HU214587B - Eljárás 1-piperidinil-alkanoil-aril-szulfonamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 1-piperidinil-alkanoil-aril-szulfonamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214587B
HU214587B HU9203856A HU385692A HU214587B HU 214587 B HU214587 B HU 214587B HU 9203856 A HU9203856 A HU 9203856A HU 385692 A HU385692 A HU 385692A HU 214587 B HU214587 B HU 214587B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
preparation
methanesulfonamide
piperidinyl
formula
Prior art date
Application number
HU9203856A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64517A (en
HU9203856D0 (en
Inventor
Albert Anthony Carr
Richard Cyrus Dage
John Ednar Koerner
Tung Li
Thaddeus Robert Nieduzak
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Publication of HU9203856D0 publication Critical patent/HU9203856D0/hu
Publication of HUT64517A publication Critical patent/HUT64517A/hu
Publication of HU214587B publication Critical patent/HU214587B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás új (I) általánős képletű vegyületek – ahől R jelentése halőgénatőm 1–4 szénatőmős alkil-, 1–4 szénatőmős alkőxi-,CF3 vagy SR1 csőpőrt, ahől R1 jelentése 1–4 szénatőmős alkilcsőpőrt; X jelentése =CO vagy =CHOH csőpőrt; m jelentése egész szám, melynek értéke 1–3 lehet; n jelentése egész szám, melynek értéke 1–3 lehet; Alk jelentése 1–4 szénatőmős alkilcsőpőrt – és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik előállítására. Az (I)általánős képletű vegyületek antiaritmiás tűlajdőnságúak. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új I általános képletű 1piperidinil-alkanoil-aril-szulfonamid-származékok, valamint az I képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek III. osztályú antiaritmiás tulajdonságokat mutatnak.
Közelebbről, a találmány I általános képletű vegyületek - ahol
R jelentése halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, CF3 vagy SR] csoport, ahol Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése ^CO vagy ^CHOH csoport;
m értéke 1-3;
n értéke 1-3;
Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoportés gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik előállítására vonatkozik.
A szubsztituensek jelentésében
a) a „halogénatom” kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomot jelent;
b) a „rövidszénláncú alkil”, illetőleg „C,^ alkil” kifejezés 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, így metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, izobutil- stb. csoportot jelent;
c) a „rövidszénláncú alkoxi” illetőleg „C|^ alkoxi” kifejezés 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoportot, így metoxi-, etoxi-, npropoxi-, i-propoxi-, η-butoxi-, i-butoxi- stb. csoportot jelent;
d) a „gyógyászatilag alkamazható addíciós só” savaddíciós sót vagy bázis-addíciós sót jelenthet;
O
II
e) a =CO csoport -C- szerkezetű karbonil-csoportot jelent;
f) a =CHOH csoport hidroxi-metilén csoportot jelent;
g) a „ketál” kifejezés (a) képletű csoportot jelent.
A „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só” kifejezés az I általános képletű vegyületek vagy intermedierjeik bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóit jelenti. Sóképzésre alkalmas megfelelő szervetlen savak a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, savas fémsók, így nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és kálium-hidrogén-szulfát. Sóképzésre alkalmas megfelelő szerves savak a mono-, diés trikarbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, glikolsav, tej sav, piruvinsav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoésav, hidroxi-benzoésav, fenilecetsav, fahéj sav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoésav, p-toluol-szulfonsav, valamint a szulfonsavak, így metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Mono- és di-savas sókat egyaránt képezhetünk, és ezek hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek.
A „gyógyászatilag alkalmazható bázis addíciós só” kifejezés az I általános képletű vegyületek vagy intermedierjeik bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen bázis addíciós sóit jelentik, sóképzésre alkamas megfelelő bázisok az alkálifém vagy alkáli földfém hidroxidok, így a nátrium- vagy kálium-hidroxid, az alifás vagy aliciklusos aminok, így metil-amin, dimetil-amin vagy trimetil-amin. A vegyületeknek mono- vagy dibázisos sóit egyaránt képezhetjük.
Bizonyos I általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában létezhetnek, így az I általános képlet egyaránt jelentheti az optikai izomerek keverékét vagy valamelyik optikai izomert. Az optikai izomereket ismert módon különíthetjük el és nyerhetjük ki. Ilyen ismert módszerek a királis stacioner fázisokon való kromatográfiás, királis sók képződésével történő rezolválás és aztán szelektív kristályosítással történő szétválasztás vagy egy királis savból történő észterképzés és a kapott diasztereomer észterek elválasztása, majd a kívánt enantiomerré történő elhidrolizálása.
Az X szubsztituens a piperidinil gyűrű 3-as vagy
4-es helyéhez kapcsolódhat. A piperidinil gyűrű 3-as vagy 4-es helyével szomszédos fenil gyűrű kívánt esetben legfeljebb 3 hidrogéntől eltérő szubsztituenssel szubsztituált lehet. Ezek a szubsztituensek orto-, metavagy parahelyzetűek lehetnek, és lehetnek azonosak vagy eltérőek.
A találmány oltalmi körébe például az alábbi vegyületek tartoznak:
N- {4-[/4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-1 -piperidinil/-acetil]- fenil) metán-szulfonamid
N- {4-[/4-(3,4-difluor-benzoil)-1 -piperidinil/-acetil]- fenil} metán-szulfonamid
N- {4-[/4-(2,4,6-trimetil-benzoil)-1 -piperidinil/-acetil]-fenil} metán-szulfonamid N- {4-[/(4-(metil-tio)-benzoil)-1 -piperidinil/-acetil] fenil} metán-szulfonamid N- {4-[/4-(2-etoxi-benzoil)- l-piperidinil/-acetil]- fenil}metán-szulfonamid
N-N-{4-[3-/4-(3,4-difluor-benzoil)-l-piperidinil/-acetil]-fenil}metán-szulfonamid
N-N- {4-[/4-((2,3-dimetoxi-fenil)hidroxi-metil)-1 -piperidinil/acetil]fenil}metán-szulfonamid N- {4-[/4-((4-fluor-fenil)hidroxi-metil)-1 -piperidinil/-acetil]fenil}metán-szulfonamid N- {4-[4-/4-(4-fIuor-benzoil)-1 -piperidinil/-1 -oxo-butil]-fenil} metán-szulfonamid N- {4-[/4-((3,4-difluor-fenil)hidroxi-metil)-1 -piperidinil/-acetil] fenil} metán-szulfonamid N- {4-[3-/4-(3,4-difluor-fenil)hidroxi-metil/-l-piperidinil/-oxo-propil]-fenil} metán-szulfonamid N- {4-[3-/4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil/-1 -oxo-propilj-fenil} metán-szulfonamid N- {4-[/4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil/-acetil]-fenil} -metán-szulfonamid
N- {4-[/4-(4-klór-benzoil)-1 -piperidinil/acetil]-fenil}-metán-szulfonamid
N- {4-3-/(4-klór-benzoil)-1 -piperidinil/oxo-propil]-fenil} -metán-szulfonamid N- {4-[3-/4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil/-1 -oxo-propil]-fenil} -metán-szulfonamid
Az I általános képletű vegyületek közül előnyösek a 4-piperidino-származékok. Előnyös vegyületek továbbá
HU 214 587 Β azok, ahol R jelentése 4-fluor- vagy 3,4-difluor csoport. Előnyös vegyületek végül azok, ahol m = 2.
Az I általános képletű új vegyületek találmány szerinti eljárással történő előállítását az 1. reakció vázlat szemlélteti.
Az 1. reakcióvázlat A lépésében N-alkilezési reakciót hajtunk végre valamely 1 általános képletű 3- vagy 4-szubsztituált piperidin-származék - ahol R és X jelentése az I általános képletnél megadott - és valamely 2 általános képletű N-alkil-aril-szulfonamid-származék között, ahol m és Alk jelentése az I általános képletnél megadott, Y jelentése valamilyen lehasadó csoport, így halogénatom vagy tozilát és T jelentése =CO csoport vagy ketál csoport egyaránt lehet, azzal a feltétellel, hogy ha T ketál funkciós csoportot jelent, akkor szükséges végrehajtani a B lépést. Ebben a reakciólépésben a ketál funkciós csoportot karbonil-csoporttá alakíthatjuk, ahogy a reakcióvázlat mutatja.
Az alkalmazandó megfelelő piperidinil-származékok azok a vegyületek, ahol X és R jelentése ugyanaz, mint a kívánt I célvegyületben. X a 3-as vagy 4-es helyhez kell kötődjék, amint az I célvegyületben kívánatos. Megfelelő N-alkil-aril-szulfonamid-származék az a vegyület, ahol Alk és m jelentése azonos az I végtermékben megkívánt jelentéssel. Az Y lehasadó csoport jelentése nem kritikus, mivel az nem marad meg a végtermékben. Ha m = 1 vagy 2, akkor T jelentése =CO csoport kell legyen. Ha m = 3, T jelentése ketál funkciós csoport kell legyen, a ciklopropán-képződés megelőzése céljából.
Például ha N-{4-[3-/4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil/-l-oxo-propil]fenil}-metán-szulfonamidot akarunk előállítani, a megfelelő kiindulási anyagok: 4-fluor-fenil-4-piperidinil-metanon és N-[4-(3-klór-l-oxo-propil)fenil]-metán-szulfonamid.
N- {4-[4-/4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil/-1 -oxo-butil]-fenil}-metán-szulfonamidot 4-fluor-fenil-4-piperidinil-metanon és 2-(3-klór-propil)-2-(4-metán-szulfonamido-fenil)-l,3-dioxolán reagáltatásával állíthatunk elő.
Az N-alkilezést az irodalomban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Közelítőleg ekvivalens mennyiségű 1 általános képletű piperidinil-származékot és 2 általános képletű alkanoil-aril-szulfonamid-származékot reagáltatok valamilyen szerves oldószerben, így például vizes tetrahidrofuránban, 4-butanolban, toluolban vagy dimetil-formamidban. A reakciót legalább ekvivalens mennyiségű valamilyen gyenge bázis, így káliumhidrogénkarbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. Kívánt esetben az N-alkilezést katalitikus mennyiségű kálium-jodid jelenlétében hajthajtuk végre. A reakcióhőmérséklet szobahőfok és a választott oldószer forráspontja közötti lehet, a reakcióidő 1 órától 5 napig teqedhet.
A kapott I vagy Γ általános képletű vegyületeket a reakcióközegből ismert módon nyerhetjük ki és tisztíthatjuk. Például a nyersterméket kinyerhetjük víz jelenlétében végzett szerves oldószeres extrakcióval. Megfelelő extraháló oldószerek az etil-acetát, diklór-metán vagy kloroform. A kapott nyersanyagot ezután valamilyen oldószerből vagy oldószerelegyből átkristályosítva tisztíthatjuk. Alkalmas erre a célra a metanol, metanol/butanon elegy, az izopropanok, a kloroform stb. A vegyületeket kromatográfiával is tisztíthatjuk, szilikagélen, eluensként etil-acetátot, acetont, etil-acetát/hexán vagy etil-acetát/aceton elegyet alkalmazva.
A B reakciólépés kívánt esetben végzett védőcsoport eltávolítást reakcióját szintén valamilyen ismert módon hajthatjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy az X helyén karbonil-csoportot viselő Γ általános képletű nyersterméket savas hidrolízisnek vetjük alá. A savas hidrolízist valamilyen ásványi savval, így sósavval hajthatjuk végre (körülbelül 0,l-0,5N metanolban). A hidrolízist általában 0 °C-30 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 0,5-5 óra. A hidrolízis befejeződése után a reakcióelegyet semlegesítjük valamilyen enyhe bázissal, így nátrium-hidrogénkarbonáttal. A kapott I általános képletű vegyületet az A reakciólépésnél ismertetett módon nyerhetjük ki és tisztíthatjuk.
A 2 általános képletű N-alkil-aril-szulfonamid-származékok előállítása az irodalomban ismert. Az 1 általános képletű 3- és 4-szubsztituált piperidin-származékok előállítási eljárása szintén ismert az irodalomban. Például azon vegyületeket, ahol X jelentése karbonil-csoport, Friedel-Crafts reakcióval állíthatjuk elő, valamilyen megfelelően szubsztituált benzol és hexahidroizonikotinsav klorid HC1 reagáltatásával. Valamilyen megfelelően szubsztituált fenil Grignard reagens és 3- vagy 4-ciano-l-trifluor-acetil-piperidin reakciója szintén megfelelő, a reakció lejátszódása után nátrium-karbonát/metanol reagenssel eltávolítjuk a védőcsoportokat. Ezt követően a kapott keton-származékok redukálásával előállíthatjuk az X helyén hidroxi-metilén-csoportot tartalmazó vegyületeket. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel vagy valamilyen hidrid redukálószerrel, így nátrium-bórhididdel hajthatjuk végre.
A fenti reakciókat a 4,783,471 számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti.
A 2. reakcióvázlat szerint az X helyén -CHOH csoportot viselő 1 általános képletű piperidin-származékokat valamilyen 3 általános képletű megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-bromid (Grignard reagens) és egy 4 általános képletű 3- vagy 4-piridin-karboxaldehid reagáltatásával és a kapott 5 általános képletű vegyület katalitikus úton történő redukciójával állíthatjuk elő. Ilyen módon azon 1 általános képletű vegyületeket kapjuk meg, ahol X = CHOH csoport (Aldrich Chem. Co., Milwaukee, USA). Króm-trioxiddal végzett oxidációval kapjuk meg a megfelelő ketont.
2. reakcióvázlat
Grignard (3) + (4) ->(5) -> (1), reakció redukció X = CHOH kívánt eset
-> (1), X = CO oxidáció
Másik módszer az X helyén karbonil-csoportot viselő 1 általános képletű vegyületek előállítására egy háromlépéses szintézis, amelyet a 3. reakcióvázlat ismertet. Az
HU 214 587 Β
A lépésben egy acilezési reakciót hajtunk végre a (6) általános képletű 1-(1,1-dimetil-etil)-1,3- vagy 4-piperidin-karbonsav és a (7) képletű N,O-dimetil-hidroxilamin hidroklorid között, 1,1-karbonil-diimidazol jelenlétében. A reakciópartnereket ekvivalens mennyiségben, nitrogén atmoszférában, metilén-kloridban hajtjuk végre. A (6) általános képletű piperidin-származékot először 1,1-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, körülbelül 1 óra reakcióidővel. Ezután adjuk a reakcióelegyhez a (7) képletű hidroxilamint és a reakcióelegyet 1-12 óra hosszat keveijük. A kapott (8) általános képletű 3- vagy 4-(N-metoxi-Nmetil-karbamido)-1 -piperidin-karbonsav 1,1 -dimetil-etilésztert megsavanyítással, extrahálással nyerhetjük ki, majd desztillációval tisztítjuk.
A B lépésben egy megfelelően szubsztituált benzolszármazékot (vagy bróm-szubsztituált benzol-származékot) n-butil-lítiummal reagáltatunk körülbelül 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában. A reakcióidő körülbelül 1 óra. A reakcióelegyet ezután-78 °C-ra lehűtjük és ekvivalens mennyiségű A reakciólépés szerinti végterméket adunk az elegyhez. Az addiciós reakció lejátszódása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletűre melegítjük és körülbelül 3 óra hosszat keveijük. Ez a helyettesítési reakció olyan (U) képletű N-védett piperidin-származékot eredményez, ahol X jelentése karbonil-csoport. A kapott vegyületet extrahálással nyerhetjük ki és szilikagéles kromatográfiával tisztíthatjuk. A C lépésben a piperidin gyűrű 1-es helyén lévő védőcsoportot ismert módon, trifluorecetsavas hidrolízissel távolítjuk el.
3. reakcióvázlat
Amidálás (6) + (7) -> (8) -> (1)
A lépés n-butil-lítium
Z - H vagy Br B lépés védőcsoport
-> (1), ahol X: )C=O eltávolítás
C lépés
Az I általános képletű vegyületek antiaritmiás szerként alkalmazhatók. A vegyületeket aritmiás epizódon átesett betegeknek beadva, elhárítja az epizódot és visszaállítja a szívizom normál szinuszritmusát. A vegyületek profilaktikusan is alkalmazhatók.
Az I általános képletű vegyületek antiaritmiás szerként használhatók, aritmiás epizódon átesett betegek esetében a kezelés hatására a szívizom működése visszatér a normális szinuszritmusba. A vegyületek profilaktikusan is beadhatók.
Az I általános képletű vegyületek megnyújtják a szívizom akciós potenciálját, megnövelve a refrakter periódust. Mindezek alapján a találmány szerinti I általános képletű vegyületek a Vaughan Williams-féle osztályozási rendszer szerint III. osztályú antiaritmiás szernek minősülnek. A vegyületek antiaritmiás hatását in vitro izolált kutyaszív Purkinje rost és tengerimalacszív papilláris izom akciós potenciáljára gyakorolt hatásainak mérésével igazoltuk.
A vizsgálatot a következőképpen végeztük. Az elaltatott kutya szívét eltávolítottuk, és valamelyik kamrából kimetszettük a Purkinje rostokat. Hasonló módon, a papilláris izmokat eltávolítottuk a tengerimalac jobb szívkamrájából. A Purkinje rostot illetőleg papilláris izmot ezután egy szervfürdőbe helyeztük, amelyen folyamatosan módosított Tyrode oldatot áramoltattunk át. A módosított Tyrode oldat összetétele mmolonként: NaCl 127,0, KC1 5,4, NaH2PO4 0,5; MgCl2 1,0, NaHCO3 23,8; CaCl2 1,8 és glükóz 11,1. 95% oxigénés 5% CO2 tartalmú gázelegyet buborékoltattunk át az oldaton, miközben a pH-t a 7,3-7,4 tartományban tartottuk.
A szívizom elektromos aktivitását közönséges mikroelektródokkal figyeltük. Egy mikroelektródot beépítettünk a szívizomrostba és egy földelektródot elhelyeztünk a szervfürdőben. Az akciós potenciálhullámokat közönséges oszcilloszkóppal figyeltük.
A szívizomrostot 1 Hz frekvenciával stimuláltuk egy, a szervfürdőbe helyezett platina elektródpár segítségével. Ezt a stimulálást körülbelül 1 órán át folytattuk, hogy a rost elektromos aktivitási jellemzői egyensúlyba kerüljenek.
Körülbelül 1 óra elteltével a rost stabil akciós potenciált mutatott, ekkor regisztráltuk a reprezentatív kontroll akciós potenciálokat és számítógéppel analizáltuk. Ezután a vizsgálandó vegyületet betettük a módosított Tyrode oldatba olyan mennyiségben, hogy a vegyület a szervfürdőben 10~8—10-5 mol/liter koncentrációban legyen jelen. Mikor a vizsgálandó vegyület hatása elérte az egyensúlyi állapotot, újra regisztráltuk az akciós potenciálokat és az előbb említett módon számítógéppel analizáltuk.
A vegyületek in vivő hatását a következő vizsgálati módszerrel igazoltuk. Tetszőleges nemű kutyákat nátrium-pentobarbitollal (35 mg/kg, i. v.) elaltattunk, és mellkasfal-metszéssel feltártuk a szívet. A bal szívkamra középső szívizomzatába egy pár tűelektródot helyeztünk azért, hogy a kamrát külső impulzusokkal ingereljük. A stimuláló elektródoktól 1-2 mm távolságra egy újabb pár tűelektródot helyeztünk a középső szívizomba, a lokális kamrai működés regisztrálása céljából. Alacsony és magas frekvenciáknál, 30 és 90 Hz-nél regisztráltuk a bipoláris elektrogramokat. A szív ingerlése céljából egy pár rozsdamentes acél eletródát varrtunk a jobbpitvari fülesébe. Elnyomtuk a szinuszcsomót, és a szívet ingereltük 150 ütés/perc frekvenciával (5 másodperc időtartam, kétszeres diasztolés küszöbfeszültség). A poligráffal folyamatosan regisztáltuk a lokális kamrai működést és az EKG ΙΙ-es elvezetést, majd számítógéppel kiértékeltük.
A kamrai effektív refraktor periódust (ERP) úgy határoztuk meg, hogy egy újabb kamrai extrastimulust adtunk a jobbpitvari stimulus után (4 másodperc időtartam, kétszeres diasztolés küszöbfeszültség), a két impulzus között az időközt folyamatosan rövidítettük, ameddig már nem láttunk az EKG-n teqedő kamrai akciós potenciált.
Az ERP az a leghosszabb időintervallum a két kamrai extrastimulus között, amelynél már nincs tovatelj e4
HU 214 587 Β dő kamrai akciós potenciál. Az ERP-t számítógéppel mértük egy bipoláris eletrogram segítségével, amely a kamrai stimuláló elektródokkal szomszédos helyről származott. Az ERP-ket mindegyik szív esetében kétkét helyen határoztuk meg és az értékeket átlagoltuk. Az ERP-t meghatároztuk egy kezeletlen állapotban, majd a vizsgálandó vegyületet egy, a jobb femorális vénába helyezett kanülön keresztül intravénásán vagy a duodémumba helyezett kanülön keresztül intraduodenálisan adtuk be. A vegyület beadása után újra meghatároztuk az ERP-t. Az eredményekből az látszik, hogy az I általános képletű vegyületek emelik az ERP értékeket.
A III. osztályú antiaritmiás tulajdonságú I általános képletű vegyületek számtalan aritmiás szívelégtelenség esetében alkalmazhatók. Ilyen elégtelenségek a szupraventrikuláris aritmiás állapotok, így az atriális tachikardia, atriális vibráció, atriális fibrilláció és a paroxizmális szupraventrikuláris tachikardia; ilyen elégtelenségek továbbá a ventrikuláris aritmiák, így a ventrikuláris tachikardia vagy ventrikuláris fibrilláció. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak az előbb felsorolt aritmiás állapotok visszatérő epizódjainak kivédésére is.
Az I általános képletű vegyületek hatásos antiaritmiás mennyisége függ a beadás módjától, a betegtől, a betegség komolyságától, más, esetleg fennálló betegségi állapottól és a szóban forgó vegyülettől. Orális beadás esetén a vegyületeket általában előnyösen körülbelül 0,1 - körülbelül 100 mg/testtömegkg/nap dózisban adjuk be. Parenterális beadás esetén ez a dózistartomány körübelül 0,01 - körülbelül 10,0 mg/testtömegkg/nap.
Kívánatos lehet az ismételt napi beadás. Általában a vegyületeket naponta 1—4-szer adjuk be. Kritikus események esetén folyamatosan infúzióban is beadhatjuk a vegyületeket, a beteg szervezetének válaszát EKG-val vagy más ismert módon követhetjük.
A leírásban előzőleg alkalmazott néhány kifejtés:
a) „aritmia”: bármilyen eltérés lehet a normál szívritmustól;
b) „antiaritmiás”: olyan vegyületre vonatkozik, amely képes egy aritmiás állapot megelőzésére vagy kiküszöbölésére.
Orális beadás esetén a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények formájában, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük ki. Szilárd egységdózisformák lehetnek a zselatin típusú kapszulák, amelyek például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inért töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt és keményítőt tartalmazhatnak. A készítmények lehetnek késleltetett hatásúak is. Az I általános képletű vegyületeket közönséges tabletta-alapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel tablettákká sajtolhatjuk. A tabletták a fenti anyagokon kívül kötőanyagokat, így akácmézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint; szétesést elősegítő anyagokat, így burgonyakeményítőt vagy alginsavat; lubrikánsokat, így stearinsavat vagy magnézium-stearátot is tartalmazhatnak. Folyékony készítményeket úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot valamilyen gyógyászatilag alkalmazható vizes vagy nem vizes oldószerben feloldjuk. A fenti oldószerek szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket és konzerválószereket is tartalmazhatnak.
Parenterális beadás céljára a találmány szerinti vegyületeket feloldhatjuk valamilyen fiziológiásán alkalmazható hordozóanyagban, és oldat vagy szuszpenzió formájában adjuk be. Megfelelő hordozóanyag e célra a víz, n-sóoldat, dextróz oldatok, fruktóz oldatok, etanol, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A hordozóanyag konzerválószereket, puffereket stb. is tartalmazhat.
Az I általános képletű vegyületeket bármilyen inért hordozóanyaggal összekeverve laboratóriumi mérések céljára is kikészíthetjük, a vizelet, szérum stb. vegyületeinek koncentrációmérése céljából.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
Az I reakcióvázlat szerinti N-alkilezési reakció A) N- {4-[3-/4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil-1 -oxo-propil]-fenil} metán-szulfonamid monohidroklorid
3,30 g (15,9 mmol) 4-fluor-fenil-4-piperidinil-metanont és N-[4-(3-klór-l-oxo-propil)fenil]metán-szulfonamidot 100 ml normál butanolban összekeverünk, 1,60 (16,0 mól) kálium-hidrogénkarbonáttal kezeljük, és katalitikus mennyiségű káliumjodid jelenlétében 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, csökkentett nyomáson neutrális alumínium-oxidra pároljuk. A kapott szilárd anyagot szilikagél oszlopra tesszük és acetonnal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, újra feloldjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, és kis feleslegben vett etil-acetátos sósavval kezeljük. A kapott szilárd anyagot szüljük, metanolból átkristályosítjuk, ilyen módon megkapjuk a kívánt cím szerinti terméket borostyánszínű kristályok formájában, olvadáspont: 230-236 °C (bomlás).
2. példa
A reakciólépés szerinti N-alkilezés és B reakciólépés szerinti védőcsoport-eltávolítás N-{4-[4-/4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil/-l-oxo-butil]-fenil}metán-szulfonamid monohidroklorid 3,1 g (15,0 mól) 4-fluor-fenil-4-piperidinil-metanon és 4,70 g (14,7 mól) 2-(3-klór-propil)-2-(4-metán-szulfonamid-fenil)-l,3-dioxolán 50 ml normál butanolban készült keverékét 2,0 g (14,5 mmol) kálium-karbonáttal és katalitikus mennyiségű kálium-jodiddal kezeljük, majd 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött elegyet vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szüljük, és olajig pároljuk. Az olajat 200 ml metanolban feloldjuk, 25 ml 10%-os vizes sósavoldattal kezeljük, és 5 óra hosszat keverjük. Az oldatot koncentráljuk, vizes 5%-os nátrium-hidro5
HU 214 587 Β génkarbonát oldattal meglúgosítjuk és kétszer extraháljuk kloroformmal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, és sárga szilárd anyagig pároljuk. A szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk acetonnal eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepárolva sárga szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot metanolban feloldjuk és kis feleslegben vett sósavas metanollal kezeljük. Az oldatot koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot metanol-butanon elegyből átkristályosítva megkapjuk a kívánt terméket borostyánszínű por formájában. Olvadáspont: 205-210 °C (bomlás).
3. példa
N-{4-[/4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil/-acetil]-fenil}-metán-szulfonamid hidroklorid
3,4 g (14,1 mmol) 4-fluor-benzoil-piperidinhidroklorid 150 ml tetrahidrofuránban és 30 ml vízben készült oldatához 5 g (59 mmol) nátriumhidrogénkarbonátot, majd 3,5 g (14,1 mmol) 2-klór-4’-metán-szulfoSnamid-acetofenont adunk. 3,5 óra hosszat tartó, visszafolyató hűtő alatt történő forralás után a reakcióelegyet fele térfogatára koncentráljuk forgó bepárlóban. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott sűrű olajat metanolos hidrogénkloriddal kezeljük. A hidroklorid sót metanol/2-butanon elegyből átkristályosítjuk; ilyen módon N-{4-[/4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil/-acetil]-fenil}metán-szulfon-amid hidrokloridot kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 276-280 °C (bomlás).
4. példa
N-{4-[/4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-l-piperidinil/acetil]-fenil}-metán-szulfonamid monohidroklorid
2,0 g (5,5 mmol) (2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinilmetanon-trifluoracetát 1,19 g (5,5 mmol) N-[4-(2-klórl-oxo-etil)-fenil]metán-szulfonamid és 1,1 g (11 mmol) kálium-hidrogénkarbonát 75 ml tetrahidrofuránban és 25 ml vízben készült oldatát 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután koncentráljuk és a kapott iszapos anyagot vízzel és diklór-metánnal hígítjuk. A megosztott fázisokat átszűrjük egy üvegszűrőn, és a kapott fehér, szilárd anyagot diklór-metánnal és vízzel mossuk. A fehér, szilárd anyagot egy éjszakán át szárítjuk. A szűrlet fázisait elkülönítjük, és a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és sárga habig pároljuk. A sárga habot és a fehér port egyesítjük, és szilikagélen kromatografáljuk 10%-os etil-acetátos hexánnal eluálva. A megfelelő frakciókat bepárolva egy fehér port kapunk. A port tetrahidrofuránban feloldjuk és éteres sósavval kezeljük, ily módon egy fehér port kapunk. A sót metanolból átkristályosítva N-{4-[/4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-l-piperidinil/acetil]fenil}metánszulfonamid monohidrokloridot kapunk finom fehér tűs kristályok formájában. Olvadáspontja: 242-252 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények A C23H28N2O6S.HC1 összegképletre:
számított: C 55,58; H 5,88; N 5,64;
talált: C 55,45; H 5,96; N 5,75%.
5. példa
N-{4-[[4-/(2,3-dimetoxi-fenil)hidroxi-metil/-l-piperidinil]-acetil]fenil}metán-szulfonamid monohidroklorid
2,0 g (8,0 mól) a-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil metanol 60 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához 0,80 g (8,0 mmol) kálium-hidrogénkarbonátot, majd 6 ml vizet, majd 1,73 g (8,0 mmol) N-[4-(2-klórl-oxo-etil]fenil)metán-szulfonamidot adunk. Egy éjszakán át tartó keverés után az oldatot koncentráljuk, vízzel hígítjuk, majd kétszer extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és 30 ml térfogatra koncentráljuk. Ezt a szerves oldatot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetáttal eluálva. A megfelelő frakciókat bepároljuk fehér habig. A habot izopropanolból csökkentett nyomáson, csökkentett hőmérsékleten kristályosítjuk, és a kapott kristályokat nitrogén atmoszférában szűrjük, majd hexánnal mossuk. A kapott sárga szilárd anyagot megszárítjuk, ily módon N- {4-[[4-/(2,3-dimetoxi-fenil)hidroxi-metil/-1 -piperidinil]-acetilj-fenil} -metán-szulfonamid monohidrikloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 94-95 °C.
Elemanalízis-eredmények a C23H30N2O6S (462.56) összegképletre:
számított: C 59,72; H 6,54; N 6,06;
talált: C 59,58; H 6,68; N 5,94%.
Az előzőek szerint eljárva, de a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva N-{4-[[4-/(4-fluor-fenil)hidroximetil/-l-piperidinil]-acetil]-fenil}metán-szulfonamidot kapunk, melynek olvadáspontja 85-100 °C.
6. példa
N-{4-[/4-(3,4-difluor-benzoil)-l-piperidinil/acetil]-fenil}-metán-szulfonamid monohidroklorid
5,0 g (19,1 mmol) (3,4-difluor-fenil)-4-piperidinilmetanon hidroklorid és 5,2 g (21,0 mmol) N-[4-(2-klórl-oxo-etil)-fenil]metán-szulfonamid 120 ml tetrahidrofuránban és 20 ml vízben készült oldatát 4,0 g (40 mmol) kálium-hidrogénkarbonáttal kezeljük, és 5 napon és éjszakán át keverjük. Az oldatot ezután koncentráljuk, vízzel hígítjuk, majd kétszer extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és egy fehéres porig pároljuk be, amelyet 300 ml fonó metanolban feloldunk. Az oldatot szüljük, és 40 g neutrális alumínium-oxidra koncentráljuk. Az alumínium-oxidot egy szilikagél oszlopra tesszük és 20%-os etil-acetátos hexánnal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és éteres sósavval kezeljük. A kapott szilárd anyagot metanolból átkristályosítva 4,4 g N-{4-[/4-(3,4-difluorbenzoil)-1 -piperidiml/acetil] fenil} -metán-szulfonamid monohidrokloridot kapunk világossárga por formájában. Olvadáspont: >250 °C (bomlás).
HU214 587B
Elemanalízis-eredmények a
C21H22F2N2O4S.HCI összegképletre: számított: C 53,33; H 4,90; N 5,92;
talált: C 53,28; H4,93; N 5,82%.
7. példa
N-{4-[/4-(2,4,6-trimetil-benzoil)-l-piperidinil/acetil]-feniljmetán-szulfonamid monohidroklorid
2,5 g (9,3 mmol) (2,4,6-trimetil-fenil)-4-piperidinil-metanon monohidroklorid és 2,54 g (10,3 mmol) N-[4-(2-klór-l-oxo-etil)fenil]metán-szulfonamid 60:10 arányú tetrahidrofurán/víz elegyben készült oldatát 2,0 g (20 mmol) kálium-hidrogénkarbonáttal kezeljük, és 2 napon át keveijük. Az oldatot koncentráljuk, vízzel hígítjuk, majd kétszer extraháljuk kloroformmal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és borostyánszínű habig pároljuk be. A habot szilikagélen kromatografáljuk, 25%-os etil-acetátos hexánnal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és sárga szilárd anyagig pároljuk be. A szilárd anyagot metanolban feloldjuk és sósav/metanol eleggyel kezeljük. Az oldatot koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot metanolban átkristályosítva N-{4-[/4-(2,4,6-trimetil-benzoil)-l-piperidinil/-acetil]fenil}metán-szulfonamil monohidrokloridot kapunk fehér tűs kristályok formájában. Olvadáspont: >260 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C24H30N2O4S.HCI összegképletre:
számított: C 60,18; H 6,52; N 5,85;
talált: C 6,37; H 6,67; N5,71%.
8. példa
N-{4-[/4-(4-metil-tio-benzoil)-l-piperidinil]acetil]fenil}-metán-szulfonamid monohidroklorid
5,0 g (18,4 mmol) 4-metil-tio-fenil-4-piperidinilmetanon monohidroklorid 5,0 g (20,2 mmol) N-[4-(2klór-l-oxo-etil)fenil]-metán-szulfonamid és 3,8 g (38 mmol) kálium-hidrogénkarbonát vizes tetrahidrofuránban (120 ml tetrahidrofurán, 20 ml víz) készült oldatát 2 napon át keveijük. Az oldatot koncentráljuk, vízzel hígítjuk, majd kétszer extraháljuk kloroformmal. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és habig pároljuk be. A habot szilikagéllel kromatografáljuk, 3:1 arányú etilacetát/hexán eleggyel eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárolva szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk és sósavas metanollal kezeljük. Az oldatot koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot metanolból átkristályosítva N-{4-[[4-/4-(metil-tio)benzoil/-1 -piperidinil] acetil] feni!} -metán-szulfonamid monohidrokloridot kapunk világos rózsaszínű pelyhek formájába. Olvadáspontja: >270 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C22H26N2O4S2.HC1 összegképletre:
számított: C 54,70; H 5,63; N 5,80;
talált: C 54,81; H 5,68; N 5,72%.
A 8. példában leírtak szerint eljárva, de a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
a) N-{4-[/4-(4-klór-benzoil)-l-piperidiniEacetil]fenil}metán-szulfonamid hidroklorid; olvadáspont: >250 °C (bomlás);
b) N- {4-[/4-(4-acetamido-benzoil)-1 -piperidinil/acetiljfenil} metán-szulfonamid; olvadáspont: 200-210 °C (bomlás);
c) N-{4-[/4-(4-amino-benzoil)-l-piperidiniEacetil] fenil} metán-szulfonamid hidroklorid; olvadáspont: 230-250 °C (bomlás);
d) N- {4-[/4-(3,4-difluor-benzoil)-1 -piperidiniE-oxo-propil)-fenil} metán-szulfonamid; olvadáspont: >137-138 °C (bomlás);
e) N-{4-[/4-(2-etoxi-benzoil)-l-piperidinil/acetiljfenil} metán-szulfonamid; olvadáspont: 155-156 °C (bomlás);
f) N-{4-[/3-(2-metoxi-benzoil)-l-piperidinil/acetil]fenil}metán-szulfonamid hidroklorid; olvadáspont: 245-247 °C (bomlás);
g) N-{4-[/3-(4-fluor-benzoil}-l-piperidiniEacetil]fenil} metán-szulfonamid;
h) N- {4-[/3-(3,4-difluor-benzoil)-1 -piperidinil/acetiljfenil} metán-szulfonamid;
i) N-{4-[/3-(4-klór-benzoil)-l-piperidiniEacetilJfenil} metán-szulfonamid;
j) N- {4-[/3-(4-metil-tio-benzoil)-1 -p iperidini 1/acetil] fenil} metán-szulfonamid.

Claims (22)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
R jelentése halogénatom 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, -CF3 vagy -SR! csoport, ahol
Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése egész szám, melynek értéke 1-3;
X jelentése =CO vagy =CHOH csoport; m jelentése egész szám, melynek értéke 1-3;
Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (1) képletű vegyületet egy megfelelő (2) képletű vegyülettel Nalkilezünk, ahol a képletekben R, n, m, X, Alk jelentése a tárgyi körben megadott, T jelentése =CO vagy egy ketál csoport, és Y jelentése egy lehasadó csoport, és adott esetben a kapott (Γ) képletű vegyületben - melynél X jelentése karbonilcsoport, T jelentése egy ketál csoport, m értéke 3, R és Alk jelentése a tárgyi körben megadott - a T = ketál funkciós csoportot ismert módon karbonilcsoporttá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol X jelentése =CHOH csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése =CO csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
HU 214 587 Β
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m = 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m = 2, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Alk jelentése metil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-(/4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-1 -piperidinil/-acetil]-fenil} metán-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-(/4-(3,4-difluor-benzoil)-1 -piperidiniE-acetil] -fenil} metán-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-(/4-(2,4,6-trimetil-benzoil)-1 -piperidinil/-acetil]-fenil} metán-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-[/4-(4-metil-tio)-benzoil)-1 -piperidini l/-acetil]-fenil} metán-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-(/4-(2-etoxi-benzoil)-1 -piperidinil/-acetil]-fenil}metán-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-((4-/(2,3-dimetoxi-fenil)hidroxi-metil/-1 -piperidinilj-acetil]-feniljmetán-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-(4-/4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil/-l-oxo-butil]-fenil}metán-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-(3-/4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil/-1 -oxo-propil]-fenil} metán-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-[/4-(4-klór-benzoil)-1 -piperidinil/acetil] -fenil} -metán-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-(/4-(3,4-difluor-benzoil)-1 -piperidinil/-1 -oxo-propil]-fenil}metán-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-((4-/(3,4-difluor-fenil)hidroxi-metil/-1 -piperidinil] acetil] fenil} -metán-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-(/3-(2-metoxi-benzoil)-l-piperidinil/acetil]fenil}metán-szulfonamid-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy oldószer és egy bázis jelenlétében végezzük.
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció során olyan (2) képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, melyben Y jelentése tozilát csoport vagy halogénatom.
21. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, melynél R, n, m, X és Alk jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás szívaritmiák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 21. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
HU9203856A 1990-06-07 1991-05-15 Eljárás 1-piperidinil-alkanoil-aril-szulfonamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU214587B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53478490A 1990-06-07 1990-06-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9203856D0 HU9203856D0 (en) 1993-04-28
HUT64517A HUT64517A (en) 1994-01-28
HU214587B true HU214587B (hu) 1998-04-28

Family

ID=24131528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203856A HU214587B (hu) 1990-06-07 1991-05-15 Eljárás 1-piperidinil-alkanoil-aril-szulfonamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0532629B1 (hu)
JP (1) JP3032294B2 (hu)
KR (1) KR100200461B1 (hu)
AT (1) ATE144899T1 (hu)
AU (1) AU650031B2 (hu)
CA (1) CA2084082C (hu)
DE (1) DE69123052T2 (hu)
DK (1) DK0532629T3 (hu)
ES (1) ES2096651T3 (hu)
FI (1) FI98456C (hu)
GR (1) GR3022327T3 (hu)
HU (1) HU214587B (hu)
NO (1) NO179205C (hu)
WO (1) WO1991018603A1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995000481A1 (en) * 1993-06-23 1995-01-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanonearylsulfonamide derivatives
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
TWI249526B (en) * 1998-03-13 2006-02-21 Aventis Pharma Inc Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6784192B2 (en) 2000-01-20 2004-08-31 Eisai Co., Ltd. Piperidine compound and pharmaceutical composition thereof
AU2004218115A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl
JP5400843B2 (ja) * 2011-09-06 2014-01-29 本田技研工業株式会社 車両構造

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
PH23283A (en) * 1986-02-26 1989-06-30 Eisai Co Ltd Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions

Also Published As

Publication number Publication date
HUT64517A (en) 1994-01-28
FI98456B (fi) 1997-03-14
WO1991018603A1 (en) 1991-12-12
FI98456C (fi) 1997-06-25
DE69123052T2 (de) 1997-03-06
NO924694L (no) 1992-12-04
EP0532629A4 (hu) 1994-03-09
DE69123052D1 (de) 1996-12-12
JPH06501242A (ja) 1994-02-10
KR100200461B1 (ko) 1999-06-15
EP0532629B1 (en) 1996-11-06
NO179205C (no) 1996-08-28
NO924694D0 (no) 1992-12-04
CA2084082A1 (en) 1991-12-08
EP0532629A1 (en) 1993-03-24
JP3032294B2 (ja) 2000-04-10
AU7992291A (en) 1991-12-31
FI925518A0 (fi) 1992-12-04
KR930700441A (ko) 1993-03-15
HU9203856D0 (en) 1993-04-28
CA2084082C (en) 2002-03-19
ATE144899T1 (de) 1996-11-15
FI925518A (fi) 1992-12-04
GR3022327T3 (en) 1997-04-30
DK0532629T3 (da) 1996-11-25
NO179205B (no) 1996-05-20
ES2096651T3 (es) 1997-03-16
AU650031B2 (en) 1994-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4046876A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
NO170484B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater
DE3854077T2 (de) Piperidin-Derivate.
EP0479601A2 (en) Piperidine derivatives and their use as antiarrhythmic agents
NO145379B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n2-arylsulfonyl-l-argininamider
US4990509A (en) Sulfonamide anti-arrhythmic agents
HU214587B (hu) Eljárás 1-piperidinil-alkanoil-aril-szulfonamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5286866A (en) Piperidinyl compounds
US5541201A (en) Antiarrhythmic piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanone arylsulfonamide derivatives
EP0360275B1 (en) Imidazole antiarrhythmics
US5478846A (en) 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
US4822793A (en) Benzazepine antiarrhythmic agents
US4826856A (en) Calcium antagonistic dihydropyridine derivative
US5874475A (en) Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides
JP2584454B2 (ja) ピペリジン誘導体及びそれを含有する不整脈治療・予防剤
JPH0665202A (ja) ピペリジン誘導体およびこれを含有する降圧剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee