KR100200461B1 - 1-피페리디닐 알카노일아릴술폰아미드 유도체 - Google Patents

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리챠드 씨. 다쥐
타듀스 알. 니두잭
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텅 리
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슈테펜엘.네스비트
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Abstract

본 발명은 신규 1-피페리디닐 알카노일아릴슬폰아미드 및 이들의 항부정맥제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

1-피퍼리디닐 알카노일아릴술폰아미드 유도체
본 발명은 Ⅲ군 항부정맥제로서 유용한 신규 1-피페리디닐 알카노일아릴술폰아미드 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 다른 면은 심장 부정맥의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 면은 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 신규 항부정맥제 및 그의 제약상 허용되는 부가염이 발견되었다.
상기 식중,
R은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, SR1(이때, 페닐 고리는 3개 이하의 수소 이외의 치환체를 함유할 수 있음) 또는 OH이고;
R1은 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CO 또는 CHOH이며;
m은 1-3의 정수이고;
Alk는 C1-4알킬이다.
본 출원에 사용된,
a) 할로겐이라는 용어는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미하고,
b) 저급 알킬기 및 C1-4알킬이라는 용어는 1-4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 의미하며,
c) 저급 알콕시기 및 C1-4알콕시라는 용어는 1-4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 등을 의미하고,
d) 제약상 허용되는 부가염이라는 용어는 산 부가염 또는 염기 부가염 모두를 의미하며,
e) CO라는 용어는 하기 구조를 갖는 카르보닐기를 의미하고,
f) CHOH라는 용어는 히드록시메틸렌기를 의미하며,
g) 케탈이라는 용어는 하기 치환체를 의미한다.
제약상 허용되는 산부가염이라는 용어는 일반식 (I)로 나타낸 기준 화합물 또는 임의의 그의 중간체의 임의의 무독성 무기산 또는 유기산 부가염을 의미한다. 적절한 염을 형성하는 무기산의 예로는 염산, 브롬화 수소산, 황상 및 인산 및, 산 금속염, 예를 들면 오르토인산일수소나트륨 및 황상수소칼륨을 들 수 있다. 적절한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디- 및 트리카르복실산을 들 수 있다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔술폰산, 및 메탄술폰산 및 2-히드록시에탄술폰산 등의 술폰산을 들 수 있다. 일산염 또는 이산염이 어느것이나 형성될 수 있으며, 이러한 염은 수화된 형태 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 염기 부가염이라는 용어는 일반식 (I)로 나타낸 화합물 또는 임의의 그의 중간체의 임의의 무독성 유 또는 무기 염기 부가염을 의미한다. 적절한 염을 형성하는 염기의 예로는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 및 메틸아민, 디메틸아민 또는 트리메틸아민과 같은 지방족 또는 지환족 아민을 들 수 있다. 일염기염 또는 이염기염 어느 것이나 이들 화합물과의 염으로서 형성될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 일부는 광학 이성질체로서 존재한다. 본 출원에서 일반식 (I)로 나타낸 화합물 중 어느 하나에 대한 언급은 특정 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 포함하는 것이다. 특정 광학 이성질체들은 키랄 정지상의 크로마토그래피, 키랄염의 형성을 통한 분할 및 선택적인 결정화 또는 키랄산으로부터 에스테르 형성에 이어 생성된 부분입체 이성질성 에스테르 및 목적하는 거울상이성질체로의 가수분해에 의한 순차 분리 등의 당업계에 공지된 기술에 의해 분리 및 회수될 수 있다.
X 치환체는 피페리디닐 고리의 제3-위치 또는 4-위치에 결합될 수 있다. 피페리디닐 고리의 제3- 또는 제4-위치에 인접하는 페닐 고리는 임의로 치환될 수 있다. 이 페닐 고리는 3개 이하의 수소 이외의 치환체를 함유할 수 있다. 이들 치환체는 오르토, 메타 또는 파라 위치 중의 하나에 위치할 수 있다. 이들 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 발명에 포함되는 화합물의 예는 다음과 같다.
N-[4-[[4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드,
N-[4-[[4-(3,4-디플루오로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드,
N-[4-[[4-(2,4,6-트리메틸벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드,
N-[4-[[4-[4-(메틸티오)벤조일]-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드,
N-[4-[[4-(2-에톡시벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드,
N-[4-[[4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드,
N-[4-[4-[4-[(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]페닐]메탄술폰아미드,
N-[4[3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]-1-옥소프로필]페닐]메탄술폰아미드,
N-[4-[[(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드,
N-[4-[[(4-클로로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드,
N-[4[3-[(4-클로로벤조일)-1-피페리디닐]옥소프로필]페닐]메탄술폰아미드,
N-[4[3-[4-(4-플로오로벤조일)-1-피페리디닐]-1-옥소프로필]페닐]메탄술폰아미드.
일반식 (I)의 화합물은 4-피페리디노 유도체가 바람직하다. R은 4-플루오로 또는 3,4-디플루오로 치환체가 바람직하다. 또한, m은 2인 것이 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 것과 유사한 기술을 사용하여 제조 할 수 있다. 이들 화합물의 제조 방법 중 하나를 아래 반응식 1에 나타냈다.
반응식 I의 단계 A에서, N-알킬화 반응은 R 및 X가 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 구조식(I)로 나타낸 3- 또는 4-치환 피페리딘과, m 및 Alk가 일반식 (I)에서 정의한 바와 같고, Y가 할로겐 원자 또는 토실레이트 등의 이탈기이고, T가 CO 또는 케탈 관능기인 구조식(2)로 나타낸 N-알킬아릴술폰아미드 사이에서 진행되며, 단 R이 OH, SH 또는 NH2인 경우에, 대응하는 아세틸 유도체 (즉, OAc, NHAc 또는 SAc)가 사용된다. T가 케탈 관능기이거나 또는 R이 아세틸 유도체이면, 도시된 바와 같이 임의의 케탈 관능기를 카르보닐기로 전환시키고, 분자 상에 OH, SH 또는 NH2치환체를 남기는 아세틸 관능기를 제거하는 단계 B의 임의의 탈 보호 반응을 수행하는 것이 필수적이다.
이용하기에 적절한 피페리디닐 화합물은 X 및 R이 일반식(I)의 최종 생성물에서 바람직한 것과 동일한 치환체이거나 R이 상기 아세틸 관능기 중의 하나인 화합물이다. X는 최종 생성물에서 바람직한 바와 같이 제3- 또는 4-위치에 결합되어야 한다. 적절한 N-알킬아릴술폰아미드는 Alk 및 m이 최종 생성물에서 바람직한 것과 동일한 치환체로 나타낸 화합물이다. Y가 나타내는 특정 이탈기는 최종 생성물에 보유되지 않으므로 중요하지 않다. m이 1 또는 2이면, T는 CO 이어야 한다. m이 3이면, T는 시클로프로판의 형성을 방지하는 작용을 하는 케탈이어야 한다.
예를 들면, 목적 생성물이 적절한 반응물은 4-플루오로페닐-4-피페리디닐 메타논 및 N-[4-(3-클로로-1-옥소프로필]페닐]메탄술폰아미드이다. N-[4-[4-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]1-옥소부틸]페닐]메탄술폰아미드는 4-플루오로페닐-4-피페리디닐 메타논과 2-(3-클로프로필)-2-(4-메탄술폰아미도페닐)1,3-디옥솔란을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
N-알킬화는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 거의 등가량의 구조식(1)의 피페리디닐 화합물과 구조식(2)의 알카노일아릴술폰아미드를 수성 테트라히드로푸란, n-부탄올, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 접촉시킨다. 이 반응은 중탄산칼륨, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 약염기 1 당량 이상의 존재하에서 수행된다. 필요한 경우, N-알킬화는 촉매량의 요오드와 칼륨의 존재하에 수행할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 실온 내지 환류 온도에서 1시간 내지 5일 동안 수행된다.
일반식 (I) 또는 (I')의 조생성물은 반응 매질로부터 회수하여 당업계에 공지된 기술에 의해 정제시킬 수 있다. 예를 들면, 조화합물은 물의 존재하에 유기 용매 추출에 의해 회수할 수 있다. 적절한 추출 용매의 예로는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 들 수 있다. 이러서, 생성된 조악한 물질을 메탄올, 메탄올/부타논, 이소프로판올 또는 클로로포름 등의 용매계로 재결정시켜 정제할 수 있다. 또한, 이 화합물은 실리카겔 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피 기술에 의해 정제시킬 수 있다. 적절한 크로마토그래피 용매의 예로는 에틸아세테이트, 아세톤, 에틸 아세테이트/헥산 또는 에틸 아세테이트/아세톤을 들 수 있다.
단계 B의 임의의 탈보호 반응은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 통상적으로 X가 CO인 일반식 (I')의 조생성물 HCl(메탄올 중의 약 0.1-0.5 N)과 같은 무기산을 사용하여 산 가수분해시킨다. 가수분해는 전형적으로 0 내지 30 ℃의 온도 범위에서 0.5 내지 5시간 동안 수행된다. X가 CHOH이면, 타르타르산 등의 순한 유기산이 사용될 수 있다. 전형적으로 다소 과량의 몰의 유기산이 수성 THF 등의 용매중에서 약 0℃의 온도에서 0.5 시간 동안 사용된다. 가수분해가 완결된 후, 반응 매질은 중탄산나트륨과 같은 순한 염기로 중화시킨다. 생성된 일반식(I)의 화합물을 회수하여 반응식 I의 단계 A에서와 동일한 방법에 의해 정제시킬 수 있다.
구조식(2)의 N-알킬아릴술폰아미드의 제조 방법은 당업계에 알려져 있다. 구조식(I)의 3- 및 4-치환 피페리딘의 제조 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를들면, X가 CO인 화합물은 적절히 치환된 벤젠과 이소니페세트산 클로라이드 HCl간에 프리델-크라프트(Friedel-Craft) 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다. 적절히 치환된 페닐 그리냐르 시약과 3-또는 4-시아노-1-트리플루오로아세틸피페리딘의 반응에 이어 Na2CO3/메탄올로 탈보호시키는 것이 적절하다. 이어서, X가 CHOH인 화합물은 상기 생성된 케톤을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 적절한 환원 기술에는 촉매 수소 첨가 반응 또는 소듐 보로히드리드와 같은 수화물 환원제가 포함된다.
이들 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 본 명세서에 선행 기술 문헌으로 인용하는 미합중국 특허 제4,783,471호에 기재되어 있다.
별법으로, 아래 반응식 II에 나타낸 바와 같이, X가 CHOH인 구조식(1)의 3- 및 4-치환 피페리딘은 당업계에 알려진 바와 같이 적적리 치환된 페닐 마그네슘 브로마이드(구조식(3), 그리냐르 시약)를 구조식(4)의 3-또는 4-피리딘 카르복스 알데히드와 반응시켜 구조식(5)의 카르비놀을 생성함으로써 제조할 수 있다. 이 화합물은 당업계에 공지된 바와 같이 촉매에 의해 환원되어 X가 CHOH인 구조식(I)의 치환 피페리딘을 생성한다. CrO3로 산화시켜 대응하는 케톤을 제조한다.
X가 CO인 구조식(I)의 3- 및 4-치환 피페리딘의 다른 제조 방법은 이하 반응식 III에 나타낸 3 단계 합성법이다. 단계 A에서는 구조식(6)의 1-(1,1-디메틸에틸)-1,3-(또는 4)-피페리딘디카르복실산과 구조식(7)의 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 사이의 아실화 반응이 1,1-카르복실디이미다졸의 존재하에 수행된다. 반응 물질들은 등가량으로 존재하며, 반응은 실온에서 이염화메틸렌 중에서 질수 분위기하에 수행된다. 먼저, 구조식(6)의 피페리딘은 1,1-카르보닐디이미다졸과 약 1시간 동안 접촉시킨다. 이어서, 구조식(7)의 히드록실아민을 첨가하고, 반응 물질을 1 내지 12시간 동안 함께 교반시킨다. 생성된 구조식(8)의 3- 또는 4-(N-메톡시-N-메틸-카르복스아미도)-1-피페리딘카르복실산 1,1-디메틸에틸에스테르를 산성화, 및 추출시켜 회수한 후 증류시켜 정제한다.
단계 B에서는 적절히 치환된 벤젠 유도체(또는 브로모-치환 벤젠 유도체) 를 n-부틸 리튬과 약 0 ℃에서 아르곤 분위기하에 약 1시간 동안 접촉시킨다. 이어서, 반응물을 -78 ℃로 냉각시키고 등가량의 단계 A의 생성물을 이 반응에 첨가한다. 첨가가 완결되면 반응물을 실온으로 가온시키고 약 3시간동안 교반한다. 이러한 치환 반응은 X가 CO인 구조식(1)의 N-보호 피페리딘을 생성한다. 이 물질은 추출시켜 회수하고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 단계 C에서는, 피페리딘 고리의 제1 위치에 있는 보호기를 당업계에 공지된 바에 따라 트리플루오로아세트산을 사용하여 가수분해시켜 제거한다.
일반식 (I)의 화합물은 심장 항부정맥제로서 유용하다. 이들 화합물은 부정맥 증상 발현을 근절시키고 심근을 정상 공동 리듬으로 되돌아가도록 부정맥 증상발형으로 고통받는 환자에게 투여할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 부정맥 증상 발현의 발생을 방지하기 위한 예방적 기초로 투여할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 심근 조직의 작용을 효능 지속 기간을 증가시킴으로써 심근 조직의 불응 기간을 증가시킨다. 따라서, 본 윌리엄스(Vaughan Williams)의 분류 체계하에 이들 화합물은 III군 항부정맥 활성을 나타낸다.
이들 화합물의 항부정맥 활성은 아래 시험 프로토콜에 의해 입증된다. 이 프로토콜은 개의 심장으로부터 얻은 푸르키니에 섬유 또는 기니아 피그의 심장으로부터 얻은 유두 근육 등의 단리된 심장 조직의 작용 효능에 따라 본 발명의 화합물이 어떤 효과를 갖는가를 나타낸다.
마취된 잡종개의 심장을 외과적으로 제거하고 푸르키니에 섬유를 심실로부터 절개하였다. 별법으로, 기니아 피그의 우심실로부터 유두 근육을 제거하였다. 이어서, 푸르키니에 섬유 또는 유두 근육을 변경 타이로드액(Tyrode's solution)이 연속적으로 살포되는 조직 조에 넣었다. 변성 타이로드액은 다음 조성(mM)을 갖는다 : NaCl 127.0, KCl 5.4, NaH2PO40.5, MgCl21.0, NaHCO323.8, CaCl21.8 및 글루코스 11.1, 95% O2및 5% CO2로 이루어진 기체 혼합물을 pH 범위가 7.3 - 7.4로 유지된 용액을 통해 버블링시킨다.
심장 조직의 전기생리학은 종래의 유리 미소 전극에 의해 모니터된다. 하나의 미소 전극을 심근 섬유의 세포에 삽입하고 기초 전극을 조직 조 내에 위치시킨다. 종래의 오실로스코프가 심장 세포의 작용 효능 파형을 가시화하는데 사용된다.
심근 섬유는 조직 조 내에 위치하는 한 쌍의 백금 판을 통해 1Hz의 주파수에서 전기적으로 자극된다. 이러한 자극은 섬유의 전기생리학적 특성을 안정화시키기 위해 약 1시간 동안 계속된다.
약 1시간 후, 섬유는 오실로스코프에 표시되는 파형으로 나타낸 것과 동일한 안정한 작용 효능을 나타내야 한다. 이 시점에서, 대표적인 조절 작용 효능이 컴퓨터로 기록 및 분석된다.
조절 작용 효능이 설정된 후, 시험 화합물이 조질 조 내에 10-8내지 10-5몰/리터 범위로 존해하게 하는 양으로 시험 화합물을 변성 타이로드액으로 도입하였다. 시험 화합물의 작용이 정상 상태에 도달한 후, 작용 효능을 다시 상기 방식으로 기록 및 분석한다.
본 발명의 화합물의 생체 내 항부정맥 활성은 다음 방식으로 나타낼 수 있다. 각각의 성을 가진 잡종개들을 나트륨 펜토바르비톨 35 mg/kg (정맥 내로)으로 마취시킨다. 개들을 호흡시키고 심장을 개흉술(thoracotomy)을 통해 노출시킨다. 심실의 자극을 도입하기 위해 2쌍의 플런지 전극을 좌심실의 심근층 중앙에 위치시킨다. 국소 쌍극자 심실 전기기록도를 기록하기 위해 1-2mm의 심실 대향 전극내의 심근층 중앙에 2쌍의 추가 플런지 전극을 위치시킨다. 쌍극자 전기 기록도는 30 및 90 Hz에서 각각 낮고 높은 임계주파수로 기록된다. 한쌍의 스테인레스강 전극을 심장에 대향하는 우심방 부속기관 상에 봉합시킨다. 동방결절(simoatrial node)을 압착하고, 신장 박동은 1분당 150 회로 맞추었다(5 msec 지속, 2회의 확장기 임계 전압 및 전류). 국소 쌍극자 전기기록도 및 납 II ECG를 다원 기록기에 연속적으로 기록하고 컴퓨터에 의해 획득하였다.
심실의 유효 치료 불응 기간(ERP)을 전파된 심실의 분극화가 납 II ECG에 나타나지 않을 때까지 우심실 자극 후 점차 짧은 지속으로 단일 심실의 자극(4 msec 지속, 2회의 확장기 임계 전압 또는 전류)을 도입함으로써 측정한다.
ERP는 전파된 심실의 분극화 및 선행 심실의 분극화를 초래하지 않은 심실외 자극 사이의 가장 긴 간격으로서 정의된다. ERP는 심실 자극 전극에 인접하는 부위로부터 국소 쌍극자 전기기록도를 사용하는 컴퓨터에 의해 측정된다. ERP는 각 심장의 2 부위에서 측정되며 그 값들은 평균된다. ERP는 소정의 조건하에 초기에 측정된다. 이어서 시험 화합물은 우측 대퇴 정맥에 위치하는 카뉼라를 통해 정맥내로 투여되거나 또는 십이지장에 위치하는 카뉼라를 통해 십이지장 내로 투여된다. ERP는 시험 화합물이 투여된 후 다시 측정된다. 일반식 (I)의 화합물은 ERP를 증가시킨다.
3군 항부정맥 특성을 갖는 본 발명의 화합물은 심장의 각종 부정맥 상태의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료하여 보완될 수 있는 부정맥 상태의 대표적인 예로는 상실성 부정맥, 예를 들면 심방성 빈박, 심방성 조동, 심방성 세동 및 발작성의 상실성 빈박, 및 조기 심실 합병증 등의 심실성 부정맥, 및 생명을 위협하는 심실성 부정맥, 예를 들면 심실성 빈박, 또는 심실성 세동을 들 수 있다. 또한, 이들 화합물은 상기 부정맥의 재방을 방지한다.
부정맥 재발을 근절시키거나 또는 부정맥 증상 발현의 발생을 방지하는데 필요한 화합물의 양(즉, 항부정맥량)은 투여 경로, 환자, 환자의 상태의 심도, 다른 내재하는 질병 상태의 존재 및 사용된 특적 화합물에 따라 변화한다. 그러나. 일반적인 안내서로서, 화합물을 경구 투여할 경우, 1일에 환자 체중 1 kg당 약 1.0 내지 약 100mg의 투여량 범위로 투여되는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 이 화합물이 비경우 투여되면, 1일에 환자 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 10.0 mg의 투여량 범위로 투여되는 것이 바람직하다.
매일 반복 투여되는 것이 바람직하다. 통상적으로, 이 화합물은 1일에 1-4회 투여될 수 있다. 또한 이들 화합물은 임계 보호 환경 내의 연속 적주(drip)로서 투여될 수 있다. 이 화합물에 대한 환자의 반응은 EKG 또는 기타 당업계에 통상적으로 사용되는 임의의 기술을 통해 감시된다.
본 출원에서 사용된,
a) 부정맥이라는 용어는 심장 박동의 정상 리듬으로부터의 어떤 변형에 관한 것이며,
b) 항부정맥이라는 용어는 부정맥을 방지 또는 완화시킬 수 있는 화합물에 관한 것이다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지제, 융성물, 분말제, 현탁액제 또는 유화제와 같은 고상 또는 액상 제제로 제형될 수 있다. 고상 단위 투여형은 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충진제. 예를 들면 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 젤라틴형 캡슐제일 수 있으며, 서방형 제제일 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 일반식(I)의 화합물은 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분 등의 통상의 정제 기재 물질과 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴 등의 결합제, 감자 전분 또는 알긴산 등의 붕괴제 및 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘 등의 윤활제를 병합하여 타정할 수 있다. 액상 제제는 활성 성분을 당업계에 알려진 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방부제를 함유하는 수성 또는 비수성의 제약상 허용되는 용매에 용해시킴으로써 제조할 수 있다.
비경우 투여를 위해서는 본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 제약 담체에 용해시켜 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 적절한 제약 담체의 예로는 물, n-염수, 덱스트로스 용액, 프럭토스 용액, 에탄올 또는 동물성 기름, 식물성 기름, 또는 인공 기름을 들 수 있다. 또한, 제약 담체는 당업계에 알려진 방부제, 완충제 등을 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 불활성 담체와 혼합하여 당업계에 알려진 바와 같이, 환자의 뇨, 혈청 등에서 화합물의 농도를 측정하기 위해 실험 분석에 사용할 수 있다.
하기 실시예로써 본 발명을 더 설명한다. 그러나, 이들 실시예가 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 않된다.
이 실시예는 반응식 I의 N-알킬과 반응 중 하나를 나타낸다.
A) N-[4-[3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]-1-옥소프로필]페닐]메탄술폰아미드 일염산염
4-플루오로페닐-4-피페리디닐 메타논 3.30 g (15.9 밀리몰)과 N-[4-(3-클로로-1옥소프로필)페닐]메탄술폰아미드의 혼합물을 n-부탄올 100 ml 중에서 제조하고, 중탄산칼륨 1.60 g (16.0 밀리몰) 및 촉매량의 요오드화칼륨으로 처리하고 18 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 중성 알루미나 상으로 감압하에 증발시켰다. 생성된 고상물을 실리카겔 컬럼 위에 놓고 아세톤으로 용출시켰다. 적절한 분획물을 한데 모아 증발시켜 주황색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, EtOAc 중에서 약간 과량의 HCl로 처리하였다. 생성된 고상물을 여과하고, 메탄올로 재결정시켜 황갈색 결정으로서 융점이 230-236 ℃(분해)인 목적 생성물을 얻었다.
[실시예 2]
이 실시예는 단계 A의 N-알킬과 반응 중 하나 및 단계 B의 탈보호 반응 중의 하나를 나타낸다.
N-[4-[4-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]페닐]메탄술폰아미드 일염산염
4-플루오로페닐-4-피페리디닐 메타논 3.1 g (15.0 밀리몰)과 2-(3-클로로프로필)-2-(4-메탄술폰아미도페닐)-1,3-디옥솔란 4.70 g(14.7 밀리몰)의 혼합물을 n-부탄올 50 ml 중에서 제조하고, 중탄산칼륨 2.00 g(14.5 밀리몰) 및 촉매량의 요오드화칼륨으로 처리하고, 18시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 유상물을 얻었다. 유상물을 메탄올 200 ml에 용해시키고, HCl(물 중의 10% 용액 25 ml)로 처리하고, 5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 5% 중탄산 나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 고상물을 얻었다. 고상물을 실리카겔 상에서 아세톤을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켰다. 적절한 분획물을 한데 모아 증발시켜 황색 고상물을 얻었다. 고상물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올 중의 약간 과량의 HCl로 처리하였다. 용액을 농축시키고, 생성된 고상물을 메탄올/부타논으로 재결정시켜 황갈색 분말로서 융점이 205-210 ℃(분해)인 목적 생성물을 얻었다.
[실시예 3]
이 실시예는 N-[4-[[(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염의 제법을 나타낸다.
THF 150 ml 및 물 30 ml 중의 4-플루오로벤조일피페리딘 염산염 3.4 g(14.1 밀리몰)의 용액에 중탄산나트륨 5 g(59 밀리몰)에 이어 2-클로로-4'-메탄술폰아미도아세토페논 3.5g(14.1 밀리몰)을 첨가하였다. 3.5 시간 동안 환류시킨 후, 반응물을 회전 증발기 상에서 1/2 부피로 농축시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 점성 유상물을 메탄올성 염화수소로 처리하였다. 얻어진 염산염을 메탄올/2-부타논으로 재결정시켜 백색 고상물로서 융점이 276-280 ℃(분해)인 N-[4-[[(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염을 얻었다.
[실시예 4]
N-[4-[[4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 일염산염
4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메타논 트리플루오로아세테이트 2.0 g(5.5 밀리몰), N-[4-(2-클로로-1-옥소에틸)페닐]메탄술폰아미드 1.19 g(5.5 밀리몰) 및 KHCO31.1g(11 밀리몰)의 용액을 THF 75 ml 및 물 25 ml 중에서 제조하고, 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 생성된 슬러리를 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 분할 부분을 유리 필터를 통해 여과시키고 생성된 백색 고상물을 CH2Cl2및 물로 세척하였다. 백색 고상물을 밤새 건조시켰다.
여액의 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 황색 발포체를 얻었다. 황색 발포체 및 백색 분말을 한데 모아 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 중의 10% 헥상을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켰다. 적절한 분획물을 증발시켜 백색 분말을 얻었다. 분말을 THF에 용해시키고, 에테르성 HCl로 처리하여 백색 분말을 얻었다. 염을 메탄올로 재결정시켜, 미세한 백색 침상물로서 융점이 242-252℃(분해)인 N-[4-[[4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염을 얻었다.
C23H28N2O6S·HCl에 대한 원소분석치 :
이론치 : C, 55.58; H, 5.88; N, 5.64
실측치 : C, 55.45; H, 5.96; N, 5.75
[실시예 5]
N-[4-[[4-[(2,3-디메톡시페닐)히드록시메틸]-1-피페리디닐]아세틸]메탄술폰 아미드 일염산염
THF 60 ml 중의 α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘 메탄올 2.0 g(8.0 밀리몰)의 교반 용액에 KHCO30.80 g(8.0 밀리몰), 이어서 물 6 ml, 이어서, N-[4-(2-클로로-1-옥소에틸)페닐]메탄술폰아미드 1.73 g(8.0 밀리몰)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 농축시키고, 물로 희석시킨 후, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 한데 모은 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 30 ml로 농축시켰다. 유기 용액을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켰다.
적절한 분획물을 증발시켜 백색 발포체를 얻었다. 발포체를 저온에서 이소프로판올로 결정화시키고, 생성된 결정을 질소 분위기 하에 여과한 후 헥산으로 세척하였다. 생성된 황색 고상물을 건조시켜 융점이 94-95 ℃인 일염산염을 얻었다.
C23H30N2O6S (462.56)에 대한 원소분석치 :
이론치 : C, 59.72; H, 6.54; N, 6.06
실측치 : C, 59.58; H, 6.68; N, 5.94
상기 방법을 사용하지만, 출발 물질을 적절히 대체하여 융점이 85-100℃인 N-[4-[[4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 일염산염을 얻었다.
[실시예 6]
N-[4-[[4-(3,4-디플루오로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 일염산염
4-(3,4-디플루오로페닐)-4-피페리디닐메타논 염산염 5.00 g(19.1 밀리몰) 및 N-[4-(2-클로로-1-옥소에틸)페놀]메탄술폰아미드 5.2 g(21.0 밀리몰)의 용액을 THF 120 ml 및 H2O 20 ml 중에서 제조하고 KHCO34.00 g (40 밀리몰)으로 처리하고 5일 동안 철야 교반하였다. 용액을 농축시키고, 물로 희석하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 한데 모은 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 얻은 회백색 분말을 뜨거운 메탄올 300 ml에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 중성 알루미나 40 g 상으로 농축시켰다. 알루미나를 실리카겔 컬럼의 상부에 놓고, EtOAc 중의 20% 헥산으로 용출시켰다.
적절한 분획물을 한데 모으고, 에테르성 HCl로 처리하였다. 생성된 고상물을 메탄올로 재결정시켜 담황색 분말로서 융점이 250℃이상 (분해)인 N-[4-[[4-(3,4-디플루오로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 일염산염 4.4 g을 얻었다.
C21H22F2N2O4S·HCl에 대한 원소분석치 :
이론치 : C, 53.33; H, 4.90; N, 5.92
실측치 : C, 53.28; H, 4.93; N, 5.82
[실시예 7]
N-[4-[[4-(2,4,6-트리메틸벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 일염산염
4-(2,4,6-트레메틸페닐)-4-피페리디닐메타논 일염산염 2.5 g(9.3 밀리몰) 및 N-[4-(2-클로로-1-옥소에틸)페닐]메탄술폰아미드 2.54 g(10.3 밀리몰)의 용액을 THF/H2O(60/10) 중에서 제조하고, KHCO32.0 g (20 밀리몰)으로 처리하고, 2일 동안 철야 교반하였다. 용액을 농축시키고, 물로 희석한 후 CHCl3로 2회 추출하였다. 한데 모은 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 황갈색 발포체를 얻었다. 발포체를 실리카겔 상에서 EtOAc 중의 25% 헥산을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켰다.
적절한 분획물을 한데 모으고, 증발시켜 황색 고상물을 얻었다. 고상물을 메탄올에 용해시키고, HCl/메탄올로 처리하였다. 용액을 농축시키고, 생성된 고상물을 메탄올로 재결정시켜 침상물로서 융점이 260 ℃ 이상(분해)인 N-[4-[[4-(2,4,6-트리메틸벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 일염산염을 얻었다.
C24H30N2O4S·HCl에 대한 원소분석치 :
이론치 : C, 60.18; H, 6.52; N, 5.85
실측치 : C, 60.37; H, 6.67; N, 5.71
[실시예 8]
N-[4-[[4-(4-메틸티오)벤조일]-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 일염산염
4-메틸티오페닐-4-피페리디닐메타논 일염산염 5.00 g(18.4 밀리몰), N-[4-(2-클로로-1-옥소에틸)페닐]메탄술폰아미드 5.00 g(20.2 밀리몰) 및 KHCO33.8 g (38 밀리몰)의 용액을 수성 THF(THF 120 ml/H2O 20 ml)중에서 제조하고, 2일 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 물로 희석한 후, CHCl3로 2회 추출하였다. 한데 모은 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 발포체를 얻었다. 발포체를 실리카겔 상에서 3:1 EtOAc : 헥산을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켰다.
적절한 분획물을 한데 모으고, 증발시켜 고상물을 얻었다. 고상물을 메탄올에 용해시키고, HCl/메탄올로 처리하였다. 용액을 농축시키고, 생성된 고상물을 메탄올로 재결정시켜서 옅은 장미색 판상물로서 융점이 260 ℃ 이상(분해)인 N-[4-[[4-(4-메틸티오)벤조일]-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 일염산염을 얻었다.
C22H26N2O4S·HCl에 대한 원소 분석치 :
이론치 : C, 54.70; H, 5.63; N, 5.80
실측치 : C, 54.81; H, 5.68; N, 5.72
실시예 8의 방법을 사용하지만, 출발 물질을 적절히 대체하여 하기 화합물을 제조할 수 있다.
a) N-[4-[[4-(4-클로로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염 융점 250 ℃ (분해);
b) N-[4-[[4-(4-아세트아미도벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 융점 200-210 ℃ (분해);
c) N-[4-[[4(4-아미도벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염 융점 230-250 ℃ (분해);
d) N-[4[[4-(3,4-디플루오로벤조일)-1-피페리디닐]옥소프로필]페닐]메탄술폰아미드 융점 137-138 ℃ (분해);
e) N-[4[[4-(2-에톡시벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 융점 155-156 ℃ (분해);
f) N-[4[[3-(2-메톡시벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염 융점 245-247 ℃ (분해);
g) N-[4[[3-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드;
h) N-[4[[3-(3,4-디플루오로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드;
i) N-[4[[3-(4-클로로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드;
j) N-[4[[3-(4-메틸티오벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드.

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 부가염.
    상기 식중, R은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, SR1(이때, 페닐 고리는 3개 이하의 수소 이외의 치환체를 함유할 수 있음) 또는 OH이고; R1은 수소 또는 C1-4알킬이며; X는 CO 또는 CHOH이며; m은 1-3의 정수이며; Alk는 C1-4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CHOH인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 CO인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, m이 1인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, m이 2인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Alk가 메틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 N-[4-[[4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드, N-[4-[[4-(3,4-디플루오로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드, N-[4-[[4-(2,4,6-트리메틸벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드, N-[4-[[4-[4-(메틸티오)벤조일]-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드, N-[4-[[4-(2-에톡시벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드, N-[4-[4-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]페닐]메탄술폰아미드 일염산염, N-[4-[3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]-1-옥소프로필]페닐]메탄술폰아미드 일염산염, N-[4-[3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]-1-옥소프로필]페닐]메탄술폰아미드, N-[4-[[(4-클로로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드, N-[4-[[(4-클로로벤조일)-1-피페리디닐]옥소프로필]페닐]메탄술폰아미드, N-[4[[3-(2-메톡시벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염, N-[4[[3-(4-플로오로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드, N-[4[[3-(3,4-디플로오로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드, 또는 N-[4[[3-(4-클로로벤조일)-1-피페리디닐]아세틸]페닐]메탄술폰아미드인 화합물.
  8. 제1항, 2항 또는 3항중 어느 한 항에 있어서, X가 피페리딘 고이의 제4 위치에 결합된 화합물.
  9. 하기 일반식(Ⅱ);
    의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ);
    (식 중에서, Y 는 이탈기이고, R, X 및 Alk는 제1항의 정의와 동일함)의 화합물과 염기 및 용매의 존재하에 반응을 진행하여 청구항1-7항 및 제 9항에서 정의된 화합물을 제조하는 방법.
  10. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 부가염을 포함하는 심장 부정맥의 치료용 제약 조성물
    식 중에서, R은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, SR1(이때, 페닐 고리는 3개 이하의 수소 이외의 치환체를 함유할 수 있음) 또는 OH이고; R1은 수소 또는 C1-4알킬이며; X는 CO 또는 CHOH이고; m은 1-3의 정수이며; Alk는 C1-4알킬이다.
KR1019920703112A 1990-06-07 1992-12-05 1-피페리디닐 알카노일아릴술폰아미드 유도체 KR100200461B1 (ko)

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US53478490A 1990-06-07 1990-06-07
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