MXPA05009290A - Derivados heterociclicos que contienen nitrogeno que tienen estirilo 2,6-disustituido. - Google Patents

Derivados heterociclicos que contienen nitrogeno que tienen estirilo 2,6-disustituido.

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MXPA05009290A
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Abstract

La presente invencion proporciona un derivado heterociclico que contiene nitrogeno que tiene estirilo 2,6-disustituido y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y a una composicion farmaceutica que comprende un nuevo derivado heterociclico que contiene nitrogeno y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en particular, a una composicion farmaceutica que es efectiva como un inhibidor de los canales de sodio, que tiene una excelente accion analgesica especialmente sobre el dolor neuropatico con efectos secundarios minimizados.

Description

DERIVADOS HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN NITROGENO QUE TIENEN ESTIRILO 2, 6-DISUSTITUIDO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un nuevo derivado heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene estirilo 2 , 6-disustituido y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica que comprende un nuevo derivado heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene estirilo 2 , 6-disustituido y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, más particularmente, a una composición farmacéutica que tiene una acción analgésica especialmente sobre el dolor neuropático, la cual actúa como un inhibidor de los canales de sodio . ANTECEDENTES DE LA INVENCION Un canal de sodio dependiente de la tensión es una proteina responsable de la iniciación y propagación de los potenciales de acción en las neuronas . El canal de sodio dependiente de la tensión está compuesto de una subunidad a más grande con cuatro dominios, cada uno que consiste de seis segmentos transmembrana, como una estructura común y dos subnididades ß más pequeñas . La subunidad a participa en la mayor parte de la función de los canales. A la fecha, se han conocido más de 10 diferentes subtipos de la subunidad a EF: 166527 (Goldin AL, Annals of t e New York Academy of Sciences 868:38-50, 1999). Cada subtipo de los canales de sodio dependientes de la tensión muestra distintas distribuciones en los tejidos de nervios centrales y periféricos. Estos subtipos regulan la excitabilidad neural y juegan un papel importante en la regulación de las funciones fisiológicas en tejidos individuales. También se sugiere que están asociados profundamente con diversas condiciones patológicas (Goldin AL, Annual Revie of Physiology 63:871-894, 2001). En años recientes, ha llegado a ser claro que los canales de sodio dependientes de la tensión están involucrados profundamente en la transmisión neural del dolor y se espera que los bloqueadores de los canales de sodio sean excelentes agentes terapéuticos para el dolor, especialmente agentes terapéuticos para el dolor neuropático (Taylor CP, Current Pharmaceutical Design 2: 375-388, 1996). Dolor neuropático significa un dolor que resulta de la disfunción en las neuronas centrales o periféricas y se refiere al dolor neuropático, diabético, dolor del cáncer, neuralgia del trigémino, miembro fantasma, neuralgia pos-herpética, dolor talámico, etcétera. La imagen clínica del dolor neuropático incluye dolor punzante, dolor con sensación de quemadura, hiperalgesia, alodinia, etcétera. En escenas médicas, loas fármacos anti-inflamatorios no esteroidales , analgésicos narcóticos, tales como morfina, etcétera, se utilizan con el propósito de aliviar el dolor. Recientemente, los fármacos antiarrítmicos y anticonvulsivos, los cuales son bloqueadores de los canales de sodio, también han llegado a utilizarse con el propósito de aliviar el dolor. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales no son satisfactorios completamente en términos de acciones analgésicas e involucran el problema de efectos secundarios, tales como alteración gastrointestinal o trastorno renal. Los analgésicos narcóticos, tales como morfina, son efectivos para el dolor nociceptivo, pero encuentran serios efectos secundarios en el sistema alimenticio, respiratorio o nervioso central. Además, estos fármacos son generalmente menos efectivos para el dolor neuropático. Los fármacos antiarrítmicos, tales como lidocaína o mexiletina, y los fármacos anticonvulsivos, tales como carbamazepina, los cuales son bloqueadores de los canales de sodio, han llegado a utilizarse para aliviar el dolor. La mexiletina ha sido aprobada y está disponible como un fármaco para el dolor neuropático, anti-diabético. Sin embargo, estos bloqueadores de los canales de sodio incluyen problemas que son el tener efectos secundarios, centrales, tales como convulsiones o somnolencia, o efectos secundarios, periféricos, tales como bradicardia y, por lo tanto, tienen dificultad para incrementar una dosis a un nivel suficiente, lo que da por resultado el dejar el obtener efectos analgésicos satisfactorios. Como se menciona antes, aún no se han encontrado analgésicos que sean útiles para el tratamiento del dolor neuropático y tengan una seguridad excelente. Por consiguiente, se han deseado bloqueadores de los canales de sodio que tengan una excelente acción analgésica, especialmente sobre el dolor neuropático con efectos secundarios minimizados. La lidocaina, mexiletina, carbamazepina, etcétera, mencionadas anteriormente, se reportan pero no se encuentran dentro de los derivados heterocíclicos que contienen nitrógeno que tienen un grupo estirilo. Se describen derivados que tienen una 1-piridilalquilpiperidina como una estructura básica y que tienen una actividad inhibitoria de los canales de sodio (Bibliografía de Patente 1) . En esta bibliografía, se describen compuestos que tienen 2-ciclohexilmetiloxi-6-fluorofeniletenilo en el anillo de piperidina como sustituyente . También, se describen compuestos que contienen un feniletenilo mono-sustituido que tiene un átomo de halógeno o ciclohexilmetiloxi en la posición 2 o 3 de un anillo de alquilpiperidina de grupo heterocíclico 1-aromático como sustituyente (Bibliografía de Patente 2) .
Por otra parte, se describen compuestos, no como inhibidores de sodio sino como inhibidores de receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) y analgésicos, los cuales son uno de los agentes terapéuticos para diversas enfermedades, basados en el efecto inhibitorio de mGluR (Bibliografías de Patente 3 - 4) . Específicamente, se describen compuestos de 2-piridina que tienen un grupo estirilo (Bibliografía de Patente 3), compuestos de tiazol, oxazol, 1 , 2 , 4-tiadiazol, 1, 2,4-oxadiazol, 1H-1 , 2 , 4-triazol , 2-oxo-l, 3 ,4-oxatiazol, 2H-tetrazol, 2-piridina, piridinio, pirazina, indolinio, benzotiofeno, benzotiazonio, quinolina o quinolio que tienen un grupo estirilo (Bibliografía de Patente 4) , compuestos de imidazol que tienen un grupo estirilo (Bibliografía de patente 5) y compuestos de imidazol, 1, 2 , 4-triazol o 2H-tetrazol que tienen un grupo estirilo (Bibliografía de patente 6) , pero estos compuestos son compuestos heterocíclicos, insaturados que tienen un grupo estirilo. Además, se describen compuestos de piperidina que tienen bencilo o fenilmetileno basados en un efecto antagonizante de N DA/NR2B (Bibliografía de patente 7) . Por otra parte, se describen derivados heterocíclicos que contienen nitrógeno que tienen un grupo estirilo, los cuales se forman al combinar los grupos (Bibliografías de Patente 8 y 9) y entre estos derivados, solo se describen específicamente los compuestos en que un grupo fenilo y un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno se combinan por medio de -O-alquileno inferior- {Bibliografía de Patente 3) , -S-alquileno inferior- o -alquileno inferior-C(0)0- (Bibliografía de Patente 4) pero los derivados heteroclclicos que contienen nitrógeno ni están descritos específicamente ni se sugieren aún. Además, estos derivados se utilizan como antagonistas de los canales de calcio (Bibliografía de Patente 8) o para la promoción de la liberación de acetilcolina (Bibliografía de Patente 9) pero aún no se describe o se sugiere sobre ninguna actividad inhibitoria de los canales de sodio o sobre ninguna acción analgésica. Bibliografía de Patente 1 Publicación de Patente Europea No. 1254904 Bibliografía de Patente 2 003/84943 Panfleto Bibliografía de Patente 3 WO99/02497 Panfleto Bibliografía de Patente 4 WO01/16121 Panfleto Bibliografía de Patente 5 WO02/46165 Panfleto Bibliografía de Patente 6 WO99/08678 Panfleto Bibliografía de Patente 7 WO01/32615 Panfleto Bibliografía de Patente 8 W094/13291 Panfleto Bibliografía de Patente 9 WO97/19059 Panfleto DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objetivo de la presente invención es • proporcionar un nuevo derivado heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene estirilo 2, 6 -disustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica, especialmente una composición farmacéutica para un inhibidor de los cales de sodio, la cual tiene una acción analgésica, remarcable sobre el dolor neuropático, que comprende los derivados heterociclicos que contienen nitrógeno que tienen estirilo 2 , 6-disustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. Los presentes inventores hicieron estudios extensivos sobre los derivados heterociclicos que contienen nitrógeno para lograr los objetivos anteriores y, como resultado, han descubierto que los derivados que contienen un hetero-anillo que contiene nitrógeno que tienen estirilo 2,6- disustituido como una estructura básica o sales de los mismos poseen una potente actividad inhibitoria contra el canal de sodio y ejercen una acción sobre ratones con neuropatía diabética inducida por estreptozotocina como modelos de animales enfermos y han llevado a cabo la presente invención, la cual es útil para los fármacos para el dolor neuropático. Es decir, la presente invención se refiere a los derivados eterocíclicos que contienen nitrógeno representados por la fórmula (I) posterior. Los derivados heterocíclicos que contienen nitrógeno de la presente invención se caracterizan por comprender el grupo estirilo que siempre tiene dos sustituyentes en la posición ortho, específicamente un grupo estirilo 2 , 6-disustituido y un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno. Este grupo estirilo puede tener opcionalmente un(unos) sustituyente (s) adicional (es) . En los derivados heterocíclicos que contienen nitrógeno, se prefieren los derivados heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno. Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes derivados heterocíclicos que contienen nitrógeno o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y portadores farmacéuticamente aceptables, el uso de estos compuestos, un método para tratar enfermedades mediadas por los canales de sodio, un método para tratar el dolor neuropático y un método para tratar el dolor neuropático, diabético. [1] Un derivado heterocíclico que contiene nitrógeno representado por la fórmula (I) a continuación: (en donde los símbolos en la fórmula (I) anterior tienen el siguiente significado: R1 y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan H-, un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente, cicloalquilo, arilo, acilo, HO-CO-, alquilo inferior-O-CO- , H2N-CO-, alquilo inferior-HN-CO- , (alquilo inferior) 2N-CO~ , HO- , alquilo inferior-0-, arilo-O-, acilo-O-, H2N-, alquilo inferior-HN- , (alquilo inferior) 2N- , acilo- H-, halógeno, nitro, un grupo heterocíclico o ciano; R3 y R4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente, cicloalquilo, acilo, HO-CO-, alquilo inferior-O-CO-, ¾N-C0-, alquilo inferior-HN-CO- , (alquilo inferior) 2N-CO- , HO-, alquilo inferior-O-, acilo-O-, H2N- , alquilo inferior-HN- , (alquilo inferior) 2N- , acilo-NH-, halógeno, nitro o ciano; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan H- , alquilo inferior o halógeno; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan H- , alquilo inferior, HO- , alquilo inferior-O- o halógeno; R7 y R8 se pueden combinar conjuntamente para formar oxo (0=) ; R9 representa H- , un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, acilo sustituido opcionalmente, alquilo inferior-C (=NH) - , H0-C0-, alquilo inferior sustituido opcionalmente-O-CO- , H2N-C0-, alquilo inferior sustituido opcionalmente- H-CO- , (alquilo inferior sustituido opcionalmente) 2N-CO-, H2NC (=NH) - , H2NC (=NCN) - , H2NC (=N-CONH2) - , H2NC (=NS (=0) 2HH) - , alquilo inferior sustituido opcionalmente S02- o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente-S02- ; R10, R11, R12 y R13, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan H- o alquilo inferior y dos grupos de R10, R11, R12 y R13 se pueden combinar conjuntamente para formar oxo(0=); A representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, quinolilo o piridin-4-ilo; con la condición que cuando A represente quinolilo o piridin-4-ilo, R9 está ausente; y n representa 0, 1 o 2) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [2] El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con [1] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno mostrado por el símbolo A en la fórmula (I) es un grupo heterocíclico, monoclclico, saturado que contiene nitrógeno o un anillo conectado, saturado que contiene nitrógeno. [3] El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con [2] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno mostrado por el símbolo A en la fórmula (I) es un grupo heterocíclico, monocíclico, saturado que contiene nitrógeno. [4] El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con [3] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno mostrado por el símbolo A en la fórmula (I) es un grupo heterocíclico, monocíclico, saturado, de 6 miembros que contiene nitrógeno . En los derivados heterocíclicos que contienen nitrógeno o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con [1] a [4] , preferiblemente el grupo heterocíclico, saturado que contiene nitrógeno mostrado por el símbolo A en la fórmula (I) es piperidina. [5] El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de [1] hasta [4] , o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los símbolos R7 y R8 en la fórmula (I) anterior, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan H- , alquilo inferior, H0- , alquilo inferior-O- o halógeno. [6] El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de [1] hasta [5] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el símbolo n en la fórmula (I) es 0. [7] El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de [1] hasta [6] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el símbolo R9 en la fórmula (I) es H. [8] El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de [1] hasta [6] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el símbolo R9 en la fórmula (I) es un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente . [9] El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con [8] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el sustituyente en el grupo alquilo inferior sustituido .opcionalmente mostrado por el símbolo R9 en la fórmula (I) es al menos un sustituyente seleccionado del Grupo a posterior: Grupo a: (1) halógeno, (2) HO, (3) alquilo inferior-O-, (4) H2N, (5) alquilo inferior-NH, (6) (alquilo inferior) 2N- , (7) arilo y (8) un grupo heterocíclico; este grupo heterocíclico es preferiblemente un grupo heterocíclico, monocíclico. [10] El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de [1] hasta [6] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el símbolo R9 en la fórmula (I) es acilo sustituido opcionalmente . [11] El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con [10] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el acilo sustituido opcionalmente mostrado por el símbolo R9 en la fórmula (I) es un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente-CO- , cicloalquilo sustituido opcionalmente-CO- , arilo sustituido opcionalmente-CO- , un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente-CO- o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente-alquilo inferior-CO- . [12] El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con [10] o [11] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el sustituyente en el grupo acilo sustituido opcionalmente mostrado por el símbolo R9 en la fórmula (I) es al menos un sustituyente seleccionado del Grupo b posterior: Grupo b: (1) HO, (2) alquilo inferior-O-, (3) RioiRio2N (en ¿on(¿e Rioi y Rio2^ log cuajes pUeden ser los mismos o diferentes, representan (i) H, (ii) alquilo inferior, el cual puede ser sustituido opcionalmente por HO, alquilo inferior-O-, NH2, ¾N-CO-, acilo-NH-, alquilo inferior-NH- , cicloalquilo, HO-cicloalquilo, un grupo heterocíclico o (alquilo inferior) 2N- , (iii) acilo, (iv) alquilo inferior-O-CO- , (v) un grupo heterocíclico o (vi) arilo, el cual puede ser sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno) , (4) halógeno, (5) oxo(0=), (6) cicloalquilo, el cual puede ser sustituido opcionalmente por R101R102N, (7) arilo, (8) un grupo heterocíclico, (9) alquilo inferior, el cual puede ser sustituido opcionalmente por HO, alquilo inferior-O- , arilo, acilo o un grupo heterocíclico, (10) acilo, el cual puede ser sustituido opcionalmente por oxo(0=), (11) H2N-CO-, (12) alquilo inferior-S02- y (13) un grupo heterocíclico-S02- . [13] El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de [1] hasta [6] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el símbolo R9 en la fórmula (I) es HO-OC-, alquilo inferior sustituido opcionalmente-0-CO- , H2N-CO-, alquilo inferior sustituido opcionalmente-NH-CO- , (alquilo inferior sustituido opcionalmente) 2N-CO- o alquilo inferior sustituido opcionalmente-S02- . En los derivados heterocíclicos que contienen nitrógeno o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con cualquiera de [1] hasta [13] , los símbolos R4 y R5 en la fórmula (I) anterior son más preferiblemente un grupo alquilo inferior y, mucho más preferiblemente, estos símbolos R4 y R5 son un grupo metilo. [14] El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con [1] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) inil] quinuclidina, 4- [ (E) -2- (2-cloro-6-metilfenil) inil] iperidina, 4- [ (Z) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidina, 4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) inil] piperidina, 3 , 5-dimetil-4- [ (E) -2-piperidin-4-ilvinil] benzonitrilo, N, N, 3 , 5-tetrametil-4- [ (E) -2-piperidin-4-ilvinil] anilina, 2- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) vinil] iperidina, 4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] azepano, 4- [ (2E) -3- (2, 6-dimetilfenil)prop-2-en-l-il] piperidina, 3- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil)vinil] -1-metilpiperidina, l-bencil-4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidina, (2- {4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) vinil] iperidin-1-il}etil) dimetilamina, 5- ( {4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) inil] piperidin-1-il}carbonil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-amina, 4- (2- {4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetil-4-fenoxifenil) vinil] piperidin-1-il} -2-oxoetil) morfolina, 4-(2-{2-[(E)-2-(2, 6-dimetilfenil) inil] piperidin-1-il} -2-oxoetil) morfolina, l-(2-{4-[(E)-2-(2, 6-dimetilfenil) inil] piperidin-1-il} -2-oxoetil) -4- (piridin-3 -ilcarbonil) piperazina, (2-{4- [ (E) -2- (2,6-dimetilfenil)vinil]piperidin-l-il}-l,l-dimetil-2-oxoetil) amina, [1- ( {4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) inil] piperidin-l-il}carbonil) ciclobutil] amina, 4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] -1- [ (2S) -pirolidin-2-ilcarbonil] piperidina, 4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] -1- (lH-imidazol-1-ilacetil) iperidina, N- (2-{4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-il} -2-oxoetil) oxetan-3-amina, N- { 2- [ (2- [4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) inil] piperidin-l-il] -2-oxoetil) mino] etil}acetamida, 2- [ (2-{4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) inil] piperidin-l-il} -2-oxoetil) amino] etanol , 1- (2-{4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-il} -2-oxoetil) piperidin-2-carboxamida, 1- (2-{4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil)vinil]piperidin-l-il}-2-oxoetil) -3 , 5-dimetilpiperidina, 4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] -1- [ (4-pirolidin-l-ilpiperidin-l-il) acetil] piperidina, 4- (2-{4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-il} -2-oxoetil) morfolina, [4- (2-{4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] iperidin-l-il} -2-oxoetil) morfolin-2-il] metanol , 4- <2-{4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] iperidin-l-il} -2-oxoetil) -1, 4-oxazepano, 1- (2-{4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil)vinil]piperidin-l-il}-2-oxoetil) piperidin-4-amina, 1- (2-{4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil)vinil]piperidin-l-il}-2-oxoetil) piperazina, (1R,4R) -2- (2-{4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-1-il} -2-oxoetil) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano, y (2-{4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil)vinil]piperidin-l-il}-2-oxoetil) metil [ (3R) -tetrahidrofuran-3 -il] amina. [15] Una composición farmacéutica que comprende el derivado eterociclico que contiene nitrógeno de acuerdo con uno de [1] hasta [14] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. [16] La composición farmacéutica de acuerdo con [15], la cual es inhibidora de los canales de sodio. [17] La composición farmacéutica de acuerdo con [15] o [16] , la cual es un agente terapéutico para el dolor neuropático . [18] La composición farmacéutica de acuerdo con [17] , la cual es un agente terapéutico para el dolor neuropático, diabético. [19] El uso del derivado heterociclico que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de [1] hasta [14] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición f rmacéutica. [20] El uso del derivado heterociclico que contiene nitrógeno de acuerdo con [19] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un agente terapéutico para el dolor neuropático. [21] El uso del derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con [20] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un agente terapéutico para el dolor neuropático, diabético. [22] Un método para tratar una enfermedad causada por los canales de sodio, el cual comprende administrar a un paciente una dosis terapéuticamente efectiva del derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de [1] hasta [12] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [23] Un método para tratar el dolor neuropático, el cual comprende administrar a un paciente una dosis terapéuticamente efectiva del derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con [22] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [24] Un método para tratar el dolor neuropático, diabético, el cual comprende administrar a un paciente una dosis terapéuticamente efectiva del derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con [23] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) (posteriormente solo referidos algunas veces como "Compuesto (I) de la presente invención"), serán descritos posteriormente en detalle. [Definición, etcétera] En las definiciones de las fórmulas estructurales en la especificación, el término "inferior" se utiliza para referirse a una cadena de átomos de carbono recta o ramificada que tiene el número de átomos de carbono de 1 a 6, a menos que se indique de otra manera. Los ejemplos del grupo "alquilo inferior", por ejemplo, se utilizan para referirse a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y similares, preferiblemente metilo, etilo, propilo, butilo y tere-butilo. El grupo "alquenilo inferior" se utiliza para referirse a un grupo hidrocarburo que tiene al menos un enlace doble e incluye, por ejemplo, vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, hexenilo y similares. El grupo "alquinilo inferior" se utiliza para referirse a un grupo hidrocarburo que tiene al menos un enlace triple e incluye, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo y similares.
El grupo "cicloalquilo" se utiliza para referirse a un grupo hidrocarburo saturado, alifático de 1 a 3 anillos que tiene el número de átomos de carbono de 3 a 14 e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, bicicloheptilo, biciclooctilo, biciclononilo, biciclodecanilo, triciclononilo, triciclodecanilo, tricicloundecanilo, triciclododecanilo, biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [2.2.1] octilo y similares, preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El grupo "arilo" se utiliza para referirse a un grupo hidrocarburo aromático de 1 a 3 anillos que tiene el número de átomos de carbono de 6 a 1 , en el cual un grupo cicloalquilo puede fusionarse opcionalmente a un grupo fenilo. El arilo incluye, por ejemplo, fenilo, indenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares, preferiblemente fenilo y naftilo. El "grupo heterocíclico" se utiliza para referirse a un anillo saturado o insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico de 4 a 16 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O. Este grupo heterocíclico puede conectarse opcionalmente o puede tomar opcionalmente una forma espiro. El anillo insaturado incluye un anillo aromático (heteroarilo) y un anillo no aromático.
El grupo monocíclico incluye azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1, 3-dioxoranilo, tetrahidro-2H-piranilo, pirazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-oxazepanilo, tritianilo, dioxoranilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 2,5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, piraziriilo, pirimidilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, triazinilo, tetrahidropiranilo, oxadiazolilo y similares; el grupo bicíclico incluye indolinilo, isoindolinilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, benzof ranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, 2 , 3-dihidroindolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, decahidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, decahidroisoquinolilo, quinoxalinilo y similares; y el grupo tricíclico incluye carbazolilo, acridinilo, fenotiadinilo y similares. El grupo eterocíclico conectado incluye quinuclidinilo, 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo, 8-azabiciclo [3.2.1] octilo, 7-azabiciclo [2.2.1] heptilo y similares. El grupo espiro-heterocíclico incluye 1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decanilo y similares . El grupo "heteroarilo que contiene nitrógeno" se utiliza para referirse a un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno mono- o bicíclico de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en los grupos heterocíclicos descritos anteriormente e incluye, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, triazilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo y similares, preferiblemente imidazolilo, piridilo y quinolilo. El "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" se utiliza para referirse a un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno, mono- o bicíclico de 3 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en los grupos heterocíclicos descritos anteriormente e incluye, por ejemplo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidilo, piperidilo, piperazilo, morfolinilo, hexahidroazepinilo, 1, 4-diazepinilo, 1, 4-oxazepinilo, quinuclidinilo, 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano, azabiciclooctilo (por ejemplo, azabiciclo [3.2.1] octilo) , diazabiciclooctilo, azabiciclononilo, azabiciclodecanilo, l,4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decanilo y similares, preferiblemente pirrolidilo, piperidilo, piperazilo, morfolinilo, hexahidroazepinilo, 1 , 4-diazepinilo, 1, 4-oxazepinilo, quinuclidinilo, 2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano y azabiciclo [3.2.1] octilo . El "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" se utiliza para referirse al grupo heteroarilo que contiene nitrógeno descrito anteriormente, el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno descrito anteriormente, o un grupo formado por la fusión del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno o el grupo heteroarilo que contiene nitrógeno y el grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno y preferiblemente significa pirrolidilo, piperidilo, morfolinilo, hexahidroazepinilo, azabiciclo [3.2.1] octilo, 1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decanilo, imidazolilo, piridilo y quinolilo. El grupo "acilo" incluye HCO-, alquilo inferior-CO- , alquenilo inferior-CO- , cicloalquilo-CO- , arilo-CO-, un grupo heterociclico-CO- , un grupo heterocíclico-alquilo inferior-CO-, un grupo heterocíclico-alquenilo inferior-CO- , un grupo heterocíclico-alquinilo inferior-CO- , alquilo inferior-CS- , alquenilo inferior-CS- , cicloalquilo-CS- , arilo-CS, un grupo heterocíclico-CS- , un grupo heterocíclico-alquilo inferiores- , un grupo heterocíclico-alquenilo inferior-CS- y un grupo heterocíclico-alquinilo inferior-CS- . Preferiblemente, el grupo acilo es alquilo inferior-CO- , cicloalquilo-CO-, arilo-CO-, un grupo heterocíclico-CO- y un grupo heterocíclico-alquilo inferior-CO- . Este grupo heterocíclico-CO- es más preferiblemente un grupo heterocíclico, monocíclico-CO- . Los ejemplos específicos son HCO-, acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, azetidin-2-ilcarbonilo, 2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-ilmetilcarbonilo, pirrolidin-2-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilmetilcarbonilo, piperidin-2-ilcarbonilo, piperidin-3-ilcarbonilo, piperidin- -ilcarbonilo, morfolin-2-ilcarbonilo, morfolin-3-ilcarbonilo, morfolin-4-ilmetilcarbonilo, 1, -oxazepan-4-il-carbonilo, 1, 4-oxazepan-4-il-metilcarbonilo, piperidin-1-ilmetilcarbonilo, benzoilo, imidazol-4-ilcarbonilo, imidazol-1-ilmetilcarbonilo, 1, 2 , 4-triazol-2-ilcarbonilo, piridin-2-ilcarbonilo, nicotinoilo, piridin-2-ilmetilcarbonilo, isonicotinoilo, bencimidazol-5-ilcarbonilo, tenoilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-l-ilmetilcarbonilo, etcétera . El átomo de "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, preferiblemente fluoro y cloro. El sustituyente en el grupo "alquilo inferior sustituido opcionalmente" y "cicloalquilo sustituido opcionalmente" incluye al menos un miembro seleccionado del Grupo a. El sustituyente en el grupo "acilo sustituido opcionalmente", "alquilo inferior sustituido opcionalmente-S02-" y "grupo heterociclico sustituido opcionalmente-S02-" incluye al menos un miembro seleccionado del Grupo b. Grupo a: (1) halógeno, (2) HO, (3) alquilo inferior-O-, (4) H2N, (5) alquilo inferior-NH- , (6) (alquilo inferior) 2N- , (7) arilo y (8) un grupo heterociclico; este grupo heterocíclico es preferiblemente un grupo heterocíclico, monociclico . Grupo b: (1) HO, (2) alquilo inferior-O-, (3) RioiRio2N (en ¿on¿e Ri°i y Ri°21 ]_os cuaies pueden ser los mismos o diferentes, representan (i) H, (ii) alquilo inferior el cual puede ser sustituido opcionalmente por HO, alquilo inferior-O-, NH2, H2N-CO-, acilo-NH-, alquilo inferior-NH- , cicloalquilo, HO-cicloalquilo, un grupo heterocíclico o (alquilo inferior) 2N- , (iii) acilo, (iv) alquilo inferior-O-CO- , (v) un grupo heterocíclico o (vi) arilo, el cual puede ser sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno) , (4) halógeno, (5) oxo(0=), (6) cicloalquilo, el cual puede ser sustituido opcionalmente por R101R102N, (7) arilo, (8) un grupo heterocíclico, (9) alquilo inferior, el cual puede ser sustituido opcionalmente por HO , alquilo inferior-O-, arilo, acilo o un grupo heterocíclico, (10) acilo, el cual puede ser sustituido opcionalmente por oxo(0=), (11) H2N-C0-, (12) alquilo inferior- S02 - y (13) un grupo heterocíclico- S02- . En el compuesto (I) de la presente invención, los isómeros ópticos ( enant iómeros , diastereómeros , etcétera) o isómeros geométricos están presentes dependiendo del tipo de sustituyentes . Consecuentemente, el compuesto (I) de la presente invención incluye esos isómeros ópticos o isómeros geométricos, ya sea en forma aislada o como mezclas de los mismos . El compuesto (I) de la presente invención puede formar una sal con una sal de adición de ácido o con una base. Los ejemplos específicos de estas sales de adición de ácido con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera; con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido picrico, ácido metanosulfónico , ácido etanosulfónico , ácido glutámico, etcétera; con una base inorgánica, tal como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, etcétera, una base orgánica, tal como metilamina, etilamina, monoetanolamin , dietanolamina , trietanolamina , ciclohexilamina, lisina, ornitina, etcétera. Además, el compuesto (I) de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formar hidratos, solvatos con etanol, etcétera o polimorfismo . Además, el compuesto (I) de la presente invención incluye todos los comúnmente llamados profármacos, es decir, los compuestos que se pueden metabolizar in vivo y se pueden convertir en el compuesto (I) de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables . Los ej emplos del grupo que forma los profármacos del compuesto (I) de la presente invención son aquellos descritos en Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) y aquellos descritos en "Iyakuhin no Kaihatsu" (Development of Phamaceuticals) publicada en 1990 por Hirokawa Shoten, Vol. 7, "Molecular Design" , páginas 163-198. Específicamente, el grupo es un grupo, el cual se puede convertir en la amina primaria o la amina secundaria, H0-, H0-C0-, etcétera, definido en la presente invención mediante la hidrólisis o solvólisis o bajo condiciones fisiológicas. Los profármacos de HO- incluyen, por ejemplo, alquilo inferior sustituido opcionalmente-COO- , arilo sustituido opcionalmente-CO-O- , RO-CO-alquileno inferior sustituido opcionalmente-CO-O- (en donde R representa H- o alquilo inferior; después representa lo mismo) , RO-CO-alquenileno inferior sustituido opcionalmente-CO-O-, RO-CO-alquileno inferior-O-alquileno inferior-CO-O- , RO-CO-CO-0-, ROS(=0)2-alquenileno inferior sustituido opcionalmente-CO-O-, ftalidilo-O- , 5-metil-l, 3-dioxolen-2-on-4-il-metiloxi, etcétera . [Procedimientos para la Producción] El compuesto (I) de la presente invención se puede producir al aplicar una variedad de técnicas de síntesis, utilizando las características basadas en su estructura básica o tipo de sustituyentes . Posteriormente, los procedimientos representativos se describen a continuación. PROCEDIMIENTO 1: (en donde A, R1 - R13 y n tienen el mismo significado como se definiera anteriormente; después significan lo mismo) . El compuesto (la) de la presente invención se puede obtener mediante la reacción de ittig (Org. React . , 14, 270-490 (1965) ) de una sal de fosfonio (II) con un aldehido o cetona (III) de manera convencional. Un solvente de reacción, el cual se puede utilizar, incluye un solvente inerte para esta reacción, tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, etcétera. Como una base se puede utilizar hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, etóxido de sodio, diisopropilamida de litio, etcétera. La reacción se puede lleva a cabo bajo las condiciones del enfriamiento (por ejemplo, -70°C) al calentamiento .
PROCEDIMIENTO 2: (IV) (V) (Ib) El compuesto (Ib) de la presente invención se puede obtener mediante la condensación de aldol (Org. React., 16, 1-438 (1968) ) de un aldehido (IV) con un compuesto (V) de manera convencional. · Un solvente de reacción, el cual se puede utilizar, incluye un solvente inerte a esta reacción, tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, etcétera. La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones básicas y, en este caso, se puede utilizar hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, etóxido de sodio, diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio, etcétera. Como el ácido utilizado cuando la reacción se lleva a cabo bajo condiciones ácidas, se puede utilizar ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido tosílico, trifluoruro de boro, tricloruro de aluminio, tetracloruro de titanio, etcétera. La reacción se puede llevar a cabo bajo las condiciones del enfriamiento (por ejemplo, -70°C) al calentamiento.
PROCEDIMIENTO 3: (en donde M representa Li, MgCl, etcétera; después representa lo mismo) . El compuesto (Ic) de la presente invención se puede obtener mediante la reacción de un metal de arilo, tal como un aril-litio, un aril-Grignard, etcétera con un compuesto de carbonilo de manera convencional (Org. Synth. III, 200 (1955); Org. Ract . , 6, 339-3S6 (1964); Org. React . , 8, 258-304 (1967)). Un solvente de reacción, el cual se puede utilizar, incluye un solvente inerte para esta reacción, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano , dioxano, sulfóxido de dimetilo, tolueno, etcétera. La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones del enfriamiento (por ejemplo, -70 °C) al calentamiento . Además de los procedimientos descritos anteriormente, el compuesto (I) de la presente invención también se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción de Peterson (Org. React., 3_8, 1-223 (1990)), formación de un enlace triple seguido por la reducción parcial (J. Am. Chem. Soc, 77, 3378 (1955) ; J. Am. Chem. Soc, 99, 2805 (1977); Synthesis, 1973, 457; Tetrahedron 30, 3817 (1974)), etcétera. PROCEDIMIENTO 4 (alguilación) : (en donde R9a significa R9 diferente de H y X1 significa un grupo saliente, tal como halógeno, metanosulfoniloxi , p- toluensulfoniloxi , etcétera; después significa lo mismo) . Este procedimiento es una alquilación. Específicamente, la alquilación se lleva a cabo como en el procedimiento descrito anteriormente, por ejemplo, en un solvente inerte para la reacción, utilizando una amina (Id) y un compuesto (VIII) que tiene un grupo saliente que corresponde a la reacción en una cantidad químicamente equivalente o en un exceso de cualquier reactivo, bajo las condiciones del enfriamiento al calentamiento. En algunas ocasiones, la reacción se lleva a cabo de manera continua en presencia de una base (por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, etcétera; una base orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, etcétera; alcóxidos de metal, tales como terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, etcétera; hidruro de sodio; hidruro de litio; etcétera) , un aditivo (yoduro de tetra-n-butilamonio, yoduro de potasio, yoduro de sodio, etcétera) , lo cual es ventajoso. Un solvente de reacción, el cual se puede utilizar, incluye un solvente inerte para esta reacción, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etcétera. PROCEDIMIENTO 5: (en donde R -C0- representa acilo sustituido opcionalmente; y X2 representa OH; un grupo saliente tal como halógeno, 1- hidroxibenzotriazol-l-iloxi, metoxi, fenoxi, azido, etcétera, o un sitio saliente en un anhídrido mezclado o un anhídrido simétrico; después representan lo mismo) . Este procedimiento es una amidación.
Específicamente, la amidación se lleva a cabo como en los procedimientos descritos anteriormente, por ejemplo, mediante la reacción de una amina (Id) con un ácido carboxílico o su derivado reactivo (IX) en una cantidad químicamente equivalente de acuerdo con el procedimiento descrito en, por ejemplo, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry" (1988, páginas 55- 73) , Nobuo Izumiya y colaboradores, "Basis and Experimentáis of Peptide Síntesis" (1985, páginas 89-142), etcétera. Específicamente, esta reacción se lleva a cabo preferiblemente por medio del método utilizando un agente de condensación utilizado convencionalmente (diciclohexilcarbodiimida, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, 1, 1' -carbonildiimidazol (CDI) , etcétera) ; el método de anhídridos mezclados utilizando cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo; el método de anhídrido simétrico utilizando etoxiacetileno, una alquinilamina, tal como terc-butiletinildimetilamina, etcétera. Si se desea, se puede utilizar un catalizador tal como 1-hidroxibenzotriazol, etcétera. La reacción también se puede llevar a cabo mediante la reacción de un ácido carboxílico con un agente de halogenación, tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, etcétera, para convertir el ácido en un derivado reactivo, tal como un haluro de ácido y luego hacer reaccionar el derivado reactivo con una amina primaria o secundaria. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte para esta reacción, tal como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, etcétera, si es necesario, en presencia de una base (por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, etcétera; una base inorgánica, tal como carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, etcétera) , bajo condiciones del enfriamiento con hielo al calentamiento con agitación. PROCEDIMIENTO 6: (en donde R9c representa un grupo que tiene un número de átomos de carbono menor que el número del alquilo inferior sustituido opcionalmente que es mostrado por R9, después representa lo mismo) . Este procedimiento es una aminación reductiva. Específicamente, la reacción se lleva a cabo como en los procedimientos descritos anteriormente, por ejemplo, mediante la reacción de una amina (Id) con un aldehido o cetona (X) de la manera convencional de una aminación reductiva, por ejemplo, el procedimiento descrito en "Experimental Chemistry Series (Maruzen) " (4a edición, 20 , 1992, página 300), editada por The Chemical Society of Japan, etcétera. Específicamente, el compuesto (Ig) se puede producir mediante la reacción de la amina con su cantidad químicamente equivalente del aldehido o cetona en un solvente inerte para esta reacción, tal como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, etcétera, en presencia de un agente de reducción, tal como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, ácido fórmico, etcétera, bajo las condiciones del enfriamiento con hielo al calentamiento con agitación. En algunas ocasiones, la reacción se lleva a cabo de manera continua en presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido Lewis, tal como tetraisopropóxido de titanio, etcétera; ácido acético; ácido p-toluensulfónico, etcétera) , los cual es ventajoso. La reducción descrita anteriormente también se puede realizar en el solvente descrito anteriormente -inerte para la reacción mediante la reducción catalítica en presencia de un catalizador de metal, tal como paladio (Pd) , platino (Pt) , etcétera. El agente de reducción' se puede adicionar inmediatamente después de mezclar la amina primaria o secundaria con el aldehido o cetona o después de pasar algún tiempo. Lo anterior muestra los procedimientos para producir los compuestos representativos. Además, los compuestos diferentes de los compuestos de la presente invención o los compuestos no procesados pero que tienen sustituyentes similares se pueden sujetar a las reacciones para modificar los sustituyentes de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para producir los compuestos de la presente invención. Además de los procedimientos descritos anteriormente, estos compuestos se pueden producir mediante otros procedimientos bien conocidos, inclusive la imidación o amidinación convencional o mediante los procedimientos descritos en "Experimental Chemistry Series ( aruzen) " (4a edición, 25_, páginas 396-427) editada por The Chemical Society of Japan, Protective Group Organic Synthesis, Segunda Edición, John Wiley & Sons, Inc., o Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, páginas 2046-2067, etcétera. El compuesto (I) de la presente invención producido de esta manera se aisla en su forma libre o como su sal. La sal del compuesto (I) de la presente invención se puede preparar al aplicar una técnica convencional para la preparación de sales al compuesto (I) de la presente invención como la base libre. También, el compuesto (I) de la presente invención o su sal se puede aislar y purificar en la forma de un hidrato, solvato o polimorfismo del mismo. El aislamiento y la purificación se realizan al aplicar las operaciones químicas convencionales que incluyen la extracción, concentración, destilación, cristalización, filtración, recristalización, diversas técnicas de cromatografía, etcétera.
Se pueden preparar diversos isómeros al seleccionar un compuesto no procesado, apropiado o al utilizar una diferencia entre los isómeros en las propiedades físicas o químicas. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden convertir en isómeros estereoquímicamente puros, al seleccionar los compuestos no procesados, apropiados o mediante la resolución racémica de compuestos racémicos (por ejemplo, mediante un procedimiento de resolución óptica, el cual comprende convertir los compuestos racémicos en sales diastereoméricas con ácidos ópticamente activos, ordinarios, etcétera) . [Formulación] Las diversas formulaciones utilizadas convencionalmente son aplicables para el compuesto (I) de la presente invención. Las formulaciones representativas se explican a continuación. Una composición farmacéutica puede contener uno o dos o más tipos del compuesto (I) de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo como el ingrediente efectivo y portadores farmacéuticamente aceptables, los cuales se pueden preparar en tabletas, polvos, granulos finos, gránulos, cápsulas, pildoras, líquidos, inyecciones, supositorios, ungüentos, papillas o similares, utilizando portadores y excipientes utilizados convencionalmente para hacer las preparaciones farmacéuticas y otros aditivos . Las formulaciones resultantes se administran por la ruta oral (inclusive la administración sublingual) o por la ruta parenteral. La dosis clínica del compuesto (I) de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables para un humano se determina apropiadamente, dependiendo del síntoma, edad, sexo y peso corporal de un paciente individual, a quien se aplica el compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables. Generalmente, el compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables se administran por la ruta oral a un adulto en una dosis de 1 mg a 1000 mg al día en una porción o porciones divididas en forma de una composición sólida o una composición liquida. Alternativamente, el compuesto se administra por la ruta intravenosa a un adulto en una dosis de 1 mg a 500 mg al día en una porción o porciones divididas o se administra por la ruta intravenosa de una forma de liberación sostenida durante un periodo de 1 hora a 24 horas al día. Como se describe anteriormente, puesto que la dosis puede variar dependiendo de diversas condiciones y, de esta manera, una dosis inferior al rango dado anteriormente puede ser suficiente algunas veces . Como la composición sólida para la administración oral de acuerdo con la presente invención se utilizan tabletas, polvos, granulos y similares. Para esta composición sólida, una o más sustancias activas se mezclan con al menos un diluyente inactivo, por ejemplo lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona o aluminato-magnesio de metasilicato. Siguiendo una manera convencional, la composición puede contener adicionalmente aditivos diferentes de los diluyentes inactivos, por ejemplo, lubricantes, tales como estearato de magnesio, agentes desintegrantes, tales como glicolato de celulosa-calcio, estabilizadores, tales como lactosa, agentes auxiliares en la solubilización o la disolución, tales como ácido glutámico o ácido aspártico. Las tabletas o pildoras pueden ser revestidas con azúcar o revestidas con una película soluble en el estómago o entérica, utilizando sacarosa, gelatina, hidroxipropil-celulosa y ftalato de idroxipropilmetil-celulosa y similares. La composición líquida para la administración oral contiene emulsionantes, solubilizadores , agentes de suspensión, jarabes, elixires farmacéuticamente aceptables y similares y también contiene diluyentes inactivos utilizados convencionalmente, por ejemplo, agua destilada o alcohol etílico. La composición además puede contener agentes auxiliares, tales como agentes auxiliares en la solubilización o la disolución, agentes humectantes y agentes de suspensión, dulcificantes, agentes saborizantes , agentes aromáticos y conservadores . Las inyecciones para la administración parenteral incluyen solubilizadores acuosos o no acuosos, asépticos, agentes de suspensión y emulsionantes. Los solubilizadores acuosos y los agentes de suspensión incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyecciones y solución salina, fisiológica. Los solubilizadores insolubles en agua y los agentes. de suspensión incluyen, por ejemplo, propilenglicol , polietilenglicol , aceites vegetales, tales como aceite de olivo, alcoholes, tales como etanol, polysorbate 80MR (nombre comercial) , etcétera. Esta composición puede contener además aditivos que incluyen agentes isotónicos, conservadores, agentes humectantes, emulsionantes, dispersadores , estabilizadores (por ejemplo, lactosa) y agentes auxiliares en la solubilización y la disolución. Estos se esterilizan mediante la filtración a través de, por ejemplo, un filtro de retención de bacterias o mediante el mezclado con esterilizadores o mediante la irradiación. Estos también se pueden preparar en composiciones sólidas, asépticas y las composiciones asépticas, resultantes se proporcionan para el uso después de la disolución en agua aséptica o en un solvente aséptico para inyecciones, antes de su uso. Además, el compuesto (I) de la presente invención se puede utilizar en combinación . con agentes terapéuticos para las enfermedades descritas anteriormente o con otros fármacos útiles para el dolor mediante un mecanismo diferente del bloqueo de los canales de sodio. Los fármacos útiles para el dolor, los cuales se pueden utilizar en combinación, incluyen analgésicos narcóticos, analgésicos antipiréticos, fármacos antiinflamatorios no esteroidales , etcétera. Ej emplos Ahora, la presente invención se describe en más detalle al referirse a los ejemplos, pero no se considera que esté limitada a los mismos. Los compuestos no procesados, utilizados serán explicados en los ejemplos de referencia. Las estructuras químicas de los compuestos individuales obtenidas en los ejemplos, los Nos. de ejemplo que utilizan los compuestos y las construcciones específicas se muestran en las tablas 1 hasta 13 y las propiedades fisicoquímicas de estos compuestos se muestran en las tablas 14 hasta la 25 posteriores. Los ejemplos de producción de los compuestos no procesados que se utilizan en los ejemplos se describen específicamente al referirse a los ejemplos de referencia 1 hasta 33. Las estructuras químicas de los compuestos obtenidos en los ejemplos de referencia 4 a 15, 17, 22 a 25, 28 a 29 y 31 a 32 se muestran en la tabla 26 y las propiedades fisicoquímicas de los compuestos de los ejemplos de referencia 1 hasta el 33 se muestran en la tabla 27. Las tablas 1 a 25 que se refieren a los ejemplos y las tablas 26 y 27 que se refieren a los ejemplos de referencia se muestran al final de la especificación. Los símbolos en las tablas 1 a 25 que se refieren a los ejemplos y las tablas 26 y 27 que se refieren a los ejemplos de referencia se utilizan referirse a lo siguiente. Rf.: ejemplo de referencia No., Ej . : ejemplo No., Me: metilo, Et: etilo, Pr: propilo, iPr: isopropilo, Bu: butilo, iBu: isobutilo, tBu: tere-butilo, Ph: fenilo, Ac: acetilo, Bn: bencilo, cBu: ciclobutilo, cPen: ciclopentilo, cHex: ciclohexilo, cHep: cicloheptilo, Mo: morfolina, Thio o: tiomorfolina, Py: piridina, Pirrolid: pirrolidina, Piperi: piperidina, Pipera: piperazina, IM: imidazol, MeO: metoxi, EtO: etoxi, Me2N: dimetilamino, P O: fenoxi, Bu2N: dibutilamino, il: il, Sal: sal, fum: fumarato, difumarato: difumarato, dimaleato: dimaleato, Estructura: fórmula estructural, RMN: espectro de resonancia magnética nuclear (a menos que se indique de otra manera, 400 MHz, DMS0-d6, TMS estándar interno, d ppm) , EM: espectro de masas (a menos que se indique de otra manera, FAB o ESIm/z) , Datos: propiedad fisicoquímica . Ejemplo de Referencia 1 1) Se adicionaron 3.32 g de anilina a una solución de 4.99 g de 2-clorobenzaldehído en 48 mi de benceno y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 20 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el producto concentrado se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar 6.16 g de aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se disolvió en 120 mi de ácido acético y se adicionaron 5.45 g de acetato de paladio a la solución, seguido por el calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, se adicionó agua a la mezcla de reacción y los cristales precipitados se colectaron mediante la filtración. Los cristales se disolvieron en 50 mi de cloruro de metileno y se adicionaron a la solución 75 mi de cloruro de sodio acuoso, saturado y 50 mi de acetona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los cristales precipitados se colectaron mediante la filtración y se lavaron con etanol, benceno y cloruro de metileno para proporcionar 5.50 g de cristales de color verde. Los cristales se suspendieron en 250 mi de benceno y se adicionaron 8.08 g de trifenilfosfina a la suspensión, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 50 minutos . A la mezcla de reacción se adicionaron 13 mi de metil-litio 1.2M en éter dietílico. La mezcla se agitó durante 2 horas y se agregaron adicionalmente a la misma 250 mi de ácido clorhídrico 1N, seguido por la agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 1.51 g de 2-cloro-6-metilbenzaldehído como un aceite de color amarillo pálido. 2) Bajo el enfriamiento con hielo, se adicionaron 185 mg de borohidruro de sodio a una solución de 1.51 g de 2-cloro-6-metilbenzaldehído en 15 mi de metanol, seguido por la agitación durante 35 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se adicionó al residuo cloruro de amonio acuoso, saturado. La mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 1.24 g de alcohol 2-cloro-6-metilbencílico como cristales incoloros . 3) Bajo el enfriamiento con hielo, se adicionaron 5 gotas de dimetilformamida y 0.75 mi de cloruro de tionilo a una solución de 1.24 g de alcohol 2-cloro-6-metilbencílico en 15 mi de tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo entonces se destiló azeotrópicamente 3 veces con 5 mi de tolueno para proporcionar un aceite. El aceite resultante se disolvió en 15 mi de acetonitrilo y se adicionaron 2.08 g de trifenilfosfina a la solución. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y los cristales colectados se lavaron con acetato de etilo para proporcionar 3.15 g de cloruro de (2-cloro-6-metilbencil) (trifenil) fosfonio como cristales incoloros . Ejemplo de Referencia 2 Después de que se adicionaron 250 mi de agua, 60 mi de etanol, 18.3 g de ácido fenil-borónico, 39.8 g de carbonato de sodio y 1.1 g de cloruro de paladio a una solución de 20.0 g de 4-bromo-2, 6-dimetilanilina en 250 mi de tolueno, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 18.5 horas. Después del enfriamiento, la capa orgánica se fraccionó y la capa acuosa se extrajo con tolueno. La capa orgánica, combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 18.5 g de un aceite de color café. El aceite se suspendió en 45 mi de ácido bromhídrico al 48% y 125 mi de agua y se adicionaron gota a gota a la suspensión 100 mi de una solución acuosa de 7.11 g de sulfato de sodio bajo el enfriamiento con hielo. Después se adicionaron a la misma 0.31 g de polvo de cobre, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar y entonces se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% y cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 5.69 g de 4-bromo-3 , 5-dimetilbifenilo . Ejemplo de Referencia 3 A una solución de 12.0 g de 4-bromo-3,5-dimetilfenol en 300 mi de cloruro de metileno se adicionaron 21.7 g de ácido fenil-borónico, 32.5 g de acetato de cobre, 126 mi de trietilamina y 36.0 g de tamices moleculares (4A) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 47 horas. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para proporcionar 5.23 g de un aceite incoloro. El reactivo de Grignard se preparó a partir del aceite, 0.51 g de magnesio y 25 mi de tetrahidrofurano. Bajo el enfriamiento con hielo, una solución de 1.27 g de dimetilformamida en 15 mi de tetrahidrof rano se adicionó gota a gota al reactivo . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos, la mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso, saturado, seguido por la extracción con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 3.79 g de aceite de color amarillo pálido. Este aceite se disolvió en 40 mi de metanol. Bajo el enfriamiento con hielo, 0.32 g de borohidruro de sodio se adicionaron a la solución, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y una solución acuosa, saturada de cloruro de amonio se adicionó al residuo, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 3.78 g de (2 , 6-dimetil-4 -fenoxifenil) metanol . El compuesto del ejemplo de referencia 4 se obtuvo de manera similar al ejemplo de referencia 3. Los compuestos de los ejemplos de referencia 5 a 15 se obtuvieron de manera similar al ejemplo de referencia 1. Ejemplo de referencia 16 Después de que se adicionaron 4.34 g de N-bromosuccinimida y 0.54 g de peróxido de benzoilo a una solución de 3.03 g de 2 , 3-dimetilanisol en 70 mi de te racloruro de carbono, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento, el sólido insoluole en la mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite obtenido se disolvió en 50 mi de benceno y 5.82 g de trifenilfosfina se adicionaron a la solución. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 11 horas. Después del enfriamiento, los cristales precipitados se colectaron por filtración y se recristalizaron de cloruro de metileno-benceno para proporcionar 6.51 g de bromuro de (2-metoxi-6-metilbencil) (trifenil) fosfonio como cristales incoloros. El compuesto del ejemplo de referencia 17 se obtuvo de manera similar al ejemplo de referencia 16. Ejemplo de Referencia 18 Después de que se adicionaron 10.4 g de carbonato de potasio y 6.80 mi de yoduro de metilo a una solución de 10.0 g de 4-bromo-3 , 5-dimetilfenol en 100 mi de acetona, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el cloruro de amonio acuoso, saturado se adicionó al residuo, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 9.18 g de 4-bromo-3 , 5-dimetilanisol como un aceite incoloro. Ejemplo de Referencia 19 El 4- (hidroxiimino) ciclohexancarboxilato de etilo se hizo reaccionar en presencia de ácido sulfúrico concentrado en etanol para producir el 7-oxoazepan-4-carboxilato de etilo. Ejemplo de Referencia 20 El 7-oxoazepan-4-carboxilato de etilo se hizo reaccionar en presencia de hidruro de litio-aluminio para producir el azepan-4-ilmetanol . Ejemplo de Referencia 21 8.60 mi de dicarbonato de di- ere-butilo se adicionaron a una solución de 5.00 g de 2-piperidin-4-iletanol en 50 mi de tetrahidrofurano, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 8.80 g de un aceite. El aceite se disolvió en 60 mi de sulfóxido de dimetilo y la solución resultante se adicionó a 20.5 mi de trietilamina y 12.2 g de complejo de trióxido de azuf e-piridina, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso, saturado, seguido por la extracción con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano- cetato de etilo) para proporcionar 6.40 g de 4- (2-oxoetil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo. Los compuestos de los ejemplos de referencia 22 a 25 se produjeron de manera similar al ejemplo de referencia 21. Ejemplo de Referencia 26 El (l-bencilpirolidin-3-il)metanol se hizo reaccionar en presencia de trietilamina y un complejo de trióxido de azufre-piridina en sulfóxido de dimetilo para producir el l-bencilpirrolidin-3-carbaldehído . Ejemplo de Referencia 27 El 3-oxo-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tere-butilo se hizo reaccionar en presencia de p-toluensulfonilmetilisocianuro, terc-butóxido de potasio y etanol en 1, 2-dimetoxietano para producir el 3-ciano-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tere-butilo. Los compuestos de los ejemplos de referencia 28 a 29 se produjeron de manera similar al ejemplo de referencia 27. Ejemplo de Referencia 30 El 3-ciano-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tere-butilo se hizo reaccionar en presencia de hidruro de diisobutil-aluminio en tetrahidrofurano para producir el 3-formil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tere-butilo . Los compuestos de los ejemplos de referencia 31 a 32 se produjeron de manera similar al ejemplo de referencia 30. Ejemplo de Referencia 33 Bajo el enfriamiento con hielo, se adicionaron 18 mi de 2- (bromometil) -1,3-dioxolano, 9.87 g de terc-butóxido de potasio y 6.57 g de yoduro de tetrabutilamonio a una solución de 14.0 g de 2-oxopiperidin-4-carboxilato de metilo en 300 mi de tetrahidrofurano y 50 mi de dimetilformamida y la mezcla se agitó a 70°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, seguida por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 4.50 g de un aceite de color amarillo. Este aceite se disolvió en 90 mi de tetrahidrofurano y 1.00 g de borohidruro de litio se adicionó a la solución bajo enfriamiento con hielo, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas . Después de que la solución acuosa, saturada de cloruro de amonio se adicionó a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para proporcionar 2.60 g de un aceite incoloro. Este aceite se disolvió en 30 mi de sulfóxido de dimetilo y 5.14 g de trietilamina y 4.04 g de un complejo de trióxido de azufre-piridina se adicionaron a la solución, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, seguido por la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 2.36 g de 1- (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) -2-oxopiperidin-4-carbaldehído . Ej emplo 1 264 mg de hidruro de sodio (55%) se adicionaron a una solución de 2.65 g de cloruro de (2-cloro-6-metilbencil) (trifenil) fosfonio en 20 mi de sulfóxido de dimetilo, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que 994 mg de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo se adicionaron a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso, saturado, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 645 mg de 4- [ (E) -2- (2-cloro-6-metilfenil) vinil] iperidin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite. Ejemplo 2 Como materiales de inicio, se utilizaron 5.00 g de cloruro de (2 , 6-dimetilbencil) (trifenil) fosfonio y 1.79 g de 4-formilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo y se trataron de manera similar como en el ejemplo 1. La mezcla de reacción entonces se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 192 mg de 4- [ (Z) -2- (2 , 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (ejemplo 2-1) y 1.96 g de 4- [(E)-2- (2 , 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (ejemplo 2-2) . Los compuestos de los ejemplos 3 a 14, 16 a 24, 27 y 28 se produjeron de manera similar al ejemplo 1. Los compuestos de los ejemplos 15-1, 15-2, 25-1, 25-2, 26-1 y 26-2 se produjeron de manera similar al ejemplo 2.
Ejemplo 29 Bajo una atmósfera de argón, una solución de tetrahidrofurano 1M de 1.3 mi de bis (trimetilsilil) amida de litio se adicionaron a -78°C a una solución de 300 mg de 4-acetilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo en 4.0 mi de tetrahidrofurano, seguido por la agitación durante 15 minutos. A la mezcla de reacción, se adicionó una solución de 167 mg de 2 , 6-dimetilbenzaldehldo en 1.0 mi de tetrahidrofurano, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución acuosa, saturada de cloruro de amonio se adicionó a la mezcla de reacción, seguido por la extracción con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 235 mg de 4- [ (E) -3- (2 , 6-dimetilfenil) prop-2-enoil] piperidin-l-carboxilato de tere-butilo . Ejemplo 30 Bajo el enfriamiento a -78 °C, una solución de 1.50 g de 4-bromo-2 , 6-dimetilanisol en 20 mi de tetrahidrofurano se adicionó a una solución en hexano 1.6M de una solución de 4.8 mi de n-butil-litio en 20 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 1 hora. Una solución de 1.50 g de 4-(2-oxoetil) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo en 20 mi de tetrahidrofurano se adicionó a la mezcla. Después de la agitación durante 30 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales . La mezcla de reacción se vertió en agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 628 mg de 4- [2-hidroxi-2- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) etil] piperidin-l-carboxilato de terc-butilo como un aceite. Al aceite se adicionaron 15 mi de ácido clorhídrico al 10% y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se alcalinizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20%, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 291 mg de 4- [(E) -2- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-carboxilato de terc-butilo. Ejemplo 31 Bajo una atmósfera de argón, 3 mi de propionitrilo se adicionaron a una mezcla de 339 mg de 4- [ (E) -2- (4-bromo-2 , 6-dimetilfenil) inil] iperidin-l-carboxilato de tere-butilo, 89 mg de cianuro de sodio, 53 mg de tetracistrifenilfosfina-paladio y 17 mg de yoduro de cobre, seguido por el calentamiento bajo reflujo durante 7 horas. Se adicionó agua a la mezcla de reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 299 mg de 4- [ (E) -2- (4-ciano-2, 6-dimetilfenil) inil] piperidin-l-carboxilato de tere-butilo. Ejemplo 32 Bajo una atmósfera de monóxido de carbono, se adicionaron 120 µ? de butanol y 265 µ? de tributilamina a una mezcla de 409 mg de 4- [ (E) -2- (4-bromo-2, 6-dimetilfenil) inil] iperidin-l-carboxilato de tere-butilo y 39 mg de diclorobistrifenilfosfina-paladio . La mezcla se calentó a 100 °C durante toda la noche con agitación. Entonces, 87 mg de diclorobistrifenilfosfina-paladio, 120 µ? de butanol y 265 µ? de tribultilamina se adicionaron a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a 120°C durante toda la noche con agitación. Se adicionó agua a la mezcla de reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0.1N, solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio, agua y cloruro de sodio acuoso, saturado. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 217 mg de 4-{(E)-2-[4-(butoxicarbonil) -2, 6-dimetilfenil] vinil}piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 32-1) y 123 mg de 4- ((E)-2- {4- [ (dibutilamino) carbonil] -2 , 6-dimetilfenil}vinil) -piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 32-2) . Ejemplo 33 Bajo una atmósfera de argón, se adicionaron 10 mi de tolueno y 87 µ? de morfolina a una mezcla de 300 mg de 4- [ (E) -2- (4-bromo-2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-carboxilato de terc-butilo, 110 mg de terc-butóxido de sodio, 45 mg de bisdibencilidenacetona-paladio y 48 mg de BINAP. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 11 horas con agitación. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 289 mg de 4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil-4-morfolin-4-il-fenil) vinil] piperidin-l-carboxilato de terc-butilo. El compuesto del ejemplo 34 se produjo de manera similar al ejemplo 33. Ejemplo 35 A una suspensión de 133 mg de 4- [ (E) -2- (4-ciano-2 , 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-carboxilato de terc-butilo en 5 mi de acetona y 2 mi de agua, se adicionaron 146 mg de un complejo de peróxido de hidrógeno-urea y 7 mg de carbonato de potasio, seguido por la agitación durante toda la noche. Entonces, se adicionaron 221 mg de un complejo de peróxido de hidrógeno-urea y la mezcla se agitó durante toda la noche y se agregaron adicionalmente 293 mg de un complejo de peróxido de hidrógeno-urea, seguido por la agitación durante 4 días. Una solución acuosa de sulfato de sodio se adicionó a la mezcla de reacción y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para proporcionar 134 mg de 4-{ (E)-2- [4- (aminocarbonil) -2, 6-dimetilfenil] vinil}piperidin-l-carboxilato de tere-butilo. E emplo 36 A una solución de 209 mg de 4-{(E)-2-[4- (butoxicarbonil) -2, 6-dimetilfenil] vinil }piperidin-l-carboxilato de tere-butilo en 5 mi de etanol, se adicionaron 1.5 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 3.5 horas . Después, se adicionó 1 mi de tetrahidrofurano a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó a 50°C durante toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se adicionaron al mismo agua y 1.6 mi de ácido clorhídrico 1N. Los productos precipitados, formados se colectaron por filtración y se secaron para proporcionar 179 mg del ácido 4- { (E) -2- [1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il] inil} -3 , 5-dimetilbenzoico. Ejemplo 37 A una solución de 645 mg de 4- [ (E) -2- (2-cloro-6-metilfenil) vinil] piperidin-l-carboxilato de tere-butilo en 4 mi de etanol, se adicionaron 3 mi de cloruro de hidrógeno al 35%-etanol, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente 3 veces con 5 mi de tolueno para proporcionar cristales. Los cristales colectados se recristalizaron de etanol-acetato de etilo para proporcionar 377 mg de clorhidrato de 4- [(E) -2- (2-cloro-6-metilfenil) inil] piperidina. Los compuestos de los ejemplos 38 a 67 se produjeron de manera similar al ejemplo 37. Ejemplo 68 A una solución de 125 mg de l-bencil-4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] -3 -metilpiperidina en 3 mi de 1,2-dicloroetano, se adicionaron 139 mg de cloroformiato de 1-cloroetilo a temperatura ambiente. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 -hora. Después del enfriamiento, se adicionaron 10 mi de metanol a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 30 minutos adicionales. Después del enfriamiento, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 5 mi de acetato de etilo y la solución se filtró. Al producto filtrado se adicionó 1 mi de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró en acetato de etilo. Después de la filtración, el sólido obtenido se recristalizó de acetato de etilo-metanol para proporcionar 47 mg de clorhidrato de 4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] -3-metilpiperidina. El compuesto del ejemplo 69 se produjo de manera similar al ejemplo 68. Ejemplo 70 A una solución de 520 mg de monoclorhidrato de 2- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) inil] piperidina en 7 mi de dimetilformamida, se adicionaron 0.13 mi de yoduro de metilo, 0.58 mi de trietilamina y 572 mg de carbonato de potasio, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, seguida por la extracción con acetato de etilo. La' capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para proporcionar 470 mg de 2- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] -1-metilpiperidina. El producto se disolvió en 5 mi de etanol y 2.5 mi de cloruro de hidrógeno al 35%-etanol se adicionaron a la solución, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente 3 veces con 5 mi de tolueno para proporcionar cristales . Los cristales colectados ' se recristalizaron de etanol-acetato de etilo para proporcionar 395 mg de monoclorhidrato de 2- [ (E) -2- (2 , 6- dimetilfenil) vinil] -1-metilpiperidina . Los compuestos de los ejemplos 71 a 77 se produjeron de manera similar al ejemplo 70. Ejemplo 78 Bajo el enfriamiento con hielo, se adicionaron 6.77 mi de trietilamina y 3.87 mg de cloruro de cloroacetilo a una solución de 9.96 g de 4- [ (E) -2- (2,6- dimetilfenil) vinil] piperidina en 150 mi de tetrahidrofurano . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos, se adicionaron 200 mi de agua a la mezcla. Después de que se fraccionó la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica, combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) . Los cristales colectados se lavaron con éter diisopropílico-hexano y se secaron bajo presión reducida para proporcionar 10.69 g de 1-(cloroacetil) -4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] iperidina . Los compuestos de los ejemplos 79 a 84 se produjeron de manera similar al ejemplo 78. Ejemplo 85 A una solución de 200 mg de monoclorhidrato de 4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidina en 5 mi de dimetilformamida, se adicionaron a temperatura ambiente 111 µ? de trietilamina, 107 mg de ácido imidazol-4-carboxílico, 161 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 228 mg de clorhidrato de 1-etil-3 - (3-dimetilaminopropil) carbodiimida. Después de la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Después de que 50 mi de cloroformo y 15 mi' de una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio se adicionara a la mezcla de reacción, la capa orgánica se fraccionó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metaño1-agua amoniacal) para proporcionar 280 mg de un aceite incoloro. El aceite obtenido se disolvió en 2 mi de etanol y 226 µ? de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo se adicionaron a la solución. Los cristales precipitados se colectaron por filtración y se lavaron con éter dietílico. Los cristales se recristalizaron de etanol-éter dietllico para proporcionar 191 mg de monoclorhidrato de 4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) inil] -1- (lH-imidazol-4-ilcarbonil) iperidina. Los compuestos de los ejemplos 86 a 107 se produjeron de manera similar al ejemplo 85. E emplo 108 A una solución de 250 mg de monoclorhidrato de 4-[ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidina en 5 mi de dimetilformamida, se adicionaron a temperatura ambiente 138 µ? de trietilamina, 222 mg de ácido 2-[(terc-butoxicarbonil) amino] -2-metilpropiónico, 201 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 286 mg de clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida. Después de la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Después de que 50 mi de cloroformo y 15 mi de una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio se adicionaron al residuo, la capa orgánica se fraccionó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para proporcionar 364 mg de cristales de color blanco. Los cristales colectados se disolvieron en 5 mi de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionaron a la solución 10 mi de éter dietílico, seguido por la agitación durante 30 minutos. Los cristales precipitados se colectaron por filtración y se lavaron con éter dietílico. Los cristales se recristalizaron de etanol-éter dietilico para proporcionar 227 mg de monoclorhidrato de (2- {4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) vinil] iperidin-l-il} -1, l-dimetil-2-oxoetil) amina. Los compuestos de los ejemplos 109 a 122 se produjeron de manera similar al ejemplo 108. Ejemplo 123 A una solución de 300 mg de monoclorhidrato de 4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) inil] iperidina en 5 mi de etanol, se adicionaron a temperatura ambiente 736 mg de clorhidrato de acetimidato de etilo y 996 µ? de trietilamina. Después de la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Después de que 50 mi de cloroformo y 15 mi de una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio se adicionaron a la mezcla de reacción, la capa orgánica se fraccionó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-agua amoniacal) para proporcionar 313 mg de cristales de color amarillo pálido. Los cristales colectados se disolvieron en 5 mi de etanol y 305 µ? de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo se adicionaron a la solución. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de etanol-éter dietílico y los cristales precipitados se colectaron por filtración y se lavaron con éter dietílico. Los cristales se recristalizaron de etanol-éter dietílico para proporcionar 89 mg de tnonoclorhidrato de 4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) inil] -1- (l-iminoetil)piperidina. Ejemplo 124 349 mg de lH-pirazol-l-carboxamidina y 1.45 mi de N, -diisopropiletilamina se adicionaron a una solución de 300 mg de monoclorhidrato de 4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) vinil] piperidina en 5 mi de dimetilformamida a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-etanol-agua) para proporcionar 427 mg de cristales de color blanco. Los cristales obtenidos se disolvieron en 5 mi de metanol y se adicionaron a la solución 415 µ? de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cristalizó de etanol-éter dietílico. Los cristales se colectaron por filtración y se lavaron con éter dietílico. Los cristales se recristalizaron de etanol-éter dietílico para proporcionar 154 mg de monoclorhidrato de l-amidino-4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) inil] iperidina.
Ejemplo 125 84 mg de 1H-imidazol y 142 mg de carbonato de potasio se adicionaron a una solución de 300 mg de 1- (cloroacetil) -4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) vinil] piperidina en 5 mi de acetonitrilo, seguido por el calentamiento bajo reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento, una • solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio se adicionó a la mezcla de reacción, seguido por la extracción con cloroformo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-agua amoniacal) para proporcionar 314 mg de 4- [ (E) -2- (2, 6- dimetilfenil) vinil] -1- (lH-imidazol-l-ilacetil) piperidina como cristales de color amarillo. Una porción de 288 mg de los cristales se disolvió en 2 mi de etanol y 334 µ? de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo se adicionaron a la solución, seguido por la concentración bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de etanol-éter dietílico y los cristales se colectaron por filtración. Los cristales entonces se lavaron con éter dietílico. Los cristales se recristalizaron de etanol-éter dietílico para proporcionar 188 mg de monoclorhidrato de 4- [ (E) -2- (2 , 6- dimetilfenil) inil] -1- (lH-imidazol-l-ilacetil)piperidina. Los compuestos de los ejemplos 126 a 196 se produjeron de manera similar al ejemplo 125.
Ejemplo 197 329 mg de (3S) -piperidin-3 -ilcarbamato de tere-butilo y 189 mg de carbonato de potasio se adicionaron a una solución de 400 mg de 1- (cloroacetil) -4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] -piperidina en 10 mi de acetonitrilo, seguido por el calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se adicionaron al residuo cloroformo y una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio, entonces la capa orgánica se fraccionó. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-agua amoniacal) . El aceite obtenido se disolvió en 10 mi de etanol y se adicionaron a la solución 10 mi de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se cristalizó de éter 2-propanol-diisopropílico . Los cristales se recristalizaron de agua-etanol para proporcionar 473 mg de diclorhidrato de (3S) -1- (2- {4- [ (E) -2-(2 , 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-il} -2-oxoetil) piperidin-3-amina . Los compuestos de los ejemplos 198 a 206 se produjeron de manera similar al ejemplo 197.
Ejemplo 207 454 µ? de una solución acuosa de formaldehído al 37% y 175 µ? de ácido acético se adicionaron a una solución de 219 mg de (2- {4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) inil] piperidin-1-il} -2-oxoetil) tetrahidro-2H-piran-4-ilamina en 5 mi de dicloroetano, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, se adicionaron a la mezcla de reacción 388 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y el cloroformo se adicionaron a la mezcla, entonces la capa orgánica se fraccionó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-agua amoniacal) . El aceite resultante se disolvió en 5 mi de etanol y se adicionaron a la mezcla 172 µ? de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de éter 2-propanol-diisopropílico . Los cristales se recristalizaron de éter 2-propanol-diisopropílico para proporcionar 201 mg de monoclorhidrato de (2- {4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) inil] -piperidin-1-il} -2-oxoetil) metil- (tetrahidro-2H-piran-4-il) amina. Los compuestos de los ejemplos 208 a 222 se produjeron de manera similar al ejemplo 207.
Ejemplo 223 Una solución de 200 mg de 4- (2-{4- [ (E) -2- (2,6-dimetilfenil) inil] iperidin-l-il} -2-oxoetil)morfolina en 1 mi de tetrahidrofurano se adicionó gota a gota a una suspensión de 42 mg de idruro de litio- aluminio en 6 mi de tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo, seguido por el calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla entonces se dejó enfriar. Bajo el enfriamiento con hielo, 42 µ? de agua, 42 µ? de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% y luego 126 µ? de agua se adicionaron secuencialmente a la mezcla de reacción. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se adicionaron 500 mg de sulfato de sodio anhidro y el sólido insoluble se filtró. El producto filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-agua amoniacal) para proporcionar 150 mg de un aceite de color amarillo. Una porción de 143 mg del aceite se disolvió en 5 mi de acetato de etilo y se adicionaron a la solución 2 mi de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se lavó con acetonitrilo para proporcionar 133 mg de diclorhidrato · de 4- (2- {4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) inil] piperidin-l-il}etil) morfolina.
El compuesto del ejemplo 224 se produjo de manera similar al ejemplo 223. Ejemplo 225 675 µ? de morfolina se adicionaron gota a gota a una solución de 380 mg de 1- (acriloil) -4- [(E) -2- (2,6-dimetilfenil) inil] iperidina en 10 mi de tolueno. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 días en total. Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-agua amoniacal) . El aceite obtenido se disolvió en 5 mi de etanol y se adicionaron a la solución 2 mi de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron de etanol para proporcionar 450 mg de monoclorhidrato de 4- (3-{4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-il} -3-oxopropil) -morfolina. Ejemplo 226 Después de que se adicionaron 3 mi de ácido clorhídrico al 10% a una solución de 818 mg de 4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) vinil] -1- (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) piperidin-2-ona en 10 mi de tetrahidrofurano, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4.5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso, saturado. Después del secado sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 685 mg de {4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) vinil] -2-oxopiperidin-1-il}acetaldehído. Además de los compuestos descritos en los ejemplos, los compuestos dados en las tablas 28 a 30 se pueden obtener mediante los procedimientos descritos anteriormente, los procedimientos descritos en los ejemplos de referencia y los ejemplos, los procedimientos conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo y sus modificaciones, sin requerir ningún experimento especial. Las tablas 28 a 30 se colocan al final de la especificación, siguiendo las tablas 1 a 27. APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los compuestos de la presente invención tienen la acción inhibitoria de los canales de sodio y se utilizan como agentes farmacéuticos, especialmente como agentes terapéuticos para las enfermedades asociadas con los canales de sodio y los síntomas acompañados por estas enfermedades, preferiblemente como analgésicos para el dolor neuropático. Por ejemplo, dolor neuropático significa un dolor causado por la disfunción del sistema nervioso central o periférico e incluye el dolor neuropático, diabético, etcétera.
[Pruebas Farmacológicas] Más adelante, los experimentos sobre la acción inhibitoria de los canales de sodio utilizando los compuestos representativos de la presente invención y las pruebas con animales utilizando ratones y ratas se describen en detalle. (Experimento sobre la acción inhibitoria de los canales de sodio) La acción inhibitoria de los canales de sodio de los compuestos representativos en el compuesto (I) de la presente invención se confirmó mediante el experimento de la captación de guanidina [14C] utilizando tejidos del cerebro de la rata. El experimento de la captación de guanidina [14C] se realizó por medio del método de Bonisch y colaboradores (British Journal of Pharmacology 108, 436-442, 1993) con algunas modificaciones. La guanidina [14C] se utilizó como un indicador radioactivo de sodio y se midió la actividad inhibitoria en la captación de guanidina [14C] inducida por veratridina como un activador de los canales de sodio en las neuronas primarias de la corteza cerebral de rata. a. Preparación del sistema de cultivo de neuronas primarias de la corteza cerebral de rata Las ratas preñadas (Wistar, hembras, 19 días de gestación) se anestesiaron con éter. Los animales se desangraron hasta la muerte mediante una incisión a través de la arteria carótida. Los fetos se tomaron de las ratas preñadas y, después de la esterilización con etanol, la corteza cerebral se removió de los fetos . La corteza cerebral se digirió con papaina y se dispersó en el medio de cultivo, seguido por la colocación en una placa de color blanco de 96 pocilios revestida con poli-L-lisina a una densidad de 2.5 x 105 células/pocilio. La incubación se realizó en un incubador de C02 (37°C, C02 al 5%) durante 2 días, b. Valoración de los compuestos de prueba Después de que cada pocilio se lavó una vez con un amortiguador de ensayo (Cl de colina Cl 135 mM, KCl 5 mM, gS04 1 mM, glucosa 5.5 mM, 1 mg/mL de BSA, Hepes-Tris 10 mM, pH 7.4) , un amortiguador de ensayo reciente se adicionó al pocilio, seguido por la incubación a 25 °C durante 10 minutos. Luego, una solución de reacción (un compuesto de prueba, guanidina [14C] y veratridina 100 µ?) se reemplazó por el amortiguador, seguido por la incubación a 25 °C durante 15 minutos . La reacción se terminó al lavar 3 veces con un amortiguador de lavado frío (NaCl 135 mM, KCl 5 mM, MgS04 1 mM, Hepes-Tris 10 mM, pH 7.4) . A cada pocilio se adicionaron 17 µL de NaOH 0.1N. Después de la agitación, 100 µL de la solución de centelleo se adicionaron al pocilio y la agitación continuó adicionalmente . La radioactividad se cuantificó mediante un contador de centelleo líquido. En cada experimento, la captación específica de los canales de sodio de la captación total se designó como la porción que fue inhibida por mexiletina 1 mM. La acción del compuesto de prueba en el canal de sodio se expresa como 50% de concentración de inhibición (IC50) en base a la captación especific . Como se muestra en la tabla 31, los compuestos de la presente invención exhibieron una excelente acción inhibitoria . (Tabla 31) (Acción analgésica en animales con la neuropatía diabética inducida por estreptozotocina) Los compuestos representativos del compuesto (I) de la presente invención se valoraron por la acción analgésica en ratones con neuropatía diabética inducida por estreptozotocina (STZ) para confirmar el efecto sobre el dolor neuropático. La avaluación se realizó por medio del método de Kamei y colaboradores (Pharmacology Biochemistry & Behavior 39, 541-544, 1991) con algunas modificaciones. Los ratones macho ICR de 4 semanas de edad se inyectaron por la ruta intraperitoneal con 200 mg/kg de peso de STZ para preparar los ratones con dolor neuropático, dibético. La acción analgésica se valoró mediante la prueba de pellizco de la cola. Específicamente, la acción analgésica se detectó como la prolongación de latencia de retiro (en segundos) , es decir, el tiempo hasta que el animal mostró respuesta de rotación de la cabeza después de que la cola fue pellizcada con fórceps . En el día 14 después de la inyección de STZ, se llevó a cabo una pre-prueba para determinar la latencia de la respuesta antes de la administración de un compuesto de prueba. Solo los animales que mostraron una latencia de la respuesta no mayor de 3 segundos en la pre-prueba se utilizaron para la evaluación del compuesto de prueba al siguiente día (día 15 después de la inyección de STZ) . En la evaluación del compuesto de prueba, se midió la latencia de la respuesta después de la administración de un compuesto de prueba. El compuesto de prueba se administró por la ruta oral en una dosis de 30 mg/kg, 45 minutos antes de la medición de latencia de la respuesta. La acción analgésica de un compuesto de prueba se expresa como la prolongación de la latencia (en segundos) calculada por la fórmula: (latencia de la respuesta después de la administración de un compuesto de prueba) - (latencia de la respuesta antes de la administración de un compuesto de prueba) . Como se muestra en la tabla 32, los compuestos representativos de la presente invención exhibieron una prolongación de la latencia (en segundos) de aproximadamente l a 5 segundos. De manera separada, una prueba se condujo de una forma similar, utilizando un solvente (10% en p/p de D SO/agua) en lugar del compuesto de la presente invención. Los resultados indican que la prolongación de la latencia (en segundos) fue 0.69 ± 0.38 segundos (promedio + error estándar) . Generalmente en esta prueba de analgésicos, la prolongación de al menos aproximadamente 1 segundo se considera que es efectiva y cuando la prolongación es mayor que 1.5 segundos, la actividad se clasifica como excelente,-cuando la prolongación excede aproximadamente 2 segundos , la acción analgésica se clasifica como extremadamente excelente. Por consiguiente, los compuestos sometidos a prueba en los ejemplos tienen actividades más excelentes en comparación con aquellos de los ejemplos comparativos 1 y 2. La mexiletina mostró la prolongación de aproximadamente 3 segundos. (Tabla 32) Ej- Dolor inducido por anti-STZ Ej. Dolor inducido por anti-STZ después de la administración después de la administración oral: Prolongación de la oral: Prolongación de la latencia (en segundos) latencia (en segundos) 24 2.6 110 2.1 37 1.9 114 2.4 38 3.1 125 1.6 39 2.9 126 1.5 49 2.2 134 1.7 53 4.2 135 2.4 62 2.3 150 1.7 63 3.3 170 1.7 65 2.3 179 1.8 71 2.3 180 2.3 74 1.8 189 2.4 87 1.6 203 1.7 99 1.7 204 2.4 101 2.0 205 1.6 102 2.1 209 2.0 105 1.8 210 1.5 108 1.8 Ej- 0.80 Comp. 1 Ej. -0.04 Comp. 2 Ejemplo Comparativo 1: El compuesto descrito en el ejemplo 308 (Bibliografía de Patente 1: EPC 1254904) Ejemplo Comparativo 2: El compuesto descrito en el ejemplo 334 (Bibliografía de Patente 1: EPC 1254904) (Efecto anti-alodinia en ratas con ligadura de los nervios espinales L5/L6) Uno de los síntomas principales en el dolor neuropático es un umbral de respuesta marcadamente disminuido a la estimulación táctil (alodinia) . El efecto anti-alodinia de los compuestos representativos en los compuestos de la presente invención se confirmó al valorar la acción analgésica en ratas con ligadura de los nervios espinales L5/L6. La evaluación se realizó por medio del método de Kim y Cheng (Pain 50, 355-363,1992) con algunas modificaciones. Bajo anestesia de pentobarbital , las ratas macho SD de 5 o 6 semanas de edad se sometieron a cirugía para ligar ambos nervios lumbares, izquierdos L5 y L6 apretadamente con hilos de seda. Para la evaluación de la acción analgésica, se adoptó la prueba de cabellos von Frey. Esto es, la pata trasera del animal se picó con un cabello y la resistencia más baja del cabello para la respuesta de retiro del miembro se designó como un umbral de respuesta (gramo logarítmico) para la estimulación mecánica. Puesto que en la prueba anterior se confirmó que el umbral de respuesta de la pata trasera del animal del mismo lado de la ligadura se disminuyó marcadamente durante los días 7 a 14 después de la cirugía (en el estado de alodinia) , el efecto anti-alodinia de un compuesto de prueba se valoró en cualquier día entre los días 7 y 14 desde la cirugía. En el día antes de la evaluación de un compuesto de prueba, se midió el umbral de respuesta antes de la administración de un compuesto de prueba. Los animales se dividieron en 4 a 5 grupos de modo que fueron pequeñas las diferencias en los valores promedio de los umbrales de respuesta antes de la administración entre los grupos y la variación dentro de los grupos. En la evaluación de un compuesto de prueba, el umbral de respuesta se midió después de la administración del compuesto de prueba. El compuesto de prueba se administró por la ruta oral 30 minutos antes de la medición del umbral de respuesta. La potencia de acción anti-alodinia de un compuesto de prueba se expresa como un valor ED50. En el cálculo del valor ED50, los umbrales de las patas ips ilaterales y contralaterales en el grupo de solvente se designaron como 0% y 100%, respectivamente. Los compuestos que tienen excelentes valores ED50 se encontraron en los compuestos de la presente invención, mientras que la mexiletina mostró el valor ED50 de aproximadamente 70 mg/kg. Se confirmó mediante la prueba descrita anteriormente que los compuestos representativos en los compuestos de la presente invención mostraron la acción inhibitoria de los canales de sodio. También se confirmó que estos compuestos con administración oral exhibieron la acción analgésica, que fue más excelente que aquella de los compuestos hasta ahora conocidos, en los modelos de animales enfermos, es decir, los ratones con neuropatía diabética y las ratas con ligadura de los nervios espinales L5/L6. En base a los resultados anteriores, se confirmó que algunos compuestos del compuesto (I) de la presente invención mostraron una acción inhibitoria de los canales de sodio que fue más excelente que aquella de la mexiletina. También se confirmó que algunos compuestos del compuesto (I) de la presente invención con administración oral mostraron una acción analgésica que fue igual o superior que aquella de la mexiletina en el modelo de animales enfermos, es decir, los ratones con neuropatía diabética. En base a la evidencia mencionada anteriormente, se confirmó que los compuestos de la presente invención son excelentes inhibidores de los canales de sodio y son útiles para el alivio del dolor, especialmente el dolor neuropático, tal como el dolor acompañado por la neuropatía diabética, etcétera. (Tabla 1) (Tabla 2) ?? (Tabla 4) (Tabla 5) (Tabla 6) (Tabla 7) (Tabla 8} (Tabla 9) (Tabla 10) Ej. R9 Sal Ej. R9 Sal 148 3-EtOPirrolid-1-ilCH2CO (COzHJz 162 3-FP¡peri-1-ilCH2CO ?a 149 Piperi-1-¡ICH2CO HCI 163 3,3-diFPiperi-1-ilCH2CO HCI 150 HCI 164 4-MeP¡peri-1-ilCH2CO HCI H.N C O 151 HCI 165 4-BnP¡peri-1-¡ICH2CO HCI H-NCO 152 HCI 166 4-H2NCOPiperi-1-ilCH2CO (C02H)2 H2N C O ^ Me 153 HCI 167 4-HOP¡peri-1-ilCH2CO (COjH), 154 168 4-MeOP¡peri-1-ylCH2CO HCI 155 «\jQJl (CO_H)2 169 4-FPiperi-1-¡ICH2CO HQ 156 HCI 170 2HCI 0 157 HCI 171 2HCI o 158 3-HOPiperi-1-ilCH2CO HCI 172 HQ 159 HCI 173 2HCI 160 HCI 174 3HCI 161 3-MeOPiperi-1-ilCH2CO . HCI 175 2HCI (Tabla 11) (Tabla 12) (Tabla 13) Ej- STR Sal Ej. STR Sal 222 226 — (Tabla 14) (Tabla 15) (Tabla 16) (Tabla 17) (Tabla 18) (Tabla 19) (Tabla 20) (Tabla 21) (Tabla 22) (Tabla 23) (Tabla 24) (Tabla 25) (Tabla 26) (Tabla 27) (Tabla 28) (Tabla 29) (Tabla 30) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un derivado heterocíclico que contiene nitrógeno representado por la fórmula (I) a continuación: caracterizado porque los símbolos en la fórmula (I) anterior tienen el siguiente significado: R1 y R2 , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan H- , un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente , cicloalquilo , arilo, acilo, HO-CO-, alquilo inferior-O-CO- , H2N-C0-, alquilo inferior-HN- C0- , (alquilo inferio ) 2N-CO- , HO-, alquilo inferior-O-, arilo-O-, acilo-0-, H2N- , alquilo inferior-HN- , (alquilo inferior) 2N- , acilo-NH-, halógeno, nitro, un grupo heterocíclico o ciano; R3 y R4 , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente, cicloalquilo, acilo, HO-CO-, alquilo inferior-0-CO- , H2N-CO-, alquilo inferior-HN-CO-, (alquilo inferior) 2N-CO- , H0-, alquilo inferior-O-, acilo-O-, H2N- , alquilo inferior-HN- , (alquilo in erior) 2N- , acilo-NH-, halógeno, nitro o ciano; R5 y R6 , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan H- , alquilo inferior o halógeno ; R7 y R8 , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan H- , alquilo inferior, H0-, alquilo inferior-O- o halógeno; R7 y R8 se pueden combinar conjuntamente para formar oxo(0=) ; R9 representa H- , un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente , cicloalquilo sustituido opcionalmente , acilo sustituido opcionalmente, alquilo inferior-C (=NH) - , H0-C0-, alquilo inferior sustituido opcionalmente-O- C0- , H2N-CO-, alquilo inferior sustituido opcionalmente -NH- CO- , (alquilo inferior sustituido opcionalmente) 2N-CO- , H2NC(=NH)-, H2NC(=NCN)-, H2NC (=N-CONH2) - , H2NC ( =NS ( =0) 2NH2 ) - , alquilo inferior sustituido opcionalmente -S02- o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente-S02- ; R10, R11, R12 y R13, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan H- o alquilo inferior y dos grupos de R , R , R y R se pueden combinar conjuntamente para formar oxo (0= ) ; A representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, quinolilo o piridin-4 - ilo ; con la condición que cuando A represente quinolilo o piridin-4 - ilo , R9 está ausente; y n representa 0, 1 o 2) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El derivado heteroclclico que contiene nitrógeno de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno mostrado por el símbolo A en la fórmula (I) es un grupo heterocíclico , monocíclico, saturado que contiene nitrógeno o un anillo conectado, saturado que contiene nitrógeno.
3. El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno mostrado por el símbolo A en la fórmula (I) es un grupo heterocíclico, monocíclico, saturado que contiene nitrógeno.
4. El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el grupo heterocí clico que contiene nitrógeno mostrado por el símbolo A en la fórmula (I) es un grupo heterocíclico , monocíclico, saturado, de 6 miembros que contiene nitrógeno.
5. El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque los símbolos R7 y R8 en la fórmula (I) anterior, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan H- , alquilo inferior, HO- , alquilo inferior-O- o halógeno.
6. El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el símbolo n en la fórmula (I) es 0.
7. El derivado h terocí clico que contiene nitrógeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el símbolo Rs en la fórmula (I) es H.
8. El derivado heterocí clico que contiene nitrógeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el símbolo R9 en la fórmula (I) es un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente .
9. El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el sustituyente en el grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente mostrado por el símbolo R9 en la fórmula (I) es al menos un sustituyente seleccionado del grupo a posterior: grupo a: (1) halógeno, (2) HO , (3) alquilo inferior-O- , (4) H2N, (5) alquilo inferior-NH, (6) (alquilo inferior) 2N- , (7) arilo y (8) un grupo heterocíclico .
10. El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el símbolo R9 en la fórmula (I) es acilo sustituido opcionalmente.
11. El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, carac erizado porque el acilo sustituido opcionalmente mostrado por el símbolo R9 en la fórmula (I) es un. grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente-CO-, cicloalquilo sustituido opcionalmente-CO-, arilo sustituido opcionalmente-CO-, un grupo eterocíclico sustituido opcionalmente - C0-o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente -alquilo inferior-CO- .
12. El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con la reivindicación 10 u 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el sustituyente en el grupo acilo sustituido opcionalmente mostrado por el símbolo R9 en la fórmula (I) es al menos un sustituyente seleccionado del grupo b posterior: grupo b: (1) HO, (2) alquilo inferior-O-, (3) RioiRio2N (en donde Rioi y Rio21 lojg cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan (i) H, (ii) alquilo inferior, el cual puede ser sustituido opcionalmente por HO, alquilo inferior-O-, NH2 , H2N-CO-, acilo-NH-, alquilo inf erior-NH- , cicloalquilo, HO- cicloalquilo , un grupo heterocíclico o (alquilo inf erior ) 2N- , (iii) acilo, (iv) alquilo inf erior-O- CO-, (v) un grupo heterocíclico o (vi) arilo, el cual puede ser sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno) , (4) halógeno, (5) 0x0(0=) , (6) US cicloalquilo , el cual puede ser sustituido opcionalmente por R101R102N, (7) arilo, (8) un grupo heterocíclico, (9) alquilo inferior, el cual puede ser sustituido opcionalmente por HO, alquilo inferior-O-, arilo, acilo o un grupo heterocíclico, (10) acilo, el cual puede ser sustituido opcionalmente por oxo(0=) , (11) H2N-CO-, (12) alquilo inferior- S02 - y (13) un grupo heterocíclico-S02- .
13. El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el símbolo R9 en la fórmula (I) es HO-OC-, alquilo inferior sustituido opcionalmente-0-CO- , H2N-CO-, alquilo inferior sustituido opcionalmente -NH- CO-, (alquilo inferior sustituido opcionalmente ) 2N- CO- o alquilo inferior sustituido opcionalmente- S02 - .
14. El derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil ) vinil] quinuclidina , 4 - [ (E) - 2 - ( 2 - cloro- 6 -metilfenil ) inil] piperidina, 4-[(Z)-2-(2, 6-dimetilfenil) inil] piperidina, 4- [(E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidina, 3 , 5-dimetil-4- [ (E) -2-piperidin-4-ilvinil] enzonitrilo , N,N, 3 , 5 - tetrametil-4 - [ (E) -2-piperidin-4-ilvinil] anilina, 2- [(E) -2- (2, 6-dimetilfenil) inil] piperidina, 4- [(E) -2- (2,6- dimetilfenil ) vinil] azepano , 4- [(2E)-3-(2, 6-dimetilfenil) prop- 2 - en- 1 -il] iperidina, 3- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] - 1 -metilpiperidina , 1-bencil -4 - [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil ) inil] piperidina , (2-{4 - [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidin- 1-iljetil) dimetilamina, 5- ({4 - [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-1 -il } carbóni 1 ) -lH-l,2,4-triazol-3- amina , 4-(2-{4-[(E)-2-(2, 6-dimetil-4-feno ifenil )vinil]piperidin-l-il}-2-oxoetil ) moríolina, 4 - (2-{2 - [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] iperidin-1-il} -2-oxoetil) morfolina, 1- (2-{4 - [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil ) vinil] piperidin-1 -i1 } - 2 - oxoeti1) -4- (piridin-3- ilcar oni1 ) iperaz ina , (2-{4-[(E)-2-(2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-il}-1,1- dimeti 1 -2-oxoetil) amina, [1- ( {4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-1-il}carbonil) ciclobutil] amina, 4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] -1- [ (2S). -pirolidin-2-ilcarbonil] piperidina, 4- t (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) inil] -1- (lH-imidazol-1-ilacetil) iperidina, N- (2-{4- [(E) -2- (2,6-dimetilfenil)vinil]piperidin-l-il}-2-oxoetil) oxetan-3-amina, N-{2- [ (2- [4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-il] -2-oxoetil) amino] etil} acetamida, 2- [ (2-{4- [ (E) -2- (2, S-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-il} -2-oxoetil) amino] etanol, l-(2-{4-[(E)-2- (2, 6-dimetilfenil) inil] piperidin-l-il} -2-oxoetil) piper din-2-carboxamida, l-(2-{4-[(E)-2-(2, 6-dimetilfenil) inil] piperidin-l-il} -2-oxoetil) -3,5-dimetilpiperidina, 4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil)vinil] -1- [ (4-pirolidin-l-ilpiperidin-l-il) acetil] piperidina, 4- (2-{4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil)vinil] iperidin-l-il} -2-oxoetil) morfolina, [4- (2-{4- [ (E) -2- (2, S-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-il} -2-oxoetil) morfolin-2-il] metanol, 4- (2- {4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-il} -2-oxoetil) -1, 4-oxazepano, 1- (2-{4- [ (E) -2- (2, 6-dimetilfenil) inil] piperidin-l-il} -2-oxoetil) iperidin-4-amina, 1- (2-{4-[(?)-2-(2, 6-dimetilfenil) inil] iperidin-1-il} -2-oxoetil) iperazina, (1R,4R) -2- (2- {4- [ (E) -2- (2 , 6-dimetilfenil) inil] piperidin-1-il} -2-oxoetil) -2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano, y (2-{4-[(E)-2-(2, 6-dimetilfenil) vinil] piperidin-l-il}- 2 - oxoetil) metil [ (3R) - tetrahidrofuran- 3 - il] amina.
15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque es inhibidora de los canales de sodio.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 o 16, caracterizada porque es un agente terapéutico para el dolor neuropático.
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque es un agente terapéutico para el dolor neuropático, diabético.
19. El uso del derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 14 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica.
20. El uso del derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un agente terapéutico para el dolor neuropático.
21. El uso del derivado heterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con la reivindicación 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un agente terapéutico para el dolor neuropático, diabético.
22. Un método para tratar una enfermedad causada por los canales de sodio, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una dosis terapéuticamente efectiva del derivado heterociclico que contiene nitrógeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un método para tratar el dolor neuropático, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una dosis terapéu icamente efectiva del derivado heterociclico que contiene nitrógeno de conformidad con la reivindicación 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un método para tratar el dolor neuropático, diabético, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una dosis terapéuticamente efectiva del derivado eterocíclico que contiene nitrógeno de conformidad con la reivindicación 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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