MX2007009381A - Derivados de amida como ligandos de canales ionicos y composiciones farmaceuticas y metodos para usar los mismos. - Google Patents

Derivados de amida como ligandos de canales ionicos y composiciones farmaceuticas y metodos para usar los mismos.

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MX2007009381A
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Guoxian Wu
Kiran Sahasrabudhe
John Kincaid
Michael Kelly
Matthew Duncton
Satynarahana Janagani
Yunfeng Fang
Zhi-Liang Wei
Carl Kaub
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Abstract

Se describen compuestos que tienen una formula representada por lo siguiente: los compuestos pueden prepararse como composiciones farmaceuticas y pueden usarse para la prevencion y tratamiento de una variedad de condiciones en mamiferos que incluyen seres humanos; incluyendo a manera de ejemplo no limitante, dolor, inflamacion, dano traumatico y otros.

Description

DERIVADOS DE AMIDA COMO LIGANDOS DE CANALES IÓNICOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS PARA USAR LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos novedosos y a composiciones farmacéuticas que contiene dichos compuestos. Esta invención también se, refiere a métodos para evitar y/o tratar dolor y condiciones relacionadas con la inflamación en mamíferos, tales como (pero no limitado a) artritis, i enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, uveitis, asma, infarto iI a miocardio, el tratamiento y i profilaxis de síndromes del dolor (agudo y crónico o neuropatico) , daño al cerebro traumático, daño a la medula espinal agua, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida de cabello) , enfermedad inflamatoria del intestino, ! incontinencia urinaria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del intestino irritable, osteoartritis, y trastornos autoinmunes, usando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los estudios de rutas de señalamiento en el cuerpo han revelado la existencia de canales iónicos y buscan explicar su papel. Los banales iónicos son proteínas de membrana integral con dos características distintivas: regulan (abren y cierran) por señales especificas tales como I voltaje de membranas o la unión directa de lingandos químicos y, una vez abierto, los iones de conducta a través de la membrana celular en regímenes muy altos. Estos son muchos tipos de canales iónicos. Con base en su selectividad para¡ los iones, se pueden dividir en i canal de calcio, canal dé potasio, canal de sodio, etc. El canal de calcio es más permeable a los iones calcio que otros tipos de iones, el canal de potasio selecciona iones potasio sobre otros iones! y así sucesivamente. Los canales de iones también pueden ' clasificarse de acuerdo con sus mecanismos de regulación. En un canal iónico con voltaje I regulado, la probabilidad |de apertura depende del voltaje de membrana, mientras está jen un canal iónico regulado con I ligandos, la probabilidad ¡de apertura se regula por la unión de moléculas pequeñas (los ligandos) . Dado que los canales de iones regulados con ligando reciben señales del ligando, pueden también considerarse como "receptores" para ligandos. Ejemplos de canales iónicos regulados con ligandos incluyen el canal de nAChR (receptor de acetilcolina nicotínica) , canal de GluRi (receptor de glutamato) , canal de potasio sensible a ATP, cainal activado con proteína G, canal regulado con nucleótidos, cíclico, etc.
Las proteínas de canal de potencial de receptor temporal (PRT) constituye i una gran y diversa familia de las proteínas que se expresan en muchos tejidos y tipos celulares. Esta familia de canales media las respuestas a los factores de crecimiento dé nervios, feromonas, olfato, tono de vasos sanguíneos y tensión metabólica entre otros, y se encontró que los canales en una variedad de organismos, tejidos y tipos celulares incluyendo células de músculo y neuronales no excitables,! uniformes. Además, las proteínas del canal relacionado con PRT se implican en varias enfermedades, tales comp varios tumores trastornos neurodegenerativos y similares. Véase, por ejemplo, Minke, y otros, ApStracts 9:0006P (2002). Los Nociceptores1 son neuronas aferentes primarias especializadas y las primeras células en una serie de neuronas que conducen a la sensación de dolor. Los receptores en estas células pueden activase por estímulos químicos o físicos nocivos diferentes. Las funciones esenciales de nociceptores incluyendo la1 transducción de estímulos nocivos en despolarizaciones que i accionan potenciales de acción, conducción de potenciales! de acción de sitios sensoriales primarios para la sinapsis en el sistema nervioso central y la conversión de potenciales de acción en la liberación del neurotransmisor en terminales presinápticas, todo lo cual depende de canales iónicos] Una proteína de canales de PRT de interés particular es el receptor de vaniloide. También se conoce como VR1, el receptor de vaniloide es un canal de catión no selectivo que se activa i o sensibiliza por una serie de i diferentes estímulos incluyendo capsaicina, estimulación de ¡ calor y ácido y productos! de metabolismo de múltiples capas I de lípidos (anandamida) , y metabolitos de lipoxigenasa.
Véase, por ejemplo, Smiih, y otros, Nature, 418:186-190 (2002) . VR1 no discrimina entre cationes monovalentes, sin embargo, exhibe una preferencia notable para cationes divalentes con secuencia 'de permeabilidad de Ca2+>Mg2+>Na+ - F+= Cs+, Ca es especialmente importante para la función de VR1, como Ca2^ extracelular media la desensibilización, un I proceso que permite que une neurona se adapte a estímulos específicos disminuyendo ¡su respuesta global a una señal química o física particulalr. VR1 se expresa altamente en las neuronas sensoriales primarias en ratas, ratones y seres j humanos y enerva muchos ¡ órganos visceras incluyendo la dermis, huesos, vejiga, tracto gastrointestinal y pulmones. También se expresa en otros tejidos neuronales y no neuronales incluyendo SNC, i núcleos, riñon, estómago y células T. El canal de VR1 es un miembro de la superfamilia de canales iónicos con seis dominios de expansión de membrana, con la homología más superior a la familia de PRT de canales í iónicos. ; Se ha mostrado que los ratones de eliminación de genes de VRl tienen sensibilidad sensorial reducida a estímulos térmicos y de ácido. Ver, por ejemplo, Caterina, y I otros, Science, 14:306-313 (2000). Esto soporta el concepto que VRl contribuye no solamente a la generación de respuestas de dolor pero también al mantenimiento de actividad basal de nervios sensoriales. Los j agonistas y antagonistas de VRl tienen uso como analgésicos para el tratamiento de dolor de varias génesis o etiología, por ejemplo, dolor agudo, i inflamatorio y neuropático;, dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea histamínca y cefalea por tensión) . También son útiles como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de artritis, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, apoplejía, u eítis, asma, infarto al miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndrome de dolor ( [neuropático] agudo y crónico) , daño cerebral traumático, daño de la médula espinal, trastornos neurodegenerativa, alopecia (pérdida de cabello) , enfermedad del intestino inflamatorio, enfermedad del intestino irritable y trastornos autoinmunes, trastornos ! renales, obesidad, trastornos I alimenticios, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, cognición, depresión, ansiedad, presión sanguínea, trastornos de lípidos, osteoartritis y aterosclerosis. ! Los compuestos, ; tales como aquellos de la presente invención, que interactúan! con el receptor vaniloide pueden jugar un papel entonces para tratar o prevenir o aminorar estas condiciones. En la técnica se conoce una amplia variedad de compuestos Vaniloides de diferentes estructuras, por ejemplo los descritos en las Solicitudes de Patente Europeas números, EP 0 347 000 y EP 0 401' 903, Solicitud de Patente del RU número De GB 2226313 y la Solicitud de Patente Internacional, Número de Publicación' WO 92/09285. Los ejemplos particularmente notorios, de compuestos vaniloides o moduladores del receptor vanilida son capsaicina o trans 8-metil-N-vanilil-6-nonenamida que se aislan de la planta de i pimienta, capsazepina (Tetrahedron, 53, 1997, 4791) y olvanila o N- (4-hidroxi-3-metoxibencil) oleamia (J. Med. Chem. i 36, 1993, 2595) . ' La Solicitud de, Patente Internacional, Número de publicación WO 02/08221 describe diaril piperazina y compuestos relacionados que se unen con alta selectividad y alta afinidad a receptores de vaniloide, especialmente receptores de Vaniloide Tipo 1, también conocidos como capsaicina o receptores de¡ VRl. Los compuestos son tales que son útiles en el tratamiento de condiciones de dolor crónico y agudo, comezón e incontinencia urinaria. La solicitud de ' Patente Internacional, Números de Publicación WO 02/16317, WO 02/16318 y WO 02/16319 sugiere que los compuestos que tienen una alta afinidad para el receptor de vaniloide son útiles para tratar úlceras del estómago-duodenales. La Solicitud de | Patente Internacional, Publicación I No. WO 2005/046683, publicada el 26 de mayo de 2005, que ¡ pertenecen comúnmente, describe una serie de compuestos que han demostrado actividad como antagonistas de VR-1, y que se ha sugerido que son útiles para el tratamiento de condiciones asociadas con actividad delVR-1. Los Números de Patentes de E.U.A. 3,424,760 y EUA 3,424,761 ambas describen! una serie de 3-ureidopirrolidinas que son tales que exhiben actividades analgésicas, del sistema nervioso central y psicofármacológicas . Estas patentes describen específicamente los compuestos l-(l-fenil-3-pirrolidinil) -3-fenil urea y 1- ( l-fenil-3-pirrolidinil) -3- (4-metoxifenil) urea respectivamente. Las Solicitudes de Patentes Internacionales,! los Números de Publicación WO 01/62737 y WO 00/69849 describe una serie de derivados de pirazol que se establece que son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades j asociadas con el receptor de NFY subtipo Y5, tal como ¡obesidad. WO 01/62737 describe específicamente el compuesjto 5-amino-N-isoquinolin-5-il-l- [ 3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-3-carboxamida. WO 00/69849 1 describe específicamente los compuestos 5-metil-N-quinolin-8-il-1- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazole-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-7-il-l- [3Arifluorometil) fenil] -lH-pirazole- 3-carboxamida, 5-metil-N quinolin-3-il-l- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-3-carboxamida, N-isoquinolin-5-il-5-metil-l I -3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-5-il-l- [3- (trif uorometil) fenil] -lH-pirazol-3-carboxamida, 1- (3-clorofénil) -N-isoquinolin-5-il-5-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, N-?isoquinolin-5-il-l- (3-metoxifenil) -5-metil-lH-pirazole-3-carbpxamida, 1- (3-fluorofenil) -N-isoquinolin-5-il) -5-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, 1- (2-cloro-5-trifluorometilfenil) -N-isoquinolin-5-il-5-metil-lN-pirazole-3-carboxamida, 5-metil-N- (3-metilisoquinolin-5-il) - I 1- [3- (trifluorometil) fenil] -lN-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-3- carboxamida. ! El Número de Solicitud de Patente Alemana 2502588 describe una serie de i derivados de piperazina. Esta aplicación describe específicamente el compuesto N-[3-[2- i (dietilamino) etil] -1, 2-dihidro-4-metil-2-oxo-7-quinolinil] -4-fenil-1-piperazincarboxamid ¡a . Ahora hemos descubierto que ciertos compuestos sorprendentemente tienen potencia y selectividad como antagonistas de VR-1. Los c Iompuestos de la presente invención se considera que son ¡ particularmente benéficos como antagonistas de VR-1 como ciertos compuestos exhibe solubilidad acuosa mejorada y estabilidad metabólica.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN I Ahora se ha encontrado que los compuestos tales como se establece en la presente, son capaces de modificar I los canales iónicos de mamíferos tales como canal de cationes de VRl. Consecuentemente, los compuestos presentes son antagonistas de VRl potentes con actividad analgésica por I administración sistémica. Los compuestos de la presente I invención pueden mostrar ¡menos toxicidad, buena absorción, buena vida media, buena solubilidad, baja afinidad de unión de proteína, menos interacción de fármaco a fármaco, una i actividad inhibidora reducida en el canal de HERG, prolongación de QT reducida y buena estabilidad metabólica.
Este hallazgo conduce a compuestos novedosos que tiene valor terapéutico. También conduce a composiciones farmacéuticas que tiene los compuestos de la presente invención como ingredientes activos y su uso para tratar, prevenir o aminorar una escala de condiciones en mamíferos tales como, pero no limitado a dolor ide arias génesis o etiología, por ejemplo dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropatico, dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea histamínica y cefalea por tensión) . Consecuentemente,! en un primer aspecto de la invenció, se describen ¡compuestos que son capaces de modificar canales iónicos, ' in vivo, que tiene una fórmula I: en donde: cada uno de W, z e Y y X es independientemente N o CR4 L es -(CR5=CR6)- b -(C=C)-; R1 es bicicloaritlo o bicicloheteroarilo sustituido o no sustituido; R3 es alquilo de Ci-Ce, hidroxi alquilo de C?-C6, halo alquilo de C?-C6, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroalquilo; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, hidroxi alquilo ¡ de C?-C6, acilamino de C2-C6, alquilamino de C?-C6, alq¡uiltio de C?-C6, alcoxi de C?-C6, alcoxicarbonilo de Ci-Cß,, alquilarilamino de Ci-Cß, aril I alquiloxi de Ci-Ce, amino, arilo, arilalquilo de Ci-Cß, sulfóxido, sulfona, ' sulfanilo, aminosulfonilo, arilosulfonilo, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo, aminohidroxifosforilo, azido, carboxi, carbamoilo, carboxilo, ciano, cicioheteroalquilo, dialquiamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, nitro o tio; y cada uno de R5 y R6 es independientemente H, halo, alquilo de C?~C6, hidroxi ¡alquilo de Ci-Cß, hetero alquilo de Ci-Cß, , arilo, heteroarilo,| aralquilo o heteroalralquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo; y estereoisómeros y tautómeros de los mismos. En una modalidad adicional de la invención, los compuestos de la Fórmula i IA, denominados más adelante como compuestos de la fórmula IA', R3-L representa la porción: CR3R6=CR5 en donde R3 es como se definió para compuestos de la fórmula I y R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de C?-C6, ¡hidroxi alquilo de C?-C6, hetero alquilo de C?-C6, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo. \ En ciertos compuestos específicos R3 se selecciona de alquilo de Ci-Cd, hidroxi alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; y cada R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo y alquilo de Ci-Cß sustituido y no sustituido; y grupos 0-3 seleccionados de W, Z, X ei Y representa N. En los compuestos de la fórmula IA', R y R , por ejemplo, pueden representar independientemente hidrogeno, halo alquilo de C?-C6 o hidroxi alquilo de C?-C6. Preferiblemente R5 y R6 representan hidrógeno. En otra modalidad particular de los compuestos de la fórmula IA denominados ¡más adelante como compuestos de la fórmula IA", R3-L representa la porción R3C=CR5 En los compuestos de la fórmula I, IA'O y IA", W, Z, X y Y pueden representar cada uno por ejemplo CR4 especialmente CH. Alternativamente X puede representar N y W, i Z e Y puede representar cada uno CR4. En otro conjunto de i ejemplos de los compuestos, cada uno de S U y Z representa CR4 especialmente CH. En¡ otro grupo de ejemplos de los compuestos W es N. En otro conjunto de ejemplos de los compuestos Y es N. Generalmente en compuestos de la fórmula I, L preferiblemente es -(C=C) o -C=C-. Por lo tanto en un conjunto de ejemplos de los compuestos L representa -(C=C)-. En otro conjunto de ejemplos de los compuestos L representa -C=C-. En compuestos dé la fórmula I, IA' y IA", R1 puede I representar por ejemplo bicicloarilo o bicicloheteroarilo sustituido o no sustituido, v.gr., naftilo sustituido, quinolina, isoquinolina o tetrahidroquinolina. Ejemplos de I sustituyentes incluyen al¡quilo, alquilo (OH), -COOH, C(Me)3, CH(Me)2, halo, CF3, ciano |y metoxi. Alternativamente R puede representar tetrahidroisoquinolina o benzodioxano sustituido i no sustituido. ' En los compuestos de la fórmula I, IA1 y IA", R3 puede representar por jemplo CR6, RR8 en donde R6, representa hidrógeno, halol, alquilo de Ci-Cß o hidroxi alquilo de Ci-Ce; cada uno de R7 , y R8 es independientemente halo, alquilo de Ci-Ce o hidro^ii alquilo de C?-C6; o R7 y Rfi es o hidroxi alquilo de Ci-Cß; o R7 y R8 juntos forman un anillo de cicloalquilo de C3-Cs sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R8 puede representar alquilo inferior (v.gr., metilo). En ejemplos ! particulares, R6' puede representar hidrógeno y R7 y R8 pueden representar fluoro. Alternativamente R6' puede representar hidrógeno y R7 y R8 juntos ¡forman un anillo de ciclopropilo.
En una modalida adicional de los compuestos de la fórmula I, IA, IA1 , y IA", R3 puede representar por ejemplo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. En una primera modalidad alternativa de los compuestos de la Fórmula I¡A, R3 es CF3, n-propilo, o un grupo de la fórmula en donde R2 ' es hidrógeno o alquilo; y en donde dos R2' pueden t unirse para formar un anillo cicloalquilo o cicloheteroaquilo de 3-8 átomos; siempre que por lo menos dos de R2 ' sean alquilo. Con respecto a los compuestos de la fórmula I, R1 puede ser naftilo sustituido o no sustituido, o i alternativamente, tetrah'idronaftilo sustituido o no i sustituido. Además, R1 puede también ser bicicloheteroarilo sustituido o no sustituido^ y en una modalidad particular, el bicicloheteroarilo puede seleccionarse del grupo que consiste de tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzodioxano, benzopirano, indol y bencimidazol. Más particularmente, el bicicloheteroarilo puede, ser quinolina, isoquinolina, benzodioxano y benzoxazina. En una modalidad particular, la sustitución en el bicicloheteroarilo se selecciona del grupo que consiste de hidrógenq, alquilo, trifluorometilo, halo, metoxi, trifluorometoxi, amino y carboxi. En una modalidad particular adicional, la sustitución en bicicloheterarilo se selecciona del grupo que consiste de terbutilo, ciano, trifluoroalquilo, halo, nif.ro, metoxi, amino y carboxi. En aún otra modalidad particular, con respeto a los compuestos de la fórmula I, R1 puede ser isoquinolin-5-ilo sustituido o no sustituido, quinolin-3-ilo, benzodioxan-6-ilo o benzoxazin-6-ilo . En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I, R1 puede ser sustituido o no sustituido: O . -00.0 . -00. .-. o. - . o o en donde, cuando es factible, el anillo N puede sustituirse además con H o alquilo. En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmu ¡la I, R1 puede ser sustituido o no sustituido: en donde, cuando es factible, el anillo N además puede ser I sustituido con H o alquilo¡: En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I, R1 puede ser sustituido o no sustituido: en donde, cuando es factible, el anillo N puede ser sustituido además con H o alquilo. En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I, R3 puede ser ciclopropilo sustituido o no sustituido! En todavía otra modalidad particular adicional, con respecto a los compuestos de la Fórmula I, R3 puede ser CF3. En aún modalidades particulares adicionales, se exhiben los compuestos ¡de la invención y se pueden seleccionar de un listado comprensivo de dichos compuestos, i mostrado después en la p'resente en la Tabla 1. La Tabla contiene en exceso de 200 compuestos que se han, o pueden ser, sintetizado y como grupo, han demostrado actividad en su capacidad de modificar canales iónicos, in vivo, y por lo tanto funcionan en las aplicaciones terapéuticas exhibidas en la presente en relación ¡con capsaicina y el receptor de vaniloide. ! En un aspecto ' adicional de la invención, se describen compuestos que pueden modificar canales iónicos, in vivo, teniendo una fórmula! I-I: en donde: ¡ I cada uno de W, Z, Y y X es independientemente N o CR4; L es -(CR5CR6)- o -(C=C)- sustituido no sustituido; R1 es bicicloarilo o bicicloheteroarilo sustituido; R3 es alilo de c|-C6, hidroxi alquilo de C?-C6, halo alquilo de Ci-Ce, hetéroalquilo, arilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, h teroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; I cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo de I Ci-Cd, hidroxi alquilo de Ci-Cß, acilamino, alquilamino, i alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilarilamino, arilalquiloxi, amino, aril?, arilalquilo, sulfóxido, sulfona, sulfanilo, aminosulfonilo,¡ ariisulfonilo, ácido sulfúrico, éster de acido ¡ sulfúrico, dihidroxifosforilo, aminohidroxifosforilo, azido, carboxi, carbamoilo, ciano, I cicioheteroalquilo, dialquilamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilq, hidroxilo, nitro o tio; y cada uno de R5 y R6 es independientemente H, halo, alquilo de Ci-Cß, hidroxi alquilo de C?-C6, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o pro fármaco del mismo; y estereoisómeros y tautómeros del mismo. En una modalidad adicional de la invención, los compuestos de la fórmula I-IA, denominados de aquí en adelante como compuestos de la fórmula IA1, R3-L representa la porción: CR3R6=CR5 en donde R3 es como se definió para los compuestos de la fórmula I y R5 y R6 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de C?-C6, hidroxi alquilo de C?-C6, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo. En ciertos compuestos específicos R3 se selecciona de alquilo de C?-C6, hidroxi alquilo de C?-C6, cicloalquilo de Ci-Cß sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; y cada uno de R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo y alquilo de C?-C6 sustituido y no sustituido; y 0-3 grupos seleccionados de W, Z, X e Y representan N. En compuestos de la fórmula IA' , R5 y R6, por ejemplo, pueden representar independientemente hidrógeno, halo, alquilo de C?~C6, o hidroxi alquilo de Ci-Cß. Preferiblemente R5 y R6 representan hidrógeno. En otra modalidad particular de los compuestos de la fórmula I-IA denominados más adelante como compuestos de la fórmula IA", R3-L representa la porción R3C=C-.
En los compuestojs I-I, IA1 y IA", W, Z, X e Y por ejemplo, pueden representar CR4, especialmente CH. I alternativamente X puede irepresentar N y W, Z e Y pueden representar cada uno CR4. En otro grupo ilustrativo de compuestos, cada uno de X, Y y Z representa CR4, I Especialmente CH. En otro ,grupo de ejemplo de los compuestos W es N. En aún otro grupo ilustrativo de compuestos, Y es N. En otro grupo 'ilustrativo de compuestos de la fórmula I-I, IA1 y IA", cada uno de W, X y Z representa especialmente CR4 especialmente CH e Y representa CR4". En este grupo de ejemplos R4" puede representar alquilo o halo sustituido. Más particularmente, R4" puede ser metilo, cloro, trifluorometilo o fluoro. En otro grupo ilustrativo de los compuestos de la fórmula I-I, IA1 y IA", cada un de W, X y Z representa CR4 especialmente CH e Y representa CR4". En este grupo de ejemplos R4" puede representar por ejemplo alquilo sustituido, halo, sulfona, alcoxi o amino. Particularmente R4" puede representar alquilo o halo sustituido. Más particularmente, R4" puede ser metilo, trifluorometilo, cloro o fluoro. Generalmente en los compuestos de la fórmula I-I, L preferiblemente es -(C=C)- o -C=C-. Por lo tanto en un grupo ilustrativo de compuestos, L representa -(C=C)-. En otro grupo ilustrativo de compuestos, L representa -C=C-. En los compuestos de la fórmula I-I, IA1 y IA", R1 puede representar, por ejemplo, bicicloarilo o bicicloheteroarilo sustjituido, v.gr., benzopiranilo sustituido, benzoxazina, benzotiazin, indolilo, indazolilo, metilendioxifenilo, quinolino, isoquinolinilo, carbazoilo, naftaleno, tetrahidronaftaleno, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ' dihidroquinolinilo, o dihidroisoquinolinilo. Ejemplos de sustituyentes incluyen alquilo, alquil (OH), -COOHj C(Me)3-, CH(Me)2, halo, CF3, ciano y metoxi. Alternativamente Ri puede representar benzoxazina sustituido o no sustituidq, hidrobenzoxazina, benzodioxina o bezodioxano.
En los compuestojs de la fórmula I-I, IA1 y IA", R3 puede representar por ejemplo CR6'R7R8 en donde R6' representa hidrógeno, halo, alquilo de C?-C6 o hidroxi alquilo de C?-C6; cada uno de R7 y R8 es independientemente halo, alquilo de C?~ C6 o hidroxi alquilalquilo ¡de C?-C6; y R7 y R8 forman juntos un anillo de cicloalquilo de¡ C3-Cß sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, R7 puede representar alquilo inferir (v.gr., I metilo) . Por ejemplo RR i¡también puede representar alquilo I inferior (v.gr., metilo). ¡En ejemplos particulares, R6' puede representar hidrógeno y R7 y R8 puede representar metilo. Alternativamente, cada uno de R6', R7 y R8 puede representar metilo. Alternativamente ¡cada uno de R6', R7 y R8 puede representar fluoro. Alternativamente R6' puede representar hidrógeno y R7 y R8 juntos forman un anillo de ciclopropilo. En una modalidad' adicional de los compuestos de la fórmula I-I, IA, IA' y IA'Í, R3 puede representar por ejemplo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. En una primera¡ modalidad alternativa de los compuestos de la fórmula IA, R3 es CF3, n-propilo, o un grupo de la fórmula en donde R es hidrógeno o, alquilo; y en donde dos R2' pueden unirse para formar un anillo de cicloalquilo o cicioheteroalquilo de 3-8 átomos; siempre que por lo menos dos de R2' sean alquilo. Con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser naftilo sustituido, o alternativamente tetrahidlronaftilo sustituido. Además, R1 I también puede ser bicicloheteroarilo sustituido, y en una I modalidad particular, el bicicloheteroarilo puede seleccionarse del grupo que consiste de tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinilina, ¡benzoxazina, dihidrobenzoxazina, benzodioxina, dihidrobenzodioxina, benzopirano, indol y bencimidazol. Más particularmente, el bicicloheteroarilo puede ser quinolina, ' isoquinolina, benzodioxina, y benzoxazina. En una modalidad particular, la sustitución den el bicicloheteroarilo se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, halo, metoxi, trifluorometoxi, amino y carboxi. En una modalidad particular adicional, la sµstitución en bicicloheteroarilo se selecciona del grupo que¡ consiste de alquilo sustituido, ciano, trifluoroalquilo, halo, nitro, metoxi, amino y carboxi. Más particularmente, la sustitución en bicicloheteroarilo se selecciona de alquilo sustituido con hidroxilo o amino. Más particularmente, la sustitución en bicicloheteroarilo es ¡ hidroxialquilo, por ejemplo, i hidroximetilo, hidroxietilp o hidroxipropilo.
En aún otra modalidad particular, con respeto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser I sustituido o no sustituido: en donde cada uno de A1, A2, A3, A4, B1 y B es independientemente CR y Ni; y cada uno de R4' es independientemente H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino ¡sustituido o hidroxialquilo. Más particularmente, R1 puede ser sustituido o no sustituido: En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser sustituido: n « ~r <? en donde cada uno de A5 y A8 es independientemente CR4'R4', NR4', O, S, SO o S02; cada uno de A6 y A es independientemente CR , NR CR R o CO; cada uno de B3 y B4 es independientemente CR4' y N; cuando R4' se une a C, cada uno de R4' es independientemente H, Alquilo de Ci-Cß, halo o hüdroxi alquilo de C?-C6, y cuando R4' se une a N, cada uno de R4' es independientemente H o alquilo de Ci-Ce; y el enlace punteado representa un solo enlace o uno doble. Más particularmente, R1 puede ser sustituido o no sustituido: En aún otra modalidad particular con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA" , R1 puede ser sustituido o no sustituido: En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser sustituido o no sustituido: en donde cada uno de A , A y A es independientemente CR , CR4'R4', CO, CS, N, NR4', 0,'S, SO o S02; cada uno de B5 y B6 es I independientemente CR y NI; en donde R4' sé une a C, cada uno de R4' es I independientemente H, alquilo de Ci-Ce, halo o hidroxi alquilo de Ci-Cd, y en donde R4' ¡ se une a N, cada uno de R4' es independientemente H o alquilo de Ci-Cß; y cada uno de los enlaces punteados representa independientemente un solo o doble enlace. Más particularmente R1 puede ser sustituido o no sustituido: En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA1, y IA", R1 puede ser sustituido o no sustituido: en donde cada uno de i A1, A2, A3, A4, B1 y B2 es independientemente CH y ¡ N; y R4' es alquilo inferior sustituido o no sustituido. Más particularmente, R4' es alquilo de C?-C6 o hidroxi alquilo de C?-C6. En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmlula I-I, IA1 y IA", R1 puede ser sustituido en donde cada uno de A5 y ?8 es independientemente CH2, CHMe, NH, NMe, 0, S, SO o S02; y R4' es alquilo de C?-C6 o hidroxi alquilo de C?-C6. En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser i sustituido en donde R4' es alquilo sustituido. Más particularmente, R4' es alquilo de C?-C6 o hidroxi alquilo de Ci-Ce. En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser sustituido en donde R4' es alquilo Más particularmente, R es alquilo de C?-C6 o hid de C?-C6.
En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser sustituido en donde R4' es alquilo sustituido. Más particularmente, R4' es alquilo de Ci-Cß o hidro¡xi alquilo de C?-C6. En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA1 y IA", R puede ser sustituido en donde R4' es alquilo sustituido. Más particularmente, R4' i es alquilo de Ci-Cd o hidro'xi alquilo de C?-C6. En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser sustituido en donde A9, A10 y A11 es independientemente CH, CH2, N, NH, O, oS; cada uno de B5 y B6 es independientemente CH y N; cada uno de R4' es independientemente H, alquilo de C?-C6 o hidroxi alquilo de Ci-Cß; y cada uno de los enlaces punteados representa independientemente un solo o doble enlace. En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser sustituido y en donde R es independientemente H, alquilo de C?-C6, halo ! o hidroxi alquilo de Ci-Cß En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser dihidrobenzodioxin-6-ilo o dihidrobenzoxazin-6-ilo sustituido. En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser sustituido o no sustituido: en donde, cuando es factible, el anillo N puede ser sustituido además con H o alquilo de Ci-Cß. i En aun otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R puede ser sustituido o no sustituidoi: XXX™ XXX" X " X " » X x ™ ???„ en donde, cuando es factible, el anillo N además puede ser I sustituido con H o alquilo de C?-C6. ¡ En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser sustituido o no sustituido: en donde, cuando es factible, el anillo N puede estar sustituido además con H o alquilo. En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA1 y IA", R4' puede ser hidroxi alquilo de C?-C6. En una modalidad más particular del mismo, R4' puede ser -(CH2)AOH; y n puede seleccionarse de 1- 3. En una modalidad adicional del mismo, R4' puede ser -CH2OH. En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser: En aún otra modalidad particular con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R1 puede ser: oc?°"-sX I '°" c?OH ,oaOH ' En aún otra modalidad particular, con respeto a los compuestos de la fórmula Irl^ IA', y IA", R1 puede ser: En aún otra modalidad, con respeto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R3 puede ser cicloalquilo sustituido o no sustituido. Más particularmente R3 puede ser ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilol En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R3 puede ser ciclopropilo. En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R3 puede ser CF3 I o CHF2. Más particularmente R3 puede ser CF3. En aún otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula I-I, IA' y IA", R3 puede ser t-Bu o isopropilo. Más particularmente R3 puede ser t-Bu. En aún otra modalidad, la presente invención provee compuestos de amida de acuerdo con la fórmula II. en donde R3 es t-Bu, CF3 o ciclopropilo; Z y Y son independientemente C-H, C-F, C-Cl, C-Me, C-S02Me o C-OMe; B3 y independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido. En aún otra modalidad, la presente invención provee compuestos de amida de acuerdo con la fórmula III. en donde R3 es t-Bu, CF3 o ciclopropilo; Z y Y son independientemente C-H, C-F, C-Cl, C-Me, C-S02Me o C-OMe; B3 y B4 son independientemente CR4', NR4', CR4'R4' O CO; cada uno de R4' es independientemente H, alquilo o arilo sustituido o no sustituido; y el enlace punteado representa un solo enlace o doble. En una modalidad ¡ particular, cada uno de R4' es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido. En aún otra modalidad, la presente invención provee compuestos de amida de acuerdo con la fórmula IV. en donde R3 es t-Bu, CF3 o ciclopropilo; Z e Y son i independientemente C-H, C-F, C-Cl, C-Me, C-S02Me o C-OMe; B3 y B4 son independientemente CR4' o N; y A5 y A8 son independientemente O o NH. En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula ' IV, R3 puede ser t-Bu. En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula IV, R3 puede ser CF3. En otra modalidad particular con respecto a los compuestos de la fórmula IV, R3 puede ser ciclopropilo. En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula IV, Y y Z ambos pueden ser C-H. En otra modalidad particular con respecto a los compuestos de la fórmula IV, Y es C-H y Z es C-F o C-Cl. En otra modalidad particular, con respecto a1 los compuestos de la fórmula IV, Y es C-H y Z es C-F. En otraj modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula IV, Y es C-H y Z es C-C. En aún una modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula IV, Y es CH y Z es C-Me o C-OMe. En una modalidad particular, con, respecto a los compuestos de la fórmula IV, Y y Z pueden ser ambos C-Cl. En aún otra modalidad particular, con¡ respecto a los compuestos de la fórmula IV, Y y Z, ambos puede ser C-Me. En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula IV, A5 y A8 ambos pueden ser NH. En I una modalidad particular, con respecto a los compuestos de la Fórmula IV, A5 puede ser O iy A8 puede ser NH. En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de la formula IV, A puede ser NH y A8 puede Iser O. En aún otra modalidad, la presente invención provee compuestos de amida de acuerdo con la fórmula V. en donde R 3 es t-Bu, !CF3 o ciclopropilo; Z e Y son independientemente C-H, C-¡F, C-Cl, C.-Me, C-S02Me o C-OMe; B3 y B4 son independientemente CR4' o N; y A5 y A8 son independientemente O o NH. ' En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de la formula] 1 V, R3 puede ser t-Bu. En otra modalidad particular, con' respecto a los compuestos de la fórmula V, R3 puede ser CF3?. En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula V, R3 puede ser ciclopropilo. En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula V, Y y Z ambos pueden ser C-H. En otra modalidad particular,! con respecto a los compuestos de la fórmula V, Y es C-H y ¡Z es C-F o C-Cl. En otra modalidad particular, con respecto á compuestos de la fórmula V, Y es C-H y Z es C-F. En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de la fórmula V, Y es C-H y Z es C-Cl. Otra modalidad particular, con respecto a compuestos de la fórmula V, Y es C-H y Z es C-Me o C-OMe. o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros y tautómeros de los mismos, en donde: cada uno de W, Z, Y y X es independientemente N o CR4; L es -(CR5=CR6)- o -(C=C)-; R3 es alquilo de d-C6, hidroxi alquilo de Ci-Cß, halo alquilo de Ci-Cß, , heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, heteroalquilo, aralquilo o heteroaralquilo; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo de C?~C¡6, hidroxi alquilo de C?-C6, acilo de C2-Cd, alquilamino de C?-C¿, alquiltio de Ci-Cß, alcoxi de Ci- Cß, alcoxicarbonilo de Ci-Cß, alquilarilamino de C?-C6, aril i alquiloxi de Ci-Cß, amino, arilo, aril alquilo de Ci-Cß, sulfóxido, sulfona, sulfariilo, aminosulfonilo, ariisulfonilo, i ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo, amindhidroxifosforilo, azido, carboxi, carbamoilo, ciano, ciclohe'teroalquilo, dialquilamino de C?-C6, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, nitro o tio; cada uno dé R5 y R6 es independientemente H, halo, alquilo de Ci-Cß, hidroxi alquilo de Ci-Cß, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; y R4' es alquilo de Ci-Cß o hidroxi alquilo de C?-C6.
En ciertas modalidades de acuerdo con la fórmula VI), R3 es CR6'R7R8 en donde R6' es hidrógeno, halo, alquilo de Ci-Cd o hidroxi alquilo de C?-C6; cada uno de R7 y R8 es independientemente halo o, alquilo de C?-C6 sustituido o no I sustituido; o R7 y R8 forman juntos un anillo de cicloalquilo de C3-Cs sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R7 puede representar alquilo inferior (v.gr., metilo). Por ejemplo R8 puede también representar' alquilo inferior (v.gr., metilo).
En ejemplos particulares, R6' puede representar hidrógeno y R7 y R8 puede representar metilo. Alternativamente cada uno de R6', R7 y R8 puede representar metilo. Alternativamente cada uno de R6', R7 y I R8 puede representar fluoro. Alternativamente, R6' puede representar hidrógeno y R7 y R8 juntos pueden formar un anillo de ciclopropilo. En ciertas modalidades, R3 se selecciona del grupo que consiste de CF3, i t-Bu y cicloalquilo. En modalidades particulares, R3 es CF3. En modalidades particulares, R3 es t-Bu. En modalidades particulares, R3 se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo,! ciclopentilo y ciciohexilo. En modalidades particulares R3 es ciclopropilo. En compuestos de! la formula (VI), R5 y R6 puede, por ejemplo, representar independientemente hidrogeno, halo, alquilo de C?-C6 o hidroxi alquilo de Ci-Cß- Preferiblemente, R5 y R6 representan hidrógeno. Generalmente, en los compuestos ¡ de la fórmula (VI), es preferiblemente -(C=C)- o -C=C-. Por o tanto en un grupo ilustrativo de compuestos, L representa -(C=C)-. En otro grupo ilustrativo de compuestos, L representa -C=C-. En ciertas modalidades de acuerdo con la fórmula (VI), cada uno de B7, B8' y B9 es N o CR4 en donde R4 se selecciona del grupo que' consiste de alquilo sustituido, I halo, alcoxi, o amino. En ciertas modalidades, cada uno de B7, B8 y B9 es CR4. ' EN ciertas modalidades, R4 es independientemente H, CH3, CF3, Cl, o F. En ciertas modalidades, cada R4 es H. ¡ I En compuestos de la fórmula (VI), W, Z, X e Y puede representar cada uno por ejemplo, CR4, especialmente CH. Alternativamente X puede representar N y W, Z e Y puede representar cada uno CR .| En otro grupo ilustrativo de los compuestos, cada uno de X, Y y Z representa CR4, especialmente CH. En otro grupo de ejemplos de los compuestos, W es N. Eri otro grupo ilustrativo de lo compuestos Y es N. En otro grupo ilustrativo de los compuestos de la fórmula (VI), cada uno de 'w y X representa CR4 especialmente CH e Y representan CR4". En este grupo de ejemplos R4" puede representar por ejemplo alquilo sustituido, halo, alcoxi o amino. Particularmente, R4" puede representar alquilo sustituido o halo. Más particularmente R4" puede ser metilo, cloro o fluoro. ' En otro grupo ilustrativo de compuestos de la fórmula (VI), cada uno de W y X representa CR4, especialmente CH y cada uno de Y y Z representa CR4". En este grupo de ejemplos cada R4" puede representar por ejemplo alquilo sustituido, halo, alcoxi, o amino. Particularmente R4" puede representar alquilo sustituido o halo, y más particularmente, metilo, cloro o fluoro. En ciertas modalidades de acuerdo con la fórmula (VI), cada uno de W y X es N o CR4, cada uno de Y y Z es N o CR4" y cada R4" es independientemente seleccionado de hidrógeno alquilo, trihaloalquilo y halo. En ciertas modalidades, cada uno de R4" es independientemente H, CH3, CF3, Cl, o F. en ciertas modalidades, cada uno de R4 es H. i En ciertas modalidades de acuerdo con la Formula (VI), cada uno de W, X, y Z es N o CH, y Y es C-CH3, C-Cl, o C-F. En ciertas modal Iidades de acuerdo con la fórmula (VI), R4' es alquilo sustituido con hidroxilo. En ciertas modalidades de acuerdo con la fórmula (VI), R4' es CH2OH. En ciertas modalidades de acuerdo con la fórmula (VI), L es -(C=C)- o -C=C-; cada uno de W, X, e Y es CF3, r-Bu y ciclopropilo; y ; R4' es alquilo sustituido con hidroxialquilo. En ciertas modalidades de acuerdo con la fórmula (VI), L es -(C=C)- o -C=C-; cada W, X, e Y es CH; Z es CR4" y en donde R4" es metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de CF3, tBu y ciclopropilo; y R4' es alquilo sustituido con hidroxilo. En ciertas modalidades de acuerdo con la fórmula (VI), L es -(C=C)- o -C=CA' cada W, X e Y es CH; Z es CR4" es I metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de CF3, t-Bu y ciclopropilo; y R es -(CH2)n-OH en donde n es un número entero de 1 a 6. En ciertas modalidades de acuerdo con la fórmula (VI), L es -(C=C)1 o -C=C-; cada uno de W, X e Y es CH; Z es CR4" y en donde R4" es metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de CF3, t-Bu y ciclopropilo; y R4' es CH2OH. En ciertas modalidades de acuerdo con la fórmula (VI), es -(C=C)- o -C=C-;¡ cada uno de W, X, e Y es CH; Z es CR4" y en donde R4" es metiilo; R3 es CF3; y R4' es CH20H. En ciertas modalidades de acuerdo con la fórmula (VI), L es -C=C- o -C=C-; cada W, X, é Y es CH; Z es CR4" y en donde R4" es metilo; R3 es ciclopropilo; y R4" es CH2OH. En aún otras i modalidades particulares, los compuestos de la invención se exhiben y pueden seleccionarse de una lista comprensiva de dichos compuestos, exhibidos más i adelante en la presente en la Tabla 1. La Tabla contiene un exceso de 200 compuestos que han sido o pueden ser sintetizados y tienen como, un grupo, actividad demostrada en I su capacidad de modificar canales iónicos, in vivo, y funcionar así en las aplicaciones terapéuticas exhibidas en la presente en relación con capsaicina y el receptor de vaniloide. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio e hiperalgesia asociada y alodinia. También son útiles para el tratamiento de dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas (v.gr., diabética, síndromes branquial) son útiles como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de artritis; y como agentes para tratar I Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, apoplejía, uveitis, asma, infarto ¡ al miocardio, daño al cerebro traumático, daño a la médula espinal, trastornos i neurodegenerativos, alopecia (pérdida de cabello) , enfermedad del intestino inflamatoria y trastornos autoinmune, trastornos renales, obesidad, trastornos alimenticios, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, cognición, depresión, ansiedad, presión sanguínea, trastornos de lípidos y aterosclerosis. En un aspecto, esta invención provee compuestos que son capaces de modificar canales iónicos, in vivo. Los canales iónicos representativos así modificados incluyen canales con voltaje regulado y canales regulados con lingandos, incluyendo canales catiónicos tales como canales de vaniloides. En un aspecto adicional, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, y un vehículo, excipiente o I diluyente farmacéutico. En este aspecto de la invenció, la composición farmacéutica puede comprender uno o más de los compuestos descritos en la presente. En un aspecto adicional de la invención, se describe un método para tratar mamíferos, incluyendo seres humanos, así como esp cies de mamíferos inferiores, susceptibles a, o afligidas con una condición de entre aquellas listadas en la presente, , y particularmente dicha 1 i condición como puede asociarse con, v. gr. , artritis, uveitis, asma, infarto al miocardio, daño cerebral traumático, daño agudo de la médula espinal, alopecia (pérdida de cabello) , enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos autoimunes, dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de una o más de las composiciones farmacéuticas recién descritas. i En algún otro método del aspecto de tratamiento, esta invención provee un método para tratar a un mamífero susceptible a o afligido1 con, una condición que origina respuestas al dolor o que ' se refiere a desequilibrios en el mantenimiento de actividad basal de nervios sensoriales. Los compuestos tienen uso corno) analgésicos para el tratamiento de doro de varios génesis ¡o etiología, por ejemplo, dolor inflamatorio agudo (tal como dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide) ; vatios síndromes de dolor neuropatico (tal como neuralgia postAherpética, neuralgia trigeminal, distrofia de reflejo simpatético, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barr , fibromialgia, dolor del miembro fantasma, dolor post-masectomía, neuropatía periférica, neuropatía de VIH y quimioterapia inducida y otras neuropatías iatrogénicas) ; dolor visceral, (tal como el asociado con enfermedad del reflejo gastroesofágico, síndrome de intestino irritable, enfermedad de intestino inflamatoria, pancreatitis y varios trastornos ginecológicos y urológicos) , dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea histamínica y cefalea por tensión) . En aspectos del; método de tratamiento adicional, esta invención provee méjtodos para tratar a un mamífero susceptible a, o afligido con enfermedades o trastornos neurodegenerativos tales 'como, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de ' Alzheimer y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos i que son mediados por o dan como resultado neuroinflamación tal como, por ejemplo, daño al cerebro traumático, apoplejía, y encefalitis; enfermedades neuropsiquiátricas mediadas centralmente y trastornos tales como, por ejemplo, manía por depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastornos del sueño y trastornos cognitivos; epilepsia y trastornos de convulsiones,; próstata, dísfunción de vejiga e intestino tal como, por ejemplo, incontinencia urinaria, hesitación urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostética benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome del intestino irritable, sobre vejiga activa, enfermedad respiratorio y de vías aéreas y trastornos tales como, por ejemplo, rinitis alérgica, asma y enfermedad de vías respiratorias reactiva y enfermedad pulmonar ! obstructiva crónica; enfermedades y trastornos que son i mediados por, o dan como ¡resultado inflamación tal como por ejemplo, artritis y ostéoartritis reumatoide, infarto al miocardio, varias enfermedades y trastornos auto inmunes, uveitis y aterosclerosis; picazón/prurito tal como, por ejemplo, soriasis; alopecia (pérdida de cabello) , obesidad; trastornos de lípidos; cáncer, presión sanguínea; daño de médula espinal; y método! de trastornos renales comprende administrar un tratamiento de condición efectiva o cantidad para prevenir condiciones ¡de una o más de las composiciones farmacéuticas recién descritas. En aspectos adicionales, esta invención provee métodos para sintetizar los compuestos de la invención, con protocolos respectivamente sintéticos y rutas descritas después o en la presente.
Otros objetivos y ventajas serán evidentes para los I expertos en la materia de luna consideración de la descripción detallada, junto con los siguientes dibujos ilustrativos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 : Es una gráfica que describe la inhibición importante respuesta de calcio intracelular inducida por Capsaicina,! bajo condiciones experimentales descitas, por 3 nM de Compuesto 225.
La Figura 2 : Es una gráfica que describe la inhibición importante respuesta de calcio intracelular inducida por Capsaicina, ¡ bajo condiciones experimentales descritas, por 3 nM de Compuesto 187. í gráfica que describe la de calcio intracelular condiciones experimentales 6.
I La Figura 4: Es una gráfica que describe la ¡ inhibición importante respuesta de calcio intracelular inducida por Capsaicina,, bajo condiciones experimentales descritas, por 3 nM de Compuesto 45. La Figura 5: Es una gráfica que describe la inhibición importante respuesta de calcio intracelular I inducida por Capsaicina,¡ bajo condiciones experimentales descritas, por 3 nM de Compuesto 233. La Figura 6: Es una gráfica que describe la i inhibición importante respuesta de calcio intracelular inducida por Capsaicina,[ bajo condiciones experimentales descritas, por 3 nM de Compuesto 167.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cuando se describen los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos para usar dichos compuestos ;y composiciones, los siguientes i términos tienen los siguientes significados a menos que se indique de otra manera. Deberá entenderse que cualquiera de i las porciones definidas ! exhibidas más adelante pueden sustituirse con una variedad de sustituyentes, y que se pretende que las definiciones respectivas incluyen dichas porciones sustituidas dentro de su alcance. A manera de ejemplo no limitante, dichos sustituyentes pueden incluir, v.gr., halo (tal como fludro, cloro, bromo), -CN, -CF3, -OH, -OCF3, alquenilo de C2-C6, l alquinilo de C3-C6, alcoxi de C?-C6, arilo y dialquilamino de C¡?-C6. I -C(0)R, en donde R es cicioheteroalquilo, arilo, arilalquilo, I heteroalquilo, heteroarilo, heteroarlalquilo como se ' definió en la presente. Ejemplos representativos incluyen, ¡pero no están limitados a formilo, acetilo, ciclohexilcarb'onilo, ciclohexilmetilcarbonilo, i benzoilo, bencilcarbonilo y similares. "Acilamino" se refiere a un radical -NR'C(0)R, en donde R' es hidró ¡geno, alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arillo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarlalqúilo y R es hidrógeno, alquilo, I alcoxi, cicloalquilo, cicl^heteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, como se definió en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan ¡ a formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ' ciclohexilmetil-carbonilamino, I benzoilamino, bencilcarbonilamino y similares. "Aciloxi" se refiere al grupo -OC(0)R en donde R es hidrógeno, alquilo, arilo ¿ cicloalquilo. i "Alquenilo sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición} de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiérela un grupo alquenilo que tiene 1 o ! más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionado del grupo que consiste de ácilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcóxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, ¡aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carbonilo, ciano, i cicloalquilo, cicloalquil© sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (¡0) -, aril-S(O)-, alquil-S (0) 2- y aril-S (0)2-. "Alcoxi" se refiere al grupo -OR en donde R es alquilo. Los grupos alcoxi' particulares incluyen, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1, 2-dimetilbutoxi, y similares. "Alcoxi sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición! de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejiemplo, de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3¡ sustituyentes, seleccionados del i grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcdxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, áminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo j sustituido, halógeno, heteroarilo, i hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(0)2-. "Alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo I NRC(0)0R' en donde R ,es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, y R' es alquilo o cicloalquilo. "Alifático" se refiere a compuestos orgánicos o grupos caracterizador por (una disposición recta, ramificada o cíclica de los átomos 'de carbono constituyentes y una ausencia de insaturación aromática. Alifáticos incluyen, sin limitación, alquilo, aljquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo y alquinileno. Los grupos alifáticos tienen normalmente de 1 ó 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. "Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen particularmente hasta aproximadamente < 11 átomos de carbono, más particularmente como un alquilo inferior, de 1 a 8 átomos de carbono y aún más particularmente de 1 a 6 átomos de carbono. i La cadena de hidrocarburo puede ser cadena recta o ramificada. Este término sé ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo,1 isopropilo, n-butilo isobutilo, terbutilo, n-hexilo, n-octilo, ter-octilo y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que i tienen de 1 a 6 átomos ¡de carbono. El término "alquilo" también incluye "cicloalquilos" como se definió antes.
"Alquilo sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituidos" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo alquilo que tiene 21 o i más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a ¡3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de apilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, áminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, |ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, heteroarilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, I alquilo-S (O) -, arilo-S (O) - alquil-S(0)2-, y aril-S(0)2-. "Aquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifático divalente saturado que tiene particularmente hasta aproximadamente 11 átomos de carbono y más particularmente de 1 a 6 átomos dé carbono ¡que pueden ser de cadena recta o ramificada. Este término sé ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-) , los isómeros de propileno (v.gr., - CH2CH2CH2- y -CH (CH3) CH2-) y similares. "Alquileno sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición; de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere. a un grupo alquileno que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionado del grupo que consiste de a'cilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, ,aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxiazido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceito, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquilo-S (0) -, aril- I S(0)-, alquil-S(0)2- y aril-S(0)2-. "Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo olefínicamente insaturados monovalentes que tienen preferiblemente hasta aproximadamente 11 átomos de carbono, particularmente, de 2 a 8 átomos de carbono, y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tiene por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 l sitios de instauración olefínica. Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2) , n-propenilo (-CH2CH=CH2) , ilsopropenilo (-C (CH3) =CH2) , vinilo y vinilo sustituido, y similares. ¡ "Alquenileno" se refiere a grupos hidrocarbilo olefínicamente insaturajdos divalentes que tienen particularmente hasta aproximadamente 11 átomos de carbono y más particularmente de 2 a16 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 ¡sitios de insaturación olefínica. Este término se ejemplifica por grupos tales como etenileno (-CH=CH-) , los isómeros dé propenileno (v.gr., -CH=CHCH2- y -C(CH3)=CH- y -CH=C(CH3)-) y similares. "Alquinilo" se i refiere a grupos hidrocarbilo acetilénicamente insaturados que tienen particularmente hasta aproximadamente 11 átomos |de carbono y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono , que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación de alquinilo. Los ejemplos particulares no limitates de grupos alquinilo incluyen acetilénico, etinilo (-fC=CH) , propargil (-CH2C=CH) , y similares . "Alquinilo sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y se refiere particularmente! a un grupo alquinilo que tiene 1 o más sustituyentes, por e'jemplo, de 1 a 5 sustituyentes, particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, I cicloalquilo, cicloalquilo1 sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (6) -, arilo-S(O)-, alquil-S (O) 2 y aril-S(0)2-.
"Alcanoilo" o "acilo" como se usa en la presente se refiere al grupo R-C(0)-,? en donde R es hidrógeno o alquilo como se definió antes. "Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente deri ado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo' de carbono de un sistema de anillo aromático madre. Los grupos arilo normales incluyen, pero no están limitado a, grupos derivados de acenatrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2, 4-dieno, tentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleyaéno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. Particularmente, un grupo arilo comprende de 6?a 14 átomos de carbono. "Arilo sustituido" incluye aquellos grupos ¡ recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y se refiere particularmente a un grupo arilo que puede ser sustituido opcionalmente ¡con 1 o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustitüyentes, particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, i acilamino, aciloxi, alquenílo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tiol, alquilo-S (0) -, aril-S (0) -,' alquil-S (0) 2- y aril-S(0)2-. "Arilo Fusionado" se refiere a un arilo que tiene de su anillo de carbono en común con un segundo anillo de arilo o con un anillo alif'ático. "Alcarilo" se rpfiere a un grupo arilo, como se definió antes, sustituido con uno o más grupos alquilo, como se definió antes. "Aralquilo" o "árilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió antes, sustituido con uno o más grupos arilo, como se definió antes. "Ariloxi" se refiere a grupos -O-arilo en donde "arilo" es como se definió, antes. "Alquilamino" se, refiere al grupo alquilo-NR' R", en donde cada uno de R1 y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo. "Arilamino" se 'refiere al grupo arilo-NR'R", en donde cada uno de R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno, arilo y heteroarilo. "Alcoxiamino" sel refiere a un radical -N(H)0R en donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se definió antes.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radial -C(0)-alcoxi en donde alcoxi es como se definió en la presente. "Alquilarilaminoí' se refiere a un radical -NRR1 en donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo y R' es un arilo como se definió en la presente. "Alquilsulfonilo'' se refiere a un radical -S(0)2R en donde R es un grupo alq!uilo o cicloalquilo como se definió i en la presente. Ejemplos ¡ representativos incluyen, pero no están limitados a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfbnilo y similares. "Alquilsulfinilo'i' se refiere a un radical -S(0)R en donde R es un grupo alquiló o cicloalquilo como se definió en la presente. Ejemplos repr sentativos incluyen, peor no están limitados a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo y similares: "Alquiltio" se refiere a un radical -SR en donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se definió en la presente que opcionalmente puede ser sustituido como se I definió en la presente. 'Ejemplos representativos incluyen pero no están limitado ¡a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y similares. ¡ "Amino" se refiere al radical -NH2. "Amino sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición, de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere al grupo -N(R)2 en donde cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, i alquinilo sustituido, arilo, I cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, en donde ambos grupos i R se unen para formar un grupo alquileno. Cuando ambos grupos R son hidrógeno, -N(R)2 es' un grupo amino. "Aminocarbonilo"! se refiere al grupo -C(0)NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y cicloalquilo, o en donde los grupos R se unen para formar un grupo alquileno. ! "Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(0)NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o en donde do grupos R se unen para formar un grupo alquileno. I "Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(0)NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo i o cicloalquilo, o en donde los grupos R se unen para formar I un grupo alquileno. "Arilaliloxi" se refiere a un radical -0-arilalquilo en donde arilalquilo es como se definió en la presente. ' "Arilamino" significa un radical -NHR en donde R representa un grupo arilo como se definió en la presente. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-0-arilo en donde arilo es como se definió en la presente.
"Ariisulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R en donde R es un grupo arilo o heteroarilo como se definió en la presente. "Azido" se refiere al radical -N3-. i "Bicicloarilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo bicicloaromático madre, ¡Los grupos bicicloarilo normales incluyen, pero no están limitados a, grupos derivados de indano, indeno, naftaleno, tetrahidronaftaleno y similares.
Particularmente, un grupo arilo comprende de 8 a 11 átomos de carbono. "Bicicloheteroarilo" se refiere a un grupo bicicloheteroaromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo bicicloaromático madre. Los grupos ! bicicloarilo típicos incluyen, pero no están limitados a, grupos derivados de indano, indeno, naftaleno, tetrahidronaftaleno y similares. Particularmente un grupo arilo comprende de 8 a 11 átomos de carbono. "Bicicloheteroarílo" se refiere a un grupo bicicloheteroaromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno jde un solo átomo de un sistema de anillo bicloheteroaromático madre. Los grupos bicicloheteroarilo normales incluyen, pero no están limitados a, grupos derivados de benzofurano, bencimidazol, bencindazol, bencidioxaho, cromeno, cromano, cinolina, ftalazina, indol, indoíina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, benzotriazol, benzoxazól, naftirina, benzoxadiazol, pteridina, purina, benzopirano, benzopirazina, piridopirimidina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, benzomorfano, tetrahidroisoquinolina, tetrahidorquinolina, y similares. Preferiblemente, el grupo bicicloheteroarilo es bicicloheteroarilo entre 9 y 11 miembros, el heteroarilo de 5-10 miembros siendo particularmente preferido. Los grupos bicicloheteroarilo particulares son aquellos derivados de benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, indol, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzoxazol y benzodioxano. "Carbamoilo" se ¡ refiere al radical -C(0)N(R)2 en donde cada grupo R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, como se definió en la presente, que puede ser opcionalmente sustituido como se definió en la presente, que puede ser : opcionalmente sustituido como se i definió en la presente. ! "Carboxi" se refiere al radical-C (O) OH. "Carboxiamino" sé refiere al radical -N(H)C(0)OH. "Cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo I cíclicos que tienen de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono y que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas de anillo fusionados y unidos por puentes, qué opcionalmente pueden sustituirse con 1 a 3 grupos alqµilo. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillos sencillos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, y múltiples estructuras de anillos tales como adamantilo, y similares. "Cicloalquilo sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 1 a o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, animocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (O) -, aril-S(O)-, alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Cicloalcoxi" se refiere al grupo -OR en donde R es cicloalquilo. Dichos grupos cicloalcoxi incluyen, a manera de ejemplo, ciclopentoxi, ciclohexoxi y similares.
"Cicloalquenilo"1 se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono y que tiene un solo anillo cíclico ' o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas de anillo fusionados y unidos y que tiene por lo menos uno y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Dichos grupos cicloalquenilo incluyen, a manera de ejemplo, las estructuras de un solo anillo tal como ciciohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo y similares. "Cicloalquenilo sustituido" incluyen aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquenilo que tienen 1 o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, ! alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ¡ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiló sustituido, halógeno hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, 'tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (6) -, aril-S(O)-, alquil-S (O) 2- y aril-S(0)2-. "Cicloalquenilo ¡ fusionado" se refiere a un cicloalquenilo que tiene dos de sus átomos de carbono en el anillo en común con un segundo anillo alifático o aromático y que tienen su instauración olefínica localizado para impartir aromaticidad al anillo ciqloalquenilo. I "Cianato" se refiere al radical -CON. "Ciano" se refiere al radical -CN . "Dialquilamino" significa un radical -NRR1 en donde R y R' independientemente representan un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustitµido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido como se definió en la presente. "Etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido. "Etileno" se refiere a -(c-C)- sustituido o no sustituido. "Etinilo" se refiere a -(C=C)-. "Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro o cloro. "Hidroxi" se refiere al radical -OH. "Nitro" se refiere al radical -N02. "Sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno ¡ son cada uno independientemente reemplazado con el mismo' o diferentes sustituyentes. Los sustituyentes normales incluyen, pero no están limitado a, -X, -R14, -O", =0, -OR14, -SR14, -S", =S, -NR1R15, =NR14, -CX3, - CF3 -CN, -OCN, -SCN, -NO, ,-N02, =N2, -N3, -S(0)20~, -S(0)2OH, -s(0)2R14, -OS(02)0~, -OS(0)2R14, -P(0) (0")2, -P (O) (OR14) (O") , -OP(O) (OR14(OR15) , -C(0)R1 ,-C(S)R14, -C(0)OR14, -C (O) NR15R15, -C(0)0", -C(S)OR14, -NR!l6C(0)NR14R15, -NR16C (S) NR14R15, NR17C(NR16)NR14R15 y -C (NR¡16) NR14R15, en donde cada X es independientemente un halógeno; cada R14, R15, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alquilo sustituido!, arilalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo ¡ sustituido, cicioheteroalquilo, I cicioheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarillo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR18R19, (O)R18 o -C(0)2R18 u opcionálmente R18 y R19 junto con el átomo ambos están unidos forman' un anillo de cicioheteroalquilo o cicioheteroalquilo sustituido; y R18 y R19 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alquilo sustituido; arilalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroaril , heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido. ! Ejemplos de ariilos sustituidos representativos incluyen los siguientes: En estás fórmul !as, uno de R6' y R7' puede ser hidrógeno y por lo menos uno de R6' y R7' es cada uno seleccionado independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicioheteroalquilo, alcanoilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR10CORn, NR10SORn, NR10SO2^n, NR10SO2R14, COOalquilo, COOarilo, CONR10RU, CONR10ORn, NR10Rn, SO2NR10Rn, S-alquilo, S-alquilo, SO-alquilo, S02_alquilo, S-arilo, SO-arilo, S02.arilo; o R6' y R7' pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccion Iados del grupo N, O o S. R10, R11 son independientemente ! hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo¡, arilo sustituido, heteroarilo, I alquilo sustituido o heter?alquilo o similares. "Hetero" cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un' compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo se han reemplazado por un nitrógeno, oxígeno; o heteroátomo de azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos antes tales como alquilo, v.gr., heteroalquilo, cicloalquilo, v.gr., cicioheteroalquilo, arilo, v.gr., heteroarilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, y similares teniendo de 1 a 5, y especialmente de 1 a 3 heteroátomos . "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema de anillo heteroaromático madre. Los grupos heteroarilo normales incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, iso¡indolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piradazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinozalina^ tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno,¡ y similares. Preferiblemente, el grupo heteroarilo es entré 5-20 miembros de heteroarilo, con heteroarilo de 5-10 miembros que son particularmente preferidos. Los grupos heteroarilos particulares, son i aquellos derivados de ' tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina.
Ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes: en donde cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR , O, y S. Ejemplos de cicloheteroalquilos representativos incluyen los siguientes en donde cada X se selecciona de CR2, NR6', O y S; y cada Y se selecciona de NR4, O y S, y en donde R6' es R2.
Ejemplos de cicloheteroalquenilos representativos incluyen lo siguiente: En donde cada X se selecciona de CR4, NR4, 0 y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, N|, NR4, O y S. Ejemplos de arilo representativo que tienen heteroátomos que contienen sustitución incluyen lo siguiente: en donde cada X se selecciona de C-R , CR 2, NR , O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, NR4, O y S. "Sustituyente hetero" se refiere a un átomo de halo, O, S o N, que contiene funcionalidad que puede estar presente como un R4 e;n un grupo R4C presente como sustituyentes directamente en A, B, W, X, Y o Z de los compuestos de esta invención o puede estar presente como un sustituyente en el arilo , "sustituido" y grupos alifáticos presentes en los compuestos.
Ejemplos de sustituyentes hetero incluyen: -halo, -N02, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NRCOR, -NRSOR, -NRS02R, OH, con, -C02H, -R-OH, -O-R, -COOR, -CON(R)2, -CONROR, -S03H, -R-S, -S02'N(R)2, -S(0)R, -S(0)2R, en donde cada R es independientemente un arilo o alifático, opcionalmente con sustitución. Entre los sustituyentes hetero que contienen grupos R, se da preferencia a aquellos materiales que tienen grupos R arilo y alquilo como se definió en la presente. Los sustituyentes hetero preferidos son aquellos listados antes. Como se usa en la presente, el término "cicioheteroalquilo" se refiere a un anillo no aromático heterocíclico estable y anillos fusionados que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carboxílicos y solo necesitan incluir un anillo heterocíclico. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no están limitados a, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo y morfolinilo¡, y se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos: opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, ¡aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, I cicloalquilo, cicloalquiló sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquilo-S (0) -, arilo-S(O)-, alquil-S (0) 2- y aril-S(0)2-. Los grupos sustituyentes incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proveen, por ejemplo, lactama y derivados de I urea. En los ejemplos, M es CR7, NR2, 0, o S; Q es 0, NR2 o S. R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) f, alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-.
"Dihidroxifosforilo" se refiere al radical PO(OH)2. "Dihidroxifosforilo sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente y particularmente se refeie a un aminohidroxifosforilo en dond ele grupo amino se sustituye con no o dos sustituyentes. Los sustituyentes adecudaos se desciben en detalle más adelante. En ciertas modalidades, el grupo hidroxilo también puede ser sustituido. "Aminohidroxifosforilo sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un aminohidroxifosforilo en donde el grupo amino se sustituye con uno o dos sustituyéntes. Sustituyentes adecuados se describen en detalle más adelante. En ciertas modalidades, el grupo hidroxilo también puede ser sustituido. "Tioalcoxi" se refiere al grupo -SR en donde R es alquilo. "Tioalcoxi sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición! de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere 'a un grupo tioalcoxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejpmplo, de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, 'aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, i ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilp sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) -, aril-(S(0)-, alquil-S (0) 2- y aril-S(0)2-. "Sulfanilo" se refiere al radial HS-. "Sulfanilo sustituido" se refiere a un radical tal como RS- en donde R es un sustituyente descritp en la presente. "Sulfonilo" se refiere al radical -S(02)-.
"Sulfonilo sustituido" se refiere a un radical tal como R- (02)- y aril-S(0)2-. "Sulfonilo sustituido" se refiere a un radical tal como R-(02)S- en donde R íes cualquier sustituyente descrito en la presente. "Aminosulifonilo" o "sulfonamida" se refiere al radical H2N(02)S-, ! y "aminosulfonilo sustituido", "sulfonamida sustituida" se refieren a un radial tal como R2N(02)S- en donde cada R es independientemente cualquier sustituyente descrito en lá presente. "Sulfona" se refiere al grupo -S02R. En modalidades particulares, R se selecciona de H, alquilo inferior, alquilo, arilo y heteroarilo. "Tioariloxi" se refiere al grupo -SR en donde R es arilo. "Tioceto" se refiere al grupo =S.
"Tiol" se refiere al grupo -SH. Alguien con experiencia ordinaria en la materia de síntesis orgánica reconocerá que el número máximo de heteroátomos en un anillo heterocíclico químicamente factible, estable, siempre que sea aromático o no aromático, se determina por el tamaño del anillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico! puede tener de uno a cuatro heteroátomos mientras que el anillo heteroaromático es químicamente factible y esjtable. "Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora) de gobierno federal o de un estado o listado en la Farmacopea de E.U.A u otra farmacopea generalmente reconocida para usarse en animales, y más particularmente en seres húmanos. i "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la ! invención que es farmacéuticamente aceptable y que tiene la actividad farmacológica deseada del I compuesto madre. Dichas sajles incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido ! clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido i nítrico, ácido fosfórico y similares; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentánpropónico, ácido glicólico, ácido i pirúvico, ácido láctico, ' ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ¡ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etan- I disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido ¡4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido ¡ 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptonico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido i muconico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presenta en el compuesto madre se reemplaza por un ion metálico, v.gr., un ion de metales alcalinos, un ion de metales alcalinotérreos, o' un ion de aluminio; o coordenadas con una base orgánica tai como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglúcamina y similares. Las sales además incluyen, a manera de ejemplo únicamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetralquilamonio, y similares: y cuando el compuesto contiene una funcionalidad i básica, sales de ácidos orgánico o inorgánico, tal como clorhidrato, bromhidrato,| tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contraión catiónico aceptable no tóxico de un grupo funcional ácido. Dichos cationes se ejemplifican por sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetralquiilamonio, y similares. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual se administra un compuesto! de la invención. "Prevenir" o -"Prevención" se refiere a una reducción en riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, ocasionando por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad ¡ sin desarrollarse en un sujeto que puede estar expuesto a, o predispuesto a al enfermedad pero que aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad) . "Profármacos" se¡ refieren a compuestos, incluyendo derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos que pueden separarse y mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas pueden convertirse a los compuestos I de la invenció que son farmacéuticamente activos in vivo. Dichos ejemplos incluyen, pero no están limitados a, derivados de ester de colina y similares, esteres de N-alquilmorfolina y similares. "Solvato" se refiere a formas del compuesto que están asociadas con un solvente, usualmente por una reacción de solvolisis. Los solventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acético y similares. Los compuestos de la invención se pueden preparar, v.gr., en forma cristalina y pueden ser solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, y además incluyen solvatos estequiométricos y solvatos no estequiométriqos . "Sujeto" incluye seres humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan en la presente de manera intercambiable. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una1 enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, y la edad, peso, etc., del sujeto que será tratado. "Tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, eri una modalidad, al mejoramiento de la enfermedad o trastorno ¡ (es decir, disminuir o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la misma) . En otra modalidad "tratando" o "tratamiento" se refiere al mejoramiento de por lo menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En aún otra modalidad, "tratando" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la , enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (v.gr., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (v.gr., estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, "tratando" o "tratamiento" se refieren al retardo del inicio de la enfermedad o trastorno. Otro derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad en sus formas acida y de derivado de ácido, pero en la forma sensible al ácido con frecuencia ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en el organismo de mamíferos (véase, Bundgard, H., Design of Prpdrugs, págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985) . Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos para los practicantes de la materia, tales como, por ejemplo, esteres preparados por reacción del ácido madre con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por la reacción del compuesto de ácido madre con una amina sustituido a o no sustituido a, o anhídridos de ácido, o anhídridos mezclados. Los esteres alifáticos sencillo o aromáticos, amidas y anhídridos derivados de grupos ácidos en los compuestos de esta invención son profármacos preferidos. En algunos casos es conveniente preparar profármacos de tipo de éster doble tal como esteres de (aciloxi) alquilo o esteres ( (alcoxicarbonil) oxi) alquilo. Se prefieren el alquilo de Ci a C8, alquenilo de C2-Cs, arilo, arilo sustituido con C7-C?2, y esteres de arilalquilo de C7-C?2 de los compuestos de la invención.
También se entiende que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se llaman "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros". Los estereosiómeros que no son imágenes en el espejo de otro se llaman "diaestereómeros" y aquellos que no son imágenes en el espejo no superimpuestos de cada otro se llaman "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, se une a cuatro diferentes grupos, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describió ' por las reglas de secuenciación de I R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en la cual la molécula gira el plano de luz polarizada y se designa como dextro-rotatoria o levorotatoria ^ (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente) . Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o¡ como una mezcla del mismo. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se llama una "mezcla racémica". Tautómeros se refiere a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de electrones p y un átomo (usualmente H) . Por ejemplo, los enoles y cetonas son tautómeros dado que se interconvierte rápidamente por tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas de ácido y nitro de fenilnitrometano, que así mismos se forman por tratamiento con ácido o base. Las estructuras enol-ceto representativas y de equilibrio se ilustran en seguida: Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para obtener la reactividad química y actividad biológica de un compuesto de interés. Los compuestos dé esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos; ' dichos compuestos por lo tanto, ! pueden producirse como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o nombramiento de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones se pretende que incluya ambos enantiómeros individuales y mezclas, racémicas u otras de los mismos. Los métodos para la determinación de estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la materia.
Compuestos Como se exhibió antes, los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir y/o tratar una amplia escala de condiciones, entre ellos, artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, uveitis, asma, infarto al miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropatico) , daño traumático al cerebro, daño a la médula i espinal aguda, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida de cabello) , enfermedad del intestino inflamatoria y trastornos autoinmunes con condiciones en mamíferos. Con el fin de que la invención descrita en la presente puede entenderse más completamente, se exhiben las siguientes estructuras que representan compuestos normales de la invención. Deberá entenderse que estos ejemplos son para fines ilustrativos únicamente y no se deberán interpretar como limitantes de esta inviención de alguna manera.
Consecuentemente, se proveen grupos adicionales de compuestos particulares. Por lo tanto, y como se trató antes en la presente, los compuestos adecuados capaces de modificar canales iónicos in vivo, se pueden seleccionar de aquellos litados en las Tabla 1—¡1 y 1-2, siguientes y se pueden preparar como se muestra o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo; y estereoisómeros y tautomeros de los mismos. Todas las variantes se contemplan en la presente y están dentro del alcance de la presente invención. En ciertos aspectos, la presente invención provee profármacos y derivados dé los compuestos de acuerdo con las fórmulas anteriores. Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención), que tienen grupos separables y se convierte por solvólisis o bajo condiciones fisiológicas en los compuestos de lá invención, los cuales son farmacéuticamente activos in vivo. Dichos ejemplo incluyen, pero no están limitados a, derivados de éster de colina y similares, esteres de n-alquilmorfolina y similares. Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad en sus formas de ácidos y derivados de ácidos, pero la forma sensible de ácidos con frecuencia ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retardada en él organismo de mamíferos (véase, Bundgard, H., Design of Prbdrugs, Págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985) . Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos para los practicantes de la materia, tales como, por ejemplo, esteres preparados por reacción del ácido madre con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido madre con una amina sustituida o no sustituida o anhídridos ácidos o anhídridos mixtos. Los esteres alifático o aromáticos sencillos, amidas y anhídridos derivados de grupos ácidos de los compuestos de esta invención son profármacos, preferidos. En algunos casos es conveniente preparar profármacos de tipo de éster doble tal como (esteres (alciloxi) alquilo o esteres ( (alcoxicarbonil) oxi) alquilo. Se prefieren el alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-Cs, arilo, arilo sustituido de C7-C?2, y esteres de arilalquilo de C7-C?2 de los compuestos de la invención.
MÉTODOS DE ANÁLISIS Modelo de Daño de Constricción Crónico (Modelo CCI) : Se usaron ratas macho Sprague-Dawly (170-300 g; B.W., Charles River, Tsukuba, Japón). Se llevó a cabo daño por constricción crónica ¡ (CCI) de acuerdo con el método descrito por Bennett y Xie (Bennett, G.J. y Xie, Y.K. Pain, 33:87-107, 1988). En resumen, los animales se anestesiaron con pentobarbital de sodio(64.8 mg/kg, i.p.) y el nervio ciático común se expone al nivel de muslo medio por disección obtusa a través del bíceps de femoral. Una porción del nervio ciático proximal a su trifurcación se libera de tejido adherente y 4 ligaduras (ceda 4-0) se atan de manera suelta alrededor de él sin espacio de aproximadamente 1 mm. Se lleva a cabo una operación simulada como una cirugía de CCI excepto por la ligadura del nervio ciático. Dos semanas después de la cirugía, se evaluó la alodinia mecánica por aplicación de cabellos Von Frey (CVF) ¡a la superficie plana de la pata trasera. La cantidad inferior de fuerza de CVF requirió que se grabara una respuesta producida como el umbral de retiro de pata (URP) . Las pruebas de CVF se llevó a cabo a 0.5, 1 y 2 hr después de la dosificación. Los datos experimentales se analizaron usando pruebas Kruskal-Wallis seguido por la prueba de Dunn para múltiples comparaciones de la prueba U de Mann- hitney para comparación en pares. Permeabilidad de , Caco-2 La permeabilidad! Caco-2 se midió de acuerdo con el método descrito en Shiyn !Yee, Pharmaceutical Research, 163 (1997). ' Las células Caco-2 se desarrollaron en soportes de filtro (sistema de inserción de múltiples pozos de Falcon HTS) durante 14 días. El medio de cultivo se removió de los I compartimentos apicales y basolaterales y las monocapas se preincubaron con solución reguladora apical de 0.3 ml precalentada y 1.0 ml de solución reguladora basolateral durante 0.175 horas a 37 °C en un baño de agua con agitador en 50 ciclos/min. La solución reguladora apical consiste de Hanks Balanced Salt Solution, 26 mM de monohidrato de D-glucosa, 10 mM MES de solución reguladora biológica, 1.25 mM CaCl2 y 0.5 mM MgCl2 (¡pH 6.5). La solución reguladora i basolateral consiste de Hanks Balanced Salt Solution, 25 mM CaCl2 y 0.5 mM MgCl2 (ipH 6.5). La solución reguladora basolateral consiste de Hanks Balanced Salt Solution, 25 mM monohidrato de D-glucosa,1 10 mM de Solución reguladora biológica HEPES, 1.25 mM CaCl2 y 0.5 mM MgCl2 (pH 7.4). Al final de la preincubación, se removieron los medios y solución de compuestos ¡de prueba (10 µM) en solución reguladora se agregó al compartimiento apical. Los insertos se cambiaron a los pozos conteniendo solución reguladora basolateral fresca y se iniubó durante 1 hr. La concentración de fármaco en la solución reguladora se midió por análisis de C/MS. El régimen de flujo (F, masa/tiempo) se calcula de la inclinación de la apariencia acumulativa de sustrato en el lado del receptor y coeficiente de permeabilidad evidente (Papp) se calculó a partir ¡de la siguiente ecuación: Papp (cm/seg) = (F*VD) / (SA*MD) en donde SA es área superficial para transporte (0.3 cm2) , VD es el volumen donador (o.w ml), el MD es la cantidad total de fármaco en el lado del donador a t=0. Todos los datos representan la media de ! 2 insertos. La integridad de la monocapa se determina por ¡el transporte de Lucifer Yellow. Unión de dofetilida humana La pasta celular' de HEK-293 células que expresan el producto de HERG puede suspenderse en un volumen de 10 veces 50 mM de solución reguladora Tris ajustada a pH 7.5 a 25°C con HCl 2M conteniendo 1 mM de MgCl2, 10 mM de KCl. Las células se homogenizaron usando un homogenizador Polytron (a potencia máxima durante 20' segundos) y se centrifugó a 48,000 g durante 20 minutos a, 4°C. La pella se resuspendió, homogenizó y centrifugó una vez más de la misma manera. El sobrenadante resultante se descartó y la pella final se resuspendió (volumen de ¡ 10 veces de 50 mM de solución I reguladora Tris) y se homobenizó a la potencia máxima durante i 20 segundos. El homogenádo de membrana se absorbió por alícuota y almacenó a -8Ó°C hasta que se usó. Se usó una í alícuota para determinación de concentración de proteína usando un Equipo Rápido dé Análisis de Proteína y lector de placa ARVO SX (Wallac) . Toda la manipulación, solución de materia prima y equipo se ¡mantienen en hielo todo el tiempo.
Para análisis de saturación, se llevaron a cabo experimentos en un volumen total de 200 µl. La saturación se determinó incubando 20µl de [3H] -dofetilida y 160 µl de homogenados de membrana (20-30 µg de proteína por pozo) durante 60 min a temperatura ambiente en ausencia o presencia de 10 µM de dofetilida a concentraciones finales (20 µl) para unión total o no específica, respectivamente. Todas las incubaciones terminaron por filtración ¡a vacío rápido sobre papeles filtro de fibra de vidrio usando un recolector de células Skatron seguido por dos lavados con 50 mM de solución reguladora Tris (pH 7.5 a 25°C) . La radioactividad unida al receptor se cuantificó por conteo de centelleo líquido usando un contador Packard LS. ¡ Para el análisis} de competencia, los compuestos se diluyeron en placas del polipropileno de 96 pozos en diluciones en 4 puntos en formato semilogarítmico. Todas las diluciones se llevaron á cabo primero en DMSO y luego transferidas en 50 mM de solución reguladora Tris (pH 7.5 a 25°C) conteniendo 1 mM de¡MgCl2, 10 mM KCl de manera que la concentración final de DMSO se volvió igual a 1%. Los compuestos se dispensaron por triplicado en placas de I análisis (4 µl) . Los pozos se unión total y unión no específica se fijaron en ¡6 pozos como vehículo y 10 µM de dofetilida a concentración final, respectivamente. El radioligando se preparó a concentración final de 5.6x en esta solución se agregó a cada! pozo (36 µl) . El análisis inició por adición de perlas de Análisis de Proximidad de Centelleo (APC) de poli-L-lisina YSi (50 µl, 1 mg/pozo) y membranas (110 µl, 20 µg/pozo) . La incubación continuó durante 60 min a temperatura ambiente. Se incubaron placas durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente para que se asienten las t perlas. La radioactividad unida al receptor se cuantifico contando con el contador de placas MicroBeta Wallac. Análisis HER6 Se usaron células HEK 293 que expresan establemente el canal de potasio HERG para estudio electrofisiológico. La metodología para transfección estable de este canal en células de HEK se puede encontrar en cualquier lado (Z. Zhou y otros, 1998, Biophysical Journal, 74, págs. 230-241). Antes del día de experimentación, las células se recolectaron de los matraces de cultivo y ¡se sembraron sobre un cubreobjetos de vidrio en un medio Esencial Mínimo (MEM) normal con 10% de Suero de becerro Fetal (SBF) . Las células de placas se almacenaron en un incubador a 37 °C mantenido en una atmósfera de 95% 02/5% C02. Las células se estudiaron entre 15-28 horas después de cultivo. Se estudiaron ¡las corrientes de HERG usando técnicas de abrazaderas de parche normales en el modo de célula completa. Durante ¡el experimento se superfusionaron I las células con una solución externa normal de la siguiente composición (mM) ; NaCl, 130; KCl, 4; MgCl2, 1, Glucosa, 10, HEPES; 5; pH 7.4 con NaOH. i Se realizaron registros de células completas usando un amplificador de abrazaderas de parches y pipetas de parches que tiene una resistencia de 1-3 MOhm cuando se llevó con la solución interna normal de la siguiente composición (mM);; KCl, 130; MgATP, 5; MgCl2, 1. = : I HEPES, 10; EGTA 5, pH 7¡.2 con KOH. Solo las células con resistencias de acceso debajo de 15 MO y resistencias de sello > 1GO se aceptó p¡ara experimentación adicional. La compensación de resistencias de series se aplicó a un máximo ¡ de 80%. No se realizó sustracción de fuga. Sin embargo, la resistencia de acceso aceptable dependió del tamaño de las corrientes registradas y , el nivel de la compensación de resistencia de serie que puede usarse con seguridad. Siguiendo el logro de configuración de células completas y tiempo suficiente para diálisis de células con solución de pipeta (> 5min) , un protocolo de voltaje normal se aplico a la célula para evocar corrientes de membranas. El protocolo i de voltaje es el siguiente!. La membrana se despolarizó de un potencial de contención de; -80 mV a +40 mV para 2000 ms. Esto siguió por una rampa de voltaje descendente (régimen de 0.5 mV mseg-1) de nuevo al potencian de contención. El protocolo de voltaje se aplico a una célula continuamente a través del experimento cada 4 segundos (0.25 Hz) . Se midió la amplitud de la corriente pico produjo alrededor de -40 mV durante la rampa. Una vez que se obtuvieron las respuestas de corriente evocadas estables en la solución externa, se aplicó el vehículo (0.5% DMSO en la solución externa normal) durante 10-20 min por una bomba peristáltica. Se proporcionaron cambios mínimos en la amplitud de la respuesta de corriente evocada en la condición dé control de vehículo, el compuesto de prueba de 0.3, 1, 3, 10¡ mM se aplicaron durante un período I de 0 min. El período de 10 min incluyó el tiempo en el que una solución de suministro pasó a través del tubo del depósito en la solución a ¡la cámara de registro vía la bomba.
El tiempo de exposición de las células a la solución del compuesto es más de 5 mi¡n después de la concentración del fármaco a la que el • pozo de la cámara alcanza la concentración pretendida'. Hay un periodo de lavado subsiguiente de 10 a 20 minutos para evaluar la reversibilidad. Finalmente, las células se expusieron a dosis altas de dofetilida (5 mM)¡, un bloqueador de IKr específico, para evaluar la corriente endógena insensible. Todos los experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente (23 ± 1°C) . Las corrientes de membrana evocadas se registraron en línea en una computadora, se filtró a 500-1 KHz (Bessel -3DB) y se muestrearon a 1-2 KHz usando el amplificador de ¡abrazadera de parche y un software de análisis de datos específico. La amplitud de corriente pico, que generalmente ocurre a alrededor de -40 mV, se midió fuera de línea en la computadora.
La media aritmética de los diez valores de amplitud se calculó bajo condiciones de control de vehículo y en presencia del fármaco. La disminución porcentual de ÍN en cada experimento se obtuvo por el valor de corriente normalizado usando la siguiente fórmula: ÍN = (l-ID/IC)x 100, en donde ID es el valor de corriente medio en presencia de fármaco y 1C es el valor de corriente media bajo condiciones de control. Los experimentos separados se llevaron a cabo para cada concentración de! fármaco o control de igualación de i tiempo, y media aritmética en cada experimento se definió como el resultado de estudio. Vida media en microsomas de hígado humano (MHH) Los compuestos de prueba (1 µM) se incubaron con 3.3 mM MgCl2 y 0.78 mg/ml MHH (HL101) en 100 mM de solución reguladora de fosfato de potasio (pH 7.4) a 37 °C en la placa de 96 pozos profundos. La! mezcla de reacción se dividió en I dos grupos, un grupo que no es P450 y P450. NADPH solo se agregó a la mezcla de reacción del grupo P450. Una alícuota de las muestras del grupo ¡P450 se recopiló en los puntos de tiempo a 0, 10, 30, y 60 min, en donde el punto de tiempo de 0 min indicó el tiempo cualndo NADPH se agregó a la mezcla de reacción del grupo de P450. Una alícuota de las muestras del grupo que no es P450 se recopiló en el punto de tiempo de -10 a 65. Las alícuotas recolectadas se extrajeron con una solución de acetonitrilo conteniendo una normal interna. La proteína precipitada fue tratada por centrífuga (2000 rpm, 15 min) . La concentración del compuesto en el sobrenadante se indicó por el sistema de CL/MS/MS. El valor de vida media se obtuvo graficando el logaritmo natural de la relación de área de pico de la normal de compuestos/interna contra tiempo. La inclinación de la línea de mejor ajuste a tr¡avés de los puntos da el régimen de metabolismo (k). Esto se convirtió a un valor de vida media usando las siguientes ecuaciones: Vida Media = In 2 / k Modelo OA Mono-Yodoacetato (MÍA) -inducido Las ratas macho de 6 semanas de edad Sprague-Dawley (SD, Japan SLC o Charles} River Japón) se anestesiaron con pentobarbital . El sitio de inyección (rodilla) de MÍA se rasuró y limpió con 70% etanol. Veinticinco ml de solución Mía o solución salina se inyectaron en la articulación de la I rodilla derecha usando una: aguja de 29G. El efecto de daño de articulación en la distribución de peso a través de la rodilla derecha (dañada) e izquierda (no tratada) se evaluó usando un probador de incapacidad (Linton Instrumentation, Norfolk, RU) . La fuerza ejercida por cada miembro trasero se midió en gramos. El déficit que tiene el peso (TP) se determinó por una diferencia de peso cargado en cada pata. Las ratas se entrenaron para medir una vez la TP una semana hasta 20 días después de la inyección de MÍA. Los efectos analgésicos de los compuestos se midieron a los 21 días después de la inyección de MÍA. Antes de la administración del compuesto, se midió el "valor previo" del déficit de TP. i Después de la administración de los compuestos, se determinó la atenuación del déficit de TP como efectos analgésicos. Adyuvante de ¡ Freund Competo (AFC) indujo hiperalgesia térmica y mecánica en ratas i Hiperalgesia Térmica I Se usaron ratas1 de SD de 6 semanas de edad. El adyuvante de Freund Completo (CFA, 300 mg de Mycobacterium Tuberculosis H37RA (Difco,¡ MI) en 100 µl de parafina líquida (Wako, Osaka, Japón) ) se inyectó en la superficie plantar de la pata trasera de las! ratas. Dos días después de la inyección de AFC, la hiperálgesia térmica se determina por el método descrito previamente (Hargreaves y otros, 1988) usando el aparato de prueba plantar (Ugo-Basil, Várese, Italia) . Las ratas se adaptaron al ambiente de prueba por lo menos durante 15 minutos antes de cualquier estímulo. El calor radiante se aplico a la superficie p¡lantar de una pata trasera y se determinaron los latidos al retirar la pata (LRP, segundos) .
La intensidad de calor radiante se ajustó para producir LRP i estable de 10 a 15 segundos. El compuesto de prueba se administró en un volumen! de 0.5 ml por 100 g de peso corporal. LRP se midió después de 1, 3 ó 5 horas después de la administración del fármaco.
Hiperalgesia Mecánica Se usaron ratas SD de 4 semanas de edad, macho. AFC (300 mg de Micobacterium Auberculosis H37RA (Difco, MI) en 100 µl de parafina líquida (Wako, Osaka, Japón) ) se inyectó en la superficie plantar de una pata trasera de las ratas.
Dos días después de inyección de AFC, se probó la I hiperalgesia mecánica midiendo el umbral de retrito de la pata (URP, gramos) a la presión usando Medidor de Analgesia (Ugo-Basil, Várese, Italia) . Los animales se restringieron suavemente, y se aplicó p¡resión establemente creciente a la superficie dorsal de una pata trasera vía una punta de plástico. Se determinó la presión requerida para el retiro de la pata. El compuesto de ¡prueba se administró en un volumen de 0.5 ml por 100 g de peso corporal. Se midió URP después de 1, 3 ó 5 horas después de la administración del fármaco. Composiciones Farmacéuticas Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de amida de esta invención normalmente se administraron en la form de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse en una forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprende por lo menos un compuesto activo. Generalmente, lo¡s compuestos de esta invención se administraron en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto administrada actualmente normalmente se determinará por un medico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que será tratada, la ruta elegida de administración, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por ' una variedad de rutas que incluyen a manera de ejemplo no limitante, oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la ruta pretendida del suministro, son compuestos de esta invención, preferiblemente se formulan como composiciones inyectables u orales o como ungüentos, como lociones o como parches para la administración transdérmica. Las composiciones para la administración oral pueden tener la forma de ¡soluciones o suspensiones líquidas voluminosas. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosis unitarias para facilitar la dosificación precisa. El término "formas de dosis unitarias" se refiere a unidades dis Icretas físicamente adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosis unitarias típicas incluyen el prellenado, ampolletas medidas previamente o jeringas de las composiciones o pildoras líquidas, tabletas, cápsulas o similares en el caso de - composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto de ácido furansulfónico usualmente es un componente menor (de aproximadamente 0.1 a alrededor de 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a alrededor de aproxim damente 40% en peso) con el resto siendo varis vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosis deseada. Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir vehículos acuoso o no acuosos adecuados con soluciones reguladoras, agentes de suspensión y dispensión, colorantes, saborizantes y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un i aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ! o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o un lagente saborizante tal como menta, salicilato de metilo, o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables normalmente se basan en solución salina estéril inyectable o solución salina con fosfato regulado u otros vehículos inyectables conocidos en la materia. Como antes, al compuesto activo en dichas composiciones normalmente es un componente menor, con frecuencia siendo de aproximadamente 0.05 a 10% en peso con el resto siendo el vehículo inyectable y similares. Las composiciones transdérmicas normalmente se formulan como un ungüento tópico o crema conteniendo el i ingrediente activo, generalmente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.01 a alrededor de 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a alrededor de 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a alrededor de 10 % en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a alrededor de 15% en peso. Cuando se formula como un ungüento, los ingredientes activos ¡normalmente serán combinados con una base de ungüento parafínico o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en i agua. Dichas formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la materia y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de estabilidad de los ingredientes activo so la formulación.
Todas dichas formulaciones I transdérmicas e ingredientes se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por un dispositivo transdérmico.
Consecuentemente, la administración transdérmica puede lograrse usando un parche ya sea del depósito o tipo de membrana porosa, o de variedad de matriz sólida. Los componentes idescritos antes para composiciones administrables oralmente^ inyectables o administrables tópicamente son meramente representativos. Otros materiales así como técnicas de procesamiento y similares se exhiben en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a. edición, 1985, Mack Publishing Company, East, Pennsylvania, que se incorpora aquí por referencia. Los compuestos d¡e esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o de sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida. Una descripción de materiales de libración sostenida representativos pueden encontrarse en Remington' s Pharmaceutical Sciences. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. La presente invención, por lo tanto, no se limitan a las siguientes composiciones farmacéuticas. Formulación I - Tabletas Un compuesto de ¡ la fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación aproximadamente de peso de 1:2. Una cantidad menor I de estearato de magnesio 'se agrega como un lubricante. La mezcla se forma en tabl tas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo por tableta) en una prensa de tableta. Formulación 2 - Cápsulas Un compuesto de la fórmula I se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1:1. La1 mezcla se llenó en cápsulas de 250 g (125 mg de compuesto activo por cápsula) . Formulación 3 - Liquido Un compuesto de la fórmula I (125 mg) , sacarosa (1.75 g) y goma de xantano (4 mg) se mezclaron, pasaron a través de un tamiz de malla U.S. 10, y luego se mezclaron con una solución hecha previamente de celulosa microcristalina y caroboximetil celulosa dé sodio (11:89, 50 mg) en agua.
Benzoato de sodio (10 mg)', sabor, y color se diluyeron con agua y se agregaron con agitación. El agua suficiente luego se agregó para producir un! volumen total de 5 ml. i Formulación 4 - Tabletas I El compuesto del la fórmula I se mezcló como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Una cantidad menor de estearato de magnesio se agregó como un lubricante. La mezcla se formó en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo) en una prensa de tabletas. Formulación 5 - Inyección El compuesto de la fórmula I se disolvió o suspendió en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril regulada a una concentración de aproximadamente 5 i mg/ml . Formulación 6 - Tópica I El alcohol estéarílico (250 g) y un petrolato blanco (250 g) se fundieron a aproximadamente 75 °C y luego una mezcla de un compuesto de la fórmula I (50 g) de metilparabeno (0.25 g) , propilparabeno (0.15 g) , lauril sulfato de sodio (10 g) , y glicol de propileno (120 g) disuelto en agua (aproximadamente 370 g) se agregó y la mezcla resultante se agitó1 hasta que se congeló. Métodos de Tratamiento Los compuestos ¡ presentes se usan como agentes terapéuticos para el tratamiento de condiciones en mamíferos. Consecuentemente, los ¡ compuestos y composiciones farmacéuticas de esta ( invención encuentran uso como terapéuticos para prevenir y/o tratar condiciones neurodegenerativas, autoinmunes e inflamatorias en mamíferos incluyendo seres humanos. En un método de aspecto de tratamiento, esta invención provee un método para tratar a un mamífero susceptible a o afligido! con una condición asociada con artritis, uveitis, asma, infarto al miocardio, daño traumático al cerebro, dañó de medula espinal aguda, alopecia (pérdida de cabello) , enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos autoinmunes, cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva de una ' o más composiciones farmacéuticas recién descritas. En aún otro método de aspecto de tratamiento, esta invención provee un método para tratar a un mamífero susceptible a, o afligido con, una condición que origina respuestas de dolor o que se refiere a un desequilibrio en el mantenimiento de actividad basal de nervios sensoriales. Los compuestos tienen uso comol analgésicos para el tratamiento de dolor de varios génesis o etiología, por ejemplo, dolor inflamatorio agudo, (tal como dolor asociado con osteartritis y artritis reumatoide) ; varios síndromes de dolor neuropático (tal como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpatética refleja, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromialgia, dolor del miembro fantasma, i dolor post-masectomía, neuropatía periférica, neuropatía de VIH y quimioterapia inducida y otras neuropatías iatrogénicas) ; dolor viscjeral, (tal como el asociado con enfermedad del reflejo gastroesofágico, síndrome de intestino irritable, enfermedad de intestino inflamatoria, pancreatitis ! y varios trastornos ginecológicos y urológicos), dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea histamínica y cefalea por tensión) .
En aspectos del método de tratamiento adicionales, esta invención provee métodos para tratar a un mamífero susceptible a, o afligido con enfermedades o trastornos neurodegenerativos tales como, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos que son mediados por o dan como resultado neuroinflamación tal como, por ejemplo, daño al cerebro traumático, apoplejía, y encefalitis; enfermedades neuropsiquiátricas mediadas centralmente y trastornos tales como, por ejemplo, manía por depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastornos del sueño y trastornos cognitivos; epilepsia y trastornos de convulsiones,; próstata, disfunción de vejiga e intestino tal como, por ejemplo, inbontinencia urinaria, hesitación urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostética benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome del intestino irritable, sobre vejiga activa, enfermedad respiratorio y de vías aéreas y trastornos tales como, por ejemplo, rinitis alérgica, asma y enfermedad de vías respiratorias reactiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos que son mediados por, o dan como resultado inflamación tal como por ejemplo, artritis y ostéoartritis reumatoide, infarto al miocardio, varias enfermedades y trastornos autoinmunes, uveitis y aterosclerosis^- picazón/prurito tal como, por ejemplo, psoriasis; alopecia (pérdida de cabello), obesidad; trastornos de lípidos; cáncer, presión sanguínea; daño de médula espinal; y método de trastornos renales comprende administrar un tratamiento de condición efectiva o cantidad para prevenir condiciones , de una o más de las composiciones farmacéuticas recién descritas. Los niveles de dosis de inyección varían de aproximadamente 0.1 mg/kg/hora a por lo menos 10 mg/kg/hora, todos de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente de 24 a 9(5 horas. Un bolo de precarga de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más también se pueden administrar para lograr niveles en estado estable adecuados. La dosis total máxima no se espera que exceda aproximadamente 2 g'/día para un paciente humano de 40 a 80 kg. Para la prevención y/o tratamiento de condiciones I alargo plazo, dichas condiciones neurodegenerativas y autoinmunes, el régimne para tratamiento se estira usualmente durante muchos¡ meses o años de manera que la dosificación oral se prefiere para conveniencia y tolerancia del paciente. Con la doslificación oral de uno a cinco y especialmente de dos a cuatro y normalmente tres dosis orales por día son regímenes representativos. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis provee de aproximadamente 0.01 a alrededor de 20 mg/kg del compuesto o su derivado, con dosis preferidas proporcionando cada una de aproximadamente 0.1 a alrededor de 10 mg/kg y especialmente de aproximadamente 1 a alrededor de 5 mg/kg. Las dosis transdérmicas generalmente se seleccionan para proveer niveles sanguíneos similares o inferiores que se logran usando dosis de inyección. Cuando se usan para prevenir el inicio de condición neurodegenerativa autoinmune o inflamatoria, los compuestos o sus derivados de esta invención serán administrados a un paciente en riesgo de desarrollar la condición, normalmente por consejo y bajo supervisión de un médico, a los niveles de dosis descritos antes. Los pacientes con riesgo a desarrollar1 una condición particular incluye generalmente la que tiene una historia familiar de la condición, o quien se ha identificado por pruebas genéticas o tamizado que es particularmente susceptible a desarrollar la condición. Los compuestos de esta invención se pueden administrar como el único agente activo o pueden i suministrarse en combinación con otros agentes, incluyendo otros derivados activos. Un antagonista VRl puede combinarse útilmente con otro compues,to farmacológicamente activo o con dos o más otros compuestos farmacológicamente activos, particularmente en el tratamiento de dolor. Por ejemplo, un antagonista de VRl, particularmente un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió antes, pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado en combinación con uno o más agentes seleccionados de: un analgésico opioide, v.gr., morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, 'levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fetanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeina, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina butorfanol, nalbuphina o pentazocina; un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (FAINE), v.gr., aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flubiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenamico, ácido mefenamico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitrofluorbiprofeno, olsalazina, ixaprozina, fenilbuatazona, pirixicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina o zomepiraco; un sedante bjarbitúrico, v.gr, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, tiámilal o tiopental; una benzodiazepina que tiene una acción sedante, v.gr., clordiazepoxido, corazepato, diazepan, flurazepan, lorazepam, oxazepan, temazepam o triazolam; un antagonista Hl que tiene una acción sedativa, v.gr, difenhidramina, pirülamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclicina; un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metacualone o diclorafenazona; un relajante de músculo esquelético, v.gr., blacofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzapirina, metocarbamol o orfrenadina; un antagonista receptor de NMDA, v.gr., dextrometorfano ( (+) -3-;hidroxi-N-metilmorfina) o su metabolito destrorfan ( (+) -3-hidroxi-N-metilmorfina) , cetamina, memantina, pirróloquinolina quinina, ácido cis-4- (fosfonometil) -2-piperidincarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación de combinación de morfina y dextrometorfano) , topiramato, neramexano o perzinfotel i incluyendo un antagonista de NR2B, v.gr., ifenprodilo, traxoprodilo o (-) - (R) -6-{2- [4- (3-fluoroenilo) -4-hidroxi-l-piperidinil] -iperidinilo] -l-hidroxietil-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona; un alfa-adrenérgico, v.gr., doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo, o 4-amino-6, -dimetoxi-2- (5-metano-sulfonamido-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinol-2-il) -5- (2-piridil) quinazolina; un anticonvulsivo, v.gr., carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o ¡valproato; un antagonista taquiquinina (NK) , paticularmente antagonista NK-3, NK-2 o NK-1, v.gr., (aR, 9R) -7- [3, 5-bis (trifluorometil) bencil] -8,9,10, ll-tetrahidro-9-metil-5- (4-metilfenil) -7H- [1, 4 ] diazocino [2, 1-g] [1,7] -naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5- [ [ (2R, 3S) -2- [ ( IR) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] etoxi-3- (4-fluorofenil) -4-morfolinil] -metil] -1, 2-dihidro-3H-l, 2, 4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepi^ant, dapitant o 3- [ [2-metoxi-5- (trifluorometoxi) fenil] -metilamino] -2-fenilpiperidina (2S, 3S); un antagonista ¡muscarinico, v.gr., oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsium, darifenacina, solifenacina, temiverina y? ipratropium; un inhibidor selectivo de COX-2, v.gr., celecoxib, rofexoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, o lumiracoxib; un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol; un neuroleptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenanzina, tioridazina, mesoridazina, trifluoroperazina, flufenazina, clozapina, olazapian, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, enapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotan; un adrenérgico beta tal como propranolol; un anestésico local tal como mexileina; un corticoesteroide tal como desametasona; un agonsita o antagonista receptor de 5-HT 2A tal como R(*) -alfa-(2,3-dimet¡oxi-fenil)-[2-(4-fluofeniletil) ]-4-piperidinmetanol (MDL-100907) ; un analgésico cblinérgico (nicotínico) , tal como isproniclina (TC-1734), (E) -N-metil-4- (3-piridinil) -3-buten-1-amina (RJR-2403) , (R) -5- (2-azetidinilmetoxi) -2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina; Tramadol®; I un inhibidor de¡ PDEV, tal como 5- [2-etoxi-5- (4-metil-1-piperazinil-sulfonil) fenil] -l-metil-3-n-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo [4, 3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo) , (6R, 12aR) -2,3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-6- (3, 4-metilenodioxifenil) -pirazino [2 ' , 1 ' : 6, 1] -pirido [3, 4-b] indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafil) , 2- [2-etoxi-5- (4-etil-piperazin-1-il-l-sulfonil) -jfenil] -5-metil-7-propil-3H-imidazo [5, l-f] [1, 2, 4] triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil) -3-etíl-2- (l-etil-3-azetidinil) -2, 6-dihidro-7H-pirazólo [4, 3-d] iridimidin-7-ona, 5- (5-acetil-2-propoxi-3-piridinil) -3-etil-2- (l-isopropil-3-azetidinil) -2, 6-dihidro-7H-pirazolo [4, 3-d] pirimidin-7-ona, 5- [2-etoxi-5 (4- etilpiperazin-1-ilsulfonil) piridin-3-il]-3-etil-2-[ (2S) -2-(hidroximetil) pirrolidin-1-il] -N- (pirimidin-2-ilmetil) pirimidina-5-carboxamida, 4- [ (3-cloro-4-metoxibencil) amino] -2- [ (2Si) —2— (hidroximetil) pirrolidin-1-il] -N- (pirimidin-2-ilmetil) pirimidina-5-carboxamida, 3-(l-metil-7-oxo-3-propil-6, 7-dihidrorlH-pirazólo [4, 3-d] pirimidin-5-il) -N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] -4-propoxibencensulfonamida; un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina, i pregabalina, 3-metilgabaperitina, ácido (la, 3a, 5a) (3-amino-metil-biciclo [3.2.0] hept-3-il) acético, ácido (3S, 5R) -3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S, 5R) -3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S, 5R) -3-amino-5-metil-octanoico, (2S, 4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S, 4S)-4-(3-fluorobencil) -prolina, (2S, 4S) -4- (3-fluorobenci) -prolina, ácido [ (IR, 5R, 6S) -Í6- (aminometil) biciclo [3.2.0] hept-6-il] acético, 3- (1-aminometil-ciclohexilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol-5-ona, C- [1- (1H-tetrazol-5-ilmetil) -cicloheptil] -metilamina, acido (3S, 5R) - (l-aminometil-3, 4— dimetil-ciclopentil) acético, ácido (3S, 5R) -3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S, 5R) -3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S, 5R) -3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R, 4R, 5R) -3-amino-4, 5-dimetil-heptanoico y ácido (3R, 4R, 5R) -3-amino-4, 5-dimetil-octanoico; un canabinoide; un inhibidor de reabsorción de serotonina tal como sertralina, metabolito de sertralina desmertilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito de desmetil fluoxetina) , fluvoxamina, paroxetina, citalopramo, desmetilcitalopramo de metabolito de citalopramo, escitalopramo, d, 1-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona; un inhibidor de reabsorción de noradrenalina (norepinefrina) , tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, izaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropriona, hidroxibupropriona de metabolito de burpropiona, nomifensina y viloxazina (Vivalan®) , especialmente un inhibidor de reabsorción de noradrenalina selectivo tal como reboxetina, en particular (S,S)-rebosetina; un inhibidor de reabsorción de noradrenalina de serotonina doble, tal como venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina de metabolito de venlafaxina, clomipramina, desmetilclomipramina de metabolito de clomipramina, duloxetina, milnaciprano e imipramina; un inhibidor de1 óxido nítrico sintasa inducible (ONSi) tal como S- [2- [ (1-iminoetil) amino) etil] -L-homocisteina, S [2- [ (1-iminoetil) -amino) etil] -4, 4-dioxo-L-cisteina, S- [2- [ (1-iminoetil) amino] etil] -2-metil-L-cisteina, ácido (2S, 5Z) -2-amino-2-metil-7- [ (1-iminoetil) amino] -S- heptenoico, 2- [ [ (IR, 3S) -3-amino-4-hidroxi-l- (5-tiazolil) -butil] tio] -S-cloro-3-piridinacarbonitrilo; 2- [ [ (IR, 3S) -3-amino- -hidroxi-1- (5-tiazolil) butil] tio] -4-clorobenzonitrilo, (2S, 4R) -2-amino-4- [ [2-cloro-S- (trifluorometil) fenil) tio) -S-tiazolbutanol, 2- [ [ (IR, 3S) -3-amino-4-hidroxi-l- (5-tiazolil) butil] tio] -6- (trifluorometil) -3 piridinacarbonitrilo, 2- [ [ (IR, 3S) 3-amino-4-hidroxi-1- (5-tiazolil) butil] tio] -S-clorobenzonitrilo, N- [4- [2- (3-clorobenzilamino) etil] fenil] tiofen-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro; un inhibidor de acetilcolinesterasa tal como donepezilo; un antagonista de subtipo 4 E2 de prostaglandina (EP4) tal como N- [ ( { 2- [4-í(2-etil-4 , 6-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c] piridin-1-il) fenil] etil } amino) -carbonil] -4-metilbencensulfonamida o i ácido 4- [ (1S)—1- ( { [5-cloro-2- (3-fluorofenoxi) piridin-3-il] carbonil } amino) etil] benzoico; un antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-i1) -ciclopentancarboxílico (CP-105696) , ácido 5- [2- (2-carboxietil) -3 [6- (4-metoxifenil) -5E-hexenil] oxofenoxi] -valerico (ONO-4057) o DPC-11870, un inhibidor de ¡5-lipoxigenasa, tal como sileuton, 6- [ (3-fluoro-5- [4-metoxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-piran-4- il] ) fenoxi-metil]-l-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6- (3-piridilmetil) , 1, 4-benzoquinona (CV-6504); un bloqueador i de canal de sodio, tal como lidocaina; un antagonista dé 5-HT3, tal como ondansetrona; y las sales farmcéuticamente aceptables y solvatos de las mismas. Conforme puede ser conveniente administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o ' condición particular, dentro del i alcance de la presente invención hay dos o mas composiciones farmacéuticas, por lo menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, se puede combinar convenientemente en la forma de un equipo adecuado para la coadministración de las composiciones. Preparación de los Compuestos I Los compuestos dé esta invención se pueden preparar de materiales de partida : fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que en donde se dan condiciones de procesos típicos o preferidos (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones del proceso a menos que se establezca de ,otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o solvente usado, pero dichas condiciones se pueden determinar por alguien experto en la materia mediante procedimientos de optimización de rutina. Adicionalmente, será evidente para los expertos en la materia, que los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para prevenir que ciertos grupos funcionales se sometan a reacciones indeseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como condiciones adecuadas para protección y desprotección, son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, numerosos grupos protectores y su introducción y remoción, se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protection Groups in Organic Syn thesis , Segunda Edición, Wiley, New York, 1991, y referencias citadas en la presente. Los compuestos blanco se sintetizan por reacciones conocidas descritas en los i siguientes esquemas. Los productos se aislan y purifican por 'procedimientos normales conocidos. Dichos procedimientos incluyen (pero no están limitados a) recristalización, cromatografía en columna o CLAR. En esta especificación, especialmente en "Síntesis General" y "Ejemplos", se pueden usar las siguientes abreviaturas: DCM diclorometano EtOAc acetato de etilo CME 1, 2-dimetoxietano, EtOH etanol dimetoxietano DMF N, N-dimetilformamida MeOH metanol DMSO sulfoxido de dimetiló THF tetrahidrofurano EDC l-etil-3- (cloruro ácido TFA ácido trifluoroacético de 3 ' -dimetilaminopropil) Carbodiimida) HOBt 1-hidroxibenzotriazol Preparación de bloques de construcción de ácido Preparación de Ácidos Benzoicos Sustituidos Intermediario 1 Preparación de¡ ácido (E) -4- (3,3-dimetilbut-l-enil)benzoico A una suspensión enfriada y bien agitada (0°C) de 4-carboxi benzaldehído (2.0 g, 13.32 mmoles) en THF anhídrido (90 ml) se le agregaron 33'.3 mmoles de cloruro de magnesio de neopentilo en hexano durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante dos horas adicionales antes de enfriarse con solución de cloruro de amonio saturada. La mayor parte de THF se evaporó y la mezcla acuosa se trató con HCl concentrado (50 ml) ? la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla luego se enfría temperatura ambiente y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml) , la capa acuosa se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto deseado.
Intermediario 2 Preparación de ácido (E) -4- (3-metilbut-l-enil) benzoico Se disolvió 4-carboxibenzaldehído (1.0 g, 6.66 mmoles) en tetrahidrofurano anhídrido (50 ml) y se enfría 0°C. A la mezcla se le agregó cloruro de isobutilmagnesio (16 ml, 32 mmoles, solución 1.(0 M en THF). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución se acidificó con ácido sulfúrico 50% en agua y se removió el THF bajo vacío. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto deseado (950 mg) como polvo gris. m/z=192 (M+l) Intermediario 3 Preparación de á¡cido (Z) -4- (4 , 4-dimetilpent-2-en-2-il)benzoico 4-Carboxibenzaldehído (1.0 g, 6.66 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhídrido (50 ml) y se enfrió a 0°C. A la mezcla se le agregaron cloruro de 2,2-dimetilpropanmagnesio (10.7 ml, 32 mmoles, solución de 3.0 M en éter dietílico) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución se acidificó con HCl 2N y los solventes se removieron bajo vacío. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentró bajo vacío para dar un polvo gris. El pol o gris se disolvió en acetona (210 ml) y se agregó Reactivo de Jone (10 ml) . El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en éter dietílico y se lavó con salmuera y agua, se sjecó (MgS04) , se filtró y concentró bajo vacío para dar un sólido blanco. El sólido blanco (730 mg) se resuspendió en THF anhídrido. A la solución se le agregó bromuro de metilmagnesio (3.3 ml, 10 mmoles, solución 3.0 M en éter dietílico). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se ¡agitó durante 2 horas. La solución se acidificó con ácido sulfúrico al 50% en agua y el THF se removió bajo vacío. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las capas 'orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron bajo vacío para dar el producto (600 mg) como un polvo gris, m/z = 219 (M + 1) .
Intermediario 4 Preparación de ácido 6- (3,3-dimetilbut-l-inil) nicotinico Se suspendió ester metílico de ácido 6-cloronicotínico (500 mg; 2.93 mmoles) en 1,4-dioxano (3 ml) en un frasco de reacción de 5 1. Al recipiente se le agregó diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (70 mg; 3 mol%), yoduro de cobre (12 mg) , h,n-diisopropieletilamina (0.63 ml; 3.5 mmoles) y 3, 3-dimetilbut-l-ina (0.44 ml; 3.5 mmoles). El recipiente se selló y la mezcla se calentó a 80°C durante 24 hrs. Los solventes se evaporaron a sequedad y 20 ml de tetrahidrofurano y se agregaron 20 ml de NaOH ION. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el solvente se evaporó. La capa básica se acidificó con HCl concentrado y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron para dar el producto deseado como un polvo café (590 mg; 99%).
Intermediario 5 Preparación de ácido 4- (3,3-dimetilbut-l-inil)benzoico Se suspendió éstér metílico de ácido 4-yodobenzoico (500 mg; 1.9 mmoles) en 1,4-dioxano (3 ml) en un frasco vial de reacción de 5 ml. Al recipiente se agregaron diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (44 mg; 3 mol%), yoduro de cobre (67.5 mg) ,' N, N-diisopropiletilamina (0.39 ml; 3.5 mmoles) y 3, 3-dimetilbut-l-ina (0.275 ml; 3.5 mmoles). El recipiente se selló y la mezcla se calentó a 80°C durante 24 hrs. Los solventes se evapfraron a sequedad y se agregaron 20 ml de tetrahidrofurano y se agregaron 20 ml de NaOH 10 N. La mezclase agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el solvente se evaporó. La capa básica se acidificó con HCl concentrado y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0, se filtraron y evaporaron para dar el producto deseado como un polvo café (210 mg; 28%). m/z = 203 (M+l).
Intermediario 6 Preparación de ácido 4- (ciclopentiletinil)benzoico Se siguió el mismo procedimiento que para ácido 4- I (3, 3-dimetilbut-l-inil) benzoico, con excepción de que se usó etinilciclopentano en lugar de 3, 3-dimetilbut-l-ina.
Intermediario 7 Preparación de ácido 4-(3,3,3-trifluoropropenil)benzoico Una mezcla de dífenilfosfonita de etilo (1.98 g; 5.8 mmoles) y yoduro de 2, 2, 2-trifluoroetilo (6.1 g; 29 mmoles) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno i durante 24 hrs. Los react'ivos en exceso se removieron bajo vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de hexano-acetatp de etilo -100% para dar el blanco como un polvo blanco (800 mg; 49%) . m/z = 286 (M+l) .
Se suspendieron tamices moleculares de 4Á (7g; polvo activado) en 8.8 ml de TBAF 1.0 m en THF y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. A la solución se le agregó 4-formilbenzoato de metilo (160 mg; 0.97 mmoles) y óxido de 2, 2, 2-trifluoroetildifenilfosfina (415 mg; 1.46 mmoles) en 10 ml de THF anhídrido. Después de agitación durante la noche, los solventes se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El orgánico se secó sobre Na2S0, se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en 10 ml de THF y 10 ml de NaOH ÍN y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se acidificó con HCl concentrado y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron para dar el producto deseado como un polvo café (125 mg; 60%) . m/z = 217 (m + 1) .
Intermediario 8 Preparación de ácido 4- (3 , 3 , 3-trifluoroprop-l-inil)benzoico F- F -O^ ?OH (3,3, 3-trifluoroprop-l-inil) trifenilestanano . El derivado de trifenilestanano se preparó usando un procedimiento modificado de Brisdon (Chem. Commun. 2002, 2420-2421). Consecuentem nte, se condensó 1,1,1,3,3-pentafluoropropano (2.0 g, 14.9 mmoles) en un matraz de fono redondo de tres cuellos dé 500 ml conteniendo éter (20 ml) enfriado a -15°C. La mezcla se mantuvo debajo de -10°C mientras se agregó n-BuLi (2.5 M en escaños, 16.08 ml, 40.2 mmoles) . Después de que se agitó la reacción durante 10 minutos a -10°C, se agregó cloruro de trifenilestaño (5g, 13.4 mmoles) como una solución en éter, manteniendo a -10°C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 4 horas adicionales. Un exceso de escaños (300 ml) se agregaron y lµego la mezcla asentada se filtró a través de Celite®. La concentración de la solución filtrada a vacío dio un sólido amarillo pálido que se purificó por cromatografía en columna (Si02: éter/escaños, 1:10) dio 5.2 g (78%) del derivado de ¡trifenilestanano como un sólido blanquecino. 4- (3 , 3, 3-trifluoroprop-l-inil)benzoato de metilo. A un frasco vial de reacción de microondas de 20 ml de se agregaron 4-yodobenzoato de metilo (lg, 3.8 mmoles), tolueno (5 ml), tetraquis (trifenilfosfina) Pd(=) (0.44 g, 0.38 mmoles) y (3, 3, 3-trifluoroprop-l-inil) trifenilestanano (2.52 g, 5.7 mmoles). La mezcla se calentó a 120°C durante 30 minutos, se calentó a reflujo durante 1 horas, y se redujo a vacío. Se agregó agua (100 ml) y la mezcla se enfrió a 0°C.
Se agregó lentamente HCl (10 N) a la solución agitada hasta que el pH de la solución ¡alcanzó 5. Se formó un precipitado amarillo y se filtró, se lavó con agua fría (3 x 100 ml) y se secó bajo vacío para dar 0.540 g (86%) de ácido 4- (3,3,3-trifluoroprop-l-inil) benzoico como un sólido amarillo claro.
Intermediario 9 Preparación de ácido 4- (ciclopropiletinil)benzoico o H~S5 ^ . /=\ .0 UOH "CH f * ^ Cul f^H-H f ^ MTOH—/H_0 &— O— '-? OH, EtjM El compuesto anterior se preparó usando el mismo procedimiento que ácido 4- (ciclopropiletinil) -2-metilbenzoico, excepto que se usó 4-yodobenzoato de metilo como el material de partida.
Intermediario 10 Preparación de ¡ácido 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -3-(2-morfolinoetoxi) benzoico 3- (2-morfolinoetoxi-4-bromobenzoato de etilo i Se colocaron 4fbromo-3-hidroxibenzoato de etilo (1.5 g, 6.12 mmoles), carbonato de potasio (2.5 g, 18.37 mmoles) y clorhidrato de, 4- (2-cloroetil)morfolina (1.4 g, 7.35 mmoles) en 50 ml de DMF y la reacción se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla sé enfrió y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y el filtrado se concentró a un aceite. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando 0-50% EtOAc/hexano como eluyente dio el producto (1.0 g, 47%) como , un aceite incoloro. 3- (2-morfolinoetoxi) -4- (3 , 3-dimetilbut-l-inil)benzoato de etilo Se colocaron 3 (2-morfolinoetoxi) -4-bromobenzoato de etilo (0.5 g, 1.4 mmoles), 1-butino, 3, 3-dimetil- (3.43 ml, 2.8 mmoles), yoduro de cobre (I) (27 mg, 0.14 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.19 g, 0.28 mmoles) en 50 ml de trietilamina y se agitaron en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se diluyó con MeOH y se filtró a través de Celite®, luego el filtrado se concentró ai un aceite. La purificación por cromatografía en columna ' sobre gel de sílice usando /5% EtOAc/hexano como eluyente dio el producto (0.34 g, 67%) de un sólido café, m/z = 360 (M+l). Acido 4- (3 , 3-dimetilbut-l-inil) -3- (2-morfolinoetoxi)benzoico 3- (2-morfolinoetóxi) -4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) benzoato de etilo ( 0 i 34 g, 0.95 mmoles) y LiOH (68 mg, 2.84 mmoles) se colocaron en una mezcla al 3:1 de metanol:agua (30 ml) y se calentó a 60°C durante 3.5 h. La reacción se enfrió y se concentró a vacío a un volumen de 20 ml. La mezcla se colocó en un baño de agua helada y se acidificó a pH 5 con HCl concentrado. Un precipitado sólido blanco que se filtró y lav¡ó vigorosamente con agua. El sólido i se secó en un horno de vacío para dar el producto (0.24 g, 70%) como un sólido, m/z =• 330.1 (M - 1).
Intermediario 11 Preparación de ácido 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -3- 4-bromo-3-etoxibeI nzoato de etilo Se colocaron 4-bromo-3-hidroxibenzoato de etilo (preparado de acuerdo con M. I. Dawson y otros WO 2003048101; 0.5 g, 2.04 mmoles), carbonato de potasio (0.84 g, 6.12 mmoles) y yodoetano (0.2 ml, 2.45 mmoles) en 50 ml de DMF y la reacción se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla se enfrió y dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S0 ) , se i filtro y el filtrado se concentró bajo vacío a un aceite. El aceite se purificó por t cromatografía en columna usando EtOAc/hexano (0-50%) como eluyente para dar el producto (0.35 g, 62%) como un aceite 3-etoxi-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil)benzoato de etilo Este compuesto ) se preparó usando el mismo I procedimiento como se detjalló para 3- (2-morfolinometoxi) -4-(3, 3-dimetilbut-l-inil) benzoato de etilo. Acido 4- (3 , 3-dimetilbut-l-inil) -3-etoxibenzoico i Este compuesto ' se preparó usando el mismo i procedimiento como se detalló para 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -3- (2-morfolinoetoxi) benzoico, m/z = 244 (M-l).
Inte1rmediario 12 Preparación de ¡ácido 4- (3 , 3-dimetilbut-l-inil) -3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi) -¡-benzoico 3- (2-hidroxi-2-métilpropoxi) -4-bromobenzoato de etilo Se colocaron 4-bromo-3-hidroxibenzoato de etilo (1.5 g, 6.12 mmoles), carbonato de potasio (5.07 g, 36.72 mmoles) y l-cloro-2-metilpropan-2-ol (0.75 ml, 7.34 mmoles) en 50 ml de DMF y la reacción se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla enfrió y dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (Ma2S04) , se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío a un aceite. La purificación por cromatografía encolumna sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano (0-50%) dio el producto (0.5 g, 26%) como un aceite amarillo. 3- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) -4-2-ciclopropiletinil)benzoato , de etilo Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento como se detallo para 3- (2-morfolinoetoxi) -4- (3, 3-dimetilbuti-l-inil) benzoato de etilo para dar el producto (0.18 g, 38%) como un aceite.
Acido 4- (3 , 3-dimetilbut-l-inil) -3- (2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzoico Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento como se detalló para ácido 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -3- (2-morfolinoetoxi) benzoico para dar el producto (0.15 g, 95%) como un sólido, m/z = 272.8 (M-l) .
Intermediario 13 i Preparación de ácido 2-cloro-6- (3,3-dimetilbut-l-inil) nicotínico Acido 2, 6-dicloropiridina-3-carboxílico (2.0 g, 10.42 mmoles), 3, 3-dimetilbut-l-ina (1.4 ml, 11.46 mmoles), yoduro de cobre (I) (0. í98 g, 1.04 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (1.46 g, 2.08 mmoles) se agitó en 40 m de trietilamina a temperatura ambiente durante 24 h. El solvente se removió a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando 10-50% MeOH/EtOAc para proveer 125 mg (5%) del compuesto del título como un sólido anaranjado, m/z = 236 (M-l) .
Intermediario 14 Preparación de ácido (L) - (4,4,4-trifluorobut-2-en-2-il)benzoico 4- (4, 4, 4-trifluorobut-2-en-2-il)benzoato de (E)-metilo. Una mezcla de 4-yodobenzoato de metilo (2.62 g, 10 mmoles), Et3N (5 ml), acetonitrilo (6 ml) , Pd(0Ac)2 (100 mg, 0.04 mmoles) con 1, 1, 1-trifluoro-2-buteno (2.20 g, 20 mmoles) agregado se selló y calentó a 125°C durante 20 h. Después de enfriar, la mezcla se trató con solución de Na2C03 y se extrajo con EtOAc. Las fase orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El resido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4- (4, 4, 4-trifluorobut-2-en-2-il) benzoato de metil (e) -metilo y - (4, 4, 4-trifluorobut-2-en-2-il) benzoato de metilo. Acido (E) -4- (4, 4-trifluorobut-2-en-2-il) benzoico, ácido (e) -4- (4, 4, 4-trifluorobut-2-en-2-il) benzoico [lc-ms:_ tr = 3.03 min, n/z = 299 (m-l)] y ácido 4-(4,4,4-trifluorobut-l-en-2-il) benzoico [lc-mx: tr = 2.82 min, m/z = 229 (m-l)] se prepararon de los esteres de metilo correspondientes de acuerdo con el procedimiento de saponificación general para la preparación de ácido (e)-4-(3,3, 3-trifluoro-2-metilprop-l-enil) benzoico.
Intermediario 15 i Preparación dé ácido (e) -2-metil-4- (3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzoico Una mezcla de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (25 g, 0.12 moles), tri-o-tolilfo¡sfina (7.1 g, 0.023 moles), cloruro de tetra-n-butilamonio (9.7 g, 0.035 moles), acetato de potasio (22.8 g, 0.232 mol), 3, 3, 3-trifluoroprop-1-eno (89 g, 0.093 moles), acetato de p|aladio (1.3 g, 0.0058 moles) y N,N-dimetilacetamida (150 ml, 1.6 moles) se selló en un instrumento Parr y se agitó a 180°C durante 120 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se dividió ¡entre EtOAc y HCL ÍN (pH 2-3) . La capa orgánica se separó y ; lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró abajo v cío. El residuo se purificó por i cromatografía en columna ¡ sobre gel de sílice para dar un producto crudo (que contuvo una pequeña cantidad del isómero (Z) correspondiente) . El isómero (Z) y otras impurezas podrían removerse por columna después de transformar el ácido en el éster metílico correspondiente. La saponificación del éster de metilo dio el ácido puro como un sólido blanco (26.5 g, 62%).
Intermediario 16 I Preparación de ácido (e) -4- (3,3,3-trifluoro-2-metilprop-1-enil)benzoico X=l,Br 4- (3, 3, 3-trifluoro-2-metilprop-l-enil)benzoato de (E) -metilo A una mezcla de 4-yodobenzoato de metilo (2.62 g, 10 mmoles), Et3N 5 ml) , acetonitrilo (6 ml), Pd(OAc)2 (100 mg, 0.4 mmoles) se le agregó 2-trifluorometilpropeno (2.20 g, 20 mmoles) . La mezcla se selló y se calentó a 125°C durante 20 h. Después de enfriar, la mezcla se trató con una solución de Na2C03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Mg2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar (E)-4- (3, 3, 3-trifluoro-2-metilprop-l-enil)benzoato de metilo.
Acido (E) -4- (3,3, 3-trifluoro-2-metilprop-l-enil)benzoico A una mezcla agitada de (E) -4- (3, 3, 3-trifluoro-2-metilprop-1-enil) benzoato 'de etilo (60 mg, 0.25 mmoles) en THF (5 ml) y MeOH (5 ml) se le agregó una solución de NaOH 2N (1 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. Después de la remoción del solvente orgánico a vacío, la mezcla se trató con agua y se acidificó con HCl ÍN a pH 2-3.
La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3) . Los extractos combinados se lavaron con Isalmuera, se secaron (Na2S0 ) , y se evaporaron. El residuo se purificó con columna para dar ácido (E) -4- (3, 3, 3-trifluoro-2-metilprop-l-enil) benzoico como un sólido blanco. CL-MS: 3.04 min, m/z = 229 (M-l).
Intermediario 17 I Preparación de ácido 5- (3,3-dimetilbut-l-inil)picolinico 5- (3,3-dimetilbut-l-inil)picolinato de metilo A un recipiente de reacción sellado de 250 ml se le agregó 5-bromopiridina-2acarboxilato de metilo (5g, 23 mmoles), yoduro de cobre (I) (0.43 g, 2.3 mmoles), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (3.23 g, 4.6 mmoles), y trietilamina (80 ml) . La mezcla se dejó agitar durante aproximadamente 10 minutos sobre la cual se agregó 3,3-dimetilbut-1-ino (2.83 g, 34.5 mmoles). El tubo se selló, se agitó temperatura ambiente durante la noche, y se calentó a 60°C durante una hora. La imezcla se dejó enfriar, y luego se concentró bajo vacío a un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/escaños (1:10) como eluyente para dar el producto (4.62 g, 92%) como un sólido color canela que se usó directamente en el siguiente paso. Acido 5- (3 , 3-dimetilbut-l-inil)picolinico A un matraz de fondo redondo de 500 ml se le agregó 5- (3, 3-dimetilbut-l-inil) picolinato de metilo (4.5 g, 21 mmoles), hidróxido de litio (5.02 g, 210 mmoles), metanol (80 ml) y agua (30 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se calentó a reflujo durante 1 horas, luego se concentró bajo vacío. El agua (100 ml) se agregó y la mezcla se enfrió a 0°C. HCl concentrado se agregó lentamente a la solución agitada hasta que el pH de la solución alcanzó 6. Un precipitado blanquecino formado se filtró, se lavó con agua fría (3 x 100 ml) y se secó bajo vacío para dar el producto (3.97 g, 95%) como un sólido blanquecino. CL-MS 2.76 mih, 202.9 (M - 1).
Intermediario 18 Preparación de ácido 4- (ciclopropiletinil) -3- (ciclopropilmetoxi)benzoico 4-bromo-3- (ciclopropilmetoxi)benzoato de etilo 4-bromo-3-hidroxibenzoato de etilo (2.0 g, 8.2 mmoles), carbonato de potasio (3.4 g, 24.48 mmoles y (clorometil) ciclopropano (1.13 ml, 12.24 mmoles) se colocaron en 50 ml de DMF y la reacción se calentó a 80 °C durante 18 g. La mezcla se enfrió y ' se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y el filtrado se concentró a un aceite. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 0-50% EtOAc/hexano dio el producto (0.77 g, 31%) como un aceite transparente. 4- (2-ciclopropilétinil) -3- (ciclopropilmetoxi)benzoato de etilo 4-bromo-3- (ciclopropilmetoxi) benzoato de etilo (0.77 g, 2.57 mmoles), etinilciclopropano (0.45 ml de una solución de 70% p/v en tolµeno, 3.86 mmoles), yoduro de cobre (I) (49 mg, 0.26 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.36 g, 0.51 mmoles) se colocaron en 50 ml de trietilamina y se agitaron en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se diluyó con MeOH y se filtró a través de Celite®, luego el filtrado se concentró a un aceite. La purificación por cromatografía en columna ' sobre gel de sílice usando 25% EtOAc/hexano dio el produ¡cto (0.47 g, 61%) como un aceite café . Acido 4- (ciclopropiletinil) -3- (ciclopropilmetoxi)benzoico 4- (2-ciclopropiletinil) -3- (ciclopropilmetoxi) benzoato de etilo (0.47 g, 1.65 mmoles) y LiOH (120 mg, 4.96 mmoles)! se colocaron en una mezcla al 3:1 de metano: agua (50 ml) y se calentó a 60°C durante 3.5 h. La reacción se enfrió se concentró a vacío a un volumen de 20 ml, luego se colocó en un baño de agua helada y se acidificó a pH 5 con HCl concentrado. Un precipitado sólido blanco que se filtró y lavó uniformemente con agua. El sólido se secó en un horno de vacío para dar el producto (0.44 g, 98%). m/z = 257.1 (M+l).
Intermediario 19 I Preparación de ácido 2- (3,3-dimetilbut-l-inil)pirimidina-5-carboxílico 5-bromo-2-yodo-pirimidina. ¡ Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento dado en The Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 6550-6552. En ácido yodhídrico 57% (acuoso) pre-enfriado a 0°C se agregó á 5-bromo-2-cloro-pirimidina sólida (3.36 g, 0.0174 moles) en ' un matraz de fondo redondo de 100 ml . La mezcla se agitó vigorosamente a 0°C y después de 4 horas, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla luego se vertió sobre hielo y se neutralizó cuidadosamente por la adición de bicarbonato de sodio. El hidrogenosulfito de sodio sólido agregado hasta que la mezcla se volvió incolora, entonces la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) , se filtró y concentró bajo vacío para ¡dejar un sólido blanco (4.2 g) que se usó sin purificación adicional. 5-bromo-2- (3, 3-dimetilbut-l-inil)pirimidina. Una mezcla de 5-bromo-2-yodo-pirimidina (2.53 g, 0.00888 mol), yoduro de cobre (I) (0.169 g, 0.000888 moles), 3, 3-dimetil-l-butino (1.17 ml, 0.00977 moles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladió (II) (0.623 g, 0.000888 mol) en trietilamina (25 ml, 0.18 moles) se calentó a 50°C en recipiente de reacción sellado de 150 ml . Después de 16 horas, la mezcla se enfrió a t.a. y se filtró a través de Celite®, la torta de filtrp se lavó repetidamente con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo vacío para dar un sólido oscuro. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un acetato de etilo: hexano (gradiente 0-100 %) como eluyente dio el producto (1.9 g) como un sólido. 2- (3,3-dimetilbut-l-inil)pirimidina-5-carbonitrilo. Una mezcla de 5-bromo-2- (3, 3-dimetilbut-l-inil)pirimidina-5-carbonitrilo (1.0 g, 0.005 moles) e hidróxido de potasio (2.8 ¡g, 0.05 moles) en isopropanol (40 ml) y agua (10 ml) se calentó a reflujo durante tres horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. Se agregó agua (200 ml) y la mezcla se enfrió a 0°C, luego se agregó HCl concentrado hasta que se obtuvo un pH de 6. El precipitado blanquecino resultante se recopiló por filtración ¡y se lavó con agua para dar el producto como un sólido. m;/z = 205 (M + 1).
Intermediario 20 Preparación de ácido 4- (ciclopentiletinil) -2-fluorobenzoico 4- (ciclopentiletinil) -2-fluorobenzoato de metilo Se disolvió éster metílico de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (1.0 g, 4.0 mmoles) en trietilamina (5 ml) . A la mezcla se le agregó yoduro de cobre (38 mg, 5 % molar), seguido por PdCl2 (PPh3)2 (140 mg, 5 % molar) y etinilciclopentano (0.85 ml, 6.3 mmoles). La mezcla se calentó en un tubo de presión sellado a 80°C durante 3 horas. Después de terminar la reacción, se removió trietilamina bajo vacío y el residuo se disolvió en EtOAc y se filtró a través de Celite®. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2S04) , se filtró y la mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre sílice usando EtOAc-hexano (gradiente 0-100%) como eluyente para dar el producto (0.92 g) . Acido 4- (ciclopehtiletinil) -2-fluorobenzoico Se disolvió 4- (¡ciclopentiletinil) -2-fluorobenzoato de metilo en 10 ml de MeOH y 10 1 de LiOH 2N y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. El MeOH se removió bajo vacío y la capa básica se, lavó con EtOAC, se acidificó y se volvió a extraer con EtOAC. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04() , se filtró y se concentró bajo vacío para dar el producto deseado (645 mg) como un sólido beige. m/z = 233 (M+l) .
Intermediario 21 Preparación de ácido 2-cloro-6- (ciclopentiletinil) nicotinico 2 , 6-dicloropiridina-3-carboxilato de etilo Se colocó ácido 2, 6-dicloropiridina-3-carboxílico (2.0 g, 10.42 mmoles) en 100 ml de EtOH, se agregaron 2 ml de H2S04 concentrado, y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y el pH se ajustó a 5 con NaHC03 acuoso saturado y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó y secó (Ma2S04) . La remoción del solvente a vació dio 2.1 g del éster de etilo que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional, m/z = 220.6 (M+l). 2-cloro-6- (2-ciclopropiletinil)piridina-3- carboxilato de etilo Se agitaron 2,:6-dicloropiridina-3-carboxilato de etilo (2.0 g, 9.1 mmoles), ciclopropano de etinilo (1.6 ml de una solución de 70% p/v e? tolueno, 13.63 mmoles), yoduro de cobre (I) (173 mg, 0.9 mmoles), cloruro de i bis (trifenilfosfina) paladio (II) (1.28 g, 1.82 mmoles) en 40 ml de trietilamina a temperatura ambiente durante 24 h. El solvente se removió a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando 10-50% EtOAc/hexano para dar el producto (0.7 g, 31%) como un aceite café, m/z = 250 (M+l) . Acido 2-cloro-6- (ciclopropiletinil) icotinico El éster se hidrolizó de la siguiente manera: 2-cloro-6- (2-ciclopropiletinil) piridina-3-carboxilato de etilo (0.7 g, 2.8 mmoles) e hidróxido de litio (0.4 g, 16.86 mmoles) se calentaron a reflujo en una mezcla de 30 ml de MeOH y 10 ml de agua. La mezcla se enfrió y el metanol se removió a vacío. La solución restante se acidificó a pH 2 con HCl 1M a 0°C. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.4 g (57%) del compuesto del ítulo m z = 222.4 (M+l).
Intermediario 22 Preparación de ácido (Z) -2-metoxi-4- (3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzoico y preparación de ácido (E) -2-metoxi-4- (3, 3, 3-trifluorometilprop-1-enil)benzoico I 4-formil-2-metoxibenzoato de metilo Una corriente lenta de CO se pasó en una suspensión de 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (2.4 g, 0.010 moles), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (140 mg, 0.0020 moles), formato de sodio (1.02 g, 0.0150 moles) y DMF seco (20 ml) . La mezcla se agitó vigorosamente a 110°C durante 2 h. Después de enfriar la mezcla se trató con solución de Na2C03 acuosa y se extrajo 'con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con AcOEt-hexano como eluyente (0 a 50%) para dar un aceite incoloro. (E)—4- (3,3,3-trifluoroprop-l-enil) -2-metoxibenzoato de metilo y (Z) -4- (3,3,3-trifluoroprop-l-enil) -2-metoxibenzoato de metilo Se agregó MS 4Á (polvo, 16 g) a una solución 1M de TBAF en THF (20 ml, 20 mmoles) y la mezclase agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de argón. A la mezcla se le agregó una solución de 4-formil-2-metoxibenzoato de metilo (420 mg, 0.0022 moles) y óxido de 2,2,2-trifluoroetildifenilfosfina (1.23 g, 0.00432 moles) en THF (20 ml) . Después de que la mezcla se agitó durante 2 h, se removió MS 4Á por filtración. El filtrado se concentró y se agregó agua (120 ml) . 'La mezcla se extrajo con AcOEt. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando AcOEt-hexano (0-15%) como eluyente para dar 4- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil) -2-metoxibenzoato de (E) -metilo como un sólido blanco, seguido por 4- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil) -2-metoxibenzoato de (Z)-metilo como un aceite incoloro. Acido (E) -4- (3,3, 3-trifluoroprop-1-enil) -2-metoxibenzoico Una mezcla de 4- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil) -2-metoxibenzoato de (E) -metilo (340 mg, 0.0031 moles), MeOH (20 ml) y solución de NaOH acuoso 2N (1.5 ml) se agitó a 65°C durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se trató con agua, se acidificó con HCl ÍN a pH 2-3 y se extrajo' con EtOAc (50 ml x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo vacío para dar el producto como un sólido blanco. CL-MS: 2.59 min, 244.8 (M-l). Acido (Z) -4- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil) -2-metoxibenzoico Una mezcla de' 4- (3, 3, 3-trifluoroprop-l-inil) -2-metoxibenzoato de (Z) -metilo (60.0 mg, 0.000230 moles), MeOH (10 ml) , y solución de NaOH acuoso 2N (0.5 ml) se agitó a 65°C durante 5 h. Después de enfriar la mezcla, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con agua, se acidificó con HCl ÍN a pH 2-3, y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron (Na2S04) , se faltaron y concentraron bajo vacío para dar el producto con un jarabe que se volvió un sólido blanquecino mientras se dejó reposar a temperatura ambiente durante largo tiempo. CL-MS: 2.49 min, 244.8 (M-l).
Intermediario 23 Preparación de ácido 4- (ciclopropiletinil) -2-metilbenzoico 4-bromo-2-metilbénzoato de metilo Se suspendió ácido 4-bromo-2-metilbeonzoico (5.0 g, 23 mmoles) en metanol (30 ¡ml). A la mezcla se le agregó una solución de HCl en éter dietílico (1.0 M, 30ml) . La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en ¡EtOAc y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó con salmueras, se secó (Na2S04) , se filtró y¡ concentró bajo vacío para dar el compuesto deseado (5.5 g) como un aceite café. Acido 4- (ciclopropiletinil) -2-metilbenzoico 4-bromo-2-metilbénzoato de metilo (1.0 g, 4.4 mmoles) se disolvió en triétilamina (5 ml) . A la mezcla se le agregó yoduro de cobre ¡(43 mg, 5 % molar), seguido por PdCl2(PPh3)2 (157 mg, 5 % molar) y ciclopropano de etinilo (1.43 ml, 12 mmoles). La mezcla se calentó en un tubo de presión sellado a 80°C durante 3 horas. Después de terminar la reacción, se evaporo trietilamina y el residuo se disolvió en EtOAc y se filtró a través de Celite®. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2S04) , luego se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc-hexano (gradiente 0-100%) como eluyente para dar el producto I deseado (630 mg) . El producto se disolvió en 10 ml de MeOH y 10 ml de LiOH 2N y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Se evaporó MeOH y la capa básica se lavó con EtOAc, se acidificó, se volvió a extraer con EtOAC. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo vacío para dar el producto deseado como un sólido beige (461 mg) . m/z¡201 (M + 1).
Intermediario 24 I Preparación de ácido 4- (ciclopropiletinil) -2-fluorobenzoico Este compuesto se preparó usando el mismo método que para el ácido 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metilbenzoico, con excepción de que se usó ciclopropilacetileno como el socio de acoplamiento de alquino.
Intermediario 25 Preparación de ácido 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metoxibenzoico 2-metoxi-4- (3, 3-dimetilbut-1-inil)benzoato de metilo Una mezcla de 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (1.2 g, 0.0049 moles), yoduro de cobre (I) (0.093 g, 0.00049 moles), 3, 3-dimetil-l-butino (0.70 ml . 0.0059 moles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.34 g, 0.00049 moles) en Et3N (120 ml) se calentó a 100°C en un recipiente de reacción sellada de 50 ml durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla se filtró a través de Celite® y la torta de filtro se lavó repetidamente con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo, vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar un aceite viscoso (1.10 g, 91%).
Acido 2-metoxi-4- (3, 3-dimetilbut-1-inil)benzoico Una mezcla de 2-metoxi-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil)benzoato de metilo (1.10 g, 0.00447 moles), MeOH (20 ml) , y solución de NaOH acuoso 2N (5 ml) se agitó a 65°C durante la noche. Después de dejar enfriar, la mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se trató con agua, y se extrajo con hexano. La capa acuosa se acidificó con HCl ÍN a pH 2-3, y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3) . Las capas orgánicas combinadas se l vó con salmuera, se secó (Na2S04) , i se filtró y se concentró bajo vacío para dar el producto (870 mg, 84%) como un sólido blanco. CL-MA: 3.22 min, 233.4 (M+l).
Intermediario 26 Preparación de ácido 4- (ciclopropiletinil) -2, 6-difluorobenzóico Se disolvió éster metílico de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (200 mg, 0.8 mmoles) en trietilamina (5 ml) y dicloropaladio (bis) trifénilfosfina (29 mg, 5 mol%) se agregó seguido por yoduro de cobre (8 mg, 5 % molar) y ciclopropilacetileno (0.09! ml, 0.96 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo en un tubo sellado durante 1 hora. La mezcla se enrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó usando un gradiente de EtOAc/Hexano 0-100% para dar 178 mg (95%) del compuesto de éster. m/z=237 (M+l) . El ester se hidrolizó usando la metodología descrita para ácido 4- (ciclopentietinil) -2-fluorobenzoico para dar el producto de ácido deseado.
Intermediario 27 Preparación de ácido 4- (ciclopentiletinil) -2-metilbenzoico 4- (ciclopentiletinil) -2-metilbenzoato de metilo Se disolvió 4-br¡omo-2-metilbenzoato de metilo (1.0 g, 4.4 mmoles) en trietilamina (5 ml) . A la mezcla se le agregó yoduro de cobre (43 mg, 5 % molar) seguido por PdCl2(PPh3)2 (157 mg, 5 %' molar) y ciclopentano de etinilo (0.75 ml, 5.3 mmoles) . La mezcla se calentó en un tubo de presión sellada a 80 °C durante 3 horas. Después de compltar la reacción, la trietilamina se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc y se filtró a través de Celite®. La capa orgánica se lavó con agua,¡ salmuera y se secó (Na2S04) , luego se filtró y concentró bajó vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc. hexano (gradiente 0-100%) como eluyente para dar el producto deseado. Acido 4- (ciclopentiletinil) -2-metilbenzoico El producto del paso 1 se disolvió en 10 ml de MeOH y 10 ml de LiOH 2N y la mezclase calentó a reflujo durante la noche. El MeOH se evaporó y la capa básica se lavó con EtOAc, se acidificó y se volvió a extraer con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) , se filtró y se concentró bajo vacío para dar el producto deseado (461 mg) como un sólido beige. m/z = 243 (M+l).
Intermediario 28 Preparación de ácido 4- (3,3-dimetilbut-l-inil) -2-metilbenzoico 4-bromo-2-metilbenzoato de etilo i Se disolvió ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (10 g, 46.5 mmoles) en 200 ml de EtOH, se agregaron 5 ml de H2S0 concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El volumen de reacción se redujo a vacío a 50 ml, y se neutralizó a pH 7 con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto (6.5 g) como un aceite. 2-metil-4- (3, 3-diimetilbut-l-inil)benzoato de etilo 4-bromo-2-metilbénzoato de etilo (6g, 0.02 moles), 3,3-dimetil 1-butino (4.56! ml, 0.0382 moles) yoduro de cobre i (I) (0.47 g, 0.0025 moles) y cloruro de bis (trisfenilfosfina)paladio (II) (3.46 g, 0.00493 moles) se colocaron en 40 ml de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante la noche ¡ en un tubo sellado. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró 'a un residuo café. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando escaños como eluyente para dar el producto (4.8 g, 42%) como un aceite café. Acido 4- (3 , 3-dimetilbut-l-inil) -2-metilbenzoico i Se colocaron 2-metil-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) benzoato de etilo (4.8 g, 0.020 moles) e hidróxido de litio (2.8 g, 0.058 moles) en una mezcla de 3:1 de metanol:agua (80 ml) y se > calentó a 60°C durante 3.5 h. La CCF y CLMS indicó formación de producto. La reacción se enfrió y se concentró a ¡vacío a un volumen de 20 ml. La mezcla se colocó en un baño de agua helada y se acidificó a pH 5 con HCl concentrado1. Un sólido blanco triturado se filtró y lavó vigorosamente con agua. El sólido se secó en un horno de vacío para dar el producto (4.1g, 97%) como un sólido, m/z = 215.1 (M-l).
Intermediario 29 Preparación del ácido (E) -2-fluoro-4- (3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzoico Metil-2-fluoro-4-bromobenzoato Cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoilo (45.0 g, 0.190 moles) se agregó lentamente a una solución de metanol (31 ml, 0.76 moles) y trietilamina (53 ml, 0.38 moles) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El MeOH se removió bajo vacío y el residuo se disolvió en CH2C12 (500 ml) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S0 ) , y se concentró para dar un sólido blanco. Acido (E)-2-fluoro-4- (3, 3 , 3-trifluoroprop-l-enil)benzoico Una mezcla de metil-2-fluoro-4-bromobenzoato (5.9 g, 0.021 moles), tri-o-tolilfosfina (1.31 g, 0.00429 moles), bromuro de tetra-N-butilamonio (2.08 g, 0.00644 moles), acetato de potasio (4.2 g, 0.043 moles), 3, 3, 3-trifluoroprop-1-eno (20 g, 0.2 moles), acetato de paladio (0.24 g, 0.0011 moles) se selló en un instrumento Parr y se agitó a 180°C durante 96 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se dividió entre EtOAc y NC1 ac. ÍN. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se cromatografió con hexano-EtOAc (AcOH 5%) (de 0 a 60%) para dar el producto como un sólido blanco. CL-SM: t= 2.98 min, m/z = 233.2 (M - 1) .
Intermediario 30 I Preparación dé ácido (E) -2-fluoro-4- (3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzoico y ácido (Z) -2-fluoro-4- (3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzoico 4-bromo-2-fluorobenzoato de ter-butilo A una solución agitada de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (3.0 g, 0.014 moles) en THF (50 ml) a 0°C se le agregó DMF (0.1 ml) y cloruro de oxalilo (1.5 ml, 0.018 moles) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y luego se calentó a ta. El solvente , se removió bajo presión reducida. El cloruro de ácido obtenido se agregó a una mezcla de alcohol ter-butílico (5.0 g, 0.067 moles), piridina (10 ml) , y CH2C12 (50ml) a 0°C. La mezcla se agitó a ta durante 3 h, y luego a 50°C durante la noche. La mezcla se lavó con agua, NaOH 2N, y salmuera, se 'secó (MgS04) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por columna para dar un aceite incoloro (1.5 g, 45%). 2-fluoro-4-formillbenzoato de ter-butilo A una solución a'gitada de 4-bromo-2-fluorobenzoato de t-butilo (1.5 g, 5.45 mmoles) en THF (70 ml) a -100°C bajo argón se le agregó cuidadosamente BuLi (2.5 M en hexano, 2.3 ml, 5.75 mmoles). La mezcla se mantuvo a -100°C a -80°C durante 1 h y luego se agregó DMF (1.0 ml) en THF (5 ml) . Después de 1 h, la mezcla se calentó a 0°C y se enfrió agregando NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, ' se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando EtOAc/hexano 80-10%) como eluyente para idar el producto (750 mg, 61%) como un sólido blanco. 2-fluoro-4- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil)benzoato de (E) -ter-butilo y 2-fluoro-4- (3,3, 3-trifluoroprop-1-enil)benzoato de (Z) -ter-butilo Se agregaron tamices moleculares 4Á (polvo, 24 g) a una solución 1M de TBAF en THF (30 ml, 30 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de argón. A la mezcla se agregó una solución de 2-fluoro-4-formilbenzoato de ter-butilo (750 mg, 0.0033 moles) y óxido de 2, 2, 2-trifluoroetildifenilfosfina (1.9 g, 0.0067 moles) en THF (30 ml) . Después de que la mezcla se agitó durante 2 h. se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y se agregó agua (120 ml) . La mezcla se extrajo con AcOEt y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ), y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando AcOEt-hexano (0.15%) como eluyénte para dar 2-fluoro-4- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil) benzoato de (E) -ter-butilo como un aceite incoloro (620 mg, 64%), seguido por 2-fluoro-4- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil) benzoato de (Z) -ter-butilo como un aceite incoloro (80 mg, 8%). Acido (E) -2-fluoro-4- (3,3, 3-trifluoroprop-1-enil) benzoico Una solución de 2-fluoro-4- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil)benzoato de (E) -ter-butilo (500 mg, 0.002 moles) en CH2CH2 (10 ml) y TFA (1.9 Ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido blanco. CL-MS: 2.99 min, 233.2 (M - 1). Acido (Z) -2-fluoro-4- (3,3, 3-trifluoroprop-1-enil)benzoico Una solución de 2-fluoro-4- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil) benzoato de (Z) -ter-butilo (35 mg, 0.12 mmoles) en CH2C12 (5 ml) y TFA (0.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido blanco. CL-MS: 2.86 min, 233.2 (M - 1).
Intermediario 31 I Preparación de ácido 4- (3,3-dimetilbut-l-inil) -2-fluorobenzoico Ester metilico de ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico Se suspendió de ¡ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico (20 g, 0.04 moles) en 1, 2-dicloroetano (60 ml, 0.8 moles) al cual se le agregó cloruro de tionilo (10 ml, 0.1 moles) seguido por una gota de DMF. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El cloruro de tionilo en exceso y 1, 2-dicloroetano se separó y el producto crudo se trató con metanol (50 ml) y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla se concentró a sequedad, se disolvió en diclorometano, se trató con solución de bicarbonato de sodio saturado frío. La capa orgánica se secó, luego se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. Ester metilico de ácido 4- (3,3-dimetil-but-l-inil) -2-fluoro-benzoico En un recipiente de reacción sellado se agregó cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (1.03 g, 0.00145 moles) N, N-diisopropiletilamina (9.0 ml . 0.050 moles), yoduro de cobre (I) (0.353 g, 0.00186 moles) y 1,4-dioxano (70 ml) en ese orden. 3, 3-dimetil-l-butina (6.1 ml, 0.050 moles) se agregó y el recipiente se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío. La mezcla se cromatografió usando un gradiente de acetato de etilo:hexanos 0-20%. Las fracciones puras combinadas se redujeron a vacío y se secaron en un alto vacío para dar un sólido café claro. Acido 4- (3 , 3-dimetil-but-l-inil) -2-fluoro-benzóico Se suspendió 2-fluoro-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) benzoato de metilo (8.2 g, 0.035 moles) en una mezcla de 3:1 de H20 y metanol a la cual se le agregó hidróxido de litio (2.5 g, 0.10 moles) todos a la vez y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla luego se concentró a 3/4 del volumen y se acidificó con HCl ÍN hasta que el pH se leyó como ácido. El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío a 80°C durante varias horas, m/z = 218.9 (M-l).
Intermediario 32 Preparación de ácido 2-cloro-4- (3,3-dimetilbut-l-inil) benzoico 2-cloro-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) benzoato de metilo Una mezcla de 4-bromo-2-clorobenzoato (400 mg, 0.0016 moles), yoduro de cobre (I) (30 mg, 0.00016 moles), 3,3-dimetil-l-butina (0.29 ml, 0.0024 moles) cloruro de bis (trifenilfosfino) paladio (II) (110 mg, 0.00016 moles) en Et3N (5 ml) y DMF (2 ml) se calentó a 100°C en un recipiente de reacción sellado de 50 ml durante 32 horas. Después de enfriar, la mezcla de filtró a través de Celite® y la torta de filtro se lavó repetidamente con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró bao vacío. El resido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto (330 mg, 82%) como un aceite amarillo claro.
Acido 2-cloro-4-|(3,3-dimetilbut-l-inil)benzoico Una mezcla de 2-cloro-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) benzoato de metilo (330 mg, 0.0013 moles), NaOH acuoso 2N (3.0 ml), THF (5 ml) y ¡MeOH (5 ml) se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se trató con agua y se acidificó con HCL ÍN a pH 2-3, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica' se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , y se concentró bajo vacío para dar el producto (305 mg, 98%) como un sólido blanco. TR= 3.56 min, 234.9 & 236.9 (M - 1) .
Intermediario 33 Preparación de ácido 2-cloro-4-(ciclopropiletinil)benzoico 2-cloro-4- (2-ciclopropiletinil)benzoato de metilo i Una mezcla de ¡4-bromo-2-clorobenzoato de metilo (450 mg, 0.0018 moles), yoduro de cobre (I) (34 mg, 0.00018 moles), solución al 70% 'de ciclopropilacetileno (0.26 g, 0.0027 moles) en ¡ tolueno y cloruro de I bis (trifenilfosfina) paladió (II) (130 mg, 0.00018 moles) en Et3N (5 ml) y DMF (3 ml) se calentó a 100°C en un recipiente de reacción sellado de 50 ml durante 36 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite® y la torta del filtro se lavó repetidamente con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) , se filtró y se concentró bajó vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto (320 mg, 76%) comp un aceite café. i Acido 2-cloro-4- '(2-ciclopropiletinil)benzoico Una mezcla de 2-cloro-4- (2-ciclopropiletinil) benzoato de metilo (310 mg, 0.0013 moles), NaOH acuoso 2H (3.0 ml), THF (5 ml) y MeOH (5 ml) se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se concentró bajo vacío y el i residuo se trató con agua y se acidificó con HCl ÍN a pH 2-3, y se extrajo con EtOAc., La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo vacío para dar el producto (270 mg, 93%) como un sólido amarillo. Cl-MS: 3.18 min, 218.9 & 220.09 (M - 1). t I Intermediario 34 Preparación dé ácido (E) -2-cloro-4- (3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzoico 2-cloro-4-formilbenzoato de metilo una corriente lenta de CO se pasó en una suspensión de 4-bromo-2-clorobenzoato de metilo (1.50 g, 0.0001 mol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (80 mg, 0.0001 moles), formato de sodio (613 mg, 0.00902 moles), y DMF seco (20 ml) . La mezcla se agitó vigorosamente a 100°C durante 2h. Después de enfriar, la mezcla se trató con solución de Na2C03 acuosa y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) , y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con AcOEt-hexano para dar el producto como un aceite incoloro (se convierte en un sólido blanco cuando se almacena en un refrigerador) . Acido 2-cloro-4- ( (E) -3,3, 3-trifluoroprop— enil)benzoico El tamiz molecular 4Á (polvo, 16 g) se agregó a una solución !M de TBAF en THF (20 ml, 20 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de argón. A la mezcla se le agregó una solución de 2-cloro-4-formilbenzoato de metilo (210 mg, 0.0010 moles) y óxido de 2, 2, 2-trifluoroetildifenilfosfina (600 mg, 0.0021 moles) en THF (15 ml) . Después de que se agitó la mezcla durante 2 h, los tamices moleculares se removieron por filtración. El filtrado se concentró y se agregó agua (120 ml) . La mezcla se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con AcOEt [1% HOAc]-hexano para dar el producto como un sólido blanco. CL-MS: t=3.12 min, m/z = 248.9 & 250.9 (M-l).
Intermediario 35 Preparación de ácido 4- (ciclopropiletinil) -2-(metilsulfonil)benzoico Éster metílico de ácido 4-bromo-2-metansulfonilo (250 mg, 0.85 mmoles) se disolvió en trietilamina (5 1). A la mezcla se le agregó yoduro de cobre (9.0 mg, 5 % molar), seguido por PdCl2(PPh3)2 (32 mg, 5 % molar) y etinilciclopentano (0.135 ml, 1.0 mmoles). La mezcla se calentó en un tubo de reacción sellada a 80°C durante 3 horas. Después de terminar la reacción; se removió la trietilamina bajo vacío y el residuo se disolvió en EtOAc y se filtró a través de Celite®. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo vacío para dar el producto (165 mg) como un sólido beige. m/a = 293 (M + 1) . ' Intermediario 36 Preparación de ácido 4- (3,3-dimetilbut-l-inil) -2 , 6-difluorobenzoico 4-bromo-2 , 6-difluorobenzoato de metilo Acido 4-bromo-2, 6-difluorobenzoico (7g, 0.03 moles), yoduro de metilo (2.8 ml, 0.04 moles) y carbonato de potasio (12.22 g, 0.8842 moles) se colocaron en 100 ml de acetona en un tubo sellado y se calentó a 50°C durante la noche. La reacción se enfrió, se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y el filtrado se concentró a un aceite. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice dio el producto (1.3 g, 17%) junto con 5 g de material de partida. 2 , 6-difluoro-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil)benzoato de metilo 4-bromo-2, 6-difluorobenzoato de metilo (1.3 g, 0.052 moles), 3, 3-dimetil-l-butino (0.96 ml, 0.0080 moles), yoduro de cobre (I) (200 mg, 0.001 moles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladi'o (II) (0.73 g, 0.0010 moles) se colocó en 50 ml de trietilamina y se agitó en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se diluyó con MeOH y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a un aceite y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano como eluyente para dar el producto (1.0 g 80%) como un aceite amarillo. Acido 4- (3 , 3-dimetilbut-l-inil) -2 , 6-difluorobenzoico Se colocaron 2, 6-difluoro-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) benzoato de metilo (1.0 g, 0.004 moles) e hidróxido de litio (0.57 g, 0.012 moles) se colocaron en una mezcla de 3:1 de metanol:agua (60 ml) y se calentó a 60°C durante 3.5 h. La reacción se enfrió y se concentró a vacío a un volumen de 20 ml. La mezcla se colocó en un baño de agua helada y se acidificó a pH 5 con HCl. conc. Un sólido blanco triturado que se filtró y se lavó vigorosamente con agua. El sólido se secó en el horno de vacío ¡para dar el producto (0.79 g, 84%) como un sólido, m/z = 237.1 (M- 1).
Intermediario 37 Preparación de ¡ácido 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-fluoro-3-metoxibenzoico 2-fluoro-3-metoxi-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil)benzoato de metilo 4-bromo-2-fluoro-3-metoxibenzoato de metilo (960 mg, 3.5 mmoles), yoduro de cobre (I) (70 mg, 0.4 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (300 mg, 0.4 mmoles) se suspendieron en Et3N (10 ml) y DMF (4 ml) . 3,3-dimetil-1-butina (440 mg, 5.2 mmoles) se agregaron y la mezcla se calentó de temperatura ambiente a 100 °C en un tubo sellado durante 60 h. El solvente se removió y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto como un aceite amarillo claro (760 mg, 79%) . Acido 2-fluoro-3-metoxi-4- (3,3-dimetilbut-l-inil)benzoico Se disolvió 2-fluoro-3-metoxi-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) benzoato de metilo (760 mg, 2.7 mmoles) en MeOH (10 Ml) , NaOH (en 10 ml de agua) se agregó y se agitó a 50°C durante 1 h. El solvente se removió, se agregó más agua, se neutralizó por HCl hasta llegar a pH ~ 2, el sólido blanco así formado se filtró, se secó en horno de vacío (a 65°C) . El producto se obtuvo como un sólido blanco (760 mg, 93%) .
Intermediario 38 Preparación de ácido 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -5-fluorobenzoico 2-cloro-5-fluoro-4- (3, 3-dimetilbut-1-inil)benzoato de metilo 4-bromo-2-cloro-5-fluorobenzoato de metilo (9.1 g, 32 mmoles), yoduro de cobre (I) (0.62 g, 3.2 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (2.3 g, 32. mmoles) se suspendieron en Et3N (100 ml) y DMF (40 ml), 3,3-dimetil-1-butina (4.1 g, 48 mmoles) se agregaron y la mezcla se agitó luego a 100°C en un tubo sellado durante 40 h. El solvente se removió, el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó por agua y salmuera, se purificó por columna, el producto se obtuvo como un aceite amarillo claro (6.1 g, 69%). Acido 2-cloro-5-fluoro-4- (3 , 3-dimetilbut-1-inil)benzoico 2-cloro-5-fluoro-4- (3, 3-dimetilbut-1-inil) benzoato de metilo (6.1 g, 22 mmoles) se disolvió en MeOH (30 ml) , hidróxido de sodio (1.3 g, 33 mmoles) (en 20 ml, agua) se agregó y agitó a 60°C durante la noche. El solvente se removió, el resido se disolvió en agua, se neutralizó por HCl hasta llegar a pH <2, se extrajo por EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. El producto se obtuvo como un sólido beige (3.1 g, 52%).
Intermediario 39 Preparación de ácido de (E) -4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metilbenzoico Ester metilico de ácido 4-bromo-2-me il-benzoico A una suspensión de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (10.0 g, 0.0465 moles) en 1, 2-dicloroetano (60 ml) se agregó cloruro de tionilo (28 g, 0.23 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad y se secó a vacío. El cloruro de ácido crudo se disolvió en metanol (100 ml) y la solución se trató con trietilamina (4.7 g, 0.046 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante una hora y luego se concentró a sequedad. El éster crudo se disolvió en EtOAc, se lavó consecutivamente con solución de bicarbonato de sodio saturada y agua. La fase orgánica se secó y se concentró para obtener el éster del título.
Ester metilico de ácido (E) -4- (3, 3-dimetilbut-l-enil) -2-metilbenzoico Una mezcla de 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (10.0 g, 0.0436 moles), tri-o-tolilfosfina (1.31 g, 0.00429 moles), carbonato de cesio (6.99 g, 0.214 moles), cloruro de tetra-N-butilamonio (1.79 g, 0.00644 moles), 3, 3-dimetil-l-buteno (20 g, 0.2 mmoles), acetato de paladio (0.24 g, 0.0011 moles) se selló en un recipiente de vidrio y se agitó a 150°C durante 96 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se filtró a través de Celíte® y el filtrado se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se cromatografió con hexano-EtOAc para dar el compuesto del título como un sólido banco. Acido (E)-4-(3,3-dimetil-but-l-enil)-2-metilbenzoico Una solución de éster metílico de ácido (E)-4-(3,3-dimetilbuti-1-enil) -2-metilbenzoico (6.5 g, 0.028 moles) e hidróxido de litio (3.4 g, 0.14 moles) en una mezcla de metanol (50ml, 1 mol) y agua (150 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mayoría del metanol se separó y la solución acuosa se acidificó cuidadosamente con HCl concentrado. El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío, m/z = 217.1 (M-l).
Intermediario 40 Preparación de ácido de 3-metil-4- (3,3,3-trifluoroprop-l-inil) benzoico El método se basó en un procedimiento detallado por Yoneda y otros en el boletín Chemical Society Japan 1990, 63, 2124-2126. Una solución de n-butil litio (2.5 M en hexanos; 1 eq. ) se agregó cuidadosamente a una solución de 3, 3, 3-trifluoroprop-1-ina (1 eq.) en THF a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos entonces una solución de ZnCl2 (3 eq.) en THF se agregó lentamente. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 30 min luego se agregó Pd(Ph3P)4 (5 % molar), seguido por ácido 4-yodo-3-metilbenzoico (0.5 eq.). La mezcla se calentó a 50°C durante 15 h, luego se calentó más a 80°C durante 5 h, y finalmente a 100°C durante la noche. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente la mezcla se concentró bajo vacío a un residuo crudo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar el producto como n sólido, m/z = 227 (M-l) .
Preparación de bloques de construcción de amina Intermediario 41 Preparación de 2- ( (ciclopropilmetoxi)metil) -2 ,3-dihidro-6-nitrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-6-amina 2- ( (ciclopropilmetoxi)metil) -2 ,3-dihidro-6-nitrobenzo [b] [l,4]dioxina (2, 3-dihidro-6-nitrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-il)metanol (500 mg, 0.002 mol) e hidruro de sodio (0.28 g, 0.0070 mol) se colocaron en un matraz bajo nitrógeno. El matraz se colocó en un baño de hielo y se agregaron 25 ml DMF. La reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se agregó (clorometil) ciclopropano (440 µl, 0.0048 moles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 20 min. Luego se agregó bromuro de tetra-N-butilamonio (1.53 g, 0.00475 moles) se agregó a la mezcla y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío a un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando EtOAc/escaños (10%) como eluyente para dar un sólido amarillo (0.33 g, 50%. m/z = 266 (M+l). 2- ( (ciclopropilmetoxi)metil) -2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-6-amina Se disolvió 2- ( (ciclopropilmetoxi)metil) -2, 3-dihidro-6-nitrobenzo [b] [1, 4]dioxina (0.33 g, 0.0012 moles) en 20 ml de dioxano. Se suspendió ditionita de sodio (2.2 g, 0.013 moles) en agua (4 ml) y NH4OH (2 ml) y luego se agregaron a la solución de dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 hrs. La mezcla se filtró a través de papel filtro y el filtrado se concentró bajo vacío a un sólido blanco. El sólido se suspendió en EtOAc/hexano 10% y se filtraron. El filtrado se concentró a un sólido blanco y se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. El rendimiento del compuesto del título es 0.29 g (98%) . m/z = 235.8 (M + 1) .
Int rmediario 42 Preparación de l-metil-1,2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-7-amina 7-nitro-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolina A una solución de 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (6.5 g, 0.049 moles) en ácido sulfúrico concentrado (118 ml) a ' °C se le añadió una solución de ácido nítrico concentrado 4.9 ml) en ácido sulfúrico concentrado (12 ml) en forma de gotas durante 3 horas de manera que mantenga la temperatura <5°C. La mezcla de reacción luego se vertió en hielo triturado y se neutralizó con carbonato de potasio sólido. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x500 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y concentraron para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido anaranjado. i l-metil-7-nitro-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolina. A una solución de 7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (4.5 g, 25.25 mmoles) en DMF (50 ml) se le agregó carbonato de potasio (15 g) seguido por yodometano (5.54 g, 39.0 mmoles y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con éter (3 x 200 ml) . Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título como un líquido anaranjado. 1-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-7-ilamina Una mezcla de l-metil-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (4.0 g; 20.81 mmoles), Pd/C (10% p/p; 2g) en metanol (100 ml) se hidrogenó a 0.7 kg/cm2 durante 2 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para dar el producto crudo que se usó como tal sin purificación adicional.
Intermediario 43 i Preparación de 3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [1 , 4] oxazin- 6-amina X ?b 6-nitro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Bromuro de bromoacetilo (4.48 g, 24 moles, en 10 ml de CHC13) se agregó por goteo a la suspensión de 2-amino-4-nitrofenilo (3.08 g, 20 mmoles), cloruro de benciltrietilamonio (TEBA, 4.56 g, 20 mmoles) y NaHC03 (6.72 g, 80 mmoles) en 30 1 de CHC13 enfriando con baño de hielo. La mezcla se agitó con baño de hielo enfriando durante 1.5 h luego a 60 °C durante la noche. El solvente se removió bajo vacío y se agregó agua al, residuo. Un precipitado sólido que se filtró y secó bajo vabío para dar el producto (3.45 g, 89%) como un sólido beige.¡ 6-amino-2H-benzo¡[b] [1 , 4]oxazin-3- (4H) -ona Pd/C (10%) se agregó a una suspensión de 6-nitro-2H-benzo[b] [1, 4] oxazin-3 (4?) -ona (1.5 g) en MeOH (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo vacío para dar el producto (.705g, 56%) como un sólido beige. 3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [1, 4]oxazin-6-amina 6-amino-2H-benzo [P] [1, 4] oxazin-3 (4H) ona (590 mg, 3.6 mmoles) se agregó a una solución de THF de complejo de tetrahidrofurano de borano (9 ml, solución 1M) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 h. EtOH (2 ml) se agregó y agitó a 70°C durante 1 h antes de que se agregara 1 1 de HCl (conc.). La mezcla se agitó a 80°C durante la noche luego se removieron los volátiles bajo vacío para dejar un residuo crudo. El residuo se disolvió en agua, Se agregó NaOH hasta pH ~ 10, y la mezcla se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se lavó con agua y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto (274 mg, 51%) como un aceite incoloro.
Intermediario 44 Preparación de '3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4]oxazin-7-amina El anterior se preparó usando el mismo procedimiento que para 3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6- amina, excepto que se usó 2-amino-5-nitrofenol como material de partida.
Intermediario 45 Preparación de 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo.b] [l,4]oxazin-7-aminá Se agregaron carbonato de potasio 8800 mg, 6 mmoles ) y yoduro de metilo ( 1 . 3 g, 9 mmoles ) a una solución de 3, 4-dihidro-7-nitro-2H-benzo[b] [1, 4]oxazina (540 mg, 3 mmoles) en DMF (10 ml) . 'La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron hidruro de sodio (100 mg, 95%) y yoduro de metilo (1.0 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se suspendió en agua. Un precipitado só|lido que se filtró y lavó con agua. El sólido amarillo brillante se suspendió entonces en MeOH (20 ml) y se agregó Pd/C !(10%). La suspensión se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche, luego se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo vació para dar el producto (470 mg) como un aceite púrpura.
Intermediario 46 Preparación de 6-amino-2 ,2-dimetil-2H-benzo[b] [l,4]oxazin-3 (4H) -pna y 2 ,2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-benzo.b] [1 , 4] oxazin-6-amina 2 , 2-dimetil-6-nitro-2H-benzo[b] [1,4] oxazin-3 (4) -ona Bromuro de 2-bromoisobutirilo (10.3 g, 45 mmoles, en 20 ml de cloroformo) se agregó por goteo a una suspensión de 2-amino-4-nitrofenil (4.62 g, 30 mmoles) y bicarbonato de sodio (10.1 g, 120 mmoles) en cloroformo (250 ml) bajo nitrógeno con enfriamiento en baño de hielo. El residuo se suspendió en DMF (150 ml) y carbonato de potasio (5.98 g, 45 moles), luego la mezcla dé reacción se agitó a 80°C durante la noche. El solvente se removió bajo vacío y se agregó agua al residuo. El precipitado que emergió se filtró y secó bajo vacío para dar el producto (4.5 g, 68% como un sólido café claro. El resto de la síntesis (hidrogenación del grupo nitro y luego reducción de borano de lactama) se realizó usando el procedimiento general descrito para 3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [1, 4] oxazin-6-amina.
Intermediario 47 Preparación de 7-amino-2,2-dimetil-2H-benzo[b] [l,4]oxazin-3 (4H) -ona y 2 ,2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [1 , 4] oxazin-6-amina El anterior se preparó usando el mismo procedimiento que para 6-amino-2, 2-dimetil-2H-benzo[b] (1, 4] oxazin-3 (4H) -ona y 2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-amina excepto que 2-amino-5-nitrofenil se usó como el material de partida.
Intermediario 48 Preparación de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [l,4]oxazin-7-amina xXOH —O— ,.x?y - 6-cloro-7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Este compuesto se preparó usando el procedimiento general descrito para 2, 2-dimetil-6-nitro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona anterior excepto que se usó 2-amino-4-cloro-5-nitrofenol como material de partida. 7-amino-6-cloro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Se agregó dihidrato de cloruro estaños (30 g, 0.13 moles) en porciones a una solución de 6-cloro-7-nitro-2H-benzo[b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona (6.7 g, 0.026 moles) en DMF (100 ml) con enfriamiento de baño de hielo. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. EtOAc (300 ml) y MeOH (300 ml) se agregaron a la mezcla de reacción, se ' agregó Et3N hasta pH >8 y la suspensión resultante se filtró a través de Celite®. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se suspendió en agua, se extrajo con EtOAc, se secó (Na2S04) , se filtró y concentró bajo vacío. El r siduo se trituró con éter para dar el producto (2.5 g, 45%) como un sólido amarillo. 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-7-amina Se llevó a cabo' la reducción de borano usando el procedimiento general descrito antes para 3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-amina excepto 7-amino-6-cloro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -pna se usó como material de partida.
Int rmediario 49 i Preparación de (6-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) -metanol (6-nitro-3H-imidázo[4,5-b]piridin-2-il) -metanol 2, 3-diamino-5-nitropiridina sólida (preparada de acuerdo con J. Med. Chem. 1997, 40, 3679-3686; 610 mg, 0.0040 moles) y ácido glicólico 'sólido (750 mg, 0.0099 moles) se combinaron en un tubo sellado (izquierdo abierto) y se calentó a 145°C y se agit durante aproximadamente 30-45 min (el sólido se fusiona, ¡licúa y luego se resolidifica) . después de permitir enfriar a ta se extrajo el sólido con HCl ÍN. La mezcla acuosa se concentró bajo vacío para dar un sólido crudo que se basificó usando solución de NH40H conc. La solución de amonio se concentró bajo vacío para dar un sólido crudo que se cargó en seco en sílice y se purificó por cromatografía en columna (usando el sistema ISCO) para dar un sólido (450 mg) que se usó. directamente en el siguiente paso. (6-amino-3H-imidázo[4,5-b]piridin-2-il) -metanol El dihidrato de' cloruro estanoso (1.6 g, 0.0070 moles) se agregó en una porción una solución agitada de (6-nitro-3H-imidazo [4, 5-b] pirídin-2-il) -metanol (450 mg, 0.0023 moles) en ácido clorhídrico acuoso al 10% (20 ml) a 50°C. La mezcla se agitó a 50 °C durante aproximadamente 2 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se enfrío además a 0°C y luego se basificó a ca. pH 8 usando NH4OH conc. La capa acuosa se filtró luego a través de Celite® para remover sales de estaño, y el filtrado se concentró bajo vacío para dar un sólido crudo (380 mg; rendimiento cuantitativo asumido) que se usó directamente en el siguiente paso (formación de amida) .
Intermediario 50 I Preparación dé ( (3-aminoquinolin-7-il)metanol (preparado usando el procedimiento general de J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5591) . 3- [3- (hidroximetil) fenilamino] -2-ni roacrialdehido. Se disolvió alcohol 3-aminobencílico (4.97 g, 0.0404 moles) en 4 ml de HCl concentrado. Monohidrato de nitromalonaldehído de sodio (preparado de ácido mucobrómico de acuerdo con el procedimiento en Organic Syn theses Vol IV. Pags. 844 1963) (4.25 g. 0.0269 moles) se disolvió en 35 ml de agua y se agregó a la solución de amina (un precipitado amarillo formado inmediatamente) , se agregaron 80 ml adicionales de agua para ayudar a la agitación. Después de 10 min, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire durante la noche para dar el producto (4.3 g) como un sólido amarillo. (3-Nitroquinolin-7-il)metanol Se colocó 3- (3- (hidroximetil) fenilamino) -2-nitroacrilaldehido (4.3 g, 19.4 mmoles) en 20 ml de HOAc. 4.8 g de alcohol 3-aminobencílico (4.8 g, 38.7 mmoles) se disolvió en 5 ml de HCl concentrado, luego 20 ml de HOAC se agregó a la solución de HCl. Esta mezcla se agregó al matraz de reacción conteniendo 3- (3- (hidroximetil) fenilamino) -2-nitroacriladehído en HOAc. La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno y después de 20 minutos, se agregó benceno tiol (0.19 ml, 0.19 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 28 h (m/z = 208.1). Después de permitir el enfriamiento, se removió ácido bajo vacío. El residuo se disolvió en EtOAc/MeOH y se cargó en un cartucho de gel de sílice. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc (0-50%) luego 10% de MeOH/EtOAc como eluyente dio el producto (500 mg, 9%) como un sólido café. (3-aminoquinolin-7-il)metanol . (3-nitroquinolin-7-il)metanol (1.2 g, 0.0059 moles) 400 mg de Pd/C (10% peso) se colocaron en 60 ml de THF. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró a un aceite. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando MeOH/CH2Cl2 (0-10%) como eluyente proveyó 0.9 g de un producto oleoso. m/z= 216.9 (+ ácido acético). El producto se suspendió en MeOH y se agregó K2C03 (200 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. m/z=175.1. La mezcla se filtró y el filtrado se 'concentró bajo vacío para dar el producto (172 mg, 19%) como un sólido húmedo. RMN 1H (d4-MeOD) d 8.32 (1H, d) , 7.69 (1H, s) , 7.55 (1H, d) , 7.54 (1H, dd) , 7.23 (1H, d) , 5.40 (2H, s) .
Intermediario 51 I Preparación de (6-amino-lH-indazol-3-il)metanol 6-nitro-lH-indazol-3-carbaldehído (500 mg, 0.003 moles) se disolvió en 50 ml THF. Se agregó tetrahidrolaluminato de litio (400 mg, 0.01 moles) en 3 porciones y la mezcla dé reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (1.2 ml) y luego se filtró el precipitado amárillo-café cristalino. El filtrado se concentró a un aceite que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional, m/z = 164.0. RMN H (d4-MeOH) d 7.2 (1H, d) , 7.05 (1H, d) , 6.85 (1H, dd) , 4.74 (2H, s) .
Intermediario 52 Preparación de (6-amino-lH-indazol-3-il)metanol 2-Dimetilaminometileno-l , 3-bis (dimetilimonio) ropano bis (tetrahidrofluoroborato) . A un matraz de 3 cuellos equipado con un condensador de reflujo se le agregó ácido bromoacético (25 g, 0.18 moles) y cloruro de fosforilo (50 ml, 0.54 moles). La solución se enfrió a 0°C y N, N-dimetilformamida (84 ml, 1.1 moles) se agregó por goteo durante 30 min. La solución resultante se calentó a 110°C durante 3 h. A medida que se calentó la mezcla, comenzó la exotermia y evolucionó a C02. La mezcla se enfrió entonces a 0°C y una solución de ácido tetrafluorobórico al 50% acuoso (63 g 0.36 moles) en MeOH (100 ml) se agregó lentamente durante 1 h vía un embudo de adición. El isopropanol (100 ml) se agregó a la solución viscosa oscura. Los sólidos precipitados y la lechada se agitó a 0°C durante 2 h. Los sólidos se recuperaron por filtración para proveer el producto (64 g, 72%) como un sólido amarillo pálido. 3-aminofenilcarbamato de bencilo A una solución agitada de m-fenilendiamina (5.0 g, 0.046 moles) y N, N-diisopropiletilamina (8.0 ml, 0.046 moles) en CH2C12 (150 ml) a 0°C se agregó lentamente cloroformato de bencilo (6. ,6 ml, 0.046 moles). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h y luego se calentó a ta durante 2 h. Se agregó solución de NaHC03 y la fase orgánica se separarlo, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto des ado (8.0 g, 71%) como un jarabe. CL-MS: 2.11 min, 243.0 (M + 1). 3-formilquinolin 7-ilcarbamato de bencilo Una lechada de 3-aminofenilcarbamato de bencilo (8.0, 0.033 moles) y bis (tetrafluoroborato) de 2-dimetilaminometileno-1, 3-bis (dimetilamonio) propano (31 g, 0.087 moles) en etanol (400 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La solución se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en THF (200 ml) y HCl ÍN (200 ml) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche, luego se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), y se concentró bajo vacío para dar el producto deseado (10.0 g, 99%) como un sólido amarillo. CL-MS: 2.84 min, 307.1 (M + 1). 3- (hidroximetil) quinolin-7-ilcarbamato de bencilo A una mezcla agitada de 3-formilquinolin-7-ilcarbamato de bencilo (2.0 g, 0.0065 moles), THF (50 ml) , MeOH (50 ml), y agua (50 ml) se le agregó tetrahidroborato de sodio (0.25 g, 0.0065 moles). La mezcla se agitó a ta hasta que la CL-MS no indicó SM. La mezcla se acidificó con HCl !N y se concentró bajo vacío, y luego se trató con NaHC03 acuoso y EtOAc. La capa orgánica , se separó y se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH. EtOAc (0-10%) como eluyenté para dar el producto (1.3 g, 64%) como un sólido amarillo claro. CL-MS: 1.83 min, 309.2 (M + 1) • (7-aminoquinolin73-il) metanol. Una mezcla de 3- (hidroximetil) quinolin-7-ilcarbamato de bencilo (480 mg, 0.0016 moles) 10% Pd-C (50 mg) , y MeOH (50 ml) se agitó bajo H2 (1 atm) durante 1 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto como un sólido amarillo. CL-MS: 0.34 min, 175.1 (M + 1) .
Intermediario 53 Preparación de quinolin-7-amina Una mezcla de 7-nitroquinolina (0.30 g, 0.0017 moles; Specs, Inc.), 10 Pd-C (50 mg) , y MeOH (20 ml) se agitó bajo H2 (1 atm) durante 1 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró par¡a dar el producto como un sólido amarillo. CL-MS: 034 min, 175.1 (M + 1). 1H RMN (DMS0-d6) : 8.58 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz) , 8.00 (1H, dd, J= 8.0, 1.2 Hz), 7.60 (IH, d, J= 8.8 Hz) , 7.07 (1H, dd, J= 8.0, 4.4 Hz) , 6.98 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz) , 6.93 (1H, d, J= 2.0 Hz) , 5.75 (s, 2H) .
Intermediario 54 I Preparación de 5ramino-3-metilisoquinolina 5-amino-3-metilisoquinolina Una mezcla de 3-metil-5-nitroisoquinilina (1.3 g, 0.0069 mol, preparado de lacuerdo con el procedimiento en WO 2004/1024710) 10 % PD-C (100 mg) y MeOH (100 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a ta durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para dar un sólido amarillo claro (1.1 g, 100%). CL-MS: 0.64 min, 159.1 (M + 1) .
Intermediario 55 Preparación de l-rcloroisoquinolin-5-amina l-cloro-5-nitroisoquinolina. Una mezcla de 1-cloroisoquinolina (6.0 g, 0.037 moles) en H2S0 conc. (35 mi) a 0-5°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 90 min adicionales, y luego se vertió en hielo. El precipitado se recopiló, se lavó y se secó para dar el producto como un sólido amarillo. CL-MS: 3.68 min, 209.2 & 211.1 (M + 1) . l-cloroisoquinilin-5-amina Una mezcla de ltcloro-5-nitroisoquinilina (450 mg, 0.0022 moles), dihidrato ¡de cloruro estanoso (2.4 g, 0.11 moles), y EtOAc (50 ml!) se agitó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua helada y se basificó a pH 10.0 con Na2C03 acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0) y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto como un sólido amarillo claro. CL-MS: 3.17 min, 179.2 & 181.2 (M+l).
Intermediario 56 Preparación de 7-amonio-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1 , 4] oxazin-3-il)metanol y 8-amino-2 , 3, 4,5-tetrahidrobenzo [b] (1 , 4] oxazepin-3-ol 3, 4-dihidro-7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3-il)metanol y 8-amino-2,3,4,5-tetrahidorbenzo[b] [l,4]ozazpin-3-ol Una mezcla de 2-amino-5-nitrofenol (10.0 g, 0.0649 moles) carbonato de potasio (13.4 g, 0.073 mol), fluoruro de sesio (2.0 g, 0.013 moles) y l-bromo-2, 3-epoxipropano (5.37 ml, 0.0649 moles) en DMF (120 ml) se agitó bajo N2 a ta durante la noche y luego se calentó a 100°C durante 10 h. Después de enfriar, el solvente se removió bajo vacío y el t i residuo se dividió entre ?agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó' (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por columna con CH2Cl2-EtOAc (conteniendo 5% Et3N) I (0 a 40%) para dar un sólido anaranjado. CL-MS: 2.30 min, 211.1 (M + 1) . 7-amino-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3-il)metanol y 8-amino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1 , 4] oxazepin-3-ol. (3, 4-dihidro-7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3-il)metanol (3.8 g, 0.018 moles) se hidrogenó a 2.8 kg/cm2 durante 2 horas sobre 10% Pd/C. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo vacío para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc) dio el producto como un aceite café oscuro. CL-MS: 0.36 min, 181.1 (M+l). 1H RMN (DMSO-d6) : 6.32 (1H, d, J= 9.2 Hz), 6.01- 5.97 (2H, m) , 4.82-4.76 (2H, m) , 4.29 (2H, s), 4.08 (1H, dd, J= 10.4, 1.6 Hz), 3.79 (1H, dd, J= 10.4, 6.8 Hz), 3.35 (2H, m) , 3.17 (1H, m) . 8-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] [1, 4] oxazepin-3-ol también se aisló del procedimiento anterior como un subproducto menor.
Intermediario 57 Preparación de (S) - (3 ,4-dihidro-7-nitro-2H-benzo [b] (1 , 4] oxazin-3-il)metanol (S) - (3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3-il)metanol Hidruro de sodio (0.810 g, 0.0202 mol) se agregó lentamente a una mezcla de 2-amino-5-nitrofenil (3.0 g, 0.19 I mol) en dmf (50 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a ta durante 1 h y luego se agregó 3-nitrobencensulfonato de (r) - (oxiran-2-il)metilo (5.0 g, 0.019 moles) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se removió DMF bajo vacío. El residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de Na2C03 acuosa, salmuera, se t secó (Na2S04) y se concentró bajo vacío para dar un sólido café (5.2 g) . Una mezcla de sólido café anterior, K2C03 (2.0 g) y DMF (200 ml) se agitó a 120°C bajo N2 durante la noche.
Después de enfriar el solvente se removió a vacío y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, (Na2S04) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por, cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2-EtOAc (que contiene 5% Et3N - 0 a 60%) para dar el producto como1 un sólido café claro. CL-MS: 2.30 min, 211.1 (m + 1) . (S) - (7-amino-3,4?dihidro-2H-benzo[b] [l,4]oxazia-3-il)metanol Una mezcla de (s) - (3, 4-dihidro-7-nitro-2H-benzo[b] [1, 4] oxazin-3-il)metanol (340 mg, 0.0016 mol), 10% Pd/C (50 mg) y MeOH (50 ml) se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 3 h. CL-MS indica que se termina la reacción. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para dar el producto como un jarabe café. CL-MS: 0.36 min, 181.1 (M + 1) . (R) - (7-amino-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3-il) metanol se preparó usando el mismo procedimiento como para (s) -3, 4-dihidro-7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3-il)metanol, excepto 3-nitrobencensulfonato de (S) - (oxiran-2-il)metilo se usó como material de partida.
Intermediario 58 Preparación de (7-amino-2,3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-2-il) -metanol (véase 43 P - Intermediario 19). (7-nitro-2 , 3-dihidro-benzo [1 , ] dioxin-2-il) -metanol 3.0 g de carbonato de hidrógeno se suspendió en 90 ml DMF. A 0°C una solución de 0°C una solución de 5.15 g de 4-nitrocatecol se agregó por goteo durante 15 min. Subsiguientemente, 3.9 g de epiclorohidrina en 10 ml de DMF se agregaron durante 15 min. La agitación continuó a temperatura ambiente, lu go a 80 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó (anhid. Na2S04) , se filtró y se concentró bajo vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando EtOAc -hexanos (gradiente 0-100%) para dar el producto (2.8 g) como sólido amarillo. (7-amino-2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-2-il) -metanol (7-nitro-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-il) -metanol (1.0 g, 4.7 mmoles) se disolvió en metanol (30 ml) y se agregó paladio en carbono activado (0.10 g, 5% p) . La mezcla se agitó en un agitador Parr bajo atmósfera de H2(g) durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se evaporó para dar 722 mg de material como un sólido blanco (86%), que se usó como para el siguiente paso. M/z = 182 (m+l). LC: 0.82 minutos.
Intermediario 59 Preparación de (6-amino-2,3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-2-il)metanol (6-nitro-2 , 3-dihídro-benzo [1 , 4]dioxin-2-il) - ! metanol . 1.93 gr de hidruro de sodio al 60% se suspendió en 90 ml de DMF. A 0°C una solución de 5.15 g de 4-nitrocatecol se agregó por goteo durante 15 min. Subsiguientemente, 3.9 g de epiclorohidrona en 10 ml de DMF se agregaron durante 15 min. La agitación continuó a temperatura ambiente, luego a 80°C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un EtOAc-hexanos (gradiente 0-100 %) para dar el producto (2.3 g) como un sólido amarillo. (6-amino-2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-2-il) -metanol (6-nitro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-il) -metanol (1.0 g, 4.7 mmoles) se disolvió en metanol (30 ml) y se agregó paladio sobre carbón activado (0.10 g, 5% p) . La mezcla se agitó en un Agitador Parr bajo atmósfera de H2(g) durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se evaporó para dar 646 mg de material como un sólido blanco (77%), que se usó como aquel del siguiente paso, m/z = 182 (M + 1). CL: 0.82 minutos.
Intermediario 60 Preparación de (7-amino-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] (1, 4] oxazin-3-il)metanol 2-amino-3-metoxi-5-nitropiridina En un tubo sellado de 250 ml se combinaron 2-cloro-3-metoxi-5-nitropiridina (0.50 g, 0.00265 moles), hidróxido de amonio concentrado (5 ml, 0.1 mol) y etanol (230 ml) . La mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. Después de permitir enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se redujo a vacío y el residuo se absorbió en acetato de etilo (50 ml) , luego se lacó con cantidades iguales de salmuera y agua (1 x 50 ml cada uno). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró bajo vacío para dar un sólido (0.312 g, 69%) que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-MS 1.94 min M/Z = 171.0 (M + 1). 2-amino-3-hidroxi-5-nitropiridina. En un matraz de fondo redondo de 500 ml se combinaron 2-amino-3-metoxi-5-nitropiridina (0.300 g, 0.00177 moles) y clorhidrato de pipidina sólido (8.8 g, 0.076 moles).
La mezcla sólida se calentó a 150°C (en la cual se fusionaron los sólidos; la evolución de un gas también fueron evidentes) . La mezcla se mantuvo a 150°C durante tres horas por lo cual la reacción se consideró completa por CL-MS.
Después de dejar enfriar a 80°C la mezcla se vertió en hielo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml) se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo vacío para dejar un residuo crudo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol : cloruro de metileno (0-10%) como eluyente para dar el producto como un sólido (0.138 g, 49%) que se uso directamente en el siguiente paso. CL-MS 1.28 min. m/z = 155.9 (M + 1) . (7-nitro-3 , 4-dihídro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazin-3-il)metanol. En un tubo sellajdo de 75 ml se combinaron 2-amino-3-hidroxi-5-nitropiridina (0.138 g, 0.000890 moles), N,N-dimetilformamida (4.1 ml) y carbonato de potasio (0.39 g, 0.0029 moles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos luego se agregó l-bromo-2,3-epoxipropano (0.12 ,0.00089 moles) en una porción. El matraz se selló, luego se calentó a 100°C y se agitó durante la noche. Después de dejar enfriar, la mezcla se concentró bajo vacío para dar un sólido crudo que se disolvió en EtOAc (75 ml) , se lavó con agua y salmuera, luego se secó (Na2S0) , se filtró y se concentró bajo vacío para dar un residuo crudo. El residuo se purificó por¡ cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH / CH2C12 (gradiente 0-10%) como eluyente para dar un sólido (0.092 g, 46%). CL-MS 1.92 min M/Z= 212.0 (M + 1). XH RMN (d6-DMSO) d 8.8 (d, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 5.1 (t, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.0 (m,¡ 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 3.21 (m, 1H) . (7-amino-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazin-3-il)metanol En un matraz de fondo redondo de 500ml se combinaron (7-nitro-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]oxacin-3-il)metanol (0.320 g, 0.00152 moles), 10% paladio sobre carbono (0.06 g, 0.005 moles) y metanol (50 ml) . El aparato se evacuó, luego el hidrógeno se introdujo y la mezcla se dejó agitar durante la noche (a presión de 1 atm) . La mezcla se filtró luego a través de Celite® y el filtrado se concentró a vacío para dar un aceite (0.252 g, 89%) CL-MS 0.29 min. M/Z = 181.9 (M + 1).
Int rmediario 61 Preparación de (5-amino-lH-indol-2-il)metanol 2-etoxicarbonil-5-nitroindol (500 mg, 0.002 moles) se disolvió en 50 ml THF, se agregó tetrahidroaluminato de litio (341 mg, 0.00898 moles) en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron cuidadosamente agua (341 µl) , solución NaOH 15% (341 µl), y agua (1.1 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío para dar el producto (300 mg, 98%) como un aceite, m/z = 162.9.
Intermediario 62 I i Preparación de (5-amino-lH-indol-3-il)metanol Acido 5-nitro-lH-indazol-3-carboxílico (500 mg, 0.002 moles) se disolvió en 50 ml THF, se agregó tetrahidroaluminato de litio (366 mg, 0.00964 moles) en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. 65 mg (15%). Agua (366 µl) , solución NaOH 15% (366 µl) y agua (1.1 ml) se agregaron cuidadosamente y se filtró la mezcla. El filtrado se concentró bajo vacío para dar el producto (65 mg, 15%) como un aceite, m/z = 160.0.
Preparación de Compuestos Amino Formación de amina Método A: Una síntesis representativa de benzamidas usando un método de sintesis paralelo automático El ácido benzoico apropiado (2 mmoles) se disolvió o suspendió en 15 ml de cloroformo y se trató con 20 mmoles de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante quince minutos y los solventes se removieron ajo vacó. El residuo se disolvió en 4 ml de cloroformo anhídrido y se agregaron 60 µl (30 µmolar) de esta solución se agregó a cada pozo de placas de vidrio de 96 pozos. La amina apropiada se agregó al pozo correspondiente (60 µmoles), seguido por N, N-diisopropiletilamina (120 µmoles). La placa luego se calentó a 65°C durante 15 minutos. Los solventes se removieron usando un evacuador de centrífuga Genevac HT-12 y 100 µl de DMSO se agregaron a cada pozo y los compuestos se transfirieron a una placa de reacción de polipropileno de 96 pozos. Las placas se sellaron usando un sellador de placas de abgeno y se sometieron a purificación de CL-MS. Método B: Una sintesis representativa de benzamidas usando un método de sintesis paralela automática En un pozo de una placa de reacción de polipropileno de 96 pozos, se agregó el ácido benzoico apropiado (6.03 mg, 30 µmol) en 15 µl de piridina anhídrida. A la reacción se le agregó TFFH (TFFH es hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N' ,N' -tetrametilformamidinio; 12 mg, 45 µmoles), seguido por diisopropiletilamina (6.0 mg, 45 µmoles), seguido por la amina apropiada (60 µmoles) . La placa de reacción se calentó a 50°C durante 15 minutos y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó usando CL-MS basado en purificación (Columna de 50 m x 10 mm Phemomenex Gemini usando un gradiente de acetonitrilo-agua 10-100%) . Método C : A una mezcla del ácido (0.4 mmoles), clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida (0.8 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.5-1.0 mmoles), DMF (2 ml) y CH2C12 (5 ml) se le agregó amina apropiada (0.5 mmoles) y DIPEA (= .2 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto. Método D: A una mezcla de ácido (1.0 mmoles), clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N1 -etilcarbodiimida (385 mg, 2.0 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.5-1.0 mmoles), DMF (2 ml) y CH2C12 (5 ml) se le agregó amina (1.2 mmoles) y diisopropiletilamina (0.5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró. El residuo se purificó por columna para dar la amida Método E : A una solución agitada de ácido (1.0 mmoles) en CH2C12 (3 ml) y piridina (2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche y luego se diluyó con EtOAc.
La fase orgánica se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar la amida. Método F: A una solución agitada de ácido (0.25 mmoles) en THF seco o CH2C12 (2 ml) se agregó a una solución de amina (0.25 mmoles) en CH2C12 (10 ml) , Et3N (0.2 ml), DMAP (5 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche, y luego se diluyó con EtOAc (100 ml) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar la amida. Método G: A una suspensión enfriada (0°C) y suspensión bien agitada del ácido apropiado (1 eq) en CH2C12 (ca. 3 ml por mmol) y DMF (cantidad catalítica) se le agregó cloruro de oxalilo (1.5 eq) por gotero lento y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se resuspendió en CH2C12. La amina apropiada (0.5-1.0 eq) se agregó y la mezcla se agitó durante 1-48 horas antes de ser trabajado y purificado. Método H: N, N-diisopropiletilamina (1 eq) se agregó en una porción a una mezcla agitada de ácido 2-metil-4- (3, 3-dimetilbut-1-inil) benzoico (1 eq) y hexafluorofosfato de N,N,N' ,N' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (1.05 eq) en N, N-dimetilformamida (aproximadamente 3 ml por 0.5 mmoles de ácido de partida) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas luego se agregó una solución de la amina apropiada (1 eq) en DMF (1 ml) en una porción. La mezcla se agitó durante la noche luego se trabajó hasta verterse en H20 (30 ml) y EtOAc (30 ml) . Las capas acuosa yo orgánica se dividieron y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2. 30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 30 ml) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se removió bajo vacío para dar un residuo crudo. La purificación apropiada se empleó para proveer el compuesto final deseado. Método I: Una mezcla del ácido (1 mmoles), clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida (3 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotíriazol (1.5 mmoles) y la amina (2 mmoles) se agitó en DMF a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se1 lavó con NaHC03 acuoso saturado, agua, salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y el filtrado se concentró a vacío a un residuo que se purificó por cromatografía en columna instantánea. Método J: Se agregó DIPEA (=.92 mmoles) a la solución de ácido apropiado (4.0 mmoles), amina apropiada (0.69 mmoles) y TFFH (0.69 mmoles) en piridina anhídrida (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. Los volátiles se removieron y el residup se suspendió en agua, se extrajo por EtOAc y la fase orgánica se lavó por agua, salmuera y se secó sobre Na2S04, el solvente se removió y el residuo se cromatografió para dar el producto. Método K: Se agregó DIPEA (0.92 mmoles) se agregaron a la solución de ácido apropiado (4.0 mmoles), amina apropiada (3.2 mmoles) y TFFH (6.0.mmoles) en piridina anhídrida (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche.
Los volátiles se removieron y el residuo se disolvió en EtOAc y la fase orgánica se lavó por agua, solución acuosa de Na2C03, salmuera y se secó sobre Na2S04, el solvente se removió y el residuo se crómatografió para dar el producto. Método L: A una solución de ácido (0.5 mmoles), clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (1.0 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.0 mmoles) en DMF (5 ml) y CH2C12 (5 ml) le agregó amina (0.75 mmoles) y diisopropiletilamina (1.0 mmoles). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche antes dé diluirse con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por columna para ¡dar la amida.
Método M: La amina (1 eq) se agregó en una porción en solución agitada del ácido (1 eq.), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (1 eq) , 4-N,N-dimetilaminopiridina (1 , eq) y Et3N (2 eq) en CH2C12 (aproximadamente 3 ml por 0.125 mmoles) y la mezcla se agitó hasta que se terminó la rejacción (normalmente se dejó durante la noche) . La mezcla se diluyó con más CH2C12 (30 ml) y se lavó con H20 (1 x 20 ml), luego se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice o cromatografía de capa delgada preparativa.
Compuesto 54 A una solución agitada de ácido 4- (3,3,3-trifluoroprop-l-inil) benzoico (50 mg, 0.23 mmoles) en THF (5 ml) y DMF (1 gota) a 0°C se le agregó oxalilo (0.10 ml, 1.2 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y luego se calentó a ta. El solvente ¡se removió a vacío, y el cloruro de ácido obtenido en CH2C12 (2 ml) se agregó a una solución de (5-aminobenzo [d] tiazol-2-il)metanol (20 mg, 0.11 mmoles) en CH2C12 (5 ml), Et2N (0.2 ml) , DMAP (5 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche, y luego se diluyó con EtOAc (100 ml) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 ac. y salmuera, se secó (MgS04) , y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el éster. El éster se disolvió en MeOH (10 ml) y se agregó K2C03 (300 mg) . La mezcla se agitó a ta durante 3 h., y luego se trató con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) , y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa delgada con acetona-hexano (1:1) para dar un sólido blanco (10 mg) .
Compuesto 69 Una mezcla de N- (l-acetil-3, 3-dimetilindolin-ß-il) -4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) benzamida (20 mg) , CH3CN (3 ml) y HCl 5N acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) , y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por CPL para dar un sólido amarillo claro (10 mg) .
Compuesto 112 Una mezcla de ácido 4- (2-ciclopentiletinil) benzoico (42.6 mg, 0.000199 moles), (6-amino-2, 3-dihidrobenzo[b] [1, 4 ] dioxin-2-il)metanol (36.2 mg, 0.000200 moles), EDCl (1 eq. ) y DIEA (2 eq) en 10 ml de DCM se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se lavó por salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se separó por columna de NP después de la remoción del solvente. Se obtuvo un producto sólido color canela (53%).
Compuesto 116 Una mezcla de ácido 4- (2-ciclopentiletinil) benzoico (23 mg, 0.10 mmoles), EDCl (1 eq. ) y DIPEA (2 eq. ) en 10 ml de CH2C12 se agitó a ta durante 20 minutos. A esta solución se le agregó metansulfonato de (6-amino-2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-il)metilo (27 mg, 0.10 mmoles) en 5 ml de CH2C12. La mezcla de reacción se agitó luego a ta durante la noche. Un sólido amarillo se obtuvo después de trabajo regular y separación cromatográfica.
Compuesto 117 Una mezcla de ácido 4- (2-ciclopentiletinil)benzoico (43 mg, 0.00020 moles) , 3,¡4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-amina (35 mg, 0.0020 moles), EDC (1.0 eq) y HOBt (1.0 eq) en 20 ml de DCM se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con salmuera y se secó sobe sulfato de sodio. El solvente se removió y el residuo se separó por cromatografía. Se obtuvo un producto sólido amarillo claro (42 mg) .
Compuesto 197 Una mezcla de 2-metil-N- (2-metilbenzo [d] tiazol-5-il) -4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) benzamida (50 mg, 0.14 mmoles), dióxido de selenio (46 mg, 0.41 mmoles) y .1, 4-dioxano (10 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 80°C durante la noche, después de enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se trató con NaHC03 ac. y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S0) , y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en THF-H20 (2:1) 10 ml) y NaBH (50 mg) se agregó lentamente. La mezcla se agitó a ta durante 2 h y se acidificó con HCl ÍN. Después de tratarse cdn NaHC03 ac. la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina para dar N- (benzo [d] tiol-5-il) -2-metil-4- (3, 3-dimetilbut-1-inil) benzamida (compuesto 198 - 11 mg) como un sólido amarillo claro y N- (2- (hidroximetil) benzo [d] tiazol-5-il) -2-metil-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) benzamida (compuesto 197- 27 mg) como un sólido amarillo claro.
Compuesto 225 (E) -4- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil) -2-metil-N- (2-metilbenzo [d] tiazol-5-il) benzamida (200 mg, 0.0005 moles) y dióxido de selenio (177 mg, 0.00160 moles) se colocaron en 20 ml de dioxano y la reacción se calentó a 80°C durante la noche bajo nitrógeno. La reacción se enfrió y se filtró a través de Celite®. El filtrado se dividió entre EtOAc y NaHC03. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S0) y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en THF/H20 (2:1, 20 ml) y NaBH4 (200 mg, 5.3 mmoles) se agregó en tres lotes. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se extinguió por adición de HCl ÍN. La m zcla se basificó por adición de NaHC0 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano (0-100%) como eluyente y luego usando ' de nuevo MeOH/CH2Cl2 (0-3%) como eluyente para dar el producto (40 mg) como un sólido m/z = 392.6. Además la purificación por CLAR preparativa (agua/acetonitrilo) dio el producto (35 mg) como un sólido blanco, m/z = 392.6.
Compuesto 228 I A una solución agitada de ácido (E) -4-4 (3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil) -2-metilbenzóico (0.20 g, 0.87 mmoles) en CH2C12 (50 ml) y DMF (2 gotas) a 0°C se agregó cloruro de oxalilo (0.11 ml, 1.3 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y luego se calentó a ta durante 2 h. El solvente se removió a vacío. El cloruro de ácido anterior se agregó a una solución de (7-aminoquinolin-3-il)metano (76 mg, 0.43 mmoles) en CH2C12 (5 ml) y piridina (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche y luego se concentró a vacío. El residuo se trató con EtOAc y NaHC03 acuosa. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano (0-50%) como eluyente para dar el éster [95 mg, m/z: 599.2 (M+l)]. El ester se disolvió en MeOH (5 ml) y se agregó K2C03 (200 mg) . La mezcal se agitó a ta durante 3 h, y luego el metanol se removió bajo vacío. El residuo se trató con agua y EtOAc. La capa orgánica se separo, se lavó con salmuera se lavó con salmuera, se secó (Na2S0) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa con acetona-CH2Cl2 (1:1) para dar un sólido blanco (43 mg, 24%). CL-MS: 2.29 min, 287.7 (M+l).
Compuesto 220 A una solución agitada de 7, 8-dihidro-5H-pirano [4, 3-b]piridin-3-ilamina (50 mg, 0.3 mmoles) en DMF anhídrido (2 ml) se agregó a una solución agitada de ácido (E) -4- (3, 3, 3-trifluoroprop'-l-enil) -2-metilbenzoico (91.96 mg, 0.4 mmoles), clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (79.59 mg, 0.4 mmoles), HOBt (62.98 mg, 0.46 mmoles), 4-N, N-dimetilaminopiridina (2 mg, 0.02 mmoles) y DIPEA (139 µl, 0.8 mmoles), en DMF anhídrido (3 ml) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en solución de NaHC03 saturada (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron (MgS0) , se filtró y concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 a 5% MeOH en DCM durante 60 minutos) dio el producto deseado (329 mg, 30%) como un sólido blanquecino.
Método General para Purificación de CL-MS Paralela Automática de Bibliotecas Las bibliotecas se purificaron usando un espectrómetro de masas Perkin Elmer AP1100 acoplado a bombas de CL Shimadzu. El método cromatográfico empleado fue gradiente 10-100% de acetonitrilo a agua durante 8 minutos a un régimen de flujo de 6 ml por minuto. La columna usada fue YMC C18 lOx 50 mm y los compuestos se recopilaron usando un recolector de fracciones Gilson 204. Siguiendo los métodos descritos antes y los reactivos apropiados, los materiales de práctica y métodos de purificación conocidos para los expertos en la materia, los compuestos de amida de esta invención fueron o pueden ser preparados . Los ejemplos sintéticos y biológicos aquí presentados son ofrecidos para ilustrar esta invención y no se deben interpretar de ninguna manera como limitantes del alcance de esta invención. En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas son en grados Celsius (a menos que se indique de otra manera) . Los compuestos que se prepararon de acuerdo con la invención se presentan en la Tabla 1 siguiente. La síntesis de estos compuestos representativos se llevan a cabo de acuerdo con los métodos exhibidos antes y la actividad de los compuestos se midió por inhibición porcentual en un análisis de absorción de calcio, los detalles de los cuales se describe más adelante. Análisis de Absorción de Calcio Actividad funcional de compuestos contra el receptor de VRl se determinó midiendo los cambios en calcio intracelular en células HEK 293 que expresan hVRl. Los compuestos se examinaron para su capacidad de inhibir influjo de calcio inducido por agonistas. El colorante radiométrico de longitud de onda doble, Fura 2, se usó como un indicador de niveles relativos de [Ca2+] en un formato de 96 pozos usando Dispositivos Moleculares Flex Station®.
Linea celular y condiciones culturales Se clonó hVRl en un vector de pcDNA5/T0 de Invitrogen y se transformó establemente en la línea celular T-REx HEK 293 expresando hVRl se desarrollaron a confluencia (cultivo de 24 horas) en placas con 96 pozos de paredes negras, revestidas con PDL, en presencia de medio DMEM conteniendo 5% PenStrep, 5% Glutamax, 200 µg/ml higromicina, 5 µg/ml Blastidcidina y 10% de FBS inactivado con calor. Veinticuatro horas antes del análisis, las células se transfirieron a medio DMEM conteniendo 1 µg/ml de doxiciclina. Antes del análisis, las células se cargaron con 5 µg/ml Fura-2 (Sondas Moleculares) en solución salina (130 mM NaCl, 3 mM KCl, lmM CaCl2, 0.6 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM glucosa y 50 mM sacarosa pH 7.4) a 37 °C durante 40 minutos. El colorante se aspiró luego y se reemplazó con 100 µl de solución salina antes de comenzar el análisis en Flex Station®. Concentración de agonista y diluciones del compuesto: El agonista de EC50 se determinó en el inicio del análisis y los experimentos con compuesto IC50 se operaron usando una concentración de agonista igual a su EC50 como estímulo. Los agonistas usados fueron capsaicina (ECso= 2.5 nM) y protones (solución salina más 10 mM ácido cítrico regulado con pH 5.7 con HCl). Los compuestos se probaron a concentraciones que varían de 10 nM a 3.3 µM. El análisis consiste de dos etapas: una fase pretratamiento seguido por una fase de tratamiento. 50 µl de una solución del compuesto se agregó a las células (Pretratamiento) . En algunos casos, después del pretratamiento, se agregaron 50 µl del compuesto de prueba en una solución salina a pH 5.1 (Tratamiento). Se probaron los compuestos de la siguiente manera: para la fase de pretratamiento, 50 µl de 3x de concentración del compuesto de prueba en solución salina a las células que contienen 100 µl de solución salina para lograr una concentración final de x. Para la fase del tratamiento, a un tiempo determinado después del pre-tratamiento, 50 µl del compuesto de prueba más solución agonista se agregó a las células a las concentraciones relevantes. Se realizaron registros a intervalos de 4 segundos a longitudes de onda de 340 mm y 380 mm y se analizó la relación de fluorescencia. Las respuestas se midieron como relación de fluorescencia pico después de la adición de compuesto-agonista menos relación de fluorescencia de la línea de base menor antes del tratamiento y se calcularon usando el software SoftMaxPro de Dispositivos Moleculares. La inhibición porcentual se calculó de la siguiente manera y se describe en la tabla 1: (Respuesta de Compuesto - Respuesta de Control) Inhibición % = 1 xlOO (Respuesta de Agonista - Respuesta de Control) TABLA 1 : COMPUESTOS DE AMIDA Análisis de Estimulación de Acido Los cambios inducidos por ácido en la concentración de calcio intracelular se monitorearon usando FDSS 6000 (Hamamatsu Photonics, Japón) , un sistema de formación de imágenes fluorométrico. La suspensión celular en solución reguladora en reposo (HBSS suplementado con 10 mM HEPES, pH 7.4) se preincubaron con concentraciones variables de los compuestos de prueba o solución reguladora en reposo (control de solución reguladora) , durante 15 minutos a temperatura ambiente bajo condiciones en la oscuridad. Las células se agregaron automáticamente a la solución de estimulación (HBSS suplementado con MES, solución reguladora de análisis final pH 5.8) por FDSS 6000. Los valores de IC5o de antagonistas VRl determinadas de la mitad del incremento demostrada por muestras de control de solución reguladora después de la estimulación acida y los resultados obtenidos con compuestos seleccionados de la invención se exhiben en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2 : Datos de IC50 para Compuestos de Amido Seleccionados Vida media en microsomas de higado humano (HLM) Se probaron los compuestos ilustrativos de la invención (1 µM) , y se incubaron con 3.3 mM MgCl2 y 0.78 mg/ml (HLM (HL101) en 100 mM de solución reguladora de fosfato de potasio (pH 7.4) a 37°C en la placa de 96 pozos profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo que no es P450 y P450. NADPH solo se agrego a la mezcla de reacción del grupo P450. Una alícuota de muestras del grupo P450 se recopiló en puntos de tiempo de 0, 10, 30, y 60 minutos, en donde el punto de tiempo de 0 minutos indicó el tiempo cuando se agregó NADPH en la mezcla de reacción del grupo P450. Una alícuota de muestras del grupo que no es P450 se recopiló en puntos de tiempo de 10 y 65 minutos. Las alícuotas recopiladas se extrajeron con una solución de acetonitrilo conteniendo una normal interna. La proteina precipitada se centrifugó (2000 rpm, 15 min) . La concentración del compuesto en sobrenadante se midió por sistema de CL/MS/MS. El valor de vida media (T?/2) se obtuvo por graficado del logaritmo natural de la relación de área pico de compuestos/normal interna contra tiempo. La inclinación de la linea de mejor ajuste a través de los puntos da el régimen de metabolismo (k) . Esto se convirtió a un valor de vida media usando las siguientes ecuaciones: Vida media = In 2/k. Los resultados de las pruebas y valores de T12 correspondientes se exhiben en la Tabla 3, siguiente. TABLA 3 : Vida Media T en . oras para compuestos ilustrativos Evaluación farmácocinética de compuestos siguiendo administración intravenosa y oral en ratas Las ratas Sprague-Dawley se aclimató por lo menos durante 24 horas antes del inicio del experimento. Durante el periodo de aclimatación, todos lo animales recibieron alimentos y agua a libre demanda. Sin embargo, los alimentos pero no el agua se retiraron de las jaulas de los animales por lo menos 12 horas antes de iniciar el experimento. Durante las primeras 3 horas de experimentación, los animales recibieron solo agua a libre demanda. Por lo menos tres animales se probaron cada uno para dosis intravenosa y oral. Para formulación intravenosa, los compuestos se disolvieron (0.25 a 1 mg/ml) en una mezcla de 5% de 10% Tween 80 -en agua (v/v) y 95% de 0.5% de celulosa de metilo en agua (p/v). Los animales se pesaron antes de la dosificación. El peso corporal determinado se u¿ó para calcular el volumen de dosis para cada animal. Para dosificación intravenosa: volumen de dosis (ml/kg) = lmg/kg/concentración de formulación (mg/ml) . En los ejemplos en donde las concentraciones de formulación fue menor a 0.5 mg/ml, el volumen de dosificación es de aproximadamente 2 ml/kg. Las ratas PO normalmente se dosifican a través de alimentación oral a 2.5 ml/kg para lograr un nivel de dosis de 5 mg/kg. Para dosificación IV, se recopilaron muestras sanguíneas (usando una jeringa pre- heparinizada) via un catéter en la vena yugular a 2, 5, 15, 30, 60, 120, 180, 300, 480, y 1440 minutos después de dosificación. Para dosificación PO, las muestras de sangre se recopilaron (usando una jeringa pre-heparinizada) via catéter de vena yugular antes de dosificar a 5, 15, 30, 60, 120, 180, 300, 480, y 1440 minutos después de dosificación. Alrededor de 250 ml de sangre se obtuvo en cada punto de tiempo del animal. Los volúmenes iguales de 0.9% solución salina normal se reemplazaron para evitar deshidratación. Se mantuvieron las muestras de sangre completas en hielo hasta centrifugación. Las muestras de sangre se centrifugaron a 14,000 rpm durante 10 minutos a 4°C y la capa de plasma superior transferida en un frasco de análisis limpio almacenada a -80°C. Las muestras de plasma resultantes se analizaron por espectrometría de masas aleatoria de cromatografía de líquidos. Después de la medición de las muestras de plasma y soluciones de dosificación, se gráfica la curva de concentración-tiempo de plasma. La exposición de plasma se calculó como el área bajo la curva de tiempo de concentración extrapolada a tiempo infinito (AUCinf) . Se promedió AUCinf y se calculó la biodisponibilidad oral (%F) para animal individual: AUCinf (PO)/AUCinf (IV, promedio), normalizada a sus niveles de dosis respectivos.
El %F se reportó como la %F media de todos los animales dosificados oralmente.
Ejemplo 1 Análisis de Imágenes de Calcio La proteina VRl es un canal de cationes de regulación de calor que intercambia aproximadamente diez iones calcio para cada ion sodio dando como resultado despolarización de membrana neuronal y niveles de calcio intracelular elevado. Por lo tanto, la actividad funcional de los compuestos en el receptor VRl puede determinarse midiendo cambios en niveles de calcio intracelular en neuronas tales como ganglios de raiz dorsal. Las neuronas DRG desarrolladas en placas de paredes negras de 96 pozos revestidas con PDL, en presencia de medio DMEM conteniendo 5% Penstrep, 5% Glutamax, 200 µg/ml higromicina, 5 µg/ml blasticida y 10% FBS activado por calor. Antes del análisis, se cargaron las células con 5 µg/ml Fura2 en solución salina normal a 37 °C durante 40 minutos. Las células se lavaron con solución salina normal para remover colorante antes de iniciar el experimento. Las neuronas sembradas en placas se transfirieron en una cámara en la etapa de microscopio de eclipse Nikon TE300 después de lo cual se permitió que las hormonas obtuvieran una fluorescencia estable durante aproximadamente 10 minutos antes de iniciar el experimento. El análisis consiste de dos etapas, una fase de pretratamiento seguido por una fase de tratamiento. Primero, una solución del compuesto de prueba se agregó de un sistema de perfusión multiondas a las células durante 1 minuto (pretratamiento) . Inmediatamente después, se agregó capsaicina (250 nM) en presencia del compuesto de prueba (tratamiento) durante un periodo especifico entre 20 y 60 segundos. Fura2 se extrajo a 340 y 390 nm para indicar la concentración de iones calcio: cambios en mediciones de longitud de onda se realizaron a través del curso del experimento. La relación de fluorescencia se calculó dividiendo fluorescencia medida a 340 nm por el de 380 nm. Se recopilaron datos usando software Intelligent Imaging's Slidebook. Todos los compuestos que inhibieron capsaicina que indujeron el influjo de calcio mayor al 75% se consideraron positivos . La Tabla 4 provee datos obtenidos. La Figura 1 demuestra resultados obtenidos cuando el compuesto 225 se administra con capsaicina. Se reduce la florescencia que refleja influjo de iones calcio.
Ejemplo 2 El análisis de alto paso de antagonistas de VRl para determinación de eficacia in vitro usando una análisis de formación de imágenes de calcio Se midió y evaluó la inhibición de respuesta de capasaicina en presencia y ausencia del compuesto de prueba, usando el método para el análisis de absorción de calcio, descrito antes con respecto a los datos presentados en la Tabla 1. Dichos datos también se describieron gráficamente en las Figuras 2-6, fue una reducción importante de la respuesta de capasaicina se observó en presencia del compuesto de prueba representativo. No se observó ninguna reducción en la respuesta en ausencia del compuesto de prueba. Ejemplo 3 Electrofisiologia de Sujeción de Parche de Célula Completa Las neuronas de ganglio de raiz dorsal (GRD) se recuperaron de ratas neonatales o adultas y se sembraron en cubreobjetos de vidrio revestidas con poli-D-lisina. Las neuronas sembradas en placas se transfirieron en una cámara para permitir que las soluciones de fármacos se agreguen a las células usando un sistema de perfusión basado en válvulas de solenoide controladas por computadora. Se formaron imágenes de las células usando ópticos de DIC normales. Las células se parcharon usando electrodos de vidrio jalados finamente. Los experimentos de electrofisiologia de abrazadera de voltaje se llevaron a cabo usando un Nultisujetador de instrumentos Axon amplificados controlados por software de pCLAMd . Las células se colocaron en una abrazadera de voltaje de células completas y se mantuvo un voltaje de -80 mV mientras se monitorea la corriente de membrana en modo de grabación libre de espacios. Capsaicina de 500 nM se agregó durante 30 segundos como un control. Los compuestos de prueba a varias concentraciones se agregaron a las células durante 1 minuto antes de una aplicación de capsaicina de 30 segundos. Las diferencias entre experimentos de control y experimentos de capsaicina positiva de fármacos se usan para determinar la eficacia de cada compuesto de prueba. Todos los compuestos que inhibieron la corriente inducida de capsaicina mayor a 50% se consideraron positivos. Los datos obtenidos para el compuesto 240 se exhibe en la Tabla 5.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en esta especificación se incorporan aqui por referencia y si cada publicación individual o solicitud de patentes se indicaron especifica e individualmente para incorporarse por referencia. Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para fines de claridad de entendimiento, será fácilmente evidente para aquellos con experiencia ordinaria en la materia en vista de las enseñanzas de esta invención que pueden hacerse ciertos cambios y modificaciones al mismo sin alejarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las modificaciones que están dentro del alcance de las reivindicaciones anexas se pretende que se incluyen en la presente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) (i) o una sal farmacéuticamente aceptable cada uno de W, Z, e Y y X es independientemente N o CR4 L es (CR5=CR6)- (C=C)-; R1 es bicicloarilo o bicicloheteroarilo sustituido con hidrógeno, alquilo de C?-C6, hidroxi alquilo de Ci-Cß, acilamino de C2-C6, alquilamino de Ci-Ce, alquiltio de Ci-Cß, alcoxi de C?-C6, alcoxicarbonilo de C?-C6, alquilarilamino de Ci-Cß, aril alquiloxi de C?-C6, amino, arilo, arilalquilo de Ci-Cß, sulfóxido, sulfona, sulfanilo, aminosulfonilo, arilosulfonilo, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo, aminohidroxifosforilo, azido, carboxi, carbamoilo, carboxilo, ciano, cicioheteroalquilo, dialquiamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, nitro o tio; R3 es CR6'R7R8; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Cd, hidroxi alquilo de Ci-Ce, acilamino de C2-Cß, alquilamino de C?-C6, alquiltio de C?-C6, alcoxi de Ci-Cß, alcoxicarbonilo de Ci-Ce, alquilarilamino de Ci-Ce, aril alquiloxi de C?-C6, amino, arilo, arilalquilo de C?-C6, sulfóxido, sulfona, sulfanilo, aminosulfonilo, arilosulfonilo, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo, aminohidroxifosforilo, azido, carboxi, carbamoilo, carboxilo, ciano, cicioheteroalquilo, dialquiamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, nitro o tio; y cada uno de R5 y R6 es independientemente H, halo, alquilo de Ci-Cß; y R6' es hidrógeno, halo, o alquilo de C?-C6; cada uno de R7 y R8 forman juntos un anillo de cicloalquilo de C3-C8; en donde dicho compuesto no se selecciona del grupo que consiste de ID de compuesto Nos. 1-39. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada uno de R5 y R6 es independientemente H, halo o alquilo de C?-C6. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es: en donde cada uno de A1, A2, A3, A4, B1 y B2 es independientemente CR 4 ' y N; y cada uno de R4' es independientemente H, alquilo de C?-C6, halo o hidroxi alquilo de Ci-Cß. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es: en donde cada uno de A5 y A8 es independientemente CR4'R4', NR4', O, S, SO o Soleada uno de A6 y A7 es independientemente CR4', NR4' CR'R4' O CO; cada uno de B3 y B4 es independientemente CR4' y N; cuando R4' se une a C, cada uno de R4' es independientemente H, alquilo de Ci-Cd, halo o hidroxi alquilo de C?-C6, y cuando R4' se une a N, cada uno de R4' es independientemente H o alquilo de Ci-Ce; y el enlace punteado representa un solo enlace o uno doble. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es: ^ ,:^10 en donde cada uno de A9, A10 y A11 es independientemente CR4', CR4'R4', CO, CS, N, NR4', O, S, SO o S02; cada uno de B5 y B6 es independientemente CR4' y N; en donde R4' se une a C, cada uno de R4' es independientemente H, alquilo de Ci-Cß, halo o hidroxi alquilo de Ci-Cß, y en donde R4' se une a N, cada uno de R4' es independientemente H o alquilo de C?-C6; y cada uno de los enlaces punteados representa independientemente un solo o doble enlace. 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es -CCr. -OO". en donde el anillo puede ser sustituido con R4', y R4' es como se describió en la reivindicación 4; y cuando es factible, el anillo N puede sustituirse además con H o alquilo de Ci-Cß. 1 . - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es xo. x? ?s. en donde el anillo puede ser sustituido con R4', y R4' es como se describió en la reivindicación 4; y cuando es factible, el anillo N puede sustituirse además con H o alquilo de Ci-Cß. 8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es: en donde cada uno de A1, A2, A3, A4, B1 y B2 es independientemente CH y N; y R4' es alquilo de Ci-Cß o hidroxi alquilo de C?-C6. 9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es: en donde cada uno de A5 y A8, es independientemente CH2, CHMe, NH, NMe, O, S, SO o S02; y R4' es alquilo de Ci-Cß o hidroxi alquilo de C?-C6. 10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es: en donde cada uno de A9, A10 y A11, es independientemente CH, CH2, N, NH, O, S; y B5 y B6 es independientemente CH y N; cada uno de R4' es independientemente H, alquilo de C?-C6 o hidroxi alquilo de C?-C6; y cada uno de los enlaces punteados representa independientemente un solo enlace o enlace doble. 11.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es y en donde R4' es como se describió en la reivindicación 4. 12.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-11 en donde R4' es hidroxi alquilo de Ci-C6. 13.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R4' es -(CH2)n-0H: y en donde n se selecciona de 1-3. 14.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R4' es CH2OH. 15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es -x OH -ocr°"-o ¿.H -c - ? --t ir -c O1.H ^o ^ OH en donde, cuando es factible, el anillo N puede ser sustituido además con H o alquilo de Ci-Cß- 16.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada uno de W, X, Y y Z es CR4. 17.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada uno de W, X, Y y Z es N y el resto son independientemente CR4. 18.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde W es N y cada uno de X, Y y Z es CR4. 19.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada uno de W y X es CR4; y cada uno de Y y Z es CR4" y en donde R4" se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de Cx-C6, trihalo alquilo de C1-C6, sulfona y halo. 20.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde cada uno de R4" es independientemente H, CH3, CF3, Cl, F, o S02Me. 21.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada uno de W, X y Z es CH; y Y es C-CH3, C-Cl o C-F. 22.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es H. 23.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L es -(CR5=CR6)-; y en donde cada uno de R5 y R6 es independientemente H, halo o alquilo de Ci-Cß. 24.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L es -CH=CH-. 25.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L es -C=C-. 26.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. 27.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es ciclopropilo o CF3. 28.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es t-Bu. 29.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: 4- [ (E) -3, 3-dimetilbut-l-enil] -N- (5-isoquinolil) benzamida; 4- [ (E) -3, 3-dimetilbut-1-enil] -N- (3-quinolil) benzamida; 4- [ (E) -3, 3-dimetilbut-1-en) -N- ( 1-metilindol-5-il) benzamida; N- (2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) -4- (3, 3, 3-trifluoroprop-l-inil) benzamida; 6- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (l-metilindol-6-il) piridina-3-carboxamida; N- (5-isoquinolil) -4- (3, 3, 3-trifluoroprop-l-inil) benzamida; N- (3-quinolil) -4- (3, 3, 3-trifluoroprop-l-inil) benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -N- (3-quinolil) benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -N- (5-isoquinolil) benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -N- (2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, Il-trien-9-il) benzamida; N- (2, 2-difluorobenzo [1, 3] dioxol-5-il) -4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) benzamida; N- (2-metilbenzotiazol-5-il) -4- (3, 3, 3-trifluoroprop-l-inil) benzamida; N- (2-metilbenzotiazol-5-il) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- [2- (hidroximetil ) benzotiazol-5-il] -4- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-in) benzamida; N-[2-(hidroximetil)benzotiazol-5-il]-4-[ (E) -3,3,3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (2-metilbenzotiazol-5-il) benzamida; N- (9-oxo-7-oxa-10-azabiciclo [ .4.0] deca-2, 4, ll-trien-3-il) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N-(8, 8-dimetil-9-oxo-7-oxa-10-azabiciclo[4.4.0]deca-2, 4, 11-trien-3-il) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-lenil] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (1, 4, -trimetil-2, 3-dihidroquinolin-7-il) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (5-isoquinolil) -3- (2-morfolinoetoxi) benzamida; N- (4-oxo-2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N-(5-oxa-2-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9, ll-trien-9-il) -4- [ (E)- 3,3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) -4- [ (E)- 3,3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- (8, 8-dimetil-7-oxa-10-azabiciclo [4.4.0] deca-2, 4, ll-trien-3-il) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-lenil]benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -3-etoxi-N- (5-isoquinolil) benzamida; 2-cloro-6- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (5-isoquinolil) piridina- 3-carboxamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [3, 3-dimetil-l- (2-morfolinoetil) indolin-6-il] benzamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-indolin-6-il) -4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (3, 3-dimetilindolin-6-il) benzamida; N-(2-oxa-5-azabiciclo[ 4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) -4- ( 3, 3, 3-trifluoroprop-l-inil) benzamida; N- (3, 3-dimetil-4-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[ 4.4.0] deca-7, 9, 11-trien-9-il) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- (3, 3-dimetil-2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il)-4-(E)-3,3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- (2-metil-S-oxa-2-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-8-il) - 4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (l-metil-3, 4-dihidro-2H-quinolin- 7-il) benzamida; N- (S-isoquinolil }-3-metil-4- (3,3, 3-trifluoroprop-l-inil) benzamida; N- (5-isoquinolil) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoro-l-metil-prop-1-enil] benzamida; N- (5-isoquinolil) -2-metil-4- ( (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] -N- (8,8, 10-trimetil-9-oxo- 7-oxa-10-azabiciclo [4.4.0] deca-2, 4, ll-trien-3-il) benzamida; N- (l-metil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-7-il) -4- [ (E) -3,3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -N- (l-metil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-7-il) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [4- (hidroximetil) -2, S-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [3- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) benzamida; 4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] -N- (8, 8, 10-trimetil-7-oxa- 10-azabiciclo [4.4.0] deca-2, 4 , ll-trien-3-il) benzamida; N- (10-metil-9-oxo-7-oxa-10-azabiciclo[4.4.0] deca-2, 4, 11-trien-3-il) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-lenil] benzamida; 6- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (l-metil-3, 4-dihidro-2H-quinolin- 7-il) piridina-3-carboxamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -N- [3- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -N- [4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7^ 9, ll-trien-9-il]benzamida; N- (10-metil-7-oxa-10-azabiciclo [4. .0] deca-2, 4 , ll-trien-3-il)-4-[ (E)-3,3, 3-trifluoroprop-1-enil) benzamida; N- (5-isoquinolil) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoro-2-metil-prop-l-enil] benzamida; 5- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (l-metil-3, 4-dihidro-2H-quinolin- 7-il) piridina-2-carboxamida; 5- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (5-isoquinolil) piridina-2-carboxamida; N- (1, l-dioxobenzotiofen-6-il) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7 , 9, ll-trien-9-il) -4- [ (E) - 3,3, 3-trifluoro-2-metil-prop-l-enil] benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -3- (ciclopropilmetoxi) -N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) benzamida; 2- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca- 7,9, ll-trien-9-il) pirimidina-5-carboxamida; N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,ll-trien-9-il)-4-[ (E)-3, 3, 3-trifluoro-l-metil-prop-l-enil]benzamida; N- [4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, 11-trien- 9-il]-4-[(E)-3,3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -N- (l-metil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-7-il) benzamida; N- (2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) -4- [ (E) - 3,3, 3-trifluoro-1-metil-prop-l-enil] benzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -N- (2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca- 7,9, ll-trien-9-il) benzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -N- [5-isoquinolil) benzamida; N-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9,ll-trien-9-il)-4-[ (E)- 3, 3, 3-trifluoro-2-metil-prop-l-enil) benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -N- [ (4S) -4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -N- [ (4R) -4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] benzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -N- (3-metilcinolin-5-il) benzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -N- (5-oxa-2-azabiciclo [4.4.0] deca- 6,8, 10-trien-9-il) benzamida; N- [ (4R) -4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] -4-[(E)-3,3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N-(4S) -4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0) deca-6, 8,1 0-trien-9-il) -4-[ (E)-3,3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- (3-metilcinolin-5-il) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoro-1-metil-prop- 1-enil] benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -N- (2, 5-dioxabiciclo [4.4.0]deca- 7, 9, ll-trien-9-il) -3- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) benzamida; N- [4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -N- [4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] benzamida; N- (3-metilcinolin-5-il) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- (3-metil-5-isoquinolil) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N-quinoxalin-6-il-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -N- [8- (metilsulfoniloximetil) -7, 10-dioxabiciclo [4.4.0] deca-1, 3, 5-trien-3-il) benzamida; 4-{2-ciclopentiletinil) -N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) benzamida; 2-metil-N- (2-oxa-5-azabiciclo [ .4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) - 4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-cloro-6- (2-ciclopropiletinil) -N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) piridina-3-carboxamida; 2-metoxi-N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) - 4- [ (Z) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- (2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) -2-metoxi-4- [ (Z) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- (2, 5-dioxabiciclo [ .4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) -2-metoxi-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-l-enil]benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -NT [4-{hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] -2-metilbenzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -N- [4- { hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8 , 10-trien-9-il] -2-metilbenzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -2-fluoro-N- [4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -2-fluoro-N- (4-{hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metoxi-N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -2, 6-difluoro-N- [4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -2, 6-difluoro-N- (2-oxa-5-azabiciclo [4 A.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) benzamida; N- [4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, 11-trien-9-il] -2-metil-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-lenil] benzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -N- [4- (ciclopropilmetoximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] eca-7, 9, ll-trien-9-il) -2-metil-benzamida; N- [4- (ciclopropilmetoximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca- 7,9, ll-trien-9-il] -4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) 2-metil-benzamida; 2-fluoro-N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] -deca-6, 8, 10-trien-9-il) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-fluoro-N- (2-oxa-S-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) - 4- [ (Z) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- (8-cloro-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) - 4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-fluoro-N- (2-oxa-S-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-fluoro-N- [4- (hidroximetil) -2-oxa- 5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,ll-trien-9-il] benzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -2-metil-N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) benzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -N- (2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca- 7, 9, ll-trien-9-il) -2-metil-benzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -N- [4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] -2-metilbenzamida; N- (2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il) -2-fluoro-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -2-fluoro-N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) benzamida; 2-fluoro-N- [4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca- 7, 9, ll-trien-9-il] -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -N- (2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca- 7, 9, ll-trien-9-il) -2-fluoro-benzamida; 2-cloro-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0) deca-7, 9, ll-trien-9-il) benzamida; 2-cloro-4- (2-ciclopropiletinil) -N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, Il-trien-9-il) benzamida; 2-cloro-N- (2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7, 9, ll-trien-9-il) -4- [ (E) -3,3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-fluoro-N- [4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca- 7,9, ll-trien-9-il] -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-lenil] benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -2-fluoro-N- [4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -N- [4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] -2-metilbenzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -N- (2, 5-dioxabiciclo [4.4.0]deca- 7, 9, ll-trien-9-il) -2-metil-benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -2-metil-N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0]-deca-7, 9, ll-trien-9-il) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-fluoro-N- [4- (hidroximetil) -2,5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca- 7, 9, ll-trien-9-il) -2-fluoro-benzamida; 2-cloro-4- (2-ciclopropiletinil) -N- [4- (hidroximetil) -2-oxa-S-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] benzamida; 2-cloro-N- [4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7,9,ll-trien-9-il]-4-[ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-cloro-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [4- (hidroximetil) -2-oxa- 5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] benzamida; 4- (2-ciclopentiletinil) -N- (2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) -2-metilsulfonil-benzamida; 2-fluoro-N- (5-isoquinolil) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-cloro-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (5-isoquinolil) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metil-N- (2-metilbenzotiazol-5-il) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (5-isoquinolil) -2-metil-benzamida; 2-cloro-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (3-quinolil) benzamida; 2-cloro-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (2-metilbenzotiazol-5-il) benzamida; 4-(3,3-dimetilbut-l-inil) -2, 6-difluoro-N- ( 5-isoquinolil) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] -2-metil-benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2, 6-difluoro-N- [4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -2-fluoro-N- [ (4R) -4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] -deca-6, 8, 10-trien-9-il] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-fluoro-N- [ (4R) -4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] -deca-6, 8, 10-trien-9-il]benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -2-fluoro-N- [ (4S) -4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] -deca-6, 8, 10-trien-9-il] benzamlde; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-fluoro-N- [ (4S) -4- (hidroximetil) - 2-oxa-5-azabiciclo- [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-fluoro-N- (2-metilbenzotiazol-5-il) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-fluoro-N- (3-quinolil) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -Z-fluoro-N- (5-isoquinolil) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -Z-fluoro-N- (5-isoquinolil) -3-metoxi-benzamida; 2-fluoro-N- (2-metilbenzotiazol-5-il) -4- [ (E) -3,3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-fluoro-N- (3-quinolil) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2, 6-difluoro-N- (3-quinolil) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2, 6-difluoro-N- (2-metilbenzotiazol- 5-il) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metil-N- (3-quinolil) benzamida; 2-cloro-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [ (4S) -4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] benzamida; 2-cloro-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [ (4R) -4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [ (4R) -4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] -2-metil-benzamida; N- [4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, 11-trien- 9-il] -2-meti1-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] -2-metilbenzamida; 2-metil-N- (3-quinolil) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-l-enil] benzamida; 2-metil-N- (2-metilbenzotiazol-5-il) - [ (E) -3,3, 3-trlfluoroprop- 1-enil] benzamida; N- (4-hidroxi-2-oxa-6-azabiciclo [5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien- 10-il) -2-metil-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- (2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) -2-metil-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-cloro-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -5-fluoro-N- [4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (lH-indol-7-il) -2-metil-benzamida; 2-fluoro-N- [ (4S) -4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo[ .4.0] eca-7, 9, ll-trien-9-il] -4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [ (4S) -4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] -2-metil-benzamida; N- [ (4S) -4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca- 7,9, ll-trien-9-il] -2-metil-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-metil-N- (3-metil-5-isoquinolil) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [2- (hidroximetil) benzotiazol-5-il] -2-metil-benzamida; N-benzotiazol-5-il-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metil-benzamida; N- (l-cloro-5-isoquinolil) -4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metil-benzamida; N- (l-cloro-5-isoquinolil) -2-metil-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop- 1-enil] benzamida; 4- [ (E) -3, 3-dimetilbut-l-enil] -2-metil-N- (3-quinolil) benzamida; N- (2, 9-diazabiciclo [4.3.0]nona-l, 3, 5, 7-tetraen-4-il) -4- (3, 3-dimetilbut-1-inil) -2-meti1-benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- (1, 3-dioxoisoindolin-5-il) -2-meti1-benzamida; N- (IH-benzoimidazol-5-il) -4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metil-benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metil-N- (2-metil-IH-benzoimidazol-5-il) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [7- (hidroximetil) -3-quinolil] -2-metil-benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metil-N- (2-oxo- 3H-benzooxazol-6-il) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [8- (hidroximetil) -2, 7, 9-triazabiciclo [4.3.0]nona-2, 4,7, 10-tetraen-4-il] -2-metil-benzamida; 2-metil-N- (8-quinolil) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-metil-N- (6-quinolil) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-metil-N- (5-quinolil) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-metil-N- (7-quinolil) -4- [ (E) -3,3, 3-trlfluoroprop-1-enil] benzamida; N- [2- (hidroximetil) benzot?azol-5-il] -2-metil-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- [3- (hidroximetil) -7-quinolil] -2-metil-4- [ (E) -3,3,3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-metil-N- (5, 6, 7 , 8-tetrahidro-l, 6-naftiridin-3-il) -4- [ (E) - 3,3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- (5, 7-diazabiciclo [4.3.0]nona-l, 3,5, 8-tetraen-3-il) -2-meti1- 4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- [3- (hidroximetil) -lH-indazol-6-il] -2-metil-4- [ (E) -3,3,3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- (lH-indol-6-il) -2-metil-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- [3- (hidroximetil) -5-oxa-2, 10-diazabiciclo [4.4.0] deca- 7,9, ll-trien-8-il] -2-metil-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- [3- (hidroximetil) -lH-indazol-5-il] -2-metil-4- [ (E) -3,3,3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- [2- (hidroximetil) -lH-indol-5-il] -2-metil-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N-indan-4-il-2-metil-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-metil-N-tetralin-l-il-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; y 2-metil-N- (2-metil-6-quinolil) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida. 30.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: N- (5-isoquinolil) -4- (3,3, 3-trifluoroprop-l-inil) benzamida; N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,ll-trien-9-il)-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-inil) benzamida; N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) -4- [ (E) -3,3, 3-trifluoro-1-metil-prop-l-enil] benzamida; N- ( (4R) -4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 1 0-trien-9-il] -4-((E)-3,3, 3-trifluoroprop-lenil] benzamida; N- [ (4S) -4- (hidroximetil) -2, 5-dioxabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; N- [4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8,10-trien-9-il] -4- [ (E) -3,3, 3-trifluoroprop-1-enil) benzamida; 2-metil-N- (2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il) -4-[(E)-3,3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (2-ciclopropiletinil) -2-fluoro-N- [4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-fluoro-N- [4- (hidroximetil) -2-oxa- 5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2, 6-difluoro-N- (5-isoquinolil) benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] -2-metilbenzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-fluoro-N- [ (4R) -4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-fluoro-N- [ (4S) -4- (hidroximetil) - 2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-fluoro-N- (5-isoquinolil) -3-metoxi-benzamida; 2-metil-N- (3-quinolil) -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 2-fluoro-N- [ (4S) -4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-9-il] -4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [ (4S) -4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0] deca-6, 8, 10-trien-9-il] -2-metil-benzamida; N- [ (4S) -4- (hidroximetil) -2-oxa-5-azabiciclo [4.4.0]deca- 7,9, ll-trien-9-il] -2-metil-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; 4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -N- [2- (hidroximetil) benzotiazol-5-il] -2-metil-benzamida; N-benzotiazol-5-il-4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metil-benzamida; N- (l-acetilindolin-6-il) -4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metil-benzamida; 4- [ (E) -3, 3-dimetilbut-l-enil] -2-metil-N- (3-quinolil) benzamida; N- (lH-benzoimidazol-5-il) -4- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -2-metil-benzamida; N- [2- (hidroximetil) benzotiazol-5-il] -2-metil-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil] benzamida; y N- [3- (hidroximetil) -5-oxa-2, 10-diazabiciclo [4.4.0] deca-7, 9, ll-trien-8-il] -2-metil-4- [ (E) -3, 3, 3-trifluoroprop-1-enil) benzamidas . 31.- Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): D o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y estereoisómeros y tautómeros del mismo, en donde: cada uno de , Z, Y y X es independientemente N o CR4 L es -(CR5=CR6)- o -(C=C)-; R1 es sustituido o no sustituido: cada uno de B3 y B4 es independientemente CR4' o N; A1 y A4 es independientemente CR4'R4', NR4', O, S, SO o S02; R4' es alquilo de Ci-Cß o hidroxi alquilo de C?-C6; R3 es CR6'R7R8; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo de C?-C6, hidroxi alquilo de C?-C6, acilo de C2-Cd, acilamino de C2-C6, alquilamino de Ci-Cß, alquiltio de Ci-Cß, alcoxi de Ci-C6, alcoxicarbonilo de C?-C6, alquilarilamino de C?~C6, aril alquiloxi de C?-C6, amino, arilo, aril alquilo de C?~C6, sulfoxido, sulfona, sulfanilo, aminosulfonilo, arilosulfonilo, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dihidroxidosforilo, aminohidroxifosforilo, azido, carboxi, carbamoilo, ciano, cicioheteroalquilo, di alquilamino de C?~ Ce, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, nitro o tic-cada uno de R5 y R6 es independientemente H, halo, alquilo de Ci-Ce, o hidroxi alquilo de Ci-Cß; R6' es hidrógeno, halo, alquilo de C?-C6 o hidroxil alquilo de C?-C6, cada uno de R7 y R8 es independientemente halo, alquilo de Ci-Cß o hidroxilo alquilo de C?-C6; o R7 y R8 forman juntos un anillo de cicloalquilo de C3-Cß sustituido o no sustituido; y en donde dicho compuesto no se selecciona del grupo que consiste de ID de compuestos Nos. 1, 11, 38, y 42. 32.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde R4', es hidroxil alquilo de C?-C6. 33.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde R4' es -(CH2)n-OH; y en donde n se selecciona de 1-6. 34.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en conoce R4' es CH2OH. 35.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde cada uno de W y X es CR4; y cada uno de Y y Z es CR4" y en donde R4" es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de C?-C6, trihalo alquilo de C?-C6 y halo. 36.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en donde cada uno de R4" es independientemente H, CH3, CF3, Cl o F. 37.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde cada uno de , X, y Z es CH y Y es C-CH3, C-Cl, o C-F. 38.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en donde R4 es H. 39.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde R1 es xC 8 C " X °" ™ y en donde, cuando es factible, el anillo N además puede ser sustituido con H o alquilo de C?-C6. 40.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde R1 es 41.- El compuesto de la reivindicación 29, de acuerdo con la fórmula (IV) o (V): 42.- Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I] (I) o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y estereoisómeros y tautómeros de los mismos, en donde: cada uno de W, Z , Y y X es independientemente N o CR" es ( CR5=CR6) - -C (C=C ) - sustituido no sustituido ; R1 es sustituido o no sustituido : cada uno de A1, A2 y A3 es independientemente CR4' CR4'R4', CO, CS, N, NR4'' O, S, SO o S02; cada uno de R4' es independientemente H, alquilo de C?-C6 o arilo; cada uno de los enlaces punteados representa enlace solo o doble; R3 es CR6'R7R8; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, hidroxi alquilo de Ci-Ce, acilo de C2-C6, acilamino de C2-C6, alquilamino de C?-C6, alquiltio de Ci-Cß, alcoxi de Ci-Cß, alcoxicarbonilo de Ci-Cd, alquilarilamino de Ci-Cß, aril alquiloxi de Ci-Cß, amino, arilo, aril alquilo de Ci-Ce, sulfoxido, sulfona, sulfanilo, aminosulfonilo, arilosulfonilo, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dihidroxidosforilo, aminohidroxifosforilo, azido, carboxi, carbamoilo, ciano, cicioheteroalquilo, di alquilamino de Ci- Ce, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, nitro o tio; cada uno de R5 y R6 es independientemente H, halo, alquilo de C?-C6, o hidroxi alquilo de Ci-Cß; R6' es hidrógeno, halo, alquilo de Ci-Cß o hidroxi alquilo de C?-C6, cada uno de R7 y R8 es independientemente halo, alquilo de Ci-Cß o hidroxilo alquilo de C?-C6; o R7 y R8 forman juntos un anillo de cicloalquilo de C3-Ce sustituido o no sustituido; y en donde dicho compuesto no se selecciona del grupo que consiste de ID de de compuestos Nos. 2, 4, 9-10, 16-17, 25-29, 33, 37-38 y 39. 43.- Un compuesto de la reivindicación 42, en donde cada W y X es CR4'; y cada uno de Y y Z es CR4" y en donde CR4" es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de C?-C6; trihalo alquilo de ¡ Ci-Cd y halo. 44.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 43, en donde cada uno de CR4" es independientemente H, CH3, CF3, Cl, o F. 45.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, en donde cada uno de W, X y Z es CH; e Y es C-CH3, C-Cl, o C-F. 46.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 43, en donde R4 es H. 47.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicción 42, en donde R1 es sustituido o no sustituido n.X?. & o £l ; y en donde, cuando es factible, el anillo N puede sustituirse además con H o alquilo de Ci-Cß. 48.- Un compuesto de acuerdo con la fórmula (VI): rvn o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y estereoisómeros y tautómeros del mismo, en donde: cada uno de W, Z, Y y X es independientemente N o CR4; L es -(CR5=CR'6)- o -C(C=C)- sustituido o no sustituido; R3 es CR6'R7R8; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, hidroxi alquilo de C?-C6, acilo de C2-C6, acilamino de C2-C6, alquilamino de d-C6, alquiltio de C?-C6, alcoxi de Ci-Cß, alcoxicarbonilo de Ci-Cß, alquilarilamino de Ci-Ce, aril alquiloxi de C?-C6, amino, arilo, aril alquilo de C?-C6, sulfoxido, sulfona, sulfanilo, aminosulfonilo, arilosulfonilo, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dihidroxidosforilo, aminohidroxifosforilo, azido, carboxi, carbamoilo, ciano, cicioheteroalquilo, di alquilamino de Ci-C6, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, nitro o tio; cada uno de R5 y R6 es independientemente H, halo, alquilo de Ci-Cß sustituido o no sustituido, alquileno de C2- C6, alquenilo de C2-C6, alquenileno de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6; heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; R4' es alquilo de Ci-Cß sustituido o no sustituido; y R6' es hidrógeno, halo o alquilo de C?-C6 sustituido o no sustituido, cada R7 y R8 e independientemente halo o alquilo de Ci-Cß sustituido o no sustituido; o R7 y R8 R6' es hidrógeno, halo, alquilo de C?-C6 o hidroxil alquilo de Ci-Cß, cada uno de R7 y R8 es independientemente halo, alquilo de C?-C6 o hidroxilo alquilo de Ci-Cß; o R7 y R8 forman juntos un anillo de cicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido. 49.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, en donde cada uno de W y X es N o CR4; y cada uno de Y y Z es N o CR4" y en donde R4" es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de Ci-Ce; trihaloalquilo y halo. 50.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, en donde cada uno de R4" es independientemente H, CH3, CF3, Cl, o F. 51.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, en donde cada W, X, y Z es N o CH; y Y es C-CH3, C-Cl, o C-F. 52.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, en donde R4 es H. 53.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, en donde R4' es alquilo de Ci-Cß es hidroxilo sustituido. 54.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, en donde R4' es -(CH2)n-0H; y en donde n se selecciona de 1-6. 55.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, en donde R4' es CH2OH. 56.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-55. 57.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 56, en donde el vehículo es un vehículo parenteral, vehículo oral o tópico. 58.- Un método para prevenir, tratar, mejorar o manejar una enfermedad o condición que comprende administrar a un paciente que necesita de dicha prevención, tratamiento, mejoramiento, o manejo, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-55, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 56-57. 59.- Un método para preparar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-55, que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula R3-L-Cy-COCl con un compuesto de la fórmula RXR2NH bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-55; y en donde Cy es arilo o heteroarilo. 60.- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-55, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse como un fármaco un medicamento. 61.- El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad para la cual se indica un antagonista VRl. 62.- Un uso de acuerdo con la reivindicción 61, en donde la enfermedad se selecciona de isquemia cerebral aguda, dolor, dolor crónico, dolor agudo, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, neuralgia post herpetica, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, daño a nervios, dolor artrítico reumatoide, dolor osteoartritico, quemaduras, dolor de espalda, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor dental, cefalea, migraña, síndrome de túnel del carpo, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, enfermedad de vejiga, tal como incontinencia, trastorno de micturicia, cólico renal y cistitis, inflamación, tal como quemaduras, artritis reumatoide y osteoartritis, enfermedad neurodegenerativa, tal como apoplejía, dolor posterior a apoplejía y esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar, tal como asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y bronco-constricción, trastornos gastrointestinales, tales con enfermedad de reflujo gastroesofágico (,ERGE) , disfalgia, úlcera, síndrome del intestino irritable (Sil), enfermedad del intestino inflamatoria (EII), colitis y enfermedad de Crohn, isquemia, tal como isquemia cerebrovascular, emesis, tal como emesis inducida por quimioterapia de cáncer, y obesidad. 63.- Un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar una enfermad para la cual se indica el antagonista VRl, incluyendo tratar a dicho mamífero con una cantidad efectiva de un compuesto o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en una de las reivindicaciones 1 a 57. 64.- Una combinación de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, y otro agente farmacológicamente activo.
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