BRPI0710080A2

BRPI0710080A2 - composto, composição farmacêutica, métodos para prevenir, tratar, melhorar ou controlar uma doença ou condição, para preparar um composto e para o tratamento de um mamìfero, uso de um composto ou de um sal, solvato ou composição farmaceuticamente acetável do mesmo, e, combinação

Info

Publication number: BRPI0710080A2
Application number: BRPI0710080-9A
Authority: BR
Inventors: Michael G Kelly; Carl J Kaub; John Kincaid; Satyanarayana Janagani; Guoxian Wu; Zhi-Liang Wei; Kiran Sahasrabudhe; Mattew Duncton; Ravindra B Upassani; Yunfeng Fang; Matthew Cox
Original assignee: Renovis Inc
Priority date: 2006-02-23
Filing date: 2007-02-22
Publication date: 2011-08-23
Also published as: AP2008004620A0

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, METODOS PARA PREVENIR, TRATAR, MELHORAR OU CONTROLAR UMA DOENçA OU CONDIçãO, PARA PREPARAR UM COMPOSTO E PARA O TRATAMENTO DE UM MAMìFERO, USO DE UM COMPOSTO OU DE UM SAL, SOL VATO OU COMPOSIçãO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, COMBINAçãO São expostos compostos, que possuem uma fórmula representada pela seguinte: Fórmula (I). Os compostos podem ser preparados como composições farmacêuticas e podem ser usados para a prevenção e o tratamento de uma variedade de condições em mamíferos, que incluem os seres humanos, incluindo a título de exemplo não-limitativo, por exemplo, dor, inflamação, injúria traumática, e outros.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARAPREVENIR, TRATAR, MELHORAR OU CONTROLAR UMA DOENÇAOU CONDIÇÃO, PARA PREPARAR UM COMPOSTO E PARA OTRATAMENTO DE UM MAMÍFERO, USO DE UM COMPOSTO OU DEUM SAL, SOLVATO OU COMPOSIÇÃO FARMACEUTICAMENTEACEITÁVEL DO MESMO, E, COMBINAÇÃO"

Este pedido reivindica o benefício dos pedidos provisóriosU.S. n°s. 60/ 776. 106, depositado em 23 de fevereiro de 2006, 60/775. 949,depositado em 23 de fevereiro de 2006, 60/ 776. 057, depositado em 23 defevereiro de 2006, 60/ 776. 057, depositado em 23 de fevereiro de 2006, 60/775. 930, depositado em 23 de fevereiro de 2006, 60/ 776. 033, depositado em23 de fevereiro de 2006, 60/ 775. 945, depositado em 23 de fevereiro de 2006,60/ 776. 056, depositado em 23 de fevereiro de 2006, 60/ 776. 105,depositado em 23 de fevereiro de 2006, 60/ 776. 064, depositado em 23 defevereiro de 2006, 60/ 839.903, depositado em 24 de agosto de 2006, e 60/839.994, depositado em 24 de agosto de 2006, cujos conteúdos sãoincorporados a este, a título referencial, em suas totalidades.

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a novos compostos e a composiçõesfarmacêuticas contendo tais compostos. Esta invenção refere-se também amétodos para prevenir e/ou tratar dor e condições relacionadas à inflamaçãoem mamíferos, tais que (mas não limitadas a) artrite, mal de Parkinson, malde Alzheimer, derrame, uveíte,.asma, enfarte do miocárdio, para o tratamentoe a profilaxia de síndromes de dor (aguda e crônica ou neuropática), injúriacerebral traumática, injúria da medula espinhal, distúrbiosneurodegenerativos, alopecia (perda do cabelo), doença intestinalinflamatória, incontinência urinária, doença pulmonar obstrutiva crônica,doença intestinal irritável, osteoartrite, e distúrbios autoimunes, usando oscompostos e as composições farmacêuticas da invenção.FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Estudos de vias de sinalização no corpo revelaram a existênciade canais de íon e buscaram explicar a sua função. Os canais de íon sãoproteínas de membrana integrais cm duas características distintas: elas são acessadas (abertas e fechadas) através de sinais específicos, tais que avoltagem da membrana ou a ligação direta de ligantes químicos e, uma vezabertas, elas conduzem íons através das membranas celulares em taxas muitoaltas.

Existem muitos tipos de canais de íon. Com base em sua seletividade para íons, eles podem ser divididos em canal de cálcio, canal depotássio, canal de sódio, etc. O canal de cálcio é mais permeável a íons decálcio do que a outros tipos de íon, o canal de potássio seleciona íons depotássio em relação a outros íons, e assim por diante. Os canais de íon podemser também classificados de acordo com seus mecanismos de acesso. Em um canal de íon acessado por voltagem, a probabilidade de abertura depende davoltagem da membrana, enquanto que em um canal de íon acessado porligante, a probabilidade de abertura é regulada através da ligação de pequenasmoléculas (os ligantes). Como os canais de íon acessados por ligante recebemsinais a partir do ligante, eles podem ser também considerados como "receptores" para ligantes.

Exemplos de canais de íon acessado por ligante incluem ocanal nAChR (receptor acetilcolina nicotínico), canal GluR (receptor deglutamato), canal de potássio sensível a ATP, canal ativado por proteína G,canal acessado por nucleotíeo cíclico, etc.

Proteínas de canal de potencial receptor transiente (TRP)constituem uma família grande e diversa de proteínas, que são expressas emmuitos tipos de tecidos e células. Esta família de canais media respostas afatores de crescimento de nervo, ferormônio, olfato, tono de vasos sangüíneose estresse metabólico e outros, e os canais são encontrados em uma variedadede organismos, tecidos e tipos de célula incluindo células não-excitáveis, domúsculo liso e neuronais. Além disso, proteínas de canal relacionadas a TRPestão implicadas em várias doenças, tais que tumores severos e distúrbiosneurovegetativos e os similares. Vide, por exemplo, Minke, et al, APStracts 9:0006P (2002).

Nociceptores são neurônios aferentes primários especializadose as primeiras células em uma série de neurônios que conduzem à sensação dedor. Os receptores nestas células podem ser ativados por diferentes estímulosquímicos ou físicos prejudiciais. As funções essenciais de nociceptoresincluem a transdução de estímulos prejudiciais em despolarizações, quedisparam potenciais de ação, a condução de potenciais de ação a partir desítios sensórios primários para sinapses no sistema nervoso central, e aconversão de potenciais de ação em liberação de neurotransmissor emterminais pré-sinápticos, todos os quais dependem de canais de íon.

Uma proteína de canal de TRP de interesse particular é oreceptor vanilóide. Também conhecido como VR1, o receptor vanilóide é umcanal de cátion não-seletivo, que é ativado ou sensibilizado por uma série dediferentes estímulos, que incluem a capsaicina, calor e estimulação ácida eprodutos do metabolismo da bicamada de lipídeo (anandamida), e metabólitosde lipoxigenase. Vide, por exemplo, Smith, et al., Nature, 418:186- 190(2002). O VR1, no entanto, não discrimina entre cátions monovalentes, eleexibe uma preferência notável por cátions divalentes, com uma seqüência depermeabilidade de Ca^2+ > Mg^2+ > ^+Na =K+ = Cs^+ . Ca^+ é especialmenteimportante para a função VRl pois o Ca2+ media a dessensibilização, umprocesso que permite com que um neurônio seja adaptado a estímulosespecíficos através da diminuição de sua resposta total a um sinal químico oufísico particular.

VRl é altamente expressado em neurônios sensórios primáriosem ratos, camundongos e humanos, e enerva muitos órgãos viscerais queincluem a derme, ossos, bexiga, trato gastrointestinal e pulmões. Ele étambém expressado em outros tecidos neuronais e não-neuronais incluindo oCNS, núcleos, rins, estômago e células Τ. O canal VRl é um membro dasuperfamília de canais de íon com seis domínios de varredura de membrana,com homologia mais alta para a família TRP de canais de íon.

Foi demonstrado que camundongos com eliminação do geneVRl possuem sensibilidade sensória reduzida a estímulos ácidos e térmicos.Vide, por exemplo, Caterina, et al., Science, 14: 306- 313 (2000). Isto suportao conceito de que VRl contribui não apenas para a geração de respostas dedor, mas também para a manutenção da atividade basal dos nervos sensórios.Agonistas e antagonistas de VRl encontram uso como analgésicos para otratamento de dor de várias gêneses ou etiologia, por exemplo dor aguda,inflamatória e neuropática, dor dental e dor de cabeça (tal que enxaqueca, dorde cabeça causada por aglomeração e dor de cabeça de tensão). Eles sãotambém úteis como agentes antiinflamatórios para o tratamento de artrite, malde Parkinson, mal de Alzheimer, derrame, uveíte, asma, enfarte do miocárdio,o tratamento e a profilaxia de síndromes de dor (aguda e crônica[neuropática]), injúria cerebral traumática, injúria da medula espinhal,distúrbios neurodegenerativos, alopecia (perda de cabelo), doença intestinalinflamatória, doença do intestino irritável e distúrbios autoimunes, distúrbiosrenais, obesidade, distúrbios de alimentação, câncer, esquizofrenia, epilepsia,distúrbios do sono, cognição, depressão, ansiedade, pressão sangüínea,distúrbios de lipídeo, osteoartrite, e aterosclerose.

Compostos, tais que aqueles da presente invenção, queinteragem com o receptor vanilóide podem, deste modo, desempenhar umafunção no tratamento ou prevenção ou melhora destas condições.

Uma ampla variedade de compostos vanilóides de diferentesestruturas é conhecida na arte, por exemplo, aqueles expostos nos Pedidos dePatente Europeus Números EP 0 347 000 e EP 0 401 903, Número de Pedidode Patente UK GB 2226313 e Publicação de Pedido de Patente InternacionalNúmero WO 92/ 09285. Exemplos particularmente notáveis de compostosvanilóides ou de moduladores de receptor vanilóide são capsaicina ou trans-8-metil-N-vanilil-6-nonenamida, que é isolado a partir da planta de pimenta,capsazepina (Tetrahedron, 53, 1997, 4791) e olvanil ou N-(4-hidróxi-3-metoxibenzil) oleamida (J. Med. Chem., 36, 1993, 2595).

A Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO02/ 08221 expõe diaril piperazina e compostos relacionados, que se ligamcom alta seletividade e alta afinidade a receptores vanilóides, em especialreceptores vanilóides do Tipo 1, também conhecidos como capsaicina oureceptores VRl. Os compostos são tidos como sendo úteis no tratamento decondições de dor crônica e aguda, coceira e incontinência urinária.

As Publicações de Pedido de Patente Internacional NúmerosWO 02/16317; WO 02/16318; WO 02/16318 e WO 02/ 16319 sugerem quecompostos que apresentam uma alta afinidade para o receptor vanilóide sãoúteis para o tratamento de úlceras de estômago- duodenais.

A Publicação de Pedido de Patente Internacional N0 WO 2005/046683, publicada em 26 de maio de 2005, de propriedade conjunta, expõeuma série de compostos que demonstraram atividade como antagonistas deVR-1, e que são sugeridos como sendo úteis para o tratamento de condiçõesassociadas com a atividade de VR-1.

As patentes U.S. de Números US 3.424.760 e US 3.424.761descrevem ambas uma série de 3-Ureidopirrolidinas, que são tidas comoexibindo atividades analgésicas, do sistema nervoso central, epsicofarmacológicas. Estas patentes expõem, de um modo específico, oscompostos 1-(1-fenil-3-pirrolidinil)-3-fenil uréia e 1-(1-fenil-3-pirrolidinil)-3-(4-metoxifenil) uréia, respectivamente. A Publicação de Pedidos de PatenteInternacionais WO 01/ 62737 e WO 00/ 69849 expõe uma série de derivadosde pirazol, que são mencionados como sendo úteis no tratamento de distúrbiose de doenças associados com o subtipo Y5 do receptor NPY, tais que aobesidade. A WO 01/ 62737 expõe, de um modo específico, o composto 5-amino-N-isoquinolin-5 -il-1 - [3 -(trifluorometil)fenil] -1 H-pirazol-3 -carboxamida. A WO 00/ 69849 expõe, de um modo específico, os compostos5-metil-N-quinolin-8-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carboxamida,5-metil-N-quinolin-7-il-1 -[3-trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida,5 -metil-N-quinolin-3 -il-1-[3-(trifluorometil)fenil] -1 H-pirazol-3 -carboxamida,N-isoquinolin-5-il-1-[3-(trifluorometil)fenil] -1 H-pirazol-3-carboxamida, 1 -(3-clorofenil)-N-isoquinolin-5-il-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, N-isoquinolin-5-il-1 -(3-metoxifenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida,1-(3-fluorofenil)-N-isoquinolin-5-il-5-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, l-(2-cloro-5-trifluorometilmetil)-N-isoquinolin-5-il-5-metil-lN-pirazol-3-carboxamida,5 -metil-N-(3 -metilisoquinolin-5 -il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 N-pirazol-3 -carboxamida,5-metil-N-(l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il)-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida.

O Pedido de Patente Alemão Número 2502588 descreve umasérie de derivados de piperazina. Este pedido expõe, de um modo específico,o composto N-[3-[2-(dietilamino)etil]-1,2-diidro-4-metil-2-ox-7-quinolinil]-4-fenil-1 -piperazinacarboxamida.

Verificou-se agora que certos compostos possuem umapotência e seletividade surpreendentes como antagonistas de VR-1. Oscompostos da presente invenção são considerados como sendo antagonistasde VR-I particularmente benéficos, pois certos compostos exibemsolubilidade aquosa aperfeiçoada e estabilidade metabólica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi agora verificado que certos compostos aqui expostos sãocapazes de modificar os canais de íon de mamífero, tais que o canal de cátionde VR-1. Deste modo, os compostos aqui providos são antagonistas de VRlpotentes, com atividade analgésica através de administração sistêmica. Oscompostos da presente invenção podem apresentar baixa toxicidade, boaabsorção, boa meia-vida, boa solubilidade, baixa afinidade de ligação deproteína, baixa interação droga-droga, baixa atividade inibitória no canal deHERG, baixa prolongação de QT e boa estabilidade metabólica. Estadescoberta conduz a novos compostos tendo valor terapêutico. Isto tambémconduz a composições farmacêuticas tendo os compostos da presenteinvenção como ingredientes ativos e o seu uso para tratar, prevenir oumelhorar uma faixa de condições em mamíferos, tais que, mas não limitada a,dores de vários etiologias, por exemplo, dor aguda, crônica, inflamatória eneuropática, dor dental e dor e cabeça (tal que enxaqueca, dor de cabeçacausada por aglomeração e dor de cabeça de tensão).

Deste modo, em um primeiro aspecto da invenção, sãoprovidos compostos tendo uma fórmula I:

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que:

cada um de W, Z e X é independentemente N ou CR4;e Y é CR4";L é-(CR5=CR6)-ou-(C=C)-;

R1 é bicicloarila ou bicicloeteroarila substituído ou não-substituído;

R3 é CR6'R7R8;

cada R4 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6,hidroxil-alquila C1-C6, alquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, aminoalcóxi C1-C6,aminoalcóxi C1-C6 substituído, dialquilamino C1-C6-alcóxi C1-C6, cicloalquil-alcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquilarilamino C1-C6, aril-arilóxi C1-C6,amino, arila, aril-alquila C1-C6, sulfóxido, sulfona, sulfanila, aminossulfonila,arilsulfonila, ácido sulfurico, éster do ácido sulfurico, azido, carbóxi,carbamoíla, ciano, cicloeteroalquila, dialquilamino C1-C6, halo, heteroarilóxi,hetroarila, heteroalquila, hidroxila, nitro ou tio;

R4 é alquila, trialoalquila, alcóxi, sulfona ou halo;cada um de R5 e R6 é independentemente H, ou alquila C1-C6; e

R6 é hidrogênio, halo ou alquila C1-C6; cada um de R7 e R8 eindependentemente halo ou alquila C1-C6; ou R e R formam juntos um anelcicloalquila C3-C8;

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-drogado mesmo;

e estereoisômeros e tautômeros do mesmo. Os compostos dafórmula I são capazes de modificar canais de íon in vivo.

Em uma modalidade adicional da invenção, são providoscompostos da fórmula IA, em que R3-L representa CR3R6 = CR5. Taiscompostos são a seguir referidos como a compostos da fórmula IA':

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que R3 é como definido para os compostos da fórmula I eR5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquilaC1-C6.

Em compostos da fórmula IA', R5 e R6 podem, por exemplo,independentemente, representar hidrogênio, ou Me. De um modo preferido,R5eR6 representam hidrogênio.

Em uma outra modalidade, são providos compostos da fórmulaIA, em que R3-L é R3 C=C. A seguir, tais compostos são referidos como acompostos da fórmula IA":<formula>formula see original document page 10</formula>

em que R3 é como definido para os compostos da fórmula I.De um modo geral, em compostos da fórmula I, L é, de modopreferido, -(C=C)-ou -C=C. Deste modo, em certas modalidades, L é -(C=C)-.Em certas modalidades, L é -C=C-.

Em compostos da fórmula I, IA' e IA", R3 pode, por exemplo,representar CR6'R7R8, em que R6' representa hidrogênio, halo, alquila C1-C6,ou hidroxil-alquila C1-C6; cada um de R7 ou R8 é independentemente halo,alquila C1-C6, ou hidroxil-alquila C1-C6; ou R7 e R8 formam juntos um anelcicloalquila C3-C8 substituído ou não-substituído. Por exemplo R8 poderepresentar alquila inferior (por exemplo, metila). Por exemplo, R poderepresentar alquila inferior (por exemplo, metila). Em exemplos particulares,R6' pode representar hidrogênio e R7 e R8 podem representar metila. De ummodo alternativo, cada um de R6' pode representar hidrogênio e R7 e R8podem representar metila. De um modo alternativo, cada um de R6, R7 e R8pode representar flúor. Em alternativa, R pode representar hidrogênio e R7 eR8 podem formar um anel ciclopropila.

Em uma primeira modalidade alternativa dos compostos dafórmula I, R3 é CF3, i-propila, t-Bu ou cicloalquila. Em uma outramodalidade, R3 é CF3, t-Bu, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila oucicloexila. Em ainda uma outra modalidade, R3 é R3 é CF3, t-Bu ouciclopropila.

Em ainda uma outra modalidade particular, com relação aoscompostos da fórmula I, R3 pode ser ciclopropila substituído ou não-substituído.Em ainda uma outra modalidade preferida, com relação aoscompostos da fórmula I, R3 pode ser CF3.

Em ainda uma outra modalidade, com relação aos compostosda fórmula I, R3 pode ser t-Bu.

Com relação aos compostos da fórmula I, R1 pode ser naftilasubstituído ou não-substituído, ou de um modo alternativo, tetraidronaftilasubstituído ou não-substituído. Além disso, R1 pode ser tambémbicicloeteroarila substituído ou não-substituído, e em uma modalidadeparticular, o bicicloeteroarila pode ser selecionado a partir do grupo, queconsiste de tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, benzodioxano,benzopirano, indol e benzimidazol. De um modo mais particular, obicicloeteroarila pode ser quinolina, isoquinolina, benzodioxano, ebenzoxazina. Em uma modalidade particular, a substituição nobicicloeteroarila é selecionada a partir do grupo que consiste de hidrogênio,alquila, trifluorometila, halo, metóxi, trifluorometóxi, amino e carbóxi. Emainda uma outra modalidade particular, a substituição no bicicloeteroarila éselecionada a partir do grupo, que consiste de terc-butila, ciano,trifloroalquila, halo, nitro, metóxi, amino e carbóxi.

Em ainda uma outra modalidade particular, com relação aoscompostos da fórmula I, R1 pode ser isoquinolin-5-ila substituído ou não-substituído, quinolin-3-iia, benzodioxan-6-ila ou benzoxazin-6-ila.

Em ainda uma outra modalidade particular, com relação aoscompostos da fórmula I, R1 pode ser substituído ou não-substituído;

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que cada um de A1, A2, A3, A4, B1 e B2 éindependentemente CR4, e N; e cada um de R4, é independentemente H,alquila C1-C6, halo ou hidróxi-alquila C1-C6.Em ainda uma outra modalidade preferida, com relação aoscompostos da fórmula I, R1 pode ser substituído ou não-substituído;

<formula>formula see original document page 12</formula>em que cada um de A e A é independentemente CR R ,NR4', O, S, SO, ou SO2;

cada um de A6 e A7 é independentemente CR4'' NR4', CR4R4',ou CO; cada um de B3 e B4 é independentemente CR4 e N; quando R4 estáligado a C, cada um de R é independentemente H, alquila C1-C6, halo ouhidróxi-alquila C1-C6, e quando R4 está ligado a N, cada R4 éindependentemente H ou alquila C1-C6; e a ligação pontilhada representa umaligação simples ou uma ligação dupla.

Em ainda uma outra modalidade, com relação aos compostosda fórmula I, R1 pode ser substituído ou não-substituído;<formula>formula see original document page 12</formula>em que cada um de A9, A10 e A11 é independentemente CR4'CR4R4', CO, CS, N, NR4', O, S, SO ou SO2; cada um de B5 e B6 éindependentemente CR4 e N;

quando R4 está ligado a C, cada um de R4 éindependentemente H, alquila C1-C6' halo, hidróxi-alquila C1-C6' e quando R4está ligado a N, cada um de R4 é independentemente H, ou alquila C1-C6' ecada uma das ligações pontilhadas representa independentemente uma ligaçãosimples ou dupla.

Em uma outra modalidade particular, com relação aoscompostos da fórmula I, R1 pode ser substituído ou não-substituído;<formula>formula see original document page 13</formula>

em que ο anel pode ser adicionalmente substituído com R4', eR4' é como acima descrito; e quando exeqüível, o anel N pode ser substituídocom H ou alquila C1-C6.

Em ainda uma outra modalidade particular, com relação aoscompostos da fórmula I, R1 pode ser substituído ou não-substituído;<formula>formula see original document page 14</formula>

em que o anel pode ser adicionalmente substituído com R , eR4 é como acima descrito; e quando exeqüível, o anel N pode seradicionalmente substituído com H ou alquila C1-C6.

Em ainda uma outra modalidade particular, com relação aoscompostos da fórmula I, R1 pode ser substituído ou não-substituído:

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que cada um de A1, A2, A3, A , B1 e B2 sãoindependentemente CH e N;

e R4 é alquila C1-Ce ou hidróxi-alquila C1-C6.Em ainda uma outra modalidade particular, com relação aoscompostos da fórmula I, R1 pode ser substituído ou não-substituído:

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que cada um de A5 e A8 é independentemente CH2,CHME, NH, NMe3 O, S, SO ou SO2;

e R4' é alquila C1-C6 ou hidróxi-alquila C1-C6.Em ainda uma outra modalidade, com relação aos compostosda fórmula I, R1 pode ser substituído ou não-substituído:

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que cada um de A9, A10 e A11 é independentemente CH,CH2, Ν, NH, O, ou S; cada um B5 e B6 é independentemente CH e N; cada umde R4 é independentemente alquila C1-C6 ou hidróxi-alquila C1-C6; e cadauma das ligações pontilhadas representa independentemente uma ligaçãosimples ou uma ligação dupla.

Em ainda uma outra modalidade particular, com relação aoscompostos da fórmula I< R1 pode ser:

<formula>formula see original document page 15</formula>

e em que R4 é como descrito nos parágrafos precedentes.Em uma modalidade particular, com relação aos compostos dafórmula I, R1 é como descrito nos parágrafos precedentes e R4 é alquila oualquila substituído. Em ainda uma outra modalidade, R4 é alquila substituído.Em ainda uma outra modalidade particular, R4 é hidroxialquila. Em aindauma outra modalidade particular, R é hidroximetila, hidroxiletila ouhidroxipropila. Em uma outra modalidade particular, R4 é hidroximetila.

Em uma modalidade particular, com relação aos compostos dafórmula I, R1 é:<formula>formula see original document page 16</formula>

em que, quando exeqüível, o anel N pode ser adicionalmentesubstituído com H ou alquila C1-C6.

Em uma modalidade, com relação aos compostos da fórmula I,

R^1 é:

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que cada um de A^1, A^2, A^3, A^4, B^1 e B^2 éindependentemente CR^4 ou N;

cada um de R^4 é independentemente H, alquila inferiorsubstituído ou não-substituído, ou halo;

R4d é alquila, hidroxila, alcóxi, ou um grupo -NR4eR4f; R4e eR4r são independentemente H, alquila, alquila substituído; ou R4e e R4fformam juntos um anel cicloeteroalquila de 4-8 átomos, em uma modalidadeparticular, o anel

<formula>formula see original document page 17</formula>

Em ainda uma outra modalidade particular, R4d pode, porexemplo, representar -NMe2, metóxi, hidroxila, metila, ou etila. Em aindauma outra modalidade particular, R4d pode, por exemplo, representar -NR4eR4e, e em que R4e é H ou Me-, -CH2-CH2-OH; e R4f é H, Me5-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, -CH2-C(OH)H-CH2OH, -CH2-CH2Cy1, ou CH2-C(OH)H-CH2-Cy1; e Cy1 é:

<formula>formula see original document page 17</formula>

Em uma outra modalidade particular, R4d pode, por exemplo,representar Cyl e Cy1 é:

<formula>formula see original document page 17</formula>Em uma modalidade, com relação aos compostos da fórmula I,R^1 é

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que cada um de A^1, A^2 e A^3 é independentemente CR^4, S,O, N, NR4'; B^1 e B^2 são, independentemente, CR^4' ou N;

R4d é alquila, hidroxila, alcóxi ou um grupo-NR4eR4f; R^4e e R^4fsão independentemente H, alquila, alquila substituído; ou R^4e e R^4f formamjuntos um anel cicloeteroalquila substituído ou não-substituído de 4-8 átomos.Em uma modalidade particular, o anel:

<formula>formula see original document page 18</formula>

Em ainda uma outra modalidade particular, R^4d pode, porexemplo, representar -NMe2, metóxi, hidroxila, metila ou etila. Em ainda umaoutra modalidade, R4d pode, por exemplo, representar -

-NR4eR4e, e em que R4e é H ou Me-, -CH2-CH2-OH; e R4f é H,Me,-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, -CH2-C(OH)H-CH2OH, -CH2-CH2Cy1, ou CH2-C(OH)H-CH2-Cy1; e Cy1 é:

<formula>formula see original document page 19</formula>

Em ainda uma outra modalidade particular, R4d pode, porexemplo, representar Cy1 e Cy1 é:

<formula>formula see original document page 19</formula>

Em uma modalidade, com relação aos compostos da fórmula I,

R1 é:

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que cada um de A1, A2 e A3 é independentemente CR4 R4,O, NR4', S, SO ou SO2; B1 e B2 são, independentemente, CR4' ou N;

cada um de R4 é independentemente H, alquila inferiorsubstituído ou não-substituído, ou halo;

R4d é alquila, hidroxila, alcóxi ou um grupo-NR4eR4f; R4e e R4fsão independentemente H, alquila, alquila substituído; ou R4e e R4f formamjuntos um anel cicloeteroalquila substituído ou não-substituído de 4-8 átomos.

Em uma modalidade particular, o anel:<formula>formula see original document page 20</formula>Em ainda uma outra modalidade particular, R4d pode, porexemplo, representar -NMe2, metóxi, hidroxila, metila ou etila. Em ainda umaoutra modalidade, R4d pode, por exemplo, representar -

-NR4eR4e, e em que R4e é H ou Me-, -CH2-CH2-OH; e R4f é H,Me5-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, -CH2-C(OH)H-CH2OH, -CH2-CH2Cy1, ou CH2-C(OH)H-CH2-Cy1; e Cy1 é:

<formula>formula see original document page 20</formula>Em ainda uma outra modalidade particular, Ritu pode, porexemplo, representar Cyl e Cy1 é:

<formula>formula see original document page 20</formula>

Em uma modalidade, com relação aos compostos da fórmula I,<formula>formula see original document page 20</formula>em que cada um de A1, A2 e A3, A4, B1 e B2 éindependentemente CR4 ou N;

cada um de R é independentemente H, alquila inferiorsubstituído ou não-substituído, ou halo;

R4k é hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acilasubstituído, aminocarbonila, ou aminocarbonila substituído; R4g e R4h sãoindependentemente H, alquila, alquila substituído; ou R4g e R4h formam juntosum anel cicloalquila substituído ou não-substituído de 3-6 átomos; e η é de 0-4. Em uma modalidade particular, o anel:

<formula>formula see original document page 21</formula>

Em uma modalidade, n é 0-4. Em uma outra modalidade, n é0-3. Em ainda uma outra modalidade, n é 0-2. Em uma modalidade particular,n é 0 ou 2.

Em uma modalidade, cada um de R4g e R4h é H. Em ainda umaoutra modalidade, um de R4g e R4h é Me. Em ainda uma outra modalidade,cada um de R4g e R4h é Me.

Em ainda uma outra modalidade, R4k pode, por exemplo,representar H, Me ou Et. Em ainda uma outra modalidade, R4k é i-Pr, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, COMe, COCH2NMe2,COCH2OH, COC(Me2)OH, COCH2OMe, CONHMe, CONMe2,

CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH)2, COCy1, ouCOCH2Cy1; e Cy1 é:<formula>formula see original document page 22</formula>

Em uma modalidade, com relação aos compostos da fórmula I,

R1 é:

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que cada um de A1, A2 e A3 é independentemente CR4,CR4 R4', S, SO, SO2, O, N, NR4'; B1 e B2 são independentemente CR4' ou N;

R4k é hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acilasubstituído, aminocarbonila, ou aminocarbonila substituído; R4g e R4h sãoindependentemente H, alquila, alquila substituído; ou R4g e Rh formam juntosum anel cicloalquila ou cicloeteroalquila substituído ou não-substituído de 3-6átomos; e n é de 0-4. Em uma modalidade particular, o anel:

<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>

Em uma modalidade, n é de 0-4. Em uma outra modalidade, né de 0-3. Em ainda uma outra modalidade, n é de 0-2. Em uma modalidadeparticular, n é 0 ou 2.

Em uma modalidade, cada um de R4g e R4h é H. Em uma outramodalidade, um de R4g e R4h é Me. Em ainda uma outra modalidade, cada umde R4g e R4h é Me.

Em uma modalidade, R4k é i-Pr, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, COMe, COCH2NMe2, COCH2OH, COC(Me2)OH,COCH2OMe, CONHMe, CONMe2,

CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH)2, COCy1, ouCOCH2Cy1; e Cy1 é:

<formula>formula see original document page 23</formula>

Em uma modalidade, com relação aos compostos da fórmula I,

R1 é:<formula>formula see original document page 24</formula>

em que cada um de A1, e A4 é independentemente CR4, R4, O,NR4,, ou S; B1 e B2 são independentemente CR4, ou N;

R4k é hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acilasubstituído, aminocarbonila, ou aminocarbonila substituído; R4g e R4h saoindependentemente H, alquila, alquila substituído; ou R4g e Rh formam juntosum anel cicloalquila ou cicloeteroalquila substituído ou não-substituído de 3-6átomos; e n é de 0-4. Em uma modalidade particular, o anel:

<formula>formula see original document page 24</formula>

é selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 24</formula>

Em uma modalidade, n é de 0-4. Em uma outra modalidade, né de 0-3. Em ainda uma outra modalidade, η é de 0-2. Em uma modalidadeparticular, n é 0 ou 2.

Em uma modalidade, R4k pode, por exemplo, representar H,Me ou Et. Em ainda outra modalidade, R4k é i-Pr, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, COMe, COCH2NMe2, COCH2OH, COC(Me2)OH,COCH2OMe, CONHMe, CONMe2,

CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH)2, COCy1, ouCOCH2Cy1; e Cy1 é:

<formula>formula see original document page 25</formula>

OUEm uma modalidade, com relação aos compostos da fórmula I, R1 é:

<formula>formula see original document page 25</formula>

OU

em que A1 é CR4 R4'; cada um de A2 e A4 é independentementeCR4' R4' ou CO;

B1 e B2 são indeoendentemente CR4' ou N:cada um de R é independentemente H, alquila inferiorsubstituído ou não-substituído, ou halo;

R4k é hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acilasubstituído, aminocarbonila, ou aminocarbonila substituído; R4g e R4h sãoindependentemente H, alquila, alquila substituído; ou R4g e Rh formam juntosum anel cicloalquila ou cicloeteroalquila substituído ou não-substituído de 3-6 átomos; e n é de 0-4. Em uma modalidade particular, o anel:

<formula>formula see original document page 25</formula>

é selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 26</formula>

Em uma modalidade, η é de 0-4. Em uma outra modalidade, ηé de 0-3. Em ainda uma outra modalidade, η é de 0-2. Em uma modalidadeparticular, η é 0 ou 2.

CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH)2, COCy1, ouCOCH2Cy1; e Cy1 é:

<formula>formula see original document page 26</formula>

Em uma modalidade, com relação aos compostos da fórmula I,R1 é:

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que A1 é CR4'R4' ; cada um de A2 e A é independentementeCR4R4' ou CO; A3 é S, SO ou SO2;

B1 e B2 são independentemente CR4' ou N;

<formula>formula see original document page 27</formula>

é selecionado a partir de:

Em uma modalidade, η é de 0-4. Em uma outra modalidade, né de 0-3. Em ainda uma outra modalidade, n é de 0-2. Em uma modalidadeparticular, n é 0 ou 2.

CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH)2, COCy1, ouCOCH2Cy1; e Cy1 é:

<formula>formula see original document page 27</formula>Em uma modalidade, com relação aos compostos da fórmula I,

R1 é:

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que cada um de A1, A2, A3, A4, B1 e B2 éindependentemente CR4 ou N;

R4m é hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acilasubstituído, aminocarbonila, ou aminocarbonila substituído; R4n éindependentemente H, alquila, alquila substituído; ou R4g e Rh formam juntosum anel cicloalquila ou cicloeteroalquila substituído ou não-substituído de 3-6átomos; e n é de 0-4. Em uma modalidade particular, o anel:

<formula>formula see original document page 28</formula>

é selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 28</formula>

Em uma modalidade, cada um de R4g e R4h é H. Em uma outramodalidade, um de R4g e R4h é Me. Em ainda uma outra modalidade, cada umde R4g e R4h é Me.Em uma modalidade, R4m é H, Me ou- CH2-CH2-OH. Emainda uma outra modalidade, R4n é

H, Me, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, ou -CH2-CH2-NMe2.Em ainda uma outra modalidade, o grupo-NR4mR4n é:

<formula>formula see original document page 29</formula>

Em uma modalidade, com relação aos compostos da fórmula I,o composto é:

<formula>formula see original document page 29</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato oupró-droga do mesmo, ou estereoisômeros, variantes isotópicas e IaulCnierosdo mesmo, e em que R4p é independentemente H, alquila C1-C6, halo,hidroxila, carbalcóxi [C(O)(alcóxi C1-C6)], acila [C(O)(alquila C1-C6) ouhidroxialquila C1-C6- Em uma modalidade, R4p é H ou Me. Em umamodalidade particular, R4p é H.

Em uma modalidade particular com relação à fórmula (I), ocomposto é:

<formula>formula see original document page 29</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato oupró-droga do mesmo, e estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros domesmo, em que:R4a é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, sulfona[S(O)2 (alquila C1-C6)] ou halo;

R4p é independentemente Hj alquila CrC6, halo, hidroxila,cabalcóxi [C(0)(alcóxi CrC6)], acila [C(0)(alquila C1-C6)] ou hidroxialquilaC1-C6; e cada um de R5 e R6 é independentemente H, ou alquila C1-C6.

Em uma modalidade, um de R5 e R6 é Me. Em umamodalidade, R4a é Me. Em uma outra modalidade, R4p é H, Me ou CH2OH.Em uma modalidade particular, R4p é H. Em uma outra modalidade particular,R4a é Me, R4p é CH2OH e cada um de R5 e R6 é H.

Em uma modalidade particular com relação à fórmula (I), ocomposto é:

ou um sal farmaceuticamente aceitavel, solvato ou pro-drogado mesmo, e estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros dos mesmos,em que:

R4a é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, sulfona[S(O)2 (alquila C1-C6)] ou halo;

R4p é independentemente H, alquila C1-C6, halo, hidroxila,cabalcóxi [C(0)(alcóxi C1-C6)], acila [C(0)(alquila CrC6)] ou hidroxialquilaC1-C6; e cada um de R5 e R6 é independentemente H, ou alquila CrC6. Emuma modalidade, cada um de R5 e R6 é H. Em uma modalidade, um de R5 eR6 é Me. Em uma modalidade, R4a é Me. Em uma outra modalidade, R4p é Hou Me. Em uma modalidade particular, R4p é H. Em uma outra modalidadeparticular, R4a é Me, R4p é H e cada um de R5 e R6 é H.

Em compostos da fórmula I, IA' e IA", W, Z e X podem, porexemplo, cada qual representar CR4, em especial CH. De um modoalternativo, X pode representar N e W, e Z pode, cada qual, representar CR4.Em um outro conjunto exemplar de compostos, cada um de X e Z representaCR , em especial CH. Em um outro conjunto exemplar de compostos, W é N.Em ainda um outro conjunto exemplar de compostos, Y é N.

Em compostos da fórmula I, IA' e IA", cada um de W, X e Z éCR4 e R4 é selecionado a partir de H, halo, alcóxi, sulfo, alquila, haloalquilaou hidroxialquila.

Em compostos da fórmula I, IA' e IA", cada um de W, X e Z éCR4 e R4 é selecionado a partir de H, halo ou alquila.

Em compostos da fórmula I, IA' e IA", cada um de W, X e Z éCR4 e R4 é selecionado a partir de H, F, Cl ou ME.

Em compostos da fórmula I, IA' e IA", Y é CR4 e em que R4"é independentemente selecionado a partir de alquila Ci-C6, trialoalquila CrC6e halo.

Em compostos da fórmula I, IA' e IA", Y é CR4 e em que R4"é independentemente selecionado a partir de CH3, CF3, C1 ou F.

Em compostos da fórmula I, IA' e IA", cada um de W e X éCH; e cada um de Y e Z é independentemente C-CH3, C-Cl, ou C-F.

Em compostos da fórmula I, IA' e IA", cada um de W e X éCH; e cada um de Y e Z é independentemente C-CH3 ou C-F.

Em ainda outras modalidades particulares, os compostos dainvenção são expostos e podem ser selecionados a partir de uma listaabrangente de tais compostos, exposta posteriormente neste, na Tabela 1. ATabela contém mais do que 100 compostos, que foram ou que podem sersintetizados e, como um grupo, demonstraram atividade em sua capacidade demodificação de canais de íon, in vivo, e deste modo, funcionam nasaplicações terapêuticas aqui expostas em relação a capsaicina e ao receptorvanilóide.

Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamentode dor inflamatória e de hiperalgesia e alodinia associadas. Eles são tambémúteis para o tratamento de dor neuropática e de hiperalgesia e alodiniaassociadas (por exemplo, neuralgia trigeminal ou herpética, neuropatiadiabética, causalgia, dor mantida de modo simpático e síndromes dedesaferenciação, tais que a avulsão do plexo braquial). Os compostos dapresente invenção são também úteis como agentes antiinflamatórios para otratamento de artrite, e como agentes para tratar o mal de Parkinson, mal deAlzheimer, derrame, uveíte, asma, enfarte do miocárdio, injúria cerebraltraumática, injúria da medula espinhal, distúrbios neurodegenerativos,alopecia (perda de cabelo), doença intestinal inflamatória e distúrbiosautoimunes. Distúrbios renais, obesidade, distúrbios de alimentação, câncer,esquizofrenia, epilepsia, distúrbios alimentares, cognição, depressão,ansiedade, pressão sangüínea, distúrbios de lipídeos e aterosclerose.

Em um aspecto, esta invenção provê compostos, que sãocapazes de modificar os canais de íon, in vivo. Canais de íon representativosassim modificados incluem canais acessados por voltagem e canais acessadospor ligante, incluindo os canais de cátion, tais que os canais vanilóides.

Em um outro aspecto, a presente invenção provê composiçõesfarmacêuticas, que compreendem um composto da invenção, e um carreador,farmacêutico, excipiente ou diluente. Neste aspecto da invenção, acomposição farmacêutica pode compreender um ou mais dos compostos aquidescritos.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é exposto um métodopara o tratamento de mamíferos, que inclui humanos, assim como outrasespécies de mamíferos, suscetíveis a, ou afligida por uma condição dentreaquelas aqui relacionadas, e, de um modo particular, uma tal condição podeestar associada com, por exemplo, artrite, uveíte, asma, enfarte do miocárdio,injúria cerebral traumática, injúria da medula espinhal aguda, alopecia (perdade cabelo), doença intestinal inflamatória e distúrbios autoimunes, cujométodo compreende administrar uma quantidade eficaz de uma ou maiscomposições farmacêuticas, justo descritas.

Em ainda um outro método de aspecto de tratamento, estainvenção provê um método para tratar um mamífero suscetível a, ou afligidopor, uma condição que origina respostas dolorosas ou que se refere adesequilíbrios na manutenção da atividade basal de nervos sensórios. Oscompostos apresentam uso como analgésicos para o tratamento da dor devárias gêneses ou etiologias, por exemplo dor inflamatória aguda (tal que ador associada com a osteoartrite e a artrite reumatóide); várias síndromes dedor neuropática (tais que a neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal,distrofia simpatia de refluxo, neuropatia diabética, síndrome de GuillianBarre, fibromialgia, dor de membro fantasma, dor pós-mastectomia,neuropatia periférica, neuropatia de HIV, e quimioterapia induzida e outrasneuropatia iatrogênicas); dor visceral (tal que aquela associada com a doençado refluxo gastroesofágico, síndrome intestinal irritável, doença intestinalinflamatória, pancreatite, e vários distúrbios ginecológicos e urológicos), dordental e dor de cabeça (tal que enxaqueca, dor de cabeça causada poraglomeração e dor de cabeça de tensão).

Em um método adicional de aspectos de tratamento, estainvenção provê métodos de tratamento de um mamífero, suscetível a ouafligido por doenças e distúrbios neurodegenerativos, tais que, por exemplo,mal de Parkinson, mal de Alzheimer e esclerose múltipla; doenças edistúrbios que são mediados por ou que resultam em neuroinflamação, taisque, por exemplo, injúria cerebral traumática, derrame, e encefalite; doenças edistúrbios neuropsiquiátricos mediados de um modo central, por exemplodepressão, mania, doença bipolar, ansiedade, esquizofrenia, distúrbiosalimentares, distúrbios do sono e distúrbios da cognição; distúrbios deepilepsia e de ataques; disfunção da próstata, bexiga e intestino, tais que, porexemplo, a incontinência urinária, a hesitação urinária, a hipersensiblidaderetal, a incontinência fecal, hipertrofia prostática benigna e doença intestinalinflamatória; sindrome intestinal irritável, bexiga excessivamente ativa,doenças e distúrbios das vias aéreas e respiratórios e doença pulmonarobstrutiva crônica; doença e distúrbios que são mediados por ou que resultamem inflamação, tais que, por exemplo a artrite reumatóide e a osteoartrite,enfarte do miocárdio, várias doenças e distúrbios autoimunes, uveíte eaterosclerose; coceira/ prurido, tais que, por exemplo psoríase; alopecia(perda de cabelo); obesidade; distúrbios de lipídeo; câncer; pressão sangüínea;injúria da medula espinhal; e distúrbios renais, cujo método compreendeadministrar uma quantidade eficaz, para a prevenção da condição ou para otratamento da condição, de uma ou mais das composições farmacêuticas justodescritas.

Em aspectos adicionais, esta invenção provê métodos para asintetização dos compostos da invenção, com protocolos sintéticosrepresentativos e através das vias aqui posteriormente descritas.

Outros objetos e vantagens tornar-se-ão evidentes para aquelesversados na arte a partir de uma consideração da descrição detalhada que sesegue, em conjunção com os desenhos ilustrativos que se seguem.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1: O gráfico ilustra que uma inibição significativa daCapsaicina induziu uma resposta de cálcio intracelular, sob as condiçõesexperimentais abaixo descritas, através de 3 nM do Composto tendo Id N°225.

Figura 2: O gráfico ilustra que uma inibição significativa daCapsaicina induziu uma resposta de cálcio intracelular, sob as condiçõesexperimentais descritas, através de 3 nM do Composto tendo o Id N° 187.

Figura 3: O gráfico ilustra que uma inibição significativa daCapsaicina induziu uma resposta de cálcio intracelular, sob as condiçõesexperimentais abaixo descritas, através de 3 nM do Composto tendo o Id N°96.

Figura 4: O gráfico ilustra que uma inibição significativa daCapsaicina induziu uma resposta de cálcio intracelular, sob as condiçõesexperimentais descritas, através de 3 nM do Composto tendo o Id N0 45.

Figura 5: O gráfico ilustra que uma inibição significativa deCapsaicina induziu uma resposta de cálcio intracelular, sob as condiçõesexperimentais descritas, através de 3 nM do Composto tendo o Id N0 233.

Figura 6: O gráfico ilustra que uma inibição significativa deCapsaicina induziu uma resposta de cálcio intracelular, sob as condiçõesexperimentais descritas, através de 3nM do Composto tendo o Id N0 167.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições

Quando da descrição dos compostos, composiçõesfarmacêuticos contendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos ecomposições, os seguintes termos possuem os significados que se seguem, anão ser que indicado de outro modo. Deve ser também entendido quequalquer das porções definidas abaixo podem ser substituídas por umavariedade de substituintes e que as respectivas definições tenham a intençãode incluir tais porções substituídas dentro de seu escopo. A título de exemplonão-limitativo, tais substituintes podem incluir, por exemplo, halo (tais queflúor, cloro, bromo), -CN, -CF3, -OH, -OCF, alquenila C2.e, alquinila C3.6,alcóxi Ci-C6, arila, e dialquilamino Ci-C6.

"Acila" refere-se a um radical -C(O)R, em que R éhidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila, arialalquila,heteralquila, heteroarila, heteroarilalquila, como aqui definido. Exemplosrepresentativos incluem, mas não estão limitados a, formila, acetila,cicloexilcarbonila, cicloexilmetilcarbonila, benzoíla, benzilcarbonila e ossimilares.

"Acilamino" refere-se a um radical-NR'C(0) R, em que R' éhidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila, arilalquila,heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila e R é hidrogênio, alquila, alcóxi,cicloalquila, cicloeteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila ouheteroarilalquila, como aqui definido. Exemplos representativos incluem, masnão estão limitados a, formilamino, acetilamino, cicloexilcarbonilamino,cicloexilmetil-carbonilamino, benzoilamino, benzilcarbonilamino e ossimilares.

"Acilóxi" refere-se a grupo-OC(O) R, em que R é hidrogênio,alquila, arila ou cicloalquila.

"Alquenila substituído" inclui aqueles grupos citados nadefinição ou aqui "substituído" aqui, e refere-se, de um modo particular, a umgrupo alquenila tendo 1 ou mais substituintes, por exemplo de 1 a 5substituintes, e de modo particular de 1 a 3 substituintes, selecionados a partirdo grupo, que consiste de acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído,alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído,aminocarbonila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido,carboxila, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila,ceto, nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquila -S(O)-, arila -S(O)-, alquila -S(O)2-e arila-S(O)2-.

"Alcóxi" refere-se ao grupo -OR, em que R á alquila. Gruposalcóxi particulares incluem, a título de exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi,isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi, 1,2-dimetilbutóxi, e os similares.

"Alcóxi substituído" inclui aqueles grupos citados na definiçãode "substituído" neste e, de modo particular, refere-se a um grupo alcóxitendo 1 ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes e, de modoparticular, de 1 a 3 substituintes, selecionados a partir do grupo, que consistede acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicarbonila,alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonila,aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, a rilóxi, azido, carboxila, ciano,cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, heteroarila, hidroxila, ceto,nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquila- S(O)-,arila- S (O)-, alquila-S(0)2.e arila- S(O)2-.

"Alcoxicarbonilamino" refere-se ao grupo -NRC(O)OR', emque R é hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila, e R' é alquila oucicloalquila.

"Alifático" refere-se a compostos orgânicos hidrocarbila ou agrupos caracterizados por um arranjo reto, ramificado ou cíclico dos átomosde carbono constituintes e uma ausência de insaturação aromática. Alifáticosincluem, sem limitação, alquila, alquileno, alquenila, alquenileno, alquinila ealquinileno. Grupos alifáticos possuem, de um modo típico, de 1 ou 2 a cercade 12 átomos de carbono.

"Alquila" refere-se a grupos hidrocarbila alifáticos saturadosmonovalentes, em particular tendo até cerca de 11 átomos de carbono, demodo mais particular como uma alquila inferior, de 1 a 8 átomos de carbono,e de modo ainda mais particular de 1 a 6 átomos de carbono. A cadeiahidrocarbono pode ser reta ou ramificada. Este termo é exemplificado porgrupos, tais que metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, terc-butila, n-hexila, n-octila, terc-octila e os similares. O termo " alquila inferior "refere-se a grupos alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. O grupo "alquila" também inclui "cicloalquilas", tal como abaixo definido.

"Alquila substituído" refere-se àqueles grupos citados nadefinição de "substituído" neste, e em particular refere-se a um grupo alquilatendo 1 ou mais substituintes, por exemplo de 1 a 5 substituintes, e de modoparticular de 1 a 3 substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste deacila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicarbonila,alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonila,aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido, carboxila, ciano,cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila, heteroarila,ceto,nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquila-S(O)-,arila- S(O)-, alquila-S(0)2-e arila -S(O)2-.

"Alquileno" refere-se a grupos hidrocarbila alifáticossaturados divalentes, em particular tendo até 11 átomos de carbono e, demodo mais particular, de 1 a 6 átomos de carbono, que podem ser de cadeiareta ou ramificada. Este termo é exemplificado por grupos, tais que metileno(-CH2-), etileno (-CH2-), os isômeros de propileno (por exemplo, -CH2CH2CH2_e -CH(CH3) CH2-e os similares."Alquileno substituído" inclui aqueles grupos citados nadefinição de "substituído" neste, e, de modo particular, refere-se a um grupoalquileno tendo 1 ou mais substituintes, por exemplo de 1 a 5 substituintes eem particular de 1 a 3 substituintes, selecionados a partir do grupo queconsiste de acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substiutuído,alcoxicarbonila, alcoxicarobnilamino, amino, amino substituído,aminocarbonila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido,carboxila, ciano, halogênio, hidroxila, ceto, nitro, tioalcóxi, tioalcóxisubstituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquila-S(O)-, arila -S(O)-, alquila -S(O)2.e arila -S(O)2-.

"Alquenila" refere-se a grupos hidrocarbila olefinicamenteinsaturados monovalentes, de modo preferido tendo até cerca de 11 átomos decarbono, em particular de 2 a 8 átomos de carbono, e, de modo maisparticular, de 2 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia reta ouramificada e tendo pelo menos 1 e em particular de 1 a 2 sítios de insaturaçãoolefinica. Grupos alquenila particulares incluem etenila (-CH= CH2), n-propenila (-CH2=CH=CH2), isopropenila (-C(CH3) = CH2), vinila e vinilasubstituído, e os similares.

"Alquenileno" refere-se a grupos hidrocarbila olefinicamenteinsaturados divalentes, em particular tendo até cerca de 11 átomos de carbonoe de modo mais particular de 2 a 6 átomos de carbono, que podem ser decadeia reta ou ramificada e tendo pelo menos 1 e em particular de 1 a 2 sítiosde insaturação etilênica. Este termo é exemplificado por grupos, tais queetenileno (-CH=CH-), os isômeros propenileno (por exemplo, -CH=CHCH2_e-C(CH3) = CH-e -CH=C(CH3)J e os similares.

"Alquinila" refere-se a grupos hidrocarbila acetilenicamenteinsaturados, em particular tendo até 11 átomos de carbono e de modo maisparticular de 2 a 6 átomos de carbono, que podem ser de cadeia reta ouramificada e tendo pelo menos 1 e em particular de 1 a 2 sítios de insaturaçãoalquinila. Exemplos não-limitativos particulares de grupos alquinila incluemacetilênico, etinila (-C=CH), propargila (-CH2C=CH), e os similares.

"Alquinila substituído" refere-se àqueles grupos citados nadefinição de "substituído" neste, e em particular refere-se a um grupoalquinila tendo 1 ou mais substituintes, por exemplo de 1 a 5 substituintes, eem particular de 1 a 3 substituintes, selecionados a partir do grupo, queconsiste de acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído,alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído,aminocarbonila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido,carboxila, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila,ceto, nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquila-S(O)-, arila -S(O)-, alquila -S(0)2.e arila -S(O)2-.

"Alcanoíla" ou "acila", como aqui usado, refere-se a grupo R-C(O)-, em que R é hidrogênio ou alquila, como acima definido.

"Arila" refere-se a um grupo hidrocarboneto aromáticomonovalente, derivado através da remoção de um átomo de hidrogênio apartir de um átomo de carbono único ou de um sistema de anel aromático deorigem. Grupos arila típicos incluem, mas não estão limitados a, gruposderivados a partir de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno,azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoantreno, fluoreno, hexaceno,hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indacen, indano, indeno, naftaleno,octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno,pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno,pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e os similares. De um modoparticular, um grupo arila compreende de 6 a 14 átomos de carbono.

"Arila substituído" inclui aqueles grupos citados na definiçãode "substituído" neste, e em particular refere-se a um grupo arila, que podeser opcionalmente substituído com 1 ou mais substituintes, por exemplo de 1a 5 substituintes, em particular de 1 a 3 substituintes, selecionados a partir dogrupo, que consiste de a cila, acilamino, acilóxi,a alquenila, alquenilasubstituído, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicarbonila, alquila, alquilasubstituído, alquinila, alquinila substituído, amino, amino substituído,aminocarbonila aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido,carboxila, ciano, cicloalquila cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila,nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tiol, alquila-S(O)-, arila-S(O),-alquila -S(0)2.e arila -S(O)2-.

"Arila fundido" refere-se a arila tendo dois de seus átomos doanel em comum com um segundo anel arila ou com um anel alifático.

"Alcarila" refere-se a um grupo arila, tal como acima definido,substituído com um ou mais grupos alquila, como acima definido.

"Aralquila" ou arilalquila" refere-se a um grupo alquila, talcomo acima definido, substituído com um ou mais grupos arila, como acimadefinido.

"Arilóxi" refere-se a grupos -O-arila, em que "arila" é comoacima definido.

"Alquilamino" refere-se a grupo alquila- NR'R", em que cadaum e R' e R" são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ealquila.

"Arilamino" refere-se ao grupo arila-NR'R", em que cada umde R' e R" são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, arila eheteroarila.

"Alcoxiamino" refere-se a um radical-N (H) OR5 em que Rrepresenta um grupo alquila ou cicloalquila, tal cm aqui definido.

"Alcoxicarbonila" refere-se a um radical -C(0)-alcóxi, em quealcóxi é como aqui definido.

"Alquilarilamino" refere-se a um radical-NRR', em que Rrepresenta um grupo alquila ou cicloalquila e R" é arila, como aqui definido.

"Alquilsulfonila" refere-se a um radical-S (O)2R, em que R éum grupo alquila ou cicloalquila, como aqui definido. Exemplosrepresentativos incluem, mas não estão limitados a, metilsulfonila,etilsulfonila, propilsulfonila, butilsulfonila e os similares.

"Alquilsulfinila" refere-se a um radical-S(0)R, em que R é umgrupo alquila ou cicloalquila, tal como aqui definido. Exemplosrepresentativos incluem, mas não estão limitados a, metilsulfinila,etilsulfinila, propilsulfinila, butilsulfinila e os similares.

"Alquiltio" refere-se a um radical-SR, em que R é um grupoalquila ou cicloalquila, como aqui definido, que pode ser opcionalmentesubstituído, como aqui definido. Exemplos representativos incluem, mas nãoestão limitados a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, e os similares.

"Amino" refere-se ao radical -NH2.

"Amino substituído" inclui aqueles grupos citados na definiçãode "substituído" neste e refere-se, de modo particular, ao grupo -N(R) 2, emque cada R é independentemente selecionado a partir do grupo, que consistede hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído,alquinila, alquinila substituído, arila, cicloalquila, cicloalquila substituído, eem que ambos os grupos R são unidos para forma r um grupo alquileno.Quando ambos os grupos R são hidrogênio, -N(R)2 é um grupo amino.

"Aminocarbonila" refere-se a grupo-C(0)NRR, em que cada Ré independentemente hidrogênio, alquila, arila e cicloalquila, ou em que osgrupos R são unidos para formar um grupo alquileno.

"Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo -NRC(O)NRR, emque cada R é independentemente hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila, ouem que dois grupos R são unidos para formar um grupo alquileno.

"Aminocarbonilóxi" refere-se a grupo-OC(O) NRR, em quecada R é independentemente hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila, ou emque os grupos R são unidos de modo a formar um grupo alquileno.

"Arilalquilóxi" refere-se a um radical -O-arilalquila, em quearilalquila é como aqui definido.

"Arilamino" significa um radical-NHR, em que R representaum grupo arila, como aqui deifnido.

"Ariloxicarbonila" refere-se a um radical-C (O)-O-arila, emque arila é como aqui deifhido.

"Arilsulfonila" refere-se a um radical-S(0)2R, em que R é umgrupo arila ou heteroarila, como aqui definido.

"Azido" refere-se ao radical-N3.

"Carbamoíla" refere-se a radical-C(O)N(R)2, em que cadagrupo R é independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila ou arila, comoaqui definido, que pode ser opcionalmente substituído, como aqui definido.

"Carbóxi" refere-se ao radical-C(O)0H.

"Carboxiamino" refere-se ao radical -N(H)C(O)OH.

"Cicloalquila" refere-se a grupos hidrocarbila cíclicos, tendode 3 a cerca de 10 átomos de carbono e tendo um anel cíclico único oumúltiplos anéis condensados, incluindo sistemas de anel fundidos e em ponte,que podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos alquila. Taisgrupos cicloalquila incluem, a título de exemplo, estruturas de anel únicas,tais que ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclooctila, 1-metilciclopropila,2-metilciclopentila, 2-metilciclooctila, e os similares,! e estruturas de anelmúltiplas, tais que adamantila, e os similares.

"Cicloalquila substituído" inclui aqueles grupos citados nadefinição de "substituído" neste, e refere-se, em particular, a um grupocicloalquila tendo 1 ou mais substituintes, por exemplo de 1 a 5 substituintes eem particular de 1 a 3 substiutintes, selecionados a partir do grupo, queconsiste de acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído,alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído,aminocarbonila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido,carboxila, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila,ceto, nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquila-S(O)-, arila-S(O), -alquila -S(0)2.e arila -S(O)2-.

"Cicloalcóxi" refere-se ao grupo -OR, em que R é cicloalquila.Tais grupos cicloalcóxi incluem, a título de exemplo, ciclopentóxi, cicloexóxi,e os similares.

"Cicloalquenila" refere-se a grupos hidrocarbila cíclicos, tendode 3 a 10 átomos de carbono e tendo um anel cíclico único ou múltiplos anéiscondensados, incluindo sistemas de anel fundidos e em ponte e tendo pelomenos um e, de modo particular, de 1 a 2 sítios de insaturação olefínica. Taisgrupos cicloalquenila incluem, a título de exemplo, estruturas de anel únicas,tais que cicloexenila, ciclopentenila, ciclopropenila, e os similares.

"Cicloalquenila "substituído" inclui aqueles grupos citados nadefinição de "substituído" neste, e, de modo particular, refere-se a um grupoalquenila tendo 1 ou mais substituintes, por exemplo de 1 a 5 substituintes, ede modo particular de 1 a 3 substituintes, selecionados a partir do grupo, queconsiste de acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído,alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído,aminocarbonila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido,carboxila, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila,ceto, nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquila-S(O)-,arila-S(O),-alquila-S(O)2_e arila-S(O)2-.

"Cicloalquenila fundido" refere-se a cicloalquenila tendo doisde seus átomos de carbono do anel em comum com um segundo anel alifáticoou aromático e tendo a sua insaturação olefínica localizada de modo a conferiraromaticidade ao anel cicloalquenila.

"Cianato" refere-se a radical-OCN.

"Ciano" refere-se ao radical-CN.

"Dialquilamino" significa um radical-NRR', em que R e R'representam independentemente alquila, alquila substituído, arila, arilasubstituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloeteroalquila,cicloeteroalquila substituído, heteroarila ou um grupo heteroarila substituído,como aqui definido.

"Etenila" refere-se a -(C=C)-substituído ou não-substituído.

"Etileno" refere-se a -(C-C)-_ substituído ou não-substituído.

"Etinila " refere-se a -(C=C)-.

"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.Grupos halo preferidos são ou flúor ou cloro.

"Hidróxi" refere-se ao radical-OH.

"Nitro" refere-se ao radical- NO2.

"Substituído" refere-se a um grupo, no qual um ou maisátomos de hidrogênio são, cada qual, independentemente substituídos pelomenos ou por substituinte(s) diferente(s). Substituintes típicos incluem, masnão estão limitados a, -X,-R14,-Oˉ,=O,-OR14,-SR14,-S-,=S,-NR14R15,=NR14,-CX3,-CF3,-CN,-OCN,-SCN,-NO,-NO2,=N2,-N3,-S(O)2O,-S(O)2OH,-S(O)2R14,-OS(O2)Oˉ,-OS(O)2R14,-P(O)(O )2,-P(O)(0R14)(0ˉ),-OP(O)(ORw)(OR15),-C(O)R14,-C(S)R14,-C(O)OR14,-C(O)NR14R15,-C(O)Oˉ;-C(S)OR14,-NR16C(O)NR14R15,-NR16C(S)NR14R15,-NR17C(NR16)NR14R15 e -C(NR16)NR14R15, em que cada X é independentemente umhalogênio; cada R14, R15, R16 e R17 são independentemente hidrogênio,alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arialquila, alquilasubstituído, cicloalquila, alquila substituído, cicloeteroalquila,cicloeteroalquila substituído, heteroalquila, hetroalquila substituído,heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, heteroarilalquilasubstituído, -NR18R19, -C(O) R18 ou -S(O)2R18 ou opcionalmente R18 e R19,junto com o átomo ao qual eles estão ambos ligados, formam um anelcicloeteroalquila ou um anel cicloeteroalquila substituído; e R18 e R19 sãoindependentemente, hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arilasubstituído, arilalquila, alquila substituído, cicloalquila, alquila substituído,cicloeteroalquila, cicloeteroalquila substituído, heteroalquila, heteroalquilasubstituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila ouheteroarilalquila substituído.

Exemplos de arilas substituídos representativos incluem osseguintes:

<formula>formula see original document page 45</formula>

Nestas fórmulas, um de R6' e R7' pode ser hidrogênio e pelomenos um de R6' e R7' é cada qual independentemente selecionado a partir dealquila, alquenila, alquinila, cicloeteroalquila, alcanoíla, alcóxi, arilóxi,heteroarilóxi, alquilamino, arialmino, heteroarilamino, NRloCOR11,NRloSOR11, NR10SO2R14, COOalquila, COOarila, CONR10R11, CONR10ORn,NR10R11, SO2NR10R11, S-alquila, S-alquila, SOalquila, S02alquila, Sarila,SOarila, S02arila; ou R6' e R7' podem ser unidos para formar um anel cíclico(saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, opcionalmente contendo um oumais heteroátomos selecionados a partir do grupo de Ν, O ou S. R10, R11 e R12são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,perfluoroalquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila, arila substituído,heteroarila, heteroalquila substituído ou os similares."Hetero", quando usado para descrever um composto ou umgrupo presente em um composto significa que um ou mais átomos de carbonono composto ou grupo foram substituídos com um heteroátomo de nitrogênio,oxigênio ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qualquer um dos gruposhidrocarbila acima descritos, tais que alquila, por exemplo heteroalquila,cicloalquila, por exemplo cicloeteroalquila, arila, por exemplo heteroarila,cicloalquenila, cicloeteroalquenila, e os similares, tendo de 1 a 5, em especialde 1 a 3 heteroátomos.

"Heteroarila" refere-se a um grupo heteroaromáticomono valente, derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir deum átomo único de um sistema de anel heteroaromático de origem.

Grupos heteroarila típicos incluem, mas não estão limitados a,grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, β-carbolina, cromano,cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina,isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol,isoxazol, nafltiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina,fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirqazina, pirazol, piridaazina,piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina,quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e os similares.De um modo preferido, o grupo heteroarila está entre heteroarila de 5-20membros, heteroarila de 5-10 membros sendo particularmente preferido.Grupos heteroarila particulares são aqueles derivados de tiofeno, pirrol,benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol epirazina.

Exemplos de heteroarilas representativos incluem os que seseguem:<formula>formula see original document page 47</formula>

em que cada Y é selecionado a partir de carbonila, N, NR4, O eS.

Exemplos de cicloeteroalquilas representativos incluem os que

se seguem:

<formula>formula see original document page 47</formula>

em que cada X é selecionado a partir de CR 2, NR45 O e S; ecada Y é selecionado a partir de NR4, O e S; e em que R6' é R2.

Exemplos de cicloeteroalquenilas representativos incluem osque se seguem:

<formula>formula see original document page 47</formula>em que cada X é selecionado a partir de CR4, NR43 O e S; ecada Y é selecionado a partir de carbonila, N, NR43 O e S.

Exemplos de arila representativo, tendo heteroátomoscontendo substituição, incluem os que se seguem:

<formula>formula see original document page 48</formula>

em que cada X é selecionado a partir de C-R43 CR42, NR43 O eS; e cada Y é selecionado a partir de carbonila, NR43 O e S.

"Hetero substituinte" refere-se a um a funcionalidade contendoum átomo de halo, O3 S ou N3 que pode estar presente como um grupo R4 ouum grupo R4C, presentes como substituintes diretamente em A, B3 W3 X3 You Z dos compostos desta invenção, ou podem estar presentes como umsubstituinte no arila "substituído" e nos grupos alifáticos presentes noscompostos.

Exemplos de hetero substituintes incluem:halo,

- NO2, -NH2, NHR, -N(R)2,

- NRCOR, -NRSOR, -NRSO2R, OH, CN,

- CO2H,

-R-OH, -O-R, -COOR,

- CON(R)2, -CONROR,

- SO3H, -R-S-, -SO2N (R)2,

-S(O)R, -S(O)2R, em que cada R é independentemente arila oualifático, de modo opcional com substituição. Dentro hetero substituintescontendo grupos R, são preferidos aqueles materiais tendo grupos R alquila earila, tal como aqui definido. Hetero substituintes preferidos são aquelesacima relacionados.

Como aqui usado, o termo "cicloeteroalquila" refere-se a umanel não-aromático heterocíclico estável e a anéis fundidos contendo um oumais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S. Umsistema de anel heterocíclico fundido inclui anéis carbocíclicos e necessitaapenas incluir um anel heterocíclico. Exemplos de anéis heterocíclicosincluem, mas não estão limitados a, piperazinila, homopiperazinila,piperidinila e morfolinila, e são demonstrados nos exemplos ilustrativos quese seguem:

<formula>formula see original document page 49</formula>

opcionalmente substituídos com um ou mais gruposselecionados a partir do grupo, que consiste de acila, acilamino, acilóxi,alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino, amino,amino substituído, aminocarbonila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi,arila, arilóxi, azido, carboxila, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituído,halogênio, hidroxila, ceto, nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi,tioceto, tiol, alquila-S(O)-, arila-S(O), -alquila -S(0)2-e arila -S(O)2-. Gruposde substituição incluem carbonila ou tiocarbonila, que fornecem por exemplo,derivados de lactama e de uréia. Nos exemplos, M é CR^7, NR^2, O, ou S; Q éO, NR^2 ou S. R^7 e R^8 são independentemente selecionados a partir do grupo,que consiste de acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído,alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído,aminocarbonila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido,carboxila, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila,ceto, nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquila-S(O)-, arila-S(O), -alquila -S(0)2.e arila -S(O)2-.

"Diidroxifosforila" refere-se ao radical- PO(OH)2.

"Diidroxifosforila substituído " inclui aqueles grupos citadosna definição de "substituído" neste, e refere-se, de um modo particular, a umradical diidroxifosforila, em que um ou ambos os grupos hidroxila sãosubstituídos. Os substituintes adequados são descritos em detalhe abaixo.

"Aminoidroxifosforila" refere-se a radical-PO(OH)NH2.

"Aminoidroxifosforila substituído" inclui aqueles gruposcitados na definição de substituído neste, e refere-se, de um modo particular, aum aminoidroxifosforila, em que o grupo amino é substituído com um ou doissubstituintes. Substituintes adequados são descritos em detalhe abaixo. Emcertas modalidades, o grupo hidroxila pode ser também substituído.

"Tioalcóxi" refere-se ao grupo -SR, em que R é alquila.

"Tioalcóxi substituído" inclui aqueles grupos citados nadefinição de "substituído" neste, e refere-se, de um modo particular, a umgrupo tioalcóxi tendo 1 ou mais substituintes, por exemplo de 1 a 5substituintes, e de modo particular de 1 a 3 substituintes, selecionados a partirdo grupo que consiste de acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído,alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído,aminocarbonila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, a zido,carboxila, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, hidroxila,ceto, nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioaceto, tiol, alquila-S(O)-, arila-S(O), -alquila -S(0)2.e arila -S(O)2-.

"Sulfanila" refere-se a radical HS-. "Sulfanila substituído"refere-se a um radical, tal que RS-, em que R é qualquer substituinte aquidescrito.

"Sulfonila" refere-se a radical divalente -S(O2)-. "Sulfonilasubstituído" refere-se a um radical, tal que R-(O2)S-, em que R é qualquersubstituinte aqui descrito. "Aminossulfonila" ou "Sulfonamida" refere-se aoradical H2N(O2)S-, e "aminossulfonila substituído, "sulfonamida substituído"refere-se a um radical, tal que R2N(O2)S-, em que cada R éindependentemente qualquer substituinte aqui descrito.

"Sulfona" refere-se a grupo-S02R. Em modalidadesparticulares, R é selecionado a partir de H, alquila inferior, alquila, arila eheteroarila.

"Tioarilóxi" refere-se ao grupo-SR, em que R é arila.

"Tioceto" refere-se ao grupo =S.

"Tiol" refere-se ao grupo-SH.

Aquele que possui habilidade ordinária na arte da sínteseorgânica irá reconhecer que o número máximo de heteroátomos em um anelheterocíclico quimicamente exeqüível, estável, seja aromático ou não -aromático, é determinado pelo tamanho do anel, pelo grau de insaturação epela valência dos heteroátomos. De um modo geral, um anel heterocíclicopode ter de um a quatro heteroátomos, desde que o anel heteroaromático sejaquimicamente exeqüível e estável.

"Farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por umaagência reguladora de um governo estadual ou Federal, ou relacionada naFarmacopéia U.S, ou outra farmacopéia geralmente conhecida para o uso emanimais, e, de modo mais particular, em seres humanos.

"Sal farmaceuticamente aceitável " refere-se a um sal de umcomposto da invenção, que é farmaceuticamente aceitável e que possui aatividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem:(1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais que o ácidoclorídrico, o ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico,e os similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais que o ácido acético,ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácidoglicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácidomálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácidobenzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácidomandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] oct-eno-1-carboxílico, ácido glucoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácidotrimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfurico, ácidoglucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácidoesteárico, ácido mucônico, e os similares; ou (2) sais formados quando umpróton ácido, presente no composto de origem, ou é substituído com um íonmetálico, por exemplo um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalinoterroso, ou um íon de alumínio; ou é coordenado com uma base orgânica, talque etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metil glucamina e ossimilares. Os sais incluem ainda, apenas a título de exemplo, sódio, potássio,cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquil amônio, e os similares; e quando ocomposto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ouinorgânicos não-tóxicos, tais que hidrocloreto, hidrobrometo, tartarato,mesilato, acetato, maleato, oxalato, e os similares. O termo "cátionfarmaceuticamente aceitável " refere-se a um contra-íon catiônico aceitável,não-tóxico, e um grupo funcional ácido. Tais cátions são exemplificados porcátions de sódio, potássio,cálcio, magnésio, amônio, tetralalquil amônio e ossimilares.

"Carreador farmaceuticamente aceitável" refere-se a umdiluente, adjuvante, excipeitne ou carreador, com o qual um composto dainvenção é administrado.

"Prevenir" ou "prevenção" refere-se a uma redução no risco deadquirir uma doença ou distúrbio (isto é, que cause com que pelo menos umdos sintomas clínicos da doença não seja desenvolvido em um paciente, quepossa estar exposto ou predisposto à doença, mas que não tenha aindaexperimentado ou exibido os sintomas da doença).

"Pró-drogas" refere-se a compostos, que incluem os derivadosdos compostos da invenção, que possuem grupos cliváveis e que se tornam,através de solvólise ou sob condições fisiológicas, os compostos da invençãoque são farmaceuticamente ativos in vivo. Tais exemplos incluem, mas nãoestão limitados a, derivados de éster de colina e os similares, ésteres de N-alquilmorfolina, e os similares.

"Solvato" refere-se a formas do composto, que estãoassociadas com um solvente, de modo usual através de uma reação desolvólise. Solventes convencionais incluem água, etanol, ácido acético e ossimilares. Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, emforma cristalina, e podem ser solvatados ou hidratados. Os solvatos adequadosincluem os solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais que os hidratos, eincluem, além disso, tanto os solvatos estequiométricos, como os solvatosnão-estequiométricos.

"Paciente" inclui humanos. Os termos "humano", "paciente" e"indivíduo" são usados neste de um modo intercambiável.

"Quantidade terapeuticamente eficaz " significa a quantidadede um composto que, quando administrada a um paciente para tratar umadoença, seja suficiente para efetuar um tal tratamento para a doença. A"quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar dependendo do composto,da doença e de sua severidade, e da idade, peso, etc., do paciente a ser tratado.

"Tratar" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbiorefere-se, em uma modalidade, à melhora da doença ou distúrbio (isto é,detendo ou reduzindo o desenvolvimento da doença e de pelo menos um dossintomas clínicos da mesma). Em uma outra modalidade, "tratar" ou"tratamento " refere-se à melhora de pelo menos um parâmetro físico, quepode não ser discernível pelo paciente. Em ainda uma outra modalidade,"tratar" ou tratamento" refere-se à modulação da doença ou distúrbio, sejafisicamente (por exemplo, através da estabilização de um sintomadiscernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetrofísico), ou ambos. Em ainda uma outra modalidade, "tratar" ou "tratamento"refere-se ao retardo do início da doença ou distúrbio.

Outros derivados dos compostos desta invenção possuematividade, tanto em duas formas de ácido como de derivado de ácido, mas naforma sensível a ácido oferece as vantagens da solubilidade, compatibilidadedo tecido ou liberação retardada no organismo do mamífero (vide, Bundgard,H., Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985). Aspró-drogas incluem os derivados de ácido bem conhecidos daqueles versadosna arte, tais que, por exemplo, os ésteres preparados através da reação doácido de origem com um álcool adequado, ou amidas preparadas através dareação do composto ácido de origem com uma amina substituída ou não-substituída, ou anidridos ácidos, ou anidridos mistos. Ésteres alifáticos ouaromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos ácidos pendentesnos compostos desta invenção são pró-drogas preferidas. Em alguns casos, édesejável preparar pró-drogas do tipo de éster duplo, tais que ésteres(acilóxi)alquila ou ésteres ((alcoxicarbonil)oxi)alquila. São preferidos osésteres alquila C1-8, alquenila C2-8, arila, arila substituído C7-12 e arilalquila C7-12 dos compostos da invenção.

É também entendido que os compostos, que possuem a mesmafórmula molecular, mas que diferem na natureza ou seqüência de ligação deseus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço são denominados"isômeros". Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço sãodenominados "estereoisômeros ".

Estereoisômeros, que não são imagens especulares um dooutro, são denominados "diastereômeros" e aqueles, que são imagensespeculares, que não podem ser superpostas um do outro, são denominados "enanciômeros". Quando um composto possui um centro assimétrico, porexemplo, ele está ligado a quatro grupos diferentes, sendo então possível umpar de enanciômeros. Um enanciômero pode ser caracterizado pelaconfiguração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras deseqüenciação R e S de Cahn e Prelog, ou pelo modo pelo qual a molécula girano plano de luz polarizada e designado como dextro-rotativo ou levo-rotativo(isto é, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral podeexistir, seja como um enanciômero individual, ou como uma mistura dosmesmos. Uma mistura contendo proporções iguais dos enanciômeros édenominada uma " mistura racêmica".

"Tautômeros" referem-se a compostos que são formaintercambiáveis de uma estrutura de composto particular, e podem variar nodeslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Deste modo, duasestruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de π elétrons e deum átomo (usualmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros,porque eles são interconvertidos, de um modo rápido, através de tratamentocom um ácido ou uma base. Um outro exemplo de tautomerismo são asformas aci- e nitro de fenilnitrometano, que são igualmente formadas atravésde tratamento com um ácido ou uma base. Estruturas enol-cetorepresentativas e o equilíbrio são ilustrados abaixo.

<formula>formula see original document page 55</formula>As formas tautoméricas podem ser relevantes para que sejaalcançar a reatividade química ótima e a atividade biológica de um compostode interesse.

Os compostos desta invenção podem possuir um ou maiscentros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos comoestereoisômeros (R) ou (S) individuais, ou como misturas dos mesmos. A nãoser que indicado de um outro modo, a descrição ou a nomeação de umcomposto particular no relatório e nas reivindicações tem a intenção de incluirtanto enanciômeros individuais, como misturas, racêmicas ou outras, dosmesmos. Os métodos para a determinação da estereoquímica e a separaçãodos estereoisômeros são bem conhecidos na arte.

Compostos

Os compostos aqui providos são úteis para a prevenção e/ ou otratamento de uma ampla faixa de condições, entre as quais, artrite, mal deParkinson, mal de Alzheimer, derrame, uveíte, asma, enfarte do miocárdio, otratamento e a profilaxia de síndromes da dor (aguda e crônica ouneuropática), injúria cerebral traumática, injúria da medula espinhal aguda,distúrbios neurodegenerativos, alopecia (perda de cabelo), doença intestinalinflamatória e distúrbios ou condições autoimunes em mamíferos.

De modo a que a invenção neste descrita possa ser maisinteiramente entendida, as estruturas que se seguem, que representamcompostos típicos da invenção, são expostas. Deve ser entendido que estesexemplos destinam-se apenas a propósitos ilustrativos e que não devem serconstruídos de modo a limiar a invenção sob nenhum modo.

Deste modo, grupos adicionais de compostos particulares sãoprovidos. Deste modo, e como aqui precedentemente discutido, os compostosadequados, capazes de modificar os canais de íon in vivo, podem serselecionados a partir daqueles relacionados nas Tabela 1-1 e 1-2, e podem serpreparados ou como mostrado ou sob a forma de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou pró-droga do mesmo; e estereoisômeros e tautômeros domesmo. Todas tais variantes estão contempladas neste e estão dentro doescopo da presente invenção.

Em certos aspectos, a presente invenção provê pró-drogas ederivados dos compostos de acordo com as fórmulas acima. As pró-drogassão derivados dos compostos da invenção, que possuem grupos cliváveis, é setornam, através de solvólise ou sob condições fisiológicas, os compostos dainvenção, que são farmaceuticamente ativos, in vivo. Tais exemplos incluem,mas não estão limitados, aos derivados do éster de colina e os similares,ésteres de N-alquil morfolina, e os similares.

Outros derivados dos compostos desta invenção possuematividade,tanto em suas formas de ácido como de derivado de ácido, mas aforma sensível a ácido muitas vezes oferece as vantagens de solubilidade,compatibilidade de tecido, ou a liberação retardada no organismo domamífero (vide, Bundgaard, H., Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21-24,Elsevier, Amsterdam, 1985). As pró-drogas incluem os derivados de ácidobem conhecidos daqueles versados na arte, tais que, por exemplo, os ésterespreparados através de reação do ácido de origem com um álcool adequado, ouas amidas preparadas através de reação do composto do ácido de origem comuma amina substituída ou não-substituída, ou anidridos ácidos ou anidridosmistos. Esteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivadosa partir de grupos ácidos pendentes nos compostos desta invenção são as pró-drogas preferidas. Em alguns casos, é desejável preparar as pró-drogas do tipode éster duplo, tais que os ésteres (acilóxi)alquila ou os ésteres((alcoxicarbonil)oxi)alquila. São preferidos os ésteres de alquila C1-8,alquenila C2-8, arila, arila substituído C7-12 e ésteres de arilalquila C7-12 doscompostos da invenção.

MÉTODOS DE ENSAIO

Modelo de Injúria de Constrição Crônica (Modelo CCI):Ratos Sprague-Dawley machos (270-300g; B. W., CharlesRiver, Tsukuba, Japão) são usados. A operação de injúria por constriçãocrônica é executada de acordo com o método descrito por Bennet e Xie(Bennet, G. J. e Xie, Y.K. Pain, 33: 87-107, 1988). Em resumo, os animaissão anestesiados com sódio pentobarbital (64,8 mg/kg, i.p.) e o nervo ciáticocomum esquerdo é exposto no nível do meio da coxa através de dissecaçãocega através do biceps femoris. Uma porção do nervo ciático, próxima à suatrifurcação, é liberada do tecido aderente e 4 ligaduras (seda 4-0) sãoamarradas, de um modo frouxo, em torno do mesmo, em cerca de 1 mm deespaço. Uma operação simulada é executada do mesmo modo que a cirurgiade CCI, exceto quando à ligação do nervo ciático. Duas semanas após acirurgia, a alodinia mecânica é avaliada através da aplicação de fios de vonFrey (VFHs) à superfície plantar da pata traseira. A mesma quantidade deforça de VFH requerida para que seja produzida uma resposta é registradacomo o limiar de retirada de pata (PWT). Um teste de VFH é executado em0,5, 1 e 2 horas após a dosagem. Os dados experimentais são analisadosusando o teste de Kruskal-Wallis, seguido pelo teste de Dunn, a título decomparações múltiplas, ou o teste em U de Mann-Whitney para a comparaçãoemparelhada.

Permeabilidade de Caco-2

A permeabilidade de Caco-2 é medida de acordo com ométodo descrito em Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).

Células de Caco-2 foram desenvolvidas em suportes de filtro(sistema de inserção de multireservatórios Falcon HTS) durante 14 dias. Omeio de cultura é removido a partir de ambos os compartimentos apical ebasolateral e as monocamadas são previamente incubadas com 0,3 ml detampão apical previamente aquecido e 1,0 ml de tampão basolateral durante0,75 hora, a 37°C, em um banho agitado, em 50 ciclos/minuto. O tampãoapical consiste de Solução Salina Balanceada de Hanks, 25 mM demonoidrato de D-glucose, 20 mM de tampão biológico MES, 1,25 mM deCaCl2, 0,5 mM de MgCl2 (pH 7, 4). No final da pré-incubação, o meio éremovido e a solução de teste (10 μΜ) no tampão é adicionada aocompartimento apical. As inserções são movidas para os reservatórioscontendo tampão basolateral fresco e incubadas durante 1 hora. Aconcentração da droga no tampão é medida através de análise de LC/ MS.

A taxa defluxo (F, massa/tempo) é calculada a partir dainclinação da aparência cumulativa do substrato sobre o lado do receptor e ocoeficiente de permeabilidade aparente (Papp) é calculada partir da equaçãoque se segue:

Papp (cm/ segundo) = (F* VD)/ (SA * MD)

em que SA é a área superficial para o transporte (0,3 cm2), VDé o volume do doador (0,3 ml), MD é a quantidade total de droga sobre o ladodo doador em t = 0. Todos os dados representam a média de 2 inserções. Aintegridade da monocamada é determinada por transporte Amarelo de Lucifer.

Ligação de dofetilídeo humano

A pasta celular de células HEK- 293, que expressam o produtoHERG, podem ser suspensas em um volume de 10 vezes de 50 mM detampão Tris, ajustado a um pH de 7,5 a 25°C, com 2 M de HCl contendoImM de MgCl2,10 mM de KCl. As células são homogeneizadas usando umhomogeneizador Polytron (na potência máxima durante 20 segundos) ecentrifugadas a 48.000 g, durante 20 minutos, a 4 0C. A pelota é novamentesuspensa, homogeneizada e centrifugada mais uma vez do mesmo modo. Osobrenadante resultante é descartado e a pelota final é novamente suspensa(volume de 10 vezes de 50 mM de tampão Tris) e homogeneizada à potênciamáxima durante 0 segundos. O homogeneizado da membrana é dividido emalíquotas e armazenado a -80°C durante o uso. Uma alíquota é usada para adeterminação da concentração de proteína usando um Kit Rápido de Ensaiode Proteína e uma leitora de placa ARVO SX (Wallac). Toda a manipulação,solução de material e equipamento são mantidos em gelo durante todo otempo. Para ensaios de saturação, os experimentos são conduzidos em umvolume total de 200 µl. A saturação é determinada através da incubação de 20µl de [3H]-dofetilídeo e 160 µl de homogeneizados de membrana (20-30 µgde proteína por reservatório) durante 60 minutos, em temperatura ambiente,na ausência ou presença de 10 µl de do fetilídeo em concentrações finais (20µl), para a ligação total ou não-específica, respectivamente. Todas asincubações são terminadas através de filtração a vácuo rápida através depapéis de filtro de fibra de vidro embebidos em poliéterimida (PEI) usandoum coletor celular Skatron, seguido por duas lavagens com 50 mM de tampãoTris (pH 7,5 a 25°C). A radioatividade ligada pelo receptor é quantificadaatravés de contagem por cintilação líquida, usando um contador Packard LS.

Para o ensaio de competição, os compostos são diluídos emplacas de polipropileno de 96 reservatórios em diluições de 4 pontos, em umformiato semi-log. Todas as diluições são efetuadas primeiramente em DMSOe então transferidas a 50 mM do tampão Tris (pH de 7,5, a 25°C) contendo 1mM de MgCl2, 10 mM de KCl, e tal modo que a concentração final de DMSOse tornasse igual a 1%. Os compostos são distribuídos em triplicata em placasde ensaio (4 µl). Os reservatórios de ligação total e não-específica sãoajustados em 6 reservatórios como um carreador e 10 µl de dofetilídeo naconcentração final, respectivamente. O radioligante é preparado em 5,6 ? aconcentração final e esta solução é adicionada a cada reservatório (36 µl). Oensaio é iniciado através da adição de contas (50 µl, 1 mg/ reservatório) emembranas (110 µl, 20 µg/ reservatório) do ensaio de proximidade decintilação de Ysi poli-L-Lisina (SPA). A incubação é continuada durante 60minutos, em temperatura ambiente. As placas são incubadas durante umperíodo adicional de 3 horas, em temperatura ambiente, para que as contassejam sedimentadas. A radioatividade ligada pelo receptor é quantificada pelacontagem do contador de placa Wallac MicroBeta.Ensaio de HERG

Células HEK 293, que expressam estavelmente o canal depotássio de HERG são usadas para o estudo eletrofisiológico. A metodologiapara a transfecção estável deste canal em células HEK pode ser encontradaem outro local (Z. Zhou et al., 1998, Biophysical Journal, 74, págs. 230-241).Antes do dia de experimentação, as células são coletadas a partir de frascos decultura e aplicadas em placas, sobre sobrelâminas de vidro em um MeioEssencial Mínimo Padrão (MEM) com 10% de Soro de Novilho Fetal (FCS).As placas são armazenadas em uma incubadora a 37°C, mantida em umaatmosfera de 95% de O2/ 5% de CO2. As células são estudadas entre 15-28horas após a coleta.

As correntes de HERG são estudadas usando técnicas defixação de adesivo convencionais no modo de célula total. Durante oexperimento, as células são superfundidas com uma solução externa padrãoda seguinte composição (mM): NaCl, 130; KCl, 4; CaCl2, 2; MgCl2, 1;Glicose, 10; HEPES, 5; pH 7, 4 com NaOH. Os registros de célula total sãoefetuados usando um amplificador de fixação de adesivo e pipetas de adesivo,que possuem uma resistência de 1-3 MOhm quando enchidas com a soluçãointerna padrão da composição que se segue (mM); KCl, 130; MgATP, 5;MgCl2, 1, 0; HEPES, 10; EGTA 5, pH 7,2 com KOH. Apenas aquelas célulascom resistência de acesso abaixo de 15 ΜΩ e resistência de vedação > IGQsão aceitas para a experimentação adicional. A compensação de resistência desérie é aplicada um máximo de 80%. Não foi efetuada subtração devazamento. No entanto, a resistência de acesso aceitável depende do tamanhodas correntes registradas e do nível de compensação de resistência de série,que pode ser usado de um modo seguro. Seguindo-se a que seja alcançada aconfiguração de célula total e tempo suficiente para a diálise da célula comsolução de pipeta (> 5 min), um protocolo de voltagem convencional foiaplicado à célula de modo a evocar as correntes de membrana. O protocolo devoltagem é o que se segue. A membrana foi despolarizada usando umpotencial de manutenção de- 80 mV a + 40 mV durante 1000ms. Isto éseguido por um gradiente de voltagem descendente (taxa de 0,5 mV ms"1) devolta ao potencial de manutenção. O protocolo de voltagem é aplicado a umacélula, de modo contínuo, durante todo o experimento, a cada 4 segundos (0,25 Hz). A amplitude da corrente de pico produziu cerca de -40 mV, enquantoo gradiente é medido. Uma vez que respostas de corrente estáveis sejamobtidas na solução externa, é aplicado carreador, 5% de DMSO na soluçãoexterna padrão) durante 10-20 minutos, através de uma bomba peristáltica.Contanto que existam alternações mínimas na amplitude da resposta decorrente evocada na condição de controle do carreador, é aplicado umcomposto de teste de 0,3, 1, 3, ou 10 mM durante um período de 10 minutos.O período de 10 minutos incluiu o período de tempo, durante o qual a soluçãode suprimento está passando através do tubo a partir do reservatório desolução para a câmara de registro, através da bomba. O período de tempo deexposição das células à solução de composto é de mais do que 5 minutos apósa concentração de droga na câmara alcançar a concentração desejada. Existeum período de lavagem subseqüente de 10-20 minutos, de modo a avaliar areversibilidade. Finalmente as células são expostas a uma alta dose dedofetilídeo (5 mM), um bloqueador de Ikr específico, de modo a avaliar acorrente endógena insensível.

Todos os experimentos são efetuados em temperaturaambiente (23 ± 1°C). As correntes de membrana evocadas são registradas emlinha em um computador, filtradas a 500- 1KHz (Bessel-3 dB) e amostradas a1-2 KHz usando o amplificador de fixação de adesivo e um software deanálise de dados específico. A amplitude de corrente de pico, que ocorre, deum modo geral, em torno de -40 mV, é medida no computador fora de linha.

A média aritmética dos dez valores de amplitude é calculadasob condições de controle do carreador e na presença da droga. O decréscimopercentual de IN em cada experimento é obtido através do valor de correntenormalizado, usando a fórmula que se segue: IN = (1-ID/ IC) χ 100, em queID é o valor de corrente médio na presença da droga e IC é o valor de correntemédio sob condições de controle. Foram executados experimentos separadospara cada concentração de droga ou controle conjugado no tempo, e a médiaaritmética em cada experimento é definida como o resultado do estudo.

Modelo de OA induzido por mono-iodoacetato (MIA)Ratos Sprague-Dawley de 6 semanas de idade machos (SD,Japan SLC ou Charles River Japan) são anestesiados com pentobarbital. Osítio de injeção (joelho) de MIA é raspado e limpado com 70% de etanol.Vinte e cinco ml de solução de MIA ou solução salina são injetados na juntado joelho direito usando uma agulha 29G. O efeito do dano na junta sobre adistribuição de peso através do joelho direito (danificado) e esquerdo (não-tratado) é avaliado usando um aparelho de teste de incapacitância (LintonInstrumentation, Norfolk, UK). A força exercida por cada membro traseiro émedida em gramas. O déficit de suporte de peso (WB) é determinado por umadiferença de peso carregada sobre cada pata. Os ratos são treinados paramedir o WB, uma vez por semana, até 20 dias após a injeção de MIA. Antesda administração do composto, o "pré-valor" de déficit de WB é medido.Após a administração dos compostos, a atenuação dos déficits de WB édeterminada como efeitos analgésicos.

Hiperalgesia térmica e mecânica em ratos induzida poradjuvante de Freund completo (CFA)

Hiperalgesia térmica

Ratos SD de seis semanas de idade, machos, são usados. Oadjuvante de Freund completo (CFA, 300 mg de Mycobacterium TuberculosisH37RA (Difco, MI) em 100 μΐ de parafina líquida (Wako, Osaka, Japão) éinjetado na superfície plantar de uma pata traseira dos ratos. Dois dias após ainjeção de CFA, a hiperalgesia térmica é determinada através do métodopreviamente descrito (Hargreaves et al., 1988) usando o aparelho de testeplantar (Ugo -Basil, Varese, Itália). Os ratos são adaptados ao ambiente deteste, durante 15 minutos, antes de qualquer estimulação. O calor radiante éaplicado à superfície plantar de uma pata traseira e as latências de retirada daspatas (PWL, segundos) são determinadas. A intensidade do calor radiante éajustada de modo a produzir o PWL estável de 10 a 15 segundos. O compostode teste é administrado em um volume de 0,5 ml por 100 g de peso corpóreo.Os PWL são medidos após 1, 3, ou 5 horas após a administração da droga.

Hiperalgesia Mecânica

Ratos SD de 4 semanas de idade, machos, são usados. CFA(300 mg de Mycobacterium Tuberculosis H37RA (Difco, MI) em 100 μΐ deparafina líquida (Wako, Osaka, Japão) são injetados na superfície plantar deuma pata traseira dos ratos. Dois dias após a injeção de CFA, a hiperalgesiamecânica é testada através da medição do limiar de retirada de pata (PWT,gramas) à pressão usando o medidor de analgesia (Ugo-Basile, Varese, Itália).Os animais são brandamente contidos e uma pressão crescente constante éaplicada á superfície dorsal de uma pata traseira através de um ponta deplástico. A pressão requerida para provocar a retirada da pata é determinada.O composto de teste é administrado em um volume de 0,5 ml por 100 g depeso corpóreo. Os PWTs são medidos após 1, 3 ou 5 horas após aadministração da droga.

Composições Farmacêuticas

Quando empregados como substâncias farmacêuticas, oscompostos de amida desta invenção são administrados, de um modo típico,sob a forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem serpreparadas, de um modo em si conhecido na arte farmacêutica, ecompreendem pelo menos um composto ativo.

De um modo geral, os compostos desta invenção sãoadministrados em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade decomposto eficazmente administrada será determinada, de um modo típico, porum médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a sertratada, a via de administração selecionada, o composto eficaz administrado, aidade, peso, e a resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas dopaciente, e os similares.

As composições farmacêuticas desta invenção podem seradministradas através de uma variedade de vias, incluindo a título de exemplonão-limitativo, a via oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa,intramuscular e intranasal. Dependendo da via de distribuição intencionada,os compostos desta invenção são formulados, de um modo preferido, sejacomo composições orais injetáveis, ou como pomadas, como loções, ou comoadesivos para a administração transdérmica.

As composições para a administração oral podem assumir aforma de soluções ou suspensões líquidas em massa, ou pós em massa. De ummodo mais comum, no entanto, as composições são apresentadas em formasde dosagem unitária, de modo a facilitar uma dosagem acurada. O termo"formas de dosagem unitárias" referem-se a unidades fisicamente distintas,adequadas como dosagens unitárias para pacientes humanos e outrosmamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada dematerial ativo, calculada de modo a produzir o efeito terapêutico desejado, emassociação com um excipiente farmacêutico adequado. As formas de dosagemunitária típicas incluem ampolas previamente medidas, previamente enchidasou seringas de composições líquidas, ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou ossimilares no caso de composições sólidas. Em tais composições, o compostodo ácido furnsulfônico é, de um modo usual, um componente secundário (decerca de 0,1 a cerca de 50%, em peso, ou de modo preferido de cerca de 1 acerca de 40%, em peso), o restante sendo vários carreadores ou agentesportadores e auxiliares de processamento, úteis para a formação de dosagemdesejada.Formas líquidas, adequadas para a administração, podemincluir um carreador aquoso ou não-aquoso com tampões, agentes desuspensão e de distribuição, colorantes, aromatizantes e os similares. Asformas sólidas podem incluir, por exemplo, quaisquer dos ingredientes que seseguem, ou compostos de uma natureza similar; um aglutinante, tal quecelulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente, tal queamido ou lactose, um agente de desintegração, tal que o ácido algínico,Promogel, ou um amido de milho; um lubrificante, tal que estearato demagnésio; um agente de deslizamento, tal que dióxido de silício coloidal; umagente adoçante, tal que sacarose ou sacarina; ou um agente de aromatização,tal que hortelã-pimenta, salicilato de metila, ou um aromatizante laranja.

Composições injetáveis são baseadas, de um modo típico, emsolução salina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ououtros carreadores injetáveis, conhecidos na arte. Como antes, o compostoativo em tais composições é, de um modo típico, um componente secundário,muitas vezes de cerca de 0,05 a 10%, em peso, o restante sendo o carreadorinjetável e os similares.

As composições transdérmicas são formuladas, de um modotípico, como um ungüento ou creme tópico, contendo o(s) ingrediente (s)ativo (s), de um modo geral em uma quantidade na faixa de cerca de 0,01 acerca de 20%, em peso, de modo preferido de 0,1 a cerca de 20%, em peso, demodo preferido de cerca de 0,1 a cerca de 10%, em peso, e de um modo maispreferido de cerca de 0,5 a cerca de 15%, em peso. Quando formulados comoum ungüento, os ingredientes ativos irão, de um modo típico, ser combinadosou com uma base de ungüento parafínica ou miscível em água. De modoalternativo, os ingredientes ativos pode ser formulados em um creme com, porexemplo, uma base de creme óleo-em-água. Tais formulações transdérmicassão bem conhecidas na arte e incluem, de um modo geral, ingredientesadicionais, de modo a aumentar a penetração dérmica da estabilidade dosingredientes ativos ou da formulação. Todas tais formulações e ingredientestransdérmicos conhecidos estão incluídos dentro do escopo desta invenção.

Os compostos desta invenção podem ser tambémadministrados através de um dispositivo transdérmico. Deste modo, aadministração transdérmica pode ser efetuada usado um adesivo ou do tipo dereservatório ou tipo de uma membrana porosa, ou do tipo de variedade dematriz sólida.

Os componentes acima descritos para as composições, quepodem ser administradas por via oral, injetável ou tópica são meramenterepresentativos. Outros materiais, assim como as técnicas de processamento eos similares são expostos na Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences,17a Edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, que éincorporado a este, a título referencial.

Os compostos desta invenção podem ser tambémadministrados sob formas de liberação ou a partir de sistemas de distribuiçãode droga de liberação sustentada. Uma descrição de materiais de liberaçãosustentada representativos pode ser encontrada em Remington^Pharmaceutical Sciences.

Os exemplos de formulação que se seguem ilustram composiçõesfarmacêuticas representativas desta invenção. A presente invenção, no entanto,não está limitada às composições farmacêuticas que se seguem.

Formulação 1 - Comprimidos

Um composto da fórmula I é misturado como um pó seco comum aglutinante de gelatina seca em uma razão aproximada de 1:2, em peso.Uma quantidade secundária de estearato de magnésio é adicionada como umlubrificante. A mistura é formada em tabletes de 240-270 mg (80-90 mg decomposto ativo por tablete) em uma prensa de tabletes.

Formulação 2-Cápsulas

Um composto da fórmula I é misturado como um pó seco comum diluente de amido em uma razão aproximada de 1:1, em peso. A mistura éenchida em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativo por cápsula).

Formulação 3-LíquidoUm composto da fórmula I (125mg), sacarose (1,75 g) e gomaxantano (4 mg) são misturados, passados através de uma peneira de malha N010 U. S., e então misturados com uma solução previamente preparada decelulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (11:89, 50 mg), emágua. Benzoato de sódio (10 mg), aromatizante, e colorante são diluídos comágua e adicionados, com agitação. Água suficiente é então adicionada demodo a produzir um volume total de 5 ml.

Formulação 4-ComprimidosO composto da fórmula I é misturado como um pó secocom um aglutinante de gelatina seca em uma razão aproximada de 1:2,em peso. Uma quantidade secundária de estearato de magnésio éadicionada como um lubrificante. A mistura é conformada em tabletes de450-900 mg (150- 300 mg de composto ativo) em uma prensa detabletes.

Formulação 5 -InjeçãoO composto da Fórmula I é dissolvido ou suspenso em ummeio aquoso injetável salino estéril tamponado, em uma concentração deaproximadamente 5 mg/ml.

Formulação 6- Tópica

Álcool estearílico (250 g) e um petrolato branco (250 g) sãofundidos a cerca de 75°C e então uma mistura de um composto da fórmula I(50 mg), metil parabeno (0,25 g), propil parabeno (0, 15 g), lauril sulfato desódio (10 g), e propileno glicol (120 g), dissolvidos em água (cerca de 370g) éadicionada e a mistura resultante é então agitada até o seu congelamento.

Métodos de Tratamentoos presentes compostos são agentes terapêuticos para otratamento de condições em mamíferos. Deste modo, os compostos e ascomposições farmacêuticas da invenção encontram usado como produtosterapêuticos para prevenir e/ou tratar condições neurodegenerativas,autoimunes e inflamatórias em mamíferos, incluindo os seres humanos.

Em um método de um aspecto de tratamento, esta invençãoprovê um método para o tratamento de um mamífero suscetível a, ou afligidopor uma condição associada com artrite, uveíte, asma, enfarte do miocárdio,injúria cerebral traumática, injúria da medula espinhal, alopecia (perda decabelo), doença intestinal inflamatória e distúrbios autoimunes, cujo métodocompreende administrar uma quantidade eficaz de uma ou mais dascomposições farmacêuticas justo descritas.

Em ainda um outro método de aspecto de tratamento, estainvenção provê um método de tratamento de um mamífero, suscetível a, ouafligido por uma condição, que dá origem a respostas de dor ou que estárelacionada a desequilíbrios na manutenção da atividade basal de nervossensórios. Os compostos encontram uso como analgésicos para o tratamentoda dor de várias gêneses ou etiologias, por exemplo dor inflamatória aguda(tal que a dor associada com a osteoartrite e a artrite reumatóide); váriassíndromes de dor neuropáticas (tais que a neuralgia pós-herpética, neuralgiatrigeminal, distrofia simpática de reflexo, neuropatia diabética, síndrome deGuillian Barre, fibromialgia, dor de membro fantasma, dor pós-mastectomia,neuropatia periférica, neuropatia de HIV, outras neuropatias iatrogências einduzidas por quimioterapia); dor visceral (tal que aquela associada com adoença do reflexo gastroesofágico, síndrome intestinal irritável, doençaintestinal inflamatória, pancreatite, e vários distúrbios ginecológicos eurológicos), dor dental e dor de cabeça (tal que enxaqueca, dor de cabeçacausada por aglomeração e dor de cabeça de tensão).

Em um método adicional de aspectos de tratamento, estainvenção provê métodos de tratamento de um animal suscetível a, ou afligidopor doenças neurodegenerativas e distúrbios, tais que, por exemplo, mal deParkinson, mal de Alzheimer e esclerose múltipla; doenças e distúrbios, quesão mediados por ou que resultam em neuroinflamação, tais que, porexemplo, injúria cerebral traumática, derrame, e encefalite; doençasneuropsiquiátricas centralmente medidas e distúrbios, tais que, por exemplo,depressão, mania, doença bipolar, ansiedade, esquizofrenia, distúrbiosalimentares, distúrbios do sono e distúrbios de cognição; distúrbios deepilepsia e de ataques; disfunção da próstata, bexiga e intestino, tais que porexemplo, incontinência urinária, hesitação urinária, hipersensibilidade retal,incontinência fecal, hipertrofia prostática benigna e doença inflamatóriaintestinal; doenças e distúrbios respiratórios e das vias aéreas, tais que, porexemplo, rinite alérgica, asma e doença das vias aéreas reativa e doençapulmonar obstrutiva crônica; doenças e distúrbios, que são mediados por, ouque resultam em inflamação, tais que, por exemplo, artrite reumatóide eosteoartrite, enfarte do miocárdio, várias doenças e distúrbios autoimunes,uveíte e aterosclerose; coceira/prurido, tais que, por exemplo, psoríase;alopecia (perda de cabelo); obesidade; distúrbios de lipídeos; pressãosangüínea; injúria da medula espinhal; e distúrbios renais, cujo métodocompreende administrar uma quantidade, eficaz para a prevenção de umacondição ou para o tratamento de uma condição, de uma ou mais dascomposições farmacêuticas justo descritas.

Faixas de níveis de dose de injeção de cerca de 0,1 mg/ kg/hora de pelo menos 10 mg/ kg/ hora, todas por de cerca de 1 a cerca de 120horas e, de modo especial, de 24 a 96 horas. Um bolo de pré -carga de cercade 0,1 mg/ kg a cerca de 10 mg/ kg ou mais pode ser também administrada, demodo a que sejam alcançados níveis de estado estável adequados. Não éesperado que a dose total máxima exceda a cerca de 2 g/ dia para um pacientehumano de 40 a 80 kg.

Para a prevenção e/ ou tratamento de condições a longo termo,tais que condições neurodegenerativas e autoimunes, o regime para otratamento se estende durante muitos meses ou anos, de tal modo que adosagem oral é preferida para a conveniência e a tolerância do paciente. Coma dosagem oral, de um a cinco e de modo especial de dois a quatro e, de modotípico, três doses orais são regimes representativos. Usando estes padrões dedosagem, cada dose provê de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/ kg do compostoou de seu derivados, as doses preferidas provendo, cada qual, até cerca de 20mg/ kg do composto ou de seu derivado, as doses preferidas provendo, cadaqual, de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/ kg e, de modo especial, de cerca de 1 acerca de 5 mg/kg.

As doses transdérmicas são selecionadas, de um modo geral,de modo a prover níveis de sangue inferiores ou similares do que aqueles quesão alcançados através do uso de doses por injeção.

Quando do uso de modo a prevenir o início de uma condiçãoneurodegenerativa, autoimune ou inflamatória, os compostos ou os seusderivados desta invenção serão administrados a um paciente, que esteja emrisco de desenvolver a condição, de um modo típico mediante a orientação esob a supervisão de um médico, nos níveis de dosagem acima descritos.Pacientes, que estejam em risco de desenvolver uma condição particularincluem, de um modo geral, aqueles que possuem uma história familiardaquela condição, ou aqueles que forma identificados através de testes ou devarredura genética, com sendo particularmente suscetíveis de desenvolver acondição.

Os compostos desta invenção podem ser administrados como oúnico agente ativo ou eles podem ser administrados em combinação comoutros agentes, que incluem outros derivados ativos. Um antagonista de VRlpode ser, de um modo usual, combinado com um outro compostofarmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostosfarmacologicamente ativos, em particular no tratamento da dor. Por exemplo,um antagonista de VRl3 de modo particular um composto da fórmula (I), ouum sal ou solvato farmacueticamnete aceitável do mesmo, como acimadefinido, pode ser administrado de um modo simultâneo, seqüencial ouseparado, em combinação com um ou mais agentes, selecionados a partir de:

-um analgésico opióide, por exemplo morfina, heroína,hidromorfona, oximorfona, levorfanol, lavalorfano, metadona, meperidina,fentanila, cocaína, codeína, diidrocodeína, oxicodona, hidrocodona,propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina,butorfanol, nalbufina ou pentazocina;

-uma droga antiinflamatória não-esteroidal (NSAID), porexemplo aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno,flufenisal, flubiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco,ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona,naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina,fenilbutazona, piroxicam, salfasalazina, sulindaco, tolmetila ou zomepiraco;

-um sedativo de barbiturato, por exemplo amobarbital,aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metabital, metoexital,pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal, ou tiopental;

-uma benzodiazepina tendo uma ação sedativa, por exemploclordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam,temazepam ou triazolam;

-um antagonista de Hl tendo uma ação sedativa, por exemplodifenidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina ou clorciclizina;

-um sedativo, tal que glutetimida, meprobamato, metaqualonaou dicloralfenazona;

-um relaxante do músculo esquelético, por exemplo baclofeno,carisoprodol, clorzoxaona, ciclobenzaprina, metocarbamol ou orfrenadina;

-um antagonista do receptor de NMDA, por exemplodextrometorfano ((+)-3-hidróxi-N-metilmorfina) ou o seu metabólitodextrorfan ((+)-3-hidróxi-N-metilmorfinano), cetamina, memantina,pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piridinacarboxílico,budipina, EN-3231 (MorphiDex®, uma formulação combinada de morfina edextrometorfano), topiramato, neramexano ou perzinfotel, que inclui umantagonista de NR2B, por exemplo ifenprodil, trazoprodil ou (-)-(R)-6-{2-{4-(3 -fluorofenil)-4-hidróxi-1 -piperidinil]-1 -hidroxietil-3,4-diidro-2 (1H)-quinolinona;

-um alfa-adrenérgico, por exemplo, doxazosina, tamsulosina,clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinila, ou 4-amino-6,7-dimetóxi-2-(5-metano-sulfonamida-l,2,3,4-tetraidoisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina;

-um antidepressivo cíclico, por exemplo desipramina,imipramina, amitriptilina ou nortriptilina;

-um anticonvulsivo, por exemplo carbamazepina, lamotrigina,topiramato ou valproato;

-um antagonista de taquinina (NK), em particular umantagonista NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo (aR, 9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)benzil] -8,9,10,11 -tetraidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[ 1,4-diazocino[2,l-g] [l,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R, 3S)-2-[(IR)-I-[3,5-bis (trifluorometil)fenil] etóxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil-l,2-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitante, lanepitante,dapitante ou 3-[[2-metóxi-5-(trifluorometóxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S, 3S);

-um antagonista muscarínico, por exemplo oxibutinina,tolterodina, propiverina, cloreto de trópsio, darifenacina, solifenacina,temiverina e ipratrópio;

-um inibidor seletivo para COX-2, por exemplo celecoxib,rofecoxib, parcoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, ou lumiracoxib;

-um analgésico de alcatrão, em particular paracetamol;-um neuroléptico, tal que dorperidol, clorpromazina,haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina,flufenbazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina,sertindol, arípiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona,racloprida, zotepína, bifeprumox, asenapina, lurasidona, amissulprida,balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetante, riumonabante,meclinertante, Miraxion® ou sarizotano;

-um beta-adrenérrgico, tal que propanolol;

-um anestésico local, tal que mexiletina;

-um corticosteróide, tal que dexametasona;

-um agonista ou antagonista do receptor 5-HT, em particularum agonista de 5-HT1B/ 1D, tal que eletriptano, sumatriptano, naratriptano,zolmitriptano ou rizatriptano;

-um antagonista do receptor 5HT2A, tal que R (+)-alfa-{2,3-dimetóxi-fenil)-1 -[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piridinametanol (MDL- 100907);

-um analgésico colinérgico (nicotínico), tal que isoproniclina(TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1 -amina (RJR- 2403), (R)-5-

(2-azetidinilmetóxi)-2-cloropiridina (ABT- 594) ou nicotina;-Tramadol®;

- um inibidor de PDEV, tal que 5-[2-etóxi-5-(4-metil-1-piperazinil sulfonil)fenil]-1 -metil-3-n-propil-1,6-diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas (sildenafil), (6R, 12aR)-2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexaidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino [2', 1': 6,1]-pirido [3,4-b]indol-l,4-diona(IC-351 ou tadalafil), 2-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5, 1-f] [1,2,4] triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butóxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-etil-3-azetidinil)-2,6-diidro-7H-pirazol[4,3-d] pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propóxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-isopropil-3-azetidinil) 2,6-diidro-7H-pirazol [4,3-d] pirimidin-7-ona, 5-[2-etóxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil) piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-diidro-7H-pirazol [4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibenzil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil) pirimidina-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-diidro-lH-pirazol [4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibenzenossulfonamida;

-um ligante alfa-2-delta, tal que gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (la, 3a, 5a) (3-amino-metil-biciclo [3.2. 0]hept-3-il)-acético, ácido (3S, 5R)-3-amidometil-5-metil-heptanóico, ácido (3S, 5R)—3-amino-5-metil-heptanóico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanóico, (2S,4S)-4-(3-clorofenóxi) prolina, (2S, 4S)-4-(3-fluorobenzil)-prolina, ácido [(1R,5R, 6 S)-6-(aminometil)biciclo [3.2.0] hept-6-il] acético, 3 -(1-aminometil-cicloexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloeptil]-metilamina, ácido (3S, 4S)-(l-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metil-octanóico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil nonanóico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanóico, ácido(3R, 4R, 5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanóico e ácido (3R, 4R, 5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanóico;

-um canabinóide;

-um inibidor de reabsorção de serotonina, tal que sertralina,metabólito de sertralina, demetil sertralina, fluoxetina, norfluoxetina(metabólito de desmetil fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram,metabólito de citalopram, desmetil citalopram, escitalopram, d, 1-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, lixoxetina, dapoxetina,nefazodona, cericlamina e trazodona;

-um inibidor de reabsorção de noradrenalina (norepinefrina),tal que maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina,tomoxetina, mianserina, bupropriona, metabólito de bupropriona, hidróxibupropriona, nomifensina e viloxazina (Vivalan®), em especial um inibidorde reabsorçaõ de noradrenalina seletivo, tal que reboxetina, em particular(S,S)-reboxetina;

-um inibidor de reabsorção de serotonina-noradrenalina duplo,tal que venlafaxina, metabólito de venlafaxina O-desmetil venlafaxina,clonipramina, metabólito de clomipramina desmetil clomipramina,duloxetina, milnaciprano e imipramina;

-um inibidor de sintase de óxido nítrico indutível (iNOS), talque S-[2-[(1-iminotil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína,ácido (2S, 5Z)-2-amino-2-metil-7-[(l-iminoetil)amino]-5-heptenóico,2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinacarbonitrila; 2-[[(lR,3S)-3-amino-4-hidróxi-l-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrila, (2S, 4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol,

-2-[[(lR,3S)-3-amino-4-hidróxi-l-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrila, 2-[[(lR,3S)-3-amino-4-hidróxi-l-(5-tiazolil]butil]tio]-5-clorobenzonitrila, N-[4-[2-(3-clorobenzilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, ou etil dissulfeno deguanidino;

-um inibidor de acetilcolinaeterase, tal que donezepil;

-um antagonista do subtipo 4 de prostaglandina E2 (EP4), talque N- [({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbenzeno sulfonamida ou ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenóxi) piridin-3-il] carbonil}amino)etil]benzóico;

-um antagonista de leucotrieno B4; tal que o ácido l-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidróxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[[[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenóxi]-valérico (ONO-4057) ou DPC-11870,

-um inibidor de 5-lipoxigensase, tal que zileutona, 6-[(3-fluoro-5-[4-metóxi-3,4,5,6-tetraidro-2H-piran-4-il)fenóxi-metil]-l-metil-2-quinolona (ZD-2138), ou 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil), 1,4-benzoquinona(CV- 6504);

-um bloqueador de canal de sódio, tal que lidocaína;

-um antagonista de 5-HT3, tal que ondansetrona;

-e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dosmesmos.

Tanto quanto possa ser desejável administrar uma combinaçãode compostos ativos, por exemplo, para o propósito de tratar uma doença oucondição particular, está dentro do escopo da presente invenção que duas oumais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém umcomposto de acordo com a invenção, pode ser convenientemente combinadasob a forma de um kit adequado para a co-administração das composições.

Preparação dos Compostos

Os compostos desta invenção podem ser preparados a partir demateriais de partida prontamente disponíveis usando os métodos e procedimentosgerais que se seguem. Será apreciado que quando são dadas condições de processotípicas ou preferidas (isto é temperaturas de reação, períodos de tempo, razõesmolares de reagentes, solventes, pressões, etc.), outras condições de processopodem ser também usadas, a não ser que mencionado de outro modo. Ascondições de reação ótimas podem variar de acordo com os reagentes ou solventeusados, mas tais condições podem ser determinadas por aquele versado na arteatravés de procedimentos de otimização de rotina.

De um modo adicional, como será evidente para aquelesversados na arte, grupos de proteção convencionais podem ser necessários, demodo a evitar com que certos grupos funcionais sejam submetidos a reaçõesindesejáveis. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupofuncional particular, assim como as condições adequadas para a proteção e adesproteção são bem conhecidos na arte. Por exemplo, numerosos grupos deproteção, e a sua introdução e remoção, são descritos em T. W. Greene e P. G.Μ. Wuts, Protecting Groups ίη Organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley,Nova York, 1991), e nas referências neste citadas.

Os compostos objetivados são sintetizados através de reaçõesconhecidas, ilustradas nos esquemas que se seguem. Os produtos são isoladose purificados através de procedimentos padrões conhecidos.

Tais procedimentos incluem (mas não estão limitados a),cromatografia de coluna ou HPLC.

Neste relatório, de modo especial em "Síntese Geral " e"Exemplos", podem ser usadas as abreviações que se seguem:

DCM-diclorometano

DME -1,2-dimetoxietano, dimetoxietano

DMF -N,N-dimetilformamida

DMSO -sulfóxido de dimetila

EDC- l-etil-3-(hidrogeno cloreto de 3'-dimetilaminopropil)carbodiimida

EtOAc -acetato de etila

EtOH -etanol

HONt- 1-hidroxibenzotriazol

MeOH -metanol

THF- tetraidrofurano

TFA- ácido trifluoroacético

Preparação de blocos de construção ácidos

Preparação de Ácidos Benzóicos Substituídos

Intermediário 1

Preparação do ácido 2-cloro-6-(3,3 -dimetilbut-1 -inil) nicotínico

<formula>formula see original document page 78</formula>Ácido 2,6-dicloropiridina-3-carboxílico (2,0 g, 10, 42 mmol),3,3-dimetilbut-1-ina (1,4 ml, 11,46 mmol), iodeto de cobre (I) (0,198 g, 1,04mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (1,46 g, 2,08 mmol) foramagitados em 40 ml de trietilamina, em temperatura ambiente, durante 24horas. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado através decromatografia de coluna usando 10-50% de MeOH/ EtOAc, de modo afornecer 125 mg (5%) do composto do título como um sólido laranja, m/z =236 (M-1).

Intermediário 2

Preparação do ácido (e)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzóico

<formula>formula see original document page 79</formula>

Uma mistura do acido 4-bromo-2-metilbenzoico (25g, 0,1,12mol), tri-o-tolil fosfma (7,1 g, 0,023 mol), cloreto de tetra-N-butil amônio(9,7g, 0,035 mol), acetato de potássio (22, 8 g, 0,232 mol), 3,3,3-trifluoroprop-1-eno (89 g, 0,93 mol) acetato de paládio (1,3 g, 0,0058 mol)e Ν,Ν-dimetil acetamida (150 ml, 1,6 mol) foi vedado em um instrumentoParr e agitado a 180°C durante 120 horas. Após o resfriamento, a misturada reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi dividido entre EtOAce HCl 1 N (pH 2-3). A camada orgânica foi separada e lavada comsalmoura, seca (Na2SO4) e conentrada sob vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel, de modo a fornecer umproduto bruto (que continha uma pequena quantidade do (Z)-isômerocorrespondente. O (Z)_ isÔmero e ouras impurezas poderiam serremovidas por coluna após o ácido ser transformado no éster metílicocorrespondente. A saponificação do éster metílico forneceu o ácido purocomo um sólido branco (16,5 g, 62%).Intermediário 3

Preparação do ácido 4-(ciclopentiletinil)-2-fluorobenzóico

<formula>formula see original document page 80</formula>

4-(ciclopentiletinil)-2-fluorobenzoato de metilaO éster metílico do ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico (1,0 g, 4,0mmol) foi dissolvido em trietilamina (5 ml). A mistura, foi adicionado iodetode cobre (38 mg, 5 mol %), seguido por PdCl2 (PPh3)2 (140 mg, 5 mol %) eetinil ciclopentano (0,85 ml, 6,3 mmol). A mistura foi aquecida em um tubosob pressão vedado, a 80°C, durante 3 horas. Após ser completada a reação, atrietil amina foi removida sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc efiltrado através de Celite. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura eseca (Na2SO4), filtrada e a mistura concentrada sob vácuo. O resíduo foipurificado suando cromatografia de coluna em sílica usando EtOAc-hexano(gradiente de 0-100%) como eluente, de modo a fornecer o produto (0, 92 g).

Acido 4-(ciclopentiletinil)-2-fluorobenzóico4-(ciclopentiletinil)-2-fluorobenzoato de metila foi dissolvidoem 10 ml de MeOH e 10 ml de LiOH 2 N e a mistura foi refluída durante anoite. O MeOH foi removido sob vácuo e a camada básica foi lavada comEtOAc, acidificada, e novamente extraída com EtOAc. A camada orgânica foilavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo parafornecer o produto desejado (645 mg) como um sólido bege, m/z = 23 (M +1).

Intermediário 4

Preparação do ácido 2-cloro-6-(ciclopropiletinil) nicotínico

<formula>formula see original document page 80</formula>2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de etila

Ácido 2, 6-dicloropiridina-3-carboxílico (2,0 g, 10, 42 mmol)foi colocado em 100 ml de EtOH, foram adicionados 2 ml de H2SO4concentrado e a mistura foi refluída durante 18 horas. A mistura da reação foiresfriada e o pH foi ajustado para 5 com NaHCOs aquoso saturado e entãoextraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada e seca (Na2SC^). Aremoção do solvente in vácuo forneceu 2,1 g do éster dietílico, que foi usadono estágio seguindo sem purificação adicional. M/z = 220-, 6 (Μ +1).

2-cloro-6-(2-ciclopropiletinil) piridina-3-carboxilato de etila

2, 6-dicloropiridina-3-carboxilato de etila (2,0 g, 9, 1 mmol),etinil ciclopropano (1, 6 ml de uma solução a 70% p/v em tolueno, 13, 63mmol), iodeto de cobre (I) (173 mg, 0,9 mmol), cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II) (1, 28 g, 1,82 mmol) foram agitados em 40 ml de trietil amina emtemperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido in vácuo eentão o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna usando de10-50% de EtOAc/hexano, de modo a fornecer o produto (0,7 g, 31%) comoum óleo castanho. M/z = 250 (Μ +1).

Acido 2-cloro-6-(ciclopropiletinil) nicotínico

O éster foi hidrolisado como se segue: 2-cloro-6-(2-ciclopropiletinil) piridina-3-carboxilato de etila (0, 7g, 2,8 mmol) e hidróxidode lítio (0,4 g, 16, 86 mmol) foram refluídos em uma mistura de 30 ml deMeOH e 10 ml de água. A mistura foi resfriada e o metanol foi removido invácuo. A solução remanescente foi acidificada ao pH de 2 com HCl IMa0°C. O precipitado foi filtrado e seco para fornecer 0,4 g (57%) do compostodo título m/z = 222, 4 (M + 1).

Intermediário 5

Preparação do ácido (Z)-2-metóxi-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzóico e preparação do ácido (E)-2-metóxi-4-(3,3,3-trifluorometilprop-1 -enil)benzóico.<formula>formula see original document page 82</formula>

4-Formil-2-metoxibenzoato de metila

Uma corrente lenta de CO foi passada ao interior de umasuspensão de 4-bromo-2-metoxibenzoato de metila (2,4 g, 0,010 mol), cloretode bis (trifenilfosfina) paládio (II) (140 mg, 0, 00020 mol), formiato de sódio(1,02 g, 0,0150 mol), e DMF (10 ml). A mistura foi vigorosamente agitada a110°C, durante 2 horas. Após o resfriamento, a mistura foi tratada comsolução Na2CO3 e extraída com EtOAc. O extrato foi lavado com salmoura,seco (Na2SO4), e concentrado O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel com AcOEt-hexano como eluente (0 a50%) para fornecer um óleo incolor.

(E)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2-metoxibenzoato de metilae (Z)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2-metoxibenzoato de metila.

MS 4Â (pó, 16 g) foi adicionado a uma solução 1 M deTBAF em THF (20 ml, 20 mmol), e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante a noite, sob uma atmosfera de argônio. A mistura foiadicionada uma solução de 4-formil-2-metoxibenzoato de metila (420 mg,0,0022 mol) e óxido de 2,2,2-trifluoroetildifenilfosfina (1,23 g, 0,00432mol) em THF (20 ml). Após a mistura ser agitada durante 2 horas, MS 4Âfoi removido através de filtração. O filtrado foi concentrado e água (120ml) foram adicionados. A mistura foi extraída com AcOEt. O extrato foilavado com salmoura, seco (Na2SO^, e concentrada. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, usando Ac-OEt-hexano (0-15%) como eluente, de modo a fornecer 4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2-metoxibenzoato de (E)-metila como um sólidobranco, seguido por 4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metoxibenzoato de(Z)-metila como um óleo incolor.

Ácido (E)-4-(3,3,3 -trifloroprop-1 -enil)-2-metoxibenzóicoUma mistura de 4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metoxibenzoato de (E) metila (340 mg, 0,0013 mol), MeOH (20 ml), e umasolução de NaOH aquosa 2 N (1,5 ml) foi agitada a 65°C durante 5 horas.Após a mistura ser resfriada, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi tratado com água, acidificado com HCl IN ao pH de 2-3, eextraído com EtOAc (30 ml χ 3). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas (NaSO4), filtradas e concentradas sob vácuo, demodo a fornecer o produto como um xarope que se tornou um sólido bege, aomesmo tempo em que permanecia em repouso, em temperatura ambiente,durante um longo período de tempo. LC-MS: 2, 49 minutos, 244, 8 (M-l).

Acido (Z)-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)-2-metoxibenzóicoUma mistura de 4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metoxibenzoato de (Z)-metila (60, 0 mg, 0,000230 mol), MeOH (10 ml), euma solução de NaOH 2 N (0, 5 ml) foi agitada a 65°C durante 5 horas. Apóso resfriamento da mistura, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi tratado com água, acidificado com HCl 1 N para o pH de 2-3, eextraído com EtOAc (30 ml χ 3). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob vácuopara fornecer o produto como um xarope, que se tornou um sólido bege,enquanto permanece em temperatura ambiente durante um longo tempo. LC-MS: 2,49 minutos, 244, 8 (M-l).

Intermediário 6

Preparação do ácido 4-(ciclopropiletinil)-2-metil benzóico

<formula>formula see original document page 83</formula>Acido 4-bromo-2-metil benzóico (5,0 g, 23 mmol) foisuspenso em metanol (30 ml). À mistura foi adicionada uma solução de HClem éter dietílico (1,0 M, 30 ml). A mistura foi refluída durante 24 horas econcentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavada combicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura,seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo, de modo a fornecer ocomposto desejado (5,5 g) como um óleo castanho.

Ácido 4-(ciclopropiletinil)-2-metil benzóico

4-Bromo-2-metil benzoato de metila (1,0 g, 4,4 mmol) foidissolvido em trietil amina (5 ml). A mistura foi adicionado iodeto decobre (43 mg, 5 mol%), seguido por PdCl2 (PPh3)2 (157 mg, 5 mol %) eetinil ciclopropano (1,43 ml, 12 mmol). A mistura foi aquecida em umtubo sob pressão vedado, a 80°C, durante 3 horas. Após ser completada areação, a trietil amina foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em EtOAce filtrado através de Celite. A camada orgânica foi lavada com água,salmoura, e seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecero produto desejado como um sólido bege (461 mg). M/z 201 (M +1).

Intermediário 7

Preparação do ácido 4-(ciclopropiletinil)-2-fluorobenzóico

<formula>formula see original document page 84</formula>

Este composto foi preparado usando o mesmo método quepara o ácido 4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2-metil benzóico, com a exceção de queciclopropil acetileno foi usado como o parceiro de acoplamento alquino.Intermediário 8

Preparação do ácido 4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2-metoxibenzóico

<formula>formula see original document page 85</formula>

2-Metóxi-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzoato de metila

Uma mistura de 4-bromo-2-metoxibenzoato de metila (1,2 g,0,0049 mol), iodeto de cobre (I) (0, 093 g, 0, 00049 mol), 3,3-dimetil-l-butina(0,70 ml, 0,0059 mol) e cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (0, 34 g,0,00049 mol) em Et3N (10 ml) foi aquecida a IOO0C em um vaso de reaçãovedado de 50 ml, durante 6 horas. Após o resfriamento, a mistura foi filtradaatravés de Celite e a torta do filtro foi lavada, repetidamente, com acetato deetila. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado atravésde cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer um óleo viscoso (1,10g, 91%).

Ácido 2-metóxi-4-(3,3 -dimetilbut-1 -inil)benzóico

Uma mistura de 2-metóxi-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzoato demetila (1,10 g, 0,00447 mol), MeOH (20 ml), e solução de NaOH aquosa 2N(5 ml) foi agitada 65°C durante a noite. Após ser deixada resfriar, a misturafoi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com água, e extraído comhexano. A camada aquosa foi acidificada com HCl 1 N ao pH de 2-3, eextraída com EtPAc (50 ml χ 3). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas (Na2O4), filtradas e concentradas sob vácuo parafornecer o produto (870 mg, 84%) como um sólido branco. LC-MS: 3, 22minutos, 233, 4 (Μ + 1).Intermediário 9

Preparação do ácido 4-(ciclopropiletinil)-2,6-difluorobenzóico

<formula>formula see original document page 86</formula>

O eter metilico do acido 4-bromo-2, 6-difluro-benzoico (200mg, 0,8 mmol) foi dissolvido em trietil amina (5 ml) edicloropaládio(bis)trifenil fosfina (29 mg, 5 mol %) foi adicionado, seguidopor iodeto de cobre (8 mg, 4 mol%) e ciclopropil acetileno (0,09 ml, 0, 96mmol). A mistura foi aquecida até refluxo em um tubo vedado durante 1 hora.A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de Celite eevaporada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e purificado usandoum gradiente de 0-100% de EtOA/ hexano, de modo a fornecer 178 mg (94%)do composto éter m/z = 237 (M + 1). O éster foi hidrolisado usando ametodologia descrita para o ácido 4-(ciclopentiletinil)-2-fluorobenzóico, demodo a fornecer o produto ácido desejado.

Intermediário 10

Preparação do ácido 4-(ciclopentiletinil)-2-metil benzóico

<formula>formula see original document page 86</formula>

4-(ciclopentiletinil)-2-metil benzoato de metila

4-Bromo-2-metil benzoato de metila (1,0 g, 4,4 mmol) foidissolvido em trietil amina (5 ml). À mistura, foi adicionado iodeto de cobre(43 mg, 5 mol %), seguido por PdCl2(PPh3) (157 mg, 5 mol %) e etinilciclopentano (0,75 ml, 5,3 mmol). A mistura foi aquecida em um tubo sobpressão vedado, a 80°C, durante 3 horas. Após ser completada a reação, atrietilamina foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e filtradoatravés de Celite. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca(Na2SO4), e então filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em sílica gel, usando EtOAc-hexano (gradiente de Ο-100%) como eluente para fornecer o produto desejado.

Acido 4-(ciclopentiletinil)-2-metil benzóico

O produto do estágio 1 foi dissolvido em 10 ml de MeOH e 10ml de LiOH 2 N e a mistura foi refluída durante a noite. O MeOH foievaporado e a camada básica foi lavada com EtOAc, acidificada, e novamenteextraída com EtOAC. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca(Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo, de modo a fornecer o produtodesejado (61 mg) como um sólido bege. M/z = 243 (Μ + 1).

Intermediário 11

Preparação do ácido 4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-2-metil benzóico

<formula>formula see original document page 87</formula>

4-Bromo-2-metil benzoato de etila

O ácido 4-bromo-2-metil benzóico (10 g, 46,5 mmol) foidissolvido em 200 ml de EtOH, 5 ml de H2SO4 concentrado foramadicionados e a mistura foi refluída durante 18 horas. O volume da reação foireduzido, in vácuo, para 50 ml, e neutralizado para o PH 7 com NaHCOsaquoso saturado, e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca(Na2SO4), filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto (6,5 g)como um óleo.

2-metil-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)benzoato de etila

4-Bromo-2-metil benzoato de etila (6 g, 0,02 mol), 1-butina,3,3-dimetil (4,56 ml, 0,0382 mol), iodeto de cobre (I) (0, 47 g, 0,0025) ecloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) (3,46 g, 0,00493 mol) foramcolocados em 40 ml de trietil amina e agitados em temperatura ambiente,durante a noite, em um tubo vedado. A mistura da reação foi diluída comMeOH e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado a um resíduocastanho. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna emsílica gel, usando hexanos como eluente para fornecer o produto (4,8 g, 42%)como um óleo castanho.

Ácido 4-(3, 3-dimetilbut-l-inil)-2-metil benzóico

2-metil-4-(3,3-dimetilbut-1 -inil)benzoato (4,89 g, 0,020 mol) ehidróxido de lítio (2,8 g, 0,058 mol) foram colocados em uma mistura a 3:1de metanol: água (80 ml) e aquecidos a 60°C, durante 3, 5 horas. TLC eLCMS indicaram a formação do produto. A reação foi resfriada e concentradain vácuo a um volume de 20 ml. A mistura foi colocada em um banho de águagelada e acidificada ao pH 5 com HCl concentrado. Um sólido branco foiobtido, o qual foi filtrado e inteiramente lavado com água. O sólido foi entãoseco em um forno a vácuo, de modo a fornecer o produto (4, 1 g, 97%) comoum sólido. M/z = 215, 1 (M-l).

Intermediário 12

Preparação do ácido (E)-2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-

enil)benzóico

<formula>formula see original document page 88</formula>

2-Fluoro-4-bromobenzoato de metila

Cloreto de 4-bromo-2-fluorobenzoíla (45,0 g, 0,190 mol) foilentamente adicionado a uma solução de metanol (31 ml, 0,76 mol) etrietilamina (53 ml, 0,38 mol) a 0°C e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. A mistura foi lavada com água, seca (Na2SCO4) econcentrada para fornecer um sólido branco.

Ácido (E)-2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzóico

Uma mistura de 2-fluoro-4-bromobenzoato de metila (5,0 g,0,021 mol), tri-o-tolilfosfina (1, 31 g, 0,00429 mol), brometo de tetra-N-butilamônio (2, 08 g, 0,00644 mol), acetato de potássio (4,2 g, 0,043 mol), 3,3,3-trifluoroprop-l-eno (20 g, 0,2 mol), acetato de paládio (0,24 g, 0,0011 mol)foi vedado em um instrumento Parr, e agitado a 180°C, durante 96 horas.

Após o resfriamento, a mistura da reação foi filtrada através de Celite e ofiltrado foi dividido entre EtOA c e HCl aquoso 1 Ν. A camada orgânica foiseparada e lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foicromatografado com hexano- EtOAc (5% AcOH) (0 a 60%), de modo afornecer produto como um sólido branco. LC-MS: t = 2, 98 minutos, m/ z =233, 2 (M-l).

Intermediário 13

Preparação do ácido (Z)-2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzóico

<formula>formula see original document page 89</formula>

A uma solução agitada do ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico(3,0 g, 0,014 mol) em THF (50 ml) a O°C foi adicionado DMF (0,1 ml) ecloreto de oxalila (1,5 ml, 0, 018 mol). A mistura foi agitada a O°C durante 1hora e então aquecida à temperatura ambiente. O solvente foi removido sobpressão reduzida. O cloreto ácido obtido foi adicionado a uma mistura deálcool terc-butílico (5,0 g, 0,067 mol), piridinila (10 ml), e CH2Cl2 (50 ml) aO°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e então a50°C durante a noite. A mistura foi lavada com água, NaOH 2 N, e salmoura,seca (MgSO4), e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna, de modo a fornecer um óleo incolor (1,5 g, 45%).

2-Fluoro-4-formil benzoato de terc-butila

A uma solução agitada de 4-bromo-l-fluorobenzoato de terc-butila (1,5 g, 5,45 mmol) em THF (70 ml), a -100°C, sob argônio, foiadicionado, de modo cuidadoso, BuLi (2,5 M em hexano, 2,3 ml, 5, 75mmol). A mistura foi mantida a de -100°C a -80°C, durante 1 hora, e entãoDMF (1,0 ml) em THF (5 ml) foi adicionado. Após 1 hora, a mistura foiaquecida a O0C e rapidamente resfriada através da adição de NH4Cl aquososaturado e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel, usando EtOAc/hexano (0-10%) como eluente, de modo a fornecer o produto (750 mg, 61%) como umsólido branco.

2-Fluoro-4-(3,3,3-trifluoroprop-1 -enil)ben2;oato de (E)-terc-butila e 2-fluoro-4-(3,3,3,-trifluoroprop-l-enil)benzoato de (Z)-terc-butila.

Peneiras moleculares de 4Â (pó, 24 g) foram adicionadas auma solução 1 M de TBAF em THF (30 ml, 30 mmol), e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente, durante a noite, sob uma atmosfera de argônio. Amistura foi adicionada uma solução de 2-fluoro-4-formil benzoato de terc-butila (750 mg, 0,0033 mol) e óxido de 2,2,2-trifluoroetildifenilfosfina (1,9 g,0,0067 mol) em THF (30 ml). Após a mistura ser agitada durante 2 horas, elafoi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e água (120 ml) foiadicionada. A mistura foi extraída com AcOEt e o extrato orgânico foi lavadocom salmoura, seco (Na2SO4), e concentrada sob vácuo. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel usando AcOEt-hexano (0-15%) como eluente para fornecer 2-fluoro-4-(3,3,3-trifloroprop-l-enil)benzoato de (E)-terc-butila como um óleo (620 mg, 64%), seguido por 2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzoato de (Z)-terc-butila como um óleoincolor (80 mg, 8%).

Acido (E)-2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoroprop-1 -enil)benzóico

Uma solução de 2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzoato de (E)-terc-butila (500 mg, 0,002 mol) em CH2Cl2 (10 ml) eTFA (1,0 ml) foi agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida de modo a fornecer um sólidobranco. LC-MS: 2, 99 minutos, 233, 2 (M-l).

Ácido (Z)-2-fluoro-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)benzóico

Uma solução de 2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzoato de (Z)-terc-butila (35 mg, 0, 12 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) e TFA(0,5 ml) foi agitado, em temperatura ambiente, durante 2 horas. O solvente foiremovido sob pressão reduzida de modo a fornecer um sólido branco. LC-MS: 2, 86 minutos, 233, 2 (M-l).

Intermediário 14

Preparação do ácido 4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-2-fluorobenzóico

<formula>formula see original document page 91</formula>

Ester metilico do acido 4-bromo-2-fluoro-benzoico

Acido 4-bromo-2-£luorobenzóico (10 g, 0,04 mol) foi suspensoem 1,2-dicloroetano (60 ml, 0,8 mol), ao qual foi adicionado cloreto de tionila(10 ml, 0,1 mol) seguido por um gota de DMF. A mistura foi aquecida até orefluxo durante 1 hora. Cloreto de tionila em excesso e 1,2-dicloroetanoforam extraídos e o produto bruto foi tratado com metanol (50 ml, 1 ml) eaquecido até o refluxo durante uma hora. A mistura foi concentrada até asecura, dissolvido em diclorometano, tratado com solução de bicarbonato desódio saturada fria. A camada orgânica foi seca, e então concentrada sobvácuo, de modo a obter o composto do título como um sólido branco.

Ester metílico do ácido 4-(3,3-dimetil-but-l-inil)-2-fluoro-benzóico

Em um vaso vedado, foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (1,03 g, 0,00145 mol), N, N-diisopropiletilamina(9,0 ml, 0,050 mol), iodeto de cobre (I) (0,353 g, 0,00186 mol) e1,4-dioxano (70 ml, 0,8 mol), naquela ordem. 1-butino, 3,3-dimetila (6,1 ml, 0,050 mol) foram adicionados e vaso foi deixado emagitação, em temperatura ambiente, durante 24 horas. A mistura foi filtradaatravés de Celite e concentrada in vácuo. A mistura foi cromatografadausando um gradiente de 0-20% de acetato de etila: hexanos. As frações purasforam combinados foram reduzidas in vácuo e secas em alto vácuo, de modoa fornecer um sólido castanho claro.

Acido 4-(3,3 -dimetil-but-1 -inil)-2-fluoro-benzóico

2-fluoro-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzoato de metila (8,2 g,0,035 mol) foi suspenso em uma mistura a 3:1 de H2O e metanol, à qual foiadicionado hidróxido de lítio (2,5 g, 0,10 mol), de uma vez, e a mistura foiagitada durante a noite, em temperatura ambiente. A mistura foi entãoconcentrada a um volume de 3/4 e acidificada com HCl 1 N, até que leitura dopH fosse lido como ácido. O precipitado branco foi filtrado, lavado com águae seco a vácuo a 80°C durante várias horas, m/z = 218, 9 (M-l).

Intermediário 15

Preparação do ácido 2-cloro-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzóico

<formula>formula see original document page 92</formula>

2-Cloro-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzoato de metila

Uma mistura de 4-bromo-2-clorobenzoato de metila (400 mg,0,0016 mol), iodeto de cobre (I) (30 mg, 0, 00016 mol), 3,3-dimetil-l-butina(0, 29 ml, 0,0024 mol) e cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) (110 mg,0,00016 mol) em Et3N (5 ml) e DMF (2 ml) foi aquecido a 100°C em um vasode reação vedado de 50 ml, durante 32 horas. Após o resfriamento, a misturafoi filtrada através de Celite e a torta do filtro foi lavada, de modo repetido,com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4),e concentrada sob vácuo para fornecer o produto (330 mg, 82%) como umóleo amarelo claro.

Ácido 2-cloro-4-(3,3 -dimetilbut-1 -inil)benzóico

Uma mistura de 2-cloro-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzoato demetila (330 mg, 0,0013 mol), NaOH aquoso 2 N (3,0 ml), TMF (5 ml), eMeOH (5 ml) foi agitada, em temperatura ambiente, durante 5 horas. Amistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi tratado com água eacidificado com HCl 1 N para um pH de 2-3, e extraída com EtOAc. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO^, e concentrada sobvácuo para fornecer o produto (305 mg, 98%) como um sólido branco. LC-MS: 3, 56 minutos, 234, 9 & 236,9 (M-l).

Intermediário 16Preparação do ácido 2-cloro-4-(ciclopropiletinil)benzóico<formula>formula see original document page 93</formula>2-Cloro-4-(2-ciclopropiletinil)benzoato de metilaUma mistura de 4-bromo-2-clorobenzoato de metila (450 mg,0,0018 mol), iodeto de cobre (I) (34 mg, 0, 00018 mol), solução a 70% deciclopropilacetileno (0,26 g, 0,0027 mol) em tolueno e cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (130 mg, 0,00018 mol) em Et3N (5 ml) e DMF (3ml) foi aquecido a IOO0C em um vaso de reação vedado de 50 ml, durante 36horas. Após o resfriamento, a mistura foi filtrada através de Celite e a torta dofiltro foi lavada, repetidamente, com acetato de etila. A fase orgânica foilavada cm salmoura, seca (Na2SO^, filtrada e concentrada sob vácuo. Oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, demodo a fornecer o produto (320 mg, 76%) como um óleo castanho.Ácido 2-cloro-4-(2-ciclopropiletinil)benzóicoUma mistura de 2-cloro-4-(2-ciclopropiloetinil)benzoato demetila (310 mg, 0,0013 mol), NaOH aquoso 2 N (3,0 ml), THF (5 ml), eMeOH (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente, durante 5 horas. Amistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi tratado com água eacidificado com HCl INa um pH de 2-3, e extraído com EtOAc. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sobvácuo para fornecer o produto (270 mg, 93%) como um sólido amarelo. LC-MS: 3, 18 minutos, 218, 9 & 220,9 (M-l).

Intermediário 17

Preparação do ácido (E)-2-cloro-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzóico

<formula>formula see original document page 94</formula>

2-Cloro-4-formil benzoato de metila

Uma corrente lenta de CO foi passada ao interior de umasuspensão de 4-bromo-2-clorobenzoato de metila (1,50 g, 0,00601 mol),cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (80 mg, 0,001 mol), formiato desódio (613 mg, 0,00902 mol) e DMF seco (10 ml). A mistura foivigorosamente agitada a IlO0C, durante 2 horas. Após o resfriamento, amistura foi tratada com solução de Na2COs aquosa e extraída com EtOAc. Oextrato foi lavado com salmoura, seco (Na2SO4) e concentrado. O resíduo foicromatografado em sílica gel com AcOEt-hexano, de modo a fornecer oproduto como um óleo incolor (torna-se um sólido branco quandoarmazenado em um refrigerador).

r

Acido 2-cloro-4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-1 -enil)benzóico.

Peneiras moleculares de 4Â (pó, 16 g) foram adicionadas auma solução 1 M de TBAF em THF (20 ml, 20 mmol), e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante a noite, sob uma atmosfera de argônio. Amistura, foi adicionada uma solução de 2-cloro-4-formilbenzoato de metila(210 mg, 0,0010 mol) e óxido de 2,2,2-trifluoroetildifenilfosfina (600 mg,0,0021 mol) em THF (15 ml). Após a mistura ser agitada durante 2 horas, aspeneiras moleculares foram removidas através de filtração. O filtrado foiconcentrado e água (120 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída comAcOEt. O extrato orgânico foi lavado cm salmoura, seco (Na2SO4) econcentrado. O resíduo foi cromatografado em sílica gel com AcOEt [1% deHOAc] -hexano, de modo a fornecer o produto como um sólido branco. LC-MS: t = 3,12 minutos, m/z = 248, 9 & 250, 9 (M-1).

Intermediário 18

Preparação do ácido 4-(ciclopropiletinil)-2-(metilsulfonil)benzóico

<formula>formula see original document page 95</formula>

O éster metílico do ácido 4-bromo-2-metanosulfonílico (250mg, 0,85 mmoi) foi dissolvido em trietiiamina (5 mi). A mistura, foiadicionado iodeto de cobre (9,0 mg, 5 mol %), seguido por PDCl2 (PPh3)2 (32mg, 5 mol%) e etinil ciclopentano (0, 135 ml, 1,0 mmol). A mistura foiaquecida em um subo sob pressão, vedado a 80°C, durante 3 horas. Após areação ser completada, a trietiiamina foi removida sob vácuo e o resíduo foidissolvido em EtOAc e filtrado através de Celite. A camada orgânica foilavada com água, salmoura e seca (Na2SO4). Após a filtração e a concentraçãosob vácuo, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna emsílica gel, usando EtOAc- hexano (gradiente de 0-100%), de modo a fornecer4-(ciclopropiletinil)-2-(metilsulfonil)benzoato de metila (240 mg). O produtofoi dissolvido em 10 ml de MeOH e 10 ml de LiOH 2 N, e a mistura foirefluída durante a noite. O MeOH foi evaporado e a camada orgânica foilavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo parafornecer o produto (165 mg) como um sólido bege. M/z = 293 (Μ + 1).

Intermediário 19Preparação do ácido 4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2,6-difluorobenzóico

<formula>formula see original document page 96</formula>

4-Bromo-2,6-difluorobenzoato de metilaO ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzóico (7 g, 0,03 mol), iodetode metila (2,8 ml, 0,045 mol) e carbonato de potássio (12,22 g, 0,08842 mol)foram colocados em 100 ml de acetona em um tubo vedado e aquecidos a50°C durante a noite. A reação foi resfriada, dividida entre EtOAc e água. Acamada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e filtrado foi concentrado a umóleo. A purificação através de cromatografia de coluna em sílica gel forneceuo produto (1,3 g, 17%), junto com 5 g de material de partida.

2,6-difluoro-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)benzato de metila2,6-difuoro-4-(3,3-dimetlbut-1-inil)benzato de metilta. 4-Bromo-2,6-difluorobenzoato de metila (1,3 g, 0,0052 mol) 1-butino, 3,3-dimetil (0,96 ml, 0,0080 mol), iodeto de cobre (I) (200 mg, 0,001 mol) ecloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) (0,73 g, 0,0010) foram colocadosem 50 ml de trietilamina e agitados em um tubo vedado, em temperaturaambiente, durante 20 horas. A reação foi diluída com MeOH e filtrada atravésde Celite. O filtrado foi concentrado a um óleo e purificado através decromatografia de coluna em sílica gel, usando hexano como eluente de modoa fornecer produto (1 g, 80%) como um óleo amarelo.

Ácido 4-(3,3-dimetilbut-1 -inil)-2,6-difluorobenzóico

2,6-difluoro-4(3,3-dimetlbut-1-inil)benzato de metila (1,0g,0,004 mol) e hidróxido de lítio (0, 57 g, 0,012 mol) foram colocados em umamistura a 3:1 de metanol: água (60 ml) e aquecidos a 60°C durante 3,5 horas.TLC e LCMS indicaram a formação do produto. A reação foi resfriada econcentrada in vácuo a um volume de 20 ml. A mistura foi colocada em umbanho de água gelada e acidificada a um pH de 5 com HCl concentrado. Umsólido branco foi obtido, o qual foi filtrado e inteiramente lavado com água. Osólido foi seco em um forno a vácuo para fornecer o produto como um sólido(0,79 g, 84%) como um sólido. MJ ζ = 237, 1 (M-l).

Intermediário 20

Preparação do ácido 4-(3,3-dimetil-l-inil)-2-fluoro-3-metoxibenzóico

<formula>formula see original document page 97</formula>

2-Fluoro-3-metóxi-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzoato de metila

4-Bromo-2-fluoro-3-metoxibenzoato de metila (960 mg, 3, 5mmol), iodeto de cobre (I) (70 mg, 0, 4 mmol), e cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio (II) (300 mg, 0, 4 mmol) foram suspensos em Et3N (10 ml) e DMF (4ml). 1-Butino, 3,3-dimetil (440 mg, 5,2 mmol) foram adicionados e a misturafoi aquecida a partir da temperatura ambiente a até 100°C, em um tubovedado, durante 60 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvidoem EtOAc, lavado com água, salmoura e seco com Na2SO4. Purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer o produtocomo um óleo amarelo claro (760 mg, 79%).

Acido 2-fluoro-3-metóxi-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzóico

2-Fluro-3-metóxi-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzoato de metila(760 mg, 2,7 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 ml), NaOH (em 10 ml deágua) foi adicionado e agitado a 5O°C durante 1 hora. O solvente foiremovido, mais água foi adicionada, neutralizada por HCl até um pH ~2, osólido branco assim formado foi filtrado, seco em um forno a vácuo (a 65°C).

O produto foi obtido como um sólido branco (760 mg, 93%).Intermediário 21

Preparação do ácido 2-cloro-4-(3,3-dimetilbut-1 -inil)—5-fluorobenzóico

<formula>formula see original document page 98</formula>

2-Cloro-5-fluoro-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzoato de metila

4-Bromo-2-cloro-5-fluorobenzoato de metila (9,1 g, 32 mmol),iodeto de cobre (I) (0,62 g, 3,2 mmol) e cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio(II) (2,3 g, 3,2 mmol) foram suspensos em Et3N (100 ml) e DMF (40 ml), 1-butino, 3,3-dimetila (4,1 g, 48 mmol) foram adicionados e então a mistura foiagitada a 100°C, em um tubo vedado, durante 40 horas. O solvente foiremovido o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura,purificado em coluna, e o produto foi obtido como um óleo amarelo claro (6,1g, 69%).

Ácido 2-cloro-5-fluoro-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzóico

2-Cloro-5-fluoro-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzoato de metila(6,1 g, 22 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 ml), hidróxido de sódio (1,3 g,33 mmol) (em 20 ml, água) foi adicionado e agitado a 60°C durante a noite. Osolvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em água, neutralizado por HClaté um pH < 2, extraído por EtOAc, lavado com água, salmoura e seco comNa2S04. O produto foi obtido como um sólido bege (3,1 g, 52%).

Intermediário 22

Preparação do ácido (E)-4-(3,3-dimetilbut- l-enil)-2-metilbenzóico

<formula>formula see original document page 98</formula>

Ester metílico do ácido 4-bromo-2-metil-benzóicoA uma suspensão do ácido 4-bromo-2-metilbenzóico (10,0 g,0,0465 mol) em 1,2-diclorometano (60 ml, 0,8 mol) foi adicionado cloreto detionila (28 g, 0,23 mol) e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 1 hora.A mistura foi concentrada até a secura e seca a vácuo. Cloreto ácido bruto foidissolvido em metanol (100 ml, 2 mol) e a solução foi tratada comtrietilamina (4,7 g, 0,046 mol). A mistura foi aquecida até o refluxo duranteuma hora e então concentrada até a secura. O éster bruto foi dissolvido emEtOAc, lavado, em um modo consecutivo, com uma solução de bicarbonatode sódio saturada e água. A fase orgânica foi seca e concentrada, de modo aobter o éster do título.

Éster metilico do ácido (E)-4-(3,3-dimetilbut-l-enil)-2-metilbenzóico.

Uma mistura de 4-bromo-2-metil benzoato de metila (10,0 g,0,0436 mol), tri-o-tolil fosfina (1,31 g, 0,00429 mol), carbonato de césio (6,99g, 0,0214 mol), cloreto de tetra-N-butil amÔnio (1, 79 g, 0,00644 mol), 1-buteno, 3,3-dimetila (20 g, 0,2 mol), acetato de paládio (0,24 g, 0,0011 mol)foi vedado em um vaso de vidro e agitado a 150°C durante 96 horas. Após oresfriamento, a mistura da reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foidividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada e lavada comsalmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi cromatografado comhexano-EtOAc, de modo a fornecer o composto do título como um sólidobranco.

Ácido (E)-4-(3,3-dimetil-but-l-enil)-2-metil benzóico

Uma solução do éster metílico do ácido (E)-4-(3,3-dimetilbut-1-enil)-2-metil benzóico (6,5 g, 0,0 28 mol) e hidróxido de lítio (3,4 g, 0,14mol) em uma mistura de metanol (50 ml, 1 ml) e água (150 ml, 8,3 mol) foiaquecida até o refluxo durante 3 horas. A maior parte do metanol foi extraídae a solução aquosa foi cuidadosamente acidificada com HCl concentrado. Oprecipitado branco foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo. M/z = 217,1(M-l).

Intermediário 23

Preparação do ácido 3-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-inil)benzóico.

<formula>formula see original document page 100</formula>

O método é baseado em um procedimento detalhado porYoneda et al, em Bulletin Chemical Society Japan, 1990, 63, 2124-2126. Umasolução de n-butil lítio (2, 5 M em hexanos; 1 eq.) foi adicionada, de modocuidadoso, a uma solução de 3,3,3-trifluoroprop-l-ina (1 eq.) em THF, a -78°C, sob nitrogênio. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos eentão uma solução de ZnCl2 (3 eq.) em THF foi lentamente adicionada. Amistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, agitada durante 30minutos, e então Pd(Ph3P)4 (5 mol%) foi adicionada, seguida pelo ácido 4-iodo-3-metil benzóico (0,5 eq.). A mistura foi aquecida a 50°C e agitadadurante 15 horas, e então adicionalmente aquecida a 80°C durante 5 horas, efinalmente 100°C durante a noite. Após ser deixada resfriar à temperaturaambiente, a mistura foi concentrada sob vácuo a um resíduo bruto. O resíduobruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, de modoa fornecer o produto sob a forma de um sólido. M/z = 227 (M-l).

Preparação de blocos de construção amina

Intermediário 24

Preparação de 2-((ciclopropilmetóxi) metil)-2,3-diidrenz[b][1,4]dioxin-6-amina

<formula>formula see original document page 100</formula>(2,3-diidro-6-nitrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il) metanol (500mg, 0,002 mol) e hidreto de sódio (0,28 g, 0,0070 mol) foram colocados emum frasco, sob nitrogênio. O frasco foi colocado em um banho de gelo e 25ml de DMF foram adicionados. A reação foi agitada a 0°C durante 10 minutose então (clorometil) ciclopropano (440 μΐ, 0,0048 mol) foram adicionados. Amistura foi aquecida à temperatura ambiente durante 20 minutos e entãobrometo de tetra-N-butil amônio (1,53 g, 0,00475 mol) foram adicionados àmistura e a reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. Areação foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada,lavada com salmoura,seca (Na2SO4), filtrada, e o filtrado foi concentrado, sobvácuo, a um óleo. O óleo foi purificado através de cromatografia de colunaem sílica gel, usando EtOAc/ hexanos (10% como eluente, de modo afornecer um sólido amarelo (0,33 g 50%) como um sólido, m/~z = 266 (M +1).

2-((ciclopropilmetóxi) metil)-2,3-diidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-amina

2-((ciclopropilmetóxi) metil)-2,3-diidro-6-nitrobenzo [b] [1,4]dioxina (0, 33 g, 0,0012 mol) foi dissolvido em 20 ml de dioxano. Ditionitade sódio (2,2 g, 0,013 mol foi suspensa em água (4 ml) e NH4OH (2 ml) foientão adicionado à solução de dioxano. A reação foi agitada, em temperaturaambiente, durante 6 horas. A mistura foi filtrada através de papel de filtro e ofiltrado foi concentrado, sob vácuo, a um sólido branco. O sólido foi suspensoem 10% de EtOAc/ hexanos e filtrado. O filtrado foi concentrado a um sólidobranco e usado para a próxima reação sem purificação adicional. Orendimento do composto do título é de 0, 29 g (98%). m/ ζ = 235, 8 (Μ +1).

Intermediário 25

Preparação de l-metil-l,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ilamina

<formula>formula see original document page 101</formula>7-Nitro-1,2,3,4-tetraidroquinolina

A uma solução de 1,2,3,4-tetraidroquinolina (6,5 g, 0,049mol) em ácido sulfúrico concentrado (118 ml) a O0C foi adicionada umasolução de ácido nítrico concentrado (4, 9 ml) em ácido sulfuricoconcentrado (12 ml), em gotas, durante 3 horas, de modo a manter atemperatura < 5°C. A mistura da reação foi então despejada sobre gelotriturado e neutralizada com carbonato de potássio sólido. A mistura foientão extraída com EtOAc (2 x 500 ml), os extratos orgânicoscombinados foram lavados com água, secos e concentrados para fornecero produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna emsílica gel, usando EtOAc/hexano como eluente, de modo a obter ocomposto do título como um sólido laranja.

1-metil-7-nitro-l,2,3,4-tetraidroquinolina. A uma solução de 7-nitro-1,2,3,4-tetraidroquinolina (4,5 g, 25,25 mmol) em DMF (50 ml) foiadicionado carbonato de potássio (15 g) seguido por iodometano (5,54 g, 39,0mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Amistura foi despejada sobre água e extraída com éter (3 x 200 ml). Os extratosetéreos combinados foram lavados com salmoura, secos e concentrados parafornecer o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia decoluna em sílica gel, de modo a obter o composto do título como um líquidolaranja.

1 -Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ilamina

Uma mistura de 1-metil-7-nitro-l,2,3,4-tetraidroquinolina (4,0g, 20, 81 mmol), Pd/ C (2g) em etanol (100 ml) foi hidrogenada a 10 PSI,durante 2 horas. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sobvácuo, de modo a fornecer o produto bruto, que foi usado sem purificaçãoposterior.Intermediário 26

<formula>formula see original document page 103</formula>

6-Nitro-2H-benzo[b] [1,4] oxazin-3(4H)-onaBrometo de bromoacetila (4,84 g, 24 mmol, em 10 ml deCHCl3) foi adicionado, em gotas, à suspensão de 2-amino-4-nitrofenila (3,08g, 20 mmol), cloreto de benziltrietil amônio (TEBA, 4, 56 g, 20 mmol) eNaHCO3 (6,72 g, 80 mmol) em 30 ml de CHCl3, com resfriamento em umbanho de gelo. A mistura foi agitada com resfriamento em um banho de gelodurante 1,5 horas, e então a 60°C durante a noite. O solvente foi removido sobvácuo e a água foi adicionada ao resíduo. Foi precipitado um sólido, que foifiltrado e seco sob vácuo, de modo a fornecer o produto (3, 45 g, 89%) comoum sólido bege.

6-Amino-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H)-onaPd/C (10%) foi adicionado a uma suspensão de 6-nitro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H)-ona (1, 5 g) em MeOH (20 ml) e a mistura dareação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A misturafoi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado, sob vácuo, de modoa fornecer o produto (0,705 g, 56%) como um sólido bege.

3,4-Diidro-2H-benzo[b] [1,4] oxazin-6-amina6-Amino-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3(4H)-ona (590 mg, 3,6mmol) foi adicionado a uma solução de THF do complexo de boranotetraidrofurano (9 ml, solução 1 M) e a mistura da reação foi refluída durante3,5 horas. EtOH (2 ml) foi adicionado e agitado a 80°C durante a noite, eentão as substâncias voláteis foram removidas, sob vácuo, de modo a fornecerum resíduo bruto. O resíduo foi dissolvido em água, NaOH foi adicionado atéum pH -10, e a mistura foi extraída com CH2Cl2. A fase orgânica foi lavadacom água e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel, de modo a fornecer oproduto (274 mg, 51%) como um óleo incolor.

Intermediário 27

Preparação de 3,4-diidro-2H-benzo [b] [l,4]oxazin-7-amina

<formula>formula see original document page 104</formula>

O acima foi preparado usando o mesmo procedimento quepara 3,4-diidro-2H- benzo [b] [1,4] oxazin-6-amina, exceto que 2-amino-5-nitrofenol foi usado como o material de partida.

Intermediário 28

Preparação de 4-metil-3,4-diidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-7-amina

<formula>formula see original document page 104</formula>

Carbonato de potássio (800 mg, 6 mmol) e iodeto de metila(1,3 g, 9 mmol) foram adicionados a uma solução de 3,4-diidro-7-nitro-2H-benz [b] [1,4] oxazina (540 mg, 3 mmol) em DMF (10 ml). A mistura dareação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Hidreto de sódio(100 mg, 95%) e iodeto de metila (1, 0 g) foram adicionados e a mistura dareação foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. O solvente foiremovido sob vácuo e o resíduo foi suspenso em água. Foi precipitado umsólido, que foi filtrado e lavado com água. O sólido amarelo vivo foi entãosuspenso em MeOH (20 ml) e Pd/ C (10%) foi adicionado. A suspensão foiagitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite, e então filtradaatravés de Celite, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer oproduto (470 mg) como um óleo púrpura.Intermediário 29

Preparação de 6-amino-2,2-dimetil-2H-benz[b] [1,4] oxazin-3(4H)-ona e 2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-amina

<formula>formula see original document page 105</formula>

2,2-Dimetil-6-nitro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3(4H)-ona

Brometo de 2-bromoisobutirila (10,3 g, 45 mmol, em 20 ml declorofórmio) foi adicionando, em gotas, a uma suspensão de 2-amino-4-nitrofenol (4,62 g, 30 mmol) e bicarbonato de sódio (10,1 g, 120 mmol) emclorofórmio (250 ml), sob nitrogênio, com resfriamento em banho de gelo. Amistura da reação foi agitada a partir de O°C à temperatura ambiente, durantea noite, e então o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi suspenso emDMF (150 ml) e carbonato de potássio (5,98 g, 45 mmol) foi adicionado, eentão a mistura da reação foi agitada a 80°C durante a noite. O solvente foiremovido sob vácuo e água foi adicionada ao resíduo. O precipitado queemergiu foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer o produto (4,5 g, 68%)como um sólido castanho.

O restante da síntese (hidrogenação do grupo nitro e entãoredução de borano da lactama) foi executado usando procedimento geraldescrito para 3,4-diidro-2H-benz [b] [1,4] oxazin-6-amina.

Intermediário 30

Preparação de 7-amino-2,2-dimetil-2H-benzo [b] [l,4]oxazin-3(4H)-ona e 2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-7-amina

<formula>formula see original document page 105</formula>

O acima foi preparado usando os mesmos procedimentosque para 6-amino-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-benzo[b] [1,4] oxazin-7-amina, exceto que 2-amino-5-nitrofenol foi usado como o material departida.Intermediário 31Preparação de 6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b] [ 1,4]oxazin-7-amina

<formula>formula see original document page 106</formula>

6-Cloro-7-nitro-2H-benz[b] [ 1,4] oxazin-3(4H)-ona

Este composto foi preparado usando o procedimento geraldescrito para 2,2-dimetil-6-nitro-2H-benz [b] [1,4] oxazin-3 (4H)-ona, excetoque 2-amino-4-cloro-5-nitrofenol foi usado como o material de partida.

7-amino-6-cloro-2H-benzo [b][l,4] oxazin-3(4H)-onaDiidrato de cloreto estanoso (30 g, 0,13 mol) foi adicionado,em porções, a uma solução de 6-cloro-7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3(4H)-ona (6,7 g, 0,026 mol) em DMF (100 ml), com resfriamento em umbanho de gelo. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foientão agitada durante a noite. EtOAc (300 ml) e MeOH (300 ml) foramadicionados à mistura da reação, Et3 foi adicionado até um pH > 8, e asuspensão resultante foi filtrada através de Celite. O solvente foi removidosob vácuo e o resíduo foi suspenso em água, extraído com EtOAc, seco(Na2SO4), filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi triturado com éterpara fornecer o produto (2, 5 g, 45%) como um sólido amarelo.

6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-7-amina

A redução de borano foi executada usando o procedimentogeral acima descrito para 3,4-diidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-amina,exceto que 7-amino-6-cloro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H)-ona foi usadocom material de partida.

Intermediário 32Preparação de (6-Amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-metanol<formula>formula see original document page 106</formula>(6-Nitro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-metanol2,3-Diamino-5-nitropiridina sólido (preparado de acordo comJ. Med. Chem., 1997, 40, 3679-3686; 610 mg, 0,0040 mol) e ácido glicólicosólido (750 mg, 0,0099 mol) foram combinados em um tubo vedado (deixadoaberto) e aquecido a 145°C e agitado durante aproximadamente 30-45minutos, (o sólido é fundido, liqüefeito e então novamente solidificado). Apósser deixado resfriar à temperatura ambiente, o sólido foi extraído com HCl 1Ν. A mistura aquosa foi concentrada sob vácuo de modo a deixar um sólidobruto, que foi tornado básico através do uso de solução de NH3 concentrada.

A solução de amônia foi concentrada sob vácuo, de modo a fornecer umsólido bruto, que foi carregado seco sobre sílica e purificado através decromatografia de coluna (usando o sistema ISCO) de modo a fornecer umsólido (450 mg), que foi usado diretamente no estágio que se segue.

(6-Amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-metanol

Diidrato de cloreto estanoso (1,6 g, 0,0070 mol) foiadicionado, em uma porção, a uma solução agitada de (6-Nitro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-metanol (450 mg, 0,0023 mol) em 10% de ácidoclorídrico aquoso (20 ml), a 50 °C. A mistura foi agitada a 50°C duranteaproximadamente 2 horas e então deixada resfriar à temperatura ambiente. Amistura foi adicionalmente resfriada a 0°C e então tornada básica a um pH decerca de 8 usando uma solução de NH3 concentrada. A camada aquosa foientão filtrada usando Celite®, de modo a remover os sais de estanho e ofiltrado foi concentrado, sob vácuo, de modo a fornecer um sólido bruto (380mg; o rendimento foi assumido como quantitativo), que foi então usadodiretamente no estágio que se segue (formação de amida).

Intermediário 33

Preparação de (3-aminoquinolin-7-il) metanol (preparadousando o procedimento geral a partir de J. AM. Chem. Soc., 1997, 1190,5591)<formula>formula see original document page 108</formula>

3 -(3 -(hidroximetil)fenilamino)-2-nitroacrilaldeído

[00318]Álcool 3-aminobenzílico (4,97 g, 0,0404 mol) foidissolvido em 4 ml de HCl concentrado. Monoidrato de nitromalonaldeído desódio (preparado a partir do ácido mucobrômico de acordo cm oprocedimento Organic Syntheses Vol. IV, pág. 844, 1963) (4,25 g, 0,0269mol) foi dissolvido em 3 5ml de água e adicionado à solução de amina (umprecipitado amarelo foi imediatamente formado) -um adicional de 80 ml deágua sendo adicionado para auxiliar à agitação. Após 10 minutos, oprecipitado foi filtrado, lavado com água e seco a ar durante a noite parafornecer produto (4,3 g) como um sólido amarelo.

(3 -nitroquinolin-7-il)metanol

3-(3-(hidroximetil)fenilamino)-2-nitroacrilaldeído (4,3 g, 19, 4mmol) foi colocado em 20 ml de HOAc. 4,8 g de álcool 3-aminobenzílico(4,8 g, 38,7 mmol) foi dissolvido em 5 ml de HCl concentrado, e então 20 mlde HOAC foram adicionados à solução de HCl. Esta mistura foi adicionadaao frasco de reação contendo o 3-(3-0 (hidroximetil)fenilamino)-2-nitroaldeído em HOAc. A mistura foi aquecida até o refluxo sob nitrogênio eapós 20 minutos, benzeno tiol (0, 19 ml, 0, 19 mmol) foi adicionado. Amistura foi refluída durante 28 horas (m/ z = 208, 1). Após o resfriamento, oácido foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc/ MeOH ecarregado sobre um cartucho de sílica gel. A purificação através decromatografia de coluna em sílica gel usando hexano/ EtOAc (0 -50%, eentão 10% de MeOH/ EtOAc como eluente forneceu o produto (500 mg, 9%)como um sólido castanho.

(3-aminoquinolin-7-il) metanol

(3-nitroquinolin-7-il) metanol (1,2 g, 0,0059 mol) e 400 mgde Pd/ C (10%) em peso) foram colocados em 60 ml de THF seco. Amistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) durante anoite. A reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado aum óleo. A purificação através de cromatografia de coluna em sílica gelusando MeOH/ CH2Cl2 (0-10%) como eluente forneceu 0,9 g de umproduto oleoso. M/z 216,9 (+ ácido acético). O produto foi suspenso emMeOH e K2CO3 (200 mg) foi adicionado. Esta mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 4 horas, m/ ζ = 175, 1. A mistura foifiltrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer produto (172mg, 19%) como um sólido úmido. RMN Ή (d4.MeOD) δ 8, 32 (1H, d),7,69 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,34 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 5,40 (2H, s).

Intermediário 34

Preparação de (6-amino-lH-indazol-3-il) metanol

<formula>formula see original document page 109</formula>

6-nitro-1H-indazol-3-carbaldefdo (500 mg, 0,003 mol) foidissolvido em 50 ml de THF. Tetraidroaluminato de lítio (400 mg, 0,01 mol)foi adicionado em 3 porções e a mistura da reação foi agitada, em temperaturaambiente, durante a noite. Agua (400 μΐ), 15% de solução de NaOH (400 μl),e então água (1,2 ml) foram adicionados e então o precipitado castanhoamarelado cristalino foi filtrado. O filtrado foi concentrado a um óleo, que foiusado diretamente no próximo estágio sem purificação adicional. M/z =164,0. RMN 1H (d4.MEOH) δ 7, 2 (1H, d), 7,05 (1H< d), 6, 85 (1H, dd), 4, 74(2H, s).

Intermediário 35

Preparação de (7-aminoquinolin—3-il) metanolBis (tetrafluoroborato) de 2-dimetilaminometileno-l,3-bis(dimetilamônio) propano

A um frasco de 3 gargalos, equipado com um condensador derefluxo, foi adicionado o ácido bromoacético (25 g, 0, 18 mol) e cloreto defosforila (50 ml, 0,54 mol). A solução foi resfriada 0°C e N,N-dimetilformamida (84 ml, 1,1 mol) foi adicionada, em gotas, durante 30 minutos. Asolução resultante foi aquecida a 110°C durante 3 horas. A medida em que amistura foi aquecida, ela começou a produzir exoterma e a evolver CO2. Amistura foi resfriada a O°C e uma solução de 50% de ácido tetrafluorobóricoaquoso (63 g, 0,36 mol) em MeOH (100 ml) foi adicionada lentamente,durante 1 hora, através de um funil de adição. Isopropanol (100 ml) foiadicionado à solução viscosa escura. Os sólidos foram precipitados e asuspensão foi agitada a 0°C, durante 2 horas. Os sólidos foram coletadosatravés de filtração, de modo a prover o produto (64 g, 72%) como um sólidoamarelo pálido.

Aminofenil carbamato de benzila

A uma solução agitada de m-fenilenodiamina (5,0 g, 0,046mol) e N,N-diisopropiletilamina (8,0 ml, 0, 046 mol) em CH2Cl2 (150 ml) a0°C foi adicionado, lentamente cloroformiato de benzila (6, 6 ml, 0,046 mol).A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas e então aquecida, à temperaturaambiente, durante 2 horas. NaHCOs aquoso foi adicionado e a fase orgânicafoi separada, lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, d e modo afornecer o produto desejado (8,0 g, 71%) como um xarope. LC-MS: 2, 11minutos, 243, 0 (M + 1).

3-Formilquinolin—7-ilcarbamato de benzila

Uma suspensão de 3-aminofenil carbamato de benzila (8,0 g,0,033 mol) e bis (tetrafloroborato) de 2-dimetilaminometileno-l,3-bis(dimetilimônio) propano (31 g, 0,087 mol) em etanol (400 ml) foi aquecida,em refluxo, durante 24 horas. A solução foi então concentrada sob vácuo e oresíduo foi dissolvido em THF (200 ml) e HCl 1 N (200 ml). A mistura dareação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e então despejadaem uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 ml) e extraída comEtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo, de modo a fornecer o produtodesejado (10,0 g, 99%) como um sólido amarelo, LC-MS: 2,84 minutos, 307,1 (Μ + 1).

3-(hidroximetil)quinolin-7-ilcarbamato de benzila

A uma mistura agitada de 3-formilquinolin-7-ilcarbamato debenzila (2, 0 g, 0,0065 mol), THF (50 ml), MeOH (50 ml), e água (50 ml) foiadicionado tetraidroborato de sódio (0, 25 g, 0, 0065 mol). A mistura foiagitada em temperatura ambiente, até que LC-MS não indicasse SM. Amistura foi acidificada com HCl IN e concentrada sob vácuo, e então tratadacom solução de NaHCO3 aquosa e EtoAc. A camada orgânica foi separada elavada com salmoura, seca (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel, usando MeOH- EtOAc (0-10%) como eluente para fornecer o produto (1,3 g, 64%) como um sólidoamarelo claro, LC-MS: 1,8 3 minutos, 309, 2 (M + 1).

(7-Aminoquinolin-3-il) metanol

Uma mistura de 3-(hidroximetil)quinolin-7-ilcarbamato debenzila (480 mg, 0,0016 mol), 10% de Pd-C (50 mg), e MeOH (50 ml) foiagitado sob H2 (1 atmosfera) durante 1 hora. O catalisador foi filtrado e ofiltrado foi concentrado de modo a fornecer o produto como um sólidoamarelo. LC-MS: 0,34 minutos, 175,1 (M + 1).

Intermediário 36

Preparação de quinolin-7-amina

<formula>formula see original document page 111</formula>Uma mistura de 7-nitroquinolina (0,30 g, 0,0017 mol; Specs,Inc.), 10% de Pd-C (50 mg), e MeOH (20 ml) foram agitados sob H2 (1atmosfera) durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentradode modo a fornecer um sólido amarelo (235 mg, 95%). LC-MS: 0, 33 min.,145,1 (M + 1). RMN 1H (DMSO- de): 8, 58 (1H, dd, J = 4,4, 1, 6 Hz), 8,00(1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J - 8,0, 4,4Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,8, 2, 0 Hz), 6, 93 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5, 75 (s, 2H).

Intermediário 37Preparação de 5-amino-3-metilisoquinolina

<formula>formula see original document page 112</formula>

5 -amino-3 -metilisoquinolina

Uma mistura de 3-metil-5-nitroisoquinolina (1,3 g, 0,0069mol-preparada de acordo com o procedimento na WO 2004/ 024710), 10% dePd-C (100 mg) e MeOH (100 ml) foram agitados sob uma atmosfera dehidrogênio (1 atmosfera), em temperatura ambiente, durante 2 horas. Amistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado, sob vácuo, de modo afornecer um sólido amarelo pálido (1,1 g, 100%).

LC-MS: 0,64 minutos, 159,1 (Μ + 1).

Intermediário 38

Preparação de l-cloroisoquinolin-5-amina

<formula>formula see original document page 112</formula>

Cloro-5-nitroisoquinolina

Uma mistura de 1-cloroisoquinolina (6,0 g, 0,037 ml) emH2SO4 (35 ml) foi tratada com uma solução de HNO3 fumegante (10 ml) enitrato de potássio (4,0 g, 0,040 mol) em H2SO4 (35 ml) a de 0-5°C. A misturafoi agitada a 0 ºC durante um período adicional de 90 minutos, e entãodespejada em gelo. O precipitado foi coletado, lavado e seco, de modo afornecer o produto como um sólido amarelo. LC-MS: 3,68 minutos, 209,2 &211,1 (Μ+ 1).

1 -cloroisoquinolin-5-amina

Uma mistura de l-cloro-5-nitroisoquinolina (450 mg, 0,0022mol), diidrato de cloreto estanoso (2, 4 g, 0,011 mol),e EtOAc (50 ml) foiagitado sob refluxo, sob uma atmosfera de nitrogênio, durante 3 horas. Após oresfriamento, a mistura foi despejada em água gelada e tornada básica paraum pH de 10, 0 com Na2COs aquoso. A fase orgânica foi separada e a faseaquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. O resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, de modo afornecer o produto como um sólido amarelo claro. LC-MS: 3,17 minutos,179, 2 & 181,2 (Μ + 1).

Intermediário 39

Preparação de 7-amino-3,4-diidro-2H-benz[b][l,4] oxazin-3-il) metanol e 8-amino-2,3,4,5-tetraidrobenzo[b] [1,4] oxazepin-3-ol

<formula>formula see original document page 113</formula>

3,4-diidro-7-nitro-2H-benzo[b] [1,4] oxazin-3-il) metanol e 8-amino-2,3,4,5-tetraidrobenzo [b] [1,4] oxazepin-3-ol.

Uma mistura de 2-amino-5-nitrofenol (10,0 g, 0,0649 mol),carbonato de potássio (13, 4 g, 0,0973 mol), fluoreto de césio (2,0 g, 0,013mol) e l-bromo-2,3-epoxipropano (5,37 ml, 0,0649 mol) em DMF (120 ml)foi agitada sob N2, em temperatura ambiente durante a noite e então aquecidaa 100ºC durante 10 horas. Após o resfriamento, o solvente foi removido sobvácuo e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foilavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificadoatravés de coluna com CH2Cl2-EtOAc (contendo 5% de Et3N) (O a 40%) parafornecer um sólido laranja. LC-MS: 2, 30 minutos, 211,1 (M + 1).

7-Amino-3,4-diidro-2H-benz [b] [1,4] oxazin-3-il) metanol e8-amino-2,3,4,5-tetraidrobenzo [b] [1,3] oxazepin-3-ol.

(3,4-diidro-7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3-il) metanol(3,8 g, 0,018 mol foi hidrogenado a 40 Psi durante 2 horas em 10% de Pd/ C.A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuode modo a fornecer o produto bruto. A purificação através de cromatografiade coluna em sílica -gel (EtOAc) forneceu o produto como um óleo castanhoescuro. LC-MS: 0,36 min., 181,1 (M + 1). RMN 1H (DMSO-d6): 6, 32 (1H, d,J = 9, 2 Hz), 6,01 —5, 97 (2H, m), 4, 82- 4, 76 (2H, m), 4, 29 (2H, s), 4,08(1H, dd, J = 10, 4, 1, 6 Hz), 3, 79 (1H, dd, J - 10,4, 6, 8 Hz), 3,35 (23, m), 3,17 (1H, m). 8-Amino-2,3,4,5-tetraidrobenzo [b] [l,4-oxazepin-3-ol foitambém isolado a partir do procedimento acima como um subprodutosecundário.

Intermediário 40Preparação de (S)-(3,4-diidro-7-nitro-2H-benz [b] [1,4]oxazin-3-il) metanol

<formula>formula see original document page 114</formula>

(S)-(3,4-diidro-7-nitro-2H-benzo[b] [1,4] oxazin-3-il) metanolHidreto de sódio (0,810 g, 0,0202 mol) foi adicionadolentamente a uma mistura de 2-amino-5-nitrofenol (3,0 g, 0,019 mol) em dmf(50 ml) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambietne durante 1 horae então 3-nitrobenzenossulfonato de (r)-oxiran-2-il) metila (5 g, 0,019 mol)foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noitee então DMF foi removido sob vácuo. O resíduo foi dividido entre água eEtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução de Na2CO3 aquosa,salmoura, seca (Na2SO40 e concentrada sob vácuo para fornecer um sólidocastanho (5,2g). Uma mistura do sólido castanho acima, K2CO3 (2,0g) eDMF (200 ml) foi agitada a 120°C, sob N2, durante a noite. Após oresfriamento, o solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dividido entreágua e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) econentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna em sílica gel com CH2Cl2-EtOAc (contendo 5% de et3n- 0 a 60%)para fornecer o produto como um sólido castanho mole. LC-MS: 2, 30 min.,211,1(m+1).

(S)-(7-Amino-3,4-diidro-2H-benz[b][1,4]oxazin-il) metanol

Uma mistura de (s)-(3,4-diidro-7-nitro-2h-benzo [b][1,4]oxazin-3-il) metanol (340 mg, 0,0016 mol), 10% de Pd/C (50 mg) e MeOH(50 ml) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atmosfera)durante 3 horas. LC-MS indicou que a reação havia sido completada. Amistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo, de modo a fornecero produto como um xarope castanho. LC-MS: 0, 36 minutos, 181,1 (Μ+ 1).

(R)-(7-amino-3,4-diidro-2h-benzo [b][1, 4-oxazin-3-il)metanol foi preparado usando o mesmo procedimento que para (s)-(3,4-diidro-7-nitro-2h)benzo [b][1,4] oxazin-3-il) metanol, exceto que 3-nitrobenzenossulfonato de (s)-(oxiran-2-il) metila foi usado como o materialde partida.

Intermediário 41

Preparação de (7-amino-2,3-diidro-benzo [1,4] dioxin-2-il)-metanol 9 vide 43P- Intermediário 19)

<formula>formula see original document page 115</formula>

(7-Nitro-2,3-diidro-benzo[ 1,4] dioxin-2-il)-metanol

3,0 g de hidrogeno carbonato de sódio foram suspensos em 90ml de DMF. A 0°C, uma solução de 5, 15 g de 4-nitrocatecol foi adicionada,em gotas, durante 15 minutos. Subseqüentemente, 3, 9 g de epicloroidrina em10 ml de DMF foram adicionados durante 15 minutos. A agitação foicontinuada em temperatura ambiente, e então a 80°C durante a noite. Amistura foi diluída com água e extraída, três vezes, com acetato de etila, seca(Na2SO4 anid.), filtrada e concentrada sob vácuo de modo a fornecer um óleoamarelo. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílicagel, usando EtOAc-hexanos (gradiente de 0-100%) para fornecer o produto(2, 8g) como um sólido amarelo.

(7-amino-2,3-diidro-benzo[ 1,4] dioxin-2-il)-metanol

(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol (1,0 g, 4, 7mmol) foi dissolvido em metanol 30 ml e paládio sobre carvão ativado foiadicionado (0, 10 g, 5% em peso). A mistura foi agitada em um agitador Parrsob atmosfera de H2 (g) (60 psi) (414 kPa) durante 24 horas. A mistura foifiltrada através de Celite e evaporada de modo a fornecer 722 mg de materialcomo um sólido branco (86%), que foi usado como tal para o próximoestágio. M/z = 182 (m + 1). Lc: 0, 82 minutos.

Intermediário 42

Preparação de (6-Amino-2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin-2-il)-metanol

<formula>formula see original document page 116</formula>

(6-nitro-2,3-diidro-benzo[ 1,4] dioxin-2-il)-metanol.1, 93 g hidreto de sódio a 60% foram suspensos em 90 ml deDMF. A 0°C, uma solução de 5, 15 g de 4-nitrocatecol foi adicionada, emgotas, durante 15 minutos. Subseqüentemente, 3, 9 g de epicloroidrina em 10ml de DMF foram adicionados durante 15 minutos. A agitação foi continuadaem temperatura ambiente, e então a 80° C. A mistura foi diluída com água eextraída três vezes com acetato de etila, seca (Na2SO4), filtrada e concentradasob vácuo para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel, usando EtOAc- hexanos(gradiente de0-100%) de modo a fornecer o produto (2, 3 g) como um sólido amarelo.

(6-amino-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-2-il)-metanol

(6-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-2-il)-metanol (1,0 g, 4, 7mmol) foi dissolvido em metanol (30 ml) e paládio sobre carvão ativado foiadicionado (0, 10 g, 5% em peso. A mistura foi agitada em um agitador Parrsob atmosfera de H2 (g) (60 psi) (414 kPa) durante 24 horas. A mistura foifiltrada através de Celite e evaporada de modo a fornecer 646 mg de materialcomo um sólido branco (77 %), que foi usado como tal para o próximoestágio. M = 182 (Μ + 1). Lc: 0, 82 minutos.

Intermediário 43

Preparação de (7-amino-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-il) metanol

<formula>formula see original document page 117</formula>

2-amino-3 -metóxi-5 -nitropiridinaEm um tubo vedado de 250 ml, foram combinados 2-cloro-3-metóxi-5-nitropiridina (0,50 g, 0,00265 mol), hidróxido amônio concentrado (5ml, 0,1 mol) e etanol (20 ml). A mistura foi aquecida a 80°C e agitada durante anoite. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi reduzida invácuo e o resíduo foi absorvido em acetato de etila (50 ml), e então lavado comquantidades iguais de salmoura e água (1 χ 50 ml cada). A camada orgânica foiseca (Na2SC^), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um sólido (0,312g, 69%), que foi usado diretamente no próximo estágio sem purificaçãoadicional. LC-MS: 1, 94 minutos, MJ Z = 171, 0 (Μ+ 1).

2-amino-3-hidroxi-5-nitropiridina

Em um frasco de fundo redondo de 500 ml, foram combinados2-amino-3-metóxi-5-nitropiridina (0,300 g, 0,00177 mol) e hidrocloreto depiridina sólido (8,8 g, 0,076 mol). A mistura sólida foi aquecida a 150°C,mediante o que os sólidos foram fundidos (a evolução do gás foi tambémevidente). A mistura foi mantida a 15O0C durante três horas, após o que areação foi considerada completa através de LC-MS. Após permitir oresfriamento a 80°C, a mistura foi despejada sobre gelo e a camada aquosa foiextraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com água (2 χ 100 ml), secos (Na2SO4), filtrados econcentrados sob vácuo, de modo a deixar um resíduo bruto. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, usando umgradiente de metanol: cloreto de metileno (0-10%) como eluente, de modo afornecer o produto como um sólido (0, 138, 49%), que foi diretamente usadono estágio seguinte. LC-MS 1, 28. m/z = 155, 9 (M + 1).

(7-nitro-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-il) metanol

Em um tubo vedado de 75 ml, foram combinados 2-amino-3-hidróxi-5-nitropiridina (0, 138 g, 0,000890 mol), N,N-dimetilformamida (4,1ml) e carbonato de potássio (0, 39 g, 0,0028 mol). A mistura foi deixada emagitação à temperatura ambiente, durante 10 minutos, e então l-bromo-2,3-epoxipropano (0,12 g, 0,00089 mol) foi adicionado, em uma porção. O frascofoi vedado, e então aquecido a 100°C e agitado durante a noite. Após serdeixada resfriar, a mistura foi concentrada sob vácuo de modo a fornecer umsólido, que foi dissolvido em EtOAc (75 ml), lavado com água e salmoura,então seco (Na2SO4), filtrado e concentrado sob vácuo de modo a fornecer umresíduo bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna emsílica gel, usando MeOH/ CH2Cl2 (gradiente de 0-10%) como eluente, demodo a fornecer um sólido (0,092 g, 46%). LC-MS 1, 92 minutos. M/Z =212, 0 (M + 1). RMN 1H (d6-DMSO) δ 8, 8 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 5, 1 (t, 1H),4, 2 (m, 1H), 4, 0 (m, 1H), 3, 62 (m, 1H), 3, 45 (m, 1H), 3, 21 (m, 1H).

(7-amino-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-il)etanol.

Em um frasco de fundo redondo de 500 ml, foram combinados(7-nitro-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-il) metanol (0,320 g,0,00152 mol), 10% de paládio sobre carbono (0,06 g, 0,005 mol) e metanol(50 ml). O aparelho foi evacuado, e então hidrogênio foi introduzido e amistura foi deixada em agitação durante a noite (em pressão de 1 atmosfera).A mistura foi então filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sobvácuo, de modo a fornecer um óleo (0, 252 g, 89%), que foi usadodiretamente no estágio seguinte sem purificação adicional. (0, 252 g, 89%).LC-MS: 0, 29 minutos. M/Z = 181, 9 (M + 1).

Intermediário 44Preparação de (5-amino-lH-indol-2-il) metanol

<formula>formula see original document page 119</formula>

2-Etoxicarbonil-5-nitroindol (500 mg, 0,002 mol) foidissolvido em 50 ml de THF, foi adicionado tetraidroaluminato de lítio (341mg, 0,00898 mol) em 3 porções e agitado em temperatura ambiente durante anoite. Água (341 μΐ), 15% de solução de NaOH (341 μΐ), e água (1,1 ml)foram adicionados de modo cuidadoso e a mistura foi filtrada. O filtrado foiconcentrado sob vácuo para fornecer o produto (300 mg, 98%) como um óleo.MJ z= 162, 9.

Intermediário 45Preparação de (5-amino-lH-indazol-3-il) metanol

<formula>formula see original document page 119</formula>

Acido 5-nitro-lH-indazol-3-carboxílico (500 mg, 0,002 mol)foi dissolvido em 50 ml de THF, foi adicionado tetraidroaluminato de lítio(366 mg, 0,00964 mol), em 3 porções e agitado, em temperatura ambiente,durante a noite 65 mg (15%). Água (366 μl), solução de NaOH a 15% (366μl), e água (1,1 ml) foram adicionados de um modo cuidadoso e a mistura foifiltrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo de modo a fornecer o produto(65 mg, 15%) como um óleo. M/ z = 160,0.

Intermediário 46

Preparação de 2-metiltiazol[5,4-b]piridin-6-amina

<formula>formula see original document page 120</formula>

2-Metil-6-nitrotiazol[5,4-b]piridina

2-Cloro-3,5-dinitropiridina (2,5 g, 1,2 mmol) e tioacetamida(3,75 g, 5,0 mmol) foram combinados em sulfolano (13 ml) e aquecidos aC durante 2 horas. Após o resfriamento, água (25 ml) foi adicionada e amistura foi filtrada. A torta do filtro foi triturada com EtOH em ebulição (60ml) e filtrada. O filtrado foi deixado resfriar durante a noite, e então filtradopara fornecer o derivado nitro-tiazol piridina (1,05 g, 43%). RMN 1H (400MHz; dé-DMSO) δ 9, 38 (1H, d), 9,25 (1H, d), 2, 91 (3H, s).

b-2-Metiltiazol [5,4-b]piridin-6-amina

2-Metil-6-nitrotiazol [5,4-b]piridina (400 mg, 2,0 mmol) foisuspenso em HCl concentrado (10 ml) c a mistura foi aquecida a 50°C.Diidrato de cloreto estanoso (1, 62 g, 7,2 mmol) foi adicionado à mistura dareação, em duas porções. Os lados do frasco foram lavados com EtOAc (25ml) e a mistura bifásica foi agitada a 50°C durante 2 horas (monitoraçãoatravés de LCMS). Após permitir o resfriamento à temperatura ambiente,NaOH 5 N (1 ml) foi adicionado seguido por água (10 ml). A mistura foiresfriada a 4°C e o pH foi ajustado para 9 através da adição de mais NaOH 5Ν. A mistura foi dividida entre EtOAc e água e a camada orgânica foi lavadacom água, salmoura, seca, filtrada e concentrada sob vácuo. A purificaçãoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel usando EtOAc/ hexano comoeluente (0-75%) forneceu o produto (134 mg, 40%) como um sólido, m/z =165, 9 (M + 1). RMN Ή (400 MHz; d6-DMSO) δ 7, 97 (1H, d), 5, 52 (2H,bs), 2, 75 (3H, s).Intermediário 47

Preparação de pivalato de (6-aminotiazol[5,4-b]piridin-2-il)metila

<formula>formula see original document page 121</formula>

a. Pivalato de (6-nitrotiazol[5,4-b]piridin-2-il) metila

Uma mistura de 2-cloro-3,5-dinitropiridina (5,1 g, 25 mmol) e2-amino-2-tioxoetilpivalato (8, 8 g, 50 mmol) em sulfolano (50 ml) foiaquecida a de 100-110°C, sob uma atmosfera de nitrogênio, e agitada duranteaproximadamente 2 horas. Após deixar com que ela seja resinada àtemperatura ambiente, a mistura foi despejada em EtOAc (150 ml) e a camadaorgânica foi lavada com H2O (3 x 200 ml) e salmoura (1 x 100 ml). A camadaorgânica foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente removido sob vácuo, demodo a fornecer um óleo bruto. O óleo foi purificado através de filtração, pormeio de um tampão de sílica, eluindo com EtOAc/hexano (10% de EtOAc a20% de EtOAc) de modo a fornecer um sólido (cerca de 6-7 g). O sólido foitriturado com MeOH (cerca de 20 ml) e filtrado, de modo a fornecer oproduto desejado (2,17 g). Foi obtido um produto adicional através daconcentração do filtrado sob vácuo e purificação, através de cromatografia decoluna em sílica gel, usando de 0 a 20% de EtOAcx/ hexano como eluente, demodo a fornecer um sólido (1,1 g). O sólido foi triturado com MeOH, demodo a fornecer produto adicional (0,5 g). Rendimento total de pivalato de(6-nitrotiazol[5,4-b]piridin-2-il) metila = 2, 67 g (36%). m/z = 296, 5 (Μ +1). RMN 1H (400 MHz; CDCl3) δ 9, 46 (1H, d), 9,00 (1H, d), 5, 54 (2H, s),1,32 (9H, s).

b. Pivalato de (6-aminotiazol[5,4-b]piridin-2-il) metila

Pivalato de (6-nitrotiazol[5, 4-b]piridin-2-il) metila (650 mg,2,2 mmol) foi suspenso em HCl concentrado (20 ml) e aquecido a 50°C.Diidrato de cloreto estanoso (1,8 g, 7,7 mmol) foi adicionado, seguido poracetato de etila (45 ml). A reação foi aquecida a 50°C durante cerca de 10-15minutos, e então resfriada em um banho de gelo (TLC indicou a reaçãocompleta neste estágio). H2O (30 ml) e EtOAc (30 ml) foram adicionados eentão NaOH 5 N foi adicionado, de um modo cuidadoso, até que o pH fosseajustado para cerca de 7 (mantendo, todo o tempo, o frasco no banho de geloe agitando-o vigorosamente. A temperatura interna foi mantida em < 10 °Cpara a neutralização). Agua (50 ml foi adicionada, e então o produto foiextraído em EtOAc (2 χ 30 ml). As substâncias orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura (1 χ 25 ml), secas (MgSO4) filtradas e concentradassob vácuo, e modo a fornecer um resíduo bruto. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel, usando de 50-75% deEtOAc/hexano como o eluente, de modo a fornecer produto desejado (330mg, 55%) como um sólido. RMN 1H (400 MHz; CDCl3) δ 8, 14 (1H, d), 7,51(1H, d), 5, 44 (2H, s), 1, 29 (9H, s).

Intermediário 48

Preparação de 6-aminotiazol[5,4-b]piridina

<formula>formula see original document page 122</formula>

a. 6-Nitrotiazol [5,4-b]piridina

O procedimento relatado para 3-nitro-l,3-benzotiazol emWO 2005028445 foi usado. Uma mistura de 2-cloro-3,5-dinitropiridina (8g, 39 mmol) e N,N-dimetiltioformamida (14, 5 ml, 178 mmol) foi aquecidaa 60°C durante 3 horas. Foi formado um precipitado amarelo. Xileno (20ml) foi adicionado à mistura da reação e a mistura foi aquecida até refluxodurante 4 horas, e então agitada, em temperatura ambiente, durante 18horas. A mistura foi diluída com EtOH (12 ml), filtrada, e sólido castanhofoi recristalizado a partir de EtOH, de modo a fornecer o produto (800mg)como um sólido. RMN Ή (400 MHzx; acetona- d6) δ 9,6 (1H, s), 9,44 (1H,s), 9,05 (1H, s).b. 6-Aminotiazol[5,4-b]piridina

6-Nitrotiazol[5,4-b]piridina (800 mg, 4,4 mmol) foi dissolvidoem HCl concentrado (10 ml) e aquecido a 5 0°C. Diidrato de cloreto estanoso(3,49 g, 15,5 mmol) foi adicionado em duas porções, a 50°C, e os lados dofrasco foram então lavados com EtOAc (50 ml). A mistura foi agitada a 50°Cdurante 60 minutos. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e entãoNaOH 5 N (1 ml) foi adicionado, seguido por água (5 ml) e então mais NaOHN, até que o pH fosse ajustado para cerca de 9. A mistura foi filtrada e ofiltrado foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada eseca, filtrada e concentrada sob vácuo a um óleo (300 mg, 45%). O óleo foiusado diretamente no próximo estágio, sem purificação adicional- eleapresentou ser cerca de 90% puro, através de RMN. RAlN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 9,32 (1H, s), 8,15 (1H, d), 7,5 (1H, d), 4, 55 (2H, bs).

Intermediário 49

Preparação de 6-aminotiazoir5,4-b]piridin-2-carboxilato deetila

<formula>formula see original document page 123</formula>

a. 6-Nitrotiazol[5,4-b]piridin-2-carboxilato de etila

2-Cloro-3,5-dinitropiridina (200 mg, 1,0 mmol) etioamidooxalato de etila (133 mg, 1,0 mmol) foram combinados sobnitrogênio e sulfolano (3 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 100°C eagitada durante 3 horas. O TLC indicou alguma forma de produto adicionada,outra que 1 equivalente de oxalato de tioamido (133 mg). A mistura foiagitada durante a noite a 100°C. O TLC indicou que a reação havia sidocompletada, de tal modo que, após o seu resfriamento à temperatura ambiente,a mistura foi despejada em H2O (50 ml) e EtOAc (30 ml). As camadasorgânica e aquosa foram divididas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc(2 χ 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura(1 χ 30 ml), secos, (MgSO4), filtrados e o solvente foi removido sob vácuo, demodo a fornecer um óleo bruto. O óleo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel, usando de 5-20% de EtOAc/ hexanocomo eluente, de modo a fornecer o produto desejado (60 mg, 20%) como umsólido. RMN 1H (400 MHz; CDCl3) δ 9, 59 (1H, d), 9, 23 (1H, d), 4, 62 (2 H,q), 1,53 (3H, t).

b. 6-Aminotiazol [5,4-b]piridin-2-carboxilato de etila6-Nitrotiazol[5,4-b]piridin-2-carboxilato de etila (400 mg, 1,6mmol) foi colocado em 10 ml de HCl concentrado (10 ml) e aquecido a 50°C.

Diidrato de cloreto estanoso (1,25 g, 5, 53 mmol) foi adicionado em duasporções, a 60°C, e os lados do frasco foram lavados com EtOAc (50 ml). Amistura foi agitada a 5O0C durante 60 minutos. A mistura foi resfriada em umbanho de gelo, e então NaOH 5 N (1 ml) foi adicionado, seguido por água (15ml) e então mais NaOH 5 N, até que o pH fosse ajustado para cerca de 9. Amistura foi dividida e a camada orgânica foi lavada com H2O, salmoura, eentão seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo e um óleo bruto. O óleo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer ocomposto desejado (100 mg, %) como um sólido. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 8, 25 (1H, d), 7, 59 (1H, d), 5, 85 (2H, s), 4,45 (2H, q), 1, 35 (3H<t).

Intermediário 50

Preparação de 5-amino-2-(2-hidroxietil) isoindolina-l,3-diona

<formula>formula see original document page 124</formula>

a. 2-(2-Hidroxietil)-5-nitroisoindolina-1,3-dionaK2CO3 (5g, 40 mmol), 4-nitroftalimida (1,5 g, 7,8 mmol) e 2-bromoetanol (1 ml, 20 mmol) em acetona (20 ml foram aquecidos a 120°C,sob irradiação de microondas e agitados durante 90 minutos. Após deixar comque ela seja resfriada, a mistura foi dividida entre H2O e EtOAc e a camadaaquosa foi extraída com EtOAc (x 2). Os extratos orgânicos combinadosforam secos (MgSO4), filtrados e o solvente removido sob vácuo, de modo afornecer um resíduo bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografiade coluna em sílica gel usando de 1-10% de MeOH/CH2Cl2 como eluente demodo a fornecer o produto (1,02 g, 58%) como um sólido. M/z = 237,1 (M +1). RMN 1H (400 MHz; CDCl3) δ 8,72- 8,63 (2H, m), 8,11 -8,05 (1H, m),3,00- 3, 87 (4H, m).

b. 5-Amino-2-(2-hidroxietil) isoindolina-l,3-diona

2-(2-Hidroxietil)-5-nitroisoindolina-l,3-diona (0, 62 g, 2, 6mmol) e paládio (10%, em peso, em carbonato de cálcio; 0,4 g, 1,9 mmol) emMeOH foi hidrogenado (1 atmosfera) durante a noite. A mistura foi entãofiltrada através de Celite e o filtrado foi concentrado, sob vácuo, de modo afornecer o produto (0,5 g, 94%) como um sólido. M/z = 207, 2 (Μ + 1).RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 7, 46 (1H, d), 6, 90 (1H, d), 6,77 (1H, dd),6, 43 (2H, s), 4,81 (1H, t), 3,55-3,49 (4H, m).

Intermediário 51

Preparação de (5-aminobenzo ("d] oxazol-2-il) metanol

<formula>formula see original document page 125</formula>

a. (5-Nitrobenzo [d] oxazol-2-il) metanol

NaOH (0,2 g, 6 mmol) em H2O (5 ml) foi adicionado a umasolução de 2-(Clorometil)5-nitrobenzo [d] oxazol (0,6 g, 2, 8 mmol) em THF(20 ml) e a mistura foi agitada durante a noite. As substâncias orgânicasforam removidas sob vácuo e o resíduo foi diluído com H2O e entãoacidificado usando HCl 1 Ν. A mistura foi extraída com EtOAc e a camadaorgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo, de modo afornecer um produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em CH2Cl2,filtrado e concentrado sob vácuo, de modo a fornecer produto (0, 43 g, 80%)como um sólido. RMN 1H (400 MHz; CDCl3) δ 8, 15 (1H, s), 7,93 (1H, dd),7,33 (1H, d), 7,26 (H, s), 7,08 (1H, d), 4,70 (2H, s).

b. (5-Aminobenzo [d] oxazol-2-il) metanol

(5-Nitrobenzo [d] xazol-2-il) metanol (0,43 g, 2,2 mmol) epaládio (10%, em peso, sobre carbonato de cálcio; 0,43 g, 2,1 mmol) emMeOH foi hidrogenado (1 atmosfera) durante a noite. A mistura foi entãofiltrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo, de modo afornecer o produto (0,27 g, 75%) como um sólido m/z = 165,0 (Μ + 1). RMN1H (400 MHz; CDCl3) 7, 55 (1H, s), 6, 78 (1H, d), 6, 33 (1H, dd), 6, 14 (1H,d), 4,58 (2H, s), 3,41- 3,58 (2H, m).

Intermediário 52

Preparação de 6-aminooxazol [4,5-b]piridin-2-(3H)-ona

<formula>formula see original document page 126</formula>

a. 6-Nitrooxazol [4,5-b]piridin-2 (3H)-ona2,3-Diidropirido [2,3-d] [1,3] oxazol-2-ona (1,20 g, 8,8 mmol)foi introduzido em ácido sulfurico (3, 55 ml) a cerca de -3°C. A mistura foiagitada durante cerca de 1 hora (temperatura mantida abaixo de 5°C). Amistura foi novamente resfriada a 0°C e ácido nítrico fumegante foiadicionado, em gotas. A mistura foi então agitada durante a noite, e entãoaquecida a de 40-45°C e agitada durante um período adicional de 18 horas. Amistura foi subitamente resfriada pelo seu derramamento sobre gelo e oprecipitado emergente foi filtrado e lavado com H2), de modo a prover oproduto (0, 69 g, 43%) como um sólido. M/z = 181, 9 (Μ + 1). RMN 1H(400MHz; dé-meOH) δ 8, 24 (d, 1H), 7,54 (d, 1H).

b. 6-Aminooxazol [4,5-b]piridin-2(3H)-ona

6-Nitro-oxazol [4,5-b]piridin-2-(3H)-ona (0,69 g, 3,8 mmol) epaládio (10%, em peso, sobre carbonato de cálcio; 0,40 g, 1,9 mmol) foramcombinados em MeOH e hidrogenados (1 atm.) durante a noite. A mistura foifiltrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, demodo a fornecer o produto (O, 15 g, 30%). M/z = 152, 0 (M + 1). RMN Ή(400 MHz; d6-DMSO) δ 11, 79 (br s, 1H), 7, 40 (d, 1H), 6, 89 (d, 1H), 5, 11(s, 2H).

Intermediário 53

Preparação do éster metiIico do ácido 7-amino-quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 127</formula>

a. Ácido 7-(Benziloxicarbonilamino)quinolina-3-carboxílico

A uma solução agitada de 3-formilquinolin-7-ilcarbamato debenzila (vide US 2006 194 801; 2,7 g, 8,8 mmol) em acetonitrila (50 ml) foiadicionada uma solução aquosa de diidrogeno fosfato de potássio (1,26 M;35,2 ml, 44 mmol) seguido por clorito de sódio (2,4 g, 26 mmol). Asuspensão foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Uma soluçãoaquosa de hidrogeno sulfito de sódio (1 M; 50 ml) foi adicionada e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. HCl 1 N foi adicionadode modo a ajustar o pH para 3-4. O precipitado emergente foi coletado atravésde filtração e lavado com água e seco, de modo a fornecer produto brutocomo um sólido. O filtrado foi extraído com EtOAc (100 ml) e a camadaorgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), e evaporada de modo afornecer produto bruto adicional. O produto bruto combinado (2,6 g, 92%) foiusado para o próximo estágio de reação sem purificação adicional. M/ ζ =321, 2 (M-l); temperatura ambiente = 2, 37 minutos.

b. 7-(Benziloxicarbonilamino)quinolina-3-carboxilato demetila

A uma mistura agitada do ácido 7-(benziloxicarbonilamino)quinolina-3-carboxílico (1,20 g, 3,7 mmol), THF(100 ml), e DMF (0,1 ml) a O0C foi adicionado cloreto de oxalila (0, 63 ml,7,4 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas eentão MeOH (1,51 ml, 37,2 mmol) foi adicionada, seguida por Et3N (2,6 ml,19 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Amistura foi concentrada sob vácuo e então tratada com NaHCO3 aquoso (20ml) e EtOAc (100 ml). As camadas orgânicas e aquosas foram divididas, e acamada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e evaporada sobvácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílicagel, de modo a fornecer o produto (1,02 g, 81%) como um sólido. M/ z =337,4 (Μ+ 1); temperatura ambiente = 3, 02 minutos. RMN Ή (400 MHz; d6-DMSO) δ 10, 41 (s, 1H), 9, 24 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 8,88 (d, 1H, J= 2, 4 Hz),8,31 (d, 1H< 1, 6 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7, 75 (dd, 1 H, J = 9,2, 2, 0Hz), 7, 50 -7,34 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 3, 93 (s, 3 H).

c. Ester metílico do ácido 7-Amino-quinolina-3-carboxílico

Uma mistura de 7-(benziloxicarbonilamino)quinolina-3-carboxilato de metila (420 mg, 1,2 mml), 10% de Pd-C (100 mg), e MeOH(100 ml) foi agitada sob H2 (1 atmosfera) durante 2 horas. A mistura foifiltrada através de Celite e o filtrado foi concentrado, de modo a fornecer oproduto (240 mg, 95%) como um sólido. M/ z = 203, 3 (Μ + 1); temperaturaambiente = 1, 43 minutos.

Intermediário 54

Preparação de 2-(7-aminoquinolin-3-il) propan-2-ol

<formula>formula see original document page 128</formula>

a. 3-(2-hidroxipropan-2-il)quinolin-7-ilcarbamato de benzila

A uma solução agitada de 7-(benziloxicarbonilamino)quinolina-3-carboxilato de metila (170 mg, 0, 50mmol) em THF (15 ml) a -78°C, sob nitrogênio, foi adicionada uma soluçãode MeLi em Et2O (1, 6 M; 1,0 ml, 1,6 mmol). A mistura da reação foilentamente aquecida à temperatura ambiente e então subitamente resfriadaatravés da adição de solução de NH4Cl aquosa saturada (10 ml), e extraídacom EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secas (Na2SO4), e concentradas sob vácuo. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, usandoEtOAc/hexano (0-100% de EtOAc) como eluente, de modo a fornecer oproduto como um sólido (95 mg, 56%) como um sólido m/z = 337, 1(Μ+1); temperatura ambiente = 1,89 minutos.

b. 2-(7-Aminoquinolin-3-il) propan-2-ol

Uma mistura de 3-(2-hidroxipropan-2-il)quinolin-7-ilcarbamato de benzila (95 mg, 0, 28 mmol), 10% de Pd-C (10 mg) e MeOH(10 ml) foi agitada sob H2 (1 atmosfera) durante 1 hora. A mistura foi filtradaatravés de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo, de modo a fornecer oproduto (56 mg, 98% como um sólido, m/z = 203, 3 (Μ + 1); temperaturaambiente = 1,32 minutos.

Intermediário 55

Preparação de 1-(7-aminoquinolin-3-il) etanol

<formula>formula see original document page 129</formula>

a. 3-(1-hidroxietil)quinolin-7-ilcarbamato de benzila

A uma solução agitada de 3-formilquinolin-7-ilcarbamato debenzila (0,50 g, 1, 6 mmol) em THF (40 ml) a -78°C, sob nitrogênio, foiadicionada uma solução de MeLi em Et2O (1,6 M; 2,1 ml, 3, 36 mmol). Amistura da reação foi lentamente aquecida à temperatura ambiente, e entãosubitamente resfriada através da adição de uma solução de NH4CL aquosasaturada (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas sobvácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílicagel, usando EtOAc como o eluente, de modo a fornecer o produto (350 mg,66%) como uma espuma. M/ ζ = 323,0 (Μ +1); temperatura ambiente = 1,86minutos. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 10, 15 (s, 1H), 8,82 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,20 (s, 1H), 8,13 I (d, 1 H, J = 2,0 Hz, 7,88 (d, 1 H, J = 9, 2 Hz), 7,64(dd, 1 H, J - 9,2, 2,0 Hz), 7,49- 7,33 (m, 5H), 5,41 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 5, 21(s, 2H), 4, 93 (m, 1H), 1, 44 (d, 3H, J = 6,4 Hz).

b. l-(7-Aminoquinolin-3-il) etanol

Uma mistura de 3-(l-hidroxietil)quinolin-7-ilcarbamato debenzila (180 mg, 0,56 mmol), 10% de Pd-C (20 mg), e MeOH (20 ml) foiagitada sob H2 (1 atmosfera), durante 1 hora. A mistura foi filtrada através deCelite e o filtrado foi concentrado, de modo a fornecer o produto (97 mg,92%) como um sólido. M/ ζ = 189, 0 (Μ + 1); temperatura ambiente = 1, 08minutos.

Intermediário 56Preparação de 3-((2-(terc-Butildimetilsililóxi)etóxi)metil)quinolin-7-amina

<formula>formula see original document page 130</formula>

a. 3-((2-(terc-butildimetilsililóxi)etóxi)metil)quinolin-7-ilcarbamato de benzila

A uma mistura agitada de 3-(hidroximetil)quinolin-7-ilcarbamato de benzila (500 mg, 1, 6 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionadohidreto de sódio (60% de dispersão em óleo; 260 mg, 6, 5 mmol). A misturafoi agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas, e então (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (580 mg, 2,4 mmol) foi adicionado. Apósa agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura da reação foisubitamente resfriada através da adição de solução de NH4Cl aquosa eextraída com EtOAc (3 χ 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. O resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, usando de 0-50% de EtOAc/ hexano, como o eluente, de modo a fornecer o produto (95mg, 12%) como um sólido. MΊ ζ = 467, 4 (Μ + 1); temperatura ambiente = 3,46 minutos.

b. 3-((2-(terc-butildimetilsililóxi) etóxi)metil)quinolin-7-amina

Uma mistura de 3-((2-(terc-butildimetilsililóxi) etóxi)metil)quinolin-7-ilcarbamato de benzila (95 mg, 0,20 mmol), 10 % de Pd-C(10 mg), e MeOH (15 ml) foi agitada sob H2 (1 atmosfera), durante 1 hora. Amistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado, sob vácuo,de modo a fornecer o produto. M/ ζ = 333,1 (Μ + 1); temperatura ambiente =2,1 4 minutos.

Intermediário 57

Preparação de l-(7-Aminoquinolin-3-il) etan-l,2-diol

<formula>formula see original document page 131</formula>

A. 3-Vinilquinolin-7-ilcarbamato de benzila

Uma suspensão de brometo de metil trifenil fosfônio (4,33 g,12,1 mmol) em THF anidro (50 ml) a -50°C foi tratada com uma solução den-butil lítio em hexano (1,6 M; 7,6 ml, 12, 1 mmol) durante 20 minutos, e asolução resultante foi aquecida a -10°C. Após 1 hora, a mistura foi resfriada a-70°C e uma solução de 3-formilquinolin-7-ilcarbamato de benzila (1,06 g, 3,5 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada durante 15 minutos. A mistura dareação foi aquecida à temperatura ambiente, agitada durante a noite, e entãosubitamente resfriada pela adição de água (100 ml), e extraída com EtOAc (3χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secas (Na2SO^ e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel, usando de 30-100% de EtOAc/ hexanocomo o eluente, de modo a fornecer o produto (1, 0 g, 94%) como um sólido.M/z = 305, 8 (M + 1); temperatura ambiente = 2,46 minutos. RMN Ή (400MHz; d6-DMSO) δ 10, 21 (s, 1H), 9,01 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 8, 27 (d, 1H, J =1,6 Hz), 8,21 (s, 1 H), 7,87 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,65 (dd, IH5J = 8,8, 2, 4Hz), 7, 49 -7,33 (m, 5 H), 6, 90 (dd, 1H, J - 17,6, 11, 6 Hz), 6, 09 (d, 1H, J =17, 6 Hz), 5, 43 (d, 1H, J= 11, 6 Hz), 5, 22 (s, 2H).

b. 3-(l,2-diidroxietil)quinolin-7-ilcarbamato de benzila

A uma suspensão de 3-vinilquinolin-7-ilcarbamato de benzila(850 mg, 2, 8 mmol) em álcool terc-butílico (15 ml) foi adicionado N-óxidode N-metil morfolina (360 mg, 3,1 mmol) e água (15 ml). A esta suspensão,foi então adicionada uma solução de 4% p/p de tetraóxido de ósmio (440 ng,0,07 mmol) em água. Após 5 horas, a reação foi completada e estavahomogênea. A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 50 ml), e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (Na2S O4) econcentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna, usando de 0-15% de MeOH/EtOAc como o eluente, de modo afornecer o produto (580 mg, 61%) como uma espuma. M/z = 339, 0 (Μ + 1);temperatura ambiente = 1, 78 minutos.

c. l-(7-Aminoquinolin-3-il) etano-l,2-diol

Uma mistura de 3-(l,2-diidroxietil)quinolin-7-ilcarbamato debenzila (570 mg, 1,7 mmol), 10% de Pd-C (100 mg) e MeOH (50 ml) foramagitados sob H2 (1 atmosfera) durante 2 horas. A mistura foi filtrada atravésde Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo, de modo a fornecer o produto(320 mg, 93 %) como um sólido. MJ ζ = 205,1 (Μ + 1); temperatura ambiente- 0,53 minutos.

Intermediário 58

Este composto foi preparado suando procedimento descrito naWO 2005/ 040119: "Tetraidronaftalene and urea derivatives".

Preparação de (3-Amino- 7,8-diidro-5H-pirano [4, 3-b] iridin-7-il) metanol

a. 2-Benziloximetil-2,3-diidropiran-4-ona

Uma solução de benziloxiacetaldeído (8,9 g, 58 mmol) e 1-metóxi-3-(trimetilsilóxi)-l,3-butadieno (10 g, 58 mmol) em tolueno (80 ml)foi agitada durante 30 minutos, e então resfriada a 0°C. Cloreto de zinco emtetraidrofurano (0,5 M; 58, 0 ml, 30 mmol) foi adicionado durante 30minutos. A reação foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente, eentão aquecida a 50°C, durante 2 horas. Após o resfriamento, a mistura foievaporada até a secura, e então dissolvida em EtOAc (100 ml). A solução foilavada com HCl 2 N (50 ml) NaHCO3 (3 χ 50 ml) e salmoura (3 χ 50 ml),seca (MgS04) filtrada e concentrada sob vácuo. A purificação através decromatografia de coluna em sílica gel, usando de 0 a 20 % de EtOAc/hexanocomo o eluente forneceu o composto do título (8, 24 g, 65%) como um óleo.m/z = 219 m/z (M + 1); temperatura ambiente = 2,65 minutos. RMN Ή (400MHz; CDCl3) δ 7, 39 -7, 26 (m, 6H), 5, 42 (dd, 1H), 4, 63 (m, 3H), 3, 71 (m,2Η), 2, 75 (dd, 1 Η), 2, 412 (dd, 1Η).

b. 2-Benziloximetiltetraidropiran-4-ona

A uma solução de 2-benziloximetil-2,3-diidropiran-4-ona (8,24 g, 37 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionado 10% de paládio sobrecarbono (40 mg, 0,38 mmol). O frasco foi evacuado e purgado comhidrogênio, seis vezes, e então agitado durante 72 horas, sob uma atmosferade hidrogênio. A mistura da reação foi filtrada através de Celite, lavada comEtOH (100 ml) e evaporada até a secura. A purificação através decromatografia de coluna em sílica gel, usando de 0 a 30% de EtOAc/hexanocomo o eluente, forneceu o composto do título (6,2 g, 75%) como um óleo.M/z = não observado íon em massa; temperatura ambiente = 2,59 minutos.RMN 1H (400 MHz; CDCl3) δ 7, 37- 7,28 (m, 5H), 4, 61 (s, 2H), 4,35 (ddd,1H), 3, 87- 3, 82 (m, 1H), 3, 62 (dt, 1H), 3, 58 -3, 52 (m, 2 H), 2, 67- 2, 58(Μ, 1H), 2, 53 -2, 47 (m, 1H), 2, 37 -2,31 (m, 2H).

c. 7-benziloximetil-3-nitro-7,8-diidro-5H-pirano [4,3-n]piridina

Uma suspensão agitada de l-metil-3,5-dinitro-lH-piridin-2-ona (1,48 g, 7,4 mmol) e 2-benziloximetiltetraidropiran-4-ona (1,64 g, 7,4mmol) em amônia 1 M em metanol (70 ml) foi agitada a 55°C durante 5horas. Após o resfriamento, a mistura da reação foi despejada em água (100ml) e o produto foi extraído em EtOAc (4 χ 50 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram secos (MgSO^, filtrados e concentrados sob vácuo demodo a fornecer um resíduo bruto. A purificação através de cromatografia decoluna em sílica gel usando de 0 a 20% de EtOAc/ hexano como o eluente,seguida por trituração com Et2/ O hexano forneceu o composto do título (840mg, 37%) como um sólido. M/ z = 301 (Μ +1); temperatura ambiente = 3,12minutos. RMN 1H (400 MHz; CDCl3) δ 9, 27 (d, 1H), 8, 15 (d, 1H), 7, 37 -7,29 (m, 5H), 5, 04 (d, 1H), 4, 88 (d, 1H), 4, 65 (d, 2 H), 4, 09 -4,03 (m, 1H), 3,70 (d, 2 H), 3,13 -3,00 (m, 2H).d. 7-Benziloximetil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3 -b]piridin-3-

ilamina

Um frasco contendo 7-benziloximetil-3-nitro-7,8-diidro-5H-pirano [4,3-b]piridina (840 mg, 2, 8 mmol) e 10% de paládio sobre carbono(30 mg, 0,3 mmol) foi evacuado e purgado cm hidrogênio quatro vezes, eentão agitado, durante 16 horas, sob uma atmosfera de hidrogênio. A misturada reação foi filtrada através de Celite, lavada com EtOH (100 ml) e entãoevaporada até a secura, de modo a fornecer o composto do título (650 mg,84%) como um sólido. M/ ζ = 270 (Μ + 12); temperatura ambiente = 1, 63minutos. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 7,76 (d, 1H), 7,41 -7,26 (m, 5H),6,57 (d, 1 H), 5,12 (s, 2H), 4,61 (q, 2H), 4,54 (s, 2H), 3, 93-3, 86 (m, 1H),3,60-3,52 (m, 2H), 2,58 -2,54 (m, 2 H).

e. (3-Amino-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-7-il) metanol

A uma solução agitada de 7-benziloximetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-ilamina (100 mg, 0,4 mmol) em CH2CI2 (25 ml) a -78°C foi adicionado tribrometo de boro (175 μΐ, 18,5 mmol). A reação foideixada aquecer lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas.Agua (10 ml) foi adicionada, e a mistura da reação foi evaporada sobre sílicagel. A purificação através de cromatografia de coluna sobre sílica gel, usandode 0 a 15% de MeOH/ CH2CI2 como o eluente forneceu o composto do título(35 mg, 50%) como um sólido. M/z =181 (M + 1); temperatura ambiente = 0,26 minutos.

Intermediário 59Preparação de 3-amino-5, 6,7, 8-tetraidroquinolin-6-ol

<formula>formula see original document page 135</formula>a. 3-Nitro-7,8-diidro-5H-quinolin 6-ona etileno cetal

Uma suspensão agitada de l-metil-3, 5-dinitro-lH-piridin-2-ona (1,0 g, 5 mmol) e 1,4-dioxaespiro [4,5]decan-8-ona (941 mg, 6 mmol) emamônia 1 M em metanol (50 ml) foi agitada a 55°C, durante 16 horas. Após oresfriamento, a mistura da reação foi despejada em água (100 ml) e extraídacom EtOAc (4 χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos(MgSO4)5 filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação através decromatografia de coluna sobre sílica gel, usando de 30-40% de EtOAc/hexano como o eluente forneceu o composto do título (650 mg, 50%) comoum sólido, m/z = 237 (Μ + 1); temperatura ambiente = 2, 36 minutos. RMN1H(400 MHz; CDCl3) δ 9, 21 (d, 1 H), 8, 15 (d, 1 H), 4, 06 (s, 4 H), 3,23 (t, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,12 (t, 2 H).

b. 3-Nitro-7,8-diidro-5H-quinolin6-ona

A uma solução de 3-nitro-7,8-diidro-5H-quinolin-6-ona etilenocetal (500 mg, 2 mml) em CH2Cl2 (50 ml) foi adicionado ácidotrifluoroacético (10 ml). A reação foi aquecida até o refluxo e agitada durante5 dias. Após o resfriamento, a mistura foi despejada em uma solução deNaHCOs saturada (100 ml) e extraída com CH2Cl2 (3 x 50 ml). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos Na2SO4),filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação através de cromatografia decoluna em sílica gel, usando de 0-a 5% de MeoH em CH2Cl2 como o elunteforneceu o composto do título (260 mg, 60%) como um sólido. RMN 1H (400MHz; CDCl3) δ 9, 29 (d, 1H), 8, 25 (d, 1H), 3, 74 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2, 75(t, 2H). m/z = sem íon em massa observado; temperatura ambiente = 2, 36minutos.

c. 3-Nitro-5,6,7,8-tetraidroquinolin-6-ol

A uma solução agitada de 3-nitro-7,8-diidro-5H-quinolin-6-ona (270 mg, 1, 4 mmol) em MeOH (40 ml), foi adicionado boroidreto desódio (79 mg, 2,1 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambientedurante 1 hora, e então a mistura da reação foi despejada em uma solução deNaHCO3 saturada (100 ml) e extraída em EtOAc (3 χ 50 ml). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secos (MgSO4),filtrada e concentrada sob vácuo, de modo a fornecer o composto do título(200 mg, 70 %) como um sólido. M/z =195 (M + 1); temperatura ambiente =1,85 minutos. RMN 1H (400 MHz, (I6-DMSO) δ 9,13 (d, 1H), 8,33 (d, 1H),4,99 (d, 1 H), 4,10 -4,04 (m, 1H), 3,09 -3,02 (m, 2H), 2,97 -2,89 (m, 1H), 2,80(dd, 1H), 2,00 -1,93 (m, 1H), 1,91 -1,84 (m, 1H).

d. 3-Amino-5,6,7,8-tetraidroquinolin-6-ol

A uma solução de 3-nitro- 5,6,7, 8- tetraidroquinolin-6-ol (200mg, 1 mmol) em EtOH (25 ml) foi adicionado 10% de paládio sobre carbono(20 mg, 0,1 mmol). A mistura da reação foi evacuada e purgada comhidrogênio seis vezes, e então agitada durante 16 horas, sob uma atmosfera dehidrogênio. A mistura da reação foi filtrada através de Celite, lavada comEtOH (100 ml) e o filtrado foi evaporado até a secura, fornecendo compostodo título (160 mg, 90%) como um sólido. M/ ζ = 165 (Μ + 1); temperaturaambiente = 0,29 minuto RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 7, 70 (d, 1H), 6, 58(d, 1H), 4, 95 (s, 2H), 4, 76 (d, 1H), 3, 88 -3, 84 (m, 1 H), 2, 80- 2, 70 (m,2H), 2, 65- 2, 57 (m, 1H), 2, 52 -2, 46 (m, 1H), 1, 90 -1,86 (m, 1 Η), 1, 71 -1,62 (m, 1H).

Intermediário 60Preparação de (7-Amino-l,5-naftiridin-3-il) metanol

<formula>formula see original document page 137</formula>

a. 5-Aminopiridin-3-ilcarbamato de benzilaA uma solução agitada de hidrocloreto de piridina-3,5-diamina (240 mg, 1,6 mmol) em DMF (10 ml) e CH2Cl2 (10 ml) a -40°Cfoi adicionada piridina (1 gota), trietilamina (0, 46 ml, 3,3 mmol) ecloroformiato de benzila (0, 24 ml, 1,6 mmol). A mistura foi lentamenteaquecida à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambientedurante o fim de semana. Uma solução de NaHCOa aquosa (20 ml) eEtOAc (150 ml) foi adicionada. A fase orgânica foi separada e lavada comsalmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel, usando de 50 -100% deEtOAc/ hexano como o eluente, de modo a fornecer o produto (170 mg,42%) como um sólido. M/z = 243, 8 (M +1); temperatura ambiente = 1,62minutos RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 9,68 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 2,4Hz), 7,57 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 7,45 -7,32 (m, 5H), 7,17 (s, 1H), 5, 33 (s,2H), 5,14 (s, 2 H).

b. 7-Formil-l,5-naftiridin-3-ilcarbamato de benzila

Uma suspensão de 5-aminopiridin-3-ilcarbamato de benzila(150 mg, 0, 62 mmol) e bis (tetrafluoroborato) de 2-dimetilaminometilen-1,3-bis (dimetilimônio)propano (660 mg, 1,8 mmol) em n-butanol (10 ml)foi aquecida, em refluxo, durante 24 horas. A solução foi concentrada sobvácuo e o resíduo foi dissolvido em THF (20 ml) e HCl 1 N (20 ml). Amistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, eentão despejada em uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml)e extraída com EtOAc (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), e concentradas sob vácuo.

O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel,usando 0-100% de EtOAc/ hexano como o eluente para fornecer o produto(45 mg, 24%) como um sólido, m /z = 308,3 (M + 1); temperaturaambiente = 2,72 minutos. RMN 1 H (400 MHz; d6-DMSO) δ 10, 76 (s,1H), 10, 27 (s, 1 H), 9, 31 (d, 1 H, J = 2, 0 Hz), 9, 10 (d, H, J = 2,0 Hz),8,85 (d, 1 H, J = 2, 0 Hz), 8,64 (d, 1 H, J = 2, 0 Hz), 7,51 -7,35 (m, 5H),5, 27 (s, 2Η).

c. 7-(Hidroximetil)-l,5-naftiridin-3-ilcarbamato de benzila

A uma mistura agitada de 7-formil-l,5-naftiridin-3-ilcarbamato de benzila (110 mg, 0,36 mmol), MeOH (55 ml), e H2O (1ml) foi adicionado tetraidroborato de sódio (27 mg, 0,72 mmol). Amistura foi agitada em temperatura ambiente, até que LC-MS indicasseque não havia restado material de partida. A mistura foi acidificada comHCl INe concentrada sob vácuo, e então tratada com uma solução deNa2COs aquosa e EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada elavada com salmoura, seca (Na2SO^ e concentrada sob vácuo. O resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, usando de0-5% e MeOH/EtOAc como o eluente, de modo a fornecer o produto 85mf, 77%) como um sólido, m/ ζ = 310, 1 (Μ +1), temperatura ambiente =2,22 minutos.

d.(7-Amino-1,5-naftiridin-3-il) metanolUma mistura de 7-(hidroximetil)-l,5-naftiridin-3-ilcarbamatode benzila (55 mg, 0, 18 mmol), 10% de Pd-C (5 mg), MeOH (5 ml) foiagitada sob H2 (1 atmosfera) durante 1 hora. A mistura foi filtrada através deCelite e o filtrado foi concentrado sob vácuo, de modo a fornecer o produto(30 mg, 54%) como um sólido.

Intermediário 61Preparação de l,5-naftiridin-3-amina<formula>formula see original document page 139</formula>

a. Hidrocloreto de piridina-3,5-diaminaUma mistura de 2-cloro-3,5-dinitropiridina (4,6 g, 22 mmol),EtOAc (100 ml), clorofórmio (30 ml) e 10% de Pd-C (500 mg) foihidrogenada a 60 psi (414 kPa) durante 24 horas. A mistura foi filtradaatravés de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo, de modo a fornecer oproduto (3,4 g, 98%) como um sólido. M/z = 110,0 (M + 1); temperaturaambiente = 0,26 minutos. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 15,02 (bs, 1H),7,23 (d, 2H, H = 2,4 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,17 (bs, 4H).

b. 1, 5-Naftiridin-3-amina

1,2,3-Propanotriol (15 ml) foi inteiramente misturado comhidrocloreto de piridina-3,5-diamina (3,3 g, 23 mmol), 3-nitrobenzenossulfonato de sódio (18 g, 81 mmol) e H2O (20, 5 ml, 1, 14 mol).H2SO4 concentrado (22 ml) foi então adicionado, de um modo cuidadoso,com agitação. A mistura da reação foi aquecida por uma pistola de calor e atemperatura foi elevada; a reação foi iniciada a cerca de 136°C e a pistola decalor foi removida. Após a ebulição violenta inicial ter cessado, a temperaturafoi mantida neste nível durante 1 hora. Após o resfriamento, a mistura foidespejada em H2O (300 ml), neutralizada com K2CO3 e extraída com EtOAc(3 x). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos(Na2SO4) e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado através decoluna de óxido de alumínio básico, usando EtOAc como o eluente, de modoa fornecer o produto (0,95 g, 29%) como um sólido. M/ ζ = 146,0 (Μ + 1);temperatura ambiente = 0,46 minutos. RMN Ή (400 MHz; d6-DMSO) δ 8,70(dd, 1H, J = 4,4, 1,6 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 8,12 (ddd, 1H, J = 8,4, 1,6,0,8 Hz, 7,33 (dd, 1H, J= 8,4, 4,4 Hz) 7,20 (dd, 1H, J = 2,4, 0,8 Hz), 6, 07 (s,2H).

Intermediário 62

Preparação de 1 -(7-Amino-1,5-naftiridin-3-il) etanol

<formula>formula see original document page 140</formula>

a.7-(1-hidroxietil)-1,5-naftiridin-3-ilcarbamato de benzila

A uma solução agitada de 7-formil-1,5-naftiridin-3-ilcarbamato de benzila (310 mg, 1,0 mmol) em THF (20 ml) a -78°C sob N2,foi adicionada uma solução de MeLi em Et2O (1, 6 M; 1,5 ml, 2, 4 mmol). Amistura da reação foi lentamente aquecida à temperatura ambiente, e entãosubitamente resfriada através da adição de solução de NH4CL aquosa (10 ml)e extraída com EtOAc (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas (Na2SO4), e concentradas sob vácuo. O resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna usando EtOAc como oeluente, de modo a fornecer o produto (185 mg, 57%) como um sólido. M/ ζ= 323, 8 (Μ +1), temperatura ambiente = 2,32 minutos.

b. l-(7-Amino-l,5-naftiridin-3-il) etanol

Uma mistura de 7-(l-hidroxietil)-l,5-naftiridin-3-ilcarbamatode benzila (185 mg, 0,57 mmol), 10% de Pd-C (20 mg) e MeOH (20 ml)foram agitados sob H2 (1 atmosfera) durante 1 hora. A mistura foi filtradaatravés de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo, de modo a fornecer oproduto (155 mg) como um sólido, ml ζ = 189,9 (Μ + 1), temperaturaambiente = 0,60 minutos.

Intermediário 79Preparação de (3-aminoquinolin-7-iQ metanol

<formula>formula see original document page 141</formula>

Este composto foi preparado usando o procedimento descritona US 2006 194 801.

Intermediário 63

Preparação de l-(7-amino-3,4-diidroquinolin-l('2H)-il)etanona

<formula>formula see original document page 141</formula>

a. 7-Nitro-1,2,3,4-tetraidroquinolina

1, 2, 3, 4-tetraidroquinolina (8,0 g, 60 mmol) foi lentamenteadicionado a H2SO4 concentrado (160 ml), enquanto resfriado com um banhode gelo. A solução agitada, foi lentamente adicionada uma solução de HNO3concentrado (6,0 ml) em ácido sulfurico (20 ml) a de 0-5°C, durante 30minutos. Quando completada a adição, a mistura da reação foi despejadasobre gelo triturado e então neutralizada com K2CO3 sólido. EtOAc (600 ml)foi adicionado e a mistura foi filtrada, de modo a remover os sólidos não-dissolvidos. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (300 ml χ 3). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (Na2 S O4), econcentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna em sílica gel e recristalizado a partir de hexano -ETOAc, de modo afornecer o produto (7,2 g, 67%) como um sólido. M/ ζ = 179,2 (Μ + 1);temperatura ambiente = 3, 09 minutos. RMN Ή (400 MHz; CDCl3) δ 7,40(dd, IH5J = 8,0, 2,0 Hz), 7, 28 (d, 1 H, J = 2, 0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz),4,30 (br s, 1H), 3,36 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2, 81 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1, 99 -1, 92(m, 2H).

b. l-(7-Nitro-3,4-diidroquinolin-1-(2H-il)etanona

Uma solução de 7-nitro-l,2,3,4-tetraidroquinolina (350 mg,2,0 mmol) e anidrido acético (600 mg, 6,0 mmol) em piridina (5 ml) foiagitada a 70°C durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna, em sílica gel, de modo afornecer o produto (350 mg, 81%) como um sólido. M/ ζ = 221, 1 (M + 1);temperatura ambiente = 2, 55 minutos.

c. 1-(7-amino-3,4-diidroquinolin-1-(2H)-il)etanona

Uma mistura de l-(7-nitro-3,4-diidroquinolin-l(2H)-il)etanona (350 mg, 1, 6 mmol), 10 % de Pd-C (30 mg) e MeOH (10 ml) foramagitados sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atmosfera) durante 3 horas. Amistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo, demodo a fornecer o produto (300 mg, 100%) como um xarope. mJ ζ = 191, 0(Μ +1); temperatura ambiente = 0,98 minuto.Intermediário 64

Preparação do ácido (EV 2-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilprop-1 -enil)benzóico

<formula>formula see original document page 143</formula>

a. 4-bromo-2-metil benzoato de etila

Cloreto de oxalila (10,6 g, 83,7 mmol) foi adicionadolentamente a uma mistura do ácido 4-bromo-2-metil benzóico (12,0 g, 55,8mmol) em CH2Cl2 (200 ml) e DMF (0,2 ml) a O0C. A mistura foi agitada a0°C durante 1 hora e foi então aquecida à temperatura ambiente e agitadadurante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo, de modo a fornecer ocloreto ácido como um sólido. O cloreto ácido obtido foi novamentedissolvido em CH2Cl2 (200 ml) e etancl seco (20 g, 0,4 mol) foi adicionado.A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, e entãoconcentrada sob vácuo, de modo a fornecer o produto (13,5 g, 100 %) comoum óleo.

b. 2-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilprop-l-enil)benzoato de(E-etila)

3,3,3-trifluoro-2-metilprop-l-eno (7,2 g, 66 mmol) foiintroduzido em uma mistura resfriada com gelo seco de 4-bromo-2-metilbenzoato de etila (4,0 g, 16 mmol), tri-o-tolil fosfina (1, 00 g, 3,3 mmol),carbonato de césio (5,36 g, 16, 4 mol), cloreto de tetra-N-butil amônio (1,37g, 4,9 mmol), acetato de paládio (180 mg, 0, 82 mol), e N,N-dimetilacetamida (30 ml). A mistura da reação foi varrida com N2 e vedada em uminstrumento Parr e agitada a 160°C, durante 48 horas. Após o resfriamento, amistura da reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi dividido entreEtOAc (200 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi separada e lavadacom salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foipurificado através de cromatografia em sílica gel, usando EtOAc/ hexanocomo o eluente, de modo a fornecer o produto como um óleo.

c. Ácido (E)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilprop-l-enil)benzóico

Uma mistura de 2-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilprop-l-enil)benzoato de (E)-etila (3,0 g, 7,7 mmol), NaOH aquoso 2 N (25 ml), eMeOH (50 ml) foi agitada a 40°C durante a noite. A mistura foi concentradasob vácuo e o resíduo foi tratado com H2 e acidificado com HCl INa um pHde 2-3. A mistura foi extraída com ETOAc (100 ml χ 2) e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) econcentradas sob vácuo para fornecer o produto como um sólido. M/ z = 242,7 (M-l); temperatura ambiente = 3,29 minutos. RMN Ή (400 MHz; d6-DMSO) δ 12, 96 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 8, 0 Hz), 7, 39 (s, 1 H), 7,37 (d, 1H,J = 8,0 Hz), 7,17 (s, 1H), 2, 55 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

Preparação de Composto Amido

Formação de Amida

Método A: Uma Síntese Representativa de Benzamidas

Usando um Método de Síntese Paralelo Automatizado

O ácido benzóico apropriado (2 mmol) é dissolvido oususpenso em 15 ml de clorofórmio e tratado com 20 mmol de cloreto detionila. A mistura da reação é refluída durante quinze minutos e os solventessão removidos sob vácuo. O resíduo é dissolvido em 4 ml de clorofórmioanidro e 60 μl (30 μmol) desta solução são adicionados a cada reservatóriodas placas de vidro de 96 reservatórios. A amina apropriada é entãoadicionada ao reservatório correspondente (60 μmol), seguida por n,n-diisopropiletilamina (120 μmol). A placa é então aquecida a 65°C durante 15minutos. Os solventes são removidos usando um aparelho de evacuaçãocentrífugo ht-12 Genevac e 100 μΐ de DMSO são adicionados a cadareservatório e os compostos são transferidos a uma placa de reação depolipropileno de 96 reservatórios. As placas são então vedadas usando umagente de vedação de placa abgne e submetidas à purificação por LC-MS.

Método B: Uma Síntese Representativa de Benzamidas

Usando um Método de Síntese Paralelo Automatizado

Em uma placa de reação de polipropileno de 906 reservatórios,foi adicionado o ácido benzóico apropriado (6,03 mg, 30 μηιοί) em 15 μΐ depiridina anidra. A reação foi adicionado TFFH (TFFH é hexafluorofosfato defluoro-Ν,Ν, N', N'-tetrametil formamidínio; 12 mg, 45 μηιοί), seguido pordiisopropiletilamina (6,0 mg, 45 μηιοί) seguido pela amina apropriada (60μιτιοί). A placa da reação foi aquecida a 50° C durante 15 minutos e osolvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificadousando purificação baseada em LC-MS (Coluna Phenomenex Gemini de 50mm χ IOmm usando um gradiente de acetonitrila- água de 10 a 100%).

Método C:

A uma mistura do ácido (0,4 mmol, hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (0,8 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0, 24 mmol e CH2CI2 (5 ml) foi adicionada a aminaapropriada (0,5 mmol) e DIPEA (0,2 ml). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite, diluída com EtOAc, lavada comsalmoura, seca (Na2SO4), e concentrada. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel, de modo a fornecer o produto.

Método D:

A uma mistura do ácido (1,0 mmol), hidrocloreto de N-(3-

Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (385 mg, 2,0 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,5 -1,0 mmol), DMF (2 ml) e CH2Cl2 (5 ml) foiadicionada amina (1,2 mmol) e diisopropiletilamina (0,5 ml). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com EtOAc, lavadacom salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado porcoluna para fornecer a amida.

Método E:

A uma solução agitada do ácido (1,0 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) e DMF (2 gotas) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (1,5 mmol). Amistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora e então aquecida durante 3 horas. Osolvente foi removido in vácuo. Uma solução do cloreto ácido obtido emCH2Cl2 (2 ml) foi adicionada a uma solução de amina (1,0 mmol) em CH2Cl2(3 ml) e piridina (2 ml) a 0ºC. A mistura da reação foi agitada em temperaturaambiente durante a noite e então diluída com EtOAc. A fase orgânica foilavada com uma solução de NaHCO3 aquosa e salmoura, seca (Na2SO4) econcentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, de modo afornecer a amida.

Método F:

A uma solução agitada do ácido (0, 25 mml) em THF seco ouCH2Cl2 (5 ml) e DMF (1 gota) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (0,40mmol). A mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora e então aquecida àtemperatura ambiente. O solvente foi removido in vácuo. Uma solução docloreto ácido obtido em CH2Cl2 (2 ml) foi adicionada a uma solução de amina (0, 25 mmol) em CH2Cl2 (10 ml), Et3N (0, 2 ml), DMAP (5 mg) a 0 0C. Amistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, eentão diluída com EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi lavada com solução deNaHCO3 aquosa e salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia, de modo a fornecer a amida. Método G:

A uma suspensão resinada (O0C) e bastante agitada do ácidoapropriado (1 eq.) em

CH2Cl2 (cerca de 3 ml por mol) e DMF (quantidade catalítica)é adicionado cloreto de oxalila (1,5 equivalentes), lentamente, em gotas, e amistura é agitada durante uma hora. A mistura é concentrada sob vácuo e oresíduo novamente suspenso em CH2Cl2. A amina apropriada (0,5- 1, 0equivalente) é então adicionada e a mistura é agitada durante de 1-48 horas,antes de ser processada e purificada.

Método H:

Ν,Ν-diisopropiletilamina (1 equivalente) foi adicionado,em uma porção, a uma mistura agitada do ácido 2-metil-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzóico (1 equivalente) e hexafluorofosfato de N,N, N', N'-tetrametil-0-(7-azabenzotraizol-l-il)urônio (1,05 eq.) em N, N-dimetilformamida (cerca de 3 ml por 0,5 mmol de ácido de partida) emtemperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante aproximadamente 2 horas e então uma solução da aminaapropriada (1 eq.) em DMF foi adicionada em uma porção. A mistura foiagitada durante a noite e então processada através do derramamento emH2 (30 ml) e EtOAc (30 ml). As camadas aquosa e orgânica foramdivididas e a aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 30 ml). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 χ 30 ml), secos(Na2S04), filtrados e o solvente removido, sob vácuo, de modo a deixarum resíduo bruto. A purificação apropriada foi empregada de modo afornecer o composto final desejado.

Método I:

Uma mistura do ácido (1 mmol), hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (3 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,5 mmol) e a amina (2 mmol) foi agitada em DMF, emtemperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi dividida entre EtOAc eágua. A camada orgânica foi separada e lavada com NaHCOa aquososaturado, água, salmoura, seca (Na2SO^, filtrada e o filtrado foi concentradoin vácuo a um resíduo, que foi purificado através de cromatografia de colunade cintilação.Método J:

DIPEA (0, 92 mmol) foi adicionado à solução do ácidoapropriado (0,46 mmol), amina apropriada (0,69 mmol), e TFFH (0,69 mmol)em piridina anidra (3 ml) e a mistura da reação foi agitada a 60°C durante anoite. As substâncias voláteis foram removidas e o resíduo foi suspenso emágua, extraído através de EtOAc, e a fase orgânica foi lavada com água,salmoura e seca com Na2SO4, o solvente foi removido e o resíduo foicromatografado para fornecer o produto.

Método K:

DIPEA (0,92 mmol) oi adicionado à solução do ácidoapropriado (4, 0 mmol), amina apropriada (3,2 mmol) e TFFH (6, 0 mmol)em piridina anidra (10 ml) e a mistura da reação foi agitada a 70°C durante anoite. As substâncias voláteis foram removidas e o resíduo foi dissolvido emEtOAc e a fase orgânica foi lavada com água, solução aquosa de Na2CO3,salmoura e foi seca com Na2SO4, o solvente foi removido e o resíduo foicromatografado, de modo a fornecer o produto.

Método L:

A uma solução de ácido (0,5 mmol), hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (1,0 mmol), hidrato de 1-hidróxibenzotriazol (1,0 mmol) em DMF (5 ml) e CH2CH2 (5 ml) foram adicionadosamina (0,75 mmol) e diisopropiletilamina (1,0 mmol). A mistura foi agitada a40°C durante a noite, antes de ser diluída com EtOAc, lavada com salmoura,seca com Na2SO 4 e concentrada. O resíduo foi purificado através de coluna,de modo a fornecer a amida.

Método M:

A amina (1 eq.) foi adicionada em uma porção a uma soluçãoagitada do ácido (1 eq.), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (1eq.), 4-N,N-dimetilamino piridina (1 eq.) e Et3N (2 eq.) em CH2Cl2 (cerca de3 ml por 0, 125 mmol) e a mistura agitada até que a reação seja completada(deixada tipicamente durante a noite). A mistura foi diluída com mais CH2Cl2(30 ml) e lavada com H2O (1 χ 20 ml), e então seca Na2SO4), filtrada econcentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna em sílica gel ou através de cromatografia de camada delgadapreparativa.

Composto 187

2-Metil-N-quinolin-3-il-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida

A uma solução agitada do ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico (4,0 g, 0,017 mol) em CH2Cl2 (50 ml) e DMF (2 gotas)a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (2, 20 ml, 0,0261 mol). A mistura foiagitada a 0°C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente durante2 horas. O solvente foi removido in vácuo.

O cloreto ácido acima foi reagido com 3-quinolinamina (2, 50g, 0,0174 mol) em CH2Cl2 (20 ml) e piridina (10 ml), em temperaturaambiente durante a noite. A mistura foi concentrada in vácuo, e o resíduo foitratado com EtOAc e NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi separada,lavada com salmoura, seca (Na2SO4), e evaporada. O resíduo foi purificadoatravés de coluna (EtOAc/ CH2Cl2: 0-30%, de modo a fornecer um sólido branco (4, 9 g, 81%).

(d6-DMSO) δ 10, 86 (s, 1H), 9,04 (d, 1 H, J = 2, 4 Hz), 8,88(d, 1H, J= 2, 4 Hz), 7,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,72- 7,58 (m, 5H), 7,43- 7, 35(Μ, 1H), 6,90 (dq, 1 H, J -16, 4, 7,2 Hz), 2, 46 (s, 3H). MS (ESI): m/ ζ 357(Μ + H)+.

Composto 187 (Método Alternado)

Uma mistura bem agitada de 4-bromo-2-metil benzoato demetila (50 g, 0,22 mol), acetato de paládio (4,9 g, 0,02 mol), tri-o-tolilfosfina(10 g, 0,04 mol), cloreto de tetra-N-butil amônio (20 g, 0,06 mol) e Carbonatode Césio (71 g, 0, 22 mol) em Ν,Ν-dimetil acetamida (200 ml, 2 mol) foiresfriado a -78 0C em um reator sob pressão de 500 ml, equipado com umagaze de pressão. 3,3,3- Trifluorprop-1-eno foi então bombeado até aquantidade desejada (84 g, 0,87 mol) condensado ao interior do reator. Aválvula foi fechada de um modo seguro e o frasco foi aquecido em uma banhode óleo a 135°C durante 3 dias.

Após a reação ser completada, o reator foi novamenteresfriado a -78°C, antes que a válvula seja cuidadosamente aberta ao ar. Oreator foi lentamente deixado aquecer à temperatura ambiente.

Os sólidos foram filtrados através de Celite®, concentradossob pressão reduzida até a metade do volume, dissolvidos em EtOAc (400ml), lavados sucessivamente com água (2 χ 400 ml) e salmoura, secos(MgSO^ e concentrados para fornecer um óleo escuro. A análise de LC/MSindicou a presença do produto saponificado (~ 25%) em adição a outrasimpurezas não-polares, que não foram identificadas.

O óleo escuro foi então dissolvido em THF anidro (200 ml),resfriado a O0C e então tratado com cloreto de oxalila (30 ml, em grandeexcesso). Algumas gotas de DMF foram adicionadas, de modo a iniciar areação. Após agitação durante 1 hora na mesma temperatura, a mistura foiconcentrada até a secura, novamente dissolvida em MeOH (100 ml) ecuidadosamente tratada com trietilamina (30 ml, em grande excesso). Após aagitação durante algumas horas, a mistura foi concentrada até a secura,novamente dissolvida em EtOAc quente (500 ml) e lavada duas vezes comágua quente. A camada orgânica foi seca e concentrada, de modo a que sejaobtido um éster bruto como um óleo escuro, que foi passado através de umacoluna curta de síllica gel, usando 30% de EtOAc em Hexano. A análise deLC/MS do produto acima indicou ~ 80% de pureza.

O éster bruto foi saponificado como se segue. O éster foitratado com LiOH (10, 45 g, 0, 44 mol) em uma mistura a 3:1 (200 ml) deTHF e água e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 4 horas. A misturafoi concentrada até a metade do volume, diluída com água (1,5 ml) e resfriadaa O°C, antes de ser acidificada ao pH de 2,0 com HCl concentrado. Oprecipitado branco foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo até um pesoconstante.

O produto bruto foi repetidamente cristalizado a partir deEtOAc/ hexano a -99% de pureza.

A uma solução agitada do ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico (30 g, 0, 13 mol) em CH2Cl2 (200 ml) e DMF (2 gotas)a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (19, 85 g, 0, 16 mol). A mistura foiagitada a O0C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente, eadicionalmente agitada durante 2 horas. A mistura foi concentrada até asecura e seca a vácuo até um peso constante, de modo a fornecer o cloretoácido.

O cloreto ácido ácido foi reagido com 3-quinolinamina (22, 55g, 0, 16 mol) em THF (200 ml) e trietilamina (15, 83 g, 0, 16 mol), emtemperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi concentrada in vácuo e oproduto bruto foi tratado com EtOAc e NaHCO3 aquoso. A camada orgânicafoi separada, lavada com salmoura, seca (Na2SO4), e evaporada. O produtobruto foi purificado através de cristalização repetitiva, de modo a que sejaobtido o composto do título como um sólido branco.

Composto 197

Uma mistura de 2-metil-N-(2-metilbenzo [d] tiazol-5-il)-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzamida (50 mg, 0,14 mmol), dióxido de selênio (46mg, 0,41 mmol), e 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada sob uma atmosfera denitrogênio, a 80°C, durante a noite. Após o resfriamento, a mistura foi filtradaatravés de Celite e o filtrado foi tratado com NaHCO3 e extraída com EtOAc.A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentradasob vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF-H2O (2:1) (10 ml) e NaBH4 (50mg) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 2 horas e então acidificada com HCl IN. Após ser tratadacom NaHCO3 aquoso, a mistura foi extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), econcentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia decamada delgada preparativa, de modo a fornecer N-(benzo[d] tiazol-5-il)-2-metil-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzamida (Composto 198 -11 mg) como umsólido amarelo claro e N-(2-(hidroximetil)benzo[d] tiazol-5-il)-2-metil-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzamida (Composto 197- 27 mg) como um sólido amareloclaro.

Composto 225

(E)-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)-2-metil-N-(2-metilbenzo [d]tiazol-5-il)benzamida (200 mg, 0,0005 mol) e dióxido de selênio (177 mg,0,00160 mol) foram colocados em 20 ml de dioxano e a reação foi aquecida a80°C durante a noite, sob nitrogênio. A reação foi resfriada e filtrada através deCelite. O filtrado foi dividido entre EtOAc e NaHCO3. A camada orgânica foiseparada, lavada com água, salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. Oresíduo foi dissolvido em THF/ H2O (2:1; 20 ml) e NaBH4 (200 mg, 5,3 mmol)foi adicionado em três bateladas. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 2 horas, e então subitamente resfriada pela adição de HCl 1 Ν. A misturafoi tornada básica através da adição de NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc.A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2SO4) e concentradasob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílicagel usando EtOAc/ hexano (0-100%) como o eluente e então de novo usandoMeOH/ CH2Cl2 Q-3%) como o eluente de modo a fornecer o produto (40 mg)como um sólido. M/ ζ = 392,6. A purificação adicional através de HPLCpreparativo (água/ acetonitrila) forneceu o produto (35 mg) como um sólidobranco. Mfz = 392,6.

Composto 228

A uma solução agitada do ácido (E)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2-metilbenzóico (0,20 g, 0,87 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) e DMF (2gotas) a 0°C, foi adicionado cloreto de oxalila (0, 11 ml, 1, 3 mmol). Amistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e então aquecida à temperaturaambiente durante 2 horas. O solvente foi removido in vácuo. O cloreto ácidoacima foi adicionado a uma solução de (7-aminoquinolin-3-il) metanol (76mg, 0,43 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) e piridina (10 ml). A mistura da reação foiagitada em temperatura ambiente durante a noite e então concentrada invácuo. O resíduo foi tratado com EtOAc e solução de NaHCOa aquosa. Acamada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (Na2SO^ econcentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna em sílica gel suando EtOAc/ hexano (0-50%) como o eluente, demodo a fornecer o éster [95 mg, m/ z: 599, 2 (M + 1)]. O éster foi dissolvidoem MeOH (5 ml) e K2CO3 (200 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas, e então removida sob vácuo. O resíduofoi tratado com água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura, seca (Na2SO^ e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de camada delgada preparativa com acetona -CH2Cl2(1:1), de modo a fornecer um sólido branco (43 mg, 24%). LC-MS: 2, 29minutos, 387, 7 (Μ + 1).

Composto 229

A uma solução agitada de 7,8-diidro-5H-pirano [4,3-b]piridin-3-ilamina (50 mg, 0,3 mmol) em DMF anidro (2 ml) foi adicionada umasolução agitada do ácido (E)-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metilbenzóico(91, 96 mg, 0,4 mmol), hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (76, 59 mg, 0, 4 mmol), HOBt (62, 98 mg, 0,46 mmol), 4-N,N-dimetilaminopiridina (2 mg, 0,02 mmol) e DIPEA (139 μl, 0,8 mmol)em DMF anidro (3 ml). A reação foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. A mistura da reação foi despejada em solução de NaHCO3 saturada(50 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 50 ml). As substâncias orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (3x50ml), secas (MgSO4),filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação através de cromatografia decoluna em sílica gel (de 0 a 5% de MeOH em DCM durante 60 minutos)forneceu o produto desejado (39 mg, 30%) como um sólido bege.

Composto 301

Preparação do ácido (E)-7-(2-metil-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1-eni)benzamida)quinolina -3-carboxílico

a. 7-(2-metil-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)benzamido)quinolina-3-carboxilato de (E)-metila

A uma solução agitada do ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2-metilbenzóico (260 mg, 1,1 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) e DMF (1 gota)a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (140 μΐ, 1,7 mmol). A mistura foiagitada a 0ÚC durante 1 hora e aquecida à temperatura ambiente e agitadadurante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o cloreto ácido obtidofoi reagido com o éster metílico do ácido 7-amino-quinolina-3-carboxílico(230 mg, 1, 1 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) e piridina (2 ml) em temperaturaambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (100 ml), lavadacom NaHCO3 aquoso e salmoura, seco (Na2SO4) e concentrado sob vácuo. Oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel,usando de 0-40% de EtOAc/ hexano como o eluente, de modo a fornecer oproduto (280 mg, 59%) como um sólido. M/z=415, 2(M + 1); temperaturaambiente = 3,45 minutos. RMN Ή(400 MHz; d6-DMSO) δ 10, 90 (s, 1H), 9,28(d,1H,J = 2, 4 Hz),8,93 (d,1H, J=2,4Hz),8,67(s,1H),8,19 (d,1H,J= 8,8 Hz), 7,96 (dd, 1H,J= 8,8, 2, 0 Hz),7,71(s, 1H), 7,68 (d, 1H,J=8,4Hz),7,62(d, 1 H, J=8,0Hz),7,42-7,35(m,1H),6,88(dq,1H,J=16,4,7,2Hz), 3, 95 (s, 3 Η), 2, 45 (s, 3Η).

enil)benzamido)quinolina-3-carboxilato de (E)-metila (110 mg, 0,26 mmol),hidróxido de lítio (65 mg, 2,7 mmol), MeOH (10 ml), THF (10 ml), e água (5ml) foi agitada a 5O0C durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo eo resíduo foi acidificado com HCl aquoso INa um pH de 4-5, e extraído comEtOAc (100 ml χ 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secas (NaSO4)j e concentradas sob vácuo. O resíduo foi lavado comCH2Cl2, de modo a fornecer o produto como um sólido. M/ ζ = 399, 2 (M-l);temperatura ambiente = 2, 95 minutos. RMN Ή (400 MHz; d6-DMSO) δ 13,39 (br s, 1H), 10, 89 (s, 1H), 9, 27 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 8,88 (d, 1H, J= 2,0Hz), 8,66 (s, 1H), 8, 16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 8,8, 2, 0 Hz),7,71 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8, 0 Hz), 7,62 (d, 1J, J = 8,0 Hz), 7,42- 7,35 (m,1H), 6, 89 (dq, 1H, J = 16,4, 7,2 Hz), 2,45 (s, 3H).

Composto 302

Preparação de (E)-N-(7-hidroxinaftalen- l-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifloroprop-1 -enil)benzamida

<formula>formula see original document page 155</formula>

A uma solução agitada de 8-aminonaftalen-2-ol (130 mg, 0,82mmol) m tolueno anidro (7 ml) foi adicionada uma solução de trimetilalumínio em hexanos (1 M; 0,82 ml, 0, 82 mmol), em gotas, durante 5minutos. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, eentão uma solução do éster metílico do ácido 2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoropropenil)benzóico (100 mg, 0,4 mmol) em tolueno anidro (3 ml) foiadicionada, e a reação foi aquecida, em refluxo, durante 3 horas. Após oresfriamento, a mistura da reação foi despejada em solução de NaHCOssaturada (50 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 50 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura (3 χ 50 ml), secos (MgSO4),filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação através de cromatografia decoluna em sílica gel, usando de 0 a 30% de EtOAc/ hexano como o eluenteforneceram o composto do título (44 mg, 30%) como um sólido. M/ ζ = 372(Μ + 1); temperatura ambiente = 3,32 minutos. RMN Ή (400 MHz; d6-DMSO) δ 10, 21 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 -7,68 (m, 4H), 7,51(d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32 -7, 29 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 -6,84 (m, 1H),2,51 (s,3H).

Composto 303

Preparacao de (E)-N-(3-(2-hidroxipropan-2-il)quinolin-7-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzamida

<formula>formula see original document page 156</formula>

A uma solução agitada do ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico (62 mg, 0, 27 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) e DMF (1 gota)a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (34 μΐ, 0, 41 mmol). A mistura foiagitada a O0C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente eagitada durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o cloreto ácidoobtido foi reagido com 2-(7-aminoquinolin-3-il)propan-2-ol (55 mg, 0, 27mol) em CH2Cl2 (3 ml) e piridina (2 ml), em temperatura ambiente durante anoite. A mistura foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com NaHC03aquoso e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, usando de 3Ο-100% de EtOAc/ hexano como eluente, de modo a fornecer o produto (95 mg,82%) como um sólido. MJ ζ = 415, 2 (Μ + 1); temperatura ambiente = 2, 33minutos. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 10, 69 (s, 1H), 9,02 (d, 1H, J = 2,4Hz), 8,55 (s, 1H), 8, 26 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,84 (dd,1H, J = 8,8, 1, 6 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,60 (d, 1H, J =8,0 Hz), 7,42- 7,35 (m, 1H), 6, 89 (dq, 1H, J = 16, 4, 7,2 Hz), 5, 34 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 1, 56 (s, 6H).

Composto 304

Preparação de (E)-N-(3-(1-hidroxietil)quinolin-7-il)-2-metil-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1-enil)benzamida

<formula>formula see original document page 157</formula>

A uma solucao agitada do acido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2-metil benzóico (115 mg, 0,5 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) e DMF (1gota) a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (63 μl, 0,75 mmol). A mistura foiagitada a 0°C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente eagitada durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o cloreto ácidoobtido foi reagido com l-(7-aminoquinolin-3-il) etanol (94,0 mg, 0,5 mmol)em CH2Cl2 (3 ml) e piridina (2 ml), em temperatura ambiente, durante a noite.A mistura foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com NaHCO3 aquoso esalmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel usando EtOAc como oeluente forneceu o produto (170 mg, 85%) como um sólido. M/z = 401, 3 (M+1); temperatura ambiente = 2,32 minutos. RMN Ή (400 MHz; Cl6-DMSO) δ10, 69 (s, 1H), 8,87 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8, 55 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 2,0 Hz),7, 94 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 8,8, 2, 0 Hz), 7, 70 (s, 1H), 7,66 (d,1H, J = 8,0 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8, 0 Hz), 7,42 -7,35 (m, 1H), 6, 89 (dq, 1H, J= 16, 4, 7,2 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 4, 95 (m, 1H), 2, 45 (s, 3H), 1, 46(d, 3H, J = 6,4 Hz).Composto 305

Preparação de (E)-N-(3-(Y2-HidroxietóxQ metil)quinolin-7-il')-2-metil-4-('3,3,3 -trifluoroprop-1 -eninbenzamida

<formula>formula see original document page 158</formula>

A uma solução agitada do ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2-metil benzóico (46 mg, 0,20 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) e DMF (1 gota)a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (25 μΐ, 0,30 mmol). A mistura foiagitada a 0°C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente eagitada durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o cloreto ácidoobtido foi reagido com 3-((2-(terc-butildimetilsililóxi)etóxi)metil)quinolin-7-amina (66 mg, 0,20 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) e piridina (3 ml), emtemperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo eo resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, demodo a fornecer o intermediário corno um sólido branco (100 mg; m/' ζ = 545,0 (Μ +1); temperatura ambiente = 3, 88 minutos). O intermediário foidissolvido em MeOH (10 ml) e HCl concentrado (1 ml) foi adicionado. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e entãoconcentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com NaHCO3 aquoso (10 ml) eextraído com EtOAc (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, suando 0-2% deMeOH/ EtOAc como o eluente, de modo a fornecer o produto (67 mg, 75%)como um sólido. mJ ζ = 431, 1 (Μ +1); temperatura ambiente = 2, 33minutos. RMN 1H (400 MHz; (I6-DMSO) δ 10, 73 (s, 1H), 8,8 (d, 1 H, J = 2, 4

Hz), 8,57 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7, 87 (dd,25 1 H, J= 8, 8, 1, 6 Hz), 7,70 (s, 1H), 7, 67 (d, 1 H, J = 87, 0 Hz), 7, 60 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,42 -7, 35 (Μ, 1), 6,89 (dq, 1 H, J= 16, 4 Hz, 7,2 Hz), 4, 70 (s,3Η), 3, 61- 3, 52 (m, 4Η), 2, 45 (s, 3Η).

Composto 306

Preparação de (E)2-metil-N-(8-oxo-5,6-7,8-tetraidronaftalen-2-il)-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)benzamida

<formula>formula see original document page 159</formula>

A uma solução agitada de 7-amino-3,4-diidro-2 H-naftalen-1-ona (52 mg, 0, 32 mmol) em DMF anidro (2 ml) foi adicionada uma soluçãodo ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico (75 mg, 0, 32mmol), hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (75mg, 0, 39 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol 0,5 M em DMF (0, 8 ml, 0, 4mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0, 23 ml, 1,3 mmol) em DMF (2 ml). Amistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente e entãodespejada em solução de NaHCOs saturada (50 ml) e extraída com EtOAc (3χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 χ50 ml), secos (MgSO^, filtrados e concentrados sob vácuo. A purificaçãoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel usando de 0-30% de EtOAc/hexano forneceu o produto (43 mg, 35%) como um sólido. m/z= 374 (Μ +1); temperatura ambiente = 1, 75 minutos. RMN 1 H (400 MHz; CDCl3) δ8,19 (d, 1H), 7,85 (d, 1 H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37- 7,35 (m, 2H),7,32 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,31-6,22 (m, 1H), 2, 96 (t, 2H), 2, 67 (t, 2H), 2,53 (s, 3H), 2, 18 -2,12 (m, 2H).

Composto 307

Preparação de (E)-N-(8-hidróxi-5,6,7,8-tetraidronaftilen-2-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzamida

<formula>formula see original document page 159</formula>A uma solução agitada de (E)-2-Metil-N-(8-oxo-5,6,7,8-tetraidronafitalen-2-il)-4-(3,3,3-trífluoroprop-1-enil)benzamida (35 mg, 0,09mmol) em EtoH (2 ml), foi adicionado boroidreto de sódio (10,6 mg, 0,28mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente eentão despejada em uma solução de NaHCO3 saturada (50 ml) e extraída comEtOAc (3 χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura (3 χ 50 ml), secos (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo parafornecer o produto (8,5 mg, 24%) como um sólido, m/z = 376 (M + 1);temperatura ambiente = 3,33 minutos. RMN Ή (400 MHz; d6-DMSO) δ 10,17 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,49 -7, 46 (m, 2H), 7, 38-7, 33 (dd, 1H), 7,01 (d, 1 H), 6,93 -6,84 (m, 1H), 5, 13 (d, 1H), 4, 56 -4, 51(m, 1H), 2, 71 -2, 59 (m, 2H), 2, 39 (s, 3H), 1, 91 -1,85 (Μ, 2H), 1, 69 -1, 63(m, 2H).

Composto 308

Preparação de (E)-N-D-Q,2-diidroxietil)quinolin-7-il>2-metil-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -eniDbenzamida

<formula>formula see original document page 160</formula>

A uma solução agitada do ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2-metil benzóico (170 mg, 0,73 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) e DMF (1gota) a O0C foi adicionado cloreto de oxalila (93 μl, 1,1 mmol). A mistura foiagitada a 0°C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente eagitada durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o cloreto ácidoobtido foi dissolvido em CH2Cl2 (5 ml) e adicionado a uma solução de l-(7-aminoquinolin-3-il) etano-l,2-diol (150 mg, 0, 73 mol) em CH2Cl2 (5 ml) epiridina (10 ml) a -30°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente,agitada durante a noite, e então diluída com EtOAc (150 ml). A camadaorgânica foi lavada com NaHCO3 e salmoura, seca (Na2SO4) e concentradosob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna emsílica gel, usando de 0-15% de MeOH/ EtOAc com o eluente para o produto(210 mg, 69%) como um sólido, m/ ζ = 417, 4 (Μ +1); temperatura ambiente= 2,12 minutos. RMN1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 10, 69 (s, 1H), 8,84 (d, 1H,J = 2, 0 Hz), 8,55 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 1, 6 Hz), 7, 94 (d, 1H, J = 8,8 Hz),7,85 (dd, 1 H, J = 8,8, 1, 6 Hz), 7,70 (s, 1 H), 7,66 (d, 1H, J-8,4 Hz, 7, 60 (d,1H, J = 7,6 Hz), 7,42 -7,35 (m, 1H), 6,88 (dq, 1H, J = 16, 4, 7, 2 Hz), 5,54 (d,1H, J = 4,4 Hz), 4, 86 (t, 1H, J = 5, 6 Hz), 4, 75 (dd, 1H, J = 10,0, 5, 6 Hz), 3,65- 3, 52 (m, 2H), 2, 45 (s, 3H).

Composto 309

Preparação de (E)-N-(7-hidróxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1-il)-2-metil-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)benzamida

<formula>formula see original document page 161</formula>

A uma solucao agitada de 8-amino-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol (116 mg, 0,71 mml) em DMF anidro (6 ml) foi adicionada uma soluçãocontendo o ácido 4-((E)-33,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metilbenzóico (196mg, 0,85 mmol), hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (164 mg, 0, 85 mmol), l-hidróxi-7-azabenzotriazol 0, 5 Mem DMF (1, 7 ml, 0, 85 mml), 4-N,N-dimetilaminopiridina (4 mg, 0,04mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,30 ml, 1, 7 mmol) em DMF anidro (4ml). A reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, e entãodespejada em solução de NaHCO3 saturada (50 ml) e extraída com EtOAc (3χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (x50 ml), secos (MgSO4), filtrados e cocentrados sob vácuo. A purificaçãoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel usando de 0-4% deMeOH/CH2Cl2 como o eluente forneceu o composto do título (88 mg, 33%)como um sólido, m/z = 376 (Μ + 1); temperatura ambiente = 3, 13 minutos.RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 9, 72 (s, 1Η), 7,65 -7,53 (m, 2H), 7,54 (d,1H), 7,36 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (t, 1 H), 7,00 (d, 1H), 6, 89 -6,81 (m,1H), 4 83 (d, 1H), 3, 90 (br. s, 1H), 2, 98 -2,92 (m, 2H), 2, 91 -2,87 (m, 1H),2, 45 (s, 3H), 1,90- 1,88 (m, 1H), 1, 62- 1, 59 (m, 1H).

Composto 310

Preparação de (E)-N-(7-hidroximetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzamida

<formula>formula see original document page 162</formula>

A uma solução agitada de (3-amino-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-7-il) metanol (35 mg, 0, 19 mmol) em DMF anidro (2 ml) foiadicionada uma solução contendo o ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico (54 mg, 0,23 mmol), hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (45 mg, 0, 23 mmol), l-hidróxi-7-azobenzotriazol 0,5 M em DMF (0,5 ml, 0, 23 mmol), 4-N,N-dimetilaminopiridina (1 mg, 0,008 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,78 mmol) em DMF anidro (2 ml). A mistura foi agitada durante 16horas em temperatura ambiente e então ela foi despejada em solução deNaHCO3 saturada (50 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 50 ml). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 χ 50 ml),secos(MgS04)< filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação através decromatografia de coluna em sílica gel usando de 0-5% de MeOH/CH2Cl2como o eluente forneceu o produto (19 mg, 23%) como um sólido, m/ z =393 (Μ +1); temperatura ambiente = 2, 29 minutos. RMN 1 H (400 MHz;CDCl3) δ 8, 37 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,60 (Br. s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37(m, 2H), 7,14 (* d, 1H), 6,31 -6, 23 (Μ, 1H), 4, 91 (q, 2H), 3, 96- 3, 91 (m,1H), 3, 85 (dd, 1H), 3, 77 -3, 72 (m, 1 H), 2, 94 -2, 80 (m, 2H), 2, 52 (s, 3H).Composto 311

Preparação de (EVN(7-hidróxi-1,8-naítiridin-2-il)-2-metil-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -eniQbenzamida

<formula>formula see original document page 163</formula>Α uma solução agitada do ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico (90 mg, 0,4 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) e DMF (1 gota) a0°C foi adicionado cloreto de oxalila (50 μΐ, 0,6 mmol). A mistura foi agitadaa 0°C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente e agitadadurante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o cloreto ácido obtidofoi reagido com 7-amino-l,8-naftiridin-2-ol (63 mg, 0,4 mmol) (preparado deacordo com Stk. T. L. et al., Org. Process Re. Dev., 2003, 7, 851) em piridina(5 ml) a IlO0C durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo e oresíduo foi tratado com uma solução de NaHCOs aquosa e filtrado. O sólidofoi lavado com água, EtOAc, MeOH e seco sob vácuo, de modo a fornecer oproduto (65 mg) como um sólido. mJ ζ = 374, 0 (Μ + 1); temperaturaambiente = 3,03 minutos. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 11, 92 (s, 1H),11,04 (s, 1H), 8,14 (d, IHiJ = 8,4Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8, 4 Hz), 7,89 (d, 1 H,J = 9,6 Hz), 7,64 (s, 1H), 7, 60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,40- 7,32 (m, 1H), 6,86 (dq, 1H, J = 16, 4, 7,2 Hz), 6,46 (dd, 1 H, J = 9,6, 1, 6Hz), 2, 40 (s, 3H). Composto 312

Preparação de (E)-2-metil-N-(5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il)-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -eniQbenzamida<formula>formula see original document page 163</formula>A uma solução agitada do ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-Ι-nil)-2-metil benzóico (230 mg, 1,0 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) e DMF (1gota) a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (50 μl, 0,6 mmol). A mistura foiagitada a 0°C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente eagitada durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o cloreto ácidoobtido foi dissolvido em CH2Cl2 (2 ml) e adicionado a uma solução de 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-amina (150 mg, 1, 0 mmol) (preparada de acordo comSkupinska, K. A. et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 7890) em CH2Cl2 (5 ml) epiridina (5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante anoite, e então diluída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. Oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, demodo a fornecer o produto (240 mg, 65%) como um sólido, m/z = 361,8 (M +1); temperatura ambiente = 2,24 minutos. RMN Ή (400 MHz; d6-DMSO) δ10, 41 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,67 (s, 1 H), 7,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,53 (d, IH1J = 7,6 Hz), 7, 39- 7,32 (m, 1H), 6,87(dq, 1H, J = 16,4, 7,2 Hz), 2, 80 -2, 71 (m, 4 H), 2, 40 (s, 3H), 1,86 -1, 70 (m,4 H).

Composto 313

Preparação de (E)-N-((S)-7-hidróxi-5,6,7,8-tetraidronaftilen-l-il)-2-meti-4-f3,3,3-trifluoroprop-1 -enil)benzamida

<formula>formula see original document page 164</formula>

Uma amostra de (E)-N-(7-hidróxi-5,6,7,8-tetraidronaftilen-1-il)-2-meti-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-benzamida (520 mg) foi purificadausando HPLC quiral, fornecendo produto (250 mg), que foi arbitrariamentedesignado com estereoquímica (S) (isto é, a estereoquímica não foi designada de um modo não-ambíguo). M/z = 376 (M + 1); temperatura ambiente = 3,13minutos. RMN 1H (400 MHz; CDCl3) δ 7, 76 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,37- 7,35(m,2Η), 7,24- 7,20 (m,2Η), 7,15(dd,1Η), 7,02(d,1Η), 6,31 -6,22 (m,1H),4, 24 -4, 18 (m,1H), 3,10- 2, 97 (m,2H), 2, 93- 2, 86 (m,1H), 2, 62- 2, 54(m,1H), 2, 56 (s,3H), 2,10- 2, 04 (m,1H), 1,87- 1, 79 (m,1H).

Composto 314

Preparação de (E)-N-((R)7-hidróxi-5,6,78-tetraidronaftilen-1-il)-2-meti-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzamida

<formula>formula see original document page 165</formula>

Uma amostra de (E)-N-(7-hidróxi-5,6,7,8-tetraidronaftilen-l-il)-2-meti-4-(3,3-trifluoroprop-l-enil)benzamida (520 mg) foi purificadausando HPLC, fornecendo o produto (250 mg), que foi arbitrariamentedesignado por estereoquímica (R) (isto é a estereoquímica que não foidesignada de um modo não-ambíguo). M/z = 376 (M+1); temperaturaambiente = 3,13 minutos. RMN 1H (400 MHz; CDCl3) δ 7,76 (d, 1H), 7,55 (d,1H), 7,37 -7, 35 (m, 2H), 7,24 -7,21 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,31 -6,23 (m, 1H), 4,24 -4,18 (m, 1H), 3,11- 2,98 (m, 2H), 2, 92 -2, 84 (m,1H), 2, 62- 2,58 (m, 1H), 2, 55 (s, 3H), 2,11 -2,04 (m, 1H), 1,83- 1,78 (m,1H).

Composto 315

Preparação de (E)-N-(6-hidróxi-5,6,7,8-tetraidroquinolol-3-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzamida

A uma solução agitada de 3-amino-5,6,7,8-tetraidroquinlin-6-ol (160 mg, 0,97 mmol) em acetonitrila anidra (2 ml) foi adicionada umasolução contendo ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico(236 mg, 1,0 mmol), hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (224 mg, 1,17 mmol), l-hidróxi-7-azabenzotriazol 0,5 M emDMF (2,34 ml, 1,17 mmol), 4-N,N-dimetilaminopiridina (6 mg, 0,05 mmol) eN,N-diisopropiletilamina (0,41 ml, 2,3 mmol) em acetonitrila anidra (2 ml). Amistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente e entãodespejada em solução de NaHCC>3 saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (3χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 χ50 ml), secos (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. A purificaçãoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel usando de 0-5% deMeOH/CH2Cl2 com o eluente forneceu o produto (55 mg, 14%) como umsólido, m/ ζ = 377 (M + 1); temperatura ambiente = 1,97 minutos RMN 1H(400 MHz; d6-DMSO) δ 10, 41 (s,1H), 8,55 (d,1H), 7,86 (d,1H), 7,67 (s,1H), 7,63 (d,1H), 7,53 (d,1H), 7,36 (dd,1H), 6,92-6, 82 (m,1H), 4, 86 (d,1H), 4, 01 -3, 98 (m,1H), 2, 97- 2, 86 (m,2H), 2, 80- 2, 72 (m,1H), 2, 68- 2,62 (m,1H), 2, 40 (s,3H), 196 -1, 92 (m,1H), 1,82 -1, 76 (m,1H).

Composto 316

Preparação de (E)-2-metil-N-(,quinolin-3-il)-4-('3,3,3-trifluoro-2-metilprop-1 -enil)benzamida

<formula>formula see original document page 166</formula>

A uma solução agitada do ácido (E)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilprop-1-enil)benzóico (90 mg, 0,4 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) e DMF (1gota) a 0°C, foi adicionando cloreto de oxalila (47 μl, 0,6 mmol). A misturafoi agitada a 0°C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente eagitada durante 3 horas·. O solvente foi removido sob vácuo e o cloreto ácidoml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso e salmoura, seca(Na2SO4) e conentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel, de modo a remover o produto (12, 5mg, 90%) como um sólido. M/ ζ = 371, 1 (M+l) temperatura ambiente = 3,5 49 minutos. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 10, 86 (s, 1H), 9,04 (d, 1H, J =2,4 Hz), 8,89 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8, 4 Hz), 7, 70 -7, 57 (m,3H), 7,45 (s, 1H), 7,44 (d, 1 H, J = 6, 4 Hz), 7,22 (s, 1H), 2, 47 (s, 3H), 2, 05(s, 3H).

Composto 317

Preparação de (E)-N-(7-Hidroximetil)-1,5-naftiridin-3-il)-2-metil-4-(3,3.3 -trifluoroprop-1 -enil)benzamida

<formula>formula see original document page 167</formula>

A uma solução agitada do ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-1-cnil)-2-metil benzóico (98 mg, 0, 43 mml) em CH2Cl2 (5 ml) e DMF (1 gota)a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (87 mg, 0, 7 mmol). A mistura foiagitada a 0°C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente eagitada durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o cloreto ácidoresultante foi reagido com (7-amino-l,5-naftiridin-3-il) metanol (30 mg, 0, 17mmol) em CH2Cl2 (2 ml) e piridina (2 ml) a 50°C durante a noite. A misturafoi concentrada sob vácuo e resíduo foi dissolvido em MeOH (10 ml) ecarbonato de potássio (250 mg, 1,8 mmol) foi adicionado. A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 4 horas e então concentrada sobvácuo. O resíduo foi tratado com água (10 ml) e EtOAc (100 ml). As camadasaquosa e orgânica foram divididas e a camada orgânica foi lavada comsalmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna, de modo a fornecer o produto (32 mg)como um sólido. m/z = 388, 1 (Μ +1); temperatura ambiente = 2, 69minutos. RMN 1H (400 MHz; Cl6-DMSO) δ 10, 99 (s, 1H), 9, 7 (d, 1H0, J = 2,4 Hz), 8,94 (d, 1H, J = 1, 6 Hz), 8,91 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 8,24 (s, 1H), 7,71(s, 1H), 7,70 -7,65 (m, 2H), 7,43 -7,36 (m, 1H), 6, 89 (dq, 1H, J= 16, 4, 6,8Hz) 5,55 (t, 1H, j = 5, 6 Hz), 4, 77 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 2, 46 (s, 3H).

Composto 318

Preparação de (EV2-metil-N-n,5-naftiridin-3-ilV4-(3,3,3-trifluoroprop-1 -enil)benzamida)

<formula>formula see original document page 168</formula>

A uma solução agitada do ácido 4 -((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico (120 mg, 0,52 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) e DMF (1gota) a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (66 μΐ, 0, 77 mmol). A misturafoi agitada a 0°C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente eagitada durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o cloreto ácidoresultante em CH2Cl2 (1 ml) foi adicionado a uma solução de l-naftiridin-3-amina (75 mg, 0, 52 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) e piridina (2 ml). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante a noite, e então diluída com EtOAc(150 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso e salmoura,seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel para fornecer o produto (110 mg, 58%)como um sólido, ml ζ = 358, 0 (Μ + 1); temperatura ambiente = 2, 96minutos. RMN 1 H (400 MHz; d6 -DMSO) δ 11, 02 (s, 1 H), 9,19 (d, 1H, J =2, 4 Hz), 8,98 (dd, 1H, J = 4,4, 1, 6 Hz), 8, 92 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8, 39 (dq, 1H, J = 8,0, 0,8 Hz), 7,72 -7,65 (m, 4 H), 7,43 -7,36 (m, 1H), 6,90 (dq, 1H, J =16,0, 6,8 Hz), 2, 47 (s, 3H).Composto 319

Preparação de ÍE)-2-metil-N-g,8-naffiridin-2-iiy4-(3,3,3-trifluoropro-1 -eniDbenzamida

<formula>formula see original document page 169</formula>

A uma solução agitada do ácido 4-(E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico (160 mg, 0,7 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) e DMF (1gota) a 0°C, foi adicionado cloreto de oxalila (87 μl, 1,0 mol). A mistura foiagitada a 0°C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente eagitada durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o cloreto ácidoresultante em CH2Cl2 (1 ml) foi adicionado a uma solução de 1,8-naftiridin-2-amina (100 mg, 0,7 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) e piridina (5 ml). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante a noite e então diluída com EtOA c(150 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCOs aquoso e salmoura,seco (Na2SO4) e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado através uecromatografia de coluna em sílica gel, de modo a fornecer o produto (55 mg,22%) como um sólido, m/z = 358, 0 (M + 1); temperatura ambiente = 2, 90minutos. RMN 1H (400 MHz; (I6-DMSO) δ 11, 50 (s, 1H), 9,02 (dd, 1H, J =4,4, 2, 0 Hz), 8,51 (s, 2H), 8, 44 (dd, 1H, J= 8,0, 2, 0 Hz), 7, 66 (s, 1H), 7,62(s, 2H), 7,56 (dd, 1H, J= 8,0, 4,4 Hz), 7,41 -7,34 (m, 1H), 6, 89 (dq, 1H, J =16,4, 6,8 Hz), 2, 46 (s, 3H).

Composto 320

Preparação de (E)-N-(7-fl-hidroxietil)-L5-naftiridin-3-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-eniDbenzamida

<formula>formula see original document page 169</formula>A uma solução agitada do ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-

enil)-2-metil benzóico (130 mg, 0, 58 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) e DMF (1gota a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (74 µl, 0, 87 mmol). A mistura foiagitada a 0°C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente eagitada durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o cloreto ácidoresultante em CH2Cl2 (1 ml) foi adicionado a uma solução de l-(7-amino-l,5-naftiridin-3-il) etanol (110 mg, 0, 58 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) e piridina (2ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e entãodiluída com EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCOsaquoso e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, de modo afornecer o produto (120 mg, 51%) como um sólido, m/ z = 401,8 (M +1);temperatura ambiente = 2, 77 minutos. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9, 17 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,99 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,90 (d, 1 H, J=1,2 Hz), 8,24 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,70 -7,64 (m, 2 H), 7,43 -7,35(m, 1H), 6,89 (dq, 1 H, J= 16, 0, 4, 8 Hz), 5,56 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 5,02 (m, 1H), 2, 46 (s, 3 H), 1, 49 (d, 3 H, J = 6,4 Hz).

Composto 321

Preparação de (E)-2-metil-N-(l,8-naftiridin-3-il)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1 -eniQbenzamida)

<formula>formula see original document page 170</formula>

A uma solução agitada de 4 ((E))-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico (160 mg, 0, 69 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) e DMF (1 gota) a0°Cfoi adicionado cloreto de oxalila (87 µl, 1,0 mmol). A mistura foi agitada a0°C durante 1 hora e então aquecida à temperatura ambiente e agitada durante3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o cloreto ácido resultante emCH2Cl2 (1 ml) foi adicionado a uma solução de l,8-naftiridin-3-amina (100mg, 0, 69 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) e piridina (2 ml). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite, e então diluída com EtOAc (150 ml). Acamada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso e salmoura, seca (Na2SO4)e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna, de modo a fornecer o produto (15 mg como um sólido, m/ ζ = 358,0(Μ +1); temperatura ambiente = 2, 88 minutos. RMN Ή (400 MHz; d6-DMSO) δ 11,00 (s, 1H), 9, 18 (d, 1H, J - 2, 8 Hz), 9,01 (d, 1H, J = 2,8 Hz),8,99 (dd, 1H, J = 4,0, 1, 6 Hz), 8,52 (dd, 1H, J= 8,0, 1, 6 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,69 (AB, 1H, J = 8,0 Hz), 7,66 (AB, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 8,0, 4,4Hz), 7,42 -7,35 (m, 1H), 6, 90 (dq, 1 H, J = 16,4, 7,2 Hz), 2, 46 (s, 3H).

Composto 322

Preparação de (E)-N-C 1 -acetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1 -eniDbenzamida

<formula>formula see original document page 171</formula>

Uma mistura do ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico (150 mg, 0, 65 mmol), hidrato de 1-hidróxi benzotriazol (100mg, 0,65 mol), hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida(250 mg, 1,3 mmol), l-(7-amino-3,4-diidroquinolin-l(2H-il) etanona (120mg, 0,65 mmol), N,N-diisopropiletilamina (230 μΐ, 1,3 mol) em CH2Cl2 (5ml) foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura20 foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com salmoura, seca (Na2SO4), econcentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna em sílica gel, de modo a fornecer o produto (160 mg, 60%) como umsólido, ml ζ = 403, 1 (M +1); temperatura ambiente = 3,03 minutos. RMN 1H(400 MHz; Cl6-DMSO) δ 10, 33 (s, 1H), 7,79 (brs, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (d,1H, J - 8,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J + 8,0 Hz), 7,48 (dd, 1 H5 J = 8,4, 2, 0 Hz), 7,39-7,32 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H, J = 8, 4 Hz), 6,86 (dq, 1 H, J = 16, 4, 6, 8 Hz), 367 (t, 2 Η, J = 6,4 Hz), 2,67 (t, 2 Η, J = 6,4 Hz), 2, 39 (s, 3Η), 2, 18 (s, 3Η_),1,86 (Μ, 2Η).

Composto 324

Preparacão de (E) -N -(7-acetil-1,5-naftiridin-3-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoropro-1-enil)benzamida)

<formula>formula see original document page 172</formula>

Uma mistura de (E)-N-(7-(1-hidroxietil0-1,5-naftiridin-3-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzamida (45 mg, 0,11 mmol), solução a15%, em peso, de periodinano de Dess-Martin (950 mg, 0,34 mol) em CH2Cl2(5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foiremovido sob vácuo e resíduo foi tratado com uma solução de NaHCOsaquosa e extraído com EtOAc (50 ml χ 2). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secas (Na2SO4, e concentradas sob vácuo. Oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel,usando de 0-50% de THF/ CH2Cl2 como o eluente, de modo a fornecer oproduto (40 mg) como um sólido, m/ z = 400, 0 (Μ + 1); temperaturaambiente = 3,14 minutos. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 11, 18 (s, 1H),9,39 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 9, 29 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 8,99 (d, 1H,J = 2, 0 Hz),8,91 (d, 1 H, J = 2, 0 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,43 -7,36 (m, 1H), 6,91(dq, 1H, J= 16,4, 6,8 Hz), 2, 78 (s, 3H_), 2, 47 (s, 3H).

Composto 325

Preparação de (E)-2-metil-N-(quinoxalin-6-il)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1 -enil)benzamida)

<formula>formula see original document page 172</formula>Cloreto de oxalila (60 μl, 0,7 mmol) foi adicionado a umasolução agitada do ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil-2-metil benzóico(80 mg, 0,3 mmol) e DMF (1 gota em THF (3 ml) em temperatura ambiente.

A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos e então osolvente foi removido sob vácuo. O resíduo (cloreto ácido) foi dissolvido emCH2CI2 e quinoxalin-6-amina (66 mg, 0,45 mml) foi adicionado, seguido porEtsN (100 μl, 1, 0 mmol) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (cat. quantidade). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana e entãoo solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna sobre sílica gel, usando de 1-5% de MeOHZCFkCl2como o eluente, de modo a fornecer um sólido (62 mg). O sólido foi trituradocom hexano de modo a fornecer o produto. M/ ζ = 358, 3 (Μ + 1). RMN 1H

(400 MHz; d6-DMSO) δ 10, 89 (s, 1H), 8,91 (d, 1 H), 8,85 (d, 1H), 8,67 (s,1H), 8,08 (s, 2 H), 7,61 -7,71 (m, 3H), 7, 38 (dd, 1H), 6,86 -6,92 (m, 1 H), 2,48 (s, 3H).

Composto 326

Preparação de (E)-N-(7-(2-hidroxipropan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1 -enil)benzamida

<formula>formula see original document page 173</formula>

A uma solução agitada de (E)-N-(7-acetil-1,5-naftiridin-3-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifloroprop-l-enil)benzamida (30 mg) em THF (15 ml) a -78°C sob N2 foi adicionada uma solução de MeLi em THF (1,6 M; 0, 3 ml). Amistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos e então subitamente resfriadapela adição de uma solução de NH4Cl aquosa saturada. A mistura foi extraídacom EtOAc (50 ml χ 2) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secas (Na2SO4) e então concentradas sob vácuo. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, de modo afornecer o produto (14 mg) como um sólido, ml ζ = 416, 1 (Μ + 1);temperatura ambiente = 2, 79 minutos. RMN Ή (400 MHz; d 6-DMSO) δ 10,98 (s, 1H), 9, 17 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 9,13 (d, 1H, J = 2, 0 Hz), 8,89 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,70 -7,65 (m, 2 H), 7,42 -7,35 (m, 1 H), 6,91 (dq, 1 H, J= 16,4, 6,8 Hz), 5, 46 (s, 1 H), 2, 46 (s, 3H), 1,58 (s, 6H).

Composto 327

Preparação de (E)2-metil-N-(1,7-naftiridin-8-il)-4-(3,3,3-trifluoroprop- 1-enil)benzamida)

<formula>formula see original document page 174</formula>

Cloreto de oxalila (93 μl, 1, 1 mmol) foi adicionado a umasuspensão agitada do ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metilbenzóico (230 mg, 1,0 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) a 0°C. A mistura foi agitadaa 0°C durante 15 minutos e foi então deixada aquecer à temperatura ambientee agitada durante 2 horas, após o que foi adicionado cloreto de oxalila (50 μl,cerca de 0,5 mmol) e a mistura foi agitada durante um período adicional de 30minutos. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi novamentedissolvido em CH2Cl2 (5 ml) e resfriado a O°C. Et3N (280 μl, 2,0 mmol) foiadicionado, seguido por 4-N,N-dimetilaminopiridina (cat. quantidade) e 1,7-naftiridin-8-amina (160 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada O°C durante 1hora e então deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante anoite. Foi adicionado CH2Cl2 (30 ml) e a mistura foi lavada com H2O (1 χ 20ml). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (1 χ 20 ml) e os extratosorgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados sobvácuo, de modo a fornecer um sólido bruto. O sólido foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel, usando de 20-50% de EtOAc/hexanocomo eluente para fornecer um sólido (segundo produto da coluna) que foiadicionalmente purificado através de recristalização a partir de uma misturade MeOH/ H2O, de modo a fornecer o produto (100 mg, 30%) como umsólido. m/z = 359, 1 (M + 2); temperatura ambiente = 2, 79 minutos. RMN1^H (400 MHz; CDCl3) δ 10, 40 (1H, br. s), 8,85- 8,88 (1H, m), 8, 49 (1H, d),8, 17 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,67 (1H, m), 7, 39- 7,44 (3 H, m), 7,16 (1H, d),6,25- 6,34 (1H, m), 2, 65 (3 H, s).

Composto 401

Preparação de (Έ)-N-(1-metanossulfonil-2,3-diidro-1H-indol-6-il]-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzamida

<formula>formula see original document page 175</formula>

Acido 4-((E)-3,3,3 -trifluoroprop-1-enil)-2-metil benzóico(104 mg, 0, 45 mmol), hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (260 mg, 1,4 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol(104 mg, 0, 68 mmol) e 1 -metanossulfonil-2,3-diidro-1H-indol-6-ilamina(190 mg, 0, 90 mmol) foram combinados em DMF (40 ml) e agitados emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então dividida entreEtOAc e NaHCO3 saturado e a camada orgânica foi lavada com H2O esalmoura, e então seca (Na2SO4), filtrada e o solvente removido sob vácuode modo a fornecer um óleo bruto. O óleo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel, usando de 0-50% de EtOAc/hexano como o eluente, de modo a fornecer o produto (48 mg, 24 %)como um sólido, m/z = 425,2 (M + 1). RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ10, 45 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,67- 7,6 (2H, m), 7,5 (1H, d), 7,44 (1 H, dd),7,35 (1H, dd), 7,25 (lH,d), 6,85 (1H, m), 3, 95 (2 H, m), 3, 15 (2 H, m),3,0 (3 H, s), 2,4 (3 H, s).Composto 402

Preparação de (E)-N-(1 -ciclopropanocarbonil-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoro-prop-1-enil)benzamida

<formula>formula see original document page 176</formula>

a. 4-((E))-3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-N-(indolin-6-il)metilbenzamida

(E)-N-( 1 -acetilindolin-6-il)-2-metil-4-C3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)benzamida (vide WO; 200 mg, mml) foi colocado em MeOH (40 ml) eHCl 1 N (10 ml). A mistura foi aquecida até o refluxo e agitada durante 4 dias(nota: a análise de LC/ MS indicou que a desacetilação não estava completa).A mistura foi neutralizada, e então foi extraída com EtOAc. A concentraçãoda camada orgânica forneceu um sólido (200 mg). O sólido foi dissolvido emuma solução de NaOMe em MeOH (25% ρ/ vol., 20 ml) e refluída durante 14horas. Após ser resinada à temperatura ambiente, o volume da mistura foireduzido a aproximadamente à metade através de concentração sob vácuo.H2O foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânicofoi então lavado com salmoura, seco e concentrado sob vácuo, de modo afornecer o produto como um sólido. O material foi usado sem purificaçãoadicional no estágio seguinte, m/z = 347,1 (Μ +1).

b. (E)-N-(l-Ciclopropanocarbonil-2,3-diidro- lH-indol-6-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzamida

4-((E)-3,3,3 -trifluioroprop-1 -enil)-N-(indolin-6-il)-2-metilbenzamida (200 mg, 0, 58 mmol) foi colocado em CH2Cl2 (50 ml). N, N-Di-iso-propiletilamina (202 μl, 1, 16 mmol) foi adicionado, seguido pela adiçãode cloreto de ciclopropanocarbonila (64 μl, 0, 69 mmol). A mistura foiagitada durante a noite em temperatura ambiente, e então dividida entre H2O eCH2Cl2. A camada orgânica foi seca e concentrada sob vácuo, de modo afornecer um resíduo bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografiade coluna em sílica gel, de modo a fornecer um sólido (100 mg; este consisteem cerca de 20% de material diacetilado e cerca de 80% do composto dotítulo através de LC/ MS). A purificação adicional através de cromatografialíquida de alto desempenho preparativa forneceu o produto (75 mg, 37%)como um sólido, m/ ζ = 415,2 (M + 1). RMN Ή (400 MHz; (I6-DMSO) δ 10,3 (1H, s), 8,45 (1H, s), 7,7- 7,55 (2H, m), 7, 49 (1H, d), 7,42 -7,32 (1H, m), 7,27 (1H, d), 6,85 (1H, M), 4,3 (2 H, m), 3, 15 (2H, m), 2,4 (3 H, s), 1, 9 (1H,m), 0, 95 -0,83 (4 H, m).

Composto 403

Preparação de 4-((E)-(3,3,3 -trifluoroprop-1-enil)-N-(2-(1-hidroxietil)benz[d] tiazol-5-il)-2-metil benzamida

<formula>formula see original document page 177</formula>

4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-N-(2-formilbenzo [d] tiazol-5-il)-2-metil benzamida (300 mg, 0,8 mmol) foi colocado em THF (30 ml) eresfriado a -78°C, sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de MeLi emEt2O (1, 6 M; 1,6 ml, 2, 6 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida àtemperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi subitamenteresfriada pela adição de NH4CL e a mistura foi extraída com EtOAc. Acamada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca e concentrada sobvácuo, de modo a fornecer um óleo bruto. A purificação através decromatografia de coluna em sílica gel, usando de 0-50% de EtOAc/ hexanocomo eluente forneceu um sólido (70 mg), que foi adicionalmente purificadoatravés de cromatografia líquido de alto desempenho, de modo a fornecer oproduto (32 mg, 11%) como um sólido (cerca de 90% puro). M/ ζ = 407, 1 (Μ+1). RMN 1 (400 MHz; d6-DMSO) δ 10, 5 (1H, s), 8,5 (1H, s), 8,0 (1H, d),7,73 -7,55 (4 H, m), 7,35 (1H, dd), 6, 85 (1H, m), 6,33 (lH,d), 5, 05 (1H, m),2,4 (3H, s), 1, 9 (3H, d).Composto 404

Preparação de (E)-N-(2-(2-hidroxietil)-1,3-dioxoisoindolin-5-in-2-metil-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil)benzamida

<formula>formula see original document page 178</formula>

Uma mistura do ácido 4-((E)-3,3,3 -trifluoroprop-1-enil)-2-metil benzóico (40 mg, 0, 17 mmol), 5-amino-2-(2-hidroxietil) isoindolina-1,3-diona (43 mg, 0,21 mmol), hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (33 mg, 0,17 mmol), 4-N,N-dimetilaminopiridina (21 mg, 0,17 mmol) e Et3N (48 μl, 0,35 mmol) foram combinados em CH2Cl2 e agitadosdurante a noite. H2O foi adicionada e as camadas aquosas e orgânicas foramdivididas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x) e os extratosorgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 x), secos (Na2SO4,filtrados e o solvente removido sob vácuo, de modo a fornecer um resíduobruto. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílicagel usando de 0-30% de EtOAc/ hexanos como eluente, fornecendo um sólido(17 mg). O sólido foi triturado com hexanos e filtrado para fornecer o produto(17 mg, 23%) como um sólido, m/z = 419, 5 (Μ + 1).RMN IH (400 MHz;CDCl3) δ 7,90(1Η,d),7,61(1Η,d),7,26-7,31(2H,m),7,12(1H,dd),7,03(1H,d),6,82(1H,dd),6,21-6,29(1H,M),4,51(2H,t),4,32(1H,br.s),4,05(2H,t),2,573H,s).

Composto 405

Preparação de (E)-N-[1-(2,2-dimetil-propionil)-2,3-diidro-1H-indol-6-ill-2-metil-4-(3,3,3-trifluoro-prop-1-enil)benzamida

<formula>formula see original document page 178</formula>4-((Ε)-3,3,3 -trifluoroprop-1-enil)-N-(Indolin-6-il)-2-metilbenzamida (115 mg, 0,33 mmol; preparado pela desacetilação porNaOMe/ MeOH de (E)-N-(l-acetilindolin-6-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzamida como acima) foi colocado em CH2Cl2 (50ml). N,N-Di-iso- propiletilamina (116 μl, 0, 66 mmol) foi adicionado,seguido pela adição de cloreto de trimetilacetila (41 μl, 0, 33 mmol). Amistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e entãodividida entre H2O e CH2Cl2. A camada orgânica foi seca e concentradasob vácuo, de modo a fornecer um resíduo bruto. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografla de coluna em sílica gel, de modo a fornecer umsólido (35 mg; contendo cerca de 20% de material diacetilado). Apurificação adicional através de cromatografla líquida de alto desempenhopreparativa forneceu o produto (17 mg, 13%) como um sólido, m/z =431, 2 (Μ + 1). RMN 1 H (400 MHz; d6-DMSO) δ 9, 5 (1 Η, s), 8, 25 (1H,s), 7,5 -7,45 (4 H, m), 7,42 -7, 22 (2H, m), 6,5 (1 H, m), 4, 125 (2H, m),3,05 (2H, m), 2,4 (3H, s), 1,8 (9H, s).

Composto 406

Preparação de (E)-2-metil-N-(1-propionilindolin-6-il]-4-(3,3,3 -trifluoro-prop-1-enil)benzamida

<formula>formula see original document page 179</formula>

4-((E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)-N-(indolin-6-il)-2-metilbenzamida (113 mg, 0, 32 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (25 ml). N,N-Di-iso- propiletilamina (114 μl, 0,64 mmol) foi adicionado, seguido pelaadição de cloreto de propanoíla (34 μl, 0, 39 mmol). A mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente, e então dividida entre H2O eCH2Cl2. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo demodo a fornecer um resíduo bruto. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel, de modo a fornecer um sólido (62 mg).A purificação adicional através de cromatografia líquida de alto desempenhopreparativa forneceu o produto (31 mg, 24%) como um sólido, m/z = 403, 6(M + 1). RMN 1H (400 MHz; (I6-DMSO) δ 10, 25 (1H, s), 8,5 (1H, s), 7,68- 7,48 (2H, m), 7,5 (1H, d), 7,5- 7,32 (2H, m), 7,25 (1 H, d), 6,85 (1 H, m), 4,15(2H, m), 3,15 (2 H, m), 2, 47 (2 H, q), 2, 4 (3 H, s), 1,1 (3H, t).

Composto 407

Preparação de (E)-N-Cl-(2-hidroxiacetil)-indolin-6-il)-2-metil-4-(3,3,3 -trifluoro-prop-1 -enil)benzamida<formula>formula see original document page 180</formula>a.(E)-N-( 1 -(2-benzilóxi) acetil) indolin-6-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1 -enil)benzamida

(E)-N-(indolin-6-il)-2-metil-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)benzamida (100 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (25 ml). N,N-di-iso-propiletilamina (114 μΐ, 0,64 mmol) foi adicionado, seguido pelaadição de cloreto de benziloxiacetila (49 μΐ, 0,31 mmol). A mistura foiagitada durante a noite em temperatura ambiente, e então dividida entre H2O eCH2Cl2. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo, demodo a fornecer um resíduo bruto. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel, de modo a fornecer um sólido (85 mg).20 M/z = 495,4 (Μ+ 1).

b.(E)-N-( 1 -(2-hidroxiacetil)-indolin-6-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoro-prop-1 -enil)benzamida

(E)-N-(l-(2-(benzilóxi) acetil) indolin-6-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzamida (85 mg, 0, 17 mmol) foi dissolvidoem CH2C12(20 ml) e resfriado a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio.Tribrometo de boro (49 μΐ, 0,52 mmol) foi adicionado, e a mistura foiaquecida à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi entãodividida entre CH2CI2 e NaHCO3 e o extrato orgânico seco e concentradosob vácuo, de modo a fornecer um óleo bruto. A purificação através decromatografía de coluna em sílica gel forneceu um produto (32 mg), quefoi purificado através de cromatografía líquida de alto desempenhopreparativa, de modo a fornecer o composto do título (8 mg, 10% comoum sólido, ml ζ = 405,0 M + 1). RMN Ή (400 MHz; d6-DMSO) δ 10, 25(1 Η, s), 8,5 (1H, s), 7,68- 7,6 (2 H, m), 7,55- 7, 48 (2 H, m), 7,35 (1 H,dd), 7,2 (1H, d), 6,85 (1 H, m), 4,35 (1H, t), 4,25 (2 H, d), 4,15 (2 H, m),3,15 (2H, m), 2,4 (3H,s).

Composto 408

Preparação de (E)-N-(l-a cetil-lH-pirroir2,3-blpiridin-5-ill-2-metil-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)benzamida

<formula>formula see original document page 181</formula>

a. (E)-2-metil-N(1H-pirrol[2.3-b]pirridin-5-il]-4-(3,3,3-trifluoroprop-1 -enil)benzamida

Ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico (740mg, 3,2 mmol), hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida(1,8 g, 9,4 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (740 mg, 4,8 mmol) e IH-pirrol[2,3-b]piridina-5-amina (0,85 g, 6,4 mmol) foram combinados em DMF(40 ml) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foidividida entre EtOAc e NaHCO3 saturado e a camada orgânica foi lavada comH2O e salmoura, e então seca (Na2SOzi), filtrada e o solvente removido sobvácuo, de modo a fornecer um óleo bruto. O óleo foi purificado através decromatografía de coluna em sílica gel, usando de 0-10% de MeOH/ CH2Cl2como eluente de modo a fornecer um óleo. O óleo foi purificado através decromatografía de coluna em sílica gel usando de 0-50% de ETOAc/ hexanocomo o eluente forneceu um sólido, que foi adicionalmente purificado atravésde cromatografia líquida de alto desempenho preparativa, de modo a fornecero produto (130 mg, 12%) como um sólido, m/z = 345,6 (M + 1). RMN Ή(400 MHz; MeOH-d4) δ 8,48 (2 Η, d), 7,65- 7,6 (3 Η, m), 7,48 (lH,d), 7,35(1H, dd), 6,65 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 2,52 (3 H, s).

b. (E)-N-(l-acetil-l H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il ]-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzamida

Cloreto de acetila (12 μl, 0,17 mmol) foi adicionado a umasolução agitada de N,N-di-iso-propiletilamina (61 μl, 0,35 mmol) e (E)-2-metil-N-( 1 H-pirrol[2,3 -b]piridin-5 -il]-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)benzamida(60 mg, 0,17 mmol) em CH2Cl2 (15 ml), em temperatura ambiente, sob umaatmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente, e então dividida entre H2O e CH2Cl2. A camada orgânica foi seca(MgSO4) e então concentrada sob vácuo, de modo a fornecer um resíduobruto. A purificação através de cromatografia de coluna em sílica gel forneceuum produto, que foi adicionalmente purificado através de cromatografialíquida de alto desempenho preparativa, de modo a fornecer o composto dotítulo (5 mg, 7%) cm um sólido, m/ ζ - 388,2 (Μ + 1). RMN 1H (400 MHz;d6-DMSO) δ 10,5 (1H, s), 8,5 (2H, d), 7,75- 7, 68 (4 H, m), 7,4 (1 H, d), 6,9(1 H, m), 6,65 (1H, d), 2, 43 (3 H, s), 2, 35 (3H,s).

Composto 409

Preparação de (E)-N-f2-(2-hidroxipropan-2-il)benzo [d]tiazol-5-il)-2-metil-4-(3,3,3-riflroprop-1 -eniPbenzamida

<formula>formula see original document page 182</formula>

Uma solução de (E)-N-(2-acetilbenzo [d] tiazol-5-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enil-benzamida (65 mg, 0, 16 mmol) em THF (25 ml)foi resfriada a -78°C. Uma solução de MeLi em Et2O (1, 6 M; 200 μl, 0, 32mmol) foi adicionada, e a mistura foi lentamente aquecida à temperaturaambiente. A mistura foi então dividida entre uma solução de NH4Cl e EtOAc.A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada econcentrada sob vácuo, de modo a fornecer um resíduo bruto. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, de modo afornecer o produto (23 mg). M/ ζ = 420,8 (Μ + 1). RMN 1H (400 NHz;acetona-d6) δ 9, 6 (1H, s), 8,5 (1H, s), 7, 9 (1H, d), 7,72 (1 H, dd), 7,6- 7,5 (3H, m), 7,38 (1 H, dd), 6,65 (1H, m), 2, 45 (3 H, s), 1, 62 (6 H, s).

Composto 410

Preparação de (E)-N-(2-acetilbenzo fdl tiazol-5-il)-2-metil-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)benzamida

<formula>formula see original document page 183</formula>

DMSO (142 μL, 2,0 mmol) foi adicionado a uma solução decloreto de oxalila (86 μL, 1, 0 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) a -78° sobnitrogênio. A mistura foi agitada durante 10 minutos, então uma soluçãode 4-((E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)-N-(2-( 1 -hidroxietil)benz[d]tiazol-5 -il)-2-metilbenzamida (370 mg, 0,91 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foiadicionada. A mistura foi agitada durante 15 minutos a -78°C e então Et3N(634 μL, 4,55 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30minutos a -78°C e então deixada aquecer à temperatura ambiente. Amistura foi dividida entre CH2Cl2 e água e a camada orgânica foi seca(MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um óleo bruto. Oóleo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenhopreparativa, de modo a fornecer o produto (90 mg, 24%) como um sólido(cerca de 90% puro). M/z = 404, 8 (M + 1). RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 10,75 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,2 (1 H, d), 7,8 (1 H, dd), 7,73- 7,55 (3 H< m), 7,45 (1 H, dd), 6, 9 (1 H, m), 2,75 (3 H, s), 2, 45 (3 H), s).Composto 411

Preparação de (E)-N-(2-(hidroximetiDbenzo [d]oxazol-5-il)-2-metil-(3,3,3 -trifluoroprop-1-enil)benzamida

<formula>formula see original document page 184</formula>

N,N-di-iso-propiletilamina (80 μΐ, 0, 6 mmol) foi adicionado auma mistura do ácido 4-((E~3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico (50mg, 0, 2 mmol), 1-hidroxibenzoriazol (35 mg, 0, 26 mmol) e hidrocloreto deN-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (50 mg, 0, 26 mmol) emCH2CI2, em temperatura ambiente. Após a agitação da mistura durante 15minutos (5-aminobenzo [d] oxazol-2-il) metanol (43 mg, 0,26 mmol) foiadicionado e a mistura foi agitada durante 48 horas. A mistura foi concentradasob vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna emsílica gel, usando de 0-40% de EtOAc/ hexano e então 80% de EtOAc/hexanocomo o eluente. de modo a fornecer o produto (24 mg, 30%) como um sólido.mJ z = 376,5 (M +1). RMN 1H (400 MHz; CDCl3) δ 7, 61 (2 Η, s), 7, 49 (1H,d), 7,36 (3 H, t), 7,14 (1 H, dd), 6,96 (1 H, d), 6,83 (1 H, dd), 6,30-6,34 (1 H,M), 4, 60 (2H, s), 2,52 (3 H, s).

Composto 412

Preparação de (E)-2-metil-N-(2-metiltiazoi[5,4-b]piridin-6-il)-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)benzamida

<formula>formula see original document page 184</formula>

Ácido 4-((E),3,3-tifluoroprop-1-enil)-2-metil benzóico (700mg, 3,0 mmol) foi suspenso em CH2Cl2 (25 ml). Cloreto de oxalila (520 μl,6,1 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de 1 gota de DMF. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e então as substânciasvoláteis foram removidas sob vácuo. O resíduo foi novamente suspenso emCH2Cl2 e trietil amina (1, 26 ml, 9,0 mmol) foi adicionada, seguido pelaadição de uma solução de 2-metiltiazol 95,4-b-piridin-6-amina (502 mg, 3,0mmol) em CH2Cl2 (5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante e noite e então dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foiseparada e seca, filtrada e concentrada sob vácuo a um óleo. A purificação doóleo através de cromatografia de coluna em sílica gel usando EtOAc/ hexanocomo eluente (0-50%) forneceu um sólido. A trituração com éter forneceu(E)-2-Metil-N_ (2-metiltiazol [5,4-b]piridin-6-il)-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzamida (140 mg, 12 %) como um sólido m/ ζ = 377, 8 (Μ+ 1). RMN1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 8,85 (1 H, d), 8,71 (lH,d), 7,72- 7,58 (3H, m), 7,476 (1 H, dd), 6,90 (1H, m) 2, 85 (3H, s), 2, 45 (3H, s).

Composto 413

Preparação de (E)-N-(2-hidroximetil) tiazol[5,4-b]piridin-6-il)-2-metil-4-(3,3,3 -trifiuoroprop-1 -eni)benzamida

<formula>formula see original document page 185</formula>

(E)-2-Mmetil-N-(2-metiltiazol [5,4-b]piridin-6-il)-4-(3,3,3-trifloroprop-l-enil)benzamida (60 mg, 0,2 mmol) foi colocado em dioxano(20 ml). Dióxido de selênio (200 mg, 2, 0 mmol) foi adicionado e a misturafoi aquecida a 105°C durante 28 horas. Após deixar com que elas sejaresfriada à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, e o filtrado foidividido entre EtOAc e NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi lavada comágua e então salmoura, seca, filtrada e concentrada sob vácuo, de modo afornecer um óleo bruto. O óleo foi dissolvido em THF (20 ml) e água (10 ml)e então tetraidroborato de sódio (60 mg, 2,0 mmol) foi adicionado em duasporções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas(monitoração através de LCMS), e então resfriada a 0°C e ajustada para o pHde 1 com HCl 1 Ν. O pH foi novamente ajustado para o pH 8 com NaHCO3aquoso. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi seca,filtrada e concentrada sob vácuo, de modo a fornecer um óleo bruto. Apurificação do óleo através de cromatografia líquida de alto desempenhopreparativa fornecer (E)-N-(2-(hidroximetil) tiazol[5,4-b]piridin-6-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzamida (13 mg, 20%) como um sólido, m/z= 394, 0(Μ+ 1). RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO) δ 11,5 (lH,s), 8,85 (1H,d),8, 71(1H,d), 7,72- 7, 58 (3 H, m), 7,38(1 H, dd), 6,90(1H, m), 6,4(1H,bs), 4, 88 (2 H, s), 2, 45 (3 H,s).

Preparação alternativa de (E)-N-(2-(hidroximetil)tiazolT5,4-blpiridin-6-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1 -eniQbenzamida (Composto413).

<formula>formula see original document page 186</formula>

a. Pivalato de (E)-(6-(2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzamido)tiazol[5,4-b]piridin-2-il)metila

Cloreto de oxalila (236 μ, 2,8 mmol) foi adicionado, em umaporção, a uma solução agitada do ácido (E)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzóico (321 mg, 1,39 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) e DMF (5gotas a 0°C), sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos eentão deixada aquecer, em temperatura ambiente, e então agitada durantecerca de 45 minutos. O TLC indicou que uma pequena quantidade de ácidohavia sido deixada, de tal modo que foi adicionado mais cloreto de oxalila(120 μl), em temperatura ambiente, e agitada durante um período adicional de20 minutos., A mistura foi concentrada sob vácuo, de modo a deixar umresíduo, que foi dissolvido em THF (5 ml) e resfriado a O0C sob umaatmosfera de nitrogênio. Trietilamina (243 μΐ, 1,74 mmol) foi adicionada,seguida por uma solução de pivalato de (6-aminotiazol [5,4-b]piridin-2-il)metila (370 mg, 1, 4 mmol) em THF (10 ml). A mistura foi agitada a O0Cdurante 15 minutos, e então deixada aquecer à temperatura ambiente e agitadadurante a noite. O solvente foi então removido sob vácuo, de modo a deixarum resíduo, que foi dividido entre EtOAc (100 ml) e H2O (50 ml). A camadaorgânica foi lavada com H2O (1 χ 50 ml), NaHCOs saturado (2 χ 50ml),salmoura (1 χ 50 ml)e então seco (MgSO4), filtrada e o solvente orgânicofoi removido sob vácuo, de modo a deixar um sólido bruto (630 mg, 85%). Osólido foi usado sem purificação adicional (O RMN indicou que ele eraaproximadamente 90% puro).

b. (E)-N-(2-(hidroximetil) tiazol[5,4-b]piridin-6-il)-2-metil-4-(3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil)benzamida

Sódio (200 mg, 8,7 mmol) foi adicionado, em uma porção, ametanol em agitação (25 ml), em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Apósser completada a dissolução do sódio (a reação é exotérmica), pivalato de (E)-(6-(2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1 -enil)benzamido) tiazol [5,4-b]piridin-2-il)metila (550 mg, 1,2 mmol) foi adicionado, em uma porção, como umasuspensão em MeOH (20 ml) (um adicional de 10 ml de enxaguadura deMeOH foi usado para assegurar que todo o material fosse depositado namistura da reação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durantecerca de 15 minutos, e então a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduofoi dividido entre NH4Cl 1 M (100 ml) e EtOAc (150 ml). A camada orgânicafoi seca (MgSO4), filtrada e solvente removido sob vácuo, de modo a fornecerum sólido. O sólido foi purificado através de trituração com MeOH (cerca de5-10 ml) de modo a fornecer o produto desejado (140 mg) como um sólido. Ofiltrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel, usando de 50-80 % de EtOAc/hexano,de modo a fornecer um sólido. Este sólido foi triturado com MeOH, de modoa fornecer mais produto desejado (50 mg), sob a forma de um sólido. Ofiltrado foi novamente concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de camada delgada preparativa, usando 75% deEtOAc/hexano, de modo a fornecer o composto desejado (120 mg) como umsólido. O rendimento total de (E)-N-(2-(hidroximetil) tiazol[5,4 b]piridin-6-il)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzamida desta reação foi de 310mg (67%). Os dados analíticos foram idênticos àqueles acima descritos.

Composto 414

Preparação de (E)-etil (2-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1 -eniPbenzamido) tiazoir5,4-blpiridin-2-carboxilato de (E)etila

<formula>formula see original document page 188</formula>

O ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico(456 mg, 1, 98 mmol) foi suspenso em CH2Cl2. Cloreto de oxalila (77 μΐ,0,91 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de 1 gota de DMF. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e então as substânciasvoláteis foram removidas sob vácuo. O resíduo foi novamente suspenso emCH2Cl2 e trietil amina (187 μΐ, 1,35 mmol) foi adicionado, seguido pelaadição de uma solução de tiazol[5,4-b) piridin-6-amina (100 mg, 0,4 mmol)em DMF (1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora e então dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada eseca, filtrada e então concentrada sob vácuo a um óleo. A purificação do óleoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel usando 0,5% de EtAc/hexanocomo eluente produziu um sólido, que foi purificado adicionalmenteportrituração com Et2O para fornecer o produto (15 mg, 7%) como um sólido, m/z = 436,1 (M + 1). RMN 1H (400 MHz; DMSOd6) δ 11,0, (1 Η, bs), 9,05(2H, dd), 7,8-7,6 (3H, m), 7,4 (1H, dd), 6,95 (1H, m), 4,45 (2H, q), 2,45 (3H,s), 1,45 (2H,t).

Composto 415

<formula>formula see original document page 189</formula>

O ácido 4-((E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil)-2-metil benzóico(456 mg, 1, 98 mmol) foi suspenso em CH2Cl2. Cloreto de oxalila (340 μl, 4,0 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de 1 gota de DMF. A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e então as substânciasvoláteis foram removidas sob vácuo. O resíduo foi novamente suspenso emCH2Cl2 e trietil amina (830 μΐ, 6, 0 mmol) foi adicionado, seguido peia adiçãode uma solução de tiazol[5,4-b) piridin-6-amina (300 mg, 1, 98 mmol) emDMF (1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora eentão dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada e seca,filtrada e então concentrada sob vácuo a um óleo. A purificação do óleoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel forneceu um sólido (90 mg),que foi adicionalmente purificado através de cromatografia líquida de altodesempenho preparativa, de modo a fornecer o produto (35 mg, 5%) como umsólido, ml τ = 364, 3 (M + 1). RMN Ή (400 MHz; acetona-d6) δ 9,75, 1 Η,bs), 9,3 (1H, s), 8,85 (2H, dd), 7,55 (3H, m), 7,2 (1H, dd), 6,52 (1H, m), 2, 4(3H, s).

Método Geral para a Purificação por LC-MS Paralela Automatizada de Coleções

As coleções foram purificadas usando um espectrômetro demassa Perkin Elmer API 100, acoplado a bombas Shimadzu LC. O métodocromatográfico empregado foi um gradiente de 10-100% de acetonitrila paraágua, durante 8 minutos, em uma taxa de fluxo de 6 ml por minuto. A colunausada foi uma YMC Cl8 de 10 χ 50 mm, e os compostos foram coletadossuando um coletor de fração Gilson 204.

Seguindo os métodos acima descritos e os reagentesapropriados, materiais de partida e métodos de purificação conhecidosdaqueles versados na arte, os compostos amida desta invenção foram oupodem ser preparados.

Os exemplos sintéticos e biológicos aqui apresentados sãooferecidos de modo a ilustrar esta invenção e não devem ser construídos, demodo algum, de forma a limitar o escopo desta invenção. Nos exemplosabaixo, todas as temperaturas estão em graus Celsius (a não ser que indicadode um outro modo).

Os compostos que foram preparados de acordo com estainvenção são apresentados na Tabela 1, abaixo. As sínteses destes compostosrepresentativos foram executadas de acordo com os métodos acima expostos,e a atividade dos compostos foi medida através de inibição percentual em umensaio de absorção de cálcio, cujos detalhes são descritos abaixo.

Ensaio de Absorção de Cálcio

A atividade funcional dos compostos contra o receptor VRlfoi determinada através da medição de alterações no cálcio intracelular emcélulas HEK 293, que expressam hVRl. Os compostos foram examinadosquanto à sua capacidade para inibir o influxo de cálcio induzido por agonista.

O corante raciométrico de comprimento de onda duplo, Fura 2, foi usadocomo um indicador dos níveis relativos de [Ca ] em um formiato de 96reservatórios usando um Flex Station®, Molecular Devices.

Linhagem Celular e Condições de Cultura:

hVRl foi clonado em um vetor pcDNA5/ TO de Invitrogen etransformado, de um modo estável, em uma linhagem celular T-Rex HEK deInvitrogen. Células HEK 293, que expressam hVRl, foram desenvolvidas atéa confluência (24 horas em cultura), em placas revestidas de preto, de 96reservatórios plásticos, revestidas com PDL, na presença de meio DMEMcontendo 5% de PenStrep, 5% de Glutamax, 200 μg/ ml de Higromicina, 5μg/ ml de Blasticidina e 10% de FBS inativado por calor. Vinte e quatro horasantes do ensaio, as células foram transferidas e um meio DMEM contendo 1μg/ ml de doxiciclina. Antes do ensaio, as células foram carregadas com 5 μg/ml de Fura-2 (Molecular Probes) em solução salina (130 mM de NaCl, 3 mMde KCl, 1 mM de CaCl2, 0, 6 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, 10 mM deglicose e 50 MM de sacarose, pH de 7, 4) a 37°C, durante 40 minutos. Ocorante foi então aspirado e substituído com 100 μΐ de solução salina, antesdo início do ensaio na Flex Station®.

Concentração de agonista e diluições do composto:

A EC50 do agonista foi determinada no início do ensaio e osexperimentos de IC50 foram processados usando uma concentração deagonista igual a seu estímulo de EC50. Os agonistas usados foram capsaicina(EC50 = 2, 5 nM) e prótons (solução salina acrescida de 10 mM de ácidocítrico tamponado ao pH de 5, 7 com HCl). Os compostos foram testados emconcentrações na faixa de 10 nM a 3,3 μΜ.

O ensaio consiste de dois estágios: uma fase de tratamentoprévio, seguida por uma fase de tratamento. 50 μL da solução do compostoforam adicionados às células (tratamento prévio). Em alguns casos, seguindo-se ao tratamento prévio, 50 μL do composto de teste em uma solução salina,em pH de 5,1 foram adicionados (tratamento). Os compostos foram testadoscomo se segue: para a fase de tratamento prévio, 50 μL de 3 χ a concentraçãodo composto de teste em solução salina é adicionada às células contendo 100μl de solução salina, de modo a alcançar uma concentração final de x. Para afase de tratamento, em um período de tempo determinado após o tratamentoprévio. 50 μl do composto de teste acrescidos da solução de agonista, sãoadicionados às células nas concentrações relevantes.

Foram efetuados registros em intervalos de 4 segundos emcomprimentos de onda de 340 nM e 380 nM e a razão de fluorescência foianalisada. As respostas foram medidas como a razão de fluorescência de picoapós a adição de composto-agonista menos a razão de fluorescência da linhade referência antes do tratamento e foram calculadas usando softwareSoftMaxPro de Molecular Devices. A inibição percentual foi calculada comose segue e está ilustrada na Tabela 1:

<formula>formula see original document page 192</formula>TABELA 1: COMPOSTOS DE AMIDA

<table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table>

TABELA 2: COMPOSTOS DE AMIDA

<table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table>TABELA 3: COMPOSTOS DE AMIDA

<table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table>

Ensaio de Estimulação com Ácido

As concentrações induzidas por ácido na concentração decálcio intracelular foram monitoras usando FDSS 6000 (HamamatsuPhotonics, Japão), um sistema de formação de imagem fluorométrico. Asuspensão celular no tampão restantes (HB S S suplementado com HEPES 10mM< ρ H 7,4) foi previamente incubada com concentrações variáveis doscompostos de teste ou do tampão restante (tampão controle) durante 15minutos, em temperatura ambiente, sob condições escuras. As células foramautomaticamente adicionadas à solução estimulante (HBSS suplementadocom MÊS, tampão de ensaio final, pH 5, 8) através de FDSS. Os valores deIC5O de antagonistas de VRl foram determinados a partir da metade doaumento demonstrado pelas amostras de controle de tampão após aestimulação ácida, e os resultados obtidos com os compostos selecionados dainvenção são expostos na Tabela 4, abaixo.

Tabela 4: Dados de IC50 para Compostos de Amido Selecionados

<table>table see original document page 208</column></row><table>

Meia-vida em microssomas do fígado humano (HLM)

Os compostos de teste (1 μΜ) são incubados com 3,3 mM deMgCl2 e 0, 78 mg/ ml de HLM (HL 101) em 100 mM de tampão de fosfato depotássio (pH 7, 4) a 37°C, sobre uma placa de 96 reservatórios profundos. Amistura da reação é dividida em dois grupos, um grupo P450 e um grupo não-Ρ450. NADPH é apenas adicionado à mistura da reação do grupo P450. Umaalíquota de amostras do grupo P450 é coletada em um ponto de tempo de 0,10, 30 e 60 minutos, em que o ponto de tempo de 0 minutos indicou o tempoem que NADPH é adicionado à mistura da reação do grupo P450. Umaalíquota de amostras do grupo não-P450 é coletada em um ponto de tempo de-10 e de 65 minutos. As alíquotas coletadas são extraídas com uma solução deacetonitrila contendo um padrão interno. A proteína precipitada é centrifugadaem centrífuga (2000 rpm, 15 minutos). O concentração do composto nosobrenadante é medida através de um sistema de LC/ MS/ MS.

O valor da meia-vida é obtido pela representação gráfica dologaritmo natural da razão de área de pico dos compostos/padrão internocontra o tempo. A inclinação da linha de melhor ajuste através dos pontosfornece a taxa de metabolismo (k). Isto é convertido a um valor de meia vidausando as equações que se seguem:

meia vida = In 2/ k

Os resultados dos testes e dos valores de T1/2 correspondentessão expostos na Tabela 3, abaixo.

TABELA 5: Valor de Meia Vida T em Horas para osCompostos Exemplares

<table>table see original document page 209</column></row><table>Avaliação farmacocinética dos compostos seguindo-se àadministração intravenosa e oral em ratos

Ratos machos Sprague-Dawley são aclimatizados durante pelomenos 24 horas, antes do início do experimento. Durante o período deaclimação, todos os animais recebem alimento e água à vontade. No entanto,o alimento, mas não a água, é removido a partir das gaiolas dos animais pelomenos 12 horas antes do início do experimento. Durante as 3 primeiras horasdos experimentos, os animais recebem apenas água à vontade. Pelo menostrês animais são, cada qual, testados quanto à dosagem intravenosa e oral.Para a formulação intravenosa, os compostos foram dissolvidos (0,25 a 1 mg/ml) em uma mistura de 3% de sulfóxido de dimetila, 40% de PEG 400 e opercentual restante de 40% de Captisól em água (p/ v). Para a formulaçãooral, os compostos desta invenção são dissolvidos (2 mg/ ml) em uma misturade 5% a 10% de Tween 80 em água (v/v) e 95% de metil celulose a 0,5% emágua (p/ v). Os animais são pesados antes da dosagem. O peso do corpodeterminado é usado para calcular o volume da dose para cada animal.

Volume da dose (M1/ kg) = 1 mg/ kg/ concentração daformulação (mg/ml)

Em casos, em que as concentrações da formulação foraminferiores a 0,5 mg/ ml, o volume de dosagem é de cerca de 2 ml/ kg. Os ratosPO recebem a dosagem, de um modo típico, através de sonda estomacal a 2,5ml/ kg, de modo a que seja alcançado um nível de dose de 5 mg/ kg. Para adosagem IV, as amostras de sangue são coletadas (usando uma seringapreviamente heparinizada) através de um cateter na via jugular em 2,5, 15, 30,60, 120, 180, 300, 480 e 1440 minutos após a dosagem. Para a dosagem PO,as amostras de sangue são coletadas (usando uma seringa previamenteheparinizada) através no cateter na veia jugular antes da dosagem e em 5, 15,30, 60, 120, 180, 300, 480, e 1440 minutos após a dosagem. Cerca de 250 μlde sangue são obtidos em cada ponto de tempo a partir do animal. Volumesiguais de 0,9% de solução salina são substituídos de modo a evitar adesidratação. As amostras de sangue totais são mantidas em gelo, até acentrifugação. As amostras de sangue são então centrifugadas a 14. 000 rpmdurante 10 minutos a 4°C e a camada de plasma superior transferida a umfrasco limpo, armazenado a -80° C. As amostras de plasma resultantes sãoentão analisadas através de espectrometria de massa em série comcromatografia líquida. Seguindo-se à medição das amostras de plasma e dassoluções de dosagem, a curva de concentração- tempo é representadagraficamente. A exposição do plasma é calculada como a área sob a curva deconcentração- tempo, extrapolada para o tempo infinito (AUCjnf). A média daAUCinf é efetuada e a biodisponibilidade oral (% F) para animal individual écalculada como:

AUQnf(PO)/AUCinf{IV), normalizada para os sus respectivosníveis de dose. A %F é relatada como a %F média de todos os animais quereceberam a dose oralmente do composto da invenção no nível especificado(Tabela 6).

A eliminação in vivo no rato foi calculada através da conduçãode uma análise de não-compartimentos do perfil farmacocinético usandosoftware WinNonlin.TABELA 6: Biodisponibilidade Oral de Compostos

Exemplares

<table>table see original document page 212</column></row><table>

A eliminação in vivo no rato foi calculada através da conduçãode uma análise de não-compartimentos do perfil farmacocinético usandosoftware WinNonlin.

TABELA 7: Eliminação in vivo de Compostos Exemplares

<table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table>Ensaio de Perrneação de Membrana Afíiíicial Paralelo

(PAMPA)

Os experimentos foram efetuados em placas de receptor e dedoador de 96 reservatórios. Um tal sistema de 96 reservatórios foi descrito emJournal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 41, N0 7, 1007- 1010, 4% defosfatidil colina e 1 % de ácido esteárico em dodecano foram usados como omaterial de membrana artificial. A placa do receptor (placa de filtrohidrofóbica de 96 reservatórios (MAIP N45, Millipore) foi preparada atravésda adição de 5 μΐ de material de membrana artificial sobre o topo do filtro e aplaca foi enchida com 250 μΐ de solução de sal balanceada com Hanktamponada com ácido 2-(N-morfolino) etano sulfônico (MES) (HBSS) (pH6,5). A placa do doador (Placa Receptora de Transporte (MATRNPS50,Millipore), foi enchida com 300 μΐ de HBSS tamponado com MES (pH 6,5)contendo 10 μΜ de compostos de teste. A placa receptora foi colocada sobrea placa dosadora, de modo a formar um "sanduíche" e foi incubada a 30°C,durante 2,5 horas. Após o período de incubação, o receptor, o doador e asolução doadora inicial (referência) foram analisados através de LC-MS/ MS.

Os dados foram relatados como valor de permeabilidade eficaz em cm X IO"6/segundo e o valor de retenção da membrana.

Eliminação Intrínseca

Os compostos de teste (1 μΜ) foram incubados com MgC^ 1mM, ImMdeNADP +,

5 mM de ácido isocítrico, 1 U/ml de desidrogenase isocítrica e0,8 mg/ ml de HLM (microssomas do fígado humano) em 100 mM de tampãode fosfato de potássio (pH de 7,4), a 37°C, em um número de placas de 384reservatórios. Em vários pontos do tempo, uma placa foi removida a partir doincubador e a reação foi terminada com dois volumes de incubação deacetonitrila. A concentração do composto em sobrenadante é medida atravésde um sistema de LC/MS/ MS. O valor de eliminação intrínseco (Cljnt) foicalculado usando as equações que se seguem:

Clint (μl/min/ mg de proteína) = (kx volume de incubação)/ concentração deproteína

K (min") = inclinação de In (concentração contra o tempo)

Exemplo 1

Ensaio de Formação de Imagem de Cálcio

A proteína VRl é um canal de cátion acessado por calor, quetroca aproximadamente dez íons de cálcio para cada íon de sódio, resultandoem despolarização de membrana neuronal e em níveis de cálcio intracelulareselevados. Portanto, a atividade funcional dos compostos no receptor VRlpode ser determinada através da medição de alterações nos níveis de cálciointracelular nos neurônios, tais que o gânglio da raiz dorsal.

Neurônios DRG foram desenvolvidos em placas com paredesrevestidas de preto, de 96 reservatórios revestidos com PDL, na presença deum meio DMEM contendo 5% de Penstrep, 5% de Glutamax, 200 μg/ml dehigromicina, 5 μg/ml de blasticida e 10% de FBS inativado por calor. Antesdo ensaio, as células foram carregadas com 5 μg/ml de Fura 2 em soluçãosalina normal, a 37°C, durante 40 minutos. As células foram então lavadascom solução salina normal, de modo a remover o corante antes do início doexperimento.

Os neurônios em placa foram transferidos ao interior de umacâmara no estágio de um microscópio Nikon eclipse TE 300, após o que osneurônios foram deixados alcançar uma fluorescência estável durante cerca deminutos antes do início do experimento. O ensaio consiste de dois estágios,uma fase de tratamento prévio, seguida por uma fase de tratamento. Primeiro,uma solução do composto de teste foi adicionada a partir de um sistema deperfiisão de múltiplas válvulas às células durante 1 minuto (tratamentoprévio). Imediatamente a seguir, capsaicina (250 nM) foi adicionada napresença do composto de teste (tratamento) durante um período específico deentre 20 e 60 segundos.

Fura 2 foi excitado a 340 e 380 nM, de modo a indicar aconcentração de íon de cálcio relativa. Foram efetuadas alterações nasindicações de comprimento de onda durante todo o curso do experimento. Arazão de fluorescência foi calculada pela divisão da fluorescência medida a340 nM por aquela a 380 nM. Os dados foram coletados usando o softwareIntelligent Imaging's Slidebook. Todos os compostos, que inibiram o influxode cálcio induzido por capsaicina em mais do que 75% foram consideradospositivos.

A Tabela 8 provê os dados obtidos. A Figura 1 demonstra osresultados obtidos quando o composto 225 é administrado com capsaicina. Oinfluxo de íon de cálcio refletor de fluorescência é reduzido.Tabela 8

<table>table see original document page 216</column></row><table>

Exemplo 2

Análise de alta vazão de antagonistas de VRl para adeterminação da eficácia in vitro usando um ensaio de formação de imagemde cálcio

A inibição das resposta de capsaicina na presença e naausência do composto de teste foi medida e avaliada, usando o método para oensaio de absorção de cálcio, aqui acima descrito com relação aos dadosapresentados na Tabela 1. Tais dados são também ilustrados graficamente nasFiguras 2-6, onde é observada a redução significativa da resposta decapsaicina, na presença do composto de teste representativo. Não é observadauma tal redução em resposta no caso da ausência do composto de teste.

Exemplo 3

Eletrofisiologia de fixação de adesivo de célula inteira

Os neurônios do gânglio de raiz dorsal (DRG) foramrecuperados a partir de ratos adultos ou neonatais e colocados sobresobrelâmina de vidro revestidas com poli-D-lisina. Os neurônios em placaforam transferidas a uma câmara, de modo a permitir com que as soluções dedroga sejam adicionadas a células usando um sistema de perfusão à base deválvula solenóide controlado por computador. Foi formada a imagem dascélulas usando óptica DIC padrão. As células foram colocadas em adesivousando eletrodos de vidro finamente ajustados. Experimentos deeletrofisiologia de fixação por voltagem foram executados usando um AxonInstruments Multiclamp amplificado, controlado pelo software pCLAMP 8.

As células foram colocadas em uma fixação de voltagem decélula inteira e mantidos em uma voltagem de -80 mV, ao mesmo tempo emque a corrente da membrana é monitorada em um modo de gravação isento delacuna. Foram adicionados 500 nM de capsaicina durante 30 segundos comoum controle. Foram adicionados compostos de teste em várias concentraçõesàs células, durante 1 minuto, antes de uma aplicação de capsaicina de 30segundos. Diferenças entre os experimentos de controle e os experimentos decapsaicina positivos para a droga foram suadas para determinar a eficácia decada composto de teste. Todos os compostos que inibiram a capsaicina, queinduziram uma corrente superior a 50%, foram considerados positivos. Osdados obtidos para o composto 240 são expostos na Tabela 9.

Tabela 9

<table>table see original document page 217</column></row><table> Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citadosneste relatório são incorporados a este, a título referencial, como se cadapedido de patente ou publicação individual tivesse sido especificamente eindividualmente indicado para ser incorporado a este, a título referencial.

Embora a invenção precedente tenha sido descrita em algumdetallie a título ue ilustração e exemplo com o propósito de clareza decompreensão, deve ser prontamente evidente para aqueles versados na arte, àluz dos ensinamentos desta invenção, que certas alterações e modificaçõespodem ser introduzida s na mesma, sem que haja afastamento do espírito oudo escopo das reivindicações apensas. Todas tais modificações, que venham arecair dentro do escopo das reivindicações apensas, devem ser consideradascomo estando incluídas nesta.

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvatoou pró-droga do mesmo, e estereoisômeros e tautômeros do mesmo,caracterizado pelo fato de ser de acordo com a fórmula (I):<formula>formula see original document page 218</formula>em que:cada um de W, Z e X é independentemente N ou CR4; e Y éCR4".,L é-(CR5=CR6)-ou -(C=C)-;R1 é bicicloarila ou bicicloeteroarila substituído ou não-substituído;R3 é CR6 R7R8;cada R4 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6,hidroxil-alquila C1-C6, alquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, aminoalcóxi C1-C6,aminoalcóxi CrC6 substituído, dialquilamino CrC6-alcóxi CrC6, cicloalquil-alcóxi Ci-Có, alcoxicarbonila CrC6, alquilarilamino CrC6, aril-arilóxi Ci-C6,amino, arila, aril-alquila CrC6, sulfóxido, sulfona, sulfanila, aminossulfonila,arilsulfonila, ácido sulfurico, éster do ácido sulfurico, azido, carbóxi,carbamoíla, ciano, cicloeteroalquila, dialquilamino Ci-C6, halo, heteroarilóxi,hetroarila, heteroalquila, hidroxila, nitro ou tio;R4" é alquila, trialoalquila, alcóxi, sulfona ou halo;cada um de R5 e R6 é independentemente H, ou alquila CpC6;eR6' é hidrogênio, halo ou alquila CpC6; cada um de R7 e R8 éindependentemente halo ou alquila C1-C6; ou R7 e R8 formam juntos um anelcicloalquila C3-C8.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que cada um de R5 e R6 é independentemente H ou metila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é:<formula>formula see original document page 219</formula>em que cada um de A1, A2, A3, A4, B1 e B2 éindependentemente CR4' e N;e cada um de R4' é independentemente H, alquila C1-C6, haloou hidroxialquila C1-C6.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é:<formula>formula see original document page 219</formula>em que cada um de A5 e A8 é independentemente CR4'R4',NR4', O, S, SO ou SO2;cada um de A6 e A7 é independentemente CR4', NR4',CR4'R4', ou CO; cada um de B3 e B4 é independentemente CR4', e N; quandoR4' é ligado a C, cada um de R4' é independentemtne H, alquila C1-C6, haloou hidroxialquila C1-C6, e quando R4' é ligado a N, cada um de R4' éindependentemente H ou alquila C1-C6; e a ligação pontilhada representa umaligação simples ou dupla.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é:<formula>formula see original document page 219</formula>em que cada um de A9, A10 e A11 é independentemente CR4',CR4,R4', CO, CS, N, NR4', O, S, SO ou SO2; cada um de B5 e B6 éindependentemente CR4', ou N;quando R4' é ligado a C, cada um de R4' é independentementeH, alquila C1-C6, halo ou hidroxialquila C1-C6, e quando R4' é ligado a N,cada um de R4' é independentemente H, ou alquila C1-C6; e cada uma dasligação pontilhadas representa independentemente uma ligação simples ouuma ligação dupla.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é:<formula>formula see original document page 220</formula><formula>formula see original document page 221</formula>em que o anel pode ser adicionalmente substituído com R4'eR4, é como descrito na reivindicação 4; e quando possível, o anel N pode seradicionalmente substituído com H ou alquila C1-C6.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é:<formula>formula see original document page 221</formula>em que o anel pode ser adicionalmente substituído com R4'eR4' é como reivindicado na reivindicação 4; e, quando possível, o anel N podeser adicionalmente substituído com H ou alquila C1-C6.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é:<formula>formula see original document page 221</formula>em que cada um de A1, A2, A3, A4, B1 e B2 éindependentemente CH e Ν;e R4' é alquila C1-C6, ou hidroxialquila CrC6.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é:<formula>formula see original document page 222</formula>em que cada um de A e A é independentemente CH2, CHMe5NH5 NMe, S, SO ou SO2;e R4' é alquila C1-C6 ou hidroxialquila C1-C6.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é:<formula>formula see original document page 222</formula>em que cada um de A9, A10 e A11 é independentemente CH,CH2, N, NH, O, ou S; cada um de B5 e B6 é independentemente CH e N;cada um de R4' é independentemente H, alquila C1-C6, ouhidroxialquila C1-C6; ecada uma das ligações pontilhadas representaindependentemente uma ligação simples ou uma ligação dupla.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é:<formula>formula see original document page 222</formula>e em que R4, é como descrito na reivindicação 4.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-9 a 11, caracterizado pelo fato de que R4' é hidroxialquila C1-C6.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que R4' é- (CH2)n-OH; e em que η é selecionado a partir de 1-3.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que R4' é CH2OH.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é:<formula>formula see original document page 223</formula>ou <formula>formula see original document page 223</formula>eem que, quando possível, o anel N pode ser adicionalmentesubstituído com H ou alquila C1-C6.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que cada um de W, X, e Z é CR4, e R4 é selecionado a partir deH, halo, alcóxi, alquila, haloalquila ou hidroxialquila.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que cada um de W, X, e Z é CR^4, e R^4 é selecionado a partir deH, halo e alquila.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que cada um de W, X e Z é CR^4, e R^4 é selecionado a partir de H,F, Cl ou Me.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Y é CR^4" e em que R^4" é independentemente selecionado apartir de alquila C1-C6, trialoalquila C1-C6, e halo.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que R4" é independentemente CH3, CF3, Cl ou F.

21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que cada um de W e X é CH; e cada um de Y e Z éindependentemente C-CH3, C-Cl, ou C-F.

22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que cada um de W e X é CH; e cada um de Y e Z éindependentemente C-CH3 ou C-F.

23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que L é -(CR5= CR6)-; e em que cada um de R^5 e R^6 éindependentemente H ou metila.

24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que L é -CH= CH -.

25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que L é -C=C-.

26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R^3 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila oucicloeptila.

27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R^3 é ciclopropila ou CF3.

28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R3 é t-Bu.

29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1 é substituído ou não-substituído:<formula>formula see original document page 225</formula>em que cada um de A1, A2, A3, A4, B1 e B2 éindependentemente CR4, ou N;cada um de R4, é independentemente H, alquila inferiorsubstituído ou não-substituído, ou halo;R4d é alquila, hidroxila, alcóxi, ou um grupo-NR4eR4f; R4e e R4fsão independentemente H, alquila, ou alquila substituído; ou R4ee R4f formamjuntos um anel cicloeteroalquila substituído ou não-substituído de 4-8 átomos.

30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1 é substituído ou não-substituído;<formula>formula see original document page 225</formula>em que cada um de A1, A2 e A3 são independentemente CR4',S, O, N, NR4'; B1 e B2 são independentemente CR4' ou N;cada um de R4' é independentemente H, alquila inferiorsubstituído ou não-substituído;R4d é alquila, hidroxila, alcóxi ou um grupo -NR4eR4f; R4e e R4fsão independentemente H, alquila, alquila substituído; ou R4e e R4f formamjuntos um anel cicloeteroalquila substituído ou não-substituído de 4-8 átomos.

31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1 é substituído ou não-substituído;<formula>formula see original document page 226</formula>em que cada um de A1, A3 ou A4 é independentementeCR4,R4', O, NR4', S, SO5 ou SO2; B1 e B2 é independentemente CR4' ou N;cada um de R4' é independentemente H alquila inferiorsubstituído ou não-substituído;R4d é alquila, hidroxila, alcóxi, ou um grupo -NR4eR4f; R4e eR4f são independentemente H, alquila, alquila substituído; ou R4e e R4fformam juntos um anel cicloeteroalquila substituído ou não-substituído de 4-8átomos.

32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 31, caracterizado pelo fato de que,R4d e -NR4eR4e em Ou-CH2-CH2-OH; e R4f é H, Me, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe5-CH2-CH2-NMe2, -CH2-C(OH)H-CH2OH, -CH2-CH2-Cy1, ou -CH2-C(OH) H-CH2-Cy1; eCy1 é<formula>formula see original document page 226</formula>ou

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 31, caracterizado pelo fato de que R4d é Cy1 e Cy1 é como descrito nareivindicação precedente.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 31, caracterizado pelo fato de que R4d é NMe2.

35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 31, caracterizado pelo fato de que R4d é alquila.

36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 31, caracterizado pelo fato de que R4d é Me.

37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 31, caracterizado pelo fato de que R4d é alcóxi.

38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 31, caracterizado pelo fato de que R4d é OME ou OH.

39. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1 é substituído ou não-substituído;<formula>formula see original document page 227</formula>em que cada um de A15 A2, A3, A4, B1 e B2 éindependentemente CR4' ou N;cada um de R4' é independentemente H, alquila inferiorsubstituído ou não-substituído ou halo;R4k é hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acilasubstituído, aminocarbonila ou aminocarbonila substituído;R4g e R4h são independentemente H, alquila, alquilasubstituído; ou R4g e R4h formam juntos um anel cicloalquila oucicloeteroalquila substituído ou não-substituído de 3-6 átomos; e n é de 0-4.

40. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1 é substituído ou não-substituído;<formula>formula see original document page 228</formula>em que cada um de A15 A2 e A3 é independentemente CR4',CR4'R4', S, SO, SO2j O, N, NR4'; B1 e B2 são independentemente CR4' ou N;cada R4' é independentemente H, alquila inferior substituídoou não-substituído;R4k é hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acilasubstituído, aminocarbonila ou aminocarbonila substituído;R4g e R4h são independentemente H, alquila, alquilasubstituído; ou R4g e R4h formam juntos um anel cicloalquila substituído ounão substituído ou um anel acicloeteroalquila de 3 -6 átomos; η é de 0-4.

41. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1 é substituído ou não-substituído;em que cada um de A1 e A4 é independentemente CR4'R4', O,NR4' ou S; B1 e B2 são independentemente CR4' ou N;cada um de R4' é independentemente H, alquila inferiorsubstituído ou não-substituído;R4k é hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acilasubstituído, aminocarbonila, ou aminocarbonila substituído;R4g e R4h são independentemente H, alquila, alquilasubstituído; ou R4g e R4h formam juntos um anel cicloalquila substituído ounão substituído ou um anel cicloeteroalquila de 3-6 átomos; η é de 0-4.

42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1 é substituído ou não-substituído;<formula>formula see original document page 229</formula>em que A1 é CR4,R4,; cada um de A2 e A4 éindependentemente CR4,R4, ou CO;B1 e B2 são independentemente CR4, ou N;cada um de R4' é independentemente H, alquila inferiorsubstituído ou não substituído;R4k é hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acilasubstituído, aminocarbonila, ou aminocarbonila substituído;R4g e R4h são independentemente H. alquila. alquilasubstituído; ou R4g e R4h formam juntos um anel cicloalquila substituído ounão-substituído ou um anel cicloeteroalquila de 3-6 átomos; n é de 0-4.

43. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1 é substituído ou não-substituído;<formula>formula see original document page 229</formula>em que A1 é CR4,R4,; cada um de A2 e A4 éindependentemente CR4,R4, ou CO: A3 é S, SO ou SO2; e B1 e B2 sãoindependentemente CR4, ou N;cada um de R4' é independentemente H, alquila inferiorsubstituído ou não-substituído;R4k é hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acilasubstituído, aminocarbonila ou aminocarbnila substituído;R4g e R4h são independentemente H, alquila, alquilasubstituído; ou R4g e R4h formam juntos um anel cicloalquila substituído ounão-substituído ou um anel cicloeteroalquila de 3-6 átomos; η é de 0-4.

44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-39 a 43, caracterizado pelo fato de que η é 0 ou 2.

45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-39 a 43, caracterizado pelo fato de que η é 1, 3, ou 4.

46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-39 a 43, caracterizado pelo fato de que cada um de R4g e R4h é H.

47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-39 a 43, caracterizado pelo fato de que cada um de R4g e R4h é Me.

48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-39 a 43, caracterizado pelo fato de que um de R4g e R4h é H e o outro é Me.

49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-39 a 43, caracterizado pelo fato de que R4g e R4h formam juntos um anelciclopropila.

50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-39 a 43, caracterizado pelo fato de que R4k é H, Me, i-Pr,-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe5-CH2-CH2-NMe2, COCH2OH, COC(Me2)OH, COCH2Ome,CONHMe, CONMe2, CONHCH2CH2OH, CON(CH2-CH2OH)2, COCy1, ouCOCH2Cy1; e Cy1 é:<formula>formula see original document page 230</formula>

51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-39 a 43, caracterizado pelo fato de que R4k é H ou Me.

52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-39 a 43, caracterizado pelo fato de que R4k é-CH2-CH2-NMe2.

53. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1 é substituído ou não-substituído;<formula>formula see original document page 231</formula>em que cada R4' é independentemente H, alquila inferiorsubstituído ou não-substituído, ou halo;R4m é hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acilasubstituído, aminocarbonila ou aminocarbonila substituído;R4n é independentemente H5 ou alquila inferior substituído ounão-substituído;R4g e R4h são independentemente H, alquila, alquilasubstituído, ou R4s e R4h formam juntos um anel cicloalquila substituído ounão-substituído ou um anel cicloeteroalquila de 3-6 átomos; e η é de 0-4.

54. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizadopelo fato de que η é 0 ou 2.

55. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizadopelo fato de que η é 1, 3 ou 4.

56. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizadopelo fato de que cada um de R4g e R4h é H.

57. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizadopelo fato de que cada um de R4g e R4h é Me.

58. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizadopelo fato de que um de R4g e R4h é H e ou outro é Me.

59. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizadopelo fato de que R4g e R4h formam juntos um anel ciclopropila.

60. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizadopelo fato de que R4m é H, Me, Ou-CH2-CH2-OH; e R4n é H, Me, CH2-CH2-OH,CH2-CH2-OMe, ou -CH2-CH2-NMe2.

61. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizadopelo fato de que -NR4mR4n é:<formula>formula see original document page 232</formula>

62. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 61, caracterizado pelo fato de que cada um de W, X e Z é CR4 e R4 éselecionado a partir de H, halo, alcóxi, alquila, haloalquila ou hidroxialquila.

63. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 61, caracterizado pelo fato de que cada um de W, X e Z é CR4 e R4 éselecionado a partir de H, halo ou alquila.

64. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 61, caracterizado pelo fato de que cada um de W, X e Z é CR4 e R4 éselecionado a partir de H, F, Cl ou Me.

65. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 61, caracterizado pelo fato de que Y é CR4" e R4" é independentementeselecionado a partir de alquila CrC6, trialoalquila CrC6, e halo.

66. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 61, caracterizado pelo fato de que R4" é independentemente CH3, CF3, Clou F.

67. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 61, caracterizado pelo fato de que cada um de W e X é CH; e cada um deY e Z é independentemente C-CH3, C-Cl, ou C-F.

68. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 67, caracterizado pelo fato de que R4 Ή.

69. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 68, caracterizado pelo fato de que L é substituído ou não-substituído,-(CR5= CR6) -.

70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 68, caracterizado pelo fato de que cada um de R5 e R6 éindependentemente H, ou metila.

71. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 68, caracterizado pelo fato de que L é -CH= CH -.

72. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 68, caracterizado pelo fato de que L é -C=C-.

73. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 72, caracterizado pelo fato de que R3 é cicloalquila substituído ou não-substituído.

74. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 72, caracterizado pelo fato de que R3 é ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila substituído ou não-substituído.

75. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 72, caracterizado pelo fato de que R3 é ciclopropila ou ciclopentilasubstituído ou não-substituído.

76. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 72, caracterizado pelo fato de que R3 é ciclopropila.

77. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 72, caracterizado pelo fato de que R3 é t-Bu.

78. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 72, caracterizado pelo fato de que R3 é CF3.

79. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29, 39 e 53, caracterizado pelo fato de que o anel<formula>formula see original document page 234</formula>é selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 234</formula>

80. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-30 ou 40, caracterizado pelo fato de que o anel:<formula>formula see original document page 234</formula>é selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 234</formula>

81. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de que o anel:<formula>formula see original document page 235</formula>é selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 235</formula>ou<formula>formula see original document page 235</formula>

82. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizadopelo fato de que o anel:<formula>formula see original document page 235</formula>é selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 235</formula>

83. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de que o anel:<formula>formula see original document page 235</formula>e:<formula>formula see original document page 235</formula>ou<formula>formula see original document page 235</formula>

84. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizadopelo fato de que o anel:<formula>formula see original document page 235</formula><formula>formula see original document page 236</formula>

85. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I):<formula>formula see original document page 236</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-drogado mesmo, ou estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros do mesmo,e em que R4p é independentemente H, alquila C1-C6, halo, hidroxila,carbalcóxi [C(0)(alcóxi C1-C6)], acila [C(0)(alquila C1-C6) ] ouhidroxialquila CpCe-

86. Composto de acordo com a reivindicação 85, caracterizadopelo fato de que R4p é H.

87. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula:<formula>formula see original document page 236</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-drogado mesmo, e estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros do mesmo,em que:R4a é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, sulfona[S(0)2(alquila C1-C6)] ou halo;R4p é independentemente H, alquila C1-C6, halo, hidroxila,carbalcóxi [C(0)(alcóxi CrC6)], acil [C(0)(alquila C1-C6)] ou hidroxialquilaC1-C6; e cada um de R5 e R6 é independentemente H, ou alquila C1-C6.

88. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula:<formula>formula see original document page 0</formula>R4a é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, sulfonaC1-C6; e cada um de R5 e R6 é independentemente H, ou alquila C1-C6.

89. Composto de acordo com qualquer uma d 87 ou 88, caracterizado pelo fato de que R4a é ME e cada um de R5 e R6 é H.ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-drogado mesmo, e estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros do mesmo,em que:[S(O)2 (alquila C1-C6)] ou halo;R4p é independentemente H, alquila C1-C6, halo, hidroxila,carbalcóxi [C(0)(alcóxi C1-C6)], acila [C(0)(alquila C1-C6)] ou hidroxialquila

90. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 89, caracterizado pelo fato de que R4p é H.

91. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 90, caracterizado pelo fato de que R4p é CH2OH.

92. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto é selecionado a partir de:N-(5-isoquinolil)-2-metil-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil]benzamida;- 2-Metil-N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7, 9,1 l-trien-9-il)-4-[(E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil]benzamida;- 2-metóxi-N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7, 9,1 l-trien-9-il)-- 4-[(Z)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil]benzamida;N-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-9-il)-2-metóxi-4-[(Z)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -eniljbenzamida;N-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9,l l-trien-9-il)-2-metóxi-4-[(E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -eniljbenzamida;-4-(2-ciclopropiletinil)-N-[4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-9-il]2-]metil-benzamida;-4-(2-cclopentiletinil)-N-[4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-9-il]-2-metil-benzamida;-4-(2-ciclopentiletinil)-2-fluoro-N-[4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-9-il]benzamida;-4-(2-ciclopropiletinil)-2-fluoro-N-[4-hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-9-il]benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2-metóxi-N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,ll-trien-9-il)benzamida;-4-(2-ciclopropiletinil)-2,6-difluoro-N-[4-(hidroximtil)-2-oxa--5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,ll-trien-9-il]benzamida;-4-(2-ciclopropiletinil)-2,6-difluoro-N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7, 9,11-trien-9-il)benzamida;N-[4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,ll-trien-9-il]-2-metil-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-l-eniljbenzamida;-4-(2-ciclopentiletinil)-N-[4-(ciclopropilmetoximetil)-2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9,ll-trien-9-il]-2-metil-benzamida;N- [4-(ciclopropilmetoximetil)-2,5 -dioxabiciclo [4.4.0] deca--7,9,11 -trien-9-il]-4-(3,3-dimetilbut-1 -inil)-2-metil-benzamida;-2-fluoro-N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-tiren-9-il)-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil]benzamida;-2-fluoro-N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7, 9,11 -trien-9-il)-4- [(Z)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil] benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2-fluoro-N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7, 9,1 l-trien-9-il)benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2-fluoro-N-[4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 1 l-trien-9-il]benzamida;-4-(2-ciclopntiletinil)-2-metil-N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7, 91, 1 l-trien-9-il)benzamida;-4-(2-ciclopentiletinil)-N-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7, 9,11-trien-9-il)-2-metil-benzamida;-4-(2-ciclopentiletinil)-N-[4-(hidroximetil)--2,5dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9,ll-trien-9-il]-2-metil-benzamida;-N-(2, 5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-9-il)-2-fluoro-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1 -enil]benzamida;-4-(2-ciclopropiletinil)-2-fluoro-N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,l l-trien-9-il)benzamida;-2-fluoro-N-[4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.40]deca-7,-8, 1 l-trien-9-il]-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop- l-enil]benzamida;-4-(2-ciclopropiletinil) N-(2, 5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9,l 1-trien-9-il)-2-fluoro-benzamida;-2-cloro-4-(3,3-dimetilbut-1 -inil)-N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7, 9,1 l-trien-9-il)benzamida;-2-cloro-4-(2-ciclopropiletinil)-N-(2-oxa-5-azabicicio[4.4.40]deca-7,9,l l-trien-9-il)benzamida;-2-cloro-N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-9-il)-4-[(E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil]benzamida;-2-fluoro-N-[4-(hidroximetil)-2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca--7,9,1 l-tríen-9-il]-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil]benzamida;-4-(2-ciclopropiletinil)-2-fluoro-N-0[4-(hidroximetil)-2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,. 9,1 l-trien-9-il]benzamida;-4-(2-ciclopropiletinil)-N-[4-(hidroximetil)-2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 1 l-trien-9-il]-2-metil-benzamida;-4-(2-ciclopropiletinil)-N-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-9-il)-2-metil-benzamida;-4-(2-ciclopropiletinil)-2-metil-N-(2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,ll-trien-9-il)benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-2-fluoro-N-[4-(hidroximetil)-2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 l-trien-9-il]benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-N-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,-9,11-trien-9-il)-2-fluoro-benzamida;-2-cloro-4-(2-ciclopropiletinil)-N-[4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-9-il]benzamida;-2-cloro-N-[4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,-11-trien-9-il]-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil-benzamida;-2-cloro-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-N-[4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7, 9,11-trien-9-il]benzamida;-4-(2-ciclopentiletinil)-N-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-9-il)-2-metilsulfonil-benzamida;-2-fluoro-N-(5-isoquinolil)-4-[(E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil]benzamida;-2-cloro-4-(3,3 -dimetilbut-1-inil)-N-(5-isoquinolil)benzamida;-4-(3,3 -dimetilbut-1-il)-2-metil-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-N-(5-isoquinolil)-2-metil-benzamida;-2-cloro-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-N-(3-quinolil)benzamida;-2-cloro-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-2,6-difluoro-N-(5-isoquinolil)benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-N-[4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-9-il]-2-metil-benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2,6-difluoro-N-[4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 1 l-trien-9-il]benzamida;-4-(2-ciclopropiletinil)-2-fluoro-N-[(4R)-4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-9-il]benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2-fluoro-N-[(4R)-4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-9-il]benzamida;-4-(2-ciclopropiletinil)-2-fluoro-N-[(4S)-4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-9-il]benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2-fluoro-N-[(4S)-4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabicicl[4.4.0]deca-6,8,10-trien-9-il]benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2-fluoro-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2-fluoro-N-(3-quinolil)benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2-fluoro-N-(5-isoquinolil)benzamida;-4-(3,3 -dimetilbut-1 -inil)-2-fluoro-N-(5 -isoquinolil)-3 -metóxi-benzamida;-2-fluoro-N-(2-metilbnzotiazol-5-il)-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop--1 -enil]benzamida;-2-fluoro-N-(3 -quinolil)-4- [(E)-3,3,3-trifluoroprop-1 -enil]benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2,6-difluoro-N-(3-quinolil)benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-1 -inil)-2,6-dilfuoro-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2-metil-N-(3-quinolil)benzamida;-2-cloro-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-N-[(4S)-4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-9-il]benzamida;-4-(3,3 -dimetilbut-1 -inil)-N- [(4R)-4-(hidroximetil)-2-oxa-5 -azabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-9-il]-2-metil-benzamida;N-[4-(hidroximetil)-2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7, 9,11-trien-- 9-il]-2-metil-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil]benzamida;- 4-(3,3 -dimetilbut-1 inil)-N- [4-(hidroximetil)-2,5 -dioxabiciclo[4.4.40]deca-7, 9,1 l-trien-9-il]-2-metil-benzamida;- 2-metil-N-(3 -quinolil)-4- [(E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil]benzamida;- 2-metil-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-- 1 -eniljbenzamida;N-(4-hidróxi-2-oxa-6-azabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-- 10-il)-2-metil-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1-eniljbenzamida;N-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-9-il)-2-metil-4-[(E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -eniljbenzamida;- 2-cloro-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5-fluoro-N-[4-(hidroximetil)-- 2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7, 9,1 l-trien-9-il]benzamida;- 4-(3,3 -dimetilbut-1 -inil)-N-( 1 H-indol-7-il)-2-metil-benzamida;- 2-fluoro-N-[(4S)-4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,ll-trien-9-il]-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-l-enil]benzamida;- 4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-N-[(4S)-4-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-9-il]-2-metil-benzamida;N- [(4 S)-4-(hidroximetil)-2-oxa-5 -azabiciclo [4.4.0] deca-- 7,9,11 -trien-9-il] -2-metil-4- [(E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil]benzamida;- 2-metil-N-(3 -metil-5 -isoquinolil)-4- [(E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -eniljbenzamida;- 4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-N-[2-(hidroximetil)benzotiazol-5-il]-- 2-metil-benzamida;N-benzotiazol-5-il-4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2-metil-benzamida;N-( 1 -cloro-5 -isoquinolil)-4-(3,3 -dimetilbut-1 -inil)-2-metil-benzamida;N-( 1 -cloro-5-isoquinolil)-2-metil-4- [(E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil] benzamida;N-( 1 -actilindolin-6-il)-4-(3,3-dimetilbut-1 -inil)-2-metil-benzamida;-4-[(E)-3,3-dimetilbut-l-enil]-2-metil-N-(3-quinolil)benzamida;N-(2, 9-diazabiciclo[4.3.0]nona-l,3,5,7-tetraen-4-il)-4-(3,3-dimetilbut-1 -inil)-2-metil-benzamida;-4-(3,3 -dimetilbut-1 -inil)-N-( 1,3 -dioxoisoindolin-5 -il)-2-metil-benzamida;N-( 1 H-benzoimidazol-5-il)-4-(3,3 -dimetilbut-1 -inil)-2-metil-benzamida;4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-2-metil-N-(2-metil-lH-benzoimidazol-5-il)benzamida;4-(3,3 -dimetilbut-1 -inil)-N- [7-(hidroximetil)-3 -quinolil] -2-metil-benzamida;4-(3,3-dimetilbut-1 -inil)-2-metil-N-(2-oxo-3H-benzooxazol-6-il)benzamida;4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-N-[8-hidroximtil)-2,7,9-triazabiciclo[4.3.0]nona-2,4,7, 10-tetraen-4-il]-2-benzamida;-2-metil-N-(8-quinolil)-4-[(E)-3,3,3-trifluoropro-1 -enil]benzamida;-2-metil-N-(6-quinolil)-4- [(E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil]benzamida;-2-metil-N-(5-quinolil)-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil] benzamida;-2-metil-N-(7-quinolil)-4-[(E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -enil]benzamida;N- [2-(hidroximetil)benzotiazol-5-il] -2-metil-4- [(E)-3,3,3-trifluoroprop-1 -eniljbenzamida;-3- [ [2-metil-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1 -enil] benzoil] amino--7,8-diidro-5H-l, 6 naftiridina-6-carboxilato de terc-butila;N-[[[3-(hidroximetil)-7-quinolil]-2-metil-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1 -enil]benzamida;-2-metil-N-(5,6,78-tetraidro-l,6-naftiridin-3-il)-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1 -enil]benzamida;N-(5,7-diazabiciclo[4.3.0]nona-2,3,5,8-tetraen-3-il)-2-metil-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1 -enil]benzamida;N- [3 -(hidroximetil)-1 H-indazol-6-il] -2-metil-4- [(E)-3,3,3-trifluoroprop-1 -enil]benzamida;N-( 1 H-indol-6-il)-2-metil-4-[(E)-3,3,3 -trifloroprop-1 -eniljbenzamida;N-[3-(hidroximetil)-5-oxa-2,10-diazabiciclo[4.4.OJdeca--7,9,11 -trien-8-il]-2-metil-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1 -enil]benzamida;N- [3 -(hidroximetil)-1 H-indazol-5 -il] -2-metil-4- [(E)-3,3,3-trifluoroprop-1 -enil]benzamida;N- [2-(hidroximetil)-1 H-indol-5 -il]-2-metil-4- [(E)-3,3,3-trifluoroprop-1 -enil]benzamida;N-indan-4-il-2-metil-4- [(E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -eniljbenzamida;-2-metii-N-tetralin-1 -il-4- [(E)-3,3,3 -trifluoroprop-1 -eniljbenzamida; e-2-metil-N-(2-metil-6-quinolil)-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1 -eniljbenzamida.

93. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto é selecionado a partir de:-4-(2-ciclopentiletinil)-N-[4-(ciclopropilmtoximetil)-2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 1 l-trien-9-il-2-metil-benzamida;N- [4-(ciclopropilmetoximetil)-2,5 -dioxabiciclo [4.4.0] deca--7,9,11-trien-9-il]-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-2-metil-benzamida;-4-(2-(ciclopentiletinil)-N-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-9-il)-2-metilsulfonil-benzamida;-2-fluoro-N-(3-quinolil)-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil]benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-N-(1H-indol-7-il)-2-metil-benzamida;-4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-N-[8-(hidroximetil)-2,7,9-triazabiciclo[4.3.0]nona-2,4,7,10-tetraen-4-il]-2-metil-benzamida;-2-metil-N-(8-quinolil)-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil]benzamida;-2-metil-N-(5-quinolil)-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil]benzamida;-3-[[2-metil-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil]benzoil]amino]--7,8-diidro-5H-1,6-naftiridina-6-carboxilato de terc-butila;N-[3-(Hidroximetil)-1H-indazol-6-il]-2-metil-4-[(E)-3,3,3-trifluoroprop-1-enil]benzamida.

94. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto é selecionado a partir de:Ácido 7-[2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzoilamino]-quinolina-3-carboxíIico;N-(7-hidróxi-naftalen-1-il)-2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-[3-(1-Hidróxi-1-metil-etil)quinolin-7-il]-2-metil-4-((E)--3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-[3-(1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-[3-(2-hidroxi-etoximetil)-quinolin-7-il]---2-metil-4-((E)--3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;-2-Metil-N-(8-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-4-((E)_3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-(8-Hidróxi-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-2-metil-4-((E)--3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-[3-(l,2-diidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-(7-hidróxi-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-2-metil-4-((E)--3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-(7-hidroximetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-il)-2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-ProPenil)-benzamida;N-(7-hidróxi-[l,8]naftiridin-2-il)-2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;-2-metil-N-(5,6,7,8-tetraidro-quinolin-3-il)-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-((S)-7-hidróxi-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-2-metil-4-((E)-3,3,3 -trifluoro-propenil)-benzamida;N-((R)-7-hidróxi-5,6,7,8-tetraidro-naflalen-l-il)-2-metil-4-((E)-3,3,3 -trifluoro-propenil)-benzamida;N-(6-hidróxi-5,6,7,8-tetraidro-quinolin—3-il)-2-metil-4-((E)--3,3,3 -trifluoro-propenil)-benzamida;-2-Metil-N-quinolin-3-il-4-((E)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propenil)-benamida;N-(7-hidroximetil- [ 1,5]naftiridin-3 -il)-2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;-2-metil-N-[l,5]naftiridin-3-il-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;-2-metil-N-[1,8]naftiridin-2-il-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-[7-(1-hidróxi-etil)-[ 1,5 ]naftiridin-3-il]-2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;-2-metil-N-[l,8]naftiridin-3-il-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-( 1 -acetil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-2-metil-4-((E)--3,3,3 -trifluoro-propenil)-benzamida;N-(7-hidroximetil-quinolin-3-il)-2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-(7-acetil-[l,5]naftiridin-3-il)-2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;-2-metil-N-quinoxalin-6-il-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-[7-(l-hidróxi-l-metil-etil)-[l,5]naftiridin-3-il]-2-metil-4-((E)-3,3,3 -trifluoro-propenil)-benzamida;-2-metil-N-[l,7]naftiridin-8-il-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-(l-metanossulfonil-2,3-diidro-lH-indol-6-il)-2-metil-4-((E)--3,3,3 -trifluoro-propenil)-benzamida;N-(l-ciclopropanocarbonil-2,3-diidro-lH-indol-6-il)-2-metil--4-((E)-3,3,3 -trifluoro-propenil)-benzamida;N- [2-( 1 -hidróxi-etil)-benzotiazol-5-il] -2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-[2-(2-hidróxi-etil)-l,3-dioxo-2,3-diídro-lH-isoindol-5-il)-2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N- [ 1 -(3,3-dimetil-propionil)-2,3 -diidro-1 H-indol-6-il] -2-metil--4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;Ester 2-formil-5,6-diidro-4H-piran-3-ila do ácido dietil-carbâmico;N-[l-(2-hidróxi-acetil)-2,3-diidro-lH-indol-6-il]-2-metil-4-((E)-3,3,3 -trifluoro-propenil)-benzamida;N-( 1 -acetil-1 H-pirrol[2,3 -b]piridin-5-il)-2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N- [2-( 1 -hidróxi-1 -metil-etil)-benzoatiazol-5 -il]-2-metil-4-((E)--3,3,3 trifluoro-propenil)-benzamida;N-(2-acetil-benzotiazol-5-il)-2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;-2-metil-N-(2-metil-tiazol[5,4-b]-piridin-6-il)-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida;N-(2-hidroximetil-tiazol[5,4-b]piridin-6-il)-2-metil-4-((E)--3,3,3 -trifluoro-propenil)-benzamida;éster etílico do ácido 6-[2-metil-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzoilamino]-tiazol[5,4-piridina-2-carboxílico; e-2-metil-N-tiazol[5,4-b]piridin-6-il-4-((E)-3,3,3-trifluoro-propenil)-benzamida.

95. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um carreador farmaceuticamente aceitável, excipiente oudiluente e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 94.

96. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-95, caracterizada pelo fato de que o carreador é um carreador parenteral umcarreador oral ou tópico.

97. Método para prevenir, tratar, melhorar ou controlar umadoença ou condição, caracterizado pelo fato de que compreende administrar aum paciente, que esteja em necessidade de uma tal prevenção, tratamento,melhora ou controle, uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamenteeficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 4, ou a composição farmacêutica como definida em qualquer uma dasreivindicações 95 a 96.

98. Método para preparar um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 94, caracterizado pelo fato de quecompreende contatar um composto da fórmula R3-L-CY-COCl com umcomposto da fórmula R1R2NH, sob condições suficientes para formar umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 94; e emque Cy é arila ou heteroarila.

99. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-94 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo,caracterizado pelo fato de ser para o uso como uma substância farmacêuticaou um medicamento.

100. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 94, ou de um sal, solvato ou composiçãofarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para amanufatura de um medicamento, de modo a tratar uma doença, para a qual éindicado um antagonista de VRl.

101. Uso de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelofato de que a doença é selecionada a partir de isquemia cerebral aguda, dor,dor crônica, dor aguda, dor nociceptiva, dor neuropática, dor inflamatória,neuralgia pós-herpética, neuropatias, neuralgia, neuropatia diabética,neuropatia relacionada a HIV, injúria dos nervos, dor artrítica reumatóide, dorosteoartrítica, queimaduras, dor nas costas, dor visceral, dor de câncer, dordental, dor de cabeça, enxaqueca, síndrome do túnel carpal, dibromialgia,neurite, dor ciática, hipersensibilidade pélvica, dor pélvica, dor menstrual, dorda bexiga, tal que de incontinência, distúrbio de micção, cólica renal e cistite,inflamação, tais que queimaduras, artrite reumatóide e osteoartrite, doençaneurodegenerativa, tal que derrame, dor pós- derrame e esclerose múltipla,dor pulmonar, tal que de asma, tosse, doença pulmonar crônica obstrutiva(COPD) e broncoconstrição. Distúrbios gastrointestinais, tais que doença dorefluxo gastroesofágico (GERD), disfagia, úlcera, síndrome intestinal irritável(IBS), dor intestinal inflamatória (IBD) colite e mal de Crohn, isquemia, talque isquemia cerebrovascular, êmese, tal que êmese produzida porquimioterapia contra o câncer e obesidade.

102. Método para o tratamento de um mamífero, caracterizadopelo fato de que inclui um ser humano, de modo a tratar uma doença, para aqual é indicado um antagonista de VR1, que inclui tratar o referido mamíferocom uma quantidade eficaz de um composto ou com um sal, solvato oucomposição farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 96.

103. Combinação, caracterizada pelo fato de ser de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 94, e umoutro agente farmacologicamente ativo.