CN101171015A - 作为离子通道配体的酰胺衍生物、药物组合物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了具有下式的化合物，该化合物可被制成药物组合物，并可用于预防和治疗包括人在内的哺乳动物的多种症状，所述症状的非限制性例子包括例如疼痛、炎症、跌打损伤等。

Description

作为离子通道配体的酰胺衍生物、药物组合物及其使用方法

发明领域

本发明涉及新的化合物以及含有这种化合物的药物组合物。本发明还涉及用本发明的化合物和药物组合物在哺乳动物中预防和/或治疗疼痛和炎症相关症状如(但不限于)关节炎、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、葡萄膜炎、哮喘、心肌梗塞的方法，治疗和预防疼痛综合征(急性和慢性或神经性)、外伤性脑损伤、急性脊髓损伤、神经变性疾病、脱发(落发)、炎性肠病、尿失禁、慢性阻塞性肺病、炎性肠病、骨关节炎和自身免疫疾病的方法。

发明背景

对体内信号传导途径的研究已经显示存在离子通道并试图解释它们的作用。离子通道是具有两个不同特征的整合膜蛋白：它们受到特定信号如膜电位或化学配体的直接结合门控(打开或关闭)，且一旦打开它们便引导离子以非常高的速率穿过细胞膜。

离子通道有许多类型。根据它们对离子的选择性可将它们分成钙通道、钾通道、钠通道等。钙通道对钙离子的透过性强于其它类型的离子，钾通道对钾离子的选择优于其它离子，依此类推。也可根据离子通道的门控机制对它们进行分类。在电压门控离子通道中，打开概率取决于膜电位，而在配体门控离子通道中，打开概率受小分子(配体)的结合调节。由于配体门控离子通道从配体接受信号，因此也可将它们认为是配体的“受体”。

配体门控离子通道的离子包括nAChR(烟碱乙酰胆碱受体)通道、GluR(谷氨酸受体)通道、ATP敏感性钾通道、G蛋白活化的通道、环核苷酸门控通道等。

瞬时受体电位(TRP)通道蛋白构成了大量不同的在许多组织和细胞类型中表达的蛋白质家族。这种通道家族介导对神经生长因子、信息素、嗅觉、血管张力和代谢性应激等的反应，并在多种生物、组织和细胞类型(包括不可兴奋的细胞、平滑肌细胞和神经元细胞)中发现这种通道。此外，TRP相关的通道蛋白参与多种疾病，如一些肿瘤和神经变性疾病等。参见例如Minke等，APStracts 9：0006P(2002)。

伤害感受器是专门的初级传入神经元并且是一系列导致疼痛感觉的神经元中的第一个细胞。这些细胞中的受体可被不同的有害化学或物理刺激激活。伤害感受器的实质功能包括将有害刺激转换成引发动作电位的去极化，将动作电位从第一感觉位点传导到中枢神经系统中的突触，并将动作电位转变成在突触前末稍释放神经递质，所有这些功能都依赖于离子通道。

特别感兴趣的一种TRP通道蛋白是香草素受体。也称为VR1，香草素受体是一种非选择性阳离子通道，它被一系列不同刺激激活或敏化，其中包括辣椒素、热和酸刺激、脂双层代谢产物(花生四烯酰乙醇酰胺)和脂肪氧化酶代谢物。参见例如Smith等，Nature，418：186-190(2002)。VR1不区分单价阳离子，但它明显优选选择二价阳离子，其通透性顺序为：Ca²⁺＞Mg²⁺＞Na⁺＝K⁺＝Cs⁺。Ca²⁺对于VR1的功能尤其重要，胞外Ca²⁺介导能使神经元通过减小其对特定化学或物理信号的总反应而适应特定刺激的脱敏作用。VR1在大鼠、小鼠和人类的初级感觉神经元中高度表达，并使包括真皮、骨骼、膀胱、胃肠道和肺在内的许多内脏器官受到神经支配。它还在包括CNS、细胞核、肾、胃和T细胞在内的其它神经和非神经组织中表达。VR1通道是具有6个跨膜结构域的离子通道超家族中的一员，与TRP离子通道家族具有最高同源性。

VR1基因敲除小鼠已显示对热和酸刺激的灵敏度降低。参见例如Caterina等，Science，14：306-313(2000)。这就使得VR1不仅能够产生疼痛反应而且能够维持感觉神经的基础活性这一概念得到支持。VR1激动剂和拮抗剂已用作镇痛药以治疗各种原因或病因的疼痛，如急性、炎性和神经性疼痛、牙痛和头痛(如偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛)。它们还可用作抗炎药以治疗关节炎、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、葡萄膜炎、哮喘、心肌梗塞，治疗和预防疼痛综合征(急性和慢性或神经性)、外伤性脑损伤、脊髓损伤、神经变性疾病、脱发(落发)、炎性肠病、炎性肠病和自身免疫疾病、肾病、肥胖、进食障碍、癌症、精神分裂症、癫痫、睡眠障碍、认知障碍、抑郁症、焦虑、血压、脂质紊乱、骨关节炎和动脉粥样硬化。

化合物如本发明的化合物可与香草素受体相互作用，因此可用于治疗或预防或改善这些症状。

本领域已知许多不同结构的香草素化合物，例如欧洲专利申请号EP 0 347000和EP 0 401 903、英国专利申请号GB 2226313以及国际专利申请公开号WO 92/09285中描述的那些。特别值得注意的香草素化合物或香草素受体调质的例子是从胡椒植物分离的辣椒素或反式8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺、capsazepine(Tetrahedron，53，1997，4791)以及奥伐尼或N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)油酰胺(j. Med. Chem.，36，1993，2595)。

国际专利申请公开号WO 02/08221公开了二芳基哌嗪和相关化合物，它们以高选择性和高亲和力结合香草素受体，尤其是I型香草素受体，也称为辣椒素或VR1受体。据说这些化合物可用于治疗慢性和急性疼痛症状、发痒和尿失禁。

国际专利申请公开号WO 02/16317、WO 02/16318就WO 02/16319提出，对香草素受体有高亲和力的化合物可用于治疗胃-十二指肠溃疡。

2005年5月26日公开的国际专利申请公开号WO 2005/046683公开了一系列具有已经证明的VR-1拮抗剂活性的化合物，这些化合物被认为可用于治疗与VR-1活性有关的症状。

美国专利号US 3,424,760和US 3,424,761都描述了一系列3-脲基吡咯烷，据说它们具有镇痛、中枢神经系统和生理药理学(pyschopharmacologic)活性。这些专利具体分别公开了化合物1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-苯基脲和1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-(4-甲氧基苯基)脲。国际专利申请公开号WO 01/62737和WO00/69849公开了一系列吡唑衍生物，据称它们可用于治疗与NPY受体亚型Y5相关的紊乱和疾病如肥胖。WO 01/62737具体公开了化合物5-氨基-N-异喹啉-5-基-1-[3-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。WO 00/69849尤其公开了化合物5-甲基-N-喹啉-8-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-喹啉-7-基-1-[3-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺，5-甲基-N-喹啉-3-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺、N-异喹啉-5-基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-喹啉-5-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺、1-(3-氯苯基)-N-异喹啉-5-基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、N-异喹啉-5-基-1-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、1-(3-氟苯基)-N-异喹啉-5-基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-N-异喹啉-5-基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-(3-甲基异喹啉-5-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。

德国专利申请号2502588描述了一系列哌嗪衍生物。该申请尤其公开了化合物N-[3-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代-7-喹啉基]-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺。

我们现在已经发现，某些化合物具有作为VR-1拮抗剂的惊人的潜能和选择性。由于本发明的某些化合物具有改进的水溶解度和代谢稳定性，因此被认为作为VR-1拮抗剂尤其有益。

发明概述

现在已经发现，某些化合物如这里列出的那些化合物能够改变哺乳动物的离子通道如VR1阳离子通道。因此，本发明的化合物是有效的VR1拮抗剂，通过全身给药具有镇痛活性。本发明的化合物可显示出较低毒性、良好的吸收、良好的半衰期、良好的溶解度、低蛋白质结合亲和力、较少的药物-药物相互作用、对HERG通道的抑制活性低、QT延长降低和良好的代谢稳定性。这些发现导致了具有治疗价值的新的化合物。还导致了以本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及它们在治疗、预防或改善哺乳动物中许多症状中的应用，这些症状如但不限于各种原因或病因的疼痛，例如急性、慢性、炎性和神经性疼痛，牙痛和头痛(如偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛)。

因此，在本发明的第一个方面，公开了能够在体内调节离子通道的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及其立体异构体和互变异构体：

其中：

W、Z、Y和X各自独立地为N或CR⁴；

L是-(CR⁵＝CR⁶)-或-(C≡C)-；

R¹是取代或未取代的二环芳基或二环杂芳基；

R³是C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、杂烷基、芳基、环烷基、环杂烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；

各R⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₂-C₆酰基、C₂-C₆酰基氨基、C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆烷基硫代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷基芳基氨基、芳基C₁-C₆烷氧基、氨基、芳基、芳基C₁-C₆烷基、亚砜、砜、硫烷基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、硫酸、硫酸酯、二羟基磷酰基、氨基羟基磷酰基、叠氮基、羧基、氨甲酰基、羧基、氰基、环杂烷基、二烷基氨基、卤代、杂芳氧基、杂芳基、杂烷基、羟基、硝基或硫代；和

R⁵和R⁶各自独立地为H、卤代、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、杂C₁-C₆烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。

本发明式IA的化合物进一步的实施方式是之后称为式IA’的化合物，其中R³-L代表CR³R⁶＝CR⁵部分

其中，R³如在式I的化合物中的定义，R⁵和R⁶独立选自氢、卤代、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、杂C₁-C₆烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。

在某些具体的化合物中，R³选自C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₆环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的芳烷基；各R⁵和R⁶独立选自氢、卤代和取代和未取代的C₁-C₆烷基；且选自W、Z、X和Y的0-3个基团代表N。

在式IA’的化合物中，R⁵和R⁶可以是，例如，独立代表氢、卤代、C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基。优选地，R⁵和R⁶代表氢。

式IA的化合物另一个具体实施方式是之后称为式IA”的化合物，其中R³-L代表R³C≡C-部分。

在式I、IA’和IA”的化合物中，W、Z、X和Y可以，例如，各自代表CR⁴，尤其是CH。或者，X可代表N，而W、Z和Y可各自代表CR⁴。在化合物的另一组例子中，X、Y和Z各自代表CR⁴，尤其是CH。在化合物的另一组例子中，W是N。在化合物的再另一组例子中，Y是N。

通常，在式I的化合物中，L优选为-(C＝C)-或-C≡C-。因此，在化合物的一个例子中，L代表-(C＝C)-。在化合物的另一组例子中，L代表-C≡C-。

在式I、IA’和IA”的化合物中，R¹例如可代表取代或未取代的二环芳基或二环杂芳基，例如取代的萘基、喹啉、异喹啉或四氢喹啉。取代基的例子包括烷基、烷基(OH)、-COOH、C(Me)₃、CH(Me)₂、卤代、CF₃、氰基和甲氧基。或者，R¹可代表取代或未取代的四氢异喹啉或苯并二噁烷。

在式I、IA’和IA”的化合物中，R³例如可代表CR⁶’R⁷R⁸，其中，R⁶’代表氢、卤代、C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基；R⁷和R⁸各自独立地为卤代、C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基；或R⁷和R⁸一起形成取代或未取代的C₃-C₈环烷基环。例如R⁷可代表低级烷基(例如甲基)。例如R⁸可代表低级烷基(例如甲基)。在具体的例子中，R⁶’可代表氢，R⁷和R⁸可代表甲基。或者，R⁶’、R⁷和R⁸各自可代表甲基。或者，R⁶’、R⁷和R⁸各自可代表氟。或者，R⁶’可代表氢和R⁷和R⁸一起形成环丙基环。

在式I、IA、IA’和IA”的化合物进一步的实施方式中，R³例如可代表取代或未取代的芳基或杂芳基。

在式IA的化合物第一个可选实施方式中，R³是CF₃、n-丙基或下式所示的基团

其中，R²’是氢或烷基；且其中，两个R²’可结合在一起形成有3-8个原子的环烷基或环杂烷基环；前提是至少两个R²’是烷基。

就式I的化合物而言，R¹可以是取代或未取代的萘基，或者是取代或未取代的四氢萘基。此外，R¹也可以是取代或未取代的二环杂芳基，且在一具体实施方式中，所述二环杂芳基可选自：四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并二噁烷、苯并吡喃、吲哚和苯并咪唑。更具体地，所述二环杂芳基可以是喹啉、异喹啉、苯并二噁烷和苯并噁嗪。在一具体实施方式中，二环杂芳基上的取代基选自氢、烷基、三氟甲基、卤代、甲氧基、三氟甲氧基、氨基和羧基。再在进一步的具体实施方式中，二环杂芳基上的取代基选自叔丁基、氰基、三氟烷基、卤代、硝基、甲氧基、氨基和羧基。

再在另一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，R¹可以是取代或未取代的异喹啉-5-基、喹啉-3-基、苯并二噁烷-6-基或苯并噁嗪-6-基。

再在另一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，R¹可以是取代或未取状的：

其中，当可行时，环N可被H或烷基进一步取代。

再在另一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，R¹可以是取代或未取代的：

其中，当可行时，环N可被H或烷基进一步取代。

再在另一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，R¹可以是取代或未取代的：

其中，当可行时，环N可被H或烷基进一步取代。

再在另一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，R³可以是取代或未取代的环丙基。

再在进一步的具体实施方式中，就式I的化合物而言，R³可以是CF₃。

再在进一步的具体实施方式中，列出了本发明的化合物，且它们可选自下文表1中列出的一系列这种化合物。该表包含超过200种已经合成或者可以合成的化合物，并具有已被证实在体内能够修饰离子通道的基团，因此在文中列出的治疗用途中具有与辣椒素和香草素受体有关的功能。

在本发明进一步的方面，公开了能够在体内修饰离子通道并具有式I-I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及其立体异构体和互变异构体：

其中：

W、Z、Y和X各自独立地为N或CR⁴；

L是取代或未取代的-(CR⁵＝CR⁶)-或-(C≡C)-；

R¹是取代的二环芳基或二环杂芳基；

R³是C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、杂烷基、芳基、环烷基、环杂烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；

各R⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、酰基氨基、烷基氨基、烷基硫代、烷氧基、烷氧基羰基、烷基芳基氨基、芳基烷氧基、氨基、芳基、芳基烷基、亚砜、砜、硫烷基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、硫酸、硫酸酯、二羟基磷酰基、氨基羟基磷酰基、叠氮基、羧基、氨甲酰基、氰基、环杂烷基、二烷基氨基、卤代、杂芳氧基、杂芳基、杂烷基、羟基、硝基或硫代；R⁵和R⁶各自独立地为H、卤代、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。

本发明式I-IA的化合物进一步的实施方式是之后称为式IA’的化合物，其中R³-L代表CR³R⁶＝CR⁵部分

其中，R³如在式I的化合物中的定义，R⁵和R⁶独立选自氢、卤代、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。

在某些具体的化合物中，R³选自C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的芳烷基；各R⁵和R⁶独立选自氢、卤代和取代和未取代的C₁-C₆烷基；且W、Z、X和Y中有0-3个基团代表N。

在式IA’的化合物中，R⁵和R⁶可以是，例如，独立代表氢、卤代、C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基。优选地，R⁵和R⁶代表氢。

式I-IA的化合物另一个具体的实施方式是之后称为式IA”的化合物，其中R³-L代表R³C≡C-部分。

在式I-I、IA’和IA”的化合物中，W、Z、X和Y可以，例如，各自代表CR⁴，尤其是CH。或者，X可代表N，而W、Z和Y可各自代表CR⁴。在化合物的另一组例子中，X、Y和Z各自代表CR⁴，尤其是CH。在化合物的另一组例子中，W是N。在化合物的再另一组例子中，Y是N。

在式I-I、IA’和IA”的化合物的另一组例子中，W、X和Z各自代表CR⁴，尤其是CH，Y代表CR⁴”。在这组例子中，R⁴”例如可代表取代的烷基、卤代、砜、烷氧基或氨基。具体地，R⁴”可代表取代的烷基或卤代。更具体地，R⁴”可以是甲基、氯、三氟甲基或氟。

在式I的化合物I-I、IA’和IA”的化合物的另一组例子中，W和X各自代表CR⁴，尤其是CH，Y和Z各自代表CR⁴”。在这组例子中，各R⁴”例如可代表取代的烷基、卤代、烷氧基或氨基。具体地，R⁴”可代表取代的烷基或卤代。更具体地，R⁴”可以是甲基、三氟甲基、氯或氟。

通常，在式I-I的化合物中，L优选为-(C＝C)-或-C≡C-。因此，在化合物的一个例子中，L代表-(C＝C)-。在化合物的另一组例子中，L代表-C≡C-。

在式I-I、IA’和IA”的化合物中，R¹例如可代表取代的二环芳基或二环杂芳基，例如取代的苯并吡喃基、苯并噁嗪、苯并噻嗪、吲哚基、吲唑基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基、萘、四氢化萘、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉基或二氢异喹啉基。取代基的例子包括烷基、烷基(OH)、-COOH、C(Me)₃、CH(Me)₂、卤代、CF₃、氰基和甲氧基。或者，R¹可代表取代或未取代的苯并噁嗪、二氢苯并噁嗪、苯并二噁烯或苯并二噁烷。

在式I-I、IA’和IA”的化合物中，R³例如可代表CR⁶’R⁷R⁸，其中，R⁶’代表氢、卤代、C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基；R⁷和R⁸各自独立地为卤代、C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基；或R⁷和R⁸一起形成取代或未取代的C₃-C_a环烷基环。例如R⁷可代表低级烷基(例如甲基)。例如R⁸可代表低级烷基(例如甲基)。在具体的例子中，R⁶’可代表氢，R⁷和R⁸可代表甲基。或者，R⁶’、R⁷和R⁸各自可代表甲基。或者，R⁶’、R⁷和R⁸各自可代表氟。或者，R⁶’可代表氢和R⁷和R⁸一起形成环丙基环。

在式I-I、IA、IA’和IA”的化合物进一步的实施方式中，R³例如可代表取代或未取代的芳基或杂芳基。

在式IA的化合物第一个可选实施方式中，R³是CF₃、n-丙基或下式所示的基团

其中，R²’是氢或烷基；且其中，两个R²’可结合在一起形成有3-8个原子的环烷基或环杂烷基环；前提是至少两个R²’是烷基。

就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代的萘基，或者是取代的四氢萘基。此外，R¹也可以是取代的二环杂芳基，且在一具体实施方式中，所述二环杂芳基可选自：四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并噁嗪、二氢苯并噁嗪、苯并二噁烯、二氢苯并二噁烯、苯并吡喃、吲哚和苯并咪唑。更具体地，所述二环杂芳基可以是喹啉、异喹啉、苯并二噁烷和苯并噁嗪。在一具体实施方式中，二环杂芳基上的取代基选自氢、烷基、三氟甲基、卤代、甲氧基、三氟甲氧基、氨基和羧基。再在进一步的具体实施方式中，二环杂芳基上的取代基选自取代的烷基、氰基、三氟烷基、卤代、硝基、甲氧基、氨基和羧基。更具体地，二环杂芳基上的取代基选自被羟基或氨基取代的烷基。最具体地，二环杂芳基上的取代基是羟基烷基，例如羟甲基、羟基乙基或羟基丙基。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代或未取代的：

其中，A¹、A²、A³、A⁴、B¹和B²各自独立地为CR⁴’和N；

和各R⁴’独立地为H、取代或未取代的低级烷基、卤代、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或羟基烷基。更具体地，R¹可以是取代或未取代的：

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代的：

其中，A⁵和A⁸各自独立地为CR⁴’R⁴’、NR⁴’、O、S、SO或SO₂；

A⁶和A⁷各自独立地为CR⁴’、NR⁴’、CR⁴’R⁴’或CO；B³和B⁴各自独立地为CR⁴’和N；当R⁴’连接C时，各R⁴独立地为H、C₁-C₆烷基、卤代或羟基C₁-C₆烷基，且当R⁴’连接N时，各R⁴’独立地为H或C₁-C₆烷基；虚线键代表单键或双键。更具体地，R¹可以是取代或未取代的：

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代或未取代的：

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代或未取代的：

其中，A⁹、A¹⁰和A¹¹各自独立地为CR⁴’、CR⁴’R⁴’、CO、CS、N、NR⁴’、O、S、SO或SO₂；B⁵和B⁶各自独立地为CR⁴’和N；

当R⁴’连接C时，各R⁴’独立地为H、C₁-C₆烷基、卤代或羟基C₁-C₆烷基，且当R⁴’连接N时，各R⁴’独立地为H或C₁-C₆烷基；和

各虚线键独立代表单键或双键。更具体地，R¹可以是取代或未取代的：

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代或未取代的：

其中，A¹、A²、A³、A⁴、B¹和B²各自独立地为CH和N；R⁴’是取代或未取代的低级烷基。更具体地，R⁴’是C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代的

其中，A⁵和A⁸各自独立地为CH₂、CHMe、NH、NMe、O、S、SO或SO₂；R⁴’是C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代的

其中，R⁴’是取代的烷基。更具体地，R⁴’是C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代的

其中，R⁴’是取代的烷基。更具体地，R⁴’是C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代的

其中，R⁴’是取代的烷基。更具体地，R⁴’是C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代的

其中，R⁴’是取代的烷基。更具体地，R⁴’是C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代的

其中，A⁹、A¹⁰和A¹¹各自独立地为CH、CH₂、N、NH、O或S；B⁵和B⁶各自独立地为CH和N；各R⁴’独立地为H、C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基；各虚线键独立代表单键或双键。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代的

且其中，R⁴’独立地为H、C₁-C₆烷基、卤代或羟基C₁-C₆烷基。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代的二氢苯并二噁烯-6-基或二氢苯并噁嗪-6-基。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代或未取代的：

其中，当可行时，环N可被H或C₁-C₆烷基进一步取代。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代或未取代的：

其中，当可行时，环N可被H或C₁-C₆烷基进一步取代。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是取代或未取代的：

其中，当可行时，环N可被H或烷基进一步取代。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R⁴’可以是羟基C₁-C₆烷基。在其更加具体的实施方式中，R⁴’可以是-(CH₂)_n-OH；n可以选自1-3。在其进一步的实施方式中，R⁴’可以是-CH₂OH。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是：

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是：

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R¹可以是：

再在另一个实施方式中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R³可以是取代或未取代的环烷基。更具体地，R³可以是取代或未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R³可以是环丙基。

再在进一步的具体实施方式中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R³可以是CF₃或CHF₂。更具体地，R⁵可以是CF₃。

再在另一个具体实施方案中，就式I-I、IA’和IA”的化合物而言，R³可以是叔丁基或异丙基。更具体地，R³可以是叔丁基。

再在另一个实施方式中，本发明提供了式II的酰胺化合物：

其中，R⁵是叔丁基、CF₃或环丙基；Z和Y独立地为C-H、C-F、C-Cl、C-Me、C-SO₂Me或C-OMe；B³和B⁴独立地为CR⁴’或N；且其中，A⁵和A⁸各自独立地为CR⁴’R⁴’、NR⁴’、O、S、SO或SO₂；A⁶和A⁷各自独立地为CR⁴’、NR⁴’、CR⁴’R⁴’或CO；各R⁴’独立地为H、取代或未取代的烷基或芳基；虚线键代表单键或双键。在一个具体的实施方式中，各R⁴’独立地为H、取代或未取代的烷基。

再在另一个实施方式中，本发明提供了式III的酰胺化合物：

其中，R³是叔丁基、CF³或环丙基；Z和Y独立地为C-H、C-F、C-Cl、C-Me、C-SO₂Me或C-OMe；B³和B⁴独立地为CR⁴’或N；且其中，A⁵和A⁸各自独立地为CR⁴’R⁴’、NR⁴’、O、S、SO或SO₂；A⁶和A⁷各自独立地为CR⁴’、NR⁴’、CR⁴’R⁴’或CO；各R⁴’独立地为H、取代或未取代的烷基或芳基；虚线键代表单键或双键。在一个具体的实施方式中，各R⁴’独立地为H、取代或未取代的烷基。

再在另一个实施方式中，本发明提供了式IV的酰胺化合物：

其中，R³是叔丁基、CF₃或环丙基；Z和Y独立地为C-H、C-F、C-Cl、C-Me、C-SO₂Me或C-OMe；B³和B⁴独立地为CR⁴’或N；A⁵和A⁸独立地为O或NH。

在一个具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，R³可以是叔丁基。在另一个具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，R³可以是CF₃。在另一个具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，R³可以是环丙基。

在一个具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，Y和Z都可以是C-H。在另一个具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，Y是C-H，Z是C-F或C-Cl。在另一个具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，Y是C-H，Z是C-F。在另一个具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，Y是C-H，Z是C-Cl。在进一步的具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，Y是C-H，Z是C-Me或C-OMe。在一个具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，Y和Z都可以是C-F。在一个具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，Y和Z都可以是C-Cl。再在另一个具体实施方案中，就式IV的化合物而言，Y和Z都可以是C-Me。

在一个具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，A⁵和A⁸都可以是O。在一个具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，A⁵和A⁸都可以是NH。在一个具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，A⁵可以是O，A⁸可以是NH。在一个具体的实施方式中，就式IV的化合物而言，A⁵可以是NH，A⁸可以是O。

再在另一个实施方式中，本发明提供了式V的酰胺化合物：

其中，R³是叔丁基、CF₃或环丙基；Z和Y独立地为C-H、C-F、C-Cl、C-Me、C-SO₂Me或C-OMe；B³和B⁴独立地为CR⁴’或N；A⁵和A⁸独立地为O或NH。

在一个具体的实施方式中，就式V的化合物而言，R³可以是叔丁基。在另一个具体的实施方式中，就式V的化合物而言，R³可以是CF₃。在另一个具体的实施方式中，就式V的化合物而言，R³可以是环丙基。

在一具体实施方式中，就式V的化合物而言，Y和Z都可以是C-H。在另一个具体的实施方式中，就式V的化合物而言，Y是C-H，Z是C-F或C-Cl。在另一个具体的实施方式中，就式V的化合物而言，Y是C-H，Z是C-F。在进一步的具体的实施方式中，就式V的化合物而言，Y是C-H，Z是C-Cl。在另一个具体的实施方式中，就式V的化合物而言，Y是C-H，Z是C-Me或C-OMe。

在一具体实施方式中，就式V的化合物而言、Y和Z都可以是C-F。在一个具体的实施方式中，就式V的化合物而言，Y和Z都可以是C-Cl。再在另一个具体实施方案中，就式IV的化合物而言，Y和Z都可以是C-Me。

在一个具体的实施方式中，就式V的化合物而言，A⁵和A⁸都可以是O。在一个具体的实施方式中，就式V的化合物而言，A⁵和A⁸都可以是NH。在一个具体的实施方式中，就式V的化合物而言，A⁵可以是O，A⁸可以是NH。在一个具体的实施方式中，就式V的化合物而言，A⁵可以是NH，A⁸可以是O。

在进一步的方面，本发明提供了式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；其立体异构体和互变异构体：

其中：W、Z、Y和X各自独立地为N或CR⁴；B⁷、B⁸和B⁹各自独立地为N或CR⁴；L是-(CR⁵＝CR⁶)-或-(C≡C)-；R³是C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、杂烷基、芳基、环烷基、环杂烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；各R⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₂-C₆酰基、C₂-C₆酰基氨基、C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆烷基硫代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷基芳基氨基、芳基C₁-C₆烷氧基、氨基、芳基、芳基C₁-C₆烷基、亚砜、砜、硫烷基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、硫酸、硫酸酯、二羟基磷酰基、氨基羟基磷酰基、叠氮基、羧基、氨甲酰基、氰基、环杂烷基、二C₁-C₆烷基氨基、卤代、杂芳氧基、杂芳基、杂烷基、羟基、硝基或硫代；R⁵和R⁶各自独立地为H、卤代、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R⁴是C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基。

在某些式(VI)的实施方式中，R³是CR⁶’R⁷R⁸，其中，R⁶’是氢、卤代、C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基；R⁷和R⁸各自独立地为卤代或取代或未取代的C₁-C₆烷基；或R⁷和R⁸一起形成取代或未取代的C₃-C₈环烷基环。例如，R⁷可代表低级烷基(例如甲基)。例如R⁶’也可代表低级烷基(例如甲基)。在具体的例子中，R⁶’可代表氢和R⁷和R⁸可代表甲基。或者，R⁶’、R⁷和R⁸各自可代表甲基。或者，R⁶’、R⁷和R⁸各自可代表氟。或者，R⁶’可代表氢，且R⁷和R⁸可一起形成环丙基环。在某些实施方式中，R³选自CF₃、叔丁基和环烷基。在具体的实施方式中，R³是CF₃。在具体的实施方式中，R³是叔丁基。在具体的实施方式中，R³选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在具体的实施方式中，R³是环丙基。

在式(VI)的化合物中，R⁵和R⁶可以，例如，独立代表氢、卤代、C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基。优选地，R⁵和R⁶代表氢。通常，在式(VI)的化合物中，L优选为-(C＝C)-或-C≡C-。因此，在化合物的一个例子中，L代表-(C＝C)-。在化合物的另一组例子中，L代表-C≡C-。

在式(VI)的某些实施方式中，B⁷、B⁸和B⁹各自为N或CR⁴，其中，R⁴选自取代的烷基、卤代、烷氧基或氨基。在某些实施方式中，B⁷、B⁸和B⁹各自为CR⁴。在某些实施方式中，R⁴独立地为H、CH₃、CF₃、Cl或F。在某些实施方式中，各R⁴是H。

在式(VI)的化合物中，W、Z、X和Y可以例如各自代表CR⁴，尤其是CH。或者，X可代表N，而W、Z和Y可各自代表CR⁴。在化合物的另一组例子中，X、Y和Z各自代表CR⁴，尤其是CH。在化合物的另一组例子中，W是N。在化合物的再另一组例子中，Y是N。

在式(VI)的化合物的另一组例子中，W、X和Z各自代表CR⁴，尤其是CH，而Y代表CR⁴”。在这组例子中，R⁴”例如可代表取代的烷基、卤代、烷氧基或氨基。具体地，R⁴”可代表取代的烷基或卤代。更具体地，R⁴”可以是甲基、氯或氟。

在式(VI)的化合物的另一组例子中，W和X各自代表CR⁴，尤其是CH，且Y和Z各自代表CR⁴”。在这组例子中，各R⁴”例如可代表取代的烷基、卤代、烷氧基或氨基。具体地，R⁴”可代表取代的烷基或卤代，更具体地是甲基、氯或氟。

在式(VI)的某些实施方式中，W和X各自为N或CR⁴，Y和Z各自为N或CR⁴”，且各R⁴”独立选自氢、烷基、三卤代烷基和卤代。在某些实施方式中，各R⁴”独立地为H、CH₃、CF₃、Cl或F。在某些实施方式中，各R⁴是H。

在式(VI)的某些实施方式中，W、X和Z各自是N或CH，Y是C-CH₃、C-Cl或C-F。

在式(VI)的某些实施方式中，R⁴’是羟基取代的烷基。在式(VI)的某些实施方式中，R⁴’是-(CH₂)_n-OH，其中，n选自1-6。在式(VI)的某些实施方式中，R⁴’是CH₂OH。

在式(VI)的某些实施方式中，L是-(C＝C)-或-C≡C-；W、X和Y各自是CH；Z是CR⁴”，且其中，R⁴”是低级烷基；R³选自CF₃、叔丁基和环丙基；R⁴’是羟基取代的烷基。在式(VI)的某些实施方式中，L是-(C＝C)-或-C≡C-；W、X和Y各自是CH；Z是CR⁴”，且其中R⁴”是甲基；R³选自CF₃、叔丁基和环丙基；R⁴’是羟基取代的烷基。

在式(VI)的某些实施方式中，L是-(C＝C)-或-C≡C-；W、X和Y各自是CH；Z是CR⁴”，且其中R⁴”是甲基；R³选自CF₃、叔丁基和环丙基；R⁴’是-(CH₂)_n-OH，其中，n是1-6的整数。在式(VI)的某些实施方式中，L是-(C＝C)-或-C≡C-；W、X和Y各自是CH；Z是CR⁴”，且其中R⁴”是甲基；R³选自CF₃、叔丁基和环丙基；R⁴’是CH₂OH。

在式(VI)的某些实施方式中，L是-(C＝C)-或-C≡C-；W、X和Y各自是CH；Z是CR⁴”，且其中R⁴”是甲基；R³是CF₃；R⁴’是CH₂OH。在式(VI)的某些实施方式中，L是-(C＝C)-或-C≡C-；W、X和Y各自是CH；Z是CR⁴”，且其中R⁴”是甲基；R³是叔丁基；R⁴’是CH₂OH。在式(VI)的某些实施方式中，L是-(C＝C)-或-C≡C-；W、X和Y各自是CH；Z是CR⁴”，且其中R⁴”是甲基；R³是环丙基；R⁴’是CH₂OH。

再在进一步的具体实施方式中，列出了本发明的化合物，且它们可选自下文表1中列出的一系列这种化合物。该表包含超过200种已经合成或者可以合成的化合物，并具有已被证实在体内能够修饰离子通道的基团，因此在文中列出的治疗用途中具有与辣椒素和香草素受体有关的功能。

本发明的化合物可用于治疗炎性疼痛和相关的痛觉过敏及异常性疼痛。它们也可用于治疗神经性疼痛和相关的痛觉增敏及异常性疼痛(例如三叉神经痛或疱疹性神经痛、糖尿病性神经病、灼痛、交感神经维持的疼痛和去传入综合征如臂丛撕脱)。本发明的化合物也可用作抗炎药以治疗关节炎，并可作为治疗帕金森病、阿尔茨海默病、中风、葡萄膜炎、哮喘、心肌梗塞、外伤性脑损伤、脊髓损伤、神经变性疾病、脱发(落发)、炎性肠病、自身免疫疾病、肾病、肥胖、进食障碍、癌症、精神分裂症、癫痫、睡眠障碍、认知障碍、抑郁症、焦虑、血压、脂质紊乱和动脉粥样硬化的药剂。

一方面，本发明提供了能够在体内修饰离子通道的化合物。可被如此修饰的代表性的离子通道包括电压门控通道和配体门控通道，包括阳离子通道如香草素通道。

在进一步的方面，本发明提供了含有本发明的化合物和药物载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在本发明的这个方面，所述药物组合物可含有一种或多种本文所述的化合物。

在本发明进一步的方面，所述方法用于治疗哺乳动物，包括人类和低级哺乳动物，所述哺乳动物对本文所列的那些症状易感或受其影响，具体地说，这种症状可以与例如关节炎、葡萄膜炎、哮喘、心肌梗塞、外伤性脑损伤、急性脊髓损伤、脱发(落发)、炎性肠病和自身免疫疾病有关，所述方法包括给予有效量的一种或多种上述药物组合物。

在治疗方法的另一方面，本发明提供了治疗对引起疼痛反应的或对维持感觉神经基本活性失调有关的症状易感或受其影响的哺乳动物的方法。化合物被用作镇痛药以治疗各种原因或病因的疼痛，例如急性疼痛、炎性疼痛(如与骨关节炎和类风湿性关节炎有关的疼痛)；各种神经性疼痛综合征(如疱疹后神经痛、三叉神经痛、交感反射性营养不良、糖尿病性神经病、Guillian Barre综合征、纤维肌痛综合征、幻肢痛、乳腺切除术后痛(post-masectomy pain)、外周神经病、HIV神经病以及化疗诱导的神经病和其它医源性神经病)；内脏痛(如与胃食管反射性疾病、肠应激综合征、炎性肠病、胰腺炎以及各种妇科和泌尿科疾病有关的内脏痛)、牙痛和头痛(如偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛)。

在治疗方法的其它方面，本发明提供了治疗对以下疾病易感或受其影响的哺乳动物的方法：神经变性疾病和紊乱，例如帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化；由神经炎介导或导致神经炎的疾病和紊乱，例如外伤性脑损伤、中风和脑炎；中枢神经介导的神经精神疾病和紊乱，例如抑郁症、躁狂症、双相疾病、焦虑、精神分裂症、进食障碍、睡眠障碍和认知障碍；癫痫和疾病发作；前列腺、膀胱和肠道功能障碍，例如尿失禁、尿踌躇、直肠超敏反应、大便失禁、良性前列腺肥大和炎性肠病；肠应激综合征，膀胱活性过度，呼吸道和气道疾病和紊乱，例如变应性鼻炎、哮喘和反应性气道疾病及慢性阻塞性肺病；由炎症介导或导致炎症的疾病和紊乱，例如类风湿性关节炎和骨关节炎，心肌梗塞，各种自身免疫性疾病和紊乱，葡萄膜炎和动脉粥样硬化；发痒/瘙痒，例如银屑病；脱发(落发)；肥胖；脂质紊乱；癌症；血压；脊髓损伤；肾病，所述方法包括给予有效治疗症状或预防症状量的一种或多种上述药物组合物。

在其它方面，本发明提供了合成本发明的化合物的方法，代表性的合成方法和途径将在下文中描述。

通过下面的详细描述并结合附图，精通本领域的技术人员将了解本发明的其它目的和优点。

附图简述

图1：在所述试验条件下，3nM化合物225显著抑制辣椒素诱导的胞内钙应答。

图2：在所述试验条件下，3nM化合物187显著抑制辣椒素诱导的胞内钙应答。

图3：在所述试验条件下，3nM化合物96显著抑制辣椒素诱导的胞内钙应答。

图4：在所述试验条件下，3nM化合物45显著抑制辣椒素诱导的胞内钙应答。

图5：在所述试验条件下，3nM化合物233显著抑制辣椒素诱导的胞内钙应答。

图6：在所述试验条件下，3nM化合物167显著抑制辣椒素诱导的胞内钙应答。

发明详述

定义

除非另有所述，当描述化合物、包含这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物和组合物的方法时，以下术语具有以下的含义。应理解，上下文定义的任意部分可以被各种取代基取代，并且各定义包含在其范围内的这种取代的部分。作为非限制性的例子，这种取代基包括例如卤代(如氟、氯、溴)、-CN、-CF₃、-OH、-OCF₃、C₂-C₆烯基、C₃-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、芳基和二-C₁-C₆烷基氨基。

“酰基”是指基团-C(O)R，其中，R在本文中是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性的例子包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。

“酰基氨基”是指基团-NR’C(O)R，其中，R’在本文中是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和R是氢、烷基、烷氧基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳基烷基。代表性的例子包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基、苄基羰基氨基等。

“酰氧基”是指基团-OC(O)R，其中，R是氢、烷基、芳基或环烷基。

“取代的烯基”包括本文中在“取代的”的定义中引用的那些基团，尤其是指具有1个或多个取代基(例如，1-5个取代基，尤其1-3个取代基)的烯基，取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“烷氧基”是指基团-OR，其中，R是烷基。具体的烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲-丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。

“取代的烷氧基”包括本文中在“取代的”的定义中引用的那些基团，具体是指具有1个或多个取代基的烷氧基，例如1-5个取代基，尤其是1-3个取代基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、杂芳基、羟基、酮、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“烷氧基羰基氨基”是指基团-NRC(O)OR’，其中，R是氢、烷基、芳基或环烷基，R’是烷基或环烷基。

“脂肪族”是指烃基有机化合物或基团，其中构成碳原子以线型、分支或环状排列以及没有芳族不饱和度。脂肪族包括但不限于烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(alkynylene)。脂肪族基团通常具有约1-12或2-12个碳原子。

“烷基”是指具体具有最多到约11个碳原子的单价饱和脂肪族烃基，更具体地是指具有1-8个碳原子，更具体地是指具有1-6个碳原子的低级烷基。烃链可以是直链或支链的。这一术语的例子如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等。术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基。在下文中，术语“烷基”也包括″环烷基”。

“取代的烷基”包括本文中在“取代的”的定义中引用的那些基团，具体是指具有1个或多个取代基，例如1-5个取代基，尤其是指1-3个取代基的烷基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、杂芳基、酮、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“亚烷基”是指具体具有最多至约11个碳原子，更具体是1-6个碳原子的二价饱和脂肪族烃基，它可以是直链或支链的。该术语举例为如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基异构体(例如，-CH₂CH₂CH₂-和-CH(CH₃)CH₂-)等。

“取代的亚烷基”包括本文中在“取代的”的定义中引用的那些基团，具体是指具有1个或多个取代基，例如1-5个取代基，尤其是1-3个取代基的亚烷基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、卤素、羟基、酮、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“烯基”是指具有最多至约11个碳原子，具体是具有2-8个碳原子，更具体是具有2-6个碳原子的单价烯键式不饱和烃基，它可以是直链或支链的，并具有至少1个，具体是1-2个烯键式不饱和位点。具体的烯基包括乙烯基(-CH＝CH₂)、正丙烯基(-CH₂CH＝CH₂)、异丙烯基(-C(CH₃)＝CH₂)、乙烯基和取代的乙烯基等。

“亚烯基”是指具有最多至约11个碳原子，具体是具有2-6个碳原子的二价烯键式不饱和烃基，它可以是直链或支链的，并具有至少1个，具体是1-2个烯键式不饱和位点。该术语举例为如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如，-CH＝CHCH₂-和-C(CH₃)＝CH-和-CH＝C(CH₃)-)等。

“炔基”是指具有最多至约11个碳原子，具体是具有2-6个碳原子的炔键式(acetylenically)不饱和烃基，它可以是直链或支链的，并具有至少1个，具体是1-2个炔基不饱和度的位点。炔基的具体非限制性例子包括炔属(acetylenic)、乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH₂C≡CH)等。

“取代的炔基”包括本文中在“取代的”的定义中引用的那些基团，具体是指具有1个或多个取代基，例如1-5个取代基，更具体是1-3个取代基的炔基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

在本文中，“烷酰基”或“酰基”是指基团R-C(O)-，其中，R是氢或烷基，如以上所述。

“芳基”是指通过从母体芳环系统的单个碳原子上除去1个氢原子而得到的单价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于衍生自苯并苊(aceanthrylene)、苊(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、屈(chrysene)、六苯并苯、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、并六苯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、艾氏剂(octalene)、间二蒽嵌四并苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬(pentaphene)、苝、非那烯(phenalene)、菲、二萘品苯、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并菲、三萘(trinaphthalene)等的基团。具体的是，芳基包含6-14个碳原子。

“取代的芳基”包括本文中在“取代的”的定义中引用的那些基团，具体是指可以任选被1个或多个取代基，例如1-5个取代基，具体是1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、炔基、取代的炔基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“稠合的芳基”是指其环上碳中的2个与另一芳环或脂肪环共享的芳基。

“烷芳基”是指被1个或多个以上所述烷基取代的上述芳基。

“芳烷基”或“芳基烷基”是指被1个或多个上述芳基取代的上述烷基。

“芳氧基”是指-O-芳基，其中，″芳基”如上所述。

“烷基氨基”是指烷基-NR’R″，其中，R’和R″各自独立选自氢和烷基。

“芳基氨基”是指芳基-NR’R″，其中，R’和R″各自独立选自氢、芳基和杂芳基。

“烷氧基氨基”是指基团-N(H)OR，其中，R代表本文所述的烷基或环烷基。

“烷氧基羰基”是指基团-C(O)-烷氧基，其中，烷氧基如本文所述。

“烷基芳基氨基”是指基团-NRR’，其中，R代表烷基或环烷基，R’是本文所述的芳基。

“烷基磺酰基”是指基团-S(O)₂R，其中，R是烷基或环烷基，如本文所述。代表性的例子包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。

“烷基亚硫酰基”是指基团-S(O)R，其中，R是烷基或环烷基，如本文所述。代表性的例子包括但不限于甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基等。

“烷基硫代”是指基团-SR，其中，R是烷基或环烷基，如本文所述，可以是如本文所述任选取代。代表性的例子包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。

“氨基”是指基团-NH₂。

“取代的氨基”包括本文中在“取代的”的定义中引用的那些基团，具体是指基团-N(R)₂，其中，各R独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、环烷基、取代的环烷基，其中，两个R基团连接在一起形成亚烷基。当两个R是氢时，-N(R)₂是氨基。

“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中，各R独立地为氢、烷基、芳基和环烷基，或其中，R基团连接在一起，形成亚烷基。

“氨基羰基氨基”是指基团-NRC(O)NRR，其中，各R独立地为氢、烷基、芳基或环烷基，或其中，两个R基团连接在一起形成亚烷基。

“氨基羰氧基”是指基团-OC(O)NRR，其中，各R独立地为氢、烷基、芳基或环烷基，或其中，R基团连接在一起形成亚烷基。

“芳基烷氧基”是指-O-芳基烷基，其中，芳基烷基如本文所述。

“芳基氨基”是指基团-NHR，其中，R代表本文所述的芳基。

“芳氧基羰基”是指基团-C(O)-O-芳基，其中，芳基如本文所述。

“芳基磺酰基”是指基团-S(O)₂R，其中，R是芳基或杂芳基，如本文所述。

“叠氮基”是指基团-N₃。

“二环芳基“是指通过从母体双环芳环系统的单个碳原子上除去一个氢原子而得到的单价芳烃基团。典型的双环基团包括但不限于衍生自茚满、茚、萘、四氢萘等的基团。具体的是，芳基包含8-11个碳原子。

“二环杂芳基”是指通过从母体双环杂芳环系统的单个原子上除去一个氢原子而得到的单价二环杂芳烃基团。典型的二环杂芳基包括但不限于衍生自苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吲唑、苯并二噁烷(benzdioxane)、苯并吡喃、色满、噌啉、酞嗪、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪(indolizine)、异苯并呋喃、异苯并吡喃(isochromene)、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、苯并噻唑、苯并噁唑、二氮杂萘、苯并噁二唑、蝶啶、嘌呤、苯并吡喃、苯并吡嗪、吡哆嘧啶(pyridopyrimidine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、苯并吗啡烷、四氢异喹啉、四氢喹啉等的基团。较好的是，所述二环杂芳基是9-11元二环杂芳基，尤其优选5-10元杂芳基。具体的二环杂芳基是衍生自苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并二噁烷的那些。

“氨甲酰基”是指基团-C(O)N(R)₂，其中，各R基团独立地为氢、烷基、环烷基或芳基，如本文所述，它可以是任选取代的，如本文所述。

“羧基”是指基团-C(O)OH。

“羧基氨基”是指基团-N(H)C(O)OH。

“环烷基”是指具有约3-10个碳原子且具有单环或多个稠环(包括稠合的和桥接的环系统)的环烃基，它任选被1-3个烷基取代。这个环烷基包括，例如，单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，以及多环结构如金刚烷基等。

“取代的环烷基”包括本文中在“取代的”的定义中引用的那些基团，尤其是指具有1个或多个取代基，例如1-5个取代基，具体是1-3个取代基的环烷基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“环烷氧基”是指基团-OR，其中，R是环烷基。这种环烷氧基包括，例如，环戊氧基、环己氧基等。

“环烯基”是指具有约3-10个碳原子、具有单环或多个稠环(包括稠合的和桥接的环系统)且具有至少1个，具体是1-2个烯键式不饱和位点的环烃基。这种环烯基包括，例如，单环结构如环己烯基、环戊烯基、环丙烯基等。

“取代的环烯基”包括本文中在“取代的”的定义中引用的那些基团，尤其是指具有1个或多个取代基，例如1-5个取代基，具体是1-3个取代基的环烯基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“稠合的环烯基”是指其环上碳中的2个与另一脂肪族或芳族环共享，且具有赋予所述环烯基环芳香性的烯键式不饱和度的环烯基。

“氰氧基”是指基团-OCN。

“氰基”是指基团-CN。

“二烷基氨基”是指基团-NRR’，其中，R和R’独立代表烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基或取代的杂芳基，如本文所述。

“乙烯基”是指取代或未取代的-(C＝C)-。

“亚乙基”是指取代或未取代的-(C-C)-。

“乙炔基”是指-(C≡C)-。

“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。优选的卤素基团是氟或氯。

“羟基”是指基团-OH。

“硝基”是指基团-NO₂。

“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自被相同或不同的取代基代替的基团。典型的取代基包括但不限于-X、-R¹⁴、-O-、＝O、-OR¹⁴、-SR¹⁴、-S-、＝S、-NR¹⁴R¹⁵、＝NR¹⁴、-CX₃、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)₂O-、-S(O)₂OH、-S(O)₂R¹⁴、-OS(O₂)O-、-OS(O)₂R¹⁴、-P(O)(OO₂、-P(O)(OR¹⁴)(O^-)、-OP(O)(OR¹⁴)(OR¹⁵)、-C(O)R¹⁴、-C(S)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)NR¹⁴R¹⁵、-C(O)O^-、-C(S)OR¹⁴、-NR¹⁶C(O)NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁶C(S)NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁷C(NR¹⁶)NR¹⁴R¹⁵和-C(NR¹⁶)NR¹⁴R¹⁵，其中，各X独立地为卤素；各R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的烷基、芳基烷基、取代的烷基、环烷基、取代的烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-NR¹⁸R¹⁹、-C(O)R¹⁸或-S(O)₂R¹⁸，或任选R¹⁸和R¹⁹和与他们都连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；和R¹⁸和R¹⁹独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的烷基、芳基烷基、取代的烷基、环烷基、取代的烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。

代表性的取代的芳基例子包括以下：

在这些通式中，R⁶’和R⁷’中的一个可以是氢，R⁶’和R⁷’中至少一个独立选自烷基、烯基、炔基、环杂烷基、烷酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、NR¹⁰COR¹¹、NR¹⁰SOR¹¹、NR¹⁰SO₂R¹⁴、COO烷基、COO芳基、CONR¹⁰R¹¹、CONR¹⁰OR¹¹、NR¹⁰R¹¹、SO₂NR¹⁰R¹¹、S-烷基、S-烷基、SO烷基、SO₂烷基、S芳基、SO芳基、SO₂芳基；或R⁶’和R⁷’可以连接形成5-8个原子的环(饱和或不饱和)，任选包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地为氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的烷基或杂烷基等。

当用于描述化合物或者化合物上的基团时，“杂”是指化合物或基团中的一个或多个碳原子被氮、氧或硫杂原子取代。“杂”可以适用任意上述烃基，如烷基(如杂烷基)、环烷基(如杂环烷基)、芳基(如杂芳基)、环烯基(如杂环烯基)等，具有1-5，尤其是1-3个杂原子。

“杂芳基”是指通过除去母体杂芳环系统单一原子上的一个氢原子而得到的单价杂芳基。典型的杂芳基包括但不限于衍生自吖啶、砷哚(arsindole)、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪(indolizine)、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、邻二氮杂菲、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻重氮、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等的基团。优选地，所述杂芳基是5-20元杂芳基，尤其优选5-10元杂芳基。具体的杂芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的基团。

代表性杂芳基的例子包括以下：

其中，各Y选自羰基、N、NR⁴、O和S。

代表性的环杂烷基例子包括以下：

其中，各X选自CR₂、NR、O和S；和个Y选自NR⁴、O和S，其中，R⁶’是R²。

代表性的杂环烯基例子包括以下：

其中，各X选自CR⁴、NR⁴、O和S；和各Y选自羰基、N、NR⁴、O和S。代表性的具有杂原子、包含取代基的芳基例子包括以下：

其中，各X选自C-R⁴、CR⁴ ₂、NR⁴、O和S；和各Y选自羰基、NR⁴、O和S。

“杂取代基”是指包含卤、O、S或N原子的官能团，它可以作为R⁴C基团中的R⁴存在，所述R⁴C基团作为直接在本发明化合物的A、B、W、X、Y或Z上的取代基存在，或者可以作为化合物中存在的“取代的”芳基和脂肪族基团中的取代基存在。

杂取代基的例子包括：

-卤素，

-NO₂、-NH₂、-NHR、-N(R)₂，

-NRCOR、-NRSOR、-NRSO₂R、OH、CN，

-CO₂H，

-R-OH、-O-R、-COOR，

-CON(R)₂、-CONROR，

-SO₃H、-R-S、-SO₂N(R)₂，

-S(O)R、-S(O)₂R，其中，各R独立地为芳基或脂肪族，它们任选具有取代基。在包含R基的杂取代基中，优选具有本文所述芳基和烷基的那些。优选的杂取代基如以上所列。

文中，术语“环杂烷基”是指具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的稳定杂环非芳族环和稠环。稠合的杂环系统可以包括碳环，而且必须仅包含一个杂环。杂环的例子包括但不限于哌嗪基、均哌嗪基(homopiperazinyl)、哌啶基和吗啉基，并显示为以下示例性例子：

其任选地被选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-的一个或多个基团取代。取代基包括羰基或硫代羰基，其提供例如内酰胺和脲衍生物。在该实施例中，M是CR⁷、NR²、O或S；Q是O、NR²或S。R⁷和R⁸独立选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“二羟基磷酰基”是指基团-PO(OH)₂。

“取代的二羟基磷酰基”包括本文中在“取代的”的定义中引用的那些基团，具体是指二羟基磷酰基，其中，一个或两个羟基被取代。合适的取代基如下文所述。

“氨基羟基磷酰基”是指基团-PO(OH)NH₂。

“取代的氨基羟基磷酰基”包括本文“取代的”定义中所引用的那些基团，具体是指氨基羟基磷酰基，其中，氨基被一个或两个取代基取代。合适的取代基如下文所述。在某些实施方式中，羟基也被取代。

“硫代烷氧基”是指基团-SR，其中，R是烷基。

“取代的硫代烷氧基”包括本文中在“取代的”的定义中引用的那些基团，具体是指具有1个或多个取代基，例如1-5个取代基，具体是1-3个取代基的硫代烷氧基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“硫烷基”是指基团HS-。“取代的硫烷基”是指基团，如RS-，其中，R是本文所述任意取代基。

“磺酰基”是指二价基团-S(O₂)-。“取代的磺酰基”是指基团，如R-(O₂)S-其中，R是本文所述的任意取代基。“氨基磺酰基”或“磺酰胺”是指基团H₂N(CO₂)S-，取代的磺酰胺是指基团，如R₂N(O₂)S-，其中，各R独立地为本文所述的任意取代基。

“砜”是指基团-SO₂R。在具体的实施方式中，R选自H、低级烷基、烷基、芳基和杂芳基。

“硫代芳氧基”是指基团-SR，其中，R是芳基。

“硫酮”是指基团＝S。

“硫醇”是指基团-SH。

在有机合成领域的普通技术人员会意识到，不论是芳族或非芳族的，在稳定的、化学上可行的杂环中，杂原子的最大数取决于环的大小、不饱和度以及杂原子的价态。通常，杂环可以具有1-4个杂原子，只要杂芳环在化学上可行，且稳定。

“药学上可接受的”是指联邦或州政府的管理局认证的，或者美国药典或者其它药典中通常认可的用于动物，尤其是人的。

“药学上可接受的盐”是指本发明所述化合物在药学上可接受的盐，其具有母体化合物所需的药理活性。这种盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸反应形成，如如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸反应形成，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧基、葡糖庚酸(glucoheptonic acid)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在酸性质子时被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代或与有机碱(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)配位所形成的盐。盐还包含，仅例如，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；当所述化合物包含碱性官能团时，是无毒有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的无毒、可接受的阳离子性的反离子。这种阳离子举例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。

“药学上可接受的载体”是指和本发明的化合物一起服用的稀释剂、辅剂、赋形剂或载体。

“预防”是指降低得病的风险(即，使疾病的至少一种临床症状不会在对象中发展，所述对象接触或者易患所述疾病，但是仍不会感受或者显示疾病的症状)。

“前药”是指化合物，包括本发明化合物的衍生物，它具有可裂解的基团，通过溶剂分解或者在生理条件下变成本发明在体内具有药理活性的化合物。这种例子包括但不限于胆碱酯衍生物等，N-烷基吗啉酯等。

“溶剂化物”是指所述化合物通常通过溶剂分解反应而与溶剂结合的形式。常规的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以例如以结晶形式制备，并且可以被溶剂化或者水合。合适的溶剂化物包括药物可接受的溶剂化物，如水化物，并且还包括化学计量量的溶剂化物和非化学计量量的溶剂化物。

“对象”包括人。术语“人”、“患者”和“对象”在本文中相互交叉使用。

“治疗有效量”是指当给予需要治疗疾病的对象服用时，足以产生所述疾病的治疗效果的化合物的量。“治疗有效量”可以随化合物、疾病及其严重程度、要治疗的对象的年龄、体重等而变化。

在一个实施方式中，“治疗”任意疾病或病症是指改善疾病或病症(即，休止或减缓疾病的发展，或者其至少一个临床症兆)。在另一实施方式中，“治疗”是指改善至少一种身体参数，该参数可以是对象不可分辨的。在另一实施方式中，″治疗”是指在身体(例如，稳定可辨别的症兆)、生理(例如，稳定身体参数)或上述两个方面控制疾病或病症。再在另一个实施方式中，″治疗”是指延缓疾病或病症的发作。

本发明化合物的其它衍生物的酸和酸衍生物形式都具有活性，但是其酸敏感形式通常提供溶解性、组织兼容性或者在哺乳动物有机体中缓释的益处(见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier、Amsterdam1985)。前药包括本领域所熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸和合适的醇反应制得的酯，或者通过母体酸化合物和取代的或者末取代的胺反应的酰胺，或者酸酐，或者，混合的酸酐。优选的前药是简单的脂肪族或芳族酯，酰胺、和本发明化合物上侧接的酸性基团所得到的酸酐。在一些情况下，要求制备双酯型前药，如(酰氧基)烷基酯或者((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。优选本发明化合物的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、芳基、C₇-C₁₂取代的芳基，和C₇-C₁₂芳基烷基酯。

也应理解，具有相同分子式但是其性质或者其原子的结合顺序或者其原子在空间上的排列不同的化合物称为“异构体”。其原子在空间中排列不同的异构体称为“立体异构体”。

不是相互镜像的立体异构体称为“非对映体”，那些相互非叠加镜像的称为“对映体”。当化合物具有不对称中心，例如，它结合到四个不同基团上时，可以是一对对映体。对映体可以用其非对称中心的绝对构型来表征，并由CahnhPrelog的R-和S-排序规则来描述，或者通过分子旋转的偏振光平面来描述，并标记为右旋性或左旋性(即，各自为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以单独对映体或者其混合物形式存在。包含相等份的对映体的混合物称为“外消旋混合物″。

“互变体”是指一种化合物，该化合物是具体化合物结构可相互变化的形式，并且氢原子和电子的位移会变化。因此，两种结构通过π电子和原子(通常是H)的移动来保持平衡。例如，烯醇和酮是互变体，这是因为它们通过用酸或碱处理可以快速地相互转化。互变体的另一例子是苯基硝基甲烷的酸(aci-)形式和硝基形式，类似地，它们通过用酸或碱处理来形成。代表性的烯醇-酮结构以及平衡关系如下所述：

互变异构形式可以与感兴趣的化合物的最佳化学反应活性和生物活性有关。

本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，因此，这种化合物可以制成(R)-或(S)-立体异构体，或它们的混合物。除非另有说明，说明书和权利要求书中所述的具体化合物的描述或命名包括单独的对映体和混合物、外消旋物等。用于确定空间化学以及分离立体异构体的方法在本领域中熟知。

化合物

如上文所述，本发明的化合物可用于预防和/或治疗哺乳动物的许多症状，其中包括关节炎、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、葡萄膜炎、哮喘、心肌梗塞、治疗和预防疼痛综合征(急性和慢性或神经性)、外伤性脑损伤、急性脊髓损伤、神经变性疾病、脱发(落发)、炎性肠病以及自身免疫疾病或症状。

为更加充分地理解这里描述的本发明，列出了代表本发明典型化合物的以下结构。应理解，这些例子只是为了举例而不是要以任何方式限制本发明。

因此，提供了另一组具体化合物。因此，如上文所述，能够在体内调节离子通道的合适化合物可选自下表1-1和1-2，并可被制备成所示形式或制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；其立体异构体和互变异构体的形式。所有这些变化形式在本文中都考虑到了并包括在本发明范围之内。

在某些方面，本发明提供了上面的结构式所示化合物的前药和衍生物。前药是本发明化合物的衍生物，它具有可裂解的基团并可被溶剂分解，或者，在生理条件下，本发明的化合物在体内具有药物活性。合适的例子包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。

本发明的其它衍生物在其酸形式和酸衍生物形式下都具有活性，但酸敏感形式通常能提供溶解性、组织相容性、或在哺乳动物机体内延迟释放的益处(参见Bundgard，H.，《药物设计》(Design of Drugs)，第7-9、21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域的技术人员熟知的酸性衍生物，如将母体酸与合适的醇反应制备的酯、或将母体酸性化合物与取代或未取代的胺或酸酐或混合酐反应制备的酰胺。从本发明化合物的酸性基团上延伸出的简单的脂肪族或芳香族酯、酰胺和酐是优选的前药。一些情况下希望制备双酯类型的前药，如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。优选本发明化合物的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、芳基、C₇-C₁₂取代的芳基和C₇-C₁₂芳基烷基酯。

试验方法

慢性缩窄损伤模型(CCI模型)

采用雄性Sprague-Dawley大鼠(270-300g；B.W.，Charles River，Tsukuba，日本)。慢性缩窄损伤(CCI)操作按照Bennett和Xie描述的方法进行(Bennett，G. J.和Xie，Y. K.Pain，33：87-107，1988)。简言之，用戊巴比妥钠(64.8mg/kg，i.p.)麻醉动物，然后钝剥离股二头肌以使左侧的共用坐骨神经暴露到股中部水平。剥离靠近坐骨神经三根分叉部的部分坐骨神经上的附着组织，并用4根绷带(4-0丝)松散地系在它周围，间隔约1mm。伪操作与CCI手术相同，但不进行坐骨神经结扎。手术2周后对后爪跖面采用von Frey毛(VFH)以评价机械性异常性疼痛。引起反应所需的VFH力的最小量被记录为爪缩回阈(PWT)。在给药0.5、1和2小时后进行VFH测试。用Kruskal-Wallis检验分析试验数据，然后用Dunn检验进行多重比较或用Mann-Whitney U检验进行成对比较。

Caco-2渗透性

按照Shiyin Yee，Pharmaceutical Research，763(1997)描述的方法测量Caco-2渗透性。

使Caco-2细胞在滤器支持物(FalconHTS多孔插入系统)上生长14天。除去顶端和基底外侧区域的培养基并将单层与预温热的0.3ml顶端缓冲液和1.0ml基底外侧缓冲液一起在50转/分的振荡器水浴中于37℃预孵育0.75小时。顶端缓冲液由Hanks平衡盐溶液、25mM D-葡萄糖一水合物、20mM MES生物缓冲液、1.25mM CaCl₂和0.5mM MgCl₂(pH 6.5)构成。基底外侧缓冲液由Hanks平衡盐溶液、25mM D-葡萄糖一水合物、20mM HEPES生物缓冲液、1.25mM CaCl₂和0.5mM _MgCl2(pH 7.4)构成。预孵育结束时除去培养基并在顶端区域加入缓冲的测试化合物溶液(10μM)。在含有新鲜基底外侧缓冲液的孔中放入插入物并培育1小时。通过LC/MS分析测量缓冲液中的药物浓度。

从接收侧上底物的累积表观斜率和表观渗透系数(Papp)计算通量率(F，质量/时间)，Papp按下式计算：

Papp(cm/sec)＝(F*VD)/(SA*MD)

其中，SA是传送器的表面积(0.3cm²)，VD是供体体积(0.3ml)，MD是t＝0时供体侧药物的总量。所有数据代表2次插入的平均值。单层完整性由LuciferYellow传送器确定。

人多非利特结合

可将表达HERG产物的HEK-293细胞细胞浆悬浮于25℃的用2M HCl调至pH 7.5的含有1mM MgCl₂、10mM KCl的10倍体积50mM Tris缓冲液中。细胞用Polytron匀浆器匀浆(最大功率维持20秒)并在4℃以48,000g离心20分钟。细胞团以相同方式重悬、匀浆并再次离心。弃去得到的上清液，将最终的细胞团重悬(10倍体积的50mM Tris缓冲液)并以最大功率匀浆20秒。将膜匀浆等分储存于-80℃直到使用。取一等份用Protein Assay Rapid Kit和ARVO SX平板阅读器(Wallac)测定蛋白质浓度。所有的操作、原液和设备在所有时间都保持在冰上。为进行饱和度测定以200μl的总体积进行试验。在不存在或存在终浓度为10μM的多非利特(20μl)时将20μl[3H]-多非利特与160μl膜匀浆(每孔20-30μg蛋白质)一起室温培育60分钟以分别测定总的结合和非特异性结合的饱和度。为停止所有培育，用Skatron细胞采集器将浸过聚醚酰亚胺(PEI)的玻璃纤维滤纸迅速抽滤，然后用50mM Tris缓冲液(pH7.5，25℃)洗涤两次。结合的受体的放射性用Packard LS计数器通过液体闪烁计数量化。

为进行竞争性试验，以半对数模式4-点稀释将化合物稀释入96孔聚丙烯平板。所有稀释先在DMSO中进行，然后转移入含1mM MgCl₂、10mM KCl的50mM Tris缓冲液(pH7.5，25℃)以使DMSO的最终浓度等于1％。将化合物一式三份加入试验平板(4μl)。建立总的结合和非特异性结合的6复孔，分别含有载体和终浓度为10μM的多非利特。制备最终浓度为5.6x的放射性配体并将该溶液加入各孔(36μl)。加入YSi聚-1-赖氨酸闪烁亲近试验法(SPA)珠(50μl，1mg/孔)和膜(110μl，20μg/孔)以开始测定。在室温连续培育60分钟。将平板在室温再培育3小时以使珠固定。结合的受体的放射性通过计算WallacMicroBeta平板计数器量化。

HERG试验

采用稳定表达HERG钾通道的HEK 293细胞进行电生理学研究。稳定转柒HEK细胞中的这种通道的合适方法可在其它地方找到(Z.Zhou等，1998，Biophysical Journal，74，230-241)。实验日期前，从培养烧瓶收获细胞并将细胞放在含10％胎牛血清(FCS)的标准极限必需培养基(MEM)中的玻璃盖玻片上。铺好的细胞储存于维持在95％O₂/5％CO₂大气下的37℃的培养箱中。在收获后15-28小时内研究细胞。

采用全细胞模式的标准膜片箝技术研究HERG电流。在实验过程中，细胞用含有以下组分的外部溶液浇注(superfuse)：NaCl，130mM；KCl，4mM；CaCl₂，2mM；MaCl₂，1mM；葡萄糖，10mM；HEPES，5mM；用NaOH调至pH 7.4。当细胞充满含有以下组分的标准内部溶液时用膜片箝放大器和电阻为1-3Mohm的膜片移液管(patch pipette)进行全细胞记录：KCl，130mM；MgATP，5mM；MgCl₂，1.0mM；HEPES，10mM；EGTA 5mM，用KOH调至pH7.2。只对那些接触电阻(access resistance)低于15MΩ且密封电阻(sealresistance)高于1GΩ的细胞进行进一步的实验。最多施加80％的串联电阻补偿。未进行渗漏扣除(leak subtraction)。然而，可接受的接触电阻取决于记录电路的大小和可安全使用的串联电阻补偿的水平。获得全细胞构型并用移液管溶液(pipette solution)(＞5min)充分透析细胞之后对细胞施加标准电压规则以激发膜电流。电压规则如下。膜用-80mV至+40mV的维持电势去极化1000ms。之后降低电压升高斜率(速率为0.5毫伏/毫秒)返回维持电势。在实验过程中连续地每4秒钟对细胞施加电压规则(0.25Hz)。测量电压升高过程中在-40mV附近引发的峰电流的振幅。一旦在外部溶液中获得合适的激发电流反应便通过蠕动泵加入10-20分钟载体(用标准外部溶液配制的0.5％的DMSO)。一旦载体对照条件下激发电流反应的振幅有最小变化，便施加10分钟0.3、1、3、10mM测试化合物。这10分钟包括使加入的溶液通过管道从溶液贮槽经泵到达记录室的时间。当记录室内的药物浓度充分达到预定浓度后使细胞暴露于化合物溶液5分钟以上。随后洗涤10-20分钟以评价可逆性。最后使细胞暴露于高剂量多非利特(5mM)，一种特异性Ikr阻断剂，以评价不灵敏的内部电流。

所有实验在室温(23±1℃)进行。激发的膜电流用计算机在线记录，在500-1K Hz(Bessel-3dB)过滤并在1-2K Hz用膜片箝放大器和专门的数据分析软件取样。用计算机离线测量峰电流振幅(通常在-40mV附近发生)。

计算载体对照条件下和存在药物时10个振幅值的算术平均值。用以下公式将电流值标准化以获得每次实验中IN的降低百分数：IN＝(1-ID/IC)×100，其中，ID是存在药物时的平均电流值，IC是对照条件下的平均电流值。对各种药物浓度或时间匹配对照进行单独的实验，并计算每次实验的算术平均值将其定义为研究结果。

在人肝脏微粒体(HLM)中的半衰期

将测试化合物(1μM)和用100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)配制的3.3mMMgCl₂和0.78mg/mL HLM(HLl01)在96孔深孔板中于37℃孵育。将反应混合物分成两组：非-P450组和P450组。仅在P450组的反应混合物中加入NADPH。在0、10、30和60分钟时间点上收集P450组的样品等份，0分钟时间点表示在P450组的反应混合物中加入NADPH的时间。在-10和65分钟时间点上收集非-P450组的样品等份。收集的等份用含有内标物的乙腈溶液萃取。离心(2000rpm，15分钟)甩下沉淀的蛋白质。通过LC/MS/MS系统测量上清液中的化合物浓度。

将化合物/内标物的峰面积比的自然对数对时间作图以获得半衰期值。通过各点最佳拟合的直线的斜率即为代谢率(k)。用以下等式将其转化为半衰期值：

半衰期＝ln 2/k

单碘代乙酸盐(Mono-Iodoacetate)(MIA)-诱导的OA模型

用戊巴比妥麻醉6周龄的雄性Sprague-Dawley(SD，Japan SLC或CharlesRiver Japan)大鼠。将MIA注射部位(膝)的毛刮掉并用70％酒精清洁。用29G针头将25ml MIA溶液或盐水注射到右膝关节。用失能测试仪(LintonInstrumentation，Norfolk，UK)评价关节损伤对右(损伤的)和左(未处理的)膝体重分布的影响。以克为单位测量各后肢出的力。以各爪所承受体重的差异确定体重承受(WB)差值。每周训练大鼠一次以测量WB，训练直到MIA注射后20天时为止。在MIA注射21天后测量化合物的镇痛作用。在给予化合物之前测量WB差值的“预测值”。给予化合物之后，WB差值的减少被确定为镇痛效果。

完全弗氏佐剂(CFA)在大鼠中诱导热痛觉过敏和机械性痛觉过敏

热痛觉过敏

采用6周龄的雄性SD大鼠。将完全弗氏佐剂(CFA，100μl液体石蜡中含300mg结核分枝杆菌(Mycobacterium Tuberculosis)H37RA(Difco，MI)(Wako，日本大阪))注射入大鼠后爪的跖面。注射CFA两天后通过之前描述的方法(Hargreaves等，1988)用足底测试仪(Ugo-Basil，Varese，意大利)测定热痛觉过敏。使大鼠适应测试环境至少15分钟后再进行任何刺激。对后爪的跖面施加辐射热并测定爪缩回延时(PWL，秒)。调节辐射热的强度以得到10-15秒的适合PWL。以每100g体重0.5mL给予测试化合物。给予药物1、3或5小时后测量PWL。

机械性痛觉过敏

采用4周龄的雄性SD大鼠。将CFA(100μl液体石蜡中含300mg结核分枝杆菌H37RA(Difco，MI)(Wako，日本大阪))注射入大鼠后爪的跖面。注射CFA两天后用痛觉缺失计(Ugo-Basil，Varese，Italy)测量与压力对应的爪缩回阈(PWT，克)以测试机械性痛觉过敏。温和限制动物活动并稳步增加通过塑料尖头施加到后爪背面的压力。测量引起爪缩回所需的压力。以每100g体重0.5mL给予测试化合物。给予药物1、3或5小时后测量PWT。

药物组合物

当用作药物时，本发明的酰胺化合物通常以药物组合物的形式给予。这种组合物可用制药领域熟知的方法制备并含有至少一种活性化合物。

通常，本发明的化合物以药物学有效量给予。实际给予的化合物的量通常将由医生根据相关情况确定，这些情况包括：要治疗的症状，所选给药途径，实际给予的化合物，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重性等。

本发明的药物组合物可通过各种途径给予，给药途径的非限制性例子包括经口、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。根据所需递送途径，本发明的化合物宜被制成可注射的组合物或口服组合物，或被制成供透皮给药的药膏、洗剂或贴剂。

供口服给药的组合物的形式可以是推注液体溶液或悬浮液或是推注粉末。然而，这种组合物更通常为单位剂型以利于精确定量。术语“单位剂型”指适合作为人类对象和其它哺乳动物的单元剂量的物理上不连续的单位，每个单位含有经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性材料以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括预填装、预测量的液体组合物的安瓿或针筒，或者对固体组合物而言有丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，呋喃磺酸化合物通常是最小组分(约0.1-50重量％，或者优选约1-40重量％)，其余为各种赋形剂或载体以及有助于形成所需剂型的加工辅料。

适合口服给药的液体形式可含有合适的水性或非水性载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等。固体剂型可包含例如任何下述成份或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或桔子调味剂。

可注射的组合物通常基于可注射的无菌盐水或磷酸缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如上所述，这种组合物中的活性化合物通常是最小组分，通常为约0.05-10重量％，而其余为可注射载体等。

透皮组合物通常被制成局部软膏剂或霜剂，其中所含活性成分的量通常为约0.01-20重量％，优选约0.1-20重量％，优选约0.1-10重量％，更优选约0.5-15重量％。当被制成软膏剂时，通常将活性成分与可与石蜡或水混溶的软膏剂基料混合。或者，可将活性成分与例如水包油型霜剂基料一起制成霜剂。这种透皮制剂是本领域熟知的并通常含有其它成份以增强活性成分或制剂穿透皮肤的能力或稳定性。所有这种已知的透皮制剂和配方都包含在本发明范围之内。

本发明的化合物也可通过透皮装置给予。因此，可用储药型或多孔膜型贴剂或者固体基底型贴剂实现透皮给药。

上面描述的可口服给药、可注射或者可局部给药的组合物的成份只是代表性的。其它材料和加工技术等列在《雷明顿药物科学》(1985，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania)第17版第8部分中，其内容通过引用纳入本文。

本发明的化合物也可以持续释放形式或者从持续释放药物输递系统给予。有关代表性持续释放材料的描述可在《雷明顿药物科学》中找到。

以下制剂实例例举了本发明的代表性药物组合物。然而本发明不限于以下药物组合物。

制剂1-片剂

将干粉形式的式I的化合物与干明胶粘合剂以约1∶2的重量比混合。加入小量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物制成240-270mg的药片(每片含80-90mg活性化合物)。

制剂2-胶囊剂

将干粉形式的式I的化合物与淀粉稀释剂以约1∶1的重量比混合。将混合物填装成250mg的胶囊(每个胶囊含125mg活性化合物)。

制剂3-液态制剂

将式I的化合物(125mg)、蔗糖(1.75g)和黄蓍胶(4mg)混合，通过10号美国筛，然后与之前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)的水溶液混合。用水稀释钠苯甲酸酯(10mg)、调味剂和着色剂，并边搅拌边加入。然后加入足量的水使总体积达到5mL。

制剂4-片剂

将干粉形式的式I的化合物与干明胶粘合剂以约1∶2的重量比混合。加入小量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物制成450-900mg的药片(每片含150-300mg活性化合物)。

制剂5-注射剂

将式I的化合物溶于或悬浮于缓冲的无菌盐水可注射水性介质，使其浓度约为5mg/ml。

制剂6-局部制剂

在约75℃将硬酯醇(250g)和白凡士林(250g)熔化，然后加入溶于水(约370g)的式I的化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、十二烷基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)的混合物，搅拌所得混合物直到其凝结。

治疗方法

本发明的化合物可用作治疗剂以治疗哺乳动物的疾病。因此，本发明的化合物和药物组合物可用作治疗方法以预防和/或治疗包括人的哺乳动物中的神经变性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病。

在治疗方法方面，本发明提供了治疗对某些症状易感或受其影响的哺乳动物的方法，所述症状与关节炎、葡萄膜炎、哮喘、心肌梗塞、外伤性脑损伤、急性脊髓损伤、脱发(落发)、炎性肠病和自身免疫疾病有关，所述方法包括给予有效量的一种或多种上述药物组合物。

在治疗方法的另一方面，本发明提供了治疗对引起疼痛反应的或对维持感觉神经基本活性失调有关的症状易感或受其影响的哺乳动物的方法。化合物被用作镇痛药以治疗各种原因或病因的疼痛，例如急性疼痛、炎性疼痛(如与骨关节炎和类风湿性关节炎有关的疼痛)；各种神经性疼痛综合征(如疱疹后神经痛、三叉神经痛、交感反射性营养不良、糖尿病性神经病、Guillian Barre综合征、纤维肌痛综合征、幻肢痛、乳腺切除术后痛(post-masectomy pain)、外周神经病、HIV神经病以及化疗诱导的神经病和其它医源性神经病)；内脏痛(如与胃食管反射性疾病、肠应激综合征、炎性肠病、胰腺炎以及各种妇科和泌尿科疾病有关的内脏痛)，牙痛和头痛(如偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛)。

在治疗方法的其它方面，本发明提供了治疗对以下疾病易感或受其影响的哺乳动物的方法：神经变性疾病和紊乱，例如帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化；由神经炎介导或导致神经炎的疾病和紊乱，例如外伤性脑损伤、中风和脑炎；中枢神经介导的神经精神疾病和紊乱，例如抑郁症、躁狂症、双相疾病、焦虑、精神分裂症、进食障碍、睡眠障碍和认知障碍；癫痫和疾病发作；前列腺、膀胱和肠道功能障碍，例如尿失禁、尿踌躇、直肠超敏反应、大便失禁、良性前列腺肥大和炎性肠病；呼吸道和气道疾病和紊乱，例如变应性鼻炎、哮喘和反应性气道疾病及慢性阻塞性肺病；由炎症介导或导致炎症的疾病和紊乱，例如类风湿性关节炎和骨关节炎，心肌梗塞，各种自身免疫性疾病和紊乱，葡萄膜炎和动脉粥样硬化；发痒/瘙痒，例如银屑病；脱发(落发)；肥胖；脂质紊乱；癌症；血压；脊髓损伤；肾病，所述方法包括给予有效治疗症状或预防症状量的一种或多种上述药物组合物。

注射剂量水平约为0.1mg/kg/小时到至少10mg/kg/小时，全部都在约1-120小时，尤其是24-96小时内注射。也可给予约0.1-10mg/kg或者更高量的预加载推注剂以获得足够稳定的状态水平。预计40-80千克人类患者的最大总剂量不超过约2克/天。

为预防和/或治疗长期疾病，如神经变性疾病和自身免疫性疾病，治疗方案通常会延长到数月或数年，考虑到患者的方便性和耐受性，口服给药因此是优选的。口服给药时，典型的方案为每天1-5次，尤其是2-4次，通常为3次。采用这些给药模式，每剂提供约0.01-20mg/kg化合物或其衍生物，优选剂量为每剂提供约0.1-10mg/kg、尤其约1-5mg/kg。

通常选择透皮剂以提供类似于或低于注射剂的血液水平。

当用来预防神经变性疾病、自身免疫性疾病或炎性疾病发作时，通常在医生指导下或在医生监督下将本发明的化合物或其衍生物给予有发生这种疾病风险的患者，其剂量述评如上所述。有发生特定疾病风险的患者通常包括那些有疾病家族史的患者或者是那些通过遗传测试或筛选被鉴定为特别容易发生这种疾病的患者。

本发明的化合物可作为单独的活性剂给予或者可将它们与其它药剂，包括其它活性衍生物组合给予。VR1拮抗剂可与另一种药物活性化合物或与两种或多种其它药物活性化合物，尤其是治疗疼痛的活性化合物，组合使用。例如，VR1拮抗剂，尤其是上述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可与一种或多种选自以下的药剂同时、依次或单独给予：

·麻醉性镇痛药，例如吗啡、海洛因、二氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、二氢可待因、羟考酮、氢可酮、右丙氧芬、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；

·非类固醇类抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；

·巴比妥酸类镇静药，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、butabital、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、碘芬布酸、司可巴比妥、他布比妥、theamylal或硫喷妥钠；

·具有镇静作用的苯并二氮类，例如例如氯氮、氯酸钾、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑林；

·具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、美吡拉敏、异丙嗪、氯苯那敏或氯环力嗪；

·镇静药，例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；

·骨骼肌松弛药，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或orphrenadine；

·NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚、吡咯并喹啉奎宁、顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品、EN-3231(MorphiDex、吗啡和右美沙芬的组合制剂)、托吡酯、neramexane或perzinfotel，包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔、traxoprodil或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟基乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；

·α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定、胍法辛、dexmetatomidine、莫达非尼或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；

·三环抗抑郁药，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；

·抗惊厥药，例如卡马西平、拉莫三嗪、topiratmate或丙戊酸盐；

·速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(aR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、aprepitant、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；

·毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、tropsium chloride、达非那新、solifenacin、替米维林和异丙托铵；

·COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、地拉考昔、依托里昔布或lumiracoxib；

·煤焦油镇痛药，尤其是对乙酰氨基酚；

·神经安定药，如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、喹硫平、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、bifeprunox、氯氧平、lurasidone、氨磺必利、balaperidone、palindore、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、meclinertant、Miraxion或沙立佐坦；

·β-肾上腺素能药，如普萘洛尔；

·局部麻醉剂，如美西律；

·皮质类固醇，如地塞米松；

·5-HT受体激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1B/1D激动剂，如依来曲普坦、舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲普坦；

·5-HT2A受体拮抗剂，如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；

·胆碱能(烟碱)镇痛药，如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或尼古丁；

·Tramadol；

·PDEV抑制剂，如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(昔多芬)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或tadalafil)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；

·α-2-δ配体，如加巴喷丁、普加巴林、3-甲基加巴喷丁、(1a，3a，5a)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸和(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

·大麻素；

·血清素再摄取抑制剂，如舍曲林、舍曲林代谢物去甲四环素、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲西泮、依他普仑、d，l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度琉平、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西克拉明和曲唑酮；

·去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如马普替林、洛非帕明、mirtazepine、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、buproprion、buproprion代谢物hydroxybuproprion、诺米芬辛和维洛沙秦(Vivalan)，尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀，尤其是(S，S)-瑞波西汀；

·血清素-去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙米嗪；

·诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶腈；2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苄腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇，

·2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苄腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、或胍基乙基二硫化物；

·乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐；

·前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；

·白三烯B4拮抗剂；如1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；

·5-脂肪氧化酶抑制剂，如齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)，1，4-苯醌(CV-6504)；

·钠通道阻断剂，如利多卡因；

·5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼；其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在多数情况下需要给予活性化合物的组合，例如为治疗特定疾病或症状，本发明包括可将两种或多种药物组合物，其中至少一种含有本发明的化合物，方便地组合成适合共同给予所述组合物的药盒的形式。

化合物的制备

本发明的化合物可采用以下常规方法和过程从容易获得的原料制备。可以理解，在给出了典型的或优选的加工条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明还可采用其它加工条件。可根据使用的具体反应物或溶剂改变最佳反应条件，但这些条件可由精通本领域的技术人员通过常规的优化过程来确定。

此外，对精通本领域的技术人员显而易见的是，可能需要用常规的保护基来防止某些功能团发生不需要的反应。特定官能团的合适保护基的选择以及合适的保护和去保护条件是本领域熟知的。例如，许多保护基以及它们的引入和除去条件描述于T.W.Greene和P. G. M.Wuts的《有机合成保护基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第二版，Wiley，纽约，1991，以及其中引用的参考文献中。

目标化合物用以下方案中列出的已知反应来合成。产物用已知的标准方法分离和纯化。这种方法包括(但不限于)重结晶、柱层析或HPLC。

在本说明书中，尤其在“通用合成法”和“实施例”中，采用以下缩写：

DCM    二氯甲烷                            EtOAc    乙酸乙酯

DME    1，2-二甲氧基乙烷，二甲氧基乙烷     EtOH     乙醇

DMF    N，N-二甲基甲酰胺                   MeOH     甲醇

DMSO   二甲亚砜                            THF      四氢呋喃

EDC    1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)       TFA      三氟乙酸

       碳二亚胺氯化氢)

HOBt  1-羟基苯并三唑

酸构建块的制备

                              制备取代的苯甲酸

                            中间体1

制备(E)-4-(3，3-二甲基丁-1-烯基)苯甲酸

在20分钟内在冷却的(0℃)和4-羧基苯甲醛(2.0g，13.32mmol)的无水THF(90mL)悬液中边充分搅拌边加入33.3mmol新戊基氯化镁的己烷溶液，将混合物在相同温度下再搅拌2小时，然后用饱和的(satyrated)氯化铵溶液终止反应。蒸发去大部分THF，水性混合物用浓HCl(50mL)处理并将混合物加热回流2小时。然后将混合物冷却至环境温度并用二氯甲烷(2×100mL)萃取，有机层用硫酸钠干燥并浓缩以得到所需化合物。

中间体2

制备(E)-4-(3-甲基丁-1-烯基)苯甲酸

将4-羧基苯甲醛(1.0g，6.66mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)并冷却至0℃。在混合物中加入异丁基氯化镁(16mL，32mmol，2.0M的THF溶液)。使反应混合物升至室温并搅拌2小时。溶液用50％的硫酸水溶液酸化并在真空下除去THF。水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发以得到灰色粉末状的所需化合物(950mg)。

m/z＝192(M+1)

中间体3

制备(Z)-4-(4，4-二甲基戊-2-烯-2-基)苯甲酸

将4-羧基苯甲醛(1.0g，6.66mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)并冷却至0℃。在混合物中加入2，2-二甲基丙烷氯化镁(10.7mL，32mmol，3.0M的二乙醚溶液)。使反应混合物升至室温并搅拌2小时。溶液用2NHCl酸化并在真空下除去溶剂。水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩以得到灰色粉末。将灰色粉末溶于丙酮(10mL)并加入Jone试剂(10mL)。蒸发去溶剂，将残余物溶于二乙醚并用盐水和水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩以得到白色固体。将白色固体(730mg)重悬于无水THF。在溶液中加入甲基溴化镁(3.3mL，10mmol，3.0M的二乙醚溶液)。使反应混合物升至室温并搅拌2小时。溶液用50％的硫酸水溶液酸化并在真空下除去THF。水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空下蒸发以得到灰色粉末状的产物(600mg)，m/z＝219(M+1)。

中间体4

制备6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)烟酸

将6-氯烟酸甲酯(500mg；2.93mmol)悬浮于5ml反应瓶中的1，4-二噁烷(3ml)中。在瓶中加入二氯双(三苯基膦)钯(ii)(70mg；3mol％)、碘化铜(12mg)、n，n-二异丙基乙胺(0.63ml；3.5mmol)和3，3-二甲基丁-1-炔(0.44ml；3.5mmol)。将瓶密封并将混合物在80℃加热24小时。将溶剂蒸发至干并加入20ml四氢呋喃和20ml 10NNaOH。将混合物室温搅拌30分钟并蒸发去溶剂。碱性层用浓HCl酸化并用EtOAc萃取三次。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发以得到棕色粉末状的所需产物(590mg；99％)。

中间体5

制备4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸

将4-碘代苯甲酸甲酯(500mg；1.9mmol)悬浮于5mL反应瓶中的1，4-二噁烷(3mL)中。在瓶中加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(44mg；3mol％)、碘化铜(7.5mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.39mL；3.5mmol)和3，3-二甲基丁-1-炔(0.275mL；3.5mmol)。将瓶密封并将混合物在80℃加热24小时。将溶剂蒸发至干并加入20ml四氢呋喃和20ml 10N NaOH。将混合物室温搅拌30分钟并蒸发去溶剂。碱性层用浓HCl酸化并用EtOAc萃取三次。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发以得到棕色粉末状的所需产物(210mg；28％)。m/z＝203(M+1)。

中间体6

制备4-(环戊基乙炔基)苯甲酸

用相同的过程制备4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸，但用乙炔基环戊烷代替3，3-二甲基丁-1-炔。

中间体7

制备4-(3，3，3-三氟丙烯基)苯甲酸

将二苯基亚膦酸乙酯(1.98g；5.8mmol)和2，2，2-三氟乙基碘化物(6.1g；29mmol)的混合物在氮气下室温搅拌24小时。在真空下除去过量试剂。残余物通过硅胶纯化，用0-100％己烷-乙酸乙酯梯度洗脱以得到白色粉末状的目标物(800mg；49％)。m/z＝286(M+1)。

将4分子筛(7g；活性粉末)悬浮于8.8ml 1.0m tbaf的thf溶液并在氮气下室温搅拌。在溶液中加入在10ml无水THF中的4-甲酰基苯甲酸甲酯(160mg；0.97mmol)和2，2，2-三氟乙基二苯基膦氧化物(415mg；1.46mmol)。搅拌一夜后将溶剂蒸发至干。将残余物溶于EtOAc并用水和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于10mlthf和10ml 1NNaOH并回流30分钟。混合物用浓HCl酸化并用EtOAc萃取三次。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发以得到棕色粉末状的所需产物(125mg；60％)。M/z＝217(m+1)。

中间体8

制备4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酸

(3，3，3-三氟丙-1-炔基)三苯基锡烷

用经过改进的Brisdon法(Chem.Commun.2002，2420-2421)制备三苯基锡烷衍生物。根据该方法，将1，1，1，3，3-五氟丙烷(2.0g，14.9mmol)冷凝到冷却至-15℃的含有乙醚(20mL)的500mL的三颈圆底烧瓶中。在加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，16.08mL，40.2mmol)时维持混合物的温度低于-10℃。将反应物在-10℃搅拌10分钟，然后加入三苯基氯化锡(5g，13.4mmol)的乙醚溶液，并维持-10℃。使混合物缓慢升至室温并再搅拌4小时。加入过量己烷(300mL)，静置后的混合物通过Celite过滤。在真空下浓缩滤液以得到淡黄色固体，该固体通过柱层析纯化(SiO₂∶乙醚/己烷，1∶10)以得到5.2克(78％)乳白色固体状的三苯基锡烷衍生物。

4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酸甲酯

在20mL的微波反应瓶中加入4-碘代苯甲酸甲酯(1g，3.8mmol)、甲苯(5mL)、四(三苯基膦)Pd(0)(0.44g，0.38mmol)和(3，3，3-三氟丙-1-炔基)三苯基锡烷(2.52g，5.7mmol)。混合物在120℃加热30分钟，冷却并在真空下浓缩。将剩余的残余物加入乙酸乙酯(20mL)，用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，并通过柱层析纯化(SiO₂∶乙酸乙酯/己烷，1∶10)以得到0.680克(78％)黄色油状的苯甲酸酯。

4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酸

在100mL的圆底烧瓶中加入4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酸酯(0.68g，2.9mmol)、氢氧化锂(0.71g，29mmol)和甲醇(30mL)∶水(10mL)。将混合物室温搅拌30分钟，加热回流1小时，并在真空下浓缩。加入水(100mL)并将混合物冷却至0℃。在溶液中边搅拌边缓慢加入HCl(10N)直到溶液的pH达到5。有黄色沉淀形成，将其过滤，用冷水(3×100mL)洗涤，并真空干燥以得到0.540克(86％)淡黄色固体状的4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酸。

中间体9

制备4-(环丙基乙炔基)苯甲酸

上述化合物用与4-(环丙基乙炔基)-2-甲基苯甲酸相同的过程制备，但用4-碘代苯甲酸甲酯作为原料。

中间体10

制备4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸

3-(2-吗啉代乙氧基)-4-溴代苯甲酸乙酯

将4-溴-3-羟基苯甲酸乙酯(1.5g，6.12mmol)、碳酸钾(2.5g，18.37mmol)和4-(2-氯乙基)盐酸吗啉(1.4g，7.35mmol)加入50mLDMF并将反应物在80℃加热18小时。将混合物冷却并在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并将滤液浓缩成油状。通过硅胶柱层析纯化，用0-50％EtOAc/己烷作为洗脱液，得到无色油状产物(1.0g，47％)。

3-(2-吗啉代乙氧基)-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸乙酯

将3-(2-吗啉代乙氧基)-4-溴代苯甲酸乙酯(0.5g，1.4mmol)、3，3-二甲基-1-丁炔(3.43mL，2.8mmol)、碘化铜(I)(27mg，0.14mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.19g，0.28mmol)加入50mL三乙胺并在封管中室温搅拌20小时。反应物用MeOH稀释并通过Celite过滤，然后将滤液浓缩成油状。通过硅胶柱层析纯化，用75％EtOAc/己烷作为洗脱液，得到棕色固体状产物(0.34g，67％)，m/z＝360(M+1)。

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸

将3-(2-吗啉代乙氧基)-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸乙酯(0.34g，0.95mmol)和LiOH(68mg，2.84mmol)加入甲醇∶水的3∶1混合物(30mL)并在60℃加热3.5小时。将反应物冷却并真空浓缩到20mL体积。将混合物置于冰水浴中并用浓HCl酸化至pH5。将沉淀的白色固体滤出并用水充分洗涤。将固体在真空炉中干燥以得到固体产物(0.24g，70％)，m/z＝330.1(M-1)。

中间体11

制备4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-乙氧基苯甲酸

4-溴-3-乙氧基苯甲酸乙酯

将4-溴-3-羟基苯甲酸乙酯(按照M.I.Dawson等的WO 2003048101制备；0.5 g，2.04 mmol)、碳酸钾(0.84g，6.12mmol)和碘乙烷(0.2mL，2.45mmol)加入50mL DMF并将反应物在80℃加热18小时。将混合物冷却并在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并将滤液真空浓缩成油状物。该油状物通过柱层析纯化，用EtOAc/己烷(0-50％)作为洗脱液以得到澄清的油状产物(0.35g，62％)。

3-乙氧基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸乙酯

该化合物用与3-(2-吗啉代乙氧基)-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸乙酯相同的过程制备。

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-乙氧基苯甲酸

该化合物用与4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸相同的过程制备，m/z＝244(M-1)。

中间体12

制备4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酸

3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-溴代苯甲酸乙酯

将4-溴-3-羟基苯甲酸乙酯(1.5g，6.12mmol)、碳酸钾(5.07g，36.72mmol)和1-氯-2-甲基丙-2-醇(0.75mL，7.34mmol)加入50mL DMF并将反应物在80℃加热18小时。将混合物冷却并在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并将滤液真空浓缩成油状物。通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱以得到黄色油状产物(0.5g，26％)。

3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(2-环丙基乙炔基)苯甲酸乙酯

该化合物用与3-(2-吗啉代乙氧基)-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸乙酯相同的过程制备以得到油状产物(0.18g，38％)。

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酸

该化合物用与4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸相同的过程制备以得到固体产物(0.15g，95％)，m/z＝272.8(M-1)。

中间体13

制备2-氯-6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)烟酸

2，6-二氯吡啶-3-羧酸(2.0g，10.42mmol)，3，3-二甲基丁-1-炔(1.4mL，11.46mmol)，碘化铜(I)(0.198g，1.04mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(1.46g，2.08mmol)在40mL三乙胺中室温搅拌24小时。在真空下除去溶剂并将残余物通过柱层析纯化，用10-50％MeOH/EtOAc洗脱以得到125mg(5％)橙色固体状的标题化合物，m/z＝236(M-1)。

中间体14

制备(E)-4-(4，4，4-三氟丁-2-烯-2-基)苯甲酸

(E)-4-(4，4，4-三氟丁-2-烯-2-基)苯甲酸甲酯。将4-碘代苯甲酸甲酯(2.62g，10mmol)、Et₃N(5ml)、乙腈(6ml)、Pd(OAc)₂(100mg，0.4mmol)的混合物加入1，1，1-三氟-2-丁烯(2.20g，20mmol)，密封并在125℃加热20小时。冷却后用饱和Na₂CO₃水溶液处理混合物并用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并蒸发。残余物通过硅胶柱层析纯化以得到(e)-甲基4-(4，4，4-三氟丁-2-烯-2-基)苯甲酸甲酯和4-(4，4，4-三氟丁-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯。

(E)-4-(4，4，4-三氟丁-2-烯-2-基)苯甲酸。按照制备(e)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基丙-1-烯基)苯甲酸的常规皂化方法从相应的甲酯制备(e)-4-(4，4，4-三氟丁-2-烯-2-基)苯甲酸[lc-ms：tr＝3.03分钟，m/z＝229(M-1)]和4-(4，4，4-三氟丁-1-烯-2-基)苯甲酸[lc-ms：tr＝2.82分钟，m/z＝229(M-1)]。

中间体15

制备(e)-2-甲基-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸

将4-溴-2-甲基苯甲酸(25g，0.12mol)、三-邻-甲苯基膦(7.1g，0.023mol)、四-N-丁基氯化铵(9.7g，0.035mol)、乙酸钾(22.8g，0.232mol)、3，3，3-三氟丙-1-烯(89g，0.93mol)、乙酸钯(1.3g，0.0058mol)和N，N-二甲基乙酰胺(150mL，1.6mol)的混合物密封在Parr装置中并在180℃搅拌120小时。冷却后，通过Celite过滤反应混合物并将滤液在EtOAc和1N HCl(pH 2-3)之间分配。将有机层分离并用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化以得到粗产物(含有少量相应的(Z)-异构体)。

将酸转化成相应的甲酯之后可通过柱层析除去该(Z)-异构体和其它杂质。将甲酯皂化得到白色固体状的纯的酸(16.5g，62％)。

中间体16

制备(e)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基丙-1-烯基)苯甲酸

(E)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基丙-1-烯基)苯甲酸甲酯

在4-碘代苯甲酸甲酯(2.62g，10mmol)、Et₃N(5mL)、乙腈(6mL)、Pd(OAc)₂(100mg，0.4mmol)的混合物中加入2-三氟甲基丙烯(2.20g，20mmol)。将混合物密封并在125℃加热20小时。冷却后，混合物用饱和Na₂CO₃水溶液处理并用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并蒸发。残余物通过硅胶柱层析纯化以得到(E)4-(3，3，3-三氟-2-甲基丙-1-烯基)苯甲酸甲酯。

(E)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基丙-1-烯基)苯甲酸

边搅拌边在(E)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(60mg，0.25mmol)的THF(5mL)和MeOH(5mL)混合物中加入2NNaOH溶液(1mL)。将混合物室温搅拌10小时。在真空下除去有机溶剂，之后用水处理混合物并用1NHCl酸化至pH 2-3。混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发。残余物用柱层析纯化以得到白色固体状的(E)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基丙-1-烯基)苯甲酸。LC-MS：t_R＝3.04分钟，m/z＝229(M-1)。

中间体17

制备5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)吡啶甲酸

5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)吡啶甲酸甲酯

在250mL的密闭反应容器中加入5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(5g，23mmol)、碘化铜(I)(0.43g，2.3mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(3.23g，4.6mmol)和三乙胺(80mL)。将混合物搅拌约10分钟，然后加入3，3-二甲基丁-1-炔(2.83g，34.5mmol)。将试管密封，室温搅拌过夜，并在60℃加热1小时。使混合物冷却，然后真空浓缩成残余物。残余物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc/己烷(1∶10)作为洗脱液以得到棕褐色固体状的产物(4.62g，92％)，该产物可直接用于下面的步骤。

5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)吡啶甲酸。

在500mL的圆底烧瓶中加入5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)吡啶甲酸甲酯(4.5g，21mmol)、氢氧化锂(5.02g，210mmol)、甲醇(80mL)和水(30mL)。将混合物室温搅拌30分钟，加热回流1小时，然后真空浓缩。加入水(100mL)并将混合物冷却至0℃。边搅拌边在溶液中缓慢加入浓HCl，直到溶液的pH达到6。有乳白色沉淀形成，将沉淀滤出，用冷水(3×100mL)洗涤并真空干燥以得到乳白色固体状产物(3.97g，95％)。LC-MS 2.76分钟，202.9(M-1)。

中间体18

制备4-(环丙基乙炔基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸

4-溴-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸乙酯

将4-溴-3-羟基苯甲酸乙酯(2.0g，8.2mmol)、碳酸钾(3.4g，24.48mmol)和(氯甲基)环丙烷(1.13mL，12.24mmol)加入50mL DMF并将反应物在80℃加热18小时。将混合物冷却并在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并将滤液浓缩成油状。通过硅胶柱层析纯化，用0-50％EtOAc/己烷洗脱以得到澄清的油状产物(0.77g，31％)。

4-(2-环丙基乙炔基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸乙酯

将4-溴-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸乙酯(0.77g，2.57mmol)、乙炔基环丙烷(0.45ml，70％w/v甲苯溶液，3.86mmol)、碘化铜(I)(49mg，0.26mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.36g，0.51mmol)加入50mL三乙胺并在封管中室温搅拌20小时。反应物用MeOH稀释并通过Celite过滤，然后将滤液浓缩成油状。通过硅胶柱层析纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱以得到棕色油状产物(0.47g，61％)。

4-(环丙基乙炔基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸

将4-(2-环丙基乙炔基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸乙酯(0.47g，1.65mmol)和LiOH(120mg，4.96mmol)加入甲醇∶水的3∶1混合物(50mL)并在60℃加热3.5小时。将反应物冷却并真空浓缩到20mL体积，然后将混合物置于冰水浴中并用浓HCl酸化至pH5。将沉淀的白色固体滤出并用水充分洗涤。将固体在真空炉中干燥以得到产物(0.44g，98％)。m/z＝257.1(M+1)。

中间体19

制备2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)嘧啶-5-甲酸

5-溴-2-碘-嘧啶

标题化合物按照The Journal of Organic Chemistry，2002，67，6550-6552中给出的方法制备。将固体5-溴-2-氯-嘧啶(3.36g，0.0174mol)加入100ml圆底烧瓶中的预冷至0℃的57％的氢碘酸(水溶液)中。混合物在0℃剧烈搅拌4小时，使其升至室温并搅拌过夜。然后将混合物倒在冰上并加入固体碳酸氢钠小心中和。加入固体亚硫酸氢钠直到混合物变为无色，混合物然后用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩以得到白色固体(4.2g)，该物质无需进一步纯化即可使用。

5-溴-2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)嘧啶

将三乙胺(25mL，0.18mol)中的5-溴-2-碘-嘧啶(2.53g，0.00888mol)、碘化铜(I)(0.169g，0.000888mol)、3，3-二甲基-1-丁炔(1.17mL，0.00977mol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.623g，0.000888mol)的混合物在150mL的密闭反应容器中于50℃加热。16小时后将混合物冷却至室温并通过Celite过滤，滤饼用乙酸乙酯反复洗涤。将滤液真空浓缩，得到深色固体。通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯：己烷(0-100％梯度)作为洗脱液，得到固体产物(1.9g)。

2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)嘧啶-5-腈

将N-甲基吡咯烷中的5-溴-2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)嘧啶(2.5g，0.010mol)和氰化铜(1.4g，0.016mol)的混合物在封管中于200℃加热24小时。使混合物冷却至室温，通过Celite过滤并将滤液在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯：己烷(0-50％梯度)洗脱以得到产物(1.25g)。

2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)嘧啶-5-甲酸

将异丙醇(40mL)与水(10mL)中的2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)嘧啶-5-腈(1.0g，0.005mol)和氢氧化钾(2.8g，0.05mol)的混合物加热回流3小时。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。加入水(200mL)并将混合物冷却至0℃，然后加入浓HCl直到pH达到6。通过过滤收集得到的乳白色沉淀并用水洗涤以得到固体产物，m/z＝205(M+1)。

中间体20

制备4-(环戊基乙炔基)-2-氟苯甲酸

4-(环戊基乙炔基)-2-氟苯甲酸甲酯

将4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(1.0g，4.0mmol)溶于三乙胺(5mL)。在混合物中加入碘化铜(38mg，5mol％)，然后加入PdCl₂(PPh₃)₂(140mg，5mol％)和乙炔基环戊烷(0.85mL，6.3mmol)。混合物在密封的压力管中于80℃加热3小时。反应完全后在真空下除去三乙胺，将残余物溶于EtOAc并通过Celite过滤。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩混合物。残余物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc-己烷(0-100％梯度)作为洗脱液以得到产物(0.92g)。

4-(环戊基乙炔基)-2-氟苯甲酸

将4-(环戊基乙炔基)-2-氟苯甲酸甲酯溶于10ml MeOH和10ml 2N LiOH，将混合物回流过夜。在真空下除去MeOH，碱性层用EtOAC洗涤，酸化，并用EtOAc重萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩以得到米色固体状的所需产物(645mg)，m/z＝233(M+1)。

中间体21

制备2-氯-6-(环丙基乙炔基)烟酸

2，6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯

将2，6-二氯吡啶-3-羧酸(2.0g，10.42mmol)置于100mL EtOH，加入2mL浓H₂SO₄并将混合物回流18小时。将反应混合物冷却并用NaHCO₃饱和溶液将pH调至5，然后用EtOAc萃取。将有机层分离并干燥(Na₂SO₄)。在真空下除去溶剂得到2.1克乙酯，该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤，m/z＝220.6(M+1)。

2-氯-6-(2-环丙基乙炔基)吡啶-3-甲酸乙酯

将2，6-二氯吡啶-3-羧酸乙酯(2.0g，9.1mmol)、乙炔基环丙烷(1.6ml，70％w/v甲苯溶液，13.63mmol)、碘化铜(I)(173mg，0.9mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(1.28g，1.82mmol)在40mL三乙胺中室温搅拌24小时。在真空下除去溶剂并将残余物通过柱层析纯化，用10-50％EtOAc/己烷以得到棕色油状产物(0.7g，31％)。m/z＝250(M+1)。

2-氯-6-(环丙基乙炔基)烟酸

如下将酯水解：将2-氯-6-(2-环丙基乙炔基)吡啶-3-甲酸乙酯(0.7g，2.8mmol)和氢氧化锂(0.4g，16.86mmol)在30mL MeOH和10mL水的混合物中回流。将混合物冷却并在真空下除去甲醇。剩余的溶液在0℃用1M HCl酸化至pH2。将沉淀过滤并干燥以得到0.4克(57％)标题化合物，m/z＝222.4(M+1)。

中间体22

制备(Z)-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸和制备(E)-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟甲基丙-1-烯基)苯甲酸

4-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯

将CO气流缓慢通入4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.4g，0.010mol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(140mg，0.00020mol)、甲酸钠(1.02g，0.0150mol)的无水DMF(10mL)悬浮液。混合物在110℃剧烈搅拌2小时。冷却后，混合物用Na₂CO₃水溶液处理并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用AcOEt-己烷作为洗脱液(0-50％)以得到无色油状。

(E)-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯和(Z)-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯

在1M的TBAF的THF溶液(20mL，20mmol)中加入MS4(粉末，16g)，并将混合物在氩气下室温搅拌过夜。在混合物中加入4-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(420mg，0.0022mol)和2，2，2-三氟乙基二苯基膦氧化物(1.23g，0.00432mol)的THF(20mL)溶液。将混合物搅拌2小时，之后通过过滤除去MS4。将滤液浓缩并加入水(120mL)。混合物用AcOEt萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用AcOEt-己烷(0-15％)作为洗脱液以得到白色固体状的(E)-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯，随后是无色油状的(Z)-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。

(E)-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸

将(E)-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(340mg，0.0013mol)、MeOH(20mL)和2 NnaOH水溶液(1.5mL)的混合物在65℃搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用水处理，用1N HCl酸化至pH2-3，并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩以得到白色固体状的产物。LC-MS：2.59分钟，244.8(M-1)。

(Z)-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸

将(Z)-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(60.0mg，0.000230mol)、MeOH(10mL)和2N NaOH水溶液(0.5mL)的混合物在65℃搅拌5小时。将混合物冷却后减压除去溶剂。残余物用水处理，用1N HCl酸化至pH2-3，并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩以得到浆状产物，将该产物在室温下长时间放置后变为乳白色固体。LC-MS：2.49分钟，244.8(M-1)。

中间体23

制备4-(环丙基乙炔基)-2-甲基苯甲酸

4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯

将4-溴-2-甲基苯甲酸(5.0g，23mmol)悬浮于甲醇(30mL)。在混合物中加入HCl的乙醚(1.0M，30mL)溶液。将混合物回流24小时并浓缩至干。将残余物溶于EtOAc并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩以得到棕色油状的所需化合物(5.5g)。

4-(环丙基乙炔基)-2-甲基苯甲酸

将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.4mmol)溶于三乙胺(5mL)。在混合物中加入碘化铜(43mg，5mol％)，然后加入PdCl₂(PPh₃)₂(157mg，5mol％)和乙炔基环丙烷(1.43ml，12mmol)。将混合物在密封的压力管中于80℃加热3小时。反应完全后在蒸发掉三乙胺，将残余物溶于EtOAc并通过Celite过滤。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，然后过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc-己烷(0-100％梯度)作为洗脱液以得到所需产物(630mg)。将产物溶于10ml MeOH和10ml 2N LiOH并将混合物回流过夜。蒸发掉MeOH，碱性层用EtOAc洗涤，酸化，并用EtOAc重萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩以得到米色固体状的所需产物(461mg)。m/z 201(M+1)。

中间体24

制备4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯甲酸

用与4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基苯甲酸相同的方法制备该化合物，但将环丙基乙炔用作炔偶联伴侣(coupling partner)。

中间体25

制备4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲氧基苯甲酸

2-甲氧基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯

将Et₃N(10mL)中的4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.2g，0.0049mol)、碘化铜(I)(0.093g，0.00049mol)、3，3-二甲基-1-丁炔(0.70mL，0.0059mol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.34g，0.00049mol)的混合物在50mL的密闭反应容器中于100℃加热16小时。冷却后，混合物通过Celite过滤，滤饼用乙酸乙酯反复洗涤。将滤液真空浓缩并将残余物通过硅胶柱层析纯化以得到粘稠的油状物(1.10g，91％)。

2-甲氧基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸

将2-甲氧基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(1.10g，0.00447mol)、MeOH(20mL)和2N NaOH水溶液(5mL)的混合物于65℃搅拌过夜。冷却后，将混合物真空浓缩。残余物用水处理，并用己烷萃取。含水层用1NHCl酸化至pH2-3并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂O₄)，过滤并真空浓缩以得到白色固体状的产物(870mg，84％)。LC-MS：3.22分钟，233.4(M+1)。

中间体26

制备4-(环戊基乙炔基)-2，6-二氟苯甲酸

将4-溴-2，6-二氟-苯甲酸甲酯(200mg，0.8mmol)溶于三乙胺(5mL)并加入二氯钯(双)三苯基膦(29mg，5mol％)，之后加入碘化铜(8mg，5mol％)和环丙基乙炔(0.09mL，0.96mmol)。混合物在封管中加热回流1小时。将混合物冷却至室温，通过Celite过滤并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷并用0-100％EtOAc/己烷梯度纯化，以得到178mg(94％)酯化合物，m/z＝237(M+1)。用对4-(环戊基乙炔基)-2-氟苯甲酸采用的方法将酯水解以得到所需酸性产物。

中间体27

制备4-(环戊基乙炔基)-2-甲基苯甲酸

4-(环戊基乙炔基)-2-甲基苯甲酸甲酯

将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.4mmol)溶于三乙胺(5mL)。在混合物中加入碘化铜(43mg，5mol％)，然后加入PdCl₂(PPh₃)₂(157mg，5mol％)和乙炔基环戊烷(0.75mL，5.3mmol)。混合物在密封的压力管中于80℃加热3小时。反应完全后蒸发去三乙胺，将残余物溶于EtOAc并通过Celite过滤。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，然后过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc-己烷(0-100％梯度)洗脱以得到所需产物。

4-(环戊基乙炔基)-2-甲基苯甲酸

将步骤1的产物溶于10ml MeOH和10ml 2N LiOH并将混合物回流过夜。蒸发去MeOH，碱性层用EtOAc洗涤，酸化，并用EtOAc重萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩以得到米色固体状的所需产物(461mg)。m/z＝243(M+1)。

中间体28

制备4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基苯甲酸

4-溴-2-甲基苯甲酸乙酯

将4-溴-2-甲基苯甲酸(10g，46.5mmol)溶于200mL EtOH，加入5mL浓H₂SO₄并将混合物回流18小时。在真空下将反应物的体积浓缩至50mL，用NaHCO₃饱和溶液中和至pH7，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩滤液以得到油状产物(6.5g)。

2-甲基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸乙酯

将4-溴-2-甲基苯甲酸乙酯(6g，0.02mol)、3，3-二甲基-1-丁炔(4.56mL，0.0382mol)、碘化铜(I)(0.47g，0.0025mol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(3.46g，0.00493mol)加入40mL三乙胺并在封管中室温搅拌过夜。反应混合物用MeOH稀释并通过Celite过滤。将滤液浓缩成棕色残余物。残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷作为洗脱液以得到棕色油状产物(4.8g，42％)。

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基苯甲酸

将2-甲基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸乙酯(4.8g，0.020mol)和氢氧化锂(2.8g，0.058mol)加入甲醇∶水的3∶1混合物(80mL)并在60℃加热3.5小时。TLC和LCMS指示产物形成。将反应物冷却并真空浓缩到20mL体积。将混合物置于冰水浴中并用浓HCl酸化至pH5。将析出的白色固体滤出并用水充分洗涤。将固体在真空炉中干燥以得到产物(4.1g，97％)固体。m/z＝215.1(M-1)。

中间体29

制备(E)-2-氟-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸

2-氟-4-溴代苯甲酸甲酯

0℃下将4-溴-2-氟苯甲酰氯(45.0g，0.190mol)缓慢加入甲醇(31mL，0.76mol)和三乙胺(53mL，0.38mol)溶液并将混合物室温搅拌过夜。在真空下除去MeOH并将残余物溶于CH₂Cl₂(500mL)。有机层用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩以得到白色固体。

(E)-2-氟-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸

将2-氟-4-溴代苯甲酸甲酯(5.0g，0.021mol)、三-邻-甲苯基膦(1.31g，0.00429mol)、四-N-丁基溴化铵(2.08g，0.00644mol)、乙酸钾(4.2g，0.043mol)、3，3，3-三氟丙-1-烯(20g，0.2mol)、乙酸钯(0.24g，0.0011mol)的混合物密封在Parr装置中并在180℃搅拌96小时。冷却后，通过Celite过滤反应混合物并将滤液在EtOAc和1N aq.HCl之间分配。将有机层分离并用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。残余物用己烷-EtOAc(5％AcOH)(0-60％)层析以得到白色固体状产物。LC-MS：t＝2.98分钟，m/z＝233.2(M-1)。

中间体30

制备(E)-2-氟-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸和(Z)-2-氟-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸

4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯

0℃下，边搅拌边在4-溴-2-氟苯甲酸(3.0g，0.014mol)的THF(50mL)溶液中加入DMF(0.1mL)和草酰氯(1.5mL，0.018mol)。混合物在0℃搅拌1小时，然后回复室温。减压除去溶剂。0℃下将所得酸性氯化物加入叔丁醇(5.0g，0.067mol)、吡啶(10mL)和CH₂Cl₂(50mL)的混合物。将混合物室温搅拌3小时，然后在50℃过夜。混合物用水、2N NaOH和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并真空浓缩。残余物通过柱层析纯化以得到无色油状产物(1.5g，45％)。

2-氟-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯

-100℃氩气下，边搅拌边在4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(1.5g，5.45mmol)的THF(70mL)溶液中小心加入BuLi(2.5M的己烷溶液，2.3mL，5.75mmol)。混合物在-100℃至-80℃下保持1小时，然后加入DMF(1.0mL)的THF(5mL)溶液。1小时后将混合物升至0℃，用饱和NH₄Cl水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc/己烷(0-10％)作为洗脱液以得到白色固体状产物(750mg，61％)。

(E)-2-氟-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸叔丁酯和(Z)-2-氟-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸叔丁酯

将分子筛4(粉末，24g)加入到1M的TBAF的THF(30mL，30mmol)溶液中，并将混合物在氩气下室温搅拌过夜。在混合物中加入2-氟-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯(750mg，0.0033mol)和2，2，2-三氟乙基二苯基膦氧化物(1.9g，0.0067mol)的THF(30mL)溶液。将混合物搅拌2小时后过滤。将滤液真空浓缩并加水(120mL)。混合物用AcOEt萃取，有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用AcOEt-己烷(0-15％)作为洗脱液以得到无色油状的(E)-2-氟-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸叔丁酯(620mg，64％)，随后得到无色油状的(Z)-2-氟-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸叔丁酯(80mg，8％)。

(E)-2-氟-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸

将(E)-2-氟-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸叔丁酯(500mg，0.002mol)的CH₂Cl₂(10mL)和TFA(1.0mL)溶液室温搅拌2小时。减压除去溶剂以得到白色固体。LC-MS：2.99分钟，233.2(M-1)。

(Z)-2-氟-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸

将(Z)-2-氟-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸叔丁酯(35mg，0.12mmol)的CH₂Cl₂(5mL)和TFA(0.5mL)溶液室温搅拌2小时。减压除去溶剂以得到白色固体。LC-MS：2.86分钟，233.2(M-1)。

中间体31

制备4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟苯甲酸

4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯

将4-溴-2-氟苯甲酸(10g，0.04mol)悬浮于1，2-二氯乙烷(60mL，0.8mol)，在其中加入亚硫酰氯(10mL，0.1mol)，然后加入1滴DMF。将混合物加热回流1小时。汽提除去过量亚硫酰氯和1，2-二氯乙烷，粗产物用甲醇(50mL)处理并加热回流1小时。将混合物浓缩至干，溶于二氯甲烷，用冷的碳酸氢钠饱和溶液处理。将有机层干燥，然后真空浓缩以得到白色固体状的标题化合物。

4-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2-氟-苯甲酸甲酯

在密闭反应容器中依次加入氯化双(三苯基膦)钯(II)(1.03g，0.00145mol)、N，N-二异丙基乙基胺(9.0mL，0.050mol)、碘化铜(I)(0.353g，0.00186mol)和1，4-二噁烷(70mL)。加入3，3-二甲基-1-丁炔(6.1mL，0.050mol)，然后将容器室温搅拌24小时。混合物通过Celite过滤并真空浓缩。用0-20％的乙酸乙酯：己烷梯度对混合物进行层析。将合并的纯的组分在真空下浓缩并在高真空下干燥以得到淡棕色固体。

4-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2-氟-苯甲酸

将2-氟-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(8.2g，0.035mol)悬浮于H₂O和甲醇的3∶1混合物，在其中立即一次性加入氢氧化锂(2.5g，0.10mol)并将混合物在环境温度下搅拌过夜。然后将混合物浓缩至3/4体积，用1N HCl酸化直到pH再被调至酸性。滤出白色沉淀，用水洗涤并在80℃真空干燥数小时，m/z＝218.9(M-1)。

中间体32

制备2-氯-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸

2-氯-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯

将Et₃N(5mL)和DMF(2mL)中的4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(400mg，0.0016mol)、碘化铜(I)(30mg，0.00016mol)、3，3-二甲基-1-丁炔(0.29mL，0.0024mol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(110mg，0.00016mol)的混合物在50mL的密闭反应容器中于100℃加热32小时。冷却后，混合物通过Celite过滤，滤饼用乙酸乙酯反复洗涤。有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化以得到淡黄色油状产物(330mg，82％)。

2-氯-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸

将2-氯-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(330mg，0.0013mol)、2N aq.NaOH(3.0mL)、THF(5mL)和MeOH(5mL)的混合物室温搅拌5小时。将混合物真空浓缩，残余物用水处理并用1N HCl酸化至pH2-3，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩以得到白色固体状产物(305mg，98％)。t_R＝3.56分钟，234.9 & 236.9(M-1)。

中间体33

制备2-氯-4-(环丙基乙炔基)苯甲酸

2-氯-4-(2-环丙基乙炔基)苯甲酸甲酯

将Et₃N(5mL)和DMF(3mL)中的4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(450mg，0.0018mol)、碘化铜(I)(34mg，0.00018mol)、70％环丙基乙炔(0.26g，0.0027mol)甲苯溶液和氯化双(三苯基膦)钯(II)(130mg，0.00018mol)的混合物在50mL的密闭反应容器中于100℃加热36小时。冷却后，混合物通过Celite过滤，滤饼用乙酸乙酯反复洗涤。有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化以得到棕色油状产物(320mg，76％)。

2-氯-4-(2-环丙基乙炔基)苯甲酸

将2-氯-4-(2-环丙基乙炔基)苯甲酸甲酯(310mg，0.0013mol)、2N aq.NaOH(3.0mL)、THF(5mL)和MeOH(5mL)的混合物室温搅拌5小时。将混合物真空浓缩，残余物用水处理并用1N HCl酸化至pH2-3，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩以得到黄色固体状产物(270mg，93％)。LC-MS：3.18分钟，218.9 & 220.9(M-1)。

中间体34

制备(E)-2-氯-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸

2-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯

将CO气流缓慢通入4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(1.50g，0.00601mol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(80mg，0.0001mol)、甲酸钠(613mg，0.00902mol)和无水DMF(10mL)的悬浮液。混合物在110℃剧烈搅拌2小时。冷却后，混合物用Na₂CO₃水溶液处理并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。用AcOEt-己烷对残余物进行硅胶层析以得到无色油状产物(在冰箱中保存时变为白色固体)。

2-氯-4-((E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基)苯甲酸

将4分子筛(粉末，16g)加入1M的TBAF的THF(20mL，20mmol)溶液，然后将混合物在氩气下室温搅拌过夜。在混合物中加入2-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯(210mg，0.0010mol)和2，2，2-三氟乙基二苯基膦氧化物(600mg，0.0021mol)的THF(15mL)溶液。将混合物搅拌2小时，然后通过过滤除去分子筛。将滤液浓缩并加入水(120mL)。混合物用AcOEt萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。用AcOEt[1％HOAc]-己烷对残余物进行硅胶层析以得到白色固体状产物。LC-MS：t＝3.12分钟，m/z＝248.9 & 250.9(M-1)。

中间体35

制备4-(环丙基乙炔基)-2-(甲基磺酰基)苯甲酸

将4-溴-2-甲烷磺酸甲酯(250mg，0.85mmol)溶于三乙胺(5mL)。在混合物中加入碘化铜(9.0mg，5mol％)，然后加入PdCl₂(PPh₃)₂(32mg，5mol％)和乙炔基环戊烷(0.135ml，1.0mmol)。混合物在密封的压力管中于80℃加热3小时。反应完全后，在真空下除去三乙胺，将残余物溶于EtOAc并通过Celite过滤。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。过滤并在真空下浓缩之后将残余物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc-己烷(0-100％梯度)作为洗脱液以得到4-(环丙基乙炔基)-2-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(240mg)。将产物溶于10ml MeOH和10ml2N LiOH并将混合物回流过夜。蒸发去MeOH，碱性层用EtOAc洗涤，酸化，并用EtOAc重萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩以得到米色固体状产物(165mg)，m/z＝293(M+1)。

中间体36

制备4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2，6-二氟苯甲酸

4-溴-2，6-二氟苯甲酸甲酯

将4-溴-2，6-二氟苯甲酸(7g，0.03mol)、甲基碘化物(2.8mL，0.045mol)和碳酸钾(12.22g，0.08842mol)加入密封试管内的100mL丙酮并在50℃加热过夜。将反应物冷却，在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并将滤液浓缩成油状。通过硅胶柱层析纯化，得到产物(1.3g，17％)和5克原料。

2，6-二氟-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯

将4-溴-2，6-二氟苯甲酸甲酯(1.3g，0.0052mol)、3，3-二甲基-1-丁炔(0.96mL，0.0080mol)、碘化铜(I)(200mg，0.001mol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.73g，0.0010mol)加入50mL三乙胺并在封管中室温搅拌20小时。用MeOH稀释反应物并通过Celite过滤。将滤液浓缩成油状并通过硅胶柱层析纯化，用己烷作为洗脱液以得到黄色油状产物(1.0g，80％)。

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2，6-二氟苯甲酸

将2，6-二氟-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(1.0g，0.004mol)和氢氧化锂(0.57g，0.012mol)加入甲醇∶水的3∶1混合物(60mL)并在60℃加热3.5小时。将反应物冷却并真空浓缩到20mL体积。将混合物置于冰水浴中并用浓HCl酸化至pH5。将析出的白色固体滤出并用水充分洗涤。将固体在真空炉中干燥以得到产物(0.79g，84％)固体，m/z＝237.1(M-1)。

中间体37

制备4-(3，3-二甲基-1-炔基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸

2-氟-3-甲氧基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯

将4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(960mg，3.5mmol)、碘化铜(I)(70mg，0.4mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(300mg，0.4mmol)悬浮于Et₃N(10mL)和DMF(4mL)。加入3，3-二甲基-1-丁炔(440mg，5.2mmol)并将混合物在封管中加热60小时，从室温加热至100℃。除去溶剂，将残余物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。通过硅胶柱层析以得到淡黄色油状产物(760 mg，79％)。

2-氟-3-甲氧基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸

将2-氟-3-甲氧基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(760mg，2.7mmol)溶于MeOH(10mL)，加入NaOH(溶于10mL水)并在50℃下搅拌1小时。除去溶剂，加入更多的水，用HCl中和直到pH约为2，滤出形成的白色固体，在真空炉中干燥(65℃)。得到白色固体状产物(760mg，93％)。

中间体38

制备2-氯-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟苯甲酸

2-氯-5-氟-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯

将4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯(9.1g，32mmol)，碘化铜(I)(0.62g，3.2mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(2.3g，3.2mmol)悬浮于Et₃N(100mL)和DMF(40mL)，加入3，3-二甲基-1-丁炔(4.1g，48mmol)，然后将混合物在封管中于100℃搅拌40小时。除去溶剂，将残余物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，通过柱层析纯化，得到淡黄色油状产物(6.1g，69％)。

2-氯-5-氟-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸

将2-氯-5-氟-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(6.1g，22mmol)溶于MeOH(30mL)，加入氢氧化钠(1.3g，33mmol)(溶于20mL水)并在60℃搅拌过夜。除去溶剂，将残余物溶于水，用HCl中和直到pH＜2，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。得到米色固体状产物(3.1g，52％)。

中间体39

制备(E)-4-(3，3-二甲基丁-1-烯基)-2-甲基苯甲酸

4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯

在4-溴-2-甲基苯甲酸(10.0g，0.0465mol)的1，2-二氯乙烷(60mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(28g，0.23mol)并将混合物加热回流1小时。将混合物浓缩至干并真空干燥。将粗制的酸性氯化物溶于甲醇(100mL)并用三乙胺(4.7g，0.046mol)处理溶液。将混合物加热回流1小时然后浓缩至干。将粗制的酯溶于EtOAc，用饱和碳酸氢钠溶液和水连续洗涤。将有机相干燥并浓缩以得到标题酯。

(E)-4-(3，3-二甲基丁-1-烯基)-2-甲基苯甲酸甲酯

将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(10.0g，0.0436mol)、三-邻-甲苯基膦(1.31g，0.00429mol)、碳酸铯(6.99g，0.0214mol)、四-N-丁基氯化铵(1.79g，0.00644mol)、3，3-二甲基-1-丁烯(20g，0.2mol)、乙酸钯(0.24g，0.0011mol)的混合物密封在玻璃容器中并在150℃搅拌96小时。冷却后，反应混合物通过Celite过滤并将滤液在EtOAc和水之间分配。将有机层分离并用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。残余物用己烷-EtOAc层析以得到白色固体状的标题化合物。

(E)-4-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-2-甲基苯甲酸

将甲醇(50mL，1mol)和水(150mL)混合物中的(E)-4-(3，3-二甲基丁-1-烯基)-2-甲基苯甲酸甲酯(6.5g，0.028mol)和氢氧化锂(3.4g，0.14mol)的溶液加热回流3小时。汽提除去大部分甲醇，并用浓HCl小心酸化水溶液。滤出白色沉淀，用水洗涤并真空干燥，m/z＝217.1(M-1)。

中间体40

制备3-甲基-4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酸

制备方法基于Yoneda等在Bulletin Chemical Society Japan 1990，63，2124-2126中详细描述的过程。-78℃氮气下，将正丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液；1当量)小心加入3，3，3-三氟丙-1-炔(1当量)的THF溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后缓慢加入ZnCl₂(3当量)的THF溶液。使混合物升至室温，搅拌30分钟，加入Pd(Ph₃P)₄(5mol％)，然后加入4-碘-3-甲基苯甲酸(0.5当量)。将混合物加热至50℃并搅拌15分钟，然后在80℃加热5小时，最后在100℃加热过夜。冷却至室温后将混合物真空浓缩成粗制残余物。残余物通过硅胶柱层析纯化以得到固体产物，m/z＝227(M-1)。

胺制备构建块

中间体41

制备2-((环丙基甲氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-6-胺

2-((环丙基甲氧基)甲基)-2，3-二氢-6-硝基苯并[b][1，4]二噁烯

在氮气下将(2，3-二氢-6-硝基苯并[b][1，4]二噁烯-2-基)甲醇(500mg，0.002mol)和氢化钠(0.28g，0.0070mol)加入烧瓶中。将烧瓶置于冰浴上并加入25mLDMF。将反应物在0℃搅拌10分钟，然后加入(氯甲基)环丙烷(440μL，0.0048mol)。用20分钟使混合物升至室温，然后在混合物中加入四-N-丁基溴化铵(1.53g，0.00475mol)并将反应物室温搅拌过夜。使反应物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将滤液真空浓缩成油状物。该油状物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc/己烷(10％)作为洗脱液以得到黄色固体(0.33g，50％)。m/z＝266(M+1)。

2-((环丙基甲氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-6-胺

将2-((环丙基甲氧基)甲基)-2，3-二氢-6-硝基苯并[b][1，4]二噁烯(0.33g，0.0012mol)溶于20mL二噁烷。将连二亚硫酸钠(2.2g，0.013mol)悬浮于水(4mL)和NH₄OH(2mL)，然后将其加入二噁烷溶液。将反应物室温搅拌6小时。通过滤纸过滤混合物并将滤液真空浓缩成白色固体。将该固体悬浮于10％EtOAc/己烷并过滤。将滤液浓缩成白色固体，该物质无需进一步纯化便可用于下面的反应。标题化合物的产量为0.29克(98％)。m/z＝235.8(M+1)。

中间体42

制备1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基胺

7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉

0℃下，在1，2，3，4-四氢喹啉(6.5g，0.049mol)的浓硫酸(118mL)溶液中逐滴加入浓硝酸(4.9mL)的浓硫酸(12mL)溶液，滴加过程在3小时以上以维持温度＜5℃。然后将反应混合物倒在碎冰上并用固体碳酸钾中和。混合物用EtOAc(2×500mL)萃取，合并的有机萃取物用水洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物，用EtOAc/己烷作为洗脱液以得到橙色固体状的标题化合物。

1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉

在7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(4.5g，25.25mmol)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸钾(15g)和碘代甲烷(5.54g，39.0mMol)并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用乙醚(3×200mL)萃取。合并的醚萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物以得到橙色液体状的标题化合物。

1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基胺

将甲醇(100mL)中的1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(4.0g，20.81mmol)和Pd/C(10％w/w；2g)的混合物在10 PSI下氢化2小时。滤去催化剂，将滤液真空浓缩以得到粗产物，该物质无需进一步纯化便可使用。

中间体43

制备3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-胺

6-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

在30mL CHCl₃中的2-氨基-4-硝基苯基(3,08g，20mmol)、苄基三乙基氯化铵(TEBA，4.56g，20mmol)和NaHCO₃(6.72g，80mmol)的悬浮液中逐滴加入溴乙酰溴(4.84g，24mmol，溶于10mL CHCl₃)，同时用冰浴冷却。在冰浴冷却下将混合物搅拌1.5小时，然后在60℃搅拌过夜。在真空下除去溶剂并在残余物中加入水。将沉淀出的固体过滤并真空干燥以得到米色固体状产物(3.45g，89％)。

6-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

将Pd/C(10％)加入6-硝基-2F-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(1.5g)的MeOH(20mL)悬浮液并将反应混合物在氢气下搅拌过夜。混合物通过Celite过滤，将滤液真空浓缩以得到米色固体状产物(0.705g，56％)。

3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-胺

将6-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(590mg，3.6mmol)加入硼烷四氢呋喃络合物(9mL，1M溶液)的THF溶液并将反应混合物回流2.5小时。加入EtOH(2mL)并在70℃搅拌1小时，然后加入1mLHCl(浓)。混合物在80℃搅拌过夜然后在真空下除去挥发物以留下粗制残余物。将残余物溶于水，加入NaOH直到pH约为10，用CH₂Cl₂萃取混合物。有机相用水洗涤并在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化以得到无色油状产物(274mg，51％)。

中间体44

制备3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-胺

用与3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-胺相同的方法制备上述物质，但用2-氨基-5-硝基苯酚作为原料。

中间体45

制备4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[B][1，4]噁嗪-7-胺

将碳酸钾(800mg，6mmol)和甲基碘化物(1.3g，9mmol)加入3，4-二氢-7-硝基-2H-苯并[B][1，4]噁嗪(540mg，3mmol)的DMF(10mL)溶液。将反应混合物室温搅拌过夜。加入氢化钠(100mg，95％)和甲基碘化物(1.0g)并将反应混合物室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂并将残余物悬浮于水。滤出沉淀出的固体并用水洗涤。然后将此淡黄色固体悬浮于MeOH(20mL)并加入Pd/C(10％)。将此悬浮液在氢气下搅拌过夜，然后通过Celite过滤并将滤液真空浓缩以得到紫色油状产物(470mg)。

中间体46

制备6-氨基-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮和2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-胺

2，2-二甲基-6-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

氮气下，将2-溴异丁酰溴(10.3g，45mmol，溶于20mL氯仿)逐滴加入2-氨基-4-硝基苯酚(4.62g，30mmol)和碳酸氢钠(10.1g，120mmol)的氯仿(250mL)悬浮液，同时用冰浴冷却。将反应混合物搅拌一夜使其从0℃升至室温，然后在真空下除去溶剂。残余物悬浮于DMF(150mL)并加入碳酸钾(5.98g，45mmol)，然后将反应混合物在80℃搅拌过夜。在真空下除去溶剂并在残余物中加入水。滤出形成的沉淀并真空干燥以得到淡棕色固体状产物(4.5g，68％)。

采用对3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-胺描述的通用方法进行剩余的合成步骤(将硝基氢化，然后用硼烷还原内酰胺)。

中间体47

制备7-氨基-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮和2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-胺

采用与6-氨基-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮和2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-胺相同的方法制备上述物质，但用2-氨基-5-硝基苯酚作为原料

中间体48

制备6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-胺

6-氯-7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

采用对2，2-二甲基-6-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮描述的通用方法制备该化合物，但用2-氨基-4-氯-5-硝基苯酚作为原料。

7-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

将二水合氯化锡(30g，0.13mol)一次性加入6-氯-7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6.7g，0.026mol)的DMF(100mL)溶液，同时用冰浴冷却。使混合物升至室温然后搅拌过夜。在反应混合物中加入EtOAc(300mL)和MeOH(300mL)，加入Et₃N直到pH＞8，所得悬浮液通过Celite过滤。在真空下除去溶剂并将残余物悬浮于水，用EtOAc萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。将残余物与乙醚一起研磨以得到黄色固体状产物(2.5g，45％)。

6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-胺

用上文对3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-胺描述的通用方法进行硼烷还原，但用7-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮作为原料。

中间体49

制备(6-氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲醇

(6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲醇

在封管(保持打开)中混合固体2，3-二氨基-5-硝基吡啶(按照J. Med. Chem.1997，40，3679-3686制备；610mg，0.0040mol)和固体羟乙酸(750mg，0.0099mol)，加热至145℃并搅拌约30-45分钟(固体融在一起，液化然后再固化)。冷却至室温后用1NHCl萃取该固体。将水性混合物真空浓缩成粗制固体，用浓NH₄OH溶液将该固体碱化。将氨水溶液真空浓缩成粗制固体，将干的固体加载到二氧化硅上并通过柱层析纯化(采用ISCO系统)以得到固体(450mg)，该固体可直接用于下面的步骤。

(6-氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲醇

50℃时，边搅拌边将二水合氯化锡(1.6g，0.0070mol)一次性加入10％盐酸水溶液(20mL)中的(6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲醇(450mg，0.0023mol)溶液。混合物在50℃搅拌约2小时，然后使其冷却至室温。将混合物进一步冷却至0℃，然后用浓NH₄OH碱化至约pH8。然后通过Celite过滤含水层以除去锡盐，并将滤液真空浓缩以得到粗制固体(380mg；假定产率相同)，该固体可直接用于下面的步骤(形成酰胺)。

中间体50

制备(3-氨基喹啉-7-基)甲醇(用J.Am.Chem.Soc.1997，119，5591中描述的通用方法制备)

3-[3-(羟甲基)苯基氨基]-2-硝基丙烯醛

将3-氨基苄醇(4.97g，0.0404mol)溶于4mL浓HCl。将一水合硝基丙醛钠(按照《有机合成》第IV卷，第844页，1963描述的方法从粘溴酸制备)(4.25g，0.0269mol)溶于35mL水并加入胺溶液(立即形成黄色沉淀)，再加入80ml水以帮助搅拌。10分钟后将沉淀滤出，用水洗涤并空气干燥过夜以得到黄色固体状产物(4.3g)。

(3-硝基喹啉-7-基)甲醇

将3-(3-(羟甲基)苯基氨基)-2-硝基丙烯醛(4.3g，19.4mmol)加入20mLHOAc。将4.8克3-氨基苄醇(4.8g，38.7mmol)溶于5mL浓HCl，然后在HCl溶液中加入20mL HOAC。将该混合物加入含有3-(3-(羟甲基)苯基氨基)-2-硝基丙烯醛的HOAc溶液的反应烧瓶。混合物在氮气下加热至回流，20分钟后加入苯硫醇(0.19mL，0.19mmol)。将混合物回流28小时(m/z＝208.1)。冷却后，在真空下除去酸。将残余物溶于EtOAc/MeOH并加载到硅胶柱上。通过硅胶柱层析纯化，用己烷/EtOAc(0-50％)和10％MeOH/EtOAc作为洗脱液，得到棕色固体状产物(500mg，9％)。

(3-氨基喹啉-7-基)甲醇

将(3-硝基喹啉-7-基)甲醇(1.2g，0.0059mol)和400mg Pd/C(10％wt)加入60mL无水THF。混合物在氢气下(气球)搅拌过夜。反应物通过Celite过滤并将滤液浓缩成油状物。通过硅胶柱层析纯化，用MeOH/CH₂Cl₂(0-10％)作为洗脱液以得到0.9克油状产物，m/z＝216.9(+乙酸)。将产物悬浮于MeOH并加入K₂CO₃(200mg)。将该混合物室温搅拌4小时。m/z＝175.1。将混合物过滤并将滤液真空浓缩以得到潮湿的固体产物(172mg，19％)。¹HNMR(d₄-MeOD)δ 8.32(1H，d)，7.69(1H，s)，7.55(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.23(1H，d)，5.40(2H，s)。

中间体51

制备(6-氨基-1H-吲唑-3-基)甲醇

将6-硝基-1H-吲唑-3-羧醛(carbaldehyde)(500mg，0.003mol)溶于50mLTHF。分3次加入四氢铝酸锂(400mg，0.01mol)并将反应混合物室温搅拌过夜。加入水(400μL)、15％NaOH溶液(400μL)，然后加入水(1.2mL)，然后将棕黄色晶状沉淀滤出。将滤液浓缩成油状物，将该油状物无需进一步纯化便可直接用于下面的步骤。m/z＝164.0。¹HNMR(d₄-MeOH)δ 7.2(1H，d)，7.05(1H，d)，6.85(1H，dd)，4.74(2H，s)。

中间体52

制备(7-氨基喹啉-3-基)甲醇

2-二甲基氨基亚甲基-1，3-双(dimethylimmonio)丙烷二(四氟硼酸盐)

在装有回流冷凝器的三颈烧瓶中加入溴乙酸(25g，0.18mol)和磷酰氯(50mL，0.54mol)。将溶液冷却至0℃并用30分钟逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(84mL，1.1mol)。所得溶液在110℃加热3小时。混合物在加热时开始放热并放出CO₂。然后将混合物冷却至0℃并通过加料漏斗用1小时缓慢加入50％四氟硼酸水溶液(63g，0.36mol)的MeOH(100mL)溶液。在粘稠的深色溶液中加入异丙醇(100mL)。有固体沉淀出并将浆液在0℃搅拌2小时。通过过滤收集固体以得到淡黄色固体状产物(64g，72％)。

3-氨基苯基氨基甲酸苄酯

0℃下，边搅拌边在间-亚苯基二胺(5.0g，0.046mol)和N，N-二异丙基乙胺(8.0mL，0.046mol)的CH₂Cl₂(150mL)溶液中缓慢加入氯甲酸苄酯(6.6mL，0.046mol)。将混合物在0℃搅拌2小时然后用2小时使其回复室温。加入NaHCO₃水溶液并将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化以得到浆液状的所需产物(8.0g，71％)。LC-MS：2.11分钟，243.0(M+1)。

3-甲酰基喹啉-7-基氨基甲酸苄酯

将乙醇(400mL)中的3-氨基苯基氨基甲酸苄酯(8.0g，0.033mol)和2-二甲基氨基亚甲基-1，3-双(dimethylimmonio)丙烷二(四氟硼酸盐)(31g，0.087mol)的浆液加热回流24小时。将溶液真空浓缩并将残余物溶于THF(200mL)和1NHCl(200mL)。将反应混合物室温搅拌过夜，然后倒入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩以得到黄色固体状的所需产物(10.0g，99％)。LC-MS：2.84分钟，307.1(M+1)。

3-(羟甲基)喹啉-7-基氨基甲酸苄酯

边搅拌边在3-甲酰基喹啉-7-基氨基甲酸苄酯(2.0g，0.0065mol)、THF(50mL)、MeOH(50mL)和水(50mL)的混合物中加入四氢硼酸钠(0.25g，0.0065mol)。室温搅拌混合物直到LC-MS指示无SM。混合物用1N HCl酸化并真空浓缩，然后用NaHCO₃水溶液和EtOAc处理。将有机层分离并用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发。残余物通过硅胶柱层析纯化，用MeOH-EtOAc(0-10％)作为洗脱液以得到淡黄色固体状产物(1.3g，64％)。LC-MS：1.83分钟，309.2(M+1)。

(7-氨基喹啉-3-基)甲醇

将3-(羟甲基)喹啉-7-基氨基甲酸苄酯(480mg，0.0016mol)、10％Pd-C(50mg)和MeOH(50mL)的混合物在H₂(1 atm)下搅拌1小时。滤出结晶并将滤液浓缩以得到黄色固体状产物。LC-MS：0.34分钟，175.1(M+1)。

中间体53

制备喹啉-7-胺

将7-硝基喹啉(0.30g，0.0017mol；Specs，Inc.)、10％Pd-C(50mg)和MeOH(20 mL)的混合物在H₂(1 atm)下搅拌2小时。过滤混合物并将滤液浓缩以得到黄色固体(235mg，95％)。LC-MS：0.33分钟，145.1(M+1)。¹HNMR(DMSO-d₆)：8.58(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.0，4.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.93(1H，d，J＝2.0Hz)，5.75(s，2H)。

中间体54

制备5-氨基-3-甲基异喹啉

5-氨基-3-甲基异喹啉

将3-甲基-5-硝基异喹啉(1.3g，0.0069mol，按照WO 2004/024710的方法制备)、10％Pd-C(100mg)和MeOH(100mL)的混合物在氢气(1 atm)下室温搅拌2小时。过滤混合物并将滤液真空浓缩以得到淡黄色固体(1.1g，100％)。LC-MS：0.64分钟，159.1(M+1)。

中间体55

制备1-氯异喹啉-5-胺

1-氯-5-硝基异喹啉

在0-5℃下，用发烟HNO₃(10mL)和硝酸钾(4.0g，0.040mol)的浓H₂SO₄(35mL)溶液处理1-氯异喹啉(6.0g，0.037mol)和浓H₂SO₄(35mL)的混合物。混合物在0℃再搅拌90分钟，然后倒入冰中。将沉淀收集、洗涤并干燥以得到黄色固体状产物。LC-MS：3.68分钟，209.2 & 211.1(M+1)。

1-氯异喹啉-5-胺

将1-氯-5-硝基异喹啉(450mg，0.0022mol)、二水合氯化锡(2.4g，0.011mol)和EtOAc(50mL)的混合物在氮气下回流搅拌3小时。冷却后将混合物倒入冰水中并用aq.Na₂CO₃碱化至pH10.0。分离有机相并用EtOAc萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化以得到淡黄色固体状产物。LC-MS：3.17分钟，179.2 & 181.2(M+1)。

中间体56

制备7-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3-基)甲醇和8-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧氮杂卓-3-醇

3，4-二氢-7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3-基)甲醇和8-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧氮杂卓-3-醇

将DMF(120mL)中的2-氨基-5-硝基苯酚(10.0g，0.0649mol)、碳酸钾(13.4g，0.0973mol)、氟化铯(2.0g，0.013mol)和1-溴-2，3-环氧丙烷(5.37mL，0.0649mol)的混合物在氮气下室温搅拌过夜，然后在100℃加热10小时。冷却后，在真空下除去溶剂并将残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。残余物用CH₂Cl₂-EtOAc(含5％Et₃N)(0-40％)通过柱层析纯化以得到橙色固体。LC-MS：2.30分钟，211.1(M+1)。

7-氨基-3，4-二氢-2I7-苯并[b][1，4]噁嗪-3-基)甲醇和8-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧氮杂卓-3-醇

将(3，4-二氢-7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3-基)甲醇(3.8g，0.018mol)在10％Pd/C上于40Psi下氢化2小时。通过Celite过滤混合物并将滤液真空浓缩以得到粗产物。通过硅胶柱层析(EtOAc)纯化得到深棕色油状产物。LC-MS：0.36分钟，181.1(M+1)。¹H NMR(DMSO-d₆)：6.32(1H，d，J＝9.2Hz)，6.01-5.97(2H，m)，4.82-4.76(2H，m)，4.29(2H，s)，4.08(1H，dd，J＝10.4，1.6Hz)，3.79(1H，dd，J＝10.4，6.8Hz)，3.35(2H，m)，3.17(1H，m)。还从上述过程分离出8-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧氮杂卓-3-醇作为少量副产品。

中间体57

制备(S)-(3，4-二氢-7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3-基)甲醇

(S)-(3，4-二氢-7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3-基)甲醇

0℃下，将氢化钠(0.810g，0.0202mol)缓慢加入2-氨基-5-硝基苯酚(3.0g，0.019mol)与dmf(50ml)的混合物。将混合物室温搅拌1小时然后加入(r)-(环氧乙烷-2-基)甲基3-硝基苯磺酸酯(5.0g，0.019mol)。将混合物室温搅拌过夜然后在真空下除去DMF。将残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用Na₂CO₃水溶液和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩以得到棕色固体(5.2g)。将上述棕色固体、K₂CO₃(2.0g)和DMF(200ml)的混合物在氮气下于120℃搅拌过夜。冷却后，在真空下除去溶剂并将残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。残余物用CH₂Cl₂-EtOAc(含5％Et₃N，0-60％)通过硅胶柱层析纯化以得到柔软的棕色固体状产物。LC-MS：2.30分钟，211.1(m+1)。

(S)-(7-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[b1[1，4]噁嗪-3-基)甲醇

将(s)-(3，4-二氢-7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3-基)甲醇(340mg，0.0016mol)、10％PaVC(50mg)和MeOH(50ml)的混合物在氢气(1 atm)下搅拌3小时。LC-MS指示反应完成。过滤混合物并将滤液真空浓缩以得到棕色浆状产物。LC-MS：0.36分钟，181.1(m+1)。

(R)-(7-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3-基)甲醇用与(s)-(3，4-二氢-7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3-基)甲醇相同的过程制备，但用(s)-(环氧乙烷-2-基)甲基3-硝基苯磺酸酯作为原料。

中间体58

制备(7-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲醇9参见43P-中间体19)

(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲醇

将3.0克碳酸氢钠悬浮于90mL DMF。0℃时用15分钟逐滴加入5.15克4-硝基儿茶酚溶液。随后用15分钟加入溶于10mLDMF的3.9克表氯醇。室温连续搅拌，然后在80℃搅拌过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩以得到黄色油状物。该油状物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc-己烷(0-100％梯度)洗脱以得到黄色固体状产物(2.8g)。

(7-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲醇

将(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲醇(1.0g，4.7mmol)溶于甲醇(30ml)并加入用加载在活性碳上的钯(0.10g，5％wt)。在氢气(60psi)下将混合物在parr振荡器上振荡24小时。混合物通过Celite过滤并蒸发以得到722mg白色固体状物质(86％)，该物质可直接用于下面的步骤。m/z＝182(M+1)。LC：0.82分钟。

中间体59

制备(6-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲醇

(6-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲醇

将1.93克60％氢化钠悬浮于90mL DMF。0℃时用15分钟逐滴加入5.15克4-硝基儿茶酚溶液。随后用15分钟加入溶于10mL DMF的3.9克表氯醇。室温连续搅拌，然后在80℃搅拌过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩以得到黄色油状物。该油状物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc-己烷(0-100％梯度)洗脱以得到黄色固体状产物(2.3g)。

(6-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲醇

将(6-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲醇(1.0g，4.7mmol)溶于甲醇(30ml)并加入用加载在活性碳上的钯(0.10g，5％wt)。在氢气(60psi)下将混合物在Parr振荡器上振荡24小时。混合物通过Celite过滤并蒸发以得到646mg白色固体状物质(77％)，该物质可直接用于下面的步骤。m/z＝182(M+1)。LC：0.82分钟。

中间体60

制备(7-氨基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-基)甲醇

2-氨基-3-甲氧基-5-硝基吡啶

在250mL封管中混合2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶(0.50g，0.00265mol)、浓氨水(5mL，0.1mol)和乙醇(20mL)。将混合物加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温后将混合物在真空下浓缩，将残余物加入乙酸乙酯(50mL)，然后用等量盐水和水(各1×50mL)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩以得到固体(0.312g，69％)，该固体无需进一步纯化便可直接用于下面的步骤。LC-MS 1.94分钟。m/z＝171.0(M+1)。

2-氨基-3-羟基-5-硝基吡啶

在500mL圆底烧瓶中混合物2-氨基-3-甲氧基-5-硝基吡啶(0.300g，0.00177mol)和固体盐酸吡啶(8.8g，0.076mol)。固体混合物在150℃加热(加热时固体融化，还有气体生成)。混合物在150℃保持3小时，通过LC-MS认为反应完全。冷却至80℃后将混合物倒入冰中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取含水层。合并的有机萃取物用水(2×100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩以得到粗制残余物。残余物通过硅胶柱层析纯化，用甲醇：二氯甲烷(0-10％)梯度作为洗脱液以得到固体产物(0.138g，49％)，该产物可直接用于下面的步骤。LC-MS 1.28分钟。m/z＝155.9(M+1)。

(7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-基)甲醇

在75mL封管中混合2-氨基-3-羟基-5-硝基吡啶(0.138g，0.000890mol)、N，N-二甲基甲酰胺(4.1mL)和碳酸钾(0.39g，0.0028mol)。将混合物室温搅拌10分钟，然后一次性加入1-溴-2，3-环氧丙烷(0.12g，0.00089mol)。密封烧瓶，然后加热至110℃并搅拌过夜。冷却后将混合物真空浓缩以得到粗制固体，将该固体溶于EtOAc(75mL)，用水和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩以得到粗制残余物。残余物通过硅胶柱层析纯化，用MeOH/CH₂Cl₂(0-10％梯度)作为洗脱液以得到固体(0.092g，46％)。LC-MS 1.92分钟。m/z＝212.0(M+1)。¹HNMR(d₄-DMSO)δ 8.8(d，1H)，7.8(d，1H)，5.1(t，1H)，4.2(m，1H)，4.0(m，1H)，3.62(m，1H)，3.45(m，1H)，3.21(m，1H)。

(7-氨基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-基)甲醇

在500mL圆底烧瓶中混合物(7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-基)甲醇(0.320g，0.00152mol)、10％碳载钯(0.06g，0.0005mol)和甲醇(50mL)。将容器排空，然后充入氢气并将混合物搅拌过夜(在1 atm气压下)。然后通过Celite过滤混合物并将滤液真空浓缩以得到油状物(0.252g，89％)，该物质无需进一步纯化便可直接用于下面的步骤。(0.252g，89％)LC-MS 0.29分钟。m/z＝181.9(M+1)。

中间体61

制备(5-氨基-1H-吲哚-2-基)甲醇

将2-乙氧基羰基-5-硝基吲哚(500mg，0.002mol)溶于50mL THF，逐滴加入四氢铝酸锂(341mg，0.00898mol)并室温搅拌过夜。小心加入水(341μL)、15％NaOH溶液(341μL)和水(1.1mL)，过滤混合物。将滤液真空浓缩以得到油状产物(300mg，98％)。m/z＝162.9。

中间体62

制备(5-氨基-1H-吲唑-3-基]甲醇

将5-硝基1H-吲唑-3-羧酸(500mg，0.002mol)溶于50mL THF，逐滴加入四氢铝酸锂(366mg，0.00964mol)并室温搅拌过夜。65mg(15％)。小心加入水(366μL)、15％NaOH溶液(366μL)和水(1.1mL)，过滤混合物。将滤液真空浓缩以得到油状产物(65mg，15％)油状。m/z＝160.0。

制备酰氨基化合物

形成酰胺

方法A：用自动平行合成法合成苯甲酰胺的典型过程

将合适的苯甲酸(2mmol)溶于或悬浮于15ml氯仿并用20mmol亚硫酰氯处理。使反应混合物回流15分钟然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于4ml无水氯仿并将60μl(30μmole)该溶液加入96孔玻璃板的各孔中。然后在相应的孔中加入合适的胺(60μmole)，然后加入n，n-二异丙基乙胺(120μmole)。然后将平板在65℃加热15分钟。用ht-12 genevac离心式抽空装置除去溶剂并在各孔中加入100μl dmso，然后将化合物转移到96孔聚丙烯反应平板中。然后用abgene平板密封器密封平板并进行lc-ms纯化。

方法B：用自动平行合成法合成苯甲酰胺的典型过程

在96孔聚丙烯反应平板的一个孔中加入溶于15μl无水吡啶的合适的苯甲酸(6.03mg，30μmol)。在反应孔中加入TFFH(TFFH是氟-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯；12mg，45μmol)，然后加入二异丙基乙胺(6.0mg，45μmol)，再加入合适的胺(60μmol)。反应平板在50℃加热15分钟并蒸发去溶剂。将残余物溶于DMSO并用基于LC-MS的纯化方法进行纯化(50mm×10mmPhenomenex Gemini柱，用10-100％乙腈-水梯度)。

方法C：

在酸(0.4mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.8mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.24mmol)和CH₂Cl₂(5mL)的混合物中加入合适的胺(0.5mmol)和DIPEA(0.2mL)。混合物室温搅拌过夜，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化以得到产物。

方法D：

在酸(1.0mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(385mg，2.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.5-1.0mmol)、DMF(2mL)和CH₂Cl₂(5mL)的混合物中加入胺(1.2mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL)。混合物室温搅拌过夜，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。残余物通过柱层析纯化以得到酰胺。

方法E：

0℃时，边搅拌边在酸(1.0mmol)的无水CH₂Cl₂(10mL)和DMF(2滴)的溶液中加入草酰氯(1.5mmol)。混合物在0℃搅拌1小时，然后回复室温放置3小时。真空除去溶剂。在0℃下将所得酸性氯化物的CH₂Cl₂(2mL)溶液加入胺(1.0mmol)的CH₂Cl₂(3mL)和吡啶(2mL)溶液。反应混合物室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。有机相用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。残余物通过层析纯化以得到酰胺。

方法F：

0℃下边搅拌边在酸(0.25mmol)的无水THF或CH₂Cl₂(5mL)和DMF(1滴)的溶液中加入草酰氯(0.40mmol)。混合物在0℃搅拌1小时然后回复室温。真空除去溶剂。在0℃下将所得酸性氯化物的CH₂Cl₂(2mL)溶液加入胺(0.25mmol)的CH₂Cl₂(10mL)、Et₃N(0.2mL)、DMAP(5mg)溶液。反应混合物室温搅拌过夜，然后用EtOAc(100mL)稀释。有机相用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩。残余物通过层析纯化以得到酰胺。

方法G：

在冷却(0℃)并充分搅拌的合适的酸(1当量)的CH₂Cl₂(约3mL/mmol)和DMF(催化量)的溶液中逐滴慢慢加入草酰氯(1.5当量)并将混合物搅拌1小时。将混合物真空浓缩并将残余物重悬于CH₂Cl₂。然后加入合适的胺(0.5-1.0当量)并将混合物搅拌1-48小时，然后使其形成溶液并纯化。

方法H：

室温下，边搅拌边在N，N-二甲基甲酰胺(每0.5mmol起始的酸约3mL)中的2-甲基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酸(1当量)和N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(1.05当量)的混合物中一次性加入N，N-二异丙基乙胺(1当量)。将混合物室温搅拌约2小时，然后一次性加入合适的胺(1当量)的DMF(1mL)溶液。将混合物搅拌过夜，然后倒入H₂O(30mL)和EtOAc(30mL)中以形成溶液。分离含水层和有机层，含水层用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(1×30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在真空下除去溶剂以得到粗制残余物。进行适当纯化以得到所需最终的化合物。

方法I：

将酸(1mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺盐酸盐(3mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(1.5mmol)和胺(2mmol)的混合物在DMF中室温搅拌过夜。混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离并用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将滤液真空浓缩成残余物，该残余物通过急骤柱层析纯化。

方法J：

在合适的酸(0.46mmol)、合适的胺(0.69mmol)和TFFH(0.69mmol)的无水吡啶(3mL)溶液中加入DIPEA(0.92mmol)并将反应混合物在60℃搅拌过夜。除去挥发物，将残余物悬浮于水，用EtOAc萃取，有机相用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，除去溶剂并对残余物进行层析以得到产物。

方法K：

在合适的酸(4.0mmol)、合适的胺(3.2mmol)和TFFH(6.0mmol)的无水吡啶(10mL)溶液中加入DIPEA(0.92mmol)并将反应混合物在70℃搅拌过夜。除去挥发物，将残余物悬浮于EtOAc，有机相用水、Na₂CO₃水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，除去溶剂并对残余物进行层析以得到产物。

方法L：

在酸(0.5mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(1.0mmol)的DMF(5mL)和CH₂Cl₂(5mL)溶液中加入胺(0.75mmol)和二异丙基乙胺(1.0mmol)。混合物在40℃搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残余物通过柱层析纯化以得到酰胺。

方法M：

边搅拌边在酸(1当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1当量)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(1当量)和Et₃N(2当量)的CH₂Cl₂(约3mL/0.125mmol)溶液中一次性加入胺(1当量)，搅拌混合物直到反应完成(通常放置过夜)。用大量CH₂Cl₂(30mL)稀释混合物并用H₂O(1×20mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析或制备型薄层层析纯化。

化合物54

0℃时，边搅拌边在4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酸(50mg，0.23mmol)的THF(5mL)和DMF(1滴)的溶液中加入草酰氯(0.10mL，1.2mmol)。混合物在0℃搅拌1小时然后回复室温。真空除去溶剂，在0℃时将所得酸性氯化物的CH₂Cl₂(2mL)溶液加入(5-氨基苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(20mg，0.11mmol)的CH₂Cl₂(5mL)、Et₃N(0.2mL)、DMAP(5mg)溶液中。反应混合物室温搅拌过夜，然后用EtOAc(100mL)稀释。有机相用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化以得到酯。将该酯溶于MeOH(10mL)并加入K₂CO₃(300mg)。将混合物室温搅拌3小时，然后用水和EtOAc处理。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。残余物用丙酮-己烷(1∶1)通过制备型薄层层析纯化以得到白色固体(10mg)。

化合物69

将N-(1-乙酰基-3，3-二甲基吲哚啉-6-基)-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酰胺(20mg)、CH₃CN(3mL)和5N aq.HCl(1mL)的混合物在80℃回流10小时。冷却后用aq.Na₂CO₃处理混合物并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩。残余物通过PLC纯化以得到淡黄色固体(10mg)。

化合物112

将10ml DCM中的4-(2-环戊基乙炔基)苯甲酸(42.6mg，0.000199mol)、(6-氨基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-2-基)甲醇(36.2mg，0.000200mol)、EDCI(1当量)和DIEA(2当量)的混合物在50℃搅拌过夜。反应混合物用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂后通过NP柱分离残余物。得到棕褐色固体产物(53％)。

化合物116

将10ml CH₂Cl₂中的4-(2-环戊基乙炔基)苯甲酸(23mg，0.10mmol)、EDCI(1当量)和DIPEA(2当量)的混合物室温搅拌20分钟。在该溶液中加入溶于5ml CH₂Cl₂的(6-氨基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-2-基)甲基甲磺酸酯(27mg，0.10mmol)。然后将反应混合物室温搅拌过夜。按照常规形成溶液和层析分离后获得黄色固体。

化合物117

将20ml DCM中的4-(2-环戊基乙炔基)苯甲酸(43mg，0.00020mol)、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-胺(35mg，0.00020mol)、EDC(1.0当量)和HOBt(1.0当量)的混合物室温搅拌过夜。反应混合物用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂并通过层析分离残余物。获得淡黄色固体产物(42mg)。

化合物197

将2-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酰胺(50mg，0.14mmol)、二氧化硒(46mg，0.41mmol)和1，4-二噁烷(10mL)的混合物在氮气下于80℃搅拌过夜。冷却后，混合物通过Celite过滤，滤液用aq.NaHCO₃处理并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩。将残余物溶于THF-H₂O(2∶1)(10mL)并缓慢加入NaBH₄(50mg)。混合物在室温搅拌2小时，然后用1N HCl酸化。用aq.NaHCO₃处理后用EtOAc萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩。残余物通过制备型薄层层析纯化以得到淡黄色固体状的N-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-甲基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酰胺(化合物198，11mg)和淡黄色固体状的N-(2-(羟甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-2-甲基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酰胺(化合物197，27mg)。

化合物225

将(E)-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)苯甲酰胺(200mg，0.0005mol)和二氧化硒(177mg，0.00160mol)加入20mL二噁烷并将反应物在氮气下于80℃加热过夜。将反应物冷却并通过Celite过滤。将滤液在EtOAc和NaHCO₃之间分配。将有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将残余物溶于THF/H₂O(2∶1；20mL)并分3次加入NaBH₄(200mg，5.3mmol)。将混合物室温搅拌2小时，然后加入1N HCl以终止反应。加入饱和NaHCO₃使混合物碱化并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，先用EtOAc/己烷(0-100％)作为洗脱液再用MeOH/CH₂Cl₂(0-3％)作为洗脱液以得到固体产物(40mg)，m/z＝392.6。通过制备型HPLC(水/乙腈)进一步纯化得到白色固体状产物(35mg)，m/z＝392.6。

化合物228

0℃时边搅拌边在(E)-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2-甲基苯甲酸(0.20g，0.87mmol)的CH₂Cl₂(50mL)和DMF(2滴)的溶液中加入草酰氯(0.11mL，1.3mmol)。混合物在0℃搅拌1小时，然后回复室温放置2h。真空除去溶剂。将上述酸性氯化物加入(7-氨基喹啉-3-基)甲醇(76mg，0.43mmol)的CH₂Cl₂(5mL)和吡啶(10mL)溶液。反应混合物室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物用EtOAc和NaHCO₃水溶液处理。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc/己烷(0-50％)作为洗脱液以得到酯[95mg，m/z：599.2(M+1)]。将该酯溶于MeOH(5mL)并加入K₂CO₃(200mg)。将混合物室温搅拌3小时，然后在真空下除去甲醇。残余物用水和EtOAc处理。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩。残余物用丙酮-CH₂Cl₂(1∶1)通过制备型薄层层析纯化以得到白色固体(43mg，24％)。LC-MS：2.29分钟，387.7(M+1)。

化合物229

边搅拌边在7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-基胺(50mg，0.3mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入(E)-4-(3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2-甲基苯甲酸(91.96mg，0.4mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(76.59mg，0.4mmol)、HOBt(62.98mg，0.46mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(2mg，0.02mmol)和DIPEA(139μL，0.8mmol)的无水DMF(3mL)溶液。反应物室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(50mL)并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(60分钟内0-5％MeOH，用DCM配制)纯化得到乳白色固体状的所需产物(39mg，30％)。

自动平行LC-MS纯化产品库的通用方法

用与Shimadzu LC泵相连的Perkin Elmer API100质谱仪纯化产品库。色谱法采用8分钟内10-100％乙腈-水梯度，流速为6毫升/分钟。所用柱为10×50mm YMC C18，用Gilson 204流分收集器收集化合物。

按照上述方法以及精通本领域的技术人员已知的合适试剂、原料和纯化方法，制备了或可以制备本发明的酰胺化合物。

提供这里的合成实施例和生物实施例以阐述本发明而非以任何方式限制本发明的范围。在下面的实施例中，除非另有说明，所有温度为摄氏温度。

已经按照本发明制备的化合物列于下面的表1。这些代表性化合物的合成是按照上述方法进行的，并用钙摄取试验中的抑制百分比表示化合物的活性，试验细节如下所述。

钙摄取试验。

通过测量表达hVR1的HEK 293细胞中胞内钙的变化以确定化合物对VR1受体的功能活性。检测化合物抑制激动剂诱导的钙流入的能力。使用FlexStation^(Molecular Devices)以96孔模式，采用双波长计量式(ratiometric)染料Fura2作为[Ca²⁺]水平的指示剂。

细胞系和培养条件：

将hVR1克隆入Invitrogen的pcDNA5/TO载体并稳定转化入Invitrogen的T-RexHEK293细胞系。使表达hVR1的HEK293细胞在涂有PDL的96孔黑壁塑料板上生长至融合(培养24小时)，板内的DMEM培养基中含有5％PenStrep、5％Glutamax、200μg/mL潮霉素、5μg/mL杀稻瘟素和10％热灭活FBS。测定前24小时将细胞转移到含有1μg/mL强力霉素的DMEM培养基中。测定前，将细胞和5μg/mL Fura-2(Molecular Probes)一起加入盐水溶液(130mMNaCl、3mM KCl、1mM CaCl₂、0.6mM MgCl₂、10mM HEPES、10mM葡萄糖和50mM蔗糖，pH7.4)，在37℃培养40分钟。然后吸出染料并替换成100μL盐水，再开始在Flex Station^中进行测定。

激动剂浓度和化合物稀释：

在测定开始时确定激动剂的EC₅₀，并用浓度等于其EC₅₀的激动剂作为刺激物进行测定化合物IC₅₀的试验。所用激动剂为辣椒素(EC₅₀＝2.5nM)和质子(盐水溶液+10mM柠檬酸，用HCl缓冲至pH5.7)。化合物的测试浓度为10nM-3.3μM。

该试验包括两个阶段：预处理阶段和处理阶段。在细胞中加入50μl化合物溶液(预处理)。一些情况下，在预处理之后加入50μl测试化合物的盐水溶液，pH5.1(处理)。如下检测化合物：在预处理阶段，将50μl 3x浓度的测试化合物的盐水溶液加入100μl含有细胞的盐水，使最终浓度为x。在处理阶段，在预处理后的预定时间在相应浓度的细胞中加入50μl测试化合物+激动剂溶液。

以4秒钟的间隔在340nm和380nm波长下进行记录并分析荧光比。反应为加入化合物-激动剂后的荧光比峰值减去处理之前的荧光比基线值，采用MolecularDevices的SoftMaxPro软件计算。按照下面的公式计算抑制百分比，该值示于表1：

[00427]表1：酰胺化合物

酸刺激试验：

用荧光成像系统FDSS 6000(Hamamatsu Photonics，日本)监测酸诱导的胞内钙浓度的变化。将休眠缓冲液(添加有10mM HEPES的HBSS，pH7.4)中的细胞悬液与不同浓度的测试化合物或休眠缓冲液(缓冲液对照)一起室温避光预培养15分钟。通过FDSS 6000在细胞中自动添加刺激溶液(添加有MES的HBSS，最终测定缓冲液，pH5.8)。从酸刺激后由缓冲液对照样品证实的半数增加值确定VR1拮抗剂的IC₅₀值，所得结果以及选择的本发明的化合物列于下面的表2。

表2：所选酰氨基化合物的IC₅₀数据

在人肝脏微粒体(HLM)中的半衰期

检测示例性的本发明的化合物(1μM)，并与3.3mM MgCl₂和0.78mg/mLHLM(HL101)一起在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中在96深孔平板中于37℃培养。将反应混合物分成2组：非P450组和P450组。仅在P450组的反应混合物中加入NADPH。在第0、10、30和60分钟时间点上收集等分P450组样品，其中0分钟时间点表示开始在P450组的反应混合物中加入NADPH的时刻。在第10和65分钟时间点上收集等分非P450组样品。收集的等分样品用含有内标物的乙腈溶液萃取。离心(2000rpm，15分钟)甩下沉淀的蛋白质。通过LC/MS/MS系统测定上清液中的化合物浓度。将化合物/内标物的峰面积比的自然对数对时间作图以获得半衰期值(T_1/2)。通过各点的最佳拟合直线的斜率即为代谢率(k)。用下面的公式将其转化为半衰期值：半衰期＝ln 2/k。实验结果和相应的T_1/2值列在下面的表3中。

表3：示例性化合物的半衰期(单位：小时)

将化合物静脉内或口服给予大鼠之后进行药代动力学评价。

实验开始前使雌性Sprague-Dawley大鼠适应至少24小时。在适应期内，所有动物自由取用食物和水。然而至少在实验开始前12小时取出动物笼子中的食物，但不取出水。在实验的前3小时内，仅让动物随意饮水。静脉内制剂和口服制剂各测试至少3只动物。对于静脉内制剂，将化合物溶于(0.25-1mg/mL)由3％二甲亚砜、40％PEG 400、剩下为40％Captisol水溶液(w/v)组成的混合物。对于口服制剂，将本发明的化合物溶于(2mg/mL)由5％-10％的Tween 80水溶液(v/v)和95％的0.5％甲基纤维素水溶液(w/v)组成的混合物。给药前将动物称重。用测得的体重来确定每只动物的剂量体积。

对于静脉内给药：剂量体积(mL/kg)＝1mg/kg/制剂浓度(mg/mL)。

例如，当制剂浓度低于0.5mg/mL时，剂量体积约为2mL/kg。对于PO大鼠，通常通过口饲管以2.5mL/kg给药以达到5mg/kg的剂量水平。对于IV给药，在给药后第2、5、15、30、60、120、180、300、480和1440分钟时通过颈静脉导管采集血样(采用预先经肝素处理的针头)。对于PO给药，在给药后第5、15、30、60、120、180、300、480和1440分钟时通过颈静脉导管采集血样(采用预先经肝素处理的针头)。在各时间点从动物获得约250uL血液。用等体积的0.9％的生理盐水代替血液以防止脱水。全血样品放置在冰上直到离心。然后将血样在4℃以14,000rpm离心10分钟，将血浆上层转移到干净的试管中并储存于-80℃。然后通过液相色谱-串联质谱分析所得血浆样品。测量血浆样品和给药溶液之后绘制血浆浓度-时间曲线。计算外推至无限远的浓度-时间曲线的曲线下面积(AUC_inf)作为血浆暴露量(Plasma exposure)。将AUC_inf平均并按照下式计算各个动物的口服生物利用度(％F)：

AUC_inf(IV，平均值)/AUC_inf(PO，标准化成它们各自的剂量水平)。％F为所有口服给药动物的平均％F。

实施例1

钙成像试验

VR1蛋白是一种热门控阳离子通道蛋白，它用大约10个钙离子交换1个钠离子，从而导致神经元膜去极化和胞内钙水平升高。因此可通过测量神经元如背根神经节内胞内钙水平的变化来确定化合物对VR1受体的功能活性。

使DRG神经元在PDL包被的96孔黑壁平板上生长，板内的DMEM培养基中含有5％PenStrep、5％Glutamax、200μg/mL潮霉素、5μg/mL杀稻瘟素和10％热灭活FBS。试验前将细胞和5μg/ml Fura2一起加入生理盐水溶液，在37℃放置40分钟。然后用生理盐水洗涤细胞以除去染料，然后开始实验。

将涂布的神经元转移到Nikon eclipse TE300显微镜载物台上的室内，之后用合适的荧光照射约10分钟再开始实验。试验包括两个阶段：预处理阶段和处理阶段。首先，用多管加样系统将测试化合物溶液加入细胞并放置1分钟(预处理)。之后立即在存在测试化合物时加入辣椒素(250nM)(处理)，典型的处理周期为20-60秒。

在340和380nm激发Fura2以指示钙离子的相对浓度。在整个实验过程中测量波长值的变化。将340nm测得的荧光值除以380nm测得的荧光值以计算荧光比。用IntelligentImaging的Slidebook软件采集数据。对辣椒素诱导的钙流入的抑制大于75％的所有化合物被认为是阳性的。

表4提供了获得的数据。图1显示了与辣椒素一起给予化合物225时得到的结果。反映钙流入的荧光降低。

表4

化合物编号	浓度	处理时间(秒)	对辣椒素诱导的钙流入的抑制％
				225	3nM	20	＞75

实施例2

用钙成像试验对VR1拮抗剂进行高通量分析以确定体外功效

根据表1中的数据，用上文所述的钙摄取试验的方法测量并评估在存在和不存在测试化合物时对辣椒素反应的抑制情况。这些数据也可用图2-6表示，其中，在存在代表性测试化合物时辣椒素反应显著降低。在不存在测试化合物时未观察到反应有这种降低。

实施例3

全细胞膜片箝电生理学

从新生大鼠或成年大鼠中取出背根神经节(DRG)神经元并涂布到聚-D-赖氨酸涂覆的玻璃盖玻片上。将涂布的神经元转移到测量室内以便用计算机控制的基于电磁阀的加样系统将药物溶液加入细胞。用标准DIC光学系统进行细胞成像。将拉得极细的玻璃电极插入细胞。采用pCLAMP8软件放大控制的Axon Instruments Multiclamp进行电压箝电生理学试验。

将细胞置于全细胞电压箝内，在以无缺口(gap-free)记录模式监测膜电流时维持电压为-80mV。加入500nM辣椒素30秒钟作为对照。加入30秒钟辣椒素前在细胞中加入各种浓度的测试化合物1分钟。对照试验和药物阳性辣椒素试验之间的差异被用来确定各测试化合物的功效。对辣椒素诱导的电流的抑制大于50％的所有化合物被认为是阳性的。用化合物240得到的数据列于表5。

表5

化合物编号	浓度	处理时间(秒)	对辣椒素诱导的电流的抑制％
				240	100nM	20	50

本说明书中引用的所有公报、专利和专利申请作为参考文献引用在本文中，就像各个单独的公报或专利申请特别和单独指出作为参考文献引用一样。

虽然为了便于清楚理解，通过举例和实施例稍微详细地说明了以上发明，但对本领域那些普通技术人员来说，根据本发明的描述，在不背离附带权利要求书的精神或范围的条件下作出某些改变和修改是显而易见的。所有这些在附带权利要求书范围内的修改均包含在该权利要求书的范围内。

Claims (64)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药及其立体异构体和互变异构体：

(1)，

其中：

W、Z、Y和X各自独立地为N或CR⁴；

L是-(CR⁵＝CR⁶)-或-(C≡C)-；

R¹是被以下基团取代的二环芳基或二环杂芳基：氢、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆烷氧基、氨基C₁-C₆烷氧基、取代的氨基C₁-C₆烷氧基、二C₁-C₆烷基氨基C₁-C₆烷氧基、环烷基C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷基芳基氨基、芳基C₁-C₆烷氧基、氨基、芳基、芳基C₁-C₆烷基、亚砜、砜、硫烷基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、硫酸、硫酸酯、叠氮基、羧基、氨甲酰基、氰基、环杂烷基、二C₁-C₆烷基氨基、卤代、杂芳氧基、杂芳基、杂烷基、羟基、硝基或硫代；

R³是CR⁶’R⁷R⁸；

各R⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆烷氧基、氨基C₁-C₆烷氧基、取代的氨基C₁-C₆烷氧基、二C₁-C₆烷基氨基C₁-C₆烷氧基、环烷基C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷基芳基氨基、芳基C₁-C₆烷氧基、氨基、芳基、芳基C₁-C₆烷基、亚砜、砜、硫烷基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、硫酸、硫酸酯、叠氮基、羧基、氨甲酰基、氰基、环杂烷基、二C₁-C₆烷基氨基、卤代、杂芳氧基、杂芳基、杂烷基、羟基、硝基或硫代；

R⁵和R⁶各自独立地为H、卤代或C₁-C₆烷基；和

R⁶’是氢、卤代或C₁-C₆烷基；R⁷和R⁸各自独立地为卤代或C₁-C₆烷基；或R⁷和R⁸一起形成C₃-C₈环烷基环；

其中，所述化合物不选自编号1-39的化合物。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R⁵和R⁶各自独立地为H、卤代或C₁-C₆烷基。

3.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是：

其中，A¹、A²、A³、A⁴、B¹和B²各自独立地为CR⁴’和N；且各R⁴’独立地为H、C₁-C₆烷基、卤代或羟基C₁-C₆烷基。

4.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是：

其中，A⁵和A⁸各自独立地为CR⁴’R⁴’、NR⁴’、O、S、SO或SO₂；

A⁶和A⁷各自独立地为CR⁴’、NR⁴’、CR⁴’R⁴’或CO；B³和B⁴各自独立地为CR⁴’和N；当R⁴’连接C时，各R⁴’独立地为H、C₁-C₆烷基、卤代或羟基C₁-C₆烷基，且当R⁴’连接N时，各R⁴’独立地为H或C₁-C₆烷基；和虚线键代表单键或双键。

5.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是：

其中，A⁹、A¹⁰和A¹¹各自独立地为CR⁴’、CR⁴’R⁴’、CO、CS、N、NR⁴’、O、S、SO或SO₂；B⁵和B⁶各自独立地为CR⁴’和N；

当R⁴’连接C时，各R⁴’独立地为H、C₁-C₆烷基、卤代或羟基C₁-C₆烷基，且当R⁴’连接N时，各R⁴’独立地为H或C₁-C₆烷基；和

各虚线键独立地代表单键或双键。

6.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是

其中，所述环可被R⁴’进一步取代，且R⁴’如权利要求4所述；且当可行时，环N可被H或C₁-C₆烷基进一步取代。

7.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是

其中，所述环可被R⁴’进一步取代，且R⁴’如权利要求4所述；且当可行时，环N可被H或C₁-C₆烷基进一步取代。

8.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是

其中，A¹、A²、A³、A⁴、B¹和B²各自独立地为CH和N；和R⁴’是C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基。

9.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是：

其中，A⁵和A⁸各自独立地为CH₂、CHMe、NH、NMe、O、S、SO或SO₂；和R⁴’是C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基。

10.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是：

其中，A⁹、A¹⁰和A¹¹各自独立地为CH、CH₂、N、NH、O或S；B⁵和B⁶各自独立地为CH和N；

各R⁴’独立地为H、C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基；和各虚线键独立地代表单键或双键。

11.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是

且其中，R⁴’如权利要求4所述。

12.如权利要求9-11中任一项所述的化合物，其中R⁴’是羟基C₁-C₆烷基。

13.如权利要求12所述的化合物，其中R⁴’是-(CH₂)_n-OH；且其中，n选自1-3。

14.如权利要求13所述的化合物，其中R⁴’是CH₂OH。

15.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是

其中，当可行时，所述环N可被H或C₁-C₆烷基进一步取代。

16.如权利要求1所述的化合物，其中W、X、Y和Z各自为CR⁴。

17.如权利要求1所述的化合物，其中W、X、Y和Z之一是N，且其余的独立地为CR⁴。

18.如权利要求1所述的化合物，其中W是N，X、Y和Z各自为CR⁴。

19.如权利要求1所述的化合物，其中W和X各自为CR⁴；且Y和Z各自为CR⁴”，且其中，R⁴”独立选自氢、C₁-C₆烷基、三卤代C₁-C₆烷基、砜和卤代。

20.如权利要求19所述的化合物，其中各R⁴”独立地为H、CH₃、CF₃、Cl、F或SO₂Me。

21.如权利要求1所述的化合物，其中W、X和Z各自为CH；Y是C-CH₃、C-Cl或C-F。

22.如权利要求19所述的化合物，其中R⁴是H。

23.如权利要求1所述的化合物，其中L是-(CR⁵＝CR⁶)-；且其中，R⁵和R⁶各自独立地为H、卤代或C₁-C₆烷基。

24.如权利要求1所述的化合物，其中L是-CH＝CH-。

25.如权利要求1所述的化合物，其中L是-C≡C-。

26.如权利要求1所述的化合物，其中R³是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

27.如权利要求1所述的化合物，其中R³是环丙基或CF₃。

28.如权利要求1所述的化合物，其中R³是叔丁基。

29.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

4-[(E)-3，3-二甲基丁-1-烯基]-N-(5-异喹啉基)苯甲酰胺；

4-[(E)-3，3-二甲基丁-1-烯基]-N-(3-喹啉基)苯甲酰胺；

4-[(E)-3，3-二甲基丁-1-烯基]-N-(1-甲基吲哚-5-基)苯甲酰胺；

N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酰胺；

6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(1-甲基吲哚-6-基)吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-异喹啉基)-4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酰胺；

N-(3-喹啉基)-4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-N-(3-喹啉基)苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-N-(5-异喹啉基)苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)苯甲酰胺；

N-(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酰胺；

N-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酰胺；

N-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-[2-(羟甲基)苯并噻唑-5-基]-4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酰胺；

N-[2-(羟甲基)苯并噻唑-5-基]-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-甲基苯并噻唑-5-基)苯甲酰胺；

N-(9-氧代-7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-2，4，11-三烯-3-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(8，8-二甲基-9-氧代-7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-2，4，11-三烯-3-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(1，4，4-三甲基-2，3-二氢喹啉-7-基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(5-异喹啉基)-3-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰胺；

N-(4-氧代-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(5-氧杂-2-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(8，8-二甲基-7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-2，4，11-三烯-3-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-乙氧基-N-(5-异喹啉基)苯甲酰胺；

2-氯-6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(5-异喹啉基)吡啶-3-甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[3，3-二甲基-1-(2-吗啉代乙基)吲哚啉-6-基]苯甲酰胺；

N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-吲哚啉-6-基)-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(3，3-二甲基吲哚啉-6-基)苯甲酰胺；

N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酰胺；

N-(3，3-二甲基-4-氧代-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(3，3-二甲基-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(2-甲基-5-氧杂-2-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-8-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(1-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-7-基)苯甲酰胺；

N-(5-异喹啉基)-3-甲基-4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酰胺；

N-(5-异喹啉基)-4-[(E)-3，3，3-三氟-1-甲基-丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(5-异喹啉基)-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]-N-(8，8，10-三甲基-9-氧代-7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-2，4，11-三烯-3-基)苯甲酰胺；

N-(1-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-7-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-N-(1-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-7-基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[3-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]-N-(8，8，10-三甲基-7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-2，4，11-三烯-3-基)苯甲酰胺；

N-(10-甲基-9-氧代-7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-2，4，11-三烯-3-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(1-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-7-基)吡啶-3-甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-N-[3-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-N-[4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

N-(10-甲基-7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-2，4，11-三烯-3-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(5-异喹啉基)-4-[(E)-3，3，3-三氟-2-甲基-丙-1-烯基]苯甲酰胺；

5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(1-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-7-基)吡啶-2-甲酰胺；

5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(5-异喹啉基)吡啶-2-甲酰胺；

N-(1，1-二氧代苯并噻吩-6-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟-2-甲基-丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-3-(环丙基甲氧基)-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)苯甲酰胺；

2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)嘧啶-5-甲酰胺；

N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟-1-甲基-丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-[4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-N-(1-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-7-基)苯甲酰胺；

N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟-1-甲基-丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-N-(5-异喹啉基)苯甲酰胺；

N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟-2-甲基-丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-N-[(4S)-4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-N-[(4R)-4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-N-(3-甲基噌啉-5-基)苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-N-(5-氧杂-2-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基)苯甲酰胺；

N-[(4R)-4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-[(4S)-4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(3-甲基噌啉-5-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟-1-甲基-丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-3-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯甲酰胺；

N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-N-[4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

N-(3-甲基噌啉-5-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(3-甲基-5-异喹啉基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-喹喔啉-6-基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-N-[8-(甲基磺酰氧基甲基)-7，10-二氧杂二环[4.4.0]癸-1，3，5-三烯-3-基]苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)苯甲酰胺；

2-甲基-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-氯-6-(2-环丙基乙炔基)-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)吡啶-3-甲酰胺；

2-甲氧基-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(Z)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-2-甲氧基-4-[(Z)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-2-甲氧基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-2-氟-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-2-氟-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲氧基-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-2，6-二氟-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-2，6-二氟-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)苯甲酰胺；

N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-N-[4-(环丙基甲氧基甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

N-[4-(环丙基甲氧基甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基-苯甲酰胺；

2-氟-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-氟-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(Z)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(8-氯-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-2-甲基-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-2-甲基-苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-N-[4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基)-2-氟-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-2-氟-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-2-氟-苯甲酰胺；

2-氯-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)苯甲酰胺；

2-氯-4-(2-环丙基乙炔基)-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)苯甲酰胺；

2-氯-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-氟-N-[4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-2-氟-N-[4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-N-[4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-2-甲基-苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-2-甲基-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟-N-[4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-2-氟-苯甲酰胺；

2-氯-4-(2-环丙基乙炔基)-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

2-氯-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-氯-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(2-环戊基乙炔基)-N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-2-甲基磺酰基-苯甲酰胺；

2-氟-N-(5-异喹啉基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-氯-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(5-异喹啉基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基-N-(2-甲基苯并噻唑-5-基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(5-异喹啉基)-2-甲基-苯甲酰胺；

2-氯-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(3-喹啉基)苯甲酰胺；

2-氯-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-甲基苯并噻唑-5-基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2，6-二氟-N-(5-异喹啉基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4，4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2，6-二氟-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-2-氟-N-[(4R)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟-N-[(4R)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-2-氟-N-[(4S)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟-N-[(4S)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟-N-(2-甲基苯并噻唑-5-基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟-N-(3-喹啉基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟-N-(5-异喹啉基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟-N-(5-异喹啉基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；

2-氟-N-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-氟-N-(3-喹啉基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2，6-二氟-N-(3-喹啉基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2，6-二氟-N-(2-甲基苯并噻唑-5-基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基-N-(3-喹啉基)苯甲酰胺；

2-氯-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[(4S)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]苯甲酰胺；

2-氯-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[(4R)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[(4R)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

N-[4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

2-甲基-N-(3-喹啉基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-甲基-N-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(4-羟基-2-氧杂-6-氮杂二环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-氯-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-N-[4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(1H-吲哚-7-基)-2-甲基-苯甲酰胺；

2-氟-N-[(4S)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[(4S)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

N-[(4S)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-甲基-N-(3-甲基-5-异喹啉基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[2-(羟甲基)苯并噻唑-5-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

N-苯并噻唑-5-基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基-苯甲酰胺；

N-(1-氯-5-异喹啉基)-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基-苯甲酰胺；

N-(1-氯-5-异喹啉基)-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-[(E)-3，3-二甲基丁-1-烯基]-2-甲基-N-(3-喹啉基)苯甲酰胺；

N-(2，9-二氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5，7-四烯-4-基)-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基-苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2-甲基-苯甲酰胺；

N-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基-苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基-N-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[7-(羟甲基)-3-喹啉基]-2-甲基-苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基-N-(2-氧代-3H-苯并噁唑-6-基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[8-(羟甲基)-2，7，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，7，10-四烯-4-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

2-甲基-N-(8-喹啉基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-甲基-N-(6-喹啉基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-甲基-N-(5-喹啉基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-甲基-N-(7-喹啉基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-[2-(羟甲基)苯并噻唑-5-基]-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-[3-(羟甲基)-7-喹啉基]-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-甲基-N-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-3-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(5，7-二氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯-3-基)-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-[3-(羟甲基)-1H-吲唑-6-基]-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-[3-(羟甲基)-5-氧杂-2，10-二氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-8-基]-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-[3-(羟甲基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-[2-(羟甲基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-茚满-4-基-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-甲基-N-萘满-1-基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-甲基-N-(2-甲基-6-喹啉基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺。

30.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

N-(5-异喹啉基)-4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酰胺；

N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)4-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)苯甲酰胺；

N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟-1-甲基-丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-[(4R)-4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-[(4S)-4-(羟甲基)-2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-甲基-N-(2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(2-环丙基乙炔基)-2-氟-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2，6-二氟-N-(5-异喹啉基)苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟-N-[(4R)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟-N-[(4S)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟-N-(5-异喹啉基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；

2-甲基-N-(3-喹啉基)-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

2-氟-N-[(4S)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[(4S)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

N-[(4S)-4-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基]-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-[2-(羟甲基)苯并噻唑-5-基]-2-甲基-苯甲酰胺；

N-苯并噻唑-5-基-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基-苯甲酰胺；

N-(1-乙酰基吲哚啉-6-基)-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基-苯甲酰胺；

4-[(E)-3，3-二甲基丁-1-烯基]-2-甲基-N-(3-喹啉基)苯甲酰胺；

N-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-2-甲基-苯甲酰胺；

N-[2-(羟甲基)苯并噻唑-5-基]-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺；

N-[3-(羟甲基)-5-氧杂-2，10-二氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-8-基]-2-甲基-4-[(E)-3，3，3-三氟丙-1-烯基]苯甲酰胺。

31.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药及其立体异构体和互变异构体：

其中：W、Z、Y和X各自独立地为N或CR⁴；

L是-(CR⁵＝CR⁶)-或-(C≡C)-；

R¹是取代或未取代的：

B³和B⁴各自独立地为CR⁴’或N；A¹和A⁴独立地为CR⁴’R⁴’、NR⁴’、O、S、SO或SO₂；

R⁴’是C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基；

R³是CR⁶’R⁷R⁸；

各R⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₂-C₆酰基、C₂-C₆酰基氨基、C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆烷基硫代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷基芳基氨基、芳基C₁-C₆烷氧基、氨基、芳基、芳基C₁-C₆烷基、亚砜、砜、硫烷基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、硫酸、硫酸酯、二羟基磷酰基、氨基羟基磷酰基、叠氮基、羧基、氨甲酰基、氰基、环杂烷基、二C₁-C₆烷基氨基、卤代、杂芳氧基、杂芳基、杂烷基、羟基、硝基或硫代；

R⁵和R⁶各自独立地为H、卤代、C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基；

R⁶’是氢、卤代、C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基；R⁷和R⁸各自独立地为卤代、C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基；或R⁷和R⁸一起形成取代或未取代的C₃-C₈环烷基环；和

其中所述化合物不选自编号1、11、38和42的化合物。

32.如权利要求29所述的化合物，其中R⁴’是羟基C₁-C₆烷基。

33.如权利要求29所述的化合物，其中R⁴’是-(CH₂)_n-OH；且其中的n选自1-6。

34.如权利要求29所述的化合物，其中R⁴’是CH₂OH。

35.如权利要求29所述的化合物，其中W和X各自为CR⁴；且Y和Z各自为CR⁴”，且其中的R⁴”独立选自氢、C₁-C₆烷基、三卤代C₁-C₆烷基和卤代。

36.如权利要求35所述的化合物，其中各R⁴”独立地为H、CH₃、CF₃、Cl或F。

37.如权利要求29所述的化合物，其中W、X和Z各自为CH；且Y是C-CH₃、C-C1或C-F。

38.如权利要求35所述的化合物，其中R⁴是H。

39.如权利要求29所述的化合物，其中R¹是

且其中，当可行时，所述环N可被H或C₁-C₆烷基进一步取代。

40.如权利要求29所述的化合物，其中R¹是

41.如权利要求29所述的式(IV)或(V)的化合物：

42.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药及其立体异构体和互变异构体：

其中：

W、Z、Y和X各自独立地为N或CR⁴；

L是取代或未取代的-(CR⁵＝CR⁶)-或-(C≡C)-；

R¹是取代或未取代的：

A¹、A²和A³各自独立地为CR⁴’、CR⁴’R⁴’、CO、CS、N、NR⁴’、O、S、SO或SO₂；

各R⁴’独立地为H、取代或未取代的C₁-C₆烷基或芳基；

各虚线键代表单键或双键；

R³是CR⁶’R⁷R⁸；

各R⁴独立地为氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、酰基、酰基氨基、C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆烷基硫代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷基芳基氨基、芳基C₁-C₆烷氧基、氨基、芳基、芳基C₁-C₆烷基、亚砜、砜、硫烷基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、硫酸、硫酸酯、二羟基磷酰基、氨基羟基磷酰基、叠氮基、羧基、氨甲酰基、氰基、环杂烷基、二C₁-C₆烷基氨基、卤代、杂芳氧基、杂芳基、杂烷基、羟基、硝基或硫代；

R⁵和R⁶各自独立地为H、卤代或取代或未取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆亚烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆亚烯基、C₂-C₆炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；

R⁶’是氢、卤代或取代或未取代的C₁-C₆烷基；R⁷和R⁸各自独立地为卤代或取代或未取代的C₁-C₆烷基；或R⁷和R⁸一起形成取代或未取代的C₃-C₈环烷基环；

其中所述化合物不选自编号2、4、9-10、16-17、25-29、33、37-38或39的化合物。

43.如权利要求42所述的化合物，其中W和X各自为CR⁴；且Y和Z各自为CR⁴”，且其中，R⁴”独立选自氢、C₁-C₆烷基、三卤代C₁-C₆烷基和卤代。

44.如权利要求43所述的化合物，其中各R⁴”独立地为H、CH₃、CF₃、Cl或F。

45.如权利要求42所述的化合物，其中W、X和Z各自为CH；Y是C-CH₃、C-Cl或C-F。

46.如权利要求43所述的化合物，其中R⁴是H。

47.如权利要求42所述的化合物，其中R¹是取代或未取代的

其中，当可行时，所述环N可被H或C₁-C₆烷基进一步取代。

48.式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药及其立体异构体和互变异构体：

其中：

W、Z、Y和X各自独立地为N或CR⁴；

L是取代或未取代的-(CR⁵＝CR⁶)-或-(C≡C)-；

R³是CR⁶’R⁷R⁸；

各R⁴独立地为氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、酰基、酰基氨基、C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆烷基硫代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷基芳基氨基、芳基C₁-C₆烷氧基、氨基、芳基、芳基C₁-C₆烷基、亚砜、砜、硫烷基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、硫酸、硫酸酯、二羟基磷酰基、氨基羟基磷酰基、叠氮基、羧基、氨甲酰基、氰基、环杂烷基、二C₁-C₆烷基氨基、卤代、杂芳氧基、杂芳基、杂烷基、羟基、硝基或硫代；

R⁵和R⁶各自独立地为H、卤代或取代或未取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆亚烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆亚烯基、C₂-C₆炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；

R⁴’是取代或未取代的C₁-C₆烷基；和

R⁶’是氢、卤代或取代或未取代的C₁-C₆烷基；R⁷和R⁸各自独立地为卤代或取代或未取代的C₁-C₆烷基；或R⁷和R⁸一起形成取代或未取代的C₃-C₈环烷基环。

49.如权利要求48所述的化合物，其中W和X各自为N或CR⁴；且Y和Z各自为N或CR⁴”，且其中，R⁴”独立选自氢、C₁-C₆烷基、三卤代烷基和卤代。

50.如权利要求49所述的化合物，其中各R⁴”独立地为H、CH₃、CF₃、Cl或F。

51.如权利要求48所述的化合物，其中W、X和Z各自为N或CH；Y是C-CH₃、C-Cl或C-F。

52.如权利要求49所述的化合物，其中R⁴是H。

53.如权利要求48所述的化合物，其中R⁴’是羟基取代的C₁-C₆烷基。

54.如权利要求48所述的化合物，其中R⁴’是-(CH₂)_n-OH；且其中，n选自1-6。

55.如权利要求48所述的化合物，其中R⁴’是CH₂OH。

56.药物组合物，其含有药学上可接受的载体和药物有效量的如权利要求1-55中任一项所述的化合物。

57.如权利要求56所述的药物组合物，其中所述载体是肠胃外载体、口服载体或局部载体。

58.预防、治疗、缓解或控制疾病或症状的方法，所述方法包括给予需要这种预防、治疗、缓解或控制的患者预防或治疗有效量的如权利要求1-55中任一项所述的化合物或如权利要求56或57所述的药物组合物。

59.制备如权利要求1-55中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括在足以形成如权利要求1-55中任一项所述的化合物的条件下使式R³-L-Cy-COCl的化合物接触式R¹R²NH的化合物；且其中，Cy是芳基或杂芳基。

60.如权利要求1-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用作药物或药剂。

61.如权利要求1-55中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物在制备治疗需要VR1拮抗剂的疾病的药物中的应用。

62.如权利要求61所述的应用，其中所述疾病选自：急性脑缺血，疼痛，慢性疼痛，急性疼痛，伤害性疼痛，神经性疼痛，炎性痛，疱疹后神经痛，神经病，神经痛，糖尿病性神经病，HIV-相关性神经病，神经损伤，类风湿性关节痛，骨关节痛，烧伤，背痛，内脏痛，癌症疼痛，牙痛，头痛，偏头痛，腕管综合征，纤维肌痛，神经炎，坐骨神经痛，骨盆超敏反应，坐骨神经痛，月经痛，膀胱疾病如失禁、排尿紊乱、肾绞痛和膀胱炎，炎症如烧伤、类风湿性关节炎和骨关节炎，神经变性疾病如中风、中风后疼痛和多发性硬化，肺部疾病如哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管狭窄，胃肠道病症如胃食管返流疾病(GERD)、吞咽困难、溃疡、肠应激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、大肠炎和克罗恩病，缺血如脑血管缺血，呕吐如癌症化疗诱导的呕吐和肥胖。

63.治疗包括人类在内的哺乳动物的需要VR1拮抗剂的疾病的方法，所述方法包括用有效量的如权利要求1-57中任一项所定义的化合物或用其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。

64.如权利要求1-55中任一项所定义的化合物与另一种药物活性剂的组合。

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