CN108503579B - 芬太尼类似物及其应用 - Google Patents
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Abstract
芬太尼类似物及其应用，化合物符合下述结构通式：
其中，R1为氢、甲基、羟基、甲氧基、卤素、氰基，R2为苯基、苄基、3,5‑二甲基苄基。本发明的化合物体现μ‑阿片受体激动作用，弱β‑arrestin2(抑制素蛋白2)招募作用。因此，本发明的化合物可作为镇痛药物，可以克服激活β‑arrestin2信号通路导致的呼吸抑制作用。
Description
技术领域
本方面属于制药领域，提供一类能够激动μ-阿片受体G-蛋白偶联信号通路，但较少激活β-抑制素蛋白2(β-arrestin2)信号通路的芬太尼类似物及其应用。
背景技术
芬太尼是临床上最常用的镇痛药物之一，用于缓解急性疼痛。芬太尼透皮剂临床上用于治疗慢性疼痛，如癌症性疼痛。由于这些药物长期使用，会产生耐受、成瘾、恶心、呕吐、呼吸抑制、便秘、内分泌失调等一系列副作用。因此，目前临床上还没有合适的治疗药物以满足慢性疼痛患，特别是癌症性疼痛患者的需要。呼吸抑制是芬太尼临床上一个主要副作用，不当使用和吸毒人员过量摄取造成的呼吸抑制是芬太尼致死的主要原因。
芬太尼通过作用于阿片受体起作用。阿片受体主要分为μ、δ、κ三种，芬太尼主要通过作用于μ-受体起作用。阿片受体是G-蛋白偶联的受体蛋白，当配体激动阿片受体时，它即激动偶联的G-蛋白信号通路，也激活β-抑制素蛋白2(β-arrestin2)的信号通路。阿片受体的药理学和药物化学研究表明，兼具μ-受体激动活性δ-受体拮抗活性的阿片配体具有弱的耐受性和依赖性(ACS Chem Neurosci.2013；4(9):1256-66；Br J Pharmacol.2018,doi:10.1111/bph.14148,in press)。近来药理学研究表明，G-蛋白信号通路的激活和镇痛作用有关，β-arrestin2信号通路的激活和阿片受体的副作用，特别是呼吸抑制有关。偏向性的(biased)激活G-蛋白信号通路而很少或不激活β-arrestin2信号通路的阿片配体和吗啡相比具有更低的呼吸抑制作用和更高的治疗指数(J Pharmacol Exp Ther.2013；344(3):708-17)。最近，G-蛋白偏向(G-protein biased)的阿片受体激动剂的研究受到研究人员和制药公司的高度关注。TRV130(oliceridine)是一个G-蛋白偏向的阿片受体，最近该药完成了临床研究(J Pain Res.2017；10:2413-2424；Pain.2014；155(9):1829-35；J MedChem.2013；56(20):8019-31)。在研究中TRV130和吗啡相比体现了具有显著差异的恶心、呕吐、呼吸抑制发生率，Trevena公司已在17年向美国FDA提出了新药申请。最近，Manglik等报道了G-蛋白偏向的PZM21，该化合物在动物模型上没有呼吸抑制作用(Manglik A,et al,Nature,2016,537,185-190),Schmid等报道了G-蛋白偏向的SR系列化合物，这些化合物体现镇痛活性的同时，呼吸作用也很弱(Schmid CL,et al.Cell,2017,171,1165-75)，进一步的研究发现，对β-arrestin2信号通路作用越弱，药物的安全性越高，治疗窗口越宽。这些药理化学和药物化学的研究为新型镇痛药物的研究提供了方向。
通过对芬太尼的构效关系研究，我们发现，数个芬太尼类似物在保留强大μ-受体激动活性的同时，大大降低了对β-arrestin2信号通路的激活作用，提示新的芬太尼类似物和芬太尼相比具有更低的呼吸抑制作用和更宽的治疗窗口。另外，其中一个化合物虽然μ-受体激动活性较弱，但体现较强的δ-拮抗活性及对β-arrestin2信号通路完全没有激活作用，提示这样的化合物耐受性、依赖性、呼吸抑制、胃肠道副作用都很低。
发明内容
解决的技术问题：本发明提供了一类具有低β-arrestin2蛋白激活作用的芬太尼类似物，及其在镇痛治疗中的应用。
技术方案：芬太尼类似物，符合下述结构通式：
其中，R1为氢、甲基、羟基、甲氧基、卤素或氰基，R2为苯基、苄基或3,5-二甲基苄基。
上述芬太尼类似物，结构式优选为以下任意一种化合物：
上述芬太尼类似物在药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为无毒无机酸或有机酸加成盐。
上述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐。
上述芬太尼类似物及其在药学上可接受的盐在制备预防或治疗疼痛同时降低抑制呼吸作用药物中的应用。
本发明涉及的化合物的合成可由下述合成示意路线表示。
2-芳基溴乙烷的合成方法：
试剂和条件：(i)Mg,CH3CH2Br,THF,30℃,6.5h,之后环氧乙烷,-15℃到室温，12h，(ii)PBr3,CCl4,60℃,1h；(iii)BBr3,CH2Cl2,-15℃到室温,2h。
芬太尼类似物的合成方法：
试剂和条件:(i)RNH2,p-TsOH,
MS,甲苯，回流12h；(ii)NaBH4,MeOH,回流3h；(iii)丙酰氯，CHCl3,-15℃到室温，12h；(iv)Pd/C,1大气压氢气，MeOH,50℃,3d；(v)ArCH2CH2Br,Et3N，甲苯，回流24h。
芬太尼类似物合成方法：
试剂和条件：(i)PhCH2NH2,p-TsOH,
分子筛，甲苯，回流12h；(ii)NaBH4,MeOH,回流3h；(iii)丙酰氯，CHCl3,-15℃，到室温，12h；(iv)6.4mol/L HCl/二氧六环，室温，1h；(v)ArCH2CH2Br,Et3N,甲苯，回流48h。
有益效果：芬太尼是临床上常用的镇痛药物，呼吸抑制是芬太尼主要的副作用之一。按药理学的最新发现，即激活G-蛋白而很少激活β-arrestin2信号通路的阿片配体，呼吸及胃肠道副作用较低。本发明发现的芬太尼类似物体现了较弱的β-arrestin2信号通路激活作用，有望克服芬太尼的呼吸抑制作用。另外，化合物15不仅对β-arrestin2信号通路完全没有激活作用，还体现较强的δ-拮抗活性，这样的化合物即可克服呼吸抑制、胃肠道副作用，还可以克服耐受和成瘾。
附图说明
图1：芬太尼类似物对μ-受体的激动活性图。其中A为模拟体液(SBF)或在三种测试药物浓度(0.1,1和10μM)下，forskolin刺激HEK-FMOP#5细胞的平均cAMP水平，B为上述表示为相对百分比的cAMP水平。DAMGO(MOP受体特异性激动剂)作为阳性对照，DPDPE(DOP受体激动剂)和U69593(KOP受体激动剂)是阴性对照。使用不含foskolin的SB缓冲液测定细胞中cAMP的基础水平。N＝3。DAMGO是μ-阿片受体强激动剂。由图可知，化合物8-12是μ-受体强激动剂，在1μΜ时和DAMGO活性相当。化合物14和15是中等强度μ-受体激动剂，其IC50约为100nΜ。
图2：芬太尼类似物对μ-受体的拮抗活性图。其中A为DAMGO(1μM)，加或不加测试药物(100μM)，forskolin-刺激HEK-FMOP#5细胞的cAMP平均水平，B为上述相对百分比。使用不含foskolin的SB缓冲液测定细胞cAMP的基础水平。纳洛酮(NX,10μM)作为阳性对照。N＝3.化合物8-11几乎不显示μ-受体拮抗活性。化合物12和14显示弱μ-受体拮抗活性。
图3：芬太尼类似物对δ-受体的激动活性图。其中A为模拟体液(SBF)或在三种测试药物浓度下(0.1,1and 10μM)forskolin-刺激HEK-FDOP#5细胞的cAMP平均水平，B为上述相对百分比。δ-受体选择性激动剂DPDPE用于阳性对照，κ-受体激动剂U69593、μ-受体激动剂DAMGO用于阴性对照。不含foskolin的SB缓冲液用于测定基础cAMP基础水平。N＝3。除化合物8显示较弱的δ-受体激动活性外，其它化合物没有活性或可忽略不计。
图4：芬太尼类似物对δ-受体的拮抗活性图。其中A为δ-受体激动剂DPDPE(1μM)，加或不加测试药物100μM的条件下，forskolin-刺激HEK-FDOP#5细胞的cAMP平均水平，B为上述相对百分比。不含forskolin的SB缓冲液用于测定cAMP的基础水平。δ-受体选择性拮抗剂naltriben(NTB,10μM)为阳性对照。N＝3。化合物8-12和14对δ-受体的拮抗活性很小。化合物15显示中等强度的δ-受体的拮抗活性。
图5：芬太尼类似物对κ-受体的激动活性图。其中A为模拟体液(SBF)或三种测试药物浓度存在下(0.1μM,1μM and 10μM)forskolin-刺激HEK-FKOR#3细胞的平均cAMP水平，B为上述相对百分比。选择性κ-受体激动剂U69593用于阳性对照，DPDPE、DAMGO用于阴性对照。不含foskolin的SB缓冲液用于测定细胞基础cAMP水平。N＝3.只有化合物8显示较弱的κ-受体激动活性。
图6：芬太尼类似物对κ-受体的拮抗活性图。其中A为κ-受体拮抗剂U69593(1μM)，加或不加测试药物(100μM)条件下，forskolin-刺激HEK-FKOR#3细胞的平均cAMP水平，B为上述相对百分比。不含forskolin的SB缓冲液用于测定cAMP的基础水平。Naloxone(NX,100μM)为阳性对照。N＝3。除化合物8和11外，其它化合物都显示较强的κ-受体拮抗活性。
图7：芬太尼类似物对μ-受体介导的β-arrestin2蛋白招募活性图。表达MOR-Rluc8.1和GFP2-βArr2的HEK细胞的平均(±SEM)BRET比率。浓度-响应曲线表明各种配体促进MOP受体和β-arrestin2之间相互作用的效果。数据都以DALDA为标准进行归一化。N＝3。有文献显示芬太尼的β-arrestin2招募活性是DAMGO的4.3倍(53nM vs 229nM)(Schmid CL,et al.Cell,2017,171,1165-75)。由图显示，除了化合物8的β-arrestin2招募活性强于DAMGO之外，其它的芬太尼类似物都弱于DAMGO。特别是显示强μ-受体激动活性的10，11和12和DAMGO相比对β-arrestin2招募活性从效力(potency)和效能(efficacy)上都大幅降低。化合物10(820nM)，11(2.4μM)和12(2.4μM)的β-arrestin2招募活性和DAMGO(401nM)相比分别降低了2倍、6倍和6倍。因此，套用文献的比值(Schmid CL,et al.Cell,2017,171,1165-75)，本发明的芬太尼类似物10、11、12和芬太尼相比β-arrestin2招募活性下降了8.6倍、25.8倍、25.8倍。由于β-arrestin2招募活性和呼吸抑制等副作用呈正相关(Schmid CL,etal.Cell,2017,171,1165-75)，因此，本发明的化合物由于大幅降低的β-arrestin2招募活性，其呼吸抑制作用和芬太尼相比有望大幅降低。化合物14和15几乎不显示β-arrestin2招募活性，考虑到它们也是μ-受体的激动剂(IC50约为100nM)，因此，14和15也是G蛋白偏向的激动剂。特别是化合物15还体现较强的δ-受体拮抗活性。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 2-(2,6-二甲基苯基)乙醇(2a)
在250mL三颈瓶中加入干燥的四氢呋喃20mL和镁粉7.13g(297mmol)，加热至回流后撤去回流装置，使四氢呋喃蒸气充满反应瓶。用水泵抽去四氢呋喃蒸气至抽干。停止减压，通氮气，装上滴液漏斗，冷却至30℃。滴液漏斗中先加入40mL干燥的四氢呋喃和2.01mL(27mmol)溴乙烷，于搅拌及氮气保护下使其快速流入反应瓶内。再向滴液漏斗中加入2，6-二甲基溴苯50g(270mmol)和干燥的四氢呋喃80mL，于30℃、搅拌及氮气保护下滴入反应瓶中，约1h滴完。滴完后在30℃下继续搅拌6.5h，见镁粉几乎没有剩余，反应液灰黑色。冷却至室温。
用注射器抽取环氧乙烷16.4mL(324mmol)，并于冰盐浴搅拌下注射入反应液中，继续于冰盐浴下搅拌30min后，30℃氮气保护下搅拌过夜，反应液无变化。将100mL饱和氯化铵溶液于冰盐浴搅拌下滴加入反应液中，分层，上层为黄色液体，下层为灰色粘稠固体。倾出上层液体，旋蒸至干得黄色油状物。下层固体用100mL稀盐酸(体积比1:1)溶解后，二氯甲烷萃取(100mL×3)，并用二氯甲烷将上述黄色油状物溶解，合并二氯甲烷溶液(黄色液体)，用饱和氯化钠溶液洗涤后，加入无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液旋蒸至干得黄色液体，即化合物2粗产物。将该粗产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯质量比＝5:1)，得乳白色固体27.3g，收率67.3％，TLC:Rf＝0.62(石油醚:乙酸乙酯质量比＝5:1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.36(s,6H),2.97(t,J＝7.35Hz,2H),3.77(t,J＝7.62Hz,2H),7.02(s,3H).
实施例2 2-(2,4,6-三甲基苯基)乙醇(2b)
从2,4,6-三甲基溴苯17.4g(87mmol)出发按2a描述的方法得到2b 10.1g.Yield70.5％；TLC:Rf＝0.52(PE:EtOAc＝5:1).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.25(s,3H),2.32(s,6H),2.93(t,J＝7.56Hz,2H),3.75(t,J＝7.32Hz,2H),6.85(s,2H).
实施例3 2-(2,6-二甲基-4-甲氧基苯基)乙醇(2c)
从2,6-二甲基-4-甲氧基溴苯25.1g(116mmol)出发按2a描述的方法得到2c11.2g.收率53.1％；TLC:Rf＝0.40(PE:EtOAc＝5:1).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.33(s,6H),2.89(t,J＝7.35Hz,2H),3.70-3.80(m,5H),6.59(s,2H).
实施例4 2-(2,6-二甲基苯基)溴乙烷(3a)的合成
将2-(2，6-二甲基苯基)乙醇(2a)5.00g(33.3mmol)溶于40mL四氯化碳，另取三溴化磷9.91g(36.6mmol)溶于10mL四氯化碳，并于60℃搅拌下缓慢滴入反应液内，约1h滴完。滴完后升温至65℃继续搅拌1h。停止反应，冰水浴搅拌下加水40mL。分出四氯化碳层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(40mL×3)至四氯化碳层pH约为7，加入无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液旋蒸至干得无色油状物，即化合物3a的粗产物。将该粗产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为石油醚)，得白色固体2.73g，收率38.5％，TLC:Rf＝0.82(石油醚)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.34(s,6H),3.19-3.23(m,2H),3.37-3.41(m,2H),7.00-7.07(m,3H).
实施例5 2-(2,4,6-三甲基苯基)溴乙烷(3b)的合成
从2-(2,4,6-三甲基苯基)乙醇(2b)3.0g(18mmol)出发按3a描述的方法得到3b1.5g.收率36.1％；TLC:Rf＝0.71(PE).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.24(s,3H),2.30(s,6H),3.14-3.20(m,2H),3.34-3.40(m,2H),6.85(s,2H).
实施例6 2-(2,6-二甲基-4-甲氧基苯基)溴乙烷(3c)的合成
从2-(2,6-二甲基-4-甲氧基苯基)乙醇(2c)7.43g(41.2mmol)出发按3a描述的方法得到3c 7.76g.收率77.4％；TLC:Rf＝0.93(PE:EtOAc＝10:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.32(s,6H),3.12-3.16(m,2H),3.33-3.37(m,2H),3.76(s,3H),6.58(s,2H).
实施例7 2-(2,6-二甲基-4-羟基苯基)溴乙烷(3d)的合成
取2-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)溴乙烷(3c)1.22g(5.02mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，另取浓度为2.2g/mL的三溴化硼的二氯甲烷溶液1.71mL(15.1mmol，3.76g)于冰盐浴(－15℃)搅拌下注射入反应液中，冰盐浴下继续搅拌1.5h后，室温搅拌2h，反应液呈黄色。缓慢滴入100mL水终止反应，反应液分层，下层为乳白色，略浑浊。分出二氯甲烷层，依次用水(50mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液旋蒸至干，得乳白色固体1.06g，收率:92.58％，TLC:Rf＝0.30(石油醚:乙酸乙酯质量比＝15:1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.29(s,6H),3.11-3.15(m,2H),3.33-3.36(m,2H),4.46(s,1H),6.51(s,2H).
实施例8 N-苄基-4-[N-(3,5-二甲基)苄基]氨基哌啶(5b)的合成
取3,5-二甲基苯甲胺盐酸盐8.12g(47.3mmol)溶于80mL乙酸乙酯，冰水浴搅拌下加入1mol/L NaOH溶液70mL。分出有机层(黄色)，用1mol/L NaOH溶液洗涤(50mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤后，加入无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液旋蒸至干得黄色液体5.68g(42mmol)，即3，5-二甲基苯甲胺。
在反应瓶中加入3.5-二甲基苯甲胺5.68g(42mmol)，N-苄基-4-哌啶酮5.3g(28mmol)，对甲基苯磺酸10mg，加入60mL甲苯溶解，120℃搅拌回流5h后，加入2g抽干的4A分子筛，继续回流过夜。停止反应，冷却至室温后抽滤，滤液旋蒸至干得棕红色油状的亚胺中间体。
将所得亚胺中间体溶于40mL甲醇，25℃搅拌下加入1.34g(35.4mmol)硼氢化钠，约30min加完。加入过程中，有气泡生成且反应液颜色变浅。继续室温搅拌40min后，加热至75℃回流。回流3h后停止反应，冷却至室温，旋蒸至干得黄色油状物9.87g，即化合物5b粗产物。将粗产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯:甲醇质量比＝10:1)，得黄色油状物4.38g，收率50.2％，TLC：Rf＝0.54(乙酸乙酯:甲醇质量比＝10:1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.23-1.31(m,2H),1.70-1.80(m,2H),1.89-1.93(m,2H),2.23(s,6H),2.35(s,1H),2.71-2.73(m,2H),3.41(s,2H),3.60(s,2H),3.69(s,1H),6.81(s,1H),6.90(s,2H),7.20-7.31(m,5H).
实施例9 N-苄基-4-[N-(3,5-二甲基)苄基,N-丙酰基]氨基哌啶(6b)的合成
取N-苄基-4-[N-(3,5-二甲基)苄基]氨基哌啶(5b)11.51g(37.3mmol)，溶于150mL干燥的三氯甲烷，取丙酰氯3.79g(41mmol)溶于20mL干燥的三氯甲烷，并于冰盐浴搅拌下滴加入反应液中，滴完后室温搅拌5h，反应液淡黄色，置冰箱中过夜。反应液分层，上层白色，下层清澈黄色。恢复至室温后，5％碳酸氢钠溶液洗涤(100mL×3)，测三氯甲烷层pH≥7，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤后加入无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液旋蒸至干得黄色油状物，即化合物6b粗产物。将该粗产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯:甲醇质量比＝10:1)，得黄色油状物11.93g，收率87.71％，TLC：Rf＝0.79(乙酸乙酯:甲醇质量比＝10:1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.89-1.10(m,3H),1.40-1.65(m,4H),1.86-2.00(m,2H),2.08-2.30(m,8H),2.73-2.83(m,2H),3.40(s,2H),3.70(brs,1H),4.45(s,2H),6.76(s,2H),6.84(s,1H),7.13-7.35(m,5H).
实施例10 4-[N-(3,5-二甲基)苄基,N-丙酰基]氨基哌啶(7b)的合成
取N-苄基-4-[N-(3,5-二甲基)苄基,N-丙酰基]氨基哌啶(6b)11.9g(32.7mmol)溶于200mL甲醇，加入5％Pd/C 3.58g。常压通氢气将反应瓶内空气排尽后，在反应瓶口接氢气气球，并定时向气球内补充氢气，50℃搅拌反应3天。停止反应，冷却至室温后抽滤，Pd/C经甲醇洗涤后回收，滤液黄色，旋蒸至干得化合物7b的粗产物。将该粗产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯:甲醇质量比＝1:1)，得黄色油状物2.67g，收率30％，TLC：Rf＝0.61(乙酸乙酯:甲醇质量比＝1:1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.90-1.10(m,3H),1.35-1.65(m,4H),1.80-1.90(m,2H),2.09(s,2H),2.20-2.30(m,6H),2.65-2.75(m,2H),3.60-3.75(brs,1H),4.15-4.35(brs,1H),4.40-4.50(m,2H),6.75-6.85(m,2H),6.85(s,1H).
实施例11 N-{1-[2-(2,6-二甲基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-苯基-丙酰胺盐酸盐(8)的合成
取2-(2,6-二甲基苯基)溴乙烷(3a)3.40g(15.9mmol)及4-(N-苯基,N-丙酰基)氨基哌啶4.0g(17.2mmol)溶于120mL甲苯，室温搅拌下加入4.6mL(31.9mmol)三乙胺，110℃搅拌回流24h。停止反应，冷却至室温，见瓶壁有白色固体。抽滤，向滤液中加入5％盐酸溶液100mL，再加入碳酸氢钠固体调节pH至8左右。分出甲苯层，水层用氯仿萃取(60mL×3)，合并甲苯层和氯仿层，用饱和氯化钠溶液洗涤后，加入无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液旋蒸至干得黄色油状物，即化合物8的粗产物。将该粗产物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯质量比＝1:4)，得白色固体2.92g，收率50.1％，TLC：Rf＝0.73(石油醚:乙酸乙酯质量比＝1:4)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.01(t,J＝7.45Hz,3H),1.40-1.55(m,2H),1.80-1.83(m,2H),1.90-1.95(m,2H),2.12-2.22(m,2H),2.30-2.40(m,2H),2.29(s,6H),270-2.80(m,2H),3.00-3.10(m,2H),4.69(brs,1H),6.98(s,3H),7.09(d,J＝6.90Hz,2H),7.30-7.45(m，3H).MS ESI m/z 366(M+H+).
取上述得到的白色固体500mg，溶于5mL甲醇，加入1mol/L盐酸溶液10mL，旋转蒸发除去甲醇，冷冻干燥得白色固体，即化合物8。
实施例12 N-{1-[2-(2,4,6-三甲基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-苯基-丙酰胺盐酸盐(9)的合成
从2-(2,4,6-三甲基苯基)溴乙烷(3b)1.0g(4.4mmol)出发，按化合物8描述的方法，得到成盐前的化合物9 460mg。收率27.6％；TLC:Rf＝0.75(PE:EtOAc质量比＝1:4).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.01(t,J＝7.45Hz,3H),1.30-1.40(m,2H),1.40-1.50(m,2H),1.78-1.82(m,2H),1.91(t,J＝7.45Hz),2.15-2.22(m,2H),2.22(s,3H),2.25(s,6H),2.30-2.40(m,2H),2.70-2.80(m,2H),3.00-3.10(m,2H),4.67-4.72(br,1H),6.80(s,2H),7.02-7.10(m,2H),7.33-7.45(m,3H).MS ESI m/z 380(M+H+).
按化合物8描述的方法得到化合物9的盐酸盐。
实施例13 N-{1-[2-(2,6-二甲基-4-羟基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-苯基-丙酰胺盐酸盐(10)的合成
从2-(2,6-二甲基-4-羟基苯基)溴乙烷(3d)0.84g(3.67mmol)出发，按化合物8描述的方法，得到成盐前的化合物10 360mg。收率25.8％；TLC:Rf＝0.55(PE:EtOAc质量比＝1:4).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.01(t,J＝7.45Hz,3H),1.38-1.50(m,2H),1.70-1.80(m,2H),1.80-1.93(m,2H),2.01-2.15(m,2H),2.16-2.36(m,8H),2.60-2.65(m,2H),2.95-3.05(m,2H),4.72(br,1H),6.48(s,2H),7.05-7.10(m,2H),7.30-7.45(m,3H).MS ESI m/z 382(M+H+).
按化合物8描述的方法得到化合物10的盐酸盐。
实施例14 N-{1-[2-(2,6-二甲基-4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-苯基-丙酰胺盐酸盐(11)的合成
从2-(2,6-二甲基-4-甲氧基苯基)溴乙烷(3c)1.0g(4.11mmol)出发，按化合物8描述的方法，得到成盐前的化合物11 310mg。收率19.1％；TLC:Rf＝0.65(PE:EtOAc质量比＝1:4).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.02(t,J＝7.45Hz,3H),1.35-1.50(m,2H),1.77-1.85(m,2H),1.93(t,J＝7.45Hz,2H),2.13-2.20(m,2H),2.25(s,6H),2.30-2.35(m,2H),2.66-2.72(m,2H),3.03-3.05(m,2H),3.74(s,3H),4.72-4.67(br,1H),6.55(s,2H),7.10(s,2H),7.35-7.41(m,3H).MS ESI m/z 396(M+H+).
按化合物8描述的方法得到化合物11的盐酸盐。
实施例15 N-{1-[2-(2,6-二甲基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-(3,5-二甲基苄基)-丙酰胺盐酸盐(12)的合成
取2-(2,6-二甲基苯基)溴乙烷(3a)0.44g(2.10mmol)及4-[N-(3,5-二甲基)苄基,N-丙酰基]氨基哌啶(7b)0.52g(1.90mmol)溶于30mL甲苯，室温搅拌下加入0.55mL(3.80mmol)三乙胺，110℃搅拌回流48h。停止反应，冷却至室温。抽滤，滤液旋蒸至干得黄色液体，即化合物12的粗产物。将该粗产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯)，再经反相HPLC纯化，收集含产物流动相，旋蒸至干后加入甲醇3mL，1mol/L盐酸溶液15mL，旋转蒸发除去甲醇，冷冻干燥得白色固体87mg，收率10.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.90-1.10(m,3H),1.73-1.82(m,2H),1.95-2.10(m,2H),2.15-2.35(m,14H),2.45-2.55(m,2H),2.90-3.00(m,2H),3.00-3.15(m,2H),3.60-3.70(m,2H),4.30-4.40(m,3H),6.76-6.91(m,3H),6.95-7.05(m,3H).MS ESI m/z 408(M+H+).
实施例16 N-{1-[2-(2,4,6-三甲基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-(3,5-二甲基苄基)-丙酰胺盐酸盐(13)的合成
从2-(2,4,6-三甲基苯基)溴乙烷(3b)0.60g(2.19mmol)出发，按化合物12描述的方法制备化合物13。部分13的粗产物用高效液相色谱进行纯化得13 32mg.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.90-1.05(m,3H),1.43-1.70(m,4H),1.95-2.05(m,2H),2.10-2.26(m,19H),2.60-2.70(m,2H),2.90-2.98(m,2H),4.25-4.35(br,1H),4.40-4.50(m,2H),6.75-6.90(m,5H).MS ESI m/z 422(M+H+).
实施例17 N-{1-[2-(2,6-二甲基-4-羟基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-(3,5-二甲基苄基)-丙酰胺盐酸盐(14)的合成
从2-(2,6-二甲基-4-羟基苯基)溴乙烷(3d)0.64g(2.81mmol)出发，按化合物12描述的方法制得化合物13 140mg(13.0％).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.97(t,J＝7.20Hz,3H),1.75-1.85(m,2H),1.85-2.05(m,2H),2.15-2.30(m,14H),2.76-2.82(m,2H),2.85-2.92(m,2H),3.00-3.15(m,2H),3.55-3.82(m,2H),4.40-4.50(m,3H),6.42(s,2H),6.80-6.90(m,3H),9.04(s,1H).MS ESI m/z 424(M+H+).
实施例18 N-{1-[2-(2,6-二甲基-4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-(3,5-二甲基苄基)-丙酰胺盐酸盐(15)的合成
从2-(2,6-二甲基-4-甲氧基苯基)溴乙烷(3c)0.59g(2.40mmol)出发，按化合物12描述的方法进行制备。部分粗产物经高效液相色谱纯化得15 85mg.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.90-1.10(m,3H),1.74-1.85(m,2H),1.90-2.05(m,2H),2.20-2.30(m,14H),2.80-2.90(m,2H),2.90-2.97(m,2H),3.00-3.10(m,2H),3.60-3.65(m,2H),3.69(s,3H),4.38-4.50(m,3H),6.60(s,2H),6.75-6.90(m,3H).MS ESI m/z 438(M+H+).
实施例19 N-叔丁氧羰基-4-苄氨基哌啶(17)的合成
取N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(16)2.50g(13mmol)及苄胺16.5mL(151mmol)溶于30mL甲苯中，加入对甲苯磺酸4mg，反应液为乳白色混浊，油浴加热30min后，反应液清澈无色，维持140℃分水回流约6h，反应液呈黄色，加入已干燥的4A分子筛2g，继续140℃分水回流过夜。停止反应，冷却至室温，抽滤得黄色滤液，将滤液旋蒸至干得棕色粘稠状物亚胺中间体。
将亚胺中间体溶于30mL甲醇中，室温搅拌下分批缓慢加入硼氢化钠0.60g(16mmol)，约30min加完。加入过程中，有气泡生成且反应液颜色变浅。继续室温搅拌40min后，加热至75℃回流。回流3h后停止反应，冷却至室温，旋蒸至干得黄色粘稠状物且瓶底有黄色固体。抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤至乳白色，合并乙酸乙酯，旋蒸至干得化合物17的粗产物。将粗产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯:甲醇质量比＝10:10:1)，得淡黄色晶体2.20g，收率61％，TLC：Rf＝0.46(石油醚:乙酸乙酯:甲醇＝10:10:1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.20-1.40(m,2H),1.45(s,9H),1.80-1.90(m,2H),2.62-2.71(m,2H),2.80(m,2H),3.82(s,2H),3.92-4.05(m,2H),7.21-7.33(m,5H).
实施例20 N-叔丁氧羰基-4-(N-苄基,N-丙酰基)氨基哌啶(18)的合成
将N-叔丁氧羰基-4-苄基哌啶(17)10g(35mmol)溶于100mL干燥的三氯甲烷中，冰浴冷却。取丙酰氯4.53mL(52mmol)溶于20mL干燥的三氯甲烷并于冰水浴搅拌下滴入反应液中，约1h滴完后室温搅拌过夜。停止反应，静置后见有白色絮状物。用5wt.％碳酸氢钠溶液(50mL×4)洗涤至三氯甲烷层pH>7.0，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤后加入无水硫酸镁干燥。抽滤，取滤液旋蒸至干得黄色油状粗产物。将粗产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯:甲醇质量比＝10:10:1)，得淡黄色固体9.57g，收率80.2％,TLC：Rf＝0.70(石油醚:乙酸乙酯:甲醇＝10:10:1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.05-1.30(m,3H),1.38-1.50(m,11H),1.55-1.65(m,2H),2.26(t,J＝7.35Hz,2H),2.60-2.80(m,2H),4.05-4.20(m,2H),4.48(s,2H),4.63-4.80(m,1H),7.12-7.37(m,5H).
实施例21 4-(N-苄基,N-丙酰基)氨基哌啶(19)的合成
取N-叔丁氧羰基-4-(N-丙酰基,N-苄基)哌啶(18)10g(29mmol)，加入110mL(6.4mol/L)盐酸二氧六环溶液，30min后见反应液浑浊，1h后停止反应，旋蒸至干得乳白色固体。加入50mL 5wt.％碳酸氢钠溶液，有黄色不溶物，加入50mL三氯甲烷，水层乳白色，有机层黄色。加入碳酸氢钠固体，至水层约饱和，搅拌下测得混合液的pH约8.0。分出有机层层，水层用三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，将滤液旋蒸至干，得棕色油状物粗产物。将粗产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为甲醇)，得黄色胶状物4.60g，收率64.57％，TLC:Rf＝0.35(甲醇)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05-1.30(m,3H),1.40-1.70(m,4H),2.22-2.50(m,2H),2.55-2.75(m,2H),3.00-3.20(m,2H),3.77(brs,1H),4.50-4.70(m,3H),7.15-7.36(m,5H).
实施例22 N-{1-[2-(2,6-二甲基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-苄基丙酰胺盐酸盐(20)
取2-(2,6-二甲基苯基)溴乙烷(3a)0.95g(4.46mmol)及4-(N-苄基,N-丙酰基)氨基哌啶(19)1.0g(4.06mmol)溶于30mL甲苯，室温搅拌下加入1.2mL(8.12mmol)三乙胺，110℃搅拌回流48h。停止反应，冷却至室温。抽滤，向滤液中加入5％盐酸溶液20mL，再加入碳酸氢钠固体调节pH至8左右。分出甲苯层，水层用氯仿萃取(20mL×3)，合并甲苯层和氯仿层，用饱和氯化钠溶液洗涤后，加入无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液旋蒸至干得黄色油状粗产物。将该粗产物进行多次硅胶柱色谱纯化(洗脱液分别为乙酸乙酯:甲醇质量比＝10:1；石油醚:乙酸乙酯质量比＝1:3；石油醚:乙酸乙酯:甲醇质量比＝10:10:1)，仍有杂质无法完全分离。将粗产物通过反相HPLC分离纯化，收集含产物流动相，旋蒸至干后加入甲醇3mL，1mol/L盐酸溶液15mL，旋转蒸发除去甲醇，冷冻干燥得白色固体520mg，收率30.9％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.90-1.10(m,3H),1.70-1.83(m,2H),2.05-2.15(m,2H),2.15-2.25(m,1H),2.20-2.25(m,1H),2.50-2.56(m,1H),2.90-3.20(m,6H),4.60-4.70(m,2H),4.45-4.70(m,3H),6.95-7.10(m,3H),7.15-7.45(m,5H).MS ESI m/z 380(M+H+).
实施例23 N-{1-[2-(2,4,6-三甲基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-苄基丙酰胺盐酸盐(21)
取2-(2,4,6-三甲基苯基)溴乙烷(3b)1.10g(4.84mmol)及4-(N-苄基,N-丙酰基)氨基哌啶(19)1.31g(5.33mmol)，溶于40mL甲苯，常温搅拌下加入三乙胺1.40mL(9.68mmol)，110℃搅拌回流48h。停止反应，冷却至室温，有白色固体生成。抽滤，滤液黄色，旋蒸至干的黄色油状物，即化合物26粗产物。将该粗产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯质量比＝1:10)，得淡黄色固体680mg，收率35.77％，TLC：Rf＝0.53(石油醚:乙酸乙酯＝1:10)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.10-1.30(m,3H),1.55-1.90(m,4H),2.02-2.20(m,2H),2.22(s,3H),2.20-2.30(m,8H),2.32-2.55(m,2H),2.70-2.80(m,2H),3.00-3.12(m,2H),4.55-4.72(m,3H),6.80(s,2H),7.15-7.40(m,5H).MS ESI m/z 394(M+H+).
将上述得到的淡黄色固体溶于5mL甲醇，加入1mol/L盐酸溶液10mL，旋转蒸发除去甲醇，冷冻干燥得化合物21。
实施例24 N-{1-[2-(2,6-二甲基-4-羟基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-苄基丙酰胺盐酸盐(22)
从2-(2,6-二甲基-4-羟基苯基)溴乙烷(3d)0.91g(3.97mmol)出发，按化合物21描述的方法进行反应。反应处理后，粗产物用硅胶柱色谱进行纯化(EtOAc:甲醇质量比＝10:1)得化合物22 840mg.收率53.6％；TLC:Rf＝0.75(EtOAc:甲醇质量比＝10:1)。所得固体溶于甲醇5mL中，加盐酸溶液10mL(1mol/L)。减压除甲醇后冻干得产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.08-1.30(m,3H),1.55-1.90(m,4H),2.02-2.20(m,2H),2.20-2.30(m,8H),2.30-2.55(m,2H),2.70-2.80(m,2H),3.00-3.12(m,2H),4.50-4.70(m,3H),6.55(s,2H),7.15-7.40(m,5H).MS ESI m/z 396(M+H+).
实施例25 N-{1-[2-(2,6-二甲基-4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-苄基丙酰胺盐酸盐(23)
从2-(2,6-二甲基-4-甲氧基苯基)溴乙烷(3c)1.10g(4.52mmol)出发，按化合物21描述的方法进行反应。反应处理后，粗产物用硅胶柱色谱进行纯化(PE:EtOAc质量比＝1:10)得油状的未成盐的化合物23.油状物用少量乙酸乙酯溶解，用己烷沉淀，过滤、干燥得23360mg.收率19.5％；TLC:Rf＝0.64(PE:EtOAc质量比＝1:10).所得固体溶于甲醇5mL，加盐酸10mL(1mol/L)。减压除甲醇，冻干得化合物23。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.08-1.30(m,3H),1.55-1.90(m,4H),2.02-2.20(m,2H),2.20-2.30(m,8H),2.30-2.55(m,2H),2.70-2.80(m,2H),3.00-3.12(m,2H),3.74(s,3H),4.50-4.70(m,3H),6.55(s,2H),7.15-7.40(m,5H).MS ESIm/z 410(M+H+).
实施例26 抑制forskolin-刺激的cAMP累积实验
阿片受体激动剂通过G-蛋白偶联受体抑制腺苷酸环化酶，使神经细胞内的cAMP浓度减少。Forskolin(毛喉素)可激活腺苷酸环化酶从而增加细胞内cAMP的水平。阿片受体激动剂抑制forskolin导致的cAMP水平的提高是阿片配体体外活性表征的一种常用方法。
稳定表达μ-,δ-或κ-阿片受体的HEK-293细胞用于活性测试。用
cAMP分析试剂盒(Perkin Elmer,Victoria,Australia)测定cAMP含量。简述如下：稳定表达μ-,δ-或κ-受体的HEK-293细胞在培养物中生长，在刺激缓冲液(1×HBSS，0.1％BSA，1mM IBMX)中收获。用384孔OptiPlate(PerkinElmer，USA)进行cAMP测试。把收获的细胞以2×104个细胞/孔的量加入到含各种浓度测试化合物的孔中，化合物用刺激缓冲液配制并配以200μMforskolin。在加入裂解缓冲液(5mM HEPES，0.1％BSA，0.3％Tween-20)之前，将平板在37℃温育30分钟。将抗cAMP接受体珠加入到每个孔中并孵育1hr，之后加入生物素化的cAMP/链霉亲供体珠。使用Envision 2102多标记读数器(Perkin Elmer，澳大利亚)在第二天测试cAMP水平。所有的cAMP分析在三个孔中进行，并在至少三个单独的实验中重复。在GraphPadPrism(v 5.03)中使用非线性回归进行数据分析。
实施例27 β-Arrestin2招募活性分析
生物发光共振能力转移(BRET)用于测试阿片受体和β-arrestin2的相互作用。BRET原理：当阿片受体和海肾的荧光素酶(Rluc8)的融合蛋白和β-arrestin2和绿色荧光蛋白(GFP)的融合蛋白发生相互作用，靠的足够近时(小于10nm)，Rluc8酶学反应产生的能量会激发和它靠近的绿色荧光蛋白发出荧光。测定荧光的强度可表征两个蛋白相互作用的强弱。共表达MOP-Rluc8和GFP2-β-Arrestin2的HEK-293细胞在进行BRET实验前以5.0×105个/孔的细胞浓度在96孔板上孵育24hr。用50μL含有各种浓度阳性对照阿片受体激动剂或者芬太尼衍生物(0–100μM)的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS)取代生长培养液并孵育10分钟。在所有的孔中加入终浓度为5μM腔肠素400A(coelenterazine 400A)，立即在VICTORTM酶标仪上读取荧光值。分别在515nm和410nm记录受体(GFP2)和供体(Rluc8/腔肠素400A)发射读数，用于确定BRET信号比率。所有BRET测定均一式两份，并重复进行至少三次单独的实验。
BRET比率按下式计算：
分析数据用GraphPadTM Prism(v 5.03)进行处理。数据表示为均值±SEM。
Claims (5)
1.芬太尼类似物，其特征在于符合下述结构通式：
其中R和R’选自如下任一种组合：
R′＝氢，R＝苯基
R′＝甲基，R＝苯基
R′＝羟基，R＝苯基
R′＝甲氧基，R＝苯基
R′＝氢，R＝3，5-二甲基苄基
R′＝羟基，R＝3，5-二甲基苄基
R′＝甲氧基，R＝3，5-二甲基苄基；
其中R’选自如下任一种：
R′＝羟基
R′＝甲氧基。
2.根据权利要求1所述芬太尼类似物，其特征在于结构式为以下任意一种化合物：
3.权利要求1所述芬太尼类似物在药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐为无毒无机酸或有机酸加成盐。
4.根据权利要求3所述芬太尼类似物在药学上可接受的盐，其特征在于所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐。
5.权利要求1～4任一所述芬太尼类似物及其在药学上可接受的盐在制备预防或治疗疼痛同时降低抑制呼吸作用药物中的应用。
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| US4179569A (en) * | 1975-03-14 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides |
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|---|---|---|---|---|
| US3998834A (en) * | 1975-03-14 | 1976-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates |
| US4179569A (en) * | 1975-03-14 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides |
| CN88100563A (zh) * | 1987-02-02 | 1988-08-17 | Boc公司 | N-杂环-n-(4-哌啶基)酰胺和药物的组成物以及这类化合物的应用方法 |
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