JP2001519812A - ソマトスタチン作動薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、受容体サブタイプ２に対する高い選択性を有する強力なソマトスタチン作動薬化合物に関する。医薬的に許容される塩と水和物を含む式（Ｉ）の化合物が開示されている。該化合物は、糖尿病、癌、先端肥大症、再狭窄、抑鬱、過敏性腸症候群、疼痛および糖尿病性網膜症の治療において有用である。該化合物の多くは経口投与でも活性である。

Description

【発明の詳細な説明】 ソマトスタチン作動薬 発明の背景 ソマトスタチンは、ＳＳＴ−１４（アミノ酸１４個）およびＳＳＴ−２８（ア ミノ酸２８個）という２種類の形で存在する広く分布しているペプチドである。 ＳＳＴは、強力な抗増殖効果を有するとともに、成長ホルモン、インシュリン、 グルカゴン、膵酵素類および胃酸の分泌調節などの複数の機能を有する。 ソマトスタチンの作用機序には、高アフィニティ膜関連の受容体が介在してい る。５種類のソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）が知られている（Reisin e，T;Bell，G.I.，Endocrine Reviews 1995，16，427-442）。５種類の受容体は いずれも不均一に分布しており、薬理的に区別される。非常に多数のペプチド類 縁体についての構造機能相関試験から、ソマトスタチンのＴｒｐ−Ｌｙｓジペプ チドが高アフィニティ結合において重要であることが明らかになっている。従っ て、それらの受容体を利用できれば、サブタイプに対する選択的に活性なリガン ドを設計して、その生理機能を明らかにし、臨床土の利用分野を導 き出すことが可能となる。例えば、サブタイプ選択的ペプチドを利用する研究か ら、ソマトスタチンサブタイプ２受容体（ＳＳＴＲ２）が、下垂体前葉からの成 長ホルモン放出および膵臓からのグルカゴン放出の阻害に介在し、ＳＳＴＲ５選 択的作動薬かインシュリン放出を阻害することを示す証拠が得られている。その 結果は、糖尿病治療におけるＳＳＴＲ２選択的類縁体の有用性と本発明の化合物 の多くがその選択性を有することを示唆するものである。 さらに、本明細書に記載の新規化合物は、先端肥大症、網膜新血管新生、神経 病性および内臓性の疼痛、過敏性腸症候群、慢性萎縮性胃炎、クローン病、慢性 関節リウマチおよびサルコイドーシスなどの各種状態の治療において有用である 。本発明の化合物は、細胞増殖を阻害し、乳癌などのある種の腫瘍の退行を生じ させる。該化合物は、血管形成術後の再狭窄を予防するのに有用であり、非ステ ロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）誘発潰瘍を予防し、大腸炎の治療および類嚢胞 黄斑浮腫の阻害において有用である。該化合物の中心的活性は、ＲＥＭ睡眠の促 進および認識機能の向上などである。該化合物はさらに、鎮痛活性をも有し、例 えば癌性疼痛、群発性頭痛および術後疼痛の 治療に有用であり、片頭痛発作および抑鬱の予防および治療において有用である 。本明細書に記載の化合物は、例えば癌、再狭窄およびアテローム性動脈硬化を 治療するためのラパマイシン（rapamycin）ならびに糖尿病治療におけるアンギ オテンシン変換酵素阻害薬およびインシュリンなどの他の療法と併用することが できる。本発明の化合物はさらに、天然ホルモンならびにオクトレオタイド（oc treotide）およびセグリタイド(seglitide)などの該ホルモンのペプチド類縁体 と比較して、大きさがかなり小さいことから、製剤が容易である。本発明の化合 物の多くは、経口投与後に活性を示す。発明の概要 本発明は、下記式Ｉによって表される化合物ならびに該化合物の医薬的に許容 される塩および水和物に関する。 式中、 Ｒ¹は、−Ｃ_1-10アルキル、−アリール、アリール（Ｃ_1-6アルキル）−、（Ｃ_3-7 シクロアルキル）（Ｃ_1-6アルキル）−、（Ｃ_1-5アルキル）−Ｋ−（Ｃ_1-5ア ルキル）−、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−およ び（Ｃ_3-7シクロアルキル）（Ｃ_0-5アルキル）−Ｋ−（Ｃ_1-5アルキル）−から なる群から選択され； アルキル部分は、１〜５個のハロゲン基、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３個のＯＲ^2a 基またはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによって置換されていても良く； アリールは、未置換あるいは１〜３個のＣ_1-6アルキル基、１〜３個のハロゲ ン基、１〜２個の−ＯＲ²基、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１〜２個の ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃もしくはＮＯ₂基、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ） ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ² ）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²によって置換され たフェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル 、アザインドール、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルお よびベンズイミダゾリルからなる群から選択され； Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²） −、−ＣＲ²＝ＣＲ²−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され； Ｒ^1aは、ＨおよびＣ_1-3アルキルからなる群から選択され； Ｒ^1cは、Ｈ、−（ＣＨ₂）_qＳＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²およびＣ_1-8アルキルか らなる群から選択され； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、（ＣＨ₂）_t−アリールおよびＣ_3-7シクロアルキ ルからなる群から選択され；２個のＲ²基が存在する場合、それらの基はそれら が結合している原子および何らかの介入原子と一体となってＣ_3-8環を表すこと ができ、該環はＯ、ＳまたはＮＲ^3aを含んでいても良く；Ｒ^3aは水素またはＣ_{1- 6} アルキルであり；該Ｃ_1-6アルキルはＯＨによって置換されていても良く； Ｒ²がＣ_1-8アルキルを表す場合、それは１〜５個のハロゲン基、Ｓ（Ｏ）_mＲ^{2 a} 、１〜３個のＯＲ^2a基またはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによって置換されていても良く； Ｒ^2aは、ＨおよびＣ_1-8アルキル（ＯＨによって置換されていても良い）から なる群から選択され； Ｚ¹は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−および−ＮＲ^2aからなる群から 選択され； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され；Ｚ²がＮＲ^2bを表す場合、それはＲ^1c、ＱまたはＷと連結してＣ_5-8環を形 成していても良く、該環はＯ、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮＲ^2aによって中断されてい ても良く； Ｒ^2bは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、−（ＣＨ₂）_t−アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨおよび−（ＣＨ₂）_nＯＲ²か らなる群から選択され； Ｗは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、−（ＣＨ₂）_t−アリール（アリールはフェニル、 ビフェニルおよびナフチルから選択される）、−（ＣＨ₂）_t−ヘテロアリール（ ヘテロアリールは、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリア ゾリルおよびピラジニルから選択される）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、− （ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²、−（ＣＨ₂）_q Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂および−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²からなる群から選択され ； 上記においてヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂もしくはＯ Ｒ²で置換されていても良く；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは１〜２個のＣ_1-4 アルキル、ＯＨ、ＯＣ_1-8アルキル、Ｏ（ＣＨ₂）_t−アリール、ＯＣ_3-7シク ロアルキル、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキル、ＣＯ₂（ＣＨ₂）_t−アリール、ＣＯ₂ Ｃ_3-7シクロアルキルまたは１〜３個のハロゲン基で置換されていても良く； 前記アリール部分はさらに、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ_1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−Ｎ（Ｒ²）₂、−ＣＦ₃ または１Ｈ−テトラゾール−５−イルによって置換されていても良く； Ｑは下記の構造からなる群から選択されるものを表し； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４、５または６であり； Ｖは、−Ｎ（Ｒ^6a）−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ²−および−ＮＲ² ＣＯ−からなる群から選択され； Ｒ^6aは、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｒ²Ｃ（Ｏ）−およびＲ²ＳＯ₂−からなる群か ら選択され； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＦ₃およびアリールからな る群から選択され； Ｒ⁸は、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｎ（＝ＮＲ⁹）ＮＲ¹⁰および−Ｎ⁺（Ｒ⁴）₃からなる群 から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、−Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣＮ ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＳＯ₂Ｒ²）Ｎ （Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、 ２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルおよび（ ＣＨ₂）_t−シクロプロピルからなる群から選択されるか； あるいはＲ⁴とＲ⁵が一体となって、−（ＣＨ₂）_d−Ｌ_a（ＣＨ₂）_e−を表し； Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ²）₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（Ｒ²）−であり；ｄ およびｅは独立に１〜３であり；前記ヘテロアリールおよびＲ²は、１〜３個の Ｃ_1-6アルキル基、１〜７個のハロゲン基、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（ Ｏ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）_mＲ²、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃ 、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（Ｏ） ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²またはメチ レンジオキシで置換されていても良く； Ｅは、−ＳＯ₂−、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ²）₂）_n−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（ ＝Ｎ−ＮＯ₂）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂−からなる群から選択され ； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨもしくはＣ_1-8アルキルであるか、または両者が一体 となってＣ_3-8環を表しても良く、該環はＯ、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮＲ^2aによって 中断されていても良く； Ｂは下記の構造からなる群から選択され； この場合、Ｃ_1-6アルキルによって置換されていても良い環および開環の外側 にある線 によって、結合箇所が示してあり；Ｒ²および（ＣＨ₂）_qは上記で説明した通り であり；は、芳香族または非芳香族の５〜６員環を表し； ＧはＮ、ＣＨまたはＣであり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、−Ｃ（Ｒ¹¹）_1-2＝、＝Ｎ−、ＮＲ¹¹、＝ＮＣ（Ｏ）−、−Ｎ （Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹）₂ −または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^{1 1} ）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ（Ｒ¹¹）₂であり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂ 、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ² 、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 −（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＲ²であり；ヘ テロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダゾールまたはトリア ゾールであり、それらはＲ²、ＯＲ²またはＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても 良く、ｐは０〜３であり； Ａは縮合芳香環もしくは非芳香環であり；該環は５〜１２個の原子を有し；Ｏ 、ＳおよびＮから選択される０〜４個のヘテロ原子を有し；Ｃ_1-6アルキル、ハ ロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、 −ＯＣＦ₃、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、− ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）お よび−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²から選択される１〜３個の基で置換されていても良く ； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。 医薬組成物および治療方法も含まれる。発明の詳細な説明 本発明の化合物は、ソマトスタチンの作動薬であり、ソマトスタチン受容体サ ブタイプＳＳＴＲ２に対して選択的である。該化合物は、糖尿病、癌、先端巨大 症、抑鬱、慢性萎縮性冑炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、網膜症、関節炎、内臓 性および神経病性の両方の疼痛の治療および予防ならびに再狭窄の予防などの多 くの臨床的用途を有する。該化合物の多くが経口投与で活性である。 本発明のある目的は、そのような化合物について説明することにある。 別の目的は、該ソマトスタチン作動薬の好ましい立体異性体 について説明することにある。 別の目的は、そのような化合物の製造方法について説明することにある。 別の目的は、該化合物の使用方法および有効成分として該化合物を含有する組 成物について説明することにある。これら以外の目的については、以下の説明を 読むことで明らかになるであろう。 本発明の１態様において、本発明の化合物およびそれの医薬的に許容される塩 および水和物は、下記構造式Ｉ’を有するものである。 式中、 Ｒ¹は、−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、（ Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀ 〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−および（Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキ ル）（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−からなる群から選択さ れ；Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）−、−ＣＲ²＝ＣＲ²−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され；Ｒ²および アルキルは、１〜５個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３個のＯＲ^2aまたはＣ （Ｏ）ＯＲ^2aによって置換されていても良く；アリールは、未置換あるいは１〜 ３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、１〜３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、メチレ ンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１〜２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（ Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−１ Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フ ェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²によって置換されたフェニル、ナフチル、ビ フェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピリジ ル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルか らなる群から選択され； Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリールおよびＣ₃〜Ｃ₇シクロ アルキルからなる群から選択され；１個の原子上に２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が 存在する場合、それらの基が一体となってＣ_3-8環を形成することができ、該環 は酸素、硫黄またはＮＲ^3aを含んでいても良く；Ｒ^3aは水素または水酸基によっ て置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；アリールは、この場合の基本 構造において定義した通りであり； Ｒ^1aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルからなる群から選択され； Ｒ^2aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；該アルキルは 水酸基によって置換されていても良く； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨまたは−（ＣＨ₂）_nＯＲ² から選択され； Ｒ^1cは、水素、−（ＣＨ₂）_qＳＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²およびＣ₁〜Ｃ₈アルキ ルからなる群から選択され； Ｚ¹は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−および−ＮＲ^2aからなる群から選択され； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され；Ｚ²がＮＲ^2bを表す場合、それはＲ^1c、Ｑおよび／またはＷと連結してＣ_{5 -8} 環を形成していても良く、該環は酸素、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮＲ^2aによって中 断されていても良く； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および（ＣＨ₂）_tヘテロアリールからなる群 から選択され；該ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジ アゾール、トリアゾールまたはピラジンであり、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂およびＯＲ²で 置換されていても良く；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄ アルキル、ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、１〜３個のハロゲン で置換されていても良く；前記アリールは、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、− ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（ Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていても良く； Ｑは下記の構造からなる群から選択され； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４、５または６であり； Ｖは、−Ｎ（Ｒ^6a）−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ²−および−ＮＲ² ＣＯ−からなる群から選択され； Ｒ^6aは、水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｒ²ＣＯ−およびＲ²ＳＯ₂−からなる 群から選択され； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチルおよ びアリールからなる群から選択され； Ｒ⁸は、 からなる群から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣＮ） Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（＝ＮＳＯ₂Ｒ²）Ｎ（Ｒ² ）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、− Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、２，２，２−トリフルオロエチル、 ３，３，３−トリフルオロプロピルおよび（ＣＨ₂）_tシクロプロピルからなる群 から選択されるか；あるいはＲ⁴とＲ⁵が一体となって、−（ＣＨ₂）_d−Ｌ_a（Ｃ Ｈ₂）_e−を表すことができ；Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ²）₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−Ｎ（Ｒ²）−であり；ｄおよびｅは独立に１〜３であり；前記ヘテロアリー ルおよびＲ²は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基、１〜７個のハロゲン、Ｎ（Ｒ²）₂ 、ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ ）ｍＲ²、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、Ｎ （Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²またはメチレンジオキシで置換されていても良く；該ヘテロア リールは、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアゾリルまたはピラジニ ルであり； Ｅは、−ＳＯ₂−、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ²）₂）_n−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（ ＝Ｎ−ＮＯ₂）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂−からなる群から選択され ； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨもしくはＣ_1-8アルキルであるか、または両者が一体 となってＣ_3-8環を表しても良く、該環は１〜５個のハロゲン、ＯＲ²またはＳ（ Ｏ）_mＲ²によって置換されていても良く； Ｂは下記の構造からなる群から選択される非環状構造、複素環または二環式複 素環からなる群から選択され； この場合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されていても良い 環および開環の外側にある線によって、結合箇所が示してあり；Ｒ²および（ＣＨ₂）_qは上記で説明した通り であり； ＧはＮ、ＣＨまたはＣ＝であり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、＝Ｎ−、Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝ＮＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂ −であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹ ）₂−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ （Ｒ¹¹）₂であり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ ）ＯＲ²であり；ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり、それらはＲ²、ＯＲ²またはＮ（Ｒ²）₂によっ て置 換されていても良く、ｐは０〜３であり； Ａは縮合アリールもしくはヘテロアリール基（該基のうちの１〜４個の原子が Ｎ、Ｏおよび／またはＳのヘテロ原子である）；シクロアルキル；またはヘテロ シクロアルキル基（該基のうちの１〜３個の原子がヘテロ原子Ｎ、Ｏおよび／ま たはＳである）であり；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシ クロヘテロアルキル基は５〜１０個の原子を有し、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル 、ハロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−Ｃ Ｆ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、 −Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ²）Ｓ Ｏ₂Ｒ²で置換されていても良く；位置異性体か存在する場合は、それらの異性体 は全て含まれ； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。 特に興味深い化合物の別の群は、下記式Ｉｂの化合物ならびに該化合物の医薬 的に許容される塩に関するものである。 式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、（Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ− （Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アル キル）−および（Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₅アルキル）−からなる群から選択され； Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²） −、−ＣＲ²＝ＣＲ²−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され；Ｒ²およびア ルキルは、１〜５個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３個のＯＲ^2aまたはＣ（ Ｏ）ＯＲ^2a によってさらに置換されていても良く；アリールは、フェニル、ナフチル、ビフ ェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピリジル 、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルから なる群から選択され；該アリールは、未置換あるいは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキ ル、１〜３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ²、１〜２個のＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、− Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）Ｓ Ｏ₂Ｒ²によって置換されており； Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリールおよびＣ₃〜Ｃ₇シクロ アルキルからなる群から選択され；１個の原子上に２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が 存在する場合、それらの基が一体となってＣ_3-8環を形成ことができ、該環は酸 素、硫黄またはＮＲ^3aを含んでいても良く；Ｒ^3aは水素または水酸基によって置 換されていても良いＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^2aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；該アルキルは 水酸基によって置換されていても良く； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され；Ｚ²がＮＲ^2bである場合、それはＲ^1c、Ｑおよび／またはＷと連結してＣ_{5 -8} 環を形成していても良く、該環は酸素、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮＲ^2aによって中 断されていても良く； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨまたは−（ＣＨ₂）_nＯＲ² から選択され； Ｒ^1cは、水素およびＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から選択され； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および（ＣＨ₂）_tヘテロアリール からなる群から選択され；該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキ サジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはピラジンであり、Ｒ²、Ｎ （Ｒ²）₂およびＯＲ²で置換されていても良く；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂ ）_tは１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、１〜３個のハロゲ ンで置換されていても良く；前記アリールは、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、 −ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ （Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていても良く ； Ｑは下記の構造からなる群から選択され； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４、５または６であり； Ｖは、−Ｎ（Ｒ^6a）−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ²−および−ＮＲ² ＣＯ−からなる群から選択され； Ｒ^6aは、水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｒ²ＣＯ−およびＲ²ＳＯ₂−からなる 群から選択され； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチルおよ びアリールからなる群から選択され； Ｒ⁸は、からなる群から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣＮ） Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（＝ＮＳＯ₂Ｒ²）Ｎ（Ｒ² ）₂、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、− Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、２，２，２−トリフルオロエチル、 ３，３，３−トリフルオロプロピルおよび（ＣＨ₂）_tシクロプロピルからなる群 から選択されるか；あるいはＲ⁴とＲ⁵が一体となって、−（ＣＨ₂）_d−Ｌ_a（Ｃ Ｈ₂）_e−を表すことが でき；Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ²）₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（Ｒ²）−であ り；ｄおよびｅは独立に１〜３であり；前記ヘテロアリールおよびＲ²は、１〜 ３個のＣ_1-6アルキル基、１〜７個のハロゲン、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²） Ｃ（Ｏ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）_mＲ²、ＣＦ₃、ＯＣ Ｆ₃、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（ Ｏ）ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²または メチレンジオキシで置換されていても良く；該ヘテロアリールは、ピリジル、イ ミダゾリル、ピリミジニル、チアゾリルまたはピラジニルであり； Ｅは、−ＳＯ₂−、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ²）₂）_n−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（ ＝Ｎ−ＮＯ₂）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂）−からなる群から選択さ れ； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨもしくはＣ_1-8アルキルであるか、または両者が一体 となってＣ_3-8環を表しても良く、該環は１〜５個のハロゲン、ＯＲ²またはＳ（ Ｏ）_mＲ²によって置換されていても； Ｂは下記の構造からなる群から選択される非環状構造または 複素環からなる群から選択され； この場合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されていても良い環および開環の外 側にある線 によって、結合箇所が示してあり；Ｒ²および（ＣＨ₂）_qは上記で説明した通り であり； ＧはＮ、ＣＨまたはＣ＝であり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝ＮＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂ −であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹ ）₂−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ （Ｒ¹¹）₂であり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ） Ｒ²、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル 、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＲ²であり； ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダゾールまたはトリ アゾールであり、それらはＲ²、ＯＲ²またはＮ（Ｒ²）₂によって置換されていて も良く、ｐは０〜３であり； Ａは縮合アリールもしくはヘテロアリール基（該基のうちの１〜４個の原子が Ｎ、Ｏおよび／またはＳのヘテロ原子である）；シクロアルキル；またはヘテロ シクロアルキル基（該基のうちの１〜３個の原子がヘテロ原子Ｎ、Ｏおよび／ま たはＳである）であり；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシ クロヘテロアルキル基は５〜１０個の原子を有し、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル 、ハロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−Ｃ Ｆ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、 −Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ²）Ｓ Ｏ₂Ｒ²で置換されていても良く；位置異性体が存在する場合は、それらの異性体 は全 て含まれ； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。 特に興味深い化合物の別の小群は、下記式Ｉｃの化合物ならびに該化合物の医 薬的に許容される塩に関するものである。 式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、（Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−Ｏ− （Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−およびアリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル）−からなる群から選択され；Ｒ²およびアルキルは、１ 〜５個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３個のＯＲ^2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aに よってさらに置換されていても良く；アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェ ニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピリジル、 ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからな る群から選択され；該アリールは、未置換あるいは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル 、１〜３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ² 、１〜２個のＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ （Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル 、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｒ²によって置換されており； Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリールおよびＣ₃〜Ｃ₇シクロ アルキルからなる群から選択され；１個の原子上に２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が 存在する場合、それらの基が一体となってＣ₃〜Ｃ₈環を形成することができ、該 環は酸素、硫黄またはＮＲ^3aを含んでいても良く；Ｒ^3aは水素または水酸基によ って置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₆アルキルであ り； Ｒ^2aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；該アルキルは 水酸基によって置換されていても良く； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され；Ｚ²がＮＲ^2bである場合、それはＲ^1c、Ｑおよび／またはＷと連結してＣ_{5 -8} 環を形成していても良く； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨまたは−（ＣＨ₂）_nＯＲ² から選択され； Ｒ^1cは、水素およびＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から選択され； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²） Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ ）_mＲ²および（ＣＨ₂）_tヘテロアリールからなる群から選択され；該ヘテロアリ ールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリア ゾールまたはピラジンであり、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂およびＯＲ²で置換されていても 良く；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ² 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；前記アリール は、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール −５−イルで置換されていても良く； Ｑは下記の構造からなる群から選択され； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４、５または６であり； Ｖは、−Ｎ（Ｒ^6a）−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ²−および−ＮＲ² ＣＯ−からなる群から選択され； Ｒ^6aは、水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｒ²ＣＯ−およびＲ²ＳＯ₂−からなる 群から選択され； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチルおよ びアリールからなる群から選択され； Ｒ⁸は、 からなる群から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣＮ） Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、 Ｃ（＝ＮＳＯ₂Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、− Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、２，２，２−トリフルオロエチル、 ３，３，３−トリフルオロプロピルおよび （ＣＨ₂）_tシクロプロピルからなる群から選択されるか；あるいはＲ⁴とＲ⁵が一 体となって、−（ＣＨ₂）_d−Ｌ_a（ＣＨ₂）_e−を表すことができ；Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ² ）₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（Ｒ²）−であり；ｄおよびｅは独立 に１〜３であり；前記ヘテロアリールおよびＲ²は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基 、１〜７個のハロゲン、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ²）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）_mＲ²、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²） Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ²）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²またはメチレンジオキシで置換 されていても良く；該ヘテロアリールは、ピリジル、イミダゾリルであり； Ｅは、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ₂）− および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂ＮＨ₂）−からなる群から選択され； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨもしくはＣ_1-8アルキルであり； ＧはＮ、ＣＨまたはＣ＝であり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ （ＳＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、＝Ｎ−、Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝ＮＣ（Ｏ）−また は−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹ ）₂−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ （Ｒ¹¹）₂であり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ ）ＯＲ²であり；ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり、それらはＲ²、ＯＲ²またはＮ（Ｒ²）₂によっ て置換されていても良く、ｐは０〜３であり； Ａは縮合アリールもしくはヘテロアリール基（該基のうちの１〜４個の原子が Ｎ、Ｏおよび／またはＳのヘテロ原子である）；シクロアルキル；またはヘテロ シクロアルキル基（該基のうちの１〜３個の原子がヘテロ原子Ｎ、Ｏおよび／ま たはＳ である）であり；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロヘ テロアルキル基は５〜１０個の原子を有し、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロ ゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、− ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ²）₂、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ² ）ＳＯ₂フェニル、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²で置 換されていても良く；位置異性体か存在する場合は、それらの異性体は全て含ま れ； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。 特に興味深い化合物のさらに別の小群は、下記式Ｉｄの化合物ならびに該化合 物の医薬的に許容される塩に関するものである。 式中、 Ｒ¹は、下記の構造からなる群から選択され 上記アリールは、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、１〜２個の−ＯＲ² 、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（ Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−１ Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フ ェニル、または−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²によって置換されていても良く； Ｒ²は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ル、ｔ−ブチルから選択され； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_nアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨまたは−（ＣＨ₂）_nＯＲ² から選択され； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²） Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ ）_mＲ²および（ＣＨ₂）_tヘテロアリールからなる群から選択され；該ヘテロアリ ールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリア ゾールまたはピラジンであり、Ｒ₂、Ｎ（Ｒ²）₂およびＯＲ²で置換されていても 良く；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ² 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；前記アリール は、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール −５−イルで置換されていても良く； Ｑは下記の構造からなる群から選択され； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４、５または６ であり； Ｒ^6aは、水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｒ²ＣＯ−およびＲ²ＳＯ₂−からなる 群から選択され； Ｒ⁸は下記のものであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、ヘテロアリール、 −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、２，２ ，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルおよび（ＣＨ₂ ）_tシクロプロピルからなる群から選択され；該ヘテロアリールは、ピリジルま たはイミダゾリルであり； Ｅは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−および−ＳＯ₂−からなる群から選択 され； は、であり； 上記芳香環は、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂ 、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（ Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−１Ｈ−テ トラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、Ｎ（ Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²で置換されていても良く； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_pＮ （Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）₂ ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣ （Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＲ²であり；ヘテロアリールは 、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダゾールまたはトリアゾールであり、 それらはＲ²、ＯＲ²またはＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても良く、ｐは０〜 ３であり； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。 特に興味深い化合物のさらに別の小群は、下記式Ｉｅで定義される化合物なら びに該化合物の医薬的に許容される塩である。 式中、 Ｒ¹は、下記の構造からなる群から選択され 上記アリールは、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、１〜３個のハロゲン、１〜２ 個の−ＯＲ²、Ｓ（Ｏ）_mＲ²または１〜２個のＣＦ₃によって置換されていても良 く； Ｒ²は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_nフェニルま たは−（ＣＨ₂）_nＯＲ²から選択され； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）₂ＯＲ²、（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ²あるいはＲ²，Ｎ（Ｒ²）₂もしくはＯＲ²で置 換されていても良いオキサジアゾールからなる群から選択され； Ｑは−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−ＣＨ₂Ｓ−（ＣＨ₂ ）₂−または−ＣＨ₂Ｏ−（ＣＨ₂）₂−からなる群から選択され； Ｒ⁸は下記のものであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、２，２，２−トリ フルオロエチルまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＲ²からなる群から選択され；Ｒ^1aはＨ またはＣ_1-3アルキルであり； Ｒ¹¹は水素、Ｒ²、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃またはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ²であり； Ｒ¹²は水素、１〜２個のＲ²、１〜２個のハロゲン、１〜２ 個のＯＲ²または１〜２個のＣＦ₃であり； ｎは０、１または２であり； ｑは０または１である。 本発明には、医薬的に許容される担体との組み合わせで式Ｉの化合物を含む医 薬組成物も含まれる。 本発明はさらに、糖尿病、癌、先端巨大症、慢性萎縮性胃炎、クローン病、潰 瘍性大腸炎、網膜症、関節炎、内臓性および神経病性の疼痛の治療ならびに再狭 窄の予防の方法であって、ヒトまたは動物に対して、前記疾患または状態を治療 するのに有効な量で式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法をも含むものであ る。 本明細書においては、別段の断りがない限り、以下に定義の用語を用いて本発 明を詳細に説明する。 「アルキル」という用語は、別段の定義がない限り、炭素数１〜１５の基から 誘導される１価のアルカン（炭化水素）を指し、炭素数が２以上の場合は、二重 結合または三重結合を有していても良い。該基は、直鎖、分岐または環状である ことができる。好ましい直鎖または分岐のアルキル基には、メチル、エチル、プ ロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルがあ る。好ましいシクロアルキル基には、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがあ る。 アルキルにはさらに、シクロアルキレン部分を有するかまたは該部分によって 中断された直鎖または分岐のアルキル基も含まれる。その例としては、以下のも のがある。 式中、ｘ＋ｙ＝０〜１０であり、ｗ＋ｚ＝０〜９である。 アルキル基のアルキレン部分および１価のアルキル部分は、シクロアルキレン 部分に対して、いずれか可能な結合筒所で結合することができる。 置換アルキルが存在する場合それは、各部分に関して定義される１〜３個の基 で置換された、上記で定義の直鎖、分岐または環状のアルキル基を指す。 「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１５であって、１個以上の炭素−炭 素二重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。好ましいアルケ ニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがあ る。アル キルに関して前述したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環状部分は二重 結合を有することができ、置換アルケニル基が与えられる場合には置換されてい ても良い。 「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１５であって、１個以上の炭素−炭 素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。炭素−炭素三重 結合は３個まで存在することができる。好ましいアルキニル基には、エチニル、 プロピニルおよびブチニルなどがある。アルキルに関して前述したように、アル キニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を有することができ、置換アル キニル基が与えられる場合には置換されていても良い。 「アルコキシ」という用語は、直鎖または分岐の形状で指定された長さの基を 指し、炭素２個以上の長さがある場合には、二重結合または三重結合を有してい ても良い。そのようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポ キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペント キシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパル ギルオキシなどがある。 「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩 素、臭素およびヨウ素を含むものとする。 アリールとは、例えばフェニル、置換フェニルなどの基のような芳香環ならび にナフチル、インダリル、ビフェニルなどの縮合した環を指す。そのようにアリ ールは、炭素数６以上の１以上の環を有するものであり、そのような環は２個ま で存在し、その炭素数は１０個以下であり、隣接する炭素間に交互の（共鳴）二 重結合がある。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。アリー ル基もやはり、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₁₅アルキル、ハロゲン、−ＯＲ²、メチレンジ オキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ） （Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｒ²によって置換されていても良い。好ましい置換アリールには、１個または２ 個の基で置換されたフェニルおよびナフチルがある。 「ヘテロアリール」という用語は、５員または６員の環を有する単環式芳香族 炭化水素基あるいは８〜１０員の二環式芳香族基であって、１以上のヘテロ原子 Ｏ、ＳもしくはＮを有し、炭素原子もしくは窒素原子が結合筒所であり、別の炭 素原子が ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良く、１〜 ３個の別の炭素原子が窒素ヘテロ原子によって置き換わっていても良いものを指 す。ヘテロアリール基は、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₈アルキル、ハロゲン、−ＯＲ²、 メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、Ｎ（Ｒ²）₂、ニトロ 、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、− １Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニ ルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²から選択される３個以下の基で置換されていても 良い。 そのように、ヘテロアリールには、１以上のヘテロ原子を含む芳香族基または 部分的芳香族基が含まれる。その種のものの例としては、チオフェン、オキサジ アゾール、イミダゾピリジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾー ル、テトラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチエニル、ベ ンゾフラニル、インドリル、アザインドール、ベンズイミダゾリル、キノリニル 、イソキノリニルおよびトリアジンがある。 「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」という用語は、 環の炭素の１個が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂もしくはＮから選択されるヘテロ原子 によって置き換わっており、３個までの別の炭素原子がヘテロ原子によって置き 換わっていても良いシクロアルキル基（非芳香族）を指す。 複素環は、炭素または窒素で連結しており、炭素連結であって窒素を含む場合 、その窒素はＲ²によって置換されていても良い。複素環の例としては、ピペリ ジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイ ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン −２−オンイル、ピペリジン−２−オンイルなどがある。 上記の用語のある種のものは、上記式において複数回使用されている場合があ るが、そのような場合には、各用語は他のものに対して独立に定義されるものと する。 「医薬的に許容される塩」という用語に含まれる塩とは、遊離塩基と安定な有 機酸もしくは無機酸との反応によって製造される本発明の化合物の無毒性塩を指 す。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、 重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸、炭酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ クロリド、エデト酸塩、エディシル酸塩（Edisylate）、 エストル酸塩（Estolate）、エシル酸塩（Esylate）、フマル酸塩、グルコン酸 塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、乳酸塩 、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩 、メシル酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩（Napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグ ルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネー ト（Embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、 ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩 、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩および吉草酸塩などがある 。 本発明の化合物は１以上の不斉炭素原子を有する場合があり、ラセミ体および 光学活性体として存在する場合がある。それらは化合物はいすれも、本発明の範 囲に含まれるものと想到される。従って、化合物がキラルの場合、他方を実質的 に含まない個々のエナンチオマーは本発明の範囲に含まれるものであり、さらに は、２種類のエナンチオマーの全ての混合物も含まれる。さらに、本発明の化合 物の多形および水和物も本発明の範囲に含まれる。 分子上の各種置換基の性質に応じて、本発明の化合物には不斉中心が存在する 場合がある。そのような各不斉中心は独立に２種類の光学異性体を与え、可能な 光学異性体およびジアステレオマーの混合物ならびに純粋もしくは部分的に純粋 な化合物はいずれも、本発明の範囲に含まれる。式Ｉで星印にて表される不斉炭 素原子の場合、示してある構造の面に関して窒素置換基が上側にあり、Ｒ^1aが下 側にある化合物の方が、相対的にソマトスタチン作動薬としての活性が高く、従 ってより好ましいことが認められている。等価な表現として、Ｒ¹とＮ置換基を 構造の面内に置き、Ｃ＝Ｏ基を上側とする。この配置は、Ｄ−アミノ酸に存在す るものに相当する。ほとんどの場合これは、Ｒ−配置と称される。ただしそれは 、Ｒ−またはＳ−の立体化学の帰属を行うに際して使用されるＲ¹がどのような ものであるかによって変わる。さらに、本発明の最も好ましい化合物の一部の配 置を示す。星印を有する式Ｉ中の炭素原子が、明らかであって通常Ｄ−配置のも のである場合、各追加の立体中心が存在するたびに２倍以下のジアステレオマー が生じる。これらのジアステレオマーは本発明において示したように、任意にジ アステレオマー１（ｄ₁）、ジアステレオマー２（ｄ₂）などと称 し、所望に応じて、本明細書に記載の方法に従って、個別の合成またはクロマト グラフィー分離を行うことができる。それらの絶対的立体化合物は、必要に応じ て、絶対配置が公知である不斉中心を有する試薬を用いて誘導体化した結晶生成 物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。 「薬理上有効量」という用語は、研究者または臨床医が求める組織、系、動物 またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出す薬剤もしくは医薬品の量を意 味するものとする。 「置換された」という用語は、指定の置換基による複数の置換を含むものとす る。 複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、該置換化合物は独立 に、１以上の開示もしくは特許請求されている置換基部分によって１回または複 数回置換されていても良い。 本発明の化合物はソマトスタチン作動薬として作用する能力 を有することから、哺乳動物、特にヒトにおいて、ソマトスタチンまたはそれが 調節するホルモンが関与すると考えられる障害の治療および予防のための薬理作 用物質として有用である。そのような障害の例については前記にて示してあるが 、糖尿病、先端肥大症、神経病性疼痛、再狭窄、関節炎および癌などがある。本 発明の化合物はさらに、他の治療薬と併用することもできる。例えば糖尿病治療 の場合、そのような薬剤にはメトホルミンその他のビグアニド類、アカルポース 、スルホニル尿素類、チアゾリジンジオン類その他のインシュリン増感剤などが あり、該増感剤には、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ ）、インシュリン、インシュリン様成長因子Ｉ、グルカゴン様ペプチドＩ（ｇｌ ｐ−Ｉ）およびデクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）などの満腹促進剤 に対して作動薬として機能する化合物などがあるが、これらに限定されるもので はない。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、持続製剤および徐放製剤を含 む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳 濁液などの経口投与製剤の形で投与することができる。同様にそれらは、静脈投 与剤（ボ ーラス投与および点滴の両方）、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉投与剤で 投与することもでき、それらはいずれも、製薬分野の当業者に公知の製剤を用い るものである。有効かつ無毒性の量の所望の化合物を子宮収縮抑制薬として用い ることができる。 本発明の化合物を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別お よび医学的状態；治療対象の状態の重度；投与経路；患者の腎機能および肝機能 ；ならびに使用される特定の化合物または該化合物の塩などの多様な要素に応じ て選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行の予防 、消失または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方できる。 上記で示した効果を得るべく使用する場合、本発明の化合物の静脈投与用量ま たは経口投与用量はそれぞれ、約０．００１〜５ｍｇ／ｋｇおよび０．１〜５０ ｍｇ／ｋｇである。有利には本発明の化合物は１日１回投与で投与することがで きるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回または４回の分割投与で投与する ことができる。さらに、本発明における好ましい化合物を、好適な経鼻媒体の局 所使用を介して経鼻剤で、あるいは 当業者には公知の経皮皮膚膏薬の形態を用いて経皮的経路を介して投与すること ができる。経皮的投与系の形態で投与するには、当然のことながら、投与法を通 じて間歇的ではなく連続的に投与を行う。 本発明の方法においては、上記で詳細に説明した化合物は有効成分を形成する ことができ、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シ ロップなどに関して好適に選択され、従来の製薬上の実務に適合する好適な医薬 用の希釈剤、賦形剤もしくは担体（本明細書では総称して「担体」材料と称する ）との混合で投与するのが普通である。 例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与する場合、エタノール、グリセリ ン、水などの経口用で無毒性の医薬的に許容される不活性担体と活性薬剤成分と を組み合わせることができる。さらに、所望または必要に応じて、好適な結合剤 、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を、混合物に組み入れることもできる。好適な結 合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然 糖、コーン甘味剤、アカシア，トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど の天然および合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコー ル、 ロウなどがある。上記の製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、 ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢 酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセル ロール、寒天、ベントナイト・ザンタンガム（zanthan gum）などがあるが、こ れらに限定されるものではない。 本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞など のリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ ール、ステアリルアミンまたはホスフアチジルコリン類などの各種リン脂質から 形成することができる。 本願を通じて、以下の略称は下記の意味で使用する。 Ｂｕ：ブチル Ｂｎ：ベンジル ＢＯＣ、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ・トリス ／ジメチルアミノ）ホスホニウム ｃａｌｃ．：計算値 ＣＢＺ、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ：塩化メチレン ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＳＣ：Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカーボネート ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩 ＥＩ−ＭＳ：電子イオン質量スペクトル分析 Ｅｔ：エチル ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＥｔＯＨ：エタノール ｅｑ．：当量 ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析 ＨＯＡｃ：酢酸 ＨＯＢＴ、ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド Ｍｅ：メチル ＭｅＯＨ：メタノール ＭＦ：分子式 ＭＨｚ：メガヘルツ ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ：核磁気共鳴 Ｐｈ：フェニル Ｐｒ：プロピル ｐｒｅｐ．：製造 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ：トリメチルシラン 本発明の化合物は、哺乳動物における各種ホルモンおよび栄養因子の分泌を阻 害する効果を有し得る。該化合物を用いて、先端肥大症；癌様腫、ＶＩＰ産生腫 瘍、膵島細胞腫およびグル カゴン産生腫瘍などの内分泌性腫瘍；あるいは糖尿病ならびに網膜症、神経症お よび腎症などの糖尿病関連の病気などの障害の治療において、ＧＨ、インシュリ ン、グルカゴンおよびプロラクチンなどのある種の内分泌を抑制することができ る。さらに、該化合物を用いて、膵炎、瘻孔、出血性潰瘍およびＡＩＤＳやコレ ラなどの疾患に関連する下痢などの障害の治療のために、膵臓、胃および小腸で の外分泌を抑制することもできる。本発明の化合物を投与することで治療可能な ＩＧＦ−１などの栄養因子（ならびに、一部の内分泌因子）の自己分泌またはパ ラタリン分泌が関与する障害には、乳癌、前立腺癌および肺癌（小細胞性および 非小細胞性の両方の類上皮腫）ならびに肝癌、神経芽細胞腫、結腸および膵臓の 腺癌（導管型）、軟骨肉腫および黒色腫、ならびに血管形成術後の人工血管関連 のアテローム性動脈硬化および再狭窄などがある。脳内のソマトスタチンは、サ ブスタンスＰ（ＮＫ−１）のニュ−ロン性放出を阻害し、ＮＫ−１拮抗薬は抗鬱 薬としての際立った用途を有することが明らかになっている。従って本発明の化 合物は、抑鬱治療においても有用である。 本発明の化合物はさらに、神経性炎症の仲介物質（例：サブ スタンスＰまたはタキキニン類）を抑制する上でも有用であり、慢性関節リウマ チ；乾癬；日焼け、湿疹その他の掻痒発生源に関連するような局所炎症；ならび に喘息を含むアレルギーの治療において有用であると考えられる。本発明の化合 物はさらに、中枢神経系における神経調節物質として機能することもでき、アル ツハイマー病および他の形態の痴呆、疼痛（神経病性および内臓性の疼痛を含む ）および頭痛の治療において有用な利用分野を有する。さらに、肝硬変および食 道静脈瘤などの血行不良が関与する障害において、本発明の化合物は細胞保護を 行うことができる。 本発明の式Ｉの化合物の製造は、順次または集中的な合成経路で行うことがで きる。わかりやすくするため、Ｂが４−ピペリジニルであり、Ａが未置換の縮合 ベンゾ環である式Ｉの特殊な場合（式ＩＩＡ）を、ここでは示してある。異なっ た芳香環もしくは非芳香環と縮合した、及び／又はそれらの環に別の置換基を有 する化合物は、本明細書に示した方法を当業界で公知の手順で若干の変更を加え ることにより、容易に製造することができる。式Ｉの化合物の製造を詳細に説明 する合成を、以下の反応図式で示す。 「標準的ペプチドカップリング反応条件」という表現が本明細書では繰り返し 出てくるが、それは、ＨＯＢＴなどの触媒存在下で、塩化メチレンなどの不活性 溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を用いて、カルボン酸と アミンとをカツプリングさせることを意味するものである。「混合尿素形成」と いう表現は、ホスゲンまたはＣＤＩ、ＤＳＣもしくはクロロギ酸ｐ−ニトロフェ ニルなどのホスゲン相当物を用いることで、２種類の異なるアミンを変換して、 その混合尿素を形成することを指す。その反応には、塩化メチレン、ＴＨＦおよ びＤＭＦまたはそれらの混合液などの不活性溶媒中、ＮＭＭ、ＴＥＡもしくはＤ ＩＥＡなどの塩基存在下で、ホスゲンまたは相当物とアミンとを反応させ、次に 第２のアミンとＮＭＭ、ＴＥＡもしくはＤＩＥＡなどの塩基を加えるという段階 が関与する。アミン類およびカルボン酸類に保護基を使用して、所望の反応を促 進し、望ましくない反応を低減することは、よく知られている。存在し得る保護 基を外すのに必要な条件は、グリ ーンらの著作に記載されている（Greene,T,and Wuts,P.G.M.，Protective Group s in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY 1991）。Ｃ ＢＺおよびＢＯＣが広く使用されているが、それらの脱離条件は当業者には公知 である。例えばＣＢＺ基の脱離は、エタノールなどのプロトン溶媒中、パラジウ ム−活性炭などの貴金属もしくはそれの酸化物存在下での接触水素化等の多くの 方法によって行うことができる。他の潜在的な反応性官能基が存在するために接 触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の脱離は、臭化水素の酢酸溶液による処理 あるいはＴＦＡおよびジメチルスルフィドの混合物による処理によって行うこと もできる。ＢＯＣ保護基の脱離は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチル などの溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸によって 行うことができる。 式１の化合物の合成で必要な保護アミノ酸誘導体は、多くの場合市販されてお り、その保護基（Ｐ¹）は例えば、メチル基、アリル基またはベンジル基である 。他の保護アミノ酸は、文献的方法（Williams，R.M.，Synthesis of Optically Active α-Amino Acids，Pergamon Press:Oxford，1989）によって製造するこ とができる。式２のピペリジン類の多くが、市販されて いるか文献で公知であり、他のものは、類緑の化合物について前述した文献的方 法に従って製造することができる。それらの方法の一部を、以下の図式に示して ある。精製手順には、結晶化、順相もしくは逆相のクロマトグラフィーなどがあ る。 本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用い て、以下の図式もしくはその変法に従って、容易に製造することができる。それ らの反応において、当業者には公知であるものを使用することが可能であるが、 それについてはあまり詳細には言及しない。別段の断りがない限り、Ｒ¹、Ｒ^1a 、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｇ、Ｙ、Ｘ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｗ、Ｑ、Ｅ、Ｂなどについての定義 は、上記で説明した通りである。 図式１ 式４Ａの中間体は、図式１に示した方法に従って合成することができる。保護 アミノ酸１と式２のピペリジンとの間の混合尿素形成は、ホスゲンまたはＣＤＩ 、ＤＳＣもしくはクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルなどのホスゲン相当物を用いて 、通常の尿素形成反応下で簡便に行われる。Ｐ¹保護基の脱離は、ほとんどのエ ステルについてケン化により、あるいはＰ¹がベンジルの場合には接触水素化に よって、あるいはＰ¹がアリルの場合にはパラジウム（０）に基づく均一触媒反 応によって行うことができる。中間体４Ａは、図式２に示したように、式Ｉの分 子の残りの部分が変わったソマトスタチン作動薬合成用の共通の中間体として使 用することができる。 図式１Ａ 式４Ｂのアミド中間体の製造は、図式１Ａに示した方法に従って行うことがで きる。保護アミノ酸１と２−ブロモ酢酸などの２−ハロ酸との標準的なペプチド カップリング反応により中間体１Ａを得て、それを式２のアミンと反応させると 、ＤＩＥＡなどの非求核性塩基の存在下で、３Ａの化合物が得られる。Ｐ１保護 基は、前述の方法に従って脱離させることができる。 図式２ 式４の中間体を、Ｚ²が酸素または置換窒素である式５の中間体（またはＲ⁴が Ｐ²である式６の中間体）にカップリングさせ て、標準的なエステルもしくはペプチドカップリング反応条件下で、式Ｉ−Ａの 化合物を得ることができる。Ｐ²は、ＢＯＣ、Ｃｂｚなどのアミン保護基である 。式５の選択的保護ジアミン類またはアミノアルコール類の多くは、市販されて いるかあるいは文献で公知であり、他のものは、類縁化合物について記載された 文献的方法に従って製造することができる。それらの方法の一部を以下の図式に 示してある。さらに、Ｒ⁴またはＲ⁵が水素である場合、Ｐ²が上記で定義の保護 基である保護アミノ酸６をカップリング反応に用いる。Ｉ−ＡにおけるＰ²を脱 離させてＩ−Ｂを与える反応は、上記のようにして行うことができる。次に、上 記で定義のＲ⁴を、当業界で公知の手順に従って導入して、一般式Ｔ−Ｃの化合 物を得ることもできる。例えば、Ｒ⁴が置換アルキル基である場合、エポキシド の還元的アミノ化または開環により、あるいはアルキルハライドによるアルキル 化によって、それを導入することができる。Ｒ⁴がアミジノ基である場合、硝酸 １−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾール（Methods Enzymol.，25b，558，19 72）などの試薬によってそれを導入することができる。図式３ 別法として、化合物５を原料として式Ｉの化合物を製造することができる。Ｐ³ が例えばＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃなどである保護アミノ酸誘導体８は、多く の場合市販されている。Ｎ−保護アミノ酸８を、Ｚ²が酸素または置換窒素であ る式５の中間体にカップリングさせて、標準的なエステルもしくはペプチドカッ プリング反応条件下で、式９の化合物を得ることができる。式８における保護基 は、Ｐ²の脱離を起こすことなく、それを脱離させることができるという基準で 選択する。Ｐ²保護基を脱離 させて化合物１０を得る場合、図式１および図式１Ａに記載の手順に従って、そ の化合物を式Ｉ−Ａの化合物にさらに変換することができる。化合物Ｉ−Ａをさ らにＩ−ＢおよびＩ−Ｃに変える手順は、図式２に示してある。 本発明の範囲に含まれる式ＩＩの化合物の製造は、当業界で公知の方法によっ て行うことができる。未置換縮合ベンゾ環として示したＡを有するピペリジン類 について、以下の図式にそのような方法を示してある。本明細書で定義している 他の環状化合物または環に異なる置換を有する化合物あるいはその両方の製造に 、類似の方法を用いることができる。わかりやすくするため、以下の図式でのベ ンゾ環は、未置換として描いてある。ベンゾ環上に別の置換基を有する化合物は 、当業界で公知の手順により本明細書に記載の方法に若干の変更を加えることで 、容易に製造することができる。図式４ 置換のないピペリジニルベンズイミダゾリノン１６は市販品である。ベンゼン 環に置換基を有する誘導体は、文献記載の方法（J.Med.Chem.，30，814-819(198 7)および米国特許第３９１０９３０号；引用によって本明細書に含まれるものと する）に従って、図式４に示した方法により製造される。Ｐ⁴は、ベンジル、メ チル、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、エチルオキシカルボニルなどの保護基である。そこで、 Ｐ⁴がＣ（Ｏ）ＯＥｔである市販の４−アミノピペリジン１１と置換ｏ−ハロニ トロベンゼン１２との縮合によって、ニトロ化合物１３が得られる。ニトロ基の アミンへの還 元は、エタノールなどのプロトン性溶媒中、ラネーＮｉ、パラジウム炭素もしく は白金−炭素などの触媒による接触水素化によって行うことができる。閉環は、 塩基の存在下、ホスゲンまたはＤＳＣ、ＣＤＩなどのホスゲン相当物によって行 うことができる。保護基Ｐ⁴の脱離は、Ｃ（Ｏ）ＯＥｔの場合にはアルカリ加水 分解によって、あるいはグリーンらの著作（Greene，T，and Wuts，P.G.M.，Pro tective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York， NY 1991）に記載のような標準的脱保護条件によって行うことができる。 図式５ 同様に、式Ｉの化合物でＹで定義される他の基は、図式５に示した反応に従っ て製造することができる。そこで、環状スルファミド１５Ａは、ジアミン１４と スルファミドとを反応させることで製造することができる。塩基存在下にジアミ ン１４とチオホスゲンもしくはそれの相当物とを反応させることで、チオ尿素１ ５Ｂが得られ、臭化シアンと反応させることで、化合物１５Ｃが得られる。保護 基Ｐ⁴は、前述の方法に従って脱離することができる。 図式６ ピペリジンの窒素を適切な保護基Ｐ⁴で保護して、アルキル化、アシル化等を 行うことで、ベンズイミダゾゾロン類を修飾して、置換基Ｒ¹¹を導入することが できる。同様に、化合物１５Ａ〜Ｃおよび１４Ｄを、式ＩのＸおよびＹによって 定義されたように修飾することができる。保護基Ｐ⁴は、該保護基の脱離の際に Ｒ¹¹の脱離や変化が起こらないように選択する。 図式７ Ｒ¹¹が環に直接結合している場合、そのような化合物は図式７に従って製造す ることができる。化合物１４をカルボン酸または相当物とカップリングさせ、次 に脱水条件下で閉環することで、化合物１７が得られる。Ｐ⁴保護基を脱離させ ることで、化合物１８が得られる。 図式８ 別法として、Ｘが−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹¹Ｈ、−ＳＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ Ｈ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｈ、−ＣＨ₂ＳＨ等であるオルト置換アニリン化合物１ ９を、保護４−ピペリジノン１１で還元的にアミノ化して、化合物２０を得るこ とができる。前述の化学反応によって、閉環を行うことができる。 図式９ 別途製造では、ＸがＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルであり、ＹがＣＨ、Ｃ ＯＨ、ＣＯＲ¹¹、ＣＨもしくはＮである１９ａなどの電子豊富芳香族化合物と保 護４−ピペリジノン１１との酸触媒カップリング反応が関与する。この方法によ って得られる４−置換テトラヒドロピリジン２２は、図式１〜８に詳細に記載し た化学反応を利用することで、本発明の化合物に変換することができる。メタノ ール等のプロトン性溶媒中、白金もしくはパラジウム触媒を使用して、４−置換 テトラヒドロピリ ジン２２を水素化して、式２３のピペリジンを得ることができ、それをさらに変 換して、式Ｉの本発明の化合物を得ることができる。 図式１０ Ｘ＝ＮＨであり、Ｙ＝ＣＲ¹¹であり、Ｒ¹¹がＨもしくはアルキルである化合物 ２３の具体的なインドール体は、ケトンもしくはアルデヒドおよび芳香族ヒドラ ジンを原料とするフィッシャーのインドール合成法（J.Chem.Soc.Chem.Commun. ，563(1981);J.Chem.Soc.，3175(1957)）を用いて製造することができる。具体 的には、式２３Ａのピペリジンは、図式１０に示した方法に従って、保護ピペリ ジン酢酸化合物２４から製造することができる。公知のカルボン酸２４の相当す るアルデヒドもしくはケトンへの変換は、当業界で公知の各種条件によって行う ことができる。例えば、ベンゼンもしくは四塩化炭素など の不活性溶媒中、オキサリルクロライドもしくは塩化チオニルなで２４を処理す ることで、相当する酸塩化物を得て、それをローゼムント（Rosemund）還元によ ってアルデヒド２５（Ｒ¹¹＝Ｈ）に変換する。その変換は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒ ドロキシルアミンアミドを、グリニャール試薬と反応させてケトンを得るか、Ｌ ＡＨと反応させてアルデヒドを得るビエンレブ（Wienreb）法によっても行うこ とができる。ほとんどのヒドラジン類が、市販品であるか文献的に公知であり、 それに従って製造することができる。フィッシャーのインドール合成条件下で、 ケトン２５とヒドラジンとを縮合させることにより、インドール化合物２３Ａが 得られる。保護基Ｐ⁴を標準的な方法によって脱離させ、図式１〜８に示した化 学反応によって本発明の化合物に変換することができる。 図式１１ ｏ−アリールオキシムから式２３Ｂのベンゾフランを得る類似の合成を、図式 １２に示したような２５から２６への変換によって例示してある（Tetrahedron Lett .，2867(1967)参照）。 多くの場合、本発明の範囲に含まれる式ＩＩＩの化合物または該化合物のモノ 保護体は、市販されているか当業界では公知である。Ｚ²がＮＨもしくはＯであ り、Ｒ^1a、Ｗ、Ｒ⁴およびＲ⁵がＨであり、Ｑが（ＣＨ₂）_x（ｘは１〜７）である 最も簡単な場合、該式はジアミンまたはアミノアルコールを表し、そのいずれも 市販されている。モノＢｏｃ保護ジアミンは、過剰のジアミンとＢｏｃ₂Ｏとを メタノール中で反応させることで製造することができ、Ｂｏｃ保護アミノアルコ ールは、アミノアルコールとＢｏｃ₂Ｏとを反応させることで製造することがで きる。 上記の手順は、Ｒ^1aおよびＷが前記で定義した基である式 ＩＩＩの化合物にも応用することができる。 式ＩＶの化合物はアミノ酸を表し、それは多くの場合市販されている。例えば 、Ｑが（ＣＨ₂）₄の場合、その構造はリジンを表し、Ｑが（ＣＨ₂）₃の場合、構 造はオルニチンを表す。それらのアミノ酸の多くが、各種保護された形で入手可 能である。それらに修飾を施して、本願の範囲で定義される化合物を得ることが できる。例えば、適切に保護された２個のアミノ基により、アルント−アイスタ ート（Arndt-Eistert）反応によって、カルボン酸を次に高次の相同体に変換し たり、あるいはアミドまたはエステルなどの相同酸の誘導体とすることができる 。その酸はさらに、定義した通りの各種アミンによって、アミドに変換すること もできる。酸をアルコールまで還元し、それをアルキル化によってエーテルに変 換するか、あるいは当業者に公知の方法で還元することができる。 本発明の好ましい化合物は、以下の実施例に具体的に記載した化合物のいずれ かまたは全てである。しかしながら、これら の化合物は、本発明と見なされる唯一の範囲を構成していると解釈すべきもので はなく、該化合物またはそれの部分の組み合わせ自体が、一つの範囲を構成でき るものである。以下、実施例によって本発明の化合物の製造についての詳細を説 明する。以下の製造手順の条件および工程に公知の変更を加えることで、これら の化合物を製造できることは、当業者であれば容易に理解できよう。別段の断り がない限り、温度は全て℃単位である。 中間体１ 段階Ａ 市販のＮ−Ｃｂｚ−Ｄ−トリプトファン（１０．４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、 Ｎ−ｅ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−リジンメチルエステル 塩酸塩（９．５５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．２１ｇ、４６．０ｍ ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．６１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ １００ｍＬ）溶液に、０℃でＥＤＣ（８．８１ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を、１０ 分間かけて数回に分けて加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪 拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（１００ｍＬ）に投入し、分液を 行った。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水およびブライン１００ｍＬずつでその順序に て洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色／白色固体１７． ８ｇ（粗収率１００％）を得た。段階Ｂ： 上記生成物（１７．８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒［含水２ ０％Ｐｄ（ＯＨ）₂炭素、１．８ｇ］のメタノール（３００ｍＬ）中混合物につ いて、排気およびＨ₂パージを３回行い、Ｈ₂風船を用い、大気圧で２時間攪拌し た。反応混合 物をセライト濾過し、ＴＦＡ（３．５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた 溶液を濃縮して白色固体を得た（１６．３ｇ、粗収率９５％）。 中間体２ 段階Ａ： ｂ−メチル−Ｄ−トリプトファンメチルエステル（６．００ｇ、２５．９ｍｍ ｏｌ）を、ジスクシニミジルカーボネート（６．９５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）お よびＤＩＥＡ（１１．３ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中混合物と混 合した。反応混合物を０．５時間攪拌後、４−（２−ケト−１−ベンズ イミダゾリニル）−ピペリジン（５．９０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合 物を終夜攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）の 順で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＭＰ ＬＣ（シリカ、５％メタノール／酢酸エチル）で精製して、白色固体７．５５ｇ を得た。段階Ｂ： 前段階からのカップリング生成物（７．５５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （３０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（２．６７ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の１：１Ｅ ｔＯＨ／水（６０ｍＬ）溶液で処理し、室温で４時間攪拌した。３Ｎ ＨＣｌを 加えることでｐＨを約２〜３に調節し、得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮し て、白色固体６．５０ｇを得た。中間体３ 段階Ａ： 市販のＮ−ＢＯＣ−Ｄ−トリプトファン（１５．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、 Ｎ−ｅ−Ｃｂｚ−Ｌ−リジンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１８．７ｇ、５０．０ ｍｏｍｌ）、ＨＯＢｔ（６．７６ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．７１ ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３５０ｍＬ）溶液に０℃で、１０分 間かけてＥＤＣ（１２．５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０℃で３ ０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに４時間攪拌した。反応混合物 を水（３００ｍＬ）に投入し、分液を行い、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２５０ ｍＬ）およ びブライン（２５０ｍＬ）の順で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃 縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％酢酸エチル ／ヘキサン）によって精製して、生成物２７．５ｇを白色固体として得た（収率 ８８％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）ｄ９．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７． ７０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．０ ８〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６ （ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．９ ４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３１（見かけのｂｒｄ、 Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０３〜３．１ ３（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｂｒｓ、２Ｈ） 、１．４３（ｂｒｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、０．６４〜０．８５（ｍ 、２Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₃₄Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₇ 計算値：６２２ 実測値：６２３（Ｍ＋Ｈ）段階Ｂ： 上記生成物（１０．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７５ｍＬ）溶液 に０℃で２分間ＨＣｌガスを吹き込んだ。反応混合物をさらに１０分間攪拌し、 濃縮して、所望の生成物と、該生成物のｔ−ブチルエステルが加水分解されて相 当する酸になった副生成物との混合物（３：２）８．６４ｇを得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅ 計算値：５２２ 実測値：５２３（Ｍ＋Ｈ） 中間体４ 段階Ａ： Ｎ−ＢＯＣ−ｂ−メチルトリプトファン（７．７９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、 Ｎ−ｅ−Ｃｂｚ−Ｌ−リジンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１０．０４ｇ、２６． ９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．９６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４ ．６９ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に０℃で、 １０分間かけてＥＤＣ（７．０４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反 応混合物を昇温させて室温とし、３．７５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（ １００ｍＬ）に投入した。有機層を分液し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（ １００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で脱 水し、濾過し、濃縮して、白色／黄色固体１４．５ｇ（粗収率９３％）を得た。段階Ｂ： 上記ＢＯＣ−ｂ−メチルＴｒｐ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ｏ−ｔ−ブチル付加物（５ ５４ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、メタンスルホ ン酸（２５１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で７０時 間攪拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、塩化メチレン（５０ｍ Ｌ）に溶かし、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）で２回、ブラインで１回洗浄し 、無水ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、白色固体２８０．１ｍｇ（収率 ６０％）を得た。ＨＰＬＣ分析では、純度９３％の所望のアミンであることが示 された。中間体５ 段階Ａ： 市販の１−ベンジル−４−（２−ニトロアニリン）ピペリジン（５．００ｇ、 １６．１ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（２０％、７５０ｍｇ）、メタノー ル（５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１３．３ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）と混合した。 混合物をＨ₂（ガス）（４５ｐｓｉ）下で２４時間攪拌し、セライト濾過し、濃 縮した。得られた塩を塩化メチレンと２Ｎ ＮａＯＨ溶液との間で分配し、有機 層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物４．３ １ｇを赤色固体として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₃ 計算値：２８１ 実測値：２８２（Ｍ＋Ｈ）段階Ｂ： 上記段階Ａからの生成物（４．３１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をスルファミド（ １．７０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のジグライム（６０ｍＬ）溶液と混合し、混合 物を還流させた。３．５時間後、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマト グラフィー（シリカ、２．５％ＮＨ₄ＯＨ、２２．５％メタノール／塩化メチレ ン）による精製で、純粋な生成物１．６１ｇを得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｓ 計算値：３４３ 実測値：３４４（Ｍ＋Ｈ）段階Ｃ： 前記反応からの生成物（５５８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＯＨ）₂／ Ｃ（２０％、１００ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ溶液（０． ３０ｍＬ、３．３ｍＬ）と混合し、Ｈ₂（ガス）(５０ｐｓｉ)下で２４時間攪拌 した。反応液をセライト濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、新鮮な触媒 （１００ｍｇ）を用いて反応を繰り返した。さらに２４ 時間後、追加の触媒を加え（２８０ｍｇ）、反応をＨ₂（ガス）下で７２時間続 けた。その時点でのＴＬＣは、原料が全て消費されたことを示していた。反応混 合物をセライト濾過し、濾過ケーキを追加のメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し て、所望の生成物を得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ 計算値：２５３ 実測値：２５４（Ｍ＋Ｈ） 中間体６ 段階Ａ： 段階Ｂ： ギ酸（５６８ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、０℃のＡｃ₂Ｏ（１．０５ｇ、１ ０．３ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を加熱して６０℃とし、２．７５時間 攪拌し、冷却して室温とした。ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、溶液を冷却して−１５ ℃とし、前記段階からの生成物（２．００ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液として加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮し（４０℃で加熱） 、得られた粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、９０％酢酸エチル／ヘキサン、次に１ ００％酢酸エチル、次に４％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、ベン ズイミダゾール１．２５ｇを得た。その中間体（１．２１ｇ、４．００ｍｍｏｌ ）を酢酸エチルに溶かし、その溶液にＨＣｌ（ガス）を１０分間吹き込むことで 、ＢＯＣ基を脱離させた。溶媒を除去して、中間体Ｘを得た。 ＢＯＣ中間体のＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂ 計算値：３０１ 実測値：３０２（Ｍ＋Ｈ） 中間体７ 段階Ａ： Ｎ−ａ−Ｃｂｚ−Ｎ−ｅ−ＢＯＣ−リジン（１５．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ） 、イソプロパノール（２．８９ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９．０７ ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液を０℃とし、それに ＤＭＡＰ（５．０６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて 室温とし、２４時間攪拌し、塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（ ２５０ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（２５０ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、純粋な生成物１６．０ｇ （収率９６％）を得た。段階Ｂ： 前段階で製造した中間体（１６．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ （ＯＨ）₂／炭素（１．６ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）中混合物を、磁気攪 拌しながら、風船でのＨ₂（ガス）で１６時間処理した。反応混合物をセライト 濾過し、濃縮して、所望の生成物（１０．８ｇ、９９％）を得た。 中間体８ 市販のＮ−ａ−Ｃｂｚ−Ｎ−ｅ−ＢＯＣ−リジン（１０．０ｇ、２６．３ｍｍ ｏｌ）、ジエチルアミン水溶液（２Ｍ溶液、１５．８ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ） およびＨＯＢｔ（３．７３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ ）溶液を０℃とし、それにＥＤＣ（６．０５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ ５分間かけて加えた。溶液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を 塩化メチレン２００ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣ Ｏ₃（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）の順で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱 水し、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。Ｃｂｚ保護基の脱離 を、製造例６（段階Ｂ）の製造について前述したものと同じ方法によって行った 。 中間体９ 段階Ａ： ヒドラジン（４ｍＬ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ ）−ＯＳｎ（４．７７ｇ）を室温で加えた。１時間攪拌後、混合物を濃縮乾固し た。残留物にオルト酢酸トリエチル（１５ｍＬ）を加え、１４０℃で６０時間加 熱した。得られた混合物を冷却して室温とし、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）に投入し た。混合物を塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水 し、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ ）によって精製して所望の生成物を得て、それをメタノール３０ｍＬに溶かし、 Ｐｄ（ＯＨ）₂で１気圧下に１時間水素化した。混合物をセライト濾過して、Ｐ ｄ触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題 化合物（３７０ｍｇ）を得た。 中間体１０ 段階Ａ： Ｎ−ａ−Ｃｂｚ−Ｎ−ｅ−ＢＯＣ−リジン（１０．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ） 、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ ）、ＨＯＢｔ（３．５２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．５０ｍＬ 、３１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＥ ＤＣ（７．５６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけて加えた。終夜 攪拌後、反応混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ） で１回、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２５０ｍＬ）で１回、ブライン（２５０ｍＬ） で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物 をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、６０％酢酸エチル／ヘキサン）によ って精製して、生成物１１．０５ｇ（９９％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）ｄ７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．５２ （ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（見かけのｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３ ．２０（ｓ、３Ｈ）、３．０６〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、１．３４〜１．７７（ ｍ、６Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₂₁Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆ 計算値：４２３ 実測値：４２４（Ｍ＋Ｈ） 段階Ｂ： 前段階で製造したアミド（１．６９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍ Ｌ）溶液をＮ₂雰囲気下で冷却して０℃とし、それに注射器によってイソブチル マグネシウムブロマイド（２ Ｍジエチルエーテル溶液、６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、反 応混合物を昇温させて室温とし、４時間攪拌した。水（約１ｍＬ）を加えること で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ） および次にブライン（２５ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し 、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し て、所望の生成物４２７ｍｇを得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₅ 計算値：４２０ 実測値：４２１（Ｍ＋Ｈ）段階Ｃ： 前段階の反応の生成物（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（５％、６０ｍｇ）と混合し、Ｈ₂（ガス）下で２時間攪拌し た。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを追加のメタノールで洗浄し、濾 液を濃縮して、所望の生成物２７０ｍｇを得た。中間体１１ 段階Ａ： 中間体１０の合成において段階Ａに記載の方法と同様にして、上記ビエンレブ アミドを製造した。段階Ｂ： 前段階からの生成物（３．３９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）をエ＝テル（４０ｍＬ ）に溶かし、Ｎ₂でパージし、冷却して０℃とし、ＬＡＨの１Ｍ ＴＨＦ溶液（１ ０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間後、水を滴下することで反応 停止し、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層を ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得 た。段階Ｃ： 乾燥イソブチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１．６８ｇ、４．２０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物をＮ₂下に冷却して０℃とし、それに ＫＨＭＤＳの０．５Ｍトルエン溶液（８．４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を１０分間 かけて滴下し、得られた明橙赤色溶液を１時間攪拌した。前段階からの生成物（ １．０２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、昇 温して室温とし、１８時間攪拌した。ブラインによって反応を停止し、酢酸エチ ルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水 し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカ、３０％酢 酸エチル／ヘキサン）によって、純粋な生成物５８０ｍｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）主要ピークｄ５．２３（ｔ、Ｊ＝１ ０Ｈｚ、１Ｈ）−ＣＨ＝ＣＨ−）、５．００（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ ＝ＣＨ−）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）−ＣＨＣＨ ₃）、０．９１ （ｄ、Ｊ＝ ６．６Ｈｚ、３Ｈ、−ＣＨＣＨ ₃） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄ 計算値：４０４ 実測値：４０５（Ｍ＋Ｈ）段階Ｄ： 前段階からの生成物（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かし 、冷却して０℃とし、気体ＨＣｌで約２分間処理し、さらに２０分間攪拌した。 溶媒を除去して、生成物３３０ｍｇを得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂ 計算値：３０４ 実測値：３０５（Ｍ＋Ｈ） 中間体１２ 段階Ａ： 市販の１−Ｎ−ＢＯＣ−１，２−ジアミノエタン（５．００ｇ、３１．２ｍｍ ｏｌ）を、Ｎ−メチルモルホリン（６．８６ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）およびＤ ＭＡＰ（３８１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液と混 合し、クロロギ酸ベンジル（４．７６ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室 温でさらに４時間攪拌後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１５０ｍＬ）およびブラ イン（１５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、 濃縮して、白色固体９．２０ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）ｄ７．２６〜７．３９（ｍ、５Ｈ） 、５．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｂｒｓ、１Ｈ ）、３．１５〜３．３１（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄ 計算値：２９４ 実測値：２９５（Ｍ＋Ｈ） この粗生成物を酢酸エチルに溶かし、冷却して０℃とし、気体ＨＣｌで５分間 処理した。溶媒を除去して、所望の生成物７．２ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）ｄ７．２８〜７．４１（ｍ、５Ｈ） 、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂ 計算値：１９４ 実測値：１９５（Ｍ＋Ｈ）段階Ｂ： 前段階からの生成物（１．２６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ａ−ＦＭＯＣ− Ｄ−セリン−Ｏ−ｔ−ブチルエーテル（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ （７０３ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９１ｍＬ、５．２ｍｍ ｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＥＤＣ（１．４９ｇ、７． ８ ｍｍｏｌ）をゆっくり５分間かけて加えた。反応混合物を昇温させて室温とした 。終夜攪拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および ブラインの順で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、粗 生成物を得た。 得られた粗生成物をモルホリンの２０％ＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に溶かし、終 夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で４回、ブラインで１回洗浄した 。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ ー（シリカ、１：９：９０ＮＨ₄ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、 所望の生成物を得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₁₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄ 計算値：３３７ 実測値：３３８（Ｍ＋Ｈ） 中間体１３ 段階Ａ： Ｚ−バリン（２．００ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、１−Ｎ−ＢＯＣ−１，２−ジ アミノエタン（１．４０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．０８ｇ、 ７．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＥＤＣ（２． ２８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を約５分間かけて加えた。反応混合物を昇温させて 室温とし、２時間攪拌した。ＤＣＭで希釈し、次に水、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液お よびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、所 望の生成物３．０１ｇを得た。段階Ｂ： 前段階からの生成物（３．０_Oｇ、７．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）₂／ Ｃ（２０％、３００ｍｇ）の混合物をＭｅＯＨ （５０ｍＬ）に溶かし、Ｈ₂下で２時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し 、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、所望の生成物１．９６ｇ を得た。 中間体１４ 本発明の化合物の一部は、固相法を用いて製造することができ、その一般的手 順について以下に説明する。樹脂に結合したジアミンまたはアミノアルコールの製造 ラップ・テンタゲルＨＭＰＢ（Rapp Tentagel HMPB）樹脂（０．２０ｍｍｏｌ ／ｇ、図１参照）をフリットガラス管に移し入れ、１：１ ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ３０ｍＬで洗浄する。ＤＩＥＡの０．７５Ｍ ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液９ｍＬを 加える。クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルの０．７５Ｍ ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液 ９ｍＬを加える。６時間攪拌する。管の排液を行い、樹脂をＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ３０ｍＬで２回洗浄する。ジアミンもしくはアミノアルコール（表１参照）とＤ ＩＥＡの１：１混合物の０．２５Ｍ ＤＭＦ溶液１８ｍＬを加え、１６時間攪拌 する。管の排液を行い、樹脂をＤＭＦ２０ｍＬで４回洗浄する。図１．ラップ・テンタゲルＨＭＰＢ樹脂 ジアミンもしくはアミノアルコールを負荷した樹脂（図２および表１参照）２ ５ｍｇをフリットガラス管に移し入れる。樹脂をＤＭＦ１．５ｍＬで２回洗浄す る。Ｆｍｏｃ−（ＲＳ，ＳＲ）−ｂ−メチルトリプトファンの０．５２Ｍ ＤＭ Ｆ溶液２５０μＬを加える。ＤＩＣ／３％ＤＭＡＰの０．５２Ｍ ＤＭＦ溶液２ ５０μＬを加える。反応容器を３時間攪拌する。管の排液を行い、樹脂をＤＭＦ １．５ｍＬで２回洗浄し、アシル化を繰り返す。管を排液し、樹脂をＤＭＦ１． ５ｍＬで３回洗浄する。ピペリジンの２０％ＤＭＦ溶液５００μＬを加え、３０ 分間攪拌する。排液を行い、樹脂をＤＭＦと１：１ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂それぞれ １.５ｍＬで２回ずつ洗浄する。ＤＩＥＡの０.５Ｍ ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液２ ５０μＬを加える。クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルの０．５Ｍ ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃ ｌ₂溶液２５０μＬを加える。３０分間攪拌する。管の排液を行い、樹脂をＴＨ Ｆ／ＣＨ₂Ｃｌ₂１．５ｍＬで２回洗浄する。１：１ ４−（２− ケト−１−ベンズイミジアゾリニル）ピペリジン／ＤＩＥＡの０．２５ＭＤＭＦ 溶液５００μＬを加え、２０分間攪拌する。管の排液を行い、樹脂をＤＭＦ、Ｔ ＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、イソプロパノール、ＣＨ₂Ｃｌ₂および 氷酢酸各１．５ｍＬで３回ずつ洗浄する。窒素下に氷酢酸１ｍＬを加え、加熱し て４０℃として２１．５時間経過させて、樹脂から化合物を放出させる。管の排 液を行い、溶液を回収する。その溶液を凍結乾燥して、標題化合物を得る。質量 スペクトル分析により、所望の生成物の存在を確認する（表２参照）。図２ 中間体１５ Ｎ−アセチル−トレオ−（２Ｒ，３Ｓ）−ｂ−メチルトリプトファン（Ｒ）−（ ＋）−ａ−メチルベンジルアミン塩 シュナイダーらの方法（Snyder and Matteson，J.Am.Chem. Soc.，1957，79，2217）によって、ラセミ化ｂ−メチルトリプトファンを製造し た。異性体Ａ（１００ｇ）を９０／１０アセトン−水１．２５リットルに２０℃ で懸濁させ、（Ｒ）−（＋）−ａ−メチルベンジルアミン５０ｍＬを一気に加え た。懸濁液はわずかな時間だけ透明となり、その後濃厚な白色懸濁液が生じ、直 ちに固体塊となった。終夜熟成させた後、攪拌および濾過を容易にするため、追 加のアセトン５００ｍＬを加えた。懸濁液を濾過し、ケーキをアセトン５００ｍ Ｌで洗浄し、吸引して湿ったケーキを得た。その固体を９０／１０アセトン／水 ２．５リットルに懸濁させ、蒸気浴で加熱沸騰させた。白色スラリーを冷却して ２０℃とし、終夜経過させた。生成物を濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥して、 標題化合物３９．１ｇを得た。ａ＝＋９．１°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。発表され ている化合物との比較により、立体化学を割り当てた（J.Org.Chem.，1994，59 ，4239およびJ.Org.Chem.，1995，60，4978）。 中間体１６ Ｎ−アセチル−トレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−ｂ−メチルトリプトファンＳ−（−） −ａ−メチルベンジルアミン塩 中間体１５からの母液を合わせ、濃縮して約１リットルとし、 １Ｎ ＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、最初２０℃で、次に ０℃で１時間攪拌した。生成物を濾過し、濾液が中性となるまで水で洗浄した。 生成物を吸引して湿ケーキ（重量７９ｇ）を得た。固体を９５％アセトン／水１ リットルに懸濁させ、（Ｓ）−（−）−ａ−メチルベンジルアミン４０ｍＬを加 え、次に９０％アセトン／水１リットルを加えた。数分後、固体塊が生じた。追 加のアセトン５００ｍＬを加え、混合物を蒸気浴で約０．５時間加熱した。それ を２０℃で終夜静置した。生成物を濾取し、アセトン５００ｍＬで洗浄し、吸引 して湿ケーキを得た。その生成物を９５％アセトン／水２リットルに懸濁させ、 蒸気浴で加熱沸騰させた。白色懸濁液を冷却して２０℃とし、終夜経過させた。 生成物を濾取し、アセトン５００ｍＬで洗浄し、乾燥して、標題化合物５４ｇを 得た。ａ＝−９．０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。 中間体１７ Ｎ−アセチル−エリトロ−（２Ｒ，３Ｒ）−ｂ−メチルトリプトファンＲ−（＋ ）−ａ−メチルベンジルアミン塩 酢酸エチルを含む脆い泡状物である異性体Ｂ（中間体１５での引用文献参照） １７０ｇを、エタノール１００ｍＬを含む酢 酸エチル２．５リットルに溶かした。それに、Ｒ−（＋）−ａ−メチルベンジル アミン６０ｍＬを加えた。１０分後、追加の酢酸エチル２リットルを加え、得ら れた濃厚懸濁液を２０℃で３日間熟成させた。生成物を濾取し、酢酸エチルで洗 浄し、吸引によって湿ケーキとした。得られた塩について、２％水を含む熱酢酸 エチルでの再スラリー化を４回行った（２．５リットルで１回、６リットルで２ 回、８リットルで１回）。乾燥生成物の収量は、塩４３．２ｇであった。ａ＝− １９．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ） 中間体１８ Ｎ−アセチル−エリトロ−（２Ｓ，３Ｓ）−ｂ−メチルトリプトファンＳ−（− ）−ａ−メチルベンジルアミン塩 中間体１８からの母液を合わせ、濃縮して約２リットルとし、１Ｎ ＨＣｌ（ ５００ｍＬ）で２回洗浄した。洗浄液を酢酸エチルで１回抽出し戻し、合わせた 酢酸エチル抽出液をブラインで２回洗浄した。溶液を酢酸エチルで希釈して６リ ットルとし、（Ｓ）−（−）−ａ−メチルベンジルアミン６０ｍＬを加えた。１ ０分後、得られた懸濁液を加熱沸騰させた。懸濁液を室温まで冷却し、終夜攪拌 した。生成物を濾取し、酢酸エチルで洗浄 し、吸引して湿ケーキを得た。その塩を酢酸エチル６リットルに懸濁させ、葱濁 液を加熱沸騰させた。葱濁液を冷却して室温とし、終夜攪拌した。生成物を濾取 し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。乾燥生成物の収量は、塩６５．８ｇであ った。ａ＝＋１９．７°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。 中間体１９ Ｎ−アセチル−トレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−ｂ−メチルトリプトファン 中間体１６からの塩（５３ｇ）を１Ｎ ＨＣｌ（４００ｍＬ）とともに２０℃ で２０分間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液が中性となるまでケーキを水で洗浄 した。湿ケーキを次の反応に直接使用した。サンプルを乾燥して、標題化合物を 得た。ａ＝−２６．４°（ｃ＝ＭｅＯＨ） 中間体２０ トレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−ｂ−メチルトリプトファン 中間体１９からの湿ケーキを１Ｎ ＨＣｌ（４００ｍＬ）に懸濁させ、１２時 間還流した。溶液を冷却して２０℃とし、溶液の半量を実施例７に用いた。水酸 化ナトリウムを用いてｐＨを７．０に調節し、得られた懸濁液を冷却して０℃と し、濾過し、 ケーキを水で洗浄し、乾燥することで、標題化合物を単離した。ａ＝−２９．３ °（ｃ＝０．９、Ｈ₂Ｏ） 中間体２１ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−トレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−ｂ−メチルトリプトファン 中間体２０からの水溶液のｐＨを水酸化ナトリウムによって７に調節し、冷却 して０℃とした。炭酸カルシウム２０ｇ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１９ｇ およびＴＨＦ１５０ｍＬを加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜 放置した。反応液をエーテルで２回抽出し、２Ｎ ＨＣｌで水層を酸性とし、酢 酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物２１．２ｇを得た。 中間体２２ Ｎ−アセチル−トレオ−（２Ｒ，３Ｓ）−ｂ−メチルトリプトファン 中間体１９の手順に従って製造した。ａ＝＋２６．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）中間体２３ トレオ−（２Ｒ，３Ｓ）−ｂ−メチルトリプトファン 中間体２０の手順に従って製造した。ａ＝＋３０．６°（ｃ＝０．９、Ｈ₂Ｏ ） 中間体２４ Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−トレオ−（２Ｒ，３Ｒ）−ｂ−メチルトリプトファン 中間体２１の手順に従って製造した。 中間体２５ Ｎ−アセチル−エリトロ（２Ｓ，３Ｓ）−ｂ−メチルトリプトファン 中間体１８からの塩（６５ｇ）を１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）および酢酸エチ ル（１．５リットル）とともに室温で５分間攪拌した。分液を行い、酢酸エチル 層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し 、濃縮して、標題化合物を脆い泡状物として得た。 中間体２６ エリトロ−（２Ｓ，３Ｓ）−ｂ−メチルトリプトファン 中間体２５からの生成物を２Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）に懸濁 させ、４時間還流した。溶液を冷却して２０℃とし、溶液の半量を中間体２７に 用いた。溶液を減圧下に濃縮することで、標題化合物を泡状物として単離した。 中間体２７ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−エリトロ（２Ｓ，３Ｓ）−ｂ−メチルトリプトファン 中間体２０からの水溶液のｐＨを水酸化ナトリウムによって７に調節し、冷却 して０℃とした。炭酸カルシウム２４ｇ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２２ｇ およびＴＨＦ１５０ｍＬを加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜 放置した。反応液をエーテルで２回抽出し、２Ｎ ＨＣｌで水層を酸性とし、酢 酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。固体をエーテルに再度溶かし、ヘキサンで 洗いながらエーテルを減圧下に除去した。得られたスラリーを濾過し、乾燥して 、標題化合物２０．１ｇを得た。 中間体２８ Ｎ−アセチル−トレオ−（２Ｒ，３Ｒ）−ｂ−メチルトリプトファン 中間体２５の手順に従って製造した。ａ＝°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ） 中間体２９ トレオ−（２Ｒ，３Ｒ）−ｂ−メチルトリプトファン 中間体２６の手順に従って製造した。ａ＝°（ｃ＝０．９、Ｈ₂Ｏ） 中間体３０ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−トレオ−（２Ｒ，３Ｒ）−ｂ−メチルトリプトファン 中間体２７の手順に従って製造した。 実施例１ 段階Ａ： 前記で製造したＤ−Ｔｒｐ−Ｎ−ｅ−ＢＯＣ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（３０ ０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）をジスクシニミジルカーボネート（１３７ｍｇ、 ０．５３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）の ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液と混合し、室温で０．５時間攪拌した。得られた透明溶 液に、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジン（１１６ｍｇ 、０．５３５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに１６時間続けた。反応混合物を濃 縮し、塩化メチレン（４０ｍＬ）に再度溶かし、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽 和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）の順で洗浄し、無水Ｍ ｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、５％Ｍｅ ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体を得た。 ＭＳ−ＣＩ（ＮＨ₃）Ｃ₃₆Ｈ₄₇Ｎ₇Ｏ₇ 計算値：６８９ 実測値：５９０（Ｍ＋Ｈ−１００［ＢＯＣ］）段階Ｂ： 上記で製造したＢＯＣ前駆体を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃ とし、その溶液にＨＣｌ（ガス）を２分間吹き込んだ。さらに１５分間攪拌後、 溶媒を減圧下に除去して、白色固体を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤＮ４００ＭＨｚ）ｄ７．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０１〜７ ．１０（ｍ、７Ｈ）、４．５７（見かけのｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８〜 ４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ ）、３．２９〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、 ３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４，８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９〜２．９７（ｍ 、４Ｈ）、２．２８〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜２．１６（ｍ、１Ｈ） 、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．５０〜１．６ ３（ｍ、２Ｈ）、１．１３〜１．２５（ｍ、２Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₇Ｏ₅ 計算値：５８９ 実測値：５９０（Ｍ＋Ｈ） 実施例２ 段階Ａ： 中間体５（ＴＦＡ塩、３．８０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をジスクシニミジルカ ーボネート（１．５０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．０５ｍＬ、 ３１．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液と混合し、室温で０．５時 間攪拌し、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジン（１．２ ７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらに２時間攪拌し、塩 化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインの順で洗浄 し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ精製（シリカ、３％メタ ノール／酢酸エチル）によって、所望の生成物３．２０ｇを得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₄₃Ｈ₅₃Ｎ₇Ｏ₇ 計算値：７７９ 実測値：７８０（Ｍ＋Ｈ）段階Ｂ： 上記段階Ａに記載の方法で製造した付加物（３．１０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ） およびＰｄ／Ｃ（１０％、３１０ｍｇ）をメタノール（約５０ｍＬ）中で混合し 、Ｈ₂（ガス）（風船で加えた）下にて２時間攪拌した。反応混合物をセライト 濾過し、１当量の濃ＨＣｌで処理し、濃縮して、所望の生成物を白色固体として 得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₃₅Ｈ₄₇Ｎ₇Ｏ₅ 計算値：６４５ 実測値：６４６（Ｍ＋Ｈ） 実施例３ 段階Ａ： 予め冷却しておいたメタノール（１０ｍＬ、０℃）に、塩化 チオニル（０．７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液に、市販の Ｎ−ａ−ＢＯＣ−Ｎ−ａ−メチル−Ｎ−ｅ−Ｃｂｚ−リジンジシクロヘキシルア ミン塩を加え、反応液を還流させた。２時間後、反応混合物を冷却し、溶媒およ び副生成物を減圧下に除去した。粗生成物を「そのまま」使用した。段階Ｂ： 前段階からの粗生成物（３９５ｍｇ）、前述の方法に従って製造した中間体３ （２７７ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９４．６ｍｇ、０．６０１ｍ ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２５ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶 液に、０℃のＥＤＣ（１７３ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物 を室温で１８時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液お よびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ 精製（シリカ、３％ メタノール／酢酸エチル）によって、純粋な生成物９２ｍｇを得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₄₁Ｈ₄₉Ｎ₇Ｏ₇ 計算値：７５１ 実測値：７５２（Ｍ＋Ｈ）段階Ｃ： 上記段階Ｂからの生成物（９２．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ（ １０％、２０ｍｇ）のメタノール中混合物と混合し、Ｈ₂（ガス）下で１時間攪 拌した。反応混合物をセライト濾過し、１当量の濃ＨＣｌ溶液で処理し、濃縮し て、所望の生成物をそれの塩酸塩として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₃₃Ｈ₄₃Ｎ₇Ｏ₅ 計算値：６１７ 実測値：６１８（Ｍ＋Ｈ） ベンズイミダゾリジニルピペリジン構造に対する代表的な修飾を含む、以下の 表１に示した化合物を、実施例１の段階ＡおよびＢならびに実施例２の段階Ａお よびＢに例示したような上記の確立した手順に従って、中間体４〜７から製造し た。 実施例２３〜２８の化合物ならびにＴｒｐに付加した各種の代表的なジアミン 単位を含む表ＩＩに示した化合物を、中間体８〜１４との組み合わせで実施例１ および２に例示したような上記の確立した手順に従って、さらには各種の必要な 中間体製造に関する確立した手順に従って製造した。 実施例２３ 実施例２の遊離塩基生成物（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、メチルイ ソシアネート（１１ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液と混合し、室温で 終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物９０ｍｇを得た（ＭＦ／Ｅ ＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ₃₇Ｈ₅₀Ｈ₈Ｏ₆／７０３）。 実施例２４ 実施例２の遊離塩基生成物（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、メチルイ ソチオシアネート（１３ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液と混合し、室 温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、５％Ｍ ｅＯＨ／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物８７ｍｇを得た（ＭＦ／ ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ₃₇Ｈ₅₀Ｎ₈Ｏ₅Ｓ／７１９）。実施例２５ 実施例２の遊離塩基生成物（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、無水酢酸 （１９ｍＬ）およびＮＭＭ（３４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液と混合 し、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和 ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインの順で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾 過し、濃縮して、所望の生成物８５ｍｇを得た（ＭＦ／ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ：Ｃ₃₇Ｈ₄₉Ｎ₇Ｏ₆／６８８）。 実施例２６ 実施例２の遊離塩基生成物（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を１Ｈ−ピラ ゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（２２．７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）お よびＤＩＥＡ（２７．０ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物と混合し 、室温で終夜攪拌した。エーテル（約５ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させた。生 成物を回収し、追加のエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して、所望の生成物１２ ３ｍｇを得た（ＭＦ／ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ₃₆Ｈ₄₉Ｎ₉Ｏ₅／６８９）。 実施例２７ 実施例２の遊離塩基生成物（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のエタノール （２ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（１９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＴ ＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素 ナトリウム（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で終夜 継続した。１Ｎ ＨＣｌ約１０滴を加えて反応を停止し、反応混合物にＮ₂を約１ ５秒間吹き込んでＨＣＮを除去した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎ ａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２：１８：８０ＮＨ₄ＯＨ／ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）によって２種類の分画を得たが、ＥＳＩ−ＭＳにより、遅く溶出する方 の分画が生成物に相当するものであった(ＭＦ／ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ₃₇ Ｈ₅₁Ｎ₇Ｏ₅／６７４)。 実施例２８ 上記の実施例２７からの生成物（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ ｍＬ）に溶かし、ヨウ化メチル（９．２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。 反応混合物を終夜攪拌した後、反応混合物を濃縮して、所望の生成物２３ｍｇを 得た(ＭＦ／ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ₃₈Ｈ₅₄Ｎ₇Ｏ₅Ｉ／６８８（Ｍ＋）)。実施例２９ ラップ・テンタゲルＨＭＰＢ樹脂（０．２０ｍｍｏｌ／ｇ）をフリットガラス 管に移し入れた。樹脂をＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍＬで３回洗浄した。ＤＩＥＡの ０．７５Ｍ ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液２．５ｍＬを加えた。クロロギ酸ｐ−ニト ロフェニルの０．７５Ｍ ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液２．５ｍＬを加えた。反応液 を８．５時間攪拌した。管の排液を行い、樹脂をＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍＬで２ 回洗浄した。１：３ Ｌ−リジンメチルエステル／ＤＩＥＡの０．２５Ｍ溶液５ ．０ｍＬを加え、１５．５時間攪拌した。管の排液を行い、ＤＭＦ５ｍＬで３回 洗浄した。１：１．５ Ｆｍｏｃ−（ＲＳ，ＳＲ）−ｂ−メチルトリプトファン ／ＨＯＢｔの０．５Ｍ ＤＭＦ溶液２．５ｍＬを加えた。ＤＩＣ／３％ＤＭＡＰ の０．５Ｍ ＤＭＦ溶液２．５ ｍＬを加え、３時間攪拌した。管の排液を行い、ＤＭＦ５ｍＬで２回洗浄し、ア シル化を繰り返した。管を排液し、ＤＭＦ５ｍＬで３回洗浄した。ピペリジンの ２０％ＤＭＦ溶液５ｍＬを加え、３０分間攪拌した。管の排液を行い、ＤＭＦと ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂それぞれ５ｍＬで３回ずつ洗浄した。ＤＩＥＡの０．５Ｍ溶 液２．５ｍＬを加えた。クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルの０．５Ｍ ＴＨＦ／Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂溶液２．５ｍＬを加え、４５分間攪拌した。管の排液を行い、ＴＨＦ／ ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍＬで２回洗浄した。１：１ ４−（２−ケト−１−ベンズイミジ アゾリニル）ピペリジン／ＤＩＥＡの０．２５Ｍ ＤＭＦ溶液５．０ｍＬを加え た。３０分間攪拌した。管の排液を行い、ＤＭＦ、ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ 、ＣＨ₂Ｃｌ₂、イソプロパノール、ＣＨ₂Ｃｌ₂および氷酢酸各５ｍＬで５回ずつ 洗浄した。窒素下に氷酢酸５ｍＬを加え、加熱して４０℃として２２時間経過さ せて、樹脂から化合物を放出させた。管の排液を行い、溶液を回収した。その溶 液を凍結乾燥して、２種類のジアステレオマーの粗混合物を得た。それらの化合 物を逆相ＭＰＬＣによって分離して、純粋な生成物２種類を得た。いずれの化合 物も、ＨＰＬＣ的に純粋であり、ＥＳＩ−ＭＳによって、予想通りの親イオン（ Ｍ＋１：６０４）を与えた。 本明細書に記載のものと同様の方法ならびに当業界で公知の方法によって製造 することができるさらに別の化合物には以下のものがある。 生物アッセイ 本発明の化合物がソマトスタチン作動薬として作用する能力は、in vitroアッ セイ（Rens-Domiano et al.，Pharmacological Properties of Two Cloned Som atostatin Receptors，Mol.Pharm.，42:28-34(1992)に開示されている；該文献 は引用により本明細書に含まれる）によって求めることができる。受容体発現構築物 ｈＳＳＴＲ１〜５についての全長コード配列を含む哺乳動物発現ベクターを以 下に記載のように構築した。各種ヒトソマト スタチン受容体を有するゲノムＤＮＡの断片を、ｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）の 多重クローニング部位に挿入した。使用した断片は、ｈＳＳＴＲ１については１ ．５ｋｂのＰＳｔＩ−ＸｍｎＩ断片、ｈＳＳＴＲ２については１．７ｋｂのＢａ ｍＨＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片、ｈＳＳＴＲ３については２．０ｋｂのＮｃｏＩ− ＨｉｎｄＩＩＩ断片、ｈＳＳＴＲ４については１．４ｋｂのＮｈｅＩ−ＮｄｅＩ 断片、ｈＳＳＴＲ５については３．２ｋｂのＸｈｏＩ−ＥｃｏＲＩ断片であった 。トランスフェクション ＣＨＯ−Ｋ１細胞をＡＴＣＣ（American Type Culture Collection）から入手 し、１０％ウシ胎仔血清を含むα−ＭＥＭで成長させた。リポフェクタミン（li pofectamine）を用いて、５種類全てのｈＳＳＴＲについてのＤＮＡで、細胞を 安定にトランスフェクションした。ネオマイシン耐性クローンを選択し、Ｇ４１ ８を含む培地で維持した（４００μｇｍＬ）。受容体結合アッセイ トランスフェクションから７２時間後、１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ 、１０μｇ／ｍＬロイペプチン、１０μｇ／ｍＬペプスタチン、２００μｇ／ｍ Ｌバシトラシンおよび０．５ μｇ／ｍＬアプロチニンを含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）（緩衝液 １）に細胞を回収し、４℃で７分間、２４０００×ｇで遠心した。ブリンクマン ポリトロン(Brinkman Polytron；２．５、３０秒に設定)を用いて、緩衝液１で ペレットを均質化した。ホモジネートを４℃で２０分間、４８０００×ｇにて遠 心した。ペレットを緩衝液１で均質化し、膜を放射性リガンド結合アッセイで用 いた。最終容量２００μＬにて、２５℃で３０分間、競合するペプチドの存在下 または非存在下で、細胞膜（蛋白約１０μｇ）を¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ¹¹−ソマトスタ チン（０．２ｎＭ；比放射能、２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ）とインキュベ ーションした。非特異的結合を、１００ｎＭソマトスタチン存在下で結合した残 留放射能と定義した。氷冷５０ｎＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．８）を加え ることで結合反応を終了させ、氷冷トリスＨＣｌ緩衝液１２ｍＬとともに速やか に濾過し、γ−シンチレーション分光光度計で結合放射能をカウンティングした （効率８０％）。放射性リガンド結合試験からのデータを用いて、阻害曲線を得 た。数学的モデル化プログラムＦＩＴＣＯＭＰ（National Institutes of Healt hが後援するＰＲＯＰＨＥＴシステムから入手）を用いて行った曲 線適合化からＩＣ₅₀値を得た。フォルスコリン刺激ｃＡＭＰ蓄積の阻害 ｃＡＭＰ蓄積試験に使用する細胞を、１２ウェルの培養平板で継代培養した。 ＣＯＳ−７細胞をトランスフェクションしてから７２時間後に、実験を行った。 ウェルから培地を除去し、０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチンを含む新鮮 な培地５００μＬと入れ替えた。細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。 培地を除去し、０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチンを含み、１０μＭのフ ォルスコリンおよび各種濃度の被験化合物を含むかもしくは含まない新鮮な培地 ５００μＬと入れ替えた。細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。培地を 除去し、そのウェルで細胞を１Ｎ ＨＣｌ（５００μＬ）中にて超音波処理し、 冷凍して、その後のラジオイムノアッセイによるｃＡＭＰ含有量の測定に供した 。サンプルを解凍し、ｃＡＭＰラジオイムノアッセイ緩衝液で希釈してから、市 販のアッセイキット（NEW/DuPont(Wilmington，DE)より）を用いて、ｃＡＭＰ含 有量の分析を行った。成長ホルモン放出の阻害 ラット下垂体前葉細胞の一次培養物からの成長ホルモン分泌 の放出を定量することで、各種化合物の機能的活性を評価した。ハンクス液中０ ．２％コラゲナーゼおよび０．２％ヒアルロニダーゼによる酵素消化によって、 細胞をラット下垂体から分離した。その細胞を培地に懸濁させ、濃度を細胞１． ５×１０⁵個／ｍＬに調節し、その懸濁液１．０ｍＬを２４ウェルトレイの各ウ ェルに入れた。加湿５％ＣＯ₂−９５％空気雰囲気中３７℃で３〜４日間、細胞 を維持した。培地の構成は、０．３７％ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血清、２．５ ％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸、１％グルタミン、１％ナイスタチンおよ び０．１％ゲンタマイシンを含むダルベッコの調製イーグル培地とした。化合物 のＧＨ放出阻害能力についての試験を行う前に、実験開始の１．５時間前に２回 、開始の直前に１回、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）を含む上記の培地で 細胞を洗浄した。新鮮な培地１ｍＬに入った本発明の化合物を各ウェルに加え、 それを３７℃で１５分間インキュベートすることで、該化合物についての試験を ４連で行った。インキュベーション後、培地を取り、２０００ｇで１５分間遠心 することで、細胞残滓を除去した。上清液を取り、ラジオイムノアッセイにより 、ＧＨについてのアッセイを行った。 本発明の化合物は、約３０ｐＭ〜約３μＭのＩＣ₅₀で、ソマトスタチンの受容 体への結合を阻害することが認められた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/24 25/24 27/02 27/02 35/00 35/00 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｄ 413/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ (72)発明者 パツチエツト，アーサー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 パステルナーク，アレキサンダー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バーク，スコツト アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チエン，メン・シン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ジヨンストン，デイビツド アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チヤツプマン，ケビン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ナーグンド，ラビ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 タタ，ジエイムズ・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 クオ，リヤンチン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式Ｉによって表される化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される 塩および水和物。 ［式中、 Ｒ¹は、−Ｃ_1-10アルキル、−アリール、アリール（Ｃ_1-6アルキル）−、（Ｃ_3-7 シクロアルキル）（Ｃ_1-6アルキル）−、（Ｃ_1-5アルキル）−Ｋ−（Ｃ_1-5ア ルキル）−、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−およ び（Ｃ_3-7シクロアルキル）（Ｃ_0-5アルキル）−Ｋ−（Ｃ_1-5アルキル）−から なる群から選択され； アルキル部分は、１〜５個のハロゲン基、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３個のＯＲ^2a 基またはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによって置換されていても良く； アリールは、未置換あるいは１〜３個のＣ_1-6アルキル基、１〜３個のハロゲ ン基、１〜２個の−ＯＲ²基、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１〜２個の ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃もしくはＮＯ₂基、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ） ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ² ）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²によって置換され たフェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル 、アザインドール、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルお よびベンズイミダゾリルからなる群から選択され； Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²） −、−ＣＲ²＝ＣＲ²−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され； Ｒ^1aは、ＨおよびＣ_1-3アルキルからなる群から選択され； Ｒ^1cは、Ｈ、−（ＣＨ₂）_qＳＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²およびＣ_1-8アルキルか らなる群から選択され； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、（ＣＨ₂）_t−アリールおよびＣ_3-7シクロアルキ ルからなる群から選択され；２個のＲ²基が存在する場合、それらの基はそれら が結合している原子およ び何らかの介入原子と一体となってＣ_3-8環を表すことができ、該環はＯ、Ｓま たはＮＲ^3aを含んでいても良く；Ｒ^3aは水素またはＣ_1-6アルキルであり；該Ｃ_{1 -6} アルキルはＯＨによって置換されていても良く； Ｒ²がＣ_1-8アルキルを表す場合、それは１〜５個のハロゲン基、Ｓ（Ｏ）_mＲ^{2 a} 、１〜３個のＯＲ^2a基またはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによって置換されていても良く； Ｒ^2aは、ＨおよびＣ_1-8アルキル（ＯＨによって置換されていても良い）から なる群から選択され； Ｚ¹は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−および−ＮＲ^2aからなる群から選択され； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され；Ｚ²がＮＲ^2bを表す場合、それはＲ^1c、ＱまたはＷと連結してＣ_5-8環を形 成していても良く、該環はＯ、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮＲ^2aによって中断されてい ても良く； Ｒ^2bは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、−（ＣＨ₂）_t−アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨおよび−（ＣＨ₂）_nＯＲ²か らなる群から選択され； Ｗは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、−（ＣＨ₂）_t−アリール（アリールはフェニル、 ビフェニルおよびナフチルから選択される）、−（ＣＨ₂）_t−ヘテロアリール（ ヘテロアリールは、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリア ゾリルおよびピラジニルから選択される）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、− （ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²、−（ＣＨ₂）_q Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂ ）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂および− （ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²からなる群から選択され； 上記においてヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂もしくはＯ Ｒ²で置換されていても良く；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは１〜２個のＣ_1-4 アルキル、ＯＨ、ＯＣ_1-8アルキル、Ｏ（ＣＨ₂）_t−アリール、ＯＣ_3-7シク ロアルキル、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキル、ＣＯ₂（ＣＨ₂）_t−アリール、ＣＯ₂ Ｃ_3-7シクロアルキルまたは１〜３個のハ ロゲン基で置換されていても良く； 前記アリール部分はさらに、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ_1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−Ｎ（Ｒ²）₂、−ＣＦ₃ または１Ｈ−テトラゾール−５−イルによって置換されていても良く； Ｑは下記の構造からなる群から選択されるものを表し； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４、５または６であり； Ｖは、−Ｎ（Ｒ^6a）−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ²−および−ＮＲ² ＣＯ−からなる群から選択され； Ｒ^6aは、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｒ²Ｃ（Ｏ）−およびＲ²ＳＯ₂−からなる群か ら選択され； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＦ₃およびアリールからな る群から選択され； Ｒ⁸は、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｎ（＝ＮＲ⁹）ＮＲ¹⁰および−Ｎ⁺（Ｒ⁴）₃からなる群 から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、−Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣＮ ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＳＯ₂Ｒ²）Ｎ （Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフル オロプロピルおよび（ＣＨ₂）_t−シクロプロピルからなる群から選択されるか； あるいはＲ⁴とＲ⁵が一体となって、−（ＣＨ₂）_d−Ｌ_a（ＣＨ₂）_e−を表し； Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ²）₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（Ｒ²）−であり；ｄ およびｅは独立に１〜３であり；前記ヘテロアリールおよびＲ²は、１〜３個の Ｃ_1-6アルキル基、１〜７個のハロゲン基、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（ Ｏ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）_m Ｒ²、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、Ｎ（Ｒ² ）ＳＯ₂Ｒ²またはメチレンジオキシで置換されていても良く； Ｅは、−ＳＯ₂−、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ²）₂）_n−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（ ＝Ｎ−ＮＯ₂）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂−からなる群から選択され ； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨもしくはＣ_1-8アルキルであるか、または両者が一体 となってＣ_3-8環を表しても良く、該環はＯ、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮＲ^2aによって 中断されていても良く； Ｂは下記の構造からなる群から選択され； この場合、Ｃ_1-6アルキルによって置換されていても良い環および開環の外側 にある線 によって、結合箇所が示されており；Ｒ²および（ＣＨ₂）_qは上記で説明した通 りであり； は、芳香族または非芳香族の５〜６損環を表し； ＧはＮ、ＣＨまたはＣであり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、−Ｃ（Ｒ¹¹）_1-2＝、＝Ｎ−、ＮＲ¹¹、＝ＮＣ（Ｏ）−、−Ｎ （Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹）₂−または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^{1 1} ）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ（Ｒ¹¹）₂であり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂ 、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ² 、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 −（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ） ＯＲ²であり；ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダゾ ールまたはトリアゾールであり、それらはＲ²、ＯＲ²またはＮ（Ｒ²）₂によって 置換されていても良く、ｐは０〜３であり； Ａは縮合芳香環もしくは非芳香環であり；該環は５〜１２個の原子を有し；Ｏ 、ＳおよびＮから選択される０〜４個のヘテロ原子を有し；Ｃ_1-6アルキル、ハ ロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、 −ＯＣＦ₃、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ （Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）および−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ² から選択される１〜３個の基で置換されていても良く； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。］ ２． 下記構造式Ｉ’の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩または 水和物。 ［式中、 Ｒ¹は、−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、（ Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ −（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅ア ルキル）−および（Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₅アルキル）−からなる群から選択され；Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、− Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）−、−ＣＲ²＝ＣＲ²−または−Ｃ≡ Ｃ−であり；Ｒ²およびアルキルは、１〜５個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜 ３個のＯＲ^2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによってさらに置換されていても良く；アリ ールは、未置換あるいは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、１〜３個のハロゲン、 １〜２個の−ＯＲ²、 メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１〜２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、 −Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²） 、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）Ｓ Ｏ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²によって置換されたフェニル、ナフチル 、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピ リジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリ ルからなる群から選択され； Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリールおよびＣ₃〜Ｃ₇シクロ アルキルからなる群から選択され；１個の原子上に２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が 存在する場合、それらの基が一体となってＣ_3-8環を形成ことができ、該環は酸 素、硫黄またはＮＲ^3aを含んでいても良く；Ｒ^3aは水素または水酸基によって置 換されていても良いＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^1aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルからなる群から選択され； Ｒ^2aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；該アルキルは 水酸基によって置換されていても良く； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨまたは−（ＣＨ₂）_nＯＲ² から選択され； Ｒ^1cは、水素、−（ＣＨ₂）_qＳＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²およびＣ₁〜Ｃ₈アルキ ルからなる群から選択され； Ｚ¹は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−および−ＮＲ^2aからなる群から選択され； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され；Ｚ²がＮＲ^2bを表す場合、それはＲ^1c、Ｑおよび／またはＷと連結してＣ_{5 -8} 環を形成していても良く、該環は酸素、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮＲ^2aによって中 断されていても良く； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂ 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂ 、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、 −（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂ 、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および（ＣＨ₂）_tヘテロアリールからなる群から選 択され；該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾール、チ アジアゾール、トリアゾールまたはピラジンであり、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂およびＯ Ｒ²で置換されていても良く；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは１〜２個のＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、１〜３個のハロゲンで置換されていて も良く；前記アリールは、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃また は１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていても良く； Ｑは下記の構造からなる群から選択され； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４、５または６であり； Ｖは、−Ｎ（Ｒ^6a）−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ²−および−ＮＲ² ＣＯ−からなる群から選択され； Ｒ^6aは、水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｒ²ＣＯ−およびＲ²ＳＯ₂−からなる 群から選択され； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチルおよ びアリールからなる群から選択され； Ｒ⁸は、 からなる群から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣＮ） Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（＝ＮＳＯ₂Ｒ²）Ｎ（Ｒ² ）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、− Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ プロピルおよび（ＣＨ₂）_tシクロプロピルからなる群から選択 されるか；あるいはＲ⁴とＲ⁵が一体となって、−（ＣＨ₂）_d−Ｌ_a（ＣＨ₂）_e− を表すことができ；Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ²）₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（ Ｒ²）−であり；ｄおよびｅは独立に１〜３であり；前記ヘテロアリールおよび Ｒ²は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基、１〜７個のハロゲン、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＲ² 、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）_mＲ²、 ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｒ²またはメチレンジオキシで置換されていても良く； Ｅは、−ＳＯ₂−、−ＣＯＣ（Ｒ²）Ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝Ｎ −ＮＯ₂）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂−からなる群から選択され； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨもしくはＣ_1-8アルキルであるか、または両者が一体 となってＣ_3-8環を表しても良く、該環は、酸素、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮＲ^2aによっ て中断されていても良く； Ｂは下記の構造からなる群から選択される非環状構造、環状、複素環または二 環式複素環からなる群から選択され； この場合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されていても良い環および開環の外 側にある線 によって、結合箇所が示されており；Ｒ²および（ＣＨ₂）_qは上記で説明した通 りであり； ＧはＮ、ＣＨまたはＣ＝であり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、−Ｃ（Ｒ¹¹）_k＝、＝Ｎ−、ＮＲ¹¹、＝ＮＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹）₂−または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、−Ｏ −、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ（Ｒ¹¹）₂で あり； Ｒ₁₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂ 、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ² 、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 −（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＲ²であり；ヘ テロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダゾールまたはトリア ゾールであり、それらはＲ²、ＯＲ²またはＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても 良く、ｐは０〜３であり； Ａは縮合アリールもしくはヘテロアリール基（該基のうちの１〜４個の原子が Ｎ、Ｏおよび／またはＳのヘテロ原子である）；シクロアルキル；またはヘテロ シクロアルキル基（該基のうちの１〜３個の原子がヘテロ原子Ｎ、Ｏおよび／ま たはＳである）であり；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘ テロシクロアルキル基は５〜１０個の原子を有し、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル 、ハロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−Ｃ Ｆ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）また は−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²で置換されていても良く；該環に不斉がある場合、それ らの異性体は全て含まれ； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。］ ３． 下記構造式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医薬 的に許容される塩または水和物。 ［式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、（Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ− （Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル） −、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−および（Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−か らなる群から選択され； Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²） −、−ＣＲ²＝ＣＲ²−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され；Ｒ²およびア ルキルは、１〜５個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３個のＯＲ^2aまたはＣ（ Ｏ）ＯＲ^2aによってさらに置換されていても良く；アリールは、フェニル、ナフ チル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール 、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダ ゾリルからなる群から選択され；該アリールは、未置換あるいは１〜３個のＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル、１〜３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、メチレンジオキシ、 −Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１〜２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−１Ｈ−テトラゾ ール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは −Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²によって置換されており； Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリールおよ びＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルからなる群から選択され；１個の原子上に２個のＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル基が存在する場合、それらの基が一体となってＣ_3-8環を形成こと ができ、該環は酸素、硫黄またはＮＲ^3aを含んでいても良く；Ｒ^3aは水素または 水酸基によって置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^2aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から選択され；該アルキルは 水酸基によって置換されていても良く； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され；Ｚ²がＮＲ^2bである場合、それはＲ^1c、Ｑおよび／またはＷと連結してＣ_{5 -8} 環を形成していても良く、該環は酸素、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮＲ^2aによって中 断されていても良く； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨまたは−（ＣＨ₂）_nＯＲ² から選択され； Ｒ^1cは、水素、−（ＣＨ₂）_qＳＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²およびＣ₁〜Ｃ₈アルキ ルからなる群から選択され； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_q ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tア リール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²、−（Ｃ Ｈ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、− （ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、 −（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および（ＣＨ₂）_tヘテロアリールからなる群から選択 され；該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾール、チア ジアゾール、トリアゾールまたはピラジンであり、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂およびＯＲ² で置換されていても良く；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは１〜２個のＣ₁〜 Ｃ₄アルキル、ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、１〜３個のハロゲンで置換されていても 良く；前記アリールは、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、− Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または １Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていても良く； Ｑは下記の構造からなる群から選択され； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４、５または６であり； Ｖは、−Ｎ（Ｒ^6a）−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ²−および−ＮＲ² ＣＯ−からなる群から選択され； Ｒ^6aは、水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｒ²ＣＯ−およびＲ²ＳＯ₂−からなる 群から選択され； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチルおよ びアリールからなる群から選択され； Ｒ⁸は、 からなる群から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、 −Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（＝Ｎ ＳＯ₂Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３， ３−トリフルオロプロピルおよび（ＣＨ₂）_tシクロプロピルからなる群から選択 されるか；あるいはＲ⁴とＲ⁵が一体となって、−（ＣＨ₂）_d−Ｌ_a（ＣＨ₂）_e− を表すことができ；Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ²）₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（ Ｒ²）−であり；ｄおよびｅは独立に１〜３であり；前記ヘテロアリールおよび Ｒ²は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基、１〜７個のハロゲン、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＲ² 、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）_mＲ²、 ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｒ²またはメチレンジオキシで置換されていても良く； Ｅは、−ＳＯ₂−、−ＣＯＣ（Ｒ²）Ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝Ｎ −ＮＯ₂）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂）−からなる群から選択され； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨもしくはＣ_1-8アルキルであるか、 または両者が一体となってＣ_3-8環を表しても良く、該環は酸素、Ｓ（Ｏ）_mまた はＮＲ^2aによって中断されていても良く； Ｂは下記の構造からなる群から選択される非環状構造、環状、複素環または二 環式複素環からなる群から選択され； この場合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されていても良い環および開環の外 側にある線 によって、結合箇所が示されており；Ｒ²および（ＣＨ₂）_qは上記で説明した通 りであり； ＧはＮ、ＣＨまたはＣ＝であり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、−Ｃ（Ｒ¹¹）_k＝、＝Ｎ−、ＮＲ¹¹、＝ＮＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹）₂−または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、−Ｏ −、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ（Ｒ¹¹）₂で あり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂ 、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ² 、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 −（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＲ²であり；ヘ テロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダゾールまたはトリア ゾールであり、それらはＲ²、ＯＲ²またはＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても 良く、ｐは０〜３であり； Ａは縮合アリールもしくはヘテロアリール基（該基のうちの１〜４個の原子が Ｎ、Ｏおよび／またはＳのヘテロ原子である）；シクロアルキル；またはヘテロ シクロアルキル基（該基のうちの１〜３個の原子がヘテロ原子Ｎ、Ｏおよび／ま たはＳである）であり；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘ テロシクロアルキル基は５〜１０個の原子を有し、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル 、ハロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、 メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ² ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−１Ｈ−テトラ ゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、Ｎ（Ｒ²） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²で置換されていても良く；該環に 不斉がある場合、それらの異性体は全て含まれ； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。］ ４． 下記式Ｉｃで表される請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的 に許容される塩または水和物。 ［式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、（Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ− （Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アル キル）−および（Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₅アルキル）−からなる群から選択され；Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ （Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）−、−ＣＲ²＝ＣＲ²−または−Ｃ≡Ｃ −であり；Ｒ²およびアルキルは、１〜５個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３ 個のＯＲ^2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによってさらに置換されていても良く；アリー ルは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インド リル、アザインドール、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリ ルおよびベンズイミダゾリルからなる群から選択され；該アリールは、未置換あ るいは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、１〜３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ² 、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１〜２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ 、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ² ）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、 −Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²によって置換されており ； Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリールおよびＣ₃〜Ｃ₇シクロ アルキルからなる群から選択され；１個の原子上に２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が 存在する場合、それらの基が一体となってＣ₃〜Ｃ₈環を形成ことができ、該環は 酸素、硫黄またはＮＲ^3aを含んでいても良く；Ｒ^3aは水素または水酸基によって 置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^2aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から選択され；該アルキルは 水酸基によって置換されていても良く； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され；Ｚ²がＮＲ^2bである場合、それはＲ^1c、Ｑおよび／またはＷと連結してＣ_{5 -8} 環を形成していても良く；該環は酸素、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮＲ^2aによって中断 されていても良く； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨまたは−（ＣＨ₂）_nＯＲ² から選択され； Ｒ^1cは、水素、−（ＣＨ₂）_qＳＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ² およびＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から選択され； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂ 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂ 、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、 −（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および（Ｃ Ｈ₂）_tヘテロアリールからなる群から選択され；該ヘテロアリールは好ましくは 、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはピラ ジンであり、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂およびＯＲ²で置換されていても良く；Ｒ²、（Ｃ Ｈ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）ＯＲ² 、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；前記アリールは、１〜３個のハ ロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、− Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換 されていても良く； Ｑは下記の構造からなる群から選択され； Ｒ^6aは、水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｒ²ＣＯ−およびＲ²ＳＯ₂−からなる 群から選択され； Ｒ⁸は、 からなる群から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣＮ） Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（＝ＮＳＯ₂Ｒ²）Ｎ（Ｒ² ）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、− Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ プロピルおよび（ＣＨ₂）_tシクロプロピルからなる群から選択 されるか；あるいはＲ⁴とＲ⁵が一体となって、−（ＣＨ₂）_d−Ｌ_a（ＣＨ₂）_e− を表すことができ；Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ²）₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（ Ｒ²）−であり；ｄおよびｅは独立に１〜３であり；前記ヘテロアリールおよび Ｒ²は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基、１〜７個のハロゲン、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＲ² 、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）_mＲ²、 ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｒ²またはメチレンジオキシで置換されていても良く； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨ、Ｃ_1-8アルキルであるか、あるいは両者が一体とな ってＣ_3-8の環を形成していても良く；該環は、酸素、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮＲ^2aに よって中断されていても良く； ＧはＮ、ＣＨまたは−Ｃ＝であり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、−Ｃ（Ｒ¹¹）_k＝、＝Ｎ−、ＮＲ¹¹、＝ＮＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹）₂−または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、−Ｏ −、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ（Ｒ¹¹）₂で あり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂ 、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ² 、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 −（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＲ²であり；ヘ テロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダゾールまたはトリア ゾールであり、それらはＲ²、ＯＲ²またはＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても 良く、ｐは０〜３であり； Ａは、縮合ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロヘプタン、ピ ロリジン、ピロール、ピペリジン、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、チオ フェン、チオラン、チアゾールまたはオキサゾールであり；該環は、１〜３個の Ｃ₁〜Ｃ₁₅アルキル、ハロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ （Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ （Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、 −１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェ ニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²で置換されていても良く；該環に不斉がある場 合、それらの異性体は全て含まれ； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。］ ５． 下記式Ｉｄの構造を有する請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医 薬的に許容される塩または水和物。 ［式中、 Ｒ¹は、下記の構造からなる群から選択され 上記アリールは、未置換あるいは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、１〜３個のハ ロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１〜２個の −ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ² 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ （Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²によっ て置換されていても良く； Ｒ²は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ｔ−ブチルから選択され； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_nアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨまたは−（ＣＨ₂）_nＯＲ² から選択され； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および（ＣＨ₂）_tヘテロアリールからなる群 から選択され；該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾー ル、チアジアゾール、トリアゾールまたはピラジンであり、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂お よびＯＲ²で置換されていても良く；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは１〜２ 個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、１〜３個のハロゲンで置換され ていても良く；前記アリールは、１〜 ３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール−５−イ ルで置換されていても良く； Ｑは下記の構造からなる群から選択され； Ｒ^6aは、水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｒ²ＣＯ−およびＲ²ＳＯ₂−からなる 群から選択され； Ｒ⁸は下記のものであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、ヘテロアリール、 −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、２，２ ，２−トリフルオロエチル、３，３， ３−トリフルオロプロピルおよび（ＣＨ₂）_tシクロプロピルからなる群から選択 され；該ヘテロアリールは、ピリジルまたはイミダゾリルであり； Ｅは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−および−ＳＯ₂−からなる群から選択 され； は、 であり； 上記芳香環は、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂ 、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、− ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂ 、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ²） ＳＯ₂Ｒ²で置換されていても良く； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ ）ＯＲ²であり；ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり、それらはＲ²、ＯＲ²またはＮ（Ｒ²）₂によっ て置換されていても良く、ｐは０〜３であり； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。］ ６． 下記構造Ｉｅを有する請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的 に許容される塩または水和物。 ［式中、 Ｒ¹は、下記の構造からなる群から選択され 上記アリールは、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、１〜３個のハロゲン、１〜２ 個の−ＯＲ²、Ｓ（Ｏ）_mＲ²または１〜２個のＣＦ₃によって置換されていても良 く； Ｒ²は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_nフェニルまたは（ＣＨ₂）_nＯＲ² から選択され； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）₂ＯＲ²、（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、（ＣＨ²）_qＣ（Ｏ）ＯＲ²あるいはＲ²，Ｎ（Ｒ²）₂もしくはＯＲ²で置 換されていても良いオキサジアゾールからなる群から選択され； Ｑは−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−ＣＨ₂Ｓ−（ＣＨ₂ ）₂−または−ＣＨ₂Ｏ−（ＣＨ₂）₂−からなる群から選択され； Ｒ⁸は下記のものであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、 ２，２，２−トリフルオロエチルまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＲ²からなる群から選 択され；Ｒ^1aはＨまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｒ¹¹は水素、Ｒ²、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃またはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ²であり； Ｒ¹²は水素、１〜２個のＲ²、１〜２個のハロゲン、１〜２個のＯＲ²または１ 〜２個のＣＦ₃であり； ｑは０または１であり； ｎは０、１または２である。］ ７． 下記のものから選択される請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医 薬的に許容される塩または水和物。 ８． 以下の表Ｉに示した請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に 許容される塩または水和物。 ９． 下記のものから選択される請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医 薬的に許容される塩または水和物。 ［上記において、Ｘ−は負電荷を有する対イオンである。］１０． 以下の表ＩＩに示した請求項１に記載の化合物。 １１． 下記のものから選択される請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の 医薬的に許容される塩。 １２． 糖尿病治療を必要とする哺乳動物での糖尿病治療方法において、該哺乳 動物に対して、有効量のソマトスタチン作動薬を投与する段階を有することを特 徴とする方法。 １３． 糖尿病治療を必要とする哺乳動物での糖尿病治療方法であって、該哺乳 動物に対して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作動薬を投与する段階 を有する方法。 １４． 先端肥大症治療を必要とする哺乳動物での先端肥大症治療方法であって 、該哺乳動物に対して、有効量の詰求項１に記載のソマトスタチン作動薬を投与 する段階を有する方法。 １５． 再狭窄治療を必要とする哺乳動物での再狭窄治療方法であって、該哺乳 動物に対して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作動薬を投与する段階 を有する方法。 １６． 抑鬱の治療または予防を必要とする哺乳動物での抑鬱治療または予防方 法において、該哺乳動物に対して、有効量のソマトスタチン作動薬を投与する段 階を有することを特徴とする方法。 １７． 抑鬱の治療または予防を必要とする哺乳動物での抑鬱治療または予防方 法において、該哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作 動薬を投与する段階を有す ることを特徴とする方法。 １８． 癌治療を必要とする哺乳動物での癌治療方法であって、該哺乳動物に対 して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作動薬を投与する段階を有する 方法。 １９． 過敏性腸症候群治療を必要とする哺乳動物での過敏性腸症候群治療方法 であって、該哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作動 薬を投与する段階を有する方法。 ２０． 疼痛治療を必要とする哺乳動物での疼痛治療方法であって、該哺乳動物 に対して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作動薬を投与する段階を有 する方法。 ２１． 糖尿病網膜症治療を必要とする哺乳動物での糖尿病網膜症治療方法であ って、該哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作動薬を 投与する段階を有する方法。 ２２． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体を含有する医薬組成 物。