JP4401076B2 - ベンズイミダゾロン化合物 - Google Patents
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Description
Aは飽和環又は部分飽和環であり;
Rは、水素、C1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルキルC1-4アルキル−、C1-10アルコキシ、C3-12シクロアルコキシ−、1〜3個のハロゲンで置換したC1-10アルキル、1〜3個のハロゲンで置換したC3-12シクロアルキル、1〜3個のハロゲンで置換したC3-12シクロアルキルC1-4アルキル−、1〜3個のハロゲンで置換したC1-10アルコキシ、1〜3個のハロゲンで置換したC3-12シクロアルコキシ−、−COOV1、−C1-4COOV1、−CH2OH、−SO2N(V1)2、ヒドロキシC1-4アルキル−、ヒドロキシC3-10シクロアルキル−、シアノC1-10アルキル−、シアノC3-10シクロアルキル−、−CON(V1)2、NH2SO2C1-4アルキル−、NH2SOC1-4アルキル−、スルフォニルアミノC1-10アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルフォニルC1-4アルキル、ヘテロ6員環、ヘテロ芳香族6員環、ヘテロ6員環C1-4アルキル−、ヘテロ芳香族6員環C1-4アルキル−、芳香族6員環、芳香族6員環C1-4アルキル−、オキソ又はチオで任意に置換されたヘテロ5員環、ヘテロ芳香族5員環、オキソ又はチオで任意に置換されたヘテロ5員環C1-4アルキル−、ヘテロ芳香族5員環C1-4アルキル−、−C1-5(=O)W1、−C1-5(=NH)W1、−C1-5NHC(=O)W1、−C1-5NHS(=O)2W1、−C1-5NHS(=O)W1であり、ここで、W1は、水素、C1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-10アルコキシ、C3-12シクロアルコキシ、−CH2OH、アミノ、C1-4アルキルアミノ−、ジC1-4アルキルアミノ−又は1〜3個の低級アルキルで任意に置換されたヘテロ芳香族5員環であり;
ここで、それぞれのV1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから個別に選ばれ;
nは0〜3の整数であり;
M1、M2、M3及びM4は、最大3個までのN又はNHであり、それぞれ個別にN、NH、CH又はCH2であり;
D、B及びCは、個別に、水素、C1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-10アルコキシ、C3-12シクロアルコキシ、−CH2OH、−NHSO2、ヒドロキシC1-10アルキル−、アミノカルボニル−、C1-4アルキルアミノカルボニル−、ジC1-4アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルフォニルアミノC1-10アルキル−であり、若しくはD−Bは共にC2-6架橋を形成することができ、B−Cは共にC3-7架橋を形成することができ、又はD−Cは共にC1-5架橋を形成することができ;
Zは、結合、直鎖あるいは分鎖のC1-6アルキレン、−NH、−CH2O、−CH2NH−、−CH2N(CH3)−、−NHCH2−、−CH2CONH−、−NHCH2CO−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2COCH2−、−CH(CH3)−、−CH=、−O−及び−HC=CH−からなる群より選ばれたものであり、炭素及び/又は窒素原子が無置換又は一つ若しくはそれ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ又はアルコキシ基で置換され;
R1は、水素、C1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、C2-10アルケニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ−、C3-12シクロアルキルアミノ−、−COOV1、−C1-4COOV1、シアノ、シアノC1-10アルキル−、シアノC3-10シクロアルキル−、NH2SO2−、NH2SO2C1-4アルキル−、NH2SOC1-4アルキル−、アミノカルボニル−、C1-4アルキルアミノカルボニル−、ジC1-4アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、C3-12シクロアルケニル−、単環式、2環式若しくは3環式アリール又はヘテロアリール環、単環式ヘテロ環、2環式へテロ環系及び式(II)のスピロ環系からなる群より選ばれたものであり:
R2は、水素、C1-10アルキル、C3-12シクロアルキル−及びハロゲンからなる群より選ばれたものであり、前記アルキル又はシクロアルキルは、オキソ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基で任意に置換され;
並びに医薬上許容できるそれらの塩及びそれらの溶媒和物。
Aは飽和又は部分飽和環であり;
nは0〜3の整数であり;
Zは、結合、−CH2−、−NH−、−CH2O−、−CH2CH2−、−CH2NH−、−CH2N(CH3)−、−NHCH2−、−CH2CONH−、−NHCH2CO−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2COCH2−、−CH(CH3)−、−CH=及び−HC=CH−からなる群より選ばれたものであり、炭素及び/又は窒素原子が無置換又は低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はアルコキシ基で置換され;
Rは、水素、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ及びC3-12シクロアルキルからなる群より選ばれたものであり;
R1は、水素、C1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、C2-10アルケニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、C3-12シクロアルキルアミノ、ベンジル、C3-12シクロアルケニル、単環式、2環式若しくは3環式アリール又はヘテロアリール環、単環式へテロ環、2環式へテロ環系及び式(II)のスピロ環系からなる群より選ばれたものであり:
ここで、前記単環式アリールが好ましくはフェニルであり;
ここで、前記2環式アリールが好ましくはナフチルであり;
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、C1-10アルキルアミノ、C3-12シクロアルキルアミノ又はベンジルは、ハロゲン、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル及びベンジルオキシからなる群より任意に選ばれた1〜3個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル及びベンジルオキシは、ハロゲン、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ及びシアノからなる群より任意に選ばれた1〜3個の置換基で置換され;
ここで、前記C3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルケニル、単環式、2環式若しくは3環式アリール、ヘテロアリール環、単環式ヘテロ環、2環式へテロ環系又は式(II)のスピロ環系は、ハロゲン、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ及びベンジルオキシからなる群より任意に選ばれた1〜3個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニルオキシ及びベンジルオキシは、ハロゲン、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ及びシアノからなる群より任意に選ばれた1〜3個の置換基で置換され;
R2は、水素、C1-10アルキル、C3-12シクロアルキル及びハロゲンからなる群より選ばれたものであり、前記アルキルは、オキソ基で任意に置換され;
並びに医薬上許容できるそれらの塩。
Y1は、R3−(C1−C12)アルキル、R4−アリール、R5−ヘテロアリール、R6−(C3−C12)シクロ−アルキル、R7−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、−CO2(C1−C6)アルキル、CN若しくは−C(O)NR8R9であり;Y2は、水素若しくはY1であり;Y3は、水素若しくは(C1−C6)アルキルであり;又はY1、Y2及びY3は、それらが付加された炭素と共に、以下の構造の一つを形成し:
R10は、H、(C1−C6)アルキル、−OR8、−(C1−C6)アルキル−OR8、−NR8R9及び−(C1−C6)アルキル−NR8R9からなる群より個別に選ばれた1〜3個の置換基であり;
R11は、R10、−CF3、−OCF3、NO2及びハロからなる群より個別に選ばれた1〜3個の置換基であり、又は隣接する環R11で炭素原子は共に、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ環を形成し;
R8及びR9は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C12)シクロアルキル、アリール及びアリール(C1−C6)アルキルからなる群より個別に選ばれたものであり;
R3は、H、R4−アリール、R6−(C3−C12)シクロアルキル、R5−ヘテロアリール、R7−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、−NR8R9、−OR12及び−S(O)0-2R12からなる群より個別に選ばれた1〜3個の置換基であり;
R6は、H、(C1−C6)アルキル、R4−アリール、−NR8R9、−OR12及び−SR12からなる群より個別に選ばれた1〜3個の置換基であり;
R4は、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、R13−アリール、(C3−C12)シクロアルキル、−CN、−CF3、−OR8、−(C1−C6)アルキル−OR8、−OCF3、−NR8R9、−(C1−C6)アルキル−NR8R9、−NHSO2R8、−SO2N(R14)2、−SO2R8、−SOR8、−SR8、−NO2、−CONR8R9、−NR9COR8、−COR8、−COCF3、−OCOR8、−OCO2R8、−COOR8、−(C1−C6)アルキル−NHCOOC(CH3)3、−(C1−C6)アルキル−NHCOCF3、−(C1−C6)アルキル−NHSO2−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−NHCONH−(C1−C6)アルキル及び
R5は、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、R13−アリール、(C3−C12)シクロアルキル、−CN、−CF3、−OR8、−(C1−C6)アルキル−OR8、−OCF3、−NR8R9、−(C1−C6)アルキル−NR8R9、−NHSO2R8、−SO2N(R14)2、−NO2、−CONR8R9、−NR9COR8、−COR8、−OCOR8、−OCO2R8及び−COOR8からなる群より個別に選ばれた1〜3個の置換基であり;
R7は、H、(C1−C6)アルキル、−OR8、−(C1−C6)アルキル−OR8、−NR8R9又は−(C1−C6)アルキル−NR8R9であり;
R12は、H、(C1−C6)アルキル、R4−アリール、−(C1−C6)アルキル−OR8、−(C1−C6)アルキル−NR8R9、−(C1−C6)アルキル−SR8又はアリール(C1−C6)アルキルであり;
R13は、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロからなる群より個別に選ばれた1〜3個の置換基であり;
R14は、H、(C1−C6)アルキル及びR13−C6H4−CH2−からなる群より個別に選ばれたものである。
ここで用いられる「アルキル」という用語は、1個の基および1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、およびペンチルがある。分岐アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルのような一種または二種以上のアルキル基が、直鎖アルキル鎖の−CH2−基の一方または両方の水素を置換していることを意味する。「低級アルキル」という用語は、炭素原子数1〜3のアルキルを意味する。
1−[1−(ナフト−2−イル−メチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(3,3−ビス(フェニル)プロピル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(4−プロピルシクロヘキシル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(5−メチルヘキサ−2−イル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(デカヒドロ−2−ナフチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(シクロオクチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−[4−(1−メチルエチル)−シクロヘキシル]−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(シクロオクチルメチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(ベンジル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(ナフト−2−イル−メチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(3,3−ビス(フェニル)プロピル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(4−プロピルシクロヘキシル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(5−メチルヘキサ−2−イル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(デカヒドロ−2−ナフチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(シクロオクチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(4−プロピルシクロヘキシル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(シクロオクチルメチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−ベンジル−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(ナフト−2−イル−メチル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(3,3−ビス(フェニル)プロピル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(4−プロピルシクロヘキシル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(5−メチルヘキサ−2−イル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(デカヒドロ−2−ナフチル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(シクロオクチル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−[4−(1−メチルエチル)−シクロヘキシル]−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(シクロオクチルメチル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(ベンジル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(ナフト−2−イル−メチル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(3,3−ビス(フェニル)プロピル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(4−プロピルシクロヘキシル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(5−メチルヘキサ−2−イル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(デカヒドロ−2−ナフチル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(シクロオクチル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(4−プロピルシクロヘキシル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(シクロオクチルメチル)−4−ピペリジニル]−シス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;並びに医薬上許容できるそれらの塩及びそれらの溶媒和物を含む。
;レテリプチン脱メチル化物;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1擬態;セムスチン;老化誘導阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナルトランスダクション阻害剤;シグナルトランスダクション修飾剤;一本鎖抗原結合タンパク;シゾフィラン;ソブゾキサン;ソディウムボロカプテート;ソディウムフェニルアセテート;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク;ソネルミン;スパルフォシン酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクワラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分割阻害剤;スチピアミド;ストメライシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランソディウム;テガフル;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;スロンボポイエチン;スロンボポイエチン擬態;サイマルファシン;サイモポイエチン受容体作動薬;サイモトリアナン;甲状腺刺激ホルモン;錫エチルエチオプルプリン;チラパザミン;チタノセンビクロリド;トプセンチン;トレミフェン;全能幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルフォスチン;UBC阻害剤;ウベニメックス;尿生殖洞誘導成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体拮抗薬;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系,赤血球遺伝子治療;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブおよびジノスタチンスチマラマルがあるが、これらに限定されない。
300mLの1,2−ジクロロエタン中で化合物1(22.8g、200mmol)、化合物2(19.9g、100mmol)及びNa(OAc)3BH(29.7g、140mmol)の混合物を一晩中撹拌した。反応をK2CO3水溶液で急冷(quench)した。混合物をEt2O(3×)で抽出し、有機抽出物をK2CO3で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(10%Et3N、ヘキサン中40%EtOAc、その後10%Et3N、90%EtOAc、その後10%MeOH、90%EtOAc)により精製し、固体(18.80g、63.6%)として純粋な3を得た。
MS:m/z 298.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d0.90(m,1H)、1.05−1.40(m,6H)、1.45(s,9H)、1.68−1.80(m,5H)、1.88(m,2H)、2.05(m,1H)、2.15(m,1H)、2.30(m,1H)、2.70−2.90(m,3H)、4.00(b,2H)
50mLのCH3CN中における化合物3(18.8g、63mmol)の溶液に1,1'−カルボニルジイミダゾール(12.82g、79mmol)を加えた。ガスが発生し、混合物が数分内でスラリーになり、それから10分後に固体になった。2時間後、固体をCH2Cl2に溶解し、H2Oで洗浄し、K2CO3で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させて白い固体として4を得た。この材料は、引き続いて起こる次のステップで直接使用された。
1H−NMR(CDCl3):d1.30−1.50(m,13H)、1.55−1.75(m,8H)、1.80(m,2H)、1.95(m,1H)、2.15(m,1H)、2.98(m,2H)、3.85(m,1H)、4.50(bs,1H)
70mLのCH2Cl2中における化合物4(6.25g、19.3mmol)の溶液に20mLのTFAを加えた。混合物を2時間撹拌し、その後溶媒及びTFAを蒸発させた。残留物をCH2Cl2に溶解し、飽和K2CO3水溶液で洗浄した。有機物層をK2CO3で乾燥し、濾過した。溶媒の蒸発で固体(3.50g、81.2%)として5を得た。
MS:m/z 224.2(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d1.30−1.50(m,4H)、1.60−1.85(m,6H)、1.90(b,1H)、1.25(b,1H)、1.65(dq,2H)、2.90−3.20(m,4H)、4.75(m,1H)、4.45(b,1H)
30mLのDMF中におけるNaH(60%油分散、1.0g、24mmol)の懸濁液に15mLのDMF中の化合物4(6.46g、20mmol)を加えた。5分後、反応混合物にEtI(3.70g、24mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、H2Oで急冷し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をK2CO3で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発によって6(6.20g、88.2%)を与えた。この材料は、次のステップで直接使用された。
LC:94.6%
MS:m/z 352.2(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d1.07(t,3H)、1.30−1.40(m,4H)、1.50(s,9H)、1.60−1.77(m,6H)、1.80(m,2H)、2.05(m,1H)、2.15(m,1H)、2.70−2.90(m,4H)、3.20(m,2H)、3.90(m,1H)
70mLのCH2Cl2中における化合物6(6.10g、17.36mmol)の溶液に20mLのTFAを加えた。混合物を2時間撹拌し、その後溶媒及びTFAを蒸発させた。残留物をCH2Cl2に溶解し、飽和K2CO3水溶液で洗浄した。有機物層をK2CO3で乾燥し、濾過した。溶媒の蒸発で油(3.32g、76.1%)として7を得た。
1H−NMR(CDCl3):d1.05(t,3H)、1.25−1.45(m,4H)、1.55−1.75(m,4H)、1.80(m,2H)、2.00(b,1H)、2.25(b,1H)、2.60−2.75(m,3H)、2.80(m,1H)、3.10(t,2H)、3.25(m,2H)、3.75(m,1H)
7の調製と同様の方法で、化合物12が調製された。
テイルグループは、以下の手順にしたがってヘッドグループに付加された:
1等量のアルキルブロマイド又はクロライドを、ジメチルホルムアミド中のアミン(1等量)及びトリエチルアミン(1等量)の溶液に一回加えた。混合物を一晩中撹拌し、80℃で加熱した。反応を示すTLCは完了(complete)であった。反応は、水に続けて1規定のNaOHを加えることによりpH10に急冷された。混合物をEt2Oで2回抽出した。合成した有機抽出物を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続けてクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。
還元アミノ化の一般的手順
シアノボロ水素化ナトリウム(1.4等量)を、メタノール中のケトン又はアルデヒド(1等量)、アミン(1等量)及び酢酸(1等量)の混合物に加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。反応を示すTLCは完了であった。反応は、水に続けて1規定のNaOHを加えることによりpH10に急冷された。混合物をEt2Oで2回抽出した。合成した有機抽出物を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続けてクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。
以下の化合物は、記載された一般的手順を用いてテイルグループを付加することにより調製された:
1−[1−ベンジル−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
LC:95%
MS:m/z
1H NMR(CDCl3):d1.10−2.90(m,18H)、3.5(s,2H)、3.70(m,1H)、7.25(m,5H)
1−[1−(ナフト−2−イル−メチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 364.2(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d1.35−2.00(m,11H)、2.10(m,2H)、2.35(m,1H)、2.95−3.10(m,4H)、3.70(s,2H)、3.80(m,1H)、4.40(s,1H)、7.50(m,3H)、7.70(s,1H)、7.80(m,3H)
1−[1−(3,3−ビス(フェニル)プロピル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 418.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d1.30−2.00(m,15H)、2.28(m,4H)、2.80−3.05(m,3H)、3.75(m,1H)、3.92(t,1H)、4.40(b,1H)
1−[1−(4−プロピルシクロヘキシル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 348.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d0.85(m,3H)、1.10−1.70(m,20H)、1.78(m,5H)、1.92(m,1H)、2.10−2.40(m,3H)、3.00(m,3H)、3.75(m,1H)、4.38(b,1H)
1−[1−(5−メチルヘキサ−2−イル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 322.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d0.80−1.00(m,9H)、1.10−1.85(m,15H)、1.95(m,1H)、2.20−2.45(m,3H)、2.52(m,1H)、2.78(m,2H)、3.30(m,2H)、3.75(m,1H)、4.40(b,1H)
1−[1−(デカヒドロ−2−ナフチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 360.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d0.80−1.10(m,2H)、1.20−2.00(m,25H)、2.20−2.60(m,4H)、2.85−3.15(m,4H)、3.75(m,1H)、4.40(b,1H)
1−[1−(シクロオクチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 334.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d1.20−1.90(m,24H)、1.95(m,1H)、2.35(m,3H)、2.55(m,1H)、2.80(m,2H)、3.00(m,2H)、3.75(m,1H)、4.45(s,1H)
1−[1−[4−(1−メチルエチル)−シクロヘキシル]−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 348.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d0.85(m,6H)、0.90−2.00(m,21H)、2.05−2.40(m,4H)、3.00(m,4H)、3.75(m,1H)、4.40(b,1H)
1−[1−(シクロオクチルメチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 348.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d1.20(m,2H)、1.30−1.70(m,19H)、1.78(m,4H)、1.95(m,3H)、2.05(m,2H)、2.3(m,1H)、2.90(m,2H)、3.00(m,2H)、3.75(m,1H)、4.40(b,1H)
3−エチル−1−[1−ベンジル−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 342.2(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d1.02(t,3H)、1.40(m,4H)、1.60−1.72(m,2H)、1.80(m,4H)、2.08(m,3H)、2.30(m,1H)、2.75(m,1H)、2.88(m,3H)、3.20(m,2H)、3.50(s,2H)、3.80(m,1H)、7.25−7.35(m,5H)
3−エチル−1−[1−(ナフト−2−イル−メチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 392.2
1H−NMR(CDCl3):d1.05(t,3H)、1.30−1.90(m,8H)、2.00−2.15(m,3H)、2.30(m,1H)、2.60(m,2H)、2.75(m,1H)、2.90(m,1H)、2.95(m,2H)、3.20(m,2H)、3.65(s,2H)、3.80(m,1H)、7.48(m,3H)、7.70(s,1H)、7.80(m,3H)
3−エチル−1−[1−(3,3−ビス(フェニル)プロピル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 446.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d1.02(t,3H)、1.15(m,1H)、1.35(m,4H)、1.65−1.85(m,5H)、1.90−2.05(m,3H)、2.25(m,4H)、2.6−2.78(m,2H)、2.80−2.95(m,3H)、3.20(m,2H)、3.75(m,1H)、3.95(m,1H)、7.15−7.30(m,10H)
3−エチル−1−[1−(4−プロピルシクロヘキシル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 376.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d0.85(m,3H)、1.06(t,3H)、1.15−1.90(m,23H)、2.10(m,1H)、2.10−2.35(m,4H)、2.74(m,1H)、2.85(m,1H)、2.99(m,2H)、3.23(m,2H)、3.75(m,1H)
3−エチル−1−[1−(5−メチルヘキサ−2−イル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 350.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d0.85(d,6H)、0.96(M,3H)、1.05(t,3H)、1.10−1.45(m,8H)、1.51(m,2H)、1.70−1.85(m,5H)、2.10(m,1H)、2.20−2.60(m,4H)、2.70−2.90(m,4H)、3.20(m,2H)、3.78(m,1H)
3−エチル−1−[1−(デカヒドロ−2−ナフチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 388.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d1.02(m,3H)、1.20−2.40(m,32H)、2.70−3.00(m,3H)、3.25(m,2H)、3.78(m,1H)
3−エチル−1−[1−(シクロオクチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 362.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d1.03(m,3H)、1.25−1.90(m,24H)、2.02(m,1H)、2.30(m,3H)、2.60(m,1H)、2.70−2.90(m,4H)、3.20(m,2H)、3.75(m,1H)
3−エチル−1−[1−(4−プロピルシクロヘキシル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 376.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d0.85(d,6H)、1.05(t,3H)、1.25−1.90(m,20H)、1.99−2.35(m,5H)、2.73(m,1H)、2.85(m,1H)、3.00(m,2H)、3.20(m,2H)、3.75(m,1H)
3−エチル−1−[1−(シクロオクチルメチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
MS:m/z 376.3(M+1)
1H−NMR(CDCl3):d1.05(t,3H)、1.10−2.10(m,30H)、2.27(m,1H)、2.74(m,1H)、2.85(m,3H)、3.20(m,2H)、3.75(m,1H)
ヒトオピオイド受容体様の受容体(ORL−1)(受容体バイオロジー)を発現する組み換え型HEK−293細胞からの膜を、氷冷低張性緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH7.4)(10ml/10cm皿)中に細胞を溶解させ、その後組織用グラインダ(tissue grinder)/テフロン(登録商標)ペッスルを用いてホモジナイズすることにより調製した。4℃で15分間、30000xgで遠心分離により膜を集め、ペレットを終濃度1−3mg/mlで低張性緩衝液に再懸濁した。蛋白質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準としてバイオラッド(BioRad)蛋白質検査試薬を用いて決定された。一定量のORL−1受容体膜を−80℃で保存した。
終濃度0.075μg/μlの所望の膜蛋白質、10μg/mlのサポニン、3μMのGDP及び0.20nMの[35S]GTPγSを氷上で結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)に順次加えることによりMuオピオイド受容体膜溶液を調製した。調製した膜液(190μl/ウェル)をDMSOに調製されたアゴニストの20倍濃縮保存溶液の10μlを含む96−シャロウウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、室温で30分間振とう培養された。96−ウェル組織採取器(ブランデル社(Brandel))を用いて96−ウェルユニフィルタGF/Bフィルタプレート(パッカード社(Packard))で急速濾過し、続けて200μlの氷冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH7.4)で3回の濾過洗浄することにより反応を停止した。続けて濾過プレートを50℃で2〜3時間乾燥した。50μl/ウェルのシンチレーションカクテル(マイクロシント20 パッカード社(MicroScint20; Packard))を加え、プレートをパッカードトップカウント(Packard Top-Count)ウェル当たり1分間でカウントした。
Claims (10)
- 式(IA)の化合物:
Aは、飽和環であり;
nは0〜3の整数であり;
Zは、結合、−CH2−、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH3)−、−CH=及び−HC=CH−からなる群より選ばれたものであり、炭素原子が無置換又は低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はアルコキシ基で置換され;
Rは、水素及びC1-10アルキルからなる群より選ばれたものであり;
R1は、水素、C1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、C2-10アルケニル、ベンジル、C3-12シクロアルケニル、単環式、及び2環式若しくは3環式アリールからなる群より選ばれたものであり;
ここで、前記アルキル、アルケニル、又はベンジルは、ハロゲン、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群より任意に選ばれた1〜3個の置換基で置換され;
ここで、前記C3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルケニル、及び単環式、2環式若しくは3環式アリールは、ハロゲン、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、ニトロ、及びトリフルオロメチルからなる群より任意に選ばれた1〜3個の置換基で置換され;
R2は、水素及びC1-10アルキルからなる群より選ばれたものであり;
又は医薬上許容できるそれらの塩を含有する鎮痛薬。 - R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群より選ばれたアルキルである請求項1記載の鎮痛薬。
- R1は、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル及びノルボルニルからなる群より選ばれたシクロアルキルである請求項1記載の鎮痛薬。
- R1は、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル又はジベンゾシクロヘプチルである請求項1記載の鎮痛薬。
- R1がフェニル又はベンジルである請求項1記載の鎮痛薬。
- R1が2環式アリールである請求項1記載の鎮痛薬。
- R1がインデニル又はナフチルである請求項6記載の鎮痛薬。
- Zが結合、−CH 2 −または−CH 2 CH 2 −である請求項1記載の鎮痛薬。
- nが0である請求項1記載の鎮痛薬。
- 1−[1−ベンジル−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(ナフト−2−イル−メチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(3,3−ビス(フェニル)プロピル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(4−プロピルシクロヘキシル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
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1−[1−(デカヒドロ−2−ナフチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(シクロオクチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−[4−(1−メチルエチル)−シクロヘキシル]−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(シクロオクチルメチル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
3−エチル−1−[1−(ベンジル)−4−ピペリジニル]−トランス−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
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