JP2003534377A - メラノコルチン受容体作働薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ある種の新規な化合物およびそれの誘導体は、ヒトメラノコルチン受容体の作働薬であり、特にヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬である。従ってそれらの化合物は、肥満、糖尿病、勃起不全および女性性的機能不全のような性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に対して応答する疾患および障害の治療、制御または予防において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規な化合物およびそれの誘導体、それの合成およびそれのメラノ
コルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）作働薬としての使用に関する。詳細には本発明の化
合物は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬であることで
、肥満、糖尿病、ならびに男性および／または女性性的機能不全などのＭＣ−４
Ｒの活性化に応答した障害の治療において有用である。

【０００２】 （背景技術） プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド類は、食物摂取に影響す
ることが知られている。いくつかの系統の証拠が、メラノコルチン受容体（ＭＣ
−Ｒ）ファミリー（そのうちのいくつかは脳で発現される）のＧ−蛋白結合受容
体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取および代謝の制御に関与するＰＯＭＣ由来ペプチド
の標的であるという考え方を裏付けるものである。肥満抑制の標的とすることが
できる具体的なＭＣ−Ｒが確認されているわけではないが、ＭＣ−４Ｒ信号伝達
が摂取行動において重要であることを示す証拠が示されている（S. Q. Giraudo
et al.,″Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 rec
eptor ligands,″Brain Research, 80 : 302-306 (1998)）。

【０００３】 肥満におけるＭＣ−Ｒ類の関与を示す証拠には、ｉ）異所的にＭＣ−１Ｒ、Ｍ
Ｃ−３ＲおよびＭＣ−４Ｒの拮抗薬を発現するアグーチ（Ａ^ｖｙ）マウスが肥満
であり、それら３種類のＭＣ−Ｒの作用の遮断により過食症および代謝障害を生
じ得ることを示していること；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（D. Husza
r et al., Cell, 88 : 131-141 (1997)）が、アグーチマウスの表現型を反復し
、そのマウスが肥満であること；ｉｉｉ）齧歯類において心室内注射（ＩＣＶ）
した環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよ
び−５Ｒ作働薬）がいくつかの動物飼育モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ
、絶食）で飼料摂取を低下させ、ＩＣＶ注射ＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒおよ
び−４Ｒ拮抗薬；ＭＣ−１Ｒおよび−５Ｒ作働薬）がその効果を逆転させて、過
食症を誘発し得ること；ｉｖ）ズッカー（Zucker）肥満ラットに対するα−ＮＤ
Ｐ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）の慢性腹腔内投与が、ＭＣ１Ｒ、−３Ｒ、−４
Ｒおよび−５Ｒを活性化し、１２週間にわたって飼料摂取および体重増を低下さ
せることが報告されていること（I. Corcos et al.,″HP228 is a potent agoni
st of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and d
iabetes in Zucker fatty rats,″Society for Neuroscience abstracts, 23 :
673 (1997)）などがある。

【０００４】 そうして５種類の異なるＭＣ−Ｒが確認されており、それらは異なる組織で発
現される。ＭＣ−１Ｒは最初に、チロシナーゼ制御を介してフェオメラニンから
オイメラニンへの変換を制御することで毛色に影響する、延長（Extension）座
での機能突然変異の優性獲得を特徴とするものであった。ＭＣ−１Ｒは主として
、メラニン細胞で発現される。ＭＣ−２Ｒは副腎で発現され、ＡＣＴＨ受容体を
代表する。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤で発現され、食物摂取および熱発生
の制御に関与し得る。ＭＣ−４Ｒは脳で独特に発現し、その失活により肥満を引
き起こすことが明らかになった（A. Kask, et al.,″Selective antagonist for
the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feedi
ng rats,″Biochem. Biophys. Res. Commun., 245 : 90-93 (1998)）。ＭＣ−５
Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺などの多くの組織で発現される。脳でも低
レベルの発現が認められる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスでは、皮脂腺脂質産
生の低下が明らかになっている（Chen et al., Cell, 91 : 789-798 (1997)）。

【０００５】 勃起不全は、性交を奏功させるだけの陰茎勃起を得ることができない医学的状
態を指す。「インポテンツ」という用語が、この一般的な状態を説明するのに用
いられる場合が多い。世界中で約１億４０００万人の男性、そして国立衛生研究
所の研究によれば約３０００万人の米国男性がインポテンツすなわち勃起不全を
患っている。後者の数字は、２０００年までに４７００万人に増えている可能性
があると推定されている。勃起不全は、器官的または心因的原因によって生じ得
るものであり、そのような症例の約２０％が純粋に心因的なものが発端となって
いる。勃起不全は、４０歳で４０％から、７５歳で６７％と増加し、５０歳を超
えた男性の７５％強を占める。この状態は頻繁に発生するにも関わらず、注入療
法、陰茎補綴具埋込および真空ポンプなどの既存の治療選択肢が一様に不愉快な
ものであったことから、治療を受けているのはごく少数の患者である［考察につ
いては、″ABC of sexual health-erectile dysfunction,″Brit. Med. J. 318
: 387-390 (1999)参照］。最近になってやっと、より実行可能性の高い治療法が
利用できるようになり、特に例えばバイアグラ（登録商標）の商品名でファイザ
ー（Pfizer）が販売しているクエン酸シルデナフィル（sildenafil）などの経口
活性薬剤がある。シルデナフィルは、サイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエス
テラーゼアイソ酵素であるＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）の選択的阻
害薬である［R. B. Moreland et al., ″Sildenafil: A Novel Inhibitor of Ph
osphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells,″ Life Sci. , 62 : 309-318 (1998)参照］。バイアグラが上市される以前では、勃
起不全を患う患者で治療を受けていたのは１０％未満であった。シルデナフィル
は、女性性的機能不全の治療用にも診療所で評価中である。

【０００６】 勃起不全の経口治療用でのバイアグラ（登録商標）の規制当局による承認によ
って、さらに有効な勃起不全の治療方法の発見に向けた研究に拍車がかかった。
いくつかの別の選択的ＰＤＥ−Ｖ阻害薬が臨床試験中である。ＵＫ−１１４５４
２は、恐らく特性が改善されたファイザーからのシルデナフィルの予備薬剤であ
る。ＩＣ−３５１（ＩＣＯＳ社（ICOS Corp.））は、ＰＤＥ−ＶＩと比較したＰ
ＤＥ−Ｖに対する選択性がシルデナフィルより高いことが謳われている。他のＰ
ＤＥ−Ｖ阻害薬には、持田製薬からのＭ−５４０３３およびＭ−５４０１８、な
らびにエーザイからのＥ−４０１０などがある。

【０００７】 勃起不全の治療に対する他の薬理的手法についても報告がある［例えば、″La
test Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction,″D rug News & Perspectives , 9: 572-575 (1996) ; ″Oral Pharmacotherapy in E
rectile Dysfunction,″Current Opinion in Urology, 7 : 349-353 (1997)参照
］。ゾナゲン社（Zonagen）が臨床開発中の製品は、バソマックス（Vasomax；登
録商標）の商品名でのα−アドレナリン受容体拮抗薬であるフェントラミンメシ
レートの経口製剤である。バソマックス（登録商標）は、女性性的機能不全の治
療についても評価中である。

【０００８】 勃起不全の治療薬は、末梢神経または中枢神経のいずれかに作用する。その薬
剤は、事前の刺激に対して性的応答を「開始する」か、性的応答を「促進する」
かに従っても分類される［考察については、″A Therapeutic Taxonomy of Trea
tments for Erectile Dysfunction : An Evolutionary Imperative,″Int. J. I mpotence Res ., 9: 115-121 (1997)参照］。シルデナフィルおよびフェントラミ
ンは末梢神経で作用し、性的刺激に対する性的応答の「増強剤」または「促進剤
」と考えられるが、シルデナフィルは軽度の器官性および心因性の両方の勃起不
全において有効であるように思われる。シルデナフィルは、経口投与から３０〜
６０分後に作用開始し、その効果が約４時間持続するが、フェントラミンは開始
までに５〜３０分間を要し、期間は２時間である。シルデナフィルは大多数の患
者において有効であるが、その化合物が所望の効果を示すには比較的長い時間を
要する。シルデナフィルと比較して、相対的に速効性のフェントラミンは効果が
低いように思われ、作用期間が短いように思われる。経口シルデナフィルは、そ
れを服用する男性の約７０％で有効であるが、フェントラミンで十分な応答が認
められるのは患者のうちの３５〜４０％でしかない。いずれの化合物も、効力を
発揮するには性的刺激が必要である。シルデナフィルは、一酸化窒素の平滑筋弛
緩効果を促進することで、全身循環における血流を間接的に増加させることから
、不安定性の心臓状態または心血管疾患の患者、特に狭心症治療のためにニトロ
グリセリンなどの硝酸化合物を服用している患者にはその薬剤は禁忌である。シ
ルデナフィルの臨床使用に関連する他の有害効果には、頭痛、潮紅、消化不良お
よび「異常視力」などがあり、後者は、網膜で濃縮されているサイクリック−Ｇ
ＭＰ特異的ホスホジエステラーゼであるＶＩ型ホスホジエステラーゼイソ酵素（
ＰＤＥ−ＶＩ）の阻害の結果である。「異常視力」とは、視覚への軽度かつ一過
性の「青みがかった」着色と定義されるが、光に対する感受性亢進またはかすみ
目もある。

【０００９】 合成メラノコルチン受容体作働薬（メラノトロピック（melanotropic）ペプチ
ド）は、心因性勃起不全の男性において勃起を生じさせることが認められている
［H. Wessells et al.,″Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erection
s in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Co
ntrolled Crossover Study,″J. Urol., 160 : 389-393 (1998) ; Fifteenth Am erican Peptide Symposium , June 14-19, 1997 (Nashville TN)参照］。脳のメ
ラノコルチン受容体の活性化が、性的刺激の正常な刺激を生じるように思われる
。上記の試験では、中枢作用性α−メラニン細胞刺激ホルモン類縁体であるメラ
ノタン（melanotan）−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）が、心因性勃起不全の男性に対して
筋肉注射または皮下注射した場合に、アポモルヒネで得られる結果と同様、７５
％の応答率を示した。ＭＴ−ＩＩは、合成環状ヘプタペプチドであるＡｃ−Ｎｌ
ｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ_２であり
、α−ＭＳＨおよび副腎皮質刺激ホルモンに共通するがラクタム架橋を有する４
〜１０個のメラノコルチン受容体結合領域を有する。それは非選択的ＭＣ−１Ｒ
、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作働薬である（Dorr et al., Life Sciences, Vo
l. 58, 1777-1784, 1996）。ＭＴ−ＩＩ（ＰＴ−１４とも称される）（エレクチ
ド（Erectide；登録商標））が現在、非陰茎皮下注射製剤として、パラチン・テ
クノロジーズ社（Palatin Technologies, Inc.）およびテラテク社（TheraTech,
Inc.）によって臨床開発中である。それは性的応答の「開始剤」であると考え
られている。この薬剤による勃起開始までの時間は比較的短く（１０〜２０分）
、作用期間は約２．５時間である。ＭＴ−ＩＩで認められる有害反応には、吐き
気、潮紅、食欲減退、伸張およびあくびなどがあり、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、
ＭＣ−３Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒの活性化の結果である可能性がある。ＭＴ
−ＩＩは、経口経路で投与した場合に、全身循環中に吸収されないことから、皮
下経路、静脈経路または筋肉経路などの非経口経路で投与しなければならない。
メラノトロピックペプチド類の組成物および心因性勃起不全の治療方法が、コン
ペティティブ・テクノロジーズ（Competitive Technologies）に譲渡された米国
特許第５５７６２９０号に開示されている。

【００１０】 上記の各種薬剤の未解決の欠点のため、心因性および／または器官性の勃起不
全を患う個人を治療するための改良された化合物、方法および組成物が、医薬業
界では現在もなお必要とされている。そのような化合物および方法は、現在利用
可能な薬剤と比較して、広い利用可能性、高い簡便性および服用遵守の容易さ、
短い作用開始時間、妥当に長い作用期間、ほとんど禁忌のない副作用が最小限で
なければならない。

【００１１】 従って本発明の目的は、メラノコルチン受容体作働薬として有用である化合物
を提供することにある。

【００１２】 本発明の別の目的は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的作働
薬である化合物を提供することにある。

【００１３】 本発明のさらに別の目的は、メラノコルチン受容体作働薬を含む医薬組成物を
提供することにある。

【００１４】 本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与すること
による、処置を必要とする哺乳動物においてメラノコルチン受容体の活性化に応
答する障害、疾患または状態の治療または予防方法を提供することにある。

【００１５】 本発明のさらに別の目的は、肥満、糖尿病および男性および／または女性性的
機能不全の治療または予防に有用な化合物および医薬組成物を提供することにあ
る。

【００１６】 本発明のさらに別の目的は、勃起不全の治療または予防用の化合物および医薬
組成物を提供することにある。

【００１７】 本発明のさらに別の目的は、肥満、糖尿病および男性および／または女性性的
機能不全の治療または予防方法を提供することにある。

【００１８】 上記および他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。

【００１９】 （発明の開示） 本発明は、下記構造式Ｉの新規な化合物またはその化合物の製薬上許容される
塩に関する。

【００２０】

【化１２】 式中、 Ｚは

【００２１】

【化１３】 からなる群から選択され； Ｑは

【００２２】

【化１４】 であり； Ｃｙは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジ
ンおよびシクロヘキサンからなる群から選択され；Ｃｙは、Ｒ^３から独立に選択
される１〜３個の基で置換されており； ｍは０または１であり； ｎは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは０、１または２であり； Ｘは、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎアリール、 （ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ複素環、 （ＣＨ_２）_ｎＣ≡Ｎ、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（Ｒ^８Ｒ^８）、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、 （ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、 （ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、および （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８） からなる群から選択され； この場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から選択
される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ、シクロアルキ
ルおよび複素環は、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜
３個の基で置換されており； Ｙは、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ複素環、および （ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール からなる群から選択され この場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から選択
される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ、シクロアルキ
ルおよび複素環は、Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されて
いても良く； Ｒ^１は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨＲ^７）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨＲ^７）_ｎ−Ｏ（ＣＨＲ^７）アリール、 （ＣＨＲ^７）_ｎアリール、および （ＣＨＲ^７）_ｎヘテロアリール からなる群から選択され； その場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは
、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換さ
れており； Ｒ^２は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、および（ＣＨ_２）_ｎ−アリール からなる群から選択され； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 ハロ、 ＯＲ^７、 ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、 Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｃ≡Ｎ、 ＣＯ_２Ｒ^７、 Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^７）_２、 ＮＯ_２、 ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、 ＣＦ_３、および ＯＣＦ_３ から選択され； Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、および Ｃ_３−８シクロアルキル からなる群から選択されるか； あるいはＲ^４およびＲ^５がそれらが結合している窒素と一体となって、Ｏ、Ｓ
およびＮＲ^７から選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員環を形
成しており； その場合に、アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ^６およびオ
キソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており； Ｒ^６は、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 ハロ、 ＯＲ^７、 ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、 Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｃ≡Ｎ、 ＣＯ_２Ｒ^７、 Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^７）_２、 ＮＯ_２、 ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、 ＣＦ_３、および ＯＣＦ_３ からなる群から選択され； 各Ｒ^７は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、および （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル からなる群から選択され； 各Ｒ^８は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、および （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル からなる群から選択され； その場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび
（ＣＨ_２）_ｎは、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３
個の基で置換されており；あるいは２個Ｒ^８基がそれらが結合している原子と一
体となって、Ｏ、ＳおよびＮＲ^７から選択される別のヘテロ原子を有していても
良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており； Ｒ^９は、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ複素環、 （ＣＨ_２）_ｎアリール、および （ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール からなる群から選択され； その場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは
、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換さ
れており； Ｒ^１０は、未置換であるか１〜３個のフッ素基で置換されたＣ_１−６アルキル
であり； 各Ｒ^１１は独立に、水素またはＣ_１−４アルキルである。

【００２３】 これらの化合物は、メラノコルチン受容体作働薬として有効であり、選択的メ
ラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作働薬として特に有効である。従ってこ
れら化合物は、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性性的機能不全、特
に男性の勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／また
は予防において有用である。

【００２４】 本発明はさらに、本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成
物に関する。

【００２５】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による、処置を必要
とする哺乳動物でのメラノコルチン受容体活性化に応答する障害、疾患または状
態の治療または予防方法に関する。

【００２６】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による、肥満、糖尿
病、ならびに男性および／または女性性的機能不全の治療または予防方法に関す
る。

【００２７】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による勃起不全の治
療方法に関する。

【００２８】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、メラノコルチン受容体作働薬として有用な化合物に関する。本発明
の代表的な化合物は、下記構造式（Ｉ）によって表されるか、あるいはそれの製
薬上許容される塩である。

【００２９】

【化１５】 式中、 Ｚは

【００３０】

【化１６】 からなる群から選択され； Ｑは

【００３１】

【化１７】 であり； Ｃｙは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジ
ンおよびシクロヘキサンからなる群から選択され；Ｃｙは、Ｒ^３から独立に選択
される１〜３個の基で置換されており； ｍは０または１であり； ｎは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは０、１または２であり； Ｘは、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎアリール、 （ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ複素環、 （ＣＨ_２）_ｎＣ≡Ｎ、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（Ｒ^８Ｒ^８）、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、 （ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、 （ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、および （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８） からなる群から選択され； この場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から選択
される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ、シクロアルキ
ルおよび複素環は、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜
３個の基で置換されており； Ｙは、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ複素環、および （ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール からなる群から選択され この場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から選択
される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ、シクロアルキ
ルおよび複素環は、Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されて
いても良く； Ｒ^１は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨＲ^７）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨＲ^７）_ｎ−Ｏ（ＣＨＲ^７）アリール、 （ＣＨＲ^７）_ｎアリール、および （ＣＨＲ^７）_ｎヘテロアリール からなる群から選択され； その場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは
、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換さ
れており； Ｒ^２は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、および（ＣＨ_２）_ｎ−アリール からなる群から選択され； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 ハロ、 ＯＲ^７、 ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、 Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｃ≡Ｎ、 ＣＯ_２Ｒ^７、 Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^７）_２、 ＮＯ_２、 ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、 ＣＦ_３、および ＯＣＦ_３ から選択され； Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、および Ｃ_３−８シクロアルキル からなる群から選択されるか； あるいはＲ^４およびＲ^５がそれらが結合している窒素と一体となって、Ｏ、Ｓ
およびＮＲ^７から選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員環を形
成しており； その場合に、アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ^６およびオ
キソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており； Ｒ^６は、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 ハロ、 ＯＲ^７、 ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、 Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｃ≡Ｎ、 ＣＯ_２Ｒ^７、 Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^７）_２、 ＮＯ_２、 ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、 ＣＦ_３、および ＯＣＦ_３ からなる群から選択され； 各Ｒ^７は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、および （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル からなる群から選択され； 各Ｒ^８は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、および （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル からなる群から選択され； その場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび
（ＣＨ_２）_ｎは、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３
個の基で置換されており；あるいは２個Ｒ^８基がそれらが結合している原子と一
体となって、Ｏ、ＳおよびＮＲ^７から選択される別のヘテロ原子を有していても
良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており； Ｒ^９は、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ複素環、 （ＣＨ_２）_ｎアリール、および （ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール からなる群から選択され； その場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは
、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換さ
れており； Ｒ^１０は、未置換であるか１〜３個のフッ素基で置換されたＣ_１−６アルキル
であり； 各Ｒ^１１は独立に、水素またはＣ_１−４アルキルである。

【００３２】 本発明の化合物の１実施形態では、Ｚは下記のものである。

【００３３】

【化１８】

【００３４】 この実施形態のある群では、Ｚは下記のものである。

【００３５】

【化１９】

【００３６】 本発明の化合物の第２の実施形態では、Ｑは下記のものである。

【００３７】

【化２０】 式中、 ｐは１または２であり； ｑは０または１であり； Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記で定義の通りである。

【００３８】 本発明のこの第２の実施形態のある群では、Ｑは下記のものである。

【００３９】

【化２１】 式中、 ｍ＝０であり； Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記で定義の通りである。

【００４０】 本発明の化合物の第３の実施形態では、Ｚは下記のものである。

【００４１】

【化２２】

【００４２】 この実施形態のある群では、Ｘは（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、（ＣＨ_２）_ｎ−ヘ
テロアリール、（ＣＨ_２）_ｎ−複素環、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８ ）、（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）
Ｒ^８または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８であり；その場合にアリールおよびヘ
テロアリールは、Ｒ^６から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；複
素環は、Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良く
；（ＣＨ_２）_ｎ基は、Ｒ^７、ハロ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２およびＯＲ^７ から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｙは、Ｃ_１−８アルキル
、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−７シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、（ＣＨ_２）_ｎ −複素環または（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールであり；その場合にアリールお
よびヘテロアリールは、Ｒ^６から選択される１〜３個の基で置換されていても良
く；（ＣＨ_２）_ｎ、アルキル、シクロアルキルおよび複素環は、Ｒ^６およびオキ
ソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この群の小群では、Ｙ
はシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルまたはＣ_１−６アルキルで
あり、それらはそれぞれ未置換であるかＲ^６およびオキソから選択される１〜３
個の基で置換されている。この群の別の小群では、各Ｒ^１１は独立に水素または
メチルであり、ＹはシクロヘキシルまたはＣ_１−６アルキルであり、その場合に
シクロヘキシルおよびアルキル基は未置換であるかＲ^６およびオキソから選択さ
れる１〜３個の基で置換されている。

【００４３】 本発明の化合物の第４の実施形態では、Ｒ^１はＣＨ（Ｒ^７）−アリール、ＣＨ
（Ｒ^７）−ヘテロアリールまたはＣＨ（Ｒ^７）ＯＣＨ（Ｒ^７）−アリールであり
、その場合にアリールおよびヘテロアリールは未置換であるか１個もしくは２個
のＲ^６基で置換されている。この実施形態のある群ではＲ^１は、未置換であるか
ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３から
選択される１個もしくは２個の基で置換されたベンジルまたはベンジルオキシメ
チルである。この群の小群ではＲ^１は、４−クロロベンジル、４−フルオロベン
ジルまたは４−メトキシベンジルである。

【００４４】 本発明の化合物の第５の実施形態ではＲ^２は、水素またはメチルである。

【００４５】 本発明の化合物の第６の実施形態では、^＊印を施した炭素原子はＲ配置を有す
る。

【００４６】 本発明の化合物のさらに別の実施形態では、下記式Ｉａの化合物が提供される
。

【００４７】

【化２３】 式中、 Ｑは

【００４８】

【化２４】 であり； Ｒ^２は水素またはメチルであり； Ｒ^３は上記で定義の通りであり； Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−６アルキルおよび Ｃ_５−６シクロアルキル からなる群から選択され； あるいはＲ^４およびＲ^５が、それらが結合している窒素と一体となって、Ｏ、
ＳおよびＮＲ^７から選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜７員環を
形成しており； その場合に、アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ^６およびオ
キソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており； Ｒ^６は、塩素、フッ素、ＣＦ_３、メトキシまたはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−８アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり； Ｒ^９は、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはピリジルメチルであり；それら
はそれぞれ、未置換であるか１個もしくは２個のＲ^６基で置換されており； Ｒ^１０はメチルまたはＣＨ_２ＣＦ_３である。

【００４９】 式Ｉａの化合物のさらに別の実施形態では、^＊印を施した炭素原子はＲ配置を
有する。

【００５０】 代表的な式Ｉの化合物は以下の通りであるか、それらの製薬上許容される塩で
ある。

【００５１】

【化２５】

【００５２】 構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体作働薬として有効であり、ＭＣ−
４Ｒの選択的作働薬として特に有効である。従ってそれらの化合物は、肥満、糖
尿病ならびに男性および／または女性の性的機能不全、特に勃起不全、さらに詳
細には男性勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／ま
たは予防に有用である。

【００５３】 本発明の別の態様は、哺乳動物における肥満または糖尿病の治療または予防方
法であって、前記哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法
を提供する。

【００５４】 本発明の別の態様は、勃起不全などの男性もしくは女性性的機能不全の治療ま
たは予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に対して、
有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。

【００５５】 本発明のさらに別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む
医薬組成物を提供する。

【００５６】 本願を通じて、以下の用語は下記に示した意味を有する。

【００５７】 上記のアルキル基は、直鎖または分岐の配置を有する指定の長さのアルキル基
を含むものである。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。

【００５８】 「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素を含むものである。

【００５９】 「アリール」という用語には、フェニルおよびナフチルが含まれる。

【００６０】 「ヘテロアリール」という用語には、窒素、酸素および硫黄から選択される１
〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環などがある。「５員また
は６員ヘテロアリール」とは、単環式ヘテロ芳香環であり、その例にはチアゾー
ル、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサ
ゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジ
アゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどがある。二環式ヘ
テロ芳香環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベン
ゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、
キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、
フロピリジンおよびチエノピリジンなどがあるが、これらに限定されるものでは
ない。

【００６１】 「５員または６員炭素環」という用語は、シクロペンチルおよびシクロヘキシ
ルなどの炭素原子のみを有する非芳香環を含むものである。

【００６２】 「５員および６員複素環」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族複素環を含むものである。５員もしく
は６員複素環の例としては、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリ
ジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジンなどがある。

【００６３】 上記で定義された用語のある種のものは、上記式において複数回出てくること
があるが、そのような場合、各用語は他のものとは独立に定義されるものとする
。そこで例えば、ＮＲ^７Ｒ^７はＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３ などを表すことができる。

【００６４】 医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を
構成する不活性成分、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、錯形成
または凝集から、または１以上の成分の解離から、あるいは１以上の成分の他の
種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造物を
包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製
薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。

【００６５】 「勃起不全」とは、雄哺乳動物において勃起、射精または両方がない状態が関
与する障害である。勃起不全の症状には、勃起の達成または維持の不能、射精不
首尾、早漏またはオルガスム達成不能などがある。勃起不全の増加は加齢に関連
する場合が多く、通常は身体疾患によって、または薬剤投与の副作用として生じ
る。

【００６６】 メラノコルチン受容体「作働薬」とは、メラノコルチン受容体と相互作用し、
メラノコルチン受容体の薬理応答特性を開始することができる内因性または薬剤
の物質もしくは化合物を意味する。メラノコルチン受容体「拮抗薬」とは、通常
別の生理活性薬剤によって誘発されるメラノコルチン受容体関連応答に対抗する
薬剤または化合物を意味する。本発明の化合物の「作働薬」特性とは、以下に記
載の機能アッセイで測定したものである。その機能アッセイは、メラノコルチン
受容体拮抗薬からメラノコルチン受容体作働薬を区別するものである。

【００６７】 「結合アフィニティ」とは、生体標的に化合物／薬剤が結合する能力を意味し
、本願の場合には式Ｉの化合物がメラノコルチン受容体と結合する能力である。
本発明の化合物についての結合アフィニティは、下記の結合アッセイで測定した
ものであり、ＩＣ_５０として表している。

【００６８】 「効力」とは、作働薬が同数の受容体を同じアフィニティで占有する場合であ
っても、それが生じさせる応答において変動する相対的強度を表すものである。
効力とは、薬剤が応答を生じさせることができる特性である。化合物／薬剤の特
性は２つの群に分類することができ、それらを受容体と会合させる特性（結合ア
フィニティ）および刺激を生じる特性（効力）である。「効力」という用語は、
作働薬が誘発する最大応答レベルを特徴づけるものである。受容体の作働薬が全
て、同じレベルの最大応答を誘発できるわけではない。最大応答は、受容体結合
の効率、すなわち、受容体への薬剤の結合から望ましい生理効果を生じる一連の
事象からの効率によって決まる。

【００６９】 特定濃度での本発明の化合物におけるＥＣ_５０として表現される機能的活性お
よび「作働薬効力」は、以下に記載の機能アッセイで測定した。

【００７０】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体 式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混
合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレ
オマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての
異性体を包含するものである。

【００７１】 本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りが
ない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むものである。

【００７２】 本明細書に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異体などの互変異体と
して存在することができる。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、式Ｉの
化合物に包含される。

【００７３】 式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物
などの好適な溶媒からの分別結晶化あるは光学活性固定相を用いるキラルクロマ
トグラフィーを用いて、個々のジアステレオマーに分離することができる。

【００７４】 別法として、一般式ＩまたはＩａの化合物のジアステレオマーは、配置が既知
である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ること
ができる。

【００７５】 塩 「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もし
くは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を
指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カル
シウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マン
ガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に
好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシ
ウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩
基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含
む置換アミンの塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、
例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチ
レンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチル
アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホ
リン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラ
バミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラ
ジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、
トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の
塩がある。

【００７６】 本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸などの製薬上
許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、例えば酢酸
、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンス
ルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イ
セチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マ
ロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク
酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。特
に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン
酸、硫酸および酒石酸である。

【００７７】 本明細書で使用する場合に、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容され
る塩をも含むことは明らかであろう。

【００７８】 用途 式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体作働薬であり、それ自体で、ＭＣ−１、
ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４またはＭＣ−５など（これらに限定されるもので
はない）の１以上のメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患、障害または
状態の治療、制御または予防において有用である。そのような疾患、障害または
状態には、肥満（食欲低下、代謝速度上昇、脂肪摂取低減または炭水化物欲求低
下による）、糖尿病（耐糖能促進、インシュリン耐性低下による）、高血圧、高
脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、抑鬱、不安、強迫、神経症、不
眠症／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全（インポテンツ
、性欲減退および勃起不全など）、発熱、炎症、免疫調節、慢性関節リウマチ、
日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、神経保護および認識およびアルツハイマー
病治療などの記憶促進などがあるが、それらに限定されるものではない。式Ｉに
よって包含される一部の化合物は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび
ＭＣ−５Ｒと比較してメラノコルチン−４受容体に対して高選択的アフィニティ
を示すことから、肥満ならびに勃起不全などの男性および／または女性性的機能
不全の予防および治療において特に有用である。

【００７９】 投与および用量範囲 哺乳動物、特にヒトに対して有効用量の本発明の化合物を投与するのに、いず
れか好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所
投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを用いることができる。製
剤には、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エ
アロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与する。

【００８０】 使用する有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与形態、治療対
象の状態および治療対象の状態の重度に応じて変動し得る。そのような用量は、
当業者であれば容易に確定することができる。

【００８１】 糖尿病および／または高血糖とともにあるいは単独で肥満を治療する場合、本
発明の化合物を０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投与し
た場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤
の形で投与した場合に、満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合
、総１日用量は約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、
至適な治療応答を得ることができる。

【００８２】 糖尿病および／または高血糖、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾患ま
たは障害を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／
ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６
回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、満足できる結果が得ら
れる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５０ｍｇ
となる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。

【００８３】 性的機能不全の治療の場合、本発明の化合物は、０．００１ｍｇ〜約１００ｍ
ｇ／ｋｇの用量範囲で、好ましくは経口での単回投与であるいは経鼻噴霧として
投与する。

【００８４】 併用療法 式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑
制または改善において用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他
薬剤は、それに関して一般的に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時
または順次投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時使用す
る場合、式Ｉの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従
って本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分も含
むものが含まれる。別個に投与されるか同じ医薬組成物中にて投与される、式Ｉ
の化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、 （ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリ
タゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）およびＷＯ９７／２７８５７
、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物
などのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビ
グアニド類のようなインシュリン増感剤； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタ
チン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン
類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋
デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ）ニコチニルアルコ
ールニコチン酸またはそれの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフ
ィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート
（benzafibrate））などの増殖因子−活性化因子受容体α作働薬、（ｉｖ）例え
ばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミド
などの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、（
ｖ）プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥおよび（ｖｉｉ）甲状腺様作用剤（thyr
omimetics）のようなコレステロール降下剤； （ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬； （ｇ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビ
トラミン、オルリスタットまたはβ_３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満薬
； （ｈ）ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１
、ＷＯ９７／２０８２２およびＷＯ９７／２０８２３に開示のものなどの神経ペ
プチドＹ拮抗薬（例：神経ペプチドＹ５）などの摂食行動調節剤； （ｉ）グラクソ（Glaxo）によってＷＯ９７／３６５７９に記載のようなＰＰ
ＡＲα作働薬； （ｊ）ＷＯ９７／１０８１３に記載のようなＰＰＡＲγ拮抗薬； （ｋ）フルオキセチンおよびセルトラリン（sertraline）などのセロトニン再
取り込み阻害薬； （ｌ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進剤； （ｍ）シルデナフィルおよびＩＣ−３５１などのＶ型サイクリック−ＧＭＰ特
異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害薬；メシル酸フェントラミンなど
のα_２−アドレナリン受容体拮抗薬；ならびにアポモルヒネなどのドーパミン受
容体作働薬のような男性および／または女性の性的機能障害の治療で有用な薬剤
などがあるが、これらに限定されるものではない。

【００８５】 医薬組成物 本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組
成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または
それの製薬上許容される塩を含有し、製薬上許容される担体および場合によって
他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機
塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を含む製薬上許容される無毒性の塩基
もしくは酸から製造される塩を指す。

【００８６】 その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋
肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（経鼻または口腔内吸
入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、いずれか特定の場合に
最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質よ
って決まる。それらは簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知
の方法によって製造することができる。

【００８７】 実際の使用では、従来の医薬調合法に従って、式Ｉの化合物を有効成分として
医薬担体と直接混合して組み合わせることができる。その担体は、投与に望まし
い剤型、例えば経口製剤または非経口製剤（静脈投与を含む）に応じて多様な形
態をとり得る。経口製剤用組成物の製造では、懸濁液、エリキシル剤および液剤
などの経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール
類、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体を用いることができ、あるい
は粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には例えば、
デンプン、糖類、微結晶セルロール、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤
などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代
表するものであり、その場合は明らかに、固体の医薬担体を用いる。所望に応じ
て、標準的な水系もしくは非水系法によって錠剤をコーティングすることができ
る。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むも
のでなければならない。当然のことながら、これら組成物中の活性化合物のパー
セントは変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％であるこ
とができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量
が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液体滴剤または噴霧剤とし
て鼻腔内投与することもできる。

【００８８】 錠剤、丸薬、カプセルなども、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ
またはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスター
チ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム
などの潤滑剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含むことが
できる。単位製剤がカプセルである場合、それは上記の種類の材料以外に、脂肪
油などの液体担体を含むことができる。

【００８９】 他の各種材料が、コーティングとして存在したり、あるいは単位製剤の物理的
形態を変えるために存在しても良い。例えば錠剤は、シェラック、糖またはその
両方でコーティングされていても良い。シロップまたはエリキシル剤は、有効成
分以外に、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピ
ルパラベン、色素ならびにチェリー香味もしくはオレンジ香味としての香味剤を
含有することができる。

【００９０】 式Ｉの化合物はまた、非経口投与することもできる。これら活性化合物の液剤
または懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混
合した水中で調製することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレン
グリコール類およびそれらのオイル中混合物中で調製することができる。通常の
保管および使用条件下では、これらの製剤は微生物成長を防止するために保存剤
を含有する。

【００９１】 注射用途に好適な医薬製剤には、無菌の水系液剤または分散液ならびに無菌注
射液もしくは注射分散液の即時調製のための無菌粉剤などがある。いずれの場合
も、その製剤は無菌でなければならず、容易に注射器注入できる程度の流動性を
有するものでなければならない。それは、製造および保存条件下で安定でなけれ
ばならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐されなければな
らない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プ
ロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合
物および植物油を含む溶媒または分散媒体であることができる。

【００９２】 以下の図式および実施例においては、各種試薬記号および略称は以下の意味を
有する。

【００９３】 ＢＯＣ（ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル、 ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（
ジメチルアミノ）ホスホニウム、 Ｂｕ：ブチル、 ｃａｌｃ．：計算値 ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル、 ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、 ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、 ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、 ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣ
ｌ、 ｅｑ．：当量、 ＥＳＩ−ＭＳ：電子噴霧イオン−質量分析、 Ｅｔ：エチル、 ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、 ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタ
ンアミニウム・Ｎ−オキサイド、 ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、 ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、 ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、 ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、 ＭＣ−χＲ：メラノコルチン受容体（χは数字である）、 Ｍｅ：メチル、 ＭＦ：分子式、 Ｍｓ：メタンスルホニル、 ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、 ＯＩＣ：オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、 Ｐｈ：フェニル、 Ｐｈｅ：フェニルアラニン、 Ｐｒ：プロピル、 ＰｙＢｒｏｐ：ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニ
ウム、 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、 Ｔｉｃ：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、 Ｔｉｃ（ＯＨ）：７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸、 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

【００９４】 本発明の化合物の製造 本発明の新規化合物は、適切な原料を用いて以下の図式および実施例の手順に
従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示される。
しかしながらこれら実施例に示した化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形
成するものと解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造につ
いての詳細をさらに説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条
件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造可能であること
は明らかであろう。別段の断りがない限り、温度は全て℃である。

【００９５】 以下の図式および実施例は、本発明の代表的化合物の製造手順について説明す
るものである。さらに、本明細書に含まれる開示内容とともに、ＰＣＴ国際特許
出願ＷＯ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）、ＷＯ９７／２４３６９
（１９９７年７月１０日）、ＷＯ９８／５８９４９（１９９８年１２月３０日）
およびＷＯ９９／０８６９９（１９９９年２月２５日）（これらはそれぞれ、参
照によってその全体が本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されている手順お
よび中間体を用いることで、当業者であれば、本明細書で特許請求された本発明
の別の化合物を容易に製造することができる。

【００９６】 「標準的なペプチドカップリング反応条件」という表現は、ＨＯＢＴなどの触
媒存在下に、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰな
どの酸活性化剤を用いてカルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味し
ている。アミンおよびカルボン酸用の保護基を用いて所望の反応を促進し、望ま
しくない反応を低減する方法は確立されている。保護基を外すのに必要な条件は
、標準的な教科書に記載されている（Greene, T, and Wuts. P. G. M., Protect
ive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY,
1991）。ＣＢＺおよびＢＯＣは、有機合成において一般的に使用される保護基で
あり、それらの脱離条件は当業者には公知である。例えばＣＢＺは、エタノール
などのプロトン性溶媒中、パラジウム／活性炭などの貴金属またはそれの酸化物
存在下に、水素で接触水素化することで脱離させることができる。他の反応性で
あり得る官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の脱離
は、酢酸中臭化水素溶液での処理によって、あるいはＴＦＡとジメチルスルフィ
ドとの混合物で処理することで行うこともできる。ＢＯＣ保護基の脱離は、トリ
フルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸を用いて、塩化メチレン、メ
タノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で行う。

【００９７】 場合により、以下の反応図式を実施する順序を変えて、反応を促進したり、望
ましくない反応生成物を回避することができることは明らかである。

【００９８】

【化２６】 段階Ａ： １，２−ジヒドロナフタレン（１−１）（４．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のエ
ーテル（４０ｍＬ）溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（２．７ｍＬ、３
１．０ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液を加えた。０℃で０．５時間撹拌
後、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに４時間撹拌を続けた。反応混合物
を２０％亜硫酸ナトリウム（８０ｍＬ）に投入し、１時間高撹拌した。酢酸エチ
ルを加えた後、有機層を分液し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽
出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して無色油状物
を得た（４．３ｇ）。それを少量のヘキサン（３ｍＬ）から結晶化させて、１− ２ を白色固体として得た（３．０ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ：
１７３．１；実測値：１７４（Ｍ＋Ｈ）、１９６（Ｍ＋Ｎａ）、３４７（２Ｍ＋
１）、３６９（２Ｍ＋Ｎａ）。

【００９９】 段階Ｂ： トリエチルアミン（３．５１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４１
ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）を含むラクタム１−２（２．０ｇ、１１．５６ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．７８ｇ、１
２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した後、溶媒を除去し、残
留物を塩化メチレンで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、生成物１ −３ （３．４ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ_１６Ｈ_１９ＮＯ_３：２７３．１
；実測値：２９６（Ｍ＋Ｎａ）。

【０１００】 段階Ｃ： Ｂｏｃ−ラクタム１−３（１．７６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ
）および水（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１．３５ｇ、３２．２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で終夜撹拌した後、ＴＨＦを除去し、水層を
エーテルで洗浄し、ＮａＨＳＯ_４水溶液で酸性とし、塩化メチレンで抽出した。
有機層を脱水し、濃縮して、シスＢｏｃ−酸１−４（１．７６ｇ）を得た。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ計算値Ｃ_１６Ｈ_２１ＮＯ_４：２９１．２；実測値：３１４（Ｍ＋Ｎａ）
。

【０１０１】

【化２７】

【０１０２】 実施例１および２ （化合物２−６ａおよび２−６ｂ） 段階Ａ： Ｂｏｃ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ（２−２）（８９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（９５８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
Ｔ（６７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を５分間撹拌後、アミン２−１（２−１の製造については、１
９９８年１２月３０日公開のＷＯ９８／５８９４９参照）（１．０７ｇ、３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し
、水、希ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層
を脱水し、濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン（９／１）を溶離液として
用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、純粋な２−３（１．２８
ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_４Ｃｌ
：５２４；実測値５２５（Ｍ＋１）。

【０１０３】 段階Ｂ： ２−３（１．２８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、
飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２３℃で０．５
時間撹拌後、混合物を濃縮し、ベンゼンおよびメタノールから凍結乾燥して、純
粋な２−４（１．０１７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ_{２ ３} Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_２Ｃｌ：４２４；実測値４２５（Ｍ＋１）。

【０１０４】 段階Ｃ： ２−４（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、ＥＤＣ（１９
１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４
０６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌した後、Ｂｏｃ−ア
ミノ酸１−４（１４５．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終
夜撹拌し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水、希ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣ
Ｏ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、１０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して
、２−５ａ［Ｒ_ｆが高い方の生成物、１００ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ_３９Ｈ_４４ Ｎ_５Ｏ_５Ｃｌ：６９７；実測値６９８（Ｍ＋１）］および２−５ｂ（Ｒ_ｆが
低い方の生成物、１３０ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ_３９Ｈ_４４Ｎ_５Ｏ_５Ｃｌ：
６９７；実測値６９８（Ｍ＋１）］を得た。

【０１０５】 段階Ｄ： ２−５ａ（１００ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、飽和ＨＣｌ／Ｅｔ
ＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液を加えた。溶液を室温で０．５時間撹拌後、混合物を濃
縮し、ベンゼン／メタノールから凍結乾燥して、２−６ａ（８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ_３４Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_５Ｃｌ：５９７；実測値５９８（Ｍ＋１
）。

【０１０６】 ２−５ｂ（１３０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、飽和ＨＣｌ／Ｅｔ
ＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液を加えた。溶液を室温で０．５時間撹拌後、混合物を濃
縮し、ベンゼン／メタノールから凍結乾燥して、２−６ｂ（１００ｍｇ）を得た
。ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ_３４Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_５Ｃｌ：５９７；実測値５９８（Ｍ＋
１）。

【０１０７】

【化２８】

【０１０８】 実施例３ （化合物３−３） アミン３−１（１１０．１ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．
０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−アミノ酸３−２（８６．２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ
）、ＨＯＢｔ（４２．０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５９．６ｍｇ、
０．３１１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１０ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で反応停止した。有
機溶液を５％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）
およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。
得られたＢｏｃ−保護生成物を塩化メチレン（４．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（
１．０ｍＬ）を溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下に
除去した。エーテルを加え、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、３− ３ を白色固体として得た（８７．５ｍｇ）。 質量スペクトラム：５８４（Ｍ＋１）。

【０１０９】 生物アッセイ Ａ．結合アッセイ 膜結合アッセイを用いて、Ｌ−またはＣＨＯ−細胞で発現されるクローニング
ヒトＭＣＲへの^１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の競争的阻害薬を確認した。

【０１１０】 メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、Ｌ−グルコース４．５ｇ、２５ｍ
Ｍ Ｈｅｐｅｓを含み、ピルビン酸ナトリウムを含まないダルベッコの調整イー
グル培地（ＤＭＥＭ）１リットル（Gibco/BRI）；１０％加熱失活ウシ胎仔血清
（Sigma）１００ｍＬ；１００００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００００ｕ
ｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；２００ｍＭ Ｌ−グル
タミン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；１ｍｇ／ｍＬゲネチシン（Geneticin）（Ｇ４１
８）（Gibco/BRI）という組成の選択培地の入ったＴ−１８０フラスコで成長さ
せた。所望の細胞密度および細胞数が得られるまで、ＣＯ_２および湿度の管理を
行いながら、細胞を３７℃で増殖させた。

【０１１１】 培地を注ぎ出し、酵素を含まない解離培地（Specialty Media Inc.）を１０ｍ
Ｌ／単層で加えた。細胞を３７℃で、１０分間またはフラスコを手に当てた場合
に細胞が剥離するまでインキュベートした。

【０１１２】 細胞を２００ｍＬ遠心管に回収し、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心した
。上清を廃棄し、細胞を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．２〜７．４；４ｕｇ／ｍ
Ｌロイペプチン（Sigma）；１０ｕＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；
４０ｕｇ／ｍＬバシトラシン（Sigma）；５ｕｇ／ｍＬアプロチニン（Sigma）；
１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有
する５ｍＬ／単層の膜調製緩衝液に再懸濁させた。細胞を、モーター式ダウンス
（dounce）（Talboy setting 40）で１０行程を用いて均質化し、得られたホモ
ジネートを４℃にて６０００ｒｐｍで１５分間遠心した。

【０１１３】 ペレットを０．２ｍＬ／単層の膜調製緩衝液に再懸濁させ、小分けサンプルを
試験管に入れ（５００〜１０００ｕＬ／管）、液体窒素で急速冷凍し、−８０℃
で保存した。

【０１１４】 被験化合物または未標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、膜結合緩衝液１００μＬに最
終濃度１μＭまで加えた。膜結合緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．２；
２ｍＭ ＣａＣｌ_２；１ｍＭ ＭｇＣｌ_２；５ｍＭ ＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；
４ｕｇ／ｍＬロイペプチン（SIGMA）；１０ｕＭホスホラミドン（Boehringer Ma
nnheim）；４０ｕｇ／ｍＬバシトラシン（SIGMA）；５ｕｇ／ｍＬアプロチニン
（SIGMA）；および１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim
）という組成を有するものであった。膜蛋白１０〜４０ｕｇを含む膜結合緩衝液
１００μＬを加え、次に１００μＭ ^１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを最終濃度
１００ｐＭまで加えた。得られた混合物を短時間渦撹拌し、振盪しながら９０〜
１２０分間室温でインキュベートした。

【０１１５】 混合物を０．１％ポリエチレンイミン（Sigma）を含むパッカードユニフィル
ター（Packard Unifilter）９６ウェルＧＦ／Ｃフィルターを用いるパッカード
・マイクロプレート１９６フィルター装置で濾過した。フィルターを、５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２および２０ｍＭ ＮａＣｌの組成を有するフィ
ルター洗浄液で室温にて洗浄した（ウェル当たり１０ｍＬの総量で５回）。フィ
ルターを乾燥し、底を封止し、パッカード・マイクロシンチ（Microscint）−２
０ ５０ｕＬを各ウェルに加えた。頂部を封止し、パッカード・トップカウント
（Topcount）マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を定量した
。

【０１１６】 Ｂ．機能アッセイ 機能細胞に基づくアッセイを開発して、メラノコルチン受容体作働薬を拮抗薬
から区別した。

【０１１７】 ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞（例：ＣＨＯ−またはＬ−細胞ある
いは他の真核細胞）（例えば、Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C;
Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11(3): 274-80参
照）を、ＣａおよびＭｇを含まないリン酸緩衝生理食塩水（１４１９０−１３６
、Life Technologies, Gaithersburg, MD）で洗浄することで組織培養フラスコ
から解離させ、酵素を含まない解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ、Specialty Media,
Lavellette, NJ）とともに、３７℃で５分間インキュベートして分離した。細
胞を遠心によって回収し、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ_２、１ｍＭグルタミンおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを加えたアール
の平衡塩類溶液（１４０１５−０６９、Life Technologies, Gaithersburg, MD
）に再懸濁させた。細胞をカウントし、希釈して１〜５×１０^６／ｍＬとした。
ホスホジエステラーゼ阻害薬である３−イソブチル−１−メチルキサンチンを、
０．６ｍＭまで細胞に加えた。

【０１１８】 被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し（１０^−５〜１０^{− １０} Ｍ）、化合物溶液０．１容量部を細胞懸濁液０．９容量部に加えた。最終Ｄ
ＭＳＯ濃度は１％であった。室温で４５分間インキュベーション後、１００℃で
５分間インキュベーションすることで細胞を溶解させて、蓄積ｃＡＭＰを放出さ
せた。

【０１１９】 細胞溶解物の小分けサンプルにおいて、アマシャム（Amersham; Arlington He
ights, IL）ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）を用いてｃＡＭＰを測定し
た。未知化合物から得られたｃＡＭＰ産生の量を、１００％作働薬と定義したα
−ＭＳＨに応答して産生されたｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ_５０は、薬剤自体
の最大刺激レベルと比較して、最大値の１／２刺激を生じる化合物濃度と定義さ
れる。

【０１２０】 拮抗薬アッセイ 拮抗薬活性は、化合物がα−ＭＳＨに応答したｃＡＭＰ産生を遮断する能力と
定義した。上記の方法に従って、被験化合物の溶液および受容体含有細胞の懸濁
液を調製し、混合した。混合物を１５分間インキュベートし、ＥＣ_５０用量（約
１０ｎＭ α−ＭＳＨ）を細胞に加えた。アッセイを４５分間で終了させ、ｃＡ
ＭＰを上記の方法に従って定量した。被験化合物の存在下で産生されたｃＡＭＰ
の量を被験化合物の非存在下で産生された量と比較することで、阻害パーセント
を求めた。

【０１２１】 Ｃ．in vivo 飼料摂取モデル １）終夜飼料摂取 スプレーグ・ドーリーラットに、被験化合物の５０％プロピレングリコール／
人工脳脊髄液溶液４００ｎＬを脳室内注射してから、１時間後に暗周期を開始す
る（１２時間）。各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せ
るコンピュータ化システムを用いて、飼料摂取を測定する。化合物投与後１６時
間にわたる累積飼料摂取を測定する。

【０１２２】 ２）食餌誘発肥満マウスでの飼料摂取 ４週齢から６．５ヶ月間にわたって高脂肪食（６０％脂肪カロリー）に維持し
た雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに、被験化合物を腹腔内投与する。飼料摂取および
体重を８日間にわたって測定する。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、
遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関係する
生化学パラメータを測定する。

【０１２３】 Ｄ．ラットex copulaアッセイ 性的に成熟した雄無菌スプレーグ・ドーリー（ＣＤ）ラット（６０日齢より上
）を用い、提靭帯を手術で切除して、ex copula評価の際に陰茎が陰茎包皮に引
き込まれないようにする。動物には飼料および飲料水を自由に摂取させ、通常の
明／暗周期に維持する。試験は明周期時に行う。

【０１２４】 １）ex copula反射試験のための仰臥拘束への馴致 この馴致には約４日間を要する。第１日に、動物を暗くした拘束装置に入れ、
１５〜３０分間放置する。第２日には動物を、仰臥位で拘束装置に１５〜３０分
間拘束する。第３日には動物を、陰茎包皮を引き込んだ状態での仰臥位で拘束装
置に１５〜３０分間拘束する。第４日には動物を、陰茎応答が認められるまで陰
茎包皮を引き込んだ状態で、仰臥位で拘束装置に拘束する。一部の動物では、手
順に完全に馴致されるまで、さらに馴致日数が必要な場合がある。応答のない動
物をそれ以降の評価から除外する。取り扱いまたは評価後、動物に処置を行って
、陽性強化を確認する。

【０１２５】 ２）ex copula反射試験 ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができるだけの大きさの円筒内に
前胴部を入れた仰臥位で軽く拘束する。４００〜５００ｇのラットの場合、円筒
の直径は約８ｃｍである。下側胴部および後足を、非接着性材料（ベトラップ（
vetrap））で拘束する。陰茎亀頭が通り抜ける穴を有する別のベトラップを動物
上で固定して、包皮を引き込み位置に維持する。陰茎応答を観察し、代表的には
ex copula性器反射試験と称する。代表的には、包皮引き込み後数分以内に、一
連の陰茎勃起が自然に生じる。通常の反射性勃起応答の種類には、伸長、充血、
カップ形状およびピクつきなどがある。伸長は、陰茎本体が伸びることと分類さ
れる。充血は、陰茎包皮の膨張である。カップ形状は、陰茎包皮の遠位縁部が一
瞬開いてカップを形成する強い勃起と定義される。ピクつきとは、陰茎本体の背
屈である。

【０１２６】 基底線および／または媒体評価を行って、動物がどの程度応答するかおよび動
物が応答するか否かを確認する。一部の動物では最初の応答があるまで長時間を
要するが、他の動物では全く応答がない。この基底線評価の際、初回応答までの
潜伏期間、応答の回数および種類を記録する。試験時間枠は初回応答から１５分
間である。

【０１２７】 評価間で最低１日間経過した後、上記の同じ動物に２０ｍｇ／ｋｇで被験化合
物を投与し、陰茎反射を評価する。評価はいずれもビデオテープに記録し、後に
評点する。データを収集し、個々の動物について、薬剤投与評価に対して比較し
た基底線および／または媒体評価に対して対応のある両側ｔ検定を用いて解析を
行う。最低４匹の動物の群を用いて、変動性を小さくする。

【０１２８】 陽性基準対照を各試験に含めて、試験の妥当性を確保する。動物には、実施す
る試験の性質に応じて多くの投与経路によって投与を行うことができる。投与経
路には、静脈投与（ＩＶ）、腹腔内投与（ＩＰ）、皮下投与（ＳＣ）および脳室
内投与（ＩＣＶ）などがある。

【０１２９】 Ｅ．女性性的機能不全のモデル 女性性的応答性に関連する齧歯類アッセイには、ロードシスの行動モデルおよ
び交尾活動の直接観察などがある。雄ラットおよび雌ラットの両方でのオルガス
ムを測定するための、麻酔背骨切開ラットでの泌尿性器反射モデルもある。上記
および他の確立された女性性的機能不全の動物モデルが各種文献に記載されてい
る（McKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesth etized Male And Female Rats , Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Com
p. Physiol 30) : R1276-R1285, 1991 ; McKenna KE et al, Modulation By Per ipheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats , P
harm. Bioch. Behav., 40 : 151-156, 1991 ;およびTakahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual B ehavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359 : 194-207, 1985）。

【０１３０】 本発明の代表的化合物について試験を行ったところ、メラノコルチン−４受容
体に結合することが認められた。これらの化合物は概して、２μＭ未満のＩＣ_{５ ０} 値を有することが認められた。本発明の代表的化合物について機能アッセイも
行ったところ、ＥＣ_５０値１μＭ未満でメラノコルチン−４受容体を活性化する
ことが認められた。

【０１３１】 医薬組成物の例 本発明の組成物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１、２または
３の化合物５ｍｇを、十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して、総量５８０〜５
９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。

【０１３２】 本発明の化合物の経口組成物の別の具体的な実施形態として、実施例１、２ま
たは３の化合物２．５ｍｇを十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して、総量５８
０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。

【０１３３】 以上、本発明のある種の好ましい実施形態を参照しながら、本発明について説
明および図示したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限
りにおいて各種の変更、修正および置き換えを行うことが可能であることは明ら
かであろう。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度、あるいは上記で示した
本発明の化合物についての他の適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性に
おける変動の結果として、上記本明細書に記載の好ましい用量以外の有効な用量
が適用可能となる場合がある。同様に、認められる具体的な薬理応答は、選択さ
れる特定の活性化合物に応じて、あるいは医薬担体が存在するか否かに応じて、
さらには使用される製剤および投与形態の種類に応じて変動し得るものであり、
そのような結果において予想される変動または差は、本発明の目的および実務に
従って想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲のみによ
って限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈す
べきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 15/00 15/00 15/10 15/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ナーガンド，ラビ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 イー，チーシヨン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB05 CC01 DD03 EE02 HH09 JJ01 KK09 LL04 PP03 PP19 4C084 AA16 BA44 MA02 ZA70 ZA81 ZC35 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA02 NA14 ZA70 ZA81 ZC35 ZC42 ZC54

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩
   。 【化１】 ［式中、 Ｚは 【化２】 からなる群から選択され； Ｑは 【化３】 であり； Ｃｙは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジ
   ンおよびシクロヘキサンからなる群から選択され；Ｃｙは、Ｒ^３から独立に選択
   される１〜３個の基で置換されており； ｍは０または１であり； ｎは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは０、１または２であり； Ｘは、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎアリール、 （ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ複素環、 （ＣＨ_２）_ｎＣ≡Ｎ、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（Ｒ^８Ｒ^８）、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、 （ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、 （ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、および （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８） からなる群から選択され； この場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から選択
   される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ、シクロアルキ
   ルおよび複素環は、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜
   ３個の基で置換されており； Ｙは、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ複素環、および （ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール からなる群から選択され この場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から選択
   される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ、シクロアルキ
   ルおよび複素環は、Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されて
   いても良く； Ｒ^１は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨＲ^７）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨＲ^７）_ｎ−Ｏ（ＣＨＲ^７）アリール、 （ＣＨＲ^７）_ｎアリール、および （ＣＨＲ^７）_ｎヘテロアリール からなる群から選択され； その場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
   に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは
   、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換さ
   れており； Ｒ^２は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、および（ＣＨ_２）_ｎ−アリール からなる群から選択され； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 ハロ、 ＯＲ^７、 ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、 Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｃ≡Ｎ、 ＣＯ_２Ｒ^７、 Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^７）_２、 ＮＯ_２、 ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、 ＣＦ_３、および ＯＣＦ_３ から選択され； Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、および Ｃ_３−８シクロアルキル からなる群から選択されるか； あるいはＲ^４およびＲ^５がそれらが結合している窒素と一体となって、Ｏ、Ｓ
   およびＮＲ^７から選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員環を形
   成しており； その場合に、アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ^６およびオ
   キソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており； Ｒ^６は、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 ハロ、 ＯＲ^７、 ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、 Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｃ≡Ｎ、 ＣＯ_２Ｒ^７、 Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^７）_２、 ＮＯ_２、 ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、 ＣＦ_３、および ＯＣＦ_３ からなる群から選択され； 各Ｒ^７は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、および （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル からなる群から選択され； 各Ｒ^８は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、および （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル からなる群から選択され； その場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
   に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび
   （ＣＨ_２）_ｎは、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３
   個の基で置換されており；あるいは２個Ｒ^８基がそれらが結合している原子と一
   体となって、Ｏ、ＳおよびＮＲ^７から選択される別のヘテロ原子を有していても
   良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており； Ｒ^９は、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ複素環、 （ＣＨ_２）_ｎアリール、および （ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール からなる群から選択され； その場合に、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
   に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは
   、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換さ
   れており； Ｒ^１０は、未置換であるか１〜３個のフッ素基で置換されたＣ_１−６アルキル
   であり； 各Ｒ^１１は独立に、水素またはＣ_１−４アルキルである。］
2. 【請求項２】 Ｚが下記のものである請求項１に記載の化合物。 【化４】
3. 【請求項３】 Ｚが下記のものである請求項２に記載の化合物。 【化５】
4. 【請求項４】 Ｑが下記のものである請求項１に記載の化合物。 【化６】 ［式中、 ｐは１または２であり； ｑは０または１である。］
5. 【請求項５】 Ｑが 【化７】 であり；ｍ＝０である請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｚが下記のものである請求項１に記載の化合物。 【化８】
7. 【請求項７】 Ｘが （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−複素環、 （ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８または （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８であり； その場合にアリールおよびヘテロアリールは、Ｒ^６から選択される１〜３個の
   基で置換されていても良く；複素環は、Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３
   個の基で置換されていても良く；（ＣＨ_２）_ｎ基は、Ｒ^７、ハロ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７ 、Ｎ（Ｒ^７）_２およびＯＲ^７から選択される１〜３個の基で置換されていても
   良く； Ｙが、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_５−７シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−複素環または （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールであり； その場合にアリールおよびヘテロアリールは、Ｒ^６から選択される１〜３個の
   基で置換されていても良く；（ＣＨ_２）_ｎ、アルキル、シクロアルキルおよび複
   素環は、Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い
   請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｙがシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルまた
   はＣ_１−６アルキルであり、それらはそれぞれ未置換であるかＲ^６およびオキソ
   から選択される１〜３個の基で置換されている請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 各Ｒ^１１が独立に水素またはメチルであり、Ｙがシクロヘキ
   シルまたはＣ_１−６アルキルであり、該シクロヘキシルおよびアルキル基が未置
   換であるかＲ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている請求
   項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｃyが、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピペリジンおよ
    びシクロヘキサンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｃyが、ベンゼンまたはシクロヘキサンである請求項１０
    に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^１がＣＨ（Ｒ^７）−アリール、ＣＨ（Ｒ^７）−ヘテロア
    リールまたはＣＨ（Ｒ^７）ＯＣＨ（Ｒ^７）−アリールであり；アリールおよびヘ
    テロアリールが未置換であるか１個もしくは２個のＲ^６基で置換されている請求
    項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^１が、未置換であるかハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ アルコキシ、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３から選択される１個もしくは２個の基
    で置換されたベンジルまたはベンジルオキシメチルである請求項１２に記載の化
    合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ^１が４−クロロベンジル、４−フルオロベンジルまたは
    ４−メトキシベンジルである請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ^２がＨまたはＣＨ_３である請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 ^＊印を施した炭素原子がＲ配置を有する請求項１に記載の
    化合物。
17. 【請求項１７】 下記式Ｉａの請求項５に記載の化合物。 【化９】 ［式中、 Ｑは 【化１０】 であり； Ｒ^２は水素またはメチルであり； Ｒ^３は上記で定義の通りであり； Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−６アルキルおよび Ｃ_５−６シクロアルキル からなる群から選択され； あるいはＲ^４およびＲ^５が、それらが結合している窒素と一体となって、Ｏ、
    ＳおよびＮＲ^７から選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜７員環を
    形成しており； その場合に、アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ^６およびオ
    キソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており； Ｒ^６は、塩素、フッ素、ＣＦ_３、メトキシまたはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−８アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり； Ｒ^９は、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはピリジルメチルであり；それら
    はそれぞれ、未置換であるか１個もしくは２個のＲ^６基で置換されており； Ｒ^１０はメチルまたはＣＨ_２ＣＦ_３である。］
18. 【請求項１８】 ^＊印を施した炭素原子がＲ配置を有する請求項１７に記載
    の化合物。
19. 【請求項１９】 下記式の化合物である請求項１８に記載の化合物または該
    化合物の製薬上許容される塩。 【化１１】
20. 【請求項２０】 処置を必要とする哺乳動物でのメラノコルチン受容体活性
    化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法であって、前記哺乳動
    物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
21. 【請求項２１】 処置を必要とする哺乳動物での肥満の治療または予防方法
    であって、哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を
    有する方法。
22. 【請求項２２】 処置を必要とする哺乳動物での糖尿病の治療または予防方
    法であって、哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階
    を有する方法。
23. 【請求項２３】 処置を必要とする哺乳動物での男性または女性の性的機能
    不全の治療または予防方法であって、哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載
    の化合物を投与する段階を有する方法。
24. 【請求項２４】 処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療または予防
    方法であって、哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段
    階を有する方法。
25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含
    む医薬組成物。
26. 【請求項２６】 インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル
    尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、金属イ
    オン封鎖コレステロール降下剤、β３アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチド
    Ｙ拮抗薬、Ｖ型サイクリック−ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α_２ −アドレナリン受容体拮抗薬およびドーパミン受容体作働薬からなる群から選択
    される第２の有効成分をさらに含む請求項２５に記載の医薬組成物。
27. 【請求項２７】 処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療方法であっ
    て、該哺乳動物に治療上有効量の請求項２５に記載の組成物を投与する段階を有
    する方法。