JP5094453B2 - メラノコルチン−4受容体作動薬としてのアシル化ピペリジン誘導体 - Google Patents
メラノコルチン−4受容体作動薬としてのアシル化ピペリジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
rは1または2であり;
sは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
R1は、
水素、
アミジノ、
C1−4アルキルイミノイル、
C1−10アルキル、
(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチルおよび
(CH2)n−ヘテロアリールからなる群から選択され;ヘテロアリールは、
(1)ピリジニル、
(2)フリル、
(3)チエニル、
(4)ピロリル、
(5)オキサゾリル、
(6)チアゾリル、
(7)イミダゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)イソオキサゾリル、
(10)イソチアゾリル、
(11)ピリミジニル、
(12)ピラジニル、
(13)ピリダジニル、
(14)キノリル、
(15)イソキノリル、
(16)ベンズイミダゾリル、
(17)ベンゾフリル、
(18)ベンゾチエニル、
(19)インドリル、
(20)ベンゾチアゾリルおよび
(21)ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
R2は、
フェニル、
ナフチルおよび
ヘテロアリール
からなる群から選択され;ヘテロアリールは、
(1)ピリジニル、
(2)フリル、
(3)チエニル、
(4)ピロリル、
(5)オキサゾリル、
(6)チアゾリル、
(7)イミダゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)イソオキサゾリル、
(10)イソチアゾリル、
(11)ピリミジニル、
(12)ピラジニル、
(13)ピリダジニル、
(14)キノリル、
(15)イソキノリル、
(16)ベンズイミダゾリル、
(17)ベンゾフリル、
(18)ベンゾチエニル、
(19)インドリル、
(20)ベンゾチアゾリルおよび
(21)ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
各R3は独立に、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)nN(R4)2、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R4、
NO2、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
(CH2)nNR4C(O)−ヘテロアリール
(CH2)nC(O)NR4N(R4)2、
(CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4、
O(CH2)nC(O)N(R4)2、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の置換基によって置換されており;R3におけるメチレン(CH2)炭素原子は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;あるいは同一のメチレン(CH2)基上にある場合に2個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており;
各R4は独立に、
水素、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキルおよび
(CH2)nC3−7ビシクロアルキル
からなる群から選択され;
アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
各R5は独立に、
水素、
C1−8アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;R5におけるメチレン(CH2)は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;あるいは2個のR5基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
Xは、
C1−8アルキル、
(CH2)nC3−8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)nヘテロシクリル、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCON(R5R5)、
(CH2)nCO2R5、
(CH2)nCOR5、
(CH2)nNR5C(O)R5、
(CH2)nNR5CO2R5、
(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(CH2)nNR5SO2R5、
(CH2)nS(O)pR5、
(CH2)nSO2N(R5)(R5)、
(CH2)nOR5、
(CH2)nOC(O)R5、
(CH2)nOC(O)OR5、
(CH2)nOC(O)N(R5)2、
(CH2)nN(R5)(R5)および
(CH2)nNR5SO2N(R5)(R5)からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;Xにおけるメチレン(CH2)は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;
Yは、
水素、
C1−8アルキル、
C2−6アルケニル、
(CH2)nC3−8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(CH2)n−ヘテロシクリルからなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;Yにおけるメチレン(CH2)は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されている。
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)nC3−8シクロアルキルおよび
(CH2)n−ヘテロシクリル
からなる群から選択され;
ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良く;シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良く;Xにおけるメチレン(CH2)基は、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから独立に選択される1〜2個の基で置換されている。この実施形態の1群ではXは、(CH2)0−1−フェニル、(CH2)0−1−ヘテロアリール、(CH2)0−1−ヘテロシクリルからなる群から選択され;フェニルおよびヘテロアリールは、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良く;ヘテロシクリルは、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良く;CH2は未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから独立に選択される1〜2個の基で置換されている。この群の1小群ではXは、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良い。
rは1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
R1は、水素、アミジノ、C1−4アルキルイミノイル、C1−6アルキル、C5−6シクロアルキル、(CH2)0−1フェニル、(CH2)0−1ヘテロアリールからなる群から選択され;フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
R2は、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり;
各R3は独立に、
C1−6アルキル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)nN(R4)2、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R4、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
(CH2)nNR4C(O)−ヘテロアリール
(CH2)nC(O)NR4N(R4)2、
(CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4、
O(CH2)nC(O)N(R4)2、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜2個の置換基によって置換されており;R3におけるメチレン(CH2)基は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;あるいは同一のメチレン(CH2)基上にある場合に2個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており;
各R4は独立に、
水素、
C1−8アルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
(CH2)0−1ヘテロシクリルおよび
C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4員〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
Xは、R3から独立に選択される1〜3個の基でそれぞれ置換されていても良いフェニルまたはヘテロアリールである。
rは1または2であり;
R1は、水素、C1−4アルキルまたは(CH2)0−1フェニルであり;
各R3は独立に、
C1−6アルキル、
(CH2)0−1−ヘテロアリール、
(CH2)0−1−ヘテロシクリル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)0−1N(R4)2、
(CH2)0−1C≡N、
(CH2)0−1CO2R4、
(CH2)0−1NR4SO2R4、
(CH2)0−1SO2N(R4)2、
(CH2)0−1S(O)pR4、
(CH2)0−1NR4C(O)N(R4)2、
(CH2)0−1C(O)N(R4)2、
(CH2)0−1NR4C(O)R4、
(CH2)0−1NR4CO2R4、
(CH2)0−1NR4C(O)−ヘテロアリール
(CH2)0−1C(O)NR4N(R4)2、
(CH2)0−1C(O)NR4NR4C(O)R4、
O(CH2)0−1C(O)N(R4)2、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜2個の置換基によって置換されており;R3におけるメチレン(CH2)基は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;あるいは同一のメチレン(CH2)基上にある場合に2個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており;
各R4は独立に、
水素、
C1−8アルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
(CH2)0−1−ヘテロシクリルおよび
C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式環系を形成している。
構造式Iの化合物は1以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、構造式Iの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの薬学的に許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級および3級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
式Iの化合物はメラノコルチン受容体作動薬であることから、MC−1、MC−2、MC−3、MC−4またはMC−5など(これらに限定されるものではない)の1以上のメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患、障害または状態の治療、制御または予防において有用である。そのような疾患、障害または状態には、肥満(食欲低下、代謝速度上昇、脂肪摂取低減または炭水化物欲求低下による)、糖尿病(耐糖能促進、インシュリン耐性低下による)、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、抑鬱、不安、強迫、神経症、不眠症/睡眠障害、薬物乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全(インポテンツ、性欲減退および勃起不全など)、発熱、炎症、免疫調節、慢性関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、アルツハイマー病治療などの神経保護および認識および記憶促進などがあるが、それらに限定されるものではない。式Iによって包含される一部の化合物は、MC−1R、MC−2R、MC−3RおよびMC−5Rと比較してメラノコルチン−4受容体(MC−4R)に対して高選択的アフィニティを示すことから、肥満ならびに勃起不全などの男性および/または女性性的機能不全の予防および治療において特に有用である。
哺乳動物、特にヒトに有効な用量の本発明の化合物を投与するのに、いずれか好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Iの化合物は、経口投与または局所投与する。
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾患または状態の治療/予防/抑制または改善において用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それに関して一般的に使用される経路および量で、式Iの化合物と同時または順次投与することができる。式Iの化合物を1以上の他薬剤と同時使用する場合、式Iの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物には、式Iの化合物以外に、1以上の他の有効成分を含むものが包含される。
(a)(i)グリタゾン類(例:トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、BRL49653など)およびWO97/27857、97/28115、97/28137および97/27847に開示の化合物などのPPARγ作動薬;(ii)メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類のようなインシュリン増感剤;
(b)インシュリンまたはインシュリン様作用剤;
(c)トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類;
(d)α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボースなど);
(e)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(ii)ニコチニルアルコールニコチン酸またはそれの塩、(iii)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート(benzafibrate))などの増殖因子−活性化因子受容体α作動薬、(iv)例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどの(アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害薬、(v)プロブコール、(vi)ビタミンEおよび(vii)甲状腺様作用剤(thyromimetics)のようなコレステロール降下剤;
(f)WO97/28149に開示のものなどのPPARδ作動薬;
(g)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミンおよびスルビトラミンなどの抗肥満セロトニン作動薬;
(h)β3−アドレナリン受容体作動薬;
(i)オルリスタット(orlistat)などの膵リパーゼ阻害薬;
(j)WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO01/14376および米国特許第6191160号に開示のものなどの神経ペプチドY1およびY5拮抗薬;WO01/21577およびWO01/21169に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン(MCH)受容体拮抗薬;ならびにオレキシン−1受容体拮抗薬などの摂食行動調節剤;
(k)グラクソ(Glaxo)によってWO97/36579に記載のようなPPARα作動薬;
(l)WO97/10813に記載のようなPPARγ拮抗薬;
(m)フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン(sertraline)などのセロトニン再取り込み阻害薬;
(n)MK−0677などの成長ホルモン分泌促進剤;
(o)カンナビノイドCB1受容体拮抗薬または逆作動薬などのカンナビノイド受容体リガンド;
(p)蛋白チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬
などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の態様は、式Iの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物またはそれの薬学的に許容される塩を含有し、薬学的に許容される担体および場合によって他の治療成分を含むこともできる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を含む薬学的に許容される無毒性塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
本発明の構造式Iの化合物は、適切な材料を用いて以下の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示内容とともに、PCT国際出願公開WO99/64002(1999年12月16日)およびWO00/74679(2000年12月14日)(それらは参照によって本明細書に組み込まれる)に詳細に記載の手順を用いることで、当業者であれば、本明細書で特許請求される本発明の別の化合物を容易に製造することができる。しかしながらこれら実施例に示した化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細をさらに説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造可能であることは明らかであろう。本発明の化合物は概して、本明細書で前述したものなどの薬学的に許容される塩の形態で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基による中和、ならびに生じたアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出とそれに続く溶媒留去によって得ることができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基はさらに、有機溶媒に溶解させ、次に適切な酸を加え、その後溶媒留去、沈殿または結晶化を行うことで、別の薬学的に許容される塩に変換することができる。別段の断りがない限り、温度は全て摂氏単位である。質量分析(MS)は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。
BOC(boc):t−ブチルオキシカルボニル、
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Bu:ブチル、
calc.:計算値、
CBZ(Cbz):ベンジルオキシカルボニル、
c−hex:シクロヘキシル、
c−pen:シクロペンチル、
c−pro:シクロプロピル、
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル、
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン、
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン、
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミドHCl、
eq.:当量、
ES−MS:電子噴霧イオン−質量分析、
Et:エチル、
EtOAc:酢酸エチル、
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
HPLC:高速液体クロマトグラフィー、
LDA:リチウムジイソプロピルアミド、
MC−χR:メラノコルチン受容体(χは数字である)、
Me:メチル、
MF:分子式、
MS:質量分析スペクトラム、
Ms:メタンスルホニル、
OTf:トリフルオロメタンスルホニル、
Ph:フェニル、
Phe:フェニルアラニン、
Pr:プロピル、
prep.:分取、
PyBrop:ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
r.t.:室温、
TFA:トリフルオロ酢酸、
THF:テトラヒドロフラン、
TLC:薄層クロマトグラフィー。
tert−ブチルアミン(18.0mL、171mmol)および(クロロメチル)トリメチルシラン(7.00g、57.1mmol)の混合物を、肉厚ガラス管中にて200℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を1N NaOHに投入し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、揮発分を減圧下に留去した。残留液体の蒸留(大気圧;約135℃)によって、標題化合物を無色液体として得た(7.67g)。
ホルムアルデヒド水溶液(37重量%水溶液5.98mL、79.7mmol)を0℃(氷冷)で撹拌しながらそれに、圧平衡型滴下漏斗を用いてN−tert−ブチル−N−(トリメチルシリルメチル)アミン(N−1)(8.47g、53.1mmol)を30分間かけて滴下した。45分後、メタノール(6.45mL、159.3mmol)を加え、得られた溶液を炭酸カリウムで飽和させた。約5時間激しく撹拌した後、水相を除去した。有機相を炭酸カリウムで飽和させ、終夜撹拌した。反応混合物を水に投入し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、揮発分を減圧下に留去した。残留液体の蒸留(高真空;約70℃)によって、標題化合物を無色液体として得た(3.50g)。
段階Bの生成物(3.07g、15.1mmol)および(2E)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロプ−2−エン酸メチル(2.99g、15.1mmol)の塩化メチレン(60mL)溶液に室温で、トリフルオロ酢酸(116μL、1.51mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの順相中圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から9%メタノール(10体積%の水酸化アンモニウム含有)/塩化メチレン)によって残留物を精製して、標題化合物を無色液体として得た(3.50g、78%)。キラルパック(CHIRALPAK)AD相での分取キラル高圧液体クロマトグラフィー(溶離液として5%イソプロパノール/ヘプタン)を用いて、ラセミ体の標題化合物をそれのエナンチオマー成分に分割して、溶出順に無色油状物としての(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸メチルエナンチオマー(1.37g)と次に無色油状物としての(3R,4S)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸メチルエナンチオマー(1.18g)を得た。
段階Cの(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸メチルエナンチオマー(1.37g、4.61mmol)およびカリウムトリメチルシラノレート(0.68g、5.30mmol)のジエチルエーテル(23mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。塩化水素の飽和酢酸エチル溶液を加え、揮発分を留去し、残留固体をそれ以上精製せずに、以下で詳述する製造例で用いた。
2−[2−(1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニルピペリジン−4−イル)−5−クロロフェニル]−N−メチルアセトアミド(1−11)
段階A:(2−ブロモ−5−クロロフェニル)酢酸メチル(1−2)の製造
(2−ブロモ−5−クロロフェニル)酢酸(1−1)(15.0g、60.1mmol)、濃硫酸(36N溶液0.150mL)のメタノール(120mL)溶液を、約15時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分液し、水相を塩化メチレンで2回再抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、揮発分を留去した。残留無色液体(15.9g)を、それ以上精製せずに下記の段階Cで用いた。
4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1−3)(1.00g、3.02mmol;Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C-G. Heterocycles 1996, 43, 2131-2138に記載の方法に従って製造)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.844g、3.32mmol)、酢酸カリウム(0.889g、9.06mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(塩化メチレンとの1:1錯体0.123g、0.151mmol)のメチルスルホキシド(20mL)懸濁液を激しく撹拌しながら、減圧/窒素導入のサイクルを3回行って脱気し、80℃で約15時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を多量の酢酸エチルで溶離を行うセライト(登録商標)濾過した。濾液を水/ブライン(1:1)に投入し、有機相を分液した。水相を酢酸エチルで3回再抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から25%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製することで、1−4を白色固体として得た(0.660g)。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1−4)(1.40g、4.53mmol)、(2−ブロモ−5−クロロフェニル)酢酸メチル(1−2)(1.31g、4.98mmol)、リン酸三カリウム(2.85g、13.6mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.262g、0.227mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(22mL)中混合物を激しく撹拌しながら、減圧/窒素導入サイクルを3回行うことで脱気し、100℃で約18時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から25%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製することで、1−5(0.967g)を無色油状物として得た。
4−[4−クロロ−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1−5)(0.950g、2.60mmol)の塩化メチレン(6mL)溶液に0℃で、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液(6mL)を加えた。1時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物を脱水ジエチルエーテルで2回磨砕して、1−6(0.690g)を綿毛状淡黄色固体として得た(m/z(ES)266(MH+))。
(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸(1−7)(0.831g、2.60mmol)、[5−クロロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]酢酸メチル塩酸塩(1−6)(0.690g、2.60mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(1.19g、3.12mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.425g、3.12mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.2mL)懸濁液を室温で撹拌しながら、それにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.36mL、7.80mmol)を加えた。約18時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から15%メタノール(10体積%の水酸化アンモニウム含有)/塩化メチレン)によって粗残留物を精製することで、1−8を淡黄色油状物として得た(m/z(ES)531(MH+))。
[2−(1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−クロロフェニル]酢酸メチル(1−8)(2.60mmol)および酸化白金(IV)(0.300g)のエタノール/氷酢酸(1:1、20mL)中混合物を、約15時間にわたって大気圧で水素化した。得られた混合物を、多量のエタノールで溶離を行うセライト(登録商標)の短いカラムで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分液し、水相を塩化メチレンで2回再抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から15%メタノール(10体積%の水酸化アンモニウム含有)/塩化メチレン)によって粗残留物を精製して、1−9(1.25g)を無色泡状物として得た(m/z(ES)533(MH+))。
[2−(1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−ピペリジン−4−イル)−5−クロロフェニル]酢酸メチル(1−9)(1.25g、2.35mmol)のテトラヒドロフラン(24mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにカリウムトリメチルシラノレート(0.900g、7.05mmol)を加えた。約15時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物を塩化水素の飽和酢酸エチル溶液で処理した。約5分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物を脱水ジエチルエーテルで2回磨砕して、1−10を非晶質白色固体として得た(m/z(ES)519(MH+))。
[2−(1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−クロロフェニル]酢酸(1−10)(40.0mg)、メチルアミン・HCl(42.9mg、0.635mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(48.3mg、0.127mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(17.3mg、0.127mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.65mL)懸濁液を室温で撹拌しながら、それにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.166mL、0.953mmol)を加えた。約15時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。YMCパックプロC18相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から100%アセトニトリル/水、調節剤として0.1%TFA)によって残留物を精製して、1−11を淡黄白色固体として得た(m/z(ES)532(MH+))。
4−[2−(2−アゼチジン−1−イル−1−メチル−2−オキソエチル)−4−クロロフェニル]−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}ピペリジン(2−7)
段階A:2−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)プロパン酸メチル(2−1)の製造
ジイソプロピルアミン(0.61mL、4.36mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−78℃で撹拌しながら、それにn−ブチルリチウム溶液(2.5Mヘキサン溶液1.67mL、4.17mmol)を注射器を用いて滴下した。約10分後、反応混合物を昇温させて0℃とし、さらに10分間熟成させた。再度冷却して−78℃とした後、(2−ブロモ−5−クロロフェニル)酢酸メチル(1−2)(1.00g、3.79mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を注射器を用いて滴下し、得られた黄色混合物を−78℃で約30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.35mL、5.69mmol)を加え、1時間後、反応混合物を昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。得られた混合物を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から20%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製して、2−1を無色油状物として得た(1.00g)。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.01g、3.27mmol)、2−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)プロパン酸メチル(2−1)(1.00g、3.60mmol)、リン酸三カリウム(2.08g、9.81mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.189g、0.164mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(13mL)中混合物を激しく撹拌しながら、減圧/窒素導入のサイクルを3回行うことで脱気し、100℃で18時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から25%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製することで、2−2(0.73g)を無色油状物として得た。
4−[4−クロロ−2−(2−メトキシ−1−メチル−2−オキソエチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.730g、1.92mmol)の塩化メチレン(6mL)溶液に0℃で、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液(6mL)を加えた。1時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物を脱水ジエチルエーテルで2回磨砕して、2−3(0.605g)を得た(m/z(ES)280(MH+))。
(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸(1−7)(0.614g、1.92mmol)、2−[5−クロロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]プロパン酸メチル(2−3)(0.605g、1.92mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(0.876g、2.30mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.314g、2.30mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.8mL)懸濁液を室温で撹拌しながら、それにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.00mL、5.76mmol)を加えた。約18時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から15%メタノール(10体積%の水酸化アンモニウム含有)/塩化メチレン)によって粗残留物を精製することで、2−4を淡黄色油状物として得た(m/z(ES)545(MH+))。
2−[2−(1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−クロロフェニル]プロパン酸メチル(2−4)(1.92mmol)および酸化白金(IV)(0.350g)のエタノール/氷酢酸(1:1、20mL)中混合物を、約15時間にわたって大気圧で水素化した。得られた混合物を、多量のエタノールで溶離を行うセライト(登録商標)の短いカラムで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分液し、水相を塩化メチレンで2回再抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から15%メタノール(10体積%の水酸化アンモニウム含有)/塩化メチレン)によって粗残留物を精製して、2−5(0.95g)を無色泡状物として得た(m/z(ES)547(MH+))。
2−[2−(1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−ピペリジン−4−イル)−5−クロロフェニル]プロパン酸メチル(2−5)(1.10g、2.01mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにカリウムトリメチルシラノレート(0.645g、5.03mmol)を加えた。約15時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物を塩化水素の飽和酢酸エチル溶液で処理した。約5分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物を脱水ジエチルエーテルで2回磨砕して、2−6を非晶質白色固体として得た(m/z(ES)533(MH+))。
2−[2−(1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−クロロフェニル]プロパン酸(2−6)(50.0mg)、アゼチジン・HCl(72.6mg、0.776mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(59.0mg、0.155mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(21.1mg、0.155mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)懸濁液を室温で撹拌しながら、それにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.162mL、0.931mmol)を加えた。約18時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。YMCパックプロC18相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から100%アセトニトリル/水、調節剤として0.1%TFA)によって粗残留物を精製して、2−7をトリフルオロ酢酸塩として得た(m/z(ES)572(MH+))。
N−{(1S)−1−[2−(1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−クロロフェニル]エチル}アセトアミド(3−10)
段階A:2−ブロモ−5−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(3−2)の製造
2−ブロモ−5−クロロ安息香酸(3−1)(0.500g、2.12mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン・HCl(0.310g、3.18mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(1.21g、3.18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.5mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.10mL、6.36mmol)を加えた。3時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から25%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製することで、3−2(0.56g)を無色固体として得た。
2−ブロモ−5−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(3−1)(0.554g、1.99mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を約0℃で撹拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイド(1.4Mテトラヒドロフラン/トルエン溶液4.26mL、5.97mmol)を滴下した。1時間後、1N塩酸(5mL)を加え、得られた二相混合物を約10分間激しく撹拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から10%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製して、3−3(0.44g)を無色油状物として得た。
(S)−(−)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノール(3.24g、12.8mol)のテトラヒドロフラン(350mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにホウ酸トリメチル(1.74mL、15.4mmol)を加えた。1.25時間後、ボラン−メチルスルフィド錯体(2Mテトラヒドロフラン溶液70.4mL、0.141mol)をゆっくり加えたところ、緩やかな発泡が認められた。得られた溶液を冷却して約0℃とし、1−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)エタノン(3−3)(30.0g、0.128mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液を均等に1時間かけて加えた。添加後、得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜熟成させた。反応混合物を減圧下に濃縮して最初の容量の約1/4とし、1N塩酸に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として9%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製することで、3−4を無色固体として得た(25.8g;98:2S/Rエナンチオマー比)。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1−4)(34.0g、0.110mol)、(1R)−1−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)エタノール(3−4)(25.8g、0.110mmol)、リン酸三カリウム(70.0g、0.330mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.54g、2.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(440mL)中混合物を激しく撹拌しながら、減圧/窒素導入サイクルを3回行うことで脱気し、100℃で約18時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷/水(約1:1)に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として25%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製することで、3−5(27.7g)を淡黄色泡状物として得た。
4−{4−クロロ−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3−5)(26.7g、78.9mmol)、Zn(N3)2・2Py(Viaud, M-C; Rolin, P., Synthesis, 1990: 130-131に記載の方法に従って製造)(48.5g、0.158mol)、トリフェニルホスフィン(82.7g、0.315mol)およびイミダゾール(21.5g、0.315mol)の塩化メチレン中混合物を約0℃で撹拌しながら、それにアゾジカルボン酸ジエチルの溶液(49.6mL、0.315mol)を滴下した。滴下後、得られた混合物を昇温させて室温とし、3日間激しく撹拌した。適切な容量の塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルの短いカラムで反応混合物を濾過して、過剰の塩および極性副生成物を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として12.5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、3−6(23.9g)を粘稠淡黄色油状物として得た。
4−{4−クロロ−2−[(1S)−1−(アジド)エチル]フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3−6)(22.9g、63.1mmol)および酸化白金(IV)(1.08g、4.73mmol)のエタノール/氷酢酸(1:1、200mL)中混合物を、大気圧下で約15時間水素化した。得られた混合物を減圧/水素導入のサイクルを3回行うことで脱気して発生した窒素を除去し、水素化をさらに24時間続けた。反応混合物を多量のエタノールで溶離を行うセライト(登録商標)の短いカラムで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物を塩化メチレンと1N水酸化ナトリウムとの間で分配した。有機層を分液し、水相を塩化メチレンで2回再抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗(純度約70%)3−7を無色泡状物として得た。
粗4−{2−[(1S)−1−アミノエチル]−4−クロロフェニル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3−7)(純度約70%品5.42g、11.2mmol)およびトリエチルアミン(6.69mL、48.0mmol)の塩化メチレン溶液に約0℃で、塩化アセチル(1.71mL、24.0mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として35%から50%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製することで、4−{2−[(1S)−1−(アセチルアミノ)エチル]−4−クロロフェニル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3−8)を淡黄色泡状物として得た(4.1g)。所望に応じて、キラルパックAD相での分取キラル高圧液体クロマトグラフィー(溶離液として7.5%エタノール/ヘプタン)を用いて、微量の少量成分R−エナンチオマーを除去して、溶出順に無色固体としてのR−エナンチオマーと、次に無色固体としてのS−エナンチオマーを得ることができると考えられる。
4−{2−[(1S)−1−(アセチルアミノ)エチル]−4−クロロフェニル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3−8)(3.66g、9.61mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに塩化水素の飽和酢酸エチル溶液(15mL)を加えた。3時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物を脱水ジエチルエーテルで2回磨砕して、3−9(3.05g)を無色固体として得た。
(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸塩酸塩(3−9)(3.07g、9.61mmol)、N−[(1S)−1−(5−クロロ−2−ピペリジン−4−イルフェニル)エチル]アセトアミド塩酸塩(3.05g、9.61mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(4.38g、11.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液を室温で撹拌しながら、それにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.86mL、33.6mmol)を加えた。約18時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から9%メタノール(10体積%の水酸化アンモニウムを含有)/塩化メチレン)によって残留物を精製して、3−10(5.2g)を泡状物として得た(m/z(ES)546(MH+))。
適切に置換された4−フェニル−ピペリジン中間体とのペプチドカップリング反応において、相当する1−(t−ブチル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸中間体を用いた以外、実施例1について前述のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
実施例1について前述のものと同様の手順に従って、下記の化合物も製造した。
A.結合アッセイ
膜結合アッセイを用いて、マウスL−またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)−細胞で発現されるクローニングヒトMCRへの125I−NDP−α−MSH結合の競争的阻害薬を確認した。
機能細胞に基づくアッセイを開発して、メラノコルチン受容体作動薬を拮抗薬から区別した。
拮抗薬活性は、化合物がα−MSHに応答してcAMP産生を遮断する能力と定義した。上記の方法に従って、被験化合物の溶液および受容体含有細胞の懸濁液を調製し、混合した。混合物を15分間インキュベートし、EC50用量(約10nM α−MSH)を細胞に加えた。アッセイを45分間で終了させ、cAMPを上記の方法に従って定量した。被験化合物非存在下で産生された量と被験化合物の存在下で産生されたcAMPの量を比較することで、阻害パーセントを求めた。
1)終夜飼料摂取
スプレーグ・ドーリーラットに、50%プロピレングリコール/人工脳脊髄液400nL中の被験化合物を脳室内注射してから、1時間後に暗周期を開始する(12時間)。各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せるコンピュータ化システムを用いて測定する。化合物投与後16時間にわたる累積飼料摂取を測定する。
4週齢から6.5ヶ月間にわたって高脂肪飼料(60%脂肪カロリー)に維持した雄C57/B16Jマウスに、被験化合物を腹腔内投与する。飼料摂取および体重を8日間にわたって測定する。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータを測定する。
性的に成熟した雄無菌スプレーグ・ドーリー(CD)ラット(60日齢より上)を用い、提靭帯を手術で切除して、評価の際に陰茎が陰茎包皮に引き込まれないようにする。動物には飼料および飲料水を自由に摂取させ、通常の明/暗周期に維持する。試験は明周期時に行う。
この馴致には約4日を要する。第1日に、動物を暗くした拘束装置に入れ、15〜30分間放置する。第2日には動物を、仰臥位で拘束装置に15〜30分間拘束する。第3日には動物を、陰茎包皮を引き込んだ状態での仰臥位で拘束装置に15〜30分間拘束する。第4日には動物を、陰茎応答が認められるまで陰茎包皮を引き込んだ状態で、仰臥位で拘束装置に拘束する。一部の動物では、手順に完全に馴致されるまで、さらに馴致期間が必要な場合がある。応答のない動物をそれ以降の評価から除外する。取り扱いまたは評価後、動物に処置を行って、陽性強化を確認する。
ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができるだけの大きさの円筒内に前胴部を入れた仰臥位で軽く拘束する。400〜500gのラットの場合、円筒の直径は約8cmである。下側胴部および後足を、非接着性材料(ベトラップ(vetrap))で拘束する。陰茎亀頭が通り抜ける穴を有する別のベトラップを動物上で固定して、包皮を引き込み位置に維持する。陰茎応答を観察し、代表的にはex copula性器反射試験と称する。代表的には、包皮引き込み後数分以内に、一連の陰茎勃起が自然に生じる。通常の反射性勃起応答の種類には、伸長、充血、カップ形状およびピクつきなどがある。伸長は、陰茎本体の膨張と分類される。充血は、陰茎包皮の膨張である。カップ形状は、陰茎包皮の遠位縁部が一瞬開いてカップを形成する強い勃起と定義される。ピクつきとは、陰茎本体の背屈である。
女性性的応答性に関連する齧歯類アッセイには、ロードシスの行動モデルおよび交尾活動の直接観察などがある。雄ラットおよび雌ラットの両方でのオルガスムを測定するための、麻酔背骨切開ラットでの泌尿性器反射モデルもある。上記および他の確立された女性性的機能不全の動物モデルが各種文献に記載されている(McKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30) : R1276-R1285, 1991 ; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40 : 151-156, 1991 ; and Takahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359 : 194-207, 1985)。
本発明の組成物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例168の化合物5mgを、十分に微粉砕した乳糖と調合して総量580〜590mgを得て、O型硬ゼラチンカプセルに充填する。
Claims (4)
- 下記構造式Iの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
rは1または2であり;
sは1であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
R1は、C1−10アルキル
R2は、フェニル(当該フェニルはハロゲンにより置換されていてもよい)であり;
各R3は独立に、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)nN(R4)2、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R4、
NO2、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
(CH2)nNR4C(O)−ヘテロアリール
(CH2)nC(O)NR4N(R4)2、
(CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4、
O(CH2)nC(O)N(R4)2、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;ヘテロアリールは、
(1)ピリジニル、
(2)フリル、
(3)チエニル、
(4)ピロリル、
(5)オキサゾリル、
(6)チアゾリル、
(7)イミダゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)イソオキサゾリル、
(10)イソチアゾリル、
(11)ピリミジニル、
(12)ピラジニル、
(13)ピリダジニル、
(14)キノリル、
(15)イソキノリル、
(16)ベンズイミダゾリル、
(17)ベンゾフリル、
(18)ベンゾチエニル、
(19)インドリル、
(20)ベンゾチアゾリルおよび
(21)ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され;フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の置換基によって置換されており;R3におけるメチレン(CH2)炭素原子は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;あるいは同一のメチレン(CH2)基上にある場合に2個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており;
各R4は独立に、
水素、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキルおよび
(CH2)nC3−7ビシクロアルキル
からなる群から選択され;
アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
Xは、R3により置換されたフェニルである]
ただし、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩は、除く。
- R1が、C1−6アルキルである請求項1に記載の化合物。
- 指定のトランス相対立体化学配置の構造式IIaもしくはIIbの請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
rは1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
R1は、C1−6アルキルであり;
R2は、フェニル(当該フェニルはハロゲンにより置換されていてもよい)であり;
各R3は独立に、
C1−6アルキル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)nN(R4)2、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R4、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
(CH2)nNR4C(O)−ヘテロアリール
(CH2)nC(O)NR4N(R4)2、
(CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4、
O(CH2)nC(O)N(R4)2、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の置換基によって置換されており;R3におけるメチレン(CH2)炭素原子は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;あるいは同一のメチレン(CH2)基上にある場合に2個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており;
各R4は独立に、
水素、
C 1−6 アルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
(CH2)0−1ヘテロシクリルおよび
C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
あるいは2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4員〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
Xは、R3により置換されたフェニルである。] - 指定のトランス相対立体化学配置の構造式IIIaもしくはIIIbの請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
rは1または2であり;
R1は、C1−4アルキルであり;
R 2 は、フェニル(当該フェニルはハロゲンにより置換されていてもよい)であり;
各R3は独立に、
C1−6アルキル、
(CH2)0−1−ヘテロアリール、
(CH2)0−1−ヘテロシクリル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)0−1N(R4)2、
(CH2)0−1C≡N、
(CH2)0−1CO2R4、
(CH2)0−1NR4SO2R4、
(CH2)0−1SO2N(R4)2、
(CH2)0−1S(O)pR4、
(CH2)0−1NR4C(O)N(R4)2、
(CH2)0−1C(O)N(R4)2、
(CH2)0−1NR4C(O)R4、
(CH2)0−1NR4CO2R4、
(CH2)0−1NR4C(O)−ヘテロアリール
(CH2)0−1C(O)NR4N(R4)2、
(CH2)0−1C(O)NR4NR4C(O)R4、
O(CH2)0−1C(O)N(R4)2、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の置換基によって置換されており;R3におけるメチレン(CH2)炭素原子は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;あるいは同一のメチレン(CH2)基上にある場合に2個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており;
各R4は独立に、
水素、
C 1−6 アルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
(CH2)0−1−ヘテロシクリルおよび
C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式環系を形成している。]
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