TWI754448B - 黑皮質素-4受體激動劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於對黑皮質素受體顯示出優異的激動劑活性的化合物。更具體而言，本發明係關於一種下述式1所示之化合物、包含該化合物作為活性成分的藥物組成物及其用途，本發明的化合物對黑皮質素-4受體顯示出優異的激動劑活性，並可特別有用在預防或治療肥胖症、糖尿病、發炎及勃起障礙：
Figure 109138853-A0202-11-0001-1
其中，R1係C2至C5的烷基。

Description

黑皮質素-4受體激動劑
本發明係關於對黑皮質素受體顯示出優異的激動劑活性的化合物。更具體而言，本發明係關於一種下述式1所示之化合物、包含該化合物作為活性成分的藥物組成物及其用途，本發明的化合物對黑皮質素-4受體顯示出優異的激動劑活性，並可特別有用在預防或治療肥胖症、糖尿病、發炎及勃起障礙：
Figure 109138853-A0202-12-0001-4
 其中R1係C2至C5的烷基。
瘦素蛋白係人體脂肪細胞(adipocytes)分泌的激素，其分泌量隨人體脂肪含量的增加而增加。瘦素蛋白調節下視丘中產生的各種神經肽的功能，從而調節食慾、體內脂肪含量及各種體內功能，包括能量代謝(Schwartz,et al.,Nature 404,661-671(2000))。瘦素蛋白藉由多種下游因子的調節來實現食慾 的信號轉導及體重控制，其中最典型的代表係黑皮質素、刺鼠肽基因相關蛋白(AgRP)及神經肽Y(NPY)激素。
當體內由於熱量過多導致血液中瘦素濃度增加時，垂體前腦啡黑細胞促素皮質促素(POMC)蛋白激素的分泌增加，AgRP與NPY的產生減少。POMC神經元產生一種小肽激素Alpha-MSH(黑素細胞刺激激素)，該激素係繼發神經元黑皮質素-4受體(MC4R)的激動劑，最終引起食慾下降。另一方面，當瘦素的濃度由於熱量不足而降低時，作為MC4R拮抗劑之AgRP的表現增加，NPY的表現亦增加，這最終增強了食慾。亦即，取決於瘦素的變化，α-MSH激素與AgRP激素藉由作為MC4R的激動劑與拮抗劑而參與食慾調節。
除MC4R外，α-MSH激素還藉由結合3種MCR亞型來誘導各種生理反應。至今已經確定了五種MCR亞型。在該些亞型中，已知MC1R主要在皮膚細胞中表現，並參與黑色素的色素沉著，MC2R主要在腎上腺中表現，並參與糖皮質激素的產生，且只有POMC衍生的ACTH(腎上腺皮質激素)係其配位體。MC3R與MC4R(主要在中樞神經系統表現)參與調節食慾、能量代謝及體內脂肪存儲效率，且已知MC5R(在各種組織中表現)可調節外分泌功能(Wikberg,et al.,Pharm Res 42(5)393-420(2000))。具體而言，MC4R受體的激活具有藉由引起食慾降低與能量代謝增加而有效減輕體重的作用，因此被證明係肥胖症藥物開發的主要作用點。(Review：Wikberg,Eur.J.Pharmacol 375,295-310(1999))；Wikberg,et al.,Pharm Res 42(5)393-420(2000)；Douglas et al.,Eur J Pharm 450,93-109(2002)；及O’Rahilly et al.,Nature Med 10,351-352(2004))。
MC4R在食慾與體重控制中的作用已藉由對刺鼠蛋白異常表現的動物模型(刺鼠)的實驗初步證明。以刺鼠為例，發現刺鼠蛋白在中樞神經系統中以高濃度表現，並由於基因突變而在下視丘中充當MC4R的拮抗劑，從而誘發肥胖症(Yen,TT et al.,FASEB J.8,479-488(1994)；及Lu D.,et al.Nature 371,799-802(1994))。在隨後的研究結果中，觀察到下視丘神經中表現了與實際刺鼠蛋白相似的AgRP(刺鼠肽基因相關蛋白)，還已知AgRP作為抗MC4R的拮抗劑參與食慾調節。(Shutter,et al.,Genes Dev.,11,593-602(1997)；及Ollman,et al.Science 278,135-138(1997))。
腦內向動物施用α-MSH(一種體內MC4R激動劑)具有降低食慾的作用，若對SHU9119(肽)或HS014(肽)(一種MC4R拮抗劑)進行治療，則可再次觀察到食慾增加的效果(Kask et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm.245,90-93(1998))。此外，在使用Melanotan II(MTII，Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2)和類似的激動劑HP228進行的動物試驗中，經過腦、腹膜內或皮下給藥，可確認出抑制食慾、減重及能量代謝增加功效等(Thiele T.E.,et al.Am J Physiol 274(1 Pt 2),R248-54(1998)；Lee M.D.,et al.FASEB J 12,A552(1998)；Murphy B.,et al.J Appl Physiol 89,273-82(2000))。相對於此，當將代表性的SHU9119施用給動物時，會表現出顯著且持續的採食量與體重增加，這提供了MCR激動劑可用於治療肥胖症的藥理學證據。MC4R KO(剔除)小鼠未表現出降低食慾的作用(在施用MTII時明顯表現者)，該實驗結果再次證明，降低食慾的作用主要係藉由激活MC4R來實現(Marsh,et al.,Nat Genet 21,119-122(1999))。
迄今為止，隨著肥胖症治療的發展，對中樞神經系統起作用的食慾抑製劑占主導地位，且大多數抑製劑為調節神經傳遞物作用的藥物。其實例包括正腎上腺素藥物(芬特明(phentermine)與馬辛多(mazindol))、氟西汀(fluoxetine)及西布曲明(sibutramine)，該等皆血清素能藥物。然而，該神經傳遞物調節劑除了被許多亞型受體抑制食慾外，還對各種生理作用產生廣泛的影響。因此，該調節劑對每種亞型缺乏選擇性，並具有很大的缺點，即長期服用會伴有各種副作用。
另一方面，黑皮質素係神經肽而非神經傳遞物，且考慮到能量代謝以外的所有其他功能在MC4R基因KO小鼠中皆為正常者，因此黑皮質素激動劑作為作用點具有優勢，此乃僅藉由抑制食慾來減輕體重誘導而不會影響其他生理功能之故。特別係該受體係G-蛋白偶聯受體(GPCR)，其係迄今為止開發的新藥作用點中最成功的類別，並與現有技術中的作用點有很大區別，此乃其相對易於確保對亞型受體的選擇性之故。
作為利用黑皮質素受體作為作用點的實例，國際公開號WO 2008/007930及WO 2010/056022揭示化合物作為黑皮質素受體的激動劑。
本發明之一課題為提供一種式1所示之新穎的化合物、或者其藥學上可接受的鹽或異構物，該化合物對黑皮質素受體，尤其係黑皮質素-4受體(MC4R)具有優異的選擇性激動劑活性。
本發明之另一課題為提供一種用於製備式1所示之化合物的方法。
本發明之又另一課題為提供一種黑皮質素受體激動劑藥物組成物，其係包含式1所示之化合物、或者其藥學上可接受的鹽或異構物作為活性成分。
本發明之又另一課題為提供一種使用式1所示之化合物、或者其藥學上可接受的鹽或異構物於預防或治療肥胖症、糖尿病、發炎及勃起障礙的用途。
本發明之又另一課題為提供一種預防或治療肥胖症、糖尿病、發炎及勃起障礙的方法，其係包含將式1所示之化合物、或者其藥學上可接受的鹽或異構物給予需要其的受試者。
[課題之解決方案]
為了達成上述課題，本發明提供一種式1所示之化合物、或者其藥學上可接受的鹽或異構物：
Figure 109138853-A0202-12-0005-5
 其中R1係C2至C5的烷基。
如本發明之式1之化合物可形成藥學上可接受的鹽。
此外，由於根據本發明之化合物可具有不對稱碳中心與不對稱軸或不對稱平面，因此該化合物可以順式或反式異構物、R或S異構物、外消旋物、非鏡像異構物混合物及單獨的非鏡像異構物形式存在，且所有的此等異構物與混合物均包括在本發明之範圍內。
在本說明書中，除非另有說明，否則式1之化合物以包括所有式1之化合物，其藥學上可接受的鹽及異構物的意義使用。
在依據本發明之一實施型態中，式1中之R1係C2至C4的烷基。在依據本發明之另一實施型態中，式1中之R1係直鏈或支鏈的C2至C4的烷基，例如：乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。
在依據本發明之另一實施型態中，式1中之R1係C2至C3的烷基。在依據本發明之另一實施型態中，式1中之R1係直鏈或支鏈的C2至C3的烷基，例如：乙基、正丙基或異丙基。
在依據本發明之另一實施型態中，式1之化合物係下述式2的N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺：
Figure 109138853-A0202-12-0006-6
在本發明之另一實施型態中，式1之化合物係下述式3的N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺：
Figure 109138853-A0202-12-0007-7
在本發明之另一實施型態中，式1之化合物係下述式4的N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)三甲基乙醯胺：
Figure 109138853-A0202-12-0007-8
在依據本發明之另一實施型態中，該藥學上可接受的鹽之實例包括由無機酸形成的酸加成鹽，例如：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸及氫碘酸；有機羧酸，例如：酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、延胡索酸及順丁烯二酸；以及磺酸，例如：甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及萘磺酸，但不限於此。
在本發明之另一實施型態中，該化合物係式1之化合物之藥學上的鹽，其中R1係乙基而該鹽係無機酸，例如：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸及氫碘酸；有機羧酸，例如：酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙 酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、延胡索酸及順丁烯二酸；以及磺酸，例如：甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及萘磺酸。
在本發明之另一實施型態中，該化合物係式1之化合物之藥學上的鹽，其中R1係正丙基而該鹽係無機酸，例如：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸及氫碘酸；有機羧酸，例如：酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、延胡索酸及順丁烯二酸；以及磺酸，例如：甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及萘磺酸。
在本發明之另一實施型態中，該化合物係式1之化合物之藥學上的鹽，其中R1係異丙基而該鹽係無機酸，例如：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸及氫碘酸；有機羧酸，例如：酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、延胡索酸及順丁烯二酸；以及磺酸，例如：甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及萘磺酸。
在本發明之另一實施型態中，該化合物係式1之化合物之藥學上的鹽，其中R1係正丁基而該鹽係無機酸，例如：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸及氫碘酸；有機羧酸，例如：酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、延胡索酸及順丁烯二酸；以及磺酸，例如：甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及萘磺酸。
在本發明之另一實施型態中，該化合物係式1之化合物之藥學上的鹽，其中R1係異丁基而該鹽係無機酸，例如：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸及氫碘酸；有機羧酸，例如：酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、延胡索酸及順丁烯二酸；以及磺酸，例如：甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及萘磺酸。
在本發明之另一實施型態中，該化合物係式1之化合物之藥學上的鹽，其中R1係二級丁基而該鹽係無機酸，例如：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫 溴酸及氫碘酸；有機羧酸，例如：酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、延胡索酸及順丁烯二酸；以及磺酸，例如：甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及萘磺酸。
在本發明之另一實施型態中，該化合物係式1之化合物之藥學上的鹽，其中R1係三級丁基而該鹽係無機酸，例如：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸及氫碘酸；有機羧酸，例如：酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、延胡索酸及順丁烯二酸；以及磺酸，例如：甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及萘磺酸。
在依據本發明之另一實施型態中，該藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽。
在依據本發明之另一實施型態中，該式1之化合物係下述式5的N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺鹽酸鹽：
Figure 109138853-A0202-12-0009-9
在依據本發明之另一實施型態中，該式1之化合物係下述式6的N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺鹽酸鹽：[式6]
Figure 109138853-A0202-12-0010-10
在依據本發明之另一實施型態中，該式1之化合物係下述式7的N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)三甲基乙醯胺鹽酸鹽：
Figure 109138853-A0202-12-0010-11
在依據本發明之另一實施型態中，上述式5之N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺鹽酸鹽、上述式6之N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺鹽酸鹽及上述式7之N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)三甲基乙醯胺鹽酸鹽可藉由下述反應流程1而製備。
[反應流程1]
Figure 109138853-A0202-12-0011-12
 在反應流程1中，
R2係C1至C5的烷基；
R3係未取代或被1或2個C1至C5的烷基所取代的C3至C8的環烷基；以及
R4及R5各自獨立地為氫或鹵素。
依據本發明之式1的化合物對黑皮質素受體顯示優異的激動劑活性，特別係對於黑皮質素-4受體(MC4R)，因此本發明亦提供一種黑皮質素受體激動劑藥物組成物，其係包含該式1之化合物、或者其藥學上可接受的鹽或異構物作為活性成分，以及藥學上可接受的載體。具體而言，依據本發明之組成物在預防或治療肥胖症、糖尿病、發炎及勃起障礙方面顯示優異的效果，但不限於此。
在本說明書中，「載體」係指有助於將化合物注射到細胞或組織中的化合物。
當將本發明之化合物用於臨床目的給藥時，以單劑量或分開的劑量給予宿主的每日總劑量較佳為每1kg體重0.01至10mg，但針對個別患者的 具體劑量水平可能會因所使用的具體化合物、體重、性別、健康狀況及患者的飲食、給藥時間、給藥方法及藥物的排泄率、藥物混合物以及疾病的嚴重程度而異。
本發明之化合物可依據目的藉由任何途徑給藥。例如，可藉由注射或口服施用來施用本發明的化合物。
可依據已知技術藉由使用合適的分散劑、濕潤劑或懸浮劑來製備註射用製劑。
用於口服的固體劑型之實例包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑及顆粒劑，且固體劑型可藉由將依據本發明之式1的活性化合物與一種或多種載體(例如：惰性稀釋劑、潤滑劑、崩解劑及黏合劑)混合而製備。
依據本發明之式1的化合物對黑皮質素受體顯示優異的激動劑活性，特別係對於黑皮質素-4受體(MC4R)，因此可有效地用於預防或治療肥胖症、糖尿病、發炎及勃起障礙。
依據本發明之式1的化合物對黑皮質素-4受體顯示靶向作用，在顯示體重減輕和飲食減少作用的同時不影響焦慮和抑鬱，並且可在不影響人類醚相關基因(hERG)抑制或安全性問題(例如誘變)的情況下使用。另外，因為沒有細胞毒性和肝毒性，所以可安全地施用依據本發明之式1的化合物。
在下文中，將藉由製備實施例及實施例更詳細地描述本發明。然而，此等實施例僅係示例性，並且本發明之範圍不限於此。
製備實施例1：甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺)吡咯啶-2-羧酸酯鹽酸鹽的製備
Figure 109138853-A0202-12-0013-13
 藉由以下步驟A、B、C、D和E而獲得目標化合物。
步驟A：1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-疊氮基吡咯啶-1,2-二羧酸酯的製備
在氮氣下，將1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(48.5g，150mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(250ml)，並將疊氮化鈉(19.5g，300ml)加入其中。在80℃攪拌16小時後，減壓濃縮反應溶劑，加入水並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用氯化鈉水溶液和水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。減壓濃縮該濾液而得到粗產物(39.59g，98%)，其無需純化即可用於下一步驟。
MS[M+H]=271(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.43-4.37(m,1H),4.35-4.27(br,1H),3.77(s,1.8H),3.76(s,1.2H),3.73-3.66(m,1H),3.44-3.38(m,1H),2.63-2.49(m,1H),2.19-2.11(m,1H),1.50(s,4.5H),1.44(s,4.5H)
步驟B：1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-胺基吡咯啶-1,2-二羧酸酯的製備
將步驟A所獲得的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-疊氮基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(24.59g，91.0mmol)溶解於四氫呋喃(180ml)，然後在0℃下緩慢地將1M三甲基四氫膦溶液(109.2ml,109.2mmol)加入其中。在相同溫度下攪拌1小時後，將該混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮反應溶劑後，加入二氯甲烷 (100ml)與水(150ml)並攪拌約30分鐘。分離各層並用二氯甲烷再次萃取後，有機層經無水硫酸鎂乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，得到粗產物(20.62g，93%)，其無需純化即可用於下一步驟。
MS[M+H]=245(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.27(m,1H),3.77(s,1.8H),3.76(s,1.2H),3.75-3.67(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.22-3.17(m,1H),2.58-2.47(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.48(s,4.5H),1.42(s,4.5H)
步驟C：1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(((1s,4R)-4-甲基環己基)胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯的製備
將步驟B所獲得的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-胺基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(20.62g，84.4mmol)溶解於二氯乙烷(150ml)，並將4-甲基環己酮(9.5ml，101.3mmol)加入其中。在0℃下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(26.8g，126.6mmol)並在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應溶劑，加入水並用乙酸乙酯萃取兩次。使用氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮並藉由管柱層析術純化以獲得目標化合物(22.9g，80%)。
MS[M+H]=341(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.26(m,1H),3.76(s,1.8H),3.75(s,1.2H),3.78-3.71(m,1H),3.49-3.40(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.69-2.60(br,1H),2.58-2.46(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.62-1.35(m,8H),1.48(s,4.5H),1.42(s,4.5H),0.96(d,3H)
步驟D：1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺)吡咯啶-1,2-二羧酸酯的製備
將步驟C所獲得的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(((1s,4R)-4-甲基環己基)胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(37.29g，109.5mmol)溶解於二氯甲烷 (500ml)，加入三乙胺(61.1ml，438.1mmol)並在0℃下緩慢地加入異丁醯氯(11.7ml，219mmol)。在室溫攪拌16小時後，減壓濃縮反應溶劑，加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取兩次。使用氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮並藉由管柱層析術純化以獲得目標化合物(38.79g，86%)。
MS[M+H]=411(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.27(m,1H),3.76(s,1.8H),3.75(s,1.2H),3.78-3.72(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.33-3.14(m,1H),2.69-2.60(m,2H),2.57-2.43(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.60-1.32(m,8H),1.47(s,4.5H),1.41(s,4.5H),1.10(dd,6H),0.99(d,3H)
步驟E：甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺)吡咯啶-2-羧酸酯鹽酸鹽的製備
將步驟D所獲得的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(34.0g，82.8mmol)溶解於二氯甲烷(200ml)，並在0℃下加入4N鹽酸1,4-二
Figure 109138853-A0202-12-0015-47
烷溶液(82.8ml，331.3mmol)。在室溫攪拌6小時後，減壓濃縮反應溶劑以得到粗產物(28.7g，99%)，其無需純化即可用於下一步驟。
MS[M+H]=311(M+1)
製備實施例2：(3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸的製備
Figure 109138853-A0202-12-0015-14
該目標化合物係依據國際公開第WO 2004/092126號所記載的方法而獲得。
MS[M+H]=282(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.43-7.33(m,4H),3.90-3.69(m,3H),3.59(dd,J=11.2,10.0Hz,1H),3.29(dd,J=11.2,11.2Hz,1H),3.18-3.09(m,1H),1.44(s,9H)
製備實施例3：的製備甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺基)吡咯啶-2-羧酸酯鹽酸鹽
Figure 109138853-A0202-12-0016-15
該目標化合物係藉由步驟A及B而獲得。
步驟A：1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯的製備
Figure 109138853-A0202-12-0016-16
藉由使用製備實施例1之步驟C所獲得的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(((1s,4R)-4-甲基環己基)胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(1.0g，2.9mmol)及丙醯氯(0.33g，3.5mmol)，以與製備實施例1中的步驟D相同的方法獲得目標化合物(0.98g，84%)。
MS[M+Na]=419.5(M+23)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.33(m,1H),4.00-3.80(m,2H),3.75(m,3H),3.58(m,1H),3.47(m,1H),2.85-2.68(m,1H),2.38(q,2H),2.31(m,1H),1.93(m,1H),1.80(m,2H),1.72-1.55(m,4H),1.45(m,2H),1.45-1.41(m,9H),1.07(m,6H)
步驟B：甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺基)吡咯啶-2-羧酸酯鹽酸鹽的製備
Figure 109138853-A0202-12-0017-17
藉由使用步驟A所獲得的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(0.98g，2.4mmol)，以與製備實施例1中的步驟E相同的方法獲得目標化合物(0.76g，93%)。
MS[M+H]=297.4(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.95(brs,1H),8.63(brs,1H),4.38(m,1H),4.21(m,1H),3.77(s,3H),3.53(m,1H),3.40(m,2H),2.53(m,1H),2.37(q,2H),2.24(m,1H),1.88(m,1H),1.68-1.55(m,4H),1.52(m,2H),1.40(m,2H),0.97(m,6H)
製備實施例4：甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)戊醯胺)吡咯啶-2-羧酸酯鹽酸鹽的製備
Figure 109138853-A0202-12-0018-18
該目標化合物係藉由步驟A及B而獲得。
步驟A：1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)戊醯胺)吡咯啶-1,2-二羧酸酯的製備
Figure 109138853-A0202-12-0018-19
該目標化合物係依據國際公開第2008/007930號所記載的方法而獲得。
MS[M+Na]=447.5(M+23)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.34(m,1H),3.90-3.75(m,2H),3.73(m,3H),3.45(m,2H),2.75-2.60(m,1H),2.30(m,1H),1.95(m,1H),1.85(m,2H),1.66(m,4H),1.50(m,2H),1.45-1.41(m,9H),1.25-1.20(m,9H),1.05(d,3H)
步驟B：甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)戊醯胺)吡咯啶-2-羧酸酯鹽酸鹽的製備
Figure 109138853-A0202-12-0019-20
藉由使用步驟A所獲得的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)戊醯胺)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(0.80g，1.88mmol)以與製備實施例1中的步驟E相同的方法獲得目標化合物(0.68g，99%)。
MS[M+H]=325.4(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.24(brs,1H),8.60(brs,1H),4.41(m,1H),4.22(m,1H),3.77(m,3H),3.40-3.28(m,3H),2.55(m,1H),2.20(m,1H),1.87(m,1H),1.70-1.50(m,6H),1.40(m,2H),1.21-1.10(m,9H),1.00(m,3H)
實施例1：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺鹽酸鹽的製備
Figure 109138853-A0202-12-0019-21
該目標化合物係藉由步驟A、B、C及D而獲得。
步驟A：甲基(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺)吡咯啶-2-羧酸酯的製備
將製備實施例1獲得的甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺)吡咯啶-2-羧酸酯鹽酸鹽(28.7g，82.73mmol)、製備實施例2獲得的(3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸(24.5g，86.87mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(22.2g，115.83mmol)及1-羥基苯并三唑水合物(15.7g，115.83mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(400ml)，並緩慢地加入N,N'-二異丙基乙胺(72.0ml，413.66mmol)。在室溫攪拌16小時後，減壓濃縮反應溶劑，然後加入0.5N氫氧化鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取兩次。使用氯化鈉水溶液和水洗滌有機層兩次，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮並藉由管柱層析術純化以獲得目標化合物(41.19g，87%)。
MS[M+H]=575(M+1)
步驟B：(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺)吡咯啶-2-羧酸的製備
將步驟A所獲得的甲基(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺)吡咯啶-2-羧酸酯(39.4g，68.62mmol)溶解於甲醇(450ml)並加入6N氫氧化鈉水溶液(57.2ml，343.09mmol)。在室溫攪拌16小時且使用6N鹽酸水溶液將pH調整至約5後，減壓濃縮反應溶液。將濃縮物溶解在二氯甲烷中，然後用紙濾器過濾不溶性固體。減壓濃縮濾液以得到粗產物(38.4g，99%)，其無需純化即可用於下一步驟。
MS[M+H]=561(M+1)
步驟C：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺的製備
將步驟B獲得的(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺)吡咯啶-2-羧酸(38.4g，68.60mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(18.4g，96.04mmol)及1-羥基苯并三唑水合物(13.0g，96.04mmol)溶解於N,N'-二甲基甲醯胺(200ml)，然後緩慢地加入嗎啉(5.9ml，68.80mmol)及N,N'-二異丙基乙胺(59.7ml，343.02mmol)。在室溫攪拌16小時後，減壓濃縮反應溶液，加入0.5N氫氧化鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取兩次。使用氯化鈉水溶液和水洗滌有機層兩次，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮並藉由管柱層析術純化以獲得目標化合物(37.05g，86%)。
MS[M+H]=630(M+1)
步驟D：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺鹽酸鹽的製備
將步驟C獲得的N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺(5.0g，7.95mmol)溶解於乙酸乙酯(50ml)，並緩慢地加入2N鹽酸乙酸乙酯溶液(3.97ml,15.89mmol)。在室溫攪拌30分鐘後，減壓濃縮反應溶劑。將獲得的粗固體使用乙烷及二乙酯研製以獲得目標化合物(5.23g，99%)。
MS[M+H]=630(M+1)
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.49-7.44(m,4H),4.83(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.95-3.91(m,2H),3.79-3.47(m,14H),3.03-3.00(m,1H), 2.86-2.82(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.20-2.14(m,1H),1.97(m,1H),1.80-1.62(m,5H),1.50(s,9H),1.44-1.27(m,3H),1.06-1.04(m,9H)
實施例2：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺鹽酸鹽的製備
Figure 109138853-A0202-12-0022-23
該目標化合物係藉由步驟A、B、C及D而獲得。
步驟A：甲基(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺基)吡咯啶-2-羧酸酯的製備
Figure 109138853-A0202-12-0022-22
藉由使用在製備實施例3所獲得的甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺基)吡咯啶-2-羧酸酯鹽酸鹽(0.76g，2.28mmol)及在製備實施例2所獲得的(3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸(0.64g，2.28mmol)並以與製備實施例1中的步驟A相同的方法獲得目標化合物(0.45g，35%)。
MS[M+H]=560.4(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.39-7.30(m,4H),4.45(m,1H),4.04(m,1H),3.71(s,3H),3.65-3.35(m,6H),3.13(m,2H),2.99(m,1H),2.71(m,1H),2.34(q,2H),2.20(m,1H),1.92(m,1H),1.75-1.55(m,6H),1.42(m,2H),1.22(m,9H),1.03(m,6H)
步驟B：(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺基)吡咯啶-2-羧酸的製備
Figure 109138853-A0202-12-0023-24
藉由使用步驟A所獲得的甲基(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺基)吡咯啶-2-羧酸酯(0.45g，0.80mmol)並以與製備實施例1中的步驟B相同的方法獲得目標化合物(0.44g，99%)。
MS[M+H]=546.4(M+1)
步驟C：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺的製備
Figure 109138853-A0202-12-0024-25
藉由使用步驟B所獲得的(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺基)吡咯啶-2-羧酸(0.44g，0.80mmol)並以與製備實施例1中的步驟C相同的方法獲得目標化合物(0.28g，53%)。
MS[M+H]=615.5(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.36(m,4H),4.79(m,1H),4.18(m,1H),3.80-3.40(m,15H),3.20(m,1H),3.03(m,1H),2.70(m,1H),2.33(q,2H),2.15(m,1H),1.93(m,1H),1.71-1.56(m,6H),1.40-1.20(m,11H),1.00(m,6H)
步驟D：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺鹽酸鹽的製備
Figure 109138853-A0202-12-0024-26
藉由使用步驟C獲得的N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺(0.08g，0.13mmol)並以與製備實施例1中的步驟D相同的方法獲得目標化合物(0.08g，94%)。
MS[M+H]=615.5(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.43(m,4H),4.82(t,1H),4.20(m,1H),4.06-3.40(m,15H),2.97(m,1H),2.69(m,1H),2.33(m,2H),2.15(m,1H),1.93(m,1H),1.80-1.53(m,5H),1.47(s,9H),1.50-1.25(m,4H),1.01(m,6H)
實施例3：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)三甲基乙醯胺鹽酸鹽的製備
Figure 109138853-A0202-12-0025-27
該目標化合物係藉由步驟A、B、C及D而得。
步驟A：甲基(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)戊醯胺)吡咯啶-2-羧酸酯的製備
Figure 109138853-A0202-12-0026-28
藉由使用在製備實施例4中獲得的甲基(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)戊醯胺)吡咯啶-2-羧酸酯鹽酸鹽(0.65g，1.8mmol)及在製備實施例2中獲得的(3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸(0.50g，1.8mmol)並以與製備實施例1中的步驟A相同的方法獲得目標化合物(0.70g，66%)。
MS[M+H]=588.5(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40-7.30(m,4H),4.49(m,1H),4.00-3.50(m,4H),3.71(s,3H),3.40(m,3H),3.20-3.05(m,2H),3.00(m,1H),2.70(m,1H),2.27(m,1H),1.90(m,1H),1.73-1.60(m,6H),1.60-1.35(m,2H),1.25-1.17(m,18H),1.01(m,3H)
步驟B：(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)戊醯胺)吡咯啶-2-羧酸的製備
Figure 109138853-A0202-12-0026-29
藉由使用步驟A獲得的甲基(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)戊醯胺)吡咯啶-2-羧酸酯(0.10g，0.18mmol)並以與製備實施例1中的步驟B相同的方法獲得目標化合物(0.10g，99%)
MS[M+H]=574.4(M+1)
步驟C：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)三甲基乙醯胺的製備
Figure 109138853-A0202-12-0027-30
藉由使用步驟B獲得的(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基環己基)戊醯胺)吡咯啶-2-羧酸(0.10g，0.18mmol)並以與製備實施例1中的步驟C相同的方法獲得目標化合物(0.020g，17%)。
MS[M+H]=643.5(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40-7.30(m,4H),4.79(m,1H),4.17(m,1H),3.80-3.40(m,15H),3.10(m,1H),2.96(m,1H),2.71(m,1H),2.15(m,1H),1.90(m,1H),1.80-1.35(m,8H),1.21-1.15(m,18H),1.02(m,3H)
步驟D：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)三甲基乙醯胺鹽酸鹽的製備
Figure 109138853-A0202-12-0028-31
藉由使用步驟C所獲得的N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)三甲基乙醯胺(0.33g，0.51mmol)並以與製備實施例1中的步驟D相同的方法獲得目標化合物(0.29g，83%)。
MS[M+H]=643.5(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.41(m,4H),4.80(m,1H),4.13(m,1H),3.90(m,2H),3.80-3.40(m,13H),2.94(m,1H),2.63(m,1H),2.11(m,1H),1.93(m,1H),1.75(m,2H),1.60(m,4H),1.46(s,9H),1.15(s,9H),1.45-1.30(m,3H),1.01(m,3H)
比較例1：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-(4,4-二甲基環己基)乙醯胺鹽酸鹽(A95)的製備
Figure 109138853-A0202-12-0029-32
國際公開WO2008/007930之A95化合物係藉由與其中公開的相同方法而獲得。
比較例2：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-(4,4-二甲基環己基)乙醯胺鹽酸鹽(A96)的製備
Figure 109138853-A0202-12-0029-33
國際公開WO2008/007930之A96化合物係藉由與其中公開的相同方法而獲得。
試驗例1：螢光素酶之測定
為了測量對MC4R(黑皮質素-4受體)的激動劑能力，而建立在MC4R和CRE(cAMP反應元件)的控制下永久表現螢光素酶基因(CRE-LUC)的細胞株。製備含有MC4R基因的哺乳動物細胞表現載體(pCDNA3(Neo))(Invitrogen)後，Lipofectamine 2000(Invitrogen)與表達螢光素酶基因(CRE-LUC)的載體(pCRE-Luc)(Stratagen)一起在cAMP反應元件(CRE)的控制下轉化人胚腎(HEK)細胞株。使用含有10%熱滅活胎牛血清(GIBCO/BRL)的Dulbecco改良伊格爾培養基(DMEM)在37℃的培養箱中，於5% CO2存在下將轉化的細胞株 (HEK MC4R-Luc)培養24小時。在含有10ml選擇培養基(10%熱滅活胎牛血清(GIBCO/BRL)、100單位/ml青黴素(GIBCO/BRL)、100單位/ml鏈黴素(GIBCO/BRL)、800μg/ml遺傳黴素(G418)(GIBCO/BRL))之Dulbecco改良伊格爾培養基(DMEM)的存在下，將細胞株培養4天。重複藉由使用10ml新的選擇培養基取代培養基以去除被選擇培養基殺死的細胞之過程3次，以每4天一次。將最終選擇並繁殖之殖株所形成的個別菌落在顯微鏡下轉移至每孔含1ml選擇培養基的24孔細胞培養板中，培養4天。將福斯高林(Forskolin)(SIGMA)處理至最終濃度為10μM，然後在5% CO2存在下於37℃的培養箱中培養5小時。每個孔用50μl Bright-Glo螢光素酶試劑(Promega)處理，並在室溫下放置15分鐘，然後使用發光計(Victor)測量每個孔的發光度。選擇藉由福斯高林處理而顯示出的發光是基礎值的100倍或更高的殖株，並用於測量每種化合物的MC4R激動劑能力。
將HEK MC4R-Luc細胞添加到96孔發光計細胞培養板(Costar)的每個孔中，使其在100μl培養基中的尺寸為2.5×104細胞，然後在37℃的培養箱中在6% CO2存在下培養18小時。處理藉由使用上述培養基在各步濃度下稀釋的MCR激動劑，以使最終DMSO濃度不超過1%，然後37℃的培養箱中在6% CO2存在下培養5小時。每個孔用50μl Bright-Glo螢光素酶試劑(Promega)處理，並在室溫下放置五分鐘，然後使用發光計(Victor)測量每個孔的發光度。相對於10μM NDP-α-MSH處理所顯示的量，將在各步濃度下稀釋的激動劑誘導的發光量轉換為相對%值。EC0.5 MSH表示為可誘導NDP-α-MSH誘導的最大發光量之50%的濃度，EC50表示為誘導每種激動劑可以誘導的最大發光量之50%的濃度。使用統計軟體進行測量(Prizm)。
表1表示藉由上述試驗獲得的每種化合物之MC4R的激動劑能力以EC50(nM)為單位測量的結果。
Figure 109138853-A0202-12-0031-34
如表1所示，已確認出在體內眾所周知的黑皮質素受體中，相對於體內參與能量代謝和體重控制的黑皮質素-4受體(MC4R)，實施例之化合物較比較例之化合物(A95和A96)具有更優異的MC4R激動劑能力。
試驗例2：cAMP之測定
黑皮質素受體係一種G蛋白偶聯受體(GPCR)，G蛋白的主要作用係激活次級轉換器，以藉由信號轉導來調節細胞對許多生理刺激的反應。MC4R係一種Gs偶聯受體，眾所周知，如果MC4R與激動劑相互作用，則腺苷酸環化酶(AC)會被激活以增加環狀AMP(cAMP)的濃度，而環狀AMP(cAMP)係細胞中的次級轉化器之一。因此，可藉由測量cAMP信號的產生來評估黑皮質素受體的活性。
建立MC1R、MC3R、MC4R和MC5R各自過表現的cAMP Hunter Gs偶聯細胞株(CHO-K1細胞株)，以測量由於激動劑反應引起的細胞中cAMP水平的增加，將其接種到白細胞培養板的每個孔中，並在37℃培養箱中，5% CO2存在下培養24小時。培養後，除去培養基，並加入15μl的2：1 HBBS/10mM HEPES：cAMP XS+Ab試劑。加入5μl用緩衝液稀釋4倍的樣品後，將溶媒濃度設定為1%，並添加以各步濃度稀釋的MC4R激動劑化合物，然後在37℃下反應30分鐘。每種激動劑化合物的活性(%)表示為100% x (樣品的平均RLU值-載體對照的平均RLU值)/(最大對照的平均RLU值-載體對照的平均RLU值)，其值為藉由CBIS數據分析套件(ChemInnovation，CA)進行分析。
表2表示藉由上述試驗以EC50(nM)單位測量化合物之黑皮質素受體的激動劑能力的結果。
Figure 109138853-A0202-12-0032-36
如表2所示，已確認出在體內眾所周知的黑皮質素受體中，相對於參與體內能量代謝和體重控制的黑皮質素-4受體(MC4R)，實施例之化合物較比較例之化合物(A95和A96)具有更優異的受體激動劑能力。
試驗例3：β-抑制蛋白之測定
黑皮質素受體係一種G蛋白偶聯受體(GPCR)，藉由轉導各種神經遞質的信號來調節各種生理反應。當GPCR被磷酸化時，β-抑制蛋白會與受體的磷酸化部分結合，並藉由與其他蛋白質的相互作用在激活細胞中的各種信號傳導途徑中起重要作用。已知，當黑皮質素受體與激動劑相互作用時，β-抑制蛋白被動員並參與β-抑制蛋白介導的信號傳導途徑。因此，可藉由測量β-抑制蛋白來評估黑皮質素受體的活性。
建立了一種Pathlinker eXpressβ-抑制蛋白細胞株(U2OS細胞株)，其中Prolink(PK)標記的MC1R、MC3R、MC4R、MC5R和酶受體(EA)標記的β-抑制蛋白一起表現。當該細胞株的MCR-PK部分被激活時，β-抑制蛋白-EA被動員，且作為β-半乳糖苷酶片段的酶受體(EA)和Prolink(PK)相互作用。活化的酶藉由β-半乳糖苷酶活性水解受質以產生化學發光信號，從而可測量該活性。將該Pathhunter eXpressβ-抑制蛋白細胞株(U2OS細胞株)培養後，將細胞接 種到細胞培養板的每個孔中，並在5% CO2存在下於37℃培養箱中培養48小時。培養後，加入5μl用緩衝液稀釋5倍的樣品，將溶媒濃度設定為1%，並添加以各步濃度稀釋的MC4R激動劑化合物，然後在37℃下反應90分鐘。每種激動劑化合物的活性(%)表示為100%x(樣品的平均RLU值-載體對照的平均RLU值)/(對照配體的平均值最大值-載體對照的平均RLU值)，該值為由CBIS數據分析套件(ChemInnovation，CA)進行分析。
表3表示藉由上述實驗以EC50(nM)單位測量每種化合物的黑皮質素受體之活性能力的結果。
Figure 109138853-A0202-12-0033-37
如表3所示，已確認出在體內眾所周知的黑皮質素受體中，相對於參與體內能量代謝和體重控制的黑皮質素-4受體(MC4R)，實施例之化合物較比較例之化合物(A95和A96)具有更優異的受體激動劑能力。
試驗例4：結合親和力
體內黑皮質素受體(MCR)有五種亞型，已知亞型4 MC4R參與能量代謝和體重控制。由於其他MCR亞型亦參與體內各種功能的調節，例如皮膚色素沉著、能量穩態和外分泌功能，因此確保MC4R激動劑化合物對MC4R的選擇性對於防止將來可能出現的副作用非常重要。因此，測量了每種MCR亞型之MC4R激動劑的受體結合能力。
建立了表現人重組MC1R的CHO-K1細胞株和表現MC3R、MC4R和MC5R的HEK-293細胞係後，從每個細胞株收集膜。在96孔細胞培養板中，使3μg MC1R膜和每孔0.04nM 125I-NDP-α-MSH在37℃下反應2小時。3μg MC3R和MC5R膜與0.035nM 125I-NDP-α-MSH在37℃下反應1小時，3.12μg MC4R膜和0.02nM 125I-NDP-α-MSH在37℃反應2小時。此時，向每個孔中加入25mM含有以各步濃度稀釋之MCR激動劑的HEPES-KOH吸附緩衝液(pH 7.0)，使其反應。將反應後的溶液轉移至過濾器，並用吸附緩衝液洗滌，然後測量放射活性。從各總結合量中減去存在1μM(MC1R)和3μM(MC3R、MC4R、MC5R)的NDP-α-MSH時的非特異性結合量的值作為125I-NDP-的特異性結合量。測量在各步濃度下稀釋的激動劑對125I-NDP-α-MSH特異性結合的抑製程度。IC50表示為抑制125I-NDP-α-MSH 50%特異性結合的每種激動劑的濃度。
表4表示以Ki(nM)為單位測量藉由上述實驗獲得的化合物之黑皮質素受體結合的結果。
Figure 109138853-A0202-12-0034-38
如表4所示，已確認出在體內眾所周知的黑皮質素受體中，相對於參與體內能量代謝和體重控制的黑皮質素-4受體(MC4R)，實施例之化合物較比較例之化合物(A95和A96)具有更優異的受體激動劑能力。
試驗例5：藥物動力學與藥物代謝
試驗例5-1：藥物動力學剖析
為了研究實施例1的化合物和比較例的化合物的藥代動力學(PK)性質，進行了以下實驗。
為了進行實施例1的化合物和比較例的化合物(A95和A96)的PK試驗，製備了約7週齡的C57BL6小鼠，將每種給藥物質分配給12只個體，分成組，並飢餓口服。給藥當天，以蒸餾水(DW)為載體配製濃度為1mg/mL的藥液，以每1kg體重1mL口服給藥，最終劑量為10mg/kg。在給藥後1、3、8和24小時，藉由心臟血液收集從每組3個個體中收集全血，然後將其置於肝素管中以防止凝結。之後，收集每個個體的大腦並將其放置在EP管中，測量組織的重量，並在-20℃下冷凍保存。
在分析當天，將4倍組織重量的DDW加入到每個組織管中並勻漿，且將儲存的血漿在室溫下解凍。與血漿一樣，取50μL組織勻漿並轉移到另一個試管中，然後將200μL乙腈(AN)(共計樣品體積的4倍)加入血漿和組織勻漿的每個試管中進行脫蛋白。在這種情況下，AN包含一個內部標準。為了製備校準曲線，製備已知濃度為0.1、0.5、5、50和500ng/mL的AN溶液(內標)，並在血漿和腦各自的空白血漿中以上述體積的4倍進行脫蛋白。因此，準備了血漿的最終校準曲線為0.4到2,000ng/mL，大腦的校準曲線為1、5、50、500和5,000ng/mL。將脫蛋白後獲得的0.5μL上清液注入LC-MS/MS後，用IS的峰面積校正本實施例和比較例的化合物(A95和A96)的峰面積，從而獲得各點的峰值響應採樣點並藉由校準曲線執行濃度轉換。
該藥物動力學參數(Cmax，AUCinf，t1/2等)採用WinNonlin 8.1藉由非房室分析法計算每個給藥組隨時間的血藥濃度值。
藉由比較每個給藥組的暴露量、半衰期變化等比較每種化合物的藥物動力學特性，其結果值表示於表5和6。此外，根據腦暴露量與血液暴露量之比的結果值表示於表7。
Figure 109138853-A0202-12-0036-40
Figure 109138853-A0202-12-0036-41
Figure 109138853-A0202-12-0036-42
根據以上結果，以實施例1之化合物、比較例2(A96)之化合物和比較例1(A95)之化合物的順序確認各化合物在全身和腦中的暴露。在觀察期內，腦損失的半衰期高於在血液中觀察到的值，因此可認為這意味著一系列物質在功效表現部位的有效持久性。此外，證實了當以相同劑量施用每種化合物時， 該實施例的化合物在腦中具有最優異的絕對暴露和持久性。此外，證實了與比較例的化合物(A95和A96)相比，實施例1的化合物的腦暴露與血液暴露的比率亦為最優異。
除了這些結果之外，當綜合考慮每種化合物的體外活性和藥物的持久性時，與比較例的化合物相比，當給予相同劑量時，從實施例1的化合物可預期最佳功效。為了達到特定水平的功效，可給予較低的劑量，因此，期望將全身性暴露引起的副作用減至最小。
試驗例5-2：CYP之抑制(%)
為了確定藥物對CYP(細胞色素P450)同功酶的相互作用，進行了以下實驗。
為了測定和比較實施例1的化合物和比較例2的化合物(A96)的抑制能力，製備了CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4重組酶。相對於每種物質的抑制能力的測定，參照表8，使用探針受體、陽性對照、同功酶和測定條件。
Figure 109138853-A0202-12-0037-43
在96孔板(Costar，3792黑色，圓底)中進行培養，用於代謝的緩衝液系統為50mM磷酸鉀緩衝液、pH為7.4、最終反應體積為250μL。實施例1的 化合物、比較例2的化合物(A96)和陽性對照在總緩衝液中的最終濃度為10μM(2%甲醇(v/v))，且各自包含陰性對照(僅甲醇，2%(v/v))。將摻有實驗化合物的緩衝液與相同體積的CYP同功酶製備溶液混合，以使最終濃度為10μM，然後在37℃螢光讀板器中預熱10分鐘。每孔加入NRS溶液(NADPH再生系統：0.22mM β-NADP，2.8mM 6磷酸葡萄糖和0.6單位/mL的6磷酸葡萄糖脫氫酶)，然後預培養30分鐘。此後，藉由將受質加入預培養的孔中來引發反應，並以測量波長每隔1分鐘監測每種受質30分鐘。將由陽性對照和實施例1的化合物獲得的測量值與陰性對照(無抑製劑或化合物)的螢光強度進行比較，以確認每種化合物對同功酶的抑制能力。表9表示當每種化合物以10μM處理時對每種同功酶的抑制能力(%)。抑制活性(%)根據以下標準表示：A=<50%,B=>50%。
10μM的化合物的治療濃度非常高，根據該治療濃度評估抑制能力並選擇抑制率低於50%的藥物作為候選藥物是保守的標準。可認為在這種情況下所選擇的候選藥物抑制CYP同功酶的可能性最小。
Figure 109138853-A0202-12-0038-44
由以上結果可知，以相同濃度處理時，已確認實施例1的化合物對主要CYP同功酶的抑制能力低於或等同於比較例2的化合物(A96)。由於比較例2的化合物(A96)對CYP2C9具有很高的抑製作用，因此具有藥物相互作用之虞。眾所周知，CYP2C9參與所有市售藥物之約10%的代謝，並在治療窗口狹窄的藥物功效喪失中起主要作用。此外，據報導，由於多態性取決於每個個體，因此CYP2C9在研究和臨床方面均具有重要意義。從CYP2C9存在於必需的同功酶列 表中這一事實亦可知，在FDA藥物-藥物相互作用(DDI)指南的藥物開發過程中應檢查其抑製作用。
基於此，可確定當施用實施例1的化合物時，由CYP抑制引起的藥物相互作用低於比較化合物(A96)。
試驗例6：藥理學
在以下肥胖症模式中評估本發明化合物的黑皮質素-4受體激動劑的藥理作用。
試驗例6-1：高脂飲食誘發的小鼠肥胖症模式
藉由使用高脂飲食誘導的小鼠肥胖症模式評估黑皮質素-4受體激動劑對肥胖症的影響。
給五週大的雄性C57BL/6N Taconic小鼠餵食60kcal%的脂肪飲食(D12492，研究飲食)，持續15週以誘發肥胖症。在蒸餾水中製備實施例1的化合物、比較例的化合物(A95和A96)以及西布曲明(sibutramine)作為陽性對照，並從第1天到第16天每天一次口服給予高脂飲食誘導的19週齡小鼠肥胖症模式。從第1天到第16天，每天測量一次體重，每週測量五次飲食攝入量，每週兩次測量飲水量。在第15天測量血糖和糖化血紅蛋白，並在第17天犧牲所有動物。藉由腹腔靜脈收集血液，取出肝臟和附睾脂肪組織並稱重。將收集的血液置於肝素管中並離心以分離血漿，然後進行血漿生化分析。
表10表示對於每種化合物每種劑量在第12天測量的載體之重量變化率的差異。
Figure 109138853-A0202-12-0040-45
(重量變化率與載體的差異)
載體對照組和化合物治療組之間體重的顯著差異：*p<0.05，**p<0.01(平均±SEM、t-試驗、不成對、雙尾)
在該小鼠肥胖症模式中，特別是當僅施用實施例1的化合物時，顯示出明顯的體重減輕。當以10mg/kg和30mg/kg的劑量施用實施例1的化合物時，與溶劑施用的載體對照相比，分別引起-9.4%和-15.1%的體重增加抑制，並且與比較例的化合物(A95和A96)相比，顯示出統計學意義的減肥效果。
這是因為實施例1之化合物的優異的體外MC4R激動劑能力、優異的腦絕對暴露和持久性，以及優異的腦暴露量與血液暴露量之比，而與比較例的化合物相比，則認為即使在低劑量下亦可表現出顯著差異。
此外，與現有技術中的肥胖症治療劑西布曲明(Sibutramine)(Reductil)相比，實施例1的化合物在功效方面顯示出相同或更高的優異結果，因此預期在實際臨床應用中將顯示出顯著的藥物功效。
Figure 109138853-A0202-11-0002-2

Claims (15)

  1. 一種下述式1所示之化合物、或者其藥學上可接受的鹽或異構物：
    Figure 109138853-A0305-02-0043-1
     其中，R1係C2至C5的烷基。
  2. 如請求項1所述之化合物、或者其藥學上可接受的鹽或異構物，其中R1係C2至C4的烷基。
  3. 如請求項2所述之化合物、或者其藥學上可接受的鹽或異構物，其中R1係乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。
  4. 如請求項2所述之化合物、或者其藥學上可接受的鹽或異構物，其中該化合物係選自下述群組：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺；N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)丙醯胺；以及N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)三甲基乙醯胺。
  5. 如請求項1所述之化合物、或者其藥學上可接受的鹽或異構物，其中該藥學上可接受的鹽係選自由鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸及氫碘酸所構成之群組。
  6. 如請求項5所述之化合物、或者其藥學上可接受的鹽或異構物，其中該藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽。
  7. 一種黑皮質素受體激動劑藥物組成物，係包含請求項1至6中任一項所界定之式1之化合物、或者其藥學上可接受的鹽或異構物作為活性成分，其與藥學上可接受的載體一起。
  8. 如請求項7所述之黑皮質素受體激動劑藥物組成物，其係用於預防或治療肥胖症。
  9. 如請求項7所述之黑皮質素受體激動劑藥物組成物，其係用於預防或治療糖尿病。
  10. 如請求項7所述之黑皮質素受體激動劑藥物組成物，其係用於預防或治療發炎。
  11. 如請求項7所述之黑皮質素受體激動劑藥物組成物，其係用於預防或治療勃起障礙。
  12. 一種如請求項7所述之黑皮質素受體激動劑藥物組成物在製備用於預防或治療肥胖症之藥物的用途。
  13. 一種如請求項7所述之黑皮質素受體激動劑藥物組成物在製備用於預防或治療糖尿病之藥物的用途。
  14. 一種如請求項7所述之黑皮質素受體激動劑藥物組成物在製備用於預防或治療發炎之藥物的用途。
  15. 一種如請求項7所述之黑皮質素受體激動劑藥物組成物在製備用於預防或治療勃起障礙之藥物的用途。
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