TWI814185B - 黑皮質素受體促效劑化合物之晶型ii及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於由式1所表示之晶型II、用於製備彼之方法、及包含彼之醫藥組成物。本發明之由式1所表示之晶型II可藉由XRPD圖、DSC曲線、TGA曲線、及/或DVS曲線來表徵。

Description

黑皮質素受體促效劑化合物之晶型Ⅱ及其製備方法
相關申請案之交互參照
本申請案主張基於2020年12月22日提交之韓國專利申請案第10-2020-0180808號的優先權之權益，將其全部揭露內容併入作為本說明書的一部分。
技術領域
本發明係關於對黑皮質素受體展現出優異促效活性的新穎化合物之晶型II、其製備方法、及包含其之醫藥組成物。
瘦素蛋白係由脂肪細胞分泌的一種激素，其分泌量隨著體脂含量的增加而增加。它調節下視丘產生的各種神經肽的功能，從而調節各種體內功能，包括食慾、體脂含量、及能量代謝(Schwartz, et al., Nature 404, 661-671 (2000))。控制食慾和體重的瘦素蛋白訊息傳導係透過許多下游因子的調節來完成，其中最具代表性的是黑皮質素、蹄鼠相關肽(AgRP)、及神經肽Y (NPY)激素。
當體內卡路里過多導致血液中瘦素濃度增加時，來自腦垂腺之前腦啡黑細胞促素皮促素(POMC)蛋白激素的分泌增加，且AgRP及NPY的產生減少。一種小肽激素，α-黑色素細胞刺激素(MSH)，係由POMC神經元所產生。該激素係二級神經元之黑皮質素-4受體(MC4R)的促效劑，最終誘導食慾下降。同時，當缺乏卡路里導致瘦素濃度降低時，MC4R拮抗劑AgRP的表現增加，NPY的表現亦增加，最終促進食慾。亦即，根據瘦素的變化，α-MSH激素和AgRP激素作用為MC4R的促效劑和拮抗劑，並因此參與食慾控制。
除了MC4R之外，α-MSH激素還與三種MCR亞型結合，以誘導各種生理反應。到目前為止，已鑑別了五種MCR亞型。其中，MC1R主要在皮膚細胞中表現，並參與調節黑色素色素沉著(皮膚色素沉著)。MC2R主要在腎上腺中表現，並且已知參與糖皮質激素的產生。其配體僅係衍生自POMC的促腎上腺皮質激素(ACTH)。主要在中樞神經系統中表現之MC3R及MC4R參與調節食慾、能量代謝、及體脂儲存效率，並且已知在各種組織中表現之MC5R調節外分泌功能(Wikberg, et al., Pharm Res 42 (5) 393-420 (2000))。特別是，MC4R受體的活化誘導食慾下降和能量代謝增加，因此具有有效減輕體重的效果。因此，已證明它是開發抗肥胖藥物的主要作用點(Review: Wikberg, Eur. J. Pharmacol 375, 295-310 (1999)); Wikberg, et al., Pharm Res 42 (5) 393-420 (2000); Douglas et al., Eur J Pharm 450, 93-109 (2002); O'Rahilly et al., Nature Med 10, 351-352 (2004))。
MC4R在控制食慾和體重中的作用主要係透過在蹄鼠蛋白異常表現的動物模型（蹄鼠小鼠）中之實驗來證明。在蹄鼠小鼠的例子中，發現由於基因突變，蹄鼠蛋白在中樞神經系統中以高濃度表現，並在下視丘中作用為MC4R的拮抗劑，導致肥胖(Yen, TT et al., FASEB J. 8, 479-488 (1994); Lu D., et al. Nature 371, 799-802 (1994))。後續的研究結果顯示，與實際蹄鼠蛋白相似的蹄鼠相關肽(AgRP)在下視丘神經中表現，且這些亦已知為MC4R的拮抗劑並參與控制食慾(Shutter, et al., Genes Dev., 11, 593-602 (1997); Ollman, et al. Science 278, 135-138 (1997))。
向動物腦內投予作為體內MC4R促效劑之α-MSH得到降低食慾的效果。當用MC4R拮抗劑SHU9119 (肽)或HS014(肽)治療動物時，觀察到食慾再次增加(Kask et al., Biochem.Biophys. Res. Comm. 245, 90-93 (1998))。此外，在使用美拉諾坦II (Melanotan II) (MTII, Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2)及其類似的促效劑HP228之動物研究中，在腦內、腹膜內、或皮下投予後，發現了抑制食慾、減輕體重、增加能量代謝等之功效(Thiele T. E., et al. Am J Physiol 274 (1 Pt 2), R248-54 (1998); Lee M. D., et al. FASEB J 12, A552 (1998); Murphy B., et al. J Appl Physiol 89, 273-82 (2000))。相反地，向動物投予代表性SHU9119顯示出顯著且持續的攝食量及體重增加，提供了MCR促效劑可能是抗肥胖劑的藥理學證據。在MC4R剔除(KO)小鼠中未觀察到降低食慾的效果，這在投予MTII時係明顯展現出來的。此實驗結果再次證明，降低食慾的效果主要係透過MC4R的活化來實現(Marsh, et al., Nat Genet 21, 119-122 (1999))。
作用於中樞神經系統的食慾抑制劑係迄今為止所開發之抗肥胖藥物的主要類型。其中，大多數係調節神經遞質作用的藥物。實例包括去甲腎上腺素劑(noradrenalin agent) (芬特明(phentermine)及馬辛多(mazindol))、血清素劑(serotonergic agent)、氟西汀(fluoxetine)及西布曲明(sibutramine)、及類似者。然而，神經遞質調節劑除了抑制食慾外，還透過多種亞型受體對各種生理作用產生廣泛影響。因此，調節劑對各種亞型缺乏選擇性，並因此具有長期投予時伴隨各種副作用的主要缺點。
同時，黑皮質素促效劑係神經肽，而非神經遞質。鑑於在MC4R基因KO小鼠中，除能量代謝外的所有功能都正常，它們作為作用點的優勢在於可透過食慾抑制僅誘發體重減輕而不影響其他生理功能。特別地，該受體係一種G蛋白偶聯受體(GPCR)，屬於迄今為止所開發的新藥作用點中最成功的類別。因此，該作用點與現存作用點有很大的不同，因為它相對容易確保對亞型受體的選擇性。
作為利用黑皮質素受體作為作用點之一個實例，國際公開案第WO 2008/007930號及第WO 2010/056022號揭示作為黑皮質素受體的促效劑之化合物。
此外，本發明的發明人已進行了廣泛的研究並發明對黑皮質素受體，特別是黑皮質素-4受體(MC4R)，具有優異的選擇性促效活性之新穎的下式1化合物，以及其製備方法(申請案第KR 10-2019-0141649號(2019年11月7日提交))：
[式1] ，
(R 1係C 2-C 5烷基。)
同時，藥物活性成分的晶體結構往往會影響藥物的化學穩定性。不同的結晶條件和儲存條件會造成化合物的晶體結構變化，且有時會伴隨產生晶型的其他形式。一般而言，非晶藥物產品不具有規則的晶體結構，且往往具有其他缺陷，諸如產品穩定性差、粒徑較小、過濾困難、易黏聚(agglomeration)、且流動性差。因此，改善產品的各種物理性質係必要的。因此，對於單一化合物研究具有高純度及良好化學穩定性的晶體結構係必要的。
[先前技術文件]
[專利文件]
(專利文件1) 國際專利申請公開案第WO 2008/ 007930號
(專利文件2) 國際專利申請公開案第WO 2010/ 056022號
發明所欲解決之技術問題
本發明之一態樣提供一種具有優異促效活性的新穎化合物之穩定晶型，其對黑皮質素受體(特別是黑皮質素-4受體(MC4R))具有選擇性，並提供其製備方法。
本發明之另一態樣提供包含該新穎化合物之穩定晶型的醫藥組成物。 解決問題之技術手段
根據本發明之一態樣，提供一種具有下式1化合物之晶型II、其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，
其中X射線粉末繞射(XRPD)圖具有3或更多個選自具有下列繞射角(2θ值)的峰之特徵峰：6.3340±0.2°、7.5964±0.2°、9.402±0.2°、9.978±0.2°、11.400±0.2°、12.427±0.2°、13.583±0.2°、15.122±0.2°、15.879±0.2°、16.874±0.2°、18.170±0.2°、18.659±0.2°、19.400±0.2°、19.746±0.2°、20.547±0.2°、21.128±0.2°、22.691±0.2°、24.109±0.2°、24.898±0.2°、25.279±0.2°、26.101±0.2°、26.81±0.2°、27.988±0.2°、28.67±0.2°、30.013±0.2°、及31.839±0.2°，
[式1]
在式1中，
R 1係C 2-C 5烷基。
由於該式1化合物可具有不對稱碳中心及不對稱軸或不對稱平面，它可存在為順式或反式異構物、R或S異構物、外消旋物、非鏡像異構物混合物、及個別的非鏡像異構物，其等所有都在式1化合物的範圍內。
在本說明書中，為方便起見，除非另有指明，否則該式1化合物用來包括所有的式1化合物、其醫藥上可接受之鹽、異構物、及溶劑合物。
在一個實施例中，根據本發明，在式1中，R 1係C 2至C 5烷基。在另一實施例中，根據本發明，在式1中，R 1係直鏈或支鏈C 2至C 5烷基，例如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基。
在另一實施例中，根據本發明，在式1中，R 1係C 2或C 4烷基。在另一實施例中，根據本發明，在式1中，R 1係直鏈或支鏈C 2至C 4烷基，例如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、或三級丁基。具體地，R 1可係異丙基。
在一個實施例中，根據本發明，醫藥上可接受之鹽包括但不限於酸加成鹽，其係由無機酸所形成，諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、及氫碘酸；由有機酸所形成，諸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、及馬來酸；或由磺酸所形成，諸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、或萘磺酸。
在一個實施例中，根據本發明，該溶劑合物可包括水合物；及與有機溶劑之溶劑合物，諸如甲醇、乙醇、2-丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、正丁醇、1,4-丁二醇、三級丁醇、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、甲乙酮、2-戊酮、四氫呋喃、乙腈、氯仿、甲苯、及其混合物。
在一個實施例中，根據本發明，該晶型II在X射線粉末繞射圖中可具有3或更多個、5或更多個、7或更多個、9或更多個、10或更多個、12或更多個、13或更多個、15或更多個、17或更多個、或20或更多個選自下列2θ值的峰之特徵峰：6.3340±0.2°、7.5964±0.2°、9.402±0.2°、9.978±0.2°、11.400±0.2°、12.427±0.2°、13.583±0.2°、15.122±0.2°、15.879±0.2°、16.874±0.2°、18.170±0.2°、18.659±0.2°、19.400±0.2°、19.746±0.2°、20.547±0.2°、21.128±0.2°、22.691±0.2°、24.109±0.2°、24.898±0.2°、25.279±0.2°、26.101±0.2°、26.81±0.2°、27.988±0.2°、28.67±0.2°、30.013±0.2°、及31.839±0.2°。
在另一實施例中，根據本發明，該晶型II在X射線粉末繞射圖中可具有下列2θ值之特徵峰：6.3340±0.2°、7.5964±0.2°、9.402±0.2°、9.978±0.2°、11.400±0.2°、12.427±0.2°、13.583±0.2°、15.122±0.2°、15.879±0.2°、16.874±0.2°、18.170±0.2°、18.659±0.2°、19.400±0.2°、19.746±0.2°、20.547±0.2°、21.128±0.2°、22.691±0.2°、24.109±0.2°、24.898±0.2°、25.279±0.2°、26.101±0.2°、26.81±0.2°、27.988±0.2°、28.67±0.2°、30.013±0.2°、及31.839±0.2°。
在一個實施例中，根據本發明，該晶型II可具有圖1中所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
根據本發明，該晶型II在微差掃描熱量法(DSC)曲線中在136至146℃處可具有一吸熱峰。熔化吸熱可從140.74°的起始溫度開始。
在一個實施例中，根據本發明，該晶型II可具有圖2中所示之DSC曲線。
當本發明之晶型II被加熱至270℃或更低的溫度時，在熱重分析(TGA)曲線中未觀察到重量損失。用語「未觀察到重量損失」可指當該晶型II的重量損失為例如5%或更小、4%或更小、3%或更小、2%或更小、1%或更小、或0% (沒有重量損失)。
在一個實施例中，根據本發明，該晶型II可具有圖3中所示之TGA曲線。
根據本發明之晶型II可展現出藉由動態蒸氣吸附(DVS)分析在0至90% RH觀察到的總重量增加為5% w/w或更小，例如4% w/w或更小、3% w/w或更小、2% w/w或更小、1.5% w/w 或更小、或1.25% w/w。
在一個實施例中，根據本發明，該晶型II可具有圖4中所示之DVS曲線。
穩定性測試結果(HPLC)顯示，根據本發明，該晶型II在加速條件(40℃, 75% RH)下展現出4週的化學穩定性。因此，可看出根據本發明，該晶型II對熱及濕度係穩定的。
穩定性測試結果(HPLC)顯示，根據本發明，該晶型II在嚴苛條件(80℃)下展現出4週之含量降低約2.6%。因此，可看出根據本發明，該晶型II對熱及濕度仍係穩定的。
在本說明書中，
X射線粉末繞射(XRPD)分析顯示使用PANalytical X' Pert Pro MPD系統(Malvern Panalytical Ltd.)獲得的結果。
微差掃描熱量法(DSC)分析顯示使用DSC1 (Mettler-Toledo AG)獲得的結果。
熱重分析(TGA)顯示使用TGA/DSC 1 (Mettler -Toledo AG)獲得的結果。
動態蒸氣吸附(DVS)分析顯示使用配備有Cahn D200超微量天平之自動化重量蒸氣吸附分析儀(DVS Intrinsic apparatus, Surface Measurement System Ltd., UK)獲得的結果。
穩定性分析顯示使用HPLC (Agilent Technologies, Inc.)獲得的結果。
該晶型II可比粗製的式1化合物、非晶的式1化合物、或該式1化合物之其他晶型具有更高的純度，並且可在物理上和化學上更穩定。
該式1化合物之晶型II對黑皮質素-4受體的促效能力以及對諸如肥胖、糖尿病、炎症、勃起功能障礙(erectile dysfunction)、或類似者之疾病的預防或治療效果可比那些已知的黑皮質素-4受體促效劑更為優異。然而，本發明的效果不限於此。
在另一態樣中，本發明提供一種用於製備該晶型II的方法，其包含下列步驟：藉由將該式1化合物溶解於結晶溶劑中來製備混合溶液；及從該混合溶液中獲得晶體。
首先，將式1所表示之化合物溶解在結晶溶劑中。
用於製備該晶型II之式1化合物可係式1化合物、其鹽、其異構物、或其溶劑合物。
該式1化合物可藉由申請案第KR 10-2019-0141649號(2019年11月7日提交)之說明書中描述的製備方法獲得。
可使用結晶溶劑而沒有特別限制，只要它是化合物結晶的合適溶劑即可。在一個實施例中，該結晶溶劑包括有機溶劑。
該有機溶劑可包括醇系溶劑。
該醇系溶劑之實例包括但不限於一元醇，諸如乙醇、異丙醇、戊醇、4-甲基-2-戊醇、環己醇、3,3,5-三甲基環己醇、糠醇(furfuryl alcohol)、苯甲醇、及二丙酮醇；二元醇，諸如乙二醇、丙二醇、二乙二醇、二丙二醇、三乙二醇、及三丙二醇；或其混合物。
在一個實施例中，根據本發明，該有機溶劑可包括異丙醇(IPA)。
在一個實施例中，該結晶溶劑可以該式1化合物完全溶解的量使用。
在一個實施例中，對於1g的式1化合物，可使用0.01至10mL、0.1至5mL、0.5至3mL、0.8至2mL、0.9至1.5mL、或1mL的結晶溶劑。
粗製的式1化合物在溶劑中的溶解可在沒有攪拌或有攪拌的情況下在15至30℃、具體是23至28℃的溫度下進行。
在一個實施例中，根據本發明，藉由使用0.6mL的IPA相對於0.6g的式1化合物可獲得其中該式1化合物已在25℃下溶解的混合溶液。
接著，從已溶解該式1化合物之該混合溶液中獲得晶體。
例如，可藉由冷卻該溶液、藉由蒸發該溶劑、藉由添加抗溶劑以達到過飽和、或藉由使用諸如漿料轉化、及類似者之方法來獲得晶體。
此外，獲得晶體可進一步包括以任何順序攪拌該混合溶液並過濾該混合溶液中之至少一者。
在一個實施例中，根據本發明，可藉由冷卻、攪拌、及過濾該混合溶液來獲得晶體。
可進行冷卻使得已逐滴添加酸之該混合溶液的溫度變為0℃至10℃。具體地，可進行冷卻使得該混合溶液的溫度變為0℃至5℃、或3℃。
例如，攪拌可進行30秒至24小時、1分鐘至12小時、10分鐘至10小時、15分鐘至5小時、20分鐘至1小時、或30分鐘。然而，攪拌時間不限於此。
本發明之製備方法可進一步包括在該晶型II之製備方法的任一步驟期間添加非極性有機溶劑的步驟。在一個實施例中，該製備方法可進一步包括在製備該混合溶液之前或製備該混合溶液期間、製備該混合溶液之後和冷卻之前、冷卻之後、冷卻同時、或與攪拌該冷卻的混合溶液之前、之後、或同時，向該混合溶液中添加非極性有機溶劑的步驟。所得晶型II的產率或生產穩定性可藉由添加該非極性有機溶劑來提高結晶粒子的生產速率，但本發明不限於此。
可使用該非極性有機溶劑而沒有特別限制，只要它係具有非極性之性質的有機溶劑即可，例如可使用己烷、庚烷、環己烷、四氯化碳、苯、氯仿、及類似者。
如上所獲得之晶型II可比粗製的式1化合物、非晶的式1化合物、或式1之任何其他晶型具有更高的純度，並且可在物理上和化學上更穩定。然而，本發明的效果不限於此。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含：(i)該晶型II；及(ii)醫藥上可接受之載劑。
根據本發明，該晶型II對黑皮質素受體，特別是黑皮質素-4受體(MC4R)展現出極佳的促效作用。因此，本發明可提供一種用於促效黑皮質素受體的醫藥組成物，該組成物含有上述晶型II作為活性成分。具體地，該醫藥組成物可係用於促效該黑皮質素-4受體之功能的組成物。
此外，由於該醫藥組成物可發揮預防或治療肥胖、糖尿病、炎症、及勃起功能障礙的優異效果，它可係用於預防或治療肥胖症、糖尿病、炎症、或勃起功能障礙的組成物。然而，本發明之用途不限於疾病。
如本文所使用，「載劑」係指有助於將化合物引入細胞或組織中之化合物。
當本發明之晶型II用於臨床目的而投予時，以單次劑量或分次劑量向宿主投予每日總劑量較佳可在0.01至10mg/kg體重的範圍內。然而，個別患者的具體劑量水平可能取決於所使用的具體化合物、患者的體重、性別、健康狀態、飲食、藥物的投予時間、投予方法、排泄率、藥物組合、疾病嚴重程度、或類似者而變化。
本發明之晶型II可藉由所欲之任何途徑投予。例如，本發明之非晶化合物可藉由注射或口服投予。
本發明之醫藥組成物可呈各種口服劑型，諸如片劑、丸劑、粉劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、或乳劑，或腸胃外劑型，諸如用於肌肉內、靜脈內、或皮下投予之注射製劑。
可根據已知技術使用合適的分散劑、潤濕劑、懸浮劑、或賦形劑製備注射製劑。
可用於本發明之醫藥製劑的賦形劑包括但不限於甜味劑、黏合劑、增溶劑(solubilizer)、溶解化劑(solubilizing agent)、潤濕劑、乳化劑、等滲劑、吸附劑、崩解劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、填充劑、芳香劑等。例如，可使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、甘胺酸、二氧化矽、矽酸鎂鋁、澱粉、明膠、黃蓍膠、精胺酸、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、氯化鈉、氯化鈣、橘子香精、草莓香精、香草香精等作為賦形劑。
當本發明之醫藥組成物係口服劑型時，所使用的載體之實例可包括但不限於纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石粉等。
當本發明之醫藥組成物係可注射製劑形式時，載體之實例可包括但不限於水、鹽水、葡萄糖水溶液、糖樣(sugar-like)水溶液、醇、二醇、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯等。
在另一態樣中，提供用於促效黑皮質素受體，特別是黑皮質素-4受體(MC4R)的功能之如上所述之晶型II。
在一個實施例中，提供用於治療或預防肥胖、糖尿病、炎症、或勃起功能障礙之如上所述之晶型II。
在另一態樣中，提供一種用於促效黑皮質素受體之功能的方法，特別是促效黑皮質素-4受體(MC4R)之功能的方法，該方法包括含向對象投予上述晶型II之步驟。
在另一態樣中，提供一種用於治療肥胖、糖尿病、炎症、或勃起功能障礙的方法，該方法包含向對象投予上述晶型II之步驟。 有利功效
根據本發明，該晶型II對黑皮質素受體，特別是黑皮質素-4受體(MC4R)展現出極佳的促效作用，並因此可有用地用於預防或治療肥胖、糖尿病、炎症、及勃起功能障礙。
根據本發明，該晶型II對黑皮質素-4受體表現出靶向效應(on-target effect)，從而展現出體重減輕和飲食減少的效果，而不影響焦慮和抑鬱。此外，可在沒有任何安全問題例如人類ether-a-go-go相關基因(human ether-a-go-go related gene, hERG)抑制或誘變之副作用的情況下投予。
此外，根據本發明，該晶型II的純度、產率、物理和化學穩定性均優於該粗製的式1化合物、該非晶的式1化合物、或式1的任何其他晶型。
具體地，該晶型II可具有優於該式1化合物、非晶的式1化合物、或該式1化合物之其他晶型的溶解度、儲存穩定性、及生產穩定性。
在下文中，將透過製備例及實例更詳細地描述本發明。然而，這些實例僅用於說明本發明，且本發明的範圍不限於此。
製備例 1 ： (2 S,4 S)-4-(N-((1 S,4 R)-4- 甲基環己基 ) 異丁醯胺基 ) 吡咯啶 -2- 羧酸甲酯鹽酸鹽之製備
標題化合物係透過下列步驟A、B、C、D、及E獲得。
步驟A：1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-疊氮基吡咯啶-1,2-二羧酸酯之製備
將1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-((甲磺醯基)氧基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(48.5g, 150mmol)在氮氣下溶解於N,N'-二甲基甲醯胺(250ml)中，並添加疊氮化鈉(19.5g, 300ml)。在80℃下攪拌16小時後，將反應溶劑減壓濃縮，添加水，並用乙酸乙酯進行萃取兩次。將有機層用氯化鈉水溶液及水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液減壓濃縮，以獲得粗製的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-疊氮基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(39.59g, 98%)，將其用於下一步驟中而未純化。
MS [M+H] = 271 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43-4.37 (m, 1H), 4.35-4.27 (br, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H)。
步驟B：1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-胺基吡咯啶-1,2-二羧酸酯之製備
將上述步驟A中獲得的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-疊氮基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(24.59g, 91.0mmol)溶解於四氫呋喃(180ml)中，並在0℃下緩慢添加1 M三甲膦四氫溶液(109.2ml, 109.2mmol)。在相同溫度下攪拌1小時後，將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應溶劑減壓濃縮後，添加二氯甲烷(100ml)及水(150ml)，並將混合物攪拌約30分鐘。將層分離並用二氯甲烷再萃取一次，並將有機層以無水硫酸鎂乾燥且過濾。將濾液減壓濃縮，以獲得粗製的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-胺基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(20.62g, 93%)，將其用於下一步驟中而未純化。
MS [M+H] = 245 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H)。
步驟C：1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(((1S,4R)-4-甲基環己基)胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯之製備
將上述步驟B中所獲得的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-胺基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(20.62g, 84.4mmol)溶解於二氯甲烷150ml)中，並添加4-甲基環己酮(9.5ml, 101.3mmol)。在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(26.8g, 126.6mmol)，並將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應溶劑減壓濃縮，添加水，並用乙酸乙酯進行萃取兩次。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液減壓濃縮並藉由管柱層析法純化，以獲得1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(((1S,4R)-4-甲基環己基)胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(22.9g, 80%)。
MS [M+H] = 341 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.69-2.60(br, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.62-1.35(m, 8H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H), 0.96 (d, 3H)。
步驟D：1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(N-((1S,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯之製備
將上述步驟C中獲得的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(((1S,4R)-4-甲基環己基)胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(37.29g, 109.5mmol )溶解在二氯甲烷(500ml)中，添加三乙胺(61.1ml, 438.1mmol)，然後在0℃下緩慢添加異丁醯氯(11.7ml, 219mmol)。在室溫下攪拌16小時後，將反應溶劑減壓濃縮，添加碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取兩次。將有機層用氯化鈉水溶液及水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液減壓濃縮，並藉由管柱層析法純化，以獲得1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(N-((1S,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(38.79g, 86%)。
MS [M+H] = 411 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.10 (dd, 6H), 0.99 (d, 3H)。
步驟E：(2S,4S)-4-(N-((1S,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺基)吡咯啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽之製備
將上述步驟D中獲得的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(N-((1S,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(34.0g, 82.8mmol)溶解於二氯甲烷(200ml)中，並在0℃下添加4N鹽酸於1,4-二㗁烷溶液中之溶液(82.8ml, 331.3mmol)。在室溫下攪拌6小時後，將反應溶劑減壓濃縮，以獲得粗製物(28.7g, 99%)，將其用於下一步驟中而未純化。
MS [M+H] = 311 (M+1)。
製備例 2 ： (3S,4R)-1-( 三級丁基 )-4-(4- 氯苯基 ) 吡咯啶 -3- 羧酸之製備
標題化合物係根據國際專利公開案號第WO 2004/092126號中所述之方法獲得。
MS [M+H] = 282 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.33 (m, 4H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
製備例 3 ： N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-( 三級丁基 )-4-(4- 氯苯基 ) 吡咯啶 -3- 羰基 )-5-( 啉 -4- 羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N-((1S,4R)-4- 甲基環己基 ) 異丁醯胺 (MC70) 之製備
標題化合物係透過下列步驟A、B、及C獲得。
步驟A：(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1S,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺基)吡咯啶-2-羧酸甲酯之製備
將製備例1中獲得的(2S,4S)-4-(N-((1S,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺基)吡咯啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(28.7g, 82.73mmol)、製備例2中獲得的(3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸(24.5g, 86.87mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(22.2g, 115.83mmol)、及1-羥苯并三唑水合物(15.7g, 115.83mmol)溶解於N,N'-二甲基甲醯胺(400ml)中，並緩慢添加N,N'-二異丙基乙胺(72.0ml, 413.66mmol)。在室溫下攪拌16小時後，將反應溶劑減壓濃縮，添加0.5N氫氧化鈉水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取兩次。將有機層用氯化鈉水溶液及水洗滌兩次，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液減壓濃縮，並藉由管柱層析法純化，以獲得(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1S,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺基)吡咯啶-2-二羧酸甲酯(41.19g, 87%)。
MS [M+H] = 575 (M+1)。
步驟B：(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1S,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺基)吡咯啶-2-羧酸之製備
將上述步驟A中獲得的(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1S,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺基)吡咯啶-2-羧酸甲酯(39.4g, 68.62mmol)溶解於甲醇(450ml)中，然後添加6N氫氧化鈉水溶液(57.2ml, 343.09mmol)。在室溫下攪拌16小時後，用6N鹽酸水溶液將pH調節至約5，將反應溶液減壓濃縮。將濃縮物溶解於二氯甲烷中後，將不溶性固體透過濾紙過濾。將濾液減壓濃縮，以獲得粗製的標題化合物(38.4g, 99%)，將其用於下一步驟中而未純化。
MS [M+H] = 561 (M+1)。
步驟C：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1S,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺之製備
將上述步驟B中獲得的(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-4-(N-((1S,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺基)吡咯啶-2-羧酸(38.4g, 68.60 mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(18.4g, 96.04mmol)、及1-羥苯并三唑水合物(13.0g, 96.04 mmol)溶解於N,N'-二甲基甲醯胺(200ml)，然後依序緩慢添加啉(5.9ml, 68.80mmol)及N,N'-二異丙基乙胺(59.7ml, 343.02mmol)。在室溫下攪拌16小時後，將反應溶液減壓濃縮，添加0.5N氫氧化鈉水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取兩次。將有機層用氯化鈉水溶液及水洗滌兩次，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液減壓濃縮並藉由管柱層析法純化，以獲得N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1S,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺(37.05g, 86%, MC70)。
MS [M+H] = 630 (M+1)。
實例 1 ： N -((3 S,5 S)-1-((3 S,4 R)-1-( 三級丁基 )-4-(4- 氯苯基 ) 吡咯啶 -3- 羰基 )-5-( 啉 -4- 羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 )- N-((1 S,4 R)-4- 甲基環己基 ) 異丁醯胺之晶型 II 之製備
以上述製備例3中製備的0.6g的化合物(MC70)計，使用0.6mL的IPA在25℃的室溫下溶解化合物(MC70)達30分鐘。溶解完成後，將混合物冷卻至3℃並攪拌約30分鐘，然後過濾以獲得標題化合物(MC70之晶型II)。
藉由以下方法對實例1化合物進行XRPD (圖1)、DSC (圖2)、TGA (圖3)、及DVS (圖4)分析。所得的圖分別顯示於圖1至圖4中。
實驗例 1.XRPD 評估
粉末XRPD繞射圖係使用配備有單色輻射源及Ni濾光片作為固態偵測器之PANalytical X'Pert Pro MPD系統藉由以下方法獲得。
將約20至30mg的樣本在玻璃樣本架中壓縮，使樣本具有平坦的表面，將設備的產生器設置為45 kV (加速電壓)及40 mA (燈絲發射)，然後以反射模式(非旋轉)進行測量。在步距(step size)為0.026°且每步時間為51秒的條件下，測量在4至40°之範圍內的布拉格角(2θ)。
所得晶型II之XRPD測量結果顯示於圖1中。
由圖1所示的光譜可看出，根據本發明，證實該晶型II係結晶物質。XRPD之具體值顯示於下表1中。
[表1]
實驗例2.微差掃描熱量法(DSC)
使用Mettler Toledo DSC1系統測量DSC。稱取約2至5mg的樣本並放入40μL Al坩堝(具有一個針孔蓋之平底鋁盤)中，打1個針孔。然後，在將樣本以10℃/min的速率從25℃加熱至350℃的同時進行DSC測量。在測量期間，以70mL/min的速率將氮氣供應至儀器內部，以防止氧氣和其他氣體流入。使用軟體STARe進行數據收集和評估。
所得晶型II之DSC測量結果顯示於圖2中。
由圖2可看出，對於該晶型II，在約140.74℃ (起始溫度)觀察到一個吸熱峰(峰150.26℃)。在本文中，溫度值可能有±5℃的誤差。
實驗例 3. 熱重分析 (TGA)
使用Mettler Toledo TGA/DSC 1模組測量TGA。稱取約4至8mg的樣本並放入100 μL Al坩堝(平底鋁坩堝)中。然後，在將樣本以10℃/min的速率從30℃加熱至350℃的同時進行TGA測量。在測量期間，以80mL/min的速率將氮氣供應至儀器內部，以防止氧氣和其他氣體流入。使用軟體STARe進行數據收集和評估。
所得晶型II之TGA測量結果顯示於圖3中。
由圖3可看出，在降解前沒有觀察到重量損失，並因此證實該晶型II係無水物質。如圖3中之圖所示，證實該晶型II在高達270℃下係熱穩定的化合物。溫度值可能有±5℃的誤差。
實驗例 4. 動態蒸汽吸附 (DVS)
使用配備有Cahn D200超微量天平之自動化重量蒸氣吸附分析儀(DVS Intrinsic apparatus, Surface Measurement System Ltd., UK)測量DVS。
首先，將10至20mg的樣本放入樣本盤中並懸掛在懸垂的金屬線上，當重量和濕度達到平衡時開始測量。在一個循環中，相對濕度從0%增加至90%，然後又降回至0%。進行兩個循環。使用dm/dt方法，以10%的增量增加相對濕度的方式來進行實驗。實驗係在室溫(25℃)下進行。
所得晶型II之DVS分析結果顯示於圖4中。
如圖4所繪示，DVS分析結果顯示，在0與90% RH之間觀察到的總重量增加係1.25% w/w。在DVS分析之後，進行XRPD分析。所得XRPD圖與初始化合物的圖一致。因此，證實沒有發生物理變化。
實驗例 5. 穩定性評估
將約10至30mg的樣本在加速條件(40℃, 75% RH)下的開放狀態下或在80℃烘箱中之嚴苛條件下的密封狀態下儲存4週。為了將樣本與在室溫下儲存的樣本進行比較，藉由下表2中所示之方法進行HPLC分析。
[表2]
所得晶型II之穩定性評估結果顯示於下表3中。
[表3]
由上表3可看出，根據本發明，該晶型II在加速條件(40℃, 75% RH)下顯示出4週的化學穩定性。在嚴苛條件下(封閉狀態，80℃)，4週觀察到含量減少約2.6%。根據本發明，該晶型II顯示出4週的化學穩定性。因此，可證實根據本發明，該晶型II顯示出對熱及濕度具有優異穩定性。
[圖1]係實例1之XRPD結果圖。
[圖2]係實例1之DSC結果圖。
[圖3]係實例1之TGA結果圖。
[圖4]係實例1之DVS結果圖。

Claims (12)

  1. 一種具有下式1化合物之晶型II，其中X射線粉末繞射(XRPD)圖具有3或更多個選自具有下列繞射角(2θ值)的峰之特徵峰：6.3340±0.2°、7.5964±0.2°、9.402±0.2°、9.978±0.2°、11.400±0.2°、12.427±0.2°、13.583±0.2°、15.122±0.2°、15.879±0.2°、16.874±0.2°、18.170±0.2°、18.659±0.2°、19.400±0.2°、19.746±0.2°、20.547±0.2°、21.128±0.2°、22.691±0.2°、24.109±0.2°、24.898±0.2°、25.279±0.2°、26.101±0.2°、26.81±0.2°、27.988±0.2°、28.67±0.2°、30.013±0.2°、及31.839±0.2°，
    Figure 110148200-A0305-02-0033-1
     其中R1係C2-C5烷基。
  2. 如請求項1之晶型II，其中R1係C2-C4烷基。
  3. 如請求項2之晶型II，其中該式1化合物係N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(三級丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羰基)-5-(
    Figure 110148200-A0305-02-0033-2
    啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)-N-((1S,4R)-4-甲基環己基)異丁醯胺。
  4. 一種用於製備如請求項1至3中任一項所述之晶型II的方法，該方法包含下列步驟：藉由將該式1化合物溶解於結晶溶劑中來製備混合溶液；及從該混合溶液中獲得晶體。
  5. 如請求項4之用於製備晶型II的方法，其中該結晶溶劑包括有機溶劑。
  6. 如請求項5之用於製備晶型II的方法，其中該有機溶劑包括醇系溶劑。
  7. 如請求項6之用於製備晶型II的方法，其中該有機溶劑包括異丙醇。
  8. 如請求項4之用於製備晶型II的方法，其中該獲得晶體之步驟包括冷卻該混合溶液、攪拌該混合溶液、及過濾該混合溶液中之至少一者。
  9. 如請求項8之用於製備晶型II的方法，其中該獲得晶體之步驟包括將該混合溶液冷卻至0至10℃之溫度。
  10. 一種包含如請求項1至3中任一項之晶型II及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。
  11. 一種促效黑皮質素-4受體之功能的醫藥組成物，該組成物包含如請求項1至3中之任一項之晶型II及醫藥上可接受之載劑。
  12. 如請求項11的醫藥組成物，其係用於預防或治療肥胖、糖尿病、發炎、或勃起功能障礙(erectile dysfunction)。
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