CN116648249A - 黑皮质素受体激动剂化合物的结晶形式ii及其制备方法 - Google Patents

黑皮质素受体激动剂化合物的结晶形式ii及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由化学式1表示的化合物的结晶形式II、其制备方法以及包含其的药物组合物。本发明的由化学式1表示的化合物的结晶形式II可以通过XRPD图案、DSC曲线、TGA曲线和/或DVS曲线来表征。

Description

黑皮质素受体激动剂化合物的结晶形式II及其制备方法
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年12月22日提交的韩国专利申请号10-2020-0180808的优先权权益，该韩国专利申请的全部公开内容作为本说明书的一部分并入。
技术领域
本发明涉及一种对黑皮质素受体表现出优异的激动活性的新型化合物的结晶形式II、其制备方法以及包含其的药物组合物。
背景技术
瘦素蛋白是一种由脂肪细胞分泌的激素，其分泌量随着体脂含量增加而增加。它调节下丘脑产生的各种神经肽的功能，从而调节各种体内功能，包括食欲、体脂含量和能量代谢(Schwartz等人,Nature 404,661-671(2000))。控制食欲和体重的瘦素蛋白信号转导通过调节许多下游因子来完成，其中最具代表性的是黑皮质素、刺鼠相关肽(AgRP)和神经肽Y(NPY)激素。
当血液中的瘦素浓度由于体内热量过量而增高时，垂体腺的阿黑皮素原(POMC)分泌增加，AgRP和NPY产生减少。小肽激素α-促黑素细胞激素(MSH)由POMC神经元产生。所述激素是二级神经元的黑皮质素-4受体(MC4R)的激动剂，最终诱导食欲下降。同时，当瘦素浓度由于热量缺乏而降低时，MC4R拮抗剂AgRP的表达增加，NPY的表达也增加，最终促进食欲。即，根据瘦素的变化，α-MSH激素和AgRP激素充当MC4R的激动剂和拮抗剂，从而参与食欲控制。
除了与MC4R结合外，α-MSH激素还与三种MCR亚型结合，从而诱导多种生理反应。迄今已经鉴定了五种MCR亚型。其中，MC1R主要在皮肤细胞中表达，并参与调节黑色素沉着(皮肤色素沉着)。MC2R主要在肾上腺中表达，已知参与糖皮质激素的产生。其配体仅为由POMC衍生的促肾上腺皮质激素(ACTH)。MC3R和MC4R主要在中枢神经系统中表达，参与调节食欲、能量代谢和体脂储存效率，而MC5R在多种组织中表达，已知可调节外分泌功能(Wikberg等人,Pharm Res42(5)393-420(2000))。特别地，MC4R受体的激活诱导食欲下降和能量代谢增加，从而有有效地减轻体重的效果。因此，它已被证明是开发抗肥胖药物的一个主要作用点(综述：Wikberg,Eur.J.Pharmacol 375,295-310(1999))；Wikberg等人,Pharm Res 42(5)393-420(2000)；Douglas等人,Eur J Pharm 450,93-109(2002)；O'Rahilly等人,NatureMed 10,351-352(2004))。
MC4R在控制食欲和体重方面的作用主要通过在刺鼠蛋白异常表达的动物模型(agouti小鼠)中进行的实验来说明。在agouti小鼠的情况下，发现由于基因突变，刺鼠蛋白在中枢神经系统中以高浓度表达，并在下丘脑中充当MC4R的拮抗剂，从而致使肥胖(Yen,TT等人,FASEB J.8,479-488(1994)；Lu D.等人,Nature 371,799-802(1994))。随后的研究结果表明，与实际刺鼠蛋白类似的刺鼠相关肽(AgRP)在下丘脑神经中表达，已知这些肽也是MC4R的拮抗剂，并参与控制食欲(Shutter等人,Genes Dev.,11,593-602(1997)；Ollman等人,Science 278,135-138(1997))。
对动物脑内施用体内MC4R激动剂α-MSH产生了降低食欲的效果。当用MC4R拮抗剂SHU9119(肽)或HS014(肽)治疗动物时，观察到食欲再次增加(Kask等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.245,90-93(1998))。此外，在使用美拉诺坦II(MTII，Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2)及其类似激动剂HP228的动物研究中，经脑内、腹膜内或皮下施用后，发现了抑制食欲、减轻体重、增加能量代谢等功效(Thiele T.E.等人,Am JPhysiol 274(1Pt 2),R248-54(1998)；Lee M.D.等人,FASEB J 12,A552(1998)；Murphy B.等人,JAppl Physiol 89,273-82(2000))。相反，对动物施用代表性SHU9119显示了显著且持续的采食量和体重增加，这为MCR激动剂可能是抗肥胖剂提供了药理学证据。在MC4R敲除(KO)小鼠中没有观察到施用MTII后明显表现出食欲降低效果。这一实验结果再次证明了食欲降低效果主要通过激活MC4R来实现(Marsh等人,Nat Genet 21,119-122(1999))。
作用于中枢神经系统的减食欲剂是迄今为止开发的主要类型的抗肥胖药物。其中，大多数是调节神经递质作用的药物。实例包括去甲肾上腺素剂(芬特明(phentermine)和马吲哚(mazindol))、血清素能剂、氟西汀(fluoxetine)和西布曲明(sibutramine)等。然而，除了抑制食欲外，神经递质调节剂还通过许多亚型受体对各种生理活动产生广泛的影响。因此，所述调节剂对各个亚型缺乏选择性，因此主要缺点是它们在长期施用时会伴有各种副作用。
同时，黑皮质素激动剂是神经肽，而不是神经递质。鉴于在MC4R基因KO小鼠中，除能量代谢外的所有功能都正常，它们作为作用点的优势在于它们仅通过食欲抑制就能诱导体重减轻，而不影响其它生理功能。特别地，所述受体是G蛋白偶联受体(GPCR)，属于迄今为止开发的新药物作用点中最成功的一类。因此，所述作用点与现有的作用点有很大的不同，它相对容易确保对亚型受体的选择性。
作为利用黑皮质素受体作为作用点的实例，国际公开号WO 2008/007930和WO2010/056022公开了作为黑皮质素受体激动剂的化合物。
此外，本发明的发明人进行了广泛的研究并发明了一种具有优异的激动活性且对黑皮质素受体，特别是黑皮质素-4受体(MC4R)具有选择性的下式1的新型化合物，以及其制备方法(申请号KR 10-2019-0141649(2019年11月7日提交))：
[式1]
(R1是C2-C5烷基。)
同时，药物活性成分的晶体结构往往会影响药物的化学稳定性。不同的结晶条件和储存条件可能导致化合物的晶体结构发生变化，有时伴随产生其它形式的结晶形式。通常，无定形药品没有规则的晶体结构，往往还存在如产品稳定性差、粒径较小、过滤困难、容易团聚和流动性差等缺点。因此，有必要改善产品的各种物理性能。因此，对于单一化合物，有必要研究具有高纯度和良好化学稳定性的晶体结构。
[现有技术文献]
[专利文献]
(专利文献1)国际专利申请公开号WO 2008/007930
(专利文献2)国际专利申请公开号WO 2010/056022
发明内容
技术问题
本发明的一个目标提供了一种具有优异的激动活性且对黑皮质素受体，特别是黑皮质素-4受体(MC4R)具有选择性的新型化合物的稳定结晶形式，以及其制备方法。
本发明的另一个目标是提供一种包含所述新型化合物的稳定结晶形式的药物组合物。
技术解决方案
为了实现上述目标，
根据本发明的一个方面，提供了一种下式1化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式II，
其中X射线粉末衍射(XRPD)图案具有3个或更多个特征峰，所述特征峰选自具有以下衍射角(2θ值)的峰：6.3340±0.2°、7.5964±0.2°、9.402±0.2°、9.978±0.2°、11.400±0.2°、12.427±0.2°、13.583±0.2°、15.122±0.2°、15.879±0.2°、16.874±0.2°、18.170±0.2°、18.659±0.2°、19.400±0.2°、19.746±0.2°、20.547±0.2°、21.128±0.2°、22.691±0.2°、24.109±0.2°、24.898±0.2°、25.279±0.2°、26.101±0.2°、26.81±0.2°、27.988±0.2°、28.67±0.2°、30.013±0.2°和31.839±0.2°，
[式1]
在式1中，
R1是C2-C5烷基。
由于式1化合物可以具有不对称碳中心和不对称轴或不对称平面，因此它可以作为顺式或反式异构体、R或S异构体、外消旋体、非对映体混合物和个别非对映体存在，这些都在式1化合物的范围内。
在本说明书中，除非另有规定，否则为了方便起见，使用式1化合物来包括所有的式1化合物、其药学上可接受的盐、异构体及溶剂化物。
在根据本发明的一个实施方式中，在式1中，R1是C2至C5烷基。在根据本发明的另一个实施方式中，在式1中，R1是直链或支链C2至C5烷基，例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在根据本发明的另一个实施方式中，在式1中，R1是C2或C4烷基。在根据本发明的另一个实施方式中，在式1中，R1是直链或支链C2至C4烷基，例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。具体地，R1可以是异丙基。
在根据本发明的一个实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不限于由下列酸形成的酸加成盐：无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸；有机碳酸，如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸和马来酸；或磺酸，如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸。
在根据本发明的一个实施方式中，所述溶剂化物可以包括水合物；以及与有机溶剂的溶剂化物，所述有机溶剂为如甲醇、乙醇、2-丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、正丁醇、1,4-丁二醇、叔丁醇、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丁酯、甲基乙基酮、2-戊酮、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、甲苯及其混合物。
在根据本发明的一个实施方式中，所述结晶形式II在X射线粉末衍射图案中可以具有3个或更多个、5个或更多个、7个或更多个、9个或更多个、10个或更多个、12个或更多个、13个或更多个、15个或更多个、17个或更多个、或20个或更多个特征峰，所述特征峰选自具有以下2θ值的峰：6.3340±0.2°、7.5964±0.2°、9.402±0.2°、9.978±0.2°、11.400±0.2°、12.427±0.2°、13.583±0.2°、15.122±0.2°、15.879±0.2°、16.874±0.2°、18.170±0.2°、18.659±0.2°、19.400±0.2°、19.746±0.2°、20.547±0.2°、21.128±0.2°、22.691±0.2°、24.109±0.2°、24.898±0.2°、25.279±0.2°、26.101±0.2°、26.81±0.2°、27.988±0.2°、28.67±0.2°、30.013±0.2°和31.839±0.2°。
在根据本发明的另一个实施方式中，所述结晶形式II在X射线粉末衍射图案中可以具有多个特征峰，所述特征峰具有以下2θ值：6.3340±0.2°、7.5964±0.2°、9.402±0.2°、9.978±0.2°、11.400±0.2°、12.427±0.2°、13.583±0.2°、15.122±0.2°、15.879±0.2°、16.874±0.2°、18.170±0.2°、18.659±0.2°、19.400±0.2°、19.746±0.2°、20.547±0.2°、21.128±0.2°、22.691±0.2°、24.109±0.2°、24.898±0.2°、25.279±0.2°、26.101±0.2°、26.81±0.2°、27.988±0.2°、28.67±0.2°、30.013±0.2°和31.839±0.2°。
在根据本发明的一个实施方式中，所述结晶形式II可以具有图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
根据本发明的结晶形式II在差示扫描量热法(DSC)曲线中可以具有在136℃至146℃的吸热峰。熔融吸热可以在140.74°的起始温度开始。
在根据本发明的一个实施方式中，结晶形式II可以具有图2所示的DSC曲线。
当将本发明的结晶形式II加热至270℃或更低温度时，在热重分析(TGA)曲线中未观察到重量损失。术语“未观察到重量损失”可以指结晶形式II的重量损失为例如5％或更少、4％或更少、3％或更少、2％或更少、1％或更少或0％(不存在重量损失)的情况。
在根据本发明的一个实施方式中，所述结晶形式II可以具有图3所示的TGA曲线。
如通过动态气相吸收(DVS)所分析，根据本发明的结晶形式II在0-90％ RH下观察到5％w/w或更少，例如4％w/w或更少、3％w/w或更少、2％w/w或更少、1.5％w/w或更少、或1.25％w/w的总重量增加。
在根据本发明的一个实施方式中，所述结晶形式II可以具有图4所示的DVS曲线。
稳定性测试结果(HPLC)表明，根据本发明的结晶形式II在加速条件(40℃，75％RH)下在4周内表现出了化学稳定性。因此，可见根据本发明的结晶形式II对热和湿度稳定。
稳定性测试结果(HPLC)表明，根据本发明的结晶形式II在苛刻条件(80℃)下表现出在4周内含量降低了约2.6％。因此，可见根据本发明的结晶形式II对热和湿度还算稳定。
在本说明书中，
X射线粉末衍射(XRPD)分析示出了使用PANalytical X'Pert Pro MPD系统(Malvern Panalytical有限公司)得到的结果。
差示扫描量热法(DSC)分析示出了使用DSC1(Mettler-Toledo AG)得到的结果。
热重分析(TGA)示出了使用TGA/DSC 1(Mettler-Toledo AG)得到的结果。
动态气相吸附(DVS)分析示出了使用配备有Cahn D200超微量天平的自动化重量气相吸附分析仪(DVS Intrinsic仪器，Surface Measurement System有限公司，英国)得到的结果。
稳定性分析示出了使用HPLC(Agilent Technologies公司)得到的结果。
结晶形式II可以具有比粗式1化合物、无定形式1化合物或式1化合物的其它结晶形式更高的纯度，并且可以在物理和化学上更稳定。
此外，式1化合物的结晶形式II对黑皮质素-4受体的激动能力和对诸如肥胖、糖尿病、炎症、勃起功能障碍等疾病的预防或治疗效果可能比已知的黑皮质素-4受体激动剂更优异。然而，本发明的效果不限于此。
在另一个方面，本发明提供了一种制备结晶形式II的方法，所述方法包括以下步骤：通过将式1化合物溶解在结晶溶剂中来制备混合溶液；以及从所述混合溶液得到晶体。
首先，将由式1表示的化合物溶解在结晶溶剂中。
用于制备结晶形式II的式1化合物可以是式1化合物、其盐、其异构体或其溶剂化物。
可以通过申请号KR 10-2019-0141649(2019年11月7日提交)的说明书中所述的制备方法得到式1化合物。
所述结晶溶剂可以不受特别限制地使用，只要它是适用于化合物结晶的溶剂即可。在一个实施方式中，所述结晶溶剂包括有机溶剂。
所述有机溶剂可以包括醇类溶剂。
所述醇类溶剂的实例包括但不限于一元醇类，如乙醇、异丙醇、戊醇、4-甲基-2-戊醇、环己醇、3,3,5-三甲基环己醇、糠醇、苯甲醇和二丙酮醇；二元醇，如乙二醇、丙二醇、二乙二醇、二丙二醇、三乙二醇和三丙二醇；或其混合物。
在根据本发明的一个实施方式中，所述有机溶剂可以包括异丙醇(IPA)。
在一个实施方式中，所述结晶溶剂可以按完全溶解式1化合物的量使用。
在一个实施方式中，对于1g式1化合物，可以使用0.01至10mL、0.1至5mL、0.5至3mL、0.8至2mL、0.9至1.5mL或1mL结晶溶剂。
将粗式1化合物溶解在溶剂中可以在15℃至30℃，具体为23℃至28℃的温度下在不搅拌或有搅拌的情况下进行。
在根据本发明的一个实施方式中，可以通过对于0.6g式1化合物使用0.6mL IPA来获得式1化合物溶解于其中的25℃混合溶液。
接下来，从所述式1化合物溶解于其中的混合溶液得到晶体。
例如，可以通过冷却溶液、通过蒸发溶剂、通过加入反溶剂用于过饱和、或通过使用诸如浆转化等方法来得到晶体。
此外，得到晶体还可以包括按任何顺序进行搅拌混合溶液和过滤混合溶液中的至少一项。
在根据本发明的一个实施方式中，可以通过冷却、搅拌并过滤混合溶液来得到晶体。
可以进行冷却，使得已经滴加了酸的混合溶液的温度变为0℃至10℃。具体地，可以进行冷却，使得所述混合溶液的温度变为0℃至5℃或3℃。
所述搅拌可以进行例如30秒至24小时、1分钟至12小时、10分钟至10小时、15分钟至5小时、20分钟至1小时、或30分钟。然而，搅拌时间不限于此。
本发明的制备方法还可以包括在所述结晶形式II的制备方法的任何步骤的过程中加入非极性有机溶剂的步骤。在一个实施方式中，所述制备方法还可以包括在制备混合溶液之前或过程中、在制备混合溶液之后且冷却之前、在冷却之后、与冷却同时、或者在搅拌冷却的混合溶液之前、之后或同时向混合溶液加入非极性有机溶剂的步骤。可以通过加入非极性有机溶剂以增加结晶粒子的生产率来改善所得到的结晶形式II的收率或生产稳定性，但本发明不限于此。
所述非极性有机溶剂可以不受特别限制地使用，只要它是具有非极性性质的有机溶剂即可，但可以使用例如己烷、庚烷、环己烷、四氯化碳、苯、三氯甲烷等。
如上得到的结晶形式II可以具有比粗式1化合物、无定形式1化合物或式1的任何其它结晶形式更高的纯度，并且可以在物理上和化学上更稳定。然而，本发明的效果不限于此。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(i)所述结晶形式II；和(ii)药学上可接受的载体。
根据本发明的结晶形式II对黑皮质素受体，特别是黑皮质素-4受体(MC4R)表现出优异的激动作用。因此，本发明可以提供一种用于激动黑皮质素受体的药物组合物，所述组合物含有上述结晶形式II作为活性成分。具体地，所述药物组合物可以是激动黑皮质素-4受体的功能的组合物。
此外，由于所述药物组合物可以表现出预防或治疗肥胖、糖尿病、炎症和勃起功能障碍的优异效果，因此它可能是用于预防或治疗肥胖、糖尿病、炎症或勃起功能障碍的组合物。然而，本发明的用途不限于所述疾病。
如本文所使用，“载体”是指有助于将化合物引入细胞或组织中的化合物。
当出于临床目的施用本发明的结晶形式II时，以单次剂量或分次剂量施用于宿主的总日剂量可优选在0.01至10mg/kg体重的范围内。然而，个别患者的具体剂量水平可取决于将要使用的具体化合物、患者的体重、性别、健康状况、饮食、药物施用时间、施用方法、排泄率、药物组合、疾病严重程度等而变化。
本发明的结晶形式II可以根据需要通过任何途径施用。例如，本发明的无定形化合物可以通过注射或口服施用。
本发明的药物组合物可以呈各种口服剂型，如片剂、丸剂、粉剂、胶囊、颗粒剂、糖浆或乳剂，或肠胃外剂型，如用于肌肉内、静脉内或皮下施用的注射制剂。
注射制剂可根据已知技术使用合适的分散剂、润湿剂、悬浮剂或赋形剂来制备。
本发明的药物制剂可使用的赋形剂包括但不限于甜味剂、粘合剂、增溶剂、增溶试剂、润湿剂、乳化剂、等渗剂、吸附剂、分解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、芳香剂等。例如，作为赋形剂，可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、硅酸镁铝、淀粉、明胶、黄芪胶、精氨酸、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钙、橙子香精、草莓香精、香草香精等。
当本发明的药物组合物是口服剂型时，将要使用的载体的实例可以包括但不限于纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石等。
当本发明的药物组合物是可注射制剂形式时，载体的实例可以包括但不限于水、盐水、葡萄糖水溶液、糖样水溶液、醇、二醇、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯等。
在另一个方面，提供了一种如上所述的结晶形式II以用于激动黑皮质素受体，特别是黑皮质素-4受体(MC4R)的功能。
在一个实施方式中，提供了一种如上所述的结晶形式II以用于治疗或预防肥胖、糖尿病、炎症或勃起功能障碍。
在另一个方面，提供了一种激动黑皮质素受体，特别是黑皮质素-4受体(MC4R)的功能的方法，所述方法包括向受试者施用上述结晶形式II的步骤。
在另一个方面，提供了一种治疗肥胖、糖尿病、炎症或勃起功能障碍的方法，所述方法包括向受试者施用上述结晶形式II的步骤。
有益效果
根据本发明的结晶形式II对黑皮质素受体，特别是黑皮质素-4受体(MC4R)表现出优异的激动作用，因此可有效地用于预防或治疗肥胖、糖尿病、炎症和勃起功能障碍。
根据本发明的结晶形式II对黑皮质素-4受体表现出中靶效应，从而表现出体重减轻和饮食减少效果而不影响焦虑和抑郁。此外，它可以在没有任何安全问题如人类ether-a-go-go相关基因(hERG)抑制或诱变等副作用的情况下施用。
此外，根据本发明的结晶形式II具有比粗式1化合物、无定形式1化合物或式1的任何其它结晶形式更优异的纯度、收率、物理和化学稳定性。
具体地，结晶形式II可以具有优于式1化合物、无定形式1化合物或式1的任何其它结晶形式的溶解度、储存稳定性和生产稳定性。
附图说明
图1是实施例1的XRPD结果的图。
图2是实施例1的DSC结果的图。
图3是实施例1的TGA结果的图。
图4是实施例1的DVS结果的图。
具体实施方式
下文将通过制备例和实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅仅说明本发明，本发明的范围不限于此。
制备例1：(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐的制备
通过以下步骤A、步骤B、步骤C、步骤D和步骤E得到标题化合物。
步骤A：(2S,4S)-4-叠氮吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯的制备
在氮气下将(2S,4R)-4-((甲磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(48.5g，150mmol)溶解在N,N'-二甲基甲酰胺(250ml)中，并加入叠氮化钠(19.5g，300ml)。在80℃搅拌16小时后，减压浓缩反应溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用氯化钠水溶液和水进行洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到粗(2S,4S)-4-叠氮吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(39.59g,98％)，没有进行纯化便用于下一步。
MS[M+H]＝271(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.43-4.37(m,1H),4.35-4.27(br,1H),3.77(s,1.8H),3.76(s,1.2H),3.73-3.66(m,1H),3.44-3.38(m,1H),2.63-2.49(m,1H),2.19-2.11(m,1H),1.50(s,4.5H),1.44(s,4.5H)
步骤B：(2S,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯的制备
将上述步骤A得到的(2S,4S)-4-叠氮吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(24.59g，91.0mmol)溶解在四氢呋喃(180ml)中，并在0℃缓慢加入1M三甲基膦四氢呋喃溶液(109.2ml，109.2mmol)。在相同温度下搅拌1小时后，将混合物室温搅拌3小时。减压浓缩反应溶剂后，加入二氯甲烷(100ml)和水(150ml)，并将混合物搅拌约30分钟。分离诸层并用二氯甲烷再次萃取，有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到粗(2S,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(20.62g，93％)，没有进行纯化便用于下一步。
MS[M+H]＝245(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.27(m,1H),3.77(s,1.8H),3.76(s,1.2H),3.75-3.67(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.22-3.17(m,1H),2.58-2.47(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.48(s,4.5H),1.42(s,4.5H)
步骤C：(2S,4S)-4-(((1s,4R)-4-甲基环己基)氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁 基)酯2-甲酯的制备
将上述步骤B得到的(2S,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(20.62g，84.4mmol)溶解在二氯乙烷(150ml)中，并加入4-甲基环己酮(9.5ml，101.3mmol)。在0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(26.8g，126.6mmol)，将混合物室温搅拌16小时。减压浓缩反应溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用氯化钠水溶液进行洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，并通过柱色谱法进行纯化，得到(2S,4S)-4-(((1s,4R)-4-甲基环己基)氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(22.9g，80％)。
MS[M+H]＝341(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.26(m,1H),3.76(s,1.8H),3.75(s,1.2H),3.78-3.71(m,1H),3.49-3.40(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.69-2.60(br,1H),2.58-2.46(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.62-1.35(m,8H),1.48(s,4.5H),1.42(s,4.5H),0.96(d,3H)
步骤D：(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-1,2-二甲酸 1-(叔丁基)酯2-甲酯的制备
将上述步骤C得到的(2S,4S)-4-(((1s,4R)-4-甲基环己基)氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(37.29g，109.5mmol)溶解在二氯甲烷(500ml)中，加入三乙胺(61.1ml，438.1mmol)，然后在0℃缓慢加入异丁酰氯(11.7ml，219mmol)。室温搅拌16小时后，减压浓缩反应溶剂，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用氯化钠水溶液和水进行洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，并通过柱色谱法进行纯化，得到(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(38.79g，86％)。
MS[M+H]＝411(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.27(m,1H),3.76(s,1.8H),3.75(s,1.2H),3.78-3.72(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.33-3.14(m,1H),2.69-2.60(m,2H),2.57-2.43(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.60-1.32(m,8H),1.47(s,4.5H),1.41(s,4.5H),1.10(dd,6H),0.99(d,3H)
步骤E：(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯 盐酸盐的制备
将上述步骤D得到的(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(34.0g，82.8mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中，并在0℃加入含4N盐酸溶液的1,4-二烷溶液(82.8ml，331.3mmol)。室温搅拌6小时后，减压浓缩反应溶剂，得到粗物质(28.7g，99％)，没有进行纯化便用于下一步。
MS[M+H]＝311(M+1)
制备例2：(3S,4R)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸的制备
根据国际专利公开号WO 2004/092126所述的方法得到标题化合物。
MS[M+H]＝282(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43-7.33(m,4H),3.90-3.69(m,3H),3.59(dd,J＝11.2,10.0Hz,1H),3.29(dd,J＝11.2,11.2Hz,1H),3.18-3.09(m,1H),1.44(s,9H)
制备例3：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺(MC70)的制备
通过以下步骤A、步骤B和步骤C得到标题化合物。
步骤A：(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-4-(N- ((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
将制备例1得到的(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(28.7g，82.73mmol)、制备例2得到的(3S,4R)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸(24.5g，86.87mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.2g，115.83mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(15.7g，115.83mmol)溶解在N,N'-二甲基甲酰胺(400ml)中，并缓慢加入N,N'-二异丙基乙胺(72.0ml，413.66mmol)。室温搅拌16小时后，减压浓缩反应溶剂，加入0.5N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用氯化钠水溶液和水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过柱色谱法进行纯化，得到(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(41.19g，87％)。
MS[M+H]＝575(M+1)
步骤B：(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-4-(N- ((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-2-甲酸的制备
将上述步骤A得到的(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(39.4g，68.62mmol)溶解在甲醇(450ml)中，然后加入6N氢氧化钠水溶液(57.2ml，343.09mmol)。室温搅拌16小时后，用6N盐酸水溶液将pH调节至约5，并减压浓缩反应溶液。将浓缩物溶解在二氯甲烷中后，将不溶性固体滤过滤纸。减压浓缩滤液，得到粗标题化合物(38.4g，99％)，没有进行纯化便用于下一步。
MS[M+H]＝561(M+1)
步骤C：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-5- (吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺的制备
将上述步骤B得到的(2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-4-(N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-2-甲酸(38.4g，68.60mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(18.4g，96.04mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(13.0g，96.04mmol)溶解在N,N'-二甲基甲酰胺(200ml)中，然后依次缓慢加入吗啉(5.9ml，68.80mmol)和N,N'-二异丙基乙胺(59.7ml，343.02mmol)。室温搅拌16小时后，减压浓缩反应溶液，加入0.5N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用氯化钠水溶液和水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，通过柱色谱法进行纯化，得到N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺(37.05g，86％，MC70)。
MS[M+H]＝630(M+1)
实施例1：N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺的结晶形式II的制备
基于0.6g上述制备例3制备的化合物(MC70)，在25℃室温下使用0.6mL IPA溶解化合物(MC70)，持续30分钟。溶解完成后，将混合物冷却至3℃并搅拌约30分钟，然后过滤，得到标题化合物(MC70的结晶形式II)。
通过以下方法对实施例1的化合物进行XRPD(图1)、DSC(图2)、TGA(图3)和DVS(图4)分析。所得的图分别示于图1至图4中。
实验例1.XRPD评价
使用配备有单色化辐射源和Ni滤光器作为固态检测器的PANalytical X'PertPro MPD系统，通过以下方法得到粉末XRPD衍射图。
将约20至30mg样品压缩在玻璃样品夹中，使得样品具有平坦表面，将设备的发生器设为45kV(加速电压)和40mA(灯丝发射)，然后在反射模式(不自旋)下进行测量。在步长为0.026°且每步时间为51秒的条件下测量4°至40°范围内的布拉格角(2θ)。
所得到的结晶形式II的XRPD测量结果示于图1中。
如图1所示的光谱可见，证实了根据本发明的结晶形式II是结晶物质。XRPD的具体值如下表1所示。
[表1]
实验例2.差示扫描量热法(DSC)
使用Mettler Toledo DSC1系统测量DSC。称取约2至5mg样品，放入40μL Al坩埚(平底铝盘，有一个针孔盖)中，并打一个针孔。然后，在将样品以10℃/min的速率从25℃加热到350℃时进行DSC测量。测量过程中，以70mL/min的速率向仪器内部供应氮气以防止氧气和其它气体流入。使用软件STARe进行数据收集和评估。
所得到的结晶形式II的DSC测量结果示于图2中。
如图2可见，对于结晶形式II，在约140.74℃(起点)观察到一个吸热峰(峰值150.26℃)。在本文中，温度值可能有±5℃的误差。
实验例3.热重分析(TGA)
使用Mettler Toledo TGA/DSC 1模块来测量TGA。称取约4至8mg样品，放入100μLAl坩埚(平底铝坩埚)中。然后，在将样品以10℃/min的速率从30℃加热到350℃时进行TGA测量。在测量过程中，以80mL/min的速率向仪器内部供应氮气以防止氧气和其它气体流入。使用软件STARe进行数据收集和评估。
所得到的结晶形式II的TGA测量结果示于图3中。
如图3可见，在降解前没有观察到重量损失，因此证实了结晶形式II是无水物质。如图3的图中所示，证实了结晶形式II在高达270℃下是热稳定化合物。温度值有±5℃的误差。
实验例4.动态气相吸附(DVS)分析
使用配备有Cahn D200超微量天平(DVS Intrinsic设备，Surface MeasurementSystem有限公司，英国)的自动化重量气相吸附分析仪来测量DVS。
首先，将10至20mg样品放在样品盘中并悬吊在悬吊线上，在重量和湿度达到平衡时开始测量。在一个周期内，相对湿度从0％增至90％，然后降回0％。进行了两个周期。实验使用dm/dt法，用以10％增量增加相对湿度的方式进行。实验在室温(25℃)下进行。
所得到的结晶形式II的DVS分析结果示于图4中。
如图4所述，DVS分析结果显示在0-90％ RH之间观察到的总重量增加是1.25％w/w。在DVS分析之后，进行XRPD分析。所得XRPD图案与初始化合物的图案一致。因此，证实了没有发生物理变化。
实验例5.稳定性评价
将约10至30mg样品以开放状态在加速条件下(40℃，75％ RH)下或以密封状态在苛刻条件下在80℃烘箱中储存4周。为了比较所述样品与室温储存的样品，通过下表2所示的方法进行了HPLC分析。
[表2]
/>
所得到的结晶形式II的稳定性评价结果示于下表3中。
[表3]
如上表3可见，根据本发明的结晶形式II在加速条件(40℃，75％RH)下在4周内显示出了化学稳定性。在苛刻条件(封闭状态，80℃)下，在4周内观察到含量下降了约2.6％。根据本发明的结晶形式II在4周内显示出了化学稳定性。因此，证实了根据本发明的结晶形式II对热和湿度显示出了优异的稳定性。

Claims (13)

1.一种下式1化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的结晶形式II，
其中X射线粉末衍射(XRPD)图案具有3个或更多个特征峰，所述特征峰选自具有以下衍射角(2θ值)的峰：6.3340±0.2°、7.5964±0.2°、9.402±0.2°、9.978±0.2°、11.400±0.2°、12.427±0.2°、13.583±0.2°、15.122±0.2°、15.879±0.2°、16.874±0.2°、18.170±0.2°、18.659±0.2°、19.400±0.2°、19.746±0.2°、20.547±0.2°、21.128±0.2°、22.691±0.2°、24.109±0.2°、24.898±0.2°、25.279±0.2°、26.101±0.2°、26.81±0.2°、27.988±0.2°、28.67±0.2°、30.013±0.2°和31.839±0.2°，
[式1]
其中R1是C2-C5烷基。
2.根据权利要求1所述的结晶形式II，其中R1是C2-C4烷基。
3.根据权利要求2所述的结晶形式II，其中所述式1化合物是N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-N-((1s,4R)-4-甲基环己基)异丁酰胺。
4.根据权利要求1所述的结晶形式II，其中所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐。
5.一种制备根据权利要求1至4中任一项所述的结晶形式II的方法，所述方法包括以下步骤：通过将所述式1化合物溶解在结晶溶剂中来制备混合溶液；以及
从所述混合溶液得到晶体。
6.根据权利要求5所述的制备结晶形式II的方法，其中所述结晶溶剂包括有机溶剂。
7.根据权利要求6所述的制备结晶形式II的方法，其中所述有机溶剂包括醇类溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备结晶形式II的方法，其中所述有机溶剂包括异丙醇。
9.根据权利要求5所述的制备结晶形式II的方法，其中所述得到晶体的步骤包括冷却所述混合溶液、搅拌所述混合溶液和过滤所述混合溶液中的至少一个。
10.根据权利要求9所述的制备结晶形式II的方法，其中所述得到晶体的步骤包括将所述混合溶液冷却至0℃至10℃的温度。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至4中任一项所述的结晶形式II和药学上可接受的载体。
12.一种用于激动黑皮质素-4受体的功能的药物组合物，所述组合物包含根据权利要求1至4中任一项所述的结晶形式II和药学上可接受的载体。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗肥胖、糖尿病、炎症或勃起功能障碍。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR044510A1 (es) 2003-04-14 2005-09-14 Merck & Co Inc Procedimiento e intermedios para preparar acidos carboxilicos de pirrolidina
TWI332501B (en) 2006-07-14 2010-11-01 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
UA99555C2 (en) * 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
JP2014534439A (ja) * 2011-10-24 2014-12-18 アラーガン インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 結晶形態の迅速な同定および調製のためのプロセス
US11160891B2 (en) 2017-02-08 2021-11-02 Tilray, Inc. Methods and apparatus for low-pressure radiant energy processing of cannabis
KR102485182B1 (ko) * 2019-11-07 2023-01-06 주식회사 엘지화학 멜라노코르틴-4 수용체 작용제
MX2023004655A (es) * 2020-10-29 2023-05-18 Lg Chemical Ltd Forma cristalina i del compuesto agonista de receptor de melanocortina y metodo de preparacion para la misma.
JP2023548165A (ja) * 2020-10-29 2023-11-15 エルジー・ケム・リミテッド メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の結晶形ｉｉｉおよびその製造方法
PE20240124A1 (es) * 2020-10-29 2024-01-22 Lg Chemical Ltd Forma cristalina ii del compuesto agonista de receptor de melanocortina y metodo de preparacion para la misma
WO2022092914A1 (ko) * 2020-10-29 2022-05-05 주식회사 엘지화학 멜라노코르틴 수용체 작용제 화합물의 결정형 ⅳ 및 이의 제조방법

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