JP2023548165A - メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の結晶形ｉｉｉおよびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、化学式１で表される化合物の結晶形ＩＩＩ、その製造方法およびこれを含む薬学的組成物に関する。本発明の化学式１で表される化合物の結晶形ＩＩＩは、ＸＲＤパターン、ＤＳＣプロファイルおよび／またはＴＧＡプロファイルによって特性化することができる。
Description
本出願は、２０２０年１０月２９日付けの韓国特許出願第１０－２０２０－０１４２３９８号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されている全ての内容は、本明細書の一部として組み込まれる。
本発明は、メラノコルチン受容体に対する優れた亢進活性を示す新規化合物の結晶形ＩＩＩ、その製造方法およびこれを含む薬学的組成物に関する。
レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）タンパク質は、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）によって分泌するホルモンであり、体内脂肪の含量の増加に伴い分泌量が増加し、視床下部（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ）で生成される様々な神経ペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）の機能を調節することで、食欲、体脂肪含量およびエネルギー代謝をはじめ、様々な生体内機能を調節する（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０４，６６１－６７１（２０００））。レプチンタンパク質による食欲と体重調節のシグナル伝達は、その下流（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ）に様々な要因の調節により行われ、その最も代表的なものが、メラノコルチン（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）、ＡｇＲＰ（ａｇｏｕｔｉｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）および神経ペプチドＹ（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ、ＮＰＹ）ホルモンである。
生体内のカロリー過多による結果として、血液内のレプチンの濃度が増加すると、脳下垂体（ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｇｌａｎｄ）でのプロオピオメラノコルチン（ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ；ＰＯＭＣ）タンパク質ホルモンの分泌は増加し、ＡｇＲＰとＮＰＹの生成は減少する。ＰＯＭＣ神経細胞から小さなペプチドホルモンであるａｌｐｈａ－ＭＳＨ（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）が生成され、このホルモンは、二次神経細胞のメラノコルチン－４受容体（Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＭＣ４Ｒ）アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）として、食欲減少を結果的に誘導する。一方、カロリー不足による結果として、レプチンの濃度が減少すると、ＭＣ４Ｒ拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）であるＡｇＲＰの発現が増加し、ＮＰＹの発現も増加して、結果的に食欲を増進させる。すなわち、レプチンの変化に応じて、ａｌｐｈａ－ＭＳＨホルモンとＡｇＲＰホルモンは、ＭＣ４Ｒに対して亢進と拮抗の役割を行うことで、食欲調節に関わる。
Ａｌｐｈａ－ＭＳＨホルモンは、ＭＣ４Ｒ以外に３つのＭＣＲ ｓｕｂｔｙｐｅにも結合して、様々な生理反応を誘導する。現在まで５種のＭＣＲ ｓｕｂｔｙｐｅが究明されており、そのうち、ＭＣ１Ｒの場合、主に皮膚細胞で発現し、メラニン色素調節（ｓｋｉｎｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）に関わり、ＭＣ２Ｒは、副腎（ａｄｒｅｎａｌ ｇｌａｎｄ）で主に発現し、グルココルチコイドホルモン（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ）の生成に関わると知られており、ＰＯＭＣから由来したＡＣＴＨ（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ）のみがそのリガンドである。中枢神経系で主に発現するＭＣ３ＲとＭＣ４Ｒは、食欲、エネルギー代謝および体内脂肪貯蔵効率調節などに関わり、様々な組織で発現するＭＣ５Ｒは、外分泌機能（ｅｘｏｃｒｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を調節すると知られている（Ｗｉｋｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ４２（５）３９３－４２０（２０００））。特に、ＭＣ４Ｒ受容体の活性化は、食欲の減少とエネルギー代謝の増加を誘導することで、体重を効率的に減少させる効果を示すことから、肥満治療剤の開発の主な作用点として立証されている（Ｒｅｖｉｅｗ：Ｗｉｋｂｅｒｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３７５，２９５－３１０（１９９９））；Ｗｉｋｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ４２（５）３９３－４２０（２０００）；Ｄｏｕｇｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ ４５０，９３－１０９（２００２）；Ｏ’Ｒａｈｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ １０，３５１－３５２（２００４））。
食欲と体重調節において、ＭＣ４Ｒの役割は、アグーチ（ａｇｏｕｔｉ）タンパク質の異常発現動物モデル（ａｇｏｕｔｉ ｍｏｕｓｅ）実験により一次的に立証された。アグーチマウス（Ａｇｏｕｔｉ ｍｏｕｓｅ）の場合、遺伝的変異によってアグーチ（ａｇｏｕｔｉ）タンパク質が中枢神経系にも高い濃度で発現し、視床下部でＭＣ４Ｒの拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の役割を果たすことで、肥満を誘導することが明らかになっている（Ｙｅｎ，ＴＴ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．８，４７９－４８８（１９９４）；Ｌｕ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３７１，７９９－８０２（１９９４））。以降の研究結果では、視床下部神経で、実際、アグーチ（ａｇｏｕｔｉ）タンパク質と類似のＡｇＲＰ（ａｇｏｕｔｉ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）が発現することが観察され、これらもＭＣ４Ｒに対する拮抗剤として食欲調節に関わると知られている（Ｓｈｕｔｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１１，５９３－６０２（１９９７）；Ｏｌｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８，１３５－１３８（１９９７））。
生体内のＭＣ４Ｒアゴニストであるａｌｐｈａ－ＭＳＨを動物に対して大脳投与すると、食欲を減少する効果が示され、これに対して、ＭＣ４Ｒ拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）であるＳＨＵ９１１９（ｐｅｐｔｉｄｅ）またはＨＳ０１４（ｐｅｐｔｉｄｅ）を処理すると、食欲をまた増加させる現象が観察されている（Ｋａｓｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２４５，９０－９３（１９９８））。それだけでなく、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ ＩＩ（ＭＴＩＩ、Ａｃ－Ｎｌｅ－ｃ［Ａｓｐ－Ｈｉｓ－ＤＰｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ］－ＮＨ２）とその類似のアゴニストであるＨＰ２２８を用いた動物試験において、大脳、腹腔または皮下投与の後、食欲抑制、体重減少、エネルギー代謝の増加の効能などが確認されている（Ｔｈｉｅｌｅ Ｔ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７４（１ Ｐｔ ２），Ｒ２４８－５４（１９９８）；Ｌｅｅ Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ １２，Ａ５５２（１９９８）；Ｍｕｒｐｈｙ Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ８９，２７３－８２（２０００））。これとは逆に、代表的なＳＨＵ９１１９を動物に投与すると、顕著且つ継続した飼料摂取および体重増加を示し、ＭＣＲアゴニストが肥満治療剤になることができるという薬理学的な証拠を提供する。ＭＴＩＩ投与時に著しく現れる食欲減少効果が、ＭＣ４Ｒ ＫＯ（ｋｎｏｃｋ－ｏｕｔ）マウスでは現れないが、この実験結果は、食欲減少効果が、主に、ＭＣ４Ｒの活性化により行われていることをまた証明する（Ｍａｒｓｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２１，１１９－１２２（１９９９））。
現在まで開発されている肥満治療剤としては、中枢神経系に作用する食欲抑制剤が主な種類であり、中でも、神経シグナル伝達物質（ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）の作用を調節する薬物がほとんどであった。その例としては、ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎ ａｇｅｎｔであるフェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）およびマジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）と、ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ａｇｅｎｔであるフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）およびシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）などがある。しかし、前記神経シグナル伝達物質調節剤の場合は、数多いｓｕｂｔｙｐｅ受容体により、食欲阻害の他に様々な生理作用にも広範な影響を及ぼす。したがって、前記調節剤の場合、各ｓｕｂｔｙｐｅ別に選択性が欠如し、長期間投与すると、様々な副作用が伴われる大きな欠点がある。
一方、メラノコルチンアゴニストは、神経シグナル伝達物質ではなく、神経ペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）であり、ＭＣ４Ｒ遺伝子ＫＯマウスにおいてエネルギー代謝以外の他の機能はすべて正常である点からみて、他の生理機能に対する影響なしに、食欲阻害による体重減少のみを誘導することができるという点で作用点としての利点を有する。特に、その受容体が、現在まで開発されている新薬作用点のうち最も成功的な範疇に属するＧ－タンパク質結合受容体（Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧＰＣＲ）として、ｓｕｂｔｙｐｅ受容体に対する選択性の確保が相対的に容易であるという面が、既存の作用点とは大きく区別される。
このようなメラノコルチン受容体を作用点として活用した例として、国際公開番号ＷＯ２００８／００７９３０号およびＷＯ２０１０／０５６０２２号では、メラノコルチン受容体のアゴニストとしての化合物を開示している。
また、本発明の発明者らは、鋭意研究を重ねて、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対する選択的な亢進活性に優れた下記化学式１の新規な化合物およびその製造方法を発明している（韓国出願番号第１０－２０１９－０１４１６４９号（２０１９．１１．０７．出願））。
一方、薬学的に活性である成分の結晶構造は、時にはその薬物の化学的安定性に影響を及ぼす。相違する結晶化条件および貯蔵条件は、その化合物の結晶構造を変化させる可能性があり、時には異なる形態の結晶形が伴われる生産を引き起こす可能性がある。一般的に、無定形薬物生成物は、規則的な結晶構造を有しておらず、時には不良な生成物安定性、より小さい粒子径、難しい濾過、凝集しやすさおよび不良な流動性といったその他の欠陥を有する。したがって、生成物の様々な物性を改善する必要がある。このように、一つの化合物に対して、高純度および良い化学的安定性を有する結晶構造について研究する必要がある。
本発明の目的は、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対する選択的な亢進活性に優れた無定形の新規な化合物またはその塩を提供することである。
本発明の他の目的は、前記新規な化合物の安定した結晶形を含む薬学的組成物を提供することである。
上記目的を達成するために、
一側面において、本発明は、下記化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物の結晶形ＩＩＩであって、
Ｘ線粉末回折パターンで、下記回折角（２θ値）：６．６２±０．２゜、７．４４±０．２゜、９．１８±０．２゜、９．８９±０．２゜、１０．８３±０．２゜、１１．４２±０．２゜、１２．９２±０．２゜、１４．６１±０．２゜、１５．３６±０．２゜、１５．７９±０．２゜、１５．９５±０．２゜、１７．３７±０．２゜、１８．２０±０．２゜、１８．９９±０．２゜、１９．３４±０．２゜、１９．６９±０．２゜、２０．４０±０．２゜、２１．６６±０．２゜、２１．９８±０．２゜、２２．４５±０．２゜、２２．８５±０．２゜、２４．６６±０．２゜、２５．５２±０．２゜、２６．５５±０．２゜、２８．０８±０．２゜、２９．３１±０．２゜および２９．５４±０．２゜から選択される３個以上、５個以上、７個以上、９個以上または１０個以上の特徴的なピークを有する、結晶形ＩＩＩを提供する。
一側面において、本発明は、下記化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物の結晶形ＩＩＩであって、
Ｘ線粉末回折パターンで、下記回折角（２θ値）：６．６２±０．２゜、７．４４±０．２゜、９．１８±０．２゜、９．８９±０．２゜、１０．８３±０．２゜、１１．４２±０．２゜、１２．９２±０．２゜、１４．６１±０．２゜、１５．３６±０．２゜、１５．７９±０．２゜、１５．９５±０．２゜、１７．３７±０．２゜、１８．２０±０．２゜、１８．９９±０．２゜、１９．３４±０．２゜、１９．６９±０．２゜、２０．４０±０．２゜、２１．６６±０．２゜、２１．９８±０．２゜、２２．４５±０．２゜、２２．８５±０．２゜、２４．６６±０．２゜、２５．５２±０．２゜、２６．５５±０．２゜、２８．０８±０．２゜、２９．３１±０．２゜および２９．５４±０．２゜から選択される３個以上、５個以上、７個以上、９個以上または１０個以上の特徴的なピークを有する、結晶形ＩＩＩを提供する。
前記化学式１中、
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。
前記化学式１の化合物は、非対称炭素中心と非対称軸または非対称平面を有することができ、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、部分立体異性体混合物および個々の部分立体異性体として存在することができ、これらのすべての異性体および混合物は、前記化学式１の化合物の範囲に含まれる。
本明細書において、便宜上、別段の定めがない限り、化学式１の化合物は、化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その異性体およびその溶媒和物をすべて含む意味で使用される。
本発明による一具体例において、前記化学式１のＲ１は、Ｃ２～Ｃ５アルキルである。本発明による他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、直鎖または分岐状Ｃ２～Ｃ５アルキル、例えば、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明による他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、Ｃ２またはＣ３アルキルである。本発明による他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、直鎖または分岐状Ｃ２またはＣ３アルキル、例えば、エチル、ｎ－プロピルまたはｉｓｏ－プロピルである。
本発明による一具体例において、前記薬学的に許容可能な塩は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、卜リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのスルホン酸などにより形成された酸付加塩を含むが、これに制限されるものではない。
本発明による一具体例において、前記溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）は、水和物；メタノール、エタノール、２－プロパノール、１，２－プロパンジオール、１，３－プロパンジオール、ｎ－ブタノール、１，４－ブタンジオール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸、アセトン、ブチルアセテート、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ｔ－ブチルアセテート、イソブチルアセテート、メチルエチルケトン、２－ペンタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、トルエンおよびこれらの混合物などの有機溶媒との溶媒和物を含むことができる。
本発明による一具体例において、前記結晶形ＩＩＩは、化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩の結晶形であることができる。
前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩は、下記化学式２の塩酸塩化合物であることができる。
前記化学式２中、Ｒ２は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。
本発明によるさらに他の具体例において、前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩は、下記化学式３のＮ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド塩酸塩であることができる。
本発明による他の具体例において、前記結晶形ＩＩＩは、化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、具体的には、水和物の結晶形であることができる。
より具体的には、前記結晶形ＩＩＩは、化学式１の化合物の塩酸塩の水和物の結晶形であることができる。
本発明による一具体例において、前記結晶形ＩＩＩは、下記化学式４の化合物の結晶形であることができる。
本発明による結晶形ＩＩＩは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）分析時に、６．６２±０．２゜、７．４４±０．２゜、９．１８±０．２゜、９．８９±０．２゜、１０．８３±０．２゜、１１．４２±０．２゜、１２．９２±０．２゜、１４．６１±０．２゜、１５．３６±０．２゜、１５．７９±０．２゜、１５．９５±０．２゜、１７．３７±０．２゜、１８．２０±０．２゜、１８．９９±０．２゜、１９．３４±０．２゜、１９．６９±０．２゜、２０．４０±０．２゜、２１．６６±０．２゜、２１．９８±０．２゜、２２．４５±０．２゜、２２．８５±０．２゜、２４．６６±０．２゜、２５．５２±０．２゜、２６．５５±０．２゜、２８．０８±０．２゜、２９．３１±０．２゜および２９．５４±０．２゜から選択される３個以上、５個以上、７個以上、９個以上または１０個以上の特徴的なピークを示す。
本発明による一具体例において、前記結晶形ＩＩＩは、図４に示したＸＲＤパターンを有することができる。
本発明による結晶形ＩＩＩは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルで、４０～１７０℃で２個の吸熱ピークが示され、２２０℃以上で分解による吸熱ピークが示される。
本発明による一具体例において、前記結晶形ＩＩＩは、図５に示したＤＳＣプロファイルを有することができる。
本発明による結晶形ＩＩＩは、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルで、１６０℃以下の温度で加熱する時に、１５％以下、例えば、１％～１５％、１％～１０％、５％～１０％または７％の重量損失を有することができる。
本発明による一具体例において、前記結晶形ＩＩＩは、図６に示したＴＧＡプロファイルを有することができる。
本発明による結晶形ＩＩＩは、安定性試験結果（ＨＰＬＣ）、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）および過酷条件（８０℃）で４週間化学的安定性を示したことから、熱および湿度に安定した結晶形であることが分かる。
本明細書において、
Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ ｓｙｓｔｅｍ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｔｄを用いて行った結果を示す。
Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ ｓｙｓｔｅｍ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｔｄを用いて行った結果を示す。
示差走査熱量（ＤＳＣ）分析は、ＤＳＣ１，Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＡＧ、を用いて行った結果を示す。
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＧＡ／ＤＳＣ １，Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＡＧを用いて行った結果を示す。
安定性分析は、ＨＰＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃを用いて行った結果を示す。
前記結晶形ＩＩＩは、粗製の化学式１の化合物、無定形の化学式１の化合物または化学式１の化合物の他の結晶形に比べて純度がさらに高いことができ、物理的および化学的にさらに安定していることができる。
それだけでなく、前記化学式１の化合物の結晶形ＩＩＩは、公知のメラノコルチン－４－受容体アゴニストに比べて、メラノコルチン－４受容体に対する亢進能力、肥満、糖尿、炎症、勃起不全などの疾病に対する予防または治療効果がさらに優れていることができるが、本発明の効果がこれに制限されるものではない。
他の側面において、本発明は、結晶化溶媒に前記化学式１の化合物を溶解させて混合溶液を製造するステップと、前記混合溶液から結晶を取得するステップとを含む、結晶形ＩＩＩの製造方法を提供する。
先ず、前記化学式１で表される化合物を結晶化溶媒に溶解させる。
前記結晶形ＩＩＩの製造のための、前記化学式１の化合物は、化学式１の化合物、その塩、その異性体、またはこれらの溶媒和物であることができる。
前記化学式１の化合物は、韓国出願番号第１０－２０１９－０１４１６４９号（２０１９年１１月０７日出願）の明細書に記載の製造方法によって取得されることができる。
前記結晶化溶媒は、化合物の結晶化のための適切な溶媒であれば、特に制限なく使用可能である。一具体例において、前記結晶化溶媒は、水および極性非プロトン性有機溶媒の混合物を含む。
前記極性非プロトン性有機溶媒は、エチルアセテート（Ｅｔｈｙｌ Ａｃｅｔａｔｅ）、メチルイソブチルケトン（Ｍｅｔｈｙｌ ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｋｅｔｏｎｅ）、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）またはこれらの混合物を含むことができる。
本発明による一具体例において、前記極性非プロトン性有機溶媒は、エチルアセテートを含むことができる。
本発明による一具体例において、前記結晶化溶媒は、水および極性非プロトン性有機溶媒が１５：１～１：１５の体積比で混合された混合溶媒であることができ、具体的には、１０：１～１：１０、８：１～１：８、１：１～１：１０、１：３～１：８、１：５～１：７、１：６．５～１：６．８、または１：６．７の体積比で混合された混合溶媒であることができる。
前記化学式１の化合物１ｇに対して、結晶化溶媒は、０．５～５ｍＬ、０．７～３ｍＬ、０．８～２ｍＬ、０．９～１．５ｍＬ、１～１．５ｍＬ、１．０～１．３ｍＬまたは１．１５ｍＬを使用することができる。
前記化学式１の化合物の結晶化溶媒への溶解は、３０～８５℃、具体的には、３５～８０℃、４０～７５℃、４５～７０℃、５０～６５℃、または６０℃で攪拌なしにまたは攪拌の下で行われることができる。
本発明による一具体例において、前記化学式１の化合物１ｇに対して、ＥｔＯＡｃ１ｍＬおよび蒸留水０．１５ｍＬを用いて、６０℃で、化学式１の化合物が溶解された混合溶液を取得することができる。
次に、前記化学式１の化合物が溶解された混合溶液から結晶を取得するステップを含む。前記結晶の取得は、例えば、溶液を冷却させるか、溶液に酸を滴加して沈殿物を形成するか、溶媒を蒸発させるか、逆溶媒を添加して過飽和させるか、スラリー転換などの方法を使用することで行われることができる。
本発明による一具体例において、前記結晶化ステップは、前記混合溶液を冷却することを含むことができる。前記冷却は、前記酸が滴加された混合溶液の温度が０℃～５℃になるように行うことであり得る。具体的には、前記冷却は、前記混合溶液の温度が０℃～３℃になるように行うことであり得る。
また、前記結晶化ステップは、前記混合溶液を攪拌することを含むことができる。前記攪拌は、公知の手段で行うことができ、攪拌時間は、これに制限されるものではないが、例えば、１５時間以上５０時間以下、具体的には、１５時間～５０時間、１５時間～４５時間、１５時間～４０時間、１５時間～３５時間、２０時間～３０時間、２３時間～２８時間または２５時間行うことができる。
本発明による他の具体例において、前記混合溶液を冷却し、冷却した混合溶液の温度を維持しながら攪拌して形成された沈殿物を濾過および洗浄して結晶を取得することができる。
本発明によるさらに他の具体例において、前記混合溶液の冷却の前、冷却の後または冷却と同時に、または攪拌の前、攪拌の後または攪拌と同時に、混合溶液に非極性有機溶媒を添加するステップをさらに含むことができる。前記非極性有機溶媒を添加して結晶化粒子の生成速度を増加させることで取得される結晶形ＩＩＩの収率または生産安定性を優秀にすることができるが、本発明がこれに限定されるものではない。前記非極性有機溶媒は、非極性特性を有する有機溶媒であれば、特に制限なく使用可能であるが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、四塩化炭素、ベンゼン、クロロホルムなどを使用することができる。本発明による一具体例において、前記混合溶液から結晶化時に溶液にヘプタン（ｈｅｐｔａｎｅ）を投入するステップを含むことができる。
前記のように取得された結晶形ＩＩＩは、粗製の化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物または化学式１の任意の結晶形に比べて純度がさらに高いことができ、物理的および化学的にさらに安定していることができるが、本発明の効果がこれに制限されるものではない。
さらに他の側面において、本発明は、（ｉ）前記結晶形ＩＩＩ；および（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
本発明による結晶形ＩＩＩは、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対して優れた亢進作用を示すことから、また、本発明は、上述の結晶形ＩＩＩを有効成分として含むメラノコルチン受容体の機能亢進用薬学的組成物を提供することができる。具体的には、前記薬学的組成物は、メラノコルチン－４受容体機能亢進用組成物であることができる。
また、前記薬学的組成物は、肥満、糖尿、炎症および勃起不全症に対する予防または治療に優れた効果を示すことができ、肥満の予防または治療用、糖尿の予防または治療用、炎症の予防または治療用、または勃起不全の予防または治療用組成物であることができるが、本発明の用途がこれらの疾病にのみ制限されるものではない。
本明細書において、「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、細胞または組織内への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。
本発明の結晶形ＩＩＩを臨床的な目的で投与する時に、単一容量または分離容量で宿主に投与される総一日容量は、体重１ｋｇ当たり０．０１～１０ｍｇの範囲が好ましいが、個々の患者に対する特異的な容量水準は、使用される特定の化合物、患者の体重、性別、健康状態、食餌、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤混合および疾患の重症度などに応じて変化することができる。
本発明の結晶形ＩＩＩは、目的に応じて、如何なる経路でも投与可能である。例えば、本発明の無定形の化合物は、注射または経口投与が可能である。
本発明の薬学的組成物は、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、粒剤、シロップまたはエマルジョンのような様々な経口投与の形態であることができ、または筋肉内、静脈内または皮下投与のための注射用製剤のような非経口投与の形態であることができる。
注射用製剤は、公知の技術に応じて、好適な分散剤、湿潤剤、懸濁剤、または賦形剤を使用して製造することができる。
本発明の薬学的製剤に使用可能な賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、芳香剤などが含まれることができるが、これに制限されない。例えば、賦形剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギニン酸、ナトリウムアルギニン酸塩、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、ストロベリーエッセンス、バニラ香などが使用されることができる。
本発明の薬学的組成物が経口投与の形態である場合、使用される担体の例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルクなどが挙げられるが、これに制限されない。
本発明の薬学的組成物が注射用製剤の形態である場合、前記担体としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、疑似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリドなどが挙げられるが、これに制限されない。
さらに他の側面において、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）の機能亢進の用途で使用するための上述の結晶形ＩＩＩを提供する。
一実施形態において、肥満、糖尿、炎症または勃起不全の治療または予防用途に使用するための、上述の結晶形ＩＩＩを提供する。
さらに他の側面において、上述の結晶形ＩＩＩを対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含むメラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）の機能亢進方法を提供する。
さらに他の側面において、上述の結晶形ＩＩＩを対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む肥満、糖尿、炎症または勃起不全を治療する方法を提供する。
本発明による結晶形ＩＩＩは、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対して優れた亢進作用を示すことから、肥満、糖尿、炎症および勃起不全症に対する予防または治療に有用に使用されることができる。
本発明による結晶形ＩＩＩは、メラノコルチン－４受容体に対するｏｎ－ｔａｒｇｅｔ効果を示すことから、体重減少および食餌減少効果を示し、且つ不安および憂鬱に影響を及ぼさず、ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ）阻害に対する副作用や突然変異の誘発のような安定性の問題なく投与が可能である。
また、本発明による結晶形ＩＩＩは、粗製の化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物または化学式１の任意の他の結晶形に比べて、純度、収率、物理的および化学的安定性に優れる。
具体的には、前記結晶形ＩＩＩは、粗製の化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物または化学式１の任意の他の結晶形に比べて、溶解性、貯蔵安定性、生成安定性に優れることができる。
以下、製造例および実施例を参照して、本発明をさらに具体的に説明する。ただし、これらの実施例は、本発明の例示であって、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。
製造例１：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩の製造
下記ステップＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの過程を経て標題化合物を得た。
ステップＡ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
窒素の下で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４８．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ'－ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１９．５ｇ、３００ｍｌ）を添加した。８０℃で１６時間攪拌を行い、反応溶媒を減圧濃縮させた後、水を添加し、エチルアセテートで二回抽出をした。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製の（ｃｒｕｄｅ）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３９．５９ｇ、９８％）を取得し、精製なしに次のステップで使用した。
窒素の下で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４８．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ'－ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１９．５ｇ、３００ｍｌ）を添加した。８０℃で１６時間攪拌を行い、反応溶媒を減圧濃縮させた後、水を添加し、エチルアセテートで二回抽出をした。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製の（ｃｒｕｄｅ）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３９．５９ｇ、９８％）を取得し、精製なしに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 271 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43-4.37 (m, 1H), 4.35-4.27 (br, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43-4.37 (m, 1H), 4.35-4.27 (br, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H)
ステップＢ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
前記ステップＡで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２４．５９ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶解した後、０℃で１Ｍトリメチルホスフィンテトラヒドロ溶液（１０９．２ｍｌ、１０９．２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。同一温度で１時間攪拌をした後、常温で３時間攪拌をした。反応溶媒を減圧濃縮させた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）を入れて３０分程度攪拌をさせた。層分離をし、ジクロロメタンでもう一度抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、９３％）を取得し、精製なしに次のステップで使用した。
前記ステップＡで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２４．５９ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶解した後、０℃で１Ｍトリメチルホスフィンテトラヒドロ溶液（１０９．２ｍｌ、１０９．２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。同一温度で１時間攪拌をした後、常温で３時間攪拌をした。反応溶媒を減圧濃縮させた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）を入れて３０分程度攪拌をさせた。層分離をし、ジクロロメタンでもう一度抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、９３％）を取得し、精製なしに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 245 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s,1.2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.58-2.47 (m,1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s,1.2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.58-2.47 (m,1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H)
ステップＣ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
前記ステップＢで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶解し、４－メチルシクロヘキサノン（９．５ｍｌ、１０１．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．８ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１６時間攪拌をした。反応溶媒を減圧濃縮させ、水を添加し、エチルアセテートで二回抽出をした。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２２．９ｇ、８０％）を得た。
前記ステップＢで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶解し、４－メチルシクロヘキサノン（９．５ｍｌ、１０１．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．８ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１６時間攪拌をした。反応溶媒を減圧濃縮させ、水を添加し、エチルアセテートで二回抽出をした。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２２．９ｇ、８０％）を得た。
MS [M+H] = 341 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.69-2.60 (br, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.62-1.35 (m, 8H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H), 0.96 (d, 3H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.69-2.60 (br, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.62-1.35 (m, 8H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H), 0.96 (d, 3H)
ステップＤ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
前記ステップＣで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３７．２９ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（６１．１ｍｌ、４３８．１ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃でイソブチリルクロリド（１１．７ｍｌ、２１９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。常温で１６時間攪拌をさせた後、反応溶媒を減圧濃縮させてから炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、エチルアセテートで二回抽出をした。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８．７９ｇ、８６％）を得た。
前記ステップＣで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３７．２９ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（６１．１ｍｌ、４３８．１ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃でイソブチリルクロリド（１１．７ｍｌ、２１９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。常温で１６時間攪拌をさせた後、反応溶媒を減圧濃縮させてから炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、エチルアセテートで二回抽出をした。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８．７９ｇ、８６％）を得た。
MS [M+H] = 411 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.10 (dd, 6H), 0.99 (d, 3H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.10 (dd, 6H), 0.99 (d, 3H)
ステップＥ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩の製造
前記ステップＤで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３４．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解した後、０℃で、４Ｎ塩酸１，４－ジオキサン溶液（８２．８ｍｌ、３３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。常温で６時間攪拌させた後、反応溶媒を減圧濃縮して、ｃｒｕｄｅ（２８．７ｇ、９９％）を取得し、精製なしに次のステップで使用した。
前記ステップＤで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３４．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解した後、０℃で、４Ｎ塩酸１，４－ジオキサン溶液（８２．８ｍｌ、３３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。常温で６時間攪拌させた後、反応溶媒を減圧濃縮して、ｃｒｕｄｅ（２８．７ｇ、９９％）を取得し、精製なしに次のステップで使用した。
MS[M+H] = 311 (M+1)
製造例２：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸の製造
国際公開番号ＷＯ２００４／０９２１２６号に記載の方法で標題化合物を得た。
MS[ M+H] = 282 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.33 (m, 4H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.33 (m, 4H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
製造例３：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの製造
下記ステップＡ、ＢおよびＣの過程を経て標題化合物を得た。
ステップＡ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレートの製造
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（２８．７ｇ、８２．７３ｍｍｏｌ）、製造例２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２４．５ｇ、８６．８７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．２ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１５．７ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ'－ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ'－ジイソプロピルエチルアミン（７２．０ｍｌ、４１３．６６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。常温で１６時間攪拌を行い、反応溶媒を減圧濃縮させた後、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を入れてエチルアセテートで二回抽出をした。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で二回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（４１．１９ｇ、８７％）を得た。
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（２８．７ｇ、８２．７３ｍｍｏｌ）、製造例２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２４．５ｇ、８６．８７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．２ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１５．７ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ'－ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ'－ジイソプロピルエチルアミン（７２．０ｍｌ、４１３．６６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。常温で１６時間攪拌を行い、反応溶媒を減圧濃縮させた後、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を入れてエチルアセテートで二回抽出をした。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で二回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（４１．１９ｇ、８７％）を得た。
MS [M+H] = 575 (M+1)
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸の製造
前記ステップＡで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（３９．４ｇ、６８．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍｌ）に溶解した後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５７．２ｍｌ、３４３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１６時間攪拌を行い、６Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５程度に調整した後、反応溶液を減圧濃縮させた。濃縮液をジクロロメタンで溶解した後、溶解されない固体は、紙フィルタで濾過した。濾過液を減圧濃縮して、粗製の標題化合物（３８．４ｇ、９９％）を取得し、精製なしに次のステップで使用した。
前記ステップＡで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（３９．４ｇ、６８．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍｌ）に溶解した後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５７．２ｍｌ、３４３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１６時間攪拌を行い、６Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５程度に調整した後、反応溶液を減圧濃縮させた。濃縮液をジクロロメタンで溶解した後、溶解されない固体は、紙フィルタで濾過した。濾過液を減圧濃縮して、粗製の標題化合物（３８．４ｇ、９９％）を取得し、精製なしに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 561 (M+1)
ステップＣ：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの製造
前記ステップＢで得られた（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸（３８．４ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．４ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１３．０ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ'－ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解した後、順にモルホリン（５．９ｍｌ、６８．８０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ'－ジイソプロピルエチルアミン（５９．７ｍｌ、３４３．０２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。常温で１６時間攪拌を行い、反応溶液を減圧濃縮させた後、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を入れてエチルアセテートで二回抽出をした。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で二回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾過液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド（３７．０５ｇ、８６％）を得た。
前記ステップＢで得られた（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸（３８．４ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．４ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１３．０ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ'－ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解した後、順にモルホリン（５．９ｍｌ、６８．８０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ'－ジイソプロピルエチルアミン（５９．７ｍｌ、３４３．０２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。常温で１６時間攪拌を行い、反応溶液を減圧濃縮させた後、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を入れてエチルアセテートで二回抽出をした。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で二回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾過液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド（３７．０５ｇ、８６％）を得た。
MS [M+H] = 630 (M+1)
製造例４：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド塩酸塩の無定形化合物の製造
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）１ｇを基準に、ＭＢＴＥ１９ｍＬを使用して、２５℃で、化合物（ＭＣ７０）を溶解した。溶解を完了した後、ヘプタン（ｈｅｐｔａｎｅ）１ｍＬを投入してから、－５～０℃で冷却した。設定温度に逹した後、４Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを１当量滴加してから、約９０分間攪拌して濾過し、標題化合物（ＭＣ７１）を取得した。（収率：約９０％）
製造例４の化合物に対するＸＲＤ（図１）、ＤＳＣ（図２）およびＴＧＡ（図３）分析結果をそれぞれ図１～図３に添付し、分析結果、無定形化合物であることが確認された。ＸＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡそれぞれの分析方法は、以下の実施例１に対する実験例において後述するとおりである。
実施例１．
Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド塩酸塩の水和物の結晶形ＩＩＩの製造
Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド塩酸塩の水和物の結晶形ＩＩＩの製造
前記で製造した製造例４の化合物（ＭＣ７１）１ｇを、ＥｔＯＡｃ１ｍＬおよび蒸留水０．１５ｍＬを使用して、６０℃で溶解した。溶解を完了した後、３℃で冷却して温度を維持しながら２５時間電磁式攪拌機を使用して攪拌した後、窒素加圧濾過して、標題の結晶形ＩＩＩを取得した。（収率：約８０％）
比較例１
前記で製造した製造例４の化合物（ＭＣ７１）１ｇを、ＥｔＯＡｃ１ｍＬを使用して、常温で溶解した。溶解を完了した後、電磁式攪拌機で、約４３時間攪拌したが、実施例１のような結晶が取得されなかった。
前記で製造した製造例４の化合物（ＭＣ７１）１ｇを、ＥｔＯＡｃ１ｍＬを使用して、常温で溶解した。溶解を完了した後、電磁式攪拌機で、約４３時間攪拌したが、実施例１のような結晶が取得されなかった。
実験例１．ＸＲＤ評価
粉末ＸＲＤ回折パターンは、固相検出器としてｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｉｚｅｄ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｓｏｕｒｃｅとＮｉフィルタ（ｆｉｌｔｅｒ）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ ｓｙｓｔｅｍを使用して、以下の方法で取得した。
粉末ＸＲＤ回折パターンは、固相検出器としてｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｉｚｅｄ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｓｏｕｒｃｅとＮｉフィルタ（ｆｉｌｔｅｒ）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ ｓｙｓｔｅｍを使用して、以下の方法で取得した。
約２０～３０ｍｇの試料をガラス試料ホルダ（ｇｌａｓｓ ｓａｍｐｌｅ ｈｏｌｄｅｒ）に平坦な表面を有するように均一にして載せた後、機器のｇｅｎｅｒａｔｏｒを４５ｋＶ（ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ）、４０ｍＡ（ｆｉｌａｍｅｎｔ ｅｍｉｓｓｉｏｎ）に設定してから、ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ（ｎｏｔ－ｓｐｉｎ）で測定した。０．０２６゜のステップサイズ（ｓｔｅｐ ｓｉｚｅ）および５１秒のＴｉｍｅ ｐｅｒ ｓｔｅｐの条件で４～４０゜範囲のブラッグ（Ｂｒａｇｇ）角（２θ）を測定した。
取得した結晶形ＩＩＩをＸＲＤで測定した結果を図４に図示した。
図４に示したスペクトルから確認されるように、本発明による結晶形ＩＩＩは、６．６２゜、７．４４゜、９．１８゜、９．８９゜、１０．８３゜、１１．４２゜、１２．９２゜、１４．６１゜、１５．３６゜、１５．７９゜、１５．９５゜、１７．３７゜、１８．２０゜、１８．９９゜、１９．３４゜、１９．６９゜、２０．４０゜、２１．６６゜、２１．９８゜、２２．４５゜、２２．８５゜、２４．６６゜、２５．５２゜、２６．５５゜、２８．０８゜、２９．３１゜および２９．５４゜で特性ピーク（２θ）を示し、ＸＲＤの具体的な値は、下記表１に示した。
実験例２．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ１ ｓｙｓｔｅｍを使用してＤＳＣを測定した。約２～５ｍｇの試料を秤量し、４０μＬ Ａｌ ｃｒｕｃｉｂｌｅ（ｆｌａｔ－ｂｏｔｔｏｍｅｄ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｐａｎ ｗｉｔｈ ｏｎｅ ｐｉｎ－ｈｏｌｅ ｌｉｄ）に入れて１個のピンホール（ｐｉｎ ｈｏｌｅ）を形成する。次に、試料を１０℃／ｍｉｎの速度で２５℃から３５０℃まで加熱してＤＳＣを測定する。測定する間に、装置の内部に７０ｍＬ／ｍｉｎの速度で窒素ガスを供給して酸素および他の気体の流入を防ぐ。データの収集および評価は、ソフトウェアＳＴＡＲｅを用いて行った。
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ１ ｓｙｓｔｅｍを使用してＤＳＣを測定した。約２～５ｍｇの試料を秤量し、４０μＬ Ａｌ ｃｒｕｃｉｂｌｅ（ｆｌａｔ－ｂｏｔｔｏｍｅｄ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｐａｎ ｗｉｔｈ ｏｎｅ ｐｉｎ－ｈｏｌｅ ｌｉｄ）に入れて１個のピンホール（ｐｉｎ ｈｏｌｅ）を形成する。次に、試料を１０℃／ｍｉｎの速度で２５℃から３５０℃まで加熱してＤＳＣを測定する。測定する間に、装置の内部に７０ｍＬ／ｍｉｎの速度で窒素ガスを供給して酸素および他の気体の流入を防ぐ。データの収集および評価は、ソフトウェアＳＴＡＲｅを用いて行った。
取得した結晶形ＩＩＩをＤＳＣ測定した結果を図５に図示した。
図５から確認されるように、結晶形ＩＩＩは、約４２．３℃（Ｏｎｓｅｔ）で最初の吸熱ピークが観察され、約１２４．７℃（Ｏｎｓｅｔ）で二番目の吸熱ピークが観察された。約２２０℃の後、分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）による吸熱ピークが示された。温度値は、±５℃の誤差を有する。
実験例３．熱重量分析（ＴＧＡ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ １ ｍｏｄｕｌｅを使用してＴＧＡを測定した。約４～８ｍｇの試料を秤量し、１００μＬ Ａｌ ｃｒｕｃｉｂｌｅ（ｆｌａｔ－ｂｏｔｔｏｍｅｄ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｃｒｕｃｉｂｌｅｓ）に入れる。次に、試料を１０℃／ｍｉｎの速度で３０℃から３５０℃まで加熱してＴＧＡを測定する。測定する間に装置の内部に８０ｍＬ／ｍｉｎの速度で窒素ガスを供給して酸素および他の気体の流入を防ぐ。データの収集および評価は、ソフトウェアＳＴＡＲｅを用いて行った。
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ １ ｍｏｄｕｌｅを使用してＴＧＡを測定した。約４～８ｍｇの試料を秤量し、１００μＬ Ａｌ ｃｒｕｃｉｂｌｅ（ｆｌａｔ－ｂｏｔｔｏｍｅｄ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｃｒｕｃｉｂｌｅｓ）に入れる。次に、試料を１０℃／ｍｉｎの速度で３０℃から３５０℃まで加熱してＴＧＡを測定する。測定する間に装置の内部に８０ｍＬ／ｍｉｎの速度で窒素ガスを供給して酸素および他の気体の流入を防ぐ。データの収集および評価は、ソフトウェアＳＴＡＲｅを用いて行った。
取得した結晶形ＩＩＩをＴＧＡ測定した結果を図６に図示した。
図６から確認されるように、結晶形ＩＩＩは、１００℃未満の温度で、約２．４％の重量減少が観察された。次に、１１０～１５０℃で、約４．８％の重量減少が発生した。約２２０℃後、分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）による重量減少が発生した。温度値は、±５℃の誤差を有する。
実験例４．安定性評価
約１０～３０ｍｇの試料を加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）では開封状態で、過酷条件の場合、８０℃のオーブンで密閉状態で４週間保管した。当該試料を室温に保管した試料と比較するために、下記の表２の方法でＨＰＬＣ分析を行った。
約１０～３０ｍｇの試料を加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）では開封状態で、過酷条件の場合、８０℃のオーブンで密閉状態で４週間保管した。当該試料を室温に保管した試料と比較するために、下記の表２の方法でＨＰＬＣ分析を行った。
取得した結晶形ＩＩＩの安定性を評価した結果を下記表に示した。
上記の表３から確認することができるように、本発明による結晶形ＩＩＩは、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）および過酷条件（８０℃）で４週間化学的安定性を示したことから、熱および湿度に優れた安定性を示すことを確認した。
Claims (13)
- 下記化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物の結晶形ＩＩＩであって、
Ｘ線粉末回折パターンで、下記回折角（２θ値）：６．６２±０．２゜、７．４４±０．２゜、９．１８±０．２゜、９．８９±０．２゜、１０．８３±０．２゜、１１．４２±０．２゜、１２．９２±０．２゜、１４．６１±０．２゜、１５．３６±０．２゜、１５．７９±０．２゜、１５．９５±０．２゜、１７．３７±０．２゜、１８．２０±０．２゜、１８．９９±０．２゜、１９．３４±０．２゜、１９．６９±０．２゜、２０．４０±０．２゜、２１．６６±０．２゜、２１．９８±０．２゜、２２．４５±０．２゜、２２．８５±０．２゜、２４．６６±０．２゜、２５．５２±０．２゜、２６．５５±０．２゜、２８．０８±０．２゜、２９．３１±０．２゜および２９．５４±０．２゜から選択される３個以上の特徴的なピークを有する、結晶形ＩＩＩ
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。 - 前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩は、前記化合物の塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の結晶形ＩＩＩ。
- 前記化学式１の化合物の塩酸塩の溶媒和物の結晶形である、請求項１に記載の結晶形ＩＩＩ。
- 前記溶媒和物は、水和物である、請求項３に記載の結晶形ＩＩＩ。
- 下記化学式４の化合物の結晶形である、請求項４に記載の結晶形ＩＩＩ
- 請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の結晶形ＩＩＩの製造方法であって、
結晶化溶媒に、前記化学式１の化合物を溶解させて、混合溶液を製造するステップと、
前記混合溶液から結晶を取得するステップとを含む、結晶形ＩＩＩの製造方法。 - 前記結晶化溶媒は、水、極性非プロトン性有機溶媒またはその混合物を含む、請求項６に記載の結晶形ＩＩＩの製造方法。
- 前記極性非プロトン性有機溶媒は、エチルアセテート（Ｅｔｈｙｌ Ａｃｅｔａｔｅ）、メチルイソブチルケトン（Ｍｅｔｈｙｌ ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｋｅｔｏｎｅ）、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）またはこれらの混合物を含む、請求項７に記載の結晶形ＩＩＩの製造方法。
- 前記結晶化溶媒は、水および極性非プロトン性有機溶媒が１５：１～１：１５の体積比で混合された混合溶媒である、請求項７に記載の結晶形ＩＩＩの製造方法。
- 前記結晶化ステップは、前記混合溶液を冷却するステップを含む、請求項６に記載の結晶形ＩＩＩの製造方法。
- 請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の結晶形ＩＩＩ、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
- 請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の結晶形ＩＩＩおよび薬学的に許容可能な担体を含む、メラノコルチン－４受容体機能亢進用薬学的組成物。
- 前記組成物は、肥満、糖尿、炎症または勃起不全の予防または治療用である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
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