JP2024517270A - メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の硫酸塩の結晶形およびその製造方法 - Google Patents
メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の硫酸塩の結晶形およびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024517270A JP2024517270A JP2023568379A JP2023568379A JP2024517270A JP 2024517270 A JP2024517270 A JP 2024517270A JP 2023568379 A JP2023568379 A JP 2023568379A JP 2023568379 A JP2023568379 A JP 2023568379A JP 2024517270 A JP2024517270 A JP 2024517270A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystalline form
- compound
- formula
- present
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 144
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 25
- 239000000336 melanocortin receptor agonist Substances 0.000 title description 4
- 229940117029 Melanocortin receptor agonist Drugs 0.000 title 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 60
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 59
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 claims description 55
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 19
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 19
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 19
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000001796 Melanocortin 4 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 abstract description 3
- 102000008316 Type 4 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 description 18
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 18
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 18
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 16
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 12
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 108010072151 Agouti Signaling Protein Proteins 0.000 description 10
- 102000006822 Agouti Signaling Protein Human genes 0.000 description 10
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 10
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 10
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 description 8
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 8
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 8
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ORTUTLYEGOSCRP-ATNXLWBUSA-N (2s)-2-acetamido-n-[(3s,6s,13e)-14-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-(4h-imidazol-4-ylmethyl)-2,5,8,15-tetraoxo-1,4,9-triazacyclop Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC(=O)\C(NC(=O)[C@H](CC2C3=CC=CC=C3NC2)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](N)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C/CCCNC(=O)C[C@@H](C(N1)=O)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCCC)C1C=NC=N1 ORTUTLYEGOSCRP-ATNXLWBUSA-N 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOLQYMRFIIVPMQ-YUMQZZPRSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4s)-4-aminopyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](N)CN1C(=O)OC(C)(C)C IOLQYMRFIIVPMQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- BJQMWOSPZUZYNW-YUMQZZPRSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4s)-4-azidopyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](N=[N+]=[N-])CN1C(=O)OC(C)(C)C BJQMWOSPZUZYNW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 4
- 108700021677 Agouti-Related Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 4
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 4
- 241000484025 Cuniculus Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229940126661 MC4 antagonist Drugs 0.000 description 4
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 4
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 4
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010021820 SHU 9119 Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 4
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 3
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- JDKLPDJLXHXHNV-MFVUMRCOSA-N (3s,6s,9r,12s,15s,23s)-15-[[(2s)-2-acetamidohexanoyl]amino]-9-benzyl-6-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-12-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-3-(1h-indol-3-ylmethyl)-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-1,4,7,10,13,18-hexazacyclotricosane-23-carboxamide Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)C[C@@H](C(N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N1)=O)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCCC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 JDKLPDJLXHXHNV-MFVUMRCOSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXGDJXLJHBZELB-BDAKNGLRSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4r)-4-methylsulfonyloxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](OS(C)(=O)=O)CN1C(=O)OC(C)(C)C QXGDJXLJHBZELB-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- 102100022455 Adrenocorticotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102100037709 Desmocollin-3 Human genes 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 101000678419 Homo sapiens Adrenocorticotropic hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000968042 Homo sapiens Desmocollin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000978431 Homo sapiens Melanocortin receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001134060 Homo sapiens Melanocyte-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 101150110867 MC4R gene Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050009019 Melanocortin 4 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000030612 Melanocortin 5 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010088565 Melanocortin 5 receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100023726 Melanocortin receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YZYFLRZVCOOMPS-UHFFFAOYSA-N oxolane;trimethylphosphane Chemical compound CP(C)C.C1CCOC1 YZYFLRZVCOOMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000003900 secondary neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、化学式１で表される化合物の硫酸塩の結晶形、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。本発明の化学式１で表される化合物の硫酸塩の結晶形は、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、および／またはＴＧＡプロファイルによって特性化されることができる。
Description
本発明は、２０２１年５月７日に出願された韓国特許出願第１０－２０２１－００５９１３２号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は、本明細書の一部として組み込まれる。
本発明は、メラノコルチン受容体に対する優れた亢進活性を示す新規化合物の結晶形、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。
本発明は、メラノコルチン受容体に対する優れた亢進活性を示す新規化合物の結晶形、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。
レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）タンパク質は、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）により分泌されるホルモンであり、体内脂肪の含量の増加に伴ってその分泌量が増加し、視床下部（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ）で生成される様々な神経ペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）の機能を調節することで、食欲、体脂肪含量およびエネルギー代謝をはじめ、多様な生体内機能を調節する（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０４，６６１－６７１（２０００））。レプチンタンパク質による食欲と体重調節のシグナル伝逹は、その下流（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ）における多くの要因の調節により行われるが、その最も代表的なものが、メラノコルチン（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）、ＡｇＲＰ（ａｇｏｕｔｉｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）、および神経ペプチドＹ（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ、ＮＰＹ）ホルモンである。
生体内のカロリー過多による結果として、血液中のレプチンの濃度が増加すると、脳下垂体（ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｇｌａｎｄ）でのプロオピオメラノコルチン（ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ；ＰＯＭＣ）タンパク質ホルモンの分泌は増加し、ＡｇＲＰとＮＰＹの生成は減少する。ＰＯＭＣ神経細胞から小さなペプチドホルモンであるａｌｐｈａ－ＭＳＨ（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）が生成され、このホルモンは、二次神経細胞のメラノコルチン－４受容体（Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＭＣ４Ｒ）アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）として食欲減少を究極的に誘導する。これに対し、カロリー不足による結果として、レプチンの濃度が減少すると、ＭＣ４Ｒ拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）であるＡｇＲＰの発現が増加し、ＮＰＹの発現も増加して、究極的に食欲を増進させることになる。つまり、レプチンの変化によって、ａｌｐｈａ－ＭＳＨホルモンとＡｇＲＰホルモンは、ＭＣ４Ｒに対して亢進と拮抗の役割を行うことで、食欲調節に関与する。
Ａｌｐｈａ－ＭＳＨホルモンは、ＭＣ４Ｒの他に、３つのＭＣＲ ｓｕｂｔｙｐｅにも結合し、多様な生理反応を誘導する。現在まで５種のＭＣＲ ｓｕｂｔｙｐｅが究明されており、そのうち、ＭＣ１Ｒは、主に皮膚細胞で発現してメラニン色素調節（ｓｋｉｎｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）に関与し、ＭＣ２Ｒは、副腎（ａｄｒｅｎａｌ ｇｌａｎｄ）で主に発現し、グルココルチコイドホルモン（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ）の生成に関与すると知られており、ＰＯＭＣに由来のＡＣＴＨ（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ）のみがそのリガンドである。中枢神経系で主に発現するＭＣ３ＲとＭＣ４Ｒは、食欲、エネルギー代謝、および体内脂肪貯蔵効率の調節などに関与し、種々の組織で発現するＭＣ５Ｒは、外分泌機能（ｅｘｏｃｒｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を調節すると知られている（Ｗｉｋｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ４２（５）３９３－４２０（２０００））。特に、ＭＣ４Ｒ受容体の活性化は、食欲の減少とエネルギー代謝の増加を誘導することで、体重を効率的に減少させる効果を示すことから、肥満治療剤の開発の主な作用点として立証されている（Ｒｅｖｉｅｗ：Ｗｉｋｂｅｒｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３７５，２９５－３１０（１９９９））；Ｗｉｋｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ４２（５）３９３－４２０（２０００）；Ｄｏｕｇｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ ４５０，９３－１０９（２００２）；Ｏ’Ｒａｈｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ １０，３５１－３５２（２００４））。
食欲と体重調節において、ＭＣ４Ｒの役割は、アグーチ（ａｇｏｕｔｉ）タンパク質の異常発現動物モデル（ａｇｏｕｔｉ ｍｏｕｓｅ）実験により、一次的に立証されている。アグーチマウス（Ａｇｏｕｔｉ ｍｏｕｓｅ）では、遺伝的変異によりアグーチタンパク質が中枢神経系でも高い濃度で発現し、視床下部でＭＣ４Ｒの拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の役割を行うことで、肥満を誘導することが明らかになっている（Ｙｅｎ，ＴＴ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．８，４７９－４８８（１９９４）；Ｌｕ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３７１，７９９－８０２（１９９４））。以後の研究結果では、視床下部神経で実際にアグーチタンパク質と類似のＡｇＲＰ（ａｇｏｕｔｉ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）が発現することが観察され、これらも、ＭＣ４Ｒに対する拮抗剤として食欲調節に関与すると知られている（Ｓｈｕｔｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１１，５９３－６０２（１９９７）；Ｏｌｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８，１３５－１３８（１９９７））。
生体内のＭＣ４Ｒアゴニストであるａｌｐｈａ－ＭＳＨを動物に対して大脳投与すると、食欲を減少させる効果が示され、これにＭＣ４Ｒ拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）であるＳＨＵ９１１９（ｐｅｐｔｉｄｅ）またはＨＳ０１４（ｐｅｐｔｉｄｅ）を処理すると、食欲を再び増加させる現象が観察されている（Ｋａｓｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２４５，９０－９３（１９９８））。それだけでなく、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ ＩＩ（ＭＴＩＩ、Ａｃ－Ｎｌｅ－ｃ［Ａｓｐ－Ｈｉｓ－ＤＰｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ］－ＮＨ２）と、その類似のアゴニストであるＨＰ２２８を用いた動物試験において、大脳、腹腔、または皮下投与の後に、食欲抑制、体重減少、エネルギー代謝の増加の効能などが確認されている（Ｔｈｉｅｌｅ Ｔ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７４（１ Ｐｔ ２），Ｒ２４８－５４（１９９８）；Ｌｅｅ Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ １２，Ａ５５２（１９９８）；Ｍｕｒｐｈｙ Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ８９，２７３－８２（２０００））。これと逆に、代表的なＳＨＵ９１１９を動物に投与すると、顕著且つ持続的な飼料摂取および体重増加を示し、ＭＣＲアゴニストが肥満治療剤となることができるという薬理学的な証拠を提供する。ＭＴＩＩの投与時に著しく現れる食欲減少の効果が、ＭＣ４Ｒ ＫＯ（ｋｎｏｃｋ－ｏｕｔ）マウスでは現れないが、この実験結果は、食欲減少の効果が、主にＭＣ４Ｒの活性化により行われていることをさらに証明する（Ｍａｒｓｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２１，１１９－１２２（１９９９））。
現在まで開発されている肥満治療剤は、中枢神経系に作用する食欲阻害剤が主な種類であり、中でも、神経シグナル伝達物質（ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）の作用を調節する薬物がほとんどであった。その例としては、ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎ ａｇｅｎｔ（フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）とマジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ））、ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ａｇｅｎｔであるフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）およびシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）などがある。しかしながら、前記神経シグナル伝達物質調節剤は、数多いサブタイプ受容体により、食欲阻害の他に、様々な生理作用にも広範囲な影響を及ぼす。したがって、前記調節剤は、各サブタイプ毎の選択性に欠けており、長期間投与した際に、様々な副作用が伴われるという大きい欠点がある。
一方、メラノコルチンアゴニストは、神経シグナル伝達物質ではなく神経ペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）であり、ＭＣ４Ｒ遺伝子ＫＯマウスにおいてエネルギー代謝以外の他の機能は何れも正常である点からみて、他の生理機能への影響なしに、食欲阻害による体重減少のみを誘導することができるという点から、作用点としての利点を有する。特に、その受容体が、現在まで開発されている新薬作用点の中で最も成功的な範疇に属するＧ－タンパク質結合受容体（Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧＰＣＲ）であって、サブタイプ受容体に対する選択性の確保が相対的に容易であるという点から、既存の作用点とは大きく区別される。
かかるメラノコルチン受容体を作用点として活用した例として、国際公開ＷＯ２００８／００７９３０号およびＷＯ２０１０／０５６０２２号では、メラノコルチン受容体のアゴニストとしての化合物が開示されている。
また、本発明の発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対する選択的な亢進活性に優れた下記化学式１の新規な化合物およびその製造方法を発明している（韓国特許出願第１０－２０１９－０１４１６４９号（２０１９．１１．０７．出願））。
一方、薬学的に活性である成分の結晶構造は、その薬物の化学的安定性に影響を及ぼすことがある。異なる結晶化条件および貯蔵条件は、その化合物の結晶構造を変化させる可能性があり、時には、異なる形態の結晶形が伴われる生産を引き起こすことがある。一般に、無定形薬物生成物は、規則的な結晶構造を有しておらず、不良な生成物安定性、さらに小さい粒子サイズ、難しい濾過、凝集しやすさ、および不良な流動性といった、その他の欠陥を有することがある。したがって、生成物の多様な物性を改善させる必要がある。しかし、一般に、通常の技術者は、化合物がどのような条件で効果的に結晶化されるか、さらには、どのような結晶形が、再現性、安定性、生体利用率の点から有利であるかを予測することが困難であるため、一つの化合物に対して、種々の多様な結晶構造を研究する必要がある。
本発明の目的は、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対する選択的な亢進活性に優れた新規な化合物の安定な結晶形、およびその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記新規な化合物の安定な結晶形を含む医薬組成物を提供することにある。
上記の目的を達成するために、
一側面において、本発明は、下記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形であって、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）で、下記ｉ）またはｉｉ）に記載の回折角（２θ値）の特徴的なピークを有する結晶形を提供する：
ｉ）３．２７±０．２°、５．７３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５８±０．２°、１０．６８±０．２°、１４．５２±０．２°、１７．１１±０．２°、１７．７３±０．２°、１８．０８±０．２°、１８．３７±０．２°、１８．６１±０．２°、１８．９６±０．２°、１９．２８±０．２°、１９．５８±０．２°、１９．８５±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．６９±０．２°、２１．３８±０．２°、２１．９４±０．２°、および２２．５３±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉ）３．４２±０．２°、６．０５±０．２°、６．６９±０．２°、７．０１±０．２°、９．２９±０．２°、９．６７±０．２°、１０．０７±０．２°、１０．４０±０．２°、１２．６９±０．２°、１５．３１±０．２°、１６．４０±０．２°、１８．１５±０．２°、１８．５６±０．２°、１９．５０±０．２°、１９．６４±０．２°、１９．９３±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．８８±０．２°、および２８．１５±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク。
一側面において、本発明は、下記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形であって、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）で、下記ｉ）またはｉｉ）に記載の回折角（２θ値）の特徴的なピークを有する結晶形を提供する：
ｉ）３．２７±０．２°、５．７３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５８±０．２°、１０．６８±０．２°、１４．５２±０．２°、１７．１１±０．２°、１７．７３±０．２°、１８．０８±０．２°、１８．３７±０．２°、１８．６１±０．２°、１８．９６±０．２°、１９．２８±０．２°、１９．５８±０．２°、１９．８５±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．６９±０．２°、２１．３８±０．２°、２１．９４±０．２°、および２２．５３±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉ）３．４２±０．２°、６．０５±０．２°、６．６９±０．２°、７．０１±０．２°、９．２９±０．２°、９．６７±０．２°、１０．０７±０．２°、１０．４０±０．２°、１２．６９±０．２°、１５．３１±０．２°、１６．４０±０．２°、１８．１５±０．２°、１８．５６±０．２°、１９．５０±０．２°、１９．６４±０．２°、１９．９３±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．８８±０．２°、および２８．１５±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク。
前記化学式１中、
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。
前記化学式１の化合物は、不斉炭素中心と不斉軸または不斉平面を有し得るため、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオ異性体として存在することができ、これらの異性体および混合物は、何れも前記化学式１の化合物の範囲に含まれる。
本明細書において、便宜上、他に断らない限り、化学式１の化合物は、化学式１の化合物、その異性体およびその溶媒和物を何れも含む意味で用いられる。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１のＲ１は、Ｃ２～Ｃ５アルキルである。本発明に係る他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、直鎖状または分岐状のＣ２～Ｃ５アルキル、例えば、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明に係る他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、Ｃ２～Ｃ４アルキルである。本発明に係る他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、直鎖状または分岐状のＣ２～Ｃ４アルキル、例えば、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルである。具体的に、前記Ｒ１はｉｓｏ－プロピルであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）は、水和物；メタノール、エタノール、２－プロパノール、１，２－プロパンジオール、１，３－プロパンジオール、ｎ－ブタノール、１，４－ブタンジオール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸、アセトン、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ｎ－ブチルアセテート、ｔ－ブチルアセテート、イソブチルアセテート、メチルエチルケトン、２－ペンタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン、およびこれらの混合物などの有機溶媒との溶媒和物を含んでもよい。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンで、３．２７±０．２°、５．７３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５８±０．２°、１０．６８±０．２°、１４．５２±０．２°、１７．１１±０．２°、１７．７３±０．２°、１８．０８±０．２°、１８．３７±０．２°、１８．６１±０．２°、１８．９６±０．２°、１９．２８±０．２°、１９．５８±０．２°、１９．８５±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．６９±０．２°、２１．３８±０．２°、２１．９４±０．２°、および２２．５３±０．２°から選択される５個以上、７個以上、９個以上、１０個以上、１３個以上、１５個以上、１７個以上、または２０個の特徴的なピークを有する、化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形Ａであってもよい。
本発明に係る一具体例の結晶形Ａは、Ｘ線粉末回折パターンで、３．２７±０．２°、５．７３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５８±０．２°、１０．６８±０．２°、１４．５２±０．２°、１７．１１±０．２°、１７．７３±０．２°、１８．０８±０．２°、１８．３７±０．２°、１８．６１±０．２°、１８．９６±０．２°、１９．２８±０．２°、１９．５８±０．２°、１９．８５±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．６９±０．２°、２１．３８±０．２°、２１．９４±０．２°、および２２．５３±０．２°の特徴的なピークを有してもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、図１に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものであってもよい。
本発明に係る一具体例の結晶形Ａにおいて、前記化学式１の化合物は、溶媒和物、例えば、アセテート溶媒和物であってもよい。これにより、前記硫酸塩の結晶形Ａは、化学式１の化合物の溶媒和物であってもよい。これは、前記結晶形Ａの乾燥後、ＸＲＰＤパターンの変化が観察されることから確認されることができる。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１の化合物はアセテート溶媒和物であってもよい。この際、前記アセテート溶媒和物において、前記「アセテート」は、例えば、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ｎ－ブチルアセテート、ｔ－ブチルアセテート、およびイソブチルアセテートからなる群から選択される少なくとも一つを含んでもよいが、これに制限されるものではない。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１の化合物は、イソブチルアセテート（ｉＢｕＯＡｃ）溶媒和物であってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンで、３．４２±０．２°、６．０５±０．２°、６．６９±０．２°、７．０１±０．２°、９．２９±０．２°、９．６７±０．２°、１０．０７±０．２°、１０．４０±０．２°、１２．６９±０．２°、１５．３１±０．２°、１６．４０±０．２°、１８．１５±０．２°、１８．５６±０．２°、１９．５０±０．２°、１９．６４±０．２°、１９．９３±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．８８±０．２°、および２８．１５±０．２°から選択される５個以上、７個以上、９個以上、１０個以上、１３個以上、１５個以上、１７個以上、または２０個の特徴的なピークを有する、化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形Ｂであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンで、３．４２±０．２°、６．０５±０．２°、６．６９±０．２°、７．０１±０．２°、９．２９±０．２°、９．６７±０．２°、１０．０７±０．２°、１０．４０±０．２°、１２．６９±０．２°、１５．３１±０．２°、１６．４０±０．２°、１８．１５±０．２°、１８．５６±０．２°、１９．５０±０．２°、１９．６４±０．２°、１９．９３±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．８８±０．２°、および２８．１５±０．２°から選択される５個以上、７個以上、９個以上、１０個以上、１３個以上、１５個以上、１７個以上、または２０個の特徴的なピークを有する、化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形Ｂであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、Ｘ線粉末回折パターンで、８．４７±０．２°、１０．８６±０．２°、１１．９９±０．２°、１２．２１±０．２°、１３．４７±０．２°、１５．０８±０．２°、１５．１９±０．２°、１６．８０±０．２°、１７．２５±０．２°、１７．４５±０．２°、１７．８６±０．２°、１８．７７±０．２°、２０．２６±０．２°、２０．４４±０．２°、２１．５１±０．２°、２１．８１±０．２°、２２．００±０．２°、２２．６６±０．２°、２４．９７±０．２°、および２５．３６±０．２°の特徴的なピークを有してもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、図２に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルで、約４０℃～１５０℃の温度範囲で１５％以下、１０％以下、９％以下、または８．９％の重量損失を有するものであってもよく、および／または、約２４８℃以後からは分解されるものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルで、前記ＴＧＡプロファイルで重量損失が現れる温度範囲内である約１００℃～１５０℃で吸熱ピークが示されるものであってもよい。また、約１４５℃で発熱ピークが示されるものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、図３に示したＴＧＡ（上）および／またはＤＳＣ（下）プロファイルを有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）の結果、約１３７℃～１６０℃、具体的に、１３７．７℃～１５５．１℃で溶融されるものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、図４から図６に示したＨＳＭ写真を有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、水溶液で５６ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有するものであってもよい。
本明細書において、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ ｓｙｓｔｅｍ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｔｄ）を用いて行った結果を示す。
熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量（ＤＳＣ）分析は、ＴＧＡ／ＤＳＣ ３（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＡＧ）を用いて行った結果を示す。
ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）は、Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡にて、ＴＭＳ ９３コントローラーとともにＬｉｎｋｍａｎホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を用いて行った結果を示す。
溶解度は、試料に水を添加し、完全に溶解されることを目視で確認した時に、試料に加えた水の最終体積を基準として測定した結果を示し、実際の試料の溶解度は、測定された溶解度より高い値を示し得る。
１Ｈ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ６００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光器を用いて測定した結果を示す。
本明細書において、温度値は±５℃の誤差を有し得る。
本発明の結晶形は、粗製の化学式１の化合物、無定形の化学式１の化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の化合物の他の結晶形と比べて、より高い純度を有することができ、物理的および化学的にさらに安定していることができる。
さらに、前記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形は、公知のメラノコルチン－４－受容体アゴニストと比べて、メラノコルチン－４受容体に対する亢進能力、肥満、糖尿、炎症、勃起不全などの疾病の予防または治療効果がさらに優れるが、本発明の効果がこれに制限されるものではない。
他の側面において、本発明は、前記化学式１の化合物および硫酸（Ｈ２ＳＯ４）が混合された混合溶液を製造するステップと、前記混合溶液から結晶を得るステップと、を含む、結晶形の製造方法を提供する。
前記結晶形の製造のための、前記化学式１の化合物は、化学式１の化合物、その塩、その異性体、またはこれらの溶媒和物であってもよい。
前記化学式１の化合物は、韓国特許出願第１０－２０１９－０１４１６４９号（２０１９．１１．０７．出願）の明細書に記載の製造方法により得られるものであってもよい。
先ず、前記化学式１の化合物と硫酸、例えば、硫酸水溶液を混合して混合溶液を製造する。
前記硫酸水溶液は、例えば、硫酸が９０ｗｔ％～９９ｗｔ％の含量、具体的に、９５ｗｔ％～９７ｗｔ％の含量で含まれているものであってもよいが、本発明がこれに制限されるものではない。
本発明に係る一具体例において、前記混合溶液中に、前記化学式１の化合物に比べて硫酸がさらに過量のモル比で含まれてもよい。例えば、前記混合溶液中の、前記化学式１の化合物と前記硫酸のモル比は１：１～１：２であってもよい。
前記化学式１の粗製の化合物と硫酸の混合は、常温、例えば、１５～３０℃、具体的に、２３～２８℃の温度で、攪拌なしにまたは攪拌下で行われてもよい。
前記硫酸と混合する前に、前記化学式１の化合物は、好適な溶媒中に溶解されている状態で提供されてもよく、これにより、前記混合溶液は、化学式１の化合物が溶解されていた溶媒を含むものであってもよい。
前記化学式１の化合物とともに提供される溶媒は、例えば、アセテート系溶媒であってもよい。前記アセテート系溶媒は、例えば、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ｎ－ブチルアセテート、ｔ－ブチルアセテート、およびイソブチルアセテートからなる群から選択される少なくとも一つを含んでもよいが、これに制限されるものではない。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１の化合物は、イソブチルアセテート溶媒に溶解されて存在してもよく、これにより、前記混合溶液はイソブチルアセテートを含むものであってもよい。
次に、前記化学式１の化合物および硫酸が溶解された混合溶液から結晶を得る。
前記結晶を得るステップは、例えば、溶液を冷却させるか、溶媒を蒸発させるか、逆溶媒を添加して過飽和させるか、スラリー転換などの方法を用いることで行われてもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶を得るステップは、混合溶液をスラリー化することを含んでもよい。
前記混合溶液を攪拌することでスラリー化して固体を生成させ、生成された固体を濾過して化学式１の化合物の結晶を得ることができる。
本発明に係る一具体例において、前記攪拌は、例えば、常温で１日～３日、例えば、１日間攪拌して行ってもよい。
本発明に係る一具体例において、上記のように得られる結晶形は、前記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形であってもよい。
本発明に係る他の具体例において、上記のように得られる結晶形は、前記硫酸と混合する前に化学式１の化合物が溶解されていた溶媒を含有することから、化学式１の化合物の溶媒和物の硫酸塩の結晶形であってもよい。
本発明に係るさらに他の具体例において、上記のように得られる結晶形は、化学式１の化合物のイソブチルアセテート溶媒和物の硫酸塩の結晶形（本明細書において、「結晶形Ａ」ともいう）であってもよい。
さらに他の側面において、本発明は、上記で得られた結晶を乾燥して再結晶化するステップをさらに含んでもよい。
本発明に係る一具体例において、上記で得られた結晶形Ａを乾燥し、化学式１の化合物の新しい結晶形（本明細書において、「結晶形Ｂ」ともいう）を得ることができる。
本発明に係る一具体例において、前記乾燥は、４０～６０℃、例えば、４５℃で真空乾燥することであってもよい。
本発明に係る一具体例において、上記で得られた結晶形Ａを４５℃で真空乾燥し、化学式１の化合物の硫酸塩の新しい結晶形が製造されることができる。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａと前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）の特徴ピークが異なることから、結晶形Ａから新しい結晶形Ｂが製造されることを確認することができる。
上記のように得られた結晶形は、粗製の化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の任意の結晶形と比べて、より高い純度を有することができ、分解と吸湿が抑制され、物理的および化学的にさらに安定しているため、医薬組成物の製造に容易に適用することができ、溶解度が改善され、医薬品における崩壊および溶出速度を向上させ、医薬原料として好ましく用いることができる。
さらに他の側面において、本発明は、（ｉ）前記結晶形と、（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物を提供する。
本発明に係る結晶形は、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対して優れた亢進作用を示すため、本発明は、また、上述の結晶形を有効成分として含むメラノコルチン受容体の機能亢進用医薬組成物を提供することができる。具体的に、前記医薬組成物は、メラノコルチン－４受容体機能亢進用組成物であってもよい。
また、前記医薬組成物は、肥満、糖尿、炎症、および勃起不全の予防または治療において優れた効果を奏することができるため、肥満の予防または治療用、糖尿の予防または治療用、炎症の予防または治療用、または勃起不全の予防または治療用組成物であってもよいが、本発明の用途がこれらの疾病のみに制限されるものではない。
本明細書において、「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、細胞または組織内への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。
本発明の結晶形を臨床的な目的で投与する時に、単一用量または分離用量で宿主に投与される総一日用量は、体重１ｋｇ当たりに０．０１～１０ｍｇの範囲が好ましいが、個々の患者における特異的な用量水準は、使用される特定の化合物、患者の体重、性別、健康状態、食餌、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤混合、および疾患の重症度などによって変わり得る。
本発明の結晶形は、目的に応じて、如何なる経路でも投与可能である。例えば、本発明の結晶形は、注射または経口投与することができる。
本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、粒剤、シロップ、またはエマルジョンなどの多様な経口投与の形態であってもよく、または、筋肉内、静脈内、または皮下投与のための注射用製剤などの非経口投与の形態であってもよい。
注射用製剤は、公知の技術によって、適した分散剤、湿潤剤、懸濁剤、または賦形剤を用いて製造することができる。
本発明の薬学的製剤に使用可能な賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、芳香剤などが含まれてもよいが、これに制限されない。例えば、賦形剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギニン酸、ナトリウムアルギン酸塩、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、ストロベリーエッセンス、バニラ香などが使用できる。
本発明の医薬組成物が経口投与の形態である場合、用いられる担体の例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルクなどが挙げられるが、これに制限されない。
本発明の医薬組成物が注射用製剤の形態である場合、前記担体としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、疑似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリドなどが挙げられるが、これに制限されない。
さらに他の側面において、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）の機能亢進用途に用いるための上述の結晶形を提供する。
一実施形態において、肥満、糖尿、炎症、または勃起不全の治療または予防用途に用いるための、上述の結晶形を提供する。
さらに他の側面において、上述の結晶形を対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）の機能亢進方法を提供する。
さらに他の側面において、上述の結晶形を対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む、肥満、糖尿、炎症、または勃起不全を治療する方法を提供する。
本発明に係る結晶形は、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対して優れた亢進作用を示すため、肥満、糖尿、炎症、および勃起不全の予防または治療に有用に利用されることができる。
本発明に係る結晶形は、メラノコルチン－４受容体に対するｏｎ－ｔａｒｇｅｔ効果を示し、体重減少および食餌減少の効果を奏するとともに、不安感および憂鬱に影響を与えることなく、ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ）阻害に対する副作用や突然変異の誘発といった安全性の問題なしに投与可能である。
また、本発明に係る結晶形は、粗製の化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の任意の他の結晶形と比べて、純度、収率、物理的および化学的安定性に優れる。
具体的に、前記結晶形は、化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の任意の他の結晶形と比べて、溶解性、貯蔵安定性、生成安定性に優れる。
以下、製造例および実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、これらの実施例は、本発明の例示にすぎず、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。
製造例１：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩の製造
下記ステップＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥの過程を経て標題化合物を得た。
ステップＡ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
窒素下で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４８．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶かし、アジ化ナトリウム（１９．５ｇ、３００ｍｌ）を添加した。８０℃で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製（ｃｒｕｄｅ）の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３９．５９ｇ、９８％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 271 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43-4.37 (m, 1H), 4.35-4.27 (br, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H)
窒素下で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４８．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶かし、アジ化ナトリウム（１９．５ｇ、３００ｍｌ）を添加した。８０℃で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製（ｃｒｕｄｅ）の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３９．５９ｇ、９８％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 271 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43-4.37 (m, 1H), 4.35-4.27 (br, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H)
ステップＢ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
上記のステップＡで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２４．５９ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶かした後、０℃で１Ｍのトリメチルホスフィンテトラヒドロ溶液（１０９．２ｍｌ、１０９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。同一温度で１時間攪拌した後、常温で３時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）を入れて３０分程度攪拌した。層分離し、ジクロロメタンでさらに１回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、９３％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 245 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s,1.2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.58-2.47 (m,1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H)
上記のステップＡで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２４．５９ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶かした後、０℃で１Ｍのトリメチルホスフィンテトラヒドロ溶液（１０９．２ｍｌ、１０９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。同一温度で１時間攪拌した後、常温で３時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）を入れて３０分程度攪拌した。層分離し、ジクロロメタンでさらに１回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、９３％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 245 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s,1.2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.58-2.47 (m,1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H)
ステップＣ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
上記のステップＢで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶かし、４－メチルシクロヘキサノン（９．５ｍｌ、１０１．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．８ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１６時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させて水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２２．９ｇ、８０％）を得た。
MS [M+H] = 341 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.69-2.60(br, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.62-1.35(m, 8H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H), 0.96 (d, 3H)
上記のステップＢで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶かし、４－メチルシクロヘキサノン（９．５ｍｌ、１０１．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．８ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１６時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させて水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２２．９ｇ、８０％）を得た。
MS [M+H] = 341 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.69-2.60(br, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.62-1.35(m, 8H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H), 0.96 (d, 3H)
ステップＤ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
上記のステップＣで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３７．２９ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（６１．１ｍｌ、４３８．１ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃でイソブチリルクロリド（１１．７ｍｌ、２１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮させてから炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８．７９ｇ、８６％）を得た。
MS [M+H] = 411 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.10 (dd, 6H), 0.99 (d, 3H)
上記のステップＣで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３７．２９ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（６１．１ｍｌ、４３８．１ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃でイソブチリルクロリド（１１．７ｍｌ、２１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮させてから炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８．７９ｇ、８６％）を得た。
MS [M+H] = 411 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.10 (dd, 6H), 0.99 (d, 3H)
ステップＥ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩の製造
上記のステップＤで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３４．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした後、０℃で４Ｎの塩酸１，４－ジオキサン溶液（８２．８ｍｌ、３３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。常温で６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮して粗製の標題化合物（２８．７ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS[M+H] = 311 (M+1)
上記のステップＤで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３４．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした後、０℃で４Ｎの塩酸１，４－ジオキサン溶液（８２．８ｍｌ、３３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。常温で６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮して粗製の標題化合物（２８．７ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS[M+H] = 311 (M+1)
製造例２：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸の製造
国際公開ＷＯ２００４／０９２１２６号に記載の方法により標題化合物を得た。
MS[ M+H] = 282 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.33 (m, 4H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
MS[ M+H] = 282 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.33 (m, 4H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
製造例３：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニルｌ）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの製造（ＭＣ７０）
下記ステップＡ、Ｂ、およびＣの過程を経て標題化合物を得た。
ステップＡ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレートの製造
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（２８．７ｇ、８２．７３ｍｍｏｌ）、製造例２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２４．５ｇ、８６．８７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．２ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１５．７ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（７２．０ｍｌ、４１３．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（４１．１９ｇ、８７％）を得た。
MS [M+H] = 575 (M+1)
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（２８．７ｇ、８２．７３ｍｍｏｌ）、製造例２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２４．５ｇ、８６．８７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．２ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１５．７ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（７２．０ｍｌ、４１３．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（４１．１９ｇ、８７％）を得た。
MS [M+H] = 575 (M+1)
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸の製造
上記のステップＡで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（３９．４ｇ、６８．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍｌ）に溶かした後、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５７．２ｍｌ、３４３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１６時間攪拌し、６Ｎの塩酸水溶液でｐＨ５程度に調整した後、反応溶液を減圧濃縮させた。濃縮液をジクロロメタンで溶かした後、溶解されていない固体は紙フィルターで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の標題化合物（３８．４ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 561 (M+1)
上記のステップＡで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（３９．４ｇ、６８．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍｌ）に溶かした後、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５７．２ｍｌ、３４３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１６時間攪拌し、６Ｎの塩酸水溶液でｐＨ５程度に調整した後、反応溶液を減圧濃縮させた。濃縮液をジクロロメタンで溶かした後、溶解されていない固体は紙フィルターで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の標題化合物（３８．４ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 561 (M+1)
ステップＣ：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの製造
上記のステップＢで得られた（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸（３８．４ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．４ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１３．０ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶かした後、順にモルホリン（５．９ｍｌ、６８．８０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（５９．７ｍｌ、３４３．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してＮ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド（３７．０５ｇ、８６％、ＭＣ７０）を得た。
MS [M+H] = 630 (M+1)
上記のステップＢで得られた（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸（３８．４ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．４ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１３．０ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶かした後、順にモルホリン（５．９ｍｌ、６８．８０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（５９．７ｍｌ、３４３．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してＮ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド（３７．０５ｇ、８６％、ＭＣ７０）を得た。
MS [M+H] = 630 (M+1)
実施例１：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの硫酸塩の結晶形Ａの製造
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をイソブチルアセテートに入れた溶液に、ＭＣ７０と硫酸が１：１の当量となるように９５ｗｔ％～９７ｗｔ％の硫酸水溶液を添加した。その後、常温で１日間攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０の硫酸塩の結晶形Ａ）を得た。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をイソブチルアセテートに入れた溶液に、ＭＣ７０と硫酸が１：１の当量となるように９５ｗｔ％～９７ｗｔ％の硫酸水溶液を添加した。その後、常温で１日間攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０の硫酸塩の結晶形Ａ）を得た。
実施例２：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの硫酸塩の結晶形Ｂの製造
前記実施例１に係る結晶形Ａを４５℃で真空乾燥し、標題化合物（ＭＣ７０の硫酸塩の結晶形Ｂ）を得た。
前記実施例１に係る結晶形Ａを４５℃で真空乾燥し、標題化合物（ＭＣ７０の硫酸塩の結晶形Ｂ）を得た。
比較例１：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのリン酸塩の結晶形の製造
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）を１－プロピルアルコールに溶解し、８５％リン酸水溶液をＭＣ７０：Ｈ３ＰＯ４のモル比が１：１となるように添加し、攪拌して混合溶液を製造した。混合溶液が清い（ｃｌｅａｒ）状態の溶液に維持され続けることが確認された。混合溶液にヘプタンを追加し、常温で４日間攪拌した。その後、攪拌温度をそれぞれ４０℃、５０℃、６０℃に高めながら、順に１日、１７日、および６日間追加攪拌したが、結晶が形成されなかった。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）を１－プロピルアルコールに溶解し、８５％リン酸水溶液をＭＣ７０：Ｈ３ＰＯ４のモル比が１：１となるように添加し、攪拌して混合溶液を製造した。混合溶液が清い（ｃｌｅａｒ）状態の溶液に維持され続けることが確認された。混合溶液にヘプタンを追加し、常温で４日間攪拌した。その後、攪拌温度をそれぞれ４０℃、５０℃、６０℃に高めながら、順に１日、１７日、および６日間追加攪拌したが、結晶が形成されなかった。
比較例２：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのリン酸塩の結晶形の製造
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をエタノールに溶解し、８５％リン酸水溶液をＭＣ７０：Ｈ３ＰＯ４のモル比が１：１となるようにリン酸水溶液を添加し、攪拌して混合溶液を製造した。混合溶液が清い（ｃｌｅａｒ）状態の溶液に維持され続けることが確認された。混合溶液にシクロヘキサンを追加し、常温で４日間攪拌した。その後、攪拌温度をそれぞれ３５℃、５０℃、６０℃に高めながら、順に４日、３日、および３日間追加攪拌したが、結晶が形成されなかった。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をエタノールに溶解し、８５％リン酸水溶液をＭＣ７０：Ｈ３ＰＯ４のモル比が１：１となるようにリン酸水溶液を添加し、攪拌して混合溶液を製造した。混合溶液が清い（ｃｌｅａｒ）状態の溶液に維持され続けることが確認された。混合溶液にシクロヘキサンを追加し、常温で４日間攪拌した。その後、攪拌温度をそれぞれ３５℃、５０℃、６０℃に高めながら、順に４日、３日、および３日間追加攪拌したが、結晶が形成されなかった。
比較例３：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのリン酸塩の結晶形の製造
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をアセトンに溶解し、８５％リン酸水溶液をＭＣ７０：Ｈ３ＰＯ４のモル比が１：８となるようにリン酸水溶液を過量で添加し、攪拌して混合溶液を製造した。混合溶液が清い（ｃｌｅａｒ）状態の溶液に維持され続けることが確認された。混合溶液にヘキサンを追加し、常温で４日間攪拌した。その後、攪拌温度をそれぞれ４０℃、５０℃、６０℃に高めながら、順に３日、１日、および１日間追加攪拌したが、結晶が形成されなかった。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をアセトンに溶解し、８５％リン酸水溶液をＭＣ７０：Ｈ３ＰＯ４のモル比が１：８となるようにリン酸水溶液を過量で添加し、攪拌して混合溶液を製造した。混合溶液が清い（ｃｌｅａｒ）状態の溶液に維持され続けることが確認された。混合溶液にヘキサンを追加し、常温で４日間攪拌した。その後、攪拌温度をそれぞれ４０℃、５０℃、６０℃に高めながら、順に３日、１日、および１日間追加攪拌したが、結晶が形成されなかった。
実験例１．ＸＲＰＤ評価
粉末ＸＲＰＤ回折パターンは、Ｃｕ放射線入射ビームを用いるＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を用いて行った。約２０－３０ｍｇの試料を、ガラスサンプルホルダーに平らな表面を有するように均して載せた後、機器のジェネレータを４５ｋＶ（ａｃｃｅｒａｔｉｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ）、４０ｍＡ（ｆｉｌａｍｅｎｔ ｅｍｉｓｓｉｏｎ）に設定し、ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ（ｎｏｔ－ｓｐｉｎ）で測定した。０．０２６°のステップサイズ（ｓｔｅｐ ｓｉｚｅ）および５１秒のＴｉｍｅ ｐｅｒ ｓｔｅｐの条件で、４～４０°の範囲のブラッグ角（２θ）を測定した。
粉末ＸＲＰＤ回折パターンは、Ｃｕ放射線入射ビームを用いるＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を用いて行った。約２０－３０ｍｇの試料を、ガラスサンプルホルダーに平らな表面を有するように均して載せた後、機器のジェネレータを４５ｋＶ（ａｃｃｅｒａｔｉｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ）、４０ｍＡ（ｆｉｌａｍｅｎｔ ｅｍｉｓｓｉｏｎ）に設定し、ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ（ｎｏｔ－ｓｐｉｎ）で測定した。０．０２６°のステップサイズ（ｓｔｅｐ ｓｉｚｅ）および５１秒のＴｉｍｅ ｐｅｒ ｓｔｅｐの条件で、４～４０°の範囲のブラッグ角（２θ）を測定した。
図１に示したスペクトルから確認されるように、実施例１に係る硫酸塩の結晶形Ａは結晶性物質であることが確認され、ＸＲＰＤの具体的な値は下記表１に示した。
図２に示したスペクトルから確認されるように、実施例２に係る硫酸塩の結晶形Ｂは結晶性物質であることが確認され、ＸＲＰＤの具体的な値は下記表２に示した。
図１の図２のＸＲＰＤ結果から、結晶形Ａから新しい結晶形Ｂが形成されたことを確認した。
実験例２．熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＧＡおよびＤＳＣのコンボ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。試料を開放型アルミニウムパンに入れ、パンを密封した後、蓋を突き抜き、ＴＧ溶鉱炉に挿入した。窒素下、１０Ｋ／ｍｉｎの速度で、２５℃から最大３５０℃まで加熱して測定した。
ＴＧＡおよびＤＳＣのコンボ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。試料を開放型アルミニウムパンに入れ、パンを密封した後、蓋を突き抜き、ＴＧ溶鉱炉に挿入した。窒素下、１０Ｋ／ｍｉｎの速度で、２５℃から最大３５０℃まで加熱して測定した。
図３から確認されるように、ＴＧＡ分析の結果、実施例２に係る硫酸塩の結晶形Ｂは、約４０℃～１５０℃の温度範囲で約８．９ｗｔ％の重量損失が観察され、約２４８℃以後からは分解されることが確認された。
また、ＤＳＣ分析の結果、実施例２に係る硫酸塩の結晶形Ｂは、約１０４℃（ｐｅａｋ）および１３６℃（ｐｅａｋ）で吸熱ピークが観察され、約１４５℃（ｐｅａｋ）で発熱ピークが観察された。
実験例３．ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）
Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡にて、ＴＭＳ ９３コントローラーとともにＬｉｎｋｍａｎホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を用いてＨＳＭを測定した。サンプルは、１０ｘ０．２２または２０ｘ０．４０の倍率で、交差偏光板付きのラムダプレートを用いて観察した。サンプルはカバーガラス上に載置し、別のカバーガラスをサンプル上に載置した後、ステージが加熱されならが、サンプルを視覚的に観察した。ガスの放出を調べるために、場合によって、サンプルにミネラルオイルを一滴追加することができ、画像はＳＰＯＴソフトウェアｖ．４．５．９とともに、ＳＰＯ Ｉｎｓｉｇｈｔカラーデジタルカメラを用いて取り込んだ。
Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡にて、ＴＭＳ ９３コントローラーとともにＬｉｎｋｍａｎホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を用いてＨＳＭを測定した。サンプルは、１０ｘ０．２２または２０ｘ０．４０の倍率で、交差偏光板付きのラムダプレートを用いて観察した。サンプルはカバーガラス上に載置し、別のカバーガラスをサンプル上に載置した後、ステージが加熱されならが、サンプルを視覚的に観察した。ガスの放出を調べるために、場合によって、サンプルにミネラルオイルを一滴追加することができ、画像はＳＰＯＴソフトウェアｖ．４．５．９とともに、ＳＰＯ Ｉｎｓｉｇｈｔカラーデジタルカメラを用いて取り込んだ。
図４乃至図６から確認されるように、ＨＳＭ分析の結果、実施例２に係る硫酸塩の結晶形Ｂは、約１３３．７℃で溶融が開始し、１５５．１℃で溶融が完了することを確認した。
実験例４．溶解度の評価
試料に水を添加し、完全に溶解されることを目視で確認した時に、試料に加えた水の最終体積を基準として溶解度を測定した。
試料に水を添加し、完全に溶解されることを目視で確認した時に、試料に加えた水の最終体積を基準として溶解度を測定した。
評価結果、実施例２に係る硫酸塩の結晶形Ｂの溶解度は、５６ｍｇ／ｍＬを超えることが確認された。上述のように、実施例２に係る結晶形Ｂは、水に対する溶解性に優れていることが確認された。
本発明は、２０２１年５月７日に出願された韓国特許出願第１０－２０２１－００５９１３２号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は、本明細書の一部として組み込まれる。
本発明は、メラノコルチン受容体に対する優れた亢進活性を示す新規化合物の結晶形、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。
本発明は、メラノコルチン受容体に対する優れた亢進活性を示す新規化合物の結晶形、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。
レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）タンパク質は、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）により分泌されるホルモンであり、体内脂肪の含量の増加に伴ってその分泌量が増加し、視床下部（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ）で生成される様々な神経ペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）の機能を調節することで、食欲、体脂肪含量およびエネルギー代謝をはじめ、多様な生体内機能を調節する（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０４，６６１－６７１（２０００））。レプチンタンパク質による食欲と体重調節のシグナル伝逹は、その下流（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ）における多くの要因の調節により行われるが、その最も代表的なものが、メラノコルチン（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）、ＡｇＲＰ（ａｇｏｕｔｉｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）、および神経ペプチドＹ（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ、ＮＰＹ）ホルモンである。
生体内のカロリー過多による結果として、血液中のレプチンの濃度が増加すると、脳下垂体（ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｇｌａｎｄ）でのプロオピオメラノコルチン（ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ；ＰＯＭＣ）タンパク質ホルモンの分泌は増加し、ＡｇＲＰとＮＰＹの生成は減少する。ＰＯＭＣ神経細胞から小さなペプチドホルモンであるａｌｐｈａ－ＭＳＨ（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）が生成され、このホルモンは、二次神経細胞のメラノコルチン－４受容体（Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＭＣ４Ｒ）アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）として食欲減少を究極的に誘導する。これに対し、カロリー不足による結果として、レプチンの濃度が減少すると、ＭＣ４Ｒ拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）であるＡｇＲＰの発現が増加し、ＮＰＹの発現も増加して、究極的に食欲を増進させることになる。つまり、レプチンの変化によって、ａｌｐｈａ－ＭＳＨホルモンとＡｇＲＰホルモンは、ＭＣ４Ｒに対して亢進と拮抗の役割を行うことで、食欲調節に関与する。
Ａｌｐｈａ－ＭＳＨホルモンは、ＭＣ４Ｒの他に、３つのＭＣＲ ｓｕｂｔｙｐｅにも結合し、多様な生理反応を誘導する。現在まで５種のＭＣＲ ｓｕｂｔｙｐｅが究明されており、そのうち、ＭＣ１Ｒは、主に皮膚細胞で発現してメラニン色素調節（ｓｋｉｎｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）に関与し、ＭＣ２Ｒは、副腎（ａｄｒｅｎａｌ ｇｌａｎｄ）で主に発現し、グルココルチコイドホルモン（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ）の生成に関与すると知られており、ＰＯＭＣに由来のＡＣＴＨ（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ）のみがそのリガンドである。中枢神経系で主に発現するＭＣ３ＲとＭＣ４Ｒは、食欲、エネルギー代謝、および体内脂肪貯蔵効率の調節などに関与し、種々の組織で発現するＭＣ５Ｒは、外分泌機能（ｅｘｏｃｒｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を調節すると知られている（Ｗｉｋｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ４２（５）３９３－４２０（２０００））。特に、ＭＣ４Ｒ受容体の活性化は、食欲の減少とエネルギー代謝の増加を誘導することで、体重を効率的に減少させる効果を示すことから、肥満治療剤の開発の主な作用点として立証されている（Ｒｅｖｉｅｗ：Ｗｉｋｂｅｒｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３７５，２９５－３１０（１９９９））；Ｗｉｋｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ４２（５）３９３－４２０（２０００）；Ｄｏｕｇｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ ４５０，９３－１０９（２００２）；Ｏ’Ｒａｈｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ １０，３５１－３５２（２００４））。
食欲と体重調節において、ＭＣ４Ｒの役割は、アグーチ（ａｇｏｕｔｉ）タンパク質の異常発現動物モデル（ａｇｏｕｔｉ ｍｏｕｓｅ）実験により、一次的に立証されている。アグーチマウス（Ａｇｏｕｔｉ ｍｏｕｓｅ）では、遺伝的変異によりアグーチタンパク質が中枢神経系でも高い濃度で発現し、視床下部でＭＣ４Ｒの拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の役割を行うことで、肥満を誘導することが明らかになっている（Ｙｅｎ，ＴＴ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．８，４７９－４８８（１９９４）；Ｌｕ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３７１，７９９－８０２（１９９４））。以後の研究結果では、視床下部神経で実際にアグーチタンパク質と類似のＡｇＲＰ（ａｇｏｕｔｉ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）が発現することが観察され、これらも、ＭＣ４Ｒに対する拮抗剤として食欲調節に関与すると知られている（Ｓｈｕｔｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１１，５９３－６０２（１９９７）；Ｏｌｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８，１３５－１３８（１９９７））。
生体内のＭＣ４Ｒアゴニストであるａｌｐｈａ－ＭＳＨを動物に対して大脳投与すると、食欲を減少させる効果が示され、これにＭＣ４Ｒ拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）であるＳＨＵ９１１９（ｐｅｐｔｉｄｅ）またはＨＳ０１４（ｐｅｐｔｉｄｅ）を処理すると、食欲を再び増加させる現象が観察されている（Ｋａｓｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２４５，９０－９３（１９９８））。それだけでなく、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ ＩＩ（ＭＴＩＩ、Ａｃ－Ｎｌｅ－ｃ［Ａｓｐ－Ｈｉｓ－ＤＰｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ］－ＮＨ２）と、その類似のアゴニストであるＨＰ２２８を用いた動物試験において、大脳、腹腔、または皮下投与の後に、食欲抑制、体重減少、エネルギー代謝の増加の効能などが確認されている（Ｔｈｉｅｌｅ Ｔ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７４（１ Ｐｔ ２），Ｒ２４８－５４（１９９８）；Ｌｅｅ Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ １２，Ａ５５２（１９９８）；Ｍｕｒｐｈｙ Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ８９，２７３－８２（２０００））。これと逆に、代表的なＳＨＵ９１１９を動物に投与すると、顕著且つ持続的な飼料摂取および体重増加を示し、ＭＣＲアゴニストが肥満治療剤となることができるという薬理学的な証拠を提供する。ＭＴＩＩの投与時に著しく現れる食欲減少の効果が、ＭＣ４Ｒ ＫＯ（ｋｎｏｃｋ－ｏｕｔ）マウスでは現れないが、この実験結果は、食欲減少の効果が、主にＭＣ４Ｒの活性化により行われていることをさらに証明する（Ｍａｒｓｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２１，１１９－１２２（１９９９））。
現在まで開発されている肥満治療剤は、中枢神経系に作用する食欲阻害剤が主な種類であり、中でも、神経シグナル伝達物質（ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）の作用を調節する薬物がほとんどであった。その例としては、ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎ ａｇｅｎｔ（フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）とマジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ））、ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ａｇｅｎｔであるフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）およびシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）などがある。しかしながら、前記神経シグナル伝達物質調節剤は、数多いサブタイプ受容体により、食欲阻害の他に、様々な生理作用にも広範囲な影響を及ぼす。したがって、前記調節剤は、各サブタイプ毎の選択性に欠けており、長期間投与した際に、様々な副作用が伴われるという大きい欠点がある。
一方、メラノコルチン受容体アゴニストは、神経シグナル伝達物質ではなく神経ペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）であり、ＭＣ４Ｒ遺伝子ＫＯマウスにおいてエネルギー代謝以外の他の機能は何れも正常である点からみて、他の生理機能への影響なしに、食欲阻害による体重減少のみを誘導することができるという点から、作用点としての利点を有する。特に、その受容体が、現在まで開発されている新薬作用点の中で最も成功的な範疇に属するＧ－タンパク質結合受容体（Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧＰＣＲ）であって、サブタイプ受容体に対する選択性の確保が相対的に容易であるという点から、既存の作用点とは大きく区別される。
かかるメラノコルチン受容体を作用点として活用した例として、国際公開ＷＯ２００８／００７９３０号およびＷＯ２０１０／０５６０２２号では、メラノコルチン受容体のアゴニストとしての化合物が開示されている。
また、本発明の発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対する選択的な亢進活性に優れた下記化学式１の新規な化合物およびその製造方法を発明している（韓国特許出願第１０－２０１９－０１４１６４９号（２０１９．１１．０７．出願））。
一方、薬学的に活性である成分の結晶構造は、その薬物の化学的安定性に影響を及ぼすことがある。異なる結晶化条件および貯蔵条件は、その化合物の結晶構造を変化させる可能性があり、時には、異なる形態の結晶形が伴われる生産を引き起こすことがある。一般に、無定形薬物生成物は、規則的な結晶構造を有しておらず、不良な生成物安定性、さらに小さい粒子サイズ、難しい濾過、凝集しやすさ、および不良な流動性といった、その他の欠陥を有することがある。したがって、生成物の多様な物性を改善させる必要がある。しかし、一般に、通常の技術者は、化合物がどのような条件で効果的に結晶化されるか、さらには、どのような結晶形が、再現性、安定性、生体利用率の点から有利であるかを予測することが困難であるため、一つの化合物に対して、種々の多様な結晶構造を研究する必要がある。
本発明の目的は、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対する選択的な亢進活性に優れた新規な化合物の安定な結晶形、およびその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記新規な化合物の安定な結晶形を含む医薬組成物を提供することにある。
上記の目的を達成するために、
一側面において、本発明は、下記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形であって、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）で、下記ｉ）またはｉｉ）に記載の回折角（２θ値）の特徴的なピークを有する結晶形を提供する：
ｉ）３．２７±０．２°、５．７３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５８±０．２°、１０．６８±０．２°、１４．５２±０．２°、１７．１１±０．２°、１７．７３±０．２°、１８．０８±０．２°、１８．３７±０．２°、１８．６１±０．２°、１８．９６±０．２°、１９．２８±０．２°、１９．５８±０．２°、１９．８５±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．６９±０．２°、２１．３８±０．２°、２１．９４±０．２°、および２２．５３±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉ）３．４２±０．２°、６．０５±０．２°、６．６９±０．２°、７．０１±０．２°、９．２９±０．２°、９．６７±０．２°、１０．０７±０．２°、１０．４０±０．２°、１２．６９±０．２°、１５．３１±０．２°、１６．４０±０．２°、１８．１５±０．２°、１８．５６±０．２°、１９．５０±０．２°、１９．６４±０．２°、１９．９３±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．８８±０．２°、および２８．１５±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク。
一側面において、本発明は、下記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形であって、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）で、下記ｉ）またはｉｉ）に記載の回折角（２θ値）の特徴的なピークを有する結晶形を提供する：
ｉ）３．２７±０．２°、５．７３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５８±０．２°、１０．６８±０．２°、１４．５２±０．２°、１７．１１±０．２°、１７．７３±０．２°、１８．０８±０．２°、１８．３７±０．２°、１８．６１±０．２°、１８．９６±０．２°、１９．２８±０．２°、１９．５８±０．２°、１９．８５±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．６９±０．２°、２１．３８±０．２°、２１．９４±０．２°、および２２．５３±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉ）３．４２±０．２°、６．０５±０．２°、６．６９±０．２°、７．０１±０．２°、９．２９±０．２°、９．６７±０．２°、１０．０７±０．２°、１０．４０±０．２°、１２．６９±０．２°、１５．３１±０．２°、１６．４０±０．２°、１８．１５±０．２°、１８．５６±０．２°、１９．５０±０．２°、１９．６４±０．２°、１９．９３±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．８８±０．２°、および２８．１５±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク。
前記化学式１中、
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。
前記化学式１の化合物は、不斉炭素中心と不斉軸または不斉平面を有し得るため、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオ異性体として存在することができ、これらの異性体および混合物は、何れも前記化学式１の化合物の範囲に含まれる。
本明細書において、便宜上、他に断らない限り、化学式１の化合物は、化学式１の化合物、その異性体およびその溶媒和物を何れも含む意味で用いられる。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１のＲ１は、Ｃ２～Ｃ５アルキルである。本発明に係る他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、直鎖状または分岐状のＣ２～Ｃ５アルキル、例えば、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明に係る他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、Ｃ２～Ｃ４アルキルである。本発明に係る他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、直鎖状または分岐状のＣ２～Ｃ４アルキル、例えば、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルである。具体的に、前記Ｒ１はｉｓｏ－プロピルであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）は、水和物；メタノール、エタノール、２－プロパノール、１，２－プロパンジオール、１，３－プロパンジオール、ｎ－ブタノール、１，４－ブタンジオール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸、アセトン、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ｎ－ブチルアセテート、ｔ－ブチルアセテート、イソブチルアセテート、メチルエチルケトン、２－ペンタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン、およびこれらの混合物などの有機溶媒との溶媒和物を含んでもよい。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンで、３．２７±０．２°、５．７３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５８±０．２°、１０．６８±０．２°、１４．５２±０．２°、１７．１１±０．２°、１７．７３±０．２°、１８．０８±０．２°、１８．３７±０．２°、１８．６１±０．２°、１８．９６±０．２°、１９．２８±０．２°、１９．５８±０．２°、１９．８５±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．６９±０．２°、２１．３８±０．２°、２１．９４±０．２°、および２２．５３±０．２°から選択される５個以上、７個以上、９個以上、１０個以上、１３個以上、１５個以上、１７個以上、または２０個の特徴的なピークを有する、化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形Ａであってもよい。
本発明に係る一具体例の結晶形Ａは、Ｘ線粉末回折パターンで、３．２７±０．２°、５．７３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５８±０．２°、１０．６８±０．２°、１４．５２±０．２°、１７．１１±０．２°、１７．７３±０．２°、１８．０８±０．２°、１８．３７±０．２°、１８．６１±０．２°、１８．９６±０．２°、１９．２８±０．２°、１９．５８±０．２°、１９．８５±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．６９±０．２°、２１．３８±０．２°、２１．９４±０．２°、および２２．５３±０．２°の特徴的なピークを有してもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、図１に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものであってもよい。
本発明に係る一具体例の結晶形Ａにおいて、前記化学式１の化合物は、溶媒和物、例えば、アセテート溶媒和物であってもよい。これにより、前記硫酸塩の結晶形Ａは、化学式１の化合物の溶媒和物であってもよい。これは、前記結晶形Ａの乾燥後、ＸＲＰＤパターンの変化が観察されることから確認されることができる。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１の化合物はアセテート溶媒和物であってもよい。この際、前記アセテート溶媒和物において、前記「アセテート」は、例えば、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ｎ－ブチルアセテート、ｔ－ブチルアセテート、およびイソブチルアセテートからなる群から選択される少なくとも一つを含んでもよいが、これに制限されるものではない。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１の化合物は、イソブチルアセテート（ｉＢｕＯＡｃ）溶媒和物であってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンで、３．４２±０．２°、６．０５±０．２°、６．６９±０．２°、７．０１±０．２°、９．２９±０．２°、９．６７±０．２°、１０．０７±０．２°、１０．４０±０．２°、１２．６９±０．２°、１５．３１±０．２°、１６．４０±０．２°、１８．１５±０．２°、１８．５６±０．２°、１９．５０±０．２°、１９．６４±０．２°、１９．９３±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．８８±０．２°、および２８．１５±０．２°から選択される５個以上、７個以上、９個以上、１０個以上、１３個以上、１５個以上、１７個以上、または２０個の特徴的なピークを有する、化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形Ｂであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、Ｘ線粉末回折パターンで、３．４２±０．２°、６．０５±０．２°、６．６９±０．２°、７．０１±０．２°、９．２９±０．２°、９．６７±０．２°、１０．０７±０．２°、１０．４０±０．２°、１２．６９±０．２°、１５．３１±０．２°、１６．４０±０．２°、１８．１５±０．２°、１８．５６±０．２°、１９．５０±０．２°、１９．６４±０．２°、１９．９３±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．８８±０．２°、および２８．１５±０．２°の特徴的なピークを有してもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、図２に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルで、約４０℃～１５０℃の温度範囲で１５％以下、１０％以下、９％以下、または８．９％の重量損失を有するものであってもよく、および／または、約２４８℃以後からは分解されるものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルで、前記ＴＧＡプロファイルで重量損失が現れる温度範囲内である約１００℃～１５０℃で吸熱ピークが示されるものであってもよい。また、約１４５℃で発熱ピークが示されるものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、図３に示したＴＧＡ（上）および／またはＤＳＣ（下）プロファイルを有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）の結果、約１３７℃～１６０℃、具体的に、１３７．７℃～１５５．１℃で溶融されるものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、図４から図６に示したＨＳＭ写真を有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、水溶液で５６ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有するものであってもよい。
本明細書において、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ ｓｙｓｔｅｍ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｔｄ）を用いて行った結果を示す。
熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量（ＤＳＣ）分析は、ＴＧＡ／ＤＳＣ ３（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＡＧ）を用いて行った結果を示す。
ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）は、Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡にて、ＴＭＳ ９３コントローラーとともにＬｉｎｋｍａｎホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を用いて行った結果を示す。
溶解度は、試料に水を添加し、完全に溶解されることを目視で確認した時に、試料に加えた水の最終体積を基準として測定した結果を示し、実際の試料の溶解度は、測定された溶解度より高い値を示し得る。
１Ｈ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ６００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光器を用いて測定した結果を示す。
本明細書において、温度値は±５℃の誤差を有し得る。
本発明の結晶形は、粗製の化学式１の化合物、無定形の化学式１の化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の化合物の他の結晶形と比べて、より高い純度を有することができ、物理的および化学的にさらに安定していることができる。
さらに、前記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形は、公知のメラノコルチン－４－受容体アゴニストと比べて、メラノコルチン－４受容体に対する亢進能力、肥満、糖尿、炎症、勃起不全などの疾病の予防または治療効果がさらに優れるが、本発明の効果がこれに制限されるものではない。
他の側面において、本発明は、前記化学式１の化合物および硫酸（Ｈ２ＳＯ４）が混合された混合溶液を製造するステップと、前記混合溶液から結晶を得るステップと、を含む、結晶形の製造方法を提供する。
前記結晶形の製造のための、前記化学式１の化合物は、化学式１の化合物、その塩、その異性体、またはこれらの溶媒和物であってもよい。
前記化学式１の化合物は、韓国特許出願第１０－２０１９－０１４１６４９号（２０１９．１１．０７．出願）の明細書に記載の製造方法により得られるものであってもよい。
先ず、前記化学式１の化合物と硫酸、例えば、硫酸水溶液を混合して混合溶液を製造する。
前記硫酸水溶液は、例えば、硫酸が９０ｗｔ％～９９ｗｔ％の含量、具体的に、９５ｗｔ％～９７ｗｔ％の含量で含まれているものであってもよいが、本発明がこれに制限されるものではない。
本発明に係る一具体例において、前記混合溶液中に、前記化学式１の化合物に比べて硫酸がさらに過量のモル比で含まれてもよい。例えば、前記混合溶液中の、前記化学式１の化合物と前記硫酸のモル比は１：１～１：２であってもよい。
前記化学式１の粗製の化合物と硫酸の混合は、常温、例えば、１５～３０℃、具体的に、２３～２８℃の温度で、攪拌なしにまたは攪拌下で行われてもよい。
前記硫酸と混合する前に、前記化学式１の化合物は、好適な溶媒中に溶解されている状態で提供されてもよく、これにより、前記混合溶液は、化学式１の化合物が溶解されていた溶媒を含むものであってもよい。
前記化学式１の化合物とともに提供される溶媒は、例えば、アセテート系溶媒であってもよい。前記アセテート系溶媒は、例えば、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ｎ－ブチルアセテート、ｔ－ブチルアセテート、およびイソブチルアセテートからなる群から選択される少なくとも一つを含んでもよいが、これに制限されるものではない。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１の化合物は、イソブチルアセテート溶媒に溶解されて存在してもよく、これにより、前記混合溶液はイソブチルアセテートを含むものであってもよい。
次に、前記化学式１の化合物および硫酸が溶解された混合溶液から結晶を得る。
前記結晶を得るステップは、例えば、溶液を冷却させるか、溶媒を蒸発させるか、逆溶媒を添加して過飽和させるか、スラリー転換などの方法を用いることで行われてもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶を得るステップは、混合溶液をスラリー化することを含んでもよい。
前記混合溶液を攪拌することでスラリー化して固体を生成させ、生成された固体を濾過して化学式１の化合物の結晶を得ることができる。
本発明に係る一具体例において、前記攪拌は、例えば、常温で１日～３日、例えば、１日間攪拌して行ってもよい。
本発明に係る一具体例において、上記のように得られる結晶形は、前記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形であってもよい。
本発明に係る他の具体例において、上記のように得られる結晶形は、前記硫酸と混合する前に化学式１の化合物が溶解されていた溶媒を含有することから、化学式１の化合物の溶媒和物の硫酸塩の結晶形であってもよい。
本発明に係るさらに他の具体例において、上記のように得られる結晶形は、化学式１の化合物のイソブチルアセテート溶媒和物の硫酸塩の結晶形（本明細書において、「結晶形Ａ」ともいう）であってもよい。
さらに他の側面において、本発明は、上記で得られた結晶を乾燥して再結晶化するステップをさらに含んでもよい。
本発明に係る一具体例において、上記で得られた結晶形Ａを乾燥し、化学式１の化合物の新しい結晶形（本明細書において、「結晶形Ｂ」ともいう）を得ることができる。
本発明に係る一具体例において、前記乾燥は、４０～６０℃、例えば、４５℃で真空乾燥することであってもよい。
本発明に係る一具体例において、上記で得られた結晶形Ａを４５℃で真空乾燥し、化学式１の化合物の硫酸塩の新しい結晶形が製造されることができる。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａと前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）の特徴ピークが異なることから、結晶形Ａから新しい結晶形Ｂが製造されることを確認することができる。
上記のように得られた結晶形は、粗製の化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の任意の結晶形と比べて、より高い純度を有することができ、分解と吸湿が抑制され、物理的および化学的にさらに安定しているため、医薬組成物の製造に容易に適用することができ、溶解度が改善され、医薬品における崩壊および溶出速度を向上させ、医薬原料として好ましく用いることができる。
さらに他の側面において、本発明は、（ｉ）前記結晶形と、（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物を提供する。
本発明に係る結晶形は、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対して優れた亢進作用を示すため、本発明は、また、上述の結晶形を有効成分として含むメラノコルチン受容体の機能亢進用医薬組成物を提供することができる。具体的に、前記医薬組成物は、メラノコルチン－４受容体機能亢進用組成物であってもよい。
また、前記医薬組成物は、肥満、糖尿、炎症、および勃起不全の予防または治療において優れた効果を奏することができるため、肥満の予防または治療用、糖尿の予防または治療用、炎症の予防または治療用、または勃起不全の予防または治療用組成物であってもよいが、本発明の用途がこれらの疾病のみに制限されるものではない。
本明細書において、「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、細胞または組織内への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。
本発明の結晶形を臨床的な目的で投与する時に、単一用量または分離用量で宿主に投与される総一日用量は、体重１ｋｇ当たりに０．０１～１０ｍｇの範囲が好ましいが、個々の患者における特異的な用量水準は、使用される特定の化合物、患者の体重、性別、健康状態、食餌、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤混合、および疾患の重症度などによって変わり得る。
本発明の結晶形は、目的に応じて、如何なる経路でも投与可能である。例えば、本発明の結晶形は、注射または経口投与することができる。
本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、粒剤、シロップ、またはエマルジョンなどの多様な経口投与の形態であってもよく、または、筋肉内、静脈内、または皮下投与のための注射用製剤などの非経口投与の形態であってもよい。
注射用製剤は、公知の技術によって、適した分散剤、湿潤剤、懸濁剤、または賦形剤を用いて製造することができる。
本発明の薬学的製剤に使用可能な賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、芳香剤などが含まれてもよいが、これに制限されない。例えば、賦形剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギニン酸、ナトリウムアルギン酸塩、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、ストロベリーエッセンス、バニラ香などが使用できる。
本発明の医薬組成物が経口投与の形態である場合、用いられる担体の例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルクなどが挙げられるが、これに制限されない。
本発明の医薬組成物が注射用製剤の形態である場合、前記担体としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、疑似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリドなどが挙げられるが、これに制限されない。
さらに他の側面において、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）の機能亢進用途に用いるための上述の結晶形を提供する。
一実施形態において、肥満、糖尿、炎症、または勃起不全の治療または予防用途に用いるための、上述の結晶形を提供する。
さらに他の側面において、上述の結晶形を対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）の機能亢進方法を提供する。
さらに他の側面において、上述の結晶形を対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む、肥満、糖尿、炎症、または勃起不全を治療する方法を提供する。
本発明に係る結晶形は、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対して優れた亢進作用を示すため、肥満、糖尿、炎症、および勃起不全の予防または治療に有用に利用されることができる。
本発明に係る結晶形は、メラノコルチン－４受容体に対するｏｎ－ｔａｒｇｅｔ効果を示し、体重減少および食餌減少の効果を奏するとともに、不安感および憂鬱に影響を与えることなく、ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ）阻害に対する副作用や突然変異の誘発といった安全性の問題なしに投与可能である。
また、本発明に係る結晶形は、粗製の化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の任意の他の結晶形と比べて、純度、収率、物理的および化学的安定性に優れる。
具体的に、前記結晶形は、化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の任意の他の結晶形と比べて、溶解性、貯蔵安定性、生成安定性に優れる。
以下、製造例および実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、これらの実施例は、本発明の例示にすぎず、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。
製造例１：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩の製造
下記ステップＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥの過程を経て標題化合物を得た。
ステップＡ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
窒素下で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４８．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶かし、アジ化ナトリウム（１９．５ｇ、３００ｍｌ）を添加した。８０℃で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製（ｃｒｕｄｅ）の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３９．５９ｇ、９８％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 271 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43-4.37 (m, 1H), 4.35-4.27 (br, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H)
窒素下で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４８．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶かし、アジ化ナトリウム（１９．５ｇ、３００ｍｌ）を添加した。８０℃で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製（ｃｒｕｄｅ）の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３９．５９ｇ、９８％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 271 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43-4.37 (m, 1H), 4.35-4.27 (br, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H)
ステップＢ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
上記のステップＡで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２４．５９ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶かした後、０℃で１Ｍのトリメチルホスフィンテトラヒドロフラン溶液（１０９．２ｍｌ、１０９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。同一温度で１時間攪拌した後、常温で３時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）を入れて３０分程度攪拌した。層分離し、ジクロロメタンでさらに１回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、９３％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 245 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s,1.2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.58-2.47 (m,1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H)
上記のステップＡで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２４．５９ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶かした後、０℃で１Ｍのトリメチルホスフィンテトラヒドロフラン溶液（１０９．２ｍｌ、１０９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。同一温度で１時間攪拌した後、常温で３時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）を入れて３０分程度攪拌した。層分離し、ジクロロメタンでさらに１回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、９３％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 245 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s,1.2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.58-2.47 (m,1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H)
ステップＣ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
上記のステップＢで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶かし、４－メチルシクロヘキサノン（９．５ｍｌ、１０１．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．８ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１６時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させて水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２２．９ｇ、８０％）を得た。
MS [M+H] = 341 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.69-2.60(br, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.62-1.35(m, 8H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H), 0.96 (d, 3H)
上記のステップＢで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶かし、４－メチルシクロヘキサノン（９．５ｍｌ、１０１．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．８ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１６時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させて水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２２．９ｇ、８０％）を得た。
MS [M+H] = 341 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.69-2.60(br, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.62-1.35(m, 8H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H), 0.96 (d, 3H)
ステップＤ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
上記のステップＣで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３７．２９ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（６１．１ｍｌ、４３８．１ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃でイソブチリルクロリド（１１．７ｍｌ、２１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮させてから炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８．７９ｇ、８６％）を得た。
MS [M+H] = 411 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.10 (dd, 6H), 0.99 (d, 3H)
上記のステップＣで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３７．２９ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（６１．１ｍｌ、４３８．１ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃でイソブチリルクロリド（１１．７ｍｌ、２１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮させてから炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８．７９ｇ、８６％）を得た。
MS [M+H] = 411 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.10 (dd, 6H), 0.99 (d, 3H)
ステップＥ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩の製造
上記のステップＤで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３４．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした後、０℃で４Ｎの塩酸１，４－ジオキサン溶液（８２．８ｍｌ、３３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。常温で６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮して粗製の標題化合物（２８．７ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS[M+H] = 311 (M+1)
上記のステップＤで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３４．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした後、０℃で４Ｎの塩酸１，４－ジオキサン溶液（８２．８ｍｌ、３３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。常温で６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮して粗製の標題化合物（２８．７ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS[M+H] = 311 (M+1)
製造例２：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸の製造
国際公開ＷＯ２００４／０９２１２６号に記載の方法により標題化合物を得た。
MS[ M+H] = 282 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.33 (m, 4H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
MS[ M+H] = 282 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.33 (m, 4H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
製造例３：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの製造（ＭＣ７０）
下記ステップＡ、Ｂ、およびＣの過程を経て標題化合物を得た。
ステップＡ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレートの製造
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（２８．７ｇ、８２．７３ｍｍｏｌ）、製造例２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２４．５ｇ、８６．８７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．２ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１５．７ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（７２．０ｍｌ、４１３．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（４１．１９ｇ、８７％）を得た。
MS [M+H] = 575 (M+1)
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（２８．７ｇ、８２．７３ｍｍｏｌ）、製造例２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２４．５ｇ、８６．８７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．２ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１５．７ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（７２．０ｍｌ、４１３．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（４１．１９ｇ、８７％）を得た。
MS [M+H] = 575 (M+1)
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸の製造
上記のステップＡで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（３９．４ｇ、６８．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍｌ）に溶かした後、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５７．２ｍｌ、３４３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１６時間攪拌し、６Ｎの塩酸水溶液でｐＨ５程度に調整した後、反応溶液を減圧濃縮させた。濃縮液をジクロロメタンで溶かした後、溶解されていない固体は紙フィルターで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の標題化合物（３８．４ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 561 (M+1)
上記のステップＡで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（３９．４ｇ、６８．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍｌ）に溶かした後、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５７．２ｍｌ、３４３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１６時間攪拌し、６Ｎの塩酸水溶液でｐＨ５程度に調整した後、反応溶液を減圧濃縮させた。濃縮液をジクロロメタンで溶かした後、溶解されていない固体は紙フィルターで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の標題化合物（３８．４ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 561 (M+1)
ステップＣ：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの製造
上記のステップＢで得られた（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸（３８．４ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．４ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１３．０ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶かした後、順にモルホリン（５．９ｍｌ、６８．８０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（５９．７ｍｌ、３４３．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してＮ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド（３７．０５ｇ、８６％、ＭＣ７０）を得た。
MS [M+H] = 630 (M+1)
上記のステップＢで得られた（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸（３８．４ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．４ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１３．０ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶かした後、順にモルホリン（５．９ｍｌ、６８．８０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（５９．７ｍｌ、３４３．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してＮ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド（３７．０５ｇ、８６％、ＭＣ７０）を得た。
MS [M+H] = 630 (M+1)
実施例１：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの硫酸塩の結晶形Ａの製造
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をイソブチルアセテートに入れた溶液に、ＭＣ７０と硫酸が１：１の当量となるように９５ｗｔ％～９７ｗｔ％の硫酸水溶液を添加した。その後、常温で１日間攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０の硫酸塩の結晶形Ａ）を得た。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をイソブチルアセテートに入れた溶液に、ＭＣ７０と硫酸が１：１の当量となるように９５ｗｔ％～９７ｗｔ％の硫酸水溶液を添加した。その後、常温で１日間攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０の硫酸塩の結晶形Ａ）を得た。
実施例２：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの硫酸塩の結晶形Ｂの製造
前記実施例１に係る結晶形Ａを４５℃で真空乾燥し、標題化合物（ＭＣ７０の硫酸塩の結晶形Ｂ）を得た。
前記実施例１に係る結晶形Ａを４５℃で真空乾燥し、標題化合物（ＭＣ７０の硫酸塩の結晶形Ｂ）を得た。
比較例１：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのリン酸塩の結晶形の製造
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）を１－プロピルアルコールに溶解し、８５％リン酸水溶液をＭＣ７０：Ｈ３ＰＯ４のモル比が１：１となるように添加し、攪拌して混合溶液を製造した。混合溶液が清い（ｃｌｅａｒ）状態の溶液に維持され続けることが確認された。混合溶液にヘプタンを追加し、常温で４日間攪拌した。その後、攪拌温度をそれぞれ４０℃、５０℃、６０℃に高めながら、順に１日、１７日、および６日間追加攪拌したが、結晶が形成されなかった。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）を１－プロピルアルコールに溶解し、８５％リン酸水溶液をＭＣ７０：Ｈ３ＰＯ４のモル比が１：１となるように添加し、攪拌して混合溶液を製造した。混合溶液が清い（ｃｌｅａｒ）状態の溶液に維持され続けることが確認された。混合溶液にヘプタンを追加し、常温で４日間攪拌した。その後、攪拌温度をそれぞれ４０℃、５０℃、６０℃に高めながら、順に１日、１７日、および６日間追加攪拌したが、結晶が形成されなかった。
比較例２：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのリン酸塩の結晶形の製造
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をエタノールに溶解し、８５％リン酸水溶液をＭＣ７０：Ｈ３ＰＯ４のモル比が１：１となるようにリン酸水溶液を添加し、攪拌して混合溶液を製造した。混合溶液が清い（ｃｌｅａｒ）状態の溶液に維持され続けることが確認された。混合溶液にシクロヘキサンを追加し、常温で４日間攪拌した。その後、攪拌温度をそれぞれ３５℃、５０℃、６０℃に高めながら、順に４日、３日、および３日間追加攪拌したが、結晶が形成されなかった。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をエタノールに溶解し、８５％リン酸水溶液をＭＣ７０：Ｈ３ＰＯ４のモル比が１：１となるようにリン酸水溶液を添加し、攪拌して混合溶液を製造した。混合溶液が清い（ｃｌｅａｒ）状態の溶液に維持され続けることが確認された。混合溶液にシクロヘキサンを追加し、常温で４日間攪拌した。その後、攪拌温度をそれぞれ３５℃、５０℃、６０℃に高めながら、順に４日、３日、および３日間追加攪拌したが、結晶が形成されなかった。
比較例３：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのリン酸塩の結晶形の製造
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をアセトンに溶解し、８５％リン酸水溶液をＭＣ７０：Ｈ３ＰＯ４のモル比が１：８となるようにリン酸水溶液を過量で添加し、攪拌して混合溶液を製造した。混合溶液が清い（ｃｌｅａｒ）状態の溶液に維持され続けることが確認された。混合溶液にヘキサンを追加し、常温で４日間攪拌した。その後、攪拌温度をそれぞれ４０℃、５０℃、６０℃に高めながら、順に３日、１日、および１日間追加攪拌したが、結晶が形成されなかった。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をアセトンに溶解し、８５％リン酸水溶液をＭＣ７０：Ｈ３ＰＯ４のモル比が１：８となるようにリン酸水溶液を過量で添加し、攪拌して混合溶液を製造した。混合溶液が清い（ｃｌｅａｒ）状態の溶液に維持され続けることが確認された。混合溶液にヘキサンを追加し、常温で４日間攪拌した。その後、攪拌温度をそれぞれ４０℃、５０℃、６０℃に高めながら、順に３日、１日、および１日間追加攪拌したが、結晶が形成されなかった。
実験例１．ＸＲＰＤ評価
粉末ＸＲＰＤ回折パターンは、Ｃｕ放射線入射ビームを用いるＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を用いて行った。約２０－３０ｍｇの試料を、ガラスサンプルホルダーに平らな表面を有するように均して載せた後、機器のジェネレータを４５ｋＶ（ａｃｃｅｒａｔｉｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ）、４０ｍＡ（ｆｉｌａｍｅｎｔ ｅｍｉｓｓｉｏｎ）に設定し、ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ（ｎｏｔ－ｓｐｉｎ）で測定した。０．０２６°のステップサイズ（ｓｔｅｐ ｓｉｚｅ）および５１秒のＴｉｍｅ ｐｅｒ ｓｔｅｐの条件で、４～４０°の範囲のブラッグ角（２θ）を測定した。
粉末ＸＲＰＤ回折パターンは、Ｃｕ放射線入射ビームを用いるＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を用いて行った。約２０－３０ｍｇの試料を、ガラスサンプルホルダーに平らな表面を有するように均して載せた後、機器のジェネレータを４５ｋＶ（ａｃｃｅｒａｔｉｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ）、４０ｍＡ（ｆｉｌａｍｅｎｔ ｅｍｉｓｓｉｏｎ）に設定し、ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ（ｎｏｔ－ｓｐｉｎ）で測定した。０．０２６°のステップサイズ（ｓｔｅｐ ｓｉｚｅ）および５１秒のＴｉｍｅ ｐｅｒ ｓｔｅｐの条件で、４～４０°の範囲のブラッグ角（２θ）を測定した。
図１に示したスペクトルから確認されるように、実施例１に係る硫酸塩の結晶形Ａは結晶性物質であることが確認され、ＸＲＰＤの具体的な値は下記表１に示した。
図２に示したスペクトルから確認されるように、実施例２に係る硫酸塩の結晶形Ｂは結晶性物質であることが確認され、ＸＲＰＤの具体的な値は下記表２に示した。
図１及び図２のＸＲＰＤ結果から、結晶形Ａから新しい結晶形Ｂが形成されたことを確認した。
実験例２．熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＧＡおよびＤＳＣのコンボ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。試料を開放型アルミニウムパンに入れ、パンを密封した後、蓋を突き抜き、ＴＧ溶鉱炉に挿入した。窒素下、１０Ｋ／ｍｉｎの速度で、２５℃から最大３５０℃まで加熱して測定した。
ＴＧＡおよびＤＳＣのコンボ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。試料を開放型アルミニウムパンに入れ、パンを密封した後、蓋を突き抜き、ＴＧ溶鉱炉に挿入した。窒素下、１０Ｋ／ｍｉｎの速度で、２５℃から最大３５０℃まで加熱して測定した。
図３から確認されるように、ＴＧＡ分析の結果、実施例２に係る硫酸塩の結晶形Ｂは、約４０℃～１５０℃の温度範囲で約８．９ｗｔ％の重量損失が観察され、約２４８℃以後からは分解されることが確認された。
また、ＤＳＣ分析の結果、実施例２に係る硫酸塩の結晶形Ｂは、約１０４℃（ｐｅａｋ）および１３６℃（ｐｅａｋ）で吸熱ピークが観察され、約１４５℃（ｐｅａｋ）で発熱ピークが観察された。
実験例３．ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）
Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡にて、ＴＭＳ ９３コントローラーとともにＬｉｎｋｍａｎホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を用いてＨＳＭを測定した。サンプルは、１０ｘ０．２２または２０ｘ０．４０の倍率で、交差偏光板付きのラムダプレートを用いて観察した。サンプルはカバーガラス上に載置し、別のカバーガラスをサンプル上に載置した後、ステージが加熱されならが、サンプルを視覚的に観察した。ガスの放出を調べるために、場合によって、サンプルにミネラルオイルを一滴追加することができ、画像はＳＰＯＴソフトウェアｖ．４．５．９とともに、ＳＰＯ Ｉｎｓｉｇｈｔカラーデジタルカメラを用いて取り込んだ。
Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡にて、ＴＭＳ ９３コントローラーとともにＬｉｎｋｍａｎホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を用いてＨＳＭを測定した。サンプルは、１０ｘ０．２２または２０ｘ０．４０の倍率で、交差偏光板付きのラムダプレートを用いて観察した。サンプルはカバーガラス上に載置し、別のカバーガラスをサンプル上に載置した後、ステージが加熱されならが、サンプルを視覚的に観察した。ガスの放出を調べるために、場合によって、サンプルにミネラルオイルを一滴追加することができ、画像はＳＰＯＴソフトウェアｖ．４．５．９とともに、ＳＰＯ Ｉｎｓｉｇｈｔカラーデジタルカメラを用いて取り込んだ。
図４乃至図６から確認されるように、ＨＳＭ分析の結果、実施例２に係る硫酸塩の結晶形Ｂは、約１３３．７℃で溶融が開始し、１５５．１℃で溶融が完了することを確認した。
実験例４．溶解度の評価
試料に水を添加し、完全に溶解されることを目視で確認した時に、試料に加えた水の最終体積を基準として溶解度を測定した。
試料に水を添加し、完全に溶解されることを目視で確認した時に、試料に加えた水の最終体積を基準として溶解度を測定した。
評価結果、実施例２に係る硫酸塩の結晶形Ｂの溶解度は、５６ｍｇ／ｍＬを超えることが確認された。上述のように、実施例２に係る結晶形Ｂは、水に対する溶解性に優れていることが確認された。
Claims (11)
- 下記化学式１の化合物の硫酸塩の結晶形であって、
Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）で、下記ｉ）またはｉｉ）に記載の回折角（２θ値）の特徴的なピークを有する、結晶形。
ｉ）３．２７±０．２°、５．７３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５８±０．２°、１０．６８±０．２°、１４．５２±０．２°、１７．１１±０．２°、１７．７３±０．２°、１８．０８±０．２°、１８．３７±０．２°、１８．６１±０．２°、１８．９６±０．２°、１９．２８±０．２°、１９．５８±０．２°、１９．８５±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．６９±０．２°、２１．３８±０．２°、２１．９４±０．２°、および２２．５３±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク
ｉｉ）３．４２±０．２°、６．０５±０．２°、６．６９±０．２°、７．０１±０．２°、９．２９±０．２°、９．６７±０．２°、１０．０７±０．２°、１０．４０±０．２°、１２．６９±０．２°、１５．３１±０．２°、１６．４０±０．２°、１８．１５±０．２°、１８．５６±０．２°、１９．５０±０．２°、１９．６４±０．２°、１９．９３±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．８８±０．２°、および２８．１５±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。） - 前記Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の結晶形。
- 前記化学式１の化合物が、N－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－N－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドである、請求項２に記載の結晶形。
- 前記結晶形は、化学式１の化合物のアセテート溶媒和物の硫酸塩の結晶形である、請求項１に記載の結晶形。
- 請求項１から４の何れか一項に記載の結晶形の製造方法であって、
前記化学式１の化合物および硫酸が混合された混合溶液を製造するステップと、
前記混合溶液から結晶を得るステップと、を含む、結晶形の製造方法。 - 上記で得られた結晶を乾燥して再結晶化するステップをさらに含む、請求項５に記載の結晶形の製造方法。
- 前記混合溶液中の前記化学式１の化合物と前記硫酸のモル比が１：１～１：２である、請求項５に記載の結晶形の製造方法。
- 前記混合溶液がアセテート系溶媒を含む、請求項５に記載の結晶形の製造方法。
- 請求項１から４の何れか一項に記載の結晶形と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
- 請求項１から４の何れか一項に記載の結晶形と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、メラノコルチン－４受容体機能亢進用医薬組成物。
- 前記組成物は、肥満、糖尿、炎症、または勃起不全の予防または治療用である、請求項１０に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2021-0059132 | 2021-05-07 | ||
| KR20210059132 | 2021-05-07 | ||
| PCT/KR2022/006475 WO2022235103A1 (ko) | 2021-05-07 | 2022-05-06 | 멜라노코르틴 수용체 작용제 화합물의 황산염의 결정형 및 이의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024517270A true JP2024517270A (ja) | 2024-04-19 |
Family
ID=83932252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023568379A Pending JP2024517270A (ja) | 2021-05-07 | 2022-05-06 | メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の硫酸塩の結晶形およびその製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4317148A1 (ja) |
| JP (1) | JP2024517270A (ja) |
| KR (1) | KR20220152165A (ja) |
| CN (1) | CN117255787A (ja) |
| AU (1) | AU2022269992A1 (ja) |
| BR (1) | BR112023022334A2 (ja) |
| CA (1) | CA3217198A1 (ja) |
| WO (1) | WO2022235103A1 (ja) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR044510A1 (es) | 2003-04-14 | 2005-09-14 | Merck & Co Inc | Procedimiento e intermedios para preparar acidos carboxilicos de pirrolidina |
| TWI332501B (en) | 2006-07-14 | 2010-11-01 | Lg Life Sciences Ltd | Melanocortin receptor agonists |
| UA99555C2 (en) * | 2008-11-12 | 2012-08-27 | Элджи Лайф Саенсез Лтд. | Melanocortin receptor agonists |
| KR101567438B1 (ko) * | 2013-11-15 | 2015-11-12 | 대구가톨릭대학교산학협력단 | 클로피도그렐 황산염 결정형 ⅰ형의 제조방법 |
| US11160891B2 (en) | 2017-02-08 | 2021-11-02 | Tilray, Inc. | Methods and apparatus for low-pressure radiant energy processing of cannabis |
| KR102485182B1 (ko) * | 2019-11-07 | 2023-01-06 | 주식회사 엘지화학 | 멜라노코르틴-4 수용체 작용제 |
| KR20210059132A (ko) | 2019-11-14 | 2021-05-25 | 삼성디스플레이 주식회사 | 표시 장치 |
-
2022
- 2022-05-06 KR KR1020220055897A patent/KR20220152165A/ko unknown
- 2022-05-06 AU AU2022269992A patent/AU2022269992A1/en active Pending
- 2022-05-06 CN CN202280032201.2A patent/CN117255787A/zh active Pending
- 2022-05-06 WO PCT/KR2022/006475 patent/WO2022235103A1/ko active Application Filing
- 2022-05-06 CA CA3217198A patent/CA3217198A1/en active Pending
- 2022-05-06 EP EP22799146.0A patent/EP4317148A1/en active Pending
- 2022-05-06 JP JP2023568379A patent/JP2024517270A/ja active Pending
- 2022-05-06 BR BR112023022334A patent/BR112023022334A2/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4317148A1 (en) | 2024-02-07 |
| CN117255787A (zh) | 2023-12-19 |
| WO2022235103A1 (ko) | 2022-11-10 |
| AU2022269992A1 (en) | 2023-11-02 |
| BR112023022334A2 (pt) | 2023-12-26 |
| KR20220152165A (ko) | 2022-11-15 |
| CA3217198A1 (en) | 2022-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI823169B (zh) | 黑皮質素受體促效劑化合物的晶形ⅲ及其製備方法 | |
| AU2021367714B2 (en) | Crystalline form iv of melanocortin receptor agonist compound and preparation method therefor | |
| EP4219473A1 (en) | Crystal type ii of malanocortin receptor agonist compound and method for preparing same | |
| EP4219472A1 (en) | Crystalline form i of melanocortin receptor agonist compound, and method for preparing same | |
| JP2023548162A (ja) | 無定形のメラノコルチン－４受容体アゴニスト | |
| JP2024517270A (ja) | メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の硫酸塩の結晶形およびその製造方法 | |
| JP2024517271A (ja) | メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の有機酸塩の結晶形ｉｖおよびその製造方法 | |
| JP2024516739A (ja) | メラノコルチン受容体アゴニスト化合物とバニリンの共結晶およびその製造方法 | |
| EP4249485A1 (en) | Crystalline form iii of melanocortin receptor agonist compound and preparation method therefor | |
| JP2024518056A (ja) | メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の結晶形ｖｉｉおよびその製造方法 | |
| JP2024518055A (ja) | メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の結晶形ｖおよびその製造方法 | |
| JP2024501828A (ja) | メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の結晶形ｉｉおよびその製造方法 | |
| JP2024500966A (ja) | メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の結晶形ｉおよびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231106 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231106 |