JP2024517271A - メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の有機酸塩の結晶形ｉｖおよびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、化学式１で表される化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶ、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。本発明の化学式１で表される化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶは、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、および／またはＴＧＡプロファイルによって特性化されることができる。
Description
本発明は、２０２１年５月７日に出願された韓国特許出願第１０－２０２１－００５９１３３号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は、本明細書の一部として組み込まれる。
本発明は、メラノコルチン受容体に対する優れた亢進活性を示す新規化合物の結晶形ＩＶ、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。
レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）タンパク質は、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）により分泌されるホルモンであり、体内脂肪の含量の増加に伴ってその分泌量が増加し、視床下部（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ）で生成される様々な神経ペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）の機能を調節することで、食欲、体脂肪含量およびエネルギー代謝をはじめ、多様な生体内機能を調節する（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０４，６６１－６７１（２０００））。レプチンタンパク質による食欲と体重調節のシグナル伝逹は、その下流（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ）における多くの要因の調節により行われるが、その最も代表的なものが、メラノコルチン（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）、ＡｇＲＰ（ａｇｏｕｔｉｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）、および神経ペプチドＹ（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ、ＮＰＹ）ホルモンである。
生体内のカロリー過多による結果として、血液中のレプチンの濃度が増加すると、脳下垂体（ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｇｌａｎｄ）でのプロオピオメラノコルチン（ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ；ＰＯＭＣ）タンパク質ホルモンの分泌は増加し、ＡｇＲＰとＮＰＹの生成は減少する。ＰＯＭＣ神経細胞から小さなペプチドホルモンであるａｌｐｈａ－ＭＳＨ（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）が生成され、このホルモンは、二次神経細胞のメラノコルチン－４受容体（Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＭＣ４Ｒ）アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）として食欲減少を究極的に誘導する。これに対し、カロリー不足による結果として、レプチンの濃度が減少すると、ＭＣ４Ｒ拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）であるＡｇＲＰの発現が増加し、ＮＰＹの発現も増加して、究極的に食欲を増進させることになる。つまり、レプチンの変化によって、ａｌｐｈａ－ＭＳＨホルモンとＡｇＲＰホルモンは、ＭＣ４Ｒに対して亢進と拮抗の役割を行うことで、食欲調節に関与する。
Ａｌｐｈａ－ＭＳＨホルモンは、ＭＣ４Ｒの他に、３つのＭＣＲ ｓｕｂｔｙｐｅにも結合し、多様な生理反応を誘導する。現在まで５種のＭＣＲ ｓｕｂｔｙｐｅが究明されており、そのうち、ＭＣ１Ｒは、主に皮膚細胞で発現してメラニン色素調節（ｓｋｉｎｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）に関与し、ＭＣ２Ｒは、副腎（ａｄｒｅｎａｌ ｇｌａｎｄ）で主に発現し、グルココルチコイドホルモン（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ）の生成に関与すると知られており、ＰＯＭＣに由来のＡＣＴＨ（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ）のみがそのリガンドである。中枢神経系で主に発現するＭＣ３ＲとＭＣ４Ｒは、食欲、エネルギー代謝、および体内脂肪貯蔵効率の調節などに関与し、種々の組織で発現するＭＣ５Ｒは、外分泌機能（ｅｘｏｃｒｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を調節すると知られている（Ｗｉｋｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ４２（５）３９３－４２０（２０００））。特に、ＭＣ４Ｒ受容体の活性化は、食欲の減少とエネルギー代謝の増加を誘導することで、体重を効率的に減少させる効果を示すことから、肥満治療剤の開発の主な作用点として立証されている（Ｒｅｖｉｅｗ：Ｗｉｋｂｅｒｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３７５，２９５－３１０（１９９９））；Ｗｉｋｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ４２（５）３９３－４２０（２０００）；Ｄｏｕｇｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ ４５０，９３－１０９（２００２）；Ｏ’Ｒａｈｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ １０，３５１－３５２（２００４））。
食欲と体重調節において、ＭＣ４Ｒの役割は、アグーチ（ａｇｏｕｔｉ）タンパク質の異常発現動物モデル（ａｇｏｕｔｉ ｍｏｕｓｅ）実験により、一次的に立証されている。アグーチマウス（Ａｇｏｕｔｉ ｍｏｕｓｅ）では、遺伝的変異によりアグーチタンパク質が中枢神経系でも高い濃度で発現し、視床下部でＭＣ４Ｒの拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の役割を行うことで、肥満を誘導することが明らかになっている（Ｙｅｎ，ＴＴ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．８，４７９－４８８（１９９４）；Ｌｕ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３７１，７９９－８０２（１９９４））。以後の研究結果では、視床下部神経で実際にアグーチタンパク質と類似のＡｇＲＰ（ａｇｏｕｔｉ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）が発現することが観察され、これらも、ＭＣ４Ｒに対する拮抗剤として食欲調節に関与すると知られている（Ｓｈｕｔｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１１，５９３－６０２（１９９７）；Ｏｌｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８，１３５－１３８（１９９７））。
生体内のＭＣ４Ｒアゴニストであるａｌｐｈａ－ＭＳＨを動物に対して大脳投与すると、食欲を減少させる効果が示され、これにＭＣ４Ｒ拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）であるＳＨＵ９１１９（ｐｅｐｔｉｄｅ）またはＨＳ０１４（ｐｅｐｔｉｄｅ）を処理すると、食欲を再び増加させる現象が観察されている（Ｋａｓｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２４５，９０－９３（１９９８））。それだけでなく、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ ＩＩ（ＭＴＩＩ、Ａｃ－Ｎｌｅ－ｃ［Ａｓｐ－Ｈｉｓ－ＤＰｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ］－ＮＨ２）と、その類似のアゴニストであるＨＰ２２８を用いた動物試験において、大脳、腹腔、または皮下投与の後に、食欲抑制、体重減少、エネルギー代謝の増加の効能などが確認されている（Ｔｈｉｅｌｅ Ｔ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７４（１ Ｐｔ ２），Ｒ２４８－５４（１９９８）；Ｌｅｅ Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ １２，Ａ５５２（１９９８）；Ｍｕｒｐｈｙ Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ８９，２７３－８２（２０００））。これと逆に、代表的なＳＨＵ９１１９を動物に投与すると、顕著且つ持続的な飼料摂取および体重増加を示し、ＭＣＲアゴニストが肥満治療剤となることができるという薬理学的な証拠を提供する。ＭＴＩＩの投与時に著しく現れる食欲減少の効果が、ＭＣ４Ｒ ＫＯ（ｋｎｏｃｋ－ｏｕｔ）マウスでは現れないが、この実験結果は、食欲減少の効果が、主にＭＣ４Ｒの活性化により行われていることをさらに証明する（Ｍａｒｓｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２１，１１９－１２２（１９９９））。
現在まで開発されている肥満治療剤は、中枢神経系に作用する食欲阻害剤が主な種類であり、中でも、神経シグナル伝達物質（ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）の作用を調節する薬物がほとんどであった。その例としては、ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎ ａｇｅｎｔ（フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）とマジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ））、ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ａｇｅｎｔであるフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）およびシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）などがある。しかしながら、前記神経シグナル伝達物質調節剤は、数多いサブタイプ受容体により、食欲阻害の他に、様々な生理作用にも広範囲な影響を及ぼす。したがって、前記調節剤は、各サブタイプ毎の選択性に欠けており、長期間投与した際に、様々な副作用が伴われるという大きい欠点がある。
一方、メラノコルチンアゴニストは、神経シグナル伝達物質ではなく神経ペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）であり、ＭＣ４Ｒ遺伝子ＫＯマウスにおいてエネルギー代謝以外の他の機能は何れも正常である点からみて、他の生理機能への影響なしに、食欲阻害による体重減少のみを誘導することができるという点から、作用点としての利点を有する。特に、その受容体が、現在まで開発されている新薬作用点の中で最も成功的な範疇に属するＧ－タンパク質結合受容体（Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧＰＣＲ）であって、サブタイプ受容体に対する選択性の確保が相対的に容易であるという点から、既存の作用点とは大きく区別される。
かかるメラノコルチン受容体を作用点として活用した例として、国際公開ＷＯ２００８／００７９３０号およびＷＯ２０１０／０５６０２２号では、メラノコルチン受容体のアゴニストとしての化合物が開示されている。
また、本発明の発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対する選択的な亢進活性に優れた下記化学式１の新規な化合物およびその製造方法を発明している（韓国特許出願第１０－２０１９－０１４１６４９号（２０１９．１１．０７．出願））。
一方、薬学的に活性である成分の結晶構造は、その薬物の化学的安定性に影響を及ぼすことがある。異なる結晶化条件および貯蔵条件は、その化合物の結晶構造を変化させる可能性があり、時には、異なる形態の結晶形が伴われる生産を引き起こすことがある。一般に、無定形薬物生成物は、規則的な結晶構造を有しておらず、不良な生成物安定性、さらに小さい粒子サイズ、難しい濾過、凝集しやすさ、および不良な流動性といった、その他の欠陥を有することがある。したがって、生成物の多様な物性を改善させる必要がある。このように、一つの化合物に対して、高純度および高い化学的安定性を有する結晶構造を研究する必要がある。
本発明の目的は、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対する選択的な亢進活性に優れた新規な化合物の安定な結晶形、およびその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記新規な化合物の安定な結晶形を含む医薬組成物を提供することにある。
上記の目的を達成するために、
一側面において、本発明は、下記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶであって、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）で、下記ｉ）、ｉｉ）、またはｉｉｉ）に記載の回折角（２θ値）の特徴的なピークを有する結晶形ＩＶを提供する：
ｉ）７．６３±０．２°、９．３６±０．２°、９．６０±０．２°、１２．５９±０．２°、１４．０±０．２°、１４．９９±０．２°、１５．２６±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．８±０．２°、１８．８６±０．２°、１８．８９±０．２°、１９．００±０．２°、１９．２１±０．２°、１９．３７±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３８±０．２°、２０．６３±０．２°、２０．７２±０．２°、２２．１４±０．２°、および２２．３３±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉ）８．４７±０．２°、１０．８６±０．２°、１１．９９±０．２°、１２．２１±０．２°、１３．４７±０．２°、１５．０８±０．２°、１５．１９±０．２°、１６．８０±０．２°、１７．２５±０．２°、１７．４５±０．２°、１７．８６±０．２°、１８．７７±０．２°、２０．２６±０．２°、２０．４４±０．２°、２１．５１±０．２°、２１．８１±０．２°、２２．００±０．２°、２２．６６±０．２°、２４．９７±０．２°、および２５．３６±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉｉ）４．２７±０．２°、６．５６±０．２°、８．８７±０．２°、９．８６±０．２°、１４．７２±０．２°、１５．１６±０．２°、１５．７４±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．７２±０．２°、１６．９１±０．２°、１７．０９±０．２°、１７．２７±０．２°、１７．５２±０．２°、１７．８１±０．２°、１８．００±０．２°、１８．３３±０．２°、１９．６７±０．２°、２０．３０±０．２°、２１．２３±０．２°、および２３．９７±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク。
一側面において、本発明は、下記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶであって、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）で、下記ｉ）、ｉｉ）、またはｉｉｉ）に記載の回折角（２θ値）の特徴的なピークを有する結晶形ＩＶを提供する：
ｉ）７．６３±０．２°、９．３６±０．２°、９．６０±０．２°、１２．５９±０．２°、１４．０±０．２°、１４．９９±０．２°、１５．２６±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．８±０．２°、１８．８６±０．２°、１８．８９±０．２°、１９．００±０．２°、１９．２１±０．２°、１９．３７±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３８±０．２°、２０．６３±０．２°、２０．７２±０．２°、２２．１４±０．２°、および２２．３３±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉ）８．４７±０．２°、１０．８６±０．２°、１１．９９±０．２°、１２．２１±０．２°、１３．４７±０．２°、１５．０８±０．２°、１５．１９±０．２°、１６．８０±０．２°、１７．２５±０．２°、１７．４５±０．２°、１７．８６±０．２°、１８．７７±０．２°、２０．２６±０．２°、２０．４４±０．２°、２１．５１±０．２°、２１．８１±０．２°、２２．００±０．２°、２２．６６±０．２°、２４．９７±０．２°、および２５．３６±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉｉ）４．２７±０．２°、６．５６±０．２°、８．８７±０．２°、９．８６±０．２°、１４．７２±０．２°、１５．１６±０．２°、１５．７４±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．７２±０．２°、１６．９１±０．２°、１７．０９±０．２°、１７．２７±０．２°、１７．５２±０．２°、１７．８１±０．２°、１８．００±０．２°、１８．３３±０．２°、１９．６７±０．２°、２０．３０±０．２°、２１．２３±０．２°、および２３．９７±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク。
前記化学式１中、
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。
前記化学式１の化合物は、不斉炭素中心と不斉軸または不斉平面を有し得るため、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオ異性体として存在することができ、これらの異性体および混合物は、何れも前記化学式１の化合物の範囲に含まれる。
本明細書において、便宜上、他に断らない限り、化学式１の化合物は、化学式１の化合物、その異性体およびその溶媒和物を何れも含む意味で用いられる。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１のＲ１は、Ｃ２～Ｃ５アルキルである。本発明に係る他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、直鎖状または分岐状のＣ２～Ｃ５アルキル、例えば、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明に係る他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、Ｃ２～Ｃ４アルキルである。本発明に係る他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、直鎖状または分岐状のＣ２～Ｃ４アルキル、例えば、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルである。具体的に、前記Ｒ１はｉｓｏ－プロピルであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）は、水和物；メタノール、エタノール、２－プロパノール、１，２－プロパンジオール、１，３－プロパンジオール、ｎ－ブタノール、１，４－ブタンジオール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸、アセトン、ブチルアセテート、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ｔ－ブチルアセテート、イソブチルアセテート、メチルエチルケトン、２－ペンタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン、およびこれらの混合物などの有機溶媒との溶媒和物を含んでもよい。
本発明は、前記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶを提供する。
本発明に係る一具体例において、前記有機酸塩は、薬学的に許容可能な塩として、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、卜リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などのスルホン酸などにより形成された酸付加塩を含んでもよいが、これに制限されるものではない。
本発明に係る他の具体例において、前記化学式１の化合物の有機酸塩は、乳酸、ベンゼンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸からなる群から選択される少なくとも一つの有機酸により形成された酸付加塩であってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記化学式１の化合物の乳酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩からなる群から選択される有機酸塩は、化学式１の化合物の無機酸塩、または乳酸、ベンゼンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸以外の他の有機酸により形成される有機酸塩と比べて、化合物の安定性、溶解度といった物性に優れるという効果を奏することができるが、本発明の効果がこれに制限されるものではない。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶは、Ｘ線粉末回折パターンで、７．６３±０．２°、９．３６±０．２°、９．６０±０．２°、１２．５９±０．２°、１４．０±０．２°、１４．９９±０．２°、１５．２６±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．８±０．２°、１８．８６±０．２°、１８．８９±０．２°、１９．００±０．２°、１９．２１±０．２°、１９．３７±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３８±０．２°、２０．６３±０．２°、２０．７２±０．２°、２２．１４±０．２°、および２２．３３±０．２°から選択される５個以上、７個以上、９個以上、１０個以上、１３個以上、１５個以上、１７個以上、または２０個の特徴的なピークを有する、化学式１の化合物の乳酸塩の結晶形Ａであってもよい。
本発明に係る一具体例に係る前記結晶形Ａは、Ｘ線粉末回折パターンで、７．６３±０．２°、９．３６±０．２°、９．６０±０．２°、１２．５９±０．２°、１４．０±０．２°、１４．９９±０．２°、１５．２６±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．８±０．２°、１８．８６±０．２°、１８．８９±０．２°、１９．００±０．２°、１９．２１±０．２°、１９．３７±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３８±０．２°、２０．６３±０．２°、２０．７２±０．２°、２２．１４±０．２°、および２２．３３±０．２°の特徴的なピークを有してもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、図１に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルで、約３８℃～１１０℃の温度範囲で５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、または１％の重量損失を有するものであってもよく、および／または、約２７４℃以後からは分解されるものであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルで、前記ＴＧＡプロファイルで重量損失が現れる温度範囲内である約８０℃～１１０℃で吸熱ピークが示され、１１０℃～１２０℃で発熱ピークが示されるものであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、図２に示したＴＧＡ（上）および／またはＤＳＣ（下）プロファイルを有するものであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）の結果、約８４．２℃～１１２．７℃で溶融されるものであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、図３および図４に示したＨＳＭ写真を有するものであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、水溶液で２４ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶは、Ｘ線粉末回折パターンで、８．４７±０．２°、１０．８６±０．２°、１１．９９±０．２°、１２．２１±０．２°、１３．４７±０．２°、１５．０８±０．２°、１５．１９±０．２°、１６．８０±０．２°、１７．２５±０．２°、１７．４５±０．２°、１７．８６±０．２°、１８．７７±０．２°、２０．２６±０．２°、２０．４４±０．２°、２１．５１±０．２°、２１．８１±０．２°、２２．００±０．２°、２２．６６±０．２°、２４．９７±０．２°、および２５．３６±０．２°から選択される５個以上、７個以上、９個以上、１０個以上、１３個以上、１５個以上、１７個以上、または２０個の特徴的なピークを有する、化学式１の化合物のベンゼンスルホン酸塩の結晶形Ｂであってもよい。
本発明に係る他の具体例に係る前記結晶形Ｂは、Ｘ線粉末回折パターンで、８．４７±０．２°、１０．８６±０．２°、１１．９９±０．２°、１２．２１±０．２°、１３．４７±０．２°、１５．０８±０．２°、１５．１９±０．２°、１６．８０±０．２°、１７．２５±０．２°、１７．４５±０．２°、１７．８６±０．２°、１８．７７±０．２°、２０．２６±０．２°、２０．４４±０．２°、２１．５１±０．２°、２１．８１±０．２°、２２．００±０．２°、２２．６６±０．２°、２４．９７±０．２°、および２５．３６±０．２°の特徴的なピークを有してもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、図５に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルで、約３９℃～１５０℃の温度範囲で１０％以下、８％以下、６％以下、５．５％以下、または５．４％の重量損失を有するものであってもよく、および／または、約２６６℃以後からは分解されるものであってもよい。前記重量損失は、前記温度範囲で２．５モルの水（Ｈ２Ｏ）が蒸発することを表し得るが、本発明の特徴がこれに制限されるものではない。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルで、前記ＴＧＡプロファイルで重量損失が現れる温度範囲内である約５７℃～９３℃で、広い吸熱ピークが示されるものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、図６に示したＴＧＡ（上）および／またはＤＳＣ（下）プロファイルを有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）の結果、約１２２℃～１５７℃、具体的に、１２１．８℃～１５７．８℃で溶融されるものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、図７および図８に示したＨＳＭ写真を有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、水溶液で１ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有するものであってもよい。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶは、Ｘ線粉末回折パターンで、４．２７±０．２°、６．５６±０．２°、８．８７±０．２°、９．８６±０．２°、１４．７２±０．２°、１５．１６±０．２°、１５．７４±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．７２±０．２°、１６．９１±０．２°、１７．０９±０．２°、１７．２７±０．２°、１７．５２±０．２°、１７．８１±０．２°、１８．００±０．２°、１８．３３±０．２°、１９．６７±０．２°、２０．３０±０．２°、２１．２３±０．２°、および２３．９７±０．２°から選択される５個以上、７個以上、９個以上、１０個以上、１３個以上、１５個以上、１７個以上、または２０個の特徴的なピークを有する、化学式１の化合物のトルエンスルホン酸塩の結晶形Ｃであってもよい。
本発明に係るさらに他の具体例に係る前記結晶形Ｃは、Ｘ線粉末回折パターンで、４．２７±０．２°、６．５６±０．２°、８．８７±０．２°、９．８６±０．２°、１４．７２±０．２°、１５．１６±０．２°、１５．７４±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．７２±０．２°、１６．９１±０．２°、１７．０９±０．２°、１７．２７±０．２°、１７．５２±０．２°、１７．８１±０．２°、１８．００±０．２°、１８．３３±０．２°、１９．６７±０．２°、２０．３０±０．２°、２１．２３±０．２°、および２３．９７±０．２°の特徴的なピークを有してもよい。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、図９に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものであってもよい。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルで、約４６℃～１３５℃の温度範囲で１０％以下、８％以下、６％以下、５．５％以下、または５．３％の重量損失を有するものであってもよく、および／または、約２６４℃以後からは分解されるものであってもよい。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルで、前記ＴＧＡプロファイルで重量損失が現れる温度範囲内である約１０４℃で、広い吸熱ピークが示されるものであってもよい。また、約１３８℃で発熱ピークが示されるものであってもよい。前記広い吸熱ピークは揮発性物質の損失によることであってもよいが、本発明の特徴がこれに制限されるものではない。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、図１０に示したＴＧＡ（上）および／またはＤＳＣ（下）プロファイルを有するものであってもよい。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、化学式１の化合物のトルエンスルホン酸塩のメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ、ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ）溶媒和物の結晶形であってもよい。これは、本発明のさらに他の具体例に係る前記結晶形ＩＶの脱溶媒の時に結晶構造が崩壊されることから確認されることができる。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃの１Ｈ ＮＭＲ結果スペクトルは、化学式１の化合物と同一の構造を有し、ピーク移動（ｓｈｉｆｔ）が観察され、塩が形成されていることを表し得る。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、図１１に示した１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有し、この際、トルエンスルホン酸塩の結晶形Ｃは、母化合物とトルエンスルホン酸を１：１のモル比で含み、０．８モル比のＭＴＢＥを含むことができる。この際、結晶形Ｃの脱溶媒の時に結晶構造が崩壊されることから、本発明に係るさらに他の具体例の結晶形Ｃは溶媒和物の結晶形であることを確認したが、本発明がこれに制限されるものではない。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、水溶液で１０ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有するものであってもよい。
本明細書において、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ ｓｙｓｔｅｍ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｔｄ）を用いて行った結果を示す。
熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量（ＤＳＣ）分析は、ＴＧＡ／ＤＳＣ ３（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＡＧ）を用いて行った結果を示す。
ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）は、Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡にて、ＴＭＳ ９３コントローラーとともにＬｉｎｋｍａｎホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を用いて行った結果を示す。
溶解度は、試料に水を添加し、完全に溶解されることを目視で確認した時に、試料に加えた水の最終体積を基準として測定した結果を示し、実際の試料の溶解度は、測定された溶解度より高い値を示し得る。
１Ｈ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ６００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光器を用いて測定した結果を示す。
本明細書において、温度値は±５℃の誤差を有し得る。
前記結晶形ＩＶは、粗製の化学式１の化合物、無定形の化学式１の化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の化合物の他の結晶形と比べて、より高い純度を有することができ、物理的および化学的にさらに安定していることができる。
さらに、前記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶは、公知のメラノコルチン－４－受容体アゴニストと比べて、メラノコルチン－４受容体に対する亢進能力、肥満、糖尿、炎症、勃起不全などの疾病の予防または治療効果がさらに優れるが、本発明の効果がこれに制限されるものではない。
他の側面において、本発明は、第１結晶化溶媒に前記化学式１の化合物および有機酸が混合された混合溶液を製造するステップと、前記混合溶液から結晶を得るステップと、を含む、結晶形ＩＶの製造方法を提供する。
先ず、結晶化溶媒（以後、任意の追加工程で追加投入される結晶化溶媒（「第２結晶化溶媒」）と区別するために、「第１結晶化溶媒」ともいう）に、化学式１で表される化合物と有機酸を溶解させる。
前記結晶形ＩＶの製造のための、前記化学式１の化合物は、化学式１の化合物、その塩、その異性体、またはこれらの溶媒和物であってもよい。
前記化学式１の化合物は、韓国特許出願第１０－２０１９－０１４１６４９号（２０１９．１１．０７．出願）の明細書に記載の製造方法により得られるものであってもよい。
前記有機酸としては、化学式１の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を形成できるものであれば、特に制限されずに使用できる。
本発明に係る一具体例において、前記有機酸は、乳酸、ベンゼンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸からなる群から選択される少なくとも一つであってもよい。
前記第１結晶化溶媒としては、化合物の結晶化のための好適な溶媒であれば、特に制限されずに使用可能である。一具体例において、前記結晶化溶媒は有機溶媒を含んでもよい。
前記有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族直鎖状飽和炭化水素系溶媒；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどの脂肪族環状炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチルメチルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、エチルプロピルエーテルなどのジアルキルエーテル系溶媒；テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテル系溶媒；ジフェニルエーテル、アニソールなどの芳香環含有エーテル系溶媒；ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒；メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒；イソプロピルアセテート、イソブチルアセテートなどのエステル系溶媒；エタノール、プロピルアルコール、ブタノール、ペンタノールなどのアルコール系溶媒；トルエンなどのトルエン系溶媒；またはこれらの混合物；を含んでもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記第１結晶化溶媒は、エタノール、トルエン、メチルターシャリーブチルエーテル（ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ、ＭＴＢＥ）、イソブチルアセテート（「酢酸イソブチル」ともいう）、またはこれらの混合溶媒を含んでもよい。
本発明に係る一具体例において、前記第１結晶化溶媒は、前記化学式１の化合物を完全に溶解させる量で用いてよい。
本発明に係る一具体例において、前記混合溶液中に、前記化学式１の化合物に比べて有機酸がさらに過量のモル比で含まれてもよい。例えば、前記混合溶液中の、前記化学式１の化合物と前記有機酸のモル比は１：１～１：２であってもよい。
前記化学式１の粗製の化合物の第１結晶化溶媒による溶解は、常温、例えば、１５～３０℃、具体的に、２３～２８℃の温度で、攪拌なしにまたは攪拌下で行われてもよい。
次に、前記化学式１の化合物および有機酸が溶解された混合溶液から結晶を得る。
前記結晶を得るステップは、例えば、溶液を冷却させるか、溶媒を蒸発させるか、逆溶媒を添加して過飽和させるか、スラリー転換などの方法を用いることで行われてもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶を得るステップは、前記混合溶液に、第１結晶化溶媒と異なる第２結晶化溶媒を追加投入することを含んでもよい。
前記第２結晶化溶媒を添加し、結晶化粒子の生成速度を増加させることで、得られる結晶形ＩＶの収率または生産安定性を向上させることができるが、本発明がこれに限定されるものではない。
前記第２結晶化溶媒としては、上述の第１結晶化溶媒の有機溶媒が使用できるが、好ましくは、前記第１結晶化溶媒として使用したものと異なるものを選択して使用できる。
また、本発明に係る一具体例において、任意の順に、前記混合溶液を攪拌すること、および濾過することの少なくとも一つをさらに含んでもよい。
上記のように得られた結晶形ＩＶは、粗製の化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の任意の結晶形と比べて、より高い純度を有することができ、物理的および化学的にさらに安定していることができるが、本発明の効果がこれに制限されるものではない。
さらに他の側面において、本発明は、（ｉ）前記結晶形ＩＶと、（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物を提供する。
本発明に係る結晶形ＩＶは、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対して優れた亢進作用を示すため、本発明は、また、上述の結晶形ＩＶを有効成分として含むメラノコルチン受容体の機能亢進用医薬組成物を提供することができる。具体的に、前記医薬組成物は、メラノコルチン－４受容体機能亢進用組成物であってもよい。
また、前記医薬組成物は、肥満、糖尿、炎症、および勃起不全の予防または治療において優れた効果を奏することができるため、肥満の予防または治療用、糖尿の予防または治療用、炎症の予防または治療用、または勃起不全の予防または治療用組成物であってもよいが、本発明の用途がこれらの疾病のみに制限されるものではない。
本明細書において、「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、細胞または組織内への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。
本発明の結晶形ＩＶを臨床的な目的で投与する時に、単一用量または分離用量で宿主に投与される総一日用量は、体重１ｋｇ当たりに０．０１～１０ｍｇの範囲が好ましいが、個々の患者における特異的な用量水準は、使用される特定の化合物、患者の体重、性別、健康状態、食餌、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤混合、および疾患の重症度などによって変わり得る。
本発明の結晶形ＩＶは、目的に応じて、如何なる経路でも投与可能である。例えば、本発明の結晶形ＩＶは、注射または経口投与することができる。
本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、粒剤、シロップ、またはエマルジョンなどの多様な経口投与の形態であってもよく、または、筋肉内、静脈内、または皮下投与のための注射用製剤などの非経口投与の形態であってもよい。
注射用製剤は、公知の技術によって、適した分散剤、湿潤剤、懸濁剤、または賦形剤を用いて製造することができる。
本発明の薬学的製剤に使用可能な賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、芳香剤などが含まれてもよいが、これに制限されない。例えば、賦形剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギニン酸、ナトリウムアルギン酸塩、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、ストロベリーエッセンス、バニラ香などが使用できる。
本発明の医薬組成物が経口投与の形態である場合、用いられる担体の例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルクなどが挙げられるが、これに制限されない。
本発明の医薬組成物が注射用製剤の形態である場合、前記担体としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、疑似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリドなどが挙げられるが、これに制限されない。
さらに他の側面において、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）の機能亢進用途に用いるための上述の結晶形ＩＶを提供する。
一実施形態において、肥満、糖尿、炎症、または勃起不全の治療または予防用途に用いるための、上述の結晶形ＩＶを提供する。
さらに他の側面において、上述の結晶形ＩＶを対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）の機能亢進方法を提供する。
さらに他の側面において、上述の結晶形ＩＶを対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む、肥満、糖尿、炎症、または勃起不全を治療する方法を提供する。
本発明に係る結晶形ＩＶは、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対して優れた亢進作用を示すため、肥満、糖尿、炎症、および勃起不全の予防または治療に有用に利用されることができる。
本発明に係る結晶形ＩＶは、メラノコルチン－４受容体に対するｏｎ－ｔａｒｇｅｔ効果を示し、体重減少および食餌減少の効果を奏するとともに、不安感および憂鬱に影響を与えることなく、ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ）阻害に対する副作用や突然変異の誘発といった安全性の問題なしに投与可能である。
また、本発明に係る結晶形ＩＶは、粗製の化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の任意の他の結晶形と比べて、純度、収率、物理的および化学的安定性に優れる。
具体的に、前記結晶形ＩＶは、化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の任意の他の結晶形と比べて、溶解性、貯蔵安定性、生成安定性に優れる。
以下、製造例および実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、これらの実施例は、本発明の例示にすぎず、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。
製造例１：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩の製造
下記ステップＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥの過程を経て標題化合物を得た。
ステップＡ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
窒素下で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４８．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶かし、アジ化ナトリウム（１９．５ｇ、３００ｍｌ）を添加した。８０℃で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製（ｃｒｕｄｅ）の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３９．５９ｇ、９８％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 271 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43-4.37 (m, 1H), 4.35-4.27 (br, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H)
窒素下で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４８．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶かし、アジ化ナトリウム（１９．５ｇ、３００ｍｌ）を添加した。８０℃で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製（ｃｒｕｄｅ）の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３９．５９ｇ、９８％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 271 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43-4.37 (m, 1H), 4.35-4.27 (br, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H)
ステップＢ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
上記のステップＡで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２４．５９ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶かした後、０℃で１Ｍのトリメチルホスフィンテトラヒドロ溶液（１０９．２ｍｌ、１０９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。同一温度で１時間攪拌した後、常温で３時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）を入れて３０分程度攪拌した。層分離し、ジクロロメタンでさらに１回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、９３％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 245 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s,1.2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.58-2.47 (m,1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H)
上記のステップＡで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２４．５９ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶かした後、０℃で１Ｍのトリメチルホスフィンテトラヒドロ溶液（１０９．２ｍｌ、１０９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。同一温度で１時間攪拌した後、常温で３時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）を入れて３０分程度攪拌した。層分離し、ジクロロメタンでさらに１回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、９３％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 245 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s,1.2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.58-2.47 (m,1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H)
ステップＣ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
上記のステップＢで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶かし、４－メチルシクロヘキサノン（９．５ｍｌ、１０１．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．８ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１６時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させて水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２２．９ｇ、８０％）を得た。
MS [M+H] = 341 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.69-2.60(br, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.62-1.35(m, 8H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H), 0.96 (d, 3H)
上記のステップＢで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶かし、４－メチルシクロヘキサノン（９．５ｍｌ、１０１．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．８ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１６時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させて水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２２．９ｇ、８０％）を得た。
MS [M+H] = 341 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.69-2.60(br, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.62-1.35(m, 8H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H), 0.96 (d, 3H)
ステップＤ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
上記のステップＣで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３７．２９ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（６１．１ｍｌ、４３８．１ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃でイソブチリルクロリド（１１．７ｍｌ、２１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮させてから炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８．７９ｇ、８６％）を得た。
MS [M+H] = 411 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.10 (dd, 6H), 0.99 (d, 3H)
上記のステップＣで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３７．２９ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（６１．１ｍｌ、４３８．１ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃でイソブチリルクロリド（１１．７ｍｌ、２１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮させてから炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８．７９ｇ、８６％）を得た。
MS [M+H] = 411 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.10 (dd, 6H), 0.99 (d, 3H)
ステップＥ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩の製造
上記のステップＤで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３４．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした後、０℃で４Ｎの塩酸１，４－ジオキサン溶液（８２．８ｍｌ、３３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。常温で６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮し、粗製の標題化合物（２８．７ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS[M+H] = 311 (M+1)
上記のステップＤで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３４．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした後、０℃で４Ｎの塩酸１，４－ジオキサン溶液（８２．８ｍｌ、３３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。常温で６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮し、粗製の標題化合物（２８．７ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS[M+H] = 311 (M+1)
製造例２：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸の製造
国際公開ＷＯ２００４／０９２１２６号に記載の方法により標題化合物を得た。
MS[ M+H] = 282 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.33 (m, 4H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
MS[ M+H] = 282 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.33 (m, 4H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
製造例３：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニルｌ）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの製造（ＭＣ７０）
下記ステップＡ、Ｂ、およびＣの過程を経て標題化合物を得た。
ステップＡ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレートの製造
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（２８．７ｇ、８２．７３ｍｍｏｌ）、製造例２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２４．５ｇ、８６．８７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．２ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１５．７ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（７２．０ｍｌ、４１３．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（４１．１９ｇ、８７％）を得た。
MS [M+H] = 575 (M+1)
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（２８．７ｇ、８２．７３ｍｍｏｌ）、製造例２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２４．５ｇ、８６．８７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．２ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１５．７ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（７２．０ｍｌ、４１３．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（４１．１９ｇ、８７％）を得た。
MS [M+H] = 575 (M+1)
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸の製造
上記のステップＡで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（３９．４ｇ、６８．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍｌ）に溶かした後、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５７．２ｍｌ、３４３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１６時間攪拌し、６Ｎの塩酸水溶液でｐＨ５程度に調整した後、反応溶液を減圧濃縮させた。濃縮液をジクロロメタンで溶かした後、溶解されていない固体は紙フィルターで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の標題化合物（３８．４ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 561 (M+1)
上記のステップＡで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（３９．４ｇ、６８．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍｌ）に溶かした後、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５７．２ｍｌ、３４３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１６時間攪拌し、６Ｎの塩酸水溶液でｐＨ５程度に調整した後、反応溶液を減圧濃縮させた。濃縮液をジクロロメタンで溶かした後、溶解されていない固体は紙フィルターで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の標題化合物（３８．４ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 561 (M+1)
ステップＣ：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの製造
上記のステップＢで得られた（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸（３８．４ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．４ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１３．０ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶かした後、順にモルホリン（５．９ｍｌ、６８．８０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（５９．７ｍｌ、３４３．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してＮ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド（３７．０５ｇ、８６％、ＭＣ７０）を得た。
MS [M+H] = 630 (M+1)
上記のステップＢで得られた（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸（３８．４ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．４ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１３．０ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶かした後、順にモルホリン（５．９ｍｌ、６８．８０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（５９．７ｍｌ、３４３．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してＮ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド（３７．０５ｇ、８６％、ＭＣ７０）を得た。
MS [M+H] = 630 (M+1)
実施例１：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの乳酸塩の結晶形の製造
エタノール中に、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、８５％の乳酸（Ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）水溶液を１：１のモル比で添加した。その後、常温で１日間攪拌した後、常温で、蓋をせずに溶媒を蒸発させた。ヘプタンを滴下した後、常温で１日間さらに攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０の乳酸塩の結晶形）を得た。
エタノール中に、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、８５％の乳酸（Ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）水溶液を１：１のモル比で添加した。その後、常温で１日間攪拌した後、常温で、蓋をせずに溶媒を蒸発させた。ヘプタンを滴下した後、常温で１日間さらに攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０の乳酸塩の結晶形）を得た。
実施例２：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶形の製造
［実施例２－１］
エタノールに、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、ベンゼンスルホン酸を１：１のモル比で入れ、常温で１日間攪拌した。エタノールを蒸発させてゲル化させ、ヘプタンを入れて４日間常温で攪拌し、溶液中にべたつきのある固状の標題化合物（ＭＣ７０のベンゼンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
エタノールに、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、ベンゼンスルホン酸を１：１のモル比で入れ、常温で１日間攪拌した。エタノールを蒸発させてゲル化させ、ヘプタンを入れて４日間常温で攪拌し、溶液中にべたつきのある固状の標題化合物（ＭＣ７０のベンゼンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
［実施例２－２］
トルエンに、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、ベンゼンスルホン酸を１：１のモル比で入れ、常温で４日間攪拌した。トルエンを蒸発させてゲル化させ、ＭＴＢＥを入れ、４日間常温で攪拌してゲル状態を維持しつつ、ＭＴＢＥを蒸発させてからシクロヘキサンを入れ、５０℃で２日間攪拌し、固状の標題化合物（ＭＣ７０のベンゼンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
トルエンに、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、ベンゼンスルホン酸を１：１のモル比で入れ、常温で４日間攪拌した。トルエンを蒸発させてゲル化させ、ＭＴＢＥを入れ、４日間常温で攪拌してゲル状態を維持しつつ、ＭＴＢＥを蒸発させてからシクロヘキサンを入れ、５０℃で２日間攪拌し、固状の標題化合物（ＭＣ７０のベンゼンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
［実施例２－３］
ＭＴＢＥに、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、ベンゼンスルホン酸を１：１のモル比で入れ、常温で１時間、懸濁液状態で攪拌した。４０℃で４日間さらに攪拌した後、ＭＴＢＥを蒸発させ、シクロヘキサンを入れて５０℃で２日間攪拌した。懸濁液中に結晶形と無定形が混合された状態が観察された。６日間６０℃で攪拌した後、トルエンを追加してさらに６日間６０℃で攪拌し、最終的に無定形と結晶形が混合された状態の標題化合物（ＭＣ７０のベンゼンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
ＭＴＢＥに、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、ベンゼンスルホン酸を１：１のモル比で入れ、常温で１時間、懸濁液状態で攪拌した。４０℃で４日間さらに攪拌した後、ＭＴＢＥを蒸発させ、シクロヘキサンを入れて５０℃で２日間攪拌した。懸濁液中に結晶形と無定形が混合された状態が観察された。６日間６０℃で攪拌した後、トルエンを追加してさらに６日間６０℃で攪拌し、最終的に無定形と結晶形が混合された状態の標題化合物（ＭＣ７０のベンゼンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
実施例３：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのトルエンスルホン酸塩の結晶形の製造
［実施例３－１］
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）を酢酸イソブチルに入れた溶液に、トルエンスルホン酸塩（ｐ－トルエンスルホン酸塩）を１：１の当量で添加した後、常温で１日間攪拌した。その後、常温で、蓋をせずに溶液の一部を蒸発させた後、シクロヘキサンを入れて常温で１日間攪拌した。最後にＭＴＢＥを入れ、常温で４日間攪拌した後、４０℃で１日間攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０のトルエンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）を酢酸イソブチルに入れた溶液に、トルエンスルホン酸塩（ｐ－トルエンスルホン酸塩）を１：１の当量で添加した後、常温で１日間攪拌した。その後、常温で、蓋をせずに溶液の一部を蒸発させた後、シクロヘキサンを入れて常温で１日間攪拌した。最後にＭＴＢＥを入れ、常温で４日間攪拌した後、４０℃で１日間攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０のトルエンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
［実施例３－２］
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をエタノールＸＸｍＬに入れた溶液に、トルエンスルホン酸塩（ｐ－トルエンスルホン酸塩）を１：１の当量で添加した後、常温で６時間攪拌した。その後、常温で、蓋を開けて窒素ガスを注入し、溶液を蒸発させた。その後、ＭＴＢＥ ＸＸｍＬを入れて４０℃で１日間攪拌した後、５０℃で１日間攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０のトルエンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をエタノールＸＸｍＬに入れた溶液に、トルエンスルホン酸塩（ｐ－トルエンスルホン酸塩）を１：１の当量で添加した後、常温で６時間攪拌した。その後、常温で、蓋を開けて窒素ガスを注入し、溶液を蒸発させた。その後、ＭＴＢＥ ＸＸｍＬを入れて４０℃で１日間攪拌した後、５０℃で１日間攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０のトルエンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
実施例１～実施例３の化合物に対して、次の方法によりＸＲＰＤ（図１、図５、および図９）、ＴＧＡ／ＤＣＳ（図２、図６、および図１０）、ＨＳＭ（図３、図７、および図８）、および１Ｈ ＮＭＲ（図１１）を分析し、その結果グラフを図１～図１１に示した。
比較例１：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのトルエンアジピン酸塩の結晶形の製造
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をエタノールに入れ、アジピン酸を１：１の当量比で混合して混合溶液を製造してから攪拌してゲル化した後、ヘプタン、ＭＴＢＥを順に追加したが、結晶が形成されなかった。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をエタノールに入れ、アジピン酸を１：１の当量比で混合して混合溶液を製造してから攪拌してゲル化した後、ヘプタン、ＭＴＢＥを順に追加したが、結晶が形成されなかった。
比較例２：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのトルエンアジピン酸塩の結晶形の製造
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をイソプロピルアルコールに入れ、アジピン酸を１：８の当量比で混合して混合溶液を製造してから攪拌してゲル化した後、ヘプタンを追加したが、結晶が形成されなかった。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をイソプロピルアルコールに入れ、アジピン酸を１：８の当量比で混合して混合溶液を製造してから攪拌してゲル化した後、ヘプタンを追加したが、結晶が形成されなかった。
実験例１．ＸＲＰＤの評価
粉末ＸＲＰＤ回折パターンは、Ｃｕ放射線入射ビームを用いるＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を用いて行った。約２０－３０ｍｇの試料を、ガラスサンプルホルダーに平らな表面を有するように均して載せた後、機器のジェネレータを４５ｋＶ（ａｃｃｅｒａｔｉｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ）、４０ｍＡ（ｆｉｌａｍｅｎｔ ｅｍｉｓｓｉｏｎ）に設定し、ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ（ｎｏｔ－ｓｐｉｎ）で測定した。０．０２６°のステップサイズ（ｓｔｅｐ ｓｉｚｅ）および５１秒のＴｉｍｅ ｐｅｒ ｓｔｅｐの条件で、４～４０°の範囲のブラッグ角（２θ）を測定した。
粉末ＸＲＰＤ回折パターンは、Ｃｕ放射線入射ビームを用いるＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を用いて行った。約２０－３０ｍｇの試料を、ガラスサンプルホルダーに平らな表面を有するように均して載せた後、機器のジェネレータを４５ｋＶ（ａｃｃｅｒａｔｉｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ）、４０ｍＡ（ｆｉｌａｍｅｎｔ ｅｍｉｓｓｉｏｎ）に設定し、ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ（ｎｏｔ－ｓｐｉｎ）で測定した。０．０２６°のステップサイズ（ｓｔｅｐ ｓｉｚｅ）および５１秒のＴｉｍｅ ｐｅｒ ｓｔｅｐの条件で、４～４０°の範囲のブラッグ角（２θ）を測定した。
図１に示したスペクトルから確認されるように、実施例１に係る乳酸の結晶形ＩＶは結晶性物質であることが確認され、ＸＲＰＤの具体的な値は下記表１に示した。
図５に示したスペクトルから確認されるように、実施例２に係るベンゼンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは結晶性物質であることが確認され、ＸＲＰＤの具体的な値は下記表２に示した。
図９に示したスペクトルから確認されるように、実施例３に係るトルエンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは結晶性物質であることが確認され、ＸＲＰＤの具体的な値は下記表３に示した。
実験例２．熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＧＡおよびＤＳＣのコンボ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。試料を開放型アルミニウムパンに入れ、パンを密封した後、蓋を突き抜き、ＴＧ溶鉱炉に挿入した。窒素下、１０Ｋ／ｍｉｎの速度で、２５℃から最大３５０℃まで加熱して測定した。
ＴＧＡおよびＤＳＣのコンボ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。試料を開放型アルミニウムパンに入れ、パンを密封した後、蓋を突き抜き、ＴＧ溶鉱炉に挿入した。窒素下、１０Ｋ／ｍｉｎの速度で、２５℃から最大３５０℃まで加熱して測定した。
図２から確認されるように、ＴＧＡ分析の結果、実施例１に係る乳酸塩の結晶形ＩＶは、約３８℃～１００℃の温度範囲で約１．０ｗｔ％の重量損失が観察され、約２７４℃以後からは分解されることが確認された。
また、ＤＳＣ分析の結果、実施例１に係る乳酸塩の結晶形ＩＶは、約８２℃および１０３℃で吸熱ピークが観察され、約１１６℃（ｐｅａｋ）で発熱ピークが観察された。
図６から確認されるように、ＴＧＡ分析の結果、実施例２に係るベンゼンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは、約３９℃～１５０℃の温度範囲で約５．４％の重量損失が観察され、約２６６℃以後からは分解されることが確認された。
また、ＤＳＣ分析の結果、実施例２に係るベンゼンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは、約５７℃および９３℃で広い吸熱ピークが観察された。
図１０から確認されるように、ＴＧＡ分析の結果、実施例３に係るトルエンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは、約４６℃～１３５℃の温度範囲で約５．３％の重量損失が観察され、約２６４℃以後からは分解されることが確認された。
また、ＤＳＣ分析の結果、実施例３に係るトルエンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは、約１０４℃で吸熱ピークが観察され、約１３８℃（ｐｅａｋ）で発熱ピークが観察された。
実験例３．ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）
Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡にて、ＴＭＳ ９３コントローラーとともにＬｉｎｋｍａｎホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を用いてＨＳＭを測定した。サンプルは、１０ｘ０．２２または２０ｘ０．４０の倍率で、交差偏光板付きのラムダプレートを用いて観察した。サンプルはカバーガラス上に載置し、別のカバーガラスをサンプル上に載置した後、ステージが加熱されながら、サンプルを視覚的に観察した。ガスの放出を調べるために、場合によって、サンプルにミネラルオイルを一滴追加することができ、画像はＳＰＯＴソフトウェアｖ．４．５．９とともに、ＳＰＯ Ｉｎｓｉｇｈｔカラーデジタルカメラを用いて取り込んだ。
Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡にて、ＴＭＳ ９３コントローラーとともにＬｉｎｋｍａｎホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を用いてＨＳＭを測定した。サンプルは、１０ｘ０．２２または２０ｘ０．４０の倍率で、交差偏光板付きのラムダプレートを用いて観察した。サンプルはカバーガラス上に載置し、別のカバーガラスをサンプル上に載置した後、ステージが加熱されながら、サンプルを視覚的に観察した。ガスの放出を調べるために、場合によって、サンプルにミネラルオイルを一滴追加することができ、画像はＳＰＯＴソフトウェアｖ．４．５．９とともに、ＳＰＯ Ｉｎｓｉｇｈｔカラーデジタルカメラを用いて取り込んだ。
図３および図４から確認されるように、ＨＳＭ分析の結果、実施例１に係る乳酸塩の結晶形ＩＶは、約８４．２～１１２．７℃で溶融されることが確認された。
図７および図８から確認されるように、ＴＧＡ分析の結果、ＨＳＭ分析の結果、実施例２に係るベンゼンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは、約１２２℃～１５７℃で溶融されることが確認された。
実験例４．溶解度の評価
試料に水を添加し、完全に溶解されることを目視で確認した時に、試料に加えた水の最終体積を基準として溶解度を測定した。
試料に水を添加し、完全に溶解されることを目視で確認した時に、試料に加えた水の最終体積を基準として溶解度を測定した。
評価結果、実施例１に係る乳酸塩の結晶形ＩＶの溶解度は、２４ｍｇ／ｍＬを超えることが確認された。実施例２に係るベンゼンスルホン酸塩の結晶形ＩＶの溶解度は、１ｍｇ／ｍＬを超えることが確認された。また、実施例３に係るトルエンスルホン酸塩の結晶形ＩＶの溶解度は、１０ｍｇ／ｍＬを超えることが確認された。
上述のように、実施例１～実施例３に係る結晶形は、水に対する溶解性に優れていることが確認された。
本発明は、２０２１年５月７日に出願された韓国特許出願第１０－２０２１－００５９１３３号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は、本明細書の一部として組み込まれる。
本発明は、メラノコルチン受容体に対する優れた亢進活性を示す新規化合物の結晶形ＩＶ、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。
レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）タンパク質は、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）により分泌されるホルモンであり、体内脂肪の含量の増加に伴ってその分泌量が増加し、視床下部（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ）で生成される様々な神経ペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）の機能を調節することで、食欲、体脂肪含量およびエネルギー代謝をはじめ、多様な生体内機能を調節する（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０４，６６１－６７１（２０００））。レプチンタンパク質による食欲と体重調節のシグナル伝逹は、その下流（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ）における多くの要因の調節により行われるが、その最も代表的なものが、メラノコルチン（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）、ＡｇＲＰ（ａｇｏｕｔｉｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）、および神経ペプチドＹ（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ、ＮＰＹ）ホルモンである。
生体内のカロリー過多による結果として、血液中のレプチンの濃度が増加すると、脳下垂体（ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｇｌａｎｄ）でのプロオピオメラノコルチン（ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ；ＰＯＭＣ）タンパク質ホルモンの分泌は増加し、ＡｇＲＰとＮＰＹの生成は減少する。ＰＯＭＣ神経細胞から小さなペプチドホルモンであるａｌｐｈａ－ＭＳＨ（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）が生成され、このホルモンは、二次神経細胞のメラノコルチン－４受容体（Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＭＣ４Ｒ）アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）として食欲減少を究極的に誘導する。これに対し、カロリー不足による結果として、レプチンの濃度が減少すると、ＭＣ４Ｒ拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）であるＡｇＲＰの発現が増加し、ＮＰＹの発現も増加して、究極的に食欲を増進させることになる。つまり、レプチンの変化によって、ａｌｐｈａ－ＭＳＨホルモンとＡｇＲＰホルモンは、ＭＣ４Ｒに対して亢進と拮抗の役割を行うことで、食欲調節に関与する。
Ａｌｐｈａ－ＭＳＨホルモンは、ＭＣ４Ｒの他に、３つのＭＣＲ ｓｕｂｔｙｐｅにも結合し、多様な生理反応を誘導する。現在まで５種のＭＣＲ ｓｕｂｔｙｐｅが究明されており、そのうち、ＭＣ１Ｒは、主に皮膚細胞で発現してメラニン色素調節（ｓｋｉｎｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）に関与し、ＭＣ２Ｒは、副腎（ａｄｒｅｎａｌ ｇｌａｎｄ）で主に発現し、グルココルチコイドホルモン（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ）の生成に関与すると知られており、ＰＯＭＣに由来のＡＣＴＨ（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ）のみがそのリガンドである。中枢神経系で主に発現するＭＣ３ＲとＭＣ４Ｒは、食欲、エネルギー代謝、および体内脂肪貯蔵効率の調節などに関与し、種々の組織で発現するＭＣ５Ｒは、外分泌機能（ｅｘｏｃｒｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を調節すると知られている（Ｗｉｋｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ４２（５）３９３－４２０（２０００））。特に、ＭＣ４Ｒ受容体の活性化は、食欲の減少とエネルギー代謝の増加を誘導することで、体重を効率的に減少させる効果を示すことから、肥満治療剤の開発の主な作用点として立証されている（Ｒｅｖｉｅｗ：Ｗｉｋｂｅｒｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３７５，２９５－３１０（１９９９））；Ｗｉｋｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ４２（５）３９３－４２０（２０００）；Ｄｏｕｇｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ ４５０，９３－１０９（２００２）；Ｏ’Ｒａｈｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ １０，３５１－３５２（２００４））。
食欲と体重調節において、ＭＣ４Ｒの役割は、アグーチ（ａｇｏｕｔｉ）タンパク質の異常発現動物モデル（ａｇｏｕｔｉ ｍｏｕｓｅ）実験により、一次的に立証されている。アグーチマウス（Ａｇｏｕｔｉ ｍｏｕｓｅ）では、遺伝的変異によりアグーチタンパク質が中枢神経系でも高い濃度で発現し、視床下部でＭＣ４Ｒの拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の役割を行うことで、肥満を誘導することが明らかになっている（Ｙｅｎ，ＴＴ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．８，４７９－４８８（１９９４）；Ｌｕ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３７１，７９９－８０２（１９９４））。以後の研究結果では、視床下部神経で実際にアグーチタンパク質と類似のＡｇＲＰ（ａｇｏｕｔｉ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）が発現することが観察され、これらも、ＭＣ４Ｒに対する拮抗剤として食欲調節に関与すると知られている（Ｓｈｕｔｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１１，５９３－６０２（１９９７）；Ｏｌｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８，１３５－１３８（１９９７））。
生体内のＭＣ４Ｒアゴニストであるａｌｐｈａ－ＭＳＨを動物に対して大脳投与すると、食欲を減少させる効果が示され、これにＭＣ４Ｒ拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）であるＳＨＵ９１１９（ｐｅｐｔｉｄｅ）またはＨＳ０１４（ｐｅｐｔｉｄｅ）を処理すると、食欲を再び増加させる現象が観察されている（Ｋａｓｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２４５，９０－９３（１９９８））。それだけでなく、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ ＩＩ（ＭＴＩＩ、Ａｃ－Ｎｌｅ－ｃ［Ａｓｐ－Ｈｉｓ－ＤＰｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ］－ＮＨ２）と、その類似のアゴニストであるＨＰ２２８を用いた動物試験において、大脳、腹腔、または皮下投与の後に、食欲抑制、体重減少、エネルギー代謝の増加の効能などが確認されている（Ｔｈｉｅｌｅ Ｔ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７４（１ Ｐｔ ２），Ｒ２４８－５４（１９９８）；Ｌｅｅ Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ １２，Ａ５５２（１９９８）；Ｍｕｒｐｈｙ Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ８９，２７３－８２（２０００））。これと逆に、代表的なＳＨＵ９１１９を動物に投与すると、顕著且つ持続的な飼料摂取および体重増加を示し、ＭＣＲアゴニストが肥満治療剤となることができるという薬理学的な証拠を提供する。ＭＴＩＩの投与時に著しく現れる食欲減少の効果が、ＭＣ４Ｒ ＫＯ（ｋｎｏｃｋ－ｏｕｔ）マウスでは現れないが、この実験結果は、食欲減少の効果が、主にＭＣ４Ｒの活性化により行われていることをさらに証明する（Ｍａｒｓｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２１，１１９－１２２（１９９９））。
現在まで開発されている肥満治療剤は、中枢神経系に作用する食欲阻害剤が主な種類であり、中でも、神経シグナル伝達物質（ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）の作用を調節する薬物がほとんどであった。その例としては、ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎ ａｇｅｎｔ（フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）とマジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ））、ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ａｇｅｎｔであるフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）およびシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）などがある。しかしながら、前記神経シグナル伝達物質調節剤は、数多いサブタイプ受容体により、食欲阻害の他に、様々な生理作用にも広範囲な影響を及ぼす。したがって、前記調節剤は、各サブタイプ毎の選択性に欠けており、長期間投与した際に、様々な副作用が伴われるという大きい欠点がある。
一方、メラノコルチン受容体アゴニストは、神経シグナル伝達物質ではなく神経ペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）であり、ＭＣ４Ｒ遺伝子ＫＯマウスにおいてエネルギー代謝以外の他の機能は何れも正常である点からみて、他の生理機能への影響なしに、食欲阻害による体重減少のみを誘導することができるという点から、作用点としての利点を有する。特に、その受容体が、現在まで開発されている新薬作用点の中で最も成功的な範疇に属するＧ－タンパク質結合受容体（Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧＰＣＲ）であって、サブタイプ受容体に対する選択性の確保が相対的に容易であるという点から、既存の作用点とは大きく区別される。
かかるメラノコルチン受容体を作用点として活用した例として、国際公開ＷＯ２００８／００７９３０号およびＷＯ２０１０／０５６０２２号では、メラノコルチン受容体のアゴニストとしての化合物が開示されている。
また、本発明の発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対する選択的な亢進活性に優れた下記化学式１の新規な化合物およびその製造方法を発明している（韓国特許出願第１０－２０１９－０１４１６４９号（２０１９．１１．０７．出願））。
一方、薬学的に活性である成分の結晶構造は、その薬物の化学的安定性に影響を及ぼすことがある。異なる結晶化条件および貯蔵条件は、その化合物の結晶構造を変化させる可能性があり、時には、異なる形態の結晶形が伴われる生産を引き起こすことがある。一般に、無定形薬物生成物は、規則的な結晶構造を有しておらず、不良な生成物安定性、さらに小さい粒子サイズ、難しい濾過、凝集しやすさ、および不良な流動性といった、その他の欠陥を有することがある。したがって、生成物の多様な物性を改善させる必要がある。このように、一つの化合物に対して、高純度および高い化学的安定性を有する結晶構造を研究する必要がある。
本発明の目的は、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対する選択的な亢進活性に優れた新規な化合物の安定な結晶形、およびその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記新規な化合物の安定な結晶形を含む医薬組成物を提供することにある。
上記の目的を達成するために、
一側面において、本発明は、下記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶであって、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）で、下記ｉ）、ｉｉ）、またはｉｉｉ）に記載の回折角（２θ値）の特徴的なピークを有する結晶形ＩＶを提供する：
ｉ）７．６３±０．２°、９．３６±０．２°、９．６０±０．２°、１２．５９±０．２°、１４．０±０．２°、１４．９９±０．２°、１５．２６±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．８±０．２°、１８．８６±０．２°、１８．８９±０．２°、１９．００±０．２°、１９．２１±０．２°、１９．３７±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３８±０．２°、２０．６３±０．２°、２０．７２±０．２°、２２．１４±０．２°、および２２．３３±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉ）８．４７±０．２°、１０．８６±０．２°、１１．９９±０．２°、１２．２１±０．２°、１３．４７±０．２°、１５．０８±０．２°、１５．１９±０．２°、１６．８０±０．２°、１７．２５±０．２°、１７．４５±０．２°、１７．８６±０．２°、１８．７７±０．２°、２０．２６±０．２°、２０．４４±０．２°、２１．５１±０．２°、２１．８１±０．２°、２２．００±０．２°、２２．６６±０．２°、２４．９７±０．２°、および２５．３６±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉｉ）４．２７±０．２°、６．５６±０．２°、８．８７±０．２°、９．８６±０．２°、１４．７２±０．２°、１５．１６±０．２°、１５．７４±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．７２±０．２°、１６．９１±０．２°、１７．０９±０．２°、１７．２７±０．２°、１７．５２±０．２°、１７．８１±０．２°、１８．００±０．２°、１８．３３±０．２°、１９．６７±０．２°、２０．３０±０．２°、２１．２３±０．２°、および２３．９７±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク。
一側面において、本発明は、下記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶであって、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）で、下記ｉ）、ｉｉ）、またはｉｉｉ）に記載の回折角（２θ値）の特徴的なピークを有する結晶形ＩＶを提供する：
ｉ）７．６３±０．２°、９．３６±０．２°、９．６０±０．２°、１２．５９±０．２°、１４．０±０．２°、１４．９９±０．２°、１５．２６±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．８±０．２°、１８．８６±０．２°、１８．８９±０．２°、１９．００±０．２°、１９．２１±０．２°、１９．３７±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３８±０．２°、２０．６３±０．２°、２０．７２±０．２°、２２．１４±０．２°、および２２．３３±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉ）８．４７±０．２°、１０．８６±０．２°、１１．９９±０．２°、１２．２１±０．２°、１３．４７±０．２°、１５．０８±０．２°、１５．１９±０．２°、１６．８０±０．２°、１７．２５±０．２°、１７．４５±０．２°、１７．８６±０．２°、１８．７７±０．２°、２０．２６±０．２°、２０．４４±０．２°、２１．５１±０．２°、２１．８１±０．２°、２２．００±０．２°、２２．６６±０．２°、２４．９７±０．２°、および２５．３６±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉｉ）４．２７±０．２°、６．５６±０．２°、８．８７±０．２°、９．８６±０．２°、１４．７２±０．２°、１５．１６±０．２°、１５．７４±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．７２±０．２°、１６．９１±０．２°、１７．０９±０．２°、１７．２７±０．２°、１７．５２±０．２°、１７．８１±０．２°、１８．００±０．２°、１８．３３±０．２°、１９．６７±０．２°、２０．３０±０．２°、２１．２３±０．２°、および２３．９７±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク。
前記化学式１中、
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。
前記化学式１の化合物は、不斉炭素中心と不斉軸または不斉平面を有し得るため、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオ異性体として存在することができ、これらの異性体および混合物は、何れも前記化学式１の化合物の範囲に含まれる。
本明細書において、便宜上、他に断らない限り、化学式１の化合物は、化学式１の化合物、その異性体およびその溶媒和物を何れも含む意味で用いられる。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１のＲ１は、Ｃ２～Ｃ５アルキルである。本発明に係る他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、直鎖状または分岐状のＣ２～Ｃ５アルキル、例えば、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明に係る他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、Ｃ２～Ｃ４アルキルである。本発明に係る他の具体例において、前記化学式１のＲ１は、直鎖状または分岐状のＣ２～Ｃ４アルキル、例えば、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルである。具体的に、前記Ｒ１はｉｓｏ－プロピルであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）は、水和物；メタノール、エタノール、２－プロパノール、１，２－プロパンジオール、１，３－プロパンジオール、ｎ－ブタノール、１，４－ブタンジオール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸、アセトン、ブチルアセテート、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ｔ－ブチルアセテート、イソブチルアセテート、メチルエチルケトン、２－ペンタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン、およびこれらの混合物などの有機溶媒との溶媒和物を含んでもよい。
本発明は、前記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶを提供する。
本発明に係る一具体例において、前記有機酸塩は、薬学的に許容可能な塩として、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、卜リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などのスルホン酸などにより形成された酸付加塩を含んでもよいが、これに制限されるものではない。
本発明に係る他の具体例において、前記化学式１の化合物の有機酸塩は、乳酸、ベンゼンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸からなる群から選択される少なくとも一つの有機酸により形成された酸付加塩であってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記化学式１の化合物の乳酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩からなる群から選択される有機酸塩は、化学式１の化合物の無機酸塩、または乳酸、ベンゼンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸以外の他の有機酸により形成される有機酸塩と比べて、化合物の安定性、溶解度といった物性に優れるという効果を奏することができるが、本発明の効果がこれに制限されるものではない。
本発明に係る一具体例において、前記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶは、Ｘ線粉末回折パターンで、７．６３±０．２°、９．３６±０．２°、９．６０±０．２°、１２．５９±０．２°、１４．０±０．２°、１４．９９±０．２°、１５．２６±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．８±０．２°、１８．８６±０．２°、１８．８９±０．２°、１９．００±０．２°、１９．２１±０．２°、１９．３７±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３８±０．２°、２０．６３±０．２°、２０．７２±０．２°、２２．１４±０．２°、および２２．３３±０．２°から選択される５個以上、７個以上、９個以上、１０個以上、１３個以上、１５個以上、１７個以上、または２０個の特徴的なピークを有する、化学式１の化合物の乳酸塩の結晶形Ａであってもよい。
本発明に係る一具体例に係る前記結晶形Ａは、Ｘ線粉末回折パターンで、７．６３±０．２°、９．３６±０．２°、９．６０±０．２°、１２．５９±０．２°、１４．０±０．２°、１４．９９±０．２°、１５．２６±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．８±０．２°、１８．８６±０．２°、１８．８９±０．２°、１９．００±０．２°、１９．２１±０．２°、１９．３７±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３８±０．２°、２０．６３±０．２°、２０．７２±０．２°、２２．１４±０．２°、および２２．３３±０．２°の特徴的なピークを有してもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、図１に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルで、約３８℃～１１０℃の温度範囲で５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、または１％の重量損失を有するものであってもよく、および／または、約２７４℃以後からは分解されるものであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルで、前記ＴＧＡプロファイルで重量損失が現れる温度範囲内である約８０℃～１１０℃で吸熱ピークが示され、１１０℃～１２０℃で発熱ピークが示されるものであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、図２に示したＴＧＡ（上）および／またはＤＳＣ（下）プロファイルを有するものであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）の結果、約８４．２℃～１１２．７℃で溶融されるものであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、図３および図４に示したＨＳＭ写真を有するものであってもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶形Ａは、水溶液で２４ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶは、Ｘ線粉末回折パターンで、８．４７±０．２°、１０．８６±０．２°、１１．９９±０．２°、１２．２１±０．２°、１３．４７±０．２°、１５．０８±０．２°、１５．１９±０．２°、１６．８０±０．２°、１７．２５±０．２°、１７．４５±０．２°、１７．８６±０．２°、１８．７７±０．２°、２０．２６±０．２°、２０．４４±０．２°、２１．５１±０．２°、２１．８１±０．２°、２２．００±０．２°、２２．６６±０．２°、２４．９７±０．２°、および２５．３６±０．２°から選択される５個以上、７個以上、９個以上、１０個以上、１３個以上、１５個以上、１７個以上、または２０個の特徴的なピークを有する、化学式１の化合物のベンゼンスルホン酸塩の結晶形Ｂであってもよい。
本発明に係る他の具体例に係る前記結晶形Ｂは、Ｘ線粉末回折パターンで、８．４７±０．２°、１０．８６±０．２°、１１．９９±０．２°、１２．２１±０．２°、１３．４７±０．２°、１５．０８±０．２°、１５．１９±０．２°、１６．８０±０．２°、１７．２５±０．２°、１７．４５±０．２°、１７．８６±０．２°、１８．７７±０．２°、２０．２６±０．２°、２０．４４±０．２°、２１．５１±０．２°、２１．８１±０．２°、２２．００±０．２°、２２．６６±０．２°、２４．９７±０．２°、および２５．３６±０．２°の特徴的なピークを有してもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、図５に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルで、約３９℃～１５０℃の温度範囲で１０％以下、８％以下、６％以下、５．５％以下、または５．４％の重量損失を有するものであってもよく、および／または、約２６６℃以後からは分解されるものであってもよい。前記重量損失は、前記温度範囲で２．５モルの水（Ｈ２Ｏ）が蒸発することを表し得るが、本発明の特徴がこれに制限されるものではない。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルで、前記ＴＧＡプロファイルで重量損失が現れる温度範囲内である約５７℃～９３℃で、広い吸熱ピークが示されるものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、図６に示したＴＧＡ（上）および／またはＤＳＣ（下）プロファイルを有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）の結果、約１２２℃～１５７℃、具体的に、１２１．８℃～１５７．８℃で溶融されるものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、図７および図８に示したＨＳＭ写真を有するものであってもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記結晶形Ｂは、水溶液で１ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有するものであってもよい。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶは、Ｘ線粉末回折パターンで、４．２７±０．２°、６．５６±０．２°、８．８７±０．２°、９．８６±０．２°、１４．７２±０．２°、１５．１６±０．２°、１５．７４±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．７２±０．２°、１６．９１±０．２°、１７．０９±０．２°、１７．２７±０．２°、１７．５２±０．２°、１７．８１±０．２°、１８．００±０．２°、１８．３３±０．２°、１９．６７±０．２°、２０．３０±０．２°、２１．２３±０．２°、および２３．９７±０．２°から選択される５個以上、７個以上、９個以上、１０個以上、１３個以上、１５個以上、１７個以上、または２０個の特徴的なピークを有する、化学式１の化合物のトルエンスルホン酸塩の結晶形Ｃであってもよい。
本発明に係るさらに他の具体例に係る前記結晶形Ｃは、Ｘ線粉末回折パターンで、４．２７±０．２°、６．５６±０．２°、８．８７±０．２°、９．８６±０．２°、１４．７２±０．２°、１５．１６±０．２°、１５．７４±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．７２±０．２°、１６．９１±０．２°、１７．０９±０．２°、１７．２７±０．２°、１７．５２±０．２°、１７．８１±０．２°、１８．００±０．２°、１８．３３±０．２°、１９．６７±０．２°、２０．３０±０．２°、２１．２３±０．２°、および２３．９７±０．２°の特徴的なピークを有してもよい。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、図９に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものであってもよい。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルで、約４６℃～１３５℃の温度範囲で１０％以下、８％以下、６％以下、５．５％以下、または５．３％の重量損失を有するものであってもよく、および／または、約２６４℃以後からは分解されるものであってもよい。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルで、前記ＴＧＡプロファイルで重量損失が現れる温度範囲内である約１０４℃で、広い吸熱ピークが示されるものであってもよい。また、約１３８℃で発熱ピークが示されるものであってもよい。前記広い吸熱ピークは揮発性物質の損失によることであってもよいが、本発明の特徴がこれに制限されるものではない。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、図１０に示したＴＧＡ（上）および／またはＤＳＣ（下）プロファイルを有するものであってもよい。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、化学式１の化合物のトルエンスルホン酸塩のメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ、ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ）溶媒和物の結晶形であってもよい。これは、本発明のさらに他の具体例に係る前記結晶形ＩＶの脱溶媒の時に結晶構造が崩壊されることから確認されることができる。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃの１Ｈ ＮＭＲ結果スペクトルは、化学式１の化合物と同一の構造を有し、ピーク移動（ｓｈｉｆｔ）が観察され、塩が形成されていることを表し得る。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、図１１に示した１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有し、この際、トルエンスルホン酸塩の結晶形Ｃは、母化合物とトルエンスルホン酸を１：１のモル比で含み、０．８モル比のＭＴＢＥを含むことができる。この際、結晶形Ｃの脱溶媒の時に結晶構造が崩壊されることから、本発明に係るさらに他の具体例の結晶形Ｃは溶媒和物の結晶形であることを確認したが、本発明がこれに制限されるものではない。
本発明に係るさらに他の具体例において、前記結晶形Ｃは、水溶液で１０ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有するものであってもよい。
本明細書において、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ ｓｙｓｔｅｍ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｔｄ）を用いて行った結果を示す。
熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量（ＤＳＣ）分析は、ＴＧＡ／ＤＳＣ ３（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＡＧ）を用いて行った結果を示す。
ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）は、Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡にて、ＴＭＳ ９３コントローラーとともにＬｉｎｋｍａｎホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を用いて行った結果を示す。
溶解度は、試料に水を添加し、完全に溶解されることを目視で確認した時に、試料に加えた水の最終体積を基準として測定した結果を示し、実際の試料の溶解度は、測定された溶解度より高い値を示し得る。
１Ｈ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ６００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光器を用いて測定した結果を示す。
本明細書において、温度値は±５℃の誤差を有し得る。
前記結晶形ＩＶは、粗製の化学式１の化合物、無定形の化学式１の化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の化合物の他の結晶形と比べて、より高い純度を有することができ、物理的および化学的にさらに安定していることができる。
さらに、前記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶは、公知のメラノコルチン－４－受容体アゴニストと比べて、メラノコルチン－４受容体に対する亢進能力、肥満、糖尿、炎症、勃起不全などの疾病の予防または治療効果がさらに優れるが、本発明の効果がこれに制限されるものではない。
他の側面において、本発明は、第１結晶化溶媒に前記化学式１の化合物および有機酸が混合された混合溶液を製造するステップと、前記混合溶液から結晶を得るステップと、を含む、結晶形ＩＶの製造方法を提供する。
先ず、結晶化溶媒（以後、任意の追加工程で追加投入される結晶化溶媒（「第２結晶化溶媒」）と区別するために、「第１結晶化溶媒」ともいう）に、化学式１で表される化合物と有機酸を溶解させる。
前記結晶形ＩＶの製造のための、前記化学式１の化合物は、化学式１の化合物、その塩、その異性体、またはこれらの溶媒和物であってもよい。
前記化学式１の化合物は、韓国特許出願第１０－２０１９－０１４１６４９号（２０１９．１１．０７．出願）の明細書に記載の製造方法により得られるものであってもよい。
前記有機酸としては、化学式１の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を形成できるものであれば、特に制限されずに使用できる。
本発明に係る一具体例において、前記有機酸は、乳酸、ベンゼンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸からなる群から選択される少なくとも一つであってもよい。
前記第１結晶化溶媒としては、化合物の結晶化のための好適な溶媒であれば、特に制限されずに使用可能である。一具体例において、前記結晶化溶媒は有機溶媒を含んでもよい。
前記有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族直鎖状飽和炭化水素系溶媒；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどの脂肪族環状炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチルメチルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、エチルプロピルエーテルなどのジアルキルエーテル系溶媒；テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテル系溶媒；ジフェニルエーテル、アニソールなどの芳香環含有エーテル系溶媒；ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒；メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒；イソプロピルアセテート、イソブチルアセテートなどのエステル系溶媒；エタノール、プロピルアルコール、ブタノール、ペンタノールなどのアルコール系溶媒；トルエンなどのトルエン系溶媒；またはこれらの混合物；を含んでもよい。
本発明に係る他の具体例において、前記第１結晶化溶媒は、エタノール、トルエン、メチルターシャリーブチルエーテル（ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ、ＭＴＢＥ）、イソブチルアセテート（「酢酸イソブチル」ともいう）、またはこれらの混合溶媒を含んでもよい。
本発明に係る一具体例において、前記第１結晶化溶媒は、前記化学式１の化合物を完全に溶解させる量で用いてよい。
本発明に係る一具体例において、前記混合溶液中に、前記化学式１の化合物に比べて有機酸がさらに過量のモル比で含まれてもよい。例えば、前記混合溶液中の、前記化学式１の化合物と前記有機酸のモル比は１：１～１：２であってもよい。
前記化学式１の粗製の化合物の第１結晶化溶媒による溶解は、常温、例えば、１５～３０℃、具体的に、２３～２８℃の温度で、攪拌なしにまたは攪拌下で行われてもよい。
次に、前記化学式１の化合物および有機酸が溶解された混合溶液から結晶を得る。
前記結晶を得るステップは、例えば、溶液を冷却させるか、溶媒を蒸発させるか、逆溶媒を添加して過飽和させるか、スラリー転換などの方法を用いることで行われてもよい。
本発明に係る一具体例において、前記結晶を得るステップは、前記混合溶液に、第１結晶化溶媒と異なる第２結晶化溶媒を追加投入することを含んでもよい。
前記第２結晶化溶媒を添加し、結晶化粒子の生成速度を増加させることで、得られる結晶形ＩＶの収率または生産安定性を向上させることができるが、本発明がこれに限定されるものではない。
前記第２結晶化溶媒としては、上述の第１結晶化溶媒の有機溶媒が使用できるが、好ましくは、前記第１結晶化溶媒として使用したものと異なるものを選択して使用できる。
また、本発明に係る一具体例において、任意の順に、前記混合溶液を攪拌すること、および濾過することの少なくとも一つをさらに含んでもよい。
上記のように得られた結晶形ＩＶは、粗製の化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の任意の結晶形と比べて、より高い純度を有することができ、物理的および化学的にさらに安定していることができるが、本発明の効果がこれに制限されるものではない。
さらに他の側面において、本発明は、（ｉ）前記結晶形ＩＶと、（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物を提供する。
本発明に係る結晶形ＩＶは、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対して優れた亢進作用を示すため、本発明は、また、上述の結晶形ＩＶを有効成分として含むメラノコルチン受容体の機能亢進用医薬組成物を提供することができる。具体的に、前記医薬組成物は、メラノコルチン－４受容体機能亢進用組成物であってもよい。
また、前記医薬組成物は、肥満、糖尿、炎症、および勃起不全の予防または治療において優れた効果を奏することができるため、肥満の予防または治療用、糖尿の予防または治療用、炎症の予防または治療用、または勃起不全の予防または治療用組成物であってもよいが、本発明の用途がこれらの疾病のみに制限されるものではない。
本明細書において、「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、細胞または組織内への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。
本発明の結晶形ＩＶを臨床的な目的で投与する時に、単一用量または分離用量で宿主に投与される総一日用量は、体重１ｋｇ当たりに０．０１～１０ｍｇの範囲が好ましいが、個々の患者における特異的な用量水準は、使用される特定の化合物、患者の体重、性別、健康状態、食餌、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤混合、および疾患の重症度などによって変わり得る。
本発明の結晶形ＩＶは、目的に応じて、如何なる経路でも投与可能である。例えば、本発明の結晶形ＩＶは、注射または経口投与することができる。
本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、粒剤、シロップ、またはエマルジョンなどの多様な経口投与の形態であってもよく、または、筋肉内、静脈内、または皮下投与のための注射用製剤などの非経口投与の形態であってもよい。
注射用製剤は、公知の技術によって、適した分散剤、湿潤剤、懸濁剤、または賦形剤を用いて製造することができる。
本発明の薬学的製剤に使用可能な賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、芳香剤などが含まれてもよいが、これに制限されない。例えば、賦形剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギニン酸、ナトリウムアルギン酸塩、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、ストロベリーエッセンス、バニラ香などが使用できる。
本発明の医薬組成物が経口投与の形態である場合、用いられる担体の例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルクなどが挙げられるが、これに制限されない。
本発明の医薬組成物が注射用製剤の形態である場合、前記担体としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、疑似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリドなどが挙げられるが、これに制限されない。
さらに他の側面において、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）の機能亢進用途に用いるための上述の結晶形ＩＶを提供する。
一実施形態において、肥満、糖尿、炎症、または勃起不全の治療または予防用途に用いるための、上述の結晶形ＩＶを提供する。
さらに他の側面において、上述の結晶形ＩＶを対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）の機能亢進方法を提供する。
さらに他の側面において、上述の結晶形ＩＶを対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む、肥満、糖尿、炎症、または勃起不全を治療する方法を提供する。
本発明に係る結晶形ＩＶは、メラノコルチン受容体、特に、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）に対して優れた亢進作用を示すため、肥満、糖尿、炎症、および勃起不全の予防または治療に有用に利用されることができる。
本発明に係る結晶形ＩＶは、メラノコルチン－４受容体に対するｏｎ－ｔａｒｇｅｔ効果を示し、体重減少および食餌減少の効果を奏するとともに、不安感および憂鬱に影響を与えることなく、ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ）阻害に対する副作用や突然変異の誘発といった安全性の問題なしに投与可能である。
また、本発明に係る結晶形ＩＶは、粗製の化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の任意の他の結晶形と比べて、純度、収率、物理的および化学的安定性に優れる。
具体的に、前記結晶形ＩＶは、化学式１の化合物、化学式１の無定形化合物、化学式１の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、または化学式１の任意の他の結晶形と比べて、溶解性、貯蔵安定性、生成安定性に優れる。
以下、製造例および実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、これらの実施例は、本発明の例示にすぎず、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。
製造例１：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩の製造
下記ステップＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥの過程を経て標題化合物を得た。
ステップＡ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
窒素下で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４８．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶かし、アジ化ナトリウム（１９．５ｇ、３００ｍｌ）を添加した。８０℃で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製（ｃｒｕｄｅ）の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３９．５９ｇ、９８％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 271 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43-4.37 (m, 1H), 4.35-4.27 (br, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H)
窒素下で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４８．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶かし、アジ化ナトリウム（１９．５ｇ、３００ｍｌ）を添加した。８０℃で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製（ｃｒｕｄｅ）の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３９．５９ｇ、９８％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 271 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43-4.37 (m, 1H), 4.35-4.27 (br, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H)
ステップＢ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
上記のステップＡで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２４．５９ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶かした後、０℃で１Ｍのトリメチルホスフィンテトラヒドロフラン溶液（１０９．２ｍｌ、１０９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。同一温度で１時間攪拌した後、常温で３時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）を入れて３０分程度攪拌した。層分離し、ジクロロメタンでさらに１回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、９３％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 245 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s,1.2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.58-2.47 (m,1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H)
上記のステップＡで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２４．５９ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶かした後、０℃で１Ｍのトリメチルホスフィンテトラヒドロフラン溶液（１０９．２ｍｌ、１０９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。同一温度で１時間攪拌した後、常温で３時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）を入れて３０分程度攪拌した。層分離し、ジクロロメタンでさらに１回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、９３％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 245 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s,1.2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.58-2.47 (m,1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H)
ステップＣ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
上記のステップＢで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶かし、４－メチルシクロヘキサノン（９．５ｍｌ、１０１．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．８ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１６時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させて水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２２．９ｇ、８０％）を得た。
MS [M+H] = 341 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.69-2.60(br, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.62-1.35(m, 8H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H), 0.96 (d, 3H)
上記のステップＢで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．６２ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶かし、４－メチルシクロヘキサノン（９．５ｍｌ、１０１．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．８ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１６時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮させて水を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２２．９ｇ、８０％）を得た。
MS [M+H] = 341 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.69-2.60(br, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.62-1.35(m, 8H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H), 0.96 (d, 3H)
ステップＤ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
上記のステップＣで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３７．２９ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（６１．１ｍｌ、４３８．１ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃でイソブチリルクロリド（１１．７ｍｌ、２１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮させてから炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８．７９ｇ、８６％）を得た。
MS [M+H] = 411 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.10 (dd, 6H), 0.99 (d, 3H)
上記のステップＣで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３７．２９ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（６１．１ｍｌ、４３８．１ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃でイソブチリルクロリド（１１．７ｍｌ、２１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮させてから炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８．７９ｇ、８６％）を得た。
MS [M+H] = 411 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.10 (dd, 6H), 0.99 (d, 3H)
ステップＥ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩の製造
上記のステップＤで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３４．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした後、０℃で４Ｎの塩酸１，４－ジオキサン溶液（８２．８ｍｌ、３３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。常温で６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮し、粗製の標題化合物（２８．７ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS[M+H] = 311 (M+1)
上記のステップＤで得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３４．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした後、０℃で４Ｎの塩酸１，４－ジオキサン溶液（８２．８ｍｌ、３３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。常温で６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮し、粗製の標題化合物（２８．７ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS[M+H] = 311 (M+1)
製造例２：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸の製造
国際公開ＷＯ２００４／０９２１２６号に記載の方法により標題化合物を得た。
MS[ M+H] = 282 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.33 (m, 4H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
MS[ M+H] = 282 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.33 (m, 4H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
製造例３：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの製造（ＭＣ７０）
下記ステップＡ、Ｂ、およびＣの過程を経て標題化合物を得た。
ステップＡ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレートの製造
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（２８．７ｇ、８２．７３ｍｍｏｌ）、製造例２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２４．５ｇ、８６．８７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．２ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１５．７ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（７２．０ｍｌ、４１３．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（４１．１９ｇ、８７％）を得た。
MS [M+H] = 575 (M+1)
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（２８．７ｇ、８２．７３ｍｍｏｌ）、製造例２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２４．５ｇ、８６．８７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．２ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１５．７ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（７２．０ｍｌ、４１３．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（４１．１９ｇ、８７％）を得た。
MS [M+H] = 575 (M+1)
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸の製造
上記のステップＡで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（３９．４ｇ、６８．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍｌ）に溶かした後、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５７．２ｍｌ、３４３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１６時間攪拌し、６Ｎの塩酸水溶液でｐＨ５程度に調整した後、反応溶液を減圧濃縮させた。濃縮液をジクロロメタンで溶かした後、溶解されていない固体は紙フィルターで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の標題化合物（３８．４ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 561 (M+1)
上記のステップＡで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボキシレート（３９．４ｇ、６８．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍｌ）に溶かした後、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５７．２ｍｌ、３４３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１６時間攪拌し、６Ｎの塩酸水溶液でｐＨ５程度に調整した後、反応溶液を減圧濃縮させた。濃縮液をジクロロメタンで溶かした後、溶解されていない固体は紙フィルターで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製の標題化合物（３８．４ｇ、９９％）を得て、精製せずに次のステップで使用した。
MS [M+H] = 561 (M+1)
ステップＣ：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの製造
上記のステップＢで得られた（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸（３８．４ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．４ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１３．０ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶かした後、順にモルホリン（５．９ｍｌ、６８．８０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（５９．７ｍｌ、３４３．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してＮ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド（３７．０５ｇ、８６％、ＭＣ７０）を得た。
MS [M+H] = 630 (M+1)
上記のステップＢで得られた（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－４－（Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド）ピロリジン－２－カルボン酸（３８．４ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．４ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１３．０ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶かした後、順にモルホリン（５．９ｍｌ、６８．８０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（５９．７ｍｌ、３４３．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１６時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮させた後、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液と水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してＮ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミド（３７．０５ｇ、８６％、ＭＣ７０）を得た。
MS [M+H] = 630 (M+1)
実施例１：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドの乳酸塩の結晶形の製造
エタノール中に、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、８５％の乳酸（Ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）水溶液を１：１のモル比で添加した。その後、常温で１日間攪拌した後、常温で、蓋をせずに溶媒を蒸発させた。ヘプタンを滴下した後、常温で１日間さらに攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０の乳酸塩の結晶形）を得た。
エタノール中に、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、８５％の乳酸（Ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）水溶液を１：１のモル比で添加した。その後、常温で１日間攪拌した後、常温で、蓋をせずに溶媒を蒸発させた。ヘプタンを滴下した後、常温で１日間さらに攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０の乳酸塩の結晶形）を得た。
実施例２：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶形の製造
［実施例２－１］
エタノールに、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、ベンゼンスルホン酸を１：１のモル比で入れ、常温で１日間攪拌した。エタノールを蒸発させてゲル化させ、ヘプタンを入れて４日間常温で攪拌し、溶液中にべたつきのある固状の標題化合物（ＭＣ７０のベンゼンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
エタノールに、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、ベンゼンスルホン酸を１：１のモル比で入れ、常温で１日間攪拌した。エタノールを蒸発させてゲル化させ、ヘプタンを入れて４日間常温で攪拌し、溶液中にべたつきのある固状の標題化合物（ＭＣ７０のベンゼンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
［実施例２－２］
トルエンに、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、ベンゼンスルホン酸を１：１のモル比で入れ、常温で４日間攪拌した。トルエンを蒸発させてゲル化させ、ＭＴＢＥを入れ、４日間常温で攪拌してゲル状態を維持しつつ、ＭＴＢＥを蒸発させてからシクロヘキサンを入れ、５０℃で２日間攪拌し、固状の標題化合物（ＭＣ７０のベンゼンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
トルエンに、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、ベンゼンスルホン酸を１：１のモル比で入れ、常温で４日間攪拌した。トルエンを蒸発させてゲル化させ、ＭＴＢＥを入れ、４日間常温で攪拌してゲル状態を維持しつつ、ＭＴＢＥを蒸発させてからシクロヘキサンを入れ、５０℃で２日間攪拌し、固状の標題化合物（ＭＣ７０のベンゼンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
［実施例２－３］
ＭＴＢＥに、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、ベンゼンスルホン酸を１：１のモル比で入れ、常温で１時間、懸濁液状態で攪拌した。４０℃で４日間さらに攪拌した後、ＭＴＢＥを蒸発させ、シクロヘキサンを入れて５０℃で２日間攪拌した。懸濁液中に結晶形と無定形が混合された状態が観察された。６日間６０℃で攪拌した後、トルエンを追加してさらに６日間６０℃で攪拌し、最終的に無定形と結晶形が混合された状態の標題化合物（ＭＣ７０のベンゼンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
ＭＴＢＥに、前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）と、ベンゼンスルホン酸を１：１のモル比で入れ、常温で１時間、懸濁液状態で攪拌した。４０℃で４日間さらに攪拌した後、ＭＴＢＥを蒸発させ、シクロヘキサンを入れて５０℃で２日間攪拌した。懸濁液中に結晶形と無定形が混合された状態が観察された。６日間６０℃で攪拌した後、トルエンを追加してさらに６日間６０℃で攪拌し、最終的に無定形と結晶形が混合された状態の標題化合物（ＭＣ７０のベンゼンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
実施例３：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのトルエンスルホン酸塩の結晶形の製造
［実施例３－１］
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）を酢酸イソブチルに入れた溶液に、トルエンスルホン酸塩（ｐ－トルエンスルホン酸塩）を１：１の当量で添加した後、常温で１日間攪拌した。その後、常温で、蓋をせずに溶液の一部を蒸発させた後、シクロヘキサンを入れて常温で１日間攪拌した。最後にＭＴＢＥを入れ、常温で４日間攪拌した後、４０℃で１日間攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０のトルエンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）を酢酸イソブチルに入れた溶液に、トルエンスルホン酸塩（ｐ－トルエンスルホン酸塩）を１：１の当量で添加した後、常温で１日間攪拌した。その後、常温で、蓋をせずに溶液の一部を蒸発させた後、シクロヘキサンを入れて常温で１日間攪拌した。最後にＭＴＢＥを入れ、常温で４日間攪拌した後、４０℃で１日間攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０のトルエンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
［実施例３－２］
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をエタノールＸＸｍＬに入れた溶液に、トルエンスルホン酸塩（ｐ－トルエンスルホン酸塩）を１：１の当量で添加した後、常温で６時間攪拌した。その後、常温で、蓋を開けて窒素ガスを注入し、溶液を蒸発させた。その後、ＭＴＢＥ ＸＸｍＬを入れて４０℃で１日間攪拌した後、５０℃で１日間攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０のトルエンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をエタノールＸＸｍＬに入れた溶液に、トルエンスルホン酸塩（ｐ－トルエンスルホン酸塩）を１：１の当量で添加した後、常温で６時間攪拌した。その後、常温で、蓋を開けて窒素ガスを注入し、溶液を蒸発させた。その後、ＭＴＢＥ ＸＸｍＬを入れて４０℃で１日間攪拌した後、５０℃で１日間攪拌し、標題化合物（ＭＣ７０のトルエンスルホン酸塩の結晶形）を得た。
実施例１～実施例３の化合物に対して、次の方法によりＸＲＰＤ（図１、図５、および図９）、ＴＧＡ／ＤＳＣ（図２、図６、および図１０）、ＨＳＭ（図３、図７、および図８）、および１Ｈ ＮＭＲ（図１１）を分析し、その結果グラフを図１～図１１に示した。
比較例１：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのトルエンアジピン酸塩の結晶形の製造
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をエタノールに入れ、アジピン酸を１：１の当量比で混合して混合溶液を製造してから攪拌してゲル化した後、ヘプタン、ＭＴＢＥを順に追加したが、結晶が形成されなかった。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をエタノールに入れ、アジピン酸を１：１の当量比で混合して混合溶液を製造してから攪拌してゲル化した後、ヘプタン、ＭＴＢＥを順に追加したが、結晶が形成されなかった。
比較例２：Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドのトルエンアジピン酸塩の結晶形の製造
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をイソプロピルアルコールに入れ、アジピン酸を１：８の当量比で混合して混合溶液を製造してから攪拌してゲル化した後、ヘプタンを追加したが、結晶が形成されなかった。
前記製造例３で製造した化合物（ＭＣ７０）をイソプロピルアルコールに入れ、アジピン酸を１：８の当量比で混合して混合溶液を製造してから攪拌してゲル化した後、ヘプタンを追加したが、結晶が形成されなかった。
実験例１．ＸＲＰＤの評価
粉末ＸＲＰＤ回折パターンは、Ｃｕ放射線入射ビームを用いるＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を用いて行った。約２０－３０ｍｇの試料を、ガラスサンプルホルダーに平らな表面を有するように均して載せた後、機器のジェネレータを４５ｋＶ（ａｃｃｅｒａｔｉｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ）、４０ｍＡ（ｆｉｌａｍｅｎｔ ｅｍｉｓｓｉｏｎ）に設定し、ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ（ｎｏｔ－ｓｐｉｎ）で測定した。０．０２６°のステップサイズ（ｓｔｅｐ ｓｉｚｅ）および５１秒のＴｉｍｅ ｐｅｒ ｓｔｅｐの条件で、４～４０°の範囲のブラッグ角（２θ）を測定した。
粉末ＸＲＰＤ回折パターンは、Ｃｕ放射線入射ビームを用いるＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を用いて行った。約２０－３０ｍｇの試料を、ガラスサンプルホルダーに平らな表面を有するように均して載せた後、機器のジェネレータを４５ｋＶ（ａｃｃｅｒａｔｉｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ）、４０ｍＡ（ｆｉｌａｍｅｎｔ ｅｍｉｓｓｉｏｎ）に設定し、ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ（ｎｏｔ－ｓｐｉｎ）で測定した。０．０２６°のステップサイズ（ｓｔｅｐ ｓｉｚｅ）および５１秒のＴｉｍｅ ｐｅｒ ｓｔｅｐの条件で、４～４０°の範囲のブラッグ角（２θ）を測定した。
図１に示したスペクトルから確認されるように、実施例１に係る乳酸の結晶形ＩＶは結晶性物質であることが確認され、ＸＲＰＤの具体的な値は下記表１に示した。
図５に示したスペクトルから確認されるように、実施例２に係るベンゼンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは結晶性物質であることが確認され、ＸＲＰＤの具体的な値は下記表２に示した。
図９に示したスペクトルから確認されるように、実施例３に係るトルエンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは結晶性物質であることが確認され、ＸＲＰＤの具体的な値は下記表３に示した。
実験例２．熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＧＡおよびＤＳＣのコンボ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。試料を開放型アルミニウムパンに入れ、パンを密封した後、蓋を突き抜き、ＴＧ溶鉱炉に挿入した。窒素下、１０Ｋ／ｍｉｎの速度で、２５℃から最大３５０℃まで加熱して測定した。
ＴＧＡおよびＤＳＣのコンボ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。試料を開放型アルミニウムパンに入れ、パンを密封した後、蓋を突き抜き、ＴＧ溶鉱炉に挿入した。窒素下、１０Ｋ／ｍｉｎの速度で、２５℃から最大３５０℃まで加熱して測定した。
図２から確認されるように、ＴＧＡ分析の結果、実施例１に係る乳酸塩の結晶形ＩＶは、約３８℃～１００℃の温度範囲で約１．０ｗｔ％の重量損失が観察され、約２７４℃以後からは分解されることが確認された。
また、ＤＳＣ分析の結果、実施例１に係る乳酸塩の結晶形ＩＶは、約８２℃および１０３℃で吸熱ピークが観察され、約１１６℃（ｐｅａｋ）で発熱ピークが観察された。
図６から確認されるように、ＴＧＡ分析の結果、実施例２に係るベンゼンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは、約３９℃～１５０℃の温度範囲で約５．４％の重量損失が観察され、約２６６℃以後からは分解されることが確認された。
また、ＤＳＣ分析の結果、実施例２に係るベンゼンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは、約５７℃および９３℃で広い吸熱ピークが観察された。
図１０から確認されるように、ＴＧＡ分析の結果、実施例３に係るトルエンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは、約４６℃～１３５℃の温度範囲で約５．３％の重量損失が観察され、約２６４℃以後からは分解されることが確認された。
また、ＤＳＣ分析の結果、実施例３に係るトルエンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは、約１０４℃で吸熱ピークが観察され、約１３８℃（ｐｅａｋ）で発熱ピークが観察された。
実験例３．ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）
Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡にて、ＴＭＳ ９３コントローラーとともにＬｉｎｋｍａｎホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を用いてＨＳＭを測定した。サンプルは、１０ｘ０．２２または２０ｘ０．４０の倍率で、交差偏光板付きのラムダプレートを用いて観察した。サンプルはカバーガラス上に載置し、別のカバーガラスをサンプル上に載置した後、ステージが加熱されながら、サンプルを視覚的に観察した。ガスの放出を調べるために、場合によって、サンプルにミネラルオイルを一滴追加することができ、画像はＳＰＯＴソフトウェアｖ．４．５．９とともに、ＳＰＯ Ｉｎｓｉｇｈｔカラーデジタルカメラを用いて取り込んだ。
Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡にて、ＴＭＳ ９３コントローラーとともにＬｉｎｋｍａｎホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を用いてＨＳＭを測定した。サンプルは、１０ｘ０．２２または２０ｘ０．４０の倍率で、交差偏光板付きのラムダプレートを用いて観察した。サンプルはカバーガラス上に載置し、別のカバーガラスをサンプル上に載置した後、ステージが加熱されながら、サンプルを視覚的に観察した。ガスの放出を調べるために、場合によって、サンプルにミネラルオイルを一滴追加することができ、画像はＳＰＯＴソフトウェアｖ．４．５．９とともに、ＳＰＯ Ｉｎｓｉｇｈｔカラーデジタルカメラを用いて取り込んだ。
図３および図４から確認されるように、ＨＳＭ分析の結果、実施例１に係る乳酸塩の結晶形ＩＶは、約８４．２～１１２．７℃で溶融されることが確認された。
図７および図８から確認されるように、ＨＳＭ分析の結果、実施例２に係るベンゼンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは、約１２２℃～１５７℃で溶融されることが確認された。
実験例４．溶解度の評価
試料に水を添加し、完全に溶解されることを目視で確認した時に、試料に加えた水の最終体積を基準として溶解度を測定した。
試料に水を添加し、完全に溶解されることを目視で確認した時に、試料に加えた水の最終体積を基準として溶解度を測定した。
評価結果、実施例１に係る乳酸塩の結晶形ＩＶの溶解度は、２４ｍｇ／ｍＬを超えることが確認された。実施例２に係るベンゼンスルホン酸塩の結晶形ＩＶの溶解度は、１ｍｇ／ｍＬを超えることが確認された。また、実施例３に係るトルエンスルホン酸塩の結晶形ＩＶの溶解度は、１０ｍｇ／ｍＬを超えることが確認された。
上述のように、実施例１～実施例３に係る結晶形は、水に対する溶解性に優れていることが確認された。
Claims (14)
- 下記化学式１の化合物の有機酸塩の結晶形ＩＶであって、
Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）で、下記ｉ）、ｉｉ）、またはｉｉｉ）に記載の回折角（２θ値）の特徴的なピークを有する、結晶形ＩＶ。
ｉ）７．６３±０．２°、９．３６±０．２°、９．６０±０．２°、１２．５９±０．２°、１４．０±０．２°、１４．９９±０．２°、１５．２６±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．８±０．２°、１８．８６±０．２°、１８．８９±０．２°、１９．００±０．２°、１９．２１±０．２°、１９．３７±０．２°、２０．１３±０．２°、２０．３８±０．２°、２０．６３±０．２°、２０．７２±０．２°、２２．１４±０．２°、および２２．３３±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉ）８．４７±０．２°、１０．８６±０．２°、１１．９９±０．２°、１２．２１±０．２°、１３．４７±０．２°、１５．０８±０．２°、１５．１９±０．２°、１６．８０±０．２°、１７．２５±０．２°、１７．４５±０．２°、１７．８６±０．２°、１８．７７±０．２°、２０．２６±０．２°、２０．４４±０．２°、２１．５１±０．２°、２１．８１±０．２°、２２．００±０．２°、２２．６６±０．２°、２４．９７±０．２°、および２５．３６±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
ｉｉｉ）４．２７±０．２°、６．５６±０．２°、８．８７±０．２°、９．８６±０．２°、１４．７２±０．２°、１５．１６±０．２°、１５．７４±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．７２±０．２°、１６．９１±０．２°、１７．０９±０．２°、１７．２７±０．２°、１７．５２±０．２°、１７．８１±０．２°、１８．００±０．２°、１８．３３±０．２°、１９．６７±０．２°、２０．３０±０．２°、２１．２３±０．２°、および２３．９７±０．２°から選択される５個以上の特徴的なピーク；
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ５アルキルである。） - 前記Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の結晶形ＩＶ。
- 前記化学式１の化合物が、Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボニル）－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）イソブチルアミドである、請求項２に記載の結晶形ＩＶ。
- 前記有機酸塩が、乳酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の結晶形ＩＶ。
- 前記結晶形ＩＶは、前記化学式１の化合物のトルエンスルホン酸塩のメチルターシャリーブチルエーテル溶媒和物の結晶形である、請求項４に記載の結晶形ＩＶ。
- 請求項１から５の何れか一項に記載の結晶形ＩＶの製造方法であって、
第１結晶化溶媒に前記化学式１の化合物および有機酸が混合された混合溶液を製造するステップと、
前記混合溶液から結晶を得るステップと、を含む、結晶形ＩＶの製造方法。 - 前記有機酸が、乳酸、ベンゼンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸からなる群から選択されるものである、請求項６に記載の結晶形ＩＶの製造方法。
- 前記混合溶液中の前記化学式１の化合物と前記有機酸のモル比が１：１～１：２である、請求項６に記載の結晶形ＩＶの製造方法。
- 前記結晶を得るステップは、前記混合溶液に、第１結晶化溶媒と異なる第２結晶化溶媒を追加投入することを含む、請求項６に記載の結晶形ＩＶの製造方法。
- 前記結晶を得るステップは、
前記混合溶液を冷却すること、攪拌すること、および濾過することの少なくとも一つを含む、請求項６に記載の結晶形ＩＶの製造方法。 - 前記結晶を得るステップは、
前記混合溶液を２０℃～８０℃の温度で攪拌することを含む、請求項１０に記載の結晶形ＩＶの製造方法。 - 請求項１から５の何れか一項に記載の結晶形ＩＶと、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
- 請求項１から５の何れか一項に記載の結晶形ＩＶと、薬学的に許容可能な担体と、を含む、メラノコルチン－４受容体機能亢進用医薬組成物。
- 前記組成物は、肥満、糖尿、炎症、または勃起不全の予防または治療用である、請求項１３に記載の医薬組成物。
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