KR20030076716A - 멜라노코르틴-4 수용체 효능제로서 아실화 피페리딘 유도체 - Google Patents

멜라노코르틴-4 수용체 효능제로서 아실화 피페리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030076716A
KR20030076716A KR10-2003-7011348A KR20037011348A KR20030076716A KR 20030076716 A KR20030076716 A KR 20030076716A KR 20037011348 A KR20037011348 A KR 20037011348A KR 20030076716 A KR20030076716 A KR 20030076716A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
independently selected
alkyl
heteroaryl
phenyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
KR10-2003-7011348A
Other languages
English (en)
Inventor
유자인왈라페로즈
츄린
골릿마크티
로리다스보니
워너다니엘
위브랫맷튜제이
Original Assignee
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 filed Critical 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Publication of KR20030076716A publication Critical patent/KR20030076716A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

특정 신규한 4-치환된 N-아실화 피페리딘 유도체는 사람 멜라노코르틴 수용체(들)의 효능제이고, 특히 사람 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)의 선택적 효능제이다. 따라서, 이들은 MC-4R의 활성화에 반응성인 질병 및 질환, 예를 들어 비만증, 당뇨병, 발기부전 및 여성 성기능장애를 포함하는 성기능장애의 치료, 조절 또는 예방에 유용하다.

Description

멜라노코르틴-4 수용체 효능제로서 아실화 피페리딘 유도체{Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists}
프로-오피오멜라노코르틴(POMC) 유도된 펩타이드는 음식물 섭취에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. 멜라노코르틴 수용체(MC-R)군의 G-단백질 연결 수용체(GPCRs)(이들중 수개는 뇌에서 발현된다)가 음식물 섭취 및 대사 조절과 관련된 POMC 유도된 펩타이드의 표적이라는 개념을 지지하는 수개의 증거가 있다. MC-4R 시그날링이 음식섭취 행위를 중재하는데 중요하다는 증거가 있지만, 비만증 조절을 목표로 할 수 있는 특이적 단일 MC-R은 아직 확인되지 않았다.[참고문헌: S.Q. Giraudo et al., "Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4receptor ligands," Brain Research, 80: 302-306 (1998)].
비만증에서 MC-R과 관련된 증거로는 하기를 포함한다: i) MC-1R, MC-3R 및 -4R의 길항제를 전위적으로 발현시키는 아구티(Avy) 마우스는 비만이고, 이는 이들 3개의 MC-R의 작용을 차단하는 것이 과식증 및 대사 질환을 야기할 수 있다는 것을 나타낸다; ii) MC-4R 녹아웃 마우스[참고문헌: D. Huszar et al., Cell, 88: 131-141 (1997)]는 아구티 마우스의 표현형을 반복하고, 이들 마우스는 비만이다; iii) 설치류에서 뇌실내(ICV)로 주사된 사이클릭 헵타펩타이드 MT-II(비-선택적 MC-1R, -3R, -4R, 및 -5R 효능제)는 수마리의 사육시킨 동물 모델(NPY, ob/ob, 아구티, 절식)에서 음식물 섭취를 감소시키지만, ICV로 주사된 SHU-9119(MC-3R 및 4R 길항제; MC-1R 및 -5R 효능제)는 이 효과에 반대되고, 과식증을 유발시킬 수 있다; iv) 쥬커(Zucker) 지방과다 랫트의 α-NDP-MSH 유도체(HP228)로의 만성적 복막내 치료는 MC-1R, -3R, -4R, 및 -5R을 활성화시켜 음식물 섭취를 감소시키고 체중이 12-주 기간에 걸쳐 증가하는 것으로 보고되었다[참고문헌: I. Corcos et al., "HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats," Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)].
따라서, 지금까지 5개의 별개의 MC-R을 동정하였고, 이들은 상이한 조직에서 발현된다. MC-1R은 원래 확장 부위에서 기능성 돌연변이의 우성 획득을 특징으로 하고, 티로시나제의 조절을 통한 패오멜라닌에서 오이멜라닌으로의 전환을 조절함으로써 외피 색에 영향을 미쳤다. MC-1R은 주로 멜라닌세포에서 발현된다. MC-2R은 부신에서 발현되고, ACTH 수용체를 나타낸다. MC-3R은 뇌, 창자 및 태반에서 발현되고, 음식물 섭취 및 열발생의 조절과 관련될 수 있다. MC-4R은 유일하게 뇌에서 발현되고, 이의 불활성화는 비만증을 야기하는 것으로 나타났다[참고문헌: A. Kask, et al., "Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats," Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 90-93 (1998)]. MC-5R은 백색 지방, 태반 및 외분비샘을 포함하는 다수의 조직에서 발현된다. 또한 뇌에서 낮은 수준의 발현이 관찰된다. MC-5R 녹아웃 마우스는 감소된 피지샘 지질 생성을 나타낸다[참고문헌: Chen et al., Cell, 91: 789-798 (1997)].
발기부전은 성공적인 성교에 충분한 음경 발기를 달성할 수 없는 의학 상태를 나타낸다. 용어 "발기불능"은 종종 이러한 만연한 상태를 기재하는데 사용된다. 세계 대략 1억 4천만명의 남성, 및 국립보건연구원에 따르면 약 3천만명의 미국인 남성이 발기불능 또는 발기부전으로 고통받고 있다. 2000년까지는 4천 7백만명으로 그 수가 증가할 수 있는 것으로 추정되었다. 발기부전은 기질적 또는 심인성 원인으로 발생할 수 있고, 이러한 경우의 약 20%가 순수하게 심인성 원인이다. 발기부전은 40세 남성의 약 40%에서 75세에 약 67%로 증가하고, 50세 이상에서는 75% 이상 발생한다. 이러한 상태의 잦은 발병에도 불구하고, 오직 소수의 환자들만이 치료를 받고 있고, 이는 주사 요법, 음경 인공삽입물 이식 및 진공 펌프와 같은 기존의 치료 대안이 한결같이 불쾌함을 주기 때문이었다[참고문헌: "ABC ofsexual health - erectile dysfunction," Brit. Med. J. 318: 387-390 (1999)]. 보다 최근에서야 보다 실용적인 치료 기법이 가능하게 되었고, 특히, 경구 활성제, 예를 들어 실데나필 시트레이트가 화이자(Pfizer)사에서 상품명 비아그라(Viagra)로 시판되었다[참고문헌: "Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction," Exp. Opin. Ther. Patents 9: 1689-1696 (1999)]. 실데나필은 V형 포스포디에스테라제(PDE-V), 사이클릭-GMP-특이적 포스포디에스테라제 동위효소의 선택적 억제제이다[참고문헌: R.B. Moreland et al., "Sildenafil: A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells," Life Sci., 62: 309-318 (1998)]. 시판중인 비아그라의 도입에 앞서, 발기부전으로 고통받는 10% 이하의 환자가 치료를 받았다. 실데나필은 또한 여성의 성기능장애 치료를 위해 임상적으로 평가되고 있다.
발기부전의 경구 치료용 비아그라의 법적 승인으로 보다 더욱 효과적인 발기부전 치료 방법을 발견하려는 노력이 고무되었다. 수개의 추가의 선택적 PDE-V 억제제가 임상 시험중이다. UK-114542는 추측컨대 개선된 특성을 갖는 화이자사의 실데나필 대용품이다. 타달라필 또는 IC-351(ICOS Corp.)은 실데나필보다 PDE-VI에 대해서 보다 PDE-V에 대해 보다 우수한 선택성을 갖는 것으로 청구되고 있다. 기타 PDE-V 억제제는 Bayer사의 바르데나필, Mochida Pharmaceutical Co.사의 M-54033 및 M-54018, 및 Eisai Co., Ltd사의 E-4010을 포함한다.
발기부전의 치료에 대한 기타 약리학적 접근은 문헌[참고문헌: "Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction," Drug News &Perspectives, 9: 572-575 (1996); "Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction," Current Opinion in Urology, 7: 349-353 (1997)]에 기재되어 있다. Zonagen사의 임상 개발하에 있는 제품은 제품명 바소맥스(Vasomax)의 α-아드레노수용체 길항제 펜톨아민 메실레이트의 경구 제형이다. 바소맥스는 또한 여성 성기능장애 치료에 대해서도 평가중이다.
발기부전을 치료하는 약물은 말초적 또는 중추적으로 작용한다. 또한 이들은 자극 앞에서 성적 반응을 "개시하는지" 또는 성적 반응을 "촉진시키는지"에 따라 분류된다[참고문헌: " A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction: An Evolutionary Imperative," Int. J. Impotence Res., 9: 115-121 (1997)]. 실데나필 및 펜톨아민은 말초적으로 작용하여 성적 자극에 대한 성적 반응의 "증강제" 또는 "촉진제"로 간주되지만, 실데나필은 온화한 기질적 및 심인성 발기부전 모두에 효과적인 것으로 보인다. 실데나필은 경구 투여 30 내지 60분후 작용 개시하여 약 4시간 동안 지속적인 효과를 갖지만, 펜톨아민은 2시간 지속성을 갖고 개시하는데 5 내지 30분을 필요로 한다. 실데나필은 대다수의 환자에 효과적이지만, 상기 화합물이 목적하는 효과를 나타내는데는 비교적 오랜 시간 걸린다. 보다 빠르게 작용하는 펜톨아민은 보다 덜 효과적이고, 실데나필보다 짧은 작용 지속성을 갖는 것으로 보인다. 경구 실데나필은 이를 복용한 남성의 약 70%에서 효과적인 반면, 펜톨아민에 대한 적절한 반응은 오직 35 내지 40%의 환자에서만 관찰된다. 이들 두개의 화합물은 효능을 위해서 성적 자극을 필요로 한다. 실데나필은 산화질소의 평활근 이완 효과를 증강시킴으로써 간접적으로 체순환내 혈류를 증가시키므로, 불안정한 심장 상태 또는 심혈관 질환의 환자, 특히 협심증을 치료하기 위해서 질산염, 예를 들어 니트로글리세린을 복용하는 환자에게는 금기된다. 실데나필의 임상적 사용과 관련된 기타 부작용은 두통, 홍조, 소화불량 및 망막내 집중된 VI형 포스포디에스테라제 동위효소(PDE-VI), 사이클릭-GMP-특이적 포스포디에스테라제의 억제 결과인 "이상 시야"를 포함한다. "이상 시야"는 온화하고 일시적인 "푸른빛" 색조의 시야 뿐만 아니라 빛에 대한 증가된 민감성 또는 침침한 시야로서 정의된다.
합성 멜라노코르틴 수용체 효능제(멜라닌친화성 펩타이드)는 심인성 발기부전인 남성에서 발기를 개시하는 것으로 발견되었다[참고문헌: H. Wessells et al., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study," J. Urol., 160: 389-393 (1998); Fifteenth American Peptide Symposium, June 14-19, 1997 (Nashville TN)]. 뇌의 멜라노코르틴 수용체의 활성화는 성적 흥분의 정상적인 자극을 야기하는 것으로 보인다. 상기 연구에서, 중추적으로 작용하는 α-멜라닌세포-자극 호르몬 유사체인 멜라노탄-II(MT-II)는 심인성 발기부전인 남성에게 근육내 또는 피하로 주사한 경우 아포모르핀으로 수득된 결과와 유사한 75%의 반응률을 나타냈다. MT-II는 합성 사이클릭 헵타펩타이드, Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2이고, 이는 α-MSH 및 아드레노코르티코트로핀에 공통적인 4 내지 10개의 멜라노코르틴 수용체 결합 부위를 락탐 브릿지와 함께 함유한다. 이는 비-선택적 MC-1R, -3R, -4R, 및 -5R 효능제이다[참고문헌: Dorr et al., Life Sciences, Vol. 58, 1777-1784, 1996]. MT-II(또한 PT-14로서 언급됨)(Erectide)는 현재 비-음경 피하 주사 제형으로서 Palatin Technologies, Inc.사 및 TheraTech, Inc.사에서 임상 개발중이다. 이는 성적 반응의 "개시제"인 것으로 간주된다. 이 약물을 사용한 발기 개시 시간은 대략 2.5시간의 작용 지속성을 가지면서 비교적 짧다(10 내지 20분). MT-II에서 관찰되는 부작용은 구토, 홍조, 식욕감퇴, 스트레칭, 및 하품을 포함하고, MC-1R, MC-2R, MC-3R 및/또는 MC-5R의 활성화 결과일 수 있다. MT-II는 경구 경로로 제공되는 경우 체순환내로 흡수되지 않으므로, 비경구 예를 들어, 피하, 정맥내 또는 근육내 경로로 투여되어야 한다.
MT-II의 발기유발성 특성은 심인성 발기부전의 경우로 명백히 제한되는 것은 아니고, 각종 기질적 위험 인자를 갖는 남성은 당해 화합물의 피하 투여로 음경 발기가 개선된다; 추가로, 성적 욕망의 수준은 위약후 보다 MT-II 투여후 현저히 보다 높았다[참고문헌: H. Wessells, "Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction," Urology, 56: 641-646 (2000)].
멜라닌 친화성 펩타이드의 조성물 및 심인성 발기부전의 치료 방법은 Competitive Technologies사에게 양도된 미국 특허 제5,576,290호에 기재되어 있다. 멜라닌 친화성 펩타이드를 사용하여 여성의 성적 반응을 자극하는 방법은 미국 특허 제6,051,555호에 기재되어 있다.
스피로피페리딘 및 피페리딘 유도체는 비만증, 당뇨병 및 발기부전 및 여성 성기능장애를 포함하는 성기능장애와 같은 질병 및 질환의 치료에 유용한 멜라노코르틴 수용체(들)의 효능제로서 및 특히 MC-4R 수용체의 선택적 효능제로서 WO 제99/64002호(1999년 12월 16일); WO 제00/74679호(2000년 12월 14일); WO 제01/70708호(2001년 9월 27일); WO 제01/70337호(2001년 9월 27일); 및 WO 제01/91752호(2001년 12월 6일)에 기재되어 있다.
상기 논의된 각종 약리학적 제제의 미해결된 결점으로 인하여, 의학 분야에서는 심인성 및/또는 기질적 성기능장애로 고통받는 사람들을 치료하기 위한 개선된 방법 및 조성물을 계속 필요로 하고 있다. 이러한 방법은 지금까지 사용중인 제제와 비교하여 보다 광범위한 적용성, 증가된 편리성 및 용이한 순응성, 작용의 짧은 개시, 작용의 상당히 긴 지속성, 및 금기를 거의 갖지 않는 최소 부작용을 가져야한다.
따라서, 본 발명의 목적은 멜라노코르틴 수용체 효능제이고, 이로 인하여 비만증, 당뇨병, 남성 성기능장애, 및 여성 성기능장애를 치료하는데 유용한 아실화 피페리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 멜라노코르틴-4(MC-4R) 수용체의 선택적 효능제인 아실화 피페리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 멜라노코르틴 수용체 효능제를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 멜라노코르틴-4 수용체 활성화에 반응성인 질환,질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 이의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 비만증, 진성 당뇨병, 남성 성기능장애, 및 여성 성기능장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 이의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 발기부전 치료를 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 이의 치료 방법을 제공하는 것이다.
이들 및 기타 목적은 하기 상세한 기재로부터 용이하게 명백해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 신규한 4-치환된 N-아실화 피페리딘에 관한 것이다.
이들 아실화 피페리딘 유도체는 멜라노코르틴 수용체 효능제로서 효과적이고, 특히 선택적 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R) 효능제로서 효과적이다. 따라서, 이들은 MC-4R의 활성화에 반응성인 질환, 예를 들어 비만증, 당뇨병 및 남성 및 여성 성기능장애, 특히 남성 발기부전의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 멜라노코르틴-4 수용체의 활성화에 반응성인 질환, 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 이를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 비만증, 진성 당뇨병, 남성 성기능장애 및 여성 성기능장애의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 발기부전을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 발기부전 상태를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료적 유효량의 또다른 제제와 배합하여 투여함으로써 이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 비만증을 예방하거나 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료적 유효량의 또다른 제제와 배합하여 투여함으로써 이를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 당뇨병을 예방하거나 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료적 유효량의 또다른 제제와 배합하여 투여함으로써 이를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 아실화 피페리딘 유도체, 이의 합성, 및 멜라노코르틴 수용체(MC-R) 효능제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)의 선택적 효능제이므로, MC-4R의 활성화에 반응성인 질환, 예를 들어 비만증, 당뇨병, 남성 성기능장애, 및 여성 성기능장애의 치료에 유용하다.
본 발명은 멜라노코르틴 수용체 효능제, 특히 선택적 MC-4R 효능제로서 유용한 4-치환된 N-아실화 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 기재되어 있다.
화학식 I
상기식에서,
r은 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이며;
R1은,
수소,
아미디노,
C1-4알킬이미노일,
C1-10알킬,
(CH2)n-C3-7사이클로알킬,
(CH2)n-페닐,
(CH2)n-나프틸, 및
(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은,
(1) 피리디닐,
(2) 푸릴,
(3) 티에닐,
(4) 피롤릴,
(5) 옥사졸릴,
(6) 티아졸릴,
(7) 이미다졸릴,
(8) 피라졸릴,
(9) 이속사졸릴,
(10) 이소티아졸릴,
(11) 피리미디닐,
(12) 피라지닐,
(13) 피리다지닐,
(14) 퀴놀릴,
(15) 이소퀴놀릴,
(16) 벤즈이미다졸릴,
(17) 벤조푸릴,
(18) 벤조티에닐,
(19) 인돌릴,
(20) 벤즈티아졸릴, 및
(21) 벤족사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
R2는,
페닐,
나프틸, 및
헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 헤테로아릴은,
(1) 피리디닐,
(2) 푸릴,
(3) 티에닐,
(4) 피롤릴,
(5) 옥사졸릴,
(6) 티아졸릴,
(7) 이미다졸릴,
(8) 피라졸릴,
(9) 이속사졸릴,
(10) 이소티아졸릴,
(11) 피리미디닐,
(12) 피라지닐,
(13) 피리다지닐,
(14) 퀴놀릴,
(15) 이소퀴놀릴,
(16) 벤즈이미다졸릴,
(17) 벤조푸릴,
(18) 벤조티에닐,
(19) 인돌릴,
(20) 벤즈티아졸릴, 및
(21) 벤족사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
각각의 R3은,
C1-6알킬,
(CH2)n-페닐,
(CH2)n-나프틸,
(CH2)n-헤테로아릴,
(CH2)n-헤테로사이클릴,
(CH2)nC3-7사이클로알킬,
할로겐,
OR4,
(CH2)nN(R4)2,
(CH2)nC≡N,
(CH2)nCO2R4,
NO2,
(CH2)nNR4SO2R4,
(CH2)nSO2N(R4)2,
(CH2)nS(O)pR4,
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2,
(CH2)nC(O)N(R4)2,
(CH2)nNR4C(O)R4,
(CH2)nNR4CO2R4,
(CH2)nNR4C(O)-헤테로아릴,
(CH2)nC(O)NR4N(R4)2,
(CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4,
O(CH2)nC(O)N(R4)2,
CF3,
CH2CF3,
OCF3, 및
OCH2CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같고; 페닐, 나프틸, 헤테로아릴,사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며; 여기서, R3내 임의의 메틸렌(CH2) 탄소 원자는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되거나; 동일한 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 2개의 치환체가 이에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하고;
각각의 R4는,
수소,
C1-6알킬,
(CH2)n-페닐,
(CH2)n-헤테로아릴,
(CH2)n-나프틸,
(CH2)n-헤테로사이클릴,
(CH2)nC3-7사이클로알킬, 및
(CH2)nC3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, C1-4알킬, 하이드록시, 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나; 2개의 R4그룹은 이에 결합된 원자와 함께 O, S 및 NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 8-원의 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
각각의 R5는,
수소,
C1-8알킬,
(CH2)n-페닐,
(CH2)n-나프틸,
(CH2)n-헤테로아릴, 및
(CH2)nC3-7사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, 헤테로아릴은 상기와 같이 정의된 바와 같고; 페닐, 나프틸, 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되며; 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고; 여기서, R5내 임의의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되거나; 2개의 R5그룹은 이에 결합된 원자와 함께 O, S 및 NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원의 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
X는,
C1-8알킬,
(CH2)nC3-8사이클로알킬,
(CH2)n-페닐,
(CH2)n-나프틸,
(CH2)n-헤테로아릴,
(CH2)n헤테로사이클릴,
(CH2)nC≡N,
(CH2)nCON(R5R5),
(CH2)nCO2R5,
(CH2)nCOR5,
(CH2)nNR5C(O)R5,
(CH2)nNR5CO2R5,
(CH2)nNR5C(O)N(R5)2,
(CH2)nNR5SO2R5,
(CH2)nS(O)pR5,
(CH2)nSO2N(R5)(R5),
(CH2)nOR5,
(CH2)nOC(O)R5,
(CH2)nOC(O)OR5,
(CH2)nOC(O)N(R5)2,
(CH2)nN(R5)(R5), 및
(CH2)nNR5SO2N(R5)(R5)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같고; 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되며; 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고; 여기서 X내 임의의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되며,
Y는,
수소,
C1-8알킬,
C2-6알케닐,
(CH2)nC3-8사이클로알킬,
(CH2)n-페닐,
(CH2)n-나프틸,
(CH2)n-헤테로아릴, 및
(CH2)n-헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같고, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되며; 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고; 여기서 Y내 임의의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, R1은 수소, C1-6알킬, (CH2)0-1C3-6사이클로알킬, 및 (CH2)0-1-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 페닐은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되며; 알킬 및 사이클로알킬은 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 두번째 양태에서, R2는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 티에닐이다. 이 양태의 경우, R2는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 세번째 양태에서, X는,
(CH2)n-페닐,
(CH2)n-나프틸,
(CH2)n-헤테로아릴,
(CH2)nC3-8사이클로알킬, 및
(CH2)n-헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같고, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며; 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고; 여기서, X내 임의의 메틸렌(CH2) 그룹은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환된다. 이 양태의 경우, X는 (CH2)0-1-페닐, (CH2)0-1-헤테로아릴, (CH2)0-1-헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며; 헤테로사이클릴은 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고; CH2는 비치환되거나할로겐, 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환된다. 이 부류의 하위부류에서, X는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 네번째 양태에서, Y는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, r은 1 또는 2이고 s는 1이다.
본 발명의 화합물의 추가의 양태에서, R2의 트랜스 배향 및 피페리딘카보닐 치환체를 갖는, 하기 제시된 상대 입체화학적 배열의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
상기식에서,
r은 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, 아미디노, C1-4알킬이미노일, C1-6알킬, C5-6사이클로알킬,(CH2)0-1페닐, (CH2)0-1헤테로아릴이고; 여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로치환되며;
R2는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 티에닐이고;
각각의 R3은,
C1-6알킬,
(CH2)n-헤테로아릴,
(CH2)n-헤테로사이클릴,
할로겐,
OR4,
(CH2)nN(R4)2,
(CH2)nC≡N,
(CH2)nCO2R4,
(CH2)nNR4SO2R4,
(CH2)nSO2N(R4)2,
(CH2)nS(O)pR4,
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2,
(CH2)nC(O)N(R4)2,
(CH2)nNR4C(O)R4,
(CH2)nNR4CO2R4,
(CH2)nNR4C(O)-헤테로아릴,
(CH2)nC(O)NR4N(R4)2,
(CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4,
O(CH2)nC(O)N(R4)2,
CF3,
CH2CF3,
OCF3, 및
OCH2CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같고; 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며; 여기서 R3내 임의의 메틸렌(CH2) 그룹은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되거나; 동일한 메틸렌(CH2) 그룹상에 2개의 치환체가 이에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
각각의 R4는,
수소,
C1-8알킬,
페닐,
헤테로아릴,
(CH2)0-1헤테로사이클릴, 및
C3-6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, C1-4알킬, 하이드록시 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나; 2개의 R4그룹이 이에 결합된 원자와 함께 O, S 및 NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 8-원의 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
X는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 각각 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물의 추가의 양태에서, 페닐의 트랜스 배향 및 피페리딘카보닐 치환체를 갖는, 하기 제시된 상대 입체화학적 배열의 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
상기식에서,
r은 1 또는 2이고;
R1은 수소, C1-4알킬 또는 (CH2)0-1페닐이며;
각각의 R3은,
C1-6알킬,
(CH2)0-1-헤테로아릴,
(CH2)0-1-헤테로사이클릴,
할로겐,
OR4,
(CH2)0-1N(R4)2,
(CH2)0-1C≡N,
(CH2)0-1CO2R4,
(CH2)0-1NR4SO2R4,
(CH2)0-1SO2N(R4)2,
(CH2)0-1S(O)pR4,
(CH2)0-1NR4C(O)N(R4)2,
(CH2)0-1C(O)N(R4)2,
(CH2)0-1NR4C(O)R4,
(CH2)0-1NR4CO2R4,
(CH2)0-1NR4C(O)-헤테로아릴,
(CH2)0-1C(O)NR4N(R4)2,
(CH2)0-1C(O)NR4NR4C(O)R4,
O(CH2)0-1C(O)N(R4)2,
CF3,
CH2CF3,
OCF3, 및
OCH2CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되고; 여기서 R3내 임의의 메틸렌(CH2) 그룹은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나; 동일한 메틸렌(CH2) 그룹상의 2개의 치환체가 이에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
각각의 R4는,
수소,
C1-8알킬,
페닐,
헤테로아릴,
(CH2)0-1헤테로사이클릴, 및
C3-6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, C1-4알킬, 하이드록시 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나; 2개의 R4그룹은 이에 결합된 원자와 함께 O, S 및 NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 8-원의 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성한다.
멜라노코르틴-4 수용체로서 유용한 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 예시적이지만 비제한적인 예는 하기와 같다:
및
본 발명의 추가의 예시는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
및
화학식 I의 화합물은 멜라노코르틴 수용체 효능제로서 효과적이고, 특히 MC-4R의 선택적 효능제로서 효과적이다. 따라서, 이들은 MC-4R의 활성화에 반응성인 질환, 예를 들어 비만증, 당뇨병 및 남성 및/또는 여성 성기능장애, 특히 발기부전, 추가로 특히 남성 발기부전의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 또다른 양태는 비만증 또는 당뇨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료적 또는 예방적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 이의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 발기부전을 포함하여 남성 또는 여성 성기능장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료적 또는 예방적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 이의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 발기부전을 포함하는 남성 또는 여성 성기능장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료적 또는 예방적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이들 상태의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있는 치료적 유효량의또다른 제제와 배합하여 투여함을 포함하는, 이의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 비만증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료적 또는 예방적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이들 상태의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있는 치료적 유효량의 또다른 제제와 배합하여 투여함을 포함하는, 이의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명을 통하여, 용어는 하기 제시된 의미를 갖는다:
상기 명시된 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄 배열의 특정 길이의 알킬 그룹을 포함한다. 이러한 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등이다.
용어 "할로겐"은 할로겐 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "C1-4알킬이미노일"은 C1-3C(=NH)-를 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노- 및 비사이클릭 방향족 환을 포함한다. "5- 또는 6-원의 헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로방향족 환을 나타내고, 이의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 포함한다. 비사이클릭 헤테로방향족 환은 벤조티아디아졸, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 벤조트리아졸, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퓨린, 푸로피리미딘 및 티에노피리딘을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "5 또는 6-원의 카보사이클릴"은 탄소 원자만을 함유하는 비-방향족 환, 예를 들어 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "5 및 6-원의 헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다. 5 또는 6-원의 헤테로사이클릴의 예로는 피페리딘, 모르폴린, 티아모르폴린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 테트라하이드로푸란, 피페라진 등을 포함한다.
상기 정의된 특정 용어는 상기 화학식에서 1회 이상 나타날 수 있고, 여기서 이러한 각각의 용어는 서로 독립적으로 정의될 수 있다; 따라서 예를 들어, NR4R4는 NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3등을 나타낼 수 있다.
용어 "이를 필요로 하는 포유동물"의 양태는 "이를 필요로 하는 사람"으로, 상기 사람은 남성 또는 여성이다.
약제학적 조성물에서와 같이, 용어 "조성물"은 담체를 형성하는 활성 성분(들) 및 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물, 및 임의의 2개 이상의 성분들의 직접 또는 간접적 배합, 합성 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 다른 유형의 반응물들로부터 또는 하나 이상의 성분들의 상호작용으로부터 야기되는 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
"발기부전"은 발기, 사정 또는 둘다를 달성할 수 없는 남성 포유동물과 관련된 질환이다. 발기부전의 증후는 발기의 달성 또는 유지 불능, 사정 기능상실, 조기 사정, 또는 오르가즘 달성 불능을 포함한다. 발기부전 증가는 종종 연령과 관련되고, 일반적으로 신체적 질환 또는 약물 치료의 부작용으로 야기된다.
멜라노코르틴 수용체 "효능제"는 멜라노코르틴 수용체와 상용작용하고, 멜라노코르틴 수용체의 약리학적 반응 특성을 일으킬 수 있는 내인성 또는 약물 물질 또는 화합물을 의미한다. 멜라노코르틴 수용체 "길항제"는 통상적으로 또다른 생체활성 제제에 의해 유도되는 멜라노코르틴 수용체-관련 반응을 방해하는 약물 또는 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물의 "효능적" 특성은 하기 기재된 기능적 분석으로 측정하였다. 기능적 분석은 멜라노코르틴 수용체 효능제를 멜라노코르틴 수용체 길항제와 구별한다.
"결합 친화성"은 생물학적 표적에 결합하는 화합물/약물의 능력으로, 본 발명에서는 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 화학식 I의 화합물의 능력을 의미한다. 본 발명의 화합물에 있어서의 결합 친화성은 하기 기재된 결합 분석으로 측정하였고, IC50으로서 표현된다.
"효능"은 효능제가 동일한 친화성으로 동일한 수의 수용체를 차지하는 경우에서 조차 이들이 생산하는 다양한 반응에서 상대 강도를 나타낸다. 효능은 약물이 반응을 일으킬 수 있는 특성이다. 화합물/약물의 특성은 수용체와 관련하여 야기하는 것(결합 친화성)과 자극을 생산하는 것(효능)의 2개의 그룹으로 구분될 수 있다. 용어 "효능"은 효능제에 의해 유도되는 최대 반응 수준을 특징짓는데 사용된다. 수용체의 모든 효능제가 동일한 수준의 최대 반응을 유도할 수 있는 것은 아니다. 최대 반응은 수용체 커플링의 효율, 즉 약물의 수용체로의 결합으로부터 바람직한 생리학적 효과를 유도하는 연쇄증폭반응에 달려있다.
본 발명의 화합물에 있어서, 특정 농도에서 EC50으로서 표현되는 기능적 활성 및 "효능제 효능"은 하기 기재된 기능적 분석으로 측정하였다.
광학 이성체-부분입체이성체-기하 이성체-토우토머
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하므로 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 입체이성체 혼합물 및 개별적 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 이성체형을 포함하여 의미한다.
본원에 기재된 몇몇 화합물은 올레핀계 이중 결합을 함유하고, 달리 언급되지 않는 한, E 및 Z의 둘다의 기하 이성체를 포함하여 의미한다.
본원에 기재된 몇몇 화합물은 케토-에놀 토우토머와 같은 토우토머로서 존재할 수 있다. 개별적 토우토머 및 이의 혼합물은 화학식 I의 화합물내 포함된다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어, 적절한 용매(예. 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물)로부터의 분별결정에 의해서, 또는 광학 활성 고정상을 사용하는 키랄 크로마토그래피를 통하여 이들의 개별적 입체이성체들로 분리될 수 있다. 절대 입체화학은 결정 생성물, 또는 경우에 따라서 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 반응물로 유도된 결정 중간물질의 X-선 결정학에 의해서 측정될 수 있다.
대안으로, 화학식 I, IIa, IIIa 및 IIIb의 화합물의 임의의 입체이성체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 절대 배열의 반응물을 사용하는 입체특이적 합성으로 수득될 수 있다.
염
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간산 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 염 등을 포함한다. 특히 바람직하게는 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민의 염, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 말론산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. 특히 바람직하게는 시트르산, 푸마르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 참조는 또한 하이드로클로라이드 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여 의미하는 것으로 이해될 것이다.
효용성
화학식 I의 화합물은 멜라노코르틴 수용체 효능제이고, MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 또는 MC-5를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 멜라코르틴 수용체의 활성화에 반응성인 질병, 질환 또는 상태의 치료, 조절 또는 예방에 유용하다. 이러한 질병, 질환 또는 상태는 비만증(식욕 감소, 대사율 증가, 지방 섭취 감소 또는 탄수화물 식욕 감소에 의한), 진성 당뇨병(글루코스 내성 증강, 인슐린내성 감소에 의한), 고혈압, 고지혈증, 관절염, 암, 담낭 질환, 수면 무호흡, 우울증, 불안, 강박증, 신경증, 불면증/수면 질환, 약물 남용, 통증, 남성 및 여성 성기능장애(발기불능, 성욕 상실 및 발기부전 포함), 열, 염증, 면역조절, 류마티스 관절염, 피부 그을림, 여드름 및 기타 피부 질환, 알츠하이머병의 치료를 포함하는 신경보호 및 인지 및 기억 증강을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 I에 포함되는 몇몇 화합물은 MC-1R, MC-2R, MC-3R 및 MC-5R와 비교하여 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)에 보다 높은 선택적 친화성을 나타내고, 이는 비만증 및 발기부전을 포함하여 남성 및/또는 여성의 성기능장애의 예방 및 치료에 특히 유용하게 한다.
"남성 성기능장애"는 발기불능, 성욕 상실, 및 발기부전을 포함한다.
"발기부전"은 발기, 사정 또는 둘다를 달성할 수 없는 남성 포유동물과 관련된 질환이다. 발기부전의 증후는 발기의 달성 또는 유지 불능, 사정 기능상실, 조기 사정, 또는 오르가즘 달성 불능을 포함한다. 발기부전 및 성기능장애의 증가는 (1) 노화, (b) 외상, 외과수술 및 말초혈관 질환과 같은 잠재적인 신체적 기능장애, 및 (3) 약물 치료로 야기된 부작용, 우울증 및 기타 CNS 질환을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 다수의 잠재적 원인을 가질 수 있다.
"여성 성기능장애"는 성욕, 성적 흥분, 성적 수용성, 및 음핵, 질, 요도샘 주위 및 기타 성적 작용 유발 지점의 장애와 관련된 오르가즘의 기능장애를 포함하는 다중 요소로부터 야기되는 것으로서 볼 수 있다. 특히, 이러한 유발 지점의 해부학적 및 기능적 변화는 유방암 및 부인과 암 환자에서 오르가즘 잠재성을 감소시킬 수 있다. MC-4R 수용체 효능제를 사용한 여성 성기능장애의 치료는 개선된 혈류, 개선된 윤활성, 개선된 흥분, 오르가즘 도달 촉진, 오르가즘 사이의 무반응 기간의 감소, 및 흥분 및 성욕의 개선을 야기할 수 있다. 보다 넓은 의미에서, "여성 성기능장애"는 또한 성교통, 조기분만 및 월경통을 포함한다.
투여 및 용량 범위
임의의 적절한 투여 경로를 사용하여 본 발명의 화합물의 유효 투여량을 포유동물, 특히 사람에게 제공할 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비내 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 구내정, 분산제, 현탁제, 용액제, 캡슐제, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 경구 또는 국소적으로 투여된다.
사용된 활성 성분의 유효 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 치료될 상태, 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 이러한 투여량은 당해 기술분야 숙련가에게 용이하게 명백할 수 있다.
당뇨병 및/또는 고혈당증과 함께, 또는 단독으로 비만증을 치료하는 경우, 일반적으로 본 발명의 화합물은 동물의 체중kg당 약 0.001mg 내지 약 100mg의 1일 투여량으로, 바람직하게는 단일 용량 또는 1일 2 내지 6회로 나뉘어진 용량, 또는 서방출 형태로 제공될 경우 만족스런 결과가 수득된다. 70kg 성인의 경우, 총 1일 용량은 일반적으로 약 0.07mg 내지 약 3500mg일 것이다. 이러한 투여 섭식은 최적의 치료적 반응을 제공하도록 조절될 수 있다.
진성 당뇨병 및/또는 고혈당증 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물이 유용한 기타 질병 또는 질환을 치료하는 경우, 일반적으로 본 발명의 화합물은 동물 체중kg당 약 0.001mg 내지 약 100mg의 1일 투여량으로, 바람직하게는 단일 용량 또는 1일 2 내지 6회로 나뉘어진 용량, 또는 서방출 형태로 투여되는 경우 만족스런 결과가 수득된다. 70kg 성인의 경우, 총 1일 용량은 일반적으로 약 0.07mg 내지 약 350mg일 것이다. 이 투여 섭식은 최적의 치료적 반응을 제공하도록 조절될 수 있다.
성기능장애의 치료를 위해서, 본 발명의 화합물은 체중kg당 0.001mg 내지 약 100mg의 용량 범위로, 바람직하게는 단일 용량으로서 경구로 또는 비내 스프레이로서 제공된다.
배합 요법
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 완화에 사용되는 기타 약물과 배합하여 사용될 수 있다. 이러한 기타 약물은 일정한 경로 및 이의 통상적으로 사용되는 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물 이외에 이러한 기타 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분도 또한 함유한 것을 포함한다.
비만증 및/또는 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해서, 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있고 개별적으로 또는 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있는 기타 활성 성분의 예로는:
(a) (i) 글리타존(예. 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, BRL49653 등)과 같은 PPARγ 효능제, 및 WO 제97/27857호, 제97/28115호, 제97/28137호 및 제97/27847호에 기재되어 있는 화합물; (ii) 메트포르민 및 펜포르민과 같은 비구아니드를 포함하는, 인슐린 민감제;
(b) 인슐린 또는 인슐린 모사체;
(c) 톨부타미드 및 글리피지드와 같은 설포닐우레아;
(d) α-글루코시다제 억제제(예. 아카르보스);
(e) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 및 기타 스타틴), (ii) 격리제(콜레스틸아민, 콜레스티폴 및 가교-결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (ii) 니코티닐 알콜 니코틴산 또는 이의 염, (iii) 페노피브르산 유도체와 같은 증식제-활성제 수용체 α효능제(겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), (iv) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 β-시토스테롤 및 (아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제) 억제제, 예를 들어 멜린아미드, (v) 프로부콜, (vi) 비타민 E, 및 (vii) 티로모사체와 같은 콜레스테롤 저하제;
(f) WO 제97/28149호에 기재된 바와 같은 PPARα효능제;
(g) 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜터민, 및 시부트라민과 같은 항-비만증 세로토닌성 제제;
(h) β3-아드레노수용체 효능제;
(i) 오르리스타트와 같은 췌장 리파제 억제제;
(j) WO 제97/19682호, WO 제97/20820호, WO 제97/20821호, WO 제97/20822호, WO 제97/20823호, WO 제01/14376호, 및 미국 특허 제6,191,160호에 기재되어 있는 것과 같은, 신경펩타이드 Y1 및 Y5 길항제와 같은 식습관 변형제; WO 제01/21577호 및 WO 제01/21169호에 기재되어 있는 것과 같은 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제; 및 오렉신-1 수용체 길항제;
(k) Glaxo에 의해 WO 제97/36579호에 기재된 바와 같은 PPARα;
(l) WO 제97/10813호에 기재된 바와 같은 PPARγ길항제;
(m) 플루옥세틴, 파록세틴, 및 세르트랄린과 같은 세로토닌 재흡수 억제제;
(n) MK-0677과 같은 성장 호르몬 분비촉진제;
(o) 카나비노이드 BC1수용체 길항제 또는 역위 효능제와 같은 카나비노이드 수용체 리간드; 및
(p) 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물과 배합하여 사용될 수 있는 항-비만증 제제의 예는 문헌[참고문헌: "Patent focus on new anti-obesity agents," Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 819-831 (2000); "Novel anti-obesity drugs," Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1317-1326 (2000); 및 "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity, Exp.Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)]에 기재되어 있다. 비만증에서 신경펩타이드 Y의 역할은 문헌[참고문헌: Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000)]에 기재되어 있다. 칸나비노이드 수용체 리간드는 문헌[참고문헌: Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1553-1571 (2000)]에 기재되어 있다.
남성 또는 여성 성기능장애, 특히 남성 발기부전의 치료 또는 예방을 위해서, 개별적으로 또는 동일한 약제학적 조성물로 투여되는, 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있는 기타 활성 성분의 예로는 (a) 실데나필 및 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351)을 포함하는, V형 사이클릭-GMP-특이적 포스포디에스테라제(PDE-V) 억제제; (b) 펜톨아민 및 요힘빈을 포함하는, α-아드레날린성 수용체 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; (c) 아포모르핀과 같은 도파민 수용체 효능제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (d) 산화질소(NO) 공여체를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
약제학적 조성물
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고, 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타 치료적 성분을 함유할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로 제조된 염을 나타낸다.
임의의 주어진 경우에서의 가장 적절한 경로는 치료될 상태의 특성 및 중증도 및 활성 성분의 특성에 달려있지만, 당해 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내 포함), 안구(눈), 폐(비내 또는 구강 흡입), 또는 비내 투여에 적절한 조성물을 포함한다. 이들은 편의상 단일 투여량 형태로 존재할 수 있고, 약학 분야에서 익히 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
실제 용도에서, 화학식 I의 화합물은 친밀한 혼합물내 활성 성분으로서 통상적인 약제학적 화합물화 기술에 따른 약제학적 담체와 배합될 수 있다. 당해 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위한 형태로 제조될 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물 제조에서, 경구 액체 제제, 예를 들어 현탁제, 엘릭서제 및 용액제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등과 같은 임의의 통상적인 약제학적 매질; 또는, 경구 고체 제제, 예를 들어 산제, 경질 및 연질 캡슐제, 정제의 경우, 전분, 당, 미세결정 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 담체가 사용될 수 있고, 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다.
투여의 용이성으로 인하여, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이러한 경우 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 바람직하게는, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 피복될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야만 한다. 이러한 조성물에서 활성 화합물의 %는 물론 달라질 수 있고, 편의상 중량 단위의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 수득될 유효 투여량이다. 또한, 활성 화합물은 예를 들면 액체 점적제 또는 스프레이로서 비강내 투여될 수 있다.
또한, 정제, 환제, 캡슐제 등은 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 슈크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐제인 경우, 상기 형태의 물질 이외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
각종 기타 물질이 피복제로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변화시키기 위해서 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제는 쉘락, 당 또는 이들 모두로 피복될 수 있다. 시럽제 또는 엘릭서제는 활성 성분 이외에 감미제로서 슈크로스를, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤을, 염료 및, 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비경구로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액제 또는 현탁제는 하이드록시-프로필셀룰로스와 같은 계면활성제로 적절하게 혼합된 물중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산제는 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일중의 이의 혼합물에서 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 통상적인 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 증식을 예방하기 위해서 방부제를 함유한다.
주사가능한 용도로 적절한 약제학적 형태는 멸균 수용액제 또는 분산제, 및 멸균 주사가능한 용액제 또는 분산제의 임시 제조를 위한 멸균 산제를 포함한다.모든 경우에서, 상기 형태는 멸균이어야 하고, 용이하게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 보관 상태하에 안정적이어야 하고, 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 당해 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예. 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적절한 혼합물 및 식물유를 함유하는 용매 또는 현탁 매질일 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화학식 I의 화합물은 적절한 물질을 사용하여 하기 반응식 및 실시예의 방법에 따라 제조될 수 있고, 추가로 하기 구체적 실시예에서 예시된다. 추가로, 본원에 전문이 참조로서 인용된 PCT 국제특허원 WO 제99/64002호(1999년 12월 16일) 및 WO 제00/74679호(2000년 12월 14일)에 상세히 기재된 방법을 본원에 함유된 기재 내용과 함께 사용함으로써, 당해 기술분야 숙련가는 본원에 청구된 본 발명의 부가의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 그러나, 실시예에 예시된 당해 화합물은 본 발명으로서 간주되는 종류만을 형성한다고 해석되는 것은 아니다. 추가로 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위해 상세히 예시한다. 당해 기술분야 숙련가는 하기 제조 과정의 조건 및 방법의 공지된 변형이 이들 화합물 제조에 사용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 본 발명은 통상적으로 상기 본원에 기재된 것과 같은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 분리된다. 분리된 염에 상응하는 유리 아민 염기는 적절한 염기, 예를 들어 수성 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 사용한 중화, 및 유리된 아민 유리 염기를 유기용매내로 추출후 증발에 의해 생성될 수 있다. 이러한 방법으로 분리된 아민 유리 염기는 유기 용매내 용해후 적절한 산의 부가 및 후속적인 증발, 침전 또는 결정화에 의해 또다른 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨이다. 질량 스펙트럼(MS)은 전자-스프레이 이온-질량 분석기로 측정되었다.
용어 "표준 펩타이드 커플링 작용 상태"는 HOBT와 같은 촉매의 존재하에 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중의 EDC, DCC 및 BOP와 같은 산 활성화제를 사용하여 카복실산과 아민을 커플링시키는 것을 의미한다. 바람직한 반응을 촉진시키고 바람직하지 않은 반응을 극소화하기 위해서 아민 및 카복실산 작용성을 보호하는 그룹의 사용은 익히 증명되어 있다. 보호 그룹을 제거하는데 필요한 조건은 표준 교재[참고문헌: Greene, T, and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991]에서 발견된다. CBZ 및 BOC는 통상적으로 유기 합성에서 보호 그룹으로 사용되고, 이들의 제거 조건은 당해 기술분야 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들면, CBZ는 메탄올 또는 에탄올과 같은 양성자성 용매중에서 활성화된 탄소상의 팔라듐과 같은 귀금속 또는 이의 산화물의 존재하의 촉매적 수소화로 제거될 수 있다. 촉매적 수소화가 기타 잠재적 반응 작용화의 존재로 인하여 금지되는 경우, CBZ 그룹은 또한 아세트산중의 브롬화수소 용액으로 처리하거나, TFA 및 디메틸설파이드의 혼합물로 처리하여 제거될 수 있다. BOC 보호 그룹은 염화메틸렌, 메탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매중의 트리플루오로아세트산, 염화수소산 또는 염화수소 가스와 같은 강산을 사용하여 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조의 기재에 사용되는 약어
BOC(boc)t-부틸옥시카보닐
BOP벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄
헥사플루오로포스페이트
Bu부틸
calc.계산치
CBZ(Cbz)벤질옥시카보닐
c-hex사이클로헥실
c-pen사이클로펜틸
c-pro사이클로프로필
DEAD디에틸 아조디카복실레이트
DIEA디이소프로필에틸아민
DMAP4-디메틸아미노피리딘
DMFN,N-디메틸포름아미드
EDC1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카보디이미드 HCl
ep.당량(들)
ES-MS전자 스프레이 이온-질량 분석기
Et에틸
EtOAc에틸 아세테이트
HATUO-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HOAt1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트
HPLC고성능 액체 크로마토그래피
LDA리튬 디이소프로필아미드
MC-xR멜라노코르틴 수용체(x는 수이다)
Me메틸
MF분자식
MS질량 스펙트럼
Ms메탄설포닐
OTf트리플루오로메탄설포닐
Ph페닐
Phe페닐알라닌
Pr프로필
prep.제조된
PyBrop브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄
헥사플루오로포스페이트
r.t.실온
TFA트리플루오로아세트산
THF테트라하이드로푸란
TLC박층 크로마토그래피
반응식 A 내지 L은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 방법을 예시한다. 모든 치환체는 달리 제시되지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
반응식 A는 본 발명의 화학식 I의 신규한 화합물의 합성에서 중요한 단계를 예시한다. 반응식 A에 제시된 바와 같이, 화학식 1의 4-치환된 피페리딘 또는 4-치환된 테트라하이드로피리딘과 화학식 2의 카복실산 유도체의 반응은 화학식 I의 표제 화합물을 제공한다. 반응식 A에서 예시된 아미드 결합 커플링 반응은 디메틸포름아미드(DMF), 염화메틸렌 등과 같은 적절한 불활성 용매에서 이루어지고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)와 같은 아미드 커플링 반응에 적절한 각종 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 반응식 A에 제시된 아미드 결합 커플링 반응에 있어서 바람직한 조건은 유기 합성에서 당해 기술분야 숙련가에게 공지되어 있다. 이러한 변형은 트리에틸아민(TEA) 또는 N-메틸모르폴린(NMM)과 같은 염기성 시약의 사용, 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)과 같은 부가제의 부가를 포함할 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 대안으로, 화학식 1의 4-치환된 피페리딘 또는 4-치환된 테트라하이드로피리딘은 활성 에스테르 또는 화학식 2의 카복실산으로부터 유도된 산 염화물로 처리될 수 있고, 이는 또한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 반응식 A에 제시된 아미드 결합 커플링은 통상적으로 0℃ 내지 실온의 온도, 경우에 따라서 승온에서 수행되고, 커플링 반응은 전형적으로 1 내지 24시간 동안 수행된다.
화학식 1이 4-치환된 테트라하이드로피리딘인 경우, 아미드 커플링 생성물은 환원되어 산화백금(IV), 팔라듐/탄소, 또는 수산화팔라듐과 같은 탄소상의 귀금속 촉매를 사용하는 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 이의 혼합물과 같은 용매중의 수소화에 의해 상응하는 피페리딘 유도체 I를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, R1은 수소이다)을 제조하는 것이 바람직한 경우, 화학식 I의 N-BOC 보호된 유사체가 합성에서 사용될 수 있고, 예를 들어 염화메틸렌과 같은 용매중의 트리플루오로아세트산을 사용하거나, 실온에서 에틸 아세테이트와 같은 용매중의 염화수소를 사용하여 산성 조건하에서 탈보호될 수 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, R1은 수소가 아니다)을 제조하는 것이 바람직한 경우, 화학식 I의 화합물(R1=H)은 반응식 M의 하기 기재된 방법을 사용하여 추가로 변형될 수 있다.
반응식 B 내지 I는 반응식 A에 제시된 아미드 결합 커플링 반응에서 사용되는 화학식 2의 카복실산 합성 방법을 예시한다. 반응식 J 내지 L은 동일한 단계에서 사용되는 화학식 1의 4-치환된 피페리딘의 합성 방법을 추가로 예시한다.
반응식 B는 화학식 2의 화합물(여기서, r은 2이고 s는 1이다)의 바람직한 합성 방법을 예시하고, 이와같이 수득한 헤테로사이클은 화학식 10의 3-아릴-4-피페리딘 카복실산 유도체이다. 화학식 10의 합성은 화학식 3과 같은 시판중인 β-케토 에스테르로 개시한다. 일반적으로 N-벤질 그룹에 있어서 N-BOC 그룹의 보호 그룹 상호교환이 초기에 이루어진다. 따라서, 화학식 3의 β-케토 에스테르는 수소 대기하에서 1:1의 에탄올-물과 같은 용매 시스템중의 팔라듐/탄소 촉매를 사용하는 수소화분해로 탈벤질화된다. 이어서, 수득한 화학식 4의 피페리돈은 염기 및 적절한 용매의 존재하에 BOC 무수물을 사용하여 3급 부틸 카바메이트로서 보호된다. 예를 들면, 이는 제시된 클로로포름과 수성 중탄산나트륨의 2상 혼합물에서 이루어질 수 있다. 이어서, 3-아릴 치환체의 혼입이 2개의 단계로 이루어진다. 우선, β-케토 에스테르 그룹은 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 염화메틸렌과 같은 양성자성 용매중의 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기를 사용하여 화학식 6의 상응하는 비닐 트리플레이트로 전환된다. 이어서, 수득한 화학식 6의 비닐 트리플레이트는 [1,1-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)과 같은 팔라듐(II) 촉매를 사용하여 화학식 7의 아릴 붕소산과의 팔라듐-촉매된 가교-커플링 반응된다. 이 반응의 바람직한 조건은 승온, 예를 들어 50 내지 100℃에서, 2 내지 24시간 동안 톨루엔-에탄올-수성 탄산나트륨 용매 시스템의 사용이다. 수득한 화학식 8의 아릴-치환된 테트라하이드로피리딘 유도체는 각종 공지된 기술을 사용하여 화학식 9의 피페리딘으로 환원될 수 있고, 선택된 방법이 생성물의 입체화학 결과를 결정할 것이다. 예를 들면, 에탄올과 같은 용매중의 탄소상의 팔라듐 촉매를 사용한 화학식 8의 수소화는 화학식 9의 시스-3,4-이치환된 피페리딘을 제공한다. 대안으로, 메탄올중의 마그네슘과 같은 금속을 사용하는 용해시킨 금속 환원은 화학식 8의 이중 결합을 환원시켜 화학식 9의 시스 및 트랜스 둘다의 3,4-이치환된 피페리딘의 혼합물을 생산한다. 수득한 시스 및 트랜스 부분입체이성체의 혼합물은 크로마토그래피로 분리되거나, 후속적으로 에피머화되어 메탄올중의 나트륨 메톡사이드와 같은 염기로 혼합물을 처리함으로써 화학식 9의 순수 트랜스 이성체를 제공할 수 있다. 최종적으로, 화학식 9의 시스 또는 트랜스의 3-아릴-4-피페리딘 카복실산 에스테르의 가수분해는 화학식 2(여기서, r은 2이고 s는 1이다)의 산에 상응하는 화학식 10의 시스 또는 트랜스 3-아릴-4-피페리딘 카복실산을 제공한다. 화학식 10의 시스 또는 트랜스 카복실산은 라세미체로서 생산되고 둘중의 하나는 유기 합성에서 공지된 방법으로 분해되어 에난티오머의 순수 화합물을 제공할 수 있다. 바람직한 방법은 화학식 10의 산 및 키랄 아민 염기로부터 유도된 부분입체이성체 염의 결정화에 의한 분해 또는 키랄 고정상 액체 크로마토그래피 칼럼의 사용을 포함한다.
반응식 C는 화학식 2의 화합물(여기서, r은 1이고 s는 2이다)의 바람직한 합성 방법을 예시하고, 이와같이 수득한 헤테로사이클은 화학식 17의 4-아릴-3-피페리딘-카복실산 유도체이다. 화학식 17의 합성은 반응식 B에 제시된 것과 유사하고, 화학식 11 또는 12의 시판중인 β-케토 에스테르로 개시할 수 있다. 이들 출발 물질중 하나의 화학식 13의 N-BOC-보호된 피페리딘으로의 전환은 제시된 바와 같이 수행되고, 수득한 β-케토 에스테르는 상기 기재된 2-단계의 아릴화 프로토콜로 이루어져 화학식 15를 수득한다. 화학식 17의 시스 또는 트랜스를 수득하기 위한 적절한 조건을 사용한 화학식 15의 이중 결합의 환원후의 에스테르 가수분해에 의해 화학식 2의 산(여기서, r은 1이고 s는 2이다)에 상응하는 화학식 17의 시스 또는 트랜스 4-아릴-3-피페리딘-카복실산을 제공한다. 화학식 17의 시스 또는 트랜스 카복실산은 라세미체로서 생산되고, 이들중 하나는 유기 합성에서 공지된 방법으로 분해되어 에난티오머의 순수 화합물을 제공할 수 있다. 바람직한 방법은 화학식 17의 산 및 키랄 아민 염기로부터 유도된 부분입체이성체 염의 결정화에 의한 또는 키랄 고정상 액체 크로마토그래피 칼럼의 사용에 의한 분해를 포함한다.
반응식 B 및 C에 예시된 화학식 10 내지 17의 N-BOC 보호된 카복실산의 합성은 상기 기재된 바와 같이 각종 R1치환체를 포함하는 화학식 I의 표제 화합물 제조에 유용하다. 화학식 I의 특정 표제 화합물의 합성에 있어서, 예를 들어 R1이 3급부틸 그룹인 것이 바람직한 경우, 합성의 초기 단계에서 상기 R1치환체를 혼입시키는 것이 바람직하다. 화학식 21의 1-치환된-3-케토피페리딘-4-카복실산 에스테르의 합성은 반응식 D에 제시되어 있다. 3급 부틸 그룹과 같은 바람직한 R1치환체를 함유하는 화학식 18의 1급 아민은 용매의 존재하에 승온에서 에틸 4-브로모부티레이트와 반응하여 화학식 19의 N-치환된 에틸 4-아미노부티레이트를 제공한다. 이어서, 화학식 19의 아미노 에스테르는 톨루엔과 같은 고비등 불활성 용매중의 에틸 브로모아세테이트와 분말 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 2회 알킬화된다. 이어서, 수득한 화학식 20의 아미노디에스테르는 분자내 딕만(Dieckmann) 반응을 사용하여 사이클화되어 화학식 21의 피페리딘을 제공한다. 딕만 반응은 실온 내지 용매의 비등점 온도에서 THF와 같은 양성자성 용매중의 칼륨 3급 부톡사이드 등과 같은 강 염기를 사용하여 수행된다. 수득한 화학식 21의 1-치환된-3-케토피페리딘-4-카복실산 에스테르는 반응식 B에 제시된 화학식 5의 화합물에 상응하고, 여기서, BOC 그룹은 바람직한 R1치환체로 치환된다. 이어서 화학식 21의 화합물은 화학식 2의 화합물로 전환될 수 있고, 여기서 R1치환체는 반응식 B에 예시된 반응 순서를 사용하여 BOC 그룹을 치환시킨다.
BOC 그룹이 치환체 그룹 R1으로 치환된, 화학식 17의 화합물을 합성하는 것이 바람직한 경우, 반응식 C에 예시된 것과 유사한 반응 순서가 반응식 E에 제시된 바와 같이 사용될 수 있다. 바람직한 R1치환체를 함유하는 화학식 18의 아민은 우선 THF 또는 에탄올과 같은 용매의 존재하에 과량의 에틸 아크릴레이트의 미카엘 부가가 이루어진다. 이어서 수득한 화학식 22의 디에스테르는 반응식 C에 예시된 것과 유사한 조건하에서 분자내 딕만 반응을 사용하여 화학식 23의 1-치환된-4-케토피페리딘-3-카복실산 에스테르로 전환된다. 화학식 23의 치환된 피페리딘은 반응식 C에 제시된 화학식 13의 화합물에 상응하고, 여기서 BOC 그룹은 바람직한 R1치환체로 치환된다. 이어서 화학식 23의 화합물은 화학식 2의 화합물로 전환될 수 있고, 여기서 R1치환체는 반응식 C에 예시된 방법을 사용하여 BOC 그룹을 치환시킨다.
반응식 F는 화학식 2의 화합물의 합성 전략을 예시하고, 이때 r 및 s의 값은 수득한 헤테로사이클이 화학식 29의 3-아릴-4-피롤리딘 카복실산 유도체이도록 선택된다. 화학식 29의 화합물의 바람직한 합성 방법은 화학식 25의 아조메틴 일리드 전구체의 아조메틴 일리드 3+2 고리화 부가 반응 및 화학식 24의 치환된 신남산 에스테르의 치환을 포함한다. 화학식 24 및 25의 아조메틴 고리화 부가 반응은 화학식 26의 3,4-이치환된 피롤리딘을 제공하고, 새로 형성된 피롤리딘 환상의 치환체의 입체화학 관계는 화학식 24의 신나메이트 에스테르에서 이중결합의 입체화학에 의해 결정된다. 따라서, 화학식 24의 트랜스 에스테르는 제시된 바와 같이 화학식 26의 트랜스 3,4-이치환된 피롤리딘을 제공한다. 상응하는 시스 신나메이트 에스테르는 화학식 26의 시스 3,4-이치환된 피롤리딘을 제공한다. 화학식 26의 시스 또는 트랜스 3-아릴피롤리딘-4-카복실산 에스테르는 화학식 26 및 키랄 카복실산으로부터 유도된 부분입체이성체 염의 결정화 또는 직접적으로 키랄 고정상 액체 크로마토그래피 칼럼의 사용에 의한 분해와 같은 방법을 사용하여 분해되어 에난티오머의 순수 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 F는 화학식 24의 트랜스 신남산 에스테르가 화학식 26의 트랜스 3,4-이치환된 피롤리딘으로 전환되고, 이의 후속적 분해가 화학식 27 및 28의 에난티오머의 순수 트랜스 피롤리딘 에스테르를 제공하는 경우를 예시한다. 최종적으로, 화학식 26의 에스테르(또는 화학식 27 및 28의 이의 순수 에난티오머들)는 반응식 F의 끝에 제시된 바와 같이 화학식 29의 상응하는 아미노산 하이드로클로라이드로 가수분해된다.
화학식 29의 아미노산은 양쪽성이온이다. 따라서, 몇몇 경우 수성 반응 또는 후작업으로부터 이들 화합물의 효과적인 분리 및 정제를 달성하기 곤란하다. 이러한 경우, 디에틸 에테르중의 칼륨 트리메틸실라놀레이트와 같은 시약을 사용하는 가수분해하는 것이 바람직하다. 이들 조건하에서, 카복실산의 칼륨 염이 제공되고, 이는 에테르에서 용이하게 분리된 침전물을 제공한다. 이어서, 수득한 염은 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매중의 과량의 염화수소로의 처리로 상응하는 아미노산 하이드로클로라이드로 전환된다. 대안으로, 화학식 26의 에스테르는 산성 가수분해 조건하에서 화학식 29의 아미노산 하이드로클로라이드로 직접 전환될 수 있다. 화학식 26의 에스테르의 가수분해는 숭온에서 농축된 염화수소산으로의 연장된 반응으로 이루어진다. 예를 들면, 이러한 반응은 환류로 밤새 8M 염화수소산중에서 수행될 수 있다. 이어서 반응 혼합물은 냉각되고 진공하에 증발되어 화학식 29의 아미노산 하이드로클로라이드를 제공한다. 화학식 29의 아미노산 하이드로클로라이드는 화학식 2의 아미노산 하이드로클로라이드(여기서, r과 s 모두 1이다)에 상응하고, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 생산하기 위해서 반응식 A에 예시된 아미드 결합 커플링 단계에서 직접 사용될 수 있다.
에난티오머의 순수 3-아릴피롤리딘-4-카복실산 유도체의 또다른 바람직한 합성 방법은 반응식 G에 예시된다. 이 합성 방법에서, 화학식 29의 치환된 신남산은 우선 화학식 30의 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논과 같은 키랄 보조제로 유도화된다. 화학식 29의 신남산을 사용한 화학식 30의 키랄 보조제의 아실화는 산의 초기 활성화로 수행되어 혼합된 무수물을 제공한다. 전형적으로, 화학식 29의 산은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 THF와 같은 적절한 양성자성 용매에서 피발로일 클로라이드와 같은 산 염화물과 반응된다. 중간물질 신나밀-피발로일 무수물은 염화리튬, 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에 THF와 같은 용매에서 화학식30의 옥사졸리디논과의 반응으로 화학식 31의 생성물로 전환되고, 상기 반응은 -20℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간 동안 수행된다. 대안으로, 화학식 30의 옥사졸리디논은 -78℃와 같은 저온에서 THF중의 n-부틸리튬과 같은 강 염기로 탈양성자화된 후 화학식 29의 산 및 상기 기재된 바와 같은 피발로일 클로라이드와 같은 산 염화물로부터 수득된 혼합된 무수물과 반응될 수 있다. 이들 방법중의 하나에 의해 생성된 화학식 31의 신나밀 옥사졸리디논은 이어서 반응식 F에 기재된 것과 유사한 방법으로 화학식 25의 아조메틴 일리드 전구체와 반응되고, 반응 생성물은 제시된 바와 같이 화학식 33 및 34의 치환된 피롤리디닌이다. 화학식 33 및 34의 생성물은 서로 부분입체이성체이고, 따라서 재결정 또는 실리카겔과 같은 고체 지지체상의 액체 크로마토그래피와 같은 표준 방법으로 분리될 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 화학식 29의 신남산의 트랜스 이성체가 반응식 G의 제1 단계에서 사용되는 경우, 이어서 화학식 31의 치환된 신나밀 옥사졸리디논의 트랜스 이성체가 생성된다. 이러한 트랜스 신나밀 옥사졸리디논이 이어서 화학식 25의 아조메틴 일리드 전구체로 아조메틴 일리드 고리화 부가되는 경우, 상기 생성물은 화학식 33 및 34의 부분입체이성체의 트랜스-이치환된 피롤리딘이다.
반응식 F 및 G에 제시된 아조메틴 일리드 고리화 부가 반응은 통상적으로 시판중인 아조메틴 일리드 전구체 N-(메톡시메틸)-N-(트리에틸실릴메틸)-벤질아민(화학식 25, R1=-CH2Ph)으로 수행된다. 화학식 I의 표제 화합물내 R1치환체가 벤질 이외의 그룹으로 선택되는 경우, 여기서 치환된 피롤리딘 화합물로부터 벤질 그룹을 제거하고, 이를 N-BOC 그룹과 같은 보다 용이하게 제거된 보호 그룹으로 치환하는 것이 일반적으로 바람직하다. 반응식 H는 화학식 32의 일반화된 3,4-이치환된 피롤리딘을 사용하는 방법을 예시한다. 화학식 32의 화합물로부터 N-벤질 그룹의 바람직한 제거 방법은 R3치환체에 달려있을 것이다. 이들 치환체가 수소화 조건에 영향받지 않는 경우, 이어서 N-벤질 그룹은 에탄올과 같은 용매에서, 수소 가스 또는 포름산과 같은 수소 공여체의 존재하에 탄소상의 팔라듐 촉매를 사용하는 수소화분해에 의해 제거될 수 있다. 경우에 따라서, 치환체 R3중의 하나가 수소 또는 수소화 조건하에서 반응성인 상기 정의된 또다른 치환체인 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 화학식 32의 화합물은 실온 및 110℃의 온도에서 톨루엔과 같은 불활성 용매중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트와 반응된다[참고문헌: Olafson, R.A. et al. J. Org. Chem. 1984, 49, 2081]. 이어서 톨루엔은 제거되고, 잔사는 메탄올중에서 15 내지 60분 동안 가열되고, 상기 생성물은 화학식 35의 탈벤질화된 피롤리딘이다. 이어서, 수득한 화학식 35의 피롤리딘은 염기 및 적절한 용매의 존재하에 BOC 무수물을 사용하여 화학식 36의 3급 부틸 카바메이트로서 보호된다. 예를 들면, 이는 반응식 H에 제시된 바와 같은 클로로포름 및 수성 중탄산나트륨의 2상 혼합물에서 이루어질 수 있다.
옥사졸리디논 키랄 보조제는 이어서 반응식 H의 끝에 제시된 바와 같은 화학식 36의 피롤리딘으로부터 가수분해된다. 가수분해 반응은 수산화리튬 및 30% 수성 과산화수소로부터 반응계에서 생성된 리튬 하이드로퍼옥사이드를 사용하여 이루어진다. 상기 반응은 0℃ 내지 실온에서 1 내지 6시간 동안 수행된다. 수득한 화학식 37의 카복실산은 화학식 2의 카복실산(여기서, r과 s 모두 1이다)에 상응한다. 반응식 A에 나타낸 방법을 사용하여, 화학식 37의 화합물은 이어서 본 발명의화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 D의 논의에서 상기 기재된 바와 같이, 경우에 따라서 합성의 초기 단계에서 R1치환체를 화학식 37의 치환된 피롤리딘으로 혼입시키는 것이 바람직할 수 있고, 예를 들어 R1이 3급 부틸 그룹인 것이 바람직하다. 이러한 경우, 반응식 F 및 G에 예시된 고리화 부가 반응에서 바람직한 R1치환체를 함유하는 화학식 25의 아조메틴 일리드 전구체를 사용할 수 있다. 반응식 I은 화학식 18의 아민으로 출발하는 화학식 25의 아조메틴 전구체의 제조를 예시한다. 고온에서 및 용매의 존재하에 화학식 18의 아민과 클로로메틸트리메틸실란의 반응은 화학식 38의 N-트리메틸실릴메틸-치환된 아민을 제공한다. 메탄올 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 38과 수성 포름알데하이드와의 반응은 이어서 상기 논의된 고리화 부가반응에서 사용될 수 있는 화학식 25의 생성된 일리드 전구체를 제공한다.
반응식 J 내지 L은 반응식 A에 예시된 아미드 결합 커플링 단계를 필요로 하는 화학식 1의 4-치환된 추가의 피페리딘 합성 방법을 예시한다. 반응식 J에 제시된 바와 같이, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2)과 같은 적절한 팔라듐(II) 촉매 및 메틸 설폭사이드와 같은 극성, 불활성 유기 용매중의 칼륨 아세테이트의 존재하에 불활성 대기하에서 약 80℃로 6 내지 24시간 동안, 비스(피나콜라토)디보론 시약을 사용한 화학식 39의 에놀트리플레이트(문헌 Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C-G. Heterocycles 1996, 43, 2131-2138에 기재된 바와 같이 제조됨)의 처리는 화학식 40의 비닐 디옥사보로란을 제공하였다. 화학식 40의 보로란은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(Pd(Ph3)4)과 같은 팔라듐 촉매 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중의 인산칼륨의 존재하에 화학식 41과 같은 아릴 할라이드와 추가로 반응하여 화학식 42의 커플링된 4-아릴 테트라하이드로피리딘 생성물을 수득할 수 있다. 3급 부틸옥시카보닐 보호 그룹은 에틸 아세테이트와 같은 불활성 유기 용매중의 염화수소 또는 염화메틸렌중의 트리플루오로아세트산과 같은 양성자성 산으로의 처리와 같은 임의의 공지된 방법으로 제거되어 화학식 43의 아민을 제공할 수 있다. 대안으로, 화학식 42의 합성 중간물질에서 이중 결합을 환원시키는 것이 때때로 바람직하다. 이는 대기압 또는 승압에서 수소 처리에 의해, 및 불활성 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 이의 혼합물중의 산화팔라듐(O) 또는 산화백금(IV)과 같은 탄소상의 귀금속 촉매에 의해 영향받아 화학식 44의 4-아릴피페리딘을 수득할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 3급 부틸옥시카보닐 보호 그룹의 제거로 화학식 45의 아민을 제공한다. 화학식 43 및 45의 두개의 아민 중간물질은 반응식 A에서 커플링 파트너로서 사용될 수 있다.
반응식 K에 제시된 바와 같이, 산성 수소(예. 화학식 46 및 48)로의 치환체를 함유하는 아릴 그룹은 공지된 프로토콜하에서 알킬화로 변형될 수 있다. 예를 들면, 화학식 46 또는 48의 에스테르를 저온에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기 용매중의 리튬 디이소프로필아미드과 같은 강 염기로 처리하여 요오드메탄, 요오도에탄, 1,2-디브로모에탄 등과 같은 임의의 알킬화제(B-LG)를 사용하는 제2 단계에서 반응하여 상응하는 알킬화 생성물을 형성할 수 있는 중간물질 에놀레이트를 형성할 수 있다. 에스테르 그룹 이외에, 안정적 음이온의 형성을 촉진하는 관련 아미드 및 작용화는 유사 프로토콜하에서 알킬화될 수 있다.
화학식 47 및 49와 같은 에스테르 중간물질은 상응하는 카복실산으로 추가로변형되고 아민과 커플링되어 반응식 L에 기재된 바와 같은 아미드를 형성할 수 있다. 화학식 47 및 49의 메틸 에스테르의 카복실산으로의 전환은 실온에서 약 1 내지 약 24시간 동안 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기 용매중의 칼륨 트리메틸실라놀레이트를 사용하는 탈알킬화에 영향을 받아 산성화후 상응하는 카복실산을 제공할 수 있다. 특정 경우에, 당해 기술분야 숙련가에게 공지된 염기-촉매된 가수분해가 동일한 변형에 영향을 미치는데 사용될 수 있다. 이들 산은 반응하여 반응식 A에 기재된 바와 같은 각종 아미드 커플링 프로토콜하에서 1급 또는 2급 아민으로의 처리에 의해 아미드를 추가로 형성하고 화학식 50 및 51의 중간물질을 제공할 수 있다.
반응식 M은 반응식 A에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물(여기서,R1=BOC)의 집합후, R1치환체의 합성의 방법을 예시한다. 화학식 I의 N-BOC 보호된 화합물은 우선 예를 들어 에틸 아세테이트중의 염화수소로의 처리에 의해 또는 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 산성 조건하에서 탈보호된다. 이어서, 수득한 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(R1=H)은 유기 화학에서 공지된 수개의 알킬화 전략중의 하나를 수행하였다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 화학식 52의 적절한 카보닐 함유 파트너와의 환원 아민화 반응에 사용될 수 있다. 환원 아민화는 화학식 I의 아민(R1=H)과 화학식 52의 알데하이드 또는 케톤과의 초기 이민 형성으로 이루어진다. 이어서, 중간물질 이민은 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 탄소-질소 이중 결합을 환원시킬 수 있는 환원제로 처리되어 화학식 I의 알킬화 생성물이 생성된다. 대안으로, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(R1=H)은 DMF와 같은 극성 양성자성 용매중의 화학식 53과 같은 알킬화제를 사용하여 직접 알킬화될 수 있다. 이 반응에서, 화학식 53의 화합물의 치환체 Z는 할라이드, 메실레이트 또는 트리플레이트와 같은 우수한 이탈 그룹이고, 생성물은 R1치환체를 함유하는 화학식 I의 화합물이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된 것으로 임의의 방법에서 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 중간물질 1 내지 7은 반응식 F에 기재된 방법에 따라서 반응식 N에 기재된 바와 같이 제조되었다.
단계 A: N-3급 부틸-N-(트리메틸실릴메틸)아민의 제조(N-1)
3급 부틸아민(18.0mL, 171mmol) 및 (클로로메틸)트리메틸실란(7.00g, 57.1mmol)의 혼합물을 두꺼운 벽의 유리 튜브에서 200℃로 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N NaOH에 붓고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 휘발물질을 진공하에 증발시켰다. 잔사 용액의 증류(대기압; ~135℃)로 무색의 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(7.67g).
단계 B: N-3급 부틸-N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)아민의 제조(N-2)
N-3급 부틸-N-(트리메틸실릴메틸)아민(N-1)(8.47g, 53.1mmol)을 0℃(빙 냉각)에서 압력이 동일한 부가 깔때기를 통하여 대략 30분에 걸쳐 교반된 수용액 포름알데하이드(물중의 37wt.% 용액 5.98mL, 79.7mmol)에 적가하였다. 45분 후, 메탄올(6.45mL, 159.3mmol)을 부가하고, 수득한 용액을 탄산칼륨으로 포화시켰다. 대략 5시간 동안 격렬하게 교반시킨 후, 수성상을 제거하였다. 유기상을 탄산칼륨으로 포화시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 휘발물질을 진공하게 증발시켰다. 잔사 용액의 증류(높은 진공; ~70℃)로 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(3.50g).
단계 C: 메틸 (3R,4S)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트 및 메틸 (3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트의 제조(N-3)
트리플루오로아세트산(116μL, 1.51mmol)을 주위 온도에서 단계 b의 생성물(3.07g, 15.1mmol) 및 염화메틸렌(60mL)중의 메틸 (2E)-3-(2,4-디플루오로페닐)프로프-2-에놀레이트(2.99g, 15.1mmol)의 용액에 부가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨에 붓고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 상의 정상 중압 액체 크로마토그래피(용출 구배; 용출제로서 0-9% 메탄올(10% v/v의 수산화암모늄 함유)/염화메틸렌)에 의한 잔사의 정제로 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(3.50g, 78%). 라세미체 표제 화합물을 CHIRALPAK AD 상의 예비 키랄 고압 액체 크로마토그래피(용출제로서 5%의 이소프로판올/헵탄)를 사용하여 이의 에난티오머 성분으로 분해하여 하기 용출 순서로 수득하였다: 무색 오일로서 메틸 (3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트 에난티오머(1.37g) 다음 무색 오일로서 메틸 (3R,4S)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트 에난티오머(1.18g).
단계 D: (3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드 염의 제조(1-7)
단계 C의 메틸 (3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트 에난티오머(1.37g, 4.61mmol) 및 디에틸 에테르(23mL)중의 칼륨 트리메틸실라놀레이트(0.68g, 5.30mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트중의 포화 염화수소 용액을 부가하였고, 휘발물질을 증발시켜 고체 잔사를 하기 상술된 실시예 제조에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 1
2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피페리딘-4-일)-5-클로로페닐]-N-메틸아세트아미드(1-11)
단계 A: 메틸(2-브로모-5-클로로페닐)아세테이트의 제조(1-2)
(2-브로모-5-클로로페닐)아세트산(1-1)(15.0g, 60.1mmol) 및 메탄올(120mL)중의 농축 황산(36N 용액 0.150mL)의 용액을 대략 15시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 염화메틸렌 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 휘발물질을 증발시켰다. 무색 용액의 잔사(15.9g)를 하기 단계 C에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 3급 부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조(1-4)
3급 부틸 4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1-3)(1.00g, 3.02mmol; 문헌 Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C-G. Heterocycles 1996, 43, 2131-2138에 기재된 바와 같이 제조됨), 비스(피나콜라토)디보론(0.844g, 3.32mmol), 칼륨아세테이트(0.889g, 9.06mmol) 및 메틸 설폭사이드(20mL)중의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)(염화메틸렌과의 1:1 복합체 0.123g, 0.151mmol)의 격렬히 교반된 현탁액을 3개의 진공/질소 주입 사이클을 통하여 탈기시킨 후, 80℃에서 대략 15시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 celite를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 충분하게 용출시켰다. 여과물을 물/염수(1:1)에 붓고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 재추출하였고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 0%-25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 조잔사의 정제로 백색 고체로서 1-4를 수득하였다(0.660g).
단계 C: 3급 부틸 4-[4-클로로-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조(1-5)
3급 부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1-4)(1.40g, 4.53mmol), 메틸(2-브로모-5-클로로페닐)아세테이트(1-2)(1.31g, 4.98mmol), 제3인산칼륨(2.85g, 13.6mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(22mL)중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.262g, 0.227mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물을 3개의 진공/질소 주입 사이클을 통하여 탈기시킨 후, 100℃에서 대략 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 진공하게 농축시켰다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 0%-25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 조잔사의 정제로 무색의 오일로서 1-5를 수득하였다(0.967g).
단계 D: 메틸 [5-클로로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]아세테이트 하이드로클로라이드의 제조(1-6)
에틸 아세테이트중의 포화 염화수소 용액(6mL)을 0℃에서 염화메틸렌(6mL)중의 3급 부틸 4-[4-클로로-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 용액(1-5)(0.950g, 2.60mmol)에 부가하였다. 1시간 후, 휘발물질을 진공하에 증발시키고, 조잔사를 무수 디에틸 에테르로 2회 분쇄하여 솜털같은 담황색 고체로서 1-6을 수득하였다(0.690g)(m/z (ES) 266 (MH+).
단계 E: 메틸 [2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-클로로페닐]아세테이트의 제조(1-8)
N,N-디이소프로필에틸아민(1.36mL, 7.80mmol)을 주위 온도에서 (3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산(1-7)(0.831g, 2.60mmol), 메틸 [5-클로로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]아세테이트 하이드로클로라이드(1-6)(0.690g, 2.60mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-yl)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.19g, 3.12mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5.2mL)중의 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.425g, 3.12mmol)의 교반된 현탁액에 부가하였다. 대략 18시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 0%-15% 메탄올(10% v/v 수산화암모늄 함유)/염화메틸렌)에 의한 조잔사의 정제로 담황색 오일로서 1-8을 수득하였다(m/z (ES) 531 (MH+).
단계 F: 메틸 [2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피페리딘-4-일)-5-클로로페닐]아세테이트의 제조(1-9)
메틸 [2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-클로로페닐]아세테이트(1-8)(2.60mmol) 및 에탄올/빙아세트산(1:1, 20mL)중의 산화팔라듐(IV)(0.300g)의 혼합물을 대기압에서 대략 15시간 동안 수소화하였다. 수득한 혼합물을 celite의 짧은 칼럼을 통하여 여과하고, 에탄올로 충분히 용출하였다. 여과물을 증발시키고, 잔사를 염화메틸렌 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 0%-15% 메탄올(10% v/v 수산화암모늄 함유)/염화메틸렌)에 의한 조잔사의 정제로 무색 거품으로서 1-9를 수득하였다(1.25g)(m/z (ES) 533 (MH+).
단계 G: [2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피페리딘-4-일)-5-클로로페닐]아세트산의 제조(1-10)
칼륨 트리메틸실라놀레이트(0.900g, 7.05mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(24mL)중의 메틸 [2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-피페리딘-4-일)-5-클로로페닐]아세테이트의 교반된 용액(1-9)(1.25g, 2.35mmol)에 부가하였다. 대략 15시간 후, 휘발물질을 진공하에 증발시키고, 조잔사를 에틸 아세테이트중의 포화 염화수소 용액으로 처리하였다. 대략 5분 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조잔사를 무수 디에틸 에테르로 분쇄하여 비결정의 백색 고체로서 1-10을 수득하였다(m/z (ES) 519 (MH+).
단계 H: 2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피페리딘-4-일)-5-클로로페닐]-N-메틸아세트아미드의 제조(1-11)
N,N-디이소프로필에틸아민(0.166mL, 0.953mmol)을 주위 온도에서 [2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피페리딘-4-일)-5-클로로페닐]아세트산(1-10)(40.0mg), 메틸아민.HCl(42.9mg, 0.635mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(48.3mg, 0.127mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.65mL)중의 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(17.3mg, 0.127mmol)의 교반된 현탁액에 부가하였다. 대략 18시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. YMC Pack Pro C18 상의 예비 역상 고압 액체 크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 0%-100% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA 변형제)에 의한 잔사의 정제로 담황색의 백색 고체로서 1-11을 수득하였다(m/z (ES) 532 (MH+).
실시예 1에 있어서 상기 기재된 유사 과정에 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 62
4-[2-(2-아제티딘-1-일-1-메틸-2-옥소에틸)-4-클로로페닐]-1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피페리딘의 제조(2-7)
단계 A: 메틸 2-(2-브로모-5-클로로페닐)프로파노에이트의 제조(2-1)
n-부틸리튬 용액(헥산중의 2.5M 용액 1.67mL, 4.17mmol)을 -78℃에서 테트라하이드로푸란(10mL)중의 디이소프로필아민의 교반된 용액(0.61mL, 4.36mmol)에 주사기를 통해 적가하였다. 대략 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 10분 더 숙성시켰다. -78℃로 재냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란(10mL)중의 메틸 (2-브로모-5-클로로페닐)아세테이트 용액(1-2)(1.00g, 3.79mmol)을 주사기를 통하여 적가하고, 수득한 황색 혼합물을 -78℃에서 대략 30분 동안 교반하였다. 요오드메탄(0.35mL, 5.69mmol)을 부가하고, 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시켜 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시켰다. 수득한 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 0-20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 조잔사의 정제로 무색 오일로서 2-1을 수득하였다(1.00g).
단계 B: 3급 부틸 4-[4-클로로-2-(2-메톡시-1-메틸-2-옥소에틸)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조(2-2)
3급 부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.01g, 3.27mmol), 메틸 2-(2-브로모-5-클로로페닐)프로파노에이트(2-1)(1.00g, 3.60mmol), 제3인산칼륨(2.08g, 9.81mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(13mL)중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.189g, 0.164mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물을 3개의 진공/질소 주입 사이클을 통하여 탈기시킨 후,100℃에서 대략 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 0-25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 조잔사의 정제로 무색 오일로서 2-2를 수득하였다(0.73g).
단계 C: 메틸 2-[5-클로로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]프로파노에이트의 제조(2-3)
에틸 아세테이트(6mL)중의 포화 염화수소 용액을 0℃에서 염화메틸렌(6mL)중의 3급 부틸 4-[4-클로로-2-(2-메톡시-1-메틸-2-옥소에틸)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.730g, 1.92mmol) 용액에 부가하였다. 1시간 후, 휘발물질을 진공하에 증발시키고, 조잔사를 무수 디에틸 에테르로 2회 분쇄하여 2-3을 수득하였다(0.605g)(m/z (ES) 280 (MH+).
단계 D: 메틸 2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-클로로페닐]프로파노에이트의 제조(2-4)
N,N-디이소프로필에틸아민(1.00mL, 5.76mmol)을 주위 온도에서 (3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산(1-7)(0.614g, 1.92mmol), 메틸 2-[5-클로로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]프로파노에이트(2-3)(0.605g, 1.92mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.876g, 2.30mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(3.8mL)중의 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.314g, 2.30mmol)의 교반된 현탁액에 부가하였다. 대략 18시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 0-15% 메탄올(10% v/v 수산화암모늄 함유)/염화메틸렌)에 의한 조잔사의 정제로 담황색 오일로서 2-4를 수득하였다; (m/z (ES) 545 (MH+).
단계 E: 메틸 2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피페리딘-4-일)-5-클로로페닐]프로파노에이트의 제조(2-5)
메틸 2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-클로로페닐]프로파노에이트(2-4)(1.92mmol) 및 에탄올/빙아세트산(1:1, 20mL)중의 산화팔라듐(IV)(0.350g)의 혼합물을 대기압에서 대략 15시간 동안 수소화하였다. 수득한 혼합물을 celite의 짧은 칼럼을 통하여 여과하였고, 에탄올로 충분히 용출하였다. 여과물을 증발시키고, 잔사를 염화에틸렌 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 0-15% 메탄올(10% v/v 수산화암모늄 함유)/염화메틸렌)에 의한 조잔사의 정제로 무색 거품으로서 2-5를 수득하였다(0.95g)(m/z (ES) 547 (MH+).
단계 F: 2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-클로로페닐]프로판산의 제조(2-6)
칼륨 트리메틸실라놀레이트(0.645g, 5.03mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(10mL)중의 메틸 2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피페리딘-4-일)-5-클로로페닐]프로파노에이트의 교반된 용액(2-5)(1.10g, 2.01mmol)에 부가하였다. 대략 15시간 후, 휘발물질을 진공하에 증발시키고, 조잔사를 에틸 아세테이트중의 포화 염화수소 용액으로 처리하였다. 대략 5분 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조잔사를 무수 디에틸 에테르로 2회 분쇄하여 비결정의 무색 고체로서 2-6을 수득하였다. m/z 533 (MH+)
단계 G: 4-[2-(2-아제티딘-1-일-1-메틸-2-옥소에틸)-4-클로로페닐]-1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피페리딘(2-7)
N,N-디이소프로필에틸아민(0.162mL, 0.931mmol)을 주위 온도에서 2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-클로로페닐]프로판산(2-6)(50.0mg), 아제티딘.HCl(72.6mg, 0.776mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(59.0mg, 0.155mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.8mL)중의 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(21.1mg, 0.155mmol)의 교반된 현탁액에 부가하였다. 대략 18시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. YMC Pack Pro C18 상의 예비 역상 고압 액체 크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 0-100% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA 변형제)에 의한 조잔사의 정제로 트리플루오로아세테이트 염으로서 2-7을 수득하였다(m/z (ES) 572 (MH+).
실시예 62에 있어서 상기 기재된 유사 과정에 따라서, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 104
N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피페리딘-4-일)-5-클로로페닐]에틸}아세트아미드(3-10)
단계 A: 2-브로모-5-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드의 제조(3-2)
N,N-디이소프로필에틸아민(1.10mL, 6.36mmol)을 주위 온도에서 2-브로모-5-클로로벤조산(3-1)(0.500g, 2.12mmol), N,O-디메틸하이드록실아민.HCl(0.310g, 3.18mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(8.5mL)중의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-yl)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.21g, 3.18mmol)의 교반된 용액에 부가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 진공하게 농축하였다. 실리카겔상의 플래쉬크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 0-25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 조잔사의 정제로 무색 고체로서 3-2를 수득하였다(0.56g).
단계 B: 1-(2-브로모-5-클로로페닐)에타논의 제조(3-3)
메틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란/톨루엔중의 1.4M 용액 4.26mL, 5.97mmol)를 대략 0℃에서 테트라하이드로푸란(20mL)중의 2-브로모-5-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(3-1)(0.554g, 1.99mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 1시간 후, 1N 염화수소산(5mL)을 부가하였고, 수득한 2상의 혼합물을 약 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축하였다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 0-10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 조잔사의 정제로 무색의 오일로서 3-3을 수득하였다(0.44 g).
단계 C: (1R)-1-(2-브로모-5-클로로페닐)에탄올의 제조(3-4)
트리메틸보레이트(1.74mL, 15.4mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(350mL)중의 (S)-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올(3.24g, 12.8몰)의 교반된 용액에 부가하였다. 1.25시간 후, 보란-메틸 설파이드 복합체(테트라하이드로푸란중의 2M 용액 70.4mL, 0.141몰)를 서서히 부가하고, 온화한 비등을 관찰하였다. 수득한 용액을 대략 0℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란(150mL)중의 1-(2-브로모-5-클로로페닐)에타논 용액(3-3)(30.0g, 0.128mmol)을 1시간 동안 일정하게 부가하였다. 부가 후, 수득한 혼합물을 주위 온도로 승온시키고 밤새 숙성시켰다. 반응 혼합물을 대략 원래 용적의 1/4로 감압하에 농축시켜 1N 염화수소산에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(용출제로서 9% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 조잔사의 정제로 무색의 고체로서 3-4를 수득하였다(25.8g; 98:2 S/R 에난티오머 비).
단계 D: 3급 부틸 4-{4-클로로-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]페닐}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조(3-5)
3급 부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1-4)(34.0g, 0.110몰), (1R)-1-(2-브로모-5-클로로페닐)에탄올(3-4)(25.8g, 0.110mmol), 제3인산칼륨(70.0g, 0.330mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(440mL)중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.54g, 2.20mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물을 3개의 진공/질소 주입 사이클을 통하여 탈기시킨 후, 100℃로 대략 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙/물(~1:1)에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(용출제로서 25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 조잔사의 정제로 담황색 거품으로서 3-5를 수득하였다(27.7g).
단계 E: 3급 부틸 4-{4-클로로-2-[(1S)-1-(아지도)에틸]페닐}-3,6-디하이드로피리딘-1-카복실레이트의 제조(3-6)
디에틸 아조디카복실레이트 용액(49.6mL, 0.315몰)을 대략 0℃에서 3급 부틸 4-{4-클로로-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]페닐}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(3-5)(26.7g, 78.9mmol), Zn(N3)2.2Py(문헌 Viaud, M-C; Rollin, P. in Synthesis, 1990: 130-131에 기재된 방법에 따라 제조)(48.5g, 0.158몰), 트리페닐포스핀(82.7g, 0.315몰) 및 디클로로메탄중의 이미다졸(21.5g, 0.315몰)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 부가 후, 수득한 혼합물을 주위 온도로 승온시키고, 3일 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 짧은 칼럼을 통하여 여과하였고, 적정 용적의 디클로로메탄으로 용출하여 과량의 염 및 극성 부산물을 제거하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 조잔사를 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(용출제로서 12.5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 점성의 담황색 오일로서 3-6을 수득하였다(23.9g).
단계 F: 3급 부틸 4-{2-[(1S)-1-아미노에틸]-4-클로로페닐}피페리딘-1-카복실레이트의 제조(3-7)
3급 부틸 4-{4-클로로-2-[(1S)-1-(아지도)에틸]페닐}-3,6-디하이드로피리딘-1-카복실레이트(3-6)(22.9g, 63.1mmol) 및 에탄올/빙아세트산(1:1, 200mL)중의 산화백금(IV)(1.08g, 4.73mmol)의 혼합물을 대기압에서 대략 15시간 동안 수소화하였다. 수득한 혼합물을 3개의 진공/수소 주입 사이클을 통하여 탈기시켜 유리된 질소를 제거한 후, 24시간 동안 더 수소화를 계속하였다. 반응 혼합물을 celite의 짧은 칼럼을 통하여 여과하고, 에탄올로 충분히 용출하였다. 여과물을 증발시키고, 잔사를 염화메틸렌 및 1N 수산화나트륨으로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켜 무색 거품으로서 조(~70% 순도) 3-7을수득하였다.
단계 G: 3급 부틸 4-{2-[(1S)-1-(아세틸아미노)에틸]-4-클로로페닐}피페리딘-1-카복실레이트의 제조(3-8)
아세틸 클로라이드(1.71mL, 24.0mmol)를 대략 0℃에서 조 3급 부틸 4-{2-[(1S)-1-아미노에틸]-4-클로로페닐}피페리딘-1-카복실레이트(3-7)(~70% 순도 물질 5.42g, 11.2mmol) 및 디클로로메탄중의 트리에틸아민(6.69mL, 48.0mmol) 용액에 부가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 진공하게 농축시켰다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 35 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 조잔사의 정제로 담황색 거품으로서 3급 부틸 4-{2-[(1S)-1-(아세틸아미노)에틸]-4-클로로페닐}피페리딘-1-카복실레이트(3-8)를 수득하였다 (4.1g). 바람직한 경우, 미량의 소수 R-에난티오머를 CHIRALPAK AD 상의 예비 키랄 고압 액체 크로마토그래피(용출제로서 7.5% 에타노/헵탄)를 사용하여 하기 용출 순서로 수득하였다: 무색의 고체로서 R-에난티오머 다음 무색의 고체로서 S-에난티오머.
단계 H: N-[(1S)-1-(5-클로로-2-피페리딘-4-일페닐)에틸]아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조(3-9)
에틸 아세테이트(15mL)중의 포화 염화수소 용액을 0℃에서 염화메틸렌(15mL)중의 3급 부틸 4-{2-[(1S)-1-(아세틸아미노)에틸]-4-클로로페닐}피페리딘-1-카복실레이트(3-8)(3.66g, 9.61mmol)의 교반된 용액에 부가하였다. 3시간 후, 휘발물질을 진공하에 증발시키고, 조잔사를 무수 디에틸 에테르로 2회 분쇄하여 무색 고체로서 3-9를 수득하였다(3.05g).
단계 I: N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피페리딘-4-일)-5-클로로페닐]에틸}아세트아미드의 제조(3-10)
N,N-디이소프로필에틸아민(5.86mL, 33.6mmol)을 주위 온도에서 (3S,4R)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(3-9)(3.07g, 9.61mmol), N-[(1S)-1-(5-클로로-2-피페리딘-4-일페닐)에틸]아세트아미드 하이드로클로라이드(3.05g, 9.61mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(20mL)중의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(4.38g, 11.5mmol)의 교반된 현탁액에 부가하였다. 대략 18시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출; 용출제로서 0-9% 메탄올(10% v/v 수산화암모늄 함유)/염화메틸렌)에 의한 잔사의 정제로 거품으로서 3-10을 수득하였다(5.2g). m/z (ES) 546 (MH+)
고해상 질량 스펙트럼: C30H39ClF2N3O2에 있어서 계산치: (MH+): m/z 546.2699; 실측치: m/z 546.2693.
3-10의 하이드로클로라이드 염을 하기와 같이 제조하였다: 에틸 아세테이트(20mL)중의 포화 염화수소 용액을 0℃에서 염화메틸렌(20mL)중의 3-10(5.20g, 9.52mmol)의 교반된 용액에 부가하였다. 10분 후, 휘발물질을 진공하에 증발시키고, 조잔사를 무수 디에틸 에테르로 분쇄하여 무색 고체로서 3-10 HCl을 수득하였다(5.55g).
상기 및 실시예 1에 기재된 유사 과정에 따라서, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 181 내지 184
실시예 1에 상기 기재된 유사 과정에 따르지만, 적절하게 치환된 4-페닐-피페리딘 중간물질과의 펩타이드 커플링 반응에 있어서 상응하는 1-(t-부틸)-3-(2,4-디플루오로페닐)-피페리딘-4-카복실산 중간물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 185
상기 실시예를 실시예 1에 있어서 상기 기재된 유사 과정에 따르지만, 펩타이드 커플링 반응에 있어서 (3R,4S)-1-3급 부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산을 사용하여 제조하였다; 질량 스펙트럼: m/z 518(M + H).
실시예 186
실시예 1에 있어서 상기 기재된 유사 과정에 따라서, 하기 화합물을 또한 제조하였다:
생물학적 분석
A. 결합 분석:막 결합 분석을 사용하여 마우스 L- 또는 중국산 햄스터 난소(CHO)-세포에서 발현된 클로닝된 사람 MCR에 결합하는125I-NDP-α-MSH의 경쟁적 억제제를 동정하였다.
멜라노코르틴 수용체를 발현시키는 세포주를 조성물: 4.5g의 L-글루코스, 25mM Hepes를 함유하고, 나트륨 피루베이트가 없는 1L 둘베코(Dulbecco) 변형된 이글 배지(DMEM)(Gibco/BRl); 100ml의 10% 열-비활성화된 우태혈청(Sigma); 10mL의 10,000단위/mL 페니실린 & 10,000㎍/mL 스트렙토마이신(Gibco/BRl); 10ml의 200mM L-글루타민(Gibco/BRl); 1mg/mL 진티신(G418)(Gibco/BRl)의 선택적 배지를 함유하는 T-180 플라스크에서 증식시켰다. 상기 세포를 목적하는 세포 밀도 및 세포수를수득할 때까지 CO2와 함께 37℃에서 습도 조절로 증식시켰다.
상기 배지를 부어 버리고, 10mls/단층의 효소가 없는 해리 배지(Specialty Media Inc.)를 부가하였다. 세포를 37℃에서 10분 동안 또는 플라스크를 손에 부딪쳤을 때 세포가 빠져나오지 않을 때까지 배양하였다.
세포를 200mL의 원심분리 튜브에 모으고, 1000rpm, 4℃에서 10분 동안 회전시켰다. 상층액을 폐기하고, 세포를 조성물: 10mM 트리스 pH 7.2-7.4; 4㎍/mL Leupeptin(Sigma); 10μM Phosphoramidon(Boehringer Mannheim); 40㎍/mL Bacitracin(Sigma); 5㎍/mL Aprotinin(Sigma); 10mM Pefabloc(Boehringer Mannheim)을 갖는 5mls/단층 막 제조 완충액중에 재현탁시켰다. 세포를 10선(stroke)으로 구동형 다운스(Talboy setting 40)로 균질화하였고, 균질현탁액을 6,000rpm, 4℃에서 15분 동안 원심분리하였다.
펠렛을 0.2mls/단층 막 예비 완충액에 재현탁시키고, 분취량을 튜브(500-1000μL/튜브)에 놓고, 액체 질소중에서 급속하게 냉각시킨 후 -80℃로 보관하였다.
시험 화합물 또는 표지되지 않은 NDP-α-MSH를 100μL의 막 결합 완충액에 최종 농도 1μM이 되도록 부가하였다. 막 결합 완충액은 조성물: 50mM 트리스 pH 7.2; 2mM CaCl2; 1mM MgCl2; 5mM KCl; 0.2% BSA; 4㎍/mL Leupeptin(SIGMA); 10μM Phosphoramidon(Boehringer Mannheim); 40㎍/mL Bacitracin(SIGMA); 5㎍/mL Aprotinin(SIGMA); 및 10mM Pefabloc(Boehringer Mannheim)을 가졌다. 10 내지 40㎍의 막 단백질을 함유하는 막 결합 완충액 100μL를 부가한 후, 100μM 125I-NDP-α-MSH를 최종 농도 100pM으로 부가하였다. 수득한 혼합물을 간단하게 교반시키고, 진탕하면서 실온에서 90 내지 120분 동안 항온처리하였다.
상기 혼합물을 0.1% 폴리에틸렌이민을 갖는 Packard Unifilter 96-well GF/C 필터(Sigma)를 사용하는 Packard Microplate 196 필터 장치로 여과하였다. 필터를 조성물: 50mM 트리스-HCl pH 7.2 및 20mM NaCl을 갖는 실온의 필터 세척물로 세척하였다(웰당 전체 10mL로 5회). 필터를 건조시켜 하부를 밀봉하고 50μL의 Packard Microscint-20을 각각의 웰에 부가하였다. 상부를 밀봉하고, Packard Topcount Microplate Scintillation 계수기에서 방사능을 정량하였다.
B. 기능적 분석:기능 세포를 근거로 한 분석을 진행하여 멜라노코르틴 수용체 효능제와 길항제를 구별하였다.
사람 멜라토코르틴 수용체[참고문헌: Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11(3): 274-80]를 발현시키는 세포(예, CHO- 또는 L-세포 또는 기타 진핵 세포)를 Ca 및 Mg이 없는 포스페이트 완충화된 염수(14190-136, Life Technologies, Gaithersburg, MD)로 세정함으로써 조직 배양 플라스크로부터 분리하였고, 효소가 없는 해리 완충액(S-014-B, Specialty Media, Lavellette, NJ)으로 37℃에서 배양 5분 후 분리하였다. 세포를 원심분리로 수거하였고, Earle 균형 염 용액(14015-069, Life Technologies, Gaithersburg, MD)에서 10mM HEPES pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM 글루타민 및 1mg/ml 소혈청 알부민을 부가하면서 재현탁하였다. 세포를 계수하고, 1 내지 5 x 106/mL로 현탁하였다. 포스포디에스테라제 억제제 3-이소부틸-1-메틸크산틴을 0.6mM으로 세포에 부가하였다.
시험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)(10-5내지 10-10M)에 현탁시키고, 화합물 용액의 0.1용적을 세포 현탁액 0.9용적에 부가하였다; 최종 DMSO 농도는 1%였다. 실온에서 45분 동안 배양 후, 세포를 100℃에서 5분 동안의 항온처리로 용해시켜 축적된 cAMP를 방출시켰다.
Amersham(Arlington Heights, IL) cAMP 검출 분석(RPA556)으로 세포 용해물의 분취량에서 cAMP를 측정하였다. 비공지된 화합물로부터 수득된 cAMP 생성물의 양을 100% 효능제로서 정의된 α-MSH에 반응하여 생성된 cAMP의 양과 비교하였다. EC50은 자극의 최대 수준과 비교하여 최대 자극의 반을 야기하는 화합물의 농도로서 정의된다.
길항제 분석: 길항제 활성을 α-MSH에 반응한 cAMP 생성을 차단하는 화합물의 능력으로서 정의하였다. 시험 화합물 용액 및 세포를 함유하는 수용체의 현탁액을 제조하고, 상기 기재된 바와 같이 혼합하였다; 혼합물을 15분 동안 배양하고, EC50 용량(대략 10nM α-MSH)을 세포에 부가하였다. 45분에 분석을 종결하고, 상기와 같이 cAMP를 정량하였다. 시험 화합물의 부재하에 생성된 것과 이의 존재하에 생성된 cAMP의 양을 비교함으로써 억제율을 측정하였다.
C. 생체내 음식물 섭취 모델
1)밤새 음식물 섭취. Sprague Dawley 랫트에게 어둠 주기(12시간) 개시 1시간 전에 50% 프로필렌 글리콜/인공뇌척수액 400nL중의 시험 화합물을 뇌실내로 주사한다. 각각의 랫트의 음식이 컴퓨터 모니터 밸런스상에 놓인, 컴퓨터화 시스템을 사용하여 음식물 섭취를 측정한다. 화합물 투여 16시간 후 동안 누적된 음식물 섭취를 측정한다.
2)식이에서 음식물 섭취 유도된 비만 마우스. 4주령부터 6.5개월 동안 고지방식이(60% 지방 칼로리)로 유지시킨 수컷 C57/B16J 마우스에게 시험 화합물을 복강내로 투여한다. 음식물 섭취 및 중량을 8일 기간에 걸쳐 측정한다. 렙틴, 인슐린, 트리글리세라이드, 유리 지방산, 콜레스테롤 및 혈청 글루코스 수준을 포함하는 비만증과 관련한 생화학적 변수를 측정한다.
D. 랫트 외부 교미 분석
외부 교미 평가 동안 음경집 내로의 음경의 수축을 예방하기 위해서 외과적으로 제거된 현수인대를 갖는 성적으로 성숙한 수컷 Caesarian Derived Sprague Dawley(CD) 랫트(60일령 이상)를 사용한다. 동물들에게 무제한적으로 음식 및 물을 제공하고, 정상적인 빛/어둠 주기를 유지시킨다. 빛 주기 동안 연구를 한다.
1)외부 교미 반사 시험 동안 반듯이 드러누운 억제 상태화.이 상태화는 ~4일 걸린다. 1일째, 동물을 어둡게 된 억제실에 위치시키고, 15 내지 30분 동안 방치시킨다. 2일째, 동물을 억제실에서 반듯이 드러누운 상태로 15 내지 30분 동안 억제시킨다. 3일째, 동물을 수축된 음경실의 반듯이 드러누운 상태로 15 내지 30분 동안 억제시킨다. 4일째, 동물을 음경 반응이 관찰될 때까지 수축된 음경실의 반듯이 드러누운 상태로 억제시킨다. 몇몇 동물은 이들이 완전하게 하기 과정에 순응하기 전 추가 일수의 상태화를 필요로 한다; 비-반응자는 추가의 평가에서 제거시킨다. 임의의 처리 또는 평가후, 동물에게 확실한 양성 강화를 위한 치료를 제공한다.
2)외부 교미 반사 시험. 정상적인 머리와 발을 다듬을 수 있는 적절한 크기의 실린더내 위치된 전방 몸통을 갖는 랫트를 부드럽게 반듯이 드러누운 상태로 억제시킨다. 400 내지 500그램의 랫트에 있어서, 실린더 직경은 대략 8cm이다. 하위 몸통 및 후방 사지를 비-점착성 물질(vetrap)로 억제시킨다. 음경 귀두가 통과할 구멍을 갖는 vetrap의 부가의 조각을 수축된 위치에서 음경꺼풀실을 유지하도록 동물에게 묶는다. 음경 반응을 관찰하고, 전형적으로 외부 교미 생식 반사 시험이라고 부른다. 전형적으로 일련의 음경 발기가 집 수축후 수분내 동시에 발생할 것이다. 정상적인 반사성 발기 반응의 형태는 연장, 충혈, 컵 및 플립을 포함한다. 연장은 음경체의 확장으로서 분류된다. 충혈은 음경 귀두의 팽창이다. 컵은 음경 귀두의 말단 부위가 잠시동안 불쑥 열려 컵을 형성하는 집중된 발기로서 정의된다. 플립은 음경체의 배측굴곡이다.
기저선 및/또는 비히클 평가를 어떻게 동물이 반응하는지 및 동물의 반응 여부를 결정하는데 수행한다. 몇몇 동물은 1차 반응까지 오랜 기간을 갖지만, 다른 것들은 모두 비-반응자들이다. 1차 반응에 대한 기저선 평가 잠복기 동안, 반응의 수 및 형태를 기록한다. 시험 시간 프레임은 1차 반응후 15분이다.
평가 사이의 최저 1일 후, 이들 동일한 동물에게 시험 화합물을 20mg/kg으로 투여하고 음경 반사를 평가한다. 모든 평가를 비디오녹화하고 후에 기록한다. 데이타를 수집하고, 각각의 동물에 있어서 기저점 및/또는 비히클 평가와 약물 치료된 평가를 비교하기 위하여 대응 양측 t-시험을 사용하여 분석한다. 최소 4마리의 동물 그룹을 사용하여 변이성을 감소시킨다.
양성의 참조 대조군을 연구의 확실성을 위하여 각각의 연구에 포함한다. 동물들을 수행될 연구의 특성에 따라서 다수의 경로로 투여할 수 있다. 투여 경로는 정맥내(IV), 복막내(IP), 피하(SC) 및 뇌실내(ICV)를 포함한다.
E.암컷 성기능장애의 모델
암컷 성기능장애 수용성과 관련된 설치류 분석은 척추전굴증의 행동적 모델 및 교미 활성의 직접 관찰을 포함한다. 또한, 수컷 및 암컷 랫트 모두에서 오르가즘을 측정하기 위해 마취시킨 척수로 횡단한 랫트에서 요도생식기관 반사 모델이 있다. 이들 및 기타 확립된 암컷 성기능장애의 동물 모델은 문헌[참고문헌: McKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol30): R1276-R1285, 1991; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40:151-156, 1991; and Takahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359:194-207, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명의 대표적 화합물을 시험하여 멜라노코르틴-4 수용체에 결합을 발견하였다. 일반적으로 이들 화합물은 2μM 이하의 IC50값을 갖는 것으로 발견되었다. 또한, 본 발명의 대표적 화합물을 기능 분석에서 시험하였고, 일반적으로 1μM 이하의 EC50값을 갖고, 멜라토코르틴-4 수용체를 활성화하는 것으로 발견되었다.
약제학적 조성물의 실시예
본 발명의 조성물의 경구 조성물의 특정 양태로서, 5mg의 실시예 168을 충분하게 미분된 락토스로 제형화하여 크기 O 경질 젤라틴 캡슐을 충전시킬 580 내지 590mg의 총량을 제공한다.
본 발명의 화합물의 경구 조성물의 또다른 특정 양태로서, 2.5mg의 실시예 104를 충분하게 미분된 락토스로 제형화하여 크기 O 경질 젤라틴 캡슐을 충전시킬 580 내지 590mg의 총량을 제공한다.
본 발명의 화합물의 경구 조성물의 또다른 특정 양태로서, 10mg의 실시예 88을 충분하게 미분된 락토스로 제형화하여 크기 O 경질 젤라틴 캡슐을 충전시킬 580 내지 590mg의 총량을 제공한다.
본 발명은 특정 바람직한 양태에 대한 참조로서 기재되고 예시되었지만, 당해 기술분야 숙련가는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어남이 없이 다양한 변화, 변경 및 대체가 본원에서 이루어질 수 있다는 것을 숙지할 것이다. 예를 들면, 상기 본원에 제시된 바람직한 용량 이외에 유효 투여량을 재흡수에 의해 야기되는 골 질환의 중증도, 또는 상기 기재된 본 발명의 화합물의 다른 징후를 치료할 포유동물의 반응성에서 변화의 결과로서 적용할 수 있다. 이와같이, 관찰되는 특이적 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물에 따라서, 또는 본 발명이 약제학적 담체를 함유 여부 뿐만 아니라 사용되는 투여의 제형 및 방법의 형태에 따라서 달라질 수 있고, 이러한 예상되는 변화 또는 결과의 상이점은 피검체 및 본 발명의 물질에 따른 것으로 숙지된다. 따라서, 본 발명은 하기 청구항의 범위에 의해서만 제한되고, 이러한 청구한은 타당하게 광범위하게 설명될 수 있다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    r은 1 또는 2이고;
    s는 0, 1 또는 2이며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    R1은,
    수소,
    아미디노,
    C1-4알킬이미노일,
    C1-10알킬,
    (CH2)n-C3-7사이클로알킬,
    (CH2)n-페닐,
    (CH2)n-나프틸, 및
    (CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은,
    (1) 피리디닐,
    (2) 푸릴,
    (3) 티에닐,
    (4) 피롤릴,
    (5) 옥사졸릴,
    (6) 티아졸릴,
    (7) 이미다졸릴,
    (8) 피라졸릴,
    (9) 이속사졸릴,
    (10) 이소티아졸릴,
    (11) 피리미디닐,
    (12) 피라지닐,
    (13) 피리다지닐,
    (14) 퀴놀릴,
    (15) 이소퀴놀릴,
    (16) 벤즈이미다졸릴,
    (17) 벤조푸릴,
    (18) 벤조티에닐,
    (19) 인돌릴,
    (20) 벤즈티아졸릴, 및
    (21) 벤족사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    R2는,
    페닐,
    나프틸, 및
    헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은,
    (1) 피리디닐,
    (2) 푸릴,
    (3) 티에닐,
    (4) 피롤릴,
    (5) 옥사졸릴,
    (6) 티아졸릴,
    (7) 이미다졸릴,
    (8) 피라졸릴,
    (9) 이속사졸릴,
    (10) 이소티아졸릴,
    (11) 피리미디닐,
    (12) 피라지닐,
    (13) 피리다지닐,
    (14) 퀴놀릴,
    (15) 이소퀴놀릴,
    (16) 벤즈이미다졸릴,
    (17) 벤조푸릴,
    (18) 벤조티에닐,
    (19) 인돌릴,
    (20) 벤즈티아졸릴, 및
    (21) 벤족사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R3은,
    C1-6알킬,
    (CH2)n-페닐,
    (CH2)n-나프틸,
    (CH2)n-헤테로아릴,
    (CH2)n-헤테로사이클릴,
    (CH2)nC3-7사이클로알킬,
    할로겐,
    OR4,
    (CH2)nN(R4)2,
    (CH2)nC≡N,
    (CH2)nCO2R4,
    NO2,
    (CH2)nNR4SO2R4,
    (CH2)nSO2N(R4)2,
    (CH2)nS(O)pR4,
    (CH2)nNR4C(O)N(R4)2,
    (CH2)nC(O)N(R4)2,
    (CH2)nNR4C(O)R4,
    (CH2)nNR4CO2R4,
    (CH2)nNR4C(O)-헤테로아릴,
    (CH2)nC(O)NR4N(R4)2,
    (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4,
    O(CH2)nC(O)N(R4)2,
    CF3,
    CH2CF3,
    OCF3, 및
    OCH2CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같고, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴,사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며, 여기서, R3내 임의의 메틸렌(CH2) 탄소 원자는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나, 동일한 메틸렌 (CH2) 그룹상의 두개의 치환체가 이에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하고;
    각각의 R4는,
    수소,
    C1-6알킬,
    (CH2)n-페닐,
    (CH2)n-헤테로아릴,
    (CH2)n-나프틸,
    (CH2)n-헤테로사이클릴,
    (CH2)nC3-7사이클로알킬, 및
    (CH2)nC3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, C1-4알킬, 하이드록시 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나, 두개의 R4그룹이 이에 결합된 원자와 함께 O, S 및 NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 4- 내지 8-원의 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하고;
    각각의 R5는,
    수소,
    C1-8알킬,
    (CH2)n-페닐,
    (CH2)n-나프틸,
    (CH2)n-헤테로아릴, 및
    (CH2)nC3-7사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같고, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 여기서 R5내 임의의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐,하이드록시 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되거나, 두개의 R5그룹은 이에 결합된 원자와 함께 O, S 및 NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원의 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
    X는,
    C1-8알킬,
    (CH2)nC3-8사이클로알킬,
    (CH2)n-페닐,
    (CH2)n-나프틸,
    (CH2)n-헤테로아릴,
    (CH2)n헤테로사이클릴,
    (CH2)nC≡N,
    (CH2)nCON(R5R5),
    (CH2)nCO2R5,
    (CH2)nCOR5,
    (CH2)nNR5C(O)R5,
    (CH2)nNR5CO2R5,
    (CH2)nNR5C(O)N(R5)2,
    (CH2)nNR5SO2R5,
    (CH2)nS(O)pR5,
    (CH2)nSO2N(R5)(R5),
    (CH2)nOR5,
    (CH2)nOC(O)R5,
    (CH2)nOC(O)OR5,
    (CH2)nOC(O)N(R5)2,
    (CH2)nN(R5)(R5), 및
    (CH2)nNR5SO2N(R5)(R5)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같고, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 여기서 X내 임의의 메틸렌 (CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-6알킬, (CH2)0-1C3-6사이클로알킬 및 (CH2)0-1-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 티에닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2가 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가
    (CH2)n-페닐,
    (CH2)n-나프틸,
    (CH2)n-헤테로아릴,
    (CH2)nC3-8사이클로알킬, 및
    (CH2)n-헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴이 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 여기서, X내 임의의 메틸렌(CH2) 그룹은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X가
    (CH2)0-1-페닐,
    (CH2)0-1-헤테로아릴, 및
    (CH2)0-1-헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 헤테로사이클릴은 비치환되거나 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되며, CH2는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X가 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, r이 1 또는 2이고, s가 1인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 제시된 트랜스 상대 입체화학 배열의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIa
    화학식 IIb
    상기식에서,
    r은 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 수소, 아미디노, C1-4알킬이미노일, C1-6알킬, C5-6사이클로알킬, (CH2)0-1페닐 또는 (CH2)0-1헤테로아릴이고, 여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
    R2는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 티에닐이며;
    각각의 R3은,
    C1-6알킬,
    (CH2)n-헤테로아릴,
    (CH2)n-헤테로사이클릴,
    할로겐,
    OR4,
    (CH2)nN(R4)2,
    (CH2)nC≡N,
    (CH2)nCO2R4,
    (CH2)nNR4SO2R4,
    (CH2)nSO2N(R4)2,
    (CH2)nS(O)pR4,
    (CH2)nNR4C(O)N(R4)2,
    (CH2)nC(O)N(R4)2,
    (CH2)nNR4C(O)R4,
    (CH2)nNR4CO2R4,
    (CH2)nNR4C(O)-헤테로아릴,
    (CH2)nC(O)NR4N(R4)2,
    (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4,
    O(CH2)nC(O)N(R4)2,
    CF3,
    CH2CF3,
    OCF3, 및
    OCH2CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며, 여기서, R3내 임의의 메틸렌(CH2) 탄소 원자는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되거나, 동일한 메틸렌(CH2) 그룹상의 2개의 치환체는 이에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    각각의 R4는,
    수소,
    C1-8알킬,
    페닐,
    헤테로아릴,
    (CH2)0-1헤테로사이클릴, 및
    C3-6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, C1-4알킬, 하이드록시 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나,
    또는, 2개의 R4그룹은 이에 결합된 원자와 함께 O, S 및 NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 4- 내지 8-원의 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하고;
    X는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴이다.
  10. 제1항에 있어서, 하기 제시된 트랜스 상대 입체화학 배열의 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIIa
    화학식 IIIb
    상기식에서,
    r은 1 또는 2이고;
    R1은 수소, C1-4알킬 또는 (CH2)0-1페닐이며;
    각각의 R3은,
    C1-6알킬,
    (CH2)0-1-헤테로아릴,
    (CH2)0-1-헤테로사이클릴,
    할로겐,
    OR4,
    (CH2)0-1N(R4)2,
    (CH2)0-1C≡N,
    (CH2)0-1CO2R4,
    (CH2)0-1NR4SO2R4,
    (CH2)0-1SO2N(R4)2,
    (CH2)0-1S(O)pR4,
    (CH2)0-1NR4C(O)N(R4)2,
    (CH2)0-1C(O)N(R4)2,
    (CH2)0-1NR4C(O)R4,
    (CH2)0-1NR4CO2R4,
    (CH2)0-1NR4C(O)-헤테로아릴,
    (CH2)0-1C(O)NR4N(R4)2,
    (CH2)0-1C(O)NR4NR4C(O)R4,
    O(CH2)0-1C(O)N(R4)2,
    CF3,
    CH2CF3,
    OCF3, 및
    OCH2CF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며, 여기서 R3내 임의의 메틸렌(CH2) 탄소 원자는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되거나, 동일한 메틸렌(CH2) 그룹상의 2개의 치환체는 이에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    각각의 R4는,
    수소,
    C1-8알킬,
    페닐,
    헤테로아릴,
    (CH2)0-1헤테로사이클릴, 및
    C3-6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, C1-4알킬, 하이드록시 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나, 2개의 R4그룹은 이에 결합된 원자와 함께 O, S 및 NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 4- 내지 8-원의 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성한다.
  11. 제10항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    및.
  12. 제11항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    및.
  13. 제12항에 있어서,인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제12항에 있어서,인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제12항에 있어서,인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 멜라노코르틴-4 수용체의 활성화에 반응성인 질환, 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 또는 예방 방법.
  17. 비만증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 비만증 치료 또는 예방 방법.
  18. 진성 당뇨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 진성 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
  19. 남성 또는 여성 성기능장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 남성 또는 여성 성기능장애의 치료 또는 예방 방법.
  20. 발기부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 발기부전의 치료 또는 예방 방법.
  21. 제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 인슐린 민감제, 인슐린 모사체, 설포닐우레아, α-글루코시다제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 항-비만증 세로토닌성 제제, β3-아드레노수용체 효능제, 신경펩타이드 Y1 또는 Y5 길항제, 췌장 리파제 억제제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제 및 카나비노이드 CB1수용체 길항제 또는 역위 효능제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2차 활성 성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제21항에 있어서, V형 사이클릭-GMP-선택적 포스포디에스테라제 억제제, α2-아드레날린성 수용체 길항제 및 도파민성 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2차 활성 성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 발기부전 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 제23항에 따르는 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 발기부전 치료 방법.
  25. 발기부전 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 V형 사이클릭-GMP-선택적 포스포디에스테라제 억제제, α2-아드레날린성 수용체 길항제 또는 도파민성 제제와 배합하여 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 발기부전 치료 방법.
  26. 당뇨병 또는 비만증 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 인슐린 민감제, 인슐린 모사체, 설포닐우레아, α-글루코시다제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 항-비만증 세로토닌성 제제, β3 아드레노수용체 효능제, 신경펩타이드 Y1 또는 Y5 길항제, 췌장 리파제 억제제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제 또는 카나비노이드 CB1수용체 길항제 또는 역위 효능제와 배합하여 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 당뇨병 또는 비만증 치료 방법.
  27. 비만증 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 제22항에 따르는 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 비만증 치료 방법.
  28. 제12항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드 염인 화합물.
KR10-2003-7011348A 2001-02-28 2002-02-25 멜라노코르틴-4 수용체 효능제로서 아실화 피페리딘 유도체 KR20030076716A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27225801P 2001-02-28 2001-02-28
US60/272,258 2001-02-28
US30011801P 2001-06-22 2001-06-22
US60/300,118 2001-06-22
PCT/US2002/005724 WO2002068388A2 (en) 2001-02-28 2002-02-25 Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030076716A true KR20030076716A (ko) 2003-09-26

Family

ID=26955402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7011348A KR20030076716A (ko) 2001-02-28 2002-02-25 멜라노코르틴-4 수용체 효능제로서 아실화 피페리딘 유도체

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6818658B2 (ko)
EP (1) EP1383501B1 (ko)
JP (2) JP4104983B2 (ko)
KR (1) KR20030076716A (ko)
CN (1) CN1633297A (ko)
AT (1) ATE358481T1 (ko)
AU (1) AU2002258414B2 (ko)
BG (1) BG108132A (ko)
BR (1) BR0207658A (ko)
CA (1) CA2439152C (ko)
CZ (1) CZ20032325A3 (ko)
DE (1) DE60219295T2 (ko)
EA (1) EA200300944A1 (ko)
EE (1) EE05440B1 (ko)
ES (1) ES2283550T3 (ko)
GE (1) GEP20053710B (ko)
HR (1) HRP20030668A2 (ko)
HU (1) HUP0303376A3 (ko)
IL (1) IL157253A0 (ko)
IS (1) IS2474B (ko)
MX (1) MXPA03007785A (ko)
NO (1) NO20033812L (ko)
NZ (1) NZ527364A (ko)
PL (1) PL210793B1 (ko)
RS (1) RS63203A (ko)
SK (1) SK286917B6 (ko)
WO (1) WO2002068388A2 (ko)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1385506B1 (en) 2001-02-28 2009-05-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivates as melanocortin-4 receptor agonists
US7015235B2 (en) * 2001-02-28 2006-03-21 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US6911447B2 (en) 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
CA2453609C (en) 2001-07-18 2010-05-04 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US7115607B2 (en) 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7414057B2 (en) 2002-09-11 2008-08-19 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
MY134457A (en) * 2002-11-22 2007-12-31 Merck & Co Inc Substituted amides
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7160886B2 (en) 2003-03-03 2007-01-09 Merck & Co., Inc. Acylated piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US6998488B2 (en) 2003-03-10 2006-02-14 Merck & Co., Inc. Process and intermediates for the preparation of 4-aryl piperidines
JP2006521359A (ja) 2003-03-26 2006-09-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としての二環式ピペリジン誘導体
GB0308333D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR044510A1 (es) * 2003-04-14 2005-09-14 Merck & Co Inc Procedimiento e intermedios para preparar acidos carboxilicos de pirrolidina
US7049323B2 (en) 2003-04-25 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Amidoheterocycles as modulators of the melanocortin-4 receptor
EP1648457A2 (en) 2003-07-22 2006-04-26 Merck & Co., Inc. Piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
US20050192286A1 (en) * 2003-10-22 2005-09-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
US7989634B2 (en) 2003-11-12 2011-08-02 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
GB0402492D0 (en) * 2004-02-04 2004-03-10 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
CN1938286A (zh) 2004-03-29 2007-03-28 默克公司 作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的二芳基三唑
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
JP2008506696A (ja) * 2004-07-16 2008-03-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作用薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
CA2574156A1 (en) 2004-07-19 2006-02-23 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
JP2008509146A (ja) 2004-08-06 2008-03-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのスルホニル化合物
US20080085885A1 (en) * 2004-08-13 2008-04-10 Linda Bristow Inhibition Of Voluntary Ethanol Consumption With Non-Peptidyl Melanocortin-4 Receptor Agonists
EP1804798A4 (en) * 2004-10-05 2008-01-23 Merck & Co Inc METHODS OF TREATING AN ABUSE OF A SUBSTANCE OF AN ADDICTION TO THAT SUBSTANCE
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2006049933A2 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for the treatment of obesity and sexual dysfunction
CN101094689B (zh) 2004-11-01 2013-06-12 安米林药品有限责任公司 治疗肥胖以及肥胖相关疾病和病症的方法
WO2006057904A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Stereoselective preparation of 4-aryl piperidine amides by asymmetric hydrogenation of a prochiral enamide and intermediates of this process
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
WO2007002462A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of mc4r agonist and process for synthesis
KR20080047375A (ko) 2005-07-29 2008-05-28 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 약제 화합물
CA2617654A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2007041061A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US7652024B2 (en) 2005-10-18 2010-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP2332526A3 (en) 2005-10-21 2011-10-12 Novartis AG Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
EP1953165B1 (en) 2005-11-10 2012-02-01 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
CN101426782B (zh) * 2006-02-23 2012-10-31 辉瑞股份有限公司 黑皮质素4型受体激动剂哌啶羰基吡咯烷
SG185849A1 (en) * 2006-02-23 2012-12-28 Pfizer Ltd Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007124045A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity
TWI332501B (en) 2006-07-14 2010-11-01 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
JP5187901B2 (ja) * 2006-08-30 2013-04-24 塩野義製薬株式会社 ヒドラジンアミド誘導体
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
MX2009006214A (es) * 2006-12-18 2009-06-22 7Tm Pharma As Moduladores del receptor cb1.
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
WO2008120653A1 (ja) 2007-04-02 2008-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. インドールジオン誘導体
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINE DERIVATIVE
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
WO2010015972A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
UA99555C2 (en) 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2010067233A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Pfizer Inc. 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir)
CA2744511A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrollidine-3-carboxylic acids
CA2748587A1 (en) 2009-01-20 2010-07-29 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2010089685A1 (en) 2009-02-03 2010-08-12 Pfizer Inc. 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one derivatives
EP2393811A1 (en) 2009-02-04 2011-12-14 Pfizer Inc. 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one derivatives
EP2404902A1 (en) * 2009-03-05 2012-01-11 Shionogi&Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having npy y5 receptor antagonism
EP2406230A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Pfizer Inc. Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
CN102388038B (zh) 2009-03-11 2014-04-23 辉瑞大药厂 用作葡糖激酶活化剂的苯并呋喃基衍生物
CA2754523A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
MX2011013034A (es) 2009-06-05 2012-02-08 Pfizer 1-(piperidin-4-yl)-pirazol derivados como moduladores de gpr 119.
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011036576A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
KR101426180B1 (ko) 2009-11-02 2014-07-31 화이자 인코포레이티드 디옥사-비시클로［3.2.1］옥탄-2,3,4-트리올 유도체
KR101478517B1 (ko) 2009-11-10 2015-01-02 화이자 인코포레이티드 Ｎ1-피라졸로스피로케톤 아세틸-ｃｏａ 카복실라아제 억제제
EP2499140A1 (en) 2009-11-10 2012-09-19 Pfizer Inc. N2-pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
AU2010317842A1 (en) 2009-11-16 2012-07-12 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
US20120295845A1 (en) 2009-11-23 2012-11-22 Pfizer Inc Imidazo-pyrazoles as gpr119 inhibitors
JP5540454B2 (ja) 2009-12-30 2014-07-02 シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
MX2012010772A (es) 2010-03-19 2012-11-06 Pfizer Derivados de 2,3-dihidro-1h-inden-1-il-2,7-diazaspiro[3,5]nonano y su uso como antagonistas o agonistas inversos del receptor de grelina.
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011158149A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Pfizer Inc. 2-(3,5-disubstitutedphenyl)pyrimidin-4(3h)-one derivatives
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2602111T3 (es) 2010-09-30 2017-02-17 Pfizer Inc Inhibidores de acetil-CoA carboxilasas de N1-pirazoloespirocetona
PL2632925T3 (pl) 2010-10-29 2015-10-30 Pfizer N1/N2-laktamowe inhibitory karboksylazy acetylo-CoA
NZ611529A (en) 2010-12-23 2015-06-26 Pfizer Glucagon receptor modulators
HUE030364T2 (hu) 2011-02-08 2017-04-28 Pfizer Glukagonreceptor modulátora
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
CN106117205B (zh) 2011-04-22 2018-09-21 辉瑞大药厂 用作乙酰辅酶a羧化酶抑制剂类的吡唑并螺酮衍生物
CA2841757A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Etzer Darout Gpr 119 modulators
KR20140023441A (ko) 2011-07-22 2014-02-26 화이자 인코포레이티드 퀴놀린일 글루카곤 수용체 조절제
WO2013150416A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
JP6110937B2 (ja) 2012-05-04 2017-04-05 ファイザー・インク ＡＰＰ、ＢＡＣＥ１、およびＢＡＣＥ２の阻害剤としての複素環式置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9260455B2 (en) 2012-09-20 2016-02-16 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
WO2014091352A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
CA2893333C (en) 2012-12-19 2017-10-24 Pfizer Inc. Carbocyclic-and heterocyclic-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
JP2016507551A (ja) 2013-02-13 2016-03-10 ファイザー・インク ヘテロアリール置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2926568C (en) 2013-10-09 2017-09-05 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
TR201809388T4 (tr) 2014-03-17 2018-07-23 Pfizer Metabolik ve ilişkili hastalıkların tedavisinde kullanılmaya yönelik diasilgliserol asiltransferaz 2 inhibitörleri.
MX2016013329A (es) 2014-04-10 2017-01-26 Pfizer 2-amino-6-metil-4,4a,5,6-tetrahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-8a(8h )-il-1,3-tiazol-4-ilamidas.
CN112194649A (zh) * 2014-05-29 2021-01-08 田边三菱制药株式会社 吡咯烷化合物及作为黑皮质素受体激动剂的用途
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2016092413A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
EP3237401B1 (en) 2014-12-22 2019-03-06 Pfizer Inc Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
HUE051898T2 (hu) 2015-06-17 2021-03-29 Pfizer Triciklusos vegyületek és alkalmazásuk foszfodiészteráz inhibitorokként
EP3353182A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors
EP3353174A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl]amides useful as bace inhibitors
AU2016325665A1 (en) 2015-09-24 2018-03-08 Pfizer Inc. N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3] thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl] amides
JP6503515B2 (ja) 2015-12-29 2019-04-17 ファイザー・インク ケトヘキソキナーゼ阻害薬としての置換３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
RU2019114228A (ru) 2016-10-14 2020-11-16 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ ПОЛУАЛЬДЕГИДА α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
MX2021002428A (es) 2018-08-31 2023-01-02 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas.
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
EP3972596A1 (en) 2019-05-20 2022-03-30 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
BR112021022497A2 (pt) * 2019-11-07 2022-05-17 Lg Chemical Ltd Composto, composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica, e, métodos para prevenir ou tratar obesidade, diabetes, inflamação e disfunção erétil
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0696919B1 (en) 1993-04-05 2002-01-30 Competitive Technologies, Inc. Diagnosis and treatment of erectile dysfunction
WO1999009984A1 (en) 1997-08-28 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
US6166037A (en) * 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
EP1085869A4 (en) 1998-06-11 2001-10-04 Merck & Co Inc SPIRO PIPERID DERIVATIVES AS MELANOCORTIN RECEPTORAGONISTS
DK1187611T3 (da) 1999-06-03 2004-10-11 Maxim Pharm Inc Oftalmiske histaminholdige sammensætninger og anvendelse deraf
AU766191B2 (en) 1999-06-04 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
CN1210274C (zh) * 2000-02-11 2005-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 哌嗪和哌啶衍生物
WO2001070337A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US6458790B2 (en) 2000-03-23 2002-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
AU6497701A (en) 2000-05-30 2001-12-11 Merck & Co Inc Melanocortin receptor agonists
US7015235B2 (en) 2001-02-28 2006-03-21 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
EP1385506B1 (en) 2001-02-28 2009-05-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivates as melanocortin-4 receptor agonists
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030668A2 (en) 2005-08-31
IL157253A0 (en) 2004-02-19
MXPA03007785A (es) 2003-12-08
JP2008150394A (ja) 2008-07-03
NO20033812L (no) 2003-10-28
EA200300944A1 (ru) 2004-04-29
ATE358481T1 (de) 2007-04-15
GEP20053710B (en) 2005-12-26
JP4104983B2 (ja) 2008-06-18
ES2283550T3 (es) 2007-11-01
BR0207658A (pt) 2005-10-25
EP1383501A4 (en) 2005-10-12
DE60219295D1 (de) 2007-05-16
EE05440B1 (et) 2011-08-15
WO2002068388A3 (en) 2003-03-13
NO20033812D0 (no) 2003-08-27
DE60219295T2 (de) 2008-01-03
SK286917B6 (sk) 2009-07-06
BG108132A (bg) 2004-12-30
EP1383501B1 (en) 2007-04-04
JP2004529105A (ja) 2004-09-24
IS2474B (is) 2008-12-15
CA2439152C (en) 2008-06-17
CA2439152A1 (en) 2002-09-06
IS6901A (is) 2003-07-31
CZ20032325A3 (cs) 2004-02-18
EE200300415A (et) 2003-12-15
US6818658B2 (en) 2004-11-16
US20030225060A1 (en) 2003-12-04
SK10872003A3 (sk) 2004-02-03
HUP0303376A2 (hu) 2004-01-28
HUP0303376A3 (en) 2007-08-28
RS63203A (en) 2006-12-15
CN1633297A (zh) 2005-06-29
WO2002068388A2 (en) 2002-09-06
PL372160A1 (en) 2005-07-11
PL210793B1 (pl) 2012-03-30
EP1383501A2 (en) 2004-01-28
NZ527364A (en) 2004-12-24
JP5094453B2 (ja) 2012-12-12
AU2002258414B2 (en) 2005-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6818658B2 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US7015235B2 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US7700778B2 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
AU2001264977B2 (en) Melanocortin receptor agonists
AU2002258414A1 (en) Acylated Piperidine Derivatives as Melanocortin-4 Receptor Agonists
US20040180923A1 (en) Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AU2002255597A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
AU2002250343A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US20040266821A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee