MX2012010772A - Derivados de 2,3-dihidro-1h-inden-1-il-2,7-diazaspiro[3,5]nonano y su uso como antagonistas o agonistas inversos del receptor de grelina. - Google Patents

Derivados de 2,3-dihidro-1h-inden-1-il-2,7-diazaspiro[3,5]nonano y su uso como antagonistas o agonistas inversos del receptor de grelina.

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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) (ver fórmula (I)) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que R1, R2, Ra, L, Z, Z1 y Z2 son como se ha definido en la presente memoria descriptiva, que actúan como antagonistas o agonistas inversos de la grelina; composiciones farmacéuticas del mismo; y procedimientos para tratar enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por el antagonismo del receptor de la grelina.

Description

DERIVADOS DE 2.3-PIHIDRO-1 H-INDEN-1-IL-2.7- DIAZASPIROr3.51NONANO Y SU USO COMO ANTAGONISTAS O AGONISTAS INVERSOS DEL RECEPTOR DE GRELINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il-2,7-diazaspiro[3.5]nonano, así como a composiciones farmacéuticas y usos de las mismas como agonistas o antagonistas inversos de grelina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes mellitus es una afección en la que el cuerpo no produce bastante insulina, o no responde adecuadamente a ella, una hormona producida en el páncreas. Existen dos tipos principales de diabetes. La diabetes de tipo 1 es cuando el cuerpo no produce insulina, sólo el 5-10% de las personas con diabetes sufren diabetes de tipo 1. En EE.UU. 23,6 millones de niños y adultos tienen diabetes de tipo 2 (DT2; www.diabetes.org). En la DT2, el cuerpo no produce suficiente insulina o las células del cuerpo no responden a la insulina, lo que tiene como resultado niveles elevados de azúcar en sangre. Las mujeres embarazadas que nunca han tenido diabetes antes pero que tienen niveles elevados de glucosa en sangre durante el embarazo se dice que tienen diabetes gestacional. La diabetes gestacional afecta a aproximadamente el 4% de todas las mujeres embarazadas y puede preceder al desarrollo de DT2. En estudios se ha demostrado que un incremento en la grasa abdominal se asocia con intolerancia a la glucosa. Un índice de masa corporal superior 40 se ha relacionado con una probabilidad mayor de desarrollar diabetes. La DT2 y la obesidad son prioridades fundamentales de salud pública por su alta prevalencia e incidencia en todo el mundo y sus implicaciones a largo plazo sobre la salud. Más adelante en el presente documento se cita la relación completa de las referencias mencionadas.
La patofisiología subyacente asociada tanto con la obesidad como con la diabetes se ha relacionado con la hormona natural grelina. La grelina es un péptido acilado de 28 aminoácidos que en 1999 se descubrió que era el ligando endógeno del receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento (GHS-R; Kojima y col., 1999). El grupo n-octanoilo en la serina en posición 3 de la grelina es esencial para la unión al GHS-R y su función, mientras que la des-acil-grelina no acilada no activa el GHS-R (Kojima y col., 1999; 2001 ; Boglio y col., 2003b). La grelina se expresa predominantemente en células especializadas localizadas dentro de la mucosa gástrica oxintica que proporciona la fuente fundamental de la grelina circulante (Date y col., 2000; Ariyasu y col., 2001 ; Dornonville de la Cour y coi., 2001 ; Rindi y col., 2002). Además, las células epsilon productoras de grelina se han identificado en el páncreas humano en desarrollo y adulto (Wierup y col., 2002; Andralojc y col., 2009) y, en menor medida, en el intestino, los ríñones, el sistema inmunitario, la placenta, los testículos, la hipófisis, los pulmones y el hipotálamo (Kojima y col., 1999; Hosoda y col., 2000; Date y col., 2000; Morí y col., 2000; Gualillo y col., 2001 ; Tanaka y co/., 2001 ; Date y co/., 2002; Gnanapavan y co/., 2002; Hattori y co/., 2001 ; Lu y col., 2002; Mucciolo y co/., 2002; Sakata y co/., 2002; Tena-Sempere y co/., 2002; Volante y col. ,2002 a, b; Mondal y co/., 2005/ Hasta la fecha, la grelina es la única hormona identificada del hambre. El aumento preprandial y la disminución posprandial de los niveles plasmáticos de grelina avalan la hipótesis de que la grelina desempeña un papel fisiológico en el inicio de las comidas en seres humanos (Cummings y col., 2001 ). El patrón basal y pulsátil de la grelina está inhibido en sujetos obesos tras una cirugía de derivación gástrica (Cummings y col.., 2002; Roth y col., 2008). Se ha notificado que la grelina acilada endógena está elevada en obesos con DT2 (Rodríguez y col., 2009) y estos niveles tienen una correlación inversa con la sensibilidad a la insulina (Barazzoni y col., 2007). En varios estudios genéticos humanos se ha demostrado la existencia de una asociación entre los polimorfismos de la grelina y el índice de masa corporal u otros fenotipos relacionados con la obesidad (Chung y col., 2009; Tang y col., 2008; Robitaille y col., 2007; Ando y col., 2007; Korbonits y col., 2002; Ukkola y col., 2002; Kilpelainen y col., 2008). En algunos estudios también se ha demostrado una asociación de una variante de la grelina con la DT2 (Mager y col., 2006; Poykko y col., 2003). Además de la propia grelina, los datos genéticos humanos también avalan el papel del GHS-R en la enfermedad metabólica. Recientemente se ha demostrado que el genotipo A/A (rs2922126) en el promotor está relacionado con el síndrome metabólico, incremento de la circunferencia de la cintura e incremento de los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas en mujeres. El genotipo A/A (rs509O30) en el intrón también se ha asociado con menores niveles plasmáticos de lipoproteínas de alta densidad en mujeres. Estos datos sugieren que los polimorfismos dentro del GHS-R podrían ser un factor de riesgo genético del síndrome metabólico en mujeres (Li y col., 2008).
La deleción de grelina en ratones ob/ob aumenta la secreción de insulina en respuesta a una exposición a glucosa (Sun y col., 2006). En contraste con ello, en un modelo de sobreexpresión de grelina en ratones ha disminuido la secreción de insulina en respuesta a una exposición a glucosa (Iwakura y col., 2009). Estos datos avalan la hipótesis de que la grelina endógena puede producir intolerancia a la glucosa.
La grelina exógena también aumenta los niveles de glucosa en sangre y disminuye los niveles de insulina en seres humanos y roedores (Broglio y col., 2001 , 2002, 2003a, b; Arosia y coi, 2003; Broglio y col. , 2004; Sun y col., 2006; Dezaki y col., 2004). La hiperglucemia inducida por grelina se anula con el péptido antagonista del GHS-R [D-Lys3]-GHRP-6 (Dezaki y col., 2004). Además, la infusión de grelina en roedores y seres humanos inhibe la secreción de insulina estimulada por glucosa ¡n vivo (Reimer y col., 2003; Dezaki y col., 2007; Tong y col., 2009) Los efectos de la grelina sobre la secreción de la insulina se producen directamente dentro de los islotes pancreáticos, ya que muchos autores han confirmado que el GHS-R está presente en los islotes (Date y col., 2002; Gnanapavan y col., 2002; Volante y col., 2002a; Wierup y col., 2004; Wierup y Sunder, 2005; Kageyama y col. 2005). La grelina exógena también disminuye la liberación de insulina inducida por glucosa en los islotes de ratas y ratones y en el páncreas prefundido de ratas (Egido y col., 2002; Colombo y col., 2003; Reimer y col., 2003; Dezaki y col., 2004; Dezaki y col., 2006).. Dezaki y col. (2004; 2006; 2007; 2008) proporcionaron la primera prueba que avala la hipótesis de que la grelina endógena en los islotes de roedores actúa directamente sobre las células ß inhibiendo la insulina inducida por glucosa, ya que el péptido antagonista del GHS-R y un anti-suero de grelina aumentaron los niveles de calcio intracelular en respuesta a la glucosa. Además, la liberación de insulina inducida por glucosa en islotes aislados de ratones defectivos en grelina es mayor que la liberada en ratones de tipo salvaje. Los efectos inhibidores de la grelina sobre los cambios inducidos por glucosa en el calcio intracelular son anulados por la toxina pertussis, un inhibidor de los subtipos G¡/0 de las proteínas de unión a GTP.
Se ha notificado que los antagonistas peptídicos del GHS-R reducen los niveles de glucosa en sangre en ayunas en ratones (Asakawa y col., 2003; Dezaki y col., 2004). Más recientemente, se ha demostrado que un antagonista no peptídico de moléculas pequeñas mejora la tolerancia a la glucosa en ratas estimulando la liberación de insulina sin hipoglucemia (Elser y col., 2007).
Además de modular la secreción de insulina y la tolerancia a la glucosa, se ha demostrado que la grelina exógena modula la sensibilidad a la insulina. La infusión intravenosa de grelina en hombres aumenta los niveles plasmáticos de glucosa, aumenta los niveles de ácidos grasos libres y reduce los índices de eliminación de glucosa compatible con una alteración de la sensibilidad a la insulina (Gauna y coi, 2004; Lucidi y col., 2005; Damjanovic y col., 2006; Vestergaard y col., 2007; 2008a, b).
Los efectos de la grelina están mediados por el GHS-R, ya que Longo y co., (2008) han notificado que la pérdida del receptor de la grelina en ratones mejora la sensibilidad a la insulina. En ratones defectivos para el GHS-R alimentados con una dieta rica en grasas se han realizado varias medidas de mayor sensibilidad a la insulina, incluyendo: Menores niveles de glucosa en sangre en ayunas y de insulina en plasma, menor % de HbA1c, menores niveles de insulina durante los ensayos de tolerancia a la glucosa y mejor rendimiento en estudios de pinza hiperinsulinémica— euglucémica y de pinza hiperglucémica. Los ratones defectivos alimentados con una dieta rica en grasas tampoco desarrollaron esteatosis hepática y presentaron niveles menores de colesterol total respecto a los controles. Además, los defectivos mostraron una menor tasa de secreción intestinal de triglicéridos de los lipidos de la dieta.
Está bien establecido que la grelina incrementa la ingesta de alimentos en roedores (véase Chen y col., 2009). Además de los datos preclinicos, se ha demostrado que la administración aguda de grelina exógena estimula la ingesta de alimentos en seres humanos (Wren y col., 2001 ; Druce y col., 2005; Huda y col., 2009). Varias series de pruebas avalan un papel de la grelina endógena en el control de la ingesta de alimentos. Los anticuerpos anti-grelina y la deficiencia del GHS-R suprimen la ingesta de alimentos en ratas (Nakazato y coi, 2001 , Shuto y coi, 2002). Los ratones defectivos en grelina y NULL para GHS-R se han notificado por grupos separados (Zigman y coi, 2005; Wortley y coi, 2005). Los ratones defectivos en GHS-R fueron más delgados que los salvajes cuando recibieron alimentación con dieta normal y eran resistentes a la obesidad inducida por dietas ricas en grasas. Los ratones defectivos en grelina también tienen un menor cociente respiratorio, lo que sugiere que la grelina puede actuar como sensor de nutrientes y su ausencia puede estimular un incremento de la utilización de grasas.
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BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que actúa en forma de agonistas inversos o antagonistas de la grelina y, por tanto, se puede usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por dicho antagonismo o agonismo inverso (p. ej., enfermedades relacionadas con la diabetes de tipo 2 y co-morbididades relacionadas con la diabetes y relacionadas con la obesidad).
Una modalidad de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) (l) en la que: R1 es -L1-R1 , fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado cada uno de forma independiente de N, O o S, en la que dicho fenilo o dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente condensado a un cicloalquilo (C4-C7), cicloalquenilo (C5-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O, o S, en el que dicho fenilo opcionalmente condensado y dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, ciano, alquilo (C1-C3), alquilo (CrC3) sustituido con halógeno, alcoxi (CrC3), alcoxi (CrC3) sustituido con halógeno, alquilo (d-C3)-S(0)n-, cicloalquilo (C3-C6), cicloalcoxi (C3-C6), alquilo-(C0-C3)NRXRY, alquilo-(C0-C3)NRxC(O)RY, y alquilo-(C0-C3) C(0)NRxRY, R1 es fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado cada uno de forma independiente de N, O o S, en la que dicho fenilo o dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente condensado a un cicloalquilo (C4-C7), cicloalquenilo (C5-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O, o S, en el que dicho fenilo opcionalmente condensado y dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, ciano, alquilo (C 1-C3), alquilo (C1-C3) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3), alcoxi (C1-C3) sustituido con halógeno, cicloalquilo (C3-C6), cicloalcoxi (C3-C6), alquilo-(Co-C3) NRXRY, alquilo-(C0-C3) NRxC(0)RY, y alquilo-(C0-C3) C(0)NRxRY¡ L1 es O, S, NH, N(alquilo CrC3) o alquileno (C C3); Ra cada vez que aparece se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C-1-C3) y halógeno; Z, Z1 y Z2 son cada uno de forma independiente N o CH opcionalmente sustituido con halo, alcoxi(Ci-C3) o alquilo(Ci-C3); L es un enlace directo, O, S, NH, N(alquilo CT-CS) O alquileno (C1-C3); R2 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O, o S, en el que dicho alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado o heteroarilo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C3), alquilo (C1-C3) sustituido con halo, alcoxi (C1-C3), alcoxi (C C3) sustituido con halo, alquilo (CrC3)-S(O)n-, cicloalquilo (C3-C6), c¡cloalcox¡(C3-C6), alquilo(C0-C3)-NRxRY, alquilo-(C0-C3)NRxC(0)RY y alquilo-(Co-C3)C(0)NRxRy; con la condición de que cuando L es O, S, NH o N(alquilo(C C3)), y R2 no es halo; n, cada vez que aparece es, de forma independiente, 0, 1 ó 2; y Rx y RY se seleccionan, cada vez que aparece, de forma independiente de hidrógeno y alquilo (C1-C6), en el que dicho alquilo(CrC6) está opcionalmente interrumpido con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de NH, N alquilo (C1-C3), O y S, y está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halo; o Rx y RY tomados juntos son un alquileno(C2-C6) que está opcionalmente interrumpido con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de NH, N alquilo (C1-C3), O y S; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la presente invención es el compuesto de Fórmula (I) en el que R1 es fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, en el que dicho fenilo o dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está condensado opcionalmente a un cicloalquilo(C4-C7), cicloalquenilo(C5-C6) , fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, en el que dicho fenilo opcionalmente condensado y dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, ciano, alquilo(Ci-C3), alquilo(C C3) sustituido con halo, alcoxi(CrC3), alcoxi(CrC3) sustituido con halo, alquilo(C C3)-S(0)n-, cicloalquilo(C3-C6), cicloalcoxi(C3-C6), alquilo(C0-C3)NRxRy, -alquilo(C0-C3)NRxC(O)Ry y alquilo(C0-C3)C(O)NRxRy; Ra se selecciona cada vez de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C-|-C3) y halógeno; Z, Z1 y Z2 son, cada uno de forma independiente, N o CH sustituidos opcionalmente con halo, alcoxi(C C3) o alquilo (CrC3); L es un enlace directo, O, S NH, N(alquilo(Ci-C3) o alquileno(Ci-C3); R2 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada vez de forma independiente de N, O o S, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, en el que dicho alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C3), alquilo (C1-C3) sustituido con halo, alcoxi (C1-C3), alcoxi (C1-C3) sustituido con halo, alquilo (Ci-C3)-S(O)n-, cicloalquilo(C3-C6), cicloalcoxi (C3-C6), alqu¡lo(Co-C3)NRxRy, alquilo(C0-C3)NRxC(0)Ry y alquilo(C0-C3)C(O)NRxRy; con la condición de que cuando L es O, S, NH o N(alquilo(C C3)), R2 no es halo; n, cada vez que aparece es, de forma independiente, 0, 1 ó 2; y Rx y Ry cada vez que aparecen se seleccionan de forma independiente de hidrógeno y alquilo(CrC6) en el que dicho alquilo(Ci-Ce) está opcionalmente interrumpido con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de NH, N(alquilo(CrC3)), O y S, y está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halo; o Rx y Ry juntos son un alquileno(C2-Ce) que está opcionalmente interrumpido con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de NH, N(alquilo(CrC3), O y S; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la presente invención es el compuesto de Fórmula (I) en el que R1 es fenilo, naftilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benciazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinilo, 2,3-dihidrofurano[3,2-b]piridinilo, indolilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[ ,2-b]pirazolilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, imidazo[2,1-b)[1 ,3]tiazolilo, piridinilo, pirazolo[1 ,5-a]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridinilo, ¡midazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazolilo, 1 H-indazolilo, piridazinilo, imidazo[1 ,2-b][1 ,2,4]triazinilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, 2,3-dihidro- [1 ,4]dioxino[2,3-b]piridinilo, oxadiazolilo o imidazo[1 ,2-a]piridinilo; cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de flúor, cloro, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, ciclopropilo, -C(O)NRxRy y -alquilo(C0-Ci)NHC(O)CH3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la presente invención es el compuesto de Fórmula (I) en el que R1 es fenilo, imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazolilo, piridinilo, pirazolo[1 ,5-a]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridinilo, ¡midazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolilo, 1H-indazolilo, piridazinilo, imidazo[1 ,2-b][1 ,2,4]triazinilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, 2,3-dihidro- [1 ,4]dioxino[2,3-b]piridinilo, oxadiazolilo o imidazo[1 ,2-a]piridinilo; cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de metilo, metoxi, ciano, ciclopropilo, -C(0)NH2 y -NHC(0)CH3; Ra cada vez que aparece es hidrógeno; y Z, Z1 y Z2 son cada uno CH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la presente invención es el compuesto de Fórmula (I) en el que L es un enlace directo; y R2 es hidrógeno, fenilo, fenoxi, pirimidinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piridazinilo, triazinilo o pirazinilo; cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi, ciano o -C(O)NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad más de la presente invención es el compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 , R2 y L son como se describe en la presente memoria descriptiva.
Otra modalidad de la presente invención es el compuesto de Fórmula (IA) en el que R1 es fenilo, naftilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, bentiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinilo, 2,3-dihidrofurano[3,2-b]piridinilo, indolilo, 5,6-d¡hidro-4H-pirrolo[1 ,2-b]pirazolilo, [1 ,2,4]-triazolo[4,3-1 ]piridina, imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazolilo, piridinilo, pirazolo[1 ,5-a] piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridinilo, imidazo[2,1-b] [1 ,3,4]tiadiazorilo, IH-indazolilo, imidazo[1 ,2-b][1 ,2,4]triazinilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-b)piridazinilo, 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-bjpiridinilo o imidazo[1 ,2-1]piridinilo; cada uno sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de flúor, cloro, alquilo (C1-C3), alcoxi (CrC3), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, ciclopropilo, -C(O)NH2, y-NHC(O)CH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad más de la presente invención es el compuesto de Fórmula (IA) en el que R2 es fenilo, pirimidinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piridazinilo, triazinilo o pirazinilo; cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de metilo, etilo, metoxi, ciano o -C(0)NH2; y L es un enlace directo u O; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad más de la presente invención es el compuesto de Fórmula (IA) en el que R2 es fenilo, pirimidinilo, triazolilo, tiazolilo, piridinilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirazolilo o pirazinilo; cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de metilo, etilo, metoxi, ciano o — C(0)NH2; y L es un enlace directo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 5-[1-{7-[(5-metoxipiridin-2-¡l)acetil)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[1-{7-[(7-metilimidazo[1 ,2-a)piridin-2-il)acetil)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]pirazina-2-carboxamida; 5- {1-[7-(imidazo[1 ,2-a)piridin-2-ilacetil)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il)2,3-dihidro-1 H-inden-5-il}pirazina-2-carboxamida; 6- [1-{7'[(5-metoxipiridin-2-il)acetil)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]pirimidina-4-carboxamida; 5-[1-{7-[(5-ciclopropilp¡ridin-2-il)acet¡l)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-¡l}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]piridina-2-carboxam¡da; 5-[1-{7-[(2-met¡l¡midazo[2,1-b)[1 I3,4)t¡adiazol-6-il)acet'il)-2I7-diazaspiro(3.5)non-2-¡l}-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-5-¡l)pir¡d¡na-2-carboxam¡da; 6-[1-{7-[(7-metilimidazo[1 ,2-a)piridin-2-il)acet¡l)-2,7-d¡azaspiro[3.5)non-2-¡l}-2,3-dihidro-1H-¡nden-5-il]p¡r¡m¡d¡na-4-carboxamida; 5- [1-{7-[(5-etilpiridin-2-il)acet¡l)-2,7-diazasp¡ro[3.5)non-2-¡l}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]p¡razina-2-carboxamida¡ 6- [1-{7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-¡nden-5-¡l]n¡cotinamida¡ 7- [(4-metoxifenil)acetil]-2-(5-pinmidin-2-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 7-[(2-met¡lim¡dazo[2, 1 -b][1 ,3]t¡azol-6-¡l)acet¡l]-2-[5-p¡rim¡din-2-il-2,3-dihidro-1H-¡nden-1-¡l]-2,7-d¡azasp¡ro[3.5]nonano; 3-(2-oxo-2-{2-[5-pirim¡d¡n-2-¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1-¡l]-2,7-d¡azaspiro[3.5]non-7-il}etil)-1 H-indazol; 7-[(4-metox¡fen¡l)acet¡l]-2-(5-pirimid¡n2-¡l-2,3-dihidro-1H-inden-1-¡l}-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 7-[(4-metox¡fenil)acet¡l]-2-[5-(5-metilpir¡m¡din-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxip¡r¡d¡n-2-¡l)acet¡l]-2-[5-(1 ,3-tiazol-2-¡l}-2,3-d¡h¡dro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 7-[(5-metoxipindin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-2,3- d¡hidro-1H-inden-1-il]-2,7-d¡azaspiro[3.5]nonano¡ 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiazol-6-il)acetil]-2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metox¡p¡ridin-2-il)acet¡l]-2-(5-fenox¡-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2-[5-(4-metilpirimidin2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[5-(4-metilpinmidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-(5-(5-metoxipiridin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2-metilpiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[1-{7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]isonicotinonitrilo; 7-[(5-metoxipindin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metilpiridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metoxipirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipindin-2-il)acetil]-2-[5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(4-metilpindin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxip¡ridin-2-¡l)acetil]-2-(5-piraz¡n-2-il-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-¡l)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-7-[(5-metox¡pirid¡n-2-¡l)acet¡l]-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxip¡ridin-2-il)acet¡l]-2-[5-(6-metilpiridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 2-[5-(5-etilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-7-[(5-metoxipiridin-2-¡l)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5)nonano; 2-[5-(6-etilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-7-[(5-metoxipir¡din-2-¡l)acet¡l]-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; 2-(2-{2-[5-(6-etilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazasp¡ro[3.5]non-7-il}-2-oxoet¡l)-5-metoxibenzon¡trilo; 6- [1-{7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazasp¡ro[3.5)non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]pirimidina-4-carbonitrilo; 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2-[5-(1 ,3-oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7- [(5-metoxip'iridin-2-il)acetil]-2-[5-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-d¡azaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(1 ,3-oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-d¡azaspiro[3.5]nonano; 2-(5-p¡rim¡din-2-il-2,3-dih¡dro-1 H-¡nden-1-il)-7-([4- (tr¡fluorometil)fen¡l]acet¡l}-2,7-d¡a2aspiro[3.5]nonano; 5-metox¡-2-(2-{2-[5-(6-metilpirim¡d¡n-4-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-d¡azaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetoxi)benzonitrilo; 2-[2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1-il)-7-[(4-metox¡fen¡l)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5- c¡clopropilpir¡d¡n-2-il)acetil]-2-[5-(6-metilpirim¡din-4-¡l)-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-7-[(2-met¡lim¡dazo[2,1-b][1 ,3,4]t¡ad¡azol-6-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 5- metox¡-2-(2-{2-[5-(6-met¡lpir¡m¡din-4-il)-2,3-dih¡dro-1 H-¡nden-1-¡l]-2,7-d¡azasp¡ro[3.5]non-7-¡l}-2-oxoet¡l)benzonitrilo¡ 7-[(2-metil¡m¡dazo[2,1-b][1,3,4]t¡adiazol-6-¡l)acetil]-2-[5-(5-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[5-(2,6-dimetilpirimid¡n-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-6-¡l)acetil]-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; 6- [1 -{7-[(7-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)acetil]-2,7-d¡azaspiro[3.5]non-2-¡l}-2,3-dih¡dro-1H-inden-5-il]p¡r¡m¡dina-4-carbonitrilo; N-[5-metoxi-2-(2-{2-[5-(6-metilpinmidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)fen¡lacetam¡da; 7- [(2,3-dimetilimidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[5-(6-met¡lpirimidin-4-il)-2,3-d¡h¡dro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(1-et¡l-1 H-p¡razol-3-¡l)acet¡l]-2-[5-pir¡m¡din-2-il-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 1-metil-3-(2-{2-[5-(6-metilpinmidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina; 1-etil-3-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina; 7-[(1-fenil-1 H-imidazol-4-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-{[5-(diifluorometil)piridin-2-il]acetil}-2-[5-pinmidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(3-metil-1 H-pirazol-5-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 6-(2-{2-[5-(6-metilp¡r¡mid¡n-4-¡l)-2,3-d¡hidro-1 H-¡nden-1-¡l]-2,7-diazaspirolS.Sjnon^-i ^-oxoeti imidazoll ^-b I ^^Jtnazina; 6-[1-{7-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]pirimidina-4-carbonitrilo; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 6-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il)-2-oxoetil)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina; 6- (2-{2-[5-(2-metilpinmidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina; 7- [(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H- inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipirid¡n-2-il)acet¡l]-2-[5-(5-met¡lp¡rim¡d¡n-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-met¡lp¡r¡din-2-il)acet¡l]-2-(5-p¡rim¡d¡n-2-il-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)imidazo[1 ,2-a]piridina; 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(1 ,3-tiazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(6-metilpinmidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(1-metil-1 H-pirazol-3-N)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[5-pinmidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; N-[5-metoxi-2-(2-oxo-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-etil)fenil]acetamida; 2-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-etil)imidazo[1 ,2-a]piridina; 6- (2-oxo-2-(2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina; 7- [(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 6- (2-{2-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina; 7- [(5-metoxip¡r¡d¡n-2-il)acet¡l]-2-[5-(6-metoxipirimid¡n-4-¡l)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[5-(5-etilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-7-[(4-metoxifenil)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-metil-2-(2-oxo-2-(2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etll)imidazo[1 ,2-a]piridina; 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-2 ,7-diazaspiro[3.5]nonano; 4- [1 -{7-[(7-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]benzamida; 5- [1-{7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazasp¡ro[3.5)non-2-il}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]piridina-2-carbonitrilo; 4-[1-{7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil)-2,7-diazaspiro[3,5)non-2-il}-2,3- dihidro-1 H-inden-5-il]benzam¡da; 4-[1-{7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]benzamida; 4-{1-[7-(imidazo(1 ,2-a)piridin-2-ilacetil)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il}benzamida; 7-[(4-ciclopropilbencil)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il}-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(4-ciclopropilfenil)acetil]-2-(5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden- 1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ii]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(4-metilfenil)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2>3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(4-etilfenil)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[5-(2,6-dimetilpinmidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-{2-oxo-2-[2 (5-pinmidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il)-etil}pirazolo[1 ,5-a]piridina; 2-{2-oxo-2-[2-(5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiroIS.Slnon-y-ill-etil .S.ej-tetrahidropirazololl .S-aJpiridina; 7-met¡l-2-(2-oxo-2-{2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)imidazo[1 ,2-a]piridina; 7-[(5-metoxipiridin-2-¡l)acetil]-2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2-[5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-il)-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazaspiro(3.5]nonano¡ 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il)acet¡l]-2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dih¡dro-1 H-¡nden-1-il]-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; 7-[(5-etox¡p¡rid¡n-2-il)acetil]-2-[5-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-¡l)-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1 -il]-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; N-[5-metox¡-2-(2-oxo-2-{2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazasp¡ro[3.5]non-7-il}et¡l)fenil]acetam¡da; 7-[(5-metoxipindin-2-il)acetil]-2-[5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metox¡pir¡d¡n-2-¡l)acet¡l]-2-[5-(5-met¡l-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1-¡l]-2,7-d¡azasp¡ro[3.5]nonano; 5-metil-2-(2-oxo-2-{2-[5-pirimid¡n-2-¡l-2,3-dih¡dro-1H-inden-1-¡l]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etll)benzamida; 5-metoxi-2-(2-oxo-2-{2-[5-p¡rimid¡n-2-¡l-2,3-dihidro-1H-¡nden-1-il]-2,7-diazasp¡ro[3.5]non-7-¡l}et¡l)benzam¡da; 5-metoxi-2-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1- il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)benzamida; 5-metoxi-2-(3-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-3-oxopropil)benzamida; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2,3-d¡h¡dro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2-[5-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipindin-2-il)acetil]-2-[5-(1H-pirazol-1-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 5-{1-[7-(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]pindin-6-ilacetil)-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il]-2,3-dihidro-1H-inden-5-il}piridina-2-carboxamida; 5-[1-{7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]piridina-2-carboxamida; 5-[1-{7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-2>3-dihidro-1 H-inden-5-il]piridina-2-carboxamida; 5-[1-{7-[(2-metilimidazo[2,1-b)[1 ,3]tiazol-6-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3,5)non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]piridina-2-carboxamida; 5-{1-[7-(imidazo[1 ,2-a)piridin-2-ilacetil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il]-2,3-dih¡dro-1 H-inden-5-il}piridina-2-carboxamida; y 5-[1-{7-[(7-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-¡l]pirid¡na-2-carboxam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[(1 R)-5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2-[(1 R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[( 1 R)-5-( 1 , 3-tiazol-2-il)-2 , 3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 2-[(1 R)-5-(5-etilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(5-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-pirimidin-2-il-2,3-di^ inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[(1 R)-5-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 6- (2-{2-[(1R)-5-(6-metilpinmidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden^ 2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il)-2-oxoetil)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina; 5-{(1 R)-1-[7-(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilacetil)-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il]-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il}piridina-2-carboxamida; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-(2-{2-[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)imidazo[1 ,2-a]piridina; 7- [(2-metilimidazo[2, 1 -b][1 ,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 5-metoxi-2-(2-oxo-2-{2-[(1 R)-5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)benzamida; 5- metoxi-2-(2-{2-[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)benzamida; N-[5-metoxi-2-(2-oxo-2-{2-[(1 R)-5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5)non-7-il}-etil)fenil]acetamida; y 6- (2-{2-[(1 R)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-2,7-diazasp¡ro[3.5]non-7-¡l}-2-oxoetil)-2,3-d¡h¡dro[1 ,4]d¡oxino[2,3-b]pir¡dina¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de la presente invención y (2) un excipiente, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición puede también contener al menos un agente farmacéutico adicional (descrito en la presente memoria descriptiva). Agentes preferidos incluyen agentes antiobesidad y/o agentes antidiabéticos (descritos más adelante en la presente memoria descriptiva).
Otro aspecto más de la presente invención es un procedimiento para tratar una enfermedad, afección o trastorno mediado por el receptor de grelina, en particular por el antagonismo de dicho receptor, en un mamífero, que incluye la etapa de administrar a un mamífero, preferentemente un ser humano, que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica del mismo.
Enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por el receptor de grelina incluyen, entre otros, diabetes de tipo II, hiperglucemia, síndrome metabólico, alteración de la tolerancia a la glucosa, glucosuria, cataratas, neuropatía diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, obesidad, dislipidemia, hipertensión, hiperinsulinemia y síndrome de resistencia a la insulina. Enfermedades, trastornos o afecciones preferidos incluyen diabetes de tipo II, hiperglucemia, alteración de la tolerancia a la glucosa y síndrome de resistencia a la insulina. Más preferidos son diabetes de tipo II, hiperglucemia y obesidad. La más preferida es la diabetes de tipo II.
Otro aspecto más de la presente invención es un procedimiento para reducir el nivel de glucosa en sangre en un mamífero, que incluye la etapa de administrar a un mamífero, preferentemente un ser humano, que incluye la etapa de administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica del mismo.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros agentes farmacéuticos (en particular, agentes antiobesidad y antidiabéticos descritos más adelante en la presente memoria descriptiva). La terapia de combinación se puede administrar en forma de (a) una única composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico adicional descrito en la presente memoria descriptiva y un excipiente, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional descrito en la presente memoria descriptiva y un excipiente, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de forma simultánea o secuencial y en cualquier orden.
Definiciones Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de la fórmula general CnH2n+i- El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (C1-C6)" se refiere a un grupo alifático, monovalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, s-butilo, f-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares). El término "alquilo (C0-C3)" indica que el resto alquilo no está presente cuando es "C0" o puede tener hasta tres carbonos presentes. De forma similar, la porción alquilo (es decir, resto alquilo) de un grupo alcoxi, acilo (p. ej., alcanoílo), alquilamino, dialquilamino, alquiisulfonilo y alquiltio tienen la misma definición que anteriormente. Cuando se indica que está "opcionalmente sustituido", el radical alcano o resto alquilo puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (en general, de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituyentes halógeno tales como preclaro o perfluoroalquilos) seleccionados de forma independiente del grupo de sustituyentes indicados más adelante en la definición de "sustituido". "Alquilo sustituido con halo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (p. ej., fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, perfluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo y similares). Cunado se indica "C0", el carbono está ausente y, por tanto, representa un enlace directo.
El término "cicloalquilo" se refiere a anillos carbocíclicos no aromáticos que están completamente saturados y pueden existir en forma de un único anillo, un anillo bicíclico o un anillo espiro. A menos que se especifique lo contrario, el anillo carbocíclico es, en general, un anillo de 3 a 8 miembros. Por ejemplo, cicloalquilo incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo (biciclo[2.2.1]heptilo), biciclo[2.2.2]octilo y similares.
El término "cicloalquenilo" se refiere a anillos carbocíclicos no aromáticos que no están completamente saturados y pueden existir en forma de un único anillo, un anillo bicíclico o un anillo espiro. A menos que se especifique lo contrario, el anillo carbocíclico es, en general, un anillo de 5 a 8 miembros. Por ejemplo, cicloalquenilo incluye grupos tales como ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo y similares.
El término "heterociclilo" se refiere a anillos carbocíclicos no aromáticos que están completamente saturados o parcialmente insaturados (pero no un heteroaromático completamente insaturado) y puede existir en forma de un único anillo, un anillo bicíclico o un anillo espiro. A menos que se especifique lo contrario, el anillo heterociclico es, en general, un anillo de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos (preferentemente de 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de forma independiente de azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Anillos heterocíclicos incluyen grupos tales como epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidínilo, N-metilpirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 4H-piranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotienilo, 1 ,1 -dióxido y similares.
La expresión "heteroarilo de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos" se refiere a un radical de un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de dichos grupos incluyen, entre otros, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo. El "heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos" está opcionalmente condensado a un cicloalquilo saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado o un heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. En este contexto, el grupo cicloalquilo condensado puede, por tanto, contener dobles enlaces y estar parcialmente insaturado. Por ejemplo, el grupo cicloalquilo condensado puede derivar de un anillo saturado tal como ciclopentano o ciclohexano. El cicloalqueno opcionalmente condensado puede ser un anillo parcialmente insaturado tal como ciclopenteno o ciclohexeno. Como alternativa, el grupo opcionalmente condensado puede ser un grupo fenilo. Asimismo, el grupo heterociclilo condensado puede derivar de un heterociclo saturado tal como pirrolidina, un heterociclo parcialmente insaturado tal como dihidropirrol. El grupo opcionalmente condensado puede ser un grupo heteroarilo completamente insaturado tal como pirrol.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno concreto, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno concreto o (iii) previene o retrasa el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno concreto descrito en la presente memoria descriptiva.
El término "animal" se refiere a seres humanos (varón o mujer), animales de compañía (p. ej., perros, gatos y caballos), animales fuente de alimentación, animales de zoo, animales marinos, aves y otras especies animales similares. "Animales comestibles" se refiere a animales que son fuentes de alimentación tales como vacas, cerdos, ovejas y aves de corral.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los demás ingredientes que comprenden una formulación y/o el mamífero que se está tratando con ella.
Los términos "que trata", "tratar" o "tratamiento" abarcan tratamiento tanto preventivo, es decir profiláctico, como paliativo.
El término "antagonista" incluye los antagonistas completos y los antagonistas parciales, así como los agonistas inversos.
Los términos "mediado" o "que media" o "media", como se usa en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, se refiere al tratamiento o prevención de la enfermedad, afección o trastorno concreto, (ii) atenuación, mejora o eliminación de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno concreto o (iii) prevención o retraso del inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno concreto descrito en la presente memoria descriptiva, actuando como antagonista o agonista inverso en el receptor de grelina.
La expresión "compuestos de la presente invención" (a menos que específicamente se identifique lo contrario) se refiere a compuestos de Fórmulas (I) y (IA) y a todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, así como a todos los estereoísómeros (incluidos diastereoisómeros y enantiomeros), tautomeros, isómeros conformacionales y compuestos isotópicamente marcados. Los hidratos y solvatos de los compuestos de la presente invención se consideran composiciones de la presente invención, en las que el compuesto está asociado con agua o disolvente, respectivamente. Debe entenderse que los compuestos de la invención se pueden citar usando diferentes sistemas de nomenclatura y, por tanto, pueden existir diferentes sinónimos para el mismo compuesto.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 y el cuadro A muestran los resultados del ensayo de células de islotes dispersos humanos. Los resultados del ensayo muestran la concentración de insulina medida cuando el ensayo se realiza en presencia de glucosa 3 mM, glucosa 11 mM, glucosa 11 mM + compuesto de ensayo, glucosa 16 mM y glucosa 22 mM. Los compuestos de ensayo denominados compuestos A, B y C son los compuestos de los Ejemplos 3A, 3B y 6E, respectivamente. Para los datos proporcionados se usó un ANOVA de una vía para probar la hipótesis nula de medios de tratamiento iguales. Los valores P de las comparaciones pareadas post-hoc no estaban ajustados.
CUADRO A Comparaciones de medios Respuesta = Insulina Modelo: Tratamiento Dif. s.e.d Conf. Int. 95% valor p 3 vs 11 91 43.9 3 179 0.044 1 1 vs 1 1 + CPD A 190 43.9 102 278 0.000 11 vs 1 1 + CPD B 122 43.9 34 210 0.008 11 vs 1 1 + CPD C 119 43.9 30 207 0.009 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por vías sintéticas que incluyen procedimientos análogos a los bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente memoria descriptiva. En general, los materiales de partida disponibles en fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) o se preparan fácilmente usando procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica (p. ej., preparados mediante procedimientos descritos en general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Svnthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluidos los suplementos (también disponibles a través de la base de datos oniine de Bejlstein)).
Para fines ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante proporcionan posibles vías para sintetizar los compuestos de la presente invención, asi como los intermedios claves. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección Ejemplos que figura más adelante. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden usar otras vías sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque se representan materiales y reactivos de partida específicos en los esquemas y se comentan más adelante, otros materiales y reactivos de partida se pueden sustituir con facilidad para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos descritos más adelante se pueden modificar adicionalmente a la luz de esta divulgación usando química convencional bien conocida para los expertos en la técnica.
En la preparación de compuestos de la presente invención puede ser necesaria la protección de la funcionalidad remota (p. ej., amina primaria o secundaria) de los intermedios. La necesidad de dicha protección variará en función de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los procedimientos de preparación. Grupos amino-protectores (N-Pg) adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). Un experto en la técnica determina con facilidad la necesidad de dicha protección. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Con los esquemas de reacción descritos más adelante se pretende proporcionar una descripción general de la metodología empleada en la preparación de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención contienen un único centro quiral con designación estereoquímica R. En los siguientes esquemas, los procedimientos generales para la preparación de los compuestos se muestran en forma racémica o enantioenriquecida. Será evidente para un experto en la técnica que todas las transformaciones sintéticas se pueden realizar de un modo exactamente similar sean los materiales enantioenriquecídos o racémicos. Además, la resolución del material ópticamente activo deseado puede tener lugar en cualquier punto deseado en la secuencia usando procedimientos bien conocidos tales como los descritos en la presente memoria descriptiva y en la literatura de química.
El esquema de reacción I subraya los procedimientos generales que se pueden usar para proporcionar compuestos de la presente invención que tienen la Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCIÓN I El intermedio (1a) se puede preparar incorporando el grupo amino-protector deseado en el 2,7-diazaspiro[3.4]nonano. Un grupo amino-protector preferido es un grupo carbamato tal como f-butoxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (Cbz). El intermedio (1b) se puede fabricar a partir del intermedio (1a) mediante reacción con un ácido carboxilico de la fórmula R1CH2C02H, en la que R1 es como se ha descrito en lo que antecede. Las condiciones adecuadas incluyen combinar el ácido y la amina con un reactivo carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) en un disolvente de reacción inerte tal como diclorometano o acetonitrilo a una temperatura entre 10°C a 30°C, preferentemente 0°C. Otros agentes de acoplamiento adecuados incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio de metilmetanamino (HATU), anhídrido de ácido propanofosfónico (T3P) o 1 ,1 '-carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente de reacción inerte tal como diclorometano o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura entre -10°C a 30°C, preferentemente a temperatura ambiente. Muchos otros reactivos para crear un enlace amida son bien conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo como se describe en L.A. Paquette (Ed), Encvclopedia of Reaqents for Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Chichester, Inglaterra, 1995 El intermedio (1 c) se puede preparar a partir del intermedio (1 b) mediante eliminación del grupo protector. Si el grupo protector es t-butoxicarbonilo (BOC), este se puede eliminar mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en un disolvente tal como cloruro de metileno a una temperatura entre aproximadamente 0°C a 30°C, normalmente a temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente de 10 minutos a 3 horas. Como alternativa, el grupo BOC se puede eliminar mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno en un disolvente de reacción inerte tal como acetato de etilo, éter dietilico o dioxano a una temperatura entre aproximadamente -78°C a 60°C durante un periodo de aproximadamente de 10 minutos a 24 horas. Cuando el producto protector es benciloxicarbonilo (Cbz), el grupo Cbz se puede eliminar mediante hidrogenación de transferencia en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio y formiato amónico en un disolvente de reacción inerte tal como acetato de etilo, metanol o etanol a una temperatura entre 20°C a 60°C, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a 24 horas.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar a partir del intermedio (1 c) mediante aminación reductora con la indanona deseada y un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como THF, cloruro de metileno, dioxano o tolueno. Cuando la amina está en forma de una sal es beneficioso añadir un equivalente de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina para generar la amina libre in situ. La reacción progresa mediante la formación de una imina que se puede facilitar mediante un agente de deshidratación tal como tamices moleculares de 4Á en tolueno a una temperatura entre 20°C y 1 1 1°C, preferentemente entre 100°C y 1 1 1 °C, seguido por eliminación del disolvente. Como altemativa, se puede emplear un compuesto de titanio, preferentemente tetraisopropóxido de titanio, preferentemente en un disolvente de reacción inerte tal como dicloroetano o diclorometano a temperatura ambiente. A continuación, la imina se reduce en un disolvente polar adecuado, preferentemente etanol, con un agente reductor de hidruro adecuado, preferentemente triacetoxiborohidruro sódico, a una temperatura entre 0°C y 80°C, preferentemente entre 20°C y 50°C.
Como alternativa, los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar a partir del intermedio (1e) mediante una reacción de Suzuki con un compuesto arilo o heteroarilo R2-L-Gs (en la que L normalmente es un enlace directo y Gs es un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br, I o triflato) en un disolvente de reacción inerte tal como dioxano, dimetoxietano, tolueno o acetonitrilo en presencia de agua, un catalizador de paladio adecuado tal como tetrakis(trifenilfosfina) de paladio, complejo dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio diclorometano y una base adecuada tal como trietilamina, carbonato sódico, bicarbonato sódico o acetato potásico a una temperatura entre 25°C y 120°C, preferentemente entre 25°C y 100°C. El intermedio (1e) puede prepararse a partir del intermedio (1c) mediante aminación reductora con 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-indan-1-ona usando las condiciones descritas con anterioridad. Como alternativa, el intermedio (1e) se puede preparar formando, en primer lugar, el intermedio (1d) mediante aminación reductora del intermedio (1c) con 5-bromo-indan-1-ona usando las condiciones descritas con anterioridad. La borilación del intermedio (1d) con (bispinacolato)diborano (también conocido como 4,4,5,5,4',4',5',5,-octametil-[2,2']bi[[1 ,3,2]dioxaborolanil]) normalmente se consigue en un disolvente de reacción inerte tal como dioxano, dimetoxietano, tolueno o acetonitrilo, preferentemente dioxano, en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como complejo de dicloruro de 1 ,1 '- bis(d¡fenilfosfino)ferroceno diclorometano y una base adecuada tal como acetato de potasio a una temperatura entre 25°C y 120°C, preferentemente entre 25°C y 100°C. El intermedio (1d) se puede suspender en compuestos de Fórmula I usando las condiciones descritas con anterioridad.
Como alternativa, los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar a partir del intermedio (1d) mediante una reacción de Suzuki con un compuesto arilo R2B(OR)2 en el que R es H o en el que ambos grupos OR se toman juntos para formar un grupo pinacol. El acoplamiento se realiza en un disolvente de reacción inerte tal como dioxano, dimetoxietano, tolueno o acetonitrilo en presencia de agua, un catalizador de paladio adecuado tal como tetrakis(trifenilfosfina) de paladio, el complejo dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio diclorometano y una base adecuada tal como trietilamina, carbonato sódico, bicarbonato sódico o acetato potásico a una temperatura entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 120°C, preferentemente entre 100°C y 120°C.
El esquema de reacción II representa la síntesis de los compuestos dentro de la Fórmula (I) de Fórmula (G) en la que L es un enlace directo, Z, Z1 y Z2 son, cada uno, CH y cada Ra es hidrógeno. El intermedio (2b) se puede preparar a partir del intermedio (2a) mediante aminación reductora con la indanona deseada y un agente reductor adecuado tal como los descritos con anterioridad en el Esquema I. Como alternativa, el intermedio (2b) se puede preparar a partir del intermedio (2c), descrito más adelante, mediante una reacción de Suzuki con un compuesto arilo R2-L-Gs (en la que Gs es un grupo saliente) en un disolvente de reacción inerte tal como dioxano, dimetoxietano, tolueno o acetonitrilo en presencia de agua, un catalizador de paladio adecuado tal como tetrakis(trifenilfosfina) de paladio, el complejo dicloruro de (1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio diclorometano y una base adecuada tal como trietilamina, carbonato sódico, bicarbonato sódico o acetato de potasio, a una temperatura entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 125°C, preferentemente entre 100°C y 125°C.
ESQUEMA DE REACCIÓN II Los compuestos de Fórmula (G) se pueden preparar a partir del intermedio (2b) mediante una secuencia de dos etapas. En primer lugar, el grupo protector (Gp) se elimina usando las condiciones descritas con anterioridad. Después, el intermedio amina se hace reaccionar con un ácido carboxílico de la fórmula R CO2H (en la que R1 es como se ha descrito con anterioridad) para dar el compuesto deseado de Fórmula (I) usando las condiciones descritas con anterioridad en el Esquema I.
Como alternativa, los compuestos de Fórmula (G) se pueden preparar por medio del intermedio (2c). El intermedio (2c) se puede preparar a partir del intermedio (2a) mediante aminación reductora con (5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-indan-1 -ona) usando las condiciones descritas con anterioridad en el Esquema I. El intermedio (2e) se puede preparar a partir del intermedio (2c) mediante una secuencia de dos etapas. El grupo protector (Gp) se elimina primero, seguido por la reacción de la amina libre con un ácido carboxílico de la fórmula R1C02H (en la que R1 es como se ha descrito en lo que antecede). El intermedio (2e) se puede convertir en un compuesto de Fórmula ( ) usando las condiciones descritas con anterioridad en el Esquema de reacción I.
El intermedio (2c) también se puede preparar a partir del intermedio (2d) mediante borilación con (bispinacolato)diborano (también conocido como 4,4,5,5,4,,4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1 ,3,2]dioxaborolanil])) en un disolvente de reacción inerte tal como dioxano, dimetoxietano, tolueno o acetonitrilo, preferentemente dioxano, en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno diclorometano y una base adecuada tal como acetato de potasio a una temperatura entre 25°C y 120°C, preferentemente entre 100°C y 120°C. El intermedio (2d) se puede preparar a partir del intermedio (2a) mediante aminación reductora con 5-bromo-indan-1 -ona y un agente reductor adecuado usando las condiciones descritas con anterioridad en el Esquema I.
Los intermedios (1 a) y (2a), en el Esquema I y II respectivamente, se pueden interconvertir para proporcionar vías sintéticas alternativas y preferibles cuando se desee. Esto se puede conseguir cuando los grupos protectores son distintos y ortogonales, Tales como los grupos terc-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz). Por ejemplo, cuando el material de partida porta el grupo Boc, se puede hacer reaccionar la amina libre con cloroformiato de bencilo en un disolvente de reacción inerte tal como diclorometano en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura entre -10°C a 30°C, preferentemente a temperatura ambiente. Después, el grupo Boc puede eliminarse usando condiciones estándar tal como se ha descrito con anterioridad. Como alternativa, cuando el material de partida porta el grupo Cbz, se puede hacer reaccionar la amina libre con di(terc-butil)dicarbonato (anhídrido de Boc) en un disolvente de reacción inerte tal como diclorometano en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura entre -10°C a 30°C, preferentemente a temperatura ambiente. Después, el grupo Cbz puede eliminarse usando condiciones estándar tal como se ha descrito con anterioridad.
El Esquema de Reacción III siguiente proporciona una vía especifica para la formación de compuestos enantioméricos de Fórmula (l-A) (que son compuestos de Fórmula (IA) en la que L es un enlace directo.
Los compuestos de Fórmula (l-A) se pueden preparar usando el intermedio (3b) o (3c). El intermedio (3c) se puede preparar a partir del aldehido (3a) mediante la reacción con (R)-5-bromo-indan-1-ilamina (SM-1 : véase el Esquema IV más adelante) en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol con un agente reductor tal como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en presencia de un ácido acético a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C, preferentemente entre 30°C y 80°C. El intermedio (3d) se puede preparar a partir del intermedio (3c) mediante una secuencia de dos etapas. El grupo protector se elimina primero y la amina libre se hace reaccionar con un ácido carboxilico de la fórmula R1CH2C02H (en la que R1 es como se ha descrito en la presente memoria descriptiva). Las condiciones adecuadas son como se ha descrito en el Esquema I anterior. El intermedio (3e) puede prepararse a partir del intermedio (3d) mediante borilación con (bispinacolato)diborano (también conocido como (4l4,5,5,4',4,,5',5,-octametil-[2,2']bi([1 ,3,2]dioxaborolanil]) usando las condiciones de reacción descritas con anterioridad en el Esquema I. Los compuestos de Fórmula (1-A) se pueden preparar a partir del intermedio (3e) mediante una reacción de Suzuki con un compuesto arilo R2-Gs (en el que Gs es un grupo saliente adecuado) como se ha descrito anteriormente el Esquema I.
ESQUEMA DE REACCIÓN III Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1-A) se pueden preparar usando el intermedio (3b). El intermedio (3b) se puede preparar a partir del aldehido (3a) mediante reacción con la indan-1-ilamina (SM-2) deseada en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol con un agente reductor tal como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en presencia de un ácido tal como ácido acético a una temperatura entre 0°C a 100°C, preferentemente entre 30°C y 80°C. Como alternativa, el intermedio (3b) se puede preparar a partir del aldehido (3c) mediante una reacción de Suzuki con un ácido arilborónico de fórmula R2B(OR)2. El acoplamiento normalmente se realiza en un disolvente de reacción inerte tal como dioxano, dimetoxietano, tolueno o acetonitrilo en presencia de agua, un catalizador de paladio adecuado tal como tetrakis(trifenilfosfina) de paladio, el complejo dicloruro de (1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio diclorometano y una base adecuada tal como trietilamina, carbonato sódico, bicarbonato sódico o acetato de potasio a una temperatura entre aproximadamente 25°C y 120°C, preferentemente entre 100°C y 120°C. Como alternativa, el intermedio (3b) se puede preparar a partir del intermedio (3c) a través de una borilación in situ (con (bispinacolato)diborano usando las condiciones de reacción descritas con anterioridad en el Esquema de reacción I), seguido por una reacción de Suzuki con un compuesto arilo R2-L (en el que L es un grupo saliente tal como Cl, Br, I o triflato) usando las condiciones de reacción descritas con anterioridad en el Esquema de Reacción I).
Los compuestos de Fórmula (l-A) se pueden preparar a partir del intermedio (3b) eliminando primero el grupo protector, seguido por reacción con un ácido carboxilico de la fórmula R1CH2C02H (en la que R es como se ha descrito en la presente memoria descriptiva) usando las condiciones descritas en el Esquema de Reacción I.
El Esquema IV siguiente describe la síntesis de las indanilaminas enantioenriquecidas usadas en el Esquema III anterior a partir de la 5-bromo- indan-1-ona disponible comercialmente.
ESQUEMA DE REACCIÓN IV Los materiales de partida SM-1 y SM-2 (del esquema de reacción III anterior) se pueden preparar a partir de los alcoholes (4a) y (4e) respectivamente mediante una serie de transformaciones que implican la inversión de la estereoquímica en el centro quiral. En una secuencia adecuada, el alcohol se trata con fosforoazidato de difenilo (DPPA) en un disolvente de reacción inerte tal como diclorometano, 2-metiltetrahidrofurano o tolueno en presencia de una base, tal como DBU, a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 30°C, preferentemente temperatura ambiente, para producir el intermedio azidoindano de la estereoquímica opuesta. Como alternativa, la azida se puede preparar a partir de los alcoholes (4a) y (4e) mediante conversión del alcohol en un grupo saliente tal como mesilato, tosilato o triflato, seguido por tratamiento con una azida, tal como azida sódica, en un disolvente de reacción inerte, tal como DMF, DMSO, acetonitrilo o acetona, usando procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo tal como se describe en L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, Inglaterra, 1995. Después, la azida se reduce en la correspondiente amina mediante tratamiento con una fosfina, tal como trifenilfosfina o trimetilfosfina, seguido por hidrólisis acuosa a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 30°C, preferentemente a temperatura ambiente. Como alternativa, la azida se puede reducir mediante tratamiento con cloruro de estaño (II) en un disolvente de reacción inerte tal como metanol o tolueno o una mezcla de los mismos a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 60°C, preferentemente a aproximadamente 23°C durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a 24 horas. Como alternativa, la azida se puede reducir mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio en un disolvente de reacción inerte tal como acetato de etilo, metanol o etanol a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 60°C, preferentemente a temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a 24 horas.
Los alcoholes (4a) y (4e) se pueden preparar mediante reducción de 5-bromo-indan-1 -ona y cetona (4d), respectivamente, usando un procedimiento de reducción enantioselectiva. El procedimiento preferido usa complejo de borano-sulfuro de metilo en presencia del catalizador R-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (también conocido como (3af?)-tetrahidro-1 -metil-3,3-difenil-1 H,3H-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol) en un disolvente de reacción inerte tal como tetrahidrofurano a una temperatura entre -10°C y 0°C.
Ciertos compuestos de Fórmula (l-B) se pueden preparar usando el intermedio (5b) o (5c). El intermedio (5b) se puede preparar a partir del intermedio (3c) mediante una reacción de Suzuki con carbamoil-aril-B(OR)2 o carbamoil-heteroaril-B(OR)2 (en la que carbamoil-arilo y carbamoil-heteroariio están dentro de la definición de R2 tal como se ha proporcionado en la presente memoria descriptiva) usando las condiciones de reacción descritas con anterioridad en el Esquema de Reacción I. Como alternativa, el intermedio (5b) se puede preparar a partir del intermedio (5a) mediante hidratación del grupo ciano en un disolvente adecuado tal como agua, con un agente reductor tal como urea-peróxido de hidrógeno, en presencia de una base tal como hidróxido sódico a una temperatura entre 0°C y 30°C, preferentemente a aproximadamente 23°C, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a 24 horas.
ESQUEMA DE REACCIÓN V El intermedio (5c) se puede preparar a partir del intermedio (5a) mediante una secuencia de dos etapas. El grupo protector se elimina primero y después la amina libre se hace reaccionar con un ácido carboxilico de la fórmula R1CH2C02H (en la que R1 es como se ha descrito en la presente memoria descriptiva). Las condiciones adecuadas son como se ha descrito en el Esquema I anterior. El intermedio (5a) se puede preparar a partir del intermedio (3c) (Esquema III anterior) mediante una reacción de Suzuki con ciano-aril-B(OR)2 o c¡ano-heteroaril-B(OR)2 (en la que el ciano-arilo y el ciano-heteroarilo están dentro de la definición de R2 como se proporciona en la presente memoria descriptiva). Como alternativa, el intermedio (5a) se puede preparar a partir del intermedio (3c) a través de una borilación in situ (con (bispinacolato)diborano usando las condiciones de reacción descritas con anterioridad en el Esquema de reacción I), seguido por una reacción de Suzuki con ciano-arilo-Gs o ciando-heteroarilo-Gs( en la que Gs un grupo saliente tal como Cl, Br, I o triflato, y ciano-arilo y ciano-heteroarilo con como se ha definido con anterioridad) usando las condiciones de reacción descritas con anterioridad.
Los compuestos de Fórmula (l-B) se pueden preparar a partir del intermedio (5b) mediante una secuencia de dos etapas. El grupo protector se elimina primero y después la amina libre se hace reaccionar con un ácido carboxilico de la fórmula R1CH2C02H (en la que R1 es como se ha descrito con anterioridad). Las condiciones adecuadas son como se ha descrito en el Esquema I anterior. Los compuestos de Fórmula (1 -B) se pueden preparar a partir del intermedio (5c) mediante hidrólisis del grupo ciano usando las condiciones descritas con anterioridad.
Los compuestos de Fórmula (1-C) se pueden preparar usando el intermedio (5d). El intermedio (5d) se puede preparar mediante tratamiento del intermedio (3b) (como se ha preparado con anterioridad en el Esquema III) con una isocroman-1 ,3-diona opcionalmente sustituida (en la que R es un sustituyeme adecuado tal como se proporciona en la definición de R ) en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura entre 0°C y 80°C, preferentemente a 23°C, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a 24 horas.
Los compuestos de Fórmula (1-C) se pueden preparar mediante una aminolisis del intermedio (5d) con una amina de fórmula RxNHRy (en la que R* y Ry son un grupo adecuado tal como se proporciona en la definición de R ) usando las condiciones descritas con anterioridad en el Esquema 1. El intermedio (5d) se puede preparar a partir del intermedio (3b) mediante una secuencia de dos etapas. El grupo protector se elimina primero y la amina libre se hace reaccionar con un derivado de homoftalida (en el que R es metilo o metoxilo) en un disolvente de reacción inerte tal como acetonitrilo y en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura entre 0°C y 50°C, preferentemente a temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a 24 horas.
ESQUEMA DE REACCIÓN VI El esquema de reacción VI proporciona un esquema de reacción adicional que representa la preparación de compuestos dentro de la Fórmula I en la que R1 es -L1-R1 . Los compuestos de Fórmula (ll-a) se pueden preparar a partir del intermedio (3b) mediante una secuencia de dos etapas. El grupo protector se elimina primero y después la amina libre se hace reaccionar con un ácido carboxílico de la fórmula R1 L CH2CO2H (en la que R1 es como se ha descrito con anterioridad). Las condiciones adecuadas son como se ha descrito en el Esquema I anterior. Los compuestos de Fórmula (ll-B) se pueden preparar a partir de compuestos lia mediante transformación de grupos funcionales clave, por ejemplo hidrólisis del nitrito en amida.
Los compuestos de Fórmula (ll-b) se pueden preparar usando el intermedio (6b). El intermedio (6b) se puede preparar mediante tratamiento del intermedio (3b) (como se ha preparado con anterioridad en el Esquema III) con un diácido 6a opcionalmente sustituido (en la que R es un sustituyente adecuado tal como se proporciona en la definición de R1) en un disolvente adecuado tal como diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina usando un reactivo de acoplamiento de amida tal como 1 ,1 '-carbonildiimidazol.
Los compuestos de la presente invención se pueden aislar y usar per se o, cuando sea posible, en forma de su sal farmacéuticamente aceptable. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o por separado, haciendo reaccionar el compuesto con un ácido o base orgánico o inorgánico y aislando la sal formada de este modo. Sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitiato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, benceno sulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptanoato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Estas pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalino- férreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, asi como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y de amina, incluidos, entre otros, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, Berge, y col., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977).
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por tanto, existir en formas estereoisoméricas diferentes. A menos que se especifique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la presente invención, así como las mezclas de los mismos, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, las formas tanto cis como trans, asó como las mezclas, entran dentro del alcance de la invención.
Las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereoisómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica, tal como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiomeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diaestereomérica mediante la reacción con un compuesto adecuado ópticamente activo (p. ej., auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diaestereoisómeros y convirtiendo (p. ej., hidrolizando) los diastereoísómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropoisómeros (p. ej., biarilos sustituidos) y se consideran parte de la presente invención. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna HPLC quiral. Como alternativa, se pueden sintetizar los estereoisómeros específicos usando un material de partida ópticamente activo mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolvente ópticamente activos, o mediante conversión de un estereoisómero en el otro mediante transformación asimétrica.
También es posible que los intermedios y compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas y todas estas formas están abarcadas dentro el alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles a través de una barrera de energía baja. Por ejemplo, tautómeros por transferencia de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tal como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Un ejemplo especifico de un tautómero por transferencia de protones es el resto imidazol en el que el protón puede migrar entre los dos nitrógenos del anillo. Los tautómeros por valencia incluyen interconversiones mediante reorganización de algunos de los electrones de unión.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas conformacionales estables diferentes que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a rotación restringida sobre un enlace individual asimétrico, por ejemplo debido a su impedimento estérico o tensión de anillo, puede permitir la separación de conformadores diferentes.
La presente invención también abarca compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la presente memoria descriptiva excepto por el hecho de que uno o más átomos pueden sustituirse con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico más habitual en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, C, 13C, 14C, 13N 15N 150 i 17Q 18Q 31 p 32p 365 18p 123, 125, y 36c, respectivamente.
Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente (p. ej., los marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad son los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 14C). Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica (p. ej., incremento de la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación) y, por tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los isótopos de emisión de positrones tales como 150, 13N, 11C y 18F son útiles para los estudios de tomografia de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación por el sustrato. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención generalmente se pueden preparar mediante los procedimiento siguientes análogos a los divulgados en los Esquemas y/o en los Ejemplos siguientes de la presente memoria sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en más de una forma de cristal (en general denominados "polimorfos"). Los polimorfos se pueden preparar mediante cristalización en varias condiciones usando, por ejemplo, diferentes disolventes o diferentes mezclas de disolventes para recristalización; cristalización a diferentes temperaturas; y/o varios modos de enfriamiento, que varía desde enfriamiento muy rápido a muy lento durante la cristalización. Los polimorfos también se pueden obtener mediante calentamiento o fundido del compuesto de la presente invención, seguido por enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se puede determinar mediante espectroscopia de RMN con sonda sólida, espectroscopia IR, calorimetría de barrido diferencial, difracción de polvo en rayos X u otras técnicas de este tipo.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos que están mediados por el antagonismo o el agonismo inverso del receptor de grelina; por tanto, otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención (incluidas las composiciones y procedimientos usados en ésta) también se pueden usar en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente memoria descriptiva.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un transportador, diluyente o excipiente. Transportadores, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como hidratos de carbono, ceras, polímeros hidrosolubles y/o hinchables, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El transportador, diluyente o excipiente concreto usado dependerá de los medios y el fin para el cual el compuesto de la presente invención se esté aplicando. En general, los disolventes se seleccionan sobre la base de los disolventes reconocidos por los expertos en la técnica como seguros (GRAS) para su administración a un mamífero. EN general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (p. ej., PEG400, PEG300) etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden también incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes de perfume, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos que proporcionan una presentación elegante al fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o auxiliar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos convencionales de disolución y mezclado. Por ejemplo, la sustancia farmacológica voluminosa (es decir, el compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (p. ej., complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de formación de complejo conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos con anterioridad. Normalmente, el compuesto de la presente invención se formula en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosificación de fácil control del fármaco y para dar al paciente un producto elegante y de fácil manipulación.
Las composiciones farmacéuticas también incluyen solvatos e hidratos de los compuestos de Fórmula (I). El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por la Fórmula (I) (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Dichas moléculas de disolvente son las usadas habitualmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo agua, etanol, etilenglicol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula disolvente es agua. Los solvatos y/o hidratos existen, preferentemente, en forma cristalina. Se pueden usar otros disolventes en forma de solvatos intermedios en la preparación de solvatos más deseables, tales como metanol, metilo, éter de /ere-butilo, acetato de etilo, acetato de metilo, (S)-propilenglicol, (R)-propilenglicol, 1 ,4-butil-diol y similares.
La composición (o formulación) farmacéutica para aplicación se puede envasar en diversas formas dependiendo del procedimiento usado para administrar el fármaco. En general, un artículo para distribución incluye un contenedor en el que se ha depositado la formulación farmacéutica en una forma adecuada. Los contenedores adecuadas son bien conocidos para los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (de plástico y de cristal), sellos, ampollas, bolsas de plástico, cilindros de metal y similares. El contenedor puede también incluir un ensamblaje a prueba de manipulaciones para prevenir el acceso inconveniente a los contenidos del envase. Además, el contenedor tiene depositado en su interior una etiqueta que describe el contenido del contenedor. La etiqueta puede también incluir advertencias adecuadas.
La presente invención proporciona de forma adicional un procedimiento para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos que están mediados por el antagonismo del receptor de grelina en un animal, que incluye administrar a un animal que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad (p. ej., sobrepeso, ganancia de peso o mantenimiento de peso).
En general, la obesidad y el sobrepeso se definen mediante el índice de masa corporal (IMC), que se correlaciona con la grasa corporal total y estima el riesgo relativo de enfermedad. El IMC se calcula con el peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados ((kg/m2). Normalmente, el sobrepeso se define como un IMC de 25-29,9 kg/m2 y habitualmente, la obesidad se define como un IMC de 30 kg/m2. Véase, por ejemplo, las directrices clínicas del National Heart, Lung, and Blood Institute sobre la Identificación, Evaluación y Tratamiento del sobrepeso y la obesidad en adultos, The Evidence Report, Washington, DC: Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE.UU., publicación del NIH n° 98-4083 (1998).
Otro aspecto de la presente invención es para el tratamiento o retraso de la progresión o inicio de la diabetes o trastornos relacionados con la diabetes, incluyendo la diabetes de tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de insulina, también denominada "DMDI") y la diabetes de tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina, también denominada "DMNDI"), alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia y complicaciones diabéticas (tales como aterosclerosis, cardiopatía coronaria, ictus, enfermedad vascular periférica, nefropatía, hipertensión, neuropatía y retinopatia).
Otro aspecto más de la presente invención es el tratamiento de la diabetes o las co-morbididades relacionados con la obesidad, tal como el síndrome metabólico. El síndrome metabólico incluye enfermedades, afecciones o trastornos tales como dislipidemia, hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes (p. ej., diabetes de tipo 2), ganancia de peso, arteriopatía coronaria e insuficiencia cardíaca. Para información más detallada sobre el síndrome metabólico, véase, por ejemplo, Zimmet, P.Z., y col., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth -Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); y Alberti, K.G., y col., "The Metabolic Syndrome . A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005). Preferentemente, la administración de los compuestos de la presente invención proporciona una reducción estadísticamente significativa (p< 0,05) en al menos un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, tal como disminución de los niveles plasmáticos de leptina, proteína C reactiva (CRP) y/o colesterol, en comparación con un vehículo control que no contiene fármaco. La administración de compuestos de la presente invención también puede proporcionar una reducción estadísticamente significativa (p< 0,05) en los niveles de glucosa en suero.
La presente invención también se refiere a procedimientos terapéuticos para tratar las afecciones descritas con anterioridad en un mamífero, incluido un ser humano, en los que un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se administra como parte de un régimen de dosificación adecuado diseñado para obtener los beneficios de la terapia. El régimen de dosificación adecuado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos entre dosis del compuesto dependerán del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención que se esté usando, del tipo de composición farmacéutica que se esté usando, de las características del sujeto que se esté tratando y de la gravedad de las afecciones.
En general, una dosificación eficaz para los compuestos de la presente invención está en el intervalo de 0,01 mg/kg/día a 30 mg/kg/dia, preferentemente de 0,01 mg/kg/día a 5 mg/kg/día de compuesto activo en dosis únicas o divididas. No obstante, se puede requerir alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y el peso del sujeto que se esté tratando, la vía de administración prevista, el compuesto concreto que se esté administrando y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para un paciente concreto está bien dentro de la capacidad de un experto en la técnica que tenga el beneficio de la presente divulgación. Aquéllos que practican la técnica apreciarán que "kg" se refiere al peso del paciente medido en kilogramos.
Los compuestos o composiciones de la presente invención se pueden administrar en dosis únicas (p. ej., una vez al día) o múltiples o mediante infusión constante. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar solos o en combinación con transportadores, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, bien en dosis únicas o múltiples. Entre los transportadores, vehículos y diluyentes farmacéuticos adecuados se incluyen diluyentes o cargas sólidas inertes, soluciones acuosas estériles y varios disolventes orgánicos.
Los compuestos o composiciones de la presente invención se pueden administrar a un sujeto que necesite el tratamiento mediante varias vías de administración convencionales, incluidas las vías oral y parenteral (p. ej., intravenosa, subcutánea o intramedular). Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por vía intranasal, como un supositorio o usando una formulación "ultrarrápida", es decir permitiendo que la medicación se disuelva en la boca sin necesidad de usar agua.
También debe observarse que los compuestos de la presente invención se pueden usar en formulaciones de liberación sostenida, de liberación controlada y de liberación retardada, formas que también son bien conocidas para el experto en la técnica.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en la presente memoria descriptiva. Por tanto, también se proporcionan procedimientos de tratamiento que incluyen administrar compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes farmacéuticos. Agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad (incluidos supresores del apetito), agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes hipolipemiantes y agentes antihipertensores.
Agentes hipolipemiantes adecuados que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, los descritos en la página 30, línea 20 a página 31 , línea 30, del documento WO 2011005611. Los agentes hipolipemiantes incluyen secuestrantes de ácido biliar, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la acil coenzima A-colesterol acil transferasa (ACAT), inhibidores de CETP, inhibidores de la escualeno sintetasa, agonistas de PPAR a, moduladores del receptor FXR, moduladores del receptor LXR, inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, inhibidores del sistema renina-angíotensina, agonistas parciales de PPAR d, inhibidores de la reabsorción de ácido biliar, agonistas de PPAR ?, inhibidores de la síntesis de triglicéridos, inhibidores del transporte microsomal de triglicéridos, moduladores de la transcripción, inhibidores de la escualeno epoxidasa, inductores del receptor de lipoproteínas de baja densidad, inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidores de 5-LO o FLAP, cromo unido a niacina y otros agentes que afectan a la composición de lípidos.
Agentes antihipertensores adecuados que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, los descritos en la página 31 , línea 31 , a página 32, línea 18, del documento WO 2011005611. Los agentes antihipertensores incluyen diuréticos, bloqueantes beta-adrenérgicos, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), inhibidores de la endopeptidasa neutra, antagonistas de endotelina, vasodilatadores, antagonistas del receptor de angiotensina II, bloqueantes a/ß adrenérgicos, alfa-1 bloqueantes, agonistas alfa-2, inhibidores de aldosterona, inhibidores del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de renina y agentes de unión a angiopoyetina-2.
Agentes antidiabéticos adecuados incluyen un inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa (ACC) tal como los descritos en los documentos WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 y WO2008065508, un inhibidor de la diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT-1), tal como los descritos en el documento WO09016462 o WO2010086820, A2D7687 o LCQ908, inhibidor de la diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (DGAT-2), inhibidores de la monoacilglicerol-O-aciltransferasa, un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE)-10, un activador de la AMPK, una sulfonilurea (p. ej., acetohexamida, clorpropamida, diabinesa, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida y tolbutamida), una meglitinida, un inhibidor de la a-amilasa (p. ej., tendamistat, trestatina y AL-3688), un inhibidor de la a-glucósido hidrolasa (p. ej., acarbosa), un inhibidor de la a-glucosidasa (p. ej., adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q y salbostatina), un agonista de PPARy (p. ej., balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona), un agonista de PPAR a/? (?. ej. CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP297, L-796449, LR-90, MK-0767 y SB-219994), una biguanida (p. ej., metformina), un modulador del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) tal como un agonista (p. ej., exendina-3 y exendina-4), liraglutida, albiglutida, exenatida (Byetta®), albiglutida, taspoglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida, NN-9924.TTP-054, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1 B) (p. ej., trodusquemina, extracto de hirtiosal y compuestos divulgados por Zhang, S., y col., Druq Discoverv Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), inhibidor de SIRT-1 (p.ej., resveratrol, GSK2245840 o GSK184072), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (p.ej., los del documento W02005116014, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina), un secretagogo de insulina, un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos, un antagonista de A2, un inhibidor de la c-jun amino-terminal quinasa (JNK), activadores de la glucoquinasa (GKa) tales como los descritos en los documentos W02010103437, W02010103438, W02010013161 , W02007122482, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 o GKM-001 , insulina, un mimético de la insulina, un inhibidor de la glicógeno fosforilasa (p.ej. GSK1362885), un agonista del receptor de VPAC2, inhibidores de SGLT2, tal como los descritos en E.C. Chao y col. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (Julio de 2010) incluyendo dapagliflozina, canagliflozina, BI-10733, tofogliflozina (CSG452), ASP-1941 , THR1474, TS-071 , ISIS388626 y LX4211, así como los del documento W02010023594, un modulador del receptor del glucagón tal como los descritos en Demong, D E. y col. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, moduladores de GPR119, particularmente agonistas, tales como los descritos en los documentos WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. y col. en Medicinal Chemistry 2009,44, 149-170 (p. ej., MBX-2982, GSK1292263, APD597 y PSN821), derivados o análogos de FGF21 tales como los descritos en Kharitonenkov, A. y col., y col., Current Opinión in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, moduladores del receptor de TGR5 (también denominado GPBAR1), particularmente agonistas, tales como los descritos en Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 0(4), 386-396 and INT777, agonistas de GPR40, tales como los descritos en Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008,43, 75-85, incluyendo, entre otros, moduladores de TAK-875, GPR 20, particularmente agonistas, activadores del receptor de ácido nicotinico de alta afinidad (HM74A) e inhibidores de SGLT1 tales como GSK1614235. Se puede encontrar una lista adicional representativa de agentes antidiabéticos que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención en, por ejemplo, la página 28, linea 35 a página 30, linea 19, del documento WO2011005611. Agentes antidiabéticos preferidos son metformina e inhibidores de DPP-IV (p. ej., sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina). Otros agentes antidiabéticos podrían incluir inhibidores o moduladores de las enzimas carnitina palmitoil transferasa, inhibidores de la fructosa 1 ,6-difosfatasa, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de TORC2, inhibidores de CCR2 y/o inhibidores de CCR5, inhibidores de la isoíormas de PKC (p. ej., PKCa, PKCp, PKCy), inhibidores de la ácido graso sintetasa, inhibidores de la serina palmitoil transferasa, moduladores de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41 , GPR105, Kv1.3, proteína 4 de unión a retinol, receptor de glucocorticoides, receptores de somatostatina (p.ej. SSTR1 , SSTR2, SSTR3 y SSTR5), inhibidores o moduladores de PDHK2 o PDHK4, inhibidores de MAP4K4, moduladores de la familia de la IL1 incluyendo la IL1-beta, moduladores de RXR alpha. Además, los agentes antidiabéticos adecuados incluyen mecanismos indicados por Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010,20(12),1627-51.
Agentes antiobesidad adecuados (algunos de los cuales pueden también actuar como agentes antidiabéticos) incluyen inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 (11p-HSD de tipo 1), inhibidor de la estearoil-CoA-desaturasa-1 (SCD-1), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoamina (tales como sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas ß3 adrenérgicos, agonistas de dopamina (tales como bromocriptina), análogos de la hormona estimulante de melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteina OB), análogos de leptina, agonistas de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tal como tetrahidrolipstatina, es decir orlistat), agentes anorécticos (tal como un agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido Y (p. ej., antagonistas de NPY Y5 tal como velneperit), PYY3.36 (incluyendo análogos del mismo), modulador de BRS3, antagonistas mixtos de los subtipos del receptor de opioides, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas del péptido 1 similar al glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine™ disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de la proteína relacionada con agouti humano (AGRP), antagonistas o agonistas inversos de la histamina 3, agonistas de la neuromedina U, inhibidores de MTP/ApoB (p. ej., inhibidores de MTP selectivos del intestino, tal como dirlotapida, JTT130, Usistapide, SLx4090), antagonista de opioides, moduladores del receptor mu de opioides, incluyendo, entre otros, inhibidores de GSK1521498, MetAp2, incluyendo, entre otros, ZGN-433, agentes con actividad moduladora mixta en 2 o más de los receptores de glucagón, GIP y GLP1 , tales como MAR-701 o ZP2929, inhibidores del transportador de norepinefrina, antagonistas/agonistas inversos del receptor 1 de cannabinoides, agonistas/antagonistas de grelina, oxintomodulina y análogos, inhibidores de la captación de monoamina, tales como, entre otros, tesofensiba, un antagonista de orexina, agentes de combinación (tales como bupropion más zonisamida, pramlintida más metreleptina, bupropion más naltrexona, fentermina más topiramato), y similares.
Agentes antiobesidad preferidos para usar en los aspectos de combinación de la presente invención incluyen inhibidores de MTP selectivos del intestino (p. ej., dirlotapida, mitratapida e implitapida, R56918 (N° CAS 403987) y N° CAS 913541-47-6), agonistas de CCKa (p.ej., N-bencil-2-[4-(1 H-indol-3-ilmetil)-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-2, 3,6,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-6-il]-N-isopropil-acetamida descrito en la publicación PCT N° WO 2005/116034 o la publicación de EE.UU. n° 2005-0267100 A1), agonistas de 5HT2c (p.ej., lorcaserina), agonista de MCR4 (p.ej., compuestos descritos en el documento US 6.818.658), inhibidor de la lipasa (p.ej., Cetilistat), PYY3-36 (como se usa en la presente memoria descriptiva "PYY3-36" incluye análogos, tales como PYY3- 36 pegilado, por ejemplo los descritos en la publicación de EE.UU. 2006/0178501 ), antagonistas de opioides (p.ej., naltrexona), oleoil-estrona (N° CAS 180003-17-2), obinepitida (TM30338), pramlintida (Symlin®), tesofensina (NS2330), leptina, bromocriptina, orlistat, AOD-9604 (N° CAS 221231-10-3) y sibutramina. Preferentemente, los compuestos de la presente invención y las terapias de combinación se administran junto con ejercicio y una dieta sensible.
Las modalidades de la presente invención se ilustran mediante los ejemplos siguientes. No obstante, debe entenderse que las modalidades de la invención no deben interpretarse de un modo limitante ni están limitadas a los detalles específicos de estos Ejemplos, ya que se conocerán otras variaciones de las mismas o serán evidentes a la luz de la presente divulgación, para un experto en la técnica.
A menos que se especifique lo contrario, los materiales de partida normalmente están disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wl), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton, NJ), and AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra). Se han empleado ciertas abreviaturas y acrónimos comunes, que pueden incluir: AcOH (ácido acético), AIBN (azoisobutilnitrilo), CDMT (2-cloro-4,6-dimetiloxi-1 ,3,5-triazina), DBU (1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DCM (diclorometano), DMAP (4-dimetilaminopiridina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetiisulfóxido), Et2Ü (éter dietílico), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), IPA (alcohol isopropílico), HBTU (0-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato), KHMDS (hexametildisilazano potásico), MeOH (metanol), MTBE (Yerc-butilmetiléter), NaBH(OAc)3 (triacetoxiborohidruro sódico), NaHMDS (hexametildisilazano sódico), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidino-fosfonio), TFA (ácido trifluoroacético) y THF (tetrahidrofurano).
Procedimientos experimentales generales Se registraron los espectros de RMN en una Vanan Unity™ 400 (disponible en Vahan Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 y 500 MHz 1 H, respectivamente. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (d) respecto al disolvente residual como referencia interna.
Las formas de los picos se indican del siguiente modo: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuarteto; m, multiplete; s a, singlete ancho; s m a, singlete muy ancho; m a, multiplete ancho. En algunos casos sólo se dan los picos de RMN de 1H representativos.
Los espectros de masas se registraron mediante análisis de flujo directo usando modos de barrido de ionización química a presión atmosférica positiva y negativa (APcl). Para llevar a cabo los experimentos se usó un espectrómetro de masas Waters APcl/MS modelo ZMD equipado con un sistema de manipulación de líquidos Gilson 215.
El análisis de espectrometría de masas también se obtuvo mediante el procedimiento del gradiente de RP-HPLC para separación cromatográfica. La identificación del peso molecular se registró mediante modos de barrido de ionización por electropulverización positiva y negativa (ESI). Para llevar a cabo los experimentos se usó un espectrómetro de masas Waters/Micromass ESI/MS modelo ZMD o LCZ (Waters Corp., Milford, MA) equipado con un sistema de manipulación de líquidos Gilson 215 (Gilson, Inc., Middleton, Wl) y HP 1100 DAD (Hewlett Packard).
Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observó la proporción de intensidad prevista (aproximadamente 3;1 para los iones que contienen 35CI/37CI y 1 :1 para los iones que contienen 79Br/8 Br) y sólo se da el ion de masa menor. Se determinaron las rotaciones ópticas en un polarímetro PerkinElmer™ 241 (disponible en PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) usando la linea D de sodio (longitud de onda= 589 nm) a la temperatura indicada y se registran del siguiente modo [a]D,emp, concentración (c= g/100 mi) y disolvente.
La cromatografía en columna se puede realizar con gel de sílice Baker™ (40 µ??, J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) o gel de sílice 50 (EM Sciences™, Gibbstown. NJ) en columnas de cristal, en columnas Biotage™ (Biotage. Inc., Charlottesville, EE.UU.) o usando un Isco Combiflash Separation System (Teledyne Isco Inc., Lincoln. NE) a presión de nitrógeno baja. Se realizaron purificaciones seleccionadas usando cromatografía de líquidos de preparación Shimadzu. Las separaciones quirales se pueden realizar usando una columna Chiralpak AD, (S.S)-Whelk-O 1 o Chiralcel OD. Las referencias al "enantíómero 1" o al "enantiómero 2" simplemente se refieren al orden en el que los compuestos eluyen de la columna y no implican una estereoquímica absoluta relativa. Celite® es una marca registrada para una forma de tierra de diatomeas disponible en JT Baker, Phillipsburg, NJ.
Preparación de materiales de partida e intermedios Preparación de (1 R)-5-Bromoindan-1-amina (SM-1): Un matraz de fondo redondo de 5 bocas y 22 I se cargó con 5- bromo-1-indanona (1 ,0 kg, 4,72 mol), THF anhidro (8 I) y (R)-metil-CBS-oxazaborolidina (730 mi, 0,73 mol) y se enfrió hasta -10°C en N2. Gota a gota se añadió borano-metilsulfuro (10.0M, 650 mi, 6,5 mol) durante 1 hora manteniendo la temperatura por debajo de -5°C. La mezcla se agitó a -10°C a 0°C durante 3 horas y se inactivo con agua (4 I) a una velocidad tal que se mantenga la temperatura de reacción por debajo de 5 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 3 I). Los extractos orgánicas combinados se lavaron con salmuera (2 I), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron, para dar un sólido amarillo. El producto en bruto se pasó a través de una columna corta en gel de sílice (gel de sílice de 3 I empaquetada con 1 % de Et3N en hexanos) y se eluyó con EtOAc/hexanos (1/3). El filtrado se concentró y el residuo se suspendió con 10% de EtOAc en hexanos, se filtró y se secó, para dar 585 g de un sólido blancuzco en forma de (S)-5-bromo-indan-1 -ol. Los licores madre se reconcentraron, se suspendieron con 10% de EtOAc en hexanos y se filtraron para dar otros 200 g de sólido amarillo en forma de (S)-5-bromo-indan-1-ol. Los lotes combinados (785 g, 78%) se pasaron a la etapa siguiente sin purificación adicional.
Una solución de (S)-5-bromo-indan-1-ol (288 g, 1 ,35 mol) en tolueno (2 I) se enfrió en un baño de hielo en N2 y se trató con azuda difenilfosfórica (DPPA, 400 mi, 1 ,85 mol) en una porción, seguido por una solución de 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (300 mi, 2,01 mol) en tolueno (600 mi). La temperatura de reacción se mantuvo entre 3 y 10°C durante la adición de 3 horas y la mezcla se calentó hasta 15°C durante 3 horas (la TLC indicó ausencia de material de partida). La mezcla se diluyó con EtOAc (1 I) y se lavó con agua (3 x 2 I). La capa orgánica se secó sobre MgS04), se filtró y se concentró para dar 516 g de un aceite oscuro. El producto en bruto se purificó mediante columna en gel de sílice (empaquetada con 1 % de Et3N en hexanos, eluyente hexano) para dar (R)-1-azido-5-bromo-indano (291 g, 90%) en forma de un aceite que se usó directamente en la etapa siguiente.
Una solución de (R)-1-azido-5-bromo-indano (154 g, 0,645 mol) se disolvió en metanol (2,4 I) y se añadió SnCI2.2H2O (265 g, 1 , 18 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche (la TLC indicó ausencia de material de partida) y se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se trató con NaOH 2N acuoso (2,5 I) y EtOAc (1 ,5 I). La mezcla se agitó durante 1 hora y se filtró a través de Celite® con la ayuda de EtOAc (3 x 250 mi). Se separó la solución orgánica y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 2 I). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCI 1 (2 x 2 I), seguido por agua (2 I). El pH de las capas acuosas combinadas se ajustó a 11 con una solución de NaOH saturada fría y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 I). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar (87,5 g, 64,0%) (1 R)-5-bromoindan-1 -amina en forma de un aceite amarillo oscuro que solidificó tras refrigeración. EM (ES+) 213.9 (M + H)+. RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,70-1 ,75 (m, 1 H), 2,40-2,45 (m, 1 H), 2,77-2,82 (m, 1 H), 2,93-2,97 (m, 1 H), 4,28-4,33 (m,1 H), 7,18-7,23 (m, 1 H), 7,36-7,41 (m, 2 H).
Preparación alternativa del material de partida (1 FQ-5-Bromoindan-1-amina (SM-1): Un matraz de fondo redondo se cargó con 5-bromo-1-indanona (50,0 g, 0,24 mol), THF anhidro (500 mi) y (R)-metil-CBS-oxazaborolidina (10,0 g, 0,04 mol) y la solución se calentó hasta 35°C en N2. Gota a gota se añadió metilsulfuro de borano (10, 0M, 650 mi, 6,5 mol) durante 1 ,5 horas. La mezcla se agitó a 35°C durante 1 hora. Una vez consumido el material de partida (análisis TLC), la reacción se enfrió hasta 0°C y se inactivo con agua (200 mi) a una velocidad tal que se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 5°C. La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron, para dar un sólido amarillo. Los sólidos se disolvieron en CHCI3 caliente (150 mi) y hexano (300 mi) y después de enfriar hasta la temperatura ambiente los sólidos precipitaron en la solución. Después de enfriar más a 0°C, los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío para dar (S)-5-bromo-indan-1-ol (22 g, 44%) en forma de un sólido amarillo claro. Este material se pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una solución de (S)-5-bromo-indan-1-ol (15,0 g, 70,4 mmol) en tolueno (150 mi) se enfrió en un baño de hielo en N2 y se trató con azida difenilfosfórica (DPPA, 22,0 g, 91 ,5 mmol) en una porción, seguido por 1 ,8- d¡azab¡ciclo[5,4,0]undec-7-eno (15,0 g, 98,6 mmol). La temperatura de reacción se mantuvo entre 3 y 10°C durante la adición de 3 horas y la mezcla se calentó hasta 15°C durante la siguiente hora (la TLC indicó ausencia de material de partida). La mezcla se diluyó con EtOAc (300 mi) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un aceite oscuro. El producto en bruto se purificó mediante columna en gel de sílice (empaquetada con 1 % en Et3N en hexanos, eluyente hexano) para dar (R)-1-azido-5-bromo-indano (14 g, 83%) en forma de un aceite que se usó directamente en la etapa siguiente.
Una solución de (R)-1-azido-5-bromo-indano (14,0 g, 58,8 mmol) se disolvió en metanol (2,4 mi) y se trató con SnCI2.2H2O (23,0 g, 106 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche (la TLC indicó ausencia de material de partida) y se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se trató con NaOH 2N acuoso (300 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCI 1 N, seguido por agua (2 I). El pH de las capas acuosas combinadas se ajustó a 1 1 con una solución de NaOH saturada fría y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 300 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar 10,0 g (80%) (1 R)-5-bromoindan-1 -amina en forma de un aceite amarillo oscuro que solidificó tras refrigeración. EM (ES+) 2 3,9 (M + H)+, RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,70-1 ,75 (m, 1 H), 2,40-2,45 (m, 1 H), 2,77-2,82 (m, 1 H), 2,93-2,97 (m, 1 H), 4,28-4,33 (m,1 H), 7, 18-7,23 (m, 1 H), 7,36-7,41 (m, 2 H).
Preparación de S-HAS.S-tetrametil-I .S^-dioxaborolan^-il)-indan-1-ona (SM-1 a): Un matraz de fondo redondo secado en horno se cargó con 5-bromo-1 -indanona (9,75 g, 46,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (12,9 g, 50,8 mmol), acetato potásico (13,6 g, 139 mmol) y 150 mi de dioxano anhidro. La mezcla resultante se purgó de oxigeno con una corriente de gas nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió más Pd(dppf)Cl2 (1 ,89 g, 5 mol%) y la purga de nitrógeno continuó durante 15 minutos adicionales. La reacción se calentó en atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 4 horas (temperatura del baño de aceite de silicona de 95°C). El análisis CLEM de la mezcla de reacción mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y agua (200 mi). Se formó una mezcla oscura, casi negra. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite® con un lavado de acetato de etilo. La mezcla se transfirió hasta un embudo de separación. Se separó la fase orgánica y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se decoloraron con carbono mientras estaban calientes. La filtración y la eliminación del disolvente dieron 14,5 g de un sólido pegajoso marrón. Este sólido se trituró con una mezcla de éter dietílico/heptanos. El polvo marrón claro se filtró y se secó a alto vacío (4,35 g). El filtrado se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en sílice en un sistema de purificación Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) (heptanos/acetato de etilo) para dar otros 6,6 g de producto (SM-1 a) en forma de un sólido marrón/naranja (1 1 ,0 g, 91 %). EM (ES+) 259.3 (M + H)+ RMN de H (CDCI3) d 1 ,36 (s, 12H), 2,69 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 7,75-7,78 (m, 2H), 7,93 (s, 1 H).
Preparación del material de partida 5-pirimidin-2-¡lindan-1-ona A un matraz de fondo redondo de 500 mi se añadió 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxoborolan-2-il)indan-1-ona (SM-1 a, 12,9 g, 35,0 mmol), 2-cloropirimidina (4,00 g, 35,0 mmol) y 400 mi de dimetoxietano. Se introdujeron burbujas de gas nitrógeno seco en la solución durante 10 minutos. Se añadió carbonato sódico acuoso (2M en agua, 140 mmol), seguido por catalizador de Pd(dppg)CI2 (100 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 minutos adicionales. La reacción se calentó hasta 95°C (temperatura del baño de aceite de silicio) durante 2 horas. A la reacción se añadieron un segundo alícuota de 2-cloropirimidina (1 g, 8,73 mmol) y Pd(dppf)CI2 (100 mg, 0,12 mmol) y el calentamiento continuó durante otras 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente durante la noche y se añadieron 200 mi de agua. La mezcla se filtró a través de una lámina de CELITE® y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron para dar 13,2 g de un sólido marrón anaranjado. Este material se trituró con hexano para dar 6,72 g de un sólido marrón claro (SM-1 b). El filtrado se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en sílice (acetato de etilo/heptanos) en un sistema de purificación Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) para dar otros 600 mg de producto (7,32 g, 98%) EM (ES+) 211.2 (M+H)+.RMN de 1H (CDCI3) 2,77 (t, 2 H), 3,24 (t, 2 H), 7,28 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,87 (d, 2 H).
Preparación de 5-(2-metil-pirimidin-4-il)indan-1-ona (SM-1 c) A un matraz de fondo redondo de 50 mi que contiene 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxoborolan-2-il)indan-1-ona (SM-1 a, 600 mg, 2,32 mmol) se añadió 2-metil-6-cloropirimidina (298 mg, 2,32 mmol) y carbonato sódico (984 mg, 9,28 mmol). La mezcla se disolvió en 20 mi de 1 ,4-dioxano y 2,2 mi de agua. La mezcla se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (53,2 mg, 0,046 mmol) y la solución se desgasificó durante 15 minutos adicionales. La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas y se concentró hasta sequedad._EI residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera. La solución se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, para dar 550 mg de un sólido naranja. El material se suspendió en una cantidad mínima de acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, para dar un sólido amarillo claro (SM-1c, 253 mg, 49%).
EM(ES) 225,2 (M+H)+. RMN de 1H (CDCI3) d. 2,74-2,78 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,23 (t, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 8,018,04 (m, 1 H), 8,21 (s, 1H), 8,72 (d, 1H).
Preparación de 5-(5-metil-pirimidin-2-il)-indan-1-ona (SM-1d): matraz de fondo redondo de 100 mi se anadió 5-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxoborolan-2-il)indan-1-ona (SM-1 a, 1 ,50 g, 5,81 mmol), 2-cloro-5-metilpirimidina (747 mg, 5,81 mmol), carbonato sódico (2,47 g, 23,3 mmol), 27 mi de dioxano y 3 mi de agua. La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (356 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos adicionales. La reacción se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto final se purificó mediante cromatografía en sílice en un sistema de purificación Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) eluyendo con 20-35% de acetato de etilo en heptanos para proporcionar un sólido blanco (SM-1 d, 1 ,2 g, 86%). EM(ES+) 225,2 (M+H)+. RMN de 1H (CDCI3) d 2,38 (s, 3H), 2,74-2,78 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 7,85 (d, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,68 (s, 2H).
Preparación de 5-(4-metil-pirim¡din-2-il)-¡ndan-1-ona (SM-1 e): A un matraz de 25 mi que contiene 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxoborolan-2-il)indan-1-ona (SM-1a, 50,0 mg, 0,19 mmol) se añadió 2-bromo-4-metil-pirimidina (33,6 mg, 0,16 mmol) y carbonato sódico (23 mg, 0,76 mmol). La mezcla se disolvió en 2 mi de DME y 0,5 mi de agua. La mezcla se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió más Pd(dppf)Cl2 (2,9 mg, 5 mol%) y la solución se desgasificó durante 15 minutos adicionales. La reacción se calentó hasta reflujo durante 16 horas. La reacción se concentró hasta sequedad y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera. La solución se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto final se purificó mediante cromatografía en sílice en un sistema de purificación Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) eluyendo con 0-50% de acetato de etilo en heptanos. El producto se obtuvo en forma de un sólido blanco (SM-1e, 8,7 mg, 20%). EM(ES+) 225,2 (M+H)+. RMN de 1 H (CDCI3) d 2,61 (s, 3 H), 2,74-2,78 (m, 2 H), 3,20 (t, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,75 (d, 1 H).
Preparación de 5-(1 ,3-tiazol-2-il)indan-1-ona (SM-1f): 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxoborolan-2-¡l)indan-1-ona (SM-1a, 350 mg, 0,95 mmol) y 2-bromotiazol (156 mg, 0,95 mmol) se combinaron en DME (10 mi) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió una solución de carbonato sódico acuoso (2M, 0,95 mi) y Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 5%mol). La solución se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió y se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo y se separó. La capa acuosa se lavó con 15 mi de acetato de etilo (2x) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La filtración y la eliminación del disolvente dio el producto en bruto en forma de una pasta marrón que se purificó mediante cromatografía en sílice en un sistema de purificación Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) eluyendo con un gradiente de hepta nos/acetato de etilo. El producto final se obtuvo en forma de un sólido en copos amarillo claro (SM-1f, 195 mg, 95%). EM (ES+) 216,2, RMN de H (CDCI3) d 2,72-2,75 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 7,42 (d, 1 H), 7,80 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,94-7,97 (m, 1 H), 8,10 (s a, 1 H) Preparación de 5-(5-met¡l-1 ,3-tiazol-2-il)indan-1-ona (SM-1 q): En un matraz de 200 mi una mezcla de 2-cloro-5-met¡lt¡azol (1 ,00, 7,48 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-d¡oxoborolan-2-il)¡ndan-1 -ona (SM-1a, 1 ,93 g, 7,48 mmol) y carbonato sódico (3,18 g, 30 mmol) se disolvió en 68 mi de dioxano y 6,8 mi de agua. La solución se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (174 mg, 0,15 mmol) y la solución se desgasificó durante 15 minutos adicionales. La reacción se calentó hasta reflujo durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación dio el producto en bruto en forma de sólido naranja (1 ,96 g). El material se suspendió en una cantidad mínima de acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (609 mg, 35%). EM (ES+) 230.2 (M+H+). RMN de H (CDCI3) d 2,53 (s, 3H), 2,71-2,75 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 7,56-7,57 (m, 1 H), 7,76-7,79 (m, 1 H), 7,85-7,89 (m, 1 H), 8,02 (s a, 1 H).
Preparación de 5-(-2H-1 ,2,3-triazol-2-il)indan-1-ona (SM-1 h): A una solución de 5-bromo-1-indanona (5,0 g, 24 mmol) y 1H-triazol (4,90 g, 71 ,1 mmol) en 20 mi de DMF se a añadió Fe(acac)3 (838 mg, 2,37 mmol), óxido de cobre (II) (188 mg, 2,36 mmol) y carbonato potásico (3,27 g, 23,7 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 90°C durante 6,5 horas y a 80°c durante 15 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y acetato de etilo. La mezcla bifásica se pasó a través de una lámina fina de Celite®, que se lavó abundantemente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La filtración y la eliminación del disolvente dio el producto en bruto en forma de una pasta marrón que se purificó mediante cromatografía en sílice usando una columna ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) eluyendo con un gradiente de heptanos/acetato de etilo de 0-40% para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo claro (2,60 g, 55%). EM (ES+) 200.1 (M+H)+. RMN de 1H (CDCI3) d 2,85 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 7,83-7,90 (m, 3H), 8,15 (d, 1 H), 8,21 (s, 1H), Preparación de 5-fenoxi-indan-1-ona (SM-1 i): (SM-1 i) En un matraz de fondo redondo secado en horno se combinaron 5-hidroxi-1-indanona (112 mg, 0,76 mmol), ácido fenilborónico (170 mg, 1 ,51 mmol) y acetato de cobre (II) anhidro (195 mg, 1 , 13 mmol) en 2,5 mi de diclorometano. Se añadió piridina anhidra (0,11 mi, 1 ,5 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta sequedad y se purificó con cromatografía en columna ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) (gradiente de heptanos/acetato de etilo de 0-40%) para dar el producto deseado (SM-1¡), 170 mg, 97%) en forma de un aceite transparente que solidificó con el reposo. EM (ES+) 225.3 ( +H)+ RMN d 1H (CDCI3) d 2,48 -2,70 (m, 2 H), 2,87 -3,08 (m, 2 H), 6,78 -7,01 (m, 2 H), 7,03 -7,11 (m, 2 H), 7,157,30 (m, 1 H), 7,32 -7,53 (m, 2 H), 7,70 (d, 1 H).
Preparación de ácido (5-metoxipiridin-2-il)acético (SM-1aa): Una solución de ferc-butilcianoacetato (3,75 mi, 26,2 mmol) en 20 mi de dioxano anhidro se purgó con nitrógeno. A la solución se añadieron 21 ,5 mi de terc-butóxido de potasio (21 ,5 mmol, 1 M en THFA). Después de agitar durante 5 minutos se añadió 2-bromo-5-metoxipiridina (2 g, 10,7 mmol) disuelta en 4 mi de dioxano, seguido por dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio-CH2CI2 (complejo a 1 : 1) (239 mg, 0,29 mmol). La mezcla se calentó a 70°c durante la noche, tras lo cual se añadió un segundo alícuota del catalizador (120 mg, 0,15 mmol). Después de calentar durante 3 horas adicionales, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió ácido acético 2N (80 mi). La mezcla se filtró, lavando con agua (2x) y el producto en bruto obtenido se secó en una corriente de aire (1 ,22 g). El filtrado se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron hasta obtener un aceite negro que se combinó con los sólidos anteriores para dar 3,46 g del material en bruto. Este material se usó directamente en la etapa siguiente.
El ciano(5-metoxipiridin-2-il)acetato de tere-butilo (3,46 g) se suspendió en una mezcla de 45 mi de agua y 45 mi de HCI concentrado. La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora y a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió y el agua se eliminó a vacío. El residuo sólido oleoso se redisolvió en una cantidad mínima de agua (-50-70 mi) y se añadió NaOH 2N para ajustar el pH hasta aproximadamente 14. La solución se lavó con éter dietílico y se reacidificó hasta un pH de 4 con HCI 2N y se concentró hasta sequedad, para dar un sólido blanco. Este sólido se trituró en THF caliente (3x) y los sobrenadantes combinados se enfriaron en un baño de hielo para iniciar la cristalización. Tras 20 minutos, el sólido se recogió mediante filtración lavando con heptanos, para dar ácido (5-metoxipiridin-2-il)acético (1 ,25 g). Una segunda cosecha de producto precipitó en el filtrado (0,39 g). El filtrado se concentró y el material se trituró con acetato de etilo caliente y heptanos para proporcionar una tercera cosecha de producto en forma de un sólido marrón (0,11 g de pureza menor). El rendimiento total del SM-1 aa fue 1 ,75 g (98%). EM (ES+) 168,1 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6) d 3,66 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,27 (d, 1 H), 7,337,36 (m, 1 H), 8,18 (d, 1 H).
Preparación de ácido (5-metilpiridin-2-il)acético (SM-1ab): Se preparó ácido (5-metilpiridin-2-il)acético usando procedimientos análogos a los usados para la preparación de ácido (5-metoxipiridin-2-il)acético (SM-1 ab) sustituyendo 2-bromo-5-metilpiridina por 2-bromo-5-metoxipiridina. *Nota: El compuestos del título es propenso a la descarboxilación mediada por bases y deberá almacenarse en el refrigerador. Se deben tomar precauciones cuando se manipule el material. EM (ES+) 152,1 (M+H)+.RMN de 1H DMSO-d6) d 2,21-2,30 (m, 3 H), 3,67 (s, 2 H), 7,22 (d, 1 H), 7,52 -7,67 (m, 1 H), 8,29 (s, 1 H).
Preparación de ácido (5-etilpirid¡n-2-¡l)acético (SM-1 ac): Una solución de cianoacetato de rere-butilo (11 ,6 mi, 81 ,2 mmol) en 110 mi de dioxano anhidro se purgó con nitrógeno. A la solución se añadieron 164 mi de terc-butóxido de potasio (164 mmol, 1 M en THF). Después de agitar durante 5 minutos se añadió 2,5-dibromopiridina (19,4 g, 82,9 mmol), seguido por Pd(dppf)2 (1 ,86 g, 2,27 mmol). La mezcla naranja se calentó a 70°C y se convirtió en muy espesa. Después de 20 minutos, se retiró el baño de calentamiento y la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. La reacción se introdujo en un baño de.enfriamiento y se añadieron 380 mi de AcOH 2N. La mezcla se agitó durante 10 minutos y los sólidos se eliminaron mediante filtración. La torta residual de filtro naranja se lavó varias veces con agua, seguida por heptanos. El sólido naranja se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con agua y salmuera (Na2S04) y se concentró para dar un sólido naranja oscuro (20,1 g) que se usó directamente en el siguiente procedimiento.
El éster de tere-butilo de ácido (5-bromo-piridin-2-il)-ciano acético en bruto (20,1 g) se disolvió en THF anhidro (300 mi) y la solución rojo oscuro se enfrió en un baño de hielo-agua. Después de purgar en una corriente de nitrógeno, lentamente se añadió dietilzinc (88,0 mi, 88,0 mmol, 1M en hexano) durante 50 minutos. La temperatura interna se mantuvo por debajo de 4°C. Se añadió el catalizador dicloruro de (1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio-CH2CI2 (complejo 1 :1) (1 ,61 g, 1 ,97 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante 35 minutos. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió EtOAc. La mezcla se filtró a través de Celite® con la ayuda de EtOAc. Las capas del filtrado se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro anhidro. La solución orgánica se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó con cromatografía en columna ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln (gradiente de EtOAc/heptanos) para dar éster ferc-butílico de ácido ciano-(5-etil-piridin-2-¡l)acético en forma de un sólido amarillo oscuro (7,31 g). Este material se usó directamente en la etapa siguiente.
El éster /erc-butílico de ácido ciano-(5-etil-piridin-2-il)acético (7,3 g) se mezcló con 70 mi de agua y 70 mi de HCI 12N y se calentó a 104°C durante 3 horas antes de eliminar los volátiles al vacio. Se añadió agua para disolver los sólidos y el pH de la solución se ajustó hasta 9-10 con NaOH 2N. La solución se lavó con 2-metil-THF (2x). La solución acuosa se ajustó a un pH de 4 con HCI 2N y se concentró al vacio para dar un sólido oleoso. El residuo se trituró con cloroformo y heptanos calientes para dar ácido (5-etilpiridin-2-il)acético (SM-1ac) en forma de un sólido color canela (3,88 g, 31%, 3 etapas). EM(ES+) 166,1 (M+H)+. RMN de 1 H (DMSO-d6) d 1 , 16 (t, 3 H), 2,57 (c, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 7,22 (d, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 12,44 (s a,1 H).
Preparación de clorhidrato de ácido (2-metilimidazof2,1-b1H .31tiazol-6-il)acético (SM-1ad): A una solución de etil-3-oxobutanoato (355 g, 2,73 mol) en ácido acético (1000 mi) se añadió una solución de bromo (436 g, 2,73 mol) en ácido acético (750 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y se concentró a presión reducida a 45°C para eliminar el ácido acético. El residuo se repartió entre cloruro de metileno (400 mi) y agua (250 mi). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 300 mi), agua (300 mi), salmuera (125 mi) y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y se concentró para dar etil-4-bromo-3-oxobutanoato de etilo en forma de un aceite amarillo (421 g).
A una solución de 2-amino-metiltiazol (150 g, 1 ,31 mol) en acetona (1500 mi) se añadió lentamente 4-bromo-3-oxobutanoato de etilo (345 g, 1 ,65 mmol). La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo entre 22-40°C. La mezcla se convirtió en una pasa espesa y se añadió acetona (300 mi) para facilitar la agitación. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con acetona para proporcionar un sólido blanco. El sólido se lavó con hexanos y se secó en un horno de vacío a 40°C durante 4 horas para dar bromhidrato del éster etílico de ácido 4-(2-amino-5-metil-tiazol)-3-oxobutírico (272 g).
Al bromhidrato del éster etílico de ácido 4-(2-amino-5-metil-tiazol)-3-oxobutírico (272 g, 0,84 mol) se añadió etano anhidro (675 mi) y la mezcla espesa se calentó a 90°C durante 2 horas. Durante este tiempo, los sólidos se convierten en solución. La mezcla de reacción se concentró para dar un semisólido marrón que se trituró con etanol para proporcionar un sólido suave blanco que se recogió mediante filtración. Los sólidos se lavaron con Et20 y se secó al vacío a 40°C durante 4 horas para dar bromhidrato de (2-metilimidazo[2, 1-b][1 ,3]tiazol-6-il)acetato (226 g).
El bromhidrato de (2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il)acetato de etilo (226 g, 0,74 mol) se disolvió en agua (350 mi) y la solución se ajustó a un pH de 7 mediante la adición de carbonato potásico (51 ,0 g, 0,37 mol). La solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno (300 mi) y la fase orgánica se lavó con salmuera (150 mi), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró para dar (2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il)acetato de etilo en forma de un aceite marrón (151 ,3 g).
El (2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il)acetato de etilo (151 ,3 g, 0,67 mol) se disolvió en HCI acuoso al 10% (435 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. Se añadió etanol (100 mi) y éter dietílico (200 mi) y el precipitado blanco resultante se recogió mediante filtración y se secó en un horno de vacío durante la noche para dar 144,3 g (93%) del producto final, clorhidrato de ácido (2-metilimidazo[2,1 -b][1 ,3]tiazol-6-il)acético). EM(ES+) 197,1 (M+H)+. RMN-1H (CD3OD): 5 2,48 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 7,81 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H).
Preparación de ácido 2-(2-metilimidazo[2,1-blH .3.4ltiadiazol-6-¡Dacético (SM-1 ae): (SM-1 ae) A una solución de éster etílico de ácido 3-oxo-butírico (10,0 g, 78 mmol) en 100 mi de cloroformo se añadió, gota a gota, bromo (2,02 mi, 78 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas sin tapar el matraz (la agitación prolongada a temperatura ambiente en un sistema abierto con flujo de oxígeno facilitó la migración de bromo de C-2 a C-4). La mezcla de reacción se repartió entre cloroformo y agua y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La solución orgánica se concentró para proporcionar éster etílico de ácido 4-bromo-3-oxo-butírico (12,5 g, 45%). El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin posterior purificación.
Una mezcla de 5-metil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilamina (300 mg, 2,6 mmol), éster etílico de ácido 4-bromo-3-oxo-butírico (908 mg, 2,6 mmol) y 5 mi de MeOH se combinó en un tubo sellado y se calentó hasta 80°C durante 3 horas. La reacción se enfrió y el MeOH se eliminó a vacio. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 acuoso saturado (2x). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía Combiflash (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) usando 0-100% de EtOAC/heptanos. Se obtuvieron tanto el producto deseado y éster metílico de ácido (2-metil-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-6-il)-acético (formado mediante transesterificación con el disolvente MeOH) con una masa total de 333 mg (54%). La mezcla bruta se usó en la siguiente etapa directamente.
Al éster etílico/éster metílico de ácido (2-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4])tiadiazol-6-il)-acético (600 mg, 2,84 mmol) en 5 mi de MeOH se añadió NaOH acuoso (3M, 2,8 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se añadió una resina de intercambio iónico Amberlyst 15 (húmeda) (Aldrich) hasta que el pH alcanzó el valor de 5. La resina se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (300 mg, 56%) SM-1ae, que no requirió purificación adicional. EM (ES+) 198.1 (M+H)+ RMN de 1H (DMSO-d6) d 2,66 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 7,86 (s, 1 H), 12,31 (s a, 1H).
Preparación alternativa de ácido 2-(2-metilimidazo[2,1-blf 1 ,3.4ltiadiazol-6-il)acético (SM-1 ae): (SM-1ae) Una mezcla de 5-metil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilamina (10 g, 86,8 mmol), éster etílico de ácido 4-cloro-3-oxo-butírico (42,9 g, 261 mmol) y 50 mi de EtOH se combinó en un tubo sellado y se calentó hasta 90°C durante la noche. La reacción se enfrió y se eliminó el EtOH al vacio. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 acuoso saturado (2x). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía Combiflash (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) usando 0-100% de EtOAC/heptanos para dar 4,1 g de éster etílico de ácido (2-metil-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-6-il-acético.
Al éster etílico de ácido (2-metil-imidazo[2,1-b][1 ,3,4])t¡adiazol-6-il)-acético (4,0 g, 17,76 mmol) en 30 mi de EtOH se añadió NaOH acuoso (1 M, 19,5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora o hasta que la CLEM mostró consumo completo del material de partida. A la mezcla se añadió una resina de intercambio iónico Amberlyst 15 (húmeda) (Aldrich) hasta que el pH alcanzó el valor de 5. La resina se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró para obtener 1 ,7 g (50%) del compuesto del título (SM-1 ae). Se realizó purificación adicional mediante trituración con agua y éster etílico para obtener un sólido blanco. EM (ES+) 198.1 (M+H)+ RMN de 1H (DMSO-d6) d 22,66 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 7,86 (s, 1 H), 12,31 (s a, 1 H).
Preparación de ácido pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilacético (SM-1af): El compuesto anterior (SM-1af) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Stefan Lober, S.¡ Hübner, H.; Gmeiner B.; Biorg. Med. Chern. Lett. 12(17), 2377 (2002).
Preparación de ácido (4-ciclopropilfenil)acético (SM-1aq): A una solución de (4-yodofenil)acetato de metilo (1 ,5 g, 5,4 mmol), ácido ciclopropilborónico (607 mg, 7,06 mmol), fosfato potásico (4,04 g, 29,7 mmol) y triciclohexilfosfina (152 mg, 10%mol) en 35 mi de tolueno en nitrógeno se añadió agua (1 ,25 mi) y acetato de paladio (61 mg, 5 %mol). La mezcla se calentó hasta 100°C durante 10 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se añadió agua y acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de una lámina de Celite® para eliminar el material insoluble. Se separaron las capas y la capa acuosa se lavó 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La eliminación del disolvente dio 1 ,5 g de una pasta amarillo oscuro que se purificó mediante cromatografía en sílice en una columna ISCO (Teledyne Corp., Thousand Oaks, CA) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/heptanos de 0/100 a 30/70 para dar (4-ciclopropilfenil)acetato de metilo en forma de un semisólido amarillo (718 mg, 69%).
El (4-ciclopropilfenil)acetato de metilo (710 mg, 3,73 mmol) se disolvió en 5 mi de THF, 5 mi de MeOH y NaOH acuoso 1 N (7,46 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 45°C durante la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente la reacción se concentró al vació y el residuo se diluyó con agua (50 mi). El material acuoso se acidificó con HCI 1 N hasta un pH ~ 3. Se formó un precipitado marrón claro que se recogió mediante filtración y se secó en un horno de vacio durante 3 días, para dar ácido (4-ciclopropilfenil)acético (SM1-ag, 395 mg, 60%). EM(ES-) 175,2 (M-H). RMN 1H (DMSO-d6) d 0,57-0,61 (m, 2H), 0,86-0,91 (m, 2H), 1 ,81-1 ,88 (m, 1 H), 3,45 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 12,20 (s a, 1 H).
Preparación de ácido 2-(2-ciano-4-metoxifenil)acético (SM-1 ah): A una solución de ácido (2-bromo-4-metoxi-fenil)acético (1 ,07 g, 4,37 mmol) en 25 mi de MeOH se añadieron dos gotas de H2S04 concentrado y la reacción se calentó hasta reflujo. Después de 18 horas se eliminó el disolvente al vacío, para dar 920 mg de éster metílico de ácido (2-bromo-4-metoxi-fenil)-acético. Este material se usó directamente sin más purificación en la etapa siguiente.
A un vial para microondas se añadió éster metílico de ácido (2-bromo-4-metoxi-fenil)acético (200 mg, 0,77 mmol), cianuro de cobre (I) (138 mg, 1 ,54 mmol), una barra de agitación y 1 mi de N-metilpirrolidinona. El vial se tapó y se calentó a 170°C durante 15 minutos en un reactor de microondas. La solución oscura resultante se purificó directamente en una columna ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) de 12 g usando un gradiente de 0-20% de MeOH en diclorometano. El producto deseado eluyó en 100% de diclorometano, para dar 120 mg (76%) de éster metílico de ácido (2-ciano-4-metoxi-fenil)-acétíco en forma de un aceite naranja.
El éster metílico de ácido (2-ciano-4-metoxi-fenil)acético (120 mg, 0,585 mmol) se disolvió en 10 mi de THF y 2 mi de agua y se añadió LiOH monohidrato (101 mg, 2,34 mmol). La mezcla se calentó hasta a 55°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en 30 mi de agua y se ajustó a un pH -14 con NaOH acuoso 1 N. La capa acuosa se lavó con 50 mi de acetato de etilo. El extracto orgánico se desechó y la fase acuosa se trató con HCI 1 N (ac.) hasta un pH ~ 2-3. La solución acuosa se lavó con 75 mi de acetato de etilo y la solución orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para dar 86 mg (77%) del compuesto del titulo (SM-1ah) en forma de un sólido amarillo. EM (ES+) 192,2 (M+H)+.RMN de H (CDCI3) 3,81 (s, 3 H), 3,84 (s, 2 H), 7,09 (dd, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 10,22 (s a, 1 H).
Preparación de ácido (2-acetilamino-4-metoxi-fenil)acético (SM- A una suspensión de 959 mg de NaH (60%, 24,0 mmol) en 10 mi de DMF gota a gota se añadió cianoacetato de etilo (2,56 mi, 24,0 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió CsF (61 mg, 0,4 mmol) y una solución de 4-cloro-3-nitro-anisol (1 ,5 g, 8,0 mmol) en 2 mi de DMF y la mezcla se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se inactivo mediante la adición de 5 mi de agua. Se alació HCI 1 N acuoso (5 mi) para ajustar el pH a 3-4 y la mezcla se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2S04 y se secó al vacío. El producto bruto se purificó en una columna de sílice Biotage (Biotage Inc.) 50 g, eluyendo con 0-40% de EtOAC en heptano durante 40 minutos para proporcionar 1 ,83 g (87%) de éster etílico de ácido ciano-(4-metoxi-2-nitro-fenil)acético.
Al éster etílico de ácido ciano-(4-metoxi-2-nitro-fenil)acético (945 mg, 3,58 mmol) se añadieron 30 mi de una solución saturada de carbonato sódico acuoso. La mezcla se agitó durante la noche a 55°C. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó en una columna de sílice Biotage (Biotage Inc.) 10 g, eluyendo con 0-40% de EtOAC en heptanos para proporcionar 258 mg (37%) de (4-metoxi-2-nitro-fenil)-acetonitrilo.
A una suspensión de (4-metoxi-2-nitro-fenil)-acetonitrilo (258 mg, 1 ,34 mmol) en 3 mi de agua se añadieron 2 mi de ácido sulfúrico concentrado. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se trató con hielo, lo que tuvo como resultado la precipitación de sólidos marrones. Tras la filtración se obtuvieron 149 mg de ácido (4-metoxi-2-nitro-fen¡l)acético en forma de un sólido marrón. El ácido se disolvió en metanol (2 mi) y se añadió cloruro de tionilo (0,15 mi, 2,05 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y se concentró al vacio. El residuo se repartió entre 50 mi y de acetato de etilo y 10 mi de NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar 154 mg (97%) de éster metílico de ácido (4-metoxi-2-nitro-fenil)acético.
A una suspensión de éster metílico de ácido (4-metox¡-2-nitro-fenil)-acético (154 mg, 0,68 mmol) en 3 mi de ácido acético se añadió anhídrido acético (3,0 mi, 30,0 mmol) y cinc (nanopolvo, 220 mg, 3,36 mmol) en porciones durante 5 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se mantuvo durante 30 minutos a 0°C y 1 ,5 hora a temperatura ambiente. Se añadió polvo de cinc adicional (110 mg, 1 ,68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Tras la filtración, la mezcla se repartió entre 50 mi y de acetato de etilo y 10 mi de NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04 y se concentró al vacio. El producto bruto se purificó en una columna de sílice Biotage (Biotage Inc.) 10 g, se eluyó con 0-40% de EtOAC en heptanos para proporcionar 49 mg (68%) de éster metílico de ácido (2-acetilamino-4-metoxi- 2-nitro-fenil)-acético. RMN de 1H (CDCI3) d 2,23 (s, 3 H), 3,57 (s, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 6,66 (dd, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H).
A una solución de éster metílico de ácido (2-acetilamino-4- metoxi-fenil)-acético (49 mg, 0,21 mmol) en 1 ,5 mi de metanol se añadió NaOH acuoso 1 N (1 ,5 mi, 1 ,5 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y el pH se ajustó a ~ 4 mediante la adición de la resina de intercambio iónico Amberlyst 15. Tras la filtración, el filtrado se concentró, para dar 46 mg (100%) de ácido 2-acetilamino-4-metoxi-fenil)acético, que se usó sin purificación adicional.
Preparación de ácido 2-(2.3-dihidro-[1 ,4ir2.3-b1piridin-6-il)acético (SM-1ai): A una mezcla de 6-metilpiridin-3-ol (235 g, 2,75 mol) y agua (5,28 I) a 0°C se añadió Na2C03 (440 g, 5,5 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la reacción se añadió una solución de l2 (760 g, 3,85 mol) y Kl (760 g, 5,83 mol) en agua (5,28 I) durante un periodo de 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para dar 2-yodo-6-metilpiridin-3-ol (390 g, 77,0%) en forma de un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional.
A una mezcla agitada de 2-yodo-6-metilpiridin-3-ol (530 g, 2,25 mol), Cs2C03 (876 g, 2,7 mol) y DMF (2,5 I) se añadió 2-bromo-etanol (560 g, 4,51 mol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 90°C durante la noche. La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se diluyó con agua (2 I) y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 350 mi). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (2 x 150 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron para dar 2-(2-yodo-6-metilpiridin-3-iloxi)etanol (630 mg) en forma de un sólido marrón que se usó directamente en la siguiente etapa sin posterior purificación.
A una solución agitada de 2-(2-yodo-6-metilpiridin-3-iloxi)etanol (350 g, 1 ,25 mol), en DMF anhidro (3,5 I) se añadió NaH (60 g, 1 ,5 mol), Cu (33,7 g, 0,53 mol) y CuSO, (100 g, 0,63 mol) a 0°C. Tras la adición, la mezcla se agitó a 100°C durante la noche. Después de enfriar , el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con agua (1 ,5 I). La solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 350 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice EtOAc/éter de petróleo, 1 :20) para dar 6-metil-2,3-dihídro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina (30,0 g, 16%) en forma de un aceite amarillo.
A una solución a 0°C de 6-metil-2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-bjpiridina (19 g, 0,12 mol) en CH2CI2 anhidro (250 mi) se añadió m-CPBA (32 g, 0,15 mol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice EtOAc/éter de petróleo, 1 :1 ) para dar 5-óxido de 6-metil-2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina (15,0 g, 72%) en forma de un sólido blanco.
Una solución de 5-óxido de 6-metil-2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina (60 g, 0,36 mol) en Ac2O (500 mi) se agitó a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío para dar acetato de (2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)metilo (75 g, 99%) en forma de un aceite oscuro, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
A una solución agitada de acetato de (2,3-dihidro-[1 ,4]dioxíno[2,3-b]piridin-6-il)metilo (75,0 g, 0,36 mmol) en MeOH (500 mi) se añadió NaOH acuoso (2M, 350 mi, 0,72 mol), gota a gota a 0°C. Tras la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con agua (250 mi).
La solución acuosa se lavó con CH2CI2 (2 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mi), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar (2,3-díhidro-[1 ,4]dioxino[2,3- b]p¡ridin-6-il)metanol (48,0 g, 80%) en forma de un sólido gris. El material en bruto se usó en la siguiente etapa directamente.
A una solución agitada de (2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina-6-il)metanol (24 g, 0,14 mol) en CH2CI2 anhidro (500 mi) se añadió Mn02 activado (25,0 g, 0,28 mol) a 0°C en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y del mismo modo se añadió otro lote de MnO2 activado (25,0 g, 0,28 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de una lámina de Celite® y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice EtOAc/éter de petróleo, 1 :15 a 1 :10) para dar 2,3-dihídro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina-6-carbaldehído (16,0 g, 67%) en forma de un sólido amarillo. EM (ES+) 166,2 (M+H)+ RMN de 1H d (CDCI3) 4,40 (s, 2 H), 4,91 (s, 2H), 7,37 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 9,65 (s, 1 H).
A una solución a 0°C de 1 ,3-ditian-2-ilfosfonato de dietilo (12,0 g, 46,8 mmol, preparado como se ha descrito en Saito, T. y col., J. Am. Chem. Soc. 1998 120 (45) 11633-1 1644) en THF (300 mi) se añadió gota a gota n-BuLi (20,0 mi, 49,9 mmol, 2,5M en hexanos). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y se enfrió hasta -78°C. A la solución de fosfonato se añadió, gota a gota, una solución de 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina-6-carbaldehído (5,15 g, 31 ,2 mmol) en THF (50 mi). Lentamente, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió NH4CI saturado y la solución acuosa se lavó con EtOAc. La solución orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para proporcionar el ditioacetal ceteno en bruto. A una solución del ceteno en bruto en MeOH (400 mi) se añadió nitrato de plata (17,2, 101 mmol). La reacción se calentó hasta 60°C durante la noche. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. La torta del filtro se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró para dar 2-(2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)acetato de metilo (5,50 g), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
A 2-(2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina-6-il)acetato de metilo (5,50 g, 25,1 mmol) en metanol (100 mi) se añadió NaOH 1 N acuoso (50,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua (200 mi). La solución acuosa se lavó con 2-metil-THF (2 x 200 mi). La capa acuosa se ajustó a un pH ~ 5 y se concentró. Los sólidos resultantes se suspendieron en cloroformo (200 mi) y la mezcla se calentó hasta reflujo con agitación. La mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos y se filtró mientras estaba caliente. El filtrado resultante se concentró al vacío para dar ácido 2-(2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina-6-il)acético (SM-1 aj, 2,5 g, 57%). EM (ES+) 196,2 RMN 1H (CDCI3) d 3,23 (s, 2H), 4, 14 (s, 2 H), 4,30 (s, 2H), 6,77 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H).
Preparación de clorhidrato de ácido (4,5,6.7-tetrahidro-pirazolofl ,5-alpiridin-2-il)acético (SM-1ak): El 2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirazolo[1 ,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo (42,0 mg, 0,17 mmol), preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Stefan Lóber, S.; Hübner, H.; Gmeiner S.; Biorg. Med. Chern. Lett. 12(17), 2377 (2002), se disolvió en MeOH (5 mi) y se hidrogenó en un aparato de hidrogenacion H-Cube® con 10% de Pd/C a 40°C durante 1 hora. La solución de metanol se eliminó al vacío para dar 2-(2-metoxi-2-oxoetil)-4, 5,6,7-tetrahidropirazolo-[1 ,5-a]piridin-3-carboxilato (39 mg, 91%), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
El 2-(2-metoxi-2-oxoetil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[1 ,5-a]piridin-3-carboxilato en bruto (39 mg, 0,16 mmol) se suspendió en HCI concentrado (5 mi) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y concentró al vacío para dar el compuesto del título (30 mg, 88%). El material se usó directamente sin purificación adicional. EM(ES+) 181 ,2 (M+H)+. Tiempo de retención: 1 ,26 min XBridge C18 4,6x50 mm 5um, 5-100% acetonitrilo:agua (0, 1 % de ácido fórmico).
Preparación de 2,7-diazaspiro[3,51nonano-7-carboxilato de bencilo (SM-2a.
Los compuestos 2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de tere-butilo (21 ,0 g, 92,8 mmol) y trietilamina (20 mi, 186 mmol) se disolvieron en diclorometano (200 mi). La reacción se enfrió hasta 0°C y, gota a gota, se añadió una solución de 2,5-dioxopirrolidin-1-il-carbonato de bencilo (23,1 g, 92,8 mmol) en diclorometano (25 mi). Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (100 mi), se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso al 10%, (100 mi), agua (100 mi) y salmuera (100 mi). La solución orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 2-ferc-but¡l-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2,7-dicarboxilato de 7-bencilo (33,5 g, 100%) en forma de un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin posterior purificación.
El 2-terc-butil-2,7-d¡azaspiro[3.5]nonano-2,7-d¡carboxilato de 7-bencilo (33,4 g, 92,8%) se disolvió en una solución de TFA (50 mi) y diclorometano (200 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró al vacio y el residuo se neutralizó con Na2C03 acuoso saturado (100 mi). La solución acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi) se secaron (Na2S0 ) y se concentraron para dar un aceite amarillo, que tras la co-evaporación con diclorometano proporcionó 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo (SM-2a) en forma de un sólido blanco. (17,6 g, 73%) EM (ES+) 261 ,4 (M + H)+. RMN de H (CDCI3) d 1 ,67 -1 ,89 (m, 4 H), 2,86 -3,18 (m, 2 H), 3,40 -3,64 (m, 7 H), 5,12 (s, 2 H), 7,30 -7,39 (m, 5 H).
Preparación de 4-(clorometil)-4-formilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (SM-3a): A una solución de diisopropilamina (22,6 mi, 159 mmol) en THF anhidro (140 mi) en un matraz de fondo redondo secado en horno se añadió gota a gota n-BuLi (65,4 mi, 163 mmol. 2.50M en hexanos) a 0°C. La solución se agitó durante 45 minutos y gota a gota se añadió 4-metil-piperidina-1 ,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (20 g, 80 mmol) en THF (60 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Gota a gota se añadió cloroyodometano (17,9 mi, 239 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se inactivo con 250 mi de NaHCO3 acuoso saturado seguido por extracción con acetato de etilo (3 x 250 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (Salmuera, 250 mi), se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en sílice usando un sistema de purificación Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) para dar 4-metil-4-(clorometil)piperidin-1 ,4-dicarboxilato de 1 -/ere-butilo (12 g, 52%). RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,43 (s, 9H), 2,10-2,17 (m, 4H), 2,97 (br s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,83 (br s, 2H).
Una solución de 4-metil-4-(clorometil)piperidina-1 ,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (11 ,7 g, 40,2 mmol) en THF anhidro (100 mi) se enfrió hasta 0°C. Lentamente (15-20 minutos) se añadió hidruro de aluminio-litio (1N, en THF, 44,3 mi, 44,3 mmol) y la solución se agitó a 0°C durante 25 minutos. La mezcla se inactivo mediante la adición de agua (1 ,8 mi) gota a gota con grandes precauciones. Gota a gota se añadió NaOH 1 N acuoso (1 ,8 mi) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento, los sólidos se filtraron y la torta se lavó con Et20 (2 x 100 mi). El filtrado se lavó con agua (2 x 100 mi), salmuera (100 mi), se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida para dar 4-(clorometil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de /ere-butilo (9,96 g, 93,8%) en forma de un sólido. RMN de 1H (CDCI3) d 1,43 (s, 9H), 1 ,48-1 ,55 (m, 4H), 3,36-3,41 (m, 4H), 3,57 (s, 2 H), 3,59 (s a, 2H).
A una solución a -78°C de cloruro de oxalilo (5,1 mi, 57 mmol) en diclorometano (100 mi) en un matraz de fondo redondo secado en horno se añadió dimetilsulfóxido (8,2 mi, 114 mmol) en diclorometano (17 mi). La mezcla se agitó durante 2 minutos y durante 10 minutos se añadió 4- (clorometil)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (13,7 g, 52 mmol) en diclorometano (50 mi). La solución se agitó durante 15 minutos a -78°C y se añadió trietilamina (36 mi, 260 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos y se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y se inactivo con NaHC03 (200 mi). La solución acuosa se lavó con Et20 (2 x 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del titulo (SM-3a) en forma de un aceite amarillo que se solidificó tras reposo en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente (13,7 g, 99%). RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,43 (s, 9H), 1 ,48-1 ,60 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,69-3,79 (m,2H), 9,55 (s, 1 H).
Preparación de 7-[(4-metoxifenil)acetil1-2,7-diazaspiro[3.51nonano-2-carboxilato de tere-butilo (1-1 a): A una solución de ácido p-metoxifenilacético (1 ,26 g, 7,61 mmol y 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de /ere-butilo (2,00 g, 7,61 mmol) en diclorometano (25 mi) se añadió trietilamina (2,12 mi, 15,2 mmol) y HATU (3,47 g, 9, 12 mmol). La reacción se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se repartió entre didorometano y bicarbonato sódico saturado y la fase acuosa se lavó con didorometano (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre MgS04 anhidro. La filtración y la eliminación del disolvente dieron el producto en bruto en forma de una pasta marrón que se purificó mediante cromatografía en sílice en un sistema de purificación Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE), gradiente 100/0 a 50/50 de heptanos/acetato de etilo. El producto final (l-1a) se obtuvo en forma de un aceite transparente que solidificó tras reposo a temperatura ambiente (2,75 g, 96%). EM (ES+) 375,4 (M+H)+. RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,41 (s, 9H), 1 ,50 (t a, 2H), 1 ,65 (t a, 2H), 3,32 (t a, 2H), 3,52 (t a, 2H), 3,57 -3,64 (m, 6H), 3,77 (s, 3H), 6,83 (d, 2H), 7,12 (d, 2H).
Preparación de 7-[(4-metoxifenil)acetill-2,7-diazaspiro[3.51nonano clorhidrato (1-1 b): A una solución de 7-[(4-metoxifenil)Acetil-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tere-butilo (2,75 g, 11 ,2 mmol) en 15 mi de dioxano anhidro se añadió HCI 4N en dioxano (3,8 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió metanol (3 mi) para disolver los sólidos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La reacción se concentró hasta sequedad y se secó en alto vacío durante la noche para proporcionar el producto en forma de una espuma de color amarillo claro (2,31 g). EM(ES+) 275,4 (M+H)+. RMN de H (D3O) d 1 ,58 (t, 2H), 1 ,75 (t, 2H), 3,39 (t, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,72 -3,82 (m, 4H), 6,86 (d, 2H), 7,08 (d, 2H).
Preparación de 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetill-2.7-diazaspiro[3.51nonano-2-carboxilato de tere-butilo (2-1 a): En un matraz de fondo redondo secado en horno se suspendió clorhidrato de 2-7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tere-butilo ( 1 ,89 g, 7,18 mmol) en diclorometano anhidro (50 mi). Se añadieron trietilamina (2 mi, 14,4 mmol), seguida por ácido 5-metoxipiridin-2-il)acético (SM-1 aa, 1 ,2 g, 7,18 mmol). Se añadió HATU (3,28 g, 8,62 mmol) y la solución amarillo claro brillante resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se lavó consecutivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera, y se secó sobre MgS04 anhidro. La filtración y la eliminación del disolvente dieron el material en bruto en forma de un aceite marronáceo (4,8 g). El producto final se purificó mediante cromatografía en sílice usando un sistema Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) para dar el compuesto del título (2-1 a) en forma de una espuma de color amarillo claro (2,57 g, 96%). EM (ES+) 376,4 (M+H+). RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,42 (s, 9H), 1 ,57-1 ,61 (m, 2H), 1 ,65-1 ,69 (m, 2H), 3,47-3,54 (m, 4H), 3,58-3,64 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 7,15-7,18 (m, 1 H), 7,23-7,26 (m, 1 H), 8,18 (d, 1 H).
Preparación de 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetiN-2.7-diazaspiro[3.51nonano diclorhidrato (2-1 b): A una solución de 7-[(5-metoxipiridin-2-¡l)acetil-2,7-díazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo (2-1 a, 2,57 g, 6,85 mmol) en dioxano (5 mi) se añadió HCI 4N en dioxano (1 ,72 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se calentó a 45°C durante la noche. La mezcla de color amarillo claro se concentró para dar una espuma pegajosa de color amarillo claro. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se evaporó hasta sequedad (3 x) para dar el compuesto del título (2-1 b, 1 ,86 g, 78%) EM (ES+) 176,4 (M+H)+. RMN de 1 H (CD3OD) d 2,17 -2,42 (m, 2 H), 2,48 (d, 2 H), 3,94 -4,13 (m, 4 H), 4,40 (d, 4 H), 4,51 (s, 3 H), 4,74 (s, 2 H), 8,34 (d, 1 H), 8,61 -8,64 (m, 1 H), 8,99-9,01 (m,1 H).
Preparación de 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acet¡n-2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-¡nden-1-¡n-2,7-diazaspiro[3.51nonano (2-1c): 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato (2-1b, 1 ,8 g, 5,2 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)indan-1 -ona (SM-1 a, 2,0 G, 7,75 mmol) se disolvieron en dicloroetano anhidro (50 mi). A la solución se añadió trietilamina (2,88 mi, 20,6 mmol), seguido por isopropóxido de titanio (IV) (3,06 mi, 2,09 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,38 g, 20,7 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de 20 mi de bicarbonato sódico saturado. La solución acuosa se lavó con 100 mi de diclorometano y la solución orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. La eliminación del disolvente al vacio dio filtración y el producto en bruto (4,0 g) en forma de una espuma marrón. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en sílice en un sistema Analogix (Analogíx Inc., Burlington, Wl), eluyendo con 1-10% de MeOH en CH2CI2, para dar el compuesto del título (2-1c) en forma de una pasta marrón (1 ,1 g, 41 %). EM (ES+) 518,6 (M+H)+. RMN de 1 H (CDCI3) d 1 ,27 (s, 12H), 1,50-1 ,65 (m, 4H), 1 ,76-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,99-2,10 (m, 1 H), 2,64-2,76 (m, 1 H), 2,90-2,98 (m, 1 H), 3,00-3,13 (m, 4H), 3,42 (d, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,85 (s, 1 H), 7,08-7,12 (m, 1 H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 1 H), 7,63 (s, 1H), 8, 14-8,16 (m, 1 H).
Preparación de 2-(-(1 R)-5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2.7-d¡azaspiro[3.5lnonano-7-carboxilato de tere-butilo (3-1 a) Procedimiento A: En un matraz seco de 1 I se combinó 2,7-d¡azaspiro[3,5]nonano- 7-carboxilato de tere-butilo (6,53 g, 30,9 mmol) y 5-bromoindanona (7,00 g, 30,9 mmol) en 200 mi de dicloroetano. Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (18,3 mi, 31 ,8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (26,2 g, 123,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La reacción se inactivo con 400 mi de bicarbonato sódico saturado y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se pasó a través de un Celite® de capa fina, lo que dio como resultado una mezcla bifásica transparente. Se separaron las dos capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 17 g de un producto puro en forma de un aceite marrón. Este material se purificó mediante cromatografía Analogix (Analogix, Inc., Bulington, Wl), cromatografía eluyendo con 100:0? 85:15 de diclorometano/metanol durante 30 minutos para dar el producto deseado (9,82 g, 76%) en forma de una espuma marrón. Los enantiómeros se separaron a través de HPLC preparativa quiral (Columna Chiralcel OJ-H, 250 mm x ,6 mm, caudal 2,5 ml/min. C02/MeOH (80/201 ) de fase móvil con 0,1 % de isopropilamina) para dar el producto deseado (3-1a, 4,6 g, 36%). EM(ES+) 422,3 (M+H)+. RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,44 (s, 9H), 1 ,67 (dd, 4H), 1 ,84-1 ,93 (m, 1 H), 2,07-2,16 (m, 1 H), 2,72-2,81 (m,1 H), 2,95-3,15 (m, 5H), 3,31 (dd, 4H), 3,85 (s a, 1 H), 7,12 (d, 1H), 7,28 (s a, 1 H), 7,35 (s a, 1H).
Preparación de 2-f(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ill-1 ,7-diazaspiro[3.5lnonano-7-carboxilato de tere-butilo (3-1 a) Procedimiento B: (3-1 a) A una solución de (1 R)-5-bromoindan-1-amina (SM-1 , 1835 g, 8,66 mol) en metanol anhidro (24 I) se añadió 4-(clorometil)-4-formilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (SM-3a, 2310 g, 8,83 mol). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Mediante bombeo con una jeringuilla durante 2 horas se añadió cianoborohidruro sódico (1000 g, 15,9 mol) en THF (15 mi). La mezcla se agitó a 60°C durante 24 horas en nitrógeno con ventilación en un baño de lejía. La reacción se enfrió hasta 20°C y se transfirió mediante una cánula a un vaso que contenía 24 I de hidróxido sódico 2,5M y 30 I de DCM. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 X 5 I). La capa acuosa se trató para destruir el cianoborohidruro sódico residual. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se suspendió en MTBE (7 I) mediante agitación a 40°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se filtró y se lavó con MTBE (2 X 500 mi) y se secó en horno de vacío a 50°C para dar el producto del título en forma de cristales blancos (3657 g, 90%). EM (ES+) 422,3 (M + H)+. RMN 1H (CDCI3) d 1 ,44 (s, 9H), 1 ,67 (dd, 4H), 1 ,84-1 ,93 (m, 1 H), 2,07-2, 16 (m, 1 H), 2,72-2,81 (m,1 H), 2,95-3,15 (m, 5H), 3,31 (dd, 4H), 3,85 (s a, 1 H), 7,12 (d, 1H), 7,28 (s a, 1 H), 7,35 (s a, 1 H). [a]D20= +39,6 grados (c= 1 ,06 mg/ml, MeOH).
Preparación de 2-í(1 R)-5-(5-etilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-¡nden-1-il1-2,7-diazaspiro[3.5lnonano-7-carboxilato de tere-butilo (3-1 b): En un matraz de fondo redondo secado en horno se añadió (R)-terc-butil-2-(5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (3-1a, 600 mg, 1 ,42 mmol), bispinacolatodiboro (398 mg, 1 ,71 mmol), 559 mg de acetato potásico (559 mg, 5,70 mmol) y dioxano anhidro (20 mi). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno (3x). Se añadió Pd(dppf)CI2 (58,0 mg, 0,07 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno(3x). La reacción se calentó en nitrógeno a 1 10°C durante 4 horas, momento en el que la CLEM mostró conversión en el intermedio boronato deseado. A la mezcla de reacción se añadieron catalizador de Pd(dppf)Cl2 (58,0 mg, 0,07 mmol), 2-cloro-5-etilpirimidina (224 mg, 1 ,57 mmol) y solución de K2CO3 acuoso (desoxigenada con nitrógeno durante 15 minutos antes de la adición, 2M, 5,0 mi). La reacción se purgó con nitrógeno (3x) y se calentó durante 6 horas a 1 10°C. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el dioxano se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre 100 mi de acetato de etilo y 100 mi de solución de NaOH. La capa orgánica se lavó con 100 mi de salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un aceite marrón oscuro. El producto en bruto se purificó en una columna de sílice Analogix (Analogix, Inc., Bulington, Wl), 8 g, eluyendo con 0:10% de MeOH en CH2CI2 durante 20 minutos, para dar 583 mg (92%) del producto deseado (3-1 b) en forma de una espuma marrón. EM (ES+) 449,5 (M+H)+.RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,23 (t, 3 H), 1 ,40 (s, 9 H), 1 ,56 -1 ,67 (m, 4 H), 1 ,83 -1 ,91 (m, 1 H), 2,07 -2,16 (m, 1 H), 2,59 (c, 2 H), 2,76 -2,85 (m, 1 H), 2,99 -3,13 (m, 5 H), 3,24 -3,31 (m,4 H), 3,91 (dd, 1 H), 7,27 -7,34 (m, 1 25 H), 8,17 -8,23 (m, 2 H), 8,56 (s, 2 H).
Preparación de 2-f( 1 R)-5-(5-etilpirimídin-2-íl-2.3-dihidro-1 H-inden-1-ill-2,7-diazaspiro[3.51nonano diclorhidrato (3-1 c): En un matraz cargado con 2-[(1 R)-5-(5-etilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de tere-butilo (3-1b, 583 mg, 1 ,39 mmol) se añadieron 8,0 mi de HCI 4N en dioxano a temperatura ambiente. Inmediatamente después de la adición se formó un precipitado amarillo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió metanol anhidro (4 mi) para solubilizar la reacción. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente y el exceso de HCI se eliminaron y se secaron al vacío, para dar 630 mg (100%) de un sólido amarillo claro (3-1 c). El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin posterior purificación. EM (ES+) 349,4 (M+H)+. RMN de H (CD3OD) d 1 ,40 (t, 3H), 2,21-2,28 (m, 5 H) 2,61 (s a, 1 H) 2,93 (c, 2 H) 3,16-3,34 (m, 4 H), 3,38 -3,51 (m,1 H), 4,12-4,29 (m, 4 H) 4,52-4,56 (m, 1 H) 5,08-5,12 (m, 1 H) 7,89-7,93 (m, 1 H) 8,29-8,33 (m, 2 H), 9,15-9,19 (m, 2 H).
Preparación de 2-f(1 R)-5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden- -??- 2,7-diazaspiro[3.51nonano-7-carboxilato de tere-butilo (3-1 d): En un matraz de fondo redondo secado en horno se añadió 2-[(1 R)-5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de rere-butilo (3-1 a, 267 mg, 0,63 mmol), dioxano anhidro (9 mi), bis(pinacolato)diboro (177 mg, 0,69 mmol) y acetato potásico (249 mg, 2,53 mmol). La mezcla se resultante se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió Pd(dppf)CI2 (15 mg, 0,02 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 15 minutos adicionales. La reacción se calentó en nitrógeno a 1 10°C durante 5 horas. Una vez consumido el material de partida (controlado mediante TLC), la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron 2-cloro-pirimidina(71 ,0 mg, 0,63 mmol), Pd(dppf)CI2 (15 mg, 0,02 mmol) y solución de K2C03 acuoso (2M, 2,25 mi, desoxigenada con nitrógeno durante 15 minutos antes de la adición). La reacción se purgó con nitrógeno (3x) y se calentó en nitrógeno durante 20 horas a 1 0°C. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice, eluyendo con metanol. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de solución de NaOH 1N. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 50 mi de salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un semisólido negro. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando un sistema de purificación Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) eluyendo con 0-10% de MeOH en CH2CI2 para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma negra (208 mg, 78%). EM (ES+) 421 ,2 (M+H)+. RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,39 (s, 9 H), 1 ,59 -1 ,69 (m, 4 H), 1 ,75 -1 ,94 (m, 1 H), 2,12 (de, 1 H), 2,76 (m,1 H), 2,95 -3,18 (m, 5 H), 3,19 -3,36 (m, 4 H), 3.92 (dd, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 8,18 -8,26 (m, 2 H), 8,71 (d, 2 H). .
Preparación de 2-í(1S)-5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ill-2,7-diazaspirof3.51nonano di-clorhidrato (3-1e): En un matraz de fondo redondo que contenía 2-[(1 R)-5-pirimidin 2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (3-1d, 177 mg, 0,42 mmol) se añadieron 5 mi de HCI 4N en dioxano. La mezcal se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se añadieron 2 mi para solubilizar la reacción. Después de agitar una hora adicional, se eliminaron los volátiles a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (190 mg, 100%). EM (APCI) 321 ,4 (M+H)+. RMN de 1H (CD3OD) d 2,14-2,22 (m, 5 H), 2,58 (s a, 1 H), 3,11 (d, 1 H), 3,19-3,23 (m, 5 H), 4,12 (d, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 4,45 -4,47 (m, 1 H), 5,07 -5,08 (m, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,74 (s, 10 1 H), 8,34 -8,40 (m, 2 H), 8,94 (d, 2 H).
Preparación de éster terc-butilico de ácido 2-[(R)-5-(6- metilpirimidin-4-il)indan-1-in-2,7-diazaspiro[3.51nonano-7-carboxilico (3-1f): En un matraz de 50 mi cargado con 2-(5-bromo-2,3-dihidro-1 H- inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de (R)-terc-butilo (3-1a, 4,0 g, 9,49 mmol), se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,17 g, 0,24 mmol), acetato potásico (3,73 g, 37,97 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,65 g, 10,44 mmol) seguido por desgasificación mediante vacío, después retrollenado con nitrógeno 5 veces. A la mezcla se añadió tolueno desoxigenado (40 mi) (corriente de nitrógeno durante 30 minutos antes de la adición) y la reacción se calentó a 100°C durante 1 ,5 horas. La reacción se monitorizó para comprobar su finalización mediante HPLC. Tras la formación del éster borónico intermedio, la reacción se enfrió hasta 40° C y se cargó con una solución desgasificada de hidróxido sódico 4M (1 1 ,87 mi, 47,46 mmol), seguido por la adición de 4-cloro-6-metilpirimidina (1 ,53 g, 1 1 ,87 mmol). La mezcla resultante se calentó después hasta 90°C durante 5 horas en nitrógeno. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se cargó con agua (25 mi). Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se filtró para eliminar los sólidos negros. La capa orgánica se extrajo hasta una solución acuosa que contiene 1 ,5 equivalentes de HCI (40 mi). Se retiró la capa orgánica y la solución resultante se trató con (4 g) de gel de sílice ISOLUTE® Ultra Puré Si-Thiol durante 1 ,5 horas y se filtró. La solución acuosa se ajustó hasta un pH 7,8 con NaOH 4N y se extrajo con tolueno (40 mi). La capa de tolueno se concentró hasta aproximadamente 15 mi al vacio a 45°C y lentamente se añadió heptano (75 mi) y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. El producto se filtró y se secó al vacío a 45°C durante 8 horas para dar el compuesto del título (3-1f) en forma de un sólido blanco (3,56 g, 86%). EM (ES+) 435,5 (M+H)+. RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,46 (s, 9 H), 1 ,70 -1 ,74 (m, 4 H), 1 ,902,01 (m, 1 H), 2,13 2,26 (m, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,84 2,93 (m, 1 H), 3,04-3,21 (m, 5 H), 3,30 -3,38 (m, 4 H), 3,95 -4,02 (m, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H).
Preparación de 2-[5-(6-metil-pirimidin-4-il)-indan-1-ilf-2,7-diazaspiro[3.51nonano diclorhidrato (3-1q) Procedimiento A: El éster de íerc-butilo de 2-[(R)-5-(6-metil-pirimidin-4-il)-indan-1-il[-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxílico (3-1f, 72,6 g, 167 mmol) se suspendió en metanol (363 mi) y se añadió HCI 4M en 1 ,4-dioxano (251 mi).
Después de agitar durante 2 horas, la suspensión espesa se concentró hasta sequedad. El material en bruto se resuspendió en MeOH (500 mi) y se concentró (3x). Los sólidos resultantes se secaron después al vacío a 45°C para dar 2-[5-(6-metil-pirimidin-4-il)-indan-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato (3-1g, 74,1 g, 99,9%). EM (ES+) 335,2 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD) d 2,16-2,23 (m, 5H), 2,59 (s a, 1 H), 2,78-2,80 (m, 3H), 3,12 (s a, 1H), 3,19-3,24 (m, 4H), 3,37-3,49 (m, 1 H), 4, 14-4,23 (m, 3H), 4,49 (s a, 1 H), 5,1 1 (s a, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 8,30-8,34 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 9,36 (s, 1 H).
Preparación de 2-l5-(6-metil-pirimidin-4-il)-indan-1 -ilí-2.7-diazaspiro[3.51nonano diclorhidrato (3-1 g) Procedimiento B: Un matraz que contiene metanol (100 mi) se enfrió hasta 0°C. La solución se cargó después, gota a gota, con cloruro de acetilo (16,38 mi, 230,1 1 mmol) durante 1 hora, manteniendo una temperatura de 10°C. La mezcla resultante se cargó con éster terc-butílico de ácido 2-[(R )-5-(6-metilpirimidin-4-il)-indan-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxílico (3-1 f, 10,0 g, 23,01 mmol) en metanol (50 mi). La mezcla resultante se agitó calentando al tiempo hasta 20°C durante 18 horas. La HPLC tras 18 horas indicó la desaparición del material de partida. La suspensión espesa resultante se concentró a presión reducida eliminando aproximadamente la mitad del volumen total. Después se añadió isopropilacetato (50 mi) y la suspensión espesa resultante se agitó durante 1 hora a 20°C. El sólido se filtró y se lavó con acetato de ¡sopropilo (20 mi) en nitrógeno. Los sólidos se secaron usando una prensa de filtro con una corriente de nitrógeno, seguido por secado al vacio a 45°C, para dar 2-[5-(6-metil-pirimidin-4-il)-indan-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato (3-1 g, 9,6 g, 98%). EM (ES+) 335,2 (M+H)+. RMN de H (CD3OD) d 2,16-2,23 (m, 5H), 2,59 (s a, 1 H), 2,78-2,80 (m, 3H), 3,12 (s a, 1 H), 3,19-3,24 (m, 4H), 3,37-3,49 (m, 1 H), 4,14-4,23 (m, 3H), 4,49 (s a, 1 H), 5,1 1 (s a, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 8,30-8,34 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 9,36 (s, 1 H).
Preparación de 2-[5-(2-metil-pirimidin-4-il)-indan-1 -ilí-2.7-diazaspiro[3.5lnonano diclorhidrato (3-1 h) En un matraz de 50 mi cargado con 2-(5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de (R)-terc-butilo (3-1 a, 26,22 g, 62,22 mmol), se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1 ,09 g, 1,56 mmol), acetato potásico (24,43 g, 248,90 mmol), bis(pinacolato)diboro (17,38 g, 68,45 mmol) seguido por desgasificación mediante vacio, después retrollenado con nitrógeno 5 veces. A la mezcla se añadió tolueno desoxigenado (262 mi) (corriente de nitrógeno durante 30 minutos antes de la adición) y la reacción se calentó a 100°C durante 1 ,5 horas. La reacción se monitorizó para comprobar su finalización mediante HPLC. Tras la formación del éster borónico intermedio, la reacción se enfrió hasta 40° C y se cargó con una solución desgasificada de hidróxido sódico 4M (62,22 mi, 248,90 mmol), seguido por la adición de 2-metil-4-cloropirimidina (10,00 g, 77,78 mmol). Después, la mezcla de la reacción se calentó hasta 90°C durante 5 horas en nitrógeno y después 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 mi) y, después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se filtró se separaron las capas. La capa orgánica se cargó con agua (200 mi) y la capa se acidificó hasta un pH de 2,5 con HCI 1 N. La mezcla resultante se filtró, las capas se separaron y la capa acuosa se ajustó hasta un pH de 7,8 con K2CO3 4N y se extrajo con diclorometano. La solución se trató con gel de sílice ISOLUTE® Ultra Puré Si-Thiol durante 1 hora, seguido por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite viscoso (24,0 g) que se pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Un matraz que contiene metanol (20 mi) se enfrió hasta 0°C.
Después, la solución se cargó gota a gota con cloruro de acetilo (39,30 mi, 552, 25 mmol) durante 20 minutos manteniendo una temperatura inferior a 10°C. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla resultante se cargó con el producto en bruto anterior (24,0 g, 55,23 mmol) en forma de una solución en metanol (240 mi), manteniendo la temperatura a 10°C. La mezcla resultante se agitó calentando al tiempo hasta 20°C durante 18 horas. La suspensión espesa resultante se concentró a presión reducida eliminando aproximadamente la mitad del volumen total. Se añadió acetato de etilo (500 mi) y la suspensión espesa resultante se concentró después hasta aproximadamente un volumen de 150 mi y la mezcla se agitó durante 2 horas a 20°C. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (75 mi), para dar el compuesto del título 3-1 h en forma de un sólido blancuzco (19,55, 87%). EM (ES+) 355,3 (M+H)+. RMN 1H (DMSO-d6) d 2,00-2,05 (m, 3 H), 2,10-2,22 (m, 4 H), 2,37-2,47 (m, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 2,91-3,11 (m, 4 H), 3,40 (dt, 1 H), 3,90 (dd, 1 H), 4,00 (d, 1 H), 4,31 (dd, 1 H), 4,97-5,05 (m, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,84 (d, 1 H), 9,09 (s a, 1 H).
Preparación de éster terc-butílico de ácido 2-f(R)-5-(4-carbamoil-fenil)-indan-1-ill-2,7-diazaspiro[3.5lnonano-7-carboxilico (4-1 a): Los compuestos éster de rere-butilo de ácido 2-((R)-5-bromo- indan-1-il)-2,7-d¡azaspiro[3.5]nonano-7-carboxílico (3-1a, 500 mg, 1 , 19 mmol), ácido 4-carbamoilfenilborónico (587 mg, 3,56 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0,06 mmol) y ligando TPPTS (sal trisódica de 3,3',3"-fosfinidintris[ácido bencenosulfónico], 135 mg, 0,24 mmol) se suspendieron en 10 mi de agua y 5 mi de acetonitrilo. Se añadió diisopropilamina (291 mg, 2,85 mmol) y la mezcla de calentó hasta 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (150 mi). La solución orgánica se lavó con agua (50 mi), se secó (MgS04), se filtró a través de Celite® y se concentró para dar 499 mg (91%) del compuesto del título en forma de un polvo de color rosa claro. EM (ES+) 462,1 (M+H)+.RMN de 1H (CDI3OD) d 1 ,42 (s, 9H), 1 ,64-1 ,74 (m, 4 H), 1 ,83 -1 ,96 (m, 1 H), 2,17 -2,30 (m, 1 H), 2,80 -2,93 (m, 1 H), 3,10 (dt, 1 H), 3,24 -3,28 (m, 2 H), 3,31 -3,38 (m, 6 H), 4,06 (dd, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 7,39 -7,49 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,67 (d, 2 H), 7,73 (d, 1 H), 7,89-7,94 (m, 2 H).
Preparación de 4-[(R)-1-(2.7-diazaspiro[3.51non-2-il)-indan-5-illbenzamida clorhidrato (4-1 b): A una solución de éster terc-butilico de ácido 2-[(R)-5-(4- carbamoil-fenil)-indan-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilico (4-1 a, 124 mg, 0,27 mmol) en EtOAc (10 mi) se añadió 3 mi de HCI 4N en dioxano, lo que tuvo como resultado la precipitación inmediata de los sólidos. La reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró y el residuo se co-evaporó con éter dietilico (3x) para proporcionar 4-[(R)-1-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)- indan-5-il]-benzamida clorhidrato en forma de un sólido blanco (102 mg, 95%). Este material se usó sin más purificación en la reacción siguiente. E (ES+) 362,5 (M+H)+. RMN de H (CD3OD) d 2,12 -2,27 (m, 4 H), 2,51 (dd, 1 H), 2,95 -3,03 (m, 1 H), 3,13 -3,24 (m, 4 H), 3,31 (d, 3 H), 4,08 (d, 1 H), 4,19 (s, 2 H), 4,43 (d, 1 H), 5,05 (s a, 2 H), 7,51 -7,62 (m, 2 H), 7,64 -7,83 (m, 3 H), 7,89 - 7,96 (m, 2 H).
Preparación de éster terc-butilico de ácido 2-í(R)-5-(6-ciano- piridin-3-il)indan-1-il1-2,7-diazaspiro[3.5lnonano-7-carboxilico (4-1 c): En un matraz de fondo redondo se combinó éster ferc-butílico de ácido 2-((R)-5-bromo-¡ndan-1 -il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxílico (3-1 a, 1 ,50 g, 3,56 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-carbonitrilo (819 mg, 3,56 mmol), Pd(PPh3)4 (210 mg, 0,18 mmol) y K2C03 (1 ,12 g, 7,83 mmol). Se añadió una mezcla de 27 mi de 1 ,4-dioxano y 3 mi de agua (desoxigenada con una corriente de nitrógeno durante 20 minutos) y la reacción se calentó hasta 95°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 200 mi de acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con 50 mi de agua, se secó (MgS04), se filtró a través de Celite® y se concentró para dar 2,7 g de un aceite amarillo. El material en bruto se purificó usando en una cromatografía en columna ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE), eluyendo con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en heptanos. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (850 mg, 54%). EM (ES+) 445,1 (M+H)+.RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,43 (s, 9H), 1 ,64 1 ,73 (m, 4 H), 1 ,862,00 (m, 1 H), 2,09 2,24 (m, 1 H), 2,87 (dd, 1 H), 3,01 3,10 (m, 1 H), 3, 10 3,19 (m, 4 H), 3,27 3,36 (m, 4 H), 3,95 (dd, 1 H), 7,33 7,41 (m, 2 H), 7,42 7,46 (m, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,94 (dd,1 H), 8,89 (dd, 1 H).
Preparación del intermedio 5-[(R)-1-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)-indan-5-ill-piridin-2-carbonitrilo diclorhidrato (4-1 d): A una solución de éster terc-butilico de ácido 2-[(R)-5-(6-ciano-piridin-3-il)-indan-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilico (4-1 c, 75 mg, 0,17 mmol) en EtOAc (10 mi) se añadió 3 mi de HCI 4N en dioxano, lo que tuvo como resultado la precipitación inmediata de los sólidos. La reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró y el residuo se co-evaporó con éter dietilico (3x) para proporcionar 4-[(R)-1-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)-indan-5-il]-benzamida clorhidrato en forma de un sólido blanco (70 mg, 82%). Este material se usó sin más purificación en la reacción siguiente. EM (ES+) 345,1. Tiempo de retención: 1 ,09 minutos: Oxbridge C18 4,6 x 50mm 5um, 5-100% acetonitrilo.agua (0,1 % de ácido fórmico).
Preparación de 2-(5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-2,7-diazaspirof3.5lnonano-7-carboxilato de tere-butilo (5-1 a): A una solución de 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tere-butilo clorhidrato (850 mg, 3,23 mmol) y 5-pirimidin-2-ilindan-1-ona (SM-1b, 680 mg, 3,23 mmol) en diclorometano (10 mi) en nitrógeno se añadió trietilamina (2,5 mi, 17,9 mmol), seguido por isopropóxido de titanio (2,9 mi, 9,70 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,1 g, 9,9 mmol). Después de agitar durante 4 días, la reacción se inactivo con cloruro amónico saturado. La mezcla se diluyó con 50 mi de diclorometano y 50 mi de agua, y se filtró a través de una lámina de Celite®. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. El disolvente se eliminó para dar una pasta verde/marrón oscura que se sometió a cromatografía en un sistema de purificación Combiflash ISCO (Teledyne Corp., Lincoln NE) usando un gradiente de diclorometano/MeOH para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón claro (785 mg, 57%). EM (ES+) 421 ,2 (M+H)+.RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,39 (s, 9H), 1 ,59 -1 ,69 (m, 4 H), 1 ,75 -1 ,94 (m, 1 H), 2,12 (de, 1 H), 2,76 -2,92 (m, 1 H), 2,95 3,18 (m, 5 H), 3,19 3,36 (m, 4 H), 3,92 (dd, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 8,18 8,26 (m, 2 H), 8,71 (d, 2 H).
Preparación de 2-(5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-2,7-diazaspirof3.51nonano diclorhidrato (5-1 b): Al compuesto 2-(5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tere-butilo (5-1 a, 450 mg, 1 ,08 mmol) se añadieron 5 mi de HCI 4N en solución de dioxano. Se añadió metanol (3 mi) para solubilizar los sólidos y la reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar se concentró la reacción. El residuo se coevaporó con acetato de etilo (3x) hasta que se obtuvo un sólido blanco de flujo libre (320 mg, 76%). EM (APCI) 321 ,4 (M+H)+. RMN de 1H (CD3OD) d 2,14-2,22 (m, 5 H), 2,58 (s a, 1 H), 3,1 1 (d, 1 H), 3,19-3,23 (m, 5 H), 4,12 (d, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 4,46 (d 1 H), 5,07-5,08 (m, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,34 -8,40 (m, 2 H), 8,94 (d, 2 H).
Preparación de 2-((R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro- H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.51nonano-7-carboxilato de tere-butilo (6-1 a): A una solución de 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de ferc-butilo clorhidrato (4,35 g, 16,6 mmol) y 5-(2H-1 ,2,4-triazol-2-il)indan-1-ona (SM-1h, 3,3 g, 16,6 mmol) en diclorometano (50 mi) se añadió trietilamina (6,94 mi. 49,7 mmol), seguido por isopropóxido de titanio (IV) (9,81 mi, 33,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,21 g, 19,8 mmol). Después de agitar durante 4 días, la reacción se inactivo con cloruro amónico saturado. La mezcla se diluyó con 50 mi de diclorometano y 50 mi de agua, y se filtró a través de una lámina de Celite®. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS0 . El disolvente se concentró y el material en bruto se sometió a cromatografía en un sistema de purificación Combiflash ISCO (Teledyne Corp., Lincoln, NE) usando un gradiente de EtOAc/heptanos. Los enantiómeros se separaron mediante HPLC quiral preparativa (Chiralcel OD-H, 250 mm x 30 mm, caudal -100 g/min, 65/35 C02/MeOH, con 0,1% de IPA) para dar 2-((R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de rerc-butilo (6-1 a, 1 ,58 g, 23%) en forma de un sólido blanco. EM (ES+) 410,5 (M+H)+.RMN de 1H (CDI3OD) d 1 ,42 (s, 9 H), 1 ,70-1 ,73 (m, 4 H), 1 ,92-2,02 (m, 1 H), 2,23-2,27 (m, 1 H), 2,89-2,92 (m, 2 H), 3,09-3,14 (m, 2 H), 3,23-3,30 (m, 3 H), 3,32-3,36 (m, 3 H), 4,02-4,05 (m, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,87 (s, 2 H), 7,89-7,93 (m, 2 H).
Preparación de 2-((R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3,51nonano-7-carboxilato de bencilo (6-1b): El compuesto del titulo, 2-((R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo (6-1b) se preparó de forma análoga al intermedio 2-((R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de rere-butilo intermedio (6-1 a) con la sustitución del material de partida 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo (SM-2aa) por 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de /ere-butilo clorhidrato. El producto final, como mezcla racémica, se obtuvo en forma de un sólido marrón oscuro (6-1 b, 2,33 g, 65%). Los enantiómeros se separaron mediante HPLC quiral preparativa (Chiralcel OD-H, 250 mm x 30 mm, Caudal -100 g/min, 65/35 C02/MeOH, con 0,1% de IPA) para dar 2-((R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3- d¡hidro-1 H-¡nden-1-¡l)-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano-7-carbox¡lato de bencilo (1 ,09 g) en forma de un sólido blanco. EM (ES) 444,5 (M + H)+. RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,30-1 ,34 (m, 2H), 1 ,70-1 ,75 (m, 4 H), 2,05 (s a, 1 H), 2,24 (s a, 1 H), 2,90-2,95 (m, 1 H), 3,21-3,25 (m, 1 H), 3,26-3,30 (m, 3 H), 3,39-3,43 (m, 3 H), 4,05-4,10 (m, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 7,26-7,37 (m, 5 H), 7,42-7,44 (m, 1 H), 7,79 (s, 2H), 7,85-7,96 (m, 2 H).
Preparación de 2-((R)-5-(2H-1.2.3-triazol-2-il)-2.3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspirof3.5]nonano (6-1 c): Preparación de A-(diclorhidrato): A una solución de 2-((R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tere-butilo (6-1 a, 660 mg, 1 ,61 mmol) en MeOH (5 ml) se añadieron 5 ml de HCI 4N en solución de dioxano. La reacción se agitó durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se co-evaporó con diclorometano (3x) hasta que se obtuvo 2-((R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato como un sólido de flujo libre (616 mg, 100%). Este material se usó sin más purificación en la reacción siguiente. EM (ES+) 310,0 (M+H)+. RMN de 1H (CD3OD) d 2,12 -2,28 (m, 5 H), 2,56-2,66 (m, 1 H), 3,04-3,08 (m, 1 H), 3,19-3,26 (m, 4 H), 3,29-3,34 (m, 1 H), 4,13(d, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 4,44 (d, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,92 (s, 2H), 8,08 (d, 1 H), 8,12 (s. 1 H).
Preparación B (base libre): A un frasco agitador de Parr®, una solución de 2-((R)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de bencilo (6-1 b, 1 ,20 g, 2,7 mmol) en MeOH (30 mi) se trató con 10% de Pd/C (50% de humedad por seguridad, 600 mg). La mezcla se hidrogenó a 0,3 MPa durante 6 horas. La reacción se filtró a través de una lámina de Celite® y se concentró para dar 2-((R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano en forma de un sólido similar al cristal (690 mg, 82%). EM (ES+) 310,0 (M+H)4. RMN de 1H (CDI3OD) d 0,95 (s, 1 H), 1 ,27-1 ,32 (m 2 H), 1 ,88-1 ,92 (m, 3 H), 2,26-2,30 (m, 1 H), 2,97-3,01 (m, 5 H), 3,13 (s, 3 H), 3,33 -3,51 (m, 1 H), 4,07 (s a, 1 H), 7,50 (s, 2 H), 7,90 (s, 3 H).
Preparación de ácido 5-metil-2-{2-oxo-2-[2-((R)-5-pirimidin-2-il-indan-1-il)-2,7-diazaspirof3.51non-7-ill-etil)-benzoico (7-1 a): Al ácido 2-(carboximetil)-5-metilbenzoico (100 mg, 0,52 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron, 1975, 31 (20), 2607-2619) en un vaso de reacción de microondas se añadió cloruro de acetilo (0,5 mi). El tubo se selló e irradió (Biotage Inc., microondas) en agitación a 130°C durante 20 minutos. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se eliminó al vacío el exceso de cloruro de acetilo. Se añadió diclorometano para someter a azeotropismo al exceso de cloruro de acetilo y el anhídrido en bruto se secó al vacio. El anhídrido en bruto se disolvió en acetonitrilo (2 mi) y se añadió 2-[(1 S)-5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato (3-1e, 220 mg, 0,52 mmol) seguido por trietilamina (0,16 mi, 2,06 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la reacción y el producto deseado se purificó usando cromatografía de fase inversa (Biotage SNAP (15 g), agua/CH3CN= 95/5% a 50/50%) para dar (176 mg, 69%) ácido 5-metil-2-{2-oxo-2-[2-(5-pirimidin-2-il-indan-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il]etil}benzoico. EM (ES+) 497,6 (M + H)\ RMN de H (CDCI3) d 1 ,54-1 ,58 (m, 2 H), 1 ,60-1 ,64 (m, 2 H), 2, 15 -2,38 (m, 5 H), 2,18 -3,02 (m, 2 H) 3,04 -3,24 (m, 1 H), 3,26 -3,52 (m, 6 H), 3,62-3,66 (m, 2 H), 4,41-4,45 (m, 1 H), 7,06 - 7,27 (m, 3 H), 7,34 -7,57 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 8,31 (s,2 H), 8,73 -8,79 (m, 2 H).
Preparación de éster terc-butilico de ácido 2-f(R)-5-(4-metil- pirazol-1-il)-indan-1-ill-2,7-diazaspiro[3.5lnonano-7-carboxílico (8-1 a): En un tubo de reacción sellable se combinó éster terc-butílico de ácido 2-((R)-5-bromo-indan-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxílico (3-1 a, 300 mg, 0,71 mmol), 4-metil-1 H-pirazol (88 mg, 1 ,07 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (65 mg, 0,071 mmol), 5-(di-ferc-butil- fosfanil)-1 ',3',5'-trifenil-rH-[1 ,4']bipirazolilo (72 mg, 0,14 mmol), carbonato de cesio (377 mg, 1 ,07 mmol) y una barra de agitación.. Se añadió 1 ,4-dioxano anhidro (3 mi) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. La reacción se selló y se calentó a 100°C durante la noche. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se abrió y se diluyó con 150 mi de acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con 100 mi de agua, se secó (MgSO4), se filtró a través de un tapón de Celite® y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. La purificación en una columna de sílice ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) eluyendo con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en heptanos proporcionó 239 mg (79%) del compuesto del título (8-1 a) en forma de un sólido amarillo. EM (ES+) 423,0 (M+H)+.RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,42 (s, 9 H), 1 ,62 -1 ,70 (m, 4 H), 1 ,85-1 ,96 (m, 1 H), 2,09-2,16 (m, 4 H), 2,81 (dd, 1 H), 3,02 (dd, 1 H), 3,06-3,15 (m, 4 H), 3,22-3,35 (m, 4 H), 3,87-3,91 (m, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,45-7,51 (m, 2 H), 7,63 (s, 1 H).
Preparación de 2-((R)-5-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)-2.3-dihidro-1 I-linden- 1-il)-2,7-diazaspiro[3.5lnonano diclorhidrato (8-1 b): A una solución de éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-indan-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilico (8-1a, 239 mg, 0,57 mmol) en MeOH (5 mi) se añadieron 9 mi de HCI 4N en solución de dioxano. La reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró y el residuo se co-evaporó con éter dietilico (3x) para proporcionar 2-((R)-5-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato en forma de un sólido blanco (8-1 b, 135 mg, 61%). Este material se usó sin más purificación en la reacción siguiente. EM (ES+) 322,9 (M+H)+.RMN de 1H (DMSO-d6) d 1 ,89-2,20 (m, 7 H), 2,28 -2,48 (m, 2 H), 2,84- 3, 14 (m, 4 H), 3,28-3,46 (m, 1 H), 3,84 -4,03 (m, 3 H), 4,19 -4,33 (m, 2 H), 4,83 -4,98 (m, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,66 (s, 2 H), 7,74 -7,79 (m, 1 H), 8,28 (s, 1 H).
Preparación del intermedio éster terc-butílico de ácido 2-f(R)-5-(6-carbamoil-piridin-3-il)-indan-1-in-2,7-diazaspiro[3.5lnonano-7-carboxílico (9- A una solución de agua (150 mi) y peróxido de hidrógeno urea (916 mg, 9,45 mmol) se añadió hidróxido sódico (220 mg, 5,51 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Una vez obtenida una solución transparente, la reacción se introdujo en un baño de hielo y se dotó de un embudo de adición. Una solución de éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-5-(6-ciano-piridin-3-il)-indan-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilico (4-1 c, 700 mg, 1 ,58 mmol) en 50 mi de EtOAc se añadió, gota a gota a través del embudo durante 30 minutos. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción (una suspensión blanca) se filtró y los sólidos se lavaron con 50 mi de agua y se secaron al aire para dar 440 mg (60%) del compuesto del título en forma de un polvo blancuzco. EM (ES+) 463,1 (M+H)+.RMN de 1H (DMSO-d6) d 1 ,39 (5, 9 H), 1.54 -1 ,62 (m, 4 H), 1 ,81 -1 ,91 (m, 1 H), 2,06 (dd,1 H), 2,76 -2,87 (m, 1 H), 2,94 3,02 (m, 3 H), 3,10 (d, 2 H), 3,24 (s a, 4 H), 3,86 (dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7,62 -7,68 (m, 2 H), 8,09 (d, 1 H), 8,12 (br 5, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,89 (d, 1 H).
Preparación de amida de ácido 5-[(R)-1-(2,7-diazaspiro[3.51non- 2-¡l)-indan-5-il]-piridin-2-carboxilico diclorhidrato (9-1b): A una mezcla de éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-5-(6-carbamoil-piridin-3-il)-indan-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxílico (9-1 a, 440 mg, 0,95 mmol) en 1 ,4-dioxano (10 ml) se añadieron 5 ml de HCI 4N en dioxano. Esto tuvo como resultado la precipitación inmediata de sólidos. La reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró y el residuo se co-evaporó con éter dietílico (3x) hasta obtener amida de ácido 5-[(R)-1-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)-indan-5-il]-piridin-2-carboxílico diclorhidrato (9-1 b, 414 mg, 100%) en forma de un sólido blanco. Este material se usó sin más purificación en la reacción siguiente. EM (ES+) 363,1 (M+H)+. RMN de 1H (CD3OD) d 2,22-2,26 (m, 5 H), 2,56-2,66 (m, 1 H), 3,19-3,22 (m, 4 H), 3,35 (s, 1 H), 3,63-3,66 (m, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 4,47 (s, 1 H), 5,09 (s a, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 8,29-8,31 (m, 3H), 8,45 (s a, 1 H), 9,07 (s a, 1 H).
Preparación de 2-((R)-5-(5-cianopirazin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-iH-2 J-diazaspiro|3.51nonano-7-carboxilato de terc-butilo (10-1a): A una solución de 2- [(1 R)-5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]- 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de /erc-butilo (3-1a, 700 mg, 1 ,66 mmol) en dioxano anhidro (10 mi) se añadió bis(pinacolato)diboro (473 mg, 1 ,86 mmol) y acetato potásico (659 mg, 6,71 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0,07 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 15 minutos adicionales. La reacción se calentó en nitrógeno a 110°C durante 5 horas. La YLC indicó el consumo completo del material de partida (3-1 a). La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron 5-cloro-pirazin-2-carbonitrilo (278 mg, 1 ,99 mmol), Pd(dppf)CI2 (62 mg, 0,07 mmol) y 5,81 mi de solución de K2C03 acuoso 2M (desoxigenada con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos antes de la adición). La reacción se purgó con nitrógeno (3x) y se calentó durante 20 horas a 110X. La reacción se enfrió y se concentró al vacio. El residuo se repartió entre 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de solución de NaOH 1N. La capa orgánica se lavó con 50 mi de salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un semisólido negro. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un sistema de purificación Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) eluyendo con 0-100% de EtOAc:heptanos para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido marrón (440 mg, 59%). EM (ES+) 446,3 (M+H)+.RMN de H (DMSO-d6) d 1 ,39 (s, 9 H), 1 ,56 -1 ,64 (m, 4 H), 1 ,81 -1 ,92 (m, 1 H), 2,06 (dd, 1 H), 2,77 -2,87 (m, 1 H), 2,92 -3,04 (m, 3 H), 3,12 (d, 2 H), 3,243,28 (m, 4 H), 3,86 (dd, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,62 -7,68 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H).
Preparación de éster terc-butilico de ácido 2-[(R)-5-(5-carbamoil-pirazin-2-il)indan-1-¡n-2,7-diazaspirof3.5lnonano-7-carboxílico (10-1 b): Un matraz de fondo redondo se cargó con agua (100 mi) y peróxido de hidrógeno urea (495 mg, 5,1 1 mmol). Se añadió hidróxido sódico (1 19 mg, 2,98 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Una vez obtenida una solución transparente, la reacción se introdujo en un baño de hielo y se dotó de un embudo de adición. Una solución de ácido 2-((R)-5-(5-cianopirazin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (10-1a, 379 mg, 0,85 mmol) en 25 mi de EtOAc se añadió, gota a gota, durante un periodo de 30 minutos a través del embudo. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión blanca resultante se recogió mediante filtración al vacío. Los sólidos se lavaron con 50 mi de agua y se secaron al aire para dar 210 mg (53%) del compuesto del título en forma de un polvo blancuzco. EM (ES+) 464,4 (M+H)+.RMN de H (D SO-d6) d 1 ,38 (s, 9 H), 1 ,54-1 ,61 (m, 4 H), 1 ,89 (d,1 H), 2,08 (s, 1 H), 2,76-2,80 (m, 2 H), 2,99 (d, 3 H), 3,1 1 (d, 2 H), 3, 19-3,22 (m, 3 H), 3,90 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,83 (s a, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 9,20 (d, 1 H), 9,24 (d, 1 H).
Preparación de amida de ácido 5-f(R)-1-(2,7-diazaspiro[3.5lnon- 2-il)-indan-5-ill-pirazin-2-carboxilico diclorhidrato (10- 1 c): Al éster ferc-butílico de ácido 2-[(R)-5-(5-carbamoil-pirazin-2-il)-indan-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilico (10-1 b, 150 mg, 0,32 mmol) se añadieron 5 mi de HCI 4N en dioxano. La mezcla se agitó durante 3 horas. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (65 mg, 45%). EM (APCI) 364,2 (M+H)+. RMN de 1H (CD3OD) d 2,20-2,24 (m, 4 H), 2,63 (s, 1 H), 3,15 (d, 4 H), 3,29 -3,38 (m, 3 H), 4,25 (s, 3 H), 4,48 (s, 1 H), 5,10 (s a, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H).
Preparación de éster terc-butilico de ácido 2-[(R)-5-(5-ciano-pirid¡n-2-¡l)-indan-1-ill-2,7-diazaspiro[3.5lnonano-7-carboxilico (1 1-1 a): El compuesto del título se preparó de forma análog al intermedio 2-((R)-5-(5-cianopirazin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tere-butilo (10-1 a), sustituyendo el 6-bromopiridin-3-carbonitrilo por 5-cloropirazina-2-carbonitrilo. EM (ES+) 445,1 (M+H)+. RMN de H (CDCI3) d 1 ,38 -1 ,46 (m, 9 H), 1 ,63-1 ,72 (m, 4 H), 1 ,90-1 ,95 (m, 1 H), 2,16 -2,23 (m, 1 H), 2,79-2,91 (m, 1 H), 3,01-3,09 (m, 1 H), 3,09-3,18 (m, 4 H), 3,26-3,36 (m, 4 H), 3,95 (dd, 1 H), 7,32-7,41 (m, 1 H), 7,72-7,84 (m, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 8,85-8,92 (m, 1 H).
Preparación de 6-f(R)-1 -(2,7-diazaspiro[3.5lnon-2-il)-indan-5-illnicotinonitrilo diclorhidrato (1 1 -1 b): A una mezcla de éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-5-(5-ciano-piridin-2-il)-indan-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilico (1 1-1 a, 140 mg, 0,32 mmol) en dioxano (3 mi) se añadieron 5 mi de HCI 4N en dioxano. La mezcla se agitó durante 3 horas. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (65 mg, 48%). EM (APCI) 345,1 (M+H)+. Tiempo de retención: 1 ,26 min XBridge C18 4,6x50 mm 5um, 5-100% acetonitrilo:agua (0,1 % de ácido fórmico).
Preparación de 6-((R)-1-(7-[2-(5-metoxi-piridin-2-il)-acetill-2.7-diazaspiro[3.51non-2-il)-indan-5-il)-nicotinonitrilo (11-1c): Una mezcla de ácido (5-metoxipiridin-2-il)acético (SM-1aa, 0,31 mmol, 52,0 mg) en diclorometano (5 mi) se cargó con 1 ,1'-carbonildiimidazol (53,0 mg, 0,31 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. En un matraz aparte, una mezcla de 6-[(R )-1-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)-indan-5-il]nicotinonitrilo diclorhidrato (11 -1b, 108 mg, 0,31 mmol) en diclorometano (10 mi) se cargó con trietilamina (0,13 mi, 1 ,26 mmol). La solución del ácido activado se añadió a la solución de amina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivo con 10 mi de NaHC03 saturado y se diluyó con 50 mi de diclorometano. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin posterior purificación. EM (ES) 494,0 (M+H)+. Tiempo de retención: 1 ,91 min XBridge C18 4,6x50 mm 5um, 5-100% acetonitrilo:agua (0,1% de ácido fórmico).
EJEMPLO 1 Preparación de 7-[(4-metoxifenil)acetill-2-[5-(5-pirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-in-2,7-diazaspiro[3.51nonano (1A): Un matraz de fondo redondo secado en horno se cargó con 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2,7-diazaspiro[3,5]nonano clorhidrato (1-1b, 600 mg, 1 ,93 mmol), 5-pirimidin-1 ilindan-1-ona (SM-1b, 427 mg, 1 ,93 mmol), dicloroetano anhidro (30 mi) y trietilamina (1 ,08 mi, 7,74 mmol). La mezcla de reacción se trató con tetraisopropóxido de titanio (IV) (1 , 14 mi, 3,85 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1 ,02 g, 4,81 mmol) en porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y cloruro amónico saturado. La mezcla se filtró a través de una lámina fina de Celite® con la ayuda de diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un aceite marrón oscuro (1 ,12 g). El producto se purificó mediante cromatografía en sílice en un sistema de purificación Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) con 0-10% de metanol en diclorometano como eluyente para dar el producto en forma de un aceite marrón (770 mg, 85%).EM (ES+) 469,5 (M + H)+. RMN de 1H (CDCI3) d 1,52-1,58 (m, 2H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 1H), 2,12-2,21 (m,1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 3,02-3,15 (m, 5H), 3,33 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,94-3,97 (m, 1H), 6,82-6,87 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,78 (d, 2H).
Preparación de (R)-7-[(4-metoxifenil)acetin-2-(5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro|3,51nonano (1A-1): La mezcla racémica obtenida anteriormente (1a) se separó en una columna quiral (Chiralpak AS-H, 1 cm x 25 cm, caudal 10 g/minutos, C02/etanol (70/30) fase móvil con 0,1% de isopropilamina) para dar el compuesto del título (1-1A) en forma de un aceite marrón, que solidificó con el reposo (260 mg). EM (ES+) 469,5 (M+H)+. RMN de 1H (CDCI3) d 1,52-1,58 (m, 2H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,871,95 (m, 1H), 2,12-2,21 (m,1 H), 2,82-2,90 (m, 1H), 3,02-3,15 (m, 5H), 3,33 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,94-3,97 (m, 1H), 6,82-6,87 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,28 (s,1H), 8,78 (d, 2H). [a]D20= +43,2 grados (c= 8 mg/ml, MeOH).
Los compuestos del cuadro 1 (en los que L es un enlace directo y, por tanto, R2 está directamente unido como se muestra) se prepararon usando procedimientos análogos para la preparación de 7-[(4- metoxifenil)acetil]-2-(5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano (1A o 1A-1) usando los materiales de partida adecuados, seguido por separación quiral cuando se indica un producto enantioenriquecido. Cuando está diseñado como enantioenriquecido, la estereoquímica es (R) como se indica a continuación.
EJEMPLO 2 Preparación de 7-r(5-metoxipiridin-2-il)acetil1-2-[5-(5-metoxipiridin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-in-2,7-diazaspiro[3.5lnonano (2A): Se preparó una solución de 50 mi de 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (2-1c, 1 ,30 g, 2,50 mmol) en dioxano desoxigenado (corriente de nitrógeno durante 15 minutos). Se preparó una solución 2 de solución de Na2C03 acuoso (30 mi) y se desoxigenó con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos. La solución de pinacolborato anterior (2 mi, 0,1 mmol) se añadió a una placa de 24 viales que contienen el heterohaluro adecuado; en este caso 2-cloro-5-metoxipiridina (14,3 mg, 0,1 mmol). A cada vial se añadió catalizador de Pd(dppf)CI2 (8 mg, 0,009 mmol). La solución de Na2CO3 (1 mi, 2M) se añadió a cada vial usando una multipipeta. Las mezclas de reacción se sellaron y calentaron hasta 1 0°C en agitación durante 5 horas. El dioxano se eliminó al vacio. A cada vial se añadió acetato de etilo (2 mi) y, después de agitar, se desechó la capa acuosa. La solución de acetato de etilo se concentró y el material en bruto se purificó directamente mediante HPLC preparativa eluyendo con agua/acetonitrilo. EM (ES) 499, 13 (M+H)+. Tiempo de retención: 2, 12 min XBridge C18 4,6x50 mm 5um, 5-100% acetonitrilo:agua (0,1 % de ácido fórmico).
Los compuestos citados en el cuadro 2 se prepararon usando el procedimiento descrito con anterioridad para la preparación de 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metoxipiridin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i diazaspiro[3.5]nonano (2A) con los materiales de partida adecuados. Todos los compuestos del cuadro 2 son racémicos a menos que se indique lo contrario.
CUADRO 2 EM (ES) 498,15 (M+H)+. Tiempo de retención: 2,28 min 2J 5-metoxipiridin-2-ilo 6-metil-piridin-2-ilo EM (ES) 483,15 (M+H)+. Tiempo de retención: 2,35 min EJEMPLO 3 Preparación de 2-1(1 R)-5-(5-etilpirimidin-2-il)-2.3-dihidro-1 H-inden-1-in-7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil12,7-diazaspiro[3.51nonano (3A): A una solución de 2-[(1R)-5-(5-etilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato (3-1c, 630 mg, 1 ,38 mmol) en dimetilformamida (5 mi) se añadió ácido (5-metoxipiridin-2-il)acético (SM-1aa, 230 mg, 1 ,38 mmol), HBTU (523 mg, 1 ,38 mmol) y trietilamina (1 ,20 mi, 8,5 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el DMF residual se sometió a azeotropismo con tolueno. El residuo se repartió entre 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de solución de NaOH 1 N. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto en bruto se purificó en una columna de sílice Analogix (Analogix, Inc., Bulington, Wl), 8 g (1-10% de MeOH en CH2CI2 durante 20 minutos) para dar el producto deseado (554 mg, 89,4%) en forma de una espuma blancuzca. El sólido se agitó en 50 mi de éter diisopropílico a reflujo durante 6 horas y se filtró para dar un polvo gris claro (490 mg, 71%). EM(ES+) 498,5 (M+H)+. RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,28 (t, 3 H), 1 ,53 - 1 ,77 (m, 4 H), 1 ,77 -2,01 (m, 1 H), 2,03 -2,22 (m, 1 H), 2,65 (c, 2H), 2,76 2,94 (m, 1 H), 2,95 -3,18 (m, 5 H), 3,30 -3,54 (m, 4 H), 3,69 -3,86 (m, 5 H), 3,88 -4,04 (m, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 7,19 -7,26 (m, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 8,13 - 8,29 (m, 3 H), 8,60 (s, 2H). [a]D20= 40,0 grados (c= 10 mg/ml, MeOH).
Preparación de 7-f(4-metoxifenil)acetill-2-[(1 R)-5-pirimtdin-2-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-ill-2,7-diazaspiro[3.51nonano (3BV.
Una mezcla de 2-[(1 R)-5-pir'imidin-2-il-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato (3-1e, 600 mg, 1 ,40 mmol), ácido p-metoxifenilacético (232 mg, 1 ,40 mmol), HBTU (529 mg, 1 ,40 mmol) y trietilamina (1 ,2 mi, 8,6 mmol) en 5 mi de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se sometió a azeotropismo con tolueno y se repartió entre NaOH 1 N (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre (Na2S04) y se concentró. El producto en bruto se purificó en una columna de sílice Analogix (Analogix, Inc., Bulington, Wl), 24 g (1-15% de MeOH en DCM durante 30 minutos) para dar el producto en forma de una espuma ligera. Este sólido se agitó con éter dietilico (80 mi) durante 18 horas y se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido gris claro (540 mg, 82%). E (ES+) 469,5 (M+H)\ R N de 1H (CDCI3) d 1 ,52 - 1 ,58 (m, 2H), 1 ,65 - 1 ,72 (m, 2H), 1 ,87 - 1 ,95 (m, 1 H), 2,12 - 2,21 (m,1 H), 2,82 - 2,90 (m, 1 H), 3,02 - 3,15 (m, 5H), 3,33 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,94 - 3,97 (m, 1 H), 6,82 - 6,87 (m, 2H), 7,12 - 7,17 (m, 3H), 7,35 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,78 (d, 2H). ). [a]D20= +43,2 grados (c= 8 mg/ml, MeOH).
Preparación de 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetill-2-[(1 R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ill-2,7-diazaspiro[3.51nonano (3C): A una mezcla de ácido (5-metoxipiridin-2-il)acético (SM-1aa, 8,90 g, 53,2 mmol) en diclorometano (225 mi) se añadió 1 ,1 '-carboníldiimidazol (8,63 g, 53,2 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. En un matraz aparte se añadió trietilamina (28,3 mi, 203 mmol) a una mezcla de 2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-indan-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-diclorhidrato (3,1 g, 22,5 g, 50, mmol) en diclorometano (1 13 mi). El ácido activado se añadió a la solución de amina y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron hidróxido sódico acuoso (1 N, 80 mi) y 100 mi de agua y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La capa acuosa se lavó con 150 mi de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4CI acuoso (3x) para eliminar el material de partida amina residual. La solución orgánica se concentró hasta un aceite de color ámbar-verde claro y se agitó a 50°C en EtOAc (150 mi) hasta obtener una solución. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente con agitación. Se formó una solución y la suspensión espesa se diluyó con 5 mi de EtOAc y 50 mi de heptanos. La suspensión espesa se agitó durante 1 hora y se filtró en nitrógeno para dar 2-(5-metoxi-piridin-4-il)-1-{2-[(R)-5-(6-metil-pirimidin-4-il)-indan-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-il}etanona (22 g, 89,7%) forma de un sólido blancuzco. EM (ES+) 484,4 (M+H)+ RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,74 (dt, 4H), 1 ,95 - 1 ,99 (m, 1 H), 2,25 - 2,36 (m, 1 H), 2,59 (s, 3H), 2,89 - 2,99 (m, 1 H), 3,1 1 - 3,21 (m, 1 H), 3,34 - 3,46 (m, 4H), 3,51 - 3,61 (m, 4H), 3,83 - 3,92 (m, 5H), 4,17 (dd, 1H), 7,29 (d, 1 H), 7,38 (dd,1 H), 7,53 (d, 1H), 7,88 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 9,02 (s, 1 H). [a]D20 = +55,0 grados (c = 1 mg/ml MeOH).
Preparación de 6-(2-{2-f(1 R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-in-2,7-diazaspiroí3.5lnon-7-il)-2-oxoetil)-2.3-dihidroí1.4ldioxinof2.3-blpiridina (3D).
A una suspensión de 2-[(R )-5-(6-metil-pirimidin-4-il)-indan-1-¡l]- 2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato (3-1g, 450 mg, 1,10 mmol) en 10 mi de diclorometano se añadió trietilamina (0,93 mi, 6,63 mmol). Una vez que la mezcla se convirtió en una solución homogénea se añadió a una solución de ácido (2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)acético (SM-1aj, 2,87 mg, 1 ,24 mmol) en 3 mi de diclorometano. La mezcla se agitó durante 5 minutos y se añadió HBTU (432 mg, 1 ,10 mmol) en 2 mi de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de 10 mi de NaHC03 y se diluyó con 50 mi de diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto bruto se purificó en una columna de fase inversa Biotage (Biotage Inc.) eluyendo con 95-50% en de EtOAC en CH3CN para proporcionar 310 mg (55%) del producto deseado en forma de un polvo blancuzco. EM (ES+) 512,0 (M + H)+. RMN de 1H (CD3OD) d 1 ,66 -1 ,77 (m, 4H), 1 ,92 (cd, 1H), 2,18 2,33 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,90 (s, 1H), 3,04 -3,19 (m, 1H), 3,25-3,30 (m, 2H), 3,31 -3,37 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 4,05-4,09 (m, 1H), 4,18-4,26 (m, 2H), 4,35 -4,46 (m, 2H), 6,83 (d, 1 H), 7,20 (d, 1H), 7,49 (d, 1 H), 7,85 (s, 1H), 7,96 (d, 1 H), 8,02 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), [a]D20 = +49,0 deg (c = 2,0 mg/ml, MeOH).
Preparación de 6-(2-(2-f(1 R)-5-(2-metilpir¡midin-4-il)-2.3-dihidro- 1H-inden-1-ill-2,7-diazaspirof3.5lnon-7-il)-2-oxoetil)-2,3-dihidrori ,4ldioxinof2.3-blpiridina (3E) A una mezcla de ácido 2-(2,3-dihidro-[1 ,4]diox¡no[2,3-b]piridin-6-il) acético (SM-1aj, 27,27 g, 139,73 mmol), diclorometano (495 mi) y trietilamina (67,74 mi, 468,03 mmol) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (22,66 g, 139,73 mmol) a 20°C y la mezcla resultante se calentó hasta 40°C y se agitó durante 2 horas. La reacción se cargó con 2-[(R)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-indan-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato (3-1h, 49.50 g, 121,51 mmol). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 2 horas, monitorizando mediante HPLC el consumo del material de partida amina. La temperatura de reacción se ajustó a menos de 25°C y se cargó con agua (1500 mi) y se agitó durante 5 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró hasta sequedad y se retrollenó con EtOAc (1000 mi) y se concentró de forma adicional hasta aproximadamente 300 mi. La solución espesa resultante se enfrió hasta 20°C y se agitó hasta que se formaron los cristales. La mezcla muy espesa se diluyó con EtOAc (1000 mi) y se agitó durante 5 minutos, se filtró y se secó al vacio a 45°C, para dar el compuesto del título (21 ,8 g, 35%). EM (ES+) 512,5 (M+H)+.RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,64 - 1 ,75 (m, 4 H), 1 ,90 - 2,00 (m, 1 H), 2,14 - 2,23 (m, 1 H), 2,81 (s, 3 H), 2,85 - 2,94 (m, 1 H), 3,08 - 3,20 (m, 5 H), 3,45 - 3,57 (m, 4 H), 3,77 (s, 2 H), 3,98 (dd, 1 H), 4,22 - 4,28 (m, 2 H), 4,41-4,46 (m, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,65 (d, 1 H).
Preparación de 7-f(2-metilmidazof2,1-bl[1 ,3ltiazo-6-il)acetil-2-f(1 R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ill-2.7-diazaspiro[3.51nonano (3F) Procedimiento A A una suspensión de 2-[(R)-5-(6-metil-pirimidin-4-il)-indan-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato (3-1g, 540 mg, 1 ,22 mmol) en 10 mi de diclorometano se añadió trietilamina (492 mg, 490 mmol). Una vez que la mezcla se convirtió en una solución homogénea se añadió a una solución de ácido (2-metil-7,7a-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)acético (SM-1 ad, 251 mg, 1 ,28 mmol) en 3 mi de diclorometano. La mezcla se agitó durante 5 minutos y se añadió HBTU (462 mg, 1 ,22 mmol) en 2 mi de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de 10 mi de NaHC03 y se diluyó con 50 mi de diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en 5 mi de CH3CN y la solución se calentó hasta 100°C durante 1 hora con agitación. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y los sólidos resultados se filtraron al vacío para dar el producto deseado en forma de un polvo blancuzco (428 mg, 69%). EM (ES+) 513,5 (M + H)+. RMN de 1H (CD3OD) d 1 ,70-1 ,74 (m, 4 H), 1 ,88-1 ,96 (m, 1 H), 2,27 - 2,34 (m, 2 H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (s, 3 H), 2,86-2,97 (m, 1 H), 3, 1 1-3,15 (m, 1 H), 3,31-3,34 (m, 3 H), 3,52-3,55 (m, 4 H), 3,78 (s, 2 H), 4,05-4,09 (m, 1 H), 7,33 (s, 2 H), 7,55 (d, 1 H), 7,78 -7,79 (m, 1 H), 7,94 -8,03 (m, 2 H), 8,93 (s, 1 H), [a]D20 = +45,3 grados (c = 2,5 mg/ml, MeOH).
Preparación de 7-í(2-metilmidazo[2,1-b1[1 ,31tiazoL-6-il)acetil1-2-[(1 R)-5-(6-metilpirim¡din-4-in-2.3-dihidro-1 H-inden-1-¡l1-2,7-diazaspiro[3,51nonano (3F) Procedimiento B A una mezcla de ácido (2-metil-7,7a-dihidroim¡dazo[2,1-b]tiazol-6-il)acético (SM-1ad, 2,52 g, 12,85 mmol), diclorometano (50 mi) y trietilamina (1 ,63 mi, 11 ,68 mmol) se añadió 1 ,1'-carbonildiimidazol (2,08 g, 12,85 mmol) a 20°C y la mezcla resultante se calentó hasta 40°C y se agitó durante 2 horas. El análisis HPLC tras 2 horas indicó una conversión > 98% hasta el intermedio deseado. Después, la reacción se cargó con trietilamina (6,51 mi, 46,72 mmol), seguido por 2-[(R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-indan-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato (3-1g, 5,0 g, 11 ,68 mmol). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 2 horas, monitorizando mediante HPLC el consumo del material de partida amina. La temperatura de reacción se ajustó a menos de 25°C y se cargó con agua (15 mi) y se agitó durante 5 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (15 mi). La capa orgánica se concentró para eliminar el diclorometano sustituyendo con isopropanol hasta un volumen de aproximadamente 70 mi a presión atmosférica hasta alcanzar 81 °C. La temperatura se redujo hasta 50°C y se mantuvo para cristalización. Una vez formados los sólidos, la temperatura se ajustó hasta 10°C a 0,2°C/min (2,5 horas) y se mantuvo durante 1 hora. Después, el sólido se filtró y la torta del filtro se lavó con isopropanol y el producto se secó al vacío a 45°C durante 8 horas para obtener el producto deseado 3F en forma de un polvo blancuzco (4,73 g, 79%).
Preparación de 7-[(2-metilimidazof2,1-bl[1 ,3,4ltiadiazol-6-il)acetill-2-r(1 R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-¡ll-2.7-diazaspiro[3.51nonano (3Z).
A una mezcla de 2-[(R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-indan-1 -il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano clorhidrato (3-1g, 800 g, 1 ,87 mol), ácido (2-(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-6-il)acético (SM-1ae, 406,4, 2,06 mol) y trietilamina (1 ,31 I, 9,37 mol) en diclorometano (8 I) se añadió T3P (2150 g, 3,37 mol) gota a gota durante 45 minutos y se agitó durante 1 hora manteniendo una temperatura entre 20 y 30°C. Se añadió agua gota a gota (4 I) y la reacción se agitó a 30°C durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se concentró para eliminar el disolvente residual a vacío parcial a 20°C. La capa acuosa se trató con carbón activado (20% en peso), se agitó durante 30 minutos y se filtró a través de Celite® lavando con agua. El filtrado se ajustó hasta pH 7,5-8,0 con NaOH 1 . La suspensión espesa resultante se extrajo con diclorometano (12 I) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 4 litros. Se añadió acetato de isopropilo (12 I) y la solución se concentró a presión reducida a 78°C hasta 8 I. La solución se enfrió lentamente durante 4 horas a 20°C. La suspensión espesa resultante se agitó durante 1 hora, se filtró y se lavó con acetato de isopropilo (2,4 I). El sólido resultante se secó de forma adicional al vacío a 45°C durante 8 horas para dar el compuesto del título 3Z en forma de un sólido cristalino blanco (883 g, 92%). EM (ES+) 514,0 (M+H)+.RMN de 1H (CDCI3) d 1 ,69 - 1 ,72 (m, 4 H), 1 ,88 - 1 ,96 (m, 1 H), 2, 1 1 - 2,22 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,82 - 2,88 (m, 1 H), 3,03 - 3,20 (m, 5 H), 3,49 - 3,55 (m, 4 H), 3,77 (s, 2 H), 3,93 - 3,97 (m, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H).
Formación de sal: Un reactor de 5 I equipado con un agitador mecánico, una linea de nitrógeno y un condensador se cargó con el material mencionado con anterioridad (200 g, 389,4 mmol), seguido por etanol (2 I). La mezcla resultante se calentó después hasta 70°C y se agitó durante al menos 10 minutos. En un matraz separado se cargó ácido fumárico (51 ,97 g, 447,8 mmol), seguido por etanol (2 I). La mezcla resultante se agitó hasta que se disolvió y se mezclaron las dos soluciones etanólicas, Manteniendo la temperatura del recipiente a > 65°C. La solución resultante se agitó después durante 1 hora a 70°C en nitrógeno y en agitación. Esto se enfrió después a 0,2°C por minuto hasta 55°C, se mantuvo a 55°C durante al menos 1 hora, después se enfrió hasta 5°C a 0,2°C/min y se mantuvo durante al menos 12 horas a 5°C. La solución se filtró después, se lavó adicionalmente con etanol (400 mi) y se secó a 50°C con nitrógeno durante la noche. La sal de fumarato deseada del compuesto del título (208,4 g, rendimiento del 85%) se aisló en forma de un sólido blancuzco.
Los compuestos citados en el cuadro 3 a continuación se prepararon usando procedimientos similares a los descritos con anterioridad para la preparación de 3A-3F, 3Z con los materiales de partida adecuados. A menos que se indique lo contrario, la designación estereoquímica de los ejemplos siguientes en el cuadro 3 es R.
CUADRO 3 EJEMPLO 4 Preparación de 4-[( 1 R)-1 -{7-í(7-metilimidazo[1 ,2-a1piridin-2-il)acetill-2,7-diazaspiro[3.5lnon-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il1benzamida (4A). (4A) A una mezcla de 4-[(R)-1-(2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il)-¡ndan-5-¡l]-benzamida diclorhidrato (4-1 b, 53 mg, 0,14 mmol) en 5 mi de diclorometano se añadió ácido 7-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carboxílico (25 mg, 0,13 mmol), trietilamina (53 mg, 0,52 mmol) y EDCI (25 mg, 0,13 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivo mediante la adición de 10 mi de NaHC03 saturado. Se añadió diclorometano (50 mi) y la solución orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (en Phenomenex Luna (2) C18 21 ,2 x 150mm, 5% de H2O/ 95% de MeOH (0, 1 % de ácido fórmico), 10,0 min, 28ml/min) para proporcionar el producto deseado (6,6 mg, 9%) en forma de una goma. E (ES+) 534,1 (M+H)+. RMN de H (CD3OD) ó 1 ,31 - 1 ,35 (m, 1 H), 1 ,76 - 1 ,87 (m, 4H), 2,09 - 2,21 (m, 1 H), 2,39 (s, 3H), 2,50 (d, 1 H), 2,96 - 3,09 (m, 1 H), 3,16 - 3,20 (m, 1 H), 3,55 - 3,62 (m, 4H), 3,84-3,91 (m, 2H), 3,96 (d, 2H), 4,04 - 4,14 (m, 2H), 6,79 (dd, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,57 - 7,64 (m, 3H), 7,67 (s, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 2H), 7,90 - 7,97 (m, 2H), 8,24 (d, 1 H), 8,34 (s, 2H).
Preparación de 5-f( RH7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil1-2,7-diazaspiroí3.5)non-2-¡l}-2,3-dihidro-1 H-¡nden-5-illpiridina-2-carbonitrilo (4B): A una mezcla de ácido (5-metoxipiridin-2-il)acético (SM-1 aa, 28 mg, 0, 17 mmol) en diclorometano (5 mi) se añadió 1 ,1'-carbonildiimidazol (28 mg, 0,17 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. En un matraz aparte, una mezcla de 5-[(R)-1-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)-indan-5-il]-piridin-2-carbonitrilo diclorhidrato (4-1d, 58 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (5 mi) se añadió trietilamina (68 mg, 0,67 mmol). El ácido activado se añadió a la solución de amina y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de 10 mi de NaHC03 saturado y se diluyó con 50 mi de diclorometano. La solución orgánica se recogió, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante HPLC preparativa (en Phenomenex Luna (2) C18 21 ,2 x 150mm, 5% de H20/95% de MeOH (0,1 % de ácido fórmico), 10,0 min, 28ml/min) proporcionó el compuesto del título (7,5 mg, 9%) en forma de una goma. EM (ES+) 494,1 (M+H)+ RMN de 1H (CD3OD) d 1 ,76 - 1 ,87 (m, 4H), 2,14 2,26 (m, 1 H), 2,55 (dd, 1 H), 3,00 3,12 (m, 1 H), 3,18 3,27 (m, 1 H), 3,54 3,60 (m, 4H), 3,81 3,85 (m, 4H), 3,86 (s, 1 H), 4,04 (d, 2H), 4,18 (d, 2H), 4,94 (dd, 1 H), 7,22 7,29 (m, 1 H), 7,31 - 7,38 (m, 1 H), 7,63 - 7,72 (m, 2H), 7,75 (s, 1 20H), 7,93 (dd, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 8,23 (dd, 1 H), 8,97 (d, 1 H).
Los compuestos citados en el cuadro 4 a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos con anterioridad para la preparación de 4A usando los materiales de partida adecuados. A menos que se indique lo contrario, la designación estereoquímica de los ejemplos siguientes en el cuadro 4 es R.
CUADRO 4 EJEMPLO 5 Preparación de 7-f(4-ciclopropilfenil)acetil1-2-(5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2.7-diazaspiro[3,5lnonano (5A): A una solución de 2-(5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato (5-1 b, 80 mg, 0,2 mmol), ácido 4-ciclopropilfenilacético (SM-1ag, 31 mg, 0,2 mmol) y HATU (93 mg, 0,24 mmol) en diclorometano (5 ml) en un vial se añadió trietilamina (0,1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivo con bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en un sistema de purificación Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) columna de sílice de 12 g con diclorometano-metanol como eluyente. El producto final se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (89 mg, 92%). EM (APCI) 478,6 (M+H)+ RMN de 1H (CDCI3) d 0,65 - 0,69 (m, 3 H), 0,92 - 0,97 (m, 2H), 1 ,67 -1 ,71 (m, 2H), 1 ,83 - 1 ,90 (m, 2H), 2,19-2,22 (m, 1 H), 2,89 (s, 1 H), 3,18 - 3,26 (m, 5H), 3,31 3,35 (m, 2H), 3,51-3,55 (m, 2H), 3,66 3,70 (m, 3H), 15 4,01-4,06 (m, 1 H), 7,00 -7,04 (m, 2H), 7,10 -7,13 (m, 2H), 7,17 7,21 (m, 1 H), 7,41 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,79 -8,82 (m, 2H).
Preparación de (R)-7-í(4-ciclopropilfenil)acetill-2-(5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.51nonano (5A-1 ): La mezcla racémica (5A) se separó en una columna quiral (Chiralcel OD-H, 250 mm x 30 mm, Caudal -100 g/min, 65/35 de C02/MeOH, con 0,1 % de IPA) para dar el compuesto del título (19 mg) en forma de un polvo blanco. EM (APCI) 478,6 (M+H)+ RMN de H (CDCI3) d 0,65 - 0,69 (m, 3H), 0,92 0,97 (m, 2H), 1 ,67 - 1 ,72 (m, 2H), 1 ,83 - 1 ,90 (m, 2H), 2,19 - 2,22 (m, 1 H), 2,89 (s, 1 H), 3,18 - 3,26 (m, 5H), 3,31 3,35 (m, 2H), 3,51 - 3,55 (m, 2H), 3,66 3,70 (m, 3H), 4,01 - 4,06 (m, 1 H), 7,00 - 7,04 (m, 2H), 7,10 - 7,13 (m, 2H), 7,17 - 7,21 (m, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 8,31 (s, 2H), 8,79 - 8,82 (m, 2H), [a]D2D = +34,8 grados (c = 10,4 mg/ml, metanol).
Los compuestos citados en el cuadro 5 siguiente se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos con anterioridad para la preparación de (R)-7-[(4-ciclopropilfenil)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (5A-1) usando los materiales de partida adecuados. A menos que se indique lo contrario, la designación estereoquímica de los ejemplos siguientes en el cuadro 5 es R.
CUADRO 5 EJEMPLO 6 Preparación de 7-f(5-met¡lpiridin-2-il)acetiH-2-r5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ill-2.7-diazaspiro|3.51nonano (6A): A una solución de 2-((R)-5-[1 ,2,3]triazol-2-il-indan-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (6-1 c, 200 mg, 0,65 mmol) en 3 mi de dimetilformamida se añadió ácido (5-metil-piridin-2-il)acético (S -1ab, 98 mg, 0,65 mmol), trietilamina (131 mg, 1 ,29 mmol), EDCI (130 mg, 0,68 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de 10 mi de NaHC03 saturado y se diluyó con 50 mi de diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto en bruto se purificó en una columna de sílice Analogix (Analogix, Inc., Bulington, Wl) de 4 g (0-20% de MeOH en acetato de etilo (1 % de trietilamina)) para dar el compuesto del titulo (207 mg, 72,4%) en forma de una goma marrón. EM (ES+) 443,4 (M + H)+. RMN de 1H (CD3OD) d 1 ,58 -1 ,79 (m, 4H), 1 ,94-2,16 (m, 2H), 2,20 - 2,31 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,78 - 2,98 (m, 1 H), 3,09 - 3,16 (m, 1 H), 3, 17 3,32 (m, 2H), 3,38 - 3,57 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 3,99 - 4,20 (m, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,39 - 7,51 (m,2H), 7,80 (d, 2H), 7,89 -7,94 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,24-8,38 (m, 1 H), [a]D20 = +47,2 grados (c = 9,4 mg/ml, metanol).
Los compuestos citados en el cuadro 6 se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos con anterioridad para la preparación de 2-(5-metil-piridin-2-il)-1-[2-((R)-5-[1 ,2,3]triazol-2-il-indan-1 -il)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il]-etanona (6A) con los materiales de partida adecuados. A menos que se indique lo contrario, la designación estereoquímica de los ejemplos siguientes en el cuadro 6 es R.
CUADRO 6 EJEMPLO 7 Preparación de 5-metil-2-(2-oxo-2-(2-f(1 R )-5-pirimid¡n-2-il-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il|-2,7-diazaspiro[3.5lnon-7-il)etil)benzamida (7A): A una solución de ácido 5-metil-2-{2-oxo-2-[2-((R)-5-pirimidin-2-il-indan-1-il)-2,7-diazasp¡ro[3.5]non-7-il]etil}benzoico (7-1 a, 50 mg, 0,1 mmol) en 2 mi de dimetilformamida se añadió BOP (50 mg, 0,1 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añadió amoniaco (1 ,0, 0,5M en dioxano, 0,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas a 40°C durante 5 horas y se concentró. El producto bruto se purificó en una columna de fase inversa Biotage (Biotage Inc.) de 10 g eluyendo con 95-50% de agua en acetonitrilo durante 40 minutos para proporcionar 35 mg (70%) del producto deseado en forma de un sólido marrón. EM (ES+) 496,5 (M+H)+ RMN de 1H (CD3OD) d 1 ,88 - 1 ,92 (m, 4H), 2,18 - 2,30 (m, 1 H), 2,37 (s, 3H), 2,60 (dd, 1 H), 3,01 -3,14 (m, 1 H), 3,22 -3,30 (m, 1 H), 3,38 (s, 2H), 3,57 - 3,61 (m, 4H), 3,97 (s, 2H), 4,12 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 5,04 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,26 (d,1 H), 7,35 - 7,46 (m, 2H), 7,72 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,88 (d, 2H).
Los compuestos citados en el cuadro 7 siguiente se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos con anterioridad para la preparación de metil-2-(2-oxo-2-[2-((R)-5-pirimidin-2-il-indan-1 -il)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il]-etil}benzamida (7A) usando los materiales de partida adecuados. A menos que se indique lo contrario, la designación estereoquímica de los ejemplos siguientes en el cuadro 7 es R.
CUADRO 7 EJEMPLO 8 Preparación de 7-f(5-metoxipiridin-2-il)acet¡n-2-[( 1 R)-5-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-¡n-2,7-diazaspiro[3.5lnonano (8A): A una mezcla de ácido (5-metoxipiridin-2-il)acético (SM-1 aa, 25,9 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (5 mi) se añadió 1 ,1 '-carbonildiimidazol (25,9 mg, 0,16 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. En un matraz aparte, a una mezcla de 2-((R)-5-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano diclorhidrato (8-1 b, 60,0 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (10 mi) se añadió trietilamina (0,31 mi, 0,23 mmol). Después, el ácido activado se añadió a la solución de amina y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y purificó en una columna de sílice ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) de 12 g eluyendo con un gradiente de 50-100% de MeOH en acetato de etilo para dar 26 mg (36%) del compuesto del titulo (8A) en forma de una goma. EM (ES+) 472,9 (M+H)+ RMN de H (CD3OD) d 1 ,62 -1 ,75 (m, 4H), 1 ,85 - 1 ,97 (m, 1 H), 2,13 (s, 3H), 2,17 - 2,31 (m, 1 H), 2,80 2,92 (m, 1 H), 3,03 - 3,15 (m, 1 H), 3,20 - 3,27 (m, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,48 - 3,56 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,03 (dd, 1 H), 7,22 - 7,28 (m, 1 H), 7,35 (dd,1 H), 7,38 - 7,44 (m, 1 H), 7,44 - 7,51 (m, 2H), 7,55 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,13 (d, 1 H).
Los compuestos citados en el cuadro 8 siguiente se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos con anterioridad para la preparación de 2-(5-metoxi-piridin-2-il)-1 -{2-[(R)-5-(5-metil-pirazol-1 -il)-indan- 1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-etanona (8A) con los materiales de partida adecuados. A menos que se indique lo contrario, la designación estereoquímica de los ejemplos siguientes en el cuadro 8 es R.
CUADRO 8 Ejemplo n° R' R2 8B 4-metoxifenilo 4-metil-pirazol-1 -ilo EM (ES+) 471 ,0 ( +H)4 RMN de 1H (CD3OD) d 1.51 -1 ,57 (m, 2 H), 1 ,64 -1 ,71 (m, 2 H), 1 ,84 -1 ,94 (m, 1 H), 2, 13 (s, 3 H), 2, 16 -2,27 (m, 1 H), 2,79 -2,90 (m, 1 H), 3,03 -3,14 (m, 1 H), 3,17 - 3,22 (m, 2 H), 3,25 (d, 2 H), 3,39 -3,46 (m, 2 H), 3,48 -3,54 (m,2 H), 3,67 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,00 (dd, 1 H), 6,83- 6,88 (m, 2 H), 7,1 1 -7,17 (m, 2 H), 7,35 -7,41 (m, 1 H), 7,44 -7,50 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). 8C 5-metoxipiridin-2-ilo 1 H-pirazol-1-ilo EM (ES+) 458,5 (M+H)* RMN de 1H (CD3OD) d 1 ,65-1 ,80 (m, 4 H), 1 ,93-2,04 (m, 1 H), 2,23-2,39 (m, 1 H), 2,84-2,98 (m, 1 H), 3, 10-3, 18 (m, 1 H), 3,36-3,49 (m, 4 H), 3,55 (c, 4 H), 3,81-3,90 (m, 5 H), 4,20 (dd, 1 H), 6,49-6,54 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,33-7,40 (m, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,54-7,59 (m, 1 H), 7,62-7,69 (m, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8, 19 (d, 1 H).
EJEMPLO 9 Preparación de 5-K1R )-1-f7-(2,3-dihidro)f1 ,41dioxino[2,3-blpiridin-6-ilacetil1-2J-diazaspiro[3.5lnon-2-il1-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)piridin-2-carboxamida (9A): A una solución de amida de ácido 5-[(R )-1-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)-indan-5-il]-piridin-2-carboxílico diclorhidrato (9-1 b, 45,3 mg, 0,13 mmol) y ácido 2-(2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)acético (SM-1aj, 29 mg, 0,13 mmol) en 3 mi de DM" se añadió DIEA (0,12 mi, 0,63 mmol), seguido por BOP (63 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo mediante la adición de 25 mi de NaHCO3 saturado y se diluyó con 100 mi de diclorometano. La solución orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó en una columna de fase inversa de 10 g Biotage (Biotage Inc.), eluyendo con 0-50% de acetonitrilo en agua para dar el producto deseado (12 mg, 18%) en forma de un sólido blanco. EM (ES+) 540,0 (M + H)+. RMN de 1H (CD3OD) d 1 ,83 - 1 ,87 (m, 2H), 1 ,97 - 2,01 (m, 1 H), 2,16 - 2,20 (m, 1H), 2,52 - 2,66 (m, 2H), 3,08 - 3,12 (m, 1 H), 3,17 - 3,26 (m, 1 H), 3,55 - 3,59 (m, 3H), 3,74 (s, 2H), 4, 10 (s a, 2H), 4,18 - 4,32 (m, 4H), 4,36 - 4,49 (m, 3H), 4,98 (s a, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 7,18 - 7,38 (m, 1 H), 7,62 - 7,78 (m, 3H), 8,13 - 8,22 (m, 2H), 8,88 (d, H).
Los compuestos citados en el cuadro 9 siguiente se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos con anterioridad para la preparación de amida de ácido 5-{(R)-1-{7-(2-2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il-acetil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il]-indan-5-il}-piridin-2-carboxílico (9A). A menos que se indique lo contrario, la designación estereoquímica de los ejemplos siguientes en el cuadro 9 es R.
CUADRO 9 EJEMPLO 10 Preparación de 5-[(1R)-1-(7-[(5-metoxipiridin-2-il)acet¡n-2.7-diazaspirof3.5lnon-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-illpirazin-2-carboxamida ( 10A): A una solución de amida de ácido 5-[(R)-1-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)-indan-5-¡l]-pirazin-2-carboxíl¡co (10-1c, 28 mg, 0,08 mmol) en 3 mi de DMF se añadió ácido (5-metoxi-piridin-2-il)-acético (SM- aa, 13,0 mg, 0,08 mmol), HBTU (33,0 mg, 0,09 mmol) y trietilamina (0,06 mi, 0,46 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida y se coevaporó en tolueno. El residuo se repartió entre 10 mi de diclorometano y 10 mi de solución de NaOH 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa Biotage (Biotage, Inc.) usando 100-60% de agua en acetonitrilo para dar el producto deseado, 12,0 mg (27%). EM (ES+) 513,4 (M+H)+ RMN de 1H (CD3OD) d 1 ,56-1 ,81 (m, 4H), 1 ,81 - 2,09 (m, 1 H), 2,11 -2,35 (m, 1 H), 2,93 (d, 1 H), 3,12 (d, 1 H), 3,20 - 3,27 (m, 2 H), 3,31 - 3,41 (m, 1 H), 3,43 - 3,66 (m, 4H), 3,69 - 3,89 (m, 5H), 4,06 (dd, 1 H), 4,54 - 4,81 (m, 2H), 7,25 (d, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 7,50 (d, 1H), 7,97 (dd, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 9,12 (d,1 H), 9,22 (d, 1 H).
Los compuestos citados en el cuadro 10 siguiente se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos con anterioridad para la preparación de amida de ácido 5-((R)-1-{7-[2-(5-metoxi-piridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-indan-5-il)-pirazin-2-carboxilico (10A) usando los materiales de partida adecuados. A menos que se indique lo contrario, la designación estereoquímica de los ejemplos siguientes en el cuadro 10 es R.
CUADRO 10 EJEMPLO 11 Preparación de 6-(R)-1-(7-[2-(5-metoxi-piridin-2-il)-acetill-2,7-diazaspiro[3.5lnon-2il)-indan-5-il)-nicotinamida ( 1A): A una solución de agua (30 mi) y peróxido de hidrógeno urea (165 mg, 1 ,70 mmol) se añadió hidróxido sódico (39,8 mg, 0,99 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Una vez obtenida una solución transparente, la reacción se introdujo en un baño de hielo y se dotó de un embudo de adición. Una solución de 6-((R)-1-{7[2-(5-metoxi-piridin-2-il)-acetil]2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-indan-5-il)-nicotinonitrilo (1 1 -1 c, 379 mg, 0,85 mmol) en 1 mi de EtOAc se añadió, gota a gota a través del embudo durante un periodo de 30 minutos. La solución convirtió en turbia y se agitó durante la noche calentando hasta temperatura ambiente. Después de 18 horas, la reacción se concentró. El producto bruto se purificó en columna de fase inversa Biotage (Biotage, Inc.) de 10 g usando 0-50% de acetonitrilo en agua para dar el compuesto del título, 12 mg (8%). EM (ES+) 512,0 (M+H)+ RMN de 1H (CD3OD) d 1 ,61 - 1 ,75 (m, 4H), 1 ,90 (td, 1 H), 2,24 (ddd, 1H), 2,83 - 2,94 (m, 1 H), 3,05 - 3,17 (m, 1 H), 3,20 - 3,27 (m, 2H), 3,48 - 3,56 (m, 5H), 3,83 (s, 4H), 3,85 (s, 2H), 4,04 (dd, 1 H), 7,21 - 7,29 (m, 1 H), 7,30 - 7,38 (m, 1H), 7,46 (d, 1 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 7,89 - 7,95 (m, 2H), 8,13 (d, 1 H), 8,27 (dd, 1 H), 9,05 (dd, 1 H).
Ensayos farmacológicos La práctica de la presente invención para el tratamiento de enfermedades mediadas por el antagonismo del receptor de la grelina humano (GHSRI a) puede ponerse de manifiesto mediante actividad en al menos uno de los protocolos descritos en la presente memoria descriptiva a continuación. En las siguientes descripciones del ensayo se usan los acrónimos siguientes y tienen las definiciones correspondientes: GHSR: receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento SPA: ensayo de centelleo por proximidad DMSO: Dimetilsulfóxido CI50: concentración inhibidora que disminuye la actividad en un 50% Kj: Kj= Cl50 (1 + [ligando]/Kd) HEK293: Células 293 de riñon embrionario humano GTP: Guanosin trifosfato GDP: Guanosin difosfato GPCR: Receptor acoplados a proteina G CE80: concentración estimuladora para alcanzar el 80% de actividad máxima PEI: polietilenimina Ensayos de unión a radioligando.
Para medir la capacidad de los compuestos de ensayo en la presente invención para unirse al receptor de grelina y, por tanto, para tener el potencial de modular la actividad de la grelina, se realizan ensayos de desplazamiento por radioligando. El formato de SPA se utilizó para el cribado de alto rendimiento de compuestos de ensayo y filtrar la unión para una caracterización de la unión más exhaustiva. En ambos formatos, la afinidad del compuesto de ensayo se expresa en forma de un valor Kj, definido como la concentración de compuesto requerida para disminuir la unión de grelina [125l] en un 50% para un lote de membrana específico a una concentración de radioligando dada.
Ensayo de unión SPA de grelina humana Los ensayos de unión SPA de grelina se realizan en un volumen final de 90 µ? que contienen 250 ng de GHSRIa humano (línea celular HEK293 inducible por tetraciclina que expresa el receptor a de secretagogos de la hormona de crecimiento humana; preparada como membranas) acoplado a perlas de SPA de 0,5 mg (aglutinina de germen de trigo recubierta, GE Healthcare, RPNQ0060) y grelina-[ 25l] 50 pM (Perkin Elmer Life Sciences, NEX-388), más concentraciones variables del compuesto o vehículo del ensayo.
Brevemente, se preparan ensayos a temperatura ambiente en placas de 384 pocilios (Matriz, 4322) que contienen 2 µ? del compuesto de ensayo en DMSO (o DMSO como vehículo). Los ensayos se inician mediante la adición de 28 µ? de tampón de ensayo (HEPES 50 mM, MgCI2 10 mM, 0,2% de BSA, inhibidores de proteasa sin EDTA- 1 comprimido/50 mi de tampón, pH 7,4), 30 µ? de membrana con hGHSRIa 8,3 µg/ml y 30 µ? de grelina-[1 5l] 150 pM, todo en tampón de ensayo.
La mezcla se incubó durante 8 horas para permitir que la unión alcanzara el equilibrio y la cantidad del complejo receptor-ligando se determina mediante recuento por centelleo liquido usando un 1450 Microbeta Trilux (Wallac).
Ensayo de unión con filtro de qrelina humana Los ensayos de unión de grelina se realizan en un volumen final de 100 µ? que contienen 100 ng de GHSRI a humano (linea celular HEK293 inducible por tetraciclina que expresa el receptor 1 a de secretagogos de la hormona de crecimiento humana; preparada como membranas) y grelina-[125l] 50 pM (Perkin Elmer Life Sciences, NEX-388), más concentraciones variables del compuesto o vehículo del ensayo.
Brevemente, se preparan ensayos a temperatura ambiente en placas de 96 pocilios (Costar, 3357) que contienen 2 µ? del compuesto de ensayo en DMSO (o DMSO como vehículo). Los ensayos se inician mediante la adición de 23 µ? de tampón de ensayo (HEPES 50 mM, MgCI2 10 mM, 0,2% de BSA, comprimidos de inhibidores de proteasa sin EDTA- 1 comprimido/50 mi de tampón, pH 7,4), 25 µ? de membrana con hGHSRIa 4 µ9/??? y 50 µ? de grelina-[125l], todo en tampón de ensayo.
La mezcla se incuba durante 90 minutos a temperatura ambiente, seguido por transferencia a una placa de filtración de fibra de vidrio de 96 pocilios tratada con 0,2% de PEI (Perkin Elmer,- 6005174). La mezcla se seca por succión con vacío e inmediatamente se lava 3 veces con 200 µ? de Tris 50 mM helado a pH 7,5. Las placas se dejan secar durante la noche a temperatura ambiente y a cada pocilio se añaden 30 µ? de líquido de centelleo Supermix (Perkin Elmer, 1200-439). La cantidad de complejo receptor-ligando se determina mediante recuento por centelleo líquido usando un 1450 Microbeta Trilux (Wallac).
Los ensayos en formato de filtración de unión de radioligando para GHSR a de perros (NM_001099945.1), monos (XM_001084886.1), ratones (NM_177330) y ratas (NM 032075) (todos expresados en lineas celulares HEK293 únicas inducibles con tetraciclina) se realizan de un modo idéntico al descrito para el GHSRIa, excepto que la cantidad final de membrana que se va a usar es la siguiente: 2 µg de GHSR de perro, 250 ng de GHSR de mono, 200 ng de GHSR de ratón o 125 mg de GHSR de rata.
Ensayo funcional con qrelina humana Para medir la capacidad de los compuestos de ensayo en la presente invención para modular la actividad del GHSRIa humano (agonizar, antagonizar, agonizar parcialmente, agonizar inversamente) se realiza un ensayo de unión a GTP DELFIA (Perkin Elmer, AD0260 y AD0261). El ensayo controla el intercambio dependiente de ligando de GDP por GTP. La activación de GPCR tiene como resultado un incremento de la fluorescencia a medida que el GDP unido al receptor es sustituidor por el GTP marcado con europio. La unión antagonista previene el intercambio GDP-GTP, mientras que la unión de un agonista inverso empuja al receptor al estado unido a GDP (inactivo), dando como resultado ambos en una disminución de la fluorescencia.
Los ensayos funcionales de grelina se realizan en un volumen final de 39,5 µ? que contienen 720 ng de GHSRIa humano (línea celular HEK293 inducible por tetraciclina que expresa el receptor 1a de secretagogos de la hormona de crecimiento humana; preparada como membranas), GTP-europio 9 nM y concentraciones variables del compuesto o vehículo del ensayo. Para analizar el antagonismo del receptor se incuban las membranas en presencia del agonista grelina (Anaspec, 24158) a la concentración CE8o, más el compuesto o vehículo del ensayo.
Brevemente, los compuestos de ensayo se preparan a temperatura ambiente en placas de 384 pocilios (Matriz, 4340). Los compuestos de ensayo se diluyen primero en DMSO, después se añaden como 15 µ? a 10 µ? del tampón basal (HEPES 50 mM pH 7,4, MgCI2 3,7 mM, EGTA 250 µ?, GDP 125 mN) con y sin péptido de grelina 9 mN A continuación, las muestras se transfieren como 6 µ? a placas de filtro de 384 pocilios (Pall, 5071) que contienen 30 µ? de membrana con hGHSRI a 24 µg/ml y 0,35 mg/ml de saponina (Perkin Elmer, AD0261) en tampón basal.
La mezcla se incuba 24 minutos a temperatura ambiente con agitación suave, seguido por la adición de 3,5 µ? de GTP-Europio 100 nM en HEPES 50 mM, pH 7,4. Las muestras se ocultan de la luz y se incuban durante 90 minutos más a temperatura ambiente con agitación suave. Las reacciones se secan por succión con vacio, se lavan tres veces con 75 µ? de 1 x GTP solución de lavado helada (Perkin Elmer, AD0261 ) e inmediatamente se leen en el lector Envision 2101 Multilabel Reader (Perkin Elmer) usando el filtro de excitación a 320 nm y el filtro de emisión a 615 nm.
Ensayo de células de islotes dispersos humanos Día 1 : Se obtienen células de islotes humanos en una bolsa intravenosa (iv). Las células de los islotes se decantan fijando un acoplador a la bolsa iv y el liquido se decanta en tubos cónicos de 50 mi. La bolsa se lava con 30 mi de media y se agrupan. Las células se centrifugan 1 minuto a 1000 revoluciones por minuto (rpm). Después, las células se incuban durante la noche a 37°C, 5% de C02 (placas de suspensión de 10 cm2, 10 mi de medio/placa).
Día 2: Las células de los islotes se transfieren a un tubo cónico de 50 mi, se añade tampón de trabajo de Hank sin calcio y se mezclan, después, la mezcla se centrifuga durante 1 minuto a 1000 rpm. A continuación, los islotes se lavan con tampón de trabajo de Hank sin calcio, se mezclan y después se centrifugan a 1000 rpm durante 1 minuto. Después, con una pipeta, se retira todo menos 15 mi de tampón. Después se añaden 30 µ? de EDTA 500 mM (1 mM) y se incuban 8 minutos a temperatura ambiente. A continuación, a esto se añaden 75 µ? de trlpsina-EDTA 0,25% y 15 µ? de ADNasa 2 mg/ml [2 µg/ml]. La mezcla se incuba durante 10 minutos a 30°C con agitación a 60 rpm. El coágulo se dispersa triturando con una pipeta de 1 mi (50 veces). Se añaden 50 mi del medio de cultivo y se pasan sobre una membrana de nylon 63 µ?. La mezcla se centrifuga a 1000 rpm durante 1 minuto, después el medio se retira con una pipeta. Se resuspende el precipitado y las células se lavan de nuevo con aproximadamente 25 mi de medio de cultivo, y se centrifugan a 1000 rpm durante 1 minuto. El sobrenadante se retira, el precipitado se resuspende con aproximadamente 5 mi de medio de cultivo y se cuentan las células. Placas de fondo en "V" se siembran con 5000 células/pocilio (200 µ?/pocillo). Las placas se centrifugan a 1000 rpm durante 5 minutos y se introducen en incubación de cultivos celulares. Se retiran 600.000 células para los ensayos de imagen de calcio.
DÍA 3: Ensayo de islotes dispersos.
El medio de cultivo se sustituye por 100 µ? de tampón de incubación que contiene glucosa 3 m . Las placas se centrifugan a 1000 rpm durante 5 minutos para volver a precipitar los islotes. Se incuban las placas en un baño de agua a 37°C gasificadas continuamente con 95% de 02/5% de C02 durante 45 minutos. Se sustituye el tampón de pre-incubación con 50 µ? del tampón de incubación que contiene los diversos compuestos de ensayo en la concentración adecuada de glucosa (n= 4 para cada muestra). Las placas se centrifugan a 1000 rpm durante 5 minutos para volver a precipitar las células. Las placas se devuelven a un baño de agua a 37°C gasificado continuamente con 95% de 02/5% de CO2 durante 60 minutos. Se transfieren 40 µ? a otra placa y ensayo para insulina usando un ensayo ELISA para insulina humana (ALPCO Human Insulin ELISA; n° de cat. 80-INSHU-E10 disponible en ALPCO, Salem, New Hampshire, EE.UU.).
Los siguientes datos farmacológicos proporcionados en el cuadro 1 de datos farmacológicos se obtuvieron para los compuestos de la presente invención. Los datos de Cl50 y de K¡ se obtuvieron del ensayo de unión SPA de grelina humana y se indican en concentración nanomolar del compuesto del ensayo. La columna citada como "n" es el número de veces que se sometió al compuesto al ensayo. La funcionalidad del compuesto de ensayo, cuando está indicado, se determinó usando el Ensayo funcional de grelina humana.
Datos farmacológicos, Cuadro 1 Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas se incorporan en la presente memoria descriptiva por referencia en su totalidad.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) en la que: R1 es -L1-R , fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado cada uno de forma independiente de N, O o S, en la que dicho fenilo o dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente condensado a un cicloalquilo (C4-C7), cicloalquenilo (C5-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O, o S, en el que dicho fenilo opcionalmente condensado y dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, ciano, alquilo (C1-C3), alquilo (C1-C3) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3), alcoxi (d-C3) sustituido con halógeno, alquilo (Ci-C3)-S(0)n-, cicloalquilo (C3-C6), cicloalcoxi (C3-C6), alquilo-(C0-C3)NRXRY, alquilo-(C0-C3)NRxC(O)RY, y alquilo-(C0-C3) C(0)NRxRy; R1' es fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado cada uno de forma independiente de N, O o S, en la que dicho fenilo o dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente condensado a un cicloalquilo (C -C7), cicloalquenilo (C5-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O, o S, en el que dicho fenilo opcionalmente condensado y dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, ciano, alquilo (C C3), alquilo (CrC3) sustituido con halógeno, alcoxi (Ci-C3), alcoxi (Ci-C3) sustituido con halógeno, alquilo (CrC3)-S(0)n-, cicloalquilo (C3-Ce), cicloalcoxi (C3-Ce), alquilo-(C0-C3) NRXRY, alquilo-(C0-C3) NRxC(O)RY, y alquilo-(C0-C3) C(0)NRxRY; L1 es O, S, NH, N(alquilo C C3) o alquileno (C C3); Ra cada vez que aparece se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C C3) y halógeno; Z, Z1 y Z2 son cada uno de forma independiente N o CH opcionalmente sustituido con halo, alcoxi(Ci-C3) o alquilo(d-C3); L es un enlace directo, O, S, NH, N(alquilo C C3) o alquileno (C C3)¡ R2 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C!-Ce), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O, o S, en el que dicho alquilo (C-i-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alquilo (Ci-C3), alquilo (C1-C3) sustituido con halo, alcoxi (C1-C3), alcoxi (C^Cs) sustituido con halo, alquilo (C C3)-S(0)n) cicloalquilo (C3-C6), cicloalcoxi (C3-C6), alquilo (Co-C3)NRXRY, alquilo (C0-C3)NRxC(O)RY y alquilo (C0-C3)C(O)NRXRY, con la condición de que cuando L es O, S, NH o N(alquilo CrC3), R2 no es halo; n, cada vez que aparece es, de forma independiente, 0, 1 ó 2; y R y RY cada vez que aparecen se seleccionan de forma independiente de hidrógeno y alquilo (C^Ce), en los que dicho alquilo (Ci_C6) está opcionalmente interrumpido por uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de NH, N(alquilo CrC3), O y S, y está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halo; o R" y Ry tomados juntos son un alquileno (C2-C6) que está opcionalmente interrumpido con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de NH, N(alquilo CrC3) O y S o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado cada uno de forma independiente de N, O o S, en la que dicho fenilo o dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente condensado a un cicloalquilo (C4-C7), cicloalquenilo (C5-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O, o S, en el que dicho fenilo opcionalmente condensado y dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, ciano, alquilo (C-1-C3), alquilo (C1-C3) sustituido con halógeno, alcoxi (C1 -C3), alcoxi (C1-C3) sustituido con halógeno, alquilo (Ci-C3)-S(0)n-, cicloalquilo (C3-C6), cicloalcoxi (C3-C6), -alquilo-(Co-C3)NRxRy, -alquilo-(C0-C3)-NRxC(O)Ry y -alquilo-(C0-C3)-C(O)NRxRy; Ra cada vez que aparece se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C1-C3) y halógeno; Z, Z1 y Z2 son cada uno de forma independiente N o CH opcionalmente sustituido con halo, alcoxi(CrC3) o alquilo(Ci-C3); L es un enlace directo, O, S, NH, N(alquilo C1-C3) o alquileno (C1-C3); R2 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O, o S, en el que dicho alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C3), alquilo (C1-C3) sustituido con halo, alcoxi (C1-C3), alcoxi (C C3) sustituido con halo, alquilo (CrC3)-S(O)n, cicloalquilo (C3-C6), cicloalcoxi (C3-C6), alquilo (C0-C3)NRXRY, alquilo (C0-C3)NRxC(O)RY y alquilo (C0-C3)C(O)NRXRY, con la condición de que cuando L es O, S, NH o N(alquilo C C3), entonces R2 no es halo; n es, cada vez que aparece, de forma independiente 0, 1 ó 2; y Rx y RY cada vez que aparecen se seleccionan de forma independiente de hidrógeno y alquilo (Ci.C6), en los que dicho alquilo (Ci.C6) está opcionalmente interrumpido por uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de NH, N(alquilo C^C^), O y S, y está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halo; o Rx y Ry tomados juntos son un alquileno (C2-C6) que está opcionalmente interrumpido con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de NH, N(alquilo C1-C3) O y S o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: R1 es fenilo, naftilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinilo, 2,3-dihidrofurano[3,2-b]piridinilo, indolilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1 ,2-b]pirazolilo, [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, imidazo[2, 1 -b][1 ,3]tiazolilo, piridinilo, pirazolo[1 ,5-a]piridinilo, ¡midazo[1 ,2-b)[1 ,2,4]triazinilo, 1 H-pirazolo[3,4-bjpiridinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridinilo, imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazolilo, 1 H-indazolilo, piridazinilo, oxadiazolilo o imidazo[1 ,2-a] piridinilo, imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, 2,3-dihidro[1 .^dioxino^^-blpiridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de flúor, cloro, alquilo (C1-C3), alcoxi (C C3), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, ciclopropilo, -C(O)NR*Ry y -alquilo(Co-Ci)NHC(O)CH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque: R1 es fenilo, imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazolilo, piridinilo, pirazolo[1 ,5-a]piridin¡lo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridinilo, imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazolilo, I H-indazolilo, piridazinilo, oxadiazólilo o imidazo [1 ,2-a]piridinilo, imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridinilo; cada uno sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de metilo, metoxi, ciano, ciclopropilo, -C(0)NH2 y -NHC(0)CH3, Ra cada vez que aparece es hidrógeno; y Z, Z1 y Z2 son, cada uno CH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque L es un enlace directo; y R2 es hidrógeno, fenilo, fenoxi, pirimidinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, oxadiazólilo, pirazolilo, piridazinilo, triazinilo o pirazinilo; cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi, ciano o -C(0)NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque tiene la Fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque: R1 es fenilo, naftilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-bjpiridinilo, 2,3-dihidrofurano[3,2-b]pirid¡nilo, indolilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1 ,2-b]pirazolilo, [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazolilo, piridinilo, pirazolo[1 ,5-a]pir¡dinilo, imidazo[1 ,2-b][1 ,2,4]triazinilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridinilo, imidazo[2,1-jb][1 ,3,4]tiadiazolilo, 1H-indazolilo, imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridinilo o imidazo[1 ,2-a]piridinilo; cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de flúor, cloro, alquilo (C1-C3), alcoxi (CrC3), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, ciclopropilo, -C(O)NH2 y NHC(O)CH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: R2 es fenilo, pirimidinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridazinilo, triazinilo o pirazinilo; cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de metilo, etilo, metoxi, ciano o -C(0)NH2; y L es un enlace directo u O; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque: R2 es fenilo, pirimidinilo, triazolilo, tiazolilo, piridinilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirazolilo o pirazinilo; cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de metilo, etilo, metoxi, ciano o -C(0)NH2; y L es un enlace directo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 5-[1-{7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]pirazina-2-carboxamida; 5-[1 -{7-[(7-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]pirazina-4-carboxamida; 5-{1-[7-(imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilacetil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il]-2,3-di idro-1 H-inden-5-il}pirazina-2-carboxamida; 6-[1 -{7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-illpirimidina-4-carboxamida; 5-[1-{7-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]piridina-2-carboxamida; 5-[1 -{7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-^ dihidro-1 H-inden-5-il]piridin-2-carboxamida; 6-[1-{7-[(7-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5- il]pirimidina-4-carboxamida; 5-[1-{7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]pirazina-2-carboxamida; 6-[1-{7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]nicotinamida; 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2-(5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il}-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-¡l)acetil]-2-[5-p¡r¡mid¡n-2-¡l-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 3-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)-1 H-indazol; 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2-[5(2-metilp'irimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il}-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2-[5(5-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2 ,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipindin-2-il)acetil]-2-[5-(1 ,3-tiazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 7-[(2-metil¡midazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-(5-fenoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2-[5(4-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il}-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(2-metilimidazo[2 -b][1 ,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metoxipiridin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5)nonano, 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2-metilpiridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[1-{7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]isonicotinonitnlo; 7-[(5- metox¡pir¡d¡n-2-¡l)acetil]-2-[5-(5-me diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metoxipirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1H-¡nden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metox¡piridin-2-il)acetil]-2-[5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(4-metilpiridin-2-il)-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1-¡l]-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxip¡ridin-2-il)acetil]-2-(5-pirazin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[5-(4,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-il)-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1-¡l]-7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metox¡pirid¡n-2-¡l)acetil]-2-[5-(6-met¡lpirid¡n-2-¡l)-2,3-dih¡dro-1 H-¡nden-1-¡l]-2,7-d¡azasp¡ro[3.5]nonano¡ 2-[5-(5-et¡lpirimidin-2-il)-2,3-dih¡dro-1H-inden-1-¡l]-7-[(5-metoxipir¡din-2-¡l)acet¡l]2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[5-(6-etilp¡rimidin-4-il)-2,3-dih¡dro-1H-¡nden-1-¡l]-7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-(2-{2-[5-(6-et¡lpir¡midin-4-¡l)-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazasp¡ro[3.5]non-7-il}-2-oxoet¡l)-5-metoxibenzonitrilo; 6-[1-{7-[(5-metox¡pir¡d¡n-2-il)acet¡l]-2,7-d¡azaspiro[3.5)non-2-¡l}-2,3-dihidro-1 H-¡nden-5-il)p¡r¡mid¡na-4-carbonitrilo; 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2-[5(1 ,3-oxazol-2-¡l)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano¡ 7-[(5-metoxipir¡din-2-il)acet¡l]-2-(5-p¡rim¡d¡n-4-il-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 7-[(5-cicloprop¡lpirid¡n-2-¡l)acet¡l]-2-(5-pir¡midin-2-¡l-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipirid¡n-2-il)acet¡l]-2-[5-(1 ,3-oxazol-2-il)-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; 2-(5-pirim¡d¡n-2-¡l-2,3-dih¡dro-1 H-¡nden-1-¡l)-7-{[4-(trifluorometil)fen¡l]acet¡l}-^ diazaspiro[3.5]nonano; 5-metoxi-2-(2-{2-[5-(6-metilp¡r¡m¡din-4-il)-2,3-dihidro- 1H-¡nden-1-il]-2,7-diazasp¡ro[3.5]non-7-il}-2-oxoetoxi)benzonitrilo; 2-[2,3-dihidro-1 H-inden-1-¡l]-7-[(4-metox¡fenil)acetil]-2,7-d¡azaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(6-metilpinmidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; 2-[5-(4,6-d¡metilp¡rimid¡n-2-il)-2,3-d¡hidro-1H-inden-1-il]-7-[(2-met¡l¡midazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-6-¡l-acetil]2,7-d¡azaspiro[3.5]nonano; 5-metoxi-2-(2-{2-[5-(6-met¡lp¡rimid¡n-4-¡l)-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-¡l]-2,7-d¡azasp¡ro[3.5]non-7-¡l}-2-oxoetil)benzon¡trilo; 7-[(2-met¡lim¡dazo[2 -b][1 ,3,4]tiadiazol-6-¡l)acetil]-2-[5-(5-met¡lpirjmid¡n-2.TÍ d¡hidro-1H-¡nden-1-¡l]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 2-[5-(2,6-d¡metilp¡rimid¡n-4-il)-2,3-d¡h¡dro-1 H-inden-1-¡l]-7-[(2-metil¡m¡dazo[2,1-b][1 ,3,4]t¡ad¡azol-6-¡l-acetil]2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; 6-[1-{7-[(7-metilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]pirimidina-4-carbonitrilo; N-[5-metoxi-2-(2-{2-[5-(6-metilp¡r¡m¡din-4-il)-2,3-d¡hidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-¡l}-2-oxoetil)fen¡lacetamida¡ 7-[(2,3-d¡metil¡midazo[2 -b][1 ,3,4]tiadiazol-6-il)acet¡l]-2-[5-(6-metilpir¡midin-4-¡l)-^ dihidro-1H-¡nden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(1-et¡l-1 H-p¡razol-3-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 1-metil-3-(2-{2-[5-(6-metilpir¡m¡d¡n-4-il)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-¡l}-2-oxoet¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡dina; 1-etil-3-(2-{2-[5-(6-metilp¡rimidin-4-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]-2,7-diazasp¡ro[3.5]non-7-¡l}-2-oxoet¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]piridina; 7-[(1-fen¡l-1 H-imidazol-4-¡l)acetil]-2-[5-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l-2,3-d¡hidro-1 H-¡nden-1 -il]-2,7-d¡azasp¡ro[3.5]nonano¡ 7-{[5-difluorometil]piridin-2-¡l]acetil}-2-[5-pir¡m¡d¡n-2-¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-inden-1-¡l]-2,7- diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(3-metil-1H-pirazol-5-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 6-2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)imidazo[1 ,2-b][1 ,2,4]triazina; 6-[1-{7-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-¡l}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]p¡rim¡dina-4-carbonitrilo; 7-[(5-metox¡pir¡din-2- ¡l)acet¡l]-2-[5-(6-metilpir¡m¡din-4-il)-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 6-(2-{2-[5-(6-metilp¡rim¡din-4-il)-2,3-d¡hidro-1 H-¡nden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina; 6-(2-{2-[5-(2-metilpinmidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-d¡azasp¡ro[3.5]non-7-il}-2-oxoet¡l)-2,3-dih¡dro[1 ,4]diox¡no[2,3-b]pir¡d¡na; 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihi^ 1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-(5-pirimidin-2-¡l-2,3-dihidro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metilpirimidin-2-il)-2,3-dih¡dro-1H-inden-1-¡ 2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-(5-pinmidin-2-il-2,3-dih¡dro- H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 2-[5-(1-metil-1 H-pirazol-3-¡l)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-7-((5-metoxipiridin-2-il)acet¡l]-2)7-d¡azaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxip¡ridin-2-¡l)acet¡l]-2-[5-(2-metilpir¡m¡din-4-¡l)-2,3-dih¡dro-1H-¡nden-1-il]-2,7-d¡azaspiro[3.5]nonano; 2-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2J-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoet¡l)¡midazo[1 ,2-a]pirid¡na; 7-[(5-metilpir¡d¡n-2-il)acet¡l]-2-[5-(1 ,3-t¡azol-2-¡l)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; 7-[(5-metilp¡r¡din-2-il)acetil]-2-[5-(6-met¡lp¡r¡midin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-¡l]-2,7- diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(1-metil-1 H-pirazol-3-¡l)-2,3-dih¡dro-1 H-¡nden-1-¡l]-2,7-d¡azasp¡ro[3.5]nonano¡ 7-[(2-metilimidazo[2,1-bltl.S^ltiazol-e-i acetill^-lS-pirimidin^-il^.S-dihidro-I H-inden-l-il]^,?-d¡azasp¡ro[3.5]nonano, N-[5-metoxi-2-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-clihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-etil)fenil]acetamida; 2-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)imidazo[1 ,2-a]piridina; 6-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina; 7-[(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-il)acetil]-2-[5-(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-il)-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 6-(2-{2-[5-(4-metilp¡r¡m¡din-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1 H-inden-1-il]-2,7-d¡azasp¡ro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina; 7-[(5-metoxipirid'm-2-il)acetil]-2-[5-(6-metoxipinmidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[5-(5-etilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-7-[(4-metoxifenil)acetil]2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-metil-2-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)imidazo[1 ,2-a]piridina; 7-[(2-metilimidazo[2,1-b]l1 ,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1-il]-2,7-d¡azasp¡ro[3.5]nonano; 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[5-(6-metilpinmidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden^ il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 4-[1-{7-[(7-met¡l¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡n-2-¡l)acet¡l]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]benzamida; 5-[1 -{7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5- il]piridina-2-carbonitrilo; 4-[1-{7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]benzamida; 4-[1-{7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]benzamida; 4-{1 -[7-(imidazo[1 ,2-a)piridin-2-ilacetil)-2,7-diazaspiro[3.5)non-2-il]-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il}benzamida; 7-[(4-ciclopropilfenil)acetil]-2-(5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(4-ciclopropilfenil)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil]-2-(5-pinmidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(4-metilfenil)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(4-etilfenil)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[5-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-{2-oxo-2-[2-(5-pirimidin-2-H)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il]etil}pirazolo[1 ,5-a]piridina; 2-{2-oxo-2-[2-(5-pirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il]etil}-4, 5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; 7-metil-2-(2-oxo-2-{2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etll)imidazo[1 ,2-a]pindina; 7-[(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-il)acet¡l]-2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)-2,3-dihidro-1H-¡nden-1-il]-2,7-d'iazasp¡ro[3.5]nonano¡ 7-[(2-metilimidazo[2,1- b][1,3]tiadiazol-6-il)acetil]-2-(5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-N)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazasp¡ro[3.5]nonano; 7-[(5-etoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; N-[5-metoxi-2-(2-oxo- 2- {2-[5-(2H-1 ,2,3-tnazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)fenil]acetamida; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro(3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 5-metil-2-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)benzamida; 5-metoxi-2-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}et¡l)benzam¡da; 5-metoxi-2-(2-{2-[5-(6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)benzamida; 5-metoxi-2-(3-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}- 3- oxopropil)benzamida; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano¡ 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2-[5-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(1H-pirazol-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 5-{1-[7-(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2 b]p'^ dihidro-1 H-inden-5-il}piridina-2-carboxamida; 5-(1-{7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5|non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]pindina-2-carboxamida; 5-[1-{7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]piridina-2-carboxamida; 5-[1-{7-[(2-metilimidazo[2,1- b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2J-diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]pirid¡n-2-carboxamida¡ 5-{1-[7-(¡midazo[1 ,2-a)pir¡din-2-ilacetil)-2,7-d¡azaspiro[3.5]non-2-il]-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il}piridina-2-carboxamida; y 5-[1-{7-[(7-met¡limidazo[1 ,2-a]piridin-2-¡l)acet¡l]-2,7-diazasp¡ro[3.5]non-2-il}-2,3-di idro-1 H-¡nden-5-il]p¡r¡dina-2-carboxam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 7-[(2-metilimidazo[2J-b][1 ,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[(1 R)-5-pirimidin-2-il-2,3-dihi^ inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(4-metoxifenil)acetil]-2-[(1 R)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-27-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(1 ,3-tiazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden- -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[(1 R)-5-(5-etilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden- -il]-7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(5-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil]-2-[(1 R)-5-pirimidin-2-¡l-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]2-[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-[(1 R)-5-(2,6-dietilpirimidin-4-il)-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1-il]-7-[(5-metoxipiridin-2-il)acetil]2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 7-[(2- metilimidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 6-(2-{2-[(1R)-5-(6-met¡lp¡nmid¡n-4-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1-¡l]-2,7-diazasp¡ro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-d¡h¡dro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina; 5-{(1 R)-1-[7-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]pindin-6-ilacetil)-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il]-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il}piridina-2-carboxamida; 7-[(5-metoxipiridin-2-¡l)acetil]-2-[(1 R)-5-(4-met¡lp¡r¡m¡din-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 2-(2-{2-[(1R)-5-(6-metilp¡rim¡din-4-il)-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1-¡l]-2,7-diazasp¡ro[3.5]non-7-¡l}-2-oxoetil)imidazo[1 ,2-a]p¡ridina¡ 7-[(2-metil¡m¡dazo[2 -b][1 ,3,4]tiad¡azol-6-¡l)acet¡l]-2-[(1R)-5-(6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)- 2,3-dihidro-1 H-¡nden-1-il]-2,7-d¡azaspiro[3.5]nonano; 5-metox¡-2-(2-oxo-2-{2-[(1R)-5-pinmidin-2-¡l-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-¡l}et¡l)benzamida; 5-metox¡-2-(2-{2-[(1 R)-5-(6-met¡lp¡r¡m¡din-4-¡l)-2,3-d¡hidro-1 H-¡nden-1-il]-2,7-d¡azasp¡ro[3.5]non-7-il}-2-oxoet¡l)benzam¡da¡ N-[5-metoxi-2-(2-oxo-{2-[(1 R)-5-pirimidin-2-il-2,3-d¡h¡dro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazasp¡ro[3.5]non-7-il}-etil)fenil]acetamida; y 6-(2-{2-[(1 R)-5-(2-met¡lp¡r¡mid¡n-4-¡l)-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]pir¡d¡na; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 ; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un excipiente, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable.
13 - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho compuesto o dicha sal del mismo farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.
14. - 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
15. - Un compuesto de estructura
MX2012010772A 2010-03-19 2011-03-11 Derivados de 2,3-dihidro-1h-inden-1-il-2,7-diazaspiro[3,5]nonano y su uso como antagonistas o agonistas inversos del receptor de grelina. MX2012010772A (es)

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