KR20130001276A - 2,3-디히드로-1h-인덴-1-일-2,7-디아자스피로[3.5]노난 유도체 및 그렐린 수용체의 길항제 또는 역 작용제로서의 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 그렐린 길항제 또는 역 작용제로 작용하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(여기서 R1, R2, Ra, L, Z, Z1 및 Z2는 본원에 정의된 바와 같다), 그의 약학적 조성물 및 그렐린 수용체의 길항작용에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

2,3-디히드로-1H-인덴-1-일-2,7-디아자스피로[3.6]노난 유도체 및 그렐린 수용체의 길항제 또는 역 작용제로서의 그 용도{2,3 DIHYDRO-1H-INDEN-1-YL-2,7-DIAZASPIRO[3.6]NONANE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTAGONISTS OR INVERSE AGONISTS OF THE GHRELIN RECEPTOR}
본 발명은 2,3-디히드로-1H-인덴-1-일-2,7-디아자스피로[3.5]노난 유도체 및 약학적 조성물 및 그렐린 역 작용제 또는 길항제로서의 그 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 신체가 췌장에서 생산되는 호르몬인 인슐린을 충분히 생산하지 않거나 인슐린에 적절히 반응하지 않는 질환이다. 2가지 주요 유형의 당뇨병이 있다. 1형 당뇨병은 신체가 인슐린을 생산하지 않는 경우이고 당뇨병을 가진 사람들 중 5 내지 10%만이 1형 당뇨병을 갖는다. 미국에서 2억 3천 6백만명의 아이들과 성인들이 유형 2 당뇨병을 갖는다(T2D; www.diabetes.org). T2D에서 신체는 충분한 인슐린을 생산하지 않거나 신체의 세포가 인슐린에 반응하지 않아서 혈액 중 높은 수준의 당을 초래한다. 전에 당뇨병을 갖지 않았으나 임신 중 높은 혈당 수준을 갖는 임신한 여성은 임신성 당뇨병을 가졌다고 한다. 임신성 당뇨병은 모든 임신한 여성의 약 4%에 발생하고 T2D의 발생으로 이끌 수 있다. 연구는 복부 지방 증가가 글루코스 내성과 관련되어 있다는 것을 나타낸다. 40 초과의 체질량 지수는 당뇨병을 발달시킬 가능성이 더 높은 것과 관련이 있다. T2D 및 비만은 전국적으로 매우 퍼져있고 많이 발생하며 장기간 건강에 영향을 미치기 때문에 공중보건의 주요 우선사항이다. 인용된 참조문헌에 대한 온전한 인용은 이하에 제공된다.
비만 및 당뇨 둘 다와 관련된 근본적인 병리생리는 자연적으로 존재하는 호르몬인 그렐린과 관련되어 있다. 그렐린은 1999년에 성장 호르몬 분비촉진 수용체(GHS-R; Kojima et al, 1999)의 내생의 리간드로 밝혀진 아실화된 28개 아미노산 펩티트이다. 그렐린의 세린 3의 n-옥타노일 기는 GHS-R 결합 및 기능에 필수적이고 반면 아실화되지 않은 데스-아실 그렐린은 GHS-R을 활성화시키지 않는다(Kojima et al, 1999; 2001; Boglio et al, 2003b). 그렐린은 순환하는 그렐린의 주요 공급원을 제공하는 위의 산 분비성 점막 내에 위치하는 특화된 세포에서 우세하게 발현된다(Date et al, 2000; Ariyasu et al, 2001; Dornonville de la Cour et al, 2001; Rindi et al, 2002). 또한, 그렐린 생산 엡실론 세포는 발달 중인 그리고 성인 췌장에서 확인되었고(Wierup et al, 2002; Andralojc et al, 2009) 장, 신장, 면역계, 태반, 고환, 뇌하수체, 폐 및 시상하부에서는 더 적은 정도로 확인되었다(Kojima et al, 1999; Hosoda et al, 2000; Date et al, 2000; Mori et al, 2000; Gualillo et al, 2001; Tanaka et al, 2001; Date et al, 2002; Gnanapavan et al, 2002; Hattori et al, 2001; Lu et al, 2002; Mucciolo et al, 2002; Sakata et al, 2002; Tena-Sempere et al, 2002; Volante et al, 2002a,b; Mondal et al, 2005).
현재까지 그렐린은 유일하게 확인된 공복 호르몬이다. 혈장 그렐린 수준이 식전에 증가하여 식후에 떨어지는 것은 그렐린이 인간의 식사 개시에서 생리학적 역할을 한다는 가설을 지지한다(Cummings et al, 2001). 그렐린의 기저선 및 박동 패턴은 위 우회 수술 후 비만인 개체에서 억제된다(Cummings et al, 2002; Roth et al, 2008). 내생의 아실화된 그렐린은 비만인 T2D에서 상승된다고 보고되고(Rodriguez et al, 2009) 이들 수준은 인슐린 민감도와 역의 상관관계를 갖는다(Barazzoni et al, 2007). 몇몇 인간 유전 연구는 그렐린 다형성과 체질량 지수 또는 다른 비만 관련 표현형 사이의 관련성을 입증했다(Chung et al, 2009; Tang et al, 2008; Robitaille et al, 2007; Ando et al, 2007; Korbonits et al, 2002; Ukkola et al, 2002; Kilpelainen et al, 2008). 몇몇 연구는 또한 T2D와 그렐린 변이 관련성을 나타내었다(Mager et al, 2006; Poykko et al, 2003). 그렐린 자체에 덧붙여 인간 유전 자료는 또한 대사 질병에서 GHS-R의 역할을 지지한다. 프로모터에서 A/A 유전형(rs2922126)이 여성의 대사 증후군, 허리 둘레 증가 및 공복시 혈장 글루코스와 관련되어 있다는 것이 최근에 나타났다. 인트론에서 A/A 유전형(rs509030)은 또한 여성에서 더 낮은 혈장 고밀도 지질단백질과 관련되어 있다. 이들 자료는 GHS-R 내의 다형성이 여성에서 대사 증후군의 유전적 위험 인자일 수 있다는 것을 암시한다(Li et al., 2008).
ob/ob 마우스에서 그렐린의 결실은 글루코스 챌린지(glusose challenge)에 반응하여 인슐린 분비를 증가시킨다(Sun et al., 2006). 대조적으로 과발현 그렐린 마우스 모델은 글루코스 챌린지에 반응하여 인슐린 분비를 감소시킨다(Iwakura et al., 2009). 이들 자료는 내생 그렐린이 글루코스 내성을 야기할 수 있다는 가설을 지지한다.
외래 그렐린 또한 인간 및 설치류에서 혈당을 증가시키고 인슐린 수준을 감소시킨다(Broglio et al., 2001, 2002, 2003a,b; Arosia et al., 2003; Broglio et al., 2004; Sun et al., 2006; Dezaki et al., 2004). 그렐린 유도된 고혈당증은 펩티드 GHS-R 길항제 [D-Lys3]-GHRP-6에 의해 없어진다(Dezaki et al., 2004). 또한, 설치류 및 인간에서 그렐린 투입은 생체 내에서 글루코스 자극된 인슐린 분비를 억제한다(Reimer et al., 2003; Dezaki et al., 2007; Tong et al., 2009).
인슐린 분비에 대한 그렐린의 효과는 많은 저자들이 GHS-R이 섬에 존재한다고 확인했듯이 췌장 섬 내에서 직접 나타난다(Date et al., 2002; Gnanapavan et al., 2002; Volante et al., 2002a; Wierup et al., 2004; Wierup & Sunder, 2005; Kageyama et al. 2005). 외래 그렐린은 또한 래트 및 마우스 섬 및 래트의 퍼퓨즈드(perfused) 췌장에서 글루코스 유도된 인슐린 배출을 감소시킨다(Egido et al., 2002; Colombo et al., 2003; Reimer et al., 2003; Dezaki et al., 2004; Dezaki et al., 2006). Dezaki 등(2004; 2006; 2007; 2008)은 펩티드 GHS-R 길항제 및 그렐린 항혈청이 글루코스에 대한 반응으로 세포간 칼슘을 증가시키기 때문에 설치류의 섬에서 외래 그렐린이 글루코스 유도된 인슐린을 억제하기 위해 β-세포에 직접 작용한다는 가설을 지지하는 첫번째 증거를 제공하였다. 또한 그렐린 녹아웃 마우스의 단리된 섬으로부터의 글루코스 유도된 인슐린 배출은 야생형보다 더 크다. 세포간 칼슘의 글루코스 유도된 변화에서 그렐린의 억제 효과는 GTP 결합 단백질의 Gi /o 하위유형의 억제자인 백일해 독소에 의해 없어진다.
GHS-R 펩티드 길?제는 마우스에서 공복 혈당을 감소시키는 것으로 보고되었다(Asakawa et al., 2003; Dezaki et al., 2004). 보다 최근에 소분자 비펩티드 길항제는 저혈당증 없이 인슐린 배출을 자극하여 래트에서 글루코스 내성을 개선시키는 것으로 나타났다(Elser et al., 2007).
인슐린 분비 및 글루코스 내성을 조절하는 것에 덧붙여 외래 그렐린은 인슐린 민감성을 조절하는 것으로 나타났다. 인간에게 그렐린을 정맥내로 투입하면 혈장 글루코스를 증가시키고 자유 지방산을 증가시키고 인슐린 민감성의 손상에 견줄만큼 글루코스 처리 속도를 감소시킨다(Gauna et al., 2004; Lucidi et al., 2005; Damjanovic et al., 2006; Vestergaard et al., 2007; 2008a,b).
Longo 등(2008)에서와 같이 GHS-R을 통해 매개되는 그렐린의 효과는 마우스에서 그렐린 수용체의 손실이 인슐린 민감성을 향상시킨다고 보고되었다. 고지방 식이를 공급한 GHS-R 녹아웃 마우스는 더 큰 인슐린 민감성의 몇몇 측정값, 예컨대 더 낮은 공복 혈당 및 혈장 인슐린, 더 낮은 %HbA1c, 인슐린 내성 시험 동안 더 낮은 인슐린 수준 및 고인슐린혈증-정상혈당(hyperinsulinemic-euglycemic) 연구 및 과혈당 클램프 연구에서의 수행 향상을 나타내었다. 고지방 식이를 공급한 녹아웃 마우스는 또한 지방 간으로 발전하지 않았고 대조군에 비해 더 낮은 총 콜레스테롤을 나타내었다. 또한 녹아웃은 음식물 내 지질 중 트리글리세라이드의 더 낮은 장 분비 속도를 입증하였다.
그렐린이 설치류에서 식품 흡수를 증가시킨다는 것은 잘 확립되어 있다(Chen et al., 2009 참조). 전임상 자료에 덧붙여 외래 그렐린의 급성 투여는 인간의 식품 섭취를 자극하는 것으로 나타났다(Wren et al., 2001; Druce et al., 2005; Huda et al., 2009). 몇 가지 증거가 식품 흡수 제어에서 외래 그렐린의 역할을 지지한다. 항그렐린 항체 및 GHS-R의 녹다운은 래트에서 식품 섭취를 억제한다(Nakazato et al., 2001, Shuto et al, 2002). 그렐린 녹아웃 및 GHS-R 널(null) 마우스 둘 다 별개의 그룹에 의해 보고되었다(Zigman et al., 2005; Wortley et al., 2005). GHS-R 널 마우스는 정상적인 음식을 공급할 때 야생형보다 더 말랐고 고지방 식이 유도된 비만에 저항성이 있었다. 그렐린 녹아웃 마우스는 또한 감소된 호흡율을 나타내었고 이는 그렐린이 영양분 센서로 작용할 수 있고 그 부재가 증가된 지방 이용을 촉진할 수 있다는 것을 암시한다.
하기 참조가 상기에 인용되었다.
Andralojc, K. M., Mercalli A., Nowak, K. W., Albarello, L, Calcagno, R., Luzi, L, et al. (2009); Ghrelin-producing epsilon cells in the developing and adult human pancreas; Diabetologia 52, 486-493.
Ando, T., Ichimaru, Y., Konjiki, F., Shoji, M & Komaki, G. (2007); Variations in the preproghrelin gene correlate with higher body mass index, fat mass, and body dissatisfaction in young Japanese women; Am. J. Clin. Nutr. 86, 25-32.
Ariyasu, H., Takaya, K., Tagami, T., Ogawa, Y., Hosoda, K., Akamizu, T., et al. (2001); Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4753-4758.
Arosia, M., Ronchi, C.L., Gebbia, C, Cappiello, V., Beck-Peccoz, P.B., & Peracchi, M. (2003); Stimulatory Effects of Ghrelin on Circulating Somatostatin and Pancreatic Polypeptide Levels; J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 701-704.
Asakawa, A., Inui, A., Kaga, T., Katsuura, G., Fujimiya, M., Fujino, M.A., et al. (2003); Antagonism of ghrelin receptor reduces food intake and body weight gain in mice; Gut 52, 947-952.
Barazzoni, R., Zanetti, M., Ferreira, C, Vinci, P., Pirulli, A., Mucci, M. et al. (2007); Relationships between Desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in metabolic syndrome; J. Clin. Endocrinol. & Met. 92, 3935-3940.
Broglio, F., Arvat, E., Benso, A., Gottero, C, Muccioli, G., Papotti, M., et al. (2001); Ghrelin, a natural GH secretagogue produced by the stomach, induces hyperglycemia and reduces insulin secretion in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 5083-5086.
Broglio, F., Arvat, E., Benso, A., Gottero, C, Prodam, F., Grottoli, S., et al. (2002); Endocrine activities of cortistatin-14 and its interaction with GHRH and ghrelin in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 3783-3790.
Broglio, F., Benso, A., Castiglioni, C, Gottero, C, Prodam, F., Destefanis, S., et al. (2003a); The endocrine response to ghrelin as a function of gender in humans in young and elderly subjects; J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 1537-1542.
Broglio, F., Benso, A., Gottero, C, Prodam, F., Gauna, C, Filtri, L, et al. (2003b); Nonacylated ghrelin does not possess the pituitaric and pancreatic endocrine activity of acylated ghrelin in humans; J. Endocrinol. Invest. 26, 192-196.
Broglio, F., Gottero, C, Prodam, F., Gauna, C, Muccioli, M., Papotti, M., et al. (2004); Non-acylated ghrelin counteracts the metabolic but not the neuroendocrine response to acylated ghrelin in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 3062-3065.
Chen, C.Y., Asakawa, A., Fujimiya, M, Lee, S.D. & Inui A. (2009); Ghrelin gene products and the regulation of food intake and gut motility; Pharm. Rev. 61 : 430-481.
Chung, W.K., Patki, A., Matsuoka, N., Boyer, B.B., Liu, N., Musani, S.K., et al. (2009); Analysis of 30 genes (355 SNPs) related to energy homeostasis for association with adiposity in European-American and Yup'ik Eskimo populations; Hum. Hered. 67, 193-205.
Colombo, M., Gregersen, S., Xiao, J., & Hermansen, K. (2003); Effects of ghrelin and other neuropeptides (CART, MCH, orexin A and B, and GLP-1) on the release of insulin from isolated rat islets; Pancreas 27, 161-166.
Cummings, Purnell, Frayo, Schmidova, Wisse & Weigle. (2001); A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes 50,1714-1719.
Cummings, D. E., Weigle, D. S., Frayo, R. S., Breen, P. A., Ma, M. K., Dellinger, E. P., et al. (2002); Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. N. Engl. J. Med. 346, 1623-1630.
Damjanovic, S.S., Lalic, N.M., Pesko, P.M., Petakov, M.S., Jotic, A., Miljic, D., et al. (2006). Acute effects of ghrelin on insulin secretion and glucose disposal rate in gastrectomized patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 91, 2574-2581.
Date, Y., Kojima, M., Hosoda, H., Sawaguchi, A., Mondal, M. S., Suganuma, T., et al. (2000); Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans; Endocrinology 141, 4255-4261 .
Date, Y., Nakazato, M., Hashiguchi, S., Dezaki, K., Mondal, M. S., Hosoda, H., et al. (2002). Ghrelin is present in pancreatic a-cells of humans and rats and stimulates insulin secretion; Diabetes 51, 124-129.
Dezaki, K., Hosoda, H., Kakei, M., Hashiguchi, S.,Watanabe, M., Kangawa, K., et al. (2004); Endogenous ghrelin in pancreatic islets restricts insulin release by attenuating Ca2+ signaling in β-cells: implication in the glycemic control in rodents; Diabetes; 53, 3142-3151 .
Dezaki, K., Sone, H., Koizumi, M., Nakata, M., Kakei, M., Nagai, H., et al. (2006); Blockade of pancreatic islet-derived ghrelin enhances insulin secretion to prevent high-fat diet-induced glucose intolerance. Diabetes 55, 3486-3493.
Dezaki, K., Kakei, M., & Yada, T. (2007); Ghrelin uses Gai2 and activates Kv channels to attenuate glucose-induced Ca2+ signaling and insulin release in islet β-cells: novel signal transduction of ghrelin; Diabetes 56, 2319-2327.
Dezaki, Sone & Yada (2008); Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in pancreatic islets and glucose homeostasis; Pharmacology & Therapeutics 118, 239-249.
Dornonville de la Cour, C, Bjorkqvist, M., Sandvik, A.K., Bakke, I., Zhao, CM., Chen, D. & Hakanson, R. (2001); A-like cells in the rat stomach contain ghrelin and do not operate under gastrin control. Reg. Pept. 99, 141-150.
Druce, M.R., Wren, A.M., Park, A.J., Milton, J.E., Patterson, M., Frost, G. et al. (2005); Ghrelin increases food intake in obese as well as lean subjects; Int. J. Obes. 29, 1130-1136.
Egido, E. M., Rodriguez-Gallardo, J., Silvestre, R. A., & Marco, J. (2002). Inhibitory effect of ghrelin on insulin and pancreatic somatostatin secretion; Eur. J. Endocrinol. 146, 241-244.
Esler,W. P., Rudolph, J., Claus, T. H., Tang,W., Barucci, N., Brown, S. E., et al. (2007). Small molecule ghrelin receptor antagonists improve glucose tolerance, suppress appetite, and promote weight loss. Endocrinology 148, 5175-5185.
Gnanapavan, S., Kola, B., Bustin, S. A., Morris, D. G., McGee, P., Fairclough, P., et al. (2002); The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 2988-2991 .
Gualillo, O., Caminos, J., Blanco, M., Garcia-Caballero, T., Kojima, M., Kangawa, K., et al. (2001); Ghrelin, a novel placental-derived hormone; Endocrinology 142, 788-794.
Gauna, C, Meyler, F.M., Janssen, J.A., Delhanty, P.J., Abribat, T., van koetsveld, P., et al. (2004); Adminstration of acylated ghrelin reduces insulin sensitivity, whereas the combination of acylated plus unacylated ghrelin strongly improves insulin sensitivity; J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 5035-5042.
Hattori, N., Saito, T., Yagyu, T., Jiang, B. H., Kitagawa, K., & Inagaki, C. (2001); GH, GH receptor, GH secretagogue receptor, and ghrelin expression in human T cells, B cells, and neutrophils. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4284-4291 .
Hosoda, H., Kojima, M., Matsuo, H., & Kangawa, K. (2000); Ghrelin and des-acyl ghrelin: two major forms of rat ghrelin peptide in gastrointestinal tissue; Biochem. Biophys. Res. Commun. 279, 909-913.
Huda, M.S.B., Dovey, T., Wong, S.P., English, P.J., Halford, J., McCulloch, P., et al. (2009). Ghrelin restores 'lean-type' hunger and energy expenditure profiles in morbidly obese subjects but has no effect on postgastrectomy subjects; Int. J. Obesity 33, 317-325.
Iwakura, H., Ariyasu, H., Li, Y., Kanamoto, N., Bando, M., Yamada, G., Hosoda, H., et al. (2009); A mouse model of ghrelinoma exhibited activated growth hormone-insulin-like growth factor I axis and glucose intolerance; Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297, 802-811.
Kilpelainen, T.O., Lakka, T.A., Laaksonen, D.E., Mager, U., Salopuro, T., Kubaszek, A., et al. (2008); Interaction of single nucleotide polymorphisms in ADRB2, ADRB3, TNF, IL6, IGFIR, LIPC, LEPR, and GHRL with physical activity on the risk of type 2 diabetes mellitus and changes in characteristics of the metabolic syndrome: the Finnish Diabetes Prevention Study; Metabolism 57, 428-436.
Kojima, M., Hosoda, H., Date, Y., Nakazato, M., Matsuo, H., & Kangawa, K. (1999); Ghrelin is a growth-hormone-releasing peptide from stomach; Nature 402, 656-660.
Korbonits, M., Gueorguiev, M., O'Grady, E., Lecoeur, C, Swan, D.C., Mein, C.A., et al. (2002); A variation in the ghrelin gene increases weight and decreases insulin secretion in tall, obese children; J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 4005-4008.
Li, W.J., Zhen, Y.S., Sun, K., Xue, H., song, X.D., Wang, Y.B., Fan, X.H., Han, Y.F. & Hui, R.T. (2008); Ghrelin receptor gene polymorphisms are assocated with female metabolic syndrome in Chinese population; Chin. Med. J. 121, 1666-1669.
Longo, K.A., Charoenthongtrakul, S., Giuliana, D.J., Govek, E.K., McDonagh, T., Qi, T., et al. (2008); Improved insulin sensitivity and metabolic flexibility in ghrelin receptor knockout mice. Reg Peptides 150, 55-61 .
Lu, S., Guan, JL, Wang, Q.P., Uehara, K., Yamada, S., Goto, N., et al. (2002). Imnnunocytochennical observation of ghrelin-containing neurons in the rat arcuate nucleus. Neuroscience Lett. 321, 157-160.
Lucidi, P., Murdolo, G., Di Loreto, C, Parlanti, N., De Cicco, A., Fatone, C. (2005); Metabolic and endocrine effects of physiological increments in plasma ghrelin concentrations. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 15, 410-417.
Mager, U., Kolehmainen, M., Lindstrom, J., Eriksson, J.G., Valle, T.T. & Hamalainen H., et al. (2006); Association of the Leu72Met polymorphism of the ghrelin gene with the risk of Type 2 diabetes in subjects with impaired glucose tolerance in the Finnish Diabetes Prevention Study; Diabet Med. 23(6): 685-689.
Mondal, M.E, Date, Y., Yamaguchi, H., Toshinai, K., Tsuruta, T., Kangawa, K. & Nakazato, M. (2005); Identification of ghrelin and its receptor in neurons of the rat arcuate nucleus. Regul Pept 126, 55-59.
Mori, K., Yoshimoto, A., Takaya, K., Hosoda, K., Ariyasu, H., Yahata, K., et al. (2000); Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin; FEBS Lett. 486, 213-216.
Muccioli, G., Tschop, M., Papotti, M., Deghenghi, R., Heiman, M., & Ghigo, E. (2002); Neuroendocrine and peripheral activities of ghrelin: implications in metabolism and obesity. Eur. J. Pharmacol. 440, 235-254.
Nakazato, M., Murakami, N., Date, Y., Kojima, M., Matsuo, H., Kangawa, K., et al. (2001); A role for ghrelin in the central regulation of feeding; Nature 409, 194-198.
Poykko, S., Ukkola, O., Kauma, H., Savolainen, M.J. & Kesaniemi, Y.A. et al. (2003); Ghrelin Arg51 Gln mutation is a risk factor for Type 2 diabetes and hypertension in a random sample of middle-aged subjects; Diabetologia; 46, 455-458.
Reimer, M.K., Pacini, G., & Ahren, B. (2003); Dose-dependent inhibition by ghrelin of insulin secretion in the mouse; Endocrinology; 144, 916-921 .
Rindi, G., Necchi, V., Savio, A., Torsello, A., Zoli, M., Locatelli, V., Raimondo, F., Cocchi, D. & Solcia E. (2002); Characterisation of gastric ghrelin cells in man and other mammals: study in adult and fetal tissues. Histochem Cell Biol 117, 511-519.
Robitaille, J., Perusse, L, Bouchard, C. & Vohl, M.C. (2007); Genes, fat intake, and cardiovascular disease risk factors in the Quebec Family Study; Obesity 15, 2336-2347.
Rodriguez, A., Gomez-Ambrosi, J., Catalan, Gil, M.J., Becerril, S., Sainz, N., Silva, C. et al., (2009); Acylated and desacyl ghrelin stimulate lipid accumulation in human visceral adipocytes. Int. J. Obes. 33, 541-552.
Roth, C.L., Reinehr, T., Schernthaner, g.H., Kopp, HP., Kriwanek, S & Schernthaner, G. (2008); Ghrelin and obestatin levels in severely obese women before and after weight loss after Roux-en-Y gastric bypass surgery; Obes. Surg.; 19, 29-35.
Sakata, I., Nakamura, K., Yamazaki, M., Matsubara, M., Hayashi, Y., Kangawa, K., & Sakai, T. (2002); Ghrelin-producing cells exist as two types of cells, closed- and opened-type cells, in the rat gastrointestinal tract.
Peptides; 23, 531-536.
Shuto, Y., Shibasaki, T., Otagiri, A., Kuriyama, H., Ohata, H., Tamura, H., et al. (2002). Hypothalamic growth hormone secretagogue receptor regulates growth hormone secretion, feeding, and adiposity; J. Clin. Invest.; 109, 1429-1436.
Sun, Y., Asnicar, M., Saha, P.K., Chan, L, & Smith, R.G. (2006); Ablation of ghrelin improves the diabetic but not obese phenotype of ob/ob mice; Cell Metab.; 3, 379-386.
Tanaka, M., Hayashida, Y., Nakao, N., Nakai, N., & Nakashima, K. (2001). Testis specific and developmentally induced expression of a ghrelin gene-derived transcript that encodes a novel polypeptide in the mouse; Biochim Biophys Acta; 1522, 62-65.
Tang, N.P., Wang, L.S., Yang, L, Gu, H.J., Zhu, H.J., Zhou, B., et al. (2008); Preproghrelin Leu72Met polymorphism in Chinese subjects with coronary artery disease and controls; Clin. Chim Acta; 387, 42-47.
Tena-Sempere, M., Barreiro, M. L, Gonzalez, L. C, Gaytan, F., Zhang, F. P., Caminos, J.E., et al. (2002); Novel expression and functional role of ghrelin in rat testis; Endocrinology; 143, 717-725.
Tong, J., Prigeon, R.L., Salehi, M., Davis, H.W., Kahn, S.E., Cummings, D.E., et al. (2009); Ghrelin suppresses glucose-stimulated insulin secretion in healthy volunteers. (ADA conference).
Ukkola, O., Ravussin, E., Jacobson, P., Perusse, L, Rankinen, T., Tschop, M., et al. (2002); Role of ghrelin polymorphisms in obesity based on three different studies; Obes. Res.; 10, 782-791 .
Vestergaard, E.T., Hansen, T.K., Gormsen, L.C., Jakobsen, P., Moller, N., Christiansen, J.S., et al., (2007); Clinical pharmacokinetics and metabolic effects; Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 292, E1829-E1836.
Vestergaard, E.T., Djurhuus, C.B., Gjedsted, J., Nielsen, S., M0ller, N., Hoist, J.J., et al. (2008a); Acute effects of ghrelin administration on glucose and lipid metabolism; J. Clin. Endocinol. Metabol. 93, 438-444.
Vestergaard, E.T., Gormsen LC, Jessen N, Lund S, Hansen TK, Moller N., et al. (2008b); Ghrelin infusion in humans induces acute insulin resistance and lipolysis independent of growth hormone signaling; Diabetes 57, 3205-3210.
Volante, M., Allia, E., Gugliotta, P., Funaro, A., Broglio, F., Deghenghi, R., et al. (2002a). Expression of ghrelin and of the GH secretagogue receptor by pancreatic islet cells and related endocrine tumors; J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 1300-1308.
Volante, M., Fulcheri, E., Allia, E., Cerrato, M., Pucci, A., & Papotti, M. (2002b); Ghrelin expression in fetal, infant, and adult human lung; J. Histochem. Cytochem. 50, 1013-1021 .
Wierup, N., Svensson H., Mulder, H. & Sundler, F (2002); The ghrelin cell: a novel developmental regulated islet cell in the human pancreas; Regul. Pept. 107, 63-69.
Wierup, N., Yang, S., McEvilly, R.J., Mulder, H., & Sundler, F. (2004). Ghrelin is expressed in a novel endocrine cell type in developing rat islets and inhibits insulin secretion from INS-1 (832/13) cells; J. Histochem. Cytochem. 52, 301-310.
Wierup, N., & Sundler, F. (2005); Ultrastructure of islet ghrelin cells in the human fetus; Cell Tissue Res. 319, 423-428.
Wortley, K., del Rincon, J. P., Murray, J.D., Garcia, K., Lida, K., Thorner, M.O., et al. (2005); Absence of ghrelin protects against early-onset obesity; J. Clin. Invest. 115, 3573-3578.
Wren, A.M., Seal, L.J., Cohen, M. A., Brynes, A. E., Frost, G. S., Murphy, K. G., et al. (2001); Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 5992-5995.
Zigman, J.M., Nakano, Y., Coppari R, Balthasar, N., Marcus, J.N., Lee.C.E., et al. (2005); J. Clin Invest 115, 3564-3572.
본 발명은 그렐린 역 작용제 또는 길항제로 작용하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공하고 그러므로 그러한 길항작용(antagonism) 또는 역 작용(inverse agonism)에 의해 매개되는 질병(예, 2형 당뇨병과 관련된 질병 및 당뇨병 관련 및 비만 관련된 공존질환)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 구현예는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 -L1-R1', 페닐 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 (C4-C7)시클로알킬, (C5-C6)시클로알케닐, 페닐, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합되고, 여기서 상기 임의적으로 융합된 페닐 및 상기 임의적으로 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로-치환된(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로-치환된(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬-S(O)n-, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, -(C0-C3)알킬NRxRy, -(C0-C3)알킬NRxC(O)Ry 및 -(C0-C3)알킬C(O)NRxRy로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R1'는 페닐 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 (C4-C7)시클로알킬, (C5-C6)시클로알케닐, 페닐, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합되고, 여기서 상기 임의적으로 융합된 페닐 및 상기 임의적으로 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로-치환된(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로-치환된(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬-S(O)n-, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, -(C0-C3)알킬NRxRy, -(C0-C3)알킬NRxC(O)Ry 및 -(C0-C3)알킬C(O)NRxRy로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
L1은 O, S, NH, N(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬렌이고;
Ra는 각각 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
Z, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 임의적으로 할로, (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C3)알킬로 치환된 N 또는 CH이고;
L은 직접 결합, O, S, NH, N(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬렌이고;
R2는 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로-치환된(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로-치환된(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬-S(O)n-, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, -(C0-C3)알킬NRxRy, -(C0-C3)알킬NRxC(O)Ry 및 -(C0-C3)알킬C(O)NRxRy로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되되; L이 O, S, NH 또는 N(C1-C3)알킬이면 R2는 할로가 아니고;
n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 임의적으로 독립적으로 NH, N(C1-C3)알킬, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 중단되고 임의적으로 1 내지 4개의 할로로 치환되거나; Rx 및 Ry는 함께 임의적으로 독립적으로 NH, N(C1-C3)알킬, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 중단된 (C2-C6)알킬렌이다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R1은 페닐 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 (C4-C7)시클로알킬, (C5-C6)시클로알케닐, 페닐, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합되고, 여기서 상기 임의적으로 융합된 페닐 및 상기 임의적으로 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로-치환된(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로-치환된(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬-S(O)n-, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, -(C0-C3)알킬NRxRy, -(C0-C3)알킬NRxC(O)Ry 및 -(C0-C3)알킬C(O)NRxRy로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
Ra는 각각 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
Z, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 임의적으로 할로, (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C3)알킬로 치환된 N 또는 CH이고;
L은 직접 결합, O, S, NH, N(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬렌이고;
R2는 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로-치환된(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로-치환된(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬-S(O)n-, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, -(C0-C3)알킬NRxRy, -(C0-C3)알킬NRxC(O)Ry 및 -(C0-C3)알킬C(O)NRxRy로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되되; L이 O, S, NH 또는 N(C1-C3)알킬이면 R2는 할로가 아니고;
n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 임의적으로 독립적으로 NH, N(C1-C3)알킬, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 중단되고 임의적으로 1 내지 4개의 할로로 치환되거나;
Rx 및 Ry는 함께 임의적으로 독립적으로 NH, N(C1-C3)알킬, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 중단된 (C2-C6)알킬렌이다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고 여기서 R1은 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 크로마닐, 3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리디닐, 2,3-디히드로푸라노[3,2-b]피리디닐, 인돌릴, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 1H-인다졸릴, 피리다지닐, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 옥사디아졸릴 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐이되, 이들은 각각 임의적으로 독립적으로 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, -C(O)NRxRy 및 -(C0-C1)알킬NHC(O)CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R1은 페닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,1 -b][1,3,4]티아디아졸릴, 1H-인다졸릴, 피리다지닐, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 옥사디아졸릴 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐이고; 각각 임의적으로 독립적으로 메틸, 메톡시, 시아노, 시클로프로필, -C(O)NH2 및 -NHC(O)CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고; Ra는 각각 수소이고; Z, Z1 및 Z2는 각각 CH이다.
본 발명의 추가 구현예는 화합물 Ⅰ 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 L은 직접 결합이고; R2는 수소, 페닐, 페녹시, 피리미디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 트리아지닐 또는 피라지닐이고; 각각 임의적으로 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시, 시아노 또는 -C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 또다른 구현예는 하기 화학식 ⅠA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 ⅠA]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1, R2 및 L은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 구현예는 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R1은 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 크로마닐, 3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리디닐, 2,3-디히드로푸라노[3,2-b]피리디닐, 인돌릴, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐이고; 각각 임의적으로 독립적으로 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, -C(O)NH2 및 -NHC(O)CH3으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 ⅠA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, R2는 임의적으로 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 시아노 및 -C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 트리아지닐 또는 피라지닐이다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 IA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R2는 임의적으로 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 시아노 및 -C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴 또는 피라지닐이고; L은 직접 결합이다.
본 발명의 다른 구현예는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
5-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피라진-2-카르복사미드;
5-[1-{7-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로
[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피라진-2-카르복사미드;
5-{1-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아세틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}피라진-2-카르복사미드;
6-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리미딘-4-카르복사미드;
5-[1-{7-[(5-시클로프로필피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르복사미드;
5-[1-{7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르복사미드;
6-[1-{7-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리미딘-4-카르복사미드;
5-[1-{7-[(5-에틸피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피라진-2-카르복사미드;
6-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]니코틴아미드;
7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
3-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)-1H-인다졸;
7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[5-(2-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[5-(5-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(1,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-(5-페녹시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(5-메톡시피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-(1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)이소니코티노니트릴;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(5-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(4-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-(5-피라진-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-[5-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-[5-(5-에틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-[5-(6-에틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-(2-{2-[5-(6-에틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-5-메톡시벤조니트릴;
6-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리미딘-4-카르보니트릴;
7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[5-(1,3-옥사졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-4-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-시클로프로필피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(1,3-옥사졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-7-{[4-(트리플루오로메틸) 페닐]아세틸}-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
5-메톡시-2-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
2-[2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-시클로프로필피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-[5-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
5-메톡시-2-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)벤조니트릴;
7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(5-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-[5-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
6-[1-{7-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리미딘-4-카르보니트릴;
N-[5-메톡시-2-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)페닐]아세트아미드;
7-[(2,3-디메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
1-메틸-3-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
1-에틸-3-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
7-[(1-페닐-1H-이미다조l-4-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-{[5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]아세틸}-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
6-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
6-[1-{7-[(5-시클로프로필피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리미딘-4-카르보니트릴;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
6-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
6-(2-{2-[5-(2-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(5-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(2-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(1,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
N-[5-메톡시-2-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)페닐]아세트아미드;
2-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
6-(2-{2-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-[5-(5-에틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-메틸-2-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
4-[1-{7-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]벤즈아미드;
5-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르보니트릴;
4-[1-{7-[(5-에틸피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]벤즈아미드;
4-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]벤즈아미드;
4-{1-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아세틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}벤즈아미드;
7-[(4-시클로프로필페닐)아세틸]-2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(4-시클로프로필페닐)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-에틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-에틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(4-메틸페닐)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(4-에틸페닐)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-[5-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-{2-옥소-2-[2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일]에틸}피라졸로[1,5-a]피리딘;
2-{2-옥소-2-[2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일]에틸}-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘;
7-메틸-2-(2-옥소-2-{2-[5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-에톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
N-[5-메톡시-2-(2-옥소-2-{2-[5-(2H-1,2,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)페닐]아세트아미드;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
5-메틸-2-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)벤즈아미드;
5-메톡시-2-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)벤즈아미드;
5-메톡시-2-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)벤즈아미드;
5-메톡시-2-(3-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-3-옥소프로필)벤즈아미드;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
5-{1-[7-(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일아세틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}피리딘-2-카르복사미드;
5-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르복사미드;
5-[1-{7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르복사미드;
5-[1-{7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르복사미드;
5-{1-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아세틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}피리딘-2-카르복사미드; 및
5-[1-{7-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르복사미드.
본 발명의 다른 구현예는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[(1R)-5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(1,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-[(1R)-5-(5-에틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(5-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-에틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-[(1R)-5-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
6-(2-{2-[(1R)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
5-{(1R)-1-[7-(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일아세틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}피리딘-2-카르복사미드;
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
2-(2-{2-[(1R)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
5-메톡시-2-(2-옥소-2-{2-[(1R)-5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)벤즈아미드;
5-메톡시-2-(2-{2-[(1R)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)벤즈아미드;
N-[5-메톡시-2-(2-옥소-2-{2-[(1R)-5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)페닐]아세트아미드; 및
6-(2-{2-[(1R)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘.
본 발명의 다른 양태는 (1) 본 발명의 화합물 및 (2) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다. 바람직하게는 상기 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 조성물은 또한 (본원에 기재된) 하나 이상의 추가적인 약학적 제제를 포함할 수 있다. 바람직한 제제는 (본원의 이하에 기재된 바와 같은) 항비만제 및/또는 항당뇨병제를 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 포유류, 바람직하게는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 그렐린 수용체, 특히 상기 수용체의 길항작용에 의해 매개되는 질병, 질환 또는 장애의 치료 방법이다. 그렐린 수용체에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환은 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 손상된 글루코스 내성, 당뇨, 백내장, 당뇨병성 말초신경병증, 당뇨병성 신장질환, 망막병증, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2형 당뇨병, 고혈당증 및 비만이 보다 바람직하다. 2형 당뇨병이 가장 바람직하다.
본 발명의 또다른 구현예는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류, 바람직하게는 인간에서 혈당 수준을 감소시키는 방법이다.
본 발명의 화합물은 다른 약학적 제제(특히 본원의 이하에 기재된 항비만 및 항당뇨병 제제)와 조합하여 투여될 수 있다. 병용 요법은 (a) 본 발명의 화합물, 본원에 기재된 하나 이상의 추가적인 약학적 제제 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 단일 약학적 조성물; 또는 (b) (i) 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물 및 (ii) 본원에 기재된 하나 이상의 추가적인 약학적 제제 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 2개의 별개의 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 동시에 또는 순차적으로 그리고 어떤 순서로든 투여될 수 있다.
도 1은 인간의 분산된 섬(dispersed islet) 세포 분석의 결과를 제공한다. 분석 결과는 분석이 3mM 글루코스, 11mM 글루코스, 11mM 글루코스+시험 화합물, 16mM 글루코스 및 22mM 글루코스의 존재하에 수행되었을 때 측정된 인슐린 농도를 나타낸다. 화합물 A, B 및 C로 지정된 시험 화합물은 각각 실시예 3A, 3B 및 6E의 화합물이다. 제공된 자료에 대해 같은 처리 수단의 귀무 가설(null hypothesis)을 시험하기 위해 일원 ANOVA를 사용하였다. 사후 쌍별 비교로부터의 P-값은 조정되지 않았다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "알킬"은 화학식 CnH2n +1의 탄화수소 라디칼을 일컫는다. 알칸 라디칼은 직선형 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 1가, 직쇄형 또는 분지형 지방족 기(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸 등)를 일컫는다. 용어 "(C0-C3)알킬"은 "C0"일 때 알킬 모이어티가 존재하지 않거나 3개 이하의 탄소가 존재할 수 있는 것을 나타낸다. 유사하게 알콕시, 아실(예, 알카노일), 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬설포닐 및 알킬티오 기의 알킬 부분(즉, 알킬 모이어티)은 상기와 동일한 정의를 갖는다. "임의적으로 치환된"으로 표시되면 알칸 라디칼 또는 알킬 모이어티가 독립적으로 "치환된"에 대한 정의에서 아래에 열거된 치환체의 기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환되거나 치환될 수 있다(할로겐 치환체, 예를 들어 퍼클로로 또는 퍼플루오로알킬의 경우를 제외하고 일반적으로 1 내지 3개의 치환체). "할로-치환된 알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기(플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 등)를 일컫는다.
용어 "시클로알킬"은 모두 포화된 비방향족 카르보시클릭 환을 일컫고 단일 환, 비시클릭 환 또는 스피로 환으로 존재할 수 있다. 달리 특정되지 않으면 카르보시클릭 환은 일반적으로 3- 내지 8-원 환이다. 예를 들어 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐(비시클로[2.2.1]헵틸), 비시클로[2.2.2]옥틸 등과 같은 기를 포함한다.
용어 "시클로알케닐"은 모두 포화되지 않은 비방향족 카르보시클릭 환을 일컫고 단일 환, 비시클릭 환 또는 스피로 환으로 존재할 수 있다. 달리 특정되지 않으면 카르보시클릭 환은 일반적으로 5- 내지 8-원 환이다. 예를 들어 시클로알케닐은 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타디에닐 등과 같은 기를 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 모두 포화되거나 부분적으로 불포화된(그러나 모두 불포화된 헤테로방향족은 아닌) 비방향족 환을 일컫고 단일 환, 비시클릭 환 또는 스피로 환으로 존재할 수 있다. 달리 특정되지 않으면 헤테로시클릭 환은 일반적으로 독립적으로 황, 산소 및/또는 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 포함하는 3- 내지 6-원 환이다. 헤테로시클릭 환은 에폭시, 아지리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 4H-피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드 등과 같은 기를 포함한다.
용어 "1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴"은 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원 헤테로방향족 환의 라디칼을 일컫는다. 그러한 기의 예는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. "1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴"은 임의적으로 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 모두 불포화된 시클로알킬 또는 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 모두 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클에 융합된다. 그러므로 이 문맥에서 융합된 시클로알킬 기는 이중 결합을 포함할 수 있고 부분적으로 불포화될 수 있다. 예를 들어 융합된 시클로알킬 기는 포화된 환, 예를 들어 시클로펜탄 또는 시클로헥산으로부터 유도될 수 있다. 임의적으로 융합된 시클로알켄은 부분적으로 불포화된 환, 예를 들어 시클로펜텐 또는 시클로헥센일 수 있다. 대안적으로 임의적으로 융합된 기는 페닐 기일 수 있다. 이처럼 융합된 헤테로시클릴 기는 포화된 헤테로시클, 예를 들어 피롤리딘, 부분적으로 불포화된 헤테로시클, 예를 들어 디히드로피롤로부터 유래될 수 있다. 임의적으로 융합된 기는 또한 모두 불포화된 헤테로아릴 기, 예를 들어 피롤일 수 있다.
구 "치료적 유효량"은 (I) 특정 질병, 질환 또는 장애를 치료하거나 방지하거나 (ii) 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 경감시키거나 제거하거나 (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 방지하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "동물"은 인간(남성 또는 여성), 반려 동물(예, 개, 고양이 및 말), 식품 공급원 동물, 동물원 동물, 해양 동물, 새 및 다른 유사한 동물 종을 일컫는다. "식용 동물"은 식품 공급원 동물, 예를 들어 소, 돼지, 양 및 가금류를 일컫는다.
구 "약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 그것으로 치료되는 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 한다는 것을 나타낸다.
용어 "치료하는", "치료하다", 또는 "치료"는 방지를 위한, 즉 예방 및 일시적인 치료 둘 다를 포함한다.
용어 "길항제"는 완전한 길항제 및 부분적인 길항제 둘 다 뿐만 아니라 역 작용제를 포함한다.
용어 본원에 사용된 바와 같이 "매개된" 또는 "매개하는" 또는 "매개하다"는 달리 표시되지 않으면 그렐린 수용체에서 길항제 또는 역 작용제로 작용함으로써 (i) 특정 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 방지 (ii) 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 약화, 경감 또는 제거 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시의 방지 또는 지연을 일컫는다. 용어 "본 발명의 화합물"(달리 구체적으로 확인되지 않으면)은 화학식 Ⅰ 및 ⅠA의 화합물 및 상기 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라 모든 입체 이성질체(예컨대 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체), 호변 이성질체, 형태 이성질체 및 방사성 동위원소 표지된 화합물을 일컫는다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물은 본 발명의 조성물로 간주되고 여기서 화합물은 물 또는 용매과 각각 결합한다. 본 발명의 화합물은 상이한 명명법을 사용하여 명명될 수 있으므로 상이한 동의어가 동일한 화합물에 존재할 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 화학 분야에 공지된 것들과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해, 특히 본원에 포함된 기재내용을 고려하여 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적인 공급원, 예를 들어 알드리치 케미칼즈(Aldrich Chemicals, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 이용가능하거나 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다(예, 문헌[Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 부록 포함(벨리스테인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해서도 이용가능)]에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조).
예시적인 목적으로 아래 도시된 반응식은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하는 잠재적인 경로를 제공한다. 개별 반응식의 보다 상세한 설명을 위해 아래 섹션의 실시예를 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 아래 논의될 지라도 다른 출발 물질 및 시약이 쉽게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한 하기된 방법에 의해 제조된 많은 화합물이 당업자에게 공지된 통상의 화학 반응을 사용하여 본원을 고려하여 추가로 변경될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서 중간체의 원격 기능성(예: 1차 또는 2차 아민)이 필요할 수 있다. 그러한 보호의 필요성은 원격 기능성의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 수 있다. 적합한 아미노 보호 기(N-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 그러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 기 및 그 용도에 대한 일반적인 기재에 대해서는 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
하기된 반응식은 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 방법론의 일반적인 기재를 제공하려고 의도된다. 본 발명의 화합물은 입체화학적 지정 R을 갖는 단일 키랄 중심을 포함한다. 하기 반응식에서 화합물 제조를 위한 일반적인 방법은 라세믹 형태 또는 거울상 이성질체적으로 풍부한(enantioenriched) 형태로 나타내어진다. 모든 합성 변형이, 물질이 거울상 이성질체적으로 풍부하든지 라세믹이든지 정확히 유사한 방식으로 수행될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 목표 광학 활성 물질로의 분해는 본원 및 화학 문헌에 기재된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여 순서 중 임의의 목표로 하는 지점에서 일어날 수 있다.
반응식 Ⅰ은 화학식 Ⅰ을 갖는 본 발명의 화합물을 제공하는데 사용될 수 있는 일반적인 절차를 간략히 나타낸다.
[반응식 Ⅰ]
Figure pct00003
중간체 (1a)는 목표하는 아미노 보호 기를 혼입하여 2,7-디아자스피로[3.4]노난으로 제조될 수 있다. 바람직한 보호 기는 카르바메이트 기, 예를 들어 t-부톡시카르보닐(BOC) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz)이다. 중간체 (1b)는 화학식 R1CH2CO2H(R1은 상기된 바와 같다)의 카르복실산과의 반응에 의해 중간체 (1a)로부터 제조될 수 있다. 적합한 조건은 -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 0℃에서 반응 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중 산 및 아민을 카르보디이미드 시약, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDCI)와 결합시키는 것을 포함한다. 다른 적합한 커플링제는 -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 주위 온도에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드(DMF) 중 벤조트리아조-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄(HATU), 프로판 포스폰산 무수물(T3P) 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)을 포함한다. 아미드 결합을 생성하기 위한 많은 다른 시약은 예를 들어 문헌[L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지되어 있다.
중간체 (1c)는 보호 기를 제거하여 중간체 (1b)로부터 제조될 수 있다. 보호 기가 t-부톡시카르보닐(BOC)이면 이는 약 0℃ 내지 30℃의 온도, 전형적으로 주위 온도에서 약 10분 내지 3시간 동안 용매, 예를 들어 염화 메틸렌 중 트리플루오로아세트산의 처리에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로 BOC 기는 약 -78℃ 내지 약 60℃의 온도에서 약 10 분 내지 24시간 동안 반응 불활성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 또는 디옥산 중 염화 수소로 처리하여 제거될 수 있다. 보호 기가 벤질옥시카르보닐(Cbz)이면 Cbz 기는 20℃ 내지 60℃의 온도에서 10분 내지 24시간 동안 반응 불활성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올 중 적합한 수소화 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐 또는 수산화 팔라듐 및 포름산 암모늄의 존재하에 수소 전달에 의해 제거될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 THF, 염화 메틸렌, 디옥산 또는 톨루엔 중 목표하는 인다논 및 적합한 환원제, 예를 들어 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드로 환원성 아민화에 의해 중간체 (1c)로부터 제조될 수 있다. 아민이 염의 형태이면 등가의 염, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 첨가하여 제위치 자유 아민을 생성하는 것이 유익하다. 반응은 20℃ 내지 111℃, 바람직하게는 100℃ 내지 111℃의 온도에서 톨루엔 중 탈수제, 예를 들어 4Å 분자체에 의해 가능할 수 있는 이민의 형성에 의해 진행되고 이어서 용매가 제거된다. 대안적으로 실온에서 바람직하게는 반응 불활성 용매, 예를 들어 디클로로에탄 또는 디클로로메탄 중 티타늄 화합물, 바람직하게는 티타늄 테트라이소프로폭시드가 사용될 수 있다. 그리고나서 이민은 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 수소화물 환원제, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드로 적합한 극성 용매, 바람직하게는 에탄올 중 환원된다.
대안적으로 화학식 Ⅰ의 화합물은 25℃ 내지 120℃, 바람직하게는 25℃ 내지 100℃의 온도에서 물, 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 및 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 또는 아세트산 칼륨의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들어 디옥산, 디메틸옥시에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴 중 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 R2-L-Lg(여기서 L은 전형적으로 직접 결합이고 Lg는 적합한 이탈 기, 예를 들어 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다)와 함께 스즈끼 반응에 의해 중간체 (1e)로부터 제조될 수 있다. 중간체 (1e)는 상기 조건을 사용하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-온으로 환원성 아민화에 의해 중간체 (1c)로부터 제조될 수 있다. 대안적으로 중간체 (1e)는 상기 조건을 사용하여 5-브로모-인단-1-온과 함께 중간체 (1c)의 환원성 아민화에 의해 제1 형성 중간체 (1d)에 의해 제조될 수 있다. (비스피나콜라토(디보란(4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[1,3,2]디옥사보롤라닐]로도 공지됨)로 중간체 (1d)의 보릴화는 25℃ 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 25℃ 내지 100℃의 온도에서 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 및 적합한 염기, 예를 들어 아세트산 칼륨의 존재하에 전형적으로 반응 불활성 용매, 예를 들어 디옥산, 디메톡시에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴 바람직하게는 디옥산 중 달성된다.
대안적으로 화학식 Ⅰ의 화합물은 아릴 화합물 R2B(OR)2(여기서 R은 H 또는 OR기 둘 다 함께 취해져 피나콜 기를 형성한다)와 함께 스즈끼 반응에 의해 중간체 (1d)로부터 제조될 수 있다. 커플링은 약 25℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 100℃ 내지 120℃의 온도에서 물, 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 및 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 또는 아세트산 칼륨의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들어 디옥산, 디메톡시에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴 중 수행된다.
반응식 Ⅱ는 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅰ'(여기서 L은 직접 결합이고 Z, Z1 및 Z2는 각각 CH이고 Ra는 수소이다) 내에서 화합물의 합성을 도시한다. 중간체 (2b)는 목표하는 인다논 및 반응식 Ⅰ에 상기된 것들과 같은 적합한 환원제로 반응성 아민화에 의해 중간체 (2a)로부터 제조될 수 있다. 대안적으로 중간체 (2b)는 25℃ 내지 125℃, 바람직하게는 100℃ 내지 125℃의 온도에서 물, 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 및 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 또는 아세트산 칼륨의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들어 디옥산, 디메틸옥시에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴 중 아릴 화합물 R2-L-Lg(여기서 Lg는 이탈 기)와 함께 스즈끼 반응에 의해 하기 중간체 (1c)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 Ⅱ]
Figure pct00004
화학식 Ⅰ'의 화합물은 2 단계 순서에 의해 중간체 (2b)에 의해 제조될 수 있다. 먼저, 보호 기(Pg)는 상기된 조건을 사용하여 제거된다. 그리고나서 아민 중간체는 화학식 R1CO2H(여기서 R1은 상기된 바와 같다)의 카르복실산과 반응하여 반응식 Ⅰ에 상기된 조건을 사용하여 화학식 Ⅰ의 목표하는 화합물을 만든다.
대안적으로 화학식 Ⅰ'의 화합물은 중간체 (2c)에 의해 제조될 수 있다. 중간체 (2c)는 반응식 Ⅰ에 상기된 조건을 사용하여 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-온)로 환원성 아민화에 의해 중간체로부터 제조될 수 있다. 중간체 (2e)는 2 단계 순서에 의해 중간체 (2c)로부터 제조될 수 있다. 보호 기(Pg)는 먼저 제거되고 이어서 화학식 R1CO2H(여기서 R1은 상기된 바와 같다)의 카르복실산과 자유 아민의 반응이 일어난다. 중간체 (2e)는 반응식 Ⅰ에 상기된 조건을 사용하여 화학식 Ⅰ'의 화합물로 전환될 수 있다.
중간체 (2c)는 25℃ 내지 120℃, 바람직하게는 100℃ 내지 120℃의 온도에서 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 및 적합한 염기, 예를 들어 아세트산 칼륨의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들어 디옥산, 디메틸옥시에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 디옥산 중 (비스피나콜라토)디보란((4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[1,3,2]디옥사보롤라닐]로도 공지됨)으로 보릴화에 의해 중간체 (2d)로부터 제조될 수 있다. 중간체 (2d)는 반응식 Ⅰ에 상기된 조건을 사용하여 5-브로모-인단-1-온 및 적합한 환원제로의 환원성 아민화에 의해 중간체 (2a)로부터 제조될 수 있다.
반응식 Ⅰ 및 Ⅱ 각각에서 중간체 (1a) 및 (2a)는 원한다면 대안적으로 바람직한 합성 경로를 제공하기 위해 상호전환될 수 있다. 이는 보호 기가 별개이고 직교하면, 예를 들어 t-부틸옥시카르보닐(Boc) 및 벤질옥시카르보닐(Cbz) 기이면 달성될 수 있다. 예를 들어 출발 물질이 Boc 기를 포함하면 자유 아민이 -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 주위 온도에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중 벤질 클로로포르메이트와 반응할 수 있다. 그리고나서 Boc 기는 상기된 바와 같은 표준 조건을 사용하여 제거될 수 있다. 대안적으로 출발 물질이 Cbz 기를 포함하면 자유 아민은 -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 주위 온도에서 반응 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중 디(t-부틸)디카르보네이트(Boc 무수물)와 반응할 수 있다. 그리고나서 Cbz 기는 상기된 바와 같은 표준 조건을 사용하여 제거될 수 있다.
하기 반응식 Ⅲ은 화학식 (Ⅰ-A)(L이 직접 결합인 화학식 ⅠA의 화합물)의 거울상 이성질체 화합물의 형성을 위한 특이적인 경로를 제공한다.
화학식 Ⅰ-A는 중간체 (3b) 또는 (3c)를 사용하여 제조될 수 있다. 중간체 (3c)는 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 30℃ 내지 80℃의 온도에서 산, 예를 들어 아세트산의 존재하에 환원제, 예를 들어 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드로 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중 (R)-5-브로모-인단-1-일아민(SM-1, 하기 반응식 Ⅳ 참조)과의 반응에 의해 알데히드 (3a)로부터 제조될 수 있다. 중간체 (3d)는 2 단계에 의해 중간체 (3c)로부터 제조될 수 있다. 보호 기가 먼저 제거되고 자유 아민이 화학식 R1CH2CO2H(여기서 R1은 본원에 기재된 바와 같다)의 카르복실산과 반응한다. 적합한 조건은 상기 반응식 Ⅰ에 기재된다. 중간체 (3e)가 반응식 Ⅰ에 상기된 반응 조건을 사용하여 (비스피나콜라토)디보란((4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸[2,2']비[1,3,2]디옥사보롤라닐]로도 공지됨)로 보릴화에 의해 중간체 (3d)로부터 제조될 수 있다. 화학식 (1-A)의 화합물이 반응식 Ⅰ에 상기된 바와 같이 아릴 화합물 R2-Lg(여기서 Lg는 적합한 이탈 기이다)와 함께 스즈끼 반응에 의해 중간체 (3e)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 Ⅲ]
Figure pct00005
대안적으로 화학식 (1-A)의 화합물이 중간체 (3b)를 사용하여 제조될 수 있다. 중간체 (3b)는 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃의 온도에서, 산, 예를 들어 아세트산의 존재하에 환원제, 예를 들어 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드와 함께 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중 목표하는 인단-1-일아민(SM-2)과의 반응에 의해 알데히드 (3a)로부터 제조될 수 있다. 대안적으로 중간체 (3b)는 화학식 R2B(OR)2의 아릴보론산과 함께 스즈끼 반응에 의해 중간체 (3c)로부터 제조될 수 있다. 커플링은 일반적으로 약 25℃ 내지 120℃, 바람직하게는 100℃ 내지 120℃의 온도에서 물, 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 및 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 또는 아세트산 칼륨의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들어 디옥산, 디메톡시에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴 중 수행된다. 대안적으로 중간체 (3b)는 반응식 I에 상기된 반응 조건을 사용하여 제위치 보릴레이션((비스피나콜라토)디보란과 함께)을 통해 이어서 반응식 I에 상기된 반응 조건을 사용하여 아릴 화합물 R2-L(여기서 L은 이탈 기, 예를 들어 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다)과의 스즈끼 반응에 의해 중간체 (3c)로부터 제조될 수 있다.
화학식 (l-A)의 화합물은 보호 기의 제1 제거에 이어서 반응식 I에 기재된 조건을 사용하여 화학식 R1CH2CO2H(여기서 R1은 본원에 기재된 바와 같다)의 카르복실산과의 반응에 의해 중간체 (3b)로부터 제조될 수 있다.
하기 반응식 IV는 상업적으로 이용가능한 5-브로모-인단-1-온으로부터 상기 반응식 Ⅲ에 사용된 거울상 이성질체적으로 풍부한 인단일 아민의 합성을 기재한다.
[반응식 IV]
Figure pct00006
(상기 반응식 Ⅲ으로부터 온)출발 물질 SM-1 및 SM-2는 키랄 중심의 입체화학의 전환과 관련된 일련의 변형에 의해 각각 알코올(4a) 및 (4e)로부터 제조될 수 있다. 한 적합한 순서에서 알코올은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도, 특히 주위 온도에서 염기, 예를 들어 DBU의 존재하에 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중 디페닐 포스포아지데이트(DPPA)로 처리되어 반대 입체화학을 갖는 아지도인단 중간체를 생산한다. 대안적으로 아지드는 예를 들어 문헌 [L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 알코올의 이탈 기, 예를 들어 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트로의 전환에 의해 이어서 불활성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 아세토니트릴 또는 아세톤 중 아지드, 예를 들어 나트륨 아지드로 처리하여 알코올(4a) 및 (4e)로부터 제조될 수 있다. 그리고나서 아지드는 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀 또는 트리메틸포스핀으로 처리하고 이어서 약 -10℃ 내지 약 30℃ 사이의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 수성 가수분해에 의해 상응하는 아민으로 환원된다. 대안적으로 아지드는 약 10분 내지 24시간 동안 약 20℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 23℃의 온도에서 불활성 용매, 예를 들어 메탄올 또는 톨루엔 또는 그 혼합물 중 염화 주석(Ⅱ)으로 처리하여 환원될 수 있다. 대안적으로 아지드는 약 10분 내지 24시간 동안 약 20℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 주위 온도에서 불활성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올 중 적합한 수소화 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐 또는 수산화 팔라듐의 존재하에 수소화에 의해 환원될 수 있다.
알코올(4a) 및 (4e)는 거울상 이성질체 선택성 환원 절차를 사용하여 5-브로모-인단-1-온 및 케톤(4d) 각각의 환원에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 절차는 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 촉매 R-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘((3aR)-테트라히드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤로도 공지됨)의 존재하에 보란-메틸 설파이드 복합체를 사용한다.
화학식 (1-B)의 특정 화합물은 중간체 (5b) 또는 (5c)를 사용하여 제조될 수 있다. 중간체 (5b)는 반응식 I에 상기된 반응 조건을 사용하여 카르바모일-아릴-B(OR)2 또는 카르바모일-헤테로아릴-B(OR)2(여기서 카르바모일-아릴 및 카르바모일-헤테로아릴은 본원에 제공된 바와 같이 R2의 정의 내에 있다)과 함께 스즈끼 반응에 의해 중간체 (3c)로부터 제조될 수 있다. 대안적으로 중간체 (5b)는 약 10분 내지 24시간 동안 0℃ 내지 30℃의 온도, 바람직하게는 약 23℃에서 염기, 예를 들어 수산화 나트륨의 존재하에 환원제, 예를 들어 우레아 수소 페록시드와 함께 적합한 용매, 예를 들어 물 중 시아노 기의 수화에 의해 중간체 (5a)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 V]
Figure pct00007
중간체 (5c)는 2 단계 순서에 의해 중간체 (5a)로부터 제조될 수 있다. 보호 기가 먼저 제거되고나서 자유 아민이 화학식 R1CH2CO2H(여기서 R1은 본원에 기재된 바와 같다)의 카르복실산과 반응한다. 적합한 조건은 상기 반응식 I에 기재되었다. 중간체 (5a)는 시아노-아릴-B(OR)2 또는 시아노-헤테로아릴-B(OR)2(여기서 시아노-아릴 및 시아노-헤테로아릴은 본원에 제공된 바와 같이 R2의 정의 내에 있다)와 함께 스즈끼 반응에 의해 중간체 (3c)(상기 반응식 Ⅲ)로부터 제조될 수 있다. 대안적으로 중간체 (5a)는 반응식 I에 상기된 반응 조건을 사용하여 제위치 보릴레이션((비스피나콜라토)디보란과 함께)을 통해 이어서 상기 반응 조건을 사용하여 시아노-아릴-Lg 또는 시아노-헤테로아릴-Lg(여기서 Lg는 이탈 기, 예를 들어 CI, Br, I 또는 트리플레이트이고 시아노-아릴 및 시아노-헤테로아릴은 상기에서 정의된 바와 같다)와 함께 스즈끼 반응에 의해 중간체 (3c)로부터 제조될 수 있다.
화학식 (1-B)의 화합물은 2 단계 순서에 의해 중간체 (5b)로부터 제조될 수 있다. 보호 기가 먼저 제거되고나서 자유 아민이 화학식 R1CH2CO2H(여기서 R1은 상기된 바와 같다)의 카르복실산과 반응한다. 적합한 조건은 상기 반응식 I에 기재되어 있다. 대안적으로 화학식 (1-B)의 화합물은 상기된 반응 조건을 사용하여 시아노 기의 가수분해에 의해 중간체 (5c)로부터 제조될 수 있다.
화학식 (1-C)의 화합물은 중간체 (5d)를 사용하여 제조될 수 있다. 중간체 (5d)는 약 10분 내지 24시간 동안 0℃ 내지 80℃의 온도, 바람직하게는 23℃의 온도에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 임의적으로 치환된 이소크로만-1,3-디온(여기서 R은 R1의 정의 내에 제공된 바와 같은 적합한 치환체이다)으로 중간체 (3b)(상기 반응식 Ⅲ에서 제조된 바와 같다)의 처리에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (1-C)의 화합물은 반응식 Ⅰ에 상기된 조건을 사용하여 화학식 RxNHRy(여기서 Rx 및 Ry는 R1의 정의에서 제공된 바와 같은 적합한 기이다)의 아민과 함께 중간체 (5d)의 아미노 분해에 의해 제조될 수 있다. 중간체 (5d)는 2 단계 순서에 의해 중간체 (3b)로부터 제조될 수 있다. 보호 기가 먼저 제거되고 자유 아민이 약 10분 내지 24시간 동안 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중 호모프탈라이드(homophthalide) 유도체(여기서 R은 메틸 또는 메톡실이다)와 반응한다.
[반응식 VI]
Figure pct00008
반응식 VI은 R1이 -L1-R1'인 화학식 I 내의 화합물의 제조를 도시하는 추가 반응식을 제공한다. 화학식 (Ⅱ-a)의 화합물은 2 단계 순서에 의해 중간체 (3b)로부터 제조될 수 있다. 보호 기가 먼저 제거되고 자유 아민은 화학식 R1L1CH2CO2H(여기서 R1은 상기된 바와 같다)의 카르복실산과 반응한다. 적합한 조건은 상기 반응식 I에 기재되었다. 화학식 (Ⅱ-B)의 화합물은 주요 작용 기의 변형, 예를 들어 니트릴의 아미드로의 가수분해에 의해 화합물 Ⅱa로부터 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅱ-b)의 화합물은 중간체 (6b)를 사용하여 제조될 수 있다. 중간체 (6b)는 커플링 시약, 예를 들어 1,1'-카르보닐디이미다졸을 사용하여 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중 임의적으로 치환된 이산(diacid) (6a)(여기서 R은 R1의 정의 내에 제공되는 바와 같이 적합한 치환체이다)으로 중간체 (3b)(상기 반응식 Ⅲ에서 제조된 바와 같이)의 처리에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단리될 수 있고 그 자체로 사용될 수 있거나 가능하면 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 염을 일컫는다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제위치에서 또는 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고 형성된 염을 단리하여 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미티에이트, 파모에이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤젠 설포네이트, 토실레이트, 포르메이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 하우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 이들은 알칼리 및 알칼리 토금속을 기초로 하는 양이온, 예를 들어 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등 및 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등(이에 한정되지 않음)을 포함할 수 있다(예, 문헌[Berge, et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19(1977)] 참조).
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있고 그러므로 상이한 입체화학 형태로 존재할 수 있다. 달리 특정되지 않으면 본 발명의 화합물의 모든 입체화학 형태 및 그 혼합물, 예컨대 라세믹 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다. 또한 본 발명은 모든 기하학 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어 만약 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 포함하면 시스 및 트랜스 형태 둘 다 및 그 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
부분입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 그 물리적 화학적 차이를 바탕으로 개별 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예 키랄 보조체, 예를 들어 키랄 알코올 또는 모셔의(Mosher's) 산 염화물)과의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키고 부분입체 이성질체를 분리시키고 개별 부분입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환(예, 가수분해)시켜 분리될 수 있다. 또한 본 발명의 몇몇 화합물은 아트로프 이성질체(예, 치환된 비아릴)일 수 있고 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼의 사용에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로 특정 입체화학 이성질체는 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여, 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성에 의해 또는 하나의 입체 이성질체를 비대칭 변형에 의해 다른 것으로 전환시켜 합성될 수 있다.
또한 본 발명의 중간체 및 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고 그러한 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 일컫는다. 예를 들어 양성자 호변 이성질체(양성자성 호변 이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예를 들어 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 양성자 호변 이성질체의 구체적인 예는 이미다졸 모이어티이고 여기서 양성자는 2개의 환 질소 사이에서 이동할 수 있다. 원자가 호변 이성질체는 몇몇 결합 전자의 재조직에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 안정한 입체구조 형태로 존재할 수 있고 이는 분리할 수 있다. 예를 들어 입체 장해 또는 환 긴장 때문에 비대칭 단일 결합 주위의 제한된 회전으로 인한 비틂 비대칭은 상이한 형태 이성질체의 분리를 가능하게 할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질랑 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 치환된 것을 제외하고 본원에 인용된 것들과 동일한 본 발명의 방사성 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 방사성 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르, 요오드 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl을 각각 포함한다.
본 발명의 특정한 방사성 표지된 화합물(예, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중 수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 방사성 동위원소는 그 용이한 제조 및 감지가능성에서 특히 바람직하다. 또한 더 무거운 동위원소로, 예를 들어 중수소(즉, 2H)의 치환은 더 큰 대사 안정성(예, 증가된 생체 내 반감기 또는 필요 복용량 감소)으로부터 특정 치료 잇점을 제공할 수 있어 어떤 환경에서는 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예를 들어 15O, 13N, 11C 및 18F가 기질 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 방사능 표지된 화합물은 일반적으로 비-방사능 표지된 시약을 방사능 표지된 시약으로 치환하여 반응식 및/또는 본원 하기 실시예에 기재된 것들과 유사한 절차에 따라 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 결정 형태(일반적으로 "다형체"로 지칭됨)로 존재할 수 있다. 다형체는 다양한 조건 하에서, 예를 들어 재결정화를 위한 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물; 상이한 온도에서의 결정화; 및/또는 결정화 동안 매우 빠른 내지 매우 느린 범위의 다양한 모드의 냉각을 사용하여 결정화에 의해 제조될 수 있다. 다형체의 존재는 고체 탐침 NMR 분광법, IR 분광법, 시차 주사 열량법, 분말 X-선 회절 또는 그러한 다른 기술에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그렐린 수용체의 길항작용 또는 역작용에 의해 매개되는 질병, 질환 및/또는 장애를 치료하는데 유용하다. 그러므로 본 발명의 다른 구현예는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체의 치료적 유효량을 포함하는 조성물이다. 본 발명의 조성물(예컨대 조성물 및 그에 사용되는 방법)은 또한 본원에 기재된 치료적 적용을 위한 약물의 제조에 사용될 수 있다.
전형적인 제형이 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있고 물질, 예를 들어 탄화수소, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 일반적으로 포유류에게 투여되기에 안전하다고(GRAS) 당업자에게 인정된 용매에 기초하여 선택된다. 일반적으로 안전한 용매는 비독성 수성 용매, 예를 들어 물 및 물에 용해가능하거나 혼화가능한 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예, PEG400, PEG300) 등 및 그 혼합물을 포함한다. 제형은 또한 하나 이상의 완충용액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 광택제, 에멀전화제, 현탁제, 방부제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 향신제, 향미제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 조성물)을 더 나아보이게 하기 위한 다른 공지된 첨가제 또는 약학적 제품(예, 약제)의 제조의 보조제를 포함할 수 있다.
제형은 종래 분해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어 부피가 큰 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예, 시클로덱스트린 유도체와의 복합체 또는 다른 공지된 복합화제와의 복합체))이 상기된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매 중에 분해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 용이하게 제어가능한 약물 복용량을 제공하기 위해 그리고 환자에게 더 낫고 쉽게 취급가능한 제품을 제공하기 위한 약학적 복용 형태로 제형화된다.
약학적 조성물은 또한 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 수화물을 포함한다. 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 화학식 I에 의해 제시된 화합물(약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함)의 분자 복합체를 지칭한다. 그러한 용매화물 및/또는 수화물은 바람직하게는 결정 형태로 존재한다. 다른 용매는 보다 바람직한 용매화물의 제조에서 중간 용매화물로 사용될 수 있고, 예를 들어 메탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, (S)-프로필렌 글리콜, (R)-프로필렌 글리콜, 1,4-부틸렌-디올 등이다.
약물을 투여하기 위해 사용되는 방법에 따라 적용을 위한 약학적 조성물(또는 제형)이 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로 분배를 위한 물품은 적합한 형태로 약학적 제형을 그 안에 채운 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 공지되어 있고 물질, 예를 들어 병(플라스틱 및 유리), 사셰, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 용기는 또한 패키지 내용물로의 무분별한 접근을 방지하기 위한 쉽게 접근할 수 없게 하는 조립물을 포함한다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기재하는 라벨을 그 위에 둔다. 라벨은 또한 적합한 경고를 포함할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 치료적 유효량의 화합물 또는 본 발명의 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 그렐린 수용체의 길항작용에 의해 매개되는 질병, 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 한 양태는 비만 및 비만 관련된 장애(예, 과체중, 체중 증가 또는 체중 유지)의 치료이다.
비만 및 과체중은 일반적으로 체질량 지수(BMI)에 의해 정의되고 이는 총 체지방과 관련되어 있고 상대적인 질병 위험도를 추정한다. BMI는 체중(kg)을 키(m2)로 나누어 계산한다(kg/m2). 과체중은 전형적으로 BMI 25-29.9kg/m2으로 정의되고 비만은 전형적으로 BMI 30kg/m2으로 정의된다(참조, 예, 문헌[National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083(1998)]).
본 발명의 다른 양태는 당뇨병 또는 당뇨병 관련된 장애, 예컨대 1형(인슐린 의존성 당뇨병, "IDDM"으로도 지칭됨) 및 2형(비인슐린 의존성 당뇨병, "NIDDM"로도 지칭됨) 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 고혈당증 및 당뇨병 합병증(예를 들어 아테롬성 경화증, 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 신장병, 고혈압, 신경병증 및 망막증)을 치료하거나 진행 또는 개시를 늦추기 위한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 당뇨병 또는 비만 관련된 동시이환, 예를 들어 대사 증후군의 치료이다. 대사 증후군은 질병, 질환 또는 장애, 예를 들어 이상지질혈증, 고혈압, 인슐린 저항성, 당뇨병(예, 2형 당뇨병), 체중 증가, 관상 동맥 질병 및 심부전을 포함한다. 대사 증후군에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[Zimmet, P.Z., et al., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth -Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes & Endocrinology, 7(2),(2005); 및 Alberti, K.G., et al., "The Metabolic Syndrome-A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62(2005)] 참조. 바람직하게는 본 발명의 화합물의 투여는 하나 이상의 심혈관 질병 인자의 통계적으로 유의한(p<0.05) 감소, 예를 들어 혈장 렙틴, C-반응성 단백질(CRP) 및/또는 콜레스테롤을 약물을 포함하지 않는 비히클 대조군에 비해 낮추는 것은 포함한다. 본 발명의 화합물의 투여는 또한 글루코스 혈청 수준의 통계적으로 유의한(p<0.05) 감소를 제공한다.
본 발명은 또한 포유류, 예컨대 인간에서 상기된 질환을 치료하는 치료 방법에 관한 것이고 여기서 본 발명의 화학식 I의 화합물은 치료의 혜택을 얻기 위해 고안된 적합한 복용 요법의 일부로 투여된다. 적합한 복용 요법, 각각의 투여되는 복용량 및 화합물의 복용 사이의 간격은 사용되는 본 발명의 화합물 I, 사용되는 약학적 조성물의 유형, 치료받는 개체의 특성 및 질환의 중증도에 따라 달라질 것이다.
일반적으로 본 발명의 화합물의 유효 복용량은 0.01mg/kg/일 내지 30mg/kg/일, 바람직하게는 0.01mg/kg/일 내지 5mg/kg/일의 단일 또는 나뉘어진 용량의 활성 화합물이다.
그러나 일반적인 복용량 범위의 약간의 다양성이 치료되는 개체의 나이 및 체중, 의도되는 투여 경로, 투여되는 특정 화합물 등에 따라 필요할 수 있다. 특정 환자에 대한 복용량 범위 및 최적 복용량은 본 문헌의 수혜를 받은 당업자의 재량에 있다. 수행자들은 "kg"이 킬로그램으로 측정된 환자의 체중을 일컫는다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 단일(예, 1일 1회) 또는 다중 용량 또는 일정한 주입을 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 단일 또는 다중 용량으로 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 적합한 약학적 담체, 비히클 및 희석제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 살균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 경구 및 비경구(예, 정맥내로, 피하로 또는 골수강내로)를 포함하여 다양한 종래의 투여 경로에 의해 치료를 필요로 하는 개체에게 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 약학적 조성물은 비강내로, 좌제로 또는 "플래쉬" 제형을 사용하여, 즉 약제가 물을 사용할 필요 없이 입 안에서 용해될 수 있게 하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물이 지속된 방출, 제어된 방출 및 지연된 방출 제형에 사용될 수 있고 이 형태는 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 질병, 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 다른 약학적 제제와 결합하여 사용될 수 있다. 그러므로 다른 약학적 제제와 조합하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 약학적 제제는 항 비만 제제(예컨대 식욕 억제제), 항당뇨병 제제, 항고혈당증 제제, 지질 저하제 및 항고혈압 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 적합한 지질 저하제는 예를 들어 문헌[제WO 2011005611호의 30면, 20행 내지 31면, 30행]에 기재된 것들을 포함한다. 지질 저하제는 담즙산 격리제, HMG-CoA 환원 효소 억제제, HMG-CoA 합성 효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 아실 코엔자임 A-콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제(ACAT) 억제제, CETP 억제제, 스쿠알렌 합성 효소 억제제, PPAR 작용제, FXR 수용체 조절제, LXR 수용체 조절제, 지질단백질 합성 억제제, 레닌 안지오텐신 시스템 억제제, PPARδ 부분 작용제, 담즙산 재흡수 억제제, PPARγ 작용제, 트리글리세라이드 합성 억제제, 마이크로솜 트리글리세라이드 전송 억제제, 전사 조절제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 저밀도 지질단백질 수용체 유도제, 혈소판 응집 억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, 니아신 결합 크롬 및 지질 조성에 영향을 미치는 다른 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 적합한 항고혈압 제제는 예를 들어 문헌[제WO 2011005611호의 31면, 31행 내지 32면, 18행]에 기재된 것들을 포함한다. 항고혈압 제제는 이뇨제, 베타-아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 혈관확장제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, α/β 아드레날린성 차단제, 알파 1 차단제, 알파 2 작용제, 알도스테론 억제제, 무기질코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체 억제제, 레닌 억제제 및 안지오포이에틴-2-결합제를 포함한다.
적합한 항당뇨병 제제는 아세틸-CoA 카르복실라제-(ACC) 억제제, 예를 들어 제WO2009144554호, 제WO2003072197호, 제WO2009144555호 및 제WO2008065508호에 기재된 것들, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1(DGAT-1) 억제제, 예를 들어 제WO09016462호 또는 제WO2010086820호에 기재된 것들, AZD7687 또는 LCQ908, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 2(DGAT-2) 억제제, 모노아실글리세롤 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 포스포디에스테라제(PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제, 설포닐우레아(예, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 디아비니즈, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제제(예, 텐다미스탓, 트레스타틴 및 AL-3688), α-글루코시드 가수분해효소 억제제(예, 아카르보스), α-글루코시다제 억제제(예, 아디포신, 카리글리보스, 에키글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 및 살보스타틴), PPARγ 작용제(예, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존 및 트로글리타존), PPARα/γ 작용제(예, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 비구아니드(예, 메트포르민), 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 조절제, 예를 들어 작용제(예, 엑센딘-4), 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드(비예타(Byetta), 등록상표), 알비글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924,TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제(예, 트로두스퀘민, 히리토살(hyrtiosal) 추출물, 및 문헌[Zhang, S., et al., Drug Discovery Today. 12(9/10), 373-381(2007))]에 개시된 화합물, SIRT-1 억제제(예, 레스베라트롤, GSK2245840 또는 GSK184072), 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제(예, 제WO2005116014호에 기재된 것들, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노 말단 키나제(JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제(GKa), 예를 들어 제WO2010103437호, 제WO2010103438호, 제WO2010013161호, 제WO2007122482호에 기재된 것들, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001, 인슐린, 인슐린 미메틱, 글리코겐 포스포릴라제 억제제(예, GSK1362885), VPAC2 수용체 작용제, SGLT2 억제제, 예를 들어 문헌[E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559(July 2010)]에 기재된 것들, 예컨대 다파글리플로진, 카나글리플로진, BI-10733, 토포글리플로진(CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 및 LX4211 뿐만 아니라 제WO2010023594호에 기재된 것들, 글루카곤 수용체 조절제, 예를 들어 문헌[Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137]에 기재된 것들, GPR119 조절제, 특히 작용제, 예를 들어 제WO2010140092호, 제WO2010128425호, 제WO2010128414호, 제WO2010106457호, 문헌[Jones, R.M. et al. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170]에 기재된 것들(예, MBX-2982, GSK1292263, APD597 및 PSN821), FGF21 유도체 또는 유사체, 예를 들어 문헌[Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364]에 기재된 것들, TGR5(GPBAR1로도 명명됨) 수용체 조절제, 특히 작용제, 예를 들어 문헌[Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396]에 기재된 것들 및 INT777, GPR40 작용제, 예를 들어 문헌[Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85]에 기재된 것들, 예컨대 TAK-875(이에 한정되지 않음), GPR120 조절제, 특히 작용제, 고친화성 니코틴산 수용체(HM74A) 활성화제 및 SGLT1 억제제, 예를 들어 GSK1614235를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항당뇨병 제제의 추가의 대표적인 목록은 예를 들어 문헌[WO2011005611호의 제28면, 35행 내지 30면, 19행]에서 발견될 수 있다. 바람직한 항당뇨병 제제는 메트포르민 및 DPP-IV 억제제(예, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭소글립틴)이다. 다른 항당뇨병 제제는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소의 억제제 또는 조절제, 프럭토스 1,6-디포스파타제의 억제제, 알도스 환원효소의 억제제, 무기질코르티코이드 수용체 억제제, TORC2 억제제, CCR2 및/또는 CCR5 억제제, PKC 이소형의 억제제(예, PKCα, PKCβ, PKCγ), 지방산 합성 효소의 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글로코코르티코이드 수용체, 소마토스타틴 수용체(예, SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5)의 억제제, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조절제, MAP4K4의 억제제, IL1 패밀리, 예컨대 IL1 베타의 조절제, RXR 알파의 조절제를 포함할 수 있다. 또한 적합한 항당뇨병 제제는 문헌[Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51]에 열거된 기작을 포함한다.
적합한 항비만 제제(그 중 몇몇은 또한 항당뇨병 제제로도 작용할 수 있다)는 11β-히드록시 스테로이드 탈수소화효소-1(11β-HSD 1형) 억제제, 스테아로일-CoA 불포화효소-1(SCD-1) 억제제, MCR-4 작용제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제(예를 들어 시부트라민), 교감 신경 흥분제, β3 아드레날린성 작용제, 도파민 작용제(예를 들어 브로모크립틴), 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 5HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴(단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 작용제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제(예를 들어 테트라히드로립스타틴, 즉 오를리스탓), 식욕 감퇴제(예를 들어 봄베신 작용제), 뉴로펩티드-Y 길항제(예, NPY Y5 길항제, 예를 들어 벨네페릿), PYY3 -36(예컨대 그의 유사체), BRS3 조절제, 오피오이드 수용체 아형의 혼합된 길항제, 티로미메틱(thyromimetic) 제제, 디하이드로에피안드로스테론 또는 그 유사체, 글루코코르티코이드 작용제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤 유사 펩티드-1 작용제, 섬모 신경영양 인자(예를 들어 아소카인(Axokine, 등록상표), 미국 뉴욕주 태리타운 소재 리제너론 파마수티칼 인코포레이티드(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) 및 미국 오하이오주 신시내티 프록터 앤 갬블 컴퍼니(Procter & Gamble Company로부터 이용가능), 인간 아구티-관련 단백질(AGRP) 억제제, 히스타민 3 길항제 또는 역 작용제, 뉴로메딘 U 작용제, MTP/ApoB 억제제(예, 소화관-선택성 MTP 억제제, 예를 들어 디를로타피드, JTT130, 유시스타피드, SLx4090), 오피오이드 길항제, 뮤 오피오이드 수용체 조절제, 예컨대 GSK1521498(이에 한정되지 않음), MetAp2 억제제, 예컨대 iZGN-433(이에 한정되지 않음), 2가지 이상의 글루카곤에서 혼합된 조절 활성을 갖는 제제, GIP 및 GLP1 수용체, 예를 들어 MAR-701 또는 ZP2929, 노르에피네프린 수송자 억제제, 카나비노이드-1-수용체 길항제/역 작용제, 그렐린 작용제/길항제, 옥신토모둘린 및 유사체, 모노아민 흡수 억제제, 예를 들어 테소펜신(이에 한정되지 않음), 오렉신 길항제, 조합 제제(예를 들어 부프로피온 플러스 조니사미드, 프라믈린티드 플러스 메트레렙틴, 브프로피온 플러스 날트렉손, 펜테르민 플러스 토피라메이트) 등을 포함한다.
본 발명의 양태와 조합하여 사용하기 위한 바람직한 항비만 제제는 소화관-선택성 MTP 억제제(예, 디를로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드, R56918(CAS No. 403987 및 CAS No. 913541-47-6), CCKa 작용제(예, PCT 공개 제WO 2005/116034호 또는 미국 공개 특허 제2005-0267100 A1호에 기재된 N-벤즈일-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드), 5HT2c 작용제(예, 로르카세린), MCR4 작용제(예, 미국 특허 제6,818,658호에 기재된 화합물), 리파제 억제제(예, 세틸리스탓(Cetilistat)), PYY3 -36(본원에 사용된 바와 같이 "PYY3 -36"는 유사체, 예를 들어 페글리에이티드(peglated) PYY3 -36 예, 미국 공개 특허 제2006/0178501호에 기재된 것들), 오피오이드 길항제(예, 날트렉손), 올레오일-에스트론(CAS No. 180003-17-2), 오비네피티드(TM30338), 프라믈린티드(심린(Symlin, 등록상표)), 테소펜신(NS2330), 렙틴, 브로모크립틴, 오를리스탓, AOD-9604(CAS No. 221231-10-3) 및 시부트라민을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물 및 병용 치료는 운동 및 합리적인 식이와 결합하여 투여된다.
본 발명의 구현예는 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나 당업자에게 본 발명의 관점에서 다른 변이가 알려지거나 명백한 바와 같이 본 발명의 구현예가 한정하는 방식으로 여겨지지 않거나 이들 실시예의 구체적인 세부사항으로 한정되지 않는다는 것이 이해될 것이다.
달리 구체화되지 않으면 출발 물질은 일반적으로 상업적인 공급원, 예를 들어 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemicals Co., 미국 위스콘신주 밀워키 소재), 란카스터 신테시스 인코포레이티드(Lancaster Synthesis, Inc., 미국 뉴햄프셔주 윈드햄 소재), 아크로스 오가닉스(Acros Organics, 미국 뉴저지주 페어론 소재), 메이브릿지 화학 컴퍼니 리미티드(Maybridge Chemical Company, Ltd., 영국 콘월 소재), 타이거 사이언티픽(Tyger Scientific, 미국 뉴저지주 프린스턴 소재) 및 아스트라제네카 파마수티칼즈(AstraZeneca Pharmaceuticals, 영국 런던 소재)로부터 이용가능하다. 특정한 통상의 약자 및 접두어가 사용되었고 이는 다음을 포함할 수 있다: AcOH(아세트산), AIBN(아조이소부틸니트릴), CDMT(2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진), DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔), DCM(디클로로메탄), DMAP(4-디메틸아미노피리딘), DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸설폭시드), Et2O(디에틸 에테르), EtOAc(에틸 아세테이트), EtOH(에탄올), IPA(이소프로필 알코올), HBTU(O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트), KHMDS(칼륨 헥사메틸디실라잔), MeOH(메탄올), MTBE(t-부틸 메틸 에테르), NaBH(OAc)3(나트륨 트리아세톡시보로히드라이드), NaHMDS(나트륨 헥사메틸디실라잔), PyBOP(벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), TFA(트리플루오로아세트산) 및 THF(테트라히드로푸란).
일반적인 실험 절차
NMR 스펙트럼은 400 및 500 MHz 1H에서 각각 실온에서 바리안 유니티(Varian Unity, 등록상표) 400(바리안 인코포레이티드로부터 이용가능, 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재) 상에 기록하였다. 화학적 이동은 내부 참조로 잔여 용매에 대해 백만 당 부(δ)로 표시되었다. 피크 모양은 다음과 같이 나타내었다: s, 일중선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; M, 다중선; br s, 넓은 일중선; v br s, 매우 넓은 일중선; br m, 넓은 다중선. 몇몇 경우에만 대표적인 1H NMR 피크가 주어졌다.
질량 스펙트럼은 양성 및 음성 대기압 화학 이온화(APcl) 스캔 모드를 사용하여 직접적인 유동 분석에 의해 기록되었다. 글리슨(Gilson) 215 액체 취급 시스템을 장착한 워터스(Waters) APcl/MS 모델 ZMD 질량 분광기를 사용하여 실험을 수행하였다.
질량 분광법 분석은 또한 크로마토그래프 분리를 위해 RP-HPLC 구배 방법에 의해 수득되었다. 분자량 확인은 양성 및 음성 전자 분사 이온화(ESI) 스캔 모드에 의해 기록하였다. 글리슨 215 액체 취급 시스템(글리슨 인코포레이티드, 미국 위스콘신주 미들턴 소재)을 장착한 워터스/마이크로매스(Micromass) ESI/MS 모델 ZMD 또는 LCZ 질량 분광계(워터스 코포레이션, 미국 메사추세츠주 밀포드 소재) 및 HP 1100 DAD(휴렛 패커드(Hewlett Packard))를 사용하여 실험을 수행하였다.
염소 또는 브롬 포함 이온의 강도가 기재되면 예상되는 강도 비를 관찰하고(대략 35Cl/37Cl-포함 이온에 대해 3:1 및 79Br/81Br-포함 이온에 대해 1:1) 더 낮은 질량 이온만을 나타내었다. 광학 회전을 표시된 온도에서 나트륨 D 선(파장=589nm)을 사용하여 퍼킨엘머(PerkinElmer, 등록상표) 241 편광계(퍼킨엘머 인코포레이티드, 미국 메사추세츠주 웰즐리 소재)로 측정하고 [α]D temp, 농도(c = g/100㎖) 및 용매로 보고하였다.
컬럼 크로마토그래피는 낮은 질소 압력 하에서 유리 컬럼, 바이오티지(Biotage, 등록상표)(바이오티지 인코포레이티드, 미국 샤를롯츠빌 소재)에서 또는 이스코 콤비플래쉬 세퍼레이션 시스템(Isco Combiflash Separation System)(텔레다인 이스코 인코포레이티드(Teledyne Isco Inc.), 미국 네브래스카주 링컨 소재)를 사용하여 베이커(Baker, 등록상표) 실리카 겔(40㎛, 제이티(J.T.) 베이커, 미국 뉴저지주 필립스버그 소재) 또는 실리카 겔 50(이엠 사이언시즈(EM Sciences), 등록상표, 미국 뉴저지주 깁스타운 소재)으로 수행하였다. 선택된 정제를 시마즈 프레퍼레이션 리퀴드 크로마토그래피(Shimadzu Preparation Liquid Chromatography)를 사용하여 수행하였다. 키랄 분리는 키랄팩(Chiralpak) AD, (S,S)-Whelk-O 1 또는 키랄셀 OD 컬럼을 사용하여 이루어질 수 있다. "거울상 이성질체 1" 또는 "거울상 이성질체 2"에 대한 참조는 단지 순서를 일컫고 화합물은 컬럼으로부터 용리되고 상대적, 절대적 입체화학을 암시하지 않는다. 셀라이트(Celite, 등록상표)는 제이티 베이커(미국 뉴저지주 필립스버그 소재)로부터 이용가능한 규조토 형태에 대한 등록상표이다.
출발 물질 및 중간체의 제조
(1R)-5- 브로모인단 -1- 아민(SM-1)의 제조:
Figure pct00009
22L 5목 환저 플라스크를 5-브로모-1-인다논(1.0kg, 4.72mol), 무수 THF(8L) 및 (R)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(730㎖, 0.73mol)으로 채우고 N2하에서 -10℃로 냉각시켰다. 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 보란-메틸설파이드(10.0M, 650㎖, 6.5mol)를 1시간에 걸쳐 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 -10℃ 내지 0℃에서 교반하고 5℃ 미만의 반응 온도를 유지하는 속도로 물(4L)로 ?칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 3L)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(2L)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 짧은 실리카 겔 컬럼(헥산 중 1 % Et3N으로 패킹된 3L 실리카 겔)을 통해 통과시키고 EtOAc/헥산(1/3)으로 용리하였다. 여과된 액을 농축시키고 잔여물을 핵산 중 10% EtOAc로 슬러리화하고 여과하고 건조시켜 585g의 황백색 고체를 (S)-5-브로모-인단-1-올로 수득하였다. 모 액체 성분(mother liquor)을 재농축시키고 핵산 중 10% EtOAc로 슬러리화하고 여과하여 다시 200g 황색 고체를 (S)-5-브로모-인단-1-올로 수득하였다. 합친 모두(785g, 78%)를 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겼다.
톨루엔(2L) 중 (S)-5-브로모-인단-1-올(288g, 1.35mol) 용액을 N2 하에서 얼음 배스에서 냉각시키고 디페닐포스포릭 아지드(DPPA, 400㎖, 1.85mol)로 분할식으로 처리하고 이어서 톨루엔(600㎖) 중 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운덱-7-엔(300㎖, 2.01mol) 용액을 처리하였다. 반응 온도를 3시간 첨가 동안 3 내지 10℃로 유지하고 혼합물을 3시간에 걸쳐 15℃로 가온하였다(TLC가 출발 물질이 없음을 나타냄). 혼합물을 EtOAc(1L)로 희석하고 물로 세척하였다(3 x 2L). 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 516g의 짙은 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(헥산 중 1 % Et3N로 패킹됨, 헥산 용리액)에 의해 정제하여 (R)-1-아지도-5-브로모-인단(291g, 90%)을 오일로 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(R)-1-아지도-5-브로모-인단(154g, 0.645mol) 용액을 메탄올(2.4L)에 용해시키고 SnCl2.2H2O(265g, 1.18mol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고(TLC가 출발 물질이 없음을 나타냄) 건조한 상태로 농축시켰다. 생성된 잔여물을 2N 수성 NaOH(2.5L) 및 EtOAc(1.5L)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 EtOAc(3 x 250㎖)의 보조로 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 유기 용액을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3 x 2L)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 1 N HCI(2 x 2L)로 세척하고 이어서 물(2L)로 세척하였다. 합친 수성 층의 pH를 차가운 포화된 NaOH 용액으로 11로 조정하고 혼합물을 EtOAc(3 x 2L)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (1R)-5-브로모인단-1-아민(87.5g, 64.0%)을 짙은 황색 오일로 수득하고 이를 냉동하여 고체화시켰다.
Figure pct00010
출발 물질 (1R)-5- 브로모인단 -1- 아민(SM-1)의 대안적인 제조:
Figure pct00011
환저 플라스크를 5-브로모-1-인다논(50.0g, 0.24mol), 무수 THF(500㎖) 및 (R)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(10.0g, 0.04mol)으로 채우고 용액을 N2 하에서 35℃로 가열하였다. 보란-메틸설파이드(10.0M, 650㎖, 6.5mol)를 1.5시간에 걸쳐 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소비되면(TLC 분석), 반응물을 0℃로 냉각시키고 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하는 속도로 물(200㎖)로 ?칭하였다. 혼합물을 EtOAc(4 x 200㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 뜨거운 CHCl3(150㎖) 및 헥산(300㎖)에 용해시키고 실온으로 냉각되자마자 고체가 용액으로부터 침전하였다. 0℃에서 추가 냉각 후, 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 (S)-5-브로모-인단-1-올(22g, 44%)을 담황색 고체로 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
톨루엔(150㎖) 중 (S)-5-브로모-인단-1-올(15.0g, 70.4mmol) 용액을 N2 하의 얼음 배스에서 냉각시키고 분할식으로 디페닐포스포릭 아지드(DPPA, 22.0g, 91.5mmol)로 처리하고 이어서 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운덱-7-엔(15.0g, 98.6mmol)으로 처리하였다. 반응 온도를 첨가하는 3시간 동안 3 내지 10℃로 유지하고 혼합물을 다음 시간에 걸쳐 15℃로 가온하였다(TLC가 출발 물질이 없음을 나타내었다). 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진한 오일로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(헥산 중 1 % Et3N로 패킹됨, 헥산 용리액)으로 정제하여 (R)-1-아지도-5-브로모-인단(14g, 83%)을 오일로 수득하였고 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
(R)-1-아지도-5-브로모-인단(14.0g, 58.8mmol) 용액을 메탄올(150㎖)에 용해시키고 SnCl2.2H2O(23.0g, 106mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고(TLC는 출발 물질이 없음을 나타낸다) 건조한 상태로 농축시켰다. 생성된 2N 수성 NaOH(300㎖)으로 처리하고 EtOAc(2x 300㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 1N HCl로 세척하고 이어서 물로 세척하였다(2L). 합친 수성 층의 pH를 차가운 포화된 NaOH 용액으로 11로 조정하고 혼합물을 EtOAc(2 x 300㎖)로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 10.0g(80%)의 (1R)-5-브로모인단-1-아민을 진한 황색 오일로 수득하고 이를 냉동하여 고체화시켰다.
Figure pct00012
5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)인단-1-온( SM -1a)의 제조:
Figure pct00013
오븐에서 건조된 환저 플라스크를 5-브로모-1-인다논(9.75g, 46.2mmol), 비스(피나콜라토)디보론(12.9g, 50.8mmol), 아세트산 칼륨(13.6g, 139mmol) 및 150㎖의 무수 디옥산으로 채웠다. 생성된 혼합물을 15분 동안 질소 가스 흐름으로 산소를 내보냈다. Pd(dppf)Cl2(1.89g, 5mol%)를 첨가하고 질소 퍼지를 추가 15분 동안 계속하였다. 반응물을 4시간 동안 환류시 질소 대기하에서 가열하였다(95℃의 실리콘 오일 배스 온도). 반응 혼합물의 LCMS 분석은 완전한 반응을 나타내었다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트(150㎖) 및 물(200㎖)로 희석시켰다. 짙고 거의 흑색의 혼합물이 형성되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 세정액과 함께 셀라이트(등록상표)의 플러그를 통해 여과시켰다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 상을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 세척하였다. 합친 유기 용액을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 가온하는 동안 숯으로 탈색시켰다. 여과 및 용매 제거로 14.5g의 갈색의 끈끈한 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르/헵탄 혼합물로 저작하였다. 담갈색 분말을 여과하고 고진공에서 건조시켰다(4.35g). 여과된 액을 건조한 상태로 농축시키고 콤비플래쉬 이스코(Combiflash ISCO) 정제 시스템(텔레다인 이스코 인코포레이티드(Teledyne Isco Inc.) 미국 네브래스카주 링컨 소재)(헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.6g의 생성물(SM-1a)을 갈색/주황색 고체(11.0g, 91%)로 수득하였다
Figure pct00014
출발 물질 5-피리미딘-2- 일인단 -1-온( SM -1b)의 제조:
Figure pct00015
500㎖ 환저 플라스크에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인단-1-온(SM-1a, 12.9g, 35.0mmol), 2-클로로피리미딘(4.00g, 35.0mmol) 및 400㎖ 디메톡시에탄을 첨가하였다. 건조 질소 가스를 10분 동안 용액을 통해 거품이 일게 하였다. 수성 탄산 나트륨(물 중 2M, 140mmol)을 첨가하고 이어서 Pd(dppf)Cl2 촉매(100mg, 0.12mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 15분 동안 탈기체화였다. 반응물을 2시간 동안 95℃(실리콘 오일 배스 온도)까지 가열하였다. 2-클로로피리미딘(1g, 8.73mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(100mg, 0.12mmol)의 제2 분취량을 반응에 첨가시키고 다시 2시간 동안 가열을 계속하였다. 반응물을 밤새 실온으로 냉각시키고 200㎖의 물을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 13.2g의 주황 갈색 고체를 수득하였다. 이 물질을 헥산으로 저작하여 6.72g의 담갈색 고체(SM-1b)를 수득하였다. 여과된 액을 농축시키고 콤비플래쉬 이스코 정제 시스템(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 상의 실리카 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 다시 600mg의 생성물(7.32g, 98%)을 수득하였다.
Figure pct00016
5-(2- 메틸 -피리미딘-4-일)-인단-1-온( SM -1c)의 제조:
Figure pct00017
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인단-1-온(SM-1a, 600mg, 2.32mmol)을 포함하는 50㎖ 플라스크에 2-메틸-6-클로로피리미딘(298mg, 2.32mmol) 및 탄산 나트륨(984mg, 9.28mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20㎖ 1,4-디옥산 및 2.2㎖ 물에 용해시켰다. 혼합물을 15분 동안 질소로 내보냈다. 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(53.2mg, 0.046mmol)을 첨가하고 용액을 추가로 15분 동안 탈기체화하였다. 16시간 동안 환류 하에서 가열하고 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합친 유기 층을 물로 2회 염수로 1회 세척하였다. 용액을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 550mg의 주황색 고체를 수득하였다. 물질을 최소량의 에틸 아세테이트에 현탁시키고 3시간 동안 실온에서 교반하여 담황색 고체(SM-1c, 253mg, 49%)를 수득하였다.
Figure pct00018
5-(5- 메틸 -피리미딘-2-일)-인단-1-온( SM -1d)의 제조:
Figure pct00019
100㎖ 환저 플라스크에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인단-1-온(SM-1a, 1.50g, 5.81mmol), 2-클로로-5-메틸피리미딘(747mg, 5.81mmol), 탄산 나트륨(2.47g, 23.3mmol), 27㎖의 디옥산 및 3㎖의 물을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소로 탈기체화하였다. 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(356mg, 0.31mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가 15분 동안 질소로 탈기체화하였다. 반응물을 밤새 환류하여 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 나누었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 최종 생성물을 헵탄 중 20 내지 35% 에틸 아세테이트로 용리하여 콤비플래쉬 이스코 정제 시스템(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 상에서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다(SM-1d, 1.12g, 86%).
Figure pct00020
5-(4- 메틸 -피리미딘-2-일)-인단-1-온( SM -1e)의 제조:
Figure pct00021
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인단-1-온(SM-1a, 50.0mg, 0.19mmol)을 포함하는 25㎖ 플라스크에 2-브로모-4-메틸 피리미딘(33.6mg, 0.16mmol) 및 탄산 나트륨(23mg, 0.76mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2㎖ DME 및 0.5㎖ 물에 용해시켰다. 혼합물을 15분 동안 질소로 내보냈다. Pd(dppf)Cl2(2.9mg, 5mol%)을 첨가하고 용액을 추가 15분 동안 탈기체화하였다. 반응물을 16시간 동안 환류 하에서 가열시켰다. 반응물을 건조한 상태로 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 나누었다. 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합친 유기 층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 최종 생성물을 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 콤비플래쉬 이스코 정제 시스템(텔레다인 코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 상에서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 고체(SM-1e, 8.7mg, 20%)로 수득하였다.
Figure pct00022
5-(1,3-티아졸-2-일)인단-1-온( SM -1f)의 제조:
Figure pct00023
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인단-1-온(SM-1a, 350mg, 0.95mmol) 및 2-브로모티아졸(156mg, 0.95mmol)을 DME(10㎖) 중에서 합하고 혼합물을 10분 동안 질소로 내보냈다. 수성 탄산 나트륨(2M, 0.95㎖) 용액 및 Pd(dppf)Cl2(34mg, 5mol%)를 첨가하였다. 용액을 10분 동안 질소로 내보내고 5시간 동안 환류하여 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 밤새 실온에서 유지하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누어 분리하였다. 수성 층을 15㎖ 에틸 아세테이트(2x)로 세척하고 합친 유기 부분을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거로 갈색 페이스트인 조 생성물을 수득하였고 이는 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하여 콤비플래쉬 이스코 정제 시스템(텔레다인 코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 상에서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최종 생성물을 담황색의 얇게 벗겨지는 고체(SM-1f, 195mg, 95%)로 수득하였다.
Figure pct00024
5-(5- 메트 -1,3-티아졸-2-일)인단-1-온( SM -1p)의 제조:
Figure pct00025
200㎖ 플라스크에, 2-클로로-5-메틸티아졸(1.00g, 7.48mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인단-1-온(SM-1a, 1.93g, 7.48mmol) 및 탄산 나트륨(3.18g, 30mmol)의 혼합물을 68㎖ 디옥산 및 6.8㎖ 물에 용해시켰다. 용액을 질소로 15분 동안 탈기체화하였다. 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(174mg, 0.15mmol)을 첨가하고 용액을 추가 15분 동안 탈기체화하였다. 반응물을 16시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 건조한 상태로 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 물로 2회 세척하고 염수로 1회 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 증발로 주황색 고체(1.96g)의 조 생성물을 수득하였다. 물질을 최소량의 에틸 아세테이트에서 현탁시키고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체(609mg, 35%)로 수득하였다.
Figure pct00026
5-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)인단-1-온( SM -1h)의 제조:
Figure pct00027
20㎖ DMF 중 5-브로모-1-인다논(5.0g, 24mmol) 및 1H-트리아졸(4.90g, 71.1mmol) 용액에 Fe(acac)3(838mg, 2.37mmol), 산화 구리(Ⅱ)(188mg, 2.36mmol) 및 탄산 칼륨(3.27g, 23.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기체화하였다. 혼합물을 6.5시간 동안 90℃에서 그리고 15시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 2상 혼합물을 얇은 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 통과시키고 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거로 조 생성물을 수득하였고 이를 0 내지 40% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리하여 이스코(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 컬럼을 사용하여 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 황색 고체(2.60g, 55%)로 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00028
5- 페녹시 -인단-1-온( SM -1i)의 제조:
Figure pct00029
오븐에서 건조한 환저 플라스크에 2.5㎖의 디클로로메탄 중 5-히드록시-1-인다논(112mg, 0.76mmol), 페닐보론산(170mg, 1.51mmol) 및 무수 구리(II) 아세테이트(195mg, 1.13mmol)를 합쳤다. 무수 피리딘(0.11㎖, 1.5mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 건조한 상태로 농축시키고 반응물을 이스코 컬럼 크로마토그래피(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재)(0-40% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 투명한 오일로 목적 생성물을 수득하였다(SM-1i, 170mg, 97%)
Figure pct00030
(5- 메톡시피리딘 -2-일)아세트산( SM -1 aa )의 제조:
Figure pct00031
20㎖의 무수 디옥산 중 t-부틸 시아노아세테이트(3.75㎖, 26.2mmol) 용액을 질소로 내보냈다. 용액에 21.5㎖의 칼륨 t-부톡시드(21.5mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 5분 동안 교반 후 2-브로모-5-메톡시피리딘(2g, 10.7mmol)을 4㎖의 디옥산에 용해시키고 이어서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드-CH2Cl2(1:1 복합체)(239mg, 0.29mmol)를 첨가하였다. 촉매(120mg, 0.15mmol)의 제2 분취량을 첨가한 후에 혼합물을 밤새 70℃에서 가열하였다. 추가 3시간 동안의 가열 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고 2N 아세트산(80㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 물(2x)로 세척하여 조 생성물을 수득하고 공기 흐름 중에서 건조시켰다(1.22g). 여과된 액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 흑색 오일로 농축시켜 상기 고체와 합쳐 3.46g의 조질의 물질을 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
조질의 t-부틸 시아노(5-메톡시피리딘-2-일)아세테이트(3.46g)를 45㎖의 물 및 45㎖의 농축된 HCl의 혼합물에 현탁하였다. 혼합물을 1시간 동안 밤새 환류하여 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고 물을 진공 하에서 제거하였다. 오일같은 고체 잔여물을 최소량의 물(약 50 -70㎖)에 재용해시키고 2N NaOH를 첨가하여 pH를 대략 14로 조정하였다. 용액을 디에틸 에테르로 세척하고 2N HCl로 pH 4로 다시 산성화시키고 건조한 상태로 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 뜨거운 THF(3x)에서 저작하고 합친 상층액을 얼음 배스에서 냉각시켜 결정화를 개시하였다. 20분 후에 고체를 여과에 의해 수집하고 헵탄으로 세척하여 (5-메톡시피리딘-2-일)아세트산(1.25g)을 수득하였다. 여과된 액으로부터 제2 수확물이 침전되었다(0.39g). 여과된 액을 농축시키고 물질을 뜨거운 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 저작하여 갈색 고체로 제3 수확물을 수득하였다(저순도의 0.11g). SM-1aa의 총 수율은 1.75g이었다(98%).
Figure pct00032
(5- 메틸피리딘 -2-일)아세트산( SM -1 ab )의 제조:
Figure pct00033
(5-메톡시피리딘-2-일)아세트산(SM-1ab)의 제조에 사용된 것들과 유사한 절차를 사용하여 2-브로모-5-메톡시피리딘을 2-브로모-5-메틸피리딘으로 치환하여 (5-메틸피리딘-2-일)아세트산을 제조하였다. *주의: 표제 화합물은 염기 매개된 탈카르복실화하기 쉽고 냉장고에 보관되어야 한다. 이 물질을 다룰 때 주의해야 한다.
Figure pct00034
(5-에틸피리딘-2-일)아세트산( SM -1 ac )의 제조:
Figure pct00035
110㎖의 무수 디옥산 중 t-부틸 시아노아세테이트(11.6㎖, 81.2mmol) 용액을 질소로 내보냈다. 용액에 164㎖의 칼륨 t-부톡시드(164mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 5분 동안 교반 후에 2,5-디브로모피리딘(19.4g, 82.9mmol)을 첨가하고 이어서 Pd(dppf)2(1.86g, 2.27mmol)을 첨가하였다. 주황색 혼합물을 70℃에서 가열하여 진해졌다. 20분 후에 가열 배스를 제거하고 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응물을 냉각 배스에 두고 380㎖의 2N AcOH를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 주황색 필터 케이크 잔여물을 몇 회 세척하고 이어서 헵탄으로 세척하였다. 주황색 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 용액을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 진한 주황색 고체를 수득하고(20.1g) 다음 절차에서 직접 사용하였다.
조질의 (5-브로모-피리딘-2-일)-시아노-아세트산 t-부틸 에스테르(20.1g)를 무수 THF(300㎖)에 용해시키고 진한 적색 용액을 얼음물 배스에서 냉각시켰다. 질소 흐름에서 내보낸 후 디에틸 아연(88.0㎖, 88.0mmol, 헥산 중 1M)을 50분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 내부 온도를 4℃ 미만으로 유지하였다. 촉매 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드-CH2Cl2(1:1 복합체)(1.61g, 1.97mmol)를 첨가하고 혼합물을 35분 동안 50℃에서 가열하고 반응물을 얼음 배스에서 냉각시키고 포화된 수성 염화 암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc의 도움으로 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시켰다. 여과된 액 층을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용액을 건조한 상태로 농축시키고 잔여물을 이스코(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 시아노-(5-에틸-피리딘-2-일)-아세트산 t-부틸 에스테르를 진한 황색 고체로 수득하였다(7.31g). 이 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
시아노-(5-에틸-피리딘-2-일)-아세트산 t-부틸 에스테르(7.3g)를 70㎖ 물 및 70㎖ 12N HCl과 혼합하고 진공에서 휘발성 물질을 제거하기 전에 3시간 동안 104℃에서 가열하였다. 물을 첨가하여 고체를 용해시키고 용액의 pH를 2N NaOH로 9 내지 10으로 조정하였다. 용액을 2-메틸THF(2x)로 세척하였다. 수성 용액을 2N HCl로 pH 4로 조정하고 진공 하에서 오일같은 고체로 농축시켰다. 잔여물을 뜨거운 클로로포름 및 헵탄으로 저작하여 (5-에틸피리딘-2-일)아세트산(SM-1ac)를 황갈색 고체로 수득하였다(3.88g, 31%, 3 단계).
Figure pct00036
(2- 메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 -6-일)아세트산 히드로클로라이드( SM -1ad)의 제조:
Figure pct00037
아세트산(750㎖) 중 브롬(436g, 2.73mol) 용액을 아세트산(1000㎖) 중 에틸 3-옥소부타노에이트(355g, 2.73mol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하고 45℃에서 감압하에서 농축하여 아세트산을 제거하였다. 잔여물을 염화 메틸렌(400㎖)과 물(250㎖) 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화된 중탄산 나트륨(2 x 300㎖), 물(300㎖), 염수(125㎖)로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 농축시켜 에틸 4-브로모-3-옥소부타노에이트를 황색 오일로 수득하였다(421g).
아세톤(1500㎖) 중 2-아미노-5-메틸티아졸(150g, 1.31mol) 용액에 천천히 에틸 4-브로모-3-옥소부타노에이트(345g, 1.65mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 22 내지 40℃로 유지하였다. 혼합물이 진한 페이스트로 변하면 아세톤(300㎖)을 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 밤새 실온에서 교반 후에 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 아세톤으로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 헥산으로 세척하고 4시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 4-(2-아미노-5-메틸-티아졸)-3-옥소부티르산 에틸 에스테르 히드로브로마이드를 수득하였다(272g).
4-(2-아미노-5-메틸-티아졸)-3-옥소부티르산 에틸 에스테르 히드로브로마이드(272g, 0.84mol)에 무수 에탄올(675㎖)을 첨가하여 진한 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이 시간 동안 고체가 용액이 되었다. 반응 혼합물을 농축시켜 갈색 반 고체를 수득하고 이를 에탄올로 저작하여 백색의 솜털같은 고체를 수득하였는데 이를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 Et2O로 세척하고 4시간 동안 40℃에서 진공 하에서 건조시켜 에틸(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세테이트 히드로브로마이드를 수득하였다(226g).
에틸(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세테이트 히드로브로마이드(226g, 0.74mol)를 물(350㎖)에 용해시키고 용액을 탄산 칼륨(51.0g, 0.37mol) 첨가에 의해 pH 7로 조정하였다. 수성 용액을 염화 메틸렌(300㎖)으로 추출하고 유기 상을 염수(150㎖)로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 에틸(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세테이트를 갈색 오일로 수득하였다(151.3g).
에틸(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세테이트(151.3g, 0.67mol)를 10% 수성 HCl(435㎖)에 용해시키고 혼합물을 2시간 동안 환류하여 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 에탄올(100㎖) 및 디에틸에테르(200㎖)를 첨가하고 생성된 백색 침전을 여과에 의해 수집하고 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 144.3g(93%)의 최종 생성물(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세트산 히드로클로라이드)를 수득하였다.
Figure pct00038
2-(2- 메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -6-일)아세트산( SM -1 ae )의 제조:
Figure pct00039
100㎖의 클로로포름 중 3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(10.0g, 78mmol) 용액에 브롬(2.02㎖, 78mmol)을 점적하여 첨가하였다. 플라스크를 뚜껑으로 막지 않고 용액을 60시간 동안 실온에서 교반하였다(산소 흐름과 함께 열린계의 실온에서 연장된 교반은 C-2에서 C-4로 브롬 이동을 용이하게 하였다). 반응 혼합물을 클로로포름과 물 사이에서 나누고 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용액을 농축시켜 4-브로모-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(12.5g, 45%)를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민(300mg, 2.6mmol), 4-브로모-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(908mg, 2.6mmol) 및 5㎖의 MeOH 혼합물을 진공 관에서 합치고 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 MeOH를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄에서 용해시키고 유기 용액을 포화된 수성 NaHCO3 용액(2x)으로 세척하였다. 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 100% EtOAc/헵탄을 사용하여 콤비플래쉬(텔레다인 이스코, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 및 (2-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-아세트산 메틸 에스테르(용매 MeOH로 에스테르 교환에 의해 형성됨) 둘 다를 333mg의 총 질량으로 수득하였다(54%). 조질의 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
5㎖ MeOH 중 (2-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-아세트산 메틸 에스테르/에틸 에스테르(600mg, 2.84mmol)에 수성 NaOH(3M, 2.8㎖) 및 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 혼합물에 앰버리스트(Amberlyst) 15(wet) 이온 교환 수지(알드리치(Aldrich))를 pH가 5가 될 때까지 첨가하였다. 여과에 의해 수지를 제거하고 여과된 액을 농축하여 표제 화합물(300mg, 56%) SM-1ae를 수득하였는데 이는 추가 정제를 필요로 하지 않았다.
Figure pct00040
2-(2- 메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -6-일) 아세트 ( SM -1 ae )의 대안적인 제조:
Figure pct00041
5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민(10g, 86.8mmol), 4-클로로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(42.9g, 261mmol) 및 50㎖의 EtOH 혼합물을 밀봉된 관에서 합치고 밤새 90℃ 까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 EtOH를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 유기 용액을 포화된 수성 NaHCO3 용액(2x)으로 세척하였다. 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 100% EtOAc/헵탄을 사용하여 콤비플래쉬(텔레다인 이스코, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.1g의 (2-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
30㎖ EtOH 중 (2-메틸-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-아세트산 에틸 에스테르(4.0g, 17.76mmol)에 수성 NaOH(1M, 19.5㎖)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 LC-MS가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 교반하였다. pH가 5가 될 때까지 혼합물에 앰버리스트 15(wet) 이온 교환 수지(알드리치)를 첨가하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고 여과된 액을 농축하여 1.7g(50%)의 표제 화합물(SM-1ae)을 수득하였다. 물 및 에틸 에스테르로 저작에 의해 추가 정제를 수행하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00042
피라졸로[1,5-a]피리딘 -2- 일아세트산(SM-1af)의 제조:
Figure pct00043
상기 화합물(SM-1af)을 문헌[Stefan Lober, S.; Hubner, H.; Gmeiner B.; Biorg. Med. Chem. Lett. 12(17), 2377(2002)]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
(4- 시클로프로필페닐 )아세트산( SM -1 ag )의 제조:
Figure pct00044
질소 하에서 25㎖ 톨루엔 중 메틸(4-요오도페닐)아세테이트(1.5g, 5.4mmol), 시클로프로필보론산(607mg, 7.06mmol), 인산 칼륨(4.04g, 29.7mmol) 및 트리시클로헥실포스핀(152mg, 10mol%) 용액에 물(1.25㎖) 및 팔라듐 아세테이트(61mg, 5mol%)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 층을 분리하고 물 층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매 제거로 1.5g의 진한 황색 페이스트를 수득하였고 이를 구배 0/100 내지 30/70 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하여 이스코(텔레다인 코포레이션, 미국 캘리포니아주 싸우전드 옥스(Thousand Oaks) 소재) 컬럼 상에서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸(4-시클로프로필페닐)아세테이트를 황색 반고체로 수득하였다(718mg, 69%).
메틸(4-시클로프로필페닐)아세테이트(710mg, 3.73mmol)를 5㎖ THF, 5㎖ MeOH 및 수성 1N NaOH(7.46mmol)에 용해시키고 생성된 혼합물을 밤새 45℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후 반응물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 물로 희석하였다(50㎖). 수성 물질을 1N HCl로 약 pH 3으로 산성화시켰다. 담갈색 침전이 형성되었고 이는 여과에 의해 수집하고 3일 동안 진공 오븐에서 건조시켜 (4-시클로프로필페닐)아세트산을 수득하였다(SM-1ag, 395mg, 60%).
Figure pct00045
2-(2- 시아노 -4- 메톡시페닐 )아세트산( SM -1 ah )의 제조:
Figure pct00046
25㎖ MeOH 중 (2-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산(1.07g, 4.37mmol) 용액에 2 방울의 농축된 H2SO4를 첨가하고 반응물을 환류하여 가열하여 환류시켰다. 18시간 후, 용매를 진공에서 제거하여 920mg의 (2-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
마이크로파 바이알에 (2-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(200mg, 0.77mmol), 구리(I) 시아나이드(138mg, 1.54mmol), 교반 막대 및 1㎖의 N-메틸-피롤리디논을 첨가하였다. 바이알을 뚜껑으로 막고 마이크로파 반응기에서 15분 동안 170℃에서 가열하였다. 생성된 진한 용액을 디클로로메탄 중 0 내지 20% MeOH 구배를 사용하여 이스코(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 12g 컬럼 상에서 직접 정제하였다. 목표하는 생성물을 100% 디클로로메탄에서 용리하여 120mg(76%)의 (2-시아노-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 주황색 오일로 수득하였다.
(2-시아노-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(120mg, 0.585mmol)를 10㎖ THF에 용해시키고 2㎖ 물 및 LiOH 일수화물(101mg, 2.34mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 55℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 30㎖ 물에 용해시키고 1N NaOH로 약 pH 14로 조정하였다. 수성 층을 50㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 추출물을 버리고 수성 층을 1N HCI(aq.)로 처리하여 약 pH 2 내지 3으로 하였다. 수성 용액을 75㎖ 에틸 아세테이트로 세척하고 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켜 86mg(77%)의 표제 화합물(SM-1ah)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00047
(2- 아세틸아미노 -4- 메톡시 - 페닐 )-아세트산( SM -1 ai )의 제조:
Figure pct00048
에틸 시아노아세테이트(2.56㎖, 24.0mmol)를 10㎖의 DMF 중 959mg의 NaH 현탁액(60%, 24.0mmol)에 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. CsF(61mg, 0.4mmol) 및 2㎖의 DMF 중 4-클로로-3-니트로-아니솔(1.5g, 8.0mmol) 용액을 첨가하고 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고 5㎖의 물 첨가에 의해 ?칭하였다. 수성 1N HCI(5㎖)을 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조정하고 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 포화된 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 40분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc로 용리하여 바이오티지(Biotage, 바이오티지 인코포레이티드) 50g 실리카 컬럼 상에서 정제하여 1.83g(87%)의 시아노-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
시아노-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(945mg, 3.58mmol)에 30㎖의 포화된 수성 탄산 나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 포화된 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc로 용리하여 바이오티지(바이오티지 인코포레이티드) 10g 실리카 컬럼 상에서 정제하여 258mg(37%)의 (4-메톡시-2-니트로-페닐)-아세토니트릴을 수득하였다.
3㎖의 물 중 (4-메톡시-2-니트로-페닐)-아세토니트릴(258mg, 1.34mmol)의 현탁액에 2㎖의 농축된 황산을 첨가하였다. 20분 후 반응 혼합물을 얼음으로 처리하여 갈색 고체 침전이 생성되었다. 여과 후 149mg의 (4-메톡시-2-니트로-페닐)-아세트산을 갈색 고체로 수득하였다. 산을 메탄올(2㎖)에 용해시키고 염화 티오닐(0.15㎖, 2.05mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 50㎖의 에틸 아세테이트와 10㎖의 포화된 수성 NaHCO3 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 154mg(97%)의 (4-메톡시-2-니트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.
3㎖의 아세트산 중 (4-메톡시-2-니트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(154mg, 0.68mmol)의 현탁액에 아세트산 무수물(3.0㎖, 30.0mmol) 및 아연(나노분말, 220mg, 3.36mmol)을 0℃에서 5분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 그리고 실온에서 1.5시간 동안 유지하였다. 추가 아연 분말(110mg, 1.68mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후 혼합물을 50㎖의 에틸 아세테이트와 10㎖의 포화된 수성 NaHCO3 사이에서 나누었다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc으로 용리하여 바이오티지(바이오티지 인코포레이티드) 10g 실리카 컬럼 상에서 정제하여 49mg(68%)의 (2-아세틸아미노-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00049
1.5㎖의 메탄올 중 (2-아세틸아미노-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(49mg, 0.21mmol) 용액에 수성 1N NaOH(1.5㎖, 1.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 앰버리스트 15 이온 교환 수지 첨가에 의해 pH를 약 4로 조정하였다. 여과 후 여과된 액을 농축시켜 46mg(100%)의 2-아세틸아미노-4-메톡시-페닐)-아세트산을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2,3- 디히드로[1,4]디옥시노 [2,3-b]피리딘-6-일)아세트산( SM -1 aj )의 제조:
Figure pct00050
0℃에서 6-메틸피리딘-3-올(235g, 2.75mol) 및 물(5.28L)의 혼합물에 Na2CO3(440g, 5.5mol)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 물(5.28L) 중 I2(760g, 3.85mol) 및 Kl(760g, 5.83mol) 용액을 1시간에 걸쳐 반응물에 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 생성된 침전을 여과에 의해 수집하여 2-요오도-6-메틸피리딘-3-올(390g, 77.0%)을 황색 고체로 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
교반된 2-요오도-6-메틸피리딘-3-올(530g, 2.25mol), Cs2CO3(876g, 2.7mol) 및 DMF(2.5L)의 혼합물에 2-브로모-에탄올(560g, 4.51mol)을 0℃에서 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 물(2L)로 희석하고 수성 용액을 CH2Cl2(3 x 350㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 150㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 2-(2-요오도-6-메틸피리딘-3-일옥시)에탄올(630g)을 갈색 고체로 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
무수 DMF(3.5L) 중 2-(2-요오도-6-메틸피리딘-3-일옥시)에탄올의 교반된 용액(350g, 1.25mol)에 NaH(60g, 1.5mol), Cu(33.7g, 0.53mol) 및 CuSO4(100g, 0.63mol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 물(1.5L)로 희석하였다. 수성 용액을 CH2Cl2(3 x 350㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 100㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 1:20)을 통해 정제하여 6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(30.0g, 16%)을 황색 오일로 수득하였다.
무수 CH2Cl2(250㎖) 중 6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(19g, 0.12mol) 0℃ 용액에 m-CPBA(32g, 0.15mol)을 분할식으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 1:1)를 통해 정제하여 6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 5-옥시드(15.0g, 72%)를 백색 고체로 수득하였다.
Ac2O(500㎖) 중 6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 5-옥시드(60g, 0.36mol) 용액을 5시간 동안 환류하여 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하여 (2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)메틸 아세테이트(75g, 99%)를 짙은 오일로 수득하였고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MeOH(500㎖) 중 (2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)메틸 아세테이트의 교반된 용액(75.0g, 0.36mol)에 수성 NaOH(2M, 350㎖, 0.72mol)를 0℃에서 점적하여 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔여물을 물(250㎖)로 희석하였다. 수성 용액을 CH2Cl2(2 x 200㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 100㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 (2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)메탄올(48.0g, 80%)을 회색 고체로 수득하였다. 조질의 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
무수 CH2Cl2(500㎖) 중 (2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)메탄올의 교반된 용액(24g, 0.14mol)에 활성화된 MnO2(25.0g, 0.28mol)를 0℃에서 분할식으로 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고 다른 배치의 활성화된 MnO2(25.0g, 0.28mol)를 동일한 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 여과된 액을 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 1:15 내지 1:10)를 통해 정제하여 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르발데히드(16.0g, 67%)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00051
0℃ THF(300㎖) 중 디에틸 1,3-디티안-2-일포스포네이트 용액(12.0g, 46.8mmol, 문헌[Saito, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998 120(45) 11633-11644]에 기재된 바와 같이 제조됨)에 n-BuLi(20.0㎖, 49.9mmol, 헥산 중 2.5M)을 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하고 -78℃로 냉각시켰다. THF(50㎖) 중 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르발데히드(5.15g, 31.2mmol)를 포스포네이트 용액으로 캐뉼라를 통해 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 포화된 NH4Cl을 첨가하고 수성 용액을 EtOAc로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켜 조질의 케텐 디티오아세탈을 수득하였다. MeOH(400㎖) 중 조질의 케텐 용액에 질산 은(17.2g, 101mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고 여과된 액을 농축하여 메틸 2-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)아세테이트(5.50g)를 수득하고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
메탄올(100㎖) 중 메틸 2-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)아세테이트(5.50g, 25.1mmol) 용액에 수성 1N NaOH(50.2mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물(200㎖)을 첨가하였다. 수성 용액을 2-메틸-THF(2 x 200㎖)로 세척하였다. 수성 층을 약 pH 5로 조정하고 농축시켰다. 생성된 고체를 클로로포름(200㎖)에 현탁시키고 혼합물을 교반하며 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 10분 동안 환류하여 가열하고 뜨거워진 동안 여과하였다. 생성된 여과된 액을 진공에서 농축시켜 2-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)아세트산(SM-1aj, 2.5g, 57%)를 수득하였다.
Figure pct00052
(4,5,6,7- 테트라히드로 - 피라졸로[1,5-a]피리딘 -2-일)-아세트산 히드로클로라이드(SM-1ak)의 제조:
Figure pct00053
문헌 [Stefan Lober, S.; Hubner, H.; Gmeiner B.; Biorg. Med. Chem. Lett. 12(17), 2377(2002)]에 기재된 절차에 따라 제조된 메틸 2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(42.0mg, 0.17mmol)를 MeOH(5㎖)에 용해시키고 1시간 동안 40℃에서 10% Pd/C와 함께 에이치-큐브(H-Cube, 등록상표) 수소화 장치 상에서 수소화시켰다. 메탄올 용액을 진공에서 제거하여 메틸 2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(39mg, 91%)를 수득하였고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
조질의 2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(39mg, 0.16mmol)를 농축된 HCI(5㎖)에 현탁시키고 2시간 동안 환류하여 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물(30mg, 88%)을 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00054
체류 시간: 1.26분 엑스브릿지(XBridge) C18 4.6x50mm 5㎛, 5-100% 아세토니트릴:물(0.1% 포름산).
벤질 2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -7- 카르복실레이트(SM-2a)의 제조:
Figure pct00055
t-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(21.0g, 92.8mmol) 및 트리에틸아민(20㎖, 186mmol)을 디클로로메탄(200㎖)에 용해시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄(25㎖) 중 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (23.1g, 92.8mmol) 용액을 점적하여 첨가하였다. 얼음 배스를 제거하고 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 10% 수성 시트르산 용액(100㎖), 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 7-벤질 2-t-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2,7-디카르복실레이트(33.5g, 100%)를 무색 오일로 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
7-벤질 2-t-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2,7-디카르복실레이트(33.4g, 92.8mmol) TFA(50㎖) 및 디클로로메탄(200㎖) 용액에 용해시키고 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 포화된 수성 Na2CO3(100㎖)로 중화시켰다. 수성 용액을 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 세척하였다. 합친 유기 층을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 황색 오일을 수득하고 이를 디클로로메탄과 함께 공증발시켜 벤질 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(SM-2a)를 백색 고체로 수득하였다(17.6g, 73%).
Figure pct00056
t-부틸 4-( 클로로메틸 )-4- 포르밀피페리딘 -1- 카르복실레이트(SM-3a)의 제조:
Figure pct00057
오븐 건조된 환저 플라스크에서 무수 THF(140㎖) 중 디이소프로필아민(22.6㎖, 159mmol) 용액에 n-BuLi(65.4㎖, 163mmol, 헥산 중 2.50M)을 0℃에서 점적하여 첨가하였다. 용액을 45분 동안 교반하고 THF(60㎖) 중 1-t-부틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트(20g, 80mmol)를 0℃에서 점적하여 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 클로로요오도메탄(17.9㎖, 239mmol)을 점적하여 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 250㎖ 포화된 수성 NaHCO3로 ?칭하고 이어서 에틸 아세테이트(3 x 250㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 세척하고(염수, 250㎖), 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 수득하고 이를 콤비플래쉬 이스코 정제 시스템(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재)을 사용하여 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-t-부틸 4-메틸 4-(클로로메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(12g, 52%)를 수득하였다.
Figure pct00058
무수 THF(100㎖) 중 1-t-부틸 4-메틸 4-(클로로메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(11.7g, 40.2mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수산화 리튬 알루미늄(THF 중 1N, 44.3㎖, 44.3mmol)을 천천히 첨가하고(15 내지 20분) 용액을 25분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 매우 주의하여 물(1.8㎖)을 점적하여 첨가하여 ?칭하였다. 수성 1N NaOH(1.8㎖)를 점적하여 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 냉각 배스를 제거하고 고체를 여과하고 필터 케이크를 Et2O(2 x 100㎖)로 세척하였다. 여과된 액을 물(2 x 100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에서 농축시켜 t-부틸 4-(클로로메틸)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 고체로 수득하였다
Figure pct00059
.
오븐 건조된 환저 플라스크에서 -78℃ 디클로로메탄(100㎖) 중 옥살릴 클로라이드(5.1㎖, 57mmol) 용액에 디클로로메탄(17㎖) 중 디메틸설폭시드(8.2㎖, 114mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 디클로로메탄(50㎖) 중 t-부틸 4-(클로로메틸)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(13.7g, 52mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하고 트리에틸아민(36㎖, 260mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반하고 실온으로 가온하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 포화된 수성 NaHCO3(200㎖)로 ?칭하였다. 수성 용액을 Et2O(2 x 300㎖)로 세척하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(SM-3a)을 황색 오일로 수득하여 실온에서 질소 대기 하에서 두고 고체화시켰다.
Figure pct00060
t-부틸 7-[(4- 메톡시페닐 )아세틸l-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -2- 카르복실레이트(1-1a)의 제조:
Figure pct00061
디클로로메탄(25㎖) 중 p-메톡시페닐아세트산(1.26g, 7.61mmol) 및 t-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(2.00g, 7.61mmol) 용액에 트리에틸아민(2.12㎖, 15.2mmol) 및 HATU(3.47g, 9.12mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 중탄산 나트륨 사이에서 나누고 수성 상을 디클로로메탄(2 x 20㎖)으로 세척하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거로 조 생성물을 수득하고 이를 콤비플래쉬 이스코 정제 시스템(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 상에서 실리카 크로마토그래피(100/0 내지 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 최종 생성물(1-1a)을 투명한 오일로 수득하고 이를 주위 온도에 두어 고체화시켰다(2.75g, 96%).
Figure pct00062
7-[(4- 메톡시페닐 )아세틸-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드(1-1b)의 제조:
Figure pct00063
15㎖의 무수 디옥산 중 t-부틸 7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(2.75g, 11.2mmol) 용액에 디옥산(3.8㎖) 중 4N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올(3㎖)을 첨가하여 고체를 용해시키고 혼합물을 다시 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 건조한 상태로 농축시키고 밤새 고진공에서 건조시켜 생성물을 담황색 포말로 수득하였다(2.31g).
Figure pct00064
t-부틸 7-[(5- 메톡시피리딘 -2-일)아세틸-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -2- 카르복실레이트(2-1a)의 제조:
Figure pct00065
오븐 건조된 환저 플라스크에서 무수 디클로로메탄(50㎖)에 t-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.89g, 7.18mmol)를 현탁하였다. 이어서 트리에틸아민(2㎖, 14.4mmol)을 첨가하고 5-메톡시피리딘-2-일)아세트산(SM-1aa, 1.2g, 7.18mmol)을 첨가하였다. HATU(3.28g, 8.62mmol)를 첨가하고 생성된 밝은 황색 용액을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 연속하여 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거로 갈색을 띠는 오일로 조질의 물질을 수득하였다(4.8g). 생성물을 콤비플래쉬 이스코(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 시스템을 사용하여 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2-1a)을 담황색 포말로 수득하였다.
Figure pct00066
7-[(5- 메톡시피리딘 -2-일)아세틸-2,7- 디아자스피로 -[3.5] 노난 디히드로클로라이드(2-1b)의 제조:
Figure pct00067
디옥산(5㎖) 중 t-부틸 7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(2-1a, 2.57g, 6.85mmol) 용액에 디옥산(1.72㎖) 중 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고 밤새 45℃에서 가열하였다. 담황색 혼합물을 농축시켜 담황색의 끈적거리는 포말을 수득하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 현탁하고 건조한 상태로 증발시켜(3x) 표제 화합물을 수득하였다(2-1b, 1.86g, 78%).
Figure pct00068
7-[(5- 메톡시피리딘 -2-일)아세틸-2-[5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1.3.2- 디옥사보롤란 -2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7-디아자스피로[3.5] 노난 (2-1c)의 제조:
Figure pct00069
7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(2-1b, 1.8g, 5.2mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인단-1-온(SM-1a, 2.0g, 7.75mmol)를 무수 디클로로에탄(50㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(2.88㎖, 20.6mmol)을 용액에 첨가하고 이어서 티타늄 (IV) 이소프로폭시드(3.06㎖, 2.09g)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(4.38g, 20.7mmol)를 첨가하고 반응물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 20㎖ 포화된 중탄산 나트륨 첨가에 의해 ?칭하였다. 수성 용액을 100㎖ 디클로로메탄으로 세척하고 유기 용액을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매 제거로 갈색 포말 형태로 조 생성물(4.0g)을 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl2 중 1 내지 10% MeOH로 용리하여 아날로직스(Analogix) 시스템(아날로직스 인코포레이티드, 미국 위스콘신주 벌링턴 소재) 상에서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2-1c)을 갈색 페이스트로 수득하였다(1.1g, 41%).
Figure pct00070
t-부틸 2-(-(1R)-5- 브로모 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -7- 카르복실레이트 (3-1a) 방법 A의 제조:
Figure pct00071
건조한 1L 플라스크에서 200㎖ 디클로로에탄 중 t-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(6.53g, 30.9mmol) 및 5-브로모인다논(7.00g, 30.9mmol)을 합쳤다. 티타늄(IV) 이소프로폭시드(18.3㎖, 61.8mmol)를 첨가하고 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(26.2g, 123.6mmol)를 첨가하고 반응물을 추가 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 400㎖의 포화된 중탄산 나트륨으로 ?칭하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 박층을 통해 통과시켜 투명한 2상 혼합물을 생성시켰다. 2개 층을 분리하여 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 17g의 조 생성물을 갈색 오일로 수득하였다. 이 물질을 30분에 걸쳐 100:0 내지 85:15 미만 디클로로메탄/메탄올로 용리하여 아날로직스(아날로직스 인코포레이티드, 미국 위스콘신주 벌링턴 소재) 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 생성물(9.82g, 76%)을 갈색 포말로 수득하였다. 거울상 이성질체를 예비 키랄 HPLC(컬럼 키랄셀(Column chiralcel) OJ-H, 250mm x 4.6mm, 유속 2.5㎖/min, CO2/MeOH(80/20/) 이동상 0.1% 이소프로필아민)를 통해 분리하여 목적 생성물을 수득하였다(3-1a, 4.6g, 36%).
Figure pct00072
t-부틸 2-[(1R)-5- 브로모 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7 - 디아자스피로[3.5]노난 -7- 카르복실레이트 (3-1a) 방법 B의 제조:
Figure pct00073
무수 메탄올(24L) 중 (1R)-5-브로모인단-1-아민(SM-1, 1835g, 8.66mol) 용액에 t-부틸 4-(클로로메틸)-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(SM-3a, 2310g, 8.83mol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하고 실온으로 냉각시켰다. THF(15L) 중 나트륨 시아노보로하이드라이드(1000g, 15.9mol)를 2시간에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 첨가하였다. 혼합물을 블리치(bleach) 배스로 배출구를 갖는 채로 질소 하에서 24시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고 24L의 2.5M 수산화 나트륨 및 30L의 DCM을 포함하는 용기로 캐뉼라를 통해 옮겼다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM(2 x 5L)로 추출하였다. 수성 층을 남아있는 나트륨 시아노보로하이드라이드를 파괴하기 위해 처리하였다. 합친 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 물질을 1시간 동안 40℃ 및 1시간 동안 실온에서 교반하여 MTBE(7L)에 슬러리화하였다. 고체를 여과하고 MTBE(2 x 500㎖)로 세척하고 50℃에서 진공 오븐 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다(3657g, 90%).
Figure pct00074
t-부틸 2-[(1R)-5-(5- 에틸에틸피리미딘 -2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -7- 카르복실레이트(3-1b)의 제조:
Figure pct00075
오븐 건조된 환저 플라스크에 (R)-t-부틸-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(3-1a, 600mg, 1.42mmol), 비스피나콜라토디보론(398mg, 1.71mmol), 559mg 아세트산 칼륨(559mg, 5.70mmol) 및 무수 디옥산(20㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 내보냈다(3x). Pd(dppf)Cl2(58.0mg, 0.07mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 질소로 내보냈다(3x). 반응물을 4시간 동안 110℃에서 질소 하에서 가열하였는데 이 시간에 목표 보로네이트 중간체로의 전환을 나타낸다. Pd(dppf)Cl2 촉매(58.0mg, 0.07mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘(224mg, 1.57mmol) 및 수성 K2CO3 용액(첨가 전 15분 동안 질소로 탈산소화됨, 2M, 5.0㎖)을 반응 혼합물로 첨가하였다. 반응물을 질소로 내보내고(3x) 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 디옥산 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 100㎖ 에틸 아세테이트와 100㎖ 1N NaOH 용액 사이에서 나누었다. 유기 층을 100㎖ 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 생성물을 짙은 갈색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 20분에 걸쳐 0 내지 10% MeOH에서 용리하여 CH2Cl2에서 아날로직스(아날로직스 인코포레이티드, 미국 위스콘신주 벌링턴 소재) 8g 실리카 컬럼 상에서 정제하여 583mg(92%)의 목적 생성물(3-1b)을 갈색 포말로 수득하였다.
Figure pct00076
2-[(1R)-5-(5- 에틸피리미딘 -2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7-디아자스피로[3. 5]노난 디히드로클로라이드(3-1c)의 제조:
Figure pct00077
t-부틸 2-[(1R)-5-(5-에틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(3-1b, 583mg, 1.39mmol)로 채워진 플라스크에 실온에서 디옥산 중 8.0㎖의 4N HCl을 첨가하였다. 첨가 후 바로 황색 침전이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 무수 메탄올(4㎖)을 첨가하여 반응물을 용해시켰다. 생성된 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하엿다. 용매 및 과량의 HCl을 제거하고 진공에서 건조시켜 630mg(100%)의 담황색 고체(3-1c)를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 가져 갔다.
Figure pct00078
t-부틸 2-[(1R)-5-피리미딘-2-일-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -7- 카르복실레이트(3-1d)의 제조:
Figure pct00079
오븐 건조된 환저 플라스크에 t-부틸 2-[(1R)-5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(3-1a, 267mg, 0.63mmol), 무수 디옥산(9㎖), 비스(피나콜라토)디보론(177mg, 0.69mmol) 및 아세트산 칼륨(249mg, 2.53mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 질소로 내보냈다. Pd(dppf)Cl2(15mg, 0.02mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가 15분 동안 질소로 내보냈다. 반응물을 5시간 동안 110℃에서 질소 하에서 가열하였다. 출발 물질 소비 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응물을 실온으로 냉각시키고 2-클로로-피리미딘(71.0mg, 0.63mmol), Pd(dppf)Cl2(15mg, 0.02mmol) 및 수성 K2CO3 용액(2M, 2.25㎖, 첨가 전 15분 동안 질소로 탈산소화됨)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 내보내고(3x) 110℃에서 20시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 메탄올로 용리하여 실리카 겔 쇼트 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 50㎖ 에틸 아세테이트와 50㎖ 1N NaOH 용액 사이에서 나누었다. 층을 분리하고 유기 층을 50㎖ 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 생성물을 흑색 반고체로 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH로 용리하여 콤비플래쉬 이스코 정제 시스템(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 흑색 고무로 수득하였다(208mg, 78%).
Figure pct00080
2-[(1S)-5-피리미딘-2-일-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(3-1e)의 제조:
Figure pct00081
t-부틸 2-[(1R)-5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(3-1d, 177mg, 0.42mmol)를 포함하는 환저 플라스크에 5㎖의 디옥산 중 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 2㎖ 메탄올을 첨가하여 반응물을 용해시켰다. 추가 시간 교반 후 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다(190mg, 100%).
Figure pct00082
2-[(R)-5-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-인단-1-일]-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -7- 카르복실산 t-부틸 에스테르(3-1f)의 제조:
Figure pct00083
(R)-t-부틸 2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(3-1a, 4.0g, 9.49mmol)로 채워진 50㎖ 플라스크에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(0.17g, 0.24mmol), 아세트산 칼륨(3.73g, 37.97mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.65g, 10.44mmol)을 첨가하고 진공을 통해 탈기체화하고 질소로 5회 다시 채웠다. 탈산소화된(첨가 전 30분 동안 질소 흐름) 톨루엔(40㎖)을 혼합물에 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응이 완료될 동안 HPLC에 의해 모니터링하였다. 보론산 에스테르 중간체가 형성되면, 반응물을 40℃로 냉각시키고 4M 수산화 나트륨(11.87㎖, 47.46mmol)의 탈기체화된 용액으로 채우고 이어서 4-클로로-6-메틸피리미딘(1.53g, 11.87mmol)을 첨가하였다. 그리고나서 생성된 혼합물을 질소 하에서 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(25㎖)로 채웠다. 20분 동안 교반 후 혼합물을 여과하여 흑색 고체를 제거하였다. 유기 층을 1.5 당량의 HCl을 포함하는 수성 용액(40㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 제거하고 생성된 용액을 1.5시간 동안 (4g) 이솔루트(ISOLUTE, 등록상표) 울트라 퓨어 Si-티올(Ultra Pure Si-Thiol) 실리카 겔로 처리하고 여과하였다. 수성 용액을 4N NaOH로 pH 7.8로 조정하고 톨루엔(40㎖)으로 추출하였다. 톨루엔 층을 45℃에서 진공 하에 대략 15㎖로 농축시키고 헵탄(75㎖)을 천천히 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 생성물을 여과하고 8시간 동안 45℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(3-1f)을 백색 고체로 수득하였다(3.56g, 86%).
Figure pct00084
2-[5-(6- 메틸 -피리미딘-4-일)-인단-1-일]-2,7- 디아자 - 스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드 3-1g) 방법 A의 제조:
Figure pct00085
2-[(R)-5-(6-메틸-피리미딘-4-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 t-부틸 에스테르(3-1f, 72.6g, 167mmol)을 메탄올(363㎖)에 현탁시키고 1,4-디옥산(251㎖) 중 4M HCl을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에 슬러리를 건조한 상태로 농축시켰다. 조질의 물질을 MeOH(500㎖)에 재현탁하고 농축시켰다(3x). 생성된 고체를 45℃에서 진공 하에 추가로 건조시켜 2-[5-(6-메틸-피리미딘-4-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-디히드로클로라이드(3-1g, 74.1g, 99.9%)를 수득하였다.
Figure pct00086
2-[5-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-인단-1-일]-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드 3-1a) 방법 B의 제조:
Figure pct00087
메탄올(100㎖)을 포함하는 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 그리고나서 용액을 10℃의 온도를 유지하면서 1시간에 걸쳐 아세틸 클로라이드(16.38㎖, 230.11mmol)로 점적하여 채웠다. 생성된 혼합물을 메탄올(50㎖) 중 2-[(R)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)-인단-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실산 t-부틸 에스테르(3-1f, 10.0g, 23.01mmol)로 채웠다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 20℃로 가온하였다. 18시간 후 HPLC는 출발 물질이 사라짐을 나타내었다. 생성된 슬러리를 감압 하에서 농축시켜 대략 총 부피의 절반을 제거하였다. 그리고나서 이소프로필아세테이트(50㎖)를 첨가하고 생성된 슬러리를 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 질소 하에서 이소프로필 아세테이트(20㎖)로 세척하였다. 고체를 질소 흐름으로 필터 프레스를 사용하여 건조시키고 이어서 45℃에서 진공 하에서 건조시켜 2-[5-(6-메틸-피리미딘-4-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-디히드로클로라이드(3-1g, 9.6g, 98%)를 수득하였다.
Figure pct00088
2-[5-(2- 메틸피리미딘 -4-일)-인단-1-일]-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(3-1H)의 제조:
Figure pct00089
(R)-t-부틸 2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(3-1a, 26.22g, 62.22mmol)로 채워진 50㎖ 플라스크에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(1.09g, 1.56mmol), 아세트산 칼륨(24.43g, 248.90mmol), 비스(피나콜라토)디보론(17.38g, 68.45mmol)을 첨가하고 이어서 진공을 통해 탈기체화하고나서 질소로 5회 다시 채웠다. 탈산소화된(첨가 전 30분 동안 질소 흐름) 톨루엔(262㎖)을 혼합물에 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응이 완료될 동안 HPLC에 의해 모니터링하였다. 보론산 에스테르 중간체가 형성되면, 반응물을 40℃로 냉각시키고 4M 수산화 나트륨(62.22㎖, 248.90mmol)의 탈기체화된 용액으로 채우고 이어서 2-메틸-4-클로로피리미딘(10.00g, 77.78mmol)을 첨가하였다. 그리고나서 생성된 혼합물을 질소 하에서 5시간 동안 90℃로 가열하고나서 실온에서 18시간 두었다. 물(100㎖)을 첨가하고 10분 동안 교반한 후에 혼합물을 여과하고 층을 분리하였다. 유기 층을 물(200㎖)로 채우고 층을 1N HCl을 사용하여 pH 2.5로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 층을 분리하고 수성 층을 4 N K2CO3로 pH 7.8로 조정하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용액을 1시간 동안 이솔루트(등록상표) 울트라 퓨어 Si-티올 실리카 겔로 처리하고 이어서 여과하였다. 여과된 액을 감압하에서 농축시켜 점성 오일(24.0g)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 이후 단계로 옮겼다.
메탄올(20㎖)을 포함하는 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 그리고나서 용액을 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 20분에 걸쳐 아세틸 클로라이드(39.30㎖, 552.25mmol)로 점적하여 채웠다. 10분 동안 교반한 후 온도를 10℃로 유지하면서 메탄올(240㎖) 중 용액으로서 상기 조 생성물(24.0g, 55.23mmol)로 채웠다. 18시간 동안 20℃로 가온하면서 생성된 혼합물을 교반하였다. 생성된 슬러리를 감압 하에서 농축시켜 총 부피의 대략 절반을 제거하였다. 에틸 아세테이트(500㎖)를 첨가하고 생성된 슬러리를 약 150㎖의 부피로 추가로 농축시키고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트(75㎖)로 세척하여 표제 화합물 3-1h를 황백색 고체로 수득하였다(19.55g, 87%).
Figure pct00090
2-[(R)-5-(4- 카르바모일일 - 페닐 )-인단-1-일]-2,7-디아자스피로[3. 5]노난 -7-카르복실산 t-부틸 에스테르(4-1a)의 제조:
Figure pct00091
2-((R)-5-브로모-인단-1-일)-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 t-부틸 에스테르(3-1a, 500mg, 1.19mmol), 4-카르바모일일페닐보론산(587mg, 3.56mmol), Pd(OAc)2(14mg, 0.06mmol) 및 TPPTS 리간드(3,3',3"-포스피니딘트리스[벤젠설폰산]3나트륨 염, 135mg, 0.24mmol)을 10㎖ 물 및 5㎖ 아세토니트릴에 현탁하였다. 디이소프로필아민(291mg, 2.85mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석하였다. 유기 용액을 물(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 농축시켜 담분홍색 분말로 499mg(91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00092
4-[(R)-1-(2,7- 디아자 - 스피로[3.5]논 -2-일)-인단-5-일]- 벤즈아미드 히드로클로라이드(4-1b)의 제조:
Figure pct00093
EtOAc(10㎖) 중 2-[(R)-5-(4-카르바모일일-페닐)-인단-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실산 t-부틸 에스테르(4-1a, 124mg, 0.27mmol) 용액에 3㎖의 디옥산 중 4N HCl을 첨가하여 즉시 고체 침전을 생성하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔여물을 디에틸에테르로 공증발시켜(3x) 4-[(R)-1-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-인단-5-일]-벤즈아미드 히드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다(102mg, 95%). 이 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00094
2-[(R)-5-(6- 시아노 -피리딘-3-일)-인단-1-일]-2,7- 디아자 - 스피로[3.5]노난 -7- 카르복실산 t-부틸 에스테르(4-1c)의 제조:
Figure pct00095
환저 플라스크에서 2-((R)-5-브로모-인단-1-일)-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 t-부틸 에스테르(3-1a, 1.50g, 3.56mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카르보니트릴(819mg, 3.56mmol), Pd(PPh3)(210mg, 0.18mmol) 및 K2CO3(1.12g, 7.83mmol)을 합쳤다. 27㎖ 1,4-디옥산 및 3㎖ 물의 혼합물(20분 동안 질소 흐름으로 탈산소화됨)을 첨가하고 반응물을 밤새 95℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 200㎖ 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액 50㎖ 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 농축시켜 2.7g의 황색 오일을 수득하였다. 조질의 물질을 헵탄 구배에서 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리하여 이스코(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00096
중간체 5-[(R)-1-(2- 디아자 -스피로[3.5]논-2-일)-인단-5-일]-피리딘-2- 카르보니트릴 디히드로클로라이드(4-1d)의 제조:
Figure pct00097
EtOAc(10㎖) 중 2-[(R)-5-(6-시아노-피리딘-3-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 t-부틸 에스테르(4-1c, 75mg, 0.17mmol) 용액에 3㎖의 디옥산 중 4N HCl을 첨가하여 즉시 고체 침전을 생성하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔여물을 디에틸에테르(3x)로 공증발시켜 4-[(R)-1-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-인단-5-일]-벤즈아미드 히드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다(70mg, 82%). 이 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00098
체류 시간: 1.09분: 옥스브릿지 C18 4.6x50mm 5㎛, 5-100% 아세토니트릴:물(0.1% 포름산).
t-부틸 2-(5-피리미딘-2-일-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -7- 카르복실레이트(5-1a)의 제조:
Figure pct00099
질소 하에서 디클로로메탄(10㎖) 중 t-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 히드로클로라이드(850mg, 3.23mmol) 및 5-피리미딘-2-일인단-1-온(SM-1b, 680mg, 3.23mmol) 용액에 트리에틸아민(2.5㎖, 17.9mmol)을 첨가하고 티타늄 이소프로폭시드(2.9㎖, 9.70mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90분 동안 실온에서 교반하고 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(2.1g, 9.9mmol)를 첨가하였다. 4일 동안 교반 후 반응물을 포화된 염화 암모늄으로 ?칭하였다. 혼합물을 50㎖ 디클로로메탄 및 50㎖ 물로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 짙은 녹색/갈색 페이스트를 수득하고 이를 디클로로메탄/MeOH 구배를 사용하여 콤비플래쉬 이스코 정제 시스템(텔레다인 코포레이션, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 담갈색 오일로 수득하였다(785mg, 57.7%).
Figure pct00100
2-(5-피리미딘-2-일-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(5-1b)의 제조:
Figure pct00101
t-부틸 2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(5-1a, 450mg, 1.08mmol)에 5㎖의 디옥산 용액 중 4N HCl을 첨가하였다. 메탄올(3㎖)을 첨가하여 고체를 용해시키고 반응물을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 농축시켰다. 자유롭게 떠다니는 백색 고체가 수득될 때까지 잔여물을 에틸 아세테이트로 공증발시켰다(3x).
Figure pct00102
t-부틸 2-((R)-5-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -7- 카르복실레이트(6-1a)의 제조:
Figure pct00103
디클로로메탄(50㎖) 중 t-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 히드로클로라이드(4.35g. 16.6mmol) 및 5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)인단-1-온(SM-1H, 3.3g, 16.6mmol) 용액에 트리에틸아민(6.94㎖, 49.7mmol)을 첨가하고 이어서 티타늄(IV) 이소프로폭시드(9.81㎖, 33.1mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(4.21g, 19.8mmol)를 첨가하였다. 4일 동안 교반 후 반응을 포화된 염화 암모늄으로 ?칭하였다. 혼합물을 50㎖ 디클로로메탄 및 50㎖ 물로 희석하고 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 수성 층을 디클로로메탄(30㎖ x 2)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고 조질의 물질을 EtOAc/헵탄 구배를 사용하여 콤비플래쉬 이스코 정제 시스템(텔레다인 코포레이션, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 상에서 크로마토그래피하였다. 거울상 이성질체를 예비 키랄 HPLC(키랄셀 OD-H, 250mm x 30mm, 유속 100g/min, 65/35 CO2/MeOH, 0.1% IPA)를 통해 분리하여 t-부틸 2-((R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(6-1a, 1.58g, 23%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00104
벤질 2-((R)-5-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -l-일)-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -7- 카르복실레이트(6-1b)의 제조:
Figure pct00105
표제 화합물, 벤질 2-((R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(6-1b)를, t-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 히드로클로라이드를 위한 출발 물질인 벤질 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(SM-2aa)의 치환으로 중간체 t-부틸 2-((R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(6-1a)과 유사한 방식으로 제조하였다. 라세믹 혼합물로서 최종 산물을 짙은 갈색 고체로 수득하였다(6-1b, 2.33g, 65%). 거울상 이성질체를 예비 키랄 HPLC(키랄셀 OD-H, 250mm x 30mm, 유속 100g/min, 65/35 CO2/MeOH, 0.1% IPA)를 통해 분리하여 벤질 2-((R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.09g)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00106
2-((R)-5-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-2,7-디아자스피로[3.5] 노난 (6-1c)의 제조:
Figure pct00107
제조 A-(디히드로클로라이드):
MeOH(5㎖) 중 t-부틸-2-((R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(6-1a, 660mg, 1.61mmol) 용액에 5㎖ 디옥산 용액 중 4N HCl을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 2-((R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드가 자유롭게 떠다니는 고체로 수득될 때까지 잔여물을 디클로로메탄과 공증발시켰다(616mg, 100%). 이 물질을 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00108
제조 B-(유리 염기):
파(Parr, 등록상표) 셰이커 병에서 MeOH(30㎖) 중 벤질 2-((R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(6-1b, 1.20g, 2.7mmol) 용액을 10% Pd/C(안전을 위해 50% wet, 600mg)로 처리하였다. 혼합물을 6시간 동안 45 psi에서 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시키고 농축시켜 2-((R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난을 유리 같은 고체로 수득하였다(690mg, 82%).
Figure pct00109
5- 메틸 -2-{2-옥소-2-[2-((R)-5-피리미딘-2-일-인단-1-일)-2,7- 디아자 - 스피 로[ 3.5]논 -7-일-에틸}-벤조산(7-1a)의 제조:
Figure pct00110
마이크로파 반응 용기에서 2-(카르복시메틸)-5-메틸벤조산(100mg, 0.52mmol, 문헌 [tetrahedron, 1975, 31(20), 2607-2619]에 기재된 절차에 따라 제조됨)에 아세틸 클로라이드(0.5㎖)를 첨가하였다. 20분 동안 130℃에서 교반하면서 관을 밀봉하고 조사하였다(바이오티지 인코포레이티드, 마이크로파). 반응물을 실온으로 냉각시키고 과량의 아세틸 클로라이드를 진공에서 제거하였다. 공비혼합물에 디클로로메탄을 첨가하고 과량의 아세틸 클로라이드 및 조질의 무수물을 진공 하에서 건조시켰다. 조질의 무수물을 아세토니트릴(2㎖)에 용해시키고 2-[(1S)-5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(3-1e, 220mg, 0.52mmol)를 첨가하고 이어서 트리에틸아민(0.16㎖, 2.06mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고 목적 생성물을 역상 크로마토그래피(바이오티지 SNAP(15g), 물/CH3CN= 95/5% 내지 50/50%)를 사용하여 정제하여 5-메틸-2-{2-옥소-2-[2-(5-피리미딘-2-일-인단-1-일)-2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일]-에틸}-벤조산을 수득하였다(176mg, 69%).
Figure pct00111
2-[(R)-5-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)-인단-1-일]-2,7- 디아자 - 스피로[3.5]노난 -7- 카르복실산 t-부틸 에스테르(8-1a)의 제조:
Figure pct00112
밀봉가능한 반응 관에서 2-((R)-5-브로모-인단-1-일)-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 t-부틸 에스테르(3-1a, 300mg, 0.71mmol), 4-메틸-1H-피라졸(88mg, 1.07mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(65mg, 0.071mmol), 5-(디-t-부틸-포스파닐)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸릴(72mg, 0.14mmol), 탄산 세슘(377mg, 1.07mmol) 및 교반 막대를 합쳤다. 무수 1,4-디옥산(3㎖)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 질소로 내보냈다. 반응물을 밀봉하고 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 열어 두고 150㎖ 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 용액을 100㎖ 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 셀라이트(등록상표) 플러그를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 헵탄 구배에서 0 내지 100% 에틸 아세테이트를 용리하여 이스코(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 실리카 컬럼 상에서 정제하여 239mg(79%)의 표제 화합물(8-1a)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00113
2-((R)-5-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)-2.3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(8-1b)의 제조:
Figure pct00114
MeOH(5㎖) 중 2-[(R)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 t-부틸 에스테르(8-1a, 239mg, 0.57mmol) 용액에 9㎖ 디옥산 용액 중 4N HCl을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔여물을 디에틸에테르와 공증발시켜(3x) 2-((R)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다(8-1b, 135mg, 61%). 이 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00115
중간체 2-[(R)-5-(6- 카르바모일일 -피리딘-3-일)-인단-1-일]-2,7- 디아자 - 스피로[3.5]노난 -7- 카르복실산 t-부틸 에스테르(9-1a)의 제조:
Figure pct00116
물(150㎖) 및 우레아 수소 페록시드(916mg, 9.45mmol) 용액에 수산화 나트륨(220mg, 5.51mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 투명한 용액이 수득되면 반응물을 얼음 배스에 두고 첨가 깔때기를 설치하였다. 50㎖ EtOH 중 2-[(R)-5-(6-시아노-피리딘-3-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 t-부틸 에스테르(4-1c, 700mg, 1.58mmol) 용액을 30분에 걸쳐 깔때기를 통해 점적하여 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물(백색 현탁액)을 여과하고 고체를 50㎖ 물로 세척하고 공기 건조시켜 440mg(60%)의 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다.
Figure pct00117
5-[(R)-1-(2,7- 디아자 - 스피로[3.5]논 -2-일)-인단-5-일]-피리딘-2- 카르복실산 아미드 디히드로클로라이드(9-1b)의 제조:
Figure pct00118
1,4-디옥산(10㎖) 중 2-[(R)-5-(6-카르바모일일-피리딘-3-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 t-부틸 에스테르(9-1a, 440mg, 0.95mmol)의 혼합물에 5㎖의 디옥산 중 4N HCl을 첨가하였다. 이는 즉시 고체의 침전을 초래하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔여물을 5-[(R)-1-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-인단-5-일]-피리딘-2-카르복실산 아미드 디히드로클로라이드(9-1b, 414mg, 100%)가 백색 고체로 수득될 때까지 디에틸 에테르로 공증발시켰다(3x). 이 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00119
t-부틸 2-((R)-5-(5- 시아노피라진 -2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -7- 카르복실레이트(10-1a)의 제조:
Figure pct00120
무수 디옥산(10㎖) 중 t-부틸 2-[(1R)-5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(3-1a, 700mg, 1.66mmol) 용액에 비스(피나콜라토)디보론(473mg, 1.86mmol) 및 아세트산 칼륨(659mg, 6.71mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소로 내보냈다. Pd(dppf)Cl2(62mg, 0.07mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가 15분 동안 질소로 내보냈다. 반응물을 5시간 동안 질소하에 110℃로 가열하였다. TLC는 출발 물질(3-1a)의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 실온으로 냉각시키고 5-클로로피라진-2-카르보니트릴(278mg, 1.99mmol), Pd(dppf)Cl2(62mg, 0.07mmol) 및 5.81㎖의 2M 수성 K2CO3 용액(첨가 전에 15분 동안 질소 흐름으로 탈산소화됨)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 내보내고(3x) 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 50㎖ 에틸 아세테이트와 50㎖ 1N NaOH 용액 사이에서 나누었다. 유기 층을 50㎖ 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 생성물을 흑색 반고체로 수득하였다. 조 생성물을 0 내지 100% EtOAc:헵탄으로 용리하여 콤비플래쉬 이스코 정제 시스템(텔레다인 코포레이션, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 시스템을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다(440mg, 59%).
Figure pct00121
2-[(R)-5-(5- 카르바모일일 -피라진-2-일)-인단-1-일]-2,7- 디아자 - 스피로[3.5] 노난-7- 카르복실산 t-부틸 에스테르(10-1b)의 제조:
Figure pct00122
환저 플라스크를 물(100㎖) 및 우레아 수소 페록시드(495mg, 5.11mmol)로 채웠다. 수산화 나트륨(119mg, 2.98mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 투명한 용액이 수득되면 반응물을 얼음 배스에 두고 첨가 깔때기를 설치하였다. 25㎖ EtOH 중 t-부틸 2-((R)-5-(5-시아노피라진-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(10-1a, 379mg, 0.85mmol) 용액을 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 25㎖ EtOH를 점적하여 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 50㎖ 물로 세척하고 공기 건조시켜 210mg(53%)의 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다.
Figure pct00123
5-[(R)-1-(2,7- 디아자 - 스피로[3.5]논 -2-일)-인단-5-일]-피라진-2- 카르복실산 아미드 디히드로클로라이드(10-1c)의 제조:
Figure pct00124
2-[(R)-5-(5-카르바모일일-피라진-2-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 t-부틸 에스테르(10-1b, 150mg, 0.32mmol)에 5㎖의 디옥산 중 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다(65mg, 45%).
Figure pct00125
2-[(R)-5-(5- 시아노 -피리딘-2-일)-인단-1-일]-2,7- 디아자 - 스피로[3.5]노난 -7- 카르복실산 t-부틸 에스테르(11-1a)의 제조:
Figure pct00126
6-브로모피리딘-3-카르보니트릴로 5-클로로피라진-2-카르보니트릴을 치환하여 표제 화합물을 중간체 t-부틸 2-((R)-5-(5-시아노피라진-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(10-1a)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00127
6-[(R)-1-(2,7- 디아자 - 스피로[3.5]논 -2-일)-인단-5-일]- 니코티노니트릴 디히드로클로라이드(11-1b)의 제조:
Figure pct00128
디옥산(3㎖) 중 2-[(R)-5-(5-시아노-피리딘-2-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 t-부틸 에스테르(11-1a, 140mg, 0.32mmol)의 혼합물에 5㎖의 디옥산 중 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다(65mg, 48%).
Figure pct00129
체류 시간: 1.26분 엑스브릿지 C18 4.6x50mm 5㎛, 5 내지 100% 아세토니트릴:물(0.1% 포름산).
6-((R)-1-{7-[2-(5- 메톡시 -피리딘-2-일)-아세틸-2,7- 디아자 - 스피로[3.5]논 -2-일}-인단-5-일)- 니코티노니트릴(11-1c)의 제조:
Figure pct00130
디클로로메탄(5㎖) 중 (5-메톡시피리딘-2-일)아세트산(SM-1aa, 0.31mmol, 52.0mg) 혼합물을 1,1'-카르보닐디이미다졸(53.0mg, 0.31mmol)로 채우고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서 디클로로메탄(10㎖) 중 6-[(R)-1-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-인단-5-일]-니코티노니트릴 디히드로클로라이드(11-1b, 108mg, 0.31mmol) 혼합물을 트리에틸아민(0.13㎖, 1.26mmol)으로 채웠다. 활성화된 산 용액을 첨가하여 아민 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 10㎖ 포화된 NaHCO3로 ?칭하고 50㎖ 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 층을 수집하고 포화된 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00131
체류 시간: 1.91분 엑스브릿지 C18 4.6x50mm 5㎛, 5-100% 아세토니트릴:물(0.1% 포름산).
실시예 1
7-[(4- 메톡시페닐 )아세틸]-2-(5-피리미딘-2-일-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-2,7-디아자스피로[3.5] 노난 (1A)의 제조:
Figure pct00132
오븐 건조된 환저 플라스크를 7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드(1-1b, 600mg, 1.93mmol), 5-피리미딘-2-일인단-1-온(SM-1b, 427mg, 1.93mmol), 무수 디클로로에탄(30㎖) 및 트리에틸아민(1.08㎖, 7.74mmol)으로 채웠다. 반응 혼합물을 티타늄(IV) 테트라이소프로폭시드(1.14㎖, 3.85mmol)로 처리하고 반응물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(1.02g, 4.81mmol)를 분할식으로 첨가하고 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 및 포화된 염화 암모늄으로 희석하였다. 혼합물을 디클로로메탄의 보조로 얇은 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 짙은 갈색 오일(1.12g)로 수득하였다. 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올을 용리액으로 하여 콤비플래쉬 이스코 정제 시스템(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 상의 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일로 수득하였다(770mg, 85%).
Figure pct00133
(R)-7-[(4- 메톡시페닐 )아세틸]-2-(5-피리미딘-2-일-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-2,7-디아자스피로[3.5] 노난 (1A-1)의 제조:
Figure pct00134
상기에서 수득된 라세믹 혼합물(1A)을 키랄 컬럼(키랄팩 AS-H, 1 cm x 25cm, 유속 10g/분, CO2/에탄올(70/30) 이동상 0.1% 이소프로필아민) 상에서 분리하여 표제 화합물(1-1A)을 담갈색 오일로 수득하고 이를 두어 고체화하였다(260mg).
Figure pct00135
표 1의 화합물(L은 직접 결합이므로 R2는 나타낸 바와 같이 직접 부착한다)을 적합한 출발 물질을 사용하고 이어서 거울상이 풍부한 생성물이 표시될 때 키랄 분리에 의해 7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난(1A 또는 1A-1)의 제조와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 거울상이 풍부한 것으로 지정될 때 입체화학은 아래 표시된 바와 같이 (R)이다.
[표 1]
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
실시예 2
7-[(5- 메톡시피리딘 -2-일)아세틸]-2-[5-(5- 메톡시피리딘 -2-일)-2,3- 디히드로 -1H-인덴-1-일]-2,7- 디아자스피로 [3. 5]노난 (2A)의 제조:
Figure pct00140
탈산소화된 디옥산(15분 동안 질소 흐름) 중 7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난(2-1c, 1.30g, 2.50mmol)의 50㎖ 용액을 제조하였다. 수성 Na2CO3 용액(30㎖)의 2M 용액을 제조하고 15분 동안 질소 흐름으로 탈산소화시켰다. 상기 피나콜보레이트(2㎖, 0.1mmol) 용액을 첨가하여 적합한 헤테로할라이드(이 경우 2-클로로-5-메톡시피리딘(14.3mg, 0.1mmol))를 포함하는 24 바이알의 플레이트에 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 촉매(8mg, 0.009mmol)를 각각의 바이알에 첨가하였다. 멀티피펫을 사용하여 Na2CO3(1㎖, 2M) 용액을 각각의 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하여 5시간 동안 교반하면서 110℃로 가열하였다. 디옥산을 진공 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트(2㎖)를 각각의 바이알에 첨가하고 교반 후 수성 층을 버렸다. 에틸 아세테이트 용액을 농축시키고 조질의 물질을 물/아세토니트릴로 용리하여 예비 HPLC에 의해 직접 정제하였다.
Figure pct00141
체류 시간: 2.12분 엑스브릿지 C18 4.6x50mm 5㎛, 5 내지 100% 아세토니트릴:물(0.1% 포름산).
하기 표 2에 열거된 화합물을, 적합한 출발 물질을 사용하여 7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(5-메톡시피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난(2A)의 제조에 대해 상기된 절차를 사용하여 제조하였다. 표 2의 모든 화합물은 달리 언급되지 않으면 라세믹이다.
[표 2]
Figure pct00142
Figure pct00143
실시예 3
2-[(1R)-5-(5- 에틸피리미딘 -2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1- 일1 -7-[(5- 메톡시피리딘 -2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5] 노난 (3A)의 제조:
Figure pct00144
디메틸포름아미드(5㎖) 중 2-[(1R)-5-(5-에틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(3-1c, 630mg, 1.38mmol) 용액에 (5-메톡시피리딘-2-일)아세트산(SM-1aa, 230mg, 1.38mmol), HBTU(523mg, 1.38mmol) 및 트리에틸아민(1.20㎖, 8.5mmol)을 첨가하였다. 용액을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔여 DMF를 톨루엔과 공비혼합하였다. 잔여물을 50㎖ 에틸 아세테이트와 50㎖ 1N NaOH 용액 사이에서 나누었다. 유기 층을 수집하고 포화된 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 아날로직스(아날로직스 인코포레이티드, 미국 위스콘신주 벌링턴 소재) 8g 실리카 컬럼(20분 내에 CH2Cl2에서 1 내지 10% MeOH) 상에서 정제하여 목적 생성물(554mg, 79.4%)을 담황색 포말로 수득하였다. 고체를 6시간 동안 50㎖의 환류하는 디이소프로필에서 교반하여 담회색 분말을 수득하였다(490mg, 71%).
Figure pct00145
7-[(4- 메톡시페닐 )아세틸]-2-[(1R)-5-피리미딘-2-일-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7-디아자스피로[3. 5]노난 (3B)의 제조:
Figure pct00146
5㎖ DMF 중 2-[(1R)-5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(3-1e, 600mg, 1.40mmol), p-메톡시페닐아세트산(232mg, 1.40mmol), HBTU(529mg, 1.40mmol) 및 트리에틸아민(1.2㎖, 8.6mmol)의 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 잔여물을 톨루엔과 공비혼합하고 1N NaOH(50㎖)과 에틸 아세테이트(50㎖) 사이에서 나누었다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 조 생성물을 아날로직스(아날로직스 인코포레이티드, 미국 위스콘신주 벌링턴 소재) 24g 실리카 컬럼(30분 내에 DCM 중 1 내지 15% MeOH) 상에서 정제하여 생성물을 가벼운 포말로 수득하였다. 이 고체를 18시간 동안 디에틸 에테르(80㎖)와 함께 교반하고 여과하여 표제 화합물을 담회색 고체로 수득하였다(540mg, 82%).
Figure pct00147
7-[(5- 메톡시피리딘 -2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7-디아자스피로[3.5] 노난 (3C)의 제조:
Figure pct00148
디클로로메탄(225㎖) 중 (5-메톡시피리딘-2-일)아세트산(SM-1aa, 8.90g, 53.2mmol)의 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸(8.63g, 53.2mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서 트리에틸아민(28.3㎖, 203mmol)을 디클로로메탄(113㎖) 중 2-[5-(6-메틸-피리미딘-4-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-디히드로클로라이드(3-1g, 22.5g, 50.7mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 활성화된 산을 아민 용액에 첨가하고 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 수산화 나트륨(1N, 80㎖) 및 100㎖ 물을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 150㎖ 디클로로메탄으로 세척하였다. 합친 유기 층을 수성 NH4CI(3x)로 세척하여 잔여 아민 출발 물질을 제거하였다. 유기 용액을 담녹색-호박색 오일로 농축시키고 용액이 수득될 때까지 EtOAc(150㎖)에서 50℃에서 교반하였다. 용액을 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 형성된 고체 및 진한 슬러리를 50㎖ EtOAc 및 50㎖ 헵탄으로 희석하였다. 슬러리를 1시간 동안 교반하고 질소 하에서 여과하여 2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-1-{2-[(R)-5-(6-메틸-피리미딘-4-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일}-에타논(22g, 89.7%)을 황백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00149
6-(2-{2-[(1R)-5-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2.7-디아자스피로[3.5]논-7-일)-2- 옥소에틸 )-2.3- 디히드로[1.4]디옥시노 [2.3-b]피리딘(3D)의 제조:
Figure pct00150
10㎖의 디클로로메탄 중 2-[(R)-5-(6-메틸-피리미딘-4-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(3-1g, 450mg, 1.10mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.93㎖, 6.63mmol)을 첨가하였다. 혼합물이 균질한 용액이 되면 이를 3㎖ 디클로로메탄 중 (2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)-아세트산(SM-1aj, 2.87mg, 1.24mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 2㎖ DMF 중 HBTU(432mg, 1.10mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10㎖ NaHCO3 첨가에 의해 ?칭하고 50㎖ 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 포화된 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 CH3CN 중 95 내지 50% 물로 용리하여 역상 컬럼(바이오티지)(바이오티지 인코포레이티드) 상에서 정제하여 310mg(55%)의 목적 생성물을 황백색 분말로 수득하였다.
Figure pct00151
6-(2-{2-[(1R)-5-(2- 메틸피리미딘 -4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7- 디아자스피로[3.5]논 -7-일)-2- 옥소에틸 )-2,3- 디히드로[1,4]디옥시노 [2,3-b]피리딘(3E)의 제조:
Figure pct00152
2-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일) 아세트산(SM-1aj, 27.27g, 139.73mmol), 디클로로메탄(495㎖) 및 트리에틸아민(67.74㎖, 468.03mmol)의 혼합물에 20℃에서 1,1'-카르보닐디이미다졸(22.66g, 139.73mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 2-[(R)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)-인단-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(3-1H, 49.50g, 121.51mmol)로 채웠다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하고 아민 출발 물질의 소비에 대해 HPLC로 모니터링하였다. 반응 온도를 25℃ 미만으로 조정하고 물(1500㎖)로 채우고 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기 층을 건조한 상태로 농축시키고 EtOAc(1000㎖)로 다시 채우고 추가로 대략 300㎖로 농축하였다. 생성된 진한 용액을 20℃로 냉각시키고 결정이 형성될 때까지 교반하였다.
매우 진한 혼합물을 EtOAc(1000㎖)로 희석하고 5분 동안 교반하고 여과하고 45℃에서 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(21.8g, 35%).
Figure pct00153
7-[(2- 메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 -6-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7- 디아자스피로 [3. 5]노난 (3F) 방법 A의 제조:
Figure pct00154
10㎖ 디클로로메탄 중 2-[(R)-5-(6-메틸-피리미딘-4-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(3-1g, 540mg, 1.22mmol) 현탁액에 트리에틸아민(492mg, 4.90mmol)을 첨가하였다. 혼합물이 균질한 용액이 되면 그것을 3㎖ 디클로로메탄 중 (2-메틸-7,7a-디히드로-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)-아세트산(SM-1ad, 251mg, 1.28mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 2㎖ DMF 중 HBTU(462mg, 1.22mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 10㎖ NaHCO3 첨가에 의해 ?칭하고 50㎖ 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 포화된 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 여과된 액을 농축시켰다. 잔여물을 5㎖ CH3CN에 용해시키고 용액을 교반하면서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 고체를 진공 여과하여 목적 생성물을 황백색 분말로 수득하였다(428mg, 69%).
Figure pct00155
7-[(2- 메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 -6-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7-디아자스피로[3.5] 노난 (3F) 방법 A의 제조:
Figure pct00156
(2-메틸-7,7a-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)-아세트산(SM-1ad, 2.52g, 12.85mmol), 디클로로메탄(50㎖) 및 트리에틸아민(1.63㎖, 11.68mmol)의 혼합물에 20℃에서 1,1'-카르보닐디이미다졸(2.08g, 12.85mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후 HPLC 분석이 목표 중간체로 98% 초과의 전환을 나타내었다. 그리고나서 반응물을 트리에틸아민(6.51㎖, 46.72mmol)으로 채우고 이어서 2-[(R)-5-(6-메틸-피리미딘-4-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(3-1g, 5.0g, 11.68mmol)로 채웠다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하고 아민 출발 물질의 소비를 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응 온도를 25℃ 미만으로 조정하고 물(15㎖)로 채우고 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기 층을 물(15㎖)로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 이소프로판올로 교체하면서 디클로로메탄을 제거하여 81℃에 도달할 때까지 대기 압력에서 대략 70㎖ 부피로 하였다. 온도를 50℃로 낮추고 결정화를 위해 유지하였다. 고체가 형성된 후 온도를 0.2℃/min(2.5시간)으로 10℃로 낮춰 조정하여 1시간 동안 유지하였다. 그리고나서 고체를 여과하고 필터 케이크를 이소프로판올로 세척하고 생성물을 8시간 동안 45℃에서 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 3F를 황백색 분말로 수득하였다(4.73g, 79%).
7-[(2- 메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 -6-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7-디아자스피로[3.5] 노난 (3Z)의 제조:
Figure pct00157
디클로로메탄(8L) 중 2-[(R)-5-(6-메틸-피리미딘-4-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(3-1g, 800g, 1.87mol), (2-(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세트산(SM-1ae, 406.4g, 2.06mol) 및 트리에틸아민(1.31L, 9.37mol)의 혼합물에 45분에 걸쳐 T3P(2150g, 3.37mol)를 점적하여 첨가하고 20 내지 30℃의 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하였다. 물을 점적하여 첨가하고(4L) 반응물을 15분 동안 30℃에서 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층을 농축시켜 20℃ 부분적인 진공 하에서 잔여 용매를 제거하였다. 수성 층을 활성화된 숯(20 wt%)으로 처리하고, 30분 동안 교반하고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 물로 세척하였다. 여과된 액을 1N NaOH로 pH 7.5 내지 8.0로 조정하였다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄(12L)으로 추출하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기 층을 감압 하에서 농축시켜 대략 4L로 하였다. 이소프로필 아세테이트(12L)를 첨가하고 용액을 78℃에서 감압 하에 농축시켜 8L로 하였다. 용액을 4시간에 걸쳐 천천히 20℃로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반하고 여과하고 이소프로필 아세테이트(2.4L)로 세척하였다. 생성된 고체를 추가로 8시간 동안 45℃에서 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 3Z를 백색 결정성 고체로 수득하였다(883g, 92%).
Figure pct00158
염 형성: 기계적 교반기, 질소 라인 및 콘덴서를 장착한 5L 반응기를 상기 물질(200g, 389.4mmol)로 채우고 이어서 에탄올(2L)로 채웠다. 그리고나서 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고 10분 이상 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서 푸마르산(51.97g, 447.8mmol)을 채우고 이어서 에탄올(2L)로 채웠다. 생성된 혼합물을 용해될 때까지 교반시키고 포트 온도를 65℃ 초과로 유지하면서 2가지 에탄올성 용액을 혼합시켰다. 그리고나서 생성된 용액을 교반하면서 질소 하 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고나서 이를 55℃ 까지 분당 0.2℃ 냉각시키고 1시간 이상 동안 55℃에서 유지하고나서 0.2℃/min로 5℃로 냉각시키고 5℃에서 12시간 이상 동안 유지하였다. 그리고나서 용액을 여과하고 에탄올(400㎖)로 세척하고 밤새 질소 블리드(bleed)로 50℃에서 건조시켰다. 표제 화합물의 목표 푸마르산 염(208.4g, 85% 수율)을 황백색 황갈색 고체로 분리하였다.
하기 표 3에 열거된 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 3A-3F, 3Z 제조에 상기된 것들과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 달리 언급되지 않으면 표 3의 하기 실시예의 입체화학 지정은 R이다.
[표 3]
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
실시예 4
4-[(1R)-1-{7-[(7- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)아세틸]-2,7- 디아자스피로[3.5]논 -2-일)-2,3- 디히드로 -1H-인덴-5-일] 벤즈아미드 (4A)의 제조:
Figure pct00169
5㎖의 디클로로메탄 중 4-[(R)-1-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-인단-5-일]-벤즈아미드 히드로클로라이드(4-1b, 53mg, 0.14mmol)의 혼합물에 7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(25mg, 0.13mmol), 트리에틸아민(53mg, 0.52mmol) 및 EDCI(25mg, 0.13mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 10㎖ 포화된 NaHCO3 첨가에 의해 ?칭하였다. 디클로로메탄(50㎖)을 첨가하고 유기 용액을 포화된 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC(페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) (2) C18 21.2x150mm 상에서, 5% H2O/95% MeOH(0.1% 포름산), 10.0min, 28㎖/min)에 의해 정제하여 목적 생성물(6.6mg, 9%)을 고무로 수득하였다.
Figure pct00170
5-[(1R)-1-{7-[(5- 메톡시피리딘 -2-일)아세틸]-2,7- 디아자스피로[3.5]논 -2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5-일]피리딘-2- 카르보니트릴(4B)의 제조:
Figure pct00171
디클로로메탄(5㎖) 중 (5-메톡시피리딘-2-일)아세트산(SM-1aa), 28mg, 0.17mmol) 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸(28mg, 0.17mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서 트리에틸아민(68mg, 0.67mmol)을 디클로로메탄(5㎖) 중 혼합물 5-[(R)-1-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-인단-5-일]-피리딘-2-카르보니트릴 디히드로클로라이드(4-1d, 58mg, 0.17mmol)에 첨가하였다. 활성화된 산을 아민 용액에 첨가하고 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10㎖ 포화된 NaHCO3 첨가에 의해 ?칭하고 50㎖ 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 용액을 수집하고 포화된 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 예비 HPLC(페노메넥스 루나 (2) C18 21.2x150mm 상에서, 5% H2O/95% MeOH(0.1% 포름산), 10.0min, 28㎖/min)에 의한 정제로 표제 화합물(7.5mg, 9%)을 고무로 수득하였다.
Figure pct00172
하기 표 4에 열거된 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 4A의 제조에 대해 상기된 것들과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 달리 언급되지 않으면 표 4의 하기 실시예의 입체화학 지정은 R이다.
[표 4]
Figure pct00173
실시예 5
7-[(4- 시클로프로필페닐 )아세틸]-2-(5-피리미딘-2-일-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-2,7-디아자스피로[3.5] 노난 (5A)의 제조:
Figure pct00174
트리에틸아민(0.1㎖)을 바이알에서 디클로로메탄(5㎖) 중 2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난 디히드로클로라이드(5-1b, 80mg, 0.2mmol), 4-시클로프로필페닐아세트산(SM-1ag, 31mg, 0.2mmol) 및 HATU(93mg, 0.24mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고 수성 중탄산 나트륨으로 ?칭하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄-메탄올을 용리액으로 12g 실리카 컬럼을 사용하여 콤비플래쉬 이스코 정제 시스템(텔레다인 코포레이션, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 상에서 크로마토그래피하였다. 최종 생성물을 황백색 고체로 수득하였다(89mg, 92%).
Figure pct00175
(R)-7-[(4- 시클로프로필페닐 )아세틸]-2-(5-피리미딘-2-일-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난( 5A-1)의 제조:
Figure pct00176
라세믹 혼합물(5A)을 키랄 컬럼(키랄셀 OD-H, 250mm x 30mm, 유속 100g/min, 65/35 CO2/MeOH, 0.1% IPA) 상에서 분리하여 표제 화합물(19mg)을 백색 분말로 수득하였다.
Figure pct00177
하기 표 5에 열거된 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 (R)-7-[(4-시클로프로필페닐)아세틸]-2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난(5A-1) 제조에 대해 상기된 것들과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 달리 언급되지 않으면 표 5의 하기 실시예의 입체화학 지정은 R이다.
[표 5]
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
실시예 6
7-[(5- 메틸피리딘 -2-일)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7- 디아자스피로 [3. 5]노난 (6A)의 제조:
Figure pct00181
3㎖ 디메틸포름아미드 중 2-((R)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-인단-1-일)-2,7-디아자-스피로[3.5]노난(6-1c, 200mg, 0.65mmol) 용액에 (5-메틸-피리딘-2-일)-아세트산(SM-1ab, 98mg, 0.65mmol), 트리에틸아민(131mg, 1.29mmol), EDCI(130mg, 0.68mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10㎖ 포화된 NaHCO3 첨가로 ?칭하고 50㎖ 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 포화된 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 아날로직스(아날로직스 인코포레이티드, 미국 위스콘신주 벌링턴 소재) 4g 실리카 컬럼(에틸 아세테이트 중 0 내지 20% MeOH(1% 트리에틸 아민)) 상에서 정제하여 표제 화합물(207mg, 72.4%)을 갈색 고무로 수득하였다.
Figure pct00182
하기 표 6에 열거된 화합물을 적합한 출발 물질로 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-1-[2-((R)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-인단-1-일)-2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일]-에타논(6A)의 제조에 상기된 것들과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 달리 언급되지 않으면 표 6의 하기 실시예의 입체화학 지정은 R이다.
[표 6]
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
실시예 7
5- 메틸 -2-(2-옥소-2-{2-[(1R)-5-피리미딘-2-일-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-2,7- 디아자스피로[3.5]논 -7-일)에틸) 벤즈아미드 (7A)의 제조:
Figure pct00186
2㎖ 디메틸포름아미드 중 5-메틸-2-{2-옥소-2-[2-((R)-5-피리미딘-2-일-인단-1-일)-2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일]-에틸}-벤조산(7-1a, 50mg, 0.1mmol) 용액에 BOP(50mg, 0.11mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고 암모니아(1.0㎖, 디옥산 중 0.5M, 0.5mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 5시간 동안 40℃에서 교반하고 농축시켰다. 조 생성물을 40분에 걸쳐 아세토니트릴 중 95 내지 50% 물로 용리하여 바이오티지(바이오티지 인코포레이티드) 10g 역상 컬럼 상에서 정제하여 35mg(70%)의 목적 생성물을 갈색 고체로 수득하였다.
Figure pct00187
하기 표 7에 열거된 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 5-메틸-2-{2-옥소-2-[2-((R)-5-피리미딘-2-일-인단-1-일)-2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일]-에틸}-벤즈아미드(7A)의 제조에 대해 상기된 것들과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 달리 언급되지 않으면, 표 7의 하기 실시예의 입체화학 지정은 R이다.
[표 7]
Figure pct00188
실시예 8
7-[(5- 메톡시피리딘 -2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)-2,7-디히드로-1H- 인덴 -1-일]-2,7- 디아자스피로 [3. 5]노난 (8A)의 제조:
Figure pct00189
디클로로메탄(5㎖) 중 (5-메톡시피리딘-2-일)아세트산(SM-1aa, 25.9mg, 0.16mmol) 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸(25.9mg, 0.16mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 별개의 플라스크에서 디클로로메탄(10㎖) 중 2-((R)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난디히드로클로라이드(8-1b, 60.0mg, 0.15mmol) 혼합물에 트리에틸아민(0.31㎖, 0.23mmol)을 첨가하였다. 그리고나서 활성화된 산을 아민 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고 에틸 아세테이트 중 50 내지 100% 구배로 영리하여 이스코(텔레다인 이스코 인코포레이티드, 미국 네브래스카주 링컨 소재) 12g 실리카 컬럼 상에서 정제하여 26mg(36%)의 표제 화합물(8A)을 고무로 수득하였다.
Figure pct00190
하기 표 8에 열거된 화합물을 적합한 출발 물질로 2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-1-{2-[(R)-5-(5-메틸-피라졸-1-일)-인단-1-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일}-에타논(8A)의 제조에 대해 상기된 것들과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 달리 언급되지 않으면 표 8의 하기 실시예의 입체화학 지정은 R이다.
[표 8]
Figure pct00191
실시예 9
5-1(1R)-1-[7-(2.3- 디히드로[1.4]디옥시노 [2.3-b]피리딘-6- 일아세틸 )-2,7- 디아자스피로[3.5]논 -2-일]-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5-일)피리딘-2- 카르복사미드 (9A)의 제조:
Figure pct00192
3㎖ DMF 중 5-[(R)-1-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-인단-5-일]-피리딘-2-카르복실산 아미드 디히드로클로라이드(9-1b, 45.3mg, 0.13mmol) 및 2-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)아세트산(SM-1aj, 29mg, 0.13mmol) 용액에 DIEA(0.12㎖, 0.63mmol)를 첨가하고 이어서 BOP(63mg, 0.14mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3을 첨가하여 ?칭하고 100㎖ 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 용액을 포화된 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 물 중 0 내지 50% 아세토니트릴로 용리하여 바이오티지(바이오티지 인코포레이티드) 10g 역상 컬럼 상에서 정제하여 목적 생성물(12mg, 18%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00193
하기 표 9에 열거된 화합물을 5-{(R)-1-[7-(2-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일-아세틸)-2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일]-인단-5-일}-피리딘-2-카르복실산 아미드(9A)의 제조에 대해 상기된 것들과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 달리 언급되지 않으면 표 9의 하기 실시예의 입체화학 지정은 R이다.
[표 9]
Figure pct00194
Figure pct00195
실시예 10
5-[(1R)-1-{7-[(5- 메톡시피리딘 -2-일)아세틸]-2,7- 디아자스피로[3.5]논 -2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5-일]피라진-2- 카르복사미드 (10A)의 제조:
Figure pct00196
3㎖ DMF 중 5-[(R)-1-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-인단-5-일]-피라진-2-카르복실산 아미드(10-1c, 28mg, 0.08mmol) 용액에 (5-메톡시-피리딘-2-일)-아세트산(SM-1aa, 13.0mg, 0.08mmol), HBTU(33.0mg, 0.09mmol) 및 트리에틸아민(0.06㎖, 0.46mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시키고 톨루엔으로 공증발시켰다. 잔여물을 10㎖ 디클로로메탄과 10㎖ 1N NaOH 용액 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 중 100 내지 60% 물을 사용하여 바이오티지 역상 컬럼 크로마토그래피(바이오티지 인코포레이티드)에 의해 정제하여 목적 생성물 12.0mg(27%)을 수득하였다.
Figure pct00197
하기 표 10에 열거된 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 5-((R)-1-{7-[2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-아세틸]-2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일}-인단-5-일)-피라진-2-카르복실산 아미드(10A)의 제조에 대해 상기된 것들과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 달리 언급되지 않으면 표 10의 하기 실시예의 입체화학 지정은 R이다.
[표 10]
Figure pct00198
Figure pct00199
실시예 11
6-((R)-1-{7-[2-(5- 메톡시 -피리딘-2-일)-아세틸]-2,7- 디아자 - 스피로[3.5]논 -2-일)-인단-5-일)- 니코틴아미드(11A)의 제조:
Figure pct00200
물(30㎖) 및 우레아 수소 페록시드(165mg, 1.70mmol) 용액에 수산화 나트륨(39.8mg, 0.99mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 투명한 용액이 수득되면 반응물을 얼음 배스에 두고 추가 깔때기를 설치하였다. 1㎖ EtOH 중 6-((R)-1-{7-[2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-아세틸]-2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일}-인단-5-일)-니코티노니트릴(11-1c, 379mg, 0.85mmol) 용액을 30분에 걸쳐 깔때기를 통해 점적하여 첨가하였다. 용액은 탁해졌고 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 18시간 후에, 반응물을 농축시켰다. 조 생성물을 물 중 0 내지 50% 아세토니트릴로 용리하여 바이오티지(바이오티지 인코포레이티드) 10g 역상 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 12mg(8%)을 수득하였다.
Figure pct00201
약리학적 시험
인간 그렐린 수용체(GHSR1a)의 길항작용에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 본 발명의 실시는 하기 본문에 기재된 하나 이상의 프로토콜에서 활성에 의해 입증되었다. 하기 접두어는 하기 분석 기술에서 사용되고 상응하는 정의를 갖는다:
GHSR: 성장 호르몬 분비촉진 수용체
SPA: 섬광 근접 분석
DMSO: 디메틸 설폭시드
IC50: 50% 만큼 활성을 감소시키는 억제 농도
Ki: Ki=IC50/(1+[리간드]/Kd)
HEK293: 인간 배아 신장 293 세포
GTP: 구아노신 트리포스페이트
GDP: 구아노신 디포스페이트
GPCR: G-단백질 결합된 수용체
EC80: 최대 활성의 80%를 달성하기 위한 자극 농도
PEI: 폴리에틸렌 이민
방사성리간드 결합 분석
본 발명의 시험 화합물이 그렐린 수용체에 결합하여 그렐린 활성을 조절하는 잠재력을 가질 가능성을 측정하기 위해 방사성리간드 변위 분석을 수행하였다. SPA 포맷을 높은 처리율로 시험 화합물을 스크리닝하는데 사용하였고 필터 결합은 결합 특징을 보다 이해할 수 있게 한다. 포맷 시험 둘 다에서 시험 화합물 친화또는 Ki 값으로 표시되고 소정 농도의 방사성리간드에서 특이적인 막 배치에 대해 [125l] 그렐린 결합을 50% 감소시키는데 필요한 화합물의 농도로 정의된다.
인간 그렐린 SPA 결합 분석
그렐린 SPA 결합 분석은 0.5mg SPA 비드(밀 배아 응집소 코팅됨, 지이 헬스케어(GE Healthcare), RPNQ0060) 및 50 pM [125I] 그렐린(퍼킨 엘머 라이프 사이언시즈(Perkin Elmer Life Sciences), NEX-388)에 결합된 250 ng 인간 GHSR1a(인간 성장 분비촉진 수용체 1a를 발현하는 HEK293 테트라시클린-유도성 세포주; 막으로 제조됨)를 포함하는 90㎕의 최종 부피에서 수행하였다.
간략하게, 분석은 DMSO(또는 비히클로 DMSO) 중 2㎕ 시험 화합물을 포함하는 실온의 384-웰 플레이트(매트릭스(Matrix), 4322)에서 준비하였다. 분석은 28㎕ 분석 완충용액(50mM HEPES, 10mM MgCl2, 0.2% BSA, EDTA 없는 프로테아제 억제자-1 정/50㎖ 완충용액, pH 7.4), 30㎕ 8.3 ㎍/㎖ hGHSR1a 막 및 30㎕ 150 pM [125I] 그렐린(둘 다 분석 완충용액 중에 포함) 첨가에 의해 시작되었다.
혼합물은 8시간 동안 배양하여 결합이 평형에 도달하게 하고 수용체-리간드 복합체의 양은 1450 마이크로베타 트리룩스(Microbeta trilux)(왈락(Wallac))를 사용하여 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다.
인간 그렐린 필터 결합 분석
그렐린 결합 분석은 100 ng 인간 GHSR1a(인간 성장 분비촉진 수용체 1a를 발현하는 HEK293 테트라시클린-유도성 세포주; 막으로 제조됨) 및 50 pM [125I] 그렐린(퍼킨 엘머 라이프 사이언시즈, NEX-388)에 더하여 다양한 농도의 시험 화합물 또는 비히클을 포함하는 100㎕의 최종 부피에서 수행하였다.
간략하게, 분석은 DMSO(또는 비히클로 DMSO) 중 2㎕ 시험 화합물을 포함하는 실온의 96-웰 플레이트(코스타(Costar), 3357)에서 제조하였다. 분석은 23㎕ 분석 완충용액(50mM HEPES, 10mM MgCl2, 0.2% BSA, EDTA 없는 프로테아제 억제자-1 정/50㎖ 완충용액, pH 7.4), 25㎕ 4 ㎍/㎖ hGHSR1a 막 및 50㎕ 100 pM [125I] 그렐린(둘 다 분석 완충용액 중에 포함) 첨가에 의해 시작된다.
혼합물은 실온에서 90분 동안 배양하고 이어서 0.3% PEI-처리된, 96-웰 유리 섬유 여과 플레이트(퍼킨 엘머, 6005174)로 옮겼다. 혼합물은 진공으로 흡입하여 건조하게 하고 즉시 200㎕ 얼음처럼 차가운 50mM 트리스 pH 7.5로 3회 세척하였다. 플레이트는 실온에서 밤새 건조하고 30㎕ 수퍼믹스 신틸런트(Supermix scintillant)(퍼킨 엘머, 1200-439)를 각 웰에 첨가하였다. 수용체-리간드 복합체는 1450 마이크로베타 트리룩스(왈락)를 사용하여 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다.
개(NM_001099945.1), 원숭이(XM_001084886.1), 마우스(NM_177330) 및 래트(NM_032075) GHSR1a(모두 고유의 HEK293 테트라시클린-유도성 세포주에서 발현됨)에 대한 방사성리간드 결합 여과 포맷 분석은 사용되는 막의 최종 양이 다음과 같다는 것을 제외하고 인간 GHSR1a에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 수행된다: 2㎍ 개 GHSR, 250 ng 원숭이 GHSR, 200 ng 마우스 GHSR 또는 125 ng 래트 GHSR.
인간 그렐린 성능 분석
인간 GHSR1a의 활성을 조절하는(작용하고(agonize), 길항하고, 부분적으로 작용하고, 역으로 작용하는) 본 발명의 시험 화합물의 능력을 측정하기 위해 DELFIA GTP-결합 분석(퍼킨 엘머, AD0260 및 AD0261)을 수행하였다. 분석은 GTP에 대한 GDP의 리간드 의존 교환을 모니터링하였다. GPCR 활성화는 수용체 결합된 GDP가 유로퓸 표지된 GTP로 교체될 때 형광 증가를 초래한다. 길항제 결합은 GDP-GTP 교환을 방지하고 반면에 역 작용제 결합은 수용체가 GDP 결합된(불활성화) 상태가 되도록 하고 둘 다 형광 감소를 초래한다.
그렐린 기능 분석은 720 ng 인간 GHSR1a(인간 성장 분비촉진 수용체 1a를 발현하는 HEK293 테트라시클린-유도성 세포주, 막으로 제조됨), 9 nM GTP-유로퓸 및 다양한 농도의 시험 화합물 또는 비히클을 포함하는 39.5㎕의 최종 부피에서 수행하였다. 수용체 길항작용에 대해 시험하기 위해 EC80 농도의 길항제 그렐린(아나스펙(Anaspec), 24158)에 더하여 시험 화합물 또는 비히클의 존재하에 막을 배양하였다.
간략하게, 시험 화합물을 실온의 384-웰 플레이트(매트릭스, 4340)에서 제조하였다. 시험 화합물을 먼저 DMSO에서 희석하고나서 15㎕를 9 nM 그렐린 펩티드와 함께 또는 없이 10㎕ 기저 완충용액(50mM HEPES pH 7.4, 3.7mM MgCl2, 250 μΜ EGTA, 125 nM GDP)에 첨가하였다. 그리고나서 시료 6㎕를 기저 완충용액 중 30㎕ 24㎍/㎖ hGHSR1a 막 및 0.35mg/㎖ 사포닌(퍼킨 엘머, AD0261)을 포함하는 384-웰 필터 플레이트(폴(Pall), 5071)로 옮겼다.
혼합물을 부드럽게 교반하면서 실온에서 24분 동안 배양하고 이어서 50mM HEPES, pH 7.4 중 3.5㎕ 100 nM GTP-유로퓸을 첨가하였다. 시료를 빛으로부터 차단하고 부드럽게 교반하면서 실온에서 추가로 90분 동안 배양하였다. 반응물을 진공으로 흡입하여 건조시키고 75㎕ 얼음처럼 차가운 1 x GTP 세척 용액(퍼킨 엘머, AD0261)으로 3회 세척하고 즉시 여기 필터 320 nm 및 방출 필터 615 nm를 사용하여 인비전 2101 멀티레이블 판독기(Envision 2101 Multilabel Reader)(퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다.
인간의 분산된 섬 세포 분석
1일: 정맥 주입 백(intravenous(iv) bag)에 인간 섬 세포를 수득하였다. 정맥 주입 백에 연결기를 부착하여 섬 세포를 붓고 액체를 50㎖ 원추 튜브에 부었다. 백을 20㎖ 배지로 세척하고 모았다. 세포를 1분당 1000회전수(rpm)로 1분 회전시켰다. 그리고나서 세포를 37℃, 5% CO2(10 cm2 현탁액 디쉬, 10㎖ 배지/플레이트)에서 밤새 배양하였다.
2일: 섬 세포를 50㎖ 원추 튜브로 옮기고 칼슘이 없는 행크스 작동 완충용액(Hank's Working Buffer)을 첨가하고 혼합하고나서 혼합물을 1000rpm에서 1분 동안 회전시켰다. 그리고나서 섬을 칼슘이 없는 행크스 작동 완충용액으로 세척하고 혼합하고 그리고나서 1분 동안 1000rpm에서 회전시켰다. 그리고나서 15㎖ 완충용액 이외에 모두 피펫으로 제거하였다. 그리고나서 30㎕의 500mM EDTA[1mM]를 첨가하고나서 실온에서 8분 동안 배양하였다. 그리고나서 여기에 75㎕의 0.25% 트립신-EDTA 및 15㎕의 2mg/㎖ 디엔에이즈(DNAse) I [2㎍/㎖]을 첨가하였다. 혼합물을 60rpm으로 교반하면서 30 ℃에서 10분 동안 배양하였다. 1㎖ 피펫으로 저작하여(50회) 엉김을 분산시켰다. 50㎖ 배양 배지를 첨가하고 63 μΜ 나일론 막 상에 각각을 통과시켰다. 혼합물을 1분 동안 1000rpm으로 회전시키고나서 배지를 피펫에 의해 제거하였다. 펠렛을 재현탁시키고 세포를 대략 25㎖의 배양 배지로 다시 세척하고 1분 동안 1000rpm에서 회전시켰다. 그리고나서 상층액을 제거하고 펠렛을 대략 5㎖ 배양 배지로 재현탁시키고 세포를 계수하였다. "V" 바닥 플레이트를 5000 세포/웰(200㎕/웰)로 접종하였다. 플레이트를 5분 동안 1000rpm으로 회전시키고 세포 배양시켰다. 600,000개 세포를 칼슘 이미지화를 위해 제거하였다.
3일: 분산된 섬 분석
배양 배지를 3mM 글루코스를 포함하는 100㎕ 배양 완충용액으로 교체하였다. 플레이트를 1000rpm에서 5분 동안 회전시켜 섬을 재펠렛화하였다. 플레이트를 37℃ 워터 배스에서 배양하고 연속적으로 45분 동안 95%O2/5%CO2 기체를 공급하였다. 전 배양 완충용액을 적합한 농도의 글루코스 중 다양한 시험 화합물을 포함하는 50㎕ 배양 완충용액으로 교체하였다(각 시료에 대해 n = 4). 세포를 재펠렛화하기 위해 플레이트를 1000rpm에서 5분 동안 회전시켰다. 플레이트를 다시 워터 배스에 두고 연속적으로 60분 동안 95%O2/5%CO2 기체를 공급하였다. 40㎕를 다른 플레이트로 옮기고 ELISA 인간 인슐린 분석(알프코(ALPCO) 인간 인슐린 ELISA; 카탈로그 번호 80-INSHU-E10)(알프코, 미국 뉴햄프셔주 살렘 소재)을 사용하여 인슐린에 대해 분석하였다.
약리학적 자료 표 Ι에 제공된 하기 약리학적 자료가 본 발명의 화합물에 대해 수득되었다. IC50 및 Ki 자료를 인간 그렐린 SPA 결합 분석으로부터 수득하였고 시험 화합물 나노몰 농도로 보고하였다. "n"으로 나타낸 컬럼은 화합물이 분석된 횟수이다. 시험 화합물의 기능이 표시된 경우 인간 그렐린 기능 분석을 사용하여 측정하였다.
[표 Ι]
약리학적 자료
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개는 그 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ⅰ
    Figure pct00206

    상기 식에서,
    R1은 -L1-R1', 페닐 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 (C4-C7)시클로알킬, (C5-C6)시클로알케닐, 페닐, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합되고, 여기서 상기 임의적으로 융합된 페닐 및 상기 임의적으로 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로-치환된(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로-치환된(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬-S(O)n-, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, -(C0-C3)알킬NRxRy, -(C0-C3)알킬NRxC(O)Ry 및 -(C0-C3)알킬C(O)NRxRy로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R1'는 페닐 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 (C4-C7)시클로알킬, (C5-C6)시클로알케닐, 페닐, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합되고, 여기서 상기 임의적으로 융합된 페닐 및 상기 임의적으로 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로-치환된(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로-치환된(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬-S(O)n-, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, -(C0-C3)알킬NRxRy, -(C0-C3)알킬NRxC(O)Ry 및 -(C0-C3)알킬C(O)NRxRy로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    L1은 O, S, NH, N(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬렌이고;
    Ra는 각각 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Z, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 임의적으로 할로, (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C3)알킬로 치환된 N 또는 CH이고;
    L은 직접 결합, O, S, NH, N(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬렌이고;
    R2는 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로-치환된(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로-치환된(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬-S(O)n-, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, -(C0-C3)알킬NRxRy, -(C0-C3)알킬NRxC(O)Ry 및 -(C0-C3)알킬C(O)NRxRy로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되되; L이 O, S, NH 또는 N(C1-C3)알킬이면 R2는 할로가 아니고;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 임의적으로 독립적으로 NH, N(C1-C3)알킬, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 중단되고 임의적으로 1 내지 4개의 할로로 치환되거나;
    Rx 및 Ry는 함께 임의적으로 독립적으로 NH, N(C1-C3)알킬, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 중단된 (C2-C6)알킬렌이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1이 페닐 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 (C4-C7)시클로알킬, (C5-C6)시클로알케닐, 페닐, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합되고, 여기서 상기 임의적으로 융합된 페닐 및 상기 임의적으로 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로-치환된(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로-치환된(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬-S(O)n-, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, -(C0-C3)알킬NRxRy, -(C0-C3)알킬NRxC(O)Ry 및 -(C0-C3)알킬C(O)NRxRy로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    Ra는 각각 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Z, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 임의적으로 할로, (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C3)알킬로 치환된 N 또는 CH이고;
    L은 직접 결합, O, S, NH, N(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬렌이고;
    R2는 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로-치환된(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로-치환된(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬-S(O)n-, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, -(C0-C3)알킬NRxRy, -(C0-C3)알킬NRxC(O)Ry 및 -(C0-C3)알킬C(O)NRxRy로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되되; L이 O, S, NH 또는 N(C1-C3)알킬이면 R2는 할로가 아니고;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 임의적으로 독립적으로 NH, N(C1-C3)알킬, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 중단되고 임의적으로 1 내지 4개의 할로로 치환되거나;
    Rx 및 Ry는 함께 임의적으로 독립적으로 NH, N(C1-C3)알킬, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 중단된 (C2-C6)알킬렌인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 2에 있어서,
    R1이 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 크로마닐, 3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리디닐, 2,3-디히드로푸라노[3,2-b]피리디닐, 인돌릴, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 1H-인다졸릴, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐 또는 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐이되, 이들은 각각 임의적으로 독립적으로 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, -C(O)NRxRy 및 -(C0-C1)알킬NHC(O)CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 3에 있어서,
    R1이 페닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 1H-인다졸릴, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐 또는 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐이되, 이들은 각각 임의적으로 독립적으로 메틸, 메톡시, 시아노, 시클로프로필, -C(O)NH2 및 -NHC(O)CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    Ra는 각각 수소이고;
    Z, Z1 및 Z2는 각각 CH인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 2에 있어서,
    L이 직접 결합이고;
    R2는 수소, 페닐, 페녹시, 피리미디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 트리아지닐 또는 피라지닐이되, 이들은 각각 임의적으로 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시, 시아노 및 -C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 2에 있어서,
    하기 화학식 ⅠA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 ⅠA
    Figure pct00207
  7. 청구항 6에 있어서,
    R1이 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 크로마닐, 3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리디닐, 2,3-디히드로푸라노[3,2-b]피리디닐, 인돌릴, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐이되, 이들은 각각 임의적으로 독립적으로 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, -C(O)NH2 및 -NHC(O)CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 7에 있어서,
    R2가 페닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 트리아지닐 또는 피라지닐이되, 이들은 각각 임의적으로 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 시아노 및 -C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    L은 직접 결합 또는 O인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 청구항 8에 있어서,
    R2가 페닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴 또는 피라지닐이되, 이들은 각각 임의적으로 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 시아노 및 -C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    L은 직접 결합인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 청구항 1에 있어서,
    5-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피라진-2-카르복사미드;
    5-[1-{7-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로
    [3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피라진-2-카르복사미드;
    5-{1-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아세틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}피라진-2-카르복사미드;
    6-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리미딘-4-카르복사미드;
    5-[1-{7-[(5-시클로프로필피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르복사미드;
    5-[1-{7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르복사미드;
    6-[1-{7-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리미딘-4-카르복사미드;
    5-[1-{7-[(5-에틸피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피라진-2-카르복사미드;
    6-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]니코틴아미드;
    7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    3-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)-1H-인다졸;
    7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[5-(2-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[5-(5-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(1,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-(5-페녹시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(5-메톡시피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-(1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)이소니코티노니트릴;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(5-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(4-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-(5-피라진-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-[5-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-[5-(5-에틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-[5-(6-에틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-(2-{2-[5-(6-에틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-5-메톡시벤조니트릴;
    6-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리미딘-4-카르보니트릴;
    7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[5-(1,3-옥사졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-4-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-시클로프로필피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(1,3-옥사졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-7-{[4-(트리플루오로메틸) 페닐]아세틸}-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    5-메톡시-2-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
    2-[2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-시클로프로필피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-[5-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    5-메톡시-2-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)벤조니트릴;
    7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(5-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-[5-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    6-[1-{7-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리미딘-4-카르보니트릴;
    N-[5-메톡시-2-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)페닐]아세트아미드;
    7-[(2,3-디메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    1-메틸-3-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    1-에틸-3-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    7-[(1-페닐-1H-이미다조l-4-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-{[5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]아세틸}-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    6-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
    6-[1-{7-[(5-시클로프로필피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리미딘-4-카르보니트릴;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    6-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    6-(2-{2-[5-(2-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(5-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(2-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(1,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    N-[5-메톡시-2-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)페닐]아세트아미드;
    2-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    6-(2-{2-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-[5-(5-에틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-메틸-2-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    4-[1-{7-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]벤즈아미드;
    5-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르보니트릴;
    4-[1-{7-[(5-에틸피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]벤즈아미드;
    4-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]벤즈아미드;
    4-{1-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아세틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}벤즈아미드;
    7-[(4-시클로프로필페닐)아세틸]-2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(4-시클로프로필페닐)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-에틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-에틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(4-메틸페닐)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(4-에틸페닐)아세틸]-2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-[5-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-{2-옥소-2-[2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일]에틸}피라졸로[1,5-a]피리딘;
    2-{2-옥소-2-[2-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일]에틸}-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘;
    7-메틸-2-(2-옥소-2-{2-[5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-에톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    N-[5-메톡시-2-(2-옥소-2-{2-[5-(2H-1,2,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)페닐]아세트아미드;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    5-메틸-2-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)벤즈아미드;
    5-메톡시-2-(2-옥소-2-{2-[5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)벤즈아미드;
    5-메톡시-2-(2-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)벤즈아미드;
    5-메톡시-2-(3-{2-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-3-옥소프로필)벤즈아미드;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[5-(1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    5-{1-[7-(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일아세틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}피리딘-2-카르복사미드;
    5-[1-{7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르복사미드;
    5-[1-{7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르복사미드;
    5-[1-{7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르복사미드;
    5-{1-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아세틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}피리딘-2-카르복사미드; 및
    5-[1-{7-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]피리딘-2-카르복사미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 청구항 6에 있어서,
    7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[(1R)-5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(4-메톡시페닐)아세틸]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(1,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-[(1R)-5-(5-에틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(5-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-에틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-[(1R)-5-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    6-(2-{2-[(1R)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    5-{(1R)-1-[7-(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일아세틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}피리딘-2-카르복사미드;
    7-[(5-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    2-(2-{2-[(1R)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    7-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세틸]-2-[(1R)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난;
    5-메톡시-2-(2-옥소-2-{2-[(1R)-5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)벤즈아미드;
    5-메톡시-2-(2-{2-[(1R)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)벤즈아미드;
    N-[5-메톡시-2-(2-옥소-2-{2-[(1R)-5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}에틸)페닐]아세트아미드; 및
    6-(2-{2-[(1R)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일}-2-옥소에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    화합물 또는 그의 치료적으로 허용가능한 염이 치료적 유효량으로 존재하는 조성물.
  14. 청구항 12에 있어서,
    항비만제, 항당뇨병제, 지질 저하제 및 항고혈압제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 약학적 제제를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서,
    항비만제가 디를로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드, R56918(CAS No. 403987), CAS No. 913541-47-6, 로르카세린, 세틸리스탓, PYY3 -36, 날트렉손, 올레오일-에스트론, 오비네피티드, 프라믈린티드, 테소펜신, 렙틴, 리라글루티드, 브로모크립틴, 오를리스탓, AOD-9604(CAS No. 221231-10-3), 시부트라민, 11β-히드록시 스테로이드 탈수소화효소-1(11β-HSD 1형) 억제제, 스테아로일-CoA 불포화효소-1(SCD-1) 억제제, MCR-4 작용제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 교감 신경 흥분제, β3 아드레날린성 작용제, 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 5HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 작용제, 갈라닌 길항제, 식욕 감퇴제, 뉴로펩티드-Y 길항제, PYY3 -36 또는 그의 유사체, 티로미메틱(thyromimetic) 제제, 디하이드로에피안드로스테론 또는 그 유사체, 글루코코르티코이드 작용제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤 유사 펩티드-1 작용제, 섬모 신경영양 인자, 인간 아구티-관련 단백질(AGRP) 억제제, 히스타민 3 길항제 또는 역 작용제, 뉴로메딘 U 작용제, JTT130, 유시스타피드, SLx4090, MTP/ApoB 억제제, 뮤 오피오이드 수용체 조절제, MetAp2 억제제, MAR-701, ZP2929, 오렉신 길항제, 부프로피온과 조니사미드의 조합, 프라믈린티드와 메트레렙틴의 조합, 부프로피온과 날트렉손의 조합 및 펜테르민과 토피라메이트의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  16. 청구항 14 또는 청구항 15에 있어서,
    항당뇨병제가 메트포르민, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 디아비니즈, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 텐다미스탓, 트레스타틴, 아카르보스, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 살보스타틴, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존, 트로글리타존, 엑센딘-3, 엑센딘-4, 트로두스퀘민, 레서바트롤, GSK2245840, GSK184072, 히르티오살 추출물, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 삭사글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴, ACC 억제제, DGAT-1 억제제, 포스포디에스테라제(PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제, 메글리티니드, 텐다미스탓, 트레스타틴, AL-3688, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, SB-219994, 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924, 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노 말단 키나제(JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제, 인슐린, 인슐린 미메틱, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, VPAC2 수용체 작용제, SGLT2 억제제, 글루카곤 수용체 조절제, 무기질코르티코이드 수용체 억제제, FGF21 유도체 또는 유사체, TGR5 수용체 조절제, GPR119 조절제, GPR40 작용제, GPR120 조절제, 고친화성 니코틴산 수용체(HM74A) 활성화제 및 SGLT1 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  17. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서 비만 및 비만 관련된 장애를 치료하는 방법.
  18. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서 2형 당뇨병 및 당뇨병 관련된 장애를 치료하거나 진행 또는 개시를 늦추는 방법.
  19. 청구항 13의 약학적 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서 비만 및 비만 관련된 장애를 치료하는 방법.
  20. 청구항 13의 약학적 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서 2형 당뇨병 및 당뇨병 관련된 장애를 치료하거나 진행 또는 개시를 늦추는 방법.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018155805A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Lg Electronics Inc. Refrigerator
KR20220001745U (ko) 2021-01-06 2022-07-13 성보라 자동차시트 후면 보호용 보조커버

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201407387UA (en) * 2012-06-04 2014-12-30 Pfizer Use of ghrelin receptor inverse agonists or antagonists for treating sleep disorders
AU2013276617B9 (en) 2012-06-13 2018-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
RS59512B1 (sr) 2012-09-25 2019-12-31 Hoffmann La Roche Derivati heksahidropirolo[3,4−c]pirola i srodna jedinjenja kao inhibitori autotaksina (atx) i kao inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (lpa) za lečenje npr. bubrežnih bolesti
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
PT3074400T (pt) 2013-11-26 2018-01-22 Hoffmann La Roche Novo octahidro-ciclobuta [1,2-c;3,4-c']dipirrol-2-il
CN106103439B (zh) 2014-03-17 2019-03-08 瑞敏德股份有限公司 2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷化合物
EP3590939A1 (en) 2014-03-26 2020-01-08 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors
WO2015144609A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors
CN104610143A (zh) * 2015-02-12 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
AU2016316717B2 (en) 2015-09-04 2021-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
CN107922415B (zh) 2015-09-24 2022-04-15 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为双重atx/ca抑制剂的二环化合物
MX2018002217A (es) 2015-09-24 2018-03-23 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores de autotaxina (atx).
JP6845230B2 (ja) 2015-09-24 2021-03-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ デュアルａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物
KR20180054635A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 억제제로서 이환형 화합물
BR112019019017A2 (pt) 2017-03-16 2020-04-14 Hoffmann La Roche compostos heterocíclicos de utilidade como inibidores duplos de atx/ca
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
WO2019023575A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Chemocentryx, Inc. IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS
CN108588215A (zh) * 2018-05-03 2018-09-28 成都中创清科医学检验所有限公司 一种用于检测家族性高胆固醇血症易感性相关的snp位点的引物及其检测方法
CN109970631A (zh) * 2019-03-26 2019-07-05 上海吉奉生物科技有限公司 一种5-碘-2-吡啶乙酸的合成方法
CN110256349B (zh) * 2019-04-23 2020-09-08 苏州大学 多取代吡唑及其制备方法
CN110172062B (zh) * 2019-06-21 2022-01-07 南京药石科技股份有限公司 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
MX2023006186A (es) 2020-11-27 2023-08-07 Shenzhen Salubris Pharm Co Ltd Derivado de benzimidazol y método de preparación del mismo y uso médico del mismo.

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
GEP20053710B (en) 2001-02-28 2005-12-26 Merck & Co Inc Acylated Piperidine Derivatives as Melanocortin-4 Receptor Agonists
DE60216300T2 (de) 2001-09-21 2007-06-28 Schering Corp. Behandlung von xanthom mittels azetidinon-derivate als hemmer der sterol absorption
ES2246481T3 (es) 2002-02-27 2006-02-16 Pfizer Products Inc. Inhibidores de la acc.
SE0302811D0 (sv) * 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2005247684B2 (en) 2004-05-12 2008-10-23 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
CN1950374A (zh) 2004-05-25 2007-04-18 辉瑞产品公司 四氮杂苯并[e]甘菊环衍生物及其类似物
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
GB0514018D0 (en) * 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
JP2009521452A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション コレステロール降下剤およびｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを使用する非アルコール性脂肪性肝疾患の処置
NL2000581C2 (nl) 2006-04-20 2008-01-03 Pfizer Prod Inc Aangecondenseerde fenylamidoheterocyclische verbindingen.
MX2009002918A (es) * 2006-09-15 2009-03-31 Schering Corp Derivados azetidinona y sus metodos de uso.
US7638526B2 (en) * 2006-09-15 2009-12-29 Schering Corporation Azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism
KR20090083956A (ko) 2006-11-29 2009-08-04 화이자 프로덕츠 인크. 스피로케톤 아세틸-ＣｏＡ 카르복실라제 억제제
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
ES2545231T3 (es) 2008-05-28 2015-09-09 Pfizer Inc. Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa
CA2724603A1 (en) 2008-05-28 2009-12-03 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
AU2009261248A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
CA2729581A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
BRPI0918841B8 (pt) 2008-08-28 2021-05-25 Pfizer derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
GEP20156239B (en) 2009-03-11 2015-01-26 Pfizer Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
US20110319379A1 (en) 2009-03-11 2011-12-29 Corbett Jeffrey W Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
US20120095028A1 (en) 2009-03-20 2012-04-19 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
TW201038572A (en) * 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
EP2427450A1 (en) 2009-05-08 2012-03-14 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
WO2010128414A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
WO2010141817A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
EP2438051A1 (en) 2009-06-05 2012-04-11 Pfizer Inc. L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018155805A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Lg Electronics Inc. Refrigerator
KR20220001745U (ko) 2021-01-06 2022-07-13 성보라 자동차시트 후면 보호용 보조커버

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