TWI410423B - ２，３-二氫-１ｈ-茚-１-基-２，７-二吖螺［３．５］壬烷衍生物類 - Google Patents

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Description

2,3-二氫-1H-茚-1-基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷衍生物類
本發明有關2,3-二氫-1H-茚-1-基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷衍生物類及彼等作為腦腸肽(ghrelin)逆促效劑或拮抗劑之醫藥組成物和用途。
 [發明背景]
糖尿病是一種身體不能產生足夠的胰島素(在胰臟中產生的激素)或不能正確反應胰島素之症狀。有2種主要糖尿病類型。第1型糖尿病為身體不能產生胰島素者，其中只有5-10%的人患有第1型糖尿病。在美國2360萬兒童和成年人患有第2型糖尿病(T2D；www.diabetes.org)。在T2D中，身體不產生足夠的胰島素或身體的細胞對胰島素無反應而造成血液中的高糖含量。據說從未患有糖尿病但在懷孕期間具有高血糖含量之懷孕婦女患有妊娠糖尿病。妊娠糖尿病影響約4%的全部懷孕婦女且可先於T2D的發展。研究已顯示：腹部脂肪之增加與葡萄糖不耐性有關。超過40的身體質量指數已與發展糖尿病的較高機會相關聯。T2D和肥胖因為其高患病率和全國發病率及其長期健康影響而為要公眾健康優先事項。所列參考資料之完全引用係提供於下文。
與肥胖和糖尿病兩者有關之基本病理生理學係與天然激素腦腸肽相關。腦腸肽為一種醯化28胺基酸肽，其發現於1999間，為生長激素促分泌素受體之內源性配體(GHS-R；Kojima等人，1999)。在腦腸肽之絲胺酸3的正辛醯基對於GHS-R結合和功能是不可少的，而未醯化之去醯基腦腸肽不活化GHS-R(Kojima等人，1999；2001；Boglio等人，2003b)。腦腸肽主要表現於位在提供循環腦腸肽之主要來源的胃泌酸黏膜中的特殊化細胞中(Date等人，2000；Ariyasu等人，2001；Dornonville de la Cour等人，2001；Rindi等人，2002)。此外，產生腦腸肽之ε細胞已確認在發育中和成人的人類胰臟中(Wierup等人，2002；Andralojc等人，2009)且在腸、腎、免疫系統、胎盤、睪丸、垂體、肺和下視丘中至較少程度(Kojima等人，1999；Hosoda等人，2000；Date等人，2000；Mori等人，2000；Gualillo等人，2001；Tanaka等人，2001；Date等人，2002；Gnanapavan等人，2002；Hattori等人，2001；Lu等人，2002；Mucciolo等人，2002；Sakata等人，2002；Tena-Sempere等人，2002；Volante等人，2002 a,b；Mondal等人，2005)。
至今，腦腸肽是唯一被確認的饑餓激素。血漿中腦腸肽含量的餐前上升和餐後下降支持假設：腦腸肽在人類一餐開始中扮演生理學角色(Cummings等人，2001)。在胃繞道手術後的肥胖對象中腦腸肽之基線和脈動模式(pulsatile pattern)被抑制(Cummings等人，2002；Roth等人，2008)。內源性醯化腦腸肽已經被報告提高肥胖T2D(Rodriguez等人，2009)且這些含量與胰島素敏感性呈負相關(Barazzoni等人，2007)。一些人類基因研究已證明腦腸肽多型性和身體質量指數或其他肥胖相關的表現型之間的關聯(Chung等人，2009；Tang等人，2008；Robitaille等人，2007；Ando等人，2007；Korbonits等人，2002；Ukkola等人，2002；Kilpelainen等人，2008)。一些研究也已經顯示與T2D相關的腦腸肽變體(Mager等人，2006；Poykko等人，2003)。除了腦腸肽本身之外，人類基因資料也支持GHS-R在新陳代謝疾病中的角色。最近已顯示：在啟動子中A/A基因型(rs2922126)與婦女之代謝症候群、增加腰圍和增加禁食血漿葡萄糖相關聯。在內含子中A/A基因型(rs509030)也與婦女較低血漿高密度脂蛋白有關。這些資料暗示：GHS-R內的多型性可能是婦女代謝症候群的基因危險因子(Li等人，2008)。
刪除ob/ob小鼠中之腦腸肽增加反應葡萄糖負荷(challenge)之胰島素分泌(Sun等人，2006)。相比之下，過表現腦腸肽小鼠模式具有反應葡萄糖負荷之減少胰島素分泌(Iwakura等人，2009)。這些數據支持假設：內源性腦腸肽會導致葡萄糖不耐性。
外源性腦腸肽在人類和囓齒動物中也增加血糖和減少胰島素含量(Broglio等人，2001，2002，2003a,b；Arosia等人，2003；Broglio等人，2004；Sun等人，2006；Dezaki等人，2004)。腦腸肽誘發之高糖血症被肽GHS-R拮抗劑[D-Lys3 ]-GHRP-6消除(Dezaki等人，2004)。此外，在嚙齒動物和人類中腦腸肽注入抑制活體內葡萄糖-刺激胰島素分泌(Reimer等人，2003；Dezaki等人，2007；Tong等人，2009)。
腦腸肽對胰島素分泌之作用直接在胰臟的胰島內，如許多作者已經確認GHS-R存在於胰島中(Date等人，2002；Gnanapavan等人，2002；Volante等人，2002a；Wierup等人，2004；Wierup & Sunder，2005；Kageyama等人2005)。在大鼠和小鼠胰島中和在大鼠有灌流的胰臟中，外源性腦腸肽也減少葡萄糖-誘導之胰島素釋放(Egido等人，2002；Colombo等人，2003；Reimer等人，2003；Dezaki等人，2004；Dezaki等人，2006)。Dezaki等人(2004；2006；2007；2008)提供第一個證據以支持假設：當肽GHS-R拮抗劑和腦腸肽抗血清增加反應葡萄糖之細胞內鈣時，在囓齒動物胰島中內源性腦腸肽直接作用在β細胞以抑制葡萄糖-誘發之胰島素。此外，腦腸肽剔除小鼠之分離胰島釋放的葡萄糖-誘發之胰島素大於野生型。腦腸肽對葡萄糖誘發之細胞內鈣改變的抑制作用被百日咳毒素(GTP結合蛋白之Gi/o 亞型之抑制劑)消除。
GHS-R肽拮抗劑已被報告減少小鼠之空腹血糖(Asakawa等人，2003；Dezaki等人，2004)。最近，小分子非肽拮抗劑已顯示藉由刺激胰島素釋放改良大鼠葡萄糖耐受性而沒有低血糖(Elser等人，2007)。
除了調節胰島素分泌和葡萄糖耐受性之外，外源性腦腸肽已顯示調整胰島素敏感性。人之腦腸肽之靜脈注入增加血漿葡萄糖、增加游離脂肪酸和減少葡萄糖處理率且同時存在胰島素敏感性的損害(Gauna等人，2004；Lucidi等人，2005；Damjanovic等人，2006；Vestergaard等人，2007；2008a,b)。
腦腸肽之作用係經由GHS-R媒介，如Longo等人(2008)已經報告小鼠腦腸肽受體的損失改良胰島素敏感性。餵食高脂肪飲食之GHS-R剔除小鼠具有一些較大胰島素敏感性的測量，包括：在葡萄糖耐受性試驗期間較低空腹血糖和血漿胰島素、較低%HbAlc、較低胰島素含量及在高胰島素-正常血糖和高血糖鉗制研究中改良效能。餵食高脂肪飲食之剔除小鼠也不發展脂肪肝且相於對照組，具有較低的總膽固醇。此外，該剔除證明較低的膳食脂肪之腸三酸甘油酯分泌率。
已經充份認定腦腸肽增加囓齒動物之食物攝取(參見Chen等人，2009)。除了臨床前數據之外，外源性腦腸肽之急性投予已顯示刺激人類食物攝取(Wren等人，2001；Druce等人，2005；Huda等人，2009)。一些證據看法支持內源性腦腸肽在控制食物攝取之作用。抗腦腸肽抗體和GHS-R之剔除抑制小鼠之食物攝取(Nakazato等人，2001，Shuto等人，2002)。腦腸肽剔除和GHS-R完全剔除小鼠二者已被獨立報告(Zigman等人，2005；Wortley等人，2005)。GHS-R完全剔除小鼠當餵食正常食物時比野生型瘦，且抗高脂肪飲食所引起的肥胖。腦腸肽剔除小鼠也具有降低之呼吸商，此暗示腦腸肽可以充當營養感測器且其缺乏可促進脂肪利用率的增加。
在上文中引用下列參考：
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 [發明概述]
本發明提供式(I)化合物，其作為腦腸肽逆促效劑或拮抗劑且因此可使用於治療由該拮抗作用或逆促效作用媒介的疾病(例如第2型糖尿病相關疾病，和糖尿病相關和肥胖相關的共病)。
本發明之一體系為式(I)之化合物，
其中：R1 為-L1 -R1’ 、苯基或包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之5至6員雜芳基，其中該苯基或該5至6員雜芳基係隨意地稠合(C4 -C7 )環烷基、(C5 -C6 )環烯基、苯基、包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之飽和或部份不飽和5至6員雜環基或包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之5至6員雜芳基，其中該隨意地稠合之苯基和該隨意地稠合之5至6員雜芳基係隨意地經1至3個選自鹵基、羥基、側氧基、氰基、(C1 -C3 )烷基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C3 )烷基-S(O)n -、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷氧基、-(C0 -C3 )烷基NRx Ry 、-(C0 -C3 )烷基NRx C(O)Ry 或-(C0 -C3 )烷基C(O)NRx Ry 之取代基取代；R1’ 為苯基或包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之5至6員雜芳基，其中該苯基或該5至6員雜芳基係隨意地稠合(C4 -C7 )環烷基、(C5 -C6 )環烯基、苯基、包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之飽和或部份不飽和5至6員雜環基或包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之5至6員雜芳基，其中該隨意地稠合之苯基和該隨意地稠合之5至6員雜芳基係隨意地經1至3個選自鹵基、羥基、側氧基、氰基、(C1 -C3 )烷基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C3 )烷基-S(O)n -、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷氧基、-(C0 -C3 )烷基NRx Ry 、-(C0 -C3 )烷基NRx C(O)Ry 或-(C0 -C3 )烷基C(O)NRx Ry 之取代基取代；L1 為O、S、NH、N(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )伸烷基；Ra 在每次出現時係獨立選自氫、(C1 -C3 )烷基或鹵素；Z、Z1 和Z2 各自獨立為隨意地經鹵基、(C1 -C3 )烷氧基或(C1 -C3 )烷基取代之N或CH；L為直接鍵、O、S、NH、N(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )伸烷基；R2 為氫、鹵基、氰基、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、苯基、包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之飽和或部份不飽和5至6員雜環基或包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之5至6員雜芳基，其中該(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5至6員雜環基或5至6員雜芳基係隨意地經1至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、(C1 -C3 )烷基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C3 )烷基-S(O)n -、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷氧基、-(C0 -C3 )烷基NRx Ry 、-(C0 -C3 )烷基NRx C(O)Ry 或-(C0 -C3 )烷基C(O)NRx Ry 之取代基取代；唯當L為O、S、NH或N(C1 -C3 )烷基時，則R2 不為鹵基；n在每次出現時獨立為0、1或2；且Rx 和Ry 在每次出現時係獨立選自氫或(C1 -C6 )烷基，其中該(C1 -C6 )烷基係隨意地經一或二個獨立選自NH、N(C1 -C3 )烷基、O或S之基團中斷且隨意地經1至4個鹵基取代；或Rx 和Ry 一起為(C2 -C6 )伸烷基，其係隨意地經一或二個獨立選自NH、N(C1 -C3 )烷基、O或S之基團中斷；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一體系為式(I)之化合物，其中R1 為苯基或包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之5至6員雜芳基，其中該苯基或該5至6員雜芳基係隨意地稠合(C4 -C7 )環烷基、(C5 -C6 )環烯基、苯基、包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之飽和或部份不飽和5至6員雜環基或包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之5至6員雜芳基，其中該隨意地稠合之苯基和該隨意地稠合之5至6員雜芳基係隨意地經1至3個選自鹵基、羥基、側氧基、氰基、(C1 -C3 )烷基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C3 )烷基-S(O)n -、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷氧基、-(C0 -C3 )烷基NRx Ry 、-(C0 -C3 )烷基NRx C(O)Ry 或-(C0 -C3 )烷基-C(O)NRx Ry 之取代基取代；Ra 在每次出現時係獨立選自氫、(C1 -C3 )烷基或鹵素；Z、Z1 和Z2 各自獨立為隨意地經鹵基、(C1 -C3 )烷氧基或(C1 -C3 )烷基取代之N或CH；L為直接鍵、O、S、NH、N(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )伸烷基；R2 為氫、鹵基、氰基、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、苯基、包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之飽和或部份不飽和5至6員雜環基或包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之5至6員雜芳基，其中該(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5至6員雜環基或5至6員雜芳基係隨意地經1至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、(C1 -C3 )烷基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C3 )烷基-S(O)n -、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷氧基、-(C0 -C3 )烷基NRx Ry 、-(C0 -C3 )烷基NRx C(O)Ry 或-(C0 -C3 )烷基C(O)NRx Ry 之取代基取代；唯當L為O、S、NH或N(C1 -C3 )烷基時，則R2 不為鹵基；n在每次出現時獨立為0、1或2；且Rx 和Ry 在每次出現時係獨立選自氫或(C1 -C6 )烷基，其中該(C1 -C6 )烷基係隨意地經一或二個獨立選自NH、N(C1 -C3 )烷基、O或S之基團中斷且隨意地經1至4個鹵基取代；或Rx 和Ry 一起為(C2 -C6 )伸烷基，其係隨意地經一或二個獨立選自NH、N(C1 -C3 )烷基、O或S之基團中斷；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一體系為式(I)之化合物，其中R1 為苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、吡基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、噻唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹啉基、2,3-二氫苯並呋喃基、基、3,4-二氫-2H-哌喃並[3,2-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃並[3,2-b]吡啶基、吲哚基、5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶、咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑基、吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶基、咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、1H-吲唑基、嗒基、咪唑並[1,2-b][1,2,4]三基、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、咪唑並[1,2-b]嗒基、2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶基、噁二唑基或咪唑並[1,2-a]吡啶基，該等基各自隨意地經1至3個獨立選自氟基、氯基、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、環丙基、-C(O)NRx Ry 或-(C0 -C1 )烷基NHC(O)CH3 之取代基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一體系為式(I)之化合物，其中R1 為苯基、咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑基、吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶基、咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、1H-吲唑基、嗒基、咪唑並[1,2-b][1,2,4]三基、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、咪唑並[1,2-b]嗒基、2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶基、噁二唑基或咪唑並[1,2-a]吡啶基，該等基各自隨意地經1至3個獨立選自甲基、甲氧基、氰基、環丙基、-C(O)NH2 或-NHC(O)CH3 之取代基取代；Ra 在每次出現時為氫；且Z、Z1 和Z2 各自為CH；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之進一步體系為式(I)之化合物，其中L為直接鍵；且R2 為氫、苯基、苯氧基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、嗒基、三基或吡基，該等基各自隨意地經1至3個獨立選自甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、氰基或-C(O)NH2 之取代基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之又另一體系為式(IA)之化合物
或其醫藥上可接受的鹽；其中R1 、R2 和L如本文中所述。
本發明之進一步體系為式(IA)之化合物，其中R1 為苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、吡基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、噻唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹啉基、2,3-二氫苯並呋喃基、基、3,4-二氫-2H-哌喃並[3,2-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃並[3,2-b]吡啶基、吲哚基、5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑基、[1,2,4]吡咯並[4,3-a]吡啶、咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑基、吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶基、咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、1H-吲唑基、咪唑並[1,2-b][1,2,4]三基、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、咪唑並[1,2-b]嗒基、2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶基或咪唑並[1,2-a]吡啶基，該等基各自隨意地經1至3個獨立選自氟基、氯基、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、環丙基、-C(O)NH2 或-NHC(O)CH3 之取代基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之又另一體系為式(IA)之化合物，其中R2 為苯基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、嘧啶基、吡唑基、嗒基、三基或吡基，該等基各自隨意地經1至3個獨立選自甲基、乙基、甲氧基、氰基或-C(O)NH2 之取代基取代；且L為直接鍵或O；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之再另一體系為式(IA)之化合物，其中R2 為苯基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基、吡唑基或吡基，該等基各自隨意地經1至3個獨立選自甲基、乙基、甲氧基、氰基或-C(O)NH2 之取代基取代；且L為直接鍵；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之一體系為選自下列之化合物：5-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡-2-甲醯胺；5-[1-{7-[(7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡-2-甲醯胺；5-{1-[7-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙醯基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}吡-2-甲醯胺；6-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]嘧啶-4-甲醯胺；5-[1-{7-[(5-環丙基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲醯胺；5-[1-{7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲醯胺；6-[1-{7-[(7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]嘧啶-4-甲醯胺；5-[1-{7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡-2-甲醯胺；6-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]菸鹼醯胺；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；3-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)-1H-吲唑；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[5-(5-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-(5-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-(1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)異菸鹼甲腈；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-(5-吡-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(6-乙基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-(2-{2-[5-(6-乙基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-5-甲氧基苯甲腈；6-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]嘧啶-4-甲腈；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[5-(1,3-噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-4-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-環丙基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(1,3-噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-{[4-(三氟甲基)苯基]乙醯基}-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；5-甲氧基-2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙氧基)苯甲腈；2-[2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-環丙基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；5-甲氧基-2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)苯甲腈；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；6-[1-{7-[(7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]嘧啶-4-甲腈；N-[5-甲氧基-2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)苯基]乙醯胺；7-[(2,3-二甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；1-甲基-3-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶；1-乙基-3-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶；7-[(1-苯基-1H-咪唑-4-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]乙醯基}-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；6-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)咪唑並[1,2-b][1,2,4]三；6-[1-{7-[(5-環丙基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]嘧啶-4-甲腈；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；6-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶；6-(2-{2-[5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)咪唑並[1,2-a]吡啶；7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；N-[5-甲氧基-2-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯基]乙醯胺；2-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)咪唑並[1,2-a]吡啶；6-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；6-(2-{2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-甲基-2-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)咪唑並[1,2-a]吡啶；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；4-[1-{7-[(7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]苯甲醯胺；5-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲腈；4-[1-{7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]苯甲醯胺；4-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]苯甲醯胺；4-{1-[7-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙醯基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}苯甲醯胺；7-[(4-環丙基苯基)乙醯基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-環丙基苯基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-甲基苯基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-乙基苯基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-{2-側氧-2-[2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基]乙基}吡唑並[1,5-a]吡啶；2-{2-側氧-2-[2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基]乙基}-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶；7-甲基-2-(2-側氧-2-{2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)咪唑並[1,2-a]吡啶；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；N-[5-甲氧基-2-(2-側氧-2-{2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯基]乙醯胺；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲基1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；5-甲基-2-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯甲醯胺；5-甲氧基-2-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯甲醯胺；5-甲氧基-2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)苯甲醯胺；5-甲氧基-2-(3-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-3-側氧丙基)苯甲醯胺；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；5-{1-[7-(2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基乙醯基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；5-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲醯胺；5-[1-{7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲醯胺；5-[1-{7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲醯胺；5-{1-[7-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙醯基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；及5-[1-{7-[(7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲醯胺；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一體系為選自下列之化合物：7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(5-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[(1R)-5-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；6-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶；5-{(1R)-1-[7-(2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基乙醯基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)咪唑並[1,2-a]吡啶；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；5-甲氧基-2-(2-側氧-2-{2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯甲醯胺；5-甲氧基-2-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)苯甲醯胺；N-[5-甲氧基-2-(2-側氧-2-{2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯基]乙醯胺；及6-(2-{2-[(1R)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明另一方面為一種醫藥組成物，其包含(1)本發明化合物；和(2)醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。較佳地，該組成物包含治療有效量之本發明化合物。該組成物也可包含至少一種額外醫藥劑(描述於本文中)。較佳藥劑包括抗肥胖劑及/或抗糖尿病劑(描述於下文中)。
在本發明又另一方面為治療哺乳動物由腦腸肽受體(特別是由該受體之拮抗作用)媒介之疾病、症狀或病症之方法，其包括將治療有效量之本發明化合物或彼之醫藥組成物投予至需要該治療的哺乳動物(較佳地人類)之步驟。
由腦腸肽受體媒介之疾病、症狀或病症包括但不限於第II型糖尿病、高糖血症、代謝症候群、葡萄糖耐受異常、糖尿、白內障、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、肥胖症、血脂異常、高血壓、高胰島素血症及胰島素阻抗症候群。較佳之疾病、症狀或病症包含第II型糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受異常、肥胖症及胰島素阻抗症候群。更佳為第II型糖尿病、高血糖症及肥胖症。最佳為第II型糖尿病。
在本發明又另一方面中為減少哺乳動物(較佳地人類)血糖含量之方法，其包括將治療有效量之本發明化合物或彼之醫藥組成物投予至需要該治療的哺乳動物之步驟。
本發明化合物可與其他醫藥劑(特別地，包括下文所述之抗肥胖劑及抗糖尿病劑)組合投予。組合療法可以如下投予：(a)單一醫藥組成物，其包含本發明化合物、至少一種本文中所述之額外醫藥劑及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑；或(b)兩種單獨醫藥組成物，其包含(i)第一組成物，其包含本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑，及(ii)第二組成物，其包含至少一種本文中所述之額外醫藥劑及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。醫藥組成物類可同時或依序且以任何次序投予。
定義
如使用在本文中，術語“烷基”係指通式Cn H2n+1 之烴基。烷基可為直鏈或支鏈。例如，術語“(C1 -C6 )烷基”係指包含1至6個碳原子之單價直鏈或支鏈脂族基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基、等等)。術語“(C0 -C3 )烷基”表示當烷基部份為“C0 ”時其不存在或可具有最多至三個碳存在。同樣地，烷氧基、醯基(例如烷醯基)、烷胺基、二烷胺基、烷磺醯基和烷硫基的烷基部分(即烷基部份)具有與上述相同之定義。當表示為“隨意地經取代”時，烷基或烷基部份可未經取代或經一或多個獨立選自下列在“經取代”中所定義之取代基的取代基(通常，一至三個取代基，除了在鹵素取代基(諸如全氯或五氟烷基)之情形以外)取代。“經鹵取代之烷基”係指經一或多個鹵素原子取代之烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、等等)。其中“C0 ”表示碳不存在且因此表示直接鍵。
術語“環烷基”係指完全飽和且可以單環、雙環或螺環存在的非芳族碳環。除非另有說明，碳環通常為3至8員環。例如，環烷基包括諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降莰基(雙環[2.2.1]庚基)、雙環[2.2.2]辛基、等等之基團。
術語“環烯基”係指完全飽和且可以單環、雙環或螺環存在的非芳族碳環。除非另有說明，碳環通常為5至8員環。例如，環烯基包括諸如環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環己庚基、環庚二烯基、等等之基團。
術語“雜環基”係指完全飽和或部份不飽和(但不是完全不飽和雜芳族)且可以單環、雙環或螺環存在的非芳族環。除非另有說明，雜環通常為包含1至3個獨立選自硫、氧及/或氮的雜原子(較佳地1或2個雜原子)之3至6員環。雜環包括諸如環氧基、氮丙啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、N-甲基吡咯啶基、哌啶基、哌基、吡唑啶基、4H-哌喃基、啉基、硫啉基、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、等等之基團。
術語“包含1至4個雜原子之5至6員雜芳基”係指可包含1至4個獨立選自氮、硫及氧之雜原子的5或6員雜芳族環之基團。該等基團的例子包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡基、三基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。“包含1至4個雜原子之5至6員雜芳基”係隨意地稠合飽和、部份不飽和或完全不飽和環烷基或飽和、部份不飽和或完全不飽和5至6員雜環。本文之稠合環烷基可包含雙鍵且為部份不飽和。例如，稠合環烷基可衍生自飽和環諸如環戊烷或環己烷。隨意地稠合之環烯基可為部份不飽和環諸如環戊烯或環己烯。或者，隨意地稠合之基團可為苯基。同樣地，稠合雜環基可衍生自飽和雜環諸如吡咯啶、部份不飽和雜環諸如二氫吡咯。隨意地稠合之基團也可為完全不飽和雜芳基諸如吡咯。
術語“治療有效量”表示本發明化合物的量，其(i)治療或預防特定疾病、症狀或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或(iii)防止或延遲本文所述之特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵的開始。
術語“動物”係指人(男性或女性)、友伴動物(例如，狗、貓和馬)、食物來源動物、動物園動物、水生動物、鳥類及其他類似的動物物種。“可食性動物”係指食物來源動物諸如牛、豬、羊及家禽。
詞句“醫藥上可接受的”表示物質或組成物必須與其他成分(包含調配物)及/或欲以其治療之哺乳類在化學上及1或毒物學上可相容。
術語“治療(treating、treat或treatment)”包含防止性(亦即預防性)及緩解性治療二者。
術語“拮抗劑”包括完全拮抗劑和部分拮抗劑二者，以及逆促效劑。
術語“媒介(mediated或mediating或mediate(s)”，如使用在本文中，除非另有指示，係指藉由充當於腦腸肽受體之拮抗劑或逆促效劑而治療或預防特定疾病、症狀或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或(iii)防止或延遲本文所述之特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵的開始。
術語“本發明化合物”(除非特別指明)係指式(I)和(IA)之化合物和該化合物之任何醫藥上可接受的鹽類，以及所有的立體異構物(包括非鏡像異構物和鏡像異構物)、互變異構物、構形異構物及同位素標記之化合物。本發明化合物的水合物及溶劑合物被認為是本發明的組成，其中化合物分別與水或溶劑結合。應了解本發明化合物可使用不同命名系統命名且因此相同的化合物可存在不同的同義字。
[發明之詳細說明]
本發明化合物可藉由包括類似於該等化學技藝中所熟知的方法，特別是根據本文中所包含之說明的合成路徑合成。起始原料通常可商業上取得(諸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)或使用熟習該項技術者所熟知的方法迅速地製備(例如藉由通常描述在Louis F. Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis，第1-19冊，Wiley，紐約(1967-1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie. 4,Aufl. ed. Springer-Verlag,Berlin，包括附錄(也可經由Beilstein線上資料庫得到)中之方法製備)。
為了便於說明，下述反應流程提供合成本發明化合物的可能路徑以及關鍵中間物。為了更詳細地描述個別反應步驟，參見以下實例部分。熟習該項技術者應理解其他的合成途徑可用以合成本發明化合物。雖然特定起始原料及試劑描述於流程中且討論於下文中，但是可輕易地取代其他的起始原料及試劑，以提供各種衍生物類及/或反應條件。另外，以下述方法製得的許多化合物可按照本揭示內容使用熟習該項技術者所熟知的習知化學進一步修改。
在本發明化合物的製備中，可能必需保護中間物的遠端官能性(例如，一級或二級胺)。該等保護的需要將視遠端官能性的本性及製備方法的條件而改變。適當胺基保護基(N-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(Cbz)及9-茀亞甲氧羰基(Fmoc)。該等保護的需求由熟諳此技藝者輕易地決定。關於保護基及彼等用途的廣泛說明，參見T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sohs,New York,1991。
下述反應流程意欲提供製備本發明化合物中所使用的方法之一般說明。本發明化合物包含具有立體化學名稱R之單一掌性中心。在下列流程中，製備本發明化合物的一般方法係以消旋或富含鏡像異構物形式顯示。對熟習該項技術者而言，全部合成轉變可以相似的方式進行將為顯而易知的，無論材料是否是富含鏡像異構或消旋。而且所需光學活性材料的解析可使用熟知的方法(諸如本文及化學文獻中所揭述者)於任何所要處按順序發生。
反應流程I概述可用以提供具有式(I)之本發明化合物的一般步驟。
中間物(1a)可藉由將所需胺基保護基合併在2,7-二吖螺[3.4]壬烷上而製得。較佳胺基保護基為胺甲酸酯基(諸如第三丁氧羰基(BOC)或苯甲氧羰基(Cbz)。中間物(1b)可藉由與式R1 CH2 CO2 H之羧酸反應而從中間物(1a)製造，其中R1 係如上所述。適當條件包括在介於-10℃至30℃之間(較佳地0℃)的溫度下將酸和胺與碳二亞胺試劑(諸如二環己碳二亞胺(DCC)或N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDCI)合併在反應惰性溶劑(諸如二氯甲烷或乙腈)中。其他適當偶合劑包括苯並三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、O-苯並三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽甲銨(methanaminium)(HATU)、丙烷膦酸酐(T3P)或1,1’-羰基二咪唑(CDI)在反應惰性溶劑(諸如二氯甲烷或二甲基甲醯胺(DMF))中、在鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下、在介於-10℃至30℃之間(較佳地周圍)的溫度下。許多產生醯胺鍵之其他試劑為熟習該項技術者所熟知的，例如如在L.A. Paquette(Ed),Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley和Sons,Chichester,England,1995中所述者。
中間物(1c)可藉由去除保護基而從中間物(1b)製備。如果保護基為第三丁氧羰基(BOC)，此可藉由在溶劑(諸如二氯甲烷)中、在介於約0℃至30℃之間(典型周圍)的溫度下用三氟乙酸處理為期約10分鐘至3小時而除去。或者，BOC基團可藉由在反應惰性溶劑(諸如乙酸乙酯、二乙基醚或二噁烷)中、在介於約-78℃至60℃之間的溫度下用氯化氫處理為期約10分鐘至24小時而除去。當保護基為苯甲氧羰基(Cbz)時，則Cbz基團可藉由在適當氫化觸媒(諸如鈀炭或氫氧化鈀)和甲酸銨存在下、在反應惰性溶劑(諸如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中，在介於20℃至60℃之間的溫度下轉移氫化為期約10分鐘至24小時而除去。
式(I)之化合物可藉由與所需二氫茚酮和適當還原劑(諸如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)在適當溶劑(諸如THF、二氯甲烷、二噁烷或甲苯)中的還原胺化而從中間物(1c)製備。當胺為鹽形式時，有利的是添加一當量的鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)以就地產生游離胺。反應經由亞胺之形成(其可被脫水劑諸如4分子篩促進)在甲苯中、在介於20℃和111℃之間(較佳地介於100℃和111℃之間)的溫度下，接著去除溶劑來進行。或者，可使用鈦化合物(較佳地四異丙醇鈦)，較佳地在反應惰性溶劑(諸如二氯乙烷或二氯甲烷)中、在室溫下。然後在適當極性溶劑(較佳地乙醇)中，用適當氫化物還原劑(較佳地三乙醯氧基硼氫化鈉)、在介於0℃和80℃之間(較佳地介於20℃和50℃之間)的溫度下將亞胺還原。
或者，式(I)之化合物可藉由與芳基或雜芳基化合物R2 L-Lg(其中L典型為直接鍵和Lg為適當脫離基(諸如Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯)在反應惰性溶劑(諸如二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯或乙腈)中、在水、適當鈀觸媒(諸如肆(三苯膦)鈀、1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷錯合物)和適當鹼(諸如三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉或乙酸鉀)存在下、在介於25℃和120℃之間(較佳地介於25℃和100℃之間)的溫度下之Suzuki反應而從中間物(1e)製備。中間物(1e)可藉由使用上述條件與5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-二氫茚-1-酮的還原胺化而從中間物(1c)製備。或者，中間物(1e)可藉由首先經使用上述條件之中間物(1c)與5-溴-二氫茚-1-酮之還原胺化形成中間物(1d)製備。中間物(1d)與(雙頻哪醇合(bispinacolato))二硼(也稱為(4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-八甲基-[2,2’]聯[[1,3,2]二噁硼烷基])之硼基化(Borylation)典型地在反應惰性溶劑(諸如二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯或乙腈，較佳地二噁烷)中、在適當鈀觸媒(諸如1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷錯合物)和適當鹼(諸如乙酸鉀)存在下、在介於25℃和120℃之間(較佳地介於25℃和100℃之間)的溫度下達成。中間物(1d)可使用上述條件進行至式I之化合物。
或者，式(I)之化合物可藉由與芳基化合物R2 B(OR)2 (其中R為H或其中二個OR基團一起形成頻哪醇基)之Suzuki反應而從中間物(1d)製備。該偶合係在反應惰性溶劑(諸如二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯或乙腈)中、在水、適當鈀觸媒(諸如肆(三苯膦)鈀、1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷錯合物)和適當鹼(諸如三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉或乙酸鉀)存在下、在介於約25℃和約120℃之間(較佳地介於100℃和120℃之間)的溫度下進行。
反應流程II描述式(I’)的式(I)範圍內的化合物(其中L為直接鍵，Z、Z1 和Z2 各自為CH和Ra各自為氫)之合成。中間物(2b)可藉由與所需二氫茚酮和適當還原劑(諸如該等於上述流程I中所述者)的還原胺化而從中間物(2a)製備。或者，中間物(2b)可藉由與芳基化合物R2 L-Lg(其中Lg為脫離基)在反應惰性溶劑(諸如二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯或乙腈)中、在水、適當鈀觸媒(諸如肆(三苯膦)鈀、(1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷錯合物)和適當鹼(諸如三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉或乙酸鉀)存在下、在介於約25℃和約125℃之間(較佳地介於100℃和125℃之間)的溫度下之Suzuki反應而從中間物(2c)(下述)製備。
式(I’)之化合物可藉由二步驟順序從中間物(2b)製備。首先，使用上述條件移除保護基(Pg)。然後使用上述流程I中之條件使胺中間物與反應式R1 CO2 H之羧酸(其中R1 係如上所述)以產生所需式(I)之化合物。
或者，式(I’)之化合物可以中間物(2c)製備。中間物(2c)可藉由與(5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-二氫茚-1-酮)的還原胺化使用上述流程I中之條件而從中間物(2a)製備。中間物(2e)可藉由二步驟順序從中間物(2c)製備。首先使用上述條件移除保護基(Pg)接著游離胺與式R1 CO2 H之羧酸(其中R1 係如上所述)的反應。中間物(2e)可使用上述反應流程I中之條件而轉化成式(I’)之化合物。
中間物(2c)也可藉由與(雙頻哪醇合)二硼(也稱為(4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-八甲基-[2,2’]聯[[1,3,2]二噁硼烷基])在反應惰性溶劑(諸如二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯或乙腈，較佳地二噁烷)中、在適當鈀觸媒諸如1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷錯合物和適當鹼(諸如乙酸鉀)存在下、在介於25℃和120℃之間(較佳地介於100℃和120℃之間)的溫度下之硼基化(borylation)而從中間物(2d)製備。中間物(2d)可藉由使用上述流程I中之條件與5-溴-二氫茚-1-酮和適當還原劑的還原胺化而從中間物(2a)製備。
中間物(1a)和(2a)，分別在流程I和II中，可互相轉換以在需要時提供可供選擇和較佳合成路徑。當保護基相異且垂直時(諸如第三-丁基氧羰基(Boc)和苯甲氧羰基(Cbz)基團)，此可被達成。例如當起始原料具有Boc基團時，游離胺可在反應惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中、在鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下、在介於-10℃至30℃之間的溫度下(較佳地在周圍溫度下)與氯甲酸苯甲酯反應。Boc基團可使用如上述之標準條件除去。或者當起始原料具有Cbz團時，游離胺可在反應惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中、在介於-10℃至30℃之間的溫度下(較佳地在周圍溫度下)與二碳酸二(第三-丁基)酯(Boc酐)反應。Cbz基團可使用如上所述之標準條件除去。
下述反應流程III提供一種形成式(I-A)鏡像異構化合物(其為式(IA)之化合物，其中L為直接鍵)之特定路徑。
式(I-A)之化合物可使用中間物(3b)或(3c)製備。中間物(3c)可藉由與(R)-5-溴-二氫茚-1-基胺(SM-1：參見下述流程IV)之反應在適當溶劑(諸如甲醇或乙醇)中與還原劑(諸如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)在酸(諸如乙酸)存在下、在介於約0℃和約100℃之間(較佳地介於30℃和80℃之間)的溫度下而從醛(3a)製備。中間物(3d)可藉由二步驟順序從中間物(3c)製備。首先除去保護基且使游離胺與式R1 CH2 CO2 H之羧酸(其中R1 係如上所述)反應。適當條件係描述於上述流程I中。中間物(3e)可藉由使用上述流程I中之反應條件與(雙頻哪醇合)二硼(也稱為(4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-八甲基-[2,2’]聯[[1,3,2]二噁硼烷基])之硼基化(borylation)而從中間物(3d)製備。式(1-A)之化合物可如上述流程I中所述藉由與芳基化合物R2 -Lg(其中Lg為適當脫離基)之Suzuki反應而從中間物(3e)製備。
或者，式(1-A)之化合物可使用中間物(3b)製備。中間物(3b)可藉由與所需二氫茚-1-基胺(SM-2)在適當溶劑中(諸如甲醇或乙醇)與還原劑(諸如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)、在酸(諸如乙酸)存在下、在介於0℃至100℃之間(較佳地介於30℃和80℃之間)的溫度之反應下而從醛(3a)製備。或者，中間物(3b)可藉由與式R2 B(OR)2 之芳基硼酸的Suzuki反應而從中間物(3c)製備。該偶合通常在反應惰性溶劑(諸如二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯或乙腈)中在水、適當鈀觸媒(諸如肆(三苯膦)鈀、(1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷錯合物和適當鹼(諸如三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉或乙酸鉀)存在下、在介於約25℃和120℃之間(較佳地介於100℃和120℃之間)的溫度下進行。或者，中間物(3b)可經由就地硼基化(borylation)(使用上述流程I中之反應條件與(雙頻哪醇合)二硼)接著使用上述流程I中之反應條件與芳基化合物R2 -L(其中L為脫離基(諸如Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯)之Suzuki反應而從中間物(3c)製備。
式(I-A)之化合物可藉由首先除去保護基接著使用反應流程I中所述條件與式R1 CH2 CO2 H之羧酸(其中R1 係如上所述)反應而從中間物(3b)製備。
下述流程IV描述從商業地上可得之5-溴-二氫茚-1-酮合成上述流程III中所使用之富含鏡像異構物的二氫茚胺類。
起始原料SM-1和SM-2(得自上述反應流程III)可藉由包括掌性中心立體化學的反轉之一系列的轉變而分別地從醇類(4a)和(4e)製備。在一適當順序中該醇係用二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)在反應惰性溶劑(諸如二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃或甲苯)中、在鹼(諸如DBU)存在下、在介於約-10℃和約30℃之間(較佳地周圍)的溫度下處理，以製備相反立體化學的疊氮基二氫茚中間物。或者，疊氮化物可藉由將醇轉化成脫離基(諸如甲磺酸酯、苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)接著用疊氮化物(諸如疊氮化鈉)在反應惰性溶劑(諸如DMF、DMSO、乙腈或丙酮)中，使用熟習該項技術者所熟知的步驟(例如如L.A. Paquette(Ed),Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley和Sons,Chichester,England,1995中所述)處理而從醇類(4a)和(4e)製得。然後藉由用膦(諸如三苯膦或三甲膦)處理接著在介於約-10℃和約30℃之間(較佳地周圍溫度)的溫度下之水性水解將疊氮化物還原成對應胺。或者，疊氮化物可藉由在反應惰性溶劑(諸如甲醇或甲苯或其混合物)中、在介於約20℃和約60℃之間(較佳地在約23℃)的溫度下用氯化錫(II)處理為期約10分鐘至24小時而還原。或者，疊氮化物可藉由在適當氫化觸媒(諸如鈀炭或氫氧化鈀)存在下、在反應惰性溶劑(諸如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中、在介於約20℃和約60℃之間(較佳地在周圍溫度)的溫度下為期約10分鐘至24小時之氫化作用而還原。
醇類(4a)和(4e)可分別地藉由使用對映選擇性還原步驟的5-溴-二氫茚-1-酮和酮(4d)之還原作用製備。較佳步驟使用硼烷-甲硫醚錯合物在觸媒R-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)(也稱為(3aR)-四氫-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-吡咯並[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷)存在下、在反應惰性溶劑(諸如四氫呋喃)中、在介於-10℃和0℃之間的溫度下。
某些式(I-B)之化合物可使用中間物(5b)或(5c)製備。中間物(5b)可藉由與胺甲醯基-芳基-B(OR)2 或胺甲醯基-雜芳基-B(OR)2 (其中胺甲醯基-芳基和胺甲醯基-雜芳基係在如本文中所提供之R2 的定義範圍內)之Suzuki反應而使用上述反應流程I中之反應條件從中間物(3c)製備。或者，中間物(5b)可藉由氰基在適當溶劑(諸如水)中與還原劑(諸如脲-過氧化氫)、在鹼(諸如氫氧化鈉)存在下、在介於0℃和30℃之間的溫度下(較佳地在約23℃下)為期約10分鐘至24小時之水合作用而從中間物(5a)製備。
中間物(5c)可藉由二步驟順序從中間物(5a)製備。首先除去保護基且使游離胺與式R1 CH2 CO2 H之羧酸(其中R1 係如上所述)反應。適當條件係描述於上述流程I中。中間物(5a)可藉由與氰基-芳基-B(OR)2 或氰基-雜芳基-B(OR)2 (其中該氰基-芳基和氰基-雜芳基係在如本文中所提供之R2 的定義範圍內)之Suzuki反應而從中間物(3c)製備(上述流程III)。或者，中間物(5a)可經由就地硼基化(borylation)(使用上述流程I中之反應條件與(雙頻哪醇合)二硼)接著使用上述流程I中之反應條件與氰基-芳基-Lg或氰基-雜芳基-Lg(其中Lg為脫離基(諸如Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯且氰基-芳基和氰基-雜芳基係如上所定義)之Suzuki反應而從中間物(3c)製備。
式(1-B)之化合物可藉由二步驟順序從中間物(5b)製備。首先除去保護基且使游離胺與式R1 CH2 CO2 H之羧酸(其中R1 係如上所述)反應。適當條件係描述於上述流程I中。或者，式(1-B)之化合物可藉由使用上述反應條件之氰基的水解而從中間物(5c)製備。
式(1-C)之化合物可使用中間物(5d)製備。中間物(5d)可藉由中間物(3b)(如上述流程III中製備)用隨意經取代之異-1,3-二酮(其中R為R1 之定義中所提供之適當取代基)在適當溶劑(諸如乙腈)中、在鹼(諸如三乙胺)存在下、在介於0℃和80℃之間(較佳地23℃)的溫度下處理，為期約10分鐘至24小時而製備。
式(1-C)之化合物可藉由用上述在流程1中之條件的中間物(5d)與式Rx NHRy 之胺(其中Rx 和Ry 為R1 之定義中所提供之適當基團)的胺解使製備。中間物(5d)可藉由二步驟順序從中間物(3b)製備。首先除去保護基且游離胺與高酞酸(homophthalide)衍生物(其中R為甲基或甲氧基)在反應惰性溶劑(諸如乙腈)中和在鹼(諸如三乙胺)存在下、在介於0℃和50℃之間)的溫度(較佳地室溫)下反應為期約10分鐘至24小時。
反應流程VI提供另外的反應流程，其描述式I範圍內之化合物(其中R1 為-L1 -R1 )的製備。式(II-a)之化合物可藉由二步驟順序從中間物(3b)製備。首先除去保護基且使游離胺與式R1’ L1 CH2 CO2 H之羧酸(其中R1 係如上所述)反應。適當條件係描述於上述流程I中。式(II-B)之化合物可藉由將主要官功能基團之轉變(例如腈水解成醯胺)而從化合物IIa製備。
式(II-b)之化合物可使用中間物(6b)製備。中間物(6b)可藉由用隨意經取代之二酸6a(其中R為如在R1 之定義中所提供的適當取代基)在適當溶劑(諸如二氯甲烷)中、在鹼(諸如三乙胺)存在下使用醯胺偶合劑(諸如1,1’-羰基二咪唑處理中間物(3b)(如上述流程III中製備)而製得。
本發明化合物本身可被分離和使用，或當可能時，以其醫藥上可接受的鹽之形式使用。術語“鹽類”係指本發明化合物的無機及有機鹽類。這些鹽類可在化合物的最終分離及純化期間當場製得，或藉由使化合物與適當有機或無機酸或鹼分開反應且分離如此形成的鹽而製得。代表性鹽類包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、乳糖醛酸鹽及月桂基磺酸鹽、等等。這些鹽類可包括以鹼金屬和鹼土金屬(諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、等等)為主之陽離子，以及無毒性銨、四級銨和胺陽離子，包括(但不限於此)銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、等等。參見例如Berge等人之J. Pharm. Sci.,66,1-19(1977)。
本發明化合物可含有不對稱或掌性中心，因此以不同立體異構物形式存在。除非另有說明，意欲以本發明化合物之所有立體異構物形式以及彼等之混合物(包括消旋混合物)形成本發明的一部分。另外，本發明包含所有的幾何及位置異構物。例如，若本發明化合物併入雙鍵或稠合環，則順式與反式二者以及混合物皆包含在本發明的範圍內。
非鏡像異構性混合物可根據彼等之物理化學差異而以熟習該項技術者所熟知的方法(諸如以層析術及/或分餾結晶作用)分離成彼等個別的非鏡像異構物。鏡像異構物可藉由與適當光學活性化合物(例如，掌性輔助劑，諸如掌性醇或Mosher醯基氯)反應而將鏡像異構性混合物轉化成非鏡像異構性混合物，將非鏡像異構物分離且將個別非鏡像異構物轉化(例如，水解)成對應的純鏡像異構物而分離。且，本發明的一些化合物可為阻轉異構物(atropisomer)(例如，經取代之聯芳基)且被認為是本發明的一部分。鏡像異構物亦可藉由使用掌性HPLC管柱而分離。或者，特定立體異構物可藉由使用光學活性起始原料、藉由使用光學活性試劑、反應物、觸媒或溶劑的不對稱合成法或藉由將一種立體異構物以不對稱轉變法轉化成另一種立體異構物而合成。
本發明中間物及化合物亦可能以不同的互變異構形式存在，且所有該等形式皆包含在本發明的範圍內。術語“互變異構物”或“互變異構形”係指不同能量之結構異構物，彼此係經由低能量屏障可相互轉變。例如，質子互變異構物(也稱為質子異變性互變異構物)包括經由質子遷移的相互轉變，諸如以酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化作用。質子互變異構物的特殊實例為咪唑部分，其中質子可在兩個環氮之間遷移。價數互變異構物包括由一些鍵結電子重組的相互轉變。
某些本發明的化合物可以不同的安定構象形式存在，該等形式可被分離。由於繞著不對稱單鍵的旋轉受限(例如，因為立體阻礙或環應變)所致之扭轉不對稱可容許不同的構象異構物分離。
本發明亦包含經同位素標記之本發明化合物，其與該等本文所引述之化合物相同，但事實上一或多個原子被具有與通常存在於自然界的原子量或質量數不同的原子置換。可併入本發明化合物的同位素之例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，(諸如分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、13 O、31 P、32 P、35 S、18 F、123 I、125 I及36 Cl。
某些經同位素標記之本發明化合物(例如，該等以3 H及14 C標記者)可用於化合物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)同位素，因為彼等容易製備及可偵測性而為特佳。再者，以較重的同位素(諸如氘，亦即2 H)取代可供給由於較大代謝安定性所產生的某些治療優勢(例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求)，且因此在某些情況下為較佳。正子放射同位素(諸如15 O、13 N、11 C及18 F)可用於正子放射斷層顯像法(PET)研究，以檢查受質佔據性。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由依照類似於該等本文以下流程及/或實例中所揭示之步驟，以同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑而製得。
某些本發明化合物可以一種以上的晶形存在(通常稱為“多形體”)。多形體可藉由在各種條件下結晶而製得，例如使用不同的溶劑或不同的溶劑混合物再結晶；在不同的溫度下結晶；及/或在結晶期間從非常快速至非常慢速冷卻的各種冷卻模式。多形體亦可藉由將本發明化合物加熱或熔融，接著逐漸或快速冷卻而獲得。多形體的存在可藉由固體探針NMR光譜學、IR光譜學、微差掃描熱量測定法、粉末X-射線繞射法或該等其他技術而測定。
本發明化合物可用於治療由腦腸肽受體的拮抗作用或逆促效作用媒介之疾病、症狀及/或病症；因此本發明的另一體系為包含治療有效量之本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之醫藥組成物。本發明化合物(包括本文所使用的組成物及方法)亦可用於製造供本文所述之治療應用的藥劑。
典型的調配物係藉由將本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合而製得。適當載劑、稀釋劑及賦形劑為該等熟諳此技藝者所熟知且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或泡脹性聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水、等等之材料。所使用的特定載劑、稀釋劑或賦形劑將取決於施用本發明化合物的方式及目的而定。溶劑通常係根據熟諳此技藝者認可為安全投予哺乳類的溶劑(GRAS)予以選擇。通常安全的溶劑為無毒水性溶劑(諸如水)及其他可溶於水或與水可混溶之無毒溶劑。適當水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)、等等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、保存劑、抗氧化劑、不透明劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香料、調味劑及其他提供藥物(亦即本發明化合物或彼之醫藥組成物)優質外觀或有助於醫藥產品(亦即藥劑)之製造的已知添加劑。
調配物可使用習知的溶解和混合步驟製備。例如，將大體積的藥物物質(即，本發明化合物或該化合物之安定形式(例如，與環糊精衍生物或其他已知的複合劑形成之複合物))在一或多種上述賦形劑存在下溶解於適當溶劑中。本發明化合物通常係調配成醫藥劑型，以提供該藥物之可容易控制的劑量，及給予患者優質外觀且容易操作的產品。
醫藥組成物也包括式(I)化合物之溶劑合物和水合物。術語“溶劑合物”係指以式(I)表示之化合物(包括其醫藥上可接受的鹽)與一個或更多溶劑分子的分子複合物。該等溶劑分子為該等常用於醫藥技藝中者，其已知對接受者無害，例如，水、乙醇、乙二醇、等等。術語“水合物”係指其中溶劑分子為水之複合物。溶劑合物及/或水合物可以晶形存在。其他溶劑可用作製備更想要的溶劑合物中之中間物溶劑合物，諸如甲醇、甲基三級-丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇、等等。
供應用的醫藥組成物(或調配物)可以各種方式包裝，視投予該藥物的方法而定。通常，供銷售用的物件包括適當形式的醫藥調配物置入其中之容器。適當容器已為熟習該項技術者所熟知且包含例如瓶子(塑膠和玻璃)、藥袋、安瓿、塑膠袋、金屬筒、等等之材料。該容器亦可包含防振動(tamper-proof)組合以防止不慎觸及包裝的內容物。此外，該容器具有存放在其上之說明該容器的內容物之標籤。該標籤亦可包含適當的警語。
本發明進一步提供一種治療動物由腦腸肽受體之拮抗作用媒介的疾病、症狀及/或病症之方法，其包括將治療有效量之本發明化合物或包含本發明化合物和醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之醫藥組成物投予至需要該治療的動物。
本發明一方面為治療肥胖及肥胖相關病症(例如過重、增重或維持體重)。
肥胖和過重通常以身體質量指數(BMI)定義，其與總體脂肪有相互關係且評估疾病的相對風險。BMI係以重量公斤除以高度米平方(公斤/米2 )計算。過重典型定義為25-29.9公斤/米2 之BMI，及肥胖典型定義為30公斤/米2 之BMI。參見，例如，National Heart,Lung,and Blood Institute,Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults,The Evidence Report,Washington,DC: U.S. Department of Health and Human Services,NIH公開號98-4083(1998)。
本發明另一方面為用於治療或延遲糖尿病或糖尿病相關病症(包括第1型(胰島素依賴型糖尿病，也稱為“IDDM”)和第2型(非胰島素依賴型糖尿病，也稱為“NIDDM”)糖尿病、葡萄糖耐受異常、胰島素抗性、高血糖症和糖尿病併發症(諸如動脈粥瘤硬化、冠狀心臟疾病、中風、周圍血管疾病、腎病變、高血壓、神經病變和視網膜病變))之病程(progression)或發作。
本發明又另一方面為糖尿病-或肥胖-相關合併症(諸如代謝症候群)之治療。代謝症候群包括諸如異常血脂症、高血壓、胰島素抗性、糖尿病(例如，第2型糖尿病)、增重、冠狀動脈疾病和心臟衰竭之疾病、症狀或病症。有關代謝症候群之更詳細資訊參見例如Zimmet,P.Z.，等人，“The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth-Where Does the International Diabetes Federation Stand？,”Diabetes & Endocrinology. 7(2),(2005);and Alberti,K.G.,等人，“The Metabolic Syndrome-A New Worldwide Definition,”Lancet. 366,1059-62(2005)。較佳地，相較於不含藥物之媒液對照組，本發明化合物之投予可提供至少一項心血管病風險因子之統計上有意義(p<0.05)的降低，諸如血漿瘦素、C-反應性蛋白質(CRP)及/或膽固醇的降低。本發明化合物之投予也提供血清葡萄糖含量之統計上有意義(p<0.05)的降低。
本發明也有關治療哺乳動物(包括人)的上述症狀之治療方法，其中本發明之式(I)化合物係設計成獲得治療利益之適當劑量方案的部分投予。適當劑量方案，所投予之各劑量的量和在化合物的劑量之間的間隔將視所要使用之本發明式(I)化合物、所要使用之醫藥組成物類型、所要治療的個體特性和症狀的嚴重性而定。
通常，本發明化合物之有效劑量於單一或分開劑量在0.01毫克/公斤/天至30毫克/公斤/天，較佳地0.01毫克/公斤/天至5毫克/公斤/天之活性化合物範圍內。然而，可視欲被治療之對象的年齡及重量、所欲的投予路徑、所欲投予之特定化合物、等等而在一般劑量範圍中需要一些變化性。對特定病人之劑量範圍及最佳劑量之測定係充份在一般熟諳該具有本揭示內容利益之技藝者的能力範圍內。從業者將應了解“公斤”係指以公斤測量之病人重量。
本發明之化合物或組成物可以單次(例如，每日一次)或多劑量或經由固定注入投予。本發明化合物也可單獨或併用醫藥上可接受的載劑、媒液或稀釋劑，以單次或多劑量方式投予。適當醫藥載劑、媒液和稀釋劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、滅菌水溶液和各種有機溶劑。
本發明之化合物或組成物可藉各種習知投予路徑(包括口服和非經腸(例如靜脈內、皮下或髓內)投予至需要該治療之對象。此外，本發明之醫藥組成物可鼻內、呈栓劑投予，或使用“快速(flash)”調配物投予，即允許藥物溶解在嘴中而無需使用水。
也請注意本發明化合物可以持續釋放、控制釋放及延遲釋放之調配物使用，此等型式亦係熟習此項技藝者所熟知。
本發明化合物也可結合其它醫藥劑用於此處所述疾病、症狀及/或病症的治療。因此，也提供治療方法，其包括投予本發明化合物與其它藥劑的組合。可與本發明化合物組合使用之其它醫藥劑包括抗肥胖劑(包括食慾抑制劑)、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、脂質降低劑及抗高血壓劑。
可與本發明化合物合併之適當降脂劑包括(例如)該等WO 2011005611之第30頁第20行至第31頁第30行中所述者。該等降脂劑包括膽汁酸螯合劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、醯基輔酶A-膽固醇醯基轉化酶(ACAT)抑制劑、CETP抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、PPARα促效劑、FXR受體調節劑、LXR受體調節劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素血管收縮素(angiotensisn)系統抑制劑、PPARδ部分促效劑、膽汁酸再吸收抑制劑、PPARγ促效劑、三酸甘油酯合成抑制劑、微粒體三酸甘油酯輸送抑制劑、轉錄調節劑、鯊烯環氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘發劑、血小板聚集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、菸鹼酸鉻(niacin bound chromium)和其他影響脂質組成之藥劑。
可與本發明化合物合併之適當抗高血壓劑包括(例如)該等WO 2011005611之第31頁第31行至第32頁第18行中所述者。抗高血壓劑包括利尿劑、β-腎上腺素阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、內皮素拮抗劑、血管舒張劑、血管收縮素II受體拮抗劑、α/β腎上腺素阻斷劑、α1阻斷劑、α2促效劑、醛固酮抑制劑、礦物性皮質素受體抑制劑、腎素抑制劑和血管生成素-2-結合劑。
適當抗糖尿病劑包括乙醯基-CoA羧化酶-(ACC)抑制劑(諸如該等WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555和WO2008065508中所述者)、二醯基甘油O-醯基轉移酶1(DGAT-1)抑制劑(諸如該等WO09016462或WO2010086820、AZD7687或LCQ908中所述者)、二醯基甘油O-醯基轉移酶2(DGAT-2)抑制劑、單醯基甘油O-醯基轉移酶抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、AMPK活化劑、磺醯脲(例如醋磺環己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)和甲苯磺丁脲(tolbutamide))、美格替耐(meglitinide)、α-澱粉酶抑制劑(例如，澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)和AL-3688)、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、帕地黴素-Q(pradimicin-Q)和沙司他丁(salbostatin))、PPARγ促效劑(例如，巴格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊格列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)和曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ促效劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、雙縮胍(例如二甲雙胍(metformin))、類升糖素肽1(GLP-1)調節劑諸如促效劑(例如，艾生丁(exendin)-3和艾生丁-4)、利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)(Byetta)、阿必魯肽(albiglutide)、塔司普魯肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、達拉魯肽(dulaglutide)、司美魯肽(semaglutide)、NN-9924、TTP-054、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑(例如措杜奎明(trodusquemine)、西替歐醛(hyrtiosal)萃取物及由Zhang，S.等人，現代藥物發現，12(9/10)，373-381(2007)所揭示之化合物)、SIRT-1抑制劑(例如白蔾蘆醇(reservatrol)、GSK2245840或GSK184072)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如該等WO2005116014中者、西他列汀(sitagliptin)、維達列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)和沙克列汀(saxagliptin))、胰島素促分泌素、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基-端激酶(JNK)抑制劑、葡萄糖激酶活化劑(GKa)(諸如該等WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482中所述者、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001)、胰島素、胰島素擬似物、肝糖磷酸化酶抑制劑(例如GSK1362885)、VPAC2受體促效劑、SGLT2抑制劑(諸如該等E.C. Chao等人Nature Reviews Drug Discovery 9,551-559(2010年7月)中所述者，包括多巴弗井(dapagliflozin)、肯那弗井(canagliflozin)、BI-10733、托否弗井(tofogliflozin)(CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626和LX4211以及該等WO2010023594中所述者)、升糖素受體調節劑(諸如該等Demong,D.E.等人在Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008,43,119-137中所揭述者)、GPR119調節劑，特別是促效劑(諸如該等WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.等人在Medicinal Chemistry 2009,44,149-170中所揭述者(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597和PSN821))、FGF21衍生物類或類似物(諸如該等Kharitonenkov,A.等人在Current Opinion in Investigationa1 Drugs 2009,10(4)359-364中所揭述者)、TGR5(也稱GPBAR1)受體調節劑，特別是促效劑(諸如該等Zhong,M.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10(4),386-396中所揭述者和INT777)、GPR40促效劑(諸如該等Medina,J.C.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,2008,43,75-85中所揭述者，包括但不限制於TAK-875)、GPR120調節劑，特別是促效劑、高親和性菸鹼酸受體(HM74A)活化劑、和SGLT1抑制劑(諸如GSK1614235)。可與本發明化合物合併之抗糖尿病劑的進一步代表名單可發現於例如WO2011005611之第28頁第35行至第30頁第19行。較佳抗糖尿病劑為二甲雙胍(metformin)和DPP-IV抑制劑(例如西他列汀(sitagliptin)、維達列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)和沙克列汀(saxagliptin))。其他抗糖尿病劑可以包括肉毒鹼棕櫚醯轉移酶之抑制劑或調節劑、果糖1,6-二磷酸酶之抑制劑、醛醣還原酶之抑制劑、礦物性皮質素受體抑制劑、TORC2之抑制劑、CCR2及/或CCR5之抑制劑、PKC亞型(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)之抑制劑、脂肪酸合成酶之抑制劑、絲胺酸棕櫚醯轉移酶之抑制劑；GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3之調節劑、視黃醇結合蛋白質4、醣皮質素受體、生長激素抑制素(somatostain)受體(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5)、PDHK2或PDHK4之抑制劑或調節劑、MAP4K4之抑制劑、包括IL1β、RxRα的IL1家族之調節劑。除此之外適當抗糖尿病劑包括Carpino,P.A.,Goodwin,B. Expert Opin. Ther. Pat,2010,20(12),1627-51所列機制。
適當抗肥胖劑(一些也可同樣地作為抗糖尿病劑)包括11β-羥基類固醇去氫酶-1(11β-HSD型1)抑制劑、硬脂醯基-CoA去飽和酶-1(SCD-1)抑制劑、MCR-4促效劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)促效劑、單胺再攝取抑制劑(諸如西布曲明(sibutramine))、擬交感劑、β3 腎上腺素促效劑、多巴胺促效劑(諸如溴隱亭(bromocriptine))、促黑激素類似物、5HT2c促效劑、黑色素聚集激素拮抗劑、瘦素(OB蛋白質)、瘦素類似物、瘦素促效劑、甘丙胺素拮抗劑、脂肪酶抑制劑(諸如四氫制脂素，意即奧利司他(orlistat))、減食慾劑(諸如鈴蟾素(bombesin)促效劑)、神經肽-Y拮抗劑(例如NPY Y5拮抗劑(諸如韋利貝特(velneperit))、PYY3-36 (包括其類似物)、BRS3調節劑、阿片受體亞型之混合拮抗劑、擬甲狀腺劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、醣皮質素促效劑或拮抗劑、食慾素拮抗劑、似胰高血糖素肽-1促效劑、睫狀神經營養因子(諸如AxokineTM ，可得自Regeneron醫藥公司，Tarrytown,NY與Procter & Gamble公司，Cincinnati,OH)、人類刺鼠相關蛋白質(AGRP)抑制劑、組織胺3拮抗劑或逆促效劑、神經激素U促效劑、MTP/ApoB抑制劑(例如腸選擇性MTP抑制劑，諸如地洛他派(dirlotapide)、JTT130、優斯他派(Usistapide)、SLx4090)、類阿片拮抗劑、mu類鴉片受體調節劑(包括但不限制於GSK1521498)、MetAp2抑制劑(包括但不限制於ZGN-433)、在升糖素、GIP和GLP1受體之2或多個具有混合調節活性之藥劑(諸如MAR-701或ZP2929)、正腎上腺素轉運子抑制劑、大麻素-1-受體拮抗劑/逆促效劑、腦腸肽促效劑/拮抗劑、酸調節素(oxyntomodulin)和類似物、單胺吸收抑制劑(諸如不限制於特索芬辛(tesofensine))、食慾素拮抗劑、組合劑(諸如安非他酮(bupropion)加唑尼沙胺(zonisamide)、普蘭林肽(pramlintide)加美曲普汀(metreleptin)、安非他酮(bupropion)加納曲酮(naltrexone)、芬特明(phentermine)加托吡酯(topiramate))、等等。
用於本發明組合方面的較佳抗肥胖劑包括腸選擇性MTP抑制劑(例如地洛他派(dirlotapide)、米瑞他匹(mitratapide)和英普他派(implitapide)、R56918(CAS號403987)和CAS號913541-47-6)、CCKa促效劑(例如，PCT公告第WO 2005/116034號或US公告第2005-0267100 A1號中所述之N-苯甲基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-側氧-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮雜-苯並[e]薁-6-基]-N-異丙基-乙醯胺)、5HT2c促效劑(例如，洛卡色林(lorcaserin))、MCR4促效劑(例如，US 6,818,658中所述之化合物)、脂肪酶抑制劑(例如，西替利司他(Cetilistat))、PYY3-36 (如使用在本文中“PYY3-36 ”包括類似物(諸如聚乙二醇化(peglated)PYY3-36 ，例如該等US公告第2006/0178501號中所述者)、類鴉片拮抗劑(例如納曲酮(naltrexone))、油醯雌酮(oleoyl-estrone)(CAS號180003-17-2)、奧尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普蘭林肽(pramlintide)()、特索芬辛(tesofensine)(NS2330)、瘦素、溴隱亭(bromocriptine)、奧利司他(orlistat)、AOD-9604(CAS號221231-10-3)和西布曲明(sibutramine)。較佳地，本發明化合物及組合療法可結合運動及合理的飲食而投予。
以下列實例說明本發明的體系。然而，應瞭解本發明的體系不以限制之方式被解釋為限於這些實例的特定細節，因為這些實例的其他變化將為一般熟諳此技藝者所知或按照本發明揭示內容而為顯而易知的。
除非另有說明，否則起始原料通常可得自商業來源，諸如Aldrich化學品公司(密爾瓦基，WI)、Lancaster合成公司(Windham,NH)、Acros有機物質(Fairlawn，NJ)、Maybridge化學股份有限公司(Cornwall，英國)、Tyger科學公司(Princeton,NJ)和AstraZeneca醫藥(倫敦，英國)。已使用某些一般縮寫和字首語，其可包括：AcOH(乙酸)、AIBN(偶氮異丁腈)、CDMT(2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三)、DBU(1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯)、DCM(二氯甲烷)、DMAP(4-二甲胺基吡啶)、DMF(二甲基甲醯胺)、DMSO(二甲亞碸)、Et2 O(二乙基醚)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、IPA(異丙醇)、HBTU(O-苯並三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽)、KHMDS(六甲基二矽氮烷鉀)、MeOH(甲醇)、MTBE(第三丁基甲基醚)、NaBH(OAc)3 (三乙醯氧基硼氫化鈉)、NaHMDS(六甲基二矽氮烷鈉)、PyBOP(苯並三唑-1-基氧基三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽)、TFA(三氟乙酸)和THF(四氫呋喃)。
一般實驗步驟
NMR光譜係使用Varian UnityTM 400(可得自Varian公司，Palo Alto，CA)於室溫下分別以1小時400和500 MHz記錄。化學位移係以相對於作為內參考物之殘留溶劑的每百萬份之份數(δ)表示。峰形表示如下：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬單峰；v br s，非常寬單峰；br m，寬多重峰。在一些情況中只有給予代表性1 H NMR峰。
質譜係以使用正及負大氣壓化學游離(APcI)掃描模式之順流分析記錄。裝備Gilson 215液體處理系統之Waters APcI/MS型ZMD質譜儀係用以進行該等實驗。
質譜分析也可藉由用於層析分離之RP-HPLC梯度方法獲得。分子量鑑定係以正及負電噴灑游離(ESI)掃描模式記錄。裝備Gilson 215液體處理系統(Gilson,Inc.,Middleton,WI)和HP 1100 DAD(Hewlett Packard)之Waters/Micromass ESI/MS型ZMD或LCZ質譜儀(Waters Corp.,Milford,MA)係用以進行該等實驗。
在描述包含氯或溴離子之強度的情況，觀察到預期的強度比(對於包含35 Cl/37 Cl的離子為約3：1，對於包含79 Br/81 Br的離子為1：1)，且只給予較低質量離子。旋光度係以使用鈉D線(λ=589 nm)的PerkinElmerTM 241旋光計(得自PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)在所指示的溫度下測得，並報導如下：[α]D 溫度 ，濃度(c=克/100毫升)，和溶劑。
管柱層析可在玻璃管柱中、在BiotageTM 管柱(Biotage，Inc.,Charlottesville,USA)中用BakerTM 矽凝膠(40微米，J.T. Baker,Phillipsburg,NJ)或矽凝膠50(EM SciencesTM Gibbstown,NJ)進行，或使用Isco Combiflash分離系統(Teledyne Isco Inc.,Lincoln,NE)在低氮壓下進行。所選擇之純化係使用Shimadzu製備型液液層析進行。掌性分離可使用Chiralpak AD、(S,S)-Whelk-O 1或Chiralcel OD管柱進行。提到“鏡像異構物1”或”鏡像異構物2”只指從管柱溶析出來之化合物的順序且不暗示相對絕對立體化學。為一種可得自JT Baker,Phillipsburg,NJ.之矽藻土形式的註冊商標。
起始原料和中間物的製備 (1R)-5-溴二氫茚-1-胺(SM-1)的製備
將22升5-頸圓底燒瓶進料5-溴-1-二氫茚酮(1.0公斤，4.72莫耳)、無水THF(8升)和(R)-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)(730毫升，0.73莫耳)並在N2 下冷卻至-10℃。經1小時逐滴添加硼烷-甲硫醚(10.0 M，650毫升，6.5莫耳)同時將溫度維持在小於-5℃。將混合物在-10℃至0℃下攪拌3小時並以溫度維持在小於5℃之速率用水(4升)停止反應。用EtOAc(3×3升)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(2升)洗滌，經過MgSO4 乾燥，過濾和濃縮以產生黃色固體。將粗製產物通過短矽凝膠管柱(3升充滿在己烷中之1% Et3 N的矽凝膠)並用EtOAc/己烷(1/3)溶析。將濾液濃縮並將殘餘物用在己烷中之10% EtOAc製成漿料，過濾，和乾燥以產生585克的灰白色固體之(S)-5-溴-二氫茚-1-醇。將母液再濃縮，用在己烷中之10% EtOAc製成漿料及過濾以產生另200克黃色固體之(S)-5-溴-二氫茚-1-醇。將合併之批料(785克，78%)繼續下個步驟而無須進一步純化。
將(S)-5-溴-二氫茚-1-醇(288克，1.35莫耳)在甲苯(2升)中的溶液於N2 下在冰浴中冷卻並用疊氮磷酸二苯酯(DPPA，400毫升，1.85莫耳)一整部分接著1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(300毫升，2.01莫耳)在甲苯(600毫升)中的溶液處理。在3小時添加期間將反應溫度保持在3和10℃之間並將混合物加熱至15℃經3小時(TLC指示沒有起始原料)。混合物用EtOAc(1升)稀釋和用水(3×2升)洗滌。將有機層經過MgSO4 乾燥，過濾和濃縮以產生516克的深色油。將粗製產物藉由矽凝膠管柱(充滿在己烷中之1% Et3 N，己烷溶析液)純化以產生呈油之(R)-1-疊氮-5-溴-二氫茚(291克，90%)，其直接用於下個步驟。
將(R)-1-疊氮-5-溴-二氫茚(154克，0.645莫耳)的溶液溶解在甲醇(2.4升)中且添加SnCl2 ‧2H2 O(265克，1.18莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜(TLC指示沒有起始原料)且濃縮至乾。用2N NaOH水溶液(2.5升)和EtOAc(1.5升)處理所得殘餘物。將混合物攪拌1小時並經過且借助EtOAc(3×250毫升)過濾。將有機溶液分離和用EtOAc(3×2升)萃取水層。將合併之有機萃取物用1N HCl(2×2升)接著水(2升)洗滌。將合併之水層的pH用冷飽和NaOH溶液調整到11並用EtOAc(3×2升)萃取混合物。將合併之有機萃取物經過MgSO4 乾燥，過濾和濃縮以產生(87.5克，64.0%)呈深黃色油之(1R)-5-溴二氫茚-1-胺，其在冷凍時固化。MS(ES+) 213.9(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.70-1.75(m,1 H),2.40-2.45(m,1 H),2.77-2.82(m,1 H),2.93-2.97(m,1 H),4.28-4.33(m,1 H),7.18-7.23(m,1 H),7.36-7.41(m,2 H)。
起始原料(1R)-5-溴二氫茚-1-胺(SM-1)的替代性製備：
將圓底燒瓶進料5-溴-1-二氫茚酮(50.0克，0.24莫耳)、無水THF(500毫升)和(R)-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)(10.0克，0.04莫耳)並將溶液在N2 下加熱至35℃。經1.5小時逐滴添加硼烷-甲硫醚(10.0 M，650毫升，6.5莫耳)。將混合物在35℃下攪拌1小時。一旦起始原料消耗(TLC分析)，將反應冷卻至0℃並以維持反應溫度低於5℃之速率用水停止反應(200毫升)。用EtOAc(4×200毫升)萃取混合物。將合併之有機萃取用鹽水洗滌，經過MgSO4 乾燥，過濾和濃縮以產生黃色固體。將固體溶解在熱CHCl3 (150毫升)和己烷(300毫升)中且一旦冷卻至室溫固體從溶液沈澱出來。在0℃下進一步冷卻之後，藉由真空過濾收集固體以提供呈淡黃色固體之(S)-5-溴-二氫茚-1-醇(22克，44%)。此材料繼續下個步驟而無需純化。
將(S)-5-溴-二氫茚-1-醇(15.0克，70.4毫莫耳)在甲苯(150毫升)中的溶液在N2 下在冰浴中冷卻並用疊氮磷酸二苯酯(DPPA，22.0克，91.5毫莫耳)以一整部分接著1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(15.0克，98.6毫莫耳)處理。在添加3小時之期間將反應溫度保持在介於3和10℃之間並在下一小時將混合物加熱至15℃(TLC指示沒有起始原料)。將混合物用EtOAc稀釋(300毫升)並用水洗滌。將有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾和濃縮以產生深色油。藉由矽凝膠管柱(充滿在己烷中之1% Et3 N，己烷溶析液)純化粗製產物以產生呈油狀之(R)-1-疊氮-5-溴-二氫茚(14克，83%)，其直接用於下個步驟。
將(R)-1-疊氮-5-溴-二氫茚(14.0克，58.8毫莫耳)的溶液溶解在甲醇(150毫升)中並用SnCl2 ‧2H2 O(23.0克，106毫莫耳)處理。將混合物在室溫下攪拌過夜(TLC指示沒有起始原料)及濃縮至乾。將所得殘餘物用2N NaOH水溶液(300毫升)處理且用EtOAc(2×300毫升)萃取。用1N HCl接著水(2升)洗滌合併之有機萃取物。用冷飽和NaOH溶液將合併之水層的pH調整至11並用EtOAc(2×300毫升)萃取混合物。將合併之有機萃取物經過Na2 SO4 乾燥，過濾和濃縮以產生10.0克(80%)的呈深黃色油之(1R)-5-溴二氫茚-1-胺，其在冷凍時固化。MS(ES+) 213.9(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.70-1.75(m,1 H),2.40-2.45(m,1 H),2.77-2.82(m,1 H),2.93-2.97(m,1 H),4.28-4.33(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.36-7.41(m,2H)。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)二氫茚-1-酮(SM-1a)的製備：
將烘乾圓底燒瓶進料5-溴-1-二氫茚酮(9.75克，46.2毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(12.9克，50.8毫莫耳)、乙酸鉀(13.6克，139毫莫耳)和150毫升無水二噁烷。將所得混合物用氮氣流沖洗氧15分鐘。添加Pd(dppf)Cl2 (1.89克，5莫耳%)並使氮沖洗繼續另外15分鐘。將反應在氮氛圍、回流下加熱4小時(95℃之矽樹脂油浴溫度)。反應混合物之LCMS分析顯示反應完全。將反應混合物冷卻至周圍溫度並用乙酸乙酯(150毫升)和水(200毫升)稀釋。深(幾乎黑色)混合物形成。將混合物通過墊過濾，用乙酸乙酯清洗。將混合物轉移到另一分離漏斗。分離有機相且用乙酸乙酯洗滌水層(2×50毫升)。將合併之有機溶液用鹽水洗滌，經過無水MgSO4 乾燥和用木炭脫色同時加熱。過濾和溶劑去除提供14.5克的棕色黏固體。此固體與二乙基醚/庚烷混合物一起研磨。將淡棕色粉末過濾出來且在高真空中乾燥(4.35克)。將濾液濃縮至乾且藉由矽石層析在Combiflash ISCO純化系統(Teledyne Isco Inc.,Lincoln,NE)(庚烷/乙酸乙酯)上純化以提供另6.6克的呈棕色/橘色固體之產物(SM-1a)(11.0克，91%)。MS(ES+) 259.3(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.36(s,12H),2.69(t,2H),3.14(t,2H),7.75-7.78(m,2H),7.93(s,1H)。
起始原料5-嘧啶-2-基二氫茚-1-酮(SM-1b)的製備：
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)二氫茚-1-酮(SM-1a，12.9克，35.0毫莫耳)、2-氯嘧啶(4.00克，35.0毫莫耳)和400毫升的二甲氧基乙烷加至500毫升圓底燒瓶。將乾氮氣吹入溶液經10分鐘。添加碳酸鈉水溶液(在水中之2M，140毫莫耳)接著Pd(dppf)Cl2 觸媒(100毫克，0.12毫莫耳)。將反應混合物脫氣另外15分鐘。將反應加熱至95℃(矽油浴溫度)經2小時。將第二部分之2-氯嘧啶(1克，8.73毫莫耳)和Pd(dppf)Cl2 (100毫克，0.12毫莫耳)加至反應並繼續加熱另2小時。將反應冷卻至室溫過夜並添加200毫升的水。混合物經過墊過濾及分離有機相。用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥經過無水MgSO4 和蒸發以提供13.2克的橘棕色固體。此材料與己烷一起研磨以產生6.72克的淡棕色固體(SM-1b)。濃縮濾液並藉由矽石層析(乙酸乙酯/庚烷)在Combiflash ISCO純化系統(Teledyne Isco Inc.,Lincoln,NE)上純化以提供另一600毫克的產物(7.32克，98%)。MS(ES+) 211.2(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 2.77(t,2 H),3.24(t,2 H),7.28(d,1 H),7.87(d,1 H),8.48(d,1 H),8.57(s,1 H),8.87(d,2 H)。
5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-二氫茚-1-酮(SM-1c)的製備：
將2-甲基-6-氯嘧啶(298毫克，2.32毫莫耳)和碳酸鈉(984毫克，9.28毫莫耳)加至50毫升包含5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)二氫茚-1-酮(SM-1a，600毫克，2.32毫莫耳)之燒瓶。將混合物溶解在20毫升1,4-二噁烷和2.2毫升水中。用氮沖洗混合物15分鐘。添加肆(三苯膦)鈀(53.2毫克，0.046毫莫耳)並將溶液脫氣另外15分鐘。將反應在回流下加熱16小時且濃縮至乾。將殘餘物分溶在乙酸乙酯和水之間。將水層用乙酸乙酯萃取及將合併之有機層用水洗滌二次和用鹽水洗滌一次。將溶液經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以提供550毫克的橘色固體。將材料懸浮在最小量之乙酸乙酯中，並在室溫下攪拌3小時以提供淡黃色固體(SM-1c，253毫克，49%)。MS(ES) 225.2(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 2.74-2.78(m,2H),2.81(s,3H),3.23(t,2H),7.55(d,1H),7.86(d,1H),8.01-8.04(m,1H),8.21(s,1H),8.72(d,1H)。
5-(5-甲基-嘧啶-2-基)-二氫茚-1-酮(SM-1d)的製備：
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)二氫茚-1-酮(SM-1a，1.50克，5.81毫莫耳)、2-氯-5-甲基嘧啶(747毫克，5.81毫莫耳)、碳酸鈉(2.47克，23.3毫莫耳)、27毫升的二噁烷和3毫升的水加至100毫升圓底燒瓶。用氮將混合物脫氣15分鐘。添加肆(三苯膦)鈀(356毫克，0.31毫莫耳)並用氮將混合物脫氣另外15分鐘。將反應在回流下加熱過夜。將反應冷卻至室溫並分溶在乙酸乙酯和水之間。用乙酸乙酯萃取水層(2x)。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥經過無水MgSO4 ，過濾和濃縮。藉由矽石層析在Combiflash ISCO純化系統(Teledyne Isco Inc.,Lincoln,NE)上用在庚烷中之20-35%乙酸乙酯溶析(eluting)純化終產物以提供白色固體(SM-1d，1.12克，86%)。MS(ES+) 225.2(M+H+ )。1 H NMR(CDCl3 ) δ 2.38(s,3H),2.74-2.78(m,2H),3.23(t,2H),7.85(d,1H),8.44(d,1H),8.53(s,1H),8.68(s,2H)。
5-(4-甲基-嘧啶-2-基)-二氫茚-1-酮(SM-1e)的製備
將2-溴-4-甲基嘧啶(33.6毫克，0.16毫莫耳)和碳酸鈉(23毫克，0.76毫莫耳)加至25毫升包含5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)二氫茚-1-酮(SM-1a，50.0毫克，0.19毫莫耳)之燒瓶。將混合物溶解在2毫升DME和0.5毫升水中。將混合物用氮沖洗15分鐘。添加Pd(dppf)Cl2 (2.9毫克，5莫耳%)並將溶液脫氣另外15分鐘。將反應在回流下加熱16小時。將反應濃縮至乾並分溶在乙酸乙酯和水之間。將水層用乙酸乙酯萃取且將合併之有機層用水洗滌二次和用鹽水洗滌一次。將溶液經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。藉由矽石層析在Combiflash ISCO純化系統(Teledyne Corp.,Lincoln,NE)上用在庚烷中之0-50%乙酸乙酯溶析純化終產物。獲得呈白色固體之產物(SM-1e，8.7毫克，20%)。MS(ES+) 225.2(M+H+ )。1 H NMR(CDCl3 ) δ 2.61(s,3 H),2.74-2.78(m,2 H),3.20(t,2 H),7.15(d,1 H),7.85(d,1 H),8.53(d,1 H),8.59(s,1 H),8.75(d,1 H)。
5-(1,3-三唑-2-基)二氫茚-1-酮(SM-1f)的製備：
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)二氫茚-1-酮(SM-1a，350毫克，0.95毫莫耳)和2-溴噻唑(156毫克，0.95毫莫耳)合併於DME(10毫升)中，並將混合物用氮沖洗10分鐘。添加碳酸鈉水溶液(2M，0.95毫升)和Pd(dppf)Cl2 (34毫克，5莫耳%)。將溶液用氮沖洗10分鐘並在回流下加熱5小時。將反應冷卻並保持在室溫下過夜。將反應混合物分溶在乙酸乙酯和水之間並分離。水層用15毫升乙酸乙酯洗滌(2x)，且將合併之有機部分用鹽水洗滌和經過MgSO4 乾燥。過濾及除去溶劑提供呈棕色糊料之粗製產物，其藉由矽石層析在Combiflash ISCO純化系統(Teledyne Corp.,Lincoln NE)上用庚烷/乙酸乙酯梯度溶析純化。獲得呈淡黃色片狀固體之終產物(SM-1f，195毫克，95%)。MS(ES+) 216.2。1 H NMR(CDCl3 ) δ 2.72-2.75(m,2H),3.20(t,2H),7.42(d,1H),7.80(d,1H),7.92(d,1H),7.94-7.97(m,1H),8.10(br s,1H)。
5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)二氫茚-1-酮(SM-1g)的製備：
在200毫升燒瓶中，將2-氯-5-甲基噻唑(1.00克，7.48毫莫耳)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)二氫茚-1-酮(SM-1a，1.93克，7.48毫莫耳)和碳酸鈉(3.18克，30毫莫耳)的混合物溶解在68毫升二噁烷和6.8毫升水中。將溶液用氮脫氣15分鐘。添加肆(三苯膦)鈀(174毫克，0.15毫莫耳)並將溶液脫氣另外15分鐘。將反應在回流下加熱16小時。冷卻之後，將混合物濃縮至乾並將殘餘物分溶在乙酸乙酯和水之間。水層用乙酸乙酯萃取一次。將合併之有機層用水洗滌二次，用鹽水洗滌一次，並經過無水硫酸鈉乾燥。蒸發提供呈橘色固體之粗製產物(1.96克)。將材料懸浮在最小量之乙酸乙酯中並在室溫下攪拌16小時。將所得固體過濾出來和乾燥以提供呈棕色固體之標題化合物(609毫克，35%)。MS(ES+) 230.2(M+H+ )。1 H NMR(CDCl3 ) δ 2.53(s,3H),2.71-2.75(m,2H),3.18(t,2H),7.56-7.57(m,1H),7.76-7.79(m,1H),7.85-7.89(m,1H),8.02(br S,1H)。
5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)二氫茚-1-酮(SM-1h)的製備：
將Fe(acac)3 (838毫克，2.37毫莫耳)、氧化銅(II)(188毫克，2.36毫莫耳)和碳酸鉀(3.27克，23.7毫莫耳)加至5-溴-1-二氫茚酮(5.0克，24毫莫耳)和1H-三唑(4.90克，71.1毫莫耳)在20毫升DMF中的溶液。將反應混合物用氮脫氣10分鐘。將混合物在90℃下攪拌6.5小時和在80℃下經15小時。用乙酸乙酯和水稀釋冷卻之反應混合物。使二相混合物通過薄墊，其用乙酸乙酯徹底地洗滌。將合併之有機層用水、鹽水洗滌和經過無水硫酸鎂乾燥。過濾並除去溶劑提供粗製產物，其藉由矽石層析使用ISCO(Teledyne Isco Inc.,Lincoln NE)管柱用0-40%乙酸乙酯/庚烷梯度溶析純化以產生呈淡黃色固體之所需產物(2.60克，55%)。MS(ES+) 200.1(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 2.85(t,2H),3.24(t,2H),7.83-7.90(m,3H),8.15(d,1H),8.21(s,1H)。
5-苯氧基-二氫茚-1-酮(SM-1i)的製備：
在烘乾圓底燒瓶中將5-羥基-1-二氫茚酮(112毫克，0.76毫莫耳)、苯基硼酸(170毫克，1.51毫莫耳)和無水乙酸銅(II)(195毫克，1.13毫莫耳)合併在2.5毫升的二氯甲烷中。添加無水吡啶(0.11毫升，1.5毫莫耳)並將反應在室溫下攪拌過夜。將反應濃縮至乾並用ISCO管柱層析(Teledyne Isco Inc.,Lincoln NE)(0-40%乙酸乙酯/庚烷梯度)純化以產生呈透明油之所需產物(SM-1i，170毫克，97%)，其在靜置時固化。MS(ES+) 225.3(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 2.48-2.70(m,2 H),2.87-3.08(m,2 H),6.78-7.01(m,2 H),7.03-7.11(m,2 H),7.15-7.30(m,1 H),7.32-7.53(m,2 H),7.70(d,1 H)。
(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa)的製備：
用氮沖洗氰基乙酸第三-丁基酯(3.75毫升，26.2毫莫耳)在20毫升無水二噁烷中的溶液。將21.5毫升的第三丁醇鉀(21.5毫莫耳，在THF中之1M)加至溶液。攪拌5分鐘之後，添加溶解在4毫升二噁烷中之2-溴-5-甲氧基吡啶(2克，10.7毫莫耳)接著1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀-CH2 Cl2 (1：1錯合物)(239毫克，0.29毫莫耳)。將混合物在70℃下加熱過夜，其後添加第二部分的觸媒(120毫克，0.15毫莫耳)。加熱另3小時之後，將混合物冷卻至室溫並添加2N乙酸(80毫升)。過濾混合物，用水(2x)洗滌且將所得粗製產物在空氣流中乾燥(1.22克)。濾液用乙酸乙酯萃取二次物。合併之萃取物用鹽水洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥和濃縮至黑色油，其與上述固體合併以產生3.46克的粗製材料。此材料直接用於下個步驟。
將粗製氰基(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸第三-丁基酯(3.46克)懸浮在45毫升水和45毫升濃HCl的混合物中。將混合物在60℃下加熱1小時並在回流下過夜。將反應冷卻並在真空下除去水。將油狀固體殘餘物再溶解於最小量之水(~50-70毫升)中並添加2N NaOH以將pH調整至大約14。將溶液用二乙基醚洗滌及用2N HCl再酸化至pH 4並濃縮至乾以產生白色固體。此固體在熱THF(3x)中研磨且將合併之上清液在冰浴中冷卻以開始結晶。20分鐘之後，藉由過濾收集固體，用庚烷洗滌以產生(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(1.25克)。從濾液沈澱產物的第二收穫物(0.39克)。濃縮濾液，並將材料與熱乙酸乙酯和庚烷一起研磨以提供呈棕色固體之產物的第三收穫物(0.11克的較低純度)。SM-1aa之總產率為1.75克(98%)。MS(ES+) 168.1(M+H)+ 。1 H NMR(DMSO-d6 ) δ 3.66(s,2H),3.81(s,3H),7.27(d,1H),7.33-7.36(m,1H),8.18(d,1H)。
(5-甲基吡啶-2-基)乙酸(SM-1ab)的製備：
(5-甲基吡啶-2-基)乙酸係使用類似於該等用於製備(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1ab)之步驟以2-溴-5-甲基吡啶取代2-溴-5-甲氧基吡啶。*注意：標題化合物傾向於鹼媒介之去羧基作用且應該儲存在冰箱中。當操作材料時必須小心使用。MS(ES+) 152.1(M+H)+ 。1 H NMR(DMSO-d 6 ) δ 2.21-2.30(m,3 H),3.67(s,2 H),7.22(d,1 H),7.52-7.67(m,1 H),8.29(s,1 H)。
(5-乙基吡啶-2-基)乙酸(SM-1ac)的製備：
用氮沖洗氰基乙酸第三-丁基酯(11.6毫升，81.2毫莫耳)在110毫升無水二噁烷中的溶液。將164毫升的第三丁醇鉀(164毫莫耳，在THF中之1M)加至溶液。攪拌5分鐘之後，添加2,5-二溴吡啶(19.4克，82.9毫莫耳)接著Pd(dppf)2 (1.86克，2.27毫莫耳)。橘色混合物在70℃下加熱且變成非常稠。20分鐘之後，移除加熱浴並將混合物冷卻至室溫。將反應放在冷卻浴中及添加380毫升的2N AcOH。將混合物攪拌10分鐘並藉由過濾除去固體。橘色濾餅殘餘物用有水接著庚烷洗滌數次。將橘色固體溶解在二氯甲烷中並將溶液用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和濃縮以提供深橘色固體(20.1克)，其直接使用於接下來的步驟。
將粗製(5-溴-吡啶-2-基)-氰基-乙酸第三-丁基酯(20.1克)溶解在無水THF(300毫升)中並將深紅色溶液在冰-水浴中冷卻。在氮流中沖洗之後，經50分鐘慢慢地添加二乙基鋅(88.0毫升，88.0毫莫耳，在己烷中之1M)。內溫維持在低於4℃。添加觸媒1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀-CH2 Cl2 (1：1錯合物)(1.61克，1.97毫莫耳)且將混合物在50℃下加熱35分鐘。將反應在冰浴中冷卻且添加飽和氯化銨水溶液。將混合物攪拌10分鐘和添加EtOAc。將混合物經過並借助EtOAc過濾。分離該等濾液層並將有機層用鹽水洗滌並經過無水硫酸鈉乾燥。將有機溶液濃縮至乾並藉由ISCO(Teledyne Isco Inc.,Lincoln)管柱層析(EtOAc/庚烷梯度)純化殘餘物以產生呈深黃色固體之氰基-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酸第三-丁基酯(7.31克)。此材料直接用於下個步驟。
將氰基-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酸第三-丁酯(7.3克)與70毫升的水和70毫升的12N HCl混合並在真空中除去揮發物之前於104℃下加熱3小時。加水以溶解固體及用2N NaOH將溶液之pH調整至9-10。用2-甲基THF洗滌溶液(2x)。用2N HCl將水溶液調整至pH 4且在真空下濃縮至油狀固體。殘餘物與熱氯仿和庚烷一起研磨以提供呈黃褐色固體之(5-乙基吡啶-2-基)乙酸(SM-1ac)(3.88克，31%，3步驟)。MS(ES+)166.1(M+H)+ 。1 H NMR(DMSO-d 6 ) δ 1.16(t,3 H),2.57(q,2 H),3.66(s,2 H),7.22(d,1 H),7.56(dd,1 H),8.31(d,1 H),12.44(br s,1 H)。
(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸鹽酸鹽(SM-1ad)的製備：
將溴(436克，2.73莫耳)在乙酸(750毫升)中的溶液加至3-側氧丁酸乙酯(355克，2.73莫耳)在乙酸(1000毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌72小時並在減壓下於45℃濃縮以除去乙酸。將殘餘物分溶在二氯甲烷(400毫升)和水(250毫升)之間。將有機層用飽和碳酸氫鈉(2×300毫升)、水(300毫升)、鹽水(125毫升)洗滌並經過無水硫酸鎂乾燥。將溶液過濾和濃縮以產生呈黃色油之4-溴-3-側氧丁酸乙酯(421克)。
將4-溴-3-側氧丁酸乙酯(345克，1.65莫耳)慢慢地加至2-胺基5-甲基噻唑(150克，1.31莫耳)在丙酮(1500毫升)中的溶液。將反應混合物之溫度維持在介於22-40℃之間。混合物轉變成稠糊料和添加丙酮(300毫升)以幫助攪拌。在室溫下攪拌過夜之後。過濾混合物且用丙酮洗滌濾餅以提供白色固體。將固體用己烷洗滌並在真空下於40℃乾燥4小時以產生4-(2-胺基-5-甲基-噻唑)-3-側氧丁酸乙酯溴酸鹽(272克)。
將無水乙醇(675毫升)加至4-(2-胺基-5-甲基-噻唑)-3-側氧丁酸乙酯溴酸鹽(272克，0.84莫耳)且將稠混合物在90℃下加熱2小時。在此期間，固體變成溶液。濃縮反應混合物以產生棕色半固體，其與乙醇一起研磨以提供白色鬆軟固體，其以過濾收集。用Et2 O洗滌固體並在真空下於40℃乾燥4小時以產生(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸乙酯溴酸鹽(226克)。
將(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸乙酯溴酸鹽(226克，0.74莫耳)溶解在水(350毫升)中並藉由添加碳酸鉀(51.0克，0.37莫耳)將溶液調整到pH 7。將水溶液用二氯甲烷(300毫升)萃取並將有機相用鹽水(150毫升)洗滌，經過無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮以產生呈棕色油之(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸乙酯(151.3克)。
將(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸乙酯(151.3克，0.67莫耳)溶解在10% HCl水溶液(435毫升)中並將混合物在回流下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮以產生黃色油。添加乙醇(100毫升)和二乙基醚(200毫升)且藉由過濾收集所得白色沈澱物並在真空烘箱中乾燥過夜以產生144.3克(93%)的終產物，(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸鹽酸鹽)。MS(ES+) 197.1(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 2.48(s,3H),3.88(s,2H),7.81(s,1H),7.85(s,1H)。
2-(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酸(SM-1ae)的製備
將溴(2.02毫升，78毫莫耳)逐滴加至3-側氧-丁酸乙酯(10.0克，78毫莫耳)在100毫升的氯仿中的溶液。將溶液在室溫下攪拌60小時，不需覆蓋燒瓶(在開放系統中延長在室溫下攪拌，用氧流促進溴從C-2移至C-4)。將反應混合物分溶在氯仿和水之間且將有機相經過硫酸鈉乾燥。濃縮有機溶液以提供4-溴-3-側氧-丁酸乙酯(12.5克，45%)。粗製產物進行下一步而無需進一步純化。
在密封管中合併5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基胺(300毫克，2.6毫莫耳)、4-溴-3-側氧-丁酸乙酯(908毫克，2.6毫莫耳)和5毫升的MeOH的混合物並加熱至80℃經3小時。將反應冷卻且真空中除去MeOH。將殘餘物溶解在二氯甲烷中並用NaHCO3 飽和水溶液洗滌有機溶液(2x)。將有機溶液乾燥經過硫酸鈉，過濾和濃縮。藉由Combiflash(Teledyne ISCO,Lincoln,NE)層析使用0-100% EtOAc/庚烷純化粗製產物。獲得二種所需產物和(2-甲基-咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-乙酸甲酯(藉由與溶劑MeOH之轉換酯化作用形成)，具有333毫克之總質量(54%)。粗製混合物直接使用於下個步驟中。
將NaOH水溶液(3M，2.8毫升)加至在5毫升MeOH中之(2-甲基-咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-乙酸甲酯/乙酯(600毫克，2.84毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將Amberlyst 15(濕)離子交換樹脂(Aldrich)加至混合物直到pH到達5。藉由過濾除去樹脂且濃縮濾液以獲得標題化合物(300毫克，56%)SM-lae，其不需要進一步純化。MS(ES+) 198.1(M+H)+ 。1 H NMR(DMSO-d 6 ) δ 2.66(s,3H),3.53(s,2H),7.86(s,1H),12.31(br s,1H)。
2-(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酸(SM-lae)的替代性製備：
在密封管中合併5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基胺(10克，86.8毫莫耳)、4-氯-3-側氧-丁酸乙基酯(42.9克，261毫莫耳)和50毫升EtOH的混合物並加熱至90℃過夜。將反應冷卻並在真空中除去EtOH。將殘餘物溶解在二氯甲烷中且將有機溶液用NaHCO3 飽和水溶液(2x)洗滌。將有機溶液經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。藉由Combitlash(Teledyne ISCO,Lincoln,NE)層析使用0-100% EtOAc/庚烷純化粗製產物以產生4.1克的(2-甲基-咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-乙酸乙酯。
將NaOH水溶液(1M，19.5毫升)加至在30毫升EtOH中之(2-甲基-咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-乙酸乙酯(4.0克，17.76毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌1小時或直到LC-MS顯示起始原料的完全消耗。將Amberlyst 15(濕)離子交換樹脂(Aldrich)加至混合物直到pH到達5。藉由過濾除去樹脂且濃縮濾液以獲得1.7克(50%)的標題化合物(SM-1ae)。藉由與水和乙基酯一起研磨進行進一步純化以獲得白色固體。MS(ES+) 198.1(M+H)+ 。1 H NMR(DMSO-d 6 ) δ 2.66(s,3H),3.53(s,2H),7.86(s,1H),12.31(br s,1H)。
吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基乙酸(SM-1af)的製備：
根據Stefan Lber,S.;Hbner,H.;Gmeiner B.;Biorg. Med. Chem. Lett. 12(17),2377(2002)中所述步驟製備上述化合物(SM-1af)。
(4-環丙基苯基)乙酸(SM-1ag)的製備：
在氮氣下將水(1.25毫升)和乙酸鈀(61毫克，5莫耳%)加至(4-碘苯基)乙酸甲酯(1.5克，5.4毫莫耳)、環丙基硼酸(607毫克，7.06毫莫耳)、磷酸鉀(4.04克，29.7毫莫耳)和三環己膦(152毫克，10莫耳%)在25毫升甲苯中的溶液。將混合物加熱至100℃經10小時。冷卻至室溫之後，添加水和乙酸乙酯並將混合物經過墊過濾以除去不溶材料。分離該等層並用乙酸乙酯洗滌水層2x。將合併之有機層用鹽水洗滌並經過無水硫酸鎂乾燥。溶劑去除產生1.5克的深黃色糊料，其藉由矽石層析在ISCO(Teledyne Corp.,Thousand Oaks,CA)管柱上用梯度0/100至30/70乙酸乙酯/庚烷溶析而純化，以產生呈黃色半固體之(4-環丙基苯基)乙酸甲酯(718毫克，69%)。
將(4-環丙基苯基)乙酸甲酯(710毫克，3.73毫莫耳)溶解在5毫升THF、5毫升MeOH和1N NaOH水溶液(7.46毫莫耳)中並將所得混合物在45℃下加熱過夜。冷卻至周圍溫度之後，在真空中濃縮反應且用水稀釋(50毫升)殘餘物。用1N HCl將材料水溶液酸化至pH~3。淡棕色沈澱物形成，其藉由過濾收集和在真空烘箱中乾燥3天以產生(4-環丙基苯基)乙酸(SM-1ag，395毫克，60%)。MS(ES-) 175.2(M-H)。1 H NMR(DMSO-d6 ) δ 0.57-0.61(m,2H),0.86-0.91(m,2H),1.81-1.88(m,1H),3.45(s,2H),6.97(d,2H),7.08(d,2H),12.20(br s,1H)。
2-(2-氰基-4-甲氧基苯基)乙酸(SM-1ah)的製備：
將二滴濃H2 SO4 加至(2-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸(1.07克，4.37毫莫耳)在25毫升MeOH中的溶液並將反應加熱至回流。18小時之後，在真空中除去溶劑以產生920毫克的(2-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯。此材料直接使用於下個步驟而無需進一步純化。
將(2-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(200毫克，0.77毫莫耳)、氰化銅(I)(138毫克，1.54毫莫耳)、攪拌子和1毫升的N-甲基-吡咯啶酮加至微波小瓶。將小瓶加蓋並在微波反應器中於170℃下加熱15分鐘。將所得黑色溶液直接在ISCO(Teledyne Isco Inc.,Lincoln NE)12克管柱上使用在二氯甲烷中之0-20% MeOH梯度純化。所需產物以100%二氯甲烷溶析以產生呈橘色油之120毫克(76%)的(2-氰基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯。
將(2-氰基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(120毫克，0.585毫莫耳)溶解在10毫升THF和2毫升水中並添加LiOH一水合物(101毫克，2.34毫莫耳)。將混合物在55℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫並在真空中除去溶劑。將溶殘餘物溶解在30毫升水中並用1N NaOH水溶液調整至pH~14。用50毫升的乙酸乙酯洗滌水層。丟棄有機萃取物且將水相用1N HCl(aq.)處理至pH~2-3。用75毫升乙酸乙酯洗滌水溶液並將有機溶液乾燥(MgSO4 )，過濾和濃縮以產生呈黃色固體之86毫克(77%)的標題化合物(SM-1ah)。MS(ES+) 192.2(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 3.81(s,3 H),3.84(s,2 H),7.09(dd,1 H),7.13(d,1 H),7.30(d,1 H),10.22(br s,1 H)。
(2-乙醯胺基4-甲氧基-苯基)-乙酸(SM-1ai)的製備：
將氰基乙酸乙酯(2.56毫升，24.0毫莫耳)逐滴加至959毫克的NaH(60%，24.0毫莫耳)在10毫升DMF中的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加CsF(61毫克，0.4毫莫耳)和4-氯-3-硝基-大茴香醚(1.5克，8.0毫莫耳)在2毫升DMF中的溶液並將混合物在70℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫且藉由添加5毫升的水停止反應。添加1N HCl水溶液(5毫升)以調整pH至3-4並用二氯甲烷混合物稀釋。將有機層用飽和鹽水洗滌，經過Na2 SO4 乾燥，和在真空中乾燥。在Biotage(Biotage Inc.)50克矽石管柱上，用在庚烷中之0-40% EtOAc溶析40分鐘純化粗製產物以提供1.83克(87%)的氰基-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯。
將30毫升的碳酸鈉飽和水溶液加至氰基-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯(945毫克，3.58毫莫耳)。將混合物在55℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯稀釋混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和真空中濃縮。在Biotage(Biotage Inc.)10克矽石管柱上，用在庚烷中之0-40% EtOAc溶析純化粗製產物以提供258毫克(37%)的(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙腈。
將2毫升的濃硫酸加至(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙腈(258毫克，1.34毫莫耳)在3毫升水中的懸浮液。20分鐘之後，用冰處理反應混合物，產生棕色固體之沈澱。過濾之後，獲得149毫克的呈棕色固體之(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酸。將酸溶解在甲醇(2毫升)中並添加亞硫醯氯(0.15毫升，2.05毫莫耳)。將混合物攪拌過夜且和在真空中濃縮。將殘餘物分溶在50毫升的乙酸乙酯和10毫升的飽和NaHCO3 水溶液之間。將有機層用飽和鹽水洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和真空中濃縮以提供154毫克(97%)的(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酸甲酯。
經5分鐘在0℃下將乙酐(3.0毫升，30.0毫莫耳)和鋅(奈米粉末，220毫克，3.36毫莫耳)以數部分加至(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酸甲酯(154毫克，0.68毫莫耳)在3毫升乙酸中的懸浮液。將反應混合物維持在0℃下30分鐘和在室溫下1.5小時。添加另外的鋅粉(110毫克，1.68毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，將混合物分溶在50毫升的乙酸乙酯和10毫升的飽和NaHCO3 水溶液之間。將有機層用鹽水洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和真空中濃縮。在Biotage(Biotage Inc.)10克矽石管柱上，用在庚烷中之0-40% EtOAc溶析純化粗製產物以提供49毫克(68%)的(2-乙醯胺基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯。1 H NMR(CDCl3 ) δ 2.23(s,3 H),3.57(s,2 H),3.73(s,3 H),3.81(s,3 H),6.66(dd,1 H),7.09(d,1 H),7.57(d,1 H)。
將1N NaOH水溶液(1.5毫升，1.5毫莫耳)加至(2-乙醯胺基4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(49毫克，0.21毫莫耳)在1.5毫升甲醇中的溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時，並藉由添加Amberlyst 15離子交換樹脂將pH調整至~4。過濾之後，濃縮濾液以產生46毫克(100%)的2-乙醯胺基4-甲氧基-苯基)-乙酸，其無需進一步純化而使用。
2-(2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸(SM-1aj)的製備：
在0℃下將Na2 CO3 (440克，5.5莫耳)加至6-甲基吡啶-3-醇(235克，2.75莫耳)和水(5.28升)的混合物並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。經1小時期間將I2 (760克，3.85莫耳)和KI(760克，5.83莫耳)在水(5.28升)中的溶液逐滴加至反應。將混合物在室溫下攪拌3小時並藉由過濾收集所得沈澱物以提供呈黃色固體之2-碘-6-甲基吡啶-3-醇(390克，77.0%)，其無需純化而使用。
在0℃下將2-溴-乙醇(560克，4.51莫耳)逐滴加至2-碘-6-甲基吡啶-3-醇(530克，2.25莫耳)、CS2 CO3 (876克，2.7莫耳)和DMF(2.5升)的攪拌混合物。將混合物在90℃下攪拌過夜。將反應冷卻並在真空中除去溶劑。用水(2升)稀釋殘餘物且用CH2 Cl2 (3×350毫升)萃取水溶液。將合併之有機層用鹽水洗滌(2×150毫升)，經過無水Na2 SO4 乾燥和濃縮以提供呈棕色固體之2-(2-碘-6-甲基吡啶-3-基氧基)乙醇(630克)，其直接使用於下個步驟中而無需進一步純化。
在0℃下將NaH(60克，1.5莫耳)、Cu(33.7克，0.53莫耳)和CuSO4 (100克，0.63莫耳)加至2-(2-碘-6-甲基吡啶-3-基氧基)乙醇(350克，1.25莫耳)在無水DMF(3.5升)中之攪拌溶液。添加之後，將混合物在100℃下攪拌過夜。在冷卻之後，在真空中除去溶劑和用水稀釋(1.5升)殘餘物。用CH2 Cl2 (3×350毫升)萃取水溶液。將合併之有機層用鹽水洗滌(2×100毫升)，經過無水Na2 SO4 乾燥和濃縮。經由管柱層析(矽凝膠，EtOAc/石油醚1：20)純化殘餘物以產生呈黃色油之6-甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶(30.0克，16%)。
將間-CPBA(32克，0.15莫耳)逐部分加至6-甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶(19克，0.12莫耳)在無水CH2 Cl2 (250毫升)中的0℃溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑並經由管柱層析(矽凝膠，EtOAc/石油醚1：1)純化殘餘物以產生呈白色固體的6-甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶5-氧化物(15.0克，72%)。
將6-甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶5-氧化物(60克，0.36莫耳)在Ac2 O(500毫升)中的溶液在回流下攪拌5小時。將反應冷卻和在真空中除去溶劑以產生呈深色油的乙酸(2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基)甲基酯(75克，99%)，其使用於下個步驟中而無需進一步純化。
在0℃下將NaOH水溶液(2M，350毫升，0.72莫耳)逐滴加至乙酸(2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基)甲基酯(75.0克，0.36莫耳)在MeOH(500毫升)中之攪拌溶液。添加之後，將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑並將殘餘物用水(250毫升)稀釋。用CH2 Cl2 洗滌水溶液(2×200毫升)。將合併之有機層用鹽水(2×100毫升)洗滌，經過無水Na2 SO4 乾燥和濃縮以產生呈灰色固體之(2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(48.0克，80%)。將粗製材料直接用於下個步驟。
在0℃下將活性MnO2 (25.0克，0.28莫耳)以數部分加至(2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(24克，0.14莫耳)在無水CH2 Cl2 (500毫升)中之攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌5小時和以相同方式添加另一批活性MnO2 (25.0克，0.28莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。混合物經過墊過濾並濃縮濾液。經由管柱層析(矽凝膠，EtOAc/石油醚1：15至1：10)純化殘餘物以產生呈黃色固體之2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-甲醛(16.0克，67%)。MS(ES+) 166.2(M+H)+ 。1 H NMR δ(CDCl3 ) 4.40(s,2 H),4.91(s,2 H),7.37(d,1H),7.61(d,1H),9.65(s,1H)。
將正-BuLi(20.0毫升，49.9毫莫耳，在己烷中之2.5M)逐滴加至1,3-二噻環己烷-2-基磷酸二乙酯(12.0克，46.8毫莫耳，如Saito,T.等人在J. Am. Chem. Soc. 1998120(45) 11633-11644中所述製備)在THF(300毫升)中的0℃溶液。將混合物在0℃下攪拌10分鐘並冷卻至-78℃。經由套管將2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-甲醛(5.15克，31.2毫莫耳)在THF(50毫升)中的溶液逐滴加至該磷酸酯溶液。經4小時將混合物慢慢地加熱至室溫。添加飽和NH4 Cl和用EtOAc洗滌水溶液。將有機溶液乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮以提供粗製酮烯二硫縮醛。將硝酸銀(17.2克，101毫莫耳)加至粗製酮烯在MeOH(400毫升)中的溶液。將反應加熱至60℃過夜。將反應冷卻至室溫並經過過濾。用EtOAc洗滌濾餅並濃縮濾液以提供2-(2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸甲酯(5.50克)，其沒有進一步純化而使用於下個步驟。
將1N NaOH水溶液(50.2毫莫耳)加至在甲醇(100毫升)中之2-(2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸甲酯(5.50克，25.1毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物並加水(200毫升)。用2-甲基-THF洗滌(2×200毫升)水溶液。將水層調整至pH~5並濃縮。將所得固體懸浮在氯仿(200毫升)中且將混合物加熱至回流並攪拌。將混合物在回流下加熱10分鐘且在過濾時是熱。在真空中濃縮所得濾液以提供2-(2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸(SM-1aj，2.5克，57%)。MS(ES+) 196.2(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 3.23(s,2H),4.14(s,2 H),4.30(s,2H),6.77(d,1H),7.08(d,1H)。
(4,5,6,7-四氫-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)-乙酸鹽酸鹽(SM-1ak)的製備：
2-(2-甲氧基-2-側氧乙基)吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(42.0毫克，0.17毫莫耳)(其係根據Stefan Lber,S.;Hbner,H.;Gmeiner B.;Biorg. Med. Chem. Lett. 12(17),2377(2002)中所述步驟製備)溶解在MeOH(5毫升)中且利用H-氫化裝置於40℃下用10% Pd/C氫化1小時。在真空中除去甲醇溶液以提供2-(2-甲氧基-2-側氧乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(39毫克，91%)，其直接使用於下個步驟中而無需進一步純化。
將粗製2-(2-甲氧基-2-側氧乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯(39毫克，0.16毫莫耳)懸浮在濃HCl(5毫升)中並在回流下加熱2小時。將反應冷卻且真空中濃縮以提供標題化合物(30毫克，88%)。直接使用該材料而無需純化。MS(ES+) 181.2(M+H)+ 。滯留時間：1.26分鐘XBridge C18 4.6×50毫米5微米，5-100%乙腈：水(0.1%甲酸)。
2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲基酯(SM-2a)的製備：
將2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三-丁基酯(21.0克，92.8毫莫耳)和三乙胺(20毫升，186毫莫耳)溶解在二氯甲烷(200毫升)中。將反應冷卻至0℃並逐滴添加碳酸2,5-二側氧吡咯啶-1-基酯苯甲基酯(23.1克，92.8毫莫耳)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液。移除冰浴並將反應在室溫下攪拌6小時。將反應用二氯甲烷(100毫升)稀釋，用10%檸檬酸水溶液(100毫升)、水(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌。將有機溶液經過MgSO4 乾燥，過濾和濃縮以提供呈無色油之2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸7-苯甲基酯2-第三-丁基酯(33.5克，100%)，其使用於下個步驟中而無需進一步純化。
將基2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸7-苯甲基酯2-第三-丁酯(33.4克，92.8毫莫耳)溶解在TFA(50毫升)和二氯甲烷(200毫升)的溶液中並將反應在室溫下攪拌過夜。真空中濃縮反應及用Na2 CO3 飽和水溶液(100毫升)中和殘餘物。用乙酸乙酯(2×100毫升)洗滌水溶液。將合併之有機層用鹽水(100毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和濃縮以產生黃色油，其與二氯甲烷共蒸發時提供呈白色固體的2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲基酯(SM-2a)。(17.6克，73%)。MS(ES+) 261.4(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.67-1.89(m,4 H),2.86-3.18(m,2 H),3.40-3.64(m,7 H),5.12(s,2 H),7.30-7.39(m,5 H)。
4-(氯甲基)-4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三-丁基酯(SM-3a)的製備
在0℃下將正-BuLi(65.4毫升，163毫莫耳，在己烷中之2.50M)逐滴加至在烘乾圓底燒瓶中之二異丙胺(22.6毫升，159毫莫耳)在無水THF中(140毫升)的溶液。將溶液攪拌45分鐘並在0℃下逐滴添加在THF(60毫升)中的哌啶-1,4-二甲酸1-第三-丁基酯4-甲基酯(20克，80毫莫耳)並將混合物在0℃下攪拌1小時。逐滴添加氯碘甲烷(17.9毫升，239毫莫耳)並將混合物攪拌1小時。混合物用250毫升的NaHCO3 飽和水溶液停止反應接著用乙酸乙酯(3×250毫升)萃取。將合併之有機層洗滌(鹽水，250毫升)，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮以產生黃色油，其藉由矽石層析使用Combiflash ISCO純化系統(Teledyne Isco Inc.,Lincoln,NE)系統純化以產生4-(氯甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-第三-丁基酯4-甲基酯(12克，52%)。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.43(s,9H),2.10-2.17(m,4H),2.97(br s,2H),3.56(s,2H),3.74(s,3H),3.83(br s,2H)。
將4-(氯甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-第三-丁基酯4-甲基酯(11.7克，40.2毫莫耳)在無水THF(100毫升)中的溶液冷卻至0℃。慢慢地(15-20分鐘)添加氫化鋁鋰(在THF中之1N，44.3毫升，44.3毫莫耳)，及將溶液在0℃下攪拌25分鐘。藉由逐滴且很小心添加水(1.8毫升)使混合物停止反應。逐滴添加1N NaOH(1.8毫升)水溶液，並將混合物攪拌5分鐘。移除冷卻浴，將固體過濾出來，並用Et2 O(2×100毫升)洗滌濾餅。將濾液用水(2×100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和在減壓下濃縮以產生呈固體之4-(氯甲基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三-丁基酯(9.96克，93.8%)。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.43(s,9H),1.48-1.55(m,4H),3.36-3.41(m,4H),3.57(s,2H),3.59(br s,2H)。
將二甲亞碸(8.2毫升，114毫莫耳)在二氯甲烷中(17毫升)加至在烘乾圓底燒瓶中之草醯氯(5.1毫升，57毫莫耳)在二氯甲烷(100毫升)中之-78℃溶液。將混合物攪拌2分鐘及經10分鐘添加在二氯甲烷(50毫升)中的4-(氯甲基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三-丁基酯(13.7克，52毫莫耳)。將溶液在-78℃下攪拌15分鐘並添加三乙胺(36毫升，260毫莫耳)。將混合物在-78℃下攪拌15分鐘且加熱至室溫。將混合物在室溫下攪拌15分鐘和並用NaHCO3 (200毫升)飽和水溶液停止反應。用Et2 O洗滌水溶液(2×300毫升)。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和在減壓下濃縮以產生呈黃色油之標題化合物(SM-3a)，其在氮氛圍下於室溫靜置時固化(13.7克，99%)。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.43(s,9H),1.48-1.60(m,2H),2.00-2.07(m,2H),3.07(t,2H),3.57(s,2H),3.69-3.79(m,2H),9.55(s,1H)。
7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三-丁基酯(1-1a)的製備：
將三乙胺(2.12毫升，15.2毫莫耳)和HATU(3.47克，9.12毫莫耳)加至對-甲氧基苯基乙酸(1.26克，7.61毫莫耳)和2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三-丁基酯(2.00克，7.61毫莫耳)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液。攪拌反應15小時。將反應混合物分溶在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉之間並將水相用洗二氯甲烷滌(2×20毫升)。將合併之有機層用水和鹽水洗滌，和乾燥經過無水MgSO4 。過濾和溶劑除去提供粗製產物，其藉由矽石層析在Combiflash ISCO純化系統(Teledyne Isco Inc.,Lincoln,NE)上，100/0至50/50庚烷/乙酸乙酯梯度純化。獲得呈透明油之終產物(1-1a)，其在周圍溫度下靜置時固化(2.75克，96%)。MS(ES+) 375.4(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.41(s,9H),1.50(br t,2H),1.65(br t,2H),3.32(br t,2H),3.52(br t,2H),3.57-3.64(m,6H),3.77(s,3H),6.83(d,2H),7.12(d,2H)。
7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(1-1b)的製備
將在二噁烷中之4N HCl(3.8毫升)加至7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三-丁基酯(2.75克，11.2毫莫耳)在15毫升無水二噁烷中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加甲醇(3毫升)以溶解固體並將混合物在周圍溫度下攪拌另2小時。將反應濃縮至乾並在真空下乾燥過夜以提供呈淡黃色泡沫之產物(2.31克)。MS(ES+) 275.4(M+H)+ 。1 H NMR(D2 O) δ 1.58(t,2H),1.75(t,2H),3.39(t,4H),3.63(s,2H),3.70(S,3H),3.72-3.82(m,4H),6.86(d,2H),7.08(d,2H)。
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三-丁基酯(2-1a)的製備
在烘乾圓底燒瓶中將2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三-丁基酯鹽酸鹽(1.89克，7.18毫莫耳)懸浮在無水二氯甲烷(50毫升)中。添加三乙胺(2毫升，14.4毫莫耳)接著5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa，1.2克，7.18毫莫耳)。添加HATU(3.28克，8.62毫莫耳)並將所得鮮黃色溶液在室溫下攪拌15小時。將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液、水和鹽水連續地洗滌並經過無水MgSO4 乾燥。過濾和除去溶劑提供呈褐色油之粗製材料(4.8克)。藉由矽石層析使用Combiflash ISCO(Teledyne Isco Inc.,Lincoln,NE)系統純化產物以產生呈淡黃色泡沫之標題化合物(2-1a)(2.57克，96%)。MS(ES+) 376.4(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.42(s,9H),1.57-1.61(m,2H),1.65-1.69(m,2H),3.47-3.54(m,4H),3.58-3.64(m,4H),3.83(s,3H),3.85(s,2H),7.15-7.18(m,1H),7.23-7.26(m,1H),8.18(d,1H)。
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(2-1b)的製備：
將在二噁烷中之4N HCl(1.72毫升)加至7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三-丁基酯(2-1a，2.57克，6.85毫莫耳)在二噁烷(5毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌5小時且於45℃加熱過夜。濃縮淡黃色混合物以產生淡黃色黏泡沫。將殘餘物懸浮在乙酸乙酯中且蒸發到乾(3x)以提供標題化合物(2-1b，1.86克，78%)。MS(ES+) 276.4(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 2.17-2.42(m,2 H),2.48(d,2 H),3.94-4.13(m,4 H),4.40(d,4 H),4.51(s,3 H),4.74(s,2 H),8.34(d,1H),8.61-8.64(m,1H),8.99-9.01(m 1H)。
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(2-1c)的製備：
將7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(2-1b，1.8克，5.2毫莫耳)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)二氫茚-1-酮(SM-1a，2.0克，7.75毫莫耳)溶解在無水二氯乙烷(50毫升)中。將三乙胺(2.88毫升，20.6毫莫耳)加至溶液接著加入異丙醇鈦(IV)(3.06毫升，2.09克)並將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.38克，20.7毫莫耳)且將反應在室溫下攪拌15小時。將反應藉由添加20毫升飽和碳酸氫鈉停止反應。將水溶液用100毫升的二氯甲烷洗滌並將有機溶液用鹽水洗滌和經過無水Na2 SO4 乾燥。在真空下除去溶劑提供呈棕色泡沫之粗製產物(4.0克)。藉由矽石層析在Analgoix系統(Analgoix Inc.,Burlington,W1)上，用在CH2 Cl2 中之1-10% MeOH溶析純化粗製產物以產生呈棕色糊料之標題化合物(2-1c)(1.1克，41%)。MS(ES+) 518.6(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.27(s,12H),1.50-1.65(m,4H),1.76-1.85(m,1H),1.99-2.10(m,1H),2.64-2.76(m,1H),2.90-2.98(m,1H),3.00-3.13(m,4H),3.42(d,4H),3.77(s,3H),3.80(s,2H),3.85(s,1H),7.08-7.12(m,1H),7.18-7.22(m,2H),7.54-7.58(m,1H),7.63(s,1H),8.14-8.16(m,1H)。
2-(-(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1a)的製備方法A：
在乾1升燒瓶中將2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(6.53克，30.9毫莫耳)和5-溴二氫茚酮(7.00克，30.9毫莫耳)合併在200毫升二氯乙烷中。添加異丙醇鈦(IV)(18.3毫升，61.8毫莫耳)並將反應在室溫下攪拌2小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(26.2克，123.6毫莫耳)並將反應在室溫下攪拌另外16小時。用400毫升飽和碳酸氫鈉停止反應並攪拌15分鐘。將混合物通過之薄層，產生透明二相混合物。分離該二層並用二氯甲烷萃取水層二次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以提供17克的呈棕色油之粗製產物。此材料經由Analogix(Analogix Inc.,Burlington,W1)層析用100：0~>85：15二氯甲烷/甲醇溶析30分鐘純化以提供呈棕色泡沫之所需產物(9.82克，76%)。經由製備型掌性HPLC(Column chiralcel OJ-H，250毫米×4.6毫米，流速2.5毫升/分鐘，具有0.1%異丙胺之CO2 /MeOH(80/20/)移動相)分離鏡像異構物以提供所需產物(3-1a，4.6克，36%)。MS(ES+) 422.3(M+H)+。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.44(s,9H),1.67(dd,4H),1.84-1.93(m,1H),2.07-2.16(m,1H),2.72-2.81(m,1H),2.95-3.15(m,5H),3.31(dd,4H),3.85(br s,1H),7.12(d,1H),7.28(br s,1H),7.35(br s,IH)。
2-[(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1a)的製備方法B：
將4-(氯甲基)-4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三-丁基酯(SM-3a，2310克，8.83莫耳)加至(1R)-5-溴二氫茚-1-胺(SM-1，1835克，8.66莫耳)在無水甲醇(24升)中的溶液。將混合物在50℃下攪拌16小時，卻至室溫。經由注射泵經2小時添加在THF(15升)中之氰基硼氫化鈉(1000克，15.9莫耳)。將混合物在氮氣下於60℃攪拌24小時並用通氣孔進入漂白浴。將反應冷卻至20℃且經由套管轉移至包含24升2.5M氫氧化鈉和30升DCM之容器中。分離該等層並用DCM萃取水層(2×5)。處理水層以破壞殘餘氰基硼化鈉。將合併之有機層乾燥(MgSO4 )及在減壓下濃縮。藉由在40℃下攪拌1小時和在室溫下攪拌1小時將粗製材料在MTBE(7升)中製成漿料。過濾固體，並用MTBE洗滌(2×500毫升)和在真空烘箱中於50℃下乾燥以產生呈白色結晶之標題產物(3657克，90%)。MS(ES+) 422.3(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.44(s,9H),1.67(dd,4H),1.84-1.93(m,1H),2.07-2.16(m,1H),2.72-2.81(m,1H),2.95-3.15(m,5H),3.31(dd,4H),3.85(br s,1H),7.12(d,1H),7.28(br s,1H),7.35(br s,1H)。=+39.6度(c=1.06毫克/毫升，MeOH)。
2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1b)的製備：
將(R)-第三-丁基-2-(5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(3-1a，600毫克，1.42毫莫耳)、雙頻哪醇二硼(398毫克，1.71毫莫耳)、559毫克乙酸鉀(559毫克，5.70毫莫耳)和無水二噁烷(20毫升)加至烘乾圓底燒瓶。將所得混合物用氮沖洗(3x)。添加Pd(dppf)Cl2 (58.0毫克，0.07毫莫耳)並用氮沖洗反應混合物(3x)。將反應在氮氣下於110℃加熱4小時，在該時間LCMS顯示轉變成所需硼酸鹽中間物。將Pd(dppf)Cl2 觸媒(58.0毫克，0.07毫莫耳)、2-氯-5-乙基嘧啶(224毫克，1.57毫莫耳)和K2 CO3 水溶液(在添加之前用氮脫氣15分鐘，2M，5.0毫升)加至反應混合物。將反應用氮沖洗(3x)並在110℃下加熱6小時。將反應冷卻至室溫和在減壓下除去二噁烷溶劑。將殘餘物分溶在100毫升的乙酸乙酯和100毫升的1N NaOH溶液之間。將有機層用100毫升的鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和濃縮以提供呈深棕色油之粗製產物。粗製產物使用Analogix(Analogix Inc.,Burlington,W1)8克矽石管柱，用在CH2 Cl2 中之0-10% MeOH溶析20分鐘純化以提供583毫克(92%)的呈棕色泡沫之所需產物(3-1b)。MS(ES+) 449.5(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.23(t,3 H),1.40(s,9 H),1.56-1.67(m,4 H),1.83-1.91(m,1 H),2.07-2.16(m,1 H),2.59(q,2 H),2.76-2.85(m,1 H),2.99-3.13(m,5 H),3.24-3.31(m,4 H),3.91(dd,1 H),7.27-7.34(m,1 H),8.17-8.23(m,2 H),8.56(s,2 H)。
2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(3-1c)的製備：
在室溫下將8.0毫升在二噁烷中的4N HCl加至載入有2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1b，583毫克，1.39毫莫耳)之燒瓶。添加之後立刻形成黃色沈澱物。將混合物在室溫下攪拌40分鐘。添加無水甲醇(4毫升)以溶解反應。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。除去溶劑和過量HCl並在真空中乾燥以提供630毫克(100%)的淡黃色固體(3-1c)。粗製產物進行下個步驟而無需進一步純化。MS(ES+) 349.4(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 1.40(t,3 H),2.21-2.28(m,5 H),2.61(br s,1 H),2.93(q,2 H),3.16-3.34(m,4 H),3.38-3.51(m,1 H),4.12-4.29(m,4 H),4.52-4.56(m,1 H),5.08-5.12(m,1 H),7.89-7.93(m,1 H),8.29-8.33(m,2 H),9.15-9.19(m,2 H)。
2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1d)的製備：
將烘乾圓底燒瓶中加入2-[(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1a，267毫克，0.63毫莫耳)、無水二噁烷(9毫升)、雙(頻哪醇合)二硼(177毫克，0.69毫莫耳)和乙酸鉀(249毫克，2.53毫莫耳)。將所得混合物用氮沖洗15分鐘。添加Pd(dppf)Cl2 (15毫克，0.02毫莫耳)並將反應混合物用氮沖洗另外15分鐘。將反應在氮氣下於110℃加熱5小時。起始原料消耗之後(藉由TLC監測)，將反應冷卻至室溫及添加2-氯-嘧啶(71.0毫克，0.63毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (15毫克，0.02毫莫耳)和K2 CO3 水溶液(2M，2.25毫升，在添加之前用氮脫氣15分鐘)。將反應用氮沖洗(3x)並在氮氣下於110℃加熱20小時。將反應冷卻至室溫並通過矽凝膠之短管塞過濾，用甲醇溶析。在真空中除去溶劑並將殘餘物分溶在50毫升的乙酸乙酯和50毫升的1N NaOH溶液之間。將該等層分離且將有機層用50毫升的鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )和濃縮以產生呈黑色半固體之粗製產物。藉由使用Combiflash ISCO純化系統(Teledyne Isco Inc.,Lincoln,NE)系統、用在CH2 Cl2 中之0-10% MeOH溶析的管柱層析純化粗製產物以產生呈黑色膠之標題化合物(208毫克，78%)。MS(ES+) 421.2(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.39(s,9 H),1.59-1.69(m,4 H),1.75-1.94(m,1 H),2.12(dq,1 H),2.76-2.92(m,1 H),2.95-3.18(m,5 H),3.19-3.36(m,4 H),3.92(dd,1 H),7.09(t,1 H),7.33(d,1 H),8.18-8.26(m,2 H),8.71(d,2 H)。
2-[(1S)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(3-1e)的製備：
將包含2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1d，177毫克，0.42毫莫耳)之圓底燒瓶添加5毫升的在二噁烷中之4N HCl。將混合物在室溫下攪拌3小時並添加2毫升的甲醇以溶解反應。攪拌另一小時之後，在減壓下除去揮發物以產生呈棕色固體之標題化合物(190毫克，100%)。MS(APCI) 321.4(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 2.14-2.22(m,5 H),2.58(br s,1 H),3.11(d,1 H),3.19-3.23(m,5 H),4.12(d,1 H),4.21(s,2 H),4.45-4.47(m,1 H),5.07-5.08(m,1 H),7.51(t,1 H),7.74(s,1 H),8.34-8.40(m,2 H),8.94(d,2 H)。
2-[(R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1f)的製備：
將50毫升進料有2-(5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸(R)-第三-丁基酯(3-1a，4.0克，9.49毫莫耳)之燒瓶添加雙(三苯膦)氯化鈀(II)(0.17克，0.24毫莫耳)、乙酸鉀(3.73克，37.97毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(2.65克，10.44毫莫耳)，接著經由真空脫氣，然後用氮裝填5次。將脫氣(在添加之前氮流30分鐘)甲苯(40毫升)加至混合物並將反應在100℃下加熱1.5小時。以HPLC監測反應之完成。一旦形成硼酸酯中間物，將反應冷卻至40℃並載入4M氫氧化鈉之脫氣溶液(11.87毫升，47.46毫莫耳)，接著添加4-氯-6-甲基嘧啶(1.53克，11.87毫莫耳)。然後將所得混合物在氮氣下冷卻至90℃經5小時。將反應冷卻至室溫並載入水(25毫升)。攪拌20分鐘之後，將混合物過濾以除去黑色固體。將有機層萃取於包含1.5當量HCl之水溶液(40毫升)中。移除有機層並將所得溶液用(4克)超純矽-硫醇矽凝膠處理1.5小時和過濾。用4N NaOH將水溶液調整到pH 7.8且用甲苯(40毫升)萃取。將甲苯層在真空下於45℃濃縮至約15毫升並慢慢地添加庚烷(75毫升)且將混合物在20℃下攪拌1小時。將產物過濾和在真空下於45℃乾燥8小時以提供呈白色固體之標題化合物(3-1f)(3.56克，86%)。MS(ES+) 435.5(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.46(s,9 H),1.70-1.74(m,4 H),1.90-2.01(m,1 H),2.13-2.26(m,1 H),2.59(s,3 H),2.84-2.93(m,1 H),3.04-3.21(m,5 H),3.30-3.38(m,4 H),3.95-4.02(m,1 H),7.40(d,1 H),7.56(s,1 H),7.87(d,1 H),7.95(s,1 H),9.12(s,1 H)。
2-[5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(3-1g)的製備方法A：
將2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1f，72.6克，167毫莫耳)懸浮在甲醇(363毫升)中並添加在1,4-二噁烷中之4M HCl(251毫升)。攪拌2小時之後，將漿料濃縮至乾。將粗製材料再懸浮於MeOH(500毫升)中並濃縮(3x)。將所得固體在真空下於45℃進一步乾燥以提供2-[5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-二鹽酸鹽(3-1g，74.1克，99.9%)。MS(ES+) 335.2(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 2.16-2.23(m,5H),2.59(br s,1 H),2.78-2.80(m,3H),3.12(br s,1H),3.19-3.24(m,4H),3.37-3.49(m,1H),4.14-4.23(m,3H),4.49(br s,1H),5.11(br s,1 H),7.84(d,1H),8.30-8.34(m,2H),8.46(s,1H),9.36(s,1H)。
2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(3-1g)的製備方法B：
將包含甲醇(100毫升)之燒瓶冷卻至0℃。然後經1小時將溶液逐滴進料乙醯氯(16.38毫升，230.11毫莫耳)且維持10℃之溫度。將所得混合物進料在甲醇(50毫升)中之2-[(R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1f，10.0克，23.01毫莫耳)。將所得混合物攪拌同時加熱至20℃經18小時。18小時之後HPLC指示起始原料消失。將所得漿料在減壓下濃縮,除去大約總體積的一半。然後添加異丙基乙酸酯(50毫升)並將所得漿料在20℃下攪拌1小時。將固體過濾及在氮氣下用乙酸異丙酯(20毫升)洗滌。固體使用具有氮流之壓濾機乾燥，接著在真空下於45℃乾燥以提供2-[5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-二鹽酸鹽(3-1g，9.6克，98%)。MS(ES+) 335.2(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 2.16-2.23(m,5H),2.59(br s,1H),2.78-2.80(m,3H),3.12(br s,1H),3.19-3.24(m,4H),3.37-3.49(m,1H),4.14-4.23(m,3H),4.49(br s,1H),5.11(br s,1 H),7.84(d,1H),8.30-8.34(m,2H),8.46(s,1H),9.36(s,1H)。
2-[5-(2-甲基嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(3-1h)的製備：
將50毫升燒瓶進料2-(5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸(R)-第三-丁基酯(3-1a，26.22克，62.22毫莫耳)添加雙(三苯膦)氯化鈀(II)(1.09克，1.56毫莫耳)、乙酸鉀(24.43克，248.90毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(17.38克，68.45毫莫耳)接著經由真空脫氣，然後用氮裝填5次。將脫氣(在添加之前氮流30分鐘)甲苯(262毫升)加至混合物並將反應在100℃下加熱1.5小時。以HPLC監測反應之完成。一旦形成硼酸酯中間物，將反應冷卻至40℃並載入4M氫氧化鈉之脫氣溶液(62.22毫升，248.90毫莫耳)，接著添加2-甲基-4-氯嘧啶(10.00克，77.78毫莫耳)。然後將所得混合物在氮氣下冷卻至90℃經5小時，然後在室溫下18小時。添加水(100毫升)，及攪拌10分鐘之後，將混合物過濾和並該等層分離。將有機層進料水(200毫升)並用1N HCl將該層酸化至pH 2.5。將所得混合物過濾，該等層分離並將水層用4N K2 CO3 調整到pH 7.8及用二氯甲烷萃取。將所得溶液用超純Si-硫醇矽凝膠處理1小時，接著過濾。在減壓下濃縮濾液以產生黏稠油(24.0克)，其進行接下來的步驟而無需進一步純化。
將包含甲醇(20毫升)之燒瓶冷卻至0℃。然後將溶液逐滴進料乙醯氯(39.30毫升，552.25毫莫耳)經20分鐘且將溫度維持在低於10℃。攪拌之後10分鐘，將所得混合物進料上述粗製產物(24.0克，55.23毫莫耳)，呈在甲醇(240毫升)溶液中，保持溫度於10℃。將所得混合物攪拌同時加熱至20℃經18小時。將所得漿料在減壓下濃縮，除去大約總體積的一半。添加乙酸乙酯(500毫升)且將所得漿料進一步濃縮至約150毫升之體積，及將混合物在20℃下攪拌2小時。將固體過濾並用乙酸乙酯(75毫升)洗滌以提供呈灰白色固體之標題化合物3-1h(19.55克，87%)。MS(ES+) 355.3(M+H)+ 。1 H NMR(DMSO-d 6 ) δ 2.00-2.05(m,3 H),2.10-2.22(m,4 H),2.37-2.47(m,1 H),2.73(s,3 H),2.91-3.11(m,4 H),3.40(dt,1 H),3.90(dd,1 H),4.00(d,1 H),4.31(dd,1 H),4.97-5.05(m,1 H),7.79(d,1 H),8.02(d,1 H),8.13(d,1 H),8.20(s,1 H),8.84(d,1 H),9.09(br s,1 H)。
2-[(R)-5-(4-胺甲醯基-苯基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(4-1a)的製備：
將2-((R)-5-溴-二氫茚-1-基)-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1a，500毫克，1.19毫莫耳)、4-胺甲醯基苯基硼酸(587毫克，3.56毫莫耳)、Pd(OAc)2 (14毫克，0.06毫莫耳)和TPPTS配位子(3,3’,3”-次膦基(phosphinidyne)參[苯磺酸]三鈉鹽，135毫克，0.24毫莫耳)懸浮在10毫升水和5毫升乙腈中。添加二異丙胺(291毫克，2.85毫莫耳)，並將混合物加熱至90℃經2小時。將混合物冷卻至室溫和用乙酸乙酯(150毫升)稀釋。將有機溶液用水洗滌(50毫升)，乾燥(MgSO4 )，經過過濾及濃縮以產生499毫克(91%)的呈淡粉紅色粉末之標題化合物。MS(ES+) 462.1(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 1.42(s,9 H),1.64-1.74(m,4 H),1.83-1.96(m,1 H),2.17-2.30(m,1 H),2.80-2.93(m,1 H),3.10(dt,1 H),3.24-3.28(m,2 H),3.31-3.38(m,6 H),4.06(dd,1 H),6.79(d,1 H),7.39-7.49(m,2 H),7.53(s,1 H),7.67(d,2 H),7.73(d,1 H),7.89-7.94(m,2 H)。
4-[(R)-1-(2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基)-二氫茚-5-基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(4-1b)的製備：
將3毫升的在二噁烷中之4N HCl加至2-[(R)-5-(4-胺甲醯基-苯基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(4-1a，124毫克，0.27毫莫耳)在EtOAc(10毫升)中的溶液，造成固體的立即沈澱。攪拌反應3小時。濃縮反應並將殘餘物與二乙基醚一起共蒸發(3x)以提供呈白色固體之4-[(R)-1-(2,7-二吖-螺[3.5]壬-2-基)-二氫茚-5-基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(102毫克，95%)。此材料在沒有進一步純化下使用於下個反應中。MS(ES+) 362.5(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 2.12-2.27(m,4 H),2.51(dd,1 H),2.95-3.03(m,1 H),3.13-3.24(m,4 H),3.31(d,3 H),4.08(d,1 H),4.19(s,2 H),4.43(d,1 H),5.05(br s,2 H),7.51-7.62(m,2 H),7.64-7.83(m,3 H),7.89-7.96(m,2 H)。
2-[(R)-5-(6-氰基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(4-1c)的製備：
在圓底燒瓶中合併2-((R)-5-溴-二氫茚-1-基)-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1a，1.50克，3.56毫莫耳)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-吡啶-2-甲腈(819毫克，3.56毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (210毫克，0.18毫莫耳)，和K2 CO3 (1.12克，7.83毫莫耳)。添加27毫升1,4-二噁烷和3毫升水的混合物(用氮流脫氣20分鐘)並將反應加熱至95℃過夜。將反應混合物冷卻至室溫並用200毫升乙酸乙酯稀釋。將有機溶液用50毫升水洗滌，乾燥(MgSO4 )，經過過濾及濃縮以產生2.7克的黃色油。使用ISCO(Teledyne Isco Inc.,Lincoln NE)管柱層析，用在庚烷中之0-100%乙酸乙酯梯度溶析純化粗製材料。獲得呈白色固體之標題化合物(850毫克，54%)。MS(ES+) 445.1(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.43(s,9 H),1.64-1.73(m,4 H),1.86-2.00(m,1 H),2.09-2.24(m,1 H),2.87(dd,1 H),3.01-3.10(m,1 H),3.10-3.19(m,4 H),3.27-3.36(m,4 H),3.95(dd,1 H),7.33-7.41(m,2 H),7.42-7.46(m,1 H),7.72(dd,1 H),7.94(dd,1 H),8.89(dd,1 H)。
中間物5-[(R)-1-(2,7-二吖螺[3.5]-2-基)-二氫茚-5-基]-吡啶-2-甲腈二鹽酸鹽(4-1d)的製備：
將3毫升在二噁烷中的4N HCl加至2-[(R)-5-(6-氰基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(4-1c，75毫克，0.17毫莫耳)在EtOAc(10毫升)中的溶液，造成固體的立即沈澱。攪拌反應3小時。濃縮反應並將殘餘物與二乙基醚一起共蒸發(3x)以提供呈白色固體之4-[(R)-1-(2,7-二吖-螺[3.5]壬-2-基)-二氫茚-5-基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(70毫克，82%)。此材料在沒有進一步純化下使用於下個反應中。MS(ES+)345.1(M+H)+ 。滯留時間：1.09分鐘：Oxbridge C18 4.6×50毫米5微米，5-100%乙腈：水(0.1%甲酸)。
2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(5-1a)的製備：
在氮氣下將三乙胺(2.5毫升，17.9毫莫耳)接著異丙醇鈦(2.9毫升，9.70毫莫耳)加至2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯鹽酸鹽(850毫克，3.23毫莫耳)和5-嘧啶-2-基二氫茚-1-酮(SM-1b，680毫克，3.23毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。將反應在室溫下攪拌90分鐘並添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.1克，9.9毫莫耳)。攪拌4天之後，用飽和氯化銨停止反應。將混合物用50毫升的二氯甲烷和50毫升的水稀釋並經過墊過濾。用二氯甲烷萃取水層(2×30毫升)。將合併之有機層用鹽水洗滌和經過MgSO4 乾燥。除去溶劑以產生深綠色/棕色糊，其在Combiflash ISCO純化系統(Teledyne Corp.,Lincoln NE)上使用二氯甲烷/MeOH梯度進行層析以提供呈淡棕色油之標題化合物(785毫克，57.7%)。MS(ES+) 421.2(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.39(s,9 H),1.59-1.69(m,4 H),1.75-1.94(m,1 H),2.12(dq,1 H),2.76-2.92(m,1 H),2.95-3.18(m,5 H),3.19-3.36(m,4 H),3.92(dd,1 H),7.09(t,1 H),7.33(d,1 H),8.18-8.26(m,2 H),8.71(d,2 H)。
2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(5-1b)的製備：
將5毫升的4N HCl在二噁烷中溶液加至2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(5-1a，450毫克，1.08毫莫耳)。添加甲醇(3毫升)以溶解固體並將反應在50℃下加熱1小時。冷卻之後，濃縮反應。殘餘物將與乙酸乙酯一起共蒸發(3x)直到獲得自由流動的白色固體(320毫克，76%)。MS(APCI) 321.4(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 2.14-2.22(m,5 H),2.58(br s,1 H),3.11(d,1 H),3.19-3.23(m,5 H),4.12(d,1 H),4.21(s,2 H),4.46(d,1 H),5.07-5.08(m,1 H),7.51(t,1 H),7.74(s,1 H),8.34-8.40(m,2 H),8.94(d,2 H)。
2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(6-1a)的製備：
將三乙胺(6.94毫升，49.7毫莫耳)接著異丙醇鈦(IV)(9.81毫升，33.1毫莫耳)加至2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯鹽酸鹽(4.35克，16.6毫莫耳)和5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)二氫茚-1-酮(SM-1h，3.3克，16.6毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液。攪拌反應在室溫下過夜並添加三乙醯氧基氫化鈉(4.21克，19.8毫莫耳)。攪拌4天之後，用飽和氯化銨停止反應。將混合物用50毫升的二氯甲烷和50毫升水稀釋且經過墊過濾。用二氯甲烷(30毫升×2)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌並經過MgSO4 乾燥。濃縮溶劑且將粗製材料在Combiflash ISCO純化系統(Teledyne Corp.,Lincoln,NE)上使用EtOAc/庚烷梯度進行層析。經由製備型掌性HPLC(Chiralcel OD-H，250毫米×30毫米，流速-100克/分鐘，65/35 CO2 /MeOH，具有0.1%IPA)分離鏡像異構物以提供呈白色固體的2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(6-1a，1.58克，23%)。MS(ES+) 410.5(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 1.42(s,9 H),1.70-1.73(m,4 H),1.92-2.02(m,1 H),2.23-2.27(m,1 H),2.89-2.92(m,2 H),3.09-3.14(m,2 H),3.23-3.30(m,3 H),3.32-3.36(m,3 H),4.02-4.05(m,1 H),7.45(d,1 H),7.87(s,2 H),7.89-7.93(m,2 H)。
2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲基酯(6-1b)的製備：
標題化合物，2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲基酯(6-1b)，係以類似於中間物2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(6-1a)且用起始原料2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲基酯(SM-2aa)替代2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯鹽酸鹽之方式製備。獲得呈深棕色固體之終產物，其係呈消旋混合物(6-1b，2.33克，65%)。經由製備型掌性HPLC(Chiralcel OD-H，250毫米×30毫米，流速-100克/分鐘，65/35 CO2 /MeOH，具有0.1% IPA)分離鏡像異構物以提供呈白色固體的2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲基酯(1.09克)。MS(ES) 444.5(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.30-1.34(m,2 H),1.70-1.75(m,4 H),2.05(br s,1 H),2.24(br s,1 H),2.90-2.95(m,1 H),3.21-3.25(m,1 H),3.26-3.30(m,3 H),3.39-3.43(m,3 H),4.05-4.10(m,1 H),5.11(s,2 H),7.26-7.37(m,5 H),7.42-7.44(m,1H),7.79(s,2H),7.85-7.96(m,2 H)。
2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(6-1c)的製備：
製備A-(二鹽酸鹽)：
將5毫升的4N HCl在二噁烷中之溶液加至第三-丁基-2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(6-1a，660毫克，1.61毫莫耳)在MeOH(5毫升)中的溶液。攪拌反應3小時。在減壓下除去溶劑並將殘餘物與二氯甲烷(3x)一起共蒸發直到獲得呈自由流動固體之2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(616毫克，100%)。此材料在沒有進一步純化下使用於下個反應中。MS(ES+) 310.0(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 2.12-2.28(m,5 H),2.56-2.66(m,1 H),3.04-3.08(m,1 H),3.19-3.26(m,4 H),3.29-3.34(m,1 H),4.13(d,1 H),4.22(s,2 H),4.44(d,1 H),5.04(d,1 H),7.74(d,1 H),7.92(s,2H),8.08(d,1 H),8.12(s,1 H)。
製備B-(游離鹼)：
在搖盪機瓶中,將2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲基酯(6-1b，1.20克，2.7毫莫耳)在MeOH(30毫升)中的溶液用10% Pd/C(為了安全，50%濕潤，600毫克)處理。將混合物在45 psi下氫化6小時。將反應經過之墊過濾並濃縮以提供呈玻璃狀固體之2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(690毫克，82%)。MS(ES+) 310.0(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 0.95(s,1 H),1.27-1.32(m 2 H),1.88-1.92(m,3 H),2.26-2.30(m,1 H),2.97-3.01(m,5 H),3.13(s,3 H),3.33-3.51(m,1 H),4.07(br s,1 H),7.50(s,2 H),7.90(s,3 H)。
5-甲基-2-{2-側氧-2-[2-((R)-5-嘧啶-2-基-二氫茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基-1-乙基}-苯甲酸(7-1a)的製備；
將乙醯氯(0.5毫升)加至在微波反應器中之2-(羧甲基)-5-甲基苯甲酸(100毫克，0.52毫莫耳，根據Tetrahedron,1975,31(20),2607-2619中所述步驟製備)。將該管密封和照射(Biotage Inc.,微波)同時在130℃下攪拌20分鐘。將反應冷卻至室溫並在真空中除去過量乙醯氯。添加二氯甲烷以共沸過量乙醯氯並在真空下乾燥粗製酐。將粗製酐溶解在乙腈(2毫升)中及添加2-[(1S)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(3-1e，220毫克，0.52毫莫耳)接著三乙胺(0.16毫升，2.06毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌過夜。濃縮反應並使用逆相層析(Biotage SNAP(15克)，水/CH3 CN=95/5%至50/50%)純化所需產物以提供(176毫克，69%)5-甲基-2-(2-側氧-2-[2-(5-嘧啶-2-基-二氫茚-1-基)-2,7-二吖-螺[3.5]壬-7-基]-乙基}-苯甲酸。MS(ES+) 497.6(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.54-1.58(m,2 H),1.60-1.64(m,2 H),2.15-2.38(m,5 H),2.78-3.02(m,2 H),3.04-3.24(m,1 H),3.26-3.52(m,6 H),3.62-3.66(m,2 H),4.41-4.45(m,1 H),7.06-7.27(m,3 H),7.34-7.57(m,1 H),7.68(s,1 H),8.31(s,2 H),8.73-8.79(m,2 H)。
2-[(R)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(8-1a)的製備：
在密封型反應管中合併2-((R)-5-溴-二氫茚-1-基)-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1a，300毫克，0.71毫莫耳)、4-甲基-1H-吡唑(88毫克，1.07毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(65毫克，0.071毫莫耳)、5-(二-第三-丁基-磷基(phosphanyl))-1’,3’,5’-三苯基-1’H-[1,4’]聯吡唑基(72毫克，0.14毫莫耳)、碳酸銫(377毫克，1.07毫莫耳)和攪拌子。添加無水1,4-二噁烷(3毫升)並用氮將混合物沖洗10分鐘。將反應密封並在100℃下加熱過夜。將反應冷卻至室溫，打開，並用150毫升乙酸乙酯稀釋。有機溶液用100毫升水洗滌，乾燥(MgSO4 )，經過過濾且真空中濃縮以產生黃色油。在ISCO(Teledyne Isco Inc.,Lincoln NE)矽石管柱上用在庚烷中之0-100%乙酸乙酯梯度溶析之純化提供呈黃色固體之239毫克(79%)的標題化合物(8-1a)。MS(ES+) 423.0(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.42(s,9 H),1.62-1.70(m,4 H),1.85-1.96(m,1 H),2.09-2.16(m,4 H),2.81(dd,1 H),3.02(dd,1 H),3.06-3.15(m,4 H),3.22-3.35(m,4 H),3.87-3.91(m,1 H),7.27(d,1 H),7.39(dd,1 H),7.45-7.51(m,2 H),7.63(s,1 H)。
2-((R)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(8-1b)的製備：
將9毫升的4N HCl在二噁烷中溶液加至2-[(R)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(8-1a，239毫克，0.57毫莫耳)在MeOH(5毫升)中的溶液。攪拌反應3小時。濃縮反應並將殘餘物與二乙基醚一起共蒸發(3x)以提供呈白色固體之2-((R)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(8-1b，135毫克，61%)。此材料在沒有進一步純化下使用於下個反應中。MS(ES+) 322.9(M+H)+ 。1 H NMR(DMSO-d 6 ) δ 1.89-2.20(m,7 H),2.28-2.48(m,2 H),2.84-3.14(m,4 H),3.28-3.46(m,1 H),3.84-4.03(m,3 H),4.19-4.33(m,2 H),4.83-4.98(m,1 H),7.54(s,1 H),7.66(s,2 H),7.74-7.79(m,1 H),8.28(s,1 H)。
中間物2-[(R)-5-(6-胺甲醯基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(9-1a)的製備：
將氫氧化鈉(220毫克，5.51毫莫耳)加至水(150毫升)和過氧化氫脲(916毫克，9.45毫莫耳)的溶液並在室溫下攪拌反應。一旦獲得透明溶液，將反應放冰浴中且裝備添加漏斗。經30分鐘經由漏斗逐滴添加2-[(R)-5-(6-氰基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(4-1c，700毫克，1.58毫莫耳)在50毫升EtOH中之溶液。將反應加熱至室溫並攪拌過夜。將反應混合物(白色懸浮液)過濾且將固體用50毫升水洗滌和空氣乾燥以產生440毫克(60%)的呈灰白色粉末之標題化合物。MS(ES+) 463.1(M+H)+ 。1 H NMR(DMSO-d 6 ) δ 1.39(s,9 H),1.54-1.62(m,4 H),1.81-1.91(m,1 H),2.06(dd,1 H),2.76-2.87(m,1 H),2.94-3.02(m,3 H),3.10(d,2 H),3.24(br s,4 H),3.86(dd,1 H),7.40(d,1 H),7.55(d,1 H),7.62-7.68(m,2 H),8.09(d,1 H),8.12(br s,1 H),8.22(dd,1 H),8.89(d,1 H)。
5-[(R)-1-(2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-2-基)-二氫茚-5-基]-吡啶-2-甲醯胺二鹽酸鹽(9-1b)的製備
將5毫升在二噁烷中的4N HCl加至2-[(R)-5-(6-胺甲醯基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(9-1a，440毫克，0.95毫莫耳)在1,4-二噁烷(10毫升)中的混合物。此導致固體的立即沈澱。攪拌反應3小時。濃縮反應並將殘餘物與二乙基醚(3x)一起共蒸發直到獲得呈白色固體的5-[(R)-1-(2,7-二吖-螺[3.5]壬-2-基)-二氫茚-5-基]-吡啶-2-甲醯胺二鹽酸鹽(9-1b，414毫克，100%)。此材料在沒有進一步純化下使用於下個反應中。MS(ES+) 363.1(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 2.22-2.26(m,5 H),2.56-2.66(m,1 H),3.19-3.22(m,4 H),3.35(s,1 H),3.63-3.66(m,1 H),4.15(d,1 H),4.24(s,2 H),4.47(s,1 H),5.09(br s,1 H),7.85(s,1 H),7.81(s,2 H),8.29-8.31(m,3 H),8.45(br s,1 H),9.07(br s,1 H)。
2-((R)-5-(5-氰基吡-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(10-1a)的製備：
將雙(頻哪醇合)二硼(473毫克，1.86毫莫耳)和乙酸鉀(659毫克，6.71毫莫耳)加至2-[(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(3-1a，700毫克，1.66毫莫耳)在無水二噁烷(10毫升)中的溶液。用氮將混合物沖洗15分鐘。添加Pd(dppf)Cl2 (62毫克，0.07毫莫耳)及用氮沖洗反應混合物另外15分鐘。將反應在氮氣下加熱至110℃經5小時。TLC指示起始原料(3-1a)的完全消耗。將反應冷卻至室溫並添加5-氯吡-2-甲腈(278毫克，1.99毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (62毫克，0.07毫莫耳)和5.81毫升的2M K2 CO3 水溶液(在添加之前用氮流脫氣15分鐘)。用氮將反應沖洗(3x)並在110℃下加熱20小時。將反應冷卻和真空中濃縮。將殘餘物分溶在50毫升的乙酸乙酯和50毫升的1N NaOH溶液之間。將有機層用50毫升的鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和濃縮以產生呈黑色半固體之粗產物。經由使用Combiflash ISCO純化系統(Teledyne Corp.,Lincoln,NE)系統、用0-100% EtOAc：庚烷溶析之矽凝膠層析純化粗製產物以產生呈棕色固體之標題化合物(440毫克，59%)。MS(ES+) 446.3(M+H)+ 。1 H NMR(DMSO-d 6 ) δ 1.39(s,9 H),1.56-1.64(m,4 H),1.81-1.92(m,1 H),2.06(dd,1 H),2.77-2.87(m,1 H),2.92-3.04(m,3 H),3.12(d,2 H),3.24-3.28(m,4 H),3.86(dd,1 H),7.41(d,1 H),7.55(d,1 H),7.62-7.68(m,1 H),8.09(s,1 H),8.90(s,1 H)。
2-[(R)-5-(5-胺甲醯基-吡-2-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(10-1b)的製備：
將圓底燒瓶進料水(100毫升)和過氧化氫脲(495毫克，5.11毫莫耳)。添加氫氧化鈉(119毫克，2.98毫莫耳)並在室溫下攪拌反應。一旦獲得透明溶液，將反應放冰浴中及裝備添加漏斗。經30分鐘期間經由漏斗逐滴添加2-((R)-5-(5-氰基吡-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(10-1a，379毫克，0.85毫莫耳)在25毫升EtOH中的溶液。將反應加熱至室溫並攪拌過夜。藉由真空過濾收集所得白色懸浮液。將固體用50毫升水洗滌並空氣乾燥以產生210毫克(53%)的呈灰白色粉末之標題化合物。MS(ES+) 464.4(M+H)+ 。1 H NMR(DMSO-d 6 ) δ 1.38(s,9 H),1.54-1.61(m,4 H),1.89(d,1 H),2.08(s,1 H),2.76-2.80(m,2 H),2.99(d,3 H),3.11(d,2 H),3.19-3.22(m,3 H),3.90(d,1 H),7.45(d,1 H),7.83(br s,1 H),8.01(d,1 H),8.08(s,1 H),8.23(s,1 H),9.20(d,1 H),9.24(d,1 H)。
5-[(R)-1-(2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-2-基)-二氫茚-5-基]-吡-2-甲醯胺二鹽酸鹽(10-1c)的製備：
將5毫升在二噁烷中的4N HCl加至2-[(R)-5-(5-胺甲醯基-吡-2-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(10-1b，150毫克，0.32毫莫耳)。將混合物攪拌3小時。在減壓下除去揮發物以產生呈棕色固體之標題化合物(65毫克，45%)。MS(APCI) 364.2(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 2.20-2.24(m,4 H),2.63(s,1 H),3.15(d,4 H),3.29-3.38(m,3 H),4.25(s,3 H),4.48(s,1 H),5.10(br s,1 H),7.79(d,1 H),8.18(d,1 H),8.24(s,1 H),9.22(s,1 H),9.30(s,1 H)。
2-[(R)-5-(5-氰基-吡啶-2-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(11-1a)的製備：
標題化合物係以類似於中間物2-((R)-5-(5-氰基吡-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(10-1a)，用6-溴吡啶-3-甲腈替代5-氯吡-2-甲腈之方式製備。MS(ES) 445.1(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.38-1.46(m,9 H),1.63-1.72(m,4 H),1.90-1.95(m,1 H),2.16-2.23(m,1 H),2.79-2.91(m,1 H),3.01-3.09(m,1 H),3.09-3.18(m,4 H),3.26-3.36(m,4 H),3.95(dd,1 H),7.32-7.41(m,1 H),7.72-7.84(m,2 H),7.88(s,1 H),7.95(dd,1 H),8.85-8.92(m,1 H)。
6-[(R)-1-(2,7-二吖-螺[3.5]壬-2-基)-二氫茚-5-基]-菸鹼甲腈二鹽酸鹽(11-1b)的製備：
將5毫升在二噁烷中的4N HCl加至2-[(R)-5-(5-氰基-吡啶-2-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三-丁基酯(11-1a，140毫克，0.32毫莫耳)在二噁烷(3毫升)中的混合物。將混合物攪拌3小時。在減壓下除去揮發物以產生呈棕色固體之標題化合物(65毫克，48%)。MS(APCI)345.1(M+H)+ 。滯留時間：1.26分鐘XBridge C18 4.6×50毫米5微米，5-100%乙腈：水(0.1%甲酸)。
6-((R)-1-{7-[2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-二氫茚-5-基)-菸鹼甲腈(11-1c)的製備：
將(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa，0.31毫莫耳，52.0毫克)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物進料1,1’-羰基二咪唑(53.0毫克，0.31毫莫耳)並將反應在室溫下攪拌2小時。在另一燒瓶中，將6-[(R)-1-(2,7-二吖-螺[3.5]壬-2-基)-二氫茚-5-基]-菸鹼甲腈二鹽酸鹽(11-1b，108毫克，0.31毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物進料三乙胺(0.13毫升，1.26毫莫耳)。將活性酸之溶液加至胺溶液並將混合物在室溫下攪拌2小時。用10毫升飽和NaHCO3 停止反應並用50毫升的二氯甲烷稀釋。將有機層收集，用飽和鹽水洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮。粗製產物直接使用於下個步驟而無需進一步純化。MS(ES) 494.0(M+H)+ 。滯留時間：1.91分鐘XBridge C18 4.6×50毫米5微米，5-100%乙腈：水(0.1%甲酸)。
實例1 7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(1A)的製備：
將經烘箱乾燥的圓底燒瓶進料7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷鹽酸鹽(1-1b，600毫克，1.93毫莫耳)、5-嘧啶-2-基二氫茚-1-酮(SM-1b，427毫克，1.93毫莫耳)、無水二氯乙烷(30毫升)和三乙胺(1.08毫升，7.74毫莫耳)。將反應混合物用四異丙醇鈦(IV)(1.14毫升，3.85毫莫耳)處理並將反應在室溫下攪拌90分鐘。以數部分添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.02克，4.81毫莫耳)且攪拌反應16小時。用二氯甲烷和飽和氯化銨稀釋反應。混合物經過薄墊借助二氯甲烷過濾。將有機層用鹽水洗滌，經過無水硫酸鎂乾燥和濃縮以產生呈深棕色油之粗製產物(1.12克)。藉由矽石層析在Combiflash ISCO純化系統(Teledyne Isco Inc.,Lincoln,NE)上用在二氯甲烷中之0-10%甲醇作為溶析液純化產物以產生呈棕色油之產物(770毫克，85%)。MS(ES+) 469.5(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.52-1.58(m,2H),1.65-1.72(m,2H),1.87-1.95(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.82-2.90(m,1H),3.02-3.15(m,5H),3.33(t,2H),3.52(t,2H),3.65(s,2H),3.78(s,3H),3.94-3.97(m,1H),6.82-6.87(m,2H),7.12-7.17(m,3H),7.35(d,1H),8.24(d,1H),8.28(s,1H),8.78(d,2H)。
(R)-7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(1A-1)的製備：
上述所得消旋混合物(1A)在掌性管柱(掌性pak AS-H，1公分×25公分，流速10克/分鐘，具有0.1%異丙胺之CO2 /乙醇(70/30)移動相)上分離以提供呈淡棕色油之標題化合物(1-1A)，其在靜置時固化(260毫克)。MS(ES+) 469.5(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.52-1.58(m,2H),1.65-1.72(m,2H),1.87-1.95(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.82-2.90(m,1H),3.02-3.15(m,5H),3.33(t,2H),3.52(t,2H),3.65(s,2H),3.78(s,3H),3.94-3.97(m,1H),6.82-6.87(m,2H),7.12-7.17(m,3H),7.35(d,1H),8.24(d,1H),8.28(s,1H),8.78(d,2H)。=+43.2度(c=8毫克/毫升，MeOH)。
表1中化合物(其中L為直接鍵和因此R2 係如上所示直接附接)係使用製備上述7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(1A或1A-1)之類似步驟，使用適當起始原料製備，接著當指示富含鏡像異構物產物時，進行掌性分離。當指示為富含鏡像異構物時，立體化學為如下所示之(R)。
實例2 7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(2A)：
製備50毫升之7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(2-1c，1.30克，2.50毫莫耳)在脫氣二噁烷(氮流15分鐘)中之溶液。製造Na2 CO3 溶液之2M水溶液(30毫升)並用氮流去氧15分鐘。將上述硼酸頻那醇酯溶液(2毫升，0.1毫莫耳)加至24個包含適當的雜鹵化物(在此實例中為2-氯-5-甲氧基吡啶(14.3毫克，0.1毫莫耳))之小瓶的板。將Pd(dppf)Cl2 觸媒(8毫克，0.009毫莫耳)加至各個小瓶。使用多重吸量管將Na2 CO3 溶液(1毫升，2M)加至各個小瓶。將反應混合物密封並熱至110℃同時搖動5小時。在真空下除去二噁烷。將乙酸乙酯(2毫升)加至各個小瓶，及搖動之後，丟棄水層。濃縮乙酸乙酯溶液並將粗製材料以製備型HPLC用溶析水/乙腈直接純化。MS(ES)499.13(M+H)+ 。滯留時間：2.12分鐘XBridge C18 4.6×50毫米5微米，5-100%乙腈：水(0.1%甲酸)。
下表2中所列化合物係使用類似於上述製備7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(2A)之步驟以適當起始原料製備。除非另有說明，表2中所有列化合物為消旋。
實例3 2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(3A)的製備：
將(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa，230毫克，1.38毫莫耳)、HBTU(523毫克，1.38毫莫耳)和三乙胺(1.20毫升，8.5毫莫耳)加至2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(3-1c，630毫克，1.38毫莫耳)在二甲基甲醯胺(5毫升)中的溶液。將溶液在室溫下攪拌15小時。在減壓下濃縮反應混合物並將殘餘DMF與甲苯共沸。將殘餘物分溶在50毫升的乙酸乙酯和50毫升1N NaOH溶液之間。收集有機層，用飽和鹽水洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮。使用Analogix(Analogix Inc.，Burlington,W1)8克矽石管柱(在CH2 Cl2 中之1-10% MeOH在20分鐘內)純化粗製產物以提供呈灰白色泡沫之所需產物(554毫克，79.4%)。將固體在50毫升的回流二異丙醚中攪拌6小時及過濾以提供淡灰色粉末(490毫克，71%)。MS(ES+) 498.5(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.28(t,3 H),1.53-1.77(m,4 H),1.77-2.01(m,1 H),2.03-2.22(m,1 H),2.65(q,2 H),2.76-2.94(m,1 H),2.95-3.18(m,5 H),3.30-3.54(m,4 H),3.69-3.86(m,5 H),3.88-4.04(m,1 H),7.14(dd,1 H),7.19-7.26(m,1 H),7.33(d,1 H),8.13-8.29(m,3 H),8.60(s,2H)。[α]=+40.0度(c=10毫克/毫升,MeOH)。
7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(3B)的製備：
將2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(3-1e，600毫克，1.40毫莫耳)、對-甲氧基苯基乙酸(232毫克，1.40毫莫耳)、HBTU(529毫克，1.40毫莫耳)和三乙胺(1.2毫升，8.6毫莫耳)在5毫升的DMF中的混合物在室溫下攪拌20小時。在真空中除去溶劑，將殘餘物與甲苯共沸並分溶在1N NaOH(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)之間。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和濃縮。粗製產物在Analogix(Analogix Inc.,Burlington,W1)24克矽石管柱(在DCM中之1-15%MeOH在30分鐘內)上純化以產生呈輕泡沫之產物。將此固體與二乙基醚(80毫升)一起攪拌18小時和過濾以產生呈淡灰色固體之標題化合物(540毫克，82%)。MS(ES+) 469.5(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.52-1.58(m,2H),1.65-1.72(m,2H),1.87-1.95(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.82-2.90(m,1H),3.02-3.15(m,5H),3.33(t,2H),3.52(t,2H),3.65(s,2H),3.78(s,3H),3.94-3.97(m,1H),6.82-6.87(m,2H),7.12-7.17(m,3H),7.35(d,1H),8.24(d,1H),8.28(s,1H),8.78(d,2H)。=+43.2度(c=8毫克/毫升，MeOH)。
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(3C)的製備：
將1,1’-羰基二咪唑(8.63克，53.2毫莫耳)加至(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa，8.90克，53.2毫莫耳)在二氯甲烷(225毫升)中的混合物並將反應在室溫下攪拌2小時。在另一燒瓶中，將三乙胺(28.3毫升，203毫莫耳)加至2-[5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷-二鹽酸鹽(3-1g，22.5克，50.7毫莫耳)在二氯甲烷(113毫升)中的混合物。將活性酸加至胺溶液並將反應在室溫下攪拌2小時。添加氫氧化鈉水溶液(1N，80毫升)和100毫升的水並將混合物攪拌10分鐘。用150毫升的二氯甲烷洗滌水層。合併之有機層用NH4 Cl水溶液(3x)洗滌以除去殘餘胺起始原料。將有機溶液濃縮至淡綠色-琥珀色油並於50℃下在EtOAc(150毫升)中攪拌直到獲得溶液。將溶液冷卻至室溫並攪拌。固體形成及用50毫升的EtOAc和50毫升的庚烷稀釋稠漿料。將漿料攪拌1小時並在氮氣下過濾以提供呈灰白色固體之2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1-{2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬-7-基}-乙酮(22克，89.7%)。MS(ES+) 484.4(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.74(dt,4 H),1.95-1.99(m,1 H),2.25-2.36(m,1 H),2.59(s,3 H),2.89-2.99(m,1 H),3.11-3.21(m,1 H),3.34-3.46(m,4 H),3.51-3.61(m,4 H),3.83-3.92(m,5 H),4.17(dd,1 H),7.29(d,1 H),7.38(dd,1 H),7.53(d,1 H),7.88(s,1 H),8.00(d,1 H),8.06(s,1 H),8.16(d,1 H),9.02(s,1 H)。=+55.0度(c=1毫克/毫升，MeOH)。
6-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶(3D)的製備。
將三乙胺(0.93毫升，6.63毫莫耳)加至2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(3-1g，450毫克，1.10毫莫耳)在10毫升二氯甲烷中的懸浮液。一旦混合物變成均質溶液，將其至加至(2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基)-乙酸(SM-1aj，2.87毫克，1.24毫莫耳)在3毫升二氯甲烷中的溶液。將混合物攪拌5分鐘且添加在2毫升DMF中之HBTU(432毫克，1.10毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物藉由添加10毫升的NaHCO3 停止反應且用50毫升的二氯甲烷稀釋。將有機層用飽和鹽水洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮。在逆相管柱(Biotage(Biotage Inc.)上用在CH3 CN中之95-50%水溶析純化粗製產物以提供310毫克(55%)的呈灰白色粉末之所需產物。MS(ES+) 512.0(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 1.66-1.77(m,4 H),1.92(qd,1 H),2.18-2.33(m,1 H),2.56(s,3 H),2.90(s,1 H),3.04-3.19(m,1 H),3.25-3.30(m,2 H),3.31-3.37(m,2 H),3.48-3.57(m,4 H),3.73(s,2 H),4.05-4.09(m,1 H),4.18-4.26(m,2 H),4.35-4.46(m,2 H),6.83(d,1 H),7.20(d,1 H),7.49(d,1 H),7.85(s,1 H),7.96(d,1 H),8.02(s,1 H),8.99(d,1 H)。=+49.0度(c=2.0毫克/毫升，MeOH)。
6-(2-{2-[(1R)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶(3E)的製備：
在20℃下將1,1’-羰基二咪唑(22.66克，139.73毫莫耳)加至2-(2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸(SM-1aj，27.27克，139.73毫莫耳)、二氯甲烷(495毫升)和三乙胺(67.74毫升，468.03毫莫耳)的混合物並將所得混合物加熱至40℃並攪拌2小時。將反應進料2-[(R)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(3-1h，49.50克，121.51毫莫耳)。將所得混合物在40℃下攪拌2小時，以HPLC監測胺起始原料之消耗。將反應溫度調整至低於25℃並載入水(1500毫升)且攪拌5分鐘。分離該等層並將有機層濃縮至乾和充填EtOAc(1000毫升)和進一步濃縮至大約300毫升。將所得稠溶液冷卻至20℃並和攪拌直到結晶形成。用EtOAc(1000毫升)稀釋非常稠的混合物並攪拌5分鐘，過濾和在真空下於45℃乾燥以提供標題化合物(21.8克，35%)。MS(ES+) 512.5(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.64-1.75(m,4 H),1.90-2.00(m,1 H),2.14-2.23(m,1 H),2.81(s,3 H),2.85-2.94(m,1 H),3.08-3.20(m,5 H),3.45-3.57(m,4 H),3.77(s,2 H),3.98(dd,1 H),4.22-4.28(m,2 H),4.41-4.46(m,2 H),6.91(d,1 H),7.15(d,1 H),7.38(d,1 H),7.48(d,1 H),7.86(d,1 H),7.96(s,1 H),8.65(d,1 H)。
7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(3F)的製備方法A
將三乙胺(492毫克，4.90毫莫耳)加至2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(3-1g，540毫克，1.22毫莫耳)在10毫升二氯甲烷中的懸浮液。一旦混合物變成均質溶液，將其加至(2-甲基-7,7a-二氫-咪唑並[2,1-b]噻唑-6-基)-乙酸(SM-1ad，251毫克，1.28毫莫耳)在3毫升二氯甲烷的溶液中。將混合物攪拌5分鐘並添加在2毫升DMF中之HBTU(462毫克，1.22毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌1.5小時。藉由添加10毫升的NaHCO3 停止反應並用50毫升的二氯甲烷稀釋。將有機層用飽和鹽水洗滌，經過Na2 SO4 乾燥，過濾並將濾液濃縮。將殘餘物溶解在5毫升的CH3 CN中並將溶液加熱至100℃經1小時並攪拌。將混合物冷卻至室溫且將所得固體真空過濾以提供呈灰白色粉末之所需產物(428毫克，69%)。MS(ES+) 513.5(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 1.70-1.74(m,4 H),1.88-1.96(m,1 H),2.27-2.34(m,2 H),2.40(s,3H),2.58(s,3 H),2.86-2.97(m,1 H),3.11-3.15(m,1 H),3.31-3.34(m,3 H),3.52-3.55(m,4 H),3.78(s,2 H),4.05-4.09(m,1 H),7.33(s,2 H),7.55(d,1 H),7.78-7.79(m,1 H),7.94-8.03(m,2 H),8.93(s,1 H)。=+45.3度(c=2.5毫克/毫升，MeOH)。
7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(3F)的製備方法B
在20℃下將1,1’-羰基二咪唑(2.08克，12.85毫莫耳)加至(2-甲基-7,7a-二氫咪唑並[2,1-b]噻唑-6-基)-乙酸(SM-1ad，2.52克，12.85毫莫耳)、二氯甲烷(50毫升)和三乙胺(1.63毫升，11.68毫莫耳)的混合物並將所得混合物加熱至40℃並攪拌2小時。2小時之後HPLC分析指示>98%轉化成所需中間物。然後將反應載入三乙胺(6.51毫升，46.72毫莫耳)接著2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(3-1g，5.0克，11.68毫莫耳)。將所得混合物在40℃下攪拌2小時，以HPLC監測胺起始原料之消耗。將反應溫度調整低於25℃和載入水(15毫升)且攪拌5分鐘。分離該等層且用水洗滌(15毫升)有機層。將有機層濃縮以除去二氯甲烷同時在大氣壓下以異丙醇代替至約70毫升之體積直到達成81℃。將溫度降至50℃並固定以結晶。固體形成之後，以0.2℃/分鐘將溫度調整降至10℃(2.5小時)和固定1小時。然後過濾固體並將濾餅用異丙醇洗滌且在真空下於45℃將產物乾燥8小時以獲得呈灰白色粉末之所需產物3F(4.73克，79%)。
7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(3Z)的製備。
經45分鐘將T3P(2150克，3.37莫耳)逐滴加至2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(3-1g，800克，1.87莫耳)、(2-(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酸(SM-lae，406.4克，2.06莫耳)和三乙胺(1.31升，9.37莫耳)在二氯甲烷(8升)中的混合物並攪拌1小時且維持在20和30℃之間的溫度。逐滴添加水(4升)並將反應在30℃下攪拌15分鐘。分離該等層並在部分真空下於20℃濃縮水層以除去剩餘溶劑。水層用活化炭(20 wt%)處理，攪拌30分鐘並經過過濾，用水洗滌。用1N NaOH將濾液調整至pH 7.5-8.0。將所得漿料用二氯甲烷(12升)萃取並在室溫下攪拌10分鐘。分離該等層並在減壓下將有機層濃縮至大約4升。添加乙酸異丙酯(12升)並在減壓下於78℃將溶液濃縮至8升。經4小時將溶液慢慢地冷卻至20℃。將所得漿料攪拌1小時，過濾和用乙酸異丙酯(2.4升)洗滌。將所得固體在真空下於45℃進一步乾燥8小時以產生呈白色結晶固體之標題化合物3Z(883克，92%)。MS(ES+) 514.0(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 1.69-1.72(m,4 H),1.88-1.96(m,1 H),2.11-2.22(m,1 H),2.57(s,3 H),2.66(s,3 H),2.82-2.88(m,1 H),3.03-3.20(m,5 H),3.49-3.55(m,4 H),3.77(s,2 H),3.93-3.97(m,1 H),7.36(d,1 H),7.53(s,1H),7.61(s,1 H),7.84(d,1 H),7.93(s,1 H),9.10(s,1 H)。
鹽形成：進料上述材料(200克，389.4毫莫耳)接著乙醇(2升)至裝備機械攪拌器，氮管線和冷凝器之5升反應器。然後將所得混合物冷卻至70℃並攪拌至少10分鐘。進料反丁烯二酸(51.97克，447.8毫莫耳)接著乙醇(2升)至另一燒瓶。將所得混合物攪拌至溶解並混合該二種乙醇溶液，維持盆(pot)溫度>65℃。然後將所得溶液在氮氣下於70℃攪拌1小時同時攪拌。然後將此以每分鐘0.2℃冷卻至55℃，固定於55℃至少1小時，然後以0.2℃/分鐘冷卻至5℃且固定於5℃至少12小時。然後將溶液過濾，用乙醇(400毫升)洗滌及在50℃下使用氮引氣乾燥過夜。分離呈灰白褐色固體的所需標題化合物之反丁烯二酸鹽(208.4克，85%產率)。
下表3中所列化合物係使用相似於上述製備3A-3F、3Z之步驟以適當起始原料製備。除非另有說明，在下列3表中之實例的立體化學名稱為R。
實例4 4-[(1R)-1-{7-[(7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]苯甲醯胺(4A)
將7-甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲酸(25毫克，0.13毫莫耳)、三乙胺(53毫克，0.52毫莫耳)和EDCI(25毫克，0.13毫莫耳)加至4-[(R)-1-(2,7-二吖-螺[3.5]壬-2-基)-二氫茚-5-基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(4-1b，53毫克，0.14毫莫耳)在5毫升二氯甲烷中的混合物。將混合物在室溫下攪拌過夜並藉由添加10毫升的飽和NaHCO3 停止反應。添加二氯甲烷(50毫升)並用飽和鹽水洗滌有機溶液，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮。藉由製備型HPLC(在Phenomenex Luna(2)C18 21.2×150毫米上，5% H2 O/95% MeOH(0.1%甲酸)，10.0分鐘，28毫升/分鐘)純化粗製產物以提供呈膠之所需產物(6.6毫克，9%)。MS(ES+) 534.1(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 1.31-1.35(m,1 H),1.76-1.87(m,4 H),2.09-2.21(m,1 H),2.39(s,3 H),2.50(d,1 H),2.96-3.09(m,1 H),3.16-3.20(m,1 H),3.55-3.62(m,4 H),3.84-3.91(m,2 H),3.96(d,2 H),4.04-4.14(m,2 H),6.79(dd,1 H),7.26(s,1 H),7.57-7.64(m,3 H),7.67(s,1 H),7.67-7.73(m,2 H),7.90-7.97(m,2 H),8.24(d,1 H),8.34(s,2 H)。
5-[(1R)-1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲腈(4B)的製備：
將1,1’-羰基二咪唑(28毫克，0.17毫莫耳)加至(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa)、28毫克，0.17毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物並將反應在室溫下攪拌2小時。在另一燒瓶中，將三乙胺(68毫克，0.67毫莫耳)加至5-[(R)-1-(2,7-二吖-螺[3.5]壬-2-基)-二氫茚-5-基]-吡啶-2-甲腈二鹽酸鹽(4-1d，58毫克，0.17毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物。將活性酸加至胺溶液並攪拌反應在室溫下過夜。藉由添加10毫升的飽和NaHCO3 使反應混合物停止反應並用50毫升的二氯甲烷稀釋。將有機溶液收集，用飽和鹽水洗滌，經過MgSO4 乾燥，過濾和濃縮。藉由製備型HPLC(在Phenomenex Luna(2) C1821.2×150毫米上，5% H2 O/95% MeOH(0.1%甲酸)，10.0分鐘，28毫升/分鐘)純化提供呈膠狀之標題化合物(7.5毫克，9%)。MS(ES+) 494.1(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 1.76-1.87(m,4 H),2.14-2.26(m,1 H),2.55(dd,1 H),3.00-3.12(m,1 H),3.18-3.27(m,1 H),3.54-3.60(m,4 H),3.81-3.85(m,4 H),3.86(s,1 H),4.04(d,2 H),4.18(d,2 H),4.94(dd,1 H),7.22-7.29(m,1 H),7.31-7.38(m,1 H),7.63-7.72(m,2 H),7.75(s,1 H),7.93(dd,1 H),8.13(d,1 H),8.23(dd,1 H),8.97(d,1 H)。
下表4中所列化合物係使用類似於上述製備4A的步驟使用適當起始原料製備。除非另有說明，在下列表4中之實例的立體化學名稱為R。
實例5 7-[(4-環丙基苯基)乙醯基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(5A)的製備：
將三乙胺(0.1毫升)加至在小瓶中之2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(5-1b，80毫克，0.2毫莫耳)、4-環丙基苯基乙酸(SM-1ag，31毫克，0.2毫莫耳)和HATU(93毫克，0.24毫莫耳)在二氯甲烷中(5毫升)的溶液。將反應在室溫下攪拌過夜並用碳酸氫鈉水溶液停止反應。將有機層經過MgSO4 乾燥，過濾和濃縮。在使用12克矽石管柱之Combiflash ISCO純化系統(Teledyne Corp.,Lincoln,NE)上用二氯甲烷-甲醇作為溶析液將殘餘物進行層析。獲得呈灰白色固體之終產物(89毫克，92%)。MS(APCI) 478.6(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 0.65-0.69(m,3 H),0.92-0.97(m,2 H),1.67-1.71(m,2 H),1.83-1.90(m,2 H),2.19-2.22(m,1 H),2.89(s,1 H),3.18-3.26(m,5 H),3.31-3.35(m,2 H),3.51-3.55(m,2 H),3.66-3.70(m,3 H),4.01-4.06(m,1 H),7.00-7.04(m,2 H),7.10-7.13(m,2 H),7.17-7.21(m,1 H),7.41(s,1 H),8.31(s,2 H),8.79-8.82(m,2 H)。
(R)-7-[(4-環丙基苯基)乙醯基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(5A-1)的製備：
在掌性管柱(chiralcel OD-H，250毫米×30毫米，流速-100克/分鐘，65/35 CO2 /MeOH，具有0.1% IPA)上分離消旋混合物(5A)以提供呈白色粉末之標題化合物(19毫克)。MS(APCI) 478.6(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ) δ 0.65-0.69(m,3 H),0.92-0.97(m,2 H),1.67-1.72(m,2 H),1.83-1.90(m,2 H),2.19-2.22(m,1 H),2.89(s,1 H),3.18-3.26(m,5 H),3.31-3.35(m,2 H),3.51-3.55(m,2 H),3.66-3.70(m,3 H),4.01-4.06(m,1H),7.00-7.04(m,2 H),7.10-7.13(m,2 H),7.17-7.21(m,1 H),7.41(s,1 H),8.31(s,2 H),8.79-8.82(m,2 H)。=+34.8度(c=10.4毫克/毫升，甲醇)。
下表5中所列化合物係使用類似於上述製備(R)-7-[(4-環丙基苯基)乙醯基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(5A-1)之步驟使用適當起始原料製備。除非另有說明，下列表5中之實例的立體化學名稱為R。
實例6 7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(6A)的製備：
將(5-甲基-吡啶-2-基)-乙酸(SM-1ab，98毫克，0.65毫莫耳)、三乙胺(131毫克，1.29毫莫耳)、EDCI(130毫克，0.68毫莫耳)和催化量之DMAP加至2-((R)-5-[1,2,3]三唑-2-基-二氫茚-1-基)-2,7-二吖-螺[3.5]壬烷(6-1c，200毫克，0.65毫莫耳)在3毫升的二甲基甲醯胺中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加10毫升的飽和NaHCO3 使反應混合物停止反應和用50毫升的二氯甲烷稀釋。將有機層用飽和鹽水洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮。在Analogix(Analogix Inc.,Burlington,WI)4克矽石管柱(在乙酸乙酯(1%三乙胺)之0-20% MeOH)上純化粗製產物以提供呈棕色膠之標題化合物(207毫克，72.4%)。MS(ES+) 443.4(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ1.58-1.79(m,4 H),1.94-2.16(m,2 H),2.20-2.31(m,2 H),2.31(s,3 H),2.78-2.98(m,1 H),3.09-3.16(m,1 H),3.17-3.32(m,2 H),3.38-3.57(m,4 H),3.88(s,2 H),3.99-4.20(m,1 H),7.21(d,1 H),7.39-7.51(m,2 H),7.80(d,2 H),7.89-7.94(m,1 H),7.97(s,1 H),8.24-8.38(m,1 H)。[α]=+47.2度(c=9.4毫克/毫升，甲醇)。
下表6中所列化合物係使用類似於上述製備2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-[2-((R)-5-[1,2,3]三唑-2-基-二氫茚-1-基)-2,7-二吖-螺[3.5]壬-7-基]-乙酮(6A)的步驟以適當起始原料製備。除非另有說明，在下列表6中之實例的立體化學名稱為R。
實例7 5-甲基-2-(2-側氧-2-{2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-基}乙基)苯甲醯胺(7A)的製備：
將BOP(50毫克，0.11毫莫耳)加至5-甲基-2-{2-側氧-2-[2-((R)-5-嘧啶-2-基-二氫茚-1-基)-2,7-二吖-螺[3.5]壬-7-基]-乙基}-苯甲酸(7-1a，50毫克，0.1毫莫耳)在2毫升的二甲基甲醯胺中的溶液。將混合物在室溫下攪拌10分鐘並添加氨(1.0毫升，0.5M在二噁烷中，0.5毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌3小時，在40℃下經5小時，及濃縮。粗製產物在Biotage(Biotage Inc.)10克逆相管柱上，用在乙腈中之95-50%水溶析純化40分鐘以提供35毫克(70%)的呈棕色固體之所需產物。MS(ES+) 496.5(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 1.88-1.92(m,4 H),2.18-2.30(m,1 H),2.37(s,3 H),2.60(dd,1 H),3.01-3.14(m,1 H),3.22-3.30(m,1 H),3.38(s,2 H),3.57-3.61(m,4 H),3.97(s,2 H),4.12(d,2 H),4.25(br s,2 H),5.04(d,1 H),7.15(d,1 H),7.26(d,1 H),7.35-7.46(m,2 H),7.72(d,1 H),8.39(d,1 H),8.42(s,1 H),8.88(d,2 H)。
下表7中所列化合物係使用類似於製備上述5-甲基-2-{2-側氧-2-[2-((R)-5-嘧啶-2-基-二氫茚-1-基)-2,7-二吖-螺[3.5]壬-7-基]-乙基}-苯甲醯胺(7A)之步驟使用適當起始原料製備。除非另有說明，在下列表7中之實例的立體化學名稱為R。
實例8 7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷(8A)的製備：
將1,1’-羰基二咪唑(25.9毫克，0.16毫莫耳)加至(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa，25.9毫克，0.16毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物且將反應在室溫下攪拌過夜。在另一燒瓶中，將三乙胺(0.31毫升，0.23毫莫耳)加至2-((R)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(8-1b，60.0毫克，0.15毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物。然後將活性酸加至胺溶液並將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應濃縮並在ISCO(Teledyne Isco Inc.,Lincoln NE)12克矽石管柱上用在乙酸乙酯中之50-100% MeOH梯度溶析純化以產生26毫克(36%)的呈膠狀之標題化合物(8A)。MS(ES+) 472.9(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 1.62-1.75(m,4 H),1.85-1.97(m,1 H),2.13(s,3 H),2.17-2.31(m,1 H),2.80-2.92(m,1 H),3.03-3.15(m,1 H),3.20-3.27(m,2 H),3.32(d,2 H),3.48-3.56(m,4 H),3.84(s,3 H),3.85(s,2 H),4.03(dd,1 H),7.22-7.28(m,1 H),7.35(dd,1 H),7.38-7.44(m,1 H),7.44-7.51(m,2 H),7.55(s,1 H),7.94(s,1 H),8.13(d,1 H)。
下表8中所列化合物係使用類似於上述製備2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1-{2-[(R)-5-(5-甲基-吡唑-1-基)-二氫茚-1-基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬-7-基}-乙酮(8A)的步驟使用適當起始原料製備。除非另有說明，在下列表8中之實例的立體化學名稱為R。
實例9 5-{(1R)-1-[7-(2,3-[1,4]二噁並[2,3-b]-6-基乙醯基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基}吡啶-2-甲醯胺(9A)的製備：
將DIEA(0.12毫升，0.63毫莫耳)接著BOP(63毫克，0.14毫莫耳)加至5-[(R)-1-(2,7-二吖-螺[3.5]壬-2-基)-二氫茚-5-基]-吡啶-2-甲醯胺二鹽酸鹽(9-1b，45.3毫克，0.13毫莫耳)並添加2-(2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸(SM-1aj，29毫克，0.13毫莫耳)在3毫升DMF中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加25毫升的飽和NaHCO3 將反應停止並用100毫升的二氯甲烷稀釋。將有機溶液用飽和鹽水洗滌，經過MgSO4 乾燥和濃縮。在Biotage(Biotage Inc.)10克逆相管柱上，用在水中之0-50%乙腈溶析純化粗製產物以產生呈白色固體的所需產物(12毫克，18%)。MS(ES+) 540.0(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 1.83-1.87(m,2 H),1.97-2.01(m,1 H),2.16-2.20(m,1 H),2.52-2.66(m,2 H),3.08-3.12(m,1 H),3.17-3.26(m,1 H),3.55-3.59(m,3 H),3.74(s,2 H),4.10(br s,2 H),4.18-4.32(m,4 H),4.36-4.49(m,3 H),4.98(br s,1 H),6.84(d,1 H),7.18-7.38(m,1 H),7.62-7.78(m,3 H),8.13-8.22(m,2 H),8.88(d,1 H)。
下表9中所列化合物係使用類似於上述製備5-{(R)-1-[7-(2-2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基-乙醯基)-2,7-二吖-螺[3.5]壬-2-基]-二氫茚-5-基}-吡啶-2-甲醯胺(9A)之步驟製備。除非另有說明，在下列表9中之實例的立體化學名稱為R。
實例10 5-[(R)-1-{7-[5-甲氧基吡啶-2-基]乙醯基}-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡-2-甲醯胺(10A)的製備：
將(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酸(SM-1aa，13.0毫克，0.08毫莫耳)、HBTU(33.0毫克，0.09毫莫耳)和三乙胺(0.06毫升，0.46毫莫耳)加至5-[(R)-1-(2,7-二吖-螺[3.5]壬-2-基)-二氫茚-5-基]-吡-2-甲醯胺(10-1c，28毫克，0.08毫莫耳)在3毫升的DMF中的溶液。將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應在減壓下濃縮並與甲苯一起蒸發。將殘餘物分溶在10毫升的二氯甲烷和10毫升的1N NaOH溶液之間。將有機層用飽和鹽水洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮。藉由Biotage逆相管柱層析(Biotage,Inc.)使用在乙腈中之100-60%水純化粗製產物以產生所需產物12.0毫克(27%)。MS(ES+) 513.4(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 1.56-1.81(m,4 H),1.81-2.09(m,1 H),2.11-2.35(m,1 H),2.93(d,1 H),3.12(d,1 H),3.20-3.27(m,2 H),3.31-3.41(m,1 H),3.43-3.66(m,4 H),3.69-3.89(m,5 H),4.06(dd,1 H),4.54-4.81(m,2 H),7.25(d,1 H),7.34(dd,1 H),7.50(d,1 H),7.97(dd,1 H),8.04(s,1 H),8.13(d,1 H),9.12(d,1 H),9.22(d,1 H)。
下表10中所列化合物係使用類似於上述製備5-((R)-1-{7-[2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙醯基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬-2-基}-二氫茚-5-基)-吡-2-甲醯胺(10A)的步驟、使用適當起始原料製備。除非另有說明，在下列表10中之實例的立體化學名稱為R。
實例11 6-((R)-1-{7-[2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙醯基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬-2-基}-二氫茚-5-基)-煙鹼醯胺(11A)的製備
將氫氧化鈉(39.8毫克，0.99毫莫耳)加至水(30毫升)和過氧化氫脲(165毫克，1.70毫莫耳)的溶液並在室溫下攪拌反應。一旦獲得透明溶液，將反應放在冰浴並裝備添加漏斗。經過30分鐘經由漏斗逐滴添加6-((R)-1-{7-[2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙醯基]-2,7-二吖-螺[3.5]壬-2-基}-二氫茚-5-基)-菸鹼甲腈(11-1c，379毫克，0.85毫莫耳)在1毫升的EtOH中的溶液。溶液變成混濁並攪拌過夜同時加熱至室溫。18小時之後，濃縮反應。在Biotage(Biotage Inc.)10克逆相管柱上，用在水中之0-50%乙腈溶析純化粗製產物以產生標題化合物12毫克(8%)。MS(ES+) 512.0(M+H)+ 。1 H NMR(CD3 OD) δ 1.61-1.75(m,4 H),1.90(td,1 H),2.24(ddd,1 H),2.83-2.94(m,1 H),3.05-3.17(m,1 H),3.20-3.27(m,2 H),3.48-3.56(m,5 H),3.83(s,4 H),3.85(s,2 H),4.04(dd,1 H),7.21-7.29(m,1 H),7.30-7.38(m,1 H),7.46(d,1 H),7.81-7.88(m,1 H),7.89-7.95(m,2 H),8.13(d,1 H),8.27(dd,1 H),9.05(dd,1 H)。
藥理試驗
本發明用於治療人類腦腸肽受體(GHSR1a)的拮抗作用所媒介之疾病的實務可藉由至少一種本文下述實驗計劃的活性證明。下列頭字語係使用於下列分析說明中且具有對應定義：
GHSR：生長激素促泌素受體
SPA：閃爍鄰近分析
DMSO：二甲亞碸
IC50 ：減少活性50%之抑制濃度
Ki ：Ki =IC50 /(1+[配位體]/Kd)
HEK2 93：人類胚胎腎293細胞
GTP：鳥苷三磷酸鹽
GDP：鳥苷二磷酸鹽
GPCR：G-蛋白偶合受體
EC80 ：達成80%最大活性的刺激濃度
PEI：聚乙烯亞胺
放射性配體結合分析
為了測量試驗化合物在本發明中結合至腦腸肽受體且因此具有調整腦腸肽活性之可能性的能力，實施放射性配體置換分析。SPA格式係利用於試驗化合物之高通量篩選和充當更全面的結合示性之過濾結合。在二種格式中試驗化合物親和性係表示為Ki 值，定義為特定膜批料在放射性配體之給定濃度下減少50%之[125 I]腦腸肽結合所需之化合物濃度。
人類腦腸肽SPA結合分析
腦腸肽SPA結合分析係以90微升之包含250奈克結合至0.5毫克SPA珠(小麥胚芽凝集素塗布，GE Healthcare,RPNQ0060)的人類GHSR1a(表現人類生長激素促泌素受體1a之HEK293四環素誘導細胞系；製備成膜)和50 pM[125 I]腦腸肽(Perkin Elmer Life Sciences,NEX-388)、加上改變濃度之試驗化合物或媒液的最後體積實施。
簡單地說，在室溫下於包含2微升在DMSO中的試驗化合物(或DMSO作為媒液)之384-孔板(Matrix，4322)中製備試驗分析物。分析係以添加28微升分析緩衝液(50mM HEPES，10mM MgCl2 ，0.2% BSA，EDTA-游離蛋白酶抑制劑錠-1錠/50毫升緩衝液，pH 7.4)、30微升8.3微克/毫升hGHSR1a膜和30微升之150 pM[125 I]腦腸肽(二者皆在分析緩衝液中)開始。
將混合物培養8小時以使結合而到達平衡且受體-配體複合物之量係以使用1450 Microbeta Trilux(Wallac)之液體閃爍計算而測定。
人類腦腸肽過濾結合分析
腦腸肽結合分析係以100微升包含100奈克人類GHSR1a(表現人類生長激素促泌素受體1a之HEK293四環素誘導細胞系，製備成膜)和50pM[125 I]腦腸肽(Perkin Elmer Life Sciences,NEX-388)、加上改變濃度之試驗化合物或媒液的最後體積實施。
簡單地說，在室溫下於包含2微升在DMSO中的試驗化合物(或DMSO作為媒液)之96-孔板(Costar，3357)中製備分析物。分析係以添加23微升分析緩衝液(50mM HEPES，10mM MgCl2 ，0.2% BSA，EDTA-游離蛋白酶抑制劑錠-1錠/50毫升緩衝液，pH 7.4)、25微升4微克/毫升hGHSR1a膜和50微升之100 pM[125 I]腦腸肽(二者皆在分析緩衝液中)開始。
將混合物在室溫下培養90分鐘，接著轉移到0.3% PEI-處理之96-孔玻璃纖維濾板(Perkin Elmer，6005174)。用真空將混合物吸乾並立刻用200微升冰冷50 mM Tris pH 7.5洗滌三次。使該等板在室溫下乾燥過夜並將30微升Supermix閃爍體(Perkin Elmer，1200-439)加至各孔。受體-配體錯合物之量係以使用1450 Microbeta Trilux之液體閃爍計算而測定。
以如人類GHSR1a所描述相同的方式實施狗(NM_001099945.1)、猴子(XM_001084886.1)、小鼠(NM_177330)和大鼠(NM_032075)GHSR1a(全部表現在唯一HEK293四環素誘導細胞系中)之放射性配體結合過濾格式分析，除了所使用的膜之最後量如下以外：2微克狗GHSR、250奈克猴子GHSR、200奈克小鼠GHSR或125奈克大鼠GHSR。
人類腦腸肽功能分析
為了測量試驗化合物在本發明中調節人類GHSR1a之活性(促效、拮抗、部份促效、逆促效)的能力，實施DELFIA GTP-結合分析(Perkin Elmer,AD0260和AD0261)。分析監測GDP對GTP之配體依賴性交換。GPCR活化作用導致因受體-結合GDP被銪標記之GTP置換而增加螢光性。拮抗劑結合防止GDP-GTP交換，而逆促效劑的結合將受體推至GDP結合(非活性)狀態，二者導致螢光性減少。
腦腸肽功能分析係以39.5微升包含720奈克人類GHSR1a(表現人類生長激素促泌素受體1a之HEK293四環素誘導細胞系，製備成膜)、9 nM GTP-銪和改變濃度之試驗化合物或媒液的最後體積實施。為了試驗受體拮抗作用，將膜在於EC80 濃度之促效劑腦腸肽(Anaspec,24158)存在下，添加試驗化合物或媒液培養。
簡單地說，在室溫下於384-孔板(Matrix,4340)中製備試驗化合物。首先將試驗化合物稀釋在DMSO中，然後以15微升加至10微升基本緩衝液(50毫米HEPES pH 7.4，3.7mM MgCl2 ，250μM EGTA、125 nM GDP)有和沒有9 nM腦腸肽。然後將樣品以6微升轉移至包含在基本緩衝液中之30微升24微克/毫升hGHSR1a膜和0.35毫克/毫升皂素(Perkin Elmer,AD0261)384-孔濾板(Pall,5071)。
將混合物在室溫下培養24分鐘並溫和搖動，接著添加3.5升在50mM HEPES中之100 nM GTP-銪，pH 7.4。將樣品遮光且進一步在室溫下培養90分鐘並溫和搖動。用真空將反應吸乾，用75微升冰冷1x GTP洗液(Perkin Elmer,AD0261)洗滌三次，並立刻以使用激發濾鏡320奈米和發射濾鏡615奈米之Envision 2101 Multilabel Reader(Perkin Elmer)讀取。
人類分散胰島細胞分析
第1天：獲得在靜脈注射(iv)袋中之人類胰島細胞。藉由將連接器裝在iv袋上而將胰島細胞傾析並將液體傾析在50毫升錐形管中。用20毫升的培養基沖洗該袋子並集中。以每分鐘1000轉(rpm)將細胞旋轉1分鐘。然後在37℃、5% CO2 (10公分2 懸浮板，10毫升培養基/碟)下將細胞培養過夜。
第2天：將胰島細胞轉移到50毫升錐形管，添加沒有鈣之Hank氏工作緩衝液並混合，然後以每分鐘1000 rpm將混合物旋轉1分鐘。然後用沒有鈣之Hank氏工作緩衝液洗滌胰島，混合並以每分鐘1000 rpm旋轉1分鐘。然後以吸量管移除差不多15毫升的緩衝液。然後添加30微升將500 mM EDTA[1 mM]且接著在室溫下培養8分鐘。然後將75微升之0.25%胰蛋白酶-EDTA和15微升之2毫克/毫升DNAse I[2微克/毫升]加至其中。將混合物在30℃下培養且以60 rpm搖動　10分鐘。用1毫升吸量管研磨(50次)分散血栓。添加50毫升的培養基且各通過63微米尼龍膜。將混合物以1000 rpm旋轉1分鐘，然後用吸量管移除培養基。再懸浮團塊及再次用大約25毫升培養基洗滌細胞並以1000 rpm旋轉1分鐘。移除上清液然後用大約5毫升培養基再懸浮團塊及計算細胞。“V”底板種入5000細胞/孔(200微升/孔)。將該等板以1000 rpm旋轉5分鐘並放在細胞培養培育中。移出600,000細胞用於鈣成像。
第3天：分散胰島分析
用100微升包含3mM葡萄糖之培養緩衝液取代培養基。該等板以1000 rpm旋轉5分鐘以將胰島再成團塊。將該等板在37℃水浴中且持續供應95%O2 /5%CO2 氣體培養45分鐘。用50微升包含在適當濃度葡萄糖中之各種試驗化合物的培養緩衝液取代預培養緩衝液(n=4對於每個樣品)。將該等板以1000 rpm旋轉5分鐘以將細胞再成團塊。將該等板放回至持續供應95%O2 /5%CO2 氣體之水浴經60分鐘。將40微升轉移至另一板並使用ELISA人類胰島分析(ALPCO人類胰島ELISA；目錄號80-INSHU-E10，得自ALPCO,Salem,New Hampshire,USA)分析胰島素。
獲得下列提供於藥理數據表1中之本發明化合物的藥理數據。IC50和Ki數據係得自人類腦腸肽SPA結合分析且以試驗化合物之奈莫耳濃度報告。指示“n”之欄為分析化合物之次數。當指示試驗化合物之功能性時，其係使用人類腦腸肽功能分析測定。
所有列舉的專利、專利申請案和公開以其全文引用之方式合併於本文中。
圖1提供得自人分散胰島細胞分析的結果。分析結果顯示當該分析在3mM葡萄糖、11mM葡萄糖、11mM葡萄糖+試驗化合物、16mM葡萄糖和22mM葡萄糖存在下進行時的測量胰島素濃度。命名為化合物A、B和C之試驗化合物分別為實例3A、3B和6E之化合物。為了提供數據使用單向ANOVA以試驗相同處理方法之歸零假說。得自事(post-hoc)後成對比較P-值係未經調整。

Claims (19)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中：R1 為苯基或包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之5至6員雜芳基，其中該苯基或該5至6員雜芳基係隨意地稠合(C4 -C7 )環烷基、(C5 -C6 )環烯基、苯基、包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之飽和或部份不飽和5至6員雜環基或包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之5至6員雜芳基，其中該隨意地稠合之苯基和該隨意地稠合之5至6員雜芳基係隨意地經1至3個選自鹵基、羥基、側氧基、氰基、(C1 -C3 )烷基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C3 )烷基-S(O)n -、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷氧基、-(C0 -C3 )烷基NRx Ry 、-(C0 -C3 )烷基NRx C(O)Ry 或-(C0 -C3 )烷基-C(O)NRx Ry 之取代基取代；Ra 在每次出現時係獨立選自氫、(C1 -C3 )烷基或鹵素；Z、Z1 和Z2 各自為隨意地經鹵基、(C1 -C3 )烷氧基或 (C1 -C3 )烷基取代之CH；L為直接鍵或O；R2 為氫、鹵基、氰基、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、苯基、包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之飽和或部份不飽和5至6員雜環基或包含1至4個各自獨立選自N、O或S的雜原子之5至6員雜芳基，其中該(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5至6員雜環基或5至6員雜芳基係隨意地經1至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、(C1 -C3 )烷基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵基取代之(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C3 )烷基-S(O)n -、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷氧基、-(C0 -C3 )烷基NRx Ry 、-(C0 -C3 )烷基NRx C(O)Ry 或-(C0 -C3 )烷基C(O)NRx Ry 之取代基取代；唯當L為O時，則R2 不為鹵基；n在每次出現時獨立為0、1或2；且Rx 和Ry 在每次出現時係獨立選自氫或(C1 -C6 )烷基，其中該(C1 -C6 )烷基係隨意地經一或二個獨立選自NH、N(C1 -C3 )烷基、O或S之基團中斷且隨意地經1至4個鹵基取代；或Rx 和Ry 一起為(C2 -C6 )伸烷基，其係隨意地經一或二個獨立選自NH、N(C1 -C3 )烷基、O或S之基團中斷；或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1 為苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、吡基、嘧啶 基、噻唑基、噁唑基、噻唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹啉基、2,3-二氫苯並呋喃基、基、3,4-二氫-2H-哌喃並[3,2-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃並[3,2-b]吡啶基、吲哚基、5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶、咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑基、吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、咪唑並[1,2-b][1,2,4]三基、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶基、咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、1H-吲唑基、嗒基、噁二唑基或咪唑並[1,2-a]吡啶基、咪唑並[1,2-b]嗒基或2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶基，該等基各自隨意地經1至3個獨立選自氟基、氯基、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、環丙基、-C(O)NRx Ry 或-(C0 -C1 )烷基NHC(O)CH3 之取代基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：R1 為苯基、咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑基、吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶基、咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、IH-吲唑基、嗒基、噁二唑基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、咪唑並[1,2-b]嗒基、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、咪唑並[1,2-b]嗒基或2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶基，該等基各自隨意地經1至3個獨立選自甲基、甲氧基、氰基、環丙基、-C(O)NH2 或-NHC(O)CH3 之取代基取代；Ra 在每次出現時係氫；且 Z、Z1 和Z2 各自為CH；或其醫藥上可接受的鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L為直接鍵；且R2 為氫、苯基、苯氧基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、嗒基、三基或吡基，該等基各自隨意地經1至3個獨立選自甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、氰基或-C(O)NH2 之取代基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為式(1A)之化合物 或其醫藥上可接受的鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1 為苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、吡基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、噻唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹啉基、2,3-二氫苯並呋喃基、基、3,4-二氫-2H-哌喃並[3,2-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃並[3,2-b]吡啶基、吲哚基、5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑基、[1,2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶、咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑基、吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、咪唑並[1,2-b][1,2,4]三基、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶基、咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、1H-吲唑基、咪唑並[1,2-b]嗒基、2,3-二氫-[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶基或咪唑並[1,2-a]吡啶基，該等基各自隨意地經1至3個獨立選自氟基、氯基、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、環丙基、-C(O)NH2 或-NHC(O)CH3 之取代基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中：R2 為苯基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、嘧啶基、吡唑基、嗒基、三基或吡基，該等基各自隨意地經1至3個獨立選自甲基、乙基、甲氧基、氰基或-C(O)NH2 之取代基取代；且L為直接鍵或O；或其醫藥上可接受的鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R2 為苯基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基、吡唑基或吡基，該等基各自隨意地經1至3個獨立選自甲基、乙基、甲氧基、氰基或-C(O)NH2 之取代基取代；且L為直接鍵；或其醫藥上可接受的鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自：5-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡-2-甲醯胺； 5-[1-{7-[(7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡-2-甲醯胺；5-{1-[7-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙醯基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}吡-2-甲醯胺；6-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]嘧啶-4-甲醯胺；5-[1-{7-[(5-環丙基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲醯胺；5-[1-{7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲醯胺；6-[1-{7-[(7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]嘧啶-4-甲醯胺；5-[1-{7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡-2-甲醯胺；6-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]菸鹼醯胺；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷； 3-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)-1H-吲唑；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[5-(5-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-(5-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(2-甲基吡 啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-(1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)異菸鹼甲腈；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-(5-吡-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(6-乙基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-(2-{2-[5-(6-乙基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-5-甲氧基苯甲腈； 6-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]嘧啶-4-甲腈；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[5-(1,3-噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-4-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-環丙基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(1,3-噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-{[4-(三氟甲基)苯基]乙醯基}-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；5-甲氧基-2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙氧基)苯甲腈；2-[2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-環丙基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；5-甲氧基-2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)苯 甲腈；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；6-[1-{7-[(7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]嘧啶-4-甲腈；N-[5-甲氧基-2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)苯基]乙醯胺；7-[(2,3-二甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；1-甲基-3-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶；1-乙基-3-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶； 7-[(1-苯基-1H-咪唑-4-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]乙醯基}-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；6-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)咪唑並[1,2-b][1,2,4]三；6-[1-{7-[(5-環丙基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]嘧啶-4-甲腈；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；6-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶；6-(2-{2-[5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷； 7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)咪唑並[1,2-a]吡啶；7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；N-[5-甲氧基-2-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯基]乙醯胺； 2-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)咪唑並[1,2-a]吡啶；6-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；6-(2-{2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-甲基-2-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)咪唑並[1,2-a]吡啶；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7- 二吖螺[3.5]壬烷；4-[1-{7-[(7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]苯甲醯胺；5-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲腈；4-[1-{7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]苯甲醯胺；4-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]苯甲醯胺；4-{1-[7-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙醯基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}苯甲醯胺；7-[(4-環丙基苯基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-甲基苯基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-乙基苯基)乙醯基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[5-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]- 7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-{2-側氧-2-[2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基]乙基}吡唑並[1,5-a]吡啶；2-{2-側氧-2-[2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基]乙基}-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶；7-甲基-2-(2-側氧-2-{2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)咪唑並[1,2-a]吡啶；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；N-[5-甲氧基-2-(2-側氧-2-{2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯基]乙醯胺；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(5-甲基- 1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；5-甲基-2-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯甲醯胺；5-甲氧基-2-(2-側氧-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯甲醯胺；5-甲氧基-2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)苯甲醯胺；5-甲氧基-2-(3-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-3-側氧丙基)苯甲醯胺；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[5-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；5-{1-[7-(2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基乙醯基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；5-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲醯胺；5-[1-{7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺 [3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲醯胺；5-[1-{7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲醯胺；5-{1-[7-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙醯基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；及5-[1-{7-[(7-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲醯胺；或其醫藥上可接受的鹽。
  10. 如申請專利範圍第5項之化合物，其選自：7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(4-甲氧基苯基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷； 7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(5-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-[(1R)-5-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；6-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶；5-{(1R)-1-[7-(2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶-6-基乙醯基)-2,7-二吖螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}吡啶-2-甲醯胺；7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(4-甲 基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；2-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)咪唑並[1,2-a]吡啶；7-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷；5-甲氧基-2-(2-側氧-2-{2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯甲醯胺；5-甲氧基-2-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)苯甲醯胺；N-[5-甲氧基-2-(2-側氧-2-{2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯基]乙醯胺；及6-(2-{2-[(1R)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬-7-基}-2-側氧乙基)-2,3-二氫[1,4]二噁並[2,3-b]吡啶；或其醫藥上可接受的鹽。
  11. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽和醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
  12. 如申請專利範圍第11項之組成物，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以治療有效量存在。
  13. 如申請專利範圍第11項之組成物，其進一步包含至少一種選自抗肥胖劑、抗糖尿病劑、降脂劑或抗高血壓劑之額外醫藥劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之組成物，其中該抗肥胖劑係選自地洛他派(dirlotapide)、米瑞他匹(mitratapide)、英普他派(implitapide)、R56918(CAS號403987)、CAS號913541-47-6、洛卡色林(lorcaserin)、西替利司他(cetilistat)、PYY3-36 、納曲酮(naltrexone)、油醯雌酮(oleoyl-estrone)、奧尼匹肽(obinepitide)、普蘭林肽(pramlintide)、特索芬辛(tesofensine)、瘦素、利拉魯肽(liraglutide)、溴隱亭(bromocriptine)、奧利司他(orlistat)、AOD-9604(CAS號221231-10-3)、西布曲明(sibutramine)、11β-羥基類固醇去氫酶-1(11β-HSD型1)抑制劑、硬脂醯基-CoA去飽和酶-1(SCD-1)抑制劑、MCR-4促效劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)促效劑、擬交感劑、β3 腎上腺素促效劑、促黑激素類似物、5HT2c促效劑、黑色素聚集激素拮抗劑、瘦素、瘦素類似物、瘦素促效劑、甘丙胺素拮抗劑、減食慾劑、神經肽-Y拮抗劑、PYY3-36 或其類似物、擬甲狀腺劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、醣皮質素促效劑或拮抗劑、食慾素拮抗劑、類升糖素肽-1促效劑、睫狀神經營養因子、人類刺鼠相關蛋 白質(AGRP)抑制劑、組織胺3拮抗劑或逆促效劑、神經激素U促效劑、地洛他派(dirlotapide)、JTT130、優斯他派(Usistapide)、SLx4090、MTP/ApoB抑制劑、mu類鴉片受體調節劑、MetAp2抑制劑、MAR-701、ZP2929、食慾素拮抗劑、安非他酮(bupropion)加唑尼沙胺(zonisamide)的組合、普蘭林肽(pramlintide)加美曲普汀(metreleptin)的組合、安非他酮(bupropion)加納曲酮(naltrexone)的組合、或芬特明(phentermine)加托吡酯(topiramate)的組合。
  15. 如申請專利範圍第13項之組成物，其中該抗糖尿病劑係選自二甲雙胍(metformin)、乙醯苯磺醯環己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)、阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、帕地黴素-Q(pradimicin-Q)、沙司他丁(salbostatin)、巴格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊格列酮 (isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、艾生丁(exendin)-3、艾生丁-4、措杜奎明(trodusquemine)、白藥蘆醇(reservatrol)、GSK2245840、GSK184072、西替歐醛(hyrtiosal)萃取物、西他列汀(sitagliptin)、維達列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、沙克列汀(saxagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、ACC抑制劑、DGAT-1抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、AMPK活化劑、美格替耐(meglitinide)、澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)、AL-3688、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB-219994、利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、阿必魯肽(albiglutide)、塔司普魯肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、達拉魯肽(dulaglutide)、司美魯肽(semaglutide)、NN-9924、胰島素促分泌素、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基-端激酶(JNK)抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、胰島素、胰島素擬似物、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體促效劑、SGLT2抑制劑、升糖素受體調節劑、礦物性皮質素受體抑制劑、FGF21衍生物類或類似物、TGR5受體調節劑、GPR119調節劑、GPR40促效劑、GPR120調節劑、高親和性菸鹼酸受體(HM74A)活化劑、或SGLT1抑制劑。
  16. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製備供治療動物之肥胖和肥胖相關病症用的藥物。
  17. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製備供治療或延遲動物之第2型糖尿病及糖尿病相關病症之進展或發作用的藥物。
  18. 一種如申請專利範圍第12項之醫藥組成物之用途，其係用於製備供治療動物之肥胖和肥胖相關病症的藥物。
  19. 一種如申請專利範圍第12項之醫藥組成物之用途，其係用於製備供治療或延遲動物之第2型糖尿病及糖尿病相關病症之進展或發作用的藥物。
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