TWI464171B - 經取代之乙醯輔酶ａ羧化酶抑制劑類 - Google Patents

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Description

經取代之乙醯輔酶A羧化酶抑制劑類
本發明關於作用為乙醯輔酶A羧化酶(類)之抑制劑類的經取代之吡唑並螺酮化合物類及彼等於治療藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)所調節之疾病、病況或異常之用途。
乙醯輔酶A羧化酶類(ACC)為在大多數物種中發現之酵素家族，且與經由催化從乙醯輔酶A產生丙二醯基-CoA之脂肪酸合成和代謝有關。在哺乳動物中，已確定二種ACC酵素之同型異構物。ACC1，其在脂質合成組織(諸如脂肪和肝臟)中表現高含量，控制長鏈脂肪酸的生物合成中的第一關鍵步驟。如果乙醯輔酶A不被羧酸化以形成丙二醯基-CoA時，其係使用檸檬酸循環(Krebs cycle)代謝。ACC2，肝臟ACC的次要組分但在心和骨骼肌肉中為主要同型異構物，催化在粒腺體之胞質表面產生丙二醯基-CoA，且藉由抑制肉鹼棕櫚醯基轉移酶調節多少脂肪酸被利用在β-氧化中。因此，藉由增加脂肪酸利用和藉由預防重生脂肪酸合成之增加，ACC抑制劑(ACC-I)之慢性投予也可消耗肝臟和脂肪組織甘油三酯(TG)儲存在食用高或低脂飲食之肥胖者體內，從而導致體脂肪選擇性損耗。
Abu-Etheiga等人進行之研究提議ACC2發揮控制脂肪酸氧化之基本作用且如此其將提供在治療抗肥胖和肥胖相關的疾病(諸如第2型糖尿病)之標的。參見文獻Abu- Etheiga,L.,et al.,“Acetyl-CoA carboxylase 2mutant mice are protected against obesity and diabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets”PNAS,100(18)10207-10212(2003)。亦參見文獻Choi,C.S.,et al.,“Continuous fat oxidation in acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice increases total energy expenditure,reduces fat mass,and improves insulin sensitivity”PNAS,104(42)16480-16485(2007)。
肝脂質累積引起肝臟胰島素抗性且促成第2型糖尿病之致病性變得越來越清楚。Salvage等人證明ACC1和ACC2兩者皆涉及調節肝細胞中脂肪氧化，而ACC1(大鼠肝臟中主要同型異構物)為脂肪酸合成的唯一調節劑。此外，在該模型中，需要二種同型異構物之組合減少以顯著地降低肝臟的丙二醯基-CoA含量、增加餵食狀態的脂肪氧化、減少脂質累聚和改良胰島素活體內作用。因此，顯示肝臟ACC1和ACC2抑制劑類可用於的治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和肝臟胰島素抗性。參見文獻Savage,D.B.,et al.,“Reversal of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1 and 2”J Clin Invest doi：10.1172/JCI27300。亦參見文獻Oh,W.,et al.,“Glucose and fat metabolism in adipose tissue of acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice”PNAS,102(5)1384-1389(2005)。
因此，需要含有ACC1及/或ACC2抑制劑類之藥物以藉由抑制脂肪酸合成和增加脂肪酸氧化以治療肥胖和肥胖相關疾病(諸如NAFLD和第2型糖尿病)。
 發明簡述
本發明之第一實施態樣關於式I化合物 或其醫藥上可接受的鹽；其中G係 R1 係(C1 -C6 )烷基或(C3 -C7 )環烷基；R2 係吲哚基、吲唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、喹啉基或苯並咪唑基；其中每個R2 係任意地經1至2個取代基取代，該等取代基各別選自氰基、-L-C(O)NR4 R5 、-L-NR4 R5 、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或鹵素；R3 係氫或(C1 -C3 )烷基；L 係直接鍵或-X(C1 -C3 )伸烷基；X係直接鍵、O或S；R4 和R5 各別獨立為氫、(C1 -C3 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或4至7員雜環基，其中該(C1 -C3 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或4至7員雜環基係任意地經1至3個氟或(C1 -C3 )烷氧基取代。
本發明之第二實施態樣係第一實施態樣之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2 係經氰基、-L-C(O)NR4 R5 或-L-NR4 R5 取代之吲哚基、吲唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、喹啉基或苯並咪唑基。
本發明之第三實施態樣係第二實施態樣之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2 係經-L-C(O)NR4 R5 或-L-NR4 R5 取代之吲哚基、吲唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、喹啉基或苯並咪唑基；且L係直接鍵。
本發明之第四實施態樣係第一實施態樣之化合物(其中R1 係異丙基、三級丁基或雙環[1.1.1]戊基)或其醫藥上可接受的鹽。本發明之第五實施態樣係任一上述實施態樣之化合物(其中R3 係氫)或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一實施態樣係第一實施態樣之化合物，其中G係；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一實施態樣係第一實施態樣之化合物，其中G係；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一實施態樣係化合物，其中R2 係 其中每個R2 係經氰基、-L-C(O)NR4 R5 或-L-NR4 R5 取代；或其醫藥上可接受的鹽。
再者，本發明之另一實施態樣係上述實施態樣之化合物，其中R2 係經氰基、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 、-C(O)NHCH2 CH3 、-C(O)CH2 CF3 、-OCH2 C(O)NH2 、-NH2 、-NHCH3 或-NHC(CH3 )3 取代；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一實施態樣係化合物，其中G係；R1 係(C1 -C6 )烷基或(C3 -C7 )環烷基 ；R2 係吲哚基、吲唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、喹啉基或苯並咪唑基；其中每個R2 係任意地經1至2個取代基取代，該等取代基各別選自氰基、-L-C(O)NR4 R5 、-L-NR4 R5 、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或鹵素；R3 係氫或(C1 -C3 )烷基；L係直接鍵或-X(C1 -C3 )伸烷基；X係直接鍵、O或S；且R4 和R5 各別獨立為氫、(C1 -C3 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或4至7員雜環基，其中該(C1 -C3 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或4至7員雜環基係任意地經1至3個氟或(C1 -C3 )烷氧基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一實施態樣係化合物，其中G係；R1 係(C1 -C6 )烷基或(C3 -C7 )環烷基 ；R2 係吲哚基、吲唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、喹啉基或苯並咪唑基；其中每個R2 係任意地經1至2個取代基取代，該等取代基各別選自氰基、-L-C(O)NR4 R5 、-L-NR4 R5 、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或鹵素；R3 係氫；L係直接鍵或-X(C1 -C3 )伸烷基；X係直接鍵、O或S；且R4 和R5 各別獨立為氫、(C1 -C3 )烷基、(C3 -C7 )環烷基 或4至7員雜環基，其中該(C1 -C3 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或4至7員雜環基係任意地經1至3個氟或(C1 -C3 )烷氧基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一實施態樣係化合物，其中G係 ，其中每個R2 係經取代基-L-C(O)NR4 R5 、-L-NR4 R5 或(C1 -C3 )烷氧基取代；R3 係氫；L係直接鍵或-X(C1 -C3 )伸烷基；X係直接鍵、O或S；且R4 和R5 各別獨立為氫或(C1 -C3 )烷基；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一實施態樣係化合物，其中G係 ，其中每個R2 係經取代基-L-C(O)NR4 R5 、-L-NR4 R5 或(C1 -C3 )烷氧基取代；L係直接鍵；且R4 和R5 係氫；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一實施態樣係化合物，其中G係；R1 係(C1 -C6 )烷基；R2 係或，其中每個R2 係經取代基-L-NR4 R5 或(C1 -C3 ) 烷氧基取代；L係直接鍵；且R4 和R5 係氫；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一實施態樣係第一實施態樣之化合物，其中G係，其中R1 係(C1 -C6 )烷基；R2 係任意 地經1至2個取代基取代之，該等取代基各別 選自氰基、-L-C(O)NR4 R5 、-L-NR4 R5 、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或鹵素；R3 係氫或(C1 -C3 )烷基；L係直接鍵；且R4 和R5 各別獨立為氫或(C1 -C3 )烷基。
本發明之另一實施態樣係第一實施態樣之化合物，其中G係，其中R1 係(C1 -C6 )烷基；R2 係經取代 基(C1 -C3 )烷氧基取代之；且R3 係氫。
本發明之另一實施態樣係第一實施態樣之化合物，其中G係，其中R1 係(C1 -C6 )烷基；R2 係任意 地經1至2個取代基取代之，該等取代基各別 選自氰基、-L-C(O)NR4 R5 、-L-NR4 R5 、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或鹵素；R3 係氫或(C1 -C3 )烷基；L係直接鍵；且R4 和R5 各別獨立為氫或(C1 -C3 )烷基。
本發明之另一實施態樣係第一實施態樣之化合物，其中G係，其中R1 係(C1 -C6 )烷基；R2 係經取 代基-L-NR4 R5 取代之；R3 係氫；L係直接鍵； 且R4 和R5 皆為氫。
本發明之另一實施態樣係第一實施態樣之化合物，其中G係，其中R1 係(C1 -C6 )烷基；R2 係任意地經 1至2個取代基取代之，該等取代基各別選 自氰基、-L-C(O)NR4 R5 、-L-NR4 R5 、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或鹵素；R3 係氫或(C1 -C3 )烷基；L係直接鍵；且R4 和R5 各別獨立為氫或(C1 -C3 )烷基。
本發明之另一實施態樣係第一實施態樣之化合物，其中G係，其中R1 係(C1 -C6 )烷基；R2 係經取代 基-L-C(O)NR4 R5 取代之；R3 係氫；L係直接 鍵；且R4 和R5 皆為氫。
本發明之另一實施態樣係下式結構之化合物 或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一實施態樣係下式結構之化合物 或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一實施態樣係下式結構之化合物 或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一實施態樣係選自下述之化合物：6-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲唑-3-甲醯胺；6-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；6-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H- 吲哚-2-甲醯胺；5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1’-[(2-胺基-1H-苯並咪唑-5-基)羰基]-1-異丙基-1,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(6H)-酮；5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-乙基-5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；6-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺；5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺；1-異丙基-1’-{[2-(甲基胺基)-1H-苯並咪唑-5-基]羰基}-1,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(6H)-酮；5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-苯並咪唑-2-甲醯胺；5-[(1-三級丁基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(1-三級丁基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺，6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫- 1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；1’-[(2-胺基-1H-苯並咪唑-5-基)羰基]-2-三級丁基-2,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(6H)-酮；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-乙基-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；2-三級丁基-1’-{[2-(甲基胺基)-1H-苯並咪唑-5-基]羰基}-2,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(6H)-酮；6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；6-[(2’-三級丁基-7’-側氧基-6’,7’-二氫-1H,2’H-螺[哌啶-4,5’-哌喃並[3,2-c]吡唑]-1-基)羰基]-1H-吲唑-3-甲醯胺；6-[(2’-三級丁基-7’-側氧基-6’,7’-二氫-1H,2’H-螺[哌啶-4,5’-哌喃並[3,2-c]吡唑]-1- 基)羰基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；6-[(2’-三級丁基-7’-側氧基-6’,7’-二氫-1H,2’H-螺[哌啶-4,5’-哌喃並[3,2-c]吡唑]-1-基)羰基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；5-[(2’-三級丁基-7’-側氧基-6’,7’-二氫-1H,2’H-螺[哌啶-4,5’-哌喃並[3,2-c]吡唑]-1-基)羰基]-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(2’-三級丁基-7’-側氧基-6’,7’-二氫-1H,2’H-螺[哌啶-4,5’-哌喃並[3,2-c]吡唑]-1-基)羰基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；5-[(2’-三級丁基-7’-側氧基-6’,7’-二氫-1H,2’H-螺[哌啶-4,5’-哌喃並[3,2-c]吡唑]-1-基)羰基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；5-[(2’-三級丁基-7’-側氧基-6’,7’-二氫-1H,2’H-螺[哌啶-4,5’-哌喃並[3,2-c]吡唑]-1-基)羰基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；1-[(2-胺基-1H-苯並咪唑-5-基)羰基]-2’-三級丁基-2’H-螺[哌啶-4,5’-哌喃並[3,2-c]吡唑]-7’(6’H)-酮；2’-三級丁基-1-{[2-(甲基胺基)-1H-苯並咪唑-5-基]羰基}-2’H-螺[哌啶-4,5’-哌喃並[3,2-c]吡唑]-7’(6’H)-酮；6-[(2’-三級丁基-7’-側氧基-6’,7’-二氫-1H,2’H-螺[哌啶-4,5’-哌喃並[3,2-c]吡唑]-1-基)羰基]-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；及5-[(2’-三級丁基-7’-側氧基-6’,7’-二氫-1H,2’H-螺[哌啶-4,5’-哌喃並[3,2-c]吡唑]-1-基)羰基]-1H-苯並咪唑-2-甲醯胺；或彼等之醫藥上可接受的鹽。
再者，本發明之另一實施態樣係選自下述之化合物：6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲腈；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]- 1’-基)羰基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲腈；1’-[(2-胺基喹啉-6-基)羰基]-2-三級丁基-2,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(6H)-酮；5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-甲基-1H-吲哚-3-甲醯胺；6-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-甲基-1H-吲哚-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-環丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-環丁基-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-氧呾-3-基-1H-吲唑-3-甲醯胺；6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-環丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺；6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺；6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-乙基-1H-吲唑-3-甲醯胺；6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N- (2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺；6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-環丙基-1H-吲哚-3-甲醯胺；6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-環丁基-1H-吲唑-3-甲醯胺；6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-氧呾-3-基-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-甲基-1H-吲哚-3-甲醯胺；5-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-乙基-1H-吲哚-3-甲醯胺；及6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-N-環丙基-1H-吲哚-3-甲醯胺；或彼等之醫藥上可接受的鹽。
本發明另一方面為一種醫藥組成物，其如實施態樣的任一者所述之包含某量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。較佳地，該組成物包含治療有效量的本發明化合物。該組成物亦可包含至少一種其他藥劑。較佳藥劑包括抗糖尿病劑及/或抗 肥胖劑。
本發明另一方面為一種治療哺乳動物的藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)所調節之疾病、病況或異常之方法，其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或其醫藥組成物投予至需要該治療的哺乳動物(較佳地人)之步驟。
由乙醯輔酶A羧化酶類的抑制劑類所調節之疾病、異常或病況包括第II型糖尿病和糖尿病相關的疾病，諸如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝臟胰島素抗性、高血糖、代謝症候群、葡萄糖耐量受損、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、肥胖、異常血脂症、高血壓、高胰島素血症和胰島素抗性症候群。較佳疾病、異常或病況包括第II型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝臟胰島素抗性、高血糖、葡萄糖耐量受損、肥胖及胰島素抗性症候群。更佳為第II型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝臟胰島素抗性、高血糖及肥胖。最佳為第II型糖尿病。
一較佳實施態樣為一種治療(例如延遲病程或發作)動物之第2型糖尿病和糖尿病相關的異常之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或其組成物投予至需要該治療的動物之步驟。
一更佳實施態樣為一種治療人之第2型糖尿病和糖尿病相關的異常或延遲第2型糖尿病和糖尿病相關的異常之病程或發作之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物 或其醫藥上可接受的鹽或其組成物投予至需要該治療的人之步驟。
一最佳實施態樣為一種治療人之第2型糖尿病或延遲第2型糖尿病之病程或發作之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或其組成物投予至需要該治療的人之步驟。
另一較佳實施態樣為一種治療動物之肥胖和肥胖相關的異常之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或其組成物投予至需要該治療的動物之步驟。
另一較佳實施態樣為一種治療人之肥胖和肥胖相關的異常之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或其組成物投予至需要該治療的人之步驟。
另一較佳實施態樣為一種治療動物的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或其組成物投予至需要該治療的動物(特別是人)之步驟。
另一較佳實施態樣為一種治療人的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或其組成物投予至需要該治療的人之步驟。
本發明之化合物類可與其他藥劑類(特別是下文所述之抗肥胖劑類和抗糖尿病劑類)組合投予。組合治療可投 予(a)單一醫藥組成物，其包含本發明之化合物、至少一種本文所述之其他藥劑和醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑；或(b)二種分開醫藥組成物，其包含(i)第一組成物，其包含本發明化合物和醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑、和(ii)第二組成物，其包含至少一種本文所述之其他藥劑和醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。醫藥組成物類可同時地或連續地且以任何順序投予。
另一實施態樣為一種本發明之化合物於製造供治療藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)所調節之疾病、病況或異常的藥物之用途。
另一實施態樣為一種本發明之化合物於製造供治療藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)所調節之疾病、病況或異常的藥物之用途，其中該疾病、病況或異常係第II型糖尿病、糖尿病相關的異常、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性。
另一實施態樣為一種本發明之化合物於製造供治療藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)所調節之疾病、病況或異常的藥物之用途，其中該疾病、病況或異常係第II型糖尿病。
另一實施態樣為一種實施例6、14或25之化合物於製造供治療藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)所調節之疾病、病況或異常的藥物之用途，其中該疾病、病況或異常係第II型糖尿病、糖尿病相關的異常、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性。
另一實施態樣為一種實施例6、14或25之化合物於製造供治療藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)所調節之疾病、病況或異常的藥物之用途，其中該疾病、病況或異常係第II型糖尿病。
另一實施態樣為一種實施例6之化合物於製造供治療藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)所調節之疾病、病況或異常的藥物之用途，其中該疾病、病況或異常係第II型糖尿病。
另一實施態樣為一種實施例14之化合物於製造供治療藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)所調節之疾病、病況或異常的藥物之用途，其中該疾病、病況或異常係第II型糖尿病。
另一實施態樣為一種實施例25之化合物於製造供治療藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)所調節之疾病、病況或異常的藥物之用途，其中該疾病、病況或異常係第II型糖尿病。
發明詳細說明 定義
“治療有效量”表示本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽之量：其(i)治療或預防特定疾病、病況或異常、(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或異常之一或多種徵候、或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病況或異常之一或多種徵候的發作。
“動物”係指人(男性或女性)、陪伴動物(例如狗、貓和馬)、食物來源動物、動物園動物、水生動物、鳥類及其他類似的動物物種。“食用動物”係指食物來源動物，諸如牛、豬、羊及家禽。
“醫藥上可接受”指示物質或組成物必須與其他成分(包含調製劑)及/或所欲治療之哺乳動物在化學及/或毒物學上可相容。
“治療”包含預防性(亦即預防治療性)及舒減性治療。
如使用於本文中，除非另有指示，“調節”係指使用本發明化合物以抑制乙醯輔酶A羧化酶(ACC)(類)。
如使用於本文中，除非另有指示，“媒介”係指藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(ACC)(類)而(i)治療或預防特定疾病、病況或異常、(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或異常之一或多種徵候、或(iii)預防或延遲本文中所述之特定疾病、病況或異常之一或多種徵候的發作。
“本發明化合物(類)”，除非另有其他特殊鑑證，係指式(I)化合物及該化合物的任何醫藥上可接受的鹽類以及所有立體異構物(其包括非鏡像異構物和鏡像異構物)、互變異構物、構形異構物及同位素標記之化合物。本發明化合物的水合物及溶劑合物被認為是本發明的一部分，其中化合物分別與水或溶劑結合。
“(C1 -C6 )烷基”和“(C1 -C3 )烷基”為指定碳數(分別為1至6個或1至3個碳原子)之烷基，其可為直鏈或支鏈。例如，“(C1 -C3 )烷基”具有1至3個碳且係由甲基、乙基、 正丙基及異丙基組成。具有特定碳數之烷氧基係以類似之方式命名。
“(C1 -C3 )伸烷基”係指具有1至3個碳之二價(C1 -C3 )烷基，其可為直鏈或支鏈。(C1 -C3 )伸烷基之代表性實例包括但不限於-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH2 (CH3 )-或-CH2 CH2 CH2 -。
“(C3 -C7 )環烷基”表示具有3至7個碳原子之環烷基且係由環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基組成，或可為雙環系統，諸如雙環[1.1.1.]戊基。“鹵素(鹵)”表示氟、氯、溴或碘。
“4至7員雜環基”表示4至7員非芳香族雜環基。連接位置可經由碳原子或氮原子。該4至7員雜環基之非限制性實例包括氧呾基、四氫呋喃基、啉基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及類似基。
吲哚基、吲唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、喹啉基及苯並咪唑基係如下式所示之基且連接位置係於該基之碳原子。
於一實施態樣中，式(I)化合物係具有下述結構之N1 ACC抑制劑化合物。
本發明之化合物類可經包括類似於化學技術所習知的方法之合成途徑合成，特別是本文所說明者。起始材料通常可購得，諸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)，或使用熟習此技術所習知的方法輕易製得(例如經一般描述於Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley,New York(1967-1999版)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin(其包括附錄(亦可經Beilstein線上資料庫取得))之方法製得)。
為便於說明，下述反應圖提供用於合成本發明之化合物類及關鍵中間物類的可能途徑。關於各別反應步驟的更詳細說明，參見下述實施例。熟習此技術者當能理解可使用其他合成途徑以合成本發明之化合物類。雖然特定起始材料及試劑係描述於反應圖且討論於下文中，但是可輕易地經其他起始材料及試劑取代，藉以提供各種衍生物類及/或反應條件。此外，許多藉由下述方法所製得的化合物類可參照本揭露內容且使用熟習此技術者所習知的一般化學方法進行進一步修正。
於製備本發明之化合物類時，保護中間物類的遠端官能性(例如一級或二級胺)可能是必要的。該保護的需求將視遠端官能性的性質及製備方法的條件而改變。適當之胺基保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBz)及9-茀基亞甲氧羰基(Fmoc)。同樣地，“羥基保護基”係指阻斷或保護羥基官能性之羥基的取代基。適當之羥基保護基(O-Pg)包括例如烯丙基、乙醯基、矽烷基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、三苯甲基及類似基。該保護作用的需求係由熟習此技術之人士輕易決定。保護基及其用途的一般說明可參見文獻T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
下述反應圖(反應圖I至III)提供製備式I化合物類之代表性步驟。應了解該等反應圖係以非限制性的方式被解釋且所述方法之合理變化可用於製備式I化合物類。
反應圖I說明可用於提供本發明之式Ia之N1 ACC抑制劑化合物類的一般方法，該式Ia化合物係式I化合物，其中R1 係(C1 -C6 )烷基或(C3 -C7 )環烷基且R2 係吲哚基、吲唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、喹啉基或苯並咪唑基，其中每個R2 係任意地經1至2個取代基取代，該等取代基各別選自氰基、-L-C(O)NR4 R5 、-L-NR4 R5 、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或鹵素；R3 係氫；L係直接鍵或-X(C1 -C3 )伸烷基；X係直接鍵、O或S；且R4 和R5 各別獨立為氫、(C1 -C3 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或4至7員 雜環基，其中該(C1 -C3 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或4至7員雜環基係任意地經1至3個氟或(C1 -C3 )烷氧基取代。
依據反應圖I，藉由令式VIIIa化合物(其中Pg表示適當之胺保護基)於適當之溶劑中與三(二甲胺基)甲烷反應，可生成式VIIa化合物。該反應可於適當之溶劑(諸如甲苯)中和升高之溫度(諸如回流)下進行1至24小時以生成式VIIa化合物。藉由於適當之溶劑(諸如乙醇)中令式VIIa化合物與適當之烷基或環烷基肼(R1 NHNH2 ，諸如三級丁基肼、異丙基肼或雙環[1.1.1.]戊基肼)反應，可生成式VIa化合物。例如，藉由任意地於鹼(諸如碳酸鉀(“K2 CO3 ”))之存在下、於回流乙醇中且於約20℃至約80℃之溫度下，令式VIIa化合物與適當之烷基肼(R1 NHNH2 )反應約2至24小時以提供所欲之環化化合物，可生成式VIa化合物。
藉由於適當之溶劑中與適當之溴化劑和水反應，將式VIa化合物轉化為對應之羥基溴化物衍生物，可生成式Va 化合物。例如，藉由於室溫下且於四氫呋喃中，令式VIa化合物與N-溴琥珀醯亞胺(NBS)和水反應1小時以提供對應之式Va羥基溴衍生物，可生成式Va化合物。於適當之溶劑中藉由適當之氧化劑使式Va化合物氧化，可生成式IVa化合物。例如，於0℃至室溫下且於丙酮中藉由與Jones氏試劑反應15分鐘至4小時並隨後經萃取處理，可使式Va化合物氧化。隨後，一般於室溫下且於適當之溶劑(諸如四氫呋喃)中，藉由與氯化銨水溶液和金屬鋅反應15分鐘至4小時，可使式IVa化合物脫溴。
隨後可使用標準方法(其取決於所使用之保護基Pg)將式IIIa化合物去保護以提供式IIa之游離螺哌啶衍生物。例如，當Pg係BOC時，可使用標準強酸去保護條件(諸如在二噁烷中4N鹽酸或在適當溶劑(諸如二氯甲烷)中三氟乙酸)以除去BOC基團。當Pg係Cbz時，可使用鈀/碳(Pd/C)在乙醇中進行氫化反應或於鈀/碳之存在下且於乙醇或乙酸乙酯中使用氫來源(諸如甲酸銨或1-甲基-1,4-環己二烯)進行處理以去保護。
隨後式IIa之螺哌啶衍生物可藉由標準方法經醯化以提供式Ia化合物。例如，隨後可使用與所欲羧酸(R2 CO2 H)之標準肽偶合反應以形成化合物Ia。例如，螺哌啶中間物IIa和羧酸(R2 CO2 H)可藉由形成活化羧酸酯而偶合，諸如藉由令羧酸(R2 CO2 H)與肽偶合試劑(諸如O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC．HCl)且在活 化劑(諸如羥基苯並三唑(HOBt))存在或不存在下和適當鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺(DIEA)、三乙胺或N-甲基啉(NMM))存在下及在適當溶劑(諸如THF及/或DMF、二甲基乙醯胺(DMA)或二氯甲烷)中接觸且隨後使經活化之羧酸酯與螺哌啶衍生物IIa接觸以生成式Ia化合物。
反應圖II說明可用於提供本發明之式Ib之N2 ACC抑制劑化合物類的一般方法，其中R1 係(C1 -C6 )烷基或(C3 -C7 )環烷基且R2 係吲哚基、吲唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、喹啉基或苯並咪唑基，其中每個R2 係任意地經1至2個取代基取代，該等取代基各別選自氰基、-L-C(O)NR4 R5 、-L-NR4 R5 、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或鹵素；R3 係氫；L係直接鍵或-X(C1 -C3 )伸烷基；X係直接鍵、O或S；且R4 和R5 各別獨立為氫、(C1 -C3 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或4至7員雜環基，其中該(C1 -C3 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或4至7員雜環基係任意地經1至3個氟或(C1 -C3 )烷氧基取代。
依據反應圖II，令式VIIb化合物與適當之肼衍生物R1 -NHNH2 反應以生成式VIb化合物。典型上該反應係於適當之溶劑(諸如乙醇)中且於升高之溫度(諸如60℃至回流)下進行約1至48小時以生成式VIb化合物。當所使用之肼衍生物R1 -NHNH2 係呈彼之對應酸加成鹽(諸如鹽酸鹽)之形式時，當能瞭解所生成之式VIb化合物亦可呈鹽之形式存在。當式VIb化合物係呈鹽形式存在時，於轉化為式Vb化合物之前，典型上令式VIb化合物於周溫下且於適當之溶劑(諸如二氯甲烷)中經適當之鹼(諸如碳酸氫鈉)處理15分鐘至4小時。首先藉由於0℃下令氧氯化磷與二甲基甲醯胺反應並隨後加入式VIb化合物且於升高之溫度(諸如80℃)下使式VIb化合物進行環化反應達1至24小時以形成式Vb化合物。隨後藉由於適當之溶劑(諸如四氫呋喃)中與適當之溴化劑和甲醇反應，令式Vb化合物轉化為對應之式IVb甲氧基溴衍生物。例如，令式Vb化合物於周溫下與N-溴琥珀醯亞胺之20%甲醇/四氫呋喃溶液反應30分鐘至4小時，可生成式IVb化合物。令式IVb化合物於適當之溶劑(諸如四氫呋喃)中經適當之鹼(諸如三級丁氧化鉀)處理15分鐘至2小時並隨後經適當之酸(諸如2N氫氯酸)酸化，可生成式IIIb化合物。令式IIIb化合物去保護並隨後如前揭反應圖I所描述之方法與酸R2 CO2 H偶合以生成式Ib化合物。
反應圖III說明可用於提供本發明之式Ic之N2 ACC抑制劑化合物類的一般方法，其中R1 和R2 係如上述且R3 係烷基。
於質子溶劑(諸如乙醇或三級戊醇)或非質子溶劑(諸如四氫呋喃或二甲基甲醯胺)中，於鈀(Pd)觸媒(諸如四(三苯膦)鈀(0)或前觸媒與配體之組合(諸如乙酸鈀(II)和2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(“SPhos”)))之存在下且於鹼(諸如碳酸鉀)之存在或不存在下，藉由令式IVc溴化物與烷基或烯基三丁基錫烷(諸如甲基三(正丁基)錫烷、乙烯基三(正丁基)錫烷或烯丙基三(正丁基)錫烷)或三烷基硼氧烴三聚物(諸如三甲基硼氧烴三聚物或三乙烯基硼氧烴三聚物)於約20℃至約100℃之溫度下進行經鈀催化之交叉偶合反應約2至約18小時或於微波加熱下於約100℃至約150℃之溫度下進行經鈀催化之交叉偶合反應約5至約60分鐘，可生成式IIIc化合物。若使用烯基三烷基錫烷或烯基硼氧烴三聚物以建立R3 基，則藉由於乙醇中進行Pd/C催化之氫化反應或藉由於乙醇或乙酸乙酯中且於Pd/C之存在下與氫來源(諸如甲酸銨或1-甲基-1,4-環己二烯)反應 ，可使所生成之烯烴還原。
隨後可使用標準方法(其取決於所使用之保護基Pg)將式IIIc化合物去保護以提供式IIc之游離螺哌啶衍生物。例如，當Pg係BOC時，可使用標準強酸去保護條件(諸如在二噁烷中4N鹽酸或在適當溶劑(諸如二氯甲烷)中三氟乙酸)以除去BOC基團。當Pg係Cbz時，可使用鈀/碳在乙醇中進行氫化反應或在鈀/碳存在下於乙醇或乙酸乙酯中使用氫來源(諸如甲酸銨或1-甲基-1,4-環己二烯)進行處理以去保護。
隨後式IIc之螺哌啶衍生物可藉由標準方法經醯化以提供式Ic化合物。例如，隨後可使用與所欲羧酸(R2 CO2 H)之標準肽偶合反應以形成化合物Ic。例如，螺哌啶中間物IIc和羧酸(R2 CO2 H)可藉由形成活化羧酸酯而偶合，諸如藉由令羧酸(R2 CO2 H)與肽偶合試劑(諸如HATU或EDC．HCl)且在活化劑(諸如HOBt)存在或不存在下和適當鹼(諸如DIEA、三乙胺或NMM)存在下及在適當溶劑(諸如THF及/或DMF、DMA或二氯甲烷)中接觸且隨後使經活化之羧酸酯與螺哌啶衍生物IIc接觸而形成式Ic化合物。可使用類似方法以製備對應之N1類似物(其中如顯示於反應圖III，R1 位於吡唑環之N1位置而非N2位置上)。
本發明之化合物類可以本身或以其醫藥可接受的鹽類之形式經分離和使用。依據本發明，具有多個鹼性氮原子之化合物類可與改變當量數之酸形成鹽類。從業者應了解所有該等鹽類屬於本發明的範疇。
本發明所使用之本發明化合物類之醫藥上可接受的鹽類包括該化合物之醫藥上可接受的無機和有機鹽類。該等鹽類可在化合物的最後單離和純化期間原位製得，或可分別地令該化合物與適當有機或無機酸反應並分離所形成的鹽而製得。代表性鹽類包括但不限於氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、月桂基磺酸鹽及類似者。此等鹽亦可包括基於鹼金屬和鹼土金屬的陽離子(諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似者)及無毒性的銨、四級銨和胺陽離子，其包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及類似者。對於其他實例可參閱文獻例如Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)。
本發明化合物類可以一種以上之晶形存在。式I化合物類及其鹽類(包括溶劑合物和水合物)之多形體係屬本發明的部份且可藉由在不同條件下結晶本發明化合物而製得。例如，使用再結晶用之不同溶劑或不同溶劑的混合物；在不同溫度下結晶；各種冷卻的模式；在結晶期間範圍從非常快到非常慢的冷卻。多形體也可藉由加熱或熔化本發明之化合物，接著逐漸或快速的冷卻而獲得。多形體之存 在可以固體探針核磁共振(NMR)光譜法、紅外線(IR)光譜法、微差掃描熱量法、粉末X-射線繞射或該等其他技術測定。
本發明亦包括經同位素標記之化合物類，其係與式I化合物相同但其中一或多個原子係由原子量或質量數與經常於天然所發現的原子量或質量數不同的原子置換。可併入本發明化合物類的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、硫及氟之同位素，分別諸如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、35 S、36 Cl、125 I、129 I及18 F。某些經同位素標記之本發明化合物類(例如其中併入放射性同位素(諸如3 H和14 C)者)可用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)同位素為特佳，因為彼等容易製備及可偵測性。再者，經較重的同位素(諸如氘(亦即2 H))取代可供給由較大的代謝安定性所產生的某些治療優勢(例如增加活體內半衰期或減少劑量需求)，因而在某些狀況下為較佳者。經同位素標記之本發明化合物類通常可藉由經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑所進行之反應圖及/或以上實施例所揭露之步驟製得。
本發明化合物類可含有手性中心。該等化合物類可以鏡像異構物之混合物類或以純鏡像異構物存在。當化合物包括手性中心時，該化合物可藉由熟習此技術之人士所習知的方法解析成純鏡像異構物，例如藉由形成可被分離之非鏡像異構物鹽類，例如藉由結晶；形成可被分離之立體異構物衍生物或錯合物，例如藉由結晶，氣液或液相層析 ；鏡像異構物與鏡像異構物特異性反應劑的選擇性反應，例如酶催化酯化作用；或於手性環境之氣液或液相層析，例如在手性載體(例如具有結合手性配位基之矽石)上或在手性溶劑存在下。應了解在所欲立體異構物藉由上述分離步驟之一者轉化成另一化學實體之情形下，需要進一步步驟以釋出所欲的鏡像異構形式。或者，特定立體異構物可藉由使用光學活性起始材料、藉由使用光學活性試劑、反應物、觸媒或溶劑的不對稱合成法、或藉由不對稱轉變法將一立體異構物轉化成另一立體異構物而合成。
本發明化合物類可以可被分離之不同穩定構形存在。由於不對稱單鍵之受限旋轉的扭轉不對稱性，例如因位阻或環張力，可允許不同構形異構物的分離。本發明化合物類進一步包括式I化合物類的各別構形異構物及其混合物類。
本發明化合物類可用於治療藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)(特別是ACC1和ACC2)所調節之疾病、病況及/或異常。本發明之另一實施態樣為一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之本發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。本發明之化合物類(其包括本發明所使用之組成物及方法)亦可用於製造用於本發明所描述之治療應用的藥物。
典型的調製劑係藉由令本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合而製得。適當載劑、稀釋劑及賦形劑係為熟習此技術者所習知且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及 /或泡脹性聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及類似者。所使用的特定載劑、稀釋劑或賦形劑將取決於投予本發明化合物的方式及目的。溶劑通常係基於熟習此技術者所認為安全投予哺乳動物的溶劑(GRAS)而選擇。通常，安全溶劑為無毒水性溶劑(諸如水)及其他可溶於水或與水可混溶之無毒溶劑。適當水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400或PEG300)等及其混合物。調製劑亦可包括一或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香料、調味劑及其他提供藥物(亦即本發明化合物或其醫學組成物)精美外觀或有助於製造醫藥產品(亦即用於製備藥劑)的已知添加劑。
可使用習知溶解和混合步驟以製備調製劑。例如在一或多種上述賦形劑之存在下，將大量藥物(即本發明化合物或該化合物之安定形式(即與環糊精衍生物或其他已知錯合劑形成之錯合物))溶於適當溶劑中。不良水溶性化合物類之溶解率可藉由使用噴霧乾燥分散液提高，諸如文獻Takeuchi,H.at el.,“Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug(tolbutamide)by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants”J.Pharm.Pharmacol.,39,769-773(1987)和EP 0 901 786 B1(US 2002/009494)所描述者，其全文以引用方式併入本文。通常將本發明化合物調配成醫藥劑型以提供易於控制的藥物 劑量並為患者提供精美且易於處理的產品。
醫藥組成物亦包括本發明化合物類的溶劑合物及水合物。“溶劑合物”係指式I化合物(包括其醫藥上可接受之鹽類)與一或多個溶劑分子的分子複合物。該等溶劑分子為醫藥技術所慣用者，已知其對接受者無害，例如水、乙醇、乙二醇及類似者。“水合物”係指其中溶劑分子為水的複合物。溶劑合物類及/或水合物類較佳地係以結晶形式存在。其他溶劑可作為供製備更為所欲的溶劑合物類的中間溶劑合物類，諸如甲醇、甲基第三丁醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔二醇及類似者。
用於施予之醫藥組成物(或調製劑)可視投予藥物所使用的方法而以各種方式包裝。通常，用於配給之物件包括醫藥調製劑以適當形式存放於容器。適當容器為熟習此技術者所熟知者且包括諸如瓶(塑膠和玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及類似者之材料。容器亦可包括防偽組件以防止輕率地接近包裝內容物。另外，說明容器內容物的標籤存放在容器上。標籤亦可包括適當警語。
本發明進一步提供一種治療動物藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)所調節之疾病、病況及/或異常的方法，其包括對需要該治療之動物投予治療有效量之本發明化合物或包含有效量之本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之醫藥組成物。該方法特別可用於治療因抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)而獲益的疾病、病況及/或異常。
本發明之一方面係肥胖症及肥胖症相關的異常(例如 過重、體重增加或體重維持)之治療。
肥胖及過重通常係由身體質量指數(BMI)定義，其係與總體脂肪量有關且能估計疾病的相關風險。BMI係以體重(公斤)除以身高(公尺)的平方(kg/m2 )計算。過重典型地定義為BMI為25-29.9 kg/m2 ，而肥胖典型地定義為BMI為30 kg/m2 。參見例如文獻National Heart,Lung,and Blood Institute,Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults,The Evidence Report,Washington,DC：U.S.Department of Health and Human Services,NIH publication no.98-4083(1998)。
本發明之另一方面係用於治療(例如延遲病程或發作)糖尿病或糖尿病相關的異常，其包括第1型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病，亦稱為“IDDM”)和第2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病，亦稱為“NIDDM”)、受損之葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖症及糖尿病併發症(諸如動脈粥樣硬化症、冠狀動脈心臟病、中風、末梢血管病、腎病變、高血壓、神經病變及視網膜病變)。
本發明之另一方面係治療肥胖合併性糖尿病，諸如代謝症候群。代謝症候群包括諸如異常血脂症、高血壓、胰島素抗性、糖尿病(例如第2型糖尿病)、冠狀動脈疾病及心臟衰竭之疾病、病況或異常。關於代謝症候群的更詳細資料，參見例如文獻Zimmet,P.Z.et al.,“The Metabolic Syndrome：Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth-Where Dose the International Diabetes Federation Stand？,”Diabetes & Endocrinology,7(2),(2005)及Alberti,K.G.et al.,“The Metabolic Syndrome-A New Worldwide Definition”,Lancet,366,1059-62(2005)。較佳地，相較於不含藥物的載劑對照組，投予本發明化合物類提供統計學上顯著(p<0.05)減低的至少一種心血管疾病風險因子，諸如降低血漿瘦素、C-反應性蛋白質(CRP)及/或膽固醇。投予本發明化合物類亦可提供統計學上顯著(p<0.05)減低的葡萄糖血清水平。
本發明之另一方面為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和肝臟胰島素抗性之治療。
對約100公斤體重之正常成人，每公斤體重約0.001毫克至約10毫克之劑量典型上係足夠，較佳地約0.01毫克/公斤至約5.0毫克/公斤，更佳地約0.01毫克/公斤至約1毫克/公斤。然而，視被治療病患之年齡與體重、所欲投予路徑、被投予之特定化合物及類似者而可能需要在一般劑量範圍內做某些變動。對特定病患之劑量範圍與最適宜劑量之測定係屬一般熟習本揭示內容之技術者之能力範圍內。本發明化合物類亦可被用於持續釋放、控制釋放及延遲釋放調製劑中，該等形式亦為一般技術人士所習知。
本發明化合物亦可與其他藥劑結合使用以治療本文所述之疾病、病況及/或異常。因此，亦提供治療方法，其包括投予與其他藥劑組合的本發明化合物類。可與本發明化合物組合使用之適當藥劑包括抗肥胖劑(包括食慾抑制 劑)、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、降脂劑及抗高血壓劑。
可與本發明化合物類組合之適當降脂劑包括例如WO 2011005611之第30頁第20行至第31頁第30行所描述者。該等降脂劑包括膽汁酸螯合劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-輔酶A合成酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、醯基輔酶A-膽固醇醯基轉化酶(ACAT)抑制劑、CETP抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、PPARα激動劑、FXR受體調節劑、LXR受體調節劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素血管收縮素(angiotensisn)系統抑制劑、PPARδ部分激動劑、膽汁酸再吸收抑制劑、PPARγ激動劑、三酸甘油酯合成抑制劑、微粒體三酸甘油酯輸送抑制劑、轉錄調節劑、鯊烯環氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘發劑、血小板聚集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、菸鹼酸鉻(niacin bound chromium)及其他影響脂質組成之藥劑。
可與本發明化合物類組合之適當抗高血壓劑包括例如WO 2011005611之第31頁第31行至第32頁第18行所描述者。抗高血壓劑包括利尿劑、β-腎上腺素阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、內皮素拮抗劑、血管舒張劑、血管收縮素II受體拮抗劑、α/β腎上腺素阻斷劑、α1阻斷劑、α2激動劑、醛固酮抑制劑、礦物性皮質素受體抑制劑、腎素抑制劑及血管生成素-2-結合劑。
適當抗糖尿病劑包括乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑，諸如WO 2009144554、WO 2003072197、WO 2009144555及 WO 2008065508所描述者、二醯基甘油O-醯基轉移酶1(DGAT-1)抑制劑，諸如WO 09016462或WO 2010086820所描述者、AZD7687或LCQ908、二醯基甘油O-醯基轉移酶2(DGAT-2)抑制劑、單醯基甘油O-醯基轉移酶抑制劑類、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、AMPK活化劑、磺醯脲(例如乙醯苯磺醯環己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide))、美格替耐(meglitinide)、α-澱粉酶抑制劑(例如澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)及AL-3688)、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、帕地黴素-Q(pradimicin-Q)及沙司他丁(salbostatin))、PPARγ激動劑(例如巴拉格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊格列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ激動劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、雙胍(例如二甲雙胍(metformin))、類升糖素肽1(GLP-1)調節劑，諸如激動劑(例如艾生丁(exendin)-3和艾 生丁-4)、利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)(Byetta® )、阿必魯肽(albiglutide)、塔司普魯肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、達拉魯肽(dulaglutide)、司美魯肽(semaglutide)、NN-9924、TTP-054、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑(例如措杜奎明(trodusquemine)、西替歐醛(hyrtiosal)萃取物及Zhang,S.et al.,Drug Discovery Today,12(9/10),373-381(2007)所揭示之化合物)、SIRT-1抑制劑(例如白蔾蘆醇(resveratrol)、GSK2245840或GSK184072)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如WO 2005116014所描述者、西他列汀(sitagliptin)、維達列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)及沙克列汀(saxagliptin))、胰島素促分泌素、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基-端激酶(JNK)抑制劑、葡萄糖激酶活化劑(GKa)(諸如WO 2010103437、WO 2010103438、WO 2010013161及WO 2007122482所描述者)、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001、胰島素、胰島素擬似物、肝糖磷酸化酶抑制劑(例如GSK1362885)、VPAC2受體激動劑、SGLT2抑制劑類，諸如E.C.Chao et al.,Nature Reviews Drug Discovery 9,551-559(2010年7月)所描述者，包括多巴弗井(dapagliflozin)、肯那弗井(canagliflozin)、BI-10733、托否弗井(tofogliflozin)(CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626及LX4211以及WO 2010023594所描述者、升糖素受體調節劑( 諸如Demong，D.E.et al.,Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008,43,119-137所描述者、GPR119調節劑，特別是激動劑，諸如WO 2010140092、WO 2010128425、WO 2010128414、WO 2010106457、Jones,R.M.et al.,Medicinal Chemistry 2009,44,149-170所描述者(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597及PSN821)、FGF21衍生物或類似物，諸如Kharitonenkov,A.et al.,Current Opinion in Investigational Drugs 2009,10(4)：359-364所描述者、TGR5(亦稱為GPBAR1)受體調節劑，特別是激動劑，諸如Zhong,M.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10(4)：386-396所描述者及INT777、GPR40激動劑，諸如Medina,J.C.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,2008,43,75-85所描述者，其包括但不限制於TAK-875、GPR120調節劑，特別是激動劑、高親和性菸鹼酸受體(HM74A)活化劑以及SGLT1抑制劑類，諸如GSK1614235。可與本發明化合物組合之另一抗糖尿病劑的代表性者可見於例如WO 2011005611之第28頁第35行至第30頁第19行。較佳抗糖尿病劑為二甲雙胍和DPP-IV抑制劑(例如西他列汀、維達列汀、阿格列汀、度格列汀、利拉利汀和沙克列汀)。其他抗糖尿病劑可包括肉鹼棕櫚醯轉移酶酵素類之抑制劑或調節劑、果糖1,6-二磷酸酶抑制劑類、醛醣還原酶抑制劑類、礦物性皮質素受體抑制劑類、TORC2抑制劑類、CCR2及/或CCR5抑制劑類、PKC異構體(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)抑制劑類、脂肪酸合成酶抑制劑類、 絲胺酸棕櫚醯轉移酶抑制劑類；GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3的調節劑、視黃醇結合蛋白質4、醣皮質素受體、生長激素抑制素(somatostain)受體(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR5)、PDHK2或PDHK4抑制劑類或調節劑類、MAP4K4抑制劑類、其包括IL1β之IL1家族調節劑、RXRα調節劑。此外，適當抗糖尿病劑包括文獻Carpino,P.A.,Goodwin,B.Expert Opin.Ther.Pat,2010,20(12),1627-51所列機制。
適當抗肥胖劑類(其某些亦可作為抗糖尿病藥劑)包括11β-羥基類固醇去氫酶-1(11β-HSD型1)抑制劑、硬脂醯基-輔酶A去飽和酶-1(SCD-1)抑制劑、MCR-4激動劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)激動劑、單胺再攝取抑制劑類(諸如西布曲明(sibutramine))、擬交感劑、β3 腎上腺素激動劑、多巴胺激動劑(諸如溴隱亭(bromocriptine))、促黑激素類似物、5HT2c激動劑、黑色素聚集激素拮抗劑、瘦素(OB蛋白質)、瘦素類似物、瘦素激動劑、甘丙胺素拮抗劑、脂肪酶抑制劑類(諸如四氫利潑斯汀(tetrahydrolipstatin)，亦即奧利司他(orlistat))、減食慾劑(諸如鈴蟾素(bombesin)激動劑)、神經肽-Y拮抗劑(例如NPY Y5拮抗劑，諸如韋利貝特(velneperit))、PYY3-36 (包括其類似物)、BRS3調節劑、類鴉片受體亞型之混合拮抗劑、擬甲狀腺劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、醣皮質素激動劑或拮抗劑、食慾素拮抗劑、類升糖素肽-1激動劑、睫狀神經營養因子(諸如AxokineTM ，可得自Regeneron醫藥公司，Tarrytown,NY 與Procter & Gamble公司，Cincinnati,OH)、人類刺鼠相關蛋白質(AGRP)抑制劑類、組織胺3拮抗劑或逆激動劑、神經激素U激動劑、MTP/ApoB抑制劑類(例如腸選擇性MTP抑制劑，諸如地洛他派(dirlotapide))、JTT130、優斯他派(Usistapide)、SLx4090)、類阿片拮抗劑、mu類鴉片受體調節劑，其包括但不限於GSK1521498、MetAp2抑制劑類，其包括但不限於ZGN-433、在升糖素、GIP及GLP1受體之2或多個具有混合調節活性之藥劑(諸如MAR-701或ZP2929)、正腎上腺素轉運子抑制劑類、大麻素-1-受體拮抗劑/逆激動劑、腦腸肽激動劑/拮抗劑、酸調節素(oxyntomodulin)和類似物、單胺吸收抑制劑類(諸如但不限於特索芬辛(tesofensine))、食慾素拮抗劑、組合劑(諸如安非他酮(bupropion)加唑尼沙胺(zonisamide)、普蘭林肽(pramlintide)加美曲普汀(metreleptin)、安非他酮加納曲酮(naltrexone)、芬特明(phentermine)加托吡酯(topiramate))及類似者。
用於本發明組合方面的較佳抗肥胖劑包括腸選擇性MTP抑制劑(例如地洛他派、米瑞他派(mitratapide)和英普他派(implitapide)、R56918(CAS號403987)和CAS號913541-47-6)、CCKa激動劑(例如PCT WO 2005/116034或US 2005-0267100 A1所描述之N-苯甲基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-側氧-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮雜-苯並[e]薁-6-基]-N-異丙基-乙醯胺)、5HT2c激動劑(例如洛卡色林(lorcaserin))、MCR4激動劑(例如US 6,818,658所描述之 化合物類)、脂肪酶抑制劑(例如西替利司他(Cetilistat))、PYY3-36 (如使用在本文中“PYY3-36 ”包括類似物(諸如聚乙二醇化(peglated)PYY3-36 ，例如US 2006/0178501所描述者)、類鴉片拮抗劑(例如納曲酮)、油醯雌酮(oleoyl-estrone)(CAS號180003-17-2)、奧尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普蘭林肽(Symlin® )、特索芬(NS2330)、瘦素、溴隱亭、奧利司他、AOD-9604(CAS號221231-10-3)和西布曲明。較佳地，可投予本發明化合物類及組合治療並結合運動及合理的飲食。
所有列舉的美國專利和文獻(包括所有實施例所參考的技術通報)係以全文引用之方式合併於本文中。
本文下述之實施例係僅用於說明。本文所反映之組成物、方法及各種參數僅欲例示說明本發明的各種方面和實施態樣，且不欲以任何方式限制本發明所請之申請專利範圍。
下述之化合物類和中間物類係使用Chemdraw Ultra所提供之命名規則11.0.1版(CambridgeSoft Corp.,Cambridge Massachusetts)命名。Chemdraw Ultra所提供之命名規則11.0.1版為熟習此技術之人士所習知且咸信Chemdraw Ultra所提供之命名規則11.0.1版通常與IUPAC(國際純粹與應用化學聯合會)推薦之有機化學的命名法和CAS索引規則命名相稱。除非另有說明，所有反應劑係商業購得。 下文中所有列舉的參考資料係以引用之方式併入。
急驟層析係根據Still et al.,J.Org.Chem.,1978,43,2923所述之方法實施。
本文所討論之所有Biotage® 純化係使用包含KP-SIL矽石(40-63微米，60埃)(Biotage AB；Uppsala,Sweden)之Biotage® SNAP管柱實施。
本文所討論之所有CombiFlash® 純化係使用經填充RediSep® 矽石管柱之CombiFlash® Companion系統(Teledyne Isco；Lincoln,Nebraska)實施。
質譜係記錄於Waters(Waters Corp.；Milford,MA)Micromass Platform II光譜儀。除非另有說明，質譜係記錄於Waters(Milford,MA)Micromass Platform II光譜儀。
質子NMR化學位移係以距四甲矽烷之低磁場的每百萬份之份數給予且記錄於Varian Unity 300、400或500 MHz(百萬赫)光譜儀(Varian Inc.；Palo Alto,CA)。NMR化學位移係以距四甲矽烷(用於質子)或氟三氯甲烷(用於氟)之低磁場的每百萬份之份數給予。
使用下述方法測量HPLC滯留時間：方法A：管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50毫米，5微米；流動相A：在水中之0.05%TFA(v/v)；流動相B：在乙腈中之0.05%TFA(v/v)；梯度：在4.0分鐘內95%A/5%B線性至5%A/95%B，固定於5%A/95%B至5.0分鐘；流率：2.0毫升/分鐘。
下述製備物係用於下述實施例中以合成所例示之化合物。
自對應之來源可取得下述之起始物：6-溴-1H-吲哚-3-甲腈-Indofine Chemical Company,Inc.(Hillsborough,NJ,USA)
5-溴-1H-吲哚-3-甲腈-Indofine Chemical Company,Inc.(Hillsborough,NJ,USA)
6-溴-1H-吲哚-2-甲醯胺-Aurora Fine Chemicals LLC(San Diego,CA,USA)
3-碘-1H-吲唑-5-羧酸甲酯-Anichem LLC(North Brunswick,NJ,USA)
1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸-ACS Scientific Inc.(Metuchen,NJ,USA)
1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯-ACS Scientific Inc.(Metuchen,NJ,USA)
1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯-Anichem LLC(North Brunswick,NJ,USA)
5-(甲氧羰基)-1H-吲哚-2-羧酸-Bepharm Ltd.(Shanghai,China)
3-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯-MolBridge(Plainsboro,NJ,USA)
2-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯-American Custom Chemicals Corp.(San Diego,CA,USA)
5-溴-1H-吲唑-3-羧酸-Anichem LLC(North Brunswick,NJ,USA)
6-甲氧基喹啉-3-羧酸-BioBlocks,Inc.(San Diego,CA, USA)，如文獻A.Hanna-Elias et al.Austr.J.Chem.2009,62,150-156所描述之方法進行製備
2-胺基喹啉-6-羧酸-Princeton Biomolecular Research Inc.(Monmouth Junction,NJ,USA)
5-溴-2-硝基苯甲醛-Oakwood Products,Inc.(West Columbia,SC,USA)
喹啉-7-羧酸乙酯-ASW MedChem,Inc.(New Brunswick,NJ,USA)
中間物和起始物之製備 中間物1：1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸三級丁酯
將甲基乙烯基酮(146 ml，1.78莫耳)加入至4-甲醯基哌啶-1-羧酸三級丁酯(375 g，1.76莫耳)之四氫呋喃(18 L)溶液中。令反應混合物冷卻至-5℃並經10分鐘逐滴加入 氫氧化鉀之乙醇溶液(3N，0.243 L)。令反應混合物回溫至室溫並經攪拌16小時。加入環己烷(10 L)並令溶液經飽和氯化鈉溶液沖洗(3×10 L)。令有機層經濃縮成油。令該油溶解於環己烷/乙酸乙酯(80：20，2 L)中並通過寅氏鹽(Celite® )過濾以除去不溶物。令濾液經急驟管柱層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化以生成油之產物。令該油於己烷碾製以生成無色固體之標的化合物(131 g，28%)。
步驟2. 1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
令9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸三級丁酯(250 g)和三(二甲胺基甲烷)(325 ml)之甲苯(1.9 L)溶液於回流下經加熱4小時。令混合物經蒸餾且濃縮至最小攪拌體積(110℃)並隨後加入甲苯(1.9 L)。令反應物再經蒸餾至最小攪拌體積並冷卻至室溫。加入甲苯(1.8 L)和異丙基肼氫氯化物(135 g)並令溶液經加熱至回流狀態達5小時。令反應物冷卻至室溫並經檸檬酸(10%水溶液，2×150 ml)和水(200 ml)沖洗。令有機層隨後經蒸餾至最小攪拌體積。加入甲醇(2 L)並經蒸餾至最小攪拌體積。使用甲醇(2 L)重複此步驟。令溶液再溶解於甲醇(2.5 L)中並加入一份N-溴琥珀醯亞胺(176 g)。令該溶液於23℃下經攪拌2小時。加入硫代硫酸鈉水溶液(5重量%(wt%)，0.5 L)並令混合物經攪拌15分鐘。令反應混合物經蒸餾(45℃，210 mm Hg)濃縮至約0.5 L並隨後加入2-甲基四氫呋喃(2.5 L)。經攪拌15分鐘後，丟棄水層。令有機層經濃縮為約0.2 L並加 入四氫呋喃(0.5 L)。對該混合物加入三級丁氧化鉀之四氫呋喃溶液(1.9 L，1M溶液)。令該溶液經加熱至60℃並經攪拌1小時。經冷卻至室溫後，經20分鐘加入氫氯酸水溶液(1N，2.2 L)。令該混合物於室溫下經攪拌20分鐘並隨後令相層分離。移出水層並再經乙酸乙酯(1.75 L)萃取。令結合之有機層經水(1 L)沖洗並經蒸餾濃縮(除去4L溶劑)。加入乙酸乙酯(1.8 L)並令溶液濃縮至最小攪拌體積。加入乙酸乙酯(3 L)和甲醇(0.8 L)並令溶液冷卻至0℃。經20分鐘逐滴加入乙醯氯(401 ml)並令溶液於0℃下經攪拌4小時。於氮氣下藉由過濾以收集沉澱物。令濾液經乙酸乙酯(0.5 L)沖洗並經真空烘箱(40℃)乾燥以生成灰白色固體之標的化合物(241 g)。+ESI(M+H)248.4；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD,δ)：7.43(s,1 H),5.32-5.42(m,1 H),3.15-3.25(m,4 H),2.89(s,2 H),2.64(s,2 H),1.69-1.90(m,4 H),1.37-1.45(m,6 H)。
中間物2：2-三級丁基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(2H)-酮鹽酸鹽(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸苄酯
於攪拌下將對甲苯磺酸(6.92 g，36.4毫莫耳)加入至配備Dean-Stark阱之三頸燒瓶(2 L)內4-甲醯基哌啶-1-羧酸苄酯(90.0 g，364毫莫耳)之苯(700 ml)溶液中。令反應物經加熱至70℃並加入3-丁烯-2-酮(61.8 ml，753毫莫耳)。令混合物於回流下經加熱24小時並於該阱收集排出之水。令反應物冷卻至室溫並經飽和碳酸氫鈉水溶液(500 ml)沖洗。令有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。將所生成之暗褐色油置入二氯甲烷(200 ml)中並通過二氧化矽墊(600 ml二氧化矽)過濾且先後經庚烷(2 L)、50%乙酸乙酯/庚烷(3 L)及乙酸乙酯(3 L)流洗。結合含有澄清產物之部分並經濃縮以生成濃稠褐色油之標的化合物(68.1 g)。結合含有雜質之部分並經濃縮和急驟管柱層析(10-80%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成額外的濃稠褐色油之標的化合物(23.6 g)。達到結合產率91.7 g(94.1%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.27-7.43(m,5 H),6.79(d,J=10.3 Hz,1 H),5.95(d,J=10.3 Hz,1 H),5.13(s,2 H),3.56-3.71(m,2 H),3.39-3.55(m,2 H),2.38-2.50(m,2 H),1.96(t,J=6.7 Hz,2 H),1.52-1.70(m,4 H)。
步驟2. 9-(2-三級丁基亞肼基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸(E)-苄酯鹽酸鹽
令9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸苄酯(4.89 g，16.3毫莫耳)溶解於乙醇(60 ml)並加入三級丁基肼氫氯化物(2.44 g，19.6毫莫耳)。令混合物於回流下經加熱4小時並隨後於60℃下經攪拌48小時。令反應物冷卻至室溫並經減壓下濃縮以生成黃褐色油，其係經靜置固化以生成黃褐色固體之標的化合物(6.60 g，99%)。+ESI(M+H)370.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.26-7.42(m,5 H),6.46(d,J=10.0 Hz,1 H),6.26(br.s.,1 H),5.08-5.16(m,2 H),3.43-3.58(m,4 H),3.19(s,2 H),1.78(s,2 H),1.44-1.63(m,4 H),1.17-1.30(m,9 H)。
步驟3. 2-三級丁基-2,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯
令9-(2-三級丁基亞肼基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸(E)-苄酯鹽酸鹽(8.00 g，19.7毫莫耳)溶解於二氯甲烷(100 ml)並經碳酸氫鈉(1.70 g，19.7毫莫耳)處理。令溶液經攪拌30分鐘並隨後經過濾和減壓下濃縮以生成9-(2- 三級丁基亞肼基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸(E)-苄酯。將二甲基甲醯胺(80 ml)載入圓底燒瓶(250 ml)並經冷卻至0℃。經2分鐘逐滴加入氧氯化磷(5.51 ml，59.1毫莫耳)並令溶液於0℃下經攪拌30分鐘。對該溶液加入9-(2-三級丁基亞肼基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸(E)-苄酯之二甲基甲醯胺(15 ml)溶液並令反應物於80℃下經加熱18小時。令反應物冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令所生成之油溶解於乙酸乙酯(500 ml)並經鹽水沖洗(2×150 ml)。令水層經額外之乙酸乙酯(100 ml)萃取。令結合之有機層置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。令所生成之油經急驟管柱層析(10-80%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成淡黃色油之標的化合物(4.89 g，65%)。+ESI(M+H)380.0；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.25-7.36(m,5 H),7.18(s,1 H),6.57(d,J=10.0 Hz,1 H),5.86(d,J=10.0 Hz,1 H),5.12(s,2 H),3.51-3.69(m,2 H),3.36-3.53(m,2 H),2.58(s,2 H),1.59-1.74(m,2 H),1.52-1.58(m,9 H),1.41-1.53(m,2 H)。
步驟4. 6-溴-2-三級丁基-7-甲氧基-2,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯
令2-三級丁基-2,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯(560 mg，1.48毫莫耳)溶解於20%甲醇/四氫呋喃混合物(25 ml)中。加入N-溴琥珀醯亞胺(315 mg，1.77毫莫耳)並令混合物經攪拌30分鐘。令該混合物於減壓下經濃縮。令所生成之油分佈於乙酸乙酯(50 ml)和水(50 ml)中。令有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。令所生成之油經急驟管柱層析(10-80%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成無色油之標的化合物(538 mg，73%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.27-7.43(m,6 H),5.12(s,2 H),4.74(d,J=2.7 Hz,1 H),4.41(d,J=2.5 Hz,1 H),3.60-3.84(m,2 H),3.54-3.61(m,3 H),3.14-3.39(m,2 H),2.59(s,2 H),1.86(br.s.,1 H),1.69(br.s.,3 H),1.51-1.60(m,9 H)。
步驟5. 2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯
令6-溴-2-三級丁基-7-甲氧基-2,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯(150 mg，0.31毫莫耳)溶解於四氫呋喃(5 ml)中並與三級丁氧化鉀(0.61 ml，0.61毫莫耳，1M四氫呋喃溶液)反應且經攪拌30分鐘。加入2N HCl水溶液(5 ml)並令混合物於室溫下經攪拌15分鐘。令混合物經水(50 ml)稀釋並經乙酸乙酯(50 ml)萃取。令有機層置於 硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。令殘餘物經急驟管柱層析(10-80%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成澄清油之標的化合物(86 mg，71%)。+ESI(M+H)396.5；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.38(s,1 H),7.27-7.35(m,5 H),5.11(s,2 H),3.48(t,J=5.8 Hz,4 H),2.71(s,2 H),2.57(s,2 H),1.57-1.66(m,9 H),1.47-1.59(m,4 H)。
步驟6. 2-三級丁基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(2H)-酮鹽酸鹽
令2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯(441 mg，1.12毫莫耳)溶解於甲醇(15 ml)中並與甲酸銨(217 mg，3.34毫莫耳)和Pd/c(50 mg，10% Pd，50% H2 O)反應。令反應物於室溫下經攪拌2小時並藉由過濾以除去觸媒。令濾液於減壓下經濃縮。將所生成之無色固體置入乙酸乙酯(20 ml)中並經0.5M HCl之二乙醚(1 ml)處理。令混合物經攪拌30分鐘並經減壓下濃縮。令所生成之無色固體經庚烷(20 ml)碾製以生成無色固體之標的化合物(265 mg，80%)。+ESI(M+H)262.1；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD,δ)：7.74(s,1 H),3.20(t,J=6.1 Hz,4 H),2.88(s,2 H),2.64(s,2 H),1.67-1.91(m,4 H),1.55-1,63(m,9 H)。
中間物3：2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(2H)-酮(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)肼-1,2-二羧酸二(三級丁酯)
令三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酸根)錳(III)(281 mg，0.460毫莫耳)溶解於配備加入漏斗、氣體入口及溫度計之三頸燒瓶(1 L)內2-丙醇(100 ml)中。令溶液於氮氣下冷卻至-15℃。令偶氮二羧酸二(三級丁酯)(8.11 g，34.5毫莫耳)和苯基矽烷(2.9 ml，23毫莫耳)溶解於二氯甲烷(100 ml)並將所生成之橙色溶液經10分鐘逐滴加入至上述之冷卻溶液且維持內部溫度於約-10℃。於-15℃下將[1.1.1]螺槳烷(Journal of the American Chemical Society(2001),123(15),3484-3492)(50 ml，23毫莫耳，0.46M戊烷溶液)一份加入至反應混合物中。令反應物於-15℃下經攪拌30分鐘。除去冷卻浴並令反應物回溫至室溫且經攪拌4小時。令反應物經濃縮並經急驟管柱層析(5-20%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成呈澄清油之標的化合物(6.38 g，93%)，該油經靜置固化。-ESI(M-H)297.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：6.26(br.s.,1H),2.37(s,1H),2.02(s,6H), 1.45(s,18H)。
步驟2.雙環[1.1.1]戊-1-基肼氫氯化物
將4N氫氯酸之1,4-二噁烷溶液(53.5 ml，214毫莫耳)加入至1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)肼-1,2-二羧酸二(三級丁酯)(6.38 g，21.4毫莫耳)之乙酸乙酯(20 ml)溶液中。令反應物於室溫下經攪拌18小時。令反應物經濃縮並令固體經庚烷碾製以生成白色固體之標的化合物(3.24 g，89%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：2.42(s,1 H),1.80(s,6 H)。
步驟3. 2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-側氧基-2,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯
藉由類似於製備中間物2之步驟1至5所描述之方法，於步驟2中使用雙環[1.1.1]戊-1-基肼氫氯化物，製備標的化合物。+ESI(M+H)406.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.28-7.36(m,5 H),7.27(s,1 H),5.10(s,2 H),3.44- 3.50(m,4 H),2.70(s,2 H),2.62(s,1 H),2.56(s,2 H),2.31(s,6 H),1.53(d,J=2.5 Hz,4 H)。
步驟4. 2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(2H)-酮
將10% Pd/C(1 mg)和1-甲基環己-1,4-二烯(0.1 ml，0.9毫莫耳)加入至2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-側氧基-2,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯(150 mg，0.37毫莫耳)之乙酸乙酯(10 ml)溶液中。令反應物經加熱至80℃並經攪拌2小時。令反應物冷卻至室溫並經通過寅氏鹽過濾。令濾液經濃縮以生成油之標的化合物(100 mg，100%)。+ESI(M+H)272.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.26(s,1 H),2.82(dd,J=6.63,4.49 Hz,4 H),2.69(s,2 H),2.60(s,1 H),2.56(s,2 H),2.30(s,6 H),1.47-1.55(m,4 H)。
中間物4：1-三級丁基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 10-((二甲胺基)亞甲基)-9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸苄酯
令9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸苄酯(15.2 g，51毫莫耳)溶解於甲苯(180 ml)中並加入三(二甲胺基)甲烷(22.2 g，27毫莫耳)。令反應物經加熱至回流狀態達5小時並隨後冷卻至室溫且經隔夜攪拌。令反應溶液經真空濃縮以生成標的化合物(18.0 g，100%)。+APCI(M+H)354.6；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.49(s,1 H),7.28-7.40(m,5 H),6.59(d,J=10.16 Hz,1 H),6.01(d,J=9.97 Hz,1 H),5.13(s,2 H),3.52-3.66(m,2 H),3.39-3.52(m,2 H),3.07(s,6 H),2.74(s,2 H),1.58-1.73(m,2 H),1.41-1.58(m,2 H)。
步驟2. 1-三級丁基-1,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯
令10-((二甲胺基)亞甲基)-9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸苄酯(59.2 g，167毫莫耳)溶解於乙醇(835 ml)中。對該溶液加入乙酸(20 ml，345毫莫耳)和三 級丁基肼氫氯化物(29.1 g，234毫莫耳)。令反應物經加熱至回流狀態達1小時。令反應物冷卻至室溫並經濃縮為橙色油。急驟管柱層析(20-40%乙酸乙酯/庚烷)純化生成淡黃色固體之標的化合物(50 g，79%)。+ESI(M+H)380.5；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.26-7.40(m,5 H),7.17(s,1 H),6.66(d,J=9.95 Hz,1 H),5.77(d,J=10.15 Hz,1 H),5.12(s,2 H),3.38-3.64(m,4 H),2.58(s,2 H),1.60(s,12 H),1.50(br.s.,1 H)。
步驟3. 6-溴-1-三級丁基-7-羥基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯
令1-三級丁基-1,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯(50 g，132毫莫耳)溶解於四氫呋喃(1 L)中。對反應物加入N-溴琥珀醯亞胺(24.6 g，138毫莫耳)和水(250 ml)。令反應物於室溫下經攪拌1小時。令反應物分佈於乙酸乙酯和水中。分離相層並令有機相經水沖洗2次且經飽和氯化鈉水溶液沖洗1次。令有機相置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和真空濃縮。令殘餘物自二乙醚結晶析出以生成奶油色固體之標的化合物(60.7 g，97%)。+ESI(M+H)476.5；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.28-7.36(m,5 H),7.27(s,1 H),5.23(t,J=4.68 Hz,1 H),5.12(s,2 H),4.24(d,J=4.49 Hz,1 H),3.87(br.s.,2 H),3.12(br.s.,2 H),2.79(d,J=16.00 Hz,2 H),2.59(d,J=15.80 Hz,2 H),1.95(br.s.,1 H),1.66(s,11 H),1.58(br.s.,1 H)。
步驟4. 6-溴-1-三級丁基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯
令6-溴-1-三級丁基-7-羥基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯(57.9 g，122毫莫耳)溶解於丙酮(1 L)中並經冰浴冷卻至0℃。對該溶液加入Jones試劑(122 ml)(Fillion,E.Tetrahedron Letters 2004,46,1091-1094)。除去冰浴並令反應物回溫至室溫且經攪拌45分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液直至氣體產生終止且pH達至7。令所生成之混合物經通過寅氏鹽墊過濾並經乙酸乙酯潤洗。分離濾液層並令水層經乙酸乙酯萃取。令結合之有機萃取液經水沖洗2次並經飽和氯化鈉水溶液沖洗1次，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮。令殘餘物自乙酸乙酯/庚烷結晶析出以生成標的化合物(50.4 g，87%)。+ESI(M+H)474.5；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.32(d,J=9.38 Hz, 6 H),5.11(s,2 H),4,24(s,1 H),3.58-3.84(m,2 H),3.16-3.41(m,2 H),2.67-2.91(m,2 H),1.80(br.s.,1 H),1.61-1.76(m,11 H),1.52-1.61(m,1 H)。
步驟5. 1-三級丁基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯
將飽和氯化銨水溶液(600 ml)和鋅粉(20.8 g，319毫莫耳)加入至6-溴-1-三級丁基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯(50.4 g，106毫莫耳)之四氫呋喃(600 ml)溶液中。令反應物於室溫下經攪拌30分鐘。令反應物經通過寅氏鹽過濾。分離濾液之相層並令有機相經水和飽和氯化鈉水溶液沖洗。令有機相置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和濃縮以生成泡沫。令該泡沫經乙酸乙酯/庚烷碾製1次並經二乙醚碾製1次以生成白色固體之標的化合物(40.4 g，96%)。+ESI(M+H)396.5；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.24-7.38(m,6 H),5.11(s,2 H),3.36-3.61(m,4 H),2.74(s,2 H),2.54(s,2 H),1.64(s,9 H),1.51(br.s.,4 H)。
步驟6. 1-三級丁基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
將10% Pd/C(9.4 g)加入至1-三級丁基-7-側氧基- 1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯(46.6 g，118毫莫耳)之乙醇(730 ml)溶液中。對該混合物加入1-甲基-1,4-環己二烯(90 ml，769毫莫耳)。令反應物於回流下經攪拌2小時。令反應物冷卻至室溫並經通過寅氏鹽過濾。令濾液經真空濃縮以生成灰色固體。令該固體溶解於乙酸乙酯(150 ml)中且對該溶液加入4M氫氯酸之1,4-二噁烷溶液(35 ml)。藉由過濾以收集所生成之沉澱物並經真空乾燥以生成白色固體之標的化合物(34 g，97%)。+ESI(M+H)262.5；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD,δ)：7.34(s,1 H)3.12-3.25(m,4 H)2.90(s,2 H)2.66(s,2 H)1.67-1.85(m,4 H)1.62(s,9 H)。
中間物5：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮氫氯化物(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯
將三(二甲胺基)甲烷(0.47 ml，2.7毫莫耳)加入至9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸苄酯(543 mg，1.81毫莫耳)之甲苯(15 ml)溶液中。令反應物經加熱至回流狀態並經攪拌4小時。令反應物冷卻至室溫，經乙酸乙酯(50 ml)稀釋且經水(50 ml)沖洗。令有機層置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。將所生成之黃色油置入甲苯(15 ml)中並加入雙環[1.1.1]戊-1-基肼氫氯化物(310 mg，1.81毫莫耳)。令混合物經加熱至回流狀態並經攪拌18小時。令反應物冷卻至室溫，經乙酸乙酯(50 ml)稀釋且經水(50 ml)和1M檸檬酸水溶液(50 ml)沖洗。將有機層置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。急驟管柱層析純化生成2個位置異構產物。
1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯(365 mg，52%)：+APCI(M+H)390.5；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.33-7.36(m,5 H),7.22(s,1 H),6.51(d,J=10.1 Hz,1 H),5.81(d,J=9.9 Hz,1 H),5.12(s,2 H),3.42-3.59(m,4 H),2.59(s,3 H),2.35(s,6 H),1.43-1.68(m,4 H)。
2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯(85 mg，12%)：+APCI(M+H)390.5；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.33-7.36(m,5 H),7.08(d,J=0.8 Hz,1 H),6.56(d,J=10.0 Hz,1 H),5.91(d,J=10.0 Hz,1 H),5.12(s,2 H),3.40-3.62(m,4 H),2.57(s,3 H),2.26(s,6 H),1.41-1.68(m,4 H)。
步驟2. 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯
將N-溴琥珀醯亞胺(155 mg，0.87毫莫耳)加入至1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯(340 mg，0.87毫莫耳)之3：1四氫呋喃：水(10 ml)溶液中。令反應物於室溫下經攪拌45分鐘。令反應物經乙酸乙酯(50 ml)稀釋並經0.5N氫氧化鈉水溶液(25 ml)和飽和硫代硫酸鈉水溶液(25 ml)沖洗。令有機層置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。將所生成之油置入二氯甲烷(5 ml)中並經活化之4A分子篩(500 mg)和過釕酸四丙基銨(16 mg，0.04毫莫耳)處理。令漿泥經N-甲基嗎啉-N-氧化物(243 mg，1.75毫莫耳)之乙腈(5 ml)溶液處理。令反應物於室溫下經攪拌2小時。令反應物經通過寅氏鹽過濾並令濾液經濃縮。令殘餘物經急驟管柱層析(7-60%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成澄清油。將該油置入四氫呋喃(5 ml)中並經飽和氯化銨水溶液(5 ml)和鋅粉(171 mg，2.62毫莫耳)處理。令混合物於室溫下經攪拌30分鐘。令反應物經水(50 ml)稀釋並經乙酸乙酯(2×30 ml)萃取。令結合之有機相 經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。急驟管柱層析(7-60%乙酸乙酯/庚烷)純化生成白色固體之標的化合物(148 mg，42%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.34(m,6 H),5.13(s,2 H),3.51(m,4 H),2.75(s,2 H),2.59(s,1 H),2.54(s,2 H),2.41(s,6 H),1.56(m,4 H)。
步驟3. 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮氫氯化物
藉由類似於製備中間物4之步驟6所描述之方法，製備標的化合物。
中間物6：3-胺甲醯基-1H-吲唑-6-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 1H-吲唑-6-羧酸甲酯
將碳酸鈉(2.06 g，19.4毫莫耳)加入至1H-吲唑-6-羧酸(3.00 g，18.5毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(46 ml)溶液中並隨後逐滴加入碘甲烷(2.75 g，1.21 ml，19.4毫莫耳) 。令混合物於室溫下經隔夜攪拌。將混合物倒入半飽和碳酸氫鈉溶液中並經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和真空濃縮以生成褐色油。令該殘餘物經急驟管柱層析(12-100%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成黃色固體之1H-吲唑-6-羧酸甲酯(2.95 g，90%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：10.40(br.s.,1 H),8.26(s,1 H),8.13(s,1 H),7.84(d,J=8.4 Hz,1 H),7.79(d,J=8.4 Hz,1 H),3.96(s,3 H)。
步驟2. 3-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
將氫氧化鉀(840 mg，3.05毫莫耳)和碘(1.54 g，5.9毫莫耳)先後加入至1H-吲唑-6-羧酸甲酯(865 mg，4.91毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(12 ml)溶液中。令混合物於室溫下經攪拌3小時。加入硫酸氫鈉(30 ml，5%水溶液)並令混合物經乙酸乙酯萃取2次。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和真空濃縮。令殘餘物經急驟管柱層析(5-65%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成無色固體之3-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1.16 g，78%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：13.84(s,1 H),8.13(s,1 H),7.72(d,J=8.4 Hz,1 H),7.54(d,J=8.6 Hz,1 H),3.87(s,3 H)。
步驟3. 3-氰基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
令3-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(3.0 g，9.9毫莫耳)、鋅粉(400 mg，6.11毫莫耳)、氰化鋅(2.0 g，17.0毫莫耳)、與二氯甲烷錯合之[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(1.15 g，1.41毫莫耳)及碘化銅(I)(1.90 g，9.97毫莫耳)之混合物的二甲基乙醯胺(55 ml)溶液經氮氣清洗15分鐘。令混合物於120℃下經攪拌15小時。令反應混合物冷卻，經乙酸乙酯(250 ml)稀釋，經通過寅氏鹽過濾並經乙酸乙酯(100 ml)潤洗。對該濾液加入飽和氯化銨水溶液和濃氫氧化銨之溶液(約400 ml；藉由將氫氧化銨加入至氯化銨飽和水溶液直至pH 8而製備)。令混合物經攪拌1小時。分離相層。令有機層經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和真空濃縮。對殘餘物加入甲醇(40 ml)並令混合物經隔夜攪拌。令混合物經過濾並令固體經真空乾燥以生成黃褐色固體之3-氰基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1.47 g，73%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：13.40(br.s.,1 H),8.25(s,1 H),7.94(d,J=8.6 Hz,1 H),7.83(d,J=8.4 Hz,1 H),3.88(s,3 H)。
步驟4. 3-胺甲醯基-1H-吲唑-6-羧酸
將脲過氧化氫(1.22 g，12.6毫莫耳)和氫氧化鈉(12.6 ml，1M水溶液，12.6毫莫耳)之冷卻溶液加入至0℃下3-氰基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(254 mg，1.26毫莫耳)之甲醇(12 ml)溶液中。令該黃色溶液於室溫下經隔夜攪拌。令混合物經真空濃縮以除去甲醇。使用1N氫氯酸將所生成之殘餘物的pH調整為約4。生成沉澱物。令混合物經過濾並令固體經乾燥以生成褐色固體之3-胺甲醯基-1H-吲唑-6-羧酸(82 mg，32%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：13.84(s,1 H),13.04(br.s.,1 H),8.20(d,J=8.4 Hz,1 H),8.13-8.16(m,1 H),7.77(br.s.,1 H),7.74(dd,J=8.6,1.4 Hz,1 H),7.38(br.s.,1 H)。
中間物7：3-胺甲醯基-1H-吲哚-6-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 3-氰基-1H-吲哚-6-羧酸乙酯
將乙酸鈉(370 mg，4.47毫莫耳)和與二氯甲烷錯合之 [1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(242 mg，0.297毫莫耳)加入至Parr瓶(500 ml)內6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(328 mg，1.48毫莫耳)之乙醇(5 ml)溶液中。令反應槽經氮氣清洗並經抽真空3次且隨後經填充一氧化碳(30 psi)。令反應混合物經加熱至70℃並增加槽內壓力至45 psi。令反應物於70℃下經攪動24小時。令反應混合物冷卻至室溫。令混合物經通過寅氏鹽過濾並經乙醇潤洗。令濾液於減壓下經濃縮並經二氯甲烷稀釋。令殘餘之固體經過濾並令濾液經濃縮。令殘餘物經急驟管柱層析(20-80%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成3-氰基-1H-吲哚-6-羧酸乙酯(142 mg，45%)。-APCI(M-H)213.4；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：12.50(br.s.,1 H),8.45(s,1 H),8.16(s,1 H),7.82(dd,J=8.4,1.4 Hz,1 H),7.73(d,J=8.4 Hz,1 H),4.32(q,J=7.0 Hz,2 H),1.33(t,J=7.0 Hz,3 H)。
步驟2. 3-胺甲醯基-1H-吲哚-6-羧酸
將3-氰基-1H-吲哚-6-羧酸乙酯(100 mg，1.4毫莫耳)之甲醇(1.12 ml)懸浮液加入至0℃下脲過氧化氫(453 mg，4.67毫莫耳)之2.5M氫氧化鈉(1.12 ml，2.80毫莫耳)溶液中。令懸浮液回溫至室溫並經隔夜攪拌。令反應物經減壓下濃縮。加入水並令溶液經3N氫氯酸水溶液酸化至pH 2。生成沉澱物。令反應混合物於室溫下經攪拌1分鐘並隨後經過濾以生成橙色固體。加入額外之脲過氧化氫(453 mg)之2.5M氫氧化鈉溶液和甲醇並令混合物經攪拌2小時 。令反應物經濃縮，經水稀釋，酸化至pH 3且經過濾。令固體經水和庚烷沖洗並置於真空烘箱內乾燥以生成固體之3-胺甲醯基-1H-吲哚-6-羧酸(66.5 mg，70%)。-ESI(M-1)203.1；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：12.45(br.s.,1 H),11.78(br.s.,1 H),8.83(d,J=1.6 Hz,1 H),8.09(d,J=2.9 Hz,1 H),7.73(dd,J=8.6,1.8 Hz,1 H),7.51(br.s.,1 H),7.45(d,J=8.4 Hz,1 H),6.89(br.s.,1 H)。
中間物8：3-胺甲醯基-1H-吲唑-5-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 3-氰基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯
將3-碘-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(30.7 g，102毫莫耳)、氰化鋅(20.3 g，173毫莫耳)、鋅粉(4.05 g，61.9毫莫耳)、與二氯甲烷錯合之[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(12 g，15毫莫耳)及碘化銅(I)(19.7 g，103毫莫耳)置入圓底燒瓶(1 L)中。加入N,N-二甲基乙醯胺(500 ml)並令 反應混合物經氮氣清洗10分鐘。令反應物經加熱至120℃達1小時。令反應物冷卻至室溫並經乙酸乙酯(1 L)稀釋且經攪拌20分鐘。令反應混合物經通過寅氏鹽管塞過濾並經乙酸乙酯(500 ml)潤洗。將濾液加入至飽和氯化銨和濃氫氧化銨之溶液(2L)(其係藉由將氫氧化銨加入至氯化銨飽和水溶液中直至pH 8加以製備)中並令該兩相溶液經激烈攪拌1小時。令所生成之乳化液經過寅氏鹽小墊過濾。分離相層並令水相經乙酸乙酯(1.1 L)多萃取2次，每次皆令所生成之乳化液經過寅氏鹽過濾。令結合之有機層經水(2×900 ml)和鹽水(900 ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。對粗產物加入甲醇(100 ml)並令混合物經攪拌20分鐘。令所生成之沉澱物經過濾並經甲醇(10 ml)沖洗。令濾液經濃縮以生成固體之標的化合物(13.2 g，65%)。-ESI(M-H)200.0；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：8.43-8.45(m,1 H),8.05(dd,J=8.8,1.6 Hz,1 H),7.85(dd,J=8.9,0.9 Hz,1 H),3.88(s,3 H)。
步驟2. 3-胺甲醯基-1H-吲唑-5-羧酸
令3-氰基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(50.0 g，249毫莫耳)之甲醇(1 L)懸浮液冷卻至10℃。逐滴加入脲過氧化氫(241 g，2.49莫耳)之氫氧化鈉溶液(1 L，2.5 N)和水(100 ml)並維持內部溫度低於25℃。當加入完成時，除去冰浴並令反應物於室溫下經攪拌16小時。藉由HPLC觀察少量未反應之起始物。令反應物冷卻至15℃並分批加入額外 之脲過氧化氫(50 g)。注意到激烈之冒泡現象。令反應物再經攪拌2小時。令粗反應物經過濾以除去存在之固體並令濾液經濃縮以除去甲醇。令殘餘之溶液經冰浴冷卻並逐滴加入6N氫氯酸(420 ml)以調整pH至4。令溶液經攪拌20分鐘並藉由過濾以收集所生成之黃褐色固體且經乾燥以生成粗產物(57.2 g)。對該粗產物加入乙腈(700 ml)和二氯甲烷(700 ml)並令混合物於室溫下經攪拌1小時。藉由過濾以收集固體並經乙腈：二氯甲烷(1：1，400 ml)沖洗且經乾燥以生成黃褐色固體之標的化合物(39.5 g，77%)。+ESI(M+H)206.1；1 H NMR(DMSO-d6 ,δ)：13.81(s,1 H),12.85(br.s.,1 H),8.82(d,J=0.8 Hz,1 H),7.93(dd,J=8.8,1.6 Hz,1 H),7.79-7.85(m,1 H),7.64(d,J=8.6 Hz,1 H),7.44(s,1 H)。
中間物9：3-胺甲醯基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸苄酯
將碳酸銫(2.79 g，8.56毫莫耳)和苄基溴(1.05 ml，8.64毫莫耳)加入至1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸(1.37 g，8.45毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(55 ml)溶液中。令反應物於室溫下經攪拌17小時。加入額外之碳酸銫(500 mg，1.54毫莫耳)和苄基溴(0.186 ml，1.53毫莫耳)並令反應物再經攪拌4小時。令反應物經水驟冷並經乙酸乙酯稀釋。分離相層並令水層經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有機相經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。藉由急驟管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成標的化合物(1.42 g，67%)。+ESI(M+H)253.3；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：11.68(br.s.,1 H),8.93(d,J=2.0 Hz,1 H),8.33(dd,J=2.0,1.0 Hz,1 H),7.93(t,J=3.0 Hz,1 H),7.51(m,2 H),7.41(m,3 H),6.68(ddd,J=3.1,2.0,1.0 Hz,1 H),5.40(s,2 H)。
步驟2. 3-溴-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸苄酯
將N-溴琥珀醯亞胺(609 mg，3.42毫莫耳)加入至1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸苄酯(830 mg，3.29毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(19 ml)的0℃溶液中。令反應物緩慢回溫至室溫並於週末期間經攪拌。令反應物經乙酸乙酯稀釋並連續經飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水沖洗。令有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮以生成標的化合物(1.08 g，定量)。+ESI(M+1+H)333.0；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：12.06(br.s.,1 H),8.99(d,J=1.8 Hz,1 H),8.37(d,J=2.0 Hz,1 H),8.14(d,J=2.9 Hz,1 H),7.52(m,2 H),7.41(m,3 H),5.41(s,2 H)。
步驟3. 3-胺甲醯基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸
藉由類似於製備中間物6之步驟3至4所描述之方法，使用3-溴-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸苄酯，製備標的化合物。+ESI(M+H)206.2；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：12.76(br.s.,1 H),8.92(d,J=1.6 Hz,1 H),8.54-8.64(m,2 H),8.17(br.s.,1 H),7.51(br.s.,1 H)。
中間物10：3-胺甲醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯
將碳酸鉀(5.79 g，41.9毫莫耳)加入至1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(2.97 g，14.0毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(30 ml)溶液中。隨後逐滴加入碘(3.90 g，15.4毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0 ml)溶液並令反應物於室溫下經攪拌2小時。將水(150 ml)加入反應混合物中，藉以生成沉澱物。緩慢加入亞硫酸氫鈉(5.79 g，41.9毫莫耳)之水(50 ml)溶液並令混合物經攪拌1小時。令所生成之固體經過濾並經真空乾燥以生成標的化合物(3.07 g，73%)。+ESI(M+H)303.0；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：12.53(br.s.,1 H),8.79(d,J=2.0 Hz,1 H),8.15(d,J=2.0 Hz,1 H),7.86(s,1 H),3.88(s,3 H)。
步驟2. 3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1,5-二羧酸(1-三級丁酯)(5-甲酯)
將N,N-二異丙基乙胺(1.21 ml，6.95毫莫耳)、二碳酸二(三級丁酯)(607 mg，2.78毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(28 mg，23毫莫耳)加入至3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(700 mg，2.32毫莫耳)之二氯甲烷(10 ml)和四氫呋喃(10 ml)的混合物中。令反應物於室溫下經攪拌16小時。令反應物經濃縮及急驟管柱層析(0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成固體之標的化合物(760 mg，82%)。+APCI(M+H)403.3；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：8.93(d,J=2.0 Hz,1 H),8.16(d,J=2.0 Hz,1 H),8.14(s,1 H),3.91(s,3 H),1.59(s,9 H)。
步驟3. 3-胺甲醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸
藉由類似於製備中間物6之步驟3至4所描述之方法，使用3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1,5-二羧酸(1-三級丁酯)(5-甲酯)，製備標的化合物。-APCI(M-H)204.4。
中間物11：2-胺甲醯基-1H-吲哚-5-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 2-胺甲醯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
將1,1-羰基二咪唑(3.70 g，22.8毫莫耳)加入至5-(甲氧羰基)-1H-吲哚-2-羧酸(2.50 g，11.4毫莫耳)之四氫呋喃(20 ml)溶液中。令黃色懸浮液經攪拌2小時。隨後加入濃氫氧化銨(20 ml)並令混合物於室溫下經攪拌5小時。令淡綠色懸浮液經過濾，經水和甲醇(5 ml)沖洗且經空氣乾燥以生成無色固體之2-胺甲醯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(2.04 g，82%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：11.93(br.s.,1 H),8.32(d,J=1.2 Hz,1 H),8.06(br.s.,1 H),7.79(dd,J=8.6,1.6 Hz,1 H),7.48(d,J=8.6 Hz,1 H),7.45(br.s.,1 H),7.27(s,1 H),3.32(s,3 H)。
步驟2. 2-胺甲醯基-1H-吲哚-5-羧酸
將氫氧化鉀(3.16 g，56.4毫莫耳)加入至2-胺甲醯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(300 mg，1.38毫莫耳)之四氫呋喃(4.5 ml)和乙二醇(4.5 ml)的懸浮液中。令混合物經加熱至回流狀態並經攪拌2小時。令反應物冷卻至室溫並經水稀釋。於減壓下除去四氫呋喃。過濾固體並藉由濃氫氯酸使濾液酸化至pH4。藉由過濾以收集所生成之沉澱物並經真空乾燥以生成2-胺甲醯基-1H-吲哚-5-羧酸(230 mg，82%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：12.53(br.s.,1 H), 11.88(br.s.,1 H),8.28(s,1 H),8.04(br.s.,1 H),7.77(d,J=8.6 Hz,1 H),7.46(m,J=8.6 Hz,2 H),7.25(s,1 H)。
中間物12：3-胺甲醯基-1H-吲哚-5-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 3-氰基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯
將乙酸鈉(2.90 g，35.6毫莫耳)和1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)/二氯甲烷錯合物(1.93 g，2.36毫莫耳)加入至Parr瓶(500 ml)內5-溴-1H-吲哚-3-甲腈(2.61 g，11.8毫莫耳)之乙醇(50 ml)溶液中。對反應混合物抽真空並經回填氮氣3次。令反應槽經一氧化碳(25 psi)加壓。令反應物經加熱至70℃且當達到所欲之溫度時，令反應槽內壓力增加至40 psi。令反應物於70℃下經攪動24小時。令混合物經通過寅氏鹽過濾並經乙醇潤洗。令濾液於減壓下經濃縮並隨後經二氯甲烷稀釋。令混合物經過濾以除去不溶之固體。令濾液經濃縮及急驟管柱層析(20-80% 乙酸乙酯/庚烷)純化。令所生成之固體經二氯甲烷和少量之庚烷碾製以生成3-氰基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯(1.05 g，41%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：12.54(br.s.,1 H),8.41(d,J=2.7 Hz,1 H),8.25(d,J=1.6 Hz,1 H),7.89(dd,J=8.6,1.6 Hz,1 H),7.66(dd,J=8.6,0.6 Hz,1 H),4.34(q,J=7.0 Hz,2 H),1.35(t,J=7.1 Hz,3 H)。
步驟2. 3-胺甲醯基-1H-吲哚-5-羧酸
將3-氰基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯(1.05 g，4.89毫莫耳)之甲醇(12 ml)溶液加入至0℃下脲過氧化氫(4.74 g，48.9毫莫耳)和氫氧化鈉(11.7 ml，2.5 M水溶液，29.3毫莫耳)之溶液中。令混合物回溫至室溫並經隔夜攪拌。加入額外之2.5M氫氧化鈉溶液(2 ml)並令反應物經攪拌4小時。令混合物經濃縮並藉由6M氫氯酸酸化至pH 2。令所生成之沉澱物經過濾並於60℃下經真空乾燥以生成標的化合物(915 mg，92%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：12.46(br.s.,1 H),11.84(s,1 H),8.85(s,1 H),8.12(d,J=2.5 Hz,1 H),7.75(dd,J=8.6,1.6 Hz,1 H),7.50-7.63(m,1 H),7.47(d,J=8.6 Hz,1 H),6.88(br.s.,1 H)。
中間物13：2-胺甲醯基-1H-吲哚-6-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 2-胺甲醯基-1H-吲哚-6-羧酸乙酯
藉由類似於製備中間物12之步驟1所描述之方法，使用6-溴-1H-吲哚-2-甲醯胺，製備標的化合物。+ESI(M+H)233.2；1 H NMR(DMSO-d6 ,δ)：11.92(s,1 H),8.07(s,2 H),7.65-7.71(m,1 H),7.57-7.63(m,1 H),7.49(br.s.,1 H),7.17(dd,J=2.1,1.0 Hz,1 H),4.30(q,J=7.1 Hz,2 H),1.31(t,J=7.1 Hz,3 H)。
步驟2. 2-胺甲醯基-1H-吲哚-6-羧酸
將1N氫氧化鈉水溶液(71 ml，71毫莫耳)加入至2-胺甲醯基-1H-吲哚-6-羧酸乙酯(3.3 g，14毫莫耳)之甲醇(50 ml)溶液中。令反應物於室溫下經攪拌17小時。隨後藉由6N氫氯酸水溶液使反應物酸化至pH 2-3。藉由過濾以收集所生成之沉澱物並經真空乾燥以生成標的化合物(2.97 g，100%)。-APCI(M-H)203.4。
中間物14：2-胺基-1H-苯並[d]咪唑-5-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
將溴化氰溶液(5.0 ml，5M乙腈溶液，25毫莫耳)加入至3,4-二胺基苯甲酸甲酯(3.0 g，18毫莫耳)之水(50 ml)溶液中。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。將氨水(20 ml)和乙酸乙酯(100 ml)加入至反應混合物中並分離相層。令有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。對粗殘餘物加入2N氫氯酸水溶液(18 ml，36.0毫莫耳)並令混合物於回流下經隔夜加熱。令反應物經濃縮以生成標的化合物(2.90 g，97%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：8.75(s,2 H),7.84(s,1 H),7.77(dd,J=1.2 Hz,J=8.4 Hz,1 H),7.38(d,J=8.4 Hz,1 H)。
中間物15：3-(甲基胺甲醯基)-1H-吲唑-5-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 5-溴-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺
將甲胺(5 ml，2M四氫呋喃溶液，10毫莫耳)、(1,3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺氫氯化物(1.4 g，7.5毫莫耳)、1-羥基苯並三唑水合物(1.2 g，7.5毫莫耳)及N-甲基啉(1.0 g，10毫莫耳)加入至5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(1.2 g，5.0毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(20 ml)溶液中。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。令反應物經濃縮和急驟管柱層析純化以生成無色固體之標的化合物(0.71 g，56%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：13.8(br.s.,1 H),8.41(m,1 H),8.31(s,1 H),7.60(d,J=8.8 Hz,1 H),7.51-7.54(m,1 H),2.80(d,J=4.8 Hz,3 H)。
步驟2. 3-(甲基胺甲醯基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯
將1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)/二氯甲烷錯合物(400 mg，0.56毫莫耳)和N-甲基啉(565 mg，5.60毫莫耳)加入至5-溴-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺(710 mg，2.8毫莫耳)之無水甲醇(20 ml)溶液中。對反應槽抽真空並回填氮氣3次。隨後對該反應槽填充一氧化碳(30 psi)。令反應混合物經加熱至70℃使該反應槽內壓力增加至45 psi。令反應物於70℃下經攪動24小時。令反應混合物冷 卻至室溫並經通過寅氏鹽過濾且經甲醇潤洗。令濾液經濃縮和急驟管柱層析純化以生成褐色固體之標的化合物(410 mg，61%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：13.9(s,1 H),8.88(s,1 H),8.49(d,J=4.8,1 H),7.95-7.98(m,1 H),7.68-7.70(m,1 H),3.88(s,3 H),2.82(d,J=4.8 Hz,3 H)。
步驟3. 3-(甲基胺甲醯基)-1H-吲唑-5-羧酸
將氫氧化鋰單水合物(0.36 g，8.5毫莫耳)加入至3-(甲基胺甲醯基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(400 mg，1.7毫莫耳)之甲醇(10 ml)和水(10 ml)溶液中。令反應物經加熱至60℃並經隔夜攪拌。於減壓下除去甲醇並藉由1N氫氯酸水溶液使殘餘物酸化至pH 4。藉由過濾以收集所生成之沉澱物並經真空乾燥以生成黃色固體之標的化合物(350 mg，94%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ,δ)：13.99(s,1 H),8.85(s,1 H),8.47-8.48(m,1 H),7.94-7.96(m,1 H),7.65-7.68(m,1 H),2.82(d,J=4.4 Hz,3 H)。
中間物16：3-(乙基胺甲醯基)-1H-吲唑-5-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 5-溴-N-乙基-1H-吲唑-3-甲醯胺
將草醯氯(1.26 g，10毫莫耳)和N,N-二甲基甲醯胺(1滴)加入至5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(1.2 g，5.0毫莫耳)之二氯甲烷(20 ml)溶液中。令混合物於室溫和氮氣下經隔夜攪拌。令反應物經濃縮並令殘餘物溶解於二氯甲烷(20 ml)中。逐滴加入乙胺(1.1 g，25毫莫耳)。令反應物於室溫下經攪拌4小時。令反應混合物經濃縮以生成標的化合物(1.27 g)。+ESI(M+H+1)270.9。
步驟2. 3-(乙基胺甲醯基)-1H-吲唑-5-羧酸乙酯
將三乙胺(1.24 g，12.3毫莫耳)和1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)/二氯甲烷錯合物(300 mg，0.41毫莫耳)加入至5-溴-N-乙基-1H-吲唑-3-甲醯胺(1.1 g，4.1毫莫耳)之乙醇(50 ml)溶液中。對反應槽抽真空並回填氮氣3次。對該反應槽填充一氧化碳(50 psi)並經加熱至80℃且經攪動24小時。令反應物冷卻至室溫並經寅氏鹽過濾。 濃縮濾液至褐色殘餘物。令該殘餘物經乙酸乙酯(100 ml)稀釋並連續經1N氫氯酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水沖洗。令有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮以生成褐色固體之標的化合物(0.88 g，82%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ,δ)：13.87(s,1 H),8.88(s,1 H),8.54-8.57(m,1 H),7.96-7.98(m,1 H),7.68-7.70(m,1 H),4.32-4.37(m,2 H),3.33-3.37(m,2 H),1.35(t,3 H),1.22(t,3 H)。
步驟3. 3-(乙基胺甲醯基)-1H-吲唑-5-羧酸
藉由類似於製備中間物15之步驟3所描述之方法，製備標的化合物。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ,δ)：13.83(s,1 H),12.91(br.s.,1 H),8.86(s,1 H),8.51-8.54(m,1 H),7.95-7.97(m,1 H),7.65-7.68(m,1 H),3.30-3.36(m,2 H),1.12-1.16(t,3 H)。
中間物17：3-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)-1H-吲唑-5-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
藉由類似於製備中間物16所描述之方法，於步驟1中使用2,2,2-三氟乙胺，製備標的化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：14.04(s,1 H),13.0(br.s.,1 H),9.12-9.15(m,1 H),8.83(s,1 H),7.97-7.99(m,1 H),7.69-7.72(m,1 H),4.04-4.13(m,2 H)。
中間物18：2-(甲基胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 2-(甲基胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-羧酸甲酯
令3,4-二胺基苯甲酸(15 g，0.09莫耳)與異硫氰基甲烷(6.6 g，0.09莫耳)之混合物溶解於四氫呋喃(90 ml)中。令反應物於回流下經加熱3小時並隨後經濃縮。將殘餘物倒入冰水中。令所生成之沉澱物經過濾，經水沖洗且經真空乾燥以生成4-胺基-3-(3-甲基硫脲基)苯甲酸甲酯(12.0 g，56%)。
對該固體(12 g，0.05莫耳)先後加入乙醇(200 ml)和甲基碘(35.5 g，0.25莫耳)。令反應物經加熱至回流狀態並經隔夜攪拌。令反應物經濃縮並藉由氫氧化銨使殘餘物 鹼化。藉由過濾以收集固體並經水沖洗。管柱層析(9-25%乙酸乙酯/石油醚)純化生成黃色固體之標的化合物(2.9 g，28%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：8.37(s,1 H),7.92-7.96(m,1 H),7.51(d,J=8.4 Hz,1 H),3.93(s,3 H),2.81(s,3 H)。
步驟2. 2-(甲基胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-羧酸
將3N氫氯酸水溶液(14 ml，42毫莫耳)加入至2-(甲基胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-羧酸甲酯(2.9 g，14毫莫耳)並令反應物於回流下經隔夜攪拌。令反應物經濃縮以生成黃色固體之標的化合物(2.4 g，90%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD,δ)：7.96-8.00(m,2 H),7.40(d,J=8.4 Hz,1 H),3.10(s,3 H)。
中間物19：3-氰基-1H-吲唑-6-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 1H-吲唑-6-羧酸甲酯
將碳酸鈉(2.06 g，19.4毫莫耳)加入至1H-吲唑-6-羧酸(3.00 g，18.5毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(46 ml)溶液中並隨後逐滴加入碘甲烷(2.75 g，1.21 ml，19.4毫莫耳)。令混合物於室溫下經隔夜攪拌。將混合物倒入至半飽和碳酸氫鈉溶液中並經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和真空濃縮以生成褐色油。令該殘餘物經急驟管柱層析(12-100%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成黃色固體之1H-吲唑-6-羧酸甲酯(2.95 g，90%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：10.40(br.s.,1 H),8.26(s,1 H),8.13(s,1 H),7.84(d,J=8.4 Hz,1 H),7.79(d,J=8.4 Hz,1 H),3.96(s,3 H)。
步驟2. 3-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
先後將氫氧化鉀(840 mg，3.05毫莫耳)和碘(1.54 g，5.9毫莫耳)加入至1H-吲唑-6-羧酸甲酯(865 mg，4.91毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(12 ml)溶液中。令混合物於室溫下經攪拌3小時。加入硫酸氫鈉(30 ml，5%水溶液)並令混合物經乙酸乙酯萃取2次。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和真空濃縮。令殘餘物經急驟管柱層析(5-65%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成無色固體 之3-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1.16 g，78%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：13.84(s,1 H),8.13(s,1 H),7.72(d,J=8.4 Hz,1 H),7.54(d,J=8.6 Hz,1 H),3.87(s,3 H)。
步驟3. 3-氰基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
令3-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(3.0 g，9.9毫莫耳)、鋅粉(400 mg，6.11毫莫耳)、氰化鋅(2.0 g，17.0毫莫耳)、與二氯甲烷錯合之[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(1.15 g，1.41毫莫耳)及碘化銅(I)(1.90 g，9.97毫莫耳)的混合物之二甲基乙醯胺(55 ml)溶液經氮氣清洗15分鐘。令混合物於120℃下經攪拌15小時。令反應混合物冷卻，經乙酸乙酯(250 ml)稀釋，經通過寅氏鹽過濾且經乙酸乙酯(100 ml)潤洗。對濾液加入飽和氯化銨水溶液和濃氫氧化銨之溶液(約400 ml；藉由將氫氧化銨加入至飽和氯化銨水溶液直至pH 8而加以製備)。令混合物經攪拌1小時。隨後分離相層。令有機層經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和真空濃縮。對殘餘物加入甲醇(40 ml)並令混合物經隔夜攪拌。令混合物經過濾並令固體經真空乾燥以生成黃褐色固體之3-氰基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1.47 g，73%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：13.40 (br.s.,1 H),8.25(s,1 H),7.94(d,J=8.6 Hz,1 H),7.83(d,J=8.4 Hz,1 H),3.88(s,3 H)。
步驟4. 3-氰基-1H-吲唑-6-羧酸
將2N氫氧化鋰水溶液(16 ml，32毫莫耳)加入至3-氰基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1.47 g，7.31毫莫耳)之甲醇(36 ml)和四氫呋喃(20 ml)溶液中。令反應物經加熱至50℃達72小時。令反應物冷卻至室溫並經濃縮。令殘餘物經水稀釋並藉由1N氫氯酸水溶液調整pH至4。令所生成之沉澱物經過濾，經水潤洗且經真空乾燥以生成黃褐色固體之標的化合物(500 mg，37%)。+ESI(M+H)188.2。
中間物20：3-氯-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 3-氯-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯
將N-氯琥珀醯亞胺(895 mg，5.96毫莫耳)加入至1H- 吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯(1.00 g，5.68毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(15 ml)的0℃溶液中。令反應物緩慢回溫至室溫並經隔夜攪拌。令反應物經水(125 ml)稀釋並經攪拌20分鐘。藉由過濾以收集所生成之固體，經水沖洗且經真空乾燥以生成橙色粉末之標的化合物(1.11 g，93%)。+ESI(M+H)211.0；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：11.99(br.s.,1 H),8.92(d,J=2.0 Hz,1 H),8.31(d,J=1.8 Hz,1 H),8.08(d,J=3.1 Hz,1 H),3.88(s,3 H)。
步驟2. 3-氯-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸
令3-氯-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯(1.10 g，5.22毫莫耳)懸浮於1,4-二噁烷(25 ml)中並加入6N氫氯酸水溶液(8.7 ml)。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。隨後令反應物經濃縮以生成標的化合物(1.2 g，100%)。+ESI(M+H)197.1；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：12.50(br.s.,1 H),8.92(d,J=1.6 Hz,1 H),8.46(br.s.,1 H),8.19(br.s.,1 H)。
中間物21：3-氰基-1H-吲唑-5-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
令3-氰基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(500 mg，2.5毫莫耳)溶解於甲醇(12 ml)中並加入2N氫氧化鋰水溶液(3.7 ml，7毫莫耳)。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。令反應混合物經濃縮以除去甲醇並藉由1N氫氯酸水溶液使殘餘物酸化至pH 4。藉由過濾以收集所生成之黃色沉澱物，經水沖洗且置於真空烘箱中乾燥以生成標的化合物(445 mg，96%)。-ESI(M-H)186.4；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：13.17(br.s.,1H),8.42(s,1H),8.05(dd,J=8.8,1.6 Hz,1H),7.83(d,1H)。
中間物22：6-(2-三級丁氧基-2-側氧基乙氧基)喹啉-3-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 2-氯-6-羥基喹啉-3-醛
將三溴化硼(4.0 ml，42毫莫耳)加入至2-氯-6-甲氧基喹啉-3-醛(4.64 g，20.9毫莫耳)之二氯甲烷(130 ml)的-78℃混合物中。令混合物回溫至室溫並經攪拌4小時。小心地加入飽和碳酸氫鈉水溶液以中和反應物。令混合物經2- 甲基四氫呋喃萃取(3 x)。令結合之有機相經過濾並令濾液經飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗(3 x)及鹽水沖洗(1 x)。令有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮成黃色固體。令該固體部分溶解於2-甲基四氫呋喃中且經過濾。令濾液濃縮成固體並再次部分溶解於2-甲基四氫呋喃中且經過濾和濃縮。急驟管柱層析(10-100%乙酸乙酯/庚烷)純化生成淡黃色固體之標的化合物(2.65 g，61%)。+ESI(M+H)208.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：10.54(s,1 H),8.59(s,1 H),7.98(d,J=9.17 Hz,1 H),7.47(dd,J=9.17,2.73 Hz,1 H),7.25(d,J=2.93 Hz,1 H),5.57(br.s.,1 H)。
步驟2. 2-(2-氯-3-甲醯基喹啉-6-基氧)乙酸三級丁酯
將2-溴乙酸三級丁酯(2.0 ml，13.6毫莫耳)和碳酸鉀(3.13 g，22.6毫莫耳)加入至2-氯-6-羥基喹啉-3-醛(2.35 g，11.3毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(15 ml)溶液中。令反應物於室溫下經攪拌1.5小時。令反應物經水(100 ml)稀釋並經攪拌1小時。藉由過濾以收集所生成之固體，經水沖洗且經真空乾燥以生成灰白色固體之標的化合物(3.62 g，99%)。+ESI(M+H)322.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：10.54(s,1 H),8.60(s,1 H),7.99(d,J=9.36 Hz,1 H), 7.59(dd,J=9.17,2.93 Hz,1 H),7.11(d,J=2.73 Hz,1 H),4.65(s,2 H),1.49(s,9 H)。
步驟3. 6-(2-三級丁氧基-2-側氧基乙氧基)-2-氯喹啉-3-羧酸
將2-甲基-2-丁烯(14.9 ml，133毫莫耳)及亞氯酸鈉(8.27 g，73.1毫莫耳)和磷酸二氫鈉(8.10 g，58.7毫莫耳)之水(50 ml)溶液加入至2-(2-氯-3-甲醯基喹啉-6-基氧)乙酸三級丁酯(3.6 g，11毫莫耳)之三級丁醇(150 ml)懸浮液中。令反應物於室溫下經攪拌1小時。真空下除去三級丁醇。令混合物經水(60 ml)稀釋並藉由1N氫氯酸水溶液酸化至pH 4。令所生成之沉澱物經過濾，經水沖洗且經真空乾燥以生成白色固體之標的化合物(3.7 g，100%)。+ESI(M+H)338.1；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD,δ)：8.69(s,1 H),7.89(d,J=9.19 Hz,1 H),7.56(dd,J=9.19,2.74 Hz,1 H),7.34(d,J=2.93 Hz,1 H),4.76(s,2 H),1.49(s,9 H)。
步驟4. 6-(2-三級丁氧基-2-側氧基乙氧基)喹啉-3-羧酸
將甲醇(100 ml)和三乙胺(4.5 ml，33毫莫耳)加入至 6-(2-三級丁氧基-2-側氧基乙氧基)-2-氯喹啉-3-羧酸(1.27 g，3.76毫莫耳)。加入10% Pd/C(350 mg)並加壓反應物至17 psi氫。令反應物於室溫下經攪動3小時。令反應混合物經甲醇稀釋並經通過寅氏鹽過濾。令濾液濃縮成黃色固體。令該固體經水稀釋並藉由1N氫氯酸水溶液使混合物酸化至pH 4。藉由過濾以收集固體，經水沖洗且經真空乾燥以生成淡黃色固體之標的化合物(960 mg，84%)。+ESI(M+H)304.2；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD,δ)：9.19(d,J=2.15 Hz,1 H),8.87(d,J=2.15 Hz,1 H),8.01(d,J=9.36 Hz,1 H),7.59(dd,J=9.27,2.83 Hz,1 H),7.38(d,J=2.73 Hz,1 H),4.78(s,2 H),1.49(s,9 H)。
中間物23：6-胺甲醯基喹啉-3-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
將氯化錫(II)二水合物(7.95 g，35.2毫莫耳)和3,3-二乙氧基丙酸乙酯(4.2 ml，22毫莫耳)加入至5-溴-2-硝基苯 甲醛(2 g，9毫莫耳)之乙醇(46 ml)溶液中。令反應物經加熱至90℃達16小時。隨後令反應物冷卻至室溫並經隔夜攪拌。令反應混合物經濃縮並令殘餘物溶解於乙酸乙酯。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。令所生成之乳化液經通過寅氏鹽過濾並經乙酸乙酯潤洗。分離相層並令水層經乙酸乙酯萃取。令結合之有機相經鹽水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮。藉由急驟管柱層析(0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成固體之標的化合物(1.41 g，60%)。
步驟2. 6-胺甲醯基喹啉-3-羧酸
藉由類似於製備中間物6之步驟3至4所描述之方法，使用6-溴喹啉-3-羧酸乙酯，製備標的化合物。+ESI(M+H)217.0；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：13.58(br.s.,1 H),9.34(d,J=2.1 Hz,1 H),8.97(d,J=2.1 Hz,1 H),8.67(d,J=2.0 Hz,1 H),8.25-8.31(m,1 H),8.20(br.s.,1 H),8.09-8.14(m,1 H),7.61(br.s.,1 H)。
中間物24：7-溴-6-甲氧基喹啉-3-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯
將N-溴琥珀醯亞胺(8.52 g，47.9毫莫耳)加入至4-甲氧基-2-甲基-1-硝基苯(2.0 g，12毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)溶液中。令反應物經加熱至100℃達1.5小時。令反應物冷卻至室溫並經飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋。令混合物經乙酸乙酯萃取(3 x)。令結合之有機相經水、飽和硫代硫酸鈉溶液及鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和濃縮。令殘餘物經急驟管柱層析(0-30%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成淡黃色固體之標的化合物(2.6 g，約43%純度)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：8.32(s,1 H),6.74(s,1 H),3.97(s,3 H),2.63(s,3 H)。
步驟2. 4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛
令粗1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯(2.6 g，11毫莫耳)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 ml)中並加入N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(5 ml，38毫莫耳)。令反應物經加熱至120℃達18小時。令反應物冷卻至室溫並直接將混合物加 入至過碘酸鈉(12.2 g，57.2毫莫耳)之水(20 ml)和N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)的0℃懸浮液中。令反應物於0℃下經攪拌2小時並隨後回溫至室溫且再經攪拌6小時。令反應混合物經過濾並經乙酸乙酯、甲苯及水潤洗。令濾液經乙酸乙酯萃取(3 x)。令結合之有機相經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和濃縮。藉由急驟管柱層析(0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成淡黃色固體之標的化合物(550 mg，19%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：10.47(s,1 H),8.41(s,1 H),7.35(s,1 H),4.05(s,3 H)。
步驟3. 7-溴-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯
將氯化錫(II)二水合物(1.65 g，7.31毫莫耳)和3,3-二乙氧基丙酸乙酯(1.0 ml，5.1毫莫耳)加入至4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(475 mg，1.83毫莫耳)之乙醇(15 ml)懸浮液中。令反應物經加熱至90℃達3小時。LCMS顯示反應未完全。加入額外之氯化錫(II)二水合物(600 mg，2.7毫莫耳)和3,3-二乙氧基丙酸乙酯(0.35 ml，1.8毫莫耳)並令反應物經隔夜加熱。LCMS顯示該反應未完全。加入氯化錫(II)二水合物(200 mg，0.89毫莫耳)和3,3-二乙氧基丙酸乙酯(0.10 ml，0.51毫莫耳)並令反應物於90℃下再經 加熱3小時。令反應物經濃縮並令殘餘物分佈於乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液中。令水層經過濾並再次經乙酸乙酯萃取。令結合之有機相經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和濃縮。令殘餘物經急驟管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成黃色固體(410 mg)，其含有所欲之產物和雜質。將該固體置入四氫呋喃(5 ml)中並加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯(0.17 ml，0.87毫莫耳)和對甲苯磺酸單水合物(12.0 mg，0.63毫莫耳)。令混合物經加熱至75℃並經攪拌3小時。令反應物經濃縮並令殘餘物分佈於乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離相層並令水層經乙酸乙酯萃取(2 x)。令結合之有機相經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和濃縮。藉由急驟管柱層析(0-25%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成黃色固體之標的化合物(256 mg，45%)。+ESI(M+H+1)313.3。
步驟4. 7-溴-6-甲氧基喹啉-3-羧酸
將1N氫氧化鋰水溶液(1.6 ml，1.6毫莫耳)加入至7-溴-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(250 mg，0.80毫莫耳)之四氫呋喃(5 ml)溶液中。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。令反應物經濃縮並將殘餘物置入水和1N氫氧化鋰水溶液(0.4 ml)中。令溶液經乙酸乙酯萃取2次。藉由1N氫氯酸水溶液使水層酸化至pH 4。令所生成之沉澱物經過濾，經水沖洗且經真空乾燥以生成灰白色固體之標的化合物(165 mg，73%)。+ESI(M+H+1)284.1；1 H NMR(400 MHz, CD3 OD,δ)：9.19(d,J=2.15 Hz,1 H),8.89(d,J=1.76 Hz,1 H),8.30(s,1 H),7.53(s,1 H),4.04(s,3 H)。
中間物25：2-(三級丁基胺基)喹啉-7-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 7-(乙氧羰基)喹啉1-氧化物
將過乙酸(2.13 ml，10.1毫莫耳，32重量%乙酸溶液)加入至喹啉-7-羧酸乙酯(1.02 g，5.05毫莫耳)之二氯甲烷(20 ml)溶液中。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。令反應物分佈於水和二氯甲烷中。分離相層並令水層經二氯甲烷萃取(4 x)。令結合之有機相經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和濃縮。令固體經庚烷和乙酸乙酯濃縮數次並隨後經真空乾燥以生成黃色固體之標的化合物(1.01 g，92%)。+ESI(M+H)218.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：9.40(s,1 H),8.65(d,J=6.05 Hz,1 H),8.27(dd,J=8.58,1.56 Hz,1 H),7.95(d,J=8.39 Hz,1 H),7.82(d,J=8.58 Hz,1 H),7.42(dd,J=8.49,6.15 Hz,1 H),4.47(q,J=7.02 Hz,2 H),1.45(t,J=7.1 Hz,3 H)。
步驟2. 2-(三級丁基胺基)喹啉-7-羧酸
將對甲苯磺酸酐(1.96 g，5.76毫莫耳)分批加入至7-(乙氧羰基)喹啉1-氧化物(500 mg，2.3毫莫耳)和三級丁胺(1.46 ml，13.8毫莫耳)之三氟甲基苯(25 ml)的0℃溶液中，並維持內部反應溫度低於5℃。令反應物經攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液並令反應混合物經攪拌15分鐘。分離相層並令水層經二氯甲烷萃取(2 x)。令結合之有機相經鹽水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮。經急驟管柱層析純化生成澄清油(499 mg)，其係經靜置固化。將該產物置入四氫呋喃(5 ml)中並加入1N氫氧化鋰水溶液(3.6 ml，3.6毫莫耳)。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。令反應物經濃縮並令殘餘物經水稀釋且藉由1N氫氯酸水溶液酸化至pH 4。令所生成之沉澱物經過濾並經真空乾燥以生成淡黃色粉末之標的化合物(330 mg，75%)。-ESI(M-H)243.1；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：12.86(br.s.,1 H),8.02(d,J=1.56 Hz,1 H),7.81(d,J=9.03 Hz,1 H),7.57-7.65(m,2 H),6.83(d,J=8.97 Hz,1 H),6.81(br.s.,1 H),1.46(s,9 H)。
中間物26：2-(甲基胺基)喹啉-7-羧酸(如下式所示)係經下述方法製備：
步驟1. 2-(甲基胺基)喹啉-7-羧酸乙酯
於氮氣下將三氟甲烷磺酸酐(1.43 ml，8.47毫莫耳)逐滴加入至7-(乙氧羰基)喹啉1-氧化物(1.67 g，7.70毫莫耳)之二氯甲烷(80 ml)的-70℃溶液中。令混合物於-70℃下經攪拌5分鐘。隨後於-70℃下逐滴加入甲胺之四氫呋喃溶液(21 ml，42毫莫耳，2.0 M)。令混合物經攪拌5分鐘並隨後令反應物經水(20 ml)驟冷。分離相層並令水層經二氯甲烷(3×30 ml)萃取。令結合之有機相經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和濃縮。經急驟管柱層析純化生成黃色固體之標的化合物(720 mg，41%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：8.42(s,1 H),7.84-7.82(m,2 H),7.63-7.61(m,1 H),6.72-6.70(m,1 H),4.92(br.s.,1 H),4.44-4.38(m,2 H),3.12-3.11(m,3 H),1.44-1.40(m,3 H)。
步驟2. 2-(甲基胺基)喹啉-7-羧酸
藉由類似於製備中間物13之步驟2所描述之方法，使用2-(甲基胺基)喹啉-7-羧酸乙酯，製備標的化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO,δ)：8.08(s,1 H),7.91-7.89(m,1 H),7.71-7.62(m,2 H),7.21(s,1 H),6.85-6.83(m,1 H),2.91-2.90(m,3 H)。
實施例1：6-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲哚-3-甲醯胺
令3-胺甲醯基-1H-吲哚-6-羧酸(25 mg，0.12毫莫耳)、1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮(38 mg，0.13毫莫耳)、六氟磷酸(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(46 mg，0.12毫莫耳)及二異丙基乙胺(85 μl，0.49毫莫耳)之二甲基甲醯胺(0.5 ml)之混合物於室溫下經隔夜攪拌。令反應物經乙酸乙酯稀釋並經0.1N氫氯酸沖洗。令有機層置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和真空濃縮。令殘餘物經逆相HPLC純化以生成標的化合物(14.6 mg，28%)。分析級LCMS：+ESI(M+H)434.1；滯留時間2.24分鐘(Waters Atlantis C18 4.6×50 mm,5 μM管柱；95%水/乙腈線性梯度至5%水/乙腈經4.0分鐘，維持於5%水/乙腈達5.0分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速2.0 ml/分鐘)(方法A)。
實施例2：5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
將三乙胺(40 ml，290毫莫耳)加入至1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮(16.8 g，53.6毫莫耳)和3-胺甲醯基-1H-吲唑-5-羧酸(10.0 g，48.7毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(120 ml)懸浮液中。令混合物於室溫下經攪拌5分鐘並隨後冷卻至5℃。經20分鐘逐滴加入1-丙烷膦酸環酐(60 ml，100毫莫耳，50重量%乙酸乙酯溶液)並維持內部溫度介於5至10℃。令反應物經隔夜攪拌並逐漸回溫至室溫。將反應混合物緩慢倒入水(700 ml，5℃)中。令所生成之沉澱物經過濾和乾燥。對濾液加入10%甲醇/乙酸乙酯(1 L)並令所生成之沉澱物經過濾和乾燥。結合所收集之固體(8.9 g)且於130℃下溶解於N,N-二甲基甲醯胺(34 ml)中。令溶液冷卻至100℃並加入甲醇(65 ml)。令溶液緩慢冷卻至室溫。藉由過濾以收集所生成之沉澱物並經乾燥以生成標的化合物(6.0 g，28%)。+ESI(M+H)435.1；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：13.65(s,1 H),8.15(s,1 H),7.75(s,1 H),7.60(d,J=8.6 Hz,1 H),7.29-7.47(m,3 H),5.24(m,1 H),3.32-3.79(m,4 H),2.78(s,2 H),2.59 (s,2 H),1.47(br.s.,4 H),1.32(d,J=6.7 Hz,6 H)。
實施例3：6-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
將3-胺甲醯基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸(212 mg，1.04毫莫耳)加入至(1,3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺氫氯化物(252 mg，1.31毫莫耳)和1-羥基苯並三唑水合物(199 mg，1.30毫莫耳)之二氯甲烷(5 ml)溶液中。令混合物於室溫下經攪拌40分鐘。隨後加入1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮(312 mg，1.26毫莫耳)和三乙胺(0.434 ml，3.11毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌16小時。令反應物經飽和氯化銨水溶液稀釋並經二氯甲烷萃取2次。令結合之有機層連續經飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水沖洗。令有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。藉由急驟管柱層析(0-100% 20%甲醇/二氯甲烷溶液)純化以生成標的化合物(254 mg，57%)。+ESI(M+H)435.5；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD,δ)：8.57(d,J=1.8 Hz,1 H),8.26(s,1 H),7.98(d,J=1.0 Hz,1 H),7.43(s,1 H), 5.38(m,1 H),3.63(m,4 H),2.90(s,2 H),2.66(s,2 H),1.66(m,4 H),1.42(d,J=6.6 Hz,6 H)。
藉由類似於上述合成實施例1至3之化合物所描述之方法，使用適當之起始物(其係可購得、使用熟習此技術之人士所習知之製劑加以製備或藉由上述方法加以製備)，製備下述表1所示之化合物。下述化合物起初係以自由鹼之型式被分離且為進行測試可被轉化為醫藥上可接受之鹽。
實施例18：5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟1. 3-氰基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯
令3-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯(1.28 g，5.01毫莫耳)與N,N-二甲基乙醯胺(34 ml)混合。對該混合物加入鋅粉(195 mg，2.90毫莫耳)和氰化鋅(1.20 g，10.2 毫莫耳)。令氮氣冒泡通過該混合物30分鐘。隨後加入1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(611 mg，0.749毫莫耳)並密封反應槽。令反應物經加熱至120℃達65小時。令反應物經20%甲醇/乙酸乙酯稀釋並經通過寅氏鹽過濾。令濾液經水稀釋並轉移至分離漏斗。分離相層並令有機相再次經水和鹽水沖洗。令有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。藉由急驟管柱層析(0-75%乙酸乙酯/庚烷)純化以生成標的化合物(390 mg，39%)。+ESI(M+H)203.1。
步驟2. 5-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-甲腈
令3-氰基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯(390 mg，1.93毫莫耳)溶解於甲醇(20 ml)。加入1N氫氧化鈉水溶液(11 ml，10毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌22小時。濃縮粗產物以除去甲醇並經二氯甲烷沖洗1次。藉由6N氫氯酸水溶液使水層酸化至pH 2並藉由過濾以收集所生成之固體(172 mg)。
將4-二甲胺基吡啶(27.6 mg，0.22毫莫耳)、2-丙烷膦 酸環酐(0.65 ml，1.1毫莫耳)及二氯甲烷(3 ml)加入至該羧酸(170 mg，0.91毫莫耳)。令混合物於室溫下經攪拌1小時。隨後加入三乙胺(0.51 ml，3.6毫莫耳)和1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮(293 mg，0.913毫莫耳)並令反應物經攪拌17小時。加入額外之三乙胺(0.30 ml，2.2毫莫耳)並令反應物再經攪拌24小時。令反應物經水稀釋並分離相層。令水層經二氯甲烷萃取2次。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。藉由管柱層析(0-100% 10%甲醇之二氯甲烷溶液/二氯甲烷)純化以生成標的化合物(177 mg，47%)。+ESI(M+H)418.3；1 H NMR(500 MHz,CHLOROFORM-d,δ)：13.59(br.s.,1 H),8.81(d,J=2.0 Hz,1 H),8.38(d,J=1.7 Hz,1 H),7.44(s,1 H),5.40(m,1 H),3.77-3.98(m,2 H),3.44-3.63(m,2 H),2.86(s,2 H),2.66(s,2 H),1.54-1.85(m,4 H),1.47(d,J=6.6 Hz,6 H)。
步驟3. 5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
將5-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-甲腈(177 mg，0.424毫莫耳)之甲醇(2 ml)溶液加入至脲過氧化氫(552 mg，5.70毫莫耳)之1N氫氧化鈉水溶液(4.24 ml，4.24毫莫耳)的0℃溶液中。令反應物回溫至室溫並經攪拌22小時。減壓下除去甲醇並令殘餘物經水和飽和氯化銨水溶液稀 釋。令混合物經二氯甲烷(3 x)萃取。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。藉由逆相HPLC純化以生成標的化合物。分析級LCMS：+ESI(M+H)436.2；滯留時間2.11分鐘(方法A)。
實施例19：5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
步驟1. 2-氰基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯
藉由類似於實施例18之步驟1所描述之方法，使用2-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯，製備標的化合物。+ESI(M+H)216.3；1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 ,δ)：9.02(d,J=2.1 Hz,1 H),8.73(d,J=2.0 Hz,1 H),7.35(s,1 H),4.41(q,J=7.2 Hz,2 H),1.40(t,J=7.1 Hz,3 H)。
步驟2. 5-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-甲腈
將甲醇(1 ml)、四氫呋喃(1 ml)及水(1 ml)加入至2-氰基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(36 mg，0.17毫莫耳)並隨後加入2N氫氧化鋰水溶液(0.17 ml，0.33毫莫耳)。令反應物於室溫下經隔夜攪拌並隨後經濃縮。將粗反應物置入水中並使用1N氫氯酸水溶液調整pH至4。令混合物經乙酸乙酯萃取(3 x)。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮以生成2-氰基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸。隨後藉由類似於實施例1所描述之方法，使用2-氰基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸，製備標的化合物。-ESI(M-H)415.1。
步驟3. 5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
藉由類似於實施例18之步驟3所描述之方法，製備標的化合物。分析級LCMS：+ESI(M+H)435.1；滯留時間2.17分鐘(方法A)。
實施例20：1-異丙基-1’-{[2-(甲基胺基)-1H-苯並咪唑-5-基]羰基}-1,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(6H)-酮
步驟1. 1’-(3,4-二胺基苯甲醯基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
藉由類似於實施例3所描述之方法，使用3,4-二胺基苯甲酸，製備標的化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：7.45(s,1 H),6.60(s,1 H),6.46(s,1 H),5.76(s,1 H),5.24-5.30(m,1 H),4.78(s,2 H),4.56(s,2 H),3.35-3.55(m,4 H),2.79(s,2 H),2.59(s,2 H),2.40-2.50(m,1 H),1.42-1.46(m,3 H),1.35(d,J=6.8 Hz,6 H)。
步驟2. 1-異丙基-1’-{[2-(甲基胺基)-1H-苯並咪唑-5-基]羰基}-1,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(6H)-酮
令1’-(3,4-二胺基苯甲醯基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮(0.1 g，0.3毫莫耳)和異硫氰基甲 烷(19 mg，0.3毫莫耳)之混合物溶解於四氫呋喃(3 ml)。令反應物經加熱至回流狀態並經攪拌6小時。令反應混合物經濃縮並將殘餘物倒入冰水中。令溶液經乙酸乙酯萃取(3×20 ml)。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮以生成1-(2-胺基-4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)苯基)-3-甲基硫脲(37 mg，27%)。
令粗產物溶解於乙醇(2 ml)並加入甲基碘(147 mg，1.0毫莫耳)。令反應物經加熱至回流狀態並經隔夜攪拌。令反應物經濃縮並藉由氫氧化銨使殘餘物鹼化至pH 9。令混合物經二氯甲烷萃取(3×20 ml)。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。藉由逆相HPLC純化以生成灰白色固體之標的化合物(28 mg，83%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.39(s,1 H),7.13(s,1 H),7.05-7.07(m,1 H),6.99-7.01(m,1 H),5.33-5.43(m,1 H),3.44-3.89(m,4 H),2.91(s,3 H),2.86(s,2 H),2.60(s,2 H),1.50-1.80(m,4 H),1.46(d,J=6.8 Hz,6 H)。
實施例21：5-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-苯並咪唑-2-甲醯胺
令1’-(3,4-二胺基苯甲醯基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮(500 mg，1.3毫莫耳)、2-氯乙醯胺(200 mg，2.1毫莫耳)、硫(200 mg，6.3毫莫耳)及三乙胺(1 ml，7毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)混合物於65℃下經隔夜攪拌。令反應混合物冷卻至0℃，經水(10 ml)稀釋且經乙酸乙酯(2×20 ml)萃取。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。藉由管柱層析純化以生成黃色固體之標的化合物(252 mg，44%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD,δ)：7.60-7.90(m,2 H),7.30-7.50(m,2 H),5.37-5.40(m,1 H),3.40-4.00(m,4 H),2.89(s,2 H),2.65(s,2 H),1.50-1.80(m,4 H),1.42(d,J=6.4 Hz,6 H)。
實施例22：3-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-6-甲氧基喹啉-7-甲醯胺
步驟1. 1’-(7-溴-6-甲氧基喹啉-3-羰基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
藉由類似於實施例2所描述之方法，使用7-溴-6-甲氧基喹啉-3-羧酸，製備標的化合物。+ESI(M+H+1)513.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：8.71(d,J=2.15 Hz,1 H),8.29(s,1 H),8.05(d,J=2.15 Hz,1 H),7.32(s,1 H),7.05(s,1 H),5.25-5.37(m,1 H),3.96(s,3 H),3.65-3.91(m,2 H),3.37-3.58(m,2 H),2.77(s,2 H),2.55(s,2 H),1.59-1.73(m,2 H),1.46-1.59(m,2 H),1.39(d,J=6.44 Hz,6 H)。
步驟2. 3-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)-6-甲氧基喹啉-7-甲腈
藉由類似於製備中間物6所描述之方法，使用1’-(7-溴-6-甲氧基喹啉-3-羰基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮，製備標的化合物。+ESI(M+H)458.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：8.82(d,J=1.95 Hz,1 H),8.37 (s,1 H),8.10(d,J=1.56 Hz,1 H),7.35(s,1 H),7.14(s,1 H),5.33(m,1 H),4.02(s,3 H),3.70-3.91(m,2 H),3.36-3.54(m,2 H),2.80(s,2 H),2.58(s,2 H),1.65-1.77(m,2 H),1.51-1.62(m,2 H),1.42(d,J=4.49 Hz,6 H)。
步驟3. 3-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-6-甲氧基喹啉-7-甲醯胺
藉由類似於製備中間物6之步驟4所描述之方法，使用3-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)-6-甲氧基喹啉-7-甲腈，製備標的化合物。+ESI(M+H)476.4；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD,δ)：8.77(s,1 H),8.52(s,1 H),8.36(s,1 H),7.55(s,1 H),7.42(s,1 H),5.31-5.43(m,1 H),4.08(s,3 H),3.84-4.00(m,1 H),3.69-3.83(m,1 H),3.48-3.58(m,2 H),2.90(s,2 H),2.65(br.s.,2 H),1.53-1.78(m,4 H),1.35-1.45(m,6 H)。
實施例23：6-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲腈
步驟1. 1’-(3-溴-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羰基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
藉由類似於實施例3所描述之方法，使用3-溴-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸，製備標的化合物。+ESI(M+H+1)472.1；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：11.85(br.s.,1 H),8.39(d,J=1.8 Hz,1 H),7.93(s,1 H),7.81(d,J=1.8 Hz,1 H),7.43(s,1 H),5.24(m,1 H),3.68(m,1 H),3.40(m,3 H),2.79(s,2 H),2.60(s,2 H),1.49(m,4 H),1.33(d,J=6.6 Hz,6 H)。
步驟2. 6-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲腈
將N,N-二甲基乙醯胺(9 ml)加入至1’-(3-溴-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羰基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮(500 mg，1.1毫莫耳)、鋅粉(70 mg，1.1毫莫耳)及氰化鋅(187 mg，1.60毫莫耳)之混合物中。令反應小瓶加蓋並令氮氣冒泡通過該混合物15分鐘。其間，令乙酸鈀(II)(24 mg，0.11毫莫耳)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯並哌喃(68 mg，0.12毫莫耳)及鋅粉(7 mg，0.13毫莫耳)之N,N-二甲基乙醯胺(1.5 ml)混合物經加熱至 80℃達15分鐘以生成帶紅色之褐色溶液。隨後藉由注射器將該鈀溶液加入至該基質混合物。令反應物經加熱至100℃並經攪拌3天。令反應物冷卻至室溫並經乙酸乙酯(100 ml)稀釋。令溶液經通過寅氏鹽過濾並濃縮濾液。令粗殘餘物(50 mg)經逆相HPLC純化以生成標的化合物(25.8 mg)。+ESI(M+H)417.1；HPLC滯留時間2.32分鐘(方法A)。
實施例24：2-({3-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4-哌啶]-1’-基)羰基]喹啉-6-基}氧)乙醯胺
步驟1. 2-(2-氯-3-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)喹啉-6-基氧)乙醯胺
藉由類似於實施例1所描述之方法，令6-(2-三級丁氧基-2-側氧基乙氧基)-2-氯喹啉-3-羧酸與1-異丙基-4,6- 二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮偶合以生成2-(2-氯-3-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)喹啉-6-基氧)乙酸三級丁酯。令產物(30 mg，0.053毫莫耳)懸浮於氨(2 ml，10毫莫耳，7M甲醇溶液)並於室溫下經攪拌18小時。令反應物經濃縮以生成標的化合物(27 mg，100%)。+ESI(M+H)510.4。
步驟2. 2-({3-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]喹啉-6-基}氧)乙醯胺
將甲醇(1.5 ml)和乙酸乙酯(1.5 ml)加入至2-(2-氯-3-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)喹啉-6-基氧)乙醯胺(27 mg，0.053毫莫耳)。隨後加入氫氧化鈀(15 mg)並令反應物經加壓至40 psi氫且於室溫下經攪動20小時。令反應混合物經通過寅氏鹽過濾並經濃縮。藉由逆相HPLC純化以生成標的化合物(2.1 mg，8%)。+ESI(M+H)476.2；HPLC滯留時間2.11分鐘(方法A)。
實施例25：1’-[(2-胺基喹啉-7-基)羰基]-1-異丙基-1,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(6H)-酮
步驟1. 1’-(2-(三級丁基胺基)喹啉-7-羰基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
藉由類似於實施例3所描述之方法，使用2-(三級丁基胺基)喹啉-7-羧酸，製備標的化合物。+APCI(M+H)474.6；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.72(d,J=8.8 Hz,1 H),7.64(s,1 H),7.55(d,J=8.2 Hz,1 H),7.36(s,1 H),7.16(dd,J=8.1,1.3 Hz,1 H),6.59(d,J=9.2 Hz,1 H),5.36(quin,J=6.6 Hz,1 H),3.31-3.96(m,4 H),2.79(s,2 H),2.58(s,2 H),1.55-1.75(m,4 H),1.52(s,9 H),1.44(d,J=6.4 Hz,6 H)。
步驟2. 1’-[(2-胺基喹啉-7-基)羰基]-1-異丙基-1,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(6H)-酮三氟乙酸鹽
將三氟乙酸(0.90 ml，12毫莫耳)加入至1’-(2-(三級丁基胺基)喹啉-7-羰基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮(50 mg，0.11毫莫耳)。令反應物經加熱至70℃達3小時，隨後冷卻至室溫且經隔夜攪拌。令反應物經濃縮至乾燥狀態並經逆相HPLC純化以生成標的化合物 (41 mg，93%)。+ESI(M+H)418.2；HPLC滯留時間2.11分鐘(方法A)。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD,δ)：8.36(d,J=9.27 Hz,1 H),7.97(d,J=8.05 Hz,1 H),7.66(s,1 H),7.53(dd,J=8.17,1.34 Hz,1 H),7.44(s,1 H),7.12(d,J=9.27 Hz,1 H),5.39(quint,J=13.23,6.68 Hz,1 H),3.91(br.s.,1 H),3.76(br.s.,1 H),3.46(br.s.,2 H),2.92(s,2 H),2.67(d,J=7.81 Hz,2 H),1.74(br.s.,2 H),1.59(br.s.,2 H),1.43(br.s.,6 H)。
藉由類似於上述合成實施例1至3之化合物所描述之方法，使用適當之起始物(其係可購得、使用熟習此技術之人士所習知之製劑加以製備或藉由上述方法加以製備)，製備下述表2所示之化合物。下述表所示之化合物起初係以自由鹼之型式被分離且為進行測試可被轉化為醫藥上可接受之鹽。
藉由類似於上述合成實施例1至3之化合物所描述之方法，使用適當之起始物(其係可購得、使用熟習此技術之人士所習知之製劑加以製備或藉由上述方法加以製備)，製備下述表3所示之化合物。下述化合物起初係以自由鹼之型式被分離且為進行測試可被轉化為醫藥上可接受之鹽。
實施例45：6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟1. 3-溴-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯
藉由類似於製備中間物9之步驟2所描述之方法，使用1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯，製備標的化合物。+ESI(M+H)257.1；1 H NMR(DMSO-d6 ,δ)：12.08(br.s.,1 H),8.92(d,J=1.8 Hz,1 H),8.30(d,J=2.0 Hz,1 H),8.10 (d,J=2.9 Hz,1 H),3.88(s,3 H)。
步驟2. 3-溴-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸氫氯化物
將6N氫氯酸水溶液(18.9 ml，114毫莫耳)加入至3-溴-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯(2.90 g，11.4毫莫耳)之1,4-二噁烷(30 ml)溶液中。令反應物經加熱至90℃並經隔夜攪拌。令反應物冷卻至室溫並經濃縮至乾燥狀態以生成標的化合物(2.76 g，定量)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：12.31(br.s.,1 H),8.91(d,J=1.8 Hz,1 H),8.37(s,1 H),8.14(d,J=1.6 Hz,1 H)。
步驟3. 1’-(3-溴-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羰基)-2-三級丁基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(2H)-酮
將三乙胺(5.52 ml，39.6毫莫耳)加入至3-溴-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羧酸氫氯化物(2.75 g，9.91毫莫耳)和2- 三級丁基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(2H)-酮鹽酸鹽(2.95 g，9.91毫莫耳)之二氯甲烷(30 ml)懸浮液中。加入N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)且隨後加入1-羥基苯並三唑(1.61 g，11.9毫莫耳)和(1,3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺氫氯化物(2.28 g，11.9毫莫耳)。令反應物於室溫下經攪拌60小時。令反應物經乙酸乙酯稀釋並經飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗。令有機相置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和濃縮。藉由急驟管柱層析(0-10%甲醇/乙酸乙酯)純化以生成淡褐色固體之標的化合物(3.39 g，71%)。+ESI(M+1+H)486.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：10.05(br.s.,1 H),8.57(d,J=1.8 Hz,1 H),7.87(d,J=1.8 Hz,1 H),7.61(d,J=2.7 Hz,1 H),7.44(s,1 H),3.78(br.s.,2 H),3.51(br.s.,2 H),2.81(s,2 H),2.65(s,2 H),1.63(s,13 H)。
步驟4. 6-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
先後將1’-(3-溴-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-羰基)-2-三級丁基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(2H)-酮(1.25 g，2.58毫莫耳)、氰化鋅(454 mg，3.87毫莫耳)、鋅粉(169 mg，2.58毫莫耳)及最後二甲基乙醯胺(22 ml)載入圓底燒瓶。令氮氣冒泡通過混合物5分鐘。加入碘化銅(I)(494 mg，2.58毫莫耳)和與二氯甲烷錯合之[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(189 mg，0.258毫莫耳)並令反應物經 隔夜加熱至120℃。令反應混合物經乙酸乙酯稀釋並經通過寅氏鹽過濾。令濾液經碳酸氫鈉(7%水溶液)和鹽水沖洗。令有機相置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和濃縮。令粗殘餘物經甲基三級丁醚碾製並令所生成之橙色粉末經過濾和乾燥。
令該粉末(550 mg)懸浮於二氯甲烷(20 ml)並加入濃硫酸(1 ml)。令反應物經激烈攪拌3小時並隨後傾析上部分二氯甲烷層且放置一邊。對殘餘之褐色漿加入冰(50 g)並藉由5N氫氧化鈉水溶液將pH調整至7。令混合物與先前經分離之二氯甲烷層組合並轉移至分離漏斗。分離相層並令水層經二氯甲烷萃取2次。令結合之有機相經鹽水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮。藉由急驟管柱層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化以生成灰白色固體之標的化合物(420 mg，73%)。+ESI(M+H)449.3；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：12.09(br.s.,1 H),8.49(d,J=1.8 Hz,1 H),8.24(s,1 H),8.12(br.s.,1 H),7.93(d,J=1.8 Hz,1 H),7.83(s,1 H),7.39(d,J=2.7 Hz,1 H),3.62(br.s.,2 H),3.43(br.s.,2 H),2.79(s,2 H),2.58(s,2 H),1.53(s,13 H)。
實施例46：2-({3-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]喹啉-6-基}氧)乙醯胺
步驟1. 2-(3-(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)喹啉-6-基氧)乙酸三級丁酯
藉由類似於實施例3所描述之方法，使用6-(2-三級丁氧基-2-側氧基乙氧基)喹啉-3-羧酸和2-三級丁基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(2H)-酮鹽酸鹽，製備標的化合物。+ESI(M+H)547.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：8.77(d,J=2.0 Hz,1 H),8.10(d,J=1.6 Hz,1 H),8.06(d,J=9.2 Hz,1 H),7.50(dd,J=9.3,2.8 Hz 1 H),7.41(s,1 H),7.02(d,J=2.7 Hz,1 H),4.64(s,2 H),3.68-3.93(m,2 H),3.41-3.51(m,2 H),2.78(s,2 H),2.65(s,2 H),1.53-1.76(m,4 H),1.61(s,9 H),1.49(s,9 H)。
步驟2. 2-(3-(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)喹啉-6-基氧)乙酸
將氫氯酸(10 ml，40毫莫耳，4M 1,4-二噁烷溶液)加入至2-(3-(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)喹啉-6-基氧)乙酸三級丁酯(470 mg，0.860毫莫耳)。令反應物於室溫下經激烈攪拌1小時。令反應物經濃縮。令殘餘物與乙酸乙酯和庚烷共蒸發數次並隨後經真空乾燥以生成標的化合物(422 mg，100%)。+ESI(M+H)491.4；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ)：8.76(d,J=2.0 Hz,1 H),8.35(d,J=1.4 Hz,1 H),7.98(d,J=9.2 Hz,1 H),7.81(s,1 H),7.52(dd,J=9.3,2.8 Hz,1 H),7.42(d,J=2.9 Hz,1 H),4.82(s,2 H),3.57-3.73(m,2 H),3.34-3.50(m,2 H),2.77(s,2 H),2.56(s,2 H),1.50(s,9 H),1.44-1.58(m,4 H)。
步驟3. 2-({3-[(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]喹啉-6-基}氧)乙醯胺
將氨(2.36 ml，1.18毫莫耳，0.5M 1,4-二噁烷溶液)和六氟磷酸(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(225 mg，0.591毫莫耳)加入至2-(3-(2-三級丁基-7-側氧基-2,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)喹啉-6-基氧)乙酸(290 mg，0.59毫莫耳)之二氯甲烷(6 ml)懸浮液中。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。令反應物經濃縮和急驟 管柱層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化。令所生成之產物溶解於乙酸乙酯，經水和鹽水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮以生成標的化合物(280 mg，97%)。+ESI(M+H)490.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：8.81(d,J=2.1 Hz,1 H),8.11(d,J=2.1 Hz,1 H),8.06(d,J=9.2 Hz,1 H),7.46(dd,J=9.3,2.8 Hz,1 H),7.41(s,1 H),7.11(d,J=2.7 Hz,1 H),6.54(br.s.,1 H),5.66(br.s.,1 H),4.63(s,2 H),3.68-3.96(m,2 H),3.41-3.51(m,2 H),2.78(s,2 H),2.65(s,2 H),1.66-1.76(m,2 H),1.61(s,9 H),1.50-1.60(m,2 H)。
實施例47：1’-[(2-胺基喹啉-7-基)羰基]-2-三級丁基-2,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(6H)-酮
藉由類似於實施例25所描述之方法，使用2-三級丁基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(2H)-酮鹽酸鹽，製備標的化合物。+ESI(M+H)432.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：8.10(d,J=9.21 Hz,1 H),7.82(s,1 H),7.76(dd,J=7.95 Hz,1 H),7.49(dd,1 H),7.43(s,1 H),6.87(d,J=9.33 Hz,1 H),3.95(m,1 H),3.64(m,1 H),3.26-3.46(m,2 H),2.79(s,2 H),2.66(s,2 H),1.57-1.80(m,4 H),1.61(s,9 H)。
實施例48：2-雙環[1.1.1]戊-1-基-1’-(1H-吲唑-5-基羰基)-2,4-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(6H)-酮
藉由類似於實施例1所描述之方法，使用2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(2H)-酮和1H-吲唑-5-羧酸，製備標的化合物。+ESI(M+H)416.2；HPLC滯留時間2.32分鐘(方法A)。
實施例49：5-[(1-雙環[1.1.1]戊-1-基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1’H-螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
藉由類似於實施例2所描述之方法，使用1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,6-二氫螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮氫氯化物和3-胺甲醯基-1H-吲唑-5-羧酸，製備標的化合物。+APCI(M+H)459.5；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：8.42(s,1 H),7.50(s,2 H),7.35(s,1 H),6.93(br.s,1 H), 5.47(br.s.,1 H),3.32-3.93(m,4 H),2.79(s,2 H),2.58(s,2 H),2.56(s,1 H),2.39(s,6 H),1.45-1.76(m,4 H)。
藉由類似於上述實施例所描述之方式，可製備下述表4所示之化合物。
藥理數據 生物實驗計劃
本發明化合物類於治療動物(特別是哺乳動物(例如人))疾病(諸如本文所詳述者)之利用性可以此技術之一般技術人士所習知的分析證明其活性，該分析包括下述活體外和活體內分析。該等分析亦提供藉由本發明化合物之活性可與其他已知化合物類之活性相比較的方法。
ACC1和ACC2之活性的直接抑制作用
本發明化合物之ACC抑制活性係由基於標準步驟之方法證明。使用重組人ACC1(rhACC1)和重組人ACC2(rhACC2)之製備物以測定例如式I化合物之ACC活性直接抑制作用。該分析所使用的重組人ACC1和ACC2之代表序列分別以SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2顯示。
[1]rhACC1的製備。將2升經包含全長人ACC1 cDNA之重組桿狀病毒感染的SF9細胞懸浮在冰冷之細胞裂解緩衝液(25 mM Tris,pH 7.5；150 mM NaCl；10%甘油；5 mM 咪唑(EMD Bioscience；Gibbstown,NJ)；2mM TCEP(BioVectra； Charlottetown,Canada)；Benzonase核酸酶(10000U/100克細胞漿；Novagen；Madison,WI)；無EDTA之蛋白酶抑制劑混合物(cocktail)(1錠/50毫升；Roche Diagnostics；Mannheim，德國))中。藉由3週期之冷凍-解凍將細胞裂解且經40,000 X g離心40分鐘(4℃)。將上清液直接置入HisTrap FF粗製管柱(GE Healthcare；Piscataway,NJ)並經咪唑梯度達至0.5M溶析經20管柱體積(CV)。收集包含ACC1之部分且經25 mM Tris,pH 7.5、2mM TCEP、10%甘油稀釋1：5且直接置入CaptoQ(GE Healthcare)管柱且經NaCl梯度達至1M溶析經20 CV’s。藉由經λ磷酸酶(100U/10 μM目標蛋白；New England Biolabs；Beverly,MA)在4℃下培養14小時，自經純化之ACC1除去磷酸酯基；添加岡田酸(okadaic acid)(1 μM最終濃度；Roche Diagnostics)以抑制磷酸酶。藉由在4℃下經透析6小時將經純化之ACC1交換於25 mM Tris,pH 7.5、2mM TCEP、10%甘油及0.5 M NaCl中。製備等分試樣且冷凍於-80℃下。
[2]rhACC1抑制之測量。hACC1係藉由使用Transcreener ADP檢測FP分析套組(Bellbrook Labs，Madison,Wisconsin)於Costar #3676(Costar,Cambridge,MA)384-孔板中使用用於50μM ATP反應之製造者所推薦之條件進行分析。分析之最終條件為50 mM HEPES,pH 7.2、10 mM MgCl2 、7.5 mM檸檬酸三鉀、2mM DTT、0.1毫克/毫升BSA、30 μM乙醯輔酶A、50 μM ATP及10 mM KHCO3 。通常，10微升反 應係在25℃下進行120分鐘，並添加10微升Transcreener停止和檢測緩衝劑並將組合物在室溫下培養1小時。數據係經使用620激發Cy5 FP一般雙鏡、620激發Cy5 FP濾器、688發射(S)和688(P)發射濾器之Envision螢光讀計(Perkinelmer)獲得。
[3]rhACC2的製備。人ACC2抑制作用係使用經純化之重組人ACC2(hrACC2)測量。簡言之，自劍橋生物科技有限公司(Cambridge Bioscience Limited)購得ACC2之全長Cytomax選殖株並定序且次選殖至PCDNA5 FRT TO-TOPO(Invitrogen,Carlsbad,CA)。藉由四環黴素誘導將ACC2表現於CHO細胞中並收集5升具有麩醯胺、生物素、潮黴素、殺稻瘟素及1微克/毫升四環黴素(Invitrogen,Carlsbad,CA)之DMEM/F12中。隨後施用含有ACC2之培養基至Softlink Soft Release Avidin管柱(Promega,Madison,Wisconsin)並經5 mM生物素溶析。溶析4毫克ACC2於0.05毫克/毫升之濃度(以A280測定)，其具有95%之評估純度(以A280測定)。在50 mM Tris、200 mM NaCl、4 mM DTT、2mM EDTA及5%甘油中透析經純化之ACC2。將收集之蛋白冷凍並儲存於-80℃下，且融解時活性未損失。對ACC2活性之測量和ACC2抑制作用之評估，將測試化合物溶解在DMSO中並加至具有1%最終DMSO濃度的5x備料(stock)之rhACC2酵素。
[4]人ACC2抑制之測量。hACC2係藉由使用Transcreener ADP檢測FP分析套組(Bellbrook Labs,Madison,Wisconsin) 於Costar #3676(Costar,Cambridge,MA)384-孔板中使用用於50 uM ATP反應之製造者所推薦之條件進行分析。分析之最終條件為50 mM HEPES,pH 7.2、5 mM MgCl2 、5 mM檸檬酸三鉀、2mM DTT、0.1毫克/毫升BSA、30 μM乙醯輔酶A、50 μM ATP及8 mM KHCO3 。通常，10微升反應係在25℃下進行50分鐘，並添加10微升Transcreener停止和檢測緩衝劑且將組合物在室溫下培養1小時。數據係藉由使用620激發Cy5 FP一般雙鏡、620激發Cy5 FP濾器、688發射(S)和688(P)發射濾器之Envision螢光讀計(Perkinelmer)獲得。
上述實施例所例示之式I化合物類的使用上述重組hACC1和重組hACC2的Transcreener分析之結果係示於下表中。
SEQ ID NO.1顯示可用於Transcreener活體外分析之重組人ACC1之序列(SEQ ID NO.1)。
hACC1序列
SEQ.ID NO.1：
SEQ ID NO.2顯示可用於Transcreener活體外分析之重組人ACC2之序列(SEQ ID NO.2)。
hACC2序列
SEQ.ID NO.2：
實驗動物的ACC抑制作用之急性活體內評估
本發明化合物類之ACC抑制活性係可藉由活體內評估減少源自治療動物之肝臟和肌肉組織中丙二醯基-CoA含量之能力而確定。
使用下述方法測量對實驗動物的丙二醯基-CoA生產之抑制作用。
該方法中，研究之前將維持於任意採食標準飼料和水的雄Sprague-Dawley大鼠(225-275克)隨機化。實驗開始之前使動物餵食或禁食18小時。2小時進入光週期，令動物口服劑量5毫升/公斤之體積(0.5%甲基纖維素；載劑)或適當化合物(製備於載劑中)。包括餵食載劑對照組以測定基線組織之丙二醯基-CoA含量，而包括對禁食動物測定禁食對丙二醯基-CoA含量之影響。投予化合物1小時之後使用CO2 使動物窒息並移除組織。明確地，藉由心臟穿刺以收集血液並放入包含EDTA(BD Biosciences,NJ)之BD Microtainer管中且經混合和置於冰上。使用血漿以測定藥物暴露。移出肝臟和四頭肌，立刻凍結夾緊，包裝在箔紙中並儲存在液態氮中。
於液態N2 下將組織粉末化以確定取樣之均勻性。在FastPrep FP120(Thermo Scientific，速度=5.5；經45秒)中使用5體積10%三羧酸在Lysing Matrix A(MP Biomedicals,PN 6910)自組織(150-200毫克)萃取丙二醯基-CoA。經15000xg離心(Eppendorf Centrifuge 5402)30分鐘後自細胞碎屑移出含有丙二醯基-CoA之上清液。將樣品安定冷凍在-80℃下直至分析完成。
肝臟和肌肉組織中丙二醯基CoA含量的分析可藉由下述方法評估。
該方法利用下述之材料：丙二醯基-CoA四鋰鹽和丙二醯基-13 C3 -CoA三鋰鹽，其係購自Isotec(Miamisburg,OH,USA)、過氯酸鈉(Sigma，目錄號410241)、三氯乙酸 (ACROS，目錄號42145)、磷酸(J.T.Baker，目錄號0260-01)、甲酸銨(Fluka，目錄號17843)、甲醇(HPLC等級，J.T.Baker，目錄號9093-33)和水(HPLC等級，J.T.Baker,4218-03)以製造所需的移動相。Strata-X線上固體相萃取管柱，25微米，20毫米×2.0毫米I.D(目錄號00M-S033-B0-CB)係得自Phenomenex(Torrance,CA,USA)。SunFire C18逆相管柱，3.5微米，100毫米×3.0毫米I.D.(目錄號186002543)購自Waters公司(Milford,MA,USA)。
該方法可利用下述裝置進行。二維層析使用Agilent 1100二元泵、Agilent 1100四元泵和二個Valco Cheminert 6-通口二位置閥。樣品係經由具有保持於10℃之Peltier冷卻堆疊和20微升取樣迴路之LEAP HTC PAL自動取樣器引入。用於自動取樣器之針洗液為10%三氯乙酸之水溶液(w/v)用於洗滌1和90：10甲醇：水用於洗滌2。分析型管柱(Sunfire)使用MicroTech Scientific Micro-LC管柱烘箱維持在35℃。溶析液係在具有渦輪離子噴霧之ABI Sciex API3000三重四極子質譜儀上分析。
二維層析係使用線上固相萃取和逆相層析之清楚梯度溶析條件平行實施。方法的一般設計為致使第一維被利用於樣品清除和感興趣之分析物擷取，接著用於來自第一維之溶析在第二維上的二個維度之簡單結合。隨後不結合該等維度以允許來自用於定量之第二維的分析物之梯度溶析而同時地按順序製備用於下個樣品之第一維。當二維簡單結合時，在第一維中移動相之流動與在第二維上之分析物 溶析逆向，允許最佳的峰寬、峰形和溶析時間。
HPLC系統之第一維利用Phenomenex strata-X線上固體相萃取管柱和移動相由溶劑A之100 mM過氯酸鈉/0.1%(v/v)磷酸和溶劑B之甲醇組成。
HPLC系統之第二維利用Waters SunFire C18逆相管柱和移動相由100 mM溶劑A之甲酸銨和溶劑B之甲醇組成。梯度的開始條件維持2分鐘和此時間期間將分析物轉移到分析管柱。重要的是開始條件於足夠強度以從線上SPE管柱溶析分析物而將其保持在分析性的。然後，在洗滌和再平衡步驟之前於4.5分鐘內將梯度線性增加至74.5%A。
質譜法當與HPLC相結合時可為一種用於定量測定複雜矩陣(complex matrices)中的分析物之高選擇性且敏感但仍受到干擾和抑制的方法。藉由給合二維HPLC與質譜儀，這些干擾被顯著減少。此外，藉由利用接近分析物之預期溶析時間之多重反應監測，不然將其轉移至廢料以幫助保護區來源和改良使用儀器的耐久性。使用分析家軟體(Applied Biosystems)將所產生之層析圖積分。從三氯乙酸之10%水溶液製得之標準曲線計算丙二醯基CoA之組織濃度。
將包含用於定量組織萃取物中之丙二醯基-CoA之標準曲線的樣品製備於10%(w/v)三氯乙酸(TCA)中且範圍從0.01至1皮莫耳/微升。將丙二醯基-13 C3 -CoA(0.4皮莫耳/微升之最後濃度)加至各標準曲線成份和樣品作為內標準物。
製備6個分析內品質對照組；3個從禁食動物製備之集中萃取物和3個從餵食動物製造之集中萃取物。這些獨立樣品摻入0、0.1或0.3皮莫耳/微升12 C-丙二醯基-CoA及丙二醯基-13 C3 -CoA(0.4皮莫耳/微升)。各分析內品質對照組包含85%之組織萃取水溶液及以內標準物(0.4皮莫耳/微升)和12 C-丙二醯基-CoA分佈之殘留部分。分析內對照組包括在各操作中；其係由四頭肌(quadriceps)之禁食和餵食集中樣品及/或肝臟之禁食和餵食集中樣品所組成。所有該等對照組摻入丙二醯基-13 C3 -CoA(0.4皮莫耳/微升)。
本申請案所列示之所有文獻(其包括但不限於核發專利、專利申請案及期刊文章)係以各別全文引用之方式併入本文。
雖然本發明已藉由參考所揭露之實施態樣加以說明，但是熟習此技術之人士將能了解所述之具體實驗僅係用於說明本發明。應了解在不偏離本發明的精神下可進行各種修改。因此，本發明僅受限於下述之申請專利範圍。
<110> 輝瑞股份有限公司(Pfizer Inc.)
<120> 經取代之乙醯輔酶A羧化酶抑制劑類
<140> TW 101113766
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<213> 人
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<210> 2
<211> 2458
<212> PRT
<213> 人
<400> 2

Claims (8)

  1. 一種下式結構之化合物 或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 一種下式結構之化合物 或其醫藥上可接受的鹽。
  3. 一種下式結構之化合物 或其醫藥上可接受的鹽。
  4. 一種下式結構之化合物 或其醫藥上可接受的鹽。
  5. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
  6. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物於製造藥物之用途，該藥物係用於治療藉由抑制乙醯輔酶A羧化酶(類)所調節之疾病、病況或異常。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該疾病、病況或異常係第II型糖尿病、糖尿病相關的異常、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性。
  8. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該疾病、病況或異常係第II型糖尿病。
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