KR101113387B1 - 단백질 키나아제 c의 억제제로서의 3-아미도-피롤로[3,4-c]피라졸-5(1h,4h,6h)카브알데하이드 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물; 및 당뇨병 및 그 합병증(특히, 당뇨병성 망막병증, 신장병증 또는 신경병증 포함), 암, 허혈, 염증, 중추 신경계 장애, 심혈관 질환, 알쯔하이머 질환 및 피부과 질환 통증, 바이러스 질환, 염증성 질환, 또는 간이 표적 기관인 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
Description
본 출원은 2007년 4월 12일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 60/911,462 호, 2008년 3월 11일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 61/035,519 호, 및 2008년 3월 27일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 61/040,115 호를 우선권으로 주장하고, 이들의 내용을 그 전체로 본원에 참고로 인용한다.
본 발명은, 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물뿐만 아니라, 상기 화합물의 약제에서의 용도 및 인간 단백질 키나아제 C 효소, 및 특히 베타 II 동형체(PKCβII)에 작용하는 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제 C(PKC)는 다중 신호 전달 경로와 관련된 지질-활성화된 Ser/Thr 키나아제의 상과(superfamily)이다. 세포내 신호전달 분자, 예컨대 다이아실글리세롤, 인지질 및 칼슘에 의한 조절작용에 따라 분류되는 13 가지 PKC-동형체가 확인되었다. 상기 단백질 키나아제 C 아이소자임, 알파, 베타(두 가지 스플라이스 변형체 PKCβⅠ 및 PKCβII) 및 감마는 완전한 활성화를 위해 막 인지질, 칼슘 및 다이아실글리세롤포볼 에스터를 필요로 한다. PKC의 델타, 엡실론, 에타 및 쎄타 형태는 그들의 활성화 모드에서 칼슘-비의존성이다. PKC의 제타 및 람다 형태는 칼슘 및 다이아실글리세롤 둘 다에 비의존성이고 그들의 활성화에 막 인지질만을 필요로 하는 것으로 생각된다.
PKC-동형체의 조직-특이적 발현 및 활성화는 개별적인 PKC-동형체가 잠재적인 치료 표적일 수 있음을 암시한다. 당뇨의 경우, PKC-베타의 활성화는 당뇨 동물의 조직에서 나타났으며 고혈당 상태와 관련된 미세혈관 이상의 발전과 관계되어 있다. 유형 II 당뇨병을 갖는 일본인 환자의 PKCβ 유전자의 5'-쪽 상류 영역에서 유전적 다형성(polymorphism)이 확인되었다. 이러한 PKCβ 유전적 변형은 당뇨병성 혈관 합병증 및 거대혈관 질환, 예컨대 관상동맥성 심장 질환 발달에 대한 감수성의 현저한 증가와 관계되어 있다.
조슬린 당뇨 센터(Joslin Diabetes Center)의 많은 환자-대조군 연구에서, 유형 I 당뇨병(기간은 24년 미만) 및 당뇨병성 신장병증의 발달에 대한 더 큰 위험과 관계 있는 PKCβ 프로모터 영역에서 추가의 다형성이 확인되었다. 루복시스타우린 메실레이트(LY333531, 릴리(Lily))와 같은 PKCβ 억제제를 당뇨 동물 모델에 투여하였더니, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 말초 신경염 및 당뇨병성 망막증과 관련된 혈류역학적 변화 및 혈관 손상이 방지되거나 개선되는 것으로 나타났다(문헌[Way, K.J. et al, Diabet. Med . 18: 945-959 (2001); Vinik, A., Expert Opin . Investig . Drugs 14: 1547-1559 (2005)] 참조). 당뇨병 및 당뇨병성 미세혈관 합병증의 치료를 위한 루복시스타우린 메실레이트의 II상 및 III상 임상 연구로부터의 추가적인 데이터와 함께, PKCβ가 당뇨 합병증 및 잠재적인 치료제로서의 선택적-PKCβ 억제제의 개발을 위한 분자 표적으로 작용할 수 있는 이론적 해석을 뒷받침하는 증거의 실체가 있다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나아제 C 베타 II 억제제이며, 따라서, 당뇨병 및 그 합병증, 암, 허혈, 염증, 중추 신경계 장애, 심혈관 질환 및 피부과 질환과 관련된 증상의 치료에 유용할 것으로 생각된다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 C 또는 N이고;
R1은 아릴 및 로부터 선택되고, 이때 고리 A는 Z를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클일이고, Z는 부착 지점에 인접한 O, S 또는 N 헤테로원자이고, R1은 임의로 0 내지 3개의 R9 기로 추가로 치환되고, 이때 R9 기 중 2개의 R9 기는 임의로 고리화되어, 부착되는 아릴 또는 헤테로사이클일에 융합된 아릴 또는 N- 또는 S-함유 5원 또는 6원 헤테로사이클일 고리를 형성할 수 있고;
R2는 H, 또는 임의로 0 내지 3개의 R9 기로 추가로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R3은 고리 상의 임의의 탄소에 부착될 수 있고, H, C1-C6 알킬, 할라이드 및 퍼플루오로알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, Ra-O-Rb, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(Rd)m-(C3-C12 사이클로알킬), -(Rd)m-아릴, -(Rd)m-(3원 내지 15원 헤테로사이클일), -(Rd)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), -(Rd)m-할라이드, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb 및 -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb로부터 선택되거나, R4 및 R5는 함께 고리화되어 3원 내지 5원 스파이로-사이클로알킬을 형성할 수 있고, 이때 임의의 상기 C3-C12 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴은 임의로 독립적으로 0 내지 3개의 R9 기로 추가로 치환될 수 있고;
R6은 H, Ra-O-Rb, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(Rd)m-(C3-C12 사이클로알킬), -(Rd)m-아릴, -(Rd)m-(3원 내지 15원 헤테로사이클일), -(Rd)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), -(Rd)m-할라이드, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb 및 -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb으로부터 선택되거나, R6은 R4와 함께 고리화되어, 이들이 부착되는 피페라진 또는 피페라딘에 융합된 4원 내지 7원 헤테로사이클일 고리를 형성할 수 있고, 이때 임의의 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 내지 3개의 R9 기로 추가로 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-C2 알킬이거나, 함께 고리화되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고;
R9는 각각 독립적으로 H, Ra-O-Rb, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(Rd)m-(C3-C12 사이클로알킬), -(Rd)m-아릴, -(Rd)m-(3원 내지 15원 헤테로사이클일), -(Rd)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), -(Rd)m-할라이드, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb 및 -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb로부터 선택되고; 이때 임의의 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, Rd, Re, C3-C12 사이클로알킬, 아릴 또는 3원 내지 15원 헤테로사이클일은 임의로 독립적으로 할라이드, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬아미노, CN 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 추가로 치환되고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C8 사이클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C8 사이클로알켄일), C2-C8 알킨일, -(C1-C3 알킬렌)m-아릴 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(3원 내지 8원 헤테로사이클일)로부터 선택되고; Ra, Rb 및 Rc는 임의로 각각 독립적으로 할라이드, 하이드록실, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 추가로 치환되거나; Ra 및 Rb는 동일한 질소에 연결되는 경우 임의로 -(3원 내지 8원 헤테로사이클일)을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클일은 임의로 할라이드, 하이드록실, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 추가로 치환되고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 -(C1-C3 알킬렌)-, -(C2-C5 알켄일렌)- 또는 -(C2-C5 알킨일렌)-이고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C8 사이클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C8 사이클로알켄일), C2-C8 알킨일, -(C1-C3 알킬렌)m-아릴 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(3원 내지 8원 헤테로사이클일)로부터 선택되고; Ra, Rb 및 Rc는 임의로 각각 독립적으로 할라이드, 하이드록실, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 추가로 치환되거나; Ra 및 Rb는 동일한 질소에 연결되는 경우 임의로 -(3원 내지 8원 헤테로사이클일)을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클일은 임의로 할라이드, 하이드록실, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 추가로 치환되고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 -(C1-C3 알킬렌)-, -(C2-C5 알켄일렌)- 또는 -(C2-C5 알킨일렌)-이고;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이되;
R2, R3, R4 및 R5가 모두 H는 아니다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, R7 및 R8은 둘 다 메틸이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X는 N이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, X는 C이고, R3에 부착된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, Z는 N이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R은 플루오로이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, R3은 H이고, R2, R4 및 R5 중 하나 이상은 C1-C6알킬이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1은 아릴이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, R1은 피리딘이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, R2 또는 R4는 메틸이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R6은 R4와 함께 고리화되어, 이들이 부착되는 피레라진에 융합된 4원 내지 7원 헤테로사이클일 고리를 형성하며, 이때 상기 헤테로사이클일은 독립적으로 추가로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, R1은 6원 헤테로사이클일이다. 이러한 실시양태의 다른 측면에서, R1은 피리딘 또는 피페라진이다.
또다른 실시양태에서, R1은 5원 헤테로사이클일이다. 이러한 실시양태의 다른 측면에서, R1은 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R2 또는 R4는 메틸이다.
또다른 실시양태에서, R6은 -(Rd)m-(3원 내지 15원 헤테로사이클일)이다. 이러한 실시양태의 다른 측면에서, R6은 -(Rd)m-테트라하이드로피란이다. 이러한 실시양태의 또다른 측면에서, R6은 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸이다.
또다른 실시양태에서, R6은 -(Rd)m-ORa이다.
또다른 실시양태에서, R2는 (S) 배열의 -CH3이다. 이러한 실시양태의 다른 측면에서, Rd는 -(C1-C3알킬렌)-이고, Ra는 H 또는 메틸이다.
본 발명의 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
N-(5-((2R,5S)-2,5-다이메틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-카복스아미드;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-에틸아이소옥사졸-3-카복스아미드;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-메틸-1,3-티아졸-4-카복스아미드;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드;
1-사이클로부틸-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c] 피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-에틸-1,3-옥사졸-4-카복스아미드;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-모폴린-4-일피리딘-2-카복스아미드; 및
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드.
본 발명은 또한, 효과량의, 첨부된 임의의 청구의 범위에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 효과량의, 상기 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 및 그 합병증, 암, 허혈, 염증, 중추 신경계 장애, 심혈관 질환, 알쯔하이머 질환 및 피부과 질환 통증, 바이러스 질환, 염증성 장애, 또는 간이 표적 기관인 질환의 치료 방법에 관한 것 이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 치료 방법은 안과 합병증에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기 당뇨병 합병증은 당뇨병성 망막병증(당뇨병성 황반부종), 신장병증 또는 신경병증을 포함한다.
정의
본원에서 사용되는 "포함하는"이란 용어는 비-제한적인 개방된 의미로 사용된다.
본원에서 사용되는 "알킬"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 선형 또는 분지형 부분을 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용되는 "알켄일"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 부분(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 포함하고, 상기 알켄일 부분의 E 및 Z 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용되는 "알킨일"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 부분(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 포함한다.
본원에서 사용되는 "알콕시"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 포함한다.
본원에서 사용되는 "아미노"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, -NH2 라디칼 및 N 원자의 임의의 치환기를 포함한다.
본원에서 사용되는 "할로겐" 및 "할로"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "트라이플루오로메틸"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, -CF3 기를 나타내는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "퍼플루오로알킬"이란 용어는, 탄소에 부착된 모든 수소가 불소로 치환된 알킬 기를 나타내는 것을 의미하고, 예컨대 CF3, CF2-CF3, C(CF2)(CF2) 등을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 "트라이플루오로메톡시"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, -OCF3 기를 나타내는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "시아노"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, -CN 기를 나타내는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "CH2Cl2"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 다이클로로메탄을 나타내는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "C3-C12 사이클로알킬" 또는 "C5-C8 사이클로알킬"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 각각 총 3 내지 12개의 탄소 원자 또는 5 내지 8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 것으로 본원에서 지칭되는 비방향족, 포화되거나 부분적으로 포화된, 단환형 또는 융합형, 스파이로 또는 비융합형 이환식 또는 삼환식 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬의 예로는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 고리, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸을 들 수 있다. 사이클로알킬의 예시적 예는 하기의 것들로부터 유도되지만, 이들로 국한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "아릴"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 하나의 수소를 제거한 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 "3원 내지 15원 헤테로사이클일", "3원 내지 8원 헤테로사이클일", "6원 내지 10원 헤테로사이클일" 또는 "4원 내지 10원 헤테로사이클일"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 각각 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비방향족 헤테로환형 기를 포함하고, 여기서 각각의 헤테로환형 기는 그 고리 시스템 내에 각각, 3 내지 15개, 3 내지 8개, 6 내지 10개, 4 내지 10개의 원자를 가지되, 단 상기 기의 고리는 두 개의 인접하는 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 헤테로환형 기는 그 고리 시스템 내에 단지 3개의 원자만을 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로환형 기는 그 고리 시스템 내에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 상기 헤테로환형 기는 벤조-융합형 고리 시스템을 포함한다. 3원 헤테로환형 기의 예는 아지리딘이고, 4원 헤테로환형 기의 예는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5원 헤테로환형 기의 예는 티아졸일이고, 7원 고리의 예는 아제피닐이고, 10원 헤테로환형 기의 예는 퀴놀린일이다. 비방향족 헤테로환형 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥산일, 피라진일, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리딘일, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티아닐, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로푸란일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 3H-인돌일 및 퀴놀리진일이다. 헤테로사이클은 단환식 및 다환식 방향족 고리 구조를 포함하고, "5 내지 12원 헤테로아릴"이란, 그 고리 시스템 내에 5 내지 12개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 지칭한다. "5원 내지 12원 헤테로아릴"의 예는, 피리딘일, 이미다졸일, 피리미딘일, 피라졸일, 트라이아졸일, 피라진일, 테트라졸일, 푸릴, 티엔일, 아이속사졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 아이소티아졸일, 피롤일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸란일, 시놀린일, 인다졸일, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 아이소인돌일, 프테리딘일, 푸린일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸 일, 벤즈옥사졸일, 퀸아졸린일, 퀸옥살린일, 나프티리딘일 및 푸로피리딘일이다. 상기에 열거된 기들로부터 유도된 앞의 기들은, 가능한 경우, C-부착형 또는 N-부착형일 수 있다. 예컨대, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착형) 또는 피롤-3-일(C-부착형)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-부착형) 또는 이미다졸-3-일(C-부착형)일 수 있다. 상기 언급된 헤테로환형 기는 임의의 고리 탄소, 황 또는 질소 원자에 대해 고리당 1 내지 2개의 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 부분으로 치환된 헤테로환형 기의 예는 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다. 4 내지 10원 헤테로환형 기의 다른 예시적 예는 하기의 것들로부터 유도되지만, 이들로 국한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "12 내지 15원 헤테로사이클일"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 부분적으로 융합되거나 또는 스파이로환형 구조 내에 있는 방향족 및 비방향족 헤테로환형 기를 포함하고, 하나 이상의 N 및 임의로는 각각 O, S 및 N 중에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 추가로 함유하고, 여기서 상기 헤테로환형 기는 각각 그 시스템 내에 12 내지 15개의 원자를 가지며, 단 상기 기의 임의의 고리는 2개의 인접하는 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 상기 헤테로환형 기는 삼환식 융합형 고리 및 스파이로환형 시스템을 포함한다. 13원 삼환식 헤테로환형 기의 예는 3,4-다이하이드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸이고, 15원 스파이로환식 헤테로환형 기의 예는 3,4-다이하이드로-1'H-스파이로크로멘이다.
"옥소"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, =O를 지칭한다.
"용매화물"이란, 생물학적 효과를 갖는 특정 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물 형태를 의미한다. 용매화물의 예는 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO(다이메틸설폭사이드), 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염(들)"이란 문구는, 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염들을 포함한다. 성질상 염기성인 화학식 I의 화합물은, 다양한 무기 및 유기 산에 의해 다양한 범위의 염들을 형성할 수 있다. 상기 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은, 비-독성 산 부가 염, 즉, 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디슬리에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸석시네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 요오다이드, 아이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 나이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수박세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티요오도드 및 발러레이트 염이다.
본원에서 사용되는 "치료하는"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 장애 또는 증상, 또는 이러한 장애 또는 증상의 하나 이상의 징후의 과정을 반전, 완화, 억제하거나 또는 이를 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 "치료"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 방금 위에서 정의된 "치료하는"과 같은 치료 작용을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "치료적 효과량"이란 용어는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타에 의해 탐구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는 약 또는 약학 제제의 양을 지칭한다.
"치환된"이란 용어는, 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. "비치환된"이란 용어는, 특정 기가 어떠한 치환기도 갖지 않는 것을 의미한다. "임의로 치환된"이란 용어는, 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다.
통상적으로, 본원의 몇몇 구조식에서, 탄소 원자 및 이에 결합된 수소 원자는 명확히 기재되지 않으며, 예컨대 는 메틸 기를 나타내고, 는 에틸 기를 나타내고, 는 사이클로펜틸 기를 나타낸다. 통상적으로, 는, 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내고, 통상적으로, 는, 주어진 구조(달리 기재하지 않는 한, 본원에서는 사이클로헥실로 나타냄) 상의 임의의 이용가능한 원자에 부착될 수 있는 R 치환기를 나타낸다. 의 특정 실시양태에서, R3은 헤테로환의 임의의 헤테로원자(X가 C인 경우, X 포함)에 부착될 수 있다. 의 특정 피라졸로 중간체의 실시양태에서, 아실 기는, 융합된 피라졸 고리의 2개의 질소 중 하나에 부착될 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 이에 따라, 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 드는 것으로 간주된다. 화학식 I의 화합물과 관련하여, 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 입체 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 사용을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 호변 이성질체로 존재할 수도 있다. 본 발명은 상기 모든 호변 이성질체 및 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 함유된 특정 작용기는 생등입체성(bioisosteric) 기, 즉, 부모 기와 유사한 공간적 또는 전자적 요건을 갖지만, 상이하거나 개선된 물리화학적 또는 기타의 특성들을 갖는 기들로 치환될 수 있다. 적절한 예는 당해 분 야 숙련자들에게 익히 공지되어 있고, 문헌[Patini et al., Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176] 및 그에 인용된 참조문헌들에 개시된 부분들을 포함하나, 이들로 국한되지 않는다.
본 발명은 또한, 화학식 I에서 인용된 것들과 동일한, 동위원소-표지된 화합물을 포함하지만, 이는, 하나 이상의 원자가, 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 치환된다는 사실에 근거한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 들 수 있다. 전술된 동위원소 및/또는 기타 원소들의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물도 본 발명의 범주 내에 든다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 내부에 혼입된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 동위원소, 즉 3H, 및 탄소-14(즉, 14C)가, 이들의 용이한 제조 및 검출가능성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)에 의한 치환이, 더 큰 대사 안정성, 예컨대 체내 반감기 증가 또는 투여 용량 감소로부터 유도되는 특정의 치료학적 장점들을 제공할 수 있기 때문에, 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 비-동위원소-표지된 시 약을, 용이하게 입수가능한 동위원소-표지된 시약으로 치환하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 과정을 수행함으로써 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 "mmol"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 밀리몰을 의미한다. 본원에서 사용되는 "equiv"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 당량을 의미한다. 본원에서 사용되는 "mL"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 밀리리터를 의미한다. 본원에서 사용되는 "U"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 단위를 의미한다. 본원에서 사용되는 "mm"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 밀리미터를 의미한다. 본원에서 사용되는 "g"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 그램을 의미한다. 본원에서 사용되는 "kg"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 킬로그램을 의미한다. 본원에서 사용되는 "h"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 시간을 의미한다. 본원에서 사용되는 "min"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 분을 의미한다. 본원에서 사용되는 "μL"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 마이크로리터를 의미한다. 본원에서 사용되는 "μM"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 마이크로몰을 의미한다. 본원에서 사용되는 "μm"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 마이크로미터를 의미한다. 본원에서 사용되는 "M"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 몰을 의미한다. 본원에서 사용되는 "N"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 노르말을 의미한다. 본원에서 사용되는 "nm"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 나노미터를 의미한다. 본원에서 사용되는 "nM"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 나노몰을 의미한다. 본원에서 사용되는 "amu"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 원자질량단위를 의미한다. 본원에서 사용되는 "℃"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 섭씨 온도를 의미한다. 본원에서 사용되는 "m/z"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 질량/전하량 비를 의미한다. 본원에서 사용되는 "wt/wt"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 중량/중량을 의미한다. 본원에서 사용되는 "v/v"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 부피/부피를 의미한다. 본원에서 사용되는 "mL/분"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 밀리리터/분을 의미한다. 본원에서 사용되는 "UV"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 자외선을 의미한다. 본원에서 사용되는 "APCI-MS"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 대기압 화학적 이온화 질량 분광법을 의미한다. 본원에서 사용되는 "HPLC"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 고성능 액체 크로마토그래프를 의미한다. 상기 크로마토그래피는, 달리 기재되지 않는 한, 약 20℃의 온도에서 수행된다. 본원에서 사용되는 "LC"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 액체 크로마토그래프를 의미한다. 본원에서 사용되는 "LC-MS"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 액체 크로마토그래피 질량 분석법을 의미한다. 본원에서 사용되는 "TLC"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 박층 크로마토그래피를 의미한다. 본원에서 사용되는 "SFC"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 초임계 유체 크로마토그래피를 의미한다. 본원에서 사용되는 "sat"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 포화된 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 "aq"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 수용액을 의미한다. 본원에서 사용되는 "ELSD"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 증발식 광 산란 검출법을 의미한다. 본원에서 사용되는 "MS"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 질량 분석법을 의미한다. 본원에서 사용되는 "HRMS(ESI)"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 고-분해능 질량 분석법(전기분무 이온화법)을 의미한다. 본원에서 사용되는 "Anal."이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 분석적인 것임을 의미한다. 본원에서 사용되는 "Calcd"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 계산된 값임을 의미한다. 본원에서 사용되는 "N/A"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 시험되지 않은 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 "RT" 또는 "rt"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 실온을 의미한다. 본원에서 사용되는 "Mth."란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 방법을 의미한다. 본원에서 사용되는 "셀라이트(Celite)"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 미국 캘리포니아주 로스앤젤레스 소재의 월드 미네랄즈(World Minerals)로부터 시판되는 흰색의 고체 규조암 필터 제제를 의미한다. 본원에서 사용되는 "Eg."란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 실시예를 의미한다.
본원에서 사용되는 "Ki"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 효소 억제 상수 값을 의미한다. 본원에서 사용되는 "Ki app"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 겉보기 Ki를 의미한다. 본원에서 사용되는 "IC50"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 50% 이상의 효소 억제에 필요한 농도를 의미한다.
본 발명의 기타 양태, 이점 및 특징들은 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 달리 기재되지 않는 한, 반응식에서의 R1 내지 R12 및 Ra 내지 Re 및 그에 따른 논의는 상기 정의된 바와 같다.
상세한 설명
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 내지 반응식 5의 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응식 및 실시예에서, "BOC", "Boc" 또는 "boc"란 용어는, N-3급-부톡시카보닐을 의미하고, "BOP"는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, "DCM"은 CH2Cl2를 의미하고, "DIPEA"(후니그(Hunig) 염기로도 공지되어 있음)는 다이아이소프로필 에틸 아민을 의미하고, "DMA"는 다이메틸 아민을 의미하고, "DMA"는 다이메틸 아민을 의미하고, "DMF"는 다이메틸 폼아미드를 의미하고, "DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미하고, "Me"는 메틸(-CH3)을 의미하고, "Et"는 -CH2CH3을 의미하고, "MTBE"는 메틸 3급-부틸 에터를 의미하고, "TEA"는 트라이에틸 아민을 의미하고, "TFA"는 트라이플루오로 아세트산을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "SEM"은 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸을 의미하고, "HATU"는 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
반응식 1은, 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 I(A) 내지 I(G)의 합성을 예시한다. 상기 치환된 아미노산 I(A)의 아미노 기를 알킬화하여 화합물 I(B)를 수득한다. 이는 전형적으로, 염기의 존재하에 화합물 I(A)를 알킬화제로 처리함으로써 수행될 수 있다. 활성화된 친전자성 이중 결합 부분은 통상적으로 사용되는 알킬화제이다. 활성화된 친전자성 이중 결합 부분을 사용한 I(A)의 전형적인 알킬화 반응 조건은, 강 염기의 존재하에 I(A)를 상기 활성화된 이중 결합 부분으로 처리하는 것이다. 후속적으로, 수성 마무리처리를 수행하여 화합물 I(B)를 수득한다. 이어서, 화합물 I(B)의 아미노 기를 Boc 기로 보호하여 화합물 I(C)를 수득한다. 이는 전형적으로, 염기의 존재하에 화합물 I(B)를 Boc 제제로 처리함으로써 수행된다. 전형적인 조건은, 용매로서 MeCN 중의 Me4NOH의 존재하에 화합물 I(B)를 (Boc)2O로 처리하는 것이다. 이어서, 화합물 I(C)의 카복실산 기를 화합물 I(D)의 메틸 에스터로 전환시킨다. 상기 카복실산 기를 상기 메틸 에스터 기로 전환하는 전형적인 조건은, 염기의 존재하에 I(C)를 요오드화 메틸로 처리하는 것이다. 이어서, 화합물 I(D)를 분자내 알돌 축합 반응시켜 화합물 I(E)를 수득한다. 이는 전형적으로, 비양성자성 용매의 존재하에 화합물 I(D)를 강 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 전형적인 조건은, 화합물 I(D)를 톨루엔 중의 3급-BuOK로 처리하는 것이다. 후속적으로, 수성 마무리처리를 수행하여 화합물 I(E)를 수득한다. 이어서, 화합물 I(E)를 히드라진 부분과 2+3 고리화 반응시켜 화합물 I(F)를 수득한다. 상기 고리화 반응의 전형적인 조건은, 화합물 I(E)를 EtOH 중에서 히드라진 및 아세트산과 함께 환류시키는 것이다. 이어서, 화합물 I(F)의 유리-염기 피라졸 질소를 아실화시켜 화합물 I(G)를 수득한다. 상기 아실화의 전형적인 조건은, 화합물 I(F)를 THF 중의 클로로에틸 카보네이트로 처리하는 것이다. 상기 화합물 I(G)로 제시된 구조에서 나타낸 바와 같이, 아실 기는 피라졸의 질소들 중 하나 에 부착될 수 있다.
반응식 I의 화합물 I(G)에 대한 더욱 상세한 합성 조건은, 미국 특허 출원 공개 제 2003/0171357 호 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 02/12242 호에서 확인할 수 있으며, 이의 개시내용을 본원에 참고로 인용한다.
반응식 2는, 중간체 I(G)로부터 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있는 몇몇 경로를 예시한다. 치환기 R1, R7 및 R8은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다. "Het"이란 용어는, 로 정의되는 바와 같은 피페라진 또는 피페리딘 헤테로환형 기이다. 반응식 2의 하나의 경로에서, 화합물 I(G)를 R1 친전자체 잔기와 친핵성 반응시킨다. 이러한 친핵성 반응은, 아민 작용기에 의해 수행되는 임의의 아실화일 수 있다. 전형적인 아실화 반응 조건은, 다이클로로메탄과 같은 용매 중의 염기(예컨대, 2 당량의 DIPEA)의 존재하에, 화합물 I(G)를 아실화제(예컨대, R1-COCl)로 처리하는 것이다. 상기 반응 혼합물은 0℃ 내지 실온에서 약 12시간 동안 교반된다. 후속적으로, 수성 마무리처리를 수행하여 화합물 II(A)를 수득한다. 이어서, 화합물 II(A)의 피롤 질소 상의 Boc 기를 제거하여 화합물 II(B)를 수득한다. 이는, 전형적으로 II(A)를 강산으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 다이옥산 및 DCM 중의 4N HCl로 II(A)를 처리하는 것이다. 후속적으로, 수성 마무리처리를 수행하여 화합물 II(B)를 수득한다. 이어서, 화합물 II(B)의 피롤 NH를 클로로포메이트 II(C)로 전환시킨다. 이는, 전형적으로 포스겐, 트라이포스겐 또는 몇몇 다른 등가물을 사용하여 수행될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 4시간 동안 0℃에서 II(B)를 DCM 중의 2 당량의 트라이포스겐으로 처리하는 것이다. 후속적으로, 포화된 NaHCO3로 온화하게 염기성 처리하고 정제하여 화합물 II(C)를 수득한다. 이어서, 화합물 II(C)를 친핵체 부분으로 처리한다. 상기 친핵체는, 상기 친전자체 II(C)와 반응할 수 있는 임의의 아민일 수 있다. 전형적인 반응은, 용매(예컨대, THF) 중의 염기(예컨대, 1 당량의 DIPEA)의 존재하에, II(C)를 친핵체(예컨대, 1.5 당량의 아민)로 처리하는 것을 포함한다. 후속적으로, 염기(예컨대, TEA)의 존재하에 양성자성 용매(예컨대, 메탄올)로 처리한 후, 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
다르게는, 이어서, 화합물 II(B)를 Het 친전자체와 친핵성 반응시켜 화합물 II(D)를 수득할 수 있다. 이러한 전환을 위해 수행되는 친핵성 반응은 아실화일 수 있다. 화합물 II(D)를 수득하기 위한 화합물 II(B)의 아실화 반응은, 염기의 존재하에 화합물 II(B)를 아실화제로 처리함으로써 수행된다. 전형적인 반응 조건은, 화합물 II(B)를 과량의 염기, 예컨대 DCM 중의 DIPEA와 혼합한 후, 생성 용액을 0℃에서 아실클로라이드에 첨가하는 것이다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 후속적으로, 수성 마무리처리를 수행하여 화합물 II(D)를 수득한다. 화합물 II(D)의 피라졸 질소 상의 에톡시카보닐 보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 이는, 전형적으로 화합물 II(D)를 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 염기(예컨대, TEA)의 존재 하에 양성자성 용매(예컨대, 메탄올) 중에서 화합물 II(D)를 처리하거나, 실온에서 2 내지 3 당량의 NaOH의 존재하에 MeOH 중에서 화합물 II(D)를 처리하는 것이다. 후속적으로, 수성 마무리처리를 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 2의 다른 경로에서, 피롤 질소 상의 Boc 기를 제거하여 화합물 III(A)를 수득한다. 이 반응은 전형적으로, 화합물 I(G)를 강산으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 화합물 I(G)를 다이옥산 및 DCM 중의 4N HCl로 처리하는 것이다. 후속적으로, 수성 마무리처리를 수행하여 화합물 III(A)를 수득한다. 이어서, 화합물 III(A)를 Het 친전자체와 친핵성 반응시켜 화합물 III(B)를 수득할 수 있다. 화합물 III(A)의 피라졸에 부착된 -NH2 기는 III(A)의 피롤 질소보다 덜 반응성이기 때문에, III(A)에서 III(B)로의 전환은 화합물 III(A)의 피라졸 -NH2 기의 보호 없이 수행될 수 있다. 이러한 전환을 위해 수행되는 친핵성 반응은 아실화일 수 있다. 반응 선택성을 달성하기 위해서는 비교적 온화한 반응 조건이 바람직하다. 화합물 III(B)를 제공하기 위한 화합물 III(A)의 아실화 반응은, 염기의 존재하에 화합물 III(A)를 아실화제로 처리함으로써 수행된다. 전형적인 반응 조건은, 화합물 III(A)를 과량의 염기, 예컨대 DCM 중의 DIPEA와 함께 혼합하고, 0℃에서, 생성 용액을 아실 클로라이드에 첨가하는 것이다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 약 2시간 동안 유지하고, 후속적으로 수성 마무리처리를 수행하여 화합물 III(B)를 수득한다.
이어서, 화합물 III(B)를 R1 친전자체 부분과 친핵성 반응시킨다. 이러한 친핵성 반응은, 아민 작용기를 수반하는 아실화일 수 있다. 전형적인 아실화 반응 조건은, 용매(예컨대, 1,2-다이클로로에탄) 중의 염기(예컨대, 2 당량의 DIPEA)의 존재하에 화합물 III(B)를 아실화제(예컨대, RCOCl)로 처리하는 것이다. 후속적으로, 수성 마무리처리를 수행하여 화합물 III(C)를 수득한다. 화합물 III(C)의 피라졸 질소 상의 에톡시카보닐 보호기를 전형적으로 염기에 의해 제거하여, 화학식 I의 화합물의 유리-염기를 수득한다. 전형적인 반응 조건은, 화합물 III(C)를 양성자성 용매(예컨대, 메탄올)에서 TEA와 혼합한 후, 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
다르게는, 화합물 III(B)의 피라졸 질소 상의 에톡시카보닐 보호기를 제거하여 유리-염기 화합물 III(D)를 수득한다. 이는 전형적으로, 화합물 III(B)를 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 2 내지 3 당량의 LiOH의 존재 하에 다이옥산 및 DCM 중에서 화합물 III(B)를 환류시키는 것이다. 후속적으로, 수성 마무리처리를 수행하여 화합물 III(D)를 수득한다. 이어서, 화합물 III(D)를 R1 친전자체 부분과 친핵성 반응시킨다. 이러한 친핵성 반응은, 아민 작용기를 수반하는 아실화일 수 있다. 전형적인 아실화 반응 조건은, 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중의 염기(예컨대, 2 당량의 DIPEA)의 존재 하에 화합물 III(D)를 아실화제(예컨대, R1-COCl)로 처리하는 것이다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 후속적으로, 수용액 처리 및 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
전술된 경로 B와 유사한 방법에서, 화학식 I의 화합물은 또한, 하기 반응식 3의 방법에 의해 합성될 수 있다.
다이옥산(6 L) 중의 V(A)(267 g, 3 mol) 용액, H2O(3 L) 및 1M NaOH(3 L)를 혼합하고, 빙수 욕(ice-water bath) 중에서 냉각함으로써 중간체 V(B) 제조하였다. 0 내지 -10℃에서 Boc2O(720 g, 3 mol)를 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공 중에서 용매를 제거하였다. 3 L의 H2O를 가하여, 잔사를 용해시켰다. 생성 용액을 0 내지 5℃로 냉각하고, 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(1.5 L×3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하여, 백색 고체로서 화합물 V(B)(465 g, 82%)를 수득하였다.
다음 단계에서는, 후속적으로, 2.5 L의 건조 THF 중에 NaH(200 g, 5 mol)를 현탁시키고, 이 혼합물을 -10℃ 내지 0℃로 냉각함으로써, 중간체 V(C)를 제조하였 다. 800 mL 건조 THF 중의 V(B)(94.5 g, 0.5 mol)의 용액을 -10℃ 내지 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, -10℃ 내지 0℃에서 BnBr(478 mL, 4 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 3 L의 빙수에 조심스럽게 부었다. 생성 용액을 1.5 L의 다이에틸 에터로 세척하였다. 0 내지 5℃에서, 수성 상을 2N HCl 수용액으로 pH 3내지 4로 산성화하고, 다이에틸 에터(1.5 L×2)로 추출하였다. 합친 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 증발시켜, 황색 고체로서 화합물 V(C)(115 g, 84%)를 수득하였다.
별도의 반응에서, 1 L의 MeOH 중에 V(D)(100 g, 1.12 mol)를 현탁시킴으로써, 중간체 반응물(E)를 제조하였다. 이 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 0 내지 5℃에서 50 mL의 SOCl2를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 증발시켜, 백색 고체로서 화합물 V(E)(141 g, 90%)를 수득하였다.
화합물 V(C) 및 V(E)로부터 중간체 V(F)를 제조하였다. 화합물 V(C)(100 g, 0.358 mol) 및 DIPEA(138 g, 1.07 mol)를 900 mL의 DMF에 용해시켰다. 이 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각하였다. 이어서, HATU(150 g, 0.394 mol)를 분획들로 나누어, 상기 혼합물에 가하였다. 생성 혼합물을 0 내지 10℃에서 10분 동안 교반하였 다. 0 내지 10℃에서 화합물 V(E)(55 g, 0.394 mol)를 분획들로 나누어 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공 중에서 용매를 제거하고, 잔사를 500 mL의 물에 용해시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 석유 에터/에틸 아세테이트(50:1 내지 10:1)로 용리되는 실리카 겔을 통해 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 황색 오일로서 화합물 V(F)(100 g, 76%)를 수득하였다.
0 내지 5℃에서 화합물 V(F)(100 g, 0.274 mol)를 2 L의 4N HCl(g)/다이옥산에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 진공중에서 농축시켜, 무색의 시럽으로서 화합물 V(G)(85 g, 100%)를 수득하였다.
다음 단계로, 화합물 V(G)(75 g, 0.25 mol) 및 Et3N(41.7 mL, 0.3 mol)을 1500 mL의 자일렌에 현탁시켰다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 촉매로서 DMAP를 가하고, 이 혼합물을 48시간 동안 가열환류시켰다. 진공 중에서 용매를 제거하고, 석유 에터/에틸 아세테이트(50:1 내지 10:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여, 갈색 오일로서 화합물 V(H)(47 g, 81%)를 수득하였다.
LiAlH4(31 g, 0.82 mol)을 200 mL의 건조 THF에 현탁시켰다. 600 mL의 건조 THF 중의 화합물 V(H)(47 g, 0.203 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 밤새도록 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 300 mL의 THF로 희석시켰다. 190 mL의 20% NaOH 수용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (Boc)2O(66.5 g, 0.31 mol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공 중에서 용매를 제거하고, 석유 에터/에틸 아세테이트(100:1)로 용리되는 실리카 겔을 통한 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여, 연황색 액체로서 화합물 V(J)(48 g, 77%)를 수득하였다.
최종 단계에서는, 화합물 V(I)(48 g, 158 mol)을 1500 mL의 4N HCl(g)/다이옥산에 용해시키고, 생성 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공 중에서 용매를 제거하고, 500 mL의 다이에틸 에터로 잔사를 적정하였다. 형성된 고체를 여과하고, 50 mL의 다이에틸 에터로 필터 케이크를 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 백색 고체로서 화합물 V(J)(37 g, 100%)를 수득하였다.
실시예 A2에서와 같은 스파이로환형 피페라진 유도체는, 상기 반응식과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 이때 Rz는 C2-C5알킬이다.
2 L 플라스크 내에서 N-(3급-부톡시카보닐)-D-알라닌(VI(B))(114.23 g, 0.603 mol), 메틸 L-프롤리네이트(VI(A))(100 g, 0.603 mol), BOP(291.72 g, 0.66 mol) 및 다이클로로메탄(1.5 L)를 혼합함으로써, 중간체 VI(C)를 제조하였다. 교반하에 DIPEA(193 g, 1.5 mol)를 적가하고, 수 욕 상에서 냉각하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 증발시켰다. 물(1 L), 에틸 아세테이트(400 mL) 및 에터(400 mL)를 가하였다. 추출 후, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 에 터(300 mL)로 세척하였다. 합친 추출물을 1M HCl, 물(1 L), 10% K2CO3(2×1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 점성 오일인 화합물 VI(C)(110 g, 61%)를 수득하였다.
중간체 VI(C)(110 g, 0.366 mol)를 다이옥산(약 400 mL) 중의 4M HCl로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 유지하고, 증발시켰다. 유성 잔사를 에터(2×500 mL)로 세척하였다. 에터를 경사분리하고, 오일인 화합물 VI(D)를 진공 중에서 건조하였다.
중간체 VI(D)를 무수 메탄올(700 mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(105 mL, 0.75 mol)을 약 pH 8 내지 9까지 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 용액을 증발시켰다. 고체 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(1:1, 600 mL) 중에서 교반하고, 수득된 혼합물을 40% 포타시(potash) 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(1:1, 2×30 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 포타시를 사용하여 건조하고 증발시켰다. 고체 잔사를 에터(400 mL)로 처리하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지하고, 이어서 밤새도록 4℃에서 유지하였다. 형성된 결정을 차가운 에터(100 mL)로 세척하고, 진공 건조하여, 화합물 VI(E)(48.1 g, 78.08%)를 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 첨부됨(LJMT0165-07_추가의_QC_데이터 폴더 참조).
중간체 VI(E)(48.1 g, 0.286 mol)을 THF(600 mL) 중에 현탁시켰다. 교반 하에, 아르곤의 흐름 중에서, THF(300 mL) 중의 LiAlH4(27.2 g, 0.715 mol)의 용액에 상기 현탁액을 가하고, 용매가 비등하게 하는 속도로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 5M NaOH(200 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 커드(curd) 같은 잔사를 에터(3×100 mL)로 세척하였다. 합친 추출물을 무수 K2CO3로 건조하고, 증발시켰다. 액체 잔사를 진공 중에서 증류하였다(72 내지 75℃/10 mmHg). 수율: 75.2%(30.1 g). 만족할 만한 C, H, N-분석이 수득되었다.
이제, 본 발명은 하기 실시예를 참고로 기술될 것이다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 간주되지 않으며, 단지 예시적인 방식으로서 기능할 것이다. 하기에서 제공되는 실시예 및 제조 방법은, 본 발명의 화합물 및 이 화합물의 제조 방법을 추가로 설명하고 예시한다. 하기 실시에의 범주에 의해 어떤 방식으로든 본 발명의 범주가 한정되지 않음을 이해해야 한다. 하기 실시예에서, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는, 달리 기재되지 않는 한, 라세미체 혼합물로서 존재한다. 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 분자들은, 달리 기재되지 않는 한, 부분입체 이성질체의 라세미체 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상 이성질체/부분입체 이성질체는 당해 분야 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
상기 화합물의 구조는 원소 분석 또는 NMR에 의해 확인되며, 필요한 경우, 표제 화합물 중의 특징적인 양성자에 대해 지정된 피크가 제시된다. 1H NMR 전이 (δH)는 내부 기준 표준물로부터 다운필드(down field)로의 ppm(parts per million)으로 주어진다. 달리 나타내지 않는 한, NMR 데이터는 하기 표 1에 제시된다.
실시예 A1:
N
-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드
중간체 A1( III ): 5-3급-부틸 1-에틸 6,6-다이메틸-3-(피콜린아미도)피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-다이카복실레이트
CH2Cl2(60 mL) 중의 5-3급-부틸 1-에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트, A1(I)(7.32 g, 22.56 mmol) 및 DIPEA(12 mL)의 용액에, 피콜린오일 클로라이드 하이드로클로라이드인 A1(II)(4.82 g, 27.07 mmol)를 천천히 가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고, 물(2×30 mL)로 세척하고, 포화된 NaCl(염수)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 A1(III)(9.12 g, 94% 수율)을 수득하였다.
중간체 A1(IV): 에틸 6,6-다이메틸-3-(피콜린아미도)-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트 다이하이드로클로라이드
중간체 A1(III)을 1,4-다이옥산(80 mL) 중의 4N HCl에 용해시켰다. 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 A1(IV)(8.97 g, 99 % 수율)를 수득하였다.
중간체 A1(V): 에틸 5-(클로로카보닐)-6,6-다이메틸-3-(피콜린아미도)-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트
CH2Cl2(50 mL) 중의 A1(IV)(5.0 g, 12.43 mmol) 및 DIPEA(11 mL)의 냉각 욕(0℃)에, CH2Cl2(20 mL) 중의 트라이포스겐(9.22 g, 31.08 mmol)을 천천히 가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고, 물(2×50 mL)로 세척하고, 포화된 NaCl(염수)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 최소량의 아세톤에 용해시키고, 물을 가하여 침 전시켰다. 이 화합물을 여과하고, 물로 세척하여 A1(V)(4.48 g, 92% 수율)을 수득하였다.
화합물 A1: N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드
THF(50 mL) 중의 A1(IV)(4.48 g, 11.4 mmol), (3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(2.40 g, 17.1 mmol) 및 DIPEA(7 mL)의 용액을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. THF를 농축하였다. 반응 혼합물을 CH3OH(30 mL) 및 Et3N(30 mL)에 용해시키고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔사를 HPLC(10% ACN(0.1% AcOH)-30% ACN(0.1% AcOH)로 정제하여 표제 화합물 A1(3.01 g, 62 % 수율)을 수득하였다.
실시예 A2:
N
-(5-{[(8
S
)-6,8-다이메틸-6,9-다이아자스파이로[4.5]데스-9-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-
c
]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드
A1(VI) 대신 (8S)-6,8-다이메틸-6,9-다이아자스파이로[4,5]데칸으로 치환한 것을 제외하고는, 상기 A1의 제조와 유사한 방식으로, A1(V)로부터 중간체 A2(I)를 제조하였다. 30 mL 메탄올 중의 A2(I)(668 mg, 1.28 mmol)의 생성 현탁액에, 수산화 나트륨(메탄올 중의 10% 용액 3 mL)을 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 진공 중에서 용매를 제거하였다. 실시예 A1에서와 같이 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 A2(254 mg, 29%)를 수득하였다.
실시예 A3 내지 A141
상기 실시예 A1 및 A2와 유사한 방식을 사용하여 A3 내지 A141을 제조하였다.
실시예 A142: N-(5-((2R,5S)-1-(3-플루오로프로필)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-
c
]피라졸-3-일)피콜린아미드
중간체 A142(II): 에틸 5-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-카보닐)-6,6-다이메틸-3-(피콜린아미도)-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트
밀봉된 튜브에, 피페라진 A142(I)(1.0 g, 2.4 mmol, 1.0 당량), 테트라하이드로푸란(50.0 mL), A1(V)(0.627 g, 2.93 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA(1.27 mL, 7.32 mmol, 3.0 당량)를 가하였다. 상기 튜브를 85℃로 밤새도로 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 이어서 농축하였다. 이어서, 생성 잔사를 다이클로로메탄(50 mL)에 재용해시키고, 포화된 중탄산 나트륨 수용액(2×20 mL)으로 세척하였다. 수집된 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 연오렌지색 고체를 수득하였다. 이어서, 이 물질(1.1 g, 1.9 mmol, 1 당량)을 다이옥산(5 mL) 중에서 취하고, 다이옥산 중의 4M HCl(4.83 mL, 19.3 mmol, 10 당량)을 가하였다. 생성 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 다이옥산을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄(20 mL)에 재용해시키고, 포화된 중탄산 나트륨 수용액(10 mL)으로 세척하였다. 수집된 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 목적 생성물 A142(II)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(전체 반응 수율은 다음 단계 참조).
화합물 A142: N-(5-((2R,5S)-1-(3-플루오로프로필)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드
초음파 바이알에, A142(II)(0.200 g, 0.426 mmol, 1.0 당량), 트라이에틸아민(0.148 mL, 1.06 mmol, 2.5 당량), 1-브로모-3-플루오로프로판(0.090 g, 0.639 mmol, 1.5 당량) 및 테트라하이드로푸란(1.5 mL)을 가하였다. 생성 반응 혼합물을 초음파 오븐(MW) 중에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 진공 중에서 농축하고, 메탄올 및 트라이메틸아민(6 mL-6 mL) 중에서 취하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 농축하고, 생성 잔사를 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 수집된 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 다이클로로메탄 중의 메탄올로 용리하여(0 → 1% 메탄올), 2단계에 걸쳐 23%의 수율로, 회 백색 고체로서 목적 생성물 A142를 수득하였다.
실시예 A143 내지 A144:
상기 실시예 A142와 유사한 방법을 사용하여 실시예 A143 및 A144를 제조하였다.
실시예 A145: N-(5-((2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(2(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-
c
]피라졸-3-일)피콜린아미드
100 mL 둥근바닥 플라스크에, A142(II)(0.100 g, 0.213 mmol, 1.0 당량), 메탄올(3.0 mL), 테트라하이드로피란일-4-아세트알데하이드(0.041 g, 0.319 mmol, 1.5 당량) 및 아세트산(0.013 mL, 0.213 mmol, 1.0 당량)을 가하였다. 1시간 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.022 g, 0.341 mmol, 1.6 당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 트라이에틸아민(3 mL)을 가하고, 실온에서 다시 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 다이클로로메탄(5 mL)으로 희석하고, 포화된 나트륨 설페이트(2 mL) 및 염수(2 mL)로 세척하였 다. 수집된 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 분취용 HPLC(0.1% HOAc) 상에서 조 생성물을 정제하여, 53%의 수율로, 백색 고체로서 60 mg의 목적 생성물 A145를 수득하였다.
실시예 A146 내지 A164:
상기 실시예 A1, A142 및 A145와 유사한 방법을 사용하여 실시예 A146 내지 A164를 제조하였다.
실시예 B1: 피리딘-2-카복실산 [5-(1-사이클로부틸-4-플루오로-피페리딘-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-아미드
중간체 B1(III): 1-사이클로부틸-4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
250 mL 둥근바닥 병에, 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트, 하이드로 클로라이드(화합물 B1(I))(1.25 g, 5.91 mmol, 1.0 당량), CH2Cl2(40 mL), 사이클로부탄온(B1(II))(1.30 g, 7.68 mmol, 1.30 당량) 및 빙(glacial) HOAc(0.338 mL, 5.91 mmol, 1.0 당량)을 가하였다. 실온에서 5 내지 10분 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세트옥시포로하이드라이드(2.00 g, 9.45 mmol, 1.60 당량)를 하나의 분획으로 가하였다. 뿌연 용액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 100 mL NaOH 수용액(1M)을 가하고, 생성 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응물을 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 무색 오일로서 목적 생성물 B1(III)을 수득하였다. 조 생성물을 세척하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(전체 반응 수율은 다음 단계 참조).
중간체 B1(IV): 1-사이클로부틸-4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이트
중간체 B1(III)(조질, 5.91 mmol)을 10 mL의 6M HCl 수용액에 용해시켰다. 이 무색의 용액을 100℃로 가온하고, N2 하에 환류시켰다. 2시간 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 제거하고, 황색 고체를 수득하였다. 이 고체 를 10 mL EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 2단계에 걸쳐 85%의 수율로, 백색 고체로서 1.20 g의 목적 생성물 B1(IV)를 수득하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 B1: 피리딘-2-카복실산 [5-(1-사이클로부틸-4-플루오로-피페리딘-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-아미드
조 출발 물질(B1(IV))(0.673 mmol)을 10 mL의 SOCl2에 용해시켰다. 수득된 연황색 현탁액을 80℃로 가온하고, N2 하에 1시간 동안 환류시켰다. 이 시점에서, 이 반응물은 투명한 연황색 용액으로 변하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 정량적인 수율로, 황색 고체로서 아실 클로라이드 B1(V)를 수득하였다.
100 mL의 RB에, 아실 클로라이드(B1(V))(조질, 0.673 mmol, 1.3 당량), 에틸 6,6-다이메틸-3-[(피리딘-2-일카보닐)아미노]-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카복실레이트(B1(VI))(189 mg, 0.518 mmol, 1.0 당량), 및 13 mL의 CH2Cl2를 가하였다. 생성 현탁액을 N2 하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. DIPEA(0.354 mL, 2.07 mmol, 4.0 당량)를 천천히 가하였으며, 많은 연기가 발생하는 것을 관찰 할 수 있었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 염수(50 mL)를 사용하여 반응을 종결시키고, EtOAC(50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 조질 커플링 생성물을 다음 탈보호 단계에 사용하였다.
실온에서, 10 mL MeOH 중의 상기 조질 커플링 생성물에, 1.5 mL의 1.0M NaOH 수용액을 적가하였다. 투명한 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는, 반응이 30분 내에 완결되었음을 나타냈다. 이 반응물을 50 mL EtOAc로 희석하고, 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 분취용 HPLC(0.1 % HOAc) 상에서 조 생성물을 정제하여, 2단계에 걸쳐 28%의 수율로, 백색 고체로서 80 mg의 목적 생성물 B1을 수득하였다.
실시예 B2: 피리딘-2-카복실산 {5-[4-플루오로-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-아미드
중간체 B2(III): 4-플루오로-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
250 mL RB에, 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트, 하이드로클로라이드(화합물 B2(I))(1.25 g, 5.91 mmol, 1.0 당량), CH2Cl2(20 mL), 4-옥소테트라하이드로피란온 B2(II)(0.61 mL, 6.50 mmol, 1.10 당량), 및 빙 HOAc(0.340 mL, 5.91 mmol, 1.0 당량)를 가하였다. 실온에서 5 내지 10분 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(2.02 g, 9.45 mmol, 1.60 당량)를 하나의 분획으로 가하였다. 뿌연 용액을 수득하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 150 mL의 Et2O 및 200 mL NaOH(1 M 수용액)으로 희석하였다. 생성 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 수집하고, 200 mL 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 21%의 수율로, 무색 오일로서 320 mg의 목적 생성물(4-플루오로-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카복실산 에 틸 에스터, B2(III))을 수득하였다.
중간체 B2(IV): 4-플루오로-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이트
바이알에, B2(III)(260 mg, 1.0 mmol) 및 8 mL HCl 수용액(6.0 M)을 가하였다. 무색 용액을 수득하였다. 이 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 100℃로 가온하였다. 이 혼합물을 100℃에서 환류시켜, 연오렌지색 용액을 수득하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하여, 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 EtOH(2×3 mL)로 세척하여, 97%의 수율로, 황색 고체로서 260 mg의 목적 생성물(4-플루오로-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이트, B2(IV))을 수득하였다.
화합물 B2: 피리딘-2-카복실산 {5-[4-플루오로-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라 졸-3-일}-아미드
중간체 B2(IV)(240 mg, 0.896 mmol)를 10 mL의 SOCl2에 용해시켰다. 이 현탁액을 80℃로 가온하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 현탁액은 투명한 연황색 용액(반응이 일어났음을 나타냄)이 되었다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 백색 고체로서 257 mg(100 %)의 목적 생성물(아실 클로라이드, B2(V))을 수득하였다.
100 mL RB에, 아실 클로라이드 B2(V)(257 mg, 0.896 mmol, 1.5 당량), 에틸 6,6-다이메틸-3-[(피리딘-2-일카보닐)아미노]-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카복실레이트(B2(VI))(219 mg, 0.598 mmol, 1.0 당량) 및 13 mL의 CH2Cl2를 가하였다. 생성 현탁액을 N2 하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. DIPEA(0.408 ml, 2.39 mmol, 4.0 당량)를 천천히 첨가하자 연기가 발생하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 염수(20 mL)로 반응을 종결시키고, CH2Cl2(50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 10 mL의 MeOH에 용해시켰다. 실온에서, 1.5 mL의 1M NaOH 수용액을 적가하였다. LC-MS는, 반응이 5 내지 10분 내에 완결되었음을 나타냈다. 상기 반응물을 100 mL EtOAc로 희석하고, 100 mL 염수로 세척하였다. 유기 용매를 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 2단계에 걸쳐 47%의 수율로, 부분적인 HOAc 염으로서 200 mg의 목적 생성물(B2)을 수득하였다.
실시예 B3: 3,4-다이클로로-
N
-[5-(4-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-
c
]피라졸-3-일]-벤즈아미드
DIEA(0.220 mL, 1.66 mmol) 및 3-(3,4-다이클로로-벤조일아미노)-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-1-카복실산 에틸 에스터(221 mg, 0.51 mmol)를, CH2Cl2(10 mL) 중의 4-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-카보닐 클로라이드(0.51 mmol) 용액에 가하였다. 이 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. H2O(30 mL)로 상기 혼합물의 반응을 종결시키고, CHCl3(2×30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
상기 오일을 MeOH에 넣고, NaOH(1N, 3 mL)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체인 B3(15 mg, 6%)을 수득하였다.
실시예 B4:
상기 실시예 B1과 유사한 방법을 사용하여 실시예 B4를 제조하였다.
실시예 C1:
N
-(5-{[(2
S
,5
R
)-4-에틸-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-
c
]피라졸-3-일)피라진-2-카복스아미드
중간체 C1(II): 5-3급-부틸 1-에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트
0℃의, THF(100 mL) 중의 5-3급-부틸 1-에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트, C1(I)(16.2 g, 49.9 mmol) 용액에, NaH(2.4 g, 59.9 mmol)를 3개의 분획으로 가하였다. 이 반응물을 얼음 욕 중에서 15분 동안 교반하고, 이어서 10분에 걸쳐 에틸 클로로포메이트(6.5 g, 59.9 mmol)를 가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하고, 이어서 NH4Cl(포화됨)를 사용하여 반응을 종결시키고, EtOAc(2×50 mL)을 사용하여 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여, 목적 화합물(C1(II)(19.8 g, 99%)을 수득하였다.
중간체 C1(III): 에틸 5-(클로로카보닐)-3-[(에톡시카보닐)아미노]-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트
다이옥산(20 mL) 중의 C1(II)(19.8 g, 49.9 mmol) 용액에, HCl(60 mL, 다이옥산 중 4M)를 가하였다. 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축하고, 진공 하에 건조하였다. 에틸 3-[(에톡시카보닐)아미노]-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트의 HCl 염을 CH2Cl2(60 mL) 중에서 취하였다. DIPEA(16.1 g, 125 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 얼음 욕 중에서 냉각하였다. 포스겐(30 mL, 톨루엔 중 20%)을 천천히 가하고, 이어서 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 반응시켰다. 이어서, 이 반응물을 EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL) 중에서 취하여 농축하였다. EtOAc(2×25 mL)로 수성 상을 추출하고, 이어서, 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. CH2Cl2 중의 CH2Cl2-2% 7N NH3/MeOH을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(C1(III))(9.58 g, 54%)을 수득하였다.
중간체 C1(V): 에틸 3-[(에톡시카보닐)아미노]-6,6-다이메틸-5-{[4-에틸(2S, 5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트
밀봉된 튜브에, N-에틸-(2S, 5R)-2,5-다이메틸피페라진 C1(IV), DIPEA 및 THF 및 이어서 C1(III)를 가하였다. 이 튜브를 밀봉하고, 80℃의 오일 욕에 두고, 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 이어서 농축하였다. 생성 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 C1(VI): 5-{[(2S,5R)-4-에틸-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민
초음파 바이알에, C1(V), MeOH 및 LiOH를 가하였다. 이 반응물을 초음파 중에서 110℃로 20분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 농축하고, THF 중에서 취하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 농축하여, 표제 화합물(C1(VI))을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 C1: N-(5-{[(2S,5R)-4-에틸-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피라진-2-카복스아미드
C1(VI)(240 mg, 0.7 mmol)의 2 mL THF 현탁액을, 3 mL THF 중의 피라진-2-카보닐 클로라이드(213 mg, 2 당량) 및 다이아이소프로필에틸 아민(0.5 mL, 3 당량)에 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 용매를 제거하였다. 실시예 A1에서와 같이 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(C 1 )(16 mg, 5%)을 수득하였다.
실시예 C2 내지 C8:
상기 실시예 C1과 유사한 방법을 사용하여 실시예 C2 내지 C8을 제조하였다.
실시예 D1:
현재까지, 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같은 경로 D를 사용하여 제조된 실시양태가 없었지만, 당업자는 본 발명의 많은 화합물을 제조하기 위해 전술된 경로 D를 사용할 수 있을 것으로 예상된다.
실시예 E1:
N
-(6,6-다이메틸-5-{[(3
S
,8a
S
)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-에틸아이소옥사졸-5-카복스아미드
중간체 E1(II): 3급-부틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤 로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트
반응물인 5-3급-부틸 1-에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트, E1 (I)(10.97 g, 33.9 mmol)을 MeOH(200 mL)에 용해시킨 후, NaOH(5 당량, 169 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 출발 물질이 사라졌다. MeOH를 제거한 후, H2O를 가하고, AcOEt를 가하고, 생성물을 AcOEt로 추출하고, Na2SO2 상에서 건조한 후, 농축하여 E1(II)를 수득하였다.
중간체 E1(III-2): 3급-부틸 3-아미노-6,6-다이메틸-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트
0℃에서, 중간체 E1(II)(87 g), 메틸렌 클로라이드(1.74 L) 및 다이아이소프로필에틸아민(87 g)의 혼합물에, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(63 g)를 적가하였다(1시간 첨가). 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물은 연갈색 용액이었다. 이어서, 이 혼합물을 농축하여 연황색/갈색 오일을 수득하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합하고, 염을 여과하여 제거하였다. 이 혼합물을 실리카 겔(2:1 내지 1:1 EtOAc/헥산 및 0.5%의 TEA)로 정제하여, 위치 이성질체 인 E1(III-2)(24 g, HPLC에 의한, 90% 초과의 순도) 및 E(III-1)(10 g, HPLC에 의한, 98% 초과의 순도)를 수득하였다.
중간체 E1(VII): N-(6,6-다이메틸-5-{[(3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-에틸아이소옥사졸-5-카복스아미드
용매로서 무수 DMF를 사용하여, SEM-Boc로 보호된 아미노피롤로피라졸(E1(III-2))의 0.25M 용액을 제조하였다. 용매로서 무수 DMF를 사용하여, 3-에틸아이소옥사졸-5-카복실산의 0.25M 용액을 제조하였다. 용매로서 무수 DMF를 사용하여, 신선한 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우라늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)의 0.5M 용액을 제조하였다. 반응 튜브에, 제조된 3-에틸아이소옥사졸-5-카복실산 DMF 용액(0.08 mmol, 1 당량, 0.25M) 320 μL, SEM-Boc로 보호된 아미노피롤로피라졸 DMF 용액 320 μL, 무용매 TEA(0.288 mmol, 3.6 당량) 40 μL, 및 이어서 HATU DMF 용액(0.080 mmol, 1 당량) 160 μL를 가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 튜브를 실온으로 냉각하였다. 진공 중에서, 상기 튜브로부터 용매 및 휘발성 성분을 제거하였다. 잔사에, 1 mL의 EtOAc 및 1 mL의 2M NaOH 수용액을 가하였다. 상기 튜브를 파라필름(Parafilm)으로 피복한 후, 모든 잔사가 용해되거나 상기 혼합물이 완전히 균질화될 때까지, 피복된 시험 튜브를 격렬히 진탕하였다. 교반을 멈추고, 상들을 완전히 분리하였다. 각각의 시험 튜브의 상청액인 유기 상(EtOAc 층)을, 상응하는 수용 튜브로 이송하였다. 상기 튜브에 EtOAc(0.5 mL)를 가하고, 이 혼합물을 교반한 후, 유기 상들을 추출하고, 이 절차를 2회 반복하였다. 건조될 때까지, 진공 중에서, 상기 수용 튜브로부터 용매(EtOAc) 및 휘발성 성분을 제거하였다. 잔사에, 0.6 mL(2.4 mmol, 30 당량)의 다이옥산 중 4M HCl를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공 중에서, 상기 튜브로부터 용매, 휘발성 물질 및 HCl을 제거하였다. 잔사에, 500 μL의 무수 DMA, 및 70 μL의 무용매 DIPEA(0.400 mmol, 5 당량)를 가하였다. 무수 CH2Cl2 중의 (3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카보닐 클로라이드(E1 ( VI ))의 0.25M 용액을 제조하였다.
중간체 E1(VI): (3
S
,8a
S
)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2-
a
]피라진-2(1
H
)-카보닐 클로라이드
0℃, N2 하에서, 둥근바닥 플라스크에서 DCM에 트라이포스겐(1.1 당량)을 용해시키고, 0℃, N2 하에서, 교반된 용액에 DIPEA(2 당량)을 적가하였다. 0℃, N2 하에서, 트라이포스겐 반응 혼합물에 CH2Cl2 중의 (3S,8aS)-3-메틸옥타하이드로피롤 로[1,2-a]피라진 용액을 적가하였다. 0℃, N2 하에서, 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, N2 하에서, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 실온 및 진공 중에서 밤새도록 건조하였다. 건조된 생성물 E1 ( VI)을 정제 없이 우레아 형성 반응에 이용하였다.
상기 튜브에, 385 μL의 E1(VI)(0.096 mmol, 1.2 당량)을 가하고, 이 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 성분을 진공 중에서 제거한 후, 1340 μL의 DMSO(0.01% BHT 함유)를 각각의 튜브에 가하여 0.0572M의 최종 농도가 되게 하고, 이 혼합물을 교반하여 생성물을 용해시켰다. 분석 시료를 제조하기 위해, 5 μL의 용액을 취하고, 95:5 MeOH/H2O를 사용하여 상기 분취량을 1.0 mL로 희석하고, LC-MS 분석하였다.
플레이트 821-107-3930으로부터의 조 반응 혼합물을 MeOH:DMSO:H2O (95:5:5) 용액에 용해시키고, CO2 SFC(UV/MS {APCI +}/ELSD 검출) 분석 장치를 이용하여 분석하였다. SFC 분석 방법 변수는 다음을 포함할 것이다:
칼럼: 지모어(Zymor)/페가수스(Pegasus)(150×4.6 mm, 5 mm),
선형 구배: 5.6 mL/분으로 5분에 걸쳐 5 내지 50% 용리액 A(MeOH)(140 bar 출구 압력).
동일한 조 반응 혼합물을 CO2 SFC(UV 검출 {260 nm}) 분취용 장치를 이용하여 정제하였다. 예비 SFC 방법 변수는 다음을 포함할 것이다:
칼럼: 지모어(Zymor)/페가수스(Pegasus)(150×4.6 mm, 5 mm),
선형 구배: 56 mL/분으로 5분에 걸쳐 5 내지 50% 용리액 A(MeOH)(140 bar 출구 압력).
생성물을 건조하고, 칭량하고, 30mM로 DMSO에 용해시켰다. 이어서, RP-HPLC(UV {260nm}/MS {APCI+} /ELSD 검출)를 사용하여 생성물을 분석하였다. HPLC 방법 변수는 다음을 포함할 것이다:
칼럼: 피크 사이언티픽(Peeke Scientific)/HI-Q(C18, 50×4.6mm, 3 μm),
선형 구배: 3 mL/분으로 1.75분에 걸쳐 100% 용리액 A(H2O + 0.05%TFA) 내지 100% 용리액 B(아세토나이트릴 + 0.05% TFA).
2개 이상의 HPCL 방법에 의해 85% 이상의 순도를 갖고 NMR 스펙트럼에 의해 구조와 분자량이 일치함이 확인된 모든 생성물을 스크리닝을 위해 이용하였다.
실시예 E1 내지 E14:
실시예 E2 내지 E14는 모두, 상기 실시예 E1에 기술된 바와 같은 분석 및 정제 조건을 이용하였다.
실시예
F1:
N
-(5-{[(2
S
,5
R
)-2,5-
다이메틸
-4-(
테트라하이드로
-2
H
-피란-4-
일메틸
)피페라진-1-일]
카보닐
}-6,6-
다이메틸
-1,4,5,6-
테트라하이드로피롤로[3,4-
c
]피라
졸-3-일)-2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드
중간체 F1( ii ): 에틸 5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-3-[(에톡시카보닐)아미노]-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트
밀봉된 튜브에, (2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진(2.1 g, 9.89 mmol), DIPEA(3.8 mL, 21.8 mmol), THF(50 mL) 및 이어서 F1(i)(3.6 g, 9.89 mmol)을 가하였다. 이 튜브를 밀봉하고, 90℃의 오일 욕에 두고, 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, 이어서 2개의 배치에서 MeOH로 마쇄하여, 백색 고체로서 표제 화합물 F1( ii )(4.89 g, 93%)를 수득하였다.
중간체 F1( iii ): 5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민
밀봉된 튜브에, MeOH(75 mL)의 슬러리 중의 F1(ii)(4.0 g, 7.54 mmol) 및 LiOH(1.0 g, 42 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축시키고, TFH(100 mL) 중에서 취하였다. 이 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, MgSO4상에서 건조하고, 이어서 THF(100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여, 황색 고체로서 1.9 g(65%)의 F1( iii )을 수득하였다.
중간체 F1( iv ): 5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민
THF(30 mL) 중의 F1(iii)(1.7 g, 4.35 mmol)의 0℃ 용액에, DIPEA(0.95 mL, 5.44 mmol) 및 이어서 [2-(클로로메톡시)에틸](트라이메틸)실란(0.81 mL, 4.57 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 천천히 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)로 반응을 종결시키고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 이어서, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여, 황색 고체로서 표제 화합물 F1( iv )(1.7 g, 65%)를 수득하였다.
실시예 F1: N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드
DMF(5 mL) 중의 2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복실산(223 mg, 1.44 mmol) 및 F1(iv)(500 mg, 0.960 mmol)의 용액에, DIPEA(0.52 mL, 2.88 mmol) 및 이어서 HATU(548 mg, 1.44 mmol)를 가하였다. 이 반응물을 65℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, NaHCO3(포화됨)(10 mL)로 희석하고, MTBE(2×20 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수(15 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질의 고체를 CH2Cl2(5 mL) 중에서 취하고, 다이옥산(5 mL) 중의 4N HCl를 가하였다. 이 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 이어서, EtOAc(15 mL) 및 NaHCO3(포화됨)(15 mL) 중에서 취하고, EtOAc(2×10 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수(15 mL)로 세척하고, 이어서, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 5 내지 50% ACN/H2O(0.1% AcOH)를 사용하는 분취용 HPLC에 의해, 흰색 고체로서 표제 화합물 F1(35 mg, 6%)을 수득하였다.
실시예 F2 내지 F60:
상기 실시예 F1과 유사한 방법을 사용하여 실시예 F2 내지 F60를 제조하였 다.
실시예 G1: 5-시아노-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드
중간체 G1(i): 3급-부틸 1-에틸 3-{[(5-브로모피리딘-2-일)카보닐]아미노}-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트
DCM(200 mL) 중의 5-브로모피리딘-2-카복실산(3.11 g, 15.4 mmol) 및 5-3급-부틸 1-에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트(5.00 g, 15.4 mmol)의 용액에, DIPEA(5.37 mL, 30.8 mmol) 및 이어 서 HATU(7.03 g, 18.5 mmol)를 가하였다. 이 반응물을 22℃에서 밤새도록 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 NaHCO3로 희석하고, 층들을 분리하고, 유기 분획들을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질의 고체를 Et2O로 마쇄하여, 연황색 고체(2.8 g, 15%)로서 G1(i)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: C21H27BrN5O5(M+H)에 대한 계산: 509. 검출: 509.
중간체 G1(ii): 5-3급-부틸 1-에틸 3-{[(5-시아노피리딘-2-일)카보닐]아미노}-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트
DMF(40 mL)중의 G1(ii)(2.80 g, 5.51 mmol)의 현탁액에, Pd(PPh3)2(0.636 g, 0.551 mmol) 및 Zn(CN)2(0.647 g, 5.51 mmol)를 가하였다. 이 용액에 대해 진공/아르곤 재충전을 3회 수행하고, 이어서, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, EtOAc×2로 수성 층을 추출하고, 물 및 염수로 유기 층을 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하여, 연황색 고체를 수득하였다. 조질의 고체를 Et2O로 마쇄하여, 연황색 고체로서 G1(ii)(1.9 g, 76%)를 수득하였다. 질량 스펙트럼: C22H27N6O5 (M+H)에 대한 계산: 455. 검출: 455.
중간체 G1(iii): 에틸 3-{[(5-시아노피리딘-2-일)카보닐]아미노}-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트
DCM(20 mL) 중의 G1(ii)(1.9 g, 4.18 mmol)의 용액에, 20 mL의 HCl/다이옥산 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 밤새도록 교반하였다. 현탁액을 농축하여, 연황색 고체로서 G1(iii)(1.9 g, 100%)를 수득하였다. 질량 스펙트럼: C17H19N6O3 (M+H)에 대한 계산: 355. 검출: 355.
중간체 G1(iv): 에틸 5-(클로로카보닐)-3-{[(5-시아노피리딘-2-일)카보닐]아미노}-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트
DCM(50 mL) 중의 G1(iii)(1.90 g, 4.45 mmol)의 용액에, DIPEA(2.30 mL, 17.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 첨가 깔때기를 사용하여 DCM(30 mL) 중의 트라이포스겐(0.924 g, 3.11 mmol) 용액을 적가하였다. 이 반응물을 -70℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, NaHCO3(포화 수용액)를 사용하여 반응을 종결시키고, 22℃로 가온하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수성 층을 DCM×2로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여, 연황색 고체로서 G1(iv)(1.9 g, 100%)를 수득하였다.
실시예 G1: 5-시아노-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드
THF(4 mL) 중의 G1(iv)(0.250 g, 0.600 mmol) 및 (2R,5S)-2,5-다이메틸-1- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진(0.238 g, 1.20 mmol)의 용액에, DIPEA(0.5 mL, 3.00 mmol)를 가하였다. 이 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 90℃로 밤새도록 가열하였다. 휘발성 성분들을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 MeOH(3 mL)에 용해시켰다. TEA(3 mL)를 가하고, 이 용액을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축하고, 조 혼합물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 백색 분말로서 G1(0.130 g, 38%)을 수득하였다.
실시예 G2-G3:
상기 실시예 G1와 유사한 방법을 사용하여 실시예 G2 내지 G3을 제조하였다.
실시예 H1: N-[5-({(2S,5R)-4-[(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-2,5-다이메틸피페라진-1-일}카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]피리딘-2-카복스아미드
중간체 H1(i): 1,6-다이옥사스파이로[2.5]옥탄
CH2Cl2(30 mL) 중의 4-메틸렌테트라하이드로-2H-피란(1.00 g, 10.2 mmol)의 용액을 얼음 욕 내에 두고, 이어서, 메타-클로로퍼옥시벤조산(2.46 g, 14.3 mmol)을 3개의 분획으로 가하였다. 이 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 3시간 동안 교반하고, 이어서, 10% NaOH(수용액)(10 mL)로 반응을 종결시키고, CH2Cl2(2×15 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여, 투명한 오일로서 중간체 H1(i)(607 mg, 52%)을 수득하였다.
중간체 H1(ii): 4-{[(2R,5S)-4-벤질-2,5-다이메틸피페라진-1-일]메틸}테트라하이드로-2H-피란-4-올
초음파 바이알에, 1,6-다이옥사스파이로[2.5]옥탄(259 mg, 2.3 mmol), (2S,5R)-1-벤질-2,5-다이메틸피페라진(464 mg, 2.3 mmol) 및 5 mL의 MeOH을 가하였다. 이 바이알을 초음파 오븐 내에서 150℃로 2시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 농축하여, 중간체 H1(ii)(723 mg, 100%)를 수득하였다.
중간체 H1(iii): 4-{[(2R,5S)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]메틸}테트라하이드로-2H-피란-4-올
질소-퍼지된, MeOH(15 mL) 중의 H1(ii)(723 mg, 2.3 mmol)의 용액에, Pd/C(72 mg, 0.07 mmol)를 가하였다. 이 반응물에 진공/H2 기체 재충전을 3회 수행한 후, H2 대기 하에 밤새도록 반응시켰다. 완료된 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, CH2Cl2 및 MeOH로 세척하고, 이어서, 농축하여, 연오렌지색 반-고체로서 표제 화합물(500 mg, 97%)을 수득하였다.
화합물 H1 : N-[5-({(2S,5R)-4-[(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-2,5-다이메틸피페라진-1-일}카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]피리딘-2-카복스아미드
(3S,8aS)-3-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진 대신 4-{[(2R,5S)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]메틸}테트라하이드로-2H-피란-4-올로 대체하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 A1과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
표 1은 본 발명의 화합물의 전체 목록을 제공하며, 관련된 H NMR 데이터 및 이용가능한 Ki 값을 포함한다.
상기 화학식 I의 임의의 화합물은 표준 화학적 조작에 의해 또다른 유사체 화합물로 전환될 수 있다. 모든 출발 물질, 시약 및 용매는 시판되고, 달리 기재되지 않는 한, 당해 분야 숙련자들에게 공지되어 있다. 이러한 화학적 조작은 당해 분야 숙련자들에게 공지되어 있고, 이는 (a) 문헌[T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York, 1991]에 개략화된 방법에 의해 보호기를 제거하고; (b) 이탈기(할라이드, 메실레이트, 토실레이트 등)를 1차 또는 2차 아민, 티올 또는 알코올로 치환하여 각각 1차 또는 2차 아민, 티오에터 또는 에터를 형성하고; (c) 1차 및 2차 아민을 아이소시아네이트, 산 클로라이드(또는 다른 활성화된 카복실산 유도체), 알킬/아릴 클로로포메이트 또는 설포닐 클로라이드로 처리하여 그에 상응하는 우레아, 카바메이트 또는 설폰아미드를 제공하고; (d) 1차 또는 2차 아민을 알데하이드를 사용하여 환원성 아민화시킴을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 부분입체 이성질체 혼합물은, 당해 분야 숙련자들에게 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 그의 물리화학적 차이에 따라 그의 개별적인 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 거울상 이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예컨대, 알코올)과 반응시켜 부분입체 이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체 이성질체들을 분리하고, 개별적인 부분입체 이성질체를 그에 상응하는 순수 거울상 이성질체로 전환(예컨대, 가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 부분입체 이성질체 혼합물 및 순수한 거울상 이성질체를 비롯한 모든 이성질체가 본 발명의 일부로 간주된다.
성질상 염기성인 화학식 I의 화합물은, 다양한 무기 및 유기 산과 함께 다양한 종류의 상이한 염들을 형성할 수 있다. 이러한 염들은 동물에 투여하기에 약학적으로 허용가능해야 하지만, 종종, 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 초기에 단리한 다음에, 이를 간단히 알칼리 시약으로 처리하여 유리-염기(free base)로 전환하고, 후속적으로 이 유리-염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 이 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적절한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 실질적으로 동량의 선택된 미네랄 또는 유기 산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 상기 용매를 조심스럽게 증발시키면, 그 바람직한 고체 염이 용이하게 수득된다. 상기 바람직한 산 염은 또한 유기 용매 중의 유리-염기의 용액에 적절한 미네랄 또는 유기 산을 가함으로써 상기 용액으로부터 침전될 수도 있다.
성질상 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온에 의해 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 들 수 있다. 이들 염은 모두 통상의 기법에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용되는 화학적 염기는 화학식 I의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하 는 것들이다. 이러한 비-독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도되는 것들을 들 수 있다. 이들 염은 상기 상응하는 산성 화합물을 그 바람직한 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 다음에, 그 생성 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 다르게는, 이들은 또한, 상기 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액과 상기 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 다음에, 그 생성 용액을 전과 같은 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 어느 경우에나, 화학양론적 양의 시약을 사용하는 것이 반응의 완성 및 그 바람직한 최종 생성물의 최대 수율에 바람직하다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나아제 C의 억제제로서, 이는 바람직하게는 베타 I, 베타 II 및 임의로는 단백질 키나아제 C의 알파 아이소자임을 선택적으로 억제시킨다. 특히 상기 베타 II 아이소자임과 관련하여, 본 발명의 화합물은 200 nM 미만의 Ki 값을 갖는다.
단백질 키나아제 C의 억제제로서, 상기 화합물은 단백질 키나아제 C의 병리학적인 역할이 입증된 증상의 처리에 유용하다. 당해 분야에 인지된 증상으로는 당뇨병 및 그 합병증, 암, 허혈, 염증, 중추 신경계 장애, 심혈관 질환, 알쯔하이머 질환 및 피부과 질환을 들 수 있다.
단백질 키나아제 C는 당뇨병의 여러 가지 다른 양상과 관련되어 있다. 단백질 키나아제 C의 지나친 활성은 인슐린 신호전달 결함과 관련되어 있으며, 따라서 유형 II 당뇨병에서 보이는 인슐린 저항성과 연관되어 있다. 문헌[Karasik, A. et al. J. Biol. Chem. 265: 10226-10231 (1990); Chen, K.S. et al. Trans. Assoc. Am. Physicians 104: 206-212 (1991); Chin, J.E. et al J. Biol. Chem. 268: 6338-6347 (1993)]을 참조한다. 또한, 연구에 따르면, 고혈당 조건에 노출되었을 때 당뇨 합병증에 민감한 것으로 알려진 조직에서 단백질 키나아제 C 활성에 현저한 증가가 있음을 보여주고 있다. 문헌[Lee, T.S. et al., J. Clin. Invest. 83: 90-94 (1989); Lee, T.S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 86: 5141-5145 (1989); Craven, P.A. and DeRubertis, F.R. J. Clin. Invest. 83: 1667-1675 (1989); Wolf, B.A. J. Clin. Invest. 87: 1643-1648 (1991)]을 참조한다.
단백질 키나아제 C 활성은 세포 성장, 종양 촉진 및 암과 오랫동안 관련되어왔다. 문헌[Rotenberg, S.A. and Weinstein, I.B. Biochem . Mol . Aspects Sel . Cancer 1: 25-73 (1991); Ahamd et al., Molecular Pharmacology: 43, 858-862 (1993)]을 참조한다. 단백질 키나아제 C 억제제는 동물내 종양 성장을 방지하는 데 효과적인 것으로 알려져 있다. 문헌[Meyer, T. et al. Int . J. Cancer 43: 851-856 (1989); Akinagaka, S. et al. Cancer Res . 51: 4888-4892 (1991)]을 참조한다. 더 최근에는, 단백질 키나아제 Cβ 억제제인 엔자스타우링(Enzastauring)(LY317615.HCl)이 특히 인간 교모세포종 및 결장암 상에 증식 배양된 종양 세포의 세포사멸 및 억제를 유발함으로써 직접적인 종양 억제 효과를 갖는 것으로 나타났다. 문헌[Graff et al, Cancer Res . 16: 7462-7469 (2005)]을 참조한다. 본 발명의 화합물은 또한 다약제 길항제(MDR)로 작용하여, 다른 화학요법 제제와 함께 투여되는 경우 효과적인 화합물이 된다.
단백질 키나아제 C 억제제가 호중구 산화성 방출, T-임파구내 CD3 하향-조절 및 포르볼-유발된 발부종 같은 염증 반응을 차단하는 것으로 나타났다. 문헌[Towemy, B. et al. Biochem . Biophys . Res . Commun . 171: 1087-1092 (199)); Mulqueen, M.J. et al. Agents Actions 37: 85-89 (1992)]을 참조한다. 따라서, PKC의 억제제로서, 본 발명의 화합물은 염증 치료에 유용하다.
단백질 키나아제 C 활성은 중추 신경계의 기능에 중심적인 역할을 한다. 문헌[Huang, K.P. Trends Neurosci . 12: 425-432 (1989)]을 참조한다. 또한, 단백질 키나아제 C 억제제는 국소 및 중심성 허혈성 뇌 손상 및 뇌 부종에서 나타나는 손상을 방지하는 것으로 나타났다. 문헌[Hara, H. et al. J. Cereb.. Blood Flow Metab. 10: 646-653(1990); Shibata, S. et al. Brain Res . 594: 290-294 (1992)]을 참조한다. 단백질 키나아제 C는 또한 알쯔하이머 질환과 관련 있는 것으로 결정되었다. 문헌[Shimohama, S. et al. Neurology 43: 1407-1413 (1993)]을 참조한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 알쯔하이머 질환 및 허혈성 뇌 손상의 치료에 유용하다.
단백질 키나아제 C 활성은 또한 심혈관 질환에 중요한 역할을 한다. 상기 혈관계에서의 증가된 단백질 키나아제 C 활성이, 증가된 혈관수축 및 고혈압을 일으키는 것으로 나타났다. 공지된 단백질 키나아제 C 억제제는 이러한 증가를 예방하였다. 문헌[Bilder, G.E. et al. J. Pharmacol . Exp . Ter . 252: 526-430 (1990)]을 참조한다. 단백질 키나아제 C 억제제가 호증구 산화적 방출의 억제를 보여주기 때문에, 단백질 키나아제 C 억제제는 또한, 심혈관 허혈의 치료 및 허혈 에 다른 심장 기능의 개선에 유용하다. 문헌[Muid, R.E. et al. FEBS Lett.293: 169-172 (1990); Sonoki, H. et al. Kokyu-To Junkan 37: 669-674 (1989)]을 참조한다. 또한 혈소판 기능에서 단백질 키나아제 C의 역할이 조사되었으며, 상승된 단백질 키나아제 C 수준이 작용물질의 증가된 반응과 상호관련 있는 것으로 나타났다. 문헌[Bastyr III, E.J. and Lu, J. Diabetes 42: (Suppl. 1) 97A (1993)]을 참조한다. PKC는 미세혈관 투과성의 혈소판-활성 인자 조절에서 생화학적 경로와 관련이 있다. 문헌[Kobayashi et al., Amer. Pjus. SOC. H1214-H1220 (1994)]을 참조한다. 잠재적인 단백질 키나아제 C 억제제가, 혈소판에서의 길항물질-유발된 응집에 영향을 미치는 것으로 입증되었다. 문헌[Toullec, D. et al. J. Biol. Chem. 266: 15771-15781 (1991)]을 참조한다. 단백질 키나아제 C 억제제는 또한, 길항물질-유발된 평활근 세포 증식을 차단한다. 문헌[Matsumoto, H. 및 Sasaki, Y. Biochem. Biophys, Res. Commun. 158: 105-109 (1989)]을 참조한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 심혈관 질환, 동맥경화 및 재협착의 치료에 유용하다.
단백질 키나아제 C의 비정상적 활성은 또한, 건선과 같은 피부과 질환과 관련이 있다. 문헌[Horn, F. et al. J. Invest. Dermatol. 88: 220-222 (1987); Raynaud, F. and EvainBrion, D. Br. J. Dermatol. 124: 542-546 (1991)]을 참조한다. 건선은 케라티노사이트(keratinocyte)의 비정상적 증식을 특징으로 한다. 공지된 단백질 키나아제 C 억제제는 PKC 억제제로서의 그의 잠재능에 필적할만한 방식으로 케라티노사이트 증식을 억제하는 것으로 나타났다. 문헌[Hegemann, L. et al. Aarch . Dermatol . Res . 283: 456-460 (1991); Bollag, W.B. et al. J. Invest . Dermatol. 100: 240-246 (1993)]을 참조한다. 따라서, PKC 억제제는 건선의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 아이소자임-선택적이다. 상기 화합물은 단백질 키나아제 C 베타 I 및 베타 II 아이소자임 및 임의로는 알파 아이소자임을 나머지 단백질 키나아제 C 아이소자임, 즉 감마, 델타, 엡실론, 제타 및 에타에 대해 더 우선적으로 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 훨씬 더 낮은 농도로 단백질 키나아제 C의 베타 I 및 베타 II 아이소자임 및 임의로는 상기 알파 아이소자임을 억제하면서 나머지 다른 PKC 아이소자임도 최소한 억제한다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나아제 C 아이소자임 베타 I, 베타 II 및 임의로는 알파와 관련 있는 질환을 치료하는 데 특히 유용하다. 예컨대, 당뇨병에서 확인되는 증가된 혈당 수준은 혈관 조직에서 상기 베타 I 아이소자임의 아이소자임-특이적 상승을 유발한다. 문헌[Proc. Natl Acad. Sci. USA 89: 11059-11065 (1992)]을 참조한다. 인간 혈소판에서 베타 아이소자임의 당뇨병-관련 상승은 그의 길항물질에 대한 변화된 반응과 상호관련이 있다. 문헌[Bastyr III, E.J. 및 Lu, J. Diabetes 42: (Suppl 1) 97A (1993)]을 참조한다. 인간 비타민 D 수용체는 단백질 키나아제 C 베타에 의해 선택적으로 인산화되는 것으로 나타났다. 이러한 인산화는 상기 수용체의 기능 변화와 관련되어 있다. 문헌[Hsieh et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 93150-9319 (1991); Hsieh et al. J. Biol. Chem. 268: 15118-15126 (1993)]을 참조한다. 또한, 최근의 연구에 따르면, 상기 베타 II 아이소자임이 적백혈병 세포 증식을 담당하지만, 상기 알파 아이소자임은 이와 동일한 세포에서의 거핵세포 분화와 관련이 있음을 보여주고 있다. 문헌[Murray et al., J. Biol. Chem. 268: 15847-15853 (1993)]을 참조한다.
위에서 논의된 베타 I 및 베타 II 아이소자임 외에도, 상기 단백질 키나아제 C 알파 아이소자임은 신장병증의 치료에 가능성을 갖는 것으로 나타났다. 예컨대, STZ-유발된 당뇨병을 갖는 PKC-알파 녹아웃 마우스가 개선된 신장병증을 나타내었다. 문헌[Menne et al, Diabetes 53: 2101-2109 (2005)]을 참조한다. PKC 알파는 심장 수축(문헌[Braz et al. Nature Medicine 10: 248-254 (2004)]) 및 내피 세포에서의 Akt 활성과 eNOS 인산화의 조절과 관련이 있다. 문헌[Partovian & Simons, Cellular Signalling 16: 951-957 (2004)]을 참조한다.
분석
단백질 키나아제 C 베타 2(PKCβII)는, PKC 기질유사물 펩타이드로의 포스포릴 전달을 수반하는 ATP로부터의 ADP 제조를 촉매한다(A→S, RFARKG S LRQKNV). 이러한 전달은 피루베이트 키나아제(PK) 및 락테이트 탈수소효소(LDH)의 활성을 통한 β-NADH의 산화와 결합된다. β-NADH에서 NAD+로의 전환은 몰레큘러 디바이시즈 스펙트라 맥스 플러스((Molecular Devices SPECTRA max PLUS) 분광광도계를 사용하여 340 nm (e = 6.22 cm-1mM-1)에서의 흡광도 감소에 의해 모니터링된다.
전형적인 분석은, 50 mM HEPES, pH 7.4, 5 nM PKC, 23 유닛의 피루베이트 키나아제, 33 유닛의 락테이트 탈수소효소, 0.15 mM 펩타이드, 0.1 mM ATP, 1 mM DTT, 4 mM PEP, 8 mM MgCl2, 0.3 mM NADH, 60 mM CaCl2, 10 mg/mL PS, 50 ng/mL PMA, 7.5% DMSO 및 약 10,000 nM 내지 0.169 nM 화합물 억제제를 함유하는 0.1 mL의 분석 완충액에서 20분 동안 30℃에서 96개 웰의 투명한 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices) 분광광도계내 마이크로타이터(microtiter) 판 위에서 수행되었다. 3-sn-포스파티딜-L-세린(PS)과 포르볼-12-미리스테이트-13-아세테이트(PMA)의 모액을 30분 동안 초음파 처리한 직후, 분석 완충액에 가하고, 100 μM ATP를 가함으로써 분석을 개시하였다.
상기 bi-bi 키나아제 반응에 대한 정상상태 동적 파라미터는 하기 미카엘-멘텐(Michaelis-Menten) 식에 초기 속도 데이터를 대입함으로써 포화 인산-수용 펩타이드 기질 농도(0.15 mM)에서 결정되었다:
v = Vmax[S]/(KM + [S])
상기 식에서,
v는 측정된 초기 속도이고,
Vmax는 최대 효소 속도이고,
[S]는 ATP 기질 농도이고,
KM은 ATP에 대한 미카엘 상수이다.
효소 턴오버(turnover) 값(kcat)은 kcat = Vmax[E]에 따라 계산되었으며, 여기서 [E]는 전체 효소 농도이다. 효소 억제 상수(겉보기 Ki 값)는 모리슨(Morrison) 식에 기초하여 ATP 경쟁적 억제용 모델에 가변적인 억제제 농도에서의 초기 속도를 대입하여 결정되었다. 문헌[Morrison, J.F., Biochim. Biophys Acta 185: 269-286 (1969)]을 참조한다.
약학적 조성물/제형, 투여량 및 투여 방식
특정량의 활성 화합물을 갖는 다양한 약학적 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야 숙련자들에게 공지되어 있거나 명백할 것이다. 또한, 당해 분야 숙련자들은 제형 및 투여 기법에 친숙하다. 이러한 주제는 예컨대 문헌[Goodman 및 Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, current ed., Pergamon Press] 및 [Remington's Pharmaceutical Sciences, current ed., Mack Publishing, Co., Easton, PA]에 논의되어 있다. 이들 기법은 본원에 기재된 방법 및 조성물의 적절한 양태 및 실시양태에 이용될 수 있다. 하기 실시예는 예시적인 목적으로만 제공되는 것일 뿐 본 발명을 제한하기 위해 제공되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물은 PKCβII 매개 질환의 치료에 사용하기에 적절한 국소, 경구 및 비경구용 약학 제형으로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 유성 또는 수성 현탁액, 로젠지, 트로키, 분말, 과립, 에멀젼, 시럽 또는 엑릭시르로서, 정제 또는 캡슐로서 경구 투여될 수 있다. 경구용 조성물은 약학적으로 우수하고 맛이 좋은 제제를 제조하기 위해 하나 이상의 향미제, 감미제, 착색제 및 방부제를 포함할 수 있다. 정제는 이러한 정제 제조의 보조제로서 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 당해 분야에 통상적인 바와 같이, 이러한 정제는 약학적으 로 허용가능한 장 코팅재, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트로 코팅되어 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시켜 보다 긴 시간에 걸쳐 지효성 작용을 제공할 수 있다.
경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있으며, 이때 그 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된다. 이는 또한 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있으며, 이때 그 활성 성분은 물 또는 유성 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
수성 현탁액은 통상적으로, 수성 현택액의 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검과 같은 현탁제; 천연 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 에틸렌 산화물과 장쇄 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 산화물과 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 산화물과 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스터의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올리에이트) 또는 지방산 헥시톨 무수물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트)일 수 있는 분산제 또는 습윤제일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급된 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지의 방법에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사가능한 제제는 또한 비- 독성 비경구형으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 현탁액으로, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액으로 제형화될 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클(vehicle) 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 물질의 제조에 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한, 상기 약물의 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 상기 약물을, 약 25℃에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적당한 비-자극성 부형제와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있고, 따라서 직장에서 녹아 상기 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 다른 글리세라이드를 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 국소형 제제로는, 예컨대 크림, 연고, 젤리 용액 또는 현탁액이 사용된다. 화학식 I의 화합물은 또한, 리포좀 전달 시스템, 예컨대 작은 단층막 소포체, 큰 단층막 소포체 및 다층막 소포체의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 약 0.5 mg/kg체중 내지 약 100 mg/kg체중 정도이다. 바람직한 투여량은 30 mg/kg체중 내지 약 100 mg/kg체중이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 구체적인 투여량은 투여되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 다이어트, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 및 치료 중인 특정 질환의 심각도를 비롯한 여러 가지 인자에 의존할 것으로 이해된다. 본 발명의 치료 활성을 증가시키기 위해, 이는 설포닐우레아 같은 다른 경구용 항-당뇨 화합물, 예컨대 톨부트아미드 등과 함께 투여될 수 있다.
눈에 투여하기 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 안과 비히클로 전달됨으로써, 상기 화합물이 각막 및/또는 공막 및 눈의 내부 영역, 예컨대 전방, 후방, 유리체, 수양액, 유리체액, 각막, 홍채/모양체, 렌즈, 맥락막/망막 및 공막을 침투하게 되는 충분한 시간 동안 안구 표면과 접촉하여 유지되도록 한다. 상기 약학적으로 허용가능한 안과 비히클은 연고, 식물성 오일 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 유리체액(vitreous humor) 또는 안구방수(aqueous humor) 내로 직접 주입될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 안과 질환, 예컨대, 노인성 황반 변성(습윤형 및 건조형 "노인성 황반 변성(AMD)" 모두), 녹내장, 당뇨병성 망막병증(당뇨병성 황반부종 포함), 맥락막 혈관신생 막(CNV), 포도막염, 근시성 변성, 안구 종양, 내부 망막 정맥 폐쇄, 피부홍조, 안구 혈관신생, 중심성 장액 망막병증, 안구 표면 원판, 예컨대, 눈 마름증, 중심성 망막 동맥 폐색, 낭포황반부종 및 기타 망막 변성성 질환의 치료를 위해 투여될 수 있다.
상기 화합물은 데포(depot) 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기-방출 제형은 이식(예컨대, 피하 또는 근육내) 근육내 주사 또는 상기 언급된 서브테논(subtenon) 또는 유리체내 주입에 의해 투여될 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 멸균 파이로젠-비함유 물로 구성되는 분 말 형태일 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 (눈 제제에 통상적으로 사용되는 임의의 방부제 및 항균제와 조합된) 염수 중에서 국소 투여용으로 제조될 수 있고, 안약 형태로 투여될 수 있다. 상기 용액 또는 현탁액은 그의 순수한 형태로 제조될 수 있으며 매일 수회 투여될 수 있다. 다르게는, 위와 같이 제조된 본 발명의 조성물이 또한, 각막에 직접 투여될 수도 있다.
바람직한 실시양태에서, 상기 조성물은, 각막에 결합되는 점액-접착성 중합체와 함께 제조된다. 따라서, 예컨대, 상기 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예컨대 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온-교환 수지와 함께 제형화되거나, 난용성 유도체, 예컨대 난용성 염으로 제형화될 수 있다.
소수성 화합물을 위한 약학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 물-혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 공-용매 시스템이다. 상기 공-용매 시스템은 VPD 공-용매 시스템일 수 있다. VPD는, 3% w/v 벤질 알코올; 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80; 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300; 및 무수 에탄올로 나머지 부피를 채운 용액일 수 있다. 상기 VPD 공-용매 시스템(VPD:5W)은 물 용액 중의 5% 덱스트로스에 의해 1:1로 희석된 VPD를 함유한다. 이 공-용매 시스템은 소수성 화합물을 또한 용해시키고, 그 자체가 시스템 투여 시 낮은 독성을 나타낸다. 본질적으로, 공-용매 시스템의 비율은 그의 용해도 및 독성 특성을 파괴시키지 않고 상당히 변할 수 있다. 또한, 상기 공-용매 성분들의 동일성이 변할 수 있는데, 예를 들면 다른 저-독성 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80 대신 에 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 변할 수 있고; 다른 생체친화성 중합체들이 폴리에틸렌 글리콜을 대신할 수 있고(예컨대, 폴리비닐 피롤리돈); 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대체할 수 있다.
다르게는, 소수성 약학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포좀 및 에멀젼이 소수성 약물에 대한 전달 비히클 또는 담체의 공지된 예이다. 특정 유기 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드가 또한 사용될 수 있지만, 통상적으로는 더 큰 독성을 감수해야 한다. 또한, 상기 화합물은 서방성-방출 시스템, 예컨대 상기 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성-방출 물질들이 확인되어 있고 당해 분야 숙련자들에게 공지되어 있다. 서방성-방출 캡슐은 그들의 화학적 성질에 따라 몇 주 내지 100일간에 걸쳐 방출할 수 있다. 상기 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 추가적인 단백질 안정화 전략을 구사할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 또한, 적합한 고체- 또는 젤-상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는, 약학적으로 상용성인 반대 이온을 갖는 염으로 제공될 수 있다. 약학적으로 상용성인 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 비롯한 많은 산에 의해 형성될 수 있다. 이러한 염은 그에 상응하는 유리-염기 형태에 비해, 수성 또는 다른 양성자성 용매에 더 잘 용 해되는 경향이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물의 제조가 실시예들에서 상세히 기재되었지만, 당해 분야 숙련자는 본 발명의 많은 다른 화합물을 제조하는 데, 이러한 기재된 화학 반응을 용이하게 적용할 수 있음을 알 것이다. 예컨대, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은, 당해 분야 숙련자들에게 명백한 변경에 의해, 예컨대 간섭 기를 적절히 보호하거나, 당해 분야에 공지된 다른 적당한 시약으로 변경하거나, 또는 통상적으로 반응 조건을 변경함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당해 분야에 공지된 다른 반응도 본 발명의 다른 화합물을 제조하는 데 적용가능한 것으로 간주될 수 있을 것이다.
표 1
하기 표 1은, 본 발명의 실시양태의 Ki, 구조, 명칭 및 NMR 데이터를 나타낸다. 달리 명확하게 예시되지 않는 한, 표 1의 화합물은 상업적으로 입수가능한 물질로부터 출발하거나 또는 상기 기재된 실시예의 통상적인 변형을 이용한 공지의 방법에 의해 합성되었다.
본 발명이 특정 실시양태를 참고하여 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 통상적인 실험 및 실시를 통해 변화 및 변형이 가해질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은, 전술된 기재에 의해 한정되지 않으며, 첨부된 청구의 범위 및 이들에 대한 균등론에 의해 정의되는 것으로 의도된다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 단지 명료한 이해를 위해 제공되었다.
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A1 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸- 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2- 카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤 로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
29.2 | |
A2 |
N-(5-{[(8S)-6,8-다이메틸-6,9-다이아 자스파이로[4.5]데스-9-일]카보닐}- 6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로 피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2- 카복스아미드 |
3.05 | |
A3 |
N-(5-((3S,8aS)-3-벤질-옥타하이드로 피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6- 다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤 로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-펜옥시벤즈 아미드 |
36.8 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A4 | (S)-N-(5-(3-벤질-1-메틸피페라진-4- 카보닐)-6,6-다이메틸-2,4,5,6-테트라 하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤 조[b]티오펜-2-카복스아미드 |
146 | |
A5 |
(S)-N-(5-(3-벤질-1-메틸피페라진-4- 카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라 하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤 즈아미드 |
189 | |
A6 |
(S)-N-(5-(3-벤질-1-메틸피페라진-4- 카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라 하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)티 오펜-2-카복스아미드 |
187 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A7 | (S)-N-(5-(3-벤질-1-메틸피페라진-4- 카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라 하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤 조푸란-2-카복스아미드 |
124 | |
A8 |
(S)-N-(5-(3-벤질-1-메틸피페라진-4- 카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라 하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)퀴 놀린-2-카복스아미드 |
78.1 | |
A9 |
N-(6,6-다이메틸-5-(1-메틸-3-페닐피 페라진-4-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이 드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-펜 옥시벤즈아미드 |
159 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A10 | N-(6,6-다이메틸-5-(2-페닐피페라진- 1-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피 롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-펜옥시벤 즈아미드 |
55.9 | |
A11 |
N-(6,6-다이메틸-5-(옥타하이드로피롤 로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6- 테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸- 3-일)퀴놀린-2-카복스아미드 |
73.9 | |
A12 |
N-(5-((3S,8aS)-3-아이소부틸-옥타하 이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐) -6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드 로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)퀴놀린- 2-카복스아미드 |
103 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A13 | N-(5-((3S,8aS)-3-벤질-옥타하이드로 피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6- 다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤 로[3,4-c]피라졸-3-일)퀴놀린-2-카복 스아미드 |
27.7 | |
A14 |
N-(5-((3S,8aS)-3-벤질-옥타하이드로 피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6- 다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤 로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
16.1 | |
A15 |
N-(6,6-다이메틸-5-(옥타하이드로피롤 로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6- 테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸- 3-일)티오펜-2-카복스아미드 |
136 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A16 | N-(5-(1-(2-하이드록시에틸)피페라진- 4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트 라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일) -3-펜옥시벤즈아미드 |
113 | |
A17 |
N-(5-((3S,8aS)-3-벤질-옥타하이드로 피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6- 다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤 로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-메톡시벤즈 아미드 |
16.1 | |
A18 |
N-(5-((3S,8aS)-3-벤질-옥타하이드로 피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6- 다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤 로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-메톡시벤즈 아미드 |
30.2 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A19 | N-(5-((3S,8aS)-3-벤질-옥타하이드로 피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6- 다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤 로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-클로로벤즈 아미드 |
91.4 | |
A20 | N-(5-((3S,8aS)-3-벤질-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,3-다이플루오로벤즈아미드 |
50.8 | |
A21 | N-(5-((3S,8aS)-3-벤질-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 |
53.2 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A22 | 3-클로로-N-(6,6-다이메틸-5-(옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
28.9 | |
A23 | 6-클로로-N-(6,6-다이메틸-5-(옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
55.9 | |
A24 | N-(6,6-다이메틸-5-(옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
42.9 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A25 | N-(5-((3S,8aS)-3-벤질-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1,7-나프티리딘-2-카복스아미드 |
28.8 | |
A26 | N-(5-((3S,8aS)-3-벤질-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드 |
69.3 | |
A27 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
35.1 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A28 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-프로필-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
96.1 | |
A29 | N-(5-(2,6-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
77.6 | |
A30 | 3,5-다이클로로-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
22.9 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A31 | 3-클로로-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
21.3 | |
A32 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 |
92.4 | |
A33 | 5-클로로-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 |
82.7 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A34 | 3-클로로-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-플루오로벤즈아미드 |
21.9 | |
A35 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드 |
176 | |
A36 | 3,4-다이클로로-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
13.9 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A37 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드 |
155 | |
A38 |
2-클로로-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-6-플루오로벤즈아미드 |
181 | |
A39 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-메톡시벤즈아미드 |
47.4 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A40 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-메톡시벤즈아미드 |
32.7 | |
A41 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-(트라이플루오로메톡시)벤즈아미드 |
45.4 | |
A42 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 |
67.9 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A43 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)티아졸-5-카복스아미드 |
135 | |
A44 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)티아졸-4-카복스아미드 |
43.5 | |
A45 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)벤즈아미드 |
104 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A46 | N-(5-(2,5-다이메틸피페라진-1-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
36.2 | |
A47 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-메톡시피콜린아미드 |
65.5 | |
A48 | 4-클로로-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-메톡시벤즈아미드 |
68.8 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A49 | 3-클로로-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-플루오로벤즈아미드 |
53.6 | |
A50 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-에틸피콜린아미드 |
82.1 | |
A51 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4,6-다이메틸피콜린아미드 |
20.9 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A52 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드 |
149 | |
A53 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-에틸피콜린아미드 |
66.3 | |
A54 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤조[d]티아졸-2-카복스아미드 |
49.9 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A55 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-아이소프로필티아졸-2-카복스아미드 |
177 | |
A56 | N-(5-((3S,8aS)-3-(사이클로헥실메틸)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
18.1 | |
A57 | (S)-3-클로로-N-(5-(3,3-다이메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
87.4 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A58 | 2-클로로-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-6-메틸피리미딘-4-카복스아미드 |
35.3 | |
A59 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,6-다이메톡시피리미딘-4-카복스아미드 |
94.5 | |
A60 | 3-시아노-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
17.1 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A61 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-에틸벤즈아미드 |
23.8 | |
A62 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 |
50.8 | |
A63 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,3-다이플루오로벤즈아미드 |
65.4 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A64 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-5-카복스아미드 |
15.9 | |
A65 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-메틸벤즈아미드 |
54.5 | |
A66 | 4-시아노-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 |
122 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A67 | 5-클로로-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
24.3 | |
A68 | 4-클로로-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
21.3 | |
A69 | N-(5-((3S,8aS)-3-에틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
67.8 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A70 | N-(5-((3S,8aS)-3-에틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
46.2 | |
A71 | 3-클로로-N-(5-((3S,8aS)-3-에틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아마이드 |
49.9 | |
A72 | N-(5-((3S,8aS)-3-에틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 |
105 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A73 | N-(5-((3S,8aS)-3-에틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-플루오로벤즈아미드 |
115 | |
A74 | 4,5-다이클로로-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)티아졸-2-카복스아미드 |
10.4 | |
A75 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,6-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드 |
56.9 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A76 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)H-피롤로[1,2-f]피리미딘-3-카복스아미드 |
13.9 | |
A77 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aR)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
77.8 | |
A78 | N-(5-((3R,8aS)-3-(하이드록시메틸)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜 린아미드 |
165 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A79 | N-(5-(2-에틸-1-메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
79.6 | |
A80 | N-(5-((3S,8aR)-3-((S)-2급-부틸)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
129 | |
A81 | (S)-N-(5-(3,3-다이메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
125 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A82 | N-(5-((3R,8aS)-3-((R)-1-3급-부톡시에틸)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
81.8 | |
A83 | N-(5-((2R,5S)-2-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-프로필피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
9.53 | |
A84 | N-(5-((3S,7R,8aS)-3-((S)-2급-부틸)-7-하이드록시-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
139 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A85 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-나이트로피콜린아미드 |
15.2 | |
A86 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3,5-다이플루오로피콜린아미드 |
74.1 | |
A87 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-(다이메틸아미노)피콜린아미드 |
32.3 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A88 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)퀴놀린-2-카복스아미드 |
17.8 | |
A89 | N-(5-((+/-)-트랜스-1-알릴-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
15.7 | |
A90 | N-(5-((3S,8aR)-3-에틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
107 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A91 | 5-브로모-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
20.3 | |
A92 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피콜린아미드 |
20.3 | |
A93 | N-(5-(+/-)-트랜스-1-(2-메톡시에틸)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
63.6 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A94 | N-(5-((+/-)-트랜스-1-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
23.8 | |
A95 | N-(5-((+/-)-트랜스-1-에틸-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
9.11 | |
A96 | N-(6,6-다이메틸-5-((+/-)-트랜스-1,2,5-트라이메틸피페라진-4-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
28.2 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A97 | N-(5-((+/-)-트랜스-1-아이소프로필-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
69.2 | |
A98 | N-(5-((+/-)-트랜스-1-(사이클로프로필메틸)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
19.1 | |
A99 | N-(5-(1-(3-하이드록시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
19.9 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A100 | N-(5-((3S,8aS)-3-아이소프로필-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
14.1 | |
A101 | 2,4-다이플루오로-N-(5-((3S,8aS)-3-아이소프로필-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
148 | |
A102 | 2,4-다이플루오로-N-(5-((2R,5S)-2-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-프로필피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
45.9 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A103 | 2-브로모-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)티아졸-4-카복스아미드 |
12.9 | |
A104 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,6aS,7aS,7bS)-3-메틸-옥타하이드로-1H-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-1(5)-에노[3,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
83.7 | |
A105 | N-(5-((3S,7S,8aS)-7-플루오로-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
109 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A106 | N-(5-(+/-)-트랜스-2,5-다이메틸-1-프로필피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
39.5 | |
A107 | N-(5-(+/-)-트랜스-1-(사이클로프로필메틸)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이플루오로벤즈아미드 |
68.9 | |
A108 | N-(5-((+/-)-트랜스-1-사이클로부틸-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이플루오로벤즈아미드 |
74.2 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A109 | N-(5-((+/-)-트랜스-1-부틸-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이플루오로벤즈아미드 |
54.9 | |
A110 | N-(5-((+/-)-트랜스-1-(사이클로펜틸메틸)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이플루오로벤즈아미드 |
81.3 | |
A111 | N-(5-((3S,7S,8aS)-7-메톡시-3,8,8-트라이메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
177 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A112 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-테트라하이드로-2H-피란-2-카복스아미드 |
186 | |
A113 | N-(6,6-다이메틸-5-((2R,5S)-1,2,5-트라이메틸피페라진-4-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
13.9 | |
A114 | N-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이플루오로벤즈아미드 |
87.1 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A115 | N-(5-((+/-)-트랜스-1-에틸-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이플루오로벤즈아미드 |
83.1 | |
A116 | N-(5-((+/-)-트랜스-2,5-다이메틸-1-프로필피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이플루오로벤즈아미드 |
87.3 | |
A117 | 2,4-다이플루오로-N-(5-((+/-)-트랜스-1-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
131 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A118 | N-(5-{[(2S,5S)-4-에틸-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
149 | |
A119 | N-(5-{[(2S,5S)-2,5-다이메틸-4-프로필피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
52.5 | |
A120 | N-(5-((2R,5S)-1-에틸-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
19.5 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A121 | N-(5-((2R,5S)-2,5-다이메틸-1-프로필피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
14.6 | |
A122 | N-(5-((2R,5S)-1-(사이클로프로필메틸)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
13.3 | |
A123 | N-(5-((2R,5S)-1-부틸-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
13.3 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A124 | N-(5-{[(2S,5S)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
143 | |
A125 | N-(5-{[(2S,5S)-5-에틸-2,4-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
93.9 | |
A126 | N-(5-((2R,5S)-1-에틸-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피콜린아미드 |
22.2 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A127 | N-(5-(1-(사이클로프로필메틸)-2-메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
134 | |
A128 | N-(5-(1-에틸-2-메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
156 | |
A129 | N-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
18.1 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A130 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아미드 |
31.5 | |
A131 | N-(5-((2R,5S)-2-에틸-1,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
37.2 | |
A132 | N-(6,6-다이에틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
61.9 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A133 | N-(5-{[(7S)-5,7-다이메틸-5,8-다이아자스파이로[3.5]노느-8-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
8.58 | |
A134 | N-(5-{[(2S)-2-아이소프로필-4,5,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2 카복스아미드 |
90.1 | |
A135 | 5-클로로-N-(5-{[(2S)-2-아이소프로필-4,5,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
51.2 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A136 | N-(5-{[(3S,8aS)-3,8a-다이메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
57.6 | |
A137 | N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드. |
19.5 | |
A138 | N-(5-{[(3S,8aS)-3,8a-다이메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-카복스아미드 |
29.3 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A139 | N-(5-{[(3S,8aS)-3-에틸-8a-메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-카복스아미드 |
75.2 | |
A140 | 5-사이클로프로필-N-(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아이소옥사졸-3-카복스아미드 |
26.8 | |
A141 | N-(5-((2R,5S)-1-(3-시아노프로필)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
23.6 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A142 | N-(5-((2R,5S)-1-(3-플루오로프로필)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
43.4 | |
A143 | N-(5-((2R,5S)-2,5-다이메틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
1.9 | |
A144 | N-(5-((2R,5S)-1-(4-시아노부틸)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
38.3 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A145 | N-(5-((2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(2(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
17.6 | |
A146 | N-(5-((2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드 |
1.7 | |
A147 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
10 미만 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A148 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(1,3-옥사졸-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
48.3 | |
A149 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-카복스아미드 |
10 미만 |
|
A150 | N-(5-((2R,5S)-2-(2-하이드록시에틸)-1,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드(이성질체 A) |
42.0 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A151 | N-(5-((2S,5S)-2-(2-하이드록시에틸)-1,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드(이성질체 B) |
152 | |
A152 | N-(5'-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-4',5'-다이하이드로-1'H-스파이로[사이클로프로판-1,6'-피롤로[3,4-c]피라졸]-3'-일)피리딘-2-카복스아미드 |
76.2 | |
A153 | N-[5-({(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]피페라진-1-일}카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]피리딘-2-카복스아미드 |
37 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A154 | N-[5-({(2S,5R)-4-[(1R)-3-하이드록시-1-메틸프로필]-2,5-다이메틸피페라진-1-일}카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]피리딘-2-카복스아미드 |
25.1 | |
A155 | N-[5-({(2S,5R)-4-[(1S)-3-하이드록시-1-메틸프로필]-2,5-다이메틸피페라진-1-일}카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]피리딘-2-카복스아미드 |
43.3 | |
A156 | N-[5-({(2S,5R)-4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-2,5-다이메틸피페라진-1-일}카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]피리딘-2-카복스아미드 |
108 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A157 | N-(5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
38.8 | |
A158 | N-[5-({(2S,5R)-4-[(2S)-3-하이드록시-2-메틸프로필]-2,5-다이메틸피페라진-1-일}카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]피리딘-2-카복스아미드 |
50.4 | |
A159 | N-[5-({(2S,5R)-4-[(2R)-3-하이드록시-2-메틸프로필]-2,5-다이메틸피페라진-1-일}카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]피리딘-2-카복스아미드. |
49.6 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A160 | N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-하이드록시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드 |
24.9 | |
A161 | 5-플루오로-N-(5-((2R,5S)-1-(2-하이드록시에틸)-2,5-다이메틸피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린 아미드 |
38.8 | |
A162 | 5-플루오로-N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-하이드록시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
21.7 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
A163 | 5-플루오로-N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
24.5 | |
A164 | 5-플루오로-N-(5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
56.9 | |
B1 | 피리딘-2-카복실산 [5-(1-사이클로부틸-4-플루오로-피페리딘-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-아미드 |
75.3 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
B2 | 피리딘-2-카복실산 {5-[4-플루오로-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-아미드 |
89.8 | |
B3 | 3,4-다이클로로-N-{5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[34-c]피라졸-3-일}벤즈아미드 |
67.4 | |
B4 | N-{5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}피리딘-2-카복스아미드 |
NT |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
C1 | N-(5-{[(2S,5R)-4-에틸-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피라진-2-카복스아미드 |
28.6 | |
C2 | N-(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드 |
50.3 | |
C3 | N-(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-메틸-1,3-티아졸-4-카복스아미드 |
35.1 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
C4 | N-(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카복스아미드 |
45.1 | |
C5 | N-(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드 |
46.5 | |
C6 | N-(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드 |
25.7 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
C7 | N-(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-에틸-1,3-옥사졸-4-카복스아미드 |
66.4 | |
C8 | 2-사이클로프로필-N-(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1,3-옥사졸-4-카복스아미드 |
25 | |
E1 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-에틸아이소옥사졸-3-카복스아미드 |
61.6 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
E2 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-메틸피라진-2-카복스아미드 |
72.9 | |
E3 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아이소퀴놀린-3-카복스아미드 |
5.51 | |
E4 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 |
6.17 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
E5 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-에톡시벤즈아미드 |
37.5 | |
E6 | 3-사이클로프로필-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드 |
6.81 | |
E7 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)퀸옥살린-2-카복스아미드 |
12.5 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
E8 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 |
118 | |
E9 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-메틸티아졸-4-카복스아미드 |
31.3 | |
E10 | 3-3급-부틸-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 |
10.6 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
E11 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이메틸옥사졸-5-카복스아미드 |
28.9 | |
E12 | 5-사이클로프로필-N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아이소옥사졸-3-카복스아미드 |
58.6 | |
E13 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,3,6-트라이플루오로벤즈아미드 |
135 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
E14 | N-(6,6-다이메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-에틸아이소옥사졸-5-카복스아미드 |
157 | |
F1 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드 |
22.4 | |
F2 | N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,6-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드 |
78.4 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F3 | N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피라진-2-카복스아미드 |
625 | |
F4 | 3-에틸-N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 |
37.3 | |
F5 | N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드 |
71.8 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F6 | 2-에틸-N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드 |
83.6 | |
F7 | 2-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아세트아미드 |
67.1 | |
F8 | N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드 |
95.6 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F9 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드 |
62.4 | |
F10 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 |
22.6 | |
F11 | 5-사이클로프로필-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아이소옥사졸-3-카복스아미드 |
29.8 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F12 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1- 일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 |
33.0 | |
F13 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1- 일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-메틸아이소옥사졸-3-카복스아미드 |
41.1 | |
F14 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1- 일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 |
20.0 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F15 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-에틸-1,3-옥사졸-4-카복스아미드 |
52.1 | |
F16 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드 |
25.8 | |
F17 | 3-사이클로프로필-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드 |
19.4 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F18 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-에틸아이소옥사졸-5-카복스아미드 |
32.1 | |
F19 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-에틸아이소옥사졸-3-카복스아미드 |
26.5 | |
F20 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드 |
19.7 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F21 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-메틸아이소옥사졸-5-카복스아미드 |
38.1 | |
F22 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아미드 |
47.3 | |
F23 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,5-다이메틸-1,3-옥사졸-4-카복스아미드 |
31.3 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F24 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-프로필아이소옥사졸-3-카복스아미드 |
59.4 | |
F25 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-에틸-1,3-티아졸-4-카복스아미드 |
33.3 | |
F26 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-카복스아미드 |
12.8 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F27 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-메틸피리딘-2-카복스아미드. |
21.7 | |
F28 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-6-메톡시피리딘-2-카복스아미드 |
46.7 | |
F29 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드 |
10 미만 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F30 | 5-클로로-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
11.9 | |
F31 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-6-메틸피리딘-2-카복스아미드 |
15.0 | |
F32 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-메틸-1,3-티아졸-4-카복스아미드 |
12.8 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F33 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-카복스아미드 |
26.4 | |
F34 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 |
10 미만 |
|
F35 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카복스아미드 |
47.9 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F36 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드 |
62.4 | |
F37 | 1-사이클로부틸-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드 |
14.1 | |
F38 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-이미다졸-4-카복스아미드 |
23.8 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F39 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-에틸-1,3-옥사졸-4-카복스아미드 |
14.9 | |
F40 | 2-사이클로프로필-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1,3-옥사졸-4-카복스아미드 |
15.7 | |
F41 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카복스아미드 |
117 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F42 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
30.1 | |
F43 |
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복스아미드 |
26.9 | |
F44 |
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-메틸벤즈아미드 |
10 미만 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F45 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-메틸벤즈아미드 |
67.1 | |
F46 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-플루오로벤즈아미드 |
11.2 | |
F47 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-플루오로벤즈아미드 |
10 미만 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F48 | 4-시아노-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
24.3 | |
F49 | 3-시아노-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드 |
25.6 | |
F50 | N-(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2-카복스아미드 |
96.1 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F51 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-에틸피리딘-2-카복스아미드 |
10 미만 |
|
F52 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-모폴린-4-일피리딘-2-카복스아미드 |
10 미만 |
|
F53 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미 딘-4-카복스아미드 |
24.0 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F54 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-카복스아미드 |
12.2 | |
F55 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드 |
10 미만 |
|
F56 | 5-클로로-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
10 미만 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F57 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피라진-2-카복스아미드 |
52.7 | |
F58 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2-카복스아미드 |
133 | |
F59 | 2-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아세트아미드 |
20 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
F60 | N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 |
4.17 | |
G1 | 5-시아노-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
10 미만 |
|
G2 | 5-시아노-N-(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
28.7 |
실시예 번호 |
구조 | PKCb Ki (nM) |
1H NMR |
G3 | 5-시아노-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카복스아미드 |
10 미만 |
|
H1 | N-[5-({(2S,5R)-4-[(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-2,5-다이메틸피페라진-1-일}카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]피리딘-2-카복스아미드 |
NA |
* NA: 측정 안됨.
NT: 시험 안됨.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I상기 식에서,X는 C-F 또는 N이고;R1은 아릴 및 로부터 선택되고, 이때 고리 A는 Z를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클일이고, Z는 부착 지점에 인접한 O, S 또는 N 헤테로원자이고, R1은 임의로 0 내지 3개의 R9 기로 추가로 치환되고, 이때 R9 기 중 2개의 R9 기는 임의로 고리화되어, 부착되는 아릴 또는 헤테로사이클일에 융합된 아릴 또는 N- 또는 S-함유 5원 또는 6원 헤테로사이클일 고리를 형성할 수 있고;R2는 H, 또는 임의로 0 내지 3개의 R9 기로 추가로 치환되는 C1-C6 알킬이고;R3은 고리 상의 임의의 탄소에 부착될 수 있고, H, C1-C6 알킬, 할라이드 및 퍼플루오로알킬로부터 선택되고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, Ra-O-Rb, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(Rd)m-(C3-C12 사이클로알킬), -(Rd)m-아릴, -(Rd)m-(3원 내지 15원 헤테로사이클일), -(Rd)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), -(Rd)m-할라이드, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb 및 -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb로부터 선택되거나, R4 및 R5는 함께 고리화되어 3원 내지 5원 스파이로-사이클로알킬을 형성할 수 있고, 이때 임의의 상기 C3-C12 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴은 임의로 독립적으로 0 내지 3개의 R9 기로 추가로 치환될 수 있고;R6은 Ra-O-Rb, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(Rd)m-(C3-C12 사이클로알킬), -(Rd)m-아릴, -(Rd)m-(3원 내지 15원 헤테로사이클일), -(Rd)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), -(Rd)m-할라이드, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb 및 -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb으로부터 선택되거나, R6은 R4와 함께 고리화되어, 이들이 부착되는 피페라진 또는 피페라딘에 융합된 4원 내지 7원 헤테로사이클일 고리를 형성할 수 있고, 이때 임의의 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 내지 3개의 R9 기로 추가로 치환될 수 있고;R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-C2 알킬이거나, 함께 고리화되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고;R9는 각각 독립적으로 H, Ra-O-Rb, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(Rd)m-(C3-C12 사이클로알킬), -(Rd)m-아릴, -(Rd)m-(3원 내지 15원 헤테로사이클일), -(Rd)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), -(Rd)m-할라이드, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb 및 -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb로부터 선택되고; 이때 임의의 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, Rd, Re, C3-C12 사이클로알킬, 아릴 또는 3원 내지 15원 헤테로사이클일은 임의로 독립적으로 할라이드, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬아미노, CN 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 추가로 치환되고;Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C8 사이클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C8 사이클로알켄일), C2-C8 알킨일, -(C1-C3 알킬렌)m-아릴 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(3원 내지 8원 헤테로사이클일)로부터 선택되고; Ra, Rb 및 Rc는 임의로 각각 독립적으로 할라이드, 하이드록실, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 추가로 치환되거나; Ra 및 Rb는 동일한 질소에 연결되는 경우, 임의로 -(3원 내지 8원 헤테로사이클일)을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클일은 임의로 할라이드, 하이드록실, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕실 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 추가로 치환되고;Rd 및 Re는 각각 독립적으로 -(C1-C3 알킬렌)-, -(C2-C5 알켄일렌)- 또는 -(C2-C5 알킨일렌)-이고;m은 각각 독립적으로 0 또는 1이되;X가 N인 경우, R2, R3, R4 및 R5가 모두 H는 아니다.
- 제 1 항에 있어서,R7 및 R8 둘 다가 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,X가 N인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R1이 피리딘 또는 피페라진인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R1이 5원 헤테로사이클일인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R1이 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸 및 이미다졸로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R2 또는 R4가 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R6이 -(Rd)m-(3원 내지 15원 헤테로사이클일)인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R6이 -(Rd)m-테트라하이드로피란인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R6이 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R2가 (S) 배열의 -CH3인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
- 제 1 항에 있어서,R6이 -(Rd)m-ORa인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- N-(5-((2R,5S)-2,5-다이메틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-4-카보닐)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-카복스아미드;N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-에틸아이소옥사졸-3-카복스아미드;N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드;N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-메틸-1,3-티아졸-4-카복스아미드;N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복스아미드;1-사이클로부틸-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-이미다졸-4-카복스아미드;N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-에틸-1,3-옥사졸-4-카복스아미드;N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-모폴린-4-일피리딘-2-카복스아미드; 및N-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 효과량의, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 당뇨병 및 그 합병증, 암, 허혈, 염증, 중추 신경계 장애, 심혈관 질환, 알쯔하이머 질환 및 피부과 질환 통증, 바이러스 질환, 염증성 장애, 또는 간이 표적 기관인 질환의 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
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