KR20100098714A

KR20100098714A - 단백질 키나아제 저해물질로서의 벤조푸로피리미디논

Info

Publication number: KR20100098714A
Application number: KR1020107016179A
Authority: KR
Inventors: 에스. 데이비드 브라운; 홍왕 두; 마우리지오 프란치니; 아담 안토니 갈란; 핑 후앙; 패트릭 키어니; 문환 김; 엘레나 에스. 콜툰; 스티븐 제임스 리차드스; 아미 엘. 츠하코; 크리스티아나 에이. 자하리아
Original assignee: 엑셀리시스, 인코포레이티드
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-22
Publication date: 2010-09-08
Also published as: WO2009086264A1; CN101965351A; EA019785B1; TW200930375A; AR069869A1; NZ586936A; CL2008003873A1; JP2011507908A; CA2712358A1; EA201070786A1; BRPI0821573A2; MX2010006799A; CO6321258A2; US20090247559A1; AU2008345560A1; EP2097419A1; PE20091669A1; IL206416A0; ATE510839T1; EP2097419B1

Abstract

화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이들의 제약학적 조성물, 그리고 이들의 이용 방법:
[화학식 I]

여기서 R¹, R², R^3a, R^3b, R^3c와 R^3d는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

Description

단백질 키나아제 저해물질로서의 벤조푸로피리미디논 {BENZOFUROPYRIMIDINONES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}

관련된 출원에 대한 교차-참조

본 출원은 2007년 12월 21일 제출된 U.S. 가출원 61/008,907 및 2008년 3월 25일 제출된 U.S. 가출원 61/070,971에 우선권을 주장한다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 특정한 벤조푸로피리미디논 화합물에 관계한다. 특히, 본 발명은 단백질 키나아제의 저해물질로서 유용한 특정한 벤조푸로피리미디논 화합물에 관계한다.

본 발명의 배경기술

밀접하게 관련된 PIM-1, 2와 3으로 구성되는 PIM 단백질 키나아제 집단은 다양한 생물학적 과정, 예를 들면, 세포 생존(cell survival), 증식(proliferation), 그리고 분화(differentiation)에 관여한다. PIM-1은 종양형성(tumorigenesis)에 매우 유관한 다수의 신호전달 경로(signaling pathway)에 연관된다[Bachmann & Moroy, Internat. J. Biochem. Cell Biol., 37, 726-730(2005)에서 검토됨]. 이들 중에서 다수는 세포 주기 진행(cell cycle progression)과 아폽토시스(apoptosis)에 연관된다. PIM-1은 친-아폽토시스 인자(pro-apoptotic factor) Bad의 불활성화(inactivation)를 통하여 항-아폽토시스 인자(anti-apoptotic factor)로서 기능하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은 세포 사멸(cell death) 예방에서 PIM-1의 직접적인 역할을 암시하였는데, 그 이유는 Bad의 불활성화가 Bcl-2 활성을 강화시키고, 따라서 세포 생존을 촉진할 수 있기 때문이다[Aho et al., FEBS Letters, 571, 43-49(2004)]. PIM-1은 또한, 세포 주기 진행의 양성 조절인자(positive regulator)로서 인식되고 있다. PIM-1은 CDC25A에 결합하고 이를 인산화(phosphorylation)시키고, 결과적으로 이의 포스파타아제 활성이 증가하고 G1/S 전이(transition)가 증진된다[Losman et al., JBC, 278, 4800-4805(1999)에서 검토됨]. 이에 더하여, G1/S 진행을 저해하는 시클린 키나아제(cyclin kinase) 저해물질 p21^Waf가 PIM-1에 의해 불활성화되는 것으로 밝혀졌다[Wang et al., Biochim. Biophys. Act. 1593, 45-55(2002)]. 더 나아가, 인산화에 의해, Pim-1은 C-TAK1을 불활성화시키고 Cdc25C를 활성화시키고, 결과로써 G2/M 전이를 가속화시킨다[Bachman et al., JBC, 279, 48319-48(2004)].

PIM-1은 조혈 증식(hematopoetic proliferation)에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 보인다. 키나아제 활성 PIM-1이 gp130-매개된 STAT3 증식 신호에 요구된다[Hirano et al., Oncogene 19, 2548-2556,(2000)]

PIM-1은 다수의 종양과 상이한 유형의 종양 세포주에서 과다발현되거나 심지어 돌연변이되고, 게놈 불안정성(genomic instability)을 유발한다. 인간 종양에서 PIM-1의 가능한 연관에 대한 실례는 전립선암(prostate cancer), 구강암(oral cancer), 그리고 버킷 림프종(Burkitt lymphoma)이다(Gaidano & Dalla Faver, 1993). 이들 조사 결과는 인간 암의 시작과 진행에서 PIM-1의 중요한 역할을 지시하고, 따라서 PIM-1 활성의 소형 분자 저해는 유망한 치료 전략(therapeutic strategy)인 것으로 생각된다. 최종적으로, PIM-2와 PIM-3은 PIM-1과 중복되는 기능을 갖고, 하나 이상의 동종형(isoform)의 저해는 추가적인 치료적 이점을 제공할 수 있다.

세린(serine)/트레오닌(threonine) 키나아제 CDC7은 진핵 세포에서 DNA 복제의 시작에서 중요한 역할을 수행한다(Jiang et al., EMBO J 18:5703(1999)). 복제 기원(replication origin)에 복제전 복합체의 어셈블리(assembly) 이후에, CDC7 키나아제는 MCM(미니염색체 보존, minichromosome maintenance) 단백질을 인산화시키고 CDC45와 DNA 중합효소의 동원을 가능하게 하여 DNA 복제를 시작시킨다(Kim et al., Mutation Research 532:29(2003)). CDC7은 키나아제 활성화를 위하여 보조인자, ASK(일명, DBF4) 또는 ASKL1(일명, Drf1) 중에서 하나와 결합을 필요로 한다(Ogino et al., J Biol Chem 276:31376(2001); Sato et al., Genes to Cells 8:451(2003); Montagnoli et al., EMBO J 21:3171(2002); Yoshizawa-Sugata et al., J Biol Chem 280, 13062(2005)). CDC7이 결핍된 생쥐는 3.5일 내지 6.5일 사이에 폐사하는데, 이는 CDC7이 초기 태아 발달에서 일정한 역할을 한다는 것을 지시한다(Kim et al., EMBO J 21:2168(2002)). 생쥐 ES 세포주(CDC7-/-tg)에서 CDC7의 조건 적중(conditional knock-down)은 세포 증식의 즉시 저해, DNA 합성의 급속한 중지 및 S 단계 진행에서 정지를 유발하였다(Kim et al.(2002)). CDC7은 에토포시드(Etoposide) 처리 또는 DNA 단일 가닥 파괴(single strand break)에 대한 반응으로 DNA 손상 체크포인트 신호전달(checkpoint signaling)에 관여한다(Costanzo et al., J Mol Cell 11:203(2003)). DNA 손상 반응에서 CDC7의 역할은 CDC7 제거된 생쥐 ES 세포가 핵 내에 RAD51 좌위를 축적한다는 관찰 결과에 의해 뒷받침된다(Kim et al.(2002)). 효모에서 CDC7의 제거는 히드록시우레아 처리에 대한 과민(hypersensitivity)을 유발한다(Weinreich et al., EMBO J 18:5334(1999)).

세린/트레오닌 키나아제 CDC7은 DNA 복제의 시작에서 중요한 역할을 수행하고, 최근에 S 단계 체크포인트 신호전달에 관여하는 것으로 밝혀졌다(Kim, Yamada and Masai, "Functions of mammalian CDC7 kinase in initiation/monitoring of DNA replication and development" Mutat Res 532(1-2):29-40(2003)에서 검토됨). CDC7 키나아제는 ASK로 알려져 있는 조절 아단위(regulatory subunit), Dbf4와 복합체를 형성하고 활성 Ser/Thr 키나아제를 산출한다. CDC7/Dbf4 키나아제 활성은 DNA 복제의 시작 및 세포 주기의 S-단계로 차후 전이에 필요하다. Drf1 또는 ASKL1로 불리는, CDC7의 두 번째 활성인자 단백질이 인간 세포에서 확인되었는데, 이들은 S와 M 단계 진행에 연관되는 것으로 보인다(Montagnoli et al., "Drf1, a novel regulatory subunit for human CDC7 kinase" EMBO J 21(12):3171-81(2002); Yoshizawa-Sugata, "A second human Dbf4/ASK-related protein, Drf1/ASKL1, is required for efficient progression of S and M phases" Biol Chem 280(13):13062-70(2005)). CDC7 적중 생쥐는 E3.5 내지 E6.5 사이에 태아 폐사(embryonic lethal)한다(Kim et al., "Inactivation of CDC7 kinase in mouse ES cells results in S-phase arrest and p53-dependent cell death" EMBO J 21(9):2168-79(2002)). 하지만, 조건 CDC7과 조건 Dbf4 적중 ES 세포주의 분석에서, 포유동물 세포 증식과 DNA 합성에서 양쪽 단백질의 필수적인 역할이 확인되었다(Kim et al., "Hypomorphic mutation in an essential cell-cycle kinase causes growth retardation and impaired spermatogenesis" EMBO J 22(19):5260-72(2003); Yamashita et al, "Functional analyses of mouse ASK, an activation subunit for CDC7 kinase, using conditional ASK knockout ES cells" Genes Cells 10(6):551-63(2005)).

최근에, CDC7은 암 치료를 위한 매력적인 표적으로서 부상하였다. siRNA 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)를 이용한 CDC7의 제거는 암 세포주에서 아폽토시스를 유도하지만 정상적인 피부 섬유아세포에는 영향을 주지 않는다(Montagnoli et al., Cancer Res 64, 7110(2004)). 더 나아가, 종양 세포 내에서 MCM2, MCM4와 MCM6 상에서 CDC7 매개된 인산화 부위가 확인되긴 했지만, 이들 부위의 기능적 관련성은 아직 밝혀지지 않았다(Montagnoli et al., J of Biol Chem 281:10281(2006); Tsuji et al., Mol Biol Cell 17:4459-4472(2006); Masai et al., J Biol Chem 281:39249-39261(2006); Sheu et al., Mol Cell 24:101-113(2006)). CDC7/Dbf4 복합체가 유전자독성 스트레스(genotoxic stress)에 대한 S 체크포인트 반응의 표적이라는 증거가 존재한다. HU-처리된 사카로미세스 세리비지에(S. cerevisiae)에서, Rad53은 Dbf4를 인산화시켜, 염색질(chromatin)로부터 키나아제 복합체의 제거 및 CDC7/Dbf4 키나아제 활성의 저해를 유발한다. CDC7의 제거는 HU 과민을 유발한다(Weinreich M and Stillman B, 1999). 게다가, 임상에서 항암제로서 이용되는 국소이성질화효소(topoisomerase) II 저해물질인 에토포시드로 처리된 개구리(Xenopus) 알 추출물은 ATR을 요구하는 DNA 손상 체크포인트의 활성화를 유도하고, CDC7/Dbf4 키나아제 활성을 차단하였다(Costanzo 2003). 이는 CDC7/Dbf4 키나아제가 복제 스트레스(replication stress) 동안 활성화되고 HU와 에토포시드 처리에 반응하는 MCM2의 과다-인산화(hyper-phosphorylation)의 원인이 됨을 지시하는 최근의 데이터와 상반된다(Tenca P et al., 2007). 이들 약물의 존재에서 siRNA를 이용한 CDC7의 추가적인 제거는 세포 사멸(cell death)을 증가시켰다.

따라서 PIM, CDC7 또는 CK2, 또는 이들의 임의의 조합의 강력하고 특이적인 저해물질이 요구된다. 또한, PIM, CDC7, 또는 CK2 매개된 질환, 예를 들면, 암을 치료하는 방법이 요구된다.

본 발명의 요약

본 발명은 단백질 키나아제, 예를 들면, PIM(PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3), CDC7 또는 CK2를 저해하기 위한 화합물 및 이들 화합물의 제약학적 조성물에 관계한다.

본 발명의 한 실시형태는 본 발명에서 개시된 바와 같은 화학식 I로 예시되는 화합물에 관계한다.

본 발명의 다른 실시형태는 화학식 I에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다.

본 발명의 다른 실시형태는 세포 내에서 PIM, CDC7 또는 CK2를 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 PIM, CDC7 또는 CK2의 저해가 요망되는 세포를 화학식 I에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 실시형태는 세포 내에서 PIM, CDC7 또는 CK2를 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 PIM의 저해가 요망되는 세포를 화학식 I에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 실시형태는 PIM, CDC7 또는 CK2와 관련된 질환이나 장애를 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 실시형태는 PIM, CDC7 또는 CK2와 관련된 질환이나 장애를 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에, 화학식 I에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환이나 장애에는 암이 포함된다. 치료될 수 있는 암의 유형의 무제한적 실례에는 난소암, 췌장암, 전립선암, 간세포 암종, 림프종, 백혈병, 자궁경부암, 유방암(유방 암종 포함), 결장직장암(결장직장 암종 포함), 악성 흑색종, 비-소세포 폐암(NSCL) 또는 아교모세포종이 포함된다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환이나 장애에는 췌장암, 전립선암, 간세포 암종, 림프종, 백혈병, 결장직장암, 유방 암종, 결장직장 암종, 악성 흑색종, 그리고 비-소세포 폐암이 포함된다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환이나 장애에는 유방 암종, 결장직장 암종, 악성 흑색종, 그리고 비-소세포 폐암(NSCL)이 포함된다.

하기에서 기술된 바와 같이, 이들 화합물, 이들의 제약학적 조성물, 그리고 이들의 이용 방법의 다양하고 상이한 실시형태가 존재하는데, 각 실시형태는 본 발명의 범위와 관련하여 무제한적이다. 본 명세서에서, “포함하는”, “내포하는”, 또는 “로 특성화되는”과 동의어인 용어 “포함하는”은 포괄적 또는 개방적이고, 인용되지 않은 추가적 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.

상기한 바는 본 발명의 특정한 실시형태를 요약하고, 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 이들 실시형태 및 다른 실시형태와 구체예는 하기에 더욱 상세하게 기술된다.

본 발명의 상세한 설명

하기에 기술된 본 발명의 다양하고 상이한 실시형태가 존재하고, 각 실시형태는 본 발명의 범위와 관련하여 무제한적이다.

용어 “실시형태”와 “구체예”는 용어 “실시형태” 또는 “구체예”가 본 명세서 내에서 존재하는 위치에 상관없이 무제한적인 것으로 의도된다. 본 명세서에서, “포함하는”, “내포하는”, 또는 “로 특성화되는”과 동의어인 용어 “포함하는”은 포괄적 또는 개방적이고, 인용되지 않은 추가적 요소 또는 방법을 배제하지 않는다.

본 발명의 실시형태 (A)는 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:

[화학식 I]

I

여기서:

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R²는 아미노카르보닐알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노알킬, 카르복시알킬아미노알킬, 시클로알킬아미노알킬, 디알킬아미노아릴알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬아미노알킬, 임의의 아릴 또는알킬 위치에서 할로와 -NH₂에서 선택되는 1-3개의 기로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 부분에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아릴알킬아미노알킬, 1, 2 또는 3개의 -OH로 선택적으로 치환된 아미노알킬, 1, 2 또는 3개의 -OH로 선택적으로 치환된 알킬아미노, 1, 2 또는 3개의 -OH로 선택적으로 치환된 알킬아미노알킬, 알콕시알킬아미노알킬, 헤테로시클로알킬 부분에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬아미노알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 할로로 선택적으로 치환된 아릴아미노(알킬)알킬, 임의의 고리 위치에서 1-2개의 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬아미노알킬, 아릴 위치에서 디알킬아미노, 할로, 알콕시, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노알킬, 1, 2 또는 3개의 -OH로 선택적으로 치환된 디알킬아미노알킬, 아릴 부분에서 할로, 헤테로시클로알킬, 알킬헤테로시클로알킬과 디알킬아미노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 아릴아미노알킬, 헤테로아릴아미노알킬, 아릴아미노, 아릴옥시알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 임의의 알킬 위치에서 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 아미노로 치환된 헤테로아릴알킬, -NH₂, -NHC(O)-O-(CH₃)₃ 또는 아미노알킬로 선택적으로 치환된 -(C₄-C₇)시클로알킬, -N(H)C(O)-O-알킬, 알킬피페라지닐카르보닐, 알킬헤테로시클로아릴알콕시알킬, 임의의 고리 위치에서 아미노, 알킬, 알킬아미노, 할로, -O-헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클로알킬알킬아미노와 헤테로시클로알킬에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬알킬아미노, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁴ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁵ 기로 치환된 아릴, -NHC(O)R⁷, 아미노알킬아미노, -CR¹¹R¹², 1, 2 또는 3개의 R¹⁰ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 알킬, 할로, 아릴 또는 아릴알킬 기로 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클로알킬알콕시알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 카르복시알킬; 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노, 그리고 헤테로시클로알킬옥시알킬로 구성된 군에서 선택되고;

또는 R¹과 R²는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;

R^3a는 할로, 알킬, -NO₂, 알콕시, R¹⁴로 선택적으로 치환된 알키닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴알콕시, -C(O)N(H)알킬, -N(H)-C(O)-알킬, -C(O)-알킬, -CN, 페닐, -OCF₃, -N(H)R¹³, -OH, -CF₃, -S-CH₃, 그리고 히드록시메틸알키닐로 구성된 군에서 선택되고;

R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 독립적으로, H, -OH, -N⁺(O)OH, 알콕실, 그리고 할로로 구성된 군에서 선택되고;

또는 R^3a는 수소이고, R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 독립적으로, -CF₃, -OH, 알콕시, 그리고 할로로 구성된 군에서 선택되고;

또는 R^3a와 R^3d는 그들이 부착된 탄소와 함께, 메틸 또는 -NH₂로 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴, 또는 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;

R⁴는 -OH, 아미노, 아미노알킬, 할로, -OH로 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)OH, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬, 옥소; 알킬, 아릴알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, -OH, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 알킬아미노, 스피로-헤테로시클로알킬, -NHC(O)R⁸, -C(O)NHR⁹, 아릴의 임의의 고리 위치에서 할로로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르보닐, 디알킬아미노카르보닐알킬, -CF₃으로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, -CF₃으로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 알콕시알킬, 그리고 -OH 또는 할로로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬카르보닐로 구성된 군에서 선택되고;

R⁵는 알킬, -OH, 아미노, 아미노알킬, -C(O)N(H)-헤테로아릴알킬, 할로, -NO₂, -C(O)-N(H)-헤테로시클로알킬알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)O알킬, -C(O)OH, 헤테로시클로알킬, -N(H)-알킬헤테로시클로알킬C(O)-O-알킬, -O-알킬-C(O)-N(H)-알킬시클로알킬, -C(O)-N(H)-알킬, -C(O)N(H)알킬아릴, -C(O)N(H)-시클로알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, -O-알킬헤테로시클로알킬, 헤테로아릴알킬아미노, -CF₃, 임의의 고리 위치에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬아미노, 알킬설포닐, -NHC(O)R⁶, 알콕시카르보닐헤테로시클로알킬아미노알킬, 헤테로시클로알킬 부분에서 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 그리고 알콕시로 구성된 군에서 선택되고;

R⁶은 디알킬아미노알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클로알킬, -OH로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클로알킬; 할로, -NH₂, 아미노알킬아미노카르보닐, 헤테로아릴, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬, -C(O)-O-알킬과 -C(O)-O-H에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 알킬, 알콕시, 그리고 1, 2 또는 3개의 할로, -N(H)C(O)CH₃, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 아릴로 구성된 군에서 선택되고;

R⁷은 헤테로시클로알킬알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 할로 기로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 디알킬아미노알킬, 헤테로시클로알킬, 임의의 고리 위치에서 할로와 -COOH에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R⁸은 아릴알킬, 헤테로시클로알킬과 알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R⁹는 H, 알킬, 아릴의 임의의 고리 위치에서 할로로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 할로로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노카르보닐, 그리고 디알킬아미노알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R¹⁰은 알킬, 옥소, 헤테로아릴, 디알킬아미노알킬카르보닐, 디알킬아미노카르보닐알킬, 아미노알킬, -OH, 할로, 헤테로아릴카르보닐, 디알킬아미노알킬, 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, -C(O)-O-알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 헤테로아릴알킬, -O-헤테로시클로알킬, 그리고 알콕시 또는 아릴알콕시로 선택적으로 치환된 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R¹¹은 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 스피로-시클로알킬, 그리고 알콕시 또는 페닐메틸메톡시로 선택적으로 치환된 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R¹²는 -NH₂, 그리고 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R¹³은 아릴알킬의 아릴 부분이 1, 2 또는 3개의 알콕시, 할로, 메틸, 메톡시, -CF₃, 시클로알킬(가령, 시클로헥실), 그리고 헤테로아릴알킬(가령, 피리딘알킬)로 선택적으로 치환되는 아릴알킬에서 선택되고; 그리고

R¹⁴는 히드록실알킬, H, 그리고 TMS로 구성된 군에서 선택된다.

화학식 I의 다른 구체예에서, R^3a는 할로, 알킬, -NO₂, 알콕시, R¹⁴로 선택적으로 치환된 알키닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴알콕시, -C(O)N(H)알킬, -N(H)-C(O)-알킬, -C(O)-알킬, -CN, 페닐, -OCF₃, -N(H)R¹³, -OH, -CF₃, -S-CH₃, 그리고 히드록시메틸알키닐로 구성된 군에서 선택되고; 그리고

R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H이다.

화학식 I의 다른 구체예에서, R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고; 그리고

R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H이다.

본 발명의 실시형태(B)는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:

[화학식 I]

I

여기서:

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R²는 아미노카르보닐알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노알킬, 카르복시알킬아미노알킬, 시클로알킬아미노알킬, 디알킬아미노아릴알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬아미노알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 부분에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아릴알킬아미노알킬, 알콕시알킬아미노알킬, 헤테로시클로알킬 부분에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬아미노알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 할로로 선택적으로 치환된 아릴아미노(알킬)알킬, 임의의 고리 위치에서 1-2개의 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬아미노알킬, 아릴 위치에서 디알킬아미노, 할로, 알콕시, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노알킬, 아릴 부분에서 할로, 알킬헤테로시클로알킬과 디알킬아미노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 아릴아미노알킬, 헤테로아릴아미노알킬, 아릴아미노, 아릴옥시알킬; 아릴알킬, 알킬 또는 아릴로 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -N(H)C(O)-O-알킬, 알킬피페라지닐카르보닐, 알킬헤테로시클로아릴알콕시알킬, 임의의 고리 위치에서 -O-헤테로시클로알킬, 디알킬아미노알킬아미노와 헤테로시클로알킬알킬아미노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬알킬아미노, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁴ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁵ 기로 치환된 아릴, -NHC(O)R⁷, 아미노알킬아미노, -CR¹¹R¹², 1, 2 또는 3개의 R¹⁰ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 알킬 또는 아릴 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클로알킬알콕시알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 카르복시알킬, 그리고 헤테로시클로알킬옥시알킬로 구성된 군에서 선택되고;

또는 R^3a는 수소이고 R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 독립적으로, -CF₃, -OH, 알콕시, 그리고 할로로 구성된 군에서 선택되고;

R⁴는 -OH, 아미노, 아미노알킬, 할로, -OH로 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)OH, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬, 옥소; 알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, -OH, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 알킬아미노, 스피로-헤테로시클로알킬, -NHC(O)R⁸, -C(O)NHR⁹, 아릴의 임의의 고리 위치에서 할로로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르보닐, 디알킬아미노카르보닐알킬, -CF₃으로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, -CF₃으로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 알콕시알킬, 그리고 -OH 또는 할로로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬카르보닐로 구성된 군에서 선택되고;

R⁵는 -C(O)N(H)-헤테로아릴알킬, -C(O)-N(H)-헤테로시클로알킬알킬, 알킬아미노알킬, 시클로알킬아미노알킬, -N(H)-알킬헤테로시클로알킬C(O)-O-알킬, -O-알킬-C(O)-N(H)-알킬시클로알킬, -C(O)N(H)알킬아릴, -C(O)N(H)-시클로알킬, -O-알킬헤테로시클로알킬, 헤테로아릴알킬아미노, 임의의 고리 위치에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬아미노, 알콕시카르보닐헤테로시클로알킬아미노알킬, 헤테로시클로알킬 부분에서 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 그리고 디알킬아미노알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고;

R⁶은 디알킬아미노알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클로알킬, -OH로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클로알킬; 할로, -NH₂, 아미노알킬아미노카르보닐, 헤테로아릴, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬, -C(O)-O-알킬과 -C(O)-O-H에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 알킬, 알콕시, 그리고 1, 2 또는 3개의 할로, -N(H)C(O)CH₃, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 아릴로 구성된 군에서 선택되고;

R¹⁰은 알킬, 옥소, 헤테로아릴, 디알킬아미노알킬카르보닐, 디알킬아미노카르보닐알킬, 아미노알킬, -OH, 할로, 헤테로아릴카르보닐, 디알킬아미노알킬, 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(피페리디닐), -C(O)-O-알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 헤테로아릴알킬, -O-헤테로시클로알킬, 그리고 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;

본 발명에 개시된 모든 화합물은 이들 화합물이 제약학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있는 것으로 본 명세서에서 명시되는 지의 여부에 상관없이, 그들의 유리 염기 형태(free base form) 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 가령, 화학식 I의 화합물의 소정의 구체예(화합물 자체 또는 이들의 이용 방법에 관련된 구체예 포함)의 경우에, 이러한 구체예는 여기에 포함되는 것으로 명시되는 지의 여부에 상관없이, 유리 염기 형태 또는 임의의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

다른 구체예에서, R₂는 -CH₂-R₁₅인데, 여기서 R₁₅는 아미노카르보닐알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 카르복시알킬아미노, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로시클로알킬 부분에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아릴알킬아미노, 아미노, 1, 2 또는 3개의 -OH로 선택적으로 치환된 알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 헤테로시클로알킬 부분에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아미노, 시클로알킬아미노, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 할로로 선택적으로 치환된 아릴아미노(알킬), 4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐] 메틸옥시, 임의의 고리 위치에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬아미노, 아릴 위치에서 디알킬아미노, 할로, 알콕시, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노, 1, 2 또는 3개의 -OH로 선택적으로 치환된 디알킬아미노, 그리고 아릴 부분에서 할로, 알킬헤테로시클로알킬과 디알킬아미노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 아릴아미노로 구성된 군에서 선택된다.

화학식 I의 다른 구체예에서, R^3a는 할로, 알킬, -NO₂, 알콕시, R¹⁴로 선택적으로 치환된 알키닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴알콕시, -C(O)N(H)알킬, -N(H)-C(O)-알킬, -C(O)-알킬, -CN, 페닐, -OCF₃, -N(H)R¹³, -OH, -CF₃, -S-CH₃, 또는 히드록시메틸알키닐이고; 그리고

R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 1, 2 또는 3개의 R¹⁰으로 선택적으로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐과 피페리디닐에서 선택되는 헤테로시클로알킬이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 1, 2 또는 3개의 R¹⁰으로 선택적으로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐과 피페리디닐에서 선택되는 헤테로시클로알킬이고; R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고; R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 임의의 고리 위치에서 아미노, 알킬아미노, 할로, -O-헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클로알킬알킬아미노와 헤테로시클로알킬에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 임의의 고리 위치에서 아미노, 알킬아미노, 할로, -O-헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클로알킬알킬아미노와 헤테로시클로알킬에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고; R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁴ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R¹은 H이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁴ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고; R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고; R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁵ 기로 치환된 아릴이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁵ 기로 치환된 아릴이고; R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고; R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 1, 2 또는 3개의 R¹⁰ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 1, 2 또는 3개의 R¹⁰ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고; R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고; R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 알킬 또는 아릴 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 알킬 또는 아릴 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고; R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고;R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R⁷은 화학식 I에서 앞서 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 예를 들면, 피리디닐 또는 이미다졸릴이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 화학식 I에서 앞서 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬, 예를 들면, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 테트라히드로푸란이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 헤테로시클로알킬 부분이 화학식 I에서 앞서 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸릴인 헤테로시클로알킬아미노알킬이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 헤테로시클로알킬 부분이 화학식 I에서 앞서 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 테트라히드로푸라닐인 헤테로시클로알킬알킬이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 헤테로시클로알킬 부분이 화학식 I에서 앞서 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 피페리지닐인 알킬헤테로시클로알킬이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 화학식 I에서 앞서 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 예를 들면, 티에닐, 푸란, 피라졸, 티아졸, 이속사졸, 테트라히드로이소퀴놀리닐과 이미다졸이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, 화학식 I에서 R²는 화학식 I에서 앞서 기술된 바와 같이 치환되는 페닐이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, R⁶은 화학식 I에서 앞서 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 예를 들면, 이미다졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸 또는 푸라닐이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, R^3a는 Br, Cl 또는 -OCH₃이고, R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, R¹은 H이다.

앞서 기술된 실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, R²는 화학식 I에서 앞서 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬, 예를 들면, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐과 모르폴리닐이다.

실시형태 (A)(및 적용가능한 경우에, 실시형태 (B))의 다른 구체예에서, R₂는 1-3개의 할로로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-페닐, -NH-페닐, -NH-피페리디닐, -NH-피리디닐, 임의의 페닐 위치에서 피페라지닐 또는 메틸피페라지닐로 선택적으로 치환된 -NH(C₁-C₃)알킬페닐, -NH(C₁-C₃)알킬-N(CH₃)₂, -NH(C₁-C₃)알킬-OH, 1, 2 또는 3개의 Xa로 치환된 페닐, 0-2개의 Xb와 1개의 Xc 기로 치환된 페닐, 메틸피페라지닐페닐알콕시알킬(메틸피페라지닐페닐메톡시메틸), 메틸피페라지닐카르보닐, 2-클로로페닐-4-메틸피페라지닐메틸, (4-메틸피페라진-1-일)(페닐)메틸, 1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐에틸, 2-클로로페닐(4-메틸피페라진-1-일)메틸, 4-옥소-3-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]덱-1-일)메틸, -(C₁-C₃)알킬C(O)OH, 히드록시알킬; 클로로, 플루오르, 피페라지닐, 메틸피페라지닐 또는 디알킬아미노로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-N(Rza)-아릴; 할로, -(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알콕시, 피페리디닐알킬아미노, 피페르디닐알킬아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 피페리디닐옥시, 피페리디닐과 아미노에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 -(5-10)원 헤테로아릴, -(C₁-C₃)알킬-O-페닐, -(C₁-C₃)알킬-O-(C₁-C₃)알킬-(5-6원)헤테로시클로알킬, -(C₁-C₃)알킬-N(H)-헤테로아릴; -(C₁-C₃)알킬, 할로 또는 페닐로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-(5-10)원 헤테로아릴, OH 또는 피페리디닐로 선택적으로 치환된 옥소피롤리디닐, (3-9원)헤테로시클로알킬에서 Xd로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₄)알킬-(3-9원)헤테로시클로알킬, -(C₁-C₄)알킬 부분이 Xe로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₆)알킬-NRzb-(C₁-C₄)알킬, -(C₁-C₃)알킬-NH-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CH₂)-NH-(C₃-C₆)시클로헥실, -(C₁-C₃)알킬-NH₂의 -(C₁-C₃)알킬- 부분이 Xf로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-NH₂, Xg로 선택적으로 치환된 -(3-9원)헤테로시클로알킬, 아미노로 선택적으로 치환된 -(C₃-C₆)-시클로알킬(시클로헥실), -NHC(O)-O-(CH₃)₃, 아미노알킬, 그리고 디알킬아미노알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고;

Xa는 할로, 그리고 -COOH, -COOCH₃, NO₂, -(C₁-C₃)알콕시, 메틸티오, -(C₁-C₃)알킬, -NH₂, -OH, -N[(C₁-C₃)알킬]₂, -CF₃과 메틸설포닐에서 선택되는 기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고;

Xb는 존재하면, 알킬, -NH₂와 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;

Xc는 -(5-6원)헤테로아릴(이미다졸), -(5-6원)헤테로시클로알킬(피페라지닐), 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노알킬(시클로헥실아미노알킬), -NH(C₁-C₃)알킬-(3-6원)헤테로시클로알킬, 디메틸아미노-(C₁-C₃)알킬카르보닐아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노알킬카르보닐아미노, 시클로알킬메틸아미노카르보닐메틸옥시, 페닐알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 모르폴리닐알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 알콕시카르보닐헤테로시클로알킬알킬아미노, 메틸로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬아미노, -OH로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬카르보닐아미노, 할로와 메틸에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬카르보닐아미노; 아미노, 알킬, 할로, -C(O)OH, 피라졸릴, -OCH₃과 -C(O)OCH₃에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴카르보닐아미노; 할로, 메틸, 메톡시와 -NHC(O)CH₃에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 -N(H)C(O)페닐, -N(H)C(O)알킬, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬피리디닐, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬피페리디닐, -N(H)C(O)-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, -N(H)C(O)시클로헥실, N(H)C(O)시클로펜틸, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬모르폴리닐, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬피리디닐, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬이미다졸릴, 아미노알킬, 그리고 -N(H)C(O)N(H)피리미디닐로 구성된 군에서 선택되고;

Xd는 알킬, 1-3개의 할로, -COOH; 할로, 메틸과 메틸페닐에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 페닐메틸, 스피로-피페리딘, 트리플루오르메틸페닐메틸, -(C₁-C₃)알콕시, 피리디닐, 디메틸아미노알킬, 디메틸아미노, 히드록실알킬, 디메틸아미노알킬아미노카르보닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 디메틸아미노카르보닐알킬, 디에틸아미노알킬카르보닐, -(C₁-C₃)알킬-(5-6원)헤테로시클로알킬, -(C₁-C₃)알킬로 선택적으로 치환된 (5-6원)헤테로시클로알킬, -NH₂, -OH, 헤테로시클로알킬알킬아미노, 알콕시알킬, -C(O)CH₃, 임의의 페닐 위치에서 1-3개의 할로로 선택적으로 치환된 -C(O)NH(C₁-C₃)알킬페닐, 하나의 -OH와 임의의 페닐 위치에서 1-3개의 할로로 선택적으로 치환된 하나의 -C(O)NH(C₁-C₃)알킬페닐, -OH 또는 할로로 선택적으로 치환된 -C(O)-헤테로시클로알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 하나의 -OH와 하나의 메틸, 하나의 -OH와 하나의 -C(O)OH, 하나의 -OH와 하나의 -NHC(O)피페리디닐, 그리고 하나의 -OH와 하나의 알킬로 구성된 군에서 선택되고;

Xe는 디알킬아미노, 아미노, 1-3개의 -OH, 알콕시, 4-메틸피페라지닐페닐, 디메틸아미노페닐; 할로와 메톡시에서 선택되는 1-3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, -(C₁-C₃)알킬C(O)NH₂, -C(O)NH₂, -C(O)OH, -(C₁-C₃)알킬C(O)OH, 그리고 1-2개의 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;

Xf는 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 페닐; 페닐메틸옥시 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐알킬, 그리고 티에닐알킬로 구성된 군에서 선택되고;

Xg는 알킬, 알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 디알킬아미노알킬카르보닐, 1-메틸피페리디닐, 디알킬아미노알킬, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 페닐알킬카르보닐, 옥소, 페닐알킬, -(5-6원)헤테로아릴알킬, 피페리디닐옥시, -OH, 옥소, 1-2 할로, 그리고 1-2 메틸로 구성된 군에서 선택되고;

Rza는 H 또는 메틸이고; 그리고

Rzb는 H, 또는 1-3개의 -OH로 선택적으로 치환된 알킬이다.

다른 구체예에서, R₂는 -NH-페닐, -NH-피페리디닐, -NH-피리디닐, 임의의 페닐 위치에서 피페라지닐 또는 메틸피페라지닐로 선택적으로 치환된 -NH(C₁-C₃)알킬페닐, -NH(C₁-C₃)알킬-N(CH₃)₂, -NH(C₁-C₃)알킬-OH, -(C₁-C₃)알킬-O-페닐, -(C₁-C₃)알킬-O-(C₁-C₃)알킬-(5-6원)헤테로시클로알킬, -(C₁-C₃)알킬-N(H)-헤테로아릴; -(C₁-C₃)알킬, 할로 또는 페닐로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-(5-10)원 헤테로아릴, OH 또는 피페리디닐로 선택적으로 치환된 옥소피롤리디닐, (3-9원)헤테로시클로알킬에서 Xd로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₄)알킬-(3-9원)헤테로시클로알킬, -(C₁-C₄)알킬 부분이 Xe로 치환된 -(C₁-C₆)알킬-NRzb-(C₁-C₄)알킬, -(C₁-C₃)알킬-NH-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CH₂)-NH-(C₃-C₆)시클로헥실, -(C₁-C₃)알킬-NH₂의 -(C₁-C₃)알킬- 부분이 Xf로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-NH₂, 그리고 Xg로 선택적으로 치환된 -(3-9원)헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;

Xf는 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 페닐; 페닐메틸옥시 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐알킬, 그리고 티에닐알킬로 구성된 군에서 선택되고 ;

Xg는 알킬, 알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 디알킬아미노알킬카르보닐, 1-메틸피페리디닐, 디알킬아미노알킬, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 페닐알킬카르보닐, 옥소, 페닐알킬, -(5-6원)헤테로아릴알킬, 피페리디닐옥시, -OH, 옥소, 1-2개의 할로, 그리고 1-2개의 메틸로 구성된 군에서 선택되고; 그리고

Rzb는 H, 또는 1-3개의 -OH로 선택적으로 치환된 알킬이다.

본 발명의 실시형태 A(및 적용가능한 경우에, 실시형태 B)의 다른 구체예에서, R₂는 R₂에 대한 하기(22) 구체예 중에서 하나일 수 있다:

다른 구체예(1)에서, R₂는 1-3개의 할로로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-페닐이다.

다른 구체예(2)에서, R₂는 -NH-페닐, -NH-피페리디닐, -NH-피리디닐, 임의의 페닐 위치에서 피페라지닐 또는 메틸피페라지닐로 선택적으로 치환된 -NH(C₁-C₃)알킬페닐, -NH(C₁-C₃)알킬-N(CH₃)₂, 그리고 -NH(C₁-C₃)알킬-OH로 구성된 군에서 선택된다.

다른 구체예(3)에서, R₂는 1-3개의 Xa 기로 치환된 페닐이고, 여기서 Xa는 할로, -COOH, -COOCH₃, NO₂, -(C₁-C₃)알콕시, 메틸티오, -(C₁-C₃)알킬, -NH₂, -OH, -N[(C₁-C₃)알킬]₂, -CF₃, 그리고 메틸설포닐로 구성된 군에서 선택된다.

다른 구체예(4)에서, R₂는 0-2개의 Xb와 1개의 Xc 기로 치환된 페닐이고, 여기서 Xb는 존재하면, 알킬, -NH₂와 할로로 구성된 군에서 선택되고, Xc는 -(5-6원)헤테로아릴(가령, 이미다졸), -(5-6원)헤테로시클로알킬(가령, 피페라지닐), 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노알킬(가령, 시클로헥실아미노알킬), -NH(C₁-C₃)알킬-(3-6원)헤테로시클로알킬, 디메틸아미노-(C₁-C₃)알킬카르보닐아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노알킬카르보닐아미노, 시클로알킬메틸아미노카르보닐메틸옥시, 페닐알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아미노알킬(가령, 피페리디닐아미노메틸 또는 메틸피페르디닐아미노메틸), 헤테로시클로알킬알킬아미노알킬(가령, 피페리디닐에틸아미노메틸), 디알킬아미노알킬, 모르폴리닐알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노(가령, 디메틸아미노(C₁-C₅)알킬아미노, 예를 들면, 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노), 알콕시카르보닐헤테로시클로알킬알킬아미노, 메틸로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬아미노(가령, 피페리디닐메틸아미노, 피페리디닐에틸아미노, 테트라히드로푸란메틸아미노, 메틸피페리디닐메틸아미노 또는 이미다졸메틸아미노), 헤테로시클로알킬카르보닐아미노(피롤리디닐카르보닐아미노), -OH로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬카르보닐아미노(가령, 2-피페리딘-4-일아세트아미드 또는 3-모르폴리닐프로판아미드), 할로와 메틸에서 선택되는 1-2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬카르보닐아미노(가령, 할로와 메틸에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 -N(H)C(O)피페리디닐, -N(H)C(O)피롤리디닐, 또는 -N(H)C(O)테트라히드로푸라닐), 아미노, 알킬, 할로, -C(O)OH, 피라졸릴, -OCH₃과 -C(O)OCH₃에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴카르보닐아미노(가령, -NH₂, 메틸, 할로, -C(O)OH, 피라졸릴, -OCH₃과 -C(O)OCH₃에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 -N(H)C(O)피리디닐, 메틸로 선택적으로 치환된 -N(H)C(O)이미다졸릴, -N(H)C(O)퀴녹살리닐, 알킬로 선택적으로 치환된 -N(H)C(O)피리미디닐, -N(H)C(O)푸라닐, -N(H)C(O)피라지닐, 메틸로 선택적으로 치환된 -N(H)C(O)이속사졸릴, -N(H)C(O)옥사졸릴, 또는 아미노로 선택적으로 치환된 -N(H)C(O)인다졸릴), 할로, 메틸, 메톡시와 -NHC(O)CH₃에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 -N(H)C(O)페닐, -N(H)C(O)알킬, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬피리디닐, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬피페리디닐, -N(H)C(O)-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, -N(H)C(O)시클로헥실, N(H)C(O)시클로펜틸, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬모르폴리닐, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬피리디닐, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬이미다졸릴, 아미노알킬(가령, 아미노메틸,), 그리고 -N(H)C(O)N(H)피리미디닐로 구성된 군에서 선택된다.

다른 구체예(5)에서, R₂는 메틸피페라지닐페닐알콕시알킬(메틸피페라지닐페닐메톡시메틸), 메틸피페라지닐카르보닐, 2-클로로페닐-4-메틸피페라지닐메틸, (4-메틸피페라진-1-일)(페닐)메틸, 1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐에틸, 2-클로로페닐(4-메틸피페라진-1-일)메틸, 또는 4-옥소-3-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]덱-1-일)메틸이다.

다른 구체예(6)에서, R₂는 -(C₁-C₃)알킬C(O)OH이다.

다른 구체예(7)에서, R₂는 히드록시알킬이다.

다른 구체예(8)에서, R₂는 클로로, 플루오르, 피페라지닐, 메틸피페라지닐 또는 디알킬아미노(디메틸아미노)로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-N(Rz)-아릴(여기서 아릴은 예로써, 페닐 또는 2,3-디히드로-1H-인데닐일 수 있다)이고, Rz는 H 또는 메틸이다.

다른 구체예(9)에서, R₂는 할로, -(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알콕시, 피페리디닐알킬아미노, 피페르디닐알킬아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 피페리디닐옥시, 피페리디닐과 아미노에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 -(5-10)원 헤테로아릴(가령, 티에닐, 피리디닐, 인다졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 또는 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐)이다. 이러한 구체예의 무제한적 실례에는 5-클로로-2-티에닐, 티에닐, 3-메틸-1H-인다졸릴, 3-메틸-1H-인다졸릴, 3-[(2-메틸프로필)옥시]피리딘-4-일, 3-아미노-1H-인다졸릴, 3-아미노-5-클로로-1H-인다졸릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 1H-이미다졸릴, 1,3-티아졸릴, 2-아미노-5-클로로피리미딘-4-일, 3-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]-1H-인다졸릴, 그리고 (2S)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일이 포함된다.

다른 구체예(10)에서, R₂는 -(C₁-C₃)알킬-O-페닐이다.

다른 구체예(11)에서, R₂는 -(C₁-C₃)알킬-O-(C₁-C₃)알킬-(5-6원)헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 예로써, 피롤리디닐일 수 있다.

다른 구체예(12)에서, R₂는 -(C₁-C₃)알킬-N(H)-헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 예로써, 피리디닐일 수 있다.

다른 구체예(13)에서, R₂는 -(C₁-C₃)알킬, 할로와 페닐로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-(5-10)원 헤테로아릴이다(여기서 상기 헤테로아릴은 예로써, 이미다졸릴 또는 피라졸릴일 수 있다).

다른 구체예(14)에서, R₂는 OH 및/또는 피페리디닐로 선택적으로 치환된 옥소피롤리디닐이다.

다른 구체예(15)에서, R₂는 (3-9원)헤테로시클로알킬의 임의의 위치에서 Xd로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₄)알킬-(3-9원)헤테로시클로알킬인데, 여기서 Xd는 알킬(가령, 메틸), 1-3개의 할로, -COOH; 할로, 메틸과 메틸페닐에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 페닐메틸, 스피로-피페리딘, 트리플루오르메틸페닐메틸, -(C₁-C₃)알콕시, 피리디닐, 디메틸아미노알킬(가령, 디메틸아미노-(C₁-C₃)알킬), 디메틸아미노, 히드록실알킬, 디메틸아미노알킬아미노카르보닐(가령, 디메틸아미노(C₁-C₃)알킬아미노카르보닐), 알킬아미노, 아미노알킬(가령, 아미노메틸 또는 아미노에틸), 디메틸아미노카르보닐알킬(가령, 디메틸아미노카르보닐메틸), 디에틸아미노알킬카르보닐(가령, 디에틸아미노메틸카르보닐), -(C₁-C₃)알킬-(5-6원)헤테로시클로알킬, -(C₁-C₃)알킬로 선택적으로 치환된 (5-6원)헤테로시클로알킬(가령, 피페리디닐 또는 모르폴리닐), -NH₂, -OH, 헤테로시클로알킬알킬아미노, 알콕시알킬(가령, 메톡시에틸), -C(O)CH₃, 임의의 페닐 위치에서 1-3개의 할로로 선택적으로 치환된 -C(O)NH(C₁-C₃)알킬페닐, 하나의 -OH와 임의의 페닐 위치에서 1-3개의 할로로 선택적으로 치환된 하나의 -C(O)NH(C₁-C₃)알킬페닐, -OH 또는 할로로 선택적으로 치환된 -C(O)-헤테로시클로알킬(가령, 모르폴리닐 또는 피페리디닐), 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 하나의 히드록실과 하나의 메틸, 하나의 -OH와 하나의 -C(O)OH, 하나의 -OH와 하나의 -NHC(O)피페리디닐, 그리고 하나의 -OH와 하나의 알킬로 구성된 군에서 선택된다. 이러한 구체예에서, (3-9원)헤테로시클로알킬은 예로써, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 1,4-디아제파닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아자비시클로[2.2.1]헵탄, 예를 들면, 안티-7-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 7-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵타닐과 (7S)-7-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 예를 들면, 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 예를 들면, (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸과 (1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, (1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 예를 들면, (1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, (1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 예를 들면, (1R,5S)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, (8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 디메틸피페라지닐, 예를 들면, (2R,6S)-2,6-디메틸피페라지닐 또는 (3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴일 수 있다. 다른 구체예에서, 앞서 기술된 -(C₁-C₄)알킬-(3-9원)헤테로시클로알킬은 -(C₁-C₄)알킬-(3-9원)헤테로시클로알킬에 대하여 앞서 기술된 임의의 선택적 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 -CH₂-(5-7원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 -(C₁-C₄)알킬-(3-9원)헤테로시클로알킬에 대하여 앞서 기술된 임의의 선택적 치환기로 선택적으로 치환된 -(CH₂)-(5-6원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, Xd는 (S) 입체화학적 배열에서 -(C₁-C₄)알킬-(3-9원)헤테로시클로알킬의 -(3-9원)헤테로시클로알킬 부분에 결합된다. 다른 구체예에서, Xd는 (R) 입체화학적 배열에서 -(C₁-C₄)알킬-(3-9원)헤테로시클로알킬의 -(3-9원)헤테로시클로알킬 부분에 결합된다.

다른 구체예(16)에서, R₂는 -(C₁-C₆)알킬-NRz-(C₁-C₄)알킬인데, 여기서 상기 -(C₁-C₄)알킬 부분은 Xe로 선택적으로 치환되고, Xe는 디알킬아미노(가령, 디메틸아미노), 아미노, 1-3개의 -OH, 알콕시, 4-메틸피페라지닐페닐, 디메틸아미노페닐; 할로와 메톡시에서 선택되는 1-3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴(가령, 푸라닐, 피리디닐 또는 이미디졸릴), -(C₁-C₃)알킬C(O)NH₂, -C(O)NH₂, -C(O)OH, -(C₁-C₃)알킬C(O)OH, 1-2개의 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(가령, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐)(무제한적 실례에는 1,1-디메틸-2-피롤리디닐, 1,1-디메틸-2-피페리디닐, 그리고 4-메틸피페라지닐이 포함된다)로 구성된 군에서 선택되고, Rz는 H, 또는 1-3개의 -OH로 선택적으로 치환된 알킬이다. 다른 구체예에서, 상기 -(C₁-C₆)알킬-NRz-(C₁-C₄)알킬은 -(C₁-C₆)알킬-NRz-(C₁-C₄)알킬에 대하여 앞서 기술된 임의의 선택적 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 -(C₁-C₃)알킬-NRz-(C₁-C₄)알킬이다.

다른 구체예(17)에서, R₂는 -(C₁-C₃)알킬-NH-(C₃-C₆)시클로알킬, 예를 들면, -(CH₂)-NH-(C₃-C₆)시클로헥실이다.

다른 구체예(18)에서, R₂는 -(C₁-C₃)알킬-NH₂인데, 여기서 -(C₁-C₃)알킬- 부분은 Xf로 선택적으로 치환되고, Xf는 시클로알킬(가령, 시클로헥실), 스피로시클로알킬, 페닐; 페닐메틸옥시 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐알킬, 그리고 티에닐알킬로 구성된 군에서 선택된다. 이러한 구체예의 무제한적 실례에는 아래의 기: -(CH₂)₃-NH₂, -CH₂-NH₂, -(CH₂)₂-NH₂, -CH₂-CH(CH₃)-NH₂, 또는 -C(CH₃)₂-NH₂ 중에서 하나 이상이 포함된다.

다른 구체예(19)에서, R₂는 Xg로 선택적으로 치환된 (3-9원)헤테로시클로알킬(가령, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 아제티디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 티아졸리디닐 또는 옥타히드로-1H-인돌릴)이고, Xg는 알킬(가령, (C₁-C₃)알킬), 알킬카르보닐(가령, -C(O)CH₃), 헤테로시클로알킬카르보닐, 디알킬아미노알킬카르보닐(가령, 4-(디메틸아미노)부타노일, 4-(디메틸아미노)프로파노일 또는 2-(디메틸아미노)에타노일) 1-메틸피페리디닐, 디알킬아미노알킬(가령, -(디메틸아미노)에틸 또는 3-(디메틸아미노)프로필), 헤테로아릴카르보닐(가령, 1-(1H-벤즈이미다졸-5-일카르보닐)피페리디닐 또는 피리디닐카르보닐), 알콕시알킬카르보닐(가령, 3-(메틸옥시)프로파노일), 페닐카르보닐, 페닐알킬카르보닐, 옥소, 페닐알킬, (5-6원)헤테로아릴알킬(가령, 피리디닐메틸), 피페리디닐옥시, -OH, 옥소, 1-2개의 할로, 그리고 1-2개의 메틸로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구체예에서, R₂가 (3-9원)헤테로시클로알킬인 경우에, R₂는 (S) 입체화학적 배열에서 부모 모이어티(parent moiety)에 결합된다. 다른 구체예에서, R₂가 (3-9원)헤테로시클로알킬인 경우에, R₂는 (R) 입체화학적 배열에서 부모 모이어티에 결합된다. 다른 구체예에서, R₂는 메틸로 선택적으로 치환된 (5원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 할로로 선택적으로 치환된 (5원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 -OH로 선택적으로 치환된 (5원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 페닐메틸로 선택적으로 치환된 (5원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 -C(O)CH₃으로 선택적으로 치환된 (5원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 디알킬아미노알킬카르보닐로 선택적으로 치환된 (5원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 디알킬아미노알킬 헤테로아릴카르보닐로 선택적으로 치환된 (5원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 메틸로 선택적으로 치환된 (6원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 할로로 선택적으로 치환된 (6원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 -OH로 선택적으로 치환된 (6원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 페닐메틸로 선택적으로 치환된 (6원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 -C(O)CH₃으로 선택적으로 치환된 (6원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 디알킬아미노알킬카르보닐로 선택적으로 치환된 (6원)헤테로시클로알킬이다. 다른 구체예에서, R₂는 디알킬아미노알킬 헤테로아릴카르보닐로 선택적으로 치환된 (6원)헤테로시클로알킬이다.

다른 구체예(20)에서, R₂는 아미노, -NHC(O)-O-(CH₃)₃또는 아미노알킬(가령, 아미노메틸)로 선택적으로 치환된 -(C₃-C₆)-시클로알킬(시클로헥실)이다.

다른 구체예(21)에서, R₂는 디알킬아미노알킬아미노, 예를 들면, 3-(디메틸아미노)프로필아미노이다. 다른 구체예(22)에서, R₂는

이고, 여기서 R₁₅는 H 또는 -(C₁-C₆)알킬에서 선택되고, R₁₆은 H, 페닐과 -(C₁-C₆)알킬로 구성된 군에서 선택되고, R₁₇은 H, -(C₁-C₃)알킬C(O)NH₂, -(C₁-C₃)알킬C(O)OH, 그리고 헤테로시클로알킬알킬(가령, 1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일에틸 또는 1,1-디메틸-2-피페리딘-1-일에틸)로 구성된 군에서 선택된다.

앞서 기술된 각 실시형태 A(및 적용가능한 경우에, 실시형태 B)에 대한 화학식 I의 모든 화합물은 R₁, R₂, R_3a, R_3b, R_3c _,또는R_3d의 임의의 다른 개시된 대안적 실시형태 또는 구체예, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염과 입체이성질체(stereoisomer)와 공동으로, R₁, R₂, R_3a, R_3b, R_3c,또는 R_3d 각각에 대한 임의의 개시된 대안적 실시형태 또는 구체예를 포함한다.

본 명세서에서, 화학적 모이어티(chemical moiety)가 임의의 고리 부분에서 하나 이상의 선택적 치환기를 보유하는 것으로 일컬어질 때, 이는 화학적 모이어티가 임의의 고리 위치상에서 하나 이상의 선택적 치환기를 보유할 수 있을 때와 동일한 바를 의미하는 것으로 의도되고, 이는 화학적 모이어티가 고리 상에서 하나 이상의 선택적 치환기를 보유할 수 있을 때와 동일한 바를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 하나 이상의 선택적 치환기 각각은 고리의 임의의 위치상에서 수소 원자를 대체하고, 하나 이상의 치환기가 존재하면, 존속하는 치환기(들)가 상기 고리 상에서 존속하는 수소를 대체할 수 있다.

다른 구체예에서, 다른 기에 부착된 알킬 부분을 비롯한, 상기 구체예 중에서 임의의 하나에서 언급된 알킬 기는 -(C₁-C₆)알킬 기일 수 있다.

다른 구체예에서, 다른 기에 부착된 알킬 부분을 비롯한, 상기 구체예 중에서 임의의 하나에서 언급된 알킬 기는 -(C₁-C₃)알킬 기일 수 있다.

다른 구체예에서, 다른 기에 부착된 알콕시 부분을 비롯한, 상기 구체예 중에서 임의의 하나에서 언급된 알콕시 기는 -(C₁-C₆)알콕시 기일 수 있다.

다른 구체예에서, 다른 기에 부착된 알콕시 부분을 비롯한, 상기 구체예 중에서 임의의 하나에서 언급된 알콕시 기는 -(C₁-C₃)알콕시 기일 수 있다.

다른 구체예에서, 다른 기에 부착된 헤테로시클로알킬 부분을 비롯한, 상기 구체예 중에서 임의의 하나에서 언급된 헤테로시클로알킬 기는 (4-6원) 헤테로시클로알킬 기일 수 있다.

다른 구체예에서, 상기 구체예 중에서 임의의 하나에서 언급된 시클로알킬 기는 -(C₃-C₆)시클로알킬 기일 수 있다.

본 발명에 개시된 모든 화합물은 이들 화합물이 제약학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있는 것으로 본 명세서에서 명시되는 지의 여부에 상관없이, 그들의 유리 염기 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 가령, 화학식 I의 화합물의 소정의 구체예(화합물 자체 또는 이들의 이용 방법에 관련된 구체예 포함)의 경우에, 이러한 구체예는 여기에 포함되는 것으로 명시되는 지의 여부에 상관없이, 유리 염기 형태 또는 임의의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

표 1에서는 화학식 I에 포함되는 본 발명의 화합물 중에서 일부 실례 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다. 표 1에서 이들 실례는 예시를 목적으로 하고, 본 발명의 범위를 결코 한정하지 않는다.

표 1에서 활성 A는 화합물이 10,000 나노몰(nanomolar, nm) 미만의 CDC7 IC₅₀ 값을 갖는다는 것을 의미한다.

표 1에서 활성 B는 화합물이 10,000 나노몰(nanomolar, nm) 미만의 PIM IC₅₀ 값을 갖는다는 것을 의미한다.

표 1에서 활성 C는 화합물이 10,000 나노몰(nanomolar, nm) 미만의 CK2 IC₅₀ 값을 갖는다는 것을 의미한다.

표 1에서 임의의 화합물에 대한 활성이 이러한 화합물이 활성(상기 활성 A, B와 C로 정의됨)을 나타내는 하나 이상의 표적을 열거할 때, 목적 화합물은 화합물 다음에 열거된 각 표적에 대하여 활성을 갖는 것으로 의도된다.

본 발명의 다른 실시형태는 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다.

본 발명의 다른 실시형태는 세포 내에서 PIM, CDC7 또는 CK2를 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 PIM, CDC7 또는 CK2의 저해가 요망되는 세포를 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 실시형태는 세포 내에서 PIM, CDC7 또는 CK2를 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 PIM, CDC7 또는 CK2의 저해가 요망되는 세포를 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 실시형태는 PIM, CDC7 또는 CK2에 관련된 질환을 비롯한 질환이나 장애를 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 치료될 수 있는 질환이나 장애의 무제한적 실례에는 암, 예를 들면, 난소암, 췌장암, 전립선암, 간세포 암종, 림프종, 백혈병, 자궁경부암, 유방암, 결장직장암, 비-소세포 폐암(NSCL) 또는 교모세포종이 포함된다. 다른 구체예에서, 치료될 수 있는 질환이나 장애는 췌장암, 전립선암, 간세포 암종, 림프종, 백혈병, 결장직장암과 비-소세포 폐암으로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구체예에서, 치료될 수 있는 질환이나 장애는 췌장암, 전립선암, 간세포 암종, 림프종과 백혈병으로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구체예에서, 치료될 수 있는 질환이나 장애는 결장직장암과 비-소세포 폐암으로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 다른 실시형태는 3000 nm 미만의 CDC7 IC₅₀ 값을 갖는 표 1에서 화합물, 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다. 3000 nm 미만의 CDC7 IC₅₀ 값을 갖는 표 1에서 화합물은 화합물 1-3, 5, 13, 24, 28, 32-35, 40, 43, 45, 48, 49, 52, 60, 64, 100, 103, 107, 108-109, 111-112, 119, 121, 127-128, 130, 138, 140-144, 147-148, 153-155, 157-161, 164, 166-167, 169, 173-175, 178, 181, 182-186, 189, 191, 194-195, 197-199, 201, 205, 214, 216-217, 220-221, 223-224, 226, 231-232, 235, 248, 252, 259, 262, 264, 266, 269, 270, 273, 277, 283, 287, 289-290, 298, 302, 305, 307, 308, 311,313, 315, 317, 319, 323, 324, 330-333, 344, 346, 348, 349, 353, 363-364, 366, 368-370, 373-375, 379-381, 383, 385-389, 395, 400-402, 404, 406-408, 412-413, 418, 420, 425-427, 429, 430-435, 436-439, 442, 448, 451-453, 458-460, 469-471, 476, 488-490, 492-509, 511-535, 그리고 537-544이다.

본 발명의 다른 실시형태는 100 nm 미만의 CDC7 IC₅₀ 값을 갖는 표 1에서 화합물, 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다. 100 nm 미만의 CDC7 IC₅₀ 값을 갖는 표 1에서 화합물은 화합물 1-2, 5, 28, 49, 103, 108, 119, 128, 147, 157-158, 164, 166-167, 169, 173-175, 183-186, 191, 198-199, 201, 214, 216, 221, 223, 231-232, 242, 252, 259, 262, 269, 270, 273, 277, 287, 289, 298, 307, 308, 317, 331-333, 344, 346, 348, 364, 366, 368-369, 375, 379-380, 383, 400-402, 404, 407-408, 412-413, 421, 426, 429, 432, 437, 442, 452, 453, 458, 470-471, 476, 488-490, 492, 493, 495, 496, 498, 501-503, 505, 507-509, 511-534, 그리고 540-544이다.

본 발명의 다른 실시형태는 PIM, CDC7 또는 CK2에 관련된 질환을 비롯한 질환이나 장애를 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 치료될 수 있는 질환이나 장애의 무제한적 실례에는 암, 예를 들면, 난소암, 췌장암, 전립선암, 간세포 암종, 림프종, 백혈병, 자궁경부암, 유방암, 결장직장암, 비-소세포 폐암(NSCL) 또는 교모세포종이 포함된다. 다른 구체예에서, 치료될 수 있는 질환이나 장애는 췌장암, 전립선암, 간세포 암종, 림프종, 백혈병, 결장직장암과 비-소세포 폐암으로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구체예에서, 치료될 수 있는 질환이나 장애는 췌장암, 전립선암, 간세포 암종, 림프종과 백혈병으로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구체예에서, 치료될 수 있는 질환이나 장애는 결장직장암과 비-소세포 폐암으로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 다른 실시형태는 PIM, CDC7 또는 CK2에 관련된 질환을 비롯한 질환이나 장애를 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 방사선 치료(radiation treatment) 및/또는 캄포테신(Camptothecin), 토포테칸(Topotecan), 9-니트로캄포테신(Nitrocamptothecin), 9-아미노캄포테신(Aminocamptothecin), 카레니테신(Karenitecin), 이리노테칸(Irinotecan), 에토포시드(Etoposide), 에토포시드 포스페이트(Etoposide Phosphate), 테니포시드(Teniposide), 암사크린(Amsacrine), 라족산(Razoxane), 덱스라족산(Dexrazoxane), 메클로레타민(Mechlorethamine), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 이포스파미드(Ifosfamide), 클로람부실(Chlorambucil), 멜팔란(Melphalan), 티오테파(Thiotepa), 트레니몬(Trenimon), 트리에틸렌멜라민(Triethylenemelamine), 라파마이신(Rapamycin), 디안히드로갈락티톨(Dianhydrogalactitol), 디브로모둘시톨(Dibromodulcitol), 부설판(Busulfan), 디메틸설페이트(dimethylsulfate), 클로로에틸니트로소우레아(Chloroethylnitrosourea), BCNU, CCNU, 메틸-CCNU, 스트렙토조토신(Streptozotocin), 클로로조토신(Chlorozotocin), 프레드니무스틴(Prednimustine), 에스트라무스틴(Estramustine), 프로카르바진(Procarbazine), 다카르바진(Dacarbazine), 헥사메틸멜라민(Hexamethylmelamine), 펜타메틸멜라민(Pentamethylmelamine), 테모졸로미드(Temozolomide), 시스플라틴(Cisplatin), 카보플라틴(Carboplatin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 블레오마이신(Bleomycin), 닥티노마이신(Dactinomycin), 미트라마이신(Mithramycin), 미토마이신(Mitomycin) C, 다우노루비신(Daunorubicin), 독소루비신(Doxorubicin), 에피루비신(Epirubicin), 이다루비신(Idarubicin), 메토트렉세이트(Methotrexate), 에다트렉세이트(Edatrexate), 트리메토프림(Trimethoprim), 놀라트렉세드(Nolatrexed), 랄티트렉세드(Raltitrexed), 히드록시우레아(Hydroxyurea), 5-플루오르우라실(fluorouracil), 에토라푸르(Ftorafur), 카페시타빈(Capecitabine), 푸르툴론(Furtulon), 에닐루라실(Eniluracil), 아라(ara)-C, 5-아자시티딘(azacytidine), 젬시타빈(Gemcitabine), 메르캅토푸린(Mercaptopurine), 티오구아닌(Thioguanine), 펜토스타틴(Pentostatin), 안티센스(antisense) DNA, 안티센스 RNA, 안티센스 DNA/RNA 하이브리드, 리보자임(ribozyme), 자외선 방사(ultraviolet radiation), 빈크리스틴(Vincristine), 빈블라스틴(Vinblastine), 파클리탁셀(Paclitaxel), 도세탁셀(Docetaxel), L-아스파라기나아제(Asparaginase), 키나아제 저해물질(kinase inhibitor), 이마티닙(Imatinib), 미토탄(Mitotane), 아미노글루테티미드(Aminoglutethimide), 디에틸스틸베스트롤(Diethylstilbestrol), 에티닐 에스트라디올(Ethinyl estradiol), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스트로졸(Anastrozole), 테스토스테론 프로피오네이트(Testosterone propionate), 플루옥시메스테론(Fluoxymesterone), 익사베필론(ixabepilone), 플루타미드(Flutamide), 레우프롤리드(Leuprolide), 프레드니손(Prednisone), 히드록시프로게스테론 카프로에이트(Hydroxyprogesterone caproate), 메드록시프로게스테론 아세테이트(Medroxyprogesterone acetate), 메게스트롤 아세테이트(Megestrol acetate), 인터페론-알파(Interferon-alpha), 그리고 인터루킨(Interleukin)에서 선택되는 하나 이상의 치료제(therapeutic agent)와 공동으로, 치료가 필요한 환자에 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 더욱 특정한 구체예에서, 익사베필론(ixabepilone) 또는 에토포시드(etoposide)와 공동된다.

본 발명의 다른 실시형태에는 실시형태 B를 비롯하여, 본 발명의 임의의 구체예에 속하는, 표 1로부터 화합물이 포함된다.

약어와 정의

아래의 약어와 용어는 명세서 전반에서 지정된 의미를 갖는다:

약어 의미

Ac 아세틸

Br 넓음

℃ 섭씨

c- 시클로

CBZ 카르보벤족시 = 벤질옥시카르보닐

D 이중항

Dd 이중항의 이중항

Dt 삼중항의 이중항

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 설폭시드

EI 전자 충격 이온화

Et 에틸

G 그램

GC 가스 크로마토그래피

h 또는 hr 시간

HOAc 아세트산

HOBt 히드록시벤조트리아졸

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

ℓ 리터

M 몰라(molar) 또는 몰농도(molarity)

M Multiplet

Me 메틸

Mesyl 메탄설포닐

Mg 밀리그램

MHz 메가헤르츠(진동수)

Min 분

㎖ 밀리리터

mM 밀리몰라

Mmol 밀리몰

Mol 몰

MS 질량 스펙트럼 분석

MTBE 메틸 t-부틸 에테르

N 노르말(normal) 또는 노르말농도(normality)

NBS N-브로모숙신이미드

NCS N-클로로숙신이미드

nM 나노몰라

NMO N-메틸모르폴린 옥시드

NMR 핵 자기 공명 분광법

PEG 폴리에틸렌 글리콜

pEY 폴리-글루타민, 티로신

Ph 페닐

PhOH 페놀

PfP 펜타플루오르페놀

PfPy 펜타플루오르피리딘

PPTS 피리디늄 p-톨루엔설포네이트

Py 피리딘

PyBroP 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오르포스페이트

Q 4중항

RT 실온

Sat’d 포화된

S 단일항

s- 이차

t- 삼차

t 또는 tr 삼중항

TBDMS t-부틸디메틸실릴

TES 트리에틸실릴

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라히드로푸란

TMOF 트리메틸 오르토포메이트

TMS 트리메틸실릴

Tosyl p-톨루엔설포닐

Trt 트리페닐메틸

㎕ 마이크로리터

μM 마이크로몰 또는 마이크로몰라

본 명세서에서, 아래의 단어와 구는 이들이 본문에서 달리 명시되거나, 또는 다른 것을 의미하는 것으로 명확하게 정의되는 경우를 제외하고, 하기에 열거된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.

기호 “-”는 단일 결합(single bond)을 의미하고, “=”는 이중 결합(double bond)을 의미하고, “≡”는 삼중 결합(triple bond)을 의미하고, “

”는 단일 또는 이중 결합을 의미한다. 기(基)가 부모 화학식(parent formula)으로부터 떨어져 있는 것으로 묘사될 때, 부모 화학식으로부터 상기 기를 분리하기 위하여, 가상적으로 절단된 결합의 단부에서 “

” 기호가 이용될 것이다.

화학 구조가 묘사되거나 기술될 때, 달리 명시되지 않으면, 모든 탄소는 4의 원자가(valence)에 부합하도록 수소 치환을 갖는 것으로 가정된다. 가령, 하기 개략도의 왼쪽 화학 구조 내에 9개의 수소가 암묵적으로 존재한다. 이들 9개의 수소는 오른쪽 화학 구조에 묘사된다. 때때로, 화학 구조 내에서 특정 원자, 예를 들면, -CH₂CH₂-는 치환으로서 수소 또는 수소들(명확하게 정의된 수소)을 갖는 것으로 본문에 기술된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 앞서 설명된 기술은 화학 분야에 공통적이고, 그렇지 않으면 복잡한 화학 구조에 관한 설명에 간결(brevity)과 편의(simplicity)를 제공한다.

“R” 기가 예로써, 하기 화학식:

에서와 같은 고리 시스템 상에서 “유동(floating)”하는 것으로 묘사되는 경우에, 달리 명시되지 않으면, 치환기 “R”은 안정적인 화학 구조가 형성되는 한, 고리 원자 중에서 하나로부터 묘사된, 암묵된, 또는 명확하게 정의된 수소의 치환을 가정함으로써, 상기 고리 시스템의 임의의 원자 상에 존재할 수 있다.

“R” 기가 예로써, 하기 화학식:

, 또는

에서와 같은 융합된 고리 시스템 상에서 유동하는 것으로 묘사되는 경우에, 달리 명시되지 않으면 치환기 “R”은 안정적인 화학 구조가 형성되는 한, 고리 원자 중에서 하나로부터 묘사된 수소(가령, 상기 화학식에서 -NH-), 암묵된 수소(가령, 상기 화학에서처럼, 이들 수소가 표시되진 않지만 존재하는 것으로 간주되는 경우), 또는 명확하게 정의된 수소(가령, 상기 화학식에서 “X”가 =CH-에 해당하는 경우)의 치환을 가정함으로써, 상기 융합된 고리 시스템의 임의의 원자 상에 존재할 수 있다. 묘사된 실례에서, “R” 기는 융합된 고리 시스템의 5-원 또는 6-원 고리 상에 존재할 수 있다. 앞서 묘사된 화학식에서, y가 예로써, 2이면, 2개의 “R”은 각각이 상기 고리 상에서 묘사된, 암묵된, 또는 명확하게 정의된 수소를 치환하는 것으로 다시 가정함으로써, 상기 고리 시스템의 임의의 2개의 원자 상에 존재할 수 있다.

“R” 기가 예로써, 화학식:

(여기서, 본 실례에서 “y”는 1 이상일 수 있다)에서와 같은, 포화된 탄소를 보유하는 고리 시스템 상에 존재하는 것으로 묘사되는 경우에, 각각이 상기 고리 상에서 현재 묘사된, 암묵된, 또는 명확하게 정의된 수소를 대체하는 것으로 가정하고, 달리 정의되지 않으면, 생성된 화학 구조가 안정한 경우에 2개의 “R′”은 동일한 탄소 상에 존재할 수 있다. 간단한 실례는 R이 메틸 기인 경우다; 묘사된 고리의 탄소(“환상” 탄소) 상에서 제미날(geminal) 디메틸이 존재할 수 있다. 다른 실례에서, 상기 탄소를 비롯한, 동일한 탄소 상에서 2개의 R′는 고리를 형성할 수 있고, 따라서 예로써, 하기 화학식에서와 같은, 묘사된 고리를 보유하는 스피로환형 고리(“스피로시클릴” 기) 구조를 발생시킬 수 있다:

.

본 발명의 화합물(즉, 본 발명에서 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물)에 관련하여, “투여” 및 이의 이형(가령, 화합물을 “투여하는”)은 화합물 또는 상기 화합물의 프로드러그를 치료가 필요한 동물의 시스템 내로 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드러그가 하나 이상의 다른 활성제(가령, 수술, 방사선, 그리고 화학요법 등)와 공동으로 제공될 때, “투여”와 이의 이형은 각각, 화합물 또는 이의 프로드러그 및 다른 약물의 동시적 도입과 순차적 도입을 포괄하는 것으로 간주된다.

“알킬”은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 1-12개 탄소 크기를 갖는 분자, 다시 말하면, (C₁-C₁₂)알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 가령, “C₆ 알킬”은 n-헥실, 이소-헥실, 시클로부틸에틸 등을 지칭할 수 있다. 알킬은 1-6개 탄소 크기의 저급(lower) 알킬 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하는 것으로 의도된다. 고급 알킬은 6개 초과의 탄소 원자를 보유하는 알킬 기를 지칭한다. 특정한 숫자의 탄소를 보유하는 알킬 잔기가 지명되면, 상기 숫자의 탄소를 보유하는 모든 기하 이성질체(geometric isomer)가 포함되는 것으로 의도된다; 따라서 예로써, “부틸” 또는 “C₄ 알킬”은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸을 포함하는 것으로 의도되고, 예로써, “프로필” 또는 “C₃ 알킬”은 각각, n-프로필과 이소프로필을 포함한다.

-(C₁-C₆)알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자 길이를 갖고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 알킬 기의 부분집합이다.

-(C₁-C₃)알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자 길이를 갖고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 알킬 기의 부분집합이다.

“알케닐”은 2개의 탄소 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 보유하는 알킬인 것으로 의도된다. 알케닐의 무제한적 실례에는 비닐, 알릴, 이소프레닐 등이 포함된다.

“알키닐”은 2개의 탄소 사이에 적어도 하나의 삼중 결합을 보유하는 알킬인 것으로 의도된다.

“시클로알킬”은 대략 3개 내지 대략 14개 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 단일- 또는 다중환형 고리 시스템을 의미한다. 단일환형 시클로알킬의 무제한적 실례에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 포함된다. 다중환형 시클로알킬의 무제한적 실례에는 1-데칼린(decalin), 노르보르닐(norbornyl), 아다만틸(adamantyl) 등이 포함된다. 시클로알킬은 융합된 또는 가교 고리 시스템 또는 스피로환형 시스템일 수 있다.

“-(C₃-C₆)시클로알킬”은 시클로알킬의 부분집합이고, 3개 내지 6개 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 단일환형 고리 시스템을 의미한다.

“알콕시” 또는 “알콕실”은 둘 모두, -O-알킬 기를 지칭하고, 여기서 “알킬” 부분은 앞서 정의된 바와 동일하다. 실례에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등이 포함된다.

“아릴”은 단일환형 고리가 방향족이고 다중환형 고리 내에서 고리 중에서 적어도 하나가 방향족인 일가 6- 내지 14-원 단일- 또는 다중환형 고리를 의미한다. 단지 하나의 아릴 고리를 보유하는 다중환형 고리는 아릴의 정의 내에 포함되는 것으로 의도된다. 아릴은 또한, 6- 내지 10-원, 또는 6-원일 수 있다. 아릴의 대표적인 무제한적 실례에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.

“아릴알킬”은 앞서 정의된 바와 같은 아릴 모이어티가 알킬 중에서 하나(즉, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌)를 경유하여 부모 구조(parent structure)에 부착된 잔기를 의미하는데, 여기서 “아릴”과 “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 실례에는 벤질, 펜에틸, 페닐비닐, 페닐알릴 등이 포함된다. 상기 기의 “알킬” 부분은 1개 내지 10개 탄소, 다른 구체예에서, 1개 내지 6개 탄소일 수 있다; 후자는 또한, C1-6 아릴알킬로서 지칭될 수 있다. 기(基)가 “-(C₁-C₆)알킬아릴”로서 지칭될 때, 아릴 모이어티는 알킬렌 기를 경유하여 부모 구조에 부착된다. 실례에는 벤질, 펜에틸 등이 포함된다.

일부 실례에서, 당업자가 인지하는 바와 같이, 방향족 시스템 상에서 2개의 인접하는 기가 서로 융합되어 고리 구조를 형성할 수 있다. 이러한 융합된 고리 구조는 헤테로원자를 보유할 수 있고, 하나 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 부가적으로, 이런 융합된 기(즉, 포화된 고리 구조)의 포화된 탄소가 2개의 치환 기를 보유할 수 있다.

“융합된-폴리환형” 또는 “융합된 고리 시스템”은 가교된 또는 융합된 고리를 보유하는 폴리환형 고리 시스템을 지칭한다; 다시 말하면, 2개의 고리가 그들의 고리 구조 내에서 하나 이상의 공유된 원자를 보유한다. 본 명세서에서, 융합된-폴리환형과 융합된 고리 시스템에는 비-방향족과 방향족 시스템이 포함된다. 반드시 그러한 것은 아니지만 전형적으로, 융합된-폴리환형은 인접한 일단의 원자, 예를 들면, 나프탈렌 또는 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌을 공유한다. 스피로 고리 시스템은 이러한 정의에 의해, 융합된-폴리환형이 아니지만, 본 발명에 개시된 화합물의 융합된 폴리환형 고리 시스템은 융합된-폴리환형의 단일 고리 원자를 경유하여 그 자체로, 스피로 고리가 부착될 수 있다.

“할로겐” 또는 “할로”는 둘 모두, 플루오르, 클로르, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.

“할로알킬”(이는 최대 8개 할로로 선택적으로 치환된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬을 포함한다)과 “할로아릴”은 각각, 하나 이상의 할로로 치환된 알킬과 아릴 기를 포괄적으로 지칭한다. “할로알킬”의 무제한적 실례에는 3,3,3-트리플루오르-1-메틸프로필, 2-메틸-1-(트리플루오르메틸)프로필, -CH₂F, -CHCl₂와 -CF₃이 포함된다.

“헤테로원자”는 O, S, N, 또는 P를 지칭한다. 다른 실례에서, 헤테로원자는 O 또는 N이다. 다른 실례에서, 헤테로원자는 O이다. 다른 실례에서, 헤테로원자는 N이다.

“헤테로시클릴”은 탄소 원자 및 질소, 인, 산소와 황으로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개 헤테로원자로 구성된 안정적인 3- 내지 15-원 고리 치환기를 지칭한다. 본 명세서에서, 헤테로시클릴 치환기는 단일환형, 이중환형 또는 삼중환형 고리 시스템일 수 있는데, 여기에는 융합된 또는 가교된 고리 시스템, 그리고 스피로환형 시스템이 포함될 수 있다. 용어 “헤테로시클로알킬”과 “헤테로아릴”은 더욱 광의의 용어 “헤테로시클릴”에 의해 포괄되는 기(基)이다. 헤테로시클릴 기 내에서 질소, 인, 탄소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태(oxidation state)로 선택적으로 산화될 수 있다. 특정 실례에서, -S(O)_0-2- 기는 각각, -S-(설피드), -S(O)-(설폭시드), 그리고 -SO₂-(설폰)를 지칭한다. 편의를 위하여, 질소, 특히, 환상 방향족 질소로서 정의된 것들은 특정 실례에서 이와 같이 명확하게 정의되지 않지만, 그들의 상응하는 N-옥시드 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서 예로써, 피리딜 고리를 보유하는 본 발명의 화합물의 경우에, 상응하는 피리딜-N-옥시드는 본 발명의 다른 화합물로서 포함되는 것으로 의도된다. 이에 더하여, 환상 질소 원자는 선택적으로 4가화(quaternization)될 수 있다; 고리 치환기는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나, 또는 방향족일 수 있다. 헤테로시클릴 기의 실례에는 아제티디닐(azetidinyl), 아크리디닐(acridinyl), 벤조디옥솔릴(benzodioxolyl), 벤조디옥사닐(benzodioxanyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 카르바조일(carbazoyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 디옥솔라닐(dioxolanyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 퍼히드로아제피닐(perhydroazepinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 푸리닐(purinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 테트라졸릴(tetrazoyl), 테트라히드로이소퀴놀릴(tetrahydroisoquinolyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 2-옥소피페라지닐(oxopiperazinyl), 2-옥소피페리디닐(oxopiperidinyl), 2-옥소피롤리디닐(oxopyrrolidinyl), 2-옥소아제피닐(oxoazepinyl), 아제피닐(azepinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 4-피페리도닐(piperidonyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 디히드로피리디닐(dihydropyridinyl), 테트라히드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 피리디닐(pyridinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 이속사졸리디닐(isoxazolidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티아졸리닐(thiazolinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 옥타히드로인돌릴(octahydroindolyl), 옥타히드로이소인돌릴(octahydroisoindolyl,), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 데카히드로이소퀴놀릴(decahydroisoquinolyl,), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 벤조피라닐(benzopyranyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 푸릴(furyl), 테트라히드로푸릴(tetrahydrofuryl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 티에닐(thienyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 티아모르폴리닐(thiamorpholinyl), 티아모르폴리닐 설폭시드(thiamorpholinyl sulfoxide), 티아모르폴리닐 설폰(thiamorpholinyl sulfone), 디옥사포스포라닐(dioxaphospholanyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 그리고 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

“헤테로시클로알킬”은 고리 중에서 적어도 하나가 적어도 하나의 헤테로원자를 보유하고 방향족 고리가 존재하지 않는 안정적인 4-12원 단일환형 또는 다중환형 고리를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 하나의 고리가 헤테로원자를 보유하고 다른 고리가 헤테로원자를 보유하지 않는 다중환형 고리를 포함하는 것으로 의도된다.

“헤테로시클로알킬알킬”은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 “알킬”을 통하여 부모 모이어티에 부착된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬을 지칭한다. 헤테로시클로알킬의 한 가지 무제한적 실례는 피페라디닐이다. 헤테로시클로알킬의 다른 무제한적 실례는 피페라지닐이다. 헤테로시클로알킬의 다른 무제한적 실례는 푸라닐이다. 헤테로시클로알킬의 다른 무제한적 실례는 피롤리디닐이다. 헤테로시클로알킬의 다른 무제한적 실례는 모르폴리닐이다.

“아미노”는 -NH₂를 지칭한다.

“알킬아미노”는 -NH(알킬)을 지칭하는데, 여기서 “알킬” 부분은 앞서 정의된 바와 동일하고, 상기 부모 모이어티는 질소 원자에 부착된다.

“디알킬아미노”는 -N(알킬)₂를 지칭하는데, 여기서 “알킬” 부분은 앞서 정의된 바와 동일하고, 상기 부모 모이어티는 질소 원자에 부착된다.

“디알킬아미노알킬”은 -(알킬)N(알킬)₂를 지칭하는데, 여기서 “알킬” 부분은 앞서 정의된 바와 동일하다. “디알킬아미노알킬”의 한 가지 무제한적 실례는 -CH₂C(CH₃)₂CH₂N(CH₃)₂이다.

“아미노알킬”은 -(알킬)NH₂를 지칭하는데, 여기서 “알킬”은 앞서 정의된 바와 동일하고, 상기 부모 모이어티는 알킬 기에 부착된다. 아미노 기는 알킬 기를 따라, 임의의 위치에 부착될 수 있다. 아미노알킬의 무제한적 실례에는 -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -C(CH₃)₂NH₂, 그리고 -CH(NH₂)CH₃이 포함된다.

”헤테로아릴”은 5- 내지 12-원, 단일환형 방향족 헤테로시클릴(여기서 헤테로시클릴은 본 명세서에서 정의된다) 또는 이중환형 헤테로시클릴 고리 시스템(여기서 이중환형 시스템 내에 고리 중에서 적어도 하나는 방향족이다)을 의미하는데, 여기서 단일환형 고리 및 이중환형 고리 시스템 내에 고리 중에서 적어도 하나는 질소, 산소, 인, 그리고 황에서 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개 헤테로원자를 보유한다. 헤테로원자를 보유하는 고리는 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 대표적인 실례에는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈디옥솔릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 그리고 푸로피리디닐이 포함된다. 융합된 모이어티, 가교된 모이어티, 그리고 스피로 모이어티 역시 상기 정의의 범위에 포함된다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 헤테로아릴 기는 티에닐, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 그리고 피리미디닐에서 선택된다.

“카르보닐”은 이가(bivalent)인 “-C(O)-” 기를 지칭한다.

“아미노카르보닐”은 “-C(O)-NH₂” 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티가 아미노 기에 부착된다.

“알콕시카르보닐”은 “-C(O)알콕시” 기를 지칭하는데, 여기서 알콕시는 앞서 정의된 바와 동일하고, 상기 부모 모이어티는 카르보닐에 부착된다. 무제한적 실례는 -C(O)-OC(CH₃)₃이다.

“히드록시알키닐”은 부모 모이어티가 앞서 정의된 바와 같은 알키닐 기에 부착되고, 히드록실 기가 알키닐에 부착된 기를 지칭한다. 무제한적 실례는 4-히드록시부트-1-인-1-일이다.

“히드록시알킬”은 부모 모이어티가 알킬 기에 부착되고, 히드록실 기가 알킬에 부착된 기를 지칭하는데, 여기서 알킬 부분은 본 명세서에서 용어 “알킬”에서 정의된 바와 동일하다.

“아미노(이미노)알킬”은 -알킬-C(=NH)-NH₂로 대표되는 기를 지칭하는데, 여기서 알킬 부분은 본 명세서에서 용어 “알킬”에서 정의된 바와 동일하다. 무제한적 실례는 아미노(이미노)메틸이다.

“디히드록시알킬”은 부모 모이어티가 알킬 기에 부착되고, 2개의 히드록실 기가 알킬에 부착되는 기를 지칭하는데, 여기서 알킬 부분은 본 명세서에서 용어 “알킬”에서 정의된 바와 동일하다.

“알킬아미노알킬”은 -(알킬)NH(알킬)을 지칭하는데, 여기서 알킬 부분은 본 명세서에서 용어 “알킬”에서 정의된 바와 동일하다.

“알킬아미노알킬아미노”는 -N(H)(알킬)NH(알킬)을 지칭하는데, 여기서 알킬 부분은 본 명세서에서 용어 “알킬”에서 정의된 바와 동일하다.

“아미노알킬아미노”는 -N(H)(알킬)NH₂를 지칭하는데, 여기서 알킬 부분은 본 명세서에서 용어 “알킬”에서 정의된 바와 동일하다.

“아릴알킬아미노”는 -N(H)(알킬)아릴을 지칭하는데, 여기서 “알킬”과 “아릴” 부분은 본 명세서에서 용어 “알킬”과 “아릴”에서 정의된 바와 동일하다.

“알킬설포닐헤테로시클로알킬아미노”는 -N(H)-헤테로시클로알킬-S(O)₂-알킬을 지칭하는데, 여기서 아미노는 부모 모이어티에 부착되고, “알킬”과 “헤테로시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“시클로알킬알킬아미노”는 -N(H)-알킬시클로알킬을 지칭하는데, 여기서 아미노는 부모 모이어티에 부착되고, “알킬”과 “시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“디알킬아미노알콕시”는 -(알콕시)N(알킬)₂를 지칭하는데, 여기서 “알콕시”와 “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. “디알킬아미노알콕시”의 한 가지 무제한적 실례는 -O-(CH₂)₂N(CH₃)₂로 대표되는 디메틸아미노에틸옥시이다.

“알킬설포닐알킬아미노”는 -NH₂-알킬-S(O)₂-알킬을 지칭하는데, 여기서 상기 기의 아미노 부분은 부모 모이어티에 부착되고, “알킬” 부분은 앞서 정의된 바와 동일하다. 무제한적 실례는 메틸설포닐에틸아미노이다.

“아미노카르보닐알킬아미노알킬”은 “-알킬-N(H)-알킬-C(O)-NH₂”를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, 알킬 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“아미노알킬아미노알킬”은 “-알킬-N(H)-알킬-NH₂” 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, 알킬 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“디알킬아미노알킬아미노알킬”은 -알킬-N(H)-알킬-N(알킬)₂ 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, 여기서 “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“카르복시알킬아미노알킬”은 -알킬-N(H)-알킬-C(O)OH 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, 여기서 “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“시클로알킬아미노알킬”은 -알킬-N(H)-알킬-시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 “시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“디알킬아미노아릴알킬아미노알킬”은 -알킬-N(H)-알킬-아릴-N(알킬)₂기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, 여기서 “알킬”과 “아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로아릴알킬아미노알킬”은 -알킬-N(H)-알킬-헤테로아릴 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, 여기서 “알킬”과 “헤테로아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로시클로알킬아릴알킬아미노알킬”은 -알킬-N(H)-알킬-아릴-헤테로시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 “헤테로시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“알콕시알킬아미노알킬”은 -알킬-N(H)-알킬-O-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“히드록시메틸알키닐”은 -알키닐-CH₂-OH 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알키닐 기에 부착되고, “알키닐” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로아릴알킬”은 -알킬-헤테로아릴 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, 여기서 “알킬”과 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로시클로알킬아미노알킬”은 -알킬-N(H)-알킬-헤테로시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 “헤테로시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“시클로알킬아미노알킬”은 -알킬-N(H)-시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 “시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로시클로알킬알킬아미노알킬”은 -알킬-N(H)-알킬-헤테로시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 “헤테로시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“아릴알킬아미노알킬”은 -알킬-N(H)-알킬-아릴 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 “아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“알킬헤테로시클로알킬”은 -알킬-헤테로시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 “헤테로시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로아릴아미노알킬”은 -알킬-N(H)-헤테로아릴 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 “헤테로아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“아릴아미노”는 -N(H)-아릴 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 아미노 기에 부착되고, “아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“아릴옥시알킬”은 -알킬-O-아릴 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 “아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로아릴알킬”은 -알킬-헤테로아릴 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 “헤테로아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“알킬피페라지닐카르보닐”은 -C(O)-피페라지닐-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 카르보닐 기에 부착되고, “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“알킬헤테로시클로알킬아릴알콕시알킬”은 -알킬-O-알킬-아릴-헤테로시클로알킬-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”, “아릴”과 “헤테로시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“알킬헤테로아릴알콕시알킬”은 -알킬-O-알킬-헤테로아릴-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “아릴”과 “헤테로아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“디알킬아미노알킬아미노”는 -N(H)-알킬-N(알킬)₂기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 아미노 기에 부착되고, “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로시클로알킬알킬아미노”는 -N(H)-알킬-헤테로시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 아미노 기에 부착되고, “알킬”과 “헤테로시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로아릴아미노”는 -N(H)-헤테로아릴 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 아미노 기에 부착되고, “헤테로아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로시클로알킬알콕시알킬”은 -알킬-O-알킬-헤테로시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 헤테로시클로알킬 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“카르복시알킬”은 -알킬-C(O)-OH 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로시클로알킬옥시알킬”은 -알킬-O-헤테로시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 “헤테로시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“알콕시카르보닐알킬”은 -알킬-C(O)-O-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“아릴알콕시”는 -알킬-O-아릴 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, 여기서 “알킬”과 “아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“스피로-헤테로시클로알킬”은 아래의 기를 지칭하는데:

여기서 H는 헤테로시클로알킬 기이고 P는 부모 모이어티이고, 헤테로시클로알킬 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“아릴알킬아미노카르보닐”은 -C(O)-N(H)-알킬-아릴 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 카르보닐 기에 부착되고, “알킬”과 “아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“디알킬아미노알킬카르보닐”은 -C(O)-알킬-N(알킬)₂기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 카르보닐 기에 부착되고, “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“디알킬아미노카르보닐알킬”은 -알킬-C(O)-N(알킬)₂기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로시클로알킬카르보닐”은 -C(O)-헤테로시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 카르보닐 기에 부착되고, “헤테로시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“알킬티오”는 -S-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 티오 기(-S-)에 부착되고, “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“알킬설포닐”은 -S(O)₂-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 설포닐 기[-S(O)₂-]에 부착되고, “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“알콕시카르보닐헤테로시클로알킬아미노알킬”은 -알킬-N(H)-헤테로시클로알킬-C(O)-O-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 “헤테로시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로시클로알킬아미노알킬”은 -알킬-N(H)-헤테로시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 알킬 기에 부착되고, “알킬”과 “헤테로시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“아미노알킬아미노카르보닐”은 -N(H)-알킬-헤테로시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 아미노 기에 부착되고, “알킬”과 “헤테로시클로알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“헤테로아릴카르보닐”은 -C(O)-헤테로아릴 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 카르보닐 기에 부착되고, “헤테로아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“아릴알킬카르보닐”은 -C(O)-알킬-아릴 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 카르보닐 기에 부착되고, “알킬”과 “아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“아릴카르보닐”은 -C(O)-아릴 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 카르보닐 기에 부착되고, “아릴” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“알킬카르보닐”은 -C(O)-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 카르보닐 기에 부착되고, “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“알콕시알킬카르보닐”은 -C(O)-알킬-O-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 부모 모이어티는 카르보닐 기에 부착되고, “알킬” 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

“스피로-시클로알킬”은 아래의 기를 지칭하는데:

여기서 Cyc는 시클로알킬 기를 나타내고 P는 부모 모이어티를 나타내고, 시클로알킬 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 용어의 일부분(가령, “아릴알킬”의 “알킬” 부분)이 앞서 정의된 또는 본 명세서에서 정의된 것으로 지칭될 때, 이는 상기 부분이 본 명세서 내에서 상기 용어의 정의와 동일한 의미를 갖는다는 것을 의미한다.

구(句) “본 발명에서 화합물”, 본 발명에서 화합물, 본 발명에 개시된 화합물, 본 발명의 화합물, 그리고 단어 “화합물”과 “발명”둘 모두를 내포하는 유사한 구는 화학식 I의 화합물 및 본 발명에 개시된 화학식 I의 모든 구체예를 의미하는 것으로 의도된다.

일가 치환기, 예를 들면, -CH₃, -NH₂, 또는 -OH에 대한 부착점이 존재하는 경우에, 상기 부착점이 존재하는 위치의 표시는 필요하지 않다. 다시 말하면, -CH₃은 CH₃과 동일한 의미를 갖고, -NH₂는 NH₂와 동일한 의미를 갖고, -OH는 OH와 동일한 의미를 갖는다.

표 1에서, 상기 표에 열거된 임의의 화합물에서 산소 또는 질소에 대한 빈 원자가(empty valence)가 존재하는 것으로 나타나고, 화학 구조의 명칭으로부터 이러한 빈 원자가가 수소로 채워져야 되는 경우에, 이러한 보이지 않는 원자가(valence)는 이들 각 사례에서 수소로 채워진 것으로 가정된다.

기(基)가 “-(C₁-C₆)알킬 헤테로시클릴”로 지칭될 때, 헤테로시클릴은 알킬 기를 경유하여 부모 구조에 부착된다.

“선택적” 또는 “선택적으로”는 차후에 기술되는 현상 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 명세서가 상기 현상 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 하나 이상의 선택적 치환기를 보유하는 것으로 기술된 임의의 분자에 관하여, 공간적으로 실제적인 및/또는 합성적으로 실현가능한 화합물만 포함되는 것으로 의도된다. “선택적으로 치환된”은 치환됨 또는 치환되지 않음을 의미하고, 달리 명시되지 않으면 용어 내에서 모든 후속 수식어(modifier)를 지칭한다. 따라서 예로써, 용어 “선택적으로 치환된 아릴알킬”에서, 상기 분자의 “알킬” 부분과 “아릴” 부분은 둘 모두 치환되거나, 또는 치환되지 않을 수 있다.

달리 명시되지 않으면, 용어 “선택적으로 치환된”은 바로 뒤에 위치하는 화학적 모이어티에 적용된다. 가령, 가변 기(variable group)(가령, R)가 아릴, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 시클로알킬로 정의되면, 알킬 기만 선택적으로 치환된다.

“포화된 가교된 고리 시스템”은 방향족이 아닌 이중환형 또는 폴리환형 고리 시스템을 지칭한다. 이런 시스템은 분리된 또는 접합된 불포화(unsaturation)를 보유할 수 있긴 하지만, 코어 화학 구조(core structure) 내에 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 보유하지 않는다(하지만, 여기에 방향족 치환을 보유할 수 있다). 가령, 헥사히드로-푸로[3,2-b]푸란, 2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-인덴, 7-아자-비시클로[2.2.1]-헵탄, 그리고 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-나프탈렌 모두 “포화된 가교된 고리 시스템” 부류에 포함된다.

“스피로시클릴” 또는 “스피로환형 고리”는 다른 고리의 특정 환상 탄소로부터 기원하는 고리를 지칭한다. 가령, 하기에 묘사된 바와 같이, 포화된 가교된 고리 시스템(고리 B와 B’)의 고리 원자는 상기 포화된 가교된 고리 시스템 및 여기에 부착된 스피로시클릴(고리 A) 사이에 공유된 원자일 수 있지만 전진부분 원자(bridgehead atom)는 그렇지 못하다. 스피로시클릴은 탄소환형 또는 헤테로지방족환형일 수 있다.

본 발명의 화합물 중에서 일부는 방향족 헤테로시클릴 시스템을 벗어나서 이미노, 아미노, 옥소 또는 히드록시 치환기를 보유할 수 있다. 본 발명에서, 이런 이미노, 아미노, 옥소 또는 히드록시 치환기는 각각, 그들의 상응하는 호변이성 형태(tautomeric form), 다시 말하면, 아미노, 이미노, 히드록시 또는 옥소로 존재할 수 있다.

본 명세서에서, “동물”에는 인간(치료를 받고 있는 환자 포함) 및 다른 동물, 특히, 포유동물, 그리고 기타 생물체가 포함된다. 따라서 이들 방법은 인간 치료와 수의 목적 둘 모두에 적용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 가장 바람직한 구체예에서, 환자는 인간이다.

“키나아제-의존성 질환이나 장애”는 하나 이상의 단백질 키나아제의 활성에 좌우되는 병리학적 상태를 지칭한다. 키나아제는 증식(proliferation), 유착(adhesion), 이동(migration), 분화(differentiation)와 침입(invasion)을 비롯한 다양한 세포 활성의 신호 전달 경로(signal transduction pathway)에 직접적으로 또는 간접적으로 참여한다. 키나아제 활성과 연관된 질환에는 종양 성장, 고형 종양 성장을 뒷받침하는 병리학적 신혈관 신생(pathologic neovascularization), 그리고 과도한 국소 혈관신생(vascularization)이 관련된 다른 연관된 질환, 예를 들면, 안질환(ocular disease)(당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 노인 황반 변성(age-related macular degeneration) 등) 및 염증(inflammation)(건선(psoriasis), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis) 등)이 포함된다.

이론에 한정됨 없이, 포스파타아제 역시 키나아제의 동족체(cognate)로서, “키나아제-의존성 질환이나 장애”에서 일정한 역할을 할 수 있다; 다시 말하면, 키나아제와 포스파타아제는 각각, 예로써 단백질 기질(protein substrate)을 인산화(phosphorylation)와 탈인산화(dephosphorylation)시킨다. 이런 이유로, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 키나아제 활성을 조절하면서, 포스파타아제 활성 역시 직접적으로 또는 간접적으로 조절할 수 있다. 이러한 추가적인 조절은 존재하면, 관련된 또는 달리 서로 의존하는 키나아제 또는 키나아제 집단에 대한 본 발명의 화합물의 활성에 상승작용일 수 있다(또는, 그렇지 않을 수 있다). 어떤 경우든, 앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세포 증식(즉, 종양 성장)의 비정상적인 수준, 예정된 세포 사멸(아폽토시스), 세포 이동과 침입, 그리고 종양 성장과 연관된 혈관신생(angiogenesis)에 의해 부분적으로 특징되는 질환을 치료하는데 유용하다.

“치료 효과량”은 환자에 투여될 때, 질환의 증상을 경감시키는, 본 발명의 화합물의 양이다. “치료 효과량”을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 상태(disease state)와 이의 심각도(severity), 치료되는 환자의 연령 등에 따라 달라질 것이다. 치료 효과량은 당분야에 통상적인 지식을 가진 자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

명세서 및 특허청구범위에서 지칭된 “암”은 심장: 육종(sarcoma)[혈관육종(angiosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 지방육종(liposarcoma)], 점액종(myxoma), 횡문근종(rhabdomyoma), 섬유종(fibroma), 지방종(lipoma)과 기형종(teratoma); 폐: 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma)[편평 세포(squamous cell), 미분화 소세포(undifferentiated small cell), 미분화 대세포(undifferentiated large cell), 선암종(adenocarcinoma)], 폐포(alveolar)(세기관지(bronchiolar)) 암종(carcinoma), 기관지 선종(bronchial adenoma), 육종(sarcoma), 림프종(lymphoma), 연골 과오종(chondromatous hamartoma), 중피종(mesothelioma); 위장: 식도(esophagus)[편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 림프종(lymphoma)], 위[암종(carcinoma), 림프종(lymphoma), 평활근육종(leiomyosarcoma)], 췌장[관선암종(ductal adenocarcinoma), 기능성 췌도 종양(insulinoma), 글루카곤종(glucagonoma), 가스트리노마(gastrinoma), 카르시노이드 종양(carcinoid tumor), 비포마(vipoma)], 소장[선암종(adenocarcinoma), 림프종(lymphoma), 카르시노이드 종양(carcinoid tumor), 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 평활근종(leiomyoma), 혈관종(hemangioma), 지방종(lipoma), 신경섬유종(neurofibroma), 섬유종(fibroma)], 대장[선암종(adenocarcinoma), 관선종(tubular adenoma), 융모 선종(villous adenoma), 과오종(hamartoma), 평활근종(leiomyoma)]; 비뇨생식기관: 신장[선암종(adenocarcinoma), 윌름 종양(Wilm's tumor)(신장모세포종(nephroblastoma)), 림프종(lymphoma), 백혈병(leukemia)], 방광과 요도[편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 이행 세포 암종(transitional cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma)], 전립선[선암종(adenocarcinoma), 육종(sarcoma)], 고환[고환종(seminoma), 기형종(teratoma), 배앙성 암종(embryonal carcinoma), 기형암종(teratocarcinoma), 융모막암종(choriocarcinoma), 육종(sarcoma), 간질 세포 암종(interstitial cell carcinoma), 섬유종(fibroma), 섬유샘종(fibroadenoma), 샘모양종양(adenomatoid tumor), 지방종(lipoma)]; 간: 간암(hepatoma)(간세포 암종), 담관암종(cholangiocarcinoma), 간모세포종(hepatoblastoma), 혈관육종(angiosarcoma), 간세포 선종(hepatocellular adenoma), 혈관종(hemangioma); 뼈: 골원성 육종(osteogenic sarcoma)(골육종(osteosarcoma)), 섬유육종(fibrosarcoma), 악성 섬유성조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 연골육종(chondrosarcoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종(malignant lymphoma)(세망 세포 육종(reticulum cell sarcoma)), 다발성 골수종(multiple myeloma), 악성 거대 세포 종양 척색종(malignant giant cell tumor chordoma), 골연골종(osteochronfroma)(osteocartilaginous exostoses), 양성 척색종(benign chondroma), 연골모세포종(chondroblastoma), 연골점액섬유종(chondromyxofibroma), 유골 골종(osteoid osteoma)과 거대 세포 종양(giant cell tumor); 신경계: 두개골[골종(osteoma), 혈관종(hemangioma), 육아종(granuloma), 황색종(xanthoma), 변형성 골염(osteitis deformans)], 뇌막[수막종(meningioma), 수막육종(meningiosarcoma), 신경아교종증(gliomatosis)], 뇌[성상세포종(astrocytoma), 속질모세포종(medulloblastoma), 신경교종(glioma), 상의종(ependymoma), 배세포종(germinoma)(송과체종(pinealoma)), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiform), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 신경집종(schwannoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 선천성 종양(congenital tumor)], 척추[신경섬유종(spinal cord neurofibroma), 수막종(meningioma), 신경교종(glioma), 육종(sarcoma)]; 부인과: 자궁(자궁내막 암종(endometrial carcinoma)), 자궁 경부[자궁 경부 암종(cervical carcinoma), 종양전 자궁경부 이형성(pre-tumor cervical dysplasia)], 난소(난소 암종(ovarian carcinoma)[장액성 낭선암종(serous cystadenocarcinoma), 점액성 낭선암종(mucinous cystadenocarcinoma), 미분류 난소암(unclassified carcinoma)], 과립막-난포막 세포 종양(granulosa-theca cell tumor), 세르톨리-레이디그 세포 종양(Sertoli-Leydig cell tumor), 미분화세포종(dysgerminoma), 악성 기형종(malignant teratoma)), 음문[편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 상피세포내 암종(intraepithelial carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 흑색종(melanoma)], 질[투명 세포 암종(clear cell carcinoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 포도상육종(botryoid sarcoma)(배아성 횡문근육종(embryonal rhabdomyosarcoma)], 나팔관 암종(fallopian tubes carcinoma)); 혈액: 혈액[골수성 백혈병(myeloid leukemia)(급성과 만성), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 골수증식성 질환(myeloproliferative disease), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)], 호지킨병(Hodgkin's disease), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)(악성 림프종(malignant lymphoma)); 피부: 악성 흑색종(malingnant melanoma), 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 사마귀 이형성 반(moles dysplastic nevi), 지방종(lipoma), 혈관종(angioma), 피부섬유종(dermatofibroma), 켈로이드(keloid), 건선(psoriasis); 그리고 부신: 신경모세포종(neuroblastoma)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 세포-증식성 질병 상태(cellular-proliferative disease state)를 지칭한다. 따라서 본 명세서에서 용어 “암성 세포”는 상기한 질환 중에서 임의의 한 가지를 앓는 세포를 포함한다.

화합물의 “제약학적으로 허용되는 염”은 제약학적으로 허용되고, 부모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이들 제약학적으로 허용되는 염은 비-독성인 것으로 간주된다. 적절한 제약학적으로 허용되는 염에 관한 추가적인 정보는 Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 또는 S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19에서 찾아볼 수 있는데, 이들 문헌은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.

제약학적으로 허용되는 산 부가염(acid addition salt)의 실례에는 무기산(inorganic acid), 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 그리고 유기산(organic acid), 예를 들면, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 글루코헵톤산, 4,4’-메틸렌비스-(3-히드록시-2-에네-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산(lauryl sulfuric acid), 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토에산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 형성된 산 부가염들이 포함된다.

제약학적으로 허용되는 염기 부가염(base addition salt)의 실례에는 부모 화합물 내에 존재하는 산성 양자(acidic proton)가 금속 이온에 의해 치환될 때 형성되는 염기 부가염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함된다. 바람직한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 그리고 마그네슘 염이다. 제약학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래되는 염에는 일차, 이차와 삼차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민, 그리고 염기성 이온 교환 수지(basic ion exchange resin)의 염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 유기 염기의 실례에는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸글루카민, 폴리아민 수지 등이 포함된다. 전형적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 그리고 카페인이다.

“프로드러그”는 예로써, 혈액 내에서 가수분해(hydrolysis)에 의해, 생체내에서 변형되어(전형적으로 급속하게) 상기 화학식의 부모 화합물을 산출하는 화합물을 지칭한다. 통상적인 실례에는 카르복실산 모이어티를 보유하는 활성 형태(active form)를 갖는 화합물의 에스테르와 아미드 형태가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 에스테르의 실례에는 알킬 에스테르(가령, 대략 1개 내지 대략 6개 탄소 보유)가 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 상기 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄이다. 허용되는 에스테르에는 벤질이 포함되지만 이에 국한되지 않는 시클로알킬 에스테르와 아릴알킬 에스테르 역시 포함된다. 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 아미드의 실례에는 일차 아미드, 그리고 이차와 삼차 알킬 아미드(가령, 대략 1개 내지 대략 6개 탄소 보유)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 아미드와 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 프로드러그에 관한 상세는 T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 그리고 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되는데, 이들 양쪽 문헌은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.

“대사산물”은 동물 또는 인간 체내에서 물질대사(metabolism) 또는 생체내 변화(biotransformation); 예를 들면, 예로써 산화(oxidation), 환원(reduction), 또는 가수분해(hydrolysis)에 의해 더욱 극성 분자로 생체내 변화, 또는 접합체(conjugate)로 생체내 변화에 의해 생산된, 화합물 또는 이의 염의 분열(break-down)이나 최종 산물을 지칭한다(생체내 변화에 관한 검토를 위하여, Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al.. (eds), 1990을 참조한다). 본 명세서에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 대사산물은 체내에서 화합물의 생물학적 활성 형태일 수 있다. 한 가지 실례에서, 생물학적 활성 형태인 대사산물이 생체내 방출되도록 프로드러그가 이용될 수 있다. 다른 실례에서, 생물학적 활성 대사산물이 우연하게 발견된다, 다시 말하면, 프로드러그 설계가 전혀 수행되지 않았다. 본 발명의 화합물의 대사산물의 활성에 대한 분석법은 본 발명에 비춰보면 당업자에게 자명하다.

본 발명의 화합물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 N-옥시드 유도체와 보호된 유도체 역시 포함한다. 가령, 화학식 I의 화합물이 산화가능 질소 원자를 보유할 때, 상기 질소 원자는 당분야에 널리 공지된 방법에 의해 N-옥시드로 전환될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 기(基), 예를 들면, 히드록시, 카르복시, 티올 또는 질소 원자를 보유하는 임의의 기를 보유할 때, 이들 기는 적절한 “보호기(protecting group 또는 protective group)”로 보호될 수 있다. 적절한 보호기의 포괄적인 목록은 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991에서 찾아볼 수 있는데, 상기 문헌은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다. 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체는 당분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 명세서에서, 질환, 장애, 또는 증후군의 “치료”는 (i) 인간에서 이러한 질환, 장애, 또는 증후군이 발병하는 것을 예방하고, 다시 말하면, 이러한 질환, 장애, 또는 증후군에 노출되거나 소인이 있을 수 있지만 상기 질환, 장애, 또는 증후군의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 동물에서 상기 질환, 장애, 또는 증후군의 임상적 증상이 발생하지 않도록 하고; (ii) 이러한 질환, 장애, 또는 증후군을 저해하고, 다시 말하면, 이의 발달을 정지시키고; 그리고 (iii) 이러한 질환, 장애, 또는 증후군을 경감시키고, 다시 말하면, 상기 질환, 장애, 또는 증후군의 퇴행을 유도하는 것을 포함한다. 당분야에 공지된 바와 같이, 전신 대(對) 국소 전달, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 기간, 약물 상호작용 및 장애의 심각도에 따른 조정이 필요할 수 있고, 당업자에 의해 통상적인 실험으로 확인될 수 있을 것이다.

당업자가 인지하는 바와 같이, 특정의 결정화된 단백질-리간드 복합체, 특히, HSP90-리간드 복합체, 그리고 그들의 상응하는 x-레이 구조 대응물(structure coordinate)은 본 명세서에서 기술된 바와 같은 키나아제의 생물학적 활성을 이해하는데 유용한 새로운 구조 정보를 밝히는데 이용될 수 있다. 게다가, 상기한 단백질의 핵심적인 구조 특징(structural feature), 특히, 리간드 결합 부위(ligand binding site)의 형상은 키나아제의 선별적 조절인자(selective modulator)를 설계하고 확인하는 방법 및 유사한 특징을 갖는 다른 단백질의 구조를 설명하는 방법에서 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 리간드 성분으로서 보유하는 이와 같은 단백질-리간드 복합체는 본 발명의 한 가지 실시형태이다.

게다가, 당업자가 인지하는 바와 같이, 이런 적절한 x-레이 특성 결정(quality crystal)은 키나아제에 결합하고 키나아제의 활성을 조절할 수 있는 후보 약물(candidate agent)을 확인하는 방법의 일부로서 이용될 수 있다. 이런 방법은 아래의 실시형태에 의해 특징될 수 있다: a) 배좌(conformation)에서 키나아제의 리간드 결합 도메인을 규정하는 정보(가령, 앞서 기술된 바와 같은 적절한 x-레이 특성 결정으로부터 획득된 x-레이 구조 대응물에 의해 규정됨)를 적절한 컴퓨터 프로그램에 입력하고, 여기서 상기 컴퓨터 프로그램은 상기 리간드 결합 도메인의 3차원 구조의 모형을 산출하고, b) 후보 약물의 3차원 구조의 모형을 컴퓨터 프로그램에 입력하고, c) 후보 약물의 모형을 리간드 결합 도메인의 모형에 중첩시키고, d) 후보 약물 모형이 리간드 결합 도메인 내로 공간적으로 적합(適合)되는 지를 평가한다. 실시형태 a-d는 반드시, 상기한 순서로 수행되는 것은 아니다. 이들 방법은 3-차원 구조의 모형으로 합리적 약물 설계(rational drug design)를 수행하고, 컴퓨터 모델링(computer modeling)과 함께 잠재적 후보 약물을 선별하는 단계를 더욱 수반할 수 있다.

부가적으로, 당업자는 이들 방법이 키나아제 조절을 위한 생물학적 활성 분석에서, 리간드 결합 도메인 내로 공간적으로 적합되는 것으로 결정된 후보 약물을 이용하고, 그리고 이러한 분석 동안 상기 후보 약물이 키나아제 활성을 조절하는 지를 결정하는 단계를 더욱 수반할 수 있음을 인지할 것이다. 이들 방법은 또한, 키나아제 활성을 조절하는 것으로 결정된 후보 약물을 키나아제 조절에 의해 치료되는 질환, 예를 들면, 앞서 기술된 질환을 앓는 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 당업자가 인지하는 바와 같이, 본 발명에 개시된 화합물은 키나아제의 리간드 결합 도메인을 포함하는 분자 또는 분자 복합체와 결합하는 시험 약물의 능력을 평가하는 방법에 이용될 수 있다. 이런 방법은 아래의 실시형태에 의해 특징될 수 있다: a) 키나아제의 적절한 x-레이 특성 결정으로부터 획득된 구조 대응물을 이용하여 키나아제 결합 포켓(binding pocket)의 컴퓨터 모형을 산출하고, b) 컴퓨터 알고리즘(computational algorithm)을 이용하여 검사 약물과 결합 포켓의 컴퓨터 모형 간에 적합화 작업(fitting operation)을 수행하고, 그리고 c) 적합화 작업의 결과를 분석하여 검사 약물과 결합 포켓의 컴퓨터 모형 간에 연관(association)을 정량한다.

일반적인 투여

특정의 다른 바람직한 구체예에서, 투여는 바람직하게는, 경구 경로(oral route)에 의해 달성될 수 있다. 순수한 형태에서 또는 적절한 제약학적 조성물에서, 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 투여는 임의의 수용된 투여 방식 또는 유사한 효능을 제공하는 동인(agent)을 통하여 수행될 수 있다. 따라서 투여는 예로써, 고체, 반-고체, 동결 건조된 분말, 또는 액체 제형(dosage form)의 형태, 예를 들면, 정제, 좌약, 알약, 연성 탄력성 캡슐(soft elastic capsule)과 경성 젤라틴 캡슐(hard gelatin capsule), 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등, 바람직하게는, 정확한 용량의 간단한 투여에 적합한 단위 제형(unit dosage form)으로, 경구, 비강, 비경구(정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 수조내, 또는 직장 투여일 수 있다,

이들 조성물은 통상적인 제약학적 담체 또는 부형제 및 활성제로서 본 발명의 화합물을 포함하고, 부가적으로, 담체(carrier)와 어쥬번트(adjuvant) 등을 포함할 수 있다.

어쥬번트에는 보존제(preserving agent), 습윤제(wetting agent), 현탁제(suspending agent), 감미료(sweetening agent), 풍미제(flavoring agent), 방향제(perfuming agent), 유화제(emulsifying agent), 그리고 분산제(dispensing agent)가 포함된다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항생제(antibacterial agent)와 항진균제(antifungal agent), 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 담보될 수 있다. 또한, 등장성제(isotonic agent), 예를 들면, 당(sugar), 염화나트륨(sodium chloride) 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능 제약학적 형태(injectable pharmaceutical form)의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트(aluminum monostearate)와 젤라틴(gelatin)의 이용으로 달성될 수 있다.

원하는 경우에, 본 발명에 개시된 화합물의 제약학적 조성물은 소량의 보조 물질(auxiliary substance), 예를 들면, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 등, 예를 들면, 구연산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 부틸화된 히드록시톨루엔 등을 포함할 수도 있다.

제제(formulation)의 선택은 다양한 인자, 예를 들면, 약물 투여 방식(가령, 경구 투여의 경우에, 정제, 알약 또는 캡슐 형태의 제제가 바람직하다) 및 약물 물질의 생체이용효율(bioavailability)에 좌우된다. 최근에, 특히 생체이용효율이 표면적(surface area)을 증가시킴으로써, 다시 말하면, 입자 크기(particle size)를 감소시킴으로써 증가될 수 있다는 원리에 기초하여, 불량한 생체이용효율을 나타내는 약물에 대한 제약학적 제제가 개발되고 있다. 가령, U.S. Pat. No. 4,107,288에서는 10 내지 1,000 nm 크기 범위의 입자를 보유하는 제약학적 제제를 기술하는데, 여기서 활성 물질은 거대분자(macromolecule)의 가교 연결된 매트릭스(crosslinked matrix)에서 지지된다. U.S. Pat. No. 5,145,684에서는 제약학적 제제의 생산을 기술하는데, 여기서 약물 물질은 표면 개질제(surface modifier)의 존재에서 나노입자(nanoparticle)(400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄되고, 이후 현저하게 높은 생체이용효율을 보이는 제약학적 제제를 제공하기 위하여 액상 매체(liquid medium)에 분산된다.

비경구 주입에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용되는 무균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 그리고 무균 주사가능 용액 또는 분산액으로 재구성(reconstitution)을 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성과 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 운반제의 실례에는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(가령, 올리브 오일)과 주사가능 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트가 포함된다. 적절한 유동성(fluidity)은 예로써, 코팅(coating), 예를 들면, 레시틴(lecithin)의 이용에 의해, 분산액의 경우에 원하는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 유지될 수 있다.

한 가지 바람직한 투여 경로는 치료되는 질병 상태의 심각도의 정도에 따라 조정될 수 있는 통상적인 일일 투약 섭생(daily dosage regimen)을 이용한 경구 투여이다.

경구 투여를 위한 고형 제형(solid dosage form)에는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 그리고 과립이 포함된다. 이런 고형 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체), 예를 들면, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제(filler) 또는 증량제(extender), 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 그리고 규산, (b) 접합제(binder), 예를 들면, 셀룰로오스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 그리고 아키시아 검, (c) 습윤제(humectant), 예를 들면, 글리세롤, (d) 붕해제(disintegrating agent), 예를 들면, 아가-아가(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 나트륨, 복합 실리케이트, 그리고 탄산나트륨, (e) 용해 지연제(solution retarder), 예를 들면, 파라핀, (f) 흡수 가속화제(absorption accelerator), 예를 들면, 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제(wetting agent), 예를 들면, 세틸 알코올, 그리고 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제(adsorbent), 예를 들면, 카올린과 벤토나이트, 그리고 (i) 윤활제(lubricant), 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 그리고 알약의 경우에, 이들 제형은 완충제를 또한, 포함할 수 있다.

앞서 기술된 바와 같은 고형 제형은 코팅(coating)과 껍질(shell), 예를 들면, 장용 코팅(enteric coating) 및 당분야에 널리 공지된 다른 것들로 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제(opacifying agent)를 포함할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 장관(intestinal tract)의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물을 방출하는 조성물일 수 있다. 이용될 수 있는 삽입 조성물(embedded composition)의 실례는 중합성 물질과 왁스이다. 또한, 활성 화합물은 적절한 경우에, 하나 이상의 상기한 부형제를 포함하는 미세캡슐화(microencapsulation) 형태로 존재할 수 있다.

경구 투여를 위한 액상 제형(liquid dosage form)에는 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 그리고 엘릭시르가 포함된다. 이런 제형은 예로써, 담체, 예를 들면, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등; 용해제(solubilizing agent)와 유화제(emulsifier), 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드; 기름, 특히, 목화씨 기름, 땅콩 기름, 옥수수 배아 기름, 올리브 기름, 피마자 기름과 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 물질의 혼합물 등에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 선택적인 제약학적 어쥬번트(pharmaceutical adjuvant)의 용해, 분산 등을 수행하여 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조된다.

활성 물질 이외에, 현탁액은 현탁제(suspending agent), 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨과 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.

직장 투여용 조성물은 예로써, 본 발명의 화합물을 예로써, 적절한 무-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약인데, 이들은 통상적인 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 적절한 체강(body cavity) 내에서 용해되고 활성 성분을 여기에 방출한다.

본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 제형에는 연고(ointment), 분말(powder), 스프레이(spray), 그리고 흡입제(inhalant)가 포함된다. 활성 성분은 무균 조건 하에, 생리학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라, 임의의 보존제(preservative), 완충제(buffer), 또는 추진제(propellant)와 혼합된다. 안과 제제(ophthalmic formulation), 안연고(eye ointment), 분말, 그리고 용액 역시 본 발명에 따른 화합물에서 예기된다.

본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키기 위하여 압축된 가스가 이용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다.

일반적으로, 의도된 투여 양식에 따라, 제약학적으로 허용되는 조성물은 중량으로 대략 1% 내지 대략 99%의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 중량으로 99% 내지 1%의 적절한 제약학적 부형제를 포함할 것이다. 한 가지 실례에서, 조성물은 중량으로 대략 5% 내지 대략 75%의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 나머지는 적절한 제약학적 부형제일 것이다.

이런 제형을 제조하는 실제 방법은 당분야에 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 명백할 것이다; 가령, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)을 참조한다. 투여되는 조성물은 어떤 경우든, 본 발명의 교시에 따른 질병 상태의 치료를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 포함할 것이다.

본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 치료 효과량으로 투여되는데, 이러한 치료 효과량은 이용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 물질대사 안정성(metabolic stability)과 작용 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식과 기간, 배출 속도, 약물 복합(drug combination), 특정 질병 상태의 심각도, 그리고 치료를 받는 대상(host)을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 일일 대략 0.1 내지 대략 1,000 ㎎ 범위의 용량 수준(dosage level)에서 환자에 투여될 수 있다. 대략 70 ㎏의 체중을 갖는 정상 성인의 경우에, 일일 체중 ㎏당 대략 0.01 내지 대략 100 ㎎ 범위의 용량이 전형적이다. 하지만, 이용되는 특정 용량은 변할 수 있다. 가령, 용량은 환자의 요구 사항, 치료되는 장애의 심각도, 그리고 이용되는 화합물의 약리학적 활성을 비롯한 다수의 인자에 좌우될 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 용량의 결정은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

본 발명의 조성물은 통상적인 제약학적 담체 또는 부형제 및 활성제로서 본 발명의 화합물을 포함하고, 부가적으로 다른 의약제(medicinal agent)와 약제(pharmaceutical agent)를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 조성물은 암 치료를 받고 있는 환자에 일반적으로 투여되는 항암제 및/또는 다른 작용제, 예를 들면, 수술, 방사선요법 및/또는 화학치료제(chemotherapeutic agent)와 공동으로 이용될 수 있다. 암을 치료하기 위하여 화학식 I의 화합물과의 공동 투여에 이용될 수 있는 화학치료제에는 알킬화제(alkylating agent), 백금 포함 약물(platinum containing agent) 등이 포함된다.

고정된 양으로 조제되는 경우에, 이런 복합 산물(combination product)은 앞서 기술된 용량 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 승인된 용량 범위 내에서 다른 제약학적 활성제를 이용한다. 본 발명의 화합물은 대안으로, 복합 제제(combination formulation)가 부적절한 경우에, 공지된 제약학적으로 허용되는 약물과 순차적으로 이용될 수 있다.

본 발명에 개시된 화합물을 포함하는 대표적인 제약학적 제제가 하기에 기술된다.

합성 절차

본 발명에 개시된 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 그들의 화학 구조 내에 비대칭 탄소 원자, 산화된 황 원자 또는 4차화 질소 원자를 보유할 수 있다.

본 발명에 개시된 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 단일 입체이성질체(stereoisomer), 라셈체(racemate), 그리고 거울상이성질체(enantiomer)와 부분입체이성질체(diastereomer)의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명에 개시된 화합물은 또한, 기하 이성질체(geometric isomer)로서 존재할 수 있다. 이런 모든 단일 입체이성질체, 라셈체와 이들의 혼합물, 그리고 기하 이성질체는 본 발명에 개시된 화합물의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 화합물을 구성하기 위한 목적으로 본 명세서에 기술된 화합물에 관한 전반적인 설명을 고려할 때, 이런 구성은 안정적인 화학 구조를 산출하는 것으로 가정된다. 다시 말하면, 당업자가 인지하는 바와 같이, 이론적으로 일부 구조체(construct)는 정상 상태에서, 안정적인(즉, 공간적으로 실제적인 및/또는 합성적으로 실현가능한, 상기 참조) 화합물로서 고려되지 않을 것이다.

이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물로부터 단일 이성질체의 제조 및/또는 분류(separation)와 분리(isolation)를 위한 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다. 가령, 광학 활성 (R)-과 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체(chiral synthon) 또는 키랄 시약(chiral reagent)을 이용하여 제조되거나, 또는 전통적인 기술을 이용하여 분리될 수 있다. 거울상이성질체(R-과 S-이성질체)는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 예로써, 결정화(crystallization)에 의해 분리될 수 있는 부분입체이질성 염 또는 복합체의 형성; 예로써, 결정화, 거울상이성질체의 거울상이성질체-특이적 시약과의 선별적 반응(selective reaction), 예를 들면, 효소 산화 또는 환원, 그 이후에 변형된 거울상이성질체와 변형되지 않은 거울상이성질체의 분리에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질성 유도체의 형성; 또는 키랄 환경에서, 예를 들면, 키랄 서포트(chiral support), 예를 들면, 결합된 키랄 리간드를 포함하는 실리카(silica)에서, 또는 키랄 용매(chiral solvent)의 존재에서 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 원하는 거울상이성질체가 앞서 기술된 분리 절차 중에서 한 가지에 의해 다른 화학적 실체(chemical entity)로 전환되는 경우에, 원하는 거울상이성질체 형태를 유리시키기 위한 추가 단계가 요구될 수 있을 것으로 생각된다. 대안으로, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용한 비대칭 합성(asymmetric synthesis)에 의해, 또는 비대칭 변환(asymmetric transformation)으로 거울상이성질체를 다른 것으로 전환시킴으로써 특유한 거울상이성질체가 합성될 수 있다. 특정한 거울상이성질체가 농축된 거울상이성질체의 혼합물의 경우에, 주요 성분 거울상이성질체는 재결정화(recrystallization)에 의해 더욱 농축될 수 있다(수율에서 동시적 감소).

이에 더하여, 본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태, 그리고 제약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 화합물과 관련하여, 용매화되지 않은 형태에 동등한 것으로 간주된다.

이에 더하여, 본 발명은 조합 화학(combinatorial chemistry)을 비롯한 표준 유기 합성 기술을 이용하거나, 또는 생물학적 방법, 예를 들면, 세균 분해(bacterial digestion), 물질대사(metabolism), 효소 전환(enzymatic conversion) 등에 의해 만들어진 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다.

하기 실시예와 반응식은 본 발명에 개시된 화합물에 대한 전반적인 합성 절차를 묘사한다. 본 발명에 개시된 화합물의 합성은 이들 실시예와 반응식에 의해 한정되지 않는다. 당업자는 본 발명에 개시된 화합물을 합성하기 위하여 다른 절차가 이용될 수 있고, 실시예와 반응식에 기술된 이들 절차가 이런 절차의 단지 실례에 불과하다는 것을 인지할 것이다. 하기 명세서에서, 당업자는 특정의 반응 조건, 추가된 시약, 용매, 그리고 반응 온도가 본 발명의 범위에 속하는 특정한 화합물의 합성을 위하여 변경될 수 있음을 인지할 것이다. 하기 실시예에서 합성 방법에 관한 설명이 없는 하기에 기술된 모든 중간물질 화합물은 달리 명시되지 않으면, 상업적으로 가용한 화합물이다.

실시예

기구

IR 스펙트럼은 Perkin Elmer Spectrum^TM 100 FT-IR에서 반사율(reflectance)에 의해 획득되었다. ¹H NMR은 Mercury and Mercury 콘솔(console)을 보유하는 Varian 400 MHz에서 획득되었다.

하기 실시예에서 모든 변수(가령, R_3a, R₁₅등)는 달리 명시되지 않으면, 각 실시예에서 화합물 내에 기술된다. 하기 실시예에서 변수는 명세서의 범위 또는 특허청구범위를 변화시키거나 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 하기 실시예에서 변수가 명세서 또는 특허청구범위 내에서 동일한 변수(가령, R_3a)에 일치할 때, 이는 상기 명세서 또는 특허청구범위에서 변수의 의미를 변경하거나 변화시키는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1: (반응식 1)

반응식 1

여기서 R_3a는 상기 명세서에서 정의된 바와 동일하고 R₁₅는 본 실시예에서 화합물 내에 기술된다.

2-(4-브로모-2-시아노페녹시)아세트아미드 2

50 ㎖ 아세톤에 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 1 (10 g, 50.5 mmol) 용액에 탄산칼륨 (13.8 g, 100 mmol)와 2-브로모아세트아미드 (6.9 g, 50.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각후, 고체를 여과하고 대량의 물 (1000 ㎖)에 용해시켰다. 백색 고체를 회수하고 건조시켜 11.2 g (89%)의 2-(4-브로모-2-시아노페녹시)아세트아미드 2를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.53 (br s, 1 H), 7.45 (br s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.7 (s, 2H).

3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3

200 ㎖ 에탄올에 녹인 KOH (8.0 g, 142 mmol) 용액에 2-(4-브로모-2-시아노페녹시)아세트아미드 2 (11.2 g, 44 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 대량의 물에 부어 넣고, 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 8.9 g (79%)의 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.11 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (br s, 2H), 6.04 (s, 2H).

5-브로모-3-(2-클로로아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드 5

클로로아세틸 클로라이드 (10 ㎖)에 녹인 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3 (1.7 g, 6.72 mmol) 용액을 30분 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃ (100 ㎖)으로 진정시키고 에틸 아세테이트 (2 x 150 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 2.03 g (90%)의 5-브로모-3-(2-클로로아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드 5를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.75 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.0 (br s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H); C₁₁H₈BrClN₂O₃에 대한 MS (EI): 331 (MH⁺).

8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6

30 ㎖의 2N NaOH에 녹인 5-브로모-3-(2-클로로아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드 5 (2.0 g, 6.05 mmol)의 용액을 20분 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중성 pH로 변화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 산물을 SiO₂ 플래시 크로마토그래피 (50:50 헥산/에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6 (1.3 g, 63%)을 황색을 띤 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.4 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 4.66 (s, 2H); C₁₁H₆BrClN₂O₂에 대한 MS (EI): 313 (MH⁺).

(화합물 2)

8-브로모-2-(피페리딘-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

5 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 8-브로모-2-(클로로메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 6 (100 ㎎, 0.319 mmol) 용액에 피페리딘 (100 ㎎, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 뜨거운 에탄올로부터 재결정화로, 8-브로모-2-(피페리딘-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (22 ㎎, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.50 (m, 4H, 겹쳐짐), 1.54 (m, 4H), 1.39 (m, 2H); C₁₆H₁₆BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 362 (MH⁺).

(화합물 1)

8-브로모-2-(피롤리딘-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(피롤리딘-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 피롤리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (112 ㎎, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.2 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.60 (m, 4H), 1.73 (m, 4H); C₁₅H₁₄BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 348 (MH⁺).

(화합물 3)

8-브로모-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 N-메틸피페라진으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 14 ㎎ (18% 수율)의 8-브로모-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 아세테이트 염으로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO + D₂O): 8.26 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 4.0 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.61 (m, 4H) 2.34 (s, 3H), 1.89 (s, 2H); C₁₆H₁₇BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 377:379 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 476) 9-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1,3]디옥솔로[4,5][1]벤조-우로3,2-d]피리미딘-7(8H)-온

9-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1,3]디옥솔로[4,5][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-7(8H)-온은 실시예 1에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴이 순서(sequence)의 시작에서 5-히드록시벤조[d][1,3]디옥솔-4-카보니트릴로 치환되고, 피페리딘이 최종 단계에서 S-(1)-3-피롤리디놀에 대하여 치환되었다. 원하는 화합물의 정제를 예비 역상 크로마토그래피(preparative reverse phase chromatography)로 달성하여 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.24 (AB, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.64(m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.58 (m, 1H); C₁₆H₁₅N₃O₅에 대한 MS (EI): 330.2 (MH⁺).

(화합물 5)

8-클로로-2-(피롤리딘-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (HCl 염)

8-클로로-2-(피롤리딘-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6이 8-클로로-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온으로 치환되고, 피페리딘이 피롤리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트를 포함하는 물) 그리고 (역상, 아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에서 0.05% TFA)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (19.8 ㎎, 11.7%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.17 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.48-3.26 (m, 4H, 겹쳐짐), 2.01 (m, 4H); C₁₅H₁₄ClN₃O₂에 대한 MS (EI): 304 (MH⁺).

(화합물 7)

8-클로로-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (HCl 염)

8-클로로-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6이 8-클로로-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온으로 치환되고, 피페리딘이 N-메틸피페라진으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)과 (역상, 아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에서 0.05% TFA)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (12 ㎎, 6.5%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.08 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.05 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.59 (m, 3H); C₁₆H₁₇ClN₄O₂에 대한 MS (EI): 333 (MH⁺).

(화합물 11)

8-브로모-2-{[(2-클로로페닐)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(2-클로로페닐)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 상업적으로 가용한 2-클로로-아닐린으로 치환되었다. 에탄올로부터 정제로, 47 ㎎ (53% 수율)의 8-브로모-2-{[(2-클로로페닐)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO): 13.05 (br s, 1H), 8.20 (s,1H), 7.82 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.75 (d, 1 H), 6.63 (t, 1H), 6.05 (br t, 1H), 4.41 (br d, 2H); C₁₇H₁₁BrClN₃O₂에 대한 MS (EI): 404 : 406 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 12)

8-브로모-2-{[(3-플루오르페닐)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(3-플루오르페닐)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 3-플루오르아닐린으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (9.8 ㎎, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.17 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.35 (td, 1H), 4.32 (d, 2H) ); C₁₇H₁₁BrFN₃O₂에 대한 MS (EI): 388 (MH⁺).

(화합물 13)

8-브로모-2-[(피리딘-3-일아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (아세테이트 염)

8-브로모-2-[(피리딘-3-일아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 3-아미노피리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (42 ㎎, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.19 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.50 (s, 1H), 1.9 (s, 1H); C₁₆H₁₁BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 371 (MH⁺).

(화합물 16)

8-브로모-2-[(페닐아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(페닐아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 아닐린으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (12 ㎎, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.19 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.11 (td, 2H), 6.67 (dd, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.33 (d, 2H); C₁₇H₁₂BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 370 (MH⁺).

(화합물 19)

8-브로모-2-{[(2-플루오르페닐)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(2-플루오르페닐)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 2-플루오르아닐린으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (51 ㎎, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.17 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.39 (d, 2H); C₁₇H₁₁BrFN₃O₂에 대한 MS (EI): 388 (MH⁺).

(화합물 21)

8-브로모-2-[({[3-(디메틸아미노)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[({[3-(디메틸아미노)페닐]메틸}아미노)메틸][1]-벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 상업적으로 가용한 N-[3-(아미노메틸)페닐]-N,N-디메틸아민으로 치환되었다. 예비 HPLC로, 9 ㎎ (10% 수율)의 8-브로모-2-[({[3-(디메틸아미노)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO): 9.81 (br s, 2H), 8.20 (s,1H), 7.85 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.29 (d, 2 H), 2.99 (s, 6H); C₂₀H₁₉BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 427:429 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 22)

8-브로모-2-{[(4-플루오르페닐)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(4-플루오르페닐)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 4-플루오르아닐린으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (9.2 ㎎, 7.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.18 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 4.30 (d, 2H); C₁₇H₁₁BrFN₃O₂에 대한 MS (EI): 388 (MH⁺).

(화합물 24)

8-브로모-2-(모르폴린-4-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(모르폴린-4-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 모르폴린으로 치환되었다. 뜨거운 에탄올로부터 재결정화를 통한 정제로, 표제 화합물 (41 ㎎, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.73 (s, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.81 (m, 2 H), 3.60 (m, 6H), 3.5 (s, 2H), 2.50 (m, 2H, 겹쳐짐); C₁₅H₁₄BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 364 (MH⁺).

(화합물 74)

8-브로모-2-[({[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸}아미노)메틸][1] 벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[({[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸}아미노)메틸][1]-벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 (2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민으로 치환되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에서 0.05% TFA)로 정제하였다. 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (5.6 ㎎, 3.6%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.17 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.49 (m, 4H, 겹쳐짐), 3.01 (m, 4H), 2.82 (s, 3H). C₂₃H₂₄BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 482 (MH⁺).

(화합물 84)

8-브로모-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진으로 치환되었다. 산물을 1:1 DMSO:MeOH로부터 침전시켜 표제 화합물 (90 ㎎, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): 8.23 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.69 (br s, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.16 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.60 (q, 2H); C₂₁H₂₆BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 460:462 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 133)

8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 S-(1)-3-피롤리디놀로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로, 표제 화합물 (69 ㎎, 55%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO+ D₂O): 8.22 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.76(m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.65 (m, 1H); C₁₅H₁₄BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 364:366 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 167)

2-(아제티딘-1-일메틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(아제티딘-1-일메틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 아제티딘으로 치환되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하였다. 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (25 ㎎, 29%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.18 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.38 (t, 4H), 2.05 (q, 2H). C₁₄H₁₂BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 334 (MH⁺).

(화합물 191)

8-브로모-2-{[(1,1-디메틸-2-피페리딘-1-일에틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(1,1-디메틸-2-피페리딘-1-일에틸)아미노]메틸}[1]-벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 (1,1-디메틸-2-피페리딘-1-일에틸)아민으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (13 ㎎, 5%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.10 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.38 (br s, 2H), 1.07 (br s,6H); C₂₀H₂₅BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 433:435 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 212)

8-브로모-2-({[1,1-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({[1,1-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-아민으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (68 ㎎, 25%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.09 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.13 (s, 6H); C₂₀H₂₆BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 448:450 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 247)

8-브로모-2-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 N-(2-히드록시에틸)피페라진으로 치환되었다. EtOH로부터 정제, 그 이후에 MeOH로 헹굼으로, 표제 화합물 (38 ㎎, 30%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.38 (t, 2H); C₁₇H₁₉BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 407:409 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 51)

8-브로모-2-(2-히드록시페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

표제 화합물은 실시예 1에서와 유사한 방식으로 합성되었다. 6 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3 (0.50g, 0.196 mmol)과 2-히드록시벤즈알데히드 (3.92 mmol)의 용액을 모으고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 농축된 염화수소산 (40 ㎕)으로 처리한 직후에, 침전물이 형성되었다. 생성된 슬러리를 추가의 무수성 에탄올 (10 ㎖)로 희석하고, 생성된 슬러리를 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)와 메탄올 (2 x 5 ㎖)로 세척하여 8-브로모-2-(2-히드록시페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.38 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.0 (m, 1H); C₁₆H₉BrlN₂O₃에 대한 MS (EI): 357 (MH⁺).

(화합물 204)

2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6이 2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온으로 치환되고, 피페리딘이 S-(-)-3-히드록시피롤리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 130 ㎎ (90% 수율)의 2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.0-1.95 (m, 1H); C₁₅H₁₅N₃O₃에 대한 MS (EI): 286 (MH⁺).

(화합물 311)

8-브로모-2-(3,9-디아자스피로[5.5]운덱-3-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

상기 화합물은 실시예 1에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 8-브로모-2-(클로로메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6 (100 ㎎, 0.319 mmol) 용액에 3,9-디아자-스피로[5,5]운데칸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (254 ㎎, 1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각하였다. 디옥산에서 4 N HCl (2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 농축하였다. 예비 HPLC에 의한 잔류물의 정제로, 8-브로모-2-(3,9-디아자스피로[5.5]운덱-3-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (90 ㎎)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.55 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.0 (s, 2H), 8.21 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 3.02 (s, 4H), 1.95-1.75 (m, 8H); C₂₀H₂₃BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 431 (MH⁺).

(화합물 331)

8-브로모-2-(3-피롤린-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(3-피롤린-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 3-피롤린으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.20 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 5.83 (s, 1 H), 3.93 (s, 2H), 3.67 (s, 4H); C₁₅H₁₂BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 346 (MH⁺).

(화합물 332)

8-브로모-2-((7-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 안티-7-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 라셈체(racemer)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.19 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 4.12 (s, 1 H), 3.78 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.27 (d, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.27 (m, 1H); C₁₇H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 390 (MH⁺).

(화합물 333)

8-브로모-2-(((3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

5 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 8-브로모-2-(클로로메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6 (실시예 1) (142 ㎎, 0.45 mmol) 용액에 (3S, 4S)-3,4-비스[(tert-부틸-디메틸실릴)옥시]피롤리딘 (150 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 2 N HCl aq. (2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 더욱 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 농축하였다. 예비 HPLC에 의한 잔류물의 정제로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.75 (dd, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.45 (m, 2H); C₁₅H₁₄BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 380 (MH⁺).

(화합물 344)

8-브로모-2-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 D-프롤리놀로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.19 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 4.02 (d, 1 H), 3.57 (d, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.27 (m, 1H); C₁₆H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 378 (MH⁺).

(화합물 348)

8-브로모-2-{[시스-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[시스-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 시스-3,4-디히드록시피롤리딘 (앞서 제조됨)으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d4-CDOD₃): 8.58 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.65 (m, 2H); C₁₅H₁₄BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 380 (MH⁺).

(화합물 364)

N-{(3R)-1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}아세트아미드

N-{(3R)-1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}아세트아미드는 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 (3R)-(+)-3-아세트아미도피롤리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.40 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (m, 1H); C₁₇H₁₇BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 405 (MH⁺).

(화합물 365)

N-{(3S)-1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}아세트아미드

N-{(3S)-1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}아세트아미드은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 (3S)-(-)-3-아세트아미도피롤리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.22 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.70 (dd, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.58 (m, 1H); C₁₇H₁₇BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 405 (MH⁺).

(화합물 369)

8-브로모-2-{[(3S)-3-(메틸옥시)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(3S)-3-(메틸옥시)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 (S)-3-메톡시피롤리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.22 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.68 (m, 1H); C₁₆H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 378 (MH⁺).

(화합물 408)

8-브로모-2-{[(3R)-3-(메틸옥시)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(3R)-3-(메틸옥시)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 (3R)-(-)-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘으로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.22 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.68 (m, 1H); C₁₆H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 378 (MH⁺).

(화합물 370)

1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 아제티딘-3-카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 4H), 3.40 (t, 2H), 3.22 (m, 1H); C₁₅H₁₂BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 378 (MH⁺).

(화합물 398)

8-브로모-2-[(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 8-아자-비시클로[3,2,1]옥탄-3-올로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.22 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 3.77-3.35 (m, 6H), 2.20-1.90 (m, 5H), 1.80-179 (m, 2H); C₁₈H₁₈BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 404 (MH⁺).

(화합물 366)

8- 브로모 -2-{[(2S)-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 L-프롤리놀로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제 (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물), 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 4.02 (d, 1 H), 3.57 (d, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.69 (m, 3H); C₁₆H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 378 (MH⁺).

(화합물 199)

8- 브로모 -2-[( 시클로펜틸아미노 ) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(시클로펜틸아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 시클로펜틸아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (11.2 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.51 (s, 1H), 8.14-8.16 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.36-1.53 (m, 4H). C₁₆H₁₆BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 362 (MH⁺).

(화합물 200)

8- 브로모 -2-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노} 메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 N,N-디메틸-에틸렌디아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (7.3 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.23 (s, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.04-3.10 (m, 2H). C₁₅H₁₇BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 365 (MH⁺).

(화합물 201)

8- 브로모 -2-[(4- 메틸피페리딘 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 4-메틸피페리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (26 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.81-2.92 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.33 (s, 1H), 1.11-1.26 (m, 2H), 0.89 (d, 3H). C₁₇H₁₈BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 376 (MH⁺).

(화합물 202)

2-(1,4'- 비피페리딘 -1'- 일메틸 )-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 4-피페리디노피페리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (27 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.20-8.23 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 3.51 (s, 4H), 2.93 (d, 2H), 2.23-2.35 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 2H), 1.68 (d, 2H), 1.45-1.58 (m, 6H), 1.34-1.42 (m, 2H). C₂₁H₂₅BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 445 (MH⁺).

(화합물 232)

8- 브로모 -2-{[(1- 메틸프로필 )아미노] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(1-메틸프로필)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 sec-부틸아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (19.2 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 1H), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.02-1.10 (m, 3H), 0.84-0.90 (m, 3H). C₁₅H₁₆BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 350 (MH⁺).

(화합물 235)

8- 브로모 -2-({[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]아미노} 메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({[(2-클로로페닐)메틸]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 2-클로로벤질아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (17.8 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.18-8.22 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s, 2H). C₁₈H₁₃BrClN₃O₂에 대한 MS (EI): 418 (MH⁺).

(화합물 238)

8- 브로모 -2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 4-페닐피페리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (33.8 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.35 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.14-7.36 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.97-3.06 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.65-1.83 (m, 4H). C₂₂H₂₀BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 438 (MH⁺).

(화합물 240)

8- 브로모 -2-[(4-피리딘-3- 일피페라진 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(4-피리딘-3-일피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 1-피리딘-3-일 피페라진으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (15.4 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.69 (s, 4H). C₂₀H₁₈BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 440 (MH⁺).

(화합물 241)

8- 브로모 -2-[(2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 1-아미노인단으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (20.0 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21-8.24 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 3H), 4.20-4.26 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.64-2.80 (m, 1H), 2.21-2.35 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 1H). C₂₀H₁₆BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 410 (MH⁺).

(화합물 242)

8- 브로모 -2-[(4- 히드록시피페리딘 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 4-히드록시 피페리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (13.7 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.20-8.26 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.35-1.49 (m, 2H), 0.96-1.02 (m, 2H). C₁₆H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 378 (MH⁺).

(화합물 252)

8- 브로모 -2-[( 시클로부틸아미노 ) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(시클로부틸아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 시클로부틸아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (9.3 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.31 (s, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.46-1.66 (m, 2H). C₁₅H₁₄BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 348 (MH⁺).

(화합물 253)

8- 브로모 -2-{[4-( 페닐메틸 )피페리딘-1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[4-(페닐메틸)피페리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 4-벤질 피페리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (22.1 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.31 (s, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.86 (d, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.43-1.58 (m, 3H), 1.18-1.30 (m, 2H). C₂₃H₂₂BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 452 (MH⁺).

(화합물 254)

8- 브로모 -2-{[(피리딘-2- 일메틸 )아미노] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 2-피콜릴아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (22.4 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.49-8.52 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 2H). C₁₇H₁₃BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 385 (MH⁺).

(화합물 255)

8- 브로모 -2-[({[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 }아미노) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 3-메톡시벤질아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (20.7 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.22 (s, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.76-6.84 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). C₁₉H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 414 (MH⁺).

(화합물 256)

8- 브로모 -2-({[(3- 클로로페닐 ) 메틸 ]아미노} 메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({[(3-클로로페닐)메틸]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 3-클로로벤질아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (25.3 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.18-8.21 (m, 2H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.75 (s, 2H). C₁₈H₁₃BrClN₃O₂에 대한 MS (EI): 418 (MH⁺).

(화합물 257)

8- 브로모 -2-[(4-모르폴린-4- 일피페리딘 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 4-모르폴리노 피페리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (16.3 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.26 (s, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 7H), 2.92 (d, 2H), 2.39-2.48 (m, 3H), 2.06-2.19 (m, 3H), 1.74 (d, 2H), 1.37-1.49 (m, 2H). C₂₀H₂₃BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 447 (MH⁺).

(화합물 258)

8- 브로모 -2-{[(푸란-2- 일메틸 )아미노] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(푸란-2-일메틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 푸르푸릴아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (9.7 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.35 (s, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.25-6.28 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.74 (s, 2H). C₁₆H₁₂BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 374 (MH⁺).

(화합물 259)

8- 브로모 -2-({[2-(1H- 이미다졸 -4-일)에틸]아미노} 메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 히스타민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (3.0 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.20 (s, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H). C₁₆H₁₄BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 388 (MH⁺).

(화합물 260)

8- 브로모 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 1-페닐 피페라진으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (46.2 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21-8.23 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.77 (t, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.13-3.18 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 4H). C₂₁H₁₉BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 439 (MH⁺).

(화합물 261)

8- 브로모 -2-[({[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 }아미노) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 4-메톡시벤질아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (22.5 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.18-8.20 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). C₁₉H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 414 (MH⁺).

(화합물 262)

8- 브로모 -2-{[(2,3-디히드록시프로필)아미노] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 (±) 3-아미노-1,2-프로판디올로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (27.9 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.24 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.27-3.39 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H). C₁₄H₁₄BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 368 (MH⁺).

(화합물 263)

8- 브로모 -2-[(2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -2- 일아미노 ) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 2-아미노인단으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (19.9 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.19-8.21 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 2H), 2.71-2.80 (m, 2H). C₂₀H₁₆BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 410 (MH⁺).

(화합물 268)

8- 브로모 -2-[({[2-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 }아미노) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[({[2-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 2-메톡시벤질아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (10 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.18 (m, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 2H). C₁₉H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 415 (MH⁺).

(화합물 277)

8- 브로모 -2-({[2-( 메틸옥시 )에틸]아미노} 메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({[2-(메틸옥시)에틸]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 2-메톡시에틸아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (20.2 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.24 (s, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.39-3.44 (m, 3H), 2.71-2.77 (m, 2H). C₁₄H₁₄BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 352 (MH⁺).

(화합물 278)

8- 브로모 -2-{[4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 1-(3-클로로페닐)피페라진으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (34.6 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.22-8.23 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 6.75-6.79 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.16-3.24 (m, 4H), 2.61-2.70 (m, 4H). C₂₁H₁₈BrClN₄O₂에 대한 MS (EI): 473 (MH⁺).

(화합물 431)

8- 브로모 -2-{[(2-피페리딘-1- 일에틸 )아미노] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1, 화합물 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피페리딘이 1-(2-아미노에틸)피페리딘 피페리딘으로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.07 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.36 (m, 2H). C₁₈H₂₁BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 406 MH+).

실시예 2: (마이크로파 촉진된 치환을 제외하고 반응식 1)

(화합물 4)

8- 브로모 -2-[({[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ] 메틸 }아미노) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (아세테이트 염)

1.5 ㎖ 무수성 DMF에 녹인 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6 (70 ㎎, 0.22 mmol) 용액에 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민 (50 ㎎, 0.22 mmol)과 Cs₂CO₃ (143 ㎎, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 CEM-Discover 마이크로파 반응기 내에서 150 W에서 10분 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (18.2 ㎎, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.16 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (s, 3H); C₂₃H₂₄BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 482 (MH⁺).

(화합물 8)

8- 브로모 -2-[(피페리딘-4- 일아미노 ) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(피페리딘-4-일아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, tert-부틸 8-브로모-2-[(피페리딘-4-일아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온-카르복실레이트를 획득하였다. Tert-부틸 8-브로모-2-[(피페리딘-4-일아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온-카르복실레이트를 4 ㎖ 메탄올과 2㎖의 4N HCl/디옥산에 집어넣었다. 18시간후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하고, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로 표제 화합물 (5 ㎎, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.12 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.30 (m, 2H); C₁₆H₁₇BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 377 (MH⁺).

(화합물 20)

1-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ]-N-[3-(디메틸아미노)프로필] 프롤린아미드 ( HCl 염)

1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]프롤린아미드는 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 N-(3-(디메틸아미노)프로필)피롤리딘-2-카르복사미드로 치환되었다. 가공되지 않은 반응 혼합물을 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)과 (역상, 아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에서 0.05% TFA)로 정제하여 표제 화합물 (3.7 ㎎, 4.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.5 (br s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 3.36-3.12 (s, 2 H, 겹쳐짐), 3.21-3.05 (m, 7 H), 2.71 (s, 6H), 1.77 (m, 6H); C₂₁H₂₆BrN₅O₃에 대한 MS (EI): 476 (MH⁺).

(화합물 6)

8- 브로모 -2-(1H- 이미다졸 -1- 일메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 이미다졸로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 14 ㎎ (13% 수율)의 8-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 HCl 염으로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO+D₂O): 9.22 (s, 1H), 8.01 (s,1H), 7.85 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 5.61 (s, 2H); C₁₄H₉BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 345:347 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 9)

8- 브로모 -2-({4-[3-(디메틸아미노)프로필]피페라진-1-일} 메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({4-[3-(디메틸아미노)프로필]피페라진-1-일}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 상업적으로 가용한 1-(3-디메틸 아미노프로필)-피페라진으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 54 ㎎ (37% 수율)의 8-브로모-2-({4-[3-(디메틸아미노)프로필]피페라진-1-일}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 HCl 염으로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO + D₂O): 8.20 (s, 1H), 7.90 (s,2H), 3.44 (m, 6H), 3.05 (m, 6H), 2.78 (s, 6H), 1.98 (m, 2 H); C₂₀H₂₆BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 448 : 450 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 10)

8- 브로모 -2-[({[2-(디메틸아미노) 페닐 ] 메틸 }아미노) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[({[2-(디메틸아미노)페닐]메틸}아미노)메틸][1]-벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 상업적으로 가용한 N-[2-(아미노메틸) 페닐]-N,N-디메틸아민으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 27 ㎎ (24% 수율)의 8-브로모-2-[({[2-(디메틸아미노)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 HCl 염으로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO + D₂O): 8.22 (s, 1H), 7.86 (m,2H), 7.50 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.32 (s, 2 H), 2.79 (s, 6H); C₂₀H₁₉BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 427 : 429 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 14)

8- 브로모 -2-[({[3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ] 메틸 }아미노)- 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[({[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 상업적으로 가용한 1-[3-(4-메틸 피페라진-1-일)페닐]메탄아민으로 치환되었다. 예비 HPLC 정제로, 27 ㎎ (25% 수율)의 8-브로모-2-[({[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO): 11.21 (br s, 1H), 10.20 (br s,2H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.08 (d, 2 H), 4.30 (d, 4H), 3.89 (d, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.81 (d, 3H), 2.48 (s, 3H); C₂₃H₂₄BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 482:484 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 17)

8- 브로모 -2-{[3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 상업적으로 가용한 3-(디메틸아미노)피롤리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC 정제로, 32 ㎎ (37% 수율)의 8-브로모-2-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO + D₂O): 8.30 (s, 1H), 7.85 (s,2H), 4.19 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.81 (s, 6 H), 2.38 (m, 1H), 2.19 (m, 1H); C₁₇H₁₉BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 391:393 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 18)

8- 브로모 -2-{[(2- 클로로페닐 )( 메틸 )아미노] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(2-클로로페닐)(메틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 상업적으로 가용한 2-클로로-N-메틸 아닐린으로 치환되었다. 침전으로, 15 ㎎ (37% 수율)의 8-브로모-2-{[(2-클로로페닐)(메틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO): 12.64 (s, 1H), 8.15 (s,1H), 7.82 (m, 2H), 7.42 (d, 1H),7.38 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.15 (td, 1H), 4.36 (s, 2 H), 2.92 (s, 3H); C₁₈H₁₃BrClN₃O₂에 대한 MS (EI): 418:420 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 25)

2-{4-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ]피페라진-1-일}-N,N-디 메틸아세트아 미드

2-{4-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N,N-디메틸아세트아미드는 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 상업적으로 가용한 피페라지노-N, N-디메틸 아미드로 치환되었다. 예비 HPLC로, 40 ㎎ (41% 수율)의 2-{4-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N,N-디메틸아세트아미드를 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.80 (m,2H), 3.55 (br s, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.40 (br s, 8 H), 1.90 (s, 2H); C₁₉H₂₂BrN₅O₃에 대한 MS (EI): 448:450 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 26)

8- 브로모 -2-{[4-(N,N- 디에틸글리실 )피페라진-1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[4-(N,N-디에틸글리실)피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 2-(디에틸아미노)-1-(피페라진-1-일)에타논으로 치환되었다. 예비 HPLC로, 40 ㎎ (41% 수율)의 8-브로모-2-{[4-(N,N-디에틸글리실)피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO): 8.35 (s, 1H), 7.85 (m,2H), 4.43 (br s, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.79 (br s, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.20 (m, 4 H), 1.25 (t, 6H); C₂₁H₂₆BrN₅O₃에 대한 MS (EI): 476:478 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 75)

8- 브로모 -2-({[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]아미노} 메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}메틸)[1]벤조푸로-[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 4-(4-메틸피페라지노)아닐린으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (14 ㎎, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.22 (br q, 4H), 2.90 (br t, 4H), 2.80 (d, 3H); C₂₂H₂₂BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 468.1:470.1 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 76)

8- 브로모 -2-({[3-(디메틸아미노) 페닐 ]아미노} 메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({[3-(디메틸아미노)페닐]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 N,N-디메틸-m-페닐렌 디아민 HCl로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (6 ㎎, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.02 (m, 2H), 5.90 (br s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 2.80 (s, 6H); C₁₉H₁₇BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 412:414 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 81)

8- 브로모 -2-({4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일} 메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}메틸)[1]벤조푸로-[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 N,N-디메틸-2-(피페라진-1-일)에탄아민으로 치환되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하였다. 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (27.5 ㎎, 22%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.20 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.74 (s, 6H), 2.67 (m, 3H), 2.57 (m, 3H). C₁₉H₂₄BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 434.1 (MH⁺).

(화합물 82)

8- 브로모 -2-{[4-(2-모르폴린-4- 일에틸 )피페라진-1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 4-(2-(피페라진-1-일)에틸)모르폴린으로 치환되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하였다. 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (15 ㎎, 31.5%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.2 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 3.53 (m, 6 H), 3.50 (s, 2H), 2.38 (m, 14 H). C₂₁H₂₆BrN₅O₃에 대한 MS (EI): 476.3 (MH⁺).

(화합물 100)

8- 브로모 -2-[(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 2-메틸 이미다졸로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 표제 화합물 (15 ㎎, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.05 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); C₁₅H₁₁BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 359:361 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 103)

1-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산

1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-카르복실산은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 피롤리딘-3-카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (7 ㎎, 5.6%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.19 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). C₁₆H₁₄BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 392 (MH⁺).

(화합물 104)

8- 브로모 -2-[({[4-(디메틸아미노) 페닐 ] 메틸 }아미노) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[({[4-(디메틸아미노)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로-[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 4-(아미노메틸)-N,N-디메틸아닐린으로 치환되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하였다. 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (3.9 ㎎, 3%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.17 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.84 (s, 6H). C₂₀H₁₉BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 427 (MH⁺).

(화합물 368)

1-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ]-3- 히드록시피롤리딘 -3-카 르복실 산

1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-3-히드록시피롤리딘-3-카르복실산은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 3-히드록시-3-피롤리딘카르복실산으로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 3.68 (dd, 2H), 3.00 (d, 1H), 2.90-2.62 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H); C₁₆H₁₄BrN₃O₅에 대한 MS (EI): 408 (MH⁺).

(화합물 108)

2-{[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일] 메틸 }-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-{[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]메틸}-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 (s)-(-)-3-(Boc 아미노) 피롤리딘으로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피 (60:40 EtOAc:헥산 내지 100% EtOAc)에 의한 정제로, Boc 보호된 표제 화합물을 획득하였다. 이후, 상기 중간물질을 1.0 ㎖ MeOH와 0.8 ㎖ 4N HCl/디옥산에 부어 넣고 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 MeOH 3X로 헹구어 표제 화합물을 HCl 염 (39 ㎎, 34%)으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.29 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 4.60 (br s, 2H), 4.01 (br s, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H); C₁₅H₁₅BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 363:365 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 109)

2-{[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일] 메틸 }-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]메틸}-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 (R)-(-)-3-(Boc 아미노) 피롤리딘으로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피 (60:40 EtOAc:헥산 내지 100% EtOAc)에 의한 정제로, Boc 보호된 표제 화합물을 획득하였다. 이후, 상기 중간물질을 1.0 ㎖ MeOH와 0.8 ㎖ 4N HCl/디옥산에 집어넣고 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 MeOH 3X로 헹구어 표제 화합물을 HCl 염 (39 ㎎, 34%)으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.29 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 4.60 (br s, 2H), 4.01 (br s, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H); C₁₅H₁₅BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 363:365 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 113)

8- 브로모 -2-({4-[2-(1H- 이미다졸 -1-일)에틸]피페라진-1-일} 메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 1-(2-이미다졸-1-일 에틸)-피페라진으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 표제 화합물 (63 ㎎, 43%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.93 (s, 1H); C₂₀H₂₁BrN₆O₂에 대한 MS (EI): 457:459 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 114)

8- 브로모 -2-[(4,4- 디플루오르피페리딘 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 4,4-디플루오르피페리딘으로 치환되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (15 ㎎, 15%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.0 (m, 4H). C₁₆H₁₄BrF₂N₃O₂에 대한 MS (EI): 398 (MH⁺).

(화합물 118)

8- 브로모 -2-{[3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸 아미노)피롤리딘으로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피 (60:40 EtOAc:헥산 내지 100% EtOAc)에 의한 정제로, Boc 보호된 표제 화합물을 획득하였다. 이후, 상기 중간물질을 3.0 ㎖ MeOH와 2.0 ㎖ 4N HCl/디옥산에 집어넣고 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 MeOH 3X로 헹구어 표제 화합물을 HCl 염 (103 ㎎, 43%)으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.25 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.60 (m, 4H); C₁₆H₁₇BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 379:381 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 149)

8- 브로모 -2-[(2-에틸-1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 2-에틸 이미다졸로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 표제 화합물 (16 ㎎, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.04 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.74 (q, 2H), 1.23 (t, 3H); C₁₆H₁₃BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 373:375 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 150)

8- 브로모 -2-[(4- 에틸피페라진 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 1-에틸피페라진으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (65 ㎎, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.06 (br s, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.32 (q, 2H), 1.90 (s, 2H), 0.973 (t, 3H); C₁₇H₁₉BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 391:393 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 151)

8- 브로모 -2-({4-[2-( 메틸옥시 )에틸]피페라진-1-일} 메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({4-[2-(메틸옥시)에틸]피페라진-1-일}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 1-(2-메톡시에틸)-피페라진으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (72 ㎎, 55%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.37 (br s, 8H), 3.18 (s, 3H), 2.42 (t, 4H); C₁₈H₂₁BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 421:423 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 165)

8- 브로모 -2-{[(피리딘-4- 일메틸 )아미노] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(피리딘-4-일메틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 4-아미노 메틸 피리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (21 ㎎, 17%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.48 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.76 (s, 2H); C₁₇H₁₃BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 385:387 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 166)

8- 브로모 -2-{[(2-피리딘-4- 일에틸 )아미노] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(2-피리딘-4-일에틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 4-(2-아미노에틸)피리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (14 ㎎, 11%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.74 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.30 (t, 2H); C₁₈H₁₅BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 399:401 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 177)

N-2-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ]-2- 메틸알라닌아미드

N-2-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-2-메틸알라닌아미드는 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 메틸-α-아미노이소부티레이트로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 메틸 2-((8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸아미노)-2-메틸프로파노에이트를 획득하고, 이후 이를 메탄올에서 2 ㎖의 7M 암모니아에 집어넣고 밀폐된 바이알 내에서 하룻밤동안 100℃로 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (7.0 ㎎, 47%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO + D₂O): 8.25 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.31 (s, 6H); C₁₅H₁₅BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 379:381 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 189)

N-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ]-2- 메틸알라닌

N-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-2-메틸알라닌은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 메틸-α-아미노이소부티레이트로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 메틸 2-((8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸아미노)-2-메틸프로파노에이트를 획득하고, 이후 이를 1.0 ㎖의 2N LiOH에 집어넣고 1.5시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 1N HCl로 pH 4로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (3.0 ㎎, 20%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO + D₂O): 8.25 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.43 (s, 6H); C₁₅H₁₄BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 380:382 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 190)

8- 브로모 -2-{[(1,1-디메틸-2- 피롤리딘 -1- 일에틸 )아미노] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 (1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일에틸)아민으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (58 ㎎, 23%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.10 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.69 (br s, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.48 (br s, 2H), 1.88 (br s, 1H), 1.76 (br s, 4H), 1.11 (s, 6H); C₁₉H₂₃BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 419:421 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 307)

8- 브로모 -2-{[(3R)-3- 플루오르피롤리딘 -1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(3R)-3-플루오르피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 R-(-)-3-플루오르피롤리딘 HCl으로 치환되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로, 표제 화합물 (18 ㎎, 16%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 5.29 (t, 0.5H), 5.15 (t, 0.5H), 4.12 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.90 (m, 1H); C₁₅H₁₃BrFN₃O₂에 대한 MS (EI): 366:367 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 308)

8- 브로모 -2-{[(3S)-3- 플루오르피롤리딘 -1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(3S)-3-플루오르피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 S-(-)-3-플루오르피롤리딘 HCl로 치환되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로, 표제 화합물 (45 ㎎, 40%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 5.29 (t, 0.5H), 5.15 (t, 0.5H), 4.12 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.90 (m, 1H); C₁₅H₁₃BrFN₃O₂에 대한 MS (EI): 366:367 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 317)

8- 브로모 -2-[(3- 플루오르피페리딘 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(3-플루오르피페리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 3-플루오르피페리딘 HCl로 치환되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 2회 정제로 표제 화합물 (18 ㎎, 40%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 4.74 (m, 0.5H), 4.61 (m, 0.5H), 3.58 (s, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (m, 2H); C₁₆H₁₅BrFN₃O₂에 대한 MS (EI): 380:382 (브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 318)

8- 브로모 -2-[(3,3- 디플루오르피롤리딘 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(3,3-디플루오르피롤리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민이 3,3-디플루오르아제티딘 HCl로 치환되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 2회 정제로, 표제 화합물 (21 ㎎, 17%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.28 (heptet, 2H); C₁₅H₁₂BrF₂N₃O₂에 대한 MS (EI): 380:382 (브롬 동위원소 MH⁺).

실시예 3: (반응식 1 - 산물로서 에테르 산출)

(화합물 15)

8- 브로모 -2-[( 페닐옥시 ) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

5㎖ 무수성 DMF에 녹인 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6 (111 ㎎, 0.35 mmol) 용액에 페놀 (200 ㎎, 2.12 mmol)과 K₂CO₃ (292 ㎎, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃로 가열하고, 이후 냉각하고 물과 에틸 아세테이트 간에 분할하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기층을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (4.8 ㎎, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 5.09 (s, 2H); C₁₇H₁₁BrN₂O₃에 대한 MS (EI): 371 (MH⁺).

(화합물 102)

8- 브로모 -2-[({[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ] 메틸 } 옥시 ) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸}옥시)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 3, 화합물 15에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 페놀이 [4-(4-메틸피페라진-1일) 페닐] 메탄올로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 표제 화합물 (5 ㎎, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 5.10 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.29 (s, 3H); C₂₃H₂₃BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 483:485 (브롬 동위원소 MH⁺).

반응식 2

여기서 R₁₅는 본 실시예에서 화합물 내에 기술된다.

실시예 4: (반응식 2)

4- 브로모 -2- 시아노페닐 tert -부틸 카보네이트 8

250-㎖ 원형 바닥 플라스크를 4-브로모-2-시아노페놀 (3.29 g, 16.64 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.99 g, 18.28 mmol), 그리고 DMAP (101 ㎎, 0.83 mmol)로 채웠다. n-헥산 (50 ㎖), 디클로로메탄 (10 ㎖), 그리고 아세토니트릴 (10 ㎖)을 실온에서, 그리고 질소의 양압(positive pressure) 하에 첨가하였다. 모든 물질이 용해될 때까지 혼합물을 50℃에서 짧게 가열하고, 이후 실온에서 추가로 20분 동안 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 완결된 것으로 판단되었다. 혼합물을 EtOAc (150 ㎖)로 희석하고, 1 N NaHSO₄ (20 ㎖), 물 (20 ㎖)과 식염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (9:1 헥산/EtOAc)로 정제후, 표제 화합물 (8)을 무색 오일 (4.89 g, 99% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 2.5, J= 11 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ151.9, 150.3, 137.4, 135.8, 124.7, 119.1, 113.9, 109.2, 85.9, 53.7. C₁₂H₁₂BrNO₃에 대한 MS (ESI+): 299 (MH⁺).

tert -부틸 2- 시아노 -4- 시클로프로필페닐 카보네이트 9

톨루엔 (10 ㎖)과 물 (1 ㎖)에서 4-브로모-2-시아노페닐 tert-부틸 카보네이트 (8, 1.366 g, 4.58 mmol), 시클로프로필 보론산 (531 ㎎, 6.18 mmol), [Pd(OAc)₂](165 ㎎, 0.245 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (148 ㎎, 0.528 mmol), 그리고 K₃PO₄ (3.86 g, 18.2 mmol)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 물과 식염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (85:15 헥산/EtOAc)에 의한 정제후, 표제 화합물 (9)을 황색을 띤 오일 (671 ㎎, 56% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 2.5, J= 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8 Hz, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.03 (m, 2H), 0.70 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ151.1, 150.4, 143.0, 131.7, 130.5, 122.8, 115.4, 107.1, 85.2, 27.8, 15.0, 9.8; C₁₅H₁₇NO₃에 대한 MS (ESI+): 260 (MH⁺).

5- 시클로프로필 -2- 히드록시벤조니트릴 10

디클로로메탄 (20 ㎖), 트리플루오르아세트산 (4 ㎖)과 트리에틸실란 (2.5 ㎖)에서 tert-부틸 2-시아노-4-시클로프로필페닐 카보네이트 (9, 671 ㎎, 2.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 동일한 부피의 새로운 용매와 시약으로 대체하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 가열하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (8:2 헥산/EtOAc)에 의한 정제후, 부산물(20% 수율)로서 N-tert-부틸-5-시클로프로필-2-히드록시벤즈아미드 (11, 119 ㎎)와 함께, 표제 화합물 (10)을 황색을 띤 오일 (280 ㎎, 68% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.17 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.94 (d, J= 9 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.60 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ157.4, 136.4, 132.8, 130.2, 116.7, 99.2, 21.4, 14.6; C₁₀H₉NO에 대한 MS (ESI+): 160 (MH⁺).

2-(2- 시아노 -4- 시클로프로필페녹시 ) 아세트아미드 12

100-㎖ 원형 바닥 플라스크를 5-시클로프로필-2-히드록시벤조니트릴 (11, 280 ㎎, 1.76 mmol), 브로모아세트아미드 (263 ㎎, 1.91 mmol), 탄산칼륨 (545 ㎎, 3.94 mmol), 그리고 아세톤 (20 ㎖)으로 채웠다. 혼합물을 질소 하에 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응은 LC-MS에 의해 완결된 것으로 판단되었다. 혼합물을 EtOAc (150 ㎖)로 희석하고, 물 (20 ㎖)과 식염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조시켰다. 감압 하에 용매의 제거후, 표제 화합물 (12)을 백색 고체 (366 ㎎, 96% 수율)로서 수득하였는데, 이는 후속 처리가 가능할 만큼 충분히 순수하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.66 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.6, 156.9, 138.7, 132.7, 131.0, 116.5, 112.7, 101.8, 67.5, 14.5, 9.1; C₁₂H₁₂N₂O₂에 대한 MS (ESI+): 217 (MH⁺).

3-아미노-5- 시클로프로필벤조푸란 -2- 카르복사미드 13

에탄올 (15 ㎖)에 녹인 2-(2-시아노-4-시클로프로필페녹시)아세트아미드 (12, 366 ㎎, 1.69 mmol) 용액에, 에탄올 (10 ㎖)에 녹인 KOH (322 ㎎, 5.74 mmol) 용액을 80℃에서 첨가하였다. 1시간후 반응이 완결된 것으로 판단되었다 (TLC, LC-MS). 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고, 이후 물 (30 ㎖), 1M pH=8 인산염 완충액으로 세척하였다. 모아진 수성층을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)와 클로로포름 (2x 40 ㎖)으로 다시 추출하였다. 모아진 유기층을 식염수 (2x)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (96:4 디클로로메탄/메탄올)에 의한 정제후, 표제 화합물 (13)을 고체 (324 ㎎, 91% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8, J= 2 Hz, 1H), 6.4 (br s, 2H), 5.25 (br s, 2H), 2.00 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.70 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 164.4, 151.7, 138.1, 136.6, 126.9, 122.3, 116.4, 11.4, 15.1, 8.8; C₁₂H₁₂N₂O₂에 대한 MS (ESI+): 217 (MH⁺).

3-(2- 클로로아세트아미도 )-5- 시클로프로필벤조푸란 -2- 카르복사미드 14

클로로아세틸 클로라이드 (3 ㎖)에 녹인 3-아미노-5-시클로프로필벤조푸란-2-카르복사미드 13 (183 ㎎, 0.846 mmol) 용액을 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃ (60 ㎖)으로 진정시키고 클로로포름 (3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (14)을 클로로아세트산에 의해 오염된 백색 고체 (308 ㎎)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, CD₃OD으로 스파이크(spike)) δ 8.10 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (dd, J= 8, J= 2 Hz, 1H), 6.8 (br s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.03 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.74 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃, CD₃OD으로 스파이크) δ 169.8, 164.8, 152.3, 139.5, 127.3, 123.2, 121.6, 111.5, 41.3, 15.6, 9.3; C₁₄H₁₃ClN₂O₃에 대한 MS (ESI+): 293 (MH⁺).

2-( 클로로메틸 )-8- 시클로프로필벤조푸로[3,2- d ]피리미딘 -4(3 H )-온 15

10 ㎖의 2N NaOH에 녹인 3-(2-클로로아세트아미도)-5-시클로프로필벤조푸란-2-카르복사미드 14 (0.846 mmol) 용액을 15분 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1N NaHSO₄로 산성 pH로 변화시키고 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기상을 물과 식염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (97:3 내지 94:6 디클로로메탄/메탄올)에 의한 정제후, 표제 화합물 (15)을 2 단계에 걸쳐, 고체 (135 ㎎, 58% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, CD₃OD으로 스파이크) δ 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8, J= 2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.79 (m, 2H); C₁₄H₁₁ClN₂O₂에 대한 MS (ESI+): 275 (MH⁺).

(화합물 23)

8- 시클로프로필 -2-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

8 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 2-(클로로메틸)-8-시클로프로필벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 15 (135 ㎎, 0.49 mmol) 용액에 4-메틸피페라진 (125 ㎎, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (93:6:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 고체 (140 ㎎, 84% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8, J= 2 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.68 (br s, 4H), 2.53 (br s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.77 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 155.9, 155.1, 153.2, 144.7, 140.5, 138.7, 129.1, 122.5, 117.5, 112.6, 60.3, 55.1, 53.5, 46.1, 15.6, 9.7; C₁₉H₂₂N₄O₂에 대한 MS (ESI+): 339 (MH⁺).

반응식 3

여기서 X, R₆, R₇과 R₁₅는 본 실시예에서 화합물 내에 기술된다.

실시예 5: (반응식 3)

tert -부틸 2- 시아노 -4- 비닐페닐 카보네이트 17

톨루엔 (25 ㎖)에서 4-브로모-2-시아노페닐 tert-부틸 카보네이트 (8, 878 ㎎, 2.94 mmol), 트리부틸비닐스탄난 (1.155 g, 3.64 mmol)과 [Pd(PPh₃)₄](72 ㎎, 0.062 mmol)의 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite을 통하여 여과하였다. 투명한 용액을 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (85:15 헥산/EtOAc)에 의한 정제후, 표제 화합물 (17)을 무색 오일(625 ㎎, 87% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 2.5, J= 8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 11, J= 17 Hz, 1H ), 5.76 (d, J= 11 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 17 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 151.9, 150.8, 136.3, 134.2, 131.8, 130.9, 123.2, 116.9, 115.2, 107.6, 85.5, 27.8; C₁₄H₁₅NO₃에 대한 MS (ESI+): 246 (MH⁺).

5-(1- 클로로에틸 )-2- 히드록시벤조니트릴 18

tert-부틸 2-시아노-4-비닐페닐 카보네이트 (17, 597 ㎎, 2.44 mmol)의 혼합물을 50℃에서 90분 동안, 디옥산에서 4 N HCl (6 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃ (40 ㎖)으로 진정시키고 EtOAc (2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기상을 물과 식염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (8:2 헥산/EtOAc)에 의한 정제후, 표제 화합물 (18)을 황색을 띤 오일 (301 ㎎, 68% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.48 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 2.5, J= 8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.75 (q, J= 6 Hz, 1H ), 1.39 (d, J= 6 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 159.5, 138.1, 132.1, 130.0, 116.9, 115.9, 99.0, 68.5, 24.2; C₉H₈ClNO에 대한 MS (ESI+): 182 (MH⁺).

2-(4-(1- 클로로에틸 )-2- 시아노페녹시 ) 아세트아미드 19

100-㎖ 원형 바닥 플라스크를 5-(1-클로로에틸)-2-히드록시벤조니트릴 (18, 301 ㎎, 1.66 mmol), 브로모아세트아미드 (252 ㎎, 1.83 mmol), 탄산칼륨 (486 ㎎, 3.52 mmol)과 아세톤 (20 ㎖)으로 충전시켰다. 혼합물을 질소 하에 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응은 LC-MS에 의해 완결된 것으로 판단되었다. 혼합물을 EtOAc (150 ㎖)로 희석하고, 물 (20 ㎖)과 식염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조시켰다. 감압 하에 용매의 제거후, 표제 화합물 (19)을 백색 고체(322 ㎎, 81% 수율)로서 수득하였는데, 이는 후속 처리가 가능할 만큼 충분히 순수하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.65 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.81 (q, J= 6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 1.40 (d, J= 6 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ171.5, 158.7, 140.8, 132.0, 130.6, 116.1, 112.8, 101.6, 68.2, 67.4, 24.3; C₁₁H₁₁ClN₂O₂에 대한 MS (ESI+): 239 (MH⁺).

3-아미노-5-(1- 히드록시에틸 ) 벤조푸란 -2- 카르복사미드 20

에탄올 (40 ㎖)에 녹인 2-(4-(1-클로로에틸)-2-시아노페녹시)아세트아미드 (19, 322 ㎎, 1.35 mmol) 용액에, 에탄올 (20 ㎖)에 녹인 KOH (223 ㎎, 3.97 mmol) 용액을 50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 가열하였다. 반응은 1.5시간후 완결된 것으로 판단되었다 (TLC, LC-MS). 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고, 이후 물 (30 ㎖)과 1M pH=8 인산염 완충액으로 세척하였다. 모아진 수성층을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)와 클로로포름 (2x 40 ㎖)으로 다시 추출하였다. 모아진 유기층을 식염수 (2x)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (96:4 디클로로메탄/메탄올)에 의한 정제후, 표제 화합물 (20)을 고체 (324 ㎎, 정량적 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD3O△)δ 7.74 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.35 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.93 (q, J= 6 Hz, 1H ), 1.48 (d, J= 6 Hz, 3H); C₁₁H₁₂N₂O₃에 대한 MS (ESI+): 221 (MH⁺).

2-( 클로로메틸 )-8-(1- 히드록시에틸 ) 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온 21

클로로아세틸 클로라이드 (3 ㎖)에 녹인 3-아미노-5-(1-히드록시에틸)벤조푸란-2-카르복사미드 (20, 324 ㎎, 1.47 mmol) 용액을 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃ (60 ㎖)으로 진정시키고, 15분 동안 활발하게 교반하고, EtOAc (2 x 50 ㎖)와 클로로포름 (2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 중간물질, 1-(2-카바모일-3-(2-클로로아세트아미도)벤조푸란-5-일)에틸 2-클로로아세테이트를 클로로아세트산에 의해 오염된 백색 고체 (1.005 g)로서 수득하였다. 8 ㎖의 2 N NaOH에 녹인, 추가적인 정제를 거치지 않은 상기 물질의 용액을 10분 동안 40℃로 가열하고, 이후 추가로 20분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaHSO₄로 산성 pH로 변화시키고 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)와 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 물과 식염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (97:3 내지 94:6 디클로로메탄/메탄올)에 의한 정제후, 표제 화합물 (21)을 2 단계에 걸쳐, 고체 (197 ㎎, 48% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 3:1 CD₃OD/CDCl₃) δ 8.07 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.02 (q, J= 6 Hz, 1H ), 4.63 (s, 2H), 1.53 (d, J= 6 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, 3:1 CD₃OD/CDCl₃) δ 156.6, 153.8, 143.4, 138.9, 128.3, 122.0, 118.0, 112.6, 69.4, 42.2, 24.9; C₁₃H₁₁ClN₂O₃에 대한 MS (ESI+): 279 (MH⁺).

(화합물 27) 8-(1- 히드록시에틸 )-2-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )[1] 벤조푸로 3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

15 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 2-(클로로메틸)-8-(1-히드록시에틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (21, 197 ㎎, 0.70 mmol) 용액에 4-메틸피페라진 (192 ㎎, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (90:8.5:1.5 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 고체 (205 ㎎, 86% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 3:1 CD₃OD/CDCl₃) δ 8.06 (m, 1H), 7.67 (dd, J= 2.5, J= 8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.02 (q, J= 6 Hz, 1H ), 3.68 (s, 2H), 2.69 (br, 4H), 2.59 (br, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, 3:1 CD₃OD/CDCl₃) δ 156.6, 156.1, 154.5, 144.5, 143.2, 138.7, 128.1, 122.1, 118.1, 112.5, 69.4, 60.4, 54.6, 52.6, 45.1, 25.0; C₁₈H₂₂N₄O₃에 대한 MS (ESI+): 343 (MH⁺).

(화합물 29)

8-아세틸-2-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

5 ㎖ 무수성 디클로로메탄에 녹인 화합물 27 (54 ㎎, 0.158 mmol) 용액에 무수성 NMP (0.2 ㎖)와 Dess-Martin 페리오디난 (120 ㎎, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃ (10 ㎖)으로 진정시키고, EtOAc (2x 40 ㎖)와 클로로포름 (2 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (88:10:2 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 고체 (56 ㎎, 정량적 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 3:1 CD₃OD/CDCl₃) δ 8.77 (m, 1H), 8.30 (dd, J= 2.5, J= 8 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.75 (br, 8H), 2.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); C₁₈H₂₀N₄O₃에 대한 MS (ESI+): 341 (MH⁺).

반응식 4

실시예 6: (반응식 4)

5- 브로모 -3- 우레이도벤조푸란 -2- 카르복사미드 24

40 ㎖ 아세트산과 20 ㎖ 물에 녹인 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 (1.0 g, 3.95 mmol)의 현탁액에 시안산나트륨 (1.1 g, 18.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 산물을 SiO₂ 플래시 크로마토그래피 (20:80 헥산/에틸 아세테이트 내지 20:80 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로모-3-우레이도벤조푸란-2-카르복사미드 (0.7 g, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 9.03 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.7 (br s, 2H) ); C₁₀H₈BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 298.1 (MH⁺).

8- 브로모벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2,4(1H,3H)- 디온 25

20 ㎖ 수성 2N NaOH에 녹인 5-브로모-3-우레이도벤조푸란-2-카르복사미드 (24) (0.7 g, 2.35 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 1N HCl (50 ㎖)로 산성화시켰다. 침전물을 대량의 물 (500 ㎖)로 세척하고 건조시켜 8-브로모벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (0.5 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.15 (m, 1H), 7.76 (m, 2H); C₁₀H₅BrN₂O₃에 대한 MS (EI): 281.1 (MH⁺).

8- 브로모 -2,4- 디클로로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 26

2 ㎖의 페닐포스포닉 디클로라이드에 녹인 8-브로모-2,4-디클로로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 (25) (0.820 g, 2.35 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 160℃로 가열하였다. 실온으로 냉각후, 반응물을 얼음-물에 부어 넣고 에틸 아세테이트 (2 x 150 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 산물을 SiO₂ 플래시 크로마토그래피 (90:10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 8-브로모-2,4-디클로로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 (0.372 g, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.54 (m, 1H), 8.05 (m, 2H).

8- 브로모 -2- 클로로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -4(3H)-온 27

5 ㎖ 디옥산에 녹인 8-브로모-2,4-디클로로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 (26) (0.372 g, 1.12 mmol) 용액에 2N NaOH (2 ㎖)를 첨가하고 10분 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N HCl (10 ㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 8-브로모-2-클로로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (0.338 g, 정량적)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.24 (m, 1H), 7.85 (m, 2H); C₁₀H₄BrClN₂O₂에 대한 MS (EI): 297 (M-H).

(화합물 115)

8- 브로모 -2-(4- 메틸피페라진 -1-일)[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2 ㎖ 에탄올에 녹인 8-브로모-2-클로로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (27) (53 ㎎, 0.18 mmol) 용액에 N-메틸피페라진 (180 ㎎, 1.80 mmol)을 첨가하고 14시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하였다. 진공에서 농축과 동결 건조로, 8-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (23.7 ㎎, 36%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.05 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.22 (s, 3H); C₁₅H₁₅BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 363 (MH⁺).

(화합물 180)

8- 브로모 -2-( 페닐아미노 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(페닐아미노)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 6, 화합물 115에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-메틸피페라진이 아닐린으로 치환되었다. 산물을 여과하고, 차가운 EtOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (53.4 ㎎, 75%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.25 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 7.08 (m, 1H). C₁₆H₁₀BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 356.1 (MH⁺).

(화합물 193)

8- 브로모 -2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 6, 화합물 115에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-메틸피페라진이 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 아세테이트 염 (20.8 ㎎, 28%)으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.95 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.67 (m, 2H). C₁₅H₁₇BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 363 (M-H).

(화합물 196)

8- 브로모 -2- 피롤리딘 -1- 일[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-피롤리딘-1-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 6, 화합물 115에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-메틸피페라진이 피롤리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (7.7 ㎎, 13.7%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.00 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 1.91 (m, 4H). C₁₄H₁₂BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 334 (MH⁺).

(화합물 213)

8- 브로모 -2-(피페리딘-4- 일아미노 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

실시예 6, 화합물 115에서와 유사한 방식으로 t-부틸-4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 합성하였는데, 여기서 N-메틸피페라진이 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (HCl 염)로 치환되고, Cs₂CO₃이 염기(base)로서 이용되었다. 100℃에서 48시간 동안 가열한 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 tert-부틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 획득하였다. 메탄올 (4 ㎖)에 녹인 상기 가공되지 않은 물질의 현탁액에 4N HCl/디옥산 (2 ㎖)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하였다. 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (12 ㎎, 13%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.99 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.46 (m, 2H). C₁₅H₁₅BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 363 (MH⁺).

(화합물 214)

8- 브로모 -2-(피리딘-3- 일아미노 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(피리딘-3-일아미노)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 6, 화합물 115에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-메틸피페라진이 피리딘-3-아민으로 치환되었다. 산물을 여과하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (33 ㎎, 40%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 9.35 (s, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.74 (m, 3H), 6.77 (s, 1H). C₁₅H₉BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 357.1 (MH⁺).

(화합물 225)

8- 브로모 -2-({[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ] 메틸 }아미노)[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸}아미노)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 6, 화합물 115에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-메틸피페라진이 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민으로 치환되고, Cs₂CO₃이 염기로서 이용되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하였다. 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (12.4 ㎎, 13%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.02 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.9 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.52 (m, 2H, 겹쳐짐), 3.38 (s, 3H, 겹쳐짐), 2.85 (m, 4H). C₂₂H₂₂BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 467.9 (MH⁺).

(화합물 227)

8- 브로모 -2-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 6, 화합물 115에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-메틸피페라진이 N,N-디메틸-2-(피페라진-1-일)에탄아민으로 치환되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하였다. 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (23.6 ㎎, 24 %)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.02 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.2 (s, 6H). C₁₈H₂₂BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 420 (MH⁺).

(화합물 228)

8- 브로모 -2-[4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 6, 화합물 115에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-메틸피페라진이 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진으로 치환되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하였다. 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (57 ㎎, 60%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.03 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.51 (m, 2H, 겹쳐짐), 2.16 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). C₂₀H₂₄BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 445.9 (MH⁺).

(화합물 245)

8- 브로모 -2-[4-(N,N- 디에틸글리실 )피페라진-1-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[4-(N,N-디에틸글리실)피페라진-1-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 6, 화합물 115에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-메틸피페라진이 2-(디에틸아미노)-1-(피페라진-1-일)에타논으로 치환되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에서 0.05% TFA)로 정제하였다. 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (15.3 ㎎, 16%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.06 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 1.22 (t, 6H). C₂₀H₂₄BrN₅O₃에 대한 MS (EI): 461.9 (MH⁺).

(화합물 246)

8- 브로모 -2-{4-[3-(디메틸아미노)프로필]피페라진-1-일}[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{4-[3-(디메틸아미노)프로필]피페라진-1-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 6, 화합물 115에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-메틸피페라진이 N,N-디메틸-3-(피페라진-1-일)프로판-1-아민으로 치환되었다 . 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하였다.

진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (23 ㎎, 24%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.02 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.61 (m, 2H). C₁₉H₂₄BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 433.9 (MH⁺).

반응식 5

여기서 R_3a는 상기 명세서에서 정의된 바와 동일하고 R₁₆은 수소 또는 피페리딘-4-일메틸)아미노]피롤리딘-1-일이다.

실시예 7: (반응식 5)

(화합물 28)

2-[(3- 아미노피롤리딘 -1-일) 메틸 ]-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 ( HCl 염)

2.0 ㎖ 무수성 DMF에 녹인 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6 (300 ㎎, 0.96 mmol) 용액에 3-(tert-부톡시 카르보닐 아미노)피롤리딘 (178 ㎎, 0.96 mmol)과 Cs₂CO₃ (311 ㎎, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 CEM-Discover 마이크로파 반응기 내에서 150 W에서 10분 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (60:40 에틸 아세테이트:헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로, Boc 보호된 표제 화합물을 고체로서 획득하였다. 이후, 순수한 중간물질을 MeOH (3.0 ㎖) 및 디옥산에서 4M HCl (2.0 ㎖)에 용해시키고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 MeOH 3X로 헹구어 표제 화합물 (163 ㎎, 47%)을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO+D₂O): 8.32 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 4.40 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.09 (m, 1H); C₁₅H₁₅BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 363 (MH⁺).

(화합물 110)

8- 브로모 -2-({3-[(피페리딘-4- 일메틸 )아미노] 피롤리딘 -1-일} 메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2.0 ㎖ 무수성 1,2-DCE에 녹인 화합물 28 (30 ㎎, 0.083 mmol) 용액에 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (19 ㎎, 0.091 mmol)와 아세트산 (0.1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이후 나트륨 트리아세톡시 보로하이드리드 (52 ㎎, 0.249 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반후, 1.0 eq의 나트륨 트리아세톡시 보로하이드리드를 추가로 첨가하고 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 반응물을 EtOAc/H₂O로 진정시키고, 분할하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 Boc 보호된 표제 화합물을 고체로서 획득하였다. 이후, 순수한 중간물질을 MeOH (1.0 ㎖) 및 디옥산에서 4M HCl (0.7 ㎖)에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 농축하고, H₂O에 용해시키고, 동결 건조 (4X)시켜 표제 화합물 (40 ㎎, 90%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO+D₂O): 8.34 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 4.55 (br s, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.83 (m, 3H), 1.79 (m, 5H), 1.29 (m, 3H); C₂₁H₂₆BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 460:462 (브롬 동위원소, MH⁺).

실시예 8

여기서 R_3a는 상기 명세서에서 정의된 바와 동일하고 R₅는 본 실시예에서 화합물 내에 기술된다.

(화합물 30)

8- 브로모 -2-(2- 클로로페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

3 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3 (200 ㎎, 0.78 mmol)과 2-클로로벤즈알데히드 (175 ㎕, 1.55 mmol)의 용액을 80℃로 가열하였다. 농축된 염화수소산 (20 ㎕)을 첨가한 직후에, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 1 ㎖ 에탄올로 세척하고, 자연 건조시켜 190 ㎎의 이민을 획득하였다. 침전물을 3 ㎖의 디메틸아세트아미드에 현탁시키고 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 중아황산나트륨 (80 ㎎, 0.76 mmol)을 첨가하고, 반응물을 150℃에서 추가로 45분 동안 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 5 ㎖의 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 1 ㎖의 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 19 ㎎의 8-브로모-2-(2-클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.34 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.46 (m, 1H); C₁₆H₈BrClN₂O₂에 대한 MS (EI): 375 (MH⁺).

(화합물 36)

8- 브로모 -2-(2,6- 디클로로페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2,6-디클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드이 2,6-디클로로벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H-NMR (400MHz, d₆-DMSO): 13.64 (s, 1H), 8.29 (s br, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.67 (m, 3H). C₁₆H₇BrCl₂N₂O₂에 대한 MS (EI): 410.8 (MH⁺).

(화합물 37)

8- 브로모 -2-(2,5- 디클로로페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2,5-디클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2,5-디클로로벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H-NMR (400MHz, d₆-DMSO): 13.47 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.68 (d, 2H). C₁₆H₇BrCl₂N₂O₂에 대한 MS (EI): 410.7 (MH⁺).

(화합물 38)

8- 브로모 -2-(2- 브로모페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2-브로모페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-브로모벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): 13.38 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.54 (td, 1H), 7.50 (td, 1H); C₁₆H₈Br₂N₂O₂에 대한 MS (EI): 421 (MH⁺).

(화합물 39)

8- 브로모 -2-(2- 클로로 -6- 플루오르페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2-클로로-6-플루오르페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-클로로-6-플루오르벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): 13.32 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (td, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41(q, 2H); C₁₆H₇BrCl FN₂O₂에 대한 MS (EI): 394 (MH⁺).

(화합물 40)

8- 브로모 -2-(2- 요오드페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2-요오드페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-요오드벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.35 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.32 (m, 1H); C₁₆H₈BrIN₂O₂에 대한 MS (EI): 467 (MH⁺).

(화합물 41)

8- 브로모 -2-[2- 클로로 -4-(디메틸아미노) 페닐 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[2-클로로-4-(디메틸아미노)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-클로로-4-(디메틸아미노)벤즈알데히드로 치환되었다 .

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.05 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 6.77 (m, 2H), 2.85 (s, 6H); C₁₈H₁₃BrClN₃O₂에 대한 MS (EI): 420 (MH⁺).

(화합물 42)

8- 브로모 -2-(2- 클로로 -4- 플루오르페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2-클로로-4-플루오르페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-클로로-4-플루오르벤즈알데히드로 치환되었다.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.45 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 1H); C₁₆H₇BrClN₂O₂에 대한 MS (EI): 395 (MH⁺).

(화합물 43)

8- 브로모 -2-(3- 브로모피리딘 -4-일)[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(3-브로모피리딘-4-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 3-브로모-4-피리딘카르복스알데히드로 치환되었다 .

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.55 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.75 (d, 1H); C₁₅H₇Br₂N₃O₂에 대한 MS (EI): 422 (MH⁺).

(화합물 44)

8- 브로모 -2-(2- 클로로 -5- 플루오르페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2-클로로-5-플루오르페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-클로로-5-플루오르벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.47 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.85-7.90 (m, 3H), 7.69 (d, 2H); C₁₆H₇BrClFN₂O₂에 대한 MS (EI): 393 (MH⁺).

(화합물 52)

8- 브로모 -2-(2,4- 디클로로페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2,4-디클로로벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H); C₁₆H₇BrCl₂N₂O₂에 대한 MS (EI): 411 (MH⁺).

(화합물 55)

8- 브로모 -2-(2,3- 디클로로페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2,3-디클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2,3-디클로로벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.57 (t, 1H); C₁₆H₇BrCl₂N₂O₂에 대한 MS (EI): 411 (MH⁺).

(화합물 87)

2-(2- 클로로 -6- 플루오르페닐 )-8- 시클로프로필[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

표제 화합물은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드가 3-아미노-5-시클로프로필벤조푸란-2-카르복사미드 (이의 제조는 실시예 4에서 기술된다)로 치환되고, 2-클로로벤즈알데히드가 2-클로로-6-플루오르벤즈알데히드로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피 (91:8:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 고체 (89 ㎎, 36% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 3:1 CD₃OD/CDCl₃) δ 7.79 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.77 (m, 2H); ¹⁹F NMR (376 MHz, 3:1 CD₃OD/CDCl₃) δ-113.5 (dd, J= 5.3, J= 9.4 Hz); C₁₉H₁₂ClFN₂O₂에 대한 MS (ESI+): 355 (MH⁺).

(화합물 64)

8- 브로모 -2-[2- 클로로 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[2-클로로-3-(메틸옥시)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-클로로-3-메톡시벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.94 (s, 3H). C₁₇H₁₀BrClN₂O₃에 대한 MS (EI): 407 (MH+).

(화합물 65)

8- 브로모 -2-[2-( 트리플루오르메틸 ) 페닐 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[2-(트리플루오르메틸)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-트리플루오르메틸벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.45 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (m, 6H). C17 H8 Br F3 N2 O2에 대한 MS (EI): 410 (MH+).

(화합물 66)

8- 브로모 -2-[2- 브로모 -4,5-비스( 메틸옥시 ) 페닐 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[2-브로모-4,5-비스(메틸옥시)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드로 치환되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). C18 H12 Br2 N2 O4에 대한 MS (EI): 481 (MH+).

(화합물 67)

8- 브로모 -2-[2-플루오르-5-( 메틸옥시 ) 페닐 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[2-플루오르-5-(메틸옥시)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-플루오르-5-메톡시벤즈알데히드로 치환되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.30 (s, br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 3.80 (s, 3H). C17 H10 Br F N2 O3에 대한 MS (EI): 390 (MH+).

(화합물 68)

8- 브로모 -2-[2- 클로로 -3,4-비스( 메틸옥시 ) 페닐 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[2-클로로-3,4-비스(메틸옥시)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-클로로-3,4-디메톡시벤즈알데히드로 치환되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). C18 H12 Br Cl N2 O4에 대한 MS (EI): 437 (MH+).

(화합물 69)

8- 브로모 -2-(5- 클로로 -2- 티에닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(5-클로로-2-티에닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 5-클로로-2-티오펜카르복스알데히드로 치환되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.29 (d, 1H). C14 H6 Br Cl N2 O2 S에 대한 MS (EI): 383 (MH+).

(화합물 70)

8- 브로모 -2-(2,6- 디플루오르페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2,6-디플루오르페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2,6-디클로로벤즈알데히드로 치환되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.67 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.30 (m, 2H). C16 H7 Br F2 N2 O2에 대한 MS (EI): 378 (MH+).

(화합물 107)

8- 브로모 -2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 3,5-디클로로이소니코틴알데히드로 치환되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.81 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.90 (m, 2H). C15 H6 Br Cl2 N3 O2에 대한 MS (EI): 412 (MH+).

(화합물 57)

8- 브로모 -2-피리딘-2- 일[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온.

8-브로모-2-피리딘-2-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 피리딘-2-카르복스알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.41 (넓은 s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H). C₁₅ H₈ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 343 (MH⁺).

(화합물 58)

8- 브로모 -2-(2- 플루오르페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2-플루오르페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-플루오르벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.42 (넓은 s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H). C₁₆ H₈ Br F N₂ O₂에 대한 MS (EI): 360 (MH⁺).

(화합물 59)

8- 브로모 -2-(2- 티에닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2-티에닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 티오펜-2-카르복스알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.39 (넓은 s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H). C₁₄ H₇ Br N₂ O₂ S에 대한 MS (EI): 348 (MH⁺).

(화합물 53)

메틸 4-(4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 벤조에이트

메틸 4-(4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조에이트는 실시예 8에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 메틸 4-포르밀벤조에이트로 치환되고, 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3이 3-아미노-벤조푸란-2-카르복사미드로 치환되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.32 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.11 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 3.90 (s, 3H). C₁₈H₁₂N₂O₄에 대한 MS (EI): 321 (MH+).

(화합물 63)

2-(2- 클로로페닐 )-8- 메틸[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(2-클로로페닐)-8-메틸[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3이 3-아미노-5-메틸-벤조푸란-2-카르복사미드로 치환되었다. 3-아미노-5-메틸-벤조푸란-2-카르복사미드는 실시예 1에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 1이 5-메틸-2-히드록시벤조니트릴로 치환되었다. 5-메틸-2-히드록시벤조니트릴은 실시예 AAG1에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드가 2-히드록시-5-메틸벤즈알데히드로 치환되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.28 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 2.48 (s, 3H). C₁₇H₁₁ClN₂O₂에 대한 MS (EI): 312 (MH+).

(화합물 123)

8- 브로모 -2-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 3-메틸-1H-인다졸-5-카브알데히드 (합성에 대하여 주의 1을 참조한다)로 치환되었다. ¹H-NMR (400MHz, d₆-DMSO): 12.93 (s, 1H), 8.69 (s br, 1H), 8.26 (m, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.58 (d, 1H), 2.57 (s, 3H). C₁₈H₁₁BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 396 (MH⁺).

주의 1: 3-메틸-1H-인다졸-5-카브알데히드와 1H-인다졸-5-카브알데히드는 Piatnitski, Evgueni; Kiselyov, Alexander에 의해 공개된 특허에 따라 합성되었다. 헤테로아릴 아미노페닐 케톤 유도체 및 이들의 제조와 예로써, 신생물 질환의 치료에서 키나아제 저해물질로서 용도. PCT Int. Appl. (2005),58 pp. CODEN: PIXXD2 WO 2005000813 A1 20050106 CAN 142:114055 AN 2005:14374CAPLUS

(화합물 170)

2-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-9-( 메틸옥시 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-9-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8 (여기서, 3-메틸-1H-인다졸-5-카브알데히드 (합성에 대하여 주의 1을 참조한다)가 2-클로로벤즈알데히드로 치환되었다), 그리고 실시예 1 (여기서, 6-메톡시-2-히드록시벤조니트릴이 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 1로 치환되었다)에서와 유사한 방식으로 합성되었다. ¹H-NMR (400MHz, d₆-DMSO): 12.66 (s, 1H), 8.65 (s br, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). C₁₉H₁₄N₄O₃에 대한 MS (EI): 347 (MH⁺).

(화합물 171)

2-(3-아미노-1H- 인다졸 -5-일)-9-( 메틸옥시 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-9-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8 (여기서, 2-클로로벤즈알데히드가 2-플루오르-5-포르밀벤조니트릴로 치환되었다), 그리고 실시예 1 (여기서, 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 (1)이 6-메톡시-2-히드록시벤조니트릴로 치환되었다)에서와 유사한 방식으로 합성되었다. 이후, 생성된 가공되지 않은 2-플루오르-5-(9-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조니트릴을 DMSO (2 ㎖)와 히드라진 히드레이트 (1 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밀폐된 바이알 내에서 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 진공에서 농축하고 메탄올에 용해시켰다. 산물의 형성을 LC/MS로 확증하고, 산물을 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ¹H-NMR (400MHz, d₆-DMSO): 8.64 (s br, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.04 (s, 3H). C₁₈H₁₃N₅O₃에 대한 MS (EI): 348 (MH⁺).

(화합물 220)

2-(3-아미노-1H- 인다졸 -5-일)-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-플루오르-5-포르밀벤조니트릴로 치환되었다. 이후, 생성된 가공되지 않은 2-플루오르-5-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조니트릴을 DMSO (2 ㎖)와 히드라진 히드레이트 (1 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밀폐된 바이알 내에서 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 진공에서 농축하고 메탄올에 용해시켰다. 산물의 형성을 LC/MS로 확증하고, 산물을 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ¹H-NMR (400MHz, d₆-DMSO): 11.7 (br s, 1H), 8.63 (s br, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.30 (d, 1H). C₁₇H₁₀BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 396 (MH⁺).

실시예 9

여기서 R₅는 본 실시예에서 화합물 내에 기술된다.

3-아미노-5- 클로로벤조푸란 -2- 카르복실산 33

에틸 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복실레이트 32 (1.00 g, 4.17 mmol)를 15 ㎖ 에탄올과 15 ㎖의 1.0 M 수산화나트륨의 용액에 현탁시켰다. 현탁액을 65℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 냉각후, 투명한 용액을 농축된 염화수소산으로 pH 3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 2 ㎖ 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 753 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. C₉H₆ClNO₃에 대한 MS (EI): 212 (MH⁺).

3-아미노-5- 클로로벤조푸란 -2- 카르복사미드 34

3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 33 (250 ㎎, 1.18 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (515 ㎕, 2.95 mmol)을 10 ㎖의 디메틸아세트아미드에 용해시켰다. HATU (560 ㎎, 1.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 암모니아 가스를 1분 동안 반응 혼합물 전반에 발포(bubbling)하였다. 추가로 30분 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 10 ㎖ 분량(portion)의 물로 3회, 그리고 10 ㎖의 포화된 수성 염화나트륨으로 1회 세척하였다. 유기 분획물을 분리하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 220 ㎎의 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복사미드를 수득하였다. C₉H₇ClN₂O₂에 대한 MS (EI): 211 (MH⁺).

(화합물 31)

8- 클로로 -2-(2- 클로로페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2.5 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복사미드 34 (150 ㎎, 0.71 mmol), 2-클로로벤즈알데히드 (90 ㎕, 0.80 mmol)와 구리(II) 클로라이드 (95 ㎎, 0.71)의 현탁액을 마이크로파 반응기 내에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 상기 용매를 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 3 ㎖의 디메틸포름아미드에 집어넣고, 여과하고, 예비 HPLC로 정제하여 20 ㎎의 8-클로로-2-(2-클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.34 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.46 (m, 1H); C₁₆H₈Cl₂N₂O₂에 대한 MS (EI): 331 (MH⁺).

(화합물 85)

8- 브로모 -2-(1H- 이미다졸 -2-일)[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(1H-이미다졸-2-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 9, 화합물 31에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 1H-이미다졸-2-카브알데히드로 치환되고, 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드가 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복사미드에 대하여 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.18 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.28 (m, 2H); C₁₃H₇BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 332 (MH⁺).

(화합물 86)

8- 브로모 -2-(1,3-티아졸-2-일)[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(1,3-티아졸-2-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 9에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 티아졸-2-카브알데히드가 2-클로로벤즈알데히드를 대체하고, 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드가 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복사미드를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (m, 3H); C₁₃H₆BrN₃O₂S에 대한 MS (EI): 349 (MH⁺).

(화합물 77)

8- 브로모 -2-(2- 에틸페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2-에틸페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 9에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드가 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복사미드를 대체하고, 2-에틸벤즈알데히드가 2-클로로벤즈알데히드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.20 (s, br, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.12 (t, 3H). C18 H13 Br N2 O2에 대한 MS (EI): 370 (MH+).

(화합물 78)

8- 브로모 -2-[2- 브로모 -5-( 메틸옥시 ) 페닐 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[2-브로모-5-(메틸옥시)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 9에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드가 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복사미드를 대체하고, 2-브로모-5-메톡시벤즈알데히드가 2-클로로벤즈알데히드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.37 (s, br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.80 (s, 3H). C17 H10 Br2 N2 O3에 대한 MS (EI): 451 (MH+).

(화합물 79)

8- 브로모 -2-[2- 클로로 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[2-클로로-4-(메틸옥시)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 9에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드가 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복사미드를 대체하고, 2-클로로-4-메톡시벤즈알데히드가 2-클로로벤즈알데히드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H). C17 H10 Br Cl N2 O3에 대한 MS (EI): 407 (MH+).

실시예 10

여기서 R₅는 본 실시예에서 화합물 내에 기술된다.

2-히드록시-5- 메톡시벤조니트릴 37

10 ㎖의 아세트산에 녹인 나트륨 아세테이트 (10.8 g, 131.7 mmol)의 현탁액에 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드 36 (10.0 g, 65.72 mmol)과 니트로에탄 (4.7 ㎖, 65.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 이후 에틸 아세테이트와 물 (각각 200 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2X50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (3X100 ㎖)과 식염수 (100 ㎖)로 세척하고, 무수성 황산나트륨에서 건조시키고, 더욱 적은 부피로 농축하였다. 하룻밤동안 방치후 여과로 1.2 g의 결정성 분말을 회수하고, 20 ㎖의 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 실리카 겔 칼럼 (헥산에서 5% 내지 25% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 6.3 g의 황색을 띤 분말을 소요 산물로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.20 (s, 1H), 6.93 - 6.96 (m, 3H), 3.75 (s, 3H); C₈H₇NO₂에 대한 MS (EI): 150 (MH⁺).

3-아미노-5- 메톡시벤조푸란 -2- 카르복사미드 38

70 ㎖의 아세토니트릴에 녹인 2-히드록시-5-메톡시벤조니트릴 37 (6.3 g, 42.3 mmol)과 탄산세슘 (20.6 g, 63.45 mmol)의 현탁액에 2-클로로아세트아미드 (4.2 g, 44.42 mmol)와 요오드화칼륨 (2 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 하룻밤동안 80℃로 가열하고, 이후 실온으로 냉각하였다. 현탁액을 Celite 패드를 통하여 여과하고 150 ㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 고형 잔류물을 20 ㎖의 메탄올에 현탁시키고, 다시 여과하고, 10 ㎖의 메탄올로 세척하였다. 3.9 g의 황색을 띤 결정성 분말을 소요 산물로서 회수하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (br, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); C₁₀H₁₀N₂O₃에 대한 MS (EI): 207 (MH⁺).

(화합물 32)

2-(2- 클로로페닐 )-8-( 메틸옥시 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

20 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 3-아미노-5-메톡시벤조푸란-2-카르복사미드 38 (1.0 g, 4.85 mmol)과 2-클로로벤즈알데히드 (1.7 g, 9.70 mmol)의 현탁액에 2 방울의 농축된 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 20 ㎖ DMSO를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 가열하면서 플라스크를 공기에 개방시켰다. 중아황산나트륨 (2.5 g, 24.25 mmol)을 수회 분량으로 첨가하였다. 5시간후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 100 ㎖의 물로 희석하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 수성 현탁액을 여과하고, 20 ㎖의 물로 세척하고, 자연 건조시켰다. 1.3 g의 황갈색 분말을 소요 산물로서 회수하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.28 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 3.82 (s, 3H); C₁₇H₁₁ClN₂O₃에 대한 MS (EI): 327 (MH⁺).

(화합물 71)

2-(2- 클로로페닐 )-7- 히드록시[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(2-클로로페닐)-7-히드록시[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 10에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드가 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드로 대체되었다. 생성된 2-(2-클로로페닐)-7-메톡시[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (160 ㎎, 0.49 mmol)을 20 ㎖의 디클로로에탄에 용해시키고 BBr₃Me₂S (0.3 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 온도로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 5 ㎖의 물을 첨가하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 142 ㎎ (93%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.22 (s, br, 1H), 10.41 (s, br, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H). C16H9ClN2O3에 대한 MS (EI): 314 (MH+).

(화합물 73)

2-(2- 클로로페닐 )-8- 히드록시[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(2-클로로페닐)-8-히드록시[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 10에서와 동일한 방식으로 합성되었다. 생성된 2-(2-클로로페닐)-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 32) (160 ㎎, 0.49 mmol)을 20 ㎖의 디클로로에탄에 용해시키고 BBr₃Me₂S (0.3 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 온도로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 5 ㎖의 물을 첨가하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 135 ㎎ (90%)의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.22 (s, 1H), 9.75 (m, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.76 (m, 1H). C16H9ClN2O3에 대한 MS (EI): 314 (MH+).

(화합물 83)

2-(2- 클로로페닐 )-9-( 메틸옥시 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(2-클로로페닐)-9-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 10에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드가 2-히드록시-6-메톡시l벤즈알데히드로 대체되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.28 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.95 (s, 3H). C17H11ClN2O3에 대한 MS (EI): 328 (MH+).

(화합물 124)

2-(2- 클로로 -4- 니트로페닐 )-8-( 메틸옥시 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 10에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-클로로-4-니트로벤즈알데히드로 대체되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 3.86 (s, 3H). C17H10ClN3O5에 대한 MS (EI): 373 (MH+).

(화합물 129)

2-(4-아미노-2- 클로로페닐 )-8-( 메틸옥시 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 10에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-클로로-4-니트로벤즈알데히드로 대체되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.26 (s, br, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 3.86 (s, 3H). C17H12ClN3O3에 대한 MS (EI): 343 (MH+).

(화합물 137)

1,1-디메틸에틸 4-[({3- 클로로 -4-[8-( 메틸옥시 )-4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일] 페닐 }아미노) 메틸 ]피페리딘-1- 카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 4-[({3-클로로-4-[8-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트는 실시예 10에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-클로로-4-니트로벤즈알데히드로 대체되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.35 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 6.64 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (m, 2H). C28H31ClN4O5에 대한 MS (EI): 540 (MH+).

(화합물 138)

2-{2- 클로로 -4-[(피페리딘-4- 일메틸 )아미노] 페닐 }-8-( 메틸옥시 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-{2-클로로-4-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]페닐}-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 10에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-클로로-4-니트로벤즈알데히드로 대체되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.93 (br s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.37 (m, 2H). C23H23ClN4O3에 대한 MS (EI): 440 (MH+).

(화합물 144)

2-(2- 클로로 -4- 플루오르페닐 )-8-( 메틸옥시 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(2-클로로-4-플루오르페닐)-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 10에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-클로로-4-플루오르벤즈알데히드로 대체되었다.

1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.32 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H). C17H10ClFN2O3에 대한 MS (EI): 346 (MH+).

(화합물 145)

2-(2- 클로로 -5- 니트로페닐 )-8-( 메틸옥시 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(2-클로로-5-니트로페닐)-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 10에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드로 대체되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.45 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H). C17H10ClN3O5에 대한 MS (EI): 373 (MH+).

(화합물 152)

2-(3- 클로로피리딘 -4-일)-8-( 메틸옥시 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(3-클로로피리딘-4-일)-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 10에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 3-클로로이소니코틴알데히드로 대체되었다.

1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.84 (s, 1H), 8.75 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 3.78 (s, 3H). C16H10ClN3O3에 대한 MS (EI): 329 (MH+).

실시예 11

여기서 R_3a는 상기 명세서에서 정의된 바와 동일하고, R₁₅는 본 실시예에서 화합물 내에 기술되고, R₁₇ _은 수소, 헤테로시클로알킬알킬 또는 디알킬아미노알킬이다.

2- 클로로 -4- 니트로벤즈알데히드

1,2-디메톡시에탄 (30 ㎖)에 녹인 NaBH₄ (2.1g, 56.6mmol)의 현탁액에 0℃에서 2-클로로-4-니트로벤조일 클로라이드 (5g, 22.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1N HCl, 1N NaOH, 물과 식염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 50 ㎖의 아세톤에 용해시키고, 활성화된 MnO2 (10 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로, 1.2 g (29%)의 2-클로로-4-니트로벤즈알데히드를 수득하였다.

(화합물 33)

8- 브로모 -2-(2- 클로로 -4- 니트로페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온.

10 ㎖의 DMSO에서 2-클로로-4-니트로벤즈알데히드 (1.2 g, 6.4mmol), 화합물 3 (0.7g, 2.7mmol), NaHSO₃ (2g, 19 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 150℃로 가열하였다. 완결후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10 ㎖의 물을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 1g (88%)의 8-브로모-2-(2-클로로-4-니트로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. 상기 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.62 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (m, 2H); C₁₆H₇BrClN₃O₄에 대한 MS (EI): 422 (MH⁺).

(화합물 34)

2-(4-아미노-2- 클로로페닐 )-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 .

8-브로모-2-(2-클로로-4-니트로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (0.4 g, 0.95 mmol), Tin(II) 클로라이드 디히드레이트(3g, 13.3 mmol), 메탄올 (5 ㎖), EtOAc (20 ㎖), 그리고 물 (1 ㎖)의 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 생성된 슬러리를 회전 증발기에서 농축하고, EtOAc/물 혼합물로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고 농축하여 2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. 상기 산물의 분취량을 예비 HPLC로 정제하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.19 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.86 (m, 2H); C₁₆H₉BrClN₃O₂에 대한 MS (EI): 391 (MH⁺).

(화합물 35)

8- 브로모 -2-{2- 클로로 -4-[(피페리딘-4- 일메틸 )아미노] 페닐 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

10㎖의 1:1 디클로로메탄/디메틸포름아미드에 녹인 2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (o.3g, 0.76 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 2.3mmol)와 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(1g, 4.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하고, 이후 감압 하에 농축하고, 10 ㎖의 MeOH에 재-용해시켰다. 생성된 슬러리에 2 ㎖의 4 N HCl/디옥산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 11 ㎎의 8-브로모-2-{2-클로로-4-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.10 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.27 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.15 (m, 2H); C₁₆C₂₂H₂₀BrCIN₄O₂에 대한 MS (EI): 488(MH⁺).

(화합물 139)

8- 브로모 -2-{2- 클로로 -4-[(1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )아미노] 페닐 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{2-클로로-4-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]페닐}-[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 11에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1H-이미다졸-4-카브알데히드가 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.17 (d, 2H), 7.83 (t, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.75 (m, 3H), 4.22 (s, 2H); C₂₀H₁₃BrClN₅O₂에 대한 MS (EI): 472 (MH⁺).

(화합물 154)

8- 브로모 -2-{2- 클로로 -4-[( 피롤리딘 -3- 일메틸 )아미노] 페닐 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{2-클로로-4-[(피롤리딘-3-일메틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 11에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트가 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.39 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.11 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.62 (m, 1H); C₂₁H₁₈BrClN₄O₂에 대한 MS (EI): 475 (MH⁺).

(화합물 155)

8- 브로모 -2-{2- 클로로 -4-[(2-피페리딘-3- 일에틸 )아미노] 페닐 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{2-클로로-4-[(2-피페리딘-3-일에틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 11에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 tert-부틸 3-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트가 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.15 (m, 6H), 2.67 (t, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.38 (m, 3H); C₂₃H₂₂BrClN₄O₂에 대한 MS (EI): 503 (MH⁺).

(화합물 179)

8- 브로모 -2-(2- 클로로 -4-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노} 페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2-클로로-4-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 11에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로파날이 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (m, 2H) 7.37 (d, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.19 (s, 2H), 0.93 (s, 6H); C₂₃H₂₄BrClN₄O₂에 대한 MS (EI): 505 (MH⁺).

(화합물 136)

8- 브로모 -2-(2- 클로로 -4-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노} 페닐 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(2-클로로-4-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 11에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-디메틸아미노-부티르알데히드가 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.23 (s, br, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (dd, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.47 (m, 4H). C22 H22 Br Cl N4 O2에 대한 MS (EI): 491 (MH+).

(화합물 159)

8- 브로모 -2-{2- 클로로 -4-[(피페리딘-3- 일메틸 )아미노] 페닐 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{2-클로로-4-[(피페리딘-3-일메틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 11에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 tert-부틸 3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트가 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.40 (m, 1H). C22 H20 Br Cl N4 O2에 대한 MS (EI): 489 (MH+).

(화합물 197)

8- 브로모 -2-{2- 클로로 -4-[(2-피페리딘-4- 일에틸 )아미노] 페닐 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{2-클로로-4-[(2-피페리딘-4-일에틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 11에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트가 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.10 (s, br, 1H), 8.89 (s, br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.25 (d, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (m, 2H). C23 H22 Br Cl N4 O2에 대한 MS (EI): 503 (MH+).

실시예 11B: 실시예 11 + 결합( coupling )

(화합물 140)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]피페리딘-3-카 르복사미 드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피페리딘-3-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산이 3-디메틸프로피온산을 대체하였다. 생성된 산물을 2 ㎖의 4 N HCl/디옥산과 4 ㎖의 EtOAc에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.35 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.75 (m, 4H); C₂₂H₁₈BrClN₄O₃에 대한 MS (EI): 503 (MH⁺).

(화합물 115)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]피페리딘-4-카 르복사미 드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피페리딘-4-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산이 3-디메틸프로피온산을 대체하였다. 생성된 산물을 2 ㎖의 4 N HCl/디옥산과 4 ㎖의 EtOAc에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 3.25 (d, 3H), 2.82 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H); C₂₂H₁₈BrClN₄O₃에 대한 MS (EI): 503 (MH⁺).

(화합물 132)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ] 피롤리딘 -3-카 르복사미 드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피롤리딘-3-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산이 3-디메틸프로피온산을 대체하였다. 생성된 산물을 2 ㎖의 4 N HCl/디옥산과 4 ㎖의 EtOAc에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.20 (m, 6H), 2.02 (m, 1H); C₂₁H₁₆BrClN₄O₃에 대한 MS (EI): 489 (MH⁺).

(화합물 127)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-N’2’,N’2’- 디메틸글리신아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-N’2’,N’2’-디메틸글리신아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 디메틸아미노아세틸 클로라이드가 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.03 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.23 (s, 6H). C20 H16 Br Cl N4 O3에 대한 MS (EI): 477 (MH+).

(화합물 143)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]피리딘-4-카 르복사미 드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리딘-4-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 이소니코티노일 클로라이드가 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.87 (s, 1H), 8.84 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.86 (m, 3H), 7.71 (d, 1H). C22 H12 Br Cl N4 O3에 대한 MS (EI): 497 (MH+).

(화합물 160)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-4-(디메틸아미노) 부탄아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-4-(디메틸아미노)부탄아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-디메틸아미노부티르산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.40 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.79 (m, 2H). C22 H20 Br Cl N4 O3에 대한 MS (EI): 505 (MH+).

(화합물 162)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-3-(1H-이미다졸-4-일) 프로판아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-(이미다졸-4-일)프로피온산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.34 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.61 (m, 2H). C22 H15 Br Cl N5 O3에 대한 MS (EI): 514 (MH+).

(화합물 181)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-3-피페리딘-1- 일프로판아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-3-피페리딘-1-일프로판아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-피페리딘프로피온산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.56 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.40 (m, 2H). C24 H22 Br Cl N4 O3에 대한 MS (EI): 531 (MH+).

(화합물 182)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-2-(1H-이미다졸-4-일) 아세트아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-이미다졸아세트산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 3.64 (s, 2H). C21 H13 Br Cl N5 O3에 대한 MS (EI): 500 (MH+).

(화합물 248)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-3-모르폴린-4- 일프로판아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-3-모르폴린-4-일프로판아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-모르폴린-4-일-프로피온산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 3.58 (t, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.41 (t, 4H). C23 H20 Br Cl N4 O4에 대한 MS (EI): 533 (MH+).

(화합물 249)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ] 벤즈아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]벤즈아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 벤조일 클로라이드가 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.39 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.88 (m, 3H), 7.63 (m, 4H). C23 H13 Br Cl N3 O3에 대한 MS (EI): 496 (MH+).

(화합물 250)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ] 시클로헥산카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]시클로헥산카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 시클로헥산카르보닐 클로라이드가 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.34 (s, br, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.32 (m, 6H). C23 H19 Br Cl N3 O3에 대한 MS (EI): 502 (MH+).

(화합물 251)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ] 시클로펜탄카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]시클로펜탄카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 시클로펜탄카르보닐 클로라이드가 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.33 (s, br, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 2.81 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.57 (m, 2H). C22 H17 Br Cl N3 O3에 대한 MS (EI): 488 (MH+).

(화합물 279)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-4- 클로로벤즈아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-4-클로로벤즈아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-클로로벤조일 클로라이드가 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.84 (m, 3H), 7.67 (m, 3H). C23 H12 Br Cl2 N3 O3에 대한 MS (EI): 530 (MH+).

(화합물 280)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-3- 클로로벤즈아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-3-클로로벤즈아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-클로로벤조일 클로라이드가 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.70 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.70, (m, 2H), 7.61 (m, 1H). C23 H12 Br Cl2 N3 O3에 대한 MS (EI): 530 (MH+).

(화합물 281)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-3-( 메틸옥시 ) 벤즈아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-3-(메틸옥시)벤즈아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-메톡시벤조일 클로라이드가 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.39 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 3.86 (s, 3H). C24 H15 Br Cl N3 O4에 대한 MS (EI): 526 (MH+).

(화합물 285)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-4-( 메틸옥시 ) 벤즈아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-4-(메틸옥시)벤즈아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-메톡시벤조일 클로라이드가 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.36 (s, br, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.87 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 3.87 (s, 3H). C24 H15 Br Cl N3 O4에 대한 MS (EI): 526 (MH+).

(화합물 319)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-2-( 메틸옥시 ) 아세트아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-(메틸옥시)아세트아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 메톡시아세틸 클로라이드가 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.21 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.40 (s, 3H). C19 H13 Br Cl N3 O4에 대한 MS (EI): 464 (MH+).

(화합물 320)

메틸 [4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ] 카바메이트

메틸 [4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]카바메이트는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 메틸 클로로포르메이트가 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.30 (s, br, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H). C18 H11 Br Cl N3 O4에 대한 MS (EI): 450 (MH+).

(화합물 321)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]푸란-2-카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]푸란-2-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-클로로벤조일 클로라이드가 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.33 (s, br, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.77 (s, 1H). C21 H11 Br Cl N3 O4에 대한 MS (EI): 486 (MH+).

(화합물 322)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-2-피리딘-3- 일아세트아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-피리딘-3-일아세트아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-(피리딘-3-일)아세트산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 3.78 (s, 2H). C23 H14 Br Cl N4 O3에 대한 MS (EI): 511 (MH+).

(화합물 323)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]피라진-2-카 르복사미 드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피라진-2-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피라진-2-카르복실산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.40 (s, br, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26 (dd, 2H), 8.04 (dd, 1H), 77.86 (m, 2H), 7.71 (d, 1H). C21 H11 Br Cl N5 O3에 대한 MS (EI): 498 (MH+).

(화합물 324)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ] 이속사졸 -5-카 르복사미 드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]이속사졸-5-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 이속사졸-5-카르복실산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 11.16 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.35 (s, 1H). C20 H10 Br Cl N4 O4에 대한 MS (EI): 487 (MH+).

(화합물 334)

메틸 6-({[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]아미노}카르보닐)피리딘-3- 카르복실레이트

메틸 6-({[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]아미노}카르보닐)피리딘-3-카르복실레이트는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-(메톡시카르보닐)피콜린산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 11.21 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.33(d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 3.97 (s, 3H). C24 H14 Br Cl N4 O5: 555 (MH+)에 대한 MS (EI).

(화합물 335)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-2-( 메틸옥시 )피리딘-4- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-(메틸옥시)피리딘-4-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-메톡시이소니코틴산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.39 (s, br, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.95 (s, 3H). C23 H14 Br Cl N4 O4에 대한 MS (EI): 527 (MH+).

(화합물 336)

5- 브로모 -N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]피리딘-2- 카르복사미드

5-브로모-N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리딘-2-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-브로모피콜린산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.36 (s, br, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.27 (dd, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.70 (d, 1H). C22 H11 Br2 Cl N4 O3에 대한 MS (EI): 576 (MH+).

(화합물 339)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-클로로피콜린산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.37 (s, br, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.70 (d, 1H). C22 H11 Br Cl2 N4 O3에 대한 MS (EI): 531 (MH+).

(화합물 373)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-1,3- 옥사졸 -2- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1,3-옥사졸-2-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 이속사졸-2-카르복실산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.37 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (s, 1H). C20 H10 Br Cl N4 O4에 대한 MS (EI): 487 (MH+).

(화합물 389)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-1- 메틸 -1H-이 미다 졸-4- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.35 (s, 1H), 8.25 (dd, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 3.77 (s, 3H). C21 H13 Br Cl N5 O3에 대한 MS (EI): 500 (MH+).

(화합물 390)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-1- 메틸 -1H-이 미다 졸-2- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.33 (s, br, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.23 (dd, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.02 (s, 3H). C21 H13 Br Cl N5 O3에 대한 MS (EI): 500 (MH+).

(화합물 391)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-1- 메틸 -1H-피라졸-3- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산이 3-디메틸아미노프로피온산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.31 (s, br, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.00 (s, 3H). C21 H13 Br Cl N5 O3에 대한 MS (EI): 500 (MH+).

(화합물 135)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-N’3’,N’3’-디메틸-베타- 알라닌아미드

디클로로메탄 (5 ㎖)에 녹인 3-디메틸아미노프로피온산 (108 ㎎, 0.7 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (245 ㎕, 2.8 mmol)를 첨가하고, 그 이후에 촉매량 (2 방울)의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 농축하여 고형 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드를 획득하였다. 생성된 산물은 추가 정제 없이 이용되었다. 디클로로메탄 (2 ㎖)에 녹인 3-디메틸아미노프로피온산 클로라이드 (0.7 mmol)의 현탁액에, 피리딘 (3 ㎖)에 녹인 2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (200 ㎎, 0.47 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 농축하고, 잔류물을 3 ㎖의 디메틸포름아미드에 집어넣었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제로, 23 ㎎ (10%)의 N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-N’3’,N’3’-디메틸-베타-알라닌아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.22 (s, 6H). C₂₁ H₁₈ Br Cl N₄ O₃에 대한 MS (EI): 491 (MH+).

(화합물 218)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-2- 클로로 -6- 메틸피리딘 -4- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-클로로-6-메틸피리딘-4-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 2-클로로-6-메틸 이소니코틴산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (27.9 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.36 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83-7.90 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.58 (s, 3H). C₂₃H₁₃BrClN₄O₃에 대한 MS (EI): 544 (MH⁺).

(화합물 275)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-3- 클로로피리딘 -4- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-3-클로로피리딘-4-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 3-클로로이소니코틴산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (17.2 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.39 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82-7.90 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.72 (s, 2H). C₂₂H₁₁BrCl₂N₄O₃에 대한 MS (EI): 530 (MH⁺).

(화합물 276)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-2- 클로로피리딘 -4- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-클로로피리딘-4-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 2-클로로이소니코틴산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (11.3 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.39 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83-7.93 (m, 4H), 7.73 (d, 1H). C₂₂H₁₁BrCl₂N₄O₃에 대한 MS (EI): 530 (MH⁺).

(화합물 291)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-6- 메틸피리딘 -3- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-6-메틸피리딘-3-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 6-메틸니코틴산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (37.0 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.39 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.84-7.91 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 2.58 (s, 3H). C₂₃H₁₄BrClN₄O₃에 대한 MS (EI): 509 (MH⁺).

(화합물 292)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]피리딘-3-카 르복사미 드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리딘-3-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 니코틴산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (7.5 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.83 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.80-8.82 (m, 1H), 8.33-8.37 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.88 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H). C₂₂H₁₂BrClN₄O₃에 대한 MS (EI): 495 (MH⁺).

(화합물 293)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]피리딘-2-카 르복사미 드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리딘-2-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 피콜린산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (33.8 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.36 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16-8.26 (m, 2H), 8.03-8.15 (m, 2H), 7.81-7.90 (m, 2H), 7.66-7.76 (m, 2H). C₂₂H₁₂BrClN₄O₃에 대한 MS (EI): 495 (MH⁺).

(화합물 294)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-2,6- 디클로로피리딘 -4- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2,6-디클로로피리딘-4-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 2,6-디클로로이소니코틴산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (10.4 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.50 (s, 1H), 8.12-8.25 (m, 2H), 7.80-7.91 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H). C₂₂H₁₀BrCl₃N₄O₃에 대한 MS (EI): 564 (MH⁺).

(화합물 312)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-5- 메틸피라진 -2- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-5-메틸피라진-2-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 5-메틸피라진-2-카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (17.0 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.11 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17-8.28 (m, 2H), 8.01-8.06 (m, 1H), 7.80-7.89 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 2.66 (s, 3H). C₂₂H₁₃BrClN₅O₃에 대한 MS (EI): 510 (MH⁺).

(화합물 313)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]테트라히드로푸란-3- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]테트라히드로푸란-3-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 테트라히드로-3-푸로산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (35.0 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.30 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 7.57-7.66 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 3.69-3.83 (m, 3H), 3.14-3.24 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 2H). C₂₁H₁₅BrClN₃O₄에 대한 MS (EI): 488 (MH⁺).

(화합물 328)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]피리미딘-5-카 르복사미 드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리미딘-5-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 5-피리미딘 카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (9.9 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.41 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83-7.91 (m, 3H), 7.73 (d, 1H). C₂₁H₁₁BrClN₅O₃에 대한 MS (EI): 496 (MH⁺).

(화합물 341)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]푸란-3-카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]푸란-3-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 3-푸로산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (10.0 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.78-7.88 (m, 4H), 7.76 (d, 1H), 7.04 (s, 1H). C₂₁H₁₁BrClN₃O₄에 대한 MS (EI): 484 (MH⁺).

(화합물 343)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-6-( 메틸옥시 )피리딘-3- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-6-(메틸옥시)피리딘-3-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 6-메톡시니코틴산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (36.8 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.61 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78-7.85 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.95 (s, 3H). C₂₃H₁₄BrClN₄O₄에 대한 MS (EI): 525 (MH⁺).

(화합물 396)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 6-(1H-피라졸-1-일) 니코틴산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (6.0 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.82 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.74(d, 1H), 8.54-8.58 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.08-8.15 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.81-7.89 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 6.65-6.68 (m, 1H). C₂₅H₁₄BrClN₆O₃에 대한 MS (EI): 561 (MH⁺).

(화합물 397)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ] 퀴녹살린 -2-카 르복사미 드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]퀴녹살린-2-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 2-퀴녹살린 카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (17.0 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.28 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.31-8.37 (m, 2H), 8.23-8.29 (m, 2H), 8.03-8.14 (m, 3H), 7.82-7.91 (m, 3H), 7.73-7.77 (m, 1H). C₂₅H₁₃BrClN₅O₃에 대한 MS (EI): 546 (MH⁺).

(화합물 405)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-1,8- 나프티리딘 -2- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1,8-나프티리딘-2-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 1,8-나프티리딘-2-카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (9.7 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.25 (s, 1H), 9.27-9.30 (m, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.63-8.69 (m, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, 3H), 8.05-8.12 (m, 1H), 7.77-7.87 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 6.65 (s, 1H). C₂₅H₁₃BrClN₅O₃에 대한 MS (EI): 546 (MH⁺).

(화합물 406)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-1,2,3-티아디아졸-4- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1,2,3-티아디아졸-4-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 1,2,3-티아디아졸-4-카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (9.7 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.29 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 7.89-7.94 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 6.57 (s, 1H). C₁₉H₉BrClN₅O₃S에 대한 MS (EI): 546 (MH⁺).

(화합물 362)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-5- 메틸이속사졸 -3- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-5-메틸이속사졸-3-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 5-메틸이속사졸-3-카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.07 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.53 (s, 3H). C₂₁H₁₂BrClN₄O₄에 대한 MS (EI): 500 (MH⁺).

(화합물 363)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ] 이속사졸 -3-카 르복사미 드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]이속사졸-3-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 이속사졸-3-카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.16 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.09 (d, 1H). C₂₀H₁₀BrClN₄O₄에 대한 MS (EI): 486 (MH⁺).

(화합물 374)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-1,3- 옥사졸 -5- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1,3-옥사졸-5-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 옥사졸-5-카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.38 (br s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.90 (m, 3H), 7.72 (d, 1H). C₂₀H₁₀BrClN₄O₄에 대한 MS (EI): 486 (MH⁺).

(화합물 395)

'N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 카르복사미드

'N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 수득하였다. C₂₄H₁₃BrClN₅O₃: 534 (MH⁺).

(화합물 62)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 메틸페닐 ]-N’2’,N’2’- 디메틸글리신아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-메틸페닐]-N’2’,N’2’-디메틸글리신아미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 N’N’-디메틸글리신으로 치환되고, 2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온이 2-(4-아미노-2-메틸페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 (br s, 2H), 7.65 (br s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.09 (br s, 1H), 2.51 (br s, 11H). C₂₁H₁₉BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 457 (MH⁺).

(화합물 393)

'3-아미노-N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-1H- 인다졸 -5- 카르복사미드

'3-아미노-N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1H-인다졸-5-카르복사미드는 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 2-플루오르-5-포르밀벤조니트릴로 치환되었다. 이후, 생성된 가공되지 않은 N-(3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐)-3-시아노-4-플루오르벤즈아미드를 DMSO (2 ㎖)와 히드라진 히드레이트 (1 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밀폐된 바이알 내에서 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 진공에서 농축하고 메탄올에 용해시켰다. 산물의 형성을 LC/MS로 확증하고, 산물을 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ¹H-NMR (400MHz, d₆-DMSO): 11.78 (br s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.64 (s, 2H). C₂₄H₁₄BrClN₆O₃에 대한 MS (EI): 549 (MH⁺).

실시예 12

반응식 6A

여기서 R_3a는 상기 명세서에서 정의된 바와 동일하고 R₃₆과 R₃₇은 본 실시예에서 화합물 내에 기술된다.

5- 브로모 -3-(3- 클로로프로판아미도 ) 벤조푸란 -2- 카르복사미드 46

표제 화합물은 실시예 1에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 클로로아세틸 클로라이드가 클로로프로파노일 클로라이드로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피 (50:45:5 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)에 의한 정제후, 표제 화합물을 오일 (459 ㎎, 정량적 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 10.26 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.06 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.92 (br s, 1H), 7.64 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9 Hz, 1 H), 3.92 (t, J= 6 Hz, 1H), 3.76 (t, J= 6 Hz, 1H), 2.98 (t, J= 6 Hz, 1H), 2.72 (t, J= 6 Hz, 1H); C₁₂H₁₀BrClN₂O₃에 대한 MS (ESI+): 346(MH⁺).

(화합물 105)

2-(2- 클로로 -6- 플루오르페닐 )-8- 시클로프로필[1]벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

10 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 5-브로모-3-(3-클로로프로판아미도)벤조푸란-2-카르복사미드 (46, 106 ㎎, 0.307 mmol) 용액에 피롤리딘 (80 ㎕, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 80℃로 가열하고, 이후 감압 하에 농축 건조시켰다. 남아있는 가공되지 않은 물질을 절대 에탄올 (10 ㎖)로 희석하였다; 2 N NaOH (3 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 플래시 크로마토그래피 (90:8.5:1.5 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 고체 (89 ㎎, 79% 수율)(2 단계에서)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.11 (br s, 1H), 8.12 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.06 (m, 4H ), 2.82 (m, 4H), 1.96 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 159.1, 155.5, 154.2, 143.3, 139.4, 132.5, 124.7, 124.4, 117.1, 114.6, 53.6, 52.8, 31.7, 23.8; C₁₆H₁₆BrN₃O₂에 대한 MS (ESI+): 364 (MH⁺).

(화합물 164)

8- 브로모 -2-{[(3R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 12에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 클로로프로파노일 클로라이드가 클로로아세틸 클로라이드로 치환되고, 피롤리딘이 R-(+)-3-피롤리디놀로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로, 표제 화합물 (53 ㎎, 46%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO + D₂O): 8.22 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.76(m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.65 (m, 1H); C₁₅H₁₄BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 421:423(브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 176)

8- 브로모 -2-[(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 12에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 클로로프로파노일 클로라이드가 클로로아세틸 클로라이드로 치환되고, 피롤리딘이 2-페닐이미다졸로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (21 ㎎, 8%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.02 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 5.29 (s, 2H); C₂₀H₁₃BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 421:423(브롬 동위원소 MH⁺).

(화합물 378)

8- 브로모 -2-(((1R,4R)-5- 메틸 -2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일) 메틸 ) 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 12에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 클로로프로파노일 클로라이드가 클로로아세틸 클로라이드로 치환되고, 피롤리딘이 (1R,4R)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄과 트리에틸 아민으로 치환되었다. (1R,4R)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄은 J. Org. Chem, 1990, vol. 55, 1684-1687에서 공개된 절차에 따라 합성되었다. 에탄올 (5 ㎖)에 녹인 생성된 5-브로모-3-(2-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드 (140 ㎎, 0.34 mmol) 용액에 2N NaOH (5 ㎖)의 수성 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, pH 9로 변화시키고, 클로로포름 (3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 표제 화합물 (38.4 ㎎, 29%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.18 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.67 (m, 2H). C₁₇H₁₇BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 388.9 (MH⁺).

(화합물 159)

8- 브로모 -2-(피페라진-1- 일메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 ( HCl 염)

8-브로모-2-(피페라진-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 12에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 클로로프로파노일 클로라이드가 클로로아세틸 클로라이드로 치환되고, 피롤리딘이 N-Boc-피페라진으로 치환되었다. 디옥산에서 4N-HCl을 이용한 탈보호(deprotection)로 순수한 물질을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.25 (q, 1H), 7.80 (dd, H), 7.70 (dd, 1H), 3.91 (s, 2 H), 3.37 (br, 4 H), 3.25 (br, 4H); C₁₅H₁₅BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 363 (MH⁺).

(화합물 183)

8- 브로모 -2-[(3- 히드록시아제티딘 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(3-히드록시아제티딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 12에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 클로로프로파노일 클로라이드가 클로로아세틸 클로라이드로 치환되고, 피롤리딘이 아제티딘-3-올로 치환되었다. 가공되지 않은 산물을 SiO₂ 플래시 크로마토그래피로 정제하여 소요 산물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.2 (q, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 4.55 (q, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.55 (m, 2 H); C₁₄H₁₂BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 350 (MH⁺).

(화합물 187)

2-[(4- 아세틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 12에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 클로로프로파노일 클로라이드가 클로로아세틸 클로라이드로 치환되고, 피롤리딘이 N-Boc-피페라진으로 치환되었다. 디옥산에서 4N-HCl을 이용한 탈보호와 그 이후에, DIEA에서 아세트산 무수물을 이용한 아세틸화(acetylation)로 순수한 물질을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 2.59(m, 4H), 2.10 (s, 3H); C₁₇H₁₇BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 405 (MH⁺).

(화합물 306)

8- 브로모 -2-{[3-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 12에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 클로로프로파노일 클로라이드가 클로로아세틸 클로라이드로 치환되고, 피롤리딘이 피페리딘-4-일메탄올로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 고체 (48% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 3.77 (d, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.41 (t, 1H), 2.20 (t, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 3H), 1.1 (m, 1H); C₁₇H₁₈BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 392 (MH⁺).

(화합물 367)

8-플루오르-2-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

표제 화합물은 실시예 12에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드가 3-아미노-5-플루오르벤조푸란-2-카르복사미드로 치환되고, 이는 실시예 1에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴이 5-플루오르-2-히드록시벤조니트릴로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피 (91:8:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 고체 (89 ㎎, 17% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 1:1 CD₃OD/CDCl₃) δ 7.75 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.39 (dt, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (m, 4H), 2.39 (s, 4H); C₁₆H₁₇FN₄O₂에 대한 MS (ESI+): 317 (MH⁺).

(화합물 230)

8-요오드-2-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

표제 화합물은 실시예 12에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-(2-클로로프로판아미도)-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드가 3-(2-클로로아세트아미도)-5-요오드벤조푸란-2-카르복사미드 (5)로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피 (91:8:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 고체 (200 ㎎, 69% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.42 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.51 (br, 3H), 3.20 (m, 5H), 2.92 (s, 3H); C₁₆H₁₆BrN₃O₂에 대한 MS (ESI+): 425 (MH⁺).

반응식 6B

(화합물 129)

8- 브로모 -2-[2-({[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ] 메틸 }아미노)에틸][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

중간물질 5-브로모-3-[3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]프로판아미도]벤조푸란-2-카르복사미드 (3)는 실시예 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온이 5-브로모-3-(3-클로로프로판아미도)벤조푸란-2-카르복사미드 (46, 실시예 12에 기술된 바와 같이 제조됨)로 치환되었다. 화합물 3은 순수하게 분리되지 않았지만, 실시예 12에 기술된 바와 유사한 방식으로, 에탄올에서 2 N NaOH로 직접적으로 처리되었다. 플래시 크로마토그래피 (88:10:2 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 2 단계에 걸쳐, 불순한 오일 (34 ㎎, 44% 수율)로서 수득하였다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에서 0.05% TFA)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (22 ㎎, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.20 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.59 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.22 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.97 (s, 3H); C₂₄H₂₆BrN₅O₂에 대한 MS (ESI+): 497 (MH⁺).

실시예 13:

반응식 7

(화합물 106)

8- 브로모 -2-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

벤젠 (3 ㎖)과 피리딘 (0.2 ㎖)에 녹인 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 (213 ㎎, 0.835 mmol) 용액에, 실온에서 메틸 옥살릴 클로라이드 (315 ㎎, 2.59 ㎎)를 첨가하였다. 동등 부피의 CH₂Cl₂ (대략 3 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 3시간 동안 50℃로 가열하고, 이후 Celite를 통하여 여과하고 감압 하에 농축 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (90:9:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 중간물질 화합물 2a (메틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-카르복실레이트)와 호변체(tautomer) 2b (메틸 8-브로모-4-옥소-1,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-카르복실레이트)를 불가분 혼합물 (195 ㎎, 0.60 mmol; 72% 수율)로서 획득하였는데, 이는 부분적으로만 분석 특성화될 수 있었다[C₁₂H₇BrN₂O₄에 대한 MS (ESI+): 324 (MH⁺)]. 무수성 톨루엔 (10 ㎖)에서 화합물 2a와 2b의 획득된 혼합물의 용액에 N-메틸피페라진 (123 ㎎, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열하고, 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (88:10:2 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 고체 (126 ㎎, 54% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.13 (br s, 1H), 7.95 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 2, J= 9 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.34 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158.9, 153.2, 132.5, 127.2, 124.3, 123.2, 120.6, 117.6, 114.1, 111.1, 55.5, 54.8, 46.8, 46.1, 44.1; C₁₆H₁₅BrN₄O₃에 대한 MS (ESI+): 392 (MH⁺).

실시예 14:

반응식 8

5- 브로모 -3-(2- 브로모프로판아미도 ) 벤조푸란 -2- 카르복사미드 (2)

표제 화합물은 실시예 1에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 클로로아세틸 클로라이드가 2-브로모프로파노일 클로라이드로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피 (91:8:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 오일 (179 ㎎, 정량적 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.24 (br s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.65 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 9 Hz, 1H), 5.00 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H); C₁₂H₁₀Br₂N₂O₃에 대한 MS (ESI+): 391 (MH⁺).

(화합물 117)

8- 브로모 -2-[1-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

표제 화합물은 실시예 12에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 피롤리딘이 N-메틸피페라진으로 치환되고, 에탄올이 N-메틸피롤리디논 (NMP)으로 치환되었다. 두 번째 단계에서 반응은 80℃에서 18시간 동안 수행되었다. 플래시 크로마토그래피 (95:4.5:0.5 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 고체 (41 ㎎, 51%)(2 단계에서)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, CD₃OD로 스파이크) δ 8.24 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.72 (q, J= 7 Hz, 1H), 3.59 (br s, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.59 (m, 4 H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃ _,CD₃OD로 스파이크) δ 159.8, 156.0, 153.4, 144.0, 133.0, 124.7, 124.4, 117.5, 114.7, 110.2, 62.9, 55.1, 45.8, 22.3, 14.3, C₁₇H₁₉BrN₄O₂에 대한 MS (ESI+): 392 (MH⁺).

실시예 15:

반응식

tert -부틸 2-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2- d ]피리미딘 -2- 일아미노 ) 에틸카바메이트 (2)

(화합물 309)

8- 브로모 -2-[(2- 히드록시에틸 )아미노][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

표제 화합물은 실시예 15에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-메틸피페라진이 에탄올아민으로 치환되고, 에탄올이 n-프로판올로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제 (역상, 아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에서 0.05% TFA), 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (5 ㎎, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다.

FT-IR (고체):3270, 3090, 2950, 1699, 1669, 1602, 1309, 1205, 1120, 1064 cm^-1;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.01 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.15 (br t, 1H), 3.57 (dd, 2H), 2.85 (t, 2H); C₁₂H₁₀BrN₃O₃에 대한 MS (ESI+): 325 (MH⁺).

실시예 16:

(1 S ,4 S )- tert -부틸 5-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2- d ]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-2,5-디 아자비시클로[2.2.1] 헵탄-2- 카르복실레이트

실시예 1에서와 유사한 방식으로, 절대 에탄올 (10 ㎖)에 녹인 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (161 ㎎, 0.513 mmol), (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (132 ㎎, 0.666 mmol)와 디이소프로필에틸아민 (150 ㎕, 0.84 mmol)의 용액을 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 aq. NaHCO₃으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄으로 더욱 추출하였다. 모아진 유기상을 식염수로 세척하고 MgSO₄에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (91:8:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 오일 (162 ㎎), 58% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 1:1 CDCl₃/CD₃OD) δ 8.21 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 11 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 10 Hz, 1H), 3.59 (d, J= 11 Hz, 1H), 3.28 (t, J= 9 Hz, 1H), 3.06 (t, J= 9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J= 10, J= 34 Hz, 1H), 2.01 (d, J= 9 Hz, 1H), 1.85 (t, J= 11 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H); C₂₁H₂₃BrN₄O₄에 대한 MS (ESI+): 476 (MH⁺).

(화합물 137)

8- 브로모 -2-[(1 S ,4 S )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

(1S,4S)-tert-부틸 5-((8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (157 ㎎, 0.33 mmol)를 CH₂Cl₂ (8 ㎖)에 용해시키고 실온에서 4시간 동안 TFA (1.5 ㎖)와 트리에틸실란 (1 ㎖)으로 처리하였다. 감압 하에 농축 및 톨루엔으로 공비 증류(azeotropic distillation) 이후에, 남아있는 가공되지 않은 혼합물을 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에서 0.05% TFA)로 정제하고, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로 표제 화합물 (149 ㎎, 92% 수율)의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.08 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 20 Hz, 2H), 4.56 (d, J= 20 Hz, 2H), 3.95 (d, J= 13 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 13 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.61 (d, J= 12 Hz, 1H), 2.28 (d, J= 12 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 166.2, 155.7, 153.6, 142.5, 139.2, 133.0, 124.0, 123.8, 117.3, 114.4, 63.3, 57.5, 57.0, 54.6, 33.7; C₁₆H₁₅BrN₄O₂에 대한 MS (ESI+): 376 (MH⁺).

반응식 9

tert -부틸 8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3- 일카바메이트 ( 3 )

50 ㎖ 원형 바닥 플라스크를 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 (202 ㎎, 0.61 mmol), DMAP (7 ㎎, 0.06 mmol), 디-tert-부틸디카보네이트 (147 ㎎, 0.67 mmol), 디클로로메탄 (10 ㎖)과 DIEA (0.22 ㎖, 1.3 mmol)로 채웠다. 실온에서 4시간 동안 교반한 이후, 중간물질 tert-부틸 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일카바메이트 (2)의 분리 없이, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 획득된 가공되지 않은 고형 물질을 Parr 용기에 이전하고 에탄올 (10 ㎖)과 아세트산 (1.5 ㎖)으로 희석하였다. 10% (w/w) Pd/C를 첨가하였다 (300 ㎎). 수소첨가 (hydrogenation)를 40 psi에서 수행하였다. 6시간후 반응이 완결되었다 (TLC). 혼합물을 Celite를 통하여 여과하였다. 획득된 투명 용액을 진공에서 농축하고 톨루엔과 공비 혼합하였다. 플래시 크로마토그래피 (88:10:2 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 2 단계에 걸쳐, 오일 (106 ㎎, 77% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.82 (br s, 1H), 3.52 (br s, 2H), 2.09 (br s, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.70 (d, J= 14 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 155.5, 53.6, 43.2, 37.9, 29.2, 28.6; C₁₂H₂₂N₂O₂에 대한 MS (ESI+): 227 (MH⁺).

tert -부틸 8-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2- d ]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3- 일카바메이트 (4)

표제 화합물은 실시예 16에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트가 tert-부틸 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일카바메이트 (3)로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피 (91:8:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 오일 (76 ㎎, 71% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.82 (t, J= 8 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 4H), 1.79 (d, J= 14 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 156.6, 156.0, 155.6, 152.8, 143.9, 139.4, 132.9, 124.5, 117.4, 114.8, 59.9, 55.7, 53.7, 42.2, 37.2, 20.7, 26.5; C₂₃H₂₇BrN₄O₄에 대한 MS (ESI+): 504 (MH⁺).

(화합물 131)

2-{[(1 R ,5 S )-3-아미노-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -8-일] 메틸 }-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3H)-온

표제 화합물은 실시예 16에서와 유사한 방식으로 합성되고, 고체 (TFA 염, 75 ㎎, 96% 수율)로서 수득되었다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.15 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.87 (br d, J= 6 Hz, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.97 (m, 3H), 1.79 (d, J= 14 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H); C₁₈H₁₉BrN₄O₂에 대한 MS (ESI+): 404 (MH⁺).

(화합물 132)

2-{[(1 R ,5 S )-3-아미노-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -8-일] 메틸 }-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

표제 화합물은 실시예 16에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트가 (S)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진으로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피 (90:9:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 오일 (54 ㎎, 42% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 4 Hz, 2H), 3.09 (dd, J= 10, J= 18 Hz, 2H), 2.98 (d, J= 10 Hz, 1H), 2.83 (d, J= 10 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.11-2.27 (m, 3H), 1.71-1.91 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.13 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 156.0, 155.9, 153.0, 144.0, 139.4, 133.0, 124.6, 124.5, 117.5, 114.7, 62.8, 60.0, 58.5, 53.5, 53.0, 51.6, 27.7, 21.5; C₁₈H₁₉BrN₄O₂에 대한 MS (ESI+): 404 (MH⁺).

실시예 17:

반응식 10

5- 브로모 -3-(2- 브로모 -3- 메틸부탄아미도 ) 벤조푸란 -2- 카르복사미드 (2)

무수성 CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 2-브로모-3-메틸 부탄산 (1.07 g, 5.91 mmol) 용액에, 실온에서 질소 대기 하에 DMF의 액적(droplet) 및 옥살릴 클로라이드 (1.5 ㎖, 17 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 톨루엔과 공비 혼합하였다. 획득된 잔류물에, 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 (1, 186 ㎎, 0.73 mmol)와 클로로포름을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 수성 포화된 NaHCO₃ (120 ㎖)에 부어 넣고, 유기상을 분리하였다. 수성층을 CHCl₃ (2x 80 ㎖)로 더욱 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO₄에서 건조시키고, 이후 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (91:8:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 오일 (198 ㎎, 65% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.64 (br s, 1H), 8.66 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 3, J= 9 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.37 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 2.46 (sept, J= 6.5 Hz, 1H), 1.14 (dd, J= 3, J= 6.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 167.3, 162.6, 152.4, 133.0, 131.8, 129.7, 127.9, 123.4, 116.7, 113.4, 59.5, 33.1, 20.9, 19.5; C₁₄H₁₄Br₂N₂O₃에 대한 MS (ESI+): 419 (MH⁺).

(화합물 153)

8- 브로모 -2-(2- 메틸 -1- 피롤리딘 -1- 일프로필 )[1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

5-브로모-3-(2-브로모-3-메틸부탄아미도)벤조푸란-2-카르복사미드 (2, 85 ㎎, 0.203 mmol), 피롤리딘 (2 ㎖)과 요오드화테트라부틸암모늄 (58 ㎎, 0.16 mmol)을 검사 튜브에 위치시키고 CEM-Discover 마이크로파 반응기에서 15분 동안 120℃로 가열하였다. 5-브로모-3-(3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)부탄아미도)벤조푸란-2-카르복사미드 (3)를 포함하는 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 아세토니트릴과 공비 혼합하였다. 남아있는 물질을 절대 에탄올 (5 ㎖)로 희석하였다. 2 N NaOH (1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 CEM-Discover 마이크로파 반응기에서 30분 동안 130℃로 가열하였다. 감압 하에 농축후, 가공되지 않은 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 간에 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트와 클로로포름 (7 x 50 ㎖)으로 더욱 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO₄에서 건조시키고, 이후 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (91:8:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 2 단계에 걸쳐, 고체 (71 ㎎, 40% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.17 (m, 1H), 7.70 (dd, J= 2.2, J= 9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 1, J= 9 Hz, 1H), 3.46 (m, 5H), 3.12 (s, 2H), 2.14 (m, 5H), 1.44 (s, 6H); C₁₈H₂₀BrN₃O₂에 대한 MS (ESI+): 391 (MH⁺).

반응식 11

2- 브로모 -2-(2- 클로로페닐 )아세트산 (2)

100-㎖ 원형 바닥 플라스크를 2-아미노-2-(2-클로로페닐)아세트산 (2.22 g, 11.9 mmol)과 6 N HBr (40 ㎖)로 채웠다. 아질산나트륨 (1.57 g, 22.8 mmol)을 0℃에서 1시간 20분 동안 분량으로 첨가하였다. 6시간후, 반응 혼합물을 물에 부어 넣고 3:1 Et₂O/EtOAc (3x 80 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물, 티오황산나트륨 (2 x 50 ㎖), 물, 식염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (75:25:0.5:0.35 헥산/에틸 아세테이트/아세트산/메탄올)에 의한 정제후, 표제 화합물을 2 단계에 걸쳐, 고체 (2.161 g, 73% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.58 (br s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 5.94 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.0, 133.5, 133.2, 131.3, 130.0, 130.0, 127.9, 42.7.

5- 브로모 -3-(2- 브로모 -2-(2- 클로로페닐 ) 아세트아미도 ) 벤조푸란 -2- 카르복사미드 (5)

표제 화합물은 실시예 17에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-브로모-3-메틸 부탄산이 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세트산으로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피 (95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 고체 (357 ㎎, 87% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ 11.08 (br s, 1H), 8.29 (br d, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.01 (br d, 1H), 7.83과 7.72 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.45 (s, 1H); C₁₇H₁₁Br₂ClN₂O₃에 대한 MS (ESI+): 487 (MH⁺).

5- 브로모 -3-(2-(2- 클로로페닐 )-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 아세트아미도 ) 벤조푸란 -2- 카르복사미드 (6)

표제 화합물은 실시예 17에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-브로모-3-(2-브로모-3-메틸부탄아미도)벤조푸란-2-카르복사미드가 5-브로모-3-(2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드로 치환되고, 피롤리딘이 N-메틸피페라진과 디이소프로필에틸아민 (1.12 당량)으로 치환되었다; 클로로포름 (20 ㎖/mmol)과 아세토니트릴 (20 ㎖/mmol) 역시 첨가되었다. 플래시 크로마토그래피 (95:4.5:0.5 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 고체 (192 ㎎, 정량적 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.44 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 6.59 (br s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 5.00 (s, 1H), 2.74 (m, 8H), 2.41 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 169.7, 162.6, 152.3, 135.7, 133.1, 132.4, 131.6, 130.8, 130.4, 129.9, 129.8, 127.5, 127.3, 123.7, 116.4, 113.3, 70.2, 54.1, 50.7, 45.6; C₂₂H₂₂BrClN₄O₃:에 대한 MS (ESI+) 506 (MH⁺).

(화합물 156)

8- 브로모 -2-[(2- 클로로페닐 )(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

표제 화합물은 실시예 17에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-브로모-3-(3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)부탄아미도)벤조푸란-2-카르복사미드가 5-브로모-3-(2-(2-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드로 치환되었다. 플래시 크로마토그래피 (91:8:1 디클로로메탄/메탄올/28% (w/w) 수산화암모늄)에 의한 정제후, 표제 화합물을 고체 (71 ㎎, 40% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ 8.10 (m, 1H), 7.97 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 2.31-2.48 (m, 8H), 2.17 (s, 3H); C₂₂H₂₀BrClN₄O₂에 대한 MS (ESI+): 489 (MH⁺).

(화합물 68)

2-(4-아미노-2- 메틸페닐 )-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(4-아미노-2-메틸페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 반응식 11에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로-4-니트로벤즈알데히드가 2-메틸-4-니트로벤즈알데히드로 치환되었다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 2.49 (s, 3H). C₁₇H₁₂BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 371 (MH⁺).

(화합물 72)

8- 브로모 -2-{2- 메틸 -4-[(피페리딘-4- 일메틸 )아미노] 페닐 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{2-메틸-4-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 반응식 11에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온이 2-(4-아미노-2-메틸페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온으로 치환되었다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.13 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.47 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 3.06 (d, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.73 (m, 3H), 1.17 (m, 2H). C₂₃H₂₃BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 468 (MH⁺).

(화합물 61)

8- 브로모 -2-{2- 메틸 -4-[(테트라히드로푸란-3- 일메틸 )아미노] 페닐 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{2-메틸-4-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 반응식 11에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온이 2-(4-아미노-2-메틸페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온으로 치환되고, tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트가 테트라히드로푸란-3-카브알데히드로 치환되었다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.16 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.14 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.64 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.05 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.90 (br s, 1H), 1.59 (m, 1H). C₂₂H₂₀BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 455 (MH⁺).

실시예 18:

여기서 R_3a는 상기 명세서에서 기술된 바와 동일하다.

8- 브로모 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -4(1H)-온

3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 (0.500 g, 1.97 mmol) 용액에 DBU (0.6 g, 3.94 mmol)와 CS₂ (4.25 g, 56.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 1N HCl (50 ㎖)로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 다량의 물로 세척하여 695 ㎎의 표제 화합물 (정량적)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.54 (s, 1H), 12.87 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.81 (m, 2H). C₁₀H₅BrN₂O₂S에 대한 MS (EI): 295 (M-H).

8- 브로모 -2-( 메틸티오 ) 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-티옥소-2,3-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(1H)-온 (0.53 g, 1.80 mmol) 용액에 수성 1N NaOH (1.80 ㎖)와 요오드메탄 (0.25 g, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 40℃로 가열하고, 이후 진공에서 농축하였다. 100 ㎖의 물의 첨가후, 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (440 ㎎, 79%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.17 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).

(화합물 147)

8- 브로모 -2-모르폴린-4- 일[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

1 ㎖ 모르폴린에 녹인 8-브로모-2-(메틸티오)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (51 ㎎, 0.165 mmol) 용액을 64시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물과 에틸 아세테이트 간에 분할하였다. 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)로 추출후, 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (14.5 ㎎, 25%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.05 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.63 (m, 4H). C₁₄H₁₂BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 350 (MH⁺).

실시예 19:

여기서 R_3a는 상기 명세서에서 기술된 바와 동일하고 R₃₁은 본 실시예에서 화합물 내에 기술된 바와 동일하다.

(화합물 122)

8- 브로모 -2-(피페리딘-4- 일메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

DMSO (3 ㎖)에 녹인 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 (100 ㎎, 0.39 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (177 ㎎, 0.78 mmol)와 NaHSO₃ (121 ㎎, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 160℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물과 에틸 아세테이트 간에 분할하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (2 x 150 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. MeOH (2 ㎖)에 녹인 가공되지 않은 산물의 용액에 4 N HCl/디옥산 (2 ㎖)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (14.3 ㎎, 10%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.14 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.59 (m, 4H, 겹쳐짐), 2.02 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.23 (m, 2H). C₁₆H₁₆BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 362.2 (MH⁺).

(화합물 168)

2-{[1-(2- 아미노에틸 )피페리딘-4-일] 메틸 }-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

디클로로에탄 (3 ㎖)에 녹인 8-브로모-2-(피페리딘-4-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 122) (25 ㎎, 0.066 mmol) 용액에 tert-부틸 2-옥소에틸카바메이트 (25 ㎎, 0.132 mmol), NaBH(OAc)₃과 아세트산 (300 ㎕)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃ (50 ㎖)으로 진정시키고 디클로로메탄 (2 x 150 ㎖)으로 추출하고, 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. MeOH (2 ㎖)에 녹인 가공되지 않은 산물의 용액에 4 N HCl/디옥산 (2 ㎖)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (10.3 ㎎, 39%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.15 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.66 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.29 (m, 2H). C₁₈H₂₁BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 405.2 (MH⁺).

(화합물 194)

8- 브로모 -2-(피페리딘-3- 일메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(피페리딘-3-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 19에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트가 tert-부틸 3-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (64 ㎎, 22%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.13 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.15 (m, 1H). C₁₆H₁₆BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 361.9 (MH⁺).

(화합물 226)

8- 브로모 -2-[(1- 메틸피페리딘 -3-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

5 ㎖의 물에 녹인 8-브로모-2-(피페리딘-3-일메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 194) (150 ㎎, 0.42 mmol) 용액에 포름알데히드 (물에서 37% wt)와 포름산 (2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 온도로 가열하고, 냉각하고, 수성 1N NaOH로 pH 9로 염기화시키고, 클로로포름 (3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 물질을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (42.5 ㎎, 27%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.19 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (m, 1H, 겹쳐짐), 1.84 (m, 1H), 1.63 (m, 3H), 1.43 (m, 1H), 0.94 (m, 1H). C₁₇H₁₈BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 376 (MH⁺).

(화합물 244)

8- 브로모 -2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

5 ㎖의 물에 녹인 8-브로모-2-(피페리딘-4-일메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 122) (100 ㎎, 0.27 mmol) 용액에 포름알데히드 (물에서 37% wt)와 포름산 (2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 온도로 가열하고, 냉각하고, 수성 1N NaOH로 pH 9로 염기화시키고, 클로로포름 (3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 물질을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (18.3 ㎎, 17.6%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.19 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.25 (m, 2H). C₁₇H₁₈BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 376 (MH⁺).

(화합물 305)

8- 브로모 -2-[(3S)-피페리딘-3- 일메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(3S)-피페리딘-3-일메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 19에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트가 (S)-tert-부틸 3-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (16 ㎎, 3.7%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.14 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.17 (m, 1H). C₁₆H₁₆BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 362 (MH⁺).

(화합물 315)

8- 브로모 -2-[(3R)-피페리딘-3- 일메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(3R)-피페리딘-3-일메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 19에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트가 (R)-tert-부틸 3-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (7.6 ㎎, 2%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.14 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.33 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.28 (m, 1H). C₁₆H₁₆BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 362 (MH⁺).

실시예 20

(화합물 195)

2-( 아미노메틸 )-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

DMF (8 ㎖)에 녹인 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (510 ㎎, 1.63 mmol) 용액에 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (452 ㎎, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 클로로포름 (3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, SiO₂ 플래시 크로마토그래피 (50:50 내지 30:70 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-((8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (160 ㎎, 25%)을 수득하였다.

THF (4 ㎖)에 녹인 2-((8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (160 ㎎, 0.378 mol) 용액에 히드라진 모노히드레이트 (0.6 ㎖)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (9.2 ㎎, 8.3%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.08 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 3.80 (m, 2H). C₁₁H₈BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 292 (M-H).

실시예 21

(화합물 46)

3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-N- 시클로헥실벤즈아미드 3

메틸 3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일) 벤조에이트 1

메틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조에이트는 실시예 8에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 메틸-3-포르밀벤조에이트로 대체되었다. 고체의 여과로, 180 ㎎ (45%)의 표제 화합물 1을 수득하였다.

3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일)벤조산 2

1:1 테트라히드로푸란:물 (8 ㎖)과 메탄올 (0.7 ㎖)에 녹인 메틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조에이트 1 (280 ㎎, 0.7 mmol) 용액에 수산화리튬 (75 ㎎, 1.8 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 농축물을 물에 용해시키고 농축된 HCl로 산성화시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 58 ㎎ (20%)의 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조산 2를 수득하였다.

(화합물 92)

3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-N- 시클로헥실벤즈아미드

디클로로메탄 (5 ㎖)에 녹인 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조산 2 (58 ㎎, 0.15 mmol) 용액에 시클로헥실아민 (30 ㎎, 0.3 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (32 ㎎, 0.17 mmol), HOBt (25 ㎎, 0.17 mmol), N-메틸모르폴린 (60 ㎎, 0.6 mmol)을 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 진정시키고 에틸 아세테이트 (2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기상을 수성 K₂CO₃과 식염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 29 ㎎의 가공되지 않은 산물을 수득하였다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (2.0 ㎎, 2 %)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.67 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 6.56-6.64 (s, br, 1H), 3.75-3.85 (s, br, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.59-1.64 (m, 1H), 1.09-1.43 (m, 4H). C₂₃H₂₀BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 466 (MH⁺).

실시예 22

반응식

1- 브로모 -3-( 시클로프로필메틸아미노 )프로판-2-온 2

아세토니트릴 (20 ㎖)과 디이소프로필에틸아민 (2.2 ㎖)에 녹인 아미노메틸시클로프로판 (466 ㎎, 6.5 mmol) 용액에 브로모아세트산 (1.1 g, 7.9 mmol)과 HATU (2.9 g, 7.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 430 ㎎ (35%)의 가공되지 않은 1-브로모-3-(시클로프로필메틸아미노)프로판-2-온 2를 수득하였다.

3-(3-( 시클로프로필메틸아미노 )-2- 옥소프로폭시 ) 벤즈알데히드 3

아세톤 (20 ㎖)에 녹인 1-브로모-3-(시클로프로필메틸아미노)프로판-2-온 2 (290 ㎎, 1.5 mmol) 용액에 0℃에서 3-히드록시벤즈알데히드 (185 ㎎, 1.5 mmol)와 탄산세슘 (2.0 g, 6.1 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이후, 산물을 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 용리제(eluent)로서 이용하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로 240 ㎎ (68%)의 3-(3-(시클로프로필메틸아미노)-2-옥소프로폭시)벤즈알데히드 3을 수득하였다.

(화합물 98)

2-{[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 페닐 ] 옥시 }-N-( 시클로프로필메틸 ) 아세트아미드

2-{[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐]옥시}-N-(시클로프로필메틸)아세트아미드는 실시예 8에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤즈알데히드가 3-(3-(시클로프로필메틸아미노)-2-옥소프로폭시)벤즈알데히드 3로 대체되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (3.9 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.33 (s, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.30-7.39 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.69-3.09 (m, 2H), 0.90-1.06 (m, 1H), 0.32-0.46 (m, 2H), 0.13-0.24 (m, 2H). C₂₂H18BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 468 (MH⁺).

(화합물 99)

3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-N-( 페닐메틸 ) 벤즈아미드

3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-N-(페닐메틸)벤즈아미드는 실시예 21에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 시클로헥실아민이 벤질아민으로 대체되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (2.8 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.02-13.24 (s, br, 1H), 9.13-9.20 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26-8.36 (m, 2H), 8.03-8.15 (m, 2H), 7.79-7.91 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 4H), 4.49-4.56 (m, 2H). C₂₄H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 474 (MH⁺).

(화합물 101)

3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-N-(2- 메틸프로필 ) 벤즈아미드

3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-N-(2-메틸프로필)벤즈아미드는 실시예 21에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 시클로헥실아민이 이소부틸아민으로 대체되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (3.5 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.65 (s, 1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 1H), 0.93 (d, 6H). C₂₁H₁₈BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 440 (MH⁺).

실시예 23

여기서 R₂와 R은 본 실시예에서 화합물 내에 기술된 바와 동일하다.

(화합물 224)

1-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ]-N-[(2- 클로로페닐 )메틸] 피롤리딘 -3- 카르복사미드

디메틸아세트아미드 (2 ㎖)와 디이소프로필에틸아민 (130 ㎎, 1 mmol)에 녹인 1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-카르복실산 (화합물 103) (40 ㎎, 0.1 mmol) 용액에 2-클로로벤질아민 (140 ㎎, 1 mmol)과 HATU (380 ㎎, 1 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 산물의 형성을 LC/MS로 확증하고, 산물을 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% NH₄OAc/AcOH를 포함하는 물)로 정제하여 9 ㎎ (17%)의 표제 화합물을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.39 (t, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.32 (d, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.99 (m, 2H). C₂₃ H₂₀ Br Cl N₄ O₃에 대한 MS (EI): 515 (MH⁺).

(화합물 264)

1-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ]-N-[(3- 클로로페닐 )메틸] 피롤리딘 -3- 카르복사미드

1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-N-[(3-클로로페닐)메틸]피롤리딘-3-카르복사미드는 실시예 22에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤질아민이 3-클로로벤질아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (15.4 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.35 (s, 1H), 10.48-10.53 (s, br, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.17-8.30 (m, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 4.50-4.69 (m, 2H), 4.33 (d, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 1.98-2.35 (m, 2H). C₂₃H₂₀BrClN₄O₃에 대한 MS (EI): 515 (MH⁺).

(화합물 266)

1-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ]-N-( 페닐메틸 ) 피롤리딘 -3- 카르복사미드

1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-N-(페닐메틸)피롤리딘-3-카르복사미드는 실시예 22에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤질아민이 벤질아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (64 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.37 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.99 (m, 2H). C₂₃ H₁₀ Br N₄ O₃에 대한 MS (EI): 482 (MH⁺).

(화합물 267)

8- 브로모 -2-{[3-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 피롤리딘 -1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[3-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 22에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤질아민이 모르폴린으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (27 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.13 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.53 (br s, 8H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.99 (m, 2H). C₂₀ H₂₁ Br N₄ O₄에 대한 MS (EI): 462 (MH⁺).

(화합물 271)

1-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ]-N-[(4- 클로로페닐 )메틸] 피롤리딘 -3- 카르복사미드

1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-N-[(4-클로로페닐)메틸]피롤리딘-3-카르복사미드는 실시예 22에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤질아민이 4-클로로벤질아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (3 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.42 (t, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.25 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.94 (m, 2H). C₂₃ H₂₀ Br Cl N₄ O₃에 대한 MS (EI): 515 (MH⁺).

(화합물 272)

8- 브로모 -2-({3-[(4- 히드록시피페리딘 -1-일)카르보닐] 피롤리딘 -1-일} 메틸 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-({3-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 22에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤질아민이 4-히드록시피페리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (25 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.97 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.24 (m, 2H). C₂₁ H₂₃ Br N₄ O₄에 대한 MS (EI): 476 (MH⁺).

(화합물 325)

1-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ]-N-(피리딘-4- 일메틸 ) 피롤리딘 -3- 카르복사미드

1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-카르복사미드는 실시예 22에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-클로로벤질아민이 피리딘-4-일메탄아민으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (3 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.58 (t, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.16 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.71 (m, 3H), 1.98 (m, 2H). C₂₂ H₂₀ Br N₅ O₃에 대한 MS (EI): 483 (MH⁺).

(화합물 411)

'1-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ]-N-[(2- 클로로페닐 )메틸]-3- 히드록시피롤리딘 -3- 카르복사미드

'1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-N-[(2-클로로페닐)메틸]-3-히드록시피롤리딘-3-카르복사미드는 실시예 22에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-카르복실산 (화합물 103)이 1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-3-히드록시피롤리딘-3-카르복실산 (화합물 414)으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (12 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.46 (t, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.27 (m, 3H), 4.35 (d, 2H), 3.75 (q, 2H), 2.99 (q, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.59 (q, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.87 (m, 1H). C₂₃ H₂₀ BrCl N₄ O₄에 대한 MS (EI): 532 (MH⁺).

실시예 23B

(화합물 269)

에틸 1-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실레이트

에탄올 (3 ㎖)에 녹인 1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-카르복실산 (화합물 103) (200 ㎎, 0.5 mmol) 용액에 2 방울의 conc. 황산을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 산물의 형성을 LC/MS로 확증하고, 산물을 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% NH₄OAc/AcOH를 포함하는 물)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.17 (t, 3H). C₁₈ H₁₈ Br N₃ O₄에 대한 MS (EI): 421 (MH⁺).

(화합물 270)

1-[(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 메틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복사미드

에탄올 (1 ㎖)에 녹인 에틸 1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.23 mmol) 용액에 5 ㎖의 4N NH₃/MeOH을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀폐된 바이알 내에서 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 산물의 형성을 LC/MS로 확증하고, 산물을 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% NH₄OAc/AcOH를 포함하는 물)로 정제하여 64 ㎎ (70%)의 표제 화합물을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 1.89 (m, 2H). C₁₆ H₁₅ Br N₄ O₃에 대한 MS (EI): 392 (MH⁺).

실시예 24

(화합물 314)

N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ]피리딘-4-카 르복사미 드

여기서 R은 본 실시예에서 화합물 내에 기술된다.

tert -부틸 3-(5- 브로모 -2- 카바모일벤조푸란 -3- 일카바모일 )-4- 클로로페닐카바메이트

tert-부틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-4-클로로페닐카바메이트는 (화합물 198)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-클로로벤조산 (CNH Technologies Inc.)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산으로 치환되었다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.73 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (s,1H), 8.00 (br s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 1.48 (s, 9H). C₂₁ H₁₉Br Cl N₃ O₅에 대한 MS (EI): 509 (MH⁺).

2-(5-아미노-2- 클로로페닐 )-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

tert-부틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-4-클로로페닐카바메이트 (15.92 mmole, 8.1 g)를 에탄올(200 ㎖)에 용해시키고 수성 1M 수산화칼륨 용액 (60 mmole, 60 ㎖)으로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, ca. 60℃로 냉각되도록 하고, 농축된 염화수소산의 방울방울 첨가로 pH =1로 산성화시켰는데, 이로부터 백색 침전물이 형성되었다. 그 다음, 생성된 현탁액을 추가의 에탄올 (100 ㎖)로 희석하고 추가로 8시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 차가운 에탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 4.97의 2-(5-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO):13.44 (br s, 1H), 8.25 (7.89 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.82 (br s, 3H). C16 H9 Br Cl N3 O2에 대한 MS (EI): 391 (MH⁺).

N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]피리딘-4-카르복사미드는 실시예 11 및 실시예 11 + 결합에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-디메틸아미노프로피온산이 이소니코틴산으로 치환되고, 2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온이 2-(5-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (50.0 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.41 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.87 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.83-7.94 (m, 3H), 7.72 (d, 1H). C₂₂H₁₂BrClN₄O₃에 대한 MS (EI): 495 (MH⁺).

(화합물 326)

N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ]-2- 클로로피리딘 -4- 카르복사미드

N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]-2-클로로피리딘-4-카르복사미드는 실시예 24 (화합물 314)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 이소니코틴산이 2-클로로이소니코틴산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (19.5 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.84 (s, 1H), 8.62-8.66 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.77-7.85 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 6.61 (s, 1H). C₂₂H₁₁BrCl₂N₄O₃에 대한 MS (EI): 530 (MH⁺).

(화합물 329)

N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ]피리미딘-5-카 르복사미 드

N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]피리미딘-5-카르복사미드는 실시예 24에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 이소니코틴산이 5-피리미딘 카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (13.8 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.92 (s, 1H), 9.30 (d, 2H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 7.81-7.90 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 1H), 6.61 (s, 1H). C₂₁H₁₁BrClN₅O₃에 대한 MS (EI): 496 (MH⁺).

(화합물 342)

N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ]푸란-3-카르복사미드

N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]푸란-3-카르복사미드는 실시예 24에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 이소니코틴산이 3-푸로산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (12.0 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.22 (s, 1H), 8.43-8.43 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 6.95 (s, 1H). C₂₁H₁₁BrClN₃O₄에 대한 MS (EI): 484 (MH⁺).

(화합물 356)

4-( 아세틸아미노 )-N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ] 벤즈아미드

4-(아세틸아미노)-N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]벤즈아미드는 실시예 24에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 이소니코틴산이 4-아세트아미도벤조산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (6.9 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO):10.42 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.92-7.98 (m, 3H), 7.81-7.88 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.09 (s, 3H). C₂₅H₁₆BrClN₄O₄에 대한 MS (EI): 551 (MH⁺).

(화합물 357)

N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ]-6-( 메틸옥시 )피리딘-3- 카르복사미드

N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]-6-(메틸옥시)피리딘-3-카르복사미드는 실시예 24에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 이소니코틴산이 6-메톡시니코틴산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (29.6 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.43 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.23-8.27 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 6.98 (d, 1H). C₂₃H₁₄BrClN₄O₄에 대한 MS (EI): 525 (MH⁺).

(화합물 327)

N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ]피리딘-3-카 르복사미 드

N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]피리딘-3-카르복사미드는 실시예 24에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 이소니코틴산이 니코틴산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (6.9 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.77 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.31 (dt, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (d, IH), 7.58 (dd, 1H). C₂₂H₁₂BrClN₄O₃에 대한 MS (EI): 496 (MH⁺).

(화합물 360)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일) 페닐 ]피리딘-4- 카르복사미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐]피리딘-4-카르복사미드는 실시예 24에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 이소니코틴산이 니코틴산으로 치환되고, 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-클로로벤조산이 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-벤조산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (6.2 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.13 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.22-8.30 (m, 2H), 7.96-8.01 (m, 2H), 7.81-7.93 (m, 3H), 6.57 (s, 1H). C₂₂H₁₃BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 461 (MH⁺).

(화합물 361)

N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ]테트라히드로푸란-3- 카르복사미드

N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]테트라히드로푸란-3-카르복사미드는 실시예 24에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 이소니코틴산이 테트라히드로-3-푸로산으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (34.3 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.39 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83-7.91 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 3.94 (t, 1H), 3.67-3.81 (m, 3H), 2.01-2.16 (m, 2H). C₂₁H₁₅BrClN₃O₄에 대한 MS (EI): 488 (MH⁺).

(화합물 392)

'N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ]피페리딘-4- 카르복사미드

'N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]피페리딘-4-카르복사미드는 실시예 24에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3이 2-(5-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온으로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물 (34.3 ㎎)을 수득하였다. NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.3 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.25-3.36 (m, 3H), 2.83 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). C₂₂H₁₈BrClN₄O₃에 대한 MS (EI): 501 (MH⁺).

(화합물 337)

N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ]-2-( 메틸옥시 )피리딘-4- 카르복사미드

N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]-2-(메틸옥시)피리딘-4-카르복사미드는 실시예 24에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-메톡시이소니코틴산이 이소니코틴산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.45 (s, br, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.91 (s, 3H). C23 H14 Br Cl N4 O4에 대한 MS (EI): 527 (MH+).

(화합물 338)

5- 브로모 -N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ]피리딘-2- 카르복사미드

5-브로모-N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]피리딘-2-카르복사미드는 실시예 24에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-브로모피콜린산이 이소니코틴산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.47 (s, br, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.64 (d, 1H). C22 H11 Br2 Cl N4 O3에 대한 MS (EI): 576 (MH+).

(화합물 340)

N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복사미드

N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복사미드는 실시예 24에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-클로로피콜린산이 이소니코틴산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.48 (s, br, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.64 (d, 1H). C22 H11 Br Cl2 N4 O3에 대한 MS (EI): 531 (MH+).

(화합물 371)

N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ] 벤즈아미드

N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]벤즈아미드는 실시예 24에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 벤조일 클로라이드가 이소니코티노일 클로라이드를 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.47 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.87 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 2H). C23 H13 Br Cl N3 O3에 대한 MS (EI): 496 (MH+).

(화합물 372)

N-[3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4- 클로로페닐 ] 이속사졸 -5-카 르복사미 드

N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]이속사졸-5-카르복사미드는 실시예 24에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 이속사졸-5-카르복실산이 이소니코틴산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 11.07 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.31 (d, 1H). C20 H10 Br Cl N4 O4에 대한 MS (EI): 487 (MH+).

실시예 25

(화합물 128)

8- 브로모 -2-[2- 클로로 -4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조산 (300 ㎎, 1.28 mmol)을 5 ㎖의 티오닐 클로라이드에 용해시키고, 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 백색 고체를 5 ㎖의 피리딘에 용해시키고, 실온에서 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3 (315 ㎎, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 10 ㎖의 MeOH를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 3 ㎖의 EtOH에 용해시켰다. 반응물을 밀폐된 압력 튜브 내에서 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 이후 pH 7까지 1M HCl로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 5 ㎖의 H₂O로 세척하였다. 산물을 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% NH₄OAc/AcOH를 포함하는 물)로 정제하여 34.7 ㎎ (12%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.49 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 3.41 (s, 3H); C₁₇H₁₀BrClN₂O₄S에 대한 MS (EI): 455 (MH⁺).

(화합물 219)

8- 브로모 -2-{3-[(2- 메틸프로필 ) 옥시 ]피리딘-4-일}[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{3-[(2-메틸프로필)옥시]피리딘-4-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 11에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-이소부톡시이소니코틴산 (주의 A)이 2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조산을 대체하였다. ¹H-NMR (400MHz, d₆-DMSO): 13.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 4.00 (d, 2H), 1.99 (m, 1H), 0.93 (d, 6H). C₁₉H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 415 (MH⁺).

주의 A: 3- 이소부톡시이소니코틴산

나트륨 금속 (7.3 g, 0.32 mol)을 80℃에서 30분 동안 2-메틸-1-프로판올 (145 ㎖, 0.63 mol)에 소량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이후, 5 ㎖의 DMSO에 녹인 3-클로로이소니코틴산 (10g, 63 mmol) 용액을 80℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 추가로 16시간 동안 120℃로 가열하고, 이후 실온으로 냉각하고, 감압 하에 절반 부피로 농축하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 절반 부피로 농축하고, 다시 여과하였다. 모아진 고체를 10 ㎖의 MeOH 및 1 ㎖의 물과 혼합하고, 농축된 HCl로 0℃에서 pH = 7로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 진공 하에 건조시켜 10 g (81%)의 3-이소부톡시이소니코틴산을 산출하였다. ¹H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.47 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 0.94 (d, 6H). C₁₀ H₁₃NO₃에 대한 MS (EI): 196 (MH+).

(화합물 148)

8- 브로모 -2-(4- 클로로피리딘 -3-일)[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(4-클로로피리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 25에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-클로로니코틴산이 2-클로로-4(메틸설포닐)벤조산을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.55 (s, br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (m, 3H). C15 H7 Br Cl N3 O2에 대한 MS (EI): 378 (MH+).

(화합물 282)

8- 브로모 -2-{(3R)-5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3-일}[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{(3R)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 25에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (1'R, 3R)-1-(1'-페닐에틸)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복실산이 2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조산을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.41-7.25 (m, 5H), 5.35-5.29 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 1.52 (d, 2H); C₂₂H₁₈BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 452 (MH⁺).

(화합물 423)

2-(1H- 벤즈이미다졸 -6-일)-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(1H-벤즈이미다졸-6-일)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 25에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 벤즈이미다졸-5-카르복실산이 2-클로로-4(메틸설포닐)벤조산을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.77 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.65 (m, 1H). C17 H9 Br N4 O2에 대한 MS (EI): 382 (MH+).

실시예 26

(화합물 345)

N-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-5-( 히드록시메틸 )피리딘-2- 카르복사미드

디에틸 에테르 (5 ㎖)에 녹인 메틸 6-({[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]아미노}카르보닐)피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 334) (20 ㎎, 0.036 mmol) 용액에, THF (0.25 mmol)에 녹인 0.5 ㎖의 LiAlH₄ 1 N 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 1N HCl (2 ㎖)로 진정시키고, 산물을 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)로 정제하여 3 ㎎ (16%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.17 (m, 3H), 7.96 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.69 (d, 2H); C₂₃H₁₄BrClN₄O₄에 대한 MS (EI): 526 (MH⁺).

(화합물 347)

6-({[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]아미노}카르보닐)피리딘-3- 카르복실산

THF (2 ㎖), MeOH (0.5 ㎖)와 H₂O (1 ㎖)에 녹인 메틸 6-({[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]아미노}카르보닐)피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 334) (180 ㎎, 0.32 mmol)의 용액에 0.1 g의 LiOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 1N HCl (2 ㎖)로 pH 6으로 산성화시켰다. 산물을 여과하고 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. 산물의 분취량을 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.24 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.29 (m, 3H), 8.08 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.70 (d, 1H); C₂₃H₁₂BrClN₄O₅에 대한 MS (EI): 541 (MH⁺).

(화합물 394)

'N’5’-(2- 아미노에틸 )-N’2’-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]피리딘-2,5- 디카르복사미드

DMA (5 ㎖)와 디이소프로필에틸아민 (0.5 ㎖)에 녹인 6-({[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]아미노}카르보닐)피리딘-3-카르복실산 (화합물 347) (50 ㎎, 0.09 mmol) 용액에 tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트 (75 ㎎, 0.45 mmol)와 HATU (170 ㎎, 0.45 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축하고 5 ㎖의 MeOH에 재-용해시키고, 5 ㎖의 4N HCl/디옥산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 산물을 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.03 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.87 (m, 2H); C₂₅H₁₈BrClN₆O₄에 대한 MS (EI): 582 (MH⁺).

실시예 26B

(화합물 369)

1-[4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3- 클로로페닐 ]-3-피리딘-4- 일우레아

피리딘 (5 ㎖)에 녹인 2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (0.2g, 0.47 mmol) 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.1g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 1 ㎖의 디메틸포름아미드에 집어넣고, 1 ㎖의 디클로로메탄에서 4-아미노피리딘 (0.23 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 CEM-Discover 마이크로파 반응기에서 150 W에서 10분 동안 100℃로 가열하였다. 상기 용매를 감압 하에 농축하고, 잔류물을 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% 포름산을 포함하는 물)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.30 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.59 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.85 (m, 5H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (d, 1H). C₂₂ H₁₃ Br Cl N₅ O₃에 대한 MS (EI): 511 (MH+).

(화합물 420)

8- 브로모 -2-{[(3S)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일] 메틸 }-7- 메틸[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 1에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-메틸-5-브로모-2-히드록시벤조니트릴이 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 1을 대체하였다. 모노 HCl 염으로서 8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.27 (br s, 1H), 10.71 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.52 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 1.88-2.37 (m, 3H); C₁₆H₁₆BrN₃O₃: 379 (MH⁺)에 대한 MS (EI).

4- 메틸 -5- 브로모 -2- 히드록시벤조니트릴

BCl₃ (디클로로메탄에서 1M, Aldrich, 12 ㎖, 12 mmol) 용액에, 0℃에서 35 ㎖의 디클로로에탄에 녹인 4-브로모-3-메틸-페놀 (1.87 g, 10 mmol) 용액, CH₃SCN (0.88g, 12 mmol), 그리고 AlCl₃(1.33g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반 하에 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 차가운-4 N NaOH (33 ㎖)에 부어 넣고, 추가로 30분 동안 80℃로 가열하였다. 완결후, 층을 분리하고, 수성층을 6N HCl로 산성화시키고 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 H2O로 세척하고 MgSO4에서 건조시켰다. 감압 하에 농축 및 EtOAc/헥산으로부터 재-결정화로, 0.95 g (47%)의 표제 화합물을 수득하였다. C₈H₆BrNO: 202 (MH⁺)에 대한 MS (EI)

실시예 27

디옥산/1 N NaOH (2:1, 75 ㎖)에 녹인 안티-7-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄 1 (0.75 g, 6.60 mmol, Tyger)과 디-tert-부틸디카보네이트 (2.17 g, 9.90 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 활발하게 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM과 물 간에 분할하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 남아있는 오일을 실리카 크로마토그래피(헥산/EtOAc 3:2)로 정제하여 화합물 2 (라세미 혼합물)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 4.18 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.30 (m, 1 H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).

0℃에서 DCM (10 ㎖)에 녹인 화합물 2 (0.43 g, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 2분 동안, 4-디메틸아미노피리딘 (2.0 mmol)과 (R)-(-)-α-메틸-α-트리플루오르메틸-페닐아세틸 클로라이드 (504 ㎎)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물로 진정시키고, EtOAc로 추출하고, 식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 헥산/THF (9:1)로 용리되는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 먼저 화합물 3a (280 ㎎)를 수득하고, 추가 용리로 화합물 3b (260 ㎎)를 수득하였다.

화합물 3a: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.53 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 5.05 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.45 (m, 9H).

화합물 3b: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 5.03 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.60 (s, 2H), 1.84-1.60 (m, 3H), 1.43 (m, 9H).

(화합물 413)

8- 브로모 -2-{[(7S)-7-히드록시-2- 아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

EtOAc (10 ㎖)에 녹인 화합물 3a (150 ㎎, 0.35 mmol) 용액에 0℃에서 4 N HCl/디옥산 (3 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고. 잔류물을 에탄올 (15 ㎖)에 용해시켰다; 8-브로모-2-(클로로메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6을 일 분량으로 첨가하고, 그 이후에 중탄산나트륨 (300 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 이후, 반응물을 냉각하고, 1 N NaOH (3 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 가수분해가 완결되면, 반응물을 1N HCl로 중화시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC로 정제하여 최종 산물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.19 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 4.45 (s, 1 H), 4.18 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.60 (m, 1H); C₁₇H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 390 (MH⁺).

(화합물 412)

8- 브로모 -2-[(7-히드록시-2- 아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(7-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 화합물 413에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3a가 3b로 치환되었다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.15 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.35 (m 1H), 4.45 (s, 1 H), 4.15 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.55 (m, 1H); C₁₇H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 390 (MH⁺).

실시예 28

tert -부틸 2-( 플루오르카르보닐 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 2

디클로로메탄 (50 ㎖)에 녹인 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 1 (6.0 g, 27.9 mmol) 용액에 0℃에서 피리딘 (2.3 ㎖, 27.9 mmol)과 불화시안 (3.77 g, 31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응물을 물 (10 ㎖)로 진정시키고, 생성된 혼합물을 셀리트를 통하여 여과하고 디클로로메탄 (200 ㎖)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (100 ㎖)과 식염수 (100 ㎖)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(플루오르카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 2를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 4.23-4.60 (m, 1H), 3.36-3.63 (m, 2H), 1.85-2.43 (m, 4H), 1.42-1.51 (m, 9H).

tert -부틸 2-(5- 브로모 -2- 카바모일벤조푸란 -3- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 3

피리딘 (1.5 ㎖, 17.7 mmol)에 녹인 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3 ( 실시예 1) (1.5 g, 5.9 mmol) 용액에 0℃에서 15분 동안, 디클로로메탄 (50 ㎖)에 녹인 tert-부틸 2-(플루오르카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 2 (1.4 g, 6.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 중탕(ice bath)으로부터 제거하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. DMAP (1.0 g, 8.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤동안 다시 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 진정시키고 에틸 아세테이트 (2 x 150 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 4를 수득하였다. 상기 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉H₂₂BrN₃O₅에 대한 MS (EI): 452 (MH⁺).

tert -부틸 2-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 5

에탄올 (10 ㎖) 및 물에서 수산화칼륨 (10%) (5 ㎖)에 녹인 가공되지 않은 tert-부틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 4 용액을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 conc. HCl로 pH 7로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트/헥산과 메탄올로 세척하고, 건조시켜 1.7 g의 tert-부틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 5 (1.7 g, 2 단계에서 66%)를 수득하였다. C₁₉H₂₀BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 434 (MH⁺).

(화합물 169)

8- 브로모 -2- 피롤리딘 -2- 일[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6

메탄올 (10 ㎖)과 4N HCl/디옥산 (5 ㎖)에 녹인 tert-부틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 5 (1.7 g, 3.9 mmol) 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 0.69 g (67%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.48-11.50 (br, s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76-7.87 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.43-3.63 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 1.91-2.21 (m, 4H); C₁₄H₁₂BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 334 (MH⁺).

(화합물 175)

2-(1- 아미노에틸 )-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(1-아미노에틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 28에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산이 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노산으로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.47 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.84-7.93 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 1.60 (s, 3H); C₁₂H₁₀BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 308 (MH⁺).

(화합물 186)

8- 브로모 -2- 피롤리딘 -3- 일[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-피롤리딘-3-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 28에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산이 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산으로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.17 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.27-8.30 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H), 3.25-3.84 (m, 4H), 2.31-2.45 (m, 1H), 2.15-2.28(m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.04 (s, 1H); C₁₄H₁₂BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 334 (MH⁺).

(화합물 513)

8- 브로모 -2-[(2S,4S)-4- 플루오르피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(2S,4S)- tert -부틸 2-(5- 브로모 -2- 카바모일벤조푸란 -3- 일카바모일 )-4- 플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 (2S,4S)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오르피롤리딘-2-카르복실산 (Omega Chem로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉ H₂₁ Br F N₃ O₅에 대한 MS (EI): 471.3 (MH⁺).

(2S,4S)- tert -부틸 2-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일)-4- 플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

(2S,4S)- tert -부틸 2-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일)-4- 플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S,4S)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대하여 치환되었다. C₁₉ H₁₉ Br F N₃ O₄에 대한 MS (EI): 453.3 (MH⁺).

(화합물 513)

8- 브로모 -2-[(2S,4S)-4- 플루오르피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (2S,4S)-tert-부틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 5.50 (d, 1H), 4.98 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.61 (m, 1H). C₁₄ H₁₁ Br F N₃ O₂에 대한 MS (EI): 353.3 (MH⁺).

(화합물 525)

8- 클로로 -2-[(2S,4S)-4- 플루오르피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(2S,4S)- tert -부틸 2-(2- 카바모일 -5- 클로로벤조푸란 -3- 일카바모일 )-4- 플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 (2S,4S)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-클로로벤조푸란-3-일카바모일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오르피롤리딘-2-카르복실산 (Omega Chem으로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉ H₂₁ Cl F N₃ O₅에 대한 MS (EI): 426.8 (MH⁺).

(2S,4S)- tert -부틸 2-(8- 클로로 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일)-4- 플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

(2S,4S)- tert -부틸 2-(8- 클로로 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일)-4- 플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S,4S)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-클로로벤조푸란-3-일카바모일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대하여 치환되었다. C₁₉ H₁₉ Cl F N₃ O₄에 대한 MS (EI): 408.8 (MH⁺).

(화합물 525)

8-클로로-2-[(2S,4S)-4-플루오르피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (2S,4S)-tert-부틸 2-(8-클로로-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.06 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.97 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.57 (m, 1H). C₁₄ H₁₁ Cl F N₃ O₂에 대한 MS (EI): 308.5 (MH⁺).

(화합물 526)

8- 클로로 -2-[(2S,4R)-4- 플루오르피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(2S,4R)- tert -부틸 2-(2- 카바모일 -5- 클로로벤조푸란 -3- 일카바모일 )-4- 플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 (2S,4R)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-클로로벤조푸란-3-일카바모일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오르피롤리딘-2-카르복실산 (Omega Chem으로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉ H₂₁ Cl F N₃ O₅에 대한 MS (EI): 426.8 (MH⁺).

(2S,4R)- tert -부틸 2-(8- 클로로 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일)-4- 플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

(2S,4R)-tert-부틸 2-(8-클로로-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S,4R)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-클로로벤조푸란-3-일카바모일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. C₁₉ H₁₉ Cl F N₃ O₄에 대한 MS (EI): 408.8 (MH⁺).

(화합물 526)

8-클로로-2-[(2S,4R)-4-플루오르피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (2S,4R)-tert-부틸 2-(8-클로로-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.06 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.97 (dd, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.47 (m, 2H). C₁₄ H₁₁ Cl F N₃ O₂에 대한 MS (EI): 308.6 (MH⁺).

(화합물 530)

2-[(2S,4S)-4- 플루오르피롤리딘 -2-일]-8-( 메틸옥시 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(2S,4S)- tert -부틸 2-(2- 카바모일 -5- 메톡시벤조푸란 -3- 일카바모일 )-4- 플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 (2S,4S)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-메톡시벤조푸란-3-일카바모일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오르피롤리딘-2-카르복실산 (Omega Chem으로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₀ H₂₄ F N₃ O₆에 대한 MS (EI): 422.4 (MH⁺).

(2S,4S)- tert -부틸 4-플루오르-2-(8- 메톡시 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트

(2S,4S)-tert-부틸 4-플루오르-2-(8-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S,4S)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-메톡시벤조푸란-3-일카바모일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. C₂₀ H₂₂ F N₃ O₅에 대한 MS (EI): 404.2 (MH⁺).

(화합물 530)

2-[(2S,4S)-4-플루오르피롤리딘-2-일]-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (2S,4S)-tert-부틸 4-플루오르-2-(8-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.66 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.21 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.27 (dd, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.84 (m, 2H). C₁₅ H₁₄ F N₃ O₃에 대한 MS (EI): 304.0 (MH⁺).

(화합물 500)

8- 브로모 -2-[(4R)-1,3- 티아졸리딘 -4-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(R)- tert -부틸 4-(5- 브로모 -2- 카바모일벤조푸란 -3- 일카바모일 ) 티아졸리딘 -3- 카르복실레이트

중간물질 (R)-tert-부틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)티아졸리딘-3-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐)티아졸리딘-4-카르복실산 (Chem-Impex International로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₈ H₂₀ Br N₃ O₅ S에 대한 MS (EI): 471.4 (MH⁺).

(R)- tert -부틸 4-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일) 티아졸리딘 -3-카르복실레이트

(R)-tert-부틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)티아졸리딘-3-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (R)-tert-부틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)티아졸리딘-3-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. C₁₈ H₁₈ Br N₃ O₄ S에 대한 MS (EI): 453.3 (MH⁺).

(화합물 500)

8-브로모-2-[(4R)-1,3-티아졸리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (R)-tert-부틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)티아졸리딘-3-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.40 (m, 2H). C₁₃ H₁₀ Br N₃ O₂ S에 대한 MS (EI): 353.3 (MH⁺).

(화합물 514)

8- 브로모 -2-[(2S,4R)-4- 플루오르피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(2R,4S)- tert -부틸 2-(5- 브로모 -2- 카바모일벤조푸란 -3- 일카바모일 )-4- 플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 (2R,4S)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오르피롤리딘-2-카르복실산 (N-t-BOC-트랜스-4-플루오르-L-프롤린, OmegaChem Inc.)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉ H₂₁ B rF N₃ O₅에 대한 MS (EI): 471.3 (MH⁺).

(2R,4S)- tert -부틸 2-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일)-4- 플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

(2R,4S)-tert-부틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2R,4S)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. C₁₉ H₁₉ Br F N₃ O₄에 대한 MS (EI): 452.2 (MH⁺).

8-브로모-2-[(2S,4R)-4-플루오르피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (2R,4S)-tert-부틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 5.61 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.45 (m, H). C₁₄ H₁₁ Br F N3 O₂에 대한 MS (EI): 352.0 (MH⁺).

(화합물 505)

8- 브로모 -2-[(2S)-2,5- 디히드로 -1H-피롤-2-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(S)- tert -부틸 2-(5- 브로모 -2- 카바모일벤조푸란 -3- 일카바모일 )-2,5- 디히드로 -1H-피롤-1- 카르복실레이트

중간물질 (S)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복실산 (BOC-3,4, 디히드로-L-프롤린, NeoMPS)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉ H₂₀ Br N₃ O₅에 대한 MS (EI): 451.3 (MH⁺).

(S)- tert -부틸 2-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일)-2,5- 디히드로 -1H-피롤-1- 카르복실레이트

(S)-tert-부틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (S)-tert-부틸 2-(2-(아미노메틸)-5-브로모벤조푸란-3-일카바모일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. C₁₉ H₁₈ Br N₃ O₄에 대한 MS (EI): 433 (MH⁺).

8-브로모-2-[(2S)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (S)-tert-부틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.22 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 6.16 (d, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.14 (d, 1H). C₁₄ H₁₀ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 331.9 (MH⁺).

(화합물 527)

8- 브로모 -2-[(2S)-1- 메틸피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드

N -[2-( 아미노카르보닐 )-5- 브로모 -1- 벤조푸란 -3-일]-L- 프롤린아미드 히드로클로라이드

1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 470 합성으로부터 중간물질) (1000 ㎎, 2.22 mmol)를 디옥산 (4 ㎖)에 현탁시켰다. 디옥산에 녹인 4 M 염화수소산 (8 ㎖) 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 디옥산 (2 ㎖)으로 세척하였다. 자연 건조후, 580 ㎎의 산물을 분리하였다. C₁₄H₁₄BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 352 (MH⁺).

N -[2-( 아미노카르보닐 )-5- 브로모 -1- 벤조푸란 -3-일]-1- 메틸 -L- 프롤린아미드

N-[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 (580 ㎎, 1.49 mmol)를 디메틸포름아미드 (8 ㎖)에 용해시켰다. 37% 수성 포름알데히드 (1.0 ㎖)를 첨가하고, 그 이후에 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (630 ㎎, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 1M 염화수소산을 첨가하여 pH를 2로 낮추었다. 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, 1M 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 8로 증가시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (5 ㎖)로 세척하고, 자연 건조시켜 215 ㎎의 백색 분말을 수득하였다. C₁₅H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 366 (MH⁺).

N-[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]-1-메틸-L-프롤린아미드를 에탄올 (3.6 ㎖)에 현탁시켰다. 수산화나트륨 (1.0 M, 1.8 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 1 M 염화수소산으로 pH 3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 물 (2 ㎖)과 아세토니트릴 (1 ㎖)로 세척하였다. 자연 건조후, 86 ㎎의 산물을 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.49 (br s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.1-2.0 (m, 3H). C₁₅H₁₄BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 348 (MH⁺).

(화합물 49)

2-(1-아미노-1- 메틸에틸 )-8- 클로로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

9 H - 플루오렌 -9- 일메틸 (2-{[2-( 아미노카르보닐 )-5- 클로로 -1- 벤조푸란 -3-일]아미노}-1,1-디메틸-2-옥 소에 틸) 카바메이트

N-{[(9H-플루오렌-9-일메틸)옥시]카르보닐}-2-메틸알라닌 (15.0 g, 46.1 mmol)을 디클로로메탄 (200 ㎖)에 현탁시켰다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (25 ㎖)에 집어넣고, 피리딘 (50 ㎖)에 녹인 3-아미노-5-클로로-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (1950 ㎎, 9.26 mmol)의 별개 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 피리딘 (5 ㎖)과 에틸 아세테이트 (2 ㎖)로 세척하여 6.4 g의 가공되지 않은 산물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.59 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 1.44 (s, 6H). C₂₆H₂₄ClN₃O₅에 대한 MS (EI): 518 (MH⁺).

9H-플루오렌-9-일메틸 (2-{[2-(아미노카르보닐)-5-클로로-1-벤조푸란-3-일]아미노}-1,1-디메틸-2-옥소에틸)카바메이트 (가공되지 않음, 9.3 mmol)를 에탄올 (50 ㎖)에 현탁시키고, 수산화나트륨 (2.0 M, 25 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트 (25 ㎖)로 2회 세척하였다. 수성 분획물을 농축된 염화수소산으로 pH 6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 물 (2 ㎖)과 아세토니트릴 (2 ㎖)로 세척하였다. 진공 하에 건조후, 625 ㎎의 백색 고체를 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 1.67 (s, 6H). C₁₃H₁₂ClN₃O₂에 대한 MS (EI): 278 (MH⁺).

3-아미노-5- 클로로 -1- 벤조푸란 -2- 카르복사미드의 합성

5- 클로로 -2- 히드록시벤즈알데히드 옥심

5-클로로살리실알데히드 (1) (10 g, 63.90 mmol)을 이소프로필 알코올 (30 ㎖)에서 교반하여 진한 슬러리를 형성하였다. 50% 수성 히드록실아민 (10 ㎖, 151 mmol)을 5분 동안 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 현탁액을 90℃로 가열하였다. 4시간후, 불용성 물질을 용해시키고, 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였는데, 이는 백색 침전물을 형성시켰다. 반응 혼합물을 얼음 물 (100 ㎖ 분쇄된 얼음, 50 ㎖ 물)에 부어 넣었다. 백색 슬러리를 5분 동안 연속적으로 교반하고, 주기적으로 교반하면서 1시간 동안 방치하였다. 고체를 여과로 분리하고, 차가운 물 (4 x 5 ㎖)로 세척하고, 감압 하에 24시간 동안 건조시켜 10.87 g (99% 수율, >95% 순도)의 5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드 옥심을 수득하였다. 상기 물질은 추가 정제 없이 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.49 (br s,1H), 10.29 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H). C₇H₆ClNO₂에 대한 MS (EI): 172 (MH⁺).

5- 클로로 -2- 히드록시벤조니트릴

5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드 옥심 (6.11 g, 35.60 mmol)을 질소 대기 하에 무수성 N, N-디메틸포름아미드 (3000 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 얼음 중탕에서 냉각하여 내부 온도(internal temperature)를 -10℃로 낮추었다. 온도를 0℃ 미만으로 유지하기 위하여, 인 옥시클로라이드 (8.30 ㎖, 89)를 차가운 반응 혼합물에 6시간 동안 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였는데, 이때 차가운 중탕이 실온으로 천천히 데워졌다. 이후, 생성된 슬러리를 얼음 물 (100 ㎖ 분쇄된 얼음, 50 ㎖ 물)의 교반된 혼합물 내로 부어 넣었다. 수성 현탁액을 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 고체를 여과로 회수하고, 차가운 물 (4 x 10 ㎖)로 세척하고, 감압 하에 24시간 동안 건조시켜 4.64 g의 5-클로로-2-히드록시벤조니트릴 (85% 수율, >90% 순도)을 수득하였다. 상기 물질은 추가 정제 없이 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.28 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.91 (d, 1H). C₇H₄ClNO에 대한 MS (EI): 154 (MH⁺).

2-(4- 클로로 -2- 시아노페녹시 ) 아세트아미드

5-클로로-2-히드록시벤조니트릴 (4.60 g, 30 mmol)과 2-클로로아세트아미드 (4.03 g, 43.10 )를 무수성 N, N-디메틸아세트아미드 50 ㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘 (12.70, 38.9 ,mol)을 5분 동안 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 얼음 물 (100 ㎖ 분쇄된 얼음, 50 ㎖ 물)의 혼합물 내로 부어 넣었다. 고체를 여과로 분리하고, 차가운 물 (4 x 10 ㎖)로 세척하고, 48시간 동안 자연 건조시켜 5.36 g (85% 수율, >90% 순도)의 2-(4-클로로-2-시아노페녹시)아세트아미드를 수득하였다. 상기 물질은 추가 정제 없이 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.91 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.68 (s, 2H). C₉H₇ClN₂O₂에 대한 MS (EI): 211 (MH⁺).

3-아미노-5- 클로로 -1- 벤조푸란 -2- 카르복사미드

수산화칼륨 (1.83 g, 32.6 mmol)을 50℃에서 이소프로필 알코올 (40 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 추가의 이소프로필 알코올 (10 ㎖)로 희석하고, 이후 2-(4-클로로-2-시아노페녹시)아세트아미드 (3.43 g, 16.3 mol)와 추가의 이소프로필 알코올 (40 ㎖)을 순차적으로 첨가하였다. 현탁액을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 현탁액을 얼음 물 (100 ㎖ 얼음, 50 ㎖ 물)의 교반된 혼합물 내로 부어 넣고, 1시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과로 회수하고, 차가운 물 (4 x 10 ㎖)로 세척하고, 72시간 동안 자연 건조시켜 309 g (90% 수율, >95% 순도)의 3-아미노-5-클로로-1-벤조푸란-2-카르복사미드를 수득하였다. 상기 물질은 추가 정제 없이 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.94 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.34 (br s, 2H), 6.01 (br s, 2H). C₉H₇ClN₂O₂에 대한 MS (EI): 211 (MH⁺).

(화합물 511)

8- 브로모 -2-[(2 S ,4 S )-4- 히드록시피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(2 R ,4 S )- tert -부틸 2-(5- 브로모 -2- 카바모일벤조푸란 -3- 일카바모일 )-4- 히드록시피롤리딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 (2R,4S)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-boc-시스 -4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (Omega Chem으로부터 상업적으로 가용함, Canada)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉ H₂₂ Br N₃ O₆에 대한 MS (EI): 469 (MH⁺).

(2 S ,4 S )- tert -부틸 2-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2- d ]피리미딘 -2-일)-4- 히드록시피롤리딘 -1- 카르복실레이트

(2S,4S)-tert-부틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2R,4S)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. C₁₉ H₂₀ Br N₃ O₅에 대한 MS (EI): 451 (MH⁺).

8- 브로모 -2-[(2S,4S)-4- 히드록시피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (2S,4S)-tert-부틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다.¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.56 (s, br, 1H), 9.18 (s, br, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.88 (M, 2H), 5.45 (s, br, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.22 (m, 1H). C₁₄ H₁₂ Br N₃ O₃에 대한 MS (EI): 352 (MH⁺).

(화합물 512)

8- 브로모 -2-[(2S)-4,4- 디플루오르피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(R)- tert -부틸 2-(5- 브로모 -2- 카바모일벤조푸란 -3- 일카바모일 )-4,4 디플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 (R)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-카르복실산 (OMEGACHEM, INC.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉H₂₀BrF₂N₃O₅에 대한 MS (EI): 489.3 (MH⁺).

(R)- tert -부틸 2-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일)-4,4- 디플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

(R)-tert-부틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (R)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. C₁₉H₁₈BrF₂N₃O₄에 대한 MS (EI): 471.3 (MH⁺).

8-브로모-2-[(2S)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (R)-tert-부틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.22 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 5.14 (t, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.93 (m, 1H). C₁₄H₁₀BrF₂N₃O₂에 대한 MS (EI): 371.2 (MH⁺).

(화합물 524)

8- 클로로 -2-[(2S)-4,4- 디플루오르피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(R)- tert -부틸 2-(2- 카바모일 -5- 클로로벤조푸란 -3- 일카바모일 )-4,4- 디플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 (R)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-클로로벤조푸란-3-일카바모일)-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-카르복실산 (OMEGACHEM, INC.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉H₂₀ClF₂N₃O₅에 대한 MS (EI): 444.1 (MH⁺).

(R)- tert -부틸 2-(8- 클로로 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일)-4,4- 디플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

(R)-tert-부틸 2-(8-클로로-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (R)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-클로로벤조푸란-3-일카바모일)-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₄에 대한 MS (EI): 426.1 (MH⁺).

8-클로로-2-[(2S)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (R)-tert-부틸 2-(8-클로로-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.12 (t, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.93 (m, 1H). C₁₄H₁₀ClF₂N₃O₂에 대한 MS (EI): 326.0 (MH⁺).

(화합물 528)

8- 클로로 -2-[(2S,4S)-4- 히드록시피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(2S,4S)- tert -부틸 2-(2- 카바모일 -5- 클로로벤조푸란 -3- 일카바모일 )-4- 히드록시피롤리딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 (2S,4S)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-클로로벤조푸란-3-일카바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (OMEGACHEM, INC.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉H₂₂ClN₃O₆에 대한 MS (EI): 424.1 (MH⁺).

(2S,4S)- tert -부틸 2-(8- 클로로 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일)-4- 히드록시피롤리딘 -1- 카르복실레이트

(2S,4S)-tert-부틸 2-(8-클로로-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S,4S)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-클로로벤조푸란-3-일카바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. C₁₉H₂₀ClN₃O₅에 대한 MS (EI): 406.1 (MH⁺).

8-클로로-2-[(2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (2S,4S)-tert-부틸 2-(8-클로로-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.01 (m, 1H). C₁₄H₁₂ClN₃O₃에 대한 MS (EI): 306.1 (MH⁺).

(화합물 529)

8- 클로로 -2-[(2S)- 옥타히드로 -1H-인돌-2-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(2S)- tert -부틸 2-(2- 카바모일 -5- 클로로벤조푸란 -3- 일카바모일 ) 옥타히드로 -1H-인돌-1- 카르복실레이트

중간물질 (2S)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-클로로벤조푸란-3-일카바모일)옥타히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (OMEGACHEM, INC.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₃H₂₈ClN₃O₅에 대한 MS (EI): 462.2 (MH⁺).

(2S)- tert -부틸 2-(8- 클로로 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일) 옥타히드로 -1H-인돌-1- 카르복실레이트

(2S)-tert-부틸 2-(8-클로로-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)옥타히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-클로로벤조푸란-3-일카바모일)옥타히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. C₂₃H₂₆ClN₃O₄에 대한 MS (EI): 444.2 (MH⁺).

8-클로로-2-[(2S)-옥타히드로-1H-인돌-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (2S)-tert-부틸 2-(8-클로로-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)옥타히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 4.76 (t, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.64 (m, 4H), 1.34 (m, 4H). C₁₈H₁₈ClN₃O₂에 대한 MS (EI): 344.1 (MH⁺).

(화합물 531)

2-[(2S)-4,4- 디플루오르피롤리딘 -2-일]-8-( 메틸옥시 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(R)- tert -부틸 2-(2- 카바모일 -5- 메톡시벤조푸란 -3- 일카바모일 )-4,4- 디플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 (R)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-메톡시벤조푸란-3-일카바모일)-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-카르복실산 (OMEGACHEM, INC.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₀H₂₃F₂N₃O₆에 대한 MS (EI): 440.2 (MH⁺).

(R)- tert -부틸 4,4- 디플루오르 -2-(8- 메톡시 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트

(R)-tert-부틸 4,4-디플루오르-2-(8-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (R)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-메톡시벤조푸란-3-일카바모일)-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. C₂₀H₂₁F₂N₃O₅에 대한 MS (EI): 422.1 (MH⁺).

2-[(2S)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-일]-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (R)-tert-부틸 4,4-디플루오르-2-(8-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): .80(d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.93 (m, 1H). C₁₅H₁₃F₂N₃O₃에 대한 MS (EI): 322.2 (MH⁺).

(화합물 532)

2-[(2S,4R)-4- 플루오르피롤리딘 -2-일]-8-( 메틸옥시 )[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(2R,4S)- tert -부틸 2-(2- 카바모일 -5- 메톡시벤조푸란 -3- 일카바모일 )-4- 플루오르피롤리딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 (2R,4S)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-메톡시벤조푸란-3-일카바모일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오르피롤리딘-2-카르복실산 (OMEGACHEM, INC.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₀H₂₄FN₃O₆에 대한 MS (EI): 422.2 (MH⁺).

(2R,4S)- tert -부틸 4-플루오르-2-(8- 메톡시 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트

(2R,4S)-tert-부틸 4-플루오르-2-(8-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2R,4S)-tert-부틸 2-(2-카바모일-5-메톡시벤조푸란-3-일카바모일)-4-플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대하여 치환되었다. C₂₀H₂₂FN₃O₅에 대한 MS (EI): 404.1 (MH⁺).

2-[(2S,4R)-4-플루오르피롤리딘-2-일]-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 (2R,4S)-tert-부틸 4-플루오르-2-(8-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.80(d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.6 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.43 (m, 1H). C₁₅H₁₄ F N₃ O₃에 대한 MS (EI): 304.3 (MH⁺).

(화합물 494)

8-( 메틸옥시 )-2-[(2 S )- 피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

1,1-디메틸에틸 (2 S )-2-({[2-( 아미노카르보닐 )-5-( 메틸옥시 )-1- 벤조푸란 -3-일]아미노}카르보닐) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-(메틸옥시)-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-BOC-L-프롤린 (ChemImpex로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₀H₂₅N₃O₆에 대한 MS (EI): 404 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 (2 S )-2-[8-( 메틸옥시 )-4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-2-일]피롤리딘-1- 카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[8-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-(메틸옥시)-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대하여 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 획득되지 않음. C₂₀H₂₃N₃O₅에 대한 MS (EI): 386 (MH⁺).

8-(메틸옥시)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[8-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.45 (b s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (b d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.77 (app t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.06 (m, 3H). C₁₅H₁₅N₃O₃에 대한 MS (EI): 286 (MH⁺).

(화합물 495)

8-( 메틸옥시 )-2-[(2 R )- 피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

1,1-디메틸에틸 (2 R )-2-({[2-( 아미노카르보닐 )-5-( 메틸옥시 )-1- 벤조푸란 -3-일]아미노}카르보닐) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-(메틸옥시)-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-BOC-D-프롤린 (ChemImpex로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₀H₂₅N₃O₆에 대한 MS (EI): 404 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 (2 R )-2-[8-( 메틸옥시 )-4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-2-일]피롤리딘-1- 카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 (2R)-2-[8-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-(메틸옥시)-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대하여 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 획득되지 않음. C₂₀H₂₃N₃O₅에 대한 MS (EI): 386 (MH⁺).

8-(메틸옥시)-2-[(2R)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-[8-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.45 (b s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.48 (b d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.77 (b s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.09 (m, 3H). C₁₅H₁₅N₃O₃에 대한 MS (EI): 286 (MH⁺).

(화합물 508)

8- 브로모 -2-{1-[(3 S )-3- 히드록시피롤리딘 -1-일]에틸}[1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

5- 브로모 -3-[(2- 클로로프로파노일 )아미노]-1- 벤조푸란 -2- 카르복사미드

2-클로로프로피오닐 클로라이드 (10 ㎖)에 녹인 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3 (1.02 g, 3.92 mmol) 용액을 하룻밤동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 농축하여 갈색 고체를 획득하였다. 갈색 고체를 에틸 아세테이트로 빻아 0.956 g의 가공되지 않은 5-브로모-3-[(2-클로로프로파노일)아미노]-1-벤조푸란-2-카르복사미드를 회백색 고체로서 수득하였다. 상기 물질은 추가 정제 없이 이용되었다. C₁₂H₁₀BrClN₂O₃에 대한 MS (EI): 345 (M⁺).

5- 브로모 -3-({2-[(3 S )-3- 히드록시피롤리딘 -1-일] 프로파노일 }아미노)-1- 벤조푸란 -2- 카르복사미드

14 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 5-브로모-3-[(2-클로로프로파노일)아미노]-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (956 ㎎, 2.77 mmol) 용액에 (S)-3-히드록시피롤리딘 (0.7 ㎖, 8.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하고, 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 5-브로모-3-({2-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로파노일}아미노)-1-벤조푸란-2-카르복사미드는 추가 정제 없이 이용되었다. C₁₆H₁₈BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 396 (M⁺).

14 ㎖의 에탄올에 녹인 5-브로모-3-({2-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로파노일}아미노)-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (2.77 mmol)의 가공되지 않은 용액에 1M 수성 NaOH (8.5 ㎖)를 첨가하고 하룻밤동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH ~ 4로 변화시키고 농축하였다. 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에서 0.05% TFA)에 의한 정제, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 8-브로모-2-{1-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]에틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (372.5 ㎎, 35%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.17 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 4.19 (b s , 1H), 3.62 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.41 (app dd, 3H); C₁₆H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 378 (M⁺).

(화합물 509)

2-[(2 S )- 아제티딘 -2-일]-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

1,1-디메틸에틸 (2 S )-2-({[2-( 아미노카르보닐 )-5- 브로모 -1- 벤조푸란 -3-일]아미노}카르보닐) 아제티딘 -1- 카르복실레이트

중간물질 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-BOC-3-아제티딘 카르복실산 (ChemImpex로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₈H₂₀BrN₃O₅에 대한 MS (EI): 438 (M⁺).

1,1-디메틸에틸 (2 S )-2-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-2-일) 아제티딘 -1- 카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 획득되지 않음. C₁₈H₁₈BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 420 (M⁺).

2-[(2S)-아제티딘-2-일]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.03 (b s, 1H), 8.23 (b d, 1H), 7.89 (m, 2H), 5.25 (app t, 1H), 4.08 (app q, 1H), 3.95 (app q, 1H), 2.81 (app q, 2H). C₁₃H₁₀BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 320 (M⁺).

(화합물 510)

8- 브로모 -2-[(2 S )-2,3- 디히드로 -1 H -인돌-2-일][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

1,1-디메틸에틸 (2 S )-2-({[2-( 아미노카르보닐 )-5- 브로모 -1- 벤조푸란 -3-일]아미노}카르보닐)-2,3-디 히 드로-1 H -인돌-1- 카르복실레이트

중간물질 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (ChemImpex로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₃H₂₂BrN₃O₅에 대한 MS (EI): 501 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 (2 S )-2-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로[1]벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1 H -인돌-1- 카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 획득되지 않음. C₂₃H₂₀BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 482 (M⁺).

8-브로모-2-[(2S)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.16 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 5.03 (app t, 1H), 4.94 (b s, 1H), 3.45 (m, 2H). C18H12BrN3O2에 대한 MS (EI): 382 (M⁺).

(화합물 523)

8- 브로모 -2-[(2 S )-5- 옥소피롤리딘 -2-일][1] 벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

1,1-디메틸에틸 (2 S )-2-({[2-( 아미노카르보닐 )-5- 브로모 -1- 벤조푸란 -3-일]아미노}카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1- 카르복실레이트

중간물질 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-5-옥소-L-프롤린 (ChemImpex로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉H₂₀BrN₃O₆에 대한 MS (EI): 466 (M⁺).

N -[2-( 아미노카르보닐 )-5- 브로모 -1- 벤조푸란 -3-일]-5-옥소-L- 프롤린아미드

N-[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]-5-옥소-L-프롤린아미드는 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 획득되지 않음. C₁₄H₁₂BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 366 (M⁺).

8-브로모-2-[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]-5-옥소-L-프롤린아미드가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 획득되지 않음. C₁₄H₁₀BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 348 (M⁺).

실시예 29

(화합물 286)

8- 브로모 -2-[(4-히드록시-2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

DMA (5 ㎖)에 녹인 4-(트리메틸실릴옥시)피롤리딘-2-온 (166 ㎎, 1.6 mmol, reference: synthesis, 1978, 614-617) 용액에 실온에서 리튬 tert-부톡시드 (128 ㎎, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 생성된 용액에 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6 (200 ㎎, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 HCl 용액 (5 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 8-브로모-2-[(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (60 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.20 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.19 (dd, 1H); C₁₅H₁₂BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 379 (MH⁺).

(화합물 287)

8- 브로모 -2-{[3-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

EtOAc (5 ㎖)에 녹인 3-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (201 ㎎, 1 mmol) 용액에 4 N HCl/디옥산 (2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 그 이후에 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6 (1 mmol)과 트리에틸아민 (1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하고 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 8-브로모-2-{[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (142 ㎎)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.22 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H); C₁₇H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 390 (MH⁺); C₁₆H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 378 (MH⁺).

(화합물 288)

8- 브로모 -2-{[( 피롤리딘 -3- 일메틸 ) 옥시 ] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

DMF (5 ㎖)에 녹인 3-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (201 ㎎, 1 mmol) 용액에 NaH (50 ㎎, 오일에서 60%)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 이후, 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6 (155 ㎎, 0.5 mmol)을 일 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 4 N HCl/디옥산 (2 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 예비 HPLC에 의한 잔류물의 정제로, 128 ㎎의 8-브로모-2-{[(피롤리딘-3-일메틸)옥시]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 4.45 (dd, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.09-2.95 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H); C₁₇H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 390 (MH⁺); C₁₆H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 378 (MH⁺).

실시예 30

(화합물 346)

8- 브로모 -2-[(3-히드록시-3- 메틸피롤리딘 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

3- 메틸피롤리딘 -3-올의 제조

THF (10 ㎖)에 녹인 N-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디논 (1.0 g, 5.4 mmol) 용액에 0℃에서 브롬화메틸마그네슘 (에테르에서 3 M, 6 ㎖)을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2 ㎖)로 진정시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 간에 분할하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 TFA (3 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 검은색 고체로 농축하고, 이는 추가 정제 없이 8-브로모-2-[(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조에 이용되었다.

5 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 8-브로모-2-(클로로메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6 (100 ㎎, 0.32 mmol) 용액에, 가공되지 않은 3-히드록시피롤리딘-3-카르복실산 (500 ㎎, 과잉, 상기에서 제조됨)과 트리에틸아민 (2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 냉각하고 농축하였다. 예비 HPLC에 의한 잔류물의 정제로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 3.78 (dd, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.55 (m, 2H), 1.79 (t, 1H), 1.24 (s, 3H); C₁₆H₁₄BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 378 (MH⁺).

시스-3,4-디히드록시피롤리딘의 제조:

시스 -3,4- 디히드록시피롤리딘

DCM (10 ㎖)에 녹인 벤질 클로로포르메이트 (3.4 g, 20 mmol) 용액에 0℃에서 3-피롤린 (1.46 g)을 방울방울 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 0.5 N HCl과 포화된 aq. NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 1-(벤질옥시카르바르보닐)-3-피롤린 (2.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.42-7.28 (m, 5H), 5.80 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.20 (m, 4H).

1-(벤질옥시카르바르보닐)-3-피롤린 (1.02 g, 5mmol)을 THF (20 ㎖)에 용해시키고 OsO₄ (2 ㎖, 물에서 4%)와 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (585 ㎎, 5 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 5시간후, LC-MS는 반응이 완결되었음을 지시하였다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 희석된 Na₂SO₃ 용액, 포화된 NaHCO₃과 식염수로 세척하고, 건조시켰다. 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로, 630 ㎎의 1-(벤질옥시카르바르보닐)-시스-3,4-디히드록시피롤리딘을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.40-7.28 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.63 (m, 2H).

원형-바닥 플라스크를 1-(벤질옥시카르바르보닐)-시스-3,4-디히드록시피롤리딘 (600 ㎎), 에탄올 (30 ㎖), Pd/C (중량에서 10%, 습성, 100 ㎎)와 수소 발론(hydrogen balon)으로 채웠다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 소멸되었음을 지시하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 4.21 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.80 (m, 2H).

(화합물 407)

8- 브로모 -2-[(3-에틸-3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(3-에틸-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 화합물 346에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 브롬화메틸마그네슘이 브롬화에틸마그네슘으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 잔류물의 정제로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDOD₃): 8.21 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.06 (dd, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.08-1.91 (m 2H), 1.70 (q, 2H), 0.95 (t, 3H); C₁₇H₁₈BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 392 (MH⁺).

실시예 31

에틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트, 2는 참고문헌: J. Org. Chem. 1965, 2403-2407에 따라 합성되었다.

에틸 6-브로모-3-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트, 3은 참고문헌: J. Org. Chem. 1981, 46, 1026-1030에 따라 합성되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 9.55 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.58 (q, 2H), 1.45 (t, 3H).

6- 브로모 -3- 니트로이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복사미드 4

THF (40 ㎖)에 녹인 에틸 6-브로모-3-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트, 3 (3.13 g, 10 mmol) 용액에 농축된 수산화암모늄 (100 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여 6-브로모-3-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드 (2.2 g, 78% 수율)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 9.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (m, 3H).

3-아미노-6- 브로모이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복사미드 5

-10℃로 냉각된 브롬화수소산 (24 ㎖)에 주석 (3.23 g, 26.2 mmol)을 첨가하였다. 5℃ 이상의 온도를 피하기 위하여 6-브로모-3-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드 (3.1 g, 10.8 g)를 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 방치하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 절반 포화된 탄산나트륨으로 염기성으로 만들었다. 현탁액을 수분 동안 교반하고, 이후 여과하여 3-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드를 연한 황색 고체 (6.0 g)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.90 (s, 1H), 7.80 (m, 2H)

(화합물 419)

8- 브로모 -2-( 클로로메틸 )피리도[1,2-e]퓨린-4(3H)-온

DMA (10 ㎖)에 녹인 3-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드 (1.0 g) 용액에 실온에서 2-클로로아세틸 클로라이드 (20 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 40℃로 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 지시하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 2-클로로아세틸 클로라이드를 제거하였다. 남아있는 DMA 용액에 1 N NaOH (20 ㎖)를 첨가하였다. 40℃에서 1시간 동안 교반한 이후, 반응이 완결되었다. 반응물을 냉각하고 3 N HCl로 pH 5-6으로 중화시키고, 이후 EtOAc로 추출되었다. 유기층을 분리하고 건조시켰다. 잔류물은 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.63 (s, 1H), 87.42 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 4.45 (s, 2H).

(화합물 417)

8- 브로모 -2-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]피리도[1,2-e]퓨린-4(3H)-온

3 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 8-브로모-2-(클로로메틸)피리도[1,2-e]퓨린-4(3H)-온 (화합물 419) (100 ㎎, 0.10mmol) 용액에 1-메틸피페라진 (3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 8-브로모-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리도[1,2-e]퓨린-4(3H)-온을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.85 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); C₁₅H₁₇BrN₆O에 대한 MS (EI): 377 (MH⁺).

(화합물 418)

8- 브로모 -2-{[(3S)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일] 메틸 }피리도[1,2-e]퓨린-4(3H)-온

8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}피리도[1,2-e]퓨린-4(3H)-온은 화합물 417에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-메틸피페라진이 S-(-)3-히드록시피롤리딘으로 치환되었다. 예비 HPLC 정제로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO): 8.82 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.00 (m, 2 H), 1.80 (m, 2H); C₁₄H₁₄BrN₅O₂에 대한 MS (EI): 364 (MH⁺).

(화합물 416)

8- 브로모 -2-{2-[(3- 메틸부틸 ) 옥시 ] 페닐 }피리도[1,2-e]퓨린-4(3H)-온

6 ㎖ 무수성 에탄올과 10 ㎖ DMA에 녹인 3-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드 (200 ㎎, 0.75 mmol)와 2-(이소펜틸옥시)벤즈알데히드 (200 ㎎)의 용액을 80℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 이후, 중아황산나트륨 (300)과 DMSO (3 ㎖)를 첨가하고, 반응물을 150℃에서 2일 동안 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.20 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 1.80-1.65 (m, 3H), 0.90 (s, 6H); C₂₀H₁₉BrClN₄O₂에 대한 MS (EI): 327 (MH⁺).

(화합물 450)

8-(3- 히드록시프로프 -1-인-1-일)-2-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 31에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 8-브로모-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 화합물 3이 8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온으로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.98 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.82 (m, 6H). C19 H20 N4 O3에 대한 MS (EI): 353 (MH+).

(화합물 456)

8-(6- 히드록시헥스 -1-인-1-일)-2-{[(3S)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일] 메틸 }[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-(6-히드록시헥스-1-인-1-일)-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 31에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 헥스-5-인-1-올이 프로파르길 알코올로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.96 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.61 (m, 5H). C21 H23 N3 O4에 대한 MS (EI): 382 (MH+).

(화합물 458)

8-에티닐-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-에티닐-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 31에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 트리메틸실릴아세틸렌이 프로파르길 알코올로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.59 (m, 1H). C17 H15 N3 O3에 대한 MS (EI): 310 (MH+).

(화합물 459)

2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-[(트리메틸실릴)에티닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-[(트리메틸실릴)에티닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 31에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 트리메틸실릴아세틸렌이 프로파르길 알코올로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 0.00 (s, 9H). C20 H23 N3 O3 Si에 대한 MS (EI): 383 (MH+).

(화합물 454)

8-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

tert-부탄올 (1.5 ㎖)과 물 (0.3 ㎖)에 녹인 8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (50 ㎎, 0.14 mmol) 용액에 Cs₂CO₃(67 ㎎, 0.21 mmol), 프로파르길 알코올 (40 ㎕, 0.69 mmol), [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드 (17.9 ㎎, 0.03 mmol)와 Cu(OTf) 톨루엔 복합체 (71 ㎎, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 PL-티올 MP SPE 카트리지를 통하여 여과하고 3 ㎖ MeOH로 헹구었다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1.5 ㎖ MeOH에 재-현탁시켰다. 현탁액을 0.2 마이크론 시린지 필터(syringe filter)를 통하여 여과하고 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% NH₄OAc/AcOH를 포함하는 물)로 정제하고, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로 23 ㎎ (24%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.99 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). C18 H17 N3 O4에 대한 MS (EI): 340 (MH+).

실시예 32

N-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일)-3-클로로이소니코틴아미드

디클로로메탄 (8 ㎖), 디메틸아세트아미드 (2 ㎖)와 디이소프로필에틸아민 (1168 ㎕, 7.07 mmol)에 녹인 3-클로로-4-피리딘카르복실산 (594 ㎎, 3.77 mmol) 용액에 HATU (1433 ㎎, 3.77 mmol)와 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 (400 ㎎, 1.57 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 하룻밤동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 460 ㎎ (74%)의 N-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일)-3-클로로이소니코틴아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.93 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.23 (s, br, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, br, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (m, 2H). C15 H9 Br Cl N3 O3에 대한 MS (EI): 396 (MH+).

(화합물 112)

8-브로모-2-(3-클로로피리딘-4-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

3 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 N-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일)-3-클로로이소니코틴아미드 (260 ㎎, 0.66 mmol)와 2.6 M 수성 NaOH (609 ㎕, 1.58 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기 내에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 12 ㎖의 물로 희석하고 1M HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 에탄올로 헹구고, 50℃에서 30분 동안 15 ㎖의 에탄올에서 교반하였다. 이후, 여과하고, 에탄올로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 190 ㎎ (73%)의 8-브로모-2-(3-클로로피리딘-4-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.60 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.77 (d, 1H). C15 H7 Br Cl N3 O2에 대한 MS (EI): 378 (MH+).

(화합물 460)

8-에틸-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-에틸-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 32에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 트리메틸실릴아세틸렌이 프로파르길 알코올로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d6-cdCl₃): 7.88 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.77 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.25 (t, 1H). C17 H19 N3 O3에 대한 MS (EI): 314 (MH+).

(화합물 492)

2-[(1S)-1-아미노에틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-[(1S)-1-아미노에틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 32에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 Boc-L-알라닌이 2-클로로-4(메틸설포닐)벤조산으로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.05 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 1.46 (d, 3H). C12 H10 Br N3 O2에 대한 MS (EI): 309 (MH+).

(화합물 457)

8-(6-히드록시헥실)-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-(6-히드록시헥실)-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 32에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 헥스-5-인-1-올이 프로파르길 알코올로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.81 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 2.00 (s, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.30 (m, 4H). C21 H27 N3 O4에 대한 MS (EI): 386 (MH+).

(화합물 455)

8-(3-히드록시프로필)-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

tert-부탄올 (1.5 ㎖)과 물 (0.3 ㎖)에 녹인 8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (50 ㎎, 0.14 mmol) 용액에 Cs₂CO₃(67 ㎎, 0.21 mmol), 프로파르길 알코올 (40 ㎕, 0.69 mmol), [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드 (17.9 ㎎, 0.03 mmol), 그리고 Cu(OTf) 톨루엔 복합체 (71 ㎎, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 일정 범위의 Pd/C가 첨가된 수소첨가 용기로 이전하였다. 반응물을 Parr 진탕기에 연결하고 하룻밤동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 PL-티올 MP SPE 카트리지를 통하여 여과하고 3 ㎖ MeOH로 헹구었다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1.5 ㎖ MeOH에 재-현탁시켰다. 현탁액을 0.2 마이크론 시린지 필터를 통하여 여과하고 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.1% NH₄OAc/AcOH를 포함하는 물)로 정제하고, 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로 13 ㎎ (14%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.82 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.20 (s, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (s, 1H). C18 H21 N3 O4에 대한 MS (EI): 344 (MH+).

실시예 33

(화합물 284)

2-아미노-N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리딘-4-카르복사미드

디메틸아세트아미드 (5 ㎖)와 디이소프로필에틸아민 (675 ㎕, 4.08 mmol)에 녹인 2-아세트아미도이소니코틴산 (368 ㎎, 2.04 mmol) 용액에 2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (200 ㎎, 0.51 mmol)과 HATU (776 ㎎, 2.04 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 50 ㎖의 얼음 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고 진공 하에 건조시켜 180 ㎎ (64%)의 2-아세트아미도-N-(4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐)이소니코틴아미드를 획득하였다. 생성된 산물은 추가 정제 없이 이용되었다. 4 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 2-아세트아미도-N-(4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐)이소니코틴아미드 (180 ㎎, 0.32 mmol)와 농축된 HCl (200 ㎕)의 현탁액을 마이크로파 반응기 내에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디이소프로필에틸아민으로 중화시키고 예비 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 포름산을 포함하는 물)로 정제하여 40 ㎎ (15%)의 2-아미노-N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리딘-4-카르복사미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.67 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.09 (m, 2H), 7.84 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.29 (s, 2H). C22 H13 Br Cl N5 O3에 대한 MS (EI): 512 (MH+).

실시예 34

(화합물 93)

8-브로모-2-(3-클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

6 ㎖ 무수성 에탄올에 녹인 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3 (0.50g , 0.1.96 mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 (607 ㎕, 3.92 mmol)의 용액을 모으고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 농축된 염화수소산 (40 ㎕)으로 처리한 직후에, 침전물이 형성되었다. 생성된 슬러리를 추가의 무수성 에탄올 (10 ㎖)로 희석하고, 생성된 슬러리를 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)와 메탄올 (2 x 5 ㎖)로 세척하여 76 ㎎의 8-브로모-2-(3-클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.38 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H). C₁₆ H₈ Br Cl N₂ O₂에 대한 MS (EI): 377 (MH⁺).

(화합물 94)

8-브로모-2-(4-클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(4-클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 34에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-클로로벤즈알데히드가 3-클로로벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.27 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H). C₁₆ H₈ Br Cl N₂ O₂에 대한 MS (EI): 377 (MH⁺).

(화합물 95)

8-브로모-2-(4-브로모페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(4-브로모페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 34에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-브로모벤즈알데히드가 3-클로로벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.27 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H). C₁₆ H₈ Br₂ N₂ O₂에 대한 MS (EI): 421 (MH⁺).

실시예 35

(화합물 96)

10-(2-클로로페닐)나프토[1',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-8(9H)-온

2-히드록시-1-나프토니트릴

2-히드록시-1-나프토니트릴은 2-히드록시-5-메톡시벤조니트릴 (실시예 10)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-히드록시나프탈렌-1-카르복스알데히드가 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.40 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H)m 7.95 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.20 (d, 1H). C₁₁H₇NO에 대한 MS (EI): 170 (MH⁺).

2-(1-시아노나프탈렌-2-일옥시)아세트아미드

2-(1-시아노나프탈렌-2-일옥시)아세트아미드는 2-(4-브로모-2-시아노페녹시)아세트아미드 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-히드록시-1-나프토니트릴이 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 1로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.87 (s, 1H). 8.27 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.58 (br s , 1H), 7.54 (t, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.42 (d,1H). C₁₃H₁₀N₂O₂에 대한 MS (EI): 227 (MH⁺).

1-아미노나프토[2,1-b]푸란-2-카르복사미드

1-아미노나프토[2,1-b]푸란-2-카르복사미드는 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-(1-시아노나프탈렌-2-일옥시)아세트아미드가 2-(4-브로모-2-시아노페녹시)아세트아미드 2로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.64 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.67 (dd, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (br s, 2H). C₁₃ H₁₀ N₂ O₂에 대한 MS (EI): 227 (MH⁺).

(화합물 96)

10-(2-클로로페닐)나프토[1',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-8(9H)-온

10-(2-클로로페닐)나프토[1',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-8(9H)-온은 8-브로모-2-(3-클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 실시예 35에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-아미노나프토[2,1-b]푸란-2-카르복사미드가 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3으로 치환되고, 2-클로로벤즈알데히드가 4-브로모벤즈알데히드로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.72 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52 (m, 1H). C₂₀ H₁₁ Cl N₂ O₂에 대한 MS (EI): 348 (MH⁺).

실시예 36

(화합물 157)

8- 브로모 -2-피페리딘-4- 일[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

1,1-디메틸에틸 4-(클로로카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트

무수성 THF (40 ㎖)에 녹인 N-Boc-이소니페코티산 (3 g, 13.08 mmole, Chem-Impex International, Inc.로부터 상업적으로 가용함)의 교반된 용액에 나트륨 메톡시드 (0.706 g, 13.08 mmoles)를 일 로트(lot)로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압에서 농축하고, 생성된 고체를 무수성 디클로로메탄 (20 ㎖)에 현탁시켰다. 3 방울의 무수성 DMF를 교반된 현탁액에 첨가하고, 그 이후에 옥살릴 클로라이드 (13.08 mmole, 1.66 g, 1.0 ㎕)를 방울방울 첨가하였다. 첨가의 완결후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 1,1-디메틸에틸 4-(클로로카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 생성된 잔류물을 무수성 디클로로메탄 (40 ㎖)으로 희석하고 추가 정제 없이 다음 단계에 직접적으로 이용하였다.

1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

온도를 0 - 5℃로 유지하면서, 무수성 디클로로메탄 (100 ㎖)에 녹인 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3 (11.77 mmole, 2.99 g)과 무수성 피리딘 (39.24 mmole, 0.978 g, 2.12 ㎖)의 용액에, 무수성 디클로로메탄 (40 ㎖)에 녹인 1,1-디메틸에틸 4-(클로로카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (13.08 mmole)의 이전에 만들어진 용액을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 분리 깔때기(separatory funnel)로 이전하고, 1M 염화수소산 (100 ㎖), 물 (100 ㎖), 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖)과 포화된 염화나트륨 용액 (100 ㎖)으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 3.45 g의 백색 고체를 가공되지 않은 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.22 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.65 (br s ,1H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.06 (m. 2H), 2.89 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). C₂₀H₂₄Br N₃O₅에 대한 MS (EI): 467 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

가공되지 않은 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (7.33 mmole, 3.42 g)와 에탄올 (100 ㎖)의 교반된 용액에 수성 1M 수산화나트륨 (3 당량, 22.5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 교반 용액을 3시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 차가운 1M 염화수소산 (pH < 3)을 천천히 첨가하여 산성화시키고, 이는 백색 침전물의 형성을 결과하였다. 슬러리를 30분 동안 교반하였다. 이후, 침전물을 여과하고, 물 (50 ㎖)과 에틸 아세테이트 (2 x 25 ㎖)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 2.78 g의 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.89 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 4.06 (m. 2H), 2.89 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). C₂₀H₂₂Br N₃O₄에 대한 MS (EI): 448 (MH⁺).

(화합물 157)

8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

가공되지 않은 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.77 mmole, 2.14)를 메탄올 (80 ㎖)과 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에서 현탁시켰다. 1,4-디옥산에서 4M 수소 클로라이드 (23.85 mmole, 6 ㎖, Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 가용함)를 2분 동안, 교반된 현탁액에 첨가하였다. 고체를 용액 내로 용해시켰다. 이후, 교반된 반응 혼합물을 75℃에서 가열하고, Boc 탈보호의 진행을 LC-MS로 모니터하였다. 3시간후, 반응이 완결되고 백색 침전물이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 ㎖)와 디에틸 에테르 (20 ㎖)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 1.46 g의 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.00 (넓은 s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.04 (m, 2H). C₁₅ H₁₄ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 349 (MH⁺).

(화합물 158)

8-브로모-2-피페리딘-3-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-피페리딘-3-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 36에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 니페코티산(Chem-Impex International, Inc.로부터 상업적으로 가용함)이 이소니페코티산으로 치환되고, 그 이후에 고리화 및 Boc 기의 제거가 수행되었다.

1,1-디메틸에틸 3-(클로로카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 3-(클로로카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(클로로카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 니페코티산(Chem-Impex International, Inc.로부터 상업적으로 가용함)이 이소니페코티산으로 치환되었다. 상기 물질은 추가 정제 없이 직접 이용되었다.

1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 3-(클로로카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(클로로카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.22 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.65 (br s ,1H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). C₂₀H₂₄Br N ₃O₅에 대한 MS (EI): 467 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.90 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 40.06 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). C₂₀H₂₂Br N₃O₄에 대한 MS (EI): 448 (MH⁺).

8-브로모-2-피페리딘-3-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-피페리딘-3-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 실시예 36에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.18 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 4.23 (br s, 2H), 3.38 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.77 (m, 4H). C₁₅ H₁₄ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 349 (MH⁺).

(화합물 217)

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-피페리딘-4-일아세트아미드

N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-피페리딘-4-일아세트아미드는 (화합물 198)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온이 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드로 치환되고, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산이 boc-3-아제티딘 카르복실산으로 치환되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.36 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.81 (s, br, 1H), 8.65 (s, br, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.38 (d, 2H), 2.08 (s, br, 1H), 1.83 (d, 2H), 1.44 (m, 2H). C23 H20 Br Cl N4 O3에 대한 MS (EI): 517 (MH+).

(화합물 384)

8-브로모-2-[페닐(피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[페닐(피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 36에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-페닐아세트산이 N-boc-이소니페코티산으로 치환되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.22 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.24 (s, 1H). C21 H19 Br N4 O2에 대한 MS (EI): 440 (MH+).

실시예 36B

(화합물 184)

8- 브로모 -2-(1- 메틸피페리딘 -3-일)[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-피페리딘-3-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드 (화합물 158) (1 당량, 0.205 g, 0.486 mmoles)를 무수성 DMF (15 ㎖)에 첨가하고, 고체가 완전히 용해되도록 교반하였다. 교반된 반응 혼합물을 37% 수성 포름알데히드 (10 당량, 4.867 mmole, 0.168g, 0.4 ㎖)와 빙초산 (20 ㎕)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이후, 교반된 반응 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (10 당량, 4.86 mmole, 1.188 g, BASF Corporation으로부터 상업적으로 가용함)와 추가의 빙초산 (20 ㎕)으로 처리하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였는데, LC-MS에 의해 완결된 것으로 확인되었다. 용액을 Millipore Millex-GN 0.20 uM Nylon 시린지 필터를 통하여 여과하고, 생성된 용액에 예비 역상 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)를 수행하였다. 원하는 피크 (정확한 분자량)를 갖는 생성된 분획물을 모으고 감압 하에 증발시켜 0.073 g의 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (아세테이트 염)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.14 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), (br s, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.94 (s, 3H). C₁₆ H₁₆ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 363 (MH⁺).

(화합물 185)

8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드가 8-브로모-2-피페리딘-3-일[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드 (화합물 184)로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.00 (넓은 s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.04 (m, 2H). 1.94 (s, 3H). C₁₆ H₁₆ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 363 (MH⁺).

실시예 37

(화합물 198)

2-아제티딘-3-일-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

시아누르 클로라이드로 아미드 형성에 대한 참고문헌: Org.Process Res.Dev., (1999), 3, 12

1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트

무수성 DMA (75 ㎖)에 녹인 Boc-3-아제티딘 카르복실산 (2.50 g, 12.42 mmole, 1 당량, CNH Technologies Inc.로부터 상업적으로 가용함) 용액에 시아누르 클로라이드 (Boc-3-아제티딘 카르복실산에 기초하여 0.33 당량, 4.14 mmole, 0.763 g, Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 가용함)를 일 로트(lot)로 첨가하였다. 용해되도록 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 이후에 N-메틸모르폴린 (1.02 당량, 12.67 mmole, 1.28 g, 1.39 ㎖)을 신속하게 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. N-메틸모르폴린 첨가후 5분 시점에, 고체가 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3 (1.05 당량, 13.045 mmole, 2.94 g)을 교반된 반응 혼합물에 일 로트(lot)로 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1000 ㎖ 분리 깔때기로 이전하고 에틸 아세테이트 (400 ㎖)와 1M 염화수소산 (400 ㎖)으로 희석하고, 교반하고, 에틸 아세테이트 층을 회수하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 250 ㎖)로 더욱 세척하였다. 이후, 모아진 에틸 아세테이트 용액을 0.5 M 수산화나트륨 (400 ㎖), 물 (400 ㎖)과 포화된 염화나트륨 용액 (400 ㎖)으로 세척하였다. 유기 용액을 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트를 주요 산물로서 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. C₁₈H₂₀Br N₃O₅에 대한 MS (EI): 439 (MH⁺)

1,1-디메틸에틸 3-(8- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -2-일) 아제티딘 -1- 카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H (400 MHz, d₆-DMSO): 12.96 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). C₁₈H₁₈Br N₃O₄에 대한 MS (EI): 339 (MH⁺)

(화합물 198)

2-아제티딘-3-일-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-아제티딘-3-일-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트로 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.07 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.16 (m, 1H). C₁₃ H₁₀ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 321 (MH⁺).

(화합물 221)

8-브로모-2-(1-메틸아제티딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(1-메틸아제티딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-아제티딘-3-일-8-브로모 [1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드 (화합물 198)가 8-브로모-2-피페리딘-3-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드 (화합물 184)로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.00 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 5.5. (br s, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). C₁₄ H₁₂ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 335 (MH⁺).

(화합물 222)

1,1-디메틸에틸 [4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로헥실]카바메이트

1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)시클로헥실카바메이트

중간물질 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일) 시클로헥실카바메이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-(tert-부톡시카르보닐아미노) 시클로-헥산카르복실산 (CNH Technologies, Inc.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₁ H₂₆ Br N ₃ O₅에 대한 MS (EI): 481 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 [4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로헥실]카바메이트 (화합물 222)

1,1-디메틸에틸 [4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로헥실]카바메이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)시클로헥실카바메이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대하여 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.96 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.82 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). C₂₁ H₂₄ Br N₃ O₄에 대한 MS (EI): 463 (MH⁺).

(화합물 223)

2-(4-아미노시클로헥실)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(4-아미노시클로헥실)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 [4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로헥실]카바메이트 (화합물 222)로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.92 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 4.31 (br s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 4H). C₁₆ H₁₆ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI):362 (MH⁺).

(화합물 273)

8-브로모-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-(4-아미노시클로헥실)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 177)이 8-브로모-2-피페리딘-3-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드 (화합물 138)로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.02 (넓은 s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.82 (dd, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.31 (m, 1H). C₁₅ H₁₄ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 349 (MH⁺).

(화합물 297)

1,1-디메틸에틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)모르폴린-4-카르복실레이트

중간물질 1,1-디메틸에틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)모르폴린-4-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-Boc 모르폴린-2-카르복실산 (PharmaCore로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산으로 치환되었다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉H₂₂Br N₃O₆에 대한 MS (EI): 451 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 297)는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)모르폴린-4-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.94 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (dd, 2H), 4.47 (dd, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.57 (td, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). C₁₉ H₂₀ Br N₃ O₅에 대한 MS (EI): 451 (MH⁺).

(화합물 298)

8-브로모-2-모르폴린-2-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-모르폴린-2-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 297)로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.20 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.47 (m 1H), 2.27 (d, 1H), 3.12 (m, 1H). C₁₉ H₂₀ Br N₃ O₅에 대한 MS (EI): 351 (MH⁺).

(화합물 299)

8-브로모-2-[3-(피페리딘-4-일옥시)이속사졸-5-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

1,1-디메틸에틸 4-(5-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)이속사졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 4-(5-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)이속사졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시)이속사졸-5-카르복실산 (WO2002051849에 기술된 절차에 따라 제조됨)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산으로 치환되었다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₃ H₂₅ Br N₄ O₇에 대한 MS (EI): 555 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 4-(5-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)이속사졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 4-(5-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)이속사졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(5-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)이속사졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 후속 단계에 이용되었다. C₂₃ H₂₃ Br N₄ O에 대한 MS (EI): 532 (MH⁺).

8-브로모-2-[3-(피페리딘-4-일옥시)이속사졸-5-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 299)

8-브로모-2-[3-(피페리딘-4-일옥시)이속사졸-5-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)이속사졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.69 (br s, 1H), 8.98 (br s, 2H), 8.26 (s 1H), 7.88 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.95 (m, 2H). C₁₈ H₁₅ Br N₄ O₄에 대한 MS (EI): 432 (MH⁺).

(화합물 506)

(S)-1,1,-디메틸에틸-2-(2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트

중간물질 (S)-1,1,-디메틸에틸-2-(2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로, 3-아미노벤조푸란-2-카르복사미드 (Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 가용함)와 N-Boc-L-프롤린 (ChemImpex International Inc.로부터 상업적으로 가용함)을 이용하여 합성되었는데, 이들은 각각, 5-브로모-3-아미노벤조푸란-2-카르복사미드와 Boc-3-아제티딘 카르복실산으로 치환되었다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C19 H23 N3 O5에 대한 MS (EI): 374 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸-2-[(2S)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

1,1-디메틸에틸-2-[(2S)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (S)-1,1,-디메틸에틸-2-(2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대하여 치환되었다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질을 자연 건조시키고 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.99 (br s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.10 (s, 9H). C19 H21 N3 O4에 대한 MS (EI): 356 (MH⁺).

2-[(2S)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-[(2S)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (S)-1,1,-디메틸에틸-2-(2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대하여 치환되었다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질을 자연 건조시키고 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.30 (br s 1H), 8.03 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.793 (t, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.37 (br s 2H), 3.35 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.03 (m, 1H). C₁₄ H₁₃ N₃ O₂에 대한 MS (EI): 256 (MH⁺).

(화합물 507)

N-[2-(아미노카르보닐)-5-클로로-1-벤조푸란-3-일]-L-프롤린아미드 히드로클로라이드

L-프롤린 (5.0 g, 43.4 mmol)을 무수성 디클로로메탄 (50 ㎖)에 현탁시키고 -10℃ 얼음 중탕에서 냉각하였다. 인 펜타클로라이드 (8.14 g, 39.1 mmol)를 일 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 차가운 중탕에서 60분 동안 교반하였다. 다른 반응 플라스크를 상업적으로 가용한 3-아미노-5-클로로-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (2.28 g, 10.8 mmol)와 디클로로메탄 (25 ㎖)으로 채우고, 현탁액을 얼음 중탕에서 냉각하였다. 프롤린 산 클로라이드 용액을 5분 동안 3-아미노-5-클로로-1-벤조푸란-2-카르복사미드의 차가운 현탁액에 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤동안 교반하였다. 고체를 반응 플라스크로부터 이전하기 위하여 디클로로메탄 (50 ㎖)을 이용하여 침전물을 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 (3 x 20 ㎖)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 4.05 g의 N-[2-(아미노카르보닐)-5-클로로-1-벤조푸란-3-일]-L-프롤린아미드 히드로클로라이드를 수득하였다. 상기 물질은 추가 정제 없이 이용되었다.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.00 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.51 (br s, 2H), 3.26 (m, 2H, 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 2H).

C₁₄H₁₄ Cl N₃ O₃에 대한 MS (EI): 308 (MH⁺).

8-클로로-2-[(2S)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드

N-[2-(아미노카르보닐)-5-클로로-1-벤조푸란-3-일]-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 모노히드레이트 (4.0 g, 11.6 mmol)를 에탄올 (100 ㎖)에 현탁시키고, 수산화나트륨 (30 ㎖, 2.0 M, 60 mmol)을 일 분량으로 첨가하였는데, 이는 모든 물질을 용해시켰다. 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 플라스크를 얼음 중탕 (0℃)에서 냉각하고, pH를 2로 낮추기 위하여 염화수소산 (6.0 M)을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 중탕으로부터 이동시키고 냉장고 내에서 4℃에서 16시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과로 분리하고, 차가운 물 (2 x 10 ㎖)로 세척하고, 3시간 동안 자연 건조시켰다. 이후, 고체를 에틸 아세테이트 (3 x 10 ㎖)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 1.97 g (59% 수율, >98% 순도)의 8-클로로-2-[(2S)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.50 (br s 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 4.793 (t, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.37 (br s 2H), 3.35 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.03 (m, 1H). C₁₄H₁₂ClN₃O₂에 대한 MS (EI): 290 (MH⁺).

(화합물 515)

1,1,-디메틸에틸-5-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-(2S)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트

중간물질 1,1,-디메틸에틸-5-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-(2S)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일) 아제티딘-1-카르복실레이트 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)에서와 유사한 방식으로, 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복사미드와 (S)-N-Boc-5,5-디메틸피롤리딘-2-카르복실산 (ChemImpex International Inc.로부터 상업적으로 가용함)을 이용하여 합성되었는데, 상기 카르복실산은 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₁ H₂₆ Br N₃ O₅에 대한 MS (EI): 481 (MH⁺).

1,1,-디메틸에틸-5-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-(2S)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트

1,1,-디메틸에틸-5-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-(2S)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1,-디메틸에틸-5-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-(2S)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질을 자연 건조시키고 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. C₂₁ H₂₄ Br N₃ O₄에 대한 MS (EI): 464 (MH⁺).

8-브로모-2-[(2S)-5,5-디메틸피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(2S)-5,5-디메틸피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1,-디메틸에틸-5-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-(2S)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.11 (dd, 1H), 7.74 (dd, 2H), 4.41 (q, 1H), 3.40 (br s , 2H), 2.39 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.69 (t, 1.69), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). C₁₆ H₁₆ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 364 (MH⁺).

(화합물 470)

1,1-디메틸에틸 (2 S )-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트는 실시예 37, 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었다. N-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린이 Boc-3-아제티딘 카르복실산으로 치환되었다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉H₂₂BrN₃O₅에 대한 MS (EI): 452.01 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 (2 S )-2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2- d ]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉H₂₀BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 434.06 (MH⁺).

8-브로모-2-[(2S)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(2S)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.51 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.04 (m, 2H). C₁₄H₁₂BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 333.92 (MH⁺).

(화합물 488)

1,1-디메틸에틸 (2 S ,4 R )-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 (2S,4R)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트는 실시예 37, 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었다. 트랜스-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-L-프롤린이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₈H₂₉Br₂N₅O₈에 대한 MS (EI): 468.01 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 (2 S ,4 R )-2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2- d ]피리미딘-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 (2S,4R)-2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트은 1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 (2S,4R)-2-({[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]아미노}카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.20 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 5.17 (bs, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.38 (bs, 1H), 3.69 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.09 (s, 9H). C₁₉H₂₀BrN₃O₅에 대한 MS (EI): 451.89 (MH⁺).

8-브로모-2-[(2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[(2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 (2S,4R)-2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.05 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 4.70 (bs, 1H), 4.24 (bs, 2H), 1.94 (bs, 2H). C₁₄H₁₂BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 350.05 (MH⁺).

(화합물 300)

1,1-디메틸에틸 6-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 6-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복실산 (ASW MedChem, Inc.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₄H₂₄Br N₃O₅에 대한 MS (EI): 515 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 6-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 6-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 6-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉H₁₄Br N₃O₂에 대한 MS (EI): 497 (MH⁺).

8-브로모-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 300)

8-브로모-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 6-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.20 (br s, 1H), 9.71 (br s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1H0, 8.03 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.12 (t, 2H). C₁₉ H₁₄ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 397 (MH⁺).

(화합물 301)

1,1-디메틸에틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 7-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실산 (J & W PharmLab LLC로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₁ H₂₂ Br N₅ O₅에 대한 MS (EI): 505 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트

중간물질 1,1-디메틸에틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₁ H₂₀ Br N₅ O₄에 대한 MS (EI): 487 (MH⁺).

(화합물 301)

8-브로모-2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.34 (br s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 4.78 (br s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.66 (s, 2H). C₁₆ H₁₂ Br N₅ O₂에 대한 MS (EI): 389 (MH⁺).

(화합물 302)

1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)벤질카바메이트

중간물질 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)벤질카바메이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-((tert-부톡시카르보닐아미노)-메틸)벤조산 (CNH Technologies, Inc.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.C₂₂H₂₂Br N₃O₅에 대한 MS (EI): 489 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질카바메이트

1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질카바메이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)벤질카바메이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₂H₂₀Br N₃O₄에 대한 MS (EI): 471 (MH⁺).

2-[3-(아미노메틸)페닐]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 302)

2-[3-(아미노메틸)페닐]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질카바메이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.20 (br s, 1H), 6.56 (br s, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 4.14 (q, 2H). C₁₇ H₁₂ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 370 (MH⁺).

(화합물 303)

1,1-디메틸에틸 4-(4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

중간물질 1,1-디메틸에틸 4-(4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일) 페닐)피페라진-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)벤조산 (CHESS GmbH.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₅H₂₇Br N₄O₅에 대한 MS (EI): 545 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 4-(4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 4-(4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로, 1M 수산화칼륨과 이소프로필 알코올을 용매로서 이용하여 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)페닐)-피페라진-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₅H₂₇Br N₄O₅에 대한 MS (EI): 526 (MH⁺).

8-브로모-2-(4-피페라진-1-일페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 303)

8-브로모-2-(4-피페라진-1-일페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.02 (br s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.98 (br s, 2H), 3.58 (t, 4H), 3.22 (br s, 4H). C₂₀ H₁₇ Br N₄ O₂에 대한 MS (EI): 426 (MH⁺).

(화합물 304)

1-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-5- 옥소피롤리딘 -3- 카르복실산

100 ㎖의 자일렌에 녹인 이타콘산 (80 mmole, 10.4 g, Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 가용함)과 1-벤질피페리딘-4-아민 (81.56 mmole, 15.52 g, Alfa-Aesar로부터 상업적으로 가용함)의 급속하게 교반된 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. Dean-Stark 트랩(trap)을 통하여 상기 시스템으로부터 물 (1.5 ㎖)을 제거하였다. 반응물을 100℃로 냉각하고 생성된 고체를 여과하였다. 회수된 고체를 따뜻한 자일렌과 디에틸 에테르로 세척하고 18.9 g의 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.16 (br s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.43 (m,1H), 1.91 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). C₁₇ H₂₂ N₂ O₃에 대한 MS (EI): (MH⁺).

1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산

1-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (33.11 mmole, 10 g)을 100 ㎖의 무수성 메탄올에 현탁시켰다. Boc 무수물 (41.22 mmole, 9.0 g)과 목탄에서 5% 팔라듐 (0.5 g, 50% w/w 물)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 흡수가 중단될 때까지 Parr 수소첨가장치에서 1 기압의 수소에서 수소첨가하였다. 용액을 Celite 플러그를 통하여 여과하였다. 플러그를 추가의 메탄올 (2 x 20 ㎖)로 세척하고 생성된 여과액을 감압 하에 증발시켜 회백색 고체를 획득하였다. 가공되지 않은 산물을 에탄올/물로부터 차후 재결정화시켜 7.8 g의 1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.67 (br s, 1H), 3.99 (br s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.51 (t, ). C₁₅H₂₄N₂O₅에 대한 MS (EI): 313 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 4-(4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 4-(4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트은 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₄H₂₉Br N₄O₆에 대한 MS (EI): 550 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 4-(4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 4-(4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₄H₂₇BrN₄O₅에 대한 MS (EI): 532 (MH⁺).

(화합물 304)

8-브로모-2-(5-옥소-1-피페리딘-4-일피롤리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(5-옥소-1-피페리딘-4-일피롤리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었다.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.08 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.75 (d, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.77 (m, 2H). C₁₉ H₁₉ Br N₄ O₃에 대한 MS (EI): 432 (MH⁺).

(화합물 349)

1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)벤질카바메이트

중간물질 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)벤질카바메이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-벤조산 (CNH Technologies, Inc.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₂H₂₂Br N₃O₅에 대한 MS (EI): 489 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질카바메이트

1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질카바메이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일) 벤질카바메이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일-벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 생성된 가공되지 않은 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₂H₂₀Br N₃O₄에 대한 MS (EI): 471 (MH⁺).

2-[4-(아미노메틸)페닐]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-[4-(아미노메틸)페닐]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질카바메이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.27 (br s, 1H), 8.58 (br s, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 4.14 (s, 2H). C₁₇ H₁₂ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 371 (MH⁺).

(화합물 350)

1,1-디메틸에틸 3-(2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 3-(2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-(8-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트산 (NeoMPS group SNPE로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₉H₃₂Br N₅O₆에 대한 MS (EI): 627 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 3-((8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 3-((8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 3-(2-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]-데칸-8-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일-벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 순수한 가공되지 않은 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.21 (br s,1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.79 (m, 3H), 4.86 (s,2H), 4.65 (s, 2H), 3.90 (, 2H), 4.41 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.46 (s, 9H). C₂₉H₃₀Br N₅O₅에 대한 MS (EI): 609 (MH⁺).

8-브로모-2-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)

8-브로모-2-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 3-((8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]-데칸-8-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.26 (br s, 1H), 9.10 (br d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.83 (q, 2H), 7.27 (dd, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.84 (1H), 4.88 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.85 dt, 2H), 2.00 (d, 2H). C₂₄ H₂₂ Br N₅ O₃에 대한 MS (EI): 509 (MH⁺).

(화합물 351)

에틸 3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트

무수성 에탄올 (100 ㎖)에 녹인 디에틸 아세틸렌 디카르복실레이트 (100 mmole. 17.01 g, 16.05 ㎖, Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 가용함) 용액을 실온에서 9시간 동안, 메틸 히드라진 (100 mmole, 4.607, 5.35 ㎖)과 무수성 에탄올 (150 ㎖)의 교반된 용액에 방울방울 첨가하였다. 첨가의 완결후, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 차가운 아세토니트릴로 빻아 백색 고체를 획득하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 9.0g의 에틸 3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.29 (br s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.43 (t, 3H). C₇H₁₀N₂O₃에 대한 MS (EI): 171. (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 4-(5-(에톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트

무수성 DMF (100 ㎖)에 녹인 에틸 3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (50 mmole, 8.58 g,)와 1,1-디메틸에틸 4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mmole, 17.25 g, 3B Medical Systems, Inc.로부터 상업적으로 가용함)의 교반된 용액에 실온에서 무수성 탄산칼륨 (125 mmole, 17.25 g)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 차가운 물 (500 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 250 ㎖)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 용액을 물 (3 x 200 ㎖)과 포화된 염화나트륨 용액 (250 ㎖)으로 세척하고, 무수성 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 가공되지 않은 물질을 벤젠 (200 ㎖)으로부터 재결정화시켜 10.05 g의 1,1-디메틸에틸 4-(5-(에톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.39 (br s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.54 (t, 3H), 1.49 (d, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.39 (d, 9H). C₁₇H₂₇N₃O₅에 대한 MS (EI): 354 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 4-(5-(카르복시)-1-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 4-(5-(에톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (28.29 mmole, 10 g)를 메탄올 (200 ㎖)에 용해시켰다. 수성 1M 수산화나트륨 용액 (43, 43 mmole)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃ (얼음-물 배치 (batch))로 냉각하고 수성 1M 염화수소산으로 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 차가운 물 (2 x 20 ㎖)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 9.18 g의 1,1-디메틸에틸 4-(5-(카르복시)-1-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.39 (br s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.54 (t, 3H), 1.49 (d, 2H), 1.39 (d, 9H). C₁₅H₂₃N₃O₅에 대한 MS (EI): 326 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 4-(5-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 4-(5-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(5-(카르복시)-1-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트가 Boc-3-아제티딘 카르복실산으로 치환되었다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₄H₂₈Br N₅O₆에 대한 MS (EI): 563 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 4-(5-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 4-(5-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(5-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₄H₂₆Br N₅O₅에 대한 MS (EI): 545 (MH⁺).

8-브로모-2-[1-메틸-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸-5-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 351)

8-브로모-2-[1-메틸-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸-5-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.14 (br s, 1H), 9.00 (br s, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.90 (m, 2H). C₁₉ H₁₈ Br N₅ O₃에 대한 MS (EI): 445 (MH⁺).

(화합물 352)

1,1-디메틸에틸 (4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)티아졸-2-일)메틸카바메이트

1,1-디메틸에틸 (4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)티아졸-2-일)메틸카바메이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)티아졸-4-카르복실산 (Tetrahedron (1986), 42:10, 2695에서 기술된 방법에 의해 제조됨)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉H₁₉Br N₄O₅S에 대한 MS (EI): 496 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 (4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)티아졸-2-일)메틸카바메이트

1,1-디메틸에틸 (4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)티아졸-2-일)메틸카바메이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 (4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)티아졸-2-일)메틸카바메이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₉H₁₇Br N₄O₄S에 대한 MS (EI): 478 (MH⁺).

2-[2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-4-일]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-[2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-4-일]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 352)은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 (4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)티아졸-2-일)메틸카바메이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.71 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.5 (br s, 3H). C₁₄ H₉ Br N₄ O₂ S에 대한 MS (EI): 378 (MH⁺).

(화합물 353)

8-브로모-2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 아세테이트 염으로서, 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-[3-(아미노메틸)페닐]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 302)이 8-브로모-2-피페리딘-3-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드 (화합물 184)를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.04 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.44 (br s, 3H), 2.43 (s, 6H). C₁₉ H₁₆ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 399 (MH⁺).

(화합물 354)

1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)페닐카바메이트

1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)페닐카바메이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤조산 (CNH Technologies Inc.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₁H₂₀Br N₃O₅에 대한 MS (EI): 475 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐카바메이트

1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐카바메이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)페닐카바메이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하고 100℃에서 16시간 동안 가열되었다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₁H₁₈Br N₃O₄에 대한 MS (EI): 457 (MH⁺).

2-(4-아미노페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 354)

2-(4-아미노페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐카바메이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.94 (br s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.83 (m, 2H). 6.99 (d, 2H), 4.78 (br s, 3H). C₁₆ H₁₀ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 357 (MH⁺).

(화합물 355)

1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)페닐카바메이트

1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)페닐카바메이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤조산 (CNH Technologies Inc.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₁H₂₀BrN₃O₅에 대한 MS (EI): 475 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐카바메이트

1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐카바메이트는 1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)페닐카바메이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하고 100℃에서 16시간 동안 가열되었다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₁H₁₈Br N₃O₄에 대한 MS (EI): 457 (MH⁺).

2-(3-아미노페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 355)

2-(3-아미노페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐카바메이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.02 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (m,1H), 6.89 (d, 1H). 6.43 (br s, 3H). C₁₆ H₁₀ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 357 (MH⁺).

(화합물 358)

8-브로모-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 아세테이트 염으로서, 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-[4-(아미노메틸)페닐]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온이 8-브로모-2-피페리딘-3-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드 (화합물 184)를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.96 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.48 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 2.20 (s, 6H). C₁₉ H₁₆ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 399 (MH⁺).

(화합물 359)

1,1-디메틸에틸 2-((4-(메톡시카르보닐)페녹시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트

무수성 DMF에 녹인 메틸 4-히드록시벤조에이트 (25 mmole, 3.80 g)와 1,1-디메틸에틸 2-(클로로메틸) 모르폴린-4-카르복실레이트 (25 mmole, 7.36 g)(Butt Park Ltd.로부터 상업적으로 가용함)의 교반된 용액에 탄산세슘 (37.5 mmole, 12.21 g)을 일 로트(lot)로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음-물로 진정시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 200 ㎖)로 세척하였다. 모아진 유기 용액을 물 (2 x 200 ㎖)과 포화된 식염수 (200 ㎖)로 세척하고, 무수성 염화마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 9.02 g의 1,1-디메틸에틸 2-((4-(메톡시카르보닐)페녹시)메틸) 모르폴린-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였는데, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.79 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.41 (s, 1H). C₁₈H₂₅N O₆에 대한 MS (EI): 352 (MH⁺).

4-((4-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)모르폴린-2-일)메톡시)벤조산

가공되지 않은 1,1-디메틸에틸 2-((4-(메톡시카르보닐)페녹시)메틸)-모르폴린-4-카르복실레이트 (25 mmole, 8.77 g)를 메탄올 (200 ㎖)에 용해시켰다. 수성 1M 수산화나트륨 용액 (50 ㎖, 50 mmoles)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃ (얼음-물 배치)로 냉각하고 수성 1M 염화수소산으로 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 차가운 물 (2 x 20 ㎖)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 8.21 g의 4-((4-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)모르폴린-2-일)메톡시)벤조산을 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.61 (br s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.41 (s, 1H). C₁₇H₂₃N O₆에 대한 MS (EI): 338 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 2-((4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)페녹시)-메틸)모르폴린-4-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 2-((4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)페녹시)-메틸) 모르폴린-4-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 4-((4-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)모르폴린-2-일)메톡시)벤조산이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₆H₂₈Br N₃O₇에 대한 MS (EI): 575 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 2-((4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페녹시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 2-((4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페녹시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 2-((4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)페녹시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₆H₂₆Br N₃O₆에 대한 MS (EI): 557 (MH⁺).

8-브로모-2-{4-[(모르폴린-2-일메틸)옥시]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{4-[(모르폴린-2-일메틸)옥시]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 359)은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 2-((4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페녹시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.79 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.18 (m, 3H),4.02 (dd, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.31 (d, 1H), 2.99 (m, 2H). C₂₁ H₁₈ Br N₃ O₄에 대한 MS (EI): 457 (MH⁺).

(화합물 375)

1,1-디메틸에틸 5-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 5-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-카르복실산 (ASW MedChem, Inc.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₄H₂₄Br N₃O₅에 대한 MS (EI): 515 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 5-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 5-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 5-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.94 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.44 (s, 9H). C₂₄H₂₂Br N₃O₄에 대한 MS (EI): 467 (MH⁺).

8-브로모-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 375)은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 5-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트로 치환되었다.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.02 (br s, 1H), 9.91 (br s, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.87 (q, 2H), 6.54 (dd, 1H), 7.44 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.15 (m, 2H). C₁₉ H₁₄ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 397 (MH⁺).

(화합물 376)

2-[ 트랜스- 4-(아미노메틸)시클로헥실]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

( trans )-4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)시클로헥산카르복실산

1,1-디메틸에틸 (트랜스-4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)시클로헥실) 메틸카바메이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (trans)-4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)시클로헥산-카르복실산 (NeoMPS, Groupe SNPE로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₂H₂₈Br N₃O₅에 대한 MS (EI): 495 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 ( 트랜스- 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로헥실)메틸카바메이트

1,1-디메틸에틸 (트랜스-4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로헥실)메틸카바메이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 ((1r,4r)-4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)시클로헥실)메틸카바메이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.80 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 6.88 (t, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.64 (t, 1H), 1.96 (d, 2H), 1.79 (d, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (m, 1H). C₂₂H₂₆Br N₃O₄에 대한 MS (EI): 477 (MH⁺).

2-[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 376)은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 ((트랜스)-4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로헥실)메틸카바메이트로 치환되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.86 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (br s, 3H), 7.81 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.65 (m, 3H), 1.07 (m, 2H). C₁₇ H₁₈ Br N₃ O₂에 대한 MS (EI): 377(MH⁺).

(화합물 377)

8-브로모-2-(2-피페리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

1,1-디메틸에틸 4-(5-아미노-1H- 피라졸 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

절대 에탄올 (60 ㎖)에 녹인 tert-부틸 4-(2-시아노아세틸)피페리딘카르복실레이트 (49.85 mmole, 12.58 g, Butt Park, Ltd.로부터 구입됨)의 교반된 용액에 히드라진 히드레이트 (149.57 mmole, 7.26 ㎖)를 첨가하였다. 이후, 교반된 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 점성 오일을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)에 용해시키고 물 (2 x 100 ㎖)과 포화된 식염수 (200 ㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (300 ㎖)로 처리하고 0-5℃ (얼음-물 중탕)에서 교반하였다. 20분후, 백색 고체가 형성되기 시작하였다. 이후, 생성된 슬러리를 0-5℃ (얼음-물 중탕)에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 차가운 에테르 (2 x 50 ㎖)와 헥산 (100 ㎖)으로 세척하고, 감압에서 건조시켜 12.04 g의 1,1-디메틸에틸 4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.71 (br s, 1), 6.34 (s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). C₁₃H₂₂N₄O₂에 대한 MS (EI): 267 (MH⁺).

에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트

무수성 메탄올 (100 ㎖)에 녹인 1,1-디메틸에틸 4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (44.38 mole, 11.82 g)의 교반된 용액에, 에틸 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트 (51.04 mmole, 7.35 g, Synthesis (1986),5, 400.에 기술된 방법을 이용하여 제조됨)를 일 로트(lot)로서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분후, 황색 침전물이 관찰되었다. 60분후, 생성된 고체를 여과하고, 메탄올 (2 x 10 ㎖)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 15.93 g의 에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트를 수득하였는데, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.42 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.32 (q, 2H),4.03 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.31 (t, 3H). C₁₉H₂₆N₄O₄에 대한 MS (EI): 375: (MH⁺).

2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산

에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트 (25 mmole, 9.35 g)를 메탄올 (200 ㎖)에 용해시켰다. 수성 1M 수산화나트륨 용액 (50 ㎖, 50 mmole)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃ (얼음-물 배치)로 냉각하고 수성 1M 염화수소산으로 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 차가운 물 (2 x 20 ㎖)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 8.41 g의 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.56 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). C₁₇H₂₂N₄O₄에 대한 MS (EI): 347 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 4-(6-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 4-(6-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₆H₂₇Br N₆O₅에 대한 MS (EI): 566 (MH⁺).

1,1-디메틸에틸 4-(6-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 4-(6-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 1,1-디메틸에틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1,1-디메틸에틸 4-(6-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트가 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₆H₂₅Br N₆O₄에 대한 MS (EI): 466 (MH⁺).

8-브로모-2-(2-피페리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 377)은 히드로클로라이드 염으로서, 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 157)에서와 유사한 방식으로 합성되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.20 (br s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.54 (br s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.97 (m, 2H). C₂₁ H₁₇ Br N₆ O₂에 대한 MS (EI): 466 (MH⁺).

8-클로로-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 AAG1

2-(4-클로로-2-시아노페녹시)아세트아미드

2-(4-클로로-2-시아노페녹시)아세트아미드는 2-(4-브로모-2-시아노페녹시)아세트아미드 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-클로로-2-히드록시벤조니트릴 (Prosynth Ltd.로부터 상업적으로 가용함)이 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 1을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.92 (d, 1H),

C₉H₇Cl N ₂O₂에 대한 MS (EI): 211 (MH⁺).

3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복사미드

3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복사미드는 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-(4-클로로-2-시아노페녹시)아세트아미드가 2-(4-브로모-2-시아노페녹시)아세트아미드 2를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.95 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.36 (br s, 2H), 6.02 (br s, 2H). C₉H₇Cl N₂O₂에 대한 MS (EI): 211 (MH⁺).

5-클로로-3-(2-클로로아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드

5-클로로-3-(2-클로로아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드는 5-브로모-3-(2-클로로아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드 5에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복사미드가 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.76 (s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.65 (d,1H), 7.55 (dd, 1H), 4.52 (s, 2H). C₁₁ H₈ C_l2 N₂ O₃에 대한 MS (EI): 288 (MH⁺).

8-클로로-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-클로로-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-클로로-3-(2-클로로아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드가 5-브로모-3-(2-클로로아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드 5를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.40 (br s, 1H), 8.09 (d,1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (dd, 2H), 4.66 (s, 2H). C₁₁ H₆ Cl₂ N₂ O₂에 대한 MS (EI): 270 (MH⁺).

5-클로로-3-(2-클로로아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드 (0.988 mmole, 0.266), 트리에틸아민 (2,96 mmole, 0.300 g, 0.41 ㎖), (S)-3-히드록시피롤리딘 (2.96 mmole, 0.408 g, 0.39 ㎖, Acros로부터 상업적으로 가용함)과 에탄올 (20 ㎖)의 교반된 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용액을 Millipore Millex-GN 0.20 μM Nylon 시린지 필터를 통하여 여과하고, 예비 역상 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)로 정제하였다. 원하는 피크 (정확한 분자량)를 갖는 생성된 분획물을 모으고 감압 하에 증발시켜 0.12 g의 8-클로로-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 아세테이트 염으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.12 (br s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 4.19 (m,1H), 3.68 (s, 2H), 3.35 (br s, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.59 (m, 1H). C₁₅H₁₄Cl N₃O₃에 대한 MS (EI): 319 (MH⁺).

(화합물 63)

2-(2-클로로페닐)-8-메틸[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(2-클로로페닐)-8-메틸[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 8에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3이 3-아미노-5-메틸-벤조푸란-2-카르복사미드로 대체되었다. 3-아미노-5-메틸-벤조푸란-2-카르복사미드는 실시예 1에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 1이 5-메틸-2-히드록시벤조니트릴로 대체되었다. 5-메틸-2-히드록시벤조니트릴은 실시예 AAG1에서와 동일한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드가 2-히드록시-5-메틸벤즈알데히드로 대체되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.28 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 2.48 (s, 3H). C₁₇H₁₁ClN₂O₂에 대한 MS (EI): 312 (MH+).

8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-6-메틸[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 AAG2

E/Z -5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 옥심

에탄올 200 ㎖에 녹인 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (10g, 46.50 g)(J.Catalysis 2004, 221, 77에서 기술된 방법에 따라 제조됨)의 교반된 용액에 히드록실아민의 수성 용액 (93.00 mmole, 3.07 g, 6.14 ㎖, 50% w/w, Alfa Aesar)을 로트(lot)로 첨가하였다. 이후, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이후 분쇄된 얼음에 부어 넣었다. 생성된 백색 슬러리를 30분 동안 교반하고, 여과하고, 차가운 물 (2 x 25 ㎖)로 세척하고, 감압 에서 건조시켜 10.24 g의 E/Z-5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 옥심을 백색 고체로서 수득하였는데, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 11.70 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.15 (S, 3H). C₈ H₈ Br N O₂에 대한 MS (EI): 231 (MH⁺).

5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤조니트릴

무수성 DMF (50 ㎖)에 녹인 E/Z-5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 옥심 (43.46 mmole, 10g)의 교반된 용액에 5℃ (얼음-물 중탕)에서, 인 옥시클로라이드 (108 mmoles 16.66 g, 10.12 ㎖)를 방울방울 첨가하였다. 첨가의 완결후, 냉각 중탕 (cooling bath)을 떼어내고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 부어 넣어 밝은 갈색 고체를 침전시켰다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 이후 여과하고, 차가운 물 (2 x 20 ㎖)로 세척하고, 감압 에서 건조시켜 7.73 g의 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤조니트릴를 수득하였는데, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.51 (br s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 2.18 (s, 3H). C₈H₆Br N O에 대한 MS (EI): 213 (MH⁺).

참고문헌: J.Chinese Chemical Society, 1988, 35, 459

2-(4-브로모-2-시아노-6-메틸페녹시)아세트아미드

2-(4-브로모-2-시아노-6-메틸페녹시)아세트아미드는 2-(4-브로모-2-시아노페녹시)아세트아미드 2에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤조니트릴이 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 1을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.92 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.68 (s, 2H). C₁₀H₉Br N₂O₂에 대한 MS (EI): 270 (MH⁺).

3-아미노-5-브로모-7-메틸벤조푸란-2-카르복사미드

3-아미노-5-브로모-7-메틸벤조푸란-2-카르복사미드는 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 2-(4-브로모-2-시아노-6-메틸페녹시)아세트아미드가 2-(4-브로모-2-시아노페녹시)아세트아미드 2를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 7.80 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (br s, 2H), 5.97 (br s, 2H). 2.50 (s, 3H). C₁₀ H₉ Br N₂ O₂에 대한 MS (EI): 270 (MH⁺).

5-브로모-3-(2-클로로아세트아미도)-7-메틸벤조푸란-2-카르복사미드

5-브로모-3-(2-클로로아세트아미도)-7-메틸벤조푸란-2-카르복사미드는 5-브로모-3-(2-클로로아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드 5에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 3-아미노-5-브로모-7-메틸벤조푸란-2-카르복사미드가 3-아미노-5-브로모벤조푸란-2-카르복사미드 3을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.72 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.51 (s, 3H). C₁₂ H₁₀ Br Cl N₂ O₃에 대한 MS (EI): 346 (MH⁺).

8-브로모-2-(클로로메틸)-6-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-(클로로메틸)-6-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 8-브로모-2-(클로로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 6에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-브로모-3-(2-클로로아세트아미도)-7-메틸벤조푸란-2-카르복사미드가 5-브로모-3-(2-클로로아세트아미도)벤조푸란-2-카르복사미드 5를 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.36 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.53 (s, 3H). C₁₂ H₈ Br Cl N₂ O₂에 대한 MS (EI): 328 (MH⁺).

8-브로모-2-(클로로메틸)-6-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (0.915 mmole, 0.3 g), 트리에틸아민 (2.74 mmole, 0.278 g, 0.38 ㎖), (S)-3-히드록시피롤리딘 (2.74 mmole, 0.378 g, 0.36 ㎖, Acros로부터 상업적으로 가용함)과 에탄올 (20 ㎖)의 교반된 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용액을 Millipore Millex-GN 0.20 μM Nylon 시린지 필터를 통하여 여과하고, 예비 역상 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)로 정제하였다. 원하는 피크 (정확한 분자량)를 갖는 생성된 분획물을 모으고 감압 하에 증발시켜 0.101 g의 8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-6-메틸[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 아세테이트 염으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.04 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.44 (br s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.59 (m, 2H). C₁₆ H₁₆ Br N₃ O₃에 대한 MS (EI): 379 (MH⁺).

(화합물 289)

8- 브로모 -2-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-피롤리딘-3-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (화합물 186) (50 ㎎, 0.14 mmol)을 무수성 DMF (3 ㎖)에 첨가하고, 고체가 완전히 용해되도록 교반하였다. 교반된 반응 혼합물을 37% 수성 포름알데히드 (10 당량)와 빙초산 (cat 양)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이후, 교반된 반응 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (10 당량, BASF Corporation으로부터 상업적으로 가용함)와 추가의 빙초산 (1 방울)으로 처리하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였는데, LC-MS에 의해 완결된 것으로 확인되었다. 용액을 Millipore Millex-GN 0.20 μM Nylon 시린지 필터를 통하여 여과하고, 생성된 용액에서 예비 역상 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물), 그 이후에 진공에서 농축과 동결 건조로, 40 ㎎의 8-브로모-2-(1-메틸피롤리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (아세테이트 염)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.22 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H). C₁₅H₁₄BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 348 (MH⁺).

여기서 R은 본 실시예에서 화합물 내에 기술된 바와 동일하다.

(화합물 203)

2-(1- 아세틸피페리딘 -4-일)-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

DMF (3 ㎖)에 녹인 8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드 염 (100 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 아세트산 (1.5 eq), 트리에틸아민 (0.1 ㎖)과 HATU (1.2 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 소비될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 68 ㎎의 2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.95 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 4.44 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 1.95-1.63 (m, 4H); C₁₇H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 390 (MH⁺).

(화합물 206)

8- 브로모 -2-[1-(N,N-디메틸-베타- 알라닐 )피페리딘-4-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[1-(N,N-디메틸-베타-알라닐)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 34에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 아세트산이 3-(디메틸아미노)프로파노산으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 54 ㎎의 8-브로모-2-[1-(N,N-디메틸-베타-알라닐)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.23-2.95 (m, 4H), 2.69-2.58 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.85-1.63 (m, 2H); C₂₀H₂₃BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 447 (MH⁺).

(화합물 207)

8- 브로모 -2-{1-[4-(디메틸아미노) 부타노일 ]피페리딘-4-일}[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{1-[4-(디메틸아미노)부타노일]피페리딘-4-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 34에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 아세트산이 4-(디메틸아미노)부탄산으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 80 ㎎의 8-브로모-2-{1-[4-(디메틸아미노)부타노일]피페리딘-4-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.23-2.95 (m, 4H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 3H); C₂₁H₂₅BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 461 (MH⁺).

(화합물 208)

2-[1-(1H- 벤즈이미다졸 -5- 일카르보닐 )피페리딘-4-일]-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-[1-(1H-벤즈이미다졸-5-일카르보닐)피페리딘-4-일]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 34에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 아세트산이 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 34 ㎎의 2-[1-(1H-벤즈이미다졸-5-일카르보닐)피페리딘-4-일]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 3H), 2.05-1.78 (m, 4H); C₂₃H₁₈BrN₅O₃에 대한 MS (EI): 492 (MH⁺).

(화합물 209)

8- 브로모 -2-{1-[3-( 메틸옥시 ) 프로파노일 ]피페리딘-4-일}[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-{1-[3-(메틸옥시)프로파노일]피페리딘-4-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 34에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 아세트산이 3-메톡시프로파노산으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 76 ㎎의 8-브로모-2-{1-[3-(메틸옥시)프로파노일]피페리딘-4-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.95 (s, br, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 3H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 3H), 1.98-1.80 (m, 4H); C₁₉H₂₀BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 434 (MH⁺).

(화합물 210)

8- 브로모 -2-[1-(N,N- 디메틸글리실 )피페리딘-4-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 34에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 아세트산이 2-(디메틸아미노)아세트산으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 80 ㎎의 8-브로모-2-[1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.21-2.95 (m, 4H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.81-1.60 (m, 2H); C₁₉H₂₁BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 433 (MH⁺).

(화합물 233)

8- 브로모 -2-[1-(테트라히드로푸란-3- 일카르보닐 )피페리딘-4-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[1-(테트라히드로푸란-3-일카르보닐)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 34에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 아세트산이 테트라히드로푸란-3-카르복실산으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 8-브로모-2-[1-(테트라히드로푸란-3-일카르보닐)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.15 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 3H); C₂₀H₂₀BrN₃O₄에 대한 MS (EI): 446 (MH⁺).

(화합물 234)

8- 브로모 -2-[1-( 페닐카르보닐 )피페리딘-4-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[1-(페닐카르보닐)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 34에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 아세트산이 벤조산으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 8-브로모-2-[1-(페닐카르보닐)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.18 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.76-7.58 (m, 3H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 1.95-1.63 (m, 4H); C₂₂H₁₈BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 452 (MH⁺).

(화합물 236)

8- 브로모 -2-[1-(피리딘-4- 일카르보닐 )피페리딘-4-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[1-(피리딘-4-일카르보닐)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 34에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 아세트산이 이소니코틴산으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 8-브로모-2-[1-(피리딘-4-일카르보닐)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.18 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 1.99-1.70 (m, 4H); C₁₂H₁₇BrN₄O₃에 대한 MS (EI): 453 (MH⁺).

(화합물 237)

8- 브로모 -2-[1-( 페닐아세틸 )피페리딘-4-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[1-(페닐아세틸)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 실시예 34에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 아세트산이 2-페닐아세트산으로 치환되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 8-브로모-2-[1-(페닐아세틸)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.18 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 1.95-1.63 (m, 4H); C₂₃H₂₀BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 466 (MH⁺).

(화합물 290)

8- 브로모 -2-[1-(피리딘-4- 일메틸 ) 피롤리딘 -3-일][1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

8-브로모-2-[1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 화합물 289에서와 유사한 방식으로 합성되었다. 예비 HPLC에 의한 정제로, 8-브로모-2-[1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.60 (s, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.48 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.89-2.65 (m, 3H), 2.35-2.22 (m, 2H). C₂₀H₁₇BrN₄O₂에 대한 MS (EI): 425 (MH⁺).

391. AAG3

1,1-디메틸에틸 3-(5- 브로모 -2- 카바모일벤조푸란 -3- 일카바모일 )-4- 클로로페닐카바메이트

1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)-4-클로로페닐카바메이트는 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-2-카바모일벤조푸란-3-일카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-클로로벤조산 (CNH Technologies Inc.로부터 상업적으로 가용함)이 Boc-3-아제티딘 카르복실산을 대체하였다. 이러한 반응으로부터 산출된 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 10.73 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (s,1H), 8.00 (br s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 1.48 (s, 9H). C₂₁ H₁₉ Br Cl N₃ O₅에 대한 MS (EI): 509 (MH⁺).

가공되지 않은 2-(5-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 AAG3 (15.92 mmole, 8.1 g)을 에탄올 (200 ㎖)에 용해시키고 수성 1M 수산화칼륨 용액 (60 mmole, 60 ㎖)으로 처리하였다. 이후, 교반된 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 ca. 60℃로 냉각시켰다. 따뜻한 반응 혼합물을 농축된 염화수소산의 방울방울 첨가로 pH =1로 산성화시켰는데, 이는 백색 침전물을 형성시켰다. 생성된 현탁액을 추가의 에탄올 (100 ㎖)로 희석하고 추가로 8시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 생성된 고체를 여과하고, 차가운 에탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 4.97 g의 2-(5-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 히드로클로라이드 염으로서, 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 13.44 (br s, 1H), 8.25 (7.89 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.82 (br s, 3H). C16 H9 Br Cl N3 O2에 대한 MS (EI): 391: (MH⁺).

8- 브로모 -6- 메틸 -2-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 AAG4

8-브로모-2-(클로로메틸)-6-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (0.978 mmole, 0.32 g), 트리에틸아민 (2.93 mmole, 0.73 g, 0.41 ㎖), N-메틸피페라진 (2.93 mmole, 0.29 g, 0.28 ㎖, Acros로부터 상업적으로 가용함)과 에탄올 (20 ㎖)의 교반된 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용액을 Millipore Millex-GN 0.20 μM Nylon 시린지 필터를 통하여 여과하고, 예비 역상 HPLC (역상, 아세토니트릴/0.01% 암모늄 아세테이트를 포함하는 물)로 정제하였다. 원하는 피크 (정확한 분자량)를 갖는 생성된 분획물을 모으고 감압 하에 증발시켜 0.168g의 8-브로모-6-메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 아세테이트 염으로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 12.60 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.39 (s, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.22 (s, 4H), 2.14 (s, 3H). C₁₇H₁₉ Br N₄ O₂에 대한 MS (EI): 392 (MH⁺).

화합물 534

N-[2-( 아미노카르보닐 )-5- 브로모 -1- 벤조푸란 -3-일]피페리딘-2- 카르복사미드 히드로클로라이드

DL-피페콜린산 (5.0 g, 38.7 mmol)을 디클로로메탄 (50 ㎖)에 현탁시키고 -10℃ 얼음 중탕에서 냉각하였다. 인 펜타클로라이드 (8.14 g, 39.1 mmol)를 일 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 차가운 중탕에서 1시간 동안 교반하여 투명한 용액을 획득하였다. 다른 반응 플라스크를 3-아미노-5-클로로-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (2.45 g, 9.6 mmol)로 채우고, 디클로로메탄 (25 ㎖)에 현탁시키고, -10℃ 얼음/염 중탕에서 냉각하였다. DL-피페콜린산 클로라이드 히드로클로라이드의 용액을 5분 동안 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 하룻밤동안 교반하였다. 침전물을 추가의 디클로로메탄 (50 ㎖)을 이용한 여과로 분리하여 상기 물질을 반응 플라스크로부터 세척하였다. 백색 고체를 디클로로메탄 (3 x 20 ㎖)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 4.05 g의 (N-[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]피페리딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드를 밝은 회색 분말로서 수득하였다. 상기 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.

C₁₅H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 366 (MH⁺).

8- 브로모 -2-피페리딘-2- 일[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드

N-[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]피페리딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (4.0 g , 9.9 mmol)를 에탄올 (100 ㎖)에 현탁시키고, 수산화나트륨 (25 ㎖, 2.0 M, 50 mmol)을 첨가하였는데, 이는 모든 물질을 용해시켰다. 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 얼음 중탕에서 0-5℃로 더욱 냉각하였다. pH를 2로 낮추기 위하여 염화수소산 (6M)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 중탕으로부터 이동시키고 냉장고 내에서 4℃에서 16시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 얼음 물 (25 ㎖)에서 교반하고, 고체를 여과로 분리하였다. 고체를 5시간 동안 자연 건조시키고, 이후 50℃에서 48시간 동안 에틸 아세테이트에서 교반하였다. 상기 고체를 여과로 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 ㎖)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1.27 g (33% 수율, >95% 순도)을 수득하였다.

C₁₅H₁₄BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 348 (MH⁺).

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1349 (MH⁺). 13.61 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.31 (1H), 1.73 (m, 2H), 1.92 (m ,2H), 1.52 (m, 2H).

화합물 535

2-(1-아미노-2- 페닐에틸 )-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

N -[2-( 아미노카르보닐 )-5- 브로모 -1- 벤조푸란 -3-일]- N α-{[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ] 카르보닐} 페닐알라닌아미드

자석 교반 막대(magnetic stir bar)가 구비된 250 ㎖ 원형-바닥 플라스크에 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}페닐알라닌 (16.7 g, 63.0 mmol), 디클로로메탄 (160 ㎖), 그리고 피리딘 (5.0 ㎖, 61.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고 상기 온도에서 15분 동안 교반하였다. 불화시아누르 (13.5 ㎖, 157.4 mmol)를 시린지를 통하여 첨가하고, 생성된 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 디클로로메탄 (250 ㎖)으로 희석하고 0℃에서 물 (250 ㎖)로 천천히 진정시켰다. 고체를 여과하고, 층을 분리하고 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 반응물을 디클로로메탄 (80 ㎖)과 디메틸아세트아미드 (80 ㎖)에 재용해시켰다. 3-아미노-5-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (4.0 g, 15.7 mmol)와 피리딘 (3.8 ㎖, 47.2 mmol)을 첨가하고, 반응을 LCMS로 모니터하였다. 완결후, 반응물을 1 M 수성 염화수소산 (100 ㎖)에 부어 넣고, 수성층을 에틸 아세테이트 (4 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 0.5 M 수성 수산화나트륨 (100 ㎖), 물 (100 ㎖), 식염수 (100 ㎖)로 세척하고, 이후 황산나트륨에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 제거하여 산물, N-[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]-Nα-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}페닐알라닌아미드를 수득하였다. 이러한 가공되지 않은 상기 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₂₃H₂₄BrN₃O₅에 대한 MS (EI): 502 (MH⁺).

N -[2-( 아미노카르보닐 )-5- 브로모 -1- 벤조푸란 -3-일] 페닐알라닌아미드 히드로클로라이드

N-[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]-Nα-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}페닐알라닌아미드를 에틸 아세테이트 (80 ㎖)와 메탄올 (80 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 혼합물을 4 M 염화수소산/디옥산 (80 ㎖, 315 mmol)으로 처리하고, LCMS로 반응을 모니터하였다. 완결후, 고체를 여과하여 N-[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]페닐알라닌아미드 히드로클로라이드를 수득하였다. 이러한 가공되지 않은 물질은 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C₁₈H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 402 (MH⁺).

N-[2-(아미노카르보닐)-5-브로모-1-벤조푸란-3-일]페닐알라닌아미드 히드로클로라이드를 에탄올 (160 ㎖)에 용해시키고 1 M 수성 수산화나트륨 (80 ㎖, 78.7 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 60℃에서 교반하였다. LCMS에 의한 완결후, 반응물을 0℃로 냉각하고, pH를 2로 조정하였다. 침전물을 여과하고 2-(1-아미노-2-페닐에틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (788 ㎎, 3 단계 동안 13% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.87 (b s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.27 (m, 5H), 4.6 (m, 1H), 3.3 (m, 2H). C₁₈H₁₄BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 384 (MH⁺).

화합물 536

2-(1-아미노-2-{4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }에틸)-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

2-(1-아미노-2-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}에틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 화합물 535에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-O-(페닐메틸)티로신이 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}페닐알라닌을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.12 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.37 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.04 (s, 2H) 4.58 (t, 1H), 3.27 (m, 2H). C₂₅H₂₀BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 490 (MH⁺).

화합물 537

2-[(1 S )-1-아미노-3- 페닐프로필 ]-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

2-[(1S)-1-아미노-3-페닐프로필]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 화합물 535에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-페닐부탄산이 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}페닐알라닌을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.11 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.20 (m, 5H), 4.47 (t, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.30 (m, 2H). C₁₉H₁₆BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 398 (MH⁺).

화합물 538

2-[1-아미노-2-(2- 티에닐 )에틸]-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

2-[1-아미노-2-(2-티에닐)에틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 화합물 535에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-(2-티에닐)알라닌이 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}페닐알라닌을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.1 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.09 (t, 1H), 3.28 (m, 2H). C₁₆H₁₂BrN₃O₂S에 대한 MS (EI): 390 (MH⁺).

화합물 539

2-{1-아미노-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]에틸}-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온

2-{1-아미노-2-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 화합물 535에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-O-메틸티로신이 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}페닐알라닌을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.13 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.13 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.96 (m, 1H). C₁₉H₁₆BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 414 (MH⁺).

화합물 540

2-[(1S)-1-아미노-2- 메틸프로필 ]-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-[(1S)-1-아미노-2-메틸프로필]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 화합물 535에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린이 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}페닐알라닌을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.10 (dd, 1H), 7.73 (m, 2H), 6.56 (br s, 3H), 3.61 (d, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.85 (d, 3H). C₁₄H₁₄BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 336 (MH⁺).

화합물 541 2-[아미노( 시클로헥실 ) 메틸 ]-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-[아미노(시클로헥실)메틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 화합물 535에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 [(tert-부톡시카르보닐)아미노](시클로헥실)아세트산이 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}페닐알라닌을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 6.58 (br s, 3H), 3.61 (d, 1H), 1.80-1.55 (m, 5H), 1.40 (d, 1H), 1.10-1.05 (m, 5H). C₁₇H₁₈BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 376 (MH⁺).

화합물 542

1- 아미노시클로헥산카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드

1-아미노시클로헥산카르복실산 (1785 ㎎, 12.5 mmol)을 디클로로메탄 (50 ㎖)에 현탁시키고, 수소 클로라이드 가스를 현탁액 전반에 2분 동안 발포(bubbling)하였다. 상기 용매를 진공 하에 제거하여 1-아미노시클로헥산-카르복실산 히드로클로라이드를 백색 고체로서 획득하였다. 인 펜타클로라이드 (3150 ㎎, 15.1 mmol)를 아세토니트릴 (50 ㎖)에 현탁시키고, 고형 1-아미노시클로헥산-카르복실산 히드로클로라이드를 일 분량으로 첨가하였다. 고체가 신속하게 용해되고 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴 (10 ㎖)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2.20 g (89% 수율)의 1-아미노시클로헥산카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 상기 물질은 추가 정제 없이 이용되었다.

3-{[(1- 아미노시클로헥실 )카르보닐]아미노}-5- 브로모 -1- 벤조푸란 -2- 카르복사미드 히드로클로라이드

3-아미노-5-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (510 ㎎, 2.0 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (10 ㎖)에 용해시키고, 1-아미노시클로헥산카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (600 ㎎, 3.0 mmol)를 일 분량으로 첨가하였다. 반응이 5분 이내에 완결되었다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 (15 ㎖)로 희석하고 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴 (5 ㎖)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 692 ㎎ (83% 수율)의 3-{[(1-아미노시클로헥실)카르보닐]아미노}-5-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. C₁₆H₁₈BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 380 (MH⁺).

2-(1- 아미노시클로헥실 )-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

3-{[(1-아미노시클로헥실)카르보닐]아미노}-5-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (685 ㎎, 1.6 mmol)를 에탄올 (10 ㎖)에 현탁시키고, 수산화나트륨 (8.3 ㎖, 1.0 M, 8.3 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다. 반응물을 85℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 20분 동안 6 M 염화수소산의 첨가로 반응 혼합물의 pH를 8로 낮추었다. 침전물을 여과하고, 물 (2 ㎖)과 아세토니트릴 (2 ㎖)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 466 ㎎ (78% 수율)의 2-(1-아미노시클로헥실)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.04 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.31 (br s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 7H), 1.33 (m, 1H). C₁₆H₁₈BrN₃O₃에 대한 MS (EI): 380 (MH⁺).

화합물 543

2-(1- 아미노시클로펜틸 )-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(1-아미노시클로펜틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 화합물 543에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-아미노시클로펜탄 카르복실산이 1-아미노시클로헥산카르복실산을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.01 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.55 (br s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.84 (m, 6H). C₁₅H₁₄BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 348 (MH⁺).

화합물 544

2-(1- 아미노시클로부틸 )-8- 브로모[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

2-(1-아미노시클로부틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온은 화합물 543에서와 유사한 방식으로 합성되었는데, 여기서 1-아미노시클로부탄 카르복실산이 1-아미노시클로헥산카르복실산을 대체하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8.08 (dd, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.25 (br s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.94 (m, 1H). C₁₄H₁₂BrN₃O₂에 대한 MS (EI): 334 (MH⁺).

개시된 화합물은 PIM (본 명세서 전반에서 PIM은 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3을 지칭한다), CDC7, 또는 CK2 키나아제 활성 (활성 A, 활성 B, 그리고 활성 C로 정의됨)을 억제하는 활성을 나타낸다. 따라서 본 발명의 화합물은 PIM, CDC7 또는 CK2 키나아제 활성과 연관된 증식성 장애를 치료하는데 유용할 수도 있다.

생화학적 화학발광 분석 ( IC ₅₀ 측정)에서 CDC7 저해의 특성화:

CDC7 효소를 억제하는 화합물의 IC₅₀ 평가는 Greiner 384-웰 화이트 결합 평판 양식 (white binding plate format)을 이용하는 화학발광 분석에서 수행되었다. 일반적으로, 다양한 농도의 검사 화합물을 포함하는 0.5 ㎕ DMSO를 50 mM Hepes (pH = 7.5), 10 mM MgCl₂, 0.02% BSA, 0.02% Tween, 0.02% Brij-35와 1mM DTT로 구성되는 15 ㎕ 완충액 용액과 혼합하였다. 지정된 웰 평판에 10 ㎕의 CDC-7 (GB) 첨가 및 실온에서 10분 동안 후속 항온처리(incubation) 이후에, Tris Base에 담긴 10 ㎕의 ATP 믹스 (mix)를 첨가하였다. 실온 (24-27℃)에서 90분의 항온처리 기간 이후에, 용액 내에 남아있는 ATP의 양을 정량함으로써 키나아제 활성을 측정하기 위하여 20 ㎕의 키나아제 Glo (Promega)를 첨가하였다. EnVision 또는 Victor 평판 판독기에서 루시페라아제 프로토콜 (Luciferase Protocol)에 따라 발광을 측정하였다.

생화학적 화학발광 분석 ( IC ₅₀ 측정)에서 PIM -1 저해의 특성화:

PIM-1 종양유전자를 억제하는 화합물의 IC₅₀ 평가는 Greiner 384-웰 화이트 중간 결합 화이트 평판 양식 (white medium binding white plate format)을 이용하는 화학발광 분석에서 수행되었다. 일반적으로, 다양한 농도의 검사 화합물을 포함하는 0.5 ㎕ DMSO를 20 ㎖의 1M Hepes (pH = 7.4), 10 ㎖의 1M MgCl₂, 3 ㎖의 10% Triton X-100과 68 ㎖의 Milli-Q 물로 구성되는 저장 완충 용액 (stock buffer solution)과 혼합하고, 그 이후에 1mM DTT (디티오트레이톨)를 차후 첨가하였다. 상기 분석 절차는 화합물 희석, 그 이후에 지정된 웰 평판에 4.6 nM PIM-1 첨가 및 실온 (24-27℃)에서 30분 동안 상기 효소와 함께 이들 화합물의 후속 사전-항온처리 (pre-incubation)를 수반한다. 10 ㎕의 PIM-1 기질/ATP 믹스 (4nM AKRRRLSA 기질 서열/ 1μM ATP)를 2회 첨가하였다. 실온 (24-27℃)에서 120분의 항온처리 기간 이후에, 10 ㎕의 키나아제 Glo (Promega)를 첨가하였다. Victor 평판 판독기에서 발광 프로토콜 (Luminescence Protocol)에 따라 발광을 측정하였다. 최종 분석 조건은 2.3 nM PIM-1 (원형암유전자 (protooncogene)-인코딩된 단백질 키나아제 PIM-1 기질), 0.5 μM ATP, 10 μM AKRRRLSA 서열, 20.5 ㎕ 반응 부피, 2.5의 용매 대(對) 완충액 비율을 갖는 DMSO에서 2.5% 최종 농도를 요구하였다.

생화학적 화학발광 분석 ( IC ₅₀ 측정)에서 PIM -2 저해의 특성화:

PIM-2 종양유전자를 억제하는 화합물의 IC₅₀ 평가는 Greiner 384-웰 화이트 중간 결합 화이트 평판 양식 (white medium binding white plate format)을 이용하는 화학발광 분석에서 수행되었다. 일반적으로, 다양한 농도의 검사 화합물을 포함하는 0.5 ㎕ DMSO를 20 ㎖의 1M Hepes (pH = 7.4), 10 ㎖의 1M MgCl₂, 3 ㎖의 10% Triton X-100과 68 ㎖의 Milli-Q 물로 구성되는 저장 완충 용액 (stock buffer solution)과 혼합하고, 그 이후에 1mM DTT (디티오트레이톨)를 차후 첨가하였다. 상기 분석 절차는 화합물 희석, 그 이후에 지정된 웰 평판에 3 nM PIM-2 첨가 및 실온 (24-27℃)에서 30분 동안 상기 효소와 함께 이들 화합물의 후속 사전-항온처리 (pre-incubation)를 수반한다. 그 이후에, 10 ㎕의 PIM 기질/ATP 믹스 (4nM AKRRRLSA 기질 서열/ 1μM ATP)를 2회 첨가하였다. 실온 (24-27℃)에서 120분의 항온처리 기간 이후에, 10 ㎕의 키나아제 Glo (Promega)를 첨가하였다. Victor 평판 판독기에서 발광 프로토콜 (Luminescence Protocol)에 따라 발광을 측정하였다. 최종 분석 조건은 1.5 nM PIM-2, 0.5 μM ATP, 10 μM AKRRRLSA 서열, 20.5 ㎕ 반응 부피, 2.0의 용매 대(對) 완충액 비율을 갖는 DMSO에서 2.5% 최종 농도를 요구하였다.

생화학적 화학발광 분석 ( IC ₅₀ 측정)에서 PIM -3 저해의 특성화:

PIM-3 종양유전자를 억제하는 화합물의 IC₅₀ 평가는 Greiner 384-웰 화이트 중간 결합 화이트 평판 양식 (white medium binding white plate format)을 이용하는 화학발광 분석에서 수행되었다. 일반적으로, 다양한 농도의 검사 화합물을 포함하는 0.5 ㎕ DMSO를 20 ㎖의 1M Hepes (pH = 7.4), 10 ㎖의 1M MgCl₂, 3 ㎖의 10% Triton X-100과 68 ㎖의 Milli-Q 물로 구성되는 저장 완충 용액 (stock buffer solution)과 혼합하고, 그 이후에 1mM DTT (디티오트레이톨)를 차후 첨가하였다. 상기 분석 절차는 화합물 희석, 그 이후에 지정된 웰 평판에 1.6 nM PIM-3 첨가 및 실온 (24-27℃)에서 30분 동안 상기 효소와 함께 이들 화합물의 후속 사전-항온처리 (pre-incubation)를 수반한다. 그 이후에, 10 ㎕의 PIM 기질/ATP 믹스 (4nM AKRRRLSA 기질 서열/ 1μM ATP)를 2회 첨가하였다. 실온 (24-27℃)에서 120분의 항온처리 기간 이후에, 10 ㎕의 키나아제 Glo (Promega)를 첨가하였다. Victor 평판 판독기에서 발광 프로토콜 (Luminescence Protocol)에 따라 발광을 측정하였다. 최종 분석 조건은 0.8 nM PIM-3, 0.5 μM ATP, 10 μM AKRRRLSA 서열, 20.5 ㎕ 반응 부피, 2.5의 용매 대(對) 완충액 비율을 갖는 DMSO에서 2.5% 최종 농도를 요구하였다.

생화학적 화학발광 분석 ( IC ₅₀ 측정)에서 CK2 저해의 특성화:

CK2를 억제하는 화합물의 IC₅₀ 평가는 Greiner 384-웰 화이트 중간 결합 화이트 평판 양식 (white medium binding white plate format)을 이용하는 화학발광 완전효소 (holoenzyme) 분석에서 수행되었다. 일반적으로, 다양한 농도의 검사 화합물을 포함하는 0.5 ㎕ DMSO를 1M Tris 염기 (pH = 7.5), 10 mM MgCl₂, 0.03% Triton X-100으로 구성되는 저장 완충 용액 (stock buffer solution)과 혼합하고, 그 이후에 1 mM DTT와 0.1 mM NaVO3을 차후 첨가하였다. 상기 분석 절차는 화합물 희석 계획, 그 이후에 지정된 웰 평판에 10 ㎕ 기질 (2회), 그리고 10 ㎕ 개별 효소 또는 완충액 (2회)의 순차적인 첨가 및 이들 화합물의 후속 사전-항온처리 (pre-incubation)를 수반한다. 실온 (24-27℃)에서 150분의 항온처리 기간 이후에, 10 ㎕의 키나아제 Glo (Promega)를 첨가하였다. Victor 평판 판독기에서 발광 프로토콜 (Luminescence Protocol)에 따라 발광을 측정하였다. 기질 저장 용액은 10mM ATP와 1mM 카세인 (Casein)을 필요로 하고, 효소 저장 용액 (enzyme stock solution)은 10 nM 최종 농도에서 12.3 μM의 완전효소를 필요로 한다.

상기한 내용으로부터, 당업자는 본 발명의 특정 구체예가 본 명세서에서 예시의 목적으로 기술되긴 하지만, 본 발명의 기술적 사상과 범위를 벗어나지 않는 다양한 개변이 가능함을 인지할 것이다. 따라서 본 발명은 특허청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]

I
여기서:
R¹은 수소 또는 알킬이고;
R²는 아미노카르보닐알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노알킬, 카르복시알킬아미노알킬, 시클로알킬아미노알킬, 디알킬아미노아릴알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬아미노알킬, 임의의 아릴 또는알킬 위치에서 할로와 -NH₂에서 선택되는 1-3개의 기로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 부분에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아릴알킬아미노알킬, 1, 2 또는 3개의 -OH로 선택적으로 치환된 아미노알킬, 1, 2 또는 3개의 -OH로 선택적으로 치환된 알킬아미노, 1, 2 또는 3개의 -OH로 선택적으로 치환된 알킬아미노알킬, 알콕시알킬아미노알킬, 헤테로시클로알킬 부분에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬아미노알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 할로로 선택적으로 치환된 아릴아미노(알킬)알킬, 임의의 고리 위치에서 1-2개의 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬아미노알킬, 아릴 위치에서 디알킬아미노, 할로, 알콕시, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노알킬, 1, 2 또는 3개의 -OH로 선택적으로 치환된 디알킬아미노알킬, 아릴 부분에서 할로, 헤테로시클로알킬, 알킬헤테로시클로알킬과 디알킬아미노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 아릴아미노알킬, 헤테로아릴아미노알킬, 아릴아미노, 아릴옥시알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 임의의 알킬 위치에서 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 아미노로 치환된 헤테로아릴알킬, -NH₂, -NHC(O)-O-(CH₃)₃ 또는 아미노알킬로 선택적으로 치환된 -(C₄-C₇)시클로알킬, -N(H)C(O)-O-알킬, 알킬피페라지닐카르보닐, 알킬헤테로시클로알킬알콕시알킬, 알킬헤테로아릴알콕시알킬, 임의의 고리 위치에서 아미노, 알킬, 알킬아미노, 할로, -O-헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클로알킬알킬아미노와 헤테로시클로알킬에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬알킬아미노, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁴ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁵ 기로 치환된 아릴, -NHC(O)R⁷, 아미노알킬아미노, -CR¹¹R¹², 1, 2 또는 3개의 R¹⁰ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 알킬, 할로, 아릴 또는 아릴알킬 기로 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클로알킬알콕시알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 카르복시알킬; 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노, 그리고 헤테로시클로알킬옥시알킬로 구성된 군에서 선택되고;
또는 R¹과 R²는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R^3a는 할로, 알킬, -NO₂, 알콕시, R¹⁴로 선택적으로 치환된 알키닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴알콕시, -C(O)N(H)알킬, -N(H)-C(O)-알킬, -C(O)-알킬, -CN, 페닐, -OCF₃, -N(H)R¹³, -OH, -CF₃, -S-CH₃, 그리고 히드록시메틸알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 독립적으로, H, -OH, -N⁺(O)OH, 알콕실, 그리고 할로로 구성된 군에서 선택되고;
또는 R^3a는 수소이고, R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 독립적으로, -CF₃, -OH, 알콕시, 그리고 할로로 구성된 군에서 선택되고;
또는 R^3a와 R^3d는 그들이 부착된 탄소와 함께, 메틸 또는 -NH₂로 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴, 또는 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R⁴는 -OH, 아미노, 아미노알킬, 할로, -OH로 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)OH, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬, 옥소; 알킬, 아릴알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, -OH, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 알킬아미노, 스피로-헤테로시클로알킬, -NHC(O)R⁸, -C(O)NHR⁹, 아릴의 임의의 고리 위치에서 할로로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르보닐, 디알킬아미노카르보닐알킬, -CF₃으로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, -CF₃으로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 알콕시알킬, 그리고 -OH 또는 할로로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬카르보닐로 구성된 군에서 선택되고;
R⁵는 알킬, -OH, 아미노, 아미노알킬, -C(O)N(H)-헤테로아릴알킬, 할로, -NO₂, -C(O)-N(H)-헤테로시클로알킬알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)O알킬, -C(O)OH, 헤테로시클로알킬, -N(H)-알킬헤테로시클로알킬C(O)-O-알킬, -O-알킬-C(O)-N(H)-알킬시클로알킬, -C(O)-N(H)-알킬, -C(O)N(H)알킬아릴, -C(O)N(H)-시클로알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, -O-알킬헤테로시클로알킬, 헤테로아릴알킬아미노, -CF₃, 임의의 고리 위치에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬아미노, 알킬설포닐, -NHC(O)R⁶, 알콕시카르보닐헤테로시클로알킬아미노알킬, 헤테로시클로알킬 부분에서 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 그리고 알콕시로 구성된 군에서 선택되고;
R⁶은 디알킬아미노알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클로알킬, -OH로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클로알킬; 할로, -NH₂, 아미노알킬아미노카르보닐, 헤테로아릴, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬, -C(O)-O-알킬과 -C(O)-O-H에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 알킬, 알콕시, 그리고 1, 2 또는 3개의 할로, -N(H)C(O)CH₃, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 아릴로 구성된 군에서 선택되고;
R⁷은 헤테로시클로알킬알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 할로 기로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 디알킬아미노알킬, 헤테로시클로알킬, 임의의 고리 위치에서 할로와 -COOH에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R⁸은 아릴알킬, 헤테로시클로알킬과 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R⁹는 H, 알킬, 아릴의 임의의 고리 위치에서 할로로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 할로로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노카르보닐, 그리고 디알킬아미노알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R¹⁰은 알킬, 옥소, 헤테로아릴, 디알킬아미노알킬카르보닐, 디알킬아미노카르보닐알킬, 아미노알킬, -OH, 할로, 헤테로아릴카르보닐, 디알킬아미노알킬, 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 (피페리디닐), -C(O)-O-알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 헤테로아릴알킬, -O-헤테로시클로알킬, 그리고 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R¹¹은 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 스피로-시클로알킬, 그리고 알콕시 또는 페닐메틸메톡시로 선택적으로 치환된 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R¹²는 -NH₂, 그리고 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R¹³은 아릴알킬의 아릴 부분이 1, 2 또는 3개의 알콕시, 할로, 메틸, 메톡시, -CF₃, 시클로알킬, 그리고 헤테로아릴알킬로 선택적으로 치환되는 아릴알킬에서 선택되고; 그리고
R¹⁴는 히드록실알킬, H, 그리고 TMS로 구성된 군에서 선택된다.
제 1항에 있어서,
R₂는 1-3개의 할로로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-페닐, -NH-페닐, -NH-피페리디닐, -NH-피리디닐, 임의의 페닐 위치에서 피페라지닐 또는 메틸피페라지닐로 선택적으로 치환된 -NH(C₁-C₃)알킬페닐, -NH(C₁-C₃)알킬-N(CH₃)₂, -NH(C₁-C₃)알킬-OH, 1, 2 또는 3개의 Xa로 치환된 페닐, 0-2개의 Xb와 1개의 Xc 기로 치환된 페닐, 메틸피페라지닐페닐알콕시알킬(메틸피페라지닐페닐메톡시메틸), 메틸피페라지닐카르보닐, 2-클로로페닐-4-메틸피페라지닐메틸, (4-메틸피페라진-1-일)(페닐)메틸, 1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐에틸, 2-클로로페닐(4-메틸피페라진-1-일)메틸, 4-옥소-3-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]덱-1-일)메틸, -(C₁-C₃)알킬C(O)OH, 히드록시알킬; 클로로, 플루오르, 피페라지닐, 메틸피페라지닐 또는 디알킬아미노로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-N(Rza)-아릴; 할로, -(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알콕시, 피페리디닐알킬아미노, 피페르디닐알킬아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 피페리디닐옥시, 피페리디닐과 아미노에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 -(5-10)원 헤테로아릴, -(C₁-C₃)알킬-O-페닐, -(C₁-C₃)알킬-O-(C₁-C₃)알킬-(5-6원)헤테로시클로알킬, -(C₁-C₃)알킬-N(H)-헤테로아릴; -(C₁-C₃)알킬, 할로 또는 페닐로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-(5-10)원 헤테로아릴, OH 또는 피페리디닐로 선택적으로 치환된 옥소피롤리디닐, (3-9원)헤테로시클로알킬에서 Xd로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₄)알킬-(3-9원)헤테로시클로알킬, -(C₁-C₄)알킬 부분이 Xe로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₆)알킬-NRzb-(C₁-C₄)알킬, -(C₁-C₃)알킬-NH-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CH₂)-NH-(C₃-C₆)시클로헥실, -(C₁-C₃)알킬-NH₂의 -(C₁-C₃)알킬- 부분이 Xf로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-NH₂, Xg로 선택적으로 치환된 -(3-9원)헤테로시클로알킬, 아미노로 선택적으로 치환된 -(C₃-C₆)-시클로알킬(시클로헥실), -NHC(O)-O-(CH₃)₃, 아미노알킬, 그리고 디알킬아미노알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고;
Xa는 할로, 그리고 -COOH, -COOCH₃, NO₂, -(C₁-C₃)알콕시, 메틸티오, -(C₁-C₃)알킬, -NH₂, -OH, -N[(C₁-C₃)알킬]₂, -CF₃과 메틸설포닐에서 선택되는 기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
Xb는 존재하면, 알킬, -NH₂와 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
Xc는 -(5-6원)헤테로아릴(이미다졸), -(5-6원)헤테로시클로알킬(피페라지닐), 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노알킬(시클로헥실아미노알킬), -NH(C₁-C₃)알킬-(3-6원)헤테로시클로알킬, 디메틸아미노-(C₁-C₃)알킬카르보닐아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노알킬카르보닐아미노, 시클로알킬메틸아미노카르보닐메틸옥시, 페닐알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 모르폴리닐알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 알콕시카르보닐헤테로시클로알킬알킬아미노, 메틸로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬아미노, -OH로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬카르보닐아미노, 할로와 메틸에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬카르보닐아미노; 아미노, 알킬, 할로, -C(O)OH, 피라졸릴, -OCH₃과 -C(O)OCH₃에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴카르보닐아미노; 할로, 메틸, 메톡시와 -NHC(O)CH₃에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 -N(H)C(O)페닐, -N(H)C(O)알킬, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬피리디닐, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬피페리디닐, -N(H)C(O)-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, -N(H)C(O)시클로헥실, N(H)C(O)시클로펜틸, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬모르폴리닐, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬피리디닐, -N(H)C(O)(C₁-C₃)알킬이미다졸릴, 아미노알킬, 그리고 -N(H)C(O)N(H)피리미디닐로 구성된 군에서 선택되고;
Xd는 알킬, 1-3개의 할로, -COOH; 할로, 메틸과 메틸페닐에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 페닐메틸, 스피로-피페리딘, 트리플루오르메틸페닐메틸, -(C₁-C₃)알콕시, 피리디닐, 디메틸아미노알킬, 디메틸아미노, 히드록실알킬, 디메틸아미노알킬아미노카르보닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 디메틸아미노카르보닐알킬, 디에틸아미노알킬카르보닐, -(C₁-C₃)알킬-(5-6원)헤테로시클로알킬, -(C₁-C₃)알킬로 선택적으로 치환된 (5-6원)헤테로시클로알킬, -NH₂, -OH, 헤테로시클로알킬알킬아미노, 알콕시알킬, -C(O)CH₃, 임의의 페닐 위치에서 1-3개의 할로로 선택적으로 치환된 -C(O)NH(C₁-C₃)알킬페닐, 하나의 -OH와 임의의 페닐 위치에서 1-3개의 할로로 선택적으로 치환된 하나의 -C(O)NH(C₁-C₃)알킬페닐, -OH 또는 할로로 선택적으로 치환된 -C(O)-헤테로시클로알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 하나의 -OH와 하나의 메틸, 하나의 -OH와 하나의 -C(O)OH, 하나의 -OH와 하나의 -NHC(O)피페리디닐, 그리고 하나의 -OH와 하나의 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Xe는 디알킬아미노, 아미노, 1-3개의 -OH, 알콕시, 4-메틸피페라지닐페닐, 디메틸아미노페닐; 할로와 메톡시에서 선택되는 1-3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, -(C₁-C₃)알킬C(O)NH₂, -C(O)NH₂, -C(O)OH, -(C₁-C₃)알킬C(O)OH, 그리고 1-2개의 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Xf는 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 페닐; 페닐메틸옥시 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐알킬, 그리고 티에닐알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Xg는 알킬, 알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 디알킬아미노알킬카르보닐, 1-메틸피페리디닐, 디알킬아미노알킬, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 페닐알킬카르보닐, 옥소, 페닐알킬, -(5-6원)헤테로아릴알킬, 피페리디닐옥시, -OH, 옥소, 1-2 할로, 그리고 1-2 메틸로 구성된 군에서 선택되고;
Rza는 H 또는 메틸이고; 그리고
Rzb는 H, 또는 1-3개의 -OH로 선택적으로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서,
R¹은 수소 또는 알킬이고;
R²는 아미노카르보닐알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노알킬, 카르복시알킬아미노알킬, 시클로알킬아미노알킬, 디알킬아미노아릴알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬아미노알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 부분에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아릴알킬아미노알킬, 알콕시알킬아미노알킬, 헤테로시클로알킬 부분에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬아미노알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 할로로 선택적으로 치환된 아릴아미노(알킬)알킬, 임의의 고리 위치에서 1-2개의 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬아미노알킬, 아릴 위치에서 디알킬아미노, 할로, 알콕시, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노알킬, 아릴 부분에서 할로, 알킬헤테로시클로알킬과 디알킬아미노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 아릴아미노알킬, 헤테로아릴아미노알킬, 아릴아미노, 아릴옥시알킬; 아릴알킬, 알킬 또는 아릴로 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -N(H)C(O)-O-알킬, 알킬피페라지닐카르보닐, 알킬헤테로시클로알킬알콕시알킬, 알킬헤테로아릴알콕시알킬, 임의의 고리 위치에서 -O-헤테로시클로알킬, 디알킬아미노알킬아미노와 헤테로시클로알킬알킬아미노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬알킬아미노, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁴ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁵ 기로 치환된 아릴, -NHC(O)R⁷, 아미노알킬아미노, -CR¹¹R¹², 1, 2 또는 3개의 R¹⁰ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 알킬 또는 아릴 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클로알킬알콕시알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 카르복시알킬, 그리고 헤테로시클로알킬옥시알킬로 구성된 군에서 선택되고;
또는 R¹과 R²는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R^3a는 할로, 알킬, -NO₂, 알콕시, R¹⁴로 선택적으로 치환된 알키닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴알콕시, -C(O)N(H)알킬, -N(H)-C(O)-알킬, -C(O)-알킬, -CN, 페닐, -OCF₃, -N(H)R¹³, -OH, -CF₃, -S-CH₃, 그리고 히드록시메틸알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 독립적으로, H, -OH, -N⁺(O)OH, 알콕실, 그리고 할로로 구성된 군에서 선택되고;
또는 R^3a는 수소이고 R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 독립적으로, -CF₃, -OH, 알콕시, 그리고 할로로 구성된 군에서 선택되고;
또는 R^3a와 R^3d는 그들이 부착된 탄소와 함께, 메틸 또는 -NH₂로 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴, 또는 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R⁴는 -OH, 아미노, 아미노알킬, 할로, -OH로 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)OH, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬, 옥소; 알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, -OH, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 알킬아미노, 스피로-헤테로시클로알킬, -NHC(O)R⁸, -C(O)NHR⁹, 아릴의 임의의 고리 위치에서 할로로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르보닐, 디알킬아미노카르보닐알킬, -CF₃으로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 알콕시알킬, -CF₃으로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 그리고 -OH 또는 할로로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬카르보닐로 구성된 군에서 선택되고;
R⁵는 -C(O)N(H)-헤테로아릴알킬, -C(O)-N(H)-헤테로시클로알킬알킬, 알킬아미노알킬, 시클로알킬아미노알킬, -N(H)-알킬헤테로시클로알킬C(O)-O-알킬, -O-알킬-C(O)-N(H)-알킬시클로알킬, -C(O)N(H)알킬아릴, -C(O)N(H)-시클로알킬, -O-알킬헤테로시클로알킬, 헤테로아릴알킬아미노, 임의의 고리 위치에서 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬아미노, 알콕시카르보닐헤테로시클로알킬아미노알킬, 헤테로시클로알킬 부분에서 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 그리고 디알킬아미노알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고;
R⁶은 디알킬아미노알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클로알킬, -OH로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클로알킬; 할로, -NH₂, 아미노알킬아미노카르보닐, 헤테로아릴, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬, -C(O)-O-알킬과 -C(O)-O-H에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 알킬, 알콕시, 그리고 1, 2 또는 3개의 할로, -N(H)C(O)CH₃, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 아릴로 구성된 군에서 선택되고;
R⁷은 헤테로시클로알킬알킬, 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 할로 기로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 디알킬아미노알킬, 헤테로시클로알킬, 임의의 고리 위치에서 할로와 -COOH에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R⁸은 아릴알킬, 헤테로시클로알킬과 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R⁹는 H, 알킬, 아릴의 임의의 고리 위치에서 할로로 선택적으로 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 할로로 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노카르보닐, 그리고 디알킬아미노알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R¹⁰은 알킬, 옥소, 헤테로아릴, 디알킬아미노알킬카르보닐, 디알킬아미노카르보닐알킬, 아미노알킬, -OH, 할로, 헤테로아릴카르보닐, 디알킬아미노알킬, 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(피페리디닐), -C(O)-O-알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 헤테로아릴알킬, -O-헤테로시클로알킬, 그리고 알콕시 또는 아릴알콕시로 선택적으로 치환된 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R¹¹은 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 스피로-시클로알킬, 그리고 알콕시 또는 페닐메틸메톡시로 선택적으로 치환된 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R¹²는 -NH₂, 그리고 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R¹³은 아릴알킬의 아릴 부분이 1, 2 또는 3개의 알콕시, 할로, 메틸, 메톡시, -CF₃, 시클로알킬(시클로헥실), 그리고 헤테로아릴알킬로 선택적으로 치환되는 아릴알킬에서 선택되고; 그리고
R¹⁴는 히드록실알킬, H, 그리고 TMS로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서,
R₂는 -NH-페닐, -NH-피페리디닐, -NH-피리디닐, 임의의 페닐 위치에서 피페라지닐 또는 메틸피페라지닐로 선택적으로 치환된 -NH(C₁-C₃)알킬페닐, -NH(C₁-C₃)알킬-N(CH₃)₂, -NH(C₁-C₃)알킬-OH, -(C₁-C₃)알킬-O-페닐, -(C₁-C₃)알킬-O-(C₁-C₃)알킬-(5-6원)헤테로시클로알킬, -(C₁-C₃)알킬-N(H)-헤테로아릴; -(C₁-C₃)알킬, 할로 또는 페닐로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-(5-10)원 헤테로아릴, OH 또는 피페리디닐로 선택적으로 치환된 옥소피롤리디닐, (3-9원)헤테로시클로알킬에서 Xd로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₄)알킬-(3-9원)헤테로시클로알킬, -(C₁-C₄)알킬 부분이 Xe로 치환된 -(C₁-C₆)알킬-NRzb-(C₁-C₄)알킬, -(C₁-C₃)알킬-NH-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CH₂)-NH-(C₃-C₆)시클로헥실, -(C₁-C₃)알킬-NH₂의 -(C₁-C₃)알킬- 부분이 Xf로 치환된 -(C₁-C₃)알킬-NH₂, 그리고 Xg로 선택적으로 치환된 -(3-9원)헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Xd는 알킬, 1-3개의 할로, -COOH; 할로, 메틸과 메틸페닐에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 페닐메틸, 스피로-피페리딘, 트리플루오르메틸페닐메틸, -(C₁-C₃)알콕시, 피리디닐, 디메틸아미노알킬, 디메틸아미노, 히드록실알킬, 디메틸아미노알킬아미노카르보닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 디메틸아미노카르보닐알킬, 디에틸아미노알킬카르보닐, -(C₁-C₃)알킬-(5-6원)헤테로시클로알킬, -(C₁-C₃)알킬로 선택적으로 치환된 (5-6원)헤테로시클로알킬, -NH₂, -OH, 헤테로시클로알킬알킬아미노, 알콕시알킬, -C(O)CH₃, 임의의 페닐 위치에서 1-3개의 할로로 선택적으로 치환된 -C(O)NH(C₁-C₃)알킬페닐, 하나의 -OH와 임의의 페닐 위치에서 1-3개의 할로로 선택적으로 치환된 하나의 -C(O)NH(C₁-C₃)알킬페닐, -OH 또는 할로로 선택적으로 치환된 -C(O)-헤테로시클로알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 하나의 -OH와 하나의 메틸, 하나의 -OH와 하나의 -C(O)OH, 하나의 -OH와 하나의 -NHC(O)피페리디닐, 그리고 하나의 -OH와 하나의 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Xe는 디알킬아미노, 아미노, 1-3개의 -OH, 알콕시, 4-메틸피페라지닐페닐, 디메틸아미노페닐; 할로와 메톡시에서 선택되는 1-3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, -(C₁-C₃)알킬C(O)NH₂, -C(O)NH₂, -C(O)OH, -(C₁-C₃)알킬C(O)OH, 그리고 1-2개의 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Xf는 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 페닐; 페닐메틸옥시 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐알킬, 그리고 티에닐알킬로 구성된 군에서 선택되고 ;
Xg는 알킬, 알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 디알킬아미노알킬카르보닐, 1-메틸피페리디닐, 디알킬아미노알킬, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 페닐알킬카르보닐, 옥소, 페닐알킬, -(5-6원)헤테로아릴알킬, 피페리디닐옥시, -OH, 옥소, 1-2개의 할로, 그리고 1-2개의 메틸로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
Rzb는 H, 또는 1-3개의 -OH로 선택적으로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서, R^3a는 할로, 알킬, -NO₂, 알콕시, R¹⁴로 선택적으로 치환된 알키닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴알콕시, -C(O)N(H)알킬, -N(H)-C(O)-알킬, -C(O)-알킬, -CN, 페닐, -OCF₃, -N(H)R¹³, -OH, -CF₃, -S-CH₃, 그리고 히드록시메틸알키닐로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서, R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고;
R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서, R²는 1, 2 또는 3개의 R¹⁰으로 선택적으로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐과 피페리디닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로시클로알킬이고;
R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고;
R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서, R²는 임의의 고리 위치에서 아미노, 알킬아미노, 할로, -O-헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클로알킬알킬아미노와 헤테로시클로알킬에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고;
R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서, R²는 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁴ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고;
R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서, R²는 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 R⁵ 기로 치환된 아릴이고;
R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고;
R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서, R²는 1, 2 또는 3개의 R¹⁰ 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고;
R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서, R²는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬알킬알킬의 헤테로시클로알킬 부분은 히드록실로 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 아제티디닐 또는 7원 가교된 헤테로환형 고리인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서, R²는 임의의 고리 위치에서 1, 2 또는 3개의 알킬 또는 아릴 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R^3a는 할로, 알콕시 또는 -OCF₃이고;
R^3b, R^3c와 R^3d는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서, R₂는

이고, 여기서 R₁₅는 H 또는 -(C₁-C₆)알킬에서 선택되고, R₁₆은 H, 페닐과 -(C₁-C₆)알킬로 구성된 군에서 선택되고, R₁₇은 H, -(C₁-C₃)알킬C(O)NH₂, -(C₁-C₃)알킬C(O)OH와 헤테로시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서, 아래의 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
8-브로모-2-(피롤리딘-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(피페리딘-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-클로로-2-(피롤리딘-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-클로로-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(피페리딘-4-일아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-({4-[3-(디메틸아미노)프로필]피페라진-1-일}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[({[2-(디메틸아미노)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(2-클로로페닐)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3-플루오르페닐)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(피리딘-3-일아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[({[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(페닐옥시)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(페닐아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(2-클로로페닐)(메틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(2-플루오르페닐)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]프롤린아미드;
8-브로모-2-[({[3-(디메틸아미노)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(4-플루오르페닐)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-시클로프로필-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(모르폴린-4-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{4-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N,N-디메틸아세트아미드;
8-브로모-2-{[4-(N,N-디에틸글리실)피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[(3-아미노피롤리딘-1-일)메틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-아세틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-클로로-2-(2-클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로페닐)-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-클로로-4-니트로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{2-클로로-4-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2,6-디클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2,5-디클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-브로모페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-클로로-6-플루오르페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-요오드페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[2-클로로-4-(디메틸아미노)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-클로로-4-플루오르페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(3-브로모피리딘-4-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-클로로-5-플루오르페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-8-카보니트릴;
8-브로모-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(4-아미노-2-메틸페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-히드록시페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
메틸 4-(4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조에이트;
8-브로모-2-{2-메틸-4-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2,3-디클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로페닐)-8-페닐[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-피리딘-2-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-플루오르페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-티에닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-메틸페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{2-메틸-4-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-메틸페닐]-N~2~,N~2~-디메틸글리신아미드;
2-(2-클로로페닐)-8-메틸[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[2-클로로-3-(메틸옥시)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[2-(트리플루오르메틸)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[2-브로모-4,5-비스(메틸옥시)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[2-플루오르-5-(메틸옥시)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[2-클로로-3,4-비스(메틸옥시)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(5-클로로-2-티에닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2,6-디플루오르페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로페닐)-7-히드록시[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로페닐)-8-니트로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로페닐)-8-히드록시[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[({[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-({[3-(디메틸아미노)페닐]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-에틸페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[2-브로모-5-(메틸옥시)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[2-클로로-4-(메틸옥시)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐]아세트아미드;
8-브로모-2-({4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로페닐)-9-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(1H-이미다졸-2-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(1,3-티아졸-2-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오르페닐)-8-시클로프로필[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[2-(메틸티오)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[2-(1-메틸에틸)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로페닐)-8-(트리플루오르메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[2-(2-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-8-일]아세트아미드;
3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-N-시클로헥실벤즈아미드;
8-브로모-2-(3-클로로페닐)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(4-클로로페닐)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(4-브로모페닐)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로페닐)-N-메틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조푸로[3,2-d]피리미딘-8-카르복사미드;
2-{[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐]옥시}-N-(시클로프로필메틸)아세트아미드;
3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-N-(페닐메틸)벤즈아미드;
8-브로모-2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-N-(2-메틸프로필)벤즈아미드;
8-브로모-2-[({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸}옥시)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-카르복실산;
8-브로모-2-[({[4-(디메틸아미노)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]메틸}-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]메틸}-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-({3-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]피롤리딘-1-일}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸}아미노)에틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(3-클로로피리딘-4-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-({4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(4-브로모-2-클로로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로페닐)-8-(메틸아미노)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]아세트아미드;
8-브로모-2-(피페리딘-4-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로페닐)-8-[(트리플루오르메틸)옥시][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-클로로-5-니트로페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-N~2~,N~2~-디메틸글리신아미드;
8-브로모-2-[2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일에틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(1R,5S)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(5-아미노-2-클로로페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-N~3~,N~3~-디메틸-베타-알라닌아미드;
8-브로모-2-(2-클로로-4-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
1,1-디메틸에틸 4-[({3-클로로-4-[8-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트;
2-{2-클로로-4-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]페닐}-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{2-클로로-4-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피페리딘-3-카르복사미드;
8-브로모-2-(피페라진-1-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리딘-4-카르복사미드;
2-(2-클로로-4-플루오르페닐)-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-클로로-5-니트로페닐)-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
메틸 4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로벤조에이트;
8-브로모-2-모르폴린-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(4-클로로피리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-({4-[2-(메틸옥시)에틸]피페라진-1-일}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-클로로피리딘-4-일)-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-메틸-1-피롤리딘-1-일프로필)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{2-클로로-4-[(피롤리딘-3-일메틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{2-클로로-4-[(2-피페리딘-3-일에틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2-클로로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-피페리딘-4-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-피페리딘-3-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{2-클로로-4-[(피페리딘-3-일메틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-4-(디메틸아미노)부탄아미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피페리딘-4-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드;
8-브로모-2-(2-클로로-4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(피리딘-4-일메틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(2-피리딘-4-일에틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(아제티딘-1-일메틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일]메틸}-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-피롤리딘-2-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-9-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-9-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[1-(4-메틸피페라진-1-일)프로필][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[아미노(페닐)메틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-아미노에틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N~2~-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-2-메틸알라닌아미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피롤리딘-3-카르복사미드;
8-브로모-2-(2-클로로-4-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(페닐아미노)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-3-피페리딘-1-일프로판아미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드;
8-브로모-2-[(3-히드록시아제티딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-피롤리딘-3-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4-메틸피페라진-1-일)(페닐)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-2-메틸알라닌;
8-브로모-2-{[(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(1,1-디메틸-2-피페리딘-1-일에틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(1S,4S)-5-(4-메틸페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(피페리딘-3-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(아미노메틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-피롤리딘-1-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{2-클로로-4-[(2-피페리딘-4-일에틸)아미노]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-아제티딘-3-일-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(시클로펜틸아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-아미노-1-메틸에틸)-8-클로로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-아미노-5-클로로-1H-인다졸-6-일)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[1-(N,N-디메틸-베타-알라닐)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{1-[4-(디메틸아미노)부타노일]피페리딘-4-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[1-(1H-벤즈이미다졸-5-일카르보닐)피페리딘-4-일]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{1-[3-(메틸옥시)프로파노일]피페리딘-4-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[4-(아미노메틸)-2-클로로-5-플루오르페닐]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-({[1,1-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(피페리딘-4-일아미노)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(피리딘-3-일아미노)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐에틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-피페리딘-4-일아세트아미드;
8-브로모-2-{[(1S,4S)-5-{[4-(트리플루오르메틸)페닐]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{3-[(2-메틸프로필)옥시]피리딘-4-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(1-메틸아제티딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
1,1-디메틸에틸 [4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로헥실]카바메이트;
2-(4-아미노시클로헥실)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-N-[(2-클로로페닐)메틸]피롤리딘-3-카르복사미드;
8-브로모-2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸}아미노)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-요오드-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[(2-아미노에틸)아미노]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(1-메틸프로필)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[1-(테트라히드로푸란-3-일카르보닐)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[1-(페닐카르보닐)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-({[(2-클로로페닐)메틸]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[1-(피리딘-4-일카르보닐)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[1-(페닐아세틸)피페리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(페닐메틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4-피리딘-3-일피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[4-(N,N-디에틸글리실)피페라진-1-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{4-[3-(디메틸아미노)프로필]피페라진-1-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-3-모르폴린-4-일프로판아미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]벤즈아미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]시클로헥산카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]시클로펜탄카르복사미드;
8-브로모-2-[(시클로부틸아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[4-(페닐메틸)피페리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-({[(3-클로로페닐)메틸]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(푸란-2-일메틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-({[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-N-[(3-클로로페닐)메틸]피롤리딘-3-카르복사미드;
8-브로모-2-[5-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-N-(페닐메틸)피롤리딘-3-카르복사미드;
8-브로모-2-{[3-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[({[2-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
에틸 1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-카르복실레이트;
1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-카르복사미드;
1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-N-[(4-클로로페닐)메틸]피롤리딘-3-카르복사미드;
8-브로모-2-({3-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-클로로-6-메틸피리딘-4-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-3-클로로피리딘-4-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-클로로피리딘-4-카르복사미드;
8-브로모-2-({[2-(메틸옥시)에틸]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-4-클로로벤즈아미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-3-클로로벤즈아미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-3-(메틸옥시)벤즈아미드;
8-브로모-2-{(3R)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(5-클로로-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}피리딘-4-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-아미노-N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리딘-4-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-4-(메틸옥시)벤즈아미드;
8-브로모-2-[(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(피롤리딘-3-일메틸)옥시]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(1-메틸피롤리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-6-메틸피리딘-3-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리딘-3-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리딘-2-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2,6-디클로로피리딘-4-카르복사미드;
8-브로모-2-{[(1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
1,1-디메틸에틸 2-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트;
8-브로모-2-모르폴린-2-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[3-(피페리딘-4-일옥시)이속사졸-5-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[3-(아미노메틸)페닐]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(4-피페라진-1-일페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(5-옥소-1-피페리딘-4-일피롤리딘-3-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(3S)-피페리딘-3-일메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3R)-3-플루오르피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3S)-3-플루오르피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2-히드록시에틸)아미노][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)아세트산;
8-브로모-2-(3,9-디아자스피로[5.5]운덱-3-일메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-5-메틸피라진-2-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]테트라히드로푸란-3-카르복사미드;
N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]피리딘-4-카르복사미드;
8-브로모-2-[(3R)-피페리딘-3-일메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(3-플루오르피페리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(3,3-디플루오르피롤리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-(메틸옥시)아세트아미드;
메틸 [4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]카바메이트;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]푸란-2-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-피리딘-3-일아세트아미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피라진-2-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]이속사졸-5-카르복사미드;
1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-카르복사미드;
N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]-2-클로로피리딘-4-카르복사미드;
N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]피리딘-3-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리미딘-5-카르복사미드;
N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]피리미딘-5-카르복사미드;
8-브로모-2-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-((2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-((7-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(((3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
메틸 6-({[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]아미노}카르보닐)피리딘-3-카르복실레이트;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-2-(메틸옥시)피리딘-4-카르복사미드;
5-브로모-N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리딘-2-카르복사미드;
N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]-2-(메틸옥시)피리딘-4-카르복사미드;
5-브로모-N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]피리딘-2-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복사미드;
N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]푸란-3-카르복사미드;
N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]푸란-3-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-6-(메틸옥시)피리딘-3-카르복사미드;
8-브로모-2-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-5-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복사미드;
8-브로모-2-[(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-({[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]아미노}카르보닐)피리딘-3-카르복실산;
8-브로모-2-{[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[4-(아미노메틸)페닐]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4-옥소-3-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]덱-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[1-메틸-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸-5-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-4-일]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(4-아미노페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-아미노페닐)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
4-(아세틸아미노)-N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]벤즈아미드;
N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]-6-(메틸옥시)피리딘-3-카르복사미드;
8-브로모-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{4-[(모르폴린-2-일메틸)옥시]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐]피리딘-4-카르복사미드;
N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]테트라히드로푸란-3-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-5-메틸이속사졸-3-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]이속사졸-3-카르복사미드;
N-{(3R)-1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}아세트아미드;
N-{(3S)-1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}아세트아미드;
8-브로모-2-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-플루오르-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-3-히드록시피롤리딘-3-카르복실산;
8-브로모-2-{[(3S)-3-(메틸옥시)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산;
N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]벤즈아미드;
N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]이속사졸-5-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1,3-옥사졸-2-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1,3-옥사졸-5-카르복사미드;
8-브로모-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-피페리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[4-(아미노메틸)-2-클로로페닐]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-아미노시클로헥실)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{2-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아미드;
8-브로모-2-[페닐(피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-클로로-4-{[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]메틸}페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
1,1-디메틸에틸 4-({[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]메틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트;
8-브로모-2-{2-클로로-4-[(피페리딘-4-일아미노)메틸]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-{(3R,4R)-1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시피롤리딘-3-일}피페리딘-4-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[3-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-클로로페닐]피페리딘-4-카르복사미드;
3-아미노-N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1H-인다졸-5-카르복사미드;
N~5~-(2-아미노에틸)-N~2~-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리딘-2,5-디카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]퀴녹살린-2-카르복사미드;
8-브로모-2-[(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(3-히드록시피페리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3R)-3-히드록시피페리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[비스(2-히드록시프로필)아미노]메틸}-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피페리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1,8-나프티리딘-2-카르복사미드;
N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-1,2,3-티아디아졸-4-카르복사미드;
8-브로모-2-[(3-에틸-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3R)-3-(메틸옥시)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(2,3-디히드록시프로필)(메틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[비스(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
1-[(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]-N-[(2-클로로페닐)메틸]-3-히드록시피롤리딘-3-카르복사미드;
8-브로모-2-[(7-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(7S)-7-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
1-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]-3-피리딘-4-일우레아;
8-브로모-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리도[1,2-e]퓨린-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}피리도[1,2-e]퓨린-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2-브로모페닐)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{2-클로로-4-[(메틸아미노)메틸]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1H-벤즈이미다졸-6-일)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
히드록시(2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-9-일)옥소암모늄;
8-브로모-2-{[(1S,6R)-9-메틸-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{2-클로로-4-[(시클로헥실아미노)메틸]페닐}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-9-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-클로로-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-클로로-4-{[(1-메틸에틸)아미노]메틸}페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
9-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-1H-피리미도[4',5':4,5]푸로[2,3-g]인다졸-7(8H)-온;
히드록시(2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-7-일)옥소암모늄;
8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-6-메틸[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(2-클로로-4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸}페닐)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-7-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-7-히드록시-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-7-히드록시-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-아미노-N-[4-(8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-클로로페닐]피리딘-3-카르복사미드;
9-아미노-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-메틸[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{3-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]-1H-인다졸-6-일}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-(메틸티오)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-[(페닐메틸)아미노][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-({2-[2,3-비스(메틸옥시)페닐]에틸}아미노)-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-(부틸아미노)-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-9-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-9-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-(시클로헥실아미노)-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
(13bR)-11-브로모-1,2,3,13b-테트라히드로-7H-[1]벤조푸로[3,2-d]피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,5-a]피리미딘-7-온;
(13bS)-11-브로모-1,2,3,13b-테트라히드로-7H-[1]벤조푸로[3,2-d]피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,5-a]피리미딘-7-온;
8-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-(3-히드록시프로필)-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-(6-히드록시헥스-1-인-1-일)-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-(6-히드록시헥실)-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-에티닐-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-[(트리메틸실릴)에티닐][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-에틸-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-{[(2-메틸페닐)메틸]아미노}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-{[(2-플루오르페닐)메틸]아미노}-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-[(피리딘-2-일메틸)아미노][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-({[3-(트리플루오르메틸)페닐]메틸}아미노)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-{[(2,4-디플루오르페닐)메틸]아미노}-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-({[2-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-9-[(2-메틸프로필)옥시][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2S)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2R)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-{[2-(3-플루오르페닐)에틸]아미노}-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-({2-[3-(트리플루오르메틸)페닐]에틸}아미노)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-({2-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]에틸}아미노)-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-[(페닐메틸)옥시][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
9-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}[1,3]디옥솔로[4,5][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-8-[(2-메틸프로필)옥시][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[(S)-아미노(페닐)메틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[(R)-아미노(페닐)메틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
에틸 (2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-8-일)아세테이트;
2-[(1S)-1-아미노에틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[(1R)-1-아미노에틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-(메틸옥시)-2-[(2R)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-(메틸옥시)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(1-메틸에틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(1S)-1-히드록시에틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(3S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-(테트라히드로푸란-2-일)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(4R)-1,3-티아졸리딘-4-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2S)-옥타히드로-1H-인돌-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(1-에틸프로필)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[(1,1-디메틸에틸)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(시클로헥실아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2S)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-클로로-2-[(2S)-피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{1-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]에틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[(2S)-아제티딘-2-일]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2S)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2S)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2S,4S)-4-플루오르피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2S,4R)-4-플루오르피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2S)-5,5-디메틸피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(메틸아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(디메틸아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-{[메틸(1-메틸프로필)아미노]메틸}[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-({[(1R)-1-메틸프로필]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(시클로프로필아미노)메틸][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-({[(1S)-1-메틸프로필]아미노}메틸)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-클로로-2-[(2S)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-클로로-2-[(2S,4S)-4-플루오르피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-클로로-2-[(2S,4R)-4-플루오르피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-클로로-2-[(2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-클로로-2-[(2S)-옥타히드로-1H-인돌-2-일][1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[(2S,4S)-4-플루오르피롤리딘-2-일]-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[(2S)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-일]-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[(2S,4R)-4-플루오르피롤리딘-2-일]-8-(메틸옥시)[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[(1S)-1-아미노에틸]-8-클로로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
8-브로모-2-피페리딘-2-일[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드;
2-(1-아미노-2-페닐에틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-아미노-2-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}에틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[(1S)-1-아미노-3-페닐프로필]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[1-아미노-2-(2-티에닐)에틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-{1-아미노-2-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[(1S)-1-아미노-2-메틸프로필]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-[아미노(시클로헥실)메틸]-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-아미노시클로헥실)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-아미노시클로펜틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-아미노시클로부틸)-8-브로모[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온.
제 1항에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물.
세포 내에서 PIM, CDC7 또는 CK2를 저해하는 방법에 있어서, PIM, CDC7 또는 CK2의 저해가 요망되는 세포를 제 1항에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 세포 내에서 PIM, CDC7 또는 CK2를 저해하는 방법.
질환이나 장애를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1항에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환이나 장애는 췌장암, 전립선암, 간세포 암종, 림프종, 백혈병, 결장직장암에서 선택되는 암인 것을 특징으로 하는, 질환이나 장애를 치료하는 방법.
질환이나 장애를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1항에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물을 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환이나 장애는 췌장암, 전립선암, 간세포 암종, 림프종, 백혈병, 결장직장암에서 선택되는 암인 것을 특징으로 하는, 질환이나 장애를 치료하는 방법.
제 18항에 있어서, 방사선 치료(radiation treatment) 및/또는 캄포테신(Camptothecin), 토포테칸(Topotecan), 9-니트로캄포테신(Nitrocamptothecin), 9-아미노캄포테신(Aminocamptothecin), 카레니테신(Karenitecin), 이리노테칸(Irinotecan), 에토포시드(Etoposide), 에토포시드 포스페이트(Etoposide Phosphate), 테니포시드(Teniposide), 암사크린(Amsacrine), 라족산(Razoxane), 덱스라족산(Dexrazoxane), 메클로레타민(Mechlorethamine), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 이포스파미드(Ifosfamide), 클로람부실(Chlorambucil), 멜팔란(Melphalan), 티오테파(Thiotepa), 트레니몬(Trenimon), 트리에틸렌멜라민(Triethylenemelamine), 디안히드로갈락티톨(Dianhydrogalactitol), 디브로모둘시톨(Dibromodulcitol), 부설판(Busulfan), 디메틸설페이트(dimethylsulfate), 클로로에틸니트로소우레아(Chloroethylnitrosourea), BCNU, CCNU, 메틸-CCNU, 스트렙토조토신(Streptozotocin), 클로로조토신(Chlorozotocin), 프레드니무스틴(Prednimustine), 에스트라무스틴(Estramustine), 프로카르바진(Procarbazine), 다카르바진(Dacarbazine), 헥사메틸멜라민(Hexamethylmelamine), 펜타메틸멜라민(Pentamethylmelamine), 테모졸로미드(Temozolomide), 시스플라틴(Cisplatin), 카보플라틴(Carboplatin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 블레오마이신(Bleomycin), 닥티노마이신(Dactinomycin), 미트라마이신(Mithramycin), 라파마이신(Rapamycin), 미토마이신(Mitomycin) C, 다우노루비신(Daunorubicin), 독소루비신(Doxorubicin), 에피루비신(Epirubicin), 이다루비신(Idarubicin), 메토트렉세이트(Methotrexate), 에다트렉세이트(Edatrexate), 트리메토프림(Trimethoprim), 놀라트렉세드(Nolatrexed), 랄티트렉세드(Raltitrexed), 히드록시우레아(Hydroxyurea), 5-플루오르우라실(fluorouracil), 익사베필론(ixabepilone), 에토라푸르(Ftorafur), 카페시타빈(Capecitabine), 푸르툴론(Furtulon), 에닐루라실(Eniluracil), 아라(ara)-C, 5-아자시티딘(azacytidine), 젬시타빈(Gemcitabine), 메르캅토푸린(Mercaptopurine), 티오구아닌(Thioguanine), 펜토스타틴(Pentostatin), 안티센스(antisense) DNA, 안티센스 RNA, 안티센스 DNA/RNA 하이브리드, 리보자임(ribozyme), 자외선 방사(ultraviolet radiation), 빈크리스틴(Vincristine), 빈블라스틴(Vinblastine), 파클리탁셀(Paclitaxel), 도세탁셀(Docetaxel), L-아스파라기나아제(Asparaginase), 키나아제 저해물질(kinase inhibitor), 이마티닙(Imatinib), 미토탄(Mitotane), 아미노글루테티미드(Aminoglutethimide), 디에틸스틸베스트롤(Diethylstilbestrol), 에티닐 에스트라디올(Ethinyl estradiol), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스트로졸(Anastrozole), 테스토스테론 프로피오네이트(Testosterone propionate), 플루옥시메스테론(Fluoxymesterone), 플루타미드(Flutamide), 레우프롤리드(Leuprolide), 프레드니손(Prednisone), 히드록시프로게스테론 카프로에이트(Hydroxyprogesterone caproate), 메드록시프로게스테론 아세테이트(Medroxyprogesterone acetate), 메게스트롤 아세테이트(Megestrol acetate), 인터페론-알파(Interferon-alpha), 그리고 인터루킨(Interleukin)에서 선택되는 하나 이상의 치료제(therapeutic agent)를 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는, 질환이나 장애를 치료하는 방법.