CN101965351A - 苯并呋喃并嘧啶酮 - Google Patents
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Abstract
根据式I的化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物，及其使用方法：
其中R1、R2、R3a、R3b、R3c和R3d如说明书中所定义。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年12月21提交的美国临时申请第61/008,907号和2008年3月25日提交的美国临时申请第61/070,971号的优先权。
发明领域
本公开内容涉及某些苯并呋喃并嘧啶酮化合物。具体地，本公开内容涉及用作蛋白激酶抑制剂的某些苯并呋喃并嘧啶酮化合物。
发明背景
由紧密相关的PIM-1、2和3组成的PIM蛋白激酶家族已经被牵涉多种生物过程，诸如细胞存活、增殖和分化。PIM-1涉及与肿瘤发生高度相关的多种信号传导途径[参见Bachmann & Moroy，Internat.J.Biochem.Cell Biol.，37，726-730(2005)]。这些中的许多涉及细胞周期进程和细胞凋亡。已经显示：PIM-1通过使促凋亡因子Bad失活充当抗凋亡因子。这一发现表明PIM-1在阻止细胞死亡中的直接作用，因为Bad失活可以提高Bcl-2活性，并因此促进细胞存活[Aho等，FEBSLetters，571，43-49(2004)]。PIM-1也已经被认为是细胞周期进程的正调节剂。PIM-1结合CDC25A并使CDC25A磷酸化，这导致其磷酸酶活性的增加和G1/S转换的促进[参见Losman等，JBC，278，4800-4805(1999)]。另外，发现抑制G1/S进程的细胞周期蛋白激酶抑制剂p21Waf被PIM-1灭活[Wang等，Biochim.Biophys.Act.1593，45-55(2002)]。此外，通过磷酸化作用的方式，Pim-1使C-TAK1失活并活化Cdc25C，其致使G2/M转换加速[Bachman等，JBC，279，48319-48(2004)]。
PIM-1显示出在造血细胞增殖中起关键作用。激酶活性的PIM-1是gp130-介导的STAT3增殖信号所必需的[Hirano等，Oncogene19，2548-2556，(2000)]。
PIM-1在许多肿瘤和不同类型的肿瘤细胞系中被过度表达或甚至突变并导致基因组不稳定性。PIM-1可能牵涉的人类肿瘤的实例是前列腺癌、口腔癌和伯基特淋巴瘤(Gaidano & Dalla Faver，1993)。所有这些发现指向PIM-1在人类癌症的起始和进展中的重要作用，并且显示PIM-1活性的小分子抑制是有希望的策略。最后，PIM-2和PIM-3具有与PIM-1重叠的功能并且多于一种同种型的抑制可以提供其他的治疗益处。
CDC7，丝氨酸/苏氨酸激酶，在启动真核细胞DNA复制中起到重要作用(Jiang等，EMBO J 18：5703(1999))。在将复制前复合物装配进入复制起点之后，CDC7激酶磷酸化MCM(微型染色体维持)蛋白并允许CDC45和DNA多聚酶的募集，因此启动DNA复制(Kim等，MutationResearch532：29(2003))。为了激酶活化，CDC7需要与其辅助因子、ASK(也称为DBF4)或ASKL1(也称为Drf1)中的一个关联(Ogino等，J BiolChem276：31376(2001)；Sato等，Genes to Cells 8：451(2003)；Montagnoli等，EMBO J21：3171(2002)；Yoshizawa-Sugata等，J BiolChem280，13062(2005))。缺乏CDC7的小鼠在第3.5天至第6.5天之间死亡，显示CDC7对于早期胚胎发育起重要作用(Kim等，EMBO J21：2168(2002))。小鼠ES细胞系中CDC7的条件性敲落(CDC7-/-tg)显示出细胞增殖的立即抑制、DNA合成的快速停止和在S期进程的停滞(Kim等(2002))。CDC7已经被牵涉在应答依托泊苷治疗或DNA单链断裂的DNA损害检查点的信号传导中(Costanzo等，J Mol Cell11：203(2003))。CDC7在DNA损害应答中的作用受到以下观察的支持：CDC7缺失小鼠ES细胞在细胞核中积累RAD51病灶(Kim等(2002))。CDC7在酵母中缺失导致对羟基脲治疗的超敏反应(Weinreich等，EMBO J18：5334(1999))。
丝氨酸/苏氨酸激酶CDC7在DNA复制的启动中起重要作用且最近被牵涉在S期检查点信号转导中(参见Kim、Yamada和Masai，″Functionsof mammalian CDC7 kinase in initiation/monitoring of DNA replicationand development(哺乳动物CDC7激酶在启动/监测DNA复制和进展中的功能)″Mutat Res 532(1-2)：29-40(2003))。CDC7激酶与Dbf4形成复合物(其调节亚基也称为ASK)以产生活性的Ser/Thr激酶。DNA复制的启动和随后的转换进入细胞周期的S-期需要CDC7/Dbf4激酶活性。称作Drf1或ASKL1的CDC7的第二激活蛋白已经在人类细胞中被鉴定，并表现出涉及S和M期进程(Montagnoli等，“Drf1，a novel regulatorysubunit for human CDC7kinase(Drf1，一种人类CDC7激酶的新颖调节亚基)”EMBO J21(12)：3171-81(2002)；Yoshizawa-Sugata，“A secondhuman Dbf4/ASK-related protem，Drf1/ASKL1，is required for efficientprogression of S and M phases(，有效的S和M期进程需要第二人类Dbf4/ASK-相关蛋白，Drf1/ASKL1)”Biol Chem280(13)：13062-70(2005))。CDC7敲落的小鼠在E3.5和E6.5之间胚胎致死(Kim等，″Inactivation of CDC7kinase in mouse ES cells results in S-phase arrestand p53-dependent cell death(CDC7激酶在小鼠ES细胞中的失活导致S-期停滞和p53-依赖性细胞死亡)″EMBO J21(9)：2168-79(2002))。然而，条件性CDC7以及条件性Dbf4敲落ES细胞系的分析显示蛋白在哺乳动物细胞增殖和DNA合成中的关键作用(Kim等，“Hypomorphic mutationin an essential cell-cycle kinase causes growth retardation and impairedspermatogenesis(关键细胞周期激酶中的次形态突变引起生长阻滞和受损的精子发生)”EMBO J22(19)：5260-72(2003)；Yamashita等，“Functional analyses of mouse ASK，an activation subunit for CDC7kinase，using conditional ASK knockout ES cells(使用条件性ASK敲除ES细胞的CDC7激酶的活化亚型小鼠ASK的功能分析)”Genes Cells10(6)：551-63(2005))。
最近，CDC7已经作为癌症治疗的有吸引力的靶出现。使用siRNA寡核苷酸清除CDC7导致诱导癌细胞系的凋亡而剩下正常的皮肤成纤维细胞(Montagnoli等，Cancer Res64，7110(2004))。此外，已经鉴定肿瘤细胞中MCM2、MCM4和MCM6上的CDC7介导的磷酸化位点，但这些位点的功能关联性有待确定(Montagnoli等，J of Biol Chem281：10281(2006)；Tsuji等，Mol Biol Cell17：4459-4472(2006)；Masai等，JBiol Chem281：39249-39261(2006)；Sheu等，Mol Cell24：101-113(2006))。存在证据：CDC7/Dbf4复合物是遗传毒性应激的S检查点应答的靶。在HU-治疗的酿酒酵母中，Rad53使Dbf4磷酸化导致激酶复合物从染色质中除去并导致CDC7/Dbf4激酶活性的抑制。CDC7的缺失导致HU超敏反应(Weinreich M和Stillman B，1999)。此外，用临床中用作抗癌剂的拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷处理非洲蟾蜍蛋(Xenopus egg)提取物导致需要ATR的DNA损伤检查点的活化，阻断CDC7/Dbf4激酶活性(Costanzo2003)。这与最近的数据相反，最近的数据显示CDC7/Dbf4激酶在复制应激期间具有活性，并促成应答HU和依托泊苷治疗的MCM2的高度磷酸化(Tenca P等，2007)。在那些药物的存在下使用siRNA进一步清除CDC7增加细胞死亡。
因此，存在对PIM、CDC7或CK2的有效的和专门的抑制剂或其任何组合的需要。对于治疗PIM、CDC7或CK2介导的疾病诸如癌症的方法也存在需要。
发明概述
本公开内容涉及用于抑制蛋白激酶诸如PIM(PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)、CDC7或CK2的化合物和该化合物的药物组合物。
本公开内容的一方面涉及由本文描述的式I例示的化合物。
本公开内容的另一方面涉及药物组合物，所述药物组合物包括根据式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本公开内容的另一方面涉及抑制细胞中PIM、CDC7或CK2的方法，所述方法包括使其中期望抑制PIM、CDC7或CK2的细胞与根据式I的化合物接触。
本公开内容的另一方面涉及抑制细胞中PIM、CDC7或CK2的方法，所述方法包括使其中期望抑制PIM、CDC7或CK2的细胞与包含根据式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物接触。
本公开内容的另一方面涉及治疗牵涉PIM、CDC7或CK2的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用根据式I的化合物。
本公开内容的另一方面涉及治疗牵涉PIM、CDC7或CK2的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用包含根据式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。可以通过式I的化合物和其药物组合物治疗的疾病或病况包括癌症。可以被治疗的癌症类型的非限制性实例包括卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、白血病、子宫颈癌、乳腺癌(包括乳癌)、结肠直肠癌(包括结肠直肠癌)、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCL)或成胶质细胞瘤。在另一实施方式中，可以通过式I的化合物治疗的疾病或病况包括：胰腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、白血病、结肠直肠癌、乳腺癌、结肠直肠癌(colorectal carcinoma)、恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌。在另一实施方式中，可以通过式I的化合物治疗的疾病或病况包括乳腺癌、结肠直肠癌、恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCL)。
如下文所描述，存在化合物、其药物组合物及其使用方法的许多不同方面，且各方面对本发明的范围是非限制性的。与“包括(including，)”、″包含(containing)”、“特征为(characterizedby)”同义，如本文所用的过渡术语“包括(comprising)”，是非封闭的或开放式的且不排除另外的、未列举的元素或方法步骤。
前面所述仅概述本公开内容的某些方面且本身并非意欲限制。在下面更完整地描述这些方面和其它方面以及实施方式。
发明详述
存在下文描述的公开内容的许多不同方面，且各方面是对于本发明的范围非限制性的。术语“方面”和“实施方式”意指非限制性的，无论术语“方面”或“实施方式”在本说明书何处出现。与“包括(including，)”、“包含(containing)”、“特征为(characterizedby)”同义，如本文所用的过渡术语“包括(comprising)”，是非封闭的或开放领域的且不排除另外的、未列举的元素或方法。
本公开内容的方面(A)涉及根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
R1是氢或烷基；
R2选自氨基羰基烷基氨基烷基，氨基烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基氨基烷基，羧基烷基氨基烷基，环烷基氨基烷基，二烷基氨基芳基烷基氨基烷基，杂芳基烷基氨基烷基，在芳基或烷基的任何位置用1-3个选自卤代和-NH2的基团任选地取代的芳基烷基，在杂环烷基部分用烷基任选地取代的杂环烷基芳基烷基氨基烷基，用1、2或3个-OH任选地取代的氨基烷基，用1、2或3个-OH任选地取代的烷基氨基，用1、2或3个-OH任选地取代的烷基氨基烷基，烷氧基烷基氨基烷基，用烷基在杂环烷基部分任选地取代的杂环烷基氨基烷基，羟基烷基，环烷基氨基烷基，在任何环位置用1、2或3个卤代任选地取代的芳基氨基(烷基)烷基，在任何环位置用1-2烷基任选地取代的杂环烷基烷基氨基烷基，在芳基位置用二烷基氨基、卤代、烷氧基、杂芳基或烷基杂环烷基任选地取代的芳基烷基氨基烷基，用1、2或3-OH任选地取代的二烷基氨基烷基，在芳基部分用1、2或3个选自卤代、杂环烷基、烷基杂环烷基和二烷基氨基的基团任选地取代的芳基氨基烷基，杂芳基氨基烷基，芳基氨基，芳氧基烷基，未取代的杂芳基烷基，在任何烷基位置用烷基、芳基、芳基烷基或氨基取代的杂芳基烷基，用-NH2、-NHC(O)-O-(CH3)3或氨基烷基任选地取代的-(C4-C7)环烷基，-N(H)C(O)-O-烷基，烷基哌嗪基羰基，烷基杂环芳基烷氧基烷基，在任何环位置用1、2或3个选自氨基、烷基、烷基氨基、卤代、-O-杂环烷基、烷氧基、氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、杂环烷基烷基氨基和杂环烷基的取代基任选地取代的杂芳基，杂环烷基烷基氨基，用1、2或3个R4基团在任何环位置任选地取代的杂环烷基烷基，用1、2或3个R5基团在任何环位置取代的芳基，-NHC(O)R7，氨基烷基氨基，-CR11R12，用1、2或3个R10基团任选地取代的杂环烷基，在任何环位置用1、2或3个烷基、卤代、芳基或芳基烷基基团取代的杂芳基烷基，杂芳基氨基，杂环烷基烷氧基烷基，二烷基氨基烷基氨基，杂环烷基氨基，羧基烷基，用杂环烷基或杂环烷基烷基任选地取代的芳基烷基氨基，和杂环烷氧基烷基；
或R1和R2，与它们连接的碳原子一起，联合形成五元杂环烷基环；
R3a选自：卤代、烷基、-NO2、烷氧基、用R14任选地取代的炔基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基、-C(O)N(H)烷基、-N(H)-C(O)-烷基、-C(O)-烷基、-CN、苯基、-OCF3、-N(H)R13、-OH、-CF3、-S-CH3和羟基甲基炔基；
R3b、R3c和R3d各自独立地选自H、-OH、-N+(O)OH、烷氧基和卤代；
或R3a是氢且R3b、R3c和R3d各自独立地选自-CF3、-OH、烷氧基和卤代；
或R3a和R3d，与它们连接的碳一起联合形成用甲基或-NH2任选地取代的5元杂芳基，或5-6元杂环烷基；
R4选自：-OH，氨基，氨基烷基，卤代，用-OH任选地取代的烷基、烷氧基、烷基氨基烷基、杂芳基烷基、-C(O)OH、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、氧代、用烷基、芳基烷基或卤代任选地取代的芳基、杂芳基、-OH、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、烷基氨基、螺-杂环烷基、-NHC(O)R8、
-C(O)NHR9、用卤代在芳基的任何环位置任选地取代的芳基烷基氨基羰基、杂环烷基烷基氨基、二烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基羰基烷基、用-CF3任选地取代的杂环烷基烷基、用烷基任选地取代的杂环烷基、
用-CF3任选地取代的芳基烷基、烷氧基烷基和用-OH或卤代任选地取代的杂环烷基羰基；
R5选自：烷基、-OH、氨基、氨基烷基、-C(O)N(H)-杂芳基烷基、卤代、-NO2、-C(O)-N(H)-杂环烷基烷基、烷基氨基烷基、杂芳基、环烷基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)O烷基、-C(O)OH、杂环烷基、-N(H)-烷基杂环烷基C(O)-O-烷基、-O-烷基-C(O)-N(H)-烷基环烷基、-C(O)-N(H)-烷基、-C(O)N(H)烷基芳基、-C(O)N(H)-环烷基、烷基硫代、烷基磺酰基、-O-烷基杂环烷基、杂芳基烷基氨基、-CF3、用烷基在任何环位置任选地取代的杂环烷基烷基氨基、烷基磺酰基、-NHC(O)R6、烷氧基羰基杂环烷基氨基烷基、在杂环烷基部分用烷氧基羰基任选地取代的杂环烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基和烷氧基；
R6选自二烷基氨基烷基，杂芳基氨基，杂环烷基，用-OH任选地取代的杂环烷基烷基，环烷基，杂芳基烷基，烷氧基烷基，杂环烷基，用1、2或3个选自卤代、-NH2、氨基烷基氨基羰基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基、烷基、-C(O)-O-烷基和-C(O)-O-H的基团任选地取代的杂芳基，烷基，烷氧基和用1、2或3个卤代、-N(H)C(O)CH3、烷基或烷氧基任选地取代的芳基；
R7选自杂环烷基烷基、在任何环位置用1、2或3个卤代基团任选地取代的芳基烷基、二烷基氨基烷基、杂环烷基、在任何环位置用1、2或3个选自卤代和-COOH的基团任选地取代的杂芳基和烷氧基烷基；
R8选自芳基烷基、杂环烷基和烷基；
R9选自：H、烷基、用卤代在芳基的任何环位置任选地取代的芳基烷基、杂环烷基、用卤代和二烷基氨基烷基任选地取代的芳基烷基氨基羰基；
R10选自烷基、氧代、杂芳基、二烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基羰基烷基、氨基烷基、-OH、卤代、杂芳基羰基、二烷基氨基烷基、用烷基任选地取代的杂环烷基、-C(O)-O-烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基烷基、-O-杂环烷基和用烷氧基或芳基烷氧基任选地取代的芳基烷基；
R11选自用卤代任选地取代的芳基、杂芳基烷基、环烷基、螺-环烷基和用烷氧基或苯甲基甲氧基任选地取代的芳基烷基；
R12选自-NH2和用烷基任选地取代的杂环烷基；
R13选自芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分用1、2或3个烷氧基、卤代、甲基、甲氧基、-CF3、环烷基(诸如环己基)和杂芳基烷基(诸如吡啶烷基)任选地取代；且
R14选自羟基烷基、H和TMS。
在式I的另一实施方式中，R3a选自卤代、烷基、-NO2、烷氧基、用R14任选地取代的炔基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基、-C(O)N(H)烷基、-N(H)-C(O)-烷基、-C(O)-烷基、-CN、苯基、-OCF3、-N(H)R13、-OH、-CF3、-S-CH3和羟基甲基炔基；且
R3b、R3c和R3d各自是H。
在式I的另一实施方式中，R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且
R3b、R3c和R3d各自是H。
本公开内容的方面(B)涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
R1是氢或烷基；
R2选自：氨基羰基烷基氨基烷基，氨基烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基氨基烷基，羧基烷基氨基烷基，环烷基氨基烷基，二烷基氨基芳基烷基氨基烷基，杂芳基烷基氨基烷基，芳基烷基，在杂环烷基部分用烷基任选地取代的杂环烷基芳基烷基氨基烷基，烷氧基烷基氨基烷基，用烷基在杂环烷基部分任选地取代的杂环烷基氨基烷基，羟基烷基，环烷基氨基烷基，在任何环位置用1、2或3个卤代任选地取代的芳基氨基(烷基)烷基，在任何环位置用1-2个烷基任选地取代的杂环烷基烷基氨基烷基，在芳基位置用二烷基氨基、卤代、烷氧基、杂芳基或烷基杂环烷基任选地取代的芳基烷基氨基烷基，在芳基部分用1、2或3个选自卤代、烷基杂环烷基和二烷基氨基的基团任选地取代的芳基氨基烷基，杂芳基氨基烷基，芳基氨基，芳氧基烷基，用芳基烷基、烷基或芳基任选地取代的杂芳基烷基，-N(H)C(O)-O-烷基，烷基哌嗪基羰基，烷基杂环芳基烷氧基烷基，在任何环位置用1、2或3个选自-O-杂环烷基、二烷基氨基烷基氨基和杂环烷基烷基氨基的取代基任选地取代的杂芳基，杂环烷基烷基氨基，用1、2或3个R4基团在任何环位置任选地取代的杂环烷基烷基，用1、2或3个R5基团在任何环位置取代的芳基，-NHC(O)R7，氨基烷基氨基，-CR11R12，用1、2或3个R10基团任选地取代的杂环烷基，在任何环位置用1、2或3个烷基或芳基基团任选地取代的杂芳基烷基，杂芳基氨基，杂环烷基烷氧基烷基，二烷基氨基烷基氨基，杂环烷基氨基，羧基烷基和杂环烷氧基烷基；
或R1和R2与它们连接的碳原子一起联合形成五元杂环烷基环；
R3a选自：卤代、烷基、-NO2、烷氧基、用R14任选地取代的炔基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基、-C(O)N(H)烷基、-N(H)-C(O)-烷基、-C(O)-烷基、-CN、苯基、-OCF3、-N(H)R13、-OH、-CF3、-S-CH3和羟基甲基炔基；
R3b、R3c和R3d各自独立地选自H、-OH、-N+(O)OH、烷氧基和卤代；
或R3a是氢，且R3b、R3c和R3d各自独立地选自-CF3、-OH、烷氧基和卤代；
或R3a和R3d与它们连接的碳一起联合形成用甲基或-NH2任选地取代的5元杂芳基，或5-6元杂环烷基；
R4选自：-OH、氨基、氨基烷基、卤代、用-OH任选地取代的烷基、烷氧基、烷基氨基烷基、杂芳基烷基、-C(O)OH、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、氧代、用烷基或卤代任选地取代的芳基、杂芳基、-OH、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、烷基氨基、螺-杂环烷基、-NHC(O)R8、-C(O)NHR9、用卤代在芳基的任何环位置任选地取代的芳基烷基氨基羰基、杂环烷基烷基氨基、二烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基羰基烷基、用-CF3任选地取代的杂环烷基烷基、用烷基任选地取代的杂环烷基、烷氧基烷基、用-CF3任选地取代的芳基烷基，和用-OH或卤代任选地取代的杂环烷基羰基；
R5选自-C(O)N(H)-杂芳基烷基、-C(O)-N(H)-杂环烷基烷基、烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、-N(H)-烷基杂环烷基C(O)-O-烷基、-O-烷基-C(O)-N(H)-烷基环烷基、-C(O)N(H)烷基芳基、-C(O)N(H)-环烷基、-O-烷基杂环烷基、杂芳基烷基氨基、用烷基在任何环位置任选地取代的杂环烷基烷基氨基、烷氧基羰基杂环烷基氨基烷基、在杂环烷基部分用烷氧基羰基任选地取代的杂环烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基氨基；
R6选自二烷基氨基烷基，杂芳基氨基，杂环烷基，用-OH任选地取代的杂环烷基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基烷基，烷氧基烷基，杂环烷基，用1、2或3个选自卤代、-NH2、氨基烷基氨基羰基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基、烷基、-C(O)-O-烷基和-C(O)-O-H的基团任选地取代的杂芳基，烷基，烷氧基，和用1、2或3个卤代、-N(H)C(O)CH3、烷基或烷氧基任选地取代的芳基；
R7选自杂环烷基烷基、在任何环位置用1、2或3个卤代基团任选地取代的芳基烷基、二烷基氨基烷基、杂环烷基、在任何环位置用1、2或3个选自卤代和-COOH的基团任选地取代的杂芳基和烷氧基烷基；
R8选自芳基烷基、杂环烷基和烷基；
R9选自：H、烷基、用卤代在芳基的任何环位置任选地取代的芳基烷基、杂环烷基、用卤代和二烷基氨基烷基任选地取代的芳基烷基氨基羰基；
R10选自烷基、氧代、杂芳基、二烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基羰基烷基、氨基烷基、-OH、卤代、杂芳基羰基、二烷基氨基烷基、用烷基任选地取代的杂环烷基(哌啶基)、-C(O)-O-烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基烷基、-O-杂环烷基和芳基烷基；
R11选自用卤代任选地取代的芳基、杂芳基烷基、环烷基、螺-环烷基和用烷氧基或苯甲基甲氧基任选地取代的芳基烷基；
R12选自-NH2和用烷基任选地取代的杂环烷基；
R13选自芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分用1、2或3个烷氧基、卤代、甲基、甲氧基、-CF3、环烷基(诸如环己基)和杂芳基烷基(诸如吡啶烷基)任选地取代；且
R14选自羟基烷基、H和TMS。
本文公开的所有化合物包括它们的游离碱形式或它们的药学上可接受的盐，无论说明书中说明了这些化合物可以以它们的药学上可接受的盐存在与否。因此，例如，对于式I的化合物的任何给出的实施方式(包括涉及化合物本身或其使用方法的实施方式)，这种实施方式包括其游离碱形式或任何其药学上可接受的盐，无论这在实施方式中被说明与否。
在另一实施方式中，R2是-CH2-R15，其中R15选自：氨基羰基烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，羧基烷基氨基，环烷基氨基，二烷基氨基芳基烷基氨基，杂芳基烷基氨基，在杂环烷基部分用烷基任选地取代的杂环烷基芳基烷基氨基，氨基，用1、2或3个-OH任选地取代的烷基氨基，烷氧基烷基氨基，在杂环烷基部分用烷基任选地取代的杂环烷基氨基，环烷基氨基，用1、2或3个卤代在任何环位置任选地取代的芳基氨基(烷基)，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲氧基，在任何环位置用烷基任选地取代的杂环烷基烷基氨基，在芳基位置用二烷基氨基、卤代、烷氧基、杂芳基或烷基杂环烷基任选地取代的芳基烷基氨基，用1、2或3个-OH任选地取代的二烷基氨基，和在芳基部分用1、2或3个选自卤代、烷基杂环烷基和二烷基氨基的基团任选地取代的芳基氨基。
在式I的另一实施方式中，R3a是卤代、烷基、-NO2、烷氧基、用R14任选地取代的炔基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基、-C(O)N(H)烷基、-N(H)-C(O)-烷基、-C(O)-烷基、-CN、苯基、-OCF3、-N(H)R13、-OH、-CF3、-S-CH3和羟基甲基炔基；且
R3b、R3c和R3d各自是H。
在式I的另一实施方式中，R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且R3b、R3c和R3d各自是H。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是选自用1、2或3个R10任选地取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基的杂环烷基。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是选自用1、2或3个R10任选地取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基的杂环烷基。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是选自用1、2或3个R10任选地取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基的杂环烷基；R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且R3b、R3c和R3d各自是H。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是在任何环位置用1、2或3个选自氨基、烷基氨基、卤代、-O-杂环烷基、烷氧基、氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、杂环烷基烷基氨基和杂环烷基的取代基任选地取代的杂芳基。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是在任何环位置用1、2或3个选自氨基、烷基氨基、卤代、-O-杂环烷基、烷氧基、氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、杂环烷基烷基氨基和杂环烷基的取代基任选地取代的杂芳基；R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且R3b、R3c和R3d各自是H。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是在任何环位置用1、2或3个R4基团任选地取代的杂环烷基烷基。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中R1是H。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是在任何环位置用1、2或3个R4任选地取代的杂环烷基烷基；R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且R3b、R3c和R3d各自是H。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是在任何环位置用1、2或3个R5基团取代的芳基。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是在任何环位置用1、2或3个R5基团取代的芳基；R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且R3b、R3c和R3d各自是H。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是用1、2或3个R10基团任选地取代的杂环烷基。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是用1、2或3个R10任选地取代的杂环烷基；R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且R3b、R3c和R3d各自是H。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是在任何环位置用1、2或3个烷基或芳基任选地取代的杂芳基烷基。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是在任何环位置用1、2或3个烷基或芳基基团任选地取代的杂芳基烷基；R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且R3b、R3c和R3d各自是H。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R7是杂芳基，诸如吡啶基或咪唑基，其可以在式I中如上面描述地任选地被取代。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是杂环烷基，诸如吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或四氢呋喃，其可以在式I中如上面描述地任选地被取代。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是杂环烷基氨基烷基，其中该杂环烷基部分是哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或咪唑基，其可以在式I中如上面描述地任选地被取代。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是杂环烷基烷基，其中该杂环烷基部分是吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或四氢呋喃基，其可以在式I中如上面描述地任选地被取代。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是烷基杂环烷基，其中该杂环烷基部分是哌嗪基，其可以在式I中如上面描述地任选地被取代。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中的R2是杂芳基，诸如噻吩基、呋喃、吡唑、噻唑、异
唑、四氢异喹啉基和咪唑，其可以在式I中如上面描述地任选地被取代。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，式I中R2是式I中如上面描述地取代的苯基。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，R6是杂芳基，诸如咪唑、
唑、吡啶、嘧啶、异
唑或呋喃基，其可以在式I中如上面描述地任选地被取代。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，R3a是Br、Cl或-OCH3，且R3b、R3c和R3d各自是H。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，R1是H。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，R2是杂环烷基，诸如哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基，其可以在式I中如上面描述地任选地被取代。
在上面描述的方面(A)(和其中其可以应用的方面(B))的其它实施方式中，R2选自用1-3个卤代任选地取代的-(C1-C3)烷基-苯基，-NH--苯基，-NH-哌啶基，-NH-吡啶基，在任何苯基位置用哌嗪基或甲基哌嗪基任选地取代的-NH(C1-C3)烷基苯基，-NH(C1-C3)烷基-N(CH3)2，-NH(C1-C3)烷基-OH，用1、2或3个Xa取代的苯基，用0-2个Xb和1个Xc基团取代的苯基，甲基哌嗪基苯基烷氧基烷基(甲基哌嗪基苯基甲氧基甲基)，甲基哌嗪基羰基，2-氯苯基-4-甲基哌嗪基甲基，(4-甲基哌嗪-1-基)(苯基)甲基，1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙基，2-氯苯基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基，4-氧代-3-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基，-(C1-C3)烷基C(O)OH，羟基烷基，用氯、氟、哌嗪基、甲基哌嗪基和二烷基氨基任选地取代的-(C1-C3)烷基-N(Rza)-芳基，用1个或2个选自以下的基团任选地取代的-(5-10)元杂芳基：卤代、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、哌啶基烷基氨基、哌啶基烷基氨基、烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、哌啶基氧基、哌啶基和氨基，-(C1-C3)烷基-O-苯基，-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，-(C1-C3)烷基-N(H)-杂芳基，用-(C1-C3)烷基、卤代或苯基任选地取代的-(C1-C3)烷基-(5-10)元杂芳基，用OH或哌啶基任选地取代的氧代吡咯烷基，在(3-9元)杂环烷基处用Xd任选地取代的-(C1-C4)烷基-(3-9元)杂环烷基，其中-(C1-C4)烷基部分用Xe任选地取代的-(C1-C6)烷基-NRzb-(C1-C4)烷基，-(C1-C3)烷基-NH-(C3-C6)环烷基，-(CH2)-NH-(C3-C6)环己基，其中-(C1-C3)烷基-NH2的-(C1-C3)烷基-部分是用Xf任选地取代的-(C1-C3)烷基-NH2，用Xg任选地取代的-(3-9元)杂环烷基，用氨基任选地取代的-(C3-C6)-环烷基(环己基)，-NHC(O)-O-(CH3)3，氨基烷基和二烷基氨基烷基氨基；
Xa选自卤代，用选自以下的基团取代的苯基：-COOH、-COOCH3、NO2、-(C1-C3)烷氧基、甲硫基、-(C1-C3)烷基、-NH2、-OH、-N[(C1-C3)烷基]2、-CF3和甲基磺酰基；
Xb当存在时，独立地选自烷基、-NH2和卤代；
Xc选自：-(5-6元)杂芳基(咪唑)，-(5-6元)杂环烷基(哌嗪基)，烷基羰基氨基，烷基氨基羰基，环烷基氨基烷基(环己基氨基烷基)，-NH(C1-C3)烷基-(3-6元)杂环烷基，二甲基氨基-(C1-C3)烷基羰基氨基，环烷基氨基羰基，二烷基氨基烷基羰基氨基，环烷基甲基氨基羰基甲氧基，苯基烷基氨基羰基，用烷氧基羰基任选地取代的杂环烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，吗啉基烷氧基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基氨基，烷氧基羰基杂环烷基烷基氨基，用甲基任选地取代的杂环烷基烷基氨基，用-OH任选地取代的杂环烷基烷基羰基氨基，用1或2个选自卤代和甲基的基团任选地取代的杂环烷基羰基氨基，用1或2个选自氨基、烷基、卤代、-C(O)OH、吡唑基、-OCH3和-C(O)OCH3的基团任选地取代的杂芳基羰基氨基，用1或2个选自卤代、甲基、甲氧基和-NHC(O)CH3的基团任选地取代的-N(H)C(O)苯基，-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基吡啶基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基哌啶基，-N(H)C(O)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，-N(H)C(O)环己基，N(H)C(O)环戊基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基吗啉基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基吡啶基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基咪唑基，氨基烷基，和-N(H)C(O)N(H)嘧啶基；
Xd选自：烷基，1-3个卤代，-COOH，用1或2个选自卤代、甲基和甲基苯基的基团任选地取代的苯基，苯甲基，螺-哌啶，三氟甲基苯甲基，-(C1-C3)烷氧基，吡啶基，二甲基氨基烷基，二甲基氨基，羟基烷基，二甲基氨基烷基氨基羰基，烷基氨基，氨基烷基，二甲基氨基羰基烷基，二乙基氨基烷基羰基，-(C1-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，用-(C1-C3)烷基任选地取代的(5-6元)杂环烷基，-NH2，-OH，杂环烷基烷基氨基，烷氧基烷基，-C(O)CH3，用1-3个卤代在任何苯基位置任选地取代的-C(O)NH(C1-C3)烷基苯基，一个-OH和用1-3个卤代在任何苯基位置任选地取代的一个-C(O)NH(C1-C3)烷基苯基，用-OH或卤代任选地取代的-C(O)-杂环烷基，烷氧基羰基，氨基羰基，一个-OH和一个甲基，一个-OH和一个-C(O)OH，一个-OH和一个-NHC(O)哌啶基，一个-OH和一个烷基；
Xe选自二烷基氨基、氨基、1-3个-OH、烷氧基、4-甲基哌嗪基苯基、二甲基氨基苯基、用1-3个选自卤代和甲氧基的基团任选地取代的苯基、杂芳基、(C1-C3)烷基C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)OH、-(C1-C3)烷基C(O)OH、用个1-2个烷基任选地取代的杂环烷基；
Xf选自：环烷基、螺环烷基、苯基、用苯基甲氧基或烷氧基任选地取代的苯基烷基和噻吩基烷基；
Xg选自烷基、烷基羰基、杂环烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、1-甲基哌啶基、二烷基氨基烷基、杂芳基羰基、烷氧基烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、氧代、苯基烷基、-(5-6元)杂芳基烷基、哌啶基氧基、-OH、氧代、1-2个卤代和1-2个甲基；
Rza是H或甲基；且
Rzb是H或用1-3个-OH任选地取代的烷基。
在另一实施方式中，R2选自：-NH-苯基，-NH-哌啶基，-NH-吡啶基，在任何苯基位置用哌嗪基或甲基哌嗪基任选地取代的-NH(C1-C3)烷基苯基，-NH(C1-C3)烷基-N(CH3)2，-NH(C1-C3)烷基-OH，-(C1-C3)烷基-O-苯基，-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，-(C1-C3)烷基-N(H)-杂芳基，用-(C1-C3)烷基、卤代或苯基任选地取代的-(C1-C3)烷基-(5-10)元杂芳基，用OH或哌啶基任选地取代的氧代吡咯烷基，在(3-9元)杂环烷基处用Xd任选地取代的-(C1-C4)烷基-(3-9元)杂环烷基，其中-(C1-C4)烷基部分用Xe取代的-(C1-C6)烷基-NRzb-(C1-C4)烷基，-(C1-C3)烷基-NH-(C3-C6)环烷基，-(CH2)-NH-(C3-C6)环己基，其中-(C1-C3)烷基-NH2的-(C1-C3)烷基-部分用Xf取代的-(C1-C3)烷基-NH2，和用Xg任选地取代的-(3-9元)杂环烷基；
Xd选自：烷基，1-3个卤代，-COOH，用1或2个选自卤代、甲基和甲基苯基的基团任选地取代的苯基，苯甲基，螺-哌啶，三氟甲基苯甲基，-(C1-C3)烷氧基，吡啶基，二甲基氨基烷基，二甲基氨基，羟基烷基，二甲基氨基烷基氨基羰基，烷基氨基，氨基烷基，二甲基氨基羰基烷基，二乙基氨基烷基羰基，-(C1-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，用-(C1-C3)烷基任选地取代的(5-6元)杂环烷基，-NH2，-OH，杂环烷基烷基氨基，烷氧基烷基，-C(O)CH3，用1-3个卤代在任何苯基位置任选地取代的-C(O)NH(C1-C3)烷基苯基，一个-OH和用1-3个卤代在任何苯基位置任选地取代的一个-C(O)NH(C1-C3)烷基苯基，用-OH或卤代任选地取代的-C(O)-杂环烷基，烷氧基羰基，氨基羰基，一个-OH和一个甲基，一个-OH和一个-C(O)OH，一个-OH和一个-NHC(O)哌啶基，一个-OH和一个烷基；
Xe选自二烷基氨基、氨基、1-3个-OH、烷氧基、4-甲基哌嗪基苯基、二甲基氨基苯基、用1-3个选自卤代和甲氧基的基团任选地取代的苯基、杂芳基、(C1-C3)烷基C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)OH、-(C1-C3)烷基C(O)OH、用个1-2个烷基任选地取代的杂环烷基；
Xf选自：环烷基、螺环烷基、苯基、用苯基甲氧基或烷氧基任选地取代的苯基烷基和噻吩基烷基；
Xg选自烷基、烷基羰基、杂环烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、1-甲基哌啶基、二烷基氨基烷基、杂芳基羰基、烷氧基烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、氧代、苯基烷基、-(5-6元)杂芳基烷基、哌啶基氧基、-OH、氧代、1-2个卤代和1-2个甲基；且
Rzb是H或用1-3个-OH任选地取代的烷基。
在本公开方案的方面A(和其中其可应用的方面(B))的其它实施方式中，R2可以是以下R2的(22)个实施方式中任何一种：
在另一实施方式(1)中，R2是用1-3个卤代任选地取代的-(C1-C3)烷基-苯基。
在另一实施方式(2)中，R2选自：-NH-苯基、-NH-哌啶基、-NH-吡啶基、在任何苯基位置用哌嗪基或甲基哌嗪基任选的取代的-NH(C1-C3)烷基苯基，-NH(C1-C3)烷基-N(CH3)2和-NH(C1-C3)烷基-OH。
在另一实施方式(3)中，R2是用1-3个Xa基团取代的苯基，其中Xa选自：卤代、-COOH、-COOCH3、NO2、-(C1-C3)烷氧基、甲硫基、-(C1-C3)烷基、-NH2、-OH、-N[(C1-C3)烷基]2、-CF3和甲基磺酰基。
在另一实施方式(4)中，R2是用0-2个Xb和1个Xc基团取代的苯基，其中Xb当存在时，选自烷基、-NH2和卤代，且Xc选自-(5-6元)杂芳基(诸如，例如，咪唑)、-(5-6元)杂环烷基(诸如，例如，哌嗪基)、烷基羰基氨基，烷基氨基羰基，环烷基氨基烷基(诸如，例如，环己基氨基烷基)，-NH(C1-C3)烷基-(3-6元)杂环烷基，二甲基氨基-(C1-C3)烷基羰基氨基，环烷基氨基羰基，二烷基氨基烷基羰基氨基，环烷基甲基氨基羰基甲氧基，苯基烷基氨基羰基，用烷氧基羰基任选地取代的杂环烷基氨基烷基(诸如，例如，哌啶基氨基甲基或甲基哌啶基氨基甲基)，杂环烷基烷基氨基烷基(诸如，例如，哌啶基乙基氨基甲基)，二烷基氨基烷基，吗啉基烷氧基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基氨基(诸如，例如，二甲基氨基(C1-C5)烷基氨基诸如3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基)，烷氧基羰基杂环烷基烷基氨基，用甲基任选地取代的杂环烷基烷基氨基(诸如，例如，哌啶基甲基氨基、哌啶基乙基氨基、四氢呋喃甲基氨基、甲基哌啶基甲基氨基或咪唑甲基氨基)，杂环烷基羰基氨基(吡咯烷基羰基氨基)，用-OH任选地取代的杂环烷基烷基羰基氨基(诸如，例如，2-哌啶-4-基乙酰胺或3-吗啉基丙酰胺)，用1-2个选自卤代和甲基的基团任选地取代的杂环烷基羰基氨基(诸如，例如，用1或2个选自卤代和甲基的基团任选地取代的-N(H)C(O)哌啶基、-N(H)C(O)吡咯烷基，或-N(H)C(O)四氢呋喃基)，用1或2个选自氨基、烷基、卤代、-C(O)OH、吡唑基、-OCH3和-C(O)OCH3的基团任选地取代的杂芳基羰基氨基(诸如，例如，用1或2个选自-NH2、甲基、卤代、-C(O)OH、吡唑基、-OCH3和-C(O)OCH3的基团任选地取代的-N(H)C(O)吡啶基，用甲基任选地取代的-N(H)C(O)咪唑基，-N(H)C(O)喹喔啉基，用烷基任选地取代的-N(H)C(O)嘧啶基，-N(H)C(O)呋喃基，-N(H)C(O)吡嗪基，用甲基任选地取代的-N(H)C(O)异
唑基，-N(H)C(O)
唑基，或用氨基任选地取代的-N(H)C(O)吲唑基)，用1或2个选自卤代、甲基、甲氧基和-NHC(O)CH3的基团任选地取代的-N(H)C(O)苯基，-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基吡啶基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基哌啶基，-N(H)C(O)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，-N(H)C(O)环己基，N(H)C(O)环戊基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基吗啉基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基吡啶基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基咪唑基，氨基烷基(诸如，例如，氨基甲基)，和-N(H)C(O)N(H)嘧啶基。
在另一实施方式(5)中，R2是甲基哌嗪基苯基烷氧基烷基(甲基哌嗪基苯基甲氧基甲基)，甲基哌嗪基羰基，2-氯苯基-4-甲基哌嗪基甲基，(4-甲基哌嗪-1-基)(苯基)甲基，1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙基，或2-氯苯基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基，4-氧代-3-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基。
在另一实施方式(6)中，R2是-(C1-C3)烷基C(O)OH。
在另一实施方式(7)中，R2是羟基烷基。
在另一实施方式(8)中，R2是用氯、氟、哌嗪基、甲基哌嗪基或二烷基氨基(二甲基氨基)任选地取代的-(C1-C3)烷基-N(Rz)-芳基(其中芳基可以是，例如，苯基或2，3-二氢-1H-茚基)，且Rz是H或甲基。
在另一实施方式(9)中，R2是用1或2个选自以下的基团任选地取代的-(5-10)元杂芳基(诸如，例如，噻吩基、吡啶基、吲唑基、咪唑基、噻唑基、异
唑基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、吡咯并[1，5-a]嘧啶基、四氢异喹啉基，或5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基)：卤代、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、哌啶基烷基氨基、哌啶基烷基氨基、烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、哌啶基氧基、哌啶基和氨基。这个实施方式的非限制性的实例包括：5-氯-2-噻吩基、噻吩基、3-甲基-1H-吲唑基、3-甲基-1H-吲唑基、3-[(2-甲基丙基)氧基]吡啶-4-基、3-氨基-1H-吲唑基、3-氨基-5-氯-1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、1H-咪唑基、1，3-噻唑基、2-氨基-5-氯嘧啶-4-基、3-[(哌啶-4-基甲基)氨基]-1H-吲唑基和(2S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基。
在另一实施方式(10)中，R2是-(C1-C3)烷基-O-苯基。
在另一实施方式(11)中，R2是-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，其中杂环烷基可以是例如吡咯烷基。
在另一实施方式(12)中，R2是-(C1-C3)烷基-N(H)-杂芳基，其中杂芳基可以是例如吡啶基。
在另一实施方式(13)中，R2是用-(C1-C3)烷基、卤代和苯基任选地取代的-(C1-C3)烷基-(5-10)元杂芳基(其中杂芳基可以是例如咪唑基或吡唑基)。
在另一实施方式(14)中，R2是用OH和/或哌啶基任选地取代的氧代吡咯烷基。
在另一实施方式(15)中，R2是在(3-9元)杂环烷基的任何位置用Xd任选地取代的-(C1-C4)烷基-(3-9元)杂环烷基，其中Xd选自烷基(诸如，例如，甲基)，1-3个卤代，-COOH，用1或2个选自卤代、甲基和甲基苯基的基团取代的苯基，苯甲基，螺-哌啶，三氟甲基苯甲基，-(C1-C3)烷氧基，吡啶基，二甲基氨基烷基(诸如，例如，二甲基氨基-(C1-C3)烷基)，二甲基氨基，羟基烷基，二甲基氨基烷基氨基羰基(诸如，例如，二甲基氨基(C1-C3)烷基氨基羰基)，烷基氨基，氨基烷基(诸如，例如，氨基甲基或氨基乙基)，二甲基氨基羰基烷基(诸如，例如，二甲基氨基羰基甲基)，二乙基氨基烷基羰基(诸如，例如，二乙基氨基甲基羰基)，-(C1-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，用-(C1-C3)烷基任选地取代的(5-6元)杂环烷基(诸如，例如，哌啶基或吗啉基)，-NH2，-OH，杂环烷基烷基氨基，烷氧基烷基(诸如例如，甲氧基乙基)，-C(O)CH3，用1-3个卤代在任何苯基位置任选地取代的-C(O)NH(C1-C3)烷基苯基，一个-OH和一个用1-3个卤代在任何苯基位置任选地取代的-C(O)NH(C1-C3)烷基苯基，用-OH或卤代任选地取代的-C(O)-杂环烷基(诸如，例如，吗啉基或哌啶基)，烷氧基羰基，氨基羰基，一个羟基和一个甲基，一个-OH和一个-C(O)OH，一个-OH和一个-NHC(O)哌啶基，以及一个-OH和一个烷基。在这一实施方式中，(3-9元)杂环烷基可以是：例如、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、1，4-二氮杂环庚烷基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[2.2.1]庚烷(诸如反式-7-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、7-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚基和(7S)-7-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(诸如3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基(诸如(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基)、2，5-二氢-1H-吡咯基、(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基(诸如(1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)、(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基(诸如(1R，5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基)、(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基、二甲基哌嗪基(诸如(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪基)或(3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯基。在另一实施方式中，上面描述的-(C1-C4)烷基-(3-9元)杂环烷基是-CH2-(5-7元)杂环烷基，其可以用上面描述的-(C1-C4)烷基-(3-9元)杂环烷基的任何任选的取代基任选地取代。在另一实施方式中，R2是用上面描述的-(C1-C4)烷基-(3-9元)杂环烷基的任何任选的取代基任选地取代的-(CH2)-(5-6元)杂环烷基。在另一实施方式中，Xd以(S)立体化学构型键合至-(C1-C4)烷基-(3-9元)杂环烷基的-(3-9元)杂环烷基部分。在另一实施方式中，Xd以(R)立体化学构型键合至-(C1-C4)烷基-(3-9元)杂环烷基的-(3-9元)杂环烷基部分。
在另一实施方式(16)中，R2是-(C1-C6)烷基-NRz-(C1-C4)烷基其中-(C1-C4)烷基部分用Xe任选地取代，且Xe选自二烷基氨基(诸如，例如，二甲基氨基)、氨基、1-3个-OH、烷氧基、4-甲基哌嗪基苯基、二甲基氨基苯基、用1-3个选自卤代和甲氧基的基团任选地取代的苯基、杂芳基(诸如，例如，呋喃基、吡啶基或咪唑基)、-(C1-C3)烷基C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)OH、-(C1-C3)烷基C(O)OH、用1-2个烷基任选地取代的杂环烷基(诸如，例如，吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基)(非限制性的实例包括：1，1-二甲基-2-吡咯烷基、1，1-二甲基-2-哌啶基和4-甲基哌嗪基)，其中Rz是H或用1-3个-OH任选地取代的烷基。在另一实施方式中，上面的-(C1-C6)烷基-NRz-(C1-C4)烷基是-(C1-C3)烷基-NRz-(C1-C4)烷基，其可以用上面描述的-(C1-C6)烷基-NRz-(C1-C4)烷基的任何任选的取代基任选地取代。
在另一实施方式(17)中，R2是-(C1-C3)烷基-NH-(C3-C6)环烷基，诸如，例如，-(CH2)-NH-(C3-C6)环己基。
在另一实施方式(18)中，R2是-(C1-C3)烷基-NH2，其中-(C1-C3)烷基-部分用Xf任选地取代，且Xf选自环烷基(诸如，例如，环己基)、螺环烷基、苯基、用苯基甲氧基或烷氧基任选地取代的苯基烷基和噻吩基烷基。这一实施方式的非限制性实例包括以下基团中的任何一个或多个：-(CH2)3-NH2、-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-CH2-CH(CH3)-NH2或-C(CH3)2-NH2。
在另一实施方式(19)中，R2是用Xg任选地取代的(3-9元)杂环烷基(诸如，例如，哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、异唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四氢呋喃基、噻唑烷基或八氢-1H-吲哚基)，且Xg选自：烷基(诸如，例如(C1-C3)烷基)、烷基羰基(诸如，例如，-C(O)CH3)、杂环烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基(诸如，例如，4-(二甲基氨基)丁酰基、4-(二甲基氨基)丙酰基或2-(二甲基氨基)乙酰基)1-甲基哌啶基、二烷基氨基烷基(诸如，例如，-(二甲基氨基)乙基或3-(二甲基氨基)丙基)、杂芳基羰基(诸如，例如，1-(1H-苯并咪唑-5-基羰基)哌啶基或吡啶基羰基)、烷氧基烷基羰基(诸如，例如，3-(甲氧基)丙酰基)、苯基羰基、苯基烷基羰基、氧代、苯基烷基、(5-6元)杂芳基烷基(诸如，例如，吡啶基甲基)、哌啶氧基、-OH、氧代、1-2个卤代和1-2个甲基。在其中R2是(3-9元)杂环烷基的另一实施方式中，R2以(S)立体化学构型键合至母体部分。在其中R2是(3-9元)杂环烷基的另一实施方式中，R2以(R)立体化学构型键合至母体部分。在另一实施方式中，R2是用甲基任选地取代的(5元)杂环烷基。在另一实施方式中，R2是用卤代任选地取代的(5元)杂环烷基。在另一实施方式中，R2是用-OH任选地取代的(5元)杂环烷基。在另一实施方式中，R2是用苯甲基任选地取代的(5元)杂环烷基。在另一实施方式中，R2是用-C(O)CH3任选地取代的(5元)杂环烷基。在另一实施方式中，R2是用二烷基氨基烷基羰基任选地取代的(5元)杂环烷基。在另一实施方式中，R2是用二烷基氨基烷基杂芳基羰基任选地取代的(5元)杂环烷基。在另一实施方式中，R2是用甲基任选地取代的(6元)杂环烷基。在另一实施方式中，R2是用卤代任选地取代的(6元)杂环烷基。在另一实施方式中，R2是用-OH任选地取代的(6元)杂环烷基。在另一实施方式中，R2是用苯甲基任选地取代的(6元)杂环烷基。在另一实施方式中，R2是用-C(O)CH3任选地取代的(6元)杂环烷基。在另一实施方式中，R2是用二烷基氨基烷基羰基任选地取代的(6元)杂环烷基。在另一实施方式中，R2是用二烷基氨基烷基杂芳基羰基任选地取代的(6元)杂环烷基。
在另一实施方式(20)中，R2是用氨基、-NHC(O)-O-(CH3)3或氨基烷基(诸如，例如，氨基甲基)任选地取代的-(C3-C6)-环烷基(环己基)。
在另一实施方式(21)中，R2是二烷基氨基烷基氨基，诸如，例如3-(二甲基氨基)丙基氨基。在另一实施方式(22)中，R2是
其中R15选自H或-(C1-C6)烷基，R16选自H、苯基和-(C1-C6)烷基，且R17选自H、-(C1-C3)烷基C(O)NH2、-(C1-C3)烷基C(O)OH和杂环烷基烷基(诸如，例如，1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基乙基或1，1-二甲基-2-哌啶-1-基乙基)。
上面公开的各个方面A(和适用的方面B)的式I的所有化合物包括各个R1、R2、R3a、R3b、R3c或R3d的任何公开的可选的方面或实施方式，组合R1、R2、R3a、R3b、R3c或R3d的任何其它的公开的可选的方面或实施方式，以及任何这些组合的任何药学上可接受的盐和立体异构体。
在此公开内容中，当陈述化学部分在任何环部分上具有一个或多个任选的取代基时，这意指与当化学部分可以在任何环位置上具有一个或多个任选的取代基相同的意思，这与当化学部分可以在环位置上具有一个或多个任选的取代基相同的意思，其中一个或多个任选的取代基中的每一个取代任何环位置的任何氢原子，且如果存在多于一个取代基，那么剩余的取代基可以取代此环上任何其它剩余的氢原子。
在其它实施方式中，在任何上面实施方式中提到的任何烷基，包括连接到其它基团的烷基部分，可以是-(C1-C6)烷基。
在其它实施方式中，在任何上面实施方式中提到的任何烷基，包括连接到其它基团的烷基部分，可以是-(C1-C3)烷基。
在其它实施方式中，在任何上面实施方式中提到的任何烷氧基，包括连接到其它基团的烷氧基部分，可以是-(C1-C6)烷氧基。
在其它实施方式中，在任何上面实施方式中提到的任何烷氧基，包括连接到其它基团的烷氧基部分，可以是-(C1-C3)烷氧基。
在其它实施方式中，在任何上面实施方式中提到的任何杂环烷基，包括连接到其它基团的杂环烷基部分，可以是(4-6元)杂环烷基。
在其它实施方式中，在任何上面的实施方式中任何环烷基可以是-(C3-C6)环烷基。
本文公开的所有化合物包括它们的游离碱形式或它们的药学上可接受的盐，无论说明书中是否说明这些化合物可以以它们的药学上可接受的盐存在。因此，例如，对于式I的化合物的任何给出的实施方式(包括涉及化合物本身或其使用方法的实施方式)，这种实施方式包括其游离碱形式或任何其药学上可接受的盐，无论这在实施方式中是否被说明。
表1说明包括在式I中的本公开内容的化合物的一些实例，和它们的药学上可接受的盐。表1中的实例仅是说明性的，且决非以任何方式限制本发明的范围。
表1
表1中活性A意指化合物具有小于10,000纳摩尔(nm)的CDC7IC50值。
表1中活性B意指化合物具有小于10,000纳摩尔(nm)的PIM IC50值。
表1中活性C意指化合物具有小于10,000纳摩尔(nm)的CK2IC50值。
当表1中的任一化合物活性列举多于一个该化合物具有针对其的活性的靶(如上面通过活性A、B和C定义)时，那么意指讨论中的化合物具有针对紧靠该化合物列举的每一个靶的活性。
本公开内容的另一方面涉及包含根据式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本公开内容的另一方面涉及抑制细胞中PIM、CDC7或CK2的方法，包括使其中期望抑制PIM、CDC7或CK2的细胞与根据式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本公开内容的另一方面涉及抑制细胞中PIM、CDC7或CK2的方法，包括使其中期望抑制PIM、CDC7或CK2的细胞与包含根据式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物接触。
本公开内容的另一方面涉及治疗疾病或病况的方法，所述疾病或病况包括牵涉PIM、CDC7或CK2的疾病或病况，所述方法包括向需要该治疗的患者施用根据式I的化合物或其药学上可接受的盐。可以被治疗的疾病或病况的非限制性实例包括癌症，诸如卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、白血病、子宫颈癌、乳腺癌、结肠直肠癌、非-小细胞肺癌(NSCL)或成胶质细胞瘤。在另一实施方式中，可以被治疗的疾病或病况选自：胰腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、白血病、结肠直肠癌和非小细胞肺癌。在另一实施方式中，可以被治疗的疾病或病况选自：胰腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、淋巴瘤和白血病。在另一实施方式中，可以治疗的疾病或病况选自结肠直肠癌和非小细胞肺癌。
本公开内容的另一方面涉及表1中具有小于3000nm的CDC7IC50值的化合物，或者这些化合物的药学上可接受的盐。表1中具有小于3000nm的CDC7IC50值的化合物是：1-3、5、13、24、28、32-35、40、43、45、48、49、52、60、64、100、103、107、108-109、111-112、119、121、127-128、130、138、140-144、147-148、153-155、157-161、164、166-167、169、173-175、178、181、182-186、189、191、194-195、197-199、201、205、214、216-217、220-221、223-224、226、231-232、235、248、252、259、262、264、266、269、270、273、277、283、287、289-290、298、302、305、307、308、311、313、315、317、319、323、324、330-333、344、346、348、349、353、363-364、366、368-370、373-375、379-381、383、385-389、395、400-402、404、406-408、412-413、418、420、425-427、429、430-435、436-439、442、448、451-453、458-460、469-471、476、488-490、492-509、511-535和537-544。
本公开内容的另一方面涉及表1中具有小于100nm的CDC7IC50值的化合物，或者这些化合物的药学上可接受的盐。表1中具有小于100nm的CDC7IC50值的化合物是：1-2、5、28、49、103、108、119、128、147、157-158、164、166-167、169、173-175、183-186、191、198-199、201、214、216、221、223、231-232、242、252、259、262、269、270、273、277、287、289、298、307、308、317、331-333、344、346、348、364、366、368-369、375、379-380、383、400-402、404、407-408、412-413、421、426、429、432、437、442、452、453、458、470-471、476、488-490、492、493、495、496、498、501-503、505、507-509、511-534和540-544。
本公开内容的另一方面涉及治疗疾病或病况的方法，所述疾病或病况包括牵涉PIM、CDC7或CK2的疾病或病况，所述方法包括向需要该治疗的患者施用包含根据式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。可以被治疗的疾病或病况的非限制性实例包括癌症，诸如卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、白血病、子宫颈癌、乳腺癌、结肠直肠癌、非-小细胞肺癌(NSCL)或成胶质细胞瘤。在另一实施方式中，可以被治疗的疾病或病况选自：胰腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、白血病、结肠直肠癌和非小细胞肺癌。在另一实施方式中，可以被治疗的疾病或病况选自：胰腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、淋巴瘤和白血病。在另一实施方式中，可以治疗的疾病或病况选自结肠直肠癌和非小细胞肺癌。
本公开内容的另一方面涉及治疗疾病或病况的方法，所述疾病或病况包括牵涉PIM、CDC7或CK2的疾病或病况，所述方法包括向需要该治疗的患者施用根据式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及放射治疗或一种或多种选自以下的治疗剂：喜树碱、托泊替康、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、Karenitecin、伊立替康、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、雷佐生、右雷佐生、氮介、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮介、美法仑、塞替派、三亚胺醌、三乙烯胺三嗪、雷波霉素、二去水卫矛醇、二溴卫矛醇、白消安、硫酸二甲酯、氯乙基亚硝基脲、BCNU、CCNU、甲基-CCNU、链唑霉素、氯脲菌素、泼尼莫司汀、雌莫司汀、丙卡巴肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、五甲蜜胺、替莫唑胺、顺铂、碳铂、奥沙利铂、博来霉素、放线菌素D、光辉霉素、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、甲氨蝶呤、依达曲沙、甲氧苄啶、诺拉曲塞、雷替曲塞、羟基脲、5-氟脲嘧啶、伊沙匹隆、替加氟、卡培他滨、氟铁龙、恩尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀、反义DNA、反义RNA、反义DNA/RNA杂交体、核酶、紫外辐射、长春新碱、长春碱、紫杉醇、多烯紫杉醇、L-门冬酰胺酶、激酶抑制剂、伊马替尼、米托坦、氨鲁米特、己烯雌酚、己炔雌二醇、它莫西芬、阿那曲唑、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺、亮丙瑞林、泼尼松、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、干扰素-α和白介素。在更具体的实施方式中，该组合是含有与伊沙匹隆或依托泊苷组合。
本公开内容的其它方面包括属于本公开内容的任一上面的实施方式，包括方面B的表1的化合物。
缩写和定义
以下缩写和术语通篇具有以下表明的含义：
| 缩写 | 含义 |
| Ac | 乙酰基 |
| Br | 宽峰 |
| ℃ | 摄氏度 |
| c- | 环 |
| CBZ | 苄氧羰基(CarboBenZoxy)＝苄氧羰基(benzyloxycarbonyl) |
| D | 双峰 |
| Dd | 双重双峰 |
| Dt | 双重三重峰 |
| DIPEA | N，N-二异丙基乙胺 |
| DMF | N，N-二甲基甲酰胺 |
| DMSO | 二甲基亚砜 |
| EI | 电子轰击离子化 |
| Et | 乙基 |
| G | 克 |
| GC | 气相色谱 |
| h or hr | 小时 |
| HOAc | 乙酸 |
| HOBt | 羟基苯并三唑 |
| HPLC | 高效液相色谱 |
| L | 升 |
| M | 摩尔或摩尔浓度 |
| M | 多重峰 |
| Me | 甲基 |
| Mesyl | 甲烷磺酰基 |
| Mg | 毫克 |
| MHz | 兆赫(频率) |
| Min | 分钟 |
| mL | 毫升 |
| mM | 豪摩尔的 |
| Mmol | 豪摩尔 |
| Mol | 摩尔 |
| MS | 质谱分析 |
| MTBE | 甲基叔丁基醚 |
| N | 正常或正常状态 |
| NBS | N-溴琥珀酰亚胺 |
| NCS | N-氯琥珀酰亚胺 |
| nM | 纳摩尔 |
| NMO | N-甲基吗啉氧化物 |
| NMR | 核磁共振图谱 |
| PEG | 聚乙二醇 |
| pEY | 聚谷氨酰胺、酪氨酸 |
| Ph | 苯基 |
| PhOH | 苯酚 |
| PfP | 五氟苯酚 |
| PfPy | 五氟吡啶 |
| PPTS | 对甲苯磺酸吡啶盐 |
| Py | 吡啶 |
| PyBroP | 溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐 |
| Q | 四重峰 |
| RT | 室温 |
| Sat’d | 饱和的 |
| S | 单峰 |
| s- | 仲 |
| t- | 叔 |
| t或tr | 三重峰 |
| TBDMS | 叔丁基二甲基甲硅烷基 |
| TES | 三乙基甲硅烷基 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氢呋喃 |
| TMOF | 原甲酸三甲酯 |
| TMS | 三甲基甲硅烷基 |
| Tosyl | 对甲苯磺酰基 |
| Trt | 三苯基甲基 |
| uL | 微升 |
| uM | 微摩尔或微摩尔浓度 |
如本说明书中所用，以下的词语和短语一般意欲具有下面列出的意思，除了其中使用它们的上下文另外表明或它们被清楚定义为指不同的东西的情况之外。
符号“-”指单键，“＝”指双键，“≡”指三键，
指单键或双键。当描述基团从其母体式中离去时，在理论上裂开的键的末端使用
符号，目的是将该基团与它的母体结构式分离。
描写或描述化学结构时，除非另外明确地说明，假定所有的碳具有氢取代基以符合四价。例如，在下面的图式的左侧的结构中暗含了九个氢。该九个氢被描写在右侧结构中。有时结构中具体原子在文本式中被描述为具有一个或多个氢(专门定义的氢)取代，例如，-CH2CH2-。本领域普通技术人员应当理解前面提到的描述方法在化学领域中是常见的，以向其他的复杂结构的描述提供简洁和简单。
如果基团“R”被描写为“浮”在环系统上，例如在以下式中：
那么，除非另外定义，否则取代基“R”可以位于该环系统的任一原子上，假定取代环原子之一的描述的、隐含的或清楚定义的氢，只要形成稳定的结构。
如果基团“R”被描写为“浮”在稠合环系统上，例如在以下式中：
那么，除非另外定义，否则取代基“R”可以位于该稠合环系统的任一原子上，假定取代来自环原子之一的描述的氢(例如上面式中-NH-)、隐含的氢(例如上面式中，未显示氢但理解存在氢之处)或清楚定义的氢(例如在上面式中，“X”等于＝CH-)，只要形成稳定的结构。在描述的实例中，“R”基团可以位于稠合环系统的5-元或6-元环上。在上面描述的式中，例如当y是2时，那么两个“R”可以位于该环系统的任何两个原子上，再次假定各自取代该环上描述的、隐含的或清楚定义的氢。
如果基团“R”被描述为存在于包含饱和碳的环系统上时，例如在以下式中：
其中，在这一实例中，“y”可以大于1，假定各自取代该环上当前描述的、隐含的或清楚定义的氢；则除非另外定义，否则如果产生的结构是稳定的，则两个“R”可以位于相同的碳上。简单的实例是当R是甲基时；在描述的环上的碳(“环”碳)上可以存在偕二甲基。在另一实例中，相同碳上的两个R，包括该碳，可以形成环，因此产生与描述的环螺(“螺环基”基团)结构，例如以下式中：
涉及本公开内容的化合物(即，如本文描述的式I的化合物)的“施用”和其变体(例如，“施用(administering)”化合物)意指将化合物或化合物的前药引进需要治疗的动物系统中。当本公开内容的化合物或其前药以与一种或多种其它活性剂(例如，手术、放射和化疗等)组合提供时，“施用”及其变体各自被理解为包括同时和顺序引入化合物或其前药和其它剂。
“烷基”意欲包括具有大小为1-12个碳的分子(C1-C12)烷基，其可以是直链或支链。例如，“C6烷基”可以指正己基、异己基、环丁基乙基，以及类似基团。烷基意欲包括大小为1-6个碳的低级烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基以及类似基团。高级烷基指含有多于六个碳原子的烷基。具有特定数目的碳的烷基残基被命名时，意欲包括具有那一数目的碳的所有几何异构体：因此，例如，“丁基”或“C4烷基”意欲包括正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，且例如，“丙基”或“C3烷基”各自包括正丙基和异丙基。
-(C1-C6)烷基是长度为一至六个碳原子的烷基的子集，且可以是直链的或支链的。
-(C1-C3)烷基是长度为一至三个碳原子的烷基的子集，且可以是直链的或支链的。
“烯基”意指含有至少一个在两个碳之间的双键的烃基。烯基的非限制性实例包括乙烯基、烯丙基、异戊二烯基，以及类似基团。
“炔基”意指含有至少一个在两个碳之间的三键的烃基。
″环烷基″指包含约3个至约14个碳原子的非芳族单环或多环的环系统。单环环烷基的非限制性实例包括：环丙基、环戊基、环己基、环庚基以及类似基团。多环环烷基的非限制性实例包括：1-十氢化萘、降冰片基、金刚烷基以及类似基团。环烷基可以是稠合的或桥连的环系统或螺环系统。
“-(C3-C6)环烷基”是环烷基的子集，且意指包括3至6个碳原子的非芳族单环的环系统。
“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”都指基团-O-烷基，其中“烷基”部分如上文所定义。实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基以及类似基团。
“芳基”意指一价的六元至十四元单环或多环，其中所述单环是芳族的，且多环中至少一个环是芳族的。仅含有一个芳环的多环意欲被包括在芳基的定义之内。芳基也可以是六至十元环，或六元环。代表性的芳基的非限制性实例包括：苯基、萘基，以及类似基团。
“芳基烷基”意指其中如上面定义的芳基部分经烃基之一(即，亚烷基、亚烯基，或亚炔基)连接到母体结构的残基，其中所述“芳基”和“烷基”部分如本文所定义。实例包括苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯基烯丙基以及类似基团。该基团的“烷基”部分可以是一至十个碳，且在另一实施方式中，是一至六个碳；后者也可以被称为C1-6芳基烷基。当基团被称为“-(C1-C6)烷基芳基”时，芳基部分经亚烷基连接到母体结构。实例包括苄基、苯乙基以及类似基团。
在一些实例中，如本领域普通技术人员所理解，芳族系统上两个邻接基团可以被稠合到一起以形成环结构。稠环结构可以包含杂原子，且可以用一个或多个基团任选地取代。另外应当注意这些稠合基团的饱和的碳(即，饱和的环结构)可以含有两个取代基。
“稠合多环”或“稠合环系统”指包含桥连的或稠合的环的多环环系统；即，其中两个环在它们的环结构中具有多于一个的共享原子。在本申请中，稠合多环和稠环系统包括非芳族系统和芳族系统。通常，但不是必需的，稠合多环共享连位的一组原子，例如萘或1，2，3，4-四氢萘。通过此定义，螺环系统不是稠合多环，但本文公开的化合物的稠合多环环系统本身可以具有经稠合多环的单个环原子连接其上的螺环。
“卤素”或“卤代”都指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”(其包含用多达8个卤代任选地取代的本文定义的烷基)和“卤代芳基”通常分别指用一个或多个卤代取代的烷基和芳基。“卤代烷基”非限制性实例包括3，3，3-三氟-1-甲基丙基、2-甲基-1-(三氟甲基)丙基、-CH2F、-CHCl2和-CF3。
“杂原子”指O、S、N或P。在另一实例中，杂原子是O或N。在另一实例中，杂原子是O。在另一实例中，杂原子是N。
“杂环基”指由碳原子和一至五个选自由氮、磷、氧和硫组成的组的杂原子组成的稳定的三元至十五元环取代基。出于本公开内容的目的，杂环取代基可以是单环的、双环的或三环的环系统，其可以包括稠合的或桥连的环系统以及螺环系统。术语“杂环烷基”和“杂芳基”是被更宽泛的术语“杂环基”包含的基团。杂环基中氮、磷、碳或硫原子可以被任选地氧化成各种氧化态。在具体的实例中，基团-S(O)0-2-分别指-S-(硫化物)、-S(O)-(亚砜)和-SO2-(砜)。出于方便，具体地但不是排他地定义为环芳族氮的那些氮意指包括它们相应的N-氧化物形式，尽管在具体实施例中未明确地如此定义。因此，对于具有例如吡啶环的本公开内容的化合物，相应的吡啶-N-氧化物意在作为本公开内容的另外的化合物被包括在内。另外，环状氮原子可以被任选地季铵化；且该环取代基可以是部分或完全饱和的或是芳族的。杂环基的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二
烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、中氮茚基、萘啶基、全氢氮杂基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
嗪基、酞嗪基、蝶啶、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、
唑啉基、
唑烷基、三唑基、异
唑基、异
唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并
唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧磷杂硫环戊烷基、
二唑基、四氢喹喔啉基、四氢异喹啉基和四氢喹啉基。
“杂环烷基”指稳定的4-12元单环或多环，其中至少一个环包含至少一个杂原子且其中不存在芳族环。杂环烷基意欲包括其中一个环含有杂原子且另外的环不含有杂原子的多环。
“杂环烷基烷基”指通过如本文定义的“烷基”连接到母体部分的如本文定义的杂环烷基。杂环烷基的一个非限制性实例包括哌啶基(piperadinyl)。杂环烷基的另一非限制性实例包括哌嗪基。杂环烷基的另一非限制性实例包括呋喃基。杂环烷基的另一非限制性实例包括吡咯烷基。杂环烷基的另一非限制性实例包括吗啉基。
“氨基”指-NH2。
“烷基氨基”指-NH(烷基)，其中“烷基”部分如上面所定义，且其中母体部分连接到氮原子上。
“二烷基氨基”指-N(烷基)2，其中“烷基”部分如上面所定义，且其中母体部分连接到氮原子上。
“二烷基氨基烷基”指-(烷基)N(烷基)2，其中“烷基”部分如上面所定义。“二烷基氨基烷基”的一个这种非限制性实例包括-CH2C(CH3)2CH2N(CH3)2。
“氨基烷基”指-(烷基)NH2，其中“烷基”如上面所定义，且其中母体部分连接到烷基上。氨基可以在烷基的任何点位被连接。氨基烷基的非限制性实例包括-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-C(CH3)2NH2和-CH(NH2)CH3。
“杂芳基”指5-至12-元，单环芳族杂环基(其中杂环基是本文定义的)或双环杂环基环系统(其中双环系统中至少一个环是芳族的)，其中单环和双环系统中至少一个环包含选自氮、氧、磷和硫的一、二、三、四或五个杂原子。包含杂原子的环可以是芳族的或非芳族的。代表性实例包括：吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异
唑基、噻唑基、
唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶、嘌呤基、
二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并
唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。稠合、桥连和螺部分也被包括在这一定义的范围之内。在另一实施方式中，本文描述的杂芳基选自：噻吩基、
唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、咪唑基和嘧啶基。
“羰基”指二价的“-C(O)-”基团。
“氨基羰基”指其中母体部分连接到氨基上的“-C(O)-NH2”基团。
“烷氧基羰基”指“-C(O)烷氧基”基团，其中烷氧基如上面所定义，且母体部分连接到羰基上。非限制性实例包括-C(O)-OC(CH3)3。
“羟基炔基”指其中母体部分连接到上面所定义的炔基上且羟基连接到炔基上的基团。非限制性实例包括4-羟基丁-1-炔-1-基。
“羟基烷基”指其中母体部分连接到烷基上且羟基连接到烷基上的基团，其中烷基部分如本文术语“烷基”所定义。
“氨基(亚氨基)烷基”指通过-烷基-C(＝NH)-NH2表示的基团，其中烷基部分如本文术语“烷基”所定义。非限制性实例包括氨基(亚氨基)甲基。
“二羟基烷基”指其中母体部分连接到烷基上且两个羟基连接到烷基上的基团，其中烷基部分如本文术语“烷基”所定义。
“烷基氨基烷基”指-(烷基)NH(烷基)，其中烷基部分如本文术语“烷基”所定义。
“烷基氨基烷基氨基”指-N(H)(烷基)NH(烷基)，其中烷基部分如本文术语“烷基”所定义。
“氨基烷基氨基”指-N(H)(烷基)NH2，其中烷基部分如本文术语“烷基”所定义。
“芳基烷基氨基”指-N(H)(烷基)芳基，其中“烷基”和“芳基”部分如本文术语“烷基”和“芳基”所定义。
“烷基磺酰基杂环烷基氨基”指-N(H)-杂环烷基-S(O)2-烷基，其中氨基连接到母体上，其中“烷基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“环烷基烷基氨基”指-N(H)-烷基环烷基，其中氨基连接到母体部分上，且其中“烷基”和“环烷基”部分如本文所定义。
“二烷基氨基烷氧基”指-(烷氧基)N(烷基)2，其中“烷氧基”和“烷基”部分如本文所定义。“二烷基氨基烷氧基”的一个这种非限制性实例包括由-O-(CH2)2N(CH3)2表示的二甲基氨基乙氧基。
“烷基磺酰基烷基氨基”指-NH2-烷基-S(O)2-烷基，其中这一基团的氨基部分连接到母体部分上，且其中“烷基”部分如上面所定义。非限制性的实例包括甲基磺酰基乙基氨基。
“氨基羰基烷基氨基烷基”指“-烷基-N(H)-烷基-C(O)-NH2”基团，其中母体部分连接到烷基上，且其中烷基部分如本文所定义。
“氨基烷基氨基烷基”指“-烷基-N(H)-烷基-NH2”基团，其中母体部分连接到烷基上，且其中烷基部分如本文所定义。
“二烷基氨基烷基氨基烷基”指-烷基-N(H)-烷基-N(烷基)2基团，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”部分如本文所定义。
“羧基烷基氨基烷基”指-烷基-N(H)-烷基-C(O)OH基团，其中母体部分连接到烷基上，且其中烷基部分如本文所定义。
“环烷基氨基烷基”指-烷基-N(H)-烷基-环烷基基团，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和环烷基部分如本文所定义。
“二烷基氨基芳基烷基氨基烷基”指-烷基-N(H)-烷基-芳基-N(烷基)2基团，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“芳基”部分如本文所定义。
“杂芳基烷基氨基烷基”指-烷基-N(H)-烷基-杂芳基基团，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“杂芳基”部分如本文所定义。
“杂环烷基芳基烷基氨基烷基”指-烷基-N(H)-烷基-芳基-杂环烷基基团，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“烷氧基烷基氨基烷基”指-烷基-N(H)-烷基-O-烷基基团，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”部分如本文所定义。
“羟基甲基炔基”指-炔基-CH2-OH，其中母体部分连接到炔基上，且其中“炔基”部分如本文所定义。
“杂芳基烷基”指基团-烷基-杂芳基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和杂芳基部分如本文所定义。
“杂环烷基氨基烷基”指基团-烷基-N(H)-烷基-杂环烷基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“环烷基氨基烷基”指基团-烷基-N(H)-环烷基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和环烷基部分如本文所定义。
“杂环烷基烷基氨基烷基”指基团-烷基-N(H)-烷基-杂环烷基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“芳基烷基氨基烷基”指基团-烷基-N(H)-烷基-芳基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“芳基”部分如本文所定义。
“烷基杂环烷基”指基团-烷基-杂环烷基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“杂芳基氨基烷基”指基团-烷基-N(H)-杂芳基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“杂芳基”部分如本文所定义。
“芳基氨基”指基团-N(H)-芳基，其中母体部分连接到氨基上，且其中“芳基”部分如本文所定义。
“芳氧基烷基”指基团-烷基-O-芳基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“芳基”部分如本文所定义。
“杂芳基烷基”指基团-烷基-杂芳基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“杂芳基”部分如本文所定义。
“烷基哌嗪基羰基”指基团-C(O)-哌嗪基-烷基，其中母体部分连接到羰基上，且其中“烷基”部分如本文所定义。
“烷基杂环烷基芳基烷氧基烷基”指基团-烷基-O-烷基-芳基-杂环烷基-烷基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“芳基”、“芳基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“烷基杂芳基烷氧基烷基”指基团-烷基-O-烷基-杂芳基-烷基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“芳基”和“杂芳基”部分如本文所定义。
“二烷基氨基烷基氨基”指基团-N(H)-烷基-N(烷基)2，其中母体部分连接到氨基上，且其中“烷基”部分如本文所定义。
“杂环烷基烷基氨基”指基团-N(H)-烷基-杂环烷基，其中母体部分连接到氨基上，且其中“烷基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“杂芳基氨基”指基团-N(H)-杂芳基，其中母体部分连接到氨基上，且其中“杂芳基”部分如本文所定义。
“杂环烷基烷氧基烷基”指基团-烷基-O-烷基-杂环烷基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“羧基烷基”指基团-烷基-C(O)-OH，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”部分如本文所定义。
“杂环烷氧基烷基”指基团-烷基-O-杂环烷基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“烷氧基羰基烷基”指基团-烷基-C(O)-O-基团，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”部分如本文所定义。
“芳基烷氧基”指基团-烷基-O-芳基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“芳基”部分如本文所定义。
“螺杂环烷基”指以下基团：
其中H表示杂环烷基且P表示母体部分，其中杂环烷基部分如本文所定义。
“芳基烷基氨基羰基”指基团-C(O)-N(H)-烷基-芳基，其中母体部分连接到羰基上，且其中“烷基”和“芳基”部分如本文所定义。
“杂环烷基烷基氨基”指基团-N(H)-烷基-杂环烷基，其中母体部分连接到氨基上，且其中“烷基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“二烷基氨基烷基羰基”指基团-C(O)-烷基-N(烷基)2，其中母体部分连接到羰基上，且其中“烷基”部分如本文所定义。
“二烷基氨基羰基烷基”指基团-烷基-C(O)-N(烷基)2，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”部分如本文所定义。
“杂环烷基羰基”指基团-C(O)-杂环烷基，其中母体部分连接到羰基上，且其中“杂环烷基”部分如本文所定义。
“烷基硫代”指基团-S-烷基，其中母体部分连接到硫代基团(-S-)上，且其中“烷基”部分如本文所定义。
“烷基磺酰基”指基团-S(O)2-烷基，其中母体部分连接到磺酰基[-S(O)2-]上，且其中“烷基”部分如本文所定义。
“烷基杂环烷基”指基团-烷基-杂环烷基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“烷氧基羰基杂环烷基氨基烷基”指基团-烷基-N(H)-杂环烷基-C(O)-O-烷基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“杂环烷基氨基烷基”指基团-烷基-N(H)-杂环烷基，其中母体部分连接到烷基上，且其中“烷基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“氨基烷基氨基羰基”指基团-N(H)-烷基-杂环烷基，其中母体部分连接到氨基上，且其中“烷基”和“杂环烷基”部分如本文所定义。
“杂芳基羰基”指基团-C(O)-杂环芳基，其中母体部分连接到羰基上，且其中“杂芳基”部分如本文所定义。
“芳基烷基羰基”指基团-C(O)-烷基-芳基，其中母体部分连接到羰基上，且其中“烷基”和“芳基”部分如本文所定义。
“芳基羰基”指基团-C(O)-芳基，其中母体部分连接到羰基上，且其中“芳基”部分如本文所定义。
“烷基羰基”指基团-C(O)-烷基，其中母体部分连接到羰基上，且其中“芳基”部分如本文所定义。
“烷氧基烷基羰基”指基团-C(O)-烷基-O-烷基，其中母体部分连接到羰基上，且其中“烷基”部分如本文所定义。
“螺环烷基”指以下基团：
其中Cyc表示环烷基且P表示母体部分，其中环烷基部分如本文所定义。
当术语的一部分(诸如“芳基烷基”的“烷基”部分)被指为上面定义的或本文定义的时，这意味着这一部分具有与本说明书中这一术语的定义相同的含义。
短语“本公开内容中的化合物”，公开内容中的化合物，本文公开的化合物，本公开内容的化合物，和包含词语“化合物”和“公开内容”的类似短意欲指式I的化合物和本文描述的式I的所有实施方式。
在其中存在一价取代基的连接点的情况下，诸如-CH3、-NH2或-OH，连接点位置的指示不是必须的。即，-CH3具有与CH3相同的含义，-NH2具有与NH2相同的含义，且-OH具有与OH相同的含义。
在表1中，其中列在此表中的任一化合物的氧或氮显示是空价，其中该结构的名称要求空价用氢填充，假定对于每个这种情况，缺失的键用氢填充。
当基团被称作“-(C1-C6)烷基杂环基”时，杂环基经烷基连接到母体结构上。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，且该描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况不发生的实例。本领域普通技术人员将理解：对于被描述为包含一个或多个任选的取代基的任一分子，仅意欲包括空间上实际的和/或合成上可行的化合物。除非另外说明，否则“任选地取代的”在术语中指取代的或未取代的且指所有随后的修改。因此，例如，术语“任选地取代的芳基烷基”中，分子的“烷基”部分和“芳基”部分可以是取代的或未取代的。
除非另外说明，否则术语“任选地取代的”适用于紧随其后的化学部分。例如，如果可变化基团(诸如R)被定义为芳基，任选地取代的烷基或环烷基，那么仅烷基是任选地取代的。
“饱和的桥环系统”指非芳族的双环或多环系统。这样的系统可以包含独立的或共轭的不饱和，但在其核心结构中不是芳族环或杂芳族环(但其上可以含有芳族取代)。例如，六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚、7-氮杂-双环[2.2.1]-庚烷和1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢-萘都包括在“饱和的桥环系统”类中。
“螺环基”或“螺环”指起源于另一个环的具体的环原子的环。例如，如下面所描述，饱和桥环系统(环B和B’)的环原子，但不是桥头原子，可以是饱和桥环系统和连接其上的螺环基之间的共享原子。螺环基可以是碳环的或杂脂环的。
本公开内容的一些化合物可以具有芳族杂环系统的亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基。出于本公开内容的目的，应当理解这些亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基可以分别以它们相应的互变异构形式即，氨基、亚氨基、羟基或氧代存在。
用于本公开内容的目的的“动物”包括人类(包括接受治疗的患者)和其它动物，特别是哺乳动物和其它生物体。因此，该方法适用于人类治疗和兽医应用。在优选的实施方式中患者是哺乳动物，且在最优选的实施方式中患者是人。
“激酶依赖性疾病或病况″指取决于一种或多种蛋白激酶的活性的病理状况。激酶直接地或间接地参与包括增殖、粘附、迁移、分化和入侵的多种细胞活动的信号转导途径。与激酶活动相关相关的疾病包括肿瘤生长、支持实体肿瘤生长的病理性新生血管生成，且与其中涉及过度的局部血管化作用的其它疾病相关，所述其它疾病诸如眼疾病(糖尿病性视网膜病变，年龄相关的黄斑变性以及类似疾病)和炎症(牛皮癣、类风湿关节炎以及类似疾病)。
不期望受理论限制，磷酸酶也可以作为激酶的同源物在“激酶依赖的疾病或病况”中起作用；即，例如激酶磷酸化和磷酸酶去磷酸蛋白底物。因此本公开内容的化合物，在调节本文所述激酶活性的同时，也可以直接地或间接地调节磷酸酶活性。如果存在，这种另外的调节与本公开内容的化合物对相关的或另外相互依赖的激酶或激酶家族的活性可以是协同的(或非协同的)。在任何情况中，如前面所述，本公开内容的化合物用于治疗这样的疾病，其部分特征是：异常水平的细胞增殖(即肿瘤生长)、程序性细胞死亡(凋亡)、细胞迁移和侵入以及与肿瘤生长相关的血管发生。
“治疗有效量”是当向患者施用时减轻疾病的症状的本公开内容的化合物的量。构成“治疗有效量”的本公开内容的化合物的量将取决于化合物、疾病状态及其严重性、待治疗患者的年龄以及类似因素而不同。治疗有效量可由本领域普通技术人员根据他们的知识和根据本公开内容常规地确定。
如说明书和权利要求书中所提到“癌症”指细胞增殖的疾病状态，包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(扁平细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、Karposi肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺癌、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿：肾(腺癌、Wilm肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、Ewing肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科学：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、前肿瘤宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、卵泡-膜细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(环胎横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液：血液(粒细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Karposi肉瘤、不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；和肾 上腺：成神经细胞瘤。因此，本文提供的术语“癌细胞”包括受任一上面确定的病况折磨的细胞。
化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的且具有期望的母体化合物的药理活性的盐。应当理解药学上可接受的盐是无毒的。合适的药学上可接受的盐的其他信息可以参见Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，其通过引用并入本文，或S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts(药用盐)”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19其都通过引用并入本文。
药学上可接受的酸加成盐的实例包括与无机酸以及有机酸形成的那些盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似的酸；有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸以及类似的酸。
药学上可接受的碱加成盐的实例包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替时形成的盐，所述金属离子诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐以及类似离子。优选的盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括但不限于伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，取代的胺包括天然产生的取代的胺、环状胺和碱离子交换树脂。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、聚胺树脂以及类似物。示例性的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“前药”指例如通过在血液中水解，(通常快速地)体内转化以产生上式的母体化合物的化合物。常见实例包括但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本公开内容的化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于烷基酯(例如含有约一个至约六个碳之间)，其中烷基是直链或支链。可接受的酯还包括环烷基酯和芳基烷基酯，诸如但不限于苄基。本公开内容的化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺，和仲烷基酰胺和叔烷基酰胺(例如具有约一个和约六个碳之间)。本公开内容的化合物的酰胺和酯可以根据常规方法制备。前药的全面讨论被提供于T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems(作为新的递送系统的前药)”A.C.S.第14卷，SymposiumSeries，和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，Edward B.Roche编著，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，两者为了所有目的均通过引用并入本文。
“代谢物”指通过动物体或人体中代谢或生物转化产生的化合物或其盐的分解产物或最终产物；例如，诸如通过氧化、还原或水解生物转化成更极性的分子，或指轭合物(参见Goodman和Gilman，″ThePharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)″增刊第8版，Pergamon Press，Gilman等(编辑)，1990的生物转化的讨论)。如本文所用，本公开内容的化合物或其盐的代谢物可以是体内化合物的生物活性形式。在一种实例中，可以使用前药以致生物活性形式(代谢物)在体内释放。在另一实例中，生物活性的代谢物是偶然发现的，即，本身未进行前药设计。借助于本公开内容，本公开内容的化合物的代谢物的活性测定对于本领域技术人员是已知的。
本公开内容的化合物也包括式I、II或III的化合物的N-氧化物衍生物和被保护的衍生物。例如，当式I的化合物包含可氧化的氮原子时，可以通过本领域熟知的方法将该氮原子转化成N-氧化物。当式I的化合物包含基团诸如羟基、羧基、硫醇或任何包含氮原子的基团时，可以用合适的“保护基”或“保护性基团”保护这些基团。合适的保护性基团的综合列表可以参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley&Sons，Inc.1991，其公开内容通过引用以其全部并入本文。式I的化合物的保护性衍生物可以通过本领域熟知的方法制备。
如本文所用，疾病、病症或综合征的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括：(i)防止疾病、病症或综合征在人中发生，即，使得疾病、病症或综合征的临床症状不在可以暴露于或易感染该疾病、病症或综合征但仍未经历或显示该疾病、病症或综合征的症状的动物中发展；(ii)抑制疾病、病症或综合征，即，阻止其发展；且(iii)减轻疾病、病症或综合征，即，使得疾病、病症或综合征消退。如本领域已知的，因全身递送与局部递送、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病况的严重性的调整可能是必要的，且将由本领域普通技术人员用常规实验确定。
本领域普通技术人员将理解：某些结晶的、蛋白-配体复合物，特别是HSP90-配体复合物，和它们相应的x-射线结构坐标可以被用于显示理解本文描述的激酶的生物活性所用的新的结构信息。同样，前面提到的蛋白的主要结构特征，特别是配体结合位点的形状被用于设计或识别激酶的选择性调节剂的方法和解释其它具有相似特征的蛋白的结构。具有这一公开内容的化合物作为它们的配体成分的这种蛋白-配体复合物是本公开内容的一个方面。
同样，本领域普通技术人员将认识：这种合适的x-射线质量晶体可以被用作鉴定能够结合和调节激酶活性的候选药剂的方法的一部分。这些方法可以下面的方面为特征：a)引入合适的计算机程序，界定构象中激酶的配体结合结构域的信息(例如，如由获自如上面描述的合适的x-射线质量晶体的x-射线结构坐标界定)，其中计算机程序产生配体结合结构域的三维结构模型，b)将候选药剂的三维结构的模型引入计算机程序中，c)将候选药剂的模型叠合在配体结合结构域的模型上，且d)评价候选药剂模型是否在空间上拟合到配体结合结构域。方面a-d不是必需以前面提到的顺序进行。这种方法可能还需要：用三维结构模型进行合理的药物设计，并结合计算机模型选择有潜力的候选药剂。
另外，本领域技术人员将理解这种方法可能还需要：在激酶调节的生物活性测定中，使用如此确定的候选药剂以在空间上适合配体结合结构域，并确定所述候选药剂是否在测定中调节激酶活性。这种方法也可以包括向患有通过激酶调节可治疗的病况的哺乳动物(诸如上面描述的哺乳动物)施用确定调节激酶活性的候选药剂。
同样，本领域技术人员将理解到本文公开的化合物可以用于评价测试药剂结合包括激酶的配体结合结构域的分子或分子复合物的能力。这种方法可以下面的方面为特征：a)使用获自激酶的合适的X-射线质量晶体的结构坐标产生激酶结合袋的计算机模型，b)使用计算机算法在测试药剂和结合袋的计算机模型之间进行拟合操作，和c)分析拟合操作的结果以量化测试药剂和结合袋的计算机模型之间的关联。
一般施用
在某些其它优选的实施方式中，可以通过口服途径优选地施用。可通过任何可接受的施用模式或任何用于提供类似效用的药剂，将本公开内容的化合物或它们药学上可接受的盐，以纯的形式或以合适的药物组合物进行施用。因此，例如，施用可以以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型(诸如例如，片剂、栓剂、丸剂、软弹性胶囊和硬胶囊、粉末、溶液、悬浮液，或气溶胶，或类似剂型)的形式，优选地以适合准确剂量的简单施用的单位剂量形式，口服、经鼻地、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、局部、经皮、阴道内、膀胱内、脑池内或直肠内施用。
组合物将包含常规药用载体或赋形剂和作为活性剂的本公开内容的化合物，并且另外可以包括载体和佐剂等。
佐剂包括防腐剂、湿润剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。防止微生物的作用可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来保证，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸以及类似物。也可以期望包括等渗剂，例如糖、氯化钠以及类似物。通过使用例如单硬脂酸铝和明胶的延迟吸收剂可以引起可注射药物形式的延长的吸收。
必要时，本公开内容中的化合物的药物组合物也可以包含少量的辅助物质诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂以及类似物，诸如例如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁羟甲苯等。
制剂的选择取决于不同因素，诸如药物施用模式(例如，对于口服施用，优选片剂、丸剂或胶囊的形式的制剂)和药品的生物利用度。最近，在生物利用度可以通过增加表面积，即减小粒径来提高的原理的基础上，已经开发了特别用于显示较差的生物利用度的药物的药物制剂。例如，美国专利第4,107,288号描述了具有大小范围在10nm至1,000nm的颗粒的药物制剂，其中活性物质负载在大分子的交联基质上。美国专利第5,145,684号描述了药物制剂的生产，其中在表面改性剂的存在下将药物物质粉碎至纳米颗粒(平均粒径400nm)且然后分散在液体介质中以得到显示出显著地高的生物利用度的药物制剂。
适合肠胃外注射的组合物可以包含生理上可接受的无菌水或非水的溶液、分散体、悬浮液或乳液，和用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水的载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油以及类似物)，其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯，诸如油酸乙酯。例如通过使用诸如卵磷脂的包衣，通过在分散体的情况下维持需要的粒径和通过使用表面活性剂，可以维持合适的流动性。
一种优选的施用途径是口服，其使用可以根据治疗的疾病状态的严重程度调整的方便的日常剂量方案。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂量形式中，活性化合物与诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的至少一种惰性常规赋形剂(载体)或以下掺混：(a)填充剂或增充剂，诸如例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，诸如例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)润湿剂，诸如例如甘油，(d)崩解剂，诸如例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，诸如例如石蜡，(f)吸收促进剂，诸如例如，季铵化合物，(g)湿润剂，诸如例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，硬脂酸镁以及类似物，(h)吸附剂，诸如例如，高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，诸如例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。
如上面所描述，固体剂型可以用包衣和外壳制备，包衣和外壳所述诸如肠溶衣和本领域熟知的其它包衣。它们可以包含安慰剂，且也可以是以延迟的方式在肠道的某部分释放一种或多种活性化合物的组合物。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物和蜡。活性化合物也可以以微胶囊的形式存在，如果合适，含有一种或多种上面提到的赋形剂。
用于口服施用的液体剂量形式包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。例如，通过将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐和任选的的药用佐剂溶解、分散等到以下物质以由此形成溶液或悬浮液来制备这些剂型：载体诸如例如，水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇以及类似物；增溶剂和乳化剂，诸如例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，特别是，棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯；或这些物质的混合物，以及类似物。
除了活性化合物，悬浮液可以包含悬浮剂，诸如例如，乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物以及类似物。
用于直肠施用的组合物是，例如栓剂，所述栓剂可以通过将本公开内容的化合物与例如合适的非刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合，其在常温是固体但在体温是液体并因此在合适的体腔内融化并释放其中的活性成分。
用于本公开内容的化合物的局部施用的剂型包括软膏、粉剂、喷入剂和吸入剂。在无菌条件下将活性成分与可能需要的生理上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或推进剂掺混。还包括本公开内容的化合物的眼用制剂，眼膏、粉剂和溶液。
也使用压缩气体以气溶胶形式分散本公开内容的化合物。适合这一目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。
通常，取决于期望的施用模式，药学上可接受的组合物将包含按重量计约1％至约99％的本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐，和按重量计99％至1％的合适的药用赋形剂。在一种实例中中，组合物将是按重量计约5％和约75％之间的本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐，余量是合适的药用赋形剂。
对于本领域技术人员，制备这些剂型的实际方法是已知的，或将是显然的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。在任何情况下，施用的组合物将包含治疗有效量的本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐，用于与本公开内容的教导相关的疾病状态的治疗。
本公开内容的化合物，或它们的药学上可接受的盐以治疗有效量施用，所述治疗有效量将取决于多种因素而变化，包括使用的具体化合物的活性、代谢稳定性和化合物作用长度、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、具体疾病状态的严重性以及宿主经受的治疗。可以以每天约0.1mg至约1,000mg的范围内的剂量水平向患者施用本公开内容的化合物。对于具有约70千克体重的正常成人，实例是每天每千克体重约0.01mg至约100mg的范围的剂量。然而使用的具体剂量可以变化。例如，剂量可以取决于多个因素，包括患者需求、治疗的病况的严重性和使用的化合物的药理活性。确定用于具体患者的最佳剂的对于本领域普通技术人员是熟知的。
组合物将包含常规药用载体或赋形剂和作为活性剂的本公开内容的化合物，并且另外可以包括其它药剂和药学剂。本公开内容中化合物的组合物可以与抗癌剂和/或通常向治疗癌症的患者施用的其它剂，例如手术，放射和/或化疗剂组合使用。可以在治疗癌症中用于与式I的化合物组合施用的化疗剂包括烷化剂、含铂的剂。
如果配制成固定剂量，这些组合产品使用上面描述的剂量范围之内的本公开内容的化合物和在其批准的剂量范围之内的其它药物活性剂。当组合制剂是不合适的，可以可选地顺序使用本公开内容的化合物与已知的药学上可接受的剂。
包含本文公开的化合物的代表性药物制剂如下面所描述。
合成程序
本文公开的化合物或它们的药学上可接受的盐可以在它们的结构中具有不对称碳原子、氧化的硫原子或季铵化的氮原子。
本文公开的化合物和它们药学上可接受的盐可以以单个立体异构体、外消旋体以及对映体和非对映体的混合物存在。本文公开的化合物也可以以几何异构体存在。所有这些单个立体异构体、外消旋体及其混合物，和几何异构体意欲属于本文公开的化合物的范围。
假定当味构造化合物的目的考虑本文公开的化合物的类属描述时，这种构造导致产生稳定结构。即，本领域普通技术人员将认识到理论上一些构造将通常不被认为是稳定的化合物(即，空间上实际的和/或合成上可行的，如上)。
用于从立体异构体的消旋混合物或非消旋混合物制备和/或分离(separation)和分离(isolation)单个立体异构体的方法是本领域熟知的。例如，旋光的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。对映体(R-和S-异构体)可以通过本领域普通技术人员已知的方法拆分，例如通过：形成例如通过结晶可以被分离的非对映体的盐或复合物；形成可以被分离的非对映体的衍生物，所述分离例如通过结晶、一种对映体与对映体特异性试剂选择性反应，例如酶氧化或还原，随后分离修饰的和未修饰的对映体；或手性环境中的气液或液相色谱，例如在手性载体上，诸如具有结合的手性配体的硅石或在手性溶剂的存在下。应当理解如果期望的对映体通过上面描述的分离过程被转化成另一化学实体，可能需要进一步的步骤以释放期望的对映体形式。可选地，可以通过使用旋光的试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一个对映体转化成另一个，合成具体的对映体。对于具体对映体富集的对映体的混合物，主要成分的对映体通过重结晶可进一步富集(伴随产率下降)。
另外，本公开内容的化合物可以以非溶剂化形式，以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇以及类似物以溶剂化形式存在。总的来说，出于本公开内容的化合物的目的，认为溶剂化形式与非溶剂化形式相当。
另外，期望本公开内容涵盖使用包括组合化学的标准的有机合成方法，或通过生物方法诸如细菌消化、代谢、酶转化以及类似方法制备的化合物。
下面的实施例和方案描述了本文公开的化合物的一般合成程序。本文公开的化合物的合成不受这些实施例和方案的限制。本领域技术人员将知道，其它程序可以被用于合成本文公开的化合物，且实施例和方案中描述的程序仅是一种这样的程序。在下面的描述中，本领域普通技术人员将了解可以改良具体的反应条件、添加的试剂、溶剂和反应温度，用于合成属于本公开内容的范围的具体化合物。下面这些实施例中没有描述何合成这些中间体的所有下面描述的中间体化合物是商业上可获得的化合物，除非另外说明。
实施例
仪器
通过在Perkin Elmer SpectrumTM100FT-IR上的反射率收集IR谱。在Varian 400MHz上用Mercury和Mercury控制台收集1H NMR。
下面实施例中所有的变量(例如，R3a、R15等)被描述在各个这些实施例中的化合物中，除非另外说明。下面实施例中的变量不是意欲改变或限制上面的公开内容或权利要求的范围。当下面实施例中的变量与上面公开内容或权利要求中的相同变量(例如，R3a)相应时，这不意欲变更或改变本公开内容或权利要求中变量的含义。
实施例1：(方案1)
方案1
其中R3a如上面公开内容中所定义且R15被描述在此实施例内的化合物中。
2-(4-溴-2-氰基苯氧基)乙酰胺2
向5-溴-2-羟基苄腈1(10g，50.5mmol)在50mL丙酮中的溶液加入碳酸钾(13.8g，100mmol)和2-溴乙酰胺(6.9g，50.5mmol)。将反应混合物加热至60℃持续18小时。冷却之后，将固体滤出并溶解在大量过量的水(1000mL)中。收集白色固体并干燥以得到白色固体状2-(4-溴-2-氰基苯氧基)乙酰胺211.2g(89％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.03(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.53(br s，1H)，7.45(br s，1H)，7.03(d，1H)，4.7(s，2H)。
3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3
向KOH(8.0g，142mmol)在200mL乙醇中的溶液加入2-(4-溴-2-氰基苯氧基)乙酰胺2(11.2g，44mmol)并加热至80℃持续一小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入大量过量的水中且将产生的固体滤去并干燥以得到白色固体状3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺38.9g(79％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.11(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.34(brs，2H)，6.04(s，2H)。
5-溴-3-(2-氯乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺5
将3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3(1.7g，6.72mmol)在氯乙酰氯(10mL)中的溶液加热至40℃持续30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以得到白色固体状5-溴-3-(2-氯乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺5203g(90％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.75(s，1H)，8.25(br s，1H)，8.23(d，1H)，8.0(br s，1H)，7.66(dd，1H)，7.59(dd，1H)，4.5(s，2H)；MS(EI)：C11H8BrClN2O3：331(MH+)。
8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6
将5-溴-3-(2-氯乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺5(2.0g，6.05mmol)在30mL2N NaOH中的溶液加热至40℃持续20分钟。将反应混合物用1NHCl调至中性pH并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将产物通过SiO2快速色谱法(50∶50己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化以得到黄色固体状8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6(1.3g，63％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.4(s，1H)，8.23(m，1H)，7.85(m，2H)，4.66(s，2H)；MS(EI)：C11H6BrClN2O2：313(MH+)。
(化合物2)
8-溴-2-(哌啶-1-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向8-溴-2-(氯甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6，(100mg，0.319mmol)在5mL无水乙醇中的溶液加入哌啶(100mg，1.18mmol)。将反应混合物加热至80℃持续16小时，冷却并在真空中浓缩。从热乙醇中重结晶得到白色固体状8-溴-2-(哌啶-1-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(22mg，20％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(m，1H)，7.81(m，2H)，3.50(s，2H)，2.50(m，4H，重叠)，1.54(m，4H)，1.39(m，2H)；MS(EI)：C16H16BrN3O2：362(MH+)。
(化合物1)
8-溴-2-(吡咯烷-1-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-(吡咯烷-1-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用吡咯烷代替。通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物(112mg，50％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.2(m，1H)，7.82(m，2H)，3.68(s，2H)，2.60(m，4H)，1.73(m，4H)；MS(EI)：C15H14BrN3O2：348(MH+)。
(化合物3)
8-溴-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用N-甲基哌嗪代替。通过制备型HPLC纯化产生8-溴-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮醋酸盐14mg(18％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO+D2O)：8.26(s，1H)，7.82(m，2H)，7.98(m，1H)，4.0(m，4H)，3.60(s，2H)，2.61(m，4H)2.34(s，3H)，1.89(s，2H)；MS(EI)：C16H17BrN4O2：377：379(溴同位素MH+)。
(化合物476)9-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1，3]间二氧杂环戊 烯并[4，5][1]苯并呋喃3，2-d]嘧啶-7(8H)-酮
以类似于实施例1的方法合成9-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-7(8H)-酮，其中在程序开始时5-溴-2-羟基苄腈用5-羟基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-腈代替并在最终步骤中用哌啶代替S-(1)-3-吡咯烷醇。通过制备型反相色谱法纯化期望的化合物以得到标题化合物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.24(AB，2H)，6.24(s，2H)，4.19(m，1H)，3.64(m，2H)，2.76(m，2H)，2.51(m，2H)，2.02(m，1H)，1.58(m，1H)；MS(EI)：C16H15N3O5：330.2(MH+)。
(化合物5)
8-氯-2-(吡咯烷-1-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(HCl
盐)
以类似于实施例1的方法合成8-氯-2-(吡咯烷-1-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6用8-氯-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮代替，且哌啶用吡咯烷代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/水通过制备型HPLC(反相，含有10mM乙酸铵的乙腈/水)和(反相，在乙腈中的0.1％TFA/在水中的0.05％TFA)纯化随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(19.8mg，11.7％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.17(d，1H)，7.94(d，1H)，7.75(d，1H)，4.56(s，2H)，3.48-3.26(m，4H，重叠)，2.01(m，4H)；MS(EI)：C15H14ClN3O2：304(MH+)。
(化合物7)
8-氯-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
(HCl盐)
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-氯-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6用8-氯-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮代替，且哌啶用N-甲基哌嗪代替。通过制备型HPLC(反相，含有10mM乙酸铵的乙腈/水)和(反相，乙腈中0.1％TFA/在水中的0.05％TFA)纯化随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(12mg，6.5％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.08(d，1H)，7.91(d，1H)，7.72(dd，1H)，3.66(s，2H)，3.05(m，5H)，2.78(s，3H)，2.59(m，3H)；MS(EI)：C16H17ClN4O2：333(MH+)。
(化合物11)
8-溴-2-{[(2-氯苯基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(2-氯苯基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用商业上获得的2-氯-苯胺代替。从乙醇沉淀得到8-溴-2-{[(2-氯苯基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮47mg(53％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.05(br s，1H)，8.20(s，1H)，7.82(s，2H)，7.31(d，1H)，7.19(t，1H)，6.75(d，1H)，6.63(t，1H)，6.05(br t，1H)，4.41(br d，2H)；MS(EI)：C17H11BrClN3O2：404：406(溴同位素MH+)。
(化合物12)
8-溴-2-{[(3-氟苯基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(3-氟苯基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用3-氟苯胺代替。通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物(9.8mg，8％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.17(m，1H)，7.82(m，2H)，7.10(dd，1H)，6.49(m，1H)，6.35(td，1H)，4.32(d，2H))；MS(EI)：C17H11BrFN3O2：388(MH+)。
(化合物13)
8-溴-2-[(吡啶-3-基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(乙
酸盐)
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[(吡啶-3-基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用3-氨基吡啶代替。通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物(42mg，52％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.19(m，1H)，8.13(m，1H)，7.71(dd，1H)，7.63(m，2H)，7.59(dd，1H)，6.62(br s，1H)，5.50(s，1H)，1.9(s，1H)；MS(EI)：C16H11BrN4O2：371(MH+)。
(化合物16)
8-溴-2-[(苯基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[(苯基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用苯胺代替。通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物(12mg，15％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.19(m，1H)，7.82(m，2H)，7.11(td，2H)，6.67(dd，2H)，6.58(t，1H)，6.14(m，1H)，4.33(d，2H)；MS(EI)：C17H12BrN3O2：370(MH+)。
(化合物19)
8-溴-2-{[(2-氟苯基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(2-氟苯基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(2H)-酮，其中哌啶用2-氟苯胺代替。通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物(51mg，41％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.17(m，1H)，7.82(m，2H)，7.07(m，1H)，6.94(m，1H)，6.74(m，1H)，6.62(m，1H)，6.00(m，1H)，4.39(d，2H)；MS(EI)：C17H11BrFN3O2：388(MH+)。
(化合物21)
8-溴-2-[({[3-(二甲基氨基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[({[3-(二甲基氨基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]-苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用商业上获得的N-[3-(氨基甲基)苯基]-N，N-二甲基苯胺代替。制备型HPLC得到8-溴-2-[({[3-(二甲基氨基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮9mg(10％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.81(br s，2H)，8.20(s，1H)，7.85(m，2H)，7.31(t，1H)，7.05(m，1H)，6.91(m，2H)，4.29(d，2H)，2.99(s，6H)；MS(EI)：C20H19BrN4O2：427：429(溴同位素MH+)。
(化合物22)
8-溴-2-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(4H)-酮，其中哌啶用4-氟苯胺代替。通过制备型HPLC纯化，随后通过在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物(9.2mg，7.5％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.18(m，2H)，7.82(m，2H)，6.93(m，2H)，6.65(m，2H)，6.1(m，1H)，4.30(d，2H)；MS(EI)：C17H11BrFN3O2：388(MH+)。
(化合物24)
8-溴-2-(吗啉-4-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-(吗啉-4-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用吗啉代替。经从热乙醇中重结晶纯化得到白色固体状标题化合物(41mg，37％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.73(s，1H)，8.2(m，1H)，7.81(m，2H)，3.60(m，6H)，3.5(s，2H)，2.50(m，2H，重叠)；MS(EI)：C15H14BrN3O3：364(MH+)。
(化合物74)
8-溴-2-[({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]-苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺代替。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(反相，乙腈中0.1％TFA/在水中的0.05％TFA)纯化。在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(5.6mg，3.6％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.17(m，1H)，7.90(m，2H)，7.60(m，1H)，7.48(m，1H)，7.35(m，1H)，7.30(m，1H)，4.42(m，2H)，4.28(m，2H)，3.49(m，4H，重叠)，3.01(m，4H)，2.82(s，3H).MS(EI)：C23H24BrN5O2：482(MH+)。
(化合物84)
8-溴-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪代替。从1∶1DMSO：MeOH中沉淀产物以得到白色固体状标题化合物(90mg，61％)。1H NMR(400MHz，MeOD)：8.23(d，1H)，7.76(m，1H)，7.65(d，1H)，3.65(s，2H)，2.98(m，2H)，2.69(br s，4H)，2.32(m，4H)，2.16(t，2H)，1.92(m，2H)，1.60(q，2H)；MS(EI)：C21H26BrN5O2：460：462(溴同位素MH+)。
(化合物133)
8-溴-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用S-(1)-3-吡咯烷醇代替。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(69mg，55％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO+D2O)：8.22(s，1H)，7.81(s，2H)，4.21(m，1H)，3.76(m，2H)，2.86(m，2H)，2.61(m，2H)，2.08(m，1H)，1.65(m，1H)；MS(EI)：C15H14BrN3O3：364：366(溴同位素MH+)。
(化合物167)
2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用氮杂环丁烷代替。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化。在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(25mg，29％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.18(m，1H)，7.80(m，2H)，3.65(s，2H)，3.38(t，4H)，2.05(q，2H)。MS(EI)：C14H12BrN3O2：334(MH+)。
(化合物191)
8-溴-2-{[(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}[1]-苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用1，1-二甲基-2-哌啶-1-基乙胺代替。通过制备型HPLC纯化，随后通过在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(13mg，5％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.10(d，1H)，7.77(m，2H)，3.84(s，2H)，2.33(s，2H)，1.58(m，4H)，1.38(br s，2H)，1.07(br s，6H)；MS(EI)：C20H25BrN4O2：433：435(溴同位素MH+)。
(化合物212)
8-溴-2-({[1，1-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}甲基)[1]苯并呋
喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-({[1，1-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-胺代替。通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(68mg，25％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.09(d，1H)，7.65(m，2H)，4.37(s，2H)，3.70(br s，2H)，3.42(m，2H)，3.14(s，3H)，1.67(s，3H)，1.13(s，6H)；MS(EI)：C20H26BrN5O2：448：450(溴同位素MH+)。
(化合物247)
8-溴-2-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用N-(2-羟基乙基)哌嗪代替。从EtOH沉淀，随后用MeOH淋洗得到标题化合物(38mg，30％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(m，1H)，7.83(m，2H)，3.51(s，2H)，3.47(t，2H)，2.39(m，2H)，2.38(t，2H)；MS(EI)：C17H19BrN4O3：407：409(溴同位素MH+)。
(化合物51)
8-溴-2-(2-羟基苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1的方法合成标题化合物。将3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-酰胺3(0.50g，0.196mmol)和2-羟基苯甲醛(3.92mm0l)在6mL无水乙醇中的溶液化合并在室温搅拌10分钟。将产生的悬浮液用浓盐酸(40μL)处理并立即形成沉淀。将产生的浆液用额外的无水乙醇(10ml)稀释并将产生的浆液在80℃加热16小时。将产生的沉淀滤出并用乙酸乙酯(2x50ml)和甲醇(2x5ml)洗涤以得到8-溴-2-(2-羟基苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.38(s，1H)，8.17(dd，1H)，7.88(m，2H)，7.42(t，1H)，7.0(m，1H)；MS(EI)：C16H9BrlN2O3：357(MH+)。
(化合物204)
2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6用2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮代替且哌啶用S-(-)-3-羟基吡咯烷代替。通过制备型HPLC纯化产生2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮130mg(90％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.24(s，1H)，8.08(d，1H)，7.75-7.63(m，2H)，7.45(dd，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.21(d，1H)，4.19(d，1H)，3.40-3.30(m，1H)，3.20-3.05(m，3H)，2.32-2.22(m，1H)，2.0-1.95(m，1H)；MS(EI)：C15H15N3O3：286(MH+)。
(化合物311)
8-溴-2-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1的方法合成该化合物，其中向8-溴-2-(氯甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6(100mg，0.319mmol)在5mL无水乙醇中的溶液加入3，9-二氮杂-螺[5，5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(254mg，1当量)。将反应混合物加热至80℃持续16小时，冷却。加入在二
烷中的4NHCl(2mL)。将反应混合物加热至80℃持续1小时。将反应冷却并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物得到白色固体状8-溴-2-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(90mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.55(s，1H)，10.78(s，1H)，9.0(s，2H)，8.21(m，1H)，7.90(m，2H)，4.53(s，2H)，3.60-3.40(m，4H)，3.02(s，4H)，1.95-1.75(m，8H)；MS(EI)：C20H23BrN4O2：431(MH+)。
(化合物331)
8-溴-2-(3-吡咯啉-1-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-(3-吡咯啉-1-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用3-吡咯啉代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.20(s，1H)，7.82(m，2H)，5.83(s，1H)，3.93(s，2H)，3.67(s，4H)；MS(EI)：C15H12BrN3O2：346(MH+)。
(化合物332)
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-((7-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用反式-7-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到为外消旋体的标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.19(s，1H)，7.82(m，2H)，4.12(s，1H)，3.78(d，1H)，3.65(d，1H)，3.02(m，2H)，2.27(d，1H)，2.0(m，1H)，1.80(m，2H)，1.67(m，1H)，1.27(m，1H)；MS(EI)：C17H16BrN3O3：390(MH+)。
(化合物333)
8-溴-2-(((3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
向8-溴-2-(氯甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6(实施例1)(142mg，0.45mmol)在5mL无水乙醇中的溶液加入(3S，4S)-3，4-双[(叔丁基-二甲基甲硅烷基)氧基]吡咯烷(150mg，0.45mmol)。将反应混合物加热至80℃持续16小时。加入2N HCl水溶液(2mL)。将反应混合物在80℃进一步加热持续1小时。将反应冷却并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(s，1H)，8.18(s，1H)，7.82(m，2H)，3.87(m，2H)，3.75(dd，2H)，2.99(m，2H)，2.45(m，2H)；MS(EI)：C15H14BrN3O4：380(MH+)。
(化合物344)
8-溴-2-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用D-脯氨醇代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.19(s，1H)，7.82(m，2H)，4.02(d，1H)，3.57(d，1H)，3.48(m，2H)，2.95(m，2H)，2.70(m，1H)，2.37(m，1H)，1.92(m，1H)，1.67(m，1H)，1.27(m，1H)；MS(EI)：C16H16BrN3O3：378(MH+)。
(化合物348)
8-溴-2-{[顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用顺式-3，4-二羟基吡咯烷(上面制备的)代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，d4-CDOD3)：8.58(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(d，1H)，4.65(s，2H)，4.42(m，2H)，3.75(m，2H)，3.65(m，2H)；MS(EI)：C15H14BrN3O4：380(MH+)。
(化合物364)
N-{(3R)-1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲
基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
以类似于实施例1，化合物2的方法合成N-{(3R)-1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙酰胺，其中哌啶用(3R)-(+)-3-乙酰氨基吡咯烷代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.40(m，1H)，6.98(m，1H)，6.85(d，1H)，3.60(m，1H)，3.07(s，2H)，2.20(m，2H)，1.95(m，2H)，1.50(m，1H)，1.09(s，3H)，0.99(m，1H)；MS(EI)：C17H17BrN4O3：405(MH+)。
(化合物365)
N-{(3S)-1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲
基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
以类似于实施例1，化合物2的方法合成N-{(3S)-1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙酰胺，其中哌啶用(3S)-(-)-3-乙酰氨基吡咯烷代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.22(s，1H)，8.10(m，1H)，7.81(m，2H)，4.20(m，1H)，3.70(dd，2H)，2.80(m，2H)，2.40(m，2H)，2.10(m，1H)，1.80(s，3H)，1.58(m，1H)；MS(EI)：C17H17BrN4O3：405(MH+)。
(化合物369)
8-溴-2-{[(3S)-3-(甲氧基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(3S)-3-(甲氧基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用(S)-3-甲氧基吡咯烷代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.22(s，1H)，7.81(m，2H)，3.93(m，1H)，3.65(s，2H)，3.17(s，3H)，2.82(dd，1H)，2.70(m，1H)，2.58(m，2H)，2.0(m，1H)，1.68(m，1H)；MS(EI)：C16H16BrN3O3：378(MH+)。
(化合物408)
8-溴-2-{[(3R)-3-(甲氧基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(3R)-3-(甲氧基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用(3R)-(-)-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.22(s，1H)，7.81(m，2H)，3.93(m，1H)，3.65(s，2H)，3.17(s，3H)，2.82-2.65(m，2H)，2.58(m，2H)，1.95(m，1H)，1.68(m，1H)；MS(EI)：C16H16BrN3O3：378(MH+)。
(化合物370)
1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]氮杂
环丁烷-3-羧酸
以类似于实施例1，化合物2的方法合成1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸，其中哌啶用氮杂环丁烷-3-羧酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.29(s，1H)，8.22(s，1H)，7.82(m，2H)，3.67-3.55(m，4H)，3.40(t，2H)，3.22(m，1H)；MS(EI)：C15H12BrN3O4：378(MH+)。
(化合物398)
8-溴-2-[(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用8-氮杂-双环[3，2，1]辛-3-醇代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.22(m，1H)，7.77(m，2H)，3.77-3.35(m，6H)，2.20-1.90(m，5H)，1.80-179(m，2H)；MS(EI)：C18H18BrN3O3：404(MH+)。
(化合物366)
8-溴-2-{[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用L-脯氨醇代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(s，1H)，7.82(m，2H)，4.02(d，1H)，3.57(d，1H)，3.47(dd，1H)，3.37(dd，1H)，2.95(m，2H)，2.70(m，1H)，2.37(m，1H)，1.82(m，1H)，1.69(m，3H)；MS(EI)：C16H16BrN3O3：378(MH+)。
(化合物199)
8-溴-2-[(环戊基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[(环戊基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用环戊胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(11.2mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.51(s，1H)，8.14-8.16(m，1H)，7.76-7.79(m，2H)，3.79(s，2H)，3.12-3.19(m，1H)，1.74-1.83(m，2H)，1.60-1.64(m，2H)，1.36-1.53(m，4H)。MS(EI)：C16H16BrN3O2：362(MH+)。
(化合物200)
8-溴-2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用N，N-二甲基-乙二胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(7.3mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.23(s，1H)，8.00-8.03(m，1H)，7.64-7.70(m，1H)，4.37(s，2H)，3.41-3.50(m，2H)，3.23(s，6H)，3.04-3.10(m，2H)。MS(EI)：C15H17BrN4O2：365(MH+)。
(化合物201)
8-溴-2-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用4-甲基哌啶代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(26mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(s，1H)，7.82(s，2H)，3.50(s，2H)，2.81-2.92(m，2H)，2.06-2.17(m，2H)，1.52-1.62(m，2H)，1.33(s，1H)，1.11-1.26(m，2H)，0.89(d，3H)。MS(EI)：C17H18BrN3O2：376(MH+)。
(化合物202)
2-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成2-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用4-哌啶并哌啶代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(27mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.20-8.23(m，1H)，7.80-7.85(m，2H)，3.51(s，4H)，2.93(d，2H)，2.23-2.35(m，1H)，2.07-2.18(m，2H)，1.68(d，2H)，1.45-1.58(m，6H)，1.34-1.42(m，2H)。MS(EI)：C21H25BrN4O2：445(MH+)。
(化合物232)
8-溴-2-{[(1-甲基丙基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(1-甲基丙基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用仲丁胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(19.2mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.24(s，1H)，8.16(s，1H)，7.80(m，1H)，3.78-3.87(m，2H)，2.61-2.74(m，1H)，1.47-1.60(m，1H)，1.27-1.41(m，2H)，1.02-1.10(m，3H)，0.84-0.90(m，3H)。MS(EI)：C15H16BrN3O2：350(MH+)。
(化合物235)
8-溴-2-({[(2-氯苯基)甲基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-({[(2-氯苯基)甲基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用2-氯苄胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(17.8mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.18-8.22(m，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.54-7.59(m，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.22-7.35(m，2H)，3.86(s，2H)，3.80(s，2H)。MS(EI)：C18H13BrClN3O2：418(MH+)。
(化合物238)
8-溴-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物的方法合成8-溴-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用4-苯基哌啶代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(33.8mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.35(s，1H)，8.65(s，1H)，8.20-8.24(m，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.14-7.36(m，4H)，3.59(s，2H)，2.97-3.06(m，2H)，2.22-2.36(m，2H)，1.90-1.97(m，1H)，1.65-1.83(m，4H)。MS(EI)：C22H20BrN3O2：438(MH+)。
(化合物240)
8-溴-2-[(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用1-吡啶-3-基哌嗪代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(15.4mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，7.96-8.01(m，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.28-7.34(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，3.60(s，2H)，3.22(s，4H)，2.69(s，4H)。MS(EI)：C20H18BrN5O2：440(MH+)。
(化合物241)
8-溴-2-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用1-氨基茚满代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(20.0mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21-8.24(m，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.41-7.46(m，1H)，7.17-7.26(m，3H)，4.20-4.26(m，1H)，3.84(s，2H)，2.89-2.99(m，1H)，2.64-2.80(m，1H)，2.21-2.35(m，1H)，1.74-1.87(m，1H)。MS(EI)：C20H16BrN3O2：410(MH+)。
(化合物242)
8-溴-2-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用4-羟基哌啶代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(13.7mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.20-8.26(m，1H)，7.79-7.85(m，2H)，3.50(s，2H)，2.71-2.81(m，1H)，2.17-2.27(m，2H)，1.67-1.76(m，2H)，1.35-1.49(m，2H)，0.96-1.02(m，2H)。MS(EI)：C16H16BrN3O3：378(MH+)。
(化合物252)
8-溴-2-[(环丁基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-[(环丁基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用环丁胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(9.3mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.31(s，1H)，8.17-8.19(m，1H)，7.78-7.83(m，2H)，3.69(s，2H)，3.23-3.32(m，1H)，1.99-2.10(m，2H)，1.67-1.79(m，2H)，1.46-1.66(m，2H)。MS(EI)：C15H14BrN3O2：348(MH+)。
(化合物253)
8-溴-2-{[4-(苯基甲基)哌啶-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-{[4-(苯基甲基)哌啶-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用4-苄基哌啶代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(22.1mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.31(s，1H)，8.19-8.21(m，1H)，7.78-7.85(m，2H)，7.23-7.31(m，2H)，7.11-7.20(m，3H)，3.49(s，2H)，2.86(d，2H)，2.06(t，2H)，1.43-1.58(m，3H)，1.18-1.30(m，2H)。MS(EI)：C23H22BrN3O2：452(MH+)。
(化合物254)
8-溴-2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用2-吡啶甲胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(22.4mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.49-8.52(m，1H)，8.18-8.21(m，1H)，7.80-7.85(m，2H)，7.71-7.78(m，1H)，7.45(d，1H)，7.22-7.27(m，1H)，3.90(s，2H)，3.83(s，2H)。MS(EI)：C17H13BrN4O2：385(MH+)。
(化合物255)
8-溴-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用3-甲氧基苄胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(20.7mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.22(s，1H)，8.18-8.21(m，1H)，7.80-7.85(m，2H)，7.19-7.25(m，1H)，6.90-6.96(m，2H)，6.76-6.84(m，2H)，3.76(s，2H)，3.74(s，2H)，3.72(s，3H)。MS(EI)：C19H16BrN3O3：414(MH+)。
(化合物256)
8-溴-2-({[(3-氯苯基)甲基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-({[(3-氯苯基)甲基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用3-氯苄胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(25.3mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.18-8.21(m，2H)，7.80-7.85(m，2H)，7.46(s，1H)，7.25-7.35(m，3H)，3.78(s，2H)，3.75(s，2H)。MS(EI)：C18H13BrClN3O2：418(MH+)。
(化合物257)
8-溴-2-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用4-吗啉并哌啶代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(16.3mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.26(s，1H)，8.18-8.21(m，1H)，7.80-7.85(m，2H)，3.53-3.59(m，7H)，2.92(d，2H)，2.39-2.48(m，3H)，2.06-2.19(m，3H)，1.74(d，2H)，1.37-1.49(m，2H)。MS(EI)：C20H23BrN4O3：447(MH+)。
(化合物258)
8-溴-2-{[(呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-{[(呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用糠胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(9.7mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.35(s，1H)，8.18-8.21(m，1H)，7.80-7.83(m，2H)，7.53-7.57(m，1H)，6.34-6.37(m，1H)，6.25-6.28(m，1H)，3.76(s，2H)，3.74(s，2H)。MS(EI)：C16H12BrN3O3：374(MH+)。
(化合物259)
8-溴-2-({[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用组胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(3.0mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.20(s，1H)，8.15-8.17(m，1H)，7.78-7.83(m，2H)，7.54(d，1H)，6.81(s，1H)，3.84(s，2H)，2.86(t，2H)，2.66-2.73(m，2H)。MS(EI)：C16H14BrN5O2：388(MH+)。
(化合物260)
8-溴-2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用1-苯基哌嗪代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(46.2mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21-8.23(m，1H)，7.80-7.85(m，2H)，7.20(t，2H)，6.93(d，2H)，6.77(t，1H)，3.60(s，2H)，3.13-3.18(m，4H)，2.65-2.70(m，4H)。MS(EI)：C21H19BrN4O2：439(MH+)。
(化合物261)
8-溴-2-[({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-[({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用4-甲氧基苄胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(22.5mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.18-8.20(m，1H)，8.15(s，1H)，7.80-7.85(m，2H)，7.28(d，2H)，6.87(d，2H)，3.75(s，2H)，3.72(s，3H)。MS(EI)：C19H16BrN3O3：414(MH+)。
(化合物262)
8-溴-2-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用(±)3-氨基-1，2-丙二醇代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(27.9mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.24(s，1H)，8.17-8.20(m，1H)，7.78-7.84(m，2H)，3.75-3.83(m，2H)，3.57(s，1H)，3.27-3.39(m，2H)，2.66-2.75(m，2H)。MS(EI)：C14H14BrN3O4：368(MH+)。
(化合物263)
8-溴-2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用2-氨基茚满代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(19.9mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.19-8.21(m，1H)，7.78-7.84(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)，7.09-7.14(m，2H)，3.84(s，2H)，3.55-3.66(m，1H)，3.04-3.12(m，2H)，2.71-2.80(m，2H)。MS(EI)：C20H16BrN3O2：410(MH+)。
(化合物268)
8-溴-2-[({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-[({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用2-甲氧基苄胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(10mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.18(m，1H)，7.81(s，2H)，7.33(d，1H)，7.20(t，1H)，6.94(d，1H)，6.88(t，1H)，3.79(s，3H)，3.77(s，2H)，3.72(s，2H)。MS(EI)：C19H16BrN3O3：415(MH+)。
(化合物277)
8-溴-2-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用2-甲氧基乙胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(20.2mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.24(s，1H)，8.17-8.19(m，1H)，7.79-7.84(m，2H)，3.78(s，2H)，3.39-3.44(m，3H)，2.71-2.77(m，2H)。MS(EI)：C14H14BrN3O3：352(MH+)。
(化合物278)
8-溴-2-{[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-{[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用1-(3-氯苯基)哌嗪代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(34.6mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.22-8.23(m，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.20(t，1H)，6.87-6.95(m，2H)，6.75-6.79(m，1H)，3.60(s，2H)，3.16-3.24(m，4H)，2.61-2.70(m，4H)。MS(EI)：C21H18BrClN4O2：473(MH+)。
(化合物431)
8-溴-2-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例1，化合物2的方式合成8-溴-2-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶用1-(2-氨基乙基)哌啶哌啶代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.07(s，1H)，7.72(m，2H)，3.77(s，2H)，2.73(t，2H)，2.39(t，2H)，2.33(m，4H)，1.51(m，4H)，1.36(m，2H)。MS(EI)：C18H21BrN4O2：406MH+)。
实施例2：(除了经微波促进取代的方案1)
(化合物4)
8-溴-2-[({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(乙酸盐)
向8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6(70mg，0.22mmol)在1.5mL无水DMF中的溶液加入(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(50mg，0.22mmol)和Cs2CO3(143mg，0.44mmol)。将反应混合物在CEM-显示微波反应器中在150W下加热至85℃持续10分钟。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物(18.2mg，17％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.16(m，1H)，7.79(m，2H)，7.19(d，2H)，6.86(d，2H)，3.72(s，2H)，3.68(s，2H)，3.07(m，4H)，2.50(m，4H)，2.21(s，3H)，1.90(s，3H)；MS(EI)：C23H24BrN5O2：482(MH+)。
(化合物8)
8-溴-2-[(哌啶-4-基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-[(哌啶-4-基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替。通过制备型HPLC纯化，随后通过在真空中浓缩并冻干得到8-溴-2-[(哌啶-4-基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮-羧酸叔丁酯。将8-溴-2-[(哌啶-4-基氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮-羧酸叔丁酯溶解在4mL甲醇和2mL的4N HCl/二
烷中。18小时之后，将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干以得到白色固体状标题化合物(5mg，6％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.12(m，1H)，7.74(m，2H)，3.75(s，2H)，2.64(m，3H)，2.54(m，2H)，1.9(s，3H)，1.85(m，2H)，1.30(m，2H)；MS(EI)：C16H17BrN4O2：377(MH+)。
(化合物20)
1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲
基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]脯氨酰胺(HCl盐)
以类似于实施例2的方式合成1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]脯氨酰胺，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用N-(3-(二甲基氨基)丙基)吡咯烷-2-羧酰胺代替。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含10mM乙酸铵的水)和(反相，在乙腈中的0.1％TFA/在水中的0.05％TFA)以得到白色固体状标题化合物(3.7mg，4.5％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.5(br s，1H)，8.19(m，1H)，7.87(m，2H)，3.36-3.12(s，2H，重叠)，3.21-3.05(m，7H)，2.71(s，6H)，1.77(m，6H)；MS(EI)：C21H26BrN5O3：476(MH+)。
(化合物6)
8-溴-2-(1H-咪唑-1-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-(1H-咪唑-1-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用咪唑代替。通过制备型HPLC纯化产生8-溴-2-(1H-咪唑-1-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮HCl盐14mg(13％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO+D2O)：9.22(s，1H)，8.01(s，1H)，7.85(m，3H)，7.78(s，1H)，5.61(s，2H)；MS(EI)：C14H9BrN4O2：345：347(溴同位素MH+)。
(化合物9)
8-溴-2-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}甲基)[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用商业上可得的1-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪代替。通过制备型HPLC纯化产生8-溴-2-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮HCl盐54mg(37％收率)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO+D2O)：8.20(s，1H)，7.90(s，2H)，3.44(m，6H)，3.05(m，6H)，2.78(s，6H)，1.98(m，2H)；MS(EI)：C20H26BrN5O2：448：450(溴同位素MH+)。
(化合物10)
8-溴-2-[({[2-(二甲基氨基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-[({[2-(二甲基氨基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]-苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用商业上获得的N-[2-(氨基甲基)苯基]-N，N-二甲胺代替。通过制备型HPLC纯化产生8-溴-2-[({[2-(二甲基氨基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮HCl盐27mg(24％收率)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO+D2O)：8.22(s，1H)，7.86(m，2H)，7.50(m，4H)，7.28(t，1H)，4.55(s，2H)，4.32(s，2H)，2.79(s，6H)；MS(EI)：C20H19BrN4O2：427：429(溴同位素MH+)。
(化合物14)
8-溴-2-[({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)-甲基][1]苯并呋喃
并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-[({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用商业上可获得的1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲胺代替。制备型HPLC纯化得到8-溴-2-[({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮27mg(25％收率)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：11.21(br s，1H)，10.20(br s，2H)，8.20(s，1H)，7.89(m，2H)，7.34(m，2H)，7.08(d，2H)，4.30(d，4H)，3.89(d，2H)，3.50(d，2H)，3.19(m，4H)，2.81(d，3H)，2.48(s，3H)；MS(EI)：C23H24BrN5O2：482：484(溴同位素MH+)。
(化合物17)
8-溴-2-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用商业上可获得的3-(二甲基氨基)吡咯烷代替。制备型HPLC纯化得到8-溴-2-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮32mg(37％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO+D2O)：8.30(s，1H)，7.85(s，2H)，4.19(s，2H)，3.40(m，4H)，3.15(m，1H)，2.81(s，6H)，2.38(m，1H)，2.19(m，1H)；MS(EI)：C17H19BrN4O2：391：393(溴同位素MH+)。
(化合物18)
8-溴-2-{[(2-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-{[(2-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用商业上可获得的2-氯-N-甲基苯胺代替。沉淀得到8-溴-2-{[(2-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮15mg(37％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.64(s，1H)，8.15(s，1H)，7.82(m，2H)，7.42(d，1H)，7.38(d，1H)，7.31(t，1H)，7.15(td，1H)，4.36(s，2H)，2.92(s，3H)；MS(EI)：C18H13BrClN3O2：418：420(溴同位素MH+)。
(化合物25)
2-{4-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]哌
嗪-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺
以类似于实施例2的方式合成2-{4-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用商业上可获得的哌嗪基-N，N-二甲基酰胺代替。制备型HPLC得到2-{4-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺40mg(41％收率)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(s，1H)，7.80(m，2H)，3.55(br s，4H)，3.15(s，3H)，3.00(s，3H)，2.82(s，3H)，2.40(br s，8H)，1.90(s，2H)；MS(EI)：C19H22BrN5O3：448：450(溴同位素MH+)。
(化合物26)
8-溴-2-{[4-(N，N-二乙基氨基乙酰)哌嗪-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-{[4-(N，N-二乙基氨基乙酰)哌嗪-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用2-(二乙氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮代替。制备型HPLC得到8-溴-2-{[4-(N，N-二乙氨基乙酰)哌嗪-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮40mg(41％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.35(s，1H)，7.85(m，2H)，4.43(br s，2H)，4.29(br s，2H)，3.90(br s，2H)，3.79(br s，2H)，3.43(m，4H)，3.20(m，4H)，1.25(t，6H)；MS(EI)：C21H26BrN5O3：476：478(溴同位素MH+)。
(化合物75)
8-溴-2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并-[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用4-(4-甲基哌嗪基)苯胺代替。通过制备型纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物(14mg，23％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(s，1H)，7.85(s，2H)，6.88(d，2H)，6.71(d，2H)，4.32(s，2H)，3.22(br q，4H)，2.90(br t，4H)，2.80(d，3H)；MS(EI)：C22H22BrN5O2：468.1：470.1(溴同位素MH+)。
(化合物76)
8-溴-2-({[3-(二甲基氨基)苯基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-({[3-(二甲基氨基)苯基]氨基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用N，N-二甲基-间苯二胺HCl代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物(6mg，12％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.20(s，1H)，7.81(s，2H)，6.88(t，1H)，6.09(s，1H)，6.02(m，2H)，5.90(br s，1H)，4.29(br s，2H)，2.80(s，6H)；MS(EI)：C19H17BrN4O2：412：414(溴同位素MH+)。
(化合物81)
8-溴-2-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)[1]苯并呋喃并-[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用N，N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺代替。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化。在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(27.5mg，22％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.20(m，1H)，7.85(m，2H)，3.56(m，4H)，3.15(m，4H)，2.74(s，6H)，2.67(m，3H)，2.57(m，3H)。MS(EI)：C19H24BrN5O2：434.1(MH+)。
(化合物82)
8-溴-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吗啉代替。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化。在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(15mg，31.5％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.2(m，1H)，7.81(m，2H)，3.53(m，6H)，3.50(s，2H)，2.38(m，14H)。MS(EI)：C21H26BrN5O3：476.3(MH+)。
(化合物100)
8-溴-2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用2-甲基咪唑代替。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状标题化合物(15mg，13％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.05(s，1H)，7.79(s，2H)，7.16(s，1H)，6.76(s，2H)，5.12(s，2H)，2.36(s，3H)，1.91(s，3H)；MS(EI)：C15H11BrN4O2：359：361(溴同位素MH+)。
(化合物103)
1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]吡咯
烷-3-羧酸
以类似于实施例2的方式合成1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-羧酸，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用吡咯烷-3-羧酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.01％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(7mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.19(m，1H)，7.78(m，2H)，3.65(m，2H)，2.90(m，2H)，2.78(m，1H)，2.66(m，2H)，1.96(m，2H)。MS(EI)：C16H14BrN3O4：392(MH+)。
(化合物104)
8-溴-2-[({[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-[({[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}氨基)甲基][1]苯并呋喃并-[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用4-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯胺代替。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化。在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(3.9mg，3％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.17(m，1H)，7.80(m，2H)，7.17(d，2H)，6.65(d，2H)，3.74(s，2H)，3.68(s，2H)，2.84(s，6H)。MS(EI)：C20H19BrN4O2：427(MH+)。
(化合物368)
1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-羟
基吡咯烷-3-羧酸
以类似于实施例2的方式合成1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-羟基吡咯烷-3-羧酸，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用3-羟基-3-吡咯烷羧酸代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(m，1H)，7.78(m，2H)，3.68(dd，2H)，3.00(d，1H)，2.90-2.62(m，2H)，2.45(m，1H)，2.20-2.03(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)；MS(EI)：C16H14BrN3O5：408(MH+)。
(化合物108)
2-{[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基}-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成2-{[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基}-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用(s)-(-)-3-(Boc氨基)吡咯烷代替。通过快速色谱法纯化(60∶40EtOAc∶己烷至100％EtOAc)得到Boc保护的标题化合物。然后将中间体溶解在1.0mL MeOH和0.8mL 4NHCl/二
烷中并在RT搅拌5hr。将沉淀过滤并用MeOH 3X淋洗以得到标题化合物的HCl盐(39mg，34％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.29(s，1H)，7.88(s，2H)，4.60(br s，2H)，4.01(brs，1H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)；MS(EI)：C15H15BrN4O2：363：365(溴同位素MH+)。
(化合物109)
2-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基}-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成2-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基}-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用(R)-(-)-3-(Boc氨基)吡咯烷代替。通过快速色谱法纯化(60∶40EtOAc∶己烷至100％EtOAc)得到Boc保护的标题化合物。然后将中间体溶解在1.0mL MeOH和0.8mL 4N HCl/二
烷中并在RT搅拌5hr。将沉淀过滤并用MeOH 3X淋洗以得到标题化合物的HCl盐(39mg，34％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.29(s，1H)，7.88(s，2H)，4.60(br s，2H)，4.01(brs，1H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)；MS(EI)：C15H15BrN4O2：363：365(溴同位素MH+)。
(化合物113)
8-溴-2-({4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-({4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用1-(2-咪唑-1-基乙基)-哌嗪代替。通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(63mg，43％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(s，1H)，7.80(m，2H)，7.68(s，1H)，7.21(s，1H)，6.90(s，1H)，4.11(m，2H)，3.58(s，2H)，2.66(m，2H)，2.44(m，2H)，1.93(s，1H)；MS(EI)：C20H21BrN6O2：457：459(溴同位素MH+)。
(化合物114)
8-溴-2-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用4，4-二氟哌啶代替。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(15mg，15％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(m，1H)，7.83(m，2H)，3.63(s，2H)，2.66(m，4H)，2.0(m，4H)。MS(EI)：C16H14BrF2N3O2：398(MH+)。
(化合物118)
8-溴-2-{[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-{[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)吡咯烷代替。通过快速色谱法纯化(60∶40EtOAc∶己烷至100％EtOAc)得到Boc保护的标题化合物。然后将中间体溶解在3.0mL MeOH和2.0mL 4N HCl/二
烷中并在RT搅拌4hr。将沉淀过滤并用MeOH 3X淋洗以得到标题化合物的HCl盐(103mg，43％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.25(s，1H)，7.88(s，2H)，3.85(br s，2H)，3.44(s，3H)，2.60(m，4H)；MS(EI)：C16H17BrN4O2：379：381(溴同位素MH+)。
(化合物149)
8-溴-2-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用2-乙基咪唑代替。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状标题化合物(16mg，13％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.04(s，1H)，7.83(m，2H)，7.21(s，1H)，6.85(s，1H)，5.19(s，2H)，2.74(q，2H)，1.23(t，3H)；MS(EI)：C16H13BrN4O2：373：375(溴同位素MH+)。
(化合物150)
8-溴-2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用1-乙基哌嗪代替。通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物(65mg，53％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(s，1H)，7.81(m，2H)，3.46(s，2H)，3.06(br s，4H)，2.45(m，4H)，2.32(q，2H)，1.90(s，2H)，0.973(t，3H)；MS(EI)：C17H19BrN4O2：391：393(溴同位素MH+)。
(化合物151)
8-溴-2-({4-[[2-(甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-({4-[2-(甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪代替。通过制备型HPLC纯化，随后通过在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(72mg，55％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.19(s，1H)，7.80(s，2H)，3.39(s，2H)，3.37(br s，8H)，3.18(s，3H)，2.42(t，4H)；MS(EI)：C18H21BrN4O3：421：423(溴同位素MH+)。
(化合物165)
8-溴-2-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用4-氨基甲基吡啶代替。通过制备型HPLC纯化，随后通过在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(21mg，17％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.48(d，2H)，8.19(s，1H)，7.82(m，2H)，7.38(d，2H)，3.81(s，2H)，3.76(s，2H)；MS(EI)：C17H13BrN4O2：385：387(溴同位素MH+)。
(化合物166)
8-溴-2-{[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-{[(吡啶-4-基乙基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用4-(2-氨基乙基)吡啶代替。通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(14mg，11％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(d，2H)，8.28(s，1H)，7.87(s，2H)，7.83(d，2H)，4.32(s，2H)，3.54(t，2H)，3.30(t，2H)；MS(EI)：C18H15BrN4O2：399：401(溴同位素MH+)。
(化合物177)
N-2-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-2-
甲基丙酰胺
以类似于实施例2的方式合成N-2-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-2-甲基丙酰胺，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用α-氨基异丁酸甲酯代替。通过制备型HPLC纯化，得到2-((8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)-2-甲基丙酸甲酯，然后将其溶解在2mL在甲醇中的7M氨中并在密封容器中加热至100℃过夜。将产生的沉淀过滤并干燥得到标题化合物(7.0mg，47％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO+D2O)：8.25(s，1H)，7.83(m，2H)，3.73(s，2H)，1.31(s，6H)；MS(EI)：C15H15BrN4O3：379：381(溴同位素MH+)。
(化合物189)
N-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-2-甲
基丙氨酸
以类似于实施例2的方式合成N-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-2-甲基丙氨酸，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用α-氨基异丁酸甲酯代替。通过制备型HPLC纯化，得到2-((8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)-2-甲基丙酸甲酯，然后将其溶解在1.0mL的2N LiOH中并加热至50℃持续1.5hr。用1N HCl将反应酸化至pH4并用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(3.0mg，20％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO+D2O)：8.25(s，1H)，7.86(m，2H)，4.15(m，2H)，1.43(s，6H)；MS(EI)：C15H14BrN3O4：380：382(溴同位素MH+)。
(化合物190)
8-溴-2-{[(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-{[(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基乙胺代替。通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(58mg，23％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.10(d，1H)，7.75(m，2H)，3.70(s，2H)，2.69(br s，2H)，2.56(s，1H)，2.48(br s，2H)，1.88(br s，1H)，1.76(br s，4H)，1.11(s，6H)；MS(EI)：C19H23BrN4O2：419：421(溴同位素MH+)。
(化合物307)
8-溴-2-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用R-(-)-3-氟吡咯烷HCl代替。通过硅胶色谱法纯化得到标题化合物(18mg，16％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(d，1H)，7.83(m，2H)，5.29(t，0.5H)，5.15(t，0.5H)，4.12(m，1H)，3.69(s，2H)，2.88(m，3H)，2.15(m，1H)，1.90(m，1H)；MS(EI)：C15H13BrFN3O2：366：367(溴同位素MH+)。
(化合物308)
8-溴-2-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用S-(-)-3-氟吡咯烷HCl代替。通过硅胶色谱法纯化得到标题化合物(45mg，40％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(d，1H)，7.83(m，2H)，5.29(t，0.5H)，5.15(t，0.5H)，4.12(m，1H)，3.69(s，2H)，2.88(m，3H)，2.15(m，1H)，1.90(m，1H)；MS(EI)：C15H13BrFN3O2：366：367(溴同位素MH+)。
(化合物317)
8-溴-2-[(3-氟哌啶-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-[(3-氟哌啶-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用3-氟哌啶HCl代替。通过硅胶色谱法纯化两次得到标题化合物(18mg，40％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(m，1H)，7.83(m，2H)，4.74(m，0.5H)，4.61(m，0.5H).58(s，2H)，2.09(m，1H)，2.51(m，2H)，1.80(m，2H)，1.50(m，2H)；MS(EI)：C16H15BrFN3O2：380：382(溴同位素MH+)。
(化合物318)
8-溴-2-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成8-溴-2-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺用3，3-二氟氮杂环丁烷HCl代替。通过硅胶色谱法纯化两次得到标题化合物(21mg，17％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(m，1H)，7.83(m，2H)，3.71(s，2H)，3.08(t，2H)，2.88(t，2H)，2.28(七重峰，2H)；MS(EI)：C15H12BrF2N3O2：380：382(溴同位素MH+)。
实施例3：(方案1-产生醚作为产物)
(化合物15)
8-溴-2-[(苯基氧基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6(111mg，0.35mmol)在5mL无水DMF中的溶液加入苯酚(200mg，2.12mmol)和K2CO3(292mg，2.12mmol)。将反应混合物加热至80℃持续24小时，之后将其冷却并在水和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物(4.8mg，4％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(m，1H)，7.83(m，2H)，7.33(m，2H)，7.07(m，2H)，7.00(m，1H)，5.09(s，2H)；MS(EI)：C17H11BrN2O3：371(MH+)。
(化合物102)
8-溴-2-[({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氧基)甲基][1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例3，化合物15的方式合成8-溴-2-[({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氧基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中苯酚用[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇代替。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状标题化合物(5mg，3％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.01(s，1H)，7.67(m，2H)，7.23(d，2H)，7.00(d，2H)，5.10(t，1H)，4.53(s，2H)，4.39(d，2H)，3.93(m，2H)，3.75(m，2H)，3.52(m，2H)，3.29(s，3H)；MS(EI)：C23H23BrN4O3：483：485(溴同位素MH+)。
方案2
其中R15描述在这一实施例中的化合物中。
实施例4：(方案2)
4-溴-2-氰基苯基碳酸叔丁酯8
向250-mL圆底烧瓶装入4-溴-2-氰基苯酚(3.29g，16.64mmol)、二碳酸二叔丁酯(3.99g，18.28mmol)和DMAP(101mg，0.83mmol)。在室温和氮气正压下加入正己烷(50mL)、二氯甲烷(10mL)和乙腈(10mL)。将混合物短暂在50℃加热直到所有物质进入溶液中，然后在室温再搅拌20min。通过TLC判断反应已经到达完成。将混合物用EtOAc(150mL)稀释，用1NNaHSO4(20mL)、水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层在MgSO4上干燥。通过快速色谱法纯化(9∶1己烷/EtOAc)之后，获得无色油状标题化合物(8)(4.89g)，99％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝2.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.5，J＝11Hz，1H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)，1.58(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ151.9，150.3，137.4，135.8，124.7，119.1，113.9，109.2，85.9，53.7.MS(ESI+)：C12H12BrNO3：299(MH+)。
2-氰基-4-环丙基苯基碳酸叔丁酯9
在110℃，将4-溴-2-氰基苯基叔丁基碳酸酯(8，1.366g，4.58mmol)、环丙基硼酸(531mg，6.18mmol)、[Pd(OAc)2](165mg，0.245mmol)、三环己基膦(148mg，0.528mmol)和K3PO4(3.86g，18.2mmol)在甲苯(10mL)和水(1mL)中的混合物加热3h。将混合物冷却至室温并倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤并在MgSO4上干燥。通过快速色谱法纯化(85∶15己烷/EtOAc)之后，获得浅黄色油状标题化合物(9)(671mg)，56％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.5，J＝8Hz，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，1.91(m，1H)，1.58(s，9H)，1.03(m，2H)，0.70(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ151.1，150.4，143.0，131.7，130.5，122.8，115.4，107.1，85.2，27.8，15.0，9.8；MS(ESI+)：C15H17NO3：260(MH+)。
5-环丙基-2-羟基苄腈10
2-氰基-4-环丙基苯基碳酸叔丁酯(9，671mg，2.59mmol)在二氯甲烷(20mL)、三氟乙酸(4mL)和三乙基甲硅烷(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌16h。在真空中除去挥发物并用相同体积的新的溶剂和试剂代替。将混合物在45℃加热1h，然后在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化(8∶2己烷/EtOAc)之后，获得浅黄色油状标题化合物(10)(280mg)，68％收率，以及副产物N-叔丁基-5-环丙基-2-羟基苯甲酰胺(11，119mg)，20％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(m，1H)，7.14(m，1H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，1.82(m，1H)，0.93(m，2H)，0.60(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ157.4，136.4，132.8，130.2，116.7，99.2，21.4，14.6；MS(ESI+)：C10H9NO：160(MH+)。
2-(2-氰基-4-环丙基苯氧基)乙酰胺12
向100-mL圆底烧瓶装入5-环丙基-2-羟基苄腈(11，280mg，1.76mmol)、溴乙酰胺(263mg，1.91mmol)、碳酸钾(545mg，3.94mmol)和丙酮(20mL)。在氮气下将混合物在65℃加热18h。通过LC-MS判断反应已经到达完成。将混合物用EtOAc(150mL)稀释，用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层在MgSO4上干燥。在减压下除去溶剂，获得白色固体状标题化合物(12)(366mg)，96％产率，其对被认为于下面的处理被是足够纯的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(m，2H)，6.91(m，1H)，4.55(s，2H)，3.64(br s，2H)，1.89(m，1H)，1.01(m，2H)，0.66(m，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ170.6，156.9，138.7，132.7，131.0，116.5，112.7，101.8，67.5，14.5，9.1；MS(ESI+)：C12H12N2O2：217(MH+)。
3-氨基-5-环丙基苯并呋喃-2-羧酰胺13
在80℃向2-(2-氰基-4-环丙基苯氧基)乙酰胺(12，366mg，1.69mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加入KOH(322mg，5.74mmol)的乙醇(10mL)溶液。1h之后，判断反应完成(TLC，LC-MS)。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用水(30mL)、1M pH＝8磷酸缓冲液洗涤。将合并的水层再次用乙酸乙酯(50mL)和氯仿(2x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x)洗涤并在MgSO4上干燥。通过快速色谱法纯化(96∶4二氯甲烷/甲醇)之后，获得固体状标题化合物(13)(324mg)，91％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(s，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.17(dd，J＝8，J＝2Hz，1H)，6.4(br s，2H)，5.25(br s，2H)，2.00(m，1H)，0.99(m，2H)，0.70(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.4，151.7，138.1，136.6，126.9，122.3，116.4，11.4，15.1，8.8；MS(ESI+)：C12H12N2O2：217(MH+)。
3-(2-氯乙酰氨基)-5-环丙基苯并呋喃-2-羧酰胺14
将3-氨基-5-环丙基苯并呋喃-2-羧酰胺13(183mg，0.846mmol)在氯乙酰氯(3mL)中的溶液加热至40℃持续1h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(60mL)猝灭并用氯仿(3x50mL)萃取。将合并的有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩以得到白色固体状标题化合物(14)(308mg)，含有氯乙酸杂质。
1H NMR(400MHz，CDCl3，混合CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.32(m，1H)，7.20(dd，J＝8，J＝2Hz，1H)，6.8(br s，1H)，4.09(s，2H)，2.03(m，1H)，0.99(m，2H)，0.74(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3混合CD3OD).169.8，164.8，152.3，139.5，127.3，123.2，121.6，111.5，41.3，15.6，9.3；MS(ESI+)：C14H13ClN2O3：293(MH+)。
2-(氯甲基)-8-环丙基苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮15
将3-(2-氯乙酰氨基)-5-环丙基苯并呋喃-2-羧酰胺14(0.846mmol)在10mL的2N NaOH中的溶液加热至40℃持续15min。将反应混合物用1N NaHSO4调至酸性pH，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。通过快速色谱法纯化(97∶3至94∶6二氯甲烷/甲醇)之后，获得固体状标题化合物(15)(135mg)，经两步58％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3，混合CD3OD)δ7.74(s，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8，J＝2Hz，1H)，4.61(s，2H)，2.08(m，1H)，1.05(m，2H)，0.79(m，2H)；MS(ESI+)：C14H11ClN2O2：275(MH+)。
(化合物23)
8-环丙基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
向2-(氯甲基)-8-环丙基苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮15(135mg，0.49mmol)在8mL无水乙醇中的溶液加入4-甲基哌嗪(125mg，1.25mmol)。将反应混合物加热至80℃持续16小时，冷却并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(93∶6∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得固体状标题化合物(140mg)，84％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.36(dd，J＝8，J＝2Hz，1H)，3.69(s，2H)，2.68(br s，4H)，2.53(br s，4H)，2.33(s，3H)，2.04(m，1H)，1.03(m，2H)，0.77(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.9，155.1，153.2，144.7，140.5，138.7，129.1，122.5，117.5，112.6，60.3，55.1，53.5，46.1，15.6，9.7；MS(ESI+)：C19H22N4O2：339(MH+)。
方案3
其中X、R6、R7和R15描述在这一实施例的化合物中。
实施例5：(方案3)
2-氰基-4-乙烯基苯基碳酸叔丁酯17
将4-溴-2-氰基苯基叔丁基碳酸酯(8，878mg，2.94mmol)、三丁基乙烯基锡烷(1.155g，3.64mmol)和[Pd(PPh3)4](72mg，0.062mmol)在甲苯(25mL)中的混合物在110℃加热6h。将反应冷却至室温并滤过硅藻土。在减压下浓缩该澄清溶液。通过快速色谱法纯化(85∶15己烷/EtOAc)纯化，获得无色油状标题化合物(17)(625mg)，87％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝2.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.5，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，6.66(dd，J＝11，J＝17Hz，1H)，5.76(d，J＝11Hz，1H)，5.37(d，J＝17Hz，1H)，1.58(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ151.9，150.8，136.3，134.2，131.8，130.9，123.2，116.9，115.2，107.6，85.5，27.8；MS(ESI+)：C14H15NO3：246(MH+)。
5-(1-氯乙基)-2-羟基苄腈18
2-氰基-4-乙烯基苯基碳酸叔丁酯(17，597mg，2.44mmol)的混合物用在二
烷中的4N HCl(6mL)在50℃处理90min。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(60mL)猝灭并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥。通过快速色谱法纯化(8∶2己烷/EtOAc)之后，获得浅黄色油状标题化合物(18)(301mg)，68％收率。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(d，J＝2.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.5，J＝8Hz，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，4.75(q，J＝6Hz，1H)，1.39(d，J＝6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ159.5，138.1，132.1，130.0，116.9，115.9，99.0，68.5，24.2；MS(ESI+)：C9H8ClNO：182(MH+)。
2-(4-(1-氯乙基)-2-氰基苯氧基)乙酰胺19
向100-mL圆底烧瓶装入5-(1-氯乙基)-2-羟基苄腈(18，301mg，1.66mmol)、溴乙酰胺(252mg，1.83mmol)、碳酸钾(486mg，3.52mmol)和丙酮(20mL)。在氮气下将混合物在65℃加热24h。通过LC-MS判断反应已经到达完成。混合物用EtOAc(150mL)稀释，用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层在MgSO4上干燥。在减压下除去溶剂，获得白色固体状标题化合物(19)(322mg)，81％产率，认为其对于下面的处理是足够纯的。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(m，1H)，7.62(m，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，4.81(q，J＝6Hz，1H)，4.67(s，2H)，1.40(d，J＝6Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CD3OD)δ171.5，158.7，140.8，132.0，130.6，116.1，112.8，101.6，68.2，67.4，24.3；MS(ESI+)：C11H11ClN2O2：239(MH+)。
3-氨基-5-(1-羟基乙基)苯并呋喃-2-羧酰胺20
在50℃向2-(4-(1-氯乙基)-2-氰基苯氧基)乙酰胺(19，322mg，1.35mmol)在乙醇(40mL)中的溶液加入KOH(223mg，3.97mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。将混合物在75℃加热。1.5h之后，判断反应完成(TLC，LC-MS)。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用水(30mL)、1M pH＝8磷酸缓冲液洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(50mL)和氯仿(2x40mL)再次萃取。将合并的有机层用盐水(2x)洗涤，并在MgSO4上干燥。通过快速色谱法纯化(96∶4二氯甲烷/甲醇)之后，获得固体状标题化合物(20)(324mg)，定量收率。
1H NMR(400MHz，CD3OΔ)δ7.74(m，1H)，7.47(m，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，4.93(q，J＝6Hz，1H)，1.48(d，J＝6Hz，3H)；MS(ESI+)：C11H12N2O3：221(MH+)。
2-(氯甲基)-8-(1-羟基乙基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮21
将3-氨基-5-(1-羟乙基)苯并呋喃-2-羧酸胺(20，324mg，1.47mmol)在氯乙酰氯(3mL)中的溶液加热至40℃持续1h。用饱和NaHCO3水溶液(60mL)将反应混合物猝灭并剧烈搅拌15min，用EtOAc(2x50mL)和氯仿(2x50mL)萃取。将合并的有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩以得到白色固体状中间体2-氯乙酸1-(2-氨基甲酰基-3-(2-氯乙酰氨基)苯并呋喃-5-基)乙酯(1.005g)，含有氯乙酸杂质。不经受进一步纯化，将这一物质在8mL的2N NaOH中的溶液加热至40℃持续10min，然后在室温再搅拌20min。将反应混合物用1N NaHSO4调至酸性pH并用乙酸乙酯(2x50mL)和二氯甲烷(50mL)萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。通过快速色谱法纯化(97∶3至94∶6二氯甲烷/甲醇)之后，获得固体状标题化合物(21)(197mg)，经两步48％收率。
1H NMR(400MHz，3∶1CD3OD/CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.69(m，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，5.02(q，J＝6Hz，1H)，4.63(s，2H)，1.53(d，J＝6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，3∶1CD3OD/CDCl3)δ156.6，153.8，143.4，138.9，128.3，122.0，118.0，112.6，69.4，42.2，24.9；MS(ESI+)：C13H11ClN2O3：279(MH+)。
(化合物27)8-(1-羟基乙基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)[1]苯并呋喃并 3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向2-(氯甲基)-8-(1-羟乙基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(21，197mg，0.70mmol)在15mL无水乙醇中的溶液加入4-甲基哌嗪(192mg，1.92mmol)。将反应混合物加热至80℃持续16小时，冷却并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(90∶8.5∶1.5二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得固体状标题化合物(205mg)，86％收率。
1H NMR(400MHz，3∶1CD3OD/CDCl3)δ8.06(m，1H)，7.67(dd，J＝2.5，J＝8Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，5.02(q，J＝6Hz，1H)，3.68(s，2H)，2.69(br，4H)，2.59(br，4H)，2.33(s，3H)，1.53(d，J＝6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，3∶1CD3OD/CDCl3)δ156.6，156.1，154.5，144.5，143.2，138.7，128.1，122.1，118.1，112.5，69..4，60.454.6，52.6，45.1，25.0；MS(ESI+)：C18H22N4O3：343(MH+)。
(化合物29)
8-乙酰基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基][]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
向化合物27(54mg，0.158mmol)在5mL无水二氯甲烷中的溶液加入无水NMP(0.2mL)和戴斯-马汀氧化剂(120mg，0.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭并用EtOAc(2x40mL)和氯仿(2x30mL)萃取。将合并的有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥。通过快速色谱法纯化(88∶10∶2二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得固体状标题化合物(56mg)，定量收率。
1H NMR(400MHz，3∶1CD3OD/CDCl3)δ8.77(m，1H)，8.30(dd，J＝2.5，J＝8Hz，1H)，7.81(m，1H)，3.72(s，2H)，2.75(br，8H)，2.74(s，3H)，2.47(s，3H)；MS(ESI+)：C18H20N4O3：341(MH+)。
方案4
其中R3a如上面公开内容中所定义，且R15描述在此实施例内的化合物中。
实施例6：(方案4)
5-溴-3-脲基苯并呋喃-2-羧酰胺24
向3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺(1.0g，3.95mmol)在40mL乙酸和20mL水中的悬浮液加入氰酸钠(1.1g，18.6mmol)。将反应在室温搅拌48小时，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将产物通过SiO2快速色谱法纯化(20∶80己烷/乙酸乙酯至20∶80甲醇/乙酸乙酯)以得到白色固体状5-溴-3-脲基苯并呋喃-2-羧酰胺(0.7g，60％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.03(s，1H)，8.37(d，1H)，8.05(br s，1H)，7.79(br s，1H)，7.60(dd，1H)，7.5(d，1H)，6.7(br s，2H))；MS(EI)：C10H8BrN3O3：298.1(MH+)。
8-溴苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮25
将5-溴-3-脲基苯并呋喃-2-羧酰胺(24)(0.7g，2.35mmol)在20mL2NNaOH水溶液中的悬浮液加热至95℃持续2小时。将反应混合物冷却至室温并用1N HCl(50mL)酸化。将沉淀用大量的水(500mL)洗涤并干燥以得到白色固体状8-溴苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.5g，76％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.15(m，1H)，7.76(m，2H)；MS(EI)：C10H5BrN2O3：281.1(MH+)。
8-溴-2，4-二氯苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶26
将8-溴-2，4-二氯苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶(25)(0.820g，2.35mmol)在2mL的苯基磷酰二氯中的悬浮液加热至160℃持续2小时。冷却至室温之后，将反应倒入在冰水上并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将产物通过SiO2快速色谱法纯化(90∶10己烷/乙酸乙酯)得到黄色固体状8-溴-2，4-二氯苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶(0.372g，48％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.54(m，1H)，8.05(m，2H)。
8-溴-2-氯苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮27
向8-溴-2，4-二氯苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶(26)(0.372g，1.12mmol)在5mL二
烷的溶液中加入2N NaOH(2mL)并加热至85℃持续10分钟。将反应混合物冷却至室温，用1N HCl(10mL)酸化并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以得到8-溴-2-氯苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.338g，定量)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.24(m，1H)，7.85(m，2H)；MS(EI)：C10H4BrClN202：297(M-H)。
(化合物115)
8-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向8-溴-2-氯苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(27)(53mg，0.18mmol)在2mL乙醇的溶液中加入N-甲基哌嗪(180mg，1.80mmol)并加热至80℃持续14小时。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化。在真空中浓缩并冻干得到8-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(23.7mg，36％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.05(m，1H)，7.72(m，2H)，3.65(m，4H)，2.40(m，4H)，2.22(s，3H)；MS(EI)：C15H15BrN4O2：363(MH+)。
(化合物180)
8-溴-2-(苯基氨基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例6，化合物115的方式合成8-溴-2-(苯基氨基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-甲基哌嗪用苯胺代替。将产物滤出，用冷EtOH洗涤并在真空中干燥以得到标题化合物(53.4mg，75％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.25(s，1H)，8.84(m，1H)，8.18(m，1H)，7.76(m，4H)，7.39(m，2H)，7.08(m，1H)。MS(EI)：C16H10BrN3O2：356.1(MH+)。
(化合物193)
8-溴-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例6，化合物115的方式合成8-溴-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-甲基哌嗪用N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺代替。通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物的醋酸盐(20.8mg，28％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.95(m，1H)，7.67(m，2H)，3.33(m，2H)，2.29(t，2H)，1.84(s，3H)，1.67(m，2H)。MS(EI)：C15H17BrN4O2：363(M-H)。
(化合物196)
8-溴-2-吡咯烷-1-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例6，化合物115的方式合成8-溴-2-吡咯烷-1-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-甲基哌嗪用吡咯烷代替。通过制备型HPLC纯化随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(7.7mg，13.7％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.00(m，1H)，7.70(m，2H)，3.52(m，4H)，1.91(m，4H)。MS(EI)：C14H12BrN3O2：334(MH+)。
(化合物213)
8-溴-2-(哌啶-4-基氨基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例6，化合物115的方式合成4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其中N-甲基哌嗪用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(HCl盐)代替，且使用Cs2CO3作为碱。在100℃加热48小时之后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以得到4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向粗物质在甲醇(4mL)中的悬浮液中加入4N HCl/二
烷(2mL)并在室温搅拌12小时。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化。在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(12mg，13％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.99(m，1H)，7.70(m，2H)，3.95(m，1H)，3.08(m，2H)，2.72(m，2H)，1.97(m，2H)，1.46(m，2H)。MS(EI)：C15H15BrN4O2：363(MH+)。
(化合物214)
8-溴-2-(吡啶-3-基氨基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例6，化合物115的方式合成8-溴-2-(吡啶-3-基氨基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-甲基哌嗪用吡啶-3-胺代替。将产物滤出并在真空中干燥以得到标题化合物(33mg，40％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.35(s，1H)，9.15(m，1H)，8.11(s，1H)，7.82(m，1H)，7.74(m，3H)，6.77(s，1H)。MS(EI)：C15H9BrN4O2：357.1(MH+)。
(化合物225)
8-溴-2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例6，化合物115的方式合成8-溴-2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-甲基哌嗪用(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺代替，且使用Cs2CO3作为碱。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化。在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(12.4mg，13％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.02(m，1H)，7.73(m，2H)，7.33(m，2H)，6.99(m，2H)，4.9(m，2H)，3.82(m，2H)，3.52(m，2H，重叠)，3.38(s，3H，重叠)，2.85(m，4H)。MS(EI)：C22H22BrN5O2：467.9(MH+)。
(化合物227)
8-溴-2-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例6，化合物115的方式合成8-溴-2-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-甲基哌嗪用N，N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺代替。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化。在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(23.6mg，24％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.02(m，1H)，7.69(m，2H)，3.62(m，4H)，2.49(m，4H)，2.44(m，4H)，2.2(s，6H)。MS(EI)：C18H22BrN5O2：420(MH+)。
(化合物228)
8-溴-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例6，化合物115的方式合成8-溴-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-甲基哌嗪用1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪代替。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化。在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(57mg，60％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.03(m，1H)，7.71(m，2H)，3.63(m，4H)，2.83(m，2H)，2.55(m，4H)，2.51(m，2H，重叠)，2.16(s，3H)，1.87(m，1H)，1.74(m，2H)，1.42(m，2H)。MS(EI)：C20H24BrN5O2：445.9(MH+)。
(化合物245)
8-溴-2-[4-(N，N-二乙基氨基乙酰)哌嗪-1-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例6，化合物115的方式合成8-溴-2-[4-(N，N-二乙基氨基乙酰)哌嗪-1-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮8-溴-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-甲基哌嗪用2-(二乙基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮代替。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(反相，在乙腈中的0.1％TFA/在水中的0.05％TFA)纯化。在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(15.3mg，16％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.06(m，1H)，7.76(m，2H)，4.30(m，2H)，3.75(m，4H)，3.66(m，2H)，3.54(m，2H)，3.14(m，4H)，1.22(t，6H)。MS(EI)：C20H24BrN5O3：461.9(MH+)。
(化合物246)
8-溴-2-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例6，化合物115的方式合成8-溴-2-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-甲基哌嗪用N，N-二甲基-3-(哌嗪-1-基)丙-1-胺代替。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化。
在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(23mg，24％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.02(m，1H)，7.70(m，2H)，3.63(m，4H)，2.44(m，4H)，2.32(m，4H)，2.20(s，6H)，1.61(m，2H)。MS(EI)：C19H24BrN5O2：433.9(MH+)。
方案5
其中R3a在上面的公开内容中被定义，且R16是氢或哌啶-4-基甲基)氨基]吡咯烷-1-基。
实施例7：(方案5)
(化合物28)
2-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
(HCl盐)
向8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6(300mg，0.96mmol)在2.0mL无水DMF中的溶液加入3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(178mg，0.96mmol)和Cs2CO3(311mg，0.96mmol)。在CEM-Discover微波反应器中，将反应混合物在150W加热至80℃持续10分钟。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(60∶40乙酸乙酯∶己烷至100％乙酸乙酯)得到固体状Boc保护的标题化合物。然后将纯的中间体溶解在MeOH(3.0mL)和二
烷中的4M HCl中(2.0mL)并在室温搅拌6h。将产生的沉淀过滤并用MeOH 3X淋洗以得到浅褐色固体状标题化合物(163mg，47％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO+D2O)：8.32(s，1H)，7.79(m，2H)，4.40(m，3H)，4.00(m，1H)，3.60(m，4H)，3.19(m，1H)，2.48(m，1H)，2.09(m，1H)；MS(EI)：C15H15BrN4O2：363(MH+)。
(化合物110)
8-溴-2-({3-[(哌啶-4-基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}甲基)[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向化合物28(30mg，0.083mmol)在2.0mL无水1，2-DCE中的溶液加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(19mg，0.091mmol)和乙酸(0.1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(52mg，0.249mmol)。在室温下搅拌过夜之后，加入另一份1.0eq的三乙酰氧基硼氢化钠并搅拌直到反应进行完全。将反应用EtOAc/H2O猝灭，分配，用Na2SO4干燥，浓缩并经快速色谱法纯化以得到固体状Boc保护的标题化合物。然后将纯的中间体溶解在MeOH(1.0mL)和二
烷(0.7mL)中4M HCl中并在室温搅拌2h。然后将反应浓缩，溶解在H2O中并冻干4X以得到标题化合物(40mg，90％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO+D2O)：8.34(s，1H)，7.87(m，2H)，4.55(br s，2H)，3.25(m，4H)，2.83(m，3H)，1.79(m，5H)，1.29(m，3H)；MS(EI)：C21H26BrN5O2：460：462(溴同位素，MH+)。
实施例8
其中R3a如上面公开内容中所定义，且R5描述在此实施例内的化合物中。
(化合物30)
8-溴-2-(2-氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3(200mg，0.78mmol)和2-氯苯甲醛(175μL，1.55mmol)在3mL无水乙醇中的溶液加热至80℃。加入浓盐酸(20μL)并立即形成沉淀。过滤沉淀，用1mL乙醇洗涤并风干以得到亚胺190mg。将沉淀悬浮在3mL的二甲基乙酰胺中并加热至150℃持续2hr。加入亚硫酸氢盐(80mg，0.76mmol)并将反应在150℃再加热45min。冷却之后，将反应混合物过滤并将滤液用5mL的水稀释。将沉淀过滤，用1mL的甲醇洗涤并在真空中干燥以得到19mg的8-溴-2-(2-氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.34(m，1H)，8.19(d，1H)，7.82(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.54(m，1H)，7.46(m，1H)；MS(EI)：C16H8BrClN2O2：375(MH+)。
(化合物36)
8-溴-2-(2，6-二氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(2，6-二氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2，6-二氯苯甲醛代替。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.64(s，1H)，8.29(s br，1H)，7.88(m，2H)，7.67(m，3H)。MS(EI)：C16H7BrCl2N2O2：410.8(MH+)。
(化合物37)
8-溴-2-(2，5-二氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(2，5-二氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2，5-二氯苯甲醛代替。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.47(s，1H)，8.25(d，1H)，7.87(s，1H)，7.85(m，2H)，7.68(d，2H)。MS(EI)：C16H7BrCl2N2O2：410.7(MH+)。
(化合物38)
8-溴-2-(2-溴苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(2-溴苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-溴苯甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.38(br s，1H)，8.23(d，1H)，7.85(s，1H)，7.84(d，1H)，7.81(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.54(td，1H)，7.50(td，1H)；MS(EI)：C16H8Br2N2O2：421(MH+)。
(化合物39)
8-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氯-6-氟苯甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.32(br s，1H)，8.25(d，1H)，7.87(s，1H)，7.86(d，1H)，7.81(td，1H)，7.65(m，1H)，7.41(q，2H)；MS(EI)：C16H7BrClFN2O2：394(MH+)。
(化合物40)
8-溴-2-(2-碘苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(2-碘苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-碘苯甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.35(s，1H)，8.26(d，1H)，8.01(d，1H)，7.87(m，2H)，7.59(m，2H)，7.32(m，1H)；MS(EI)：C16H8BrIN2O2：467(MH+)。
(化合物41)
8-溴-2-[2-氯-4-(二甲基氨基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-[2-氯-4-(二甲基氨基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲醛代替。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.05(s，1H)，8.20(d，1H)，7.82(m，2H)，7.46(d，1H)，6.77(m，2H)，2.85(s，6H)；MS(EI)：C18H13BrClN3O2：420(MH+)。
(化合物42)
8-溴-2-(2-氯-4-氟苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(2-氯-4-氟苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氯-4-氟苯甲醛代替。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.45(s，1H)，8.25(d，1H)，7.86(m，2H)，7.77(m，1H)，7.68(m，1H)，7.43(m，1H)；MS(EI)：C16H7BrClN2O2：395(MH+)。
(化合物43)
8-溴-2-(3-溴吡啶-4-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(3-溴吡啶-4-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用3-溴-4-吡啶甲醛代替。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.55(s，1H)，8.96(s，1H)，7.76(d，1H)，8.27(s，1H)，7.88(m，2H)，7.75(d，1H)；MS(EI)：C15H7Br2N3O2：422(MH+)。
(化合物44)
8-溴-2-(2-氯-5-氟苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(2-氯-5-氟苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氯-5-氟苯甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.47(s，1H)，8.26(d，1H)，7.85-7.90(m，3H)，7.69(d，2H)；MS(EI)：C16H7BrClFN2O2：393(MH+)。
(化合物52)
8-溴-2-(2，4-二氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(2，4-二氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2，4-二氯苯甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.45(s，1H)，8.24(s，1H)，7.86(m，3H)，7.73(d，1H)，7.62(dd，1H)；MS(EI)：C16H7BrCl2N2O2：411(MH+)。
(化合物55)
8-溴-2-(2，3-二氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(2，4-二氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2.3-二氯苯甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.47(s，1H)，8.25(s，1H)，7.86(m，3H)，7.69(d，1H)，7.57(t，1H)；MS(EI)：C16H7BrCl2N2O2：411(MH+)。
(化合物87)
2-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丙基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成标题化合物，其中3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺用3-氨基-5-环丙基苯并呋喃-2-羧酰胺代替(其制备在实施例4中描述)，且2-氯苯甲醛用2-氯-6-氟苯甲醛代替。通过快速色谱法纯化(91∶8∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得固体状标题化合物(89mg)，36％收率。
1H NMR(400MHz，3∶1CD3OD/CDCl3)δ7.79(m，1H)，7.61(m，2H)，7.45(m，2H)，7.31(m，1H)，3.32(m，1H)，2.08(m，1H)，1.04(m，2H)，0.77(m，2H)；19F NMR(376MHz，3∶1CD3OD/CDCl3)δ-113.5(dd，J＝5.3，J＝9.4Hz)；MS(ESI+)：C19H12ClFN2O2：355(MH+)。
(化合物64)
8-溴-2-[2-氯-3-(甲氧基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-[2-氯-3-(甲氧基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氯-3-甲氧基苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.39(s，1H)，8.24(s，1H)，7.87(m，2H)，7.48(m，1H)，7.36(d，1H)，7.24(d，1H)，3.94(s，3H)。MS(EI)：C17H10BrClN2O3：407(MH+)。
(化合物65)
8-溴-2-[2-(三氟甲基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-[2-(三氟甲基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-三氟甲基苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.45(s，1H)，8.16(s，1H)，7.81(m，6H)。MS(EI)：C17H8BrF3N2O2：410(MH+)。
(化合物66)
8-溴-2-[2-溴-4，5-双(甲氧基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-[2-溴-4，5-双(甲氧基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.29(s，1H)，8.26(s，1H)，7.87(m，2H)，7.30(d，2H)，3.87(s，3H)，3.80(s，3H)。MS(EI)：C18H12Br2N2O4：481(MH+)。
(化合物67)
8-溴-2-[2-氟-5-(甲氧基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-[2-氟-5-(甲氧基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氟-5-甲氧基苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.30(s，br，1H)，8.24(s，1H)，7.85(m，2H)，7.32(m，2H)，7.16(m，1H)，3.80(s，3H)。MS(EI)：C17H10BrFN2O3：390(MH+)。
(化合物68)
8-溴-2-[2-氯-3，4-双(甲氧基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-[2-氯-3，4-双(甲氧基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氯-3，4-二甲氧基苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.28(s，1H)，8.24(s，1H)，7.86(m，2H)，7.42(d，1H)，7.21(d，1H)，3.92(s，3H)，3.81(s，3H)。MS(EI)：C18H12BrClN2O4：437(MH+)。
(化合物69)
8-溴-2-(5-氯-2-噻吩基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(5-氯-2-噻吩基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用5-氯-2-噻吩甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.37(s，1H)，8.18(s，1H)，8.06(d，1H)，7.84(m，2H)，7.29(d，1H)。MS(EI)：C14H6BrClN2O2S：383(MH+)。
(化合物70)
8-溴-2-(2，6-二氟苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(2，6-二氟苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2，6-二氯苯甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.67(s，1H)，8.27(s，1H)，7.89(m，2H)，7.71(m，1H)，7.30(m，2H)。MS(EI)：C16H7BrF2N2O2：378(MH+)。
(化合物107)
8-溴-2-(3，5-二氯吡啶-4-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(3，5-二氯吡啶-4-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用3，5-二氯异烟碱醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.81(s，1H)，8.91(s，2H)，8.30(s，1H)，7.90(m，2H)。MS(EI)：C15H6BrCl2N3O2：412(MH+)。
(化合物57)
8-溴-2-吡啶-2-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮.
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-吡啶-2-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用吡啶-2-甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.41(宽s，1H)，8.77(d，1H)，8.47(d，1H)，8.30(s，1H)，8.16(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.86(d，1H)，7.65(dd，1H)。MS(EI)：C15H8BrN3O2：343(MH+)。
(化合物58)
8-溴-2-(2-氟苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(2-氟苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氟苯甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：12.42(宽s，1H)，7.96(s，1H)，7.89(d，1H)，7.62(d，1H)，7.61(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.46(s，1H)，7.35(dd，1H)。MS(EI)：C16H8BrFN2O2：360(MH+)。
(化合物59)
8-溴-2-(2-噻吩基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(2-噻吩基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用噻吩-2-甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：12.39(宽s，1H)，8.23(d，1H)，7.85(s，1H)，7.84(d，1H)，7.69(d，1H)，7.46(d，1H)，7.17(dd，1H)。MS(EI)：C14H7BrN2O2S：348(MH+)。
(化合物53)
4-(4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯
以与实施例8相同的方式合成4-(4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯，其中2-氯苯甲醛用4-甲酰基苯甲酸甲酯代替，且3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3用3-氨基-苯并呋喃-2-羧酰胺代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.32(s，1H)，8.30(d，2H)，8.11(m，3H)，7.86(d，1H)，7.71(m，1H)，7.53(m，1H)，3.90(s，3H)。MS(EI)：C18H12N2O4：321(MH+)。
(化合物63)
2-(2-氯苯基)-8-甲基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以与实施例8相同的方式合成2-(2-氯苯基)-8-甲基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3用3-氨基-5-甲基-苯并呋喃-2-羧酰胺代替。以与实施例1相同的方式合成3-氨基-5-甲基-苯并呋喃-2-羧酰胺，其中5-溴-2-羟基苄腈1用5-甲基-2-羟基苄腈代替。以与实施例AAG1相同的方式合成5-甲基-2-羟基苄腈，其中5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛用2-羟基-5-甲基苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.28(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.60(m，1H)，7.53(m，2H)，2.48(s，3H)。MS(EI)：C17H11ClN2O2：312(MH+)。
(化合物123)
8-溴-2-(3-甲基-1H-吲唑基-5-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成8-溴-2-(3-甲基-1H-吲唑基-5-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(参见合成的注释1)代替。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.93(s，1H)，8.69(sbr，1H)，8.26(m，2H)，7.83(s，2H)，7.58(d，1H)，2.57(s，3H)。MS(EI)：C18H11BrN4O2：396(MH+)。
注释1：根据Piatnitski，Evgueni；Kiselyov，Alexander公布的专利合成3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛和1H-吲唑-5-甲醛。杂芳基氨基苯基酮衍生物和它们的制备和例如，在治疗肿瘤性疾病中用作激酶抑制剂的用途，PCT国际申请(2005)，第58页CODEN：PIXXD2 WO 2005000813 A120050106 CAN 142：114055AN 2005：14374CAPLUS
(化合物170)
2-(3-甲基-1H-吲唑基-5-基)-9-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例8和实施例1的方式合成2-(3-甲基-1H-吲唑基-5-基)-9-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(参见合成的注释1)用2-氯苯甲醛代替，且在实施例1中6-甲氧基-2-羟基苄腈用5-溴-2-羟基苄腈1代替。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.66(s，1H)，8.65(sbr，1H)，8.43(d，1H)，7.45(m，2H)，7.25(d，1H)，6.89(d，1H)，4.04(s，3H)，2.56(s，3H)。MS(EI)：C19H14N4O3：347(MH+)。
(化合物171)
2-(3-氨基-1H-吲唑基-5-基)-9-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例8和实施例1的方式合成2-(3-氨基-1H-吲唑基-5-基)-9-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氟-5-甲酰基苄腈代替，且其中5-溴-2-羟基苄腈(1)用6-甲氧基-2-羟基苄腈代替。之后，将产生的粗2-氟-5-(9-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苄腈溶解在DMSO(2mL)和水合肼(1mL)中。将反应混合物在密封容器中加热至110℃持续16h。冷却之后，将混合物在真空中浓缩并溶解在甲醇中。通过LC/MS确认形成产物并将产物通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)以得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.64(sbr，1H)，8.10(d，1H)，7.62(t，1H)，7.52(d，1H)，7.40(d，1H)，7.05(d，1H)，4.04(s，3H)。MS(EI)：C18H13N5O3：348(MH+)。
(化合物220)
2-(3-氨基-1H-吲唑基-5-基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例8的方式合成2-(3-氨基-1H-吲唑基-5-基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氟-5-甲酰基苄腈代替。之后，将产生的粗2-氟-5-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苄腈溶解在DMSO(2mL)和水合肼(1mL)中。将反应混合物在密封容器中加热至110℃持续16h。冷却之后，将混合物在真空中浓缩并溶解在甲醇中。通过LC/MS确认形成产物，并将产物通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)以得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.7(br s，1H)，8.63(sbr，1H)，8.28(s，1H)，8.20(m，1H)，8.10(d，1H)，7.79(m，2H)，7.30(d，1H)。MS(EI)：C17H10BrN5O2：396(MH+)。
实施例9
其中R5被描述在本实施例中的化合物中。
3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酸33
将3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酸乙酯32(1.00g，4.17mmol)悬浮在15mL乙醇和15mL 1.0M氢氧化钠的溶液中。将悬浮液在65℃加热过夜。冷却之后，用浓盐酸将澄清的溶液酸化至pH3。过滤沉淀，用2mL水洗涤并在真空下干燥以得到白色固体753mg。MS(EI)：C9H6ClNO3：212(MH+)。
3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酰胺34
将3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酸33(250mg，1.18mmol)和二异丙基乙胺(515μL，2.95mmol)溶解在10mL二甲基乙酰胺中。加入HATU(560mg，1.25mmol)并将反应在室温搅拌30min。将氨气鼓泡通过反应混合物持续1min。再搅拌30min之后，将反应混合物用20mL乙酸乙酯稀释。将反应混合物用10mL部分的水洗涤三次并用10mL的饱和氯化钠水溶液洗涤一次。分离有机部分，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩以得到220mg的3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酰胺。MS(EI)：C9H7ClN2O2：211(MH+)。
(化合物31)
8-氯-2-(2-氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
在微波反应器中，将3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酰胺34(150mg，0.71mmol)、2-氯苯甲醛(90μL，0.80mmol)和氯化亚铜(II)(95mg，0.71)在2.5mL无水乙醇中的悬浮液在120℃加热20min。在真空下浓缩溶液。将残余物溶解在3mL的二甲基甲酰胺中，过滤并通过制备型HPLC纯化得到20mg的8-氯-2-(2-氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.34(m，1H)，8.06(d，1H)，7.88(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.53(m，1H)，7.46(m，1H)；MS(EI)：C16H8Cl2N2O2：331(MH+)。
(化合物85)
8-溴-2-(1H-咪唑-2-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例9，化合物31的方式合成8-溴-2-(1H-咪唑-2-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用1H-咪唑-2-甲醛代替且3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺用3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酰胺代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.18(s，1H)，7.81(m，2H)，7.28(m，2H)；MS(EI)：C13H7BrN4O2：332(MH+)。
(化合物86)
8-溴-2-(1，3-噻唑-2-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例9的方式合成8-溴-2-(1，3-噻唑-2-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中噻唑-2-甲醛代替2-氯苯甲醛且3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺代替3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酰胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.17(s，1H)，7.89(s，1H)，7.67(m，3H)；MS(EI)：C13H6BrN3O2S：349(MH+)。
(化合物77)
8-溴-2-(2-乙基苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例9的方式合成8-溴-2-(2-乙基苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺代替3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酰胺且2-乙基苯甲醛代替2-氯苯甲醛。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.20(s，br，1H)，8.20(s，1H)，7.85(m，2H)，7.48(m，2H)，7.40(d，1H)，7.34(m，1H)，2.74(m，2H)，1.12(t，3H)。MS(EI)：C18H13BrN2O2：370(MH+)。
(化合物78)
8-溴-2-[2-溴-5-(甲氧基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例9的方式合成8-溴-2-[2-溴-5-(甲氧基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺代替3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酰胺且2-溴-5-甲氧基苯甲醛代替2-氯苯甲醛。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.37(s，br，1H)，8.23(s，1H)，7.85(m，2H)，7.57(m，1H)，7.26(s，1H)，7.10(m，1H)，3.80(s，3H)。MS(EI)：C17H10Br2N2O3：451(MH+)。
(化合物79)
8-溴-2-[2-氯-4-(甲氧基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例9的方式合成8-溴-2-[2-氯-5-(甲氧基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺代替3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酰胺且2-氯-4-甲氧基苯甲醛代替2-氯苯甲醛。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.30(s，1H)，8.25(s，1H)，7.87(d，2H)，7.63(d，1H)，7.22(s，1H)，7.09(dd，1H)，3.86(s，3H)。MS(EI)：C17H10BrClN2O3：407(MH+)。
实施例10
其中R5描述在这一实施例中的化合物中。
2-羟基-5-甲氧基苄腈37
向乙酸钠(10.8g，131.7mmol)在10mL的乙酸中的悬浮液中加入2-羟基-5-甲氧基苯甲醛36(10.0g，65.72mmol)和硝基乙烷(4.7mL，65.8mmol)。将混合物回流过夜，冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水(各200mL)稀释。分离有机层。将水层用乙酸乙酯(2X50mL)萃取。将合并的有机物用饱和碳酸氢钠溶液(3X100mL)、盐水(100mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并浓缩至较小的体积。静置过夜之后通过过滤收集1.2g的晶体粉末，用20mL叔丁基甲基醚洗涤。将滤液用硅胶柱纯化(己烷中5％至25％乙酸乙酯)，获得6.3g浅黄色粉末状期望的产物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.20(s，1H)，6.93-6.96(m，3H)，3.75(s，3H)；MS(EI)：C8H7NO2：150(MH+)。
3-氨基-5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酰胺38
向2-羟基-5-甲氧基苄腈37(6.3g，42.3mmol)、碳酸铯(20.6g，63.45mmol)在70mL的乙腈中的悬浮液加入2-氯乙酰胺(4.2g，44.42mmol)和碘化钾(2g，12.0mmol)。将悬浮液加热至80℃过夜，然和冷却至室温。将悬浮液滤过硅藻土垫并用150mL的乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，将固体残余物悬浮在20mL的甲醇中，并再次过滤，用10mL的甲醇洗涤。收集3.9g的黄色晶体粉末为期望产物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.39(s，1H)，7.30(d，1H)，7.10(br，2H)，6.98(d，2H)，5.90(s，2H)，3.78(s，3H)；MS(EI)：C10H10N2O3：207(MH+)。
(化合物32)
2-(2-氯苯基)-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向3-氨基-5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酰胺38(1.0g，4.85mmol)和2-氯苯甲醛(1.7g，9.70mmol)在20mL无水乙醇中的悬浮液加入2滴浓HCl。将混合物在室温搅拌过夜，且然后加入20mL DMSO。将反应混合物加热至150℃同时将烧瓶向空气开口。分数批加入亚硫酸氢钠(2.5g，24.25mmol)。5h之后将混合物冷却至室温，用100mL的水稀释，搅拌0.5h。将水悬浮液过滤，用20mL的水洗涤，风干。收集1.3g的黄褐色粉末为期望产物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.28(s，1H)，7.80(d，1H)，7.72(d，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.52(m，2H)，7.28(d，1H)，3.82(s，3H)；MS(EI)：C17H11ClN2O3：327(MH+)。
(化合物71)
2-(2-氯苯基)-7-羟基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以与实施例10相同的方式合成2-(2-氯苯基)-7-羟基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-羟基-5-甲氧基苯甲醛用2-羟基-4-甲氧基苯甲醛代替。将产生的2-(2-氯苯基)-7-甲氧基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(160mg，0.49mmol)溶解在20mL二氯乙烷中并加入BBr3Me2S(0.3g，1mmol)。将反应混合物加热至回流持续8h，冷却至室温并加入5mL的水。将有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以得到标题化合物142mg(93％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.22(s，br，1H)，10.41(s，br，1H)，7.83(d，1H)，7.68(m，1H)，7.63(m，1H)，7.59(m，1H)，7.51(m，1H)，7.13(d，1H)，6.98(dd，1H)。MS(EI)：C16H9C1N2O3：314(MH+)。
(化合物73)
2-(2-氯苯基)-8-羟基H]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以与实施例10中相同的方式合成2-(2-氯苯基)-8-羟基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。将产生的2-(2-氯苯基)-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物32)(160mg，0.49mmol)溶解在20mL的二氯甲烷中并加入BBr3Me2S(0.3g，1mmol)。将反应混合物加热至回流持续8h，冷却至室温并加入5mL水。将有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩得到标题化合物135mg(90％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.22(s，1H)，9.75(m，1H)，7.59(m，4H)，7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，5.76(m，1H)。MS(EI)：C16H9ClN2O3：314(MH+)。
(化合物83)
2-(2-氯苯基)-9-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以与实施例10相同的方式合成2-(2-氯苯基)-9-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-羟基-5-甲氧基苯甲醛用2-羟基-6-甲氧基苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.28(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.62(m，3H)，7.52(m，2H)，7.41(d，1H)，7.01(d，1H)，3.95(s，3H)。MS(EI)：C17H11ClN2O3：328(MH+)。
(化合物124)
2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以与实施例10相同的方式合成2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氯-4-硝基苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.52(s，1H)，8.50(s，1H)，8.37(d，1H)，8.03(d，1H)，7.81(d，1H)，7.53(s，1H)，7.29(d，1H)，3.86(s，3H)。MS(EI)：C17H10ClN3O5：373(MH+)。
(化合物129)
2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以与实施例10相同的方式合成2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，且其中2-氯苯甲醛用2-氯-4-硝基苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.26(s，br，1H)，7.77(d，1H)，7.48(m，1H)，7.37(m，1H)，7.26(m，1H)，6.77(s，1H)，6.66(m，1H)，3.86(s，3H)。MS(EI)：C17H12ClN3O3：343(MH+)。
(化合物137)
4-[({3-氯-4-[8-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-2-基]苯基}氨基)甲基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以与实施例10中相同的方式合成4-[({3-氯-4-[8-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯基}氨基)甲基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中2-氯苯甲醛用2-氯-4-硝基苯甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：7.35(d，1H)，7.57(m，2H)，7.22(m，3H)，6.64(m，2H)，4.12(m，1H)，3.91(s，3H)，3.10(d，2H)，2.71(m，2H)，1.78(m，4H)，1.46(s，9H)，1.21(m，2H)。MS(EI)：C28H31ClN4O5：540(MH+)。
(化合物138)
2-{2-氯-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以与实施例10相同的方式合成2-{2-氯-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氯-4-硝基苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.93(br s，1H)，8.66(br s，1H)，7.74(d，1H)，7.43(d，1H)，7.36(d，1H)，7.23(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.63(dd，1H)，4.10(m，2H)，3.71(s，3H)，3.23(m，2H)，2.99(m，2H)，2.83(m，2H)，1.82(m，3H)，1.37(m，2H)。MS(EI)：C23H23ClN4O3：440(MH+)。
(化合物144)
2-(2-氯-4-氟苯基)-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以与实施例10相同的方式合成2-(2-氯-4-氟苯基)-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氯-4-氟苯甲醛代替。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.32(s，1H)，7.79(m，2H)，7.68(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.42(m，1H)，7.28(dd，1H)，3.86(s，3H)。MS(EI)：C17H10ClFN2O3：346(MH+)。
(化合物145)
2-(2-氯-5-硝基苯基)-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以与实施例10相同的方式合成2-(2-氯-5-硝基苯基)-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用2-氯-5-硝基苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.45(s，1H)，8.63(d，1H)，8.43(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.81(d，1H)，7.53(d，1H)，7.29(dd，1H)，3.86(s，3H)。MS(EI)：C17H10ClN3O5：373(MH+)。
(化合物152)
2-(3-氯吡啶-4-基)-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以与实施例10相同的方式合成2-(3-氯吡啶-4-基)-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯甲醛用3-氯异烟碱醛代替。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.84(s，1H)，8.75(d，2H)，8.09(s，1H)，7.78(m，2H)，7.52(m，1H)，7.37(s，1H)，7.12(m，1H)，3.78(s，3H)。MS(EI)：C16H10ClN3O3：329(MH+)。
实施例11
其中R3a如上面公开内容中所定义，且R15描述在此实施例中的化合物中，且R17是氢、杂环烷基烷基或二烷基氨基烷基。
2-氯-4-硝基苯甲醛
在0℃向NaBH4(2.1g，56.6mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)中的悬浮液加入2-氯-4-硝基苯甲酰氯(5g，22.8mmol)，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中浓缩混合物。向残余物中加入水并且混合物用EtOAc萃取。将有机层用1N HCl、1N NaOH、水、盐水洗涤，并在MgSO4上干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶解在50mL的丙酮中并加入活化的MnO2(10g)。将反应混合物在RT搅拌18h。将浆液过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化产生1.2g(29％)的2-氯-4-硝基苯甲醛。
(化合物33)
8-溴-2-(2-氯-4-硝基苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将2-氯-4-硝基苯甲醛(1.2g，6.4mmol)、化合物3(0.7g，2.7mmol)、NaHSO3(2g，19mmol)在10mL的DMSO中的混合物加热至150℃持续5h。完成之后，将反应混合物冷却至RT，并加入10mL水。滤出沉淀，产生1g(88％)的8-溴-2-(2-氯-4-硝基苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。产物不经纯化而进入下一步骤。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.62(s，1H)，8.52(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.02(d，1H)，7.89(m，2H)；MS(EI)：C16H7BrClN3O4：422(MH+)。
(化合物34)
2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮.
将8-溴-2-(2-氯-4-硝基苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.4g，0.95mmol)、氯化锡(II)二水合物(3g，13.3mmol)、甲醇(5mL)、EtOAc(20mL)和水(1mL)的混合物加热至80℃持续1h。将产生的浆液在旋转蒸发仪上浓缩，并用EtOAc/水混合物萃取。将有机层在硫酸镁上干燥，并浓缩，产生2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其不经纯化而进入下一步骤。将产物的等分试样通过制备型HPLC纯化。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.19(m，1H)，7.83(m，2H)，7.33(d，1H)，6.69(m，1H)，6.58(m，1H)，5.86(m，2H)；MS(EI)：C16H9BrClN302：391(MH+)。
(化合物35)
8-溴-2-{2-氯-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
向2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.3g，0.76mmol)在10mL的1∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺的溶液中加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，2.3mmol)，并在室温加入三乙酰氧基硼氢化钠(1g，4.7mmol)。将反应混合物加热至60℃持续1h，然后将其在减压下浓缩，再溶解在10mL的MeOH中。向产生的浆液中加入2mL的在二
烷中的4N HCl。将反应混合物加热至50℃持续1h，在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，产生11mg 8-溴-2-{2-氯-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.10(m，1H)，7.74(m，2H)，7.34(d，1H)，6.64(m，1H)，6.58(dd，1H)，6.27(m，1H)，3.07(m，2H)，2.94(m，2H)，2.55(m，2H)，1.75(m，2H)，1.15(m，2H)；MS(EI)：C16C22H20BrCIN4O2488(MH+)。
(化合物139)
8-溴-2-{2-氯-4-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例11的方式合成8-溴-2-{2-氯-4-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]苯基}-[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中1H-咪唑-4-甲醛用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.17(d，2H)，7.83(t，2H)，7.60(s，1H)，7.37(d，1H)，6.99(s，1H)，6.75(m，3H)，4.22(s，2H)；MS(EI)：C20H13BrClN5O2：472(MH+)。
(化合物154)
8-溴-2-{2-氯-4-[(吡咯烷-3-基甲基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例11的方式合成8-溴-2-{2-氯-4-[(吡咯烷-3-基甲基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.39(s，1H)，8.16(s，1H)，7.9(m，2H)，7.37(d，1H)，6.7(s，1H)，6.63(d，1H)，6.48(m，1H)，3.28(m，3H)，3.11(m，3H)，2.88(m，2H)，2.04(m，1H)，1.62(m，1H)；MS(EI)：C21H18BrClN4O2：475(MH+)。
(化合物155)
8-溴-2-{2-氯-4-[(2-哌啶-3-基乙基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例11的方式合成8-溴-2-{2-氯-4-[(2-哌啶-3-基乙基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.39(s，1H)，8.15(s，1H)，7.80(m，2H)，7.37(d，1H)，6.67(s，1H)，6.60(d，1H)，6.32(s，1H)，3.15(m，6H)，2.67(t，1H)，1.74(m，3H)，1.38(m，3H)；MS(EI)：C23H22BrClN4O2：503(MH+)。
(化合物179)
8-溴-2-(2-氯-4-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}苯基)[1]苯并
呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例11的方式合成8-溴-2-(2-氯-4-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙醛用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.33(s，1H)，8.19(s，1H)，7.83(m，2H)7.37(d，1H)，6.71(m，2H)，6.27(s，1H)，2.94(s，2H)，2.24(s，6H)，2.19(s，2H)，0.93(s，6H)；MS(EI)C23H24BrClN4O2：505(MH+)。
(化合物136)
8-溴-2-(2-氯-4-{[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}苯基)[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例11的方式合成8-溴-2-(2-氯-4-{[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-二甲基氨基-丁醛用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.23(s，br，1H)，8.13(s，1H)，7.77(m，2H)，7.30(d，1H)，6.61(s，1H)，6.55(dd，1H)，3.02(m，2H)，2.22(m，2H)，2.10(s，6H)，1.47(m，4H)。MS(EI)：C22H22BrClN4O2：491(MH+)。
(化合物159)
8-溴-2-{2-氯-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例11的方式合成8-溴-2-{2-氯-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.29(s，1H)，8.10(s，1H)，7.74(m，2H)，7.31(d，1H)，6.63(s，1H)，6.56(d，1H)，6.40(m，1H)，3.13(m，2H)，3.03(m，2H)，2.94(m，2H)，2.58(m，1H)，1.77(m，1H)，1.66(m，1H)，1.45(m，1H)，1.40(m，1H)。MS(EI)：C22H20BrClN4O2：489(MH+)。
(化合物197)
8-溴-2-{2-氯-4-[(2-哌啶-4-基乙基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例11的方式合成8-溴-2-{2-氯-4-[(2-哌啶-4-基乙基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.10(s，br，1H)，8.89(s，br，1H)，8.22(s，1H)，7.86(m，2H)，7.41(d，1H)，6.76(s，1H)，6.69(d，1H)，3.25(d，2H)，3.13(m，2H)，2.82(m，2H)，2.02(d，2H)，1.69(m，1H)，1.53(m，2H)，1.39(m，2H)。MS(EI)：C23H22BrClN4O2：503(MH+)。
实施例11B：实施例11+偶合
(化合物140)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]哌啶-3-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]哌啶-3-羧酰胺，其中1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸代替3-二甲基丙酸。将产生的产物溶解在2mL的在二
烷中的4N HCl和4mL的EtOAc中。将混合物加热至50℃持续1h，在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，产生标题化合物。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.35(s，1H)，10.76(s，1H)，8.23(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88(m，2H)，7.64(m，2H)，3.19(m，1H)，3.06(m，1H)，2.94(m，2H)，2.08(m，1H)，1.75(m，4H)；MS(EI)：C22H18BrClN4O3：503(MH+)。(化合物115)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]哌啶-4-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]哌啶-4-羧酰胺，其中1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸代替3-二甲基丙酸。将产生的产物溶解在2mL的在二
烷中的4N HCl和4mL的EtOAc中。将混合物加热至50℃持续1h，在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，产生标题化合物。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：10.40(s，1H)，8.35(s，1H)，8.15(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(m，2H)，7.57(m，2H)，3.25(d，3H)，2.82(t，2H)，1.92(m，2H)，1.75(m，2H)；MS(EI)：C22H18BrClN4O3：503(MH+)。
(化合物132)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]吡咯烷-3-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]吡咯烷-3-羧酰胺，其中1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-羧酸代替3-二甲基丙酸。将产生的产物溶解在2mL的二
烷中的4N HCl和4mL的EtOAc中。将混合物加热至50℃持续1h，在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，产生标题化合物。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：10.51(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78(m，2H)，7.58(m，2H)，3.41(m，2H)，3.20(m，6H)，2.02(m，1H)；MS(EI)：C21H16BrClN4O3：489(MH+)。
(化合物127)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-N’2’，N’2’-二甲基甘氨酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-N’2’，N’2’-二甲基谷氨酰胺，其中二甲基氨基乙酰氯代替3-二甲基氨基丙酰氯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.03(s，1H)，8.25(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(m，2H)，7.61(dd，1H)，7.49(d，1H)，3.06(s，2H)，2.23(s，6H)。MS(EI)：C20H16BrClN4O3：477(MH+)。
(化合物143)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]吡啶-4-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]吡啶-4-羧酰胺，其中异烟酰氯代替3-二甲基氨基丙酰氯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.87(s，1H)，8.84(d，2H)，8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，7.91(d，2H)，7.86(m，3H)，7.71(d，1H)。MS(EI)：C22H12BrClN4O3：497(MH+)。
(化合物160)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-4-(二甲基氨基)丁酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-4-(二甲基氨基)丁酰胺，其中4-二甲基氨基丁酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.40(s，1H)，8.22(m，2H)，7.99(s，1H)，7.86(m，2H)，7.61(m，2H)，2.44(m，4H)，2.30(s，6H)，1.79(m，2H)。MS(EI)：C22H20BrClN4O3：505(MH+)。
(化合物162)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺，其中3-(咪唑-4-基)丙酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.34(s，1H)，8.21(s，2H)，8.12(s，1H)，7.89(s，1H)，7.75(m，2H)，7.51(m，2H)，7.46(s，1H)，6.72(s，1H)，2.77(m，2H)，2.61(m，2H)。MS(EI)：C22H15BrClN5O3：514(MH+)。
(化合物181)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-3-哌啶-1-基丙酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-3-哌啶-1-基丙酰胺，其中1-哌啶丙酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.56(s，1H)，8.23(dd，1H)，8.20(s，1H)，7.97(d，1H)，7.86(m，2H)，7.62(d，1H)，7.56(dd，1H)，2.66(m，2H)，2.54(m，2H)，2.44(m，4H)，1.52(m，4H)，1.40(m，2H)。MS(EI)：C24H22BrClN4O3：531(MH+)。
(化合物182)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰胺，其中4-咪唑乙酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.55(s，1H)，8.29(s，1H)，8.19(s，1H)，7.99(s，1H)，7.85(m，2H)，7.61(m，3H)，6.97(s，1H)，3.64(s，2H)。MS(EI)：C21H13BrClN5O3：500(MH+)。
(化合物248)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-3-吗啉-4-基丙酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-3-吗啉-4-基丙酰胺，其中3-吗啉-4-基-丙酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.43(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(s，1H)，7.98(s，1H)，7.86(m，2H)，7.60(m，2H)，3.58(t，4H)，2.65(t，2H)，2.53(t，2H)，2.41(t，4H)。MS(EI)：C23H20BrClN4O4：533(MH+)。
(化合物249)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]苯甲酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]苯甲酰胺，其中苯甲酰氯代替3-二甲基氨基丙酰氯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.39(s，1H)，10.67(s，1H)，8.26(s，1H)，8.16(s，1H)，8.01(d，2H)，7.88(m，3H)，7.63(m，4H)。MS(EI)：C23H 13BrClN3O3：496(MH+)。
(化合物250)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]环己烷羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]环己烷羧酰胺，其中环己烷羰基氯代替3-二甲基氨基丙酰氯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.34(s，br，1H)，10.25(s，1H)，8.23(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(m，2H)，7.60(s，2H)，2.37(m，1H)，1.80(m，4H)，1.32(m，6H)。MS(EI)：C23H19BrClN3O3：502(MH+)。
(化合物251)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]环戊烷羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]环戊烷羧酰胺，其中环戊烷羰基氯代替3-二甲基氨基丙酰氯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.33(s，br，1H)，10.30(s，1H)，8.23(s，1H)，7.99(s，1H)，7.85(m，2H)，7.61(s，2H)，2.81(m，1H)，1.88(m，2H)，1.71(m，4H)，1.57(m，2H)。MS(EI)：C22H17BrClN3O3：488(MH+)。
(化合物279)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-4-氯苯甲酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-4-氯苯甲酰胺，其中4-氯苯甲酰氯代替3-二甲基氨基丙酰氯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.67(s，1H)，8.21(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(d，2H)，7.84(m，3H)，7.67(m，3H)。MS(EI)：C23H12BrCl2N3O3：530(MH+)。
(化合物280)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-3-氯苯甲酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-3-氯苯甲酰胺，其中3-氯苯甲酰氯代替3-二甲基氨基丙酰氯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.70(s，1H)，8.22(s，1H)，8.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.96(d，1H)，7.84(m，3H)，7.70，(m，2H)，7.61(m，1H)。MS(EI)：C23H12BrCl2N3O3：530(MH+)。
(化合物281)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-3-(甲氧基)苯甲酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-3-甲氧基苯甲酰胺，其中3-甲氧基苯甲酰氯代替3-二甲基氨基丙酰氯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.39(s，1H)，10.62(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，7.88(m，3H)，7.70(d，1H)，7.58(d，1H)，7.51(m，2H)，7.21(d，1H)，3.86(s，3H)。MS(EI)：C24H 15BrClN3O4：526(MH+)。
(化合物285)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-4-(甲氧基)苯甲酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-4-(甲氧基)苯甲酰胺，其中4-甲氧基苯甲酰氯代替3-二甲基氨基丙酰氯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.36(s，br，1H)，10.46(s，1H)，8.24(s，1H)，8.13(s，1H)，8.01(d，2H)，7.87(m，3H)，7.67(d，1H)，7.11(d，2H)，3.87(s，3H)。MS(EI)：C24H15BrClN3O4：526(MH+)。
(化合物319)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-2-(甲氧基)乙酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-2-(甲氧基)乙酰胺，其中甲氧基乙酰氯代替3-二甲基氨基丙酰氯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.21(s，1H)，8.23(s，1H)，8.03(s，1H)，7.85(m，2H)，7.75(dd，1H)，7.63(d，1H)，4.07(s，2H)，3.40(s，3H)。MS(EI)：C19H13BrClN3O4：464(MH+)。
(化合物320)
[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]
氨基甲酸甲酯
以类似于实施例11+偶合的方式合成[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]氨基甲酸甲酯，其中氯甲酸甲酯代替3-二甲基氨基丙酰氯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.30(s，br，1H)，10.16(s，1H)，8.24(s，1H)，7.86(m，2H)，7.76(s，1H)，7.62(d，1H)，7.52(dd，1H)，3.72(s，3H)。MS(EI)：C18H11BrClN3O4：450(MH+)。
(化合物321)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]呋喃-2-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]呋喃-2-羧酰胺，其中3-氯苯甲酰氯代替3-二甲基氨基丙酰氯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.33(s，br，1H)，10.59(s，1H)，8.24(s，1H)，8.11(s，1H)，8.01(s，1H)，7.87(m，3H)，7.67(d，1H)，7.43(d，1H)，6.77(s，1H)。MS(EI)：C21H11BrClN3O4：486(MH+)。
(化合物322)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-2-吡啶-3-基乙酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-2-吡啶-3-基乙酰胺，其中2-(吡啶-3-基)乙酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.67(s，1H)，8.54(s，1H)，8.48(d，1H)，8.22(d，1H)，7.94(s，1H)，7.80(m，3H)，7.60(m，2H)，7.39(m，1H)，3.78(s，2H)。MS(EI)：C23H14BrClN4O3：511(MH+)。
(化合物323)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]吡嗪-2-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]吡嗪-2-羧酰胺，其中吡嗪-2-羧酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.40(s，br，1H)，11.21(s，1H)，9.38(s，1H)，8.98(s，1H)，8.86(s，1H)，8.26(dd，2H)，8.04(dd，1H)，77.86(m，2H)，7.71(d，1H)。MS(EI)：C21H11BrClN5O3：498(MH+)。
(化合物324)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]异
唑-5-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]异唑-5-羧酰胺，其中异
唑-5-羧酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.16(s，1H)，8.89(s，1H)，8.22(s，1H)，8.09(s，1H)，7.84(m，3H)，7.70(d，1H)，7.35(s，1H)。MS(EI)：C20H10BrClN4O4：487(MH+)。
(化合物334)
6-({[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]氨基}羰基)吡啶-3-羧酸甲酯
以类似于实施例11+偶合的方式合成6-({[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]氨基}羰基)吡啶-3-羧酸甲酯，其中5-(甲氧基羰基)吡啶甲酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.21(s，1H)，9.22(s，1H)，8.58(dd，1H)，8.33(d，1H)，8.27(s，1H)，8.19(s，1H)，8.03(dd，1H)，7.81(m，2H)，7.67(d，1H)，3.97(s，3H)。MS(EI)：C24H14BrClN4O5：555(MH+)。
(化合物335)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-2-(甲氧基)吡啶-4-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-2-(甲氧基)吡啶-4-羧酰胺，其中2-甲氧基异烟酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.39(s，br，1H)，10.81(s，1H)，8.40(d，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，7.88(m，3H)，7.71(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.36(s，1H)，3.95(s，3H)。MS(EI)：C23H14BrClN4O4：527(MH+)。
(化合物336)
5-溴-N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-
氯苯基]吡啶-2-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成5-溴-N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]吡啶-2-羧酰胺，其中5-溴吡啶甲酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.36(s，br，1H)，11.16(s，1H)，8.91(s，1H)，8.37(dd，1H)，8.27(dd，2H)，8.13(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.87(m，2H)，7.70(d，1H)。MS(EI)：C22H11Br2ClN4O3：576(MH+)。
(化合物339)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-5-氯吡啶-2-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-5-氯吡啶-2-羧酰胺，其中5-氯吡啶甲酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.37(s，br，1H)，11.16(s，1H)，8.84(s，1H)，8.30(s，1H)，8.23(m，3H)，8.06(d，1H)，7.87(m，2H)，7.70(d，1H)。MS(EI)：C22H11BrCl2N4O3：531(MH+)。
(化合物373)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-1，3-
唑-2-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-1，3-
唑-2-羧酰胺，其中异
唑-2-羧酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.37(s，1H)，11.28(s，1H)，8.46(s，1H)，8.23(s，1H)，8.14(s，1H)，7.93(dd，1H)，7.85(m，2H)，7.68(d，1H)，7.60(s，1H)。MS(EI)：C20H10BrClN4O4：487(MH+)。
(化合物389)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺，其中1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.35(s，1H)，8.25(dd，2H)，7.97(dd，1H)，7.88(m，3H)，7.83(s，1H)，7.63(d，1H)，3.77(s，3H)。MS(EI)：C21H13BrClN5O3：500(MH+)。
(化合物390)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酰胺，其中1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.33(s，br，1H)，10.83(s，1H)，8.23(dd，2H)，7.96(dd，1H)，7.86(m，2H)，7.65(d，1H)，7.52(s，1H)，7.14(s，1H)，4.02(s，3H)。MS(EI)：C21H13BrClN5O3：500(MH+)。
(化合物391)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺，其中1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸代替3-二甲基氨基丙酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.31(s，br，1H)，10.56(s，1H)，8.22(d，2H)，7.95(d，1H)，7.90(m，1H)，7.86(m，2H)，7.64(d，1H)，6.81(s，1H)，4.00(s，3H)。MS(EI)：C21H13BrClN5O3：500(MH+)。
(化合物135)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-N’3’，N’3’-二甲基-β-丙酰胺
向3-二甲基氨基丙酸(108mg，0.7mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入草酰氯(245μL，2.8mmol)随后加入催化量(2滴)的二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温搅拌1小时。在真空中浓缩溶剂以得到固体3-二甲基氨基丙酰氯。产生的产物不经进一步纯化被使用。向2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]本并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(200mg，0.47mmol)在吡啶(3mL)中的溶液加入3-二甲基氨基丙酰氯(0.7mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液。将反应在室温搅拌15分钟。在减压下浓缩溶剂并将残余物溶解在3mL的二甲基甲酰胺中。通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％的甲酸的水)得到23mg(10％)的N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-N’3’，N’3’-二甲基-β-丙氨酰胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.48(s，1H)，8.23(s，1H)，7.97(s，1H)，7.85(m，2H)，7.60(m，2H)，2.62(m，2H)，2.53(m，2H)，2.22(s，6H)。MS(EI)：C21H18BrClN4O3：491(MH+)。
(化合物218)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用2-氯-6-甲基异烟酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(27.9mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.36(s，1H)，10.88(s，1H)，8.25(d，1H)，8.09(s，1H)，7.83-7.90(m，3H)，7.78(s，1H)，7.73(s，1H)，7.71(s，1H)，2.58(s，3H)。MS(EI)：C23H13BrClN4O3：544(MH+)。
(化合物275)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-3-氯吡啶-4-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-3-氯吡啶-4-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用3-氯异烟酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(17.2mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.39(s，1H)，11.13(s，1H)，8.84(s，1H)，8.72(d，1H)，8.24(s，1H)，8.04(s，1H)，7.82-7.90(m，2H)，7.75(d，1H)，7.72(s，2H)。MS(EI)：C22H11BrCl2N4O3：530(MH+)。
(化合物276)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-2-氯吡啶-4-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-2-氯吡啶-4-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用2-氯异烟酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(11.3mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.39(s，1H)，10.93(s，1H)，8.67(d，1H)，8.25(s，1H)，8.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.83-7.93(m，4H)，7.73(d，1H)。MS(EI)：C22H11BrCl2N4O3：530(MH+)。
(化合物291)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-6-甲基吡啶-3-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-6-甲基吡啶-3-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用6-甲基异烟酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(37.0mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.39(s，1H)，10.72(s，1H)，9.04(d，1H)，8.25-8.27(m，1H)，8.24(d，1H)，8.13(d，1H)，7.84-7.91(m，3H)，7.71(d，1H)，7.47(d，1H)，2.58(s，3H)。MS(EI)：C23H14BrClN4O3：509(MH+)。
(化合物292)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]吡啶-3-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]吡啶-3-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用烟酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(7.5mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.83(s，1H)，9.16(d，1H)，8.80-8.82(m，1H)，8.33-8.37(m，1H)，8.22(d，1H)，8.12(d，1H)，7.95(s，1H)，7.80-7.88(m，3H)，7.69(d，1H)，7.60-7.64(m，1H)。MS(EI)：C22H12BrClN4O3：495(MH+)。
(化合物293)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]吡啶-2-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]吡啶-2-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用吡啶甲酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(33.8mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.36(s，1H)，11.10(s，1H)，8.79(d，1H)，8.31(d，1H)，8.16-8.26(m，2H)，8.03-8.15(m，2H)，7.81-7.90(m，2H)，7.66-7.76(m，2H)。MS(EI)：C22H12BrClN4O3：495(MH+)。
(化合物294)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-2，6-二氯吡啶-4-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-2.6-二氯吡啶-4-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用2.6-二氯异烟酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(10.4mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.50(s，1H)，8.12-8.25(m，2H)，7.80-7.91(m，2H)，7.67(d，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.38(t，1H)，7.14-7.18(m，1H)。MS(EI)：C22H10BrCl3N4O3：564(MH+)。
(化合物312)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-5-甲基吡嗪-2-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-5-甲基吡嗪-2-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用5-甲基吡嗪-2-羧酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(17.0mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.11(s，1H)，9.21(s，1H)，8.75(s，1H)，8.17-8.28(m，2H)，8.01-8.06(m，1H)，7.80-7.89(m，1H)，7.69(d，1H)，2.66(s，3H)。MS(EI)：C22H13BrClN5O3：510(MH+)。
(化合物313)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]四氢呋喃-3-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]四氢呋喃-3-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用四氢呋喃-3-糠酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(35.0mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.30(s，1H)，10.45(s，1H)，8.24(d，1H)，7.98(d，1H)，7.82-7.89(m，2H)，7.57-7.66(m，2H)，3.96(t，1H)，3.69-3.83(m，3H)，3.14-3.24(m，1H)，2.05-2.16(m，2H)。MS(EI)：C21H15BrClN3O4：488(MH+)。
(化合物328)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]嘧啶-5-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]嘧啶-5-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用5-嘧啶羧酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(9.9mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.41(s，1H)，10.96(s，1H)，9.41(s，1H)，9.36(s，2H)，8.25(d，1H)，8.11(d，1H)，7.83-7.91(m，3H)，7.73(d，1H)。MS(EI)：C21H11BrClN5O3：496(MH+)。
(化合物341)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]呋喃-3-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]呋喃-3-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用3-糠酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(10.0mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.28(s，1H)，8.46(s，1H)，8.19-8.23(m，1H)，8.06(d，1H)，7.78-7.88(m，4H)，7.76(d，1H)，7.04(s，1H)。MS(EI)：C21H11BrClN3O4：484(MH+)。
(化合物343)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-6-(甲氧基)吡啶-3-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-6-(甲氧基)吡啶-3-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用6-甲氧基烟酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(36.8mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.61(s，1H)，8.82(d，1H)，8.28(d，1H)，8.20(d，1H)，8.10(s，1H)，7.78-7.85(m，3H)，7.65-7.70(m，1H)，6.98(d，1H)，3.95(s，3H)。MS(EI)：C23H14BrClN4O4：525(MH+)。
(化合物396)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用6-(1H-吡唑-1-基)烟酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(6.0mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.82(s，1H)，9.07(d，1H)，8.74(d，1H)，8.54-8.58(m，1H)，8.24(d，1H)，8.08-8.15(m，2H)，7.93(d，1H)，7.81-7.89(m，3H)，7.71(d，1H)，6.65-6.68(m，1H)。MS(EI)：C25H14BrClN6O3：561(MH+)。
(化合物397)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]喹喔啉-2-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]喹喔啉-2-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用2-喹喔啉羧酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(17.0mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.28(s，1H)，9.59(s，1H)，8.31-8.37(m，2H)，8.23-8.29(m，2H)，8.03-8.14(m，3H)，7.82-7.91(m，3H)，7.73-7.77(m，1H)。MS(EI)：C25H13BrClN5O3：546(MH+)。
(化合物405)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-1，8-萘啶-2-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-1，8-萘啶-2-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用1，8-萘啶-2-羧酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(9.7mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.25(s，1H)，9.27-9.30(m，1H)，8.79(d，1H)，8.63-8.69(m，1H)，8.39(d，2H)，8.33(s，1H)，8.24(d，3H)，8.05-8.12(m，1H)，7.77-7.87(m，3H)，7.70(d，1H)，6.65(s，1H)。MS(EI)：C25H13BrClN5O3：546(MH+)。
(化合物406)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用1，2，3-噻二唑-4-羧酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(9.7mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.29(s，1H)，9.84(s，1H)，8.13-8.17(m，2H)，7.89-7.94(m，1H)，7.73-7.80(m，2H)，7.63(d，1H)，6.57(s，1H)。MS(EI)：C19H9BrClN5O3S：546(MH+)。
(化合物362)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-5-甲基异
唑-3-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-5-甲基异
唑-3-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用5-甲基异
唑-3-羧酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(11.2mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.07(s，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，7.91(m，3H)，7.70(d，1H)，6.72(s，1H)，2.53(s，3H)。MS(EI)：C21H12BrClN4O4：500(MH+)。
(化合物363)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]异
唑-3-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]异
唑-3-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用异
唑-3-羧酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(11.2mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.16(s，1H)，9.22(d，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，7.87(m，3H)，7.71(d，1H)，7.09(d，1H)。MS(EI)：C20H10BrClN4O4：486(MH+)。
(化合物374)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-1，3-
唑-5-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-1，3-
唑-5-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用
唑-5-羧酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(11.2mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.38(br s，1H)，10.83(s，1H)，8.73(s，1H)，8.25(d，1H)，8.08(m，2H)，7.90(m，3H)，7.72(d，1H)。MS(EI)：C20H10BrClN4O4：486(MH+)。
(化合物395)
′N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成′N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(11.2mg)。C24H13BrClN5O3：534(MH+)。
(化合物62)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-甲基
苯基]-N’2’，N’2’-二甲基甘氨酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-甲基苯基]-N’2’，N’2’-二甲基甘氨酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用N’N’-二甲基甘氨酸代替，且2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮用2-(4-氨基-2-甲基苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(11.2mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.26(s，1H)，8.19(s，1H)，7.81(br s，2H)，7.65(br s，2H)，7.49(d，1H)，7.09(br s，1H)，2.51(br s，11H)。MS(EI)：C21H19BrN4O3：457(MH+)。
(化合物393)
′3-氨基-N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-
基)-3-氯苯基]-1H-吲唑-5-羧酰胺
以类似于实施例11+偶合的方式合成′3-氨基-N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-1H-吲唑-5-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用2-氟-5-甲酰基苄腈代替。之后，将产生的粗N-(3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)-3-氰基-4-氟苯甲酰胺溶解在DMSO(2mL)和水合肼(1mL)中。将反应混合物在密封容器中加热至110℃持续16h。冷却之后，将混合物在真空中浓缩并溶解在甲醇中。通过LC/MS确认形成产物并将产物通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)以得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.78(br s，1H)，10.54(s，1H)，8.46(s，1H)，8.24(s，1H)，8.14(s，1H)，7.83(m，4H)，7.67(d，1H)，7.31(d，1H)，5.64(s，2H)。MS(EI)：C24H14BrClN6O3：549(MH+)。
实施例12
方案6A
其中R3a如上面公开内容中所定义，且R36和R37描述在此实施例内的化合物中。
5-溴-3-(3-氯丙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺46
以类似于实施例1的方式合成标题化合物，其中氯乙酰氯用氯丙酰氯代替。通过快速色谱法纯化(50∶45∶5己烷/乙酸乙酯/甲醇)之后，获得油状标题化合物(459mg)，定量收率。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.26(br s，1H)，8.14(br s，1H)，8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.92(br s，1H)，7.64(dd，J＝2.5，J＝9Hz，1H)，7.58(d，J＝9Hz，1H)，3.92(t，J＝6Hz，1H)，3.76(t，J＝6Hz，1H)，2.98(t，J＝6Hz，1H)，2.72(t，J＝6Hz，1H)；MS(ESI+)：C12H10BrClN2O3：346(MH+)。
(化合物105)
2-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丙基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向5-溴-3-(3-氯丙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺(46，106mg，0.307mmol)在10mL无水乙醇的溶液中加入吡咯烷(80μL，0.95mmol)。将反应混合物加热至80℃持续17h，然后在减压下浓缩至干。将残余粗物质用无水乙醇(10mL)稀释；加入2N NaOH(3ml)，并将混合物在40℃加热1h。通过快速色谱法纯化(90∶8.5∶1.5二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得固体状标题化合物(89mg)，79％收率(经两步)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.11(br s，1H)，8.12(d，J＝2.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.5，J＝9Hz，1H)，7.48(d，J＝9Hz，1H)，3.06(m，4H)，2.82(m，4H)，1.96(m，4H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ.159.1，155.5，154.2，143.3，139.4，132.5，124.7，124.4，117.1，114.6，53.6，52.8，31.7，23.8；MS(ESI+)：C16H16BrN3O2：364(MH+)。
(化合物164)
8-溴-2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例12的方式合成8-溴-2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中氯丙酰氯用氯乙酰氯代替且吡咯烷用R-(+)-3-吡咯烷醇代替。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(53mg，46％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO+D2O)：8.22(s，1H)，7.81(s，2H)，4.21(m，1H)，3.76(m，2H)，2.86(m，2H)，2.61(m，2H)，2.08(m，1H)，1.65(m，1H)；MS(EI)：C15H14BrN3O3：421：423(溴同位素MH+)。
(化合物176)
8-溴-2-[(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例12的方式合成8-溴-2-[(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中氯丙酰氯用氯乙酰氯代替且吡咯烷用2-苯基咪唑代替。通过制备型HPLC纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(21mg，8％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.02(s，1H)，7.82(m，2H)，7.65(m，2H)，7.44(m，4H)，7.07(s，1H)，5.29(s，2H)；MS(EI)：C20H13BrN4O2：421：423(溴同位素MH+)。
(化合物378)
8-溴-2-(((1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)苯并
呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例12的方式合成8-溴-2-(((1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中氯丙酰氯用氯乙酰氯代替且吡咯烷用(1R，4R)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷和三乙胺代替。根据J.Org.Chem，1990，第55卷，1684-1687中公开的程序合成(1R，4R)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。向产生的5-溴-3-(2-((1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺(140mg，0.34mmol)在乙醇(5mL)中的溶液加入2NNaOH(5mL)水溶液且将产生的混合物加热至50℃持续4小时。将反应混合物在真空中浓缩并调至pH 9且用氯仿(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(38.4mg，29％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.18(m，1H)，7.80(m，2H)，3.72(m，2H)，3.40(m，1H)，3.21(m，1H)，2.75(m，3H)，2.56(m，1H)，2.30(s，3H)，1.67(m，2H)。MS(EI)：C17H17BrN4O2：388.9(MH+)。
(化合物159)
8-溴-2-(哌嗪-1-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(HCl盐)
以类似于实施例12的方式合成8-溴-2-(哌嗪-1-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中氯丙酰氯用氯乙酰氯代替且吡咯烷用N-Boc-哌嗪代替。通过用二
烷中4N-HCl脱保护得到纯的物质。1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.25(q，1H)，7.80(dd，H)，7.70(dd，1H)，3.91(s，2H)，3.37(br，4H)，3.25(br，4H)；MS(EI)：C15H15BrN4O2：363(MH+)。
(化合物183)
8-溴-2-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例12的方式合成8-溴-2-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中氯丙酰氯用氯乙酰氯代替，且吡咯烷用氮杂环丁烷-3-醇代替。将粗产物通过SiO2快速色谱法纯化得到期望的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.2(q，1H)，7.75(dd，1H)，7.63(dd，1H)，4.55(q，1H)，4.15(m，2H)，4.03(s，2H)，3.55(m，2H)；MS(EI)：C14H12BrN3O3：350(MH+)。
(化合物187)
2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于实施例12的方式合成2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中氯丙酰氯用氯乙酰氯代替，且吡咯烷用N-Boc-哌嗪代替。通过用在二烷中的4N-HCl脱保护且随后乙酸酐在DIEA中乙酰化得到纯的物质。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.23(s，1H)，7.78(d，1H)，7.68(d，1H)，3.66(m，4H)，3.60(m，2H)，2.59(m，4H)，2.10(s，3H)；MS(EI)：C17H17BrN4O3：405(MH+)。
(化合物306)
8-溴-2-{[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例12的方式合成8-溴-2-{[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中氯丙酰氯用氯乙酰氯代替，且吡咯烷用哌啶-4-基甲醇代替。通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)，随后在真空中浓缩并冻干得到固体状标题化合物(48％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.21(s，1H)，7.77(d，1H)，7.66(d，1H)，3.77(d，2H)，3.49(m，1H)，3.40(m，1H)，3.14(d，1H)，3.03(d，1H)，2.41(t，1H)，2.20(t，1H)，1.92(m，1H)，1.76(m，3H)，1.1(m，1H)；MS(EI)：C17H18BrN3O3：392(MH+)。
(化合物367)
8-氟-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例12的方式合成标题化合物，其中3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺用3-氨基-5-氟苯并呋喃-2-羧酰胺代替，其转而以类似于实施例1的方法被合成，其中5-溴-2-羟基苄腈用5-氟-2-羟基苄腈代替。通过快速色谱法纯化(91∶8∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得固体状标题化合物(89mg)，17％收率。
1H NMR(400MHz，1∶1CD3OD/CDCl3)δ7.75(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.39(dt，1H)，4.59(s，2H)，3.71(s，3H)，2.72(m，4H)，2.39(s，4H)；MS(ESI+)：C16H17FN4O2：317(MH+)。
(化合物230)
8-碘-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮以类似于实施例12的方式合成标题化合物，其中3-(2-氯丙酰氨基)-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺用3-(2-氯乙酰氨基)-5-碘苯并呋喃-2-羧酰胺(5)代替。通过快速色谱法纯化(91∶8∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得固体状标题化合物(200mg)，69％收率。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.57(dd，1H)，3.76(s，2H)，3.51(br，3H)，3.20(m，5H)，2.92(s，3H)；MS(ESI+)：C16H16BrN3O2：425(MH+)。
方案6B
(化合物129)
8-溴-2-[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)乙基][1]苯并呋喃
并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例2的方式合成中间体5-溴-3-[3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨基]丙酰氨基]苯并呋喃-2-羧酰胺(3)，其中8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮用5-溴-3-(3-氯丙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺(46，如实施例12中描述来制备)代替。化合物3未被分离纯化，但以类似于实施例12中描述的方法直接用在乙醇中的2N NaOH处理。通过快速色谱法纯化(88∶10∶2二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得不纯的油状标题化合物(34mg)，两步总收率44％。通过制备型HPLC(反相，在乙腈中的0.1％TFA/在水中的0.1％TFA)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物(22mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(d，J＝2.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.5，J＝9Hz，1H)，7.69(d，J＝9Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.95(m，2H)，3.63(m，2H)，3.59(t，J＝6Hz，2H)，3.26(m，2H)，3.22(t，J＝6Hz，2H)，3.08(m，2H)，2.97(s，3H)；MS(ESI+)：C24H26BrN5O2：497(MH+)。
实施例13：
方案7
(化合物106)
8-溴-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
在室温下向3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺(213mg，0.835mmol)在苯(3mL)和吡啶(0.2mL)中的溶液加入甲基草酰氯(315mg，2.59mg)。加入等体积的CH2Cl2(约3mL)。将混合物在密封管中加热至50℃持续3h，然后滤过硅藻土并在减压下浓缩至干。通过快速色谱法纯化(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得为不可分离的混合物的中间体化合物2a(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-羧酸甲酯)和互变异构体2b(8-溴-4-氧代-1，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-羧酸甲酯)(195mg，0.60mmol；72％收率)，其仅可以经分析被部分表征：[MS(ESI+)：C12H7BrN2O4：324(MH+)].向获得的化合物2a和2b混合物在无水甲苯(10mL)中的溶液加入N-甲基哌嗪(123mg，1.23mmol)。将反应混合物加热至110℃持续2小时，冷却并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(88∶10∶2二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得固体状标题化合物(126mg)，54％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(br s，1H)，7.95(d，J＝1.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝2，J＝9Hz，1H)，7.41(d，J＝9Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.75(m，2H)，2.52(m，4H)，2.34(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ.158.9，153.2，132.5，127.2，124.3，123.2，120.6，117.6，114.1，111.1，55.5，54.8，46.8，46.1，44.1；MS(ESI+)：C16H15BrN4O3：392(MH+)。
实施例14：
方案8
5-溴-3-(2-溴丙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺(2)
以类似于实施例1的方式合成标题化合物，其中氯乙酰氯用2-溴丙酰氯代替。通过快速色谱法纯化(91∶8∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得油状标题化合物(179mg)，定量收率。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.24(br s，1H)，8.10(m，1H)，7.94(br s，1H)，7.65(dd，J＝2.5，J＝9Hz，1H)，7.59(d，J＝9Hz，1H)，5.00(q，J＝6.5Hz，1H)，1.82(d，J＝6.5Hz，3H)；MS(ESI+)：C12H10Br2N2O3：391(MH+)。
(化合物117)
8-溴-2-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于实施例12的方式合成标题化合物，其中吡咯烷用N-甲基哌嗪代替且乙醇用N-甲基吡咯烷酮(NMP)代替。在第二步骤中反应在80℃进行18h。通过快速色谱法纯化(95∶4.5∶0.5至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得固体状标题化合物(41mg)，51％(经两步)。
1H NMR(400MHz，CDCl3混合CD3OD)δ8.24(d，J＝2.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.5，J＝9Hz，1H)，7.56(d，J＝9Hz，1H)，3.72(q，J＝7Hz，1H)，3.59(br s，2H)，2.71(m，2H)，2.59(m，4H)，2.34(s，3H)，1.50(d，J＝7Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3混合CD3OD)
159.8，156.0，153.4，144.0，133.0，124.7，124.4，117.5，114.7，110.2，62.9，55.1，45.8，22.3，14.3，MS(ESI+)：C17H19BrN4O2：392(MH+)。
实施例15：
方案
2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)乙基氨基 甲酸叔丁酯(2)
(化合物309)
8-溴-2-[(2-羟基乙基)氨基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例15的方式合成标题化合物，其中N-甲基哌嗪用乙醇胺代替，且乙醇用正丙醇代替。通过制备型HPLC(反相，在乙腈中的0.1％TFA/在水中的0.1％TFA)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物(5mg，9％)。
FT-IR(固体)：3270，3090，2950，1699，1669，1602，1309，1205，1120，1064cm-1；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(d，1H)，7.72(d，1H)，7.71(d，1H)，6.57(m，1H)，5.15(br t，1H)，3.57(dd，2H)，2.85(t，2H)；MS(ESI+)：C12H10BrN3O3：325(MH+)。
实施例16：
(1S，4S)-5-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲
基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
以类似于实施例1的方法，将8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(161mg，0.513mmol)、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(132mg，0.666mmol)和二异丙基乙胺(150μL，0.84mmol)在无水乙醇(10mL)中的溶液加热至80℃持续24h。冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。通过快速色谱法纯化(91∶8∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得油状标题化合物(162mg)，58％收率。
1H NMR(400MHz，1∶1CDCl3/CD3OD)δ8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.5，J＝9Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，4.40(d，J＝11Hz，1H)，3.67(d，J＝10Hz，1H)，3.59(d，J＝11Hz，1H)，3.28(t，J＝9Hz，1H)，3.06(t，J＝9Hz，1H)，2.81(dd，J＝10，J＝34Hz，1H)，2.01(d，J＝9Hz，1H)，1.85(t，J＝11Hz，1H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)：C21H23BrN4O4：476(MH+)。
(化合物137)
8-溴-2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基][1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将(1S，4S)-5-((8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(157mg，0.33mmol)溶解在CH2Cl2(8mL)中并用TFA(1.5mL)和三乙基甲硅烷(1mL)在室温处理4h。在减压下浓缩和与甲苯共沸蒸馏之后，将残余的粗混合物通过制备型HPLC纯化(反相，在乙腈中的0.1％TFA/在水中的0.05％TFA)，随后通过在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物的TFA盐(149mg)，92％收率。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.5，J＝9Hz，1H)，7.54(d，J＝9Hz，1H)，4.63(d，J＝20Hz，2H)，4.56(d，J＝20Hz，2H)，3.95(d，J＝13Hz，1H)，3.87(d，J＝13Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.60(m，1H)，2.61(d，J＝12Hz，1H)，2.28(d，J＝12Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ166.2，155.7，153.6，142.5，139.2，133.0，124.0，123.8，117.3，114.4，63.3，57.5，57.0，54.6，33.7；MS(ESI+)：C16H15BrN4O2：376(MH+)。
方案9
8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(3)
向50mL圆底烧瓶装入8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺(202mg，0.61mmol)、DMAP(7mg，0.06mmol)、二碳酸二叔丁酯(147mg，0.67mmol)、二氯甲烷(10mL)和DIEA(0.22mL，1.3mmol)。在室温搅拌4h之后，在减压下将反应混合物浓缩至干，不分离中间体8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氨基甲酸叔丁酯(2)。将获得的粗固体物质转移至Parr容器中，并用乙醇(10mL)和乙酸(1.5mL)稀释。加入10％(w/w)Pd/C(300mg)。在40psi进行氢化。在6h(TLC)之后反应完成。将混合物滤过硅藻土将获得的澄清溶液在真空中浓缩并与甲苯共沸。通过快速色谱法纯化(88∶10∶2二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得油状标题化合物(106mg)，经两步77％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(br s，1H)，3.52(br s，2H)，2.09(br s，2H)，2.05(m，2H)，1.89(m，3H)，1.70(d，J＝14Hz，2H)，1.44(s，9H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ155.5，53.6，43.2，37.9，29.2，28.6；MS(ESI+)：C12H22N2O2：227(MH+)。
8-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-8-氮杂 双环[3.2.1]辛-3-基氨基甲酸叔丁酯(4)
以类似于实施例16的方式合成标题化合物，其中(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯用8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氨基甲酸叔丁酯(3)代替。通过快速色谱法纯化(91∶8∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得油状标题化合物(76mg)，71％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.5，J＝9Hz，1H)，7.59(d，J＝9Hz，1H)，4.50(br s，2H)，4.42(br s，2H)，3.82(t，J＝8Hz，1H)，3.30(m，1H)，2.97(m，2H)，2.61(m，2H)，2.26-2.34(m，4H)，1.79(d，J＝14Hz，2H)，1.45(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ156.6，156.0，155.6，152.8，143.9，139.4，132.9，124.5，117.4，114.8，59.9，55.7，53.7，42.2，37.2，20.7，26.5；MS(ESI+)：C23H27BrN4O4：504(MH+)。
(化合物131)
2-{[(1R，5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}-8-溴[1]苯并呋
喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例16的方式合成标题化合物，并获得固体(TFA盐，75mg)，96％收率。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.5，J＝9Hz，1H)，7.54(d，J＝9Hz，1H)，4.87(br d，J＝6Hz，1H)，3.86(br s，1H)，3.66(s，2H)，3.22(br s，2H)，2.26(m，2H)，2.14(m，2H)，1.97(m，3H)，1.79(d，J＝14Hz，2H)，1.45(s，9H)；MS(ESI+)：C18H19BrN4O2：404(MH+)。
(化合物132)
2-{[(1R，5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}-8-溴[1]苯并呋
喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例16的方式合成标题化合物，其中(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯用(S)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪代替。通过快速色谱法纯化(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得油状标题化合物(54mg)，42％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝2.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.5，J＝9Hz，1H)，7.54(d，J＝9Hz，1H)，3.73(d，J＝4Hz，2H)，3.09(dd，J＝10，J＝18Hz，2H)，2.98(d，J＝10Hz，1H)，2.83(d，J＝10Hz，1H)，2.59(m，1H)，2.36(m，1H)，2.11-2.27(m，3H)，1.71-1.91(m，3H)，1.41(m，1H)，1.13(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ.156.0，155.9，153.0，144.0，139.4，133.0，124.6，124.5，117.5，114.7，62.8，60.0，58.5，53.5，53.0，51.6，27.7，21.5；MS(ESI+)：C18H19BrN4O2：404(MH+)。
实施例17：
方案10
5-溴-3-(2-溴-3-甲基丁酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺(2)
在室温，氮气氛下，向2-溴-3-甲基丁酸(1.07g，5.91mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液加入一滴DMF和草酰氯(1.5mL，17mmol)。搅拌16h之后，将反应混合物在减压下浓缩并与甲苯共沸。向获得的残余物中加入3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺(1，186mg，0.73mmol)和氯仿。将混合物加热至40℃持续3h。将混合物倒到饱和NaHCO3水溶液(120mL)中并分离有机相。水层用CHCl3(2x80mL)进一步萃取。将合并的有机层在MgSO4上干燥，然后在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(91∶8∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得油状标题化合物(198mg)，65％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.64(br s，1H)，8.66(d，J＝3Hz，1H)，7.56(dd，J＝3，J＝9Hz，1H)，7.31(d，J＝9Hz，1H)，6.41(br s，1H)，5.80(br s，1H)，4.37(d，J＝6.5Hz，1H)，2.46(sept，J＝6.5Hz，1H)，1.14(dd，J＝3，J＝6.5Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)167.3，162.6，152.4，133.0，131.8，129.7，127.9，123.4，116.7，113.4，59.5，33.1，20.9，19.5；MS(ESI+)：C14H14Br2N2O3：419(MH+)。
(化合物153)
8-溴-2-(2-甲基-1-吡咯烷-1-基丙基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
将5-溴-3-(2-溴-3-甲基丁酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺(2，85mg，0.203mmol)，吡咯烷(2mL)和四丁基碘化铵(58mg，0.16mmol)放置在试管中并在CEM-Discover微波反应器中加热至120℃持续15min。将包含5-溴-3-(3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丁酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺(3)的反应混合物在减压下浓缩，并与乙腈共沸。将残余的物质用无水乙醇(5mL)稀释。加入2N NaOH(1mL)，在CEM-Discover微波反应器中将混合物加热至130℃持续30min。在减压下浓缩之后，将粗制反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将水相进一步用乙酸乙酯和氯芳(7x50mL)萃取。将合并的有机层在MgSO4上干燥然后在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(91∶8∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得固体状标题化合物(71mg)，经两步40％收率。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(m，1H)，7.70(dd，J＝2.2，J＝9Hz，1H)，7.61(dd，J＝1，J＝9Hz，1H)，3.46(m，5H)，3.12(s，2H)，2.14(m，5H)，1.44(s，6H)；MS(ESI+)：C18H20BrN3O2：391(MH+)。
方案11
2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸(2)
向100-mL圆底烧瓶装入2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸(2.22g，11.9mmol)和6N HBr(40mL)。在0℃经1小时20分钟分批加入亚硝酸钠(1.57g，22.8mmol)。6h之后，将反应混合物倒在水上，并用3∶1Et2O/EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用水、硫代硫酸钠(2x50mL)、水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥。通过快速色谱法纯化(75∶25∶0.5∶0.35己烷/乙酸乙酯/乙酸/甲醇)之后，获得固体状标题化合物(2.161g)，经两步73％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.58(br s，1H)，7.77(m，1H)，7.40(m，1H)，7.31(m，2H)，5.94(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)
174.0，133.5，133.2，131.3，130.0，130.0，127.9，42.7.
5-溴-3-(2-溴-2-(2-氯苯基)乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺(5)
以类似于实施例17的方式合成标题化合物，其中2-溴-3-甲基丁酸用2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸代替。通过快速色谱法纯化(95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得固体状标题化合物(357mg)，87％收率。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.08(br s，1H)，8.29(br d，1H)，8.15(m，1H)，8.01(br d，1H)，7.83and7.72(m，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.62(m，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.45(m，2H)，6.45(s，1H)；MS(ESI+)：C17H11Br2ClN2O3：487(MH+)。
5-溴-3-(2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧 酰胺(6)
以类似于实施例17的方式合成标题化合物，其中5-溴-3-(2-溴-3-甲基丁酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺用5-溴-3-(2-溴-2-(2-氯苯基)乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺代替，且吡咯烷用N-甲基哌嗪和二异丙基乙胺(1.12当量)代替；还加入氯仿(20mL/mmol)和乙腈(20mL/mmol)。通过快速色谱法纯化(95∶4.5∶0.5至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得固体状标题化合物(192mg)，定量收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.44(s，1H)，8.71(d，J＝2.5Hz，1H)，7.47(m，3H)，7.28(m，3H)，6.59(br s，1H)，6.36(br s，1H)，5.00(s，1H)，2.74(m，8H)，2.41(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ169.7，162.6，152.3，135.7，133.1，132.4，131.6，130.8，130.4，129.9，129.8，127.5，127.3，123.7，116.4，113.3，70.2，54.1，50.7，45.6；MS(ESI+)：C22H22BrClN4O3：506(MH+)。
(化合物156)
8-溴-2-[(2-氯苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例17的方式合成标题化合物，其中5-溴-3-(3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丁酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺用5-溴-3-(2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺代替。通过快速色谱法纯化(91∶8∶1二氯甲烷/甲醇/28％(w/w)氢氧化铵)之后，获得固体状标题化合物(71mg)，40％收率。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.10(m，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.44(m，2H)，7.33(m，1H)，5.07(s，1H)，2.31-2.48(m，8H)，2.17(s，3H)；MS(ESI+)：C22H20BrClN4O2：489(MH+)。
(化合物68)
2-(4-氨基-2-甲基苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于方案11的方式合成2-(4-氨基-2-甲基苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯-4-硝基苯甲醛用2-甲基-4-硝基苯甲醛代替。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.18(s，1H)，7.80(s，2H)，7.24(d，1H)，6.47(m，2H)，5.49(s，2H)，2.49(s，3H)。MS(EI)：C17H12BrN3O2：371(MH+)。
(化合物72)
8-溴-2-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于方案11的方式合成8-溴-2-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮用2-(4-氨基-2-甲基苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮代替。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.13(s，1H)，7.77(s，2H)，7.33(d，1H)，6.47(m，2H)，6.04(m，1H)，3.06(d，2H)，2.96(t，2H)，2.55(m，2H)，2.40(s，3H)，1.73(m，3H)，1.17(m，2H)。MS(EI)：C23H23BrN4O2：468(MH+)。
(化合物61)
合成8-溴-2-{2-甲基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃
并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于方案11的方式合成8-溴-2-{2-甲基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮用2-(4-氨基-2-甲基苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮代替，且4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯用四氢呋喃-3-甲醛代替。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.16(s，1H)，7.79(s，2H)，7.34(d，1H)，6.50(s，2H)，6.14(m，1H)，3.75(m，2H)，3.64(dd，1H)，3.47(dd，1H)，3.05(t，2H)，2.39(s，3H)，1.99(m，1H)，1.90(br s，1H)，1.59(m，1H)。MS(EI)：C22H20BrN3O3：455(MH+)。
实施例18：
其中R3a如上面公开内容中所描述。
8-溴-2-硫代-2，3-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(1H)-酮
向3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺(0.500g，1.97mmol)的溶液中加入DBU(0.6g，3.94mmol)和CS2(4.25g，56.0mmol)。将混合物加热至60℃持续12小时。将反应冷却至室温并用1N HCl(50mL)酸化。滤出沉淀并用大量的水洗涤以得到695mg的标题化合物(定量)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.54(s，1H)，12.87(s，1H)，8.34(m，1H)，7.81(m，2H)。MS(EI)：C10H5BrN2O2S：295(M-H)。
8-溴-2-(甲硫基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向8-溴-2-硫代-2，3-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(1H)-酮(0.53g，1.80mmol)的溶液中加入1N NaOH水溶液(1.80mL)和碘甲烷(0.25g，1.80mmol)。将反应混合物加热至40℃持续90分钟，然后在真空中浓缩。加入100mL水之后，滤出沉淀并干燥以得到标题化合物(440mg，79％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.17(m，1H)，7.81(m，2H)，2.64(s，3H)。
(化合物147)
8-溴-2-吗啉-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将8-溴-2-(甲硫基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(51mg，0.165mmol)在1mL吗啉中的溶液加热至160℃持续64小时。将反应混合物冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取之后，将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以得到标题化合物(14.5mg，25％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.05(m，1H)，7.73(m，2H)，3.69(m，4H)，3.63(m，4H)。MS(EI)：C14H12BrN3O3：350(MH+)。
实施例19：
其中R3a如上面公开内容中所描述，且R31描述在此实施例内的化合物中。
(化合物122)
8-溴-2-(哌啶-4-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺(100mg，0.39mmol)在DMSO(3mL)中的悬浮液加入4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(177mg，0.78mmol)和NaHSO3(121mg，1.17mmol)。将反应混合物加热至160℃持续2小时，冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。将反应用乙酸乙酯(2x150mL)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。向粗产物在MeOH(2mL)中的溶液加入4N HCl/二
烷(2mL)并在室温搅拌12小时。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(14.3mg，10％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.14(m，1H)，7.75(m，2H)，3.00(m，2H)，2.59(m，4H，重叠)，2.02(m，1H)，1.62(m，2H)，1.23(m，2H)。MS(EI)：C16H16BrN3O2：362.2(MH+)。
(化合物168)
2-{[1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基]甲基}-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
向8-溴-2-(哌啶-4-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物122)(25mg，0.066mmol)在二氯乙烷(3mL)中的溶液加入2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.132mmol)、NaBH(OAc)3和乙酸(300μL)并在室温搅拌12小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(50mL)水溶液猝灭并用二氯甲烷(2x150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。向粗产物在MeOH(2mL)中的溶液加入4N HCl/二
烷(2mL)并在室温搅拌12小时。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(10.3mg，39％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.15(m，1H)，7.77(m，2H)，2.81(m，3H)，2.66(m，3H)，2.57(m，2H)，2.31(m，2H)，1.84(m，1H)，1.59(m，2H)，1.29(m，2H)。MS(EI)：C18H21BrN4O2：405.2(MH+)。
(化合物194)
8-溴-2-(哌啶-3-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例19的方式合成8-溴-2-(哌啶-3-基甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯用3-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(64mg，22％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.13(m，1H)，7.77(m，2H)，2.99(m，2H)，2.56(m，2H)，2.38(m，2H)，2.07(m，1H)，1.73(m，1H)，1.61(m，1H)，1.43(m，1H)，1.15(m，1H)。MS(EI)：C16H16BrN3O2：361.9(MH+)。
(化合物226)
8-溴-2-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向8-溴-2-(哌啶-3-基甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物194)(150mg，0.42mmol)在5mL水中的溶液加入甲醛(37％wt于水中)和甲酸(2mL)。将反应混合物加热至回流持续5小时，冷却，用1N NaOH水溶液碱化至pH9并用氯仿(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(42.5mg，27％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.19(m，1H)，7.81(m，2H)，2.67(m，2H)，2.60(m，2H)，2.11(s，3H)，2.09(m，1H，重叠)，1.84(m，1H)，1.63(m，3H)，1.43(m，1H)，0.94(m，1H)。MS(EI)：C17H18BrN3O2：376(MH+)。
(化合物244)
8-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向8-溴-2-(哌啶-4-基甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物122)(100mg，0.27mmol)在5mL水中的溶液加入甲醛(37％wt于水中)和甲酸(2mL)。将反应混合物加热至回流持续5小时，冷却，用1N NaOH水溶液碱化至pH9并用氯仿(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(18.3mg，17.6％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.19(m，1H)，7.80(m，2H)，2.72(m，2H)，2.60(m，2H)，2.12(s，3H)，1.80(m，3H)，1.58(m，2H)，1.25(m，2H)。MS(EI)：C17H18BrN3O2：376(MH+)。
(化合物305)
8-溴-2-[(3S)-哌啶-3-基甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例19的方式合成8-溴-2-[(3S)-哌啶-3-基甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯用(S)-3-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(16mg，3.7％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.14(m，1H)，7.77(m，2H)，2.99(m，2H)，2.58(m，2H)，2.38(m，3H)，1.74(m，1H)，1.63(m，1H)，1.42(m，1H)，1.17(m，1H)。MS(EI)：C16H16BrN3O2：362(MH+)。
(化合物315)
8-溴-2-[(3R)-哌啶-3-基甲基][1]苯并呋喃并[32-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例19的方式合成8-溴-2-[(3R)-哌啶-3-基甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯用(R)-3-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(7.6mg，2％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.14(m，1H)，7.84(m，2H)，3.23(m，2H)，2.64(m，2H)，2.33(m，3H)，1.78(m，2H)，1.59(m，1H)，1.28(m，1H)。MS(EI)：C16H16BrN3O2：362(MH+)。
实施例20
(化合物195)
2-(氨基甲基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(510mg，1.63mmol)在DMF(8mL)中的溶液加入1，3-二氧代异吲哚啉-2-钾(1，3-dioxoisoindolin-2-ide)(452mg，2.44mmol)。将反应混合物加热至100℃持续1小时，冷却至室温，用水稀释并用氯仿(3x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空中浓缩并通过SiO2快速色谱法纯化(50∶50至30∶70己烷/乙酸乙酯)以得到2-((8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(160mg，25％)。
向2-((8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(160mg，0.378mol)在THF(4mL)中的溶液加热肼一水合物(0.6mL)并在室温搅拌12小时。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(9.2mg，8.3％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.08(m，1H)，7.72(m，2H)，3.80(m，2H)。MS(EI)：C11H8BrN3O2：292(M-H)。
实施例21
(化合物46)
3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N-环己基苯
甲酰胺3
3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯1
以与实施例8相同的方式合成3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯，其中2-氯苯甲醛用3-甲酰基苯甲酸甲酯代替。过滤固体得到180mg(45％)标题化合物1。
3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯甲酸2
向3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯1(280mg，0.7mmol)在1∶1四氢呋喃∶水(8mL)和甲醇(0.7mL)中的溶液加入氢氧化锂(75mg，1.8mmol)并在室温搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩。将浓缩物溶解在水中并用浓HCl酸化。过滤固体并干燥以得到58mg3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯甲酸2(20％)。
(化合物92)
3-(8-溴-4-氧代-34-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N-环己基苯
甲酰胺
向3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯甲酸2(58mg，0.15mmol)在二氯甲烷(5mL)中的液体加入环己胺(30mg，0.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32mg，0.17mmol)、HOBt(25mg，0.17mmol)、N-甲基吗啉(60mg，0.6mmol)并在室温搅拌18h。将反应用水猝灭并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机相用K2CO3水溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以得到粗产物29mg。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(2.0mg，2％)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.67(s，1H)，8.39(d，1H)，8.32(d，1H)，8.21(s，1H)，8.17(s，1H)，7.86(d，1H)，7.71(s，1H)，7.53(t，1H)，6.56-6.64(s，br，1H)，3.75-3.85(s，br，2H)，1.82-1.91(m，2H)，1.72-1.80(m，1H)，1.59-1.64(m，1H)，1.09-1.43(m，4H)。MS(EI)：C23H20BrN3O2：466(MH+)。
实施例22
方案
1-溴-3-(环丙基甲基氨基)丙-2-酮2
向氨基甲基环丙烷(466mg，6.5mmol)在乙腈(20mL)和二异丙基乙胺(2.2mL)中的溶液加入溴乙酸(1.1g，7.9mmol)和HATU(2.9g，7.6mmol)。将反应混合物搅拌15h并过滤固体。在真空中浓缩滤液以得到粗制430mg1-溴-3-(环丙基甲基氨基)丙-2-酮2(35％)。
3-(3-(环丙基甲基氨基)-2-氧代丙氧基)苯甲醛3
在0℃，向1-溴-3-(环丙基甲基氨基)丙-2-酮2(290mg，1.5mmol)在丙酮(20mL)中的溶液加入3-羟基苯甲醛(185mg，1.5mmol)和碳酸铯(2.0g，6.1mmol)并在室温搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯中溶解。然后将产物通过硅胶柱使用1∶1己烷∶乙酸乙酯的洗脱液纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到240mg 3-(3-(环丙基甲基氨基)-2-氧代丙氧基)苯甲醛3(68％)。
(化合物98)
2-{[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基]氧
基}-N-(环丙基甲基)乙酰胺
以类似于实施例8的方式合成2-{[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基]氧基}-N-(环丙基甲基)乙酰胺，其中2-氯苯甲醛用3-(3-(环丙基甲基氨基)-2-氧代丙氧基)苯甲醛3代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(3.9mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.33(s，1H)，8.23-8.28(m，1H)，8.12(s，1H)，7.93-7.98(m，2H)，7.68(s，2H)，7.30-7.39(m，1H)，4.54(s，2H)，2.69-3.09(m，2H)，0.90-1.06(m，1H)，0.32-0.46(m，2H)，0.13-0.24(m，2H)。MS(EI)：C22H18BrN3O4：468(MH+)。
(化合物99)
3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N-(苯基甲
基)苯甲酰胺
以类似于实施例21的方式合成3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，其中环己胺用苄胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(2.8mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.02-13.24(s，br，1H)，9.13-9.20(m，1H)，8.68(s，1H)，8.26-8.36(m，2H)，8.03-8.15(m，2H)，7.79-7.91(m，2H)，7.64-7.71(m，1H)，7.21-7.40(m，4H)，4.49-4.56(m，2H)。MS(EI)：C24H16BrN3O3：474(MH+)。
(化合物101)
3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N-(2-甲基
丙基)苯甲酰胺
以类似于实施例21的方式合成3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺，其中环己胺用异丁胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(3.5mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.65(s，1H)，8.55-8.60(m，1H)，8.35(d，1H)，8.24(s，1H)，8.17(s，1H)，7.95(d，1H)，7.76-7.81(m，2H)，7.57-7.62(m，1H)，3.09-3.18(m，2H)，1.83-1.94(m，1H)，0.93(d，6H)。MS(EI)：C21H18BrN3O3：440(MH+)。
实施例23
其中R2和R如这一实施例中的化合物中所描述。
(化合物224)
1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲
基]-N-[(2-氯苯基)甲基]吡咯烷-3-羧酰胺
向1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-羧酸(化合物103)(40mg，0.1mmol)在二甲基乙酰胺(2mL)和二异丙基乙胺(130mg，1mmol)中的溶液加入2-氯苯甲醛(140mg，1mmol)，随后加入HATU(380mg，1mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。通过LC/MS确认形成产物，并将产物通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％NH4OAc/AcOH的水)以得到标题化合物9mg(17％)收率。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.39(t，1H)，8.21(t，1H)，7.83(m，2H)，7.42(d，1H)，7.28(m，2H)，4.32(d，2H)，3.68(s，2H)，2.94(m，2H)，2.75(m，1H)，2.67(m，1H)，2.61(m，1H)，1.99(m，2H)。MS(EI)：C23H20BrClN4O3：515(MH+)。
(化合物264)
1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲
基]-N-[(3-氯苯基)甲基]吡咯烷-3-羧酰胺
以类似于实施例22的方式合成1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-N-[(3-氯苯基)甲基]吡咯烷-3-羧酰胺，其中2-氯苄胺用3-氯苄胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(15.4mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.35(s，1H)，10.48-10.53(s，br，1H)，8.78(s，1H)，8.17-8.30(m，1H)，7.85-7.93(m，2H)，7.31-7.40(m，2H)，7.25(d，1H)，4.50-4.69(m，2H)，4.33(d，2H)，4.07(s，2H)，3.88(s，2H)，2.89(s，1H)，1.98-2.35(m，2H)。MS(EI)：C23H20BrClN4O3：515(MH+)。
(化合物266)
1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-N-(苯
基甲基)吡咯烷-3-羧酰胺
以类似于实施例22的方式合成1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-N-(苯基甲基)吡咯烷-3-羧酰胺，其中2-氯苄胺用苄胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(64mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.37(t，1H)，8.21(s，1H)，7.83(m，2H)，7.29(m，2H)，7.21(m，2H)，4.27(d，2H)，3.67(s，2H)，2.91(m，2H)，2.75(m，1H)，2.62(m，2H)，1.99(m，2H)。MS(EI)：C23H10BrN4O3：482(MH+)。
(化合物267)
8-溴-2-{[3-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例22的方式合成8-溴-2-{[3-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苄胺用吗啉代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(27mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.13(s，1H)，7.83(m，2H)，3.69(s，2H)，3.53(br s，8H)，2.91(m，2H)，2.75(m，2H)，2.59(m，1H)，1.99(m，2H)。MS(EI)：C20H21BrN4O4：462(MH+)。
(化合物271)
1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲
基]-N-[(4-氯苯基)甲基]吡咯烷-3-羧酰胺
以类似于实施例22的方式合成1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-N-[(4-氯苯基)甲基]吡咯烷-3-羧酰胺，其中2-氯苄胺用代替4-氯苄胺。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(3mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.42(t，1H)，8.20(t，1H)，7.82(m，2H)，7.34(d，2H)，7.22(d，2H)，4.25(d，2H)，3.66(s，2H)，2.90(m，2H)，2.75(m，1H)，2.67(m，2H)，1.94(m，2H)。MS(EI)：C23H20BrClN4O3：515(MH+)。
(化合物272)
8-溴-2-({3-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}甲基)[1]苯并呋喃
并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例22的方式合成8-溴-2-({3-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苄胺用4-羟基哌啶代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(25mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(m，1H)，8.14(m，1H)，7.83(m，2H)，3.91(s，2H)，3.69(br s，2H)，3.14(m，2H)，2.97(m，3H)，2.75(m，2H)，2.60(m，1H)，1.94(m，2H)，1.66(m，2H)，1.24(m，2H)。MS(EI)：C21H23BrN4O4：476(MH+)。
(化合物325)
1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-N-(吡
啶-4-基甲基)吡咯烷-3-羧酰胺
以类似于实施例22的方式合成1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-羧酰胺，其中2-氯苄胺用吡啶-4-基甲胺代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(3mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.58(t，1H)，8.45(d，2H)，8.16(m，1H)，7.78(d，2H)，7.20(d，2H)，4.28(d，2H)，3.64(s，2H)，2.91(m，2H)，2.71(m，3H)，1.98(m，2H)。MS(EI)：C22H20BrN5O3：483(MH+)。
(化合物411)
′1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲
基]-N-[(2-氯苯基)甲基]-3-羟基吡咯烷-3-羧酰胺
以类似于实施例22的方式合成′1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-N-[(2-氯苯基)甲基]-3-羟基吡咯烷-3-羧酰胺，其中1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-羧酸(化合物103)用1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-羟基吡咯烷-3-羧酸(化合物414)代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(12mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.46(t，1H)，8.21(d，2H)，7.84(m，2H)，7.43(dd，1H)，7.27(m，3H)，4.35(d，2H)，3.75(q，2H)，2.99(q，1H)，2.93(d，1H)，2.84(d，1H)，2.59(q，1H)，2.30(m，1H)，1.87(m，1H)。MS(EI)：C23H20BrClN4O4：532(MH+)。
实施例23B
(化合物269)
1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]吡咯
烷-3-羧酸乙酯
向1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-羧酸(化合物103)(200mg，0.5mmol)在乙醇(3mL)中的溶液加入2滴浓硫酸并将反应混合物在85℃搅拌3h。通过LC/MS确认形成产物并将产物通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％NH4OAc/AcOH的水)以得到标题化合物。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.20(s，1H)，7.81(s，2H)，4.05(q，2H)，3.37(s，2H)，3.04(m，1H)，2.90(t，1H)，2.75(m，1H)，2.67(m，2H)，1.99(m，2H)，1.17(t，3H)。MS(EI)：C18H18BrN3O4：421(MH+)。
(化合物270)
1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]吡咯
烷-3-羧酰胺
向1-[(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-羧酸乙酯(100mg，0.23mmol)在乙醇(1mL)中的溶液加入5mL的在MeOH中的4N NH3并将反应混合物在密闭容器中在95℃搅拌16h。通过LC/MS确认形成产物并将产物通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％NH4OAc/AcOH的水)以得到标题化合物64mg(70％)收率。NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.19(s，1H)，7.80(s，2H)，7.35(s，1H)，6.85(s，1H)，3.63(s，2H)，2.82(m，2H)，2.67(m，3H)，1.89(m，2H)。MS(EI)：C16H15BrN4O3：392(MH+)。
实施例24
(化合物314)
N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯
基]吡啶-4-羧酰胺
其中R描述在这一实施例中的化合物中。
3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氯苯基氨基甲酸
叔丁酯
以类似(化合物198)的方式合成3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯，其中5-(叔丁氧羰基氨基)-2-氯苯甲酸(CNH Technologies Inc.)用Boc-3-氮杂环丁烷羧酸代替。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而进入下一步骤。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.73(br s，1H)，9.76(br s，1H)，8.30(s，1H)，8.26(s，1H)，8.00(brs，1H)，7.88(s，2H)，7.70(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.49(d，1H)，1.48(s，9H)。MS(EI)：C21H19BrClN3O5：509(MH+)。
2-(5-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯(15.92mmoles，8.1g)溶解在乙醇(200ml)中，并用1M氢氧化钾水溶液(60mmole，60ml)处理。然后将反应混合物回流18小时，允许冷却至约60℃，并通过滴加浓盐酸酸化至pH＝1，其引起白色沉淀的形成。然后将产生的悬浮液用额外的乙醇(100ml)稀释，并加热至100℃再持续8小时。然后允许反应混合物冷却并将产生的固体滤出，用冷乙醇洗涤并在减压下干燥以得到2-(5-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐4.97。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.44(brs，1H)，8.25(7.89(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.35(s，1H)，7.28(dd，1H)，6.82(br s，3H)。MS(EI)：C16H9BrClN3O2：391：(MH+)。
N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯
基]吡啶-4-羧酰胺
以类似于实施例11和实施例11+偶合的方式合成N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]吡啶-4-羧酰胺，其中3-二甲基氨基丙酸用异烟酸代替，且2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮用2-(5-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(50.0mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.41(s，1H)，11.02(s，1H)，8.87(d，2H)，8.26(s，1H)，8.12(d，1H)，8.00(d，2H)，7.83-7.94(m，3H)，7.72(d，1H)。MS(EI)：C22H12BrClN4O3：495(MH+)。
(化合物326)
N-[3-(8-溴-4-氧代-34-二氢[1]苯并呋喃并[32-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯
基]-2-氯吡啶-4-羧酰胺
以类似于实施例24(化合物314)的方式合成N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]-2-氯吡啶-4-羧酰胺，其中异烟酸用2-氯异烟酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(19.5mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.84(s，1H)，8.62-8.66(m，1H)，8.18(d，1H)，8.02-8.07(m，2H)，7.92-7.96(m，1H)，7.88-7.91(m，1H)，7.77-7.85(m，2H)，7.61(d，1H)，6.61(s，1H)。MS(EI)：C22H11BrCl2N4O3：530(MH+)。
(化合物329)
N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯
基]嘧啶-5-羧酰胺
以类似于实施例24的方式合成N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]嘧啶-5-羧酰胺，其中异烟酸用5-嘧啶羧酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(13.8mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.92(s，1H)，9.30(d，2H)，8.22-8.24(m，1H)，8.09-8.12(m，1H)，7.94-7.98(m，1H)，7.81-7.90(m，2H)，7.64-7.68(m，1H)，6.61(s，1H)。MS(EI)：C21H11BrClN5O3：496(MH+)。
(化合物342)
N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯
基]呋喃-3-羧酰胺
以类似于实施例24的方式合成N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]呋喃-3-羧酰胺，其中异烟酸用3-糠酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(12.0mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.22(s，1H)，8.43-8.43(m，1H)，8.20(d，1H)，8.00(d，1H)，7.90-7.95(m，1H)，7.78-7.85(m，3H)，7.60(d，1H)，6.95(s，1H)。MS(EI)：C21H11BrClN3O4：484(MH+)。
(化合物356)
4-(乙酰基氨基)-N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-2-基)-4-氯苯基]苯甲酰胺
以类似于实施例24的方式合成4-(乙酰基氨基)-N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]苯甲酰胺，其中异烟酸用4-乙酰氨基苯甲酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(6.9mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.42(s，1H)，10.27(s，1H)，8.22(d，1H)，8.12(d，1H)，7.92-7.98(m，3H)，7.81-7.88(m，2H)，7.70-7.75(m，2H)，7.59(d，1H)，6.59(s，1H)，2.09(s，3H)。MS(EI)：C25H16BrClN4O4：MS(EI)：C25H16BrClN4O4：551(MH+)。
(化合物357)
N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯
基]-6-(甲氧基)吡啶-3-羧酰胺
以类似于实施例24的方式合成N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]-6-(甲氧基)吡啶-3-羧酰胺，其中异烟酸用6-甲氧基烟酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(29.6mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.43(s，1H)，10.58(s，1H)，8.81(d，1H)，8.23-8.27(m，2H)，8.11(d，1H)，7.95-7.99(m，1H)，7.82-7.91(m，2H)，7.63(d，1H)，6.98(d，1H)。MS(EI)：C23H14BrClN4O4：525(MH+)。
(化合物327)
N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯
基]吡啶-3-羧酰胺
以类似于实施例24的方式合成N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]吡啶-3-羧酰胺，其中异烟酸用烟酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(6.9mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.77(s，1H)，9.13(s，1H)，8.78(d，1H)，8.31(dt，1H)，8.24(d，1H)，8.14(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.64(d，IH)，7.58(dd，1H)。MS(EI)：C22H12BrClN4O3：496(MH+)。
(化合物360)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基]吡
啶-4-羧酰胺
以类似于实施例24的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基]吡啶-4-羧酰胺，其中异烟酸用烟酸代替，且5-(叔丁氧羰基氨基)-2-氯苯甲酸用5-(叔丁氧羰基氨基)-苯甲酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(6.2mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.13(s，1H)，10.81(s，1H)，8.81(d，1H)，8.22-8.30(m，2H)，7.96-8.01(m，2H)，7.81-7.93(m，3H)，6.57(s，1H)。MS(EI)：C22H13BrN4O3：461(MH+)。
(化合物361)
N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯
基]四氢呋喃-3-羧酰胺
以类似于实施例24的方式合成N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]四氢呋喃-3-羧酰胺，其中异烟酸用四氢-3-糠酸代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(34.3mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.39(s，1H)，10.39(s，1H)，8.24(d，1H)，7.98(d，1H)，7.83-7.91(m，2H)，7.72-7.77(m，1H)，7.57(d，1H)，3.94(t，1H)，3.67-3.81(m，3H)，2.01-2.16(m，2H)。MS(EI)：C21H15BrClN3O4：488(MH+)。
(化合物392)
′N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯
苯
基]哌啶-4-羧酰胺
以类似于实施例24的方式合成′N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]哌啶-4-羧酰胺，其中3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3用2-(5-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮代替。通过制备型HPLC(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)纯化，随后在真空中浓缩并冻干得到标题化合物(34.3mg)。NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.3(s，1H)，8.11(d，1H)，7.75(m，2H)，7.70(m，1H)，7.44(d，1H)，3.25-3.36(m，3H)，2.83(m，2H)，1.88(m，2H)，1.75(m，2H)。MS(EI)：C22H18BrClN4O3：501(MH+)。
(化合物337)
N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯
基]-2-(甲氧基)吡啶-4-羧酰胺
以类似于实施例24的方式合成N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]-2-(甲氧基)吡啶-4-羧酰胺，其中2-甲氧基异烟酸代替异烟酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.45(s，br，1H)，10.78(s，1H)，8.37(d，1H)，8.25(s，1H)，8.14(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.88(m，2H)，7.66(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.34(s，1H)，3.91(s，3H)。MS(EI)：C23H 14BrClN4O4：527(MH+)。
(化合物338)
5-溴-N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-
氯苯基]吡啶-2-羧酰胺
以类似于实施例24的方式合成5-溴-N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]吡啶-2-羧酰胺，其中5-溴吡啶甲酸代替异烟酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.47(s，br，1H)，11.08(s，1H)，8.90(s，1H)，8.35(m，2H)，8.26(s，1H)，8.09(d，2H)，7.88(m，2H)，7.64(d，1H)。MS(EI)：C22H11Br2ClN4O3：576(MH+)。
(化合物340)
N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯
基]-5-氯吡啶-2-羧酰胺
以类似于实施例24的方式合成N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]-5-氯吡啶-2-羧酰胺，其中5-氯吡啶甲酸代替异烟酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.48(s，br，1H)，11.07(s，1H)，8.81(s，1H)，8.35(s，1H)，8.26(s，1H)，8.22(d，1H)，8.17(d，1H)，8.09(d，1H)，7.88(m，2H)，7.64(d，1H)。MS(EI)：C22H11BrCl2N4O3：531(MH+)。
(化合物371)
N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯
基]苯甲酰胺
以类似于实施例24的方式合成N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]苯甲酰胺，其中苯甲酰氯代替异烟酰氯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.47(s，1H)，10.62(s，1H)，8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，7.98(m，3H)，7.87(m，2H)，7.63(m，2H)，7.56(m，2H)。MS(EI)：C23H 13BrClN3O3：496(MH+)。
(化合物372)
N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯
基]异
唑-5-羧酰胺
以类似于实施例24的方式合成N-[3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]异唑-5-羧酰胺，其中异唑-5-羧酸代替异烟酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.07(s，1H)，8.85(d，1H)，8.21(s，1H)，8.10(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.84(m，2H)，7.64(d，1H)，7.31(d，1H)。MS(EI)：C20H10BrClN4O4：487(MH+)。
实施例25
(化合物128)
8-溴-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
将2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸(300mg，1.28mmol)溶解在5ml的亚硫酰氯中并将反应混合物加热至70℃持续1小时。在减压下将反应混合物浓缩，并将白色固体溶解在5ml的吡啶中，且在室温加入3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3(315mg，1.24mmol)。将反应在室温搅拌1hr，随后加入10ml的MeOH。将产生的沉淀滤出并溶解在3ml的EtOH中。将反应在密封的压力管中在120℃搅拌12小时。将反应冷却且然后用1MHCl中和直到pH7。将产生的沉淀过滤并用5ml的H2O洗涤。将产物通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％NH4OAc/AcOH的水)以得到标题化合物34.7mg(12％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.49(s，1H)，8.25(d，1H)，8.21(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.00(d，1H)，7.89(m，2H)，3.41(s，3H)；MS(EI)：C17H10BrClN2O4S：455(MH+)。
(化合物219)
8-溴-2-{3-[(2-甲基丙基)氧基]吡啶-4-基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例11的方式合成8-溴-2-{3-[(2-甲基丙基)氧基]吡啶-4-基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3-异丁氧基异烟酸(注释A)代替2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.02(s，1H)，8.58(s，1H)，8.38(d，1H)，8.23(s，1H)，7.86(m，2H)，7.66(d，1H)，4.00(d，2H)，1.99(m，1H)，0.93(d，6H)。MS(EI)：C19H16BrN3O3：415(MH+)。
注释A：3-异丁氧基异烟酸
将金属钠(7.3g，0.32mol)在80℃经30min的时间以小份加入到2-甲基-1-丙醇(145mL，0.63mol)，且将反应混合物在80℃再搅拌3h。随后，在80℃将3-氯异烟酸(10g，63mmol)在5mL的DMSO中的溶液加入到该反应混合物中。将产生的浆液加热至120℃再持续16h，然后冷却至室温，在减压下浓缩至一半体积，并过滤。在减压下将滤液浓缩至一半体积，并再次过滤。将合并的固体与10mL的MeOH和1mL的水混合物，并在0℃用浓HCl酸化至pH＝7。将产生的沉淀滤出并在真空下干燥，产生3-异丁氧基异烟酸10g(81％)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.47(s，1H)，8.23(d，1H)，7.46(d，1H)，3.91(d，2H)，2.04(m，1H)，0.94(d，6H)。MS(EI)：C10H13NO3：196(MH+)。
(化合物148)
8-溴-2-(4-氯吡啶-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例25的方式合成8-溴-2-(4-氯吡啶-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-氯烟酸代替2-氯-4(甲基磺酰基)苯甲酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.55(s，br，1H)，8.89(s，1H)，8.70(d，1H)，8.25(s，1H)，7.75(m，3H)。MS(EI)：C15H7BrClN3O2：378(MH+)。
(化合物282)
8-溴-2-{(3R)-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基}[1]苯并呋喃
并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例25的方式合成8-溴-2-{(3R)-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(1′R，3R)-1-(1′-苯基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷羧酸代替2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.18(s，1H)，7.82(s，2H)，7.41-7.25(m，5H)，5.35-5.29(m，1H)，3.80-3.60(m，2H)，3.42-3.35(m，1H)，2.85-2.70(m，2H)，1.52(d，2H)；MS(EI)：C22H18BrN3O3：452(MH+)。
(化合物423)
2-(1H-苯并咪唑-6-基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例25的方式合成2-(1H-苯并咪唑-6-基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮其中苯并咪唑-5-羧酸代替2-氯-4(甲基磺酰基)苯甲酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.77(s，1H)，12.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.32(m，1H)，8.22(m，1H)，8.07(m，1H)，7.76(m，2H)，7.65(m，1H)。MS(EI)：C17H9BrN4O2：382(MH+)。
实施例26
(化合物345)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-5-(羟基甲基)吡啶-2-羧酰胺
向6-({[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]氨基}羰基)吡啶-3-羧酸甲酯(化合物334)(20mg，0.036mmol)在乙醚(5mL)中的溶液加入0.5mL LiAlH4的1N THF溶液(0.25mmol)并将反应混合物在室温搅拌16h。将产生的浆液用1N HCl(2mL)猝灭并将产物通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)以得到标题化合物3mg(16％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.96(s，1H)，8.71(s，1H)，8.17(m，3H)，7.96(m，2H)，7.74(m，2H)，7.59(d，1H)，6.60(s，1H)，5.56(t，1H)，4.69(d，2H)；MS(EI)：C23H14BrClN4O4：526(MH+)。
(化合物347)
6-({[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]氨基}羰基)吡啶-3-羧酸
向6-({[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]氨基}羰基)吡啶-3-羧酸甲酯(化合物334)(180mg，0.32mmol)在THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(1mL)中的溶液加入0.1g的LiOH，并将反应混合物在室温搅拌16h。将产生的浆液用1N HCl(2mL)酸化至pH6。将产物滤出并不经进一步纯化而进入下一步骤。将部分产物通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)以得到标题化合物。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：11.24(s，1H)，9.18(s，1H)，8.49(d，1H)，8.29(m，3H)，8.08(dd，1H)，7.88(m，2H)，7.70(d，1H)；MS(EI)：C23H12BrClN4O5：541(MH+)。
(化合物394)
′N’5’-(2-氨基乙基)-N’2’-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]吡啶-2，5-二羧酰胺
向6-({[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]氨基}羰基)吡啶-3-羧酸(化合物347)(50mg，0.09mmol)在DMA(5mL)和二异丙基乙胺(0.5mL)的溶液中加入2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.45mmol)随后加入HATU(170mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后在减压下浓缩并再溶解在5mL的MeOH中，并加入5mL在二烷中的4N HCl。将产生的混合物在室温下再搅拌6h并在减压下浓缩。将产物通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)以得到标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.03(s，1H)，9.14(s，1H)，8.97(s，1H)，8.45(d，1H)，8.27(d，1H)，8.19(s，1H)，8.11(s，1H)，7.95(d，1H)，7.73(m，2H)，7.60(d，1H)，6.60(s，1H)，6.52(s，1H)，3.17(m，2H)，2.87(m，2H)；MS(EI)：C25H18BrClN6O4：582(MH+)。
实施例26B
(化合物369)
1-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-3-吡啶-4-基脲
向2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.2g，0.47mmol)在吡啶(5mL)的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.1g，0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌一小时。在减压下浓缩溶剂。将残余物溶解在1mL的二甲基甲酰胺中，并加入1mL二氯甲烷中的4-氨基吡啶(0.23g，2.5mmol)。在CEM-Discover微波反应器中，在150W，将产生的混合物加热至100℃持续10分钟。将溶剂在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)以得到标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.30(s，1H)，10.58(s，1H)，9.99(s，1H)，8.59(d，2H)，8.24(s，1H)，7.85(m，5H)，7.67(d，1H)，7.53(d，1H)。MS(EI)：C22H13BrClN5O3：511(MH+)。
(化合物420)
8-溴-2-{[3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例1的方式合成8-溴-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-甲基-5-溴-2-羟基苄腈代替5-溴-2-羟基苄腈1。8-溴-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮单HCl盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.27(br s，1H)，10.71(br s，1H)，8.21(s，1H)，7.89(s，1H)，5.51(s，2H)，4.52(s，3H)，3.74(s，2H)，3.37(br s，2H)，1.88-2.37(m，3H)；MS(EI)：C16H16BrN3O3：379(MH+)。
4-甲基-5-溴-2-羟基苄腈
在0℃向BCl3(二氯甲烷中1M，Aldrich，12mL，12mmol)中加入4-溴-3-甲基-苯酚(1.87g，10mmol)的35mL二氯乙烷溶液、CH3SCN(0.88g，12mmol)和AlCl3(1.33g，10mmol)。在搅拌下将混合物加热至80℃持续4h。将反应混合物冷却至室温并倒在冰4N NaOH(33mL)上并加热至80℃再持续30min。完成之后，分层，并将水层用6N HCl酸化并用乙醚萃取。将乙醚层用H2O洗涤并在MgSO4上干燥。在减压下浓缩并从EtOAc/己烷中重结晶产生标题化合物0.95g(47％)。MS(EI)：C8H6BrNO：202(MH+)。
实施例27
将反式-7-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1(0.75g，6.60mmol，从Tyger采购)和二碳酸二叔丁酯(2.17g，9.90mmol)在二
烷/1N NaOH(2∶1，75mL)中的溶液在室温剧烈搅拌24小时。将溶剂蒸发并将残余物在DCM和水之间分配。将有机层干燥并浓缩。将残余的油通过硅胶色谱法纯化(己烷/EtOAc3∶2)以获得2(外消旋混合物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.18(s，1H)，3.95(m，1H)，3.35(m，1H)，3.00(dd，1H)，2.30(m，1H)，1.95(m，2H)，1.75(m，1H)，1.65(m，1H)，1.45(s，9H)。
在0℃经2min，向化合物2(0.43g，2.0mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(2.0mmol)，随后加入(R)-(-)-α-甲基-α-三氟甲基-苯基乙酰氯(504mg)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/THF(9∶1)洗脱，其先得到3a(280mg)，且进一步洗脱得到化合物3b(260mg)。
化合物3a：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.53(m，2H)，7.42(m，3H)，5.05(d，1H)，4.20(d，1H)，3.53(s，3H)，3.40(m，1H)，3.08(dd，1H)，2.60(m，2H)，1.80-1.60(m，3H)，1.45(m，9H)。
化合物3b：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.52(m，2H)，7.41(m，3H)，5.03(d，1H)，4.20(d，1H)，3.55(s，3H)，3.41(m，1H)，3.07(dd，1H)，2.60(s，2H)，1.84-1.60(m，3H)，1.43(m，9H)。
(化合物413)
8-溴-2-{[(7S)-7-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
在0℃向化合物3a(150mg，0.35mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液加入二烷中4N HCl(3mL)。允许反应混合物升温至室温并搅拌19小时。浓缩反应。将残余物溶解在乙醇(15mL)中；一次性加入8-溴-2-(氯甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6，随后加入碳酸氢钠(300mg)。将反应混合物加热至80℃持续4小时。然后将反应冷却，加入1N NaOH(3mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时。一旦完成水解，将反应用1N HCl中和。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到终产物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.19(s，1H)，7.82(m，2H)，4.45(s，1H)，4.18(s，2H)，3.55(m，2H)，3.38(m，1H)，2.96(d，1H)，2.35(s，1H)，2.05(m，2H)，1.60(m，1H)；MS(EI)：C17H16BrN3O3：390(MH+)。
(化合物412)
8-溴-2-[(7-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于化合物413的方式合成8-溴-2-[(7-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3a用3b代替。通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％甲酸的水)，随后在真空中浓缩并冻干得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.15(s，1H)，7.65(m，2H)，7.35(m1H)，4.45(s，1H)，4.15(s，2H)，3.55(m，2H)，3.39(m，1H)，2.95(d，1H)，2.35(s，1H)，2.05(m，2H)，1.55(m，1H)；MS(EI)：C17H16BrN3O3：390(MH+)。
实施例28
2-(氟羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯2
在0℃，向1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸1(6.0g，27.9mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液加入吡啶(2.3mL，27.9mmol)和氰尿酰氟(3.77g，31mmol)。允许反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应用水猝灭(10mL)，且将产生的混合物滤过硅藻土并用二氯甲烷(200mL)洗涤。分层，将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，在MgSO4上干燥并在减压下浓缩以得到2-(氟羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯2。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.23-4.60(m，1H)，3.36-3.63(m，2H)，1.85-2.43(m，4H)，1.42-1.51(m，9H)。
2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁
酯3
在0℃向3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3(实施例1)(1.5g，5.9mmol)在吡啶(1.5mL，17.7mmol)中的溶液经15分钟加入2-(氟羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯2(1.4g，6.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将反应混合物从冰浴中移出，并在室温搅拌过夜。加入DMAP(1.0g，8.1mmol)并将反应在室温再次搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯(2x150ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并在减压下浓缩以得到2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯4。产物不经纯化进入下一步骤。MS(EI)：C19H22BrN3O5：452(MH+)。
2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸
叔丁酯5
将粗制2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯4在乙醇(10mL)中的溶液和氢氧化钾(10％)在水(5mL)中的溶液加热至80℃持续3h。将反应混合物冷却至0℃并用浓HCl中和至pH7。过滤沉淀，用乙酸乙酯/己烷和甲醇洗涤，并干燥以得到1.7g的2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯5(1.7g，66％经2步)。MS(EI)：C19H20BrN3O4：434(MH+)。
(化合物169)
8-溴-2-吡咯烷-2-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6
将2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯5(1.7g，3.9mmol)在甲醇(10mL)的溶液和4N HCl在二
烷(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，产生标题化合物0.69g(67％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.48-11.50(br，s，1H)，8.17(s，1H)，7.76-7.87(m，2H)，4.78(s，1H)，3.43-3.63(m，2H)，2.42(s，1H)，1.91-2.21(m，4H)；MS(EI)：C14H12BrN3O2：334(MH+)。
(化合物175)
2-(1-氨基乙基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例28的方式合成2-(1-氨基乙基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸用2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.47(s，1H)，8.78(s，2H)，8.09(s，1H)，7.84-7.93(m，2H)，4.47(s，1H)，1.60(s，3H)；MS(EI)：C12H10BrN3O2：308(MH+)。
(化合物186)
8-溴-2-吡咯烷-3-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例28的方式合成8-溴-2-吡咯烷-3-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸用1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-羧酸代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.17(s，1H)，9.75(s，1H)，9.33(s，1H)，8.27-8.30(m，1H)，7.79-7.86(m，2H)，3.25-3.84(m，4H)，2.31-2.45(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，2.09(s，1H)，1.04(s，1H)；MS(EI)：C14H12BrN3O2：334(MH+)。
(化合物513)
8-溴-2-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
(2S，4S)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯
烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2S，4S)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(从OmegaChem商业上获得)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。使来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而进入下一步骤。MS(EI)：C19H21BrFN3O5：471.3(MH+)。
(2S，4S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡
咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S，4S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2S，4S)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C19H19BrFN3O4：453.3(MH+)。
(化合物513)
8-溴-2-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2S，4S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(s，1H)，7.88(m，2H)，5.50(d，1H)，4.98(dd，1H)，3.80(m，1H)，3.69(m，1H)，2.82(m，2H)，2.61(m，1H)。MS(EI)：C14H11BrFN3O2：353.3(MH+)。
(化合物525)
8-氯-2-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
(2S，4S)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯
烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2S，4S)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-5-羧酸(从OmegaChem商业上获得)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H21ClFN3O5：426.8(MH+)。
(2S，4S)-2-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡
咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S，4S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2S，4S)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C19H19ClFN3O4：408.8(MH+)。
(化合物525)
8-氯-2-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-氯-2-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2S，4S)-2-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.06(d，1H)，7.95(d，1H)，7.76(dd，1H)，5.50(d，1H)，4.97(dd，1H)，3.80(m，1H)，3.63(m，1H)，2.81(m，2H)，2.57(m，1H)。MS(EI)：C14H11C1FN3O2：308.5(MH+)。
(化合物526)
8-氯-2-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
(2S，4R)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯
烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2S，4R)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-5-羧酸(商业上获自Omega Chem)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H21ClFN3O5：426.8(MH+)。
(2S，4R)-2-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氟
吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S，4R)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2S，4R)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C19H19ClFN3O4：408.8(MH+)。
(化合物526)
8-氯-2-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-氯-2-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2S，4R)-2-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.06(d，1H)，7.95(d，1H)，7.76(dd，1H)，5.60(d，1H)，4.97(dd，1H)，3.81(m，1H)，3.67(m，1H)，2.82(m，1H)，2.47(m，2H)。MS(EI)：C14H11ClFN3O2：308.6(MH+)。
(化合物530)
2-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基]-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
(2S，4S)-2-(2-氨基甲酰基-5-甲氧基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟
吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2S，4S)-2-(2-氨基甲酰基-5-甲氧基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-5-羧酸(商业上获自Omega Chem)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C20H24FN3O6：422.4(MH+)。
(2S，4S)-4-氟-2-(8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-
基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S，4S)-4-氟-2-(8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2S，4S)-2-(2-氨基甲酰基-5-甲氧基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C20H22FN3O5：404.2(MH+)。
(化合物530)
2-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基]-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成2-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基]-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2S，4S)-4-氟-2-(8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：7.66(d，1H)，7.42(d，1H)，7.18(dd，1H)，5.21(d，1H)，3.84(s，3H)，3.27(dd，2H)，3.01(dd，1H)，2.23(m，1H)，1.84(m，2H)。MS(EI)：C15H14FN3O3：304.0(MH+)。
(化合物500)
8-溴-2-[(4R)-1，3-噻唑烷-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
(R)-4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)噻唑烷-3-羧酸
叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(R)-4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)噻唑烷-3-羧酸叔丁酯，其中(R)-3-(叔丁氧羰基)噻唑烷-4-羧酸(商业上获自Chem-ImpexInternational)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C18H20BrN3O5S：471.4(MH+)。
(R)-4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻唑烷-3-
羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(R)-4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻唑烷-3-羧酸叔丁酯，其中(R)-4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)噻唑烷-3-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C18H18BrN3O4S：453.3(MH+)。
(化合物500)
8-溴-2-[(4R)-1，3-噻唑烷-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-[(4R)-1，3-噻唑烷-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(R)-4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻唑烷-3-羧酸叔丁酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(s，1H)，7.88(m，2H)，4.90(m，2H)，4.57(m，2H)，4.40(m，2H)。MS(EI)：C13H10BrN3O2S：353.3(MH+)。
(化合物514)
8-溴-2-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
(2R，4S)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯
烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2R，4S)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(N-t-BOC-反式-4-氟-L-脯氨酸，OmegaChem Inc.)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H21BrFN3O5：471.3(MH+)。
(2R，4S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氟
吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2R，4S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2R，4S)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C19H19BrFN3O4：452.2(MH+)。
8-溴-2-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2R，4S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(s，1H)，7.89(m，2H)，5.61(d，1H)，4.98(m，1H)，3.73(m，2H)，2.84(m，1H)，2.45(m，H)。MS(EI)：C14H11BrFN3O2352.0(MH+)。
(化合物505)
8-溴-2-[(2S)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
(S)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-2，5-二氢-1H-
吡咯-1-羧酸叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(S)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯，其中(S)-1-(叔丁氧羰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸(BOC-3，4，去氢-L-脯氨酸，NeoMPS)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H20BrN3O5：451.3(MH+)。
(S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-2，5-二氢
-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯酯，其中(S)-2-(2-(氨基甲基)-5-溴苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C19H18BrN3O4：433(MH+)。
8-溴-2-[(2S)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-[(2S)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.22(s，1H)，7.88(m，2H)，6.16(d，1H)，5.54(s，1H)，4.31(d，1H)，4.14(d，1H)。MS(EI)：C14H10BrN3O2：331.9(MH+)。(化合物527)
8-溴-2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
盐酸盐
N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]-L-脯氨酰胺盐酸盐
将(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(来自化合物470合成的中间体)(1000mg，2.22mmol)悬浮在二
烷(4mL)中。加入4M盐酸的二
烷(8mL)溶液，并将反应在室温搅拌7hr。将反应混合物过滤，并将沉淀用二
烷(2mL)洗涤。风干之后分离产物580mg。MS(EI)：C14H14BrN3O3：352(MH+)。
N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]-1-甲基-L-脯氨酰胺
将N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]-L-脯氨酰胺盐酸盐(580mg，1.49mmol)溶解在二甲基甲酰胺(8mL)中。加入37％甲醛(1.0mL)水溶液随后加入三乙氧基硼氢化钠(630mg，2.97mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min，然后加入1M盐酸以将pH降低至2。将反应混合物用水(10mL)稀释并加入1M氢氧化钠以将pH提高至8。过滤沉淀，用水(5mL)洗涤并风干以得到215mg白色粉末。MS(EI)：C15H16BrN3O3：366(MH+)。
8-溴-2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
盐酸盐
将N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]-1-甲基-L-脯氨酰胺悬浮在乙醇(3.6mL)中。加入氢氧化钠(1.0M，1.8mL)并将反应混合物在80℃加热8hr。冷却至室温之后，将反应混合物用1M盐酸酸化至pH3。将沉淀滤出并用水(2mL)和乙腈(1mL)洗涤。风干之后分离产物86mg。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.49(br s，1H)，10.11(br s，1H)，8.20(s，1H)，7.89(d，1H)，7.85(dd，1H)，4.55(m，1H)，3.74(m，1H)，2.97(s，3H)，2.65(m，1H)，2.1-2.0(m，3H)。MS(EI)：C15H14BrN3O2：348(MH+)。
(化合物49)
2-(1-氨基-1-甲基乙基)-8-氯[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
9H-芴-9-基甲基(2-{[2-(氨基羰基)-5-氯-1-苯并呋喃-3-基]氨基}-1，1-
二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸酯
将N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-2-甲基丙氨酸(15.0g，46.1mmol)悬浮在二氯甲烷(200ml)中。将反应在室温搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩至干。将残余物溶解在二氯甲烷(25mL)中，并加入另一3-氨基-5-氯-1-苯并呋喃-2-羧酰胺(1950mg，9.26mmol)在吡啶(50mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤出沉淀并用吡啶(5mL)和乙酸乙酯(2mL)洗涤以得到6.4g的粗产物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.59(s，1H)，8.29(d，1H)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，2H)，7.71(d，2H)，7.60(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.38(m，2H)，7.28(m，1H)，4.26(m，2H)，4.21(m，1H)，1.44(s，6H)。MS(EI)：C26H24ClN3O5：518(MH+)。
2-(1-氨基-1-甲基乙基)-8-氯[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将9H-芴-9-基甲基(2-{[2-(氨基羰基)-5-氯-1-苯并呋喃-3-基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(粗制，9.3mmol)悬浮在乙醇(50mL)中并加入氢氧化钠(2.0M，25mL)。将反应在100℃搅拌过夜。冷却之后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(25mL)洗涤两次。将含水部分用浓盐酸酸化至pH6。将沉淀滤出并用水(2mL)和乙腈(2mL)洗涤。在真空下干燥之后分离白色固体625mg。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.93(s，1H)，7.87(d，1H)，7.68(dd，1H)，1.67(s，6H)。MS(EI)：C13H12ClN3O2：278(MH+)。
3-氨基-5-氯-1-苯并呋喃-2-羧酰胺的合成
5-氯-2-羟基苯甲醛肟
将5-氯水杨醛(1)(10g，63.90mmol)在异丙醇(30mL)中搅拌以形成粘稠的浆液。将50％羟胺水溶液(10mL，151mmol)经5分钟的时间加入到反应混合物中，然后将悬浮液加热至90℃。4h之后，不溶的物质溶解且将反应混合物在90℃搅拌过夜。允许反应冷却至室温，其导致白色沉淀形成。将反应混合物倒入冰水(100ml碎冰，50ml水)中。将白色浆液继续搅拌5分钟并允许静置1小时，并偶尔搅拌。通过过滤分离固体，用冷水(4x5mL)洗涤且在减压下干燥持续24h以得到5-氯-2-羟基苯甲醛肟10.87g(99％收率，＞95％纯度)。该物质不经进一步纯化而使用。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：11.49(br s，1H)，10.29(br s，1H)，8.25(s，1H)，7.49(d，1H)，7.23(dd，1H)，6.86(d，1H)。MS(EI)：C7H6ClNO2：172(MH+)。
5-氯-2-羟基苄腈
在氮气气氛下将5-氯-2-羟基苯甲醛肟(6.11g，35.60mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(3000mL)中。将反应混合物在冰浴中冷却以降低内部温度至-10℃。在0℃以下将三氯氧磷(8.30mL，89mmol)经6h滴加到冷的反应混合物中以维持温度低于0℃。允许反应混合物搅拌过夜，冷浴缓慢升温至室温。然后将产生的浆液倒入搅拌的冰水混合物(100ml碎冰，50ml水)中。允许含水悬浮液在室温静置过夜。通过过滤收集固体，用冷水(4x10mL)洗涤且在减压下干燥24h以得到5-氯-2-羟基苄腈4.64g(85％收率，＞90％纯度)。该物质不经进一步纯化使用。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.28(s，1H)，7.53(s，1H)，7.22(d，1H)，6.91(d，1H)。MS(EI)：C7H4ClNO：154(MH+)。
2-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙酰胺
将5-氯-2-羟基苄腈(4.60g，30mmol)和2-氯乙酰胺(4.03g，43.10mol)溶解在无水N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中。经5min分批加入碳酸铯(12.70g，38.9，mol)，并将反应混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冰水(100mL碎冰，50mL水)混合物中。通过过滤分离固体，用冷水(4x10mL)洗涤且风干48h以得到2-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙酰胺5.36g(85％收率，＞90％纯度)。该物质不经进一步纯化使用。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：7.91(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.51(br s，1H)，7.44(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.68(s，2H)。MS(EI)：C9H7ClN2O2：211(MH+)。
3-氨基-5-氯-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
在50℃将氢氧化钾(1.83g，32.6mmol)溶解在异丙醇(40mL)中。将溶液用更多的异丙醇(10mL)稀释，然后加入2-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙酰胺(3.43g，16.3mol)随后加入更多的异丙醇(40mL)。将悬浮液在90℃搅拌8小时。冷却至室温之后，将悬浮液倒入搅拌的冰水混合物(100ml冰，50mL水)中并允许静置1h。通过过滤收集沉淀，用冷水(4x10mL)洗涤且风干72h以得到3-氨基-5-氯-1-苯并呋喃-2-羧酰胺309g(90％收率，＞95％纯度)。该物质不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.94(d，1H)，7.42(d，2H)，7.34(br s，2H)，6.01(br s，2H)。MS(EI)：C9H7ClN2O2：211(MH+)。
(化合物511)
8-溴-2-[(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
(2R，4S)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-羟基吡
咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2R，4S)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中N-boc-顺式-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(商业上获自Omega Chem，Canada)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H22BrN3O6：469(MH+)。
(2S，4S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-羟基
吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S，4S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2R，4S)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C19H20BrN3O5：451(MH+)。
8-溴-2-[(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-[(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2S，4S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：10.56(s，br，1H)，9.18(s，br，1H)，8.21(m，1H)，7.88(M，2H)，5.45(s，br，1H)，4.84(m，1H)，4.48(m，1H)，3.35(m，2H)，2.64(m，1H)，2.22(m，1H)。MS(EI)：C14H12BrN3O3：352(MH+)。
(化合物512)
8-溴-2-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
(R)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4，4-二氟吡咯
烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(R)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(R)-1-(叔丁氧羰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-羧酸(商业上获自OMEGACHEM，INC.)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H20BrF2N3O5：489.3(MH+)。
(R)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4，4-二氟吡
咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(R)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(R)-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C19H18BrF2N3O4：471.3(MH+)。
8-溴-2-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(R)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.22(s，1H)，7.88(m，2H)，5.14(t，1H)，4.03(m，1H)，3.89(m，1H)，3.13(m，1H)，2.93(m，1H)。MS(EI)：C14H10BrF2N3O2：371.2(MH+)。
(化合物524)
8-氯-2-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
(R)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4，4-二氟吡咯
烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(R)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(R)-1-(叔丁氧羰基)-4，4-二氟吡咯烷-5-羧酸(商业上获自OMEGACHEM，INC.)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H20ClF2N3O5：444.1(MH+)。
(R)-2-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4，4-二氟吡
咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(R)-2-(8-氯-4-氧代-3，4--二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(R)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C19H18ClF2N3O4：426.1(MH+)。
8-氯-2-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-氯-2-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(R)-2-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.09(s，1H)，7.95(s，1H)，7.77(d，1H)，5.12(t，1H)，3.95(m，2H)，3.12(m，1H)，2.93(m，1H)。MS(EI)：C14H10ClF2N3O2：326.0(MH+)。
(化合物528)
8-氯-2-[(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[32-d]嘧啶
-4(3H)-酮
(2S，4S)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-羟基吡
咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2S，4S)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(商业上获自OMEGACHEM，INC.)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H22ClN3O6：424.1(MH+)。
(2S，4S)-2-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-羟基
吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S，4S)-2-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2S，4S)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C19H20ClN3O5：406.1(MH+)。
8-氯-2-[(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-氯-2-[(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2S，4S)-2-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.01(s，1H)，7.83(d，1H)，7.64(d，1H)，4.33(s，1H)，3.47(m，1H)，3.06(m，2H)，2.43(m，1H)，2.01(m，1H)。MS(EI)：C14H12ClN3O3：306.1(MH+)。
(化合物529)
8-氯-2-[(2S)-八氢-1H-吲哚-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
(2S)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)八氢-1H-吲哚
-1-羧酸叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2S)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，其中(2S)-1-(叔丁氧羰基)八氢-1H-吲哚-2-羧酸(商业上获自OMEGACHEM，INC.)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C23H28ClN3O5：462.2(MH+)。
(2S)-2-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)八氢-1H-
吲哚-1-羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S)-2-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，其中(2S)-2-(2-氨基甲酰基-5-氯苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C23H26ClN3O4：444.2(MH+)。
8-氯-2-[(2S)-八氢-1H-吲哚-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-氯-2-[(2S)-八氢-1H-吲哚-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2S)-2-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.07(s，1H)，7.92(d，1H)，7.73(d，1H)，4.76(t，1H)，3.70(m，1H)，2.48(m，1H)，2.78(m，1H)，1.92(s，1H)，1.64(m，4H)，1.34(m，4H)。MS(EI)：C18H18ClN3O2：344.1(MH+)。
(化合物531)
2-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
(R)-2-(2-氨基甲酰基-5-甲氧基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4，4-二氟
吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(R)-2-(2-氨基甲酰基-5-甲氧基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(R)-1-(叔丁氧羰基)-4，4-二氟吡咯烷-5-羧酸(商业上获自OMEGACHEM，INC.)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C20H23F2N3O6：440.2(MH+)。
(R)-4，4-二氟-2-(8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-
基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(R)-4，4-二氟-2-(8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(R)-2-(2-氨基甲酰基-5-甲氧基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C20H21F2N3O5：422.1(MH+)。
2-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成2-[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(R)-4，4-二氟-2-(8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：.80(d，1H)，7.46(d，1H)，7.30(dd，1H)，5.14(t，1H)，4.03(m，1H)，3.89(m，1H)，3.13(m，1H)，2.93(m，1H)。MS(EI)：C15H13F2N3O3：322.2(MH+)。
(化合物532)
2-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基]-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
(2R，4S)-2-(2-氨基甲酰基-5-甲氧基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟
吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2R，4S)-2-(2-氨基甲酰基-5-甲氧基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2R，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-5-羧酸(商业上获自OMEGACHEM，INC.)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C20H24FN3O6：422.2(MH+)。
(2R，4S)-4-氟-2-(8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-
基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2R，4S)-4-氟-2-(8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其中(2R，4S)-2-(2-氨基甲酰基-5-甲氧基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(EI)：C20H22FN3O5：404.1(MH+)。
2-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基]-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成2-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基]-8-(甲氧基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2R，4S)-4-氟-2-(8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.80(d，1H)，7.46(d，1H)，7.30(dd，1H)，5.6(d，1H)，4.95(m，1H)，3.88(s，3H)，3.71(m，2H)，2.84(m，1H)，2.43(m，1H)。MS(EI)：C15H14FN3O3：304.3(MH+)。
(化合物494)
8-(甲氧基)-2-[(2S)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-(甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)吡咯
烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-(甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中N-BOC-L-脯氨酸(商业上获自ChemImpex)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C20H25N3O6：404(MH+)。
(2S)-2-[8-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基]
吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S)-2-[8-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-(甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：未收集。MS(EI)：C20H23N3O5：386(MH+)。
8-(甲氧基)-2-[(2S)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-(甲氧基)-2-[(2S)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2S)-2-[8-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.45(bs，1H)，7.79(d，1H)，7.48(bd，1H)，7.29(dd，1H)，4.77(app t，1H)，3.88(s，3H)，3.49(m，2H)，2.47(m，1H)，2.06(m，3H)。MS(EI)：C15H15N3O3：286(MH+)。
(化合物495)
8-(甲氧基)-2-[(2R)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[32-d]嘧啶-4(3H)-酮
(2R)-2-({[2-(氨基羰基)-5-(甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)吡
咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2R)-2-({[2-(氨基羰基)-5-(甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中N-BOC-D-脯氨酸(商业上获自ChemImpex)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C20H25N3O6：404(MH+)。
(2R)-2-[8-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基]
吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2R)-2-[8-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中(2R)-2-({[2-(氨基羰基)-5-(甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：未收集。MS(EI)：C20H23N3O5：386(MH+)。
8-(甲氧基)-2-[(2R)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-(甲氧基)-2-[(2R)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2R)-2-[8-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.45(bs，1H)，7.8(d，1H)，7.48(bd，1H)，7.29(dd，1H)，4.77(bs，1H)，3.87(s，3H)，3.48(m，2H)，2.46(m，1H)，2.09(m，3H)。MS(EI)：C15H15N3O3：286(MH+)。
(化合物508)
8-溴-2-{1-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
5-溴-3-[(2-氯丙酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
将3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3(1.02g，3.92mmol)在2-氯丙酰氯(10mL)中的溶液加热至回流过夜。将反应混合物冷却并浓缩以得到棕色固体。将棕色固体用乙酸乙酯研磨以得到类白色固体状粗制5-溴-3-[(2-氯丙酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺0.956g。这一物质不经纯化继续。MS(EI)：C12H10BrClN2O3：345(M+)。
5-溴-3-({2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙酰基}氨基)-1-苯并呋喃-2-羧
酰胺
向5-溴-3-[(2-氯丙酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺(956mg，2.77mmol)在14mL无水乙醇中的溶液中加入(S)-3-羟基吡咯烷(0.7mL，8.31mmol)。将反应混合物加热至90℃持续5小时，冷却并在真空中浓缩。粗制5-溴-3-({2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙酰基}氨基)-1-苯并呋喃-2-羧酰胺不经进一步纯化而继续。MS(EI)：C16H18BrN3O4：396(M+)。
8-溴-2-{1-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
向5-溴-3-({2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙酰基}氨基)-1-苯并呋喃-2-羧酰胺(2.77mmol)在14mL乙醇中的粗制溶液中加入1M NaOH水溶液(8.5mL)并加热至120℃过夜。用1N HCl将反应混合物调至pH～4并浓缩。通过制备型HPLC纯化(反相，在乙腈中的0.1％TFA/在水中的0.05％TFA)，随后在真空中浓缩并冻干得到褐色固体状8-溴-2-{1-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(372.5mg，35％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.17(m，1H)，7.78(m，2H)，4.19(bs，1H)，3.62(m，1H)，2.84(m，1H)，2.65(m，2H)，2.45(m，1H)，1.98(m，1H)，1.59(m，1H)，1.41(appdd，3H)；MS(EI)：C16H16BrN3O3：378(M+)。
(化合物509)
2-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)氮杂环丁
烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中N-BOC-3-氮杂环丁烷羧酸(商业上获自ChemImpex)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C18H20BrN3O5：438(M+)。
(2S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)氮杂环
丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：未收集。MS(EI)：C18H18BrN3O4：420(M+)。
2-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成2-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替(2S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：10.03(bs，1H)，8.23(bd，1H)，7.89(m，2H)，5.25(app t，1H)，4.08(app q，1H)，3.95(app q，1H)，2.81(app q，2H)。MS(EI)：C13H10BrN3O2：320(M+)。
(化合物510)
8-溴-2-[(2S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)-2，3-二氢
-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中(2S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸(商业上获自ChemImpex)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C23H22BrN3O5：501(MH+)。
(2S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-2，3-二
氢-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：未收集。MS(EI)：C23H20BrN3O4：482(M+)。
8-溴-2-[(2S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-[(2S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.16(m，1H)，7.85(m，2H)，7.11(m，2H)，6.78(m，2H)，5.03(app t，1H)，4.94(bs，1H)，3.45(m，2H)。MS(EI)：C18H12BrN3O2：382(M+)。
(化合物523)
8-溴-2-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[32-d]嘧啶-4(3H)-酮
(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)-5-氧代吡
咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-5-氧代-L-脯氨酸(商业上获自ChemImpex)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H20BrN3O6：466(M+)。
N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]-5-氧代-L-脯氨酰胺
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]-5-氧代-L-脯氨酰胺，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：未收集。MS(EI)：C14H12BrN3O4：366(M+)。
8-溴-2-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成8-溴-2-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]-5-氧代-L-脯氨酰胺代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：未收集。MS(EI)：C14H10BrN3O3：348(M+)。
实施例29
(化合物286)
8-溴-2-[(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
在室温下向4-(三甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-酮(166mg，1.6mmol，文献：synthesis，1978，614-617)在DMA(5mL)中的溶液加入叔丁醇锂(128mg，1.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min，将8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6(200mg，0.64mmol)加入到该溶液中。将混合物搅拌3小时。加入1N HCl水溶液(5mL)，并在室温下将反应搅拌2小时并浓缩。通过制备型HPLC纯化得到8-溴-2-[(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(60mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.20(s，1H)，7.82(s，2H)，4.61(d，1H)，4.45-4.37(m，2H)，3.86-3.76(m，1H)，3.35(dd，1H)，2.70(dd，1H)，2.19(dd，1H)；MS(EI)：C15H12BrN3O4：379(MH+)。
(化合物287)
8-溴-2-{[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
向3-羟基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(201mg，1mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入在二
烷中的4N HCl(2mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并在真空中浓缩。将残余物溶解在乙醇(5mL)中，随后加入8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6(1mmol)和三乙胺(1ml)。将混合物在50℃加热5小时并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到8-溴-2-{[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(142mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.22(s，1H)，7.82(s，2H)，3.90(s，2H)，3.40-3.30(m，3H)，3.00-2.80(m，2H)，2.65-2.60(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.55-1.46(m，1H)；MS(EI)：C17H16BrN3O3：390(MH+)；MS(EI)：C16H16BrN3O3：378(MH+)。
(化合物288)
8-溴-2-{[(吡咯烷-3-基甲基)氧基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
向3-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(201mg，1mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入NaH(50mg，60％于油中)。在室温下搅拌10min之后，一次性加入8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6(155mg，0.5mmol)。将反应混合物在rt搅拌1小时。加入在二
烷中的4NHCl(2mL)，并将反应加热至50℃持续2小时。将反应混合物过滤，浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物得到8-溴-2-{[(吡咯烷-3-基甲基)氧基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮128mg。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.37(s，1H)，8.17(s，1H)，7.79(s，2H)，4.45(dd，2H)，3.58(d，2H)，3.27-3.18(m，2H)，3.16-3.09(m，2H)，2.62-2.58(m，1H)，2.09-2.95(m，1H)，1.78-1.69(m，1H)；MS(EI)：C17H16BrN3O3：390(MH+)；MS(EI)：C16H16BrN3O3：378(MH+)。
实施例30
(化合物346)
8-溴-2-[(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
3-甲基吡咯烷-3-醇的制备
在0℃向N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(1.0g，5.4mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加甲基溴化镁(3M于醚中，6mL)。允许反应混合物升温至室温并再搅拌2小时。将反应用水(2mL)猝灭。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶解在TFA(3mL)中，在室温搅拌3小时并浓缩至黑色固体，其不经纯化而用于制备8-溴-2-[(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
向8-溴-2-(氯甲基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6(100mg，0.32mmol)在5mL无水乙醇中的溶液加入粗制3-羟基吡咯烷-3-羧酸(500mg，过量，上面制备)和三乙胺(2mL)。将反应混合物加热至80℃过夜。将反应冷却并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(m，1H)，7.82(m，2H)，3.78(dd，2H)，2.92(dd，1H)，2.65(d，1H)，2.55(m，2H)，1.79(t，1H)，1.24(s，3H)；MS(EI)：C16H14BrN3O3：378(MH+)。
顺式-3，4-二羟基吡咯烷的制备：
顺式-3，4-二羟基吡咯烷
在0℃向氯甲酸苄酯(3.4g，20mmol)在DCM(10mL)中的溶液滴加3-吡咯啉(1.46g)。在rt搅拌过夜之后，将反应混合物用0.5N HCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥并浓缩以得到白色固体状1-(苄氧基羰基)-3-吡咯啉(2.5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.42-7.28(m，5H)，5.80(m，2H)，5.17(s，2H)，4.20(m，4H)。
将1-(苄氧基羰基)-3-吡咯啉(1.02g，5mmol)溶解在THF(20mL)中并用OsO4(2mL，4％于水中)处理随后加入N-甲基吗啉N-氧化物(585mg，5mmol)。5小时之后，LC-MS显示反应完成。将溶剂蒸发，将残余物溶解在EtOAc中并用稀释的Na2SO3溶液、饱和NaHCO3、盐水洗涤并干燥。浓缩并通过硅胶色谱法纯化得到630mg的1-(苄氧基羰基)-顺式-3，4-二羟基吡咯烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.40-7.28(m，5H)，5.16(s，2H)，4.27(m，2H)，3.65(m，2H)，3.42(m，2H)，2.63(m，2H)。
向圆底烧瓶装载1-(苄氧基羰基)-顺式-3，4-二羟基吡咯烷(600mg)、乙醇(30mL)、Pd/C(按重量计10％，湿润，100mg)和氢气球。将反应在rt搅拌过夜。LC-MS显示起始材料消失。将反应混合物过滤，浓缩。残余物不经纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.21(m，2H)，3.60(m，2H)，3.21(m，2H)，2.80(m，2H)。
(化合物407)
8-溴-2-[(3-乙基-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于化合物346的方式合成8-溴-2-[(3-乙基-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中甲基溴化镁用乙基溴化镁代替。通过制备型HPLC纯化残余物得到白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDOD3)：8.21(s，1H)，7.78(d，1H)，7.75(d，1H)，4.06(dd，2H)，3.35(m，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.90(d，1H)，2.08-1.91(m2H)，1.70(q，2H)，0.95(t，3H)；MS(EI)：C17H18BrN3O3：392(MH+)。
实施例31
根据文献：J.Org.Chem.1965，2403-2407合成6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯2。
根据文献：J.Org.Chem.1981，46，1026-1030合成6-溴-3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯3。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.55(s，1H)，7.80(s，1H)，7.25(s，1H)，4.58(q，2H)，1.45(t，3H)。
6-溴-3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺4
向6-溴-3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯3(3.13g，10mmol)在THF(40mL)中的溶液加入浓氢氧化铵(100mL)。将反应在室温搅拌4天。将悬浮液过滤以得到浅黄色固体6-溴-3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺(2.2g，78％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.40(s，1H)，8.18(s，1H)，8.03(m，3H)。
3-氨基-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺5
向冷却至-10℃的盐酸(24mL)中加入锡(3.23g，26.2mmol)。分批加入6-溴-3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺(3.1g，10.8g)，以避免高于5℃的温度。将混合物在0℃搅拌1小时，允许在室温静置并再搅拌1小时。过滤悬浮液，用半饱和的碳酸钠将滤液调至碱性。将悬浮液搅拌几分钟，然后过滤以得到浅黄色固体状3-氨基-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺(6.0g)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.90(s，1H)，7.80(m，2H)
(化合物419)
8-溴-2-(氯甲基)吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
在室温下向3-氨基-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺(1.0g)在DMA(10mL)中的溶液加入2-氯乙酰氯(20mL)。将反应混合物加热至40℃持续5小时。LC-MS显示反应完成。在真空中将反应浓缩以除去2-氯乙酰氯。向剩余的DMA溶液中加入1N NaOH(20mL)。在40℃搅拌1小时之后，反应完成。将反应冷却并用3N HCl中和至PH5-6，然后用EtOAc萃取。分离并干燥有机层。残余物不经纯化用于下一步骤。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：10.63(s，1H)，87.42(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(m，1H)，7.50(m，2H)，4.45(s，2H)。
(化合物417)
8-溴-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
向8-溴-2-(氯甲基)吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮(化合物419)(100mg，0.10mmol)在3mL无水乙醇中的溶液加入1-甲基哌嗪(3当量)。将反应混合物加热至80℃持续2小时，冷却并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化产生固体状8-溴-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.85(s，1H)，8.27(s，2H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，3.60(m，4H)，2.35(m，4H)，2.17(s，3H)；MS(EI)：C15H17BrN6O ：377(MH+)。
(化合物418)
8-溴-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
以类似于化合物417的方式合成8-溴-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮，其中1-甲基哌嗪用S-(-)3-羟基吡咯烷代替。制备型HPLC纯化得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.82(s，1H)，8.25(s，1H)，7.68(d，1H)，7.59(d，1H)，4.19(s，2H)，3.70(m，1H)，2.78(m，2H)，2.00(m，2H)，1.80(m，2H)；MS(EI)：C14H14BrN5O2：364(MH+)。
(化合物416)
8-溴-2-{2-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}吡啶并[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮
将3-氨基-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺(200mg，0.75mmol)和2-(异戊氧基)苯甲醛(200mg)在6mL无水乙醇和10mL DMA的溶液在80℃加热过夜。然后加入亚硫酸氢钠(300)和DMSO(3mL)并将反应在150℃加热2天。冷却之后，将反应混合物过滤且将滤液通过制备型HPLC纯化以得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.20(s，1H)，8.95(s，1H)，7.98(d，1H)，7.68(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.57(m，1H)，7.23(d，1H)，7.10(t，1H)，4.15(t，2H)，1.80-1.65(m，3H)，0.90(s，6H)；MS(EI)：C20H19BrClN4O2：327(MH+)。
(化合物450)
8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例31的方式合成8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中8-溴-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮化合物3用8-溴-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.98(s，1H)，7.79(m，1H)，7.64(m，1H)，4.32(s，2H)，3.48(s，2H)，2.31(m，4H)，2.12(s，3H)，1.82(m，6H)。MS(EI)：C19H20N4O3：353(MH+)。
(化合物456)
8-(6-羟基己-1-炔-1-基)-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋
喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例31的方式合成8-(6-羟基己-1-炔-1-基)-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中己-5-炔-1-醇用炔丙醇代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.96(m，1H)，7.79(m，1H)，7.62(m，1H)，4.21(s，1H)，3.68(m，2H)，3.46(m，2H)，2.80(m，2H)，2.54(m，2H)，2.47(m，2H)，2.01(m，1H)，1.61(m，5H)。MS(EI)：C21H23N3O4：382(MH+)。
(化合物458)
8-乙炔基-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例31的方式合成8-乙炔基-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中三甲基甲硅烷基乙炔用炔丙醇代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.08(s，1H)，7.82(d，1H)，7.71(d，1H)，4.26(s，1H)，4.19(s，1H)，3.67(m，2H)，2.80(m，2H)，2.53(m，2H)，2.01(m，1H)，1.59(m，1H)。MS(EI)：C17H15N3O3：310(MH+)。
(化合物459)
2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-8-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基][1]
苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例31的方式合成2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-8-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中三甲基甲硅烷基乙炔用炔丙醇代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.78(s，1H)，7.56(d，1H)，7.44(d，1H)，3.93(s，1H)，3.41(s，2H)，2.54(m，2H)，2.28(m，2H)，1.75(m，1H)，1.33(m，1H)，0.00(s，9H)。MS(EI)：C20H23N3O3Si：383(MH+)。
(化合物454)
8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋
喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向8-溴-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(50mg，0.14mmol)在叔丁醇(1.5mL)和水(0.3mL)中的溶液加入Cs2CO3(67mg，0.21mmol)、炔丙醇(40μL，0.69mmol)、[1，1’-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(17.9mg，0.03mmol)和Cu(OTf)甲苯复合物(71mg，0.14mmol)。将反应混合物在120℃在微波中加热10分钟。冷却之后，将反应混合物滤过PL-硫醇MP SPE柱，且用3mLMeOH淋洗。将滤液在真空中浓缩并将残余物再悬浮在1.5mLMeOH中。将这一悬浮液滤过0.2微米注射器式滤器并通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％NH4OAc的水/AcOH)，随后在真空中浓缩并冻干以得到标题化合物23mg(24％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.99(s，1H)，7.81(m，1H)，7.66(m，1H)，4.34(s，2H)，4.20(s，1H)，3.68(s，2H)，2.80(m，2H)，2.55(m，2H)，2.01(m，1H)，1.60(m，1H)。MS(EI)：C18H17N3O4：340(MH+)。
实施例32
N-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基)-3-氯异烟酰胺
向3-氯-4-吡啶羧酸(594mg，3.77mmol)在二氯甲烷(8mL)、二甲基乙酰胺(2mL)和二异丙基乙胺(1168μL，7.07mmol)中的溶液中加入HATU(1433mg，3.77mmol)，随后加入3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺(400mg，1.57mmol)。将反应加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温。将沉淀过滤，用乙酸乙酯淋洗并在真空下干燥以得到N-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基)-3-氯异烟酰胺460mg(74％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.93(s，1H)，8.83(s，1H)，8.73(d，1H)，8.23(s，br，1H)，8.16(s，1H)，7.96(s，br，1H)，7.80(d，1H)，7.67(m，2H)。MS(EI)：C15H9BrClN3O3：396(MH+)。
(化合物112)
8-溴-2-(3-氯吡啶-4-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将N-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基)-3-氯异烟酰胺(260mg，0.66mmol)和2.6M NaOH水溶液(609μL，1.58mmol)在3mL无水乙醇中的悬浮液在150℃在微波反应器中加热20min。将反应混合物用12mL水稀释并用1M HCl酸化。将沉淀过滤，用乙醇洗涤，并在15mL的乙醇中在50℃搅拌30分钟。然后将其过滤，用乙醇洗涤，并在真空中干燥以得到8-溴-2-(3-氯吡啶-4-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮190mg。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.60(s，1H)，8.88(s，1H)，8.74(d，1H)，8.26(s，1H)，7.88(m，2H)，7.77(d，1H)。MS(EI)：C15H7BrClN3O2：378(MH+)。
(化合物460)
8-乙基-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例32的方式合成8-乙基-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中三甲基甲硅烷基乙炔用炔丙醇代替。1H NMR(400MHz，d6-cdCl3)：7.88(s，1H)，7.61(d，1H)，7.44(d，1H)，4.45(t，1H)，4.00(d，1H)，3.85(d，1H)，3.73(m，1H)，3.18(m，1H)，3.03(d，1H)，2.77(m，3H)，2.45(m，1H)，2.33(m，1H)，1.99(m，1H)，1.32(t，3H)，1.25(t，1H)。MS(EI)：C17H19N3O3：314(MH+)。
(化合物492)
2-[(S)-1-氨基乙基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例32的方式合成2-[(1S)-1-氨基乙基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中Boc-L-丙氨酸用2-氯-4(甲基磺酰基)苯甲酸代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.05(s，1H)，7.77(m，2H)，4.07(m，1H)，1.46(d，3H)。MS(EI)：C12H10BrN3O2：309(MH+)。
(化合物457)
8-(6-羟基己基)-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例32的方式合成8-(6-羟基己基)-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中己-5-炔-1-醇用炔丙醇代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.81(m，1H)，7.69(m，1H)，7.49(m，1H)，4.19(s，1H)，3.66(m，2H)，3.35(m，4H)，2.75(m，4H)，2.00(s，1H)，1.62(m，3H)，1.39(m，2H)，1.30(m，4H)。MS(EI)：C21H27N3O4：386(MH+)。
(化合物455)
8-(3-羟基丙基)-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向8-溴-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(50mg，0.14mmol)在叔丁醇(1.5mL)和水(0.3mL)中的溶液加入Cs2CO3(67mg，0.21mmol)、炔丙醇(40μL，0.69mmol)、[1，1’-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(17.9mg，0.03mmol)和Cu(OTf)甲苯复合物(71mg，0.14mmol)。将反应混合物在120℃在微波中加热10分钟。冷却之后，将反应混合物转移到氢化容器中，并加入一定范围的Pd/C。将反应与parr振荡器连接并振荡过夜。将反应混合物滤过PL-硫醇MP SPE柱，且用3mL MeOH淋洗。将滤液在真空中浓缩并将残余物再悬浮在1.5mLMeOH中。将这一悬浮液滤过0.2微米注射器式滤器并通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.1％NH4OAc的水/AcOH)，随后在真空中浓缩并冻干以得到标题化合物13mg(14％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.82(m，1H)，7.70(m，1H)，7.49(m，1H)，4.19(s，1H)，3.66(m，2H)，3.43(m，2H)，2.78(m，4H)，2.20(s，1H)，1.84(m，2H)，1.77(m，2H)，1.58(s，1H)。MS(EI)：C18H21N3O4：344(MH+)。
实施例33
(化合物284)
2-氨基-N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-
基)-3-氯苯基]吡啶-4-羧酰胺
向2-乙酰氨基异烟酸(368mg，2.04mmol)在二甲基乙酰胺(5mL)和二异丙基乙胺(675μL，4.08mmol)中的溶液加入2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(200mg，0.51mmol)，随后加入HATU(776mg，2.04mmol)。将反应混合物在50℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用50mL的冰水稀释。将沉淀过滤并在真空下干燥以得到2-乙酰氨基-N-(4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基)异烟酰胺180mg(64％)。将产生的产物不经进一步纯化使用。将2-乙酰氨基-N-(4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基)异烟酰胺(180mg，0.32mmol)和浓HCl(200μL)在4mL无水乙醇中的悬浮液在120℃在微波反应器中加热20分钟。将反应混合物用二异丙基乙胺中和并通过制备型HPLC纯化(反相，乙腈/含0.01％甲酸的水)以得到2-氨基-N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]吡啶-4-羧酰胺40mg(15％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.67(s，1H)，8.23(d，2H)，8.09(m，2H)，7.84(m，3H)，7.67(d，1H)，6.96(d，1H)，6.90(s，1H)，6.29(s，2H)。MS(EI)：C22H13BrClN5O3：512(MH+)。
实施例34
(化合物93)
8-溴-2-(3-氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3(0.50g，0.1.96mmol)和3-氯苯甲醛(607μL，3.92mmol)在6mL无水乙醇中的溶液化合，并在室温搅拌10分钟。将产生的悬浮液用浓盐酸(40μL)处理，并立即形成沉淀。将产生的浆液用另一份无水乙醇(10ml)稀释并将产生的浆液在80℃加热16小时。将产生的沉淀滤出并用乙酸乙酯(2x50ml)和甲醇(2x5ml)洗涤以得到8-溴-2-(3-氯苯基)[1]苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮76mg。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.38(br s，1H)，8.23(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.85(s，1H)，7.84(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.46(d，1H)。MS(EI)：C16H8BrClN2O2：377(MH+)。
(化合物94)
8-溴-2-(4-氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例34的方式合成8-溴-2-(4-氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-氯苯甲醛用3-氯苯甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.27(br s，1H)，8.27(s，1H)，8.11(d，2H)，7.86(d，2H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)。MS(EI)：C16H8BrClN2O2：377(MH+)。
(化合物95)
8-溴-2-(4-溴苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例34的方式合成8-溴-2-(4-溴苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-溴苯甲醛用3-氯苯甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.27(br s，1H)，8.27(s，1H)，8.23(d，2H)，7.92(d，2H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)。MS(EI)：C16H8Br2N2O2：421(MH+)。
实施例35
(化合物96)
10-(2-氯苯基)萘并[1′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮
2-羟基-1-萘甲腈
以类似于2-羟基-5-甲氧基苄腈(实施例10)的方式合成2-羟基-1-萘甲腈，其中2-羟基萘-1-甲醛用2-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：11.40(br s，1H)，8.10(d，1H)m7.95(d，1H)，7.88(d，1H)，7.68(t，1H)，7.46(t，1H)，7.20(d，1H)。MS(EI)：C11H7NO：170(MH+)。
2-(1-氰基萘-2-基氧基)乙酰胺
以类似于2-(4-溴-2-氰基苯氧基)乙酰胺2的方式合成2-(1-氰基萘-2-基氧基)乙酰胺，其中2-羟基-1-萘甲腈用5-溴-2-羟基苄腈1代替。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.87(s，1H)。8.27(d，1H)，8.05(d，1H)，7.98(d，1H)，7.74(t，1H)，7.58(br s，1H)，7.54(t，1H)，7.48(br s，1H)，7.42(d，1H)。MS(EI)：C13H10N2O2：227(MH+)。
1-氨基萘并[2，1-b]呋喃-2-羧酰胺
以类似于3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3的方式合成1-氨基萘并[2，1-b]呋喃-2-羧酰胺，其中2-(1-氰基萘-2-基氧基)乙酰胺用2-(4-溴-2-氰基苯氧基)乙酰胺2代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.64(d，1H)，8.36(d，1H)，7.85(br s，2H)，7.67(dd，2H)，7.65(d，1H)，7.56(s，1H)，7.36(br s，2H)。MS(EI)：C13H10N2O2：227(MH+)。
(化合物96)
10-(2-氯苯基)萘并[1′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮
以类似于8-溴-2-(3-氯苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，实施例35的方式合成10-(2-氯苯基)萘并[1′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮，其中1-氨基萘并[2，1-b]呋喃-2-羧酰胺用3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3代替，且2-氯苯甲醛用4-溴苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.72(s，1H)，8.31(d，1H)，8.23(s，1H)，7.98(s，1H)，7.79(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.58(m，1H)，7.52(m，1H)。MS(EI)：C20H11ClN2O2：348(MH+)。
实施例36
(化合物157)
8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
一次性向N-Boc-异哌啶甲酸(3g，13.08毫摩尔，商业上获自Chem-Impex International，Inc，)在无水THF(40ml)中的搅拌溶液加入甲醇钠(0.706g，13.08毫摩尔)。将产生的悬浮液在室温搅拌1小时，在减压下浓缩并将产生的固体悬浮在无水二氯甲烷(20ml)中。向这一搅拌的悬浮液加入3滴无水DMF随后滴加草酰氯(13.08毫摩尔，1.66g，1.0uL)。在完成加入之后，将反应混合物搅拌2小时，在减压下浓缩，并将产生的残余物4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用无水二氯甲烷(40ml)稀释并不经任何进一步纯化直接在下一步骤中使用。
4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二
甲基乙酯
将之前制备的4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(13.08毫摩尔)在无水二氯甲烷(40ml)中的溶液加入到3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3(11.77毫摩尔，2.99g)和无水吡啶(39.24毫摩尔，0.978g，2.12ml)在无水二氯甲烷(100ml)中的溶液，维持温度在0-5℃之间。然后将反应混合物转移到分液漏斗中并用1M盐酸(100ml)、水(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤。将二氯甲烷溶液在无水硫酸镁上干燥，过滤并在减压下蒸发以得到3.45g的白色固体粗制4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其不经任何进一步的纯化在下一步骤中使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.22(s，1H)，8.20(d，1H)，8.18(br s，1H)，7.65(br s，1H)，7.64(d，1H)，7.56(d，1H)，4.06(m.2H)，2.89(m，1H)，2.86(m，2H)，1.90(d，2H)，1.69(m，2H)，1.42(s，9H)。MS(EI)：C20H24BrN3O5：467(MH+)。
4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸
1，1-二甲基乙酯
将1M氢氧化钠水溶液(3当量，22.5ml)加入到粗制4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(7.33毫摩尔，3.42g)和乙醇(100ml)的搅拌溶液中。将产生的搅拌溶液加热至75℃持续3小时。允许反应混合物冷却至室温并缓慢加入冰冷的1M盐酸(pH＜3)酸化，其导致白色沉淀形成。将浆液搅拌30分钟。然后将沉淀滤出，用水(50ml)、乙酸乙酯(2x25ml)洗涤并在减压下干燥以得到2.78g的4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其不经任何进一步的纯化在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：12.89(br s，1H)，8.18(s，1H)，7.81(s，2H)，4.06(m.2H)，2.89(m，1H)，2.86(m，2H)，1.90(d，2H)，1.69(m，2H)，1.42(s，9H)。MS(EI)：C20H22BrN3O4：448(MH+)。
(化合物157)
8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将粗制4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(4.77毫摩尔，2.14)悬浮在甲醇(80ml)和乙酸乙酯(20ml)中。将1，4-二
烷中的4M盐酸(23.85毫摩尔，6ml，商业上获自Sigma-Aldrich)经2分钟加到搅拌的悬浮液中。将固体溶解在溶液中。然后将搅拌的反应混合物在75℃加热并通过LC-MS监测脱Boc保护的进程。3小时之后反应完成并观察到白色沉淀。允许反应混合物冷却至室温并滤除固体，用乙酸乙酯(20ml)、乙醚(20ml)洗涤并在减压下干燥以得到1.46g 8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.00(宽峰s，1H)，8.13(dd，1H)，8.33(d，1H)，7.82(d，1H)，3.98(m，2H)，3.03(m，1H)，2.97(m，2H)，2.12(m，2H)，2.04(m，2H)。MS(EI)：C15H14BrN3O2：349(MH+)。
(化合物158)
8-溴-2-哌啶-3-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例36的方式合成8-溴-2-哌啶-3-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中哌啶甲酸(商业上获自Chem-ImpexInternational，Inc，)用异哌啶甲酸代替，随后环化并除去Boc基团。
3-(氯羰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于1，1-二甲基乙基4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸哌啶甲酸的方式合成3-(氯羰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，哌啶甲酸(商业上获自Chem-ImpexInternational，Inc，)用异哌啶甲酸代替。这一物质不经进一步纯化直接使用。
3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二
甲基乙酯
以类似于4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中3-(氯羰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：10.22(s，1H)，8.20(d，1H)，8.18(br s，1H)，7.65(br s，1H)，7.64(d，1H)，7.56(d，1H)，3.84(m，1H)，2.87(m，1H)，2.62(m，1H)，2.30(m，1H)，2.04(m，1H)，1.91(m，1H)，1.72(m，2H)，1.62(m，2H)，1.35(s，9H)。MS(EI)：C20H24BrN3O5：467(MH+)。
3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸
1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：12.90(br s，1H)，8.16(s，1H)，7.82(d，2H)，40.06(m，1H)，3.87(m，2H)，2.88(m，2H)，2.50(m，2H)，1.81(m，2H)，1.37(s，9H)。MS(EI)：C20H22BrN3O4：448(MH+)。
8-溴-2-哌啶-3-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮实施例36的方式合成8-溴-2-哌啶-3-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.18(brs，1H)，8.25(s，1H)，7.83(s，2H)，4.23(br s，2H)，3.38(m，3H)，2.99(m，1H)，2.14(m，1H)，1.77(m，4H)。MS(EI)：C15H14BrN3O2：349(MH+)。
(化合物217)
N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯
基]-2-哌啶-4-基乙酰胺
以类似于(化合物198)的方式合成N-[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-2-哌啶-4-基乙酰胺，其中2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮用3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺代替，且2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)乙酸用boc-3-氮杂环丁烷羧酸代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.36(s，1H)，10.62(s，1H)，8.81(s，br，1H)，8.65(s，br，1H)，8.24(s，1H)，8.03(s，1H)，7.87(m，2H)，7.64(s，2H)，3.25(d，2H)，2.89(m，2H)，2.38(d，2H)，2.08(s，br，1H)，1.83(d，2H)，1.44(m，2H)。MS(EI)：C23H20BrClN4O3：517(MH+)。
(化合物384)
8-溴-2-[苯基(哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例36的方式合成8-溴-2-[苯基(哌嗪-1-基)甲基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸用N-boc-异哌啶甲酸代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.22(s，2H)，8.16(s，1H)，7.78(s，1H)，7.59(d，1H)，7.32(m，2H)，3.17(s，1H)，3.04(m，4H)，2.56(m，2H)，2.46(m，2H)，1.24(s，1H)。MS(EI)：C21H19BrN4O2：440(MH+)。
实施例36B
(化合物184)
8-溴-2-(1-甲基哌啶-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将8-溴-2-哌啶-3-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐(化合物158)(1当量，0.205g，0.486毫摩尔)加到无水DMF(15ml)中并搅拌以保证固体完全溶解。将搅拌的反应混合物用37％甲醛水溶液(10当量，4.867豪摩尔，0.168g，0.4ml)和冰乙酸(20ul)处理。将反应混合物在室温搅拌5分钟。然后搅拌的反应混合物用三乙氧基硼氢化钠(10当量，4.86毫摩尔，1.188g，商业上获自BASF Corporation)和另一份冰乙酸(20ul)处理。然后将反应混合物在室温搅拌30分钟并通过LC-MS显示完成。将溶液滤过Millipore Millex-GN 0.20uM尼龙注射器式滤器，并将产生的溶液而提交至制备型反相HPLC(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)。将产生的含有期望的(正确的分子量的)峰的级分合并并在减压下蒸发以得到白色固体状的0.073g的8-溴-2-(1-甲基哌啶-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(乙酸盐)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.14(br s，1H)，8.10(d，1H)，7.85(d，2H)，(br s，2H)，3.70(m，2H)，2.92(m，4H)，2.50(s，3H)，2.19(m，1H)，1.94(s，3H)。MS(EI)：C16H16BrN3O2：363(MH+)。
(化合物185)
8-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-(1-甲基哌啶-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的方式合成8-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐用8-溴-2-哌啶-3-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐(化合物184)代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.00(宽峰s，1H)，8.13(dd，1H)，8.33(d，1H)，7.82(d，1H)，3.98(m，2H)，3.03(m，1H)，2.97(m，2H)，2.50(s，3H)，2.12(m，2H)，2.04(m，2H)。1.94(s，3H)。MS(EI)：C16H16BrN3O2：363(MH+)。
实施例37
(化合物198)
2-氮杂环丁烷-3-基-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
用氰脲酰氯形成酰胺的文献：Org.ProcessRes.Dev.，(1999)，3，12
3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸
1，1-二甲基乙酯
然后向Boc-3-氮杂环丁烷羧酸(2.50g，12.42毫摩尔，1当量，商业上获自CNH TechnologiesInc.，)在无水DMA(75ml)中的溶液一次性加入氰脲酰氯(基于Boc-3-氮杂环丁烷羧酸0.33当量，4.14豪摩尔，0.763g，商业上获自Sigma-Aldrich)。将混合物搅拌5分钟以允许溶解，随后快速加入N-甲基吗啉(1.02当量，12.67毫摩尔，1.28g，1.39mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌。加入N-甲基吗啉后的5分钟之后，形成固体。然后，将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3(1.05当量，13.045豪摩尔，2.94g)一次性加入到搅拌的反应混合物中，且将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物转移至1000ml分液漏斗中并用乙酸乙酯(400ml)和1M盐酸(400ml)稀释，摇动并收集乙酸乙酯层。将水层用乙酸乙酯(3x250ml)进一步洗涤。然后将合并的乙酸乙酯溶液用0.5M氢氧化钠(400ml)、水(400ml)和饱和氯化钠溶液(400ml)洗涤。然后将有机溶液在无水硫酸镁上干燥，过滤并在减压下蒸发以得到3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯为主要产物且不经任何进一步的纯化在下一步骤中使用。MS(EI)：C18H20BrN3O5：439(MH+)
3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-
羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H(400MHz，d6-DMSO)：12.96(br s，1H)，8.23(s，1H)，7.82(s，2H)，3.88(m，1H)，3.36(m，4H)，1.40(s，9H)。MS(EI)：C18H18BrN3O4：339(MH+)
(化合物198)
2-氮杂环丁烷-3-基-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成2-氮杂环丁烷-3-基-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.07(br s，1H)，9.25(br s，1H)，8.22(dd，1H)，7.87(d，1H)，7.86(dd，1H)，4.37(m，2H)，4.21(m，2H)，4.16(m，1H)。MS(EI)：C13H10BrN3O2：321(MH+)。
(化合物221)
8-溴-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-(1-甲基哌啶-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的方式合成8-溴-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氮杂环丁烷-3-基-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物198)二盐酸盐用8-溴-2-哌啶-3-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐(化合物184)代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.00(br s，1H)，8.19(s，1H)，7.81(s，2H)，5.5.(br s，2H)，3.75(m，3H)，3.61(s，2H)，2.39(s，3H)。MS(EI)：C14H12BrN3O2：335(MH+)。
(化合物222)
[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)环己基]氨
基甲酸1，1-二甲基乙酯
4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)环己基氨基甲酸
1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成中间体4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)环己基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中4-(叔丁氧羰基氨基)环己烷羧酸(商业上获自CNH Technologies，Inc.)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C21H26BrN3O5：481(MH+)。
[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)环己基]氨 基甲酸1，1-二甲基乙酯(化合物222)
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)环己基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)环己基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯用4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.96(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.03(br s，1H)，7.82(s，2H)，3.88(m，1H)，2.01，(m，2H)，1.87(m，2H)，1.73(m，2H)，1.65(m，2H)，1.43(s，9H)。MS(EI)：C21H24BrN3O4：463(MH+)。
(化合物223)
2-(4-氨基环己基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成2-(4-氨基环己基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用[4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)环己基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(化合物222)代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：12.92(br s，1H)，8.18(s，1H)，7.83(s，2H)，4.31(br s，3H)，3.28(m，1H)，2.92(m，1H)，2.09(m，2H)，1.97(m，2H)，1.83(m，4H)。MS(EI)：C16H16BrN3O2：362(MH+)。
(化合物273)
8-溴-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-(1-甲基哌啶-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的方式合成8-溴-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-(4-氨基环己基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物177)用8-溴-2-哌啶-3-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐(化合物138)代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.02(宽峰s，1H)，8.22(dd，1H)，7.82(dd，2H)，3.70(m，1H)，3.46(m，2H)，3.14(m，2H)，2.72(s，3H)，2.37(m，1H)，2.31(m，1H)。MS(EI)：C15H14BrN3O2：349(MH+)。
(化合物297)
2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吗啉-4-羧酸
1，1-二甲基乙酯
2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸1，1-二
甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成中间体2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中4-Boc吗啉-2-羧酸(商业上获自PharmaCore)用Boc-3-氮杂环丁烷羧酸代替。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H22BrN3O6：451(MH+)。
2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吗啉-4-羧酸
1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯(化合物297)，其中2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯用4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.94(br s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(dd，2H)，4.47(dd，1H)，4.11(br s，1H)，3.98(d，1H)，3.67(d，1H)，3.57(td，1H)，3.21(m，1H)，3.05(m，1H)，1.43(s，9H)。MS(EI)：C19H20BrN3O5：451(MH+)。
(化合物298)
8-溴-2-吗啉-2-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-吗啉-2-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯(化合物297)代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.20(br s，1H)，8.25(d，1H)，7.86(d，1H)，7.85(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.08(dd，1H)，3.85(t，1H)，3.56(dd，1H)，3.47(m1H)，2.27(d，1H)，3.12(m，1H)。MS(EI)：C19H20BrN3O5：351(MH+)。
(化合物299)
8-溴-2-[3-(哌啶-4-基氧基)异
唑-5-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
4-(5-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)异
唑-3-基氧
基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成4-(5-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)异
唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氧基)异
唑-5-羧酸(由文献程序WO2002051849制备)用Boc-3-氮杂环丁烷羧酸代替。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C23H25BrN4O7：555(MH+)。
4-(5-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)异
唑-3-基
氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成4-(5-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)异
唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中4-(5-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)异
唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化在后面的步骤中使用。MS(EI)：C23H23BrN4O：532(MH+)。
8-溴-2-[3-(哌啶-4-基氧基)异 
唑-5-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶 -4(3H)-酮(化合物299)
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-[3-(哌啶-4-基氧基)异
唑-5-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用4-(5-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)异
唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.69(br s，1H)，8.98(br s，2H)，8.26(s1H)，7.88(m，2H)，7.24(s，1H)，4.95(m，1H)，3.26(m，2H)，3.11(m，2H)，2.23(m，2H)，1.95(m，2H)。MS(EI)：C18H15BrN4O4：432(MH+)。
(化合物506)
(S)-2-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸1，1，-
二甲基乙酯
以类似于使用3-氨基苯并呋喃-2-羧酰胺(商业上获自Sigma-Aldrich)和N-Boc-L-脯氨酸(商业上获自ChemImpexInternationalInc.，)的1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体(S)-2-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸1，1，-二甲基乙酯，其中3-氨基苯并呋喃-2-羧酰胺和N-Boc-L-脯氨酸分别用5-溴-3-氨基苯并呋喃-2-羧酰胺和Boc-3-氮杂环丁烷羧酸代替。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H23N3O5：374(MH+)。
1，1-二甲基乙基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成1，1-二甲基乙基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(S)-2-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的粗物质风干并不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.99(br s1H)，8.01(t，1H)，7.83(d，1H)，7.87(t，1H)，7.49(t，1H)，4.68(m，1H)，3.63(m，1H)，3.44(m，1H)，3.31(m，1H)，2.02(m，2H)，1.85(m，1H)，1.10(s，9H)。MS(EI)：C19H21N3O4：356(MH+)。
2-[(2S)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成2-[(2S)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(S)-2-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸1，1，-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的粗物质风干并不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.30(br s1H)，8.03(t，1H)，7.85(d，1H)，7.83(t，1H)，7.44(t，1H)，4.793(t，1H)，3.51(m，1H)，3.37(br s2H)，3.35(m，1H)，2.43(m，1H)，2.15(m，1H)，2.03(m，1H)。MS(EI)：C14H13N3O2：256(MH+)。
(化合物507)
N-[2-(氨基羰基)-5-氯-1-苯并呋喃-3-基]-L-脯氨酰胺盐酸盐
将L-脯氨酸(5.0g，43.4mmol)悬浮在无水二氯甲烷(50mL)中并在-10℃冰浴中冷却。一次性加入五氯化磷(8.14g，39.1mmol)。将反应混合物在冷浴中搅拌60min。向另一反应烧瓶装入商业上可获得的3-氨基-5-氯-1-苯并呋喃-2-羧酰胺(2.28g，10.8mmol)和二氯甲烷(25mL)，并将悬浮液在冰浴中冷却。将脯氨酰氯溶液经5min的时间滴加到冷的3-氨基-5-氯-1-苯并呋喃-2-羧酰胺悬浮液中。允许反应混合物升温至室温并搅拌过夜。使用二氯甲烷(50mL)将沉淀过滤以从反应烧瓶中转移固体。将固体用二氯甲烷(3x20mL)洗涤并在真空中干燥以得到4.05g的N-[2-(氨基羰基)-5-氯-1-苯并呋喃-3-基]-L-脯氨酰胺盐酸盐。该物质不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.00(br s，1H)，8.71(br s，1H)，8.20(s，1H)，7.92(s，1H)，7.82(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.52(dd，1H)，4.55(m，1H)，3.51(br s，2H)，3.26(m，2H，2.40(m，1H)，2.08(m，1H)，1.83(m，2H)。
MS(EI)：C14H14ClN3O3：308(MH+)。
8-氯-2-[(2S)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
将N-[2-(氨基羰基)-5-氯-1-苯并呋喃-3-基]-L-脯氨酰胺盐酸盐单水合物(4.0g，11.6mmol)悬浮在乙醇(100mL)中并一次性加入氢氧化钠(30mL，2.0M，60mmol)，其导致所有物质溶解。将反应混合物在45℃搅拌4h并允许冷却至室温。将反应烧瓶在冰浴(0℃)中冷却并滴加盐酸盐(6.0M)以将pH降低至2。将反应混合物从冰浴中除去并允许在4℃在冰箱中静置16小时。通过过滤分离沉淀，用冷水(2x10mL)洗涤，并风干3h。然后将固体用乙酸乙酯(3x10mL)洗涤并在真空中干燥以得到8-氯-2-[(2S)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐1.97g(59％收率，＞98％纯度)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.50(br s 1H)，8.07(d，1H)，7.94(d，1H)，7.74(dd，1H)，4.793(t，1H)，3.51(m，1H)，3.37(br s 2H)，3.35(m，1H)，2.43(m，1H)，2.15(m，1H)，2.03(m，1H)。
MS(EI)：C14H12ClN3O2：290(MH+)。
(化合物515)
5-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-(2S)-2，2-二甲基吡
咯烷-1-羧酸1，1，-二甲基乙酯
以类似于使用3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酰胺和(S)-N-Boc-5，5-二甲基吡咯烷-2-羧酸(商业上获自ChemImpex International Inc.，.)的1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯4-(叔丁氧羰基氨基)的方式合成中间体5-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-(2S)-2，2-二甲基吡咯烷-1-羧酸1，1，-二甲基乙酯，其中(S)-N-Boc-5，5-二甲基吡咯烷-2-羧酸代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C21H26BrN3O5：481(MH+)。
5-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-(2S)-2，2-二甲
基吡咯烷-1-羧酸1，1，-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成5-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-(2S)-2，2-二甲基吡咯烷-1-羧酸1，1，-二甲基乙酯，其中5-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-(2S)-2，2-二甲基吡咯烷-1-羧酸1，1，-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的粗物质风干并不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C21H24BrN3O4：464(MH+)。
8-溴-2-[(2S)-5，5-二甲基吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-[(2S)-5，5-二甲基吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用5-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-(2S)-2，2-二甲基吡咯烷-1-羧酸1，1，-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.11(dd，1H)，7.74(dd，2H)，4.41(q，1H)，3.40(br s，2H)，2.39(m，1H)，2.10(m，1H)，1.69(t，1.69)，1.28(s，3H)，1.25(s，3H)。MS(EI)：C16H16BrN3O2：364(MH+)。
(化合物470)
(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)吡咯烷-1-
羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于实施例37，3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸用Boc-3-氮杂环丁烷羧酸代替。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H22BrN3O5：452.01(MH+)。
(2S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷
-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中(2S)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H20BrN3O4：434.06(MH+)。
8-溴-2-[(2S)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-[(2S)-吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2S)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.51(s，1H)，10.39(s，1H)，9.08(s，1H)，8.22(m，1H)，7.88(m，2H)，4.78(m，1H)，3.50(m，2H)，2.45(m，1H)，2.14(m，1H)，2.04(m，2H)。MS(EI)：C14H12BrN3O2：333.92(MH+)。
(化合物488)
(2S，4R)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)-4-羟基
吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于实施例37，3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S，4R)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。反式-N-(叔丁氧羰基)-4-羟基-L-脯氨酸代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C28H29Br2N5O8：468.01(MH+)。
(2S，4R)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-
羟基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(2S，4R)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中(2S，4R)-2-({[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]氨基}羰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.20(s，1H)，7.84(s，2H)，5.17(bs，1H)，4.77(m，1H)，4.38(bs，1H)，3.69(m，2H)，2.24(m，1H)，1.09(s，9H)。MS(EI)：C19H20BrN3O5：451.89(MH+)。
8-溴-2-[(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-[(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(2S，4R)-2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.05(s，1H)，7.63(s，2H)，4.70(bs，1H)，4.24(bs，2H)，1.94(bs，2H)。MS(EI)：C14H12BrN3O3：350.05(MH+)。
(化合物300)
6-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉
-2(1H)-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成6-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-羧酸(商业上获自ASW MedChem，Inc.，)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C24H24BrN3O5：515(MH+)。
6-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成6-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中6-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化在随后的步骤中使用。MS(EI)：C19H14BrN3O2：497(MH+)。
8-溴-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物300)
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用6-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.20(br s，1H)，9.71(br s，2H)，8.28(s，1H)，8.05(s，1H0，8.03(d，1H)，7.85(m，2H)，7.42(d，1H)，4.35(s，2H)，4.41(s，2H)，3.12(t，2H)。MS(EI)：C19H14BrN3O2：397(MH+)。
(化合物301)
2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，
2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中7-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸(商业上获自J&W PharmLab LLC)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C21H22BrN5O5：505(MH+)。
2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-5，6-二氢咪唑
并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成中间体2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而在随后的步骤中使用。MS(EI)：C21H20BrN5O4：487(MH+)。
(化合物301)
8-溴-2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用2-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.34(br s，1H)，8.15(m，1H)，7.83(m，2H)，4.78(br s，2H)，4.47(s，2H)，4.41(t，2H)，3.66(s，2H)。MS(EI)：C16H12BrN5O2：389(MH+)。
(化合物302)
3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸1，1-
二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成中间体3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中3-((叔丁氧羰基氨基)-甲基)苯甲酸(商业上获自CNH Technologies，Inc.，)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C22H22BrN3O5：489(MH+)。
3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苄基氨基甲酸
1，
1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苄基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化在随后的步骤中使用。MS(EI)：C22H20BrN3O4：471(MH+)。
2-[3-(氨基甲基)苯基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物302)
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成2-[3-(氨基甲基)苯基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苄基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.20(br s，1H)，6.56(br s，3H)，8.33(s，1H)，8.24(d，1H)，8.15(d，1H)，7.86(m，2H)，7.75(d，1H)，7.62(t，1H)，4.14(q，2H)。MS(EI)：C17H12BrN3O2：370(MH+)。
(化合物303)
4-(4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-羧
酸1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成中间体4-(4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸(商业上获自CHESS GmbH.)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C25H27BrN4O5：545(MH+)。
4-(4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)哌嗪
-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以与使用1M氢氧化钾和异丙醇作为溶剂的4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯类似的方式合成4-(4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中4-(4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基)-哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的粗产物不经任何进一步纯化在随后的步骤中使用。MS(EI)：C25H27BrN4O5：526(MH+)。
8-溴-2-(4-哌嗪-1-基苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物303)
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-(4-哌嗪-1-基苯基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用4-(4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.02(br s，1H)，8.27(dd，1H)，8.15(d，2H)，7.84(d，2H)，7.13(d，2H)，4.98(br s，2H)，3.58(t，4H)，3.22(br s，4H)。MS(EI)：C20H17BrN4O2：426(MH+)。
(化合物304)
1-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸
将快速搅拌的衣康酸(80毫摩尔，10.4g，商业上获自Sigma-Aldrich)和1-苄基哌啶-4-胺(81.56毫摩尔，15.52g，商业上获自Alfa-Aesar)在100ml的二甲苯中的混合物在回流下加热4小时。经Dean-Stark分水器从该系统中除去水(1.5ml)。允许反应冷却至100℃并将产生的固体滤去。将回收的固体用温的二甲苯和乙醚洗涤以得到1-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸18.9g。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.16(br s，1H)，7.38(m，2H)，7.31(m，1H)，7.27(m，2H)，3.78(m，1H)，3.89(s，2H)，3.52(m，1H)，3.77(m，2H)，3.36(m，1H)，2.54(m，1H)，2.43(m，1H)，1.91(m，2H)，1.63(m，2H)。MS(EI)：C17H22N2O3：(MH+)。
1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸
将1-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(33.11毫摩尔，10g)悬浮在100ml的无水甲醇。加入Boc酸酐(41.22毫摩尔，9.0g)和5％钯碳(0.5g，50％w/w水)。将产生的混合物在Parr氢化器上1个大气压氢气下氢化，直到停止摄取氢。将溶液滤过硅藻土塞。将该塞用额外的甲醇(2x20ml)洗涤并将产生的滤液在减压下蒸发以得到类白色固体。将粗产物随后从乙醇/水中重结晶以得到7.8g的白色固体1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.67(br s，1H)，3.99(br s，2H)，3.89(m，1H)，3.51(t，)。MS(EI)：C15H24N2O5：313(MH+)。
4-(4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-2-氧代吡咯
烷-1-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成4-(4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C24H29BrN4O6：550(MH+)。
4-(4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-2-氧代吡咯烷
-1-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成4-(4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中4-(4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化在后面的步骤中使用。MS(EI)：C24H27BrN4O5：532(MH+)。
(化合物304)
8-溴-2-(5-氧代-1-哌啶-4-基吡咯烷-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-(5-氧代-1-哌啶-4-基吡咯烷-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.08(br s，1H)，8.79(br s，1H)，8.61(brs，1H)，8.15(d，1H)，7.84(m，2H)，4.11(m，1H)，3.70(m，3H)，3.30(m，2H)，3.01(m，2H)，2.75(d，2H)，1.93(m，2H)，1.77(m，2H)。MS(EI)：C19H19BrN4O3：432(MH+)。
(化合物349)
4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸1，1-
二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成中间体4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)-苯甲酸(商业上获自CNH Technologies，Inc.)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C22H22BrN3O5：489(MH+)。
4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苄基氨基甲酸
1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苄基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将从这一反应产生的粗物质不经任何进一步纯化而在随后的步骤中使用。MS(EI)：C22H20BrN3O4：471(MH+)。
2-[4-(氨基甲基)苯基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(4H)-酮(化合物157)的方式合成2-[4-(氨基甲基)苯基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苄基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.27(br s，1H)，8.58(br s，3H)，8.28(s，1H)，8.21(d，2H)，7.86(m，2H)，7.69(d，2H)，4.14(s，2H)。MS(EI)：C17H12BrN3O2：371(H+)。
(化合物350)
3-(2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基)-2-氧代乙基)-4-氧代-1-
苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成3-(2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基)-2-氧代乙基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中2-(8-(叔丁氧羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(商业上获自NeoMPS group SNPE)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C29H32BrN5O6：627(MH+)。
3-((8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基)-4-氧代
-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成3-((8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中3-(2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基)-2-氧代乙基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基-苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的纯的粗物质不经任何进一步纯化而在随后的步骤中使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.21(br s，1H)，8.02(s，1H)，7.82(m，2H)，7.23(m，2H)，6.79(m，3H)，4.86(s，2H)，4.65(s，2H)，3.90(，2H)，4.41(m，1H)，2.45(m，2H)，1.83(d，2H)，1.46(s，9H)。MS(EI)：C29H30BrN5O5：609(MH+)。
8-溴-2-((4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯并呋喃 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的方式合成8-溴-2-((4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用3-((8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.26(brs，1H)，9.10(br d，2H)，8.07(d，1H)，7.83(q，2H)，7.27(dd，2H)，7.05(d，2H)，6.84(1H)，4.88(s，2H)，4.68(s，2H)，3.58(m，4H)，2.85dt，2H)，2.00(d，2H)。MS(EI)：C24H22BrN5O3：509(MH+)。
(化合物351)
3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
在室温，将乙炔二羧酸二乙酯(100毫摩尔，17.01g，16.05ml，商业上获自Sigma-Aldrich)在无水乙醇(100ml)中的溶液经9小时的过程以逐滴方式加入到搅拌的甲基肼(100毫摩尔，4.607，5.35ml)和无水乙醇(150ml)溶液中。完成加入之后，将反应混合物在室温再搅拌20小时。将反应混合物在减压下浓缩并将产生的残余物用冷乙腈研磨以得到白色固体。滤出固体，用乙醚洗涤并在减压下干燥以得到白色固体状3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯9.0g。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.29(br s，1H)，6.51(s，1H)，4.32(q，2H)，4.12(s，3H)，1.43(t，3H)。MS(EI)：C7H10N2O3：171.(MH+)。
4-(5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲
基乙酯
在室温将无水碳酸钾(125毫摩尔，17.25g)加入到搅拌的3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(50毫摩尔，8.58g，)、4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(50毫摩尔，17.25g，商业上获自3B Medical Systems，Inc.)在无水DMF(100mL)中的溶液。然后将反应混合物在110℃搅拌8小时。然后允许反应混合物冷却至室温并用冷水(500ml)稀释。然后将混合物用乙酸乙酯(4x250ml)萃取。然后将合并的乙酸乙酯溶液用水(3x200ml)、饱和的氯化钠溶液(250ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发。然后将粗的物质从苯(200ml)中重结晶以得到类白色固体4-(5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯10.05g。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.39(br s，1H)，6.23(s，1H)，4.57(m，1H)，4.32(q，2H)，3.19(s，3H)，3.65(m，2H)，3.14(m，2H)，1.92(d，2H)，1.54(t，3H)，1.49(d，2H)，1.43(t，3H)，1.39(d，9H)。MS(EI)：C17H27N3O5：354(MH+)。
4-(5-(羧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将4-(5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(28.29毫摩尔，10g)溶解在甲醇(200ml)中。加入1M氢氧化钠水溶液(43，43毫摩尔)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物冷却至5℃(冰水浴)并用1M盐酸水溶液酸化至pH 1。将产生的白色固体滤出，用冷水(2x20ml)洗涤并在减压下干燥以得到白色固体状4-(5-(羧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯9.18g。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：，13.39(br s，1H)，6.23(s，1H)，4.57(m，1H)，4.32(q，2H)，3.19(s，3H)，3.65(m，2H)，3.14(m，2H)，1.92(d，2H)，1.54(t，3H)，1.49(d，2H)，1.39(d，9H)。MS(EI)：C15H23N3O5：326(MH+)。
4-(5-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑
-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成4-(5-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中4-(5-(羧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用Boc-3-氮杂环丁烷羧酸代替。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C24H28BrN5O6：563(MH+)。
4-(5-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-
吡唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成4-(5-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中4-(5-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化在随后的步骤中使用。MS(EI)：C24H26BrN5O5：545(MH+)。
8-溴-2-[1-甲基-3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑-5-基][1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物351)
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-[1-甲基-3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑-5-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用4-(5-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.14(br s，1H)，9.00(br s，2H)，8.31(d，1H)，7.60(m，2H)，6.5(s，1H)，4.71(m，1H)，4.12(s，3H)，3.22(m，2H)，3.08(m，2H)，2.17(m，2H)，1.90(m，2H)。MS(EI)：C19H18BrN5O3：445(MH+)。
(化合物352)
(4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)甲基氨
基甲酸1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)噻唑-4-羧酸(由文献Tetrahedron(1986)，42：10，2695方法制备)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C19H19BrN4O5S：496(MH+)。
(4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻唑-2-基)甲
基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻唑-2-基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中(4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化在随后的步骤中使用。MS(EI)：C19H17BrN4O4S：478(MH+)。
2-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成2-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物352)的盐酸盐，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用(4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻唑-2-基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.71(br s，1H)，8.66(s，1H)，8.23(d，1H)，7.95(m，2H)，4.66(d，2H)，3.5(br s，3H)。MS(EI)：C14H9BrN4O2S：378(MH+)。
(化合物353)
8-溴-2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-(1-甲基哌啶-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的方式合成8-溴-2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的乙酸盐，其中2-[3-(氨基甲基)苯基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物302)代替8-溴-2-哌啶-3-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐(化合物184)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.04(br s，1H)，8.19(s，1H)，8.11(s，2H)，7.83(s，2H)，7.57(d，2H)，3.85(s，2H)，3.44(br s，3H)，2.43(s，6H)。MS(EI)：C19H16BrN3O2：399(MH+)。
(化合物354)
4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸1，1-
二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中4-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(商业上获自CNH Technologies Inc.，)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C21H20BrN3O5：475(MH+)。
4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸
1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯并在100℃加热16小时。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而在随后的步骤中使用。MS(EI)：C21H18BrN3O4：457(MH+)。
2-(4-氨基苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物354)
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成2-(4-氨基苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的盐酸盐，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.94(br s，1H)，8.25(m，1H)，8.07(d，2H)，7.83(m，2H)。6.99(d，2H)，4.78(br s，3H)。MS(EI)：C16H10BrN3O2：357(MH+)。
(化合物355)
3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸1，1-
二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，3-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(商业上获自CNH Technologies Inc.，)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C21H20BrN3O5：475(H+)。
3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸
1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯并在100℃加热16小时。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而在随后的步骤中使用。MS(EI)：C21H18BrN3O4：457(MH+)。
2-(3-氨基苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物355)
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成2-(3-氨基苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的盐酸盐，其中3-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.02(br s，1H)，8.26(s，1H)，7.84(d，2H)，7.47(m，1H)，7.23(d，1H)，7.03(m，1H)，6.89(d，1H)。6.43(br s，3H)。MS(EI)：C16H10BrN3O2：357(MH+)。
(化合物358)
8-溴-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-(1-甲基哌啶-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的方式合成8-溴-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的乙酸盐，其中2-[4-(氨基甲基)苯基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮代替8-溴-2-哌啶-3-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐(化合物184)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.96(br s，1H)，8.26(s，1H)，8.15(d，2H)，7.84(s，2H)，7.48(d，2H)，3.51(s，2H)，3.35(brs，2H)，2.20(s，6H)。MS(EI)：C19H16BrN3O2：399(MH+)。
(化合物359)
2-((4-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯
将碳酸铯(37.5毫摩尔，12.21g)一次性加入到搅拌的4-羟基苯甲酸甲酯(25毫摩尔3.80g)和2-(氯甲基)吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯(25毫摩尔7.36g)(商业上获自Butt Park Ltd.)在无水DMF中的溶液中。然后将反应混合物在80℃搅拌16小时。然后允许反应混合物冷却至室温，用冰水猝灭并用乙酸乙酯(4x200ml)洗涤。将合并的有机溶液用水(2x200ml)、饱和盐水(200ml)洗涤，在无水氯化镁上干燥，过滤并在减压下蒸发以得到9.02g的白色固体状2-((4-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯，其不经任何进一步的纯化而在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.79(d，2H)，7.01(d，2H)，4.26(s，3H)，4.06(m，2H)，3.87(m，2H)，3.68(m，2H)，3.50(m，1H)，3.19(m，2H)，2.89(m，2H)，1.41(s，1H)。MS(EI)：C18H25NO6：352(MH+)。
4-((4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)苯甲酸
将粗制2-((4-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)-吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯(25毫摩尔，8.77g)溶解在甲醇(200ml)中。加入1M氢氧化钠水溶液(50mL，50毫摩尔)并将反应混合物在室温搅拌36小时。将反应混合物冷却至5℃(冰水浴)并用1M盐酸水溶液酸化至pH 1。将产生的白色固体滤出，用冷水(2x20ml)洗涤并在减压下干燥以得到8.21g的类白色固体状4-((4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)苯甲酸。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：12.61(br s，1H)，7.78(d，2H)，7.03(d，2H)，4.06(m，2H)，3.87(m，2H)，3.68(m，2H)，3.50(m，1H)，3.19(m，2H)，2.89(m，2H)，1.41(s，1H)。MS(EI)：C17H23NO6：338(MH+)。
2-((4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苯氧基)-甲基)
吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成2-((4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苯氧基)-甲基)吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中4-((4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)苯甲酸代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C26H28BrN3O7：575(MH+)。
2-((4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯氧基)甲
基)吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成2-((4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中2-((4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化在随后的步骤中使用。MS(EI)：C26H26BrN3O6：557(MH+)。
8-溴-2-{4-[(吗啉-2-基甲基)氧基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-{4-[(吗啉-2-基甲基)氧基]苯基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物359)的盐酸盐，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用2-((4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.79(br s，1H)，8.26(s，1H)，8.18(d，2H)，7.84(s，2H)，7.13(d，2H)，4.18(m，3H)，4.02(dd，1H)，3.85(t，1H)，3.37(d，1H)，2.31(d，1H)，2.99(m，2H)。MS(EI)：C21H18BrN3O4：457(MH+)。
(化合物375)
5-(5-溴-9-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉
-2(1H)-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成5-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-羧酸(商业上获自ASW MedChem，Inc.)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C24H24BrN3O5：515(MH+)。
5-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成5-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中5-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化在随后的步骤中使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.94(br s，1H)，8.24(s，1H)，7.85(m，2H)，7.43(d，1H)，7.38(m，2H)，4.60(s，2H)，3.52(s，2H)，2.86(s，2H)，1.44(s，9H)。MS(EI)：C24H22BrN3O4：467(MH+)。
8-溴-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物375)的盐酸盐，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用5-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸1，1-二甲基乙酯代替。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.02(br s，1H)，9.91(br s，2H)，8.18(d，1H)，7.87(q，2H)，6.54(dd，1H)，7.44(s，2H)，4.36(s，2H)，3.31(s，2H)，3.15(m，2H)。MS(EI)：C19H14BrN3O2：397(MH+)。
(化合物376)
2-[反式-4-(氨基甲基)环己基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
(反式)-4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)环己烷羧酸
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(反式-4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)环己基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中(反式)-4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)环己烷-羧酸(商业上获自NeoMPS，GroupeSNPE)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C22H28BrN3O5：495(MH+)。
(反式-4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)环己基)
甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成(反式-4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)环己基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中((1r，4r)-4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)环己基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化在随后的步骤中使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.80(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.81(s，2H)，6.88(t，1H)，3.35(s，2H)，2.87(t，2H)，2.64(t，1H)，1.96(d，2H)，1.79(d，2H)，1.61(m，1H)，1.39(s，9H)，0.97(m，1H)。MS(EI)：C22H26BrN3O4：477(MH+)。
2-[反式-4-(氨基甲基)环己基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成2-[反式-4-(氨基甲基)环己基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物376)的盐酸盐，其中4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用((反式)-4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)环己基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.86(br s，1H)，816(s，1H)，8.02(br s，3H)，7.81(s，2H)，2.70(m，2H)，1.98(m，4H)，1.65(m，3H)，1.07(m，2H)。MS(EI)：C17H18BrN3O2：377(MH+)。
(化合物377)
8-溴-2-(2-哌啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将水合肼(149.57毫摩尔，7.26ml)加到搅拌的4-(2-氰基乙酰基)哌啶羧酸叔丁酯(49.85毫摩尔，12.58g，采购自Butt Park，Ltd.)在无水乙醇(60ml)中的溶液。然后将搅拌的反应混合物回流5小时。允许反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粘稠的油溶解在乙酸乙酯(200ml)中并用水(2x100ml)和饱和盐水(200ML)洗涤。将该乙酸乙酯溶液在无水硫酸镁上干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物用乙醚(300ml)处理并在0-5℃(冰水浴)搅拌。20分钟之后开始形成白色固体。然后将产生的浆液在0-5℃(冰水浴)搅拌3小时。将固体滤出，用冷乙醚(2x50ml)和己烷(100ml)洗涤并在减压下干燥以得到12.04g的白色固体状4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.71(br s，1)，6.34(s，1H)，6.12(br s，1H)，3.43(m，2H)，3.37(m，2H)，2.97(m，1H)，2.04(m，2H)，1.81(m，2H)，1.42(s，9H)。MS(EI)：C13H22N4O2：267(MH+)。
2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯
将2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(51.04毫摩尔，7.35g，使用文献Synthesis(1986)，5，400方法制备)一次性加入到搅拌的4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(44.38mole，11.82g)在无水甲醇(100mL)的溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌。30分钟之后，观察到黄色沉淀。60分钟之后，将产生的固体滤出，用甲醇(2x10ml)洗涤并在减压下干燥以得到15.93g的2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，其不经任何进一步的纯化在下一步骤中使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.42(d，1H)，8.81(d，1H)，6.78(s，1H)，4.32(q，2H)，4.03(m，2H)，3.03(m，1H)，2.90(m，2H)，1.98(d，2H)，1.61(m，2H)，1.41(s，9H)，1.31(t，3H)。MS(EI)：C19H26N4O4：375：(MH+)。
2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸
将2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(25毫摩尔，9.35g)溶解在甲醇(200ml)中。加入1M氢氧化钠水溶液(50mL，50毫摩尔)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物冷却至5℃(冰水浴)并用1M盐酸水溶液酸化至pH 1。将产生的白色固体滤出，用冷水(2x20ml)洗涤并在减压下干燥以得到白色固体状2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸8.41g。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.56(br s，1H)，8.41(d，1H)，8.82(d，1H)，6.78(s，1H)，4.03(m，2H)，3.03(m，1H)，2.90(m，2H)，1.98(d，2H)，1.61(m，2H)，1.41(s，9H)。MS(EI)：C17H22N4O4：347(MH+)。
4-(6-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧
啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成4-(6-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C26H27BrN6O5：566(MH+)。
4-(6-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]
嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
以类似于4-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成4-(6-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其中4-(6-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化在随后的步骤中使用。MS(EI)：C26H25BrN6O4：466(MH+)。
8-溴-2-(2-哌啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物157)的方式合成8-溴-2-(2-哌啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物377)的盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.20(br s，1H)，9.78(s，1H)，9.24(s，1H)，8.31(s，1H)，7.87(s，2H)，7.54(br s，1H)，6.79(s，1H)，3.29(m，2H)，3.22(m，1H)，3.09(m，2H)，2.32(m，2H)，1.97(m，2H)。MS(EI)：C21H17BrN6O2：466(MH+)。
8-氯-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶 -4(3H)-酮AAG1
2-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙酰胺
以类似于2-(4-溴-2-氰基苯氧基)乙酰胺2的方式合成2-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙酰胺，其中5-氯-2-羟基苄腈(商业上获自Prosynth Ltd.，)代替5-溴-2-羟基苄腈1。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.92(d，1H)，
MS(EI)：C9H7ClN2O2：211(MH+)。
3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酰胺
以类似于3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3的方式合成3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酰胺，其中2-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙酰胺代替2-(4-溴-2-氰基苯氧基)乙酰胺2。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.95(s，1H)，7.42(s，2H)，7.36(br s，2H)，6.02(br s，2H)。MS(EI)：C9H7ClN2O2：211(MH+)。
5-氯-3-(2-氯乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺
以类似于5-溴-3-(2-氯乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺5的方式合成5-氯-3-(2-氯乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺，其中3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酰胺代替3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.76(s，1H)，8.26(br s，1H)，8.08(d，1H)，8.00(br s，1H)，7.65(d，1H)，7.55(dd，1H)，4.52(s，2H)。MS(EI)：C11H8C12N2O3：288(MH+)。
8-氯-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6的方式合成8-氯-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中5-氯-3-(2-氯乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺代替5-溴-3-(2-氯乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺5。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.40(br s，1H)，8.09(d，1H)，7.91(d，1H)，7.72(dd，2H)，4.66(s，2H)。MS(EI)：C11H6Cl2N2O2：270(MH+)。
8-氯-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶 -4(3H)-酮AAG1
将搅拌的5-氯-3-(2-氯乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺(0.988毫摩尔，0.266)、三乙胺(2，96毫摩尔，0.300g，0.41mL)和(S)-3-羟基吡咯烷(2.96毫摩尔，0.408g，0.39mL，商业上获自Acros)和乙醇(20ml)的混合物加热至80℃持续18小时。然后允许反应混合物至室温。将溶液滤过MilliporeMillex-GN 0.20uM尼龙注射器式滤器，并通过制备型反相HPLC纯化(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)。将产生的含有期望的(正确的分子量的)峰的级分合并，并在减压下蒸发以得到0.12g 8-氯-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的乙酸盐。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.12(br s，1H)，8.08(dd，1H)，7.89(dd，1H)，7.70(dd，1H)，4.19(m，1H)，3.68(s，2H)，3.35(br s，1H)，2.79(m，2H)，2.53(m，1H)，2.02(m，1H)，1.59(m，1H)。MS(EI)：C15H14ClN3O3：319(MH+)。
(化合物63)
2-(2-氯苯基)-8-甲基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以与实施例8相同的方式合成2-(2-氯苯基)-8-甲基[1]苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3用3-氨基-5-甲基-苯并呋喃-2-羧酰胺代替。以与实施例1相同的方式合成3-氨基-5-甲基-苯并呋喃-2-羧酰胺，其中5-溴-2-羟基苄腈1用5-甲基-2-羟基苄腈代替。以与实施例AAG1相同的方式合成5-甲基-2-羟基苄腈，其中5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛用2-羟基-5-甲基苯甲醛代替。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.28(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.60(m，1H)，7.53(m，2H)，2.48(s，3H)。MS(EI)：C17H11ClN2O2：312(MH+)。
8-溴-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6-甲基[1]苯并呋喃并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮AAG2
E/Z-5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛肟
将羟胺水溶液(93.00毫摩尔，3.07g，6.14ml，50％w/w商业上来自Alfa Aesar)分批加入到搅拌的5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛(10g，46.50g)(通过文献方法-J.Catalysis2004，221，77制备)在乙醇200ml中的溶液。然后将混合物加热至100℃持续2小时。然后允许反应混合物冷却至室温，然后倒在碎冰上。然后将产生的白色浆液搅拌30分钟，过滤，用冷水(2x25ml)洗涤，然后在减压下干燥以得到白色固体状10.24g的E/Z-5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛肟，其不经任何进一步的纯化而在下一步骤中使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.70(s，1H)，10.40(s，1H)，8.34(s，1H)，7.44(d，1H)，7.32(d，1H)，2.15(S，3H)。MS(EI)：C8H8BrNO2：231(MH+)。
5-溴-2-羟基-3-甲基苄腈
在5℃(冰水浴)下，将三氯氧磷(108毫摩尔16.66g，10.12mL)以逐滴方式加入到搅拌的E/Z-5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛肟(43.46毫摩尔，10g)在无水DMF(50mL)中的溶液。完成加入之后，移去冷却浴并将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒在碎冰上，产生浅棕色固体沉淀。将悬浮液搅拌1小时，然后滤去，用冷水洗涤(2x20ml)并在减压下干燥以得到7.73g的5-溴-2-羟基-3-甲基苄腈，其不经任何进一步的纯化在下一步骤中使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.51(br s，1H)，9.21(d，1H)，8.21(s，1H)，2.18(s，3H)。MS(EI)：C8H6BrNO：213(MH+)。
文献：J.Chinese Chemical Society，1988，35，459
2-(4-溴-2-氰基-6-甲基苯氧基)乙酰胺
以类似于2-(4-溴-2-氰基苯氧基)乙酰胺2的方式合成2-(4-溴-2-氰基-6-甲基苯氧基)乙酰胺，其中5-溴-2-羟基-3-甲基苄腈代替5-溴-2-羟基苄腈1。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.92(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.51(br s，1H)，7.44(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.68(s，2H)。MS(EI)：C10H9BrN2O2：270(MH+)。
3-氨基-5-溴-7-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺
以类似于3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3的方式合成3-氨基-5-溴-7-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺，其中2-(4-溴-2-氰基-6-甲基苯氧基)乙酰胺代替2-(4-溴-2-氰基苯氧基)乙酰胺2。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.80(s，1H)，7.41(s，1H)，7.30(br s，2H)，5.97(br s，2H)。2.50(s，3H)。MS(EI)：C10H9BrN2O2：270(MH+)。
5-溴-3-(2-氯乙酰氨基)-7-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺
以类似于5-溴-3-(2-氯乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺5的方式合成5-溴-3-(2-氯乙酰氨基)-7-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺，其中3-氨基-5-溴-7-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺代替3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺3。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：10.72(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.01(d，2H)，7.51(s，1H)，4.51(s，2H)，2.51(s，3H)。MS(EI)：C12H10BrClN2O3：346(MH+)。
8-溴-2-(氯甲基)-6-甲基苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于8-溴-2-(氯甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮6的方式合成8-溴-2-(氯甲基)-6-甲基苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中5-溴-3-(2-氯乙酰氨基)-7-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺代替5-溴-3-(2-氯乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺5。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.36(br s，1H)，7.95(d，1H)，7.67(d，1H)，4.65(s，2H)，2.53(s，3H)。MS(EI)：C12H8BrClN2O2：328(MH+)。
8-溴-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6-甲基[1]苯并呋喃并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮AAG2
将搅拌的8-溴-2-(氯甲基)-6-甲基苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.915毫摩尔，0.3g)、三乙胺(2.74毫摩尔，0.278g，0.38mL)、(S)-3-羟基吡咯烷(2.74毫摩尔，0.378g，0.36mL，商业上获自Acros)和乙醇(20ml)的混合物加热至80℃持续18小时。然后允许反应混合物冷却至室温。将溶液滤过Millipore Millex-GN 0.20uM尼龙注射器式滤器，并通过制备型反相HPLC纯化(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)。将产生的含有期望的(正确的分子量的)峰的级分合并，并在减压下蒸发以得到0.101g的8-溴-2-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6-甲基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.04(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.64(s，1H)，4.19(s，1H)，3.67(s，2H)，3.44(br s，1H)，2.50(s，3H)，2.02(m，2H)，1.59(m，2H)。MS(EI)：C16H16BrN3O3：379(MH+)。
(化合物289)
8-溴-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将8-溴-2-吡咯烷-3-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物186)(50mg，0.14mmol)加到无水DMF(3ml)中，并搅拌以保证固体完全溶解。将搅拌的反应混合物用37％甲醛水溶液(10当量)和冰乙酸(催化量)处理。将反应混合物在室温搅拌5分钟。然后将搅拌的反应混合物用三乙氧基硼氢化钠(10当量，商业上获自BASFCorporation)和另一份冰乙酸(1滴)处理。然后将反应混合物在室温搅拌30分钟并通过LC-MS显示完成。将该溶液滤过Millipore Millex-GN 0.20uM尼龙注射器型滤器，并将产生的溶液提交至制备型反相HPLC(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)，随后通过在真空中浓缩并冻干得到白色固体状40mg的8-溴-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(乙酸盐)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.22(d，1H)，8.18(s，1H)，7.82(s，2H)，3.55-3.43(m，1H)，2.98(t，1H)，2.85(dd，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.57(s，3H)，2.28-2.15(m，1H)。MS(EI)：C15H14BrN3O2：348(MH+)。
其中R描述在这一实施例中的化合物中。
(化合物203)
2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向8-溴-2-哌啶-4-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(100mg，0.28mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入乙酸(1.5当量)、三乙胺(0.1mL)和HATU(1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌直到起始原料被耗尽。通过制备型HPLC纯化产生2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮68mg。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.95(s，1H)，8.18(s，1H)，7.82(s，2H)，4.44(d，1H)，3.95(d，1H)，3.18-2.95(m，2H)，2.64-2.57(m，1H)，1.95-1.63(m，4H)；MS(EI)：C17H16BrN3O3：390(MH+)。
(化合物206)
8-溴-2-(1-(N，N-二甲基-β-丙氨酰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例34的方式合成8-溴-2-[1-(N，N-二甲基-β-丙氨酰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中乙酸用3-(二甲基氨基)丙酸代替。通过制备型HPLC纯化产生8-溴-2-[1-(N，N-二甲基-β-丙氨酰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮54mg。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.24(s，1H)，8.18(s，1H)，7.81(s，2H)，4.55(d，1H)，4.04(d，1H)，3.23-2.95(m，4H)，2.69-2.58(m，3H)，2.23(s，6H)，2.00-1.90(m，2H)，1.85-1.63(m，2H)；MS(EI)：C20H23BrN4O3：447(MH+)。
(化合物207)
8-溴-2-{1-[4-(二甲基氨基)丁酰基]哌啶-4-基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例34的方式合成8-溴-2-{1-[4-(二甲基氨基)丁酰基]哌啶-4-基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中乙酸用4-(二甲基氨基)丁酸代替。通过制备型HPLC纯化产生8-溴-2-{1-[4-(二甲基氨基)丁酰基]哌啶-4-基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮80mg。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(s，1H)，8.17(s，1H)，7.82(s，2H)，4.53(d，1H)，4.03(d，1H)，3.23-2.95(m，4H)，2.70-2.58(m，1H)，2.40-2.25(m，3H)，2.23(s，6H)，2.00-1.90(m，2H)，1.81-1.63(m，3H)；MS(EI)：C21H25BrN4O3：461(MH+)。
(化合物208)
2-[1-(1H-苯并咪唑-5-基羰基)哌啶-4-基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]
嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例34的方式合成2-[1-(1H-苯并咪唑-5-基羰基)哌啶-4-基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中乙酸用1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸代替。通过制备型HPLC纯化产生2-[1-(1H-苯并咪唑-5-基羰基)哌啶-4-基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮34mg。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：12.95(s，1H)，8.40(s，1H)，8.21(s，1H)，8.19(s，1H)，7.80(s，2H)，7.70(d，2H)，7.30(d，1H)，4.57(s，1H)，3.93-3.90(m，1H)，3.15-3.00(m，3H)，2.05-1.78(m，4H)；MS(EI)：C23H18BrN5O3：492(MH+)。
(化合物209)
8-溴-2-{1-[3-(甲氧基)丙酰基]哌啶-4-基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例34的方式合成8-溴-2-{1-[3-(甲氧基)丙酰基]哌啶-4-基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中乙酸用3-甲氧基丙酸代替。通过制备型HPLC纯化产生8-溴-2-{1-[3-(甲氧基)丙酰基]哌啶-4-基}[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮76mg。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.95(s，br，1H)，8.15(s，1H)，7.81(s，2H)，4.45(d，1H)，4.00(d，1H)，3.60-3.55(m，2H)，3.23-3.18(m，3H)，3.10-2.95(m，2H)，2.64-2.55(m，3H)，1.98-1.80(m，4H)；MS(EI)：C19H20BrN3O4：434(MH+)。
(化合物210)
8-溴-2-[1-(N，N-二甲基氨基乙酰)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧
啶-4(3H)-酮
以类似于实施例34的方式合成8-溴-2-[1-(N，N-二甲基氨基乙酰)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中乙酸用2-(二甲基氨基)乙酸代替。通过制备型HPLC纯化产生8-溴-2-[1-(N，N-二甲基氨基乙酰)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮80mg。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(s，1H)，8.18(s，1H)，7.82(s，2H)，4.50(d，1H)，4.18(d，1H)，3.21-2.95(m，4H)，2.66-2.60(m，1H)，2.20(s，3H)，2.00-1.95(m，2H)，1.81-1.60(m，2H)；MS(EI)：C19H21BrN4O3：433(MH+)。
(化合物233)
8-溴-2-[1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例34的方式合成8-溴-2-[1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中乙酸用四氢呋喃-3-羧酸代替。通过制备型HPLC纯化产生8-溴-2-[1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.15(s，1H)，7.81(s，2H)，4.45(d，1H)，4.00(d，1H)，3.95-3.87(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.65-2.60(m，1H)，1.90-1.80(m，4H)，1.75-1.65(m，3H)；MS(EI)：C20H20BrN3O4：446(MH+)。
(化合物234)
8-溴-2-[1-(苯基羰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例34的方式合成8-溴-2-[1-(苯基羰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中乙酸用苯甲酸代替。通过制备型HPLC纯化产生8-溴-2-[1-(苯基羰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.18(s，1H)，8.00(d，2H)，7.82(d，2H)，7.76-7.58(m，3H)，3.98-3.88(m，2H)，3.18-2.95(m，2H)，2.64-2.57(m，1H)，1.95-1.63(m，4H)；MS(EI)：C22H18BrN3O3：452(MH+)。
(化合物236)
8-溴-2-[1-(吡啶-4-基羰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于实施例34的方式合成8-溴-2-[1-(吡啶-4-基羰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中乙酸用异烟酸代替。通过制备型HPLC纯化产生8-溴-2-[1-(吡啶-4-基羰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.18(s，1H)，8.00(m，2H)，7.73(d，2H)，7.58(d，2H)，3.93-3.80(m，2H)，3.20-3.00(m，2H)，1.99-1.70(m，4H)；MS(EI)：C12H17BrN4O3：453(MH+)。
(化合物237)
8-溴-2-[1-(苯基乙酰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于实施例34的方式合成8-溴-2-[1-(苯基乙酰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中乙酸用2-苯基乙酸代替。通过制备型HPLC纯化产生8-溴-2-[1-(苯基乙酰基)哌啶-4-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.18(s，1H)，8.00(d，2H)，7.45-7.33(m，3H)，7.28-7.19(m，2H)，3.98-3.90(m，2H)，3.85(s，2H)，3.18-2.95(m，2H)，2.64-2.57(m，1H)，1.95-1.63(m，4H)；MS(EI)：C23H20BrN3O3：466(MH+)。
(化合物290)
8-溴-2-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于化合物289的方式合成8-溴-2-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。通过制备型HPLC纯化产生8-溴-2-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基][1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.60(s，2H)，8.22(d，1H)，8.18(s，1H)，7.82(s，2H)，7.48(s，2H)，3.98(s，2H)，3.57-3.45(m，1H)，3.07-2.95(m，1H)，2.89-2.65(m，3H)，2.35-2.22(m，2H)。MS(EI)：C20H17BrN4O2：425(MH+)。
2-(5-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮 391.AAG3
3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氯苯基氨基甲酸
1，1-二甲基乙酯
以类似于3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的方式合成3-(5-溴-2-氨基甲酰基苯并呋喃-3-基氨基甲酰基)-4-氯苯基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其中5-(叔丁氧羰基氨基)-2-氯苯甲酸(商业上获自CNH Technologies Inc..)代替Boc-3-氮杂环丁烷羧酸。将来自这一反应的粗物质不经任何进一步纯化而提交至下一步骤。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.73(br s，1H)，9.76(br s，1H)，8.30(s，1H)，8.26(s，1H)，8.00(br s，1H)，7.88(s，2H)，7.70(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.49(d，1H)，1.48(s，9H)。MS(EI)：C21H19BrClN3O5：509(MH+)。
2-(5-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将粗制2-(5-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮AAG3(15.92毫摩尔，8.1g)溶解在乙醇(200ml)中并用1M氢氧化钾水溶液(60毫摩尔，60ml)处理。然后将搅拌的反应混合物回流18小时。然后允许反应混合物冷却至60℃。然后通过滴加浓盐酸，将升温的反应混合物酸化至pH＝1，其导致白色沉淀形成。然后将产生的悬浮液用额外的乙醇(100ml)稀释，并加热至100℃再持续8小时。然后允许反应混合物冷却，并将产生的固体滤出，用冷的乙醇洗涤并在减压下干燥以得到白色固体状2-(5-氨基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐4.97。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.44(br s，1H)，8.25(7.89(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.35(s，1H)，7.28(dd，1H)，6.82(br s，3H)。MS(EI)：C16H9BrClN3O2：391：(MH+)。
8-溴-6-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶 -4(3H)-酮AAG4
将搅拌的8-溴-2-(氯甲基)-6-甲基苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.978毫摩尔，0.32g)、三乙胺(2.93毫摩尔，0.73g，0.41mL)、N-甲基哌嗪(2.93毫摩尔，0.29g，0.28mL，商业上获自Acros)和乙醇(20ml)的混合物加热至80℃持续18小时。然后允许反应混合物冷却至室温。将溶液滤过Millipore Millex-GN 0.20uM尼龙注射器式滤器，并通过制备型反相HPLC纯化(反相，乙腈/含0.01％乙酸铵的水)。将产生的含有期望的(正确的分子量的)峰的级分合并，并在减压下蒸发以得到0.168g的8-溴-6-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的乙酸盐。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.60(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.80(s，1H)，3.50(s，2H)，3.39，(s，4H)，2.54(s，3H)，2.22(s，4H)，2.14(s，3H)。MS(EI)：C17H19BrN4O2：392(MH+)。
化合物534
N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]哌啶-2-羧酰胺盐酸盐
将DL-哌啶甲酸(5.0g，38.7mmol)悬浮在二氯甲烷(50mL)中，并在-10℃冰浴中冷却。一次性加入五氯化磷(8.14g，39.1mmol)。将反应混合物在冷浴中搅拌1h以得到澄清的溶液。向另一反应烧瓶装入3-氨基-5-氯-1-苯并呋喃-2-羧酰胺(2.45g，9.6mmol)，将其悬浮在二氯甲烷(25mL)中并在-10℃冰/盐浴中冷却。经5min滴加DL-哌啶酰氯盐酸盐的溶液。允许反应混合物升温至室温并搅拌过夜。通过过滤分离沉淀，使用另一份二氯甲烷(50mL)从反应烧瓶洗出物质。将白色固体用二氯甲烷(3x20mL)洗涤并在真空中干燥以得到浅灰色粉末状4.05g的(N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]哌啶-2-羧酰胺盐酸盐。该物质不经进一步纯化在下一步骤中使用。
MS(EI)：C15H16BrN3O3：366(MH+)。
8-溴-2-哌啶-2-基[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
将N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]哌啶-2-羧酰胺盐酸盐(4.0g，9.9mmol)悬浮在乙醇(100mL)中，并加入氢氧化钠(25mL，2.0M，50mmol)，这导致所有物质溶解。将反应混合物在45℃搅拌4h。冷却至室温之后，将反应混合物在冰浴中进一步冷却至0-5℃。缓慢加入盐酸(6M)以将pH降低至2。将反应混合物从冰浴中除去并允许在4℃在冰箱中静置16小时。通过过滤除去沉淀。在真空下浓缩滤液，并将残余物在冰水(25mL)中搅拌，且通过过滤分离固体。将固体风干5h，然后在50℃在乙酸乙酯中搅拌48h。通过过滤分离固体，用乙酸乙酯(2x30mL)洗涤并在真空下干燥以得到1.27g(33％收率，＞95％纯度)。
MS(EI)：C15H14BrN3O2：348(MH+)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1349(MH+)。13.61(br s，1H)，8.10(d，1H)，7.88(s，1H)，7.86(d，1H)，7.84(d，1H)，4.39(t，1H)，4.43(d，1H)，3.56(brs，2H)，3.04(m，1H)，2.31(1H)，1.73(m，2H)，1.92(m，2H)，1.52(m，2H)。
化合物535
2-(1-氨基-2-苯基乙基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]-Nα-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]
羰基}苯基丙酰胺
向装有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中加入N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}苯丙氨酸(16.7g，63.0mmol)、二氯甲烷(160mL)和吡啶(5.0mL，61.8mmol)。将这一混合物冷却至-10℃，且在这一温度下搅拌15min。通过注射器加入三聚氟氰(13.5mL，157.4mmol)，并允许产生的混合物在10℃搅拌1h。然后将反应用二氯甲烷(250mL)稀释并在0℃用水(250mL)缓慢猝灭。过滤固体并分离该层并在真空中浓缩。然后在二氯甲烷(80mL)和二甲基乙酰胺(80mL)中再溶解这一粗反应。加入3-氨基-5-溴-1-苯并呋喃-2-羧酰胺(4.0g，15.7mmol)和吡啶(3.8mL，47.2mmol)，并通过LCMS监测该反应。完成之后，将反应倒入1M盐酸水溶液(100mL)中并将水层用乙酸乙酯(4x100mL)萃取。然后将有机物用0.5M氢氧化钠水溶液(100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在真空中除去乙酸乙酯以得到产物N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]-Nα-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}苯基丙酰胺。粗产物不经进一步纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C23H24BrN3O5：502(MH+)。
N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]苯基丙酰胺盐酸盐
将N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]-Nα-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}苯基丙酰胺溶解在乙酸乙酯(80mL)和甲醇(80mL)中。然后将混合物用在二
烷中的4M盐酸(80mL，315mmol)处理，并将反应经LCMS监测。完成之后，将固体过滤以得到N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]苯基丙酰胺盐酸盐。粗物质不经纯化而提交至下一步骤。MS(EI)：C18H16BrN3O3：402(MH+)。
2-(1-氨基-2-苯基乙基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将N-[2-(氨基羰基)-5-溴-1-苯并呋喃-3-基]苯基丙酰胺盐酸盐溶解在乙醇(160mL)中并用1M氢氧化钠水溶液(80mL，78.7mmol)处理。将反应在60℃搅拌。通过LCMS完成之后，将反应冷却至0℃并将pH调至2。过滤沉淀以得到2-(1-氨基-2-苯乙基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(788mg，经3步13％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.87(bs，1H)，8.12(s，1H)，7.90(m，2H)，7.27(m，5H)，4.6(m，1H)，3.3(m，2H)。MS(EI)：C18H14BrN3O2：384(MH+)。
化合物536
2-(1-氨基-2-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}乙基)-8-溴[1]苯并呋喃并
[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于化合物535的方式合成2-(1-氨基-2-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}乙基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-O-(苯基甲基)酪氨酸代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}苯丙氨酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.12(s，1H)，7.90(m，2H)，7.37(m，5H)，7.15(d，2H)，6.93(d，2H)，5.04(s，2H)4.58(t，1H)，3.27(m，2H)。MS(EI)：C25H20BrN3O3：490(MH+)。
化合物537
2-[(S)-1-氨基-3-苯基丙基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于化合物535的方式合成2-[(1S)-1-氨基-3-苯基丙基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-苯基丁酸代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}苯丙氨酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.11(s，1H)，7.90(m，2H)，7.20(m，5H)，4.47(t，1H)，2.70(m，2H)，2.30(m，2H)。MS(EI)：C19H16BrN3O2：398(MH+)。
化合物538
2-[1-氨基-2-(2-噻吩基)乙基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
以类似于化合物535的方式合成2-[1-氨基-2-(2-噻吩基)乙基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-(2-噻吩基)丙氨酸代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}苯丙氨酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.1(s，1H)，7.80(m，2H)，7.29(dd，1H)，6.90(m，2H)，4.09(t，1H)，3.28(m，2H)。MS(EI)：C16H12BrN3O2S：390(MH+)。
化合物539
2-{1-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶
-4(3H)-酮
以类似于化合物535的方式合成2-{1-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-O-甲基酪氨酸代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}苯丙氨酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.13(s，1H)，7.80(m，2H)，7.11(d，2H)，6.82(d，2H)，4.13(t，1H)，3.69(s，3H)，3.15(m，1H)，2.96(m，1H)。MS(EI)：C19H16BrN3O3：414(MH+)。
化合物540
2-[(1S)-1-氨基-2-甲基丙基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于化合物535的方式合成2-[(1S)-1-氨基-2-甲基丙基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}苯丙氨酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.10(dd，1H)，7.73(m，2H)，6.56(br s，3H)，3.61(d，1H)，2.10(m，1H)，0.91(d，3H)，0.85(d，3H)。MS(EI)：C14H14BrN3O2：336(MH+)。
化合物5412-[氨基(环己基)甲基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶 -4(3H)-酮
以类似于化合物535的方式合成2-[氨基(环己基)甲基]-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中[(叔丁氧羰基)氨基](环己基)乙酸代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}苯丙氨酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.08(s，1H)，7.72(m，2H)，6.58(br s，3H)，3.61(d，1H)，1.80-1.55(m，5H)，1.40(d，1H)，1.10-1.05(m，5H)。MS(EI)：C17H18BrN3O2：376(MH+)。
化合物542
1-氨基环己烷酰氯盐酸盐
将1-氨基环己烷羧酸(1785mg，12.5mmol)悬浮在二氯甲烷(50mL)中，并将盐酸盐气体鼓泡通过该悬浮液持续2min。在真空下除去溶剂以得到白色固体状1-氨基环己烷-羧酸盐酸盐。将五氯化磷(3150mg，15.1mmol)悬浮在乙腈(50mL)中，且一次性加入固体1-氨基环己烷-羧酸盐酸盐。将固体快速溶解并形成沉淀。在氮气气氛下将反应混合物搅拌3h。将沉淀滤去，用乙腈(10mL)洗涤并在真空下干燥以得到白色固体状1-氨基环己烷碳酰氯盐酸盐2.20g(89％收率)。该物质不经进一步纯化使用。
3-{[(1-氨基环己基)羰基]氨基}-5-溴-1-苯并呋喃-2-羧酰胺盐酸盐
将3-氨基-5-溴-1-苯并呋喃-2-羧酰胺(510mg，2.0mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中并一次性加入1-氨基环己烷碳酰氯盐酸盐(600mg，3.0mmol)。反应在5min之内完成。将沉淀滤去，用乙腈(5mL)洗涤并在真空下干燥以得到白色固体状3-{[(1-氨基环己基)羰基]氨基}-5-溴-1-苯并呋喃-2-羧酰胺盐酸盐692mg(83％收率)。MS(EI)：C16H18BrN3O3：380(MH+)。
2-(1-氨基环己基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将3-{[(1-氨基环己基)羰基]氨基}-5-溴-1-苯并呋喃-2-羧酰胺盐酸盐(685mg，1.6mmol)悬浮在乙醇(10mL)中并加入氢氧化钠(8.3mL，1.0M，8.3mmol)以形成澄清的溶液。将反应在85℃搅拌2.5小时。冷却至室温之后，经20min通过加入6M盐酸将反应混合物的pH降低至8。将沉淀滤去，用水(2mL)和乙腈(2mL)洗涤，并在真空下干燥以得到白色固体状2-(1-氨基环己基)-8-溴[1]苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮466mg(78％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.04(s，1H)，7.67(m，2H)，7.31(br s，3H)，2.21-2.14(m，2H)，1.71-1.55(m，7H)，1.33(m，1H)。MS(EI)：C16H18BrN3O3：380(MH+)。
化合物543
2-(1-氨基环戊基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于化合物543的方式合成2-(1-氨基环戊基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中1-氨基环戊烷羧酸代替1-氨基环己烷羧酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.01(dd，1H)，7.66(m，2H)，7.55(br s，3H)，2.33(m，2H)，1.84(m，6H)。MS(EI)：C15H14BrN3O2：348(MH+)。
化合物544
2-(1-氨基环丁基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以类似于化合物543的方式合成2-(1-氨基环丁基)-8-溴[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中1-氨基环丁烷羧酸代替1-氨基环己烷羧酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.08(dd，1H)，7.71(m，2H)，7.25(br s，3H)，2.70(m，2H)，2.15(m，2H)，2.06(m，1H)，1.94(m，1H)。MS(EI)：C14H12BrN3O2：334(MH+)。
公开的化合物具有针对PIM(其中在本申请通篇中PIM指PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)、CDC7或CK2激酶活性(如通过活性A、活性B和活性C定义)的活性。因此，本公开内容的化合物也可以用于治疗与PIM、CDC7或CK2激酶活性相关的增殖性疾病。
在生物化学的化学发光测定中CDC7抑制的表征(IC50测定)：
在化学发光测定中使用Greiner384-孔白色结合板式进行化合物针对CDC7酶的IC50评价。一般来说，将含有不同浓度的测试化合物的0.5μL DMSO与由50mM Hepes(pH＝7.5)、10mM MgCl2、0.02％BSA、0.02％Tween、0.02％Brij-35和1mM DTT组成的15μL缓冲溶液混合。向指定的孔板加入10μL的CDC-7(GB)并随后在环境温度下孵育十分钟之后，加入10μL的在Tris碱中的ATP混合物。在环境温度(24-27℃)孵育90分钟的时间之后，加入20μL的激酶Glo(Promega)以通过定量溶液中剩余的ATP的量测量激酶活性。根据荧光素酶实验设计在EnVision或Victor读板器上测量荧光。
在生物化学的化学发光测定中PIM-1抑制的表征(IC50测定)：
在化学发光测定中使用Greiner384-孔白色介质结合白色板式进行化合物针对PIM-1致癌基因的IC50评价。一般来说，将含有不同浓度的测试化合物的0.5μL DMSO与由20mL的1M Hepes(pH＝7.4)、10mL的1M MgCl2、3mL的10％TritonX-100和68mL的Milli-Q水组成的原缓冲溶液混合，随后加入1mM DTT(二硫苏糖醇)。测定程序包括化合物稀释，随后向指定的孔板加入4.6nM PIM-1，并随后用酶在环境温度下(24-27℃)预孵育化合物三十分钟。加入10μL的PIM-1底物/ATP混合物(4nMAKRRRLSA底物序列/1μM ATP)两次。在环境温度(24-27℃)孵育120分钟之后，加入10μL的激酶Glo(Promega)。根据荧光实验设计在Victor读板器上测定荧光。最终测定条件需要2.3nM PIM-1(原癌基因编码的蛋白激酶PIM-1底物)、0.5μM ATP、10μM AKRRRLSA序列、20.5μL反应体积、在DMSO中的2.5％最终浓度，具有2.5的溶剂对缓冲液的比。
在生物化学的化学发光测定中PIM-2抑制的表征(IC50测定)：
在化学发光测定中使用Greiner 384-孔白色介质结合白色板式进行化合物针对PIM-2致癌基因的IC50评价。一般来说，将含有不同浓度的测试化合物的0.5μL DMSO与由20mL的1M Hepes(pH＝7.4)、10mL的1M MgCl2、3mL的10％TritonX-100和68mL的Milli-Q水组成的原缓冲溶液混合，随后加入1mM DTT。测定程序包括化合物稀释，随后向指定的孔板加入3nM PIM-2，并随后用酶在环境温度下(24-27℃)预孵育化合物30分钟。之后，加入10μL的PIM底物/ATP混合物(4nM AKRRRLSA底物序列/1μM ATP)两次。在环境温度(24-27℃)孵育120分钟之后，加入10μL的激酶Glo(Promega)。根据荧光实验设计在Victor读板器上测定荧光。最终测定条件需要1.5nM PIM-2、0.5μM ATP、10μM AKRRRLSA序列、20.5μL反应体积、在DMSO中的2.5％最终浓度，具有2.0的溶剂对缓冲液的比。
在生物化学的化学发光测定中PIM-3抑制的表征(IC50测定)：
在化学发光测定中使用Greiner 384-孔白色介质结合白色板式进行化合物针对PIM-3致癌基因的IC50评价。一般来说，将含有不同浓度的测试化合物的0.5μLDMSO与由20mL的1M Hepes(pH＝7.4)、10mL的1M MgCl2、3mL的10％TritonX-100和68mL的Milli-Q水组成的原缓冲溶液混合，随后加入1mM DTT。测定程序包括化合物稀释，随后向指定的孔板加入1.6nM PIM-3，并随后用酶在环境温度下(24-27℃)预孵育化合物30分钟。之后，加入10μL的PIM底物/ATP混合物(4nMAKRRRLSA底物序列/1μM ATP)两次。在环境温度(24-27℃)孵育120分钟之后，加入10μL的激酶Glo(Promega)。根据荧光实验设计在Victor读板器上测定荧光。最终测定条件需要0.8nM PIM-3、0.5μM ATP、10μMAKRRRLSA序列、20.5μL反应体积、在DMSO中的2.5％最终浓度，具有2.5的溶剂对缓冲液的比。
在生物化学的化学发光测定中CK2抑制的表征(IC50测定)：
在化学发光全酶测定中使用Greiner 384-孔白色介质结合白色板式进行化合物针对CK2的IC50评价。一般来说，将含有不同浓度的测试化合物的0.5μL DMSO与由1M Tris碱(pH＝7.5)、10mM MgCl2、0.03％TritonX-100组成的原缓冲液混合，随后加入1mM DTT和0.1mMNaVO3。测定程序包括化合物稀释方案，之后两次加入10μL的底物，随后两次分别加入10μL的酶或缓冲液到指定的孔板上，并随后预孵育该化合物。在环境温度(24-27℃)孵育150分钟的时间之后，加入10μL的激酶Glo(Promega)。根据荧光实验设计在Victor读板器上测定荧光。底物原液需要10mM ATP和1mM的酪蛋白，且10nM最终浓度的酶原液需要12.3uM的全酶。
从前面所述将理解：虽然处于说明的目的本公开内容的具体的实施方式已经在文中被描述，可以做出各种改进而不偏离本发明的精神和范围。因此，除了所附权利要求本发明不受限制。
Claims (20)
1.根据式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
R1是氢或烷基；
R2选自氨基羰基烷基氨基烷基，氨基烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基氨基烷基，羧基烷基氨基烷基，环烷基氨基烷基，二烷基氨基芳基烷基氨基烷基，杂芳基烷基氨基烷基，在芳基或烷基的任何位置用1-3个选自卤代和-NH2的基团任选地取代的芳基烷基，在杂环烷基部分用烷基任选地取代的杂环烷基芳基烷基氨基烷基，用1、2或3个-OH任选地取代的氨基烷基，用1、2或3个-OH任选地取代的烷基氨基，用1、2或3个-OH任选地取代的烷基氨基烷基，烷氧基烷基氨基烷基，用烷基在杂环烷基部分任选地取代的杂环烷基氨基烷基，羟基烷基，环烷基氨基烷基，在任何环位置用1、2或3个卤代任选地取代的芳基氨基(烷基)烷基，在任何环位置用1-2个烷基任选地取代的杂环烷基烷基氨基烷基，在芳基位置用二烷基氨基、卤代、烷氧基、杂芳基或烷基杂环烷基任选地取代的芳基烷基氨基烷基，用1、2或3个-OH任选地取代的二烷基氨基烷基，在芳基部分用1、2或3个选自卤代、杂环烷基、烷基杂环烷基和二烷基氨基的基团任选地取代的芳基氨基烷基，杂芳基氨基烷基，芳基氨基，芳氧基烷基，未取代的杂芳基烷基，在任何烷基位置用烷基、芳基、芳基烷基或氨基取代的杂芳基烷基，用-NH2、-NHC(O)-O-(CH3)3或氨基烷基任选地取代的-(C4-C7)环烷基，-N(H)C(O)-O-烷基，烷基哌嗪基羰基，烷基杂环烷基烷氧基烷基，烷基杂芳基烷氧基烷基，在任何环位置用1、2或3个选自氨基、烷基、烷基氨基、卤代、-O-杂环烷基、烷氧基、氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、杂环烷基烷基氨基和杂环烷基的取代基任选地取代的杂芳基，杂环烷基烷基氨基，用1、2或3个R4基团在任何环位置任选地取代的杂环烷基烷基，用1、2或3个R5基团在任何环位置取代的芳基，-NHC(O)R7，氨基烷基氨基，-CR11R12，用1、2或3个R10基团任选地取代的杂环烷基，在任何环位置用1、2或3个烷基、卤代、芳基或芳基烷基基团取代的杂芳基烷基，杂芳基氨基，杂环烷基烷氧基烷基，二烷基氨基烷基氨基，杂环烷基氨基，羧基烷基，用杂环烷基或杂环烷基烷基任选地取代的芳基烷基氨基，和杂环烷氧基烷基；
或R1和R2与它们连接的碳原子一起联合形成五元杂环烷基环；
R3a选自：卤代、烷基、-NO2、烷氧基、用R14任选地取代的炔基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基、-C(O)N(H)烷基、-N(H)-C(O)-烷基、-C(O)-烷基、-CN、苯基、-OCF3、-N(H)R13、-OH、-CF3、-S-CH3和羟基甲基炔基；
R3b、R3c和R3d各自独立地选自H、-OH、-N+(O)OH、烷氧基和卤代；
或R3a是氢，且R3b、R3c和R3d各自独立地选自-CF3、-OH、烷氧基和卤代；
或R3a和R3d与它们连接的碳一起联合形成用甲基或-NH2任选地取代的5元杂芳基，或5-6元杂环烷基；
R4选自：-OH、氨基、氨基烷基、卤代、用-OH任选地取代的烷基、烷氧基、烷基氨基烷基、杂芳基烷基、-C(O)OH、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、氧代、用烷基、芳基烷基或卤代任选地取代的芳基、杂芳基、-OH、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、烷基氨基、螺-杂环烷基、-NHC(O)R8、-C(O)NHR9、用卤代在芳基的任何环位置任选地取代的芳基烷基氨基羰基、杂环烷基烷基氨基、二烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基羰基烷基、用-CF3任选地取代的杂环烷基烷基、用烷基任选地取代的杂环烷基、用-CF3任选地取代的芳基烷基、烷氧基烷基和用-OH或卤代任选地取代的杂环烷基羰基；
R5选自：烷基、-OH、氨基、氨基烷基、-C(O)N(H)-杂芳基烷基、卤代、-NO2、-C(O)-N(H)-杂环烷基烷基、烷基氨基烷基、杂芳基、环烷基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)O烷基、-C(O)OH、杂环烷基、-N(H)-烷基杂环烷基C(O)-O-烷基、-O-烷基-C(O)-N(H)-烷基环烷基、-C(O)-N(H)-烷基、-C(O)N(H)烷基芳基、-C(O)N(H)-环烷基、烷基硫代、烷基磺酰基、-O-烷基杂环烷基、杂芳基烷基氨基、-CF3、用烷基在任何环位置任选地取代的杂环烷基烷基氨基、烷基磺酰基、-NHC(O)R6、烷氧基羰基杂环烷基氨基烷基、在杂环烷基部分用烷氧基羰基任选地取代的杂环烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基和烷氧基；
R6选自二烷基氨基烷基，杂芳基氨基，杂环烷基，用-OH任选地取代的杂环烷基烷基，环烷基，杂芳基烷基，烷氧基烷基，杂环烷基，用1、2或3个选自卤代、-NH2、氨基烷基氨基羰基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基、烷基、-C(O)-O-烷基和-C(O)-O-H的基团任选地取代的杂芳基，烷基，烷氧基和用1、2或3个卤代、-N(H)C(O)CH3、烷基或烷氧基任选地取代的芳基；
R7选自杂环烷基烷基、在任何环位置用1、2或3个卤代基团任选地取代的芳基烷基、二烷基氨基烷基、杂环烷基、在任何环位置用1、2或3个选自卤代和-COOH的基团任选地取代的杂芳基，和烷氧基烷基；
R8选自芳基烷基、杂环烷基和烷基；
R9选自：H、烷基、用卤代在芳基的任何环位置任选地取代的芳基烷基、杂环烷基、用卤代和二烷基氨基烷基任选地取代的芳基烷基氨基羰基；
R10选自烷基、氧代、杂芳基、二烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基羰基烷基、氨基烷基、-OH、卤代、杂芳基羰基、二烷基氨基烷基、用烷基任选地取代的杂环烷基(哌啶基)、-C(O)-O-烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基烷基、-O-杂环烷基和芳基烷基；
R11选自用卤代任选地取代的芳基、杂芳基烷基、环烷基、螺-环烷基和用烷氧基或苯甲基甲氧基任选地取代的芳基烷基；
R12选自-NH2和用烷基任选地取代的杂环烷基；
R13选自芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分用1、2或3个烷氧基、卤代、甲基、甲氧基、-CF3、环烷基和杂芳基烷基任选地取代；且
R14选自羟基烷基、H和TMS。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自：用1-3个卤代任选地取代的-(C1-C3)烷基-苯基，-NH-苯基，-NH-哌啶基，-NH-吡啶基，在任何苯基位置用哌嗪基或甲基哌嗪基任选地取代的-NH(C1-C3)烷基苯基，-NH(C1-C3)烷基-N(CH3)2，-NH(C1-C3)烷基-OH，用1、2或3个Xa取代的苯基，用0-2个Xb基团和1个Xc取代的苯基，甲基哌嗪基苯基烷氧基烷基(甲基哌嗪基苯基甲氧基甲基)，甲基哌嗪基羰基，2-氯苯基-4-甲基哌嗪基甲基，(4-甲基哌嗪-1-基)(苯基)甲基，1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙基，2-氯苯基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基，4-氧代-3-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基，-(C1-C3)烷基C(O)OH，羟基烷基，用氯、氟、哌嗪基、甲基哌嗪基和二烷基氨基任选地取代的-(C1-C3)烷基-N(Rza)-芳基，用1或2个选自以下的基团任选地取代的-(5-10)元杂芳基：卤代、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、哌啶基烷基氨基、哌啶基烷基氨基、烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、哌啶基氧基、哌啶基和氨基，-(C1-C3)烷基-O-苯基，-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，-(C1-C3)烷基-N(H)-杂芳基，用-(C1-C3)烷基、卤代或苯基任选地取代的-(C1-C3)烷基-(5-10)元杂芳基，用OH或哌啶基任选地取代的氧代吡咯烷基，在(3-9元)杂环烷基处用Xd任选地取代的-(C1-C4)烷基-(3-9元)杂环烷基，其中-(C1-C4)烷基部分用Xe任选地取代的-(C1-C6)烷基-NRzb-(C1-C4)烷基，-(C1-C3)烷基-NH-(C3-C6)环烷基，-(CH2)-NH-(C3-C6)环己基，其中-(C1-C3)烷基-NH2的-(C1-C3)烷基-部分用Xf任选地取代的-(C1-C3)烷基-NH2，用Xg任选地取代的-(3-9元)杂环烷基，用氨基任选地取代的-(C3-C6)-环烷基(环己基)，-NHC(O)-O-(CH3)3，氨基烷基和二烷基氨基烷基氨基；
Xa选自卤代，用选自以下的基团取代的苯基：-COOH、-COOCH3、NO2、-(C1-C3)烷氧基、甲硫基、-(C1-C3)烷基、-NH2、-OH、-N[(C1-C3)烷基]2、-CF3和甲基磺酰基；
Xb当存在时，独立地选自烷基、-NH2和卤代；
Xc选自：-(5-6元)杂芳基(咪唑)，-(5-6元)杂环烷基(哌嗪基)，烷基羰基氨基，烷基氨基羰基，环烷基氨基烷基(环己基氨基烷基)，-NH(C1-C3)烷基-(3-6元)杂环烷基，二甲基氨基-(C1-C3)烷基羰基氨基，环烷基氨基羰基，二烷基氨基烷基羰基氨基，环烷基甲基氨基羰基甲氧基，苯基烷基氨基羰基，用烷氧基羰基任选地取代的杂环烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，吗啉基烷氧基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基氨基，烷氧基羰基杂环烷基烷基氨基，用甲基任选地取代的杂环烷基烷基氨基，用-OH任选地取代的杂环烷基烷基羰基氨基，用1或2个选自卤代和甲基的基团任选地取代的杂环烷基羰基氨基，用1或2个选自氨基、烷基、卤代、-C(O)OH、吡唑基、-OCH3和-C(O)OCH3的基团任选地取代的杂芳基羰基氨基，用1或2个选自卤代、甲基、甲氧基和-NHC(O)CH3的基团任选地取代的-N(H)C(O)苯基，-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基吡啶基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基哌啶基，-N(H)C(O)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，-N(H)C(O)环己基，N(H)C(O)环戊基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基吗啉基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基吡啶基，-N(H)C(O)(C1-C3)烷基咪唑基，氨基烷基和-N(H)C(O)N(H)嘧啶基；
Xd选自：烷基，1-3个卤代，-COOH，用1或2个选自卤代、甲基和甲基苯基的基团任选地取代的苯基，苯甲基，螺-哌啶，三氟甲基苯甲基，-(C1-C3)烷氧基，吡啶基，二甲基氨基烷基，二甲基氨基，羟基烷基，二甲基氨基烷基氨基羰基，烷基氨基，氨基烷基，二甲基氨基羰基烷基，二乙基氨基烷基羰基，-(C1-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，用-(C1-C3)烷基任选地取代的(5-6元)杂环烷基，-NH2，-OH，杂环烷基烷基氨基，烷氧基烷基，-C(O)CH3，用1-3个卤代在任何苯基位置任选地取代的-C(O)NH(C1-C3)烷基苯基，一个-OH和用1-3个卤代在任何苯基位置任选地取代的一个-C(O)NH(C1-C3)烷基苯基，用-OH或卤代任选地取代的-C(O)-杂环烷基，烷氧基羰基，氨基羰基，一个-OH和一个甲基，一个-OH和一个-C(O)OH，一个-OH和一个-NHC(O)哌啶基，一个-OH和一个烷基；
Xe选自二烷基氨基、氨基、1-3个-OH、烷氧基、4-甲基哌嗪基苯基、二甲基氨基苯基、用1-3个选自卤代和甲氧基的基团任选地取代的苯基、杂芳基、(C1-C3)烷基C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)OH、-(C1-C3)烷基C(O)OH和用1-2个烷基任选地取代的杂环烷基；
Xf选自：环烷基、螺环烷基、苯基、用苯基甲氧基或烷氧基任选地取代的苯基烷基，和噻吩基烷基；
Xg选自烷基、烷基羰基、杂环烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、1-甲基哌啶基、二烷基氨基烷基、杂芳基羰基、烷氧基烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、氧代、苯基烷基、-(5-6元)杂芳基烷基、哌啶基氧基、-OH、氧代、1-2个卤代和1-2个甲基；
Rza是H或甲基；且
Rzb是H或用1-3个-OH任选地取代的烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢或烷基；
R2选自：氨基羰基烷基氨基烷基，氨基烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基氨基烷基，羧基烷基氨基烷基，环烷基氨基烷基，二烷基氨基芳基烷基氨基烷基，杂芳基烷基氨基烷基，芳基烷基，在杂环烷基部分用烷基任选地取代的杂环烷基芳基烷基氨基烷基，烷氧基烷基氨基烷基，用烷基在杂环烷基部分任选地取代的杂环烷基氨基烷基，羟基烷基，环烷基氨基烷基，在任何环位置用1、2或3个卤代任选地取代的芳基氨基(烷基)烷基，在任何环位置用1-2个烷基任选地取代的杂环烷基烷基氨基烷基，在芳基位置用二烷基氨基、卤代、烷氧基、杂芳基或烷基杂环烷基任选地取代的芳基烷基氨基烷基，在芳基部分用1、2或3个选自卤代、烷基杂环烷基和二烷基氨基的基团任选地取代的芳基氨基烷基，杂芳基氨基烷基，芳基氨基，芳氧基烷基，用芳基烷基、烷基或芳基任选地取代的杂芳基烷基，-N(H)C(O)-O-烷基，烷基哌嗪基羰基，烷基杂环烷基烷氧基烷基，烷基杂芳基烷氧基烷基，在任何环位置用1、2或3个选自-O-杂环烷基、二烷基氨基烷基氨基和杂环烷基烷基氨基的取代基任选地取代的杂芳基，杂环烷基烷基氨基，用1、2或3个R4基团在任何环位置任选地取代的杂环烷基烷基，用1、2或3个R5基团在任何环位置取代的芳基，-NHC(O)R7，氨基烷基氨基，-CR11R12，用1、2或3个R10基团任选地取代的杂环烷基，在任何环位置用1、2或3个烷基或芳基基团任选地取代的杂芳基烷基，杂芳基氨基，杂环烷基烷氧基烷基，二烷基氨基烷基氨基，杂环烷基氨基，羧基烷基和杂环烷氧基烷基；
或R1和R2与它们连接的碳原子一起联合形成五元杂环烷基环；
R3a选自：卤代、烷基、-NO2、烷氧基、用R14任选地取代的炔基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基、-C(O)N(H)烷基、-N(H)-C(O)-烷基、-C(O)-烷基、-CN、苯基、-OCF3、-N(H)R13、-OH、-CF3、-S-CH3和羟基甲基炔基；
R3b、R3c和R3d各自独立地选自H、-OH、-N+(O)OH、烷氧基和卤代；
或R3a是氢，且R3b、R3c和R3d各自独立地选自-CF3、-OH、烷氧基和卤代；
或R3a和R3d与它们连接的碳一起联合形成用甲基或-NH2任选地取代的5元杂芳基，或5-6元杂环烷基；
R4选自：-OH，氨基，氨基烷基，卤代，用-OH任选地取代的烷基、烷氧基、烷基氨基烷基、杂芳基烷基、-C(O)OH、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、氧代、用烷基或卤代任选地取代的芳基、杂芳基、-OH、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、烷基氨基、螺-杂环烷基、-NHC(O)R8、-C(O)NHR9、用卤代在芳基的任何环位置任选地取代的芳基烷基氨基羰基、杂环烷基烷基氨基、二烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基羰基烷基、用-CF3任选地取代的杂环烷基烷基、用烷基任选地取代的杂环烷基、烷氧基烷基、用-CF3任选地取代的芳基烷基，和用-OH或卤代任选地取代的杂环烷基羰基；
R5选自-C(O)N(H)-杂芳基烷基、-C(O)-N(H)-杂环烷基烷基、烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、-N(H)-烷基杂环烷基C(O)-O-烷基、-O-烷基-C(O)-N(H)-烷基环烷基、-C(O)N(H)烷基芳基、-C(O)N(H)-环烷基、-O-烷基杂环烷基、杂芳基烷基氨基、用烷基在任何环位置任选地取代的杂环烷基烷基氨基、烷氧基羰基杂环烷基氨基烷基、在杂环烷基部分用烷氧基羰基任选地取代的杂环烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基氨基；
R6选自二烷基氨基烷基，杂芳基氨基，杂环烷基，用-OH任选地取代的杂环烷基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基烷基，烷氧基烷基，杂环烷基，用1、2或3个选自卤代、-NH2、氨基烷基氨基羰基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基、烷基、-C(O)-O-烷基和-C(O)-O-H的基团任选地取代的杂芳基，烷基，烷氧基，和用1、2或3个卤代、-N(H)C(O)CH3、烷基或烷氧基任选地取代的芳基；
R7选自杂环烷基烷基、在任何环位置用1、2或3个卤代基团任选地取代的芳基烷基、二烷基氨基烷基、杂环烷基、在任何环位置用1、2或3个选自卤代和-COOH的基团任选地取代的杂芳基，和烷氧基烷基；
R8选自芳基烷基、杂环烷基和烷基；
R9选自：H、烷基、用卤代在芳基的任何环位置任选地取代的芳基烷基、杂环烷基、用卤代和二烷基氨基烷基任选地取代的芳基烷基氨基羰基；
R10选自烷基、氧代、杂芳基、二烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基羰基烷基、氨基烷基、-OH、卤代、杂芳基羰基、二烷基氨基烷基、用烷基任选地取代的杂环烷基(哌啶基)、-C(O)-O-烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基烷基、-O-杂环烷基和用烷氧基或芳基烷氧基任选地取代的芳基烷基；
R11选自用卤代任选地取代的芳基、杂芳基烷基、环烷基、螺-环烷基和用烷氧基或苯甲基甲氧基任选地取代的芳基烷基；
R12选自-NH2和用烷基任选地取代的杂环烷基；
R13选自芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分用1、2或3个烷氧基、卤代、甲基、甲氧基、-CF3、环烷基(环己基)和杂芳基烷基任选地取代；且
R14选自羟基烷基、H和TMS。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自：-NH-苯基，-NH-哌啶基，-NH-吡啶基，在任何苯基位置用哌嗪基或甲基哌嗪基任选地取代的-NH(C1-C3)烷基苯基，-NH(C1-C3)烷基-N(CH3)2，-NH(C1-C3)烷基-OH，-(C1-C3)烷基-O-苯基，-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，-(C1-C3)烷基-N(H)-杂芳基，用-(C1-C3)烷基、卤代或苯基任选地取代的-(C1-C3)烷基-(5-10)元杂芳基，用OH或哌啶基任选地取代的氧代吡咯烷基，在(3-9元)杂环烷基上用Xd任选地取代的-(C1-C4)烷基-(3-9元)杂环烷基，其中-(C1-C4)烷基部分用Xe任选地取代的-(C1-C6)烷基-NRzb-(C1-C4)烷基，-(C1-C3)烷基-NH-(C3-C6)环烷基，-(CH2)-NH-(C3-C6)环己基，其中-(C1-C3)烷基-NH2的-(C1-C3)烷基-部分是用Xf任选地取代的-(C1-C3)烷基-NH2和用Xg任选地取代的-(3-9元)杂环烷基；
Xd选自：烷基，1-3个卤代，-COOH，用1或2个选自卤代、甲基和甲基苯基的基团任选地取代的苯基，苯甲基，螺-哌啶，三氟甲基苯甲基，-(C1-C3)烷氧基，吡啶基，二甲基氨基烷基，二甲基氨基，羟基烷基，二甲基氨基烷基氨基羰基，烷基氨基，氨基烷基，二甲基氨基羰基烷基，二乙基氨基烷基羰基，-(C1-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，用-(C1-C3)烷基任选地取代的(5-6元)杂环烷基，-NH2，-OH，杂环烷基烷基氨基，烷氧基烷基，-C(O)CH3，用1-3个卤代在任何苯基位置任选地取代的-C(O)NH(C1-C3)烷基苯基，一个-OH和用1-3个卤代在任何苯基位置任选地取代的一个-C(O)NH(C1-C3)烷基苯基，用-OH或卤代任选地取代的-C(O)-杂环烷基，烷氧基羰基，氨基羰基，一个-OH和一个甲基，一个-OH和一个-C(O)OH，一个-OH和一个-NHC(O)哌啶基，一个-OH和一个烷基；
Xe选自二烷基氨基、氨基、1-3个-OH、烷氧基、4-甲基哌嗪基苯基、二甲基氨基苯基、用1-3个选自卤代和甲氧基的基团任选地取代的苯基、杂芳基、(C1-C3)烷基C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)OH、-(C1-C3)烷基C(O)OH和用1-2个烷基任选地取代的杂环烷基；
Xf选自：环烷基、螺环烷基、苯基、用苯基甲氧基或烷氧基任选地取代的苯基烷基，和噻吩基烷基；
Xg选自烷基、烷基羰基、杂环烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、1-甲基哌啶基、二烷基氨基烷基、杂芳基羰基、烷氧基烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、氧代、苯基烷基、-(5-6元)杂芳基烷基、哌啶基氧基、-OH、氧代、1-2个卤代和1-2个甲基；且
Rzb是H或用1-3个-OH任选地取代的烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a选自：卤代、烷基、-NO2、烷氧基、用R14任选地取代的炔基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基、-C(O)N(H)烷基、-N(H)-C(O)-烷基、-C(O)-烷基、-CN、苯基、-OCF3、-N(H)R13、-OH、-CF3、-S-CH3和羟基甲基炔基；且
R3b、R3c和R3d各自是H。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且
R3b、R3c和R3d各自是H。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是选自用1、2或3个R10任选地取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基的杂环烷基；R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且R3b、R3c和R3d各自是H。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是在任何环位置用1、2或3个选自以下的取代基任选地取代的杂芳基：氨基、烷基氨基、卤代、-O-杂环烷基、烷氧基、氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、杂环烷基烷基氨基和杂环烷基；R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且R3b、R3c和R3d各自是H。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是用1、2或3个R4基团在任何环位置任选地取代的杂环烷基烷基；R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且R3b、R3c和R3d各自是H。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是用1、2或3个R5基团在任何环位置取代的芳基；R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且R3b、R3c和R3d各自是H。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是用1、2或3个R10基团任选地取代的杂环烷基；R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且R3b、R3c和R3d各自是H。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是杂环烷基烷基，且其中所述杂环烷基烷基烷基的杂环烷基部分是任选地用羟基取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基或7元桥连杂环；
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是在任何环位置用1、2或3个烷基或芳基任选地取代的杂芳基烷基；R3a是卤代、烷氧基或-OCF3；且R3b、R3c和R3d各自是H。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
其中R15选自H或-(C1-C6)烷基，R16选自H、苯基和-(C1-C6)烷基，且R17选自H、-(C1-C3)烷基C(O)NH2、-(C1-C3)烷基C(O)OH和杂环烷基烷基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物之一：
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
17.一种抑制细胞中PIM、CDC7或CK2的方法，所述方法包括使其中期望抑制PIM、CDC7或CK2的细胞与根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
18.一种治疗疾病或病况的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病况是选自以下的癌症：胰腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、白血病、结肠直肠癌。
19.一种治疗疾病或病况的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，其中所述疾病或病况是选自以下的癌症：胰腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、白血病、结肠直肠癌。
20.根据权利要求18所述的方法，进一步包括施用放射治疗或一种或多种选自以下的治疗剂：喜树碱、托泊替康、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、Karenitecin、伊立替康、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、雷佐生、右雷佐生、氮介、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮介、美法仑、塞替派、三亚胺醌、三乙烯胺三嗪、二去水卫矛醇、二溴卫矛醇、白消安、硫酸二甲酯、氯乙基亚硝基脲、BCNU、CCNU、甲基-CCNU、链唑霉素、氯脲菌素、泼尼莫司汀、雌莫司汀、丙卡巴肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、五甲蜜胺、替莫唑胺、顺铂、碳铂、奥沙利铂、博来霉素、放线菌素D、光辉霉素、雷波霉素、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、甲氨蝶呤、依达曲沙、甲氧苄啶、诺拉曲塞、雷替曲塞、羟基脲、5-氟脲嘧啶、伊沙匹隆、替加氟、卡培他滨、氟铁龙、恩尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀、反义DNA、反义RNA、反义DNA/RNA杂交体、核酶、紫外放射、长春新碱、长春碱、紫杉醇、多烯紫杉醇、L-门冬酰胺酶、激酶抑制剂、伊马替尼、米托坦、氨鲁米特、己烯雌酚、己炔雌二醇、它莫西芬、阿那曲唑、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺、亮丙瑞林、泼尼松、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、干扰素-α和白介素。
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