BRPI0707152A2 - compostos para o tratamento de distúrbios inflamatórios - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DISTúRBIOS INFLAMATóRIOS. A presente invenção refere-se aos Compostos da Fórmula (I): ou um sal, solvato, éster ou isómero farmaceuticamente aceitável destes, que podem ser úteis para o tratamento de doenças ou condições mediadas por MMPs, ADAMs, TACE, agrecanase, TNF-<244> ou combinações destes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS".
Este Pedido é uma continuação em parte do pedido de patenteNe de Série 11/180.863 depositado em 13 de Julho de 2005, que reivindica aprioridade do Pedido Provisório dos Estados Unrdos^ número de série60/588.502 depositado em 16 de Julho de 2004.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se geralmente aos novos derivadosde hidantoína que podem inibir metaloproteinases de matriz (MMPs), umadesintegrina e metaloproteases (ADAMs) e/ou enzima de conversão de fatorde necrose de tumor alfa (TACE) e assim fazendo prevenir a liberação defator de necrose de tumor alfa (TNF-α), composições farmacêuticas compre-endendo tais compostos, e métodos de tratamento utilizando-se tais com-postos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Osteo- e artrite reumatóide (OA e RA, respectivamente) são do-enças destrutivas de cartilagem articular caracterizadas por erosão localiza-da da superfície da cartilagem. As descobertas têm mostrado que cartilagemarticular das cabeças femorais de pacientes com OA, por exemplo, tiveramuma incorporação reduzida de sulfato radiorrotulado sobre os controles, su-gerindo que deve exitir uma taxa realçada de degradação de cartilagem emOA (Mankin e outros. J. Bone Joint Surg. 52A (1970) 424-434). Existem qua-tro classes de enzimas degradativas de proteína em células de mamífero:serina, cisteína, aspártico e metaloproteases. A evidência disponível susten-ta a crença de que são as metaloproteases que são responsáveis pela de-gradação da matriz extracelular de cartilagem articular em OA e RA. Ativida-des aumentadas de colagenases e estromelisina foram encontradas em car-tilagem de OA e a atividade correlaciona-se com a severidade da lesão(Mankin e outros. Arthritis Rheum. 21, 1978, 761-766, Woessner e outros.Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 e Ibid. 27, 1984, 305-312). Além disso, a-grecanase (uma metaloprotease recentemente identificada) foi identificadacomo aquela que fornece o produto de clivagem específica de proteoglicano,encontrado em pacientes com RA e OA (Lohmander L. S. e outros. ArthritisRheum. 36, 1993, 1214-22).
Metaloproteases (MPs) foram implicadas como as enzimas-chave na destruição de osso e cartilagem de mamífero. Pode ser esperadoque a patogênese de tais doenças possa ser modificada de uma maneirabenéfica pela administração de inibidores de MP (vide Wahl e outros. Ann.Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990).
MMPs são uma família de mais de 20 enzimas diferentes queestão envolvidas em uma variedade de processos biológicos importantes noesgotamento descontrolado de tecido conjuntivo, incluindo proteoglicano ecolágeno, resultando em reabsorção da matriz extracelular. Isto é uma ca-racterística de muitas condições patológicas, tais como RA e OA, ulceraçãoda córnea, epidérmica ou gástrica; invasão ou metástase de tumor; doençaperiodontal e doença óssea. Normalmente estas enzimas catabólicas sãofirmemente reguladas no nível de Sua síntese bem como em seu nível deatividade extracelular através da ação de inibidores específicos, tais comoalfa-2-macroglobulinas e TIMPs (inibidor tecidual de MPs), que formamcomplexos inativos com as MMP's.
Fator de necrose de tumor alfa (TNF-α) é uma citocina associa-da à célula que é processada de uma forma precursora de 26 kDa para umaforma ativa de 17 kd. Veia Black R.A. "Tumor necrosis factor-alfa convertingenzyme" Int J Biochem Cell Biol. 2002 Jan; 34(1 ):1-5 e Moss ML, White JM,Lambert MH, Andrews RC. "TACE e other ADAM proteases as targets fordrug discovery" Drug Discov Today. 2001 Apr 1; 6(8):417-426, cada dosquais é incorporado por referência aqui.
TNF-α foi mostrado desempenhar um papel fundamental emrespostas imunes e inflamatórias. Inadequada ou superexpressão de TNF-αé uma marca de várias doenças, incluindo RA1 doença de Crohn, esclerosemúltipla, psoríase e sepse. Inibição de produção de TNF-α foi mostrada serbenéfica em muitos modelos pré-clínicos de doença inflamatória, tornando ainibição de sinalização ou produção de TNF-α um alvo atrativo para o de-senvolvimento de novos fármacos antiinflamatórios.TNF-α é um mediador primário em seres humanos e animais deinflamação, febre e respostas de fase aguda, similar àqueles observadosdurante infecção aguda e choque. Excesso de TNF-α foi mostrado ser letal.
O bloqueio dos efeitos de TNF-α com anticorpos específicos pode ser bené-fico em uma variedade de condições, incluindo doenças auto-imunes taiscomo RA (Feldman e outros, Lâncet, (1994) 344, 1105), diabetes melito nãodependente de insulina (Lohmander L. S. e outros., Arthritis Rheum. 36(1993) 1214-22) e doença de Crohn (Macdonald T. e outros., Clin. Exp. Im-munol. 81 (1990) 301).
Compostos que inibem a produção de TNF-α são portanto deimportância terapêutica para o tratamento de distúrbios inflamatórios. Recen-temente foi mostrado que metaloproteases, tais como TACE, são capazesde converter TNF-α de sua forma inativa para ativa (Gearing e outros Natu-re, 1994, 370, 555). Uma vez que produção de TNF-α excessiva foi obser-vada em diversas condições de doença também caracterizadas por degra-dação de tecido mediada por MMP, compostos que inibem tanto a produçãode MMPs quanto de TNF-α podem também ter uma vantagem particular emdoenças onde ambos os mecanismos estão envolvidos.
Um método para inibir os efeitos nocivos de TNF-α é para inibira enzima, TACE antes pode processar TNF-α para sua forma solúvel. TACEé um membro da família ADAM de proteínas de membrana tipo I e medeia aeliminação de ectodomínio de várias proteínas de adesão e sinalização an-coradas à membrana. TACE tornou-se cada vez mais importante no estudode diversas doenças, incluindo doença inflamatória, por causa de seu papelna clivagem de TNF-α de sua seqüência "caule" e desse modo liberação daforma solúvel da proteína de TNF-α (Black R.A. Int J Biochem Cell Biol. 200234,1-5).
Existem numerosas patentes e publicações que descrevem ini-bidores de MMP com base em hidroxamato, sulfonamida, hidantoína, carbo-xilato e/ou lactama.
As US 6.677.355 e US 6.534.491 (B2) descrevem compostos quesão derivados de ácido hidroxâmico e inibidores de MMP.As US 6.495.565 descreve derivados de Iactama que são inibi-dores potenciais de MMPs e/ou TNF-a.
As Publicações PCT W02002/074750, W02002/096426,W020040067996, W02004012663, W0200274750 e W02004024721 des-crevem derivados de hidantoína que são inibidores potenciais de MMPs.
As Publicações PCT W02004024698 e W02004024715 descre-vem derivados de sulfonamida que são inibidores potenciais de MMPs.
As Publicações PCT W02004056766, W02003053940 eW02003053941 também descrevem inibidores potenciais de TACE e MMPs.
Existe uma necessidade na técnica para inibidores de MMPs,ADAMs, TACE, e TNF-α, que podem ser úteis como compostos antiinflama-tórios e produtos terapêuticos de proteção de cartilagem. A inibição de TNF-a, TACE e outras MMPs pode prevenir a degradação de cartilagem por es-tas enzimas, desse modo aliviando as condições patológicas de OA e RAbem como muitas outras doenças auto-imunes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece umanova classe de compostos como inibidores de TACE, a produção de TNF-a,MMPs, ADAMs ou qualquer combinação destes, métodos de preparação detais compostos, composições farmacêuticas compreendendo um ou mais detais compostos, métodos de preparação de formulações farmacêuticas com-preendendo um ou mais de tais compostos, e métodos de tratamento, pre-venção, inibição ou melhora de uma ou mais doenças associadas com TA-CE, TNF-α, MMPs, ADAMs ou qualquer combinação destes utilizando-setais compostos ou composições farmacêuticas.
Em uma modalidade, o presente pedido descreve um compostotendo a estrutura geral mostrada na fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal, solvato, éster, ou isômero farmaceuticamente aceitável deste, emque:
X é selecionado do grupo consistindo em -S-, -C(R4)2- ou
-N(R4)-;
T é selecionado do grupo consistindo em H (com UeV estandoausentes), alquila, alquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, al-quilarila, e arilalquila, a referida arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila,alquilarila e arilalquila sendo opcionalmente fundida com uma ou mais por-ções selecionadas do grupo consistindo em arila, heteroarila, heterociclila,cicloalquila, alquilarila e arilalquila, em que cada de quaisquer dos mencio-nados acima grupos alquila, alquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloal-quila, alquilarila e arilalquila de T é não substituído ou opcionalmente inde-pendentemente substituído com uma a quatro porções R10 que podem seriguais ou diferentes, cada porção R10 sendo independentemente selecionadado grupo de porções R10 abaixo;
U está ausente ou presente, e se presente U é selecionado dogrupo consistindo em uma ligação covalente, -N(R4)-, -N(R4)C(R4)2-, -N(R4)C(O)-, -O-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)C(0)N(R4)-, e -N(R4)C(S)N(R4)-IV está ausente ou presente, e se presente V é selecionado dogrupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila, areferida arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilarila e arilalquilasendo opcionalmente fundida com uma ou mais porções selecionadas dogrupo consistindo em arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilarila earilalquila, em que cada de quaisquer das mencionadas acima alquila, arila,heteroarila, heterociclila e cicloalquila é não substituída ou opcionalmenteindependentemente substituída com uma a quatro porções R10 que podemser iguais ou diferentes, cada porção R10 sendo independentemente selecio-nada do grupo de porções R10 abaixo;
Y está ausente ou presente, e se presente Y é selecionado dogrupo consistindo em uma ligação covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, -S(0)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2, -O-,-S-, -C(O)-, -S(O)-, e -S(O)2-;
Z está ausente ou presente, e se presente Z é selecionado dogrupo consistindo em uma ligação covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, -S(0)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -O-,-S-,-C(O)-,-S(O)-, e-S(O)2-;
η é 1 a 3;
R1 é selecionado do grupo consistindo em H, -OR41 halogênio,alquila, fluoroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, alquilarila, alquilheteroa-rila e arilalquila, em que cada dos grupos alquila, fluoroalquila, arila, heteroa-rila, heterociclila, alquilarila, alquilheteroarila e arilalquila de R1 é não substi-tuído ou opcionalmente independentemente substituído com uma a quatroporções R20 que podem ser iguais ou diferentes, cada porção R20 sendo in-dependentemente selecionada do grupo de porções R20 abaixo, com a con-dição de que quando Y estiver presente e Y for N, S ou O, então R1 não seráhalogênio;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, -OR4, halogênio,alquila, fluoroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, alquilarila, alquilheteroa-rila e arilalquila, em que cada dos grupos alquila, fluoroalquila, arila, heteroa-rila, heterociclila, alquilarila, alquilheteroarila e arilalquila de R2 é não substi-tuído ou opcionalmente independentemente substituído com uma a quatroporções R20 que podem ser iguais ou diferentes, cada porção R20 sendo in-dependentemente selecionada do grupo de porções R20 abaixo, com a con-dição de que quando Z estiver presente e Z for N, S ou O, então R2 não seráhalogênio;
cada R4 é igual ou diferente e é independentemente selecionadodo grupo consistindo em H e alquila, alquinila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila, e heteroarila em que cada das referidas alquinila, alquinila, ci-cloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente opcional-mente substituída com uma ou duas porções selecionadas do grupo consis-tindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, -arilheteroarila, e-heteroarilarila;
R10 é selecionado do grupo consistindo em -OR4, -N(R4)2, -S(O)-R4, -S(O)2-R4, -N(R4)S(O)2-R4, -S(O)2N(R4)2, -O(fluoroalquila), halogênio, al-quila, fluoroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, -alquilcicloalquil-alquilàrila e -arilalquila, em que cada dos grupos alquila, fluo-roalquila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, -alquilcicloalquila, -alquilarila e -arilalquila de R10 é não substituído ou opcionalmente indepen-dentemente substituído com uma a quatro porções R30 que podem ser iguaisou diferentes, cada porção R30 sendo independentemente selecionada dogrupo de porções R30 abaixo;
R20 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila,fluoroalquila; e
R30 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila, efluoroalquila.
Os compostos de Fórmula I podem ser úteis como inibidores deTACE e podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças associadascom TACE, TNF-oc, MMPs, ADAMs ou qualquer combinação destes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em suas diversas modalidades, a presente invenção forneceuma nova classe de inibidores de TACE, a produção de TNF-α, MMPs, A-DAMs ou qualquer combinação destes, composições farmacêuticas conten-do um ou mais dos compostos, métodos de preparação de formulações far-macêuticas compreendendo um ou mais de tais compostos, e métodos detratamento, prevenção ou melhora de um ou mais dos sintomas de inflamacão.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostosque são representados pela Fórmula estrutural (I) acima ou um sal, solvato,éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que as várias por-ções são como descritas acima.
Em outra modalidade, o isômero referido no parágrafo preceden-te é um estereoisômero.
Em uma modalidade, T é alquila ou arila; X é -C(R4)2-; Y estáausente; Z está ausente ou presente; R2 é selecionado do grupo consistindoem H, halogênio e alquila; e se Z estiver presente, Z será -O-.
Em outra modalidade, T é alquila ou arila; X é -C(R4)2-; Y estáausente; Z está ausente ou presente, e se presente Z será -O-; e R2 é sele-cionado do grupo consistindo em alquilarila e alquilheteroarila.
Em outra modalidade, T é alquila ou arila; X é -N(R4)-; Y está au-sente; Z está ausente ou presente; R2 é selecionado do grupo consistindoem H, halogênio e alquila; e se Z estiver presente, Z será -O-.
Em outra modalidade, X é -CH2- ou -N(R4)-.
Em ainda outra modalidade, X é -CH2-.
Em ainda outra modalidade, X é -N(R4)-.
Em outra modalidade, R4 é H.
Em outra modalidade, T é alquila.
Em ainda outra modalidade, T é -CH3.
Em ainda outra modalidade, T é arila e a referida arila é nãosubstituída ou opcionalmente independentemente substituída com uma acinco porções R10 que podem ser iguais ou diferentes, cada porção R10 sen-do independentemente selecionada do grupo de porções R10.
Em outra modalidade, R10 é Halogênio.
Em ainda outra modalidade, R10 é Heteroarila.
Em ainda outra modalidade, R10 é arila.
Em uma modalidade U selecionado do grupo consistindo emuma ligação covalente, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, e -N(R4)S(O)2-.
Em ainda outra modalidade U é uma ligação covalente.
Em ainda outra modalidade U é -N(R4)-.
Em ainda mais outra modalidade, U é -N(R4)C(O)-.
Em outra modalidade, V é selecionado do grupo consistindo emarila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila, a referida arila, heteroarila, hete-rociclila, e cicloalquila sendo opcionalmente fundida com uma ou mais por-ções selecionadas do grupo consistindo em arila, heteroarila, heterociclila,ou cicloalquila, em que cada de quaisquer das referidas arila, heteroarila,heterociclila e cicloalquila é não substituída ou opcionalmente independen-temente substituída com uma a quatro porções R10 que podem ser iguais oudiferentes, cada porção R10 sendo independentemente selecionada do grupode porções R10.
Em outra modalidade, Y é selecionado do grupo consistindo emuma ligação covalente, -(C(R4)2)n-, -C(O)- e -O-.
Em ainda outra modalidade, Y é -O-.Em ainda outra modalidade, Y é -(C(R4)2)n-.Em ainda mais outra modalidade, Y é -C(O)-.Em outra modalidade, Y é uma ligação covalente.Em uma modalidade, R1 é selecionado do grupo consistindo em-OR4, H, alquila, fluoroalquila, alquilarila, halogênio, e heteroarila.Em outra modalidade, R1 é H.Em ainda outra modalidade, R1 é alquilarila.Em ainda outra modalidade, R1 é alquila.Em ainda mais outra modalidade, R1 é fluoroalquila.Em uma outra modalidade, R1 é Halogênio.Em outra modalidade, R1 é -OR4.Em outra modalidade, onde R1 é -OR4, R4 é -CH2C=CCH3.Em outra modalidade, onde R1 é -OR4, R4 é -CH2C=CCH2OH.Em outra modalidade, onde R1 é -OR4, R4 é —CH2Em outra modalidade, a alquila é -CH3.Em ainda outra modalidade, a alquila é -CH2CH3.Em outra modalidade, na fórmula (I), T, U, e V são tomados jun-tos para formar ^=) e R1 é selecionado do grupo consistindoem F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, e -OCH2<].
Em outra modalidade, na fórmula (I), T, U, e V são tomados jun-tos para formar e R1 é selecionado do grupo consistindo em F,Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, e -OCH2<]
Em outra modalidade, na fórmula (I), T, U, e V são tomados jun-tos para formar S*"^=^ e R1 é selecionado do grupo consistindo em F,Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, e -OCH2<]
Em outra modalidade, na fórmula (I), T1 U1 e V são tomados jun-<formula>formula see original document page 11</formula>
tos para formar OH e R1 é selecionado do grupo consistindo em F,Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, e -OCH2O.
Em outra modalidade, na fórmula (I), T, U, e V são tomados jun-tos para formar F e R1 é selecionado do grupo consistindo em F,Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, e -OCH2O.
Em outra modalidade, na fórmula (I), T, U, e V são tomados jun-
tos para formar \=/ e R2 é selecionado do grupo consistindo
em F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, e -OCH2O.
Em outra modalidade, na fórmula (I), T, U, e V são tomados jun-
tos para formar e R2 é selecionado do grupo consistindo em F,
Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, e "OCH2O.
Em outra modalidade, na fórmula (I), T, U, e V são tomados jun-
tos para formar S^^ e R2 é selecionado do grupo consistindo em F,
Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, e ~0CH2O.
Em outra modalidade, na fórmula (I), T, U, e V são tomados jun-
Cl
tos para formar OH e R2 é selecionado do grupo consistindo em F,
Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, e -OCH2O
Em outra modalidade, na fórmula (I), T, U, e V são tomados jun-
tos para formar e R2 é selecionado do grupo consistindo em F,
Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, e -OCH2O.
Em outra modalidade, a fluoroalquila é -CH2CF3.Em uma modalidade, halogênio é selecionado do grupo consis-tindo em -Br, -CI e -F.
Em outra modalidade, R4 é -CH3.Em ainda outra modalidade, alquila de R1 é substituída com umaa quatro porções R20 que podem ser iguais ou diferentes, cada porção R20sendo independentemente selecionada do grupo de porções R20.
Em outra modalidade, R20 é arila.Em outra modalidade, Z é selecionado do grupo consistindo em
uma ligação covalente, -N(R4)-, -(C(R4)2)n-, -C(O)- e -O-.Em ainda outra modalidade, Z é -O-.Em ainda outra modalidade, Z é uma ligação covalente.Em ainda mais outra modalidade, Z é -N(R4)-.Em uma outra modalidade, Z é -C(O)-.Em outra modalidade, R4 é alquila.
Em outra modalidade, R2 é selecionado do grupo consistindo em-OR4, H, alquila, fluoroalquila, alquilarila, halogênio, e heteroarila.
Em outra modalidade em que R2 é -OR41 R4 é -CH2ChCCH3.
Em outra modalidade em que R2 é -OR4, R4 é -CH2C=CCH2OH.
Em outra modalidade em que R2 é -OR41 R4 é —CH2 <3.
Em ainda outra modalidade, R2 é Hidrogênio.
Em ainda outra modalidade, R2 é alquila.
Em ainda mais outra modalidade, R2 é alquilarila.
Em ainda outra modalidade, R2 é fluoroalquila.
Em outra modalidade, R2 é -CH2CF3.
Em ainda outra modalidade, R2 é Halogênio.
Em outra modalidade, R2 é Heteroarila.
Em outra modalidade, R4 é -CH3.
Outra modalidade da invenção descreve os seguintes compos-tos mostrados na Tabela A abaixo.Tabela A
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>Outra modalidade da Invenção descreve os compostos mostra-dos na Tabela B abaixo ou um sal, solvato, ou éster do mesmo farmaceuti-camente aceitável:
Tabela B
<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>
Outra modalidade da Invenção descreve os compostos mostra-dos na Tabela C abaixo ou um sal, solvato, ou éster do mesmo farmaceuti-camente aceitável.Tabela C
<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>
Como utilizado acima, e em toda esta descrição, os seguintestermos, a menos que de outra maneira indicado, devem ser entendidos teros seguintes significados:
"Paciente" inclui tanto seres humanos quanto animais."Mamífero" significa seres humanos e outros animais mamíferos."Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode serlinear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos decarbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de12 átomos de carbono na cadeia. Mais grupos alquila preferidos contêm cer-ca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa queum ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são liga-dos a uma cadeia alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo tendocerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ouramificado. Um grupo alquila pode ser substituído por um ou mais substituin-tes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independen-temente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila, ãrila, cicloalquila,ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquil)2, carbóxi e -C(0)0-alquila. Exemplos não Iimitantes de grupos al-quila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila.
"Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser linear ouramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbonona cadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomosde carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 áto-mos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos al-quila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia dealquenila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomosde carbono na cadeia que podem ser lineares ou ramificados. Exemplos nãoIimitantes de grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila.
"Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e que pode ser linear ouramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbonona cadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomosde carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 áto-mos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos al-quila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia al-quinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos decarbono na cadeia que podem ser lineares ou ramificados. Exemplos nãoIimitantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinilae 3-metilbutinila. O termo "alquinila substituída" significa que o grupo alquini-la pode ser substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguaisou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado dogrupo consistindo em alquila, arila e cicloalquila.
"Arila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclicoaromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono,preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arilapode ser opcionalmente substituído com um ou mais " substituintes de sis-tema de anel " que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidosaqui. Exemplos não Iimitantes de grupos arila adequados incluem fenila enaftila.
"Heteroarila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi-cíclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel,preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um oumais dos átomos de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplonitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilaspreferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila"pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistemade anel " que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. Oprefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heteroarila significa que pelo me-nos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, está pre-sente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio da heteroarila podeser opcionalmente oxidado para o N-óxido correspondente. Exemplos nãoIimitantes de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, tie-nila, pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila,isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazo-lila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindoli-la, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila,azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila,quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila,benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares. O termo "hetero-arila" também refere-se a porções de heteroarila parcialmente saturada taiscomo, por exemplo, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolila e similares.
"Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquil- em queas arila e alquila são como previamente descritas. Aralquilas preferidascompreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não Iimitantes de gruposaralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação àporção-origem é através da alquila.
"Alquilarila" significa um grupo alquil-aril- em que as alquila earila são como previamente descritas. Alquilarilas preferidas compreendemum grupo alquila inferior. Exemplo não Iimitante de um grupo alquilarila ade-quado é tolila. A ligação à porção-origem é através da arila.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel mono- ou multicícliconão aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono,preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis de ci-cloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A ci-cloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintesde sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como defini-dos acima. Exemplos não limitantés de cicloalquilas monocíclicas adequa-das incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similares. E-xemplos não limitantés de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalinila, norbornila, adamantila e similares, bem como espécies parcial-mente saturadas tais como, por exemplo, indanila, tetraidronaftila e similares.
"Halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Preferidos sãoflúor, cloro e bromo.
"Substituinte de sistema de anel" significa um substituinte ligadoa um sistema de anel aromático ou não aromático que, por exemplo, substi-tui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes de sistema deanel podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independentementeselecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila, hete-roarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroarilal-quinila, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, acila,aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxi-carbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio, he-teroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2> -C(=NH)-NH(alquila), G1G2N-, G1G2N-SlquiIa-,G1G2NC(O)-, G1G2NSO2- e -SO2NG1G2, em que G1 e G2 podem ser iguaisou diferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindoem hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. "Substituinte de sistemade anel" pode também significar uma porção simples que simultaneamentesubstitui dois hidrogênios disponíveis nos dois átomos de carbono adjacen-tes (um H em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tal por-ção são metilenodióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e similares que formam por-ções tais como, por exemplo:
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"Heterociclila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi-cíclico saturado não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel,em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferentede carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou emcombinação. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacentepresente no sistema de anel. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 acerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz he-terociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou en-xofre respectivamente está presente como um átomo de anel. Qualquer -NHem um anel de heterociclila pode existir protegido tal como, por exemplo,como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais proteções sãotambém consideradas parte desta invenção. A heterociclila pode ser opcio-nalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" quepodem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. O átomo de ni-trogênio ou enxofre da heterociclila pode ser opcionalmente oxidado para oN-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não Iimitantes deanéis de heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolidinila,piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofu-ranila, tetraidrotiofenila, lactama, lactona, e similares. "Heterociclila" tambéminclui um sistema de anel em que uma porção simples (por exemplo, carbo-nila) simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo áto-mo de carbono no sistema de anel. Exemplos de tais porções são pirrolidona:
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e tiomorfolinona:
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Deve ser observado que formas tautoméricas tais como, por e-xemplo, as porções:
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são consideradas equivalentes em certas modalidades desta invenção.
"Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquil- em que as al-quimia e alquila são como previamente descritas. Alquinilalquilas preferidascontêm um grupo alquila inferior e alquinila inferior. A ligação à porção-origem é através da alquila. Exemplos não Iimitantes de grupos alquinilalqui-la adequados incluem propargilmetila.
"Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquil- em que asheteroarila e alquila são como previamente descritas. Heteroaralquilas prefe-ridas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não Iimitantes de gruposaralquila adequados incluem piridilmetila, e quinolin-3-ilmetila. A ligação àporção-origem é através da alquila.
"Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- em que alquila écomo previamente definida. Hidroxialquilas preferidas contêm alquila inferior.
Exemplos não Iimitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hidro-ximetila e 2-hidroxietila.
"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquil-C(O)-, em que os vários grupos são como previamente descritos. A ligação àporção-origem é através da carbonila. Acilas preferidas contêm uma alquilainferior. Exemplos não Iimitantes de grupos acila adequados incluem formila,acetila e propanoíla.
"Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- em que o grupo arila é co-mo previamente descrito. A ligação à porção-origem é através da carbonila.Exemplos não Iimitantes de grupos adequados incluem benzoíla e 1-naftoíla.
"Alcóxi" significa um grupo alquil-O- em que um grupo alquila écomo previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos alcóxi ade-quados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação àporção-origem é através do oxigênio de éter.
"Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é comopreviamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos arilóxi adequadosincluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção-origem é através do oxigênio deéter.
"Aralquilóxi" significa um grupo aralquil-O- em que o grupo aral-quila é como previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos aral-quilóxi adequados incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. A ligação àporção-origem é através do oxigênio de éter.
"Alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que um grupo alquila écomo previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos alquiltio a-dequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção-origem é através doenxofre.
"Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é comopreviamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos ariltio adequadosincluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção-origem é através do enxofre.
"Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aral-quila é como previamente descrito. Exemplo não Iimitante de um grupo aral-quiltio adequado é benziltio. A ligação à porção-origem é através do enxofre.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplos nãolimitantes de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila eetoxicarbonila. A ligação à porção-origem é através da carbonila."Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos nãolimitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila enaftoxicarbonila. A ligação à porção-origem é através da carbonila.
"Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exemplonão limitante de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbonila.A ligação à porção-origem é através da carbonila.
"Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(02)-. Grupos preferi-dos são aqueles em que um grupo alquila é alquila inferior. A ligação à por-ção-origem é através da sulfonila.
"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(02)-. A ligação à porção-origem é através da sulfonila.
O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios noátomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contan-to que a valência normal dos átomos designados sob as circunstâncias exis-tentes nao seja excedida, e que a substituição resulte em um composto es-tável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somen-te se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "compostoestável" ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficiente-mente forte para sobreviver ao isolamento para um grau útil de pureza deuma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio-nal com os grupos, radicais ou porções especificados.
O termo "isolado" ou "em forma isolada" para um composto refe-re-se ao estado físico do referido composto após ser isolado de um processosintético ou fonte natural ou combinação destes. O termo "purificado" ou "emforma purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referidocomposto após ser obtido de um processo de purificação ou processos des-critos aqui ou bem-conhecidos pelo versado na técnica, em pureza suficientepara ser caracterizável por técnicas analíticas padrão descritas aqui ou bem-conhecidas pelo versado na técnica.
Deve também ser observado que qualquer carbono bem comoheteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos etabelas anexas é assumido ter o número suficiente de átomo(s) de hidrogê-nio para satisfazer as valências.
Quando um grupo funcional em um composto é denominado"protegido", isto significa que o grupo está em forma modificada para impedirreações laterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é subme-tido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconhecidos poraqueles versados na técnica bem como por referência a livros didáticos-padrão tais como, por exemplo, T. W. Greene e outros, Protective Groups inorganic Synthesis (1991), Wiley, Nova lorque.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R2,etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula I,sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cadauma das outras ocorrências.
Como utilizado aqui, o termo "composição" é pretendido abran-ger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantida-des especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ouindiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantida-des especificadas.
Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção são tam-bém contemplados aqui. O termo "pró-fármaco", como empregado aqui, de-nota um composto que é um precursor de fármaco que, em administração aum indivíduo, passa por conversão química por processos metabólicos ouquímicos para produzir um composto de Fórmula I ou um sal e/ou solvatodeste. Uma descrição de pró-fármacos é fornecida em T. Higuchi e V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 da A.C.S. Symposium Seri-es, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche,ed., American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, ambas asquais são incorporadas aqui por referência a ela. O termo "pró-fármaco" sig-nifica um composto (por exemplo, um precursor de fármaco) que é transfor-mado in vivo para produzir um composto de Fórmula (I) ou um sal, hidrato ousolvato farmaceuticamente aceitável do composto. A transformação podeocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processos metabólicos ouquímicos), tais como, por exemplo, através de hidrólise no sangue. Umadescrição do uso de pró-fármacos é fornecida por T. Higuchi e W. Stella,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 da A.C.S. Symposium Seri-es, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Ame-rican Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.
Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) ou um sal, hidratoou solvato farmaceuticamente aceitável do composto contiver um grupo fun-cional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um ésterformado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido com umgrupo tal como, por exemplo, (CrC8)alquila, (C2-Ci2)alcanoiloximetila, 1-(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos decarbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono,N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(Ci-C2)alquilamino(C2-C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetila), carbamoil-(Ci-C2)alquila, Ν,Ν-dKCrC2)alquilcarbamoil-(Ci-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-C3)alquila, e similares.
Similarmente, se um composto de Fórmula (I) contiver um grupofuncional de álcool, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição doátomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como, por exemplo,(CrC6)alcanoiloximetila, 1 -((Ci-C6)alcanoilóxi)etila, 1 -metil-1 -((CrC6)alcanoilóxi)etila, (Ci-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(CrC6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (Ci-C6)alcanoíla, a-amino(CrC4)alcanila, arilacila e a-aminoacila, ou a-aminoacil-a-aminoacila, onde cadagrupo α-aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidos deocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(0)(0(Ci-C6)alquila)2 ou glicosila (o radicalresultando da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de umcarboidrato), e similares.
Se um composto de Fórmula (I) incorporar um grupo funcionalamina, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo dehidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila onde R e R1 são cada qual indepen-dentemente (Ci-Cio)alquila, (C3-C7)cicloalquila, benzila, ou R-carbonila éuma α-aminoacila natural ou α-aminoacila natural, -C(OH)C(O)OY1 em queY1 é H, (CrC6)alquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1-C4JaIquiIa eY3 é (Ci-C6)alquila, CarboxKC1-C6)alquila, aminofCrC^alquila ou mono-N-oudi-N,N-(CrC6)alquilaminoalquila, -C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 émono-N— ou di-N.N-íCrCeJalquilamino morfolino, piperidin-1-ila ou pirroli-din-1-ila, e similares.
"Solvato" significa uma associação física de um composto destainvenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação físicaenvolve graus variantes de ligação iônica e covalente, incluindo ligação dehidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exem-pio quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliçade cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange tanto solvatos isoláveisquanto de fase de solução. Exemplos não Iimitantes de solvatos adequadosincluem etanolatos, metanolatos, e similares. "Hidrato" é um solvato em quea molécula solvente é H2O.
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz"destina-se a descrever uma quantidade de composto ou uma composição dapresente invenção eficaz na inibição de TACE, a produção de TNF-α, MMPs,ADAMS ou qualquer combinação destes e desse modo produção do efeitoterapêutico, de melhora, inibitório ou preventivo desejado.
Os compostos de Fórmula I podem formar sais que são tambéminclusos no escopo desta invenção. Referência a um composto de Fórmula Ianexo é entendida incluir referência aos sais deste, a menos que de outramaneira indicado. O termo "sal(is)", como empregado aqui, denota sais ací-dicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais bási-cos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quandoum composto de Fórmula I contiver tanto uma porção básica, tal como, po-rém não limitada a uma piridina ou imidazol, e uma porção acídica, tal como,porém não limitada a um ácido carboxílico, zwitterions ("sais internos") po-dem ser formados e são inclusos no termo "sal(is)" como utilizado aqui. Saisfarmaceuticamente aceitáveis (isto é, fisiologicamente aceitáveis, não tóxi-cos) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Sais dos com-postos da Fórmula I podem ser formados, por exemplo, por reação de umcomposto de Fórmula I com uma quantidade de ácido ou base, tal comouma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal se pre-cipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorba-tos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos,canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, bromidratos, hidroiode-tos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos,oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos,tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos), e simi-lares. Adicionalmente, ácidos que são geralmente considerados adequadospara a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuti-cos básicos são descritos, por exemplo, por P. Stahl e outros, Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection e Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge e outros, Journal of Pharmaceutical Sci-enees (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaeeuties (1986)33 201-217; Anderson e outros, The Praetiee of Medicinal Chemistry (1996),Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book (Food & Drug Ad-ministration, Washington, D.C. em sua website). Estas descrições são incor-poradas aqui por referência a eles.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metalde álcali tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino-terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (porexemplo, aminas orgânicas) tais como dicicloexilaminas, aminas de t-butila,e sais com aminoácidos tais como arginina, Iisina e similares. Grupos con-tendo nitrogênio básicos podem ser quarternizados com agentes tais comohaletos de alquila inferior (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de meti-la, etila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo sulfatos de dimetila, die-tila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo cloretos, brometos eiodetos de decila, laurila, e estearila), haletos de aralquila (por exemplo bro-metos de benzila e fenetila), e outros.
Todos os tais sais de ácido e sais de base destinam-se a sersais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos ossais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres doscompostos correspondentes para propósitos da Invenção.
Compostos de Fórmula I, e sais, solvatos e pró-fármâcos destes,podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como um amida ouimino éter). Todas as tais formas tautoméricas são contempladas aqui comoparte da presente invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos,isômeros óticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dossais, solvatos e pró-fármacos dos compostos bem como os sais e solvatosdos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido aos cârbo-nos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas(que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formasrotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são contempladasdentro do escopo desta invenção, como são os isômeros posicionais (taiscomo, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). Estereoisômeros individuais doscompostos da Invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres deoutros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematosou com todos os outros, ou outros estereoisômeros selecionados. Os cen-tros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R comodefinido pelas Recomendações IUPAC1974. O uso dos termos "sal", "solva-to" "pró-fármaco" e similares, é pretendido igualmente aplicar-se ao sal, sol-vato e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautôme-ros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos inven-tivos.
Formas polimórficas dos compostos de Fórmula I, e dos sais,solvatos e pró-fármacos dos compostos de Fórmula I, são pretendidos serinclusos na presente invenção.Os compostos de acordo com a invenção têm propriedades far-macológicas; em particular, os compostos de Fórmula I podem ser inibidoresda atividade de TACE, TNF-α e/ou MMP.
Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêu-tica compreendendo como um ingrediente ativo pelo menos um composto deFórmula (I).
Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farma-cêutica de Fórmula (I) adicionalmente compreendendo pelo menos um veí-culo farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar dis-túrbios associados com TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs ou qualquer combi-nação destes, o referido método compreendendo administrar a um pacienteem necessidade de tal tratamento uma composição farmacêutica que com-preende quantidades terapeuticamente eficazes de pelo menos um compos-to da Fórmula (I).
Em outro aspecto, a invenção fornece um uso de um compostoda Fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para tratar distúrbiosassociados com TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs ou qualquer combinaçãodestes.
Os compostos de Fórmula I podem ter atividade antiinflamatóriae/ou atividade imunomoduladora e podem ser úteis no tratamento de doen-ças incluindo, porém não limitadas a choque séptico, choque hemodinâmico,síndrome de sepse, dano de reperfusão pós-isquêmica, malária, infecçãomicobacteriana, meningite, psoríase, insuficiência cardíaca congestiva, do-enças fibróticas, caquexia, rejeição a enxerto, cânceres tais como Iinfoma decélula T cutâneo, doenças envolvendo angiogênese, doenças auto-imunes,doenças inflamatórias da pele, doenças do intestino inflamatórias, tais comoDoença de Crohn e colite, OA e RA, espondilite anquilosante, artrite psoriáti-ca, doença de Still do adulto, ureíte, granulomatose de Wegener, doença deBehcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidose, polimiosite, dermatomiosite, es-clerose múltipla, ciática, síndrome de dor regional complexa, dano de radia-ção, dano alveolar hiperóxico, doença periodontal, HIV, diabetes melito nãodependente de insulina, lúpus eritematoso sistêmico, glaucoma, sarcoidose,fibrose pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, doença retinal, escle-rodermia, osteoporose, isquemia renal, infarto do miocárdio, acidente vascu-lar cerebral, isquemia cerebral, nefrite, hepatite, glomerulonefrite, alveolitefibrosante criptogênica, psoríase, rejeição ao transplante, dermatite atópica,vasculite, alergia, rinite alérgica sazonal, obstrução das vias aéreas reversí-vel, síndrome da angústia respiratória do adulto, asma, doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD) e/ou bronquite. É contemplado que um compostodesta invenção pode ser útil no tratamento de uma ou mais das doençaslistadas.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de preparaçãode uma composição farmacêutica para tratar os distúrbios associados comTACE, TNF-α, MMPs, ADAMs ou qualquer combinação destes, o referidométodo compreendendo trazer em contato íntimo pelo menos um compostode Fórmula (I) e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula(I) exibindo atividade inibitória de TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs ou qualquercombinação destes, incluindo enantiômeros, estereoisômeros e tautômerosdo referido composto, e sais, ésteres, ou solvatos farmaceuticamente aceitá-veis do referido composto, o referido composto sendo selecionado dos com-postos das estruturas listadas na Tabela A mencionada acima.
Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farma-cêutica para tratar distúrbios associados com TACE, TNF-α, MMP, ADAM ouqualquer combinação destes em um indivíduo compreendendo, administrarao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato,éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula(I) em forma purificada.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença mediada por TACE, MMPs, TNF-α, agrecanase, ouqualquer combinação destes em um indivíduo compreendendo: administrarao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato,éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença selecionada do grupo consistindo em artrite reumatóide,osteoartrite, periodontite, gengivite, ulceração da córnea, crescimento detumor sólido e invasão de tumor por metástases secundárias, glaucoma ne-ovascular, doença do intestino inflamatória, esclerose múltipla e psoríase emum indivíduo, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade detal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, éster, ou isômero farmaceuti-camente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença selecionada do grupo consistindo em febre, condiçõescardiovasculares, hemorragia, coagulação, caquexia, anorexia, alcoolismo,resposta de fase aguda, infecção aguda, choque, reação de enxerto versushospedeiro, doença auto-imune e infecção por HIV em um indivíduo com-preendendo administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmu-la (I) ou um sal, solvato, éster, ou isômero farmaceuticamente aceitável des-te.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença selecionada do grupo consistindo em choque séptico,choque hemodinâmico, síndrome de sepse, dano de reperfusão pós-isquêmica, malária, infecção micobacteriana, meningite, psoríase, insuficiên-cia cardíaca congestiva, doenças fibróticas, caquexia, rejeição a enxerto,cânceres tais como Iinfoma de célula T cutâneo, doenças envolvendo angio-gênese, doenças auto-imunes, doenças inflamatórias da pele, doenças dointestino inflamatórias, tais como Doença de Crohn e colite, OA e RA, es-pondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Still do adulto, ureíte,granulomatose de Wegener, doença de Behcehe, síndrome de Sjogren, sar-coidose, polimiosite, dermatomiosite, esclerose múltipla, ciática, síndrome dedor regional complexa, dano de radiação, dano alveolar hiperóxico, doençaperiodontal, HIV, diabetes melito não dependente de insulina, lúpus eritema-toso sistêmico, glaucoma, sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática, displasiabroncopulmonar, doença retinal, esclerodermia, osteoporose, isquemia re-nal, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, nefri-te, hepatite, glomerulonefrite, ãlveolite fibrosante criptogênica, psoríase, re-jeição ao transplante, dermatite atópica, vasculite, alergia, rinite alérgica sa-zonal, obstrução das vias aéreas reversível, síndrome da angústia respirató-ria do adulto, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e bronquiteem um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceu-ticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença associada com COPD, compreendendo: administrar aoindivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato,éster, ou isômero farmacéuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença associada com artrite reumatóide, compreendendo:administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou umsal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença associada com doença de Crohn, compreendendo: ad-ministrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou umsal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença associada com psoríase, compreendendo: administrarao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato,éster, ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença associada com espondilite anquilosante, compreenden-do: administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ouum sal, solvato, éster, ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença associada com ciática, compreendendo: administrar aoindivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato,éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença associada com síndrome de dor regional complexa,compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamentouma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto deFórmula (I) ou um sal, éster, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitáveldeste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença associada com artrite psoriática, compreendendo: ad-ministrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou umsal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença associada com esclerose múltipla, compreendendo:administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou umsal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste, em combi-nação com um composto selecionado do grupo consistindo em Avonex®,Betaseron, Copaxone ou outros compostos indicados para o tratamento deesclerose múltipla.
Adicionalmente, um composto da presente invenção pode serco-administrado ou utilizado em combinação com fármacos anti-reumáticosde modificação de doença (DMARDS) tais como metotrexato, azatioprina,leflunomida, pencilinamina, sais de ouro, micofenolato de mofetila, ciclofos-famida e outros fármacos similares. Eles podem também ser co-administrados com ou utilizados em combinação com fármacos antiinflama-tórios não esteroidais (NSAIDs) tais como piroxicam, naproxeno, indometa-cina, ibuprofeno e similares; inibidores seletivos de cicloxigenase-2 (COX-2)tais como Vioxx® e Celebrex®; imunossupressores tais como esteróides, ci-closporina, Tacrolimus, rapamicina e similares; modificadores de respostabiológica (BRMs) tais como Enbrel®, Remicade®, antagonistas de IL-1, anti-CD40, anti-CD28, IL-10, moléculas antiadesão e similares; e outros agentesantiinflamatórios tais como inibidores de p38 cinase, inibidores de PDE4,outros inibidores de TACE quimicamente diferentes, antagonistas de recep-tor de quimiocina, Talidomida e outros inibidores de molécula pequena deprodução de citocina pró-inflamatória.
Além disso, um composto da presente invenção pode ser co-administrado ou utilizado em combinação com um antagonista de H1 para otratamento de rinite alérgica sazonal e/ou asma. Antagonistas de H1 ade-quados podem ser, por exemplo, Claritin®, Clarinex®, Allegra®, ou Zyrtec®.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença mediada por TACE, MMPs, TNF-α, agrecanase, ouqualquer combinação destes em um indivíduo compreendendo: administrarao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato,éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste em combinação comuma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um medicamentoselecionado do grupo consistindo em fármacos anti-reumáticos de modifica-ção de doença (DMARDS), NSAIDs, inibidores de COX-2, inibidores deCOX-1, imunossupressores, modificadores de resposta biológica (BRMs),agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença selecionada do grupo consistindo em artrite reumatóide,osteoartrite, periodontite, gengivite, ulceração da córnea, crescimento detumor sólido e invasão de tumor por metástases secundárias, glaucoma ne-ovascular, doença do intestino inflamatória, esclérose múltipla e psoríase emum indivíduo, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade detal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceutica-mente aceitável deste em combinação com uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de pelo menos uma medicamento selecionado do grupo consistindoem DMARDS, NSAIDs, inibidores de COX-2, inibidores de COX-1, imunos-supressores, BRMs, agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença selecionada do grupo consistindo em choque séptico,choque hemodinâmico, síndrome de sepse, dano de reperfusão pós-isquêmica, malária, infecção micobacteriana, meningite, psoríase, insuficiên-cia cardíaca congestiva, doenças fibróticas, caquexia, rejeição a enxerto,cânceres tais como Iinfoma de célula T cutâneo, doenças envolvendo angio-gênese, doenças auto-imunes, doenças inflamatórias da pele, doenças dointestino inflamatórias, tais como Doença de Crohn e colite, OA e RA, es-pondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Still do adulto, ureíte,granulomatose de Wegener, doença de Behcehe, síndrome de Sjogren, sar-coidose, polimiosite, dermatomiosite, esclerose múltipla, ciática, síndrome dedor regional complexa, dano de radiação, dano alveolar hiperóxico, doençaperiodontal, HIV, diabetes melito não dependente de insulina, lúpus eritema-toso sistêmico, glaucoma, sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática, displasiabroncopulmonar, doença retinal, esclerodermia, osteoporose, isquemia re-nal, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, nefri-te, hepatite, glomerulonefrite, alveolite fibrosante criptogênica, psoríase, re-jeição ao transplante, dermatite atópica, vasculite, alergia, rinite alérgica sa-zonal, obstrução das vias aéreas reversível, síndrome da angústia respirató-ria do adulto, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e bronquiteem um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceu-ticamente aceitável deste em combinação com uma quantidade terapeuti-camente eficaz de pelo menos um medicamento selecionado do grupo con-sistindo em DMARDS, NSAIDs, inibidores de COX-2, inibidores de COX-1,imunossupressores, BRMs1 agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar RAcompreendendo administrar um composto da Fórmula I em combinação como composto selecionado da classe consistindo em um inibidor de COX-2 porexemplo Celebrex® ou Vioxx®; um inibidor de COX-1 por exemplo Feldene®;um imunossupressor por exemplo metotrexato ou ciclosporina; um esteróidepor exemplo β-metasona; e composto anti-TNF-α, por exemplo Enbrel® ouRemicade®; um inibidor de PDE IV, ou outras classes de compostos indica-dos para o tratamento de RA.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para trataresclerose múltipla compreendendo administrar um composto da Fórmula Iem combinação com um composto selecionado do grupo consistindo emAvonex®, Betaseron, Copaxone ou outros compostos indicados para o tra-tamento de esclerose múltipla.
A atividade de TACE é determinada por um ensaio cinético me-dindo a taxa de aumento na intensidade fluorescente gerada pela clivagemcatalisada por TACE de um substrato de peptídeo internamente extingüido(SPDL-3). O domínio catalítico purificado de TACE recombinante humano(rhTACEc, Resíduo 215 a 477 com duas mutações (S266A e N452Q) e umrabo de 6xHis) é utilizado no ensaio. Ele é purificado do sistema de expres-são de células de baculovírus/Hi5 utilizando-se cromatografia de afinidade.
O substrato SPDL-3 é um peptídeo internamente extingüido (MCA-Pro-Leu-- Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2), com sua seqüência deriva-da do sítio de clivagem de pro-TNFa. MCA é (7-Metoxicoumarin-4-il)acetila.Dpa é N-3-(2,4-Dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionila.
Uma mistura de ensaio de 50 μΙ contém HEPES a 20 mM, pH7,3, CaCI2 a 5 mM, ZnCI2 a 100 μΜ, DMSO a 2%, Metilcelulose a 0,04%,SPDL-3 a 30 μΜ, rhTACEc a 70 pM e um composto de teste. RhTACEc épre-incubado com o composto do teste durante 90 minutos a 25°C. A reaçãoé iniciada pela adição do substrato. A intensidade fluorescente (excitação a320 nm, emissão a 405 nm) foi medida a cada 45 segundos durante 30 mi-nutos utilizando-se um fluoroespectrômetro (GEMINI XS, Dispositivos Mole-culares). A taxa de reação enzimática é mostrada como unidades por se-gundo. O efeito de um composto do teste é mostrado como % de atividadede TACE na ausência do composto.
Os compostos úteis para a atividade inibitória de TACE podemexibir valores de Ki de menos do que cerca de 1000 nm, preferivelmentecerca de 0,01 nm a cerca de 1000 nm, mais preferivelmente cerca de 0,1 nma cerca de 100 nm, e mais preferivelmente menos do que cerca de 15 nm. Aatividade inibitória de TACE (valores de Ki) de alguns compostos representa-tivos da presente invenção são listados na seção "EXEMPLOS" abaixo.
As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo po-dem ser em uma forma adequada para o uso oral, por exemplo, como com-primidos, lozangos, suspensões oleosas ou aquosas, pós dispersíveis ougrânulos, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Ascomposições destinadas para o uso oral podem ser preparadas de acordocom qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composi-ções farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentesselecionados do grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes flavori-zantes, agentes colorantes e agentes preservantes a fim de fornecer prepa-rações farmaceuticamente elegantes e agradáveis. Os comprimidos contêmo ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceutica-mente aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos. Es-tes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tal como carbona-to de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de só-dio; agentes de desintegração e de granulação, por exemplo, amido de mi-lho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ouacácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácidoesteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podemser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e ab-sorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação sustentadadurante um período maior. Por exemplo, um material de retardo de tempo talcomo monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser utiliza-do. Eles podem também ser revestidos pela técnica descrita nas PatentesU.S. ns 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formar comprimidos terapêu-ticos osmóticos para liberação controlada.
O termo composição farmacêutica é também pretendido abran-ger igualmente a composição de volume e as unidades de dosagem indivi-dual compreendidas de mais do que um (por exemplo, dois) agentes farma-ceuticamente ativos tais como, por exemplo, um composto da presente in-venção e um agente adicional selecionado das listas dos agentes adicionaisdescritos aqui, juntamente com quaisquer excipientes farmaceuticamenteinativos. A composição de volume e cada unidade de dosagem individualcontém quantidades fixas dos anteriormente referidos "mais do que um a-gente farmaceuticamente ativo". A composição de volume é material queainda não foi formado em unidades de dosagem individual.
Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagemoral tais como comprimidos, pílulas e similares. Similarmente, o método aquidescrito de tratar um paciente administrando-se uma composição farmacêu-tica da presente invenção é também pretendido abranger a administração dacomposição de volume anteriormente referida e as unidades de dosagemindividual.
As formulações para o uso oral podem também ser apresenta-das como cápsulas de gelatina dura em que os ingredientes ativos são mis-turados com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fos-fato de cálcio ou caulim, ou cápsulas de gelatina macia onde o ingredienteativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amen-doim, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm o material ativo em mistura comexcipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais ex-cipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose desódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes umectantes oude dispersão podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo,lecitina, ou produtos de condensação de um oxido de alquileno com ácidosgraxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensa-ção de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo,heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etile-no com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal comomonooleato de sorbitol de polooxietileno, ou produtos de condensação deóxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridoshexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbjtano. As suspensõesaquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, etilaou n-propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes colorantes, um ou maisagentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose,sacarina ou aspartame.
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-seo ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim,azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em óleo mineral tal como parafi-na líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, porexemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool de acetila. Os agentes a -doçantes tais como aqueles apresentados acima, e os agentes flavorizantespodem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estascomposições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal co-mo ácido ascórbico.
Os grânulos e pós dispersíveis adequados para a preparação deuma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativoem mistura com um agente umectante ou dispersante, agente de suspensãoe um ou mais conservantes. Os agentes umectantes ou dispersantes ade-quados e os agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já men-cionados acima. Os excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes,flavorizantes e colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também serna forma de uma emulsão óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleovegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, porexemplo, parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emulsificantes po-dem ser fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina, e éste-res ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, porexemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referi-dos ésteres parciais com oxido de etileno, por exemplo, monooleato de sor-bitan de polioxietileno. As emulsões podem também conter agentes adoçan-tes e flavorizantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes ado-çantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais for-mulações podem também conter agentes colorantes, demulcentes, conser-vantes e flavorizantes.
As composições farmacêuticas podem ser na forma de umasuspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Esta suspensão pode serformulada de acordo com o conhecimento na técnica utilizando-se aquelesagentes umectantes ou dispersantes é agentes de suspensão os quais fo-ram acima mencionados. A preparação injetável estéril pode também seruma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente pa-renteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os solventes e veículos aceitáveis que podem ser utiliza-dos estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica.Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente utilizados como umsolvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo sua-ve pode ser utilizado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso,os ácidos graxos tal como ácido oléico encontram uso na preparação de in-jetáveis.
Os compostos da invenção podem também ser administrados naforma de supositórios para administração retal do fármaco. As composiçõespodem ser preparadas misturando-se o fármaco com um excipiente não irri-tante adequado que é sólido em temperaturas ordinárias, porém líquido natemperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Taismateriais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Para uso tópico, cremes, ungüentos, geléias, soluções ou sus-pensões, etc., contendo os compostos da invenção são utilizados. (Para opropósito deste pedido, a aplicação tópica incluirá anti-sépticos bucais egargarejos).
Os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequa-dos, ou por meio de rotinas transdérmicas, utilizando-se estas formas deemplastros de pele transdérmicos bem-conhecidos por aqueles versados natécnica. Para ser administrado na forma de um sistema de liberação trans-dérmico, a administração de dosagem será, claro, contínua em vez de inter-mitente durante todo o regime de dosagem. Os compostos da presente in-venção podem também ser distribuídos como um supositório utilizando-sebases tais como manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hi-drogenados, misturas de polietileno glicóis de vários pesos moleculares eésteres de ácido graxo de polietileno glicol.
O regime de dosagem utilizando os compostos da presente in-venção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindotipo, espécie, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade dacondição a ser tratada; a rotina de administração; a função hepática e renaldo paciente; e o composto particular utilizado. Um veterinário ou médico ex-periente pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dofármaco requerida para prevenir, contrariar, controlar ou reverter o progressoda condição. A precisão excelente na concentração obtida de fármaco den-tro da faixa que produz eficácia sem toxicidade requer um regime com basenos cinéticos da disponibilidade do fármaco para os sítios-alvo. Isto envolveuma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação de um fármaco.Preferivelmente, as doses do composto da fórmula I úteis no método da pre-sente invenção variam de 0,01 a 10OO mg por dia. Mais preferivelmente, asdosagens variam de 0,1 a 1000 mg/dia. Mais preferivelmente, as dosagensvariam de 0,1 a 500 mg/dia. Para administração oral, as composições sãopreferivelmente fornecidas na forma de comprimidos contendo de 0,01 a1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5,1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 e 500 miligramas do ingrediente ati-vo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Umaquantidade eficaz do fármaco é ordinariamente fornecida em um nível dedosagem de cerca de 0,0002 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporalpor dia. A faixa é mais particularmente de cerca de 0,001 mg/kg a 1 mg/kgde peso corporal por dia.
Vantajosamente, o agente ativo da presente invenção pode seradministrado em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode seradministrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada comos materiais de veículo para produzir forma de dosagem única variará de-pendendo do hospedeiro tratado e o método particular de administração.
Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico paraqualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluin-do a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração,rotina ou administração, taxa de excreção, combinação de droga e a severi-dade da doença particular passando por terapia.
Os compostos da invenção podem ser produzidos por processosconhecidos por aqueles versados na técnica e como mostrado nos seguintesesquemas de reação e nas preparações e exemplos descritos abaixo.
EXEMPLOS
As seguintes abreviações são utilizadas nos procedimentos eesquemas: ACN AcetonitrilaAcOH Ácido acéticoAq AquosoBOC terc-ButoxicarbonilaBOC2O BOC AnidridoC graus CelciusCBZCI Cloroformiato de benzilaDBU 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enoDCM DiclorometanoDEAD Azodicarboxilato de dietila(DHQ)2PHAL Diéter de hidroquinina 1,4-ftalazinadiila
DIAD Diisopropilazodicarboxilato
DIPEA Diisopropiletilamina
DMA N1N-DimetiIacetamida
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DME Dimetoxietano
DMF Dimetilformamida
DMPU 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1 h)-pirimidinona
DMSO Sulfóxido de dimetila
EDCI Cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
El lonização de elétron
Eq Equivalentes
EtOAc Acetato de etila
EtOH Etanol
g gramas
h horas
1H próton
HATU Hexafluorofosfato de N,N>N,,N,-tetrametil-0-(7-azabenzotria-zol-1-il)urônio
Hex hexanos
HOBT 1-HidroxibenzotriazoI
HPLC Cromatografia líquida de pressão elevada
LAH Hidreto de alumínio de lítio
LDA Diisopropilamida de lítio
M Molar
mmol milimolar
mCPBA ácido mete-Cloroperoxibenzóico
Me Metila
MeCN Acetonitrila
MeOH Metanol
min Minutos
mg MiligramasMHZ Megahèrtz mL Mililitro MPLC Cromatografia líquida de pressão média RMN Ressonância magnética nuclear MS Espectroscopia de massa NBS N-Bromossucinimida NMM N-Metilmorfolina NMP 1-metil-2-pirrolidona ON Durante a noite PCC Clorocromato de piridínio PTLC Cromatografia de camada fina preparativa PyBrOP Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio Pyr Piridina RT Temperatura ambiente sgc Cromatografia de sílica-gel 60 tBOC terc-Butoxicarbonila TACE Enzima de conversão de TNF-alfa TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetraidrofurano TLC Cromatografia de camada fina
Os espectros de RMN foram obtidos sobre os seguintes instru-mentos: 400 MHZ RMN (Bruker)1 500 MHZ RMN (Bruker), 400 MHz RMN(Varian), 300 MHZ RMN (Varian) utilizando-se CD3OD1 CDCI3 ou DMSO-d6como solventes. Os dados LC-MS foram obtidos utilizando-se um espectrô-metro de massa quadripolar PESciex API 150EX utilizando-se ionização deeletroscopia.
A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Gilson)foi realizada utilizando-se uma coluna de fase reversa C18 com um gradien-te de (0,1 % de ácido fórmico) 5:95 para 90:10 de acetonitrila:água, em umataxa de fluxo de 14 mL/minuto. As amostras foram coletadas utilizando-sedetecção UV. Alternativamente, ISCO Companion com (0,1% de ácido fór-mico) 5:95 para 95:5 de acetonitrila:água, em uma taxa de fluxo = 10-55mL/minuto.
A cromatografia de sílica-gel de fase normal foi realizada sobreum instrumento Biotage utilizando-se cartuchos flash 60 Á 12/M, 25/M, ou40/M, ou um instrumento Jones Flash Master Personal utilizando-se cartu-chos Isolute flash Sl de 5g, 10 g, 20 g, 50 g, ou 70 g.
Os compostos da fórmula (I) podem ser produzidos por proces-sos conhecidos por aqueles versados na técnica e como mostrado nos se-guintes esquemas de reação e nas preparações e exemplos descritos abai-xo. Estas preparações e exemplos não devem ser construídos para limitar oescopo da descrição. As trilhas mecanísticas alternadas e as estruturas aná-logas podem ser evidentes para aqueles versados na técnica. Alguns doscompostos feitos por estes processos são listados nas tabelas abaixo. Todosos tipos de formas isoméricas dos compostos são consideradas incluírem-seno escopo desta invenção.
EXEMPLOS E ROTINAS SINTÉTICAS
Exemplo 1
EtaPa1 fV^1 Etapa2 IsI Etapa3 T^i
<formula>formula see original document page 91</formula>
Procedimentos gerais para o exemplo 1:
Na etapa 1, o composto 1A (comercialmente disponível, ou pre-parado por um procedimento similar àquele descrito por Abdalla, G. M. eSowell, J. W. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24(2), 297-301) foitratado com um equivalente de dicarbonato de Di-terc-butila em solventepolar, tal como DMF1 durante 30 minutos a 12 horas. O solvente foi removidoe o composto 1B pode ser utilizado sem outra purificação ou purificado porcromatografia de sílica-gel.
Na etapa 2, o composto 1B foi reagido com cianeto de potássioe carbonato de amônio em solução de álcool e água apropriada, em 50°C a90°C, durante 5 horas a 48 horas. Após resfriamento, água foi adicionada eo composto 1C pode ser coletado por filtração.Na etapa 3, o composto 1C foi agitado com 2 a 20 equivalentesde cloreto de hidrogênio em metanol durante 5 a 48 horas. Após éter de etilaser adicionado, o composto 1D pode ser coletado por filtração.
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 92</formula>
Etapa 1
O Composto 2A (Abdalla, G. M. e Sowell, J. W. Journal of Hete-rocyclic Chemistry, 1987, 24(2), 297-301) (Sal de cloridrato, 8,60 g, 45,4mmols), amina de trietila (19,0 mL, 136 mmols), e dicarbonato de di-terc-butila (11,9 g, 54,4 mmols) foram agitados em cloreto de metileno (100 mL)em 25°C durante 16 horas. NaHCO3 aquoso saturado (150 mL) foi adiciona-do. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (100 mL) duas vezes. A faseorgânica foi lavada com salmoura (100 mL) e secada sobre Na2SO4. O sol-vente foi removido por evaporador giratório para fornecer o composto 2B quefoi utilizado sem outra purificação.
Etapa 2
O Composto 2B (9,06 g, 35,8 mmols), KCN (3,49 g, 53,7mmols), e (NH4)2CO3 (12,0 g, 125,2 mmols) foram suspensos em uma mistu-ra de EtOH (35 mL) e água (35 mL). A solução foi agitada em 70°C durantetrês dias. Após resfriamento, água (35 mL) foi adicionada. O sólido foi filtradoe lavado com água três vezes. O sólido foi secado sob vácuo em 40°C du-rante 16 horas para fornecer o composto 2C (7,9 g, 68%).
Etapa 3
O Composto 2C (4,0 g) foi suspenso em metanol (50 mL) e HCI(4 M em dioxano, 20 mL) foi adicionado. A solução foi agitada em 25°C du-rante 3 horas. Éter etílico (50 ml) foi adicionado. O sólido foi filtrado, lavadocom éter etílico duas vezes, e secado sob vácuo durante 12 horas para for-necer o composto 2D (2,7 g, 84%).
Os seguintes intermediários foram preparados como descritonos Exemplos 1 e 2.Exemplo 3
<formula>formula see original document page 93</formula>
Procedimentos gerais para o exemplo 3
Na etapa 1, ácido 5-Hidróxi-2-nitro-benzóico (composto 3A) foidissolvido em um solvente adequado, tal como DMF1 e reagido com um clo-reto de alquila ou brometo de alquila na presença de carbonato de césio emtemperatura ambiente durante 2 a 16 horas. Água e EtOAc foram adiciona-dos. A fase orgânica foi lavada por água 1 a 5 vezes para remover DMF. Afase orgânica foi lavada com salmoura, secada, concentrada para fornecer oproduto bruto (composto 3B) que foi utilizado sem outra purificação.
Na etapa 2, o composto 3B foi dissolvido em dioxano/água (3:1)e tratado com hidróxido de lítio em temperatura ambiente durante 3 a 6 ho-ras. A solução foi tornada acídica por adição de solução de HCI a 1 N e ex-traída com EtOAc. Os produtos (composto 3C) foram utilizados sem outrapurificação ou purificados por cromatografia dependendo do ponto de ebuli-ção dos subprodutos de álcool.
Na etapa 3, o composto 3C foi dissolvido em um solvente ade-quado, tal como DMF, e acoplado com o composto 3D utilizando-se EDCI eHOBT em temperatura ambiente durante a noite. Após uma preparação deEtOAc/aquosa, o produto (composto 3E) foi isolado por cromatografia.
Na etapa 4, o composto 3E foi suspenso em MeOH/água (1:1)sob atmosfera de N2. NaOH e pó de zinco foram adicionados e a misturareacional foi agitada èm 70°C a 80°C durante 8 a 24 horas. Após resfriamen-to para a temperatura ambiente, a solução foi ajustada para pH = 6-7 comsolução de HCl a 1 Ν. O produto (composto 3F) foi extraído com EtOAc epurificado por HPLC de fase reversa.
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 94</formula>
Etapa 3
Um frasco de 25 mL foi carregado com o composto 4C (331 mg,1,68 mmol), o composto 4D (Stratford, E. S. e Curley, R. W. Jr1 J. Med.Chem. 1983, 26, 1463-1469) (200 mg, 1,4 mmol), EDCI (403 mg, 2,1mmols), HOBT (227 mg, 1,68 mmol), NMM (0,46 mL, 4,2 mmols), e DMF (7mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. NaH-CO3 aquoso saturado (30 mL) e EtOAc (50 mL) foram adicionados. A faseorgânica foi separada e lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), emseguida secada sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado e o produto brutofoi isolado por cromatografia de sílica-gel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 20:1:0,1 a10:1:0,1) para fornecer o composto 4E (201 mg, 45%).
Etapa 4
A um frasco de 10 mL foi adicionado composto 4E (50 mg, 0,155mmol), NaOH (25 mg, 0,62 mmol), pó de zinco (62 mg, 0,47 mmol), MeOH(0,5 mL), e água (0,5 mL). A solução foi agitada em 75°C durante 16 horas.Após resfriamento para a temperatura ambiente, o sólido foi removido porfiltração. O filtrado foi ajustado para pH = 5 por adição de HCl a 2 Ν. A faseaquosa foi extraída por EtOAc (10 mL). A solução orgânica foi secada sobreNa2SO4 e concentrada. O produto foi isolado por cromatografia de sílica-gel(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 40:1:0,1 a 20:1:0,1 a 10:1:0,1) para fornecer o com-posto 4F, 6,5 mg (14%).Exemplo 5
<formula>formula see original document page 95</formula>
Etapa 1
Composto 5A (1,33 g, 7,26 mmols), brometo de benzila (2,73 g,16,0 mmols), e Cs2CO3 (7,1 g, 22,0 mmols) foram misturados em DMF (30mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. NaHCO3 aquososaturado (100 mL) foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc(100 mL) duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas por eva-porador giratório. O produto foi isolado por cromatografia de sílica-gel (He-xano/EtOAc: 10:1 a 5:1) para fornecer o composto 5B (2,25 g, 89%).
Etapa 2
Composto 5B (2,25 g, 6,44 mmols) foi dissolvido em dioxa-no/água (3:1, 35 mL) e LiOH (810 mg, 19,3 mmols) foi adicionado. A soluçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água (30 mL) foi adi-cionada seguida por adição de HCI a 2 N (30 mL). A fase aquosa foi extraídacom EtOAc (50 mL) três vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura,secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada por evaporador giratório. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel(CH2CI2/Me0H/HC02H: 40:1:0,1 a 20:1:0,1) para fornecer o composto 5C(1,6 g, 91%).
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 3-5.
Em cada das Tabelas abaixo, aqueles compostos tendo um va-lor de Ki de menos do que 10 nM (<10 nM) são designados com a letra "A";aqueles com um valor de Ki de 10 a menos do que 100 nM (10 - <100 nM)são designados com a letra "B"; aqueles com um valor de Ki de 100 a 1000nM são designados com a letra "C"; e aqueles com um valor de Ki de maisdo que 1000 nM (>1000 nM) são designados com a letra "D".Tabela 1
<formula>formula see original document page 96</formula>
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 96</formula>
Procedimentos gerais para o exemplo 6
Na etapa 1, ácido 4-Bromo-2-nitro-benzóico (composto 6A) foidissolvido em um solvente adequado, tal como DMF1 e reagido com iodetode metila na presença de carbonato de césio em temperatura ambiente du-rante 2-16 horas. Água e EtOAc foram adicionados e a fase orgânica foi la-vada por água 1-5 vezes para remover DMF. A fase orgânica foi lavada comsalmoura, secada, concentrada, e secada para fornecer o produto bruto(composto 6B) que foi utilizado sem outra purificação.
Na etapa 2, o éster metílico (composto 6B) foi misturado comPcI(OAc)2, Cs2CO3, e um ligando apropriado, tal como racêmico-2-(Di-f-butilfosfino)-1,1 '-binaftila. A mistura foi colocada sob vácuo durante 1 a 10minutos para remover oxigênio, e recarregada com N2. Um álcool e toluenoforam adicionados e a solução foi agitada em 50°C a temperatura de refluxodurante 12 a 72 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, osólido foi removido por filtração e o solvente foi removido. O produto podeser purificado por cromatografia. Durante esta reação, o éster metílico podeser parcialmente convertido no éster do álcool utilizado. Este subproduto foitambém coletado e hidrolisado na próxima etapa.
Na etapa 3, o composto 6C foi dissolvido em dioxano/água (3:1)e tratado com hidróxido de lítio em temperatura ambiente durante 3-6 horas.A solução foi tornada acídica por adição de solução de HCI a 1 N e submeti-da a preparação de EtOAc/aquosa. Os produtos (composto 6D) foram utili-zados sem outra purificação ou purificados por cromatografia dependendodo ponto de ebulição dos subprodutos de álcool.
Na etapa 4, o composto 6D foi dissolvido em um solvente ade-quado, tal como DMF, e acoplado com o composto 6E sob condições deEDCI e HOBT em temperatura ambiente durante a noite. Após uma prepara-ção de EtOAc/aquosa, o produto (composto 6F) pode ser isolado por croma-tografia.
Na etapa 5, o composto 6F foi suspenso em MeOH/água (1:1)sob atmosfera de N2. NaOH e pó de zinco foram adicionados e a misturareacional foi agitada em 70°C a 80°C durante 8 a 24 horas. Após resfriamen-to para a temperatura ambiente, a solução foi ajustada para pH = 6-7 comsolução de HCI a 1 N. Composto 6G foi extraído com EtOAc e isolado porHPLC de fase reversa.
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 97</formula>
Etapa 1
Composto 7A (10,0 g, 40,7 mmols) foi dissolvido em DMF (100ml). Cs2CO3 (27,0 g, 81,3 mmols) e iodeto de metila (7,60 mL, 122,0 mmols)foram adicionados. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. EtOAc (250 mL) e água (100 mL) foram adicionados. A fase orgânicafoi separada e lavada com água (100 mL) três vezes e salmoura (50 mL), emseguida secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada utilizando-se um eva-porador giratório. O produto foi secado sob vácuo para fornecer o composto7B (10,3g, 97%).
Etapa 2
Pd(OAc)2 (43 mg, 0,19 mmol), racêmico-2-(di-í-butilfosfino)-1,1'-binaftila (92 mg, 0,23 mmol), e Cs2CO3 (1,88 g, 5,76 mmols) foram coloca-dos em um frasco de 50 mL. O frasco foi colocado sob vácuo durante 2 mi-nutos e recarregado com N2. Composto 7B (1,00 g, 3,84 mmols) e MeOH(0,311 mL, 7,69 mmols) foram dissolvidos em tolueno (10 mL). A soluçãoresultante foi adicionada ao frasco acima por pipeta. A mistura reacional foiagitada em banho de óleo a 70°C durante 48 horas. Após resfriamento paraa temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e o solvente foi removido utili-zando-se um evaporador giratório. O produto foi isolado por cromatografiade sílica-gel (Hexano/EtOAc, 20:1 a 10:1) para fornecer o composto 7C (380mg, 47%).
Etapa 3
Composto 7C (380 mg, 1,80 mmol) foi dissolvido em dioxa-no/água (3:1, 8 mL) e LiOH (378 mg, 9,0 mmols) foi adicionado. A soluçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água (5 mL) foi adi-cionada seguida por adição de HCI a 2 N para ajustar o pH = 2-4. A faseaquosa foi extraída com EtOAc (10 mL) três vezes. A fase orgânica foi Iava-da com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O produtobruto foi secado sob vácuo para fornecer o composto 7D que foi utilizadosem outra purificação.
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 6-7Tabela 2
<table>table see original document page 99</column></row><table>
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 99</formula>
Procedimento geral para o exemplo 8
Na etapa 1, o composto 8A foi dissolvido em um solvente ade-quado, tal como DMF, e reagido com iodeto de metila na presença de car-bonato de césio em temperatura ambiente durante 2-16 horas. Água e EtO-Ac foram adicionados e a fase orgânica foi lavada por água 1-5 vezes pararemover DMF. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada, concentra-da, e secada para fornecer o produto bruto (composto 8B) que foi utilizadosem outra purificação.
Na etapa 2, quando álcool foi utilizado, a reação foi realizada deuma maneira similar como a etapa 2 no exemplo 6. Quando um estananoheterocíclico ou aromático foi utilizado, a reação foi realizada da seguintemaneira. O estanano heterocíclico ou aromático foi adicionado em um frascoseco, seguido por adição do éster metílico de ácido 4-Bromo-2-metil-benzóico (composto 8B), uma base, tal como Cs2CO3, K3PO4, e um catalisa-dor de paládio, tal como Pd(PPh3)2CI2. O frasco foi colocado sob vácuo du-rante 1 a 10 minutos para remover oxigênio e foi recarregado com N2. Umsolvente apropriado, tal como CH3CN seco, foi adicionado e a solução foiagitada em 60°C à temperatura de refluxo durante a noite a 3 dias. O sólidofoi removido por filtração e o solvente foi removido. Composto 8C foi isoladopor cromatografia.
Na etapa 3, o composto 8C foi dissolvido em um solvente inerteadequado, tal como benzeno, CCI4 ou α,α,α-Trifluorotolueno. NBS e peróxi-do de benzoíla foram adicionados e a solução foi agitada em 50°C a 90°Cdurante 1 a 24 horas. O sólido foi filtrado e o solvente foi removido. O resí-duo foi dissolvido em éter e lavado por água. O éter foi removido para forne-cer o composto 8D que foi utilizado sem outra purificação.
Na etapa 4, o brometo de benzila (composto 8D) foi misturadocom amina de metila de hidantoína 8E, K2CO3, e DMF. A solução foi agitadaem temperatura ambiente durante 12 a 24 horas. Em seguida, o sólido foiremovido por filtração. O produto pode ser purificado por HPLC de fase re-versa. Compostos 8F e 8G podem ser obtidos em uma relação variável.
Etapa 5 é utilizada quando o composto 8F for isolado na etapa 4.Composto 8F foi dissolvido em um solvente apropriado, tal como MeOH, eagitado em 50°C à temperatura de refluxo durante 1 a 12 horas. O produtopode ser obtido removendo-se o solvente por evaporador giratório ou purifi-cação por meio de cromatografia de fase reversa.
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 100</formula>
Etapa 3
Composto 9C (preparado de acordo com o procedimento descri-to por Wyrick1 S. D. e outros. Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30(70),1798-806) (3,33 g, 18,5 mmols) foi dissolvido em benzeno seco (40 mL).NBS (3,45 g, 19,4 mmols) e peróxido de benzoíla (134 mg, 0,55 mmol) foramadicionados. A solução foi agitada em um banho de óleo a 75°C durantecerca de 2 horas. Após resfriamento, o sólido foi filtrado e lavado com Et2O(150 mL). A solução orgânica foi em seguida lavada com água (50 mL) duasvezes, secada sobre Na2S04 ou MgSO4, filtrada, e concentrada por evapo-rador giratório. O produto bruto foi secado sob vácuo para fornecer o com-posto 9D que foi utilizado sem outra purificação. 1H-RMN pareceu indicarque aproximadamente 75% deste material foi composto 9D.
Etapa 4
Composto 9D (4,62 mmols), o composto 9E (824 mg, 4,62mmols), e K2CO3 (1,28 g, 9,24 mmols) foram misturados em DMF (30 mL). Asolução foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. DMF (15mL) foi adicionado e o sólido foi filtrado e lavado com DMF. Toda a soluçãode DMF foi combinada e concentrada para 25 mL. A solução resultante foiaplicada a MPLC de fase reversa (CH3CN/água, 5% a 90%, contendo 0,1%de HCO2H) para fornecer o composto 9F (198 mg, 15%).
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa 4
Composto 10D (preparado no exemplo 9) (902 mg, 2,07 mmols,fator = 0,75), o composto 10E (preparado como descrito no Exemplo 1, 500mg, 2,07 mmols), e K2CO3 (629 mg, 4,56 mmols) foram misturados em DMF(15 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas.
DMF (15 mL) foi adicionado e o sólido foi filtrado e lavado com DMF. Toda asolução de DMF foi combinada e concentrada para 20 mL. Ela foi aplicada aMPLC de fase reversa (CH3CN/água: 5% a 90%, contendo 0,1 % de HCO2H)para fornecer o composto 10F.
Etapa 5
Composto 10F (preparado na etapa 4) foi dissolvido em MeOH(5 mL), agitado em 65°C durante 5 horas, em seguida concentrado até a se-cura. O composto foi suspenso em água e secado com Iiofilizador para for-necer o composto 10G (68,3 mg, 9,4%).Etapa 11
<formula>formula see original document page 102</formula>
Etapa 2
Composto 11B (500 mg, 2,18 mmols), 2-tributilestaniltiazol (0,97mL, 2,84 mmols), Pd(PPh3)2CI2, e CH3CN seco foram agitados sob nitrogê-nio em temperatura de refluxo durante a noite. Após resfriamento para atemperatura ambiente, o sólido foi filtrado. O produto foi isolado por croma-tografia de sílica-gel (Hexano/EtOAc: 20:1 a 10:1 a 5:1) para fornecer ocomposto 11C (480 mg, 94%).
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 8-11.
Tabela 3
<table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table>
Os seguintes compostos adicionais foram preparados como descrito nos Exemplos 8 a 11.
Tabela 4 <table>table see original document page 103</column></row><table>Exemplo 12
<formula>formula see original document page 104</formula>
Procedimentos gerais para o exemplo 12:
Na etapa 1, o composto racêmico 12A foi tratado com um equi-valente de dicarbonato de di-terc-butila e 4-N,N-dimetilaminopiridina em sol-vente polar, tal como DMF1 durante 30 minutos a 12 horas. O solvente foiremovido e o produto (composto 12B) foi isolado por cromatografia de sílica-gel (pré-tratado com 1% de trietilamina em Hexano).
Na etapa 2, o composto 12B foi dissolvido em solventes apropri-ados permitidos por coluna de HPLC, e resolvidos por HPLC utilizando-seuma coluna Chiralpak AD ou Chiralcel OD preparativa para fornecer os com-postos 12C e 12D.
Na etapa 3, compostos 12C e 12D foram tratados com excessode HCI em metanol em 25°C a 60°C durante uma hora a 12 horas. O solven-te foi concentrado para fornecer os compostos 12E e 12F.
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 104</formula>
Etapa 1
Composto 13A (810 mg, 2,07 mmols), dicarbonato de di-terc-butila (429 mg, 1,97 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (20 mg) foram dissolvi-dos em uma mistura de DMF (10 mL) e THF (20 mL). A solução foi agitadaem 25°C durante a noite. Solventes foram removidos por evaporador girató-rio. O produto foi isolado por cromatografia C18 (CH3CN/água: 5% a 90%)para fornecer o produto 13B (650 mg, 70%).
Etapa 2
Composto 13B (600 mg) foi dissolvido em uma mistura de iso-propanol (6 mL) e CHCI3 (4 mL). 2,5 mL foram separados por meio de HPLCcom coluna chiralcel OD preparativa (Fase Móvel: isopropanol/Hexano: 1:4).Frações para cada pico foram coletadas e concentradas por evaporador gi-ratório para fornecer o composto 13C (Primeiro pico, 197 mg) e o composto13D (segundo pico, 178 mg).
Etapa 3
Composto 13C (197 mg) foi dissolvido em metanol (3 mL). HCI(4 M em dioxano, 0,5 mL) foi adicionado. A solução foi agitada em um banhode óleo a 60°C durante três horas. Metanol foi removido por evaporador gira-tório para fornecer o composto 13E.
Composto 13F foi preparado da mesma maneira como o com-posto 13D (178 mg).
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 12-13
Tabela 5
<table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table>
Dados Espectrais de RMN de Próton para Compostos Selecionados na Ta-bela 5.
Composto 25. 1H RMN (500 Hz, DMSOd6) .54.06 (d, J = 14Hz,1H), 4,20 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 18 Hz1 1H), 4,38 (d, J = 18 Hz, 1H),7,19 - 7,39 (m, 2H), 7,55 - 7,80 (m, 5H), 8,93 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 106</formula>
Procedimento geral para o exemplo 14
Na etapa 1, o composto 14A (preparado como descrito no E-xemplo 1) foi tratado com um brometo de benzila (Composto 14B) e baseDIPEA em DMF em 25°C a 60°C durante 12 a 24 horas. Uma solução rea-cional foi purificada por meio de cromatografia C18 de fase reversa para for-necer o composto 14C.
Na etapa 2, o composto 14C foi tratado com um equivalente dedicarbonato de di-terc-butila em solvente polar, tal como DMF, durante 30minutos a 12 horas. O solvente foi removido e o produto (composto 14D) foiisolado por cromatografia de sílica-gel (pré-tratado com 1% de trietilaminaem Hexano).
Na etapa 3, o composto 14D foi submetido a uma reação catali-sada por Pd com um ácido borônico heterocíclico ou um estanano heterocí-clico, ou uma reação catalisada por cobre com uma amina heterocíclica. Areação foi aquecida em solventes apropriados, tais como DMF e acetonitrila,em 60°C a 150°C, durante 5 minutos a 12 horas. Em alguns casos, um rea-tor de microondas foi utilizado. O produto foi purificado por cromatografia desílica-gel para fornecer o composto 14E ou o composto 14F.
Na etapa 4, o composto 14E foi dissolvido em metanol e foi agi-tado com HCI durante 1 hora a 12 horas em 25°C a 60°C. O solvente foi re-movido para fornecer o composto 14F.
Os seguintes compostos foram preparados como descrito naetapa 1 do Exemplo 14 acima.
Tabela 6
<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table>
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 108</formula>
Etapa 1
Composto 15A (preparado como descrito no Exemplo 1, 1,0 g,3,12 mrnols), composto 15B (preparado no exemplo 9, 1,06 g, 3,12 mmols,fator = 0,76), e base DIPEA (1,14 mL, 6,55 mmols) foram misturados emDMF (22 mL). A solução foi agitada em 55°C durante 20 horas. Uma soluçãoreacional foi purificada por meio de MPLC de fase reversa C18 (coluna de130g, CH3CN/água/0,1 % de HCO2H, 5% a 90%, duas separações) para for-necer o composto 15C (900 mg, 67%).
Etapa 2
Composto 15C (2,7 g, 6,28 mmols) foi suspenso em uma misturade DMF (20 mL) e THF (40 mL). Dicarbonato de di-terc-butila (1,51 g, 6,91mmols) e 4-dimetilaminopiridina (38 mg, 0,31 mmol) foram adicionados. Asolução foi agitada em 25°C durante 16 horas. O solventes foram removidospor evaporador giratório. O resíduo foi submetido a cromatografia de sílica-gel (Hexano/EtOAc: 2:1 a 1:1) para fornecer o composto 15D (2,36 g, 71%).
Etapa 3
Composto 15D (100 mg, 0,19 mmol), ácido 3,4,5-trifluorofenilborônico (40 mg, 0,23 mmol), cloreto de 1,1'-bis(trifenilfosfino)ferroceno pa-ládio (II) (15 mg, 0,02 mmol), carbonato de potássio (1 M em água, 1 mL) eacetonitrila ( 1 mL) foram adicionados a um tubo reator de microondas. Otubo foi selado e reagido no reator de microondas em 150°C durante 10 mi-nutos. Após resfriamento, a camada aquosa foi removida e a camada orgâ-nica foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de síli-ca-gel (CH2CÍ2/MeOH/NH3: 40:1:0,1) para fornecer o composto 15E.
Etapa 4
Composto 15E obtido da etapa 3 foi suspenso em MeOH. HCI (2M em éter etílico, 0,5 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em50°C durante cinco horas. O solvente foi removido. O produto foi purificadopor meio de cromatografia de fase reversa C18 (CH3CN/água/0,1% deHCO2H, 5% a 90%) para fornecer o composto 15F (8 mg, 8,8% de composto15D).Exemplo 16
<formula>formula see original document page 110</formula>
Etapa 3
Composto 16D (50 mg, 0,094 mmol, preparado no exemplo 13),2-tributilestaniltiazol (53 mg, 0,14 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II)(7 mg, 0,01 mmol), e acetonitrila (1 ml_) foram adicionados a um tubo reatorde microondas. O tubo foi selado e reagido em um reator de microondas em150°C durante 10 minutos. O solvente foi evaporado e o produto foi purifica-do por cromatografia de sílica-gel (CH2CI2/MeOH/NH3: 40:1:0,1 a 20:1:0,1)para fornecer o composto 16F (15 mg, 37%).
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 110</formula>
Etapa 3
Composto 17D (100 mg, 0,19 mmol, preparado no exemplo 13),pirazol (15,4 mg, 0,23 mmol), carbonato de césio (124 mg, 0,38 mmol), iode-to de cobre (7,2 mg, 0,038 mmol), 1,10-fenantrolina (14 mg, 0,076 mmol), eN,N-dimetilacetamida (0,5 mL) foram adicionados a um tubo de reação secoe carregados com nitrogênio. O tubo de reação foi selado e aquecido em umbanho de óleo a 120°C durante dois dias. Após resfriamento, uma soluçãoreacional foi purificada por cromatografia C18 (CH3CN/água/0,1% deHCO2H, 5% a 90%) para fornecer o composto 17F (5 mg, 6,4%).
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 14-17Tabela 7
<table>table see original document page 111</column></row><table>
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 111</formula>
Etapa 1:
Composto 18A (1,0 g, 6,4 mmols) e o composto 18B (1,324 g,7,68 mmols) foram dissolvidos em tolueno (4 mL) e agitados em 80°C duran-te 24 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o solvente foiremovido por evaporador giratório. Metade do produto bruto foi dissolvido emTHF/HCI a 1 N (1:1, 14 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 2horas. EtOAc (15 mL) e água (5 mL) foram adicionados. A fase orgânica foiseparada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL) duas vezes. Afase orgânica combinada foi secada sobre NaaSO4 e concentrada por evapo-rador giratório para fornecer o composto 18C que foi utilizado sem outra puri-ficação.
Etapa 2
Composto 18C (preparado na etapa 1) foi dissolvido em DMF(15 mL) e foi resfriado até O0C em um banho de água congelada. Composto18D (571 mg, 3,2 mmols) foi adicionado em uma porção. A solução foi dei-xada aquecer até a temperatura ambiente durante 2 horas, e agitada emtemperatura ambiente durante 3 dias. Uma solução de HCI a 2 N (20 mL) foiadicionada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL) três vezes. Asfases orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, e concentradasaté a secura. O produto foi isolado por LC de fase reversa(CH3CN/água/0,1 % de HCO2H: 5% a 90%) para fornecer o composto 18E(65 mg, 7,4% de etapa 1) e o composto 18F (16 mg, 1,8% de etapa 1).
Os seguintes compostos foram preparados como descrito noExemplo 18.
Tabela 8
<table>table see original document page 112</column></row><table>Exemplo 19
<formula>formula see original document page 113</formula>
Procedimentos gerais para o exemplo 19:
Na etapa 1, o composto 19A foi tratado com dois equivalentesde B0C2O em um solvente adequado, tal como diclorometano, durante 30minutos a 12 horas. O solvente foi removido e o composto 19B pode ser uti-lizado sem outra purificação ou purificado por cromatografia de sílica-gel.
Na etapa 2, o composto 19B foi tratado com PCC e celite em umsolvente adequado tal como diclorometano, durante 2 horas a 12 horas. Ocomposto 19C foi purificado por cromatografia de sílica-gel.
Na etapa 3, o composto 19C foi reagido com cianeto de potássioe carbonato de amônio em solução de álcool e água apropriada, em 50°C a90°C, durante 5 horas a 48 horas. Após resfriamento, água foi adicionada eo composto 19D pode ser coletado por filtração.
Na etapa 4, o composto 19D foi agitado com 2 a 20 equivalentesde cloreto de hidrogênio em metanol durante 5 a 48 horas. O solvente foiremovido e o composto 19E pode ser utilizado sem outra purificação.
Na etapa 5, o brometo de benzila (composto 19G) foi misturadocom amina de metila de hidantoína 19E, DIPEA, e DMF. A solução foi agita-da em temperatura ambiente durante 12 a 24 horas. O produto (19F) foi re-movido por filtração ou purificado por cromatografia de sílica-gel.<formula>formula see original document page 114</formula>
Procedimentos gerais para o exemplo 20:
Na etapa 1, o composto 20A foi tratado com BOC-ON em umsolvente adequado tal como diclorometano, durante 2 horas a 12 horas. Ocomposto 20B foi purificado por cromatografia de sílica-gel.
Na etapa 2, o composto 20B foi tratado com CbzCI e uma basetal como DlΡΕΑ, em um solvente adequado, tal como diclorometano, durante2 horas a 12 horas. O composto 20C foi purificado por cromatografia de síli-ca-gel.
Na etapa 3, o composto 20C foi tratado com PCC e celite em umsolvente adequado tal como diclorometano, durante 2 horas a 12 horas. Ocomposto 20D foi purificado por cromatografia de sílica-gel.
Na etapa 4, o composto 20D foi reagido com cianeto de potássioe carbonato de amônio em solução de álcool e água apropriada, em 50°C a90°C, durante 1 hora a 48 horas. Após resfriamento, água foi adicionada e ocomposto 20E pode ser coletado por filtração.
Na etapa 5, o composto 20E foi tratado com Pd/C em um solven-te adequado tal como metanol, em um agitador Par sob atmosfera de H2.Após filtragem do catalisador e concentração do solvente, o produto foi utili-zado sem outra purificação.
Na etapa 6, o brometo de benzila (composto 20M) foi misturadocom amina de metila de hidantoína 20F, DIPEA, e DMF. A solução foi agita-da em em temperatura ambiente a 80eC durante 12 a 24 horas. O produto foiremovido por filtração ou purificado por cromatografia de sílica-gel.
Na etapa 7, o composto 20G foi agitado com 2 a 20 equivalentesde cloreto de hidrogênio em dioxano durante 1 a 12 horas. O solvente foiremovido e o composto 20H foi utilizado sem outra purificação.
Na etapa 8, o composto 20H foi acoplado com ácido carboxílicopara fornecer o composto 20J que foi purificado por cromatografia de sílica-gel.
Na etapa 9, o composto 20H foi acoplado com o composto clore-to de sulfonila para fornecer o composto 20L que foi purificado por cromato-grafia de sílica-gel.
Na etapa 10, o composto 20H foi reagido com o composto car-bonila sob condição de aminação redutiva para fornecer o composto 20I.
Alternativamente, o composto 20H foi tratado com um eletrófilo adequado euma base para fornecer o produto 20I, que foi purificado por cromatografiade sílica-gel.
Na etapa 11, o composto 20I foi reagido com o composto carbo-nila sob condição de aminação redutiva para fornecer o produto 20K. Alter-nativamente, o composto 20I foi tratado com um eletrófilo adequado e umabase para fornecer o produto 20K, que foi purificado por cromatografia desílica-gel.
Exemplo 21:
<formula>formula see original document page 115</formula>
Composto 21B: Composto 21A (7 g, 77,7 mmols), e dicarbonatode di-terc-butila (35,6 g, 163 mmols) foram agitados em cloreto de metileno(100 mL) em 25°C durante 2 horas. NaCI aquoso saturado (150 ml_) foi adi-cionado. A camada aquosa foi extraída com CH2Cb (100 mL) duas vezes. Afase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4. Osolvente foi removido por evaporador giratório para fornecer o composto 21B(17 g, 76%) que foi utilizado sem outra purificação.
Composto 21C: Composto 21B (17 g, 58,6 mmols) foi dissolvidoem cloreto de metileno (100 mL). PCC (25,2 g, 117 mmols) e celite (15 g)foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em 25°C durante a noite.O sólido foi filtrado e a solução resultante foi concentrada e purificada pormeio de sgc (40% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 3,62 g (22%) do com-posto 21C.
Composto 21 D: Composto 21C (3,62, 12,6 mmols), KCN (1,23 g,18,9 mmols), e (NH4)2CO3 (3,62 g, 37,7 mmols) foram suspensos em umamistura de EtOH (30 mL) e água (30 mL). A solução foi agitada em 80°C du-rante a noite. Após resfriamento, água (35 mL) foi adicionada. O sólido foifiltrado e lavado com água três vezes. O sólido foi secado sob vácuo parafornecer o composto 21D (3 g, 67%).
Composto 21E: Composto 21D (3,0 g) foi suspenso em metanol(50 mL) e HCI (4 M em dioxano, 20 mL) foi adicionado. A solução foi agitadaem 25°C durante 3 horas. Éter etílico (50 ml) foi adicionado. O sólido foi fil-trado, lavado por éter etílico duas vezes, e secado sob vácuo para fornecer ocomposto 21E (1,34 g, 70%).
Composto 21F: Composto 21E (130 mg, 0,82 mmol), composto21H (0,27 g, 1 mmol) e DIPEA (0,55 mL, 2 mmols) foram misturados emDMF (5 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.O solvente foi removido e o material bruto foi purificado por meio de sgc (5%de NH3eMeOHZCH2CI2) para fornecer 129 mg (35%) do composto 21E.Exemplo 22:
<formula>formula see original document page 117</formula>
Composto 22B: Composto 22A (7,3 g, 81 mmols) foi tratado comBOC-ON (21,9 g, 89 mmols) em diclorometano durante 3 horas. O solventefoi removido e o material bruto foi purificado por meio de sgc (10% deNH3*MeOH/CH2CI2) para fornecer 6,5 (42%) do composto 22B.
Composto 22C: Composto 22B (1,5 g, 7,9 mmols) foi dissolvidoem diclorometano (50 mL) em 0°C. CbzCI (1,24 ml, 8,7 mmols) e DIPEA(1,52 ml, 8,7 mmols) foram adicionados e a reação foi agitada em 0°C duran-te 30 minutos. À mistura reacional foi lavada por HCI (1 N, 50 mL) e salmou-ra (50 mL). A camada orgânica foi secada e concentrada para fornecer ocomposto bruto 22C (2,6 g, 99%) que foi utilizado sem outra purificação.
Composto 22D: Composto 22C (2,78 g, 8,57 mmols) foi dissolvi-do em cloreto de metileno (100 mL). PCC (4,62 g, 21,4 mmols) e celite (4,6g) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em 25°C durante anoite. Mais 0,5 equivalente de PCC (923 mg, 4,3 mmols) foi adicionado e foiagitado durante 3 horas em temperatura ambiente. O sólido foi filtrado e asolução resultante foi concentrada e purificada por meio de sgc (50% de E-tOAc/Hexanos) para fornecer 1,86 g (73%) do composto 22D.
Composto 22E: Composto 22D (1,86, 5,8 mmols), KCN (0,56 g,8,65 mmols), e (NH4)2CO3 (1,66 g, 17,3 mmols) foram suspensos em umamistura de EtOH (20 mL) e água (20 mL). A solução foi agitada em 80°C du-rante a noite. Após resfriamento, EtOH foi removido. O sólido foi filtrado elavado com água três vezes. O sólido foi secado sob vácuo para fornecer ocomposto 22E (1,45 g, 64%).
Composto 22F: Composto 22E (1,45 g, 3,68 mmols) foi tratadocom Pd/C em metanol em um agitador Par sob atmosfera de H2 de 3,51kg/cm2 durante 60 horas. Após filtragem do catalisador e concentração dosolvente, o composto 22E (0,95 g, 99%) foi utilizado sem outra purificação.
Composto 22G: Composto 22F (150 mg, 0,58 mmol), composto22M (170 mg, 0,64 mmol) e DIPEA (0,22 mL, 1,28 mmol) foram misturadosem DMF (5 mL). A solução foi agitada em 70°C durante a noite. O solventefoi removido e o material bruto foi purificado por meio de sgc (5% deNH3»MeOH/CH2CI2) para fornecer 166 mg (71%) do composto 22G.
Composto 22H: Composto 22G (166 mg) foi suspenso em meta-nol (10 mL) e HCI (4 M em dioxano, 4 mL) foi adicionado. A solução foi agi-tada em 25°C durante 2 horas. Éter etílico (50 ml) foi adicionado. O solventefoi removido para fornecer o composto 22H (0,14 g, 99%).
Composto 22I: Composto 22H (42 mg, 0,12 mmol) e o composto-22J (26 mg, 0,16 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL). EDCI (30 mg,-0,16 mmol), HOBT (21 mg, 0,16 mmol) e DIPEA (0,05 mL, 0,28 mmol) foramadicionados e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente du-rante 2 horas. O solvente foi removido e o material bruto foi purificado pormeio de sgc (10% de NH3*MeOH/CH2CI2) para fornecer 7 mg (13%) do com-posto 22I.
Composto 22L: Composto 22H (25 mg, 0,073 mmol) e ciclopen-tanona (7,5 mg, 0,088 mmol) foram agitados em cloreto de metileno (5 mL).Tetraisopropóxido de titânio (0,043 mL, 0,15 mmol) foi adicionado seguidopor adição de DIPEA (0,015 mL, 0,088 mmol). A mistura reacional foi agitadaem temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, Na(OAc)3BH (31mg, 0,15 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante a noite. K2CO3 saturado aquoso (20 mL) foi adicionado, e amistura foi agitada em temperatura ambiente brevemente. O sólido foi filtra-do através de uma almofada de celite. O filtrado foi diluído com cloreto demetileno (30 mL), e foi extraído com salmoura. A camada orgânica foi seca-da e concentrada até a secura. O material bruto foi purificado por meio dePTLC (10% de NH3-MeOH/CH2CI2) para fornecer 7 mg (26%) do composto22L.
Composto 22K: Composto 22H (20 mg, 0,06 mmol) e isopropilsulfonila (27 mg, 0,18 mmol) foram dissolvidos em cloreto de metileno (10mL). DIPEA (0,04 mL, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foiagitada em temperatura ambiente durante 48 horas. O solvente foi removidoe o material bruto foi purificado por meio de sgc (10% de NH3»MeOH/CH2CI2)para fornecer 2 mg (8%) do composto 22K.
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 19-22.
Tabela 9
<table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>Exemplo 1001:
<formula>formula see original document page 121</formula>
Etapa 1
A uma solução do composto 1001A (1,65 g, 3,95 mmols) emDMF anidroso (35 mL) foram adicionados cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila(SEMCI, 0,93 mL, 4,73 mmols) e DIPEA (0,9 mL, 5,14 mmols). A solução foiagitada em 25°C durante a noite. DMF foi removido sob vácuo. O produto1001B foi purificado por SGC (Hexano/EtOAc, 2:1. Produção: 1,6 g, 74%).
Etapa 2
Composto 1001B foi resolvido por coluna Chiralcel OD (FaseMóvel: Hexano/2-propanol 3:1). O primeiro pico foi coletado e concentradopara fornecer o composto 1001C.
Etapa 3
A um frasco seco foi adicionado o composto 1001C (1,5 g, 2,73mmols) e ácido 4-piridil borônico (670 mg, 5,50 mmols). O frasco foi evacua-do e recarregado com nitrogênio três vezes. Pd(dppf)CI2 (220 mg, 0,30mmol) foi adicionado e seguido por adição de CH3CN (20 mL) e K2CO3 a-quoso (1 M, 15 mL). A solução foi agitada em 80°C (banho de óleo) durante16 horas. Após resfriamento, CH3CN (100 mL) foi adicionado e o sólido foiremovido por filtração. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc(20 mL) uma vez. A solução orgânica foi combinada e concentrada. O produ-to foi purificado por SGC (CH2CI2/MeOH/NH4OH: 20:1:0,1) para fornecer ocomposto 1001 D.Etapa 4
Composto 1001D foi dissolvido em uma mistura de metanol eHCl (4 M em dioxano) (2:1, 30 mL) e foi agitado durante a noite em um fras-co de pressão selado em 90°C (banho de óleo). Após a solução ser resfria-da, a solução foi transferida em um frasco de base redonda de 250 mL. Elafoi concentrada e secada sob vácuo. A mistura bruto foi dissolvida em meta-nol (50 mL) e Et3N (0,5 mL) foi adicionado e agitado durante a noite em25°C. O solvente foi em seguida removido e o produto foi purificado por cro-matografia de fase reversa C18 (CH3CN/água, 5% a 90%, com adição de0,1 % de HCO2H) para fornecer o composto 1001E (815 g, 71 % do composto1001C).
Exemplo 1002
<formula>formula see original document page 122</formula>
A um frasco secado por chama foram adicionados o composto1003A (100 mg, 0,182 mmol), dicloreto de [1,4-bis(difenilfosfino)butano] pa-ládio(II) [Pd(dppb)CI2, 12 mg, 0,02 mmol], e óxido de cobre (II) (15 mg, 0,18mmol). O frasco foi evacuado e recarregado com nitrogênio. 2-Tri-n-butilestanilpiridina (0,076 mL, 0,237 mmol) e DMF (1 mL) foram adicionados.A solução foi agitada em banho de óleo a 100°C durante 5 horas. Após res-friamento, o DMF foi removido por evaporador giratório. O produto foi purifi-cado por SGC (Hexano/EtOAc 2:1) para fornecer 1003B (84 mg, 84%).
Exemplo 1003
<formula>formula see original document page 122</formula>
A um tubo de pressão seco foram adicionados o composto1003Α (50 mg, 0,091 mmol), bis(dibenzilidenoacetona) paládio [Pd(dba)2, 1,6mg, 0,0018 mmol], 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos, 3,0mg, 0,0055 mmol), e Cs2CO3 (60 mg, 0,182 mmol). O tubo de pressão foievacuado e recarregado com nitrogênio. Pirrolidinona (14 mg, 0,16 mmol) edioxano (0,5 mL) foram adicionados. O tubo foi selado e agitado durante anoite em 100°C (banho de óleo). Após resfriamento, dioxano (2 mL) foi adi-cionado e o sólido foi removido por filtração. A solução foi concentrada e pu-rificada por SGC (CH2CI2/MeOH: 40:1) para fornecer o composto 1003B (27mg).
Exemplo 1004:
<formula>formula see original document page 123</formula>
Etapa 1
Composto 1001C foi preparado como descrito no Exemplo 1001.
Uma mistura do composto 1001C (0,3 g, 0,55 mmol),bis(pinacolato)diboro (1004A; 170 mg, 0,65 mmol), acetato de potássio (170mg, 1,70 mmol), e [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (50 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano(10 mL) foi evacuada e recarregada com argônio três vezes. A mistura-rea-cional foi agitada em 100°C (banho de óleo) durante 1,5 hora. Após resfria-mento, a mistura foi diluída em EtOAc (50 mL) e filtrada através de uma al-mofada de celite. O filtrado foi concentrado em vácuo e o material residualfoi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (2% de MeOH emCH2CI2) para fornecer o composto 1004B (300 mg, 91% de produção).
Etapa 2
Uma solução do composto 1004B (60 mg, 0,10 mmol), 3-bromoimidazo[1,2-a]piridina (30 mg, 0,15 mmol), e [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (8,2mg, 0,01 mmol) em CH3CN (3 mL) foi tratada com carbonato de potássio(0,6 mL, 0,6 mmol, 1 M em H2O). A mistura foi evacuada e recarregada comargônio três vezes. A mistura reacional foi agitada em 90°C (banho de óleo)durante 17 horas. Após resfriamento, a mistura foi diluída em EtOAc (20 mL)e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado emvácuo e o material residual foi purificado por TLC preparativa(10% de MeOHem CH2CI2) para fornecer o composto 1004C (42 mg, 71% de produção).
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 1001, 1002. 1003. ou 1004.
Tabela 1000
<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table>
Dados Espectrais de RMN de Próton para Compostos Selecionados na Ta-bela 1000.
Composto 111. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,0 (s, 1H),8,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H),7,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 4,40 (d, J = 17,3 H, 1H),4,31 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 14,2 Hz, 1H).
Composto 120. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) .58,99 (s, 1H),8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,3 Hz, 1H),7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,38 (d, J = 17,6 Hz1 1H),4,28 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 14,3 Hz1 1H).
Composto 123. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H),7,84 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H), 7,54 (d,J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 ( m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,40 (d, J = 17,5 Hz1 1H), 4,31(d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 14,2 Hz, 1H).
Composto 139. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) .03,17 - 3,21 (m,4H), 3,83 - 3,88 (m, 4H), 4,14 - 4,52 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 7,47(d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 - 7,48 (m, 3H), 7,75 (s, 1H).
Composto 143. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ4,21 - 4,50 (m, 4H),7,498 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,76 (m, 3H), 7,76 -7,87 (m, 4H), 8,60 (d, J = 6 Hz, 2H).Composto 155. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) .08,84 (dd, J = 1,89,4,1 Hz, 1H); 8,43 (dd, J = 1,58, 8,2 Hz, 1H); 7,99 (dd, J = 1,58, 8,2 Hz; 1H);7,85 (m, 3H); 7,8 (dd, J = 1,26 Hz, 6,94 Hz, 1H); 7,75 (m, 3H), 7,70 (dd, J =7,25 Hz, 0,95 Hz, 1H); 7,59 (dd, J = 4,73 Hz, 7,57 Hz, 1H); 7,58 (dd, J = 4,4Hz, 8,2 Hz, 1H); 7,51 (dd, J = 2,5 Hz, 7,8 Hz, 1H); 7,40 (m, 1H); 4,54 (d, J =17,0 Hz, 1H); 4,48 (d, J = 17,0 Hz, 1H); 4,48 (d, J = 14,5 Hz, 1H); 4,32 (1H,d, J = 14,5 Hz, 1H).
Exemplo 1005:
<formula>formula see original document page 131</formula>
Procedimento geral para o exemplo 1005
Composto 1005A foi tratado com um equivalente de tetraaminade hexametileno em clorofórmio ou outro solvente adequado durante cercade 5 horas. O produto foi coletado por filtração e em seguida tratado comHCI em etanol durante um dia a três dias. O sólido foi em seguida coletadopor filtração para fornecer o composto 1005B.
Exemplo 1006
<formula>formula see original document page 131</formula>
1-Benzofuran-2-il-2-bromo-etanona (1006A, 3,0 g, 12,55 mmols),tetraamina de hexametileno (1,94 g, 13,80 mmols), e Nal (350 mg) foramagitados em CHCI3 (40 mL) durante cinco horas. O sólido foi coletado porfiltração e secado sob vácuo. O sólido foi em seguida suspenso em etanol(30 mL) e HCI (concentrado, 36% em água,10 mL) foi adicionado. A soluçãofoi agitada em 25°C durante 4 dias. O sólido foi coletado por filtração e lava-do por etanol, secado sob vácuo para fornecer o composto 1006B (3,05 g,NH4CI contido).
Exemplo 1007<formula>formula see original document page 132</formula>
Legenda: Step - EtapaEtapa 1
A um frasco secado por chama foram adicionados 2-bromo-1 H-benzimidazol (1007A, 2,94 g, 14,92 mmols), THF anidroso (75 mL), e NaH(95%, 490 mg, 19,4 mmols). A solução foi agitada em 25°C durante 45 minu-tos; SEMCI (3,17 mL, 17,9 mmols) foi adicionado. A solução foi agitada em25°C durante 2,5 horas. Água (50 mL) e EtOAc (100 mL) foram adicionados.A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (100 mL) uma vez. Ascamadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O produtofoi purificado por SGC (Hexano/EtOAc: 3:1) para fornecer o composto 1007B(3,6 g, 74%).Etapa 2
A um frasco secado por chama foi adicionado o composto 1007B(1,427 g, 4,35 mmols) e éter etílico anidroso/THF (2:1, 15 mL). A solução foiresfriada até -78°C. n-Butillítio (1,6 M1 0,46 mL, 0,73 mmol) foi adicionado eagitado em -78°C durante 30 minutos. Em outro frasco em forma de pêrasecado por chama foi adicionado N-(terc-butoxicarbonil)glicina-N'-metóxi-N'-metilamida (949 mg, 4,35 mmols) e THF anidroso (2 mL). Cloreto de magné-sio de isopropila (2 M, 2,5 mL, 5,0 mmols) foi adicionado em 0°C. A soluçãofoi agitada em 0°C durante 5 minutos e foi adicionada na solução de com-posto 1003C por meio de cânula em -78°C. A solução foi em seguida gradu-almente aquecida até -20°C e agitada entre -20°C e 10°C durante 4 horas.Solução de NH4CI saturado foi adicionada e a solução aquosa foi extraídacom EtOAc (50 mL) três vezes. As fases orgânicas foram combinadas econcentradas. O produto foi purificado por SGC (Hexano/EtOAc: 3:1) parafornecer o composto 1007C (1,0 g, 57%).
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 1. 14. 1005. 1006. e/ou 1007.<table>table see original document page 133</column></row><table>
Tabela 1001Dados Espectrais de RMN de Próton para Compostos Selecionados na Ta-bela 1003.
Composto 181. 1H-RMN (500 MHz1 DMSOd6) δ 11,3 (s, 1H),9,34 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H),7,61 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 4,65 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 17,3 Hz,1H), 4,38 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 14,3 Hz, 1H).
Exemplo 1008
<formula>formula see original document page 134</formula>
Composto 1008A (20 g, 81,61 mmols), 1008B (13,36 mL, 97,93mmols), Pd(dppf)CI2 (1,0 g, 1,36 mmol), dioxano (350 mL), água (50 mL), eCs2CO3 (22,5 g, 163 mmols) foram agitados em 1100C (banho de óleo) sobnitrogênio durante 16 horas. Após resfriamento, o sólido foi removido porfiltração. A solução foi concentrada e purificada por SGC (Hexano/EtOAc,10:1) para fornecer 1008C (12,1 g, 80%).
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 14 e 1008 e 1009.
Tabela 1002
<table>table see original document page 134</column></row><table>Exemplo 1009
1009E 1009D
Legenda: Step - EtapaEtapa 1
Composto 1009A (1,18 g, 3,36 mmols) e cloridrato de piridina(2,33 g, 20,17 mmols) foram adicionados em um tubo reator de microondasde 20 mL e reagidos em 200°C durante 1 hora. Após resfriamento, o sólidofoi dissolvido em DMF e purificado por cromatografia C18 (CH3CN/água 5%a 90%, com 0,1% de HCO2H) para fornecer o composto 1009B (0,87 g,77%).Etapa 2
Composto 1009B (0,75 g, 2,22 mmols) foi dissolvido em DMF(12 mL). SEMCI (0,48 mL, 2,44 mmols) e DIPEA (0,775 mL, 4,44 mmols)foram adicionados e a solução foi agitada em 25°C durante 4 horas. DMF foiremovido sob vácuo e o produto foi purificado por SGC (Hexano/EtOAc: 3:1a 1:1) para fornecer o composto 1009C (0,81 g, 78%).
Etapa 3
Composto 1009C foi resolvido sobre coluna Chiralcel OD utili-zando-se Hexano e 2-propanol como Fase Móvel. O primeiro pico foi coleta-do e concentrado para fornecer o composto 1009D.
Etapa 4
Composto 1009D (100m g, 0,214 mmol), 1-bromo-2-butina (34mg, 0,257 mmol), e Cs2CO3 (140 mg, 0,428 mmol) foram agitados em DMF(2 mL) em 0°C durante 2 horas, em seguida em 25°C durante a noite. Água(5 mL) foi adicionada e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL)três vezes. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas. O produtofoi purificado por SGC (Hexano/EtOAc: 3:1) para fornecer o composto 1009E(81 mg).
Exemplo 1010
<table>table see original document page 136</column></row><table>
Legenda: Step - Etapa
Etapa 1
Composto 101OA (1,03 g, 1,88 mmol), (BOC)2O (493 mg, 2,26mmols), e Cs2CO3 (741 mg, 2,26 mmols) foram agitados durante a noite emCHCI3 (20 mL). Água foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com E-tOAc (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas epurificadas por SGC (Hexano/EtOAc 5% a 90%) para fornecer o composto- 101OB (1,01 g, 83%).
Etapa 2
A um frasco seco foi adicionado o composto 101OB (500 mg,0,77 mmol) e ácido 4-piridil borônico (190 mg, 1,55 mmol). O frasco foi eva-cuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Pd(dppf)CI2 (28 mg, 0,04mmol) foi adicionado e seguido por adição de CH3CN (5 mL) e K2CO3 (1M, 4mL). A solução foi agitada em 80°C (banho de óleo) durante 16 horas. Apósresfriamento, CH3CN (100 mL) foi adicionado e o sólido foi removido por fil-tração. A camada aquosa foi separada e extraída uma vez com EtOAc (20mL). A solução orgânica foi combinada e concentrada. O produto foi purifi-cado por SGC (CH2CI2/MeOH/NH4OH: 20:1:0,1) para fornecer o composto101°C.
Etapa 3Composto 101OC obtido na etapa 2 foi dissolvido em MeOH (10ml_) e HCI (4 M em dioxano, 3 mL) foi adicionado e agitado durante a noiteem 25°C. MeOH foi em seguida removido e o produto foi secado sob vácuopara fornecer o composto 101OD (315 mg, 75% do composto 101OB).
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 14 e 1009 ou 1010.
Tabela 1003
<table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table>Dados Espectrais de RMN de Próton para Compostos Selecionados na Ta-bela 1003.
Composto 198. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H),7,64 (m,2H). 7,43 (m, 4H), 7,22 (t, J = 2,2 Hz1 1H), 7,16 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz,1H). 4,82 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,16 (m, 4H), 3,33 (s, 3H).
Composto 203. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (dd, J =8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 4H), 4,80 (d, J = 0,8 Hz,1H), 4,39 (d, J = 17,6 Hz1 1H), 4,17 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 13,6 Hz11H), 3,71 (d, J = 13,6 Hz, 1H) 3,34 (s, 3H).
Composto 213. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) δ 4,11 (d, J = 15Hz,1H), 4,27 (d, J = 15Hz,1H), 4,29 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 17 Hz, 1H),6.84 - 6,89 (m,2H), 7,16 - 7,21 (m,2H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,71 - 7,76(m,2H)
Composto 219. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) δ 0,36 - 0,40 (m,2H),0,61 - 0,68 (m, 2H), 1,25 - 1,35 (m,1H), 3,91 (d, J = 7Hz, 2H), 4,14 (d, J =15Hz,1 H), 4,30 (d, J = 15 Hz,1H), 4,34 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 17Hz,1H), 7,01 - 7,05 (m,2H), 7,17 - 7,23 (m,2H), 7,65 - 7,69 (m,1H), 7,72 -7,77 (m,2H)
Composto 232. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) δ 1,13 (t, J = 8Hz,3H), 2,21-2,27 (m, 2H), 4,15 (d, J = 14 Hz,1H), 4,31 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,36(d, J = 17 Hz, 1Η), 4,45 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 2 Hz, 2H), 7,04 - 7,14(m, 2H), 7,16 - 7,25 (m, 2H), 7,64 - 7,79 (m, 3H).
Composto 233. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) .07,678 (d, J = 8,5 Hz,1H); 7,455 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,817 (d, J = 4,1 Hz, 1H); 7,099 (s, 1H); 7,052(dd, J = 2,207, 6,305 Hz, 1H); 4,515 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,450 (d, J = 17,3Hz, 1H); 4,065 (d, J = 14,5 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,87 (d, J = 14,5 Hz, 1H);
3.85 (m, 1H); 2,46 (m, 2H); 2,09 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,67 (m,1H); 1,54 (m, 1H); 1,32 (m, 1H).
Composto 239. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) .84,11 (d, J = 15 Hz,1H), 4,27 (d, J = 15 Hz,1H), 4,29 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 17 Hz, 1H),6,84 - 6,89 (m,2H), 7,16 - 7,21 (m, 2H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,71 - 7,76 (m,2H)<formula>formula see original document page 146</formula>Composto 243. 1H-RMN (500 M Hz, CD3OD) δ 8,53 (s, 1 Η), 7,67(dd, J = 8,5, 5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15(m, 2H), 4,31 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 14,2Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H),1,22 (m, 1H), 0,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 0,33 (d, J = 5 Hz, 1H).
Exemplo 1011
<formula>formula see original document page 21</formula>
A uma solução do composto 1011A (100mg) em DMF (5 ml_) foiadicionado peróxido de m-clorobenzoíla (MCPBA, 100 mg). A solução foiagitada durante a noite em 25°C. O produto foi purificado por cromatografiade fase reversa C18 (CH3CN/água 5% a 90%, com 0,1% de HCO2H) parafornecer o composto 1011B (73 mg).
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 1010 e 1011.
Tabela 1004
<table>table see original document page 146</column></row><table>
Exemplo 1012
<formula>formula see original document page 146</formula>
Legenda: Step - Etapa
Na etapa 1, o composto 1012A foi tratado com nitrometano eKOiBu em uma mistura de THF e f-BuOH durante 2 a 12 horas. Alternativa-mente, o composto 1012A foi tratado com nitrometano e TBAF em um sol-vente adequado tal como THF durante 2 a 12 horas. O composto 1012B foipurificado por cromatografia de sílica-gel.
Na etapa 2, o composto 1012B foi tratado com Pd/C em um sol-vente adequado tal como metanol, em um agitador Parr sob atmosfera deH2. Após filtragem do catalisador e concentração do solvente, o produto foiutilizado sem outra purificação.
Na etapa 3, o brometo de benzila (composto 1012D) foi mistura-do com o composto 1012C, DIPEA, e DMF. A solução foi agitada em O9Cpara a temperatura ambiente durante 12 a 24 horas. O produto foi removidopor filtração ou purificado por cromatografia de sílica-gel.
Na etapa 4, o composto 1012E foi tratado com PCC e celite emum solvente adequado tal como diclorometano durante 2 a 12 horas. Ocomposto 1012F foi purificado por cromatografia de sílica-gel.
Na etapa 5, o composto 1012F foi reagido com cianeto de po-tássio e carbonato de amônio em uma solução de álcool e água apropriada,em 50°C a 90°C, durante 5 a 48 horas. Após resfriamento, água foi adicio-nada e o composto 1012G foi coletado por filtração.
Exemplo 1013.
<formula>formula see original document page 147</formula>
Composto 1013B: A uma solução de THF (15 mL) e t-BuOH (15mL) foram adicionados composto 1013A (1,2 g, 5,6 mmols) e nitrometano(0,61 mL, 11,2 mmols) seguidos por adição de KOfBu (0,63 g, 5,6 mmols). Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Amistura reacional foi ajustada para pH 6 utilizando-se HOAc. A mistura rea-cional foi diluída com EtOAc (30 mL), e foi extraída com salmoura. A camadaaquosa foi extraída com EtOAc (30 mL χ 2). As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com salmoura, secadas, e concentradas até a secura.O material bruto foi purificado por meio de PTLC (25% de EtOAc/Hexanos)para fornecer 1,24 g (81 %) do composto 1013B.
Composto 1013C: Composto 1013B (1,24 g, 4,5 mmols) foi tra-tado com Pd/C em metanol em um agitador Parr sob atmosfera de H2 (3,51kg/cm2 (50 psi)) durante a noite. Após filtragem do catalisador e concentra-ção do solvente, o composto 1013C (1,1 g, 99%) foi utilizado sem outra puri-ficação.
Composto 1013E: Composto 1013C (1,02 g, 4,2 mmols) foi dis-solvido em diclorometano (30 mL) em 0°C. O composto 1013D (1,13 g, 4,2mmols) e DIPEA (0,73 mL, 4,2 mmols) foram adicionados e a reação foi agi-tada em 0°C e lentamente aquecida até a temperatura ambiente durante anoite. A mistura reacional foi lavada com HCI (1 N, 50 mL) e salmoura (50mL). A camada orgânica foi secada e concentrada até a secura. O materialbruto foi purificado por meio de PTLC (50% de EtOAc/Hexanos) para forne-cer 0,88 g (54%) do composto 1013E.
Composto 1013F: Composto 1013E (0,88 g, 2,25 mmols) foi dis-solvido em cloreto de metileno (30 mL). PCC (1,22 g, 5,63 mmols) e celite(1,22 g) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em 25°C durantea noite. O sólido foi filtrado e a solução resultante foi concentrada e purifica-da por meio de sgc (90% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,62 g (71%) docomposto 1013F.
Composto 1013G: Composto 1013F (1,01 g, 2,6 mmols), KCN(0,25 g, 3,9 mmol), e (NH4)2CO3 (0,75 g, 7,8 mmols) foram suspensos emuma mistura de NH3 em metanol (7 N, 10 mL) e água (10 mL). A solução foiagitada em 90°C durante a noite. Após resfriamento, água (20 mL) foi adi-cionada. O sólido foi filtrado e lavado com água três vezes. O sólido foi se-cado sob vácuo para fornecer o composto 1013G (0,86 g, 72%).Exemplo 1014.
<formula>formula see original document page 149</formula>
Legenda: Step - Etapa
Etapa 1
Composto 1014A foi agitado com 2 a 20 equivalentes de cloretode hidrogênio em metanol durante 5 a 48 horas. O solvente foi removido e ocomposto 1014B pode ser utilizado sem outra purificação.
Etapa 2.
Composto 1014B foi tratado com anidrido carboxílico e DIPEApara fornecer o composto 1014C que foi purificado por cromatografia de síli-ca-gel.
Etapa 3.
Composto 1014B foi acoplado com o composto cloreto de sulfo-nila para fornecer o composto 1014D, que foi purificado por cromatografia desílica-gel.
Etapa 4.
Composto 1014B foi reagido com o composto carbonila sobcondições de aminação redutiva para fornecer o composto 1014E. Alternati-vamente, o composto 1014B foi tratado com um eletrófilo adequado e umabase para fornecer o composto 1014E, que foi purificado por cromatografiade sílica-gel.
Etapa 5.Composto 1014B foi reagido com o composto isocianato e Dl-PEA para fornecer o composto 1014F, que foi purificado por cromãtografiade sílica-gel.
Exemplo 1015.
<formula>formula see original document page 150</formula>
Composto 1015B: Composto 1015A(0,86 g) foi suspenso emmetanol (10 ml_) e HCI (4 M em dioxano, 10 mL) foi adicionado. A solução foiagitada em 25°C durante 3 horas. O solvente foi removido e o material foisecado sob vácuo para fornecer o composto 1015B (0,74 g, 99%).
Composto 1015C: Composto 1015B (40 mg, 0,11 mmol) e ani-drido de ácido benzóico (25 mg, 0,11 mmol) foram dissolvidos em DMF (1mL). DIPEA (0,06 mL, 0,33 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido eo material bruto foi purificado por meio de sgc (5% de NH3*MeOH/CH2CI2)para fornecer 3,7 mg (7%) do composto 1015C.
Composto 1015D: Composto 1015B (40 mg, 0,11 mmol) e ocomposto 1015H (30 mg, 0,11 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL). Dl-PEA (0,25 mL, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o materialbruto foi purificado por meio de sgc (5% de NH3eMeOHZCH2CI2) para forne-cer 2,2 mg (3%) do composto 1015D.Composto 1015E: Composto 1015B (40 mg, 0,11 mmol) e ocomposto 10151 (0,024 ml_, 0,22 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL).K2CO3 (46 mg, 0,33 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitadaem 90°C durante a noite. O solvente foi removido e o material bruto foi purifi-cado por meio de sgc (5% de NH3«MeOH/CH2CI2) para fornecer 2,6 mg (5%)do composto 1015E.
Composto 1015F: Composto 1015B (46 mg, 0,13 mmol) e ciclo-butanona (0,2 mL) foram agitados em cloreto de metileno (1 mL). Tetraiso-propóxido de titânio (0,045 mL, 0,15 mmol) foi adicionado seguido por adiçãode DIPEA (0,027 mL, 0,16 mmol). A mistura reacional foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 2 horas. Em seguida, NaCNBH3 (41 mg, 0,65 mmol)foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. O solvente foi removido. O material bruto foi purificado por meio dePTLC (10% de NH3*MeOH/CH2CI2) para fornecer 3,1 mg (6%) do composto1015F.
Composto 1015G: Composto 1015B (80 mg, 0,24 mmol) e isoci-anato de etila (0,018 mL, 0,24 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL). Dl-PEA (0,17 mL, 0,97 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitadaem temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o mate-rial bruto foi purificado por meio de sgc (9% de NH3*MeOH/CH2CI2) para for-necer 11 mg (11 %) do composto 1015G.
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 1012 a 1015.
Tabela 1005
<table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table>
Dados Espectrais de RMN de Próton para Compostos Selecionados na Ta-bela 1005.
Composto 262. 1H RMN (500 Hz1 CD3OD) .58,921 (m, 1H); 8,433(d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,357 (s, 1H); 8,072 (m, 4H); 7,622 (m, 1H); 7,545 (m,1H); 7,476 (m, 1H); 7,369 (m, 1H); 4,522 (d, J = 17 Hz, 1H); 4,510 (d, J =14,5 Hz, 1H); 4,425 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,350 (d, J = 14,5 Hz1 1H).Exemplo 1016.
<formula>formula see original document page 155</formula>
Composto 1016B: Composto 1016A (500 mg, 1,77 mmol) foisuspenso em CH3CN (5 mL) seguido por adição de NaN(CHO)2 (202 mg,-2,12 mmols). A mistura reaçional foi agitada em temperatura ambiente du-rante 30 minutos antes aquecida até 70°C e agitada durante 2 horas. O sóli-do foi coletado por filtração de sucção e lavado com acetonitrila para forne-cer 1016B (380 mg, 78%) como sólido marrom.
Composto 1016C: Composto 1016B (380 mg, 1,38 rr.mo!) foi agi-tado com HCI (36% aquoso, 1 mL) e EtOH (10 mL) em temperatura ambien-te durante 2 dias. Ele foi em seguida aquecido para 60°C durante 2 horas. Osolvente foi removido e foi secado sob vácuo para fornecer 1016C (345 mg,98%). O material foi utilizado sem outra purificação.
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplo 1016, Exemplo 2 e Exemplo 8.
Tabela 1006
<table>table see original document page 155</column></row><table>
Dados Espectrais de RMN de Próton para Compostos Selecionados na Ta-bela 1006.
Composto 278. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) .08,503 (d, J = 4,73Hz, 1H); 7,84 (m, 2H); 7,67 (d, J = 3,8 Hz, TH); 7,56 (dd, J = 4,4 Hz, 8,5 Hz,1H); 7,50 (dd, J = 2,5 Hz, 7,8 Hz, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,33 (d, J = 4,1 Hz, 2H);7,3 (m, 1H); 4,52 (d, J = 17 Hz, 1H); 4,45 (d, J = 17 Hz, 1H); 4,43 (d, J = 14,2Hz, 1H); 4,28 (d, J = 14,2 Hz, 1H).
Exemplo 1017.
<formula>formula see original document page 156</formula>
Composto 1017C: Composto 1017A (1,5 g, 8,26 mmols) foi dis-solvido em diclorometano (20 mL) e metanol (10 mL) em 0°C. O composto1017B (2,64 g, 10 mmols) e DIPEA (2,9 mL, 16,5 mmols) foram adicionadose a reação foi agitada em O0C e lentamente aquecida até a temperatura am-biente durante a noite. A mistura reacional foi em seguida aquecida para50°C e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi lavada com salmoura(50 mL). A camada orgânica foi secada e concentrada até a secura. O mate-rial bruto foi purificado por meio de PTLC (50% de EtOAc/hexanos) para for-necer 0,7g (29%) do composto 1017C.
Composto 1017D: Composto 1017C (200 mg, 0,68 mmol) foiagitado em CH2CI2 (15 mL) em Ox seguido por adição do composto 10171(0,5 mL, 2,04 mmols) e TMS-OTf (13 μί, 0,07 mmol). A mistura reacional foiagitada em O0C a 5°C durante 6 horas antes aquecida até a temperaturaambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido e o material bru-to foi purificado por meio de PTLC (EtOAc) para fornecer 0,21 g (91%) docomposto 1017D.
Composto 1017E: Composto 1017D (210 mg, 0,62 mmol) foi a-quecido em um tubo selado com NH2NH2 (0,2 mL, 6,2 mmols) e EtOH (2 mL)em 60°C durante a noite. O solvente foi removido e forneceu o material bruto1017E (210 mg, 99%) que foi utilizado sem outra purificação.
Composto 1017F: Composto 1017E (210 mg, 0,62 mmol) e iso-cianato de etila (59 μΙ_, 0,74 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL). Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Aesta mistura foram adicionados Et3N (0,43 mL, 3,1 mmols), DMAP (15 mg,cat.) e p-TsCI (141 mg, 0,74 mmol). A reação foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. O solvente foi removido e o material bruto foi puri-ficado por meio de sgc (10% de NH3-MeOHZCH2CI2) para fornecer 60 mg
Composto 1017G: Composto 1017F (60 mg, 0,15 mmol) foi a-quecido em um tubo selado com HCI (3 mL, 4N em dioxano) em 65°C duran-te 48 horas. O solvente foi removido e o material bruto foi purificado por meiode sgc (5% de NH3»MeOH/CH2CI2) para fornecer 35 mg (66%) do composto1017G.
Composto 1017H: Composto 1017G (34 mg, 0,1 mmol), KCN(10 mg, 0,15 mmol), e (NH4)2CO3 (30 mg, 0,3 mmol) foram suspensos emuma mistura de NH3-H2O (1 mL) e etanol (1mL). A solução foi agitada em90°C durante a noite. O solvente foi removido e o material bruto foi purificadopor meio de sgc (10% de NH3*MeOH/CH2CI2) para fornecer 6 mg (15%) docomposto 1017H.
Os seguintes compostos foram preparados como descrito no
Exemplo 1017
Tabela 1007
<table>table see original document page 157</column></row><table>
Exemplo 1018.<formula>formula see original document page 158</formula>
Composto 1018A: Composto 1018A foi sintetizado seguindo osprocedimentos no Exemplo 1012.
Composto 1018B: Composto 1018A (180 mg, 047 mmol) foi agi-tado em MeOH (1 ml_) em temperatura ambiente. HCI (3 mL, 4 N em dioxa-no) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida para 70°c durante a noi-te. O solvente foi evaporado. O material bruto foi apreendido em água e osólido foi coletado por filtração de sucção para fornecer 1018B (115 mg,71%).
Exemplo 1019.
<formula>formula see original document page 158</formula>
Composto 1019A: Composto 1019A foi sintetizado seguindo osprocedimentos descritos no Exemplo 1012.
Composto 1019B: Composto 1019A (74 mg, 0,18 mmol) foi dis-solvido em EtOH (2 mL) e HCI (0,4 mL, 36% aquoso) foi adicionado e a mis-tura reacional foi aquecida para 70°c durante a noite. O solvente foi removidoe forneceu 1019B como um sólido amarelo-claro (74 mg, 99%).
Composto 1019C: Composto 1019B (20 mg, 0,05 mmol) foi agi-tado em DMF (1 mL) e HCI (cat., 4 N em dioxano) em 120°C durante a noite.O solvente foi removido e o material bruto foi purificado por meio de PTLC(9% de NH3-MeOH/CH2CI2) para fornecer 8 mg (37%) do composto 1019C.
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 1012, 1018 e 1019.Tabela 1008
<table>table see original document page 159</column></row><table>
Exemplo 1020.
<formula>formula see original document page 159</formula>
Composto 1020A: Composto 1020A foi sintetizado seguindo osprocedimentos descritos no Exemplo 22.
Composto 1020B: Composto 1020A (855 mg, 1,86 mmol) foi agi-tado em MeOH (10 mL) e HCI (10 ml_, 4N em dioxano) em temperatura am-biente durante 2 horas. O solvente foi removido e o material foi secado parafornecer 1020B (735 mg, 99%).
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplo 22 e Exemplo 1020.
Tabela 1009
<table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table>
Exemplo 1021
<formula>formula see original document page 161</formula>
Legenda: Step - Etapa
Etapa 1
DMF ( 100 mL), carbonato de césio (41,13 g, 126 mmols), e 2-cloro-5-metilfenol (1021 A) (15,0 g, 105 mmols) foram adicionados a um fras-co. Iodeto de metila (17,92 g, 126 mmols) foi adicionado gota a gota pormeio de funil de adição. A mistura reacional foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavadacom água e salmoura, e secada com Na2SO4. O material resultante foi filtra-do, e concentrado até a secura. O produto bruto foi purificado por meio desgc instantânea utilizando-se 1:4 de EtOAc:hexanos como a Fase Móvel pa-ra fornecer 15,93 g do 1021B.
Etapa 2
Um frasco contendo AICI3 (2,55 g, 19,1 mmols), e LiCI (0,41 g,9,6 mmol) foi colocado em um banho frio a -30 °C. Uma solução de 1021B(1,0 g, 6,38 mmol) e cloreto de acetila (0,75 g, 9,5 mmols) em 20 mL deCH2CI2 foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 1hora em -30 °C, em seguida deixada aquecer até a temperatura ambiente eagitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foivertida em uma mistura de gelo e EtOAc. A camada orgânica foi lavada comágua, NaHCOa aquoso saturado, e água, em seguida secada com Na2SO4, econcentrada até a secura para fornecer 1,18 g do composto 1021C.
Etapa 3
Hidróxido de sódio (58 g, 1,45 mol) foi dissolvido em água (260mL) e o frasco foi resfriado em um banho de gelo-água. Bromo (19 ml_) foiadicionado gota a gota ao frasco com agitação. A mistura reacional foi agita-da durante 0,5 hora após a adição ser concluída. A solução resultante foiadicionada gota a gota a um frasco resfriado de gelo-água contendo o com-posto 1021C (18,5 g, 93,1 mmols). Após a adição ser concluída, a misturareacionai foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e deixada agitardurante a noite. A mistura reacional foi aquecida em 40 0C durante 2 horas.NaHSO3 (55 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora.O material resultante foi diluído com 10% de NaOH aquoso e extraído comEtOAc para remover o material de partida. A camada aquosa foi ajustadapara pH 1 e extraída com EtOAc adicional. A camada orgânica foi secadacom Na2SO4, filtrada, e concentrada até a secura para fornecer 12,31 g do1021 D.
Etapa 4
DMF (10 mL), composto 1021D (0,50 g, 2,49 mmols), e K2CO3(0,41 g, 2,96 mmols) foram adicionados a um frasco. Iodeto de metila (0,42g, 2,96 mmols) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentra-da até a secura para fornecer 0,52 g do 1021E.
Os seguintes compostos foram preparados como descrito naetapa 1 nos Exemplo 14 e Exemplo 1021.Tabela 101C
<table>table see original document page 163</column></row><table> Dados Espectrais de RMN de Próton para Compostos Selecionados na Ta-bela 1010.
Composto 296. 1H RMN (500 Hz1 DMSO-d6) .63,93 (s, 3H), 4,00(d, J = 14 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 18 Hz,1H), 4,34 (d, J= 18 Hz, 1H), 7,24 - 7,34 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,62 - 7,73 (m, 3H), 8,92 (s,1H), 10,95 (s,1H).
Atividade inibitória de TACE específica (Valores de Ki) de algunscompostos representativos da presente invenção é mencionada abaixo.
Tabela 1011
<table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table>
Os compostos seguintes adicionais foram também preparadospelos procedimentos descritos acima bem como na descrição discutida pos-teriormente.
Tabela 3000
<table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table>Procedimentos
Exemplo 4000:
<formula>formula see original document page 204</formula>
Composto 4000C foi preparado do 4000A comercialmente dis-ponível de acordo com um procedimento de duas etapas publicado: Eben-beck, W.; Rampf1 F.; Marhold1 A. Pedido de Patente Internacional PCT US2004/0142820 A1 (22 de Julho de 2004). O composto 4000D foi preparadopor procedimentos fornecidos nos Exemplos 14, 1008, 9 e 1001. O compos-to 4032 foi preparado do composto 4000D como descrito no Exemplo 1004,porém substituindo o composto 4000C por 3-bromoimidazo[1,2-a]piridina naetapa 2.
Exemplo 4100:
<formula>formula see original document page 204</formula>
Composto 4100C foi preparado do composto 4100A e composto4100B comercialmente disponível por procedimentos fornecidos nos Exem-plo 14 e 1009. Subseqüentemente, o composto 4100C (123 mg, 0,2 mmol)foi dissolvido em metanol (1 mL) em um tubo de pressão e tratado com HCI(0,4 mL, 4 M em dioxano). O tubo foi selado e aquecido com agitação em 90°C durante 18 horas. A mistura reacional foi deixada esfriar até a temperatu-ra ambiente e o solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi re-dissolvido em metanol (1 mL) e DIPEA (0,27 mL, 0,20 mg, 1,6mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. Os componentes voláteis foram removidos por eva-poração e o resíduo foi purificado por PTLC (8% de MeOH-CH2CI2) para for-necer o composto 4017 (59 mg, 61% de produção) como um sólido bege.
Exemplo 1022
<formula>formula see original document page 205</formula>
Etapa 1
A uma solução de 1022A (500 mg, 3,33 mmols) em acetona (40mL) foram adicionados carbonato de potássio (920 mg, 6,7 mmols) e 1-bromo-2-butina (0,32 mL, 3,7 mmols, no caso de R = CH2CCCH3). A misturareacional foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Após resfriamento para atemperatura ambiente, a mistura foi adicionada a água gelada/CH2Cl2 . Ascamadas orgânicas foram extraídas com CH2Cl2 e a solução orgânica com-binada foi lavada com solução de NaCI aquoso saturado, secada (Na2SO4),e concentrada em vácuo para fornecer 1022B (674 mg, produção quantitati-va).
Etapas 2 e 3
Uma suspensão de 1022B (100 mg, 0,5 mmol) em 1 N de solu-ção de NaOH (0,5 mL) foi aquecida para 100°C. A mistura reacional foi agi-tada durante 1 hora na temperatura e concentrada em vácuo. O resíduo foisecado por destilação azeotrópica com tolueno e o sólido resultante foi dis-solvido em DMF (0,6 mL) seguido por adição de Mel xs. (0,1 mL, 1,5 mmol).A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e diluída emEtOAc. A solução orgânica foi lavada com água, solução de NaCI aquososaturado, secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo para fornecer 1022Cbruto (117 mg). O 1022C bruto (67 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em CH2CI2(2 mL) e a solução foi tratada com PPh3 (150 mg, 0,57 mmol) e CBr4 (189mg, 0,57 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 1 hora e concentrada em vácuo. O resíduo foi purifi-cado por TLC preparativa (CH2CI2) para fornecer 1022D (50 mg, 60% deprodução).
Exemplo 1023
<formula>formula see original document page 206</formula>
Etapa 1
Uma mistura de 1023A (370 mg, 0,72 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (225 mg, 1,08 mmol), carbonatode potássio (1 M de solução aquosa, 2,9 mL, 2,9 mmols), e [Pd-Cl2(dppf)]CH2CI2 (59 mg, 0,072 mmol) em acetonitrila (12 mL) foi evacuada erecarregada com argônio três vezes. A mistura reacional foi agitada em ba-nho de óleo a 80°C durante 17 horas. Após resfriamento, a mistura foi diluí-da em EtOAc (50 mL) e filtrada através de uma almofada de celite. O filtradofoi concentrado em vácuo e o material residual foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (1 % a 1,5% de MeOH em CH2CI2) para fornecer ocomposto 1023B (369 mg, 99% de produção).
Etapa 2
Uma solução de 1023B (109 mg, 0,21 mmol) em EtOAc/MeOH(4/1, 5 mL) foi tratada com 4 N de HCI em dioxano (2 mL). A mistura reacio-nal foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas e concentrada emvácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e tratado com 1022D (75 mg,0,25 mmol, R = CH2CCCH3) e amina de diisopropiletila (0,22 mL, 1,26mmol). A mistura foi agitada em 60°C durante 9,5 horas e concentrada emvácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) e tratado com 4 N de HCIem dioxano (1 mL) em 70°C durante 17 horas em um vaso de pressão. Apósresfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o re-síduo foi tratado com amônia em MeOH durante 0,5 hora. O precipitado foifiltrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DMF (3-4 mL)e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (0,01% de HCO2Hem água - 0,01% dé HCO2H em acetonitrila) para fornecer 6018 (48 mg,49% de produção).
Exemplo 1024
<formula>formula see original document page 207</formula>
Etapa 1
Uma mistura de 1024A (811 mg, 2,8 mmols) e amida de diformi-Ia de sódio (291 mg, 3,0 mmols) em acetonitrila (15 mL) foi agitada em tem-peratura ambiente durante 19 horas. A suspensão resultante foi filtrada atra-vés de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna de SiO2 (CH2Cl2) para fornecer 1024Β (611 mg,10 77% de produção).
Etapa 2
Uma solução de 1024B (611 mg, 2,16 mmols) em EtOH (40 mL)foi tratada com 4 N de HCl em dioxano (8 mL) em temperatura ambiente. Asolução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas econcentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em dioxano/água (5/1, 24mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Amistura foi adicionada à água e as camadas orgânicas foram extraídas comCH2Cl2 e a solução orgânica combinada foi lavada com solução de NaCI a-quoso saturado, secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna de SiO2 (CH2Cl2/hexano = 1/1 aCH2Cl2 apenas) para fornecer 1024C (679 mg, 96% de produção).
Exemplo 1025
<formula>formula see original document page 207</formula>
Uma mistura de 1025A (52 mg, 0,11 mmol), brometo de benzila(13 mL, 0,11 mmol), e carbonato de césio (108 mg, 0,33 mmol) em DMF (0,5mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi dilu-ída em EtOAc e a solução orgânica foi lavada com água, solução de NaCIaquoso saturado, secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo. O resíduo foipurificado por TLC preparativa (5% de MeOH em CH2CI2 ) para fornecer6027 (34 mg, 54% de produção).
Exemplo 1026
<formula>formula see original document page 208</formula>
Etapa 1
<formula>formula see original document page 208</formula>
A uma solução de 1026A (41 mg, 0,084 mmol), 5-hidroximetil-4-metil-1,3-oxazol (19 mg, 0,17 mmol), e PPh3 (66 mg, 0,25 mmol) em THF (1mL) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropiía (50 mL, 0,25 mmol) gotaa gota em 0°C. A mistura foi agitada em 0°C durante 10 minutos e foi deixa-da aquecer até a temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas emtemperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foipurificado por TLC preparativa (CH2CI2) para fornecer 1026B (38 mg, 77%de produção).
Exemplo 5021
<formula>formula see original document page 208</formula>Composto 5021 A foi preparado utilizando-se a química descritano Exemplos 14, 1001, e 1008.
Etapa 1
Composto 5021A foi resolvido por coluna Chiralcel OD (FaseMóvel: Hexano:2-propanol, 4:1). O primeiro pico foi coletado e concentradopara fornecer o composto 5021B.
Etapa 2
Composto 5021B (1,82 g, 3,25 mmols), bis(pinacolato)diboro(2,89 g, 11,4 mmols), acetato de potássio (1,5 g, 15 mmols), e [Pd-CI2(dppf)]CH2CI2 (0,27 g, 0,3 mmol) foram adicionados a um frasco de baseredonda e colocados sob N2. O frasco foi girado três vezes entre vácuo enitrogênio. Dioxano (30 mL, Aldrich anidroso) foi adicionado por meio de se-ringa. A mistura reacional foi agitada em 80°C (banho de óleo) durante 4 ho-ras. A mistura reacional foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. Água(30 mL) foi adicionada, seguida por perborato de sódio (5,0 g, 32 mmols). Amistura reacional foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambien-te. A mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura,secada com MgSO4, e concentrada até a secura. O produto bruto foi purifi-cado por meio de cromatografia de sílica-gel instantânea utilizando-se umgradiente de 30% a 100% de EtOAc-Hexanos como a Fase Móvel. Um sóli-do branco (1,28 g ) foi coletado como o produto 5021C.
Etapa 3
Composto 5021C (40 mg, 0,12 mmol), carbonato de césio ( 59mg, 1,5 equivalente), e DMF (1mL) foram adicionados a um frasco de baseredonda. O frasco foi sonicado durante 30 minutos. 2-Bromopropano (18 mg,1,2 equivalente) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em tempera-tura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi diluída com EtOAc,lavada com água, secada com MgSO4, e concentrada até a secura. O produ-to bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea utilizando-seum gradiente de 10% a 100% de EtOAc-Hexanos como a Fase Móvel. Ocomposto 5021D (28 mg) foi obtido como o produto.
Etapa 4Composto 5021D foi convertido no composto 5021 utilizando-seprocedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 1001.
Exemplo 7000
<formula>formula see original document page 210</formula>
7025 foi sintetizado do 7031 utilizando-se brometo heterocíclicoapropriado utilizando-se o procedimento similar à síntese de 169.
7031 foi preparado do 7030 utilizando-se o procedimento descri-to abaixo:
7030 (0,273 g, 0,5 mmol) em 5 mL de DMF anidroso foi tratadocom carbonato de potássio ( 0,2 g, 0,15 mmol). O frasco foi equipado comuma armadilha de acetona gelada seca e gás difluoro cloro metano foi bor-bulhado durante 2 horas. O borbulhamento foi interrompido e excesso dereagente foi removido por borbulhamento de nitrogênio. A reação foi diluídacom 50 mL de acetato de etila e lavada com água (2 X 50 mL) e salmoura (1χ 25 mL). Os produtos orgânicos foram secados e concentrados para produ-zir um bruto que foi purificado por cromatografia de placa preparativa de síli-ca-gel utilizando-se 1:1 de acetato de etila: hexano para produzir 0,037 g doproduto puro.
7030 por si só foi preparado do 214, utilizando-se o procedimen-to-padrão relatado previamente neste caso.
Exemplo 8001:
<formula>formula see original document page 210</formula>
Composto 8001B foi preparado de acordo com um procedimentoda literatura (Munyemana, F.; Frisque-Hesbain, A.; Devos, A.; e Ghosez, L.Tetrahedron Letters 30(23), 3077 - 3080,1989).
Exemplo 8002:<table>table see original document page 211</column></row><table>
Composto 8002A (746 mg, 1,32 mmol) foi dissolvido em acetoni-trila anidroso (10 mL) e a solução foi resfriada até 0°C por banho de águagelada. BF3-Et2O (0,84 mL, 6,62 mmols) foi adicionado gota a gota por meiode seringa. A solução foi agitada em 0°C durante duas horas. DIPEA (1 mL)foi adicionado seguido por NaOH (1 N, 1mL). A solução foi agitada em 25°Cdurante duas horas. O solvente foi removido e o produto foi purificado porcromatografia de fase reversa C18 (CH3CNMgua1 5% a 90%, com 0,5% deHCO2H) para fornecer 8009. 8009 foi dissolvido em metanol e NaOH (1 N,1,0 mL, 1,0 mmol, 0,95 equivalente) foi adicionado. A solução foi agitada em25°C durante 30 minutos. O solvente foi removido para fornecer a forma desal de sódio de 8009 (495 mg).
Exemplo 2021:
<formula>formula see original document page 211</formula>
Etapa 1:
A uma solução de composto 2021A (4 g, 26,8 mmols) em água(25 mL) e ácido sulfúrico concentrado (1 mL) foi adicionado nitrito de sódio(2,2 g, 31,8 mmols) em água (10 mL) com resfriamento de banho de gelo. Amistura reacional foi diluída com ácido sulfúrico concentrado (20 mL). A mis-tura reacional foi adicionada a ácido sulfúrico a 50% (50 mL) em refluxo efervida durante 2 minutos. A mistura reacional foi resfriada até a temperaturaambiente e diluída com água (250 mL). A mistura foi extraída com éter dietí-Iico (5 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsolução de bicarbonato de sódio e salmoura, secadas sobre sulfato de sódioe concentradas para fornecer 2021B (1,6 g) como um sólido amarelo.
Etapa 2:
Uma mistura do composto 2021B (790 mg, 5,3 mmols), carbona-to de césio (1,90 g, 5,8 mmols) e trifluorometanossulfúnato de 2,2,2-trifluoroetila (1,47 g, 6,3 mmols) em NMP (15 mL) foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente. A mistura reacional foi,filtrada e os sólidos foramlavados com acetato de etila. O filtrado foi vertido em água e extraído comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobresulfato de sódio e concentradas. Recristalização de 30% de acetato de eti-la/hexano forneceu 2021C (728 mg) como um sólido amarelo. HPLC-MS tR =1,54 minuto (UV254 nm); massa calculada para a Fórmula C10H7F303232,03, observado LCMS m/z 233,1 (M+H).
Etapa 3:
Uma suspensão de 2021C (168 mg, 0,72 mmol) e 1,0 N de hi-dróxido de sódio (0,72 mL, 0,72 mmol) em água (0,8 mL) foi aquecida em100°C durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foiazeotropado com tolueno. O sal de sódio foi dissolvido em DMF (1 mL) eiodeto de metila (0,135 mL, 2,16 mmols) foi adicionado. A mistura reacionalfoi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foidiluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a ca-mada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e con-centradas. Purificação por cromatografia (SiO2, 30% de acetato de eti-la/hexano) forneceu 2021D (149 mg) como um sólido. HPLC-MS tR = 1,56minuto (UV254 nm); massa calculada para a Fórmula C11H11F304 264,06,observado LCMS m/z 287,1 (M+Na).
Etapa 4:
Uma mistura de 2021D (149 mg, 0,56 mmol), tetrabrometo decarbono (371 mg, 1,12 mg), e trifenilfosfina (294 mg, 1,12 mmol) em diclo-rometano (5 mL) foi agitada durante 40 minutos em temperatura ambiente. Amistura foi concentrada e purificada por cromatografia (SiO2, 5% a 10% deacetato de etila/hexano) para fornecer 2021E (153 mg) como um óleo. H-PLC-MS tR = 2,04 minutos (UV254 nm); massa calculada para a FórmulaC11 H10BrF303 325,98, observado LCMS m/z 349 (M+Na).
Etapa 5:
Composto 2021F (136 mg) foi preparado do 2021E (151 mg,0,46 mmol) e 2D (118 mg, 0,45 mmol) utilizando-se procedimentos previa-mente descritos. HPLC-MS tR = 1,60 minuto (UV254 nm); massa calculada pa-ra a Fórmula C20H15F4N304 437,1, observado LCMS m/z 438,1 (M+Na).
Exemplo 2022:
<formula>formula see original document page 213</formula>
Etapa 1
Composto 2022C foi preparado de acordo com uma modificaçãode um procedimento por Feldin g, J. e outros. (J. Org. Chem. 1999, 64,4196-4198) utilizando-se 4-lodo-1-metil-1 H-pirazol 2022A e amida Weinreb15 2022B como materiais de partida. A misturai reacional bruto foi cromatogra-fada (SiO2, 60% - 80% de acetato de etila/hexano) para fornecer o composto2022C (62%). HPLC-MS tR = 1,18 minuto (UV254 nm); massa calculada para aFórmula C11Η17N303 239,1, observado LCMS m/z 184,1 (M-tBu+H).
Etapa 2:
Hidantoína de BOCamino 2022D foi preparado utilizando-se pro-cedimentos descritos no Exemplo 1, Etapa 2. (81%) HPLC-MS tR = 0,94 mi-nuto (UV254 nm); massa calculada para a Fórmula C13H19N504 309,1, ob-servado LCMS m/z 310,1 (M+H).
Etapa 3:Hidantoína de amino 2022E foi preparado utilizando-se procedi-mentos descritos no Exemplo 1, Etapa 3. HPLC-MS tR = 0,18 minuto (UV254nm); massa calculada para a Fórmula C8H11N50 2 209,1, observado LCMSm/z 210,1 (M+H).
Etapa 4:
Hidantoína 2022G foi preparado utilizando-se procedimentosdescritos no Exemplo 8. HPLC-MS tR = 2,23 minutos (UV254 nm ; 10 minutos);massa calculada para a Fórmula C17H17N504 355,1, observado LCMS m/z356,1 (M+H).
Exemplo 2023:
<formula>formula see original document page 214</formula>
Etapa 1:
A uma suspensão de hidreto de sódio (95%, 0,58 g, 23 mmols)em DMF (20 mL) foi adicionada uma solução de 4-lodo-1 H-pirazol (2023A)(4,07 g, 21 mmols) em DMF (20 mL) e a mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida 2-iodopropano (2,52mL, 25,2 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitadaem temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentra-da, diluída com acetato de etila, lavada com água (4 vezes), salmoura, se-cada e concentrada para fornecer um resíduo oleoso que foi cromatografado(SiO2, 10% - 20% de acetato de etila/hexano) para fornecer 4-lodo-1-isopropil-1 H-pirazol 2023Β (3,27 g, 66%). HPLC-MS tR = 1,66 minuto (UV254nm); massa calculada para a Fórmula C6H9IN2 235,98, observado LCMS m/z237,0 (M+H).
Exemplo 2024:
<formula>formula see original document page 214</formula>Etapa 1:
Composto 2024B foi preparado de acordo com uma modificaçãode um procedimento por Roppe, J. e outros. (J. Med. Chem. 2004, 47, 4645-4648) utilizando-se cloridrato de 4-fluorofenilhidrazina 2024A e malondialde-ído-bis-(dimetilacetal) como materiais de partida (95% de produção). HPLC-MS tR = 1,62 minuto (UV254 nm); massa calculada para a Fórmula C9H7FN2162,1, observado LCMS m/z 163,1 (M+H).
Etapa 2:
Composto 2024C foi preparado de acordo com uma modificaçãode um procedimento por Rodriguez-Franco, Μ. I. e outros. (Tetrahedron.Lett. 2001, 42, 863-865) (85% de produção). HPLC-MS tR = 1,98 minuto(UV254 nm); massa calculada para a Fórmula C9H6FIN2 287,96, observadoLCMS m/z 288,9 (M+H).
Exemplo 2025:
<formula>formula see original document page 215</formula>
Legenda: Step - Etapa
Etapa 1:
Composto 2025B foi preparado de acordo com uma modificaçãode um procedimento por Evans, D.A. e outros. (J. Am. Chem. Soe. 2005,127, 8942-8943) utilizando-se 1-Metil-1H-imidazol 2025Α e amida Weinreb2022B como materiais de partida (42%). HPLC-MS tR = 1,24 minuto (UV254nm); massa calculada para a Fórmula C11H17N303 239,1, observado LCMSm/z 240,1 (M+H).
Os seguintes compostos foram preparados utilizando-se proce-dimentos descritos nos Exemplos 2021 a 2025.<table>table see original document page 216</column></row><table>
Exemplo 2026:
<formula>formula see original document page 216</formula>Legenda: Part - Parte
Parte A
A uma solução de 4-acetilbenzoato de metila (2026A) (1,9 g,10,6 mmols) em ácido acético (10 mL) foi adicionado gota a gota bromo (1,7g, 21,3 mmols). A mistura foi aquecida em 60 0C durante 30 minutos, emseguida agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e vertida em águafria (30 mL). O precipitado amarelo-claro foi coletado, lavado com água esecado (2,6 g, 96%).
Parte B
Composto 2026C foi preparado do composto 2026B seguindo oprocedimento descrito no Exemplo 1005.
Parte C
Composto 2026D foi preparado seguindo os procedimentos des-critos no Exemplo 1: HPLC-MS tR = 1,36 minuto (UV254 nm); massa calculadapara a Fórmula C17H21N306 363,1, observado LCMS m/z 386,0 (M+Na).
Parte D
A uma mistura de 2026D (7,87 g, 21,7 mmols) e diisopropiletila-mina (7,5 mL, 43,4 mmols) em DMF (80 mL) foi adicionado cloreto de 2-trimetilsililetóxi metila (4,7 mL, 23,8 mmols). A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante a noite, diluída com água e extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmou-ra, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna (SiO2, 15% de EtOAc/hexano a 30 % de EtO-Ac/hexano) para fornecer 2026E como um sólido branco (10,2 g, 95%): H-PLC-MS tR = 2,17 minutos (UV254 nm); massa calculada para a FórmulaC23H35N307SÍ 493,2, observado LCMS m/z 516,1 (M+Na).
Parte E
Composto 2026F foi preparado do éster 2026E seguindo umprocedimento como descrito em Guo, Z. e outros (WO 2005/121130A2).
Parte F
Composto 2026G foi preparado seguindo um procedimento pre-viamente descrito. HPLC-MS tR = 1,67 minuto (UV254 nm); massa calculadapara a Fórmula C28H33N505SSÍ 579,2, observado LCMS m/z 580,3 (M+H).
Parte G
Composto 2026G (65 mg, 0,11 mmol) foi aquecido em um tuboselado em MeOH (2 ml_) e 4 N de HCI em 1,4-dioxano (2 ml_) durante a noiteem 90 °C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi agitado em MeOH (2 mL)e trietilamina (2 mL) em temperatura ambiente durante 4 horas. O solventefoi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa parafornecer 2026H (11 mg, 20%): HPLC-MS tR = 1,00 minuto (UV254 nm); massacalculada para a Fórmula C22H19N504S 449,1, observado LCMS m/z 450,1 (M+H).
<table>table see original document page 218</column></row><table>
Exemplo 2030:
<formula>formula see original document page 48</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
Composto 2030A foi preparado utilizando-se métodos previa-mente descritos de 2D. HPLC-MS tR = 3,80 minutos (UV254 nm), massa calcu-lada para a Fórmula Ci8H12F3N3O3 375,1, observado LCMS m/z 376,1(M+H).
Parte B:
Composto 2030A (100 mg, 0,27 mmol) e ciclopropilmetilamina(0,140 mL) em NMP (0,5 mL) foram aquecidos em 100°C durante 12 horas.Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi dilu-ída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e con-centrada. Recristalizãção de EtOAc / hexano produziu 2030B como um sóli-do branco (75 mg, 66%). HPLC-MS tR = 4,06 minutos (UV254 nm). massa cal-culada para a Fórmula C22H20F2N4O3 426,2, observado LCMS m/z 427,1(M+H).
Exemplo 2031:
<formula>formula see original document page 219</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
Composto 2030B (250 mg, 0,67 mmol) em 1 mL de álcool benzí-Iico foi adicionado com KOH em pó (75 mg, 1,33 mmol). A mistura reacionalfoi agitada em 100°C durante 2 horas e resfriada até a temperatura ambien-te. Ela foi diluída com EtOAc, lavada com 1 N de HCI1 H2O1 e salmoura, se-cada sobre Na2SO4, e concentrada. Cromatografia de coluna instantâneacom EtOAc forneceu 2031A como um sólido branco (280 mg, 91%). HPLC-MS tR = 4,29 minutos (UV254 nm), massa calculada para a FórmulaC25H19F2N3O4 463,1, observado LCMS m/z 464,0 (M+H).
Parte B:
Composto 2031A (250 mg, 0,54 mmol) em EtOH (30 mL) foi adi-cionado com 10% de paládio sobre carbono (100 mg). A mistura reacional foiagitada em temperatura ambiente durante 2 horas sob 1 atmosfera de hidro-gênio. Ela foi em seguida filtrada através de celite, lavada com EtOH, e con-centrada, fornecendo 2031B como um sólido branco (120 mg, 60%). HPLC-MS tR = 2,66 minutos (UV254 nm), massa calculada para a FórmulaCi8H13F2N3O4 373,1, observado LCMS m/z 374,0 (M+H).
Exemplo 2032:
<formula>formula see original document page 219</formula>Legenda: Part - Parte
Parte A:
Composto 2032A foi preparado utilizando-se método previamen-te descrito de 2D. HPLG-MS tR = 2,94 minutos (UV254 nm), massa calculadapara a Fórmula C19H13FN4O3 364,1, observado LCMS m/z 365,0 (M+H).
Parte B:
Composto 2032A (100 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em 2 mL deH2SO4 a 90%. Após agitação em 60°C durante 10 horas, a mistura reacionaífoi vertida em 50 g de gelo, e o sólido branco foi precipitado. Filtração e se-cagem sob vácuo forneceu 2032B como um sólido branco (80 mg, 78%).
HPLC-MS tR = 2,01 minutos (UV254 nm), massa calculada para a FórmulaCi9H15FN4O6 382,1, observado LCMS m/z383,1 (M+H).
Os seguintes compostos foram preparados como descrito nosExemplos 2l 330 a 2032.
<table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table>
A Tabela abaixo lista os compostos preparados pelos procedi-mentos mencionados abaixo:
<table>table see original document page 221</column></row><table><table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table><table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table><table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page 240</column></row><table><table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table><table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table><table>table see original document page 247</column></row><table><table>table see original document page 248</column></row><table><table>table see original document page 249</column></row><table><table>table see original document page 250</column></row><table><table>table see original document page 251</column></row><table><table>table see original document page 252</column></row><table><table>table see original document page 253</column></row><table><table>table see original document page 255</column></row><table><table>table see original document page 255</column></row><table><table>table see original document page 256</column></row><table><table>table see original document page 257</column></row><table><table>table see original document page 258</column></row><table><table>table see original document page 259</column></row><table><table>table see original document page 260</column></row><table><table>table see original document page 261</column></row><table>Exemplo 9000:
<formula>formula see original document page 262</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
Monoidrato de ácido glioxílico (20,0 g, 218 mmols) e carbamatode metila (16,3 g, 218 mmols) foram dissolvidos em éter dietílico (200 mL) eagitados durante a noite. Os sólidos foram filtrados para fornecer o produtodesejado 9000B (32,0 g, 98%).
Parte B:
Composto 9000B (32,0 g, 214 mmols) foi dissolvido em MeOH(200 mL) e resfriado em um banho gelado. Ácido sulfúrico concentrado (8mL) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante a noite. A mis-tura reacional foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada parafornecer o composto 9000C que foi utilizado sem purificação (27,0 g, 71%).
Parte C:
Composto 9000C (27,0 g, 152 mmols) foi dissolvido em tetraclo-reto de carbono (700 mL). Pentacloreto fosforoso (50 g, 240 mmols) foi adi-cionado e a suspensão foi agitada durante 18 horas (solução tornou-se claraem tempo prolongado). O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi agitado em éter de petróleo (500 mL) durante a noite. Os sólidosforam filtrados para fornecer o composto 9000D sem nenhuma necessidadede purificação (26,5 g, 96%). Etapa de trituração é repetida se a produção demassa for muito elevada.
Parte D:
Composto 9000D (15,0 g, 82,7 mmols) foi dissolvido em cloretode metileno (140 mL) e resfriado em um banho gelado. Bis(trimetilsilil) aceti-Ieno (15,0 g, 88,2 mmols) foi adicionado em cloreto de metileno (20 mL).
Cloreto de alumínio recentemente esmagado (11,0 g, 82,7 mmols) foi adicio-nado em porções durante 20 minutos. A mistura reacional foi deixada lenta-mente aquecer até atemperatura ambiente e agitada durante a noite. A rea-ção foi resfriada em um banho gelado e lentamente saciada com água. Acamada orgânica foi lavada diversas vezes com água, secada sobre sulfatode sódio, e concentrada. O resíduo foi triturado/recristalizado de hexanospara fornecer o produto desejado 9000E (14,8 g, 69%). HPLC-MS tR = 1,84minuto (ELSD); massa calculada para a fórmula Ci0H17NO4Si 243,09, obser-vado LCMS m/z 244,1 (M+H).
Parte E:
Composto 9000E (24,0 g, 98,7 mmols) e composto 9000F (25,1g, 99,0 mmols) foram dissolvidos em THF (300 mL) e resfriados até -78°C.Uma solução de LiHMDS a 1M (198 mL, 198 mmols) foi adicionada gota agota durante 30 minutos e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas.
Solução de cloreto de amônio saturada foi adicionada lentamente e a reaçãofoi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A camada aquosa foi extra-ída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas. Purifi-cação por cromatografia de coluna (SiO2, 33% de acetato de etila/hexanos a50% de acetato de etila/hexanos) forneceu o produto desejado 9000G (26,0g, 63%). HPLC-MS tR = 1,90 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fór-mula C20H26N2O6Si 418,15, observado LCMS m/z 419,2 (M+H);
Parte F:
Os dois isômeros foram separados utilizando-se uma coluna chi-ral OD. Um grama de material foi injetado na coluna e os dois picos foramseparados utilizando-se uma mistura de solvente de 85% de hexanos/etanol.
O segundo isômero foi o composto desejado 9000H (400 mg, 80%).Parte G:
Composto 9000H (8,0 g, 19,1 mmols) foi dissolvido em THF (250mL) e resfriado até 0°C. Fluoreto de tetrabutilamônio (THF a 1M, 22,9 mL,22,9 mmols) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 1 horaem temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com acetato de eti-Ia e água. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódiosaturado, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para for-necer o composto 9000I (5,8 g, 88%). O produto foi utilizado sem purificação.
Parte H:
Composto 9000I (75 mg, 0,22 mmol) foi combinado com 3-bromoquinolina (0,032 mL, 0,24 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (3 mg, 0,0044 mmol),Cul (2 mg, 0,009 mmol), diisopropilamina (0,062 mL, 0,44 mmol) em DMF (1mL) e agitado durante a noite em 80°C. A mistura reacional foi diluída comacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura,secada sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromatografiade coluna (SiO2, 50% de acetato de etila/hexano a 80% de acetato de eti-la/hexano) forneceu o produto desejado 9000J (93 mg, 89%). HPLC-MS tR =1,66 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C26H23N3O6 473,16,observado LCMS m/z 474,1 (M+H).
Parte I:
Composto 9000J (77 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido de soluçãode amônia a 7M (3 mL) e agitado em um tubo de pressão selado em 90°Cdurante a noite. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambientee concentrada para fornecer o composto 9234A. HPLC-MS tR = 1,41 minuto(UV254 nm); massa calculada para a fórmula C24H18N4O4 426,13, observadoLCMS m/z 427,0 (M+H).
Exemplo 9001:
<formula>formula see original document page 264</formula>Legenda: Part - Parte
Parte A:
Composto 9000H (1,26 g, 3,0 mmols) de amônia em metanol a7M (20 mL) foi aquecido até 85°C em um frasco de pressão durante a noite.
A mistura reacional foi concentrada para fornecer 9001 (900 mg, 100%) quefoi utilizado sem outra purificação. HPLC-MS tR = 1,00 minuto (UV254 nm);massa calculada para a fórmula Ci5Hi3N3O4 299,09, observado LCMS m/z300,1 (M+H).
Exemplo 9243
<formula>formula see original document page 265</formula>
Composto 9000K (33,5 mg, 0,089 mmol) foi dissolvido em MeOHa 5 mL. Catalisador de Lindlar (25 mg) foi adicionado. Um balão de hidrogê-nio foi fixado e a solução foi agitada sob H2 durante 3 dias. O catalisador foiremovido por filtração. O solvente foi removido por evaporador giratório. Oproduto foi purificado por sgc (CH2CI2/Me0H/NH3-H20: 15:1:0,1) para forne-cer o composto 9243 (12,5 mg, 36,9%).
Exemplo 9234:
<formula>formula see original document page 265</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
Composto 9234A (preparado utilizando-se procedimentos previ-amente descritos) (68 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL) etratado com HCI a 4M em dioxano (1 mL). A mistura reacional foi agitadaalguns minutos e concentrada. Purificação por HPLC preparativa de fasereversa forneceu o 9234 (24 mg) e 9235 (7 mg). 9234: HPLC-MS tR = 1,43minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C24H19CIN4O4 462,11,observado LCMS m/z 463,1 (M+H). 9235: HPLC-MS tR = 1,51 minuto (UV254nm); massa calculada para a fórmula C24Hi9CIN4O4 462,11, observado LCMSm/z 463,1 (M+H).
Compostos 9234 e 9235 foram sintetizados utilizando-se o exemplo 9234 eprocedimentos descritos previamente.
Exemplo 9237
Legenda: Part - Parte
Etapa 1
Composto 9237A foi dissolvido em MeOH a 2 mL. Catalisador deLindar (10%) (5 mg) foi adicionado. A solução foi agitada sob balão de H2durante 1,5 hora. Ela foi diluída com MeOH (3 mL) e o catalisador foi remo-vido por filtração. O solvente foi removido por evaporador giratório para for-necer o composto 9237B, que foi utilizado sem outra purificação.
Etapa 2
Composto 9237B foi dissolvido em CH2CI2 (0,5 mL) ePd(CH3CN)2CI2 foi adicionado. A solução foi agitada durante a noite e o pro-duto foi purificado por TLC preparativa de sílica-gel (CH2CI2/Me0H/NH3.H20:20:1:0,1) para fornecer o composto 9237 (1,3 mg).
Exemplo 9246
<formula>formula see original document page 266</formula>
Legenda: Lindlar Catalyst - Catalisador Lindlar
Composto 90001 (34 mg) foi adicionado a um tubo de Schlenckde 25 mL equipado com uma barra de agitação, e dissolvido em EtOAc. Ca-talisador de Lindlar foi adicionado. O frasco foi colocado sob pressão de ba-lão de H2. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durantea noite. A mistura reacional foi filtrada e concentrada até a secura. O produtobruto foi purificado por meio de sgc utilizando-se um gradiente de 5% a 50%de (5% de MeOH em EtOAc)/Hexanos como a fase móvel. Composto 9246Afoi coletado como um óleo claro (20 mg).
Composto 9246A foi dissolvido em amônia a 8 mL metanólica (7Ν). A solução foi adicionada a um tubo de pressão equipado com uma barrade agitação e tampado firmemente. O tubo foi colocado em um banho deóleo, aquecido até 75°C, e agitado ON naquela temperatura. Após 15 horas,a mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistu-ra reacional foi concentrada até a secura. O produto bruto foi purificado pormeio de sgc utilizando-se um gradiente de 5% a 60% de (5% de MeOH emEtOAc)/Hexanos como a fase móvel.
Composto 9246 foi obtido como um óleo claro. Composto 9246 foi sintetiza-do utilizando-se exemplo 9246 e procedimentos descritos previamente.Exemplo 9202:
<formula>formula see original document page 267</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
Composto 9202A (preparado de acordo com os procedimentosdescritos em J. Med Chem. 1994, 37, 4567) (6,6 g, 19,1 mmols) foi dissolvi-do em éter dietílico (100 mL) e tratado com HCI a 1M (23 mmols aquoso). Amistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Ascamadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com éter dietílico(3 χ 30 mL). A camada aquosa foi concentrada e o resíduo foi triturado cometanol e acetona para fornecer 9202B (3,14 g, 75%) como um pó esbranqui-çado. HPLC-MS tR = 0,21 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC8H11N3O2 181,09, observado LCMS m/z 182,1 (M+H).
Parte B:
Uma mistura de 9202B (2,17 g, 10 mmols), cloroformiato de etila(1,05 mL, 11 mmols) e DIEA (2,14 mL, 12 mmols) em THF (20 mL) foi agita-da em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluídacom acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada a-quosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com HCI (aquoso) e salmoura a 1,OM1 secadas sobre sulfatode sódio e concentradas. Purificação por cromatografia de sílica-gel (50% deacetato de etila/hexano) forneceu 9202C (1,47 g, 58%) como um óleo laran-ja. HPLC-MS tR = 1,19 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaCnH15N3O4 253,11, observado LCMS m/z 254,2 (M+H).
Parte C:
Composto 9202C (1,00 g, 3,95 mmols) em THF (10 mL) e HMPA(5 ml) foi desprotonado com solução de LDA recentemente preparada (11,85mmols) em -78°C. A solução de ânion foi agitada durante 1 hora antes de9000F (1,13 g, 4,41 mmols) em THF (20 mL) ser adicionado em -78°C. Amistura reacional foi agitada 2,5 horas e saciada em -78°C com HOAc (1mL). A mistura reacional foi purificada por cromatografia de sílica-gel (aceta-to de etila/hexano a metanol/acetato de etila) para fornecer o produto c-alquilado (103 mg, 6%). Os isômeros foram separados por cromatografiaquiral com uma coluna AD para fornecer 9202E (36 mg) e 9202D (35 mg).HPLC-MS tR = 1,60 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC21H24N4O6 428,17, observado LCMS m/z 429,1 (M+H).
Parte D:
Composto 9202D (35 mg, 0,08 mmol) foi aquecido em amônia a7M em metanol (5 mL) em 90°C durante 3 dias. A mistura reacional foi con-centrada e Iiofilizada para fornecer 9202 (29 mg, 97%). HPLC-MS tR = 0,95minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C17H15N5O4 353,11, ob-servado LCMS m/z 354,1 (M+H).
Composto 9202 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9202 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9203:
Parte A:
Composto 9001 (600 mg, 2,01 mmols) em MeOH (5 mL) foi adi-cionado com H2SO4 a 2N (5 mL) e HgO (100 mg) e agitado em 80°C duran-te 1 hora. A mistura reacional foi diluída com EtOAc. O sólido foi removidopor filtração; e o filtrado foi lavado com H2O1 salmoura, secado sobre Nas-SO4, e concentrado até a secura, fornecendo o composto bruto 9203A comoum sólido branco que foi utilizado para a reação subseqüente (480 mg,76%). HPLC-MS tR = 1,39 minuto (UV254 πΓη); massa calculada para a fórmulaCi5H15N3O5 317,10, observado LCMS m/z 318,1 (M+H).
Parte B:
Composto bruto 9203A (480 mg) em ácido acético (8 mL) foi a-dicionado gota a gota com bromo (194 mg, 1,21 mmol) em temperatura am-biente. Após agitação durante 3 horas em 50°C, a mistura reacional foi con-centrada até a secura, resultando no produto bruto do composto 9203B (500mg). HPLC-MS tR = 1,136 minuto (UV254nm); massa calculada para a fórmulaC15H14BrN3O5 395,01, observado LCMS m/z 396,0 (M+H).
Parte C:
Composto bruto 9203B (100 mg) e tiouréia (100 mg) em DMF (1mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 12 horas. Após con-centrar até a secura, o resíduo foi dissolvido em DMSO/ACN (3:1) e purifica-do por HPLC de fase reversa, resultando no composto 9203 como um sólidobranco (25 mg). HPLC-MS (10 min) tR = 2,238 minutos (UV254 nm); massacalculada para a fórmula C16H15N5O4S 373,08, observado LCMS m/z 374,0(M+H).
Composto 9203C foi sintetizado utilizando-se exemplo 9203 e procedimen-tos descritos previamente.
Exemplo 9200:
<formula>formula see original document page 270</formula>
Parte B:
Uma mistura de 9200A (preparado de acordo com os procedi-mentos em WO 9846609) (412 mg, 1,38 mmol), 9001 (305 mg, 1,38 mmol),iodeto de cobre (16 mg, 0,083 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (48 mg, 0,069 mmol) etrietilamina (0,232 mL, 1,66 mmol) em DMF (8 mL) foi aquecida em 80°Cdurante a noite. A mistura reacional foi concentrada, purificada por cromato-grafia de fase reversa, convertida em um sal de HCI e Iiofilizada para forne-cer 9200 (252 mg, 42%) como um pó amarelo-pálido.
HPLC-MS tR = 0,75 minuto (UV254 nm); massa calculada para afórmula C20H16N2O5 392,11, observado LCMS m/z 393,1 (M+H).
Composto 9200 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9200 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9207:
<formula>formula see original document page 270</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
Composto 9207A foi preparado de 5-trifluorometil-2-hidroxipiridi-na e NIS de acordo com um procedimento na literatura (A. Meana, J.F. Ro-driguez, M.A. Sanz-Tèjedor, J. L. Garcia-Ruano, Synlett, 2003, 1678-1682).
Parte B:
Sob argônio, composto 9207A (87 mg, 0,3 mmol) e composto9001 (60 mg, 0,2 mmol) em DMF (1mL) foram adicionados com Pd2(dba)3(4,6 mg, 0,005 mmol), dppf (5,5 mg, 0,01 mg), Cul (1,9 mg, 0,01 mmol) eDIEA (105 μΙ_). Após agitação ém 100°C durante 12 horas, a mistura reacio-nal foi diluída com acetonitrila (1 mL). Purificação por HPLC de fase reversaforneceu o composto 9207 (38 mg, 41%) como um sólido branco. HPLC-MS(10 min) tR = 3,870 minutos (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC22H16F3N3O5 460,10, observado LCMS m/z 461,0 (M+H).
Composto 9207 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9207 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9216:
<formula>formula see original document page 271</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
Composto 9216A foi preparado de composto 9000I e 2-bromo-4,6-difluorofenol seguindo o procedimento descrito no Exemplo 400 Parte H.
Parte B:
Composto 9216A (80 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em 7 M desolução de amônia (5 mL) em MeOH e agitado em um tubo de pressão sela-do em 90°C durante 2 dias. A mistura reacional foi resfriada até a temperatu-ra ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por RP-HPLC para for-necer o composto 9216 (42 mg, 52%). HPLC-MS tR = 1,54 minuto (UV254nm);massa calculada para a fórmula C2IH15F2N3O5 427,10, observado LCMS m/z428,0 (M+H).
Composto 9216 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9216 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9217:<formula>formula see original document page 272</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
A uma solução de álcool benzílico (270 mg, 2,53 mmols) emTHF (10 mL) em O0C foi adicionado hidreto de sódio (101 mg, 2,53 mmols).
Após 15 minutos, 2,3-dibromopiridina (500 mg, 2,11 mmols) foi adicionado ea mistura resultante foi aquecida até 50°C durante a noite. A mistura reacio-nal foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfa-to de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de co-luna (SiO2, 2% de EtOAc/hexano a 5% de EtOAc/hexano) para fornecer9217A como um óleo incolor (235 mg, 42%). HPLC-MS tR = 2,21 minutos(UV254 nm); massa calculada para a fórmula Ci2H10BrNO 262,99, observadoLCMS m/z 264,0 (M+H).
Parte B:
Composto 9217B foi preparado seguindo os procedimentos des-critos no Exemplo 9000 Parte Hei.
Parte C:
Composto 9217B (66 mg, 0,14 mmol) foi tratado com ácido tri-fluoroacético (3 mL) e CH2CI2 (3 mL) durante a noite e a mistura reacional foiconcentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (3 mL) e água (3 mL) Osolvente foi removido por liofilização para fornecer o composto 9217C (53mg, 97%). HPLC-MS tR = 0,99 minuto (UV254 nm); massa calculada para afórmula C20H16N4O5 392,11, observado LCMS m/z 393,1 (M+H).
Parte D:
Ao composto 9217C (25 mg, 0,064 mmol) em DMF (2 mL) foiadicionado Cul (26 mg, 0,14 mmol) e a mistura resultante foi aquecida emum microondas em 100°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi con-centrada e o resíduo foi purificado por RP-HPLC para fornecer o composto9217 (10 mg, 40%). HPLC-MS tR= 1,17 minuto (UV254 nm); massa calculadapara a fórmula C20H16N4O5 392,11, observado LCMS m/z 393,1 (M+H).Composto 9217 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9217 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9220:
<formula>formula see original document page 273</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
A 9220A (preparado de 3-hidroxipiridina seguindo um procedi-mento descrito em Shimano, M. e outros (Tetrahedron, 1998, 54, 12745-12774)) (300 mg, 2,16 mmols) em Et2O (20 mL) em -78°C foi adicionadotBuLi (1,7 M em hexano, 2,5 mL, 4,32 mmols). Após 30 minutos, uma solu-ção de 1 -cloro-2-iodoetano (492 mg, 2,59 mmols) em THF (5 mL) foi adicio-nada gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e tra-tada com água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura,9220 (478 mg), que foi utilizado sem purificação na próxima etapa.
Parte B:
Composto 9220B (87 mg, 0,33 mmol) foi tratado com ácido tri-fluoroacético (2 mL) e CH2CI2 (2 mL) durante 3 horas e a mistura reacionalfoi concentrada para fornecer 9220C (67 mg, 100%). HPLC-MS tR = 0,52minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C5H4INO 220,93, obser-vado LCMS m/z 222,1 (M+H).
Parte C:
Composto 9001 (60 mg, 0,20 mmol) foi combinado com 9220C(57 mg, 0,26 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (7,0 mg, 0,01 mmol), Cul (4,0 mg, 0,02mmol), trietilamina (0,055 mL, 0,40 mmol) em THF (2 mL) e agitado durantea noite em 60°C. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purifica-do por RP-HPLC para fornecer o composto 9220 (43 mg, 54%). HPLC-MS tR= 0,75 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C20H16N4O5392,11, observado LCMS m/z 393,1 (M+H).
Composto 9220 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9220 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9225:<formula>formula see original document page 274</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
Sob argônio, composto 9001 (90 mg, 0,9 mmol) e 2-cloro-5-flúor-3-hidroxipiridina (89 mg, 0,6 mmol), em DMF (1 mL) foram adicionados comCs2CO3 (390 mg, 1,2 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (7,7 mg, 0,015mmol). Após agitação em 100°C durante 12 horas, a mistura reacional foidiluída com acetonitrila (1 mL). Purificação por HPLC de fase reversa forne-ceu o composto 9225 (41 mg, 34%) como um sólido branco. HPLC-MS (10minutos) tR = 3,037 minutos (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC20Hi5FN4O5 410,10, observado LCMS m/z 411,1 (M+H).
Composto 9225 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9225 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9228:
<formula>formula see original document page 274</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
Álcool benzílico (3,3 g, 30 mmols) foi dissolvido em THF (20 mL)e NaH (1,34 g, 33 mmols) foi adicionado lentamente. Após o borbulhamentocessar o composto 9228A (2,0 g, 12,1 mmols) foi adicionado e a mistura foirefluxada durante 48 horas. A mistura reacional foi saciada com água e ex-traída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato desódio e concentrada. Cromatografia de coluna (1:1 de hexanos/acetato deetila) forneceu o composto 9228B (1,6 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ8,35 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,4 - 7,3 (m, 5 H), 6,85 (d, 1H), 5,15 (S, 2H).
Parte B:
Composto 9228B (120 mg, 0,61 mmol) foi dissolvido em metanol(10 mL) e Pd-C (20 mg) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada duran-te a noite sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. Amistura reacional foi filtrada e o solvente foi removido para fornecer o produ-to desejado (60 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,5 (m, 2H), 6,0 (s,1H), 3,1 (s, 1H).
Parte C:
Composto 9228C (60 mg, 0,56 mmol) foi suspenso em acetoni-trila (5 mL) e N-iodossuccinimida (182 mg, 0,67 mmol) foi adicionado. A mis-tura reacional foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi evaporado e oresíduo sólido restante foi triturado com metanol para fornecer o produto de-sejado (50 mg, 39%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,2 (d, 1H), 7,6 (s, 1H),1,75 (s,3H).
Parte D:
Composto 9001 (410 mg, 1,37 mmol), composto 9228D (334 mg,I,43 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (30 mg), Cul (15 mg), e trietilamina (0,5 mL) foramdissolvidos em DMF e agitados sob uma atmosfera inerte em 80°C durante anoite. O solvente foi removido e o material foi purificado por cromatografia defase reversa para fornecer o produto desejado (168,3 mg, 30%). HPLC-MStR = 0,75 minuto (UV254 nm)> massa calculada para a fórmula C2IHieN4Os406,39, observado LCMS m/z 407,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ11,4 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,15 (m, 2H),4,55 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Composto 9228 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9228 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9600:
<formula>formula see original document page 275</formula>
Composto 9600A (1,50 g, 2,68 mmols), pinocolatodiboro (816mg, 3,21 mmols), acetato de potássio (785 mg, 8,0 mmols), e complexo dedicloreto de paládio (II) (dppf)/CH2CI2 (250 mg, 0,306 mmol) foram adiciona-dos a um frasco de Schlenck de 100 mL equipado com uma barra de agita-ção. O frasco foi tampado com um septo, em seguida ciclizado entre vácuo enitrogênio quatro vezes. Dioxano (20 mL, Aldrich anidroso) foi adicionado pormeio de seringa. O frasco foi ciclizado entre vácuo e nitrogênio três vezes,em seguida colocado em um banho de óleo a 85°C. O banho foi aquecidoaté 100°C, em seguida agitado durante 1,5 hora. A mistura reacional foi dei-xada resfriar até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (80 mL). Amistura resultante foi filtrada através de Celite. A Celite foi enxagüada comEtOAc adicional. O filtrado combinado foi concentrado até perto da securaem seguida redissolvido em EtOAc. A solução orgânica foi lavada com tam-pão de fosfato de sódio a 1 ,OM de pH 7 aquoso, água, e salmoura. Após se-cagem com MgSO4, a camada orgânica foi concentrada até a secura. O pro-duto bruto foi purificado por meio de sgc utilizando-se um gradiente de 2%-4% de MeOH/CH2CI2 como a fase móvel. Um sólido marrom foi obtido (1,9g). O sólido foi dissolvido em dioxano (16 mL) e água (11 mL) foi adicionada.
Perborato de sódio (3,0 g, 19,5 mmols) foi adicionado e a mistura reacionalfoi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foidiluída com EtOAc e NH4CI aquoso a 1M. As camadas foram separadas. Acamada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com MgSO4, fil-trada e concentrada até a secura, fornecendo um sólido esbranquiçado (1,37g). SGC utilizando-se um gradiente de 25% a 100% de (5% de Metanol emEtOAc)/Hexanos como a fase móvel forneceu 0,25 g de 9600B puro e 0,62 gde 9600B impuro.
Composto 9600B (0,70 g, 1,40 mmol) foi dissolvido em 50 mL deHCI Aldrich a 4 N em dioxano e 50 mL de metanol. A solução foi adicionadaa um tubo de pressão equipado com uma barra de agitação. O tubo foi tam-pado, colocado em um banho de óleo, e aquecido até 95°C. A reação foiagitada em 95°C durante 4 horas, em seguida deixada resfriar até a tempe-ratura ambiente. A mistura reacional foi concentrada até a secura. Metanolfoi adicionado e a mistura reacional foi reconcentrada. Metanol (50 mL) foiadicionado, seguido por trietilamina (5 mL). A mistura reacional foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concentrada até asecura. EtOAc e tampão de fosfato de sódio a 1 ,OM de pH 5,5 aquoso foramadicionados. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavadacom água e salmoura, secada com MgSO4, filtrada, e concentrada até a se-cura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de SiO2. Afase móvel foi um gradiente de 10% a 100% de (100:10:1-CH2CI2:MeOH:NH4OH concentrado) em CH2CI2. O pico ativo de UV principal foi isoladocomo produto fornecendo 0,42 g do composto 9600 como sólido branco.
Composto 9600 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9600 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9601:
<formula>formula see original document page 274</formula>
Legenda: Compound - Composto
Composto 9600B (218 mg, 0,44 mmol) foi parcialmente dissolvi-do em THF (4 mL) e piridina (3 mL). N-Clorossuccinimida (62 mg) foi adicio-nado e a mistura reacional foi deixada agitar ON em temperatura ambiente.Após aproximadamente 24 horas, a mistura reacional foi aquecida até 40°C15 e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar até a tem-peratura ambiente e saciada com bissulfito de sódio aquoso a 1 Μ. A misturaresultante foi diluída com EtOAc. As camadas foram separadas. A camadaaquosa foi extraída com EtOAc adicional. A camada orgânica combinada foilavada com água e salmoura, secada com MgSO4, filtrada, e concentrada20 para um sólido esbranquiçado (0,22 g). O produto bruto foi purificado pormeio de TLC preparativa, fornecendo o material de partida, Composto 9601Ae Composto 9602A. Os dois produtos foram convertidos em compostos 9601e 9602 utilizando-se procedimentos de desproteção SEM similares àquelesdescritos previamente.25 Composto 9600 ao composto 9602 foram sintetizados utilizando-se exemplo9600 e exemplo 9601 e procedimentos descritos previamente.
Exemplo 9603
<formula>formula see original document page 278</formula>
Legenda: Compound - Composto
Os compostos de aril éter 9603 a 9621 foram preparados docomposto 9600A utilizando-se um procedimento com base naquele descritopor E. Buck e Z. J. Song em Organic Synthesis Vol 82, p. 69, seguido poruma seqüência de desproteção SEM-padrão. Um exemplo é fornecido abaixo.
Composto 9600A (0,248 g, 0,442 mmol), 5-Flúor-2-hidroxipiridina(128 mg, 1,13 mmol), carbonato de césio (374 mg, 1,14 mmol), e cloreto decobre (I) (48 mg, 0,48 mmol) foram adicionados a um tubo de Schlenck demL equipado com uma barra de agitação. O tubo foi tampado com umsepto e ciclizado entre vácuo e N2 três vezes. N-metil-2-pirrolidinona (2 mL)foi adicionada por meio de seringa e o tubo de Schlenck foi ciclizado entrevácuo e N2 três vezes. 2,2,6,6,6-Tetrametil heptano-3,5-diona (33 pL) foi adi-cionado por meio de seringa. O tubo de Schlenck foi colocado em um banhode óleo a 100°C e aquecido até 150°C. A mistura reacional foi agitada duran-te 23 horas em 150°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a tempera-tura ambiente, em seguida diluída com EtOAc e água. EDTA a 1% aquosofoi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavadacom EDTA aquoso a 1%, água, e salmoura. A solução orgânica resultantefoi secada com MgSO4, filtrada, e concentrada até a secura. Um sólido mar-rom foi obtido. O produto bruto foi purificado por meio de sgc utilizando-seum cartucho de SiO2 Biotage e um gradiente de 1%-2,5% de MeOH/CH2CI2como a fase móvel. A mancha principal foi coletada como o produto, forne-cendo 0,04 g do composto 9603A.
Composto 9603A (0,04 g) foi dissolvido em (10 mL) de acetonitri-Ia anidrosa e concentrada até a secura no rotovap. Esta etapa foi repetida. Ocomposto foi redissolvido em acetonitrila anidrosa (3 ml_) e colocado sob N2.O frasco foi resfriado em um banho de água gelada. BF3 eterato (90 μΙ_) foiadicionado, o banho gelado foi removido, e a mistura reacional foi agitadaem temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura reacional foi tampada earmazenada em um congelador a 4°C durante a noite. A mistura reacionalfoi resfriada em um banho de água gelada. Diisopropiletilamina (1,5 mL) foiadicionado, seguido por hidróxido de sódio a 3,0 M aquoso. A reação foi agi-tada durante 15 minutos. O banho gelado foi removido, e a mistura reacionalfoi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Ácido acético foi adi-cionado até a mistura reacional ser fracamente acídica. A mistura reacionalfoi parcialmente concentrada no rotovap. EtOAc e água foram adicionados.As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura, secada com MgSO4, filtrada, e concentrada até a secura. O pro-duto bruto foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa utilizan-do-se um cartucho C-18 Isco (43 g). A fase móvel foi um gradiente de 15% a80% de CH3CN/H20 com 0,1% (volume) de ácido fórmico adicionado a am-bos os componentes da fase móvel. O pico principal foi isolado como o pro-duto fornecendo o composto 9603.
Composto 9603 ao composto 9619 foram sintetizados utilizando-se exemplo9603 e procedimentos descritos previamente.
Exemplo 9624
<formula>formula see original document page 279</formula>
Composto 9600B (168 mg, 0,337) e carbonato de césio (342 mg1,0 mmol) foram adicionados a um frasco de 2 gargalos de 15 mL. DMF (3,5ml) foi adicionado. O frasco foi equipado com um septo em uma saída econdensador digital a frio na outra. O condensador foi carregado com geloseco e 2-propanol e o frasco foi colocado em um banho de água à tempera-tura ambiente. Gás clorodifIuorometano foi borbulhado na mistura reacionalatravés de uma agulha no septo durante aproximadamente 15 minutos. Amistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente. Quando a ta-xa de condensação do gás clorodifluorometano no condensador digital a friodiminuiu, clorodiflurometano adicional foi adicionado. Após aproximadamen-te 5 horas de agitação em temperatura ambiente, o gás foi interrompido e amistura reacional foi diluída com EtOAc. Tampão de fosfato de sódio de pH5,5 aquoso foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgâ-nica foi lavada com água e salmoura, secada com MgSO4, filtrada, e concen-trada até um óleo amarelo (0,28 g). O produto bruto foi parcialmente purifi-cado por meio de sgc utilizando-se um gradiente de 0% a 6% de MeOH/CH2CI2 como a fase móvel. O produto impuro resultante foi colunado sobreSiO2 utilizando-se um gradiente de 20% a 30% de (5% de MeOH em EtO-Ac)/Hexanos como a fase móvel para fornecer 0,06 g do 9624A.
Composto 9624A foi convertido no composto 9624 por meio deum procedimento que é similar ao procedimento de desproteção SEM utili-zando-se o HCI em dioxano e metanol, seguido por trietilamina em metanoldescrito previamente.
Exemplo 9625
<formula>formula see original document page 280</formula>
Composto 9600B (0,255 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em DMF(2,6 mL). Carbonato de césio foi adicionado (366 mg, 1,1 mmol). A misturareacional foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 20 minutos. 2-Bromoetil metil éter (112 mg, 0,81 mmol) foi adicionado e a mistura reacionalfoi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante o fim de semana. Amistura reacional foi diluída com EtOAc e tampão de fosfato de sódio de pH5,5 aquoso a 1 ,OM, as camadas foram separadas. A camada orgânica foilavada com água e salmoura, secada com MgS04, filtrada, e concentradaaté a secura. O produto bruto foi purificado por meio de sgc utilizando-se umgradiente de 1% a 5% de MeOH/CH2CI2 como a fase móvel para fornecer ocomposto 9625Α.
Composto 9625A (0,1 g) foi dissolvido em 6 mL de HCI a 4 N deAIdrich em dioxano e 3 mL de metanol. A solução foi adicionada a um tubode pressão equipado com uma barra de agitação. O tubo foi tampado e co-locado em um banho de óleo a 80°C. A reação foi agitada em 80°C durante21 horas, em seguida deixada resfriar até a temperatura ambiente. A misturareacional foi concentrada até a secura. Metanol foi adicionado e a misturareacional foi reconcentrada. Metanol (8 mL) foi adicionado, seguido por trieti-Iamina (3 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente du-rante 3 horas, em seguida concentrada até a secura. EtOAc e tampão defosfato de sódio de pH 5,5 aquoso a 1 ,OM foram adicionados. As camadasforam separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, se-cada com MgSO4, filtrada, e concentrada até a secura. O produto bruto foipurificado por meio de cromatografia de fase reversa utilizando-se um cartu-cho C-18 Isco (43 g). A fase móvel foi um gradiente de 15% a 80% deCH3CN/H20 com 0,1% (volume) de ácido fórmico adicionado a ambos oscomponentes da fase móvel. O pico principal foi isolado como o produto for-necendo 43 mg do 9625 como sólido branco.
Composto 9624 ao composto 9634 foram sintetizados utilizando-se exemplo9624 e exemplo 9625 e procedimentos descritos previamente.
Exemplo 9638
<formula>formula see original document page 281</formula>
Composto 9638A (233 mg, 0,416 mmol), e acetato de paládio (II)(15 mg, 0,067 mmol) foram adicionados a um tubo de Schlenck equipadocom uma barra de agitação. O frasco foi colocado sob fluxo de N2 e terc-butóxido de sódio foi adicionado (96 mg, 0,99 mmol), seguido por orto bifenil-di-terc-butilfosfina (38 mg, 0,13 mmol). O frasco foi tampado com um septo,em seguida ciclizado entre vácuo e N2 quatro vezes. Tolueno foi adicionadopor meio de seringa e o frasco foi ciclizado entre vácuo e N2 duas vezes. Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos.
Morfolina (45 mg, 0,52 mmol) foi adicionada por meio de seringa. O tubo foiciclizado entre vácuo e N2 uma vez, em seguida colocado em um banho deóleo a 90°C. A mistura reacional foi agitada durante 2,5 horas, em seguidadeixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitadaem temperatura ambiente ΟΝ. A mistura reacional foi diluída com EtOAc etampão de fosfato de sódio de pH 5,5 aquoso a 1,0M. As camadas foramseparadas. A camada orgânica foi lavada com NH4CI aquoso, água e sal-moura. A solução orgânica resultante foi filtrada, secada com MgSO4, filtra-da, e concentrada até a secura. O produto bruto foi purificado por meio desgc flash utilizando-se um cartucho de SiO2 de 90 g. A fase móvel utilizadafoi 30% de (5% de MeOH em EtOAc)/Hexanos, seguida por 50% de (5% deMeOH em EtOAc)/Hexanos. O material ativo de UV principal foi isolado co-mo um sólido branco (0,16 g). Este material foi repurificado por meio de TLCpreparativa utilizando-se 95:5 de CH2CI2:MeOH como a fase móvel. Com-posto 9638A foi isolado como óleo claro que se cristalizou em repouso.
Composto 9638A foi convertido no composto 9638 utilizando-seprocedimentos de desproteção SEM similares àqueles descritos previamente.
Composto 9638 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9638 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9650
<formula>formula see original document page 282</formula>
Composto 9650A (5,0 g, 17,61 mmols), ácido 4-piridina borônico(2,06 g, 16,73 mmols), e Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (644 mg, 0,88 mmol) foram co-locados em um frasco de 500 ml_. O frasco foi evacuado durante 1 minuto eem seguida foi carregado com N2. Este processo foi repetido por duas ve-zes. CH3CN (200 mL) e K2CO3 (1 M, 100 mL) foram adicionados. A soluçãofoi agitada em 35°C durante dois dias. Pd(dppf)CI2-CH2CI2 adicional (400mg) foi adicionado no segundo dia. A camada aquosa foi separada e foi ex-traída com EtOAc (50 ml_) uma vez. As camadas orgânicas foram combina-das, lavadas com salmoura (100 mL) e secadas sobre Na2S04. A solução foiconcentrada e purificada por sgc (Hexano/EtOAc 3:1 a 2:1) para fornecer ocomposto 9650B (3,1 g, 74,9%).
Composto 9650 ao composto 9653 foram sintetizados utilizando-se exemplo9650 e procedimentos descritos previamente.
Exemplo 9002
<formula>formula see original document page 283</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
Ao tiazol (9002A) (1,50 g, 17,6 mmols) em THF (20 mL) em -78°C foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 7,2 mL, 18 mmols). A mistura reacional foiagitada durante 1 hora em seguida amida Weinreb 2022B (1,92 g, 8,8mmols) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida atéa temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi saciada comsolução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfatode sódio e concentradas. Purificação por cromatografia de sílica-gel (30% deacetato de etila/hexano) forneceu 9002B (980 mg, 46%) como um óleo laran-ja. HPLC-MS tR = 1,45 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC10Hi4N2O3S 242,07, observado LCMS m/z 265,1 (M+Na).
Composto 9002C e composto 9002D foram sintetizados utilizando-se exem-plo 9002 e procedimentos descritos previamente.
Exemplo 9003:
<formula>formula see original document page 283</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:De acordo com uma modificação de um procedimento por Gho-sh, A. K. e outros (J. Med. Chem. 1993, 36, 2300-2310) a uma solução gela-da de (S)-(+)-3-hidroxitetraidrofurano (9003A) (4,5 mL, 66,3 mmols) em DCM(50 mL) foi adicionado trietilamina (13,8 mL, 99,4 mmols) seguido por cloretode metanossulfonila (5,64 mL, 73 mmols), e a mistura resultante foi agitadaem 0°C durante 1,5 hora. A mistura foi em seguida saciada com água (15mL), agitada em 0°C durante 10 minutos, e diluída com DCM (100 mL). Apósseparação de fase os orgânicos foram lavados com solução de HCI a 12%,solução de bicarbonato de sódio saturado, salmoura, e em seguida concen-trados para fornecer o produto desejado 9003B como um óleo amarelo escu-ro (5,3 g, 48%), que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação.
Parte B:
A uma mistura gelada de hidreto de sódio (770 mg, 30,5 mmols)em DMF (20 mL) foi adicionada uma solução de 4-iodopirazol (5,38 g, 27,8mmols) em DMF (10 mL) e a suspensão resultante foi agitada em O0C duran-te 20 minutos. Em seguida uma solução de mesilato 9003B (5,3 g, 31,9mmols) em DMF (10 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente, agitada em temperatura ambiente du-rante 30 minutos, e em seguida aquecida em 80°C durante 1,5 hora. A mis-tura reacional foi em seguida concentrada e dividida entre acetato de etila eágua. Os orgânicos foram lavados com água, salmoura, secados e concen-trados para fornecer um óleo, que foi cromatografado (SiO2, 20% a 30% deacetato de etila/hexanos) para fornecer um sólido branco. Este sólido foi tri-turado com éter, e o sólido resultante foi filtrado para fornecer 9003C dese-jado. HPLC-MS tR = 1,32 minuto (UV); massa calculada para a fórmulaC7H9IN2O 263,98, observado LCMS m/z 265,0 (M+H).
Composto 9003D e composto 9003M foram sintetizados utilizando-se exem-plo 9003 e procedimentos descritos previamente.
Exemplo 9004:<formula>formula see original document page 285</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
Os dois isômeros de 29004F foram separados utilizando-se umacoluna chiral AD. Um grama de material foi injetado na coluna e os dois pi-cos foram separados utilizando-se uma mistura de solvente de 80% de he-xanos/2-propanol. O segundo isômero foi o composto desejado 9004A (400mg, 80%).
Parte B:
Composto 9004B foi preparado do composto 9004A de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 2026 Parte E1FeG: HPLC-MStR = 0,98 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C22Hi9N5O4S449,12, observado LCMS m/z 450,1 (M+H).
Composto 9004B e composto 9004E foram sintetizados utilizando-se exem-plo 9004 e procedimentos descritos previamente.
Exemplo 9005
<formula>formula see original document page 285</formula>
Legenda: Part - ParteParte Α:
APrMgCI (2 M em Et2O, 10,4 mL, 20,8 mmols) foi adicionado go-ta a gota a uma solução de 2,4-dibromotiazol (5,0 g, 20,75 mmols) em Et2O(40 mL) em 0°C. Após agitação durante 15 minutos nesta temperatura, umasolução da amida Weinreb de N-Boc glicina (2,26 g, 10,4 mmols) em Et2O(40 mL) e THF (20 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi emseguida deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 1,5hora, em seguida saciada com solução aquosa de NH4CI a 1N. Ela foi diluí-da com EtOAc; a camada orgânica foi lavada com H2O, NaHCO3, salmoura,secada sobre Na2SO4, e concentrada. Cromatografia de coluna instantâneaforneceu o composto 9005A como um sólido branco (3,04 g, 89%). HPLC-MS tR = 1,75 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC10H13BrN2O3S 319,98, observado LCMS m/z 321,0 (M+H).
Parte B:
Composto 9005A (3,20 g, 10 mmols) em 20 mL de NH3 a 7 N emMeOH foi adicionado em uma mistura de KCN (0,98 g, 15 mmols) e(NH4)2CO3 (3,36 g, 35 mmols) em H2O (20 mL). A mistura reacional foi agi-tada em 75°C durante 3 horas em um frasco de pressão selado. Após resfri-amento para a temperatura ambiente, a solução foi transferida para um fras-co de base redonda e concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvidocom EtOAc, lavado com H2O, salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentra-do para fornecer o composto 9005B como um sólido amarelo (1,85 g, 47%).HPLC-MS tR = 1,32 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC12H15BrN4O4S 390,0, observado LCMS m/z 413,0 (M+Na).
Parte C:
SEM-CI (1 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução decomposto 9005B (1,85 g, 4,73 mmols) e DIEA (1,65 mL) em DMF (30 mL).
Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, a mistura reacio-nal foi concentrada até a secura. Ela foi em seguida dissolvida com EtOAc eH2O. A camada orgânica foi lavada com H2O, Na2HCO3 saturado, salmoura,secada sobre Na2SO4, e concentrada. Cromatografia de coluna instantâneasobre sílica-gel (EtOAc/hexano 35:65) forneceu o composto 9005C (2,22 g,90%) como um sólido branco. HPLC-MS tR = 2,18 minutos (UV254nm); massacalculada para a fórmula C18H2gBrN4O5SSi 520,1, observado LCMS m/z543,1 (M+Na).
Parte D:
Os dois isômeros foram separados utilizando-se uma coluna chi-ral OD. O racemato (400 mg) ém 5 mL de IPA/hexano (1:1) foi injetado nacoluna e os dois picos foram separados utilizando-se uma mistura de solven-te de 85% de hexanos/isopropanol. O segundo isômero foi o composto dese-jado 9005D (112 mg, 56%).
Parte E:
Composto 9005D (460 mg, 0,88 mmol) em dioxano (6 mL) foitratado com 4 mL de HCI a 25% em H2O. Após agitação em temperaturaambiente durante 6 horas, a mistura reacional foi concentrada até a secura,fornecendo aumento do composto 9005E como um sólido branco (345 mg).HPLC-MS tR = 1,267 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC13H21BrN4O3SSi 420,0, observado LCMS m/z 421,0 (M+H).
Parte F:
Uma mistura de composto 9005E (445 mg), composto 305 (342mg, 1,32 mmol) e DIEA (384 pL, 2,2 mmols) em DMF (5 mL) foi aquecida em90°C durante a noite. A solução foi concentrada até a secura; o resíduo foiem seguida dissolvido com EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada comHCI a 1N, NaHCO3 saturado, salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentra-da. Cromatografia de coluna instantânea sobre SiO2 (EtOAc/hexano 50:50)forneceu composto 9005F (170 mg, 34%). HPLC-MS tR = 2,181 minutos(UV254 nm); massa calculada para a fórmula C22H27BrN4O5SSi 566,1, obser-vado LCMS m/z 567,1 (M+H).
Parte G:
Sob argônio, uma mistura do composto 9005F (70 mg, 0,123mmol), ácido 4- fluorofenilborônico (26 mg, 0,185 mmol), K3PO4-H2O (85 mg,0,37 mmol), e PdCI2(dppf) (5 mg, 0,0062 mmol) em dioxano (5 mL) foi agita-da em 60°C durante 12 horas. A mistura reacional foi filtrada através de umaalmofada de celite com o auxílio de EtOAc, e a solução foi em seguida con-centrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunainstantânea sobre SiO2 (EtOAc/hexano 55:45), resultando no composto9005G (50 mg, 70%). HPLC-MS tR = 2,15 minutos (UV254nm); massa calcula-da para a fórmula C28H3IFN4O5SSi 582,2, observado LCMS m/z 583,3(M+H).
Parte H:
Composto 9005G (50 mg, 0,086 mmol) em CH3CN (5 mL) foiadicionado gota a gota com BF3OEt2 (55 pL, 0,43 mmol) em 0°C. Após agi-tação durante 2 horas nesta temperatura, DIEA (1 mL) e 1 N de NaOH (2mL) foram subseqüentemente adicionados. A mistura reacional foi deixadaagitar em temperatura ambiente durante 12 horas, em seguida concentradaaté a secura. O sólido resultante foi tratado com H2O (10 mL), HCI a 1N (6mL). O precipitado foi coletado por filtração. Purificação por HPLC forneceuo composto puro 9005 (27 mg) como um sólido branco. HPLC-MS (10 minu-tos) tR = 3,85 minutos (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC22H17FN4O4S 452,10, observado LCMS m/z 453,1 (M+H).
Composto 9005 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9005 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9901
<formula>formula see original document page 288</formula>
Legenda: Step - EtapaEtapa 1
Composto 9901A foi convertido no Composto 9901B como des-crito no Exemplo 1004.Etapa 2
Uma mistura de Composto 9901B (200 mg, 0,358 mmol) e car-bonato de césio (175 mg, 0,537 mmol) em DMF (3,0 mL) foi agitada durante30 minutos em 0°C. Uma solução de 1-bromo-2-butina (57 mg, 0,430 mmol)em DMF (0,5 mL) foi adicionada em 0°C e a mistura reacional foi agitadadurante 1 hora em 0°C, em seguida durante a noite em temperatura ambien-te. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada seqüencialmente comcloreto de amônio aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foisecada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado porsgc (gradiente de 0-100% de EtOAc/hexanos) para produzir, em ordem deeluição, o Composto 9801 (110 mg, 51%) e em seguida o Composto 9901C(67 mg, 28%).
Etapa 3
Composto 9901C foi convertido no Composto 9901 como descri-to no Exemplo 1001, Etapa 4.
Composto 9901 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9901 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9916
<formula>formula see original document page 289</formula>
Composto 9916A foi preparado de acordo com procedimentosfornecidos nos Exemplos 14, 1001, 1004 e 1008. Composto 9916A foi con-vertido no Composto 9916 utilizando-se o procedimento fornecido no Exem-plo 1001, Etapa 4.
Composto 9916 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9916 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9229<formula>formula see original document page 290</formula>
Etapa 1.
Composto 9001 (100 mg, 0,33 mmol) foi combinado com o com-posto 9229B (80 mg, 0,4 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (8 mg, 0,012 mmol), Cul (17mg, 0,1 mmol), diisopropilamina (0,08 mL, 0,58 mmol) em DMF (1 mL) e agi-tado em 85°C durante 2 horas. A mistura reacional foi purificada sobre umaHPLC de fase reversa Gilson (0-40% de acetonitrila em H2O com 0,1% deácido fórmico) para fornecer o produto desejado 9229 (18 mg, 13%).
Composto 9229 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9229 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9272
<formula>formula see original document page 290</formula>
Legenda: Step - Etapa
Etapa 1
Uma mistura de 9272A (161 mg, 0,86 mmol), SEMCI (0,17 mL,0,94 mmol), e diisopropiletilamina (0,22 mL, 1,28 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foiagitada a 25°C durante 2 horas. A mistura foi adicionada a uma solução deNaHCO3 aquosa e as camadas orgânicas foram extraídas com CH2CI2. Asolução orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada(Na2SO4), e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de SiO2 (CH2CI2/hexano = 2:1). para fornecer 9272B (200 mg,74% de produção).
Etapa 2
Uma mistura de 9001 (100 mg, 0,33 mmol), 9272C (165 mg,0,52 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (4,9 mg, 7 Mmol), Cul (1,9 mg, 10 pmol), e diiso-propiletilamína (0,17 mL, 0,99 mmol) em DMF (1,5 ml) foi purgada com N2 eaquecida até 70°C. Após aquecimento durante 17 horas, a mistura foi resfri-ada para 25°C e purificada por cromatografia de coluna em uma coluna C-18de fase reversa (0,01% de HCO2H em água/0,01% de HCO2H ém CH3CN)para fornecer 9272D (78 mg, 44% de produção).
Etapa 3
9272D (78 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 mL) etratado com HCI em dioxano a 4N (3 mL). A mistura foi aquecida até 60°Cem um vaso de pressão durante 16 horas e resfriada para 25°C. A misturafoi neutralizada com NH3-MeOH (7 N de solução) e o precipitado resultantefoi filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado porTLC preparativa (10% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 9272 (25 mg,40% de produção).
Composto 9272 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9272 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9218:
<formula>formula see original document page 291</formula>
Parte A:
Composto 9218A foi sintetizado de 2-bromo-4-fIuoroanilina deacordo com um procedimento descrito em Allaire, F.S. e outros. (Syn. Com-mun., 2001, 31, 1857-1861.).
Parte B:
Composto 9218B foi preparado de 9218A seguindo procedimen-tos descritos em Exemplo 9000 Parte Hei. HPLC-MS tR = 1,60 minutos(UV254 nm); massa calculada para a fórmula C22H18FN3O4S 439,10, observa-do LCMS m/z 440,0 (Μ+Η).
Parte C:
Ao composto 9218B (78 mg, 0,18 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foiadicionado iodo (90 mg, 0,36 mmol) em CH2CI2 (5 mL) e a mistura resultantefoi agitada durante 3 horas. A mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com5% de NaHSO3, água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concen-trada para fornecer um sólido branco (92 mg) que foi utilizado diretamentena próxima etapa sem purificação. HPLC- MS tR = 1,71 minutos (UV254 nm);massa calculada para fórmula C21Hi6FIN3O4S 550,98, observado LCMS m/z552,0 (M+H).
Parte D:
Composto 9218C (92 mg, 0,17 mmol) e paládio sobre carbono(10%, 10 mg) em MeOH (3 mL) foram agitados sob H2 durante 4 dias. A mis-tura foi filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado atra-vés de RP-HPLC para fornecer 9218C de partida recuperado (33 mg) ecomposto 9218 (7,4 mg, 16% com base na conversão). HPLC-MS tR = 1,55minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C2iH16FN3O4S 425,08,observado LCMS m/z 426,1 (M+H).
Composto 92186 foi sintetizado utilizando-se exemplo 99218 e procedimen-tos descritos previamente.
Exemplo 9223:
<formula>formula see original document page 292</formula>
Legenda: Part - Parte
Parte A:
Composto 9223A foi sintetizado de 4(3H)-pirimidona de acordocom um procedimento descrito em Sakamoto, T. e outros. (Chem. Pharm.Bull., 1986, 34, 2719-2724.).
Parte B:
Composto 9223B foi preparado do composto 9001 e composto9223A de acordo com o procedimento descrito em Exemplo 9000 Parte H:HPLC-MS tR = 1,21 minutos (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaCi9H14CIN5O4S 411,07, observado LCMS m/z 412,1 (M+H).
Parte C:
Composto 9223B (82 mg, 0,20 mmol) e NaSH (56 mg, 1,0 mmol)foram aquecidos em EtOH (3 mL) a 80°C durante 2 horas. Após a misturaser concentrada e água gelada foi adicionada, a mistura aquosa foi extraídacom clorofórmio e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resul-tante foi purificado por RP-HPLC para fornecer 9223 (44 mg, 54%). HPLC-MS tR = 1,09 minutos (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaCi9Hi5N5O4S 409,08, observado LCMS m/z 410,2 (M+H).
Composto 9223 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9223 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9231
<formula>formula see original document page 293</formula>
Etapa 1
Composto 9231 A (80 mg, 0,29 mmol) foi combinado com com-posto 9001 (100 mg, 0,33 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (5 mg, 0,007 mmol), Cul (12mg, 0,06 mmol), diisopropilamina (0,16 mL, 1,13 mmol) em DMF (1 mL) eagitado a 85°C. A mistura reacional foi neutralizada com ácido acético e puri-ficada com fase reversa Gilson (0 - 40% de acetonitrila em H2O com 0,1% deácido fórmico) para fornecer o produto desejado 9231 (3 mg, 3%) massacalculada para a fórmula C20H17N5O4 391,13, observado LCMS m/z 392,2.(M+H) e composto 9231B (22 mg, 15%), massa calculada para a fórmulaC25H25N5O6 491,18, observado LCMS m/z 492,2. (M+H)
Composto 9231 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9231 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9273
<formula>formula see original document page 293</formula><formula>formula see original document page 294</formula>
Uma mistura de 9001 (1,17 g, 3,91 mmols), 9273A (2,04 g, 11,7mmols), Pd(PPh3)2CI2 (55 mg, 78 μηιοΙ), Cul (15 mg, 78 μηιοΙ), e diisopropile-tilamina (3,0 mL, 17,6 mmols) em DMF (10 ml) foi purgada com N2 e aqueci-da até 60°C. Após aquecimento durante 17 horas, a mistura foi resfriada pa-ra 25°C e uma metade do solvente foi removida por evaporação. A misturareacional em DMF foi purificada por cromatografia de coluna em uma colunaC-18 de fase reversa (0,01% de HCO2H em água/0,01% de HCO2H emCH3CN) para fornecer 9273 (1,27 g, 84% de produção).
Composto 9273 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9273 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9277
<formula>formula see original document page 294</formula>
Uma suspensão de 9277A (202 mg, 1,85 mmol) em água (5 mL)foi tratada com Na2CO3 (411 mg, 3,89 mmols) e iodo (470 mg, 1,85 mmol) a25°C. A mistura foi agitada durante 3 horas na temperatura e acidificada pa-ra pH ~ 4 por solução de HCI a 1N. O precipitado resultante foi filtrado, la-vado com água, e purificado por cromatografia de coluna de SiO2 (0 a 5% deMeOH em CH2CI2) para fornecer 9277B (204 mg, 47% de produção) e9277C (58 mg, 9% de produção).
Composto 9277 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9277 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9276
<formula>formula see original document page 294</formula>
Etapa 1
Uma mistura de 9276A (200 mg, 2,12 mmols), MEMCI (0,31 mL,2,76 mmols), e diisopropiletilamina (1,1 mL, 6,38 mmols) em CH2CI2 (10 mL)foi agitada a 25°C durante 26 horas. A mistura foi adicionada à solução deNaHCO3 aquosa e as camadas orgânicas foram extraídas com EtOAc. Asolução orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada(Na2SO4), e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de SiO2 para fornecer 9276B (160 mg, 27% de produção).
Etapa 2
Uma mistura de 9001 (80 mg, 0,26 mmol), 9276B (81 mg, 0,29mmol), Pd(PPh3)2CI2 (5,6 mg, 8 Mmol), Cul (5 mg, 26 Mmol), e diisopropileti-lamina (0,09 mL, 0,53 mmol) em DMF (3 ml) foi purgada com N2 e aquecidaaté 70°C. Após aquecimento durante 20 horas, a mistura foi resfriada para25°C e o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi purificado porTLC preparativa (7% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 9276C (20 mg,16% de produção).
Etapa 3
Uma solução de 9276C (20 mg, 0,04 mmol) em CH2CI2 (2 mL)foi tratada com ácido trifluoroacético (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 25°Cdurante 16 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purifi-cado por TLC preparativa para fornecer 9276 (3 mg, 18% de produção).
Composto 9276 foi sintetizado utilizando-se Exemplo 9276 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9224:
<formula>formula see original document page 295</formula>
Parte A:
SEM-CI (627 mg, 3,76 mmols) foi adicionado gota a gota a umasolução do composto 9001 (940 mg, 3,14 mmols) e DIEA (487 mg, 3,77mmols) em DMF (10 mL) a 0°C. Após agitação em temperatura ambientedurante 12 horas, a mistura reacional foi concentrada; o resíduo foi dissolvi-do com EtOAc e H2O. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL χ 3); osorgânicos foram combinados, lavados com NaHCO3 saturado, salmoura,secados sobre Na2SO4, e concentrados. Cromatografia de coluna instantâ-nea sobre SiO2 (EtOAc/hexano: 60:40) forneceu composto 9224A como umsólido branco (1,22 g, 91%). HPLC-MS tR = 1,894 minuto (UV254 nm); massacalculada para a fórmula C21H27N3O5Si 429,27, observado LCMS m/z 452,2(M+Na).
Parte B:
Uma solução de trimetilsilildiazometano (1 mL, 2,0 M, 2,0mmols) em Et2O foi adicionada no composto 9224A (430 mg, 1 mmol) emTHF (5 mL). Após agitação a 50°C durante 12 horas, a mistura reacional foiconcentrada até a secura. Cromatografia de coluna instantânea sobre SiO2(EtOAc) forneceu composto 9224B como um sólido branco (320 mg, 68%).HPLC-MS tR = 1,722 minutos (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC22H29N5O5Si 471,19, observado LCMS m/z 943,3 (2M+H).
Parte C:
Eterato de trifluoroboro (0,1 mL) foi adicionado gota a gota auma solução de composto 9224B (85 mg, 0,18 mmol) em acetonitrila (5 mL)a 0°C. A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 30 minutos, em seguida resfriada para 0°C. DIEA (0,5 mL) e 2 mL desolução de NaOH a 1N foram subseqüentemente adicionados. Após agita-ção em temperatura ambiente durante 12 horas, a solução foi concentrada, eextraída com EtOAc (20 mL χ 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura,secada sobre Na2SO4, e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversaforneceu composto 9224 (27 mg, 44%) como um sólido branco. HPLC-MS(10 min) tR = 2,189 minutos (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaCi6Hi5N5O4 341,11, observado LCMS m/z 342,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6): δ 10,78 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 1,20 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,43 Hz,1H), 7,48 (d, J = 8,27 Hz, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 6,21 (d, J = 2,20 Hz, 1 H),4,34 -4,25 (m, 2H), 4,33 - 4,02 (m, 2H), 3,81 (s, 3H).Composto 9224 foi sintetizado utilizando-se exemplo 9224 e procedimentosdescritos previamente.
Exemplo 9247
<formula>formula see original document page 297</formula>
Procedimento Geral para a Síntese de Isoxazóis de Alguina 90001
Como exemplificado para derivado de fenilisoxazol 9247: cloretode N-hidroxibenzeno-carboximidoíla 9247B (70 mg, 0,17 mmol) e acetileno9000I (30 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em 3 mL de uma mistura de 1:1de terc-Bu0H/H20. Ao mesmo tempo que a mistura estava sendo agitada,ascorbato de sódio (solução em água a 1M, 100 μΙ_, 10% em mol) foi adicio-nado, seguido por pentaidrato de sulfato de cobre (II) (3 mg em 100 μι. deH2O, 2% em mol). A mistura reacional foi em seguida tratada com KHCO3(100 mg, 1 mmol) e deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente,tempo após o qual ela foi diluída com água e o produto foi extraído com 2 X50 mL de acetato de etila. O produto bruto foi submetido a cromatografia desílica-gel utilizando-se 30% de acetato de etila/n-hexano para fornecer oproduto puro 9247C (62 mg).
Derivado 9247C foi convertido em 9247D utilizando-se condi-ções descritas previamente.
Exemplo 9267
<formula>formula see original document page 297</formula>
9267 1280B de 9000I: (esquema 2). Trimetilsilil azida (0,1 mL,0,75 mmol) foi adicionado a uma solução de DMF e MeOH (1 mL, 9:1) deCul (4,8 mg, 0,025 mmol) e acetileno 90001 (58 mg, 0,5 mmol) sob N2 emum frasconete de pressão. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante12 horas. Após consumo do 9000I, a mistura foi resfriada até a temperaturaambiente. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica-gel(n-hexano/EtOAc, 10:1 a 1:1) para fornecer 1,2,3-triazol 9267B.
Procedimento para converter 9267B a 9267C: Uma mistura deTriazol (60 mg, 0,15 mmol) e K2CO3 (42 mg, 0,30 mmol) em DMF (3ml) foiagitada em r.t. durante 10 minutos, seguida por adição de iodometano(0,0115 mL, 0,18 mmol) e agitada em r.t. durante 24 horas. Neste momentomais nenhum material de partida restou (checado por TLC). Reação foi diluí-da com água e extraída com EtOAc. Extrato orgânico combinado foi lavadocom água (2 χ 15mL) e solução salina (1 χ 15mL), secado (Na2SO-O, filtradoe concentrado. O produto bruto foi separado por TLC preparativa (utilizando5% de MeOH/CH2CI2) para fornecer triazol 1-substituído, 0,03 g e triazol 2-substituído, 0,015 g.
Procedimento para converter 9267B a 9267D: seguindo o proce-dimento de referência *, triazol (75mg, 0,19mmol) foi acoplado com 4-flouro-1-iodobenzeno (51 mg, 0,23 mmol) utilizando-se K3P04(81 mg, 0,38 mmol),Cul (1,8 mg, 0,0094 mmol) e ligando (diamina de Ν,Ν-dimetil cicloexano)(2,74 mg, 0,0192 mmol) em DMF (5mL). Aquecido a 80°C durante 18 horas.Cromatografia preparativa utilizando-se 5% de MeOH/CH2CI2 forneceu triazol1 -substituído, 0,03 g e triazol substituído por 2-substituído (0,01 g).
*Referência: Jon C. Antilla, Jeremy M. Baskin, Timothy E. Bar-der, e Stefen L. Buchwald, J. Org. Chem 2004, 69, 5578-5587.
Derivados de 9267C e 9267B foram convertidos em 9267E utili-zando-se condições descritas acima.
Exemplo 9259
<formula>formula see original document page 298</formula>
Procedimento para sintetizar pirazóis 10 (Esquema 3): Uma mis-tura agitada de Pd(PPh3)2CI2 (7 mg, 0,01 mmol) e Cul (4 mg, 0,025 mmol)em THF (2 mL) foi desgaseificada durante 5 minutos. Em seguida Et3N (0,07mL, 0,5 mmol), cloreto de ácido (1 equiv) e acetileno 9000I (1 equiv) foramadicionados. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora sob N2 em r.t. atéa alquina ser completamente consumida. O solvente foi removido e o produ-to foi isolado utilizando-se 1:1 de hexanos:acetato de etila como o solventede eluição para fornecer 9259B (0,15 g).
A uma solução de 9259B (75 mg, 0,16 mmol) em EtOH (3 mL)em r.t. foi adicionado metilhidrazina 9259F (0,008 mL, 0,17 mmol). A reaçãofoi deixada durante 1 hora tempo após o qual EtOH foi removido em vácuopara fornecer um óleo laranja que foi purificado por cromatografia de coluna(5% de EtOAc em hexano) para fornecer 1 -metil-3-fenil pirazol (9259C,31 mg).
A uma solução de 9259B (75 mg, 0,16 mmol) em EtOH (3 mL)em r.t. sob nitrogênio foi adicionado fenilhidrazina (0,009 mL, 0,17 mmol). Asolução foi aquecida ao refluxo durante 3 - 4 horas e o EtOH foi removidoem vácuo. O produto bruto residual foi purificado por cromatografia de colu-na (40% de EtOAc em hexano) para fornecer 1,5-difenil-pirazol (9259D,25 mg).
Derivados de 9259C e 9259D foram convertidos em 9259E utili-zando-se condições descritas acima.
Compostos 9247-9271 foram sintetizados utilizando-se exemplos 9247. 9267e 9259 e procedimentos descritos previamente.
Exemplo 9933
<formula>formula see original document page 299</formula>
A uma solução de composto 9277 (70 mg, 0,13 mmol) emCH2CI2 (3 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (70% de pureza, 45mg, 0,16 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada durante 20 horas na tempera-tura e diluída em EtOAc. A solução orgânica foi lavada com solução de Na-HCO3 aquosa e solução de salmoura, secada (Na2SO4)1 e concentrada emvácuo. O resíduo foi purificado por cromatográfia de coluna C-18 de fasereversa (0,1% de HCO2H em H2O - 0,1% de HCO2H em CH3CN) para forne-cer o composto 9933 (65 mg, 90% de produção).
Exemplo 9935
<formula>formula see original document page 300</formula>
Etapa 1
A uma solução de composto 9273A (95 mg, 0,18 mmol) emCH2CI2 (3 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (70% de pureza, 54mg, 0,22 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada durante 20 horas na tempera-tura e diluída em EtOAc. A solução orgânica foi lavada com solução de Na-HCO3 aquosa e solução de salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada emvácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de SiO2 (0% a5% de MeOH em CH2CI2) para fornecer o composto 9273B (75 mg, 77% deprodução).
Etapa 2
Composto 9273B (37 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em Ac2O (1mL) e a solução foi aquecida até 80°C. Após agitação durante 24 horas, amistura foi novamente agitada a 120°C durante 6 horas. A mistura foi resfri-ada para 25°C e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLCpreparativa (5% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 9273C (20,4 mg, 51%de produção).
Etapa 3
Uma solução de 9273C (20 mg, 0,034 mmol) em MeOH (2,5 mL)foi tratada com HCI a 4N em dioxano (0,6 mL). A mistura foi agitada a 40°C25 em um vaso de pressão durante 18 horas e a 70°C durante 24 horas. A mis-tura foi resfriada para 25°C e concentrada em vácuo e o resíduo foi purifica-do por TLC preparativa (5% de MeOH em CH2Ci2) para fornecer o composto9935 (9,3 mg, 67% de produção).Compostos 9933 e 9935 foram sintetizados utilizando-se exemplos 9933.9935 e procedimentos descritos previamente.
Exemplo 9651
<formula>formula see original document page 301</formula>
Legenda: Step - Etapa
Etapa 1
Compostos 9651 A (500 mg, 1,76 mmol) e 9651B (385 mg, 1,76mmol) foram adicionados a um frasco de 50 mL secado por chama e dissol-vidos em THF anidroso (15 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A soluçãofoi resfriada para O0C e cloreto de isopropil magnésio (THF a 2M, 2,64 mL,5,28 mmols) foi adicionado lentamente, gota a gota. A solução amarela foideixada aquecer para 23°C e agitada durante 20 horas. NH4CI aquoso satu-rado(35 mL) foi adicionado lentamente à solução e um precipitado brancosurgiu, o qual foi disperso pela adição de excesso de água. A solução foidividida contra EtOAc (50 mL) e NaCI saturado (50 mL) duas vezes. As ca-madas orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4. O solvente foiremovido em vácuo para fornecer um óleo laranja viscoso que foi purificadopor cromatografia de coluna de SiO2 (Gradiente: 0 - 30% de EtOAc/ Hexa-nos) para fornecer 9651C (2,16 g, 39%) como um sólido branco.
Etapa 2
Composto 9651 C (2,21 g, 7,16 mmols), KCN (684 mg, 10,5mmols), e (NH4)2CO3 (2,75 g, 28,6 mmols) foram adicionados a um tubo depressão de 150 mL e dissolvidos em NH3ZMeOH a 7N (16 mL) e água (16mL). O frasco foi selado e a solução foi deixada agitar a 80°C durante 18horas. A solução amarela foi imediatamente purificada por cromatografiaC18 (Gradiente: 5 - 95% de H20/MeCN).
MeOH (10 mL). 4M de HCI em dioxanos (12 mL) foram adicionados e a so-lução foi deixada agitar durante 1 hora a 23°C. O solvente foi removido emvácuo para fornecer 9651D (1,21 g, 60%) como um sólido branco.
Etapa 3
Compostos 9651D (797 mg, 2,02 mmols) e 9651E (562 mg,2,02 mmols) foram dissolvidos em DMF anidroso (10 mL) em um frasco se-cado por chama de 25 mL. DIPEA (1,76 mL, 10,1 mmols) foi adicionado e asolução foi deixada agitar a 60°C durante 18 horas. O solvente foi removidoem vácuo e o produto bruto foi aplicado a cromatografia C18 (Gradiente: 5 -95% de H2CVMeCN). O solvente foi removido em vácuo para fornecer ocomposto 9651 (480 mg, 55%) como um sólido branco.
Exemplo 9652
mg) foi adicionado. A suspensão foi deixada agitar durante 5 horas a 23°C. Asolução foi filtrada e lavada com DMF. Cromatografia C18 (Gradiente: 5 -90% de MeCN/H20) forneceu 9652 (7,9 mg, 33%) como um sólido branco.
Exemplo 9938
O solvente foi removido em vácuo e o sólido foi dissolvido emComposto 9651 foi dissolvido em MeOH (3 mL) e Pd/C (10%, 5
Legenda: Step - EtapaEtapa 1
Composto 9938A foi preparado como descrito em Journal ofChemical Society, Perkin Trans 1, 90, 1977. Composto 9938A (4,06 g, 15,49mmols), KCN (1,21g, 18,59 mmols), (NH4)2CO3 (6,0 g, 61,96 mmols), EtOH(20 mL), e água (20 ml_) foram suspensos em um frasco de 125 mL e a so-lução foi agitada a 80°C durante a noite. Após resfriamento, metade da solu-ção foi aplicada a cromatografia C18 de fase reversa (130 g, CH3CN/água5% a 90%) para fornecer o composto 9938B (850 mg, 33%).
Etapa 2
Composto 9001 (100mg, 0,288 mmol), 9938B (96 mmols, 0,288mmol), Pd(PPh3)2CI2 (5 mg), Cul (3 mg), e DIPA (0,2 mL) foram dissolvidosem DMF (2 mL). A solução foi desgaseificada e carregada com N2. A solu-ção foi agitada a 60 qC durante a noite. A solução foi aplicada direta à cro-matografia C18 de fase reversa (43g, CH3CN/água 5% a 90%) para fornecercomposto bruto 9938, que foi combinado com o produto bruto 9938 obtido deuma reação separada na escala de 50 mg do composto 9001, e novamentepurificada por sgc (CH2CI2/Me0H/NH3-H20: 15:1:0,1 a 10:1:0,1) para forne-cer o composto 9938 (24,5 mg, 11,3%).
Compostos 9938 e 9939 foram preparados como descritos nosexemplos 9000, 9001, e 9938.
O restante dos compostos foi sintetizado utilizando-se procedi-mentos descritos previamente.
Os dados espectrais de RMN de alguns dos compostos acimasão fornecidos abaixo:
Composto 9200. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H),9,31 (s, 1 Η, NH), 9,10 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,8 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 6,2Hz), 7,50 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 4,39 (m, 4H), 3,80 (s, 3H).
Composto 9204. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) Composto 9200.1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H), 9,31 (s, 1H, NH), 9,10 (d, 1H, J= 1,4 Hz), 8,8 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,18 (m, 2H),4,39 (m, 4H), 3,80 (s, 3H).
Composto 9204. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H),8,39 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,02 (br s, 1H), 7,50 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,19 -7.15 (m, 2H), 6,71(s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,17 (dd, J = 19,23, 13,97 Hz, 2H),3,82 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,79 Hz, 6H).
Composto 9217. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) (forma livre) δ11,20 (s, 1H), 8,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (m, 3H), 4,39 (dd, J = 32,8 Hz, 17,2 Hz,2H), 4,29 (dd, J = 25,6 Hz, 14,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H).
Composto 9209. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,26 (s, 1H),9,00 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 8,34, 2,57 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,38Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 3H), 4,48-4,25 (m, 4H), 3,81 (s, 3H).
Composto 9221. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,24 (s, 1H),9,20 (s, 1H), 9,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,99 (s, 1HJ1 7,49 (m, 1H), 7,30 (s, 1H),7.16 (m, 3H), 4,42 (dd, J = 34 Hz, 18 Hz, 2H), 4,29 (dd, J = 30 Hz, 14 Hz,2H), 3,80 (s, 3H).
Composto 9222. 1H RMN (400 Hz, DMSO-dg) δ 11,24 (s, 1H),9,28 (m, 2H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (m,1H), 7,16 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,78 (s, 3H).
Composto 9224. 1H RMN (400 Hz, DMSOd6) δ 10,78 (s, 1H),8,56 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,43 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,27 Hz, 1H),7,18 - 7,14 (m, 2H), 6,21 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 4,33 - 4,02(m, 2H), 3,81 (s, 3H).
Composto 9225. 1H RMN (400 Hz, DMSOd6) δ 11,27 (s, 1H),8,95 (d, J - 1,08 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 2,63, 1,58 Hz, 1H), 8,28 - 8,25 (m,1H), 7,51 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,19 - 7,16 (m, 2H), 4,50 - 4,27(m, 4H), 3,82 (s, 3H).
Composto 9226. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H),9,02 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,23 Hz, 1H), 7,46 (s,1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 4,49 - 4,30 (m, 4H), 3,81 (s, 3H).
Composto 9227. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H),9,05 (d, J = 1,28 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,18 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,87 Hz, 1H),7,52 - 7,50 (m, 1H), 7,42 (d, J = 2,82 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 3H), 4,50 - 4,27(m, 4H), 3,81 (s, 3H).Composto 9228. 1H RMN (400 Hz, DMSO-dfi) δ 11.4 (s. 1H). 9.3(s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 4,55 (m, 2H),4,35 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Composto 9230. 1H RMN (500 Hz, MeOH-Cl4) δ 8,89 (bs, 1H),8,19 (bs, 1H), 7,89 (bs, 1H), 7,43 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,5 Hz),7,195 (dd, 1H, J =8,5 Hz, 2 Hz), 6,93 (bs, 1H), 4,51 (dd, 2H, J = 16,5Hz, 9,5Hz), 4,40 (dd, 2H, J = 16 Hz, 28 Hz), 3,86 (s, 3H).
Composto 9220. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H),9,43 (bs, 1H), 9,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,48 (m,2H), 7,16 (m,2H), 4,34 (m,4H), 3,80 (s,3H).
Composto 9273. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,53 (brs, 1H),8,25 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,25 (brs, 1H), 7,15 (d,1H, J = 8,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 2,0 Hz),4,53 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 16,7 Hz),4,15 (d, 1 H1J = 16,7 Hz), 3,71 (s,3H).
Composto 9275. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ 11,23 (s, 1H),8,92 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,25(d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,18(dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,6 Hz), 4,47 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 17,0Hz), 4,36 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,56 (s,3H).
Composto 9248. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) δ 9,1 (bs, 1H), 8,76(s, 2H), 7,9 (d, 2H, J = 4 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,19 (m,3H), 4,2 - 4,5 (m, 4H), 3,8 (s, 3H).
Composto 9256. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) δ 8,98 (s, 1H,), 7,52(d, 1H, J = 6 Hz), 7,16 - 7,2 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,35 (dd, 2H, J = 16 Hz, 24Hz), 4,21 (dd, 2H, J = 16 Hz, 9 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Composto 9259. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) δ 8,8 (bs, 1H), 7,18- 7,85 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 4,45 (dd, 2H, J = 4 Hz, 8 Hz), 4,35 (dd, 2H, J = 6Hz, 8 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
Composto 9264. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) δ 10,93 (s,1H), 8,66(s,1H), 8,34 (s,1 H), 7,52 (d, 1H, J = 8,197 Hz), 7,18 (dd, 2H, J = 8,197 Hz, J= 2,52 Hz), 4,88 - 4,81 (quinteto, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,24 (dd, 2H, J = 14,187Hz, J = 45,38 Hz), 3,8 (s, 3H), 1,50 (dd, 6 H, J = 1,57 Hz, J = 6,62 Hz).
Composto 9271. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) δ 8,59 (s, 1H), 7,926(d, 1 H1J = 2,52 Hz), 7,82 - 7,8 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,654 (d, IH1-J = 8,512Hz), 6,487 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 6,4 (dd, 1H, J = 2,52 Hz1 J = 8,197 Hz), 3,74(d, 2H, J = 4,41 Hz), 3,664 (s, 2H), 3,058 (s, 3H).
Composto 9003E. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 10,81 (d, 1H, J= 1,2 Hz); 8,59 (d, 1H1 J = 1,5 Hz); 7,82 (d, 1H, J = 0,8 Hz); 7,49 (d, 1H, J =0,8 Hz); 7,51- 7,49 (m, 1H); 7,18 - 7,15 (m, 2H); 4,48 (quinteto, 1H, J = 6,6Hz); 4,39 - 4,30 (d de d, 2H, J = 0,5, 17,4); 4,05 - 3,96 (d de d, 2H, J = 6,9,13,8); 3,81 (s, 3H); 1,39 (d de d, 6H, J = 0,8 Hz, 6,6 Hz).
Composto 9625. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) δ 7,56 - 7,52 (m,2H), 7,35- 7,31 (m, 1H), 7,23-20 (m, 1H), 7,12 - 7,10 (m, 1H), 6,97 - 6,94 (m,2 H), 4,40 - 4,10 (m, 2H), 4,09 - 4,06 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,70 - 3,68 (m,2H), 3,37 (s,3H), 3,19-3,12 (m,2H).
Composto 9243. 1H RMN (500 Hz, DMSOd6) δ 10,89 (s, 1H),8.74 (br s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (brs, 1H), 7,53 (d, 1H, J =9 Hz), 7,19 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,90 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,73(d, 1H, J = 14,5 Hz), 2,80 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,96 (m, 1H).
Composto 9938. 1H RMN (500 Hz, DMSOd6) δ 7,63 (s, 1H), 7,45(d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,5Hz), 7,18 (d,1H, J = 2,5 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8,5, 2,5 Hz), 6,81 (s, 1H), 4,55 (d, 1H, J =17,5 Hz), 4,37 (dd, 1H, J = 5, 14 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 3,81 (s, 3H),3.75 (dd, 1H, J = 5,5, 14 Hz), 1,59 (s, 3H).
Composto 9759. 1H RMN (500 Hz, DMSOd6) δ 10,97 (S,1H),9,24 (d, 1H, J = 1,89 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 8,99 (d, 1H, J = 1,26 Hz),8,65 (t, 1H, J = 2,20 Hz & J = 2,20 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 8,82 Hz), 7,82 (d, 2H,J = 8,51 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,51 Hz), 7,2 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 7,17 (dd, 1H,J = 2,52 Hz1 J = 8,19 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,74 - 3,66 (m, 2H), 3,52 - 3,44 (m,2H), 3,58 (s, 3H).
Composto 9711. 1H RMN (500 Hz, DMSOd6) δ 10,92 (s, 1H),8,92 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,88 (2, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 3H), 7,73 (d, 2H, J =8,2 Ηζ), 7,50 (d, IH1J = 8,6 Hz), 7,39 (d, 1 Η, J = 8,8 Hz), 7,20 (d, 1 Η, J = 2,4Hz), 7,17 (dd, 1 Η, J = 8,6 Hz1 2,6 Ηζ), 4,36 (d, 1 Η, J = 17,0 Ηζ), 4,30 (d, 1Η,J = 17,0 Ηζ), 4,27 (d, 1Η, J = 14,2 Ηζ), 4,20 (s, 3Η), 4,14 (d, 1 Η, J = 14,2Ηζ), 3,82 (s, 3Η), 10,74 (s, 1Η), 8,39 (d, J = 1,84 Ηζ, 1 Η), 7,02 (br s, 1Η),7,50 (d, J = 8,28 Ηζ, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,17(dd, J = 19,23, 13,97 Ηζ, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,79 Ηζ, 6H).
Composto 9217. 1H RMN (400 Hz, DMSO-de) (forma livre) δ11,20 (s, 1H), 8,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,48 (d, J= 8,0 Ηζ, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (m, 3H), 4,39 (dd, J = 32,8 Hz, 17,2 Hz,2H), 4,29 (dd, J = 25,6 Hz1 14,8 Ηζ, 2H), 3,80 (s, 3H).
Composto 9209. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,26 (s, 1H),9,00 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 8,34, 2,57 Ηζ, 1H), 7,50 (d, J = 8,38Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 3H), 4,48 - 4,25 (m, 4H), 3,81 (s, 3H).
Composto 9221. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,24 (s, 1H),9,20 (s, 1H), 9,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,30 (s, 1H),7,16 (m, 3H), 4,42 (dd, J = 34 Hz1 18 Ηζ, 2H), 4,29 (dd, J = 30 Hz, 14 Hz,2H), 3,80 (s, 3H).
Composto 9222. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,24 (s, 1H),9,28 (m, 2H), 8,51 (d, J = 5,6 Ηζ, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (m,1H), 7,16 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,78 (s, 3H).
Composto 9224. 1H RMN (400 Hz, DMSOd6) δ 10,78 (s, 1H),8,56 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,43 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,27 Hz, 1H),7,18 - 7,14 (m, 2H), 6,21 (d, J = 2,20 Ηζ, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 4,33 - 4,02(m, 2H), 3,81 (s, 3H).
Composto 9225. 1H RMN (400 Hz, DMSOd6) δ 11,27 (s, 1H),8,95 (d, J = 1,08 Ηζ, 1H), 8,62 (dd, J = 2,63, 1,58 Ηζ, 1H), 8,28 - 8,25 (m,1H), 7,51 (d, J = 8,30 Ηζ, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,19 - 7,16 (m, 2H), 4,50 - 4,27(m, 4H), 3,82 (s, 3H).
Composto 9226. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H),9,02 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,23 Ηζ, 1H), 7,46 (s,1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 4,49 - 4,30 (m, 4H), 3,81 (s, 3H).
Composto 9227. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H),9,05 (d, J = 1,28 Hz, 1 Η), 8,88 (d, J = 1,18 Hz, 1 Η), 8,62 (d, J = 2,87 Hz, 1 Η),
7.52 - 7,50 (m, 1 Η), 7,42 (d, J = 2,82 Hz, 1 Η), 7,21 - 7,16 (m, 3H), 4,50 - 4,27(m, 4H), 3,81 (s, 3H).
Composto 9228. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,4 (s, 1H), 9,3(s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 4,55 (m, 2H),4,35 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Composto 9230. 1H RMN (500 Hz, MeOH-d4) δ 8,89 (bs, 1H,),8,19 (bs, 1H), 7,89 (bs, 1H), 7,43 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,5 Hz),7,195 (dd, 1H1 J =8,5 Hz, 2 Hz), 6,93 (bs, 1H), 4,51 (dd, 2H, J =16,5Hz, 9,5Hz), 4,40 (dd, 2H, J =16 Hz, 28 Hz), 3,86 (s, 3H).
Composto 9220. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H),9,43 (bs, 1H), 9,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,48 (m,2H), 7,16 (m, 2H), 4,34 (m, 4H), 3,80 (s, 3H).
Composto 9273. 1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ 8,53 (brs, 1H),8,25 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,25 (brs, 1H), 7,15 (d,1H, J = 8,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 2,0 Hz),
4.53 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 16,7 Hz),4,15 (d, 1H, J = 16,7 Hz), 3,71 (s, 3H).
Composto 9275. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 11,23 (s, 1H),8,92 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz), 7,51 (d, 1 Hi J = 8,1 Hz), 7,25(d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,18(dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,6 Hz), 4,47 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 17,0Hz), 4,36 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,56 (s,3H).
Composto 9248. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) δ 9,1 (bs, 1H), 8,76(s, 2H), 7,9 (d, 2H, J = 4Hz), 7,54 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,19 (m,3H), 4,2 - 4,5 (m, 4H), 3,8 (s, 3H).
Composto 9256. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) δ 8,98 (s, 1H), 7,52(d, 1H, J = 6Hz), 7,16 - 7,2 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,35 (dd, 2H, J = 16 Hz, 24Hz), 4,21 (dd, 2H, J = 16 Hz, 9 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Composto 9259. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) δ 8,8 (bs, 1H), 7,18- 7,85 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 4,45 (dd, 2H, J = 4 Hz, 8 Hz), 4,35 (dd, 2H, J = 6Ηζ, 8 Ηζ), 3,86 (s, 3Η), 3,82 (s, 3Η).
Composto 9264. 1H RMN (500Hz, dmso-d6) δ 10,93 (s,1 Η), 8,66(s,1H), 8,34 (s,1 Η), 7,52 (d, 1H, J = 8,197 Ηζ), 7,18 (dd, 2H, J = 8,197 Hz, J= 2,52 Ηζ), 4,88 - 4,81 (quinteto, 1Η), 4,39 (s, 2Η), 4,24 (dd, 2H, J = 14,187Hz, J = 45,38 Hz), 3,8 (s,3H), 1,50 (dd, 6H, J = 1,57 Hz, J = 6,62 Hz).
Composto 9271. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) δ 8,59 (s,1 H), 7,926(d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,82 - 7,8 (m,1H), 7,48 (s,1H), 6,654 (d, 1H, J = 8,512Hz), 6,487 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 6,4 (dd, 1H, J = 2,52 Hz, J = 8,197 Hz), 3,74(d, 2H, J = 4,41 Hz), 3,664 (s, 2H), 3,058 (s, 3H).
Composto 9003E. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 10,81 (d, 1H, J= 1,2 Hz); 8,59 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,82 (d, 1H, J = 0,8 Hz); 7,49 (d, 1H, J =0,8 Hz); 7,51 - 7,49 (m, 1H); 7,18 - 7,15 (m, 2H); 4,48 (quinteto, 1H, J = 6,6Hz); 4,39 - 4,30 (d de d, 2H, J = 0,5, 17,4); 4,05 - 3,96 (d de d, 2H, J = 6,9,13,8); 3,81 (s, 3H); 1,39 (d de d, 6H, J = 0,8 Hz, 6,6 Hz).
Composto 9625. 1H RMN (500 MHz1 MeOH-d6) δ 7,56 - 7,52 (m,2H), 7,35- 7,31 (m, 1H), 7,23-20 (m, 1H), 7,12 - 7,10 (m,1H), 6,97 - 6,94 (m,2 H), 4,40 - 4,10 (m, 2H), 4,09 - 4,06 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,70 - 3,68 (m,2H), 3,37 (s,3H), 3,19-3,12 (m,2H).
Composto 9243. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H),8,74 (br s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,53 (d, 1H, J =9 Hz), 7,19 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,90 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,73(d, 1H1 J = 14,5 Hz), 2,80 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,96 (m, 1H).
Composto 9938:1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) δ 7,63 (s, 1H), 7,45(d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,18 (d,25 1H, J = 2,5 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8,5, 2,5 Hz), 6,81 (s, 1H), 4,55 (d, 1H, J =17,5 Hz), 4,37 (dd, 1H, J = 5, 14 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 3,81 (s, 3H),3,75 (dd, 1H, J = 5,5, 14 Hz), 1,59 (s, 3H).
Composto 9759. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) δ 10,97 (S, 1H),9,24 (d, 1H, J = 1,89 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 8,99 (d, 1H, J = 1,26 Hz),8,65 (t, 1H, J = 2,20 Hz & J = 2,20 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 8,82 Hz), 7,82 (d, 2H,J = 8,51 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,51 Hz), 7,2 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 7,17 (dd, 1H,J = 2,52 Hz, J = 8,19 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,74 - 3,66 (m, 2H), 3,52 - 3,44 (m,2Η), 3,58 (s, 3Η).
Composto 9711. 1H RMN (500 Hz1 DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H),8,92 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,88 (2, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 3H), 7,73 (d, 2H, J =8,2 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 2,4Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,6 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 4,30 (d, 1H,J = 17,0 Hz), 4,27 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,20 (s, 3H), 4,14 (d, 1H, J = 14,2Hz), 3,82 (s, 3H).
Atividade inibitória de TACE específica (Valores de Ki) de algunscompostos representativos da presente invenção descritos acima é mencio-nada abaixo:
<table>table see original document page 310</column></row><table><table>table see original document page 311</column></row><table><table>table see original document page 312</column></row><table><table>table see original document page 313</column></row><table><table>table see original document page 314</column></row><table>
Será apreciado por aqueles versados na técnica que alteraçõespodem ser feitas às modalidades descritas acima sem afastar-se do amploconceito inventivo desta. É entendido, portanto, que esta invenção não élimitada às modalidades particulares descritas, porém é pretendida abrangermodificações que se incluem no espírito e escopo da Invenção, como defini-do pelas reivindicações anexas.

Claims (23)

1. Composto selecionado do grupo consistindo em:<table>table see original document page 315</column></row><table><table>table see original document page 316</column></row><table><table>table see original document page 317</column></row><table><table>table see original document page 318</column></row><table><table>table see original document page 319</column></row><table><table>table see original document page 320</column></row><table><table>table see original document page 321</column></row><table><table>table see original document page 322</column></row><table><table>table see original document page 323</column></row><table><table>table see original document page 324</column></row><table><table>table see original document page 325</column></row><table><table>table see original document page 326</column></row><table><table>table see original document page 327</column></row><table><table>table see original document page 328</column></row><table><table>table see original document page 329</column></row><table><table>table see original document page 330</column></row><table><table>table see original document page 331</column></row><table><table>table see original document page 332</column></row><table><table>table see original document page 333</column></row><table><table>table see original document page 334</column></row><table><table>table see original document page 335</column></row><table><table>table see original document page 336</column></row><table><table>table see original document page 337</column></row><table><table>table see original document page 338</column></row><table><table>table see original document page 339</column></row><table><table>table see original document page 340</column></row><table><table>table see original document page 341</column></row><table><table>table see original document page 342</column></row><table><table>table see original document page 343</column></row><table><table>table see original document page 344</column></row><table><table>table see original document page 345</column></row><table><table>table see original document page 346</column></row><table><table>table see original document page 347</column></row><table><table>table see original document page 348</column></row><table><table>table see original document page 349</column></row><table><table>table see original document page 350</column></row><table><table>table see original document page 351</column></row><table><table>table see original document page 352</column></row><table><table>table see original document page 353</column></row><table><table>table see original document page 354</column></row><table><table>table see original document page 355</column></row><table><table>table see original document page 356</column></row><table><table>table see original document page 357</column></row><table><table>table see original document page 358</column></row><table><table>table see original document page 359</column></row><table><table>table see original document page 360</column></row><table><table>table see original document page 361</column></row><table><table>table see original document page 362</column></row><table><table>table see original document page 363</column></row><table><table>table see original document page 364</column></row><table><table>table see original document page 365</column></row><table><table>table see original document page 366</column></row><table><table>table see original document page 367</column></row><table><table>table see original document page 368</column></row><table><table>table see original document page 369</column></row><table><table>table see original document page 370</column></row><table><table>table see original document page 371</column></row><table><table>table see original document page 372</column></row><table><table>table see original document page 373</column></row><table><table>table see original document page 374</column></row><table><table>table see original document page 375</column></row><table><table>table see original document page 376</column></row><table><table>table see original document page 377</column></row><table><table>table see original document page 378</column></row><table><table>table see original document page 379</column></row><table><table>table see original document page 380</column></row><table><table>table see original document page 381</column></row><table><table>table see original document page 382</column></row><table><table>table see original document page 383</column></row><table><table>table see original document page 384</column></row><table><table>table see original document page 385</column></row><table><table>table see original document page 386</column></row><table>ou um sal, solvato, éster, ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado dogrupo consistindo em:<formula>formula see original document page 387</formula><formula>formula see original document page 388</formula><formula>formula see original document page 389</formula>ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, selecionado dogrupo consistindo em<formula>formula see original document page 390</formula>
4. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos umcomposto como definido na reivindicação 1, ou um sal, solvato, éster ou i-sômero farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um veículo farma-ceuticamente aceitável.
5. Método de tratar distúrbios associados com TACE, TNF-a,MMPs, ADAMs ou qualquer combinação destes, o referido método compre-endendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como defi-nido na reivindicação 1, ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceutica-mente aceitável deste.
6. Composição farmacêutica para tratar distúrbios associadoscom TACE, TNF-α, MMP, ADAM ou qualquer combinação destes em umindivíduo compreendendo, administrar ao indivíduo em necessidade de taltratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farma-cêutica como definida na reivindicação 3.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 em forma purificada.
8.Método de tratar uma condição ou doença mediada por TACE,MMPs, TNF-α, agrecanase, ou qualquer combinação destes em um indiví-duo compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade de tal trata-mento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um compostocomo definido na reivindicaçãol ou um sal, solvato, éster ou isômero farma-ceuticamente aceitável deste.
9. Método de tratar uma condição ou doença selecionada dogrupo consistindo em artrite reumatóide, osteoartrite, periodontite, gengivite,ulceração da córnea, crescimento de sólido tumor e invasão de tumor pormetástases secundárias, glaucoma neovascular, doença do intestino infla-matória, esclerose múltipla e psoríase em um indivíduo, compreendendo:administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na rei-vindicação 1, ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente acei-tável deste.
10. Método de tratar uma condição ou doença selecionada dogrupo consistindo em febre, cardiovascular condições, hemorragia, coagula-ção, caquexia, anorexia, alcoolismo, resposta de fase aguda, infecção agu-da, choque, reação de enxerto versus hospedeiro, doença auto-imune e in-fecção por HIV em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduoem necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal,solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
11. Método de tratar uma condição ou doença selecionada dogrupo consistindo em choque séptico, choque hemodinâmico, síndrome desepse, dano de reperfusão pós-isquêmica, malária, infecção micobacteriana,meningite, psoríase, insuficiência cardíaca congestiva, doenças fibróticas,caquexia, rejeição a enxerto, cânceres tais como Iinfoma de célula T cutâ-neo, doenças envolvendo angiogênese, doenças auto-imunes, doenças in-flamatórias da pele, doenças do intestino inflamatórias, tais como Doença deCrohn e colite, OA e RA, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doençade Still do adulto, ureíte, granulomatose de Wegener1 doença de Behcehe,síndrome de Sjogren, sarcoidose, polimiosite, dermatomiosite, esclerosemúltipla, ciática, síndrome de dor regional complexa, dano de radiação, danoalveolar hiperóxico, doença periodontal, HIV1 diabetes melito não dependen-te de insulina, lúpus eritematoso sistêmico, glaucoma, sarcoidose, fibrosepulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, doença retinal, escleroder-mia, osteoporose, isquemia renal, infarto do miocárdio, acidente vascularcerebral, isquemia cerebral, nefrite, hepatite, glomerulonefrite, alveolite fibro-sante criptogênica, psoríase, rejeição ao transplante, dermatite atópica, vas-culite, alergia, rinite alérgica sazonal, obstrução das vias aéreas reversível,síndrome da angústia respiratória do adulto, asma, doença pulmonar obstru-tiva crônica (COPD) e bronquite em um indivíduo compreendendo adminis-trar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindica-ção 1, ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitáveldeste.
12. Método de tratar uma condição ou doença associada comCOPD, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade de tal tra-tamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um com-posto como definido na reivindicação 1, ou um sal, solvato, éster ou isômerofarmaceuticamente aceitável deste.
13. Método de tratar uma condição ou doença associada comartrite reumatóide, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessida-de de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de peío menosum composto como definido na reivindicação 1,ou um sal, solvato, éster ouisômero farmaceuticamente aceitável deste.
14. Método de tratar uma condição ou doença associada comdoença de Crohn, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum composto como definido na reivindicação 1, ou um sal, solvato, éster ouisômero farmaceuticamente aceitável deste.
15. Método de tratar uma condição ou doença associada compsoríase, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade de taltratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto como definido na reivindicação 1, ou um sal, solvato, éster ou i-sômero farmaceuticamente aceitável deste.
16. Método de tratar uma condição ou doença associada comespondilite anquilosante, compreendendo: administrar ao indivíduo em ne-cessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal, solvato,éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
17. Método de tratar uma condição ou doença associada comciática, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade de tal tra-tamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um com-posto como definido na reivindicação 1, ou um sal, solvato, éster ou isômerofarmaceuticamente aceitável deste.
18. Método de tratar uma condição ou doença associada comsíndrome de dor regional complexa, compreendendo: administrar ao indiví-duo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, óu umsal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
19. Método de tratar uma condição ou doença associada comartrite psoriática, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum composto como definido na reivindicação 1, ou um sal, solvato, éster ouisômero farmaceuticamente aceitável deste.
20. Método de tratar uma condição ou doença associada comesclerose múltipla, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessida-de de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum composto como definido ná reivindicação 1, ou um sal, solvato, éster ouisômero farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um com-posto selecionado do grupo consistindo em AvonexD, Betaseron, Copaxoneou outros compostos indicados para o tratamento de esclerose múltipla.
21. Método de acordo com a reivindicação 8, também compre-endendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um medicamento selecionado do grupo consistindo emfármacos anti-reumáticos de modificação de doença (DMARDS), fármacosantiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs), inibidores seletivos de cicloxige-nase-2 (COX-2), inibidores de COX-1, imunossupressores, modificadorès deresposta biológica (BRMs), agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
22. Método de acordo com a reivindicação 9, também compre-endendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um medicamento selecionado do grupo consistindo emDMARDS, NSAIDs, inibidores de COX-2, inibidores de COX-1, imunossu-pressores, BRMs, agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
23. Método de acordo com a reivindicação 10, também compre-endendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um medicamento selecionado do grupo consistindo emDMARDS, NSAIDs, inibidores de COX-2, inibidores de COX-1, imunossu-pressores, BRMs, agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
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