TWI480282B - 稠合雜環衍生物及其用途 - Google Patents

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Yuya Oguro
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Description

稠合雜環衍生物及其用途
本發明係關於稠合雜環衍生物及其用途。更特別地，本發明係關於具有強Smo抑制活性且有用於預防或治療癌症等的化合物及其用途。
已使用果蠅(Drosophila)根據變體的篩選來進行在發育階段期間的形態發生之研究。發現Hedgehog基因(hh)為導致果蠅胚胎因其突變而形態異常的基因之一。
Hedgehog基因產物(Hh)為分泌蛋白質，其產生為約45kDa的前驅物，之後因為自分解(autolysis)而分為主要活性成分的20kDa N-端側區域，及25kDaC-端側區域。為主要活性成分的20kDa N-端側區域在N-端以脂肪酸修飾，而在其C-端以膽固醇修飾。Hedgehog訊息傳遞系統係由下述的蛋白質群組所形成。Hh受體為Patched(Ptch)，其為十二跨膜型蛋白。Ptch作用於為七跨膜型蛋白的Smoothened(Smo)，且在缺乏Hh時抑制Smo的作用。當Hh結合至受體Ptch時，鬆開對Smo的抑制且Smo被活化。由Smo的活化所產生之訊息活化轉錄因子Ci，轉錄因子Ci調控涉於形態發生之基因群的表現(非專利文獻1)。
相對於果蠅Hedgehog訊息傳遞系統的途徑，亦已在哺乳動物確認。例如，在人類已知三種基因產物，sonic hedgehog(Shh)、indian hedgehog(Ihh)及deseart hedgehog(Dhh)相對於果蠅的Hh，且如同果蠅的Hh經歷後轉譯修飾(非專利文獻2)。在人類的Shh，從45kDa前驅蛋白質經由自分解而裂解出19kDa主要活性成分，且脂肪酸及膽固醇係分別加至其N-端與C-端(非專利文獻3)。此修飾被認為對於維持Shh的活性為必要的，並且例如，藉由添加棕櫚酸至大腸桿菌重組人類Shh(在N-端不以脂肪酸修飾)達到40倍增進之活性，而藉由添加肉豆蔻酸至其則達到160倍增進之活性(非專利文獻4)。另一方面，關於對應於果蠅Smo的人類基因，已知人類Smo，而關於對應於果蠅Ptch的人類基因，已知有Ptch1及Ptch2兩型。此外，相對於果蠅Ci的轉錄因子，在人類被認為是Gli且已知有Gli1、Gli2及Gli3三型(非專利文獻5)。Shh/Ihh/Dhh各結合至Ptch1且藉由抑制Ptch1及Smo之間的鍵結而活化Smo。除了Ptch1，Shh/Ihh/Dhh亦結合至Ptch2、Hip1、Gas1及Cdo/Boc，且調控Smo的活化。來自Smo的訊息傳遞誘導Gli1及Gli2的核定位，且活化Gli1的轉錄(非專利文獻6)。
Hedgehog的訊息在哺乳動物同樣涉及發育階段的形態發生。例如在人類，患全前腦空洞症(Holoprosencephaly)(為先天發育異常)的患者顯示在Shh的突變(非專利文獻7)。再者，衍生自白藜蘆的天然化合物環巴胺(Cyclopamine)，為已知在羊中誘發獨眼畸形(Cyclopia)的化合物(非專利文獻8)，經證實因為其作用機制而抑制Smo(非專利文獻9)。此外，準備Shh基因剔除小鼠，發現其表現型包括獨眼畸形、四肢畸形(非專利文獻10)及神經板畸形(非專利文獻11)。
Hedgehog訊息本質上為發育訊息，其在腫瘤組織中被促進且作用為癌細胞生長與存活的訊息。Hedgehog訊息在腫瘤中被認為係以自泌(autocrine)模式對癌細胞的生長及存活作用，或者以旁分泌(paracrine)模式在癌細胞與癌間質細胞之間作用(非專利文獻12)。在自泌模式中，其經由Gli-1的轉錄活化、經由因增加的Cyclin D表現及減少的p21表現所造成之異常細胞週期調控對癌細胞的生長及維持作用，經由EGFR途徑的活化促進增殖訊息作用等。另一方面，在旁分泌模式中，因為表現在癌細胞中之Shh作用在癌間質細胞中之Smo，生長因子諸如：類胰島素生長因子-1、纖維母細胞生長因子、血小板衍生生長因子等從癌間質細胞傳送至癌細胞，且對癌細胞的生長及存活作用。亦認為因Gli-1對VEGF、PDGF途徑等的促進而增進腫瘤的血管生成(非專利文獻13)。關於促進Hedgehog訊息的機制，已有報導其中因為Ptch1突變而造成促進Hedgehog訊息的癌症，以及因Shh(為一種配體)過度表現而促進的癌症(非專利文獻14)。關於其中因為突變而造成促進Hedgehog訊息的癌症，已知有基底細胞癌症與神經管胚細胞瘤(medulloblastoma)，且在這些癌症中觀察到的Ptch1的突變以配體非依賴性的方式活化Hedgehog訊息(非專利文獻15)。關於其中因為Shh過度表現而促進Hedgehog訊息的癌症，已報導有胰臟癌(非專利文獻16)等。在其中強迫Shh表現於胰臟的基因轉殖鼠中，顯示Hedgehog訊息不僅涉及癌症的生長及維持，且亦涉及致癌的過程，因為在胰臟中發現於癌症發展的初始階段中之類PanIN的病灶(非專利文獻17)。此外，Hedgehog訊息被認為對癌幹細胞的生長及存活作用，且在腫瘤的轉移或術後復發等扮演重要的角色(非專利文獻18)。
關於Hedgehog訊息的抑制劑，已知有下列者。已報導為天然存在之Smo抑制化合物的環巴胺顯示對神經膠質瘤的腫瘤生長抑制效果(非專利文獻19)等。關於抑制Smo的合成低分子量化合物，已報導有CUR-61414(非專利文獻20)及SANT-1、SANT-2、SANT-3、SANT-4(非專利文獻21)。已報導關於Hedgehog訊息抑制之抗體(投予抗-Shh的抗體至具有癌症之裸鼠(以結腸直腸癌細胞株HT-29移植)導致癌症逆行)(專利文獻1)。
關於類似於本說明書所述之化合物的化合物，專利文獻2揭示下列具有抗菌活性的化合物。
關於具有抗菌活性的化合物，專利文獻3揭示下列化合物。
專利文獻1：WO2004/020599
專利文獻2：JP-A-3-223289
專利文獻3：WO93/13664
非專利文獻1：Curr. Opin.Genet. Dev.,vol. 12,pages 503-511(2002)
非專利文獻2：Cell,vol. 103,pages 371-374(2000)
非專利文獻3：J. Biol.Chem.,vol. 273,pages 14037-14045(1998)
非專利文獻4：Biochemistry,vol. 40,pages 4359-4371(2001)
非專利文獻5：Nature Rev.Cancer,vol. 2,pages 361-372(2002)
非專利文獻6：Curr. Opin.Cell Biol.,vol. 19,pages 159-165(2007)
非專利文獻7：Nat. Genet.,vol. 14,pages 357-360(1996)
非專利文獻8：Am. J. Vet. Res.,vol. 24,pages 1164-1175(1963)
非專利文獻9：Development,vol. 125,pages 3553-3562(1998)
非專利文獻10：Nature,vol. 383,pages 407-413(1996)
非專利文獻11：Cell,vol. 111,pages 63-75(2002)
非專利文獻12：Nat. Rev.藥品Discov.,vol. 5,pages 1026-1033(2006)
非專利文獻13：ClinCancer Res.,vol. 12,pages 5924-5928(2006)
非專利文獻14：Nature Rev.Cancer,vol. 3,pages 903-911(2003)
非專利文獻15：Am. J. Med. Gen.,vol. 123A,pages 5-28(2003)
非專利文獻16：Nature,vol. 425,pages 846-851(2003)
非專利文獻17：Nature,vol. 425,pages 851-856(2003)
非專利文獻18：TrendsCell Biol.,vol. 17,pages 438-227(2007)
非專利文獻19：Development,vol. 128,pages 5201-5212(2001)
非專利文獻20：Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,vol. 100,pages 4616-4621(2003)
非專利文獻21：Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,vol. 99,pages 14071-14076(2002)
本發明的目的係提供具有優良Smo抑制活性、低毒性且足以作為良好的醫藥產物的化合物。
本發明人進行密集的研究，意圖解決上述問題且發現由下列通式所示之化合物及其鹽具有優良的Smo抑制活性，以致完成本發明。
因此，本發明提供下列者。
[1]一種下式所示之化合物(以下有時縮寫為化合物(I))或其鹽
其中，環A為視需要具有取代基之5至7員環，其中取代基視需要彼此鍵結以形成環；X為O、S或NR1 (R1 為氫原子或視需要具有取代基之烴基)；R2 為視需要具有取代基之胺甲醯基；以及R3 為視需要具有取代基之羥基，除了下列化合物以外；
[2]上述[1]之化合物，其由下式所示
其中，X、R2 及R3 係如上述[1]中所定義者，RAA1 及RAA2 為相同或相異且各為氫原子或取代基，或者RAA1 及RAA2 為視需要彼此鍵結以形成視需要具有取代基之5至7員環、以及R4 為氫原子或視需要具有取代基之烴基(以下有時縮寫為化合物(I’’’))。
[3]上述[2]之化合物，其由下式所示
其中，X、R2 及R3 係如上述[1]中所定義者，RA1 及RA2 為相同或相異且各為氫原子或取代基，以及R4 為氫原子或視需要具有取代基之烴基(以下有時縮寫為化合物(I’’))。
[4]上述[3]之化合物，其中，X為O、S或N(C1-6 烷基)，R2 為視需要具有取代基之胺甲醯基，R3 為視需要具有C1-6 烷基之羥基，該C1-6 烷基視需要具有取代基，RA1 為氫原子或C1-6 烷基，RA2 為氫原子或C1-6 烷基，以及R4 為氫原子或視需要具有取代基之C1-6 烷基。
[5]上述[1]之化合物，其由下式所示
其中，X、R2 及R3 係如上述[1]中所定義者，環B為視需要具有取代基之6員環；以及R4 為氫原子或視需要具有取代基之烴基(以下有時縮寫為化合物(I’))。
[6]上述[5]之化合物，其中，環B為視需要具有取代基之6員環，X為O、S或N(C1-6 烷基)，R2 為視需要具有取代基之胺甲醯基，R3 為視需要具有C1-6 烷基之羥基，該C1-6 烷基視需要具有取代基，以及R4 為氫原子或視需要具有取代基之C1-6 烷基。
[7]N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺或其鹽。
[8]N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺或其鹽。
[9]3-乙氧基-6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺或其鹽。
[10]N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺或其鹽。
[11]6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺或其鹽。
[12]上述[1]之化合物的前藥。
[13]包含上述[1]之化合物或其前藥的藥劑。
[14]上述[13]之藥劑，其為Smo抑制劑。
[15]上述[13]之藥劑，其為預防或治療癌症之藥劑。
[16]在哺乳動物中抑制Smo的方法，包括對哺乳動物投予有效量之上述[1]之化合物或其前藥。
[17]在哺乳動物中預防或治療癌症的方法，包括對哺乳動物投予有效量之上述[1]之化合物或其前藥。
[18]上述[1]之化合物或其前藥在製造Smo抑制劑的用途。
[19]上述[1]之化合物或其前藥在製造預防或治療癌症之藥劑的用途。
在本說明書中，化合物(I)含括化合物(I’)、化合物(I’’)及化合物(I’’’)。
(本發明之效果)
由於本發明之化合物具有強的Smo抑制作用，其可提供用於預防或治療癌症之臨床有效之藥劑、癌症生長抑制劑及癌症轉移抑制劑。
以下詳細解釋本發明。
在化合物(I)中，X為O、S或NR1 (R1 為氫原子或視需要具有取代基之烴基)。
對於R1 之“視需要具有取代基之烴基”的例子包括視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烯基、視需要具有取代基之炔基、視需要具有取代基之環烷基、視需要具有取代基之芳基等。
上述“視需要具有取代基之烷基”之“烷基”的例子包括C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基)等。
上述“視需要具有取代基之烷基”可能具有之取代基的例子包括下列“取代基群組A”等，且在可取代之位置可存在1至5個(較佳為1至3個)取代基：
(取代基群組A)
(1)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，(2)氰基，(3)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基)，其視需要具有1至3個選自下列之取代基(1’)C6-10 芳基(例如：苯基、萘基)、(2’)胺基、(3’)C1-6 烷氧基-羰基胺基(例如：甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基)、(4’)羥基、(5’)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基)、以及(6’)雜環基(例如：吡咯啶基、苯并二氧雜環戊烯基)，(4)C2-6 烯基(例如：乙烯基、烯丙基)，(5)C2-6 炔基(例如：乙炔基、炔丙基)，(6)視需要具有1個羥基之C3-6 環烷基(例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基)，(7)C6-10 芳基(例如：苯基、萘基)，其視需要具有1至3個選自下列之取代基(a)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)、(b)羥基、(c)氰基、(d)C1-6 烷基-磺醯基(例如：甲基磺醯基)、以及(e)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基)，其視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)，(8)C1-6 烷基-羰基(例如：乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基)，其視需要具有1至3個選自下列之取代基(1’)羥基、(2’)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基)、(3’)胺基、(4’)C1-6 烷基胺基(例如：甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基)、(5’)C1-6 烷基-磺醯基(例如：甲基磺醯基)、以及(6’)C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)，(9)C6-10 芳基-羰基(例如：苯甲醯基、萘甲醯基)，其視需要具有1至3個選自下列之取代基(a)鹵素原子(例如：氯原子)、以及(b)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)，(10)胺甲醯基，(11)需要具有1個羥基之C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基)，(12)二-C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基)，(13)C6-10 芳基-胺甲醯基(例如：苯基胺甲醯基、萘基胺甲醯基)，(14)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌基羰基、4-嗎啉基羰基、4-硫代嗎啉基羰基、1-高哌基羰基)，(15)羧基，(16)C1-6 烷氧基-羰基(例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基)，(17)C6-10 芳基氧基-羰基(例如：苯氧基羰基)，(18)視需要具有1或2個選自下列之取代基的胺基(a)C1-6 烷氧基-羰基(例如：第三丁氧基羰基)、以及(b)視需要具有1個羥基或C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)之C1-6 烷基-羰基(例如：甲基羰基)，(19)C1-6 烷基胺基(例如：甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基)，(20)視需要具有1個羥基之二-C1-6 烷基胺基(例如：二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基)，(21)C1-6 烷基-羰基胺基(例如：乙醯基胺基、乙基羰基胺基)，其視需要具有1至3個選自下列之取代基(a)C1-6 烷基-羰基-氧基(例如：甲基羰基氧基)、(b)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、以及(c)羥基，(22)二-(C1-6 烷基-羰基)胺基(例如：二-(乙醯基)胺基、二-(乙基羰基)胺基、二-(丙基羰基)胺基)，(23)C1-6 烷氧基-羰基胺基(例如：甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)，(24)N-C1-6 烷基-N-(C1-6 烷基-羰基)胺基(例如：N-乙醯基-N-甲基胺基、N-乙醯基-N-乙基胺基)，(25)脲基，(26)C1-6 烷基-脲基(例如：甲基脲基、乙基脲基)，(27)羥基，(28)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基)，其視需要具有1至3個C6-10 芳基(例如：苯基)，(29)C6-10 芳基氧基(例如：苯氧基、萘氧基)，(30)雜環基(例如：5或6員芳香族雜環基諸如：1-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、2-吡基、2-呋喃基、2-噻唑基、4-嘧啶基等；3至8員非芳香族雜環基諸如：3-氮雜環丁烷基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌基、1-嗎啉基、N-嗎啉基、2-四氫呋喃基、四氫噻喃-4-基、四氫哌喃-4-基、3-氮雜環庚烷基、4-氮雜環庚烷基等；藉由稠合非芳香族雜環基諸如：1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基等及苯環所得之基團)，其視需要具有1至3個(較佳為1或2個)選自下列之取代基(1’)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基)，其視需要具有1至3個選自下列之取代基(a)鹵素原子(例如：氟原子)、以及(b)羥基、(2’)羥基、(3’)酮基、(4’)氰基、(5’)胺甲醯基、(6’)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、(7’)C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：甲基胺甲醯基)、(8’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：第三丁氧基羰基)、以及(9’)C1-6 烷基-羰基(例如：乙醯基、丙醯基)，其視需要具有1至3個選自下列之取代基(a)羥基、(b)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基)、(c)胺基、(d)C1-6 烷基胺基(例如：甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基)、(e)二-C1-6 烷基胺基(例如：二甲基胺基)、以及(f)C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)，(31)酮基，(32)硫酮基，(33)C1-6 烷基-磺醯基(例如：甲基磺醯基)，(34)雜環基-羰基(例如：吡咯啶基羰基、四氫呋喃基羰基)。
上述“視需要具有取代基之烯基”的“烯基”之例子包括C2-6 烯基(例如：乙烯基、烯丙基)等。
上述“視需要具有取代基之烯基”之取代基的例子包括上述取代基群組A等，且在可取代之位置可存在1至5個(較佳為1至3個)取代基。
上述“視需要具有取代基之炔基”的“炔基”之例子包括C2-6 炔基(例如：乙炔基、炔丙基)等。
上述“視需要具有取代基之炔基”可能具有之取代基的例子包括上述取代基群組A等，且在可取代之位置可存在1至5個(較佳為1至3個)取代基。
上述“視需要具有取代基之環烷基”之“環烷基”的例子包括C3-6 環烷基(例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基)等。
上述“視需要具有取代基之環烷基”可能具有之取代基的例子包括(1)上述取代基群組A、(2)視需要具有1至3個選自上述取代基群組A等之取代基且在可取代之位置可存在1至5個(較佳為1至3個)取代基之C1-6 烷基。
再者，“視需要具有取代基之環烷基”可為藉由稠合C3-6 環烷基及苯環所得之基團(例如：1,2,3,4-四氫伸萘-1-基)。
上述“視需要具有取代基之芳基”的“芳基”的例子包括C6-10 芳基(例如：苯基、萘基)等。
上述“視需要具有取代基之芳基”可能具有的取代基的例子包括(1)上述取代基群組A(除了酮基及硫酮基以外)、(2)視需要具有1至3個選自上述取代基群組A等之取代基且在可取代之位置可存在1至5個(較佳為1至3個)取代基之C1-6 烷基。
X較佳為O、S或NR1' (R1' 為視需要具有取代基之烷基)，且特佳為O、S或N(C1-6 烷基)(特別是N(甲基))。
R2 為視需要具有取代基之胺甲醯基。對於R2 之“視需要具有取代基之胺甲醯基”的例子包括(1)視需要具有1或2個選自“視需要具有取代基之烴基”及“視需要具有取代基之雜環基”之取代基的胺甲醯基、(2)視需要具有取代基之環狀胺甲醯基等。
上述“視需要具有取代基之烴基”的例子包括類似於上述R1 之“視需要具有取代基之烴基”者。
上述“視需要具有取代基之雜環基”的“雜環基”的例子及作為上述“視需要具有取代基之烷基”可具有的取代基之例子的“雜環基”等包括芳香族雜環基及飽和或不飽和非芳香族雜環基(脂肪族雜環基)，各含有作為環系統構成原子(環原子)之1至3種(較佳為1或2種)的至少一個(較佳為1至4個、更佳為1或2個)選自氧原子、硫原子(硫原子可經氧化)及氮原子的雜原子，以及使用在碳原子具有鍵的基團等。
“芳香族雜環基”的例子包括(1)5或6員單環芳香族雜環基諸如：呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、呋吖基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基等，及(2)8至12員縮合多環芳香族雜環基諸如：苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、1,2-苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并哌喃基、1,2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔基、二氮雜萘基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基、啡噻基、噻嗯基、啡啶基、啡啉基、吲基、吡咯并[1,2-b]嗒基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]嗒基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶基、1,2,4-三唑并[4,3-b]嗒基等等。
“非芳香族雜環基”的例子包括(1)3至8員(較佳為5或6員)飽和或不飽和(較佳為飽和)非芳香族雜環基(脂肪族雜環基)諸如：氧雜環丙烷基、氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環丙烷基(thioranyl)、哌啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌基等、(2)非芳香族雜環基，其中，在上述單環芳香族雜環基或縮合多環芳香族雜環基中的雙鍵為部分或完全飽和，諸如：1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基等、以及(3)其中，非芳香族雜環基諸如：苯并二氧雜環戊烯基等與苯環稠合的基團等。
上述“視需要具有取代基之雜環基”的“取代基”的例子包括(1)上述取代基群組A、(2)相似於上述“視需要具有取代基之烴基”(較佳為視需要具有1至3個選自上述取代基群組A之取代基的C1-6 烷基)等，且在可取代之位置可存在可取代數目之取代基。
關於“視需要具有取代基之環狀胺甲醯基”之環狀胺甲醯基，使用5至7員環狀胺甲醯基，且其例子包括吡咯啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、硫代嗎啉-4-基羰基、高哌-1-基羰基等。
“視需要具有取代基之環狀胺甲醯基”的“取代基”的例子包括上述取代基群組A等，且在可取代之位置可存在1至3個取代基。
此外，視需要具有取代基之環狀胺甲醯基的取代基可彼此鍵結以形成5至7員環。換句話說，5至7員環及環狀胺甲醯基可形成稠合環系統。稠合環系統包括螺稠合環系統。
5至7員環的例子包括(1)5至7員同素環(例如：環已烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、苯)、以及(2)5至7員雜環(例如：哌啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉、吡啶、吡、嘧啶、嗒、三、哌喃、二氫哌喃、四氫哌喃、1,3-二氧雜環戊烯)。其中，較佳為環已烷環、苯環及1,3-二氧雜環戊烯環。
關於R2 ，較佳為(A)視需要具有1或2個選自下列之取代基的胺甲醯基(1)視需要具有1或2個(較佳為1個)選自下列取代基之C1-6 烷基(1’)鹵素原子、(2’)氰基、(3’)胺基、(4’)C1-6 烷基胺基、(5’)視需要具有1個羥基之二-C1-6 烷基胺基、(6’)C1-6 烷氧基-羰基胺基、(7’)羥基、(8’)二-C1-6 烷基-胺甲醯基、(9’)5至7員環狀胺甲醯基、(10’)視需要具有1至3個(較佳為1個)選自下列取代基之雜環基(a)羥基、(b)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基、(c)酮基、(d)C1-6 烷氧基-羰基、以及(e)視需要具有1至3個(較佳為1個)選自C1-6 烷基-羰基氧基及羥基的取代基之C1-6 烷基-羰基、(11’)C1-6 烷氧基-羰基、(12’)視需要具有1個羥基之C3-6 環烷基、(13’)C1-6 烷氧基、(14’)C2-6 炔基、(15’)視需要具有1至3個(較佳為1或2個)C1-6 烷氧基之C6-10 芳基、(16’)胺甲醯基、以及(17’)視需要具有1至3個(較佳為1個)選自下列取代基之C1-6 烷基-羰基-胺基(a)C1-6 烷基-羰基氧基、(b)C1-6 烷氧基、以及(c)羥基，(2)視需要具有1或2個選自下列取代基之C3-6 環烷基或1,2,3,4-四氫伸萘基(1’)視需要具有1個選自下列取代基之胺基(a)C1-6 烷氧基-羰基、以及(b)視需要具有1至3個(較佳為1個)選自羥基及C1-6 烷基-羰基氧基的取代基之C1-6 烷基-羰基、(2’)羥基、(3’)羧基、(4’)C1-6 烷氧基-羰基、(5’)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基-胺甲醯基、(6’)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基、以及(7’)C1-6 烷氧基-羰基胺基(例如：第三丁氧基羰基胺基)，(3)C6-10 芳基，以及(4)視需要具有1至4個(較佳為1個)選自下列取代基之雜環基(1’)視需要具有1至5個選自下列取代基之C1-6 烷基(a)C6-10 芳基、(b)羥基、以及(c)鹵素原子、(2’)視需要具有1至3個(較佳為1個)選自下列取代基之C1-6 烷基-羰基(a)C1-6 烷基-羰基氧基、(b)羥基、(c)C1-6 烷氧基、(d)C1-6 烷基-磺醯基、以及(e)胺基、(3’)C1-6 烷氧基-羰基、以及(4’)視需要具有1至3個(較佳為1個)選自下列取代基之5或6員芳香族雜環基(a)視需要具有1至3個鹵素原子之C1-6 烷基、(b)氰基、(c)胺甲醯基、(d)C1-6 烷氧基、以及(e)C1-6 烷基-胺甲醯基、(5’)酮基、(6’)C1-6 烷基-胺甲醯基、(7’)C1-6 烷基-磺醯基、(8’)視需要具有1至3個(較佳為1個)選自下列取代基之C6-10 芳基(a)羥基、(b)氰基、以及(c)C1-6 烷基-磺醯基、(9’)雜環基-羰基、以及(10’)C6-10 芳基氧基-羰基(例如：苯氧基羰基)，(B)視需要具有1至3個(較佳為1個)選自下列取代基之5至7員環狀胺甲醯基(1)視需要具有1至3個(較佳為1個)選自下列取代基之C1-6 烷基(a)雜環基、(b)胺基、(c)C1-6 烷氧基、以及(d)C6-10 芳基，(2)視需要具有1個C1-6 烷基-羰基之胺基，(3)N-C1-6 烷基-N-(C1-6 烷基-羰基)胺基，(4)雜環基，(5)視需要具有1個選自下列取代基之C1-6 烷基-羰基(a)羥基、(b)C1-6 烷氧基、(c)胺基、(d)C1-6 烷基胺基、(e)二-C1-6 烷基胺基、以及(f)C1-6 烷基-羰基氧基，(6)C6-10 芳基，以及(7)酮基，或(C)與5至7員環稠合之5至7員環狀胺甲醯基。
R3 為視需要具有取代基之羥基。關於R3 之“視需要具有取代基之羥基”的“取代基”，可述及上述R1 之“視需要具有取代基之烴基”、上述“視需要具有取代基之雜環基”等。
關於R3 ，較佳為視需要具有烷基之羥基，該烷基視需要具有取代基，再較佳為視需要具有下列之羥基(1)視需要具有1個C1-6 烷氧基之C1-6 烷基、(2)視需要具有1至5個(較佳為1至3個)鹵素原子之C1-6 烷基、(3)視需要具有1個C6-10 芳基之C1-6 烷基、或(4)視需要具有1個雜環基之C1-6 烷基，且再更佳為經下列取代之羥基(1)視需要具有1個C1-6 烷氧基之C1-6 烷基、(2)視需要具有1至5個(較佳為1至3個)鹵素原子之C1-6 烷基、(3)視需要具有1個C6-10 芳基之C1-6 烷基、或(4)視需要具有1個雜環基之C1-6 烷基。
環A為視需要具有取代基之5至7員環。關於環A之“視需要具有取代基之5至7員環”的“5至7員環”，可述及(1)5至7員同素環(例如：環已烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、苯)、以及(2)5至7員雜環(例如：哌啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉、吡啶、吡、嘧啶、嗒、三、哌喃、二氫哌喃、四氫哌喃、1,3-二氧雜環戊烯)。
環A的“視需要具有取代基之5至7員環”之“5至7員環”可能具有的“取代基”的例子包括(1)上述取代基群組A、(2)類似於上述“視需要具有取代基之烴基”(較佳為視需要具有1至3個選自上述取代基群組A之取代基的C1-6 烷基)等，且在可取代之位置可存在可取代數目之取代基。此外，關於環A的“視需要具有取代基之5至7員環”之“5至7員環”可能具有的“取代基”，2個取代基視需要彼此鍵結以形成環。關於由彼此鍵結的此等“取代基”所形成之環，可述及(1)5至7員同素環(例如：環已烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、苯)、以及(2)5至7員雜環(例如：哌啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉、吡啶、吡、嘧啶、嗒、三、哌喃、二氫哌喃、四氫哌喃、1,3-二氧雜環戊烯)。
由環A的取代基(彼此鍵結)所形成之環可具有取代基且取代基的例子包括(1)上述取代基群組A、(2)類似於上述“視需要具有取代基之烴基”(較佳為視需要具有1至3個選自上述取代基群組A之取代基的C1-6 烷基)等，且在可取代之位置可存在可取代數目之取代基。
化合物(I)具體地具有下式所示之結構。
其中，環A1 至環A20 視需要進一步具有取代基，取代基為視需要彼此鍵結以形成環，在環A1 、環A7 、環A8 、環A9 、環A10 、環A11 、環A12 、環A14 、環A15 、環A16 、環A17 、環A18 、環A19 及環A20 中構成環的-CH2 -CH2 -部分為視需要轉換成-CH=CH-，在環A2 、環A5 、環A8 、環A11 、環A13 、環A15 、環A18 及環A20 中構成環的-NH-CH2 -部分視需要轉換成-N=CH-，而其他符號如上述所定義者。
關於環A1 至環A20 可能具有之取代基，可述及類似於環A之“視需要具有取代基之5至7員環”的“5至7員環”可能具有之“取代基”者。
關於化合物(I)，下式所示之化合物為較佳
其中，各符號係如上述所定義者。
上述化合物中，下式所示之化合物(I’’’)為較佳
其中，X、R2 及R3 係如上述所定義者，RAA1 及RAA2 為相同或相異且各為氫原子或取代基，或者RAA1 及RAA2 為視需要彼此鍵結以形成視需要具有取代基之5至7員環，以及R4 為氫原子或視需要具有取代基之烴基。
以下詳細解釋化合物(I’’’)。
X、R2 及R3 係如上述所定義者。
R4 為氫原子或視需要具有取代基之烴基。關於R4 之“視需要具有取代基之烴基”，可述及類似於上述R1 的“視需要具有取代基之烴基”。
關於R4 ，較佳為氫原子或視需要具有取代基之烷基。特別是，較佳為(1)氫原子，(2)視需要具有1個選自下列取代基之C1-6 烷基(1’)C3-6 環烷基，(2’)C6-10 芳基，其視需要具有(i)1或2個視需要具有1至3個鹵素原子之C1-6 烷氧基或(ii)1至3個鹵素原子，(3’)C1-6 烷基-羰基，(4’)視需要具有1個鹵素原子或C1-6 烷氧基之C6-10 芳基-羰基，(5’)C1-6 烷氧基-羰基，(6’)C6-10 芳基-胺甲醯基，(7’)視需要具有1或2個C1-6 烷基之雜環基，該C1-6 烷基視需要具有1至3個鹵素原子，(8’)C6-10 芳基氧基，(9’)羧基，(10’)氰基，以及(11’)視需要具有1個C6-10 芳基之C1-6 烷氧基，(3)視需要具有1至3個鹵素原子之C1-6 烷基等。
(1)RAA1 及RAA2 為相同或相異且各為氫原子或取代基。關於取代基，可述及類似於上述環A之取代基者。
關於RAA1 ，較佳為氫原子或C1-6 烷基。
關於RAA2 ，較佳為氫原子或C1-6 烷基。
或者，
(2)RAA1 及RAA2 彼此鍵結以形成視需要具有取代基之5至7員環。關於“視需要具有取代基之5至7員環”，可述及類似於上述環A之“視需要具有取代基之5至7員環”。5至7員環在可取代位置視需要具有可取代數目之取代基。
在一具體實施例中，在上述化合物(1’’’)中，較佳為下式所示之化合物(1’)
其中，X、R2 及R3 係如上述所定義者，環B為視需要具有取代基之6員環，以及R4 為氫原子或視需要具有取代基之烴基，其中RAA1 及RAA2 彼此鍵結以形成視需要具有取代基之6員環。
以下詳細解釋化合物(I’)。
X、R2 、R3 及R4 係如上述所定義者。
在式(I’)中，R2 的較佳例子包括(A)視需要具有1或2個選自下列取代基之胺甲醯基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丁基、1-乙基丙基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(1’)鹵素原子(例如：氟原子)，(2’)氰基，(3’)胺基，(4’)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)，(5’)視需要具有1個羥基之二-C1-6 烷基胺基(例如：二甲基胺基、二乙基胺基、二-異丙基胺基)，(6’)C1-6 烷氧基-羰基胺基(例如：第三丁氧基羰基胺基)，(7’)羥基，(8’)二-C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：二乙基胺甲醯基)，(9’)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基)，(10’)雜環基(例如：1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌基、1-嗎啉基、N-嗎啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡基、2-呋喃基、2-四氫呋喃基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)，其視需要具有1個(a)羥基、(b)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)、(c)酮基、(d)C1-6 烷氧基-羰基(例如：第三丁氧基羰基)、或(e)視需要具有1個選自C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)及羥基的取代基之C1-6 烷基-羰基(例如：甲基羰基)、(11’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：乙氧基羰基)、(12’)視需要具有1個羥基之C3-6 環烷基(例如：環丙基、環己基)、(13’)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基、異丙氧基)、(14’)C2-6 炔基(例如：乙炔基)、(15’)視需要具有1或2個C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)之C6-10 芳基(例如：苯基)、(16’)胺甲醯基、以及(17’)視需要具有1個選自下列取代基之C1-6 烷基-羰基-胺基(例如：甲基羰基胺基)(a)C1-6 烷基-羰基-氧基(例如：甲基羰基氧基)、(b)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、以及(c)羥基，(2)C3-6 環烷基(例如：環丙基、環己基)或1,2,3,4-四氫伸萘基(例如：1,2,3,4-四氫伸萘-1-基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(1’)視需要具有1個選自下列取代基之胺基(a)C1-6 烷氧基-羰基(例如：第三丁氧基羰基)，及(b)視需要具有1個羥基或C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)之C1-6 烷基-羰基(例如：甲基羰基)，(2’)羥基，(3’)羧基，(4’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：甲氧基羰基)，(5’)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：乙基胺甲醯基)，(6’)C1-6 烷基(例如：甲基)，其視需要具有1個羥基、以及(7’)C1-6 烷氧基-羰基胺基(例如：第三丁氧基羰基胺基)，(3)C6-10 芳基(例如：苯基)，以及(4)雜環基(例如：3-氮雜環丁烷基、3-吡咯啶基、4-哌啶基、2-四氫呋喃基、3-氮雜環庚烷基、4-氮雜環庚烷基、四氫噻喃-4-基、四氫哌喃-4-基)，其視需要具有1至4個選自下列之取代基(1’)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丙基)，其視需要具有1至5個選自下列之取代基(a)C6-10 芳基(例如：苯基)、(b)羥基、以及(c)鹵素原子，(2’)視需要具有1個選自下列之取代基之C1-6 烷基-羰基(例如：甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基)(a)C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)、(b)羥基、(c)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、(d)C1-6 烷基-磺醯基(例如：甲基磺醯基)、以及(e)胺基，(3’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：第三丁氧基羰基)，(4’)視需要具有1個選自下列之取代基之5或6員芳香族雜環基(例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-嘧啶基)(a)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基)，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)，以及(e)C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：甲基胺甲醯基)，(5’)酮基，(6’)C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：乙基胺甲醯基)，(7’)C1-6 烷基-磺醯基(例如：甲基磺醯基)，(8’)視需要具有1個選自下列之取代基之C6-10 芳基(例如：苯基)(a)羥基、(b)氰基、以及(c)C1-6 烷基-磺醯基(例如：甲基磺醯基)，(9’)雜環基-羰基(例如：2-吡咯啶基羰基、2-四氫呋喃基羰基)，以及(10’)C6-10 芳基氧基-羰基(例如：苯氧基羰基)，(B)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌基羰基、1-高哌基羰基、N-嗎啉基羰基、硫代N-嗎啉基羰基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)雜環基(例如：1-吡咯啶基、苯并二氧雜環戊烯-5-基)、(b)胺基、(c)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、以及(d)C6-10 芳基(例如：苯基)，(2)視需要具有1個C1-6 烷基-羰基(例如：乙醯基)之胺基，(3)N-C1-6 烷基-N-(C1-6 烷基-羰基)胺基(例如：N-乙醯基-N-乙基胺基)，(4)雜環基(例如：1-吡咯啶基、2-吡啶基)，(5)視需要具有1個選自下列之取代基之C1-6 烷基-羰基(例如：乙醯基、丙醯基)(a)羥基、(b)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基)、(c)胺基、(d)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)、(e)二-C1-6 烷基胺基(例如：二甲基胺基)、以及(f)C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)，(6)C6-10 芳基(例如：苯基)，以及(7)酮基，以及(C)與5至7員環(例如：環已烷環、苯環、1,3-二氧雜環戊烯環)稠合之5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-哌啶基羰基)。
在式(I’)中，R3 的較佳例子包括羥基，其視需要具有(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丁基)，其視需要具有1個(a)C1-6 烷氧基(例如：乙氧基)、(b)C6-10 芳基(例如：苯基)、或(c)雜環基(例如：4-吡啶基、N-嗎啉基、2-四氫呋喃基)，或(2)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)[較佳為經下列取代之羥基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丁基)，其視需要具有1個(a)C1-6 烷氧基(例如：乙氧基)、(b)C6-10 芳基(例如：苯基)、或(c)雜環基(例如：4-吡啶基、N-嗎啉基、2-四氫呋喃基)，或(2)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)]。
在式中(1’)，R4 的較佳例子包括(1)氫原子，(2)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異戊基、2-乙基丁基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1’)C3-6 環烷基(例如：環丙基、環己基)，(2’)C6-10 芳基(例如：苯基)，其視需要具有(i)1個視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)或(ii)1至3個鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(3’)C1-6 烷基-羰基(例如：甲基羰基、第三丁基羰基)，(4’)C6-10 芳基-羰基(例如：苯甲醯基)，(5’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基)，(6’)C6-10 芳基-胺甲醯基(例如：苯基胺甲醯基)，(7’)雜環基(例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吡咯基、2-咪唑基、2-呋喃基、2-四氫呋喃基)，其視需要具有1或2個C1-6 烷基(例如：甲基)，該C1-6 烷基視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)，(8’)C6-10 芳基氧基(例如：苯氧基)，(9’)羧基，(10’)氰基，以及(11’)視需要具有1個C6-10 芳基(例如：苯基)之C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)，以及(3)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：乙基)。
環B為視需要具有取代基之6員環。關於“視需要具有取代基之6員環”之“6員環”，可述及(1)同素環(例如：環已烷、環己烯、環己二烯、苯)，以及(2)雜環(例如：哌啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉、吡啶、吡、嘧啶、嗒、三、哌喃、二氫哌喃、四氫哌喃)。
環B可具有之取代基的例子包括(1)上述取代基群組A，(2)視需要具有1至3個選自上述取代基群組A之取代基的C1-6 烷基等，以及在可取代之位置可存在可取代數目之取代基。
關於環B，較佳為視需要具有取代基之環己烯環、視需要具有取代基之苯環、或視需要具有取代基之吡啶環，且更佳為環己烯環、視需要具有1個鹵素原子(例如：氟原子)之苯環或吡啶環。特別是，較佳為苯環及吡啶環。
化合物(I’)中，較佳為化合物其中，環B為視需要具有取代基之6員環，X為O、S或N(C1-6 烷基)，R2 為視需要具有取代基之胺甲醯基，R3 為視需要具有C1-6 烷基之羥基，該C1-6 烷基視需要具有取代基，以及R4 為氫原子或視需要具有取代基之C1-6 烷基。
較佳化合物(I’)之具體的例子包括下述。
[化合物(I’-1)]
化合物(I’)，其中，X為O、S或N(C1-6 烷基)(特別是N(甲基))；R2 為(A)視需要具有1或2個選自下列取代基之胺甲醯基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丁基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1’)鹵素原子(例如：氟原子)，(2’)氰基，(3’)胺基，(4’)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)，(5’)視需要具有1個羥基之二-C1-6 烷基胺基(例如：二甲基胺基、二乙基胺基)，(6’)C1-6 烷氧基-羰基胺基(例如：第三丁氧基羰基胺基)，(7’)羥基，(8’)二-C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：二乙基胺甲醯基)，(9’)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基)，(10’)雜環基(例如：1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌基、1-嗎啉基、2-吡啶基、3-吡啶基)，其視需要具有1個(a)羥基，或(b)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，以及(11’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：乙氧基羰基)，(2)C3-6 環烷基(例如：環己基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(1’)胺基、以及(2’)羥基，(3)C6-10 芳基(例如：苯基)，以及(4)雜環基(例如：3-吡咯啶基、4-哌啶基)，其視需要具有1個C1-6 烷基(例如：甲基)，該C1-6 烷基視需要具有1或2個選自下列之取代基(a)C6-10 芳基(例如：苯基)、以及(b)羥基，或(B)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-高哌基羰基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)雜環基(例如：1-吡咯啶基、苯并二氧雜環戊烯-5-基)，以及(b)胺基，(2)胺基，(3)N-C1-6 烷基-N-(C1-6 烷基-羰基)胺基(例如：N-乙醯基-N-乙基胺基)，(4)雜環基(例如：1-吡咯啶基)，以及(5)C1-6 烷基-羰基(例如：乙醯基、丙醯基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)羥基、(b)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、(c)胺基、以及(d)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)；R3 為視需要具有C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)之羥基，該C1-6 烷基視需要具有1個C1-6 烷氧基(例如：乙氧基)；R4 為(1)氫原子，或(2)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1’)C3-6 環烷基(例如：環丙基)，(2’)視需要具有1個C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)之C6-10 芳基(例如：苯基)，(3’)C1-6 烷基-羰基(例如：第三丁基羰基)，(4’)C6-10 芳基-羰基(例如：苯甲醯基)，(5’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：乙氧基羰基)，(6’)C6-10 芳基-胺甲醯基(例如：苯基胺甲醯基)，(7’)雜環基(例如：2-吡啶基)，(8’)C6-10 芳基氧基(例如：苯氧基)，以及(9’)羧基；以及環B為苯環。
[化合物(I’-2)]
化合物(I’)，其中，X為O、S或N(C1-6 烷基)(特別是N(甲基))；R2 為(A)視需要具有1或2個選自下列取代基之胺甲醯基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丁基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(1’)鹵素原子(例如：氟原子)，(2’)氰基，(3’)胺基，(4’)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)，(5’)視需要具有1個羥基之二-C1-6 烷基胺基(例如：二甲基胺基、二乙基胺基)，(6’)C1-6 烷氧基-羰基胺基(例如：第三丁氧基羰基胺基)，(7’)羥基，(8’)二-C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：二乙基胺甲醯基)，(9’)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基)，(10’)雜環基(例如：1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌基、1-嗎啉基、2-吡啶基、3-吡啶基)，其視需要具有1個(a)羥基或(b)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，(11’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：乙氧基羰基)，以及(12’)C3-6 環烷基(例如：環己基)，(2)C3-6 環烷基(例如：環己基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(1’)胺基、以及(2’)羥基，(3)C6-10 芳基(例如：苯基)，以及(4)雜環基(例如：3-吡咯啶基、4-哌啶基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1’)C1-6 烷基(例如：甲基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(a)C6-10 芳基(例如：苯基)、以及(b)羥基，(2’)C1-6 烷基-羰基(例如：甲基羰基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)、以及(b)羥基，(3’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：第三丁氧基羰基)，以及(4’)5或6員芳香族雜環基(例如：4-吡啶基)，或(B)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-高哌基羰基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)雜環基(例如：1-吡咯啶基、苯并二氧雜環戊烯-5-基)、以及(b)胺基，(2)胺基，(3)N-C1-6 烷基-N-(C1-6 烷基-羰基)胺基(例如：N-乙醯基-N-乙基胺基)，(4)雜環基(例如：1-吡咯啶基)，以及(5)C1-6 烷基-羰基(例如：乙醯基、丙醯基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)羥基、(b)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、(C)胺基、以及(d)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)；R3 為羥基，其視需要具有(1)視需要具有1個C1-6 烷氧基(例如：乙氧基)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)、或(2)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)[較佳為，經下列取代之羥基(1)視需要具有1個C1-6 烷氧基(例如：乙氧基)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)、或(2)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)]；R4 為(1)氫原子，或(2)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1’)C3-6 環烷基(例如：環丙基)、(2’)視需要具有1個C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)之C6-10 芳基(例如：苯基)、(3’)C1-6 烷基-羰基(例如：第三丁基羰基)、(4’)C6-10 芳基-羰基(例如：苯甲醯基)、(5’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：乙氧基羰基)、(6’)C6-10 芳基-胺甲醯基(例如：苯基胺甲醯基)、(7’)雜環基(例如：2-吡啶基)、(8’)C6-10 芳基氧基(例如：苯氧基)、以及(9’)羧基；以及環B為環己烯環或苯環(特別是苯環)。
[化合物(I’-3)]
化合物(I’)其中’X為O、S或N(C1-6 烷基)(特別是N(甲基))；R2 為(A)視需要具有1或2個選自下列取代基之胺甲醯基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丁基、1-乙基丙基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(1’)鹵素原子(例如：氟原子)，(2’)氰基，(3’)胺基，(4’)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)，(5’)視需要具有1個羥基之二-C1-6 烷基胺基(例如：二甲基胺基、二乙基胺基、二-異丙基胺基)，(6’)C1-6 烷氧基-羰基胺基(例如：第三丁氧基羰基胺基)、(7’)羥基，(8’)二-C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：二乙基胺甲醯基)，(9’)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基)，(10’)雜環基(例如：1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌基、1-嗎啉基、N-嗎啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡基、2-呋喃基、2-四氫呋喃基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)，其視需要具有1個(a)羥基，(b)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，(c)酮基，(d)C1-6 烷氧基-羰基(例如：第三丁氧基羰基)，或(e)C1-6 烷基-羰基(例如：甲基羰基)，其視需要具有1個選自C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)及羥基的取代基，(11’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：乙氧基羰基)，(12’)視需要具有1個羥基之C3-6 環烷基(例如：環丙基、環己基)，(13’)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基、異丙氧基)，(14’)C2-6 炔基(例如：乙炔基)，(15’)C6-10 芳基(例如：苯基)，其視需要具有1或2個C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)，(16’)胺甲醯基，以及(17’)C1-6 烷基-羰基-胺基(例如：甲基羰基胺基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)C1-6 烷基-羰基-氧基(例如：甲基羰基氧基)、(b)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、以及(c)羥基，(2)C3-6 環烷基(例如：環丙基、環己基)或1,2,3,4-四氫伸萘基(例如：1,2,3,4-四氫伸萘-1-基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(1’)視需要具有1個選自下列取代基之胺基(a)C1-6 烷氧基-羰基(例如：第三丁氧基羰基)、以及(b)C1-6 烷基-羰基(例如：甲基羰基)，其視需要具有1個羥基或C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)、(2’)羥基、(3’)羧基、(4’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：甲氧基羰基)、(5’)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：乙基胺甲醯基)、(6’)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基(例如：甲基)、以及(7’)C1-6 烷氧基-羰基胺基(例如：第三丁氧基羰基胺基)、(3)C6-10 芳基(例如：苯基)、以及(4)雜環基(例如：3-氮雜環丁烷基、3-吡咯啶基、4-哌啶基、2-四氫呋喃基、3-氮雜環庚烷基、4-氮雜環庚烷基、四氫噻喃-4-基、四氫哌喃-4-基)，其視需要具有1至4個選自下列之取代基(1’)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丙基)，其視需要具有1至5個選自下列之取代基(a)C6-10 芳基(例如：苯基)、(b)羥基、以及(c)鹵素原子，(2’)C1-6 烷基-羰基(例如：甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)、(b)羥基、(c)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、(d)C1-6 烷基-磺醯基(例如：甲基磺醯基)、以及(e)胺基，(3’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：第三丁氧基羰基)，(4’)5或6員芳香族雜環基(例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-嘧啶基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基)、(b)氰基、(c)胺甲醯基、(d)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、以及(e)C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：甲基胺甲醯基)、(5’)酮基，(6’)C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：乙基胺甲醯基)，(7’)C1-6 烷基-磺醯基(例如：甲基磺醯基)，(8’)C6-10 芳基(例如：苯基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)羥基、(b)氰基、以及(c)C1-6 烷基-磺醯基(例如：甲基磺醯基)，(9’)雜環基-羰基(例如：2-吡咯啶基羰基、2-四氫呋喃基羰基)，以及(10’)C6-10 芳基氧基-羰基(例如：苯氧基羰基)，(B)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌基羰基、1-高哌基羰基、N-嗎啉基羰基、N-硫代嗎啉基羰基)，其視需要具有1個選自下列的基團(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)雜環基(例如：1-吡咯啶基、苯并二氧雜環戊烯-5-基)、(b)胺基、(c)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、以及(d)C6-10 芳基(例如：苯基)，(2)視需要具有1個C1-6 烷基-羰基(例如：乙醯基)之胺基，(3)N-C1-6 烷基-N-(C1-6 烷基-羰基)胺基(例如：N-乙醯基-N-乙基胺基)，(4)雜環基(例如：1-吡咯啶基、2-吡啶基)，(5)C1-6 烷基-羰基(例如：乙醯基、丙醯基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)羥基、(b)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基)、(c)胺基、(d)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)、(e)二-C1-6 烷基胺基(例如：二甲基胺基)、以及(f)C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)，(6)C6-10 芳基(例如：苯基)、以及(7)酮基，或(C)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-哌啶基羰基)，其與5至7員環(例如：環已烷環、苯環、1,3-二氧雜環戊烯環)稠合；R3 為羥基，其視需要具有(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丁基)，其視需要具有1個(a)C1-6 烷氧基(例如：乙氧基)、(b)C6-10 芳基(例如：苯基)、或(c)雜環基(例如：4-吡啶基、N-嗎啉基、2-四氫呋喃基)、或(2)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，[較佳為經下列基團取代之羥基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丁基)，其視需要具有1個(a)C1-6 烷氧基(例如：乙氧基)、(b)C6-10 芳基(例如：苯基)、或(c)雜環基(例如：4-吡啶基、N-嗎啉基、2-四氫呋喃基)，或(2)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)]；R4 為(1)氫原子，(2)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異戊基、2-乙基丁基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1’)C3-6 環烷基(例如：環丙基、環己基)、(2’)C6-10 芳基(例如：苯基)，其視需要具有(i)1個視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)或(ii)1至3個鹵素原子(例如：氟原子、氯原子)，(3’)C1-6 烷基-羰基(例如：甲基羰基、第三丁基羰基)，(4’)C6-10 芳基-羰基(例如：苯甲醯基)，(5’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基)，(6’)C6-10 芳基-胺甲醯基(例如：苯基胺甲醯基)，(7’)雜環基(例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吡咯基、2-咪唑基、2-呋喃基、2-四氫呋喃基)，其視需要具有1或2個C1-6 烷基(例如：甲基)，該C1-6 烷基視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)，(8’)C6-10 芳基氧基(例如：苯氧基)，(9’)羧基，(10’)氰基，以及(11’)視需要具有1個C6-10 芳基(例如：苯基)之C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)，或(3)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：乙基)；以及環B為環己烯環、視需要具有1個鹵素原子(例如：氟原子)之苯環、或吡啶環(特別是苯環及吡啶環)。
[化合物(I’-4)]
N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺；N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺；或其鹽。
在另一具體實施例中，上述化合物(I’’’)中，較佳為下式所示之化合物(I’’)
其中，X、R2 、R3 及R4 係如上述所定義者，且RA1 及RA2 為相同或相異且各為氫原子或取代基。
以下詳細描述化合物(1’’)。
X、R2 、R3 及R4 係如上述所定義者。
在式(1’’)中，R2 的較佳例子為(A)視需要具有1或2個選自下列取代基之胺甲醯基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丁基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(1’)鹵素原子(例如：氟原子)，(2’)氰基，(3’)胺基，(4’)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)，(5’)視需要具有1個羥基之二-C1-6 烷基胺基(例如：二甲基胺基、二乙基胺基)，(6’)C1-6 烷氧基-羰基胺基(例如：第三丁氧基羰基胺基)，(7’)羥基，(8’)二-C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：二乙基胺甲醯基)，(9’)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基)，(10’)雜環基(例如：1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌基、1-嗎啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-四氫呋喃基)，其視需要具有1個(a)羥基、或(b)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，(11’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：乙氧基羰基)，以及(12’)C3-6 環烷基(例如：環己基)，(2)C3-6 環烷基(例如：環己基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(1’)胺基、以及(2’)羥基，(3)C6-10 芳基(例如：苯基)，以及(4)雜環基(例如：3-吡咯啶基、4-哌啶基、S-氧離子基-四氫噻喃-4-基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1’)C1-6 烷基(例如：甲基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(a)C6-10 芳基(例如：苯基)、以及(b)羥基，(2’)C1-6 烷基-羰基(例如：甲基羰基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)、以及(b)羥基，(3’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：第三丁氧基羰基)，以及(4’)5或6員芳香族雜環基(例如：4-吡啶基)，或(B)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-高哌基羰基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)雜環基(例如：1-吡咯啶基、苯并二氧雜環戊烯-5-基)、以及(b)胺基，(2)胺基，(3)N-C1-6 烷基-N-(C1-6 烷基-羰基)胺基(例如：N-乙醯基-N-乙基胺基)，(4)雜環基(例如：1-吡咯啶基)，以及(5)C1-6 烷基-羰基(例如：乙醯基、丙醯基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)羥基、(b)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、(c)胺基、以及(d)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)。
在式(I’’)中，R3 的較佳例子為羥基，其視需要具有(1)視需要具有1個C1-6 烷氧基(例如：乙氧基)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基)，或(2)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基)[較佳為經下列基團取代之羥基(1)視需要具有1個C1-6 烷氧基(例如：乙氧基)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)、或(2)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)]。
在式(I’’)中，R4 的較佳例子為(1)氫原子，或(2)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1’)C3-6 環烷基(例如：環丙基)，(2’)C6-10 芳基(例如：苯基)，其視需要具有(i)1或2個C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)或(ii)1至3個鹵素原子(例如：氯原子)，(3’)C1-6 烷基-羰基(例如：第三丁基羰基)，(4’)C6-10 芳基-羰基(例如：苯甲醯基)，其視需要具有1個鹵素原子(例如：氯原子)或C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)，(5’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：乙氧基羰基)，(6’)C6-10 芳基-胺甲醯基(例如：苯基胺甲醯基)，(7’)雜環基(例如：2-吡啶基)，(8’)C6-10 芳基氧基(例如：苯氧基)，以及(9’)羧基；以及RA1 為氫原子或C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丙基)。
RA1 及RA2 為相同或相異且各為氫原子或取代基。關於取代基，可述及類似於上述環A之取代基者。
關於RA1 ，氫原子或C1-6 烷基為較佳。
關於RA2 ，氫原子或C1-6 烷基為較佳。
化合物(I’’)中，較佳為化合物其中，X為O、S或N(C1-6 烷基)，R2 為視需要具有取代基之胺甲醯基，R3 為視需要具有C1-6 烷基之羥基，該C1-6 烷基視需要具有取代基，RA1 為氫原子或C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丙基)，RA2 為氫原子或C1-6 烷基(例如：甲基)，以及R4 為氫原子或視需要具有取代基之C1-6 烷基。
較佳化合物(I’’)的具體例子包括下列。
[化合物(I’’-1)]
化合物(I’’)其中，X為O、S或N(C1-6 烷基)(特別是N(甲基))；R2 為(A)視需要具有1或2個選自下列取代基之胺甲醯基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丁基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(1’)鹵素原子(例如：氟原子)、(2’)氰基、(3’)胺基、(4’)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)、(5’)視需要具有1個羥基之二-C1-6 烷基胺基(例如：二甲基胺基、二乙基胺基)、(6’)C1-6 烷氧基-羰基胺基(例如：第三丁氧基羰基胺基)、(7’)羥基、(8’)二-C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：二乙基胺甲醯基)、(9’)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基)、(10’)雜環基(例如：1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌基、1-嗎啉基、2-吡啶基、3-吡啶基)，其視需要具有1個(a)羥基、或(b)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)、(11’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：乙氧基羰基)、以及(12’)C3-6 環烷基(例如：環己基)，(2)C3-6 環烷基(例如：環己基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(1’)胺基、以及(2’)羥基，(3)C6-10 芳基(例如：苯基)，以及(4)雜環基(例如：3-吡咯啶基、4-哌啶基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1’)C1-6 烷基(例如：甲基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(a)C6-10 芳基(例如：苯基)、以及(b)羥基、(2’)C1-6 烷基-羰基(例如：甲基羰基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)、以及(b)羥基、(3’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：第三丁氧基羰基)、以及(4’)5或6員芳香族雜環基(例如：4-吡啶基)，或(B)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-高哌基羰基)，其視需要具有1個選自下列的基團(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)雜環基(例如：1-吡咯啶基、苯并二氧雜環戊烯-5-基)、以及(b)胺基，(2)胺基，(3)N-C1-6 烷基-N-(C1-6 烷基-羰基)胺基(例如：N-乙醯基-N-乙基胺基)，(4)雜環基(例如：1-吡咯啶基)，以及(5)C1-6 烷基-羰基(例如：乙醯基、丙醯基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)羥基、(b)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、(c)胺基、以及(d)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)；R3 為羥基，其視需要具有(1)視需要具有1個C1-6 烷氧基(例如：乙氧基)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)、或(2)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)[較佳為經下列取代之羥基(1)視需要具有1個C1-6 烷氧基(例如：乙氧基)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)、或(2)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)]；R4 為(1)氫原子、或(2)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1’)C3-6 環烷基(例如：環丙基)、(2’)視需要具有1個C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)之C6-10 芳基(例如：苯基)、(3’)C1-6 烷基-羰基(例如：第三丁基羰基)、(4’)C6-10 芳基-羰基(例如：苯甲醯基)、(5’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：乙氧基羰基)、(6’)C6-10 芳基-胺甲醯基(例如：苯基胺甲醯基)、(7’)雜環基(例如：2-吡啶基)、(8’)C6-10 芳基氧基(例如：苯氧基)、以及(9’)羧基；RA1 為氫原子或C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丙基)；以及RA2 為氫原子或C1-6 烷基(例如：甲基)。[化合物(I’’-2)]化合物(I’’)其中，X為0、S或N(C1-6 烷基)(特別是N(甲基))；R2 為(A)視需要具有1或2個選自下列取代基之胺甲醯基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丁基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(1’)鹵素原子(例如：氟原子)、(2’)氰基、(3’)胺基、(4’)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)、(5’)視需要具有1個羥基之二-C1-6 烷基胺基(例如：二甲基胺基、二乙基胺基)、(6’)C1-6 烷氧基-羰基胺基(例如：第三丁氧基羰基胺基)、(7’)羥基、(8’)二-C1-6 烷基-胺甲醯基(例如：二乙基胺甲醯基)、(9’)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基)、(10’)雜環基(例如：1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌基、1-嗎啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-四氫呋喃基)，其視需要具有1個(a)羥基、或(b)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)、(11’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：乙氧基羰基)、以及(12’)C3-6 環烷基(例如：環己基)，(2)C3-6 環烷基(例如：環己基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(1’)胺基、以及(2’)羥基，(3)C6-10 芳基(例如：苯基)，以及(4)雜環基(例如：3-吡咯啶基、4-哌啶基、S-氧離子基-四氫噻喃-4-基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1’)C1-6 烷基(例如：甲基)，其視需要具有1或2個選自下列之取代基(a)C6-10 芳基(例如：苯基)、以及(b)羥基，(2’)C1-6 烷基-羰基(例如：甲基羰基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)C1-6 烷基-羰基氧基(例如：甲基羰基氧基)、以及(b)羥基，(3’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：第三丁氧基羰基)、以及(4’)5或6員芳香族雜環基(例如：4-吡啶基)，或(B)5至7員環狀胺甲醯基(例如：1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-高哌基羰基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)雜環基(例如：1-吡咯啶基、苯并二氧雜環戊烯-5-基)、以及(b)胺基，(2)胺基，(3)N-C1-6 烷基-N-(C1-6 烷基-羰基)胺基(例如：N-乙醯基-N-乙基胺基)，(4)雜環基(例如：1-吡咯啶基)，以及(5)C1-6 烷基-羰基(例如：乙醯基、丙醯基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(a)羥基、(b)C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)、(c)胺基、以及(d)C1-6 烷基胺基(例如：異丙基胺基)；R3 為羥基，其視需要具有(1)視需要具有1個C1-6 烷氧基(例如：乙氧基)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基)、或(2)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基)[較佳為經下列取代之羥基(1)視需要具有1個C1-6 烷氧基(例如：乙氧基)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)、或(2)視需要具有1至3個鹵素原子(例如：氟原子)之C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)]；R4 為(1)氫原子、或(2)C1-6 烷基(例如：甲基、乙基)，其視需要具有1個選自下列之取代基(1’)C3-6 環烷基(例如：環丙基)，(2’)C6-10 芳基(例如：苯基)，其視需要具有(i)1或2個C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)或(ii)1至3個鹵素原子(例如：氯原子)，(3’)C1-6 烷基-羰基(例如：第三丁基羰基)，(4’)C6-10 芳基-羰基(例如：苯甲醯基)，其視需要具有1個鹵素原子(例如：氯原子)或C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)，(5’)C1-6 烷氧基-羰基(例如：乙氧基羰基)，(6’)C6-10 芳基-胺甲醯基(例如：苯基胺甲醯基)，(7’)雜環基(例如：2-吡啶基)，(8’)C6-10 芳基氧基(例如：苯氧基)，以及(9’)羧基；RA1 為氫原子或C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、正丙基)；以及RA2 為氫原子或C1-6 烷基(例如：甲基)。
[化合物(I’’-3)]
3-乙氧基-6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；或其鹽。
當化合物(I)為鹽，此類鹽的例子包括金屬鹽、銨鹽、與有機鹼的鹽、與無機酸的鹽、與有機酸的鹽、與鹼性或酸性胺基酸的鹽等。金屬鹽的較佳例子包括鹼金屬鹽諸如：鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽諸如：鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機鹼的鹽的較佳例子包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N’-二苯甲基乙二胺等的鹽。與無機酸的鹽的較佳例子包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。與有機酸的鹽的較佳例子包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。與鹼性胺基酸的鹽的較佳例子包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等的鹽，以及與酸性胺基酸的鹽的較佳例子包括與天門冬胺酸、麩胺酸等的鹽。
其中，醫藥上可接受之鹽為較佳。例如，當化合物具有酸性官能基時，可述及無機鹽諸如：鹼金屬鹽(例如：鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如：鈣鹽、鎂鹽等)等、銨鹽等，以及當化合物具有鹼性官能基時，可述及例如與無機酸諸如：鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽，或與有機酸諸如：乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。
以下描述本發明化合物之製造方法。
於下列各製造方法中，當進行烷化反應、醯胺化反應(縮合反應)、酯化反應、還原反應、還原胺化反應、胺化反應、鹵化反應、氧化反應等時，根據已知方法進行這些反應。此等方法的例子包括Organic Functional Group Preparations,2nd edition, Academic Press, Inc. (1989)、Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc. (1989)等等中所述之方法。根據已知方法進行保護反應及脫保護反應，例如，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley and Sons,Inc. (1999)中所述的方法或其類似方法。
以下解釋在下列反應中所使用之一般名詞所指的溶劑。
“醇類”的例子包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁基醇等。
“醚類”的例子包括二乙基醚、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等。
“酯類”的例子包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸第三丁酯等。
“烴類”的例子包括苯、甲苯、二甲苯、環已烷、己烷、戊烷等。
“醯胺類”的例子包括N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等。
“鹵化烴類”的例子包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氯乙烯、氯苯等。
“腈類”的例子包括乙腈、丙腈等。
“酮類”的例子包括丙酮、2-丁酮等。
“有機酸類”的例子包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等。
“芳香胺類”的例子包括吡啶、2,6-二甲基吡啶、喹啉等。
“亞碸類”的例子包括二甲基亞碸等。
在本製造方法中，起始材料化合物及製造中間物可為鹽類。關於此等鹽，可述及類似於上述化合物(I)的鹽類者。
可例如藉由下列所示之[方法A]或其類似方法製造化合物(I)。
[方法A]
化合物(III)經水解且所得之化合物(II)與胺經縮合，藉以可製造化合物(I)。
其中，R5 為C1-6 烷基或苯甲基，而其他符號係如上述所定義者。
R5 之C1-6 烷基的例子包括甲基、乙基等，較佳為乙基。
根據以下所示之化合物(IIIa)及化合物(IIIb)的製造方法可製造化合物(III)。
在酸性或鹼性環境下且於不會不利地影響反應的溶劑中藉由水解可將化合物(III)轉換成化合物(II)。特別地，當R5 為苯甲基時，可使用在不會不利地影響反應的溶劑中之催化氫化反應。
關於用於水解之酸，可述及鹽酸、硫酸等，而關於鹼，可述及氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。其量對於每1莫耳的化合物(III)，一般為1至20莫耳當量、較佳為1至10莫耳當量。
用於催化氫化反應之觸媒的例子包括Raney鎳、氧化鉑、或在活性碳之鈀、釕、銠、銥等、硫酸鋇、碳酸鈣等。其量對於每1莫耳的化合物(III)，一般為0.01至1莫耳當量、較佳為0.05至0.5莫耳當量。
關於氫的來源，可使用氫、環己烯、肼、甲酸銨等。
不會不利地影響反應的溶劑的例子包括醚類、醇類、烴類、酮類、腈類、醯胺類、酯類、水等，較佳為醇類、醚類及水。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為0至100℃、較佳為20至60℃。
反應時間一般為0.5至100小時、較佳為1至48小時。
化合物(II)及胺的縮合反應，可在不會不利地影響反應的溶劑中及使用例如：縮合劑而進行。
在此反應中所使用之胺可與化合物(II)的羧基縮合以形成R2 之“視需要具有取代基之胺甲醯基”。此等胺可為商業上可獲得者，或可從對應之起始材料化合物以本身已知的方法製造。
縮合劑的例子包括碳二亞胺(carbodiimide)(例如：二環己基碳二亞胺(DCCD)、水溶性碳二亞胺(WSCD)等)、磷酸酯(例如：氰基膦酸二乙酯、氯膦酸二乙酯、二苯基偶磷基疊氮等)、BOP試劑(1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶并鏻六氟磷酸鹽(PyBOP))、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑等，較佳為WSCD。
所用之各胺及縮合劑的量對於每1莫耳的化合物(II)，一般為1至10莫耳當量、較佳為1至2莫耳當量。
不會不利地影響反應的溶劑的例子包括醚類、烴類、酮類、腈類、醯胺類、酯類等，較佳為醚類及醯胺類。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為0至100℃、較佳為20至60℃。
反應時間一般為0.5至100小時、較佳為1至48小時。
在化合物(III)中，可以例如以下所示之[方法B]或其類似方法製造化合物(IIIa)，其中，R3 為羥基。
[方法B]
化合物(V)與化合物(1)反應且以鹼處理所得之化合物(IV)以獲得化合物(IIIa)。
其中，Q為離去基，R6 為C1-6 烷基，而其他符號係如上述所定義者。
Q之離去基的例子包括鹵素原子(例如：氯、溴、碘)、視需要經鹵化之C1-6 烷基磺醯基氧基(例如：甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、視需要具有C1-6 烷基之C6-10 芳基磺醯基氧基(例如：苯磺醯基氧基、4-甲苯磺醯基氧基)、甲基巰基、甲烷磺醯基等，較佳為鹵素原子。
R6 之C1-6 烷基的例子包括甲基、乙基等。
可根據以下所示之化合物(Va)及化合物(Va-2)的製造方法製造化合物(V)。
可在鹼存在下(如需要)及在不會不利地影響反應的溶劑中進行化合物(V)及化合物(1)的反應。
化合物(1)可為商業上可獲得者，或可從對應之起始材料化合物以本身已知的方法製造。
所使用之化合物(1)的量對於每1莫耳的化合物(V)，一般為1至20莫耳當量、較佳為1至10莫耳當量。如需要所使用的鹼的例子包括氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等。其所使用的量對於每1莫耳的化合物(V)，一般為1至20莫耳當量、較佳為2至10莫耳當量。
不會不利地影響反應的溶劑的例子包括醚類、烴類、醇類、醯胺類、酯類等，較佳為醚類及醯胺類。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為0至100℃，較佳為20至90℃。
反應時間一般為0.5至100小時，較佳為1至48小時。
在不會不利地影響反應的溶劑中使用鹼可轉換化合物(IV)成為化合物(IIIa)。
鹼的例子包括甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、三乙胺等，且其所使用的量對於每1莫耳的化合物(IV)，一般為1至20莫耳當量、較佳為2至10莫耳當量。
不會不利地影響反應的溶劑的例子可述及包括醚類、烴類、醇類、醯胺類、酯類等，較佳為醚類及醯胺類。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為0至100℃，較佳為20至90℃。
反應時間一般為0.5至100小時，較佳為1至48小時。
不需要單離化合物(IV)，可直接轉換化合物(V)成為化合物(IIIa)。
在化合物(III)中，可例如藉由以下所示之[方法C]或其類似方法製造化合物(IIIb)，其中，R3 為視需要具有取代基之烷氧基。
[方法C]
化合物(IIIa)與鹵化烷基、硫酸酯、視需要經鹵素原子取代之甲烷磺酸酯等反應以得到化合物(IIIb)。
其中，R3， 為視需要具有取代基之烷氧基，而其他符號係如上述所定義者。
R3， 之“視需要具有取代基之烷氧基”指涵蓋於R3 之“視需要具有取代基之羥基”中的“經視需要具有取代基之烷基取代之羥基”。
在鹼存在下且於不會不利地影響反應的溶劑中，可進行化合物(IIIa)與鹵化烷基、硫酸酯、視需要經鹵素原子取代之甲烷磺酸酯等之間的反應。
用於此反應中之鹵化烷基、硫酸酯及視需要經鹵素原子取代之甲烷磺酸酯可烷化化合物(IIIa)之羥基以形成R3’ 之“視需要具有取代基之烷氧基”。此等鹵化烷基、硫酸酯、硫酸酯及視需要經鹵素原子取代之甲烷磺酸酯可為商業上可獲得者，或可從對應之起始材料化合物以本身已知的方法製造。
所用之鹵化烷基等的量對於每1莫耳的化合物(IIIa)，一般為1至3莫耳當量，較佳為1至2莫耳當量。所用之鹼的例子包括甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等，且其所使用的量對於每1莫耳的化合物(IIIa)，一般為1至5莫耳當量、較佳為1至3莫耳當量。
不會不利地影響反應的溶劑的例子包括醚類、烴類、醇類、酮類、腈類、醯胺類、酯類等，較佳為醚類及醯胺類。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為0至100℃，較佳為20至90℃。
反應時間一般為0.5至100小時，較佳為1至48小時。
化合物(V)中，可例如藉由以下所示之[方法D]或其類似方法製造2-酮基菸鹼酸酯(Va)其中，環A為吡啶環或稠合吡啶環。
[方法D]
化合物(VII)與丙二酸酯(3)反應且所得之化合物(VI)的羥基經轉換成離去基Q以得到化合物(Va)。
其中，R4' 為視需要具有取代基之烴基，而其他符號係如上述所定義者。
關於R4' 之“視需要具有取代基之烴基”，可述及類似於R4 之“視需要具有取代基之烴基”者。
在鹼存在下且於不會不利地影響反應的溶劑中可進行化合物(VII)與丙二酸酯(3)的反應。
丙二酸酯(3)可為商業上可獲得者，或可從對應之起始材料化合物以本身已知的方法製造。
所使用之丙二酸酯(3)的量對於每1莫耳的化合物(VII)，一般為1至2莫耳當量，較佳為1至1.5莫耳當量。所使用的鹼的例子包括氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、DBU等，且其所使用的量對於每1莫耳的化合物(VII)，一般為1至10莫耳當量、較佳為1至5莫耳當量。
不會不利地影響反應的溶劑的例子包括醚類、烴類、酮類、腈類、醯胺類等，較佳為醚類及醯胺類。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為0至100℃，較佳為0至80℃。
反應時間一般為0.5至100小時，較佳為1至48小時。
可藉由例如使用鹵化劑及磺醯化劑，在不會不利地影響反應的溶劑中或不需要溶劑且如需要在鹼存在下進行化合物(VI)之羥基轉換成離去基Q。
鹵化劑的例子包括亞硫醯氯、磷醯氯、五氯化磷、三溴化磷等。
所使用之鹵化劑的量對於每1莫耳的化合物(VI)，一般為1至20莫耳當量，較佳為2至10莫耳當量。
反應溫度一般為0至130℃、較佳為20至130℃。
反應時間一般為0.5至100小時、較佳為1至48小時。
磺醯化劑的例子包括三氟甲磺酸酐、甲烷磺醯鹵化物、苯磺醯鹵化物等，且其所使用的量對於每1莫耳的化合物(VI)，一般為1至2莫耳當量，較佳為1至1.5莫耳當量。如需要所使用的鹼的例子包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等且其所使用的量對於每1莫耳的化合物(VI)，一般為2至5莫耳當量，較佳為2至3莫耳當量。
不會不利地影響反應的溶劑的例子可述及包括醚類、烴類、醇類、醯胺類、酯類等，較佳為醚類及醯胺類。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為-10至100℃，較佳為0至60℃。
反應時間一般為0.5至100小時，較佳為1至48小時。
可以已知的方法例如，在Journal of Heterocyclic Chemistry,vol. 12,pages 565-572(1975)中所述之方法，合成在[方法D]中作為起始材料之化合物(VII)。
同樣，可藉由以下所示之[方法E]或其類似方法製造化合物(Va)。
[方法E]
化合物(VIII-2)的羥基轉換成離去基Q，且所得之化合物(VIII)經水解以得到化合物(Va-2)。此化合物(Va-2)與鹵化烴等反應以得到化合物(Va)。
其中，各符號係如上述所定義者。
根據在上述[方法D]中之化合物(Va)的合成方法製造化合物(VIII)。所使用之鹵化劑及磺醯化劑的量如需要可增加。
例如可在一旦以乙醯氧基或烷氧基取代離去基Q之後，或直接在鹼性環境或酸性環境下，於不會不利地影響反應的溶劑中進行化合物(VIII)的水解。
當離去基Q一旦經乙醯氧基或烷氧基取代時，可使用例如：乙酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等且其所使用的量對於每1莫耳的化合物(VIII)，一般為1至20莫耳當量，較佳為1至5莫耳當量。
對於在酸性環境下直接水解，可使用例如：乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸等作為酸。
對於在鹼性環境下直接水解，可使用例如：氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等作為鹼。
不會不利地影響反應的溶劑的例子包括醚類、烴類、醇類、酮類、腈類、醯胺類、水等，較佳為醚類、醯胺類及水。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為0至130℃，較佳為20至130℃。
反應時間一般為0.5至100小時，較佳為1至48小時。
可在不會不利地影響反應的溶劑中或不需要溶劑，如需要在鹼存在下，藉由反應化合物(Va-2)與如式R4' -Q’所示之化合物(其中，R4' 為上述所定義者且Q’為離去基)轉換化合物(Va-2)成為化合物(Va)。
Q’之離去基的例子包括鹵素原子(例如：氯、溴、碘)、視需要經鹵化之C1-6 烷基磺醯基氧基(例如：甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、視需要具有C1-6 烷基之C6-10 芳基磺醯基氧基(例如：苯磺醯基氧基、4-甲苯磺醯基氧基)、甲基巰基、甲烷磺醯基等，較佳為鹵素原子。
所使用之式R4' -Q’所示之化合物的量對於每1莫耳的化合物(Va-2)，一般為1至20莫耳當量，較佳為2至10莫耳當量。
如需要所使用之鹼的例子包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁氧化鉀、第三丁氧化鈉等，較佳為第三丁氧化鈉，且其所使用的量對於每1莫耳的化合物(Va-2)，一般為2至5莫耳當量，較佳為2至3莫耳當量。
較佳地，將溴化四丁基銨等加至反應。
不會不利地影響反應的溶劑的例子可述及包括醚類、烴類、醇類、醯胺類、酯類等，較佳為醚類及醯胺類。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為-10至100℃，較佳為0至60℃。
反應時間一般為0.5至100小時，較佳為1至48小時。
可藉由已知的方法例如，在Journal of Organic Chemistry,vol. 46,pages 3040-3048(1981)中所述之方法，合成在[方法E]中作為起始材料之化合物(VIII-2)。
在化合物(I)中，可藉由例如以下所示之[方法F]或其類似方法製造化合物(Ia)及化合物(Ib)。
[方法F]
可從化合物(Ic)藉由根據[方法E]之反應產生化合物(Ib)及化合物(Ia)。
其中，各符號係如上述所定義者。
可根據[方法E]中從化合物(VIII)至化合物(Va-2)的反應進行從化合物(Ic)至化合物(Ib)的反應。
可根據[方法E]中從化合物(Va-2)至化合物(Va)的反應進行從化合物(Ib)至化合物(Ia)的反應。
可根據以下所示之化合物(Ica)及化合物(Icb)的製造方法製造化合物(Ic)。
在化合物(Ic)中，可藉由例如以下所示之[方法G]或其類似方法製造化合物(Ica)(其中，R3 為羥基)及化合物(Icb)(其中，R3 為視需要具有取代基之烷氧基)(在下式(Icb)中由R3’ 所示)。
[方法G]
可藉由根據[方法A]、[方法B]及[方法C]的反應從化合物(VIII)製造化合物(Ica)及化合物(Icb)。
其中，各符號係如上述所定義者。
可根據[方法B]進行從化合物(VIII)至化合物(IIIa’)的反應。
可根據[方法A]進行從化合物(IIIa’)至化合物(Ica)的反應。
可根據[方法C]進行從化合物(Ica)至化合物(Icb)的反應。
同樣，可藉由例如以下所示之[方法H]或其類似方法製造化合物(Ib)。
[方法H]
化合物(Ib)中，可從來自化合物(Ia)中之化合物(Id)(其中，R3 為視需要具有取代基之烷氧基(在下式(Id)中由R3’ 所示)且R4 為視需要具有取代基之苯甲醯甲基、甲氧基甲基、4-甲氧基苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基(在下式(Id)中由R4 ”所示))移除R4 ”而製造化合物(Ib’)(其中，R3 為視需要具有取代基之烷氧基(在下式(Ib’)中由R3’ 所示))。
其中，R4 ’’為視需要具有取代基之苯甲醯甲基、甲氧基甲基、4-甲氧基苯甲基或2，4-二甲氧基苯甲基，而其他符號係如上述所定義者。
當R4 ’’為視需要具有取代基之苯甲醯甲基時，可例如在金屬諸如：鋅等存在下，於酸性環境下，在不會不利地影響反應的溶劑中進行化合物(Id)轉換成化合物(Ib’)。所使用的鋅的量對於每1莫耳的化合物(Id)，一般為1至20莫耳當量，較佳為1至10莫耳當量。關於酸，使用鹽酸、硫酸等。
不會不利地影響反應的溶劑的例子可述及包括醚類、烴類、醇類、酮類、腈類、醯胺類、水等，較佳為醚類、醯胺類及水。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為20至120℃，較佳為20至100℃。
反應時間一般為0.5至100小時，較佳為1至24小時。
當R4 ’’為甲氧基甲基時，可在不會不利地影響反應的溶劑中，酸性環境下進行化合物(Id)轉換成化合物(Ib’)。關於酸，可使用鹽酸、硫酸等。
不會不利地影響反應的溶劑的例子可述及包括醚類、烴類、醇類、酮類、腈類、醯胺類、水等，較佳為醚類、醯胺類及水。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為0至120℃，較佳為20至60℃。
反應時間一般為0.5至100小時，較佳為1至24小時。
當R4 ’’為4-甲氧基苯甲基時，可在不會不利地影響反應的溶劑中，強酸環境下進行化合物(Id)轉換成化合物(Ib’)。關於酸，可使用三氟乙酸、三氟甲磺酸等。在此例中，可以對於每1莫耳的化合物(Id)，一般為1至20莫耳當量，較佳為1至5莫耳當量的量使用苯甲醚作為陽離子捕捉劑。
不會不利地影響反應的溶劑的例子可述及包括醚類、烴類、醇類、酮類、腈類、醯胺類等，較佳為醚類及醯胺類。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為0至120℃，較佳為20至60℃。
反應時間一般為0.5至100小時，較佳為1至24小時。
當R4 ’’為2,4-二甲氧基苯甲基時，可在不會不利地影響反應的溶劑中，氧化劑諸如：硝酸二銨銫(IV)(CAN)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯酮(DDQ)等存在下進行化合物(Id)轉換成化合物(Ib’)。
所使用之氧化劑的量對於每1莫耳的化合物(Id)，一般為1至20莫耳當量，較佳為1至5莫耳當量。
不會不利地影響反應的溶劑的例子包括醚類、烴類、醇類、酮類、腈類、醯胺類、水等，較佳為醚類、腈類、醯胺類及水。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為0至120℃，較佳為20至60℃。
反應時間一般為0.5至100小時，較佳為1至24小時。
同樣，可例如藉由以下所示之[方法I]或其類似方法製造化合物(IIIa)。
[方法I]
化合物(Vb)與化合物(4)反應以得到化合物(IIIa)。
其中，Q’為離去基，而其他符號係如上述所定義者。
Q’之離去基的例子包括類似於上述Q的離去基者，較佳為鹵素原子。
化合物(4)可為商業上可獲得的試劑，或可以本身已知的方法合成。
可藉由已知的方法，例如在Journal of Chemical Society of Japan,vol. 46,pages 3849-3853(1973)中所述之方法，合成在[方法I]中為起始材料之化合物(Vb)例如：6-胺基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸酯衍生物等。例如，可藉由已知的方法，例如在Journal of Heterocyclic Chemistry,vol. 27,pages 839-843(1990)中所述之方法，合成2-巰基-4-酮基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯衍生物等。
可在不會不利地影響反應的溶劑中，鹼存在下進行化合物(Vb)及化合物(4)之間的反應。
所使用之化合物(4)的量對於每1莫耳的化合物(Vb)，一般為1至3莫耳當量，較佳為1至2莫耳當量。鹼的例子包括甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等且其所使用的量對於每1莫耳的化合物(Vb)，一般為2至5莫耳當量，較佳為2至3莫耳當量。
不會不利地影響反應的溶劑的例子可述及包括醚類、烴類、醇類、酮類、腈類、醯胺類、水等，較佳為醚類、醯胺類及水。上述溶劑可用適當比例以混合物的方式使用兩種或更多種。
反應溫度一般為20至120℃，較佳為20至100℃。
反應時間一般為0.5至100小時，較佳為1至24小時。
亦可對化合物(I)施用本身已知的手段，導入取代基及轉換官能基來製造落入本發明範疇內之化合物。對於取代基的轉換，可使用已知的習知方法。可述及例如，藉由水解酯來轉換成羧基、藉由羧基的醯胺化來轉換成胺甲醯基、藉由羧基的還原來轉換成羥基甲基、藉由羰基的還原或烷化來轉換成醇化合物、羰基的還原性胺化、羰基的肟化、胺基的醯化、脲化、磺醯化或烷化、藉由胺置換及胺化活性鹵素、藉由還原的硝基安化、羥基的烷化、羥基的置換及胺化等。當在導入取代基及轉換官能基期間存在導致非目標反應的反應性取代基時，如需要，事先以本身已知的手段導入保護基團至反應性取代基，且在目標反應後以本身已知的手段移除保護基團，藉以亦可製造落入本發明範疇之化合物。
在上述製造方法中，當起始化合物或本發明之化合物具有胺基、羧基、羥基或巰基作為取代基時，可在這些基團導入一般用於胜肽化學等之保護基。在各反應圖的任何步驟中可根據習知方法移除保護基團。
可以本身已知的手段諸如：相轉移、濃縮、溶劑萃取、分餾、液態轉換、結晶、再結晶、層析術等單離及純化化合物(I)。當獲得呈游離化合物之化合物(I)，可以本身已知的方法或其類似方法將之轉換成所欲之鹽。相反地，當獲得呈鹽之化合物，可以本身已知的方法或其類似方法將之轉換成游離狀態或其他所欲之鹽。
可使用化合物(I)作為前藥。化合物(I)的前藥表示在活體中之生理環境下藉由因為酵素、胃酸等導致的反應轉換成化合物(I)的化合物，即藉由因酵素導致的氧化、還原、水解等轉換成化合物(I)之化合物、藉由因胃酸導致的水解等轉換成化合物(I)之化合物等。
化合物(I)的前藥可為藉由將化合物(I)中之胺基經醯化、烷化或磷酸化所獲得之化合物(例如：藉由將化合物(I)之胺基經二十醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化或第三丁基化所獲得之化合物)；藉由將化合物(I)中之羥基經醯化、烷化、磷酸化或硼化所得之化合物(例如：藉由將本發明化合物(I)中之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基羰基化所得之化合物)；藉由將化合物(I)中之羧基經酯化或醯胺化所得之化合物(例如：藉由將化合物(I)中之羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己基氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化所得之化合物)等。可藉由本身已知的方法從化合物(I)製造這些化合物之任一者。
化合物(I)的前藥亦可為在諸如IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of PharmaceuticalS),Vol. 7,Design of Molecules,p. 163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)所述之生理環境下轉換成化合物(I)之化合物。
當化合物(I)具有異構物諸如：光學異構物、立體異構物、位置異構物、轉動異構物等，任何異構物及其混合物均涵蓋在化合物(I)中。例如，當化合物(I)具有光學異構物時，從消旋物解析之光學異構物亦涵蓋在化合物(I)中。可以本身已知的合成手段或分離手段(濃縮、溶劑萃取、管柱層析術、再結晶等)獲得此等異構物作為獨立產物。
化合物(I)可為晶體，且單一晶體及晶體混合物兩者均涵蓋在化合物(I)中。可根據本身已知的結晶方法藉由結晶製造晶體。
化合物(I)亦可為共晶體。
化合物(I)亦可為水合物、非水合物、溶劑合物或非溶劑合物，均可涵蓋於化合物(I)中等。
標記同位素(例如：2 H、3 H、14 C、35 S、125 I等)之化合物亦涵蓋在化合物(I)中。
本發明化合物(I)或其鹽，或其前藥(在本說明書中有時縮寫為“本發明之化合物”)與例如人類Smo蛋白質互相作用且改變其立體結構，藉以抑制與在細胞質中涉及訊息傳遞之蛋白質形成複合物且抑制Hedgehog訊息傳遞系統。或者，本發明之化合物與人類Smo蛋白質互相作用且直接抑制人類Smo蛋白質與涉及細胞質中Hedgehog訊息傳遞系統的蛋白質形成複合物，藉以抑制Hedgehog訊息傳遞系統。或者，本發明之化合物與Smo蛋白質的位置(例如，經涉及Hedgehog訊息傳遞系統之蛋白質修飾的磷酸化位置等)互相作用，藉以抑制修飾諸如：Smo的磷酸化等且抑制Hedgehog訊息傳遞系統。
可測量Hedgehog訊息傳遞系統的抑制，例如，藉由根據實驗例1之螢光強度，量化連接至Gli結合位置的下游之報告子基因表現程度的減少。或者，可藉由定量PCR方法等量化在細胞萃取物中Gli-1 mRNA的表現來測量。可例如，藉由將螢光標記之環巴胺及測試化合物結合至表現Smo的細胞、測量細胞的螢光程度、且與未添加測試化合物者比較數值發現減少，可確認抑制以Smo為目標之Hedgehog訊息的化合物。
因此，本發明之化合物係有用於作為哺乳動物(例如：小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、牛、羊、猴、人類等)之Smo抑制劑。本發明之化合物係有用於作為藥劑，諸如：預防或治療可能受Smo影響之疾病例如：癌症[例如：結腸直腸癌(例如：結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺傳非息肉性結腸直腸癌、胃腸道基質瘤等)、肺癌(例如：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤等)、間皮瘤、胰臟癌(例如：胰管癌、胰臟內分泌腫瘤等)、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃癌(例如：乳突狀腺癌、黏液腺癌、腺鱗癌等)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例如：侵襲性乳管乳癌、原位導管癌、發炎性乳癌等)、卵巢癌(例如：卵巢上皮癌、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低度惡性潛能腫瘤等)、睪丸腫瘤、前列腺癌(例如：激素依賴性前列腺癌、非激素依賴性前列腺癌等)、肝癌(例如：肝細胞癌、原發性肝癌、肝外膽管癌等)、甲狀腺癌(例如：髓質性甲狀腺癌等)、腎癌(例如：腎細胞癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌等)、子宮癌(例如：子宮頸癌、子宮體的癌症、子宮肉瘤等)、腦瘤(例如：神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、松果體星狀細胞瘤、毛狀星狀細胞瘤、瀰漫性星狀細胞瘤、退行性星狀細胞瘤、腦垂體腺瘤等)、視網膜胚細胞瘤、皮膚癌(例如：基底細胞癌、惡性黑色素瘤等)、肉瘤(例如：橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤等)、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血癌(例如：多發性骨髓瘤、白血病、惡性淋巴瘤、何杰金氏症(Hodgkin’s disease)、慢性骨髓增殖性疾病等)、不明原發性癌症等]的藥劑、癌症生長抑制劑、癌症轉移抑制劑、細胞凋亡促進劑等。其中，本發明之化合物對例如：腦瘤、皮膚癌、肺癌、胰臟癌、膽管癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、肉瘤及乳癌有效。特別是，本發明之化合物對神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、基底細胞腫瘤、小細胞肺癌、胰臟癌、膽管癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤及乳癌有效。
本發明之化合物可呈其原態或與醫藥上可接受之載劑呈混合物，口服投予或腸胃外投予。
用於口服投予的本發明化合物的劑型為例如：錠劑(包括糖包衣錠劑、膜包衣錠劑)、丸劑、顆粒劑、粉末劑、囊劑(包括軟囊劑、微囊劑)、糖漿、乳劑、懸浮液等，而用於腸胃外投予的劑型為例如：注射液、注射劑、滴液、栓劑等。此外，本發明化合物有效於藉由結合化合物及適當鹼來製造持續釋放製劑(例如：丁酸的聚合物、羥乙酸的聚合物、丁酸-羥乙酸的共聚物、丁酸的聚合物及羥乙酸的聚合物的混合物、聚甘油脂肪酸酯等)。
關於製造上述劑型中之本發明化合物的方法，可利用一般用於相關領域中之已知的製造方法。當製造上述劑型時，如製造需要，適當地添加適當量的添加劑諸如：一般用於製藥領域中的賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑等。
當製備本發明之化合物為錠劑時，例如，可藉由添加賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等製造，而當欲製備丸劑或顆粒劑時，可藉由添加賦形劑、結合劑、崩解劑等製造。當欲製備粉末劑或囊劑時，可藉由添加賦形劑等製備，當欲製備糖漿，可藉由添加甜味劑等製備，而當欲製備乳劑或懸浮液時，可藉由添加懸浮劑、界面活性劑、乳化劑等製備。
賦形劑的例子包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、澱粉、蔗糖、微晶纖維素、粉末化甘草、甘露醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣、硫酸鈣等。
結合劑的例子包括5至10重量%的澱粉液態糊、10至20重量%的阿拉伯膠溶液或明膠溶液、1至5重量%的黃蓍膠溶液、羧基甲基纖維素溶液、藻酸鈉溶液、甘油等。
崩解劑的例子包括澱粉、碳酸鈣等。
潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、精製滑石等。
甜味劑的例子包括葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨醇、木糖醇、甘油、單糖漿等。
界面活性劑的例子包括月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、山梨醇酐單脂肪酸酯、硬脂酸-40-聚烴氧基酯(polyoxyl 40 stearate)等。
懸浮劑的例子包括阿拉伯膠、藻酸鈉、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、膨潤土(bentonite)等。
乳化劑的例子包括阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、聚山梨醇酯80等。
再者，當製造本發明之化合物成上述劑型時，如需要可添加適當量之典型用於製備領域中之著色劑、防腐劑、芳香劑、調味劑、安定劑、增稠劑等。
關於注射液，述及靜脈內注射液以及皮下注射液、皮內注射液、肌肉內注射液、滴液等，而關於持續釋放製劑，述及離子穿透經皮吸收劑等。
藉由本身已知的方法或溶解、懸浮或乳化本發明之化合物於無菌水性液體或油性液體來製備此等注射液。關於注射液的水性液體，可述及生理食鹽水、含葡萄糖或其他輔助藥物(例如：D-山梨醇、D-甘露醇、氯化鈉等)等的等張溶液，且可與適當的助溶劑諸如：醇類(例如：乙醇)、多元醇類(例如：丙二醇、聚乙二醇)、非離子界面活性劑(例如：聚山梨醇酯80、HCO-50)等組合使用。關於油性液體，可述及芝麻油、大豆油等，其可與助溶劑諸如：苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等組合使用。此外，可混合緩衝液(例如：磷酸鹽緩衝液、乙酸鈉緩衝液)、舒緩劑(例如：氯化苯二甲烴銨、鹽酸普卡因(procaine hydrochloride)等)、安定劑(例如：人類血清白蛋白、聚乙二醇等)、防腐劑(例如：苯甲醇、酚等)等。經製備之注射液一般充填於安瓿中。
儘管本發明化合物在本發明藥劑中的含量隨著醫藥製劑的類型而異，其相對於整個製劑一般為約0.01至100重量%，較佳為約2至85重量%，更佳為約5至70重量%。
儘管在本發明藥劑中之添加劑的含量隨著醫藥製劑的類型而異，其相對於整個製劑一般為約1至99.9重量%，較佳為約10至90重量%。
本發明之化合物為安定且低毒性，且可安全使用。儘管每日的劑量隨著患者的情況及體重、化合物種類、投予途徑等而異，在例如，口服投予至患者以治療癌症的例子中，每日給予成人的劑量(體重約60kg)以活性成分(本發明之化合物)計為約1至1000mg，較佳為約3至300mg，更佳為約10至200mg，其可以單次投予或以每日2或3次投予而給藥。
當腸胃外投予本發明之化合物時，其一般為呈液態(例如：注射液)形式投予。儘管劑量隨著投予個體、目標器官、症狀、投予方法等而異，其相對於1kg的體重，呈注射液的類型計為例如，約0.01mg至約100mg，較佳為約0.01至約50mg，更佳為約0.01至約20mg，其較佳以靜脈內注射液給藥。
可與其他藥品同時使用本發明之化合物。更具體地，可與醫藥物諸如：激素治療劑、化療劑、免疫治療劑、抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體的作用之醫藥劑等一起使用本發明之化合物。以下，可與本發明化合物組合使用之藥品簡稱為伴隨藥品。
“激素治療劑”的例子包括磷雌酚(fosfestrol)、己烯雌酚(diethylstylbestrol)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、達那唑(danazol)、烯丙雌醇(allylestrenol)、孕三烯酮(gestrinone)、美帕曲星(mepartricin)、雷洛西芬(raloxifepe)、奧美昔芬(ormeloxifene)、左美洛昔芬(levormeloxifene)、抗動情素(例如：檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)等)、避孕藥製劑、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯酮(testrolactone)、氨魯米特(aminoglutethimide)、LH-RH促效劑(例如：醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、布舍瑞林(buserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)等)、屈洛昔芬(droloxifene)、環硫雄醇(epitiostanol)、磺酸炔雌醇(ethinylestradiol sulfonate)、芳香化酶(aromatase)抑制劑(例如：法倔唑(fadrozole)鹽酸鹽、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(retrozole)、依西美坦(exemestane)、伏氯唑(vorozole)、福美斯坦(formestane)等)、抗雄性素(例如：氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicartamide)、尼魯米特(nilutamide)等)、5α-還原酶抑制劑(例如：非那甾胺(finasteride)、愛普列特(epristeride)等)、促腎上腺皮質激素藥物(例如：地塞米松(dexamethasone)、波尼松龍(prednisolone)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)等)、雄性素合成抑制劑(例如：阿比特龍(abiraterone)等)、類視色素及阻止類視色素代謝的藥品(例如：利阿唑(liarozole)等)、甲狀腺激素、及其DDS(藥品傳遞系統)製劑等。
“化療劑”的例子包括烷化藥劑、抗代謝物、抗癌抗生素、衍生自植物的抗癌藥劑等。
“烷化劑”的例子包括氮芥、氮芥-N-氧化物鹽酸鹽、氯醯丁基(chlorambutyl)、環磷酸醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、塞替派(thiotepa)、卡波醌(carboquone)、甲苯磺酸英丙舒凡(improshlfan tosylate)、白消安(busulfan)、尼莫司汀(nimustine)鹽酸鹽、二溴甘露醇(mitobronitol)、美法侖(melphalan)、達卡巴仁(dacarbazine)、雷莫司汀(ranimustine)、雌莫司汀磷酸鈉(sodium estramustine phosphate)、三伸乙基蜜胺、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、哌泊溴烷(pipobroman)、依托格魯(etoglucid)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、米鉑(miboplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、草酸鉑(oxaliplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨莫司汀(ambamustine)、二溴螺胺(dibrospidium)鹽酸鹽、福莫司汀(fotemustine)、皮尼莫司汀(prednimustine)、嘌嘧替派(pumitepa)、苯達莫司汀(ribomustin)、替莫唑胺(temozolomide)、曲奧舒凡(treosulphan)、曲磷胺(trophosphamide)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、阿多來新(adozelesin)、半胱胺亞硝脲(cystemustine)、比折來新(bizelesin)、其DDS(藥品傳遞系統)製劑等。
“抗代謝物”的例子包括巰嘌呤、6-巰嘌呤核糖苷(6-mercaptopurine riboside)、硫基肌苷(thioinosine)、甲氨喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、依諾他濱(enocitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、安西他濱(ancitabine)鹽酸鹽、5-FU藥物(例如：氟尿嘧啶(fluorouracil)、替加氟(tegafur)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、加洛西他畢(gallocitabine)、依密特氟(emmitefur)、卡培他濱(capecitabine)等)、氨基蝶呤(aminopterine)、奈拉濱(nelzarabine)、菊白葉酸鈣(leucovorin calcium)、泰步依得(tabloid)、布魯托辛(butocine)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(levofolinate calcium)、克拉曲濱(cladribine)、乙嘧替氟(emitefur)、氟拉達濱(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、羥基脲(hydroxycarbamide)、噴司他丁(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、碘苷(idoxuridine)、米托胍腙(mitoguazone)、賽歐普林(thiazophrine)、氨莫司汀(ambamustine)、苯達莫司汀(bendamustine)、其DDS製劑等。
“抗癌抗生素”的例子包括放線菌素D(actinomycin-D)、放線菌素C、絲裂黴素C(mitomycin-C)、色黴素A3(chromomycin-A3)、博來黴素(bleomycin)鹽酸鹽、硫酸博來黴素、硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)、柔紅黴素(daunorubicin)鹽酸鹽、阿黴素(doxorubicin)鹽酸鹽、阿克拉黴素(aclarubicin)鹽酸鹽、吡喃阿黴素(pirarubicin)鹽酸鹽、表阿黴素(epirubicin)鹽酸鹽、新制黴菌素(neocarzinostatin)、米拉黴素(mithramycin)、肉瘤霉素(sarcomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、米托坦(mitotane)、佐柔黴素(zorubicin)鹽酸鹽、米托蔥醌(mitoxantrone)鹽酸鹽、依達比星(idarubicin)鹽酸鹽、其DDS製劑等。
“衍生自植物的抗癌藥劑”的例子包括依托泊甙(etoposide)、磷酸依托泊甙、硫酸長春花鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、硫酸長春地辛(vindesine sulfate)、替尼泊甙(teniposide)、太平洋紫衫醇、多烯紫衫醇(docetaxel)、維諾理賓(vinorelbine)、其DDS製劑等。
“免疫治療劑(BRM)”的例子包括溶鏈菌製劑(picibanil)、雲芝素(krestin)、西佐喃(sizofiran)、香菇多醣(lentinan)、烏苯美司(ubenimex)、干擾素、介白素、巨噬細胞集落刺激因子、顆粒球集落刺激因子、紅血球生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、短小棒狀桿菌(Corynebacterium parvum )、左旋咪唑(levamisole)、多醣K、丙考達唑(procodazole)、抗-CTLA4抗體等。
“抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體作用的藥劑”中之“細胞生長因子”的例子包括任何促進細胞增殖的物質，其正常為具有不超過20,000分子量的胜肽，且其能夠在低濃度藉由結合至受體而呈現其活性，包括(1)EGF(表皮生長因子)或實質上具有與EGF相同活性的物質[例如：TGF-α等]、(2)胰島素或實質上具有與胰島素相同活性的物質[例如：胰島素、IGF(類胰島素生長因子)-1、IGF-2、等]、(3)FGF(纖維母細胞生長因子)或實質上具有與FGF相同活性的物質[例如，酸性FGF、鹼性FGF、KGF(角質細胞生長因子)、FGF-10、等]、以及(4)其他細胞生長因子[例如，CSF(集落刺激因子)、EPO(紅血球生成素)、IL-2(介白素-2)、NGF(神經生長因子)、PDGF(血小板衍生性生長因子)、TGFβ(轉變生長因子β)、HGF(肝細胞生長因子)、VEGF(血管內皮生長因子)、細胞分裂因子(heregulin)、血管生成素(angiopoietin)等]。
“細胞生長因子受體”的例子包括任何能夠結合至上述細胞生長因子的受體，包括EGF受體、細胞分裂因子受體(HER3等)、胰島素受體、IGF受體-1、IGF受體-2、FGF受體-1或FGF受體-2、VEGF受體、血管生成素受體(Tie2等)、PDGF受體等。
關於“抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體作用之藥劑”，使用EGF抑制劑、TGFα抑制劑、細胞分裂因子抑制劑、胰島素抑制劑、IGF抑制劑、FGF抑制劑、KGF抑制劑、CSF抑制劑、EPO抑制劑、IL-2抑制劑、NGF抑制劑、PDGF抑制劑、TGFβ抑制劑、HGF抑制劑、VEGF抑制劑、血管生成素抑制劑、EGF受體抑制劑、HER2抑制劑、HER4抑制劑、胰島素受體抑制劑、IGF-1受體抑制劑、IGF-2受體抑制劑、FGF受體-1抑制劑、FGF受體-2抑制劑、FGF受體-3抑制劑、FGF受體-4抑制劑、VEGF受體抑制劑、Tie-2抑制劑、PDGF受體抑制劑、Abl抑制劑、Raf抑制劑、FLT3抑制劑、c-Kit抑制劑、Src抑制劑、PKC抑制劑、Trk抑制劑、Ret抑制劑、mTOR抑制劑、Aurora抑制劑、PLK抑制劑、MEK(MEK1/2)抑制劑、MET抑制劑、CDK抑制劑、Akt抑制劑、ERK抑制劑等。更具體地，使用抗VEGF抗體(貝伐珠單抗(bevacizumab)等)、抗HER2抗體(曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)等)、抗EGFR抗體(西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、馬妥珠單抗(Matuzumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)等)、抗VEGFR抗體、抗HGF抗體、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)、厄洛替尼(Erlotinib)、鈣替尼(Gefitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、紓尼替尼(Sunitinib)、大沙替尼(Dasatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯啶基)丙氧基]喹唑啉(AZD-2171)、來他替尼(Lestaurtinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、卡奈替尼(Canertinib)、坦度替尼(Tandutinib)、3-(4-溴-2,6-二氟苯甲基氧基)-5-[3-[4-(1-吡咯啶基)丁基]脲基]異噻唑-4-甲醯胺(CP-547632)、阿西替尼(Axitinib)、N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-4-基甲基胺基)吡啶-3-甲醯胺(AMG-706)、尼羅替尼(Nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(Vandetanib)、西羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus)、恩札套林(Enzastaurin)、N-[4-[4-(4-甲基哌-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)嘧啶-2-基硫基]苯基]環丙烷甲醯胺(VX-680)、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)胺甲醯基甲基]-1H-吡唑-3-基胺基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基胺基]乙基酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并吖呯-2-基胺基]苯甲酸(MLN-8054)、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯基磺醯基甲基]苯基]甘胺酸鈉鹽(ON-1910Na)、4-[8-環戊基-7(R)-乙基-5-甲基-6-酮基-5,6,7,8-四氫喋啶-2-基胺基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(BI-2536)、5-(4-溴-2-氯苯基胺基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧羥胺酸2-羥基乙基酯(AZD-6244)、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-0325901)、依維莫司(Everolimus)(RAD001)等。
除了上述藥品，亦可使用L-天門冬醯胺酶、醋葡醛內酯(aceglatone)、甲基芐肼(procarbazine)鹽酸鹽、原卟啉(protoporphyrin)-鈷複合物鹽、血卟啉汞(mercuric hematoporphyrin)-鈉、拓樸異構酶I(topoisomerase I)抑制劑(例如：愛萊諾迪肯(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)等)、拓樸異構酶II抑制劑(例如：索布佐生(sobuzoxane)等)、分化誘導劑(例如，類視色素、維他命D等)、其他血管新生抑制劑(例如：夫馬潔林(humagillin)、鯊魚萃取物、COX-2抑制劑等)、α-阻斷劑(例如：坦索羅辛(tamsulosin)鹽酸鹽等)、雙膦酸(例如：帕米膦酸(pamidronate)、唑來膦酸(zoledronate)等)、沙利竇邁(thalidomide)、5-氮胞核苷、地西他濱(decitabine)、蛋白酶體抑制劑(例如：硼替左米(bortezomib)等)、抗腫瘤抗體諸如：抗CD20抗體等、毒素標記抗體等。
藉由結合本發明化合物及伴隨藥品，可達到優良的效果諸如：(1)與單獨投予本發明之化合物或伴隨藥品相比，可減少劑量，(2)可依據患者的情況(輕微的病例、嚴重的病例等)選擇與本發明之化合物組合之藥品，(3)可設定較長的治療時間，(4)可設計持續的治療效果，(5)可藉由本發明之化合物與伴隨藥品等的組合使用提供協同效果。
在本說明書中，用於組合的本發明化合物及伴隨藥品係稱為“本發明的組合劑”。
關於本發明的組合劑之使用，不限制本發明化合物與伴隨藥品之投予時間，且可同時投予本發明之化合物與伴隨藥品至投予個體，或可在不同時間投予。可根據臨床設定的劑量而決定伴隨藥品的用量，且可隨著投予個體、投予途徑、疾病、組合等適當地選擇伴隨藥品的用量。
本發明之化合物與伴隨藥品的組合使用之投予模式的例子包括下列方法：(1)同時製造本發明之化合物與伴隨藥品以得到之後投予的單一製劑。(2)分別製造本發明之化合物與伴隨藥品以得到以相同投予途徑同時投予的兩種製劑。(3)分別製造本發明之化合物與伴隨藥品以得到在不同時間以相同投予途徑投予的兩種製劑。(4)分別製造本發明之化合物與伴隨藥品以得到以不同投予途徑同時投予的兩種製劑。(5)分別製造本發明之化合物與伴隨藥品以得到在不同時間以不同投予途徑投予的兩種製劑(例如：以本發明之化合物、伴隨藥品之順序投予或以相反順序投予)。依照伴隨藥品的臨床劑量適當地決定伴隨藥品的劑量，且隨著投予個體、投予途徑、目標疾病、症狀、組合等適當地決定本發明之化合物與伴隨藥品的比例。例如，當投予個體為人類時，相對於1重量份的本發明之化合物，以0.01至100(重量份)使用伴隨藥品。
本發明的組合劑具低毒性，且例如，可根據本身已知的方法混合本發明之化合物及/或上述伴隨藥品與醫藥上可接受之載劑以得到醫藥組成物諸如：錠劑(包括糖包衣錠劑、膜包衣錠劑)、粉末劑、顆粒劑、囊劑(包括軟囊劑)、溶液、注射液、栓劑、持續釋放劑等，其可安全地口服或腸胃外(例如：局部、直腸、靜脈等)投予。可以靜脈內、肌肉內、皮下或器官內投予來投予注射液或直接投予至病灶。
關於可用來製備本發明組合劑之醫藥上可接受之載劑，可述及類似於上述可用來製造本發明藥劑的醫藥上可接受之載劑者。如需要，亦可以適當量適當地使用上述可用來製造本發明藥劑的添加劑諸如：防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤劑等。
在本發明的組合劑中，本發明之化合物對伴隨藥品的混合比例可隨著投予個體、投予途徑、疾病等適當設定。
例如，在本發明的組合劑中的本發明化合物的含量隨著劑型而異，且其以整個製劑為基準計，通常為約0.01至100重量%、較佳為約0.1至50重量%、更佳為約0.5至20重量%。
在本發明的組合劑中的伴隨藥品含量隨著劑型而異，且其以整個製劑為基準計，通常為約0.01至90重量%、較佳為約0.1至50重量%、更佳為約0.5至20重量%。
在本發明的組合劑中的添加劑含量隨著劑型而異，且其以整個製劑為基準計，通常為約1至99.99重量%、較佳為約10至90重量%。
當分別製備本發明之化合物與伴隨藥品時，可採用相同含量。
可以本身已知的方法(一般為用於製劑製程者)製造這些製劑。
例如，本發明之化合物與伴隨藥品可和分散劑(例如：Tween 80(由Atlas Powder,US製造)、HCO 60(由Nikko Chemicals製造)、聚乙二醇、羧基甲基纖維素、藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、糊精等)、安定劑(例如：抗壞血酸、焦亞硫酸鈉等)、界面活性劑(例如：聚山梨醇酯80、聚乙二醇等)、助溶劑(例如：甘油、乙醇等)、緩衝液(例如：磷酸及其鹼金屬鹽、檸檬酸及其鹼金屬鹽等)、等張劑(例如：氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、葡萄糖等)、pH調整劑(例如：鹽酸、氫氧化鈉等)、防腐劑(例如：對羥苯甲酸乙酯、苯甲酸、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲醇等)、溶解劑(例如：濃甘油、葡甲胺等)、助溶劑(例如：丙二醇、蔗糖等)、舒緩劑(例如：葡萄糖、苯甲醇等)等一起製成水性注射液，或可溶解、懸浮或乳化於植物油諸如：橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油等或助溶劑諸如：丙二醇等且製備成油性注射液，藉以提供注射液。
此外，賦形劑(例如：乳糖、蔗糖、澱粉等)、崩解劑(例如：澱粉、碳酸鈣等)、結合劑(例如：澱粉、阿拉伯膠、羧基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基纖維素等)、潤滑劑(例如：滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)等可加至本發明之化合物或伴隨藥品，且之後如需要可根據本身已知的方法壓模混合物，為了包覆味道、腸內特性或耐久性的目的，可以本身已知的方法塗佈所模製之產物以得到用於口服投予的製劑。關於塗佈劑，可使用例如，羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pluronic F68、纖維素乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、Eudoragit(甲基丙烯酸‧丙烯酸共聚物，由Rohm,DE製造)、色素(例如：氧化鐵紅、二氧化鈦等)等。用於口服投予的製劑可為立即釋放製劑及持續釋放製劑之任一者。
再者，根據本身已知的方法，藉由混合本發明之化合物與伴隨藥品和油性物質、水性物質或水性凝膠物質可製成油性或水性固體、半固體或液體栓劑。關於上述油性物質，述及例如：較高脂肪酸的甘油酯[例如：可可脂、Witepsols(由Dynamit Nobel,Germany製造)等]、中鏈脂肪酸的甘油酯[例如：Miglyols(由Dynamit Nobel,Germany製造)等]或植物油(例如：芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。再者，關於水性物質，述及例如：聚乙二醇、丙二醇等，而關於水性凝膠物質，述及例如：天然膠、纖維素衍生物、乙烯系聚合物、丙烯酸聚合物等。
關於上述持續釋放製劑，述及持續釋放微囊劑等。可以本身已知的方法例如，下列[2]所示之方法製造持續釋放微囊劑。
本發明之化合物較佳為模製成用於口服投予的製劑諸如：固體製劑(例如：粉末劑、顆粒劑、錠劑、囊劑)等、或模製成用於直腸投予的製劑諸如：栓劑等。特別是，用於口服投予的製劑為較佳。
可隨著藥品的種類將伴隨藥品製成上述藥品類型。
以下將具體描述[1]本發明之化合物或伴隨藥品的注射液，及其製劑；[2]本發明之化合物或伴隨藥品之持續釋放製劑或立即釋放製劑，及其製劑；[3]本發明之化合物或伴隨藥品的舌下、頰內或口內快速崩解劑及其製劑。
[1]注射液及其製劑
藉由將本發明之化合物或伴隨藥品溶於水中所製備之注射液為較佳。可使此注射液含有苯甲酸鹽及/或水楊酸鹽。
藉由將本發明之化合物或伴隨藥品，及如需要苯甲酸鹽及/或水楊酸鹽溶於水中而得到注射液。
關於上述苯甲酸及水楊酸的鹽類，列出例如：鹼金屬諸如：鈉、鉀等的鹽類，鹼土金屬諸如：鈣、鎂等的鹽類、銨鹽、葡甲胺鹽、與有機鹼諸如：胺丁三醇(tromethamol)等的鹽類等。
在注射液中本發明之化合物或伴隨藥品的濃度為0.5至50w/v%，較佳為約3至20w/v%。苯甲酸鹽或/及水楊酸鹽的濃度為0.5至50w/v%，較佳為約3至20w/v%。
本發明的注射液適當地含有通常用於注射液中的添加劑，例如：安定劑(例如：抗壞血酸、焦亞硫酸鈉等)、界面活性劑(例如：聚山梨醇酯80、聚乙二醇等)、助溶劑(例如：甘油、乙醇等)、緩衝液(例如：磷酸及其鹼金屬鹽、檸檬酸及其鹼金屬鹽等)、等張劑(例如：氯化鈉、氯化鉀等)、分散劑(例如：羥丙基甲基纖維素、糊精)、pH調整劑(例如：鹽酸、氫氧化鈉等)、防腐劑(例如：對羥基苯甲酸乙酯、苯甲酸等)、溶解劑(例如：濃甘油、葡甲胺等)、助溶劑(例如：丙二醇、蔗糖等)、舒緩劑(例如：葡萄糖、苯甲醇等)等。這些添加劑一般以通常用於注射液中的比例混合。
藉由添加pH調整劑控制注射液的pH值為pH值2至12，較佳為pH值2.5至8.0為有利的。
藉由將本發明之化合物或伴隨藥品及如需要，苯甲酸鹽及/或水楊酸鹽，及如需要，上述添加劑溶於水而獲得注射液。該等可以任何順序溶解且可以相同於在製造注射液的習知方法中的方式適當地溶解。
可有利地加熱用於注射液的水溶液，或者，例如，可以相同於對於一般注射液的方式進行過濾滅菌、高壓熱滅菌等，以提供注射液。
有利的可為用於注射液的水溶液在100至121℃經高壓熱滅菌5至30分鐘。
再者，亦可製造具有抗菌特性之溶液的製劑，以致可使用其作為分開且多次投予的製劑。
[2]持續釋放製劑或立即釋放製劑，及其製劑
如需要以膜劑諸如：水不溶物質、可膨脹聚合物等塗佈含有本發明之化合物或伴隨藥品之核所製得的持續釋放製劑為較佳。例如，用於每日一次投予型的口服投予之持續釋放製劑為較佳。
關於用於膜劑水不溶物質，列出例如：纖維素醚類諸如：乙基纖維素、丁基纖維素等，纖維素酯類諸如：纖維素乙酸酯、纖維素丙酸酯等，聚乙烯酯類諸如：乙酸聚乙烯酯、丁酸聚乙烯酯等，丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙基酯/甲基丙烯酸苯丙烯醯乙酯/甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，甲基丙烯酸烷基醯胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯醯胺，甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)，甲基丙烯酸環氧丙酯共聚物，特別是，丙烯酸系聚合物諸如：Eudoragit(由Rohm Pharma製造)諸如：Eudoragit RS-100、RL-100、RS-30D、RL-30D、RL-PO、RS-PO(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲基氯化物甲基丙烯酸酯/乙基銨共聚物)、Eudoragit NE-30D(甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)等，氫化油類諸如：氫化蓖麻油(例如：Lubri蠟(由FreundCorporation製造)等)，蠟類諸如：卡拿巴蠟，脂肪酸甘油酯，石蠟等，聚甘油脂肪酸酯類等。
關於可膨脹聚合物，具有酸性解離基團且顯示pH依賴性膨脹之聚合物為較佳，且在酸性區域諸如：胃中顯現小膨脹而在中性區域諸如：在小腸及大腸中顯現大膨脹的具有酸性解離基團之聚合物為較佳。
關於此類具有酸性解離基團且顯示pH依賴性膨脹之聚合物，列出可交聯之聚丙烯酸聚合物諸如：例如，Carbomer 934P、940、941、974P、980、1342等，聚卡波非(polycarbophil)，聚卡波非鈣(全部由BF Goodrich製造)，Hiviswako 103、104、105、304(全部由Wako PureChemical Industries,Ltd. 製造)等。
用於持續釋放製劑的膜劑可進一步含有親水物質。
關於親水物質，可述及例如：可含有硫酸根之多醣類諸如：普魯蘭糖(pullulan)、糊精、鹼金屬藻酸鹽等，具有羥基烷基或羧基烷基之多醣類諸如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉等，甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。
在持續釋放製劑的膜劑中之水不溶物質的含量為約30至約90%(w/w)，較佳為約35至約80%(w/w)，更佳為約40至約75%(w/w)，可膨脹聚合物的含量為約3至約30%(w/w)，較佳為約3至約15%(w/w)。膜劑可進一步含有親水物質，且在此例中，於膜劑中之親水物質的含量為約50%(w/w)或更少，較佳為約5至約40%(w/w)，更佳為約5至約35%(w/w)。此%(w/w)示以膜劑組成物(從膜劑溶液移除溶劑(例如：水、低碳數醇類諸如：甲醇、乙醇等)所得)為基準計的重量%。
藉由製備含有下述所例示之藥品的核、之後以膜劑溶液(加熱溶解水不溶物質、可膨脹聚合物等而製備)塗佈所得之核或藉由溶解或分散核於溶劑中而製得持續釋放製劑。
I.含藥品之核的製備
欲以膜劑塗佈之含藥品之核的類型(以下有時簡稱為核)不特別限定，且較佳為形成核為粒子諸如：顆粒或細粒。
當核由顆粒或細粒所組成時，其平均粒度較佳為約150至約2000μm，更佳為約500至約1400μm。
可藉由一般製造方法達到核的製備。例如，適合的賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、安定劑等與藥品混合，而混合物經過濕擠壓製粒法、流化床製粒法等來製備核。
在核中之藥品的含量為約0.5至約95%(w/w)、較佳為約5.0至約80%(w/w)、更佳為約30至約70%(w/w)。
關於含於核中之賦形劑，使用例如，醣類諸如：蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖等，澱粉、結晶纖維素、磷酸鈣、玉米澱粉等。其中，較佳為結晶纖維素、玉米澱粉。
關於結合劑，使用例如：聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、Pluronic F68、阿拉伯膠、明膠、澱粉等。關於崩解劑，使用例如：羧基甲基纖維素鈣(ECG505)、交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol)、交聯聚乙烯基吡咯烷酮(Crospovidone)、低經取代之羥丙基纖維素(L-HPC)等。其中，較佳為羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、低經取代之羥丙基纖維素。關於潤滑劑及凝結抑制劑，使用例如：滑石、硬脂酸鎂及其無機鹽，而關於潤滑劑，使用聚乙二醇等。關於安定劑，使用酸類諸如：酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸等。
除了上述製造方法以外，亦可以例如，滾粒法(其中將藥品或藥品與賦形劑、潤滑劑等的混合物逐份加至惰性載劑粒子(為核之芯)上，一邊噴灑溶於適當溶劑(諸如：水、低碳數醇(例如：甲醇、乙醇等)等)的結合劑)、鍋塗佈法、流化床塗佈法或熔融製粒法來製備核。關於惰性載劑粒子，例如，可使用由蔗糖、乳糖、澱粉、結晶纖維素或蠟所製者，且其平均粒度較佳為約100μm至約1500μm。
為了分隔含於核中之藥品與膜劑，可以保護劑塗佈核的表面。關於保護劑，例如，使用上述親水物質、水不溶物質等。關於保護劑，較佳為使用聚乙二醇、及具有羥基烷基或羧基烷基之多醣類，更佳為使用羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。保護劑可含有作為安定劑之酸類諸如：酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸等，及潤滑劑諸如：滑石等。當使用保護劑時，塗佈量以核為基準計，為約1至約15%(w/w)、較佳為約1至約10%(w/w)、更佳為約2至約8%(w/w)。
可以一般塗佈法塗佈保護劑，且具體地，可藉由噴灑塗佈核，例如，藉由流化床塗佈法、鍋塗佈法等來塗佈保護劑。
II.以膜劑塗佈核
藉由熱溶解上述水不溶物質及pH依賴性可膨脹聚合物，與親水物質，或藉由溶解或分散上述物質於溶劑中所獲得之膜劑溶液塗佈得自上述步驟I中之核，以得到持續釋放製劑。
關於以膜劑溶液塗佈核的方法，列出例如：噴灑塗佈法等。
適當地選擇水不溶物質、可膨脹聚合物或親水物質於膜劑溶液中之組成比例以使於經塗佈膜中的這些成分的含量分別為上述含量。
膜劑的塗佈量以核為基準計(不包括保護劑的塗佈量)，為約1至約90%(w/w)，較佳為約5至約50%(w/w)，更佳為約5至約35%(w/w)。
關於在膜劑溶液中之溶劑，可單獨使用水或有機溶劑或使用其混合物。在使用混合物的例子中，水對於有機溶劑的混合比例(水/有機溶劑：以重量計)可於1至100%的範圍內變化，且較佳為1至約30%。不特別限制有機溶劑，以其溶解水不溶物質為條件，且使用例如：低碳數醇類諸如：甲基醇、乙基醇、異丙基醇、正丁基醇等，低碳數烷酮諸如：丙酮等，乙腈、氯仿、二氯甲烷等。其中，較佳為低碳數醇類，且特佳為乙基醇與異丙基醇。較佳使用水、及水與有機溶劑的混合物作為膜劑的溶劑。在此情況中，如需要亦可將酸諸如：酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸等加至膜劑溶液以穩定膜劑溶液。
可藉由一般塗佈方法達到噴灑塗佈的塗佈操作，且具體地，可藉由以流化床塗佈法、鍋塗佈法等塗佈膜劑溶液至核上而達成。在此情況中，如需要亦可將滑石、氧化鈦、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、輕質矽酸酐等加入作為潤滑劑，且亦可將甘油脂肪酸酯、氫化蓖麻油、檸檬酸三乙酯、十六基醇、硬脂醇等加入作為塑化劑。
以膜劑塗佈後，如需要可混合抗靜電劑諸如：滑石等。
立即釋放製劑可為液體(溶液、懸浮液、乳劑等)或固體(粒劑、丸劑、錠劑等)。關於立即釋放製劑，使用口服投予劑及腸胃外投予劑諸如：注射液等，且較佳為口服投予劑。
除了活性成分藥品以外，立即釋放製劑通常亦可含有習知用於製藥領域中之載劑、添加劑及賦形劑(以下有時簡稱為賦形劑)。不特別限制所用之賦形劑，以其為一般用為製劑賦形劑的賦形劑為條件。例如，關於口服固體製劑的賦形劑，列出乳糖、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素(Avicel PH101，由Asahi KaSei Corporation等製造)、粉糖、粒糖、甘露醇、輕質矽酸酐、碳酸鎂、碳酸鈣、L-半胱胺酸等，且較佳地，列出玉米澱粉及甘露醇等。該等賦形劑可單獨使用或以兩種或更多種的組合使用。賦形劑的含量以立即釋放製劑的總量為基準計，例如，為約4.5至約99.4w/w%、較佳為約20至約98.5w/w%、更佳為約30至約97w/w%。
以立即釋放製劑的總量為基準計，可在約0.5至約95w/w%、較佳為約1至約60w/w%的範圍適當選擇在立即釋放製劑中之藥品的含量。
當立即釋放製劑為口服固體製劑，其除了上述成分以外通常亦含有崩解劑。關於此崩解劑，使用例如：羧基甲基纖維素鈣(ECG-505，由Gotoku Yakuhin製造)、交聯羧甲纖維素鈉(例如：Actisol，由Asahi KaseiCorporation製造)、交聯聚維酮(例如：Kollidon CL，由BASF製造)、低經取代之羥丙基纖維素(由Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製造)、羧基甲基澱粉(由Matsutani Kagaku K.K.製造)、羧基甲基澱粉鈉(Exprotab，由Kimura Sangyo製造)、部分預糊化澱粉(PCS，由Asahi Kasei Corporation製造)等，且可使用例如，藉由與水接觸而吸收水、導致膨脹或在構成核之有效成分與賦形劑之間造成通道而崩解顆粒者。這些崩解劑可單獨使用或以兩種或更多種的組合使用。隨著所用藥品的種類及混合量、釋放特性的設計等適當選擇所用之崩解劑的量，且以立即釋放製劑的總量為基準計，例如，為約0.05至約30w/w%、較佳為約0.5至約15w/w%。
當立即釋放製劑為口服固體製劑，除了上述的組分以外，如需要其可進一步含有習知於固體製劑中之添加劑。關於此類添加劑，有使用例如：結合劑(例如：蔗糖、明膠、阿拉伯膠粉末、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、普魯蘭糖、糊精等)、潤滑劑(例如：聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石、輕質矽酸酐(例如：Aerosil(由Nippon Aerosil製造)))、界面活性劑(例如：陰離子界面活性劑諸如：烷基硫酸鈉等、非離子界面活性劑諸如：聚氧乙烯脂肪酸酯及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等)、著色劑(例如：焦油著色物質、焦糖、氧化鐵紅、氧化鈦、核黃素)、如需要的開胃劑(例如：甜味劑、調味劑等)、吸附劑、防腐劑、濕潤劑、抗靜電劑等。再者，關於安定劑亦可加入有機酸諸如：酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸等。
關於上述結合劑，較佳使用羥丙基纖維素、聚乙二醇及聚乙烯基吡咯烷酮等。
可根據一般製造製劑的技術，藉由混合上述成分製備立即釋放製劑，且如需要進一步捏製混合物且模製之。藉由一般使用方法例如：混合、捏製等進行上述的混合。具體地，當形成立即釋放製劑為例如粒子時，可根據相同於上述製備持續釋放製劑的核之方法的手段，藉由使用立式製粒機、通用捏製機(由Hata Tekkosho製造)、流化床製粒機FD-5S(由Powrex Corporation製造)等混合成分，之後藉由濕擠壓製粒法、流化床製粒法等製粒混合物來製備之。
可分別將因此所得之立即釋放製劑及持續釋放製劑本身製成產物或可分別藉由一般方法與製劑賦形劑等一起適當地製成產物，之後，可同時投予或可以組合的方式在任何投予間隔投予，或可將兩者本身製成一口服投予的製劑(例如：顆粒劑、細粒劑、錠劑、囊劑等)或者與製劑賦形劑等一起適當地製成一口服投予的製劑。亦可允許將立即釋放製劑及持續釋放製劑製成顆粒或細粒，且填充於用作為口服投予製劑的相同囊劑。
[3]舌下、頰內或口內快速崩解劑及其製劑
舌下、頰內或口內快速崩解劑可為固體製劑諸如：錠劑等，或可為口腔黏膜貼片(膜)。
關於舌下、頰內或口內快速崩解劑，含有本發明之化合物或伴隨藥品及賦形劑之製劑為較佳。其亦可含有輔助劑諸如：潤滑劑、等張劑、親水載劑、水可分散聚合物、安定劑等。再者，為了易於吸收且增加活體內使用效率，亦可含有β-環糊精或β-環糊精衍生物(例如：羥基丙基-β-環糊精等)等。
關於上述賦形劑，列出乳糖、蔗糖、D-甘露醇、澱粉、結晶纖維素、輕質矽酸酐等。關於潤滑劑，列出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠質氧化矽等，以及特別較佳為硬脂酸鎂及膠質氧化矽。關於等張劑，列出氯化鈉、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、甘油、尿素等，且特別較佳為甘露醇。關於親水載劑，列出可膨脹親水載劑諸如：結晶纖維素、乙基纖維素、可交聯聚乙烯基吡咯烷酮、輕質矽酸酐、矽酸、磷酸二鈣、碳酸鈣等，且持別較佳為結晶纖維素(例如：微晶纖維素等)。關於水可分散性聚合物，列出膠類(例如：黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾膠(cyamoposis gum))、藻酸鹽(例如：藻酸鈉)、纖維素衍生物(例如：甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、明膠、水溶性澱粉、聚丙烯酸(例如：卡波姆(Carbomer))、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚卡波非、抗壞血酸、棕櫚酸鹽類等，且較佳為羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、藻酸鹽、明膠、羧基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。特別地，較佳為羥丙基甲基纖維素。關於安定劑，列出半胱胺酸、硫代山梨醇、酒石酸、檸檬酸、碳酸鈉、抗壞血酸、甘胺酸、亞硫酸鈉等，且特別較佳為檸檬酸及抗壞血酸。
可藉由本身已知的方法混合本發明之化合物或伴隨藥品及賦形劑來製造舌下、頰內或口內快速崩解劑。再者如需要，可混合上述輔助劑諸如：潤滑劑、等張劑、親水載劑、水可分散聚合物、安定劑、著色劑、甜味劑、防腐劑等。藉由同時或在時間間隔下混合上述成分獲得舌下、頰內或口內快速崩解劑，之後於壓力下將混合物經錠劑製造模製。為了獲得適當的硬度，亦可允許如需要在製錠製程之前及之後，及模製後藉由使用溶劑諸如：水、醇等將材料濕潤、乾燥材料以獲得產物。
在模製成黏膜貼片(膜)的情況中，將本發明之化合物或伴隨藥品及上述水可分散聚合物(較佳為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、賦形劑等溶於溶劑諸如：水等，且鑄型所得之溶液以得到膜。再者，亦可添加添加劑諸如：塑化劑、安定劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑、緩衝液、甜味劑等。為了給予膜適當的彈性，可含有二醇類諸如：聚乙二醇、丙二醇等，或者為了增進膜對口內黏膜內襯的黏著性，亦可含有生物黏著性聚合物(例如：聚卡波非、卡波爾(carbopol))。在鑄型中，將溶液倒至非黏著性表面上，藉由施加工具諸如：刮刀等塗開成均勻厚度(較佳為約10至1000微米)，之後乾燥溶液以形成膜。有利的為在室溫或加熱乾燥由此所形成之膜且切成所欲之面積。
關於較佳之口內快速崩解劑，有列出由包含本發明之化合物或伴隨藥品之網狀體構成的固體快速分散劑量藥劑，以及對本發明之化合物或伴隨藥品為惰性之水溶性或水擴散性載劑。從固體組成物(由將本發明之化合物或伴隨藥品溶於適當溶劑所製備的溶液所組成)昇華溶劑而獲得此網狀體。
較佳口內快速崩解劑的組成物除了本發明之化合物或伴隨藥品以外，含有基質形成劑與第二成分。
基質形成劑的例子包括明膠、糊精、動物蛋白質或植物蛋白質諸如：大豆、小麥及洋車前子(psyllium seed)蛋白質等：橡膠物質諸如：阿拉伯膠、古亞膠、洋菜、三仙膠等；多醣類；海藻酸；羧基甲基纖維素；鹿角菜膠；葡萄聚糖；果膠；合成聚合物諸如：聚乙烯基吡咯烷酮等；衍生自明膠-阿拉伯膠複合物的物質等。再者，含有醣類諸如：甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、海藻糖等；環醣類諸如：環糊精等；無機鹽諸如：磷酸鈉、氯化鈉及矽酸鋁等；具有2至12個碳原子的胺基酸諸如：甘胺酸、L-丙胺酸、L-天門冬胺酸、L-麩胺酸、L-羥基脯胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸、L-苯基丙胺酸等。
在固化之前可導入一種或多種的基質形成劑於溶液或懸浮液。除了界面活性劑以外可存在此類基質形成劑，或可存在此類基質形成劑而排除界面活性劑。基質形成劑除了形成基質以外，有助於維持本發明之化合物或伴隨藥品在溶液或懸浮液中呈擴散狀態。
組成物可含有第二成分諸如：防腐劑、抗氧化劑、界面活性劑、增稠劑、著色劑、pH調控劑、調味劑、甜味劑、食品味道包覆劑等。關於適當的著色劑，有列出紅色、黑色及黃色氧化鐵、及由Ellis and Everard製造之FD & C染劑諸如：FD & C藍色2號、FD & C紅色40號等。適當的調味劑的例子包括薄荷、覆盆子、甘草精、橘子、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃、葡萄味及其組合。適當的pH調控劑的例子包括檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸及順丁烯二酸。適當的甜味劑的例子包括阿斯巴甜、醋磺內酯鉀(acesulfame K)及索馬甜等。適當的食品味道包覆劑的例子包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環糊精包合化合物、吸附劑物質及微囊化無水嗎啡。
製劑含有呈通常約0.1至約50重量%、較佳為約0.1至約30重量%的量之本發明化合物或伴隨藥品，且較佳為於約1至約60分鐘、較佳為約1至約15分鐘，更佳為約2至約5分鐘的時間範圍內可溶解90%或更多之本發明化合物或伴隨藥品(於水中)的製劑(諸如上述舌下劑、頰內劑等)，以及在置於口腔後於1至60秒、較佳為1至30秒、更佳為1至10秒的範圍內崩解的口內快速崩解製劑。
在整個製劑中之上述賦形劑的含量為約10至約99重量%，較佳為約30至約90重量%。在整個製劑中之β-環糊精或β-環糊精衍生物的含量為0至約30重量%。在整個製劑中之潤滑劑的含量為約0.01至約10重量%，較佳為約1至約5重量%。在整個製劑中之等張劑的含量為約0.1至約90重量%，較佳為約10至約70重量%。在整個製劑中之親水載劑的含量為約0.1至約50重量%，較佳為約10至約30重量%。在整個製劑中之水可分散聚合物的含量為約0.1至約30重量%，較佳為約10至約25重量%。在整個製劑中之安定劑的含量為約0.i至約10重量%，較佳為約1至5重量%。上述製劑如需要可進一步含有添加劑諸如：著色劑、甜味劑、防腐劑等。
本發明的組合劑的劑量隨著本發明化合物的種類、年齡、體重、情況、藥品類型、投予方法、投予時期等而不同，且例如，對於癌症患者(成人、體重：約60kg)，分別就本發明之化合物或伴隨藥品而言，一日一次或一日分開多次以約0.01至約1000mg/kg/日、較佳為約0.01至約100mg/kg/日、更佳為約0.1至約100mg/kg/日、特別是約0.1至約50mg/kg/日、尤其是約1.5至約30mg/kg/日的劑量靜脈內投予組合劑。當然，由於上述劑量隨著各種情況而異，小於上述劑量的量可能有時候也足夠，再者有時必須投予超過上述範圍的劑量。
除非不確定副作用，不然伴隨藥品的量可以任何值設定。就伴隨藥品而言，每日劑量隨著症狀的嚴重度、年齡、性別、體重、投予個體的敏感度差異、投予時期、間隔、及性質、配藥、醫藥製劑的種類、有效成分的種類等而不同，且不特別限定，而在口服投予的情況中，藥品的量為例如，每1kg的哺乳動物體重通常約0.001至2000 mg、較佳為約0.01至500mg、更佳為約0.1至100mg，其通常每日投予1次至分別4次。
在本發明的組合劑的投予中，僅管可同時投予伴隨藥品及本發明之化合物，但可在投予伴隨藥品後投予本發明之化合物或在投予本發明之化合物後投予伴隨藥品。當在時間間隔下投予，此間隔隨著欲投予的有效成分、藥品類型及投予方法而不同，且例如，當先投予伴隨藥品時，例示其中在投予伴隨藥品後的1分鐘至3日、較佳為10分鐘至1日、更佳為15分鐘至1小時的時間範圍內投予本發明化合物的方法。當先投予本發明化合物時，例示其中在投予本發明化合物後的1分鐘至1日、較佳為10分鐘至6小時、更佳為15分鐘至1小時的時間範圍內投予伴隨藥品的方法。
在較佳的投予方法中，例如，已模製成口服投予製劑的伴隨藥品以每日約0.001至200mg/kg的劑量口服投予，且約15分鐘之後，以每日約0.005至100mg/kg的劑量口服投予已模製成口服投予製劑的本發明化合物。
再者，可與非藥品療法同時使用本發明化合物或本發明的組合劑。明確地說，本發明之化合物或本發明的組合劑可與非藥品療法諸如：(1)手術、(2)使用升壓素II等的升壓化療法、(3)基因療法、(4)溫熱療法、(5)冷凍療法、(6)雷射燒灼、(7)放射性療法等組合。
例如，藉由在手術等之前或之後或其兩種或三種的組合治療之前或之後使用本發明化合物或本發明的組合劑，可提供諸如：避免出現抗性、無疾病存活的延長、抑制癌症轉移或復發、壽命的延長等效果。
此外，可能結合治療與本發明化合物或結合本發明的組合劑與支持性療法[(i)投予用於各種感染性疾病的併發症之抗生素(例如：β-內醯胺類諸如：泛司博林(pansporin)等，巨環內酯類諸如：克拉黴素(clarithromycin)等等)、(ii)投予用於營養失調改善的高卡路里輸液、胺基酸製劑或一般維他命製劑、(iii)投予用於疼痛緩解之嗎啡、(iv)投予用於改善副作用諸如：噁心、嘔吐、厭食、腹瀉、白血球減少、血小板減少症、減少的血紅素濃度、掉髮、肝病、腎病、DIC、發燒等的藥劑及(v)投予用於抑制癌症的多種藥品抗性的藥劑等]。
較佳地，在進行上述治療之前或之後口服、(包括持續釋放製劑)、靜脈內(包括濃注、輸注及籠形合物)、皮下及肌肉內(包括濃注、輸注及持續釋放製劑)、經皮、腫瘤內或近端投予本發明化合物或本發明的組合劑。
關於手術等之前投予本發明之化合物或本發明的組合劑的時期，例如，可在手術等之前約30分鐘至24小時一次投予、或可在手術等之前約3個月至6個月以1至3個週期投予。以此方法，因為例如，在手術等之前投予本發明化合物或本發明的組合劑而減少癌組織，所以可輕易進行手術等。
關於手術等之後投予本發明之化合物或本發明的組合劑的時期，例如，可在手術等之後約30分鐘至24小時重複投予數週至3個月。以此方法，藉由手術等之後投予本發明之化合物或本發明的組合劑增進手術等的效果。
實施例
以下藉由參照參考例、實施例、配方例及實驗例詳細解釋本發明，但不以參考例、實施例、配方例及實驗例為限。
在參考例及實施例中，在下列HPLC條件下測量化合物的純度。
測量裝置：SHIMADZU Corporation LC-10 Avp系統
管柱：CAPSEL PAKC 18UG120 S-3μm,2.0×50mm
溶劑：溶液A；含0.1%三氟乙酸之水
溶液B；含0.1%三氟乙酸之乙腈
梯度循環：0.00分鐘(溶液A/溶液B=90/10)、4.00分鐘(溶液A/溶液B=5/95)、5.50分鐘(溶液A/溶液B=5/95)、5.51分鐘(溶液A/溶液B=90/10)、8.00分鐘(溶液A/溶液B=90/10)
注射體積：2μl
流速：0.5ml/min
偵測方法：UV 220nm
在參考例及實施例中，在下列條件下藉由製備型HPLC進行化合物的純化。
1)測量裝置：Gilson Company Inc.,High Throughput Purification系統
管柱：YMC CombiPrep ODS-A,S-5μm,50×20mm
偵測方法：UV 220nm
溶劑：溶液A；含0.1%三氟乙酸之水
溶液B；含0.1%三氟乙酸之乙腈
梯度循環：代表例0.00分鐘(溶液A/溶液B=98/2)、1.00分鐘(溶液A/溶液B=98/2)、5.20分鐘(溶液A/溶液B=0/100)、6.40分鐘(溶液A/溶液B=0/100)、6.50分鐘(溶液A/溶液B=98/2)、6.60分鐘(溶液A/溶液B=98/2)，流速：25mL/min、或者0.00分鐘(溶液A/溶液B=90/10)、1.00分鐘(溶液A/溶液B=90/10)、4.00分鐘(溶液A/溶液B=10/95)、8.50分鐘(溶液A/溶液B=10/95)、8.60分鐘(溶液A/溶液B=90/10)、8.70分鐘(溶液A/溶液B=90/10)流速：20ml/min
2)測量裝置：Gilson Company Inc.,High Throughput Purification系統
管柱：YMC CombiPrep,ProC18 RS,S-5μm,20×50mm(YMC)
溶劑：溶液A；含10mM碳酸銨之水
溶液B；乙腈
梯度循環：0.00分鐘(溶液A/溶液B=95/5)、2.00分鐘(溶液A/溶液B=95/5)、4.02分鐘(溶液A/溶液B=5/95)、6.40分鐘(溶液A/溶液B=5/95)、6.50分鐘(溶液A/溶液B=95/5)、8.00分鐘(溶液A/溶液B=95/5)
3)測量裝置：Gilson Company Inc.,High Throughput Purification系統
管柱：YMC CombiPrep,ProC18 RS,S-5μm,20×50mm(YMC)
溶劑：溶液A；含0.1%三氟乙酸之水
溶液B；含0.1%三氟乙酸之乙腈
梯度循環：0.00分鐘(溶液A/溶液B=98/2)、1.00分鐘(溶液A/溶液B=98/2)、5.20分鐘(溶液A/溶液B=60/40)、5.40分鐘(溶液A/溶液B=5/95)、6.40分鐘(溶液A/溶液B=5/95)、6.50分鐘(溶液A/溶液B=98/2)、6.60分鐘(溶液A/溶液B=98/2)
注射體積：500μl，流速：20ml/min，偵測方法：UV 220nm、254nm
在參考例及實施例中，在下列條件下測量質譜(MS)。
測量裝置：Micromass platform II或Waters ZMD
游離法：大氣壓化學游離法(Atmospheric Pressure Chemical Ionization：APCI)或電子撞擊游離法(電灑游離法(Electron Spray Ionization：ESI))
在參考例及實施例中，在下列條件下測量HPLC-質譜(LC-MS)。
1)測量裝置：Micromass ZMD,Agilent Technologies HP1100 and 1200LC/MSD
管柱：CAPCELL PAKC 18UG120,S-3μm,1.5×35mm
溶劑：溶液A；含0.05%三氟乙酸之水
溶液B；含0.04%三氟乙酸之乙腈
梯度循環：0.00分鐘(溶液A/溶液B=90/10)、2.00分鐘(溶液A/溶液B=5/95)、2.75分鐘(溶液A/溶液B=5/95)、2.76分鐘(溶液A/溶液B=90/10)、3.45分鐘(溶液A/溶液B=90/10)
注射體積：2μl
流速：0.5ml/min
偵測方法：UV 220nm
游離法：電子撞擊游離法(電灑游離法：ESI)
2)測量裝置：Waters,4-ch LC/MS系統with MUX
管柱：CAPCELL PAKC18 UG-120,S-3μm,1.5×35mm(ShiseidoCo.,Ltd.)
溶劑：溶液A；含5mM乙酸銨之水
溶液B；含5mM乙酸銨之乙腈
梯度循環：梯度：0.00分鐘(溶液A/溶液B=100/0)、2.00分鐘(溶液A/溶液B=0/100)、3.00分鐘(溶液A/溶液B=0/100)、3.01分鐘(溶液A/溶液B=100/0)、3.30分鐘(溶液A/溶液B=100/0)
注射體積：2μL，流速：0.5mL/min，偵測方法：UV 220nm
游離法：電灑游離法(ESI)
測量模式：全掃瞄(正+負離子)
所測之質量值範圍：m/z=150-750
使用四甲基矽烷作為內部標準、使用BRUKER AVANCE DPX-300(300MHz)、AV300(300MHz)、AV400(400MHz)及VARIAN Mercury-300(300MHz)測量1 H-NMR光譜，且所有δ值以ppm表達。
關於微波反應儀器(Microwave reaction apparatus)，使用Emrys Optimizer,Biotage Japan Ltd.。
除非特別指出，否則混合溶劑的數值顯示各溶劑的體積混合比。除非特別指出，否則%表示重量%。而本說明書的室溫(環境溫度)代表約10℃至約35℃的溫度，但不特別嚴格的限定。
其他用於說明書的縮寫代表下列：
s：單峰
d：二重峰
t：三重峰
q：四重峰
m：多重峰
sext：六重峰
br：寬峰
J：耦合常數
Hz：赫茲(Hertz)
CDCl3 ：氘化氯仿
DMSO-d6 ：二甲基亞碸-d6
CD3 OD：氘化甲醇
1 H-NMR：質子核磁共振(proton nuclear magnetic resonance)
LC/MS：液相層析術-質譜術光譜
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
THF：四氫呋喃
WSCD：水溶性碳二亞胺(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺)鹽酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑
Boc：第三丁氧基羰基
K2 CO3 ：碳酸鉀
M：莫耳濃度
參考例1 製造4-羥基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
於胺基苯甲酸甲酯(121g,0.8mol)與丙二酸二乙酯(128g,0.8mol)之乙醇(900mL)溶液中，添加乙醇鈉之乙醇20%溶液(274g)，並使該混合物於室溫攪拌30分鐘。蒸發乙醇，將混合物於140℃攪拌12小時。冷卻後，使用乙醚洗滌所得之固體，並溶於水中。濾除不溶物質，使用5N鹽酸將濾液酸化，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈淡黃色粉末之標題化合物(161g,86%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.31(3H,t,J=7.1Hz),4.34(2H,q,J=7.1Hz),7.19-7.29(2H,m),7.63(1H,td,J=7.8,1.2Hz),7.94(1H,d,J=8.1Hz),11.51(1H,br s),13.40(1H,br s). 參考例2 製造2,4-二氯喹啉-3-羧酸乙酯
將參考例1化合物(75g,0.32mol)與氧氯化磷(200mL)之混合物於110℃攪拌6小時。冷卻後，於減壓下濃縮該反應混合物，將殘餘物溶於少量乙酸乙酯，並將該混合物倒入冰水中。使用乙酸乙酯萃取所得之混合物，並依序以1N氫氧化鈉水溶液、水以及鹽水洗滌該萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(aminosilica gel chromatography)(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/5)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(68g,79%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )6：1.47(3H,t,J=7.2Hz),4.54(2H,q,J=7.2Hz),7.71(1H,t,J=7.5Hz),7.85(1H,t,J=7.5Hz),8.06(1H,d,J=8.2Hz),8.24(1H,d,J=8.2Hz). 參考例3 製造4-氯-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
將參考例2化合物(68.0g,0.25mol)與醋酸鈉(21.7g,0.26mol)之乙酸(200mL)混合物於120℃攪拌20小時。冷卻後，將該反應混合物添加至水中，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水洗滌所得之固體，並於減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(58.8g,94%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.46(3H,t,J=7.2Hz),4.53(2H,q,J=7.2Hz),7.34(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,d,J=8.1Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),8.00(1H,d,J=8.1Hz),12.41(1H,br s). 參考例4 製造4-氯-2-酮基-1-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
於冰冷卻下，將氫化鈉(60%於油中，1.7g,41.7mmol)添加至參考例3化合物(10.0g,39.7mmol)之DMF(160mL)溶液中，並攪拌該混合物15分鐘。於冰冷卻下，將α-溴苯乙酮(phenacyl bromide)(8.7g,43.7mmol)添加至所得之混合物中，並攪拌該混合物1小時。將反應混合物添加至水(1.5L)中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用鹽水洗滌該萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/2至1/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(10.5g,71%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.47(2H,q,J=7.2Hz),5.80(2H,s),7.02(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,t,J=7.8Hz),7.53-7.60(3H,m),7.65-7.70(1H,m),8.06-8.13(3H,m). 參考例5 製造3-羥基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
使用乙醇(50mL)稀釋乙醇鈉之乙醇20%溶液(17.2g,50.5mmol),於所得溶液中添加巰基乙酸乙酯(6.1g,50.5mmol)，並將該混合物於室溫攪拌5分鐘。將參考例4化合物(9.3g,25.3mmol)添加至混合物中，並使混合物於室溫攪拌18小時。以冰水(50mL)稀釋反應混合物，添加2N鹽酸(30mL)，並攪拌該混合物30分鐘。藉由過濾收集沉澱之固體，以水及乙醚洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(10.0g,96%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.32(3H,t,J=7.0Hz),4.25-4.35(2H,m),6.01(2H,s),7.40(1H,t,J=7.2Hz),7.55-7.67(4H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.00-8.07(1H,m),8.07-8.19(2H,m),10.40-10.65(1H,br). 參考例6 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
將參考例5化合物(7.0g,17.1mmol)與DBU(4.3g,18.3mmol)之DMF(150mL)混合物於室溫攪拌10分鐘，並添加碘甲烷(4.0g,28.0mmol)。使該混合物於室溫攪拌4小時，並於減壓下濃縮。以水稀釋殘餘物，並使用乙酸乙酯-THF混合溶液萃取兩次。將萃取物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。以乙酸乙酯-乙醚混合溶液洗滌殘餘物，並於減壓下乾燥，得到呈淡綠色粉末之標題化合物(5.7g,79%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.34(3H,t,J=7.1Hz),3.95(3H,s)4.34(2H,q,J=7.1Hz)5.98(2H,s),7.37(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.7Hz)7.57-7.67(3H,m),7.76(1H,t,J=7.5Hz),8.06(1H,d,J=7.8Hz),8.16-8.19(2H,m). 參考例7 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
將參考例6化合物(5.7g,13.5mmol)與2N氫氧化鈉水溶液(60mL)之THF(200mL)-乙醇(100 mL)混合溶液於室溫攪拌18小時。使用2N鹽酸(60mL)中和該反應混合物並藉由過濾收集沉澱之固體。依序使用水及乙醚洗滌所得之固體並於減壓下乾燥得到呈淡粉紅色粉末之標題化合物(4.2g,79%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.93(3H,s),5.98(2H,s),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.48(1H,d,J=8.7Hz),7.56-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.2Hz),8.04(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m). 參考例8 製造3-乙氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例5化合物(500mg,1.22mmol)、DBU(280mg,1.84mmol)以及碘乙烷(302mg,1.84mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(461mg,87%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.34(6H,t,J=7.0Hz),4.21(2H,q,J=7.0Hz),4.34(2H,q,J=7.0Hz),5.98(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.57-7.67(3H,m),7.76(1H,t,J=7.2Hz),8.06(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m). 參考例9 製造3-乙氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例8化合物(440mg,1.01mmol)獲得呈淡粉紅色粉末之標題化合物(392mg,95%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.33(3H,t,J=7.0Hz),4.20(2H,q,J=7.0Hz),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.47(1H,d,J=8.4Hz),7.56-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.04(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m). 參考例10 製造4-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
依參考例4之相同方法，自參考例3化合物(10.0g,39.8mmol)以及4-甲氧基苯甲基氯(7.48mL,47.8mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(10.8g,79%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.34(3H,t,J=7.1Hz),3.70(3H,s),4.40(2H,q,J=7.1Hz),5.48(2H,s),6.89(2H,d,J=8.7Hz),7.19(2H,d,J=8.7Hz),7.42(1H,t,J=7.8Hz),7.61(1H,d,J=8.7Hz),7.69-7.75(1H,m),8.04(1H,dd,J=7.8,1.2Hz). 參考例11 製造3-羥基-5-(4-甲氧基苯甲基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例5之相同方法，自參考例10化合物(10.6g,31.0mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(10.4g,88%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.32(3H,t,J=7.0Hz),3.70(3H,s),4.32(2H,q,J=7.0Hz),5.53(2H,s),6.87(2H,d,J=8.9Hz),7.23(2H,d,J=8.9Hz),7.34-7.39(1H,m),7.58-7.66(2H,m),8.00-8.03(1H,m),10.77(1H,s). 參考例12 製造3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例11化合物(7.5g,19.8mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(5.2g,64%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.34(3H,t,J=7.1Hz),3.70(3H,s),4.01(3H,s),4.34(2H,q,J=7.1Hz),5.50(2H,s),6.87(2H,d,J=8.7Hz),7.20(2H,d,J=8.7Hz),7.27-7.32(1H,m),7.48-7.60(2H,m),8.01(1H,dd,J=7.7,1.4Hz). 參考例13 製造3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例12化合物(5.0g,12.3mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(4.75g,98%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.70(3H,s),3.93(3H,s),5.51(2H,s),6.87(2H,d,J=8.7Hz),7.20(2H,d,J=8.7Hz),7.27-7.32(1H,m),7.48-7.59(2H,m),7.99(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),13.40(1H,s). 參考例14 製造1-(吡啶-2-基甲基)-2H-3,1-苯并-2,4(1H)-二酮
於冰冷卻下，將2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(28.1g,0.171mol)以及氫化鈉(66%於油中，12.5g,0.34mol)添加至靛紅酸酐(isatoic anhydride)(25.4g,0.156mol)之DMF(300mL)溶液中。使所得之混合物於室溫攪拌42小時。添加水(750mL)至反應混合物中，並將該混合物冰冷卻。藉由過濾收集沉澱之固體，並於丙酮-異丙醚中再結晶，得到標題化合物(13.4g,34%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：5.36(2H,s),7.24-7.34(3H,m),7.49(1H,d,J=8.1Hz),7.73(1H,ddd,J=8.6,7.2,1.5Hz),7.77(1H,td,J=7.7,1.6Hz),8.03(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),8.50(1H,ddd,J=4.9,1.7,1.0Hz). 參考例15 製造4-羥基-2-酮基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
於冰冷卻下，將氫化鈉(66%於油中，2.60g,72mmol)添加至丙二酸二乙酯(15.6g,97.4mmol)之DMF(90mL)溶液中，並使該混合物於相同溫度攪拌10分鐘。將參考例14化合物(16.5g,64.9mmol)以小量分批添加至所得之混合物中，並將該混合物於120℃攪拌6小時。於減壓下濃縮反應混合物，將冰水添加至殘餘物中，並以乙醚洗滌該混合物。於冰冷卻下，使用5N鹽酸(8mL)將水層弱鹼化。藉由過濾收集沉澱之結晶，以水洗滌，並於乙酸乙酯-異丙醚中再結晶，得到標題化合物(12.8g,60%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.50(3H,t,J=7.1Hz),4.53(2H,q,J=7.1Hz),5.61(2H,br s),7.12-7.18(2H,m),7.18-7.25(1H,m),7.36(1H,d,J=8.7Hz),7.51-7.59(2H,m),8.18(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),8.56(1H,dd,J=5.3,2.0Hz),14.53(1H,s). 參考例16 製造4-氯-2-酮基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
於參考例15化合物(16.1g,49.6mmol)與甲苯(50mL)之混合物中添加氧氯化磷(12mL,0.13mo1)，並將該混合物於110℃攪拌1小時。使反應混合物冷卻，藉由傾析法(decantation)移除溶劑。將水添加至殘餘物中，並以乙醚洗滌該混合物。使用碳酸鈉中和水層，並以氯仿萃取兩次。將合併之有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水後，過濾，並於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/1至3/1)純化，並於乙酸乙酯-己烷中結晶，得到標題化合物(2.54g,15%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.44(3H,t,J=7.2Hz),4.50(2H,q,J=7.2Hz),5.64(2H,brs),7.15-7.26(2H,m),7.31(1H,ddd,J=8.2,5.9,2.3Hz),7.52-7.63(3H,m),8.06(1H,dt,J=7.8,0.8Hz),8.56(1H,ddd,J=4.7,1.9,0.8Hz). 參考例17 製造3-羥基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
使用乙醇(15mL)稀釋乙醇鈉之乙醇20%溶液(4.51g,13mmol)，並將巰基乙酸乙酯(1.74mL,l5.9mmol)添加至所得之溶液中。使該混合物於室溫攪拌l0分鐘。將參考例l6化合物(2.27g,6.62mmol)添加至混合物中，並使該混合物於室溫攪拌5.5小時。於冰冷卻下，使用冰水及2N鹽酸(3.2mL)中和反應混合物，並以氯仿萃取兩次。將合併之有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水後，過濾，並於減壓下濃縮。以乙醇洗滌所得之固體，得到標題化合物(2.50g,99%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.43(3H,t,J=7.1Hz),4.43(2H,q,J=7.1Hz),5.69(2H,br s),7.16-7.24(2H,m),7.25-7.32(1H,m),7.49(1H,ddd,J=8.6,7.1,1.5Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.60(1H,td,J=7.7,1.8Hz),7.82(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.57(1H,ddd,J=4.9,1.6,0.8Hz),10.68(1H,s). 參考例18 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
於參考例17化合物(2.26g,5.94mmol)之DMF(20mL)懸浮液中添加DBU(1.06mL,7.09mmol)，並將碘甲烷(0.74mL,12mmol)添加至所得之溶液中。使所得混合物於室溫攪拌14小時，添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。將合併之有機層以水、0.5N氫氧化鈉溶液以及水洗滌，藉由通過鹼性矽膠(以乙酸乙酯沖提)而脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物於乙酸乙酯-異丙醚中結晶，得到標題化合物(1.16g,50%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.43(3H,t,J=7.1Hz),4.17(3H,s),4.41(2H,q,J=7.1Hz),5.70(2H,br s),7.14-7.26(3H,m),7.45(1H,ddd,J=8.6,7.0,1.6Hz),7.51(1H,dd,J=8.6,0.8Hz),7.57(1H,td,J=7.7,1.8Hz),7.83(1H,ddd,J=7.7,1.5,0.3Hz),8.57(1H,ddd,J=5.0,2.0,0.9Hz). 參考例19 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
於參考例18化合物(1.21g,3.07mmol)之THF(10mL)與乙醇(10mL)懸浮液中添加5N氫氧化鈉水溶液(1.2mL,6.0mmol)。使所得之混合物於室溫攪拌45分鐘，添加乙醇(5mL)，並進一步使該混合物攪拌135分鐘。將反應混合物予以冰冷卻，以1N鹽酸(6.0mL)中和，並添加氯仿及水。分離有機層，並使用氯仿萃取水層兩次。將合併之有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水後，過濾，並於減壓下濃縮。使殘餘物於氯仿-異丙醚中再結晶，得到標題化合物(1.11g,99%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.96(3H,s),5.65(2H,S),7.23-7.33(3H,m),7.43(1H,d,J=8.7Hz),7.54(1H,ddd,J=8.6,7.3,1.4Hz),7.73(1H,td,J=7.7,1.9Hz),7.97-8.02(1H,m),8.45-8.48(1H,m),13.38(1H,br s). 參考例20 製造3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
於參考例5化合物(1.35g,3.31mmol)之DMF(20mL)懸浮液中添加DBU(1.48mL,9.90mmol)以及2-溴乙基乙基醚(1.12mL,9.93mmol)，並使該混合物於60℃攪拌30小時。將氯仿及水添加至反應混合物中，分離有機層，並以氯仿萃取水層。將合併之有機層以0.5N氫氧化鈉溶液及水洗滌，並於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/3至2/3)純化，並於二氯甲烷-異丙醚中再結晶，得到標題化合物(1.36g,86%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.17(3H,t,J=7.1Hz),1.43(3H,t,J=7.1Hz),3.56(2H,q,J=7.1Hz),3.89(2H,dd,J=5.5,4.6Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),4.45(2H,dd,J=5.5,4.6Hz),5.85(2H,s),6.97(1H,d,J=8.1Hz),7.21-7.28(1H,m),7.45(1H,ddd,J=8.7,7.2,1.4Hz),7.51-7.58(2H,m),7.63-7.69(1H,m),7.86(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.07-8.12(2H,m). 參考例21 製造3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
於參考例20化合物(1.20g,2.50mmol)之THF(16mL)與乙醇(16mL)懸浮液中添加5N氫氧化鈉水溶液(1.0mL,5.0mmol)。使所得之化合物於室溫攪拌3小時。使用1N鹽酸將反應混合物酸化，並添加水。藉由過濾收集沉澱之結晶，並以水洗滌，得到標題化合物(1.09g,97%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.01(3H,t,J=6.9Hz),3.40(2H,q,J=e.9Hz),3.71(2H,t,J=5.0Hz),4.30(2H,t,J=5.0Hz),5.97(2H,s),7.33(1H,t,J=7.7Hz),7.46(1H,d,J=8.7Hz),7.54-7.66(3H,m),7.76(1H,t,J=7.2Hz),8.02(1H,d,J=7.8Hz),8.16(2H,d,J=7.5Hz),13.27(1H,br s). 參考例22 製造3-羥基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫呋喃并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例5之相同方法，自參考例4化合物(1.50g,4.06mmol)、乙醇鈉之乙醇20%溶液(2.76g,8.11mmol)以及羥乙酸乙酯(1.01g,9.73mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(1.10g,69%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.34(3H,t,J=7.1Hz),4.35(2H,q,J=7.1Hz),5.96(2H,s),7.39(1H,t,J=7.7Hz),7.51(1H,d,J=8.4Hz),7.60-7.67(3H,m),7.74-7.79(1H,m),8.05(1H,dd,J=7.7,1.4Hz),8.15-8.18(2H,m),9.80-11.10(1H,br). 參考例23 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫呋喃并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例22化合物(1.05g，2.68mmol)、DBU(612mg,4.02mmol)以及碘甲烷(250μL,4.02mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(250mg,23%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.35(3H,t,J=7.1Hz),4.14(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),5.99(2H,s),7.39-7.45(1H,m),7.55(1H,d,J=8.7Hz),7.62-7.68(3H,m),7.74-7.80(1H,m),8.09(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.16-8.18(2H,m). 參考例24 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫呋喃并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例23化合物(240mg，0.592mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)以及乙醇(14mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(160mg,72%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：4.12(3H,s),5.99(2H,s),7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.54(1H,d,J=7.8Hz),7.62-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.8Hz),8.07(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),8.16-8.18(2H,m),12.60-14.10(1H,br). 參考例25 製造4-[(2-乙氧基-2-酮基乙基)(甲基)胺基]-2-酮基-1-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
將參考例4化合物(24.1g,65.2mmol)、肌胺酸乙酯鹽酸鹽(12.0g,78.2mmol)、三乙胺(18.1mL,130mmol)以及乙醇(200mL)之混合物於85℃攪拌15小時，再進一步添加肌胺酸乙酯鹽酸鹽(3.00g,19.6mmol)以及三乙胺(18.1mL,130mmol)，並使該混合物於85℃攪拌7小時。冷卻後，添加水至反應混合物中，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(24.6g,84%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.21-1.31(6H,m),2.93(3H,s),3.95(2H,s),4.15-4.31(4H,m),5.87(2H,s),7.31(1H,t,J=7.8Hz),7.40(1H,d,J=8.4Hz),7.55-7.65(3H,m),7.72-7.78(1H,m),8.05(1H,dd,J=7.8,1.5HZ),8.12-8.15(2H,m). 參考例26 製造3-羥基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
將參考例25化合物(1.25g,2.77mmol)、乙醇鈉之乙醇20%溶液(1.23g,3.33mmol)以及乙醇(25mL)之混合物於55℃攪拌15小時。以水稀釋該反應混合物，添加1N鹽酸(5mL)，並攪拌該混合物30分鐘。藉由過濾收集沉澱之固體，使用水、乙醇以及乙酸乙酯洗滌，並於二甲基甲醯胺-乙醇中再結晶，得到呈白色粉末之標題化合物(760mg,68%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.33(3H,t,J=7.2Hz),4.30-4.38(5H,m),5.93(2H,s),7.30-7.40(2H,m),7.48-7.53(1H,m),7.61-7.66(2H,m),7.73-7.79(1H,m),8.15-8.18(2H,m),8.34-8.37(1H,m),9.00(1H,s). 參考例27 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例26化合物(740mg,1.83mmol)、DBU(410μL,2.74mmol)以及碘甲烷(171μL,2.74mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(420mg,55%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.35(3H,t,J=7.1Hz),3.89(3H,s),4.29-4.37(5H,m),5.96(2H,s),7.30-7.40(2H,m),7.48-7.53(1H,m),7.61-7.66(2H,m),7.73-7.78(1H,m),8.15-8.18(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.3,1.4Hz). 參考例28 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例27化合物(405mg,0.968mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)以及乙醇(15mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(345mg,91%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.88(3H,s),4.31(3H,s),5.95(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.46-7.52(1H,m),7.61-7.66(2H,m),7.73-7.78(1H,m),8.16-8.18(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),12.92(1H,s). 參考例29 製造3-乙氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例26化合物(1.90g,4.70mmol)、DBU(1.05mL,7.05mmol)以及碘乙烷(564μL,7.05mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(2.10g,定量)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.27-1.37(6H,m),4.16(2H,q,J=6.9Hz),4.29-4.36(5H,m),5.95(2H,s),7.27-7.39(2H,m),7.50(1H,t,J=8.0Hz),7.63(2H,t,J=7.3Hz),7.76(1H,t,J=7.4Hz),8.17(2H,d,J=7.3Hz),8.38(1H,d,J=8.1Hz). 參考例30 製造3-乙氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例29化合物(1.95g,4.51mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(2.0mL)以及乙醇(14mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(1.62g,89%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.27(3H,t,J=7.0Hz),4.16(2H,q,J=7.0Hz),4.31(3H,s),5.95(2H,s),7.27-7.39(2H,m),7.49(1H,t,J=7.4Hz),7.63(2H,t,J=7.4Hz),7.76(1H,t,J=7.4Hz),8.15-8.18(2H,m),8.38(1H,d,J=7.2Hz),12.83(1H,s). 參考例31 製造4-氯-6-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
將4-羥基-6-甲基-2-酮基-I,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(3.00g,15.2mmol)、氧氯化磷(7.75mL)、氯化正丁基三乙基銨(13.8g,60.8mmol)以及乙腈(60mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，再於回流條件下攪拌30分鐘。冷卻後，於減壓下濃縮反應混合物，將水添加至殘餘物中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。使用乙酸乙酯-己烷混合溶液洗滌殘餘物，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(1.45g,44%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ:1.26(3H,t,J=7.0Hz),2.20(3H,s),4.25(2H,q,J=7.0Hz),6.26(1H,s),12.29(1H,s). 參考例32 製造4-氯-6-甲基-2-酮基-1-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
使參考例31化合物(9.00g,41.7mmol)、碳酸鉀(17.3g,125mmol)、α-溴苯乙酮(16.6g,83.5mmol)以及DMF(100mL)之混合物於室溫攪拌15小時。將反應混合物倒入水(100mL)中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/9至7/3)純化殘餘物，得到呈白色粉末之標題化合物(3.18g,23%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.25(3H,t,J=7.0Hz),2.30(3H,s),4.25(2H,q,J=7.0Hz),5.63(2H,s),6.54(1H,d,J=0.6Hz),7.61(2H,t,J=7.5Hz),7.72-7.78(1H,m),8.07-8.10(2H,m). 參考例33 製造3-羥基-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
將參考例32化合物(2.00g,5.99mmol)、肌胺酸乙酯鹽酸鹽(1.84g,12.0mmol)、三乙胺(4.98mL,36.0mmol)以及乙醇(20mL)之混合物於80℃攪拌15小時，添加乙醇鈉之乙醇20%溶液(3.5mL)，並使該混合物於100℃攪拌24小時。冷卻後，以水(50mL)稀釋反應混合物，添加6N鹽酸調整為pH 3至4，並攪拌該混合物30分鐘。藉由過濾收集沉澱之固體，以水及乙酸乙酯/THF洗滌，得到呈白色粉末之標題化合物(1.50g,68%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.26(3H,s),3.77(3H,s),4.30(2H,q,J=7.0Hz),5.57(2H,s),6.52(1H,s),7.54-7.67(2H,m),7.69-7.79(1H,m),8.03-8.18(2H,m),8.90(1H,s). 參考例34 製造3-甲氧基-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例33化合物(1.45g,3.94mmol)、DBU(882μL,5.90mmol)以及碘甲烷(367μL,5.90mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(390mg,26%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.28(3H,s),3.81(3H,s),3.86(3H,s),4.27(2H,q,J=7.0Ha),5.60(2H,s),6.59(1H,s),7.54-7.66(2H,m),7.69-7.79(1H,m),8.05-8.16(2H,m). 參考例35 製造3-甲氧基-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例34化合物(370mg,0.968mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(1mL)以及乙醇(7mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(305mg,89%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：2.28(3 H,s),3.81(3 H,s),3.86(3 H,s),5.60(2 H,s),6.58(1 H,s),7.61(2 H,t,J=7.4Hz),7.74(1 H,t,J=7.3Hz),8.11(2 H,d,J=7.7Hz),12.50(1 H,br s).
參考例36 製造(2Z)-3-胺基戊-2-烯酸甲酯
將3-酮基戊酸甲酯(75.0g,576mmol)、醋酸銨(222g,2.88mol)以及甲醇(750mL)之混合物於室溫攪拌3天。於減壓下濃縮該混合物，添加水(500mL)至殘餘物中，並以乙酸乙酯(200mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮，並乾燥之，得到呈淡黃色油之標題化合物(68.5g,92%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.06(3 H,t,J=7.6Hz),2.09(2 H,q,J=7.6Hz),3.49(3 H,s),4.34(1 H,s),6.94(1H,s),7.72(1H,br s).
參考例37 製造6-乙基-4-羥基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
於參考例36化合物(50.0g,387mmol)以及丙二酸二乙酯(58.8mL,387mmol)之乙醇(400mL)溶液中添加乙醇鈉之乙醇20%溶液(133g)，並將該混合物於150℃攪拌15小時，同時蒸發乙醇。冷卻後，藉由過濾收集所得之固體，以乙酸乙酯洗滌，並溶於水中。濾除不溶物質，以5N鹽酸將濾液酸化，並藉由過濾收集沉澱之固體。使用水及乙酸乙酯-己烷洗滌所得之固體，得到呈白色粉末之標題化合物(36.4g,45%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.12(3H,t,J=7.6Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.42(2H,q,J=7.6Hz),4.25(2H,q,J=7.0Hz),5.79(1H,s),11.37(1H,brs),12.57(1H,s). 參考例38 製造4-氯-6-乙基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
將參考例37化合物(15.0g,71.0mmol)與氧氯化磷(19.9mL,213mmol)之混合物於80℃攪拌30分鐘。於減壓下濃縮該混合物，將冰水添加至殘餘物中，藉由過濾收集沉澱之固體，並以水及乙酸乙酯洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(9.80g，60%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.15(3H,t,J=7.5Hz),1.26(3H,t,J=7.0Hz),2.44-2.55(2H,m),4.25(2H,q,J=7.1Hz),6.26(1H,s),12.28(1H,s). 參考例39 製造4-氯-6-乙基-2-酮基-1-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
依參考例32之相同方法，自參考例38化合物(9.50g,41.4mmol)、碳酸鉀(13.7g,99.2mmol)、α-溴苯乙酮(9.88g,49.6mmol)以及DMF(100mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(1.00g,7%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.14(3H,t,J=7.4Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),2.62(2H,q,J=7.4Hz),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.61(2H,s),6.44(1H,s),7.54-7.66(2H,m),7.70-7.79(1H,m),8.05-8.13(2H,m). 參考例40 製造6-乙基-3-羥基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
將參考例39化合物(950mg,2.73mmol)、肌胺酸乙酯鹽酸鹽(839mg,5.46mmol)、三乙胺(2.27mL,16.4mmol)以及乙醇(10mL)之混合物於80℃攪拌10小時，再進一步添加三乙胺(2.27mL,16.4mmol)，並使該混合物於100℃攪拌15小時。冷卻後，添加水至反應混合物中，以1N鹽酸將該混合物酸化，並使用乙酸乙酯萃取。依序使用水及鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/甲醇=10/1)純化殘餘物，得到呈褐色固體之標題化合物(698mg,67%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.18(3H,t,J=7.4Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.56(2H,q,J=7.6Hz),3.80(3H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),5.55(2H,s),6.43(1H,s),7.60(2H,t,J=7.6Hz),7.68-7.79(1H,m),8.00-8.21(2H,m),8.90(1H,s). 參考例41 製造6-乙基-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例40化合物(650mg,1.70mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(156mg,23%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )6：1.19(3H,t,J=7.3Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.58(2H,q,J=7.4Hz),3.84(3H,s),3.85(3H,S),4.27(2H,q,J=7.0Hz),5.58(2H,s),6.50(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.67-7.82(1H,m),8.03-8.19(2H,m). 參考例42 製造6-乙基-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例7之相同方法,自參考例41化合物(150mg,0.378mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(110mg,79%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.3Hz),2.57(2H,q,J=7.3Hz),3.84(3H,s),3.85(3H,s),5.58(2H,s),6.48(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.67-7.86(1H,m),7.97-8.31(2H,m),12.51(1H,br s). 參考例43 製造3-乙氧基-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例33化合物(1.00g,2.71mmol)以及碘乙烷(326μL,4.07mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(560mg,52%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.28(3H,s),3.81(3H,s),4.15(2H,q,J=7.0Hz),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.60(2H,s),6.58(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.69-7.78(1H,m),8.06-8.14(2H,m). 參考例44 製造3-乙氧基-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例43化合物(550mg,1.39mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(380mg,74%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.22(3H,t,J=7.0Hz),2.28(3H,s),3.81(3H,s),4.16(2H,q,J=7.0Hz),5.60(2H,s),6.57(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.69-7.79(1H,m),8.03-8.16(2H,m),12.38(1H,br s). 參考例45 製造1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-丙氧基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法,自參考例33化合物(750mg,2.04mmol)以及1-溴丙烷(277μL,3.05mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(152mg,18%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.94(3H,t,J=7.5Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.57-1.73(2H,m),2.28(3H,s),3.80(3H,s),4.08(2H,t,J=6.5Hz),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.60(2H,s),6.58(1H,s),7.56-7.66(2H,m),7.69-7.78(1H,m),8.06-8.15(2H,m). 參考例46 製造1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-丙氧基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例45化合物(140mg,0.341mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(105mg,81%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.88-0.94(3H,m),1.58-1.67(2H,m),2.27(3H,s),3.81(3H,s),4.08(2H,t,J=6.6Hz),5.60(2H,s),6.57(1H,s),7.55-7.65(2H,m),7.69-7.77(1H,m),8.06-8.14(2H,m). 參考例47 製造6-乙基-3-乙氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
將參考例40化合物(330mg,0.863mmol)、碳酸鉀(715mg,5.18mmol)、碘乙烷(138μL,1.73mmol)以及DMF(5mL)之混合物於室溫攪拌15小時。以水稀釋該反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由過濾收集殘餘物，並乾燥之，得到呈白色粉末之標題化合物(189mg,46%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.13-1.35(9H,m),2.57(2H,q,J=7.2Hz),3.84(3H,s),4.10-4.19(2H,m),4.26(2H,q,J=7.2Hz),5.58(2H,s),6.49(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.70-7.77(1H,m),8.07-8.14(2H,m). 參考例48 製造3-乙氧基-6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
將參考例47化合物(160mg,0.390mmol)以及8N氫氧化鈉水溶液(1mL)之乙醇(7mL)溶液於60℃攪拌1小時。以水稀釋該反應混合物，使用6N鹽酸予以酸化，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(74.0mg,50%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.13-1.25(6H,m),2.57(2H,q,J=7.3Hz),3.84(3H,s),4.15(2H,q,J=7.0Hz),5.57(2H,s),6.47(1H,s),7.61(2H,t,J=7.5Hz),7.69-7.78(1H,m),8.08-8.15(2H,m),12.35(1H,br s). 參考例49 製造1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
將參考例33化合物(750mg,2.04mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(603μL,6.12mmol)、氟化鉀(119mg,2.04mmol)以及二甲亞碸(10mL)之混合物於100℃攪拌15小時。以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(125mg,14%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.30(3H,s),3.83(3H,s),4.19-4.31(2H,m),4.84(2H,q,J=9.3Hz),5.64(2H,s),6.66(1H,s),7.57-7.66(2H,m),7.69-7.79(1H,m),8.07-8.15(2H,m). 參考例50 製造1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
將參考例49化合物(110mg,0.244mmol)以及8N氫氧化鈉水溶液(1mL)之乙醇(7mL)溶液於60℃攪拌1小時。以水稀釋反應混合物，使用6N鹽酸予以酸化，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(78.0mg,76%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：2.29(3H,s),3.83(3H,S),4.82(2H,q,J=9.3Hz),5.63(2H,s),6.64(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.70-7.78(1H,m),8.07-8.15(2H,m),12.57(1H,br s). 參考例51 製造(2Z)-3-胺基己-2-烯酸乙酯
依參考例36之相同方法，自3-酮基己酸乙酯(100g,632mmol)、醋酸銨(244g,3.16mmol)以及甲醇(750mL)獲得呈淡黃色油之標題化合物(109g,定量)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.87(3H,t,J=7.4Hz),1.11-1.17(3H,m),1.42-1.58(2H,m),2.00-2.07(2H,m),3.96(2H,q,J=7.2Hz),4.30(1H,s),6.90(1H,br s),7.73(1H,br s). 參考例52 製造4-羥基-2-酮基-6-正丙基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
依參考例37之相同方法，自參考例51化合物(50.0g,0.387mmol)、丙二酸二乙酯(58.8mL,387mmol)以及乙醇(400mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(27.5g,34%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.87(3H,t,J=7.4Hz),1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.49-1.65(2H,m),2.38(2H,t),4.25(2H,q,J=7.0Hz),5.79(1H,s),11.37(1H,s),12.56(1H,s). 參考例53 製造4-氯-2-酮基-6-丙基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
將參考例52化合物(37.0g,164mmol)與氧氯化磷(45.9mL,493mmol)之混合物於80℃攪拌30分鐘。於減壓下濃縮該混合物，並將冰水添加至殘餘物中。藉由過濾收集沉澱之固體，並以水及乙酸乙酯洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(17.6g,44%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.87(3H,t,J=7.4Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.52-1.65(2H,m),2.40-2.48(2H,m),4.25(2H,q,J=7.1Hz),6.27(1H,s),12.17(1H,brs). 參考例54 製造4-氯-2-酮基-1-(2-酮基-2-苯基乙基)-6-丙基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
依參考例4之相同方法，自參考例53化合物(17.0g,69.8mmol)、氫化鈉(60% in oil,3.07g,76.7mmol)、α-溴苯乙酮(16.7g,83.8mmol)以及DMF(150mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(7.15g,28%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.47-1.64(2H,m),2.55-2.66(2H,m),4.24(2H,q,J=7.1Hz),5.59(2H,s),6.47(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.70-7.80(1H,m),8.06-8.17(2H,m). 參考例55 製造3-羥基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-6-丙基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
將參考例54化合物(7.00g,19.3mmol)、肌胺酸乙酯鹽酸鹽(5.94g,38.7mmol)、三乙胺(29.7mL,193mmol)以及乙醇(100mL)之混合物於回流條件下攪拌2天。於減壓下濃縮該混合物，添加水(200mL)至殘餘物中，並使用5N鹽酸(3mL)將該混合物酸化。藉由過濾收集沉澱之固體，並使用水及己烷-乙酸乙酯洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(5.70g,74%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz),1.50-1.65(2H,m),2.49-2.57(2H,m),3.78(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),5.52(2H,s),6.45(1H,s),7.60(2H,t,J=7.5Hz),7.68-7.78(1H,m),8.07-8.15(2H,m),8.90(1H,br s). 參考例56 製造3-乙氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-6-丙基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
使參考例55化合物(1.00g,8.08mmol)、硫酸二乙酯(397μL,3.03mmol)、碳酸鉀(1.05g,7.57mmol)以及丙酮(20mL)之混合物於回流條件下攪拌15小時。將水(30mL)添加至該混合物中，藉由過濾收集沉澱之固體，並以水及乙酸乙酯-己烷洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(876mg,82%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.52-1.66(2H,m),2.51-2.58(2H,m),3.83(3H,s),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.54(2H,s),6.51(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.69-7.77(1H,m),8.08-8.15(2H,m). 參考例57 製造3-乙氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-6-丙基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
將參考例56化合物(850mg,2.00mmol)與8N氫氧化鈉水溶液(2mL)之乙醇(14mL)溶液於60℃攪拌30分鐘。以水稀釋該反應混合物，使用5N鹽酸予以酸化，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(705mg,89%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.50-1.66(2H,m),2.50-2.58(2H,m),3.83(3H,s),4.15(2H,q,J=7.1Hz),5.54(2H,s),6.50(1H,s),7.61(2H,t,J=7：6Hz),7.69-7.78(1H,m),8.08-8.16(2H,m),12.42(1H,br s). 參考例58 製造6-乙基-3-(2-氟乙氧基)-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例40化合物(750mg,1.96mmol)、DBU(440μL,2.94mmol)以及1-氟-2-碘乙烷(512mg,2.94mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(649mg,77%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.3Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.58(2H,q,J=7.3Hz),3.85(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.32-4.36(1H,m),4.42-4.47(1H,m),4.53-4.59(1H,m),4.69-4.75(1H,m),5.58(2H,s),6.51(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.70-7.77(1H,m),8.08-8.14(2H,m). 參考例59 製造6-乙基-3-(2-氟乙氧基)-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
將參考例58化合物(620mg,1.45mmol)與8N氫氧化鈉水溶液(1mL)之乙醇(7mL)溶液於60℃攪拌30分鐘。以水稀釋反應混合物，使用5N鹽酸予以酸化，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(470mg,56%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.4Hz),2.58(2H,q,J=7.4Hz),3.85(3H,s),4.32-4.36(1H,m),4.42-4.47(1H,m),4.54-4.59(1H,m),4.70-4.74(1H,m),5.58(2H,s),6.50(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.70-7.77(1H,m),8.09-8.15(2H,m),12.48(1H,br s). 參考例60 製造6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
將參考例40化合物(1.00g,2.61mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(1.29mL,13.1mmol)、碳酸銫(4.27g,13.1mmol)以及二甲亞碸(10mL)之混合物於100℃攪拌5小時。過濾反應混合物，以1N鹽酸(30mL)稀釋濾液，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以水及鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；己烷/乙酸乙酯=9/1至0/10)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(278mg,23%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.4Hz),1.28(3H,t,J=7.1Hz),2.59(2H,q,J=7.4Hz),3.86(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.83(2H,q,J=9.3Hz),5.62(2H,s),6.56(1H,s),7.61(2H,t,J=7.5Hz),7.70-7.78(1H,m),8.08-8.14(2H,m). 參考例61 製造6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
將參考例60化合物(270mg,0.581mmol)與8N氫氧化鈉水溶液(1mL)之乙醇(7mL)溶液於60℃攪拌1小時。以水稀釋反應混合物，使用5N鹽酸予以酸化，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(235mg,93%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.4Hz),2.58(2H,q,J=7.4Hz),3.86(3H,s),4.82(2H,q,J=9.2Hz),5.61(2H,s),6.54(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.70-7.77(1H,m),8.07-8.16(2H,m),12.74(1H,br s). 參考例62 製造4-氯-2-酮基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-羧酸乙酯
將4-羥基-2-酮基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-羧酸乙酯(26.0g,110mmol)與氧氯化磷(51.3mL)之混合物於130℃攪拌1.5小時。冷卻後，於減壓下濃縮該反應混合物，並將冰添加至殘餘物中。使用飽和碳酸氫鈉溶液中和該混合物，並以乙酸乙酯萃取。依序使用飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由過濾收集殘餘物，並以乙酸乙酯-己烷洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(4.65g,17%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.61-1.74(4H,m),2.37-2.45(2H,m),2.51-2.57(2H,m),4.24(2H,q,J=7.2Hz),12.09(1H,s). 參考例63 製造4-氯-2-酮基-1-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-羧酸乙酯
依參考例4之相同方法，自參考例62化合物(3.00g,11.7mmol)、氫化鈉(60%於油中,516mg,12.9mmol)以及α-溴苯乙酮(2.57g,12.9mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(710mg,16%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.60-1.80(4H,m),2.50-2.65(4H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.66(2H,s),7.61(2H,t,J=7.4Hz),7.74(1H,t,J=7.4Hz),8.09(2H,d,J=7.4Hz). 參考例64 製造3-羥基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5,6,7,8,9-六氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例5之相同方法，自參考例63化合物(690mg,1.85mmol)、乙醇鈉之乙醇20%溶液(1.26g,3.69mmol)、巰基乙酸乙酯(486μL,4.43mmol)以及乙醇(15mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(751mg,100%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.65-1.85(4H,m),2.50-2.65(4H,m),4.28(2H,q,J=7.0Hz),5,72(2H,s),7.62(2H,t,J=7.7Hz),7.73-7.78(1H,m),8.10-8.13(2H,m),10.39(1H,s). 參考例65 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5,6,7,8,9-六氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例64化合物(740mg,1.80mmol)、碘甲烷(168μL,2.70mmol)、DBU(404μL,2.70mmol)以及DMF(15mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(238mg,31%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.31(3H,t,J=7.0Hz),1.65-1.85(4H,m),2.45-2.65(4H,m),3.89(3H,s),4.29(2H,q,J=7.0Hz),5.67(2H,s),7.62(2H,t,J=7.4Hz),7.75(1H,t,J=7.4Hz),8.11(2H,d,J=7.4Hz). 參考例66 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5,6,7,8,9-六氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
將參考例65化合物(220mg,0.517mmol)與8N氫氧化鈉水溶液(1mL)之乙醇(7mL)溶液於60℃攪拌1小時。使用6N鹽酸(1.5mL)將反應混合物酸化，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(162mg,79%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.66-1.88(4H,m),2.52-2.61(4H,m),3.86(3H,s),5.66(2H,s),7.62(2H,t,J=7.6Hz),7.70-7.79(1H,m),8.03-8.11(2H,m),13.12(1H,s). 參考例67 製造4-氯-3-羥基-6-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
於2,4-二氯-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(10.0g,42.7mmol)之乙腈(45mL)懸浮液中添加碳酸鉀(8.85g,64.1mmol)及巰基乙酸乙酯(4.68mL,42.7mmol)，並將該混合物於回流條件下攪拌15小時。以水(150mL)稀釋反應混合物，添加6N鹽酸(15mL)，並攪拌該混合物30分鐘。藉由過濾收集沉澱之固體，以水及乙醇-異丙醚(1/1)洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(10.9g,94%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.54(3H,s),4.36(2H,q,J=7.1Hz),7.87(1H,s),10.75(1H,s). 參考例68 製造4-氯-3-乙氧基-6-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例67化合物(4.97g,18.3mmol)、DBU(4.10mL,27.4mmol)以及碘乙烷(2.19mL,27.4mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(4.30g,78%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.43(3H,t,1=7.1Hz),2.54(3H,s),4.25(2H,q,J=7.0Hz),4.34(2H,q,J=7.1Hz),7.92(1H,s). 參考例69 製造4-氯-3-乙氧基-6-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
將參考例68化合物(4.30g,14.3mmol)與8N氫氧化鈉水溶液(15mL)之THF(22mL)-乙醇(22mL)混合溶液於回流條件下攪拌5小時。使用6N鹽酸(22mL)將反應混合物酸化，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(3.80g,97%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.40(3H,t,J=6.9Hz),2.54(3H,s),4.26(2H,q,J=6.9Hz),7.90(1H,s),13.65(1H,s). 參考例70 製造4-氯-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-乙氧基-N,6-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例69化合物(1.00g,3.68mmol)以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺(773μL,4.78mmol)獲得呈無色油之標題化合物(800mg,59%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.65-1.10(6H,m),1.33(3H,t,J=6.9Hz),2.20-2.70(6H,m),2.53(3H,s),3.04(3H,s),3.35-3.65(2H,m),4.05-4.20(2H,m),7.89(1H,s). 參考例71 製造4-氯-3-羥基-6,7-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
使用乙醇(5mL)稀釋乙醇鈉之乙醇20%溶液(1.73g,5.08mmol)，並添加巰基乙酸乙酯(610mg,5.08mmol)。將2,4-二氯-5,6-二甲基吡啶-3-羧酸乙酯(630mg,2.54mmol)添加至混合物中，並使該混合物於室溫攪拌18小時。添加2N鹽酸(3mL)至反應混合物中，並使該混合物分溶於鹽水與乙酸乙酯之間。使用硫酸鎂將有機層脫水，並濃縮之。以異丙醚-己烷洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(374mg,52%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),2.61(3H,s),4.44(2H,q,J=7.2Hz),10.63(1H,s). 參考例72 製造4-氯-3-乙氧基-6,7-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例71化合物(350mg,1.22mmol)、DBU(380mg,2.02mmol)以及碘乙烷(315mg,2.02mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(350mg,91%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.43(3H,t,J=7.2Hz),1.54(3H,t,J=7.2Hz),2.42(3H,s),2.60(3H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.41(2H,q,J=7.2Hz). 參考例73 製造4-氯-3-乙氧基-6,7-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
將參考例72化合物(250mg,0.80mmol)與4N氫氧化鈉水溶液(2mL)之THF(2mL)-乙醇(1mL)混合溶液於室溫攪拌18小時。使反應混合物分溶於1N鹽酸與乙酸乙酯之間，將有機層以硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(210mg,92%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.40(3H,t,J=7.1Hz),2.40(3H,s),2.53(3H,s),4.25(2H,q,J=7.0Hz). 參考例74 製造4-氯-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-乙氧基-N,6,7-三甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例73化合物(210mg,0.73mmol)以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺(144mg,1.10mmol)獲得呈無色油之標題化合物(230mg,79%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.80-1.10(6H,m),1.42(3H,t,J=6.9Hz),2.30-2.50(5H,m),2.60-2.80(7H,m),3.19(3H,s),3.45-3.70(2H,m),4.18(2H,q,J=7.0Hz). 參考例75 製造3-羥基-6-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例5之相同方法，自參考例32化合物(8.50g,25.5mmol)、巰基乙酸乙酯(6.70mL,61.1mmol)、乙醇鈉之乙醇20%溶液(17.4g,51.0mmol)以及乙醇(100mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(8.31g,88%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.33(3H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),5.71(2H,s),6.93(1H,d,J=0.9Hz),7.62(2H,t,J=7.5Hz),7.69-7.83(1H,m),8.01-8.21(2H,m),10.34(1H,s). 參考例76 製造3-甲氧基-6-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
使參考例75化合物(3.00g,8.08mmol)、硫酸二甲酯(4.58mL,48.4mmol)、碳酸鉀(3.35g,24.2mmol)以及丙酮(60mL)之混合物於回流條件下攪拌3天。將水(120mL)添加至混合物中，藉由過濾收集沉澱之固體，並以水、乙醇及乙酸乙酯洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(2.45g,79%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.30(3H,t,1=7.1Hz),2.31(3H,s),3.88(3H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),5.66(2H,s),6.85(1H,d,J=0.8Hz),7.58-7.67(2H,m),7.70-7.80(1H,m),8.06-8.15(2H,m). 參考例77 製造3-乙氧基-6-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例75化合物(1.00g,2.69mmol)、DBU(604μL,4.04mmol)以及碘乙烷(323μL,4.04mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(585mg,54%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.23-1.35(6H,m),2.31(3H,s),4.14(2H,q,J=7.0Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),5.67(2H,s),6.84(1H,d,J=0.8Hz),7.57-7.67(2H,m),7.71-7.79(1H,m),8.07-8.15(2H,m). 參考例78 製造3-甲氧基-6-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例76化合物(2.00g,5.19mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(3mL)以及乙醇(21mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(1.25g,67%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：2.31(3H,m),3.86(3H,s),5.66(2H,s),6.83(1H,d,J=0.8Hz),7.58-7.68(2H,m),7.71-7.80(1H,m),8.08-8.17(2H,m),13.07(1H,br s). 參考例79 製造3-乙氧基-6-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例77化合物(500mg,1.25mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(1mL)以及乙醇(7mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(311mg,67%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.27(3H,t,J=7.0Hz),2.30(3H,s),4.14(2H,q,J=7.0Hz),5.66(2H,s),6.82(1H,s),7.58-7.66(2H,m),7.71-7.79(1H,m),8.08-8.17(2H,m),13.05(1H,br s). 參考例80 製造4-羥基-1-甲基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
於冰冷卻下，在丙二酸二乙酯(68.0g,0.425mol)之DMF(400mL)溶液中添加氫化鈉(66%於油中，10.8g,0.30mol)，並將該混合物於相同溫度攪拌5分鐘，再於室溫攪拌15分鐘。將N-甲基靛紅酸酐(50.8g,0.287mol)以小量分批添加至所得之混合物中，並使該混合物於120℃攪拌3小時。將異丙醚(500mL)添加至反應混合物中，藉由過濾收集沉澱之固體，並以異丙醚洗滌。將所得之固體懸浮於甲醇(250mL)與水(500mL)之混合物中，滴加5N鹽酸(60mL)，並以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以水洗滌合併之有機層，並於減壓下濃縮。使用異丙醚洗滌殘餘物，得到標題化合物(41.4g,58%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.49(3H,t,J=7.1Hz),3.66(3H,s),4.51(2H,q,J=7.1Hz),7.23-7.30(1H,m),7.32(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,ddd,J=8.7,7.1,1.6Hz),8.19(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),14.21(1H,s). 參考例81 製造4-氯-1-甲基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
將參考例80化合物(58.0g,0.235mol)與氧氯化磷(33mL,0.35mol)之混合物於110℃攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，並添加冰水及乙酸乙酯。分離有機層，並以乙酸乙酯萃取水層。使用水、1N氫氧化鈉溶液(3次)以及水洗滌合併之有機層，並於減壓下濃縮。使殘餘物於乙酸乙酯-異丙醚中結晶，得到標題化合物(47.7g,7δ%)。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )6：1,42(3H,t,J=7.1Hz),3.73(3H,s),4.48(2H,q,J=7.1Hz),7.35(1H,ddd,J=8.7,7.1,1.0Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,ddd,J=8.7,7.1,1.4Hz),8.07(1H,dd,J=8.0,1.4Hz). 參考例82 製造3-羥基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
使用乙醇(70mL)稀釋乙醇鈉之乙醇20%溶液(23.2g,68mmol)，將巰基乙酸乙酯(9.0mL,82mmol)添加至所得之溶液中，並使該混合物於室溫攪拌10分鐘。將參考例81化合物(9.04g,34.0mmol)添加至此混合物中，並使混合物於室溫攪拌4小時。於冰冷卻下，使用冰水及2N鹽酸(40mL)中和反應混合物，並以氯仿萃取該混合物兩次。使用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉脫水後，過濾，並於減壓下濃縮。使殘餘物於THF-異丙醚中再結晶，得到標題化合物(9.12g,88%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.42(3H,t,J=7.2Hz),3.76(3H,s),4.41(2H,q,J=7,2Hz),7.34(1H,ddd,J=7.9,7.2,0.8Hz),7.44-7.49(1H,m),7.63(1H,ddd,J=8.6,7.2,1.4Hz),7.83(1H,dd,J=7.9,1.4Hz),10.76(1H,s). 參考例83 製造3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
於參考例82化合物(3.04g,10.0mmol)之DMF懸浮液中添加DBU(1.65mL,11mmol)，並於冰冷卻下將碘甲烷(0.81mL,13mmol)添加至所得之溶液中。使所得之混合物於室溫攪拌21小時，添加水，並藉由過濾收集沉澱之固體。經由加熱將此固體溶於乙醇中，以活性碳處理後，過濾，並於減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，使用水及0.5N氫氧化鈉溶液洗滌該混合物，經Celite(商標名)過濾後，再以水洗滌兩次，並於減壓下濃縮。使殘餘物於乙醇-異丙醚中再結晶，得到標題化合物(1.51g，48%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.42(3H,t,J=7.2Hz),3.76(3H,s),4.14(3H,s),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.24-7.31(1H,m),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.59(1H,ddd,J=8.7,7.3,1.5Hz),7.84(1H,dd,J=8.1,1.5Hz). 參考例84 製造3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
於參考例83化合物(1.90g,5.99mmol)之THF(20mL)與乙醇(20mL)懸浮液中添加5N氫氧化鈉溶液(2.4mL,12mmol)。使所得之混合物於室溫攪拌1.5小時。將1N鹽酸(13mL)添加至反應混合物中，藉由過濾收集沉澱之固體，並於甲醇中再結晶，得到標題化合物(1.14g,66%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.66(3H,d,J=1.1Hz),3.95(3H,s),7.30-7.37(1H,m),7.58-7.71(2H,m),7.94-8.00(1H,m). 參考例85 製造3-(苯甲基氧基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
於參考例82化合物(1.00g,3.30mmol)之DMF懸浮液中添加DBU(0.592mL,3.96mmol)，並將苯甲基溴化物(0.510mL,4.29mmol)添加至所得之溶液中。使所得之混合物於室溫攪拌15小時。添加乙酸乙酯及水至反應混合物中，並分離有機層。使用乙酸乙酯萃取水層兩次。以水及0.5N氫氧化鈉溶液洗滌合併之有機層，經Celite(商標名)過濾後，再以水洗滌，並於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/4至1/2至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(980mg,75%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.36(3H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),4.36(2H,q,J=7.2Hz),5.34(2H,s),7.24-7.44(5H,m),7.59(1H,ddd,J=8.6,7.1,1.4Hz),7.63-7.69(2H,m),7.85(1H,dd,J=7.8,1.4Hz). 參考例86 製造3-丁氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
於參考例82化合物(1.00g,3.30mmol)之DMF(10mL)懸浮液中添加DBU(0.592mL,3.96mmol)，並將1-碘丁烷(0.488mL，4.29mmol)添加至所得之溶液中。使所得之混合物於室溫攪拌15小時。添加乙酸乙酯及水至反應混合物中，分離有機層，並使用乙酸乙酯萃取水層兩次。以水及0.5N氫氧化鈉溶液洗滌合併之有機層，經Celite(商標名)過濾後，再以水洗滌，並於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=l/4至l/2至2/l)純化殘餘物，得到標題化合物(1.05g,89%)。
l H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.01(3H,t,J=7.5Hz),1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.50-1.66(2H,m),1.87-1.99(2H,m),3.74(3H,s),4.28(2H,t,J=6.6Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.27(1H,ddd,J=8.0,7.1,0.9Hz),7.40(1H,d,J=8.1Hz),7.58(1H,ddd,J=8.6,7.1,1.4Hz),7.81-7.86(1H,m). 參考例87 製造5-甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
於參考例82化合物(1.00g,3.30mmol)之DMF(20mL)懸浮液中添加DBU(1.18mL,7.89mmol)，並將4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(704mg,4.29mmol)添加至所得之溶液中。使所得之混合物於室溫攪拌18小時，於45℃攪拌2小時，再於60℃攪拌18小時。添加DBU(1.18mL,7.89mmol)以及4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(704mg,4.29mmol)，並使該混合物於60℃攪拌10小時。將氯仿及水添加至反應混合物中，分離有機層，並使用氯仿萃取水層。以水洗滌合併之有機層，並於減壓下濃縮。使殘餘物於乙酸乙酯-異丙醚中結晶，得到標題化合物(678mg,53%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )6：1.35(3H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),4.37(2H,q,J=7.2Hz),5.36(2H,s),7.27-7.34(1H,m),7.43(1H,d,J=8.4Hz),7.58-7.65(3H,m),7.86(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.61-8.65(2H,m). 參考例88 製造5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
於參考例82化合物(1.00g,3.30mmol)之DMF(20mL)懸浮液中添加DBU(1.18mL,7.89mmol)，並將4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(798mg,4.29mmol)添加至所得之溶液中。使所得之混合物於室溫攪拌17小時。將氯仿及水添加至反應混合物中，並分離有機層。使用氯仿萃取水層。以水洗滌合併之有機層，並於減壓下濃縮。使殘餘物於乙酸乙酯-異丙醚中再結晶，得到標題化合物(2.16g,85%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.41(3H,t,J=7.1Hz),2.63(4H,br t,J=4.7Hz),2.96(2H,t,J=5.7Hz),3.72(4H,br t,J=4.7Hz),3.74(3H,s),4.38(2H,q,J=7.1Hz),4.43(2H,t,J=5.7Hz),7.24-7.31(1H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.58(1H,ddd,J=8.5,7.2,1.5Hz),7.81-7.86(1H,m). 參考例89 製造5-甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
於參考例82化合物(1.00g,3.30mmol)之DMF(20mL)懸浮液中添加DBU(0.740mL,4.95mmol)，並將2-(溴甲基)四氫呋喃(含90%)(0.617mL,4.9mmol)添加至所得之溶液中。使所得之混合物於40℃攪拌19小時，再於80℃攪拌23小時，添加DBU(0.740mL,4.95mmol)以及2-(溴甲基)四氫呋喃(含90%)(0.617mL,4.9mmol)，並使該混合物於80℃攪拌66小時。將乙酸乙酯及水添加至反應混合物中，並分離有機層。使用乙酸乙酯萃取水層。以0.5N氫氧化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經Celite(商標名)過濾後，以水洗滌，並於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=3/17至2/1)純化，並於乙酸乙酯-異丙醚中結晶，得到標題化合物(821mg,64%)。
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )6：1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.84-2.19(4H,m),3.74(3H,s),3.76-3.85(1H,m),3.89-3.98(1H,m),4.22-4.49(5H,m),7.27(1H,ddd,J=8.0,7.1,1.0Hz),7.39(1H,d,J=8.1Hz),7.58(1H,ddd,J=8.6,7.1,1.4Hz),7.81-7.86(1H,m). 參考例90 製造3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
於參考例82化合物(1.00g，3.30mmol)之DMF(20mL)懸浮液中添加DBU(1.48mL,9.90mmol)，並將1-溴-2-乙氧基乙烷(1.12mL,9.93mmol)添加至所得之溶液中。使所得之混合物於60℃攪拌24小時。添加乙酸乙酯及水至反應混合物中，分離有機層，並使用乙酸乙酯萃取水層兩次。以0.5N氫氧化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經Celite(商標名)過濾後，再以水洗滌，並於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/4至1/1)純化，並於乙酸乙酯-己烷中結晶，得到標題化合物(986mg,80%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.43(3H,t,J=7.1Hz),3.59(2H,q,J=7.0Hz),3.74(3H,s),3.93(2H,t,J=5.0Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),4.46(2H,t,J=5.0Hz),7.26-7.31(1H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.58(1H,ddd,J=8.5,7.2,1.4Hz),7.84(1H,dd,J=8,0,1.4Hz). 參考例91 製造3-(苯甲基氧基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
於參考例85化合物(867mg,2.20mmol)之THF(7mL)與乙醇(7mL)溶液中添加5N氫氧化鈉水溶液(0.88mL,4.4mmol)。使所得之混合物於室溫攪拌3小時。添加1N鹽酸(5.0mL)至反應混合物中，藉由過濾收集沉澱之固體，以水洗滌，並風乾，得到標題化合物(665mg,83%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.69(3H,s),5.22(2H,s),7.30-7.41(4H,m),7.57-7.72(4H,m),7.98(1H,d,J=8.1Hz),13.31(1H,br s). 參考例92 製造3-丁氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
於參考例86化合物(923mg,2.57mmol)之THF(7mL)與乙醇(7mL)溶液中添加5N氫氧化鈉水溶液(1.0mL,5.0mmol)。使所得之混合物於室溫攪拌3小時。添加1N鹽酸(6.0mL)至反應混合物中，藉由過濾收集沉澱之固體，以水洗滌，並風乾，得到標題化合物(872mg,定量)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.94(3H,t,J=7.5Hz),1.41-1.55(2H,m),1.71-1.82(2H,m),3.65(3H,s),4.16(2H,t,J=6.6Hz),7.32(1H,t,J=7.2Hz),7.54-7.70(2H,m),7.91-7.98(1H,m),13.21(1H,br s). 參考例93 製造5-甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
於參考例87化合物(723mg,1.83mmol)之THF(6mL)與乙醇(6mL)懸浮液中添加5N氫氧化鈉水溶液(0.74mL,3.7mmol)。使所得之混合物於室溫攪拌4小時。添加1N鹽酸(3.7mL)至反應混合物中，並以水稀釋該混合物。藉由過濾收集沉澱之固體，以水洗滌，並風乾，得到標題化合物(424mg,63%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.67(3H,s),5.28(2H,s),7.32-7.38(1H,m),7.59-7.72(4H,m),7.98(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.59(2H,dd,J=4.5,1.5Hz). 參考例94 製造5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
於參考例88化合物(832mg,2.00mmol)之THF(7mL)與乙醇(7mL)懸浮液中添加5N氫氧化鈉水溶液(0.80mL,4.0mmol)。使所得之混合物於室溫攪拌4小時。添加1N鹽酸(4.0mL)至反應混合物中，以水稀釋該混合物，並於減壓下濃縮。將甲醇添加至殘餘物中，於減壓下濃縮該混合物，並於水-甲醇中結晶，得到標題化合物(477mg，61%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.00-3.20(6H,m),3.67(3H,s),3.84(4H,br t,J=4.4Hz),4.53(2H,br t,J=5.0Hz),7.31(1H,ddd,J=8.0,6.3,1.8Hz),7.55-7.67(2H,m),7.88-7.91(1H,m). 參考例95 製造5-甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
於參考例89化合物(728mg,1.88mmol)之THF(6mL)與乙醇(6mL)懸浮液中添加5N氫氧化鈉水溶液(0.76mL,3.8mmol)。使所得之混合物於室溫攪拌4小時。添加1N鹽酸(3.8mL)至反應混合物中，以水稀釋該混合物，並使用氯仿萃取混合物3次。以氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉脫水後，過濾，並於減壓下濃縮。使用異丙醚洗滌所得之固體，得到標題化合物(659mg,97%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.73-2.04(4H,m),3.56-3.78(2H,m),3.65(3H,s),4.02-4.10(1H,m),4.19-4.30(2H,m),7.29-7.37(1H,m),7.57-7.71(2H,m),7.92-7.99(1H,m),13.20(1H,br s). 參考例96 製造3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
於參考例90化合物(826mg,2.20mmol)之THF(7mL)與乙醇(7mL)懸浮液中添加5N氫氧化鈉水溶液(0.88mL,4.4mmol)。使所得之混合物於室溫攪拌2.5小時，添加5N氫氧化鈉水溶液(4.4mL,22mmol)，再使混合物於50℃攪拌3.5小時。使用1N鹽酸將反應混合物酸化並以水稀釋，藉由過濾收集沉澱之固體，以水洗滌，並風乾，得到標題化合物(719mg,94%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.03(3H,t,J=6.9Hz),3.44(2H,q,J=6.9Hz),3.66(3H,s),3.75(2H,t,J=5.0Hz),4.33(2H,t,J=5.0Hz),7.33(1H,t,J=7.4Hz),7.58-7.71(2H,m),7.96(1H,d,J=8.1Hz),13.21(1H,br s). 參考例97 製造1-丁基-2H-3,1-苯并-2,4(1H)-二酮
於冰冷卻下，將氫化鈉(66%於油中,2.00g,55mmol)添加至靛紅酸酐(8.16g,50.0mmol)之DMF(100mL)溶液中，並使該混合物於相同溫度攪拌10分鐘。添加1-碘丁烷(8.5mL,75mmol)至所得之混合物中，並使該混合物於室溫攪拌64小時。將冰水添加至反應混合物中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以水洗滌合併之有機層兩次，並於減壓下濃縮，得到標題化合物(10.5g)，該標題化合物可未經純化而使用於下一反應。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.48(2H,sext,J=7.4Hz),1.69-1.81(2H,m),4.02-4.10(2H,m),7.17(1H,d,J=8.6Hz),7.25-7.32(1H,m),7.75(1H,ddd,J=8.6,7.4,1.7Hz),8.16(1H,dd,J=7.8,1.7Hz). 參考例98 製造1-丁基-4-羥基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
於冰冷卻下，將氫化鈉(66%於油中,2.00g,55mmol)添加至丙二酸二乙酯(12.0g,74.9mmol)之DMF(70mL)溶液中，並使該混合物於相同溫度攪拌10分鐘。將參考例97化合物(10.5g)之DMF(20mL)溶液滴加至所得之混合物中，並使該混合物於120℃攪拌6小時。於減壓下濃縮該反應混合物，添加冰水至殘餘物中，並以乙醚洗滌所得之水層。於冰冷卻下，使用5N鹽酸(12mL)將水層弱酸化，並以乙酸乙酯萃取兩次。以水洗滌合併之有機層，並於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/9至1/2)純化殘餘物，得到呈固體之標題化合物(9.96g,69%,2步驟)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.482(2H,sext,J=7.4Hz),1.485(3H,t,1=7.1Hz),1.64-1.76(2H,m),4.17-4.26(2H,m),4.50(2H,q,J=7.1Hz),7.20-7.26(1H,m),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.66(1H,ddd,J=8.6,7.4,1.6Hz),8.18(1H,dd,J=8.3,1.6Hz),14.20(1H,s). 參考例99 製造1-丁基-4-氯-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
將參考例98化合物(9.73g,33.6mmol)與氧氯化磷(4.7mL,50mmol)之混合物於110℃攪拌30分鐘。於減壓下濃縮該反應混合物，並添加冰水及乙酸乙酯。將有機層分離，並使用乙酸乙酯萃取水層。以水、飽和碳酸氫鈉溶液以及水(兩次)洗滌合併之有機層，並於減壓下濃縮。使殘餘物進行矽膠管柱層析(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/9至1/3)，將含有所欲產物之流份(fraction)合併，並以1N氫氧化鈉溶液及水(兩次)洗滌。濾除不溶物質，並於減壓下濃縮。使殘餘物於乙酸乙酯-異丙醚中結晶，得到標題化合物(6.07g,59%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.00(3H,t,J=7.4Hz),1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.42-1.56(2H,m),1.67-1.79(2H,m),4.23-4.31(2H,m),4.47(2H,q,J=7.2Hz),7.33(1H,ddd,J=8.1,7.2,0.9Hz),7.37-7.41(1H,m),7.66(1H,ddd,J=8.7,7.2,1.4Hz),8.07(1H,dd,J=8.1,1.4Hz). 參考例100 製造5-丁基-3-羥基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
使用乙醇(45mL)稀釋乙醇鈉之乙醇20%溶液(16.0g,47mmol)，添加巰基乙酸乙酯(6.2mL,55mmol)至所得之溶液中，並使該混合物於室溫攪拌10分鐘。將參考例99化合物(7.21g,23.4mmol)添加至此混合物中，並使該混合物於室溫攪拌5小時。於冰冷卻下，以冰水及2N鹽酸(25mL)將反應混合物中和，並使用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以水洗滌合併之有機層兩次，並於減壓下濃縮。使殘餘物於乙酸乙酯-異丙醚中結晶，得到標題化合物(6.44g,80%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )6：1.02(3H,t,J=7.4Hz),1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.44-1.58(2H,m),1.71-1.83(2H,m),4.29-4.36(2H,m),4.41(2H,q,J=7.2Hz),7.32(1H,ddd,J=8.0,7.2,0.9Hz),7.43-7.48(1H,m),7.61(1H,ddd,J=8.6,7.3,1.6Hz),7.81-7.86(1H,m),10.81(1H,s). 參考例101 製造5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
於參考例100化合物(3.11g,9.00mmol)之DMF(30mL)懸浮液中添加DBU(1.62mL,10.8mmol)，並將碘甲烷(1.12mL,18.0mmol)添加至所得之溶液中。使所得之混合物於室溫攪拌14小時，添加水，並使用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以水及0.5N氫氧化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經Celite(商標名)過濾後，再以水洗滌兩次，並於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/4至1/1)純化，並於乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到標題化合物(1.03g,32%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.40-1.60(2H,m),1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.69-1.81(2H,m),4.14(3H,s),4.28-4.36(2H,m),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.22-7.29(1H,m),7.39(1H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,ddd,J=8.5,7.1,1.4Hz),7.84(1H,dd,J=8.0,1.4Hz). 參考例102 製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
於參考例100化合物(1.14g,3.30mmol)之DMF(20mL)懸浮液中添加DBU(1.48mL,9.90mmo1)，並將1-溴-2-乙氧基乙烷(1.12mL,9.93mmol)添加至所得之溶液中。使所得之混合物於60℃攪拌30小時，並添加乙酸乙酯及水至反應混合物中。分離有機層，並使用乙酸乙酯萃取水層。以0.5N氫氧化鈉水溶液及水洗滌合併之有機層，並於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/4至1/2)純化殘餘物，得到呈固體之標題化合物(1.28g,93%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.43-1.57(2H,m),1.65-1.79(2H,m),3.58(2H,q,J=7.0Hz),3.92(2H,dd,J=5.6,4.7Hz),4.30(2H,br t,J=7.8Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),4.47(2H,t,J=5.1Hz),7.21-7.28(1H,m),7.37(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,ddd,J=8.5,7.1,1.4Hz),7.83(1H,dd,J=8.1,1.4Hz). 參考例103 製造5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
於參考例101化合物(1.81g,5.04mmol)之THF(15mL)與乙醇(15mL)懸浮液中添加5N氫氧化鈉水溶液(2.0mL,10mmol)。使所得之混合物於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物予以冰冷卻，添加1N鹽酸(15mL)及乙酸乙酯，藉由過濾收集沉澱之固體，並以水及乙酸乙酯洗滌，得到固體。將濾液分離，並使用乙酸乙酯萃取水層。以水洗滌合併之有機層，並於減壓下濃縮。將殘餘物與先前所獲得之固體合併，並使該混合物於甲醇-異丙醚中再結晶，得到標題化合物(1.43g,86%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.43(2H,sext,J=7.3Hz),1.56-1.68(2H,m),3.95(3H,s),4.29(2H,t,J=7.5Hz),7.29-7.36(1H,m),7.60-7.71(2H,m),7.95-8.00(1H,m). 參考例104 製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
於參考例102化合物(1.16g,2.78mmol)之THF(9mL)與乙醇(9mL)溶液中添加5N氫氧化鈉水溶液(1.12mL,5.6mmol)。使所得之混合物於室溫攪拌2.5小時，添加5N氫氧化鈉水溶液(4.48mL,22mmol)，並使該混合物於50℃攪拌3小時。使用1N鹽酸將反應混合物酸化，並以氯仿萃取兩次。以水洗滌合併之有機層，並於減壓下濃縮。使殘餘物於乙酸乙酯-異丙醚中結晶，得到標題化合物(965mg,89%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.02(3H,t,J=7.0Hz),1.43(2H,sext,J=7.3Hz),1.56-1.68(2H,m),3.43(2H,q,J=7.0Hz),3.74(2H,t,J=5.0Hz),4.24-4.40(2H,m),4.30(2H,t,J=5.0Hz),7.32(1H,t,J=7.4Hz),7.59-7.71(2H,m),7.97(1H,d,J=7.5Hz),13.20(1H,br s). 參考例105 製造3-羥基-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例25之相同方法，自參考例10化合物(19.2g,51.6mmol)獲得呈白色粉末之4-[(2-乙氧基-2-酮基乙基)(甲基)胺基]-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(14.7g,63%)。
依參考例26之相同方法，自4-[(2-乙氧基-2-酮基乙基)(甲基)胺基]-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(14.73g)獲得呈白色固體之標題化合物(10.35g,49%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.33(3H,t,J=7.1Hz),3.69(3H,s),4.27(3H,s),4.34(2H,q,J=7.1Hz),5.47(2H,s),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.16(2H,d,J=8.7Hz),7.27-7.30(1H,m),7.48(2H,d,J=3.3Hz),8.32(1H,d,J=8.1Hz),9.10(1H,s). 參考例106 製造3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例105化合物(10.4g,25.5mmol)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(6.51g,61%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.35(3H,t,1=7.1Hz),3.69(3H,s),3.94(3H,s),4.26(3H,s),4.34(2H,q,J=7.1Hz),5.51(2H,br s),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.15(1H,d,J=8.4Hz),7.25-7.31(1H,m),7.47(2H,d,J=3.6Hz),8.34(1H,d,J=8.1Hz). 參考例107 製造3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
依參考例28之相同方法，自參考例106化合物(6.50g,15.5mmol)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(5.67g,96%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.70(3H,s),3.94(3H,s),4.28(3H,s),5.51(2H,br s),6.86(2H,d,1=8.7Hz),7.15(1H,d,J=8.4Hz),7.25-7.30(1H,m),7.46(2H,d,J=3.9Hz),8.34(1H,d,J=8.4Hz),12.90(1H,br s). 參考例110 製造6-氟-4-羥基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
依參考例1之相同方法，自2-胺基-5-氟苯甲酸乙酯(10.3g,61.0mmol)、丙二酸二乙酯(9.2mL,61.0mmol)、乙醇鈉之乙醇20%溶液(21.0g,61.0mmol)以及乙醇(70mL)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(8.60g,56%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.52(3H,t,J=7.2Hz),4.54(2H,q,J=7.1Hz),7.20-7.29(1H,m),7.31-7.42(1H,m),7.75(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),11.02(1H,brs),14.31(1H,s). 參考例111 製造2,4-二氯-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯
依參考例2之相同方法，自參考例110化合物(2.0g,7.8mmol)以及氧氯化磷(9.0mL)獲得呈白色固體之標題化合物(2.2g,96%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.46(3H,t,J=7.1Hz),4.54(2H,q,J=7.2Hz),7.54-7.68(1H,m),7.86(1H,dd,J=9.1,2.8Hz),8.07(1H,dd,J=9.2,5.2Hz). 參考例112 製造4-氯-6-氟-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
依參考例3之相同方法，自參考例111化合物(2.2g，7.5mmol)、醋酸鈉(615mg,7.5mmol)以及乙酸(20mL)獲得呈白色固體之標題化合物(1.6g,79%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.40-1.51(3H,m),4.46-4.57(2H,m),7.36-7.46(2H,m),7.69(1H,dd,J=9.1,1.9Hz),12.36(1H,br s).
參考例113 製造4-氯-6-氟-2-酮基-1-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
依參考例4之相同方法，自參考例112化合物(1.6g，5.9mmol)、氫化鈉(60% in oil,248mg,6.2mmol)、α-溴苯乙酮(1.3g,6.5mmol)以及DMF(20mL)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.3g,57%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.42(3H,t,J=7.1Hz),4.47(2H,q,J=7.1Hz),5.79(2H,s),7.00(1H,dd,J=9.3,4.2Hz),7.27-7.38(1H,m),7.49-7.61(2H,m),7.63-7.73(1H,m),7.80(1H,dd,J=9.1,2.8Hz),8.02-8.12(2H,m). 參考例114 製造8-氟-3-羥基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例5之相同方法，自參考例113化合物(1.3g,3.3mmol)、乙醇鈉之乙醇20%溶液(2.3g,6.7mmol)、巰基乙酸乙酯(0.97g,8.0mmol)以及乙醇(14hL)獲得呈黃色固體之標題化合物(1.3g,94%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.32(3H,t,J=7.1Hz),4.32(2H,q,J=7.2Hz),6.02(2H,s),7.47-7.58(1H,m),7.59-7.70(3H,m),7.72-7.82(1H,m),8.00(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),8.11-8.21(2H,m),10.52(1H,br s). 參考例115 製造8-氟-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-C]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例6之相同方法，自參考例114化合物(1.3g,3.1mmol)、碘甲烷(0.31mL,5.0mmol)、DBU(0.75mL,5.0mmol)以及DMF(40mL)獲得呈黃色固體之標題化合物(880mg,65%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.43(3H,t,J=7.5Hz),4.12(3H,s),4.42(2H,q,J=7.2Hz),5.84(2H,s),6.98(1H,dd,J=9.3,4.2Hz),7.16-7.25(1H,m),7.49-7.60(3H,m),7.64-7.72(1H,m),8.03-8.15(2H,m). 參考例116 製造8-氟-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例115化合物(880mg,2.0mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(5.7mL)、乙醇(32mL)以及THF(9.1mL)獲得呈淡褐色固體之標題化合物(602mg,73%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.92(3H,s),5.98(2H,s),7.39-7.60(2H,m),7.60-7.69(2H,m),7.72-7.81(1H,m),7.91-8.01(1H,m),8.12-8.23(2H,m). 參考例117 製造8-氟-3-羥基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
依參考例25之相同方法，自參考例113化合物(4.6g,12mmol)、肌胺酸乙酯鹽酸鹽(4.5g,30mmol)、三乙胺(6.0mL,43mmol)、乙醇(35mL)、乙醇鈉之乙醇20%溶液(3.4g,9.9mmol)以及乙醇(35mL)獲得呈淡褐色固體之標題化合物(4.1g,83%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.33(3H,t,J=8.9Hz),4.26-4.42(5H,m),5.94(2H,s),7.33-7.50(2H,m),7.58-7.69(2H,m),7.71-7.80(1H,m),8.03-8.23(3H,m),9.01(1H,br s). 參考例118 製造8-氟-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
將參考例117化合物(3.4g,8.0mmol)、二甲基硫酸(1.1mL,12mmol)以及DBU(2.4mL,16mmol)之DMF(100mL)溶液於室溫攪拌2.5小時。添加二甲基硫酸(1.1mL,12mmol)及DBU(2.4mL,16mmol)至反應混合物中，並使該混合物於室溫攪拌1天。再添加二甲基硫酸(0.75mL,8.0mmol)以及DBU(1.8mL,11mmol),並使該混合物於室溫攪拌21小時，以水稀釋，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(2.8g,80%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.35(3H,t,J=7.1Hz),3.88(3H,s),4.21-4.42(5H,m),5.96(2H,s),7.28-7.51(2H,m),7.55-7.69(2H,m),7.71-7.81(1H,m),7.98-8.39(3H,m). 參考例119 製造8-氟-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例118化合物(2.8g,6.4mmol)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(2.4g,90%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：3.85(3H,s),4.30(3H,s),5.95(2H,s),7.19-7.49(2H,m),7.53-7.69(2H,m),7.70-7.82(1H,m),7.97-8.26(3H,m).
參考例120 製造1-乙基-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-羧酸
將參考例4化合物(1.0g,2.7mmol)、N-乙基甘胺酸乙酯鹽酸鹽(499mg,3.0mmol)與三乙胺(3.8mL,27mmol)之1-丁醇(10mL)溶液加熱回流6小時。添加N-乙基甘胺酸乙酯鹽酸鹽(499mg,3.0mmol)，並使該混合物加熱回流17小時。添加N-乙基甘胺酸乙酯鹽酸鹽(499mg,3.0mmol)以及三乙胺(0.41mL,3.0mmol)，使該混合物加熱回流6小時，再添加N-乙基甘胺酸乙酯鹽酸鹽(499mg,3.0mmol)以及三乙胺(0.41mL,3.0mmol)，並使該混合物加熱回流6小時。將水添加至反應混合物中，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥。將所得之固體、乙醇鈉之乙醇20%溶液(777mg,2.3mmol)以及乙醇(150mL)之混合物於室溫攪拌5小時。添加乙醇鈉之乙醇20%溶液(777mg,2.3mmol)，並使該反應混合物於室溫攪拌1小時。以水稀釋反應混合物，使用5N鹽酸中和，並攪拌該混合物30分鐘。藉由過濾收集沉澱之固體，以水洗滌，於減壓下乾燥，並於DMF-乙醚中再結晶。於冰冷卻下，將二甲基硫酸(0.092mL,0.97mmol)添加至所得固體與DBU(0.19mL,1.3mmol)之DMF(8.0mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌14小時。於冰冷卻下，再添加DBU(0.19mL,1.3mmol)與二甲基硫酸(0.092mL,0.97mmol)，使該混合物於室溫攪拌4小時，並以水稀釋。藉由過濾收集沉澱之固體，以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥。將所得固體與8N氫氧化鈉溶液(1.4mL)之THF(2.3mL)-乙醇(8.0mL)混合溶液於室溫攪拌15小時。添加8N氫氧化鈉溶液(0.70mL)，並使該混合物於室溫攪拌3.5小時。再添加8N氫氧化鈉溶液(0.14mL)，並使該混合物於室溫攪拌3小時。使用1N鹽酸將反應混合物中和，於減壓下濃縮，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(180mg,16%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.51(3H,t,J=6.5Hz),3.86(3H,s),4.85(2H,q,J=7.0Hz),5.97(2H,s),7.27-7.43(2H,m),7.44-7.54(1H,m),7.58-7.69(2H,m),7.71-7.83(1H,m),8.01-8.45(3H,m),12.89(1H,br s). 參考例121 製造(1-苯甲基氮雜環庚烷-4-基)胺基甲酸第三丁酯
於冰冷卻下，將二碳酸二-第三丁酯(591mg,2.7mmol)添加至1-苯甲基氮雜環庚烷-4-胺(400mg,2.0mmol)與三乙胺(0.82mL,5.9mmol)之THF(5.0mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌4小時。以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。合併萃取物，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=10/90至100/0)純化殘餘物，得到呈無色油之標題化合物(447mg,定量)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.45(9H,s),1.53-1.77(5H,m),1.78-1.93(1H,m),2.37-2.58(2H,m),2.61-2.83(2H,m),3.61(2H,s),3.73-4.00(1H,m),4.92-5.27(1H,m),7.07-7.44(5H,m). 參考例122 製造氮雜環庚烷-4-基胺基甲酸第三丁酯
於氫蒙氣下，使參考例121化合物(447mg,1.5mmol)與鈀-碳(65mg)之乙醇(10mL)溶液於室溫攪拌4.5小時。將鈀-碳濾除，並於減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶於甲醇(10mL)中，添加鈀-碳(120mg)，並使該混合物於氫蒙氣下以室溫攪拌4.5小時。將鈀-碳濾除，並於減壓下濃縮濾液，得到呈無色油之標題化合物(315mg,定量)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.34-1.76(13H,m),1.78-2.07(2H,m),2.39-2.70(1H,m),2.71-3.04(4H,m),3.66-3.94(1H,m),4.60-5.01(1H,m). 參考例123 製造2-{4-[(第三丁氧基羰基)胺基]氮雜環庚烷-1-基)-2-酮基乙酸乙酯
依實施例544之相同方法，自參考例122化合物(157mg,0.73mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(220mg,96%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.37-1.55(11H,m),1.61-2.00(4H,m),2.07-2.23(4H,m),3.21-3.77(4H,m),4.35-4.59(1H,m),4.59-4.81(2H,m). 參考例124 製造2-胺基吡啶-3-羧酸甲酯
於冰冷卻下，將硫酸(31mL)滴加至2-胺基吡啶-3-羧酸(4.3g,31mmol)之甲醇(62mL)溶液中，並使該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於70℃攪拌15小時，並於冰冷卻下使用碳酸氫鈉予以中和。以乙酸乙酯萃取反應混合物兩次，將萃取物合併，並使用鹽水洗滌。使萃取物經硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(4.3g,90%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：3.89(3H,s),6.38(2H,br s),6.63(1H,dd,J=7.8,4.8Hz),8.13(1H,dd,J=7.7,1.9Hz),8.22(1H,dd,J=4.7,1.9Hz). 參考例125 製造4-羥基-2-酮基-1,2-二氫-1,8-啶-3-羧酸乙酯
依參考例1之相同方法，自參考例124化合物(3.1g,21mmol)獲得呈淡紅色固體之標題化合物(2.6g,53%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.30(3H,t,J=7.1Hz),4.32(2H,q,J=7.1Hz),7.27(1H,dd,J=7.9,4.7Hz),8.22-8.38(1H,m),8.60(1H,dd,J=4.6,1.8Hz),11.86(1H,s),13.29(1H,br s). 參考例126 製造2,4-二氯-1,8-啶-3-羧酸乙酯
依參考例2之相同方法，自參考例125化合物(2.6g,11mmol)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(2.3g,77%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.47(3H,t,J=7.2Hz),4.56(2H,q,J=7.2Hz),7.67(1H,dd,J=8.4,4.2Hz),8.62(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),9.21(1H,dd,J=4.2,1.9Hz).
參考例127 製造4-氯-2-酮基-1,2-二氫-1,8-啶-3-羧酸乙酯
依參考例3之相同方法，自參考例126化合物(2.2g,8.3mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(1.5g,71%)。1 H-NMR(300MHz,DMS0-d 6 )δ：1.31(3H,t,J=7.1Hz),4.37(2H,q,J=7.1Hz),7.43(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),8.33(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.69(1H,dd,J=4.7,1.7Hz),12.88(1H,br s).
參考例128 製造4-氯-2-酮基-1-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,2-二氫-1,8-啶-3-羧酸乙酯
依參考例4之相同方法，自參考例127化合物(1.5g,5.7mmol)獲得呈淡黃色油之標題化合物(1.1g,51%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.42(3H,t,J=7.1Hz),4.48(2H,q,J=7.1Hz),5.98(2H,s),7.27-7.33(1H,m),7.48-7.58(2H,m),7.59-7.69(1H,m),8.02-8.12(2H,m),8.36(1H,dd,J=8.0,1.8Hz),8.54(1H,dd,J=4.7,1.7Hz).
參考例129 製造3-羥基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c][1,8]啶-2-羧酸乙酯
依參考例33之相同方法，自參考例128化合物(1.1g,2.9mmol)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(653mg,55%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.45(3H,t,J=7.1Hz),4.36(3H,s),4.46(2H,q,J=7.2Hz),6.00(2H,s),7.20(1H,dd,J=7.9,4.7Hz),7.45-7.58(2H,m),7.58-7.69(1H,m),8.02-8.15(2H,m),8.33-8.51(2H,m),8.70(1H,s).
參考例130 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c][1,8]啶-2-羧酸乙酯
依參考例115之相同方法，自參考例129化合物(512mg,1.3mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(420mg,79%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.35(3H,t,J=7.1Hz),3.91(3H,s),4.24-4.44(5H,m),5.97(2H,s),7.36(1H,dd,J=8.1,4.5Hz),7.55-7.69(2H,m),7.68-7.82(1H,m),8.06-8.24(2H,m),8.46(1H,dd,J=4.6,1.4Hz),8.75(1H,dd,J=8.1,1.5Hz).
參考例131 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c][1,8]啶-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例130化合物(380mg,0.91mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(264mg,75%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：3.90(3H,s),4.32(3H,s),5.97(2H,s),7.35(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),7.54-7.68(2H,m),7.69-7.81(1H,m),8.03-8.27(2H,m),8.33-8.56(1H,m),8.75(1H,d,J=7.2Hz),13.04(1H,br s).
參考例132 製造4-胺基吡啶-3-羧酸甲酯
依參考例124之相同方法，自4-胺基吡啶-3-羧酸(5.0g,36mmol)、硫酸(36mL)以及甲醇(72mL)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(4.9g,89%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：3.91(3H,s),6.20(2H,br s),6.51(1H,d,J=5.9Hz),8.20(1H,d,J=6.0Hz),8.90(1H,s).
參考例133 製造4-羥基-2-酮基-1,2-二氫-1,6-啶-3-羧酸乙酯
依參考例1之相同方法，自參考例132化合物(4.7g,31mmol)獲得呈淡黃色粉末之標題化合物(3.5g,49%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.28(3H,t,J=7.1Hz),4.26(2H,q,J=7.0Hz),7.20(1H,d,J=6.0Hz),8.50(1H,d,J=6.0Hz),8.92-9.09(1H,m),11.66(1H,br s).
參考例134 製造2,4-二氯-1,6-啶-3-羧酸乙酯
依參考例2之相同方法，自參考例133化合物(3.5g,15mmol)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(2.7g,66%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.47(3H,t,J=7.2Hz),4.56(2H,q,J=7.1Hz),7.87(1H,dd,J=5.9,0.8Hz),8.92(1H,d,J=5.9Hz),9.66(1H,d,J=0.9Hz).
參考例135 製造4-氯-2-酮基-1,2-二氫-1,6-啶-3-羧酸乙酯
依參考例3之相同方法，自參考例134化合物(2.6g,9.7mmol)獲得呈淡褐色固體之標題化合物(733mg,30%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.31(3H,t,J=7.1Hz),4.36(2H,q,J=7.1Hz),7.29(1H,d,J=5.7Hz),8.63(1H,d,J=5.7Hz),9.06(1H,s),12.72(1H,br s).
參考例136 製造4-氯-2-酮基-1-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,2-二氫-1,6-啶-3-羧酸乙酯
依參考例4之相同方法，自參考例135化合物(710mg,2.8mmol)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(344mg,33%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.48(2H,q,J=7.2Hz),5.73(2H,s),6.86(1H,d,J=5.9Hz),7.49-7.63(2H,m),7.64-7.79(1H,m),7.95-8.19(2H,m),8.64(1H,br s),9.30(1H,br s).
參考例137 製造3-羥基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c][1,6]啶-2-羧酸乙酯
將參考例136化合物(574mg,1.6mmol)、肌胺酸乙酯鹽酸鹽(286mg,1.9mmol)、三乙胺(0.65mL,4.7mmol)以及乙醇(29mL)之混合物加熱回流2.5小時。再添加肌胺酸乙酯鹽酸鹽(286mg,1.9mmol)以及三乙胺(0.43mL,3.1mmol)，並使該混合物加熱回流5.5小時。添加肌胺酸乙酯鹽酸鹽(286mg,1.9mmol)以及三乙胺(0.65mL,4.7mmol)，並使該混合物加熱回流46小時。添加三乙胺(0.65mL,4.7mmol)，並使該混合物加熱回流3小時。添加三乙胺(0.65mL,4.7mmol)，並使該混合物加熱回流64小時。再添加三乙胺(0.65mL,4.7mmol)，並使該混合物加熱回流3小時。再添加三乙胺(0.65mL,4.7mmol)，並使該混合物加熱回流3小時。於減壓下濃縮反應混合物，將水添加至殘餘物中，使用20%檸檬酸水溶液將該混合物酸化，並於冰冷卻下攪拌30分鐘。藉由過濾收集沉澱之固體，以水洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥。將固體以乙酸乙酯-己烷混合溶劑及己烷洗滌，得到呈淡褐色粉末之標題化合物(485mg,77%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.34(3H,t,J=7.1Hz),4.27-4.43(5H,m),5.91(2H,s),7.42(1H,d,J=6.0Hz),7.58-7.69(2H,m),7.71-7.82(1H,m),8.08-8.23(2H,m),8.50(1H,d,J=5.9Hz),9.07(1H,br s),9.49(1H,s).
參考例138 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c][1,6]啶-2-羧酸乙酯
依參考例115之相同方法，自參考例137化合物(471mg,1.2mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(313mg,64%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.35(3H,t,J=6.0Hz),3.88(3H,s),4.28-4.40(5H,m),5.94(2H,s),7.43(1H,d,J=6.0Hz),7.59-7.69(2H,m),7.72-7.82(1H,m),8.11-8.22(2H,m),8.51(1H,d,J=6.0Hz),9.52(1H,s).
參考例139 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c][1,6]啶-2-羧酸
依參考例7之相同方法，自參考例138化合物(301mg,0.72mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(259mg,92%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：3.87(3H,s),4.36(3H,s),5.94(2H,s),7.42(1H,d,J=6.0Hz),7.57-7.70(2H,m),7.71-7.83(1H,m),8.07-8.26(2H,m),8.49(1H,d,J=5.9Hz),9.51(1H,s),13.01(1H,brs).
參考例140 製造6-乙基-3-羥基-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例40之相同方法，自參考例38化合物(5.00g,21.8mmol)獲得呈褐色粉末之標題化合物(4.87g,85%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.18(3H,t,J=7.6Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.39-2.49(2H,m),3.73(3H,s),4.29(2H,q,J=7.1Hz),6.25(1H,s),8.87(1H,br s),10.81(1H,br s).
參考例141 製造6-乙基-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
將參考例140化合物(200mg,0.757mmol)、碳酸銫(271mg,0.832mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.109mL,0.757mmol)、二甲亞碸(2.0mL)以及DMF(2.0mL)之混合物於60℃攪拌2小時。以水稀釋該反應混合物，並藉由過濾收集沉澱之固體。使用水及異丙醚洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(161mg,61%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.5Hz),1.27(3H,t,J=7.0Hz),2.51-2.56(2H,m),3.79(3H,s),4.24(2H,q,J=7.0Hz),4.97(2H,q,J=9.3Hz),6.38(1H,s),11.06(1H,br s). 參考例142 製造6-乙基-5-(3-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
將參考例141化合物(500mg,1.44mmo1)、第三丁醇鈉(180mg,1.87mmol)、溴化鋰(250mg,2.88mmol)、1-(氯甲基)-3-甲氧基苯(0.313mL,2.16mmol)、DME(8.0mL)以及DMF(2.0mL)之混合物於60℃攪拌13小時。添加水(50mL)至反應混合物中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，經硫酸鈉脫水後，於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=3/97至70/30)純化殘餘物，得到呈黃色油之標題化合物(508mg,76%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.14-1.36(6H,m),2.60(2H,q,J=7.2Hz),3.70(3H,s),3.85(3H,s),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.89(2H,q,J=9.3Hz),5.28(2H,br s),6.44-6.67(3H,m),6.74-6.95(1H,m),7.22(1H,t,J=7.9Hz).
參考例143 製造6-乙基-5-(3-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例49之相同方法，自參考例142化合物(508mg,1.09mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(333mg,66%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(3H,t,J=7.3Hz),2.60(2H,q,J=7.3Hz),3.70(3H,s),3.85(3H,s),4.87(2H,q,J=9.4Hz),5.30(2H,br s),6.43-6.67(3H,m),6.81(1H,dd,J=7.9,2.3Hz),7.22(1H,t,J=7.9Hz),12.70(1H,br s).
參考例144 製造5-苯甲基-6-乙基-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例142之相同方法，自參考例141化合物(400mg,1.16mmol)以及苯甲基溴化物(0.207mL,1.74mmol)獲得呈黃色油之標題化合物(312mg,62%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.16(3H,t,J=7.3Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.61(2H,q,J=7.3Hz),3.85(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.89(2H,q,J=9.3Hz),5.34(2H,br s),6.54(1H,s),7.03-7.09(2H,m),7.20-7.27(1H,m),7.28-7.36(2H,m).
參考例145 製造5-苯甲基-6-乙基-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例49之相同方法，自參考例144化合物(312mg,0.715mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(213mg,73%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.16(3H,t,J=7.3Hz),2.60(2H,q,J=7.3Hz),3.85(3H,s),4.87(2H,q,J=9.3Hz),5.34(2H,br s),6.52(1H,s),7.01-7.10(2H,m),7.17-7.39(3H,m),12.73(1H,br s).
參考例146 製造5-(2,5-二甲氧基苯甲基)-6-乙基-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例142之相同方法，自參考例141化合物(400mg,1.16mmol)以及2-(氯甲基)-1,4-二甲氧基苯(325mg,1.74mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(121mg,21%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.53-2.61(2H,m),3.56(3H,s),3.83(3H,s),3.86(3H,s),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.87(2H,q,J=9.3Hz),5.19(2H,brs),5.93(1H,d,J=3.0Hz),6.58(1H,s),6.79(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.97(1H,d,J=8.9Hz).
參考例147 製造5-(2,5-二甲氧基苯甲基)-6-乙基-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例49之相同方法，自參考例146化合物(121mg,0.244mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(82.7mg，72%)。1 H -NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(3H,t,J=7.3Hz),2.52-2.60(2H,m),3.56(3H,s),3.83(3H,s),3.86(3H,s),4.85(2H,q,J=9.3Hz),5.19(2H,brs),5.92(1H,d,J=3.0Hz),6.56(1H,s),6.79(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),6.97(1H,d,J=9.0Hz),12.74(1H,brs).
參考例148 製造4-氯-6-乙基-1-[2-(3-甲氧基苯基)-2-酮基乙基]-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
依參考例142之相同方法，自參考例38化合物(1.00g,4.35mmol)以及2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(1.99g,8.71mmol)獲得呈黃色油之標題化合物(879mg,53%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.13(3H,t,J=7.4Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),2.61(2H,q,J=7.4Hz),3.85(3H,s),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.60(2H,s),6.44(1H,s),7.28-7.35(1H,m),7.48-7.59(2H,m),7.66-7.74(1H,m).
參考例149 製造6-乙基-3-羥基-5-[2-(3-甲氧基苯基)-2-酮基乙基]-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例40之相同方法，自參考例148化合物(879mg,2.33mmol)獲得呈綠色粉末之標題化合物(526mg,55%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.18(3H,t,J=7.4Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.52-2.61(2H,m),3.80(3H,s),3.85(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),5.54(2H,s),6.43(1H,s),7.26-7.36(1H,m),7.48-7.60(2H,m),7.68-7.76(1H,m),8.89(1H,br s).
參考例150 製造6-乙基-5-[2-(3-甲氧基苯基)-2-酮基乙基]-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
將參考例149化合物(470mg,1.14mmol)、碳酸銫(446mg,1.37mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.197mL,1.37mmol)以及DMF(4.7mL)之混合物於室溫攪拌1小時。使用水稀釋反應混合物，並藉由過濾收集沉澱之固體。以水、異丙醚以及乙醇洗滌所得之固體，並於減壓下乾燥，得到呈綠色粉末之標題化合物(423mg,75%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.3Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.59(2H,q,J=7.3Hz),3.83-3.90(6H,m),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.83(2H,q,J=9.3Hz),5.61(2H,s),6.55(1H,s),7.27-7.34(1H,m),7.48-7.61(2H,m),7.68-7.76(1H,m).
參考例151 製造6-乙基-5-[2-(3-甲氧基苯基)-2-酮基乙基]-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例49之相同方法，自參考例150化合物(370mg,0.748mmol)獲得呈褐色粉末之標題化合物(300mg,86%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.3Hz),2.58(2H,q,J=7.3Hz),3.83-3.91(6H,m),4.82(2H,q,J=9.3Hz),5.60(2H,s),6.54(1H,s),7.26-7.37(1H,m),7.47-7.62(2H,m),7.67-7.83(1H,m),12.70(1H,br s).
參考例152 製造4-氯-1-[2-(3-氯苯基)-2-酮基乙基]-6-乙基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
依參考例142之相同方法，自參考例38化合物(1.50g,6.53mmol)以及2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(2.02g,8.65mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(486mg,29%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.14(3H,t,J=7.4Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),2.63(2H,q,J=7.4Hz),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.61(2H,s),6.45(1H,s),7.59-7.70(1H,m),7.77-7.86(1H,m),8.00-8.07(1H,m),8.08-8.17(1H,m).
參考例153 製造5-[2-(3-氯苯基)-2-酮基乙基]-6-乙基-3-羥基-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例40之相同方法，自參考例152化合物(486mg,1.27mmol)獲得呈綠色粉末之標題化合物(460mg,87%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.18(3H,t,J=7.4Hz),1.31(3H,t,J=7.0Hz),2.57(2H,q,J=7.4Hz),3.80(3H,s),4.30(2H,q,J=7.0Hz),5.53(2H,s),6.44(1H,s),7.61-7.68(1H,m),7.80(1H,ddd,J=7.8,2.0,0.9Hz),8.05(1H,dt,J=7.8,0.9Hz),8.13(1H,t,J=2.0Hz),8.90(1H,s).
參考例154 製造5-[2-(3-氯苯基)-2-酮基乙基]-6-乙基-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例150之相同方法，自參考例153化合物(460mg,1.10mmol)獲得呈綠色粉末之標題化合物(348mg,63%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.3Hz),1.28(3H,t,J=7.1Hz),2.60(2H,q,J=7.3Hz),3.86(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.83(2H,q,J=9.3Hz),5.61(2H,s),6.56(1H,s),7.61-7.69(1H,m),7.78-7.84(1H,m),8.03-8.09(1H,m),8.14(1H,t,J=1.7Hz).
參考例155 製造5-[2-(3-氯苯基)-2-酮基乙基]-6-乙基-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例49之相同方法，自參考例154化合物(348mg,0.698mmol)獲得呈褐色粉末之標題化合物(192mg,59%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.3Hz),2.60(2H,q,J=7.3Hz),3.86(3H,s),4.81(2H,q,J=9.2Hz),5.60(2H,s),6.55(1H,s),7.58-7.71(1H,m),7.76-7.86(1H,m),8.00-8.10(1H,m),8.14(1H,t,J=1.7Hz),12.72(1H,br s).
參考例156 製造6-乙基-5-(2-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例142之相同方法，自參考例141化合物(400mg,1.16mmol)以及1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(272mg,1.74mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(138mg,26%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(3H,t,J=7.4Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.53-2.61(2H,m),3.86(3H,s),3.88(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.86(2H,q,J=9.3Hz),5.22(2H,br s),6.41(1H,dd,J=7.5,1.2Hz),6.57(1H,s),6.82(1H,td,J=7.5,0.9Hz),7.01-7.09(1H,m),7.18-7.28(1H,m).
參考例157 製造6-乙基-5-(2-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例49之相同方法，自參考例156化合物(138mg,0.296mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(104mg,80%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(3H,t,J=7.3Hz),2.53-2.60(2H,m),3.86(3H,s),3.88(3H,s),4.84(2H,q,J=9.3Hz),5.22(2H,br s),6.40(1H,dd,J=7.5,1.3Hz),6.55(1H,s),6.82(1H,td,J=7.5,0.9Hz),7.00-7.11(1H,m),7.16-7.31(1H,m),12.72(1H,br s).
參考例158 製造6-乙基-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例142之相同方法，自參考例141化合物(300mg,0.866mmol)以及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.175mL,1.30mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(175mg,43%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.16(3H,t,J=7.2Hz),1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.62(2H,q,J=7.2Hz),3.71(3H,s),3.84(3H,s),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.90(2H,q,J=9.3Hz),5.26(2H,br s),6.51(1H,s),6.82-6.92(2H,m),6.97-7.08(2H,m).
參考例159 製造6-乙基-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例49之相同方法，自參考例158化合物(175mg,0.375mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(157mg,96%)。1 H-NMR(300MHz,DMS0-d6 )δ：1.16(3H,t,J=7.3Hz),2.62(2H,q,J=7.3Hz),3.71(3H,s),3.84(3H,s),4.88(2H,q,J=9.3Hz),5.26(2H,br s),6.49(1H,s),6.81-6.92(2H,m),6.96-7.09(2H,m),12.70(1H,brs).
參考例160 製造5-(2-氯苯甲基)-6-乙基-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例142之相同方法，自參考例141化合物(400mg,1.16mmol)以及1-氯-2-(氯甲基)苯(0.226mL,1.74mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(163mg,30%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.18(3H,t,J=7.4Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.53-2.62(2H,m),3.87(3H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.86(2H,q,J=9.3Hz),5.32(2H,s),6.55(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),6.62(1H,S),7.21-7.33(2H,m),7.52(1-H,dd,J=7.7,1.3Hz).
參考例161 製造5-(2-氯苯甲基)-6-乙基-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例49之相同方法，自參考例160化合物(163mg,0.346mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(138mg,90%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.18(3H,t,J=7.4Hz),2.52-2.62(2H,m),3.87(3H,s),4.83(2H,q,J=9.3Hz),5.32(2H,s),6.50(1H,dd,J=7.7,1.6Hz),6.60(1H,s),7.22-7.33(2H,m),7.52(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),12.76(1H,br s).
參考例162 製造4-氯-6-乙基-2-酮基-1-(2-苯基乙基)-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
依參考例142之相同方法，自參考例38化合物(2.00g,8.71mmol)以及(2-溴乙基)苯(1.77mL,11.3mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(480mg,16%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.14(3H,t,J=7.4Hz),1.28(3H,t,1=7.1Hz),2.63(2H,q,J=7.4Hz),2.85-2.93(2H,m),4.07-4.15(2H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz),6.30(1H,s),7.19-7.28(3H,m),7.28-7.38(2H,m).
參考例163 製造6-乙基-3-羥基-1-甲基-4-酮基-5-(2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例40之相同方法，自參考例162化合物(480mg,1.44mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(481mg,80%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.20(3H,t,J=7.3Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.63(2H,q,J=7.3Hz),2.80-2.94(2H,m),3.75(3H,s),4.01-4.16(2H,m),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.34(1H,s),7.11-7.41(5H,m),8.94(1H,br s).
參考例164 製造6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例150之相同方法,自參考例163化合物(482mg,1.31mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(185mg,31%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.22(3H,t,J=7.3Hz),1.29(3H,t,1=7.2Hz),2.67(2H,q,J=7,3Hz),2.82-2.94(2H,m),3.82(3H,s),4.10-4.20(2H,m),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.90(2H,q,J=9.3Hz),6.46(1H,s),7.15-7.38(5H,m).
參考例165 製造6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例49之相同方法，自參考例164化合物(185mg，0.411mmol)獲得呈褐色粉末之標題化合物(143mg,83%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.21(3H,t,J=7.2Hz),2.66(2H,q,J=7.2Hz),2.81-2.94(2H,m),3.81(3H,s),4.05-4.30(2H,m),4.89(2H,q,J=9.3Hz),6.44(1H,s),7.09-7.48(5H,m),12.67(1H,br s).
參考例166 製造5-(3-氯苯甲基)-6-乙基-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例142之相同方法，自參考例141化合物(400mg,1.16mmol)以及1-氯-3-(氯甲基)苯(357mg,1.74mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(325mg,60%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(3H,t,J=7.4Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.60(2H,q,J=7.1Hz),3.85(3H,s),4.26(2H,q,J=7.4Hz),4.88(2H,q,J=9.3Hz),5.33(2H,br s),6.56(1H,s),6.96-7.05(1H,m),7.10-7.18(1H,m),7.27-7.43(2H,m).
參考例167 製造5-(3-氯苯甲基)-6-乙基-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例49之相同方法，自參考例166化合物(325mg,0.690mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(281mg,92%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(3H,t,J=7.2Hz),2.60(2H,q,J=7.2Hz),3.85(3H,s),4.86(2H,q,J=9.3Hz),5.34(2H,br s),6.54(1H,s),6.95-7.05(1H,m),7.10-7.18(1H,m),7.26-7.43(2H,m),12.74(1H,s).
參考例168 製造5-(4-氯苯甲基)-6-乙基-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例142之相同方法，自參考例141化合物(400mg,1.16mmol)以及1-氯-4-(氯甲基)苯(357mg,1.74mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(213mg,39%)。1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6 )5：1.16(3H,t,J=7.3Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.60(2H,q,J=7.1Hz),3.85(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.88(2H,q,J=9.3Hz),5.32(2H,brs),6.55(1H,s),7.03-7.16(2H,m),7.66-7.43(2H,m).
參考例169 製造5-(4-氯苯甲基)-6-乙基-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例49之相同方法，自參考例168化合物(213mg,0.452mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(188mg,94%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.16(3H,t,J=7.3Hz),2.59(2H,q,J=7.3Hz),3.84(3H,s),4.86(2H,q,J=9.3Hz),5.32(2H,brs),6.53(1H,s),7.01-7.20(2H,m),7.28-7.49(2H,m),12.75(1-H,brs).
參考例170 製造3-乙氧基-6-乙基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例5之相同方法，自參考例39化合物(3.6g,10.3mmol)、巰基乙酸乙酯(14.4mL,103mmol)以及三乙胺(2.3mL,20.6mmol)獲得6-乙基-3-羥基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯。藉由參考例43之相似方法，自前述所獲得之6-乙基-3-羥基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(1.8g,4.7mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(900mg,47%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(3H,t,J=7.4Hz),1.23-1.36(6H,m),2.61(2H,q,J=7.4Hz),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.28(2H,q,J=7.0Hz),5.65(2H,s),6.83(1H,s),7.62(2H,t,J=7.6Hz),7.70-7.79(1H,m),8.12(2H,d,J=7.2Hz).
參考例171 製造3-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例56之相同方法，自參考例40化合物(500mg,1.31mmol)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(336mg,1.57mmol)以及碳酸銫(554mg,1.70mmol)獲得3-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯。藉由參考例59之相似方法,自前述所獲得之3-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(400mg,0.90mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(314mg,83%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.2Hz),2.58(2H,q,J=7.3Hz),3.85(3H,s),4.40(2H,td,J=14.6,1.2Hz),5.60(2H,s),6.26(1H,tt,J=55.0,3.9Hz),6.77(1H,s),7.58-7.76(3H,m),8.12(2H,d,J=7.5Hz),12.50-12.70(1H,br).
參考例172 製造6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-丙氧基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例56之相同方法，自參考例40化合物(191mg,0.50mmol)、硫酸二丙酯(364mg,2.0mmol)、碳酸鉀(414mg,3.0mmol)以及丙酮(20mL)獲得呈褐色粉末之標題化合物(177mg,83%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )6：1.01(3H,t,J=7.5Hz),1.28(3H,t,J=7.3Hz),1.40(3H,t,J=7.5Hz),1.75-1.89(2H,m),2.51(2H,q,J=7.2Hz),3.88(3H,s),4.21(2H,t,J=6.7Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),5.59(2H,s),6.19(1H,s),7.47-7.56(2H,m),7.59-7.67(1H,m),8.02一8.09(2H,m).
參考例173 製造6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-丙氧基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例59之相同方法，自參考例172化合物(274mg,0.65mmol)獲得呈淡黃色粉末之標題化合物(237mg,93%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.91(3H,t,J=7.5Hz),1.18(3H,t,J=7.3Hz),1.55-1.70(2H,m),2.57(2H,q,J=7.4Hz),3.84(3H,s),4.07(2H,t,J=6.5Hz),5.58(2H,s),6.47(1H,s),7.56-7.66(2H,m),7.69-7.78(1H,m),8.07-8.16(2H,m),12.42(1H,s).
參考例174 製造6-乙基-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例56之相同方法，自參考例40化合物(574mg,1.50mmol)、碳酸鉀(1.04g,7.5mmol)以及硫酸二異丙酯(1.37g,7.5mmol)獲得呈淡紫色粉末之6-乙基-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(291mg,46%)。藉由參考例59之相似方法，自前述所獲得之6-乙基-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(267mg,0.63mmol)獲得呈無色粉末之標題化合物(242mg,97%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.13-1.23(9H,m),2.57(2H,q,J=7.5Hz),3.84(3H,s),4.65-4.80(1H,m),5.58(2H,s),6.47(1H,s),7.56-7.66(2H,m),7.69-7.78(1H,m),8.07-8.16(2H,m),12.29(1H,s).
參考例175 製造6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例150之相同方法，自參考例40化合物(382mg,1.00mmol)、三氟甲磺酸2,2,3,3-四氟丙酯(913mg,3.46mmol)、碳酸銫(391mg,1.20mmol)以及DMF(10mL)獲得呈灰色粉末之6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(460mg,93%)。藉由參考例59之相似方法，自前述所獲得之6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(348mg,0.70mmol)獲得呈灰色粉末之標題化合物(310mg,95%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.3Hz),2.58(2H,q,J=7.3Hz),3.86(3H,s),4.70(2H,t,J=13.1Hz),5.62(2H,s),6.54(1H,s),6.73(1H,tt,J=52.6,6.1Hz),7.56-7.66(2H,m),7.69一7.79(1H,m),8.07-8.17(2H,m),12.93(1H,br s).
參考例176 製造3-(環丙基甲氧基)-6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
依參考例150之相同方法，自參考例40化合物(382mg,1.00mmol)、碳酸銫(358mg,1.10mmol)、甲磺酸環丙基甲酯(750mg,5.00mmol)以及DMF(10mL)獲得呈黃色粉末之標題化合物(65mg,15%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.29-0.36(2H,m),0.49-0.57(2H,m),1.24-1.37(1H,m),1.28(3H,t,J=7.3Hz),1.41(3H,t,J=7.1Hz),2.51(2H,q,J=7.4Hz),3.88(3H,s),4.10(2H,d,J=7.2Hz),4.37(2H,q,J=7.1Hz),5.59(2H,s),6.19(1H,s),7.47-7.55(2H,m),7.59-7.67(1H,m),8.02一8.10(2H,m).
參考例177 製造3-(環丙基甲氧基)-6-乙基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
依參考例59之相同方法，自參考例176化合物(144mg,0.33mmol)獲得呈無色粉末之標題化合物(112mg,83%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.17-0.27(2H,m),0.39-0.48(2H,m),1.03-1.22(1H,m),1.18(3H,t,J=7.3Hz),2.56(2H,q,J=7.3Hz),3.84(3H,s),3.94(2H,d,J=7.0Hz),5.58(2H,s),6.46(1H,s),7.56-7.65(2H,m),7.69-7.77(1H,m),8.07-8.15(2H,m),12.43(1H,br s).
實施例1 製造3-甲氧基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
使用DMF(0.200mL)稀釋參考例7化合物之DMF溶液(0.10M,0.600mL,60μmol)，並添加哌啶之DMF溶液(1.0M,0.063mL,63μmol)以及HOBt與WSCD之1：1混合物的DMF溶液(0.50M,0.126mL,63μmol)。使所得之混合物於室溫攪拌13小時。將二氯甲烷(2mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)添加至反應混合物中，以Tefldn(註冊商標)過濾器過濾而使有機層自水層分離，並於減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(8.5mg,31%)。
LC/MS 461(M+H).
實施例2
製造N-乙基-N-(1-{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}吡咯啶-3-基)乙醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及N-乙基-N-吡咯啶-3-基乙醯胺獲得標題化合物。
LC/MS 532(M+H).
實施例3
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
於參考例19化合物之DMF溶液(0.12M,0.40mL,48μmol)中添加N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺之DMF溶液(0.66M,0.10mL,63μmol)以及HOBt與WSCD的1：1混合物之DMF溶液(0.39M,0.20mL,78μmol)。使所得之混合物於室溫攪拌14小時。將二氯甲烷(2mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)添加至反應混合物中，以Teflon(註冊商標)過濾器過濾而使有機層自水層分離，並將濾液於減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(33.2mg,98%)。
LC/MS 479(M+H).
實施例4
製造2-{[4-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌-1-基]羰基}-3-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌獲得標題化合物。
LC/MS 569(M+H).
實施例5
製造N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
於參考例7化合物之DMF溶液(0.15M,0.40mL,60μmol)中添加N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺之DMF溶液(0.66M,0.10mL,63μmol)以及HOBt與WSCD的1：1混合物之DMF溶液(0.39M,0.20mL,78μmol)。使所得之混合物於室溫攪拌14小時。將二氯甲烷(2mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)添加至反應混合物中，以Teflon(註冊商標)過濾器過濾而使有機層自水層分離，並將濾液於減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(25.2mg,73%)。
LC/MS 464(M+H).
實施例6
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及2-吡咯啶-1-基乙胺獲得標題化合物。
LC/MS 490(M+H).
實施例7
製造N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。
LC/MS 501(M+H).
實施例8
製造3-甲氧基-N-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙胺獲得標題化合物。
LC/MS 504(M+H).
實施例9
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及2-哌啶-1-基乙胺獲得標題化合物。
LC/MS 504(M+H).
實施例10
製造N-[3-(二乙基胺基)丙基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺獲得標題化合物。
LC/MS506(M+H).
實施例11
製造3-甲氧基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及3-嗎啉-4-基丙烷-1-胺獲得標題化合物。
LC/MS520(M+H).
實施例12
製造3-甲氧基-N-[3-(4-甲基哌-1-基)丙基]-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。
LC/MS 533(M+H).
實施例13
製造N-[4-(二乙基胺基)-1-甲基丁基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及N1 ,N1 -二乙基戊烷-1,4-二胺獲得標題化合物。
LC/MS 534(M+H).
實施例14
製造N-(1-苯甲基吡咯啶-3-基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及1-苯甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。
LC/MS 552(M+H).
實施例15
製造N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及1-苯甲基哌啶-4-胺獲得標題化合物。
LC/MS 566(M+H).
實施例16
製造3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及N,1-二甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。
LC/MS 490(M+H).
實施例17
製造3-甲氧基-2-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-5-(2-酮基-2-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷獲得標題化合物。
LC/MS 490(M+H).
實施例18
製造2-[(4-乙基哌-1-基)羰基]-3-甲氧基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及1-乙基哌獲得標題化合物。
LC/MS 490(M+H).
實施例19
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。
LC/MS 506(M+H).
實施例20
製造3-甲氧基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-2-{[(2S)-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及1-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]吡咯啶獲得標題化合物。
LC/MS 530(M+H).
實施例21
製造3-甲氧基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-2-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及4-吡咯啶-1-基哌啶獲得標題化合物。
LC/MS 530(M+H).
實施例22
製造N-(2-氰基乙基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及3-[(吡啶-3-基甲基)胺基]丙腈獲得標題化合物。
LC/MS 537(M+H).
實施例23
製造2-{[4-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌-1-基]羰基}-3-甲氧基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌獲得標題化合物。
LC/MS 596(M+H).
實施例24
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。
LC/MS 550(M+H).
實施例25
製造N,N-二乙基-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於冰冷卻下，將WSCD(94mg,0.49mmol)添加至參考例7化合物(130mg,0.33mmol)、二乙胺(36mg,0.49mmol)以及HOBt(67mg，0.49mmol)之DMF(4mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌18小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，並使所獲得之油於乙酸乙酯-乙醚中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(104mg,70%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.15(6H,t,J=7.1Hz),3.39-3.50(4H,m),3.87(3H,s),5.98(2H,s),7.33(1H,t,J=7.5Hz),7.48(1H,d,1=7.8Hz),7.56(1H,td,J=8.7,1.2Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.75(1H,d,J=7.5Hz),7.96(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.18(2H,d,J=7.5Hz).
實施例26
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-苯基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(200mg,0.51mmol)以及苯胺(48μL,0.51mmol)獲得呈淡橘色結晶之標題化合物(163mg,63%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：4.15(3H,S),6.02(2H,s),7.12-7.21(1H,m),7.32-7.44(3H,m),7.48-7.55(1H,m),7.56-7.70(3H,m),7.71-7.82(3H,m),8.09(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),8.14-8.24(2H,m),9.74(1H,s).
實施例27
製造3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-酮基-2-吡咯啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例120化合物(400mg,0.81mmol)與2N氫氧化鈉水溶液(10mL)之THF(10mL)-乙醇(5mL)混合溶液於室溫攪拌2小時。使用2N鹽酸(10mL)將反應混合物中和，並於減壓下濃縮。使殘餘物分溶於飽和鹽水與乙酸乙酯之間，並以乙酸乙酯萃取水相。將有機相合併，以硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮，得到呈白色固體之N-{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}-N-甲基甘胺酸(380mg,100%)。
藉由實施例25之相似方法，自前述所獲得之N-{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}-N-甲基甘胺酸(190mg,0.41mmol)以及吡咯啶(44mg,0.61mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(84mg,40%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.75-2.05(4H,m),3.20(1H,s),3.27(2H,s),3.45-3.56(4H,m),4.01(1H,s),4.13(2H,s),4.23(0.6H,br s),4.29(1.4H,s),5.86(2H,s),7.03(1H,d,J=8.4Hz),7.23-7.28(1H,m),7.45(1H,t,J=8.0Hz),7.55(2H,t,J=7.5Hz),7.67(1H,t,J=7.2Hz),7.82(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),8.10-8.12(2H,m).
實施例28
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(1.85g,4.69mmol)以及1-(2-胺基乙基)吡咯啶(642mg,5.63mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(1.54g,67%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.72(4H,br s),2.45-2.60(4H,br),2.64(2H,t,J=6.3Hz),3.44(2H,t,J=5.9Hz),4.01(3H,s),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.49(1H,d,J=8.1Hz),7.55-7.67(3H,m),7.70(1H,t,J=7.5Hz),8.05(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.16-8.19(3H,m).
實施例29
製造N-[2-(二乙基胺基)-2-酮基乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自實施例27所獲得之N-{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}-N-甲基甘胺酸(190mg,0.41mmol)以及二乙胺(45mg,0.61mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(124mg,58%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.05-1.31(6H,m),3.18(1.2H,s),3.26(1.8H,s),3.34-3.47(4H,m),4.01(1.2H,s),4.10(1.8H,s),4.30(0.8H,s),4.36(1.2H,s),5.85(2H,s),7.03(1H,d,J=8.4Hz),7.23-7.28(1H,m),7.46(1H,t,J=7.4Hz),7.55(2H,t,J=7.5Hz),7.67(1H,t,J=7.4Hz),7.82(1H,d,J=6.9Hz),8.11(2H,d,J=7.2Hz).
實施例30
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
於實施例28化合物(200mg,0.41mmol)之乙酸乙酯(25mL)溶液中添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(0.11mL)。藉由過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(162mg,75%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.77-2.10(4H,m),2.95-3.10(2H,br),3.29-3.40(2H,m),3.55-3.75(4H,m),4.07(3H,s),6.00(2H,s),7.36(1H,t,J=7.4Hz),7.51(1H,d,J=8.4Hz),7.57-7.67(3H,m),7.78(1H,t,J=7.4Hz),8.06(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m),8.31(1H,t,J=6.0Hz),10.33(1H,brs).
實施例31
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺甲磺酸鹽
於實施例28化合物(200mg,0.41mmol)之乙酸乙酯(25mL)溶液中添加甲磺酸(39mg,0.41mmol)之乙酸乙酯(5mL)溶液。藉由過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(197mg,82%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.65-2.10(4H,m),2.30(3H,s),3.00-3.20(2H,br),3.35-3.45(2H,br),3.60-3.75(4H,m),4.06(3H,s),6.00(2H,s),7.36(1H,t,J=7.2Hz),7.51(1H,d,J=8.4Hz),7.57-7.67(3H,m),7.78(1H,t,J=7.5Hz),8.06(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m),8.29(1H,t,J=5.9Hz),9.30-9.45(1H,br).
實施例32
製造N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(89.0mg,0.226mmol)以及2-胺基乙醇(16.3μL,0.271mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(65.8mg,67%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.40-3.46(2H,m),3.54-3.59(2H,m),4.03(3H,s),4.87(1H,t,J=5.3Hz),5.99(2H,s),7.32-7.38(1H,m),7.48-7.67(4H,m),7.74-7.79(1H,m),8.00-8.06(2H,m),8.16-8.19(2H,m).
實施例33
製造N-環丙基-3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及環丙胺(cyclopropanamine)獲得標題化合物。
LC/MS 329(M+H).
實施例34
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(500mg,1.27mmol)以及N,N-二乙基伸乙基二胺(220mg,1.90mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(500mg,80%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.00(6H,t,J=7.1Hz),2.50-2.62(6H,m),3.37-3.42(2H,m),4.03(3H,s),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.4Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.55-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.05(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.12(1H,t,J=5.1Hz),8.16-8.19(2H,m).
實施例35
製造N-苯甲基-3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及1-苯基甲胺獲得標題化合物。
LC/MS 379(M+H).
實施例36
製造3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-N-(3-苯基丙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及3-苯基丙烷-1-胺獲得標題化合物。
LC/MS 407(M+H).
實施例37
製造3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及2-甲氧基乙胺獲得標題化合物。
LC/MS 347(M+H).
實施例38
製造3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺獲得標題化合物。
LC/MS 373(M+H). 實施例39 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)-4，5-二氫呋喃并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例24化合物(150mg,0.397mmo1)以及1-(2-胺基乙基)吡咯啶(65.4μL,0.516mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(125mg,66%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.69-1.73(4H,m),2.49-2.51(4H,m),2.61(2H,t,J=6.6Hz),3.40-3.46(2H,m),4.15(3H,s),6.00(2H,s),7.43(1H,t,J=8.1Hz),7.54(1H,d,J=8.4Hz),7.60-7.67(3H,m),7.74-7.79(1H,m),8.06(1H,t,J=8.6Hz),8.15-8.19(3H,m). 實施例40 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(150mg,0.384mmol)以及1-(2-胺基乙基)吡咯啶(63.3μL,0.499mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(145mg,78%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )6：1.65-1.75(4H,m),2.48-2.55(4H,m),2.62(2H,t,J=6.2Hz),3.39-3.45(2H,m),3.97(3H,s),4.37(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.61-7.66(2H,m),7.73-7.78(1H,m),8.16-8.18(3H,m),8.39(1H,dd,J=8.1,1.2Hz). 實施例41 製造5-(環丙基甲基)-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於冰冷卻下，將氫化鈉(60%於油中，45.4mg,1.14mmol)添加至實施例121化合物(400mg,1.03mmol)之DMF(5mL)溶液中，並攪拌該混合物15分鐘。於冰冷卻下，將環丙基甲基溴化物(cyclopropylmethyl bromide)(120μL,1.24mmol)添加至所得之混合物中，並攪拌該混合物15小時。將反應混合物添加至水中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=3/7)純化殘餘物，得到呈無色油之標題化合物(320mg,70%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.45-0.50(4H,m),0.70-1.05(6H,br),1.23-1.31(1H,m),2.25-2.70(6H,br),3.06(3H,s),3.40-3.60(2H,br),3.89(3H,s),4.27(2H,d,J=6.9Hz),7.30-7.35(1H,m),7.62-7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,dd,J=7.8,1.2Hz). 實施例42 製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫呋喃并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例24化合物(130mg,0.344mmol)以及N,N-二乙基-N’-甲基伸乙基二胺(72.3μL,0.477mmol)獲得呈無色油之標題化合物(130mg,80%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.75-0.90(3H,br),0.90-1.05(3H,br),2.25-2.40(2H,br),2.45一2.70(4H,br),2.95-3.30(3H,br),3.52(2H,t,J=6.5Hz),4.04(3H,s),5.99(2H,s),7.37-7.42(1H,m),7.52(1H,d,J=8.7Hz),7.57-7.67(3H,m),7.74-7.79(1H,m),8.04(1H,d,J=7.5Hz),8.16-8.19(2H,m). 實施例43 製造3-乙氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例9化合物(150mg,0.37mmol)以及1-(2-胺基乙基)吡咯啶(63mg,0.55mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(126mg,67%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.72(4H,br s),2.40-2.60(4H,br),2.63(2H,t,J=6.0Hz),3.40-3.47(2H,m),4.31(2H,q,J=7.0Hz),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.48(1H,d,J=8.4Hz),7.56(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.64(2H,t,J=8.4Hz),7.77(1H,t,J=7.2Hz),8.05(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.10(1H,br t),8.16-8.19(2H,m). 實施例44 製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-N-乙基-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(200mg,0.51mmol)以及N,N,N’-三乙基伸乙基二胺(110 mg,0.76mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(150mg,56%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.70-1.10(6H,br),1.14(3H,br t),2.20-2.70(6H,br),3.40-3.60(4H,br),3.87(3H,s),5.98(2H,s),7.33(1H,t,J=7.5Hz),7.47(1H,d,J=8.1Hz),7.55(1H,td,J=7.8,1.5Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.95(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.16-8.19(2H,m). 實施例45 製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-乙氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
於冰冷卻下，將WSCD(105mg,0.55mmol)添加至參考例9化合物(150mg,0.37mmol)、N,N-二乙基-N’-甲基伸乙基二胺(72mg,0.55mmol)以及HOBt(74mg,0.55mmol)之DMF(5mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌18小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/1)純化殘餘物，得到白色非結晶固體(180mg)。
於該白色非結晶固體(180mg)之乙酸乙酯(5mL)溶液中添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(0.1mL)。藉由過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(173mg,83%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.15-1.35(9H,m),3.12-3.40(9H,br),3.84(2H,t,J=7.2Hz),4.14(2H,q,J=7.0Hz),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.1Hz),7.55-7.67(3H,m),7.75-7.80(1H,m),7.98(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.16-8.19(2H,m),9.85-10.10(1H,br). 實施例46 製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-(1-甲基乙基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例45之相同方法，自參考例7化合物(200mg,0.51mmol)以及N,N-二乙基-N’-異丙基伸乙基二胺(120mg,0.76mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(164mg,56%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.20-1.35(12H,m),3.15-3.40(6H,br),3.65-3.80(2H,m),3.89(3H,s),4.10-4.30(1H,br),5.99(2H,s),7.33(1H,t,J=7.5Hz),7.49-7.67(4H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.97(1H,dd,J=7.2,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m),9.95-10.10(1H,br). 實施例47 製造N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及戊烷-3-胺獲得標題化合物。
LC/MS 359(M+H). 實施例48 製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例25之相同方法，自參考例13化合物(4.50g,11.4mmol)以及N,N-二乙基-N’-甲基伸乙基二胺(2.40mL,14.8mmol)獲得呈無色油之N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺(4.90g,85%)。
藉由實施例30之相似方法，自前述所獲得之N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺(500mg,0.985mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(490mg,91%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.15-1.35(6H,br),3.13(3H,s),3.10-3.40(6H,br),3.70(3H,s),3.87(2H,t,J=6.6Hz),3.96(3H,s),5.52(2H,s),6.87(2H,d,J=8.6Hz),7.20(2H,d,J=8.6Hz),7.30(1H,t,J=7.2Hz),7.49-7.58(2H,m),7.92(1H,d,J=7.8Hz),10.55(1H,s). 實施例49 製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例41之相同方法，自實施例121化合物(125mg,0.323mmol)以及(2-溴乙基)苯(53.5μL,0.387mmol)獲得呈無色油之標題化合物(45.1mg,28%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.75-1.05(6H,br),2.25-2.70(6H,br),2.92-2.97(2H,m),3.05(3H,s),3.40-3.55(2H,br),3.88(3H,s),4.50(2H,t,J=6.5Hz),7.20-7.26(1H,m),7.30-7.36(5H,m),7.63-7.75(2H,m),7.92(1H,dd,J=7.8,1.5Hz). 實施例50 製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-5-(3,3-二甲基-2-酮基丁基)-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例41之相同方法,自實施例121化合物(125mg,0.323mmol)以及1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(57.9μL,0.441mmol)獲得呈無色油之標題化合物(45.1mg,28%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.70-1.10(6H,br),1.30(9H,s),2.20-2.40(6H,br),3.06(3H,s),3.40-3.60(2H,br),3.87(3H,s),5.47(2H,s),7.28-7.34(2H,m),7.55-7.61(1H,m),7.92(1H,dd,J=7.8,1.2Hz). 實施例51 製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-苯氧基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例41之相同方法，自實施例121化合物(135mg,0.348mmol)以及(2-溴乙氧基)苯(105mg,0.522mmol)獲得呈無色油之標題化合物(75.1mg,43%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.70-1.10(6H,br),2.20-2.70(6H,br),3.05(3H,s),3.40-3.60(2H,br),3.91(3H,s),4.30(2H,t,J=5.9Hz),4.73(2H,t,J=5.9Hz),6.88-6.93(3H,m),7.22-7.36(3H,m),7.65(1H,t,J=8.0Hz),7.83(1H,d,J=8.7Hz),7.91(1H,d,J=7.8Hz). 實施例52 製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-[2-酮基-2-(苯基胺基)乙基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
於冰冷卻下，將WSCD(96.8mg,0.505mmol)添加至實施例122化合物(150mg,0.336mmol)、苯胺(39.8mg,0.437mmol)以及HOBt(68.2mg,0.505mmol)之DMF(3mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-[2-酮基-2-(苯基胺基)乙基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺。
藉由實施例30之相似方法，自前述所獲得之N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-[2-酮基-2-(苯基胺基)乙基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺獲得呈白色粉末之標題化合物(65.2mg,35%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.10-1.35(6H,br),3.12(3H,s),3.15-3.40(6H,br),3.75-3.90(2H,br),3.92(3H,s),5.22(2H,s),7.07(1H,t,J=7.5Hz),7.29-7.38(3H,m),7.53-7.66(4H,m),7.96(1H,dd,J=7.5,1.4Hz),9.76(1H,s),10.51(1H,s). 實施例53 製造[2-{[2-(二乙基胺基)乙基](甲基)胺甲醯基}-3-甲氧基-4-酮基噻吩并[3,2-c]喹啉-5(4H)-基]乙酸乙酯
依實施例41之相同方法，自實施例121化合物(670mg,1.73mmol)以及溴乙酸乙酯(229μL,2.08mmol)獲得呈無色油之標題化合物(680mg,83%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.70-1.10(6H,br),1.23(3H,t,J=7.1Hz),2.25-2.70(6H,m),3.06(3H,s),3.40-3.60(2H,br),3.89(3H,s),4.18(2H,q,J=7.1Hz),5.16(2H,s),7.34(1H,t,J=7.7Hz),7.51(1H,d,J=8.1Hz),7.61(1H,t,J=8.1Hz),7.94(1H,d,J=7.7Hz). 實施例54 製造3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-N-丙-2-炔-1-基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及丙-2-炔-1-胺獲得標題化合物。
LC/MS 327(M+H). 實施例55 製造N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(90.0mg,0.231mmol)以及N,N-二甲基伸乙基二胺(25.2μL,0.300mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(65.0mg,61%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：2.22(6H,s),2.44(2H,t,J=6.2Hz),3.37-3.43(2H,m),3.98(3H,s),4.38(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.45-7.51(1H,m),7.63(2H,t,J=7.7Hz),7.73-7.79(1H,m),8.11-8.19(3H,m),8.38(1H,dd,J=8.4,1.2Hz).
實施例56 製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N,1-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(90.0mg,0.231mmol)以及N,N-二乙基-N’-甲基伸乙基二胺(48.6μL,0.300mmol)獲得呈無色油之N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N,1-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺。
藉由實施例30之相似方法，自前述所獲得之N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N,1-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺獲得呈白色粉末之標題化合物(75.1mg,60%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.15-1.31(6H,br),2.95-3.40(9H,br),3.80-3.95(5H,m),4.03(3H,s),5.98(2H,s),7.29-7.50(3H,m),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),8.16-8.19(2H,m),8.34(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),9.80-10.15(1H,br). 實施例57 製造N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺獲得標題化合物。
LC/MS 453(M+H). 實施例58 製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例45之相同方法，自參考例7化合物(116mg,0.29mmol)以及N,N-二乙基-N’-(2,2,2-三氟乙基)伸乙基二胺(70mg,0.35mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(12mg,7%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.80-1.10(6H,br),2.30-2.70(6H,br),3.75(2H,t,J=5.6Hz),4.02(3H,s),4.44(2H,br d,J=7.8Hz),5.86(2H,s),7.04(1H,d,J=8.4Hz),7.26(1H,t,J=7.8Hz),7.47(1H,td,J=8.7,1.5Hz),7.56(2H,t,J=7.5Hz),7.65-7.70(1H,m),7.83(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.11(2H,d,J=7.2Hz). 實施例59 製造3-甲氧基-5-甲基-N-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及3-(1-甲基乙氧基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。
LC/MS 389(M+H). 實施例60 製造3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-N-[3-(2-酮基吡咯啶-1-基)丙基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及1-(3-胺基丙基)吡咯啶-2-酮獲得標題化合物。
LC/MS 414(M+H). 實施例61 製造N-(2-胺基乙基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
將實施例64化合物(90mg,0.17mmol)與4N氯化氫乙酸乙酯溶液(10mL)之乙酸乙酯(20mL)溶液於室溫攪拌5小時。藉由過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯及乙醚洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(78mg,97%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.02(2H,t,J=6.0Hz),3.62(2H,q,J=6.0Hz),4.06(3H,s),6.00(2H,s),7.36(1H,t,1=7.4Hz),7.50(1H,d,J=8.4Hz),7.57-7.59(3H,m),7.65(1H,t,J=7.5Hz),7.94(3H,br s),8.06(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.16-8.23(3H,m). 實施例62 製造N-(3-胺基丙基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例61之相同方法，自實施例65化合物(130mg,0.24mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(121mg,100%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.80-1.90(2H,m),2.85(2H,t,J=7.4Hz),3.33-3.49(2H,m),4.04(3H,S),6.00(2H,s),7.36(1H,t,J=7.4Hz),7.50(1H,d,J=8.1Hz),7.56-7.67(3H,m),7.75-7.80(4H,m),8.05(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.16-8.23(3H,m). 實施例63 製造N-(3-胺基-2,2-二甲基丙基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例61之相同方法，自實施例66化合物(150mg,0.26mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(123mg,92%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.01(6H,s),2.69(2H,q,J=6.0Hz),3.32(2H,d,J=6.6Hz),4.08(3H,s),6.01(2H,s),7.34(1H,t,J=7.8Hz),7.51(1H,d,J=8.1Hz),7.57-7.67(3H,m),7.78(1H,t,J=7.2Hz),7.90(3H,br s),8.06(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.17-8.19(3H,m). 實施例64 製造[2-({[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(200mg,0.51mmol)以及N-(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(122mg,0.76mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(136mg,50%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.37(9H,s),3.10-3.20(2H,m),3.37-3.41(2H,m),4.04(3H,s),6.00(2H,s),6.99(1H,br t),7.35(1H,t,J=7.4Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.55-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.04-8.07(2H,m),8.16-8.19(2H,m). 實施例65 製造[3-({[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(200mg,0.51mmol)以及N-(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁酯(133mg,0.76mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(136mg,50%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.32(9H,s),1.60-1.70(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.25-3.35(2H,m),4.05(3H,s),6.00(2H,s),6.91(1H,br t),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.55-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.2Hz),8.05(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.17-9.19(3H,m). 實施例66 製造[3-({[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)-2,2-二甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(200mg,0.51mmol)以及1-Boc-胺基-2,2-二甲基-1,3-丙二胺(154mg,0.76mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(205mg,69%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.42(9H,s),2.81(2H,d,J=6.3Hz),3.13(2H,d,J=6.3Hz),4.09(3H,s),6.00(2H,s),7.11(1H,br t),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.50(1H,d,J=8.4Hz),7.56-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.05(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.16-8.19(2H,m),8.37(1H,br t). 實施例67 製造N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
於冰冷卻下，將WSCD(145mg,0.76mmol)添加至參考例7化合物(200mg,0.51mmol)、N,N,N’-三甲基伸乙基二胺(78mg,0.76mmol)以及HOBt(103mg,0.76mmol)之DMF(5mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌24小時。以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=2/1)純化殘餘物，得到呈無色非晶形物質之N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺(180mg)。
於該N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺(180mg,0.38mmol)之乙酸乙酯(10mL)溶液中添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(0.1mL)，藉由過濾收集所得之沉澱物，以乙醚洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(144mg,55%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.15(6H,t,J=7.1Hz),3.10(3H,s),3.39-3.50(4H,m),3.87(3H,s),5.98(2H,s),7.33(1H,t,J=7.5Hz),7.48(1H,d,J=7.8Hz),7.56(1H,td,J=8.7,1.2Hz),7.64(2H,t,1=7.5Hz),7.75(1H,d,J=7.5Hz),7.96(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.18(2H,d,J=7.5Hz). 實施例68 製造3-乙氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例30化合物(200mg,0.495mmol)以及1-(2-胺基乙基)吡咯啶(82.1μL,0.644mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(44.0mg,18%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.65-1.75(4H,br),2.40-2.55(4H,br),2.62(2H,t,J=6.0Hz),3.05-3.47(2H,m),4.29(2H,q,J=7.0Hz),4.39(3H,s),5.96(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.48(1H,t,J=7.8Hz),7.63(2H,t,J=7.7Hz),7.76(1H,t,J=7.4Hz),8.12-8.19(3H,m),8.38(1H,d,J=8.4Hz). 實施例69 製造N-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及4-(2-胺基乙基)環己醇(96.0mg,0.606mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(210mg,79%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.35-1.50(2H,br),1.70-1.80(2H,br),2.00-2.15(2H,br),2.45-2.55(2H,br),2.70-2.85(2H,br),3.35-3.50(3H,m),4.01(3H,S),4.38(3H,s),4.56(1H,d,J=4.5Hz),5.97(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.48(1H,t,J=7.8Hz),7.64(2H,t,J=7.7Hz),7.76(1H,t,J=7.2Hz),8.12-8.19(3H,m),8.38(1H,d,J=8.4Hz). 實施例70 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法,自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及1-(2-胺基乙基)哌啶(94.9μL,0.666mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(230mg,90%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.30-1.65(6H,br),2.30-2.60(6H,br),3.40一3.45(2H,m),4.01(3H,s),4.38(3H,S),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.45-7.51(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.78(1H,m),8.11-8.19(3H,m),8.38(1H,dd,J=8.4,1.2Hz). 實施例71 製造3-甲氧基-1-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及1-(2-胺基乙基)嗎啉(87.4μL,0.666mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(210mg,82%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：2.40-2.55(6H,br),3.40-3.50(2H,br),3.61(4H,t,J=4.2Hz),4.01(3H,s),4.37(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.48(1H,t,J=7.7Hz),7.64(2H,t,J=7.4Hz),7.76(1H,t,J=7.4Hz),8.12-8.19(3H,m),8.38(1H,d,J=8.4Hz). 實施例72 製造N-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(80.0μL,0.666mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(163mg,67%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.75-1.84(2H,m),2.43(6H,s),2.65(2H,t,J=7.2Hz),3.34-3.41(2H,m),4.00(3H,s),4.32(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.45-7.51(1H,m),7.63(2H,t,J=7.7Hz),7.74-7.78(1H,m),8.11-8.19(3H,m),8.37(1H,dd,J=8.4,1.2Hz). 實施例73 製造2-{[2-(胺基甲基)哌啶-1-基]羰基}-3-甲氧基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮鹽酸鹽
於冰冷卻下，將WSCD(109mg,0.58mmol)添加至參考例7化合物(150mg,0.38mmol)、2-(Boc-胺基甲基)哌啶(122mg,0.58mmol)以及HOBt(77mg,0.58mmol)之DMF(5mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌3天。以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/1至2/1)純化殘餘物，得到呈無色油之[(1-{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(150mg)。
使所得之[(1-{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(150mg)與4N氯化氫乙酸乙酯溶液(8mL)的乙酸乙酯(15mL)溶液於室溫攪拌18小時。藉由過濾收集所得之沉澱物，以乙醚洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(133mg,67%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.40-1.90(6H,m),3.00-3.15(2H,m),3.20-3.30(1H,m),3.60-3.80(1H,m),3.90(3H,s),4.75-4.90(1H,br),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.4Hz),7.48-7.67(4H,m),7.77(1H,tJ=7.4Hz),7.85-8.00(4H,m),8.16-8.19(2H,m). 實施例74 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(哌啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例73之相同方法，自參考例7化合物(150mg,0.38mmol)以及2-胺基甲基-N-Boc-哌啶(122mg,0.57mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(95mg,53%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.44-1.91(6H,m),2.85(1H,q,J=12.0Hz),3.26(2H,d,J=12.0Hz),3.47-3.55(1H,m),3.62-3.69(1H,m),4.06(3H,s),6.01(2H,s),7.36(1H,t,J=7.5Hz),7.51(1H,d,J=8.1Hz),7.57-7.67(3H,m),7.78(1H,t,J=7.4Hz),8.07(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.18(2H,d,J=8.4Hz),8.27(1H,t,J=6.2Hz),8.50-8.70(1H,m),8.70-8.85(1H,m). 實施例75 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例73之相同方法，自參考例7化合物(150mg,0.38mmol)以及2-胺基甲基-N-Boc-吡咯啶(122mg,0.57mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(126mg,65%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.63-1.75(1H,m),1.83-2.10(3H,h),3.11-3.27(2H,m),3.61-3.76(3H,m),4.08(3H,s),6.01(2H,s),7.36(1H,t,J=7.5Hz),7.51(1H,d,J=8.4Hz),7.57-7.67(3H,m),7.78(1H,t,1=7.5Hz),8.07(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m),8.40(1H,t,J=5.9Hz),8,80-9.20(2H,br). 實施例76 製造3-甲氧基-N-[3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙基]-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(150mg,0.38mmol)以及(3-甲基吡唑-1-基)丙胺(79mg,0.57mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(113mg,58%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：2.O2(2H,t,J=6.9Hz),2.15(3H,s),3.26-3.35(2H,m),4.04(3H,s),4.09(2H,t,J=6.9Hz),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.55-7.67(4H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.05(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),8.03-8.19(4H,m). 實施例77 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(404mg,1.00mmol)以及4-胺基-1-Boc-哌啶(260mg,1.33mmol)獲得呈白色粉末之4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(615mg)。
將前述所獲得之4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(610mg)與三氟乙酸(5mL)於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮該反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉溶液，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/甲醇=20/1)純化殘餘物，使所獲得之固體於乙酸乙酯-乙醇中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(430mg,85%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.34-1.46(2H,m),1.78-1.84(2H,m),1.90-2.20(1H,br),2.50-2.60(2H,m),2.85-3.00(2H,br),3.80-3.95(1H,m),3.98(3H,s),4.32(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.5Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz),8.16-8.18(2H,h),8.37(1H,dd,J=8.4,1.2Hz). 實施例78 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-吡啶-3-基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將參考例28化合物(200mg,0.512mmol)、3-胺基吡啶(60.6mg,0.644mmol)、HATU(245mg,0.644mmol)、N,N’-二異丙基乙基胺(336μL,1.93mmol)以及DMF(5mL)之混合物於室溫攪拌15小時。以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，並使所獲得之固體於THF中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(83.0mg,36%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：4.07(3H,s),4.33(3H,s),6.00(2H,s),7.32-7.44(3H,m),7.49-7.54(1H,m),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.17-8.22(3H,m),8.33(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),8.41(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),8.91(1H,d,J=2.1Hz),10.31(1H,s). 實施例79 製造N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
1)將實施例77化合物(200mg,0.399mmol)、2-溴乙醇(42.5μL,0.599mmol)、碳酸鉀(248mg,1.80 mmol)以及DMF(5mL)之混合物於100℃攪拌15小時。以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，並使所獲得之固體於乙酸乙酯-乙醇中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(68.0mg,33%)。 1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.51-1.62(2H,m),1.75-1.90(2H,br),2.18(2H,t,J=10.5Hz),2.40(2H,t,J=5.9Hz),2.70-2.85(2H,br),3.47-3.52(2H,m),3.75-3.90(1H,br),3.98(3H,s),4.32-4.38(4H,m),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.47(1H,t,J=7.6Hz),7.63(2H,t,J=7.6Hz),7.76(1H,t,J=7.1Hz),7.87(1H,d,J=7.5Hz),8.17(2H,d,J=7.6Hz),8.37(1H,d,J=8.4Hz). 2)將該白色粉末於乙醇-水中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物。熔點：202℃ 實施例80 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及2-(胺基甲基)吡啶(69.6mg,0.644mmol)獲得呈白色粉末之3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺。
藉由實施例30之相似方法，自前述所獲得之3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺獲得呈白色粉末之標題化合物(222mg,87%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：4.08(3H,s),4.34(3H,s),4.85(2H,d,J=5.7Hz),5.98(2H,s),7.30-7.42(2H,m),7.47-7.52(1H,m),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.74-7.85(3H,m),8.16-8.19(2H,m),8.31-8.40(2H,m),8.77-8.84(2H,m). 實施例81 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(哌啶-2-基甲基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例73之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及2-(胺基甲基)-1-N-Boc-哌啶(138mg,0.644mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(230mg,89%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.40-1.95(6H,br),2.70-2.95(1H,br),3.15-3.35(2H,br),3.46-3.69(2H,m),4.03(3H,s),4.36(3H,s),5.98(2H,s),7.30-7.41(2H,m),7.47-7.52(1H,m),7.64(2H,t,J=7.7Hz),7.76(1H,t,J=7.5Hz),8.16-8.25(3H,m),8.39(1H,dd,1=8.3,1.1Hz),8.55-8.75(1H,br),8.75-8.90(1H,br). 實施例82 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]甲醯胺鹽酸鹽
依實施例73之相同方法，自參考例7化合物(150mg,0.38mmol)以及2-胺基乙基-N-Boc-吡咯啶(122mg,0.57mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(114mg,47%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.50-1.65(1H,m),1.80-2.10(5H,m),2.14-2.25(1H,m),3.10-3.20(2H,m),3.35-3.60(2H,m),4.05(3H,s),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.50(1H,d,J=8.7Hz),7.56-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.05(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.16-8.20(3H,m),8.50-9.50(2H,br). 實施例83 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例67之相同方法，自參考例7化合物(200mg,0.51mmol)以及1-(2-胺基乙基)哌啶(98mg,0.76mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(147mg,53%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.30-1.50(1H,m),1.65-1.80(5H,m),2.85-3.00(2H,m),3.26(2H,br d,J=5.1Hz),3.53(2H,br d,J=11.1Hz),3.73(2H,q,J=5.7Hz),4.06(3H,s),6.00(2H,s),7.36(1H,t,J=7.5Hz),7.50(1H,d,J=8.4Hz),7.57-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.06(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.16(1H,d,J=1.5Hz),8.19(1H,s),8.40(1H,t,J=5.7Hz),9.80-9.90(1H,br). 實施例84 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-哌啶-3-基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例73之相同方法,自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及3-胺基-1-N-Boc-哌啶(129mg,0.644mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(67.1mg,27%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.55-2.05(4H,m),2.75-3.00(2H,m),3.20(1H,d,J=13.2Hz),3.25-3.40(1H,br),3.99(3H,s),4.20-4.30(1H,br),4.31(3H,s),5.98(2H,s),7.30-7.41(2H,m),7.46-7.52(1H,m),7.64(2H,t,J=7.7Hz),7.73-7.79(1H,m),8.05(1H,d,J=8.1Hz),8.16-8.19(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.3,1.4Hz),8.85-9.05(2H,br). 實施例85 製造N-[反式-2-胺基環己基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例73之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及N-Boc-反式-1,2-二胺基環己烷(138mg,0.644mmol)獲得N-[反式-2-胺基環己基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽。
於前述所獲得之N-[反式-2-胺基環己基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽中添加飽和碳酸氫鈉溶液，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/甲醇=20/1)純化殘餘物，並使所獲得之固體於乙酸乙酯-乙醇中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(80.0mg,33%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.10-1.40(4H,br),1.50-1.75(4H,br),1.70-1.90(1H,br),1.90-2.05(1H,br),2.45-2.60(1H,br),3.45-3.60(1H,br),3.97(3H,s),4.30(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.63(2H,t,J=7.7Hz),7.76(1H,t,J=7.4Hz),7.90(1H,d,J=7.8Hz),8.17(2H,d,J=7.7Hz),8.37(1H,d,J=8.1Hz). 實施例86 製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-吡咯啶-3-基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例73之相同方法,自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及3-胺基-1-N-Boc-吡咯定(120mg,0.644mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(122mg,50%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.94-2.05(1H,m),2.20-2.32(1H,m),3.17-3.49(4H,m),4.00(3H,s),4.30(3H,s),4.58-4.69(1H,m),5.98(2H,s),7.30-7.40(2H,m),7.46-7.52(1H,m),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),8.16-8.19(2H,m),8.26(1H,d,J=6.9Hz),8.38(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),9.10-9.30(2H,br). 實施例87 製造N-[3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)獲得呈白色粉末之N-[3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺。
藉由實施例30之相似方法，自前述所獲得之N-[3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺獲得呈白色粉末之標題化合物(203mg,76%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.12(6H,s),2.86(3H,s),2.87(3H,s),3.03-3.07(2H,br),3.33-3.40(2H,br),4.04(3H,s),4.30(3H,s),5.99(2H,s),7.30-7.41(2H,m),7.46-7.52(1H,m),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.4Hz),8.16一8.21(3H,m),8.38(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),9.50-9.70(1H,br). 實施例88 製造N-(4-胺基環己基)-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例73之相同方法,自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及(4-胺基環己基)胺基甲酸第三丁酯(138mg,0.644mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(121mg,47%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.18-1.34(1H,br),1.55-1.75(1H,br),1.75-1.90(2H,br),1.95-2.20(1H,br),2.60一2.81(2H,m),3.15-3.45(3H,m),4.01(3H,s),4.30(3H,s),5.98(2H,s),7.30-7.40(2H,m),7.46-7.51(1H,m),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.74-7.79(1H,m),8.16-8.20(3H,m),8.38(1H,dd,J=8.3,1.4Hz),8.65-8.95(2H,br). 實施例89 製造2-{[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]羰基}-3-甲氧基-1-甲基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,5-二氫-4H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-酮鹽酸鹽
依實施例73之相同方法,自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及(3R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(120mg,0.644mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(190mg,78%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.95-2.15(1H,m),2.15-2.40(1H,m),3.57-3.92(8H,m),4.03-4.10(3H,br),5.98(2H,s),7.28-7.40(2H,m),7.44-7.49(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.4Hz),8.16-8.19(2H,m),8.30-8.50(4H,br). 實施例90 製造2-{[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]羰基}-3-甲氧基-1-甲基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,5-二氫-4H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-酮鹽酸鹽
依實施例73之相同方法，自參考例28化合物(200mg，0.512mmol)以及(3S)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(120mg,0.644mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(190mg,78%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.45-2.00(3H,br),2.00-2.15(1H,br),2.75-3.30(4H,br),3.65-3.85(0.5H,br),3.91(3H,s),4.03(3H,s),4.40-4.75(0.5H,br),5.97(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.44-7.49(1H,m),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.4Hz),8.10-8.20(5H,br),8.34(1H,d,J=7.8Hz). 實施例91 製造2-{[3-(胺基甲基)哌啶-1-基]羰基}-3-甲氧基-1-甲基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,5-二氫-4H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-酮鹽酸鹽
依實施例73之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及(哌啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(143mg,0.644mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(170mg,66%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.20-1.60(2H,br),1.60-2.00(3H,br),2.55-3.05(3H,br),3.10-3.30(1H,br),3.60-3.80(1H,br),3.90(3H,s),4.01(3H,s),4.25-4.60(1H,br),5.98(2H,s),7.28-7.39(2H,m),7.46(1H,t,J=7.7Hz),7.64(2H,t,J=7.7Hz),7.76(1H,t,J=7.1Hz),7.90-8.25(5H,br),8.33(1H,d,J=8.1Hz). 實施例92 製造N-[2-(二甲基胺基)-1-甲基乙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28(440mg,1.01mmol)以及1-(二甲基胺基)異丙基胺(68.1mg,0.666mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(67.0mg，29%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.20(3H,d,J=6.0Hz),2.20(6H,s),2.20-2.27(1H,m),2.39-2.46(1H,m),3.97(3H,s),3.98-4.10(1H,m),4.36(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.45-7.51(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),7.96(1H,d,J=6.6Hz),8.16-8.19(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.1,1.2Hz). 實施例93 製造2-{[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]羰基}-3-甲氧基-1-甲基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,5-二氫-4H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-酮鹽酸鹽
依實施例73之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及(3R)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(133mg,0.666mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(190mg,75%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.45-2.00(3H,br),2.00-2.15(1H,br),2.75-3.30(4H,br),3.65-3.85(0.5H,br),3.91(3H,s),4.03(3H,s),4.40-4.75(0.5H,br),5.97(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.44-7.49(1H,m),7.64(2H,t,J=7.7Hz),7.76(1H,t,J=7.4Hz),8.10-8.30(5H,br),8.34(1H,d,J=8.1Hz). 實施例94 製造3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺　鹽酸鹽
依實施例67之相同方法，自參考例7化合物(150mg,0.38mmo1)以及1-(2-N’-甲基胺基乙基)哌啶(108mg，0.76mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(154mg,73%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.25-1.45(1H,m),1.60-1.90(4H,m),2.80-3.00(2H,br),3.11(3H,s),3.35-3.40(2H,m),3.40-3.65(2H,br),3.80-3.90(5H,m),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.48一7.67(4H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.98(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.16-8.19(3H,m),9.75-9.90(1H,br). 實施例95 製造3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例67之相同方法，自參考例7化合物(150mg,0.38mmol)以及1-(2-N’-甲基胺基乙基)吡咯啶(98mg,0.76mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(153mg,74%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.75-2.10(4H,m),2.90-3.15(5H,m),3.35-3.50(2H,m),3.50-3.80(2H,br),3.83-3.90(5H,m),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.48-7.67(4H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.97(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m),10.35-10.65(1H,br). 實施例96 製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-[(2S)-哌啶-2-基甲基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例73之相同方法，自參考例7化合物(107mg,0.27mmol)以及(S)-2-(Boc-胺基甲基)哌啶(58mg,0.27mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(80mg,57%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.35-1.90(6H,m),3.00-3.40(4H,m),3.90(3H,s),4.70-4.90(1H,br),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.48-7.67(4H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.95-8.19(6H,m). 實施例97 製造3-甲氧基-N-{2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基}-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於實施例61化合物(150mg,0.32mmol)與丙酮(0.2mL)之甲醇(5mL)-DMF(5mL)混合溶液中添加氰硼氫化鈉(sodium cyanoborohydride)(20mg,0.32mmol)，並使該混合物於室溫攪拌24小時。以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，並使所獲得之白色固體於乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(69mg,45%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.09(6H,d,J=6.3Hz),2.83-2.89(3H,m),3.57(2H,q,J=5.7Hz),4.16(3H,s),5.87(2H,s),7.02(1H,d，J=8.4Hz),7.26-7.28(1H,m),7.44-7.50(1H,m),7.56(2H,t,J=7.5Hz),7.66(1H,t,J=7.5Hz),7.91(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),8.10-8.13(3H,m). 實施例98 製造3-甲氧基-N-{3-[(1-甲基乙基)胺基]丙基}-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例97之相同方法，自實施例62化合物(190mg,0.38mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(9mg,5%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.08(6H,d,J=6.3Hz),1.75-1.88(2H,m),2.73(2H,t,J=6.9Hz),2.76-2.85(1H,m),3.58(2H,q,J=6.4Hz),4.14(3H,s),5.87(2H,s),7.02(1H,d,J=8.7Hz),7.20-7.28(1H,m),7.44-7.50(1H,m),7.56(2H,t,J=7.5Hz),7.65-7.68(1H,m),7.80(1H,br t),7.91(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.10-8.13(2H,m).
實施例99
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(哌啶-3-基甲基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺　鹽酸鹽
依實施例73之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及3-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(143mg,0.666mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(190mg,75%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.15-1.35(1H,br),1.50-1.90(3H,br),1.95-2.15(1H,br),2.64(1H,t,J=6.2Hz),2.78(1H,t,J=5.7Hz),3.15-3.45(4H,br),4.01(3H,s),4.30(3H,s),5.98(2H,s),7.29-7.41(2H,m),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.64(2H,t,J=7.6Hz),7.76(1H,t,J=7.4Hz),8.16-8.19(3H,m),8.37(1H,d,J=8.1Hz),8.55-8.85(2H,br).
實施例100
製造N-[(1-胺基環己基)甲基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例73之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及[1-(胺基甲基)環己基]胺基甲酸第三丁酯(147mg,0.644mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(80.0mg,30%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.25-1.70(10H,br),3.61(2H,d,J=6.3Hz),4.04(3H,s),4.34(3H,s),5.98(2H,s),7.31-7.42(2H,m),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.64(2H,t,J=7.6Hz),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.80-8.00(3H,br),8.16-8.22(3H,m),8.39(1H,d,J=8.4Hz).
實施例101
製造N-{[1-(2-羥基乙基)哌啶-2-基]甲基}-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例79之相同方法，自實施例81化合物(200mg,0.399mmol)以及2-溴乙醇(24.2μL,0.341mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(47.1mg,39%)。1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6 )δ：1.20-1.75(6H,br),2.20-3.10(5H,br),3.40-3.65(4H,br),3.98-4.05(3H,br),4.15-4.50(4H,br),5.98(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.45-7.51(1H,m),7.64(2H,t,J=7.7Hz),7.76(1H,t,J=7.5Hz),8.00-8.20(3H,m),8.39(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例102
製造N-{[1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲基}-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例79之相同方法，自實施例99化合物(160mg,0.306mmol)以及2-溴乙醇(65.0μL,0.918mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(85.2mg,50%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.90-1.10(1H,br),1.35-1.55(1H,br),1.55-1.90(4H,br),1.96(1H,t,J=7.1Hz),2.36(2H,t,J=6.3Hz),2.72(1H,d,J=9.9Hz),2.83(1H,d,J=7.5Hz),3.15-3.30(2H,br),3.45-3.51(2H,m),3.99(3H,s),4.30-4.34(4H,m),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.63(2H,t,J=7.7Hz),7.76(1H,t,J=7.5Hz),8.02(1H,t,J=6.0Hz),8.17(2H,d,J=7.7Hz),8.37(1H,d,J=8.1Hz).
實施例103
製造N-(2-胺基乙基)-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
於冰冷卻下，將WSCD(290mg,1.52mmol)添加至參考例7化合物(300mg,0.760mmol)、1-Boc-胺基-2-甲基胺基乙烷鹽酸鹽(321mg,1.52mmol)、三乙胺(154mg,1.52mmol)以及HOBt(206mg,1.52mmol)之DMF(10mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌18小時。以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=2/1)純化殘餘物，得到呈無色油之{2-[{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(230mg)。
使所得之{2-[{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(230mg)與4N氯化氫乙酸乙酯溶液(8mL)的乙酸乙酯(15mL)溶液於室溫攪拌2小時。藉由過濾收集所獲得之沉澱物，以乙醚洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(178mg,48%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.00-3.10(5H,m),3.60-3.75(2H,m),3.89(3H,s),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.7Hz),7.56(1H,d,J=7.2Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.77(1H,t,J=7.2Hz),7.80-7.98(4H,m),8.17(2H,d,J=7.5Hz).
實施例104
製造N-(3-胺基丙基)-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
於冰冷卻下，將WSCD(290mg,1.52mmol)添加至參考例7化合物(300mg,0.760mmol)、1-Boc-胺基-3-甲基胺基丙烷(286mg,1.52mmol)以及HOBt(206mg,1.52mmol)之DMF(10mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌18小時。以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=2/1)純化殘餘物，得到呈白色非結晶固體之{3-[{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)胺基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(230mg)。
使所得之{3-[{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)胺基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(230mg)與4N氯化氫乙酸乙酯溶液(8mL)的乙酸乙酯(15mL)溶液於室溫攪拌2小時。藉由過濾收集所獲得之沉澱物，以乙醚洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(216mg,54%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.80-2.00(2H,m),2.70-2.90(2H,br),3.06(3H,s),3.45-3,60(2H,m),3.89(3H,s),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.48-7.67(4H,m),7.75-7.79(4H,m),7.97(1H,d,J=7.8Hz),8.17-8.19(2H,m).
實施例105
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例73之相同方法，自參考例7化合物(300mg,0.760mmol)以及4-胺基-1-Boc-哌啶(305mg,1.52mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(222mg,57%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.70-1.95(2H,m),2.05(2H,d,J=11.1Hz),3.04(2H,t,J=11.1Hz),3.29(2H,d,J=14.7Hz),4.03-4.12(4H,m),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.59-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.90(1H,d,J=7.2Hz),8.05(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),8.18(2H,d,J=7.5Hz),8.70-8.85(2H,br).
實施例106
製造N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(1.50g,3.80mmol)以及N-甲基-2-胺基乙醇(428mg,5.70mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(1.16g,68%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：3.00-3.10(1H,br),3.21(3H,s),3.65-3.80(2H,br),3.80-4.00(2H,br),4.04(3H,s),5.86(2H,s),7.03(1H,d,J=8.4Hz),7.26(1H,t,J=7.5Hz),7.47(1H,td,J=7.8,1.5Hz),7.53-7.59(2H,m),7.65-7.71(1H,m),7.83(1H,dd,J=9.0,1.2Hz),8.10-8.13(2H,m).
實施例107
製造N-{[1-(2-羥基乙基)哌啶-2-基]甲基}-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例101之相同方法，自實施例74化合物(100mg,0.19mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(29mg,29%)。1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ：1.20-1.50(3H,m),1.50-1.80(3H,m),2.27(1H,t,J=9.5Hz),2.35-2.60(3H,m),2.75-2.90(1H,m),2.95(2H,d,J=12.0Hz),3.45-3.60(4H,m),4.44(1H,t,J=5.4Hz),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.57(1H,d,J=7.2Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.05(1H,d,J=7.2Hz),8.10(1H,t,J=4.2Hz),8.18(2H,d,J=7.2Hz).
實施例108
製造N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例101之相同方法，自實施例105化合物(150mg,0.29mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(41mg,27%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.55-1.75(2H,m),1.84(2H,d,J=9.6Hz),2.18(2H,t,J=10.2Hz),2.37-2.44(2H,m),2.77(2H,d,J=10.8Hz),3.46-3.52(2H,m),3.75-3.85(1H,m),4.04(3H,s),4.38(1H,t,J=5.4Hz),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.57(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.71-7.80(2H,m),8.05(1H,dd,J=7.2,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m).
實施例109
製造N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及3-胺基-2,2-二甲基-1-丙醇(66.4mg,0.644mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(190mg,62%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.88(6H,s),3.22-3.24(4H,m),4.02(3H,s),4.34(3H,s),4.78(1H,t,J=8.3Hz),5.98(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.45-7.51(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),8.10-8.19(3H,m),8.38(1H,dd,J=8.4,1.2Hz).
實施例110
製造N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(300mg,0.76mmol)以及3-胺基-2,2-二甲基-1-丙醇(118mg,1.14mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(251mg,69%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.89(6H,s),3.25-3.35(4H,m),4.04(3H,s),4.99(1H,t,J=4.8Hz),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.57(1H,dd,J=7.2,1.2Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.05(1H,dd,J=7.2,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m),8.29(1H,t,J=5.7Hz).
實施例111
製造N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
於實施例79化合物(150mg,0.290mmol)之乙酸乙酯(4mL)/乙醇(6mL)溶液中添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(80.0μL)。藉由過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(72mg,45%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.88-2.20(4H,br),3.05-3.65(6H,br),3.74-3.82(2H,br),3.90-4.15(4H,br),4.28(3H,s),5.30-5.45(1H,m),5.98(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.46-7.51(1H,m),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.4Hz),8.09-8.19(3H,m),8.37(1H,d,J=7.5Hz),9.75-10.10(1H,br).
實施例112
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例30之相同方法，自參考例7化合物(330mg,0.65mmol)以及N,N-二乙基-N’-甲基伸乙基二胺(149mg,1.14mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(289mg,82%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.20-1.40(6H,br),3.10-3.40(6H,m),3.58(3H,S),3.84-3.90(5H,m),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.56(1H,dd,J=7.2,1.2Hz),7.60-7.67(2H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.97(1H,dd,J=7.2,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m),10.35-10.60(1H,br).
實施例113
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-[(2R)-哌啶-2-基甲基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例73之相同方法，自參考例7化合物(200mg,0.51mmol)以及(R)-2-胺基甲基-1-N-Boc-哌啶(163mg,0.76mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(166mg,60%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.40-1.95(6H,m),2.75-3.00(1H,m),3.25(2H,d,J=10.8Hz),3.49-3.57(1H,m),3.63-3.70(1H,m),4.07(3H,s),6.01(2H,s),7.36(1H,t,J=7.5Hz),7.50(1H,d,J=8.7Hz),7.57-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.06(1H,dd,J=7.2,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m),8.27(1H,t,J=6.0Hz),8.70-8.90(2H,m).
實施例114
製造N-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例73之相同方法，自參考例7化合物(200mg,0.51mmol)以及1-胺基-2-甲基-2-丙醇(68mg,0.76mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(108mg,47%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.16(6H,s),3.31(2H,s),4.06(3H,s),4.77(1H,s),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.50(1H,d,J=8.4Hz),7.57-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.98(1H,t,J=2.4Hz),8.05(1H,d,J=7.8Hz),8.18(2H,d,J=7.2Hz).
實施例115
製造3-甲氧基-N-甲基-N-{2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基}-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
於實施例103化合物(130mg,0.27mmol)、丙酮(155mg,2.67mmol)以及乙酸(0.1mL)之THF(5mL)溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(113mg,0.54mmol)，並使該混合物於室溫攪拌18小時。以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，得到無色油(0.09g)。於所獲得之無色油的乙酸乙酯(5mL)溶液中添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(0.1mL)。藉由過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(73.0mg,52%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.15-1.35(6H,br),3.05-3.25(5H,m),3.30-3.40(1H,m),3.76(2H,br t,J=6.6Hz),3.90(3H,s),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,t,J=8.1Hz),7.56(1H,dd,J=7.2,1.2Hz),7.60-7.67(2H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.98(1H,dd,J=7.2,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m),8.50-8.80(2H,br).
實施例116
製造3-甲氧基-N-甲基-N-{3-[(1-甲基乙基)胺基]丙基}-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例115之相同方法，自實施例104化合物(150mg,0.30mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(118mg,73%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.10-1.35(6H,br),1.85-2.05(2H,br),2.70-3.00(2H,br),3.07(3H,s),3.20-3.40(1H,m),3.45-3.60(2H,m),3.90(3H,s),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.56(1H,dd,J=6.9,1.2Hz),7.62-7.67(2H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.97(1H,dd,J=7.2,1.2Hz),8.16-8.19(2H,m),8.65-8.80(2H,br).
實施例117
製造N-{2-[乙基(2-羥基乙基)胺基]乙基}-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
於冰冷卻下，將甲磺醯氯(279mg,2.44mmol)添加至實施例106化合物(1.0g,2.21mmol)與三乙胺(269mg,2.66mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌18小時。以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮，得到呈白色非結晶固體之N-(2-氯乙基)-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺(1.01g)。
使所得之N-(2-氯乙基)-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺(20dmg,0.43mmol)、N-乙基胺基乙醇(228mg,2.55mmol)、二異丙基乙基胺(330mg,2.55mmol)以及碘化鈉(64mg,0.43mmol)之1-丁醇(5mL)溶液於110℃攪拌18小時。以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇=20/1)純化殘餘物，得到呈白色非結晶固體之N-{2-[乙基(2-羥基乙基)胺基]乙基}-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4，5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺(0.08g)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.00-1.15(0.75H,br),1.20-1.35(2.25H,m),2.20-2.90(4H,m),3.16(0.75H,s),3.20(2.25H,s),3.50-3.95(6H,m),4.02-4.04(3H,m),5.85(2H,s),7.03(1H,d,J=8.4Hz),7.23-7.28(1H,m),7.45(1H,t,J=7.5Hz),7.55(2H,t,J=7.5Hz),7.64-7.69(1H,m),7.80-7.84(1H,m),8.09-8.12(2H,m).
將4N氯化氫乙酸乙酯溶液(0.1mL)添加至所得之白色非結晶固體的乙酸乙酯(5mL)溶液中。藉由過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(7mg,5%)。
實施例118
製造N-(反式-4-羥基環己基)-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4，5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及反式-4-胺基環己醇(74.2mg,0.644mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(230mg,95%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.22-1.44(4H,m),1.83-1.92(4H,m),3.40-3.55(1H,br),3.68-3.85(1H,br),3.96(3H,s),4.30(3H,s),4.57(1H,d,J=4.2Hz),5.96(2H,s),7.28-7.38(2H,m),7.44-7.50(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(2H,m),8.15-8.18(2H,m),8.36(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例119
製造N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例13化合物(1.0g,2.52mmol)以及4-胺基-1-苯甲基哌啶(720mg,3.78mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(1.17g,82%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.55-1.75(2H,m),1.80-1.95(2H,br d),2.17(2H,t,J=10.2Hz),2.65-2.80(2H,br d),3.50(2H,s),3.70(3H,s),3.80-3.90(1H,br),4.08(3H,s),5.53(2H,br s),6.85-6.88(2H,m),7.20(2H,d,J=8.7Hz),7.25-7.34(5H,m),7.49-7.56(2H,m),7.74(1H,d,J=7.8Hz),8.00(1H,dd,J=8.1,1.2Hz).
實施例120
製造N-{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}-N-甲基甘胺酸乙酯
依實施例25之相同方法，自實施例7化合物(350mg,0.89mmol)以及肌胺酸乙酯鹽酸鹽(204mg,1.33mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(400mg,91%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.24-1.35(3H,m),3.19(1.2H,br s),3.24(1.8H,s),3.98(1.2H,br s),4.08(1.8H,s),4.15-4.30(4H,m),5.86(2H,s),7.03(1H,d,J=8.7Hz),7.24-7.29(1H,m),7.43-7.49(1H,m),7.53-7.58(2H,m),7.65-7.70(1H,m),7.83(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.10-8.13(2H,m).
實施例121
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例48化合物(4.10g,8.08mol)、三氟乙酸(34mL)以及三氟甲磺酸(6.6mL)之混合物於室溫攪拌5小時，再於80℃攪拌2.5小時。冷卻後，於減壓下濃縮該反應混合物，並將乙酸乙酯及1N氫氧化鈉水溶液添加至殘餘物中。使用乙酸乙酯萃取混合物，並依序以水及鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/2)純化殘餘物，得到呈白色粉末之標題化合物(1.50g,48%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO一d6 )δ：0.70-1.10(6H,br),2.20-2.70(6H,br),3.05(3H,s),3.40-3.60(2H,br),3.91(3H,s),7.21-7.26(1H,m),7.38-7.41(1H,m),7.49-7.55(1H,m),7.82-7.85(1H,m),11.75(1H,s).
實施例122
製造[2-{[2-(二乙基胺基)乙基](甲基)胺甲醯基}-3-甲氧基-4-酮基噻吩并[3,2-c]喹啉-5(4H)-基]乙酸
將實施例53化合物(670mg,1.41mmol)與8N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)之乙醇(7.0mL)溶液於室溫攪拌15小時。使用1N鹽酸中和反應混合物，並於減壓下濃縮。將THF添加至殘餘物中，過濾後，於減壓下濃縮濾液，得到呈淡黃色固體之標題化合物(580mg,92%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.10-1.35(6H,br),2.70-3.30(9H,m),3.70-3.85(2H,br),3.91(3H,s),5.06(2H,s),7.34(1H,t,J=7.7Hz),7.48(1H,d,J=8.2Hz),7.62(1H,t,J=8.2Hz),7.94(1H,d,J=7.7Hz).
實施例123
製造乙酸2-[4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯
於0℃將乙醯氧基乙醯氯(47.3μL,0.440mmol)添加至實施例77化合物(200mg,0.423mmol)、三乙胺(122μL,0.880mmol)以及THF(10mL)之混合物中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水及飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，並使所獲得之固體於乙酸乙酯-THF中再結晶，得到呈白色粉末之標題化合物(171mg,75%)。1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ：1.35-1.70(2H,m),1.80-2.00(2H,m),2.08(3H,s),2.80-3.00(1H,m),3.10-3.25(1H,m),3.60-3.80(1H,m),3.97(3H,s),4.00-4.25(2H,m),4.31(3H,s),4.80(2H,d,J=1.8Hz),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),7.98(1H,d,J=7.8Hz),8.16-8.18(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.4,1.2Hz).
實施例124
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
1)使實施例123化合物(125mg,0.218mmol)與8N氫氧化鈉水溶液(1mL)之THF(2mL)-乙醇(7mL)混合溶液於室溫攪拌2小時。以水稀釋反應混合物，使用6N鹽酸予以酸化(1.5mL)，並以乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，並使所獲得之固體於乙酸乙酯-THF中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(59.2mg,51%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.35-1.65(2H,m),1.80-2.00(2H,m),2.85-3.00(1H,m),3.05-3.25(1H,m),3.60-3.75(1H,m),3.97(3H,s),4.00-4.30(4H,m),4.31(3H,s),4.51(1H,t,J=5.3HZ),5.97(2H,S),7.29-7.39(2H,m),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.63(2H,t,J=7.6Hz),7.76(1H,t,J=7.4Hz),7.95(1H,d,J=8.4Hz),8.17(2H,d,J=7.6Hz),8.37(1H,d,J=8.1Hz).
2)將該白色粉末於乙醇-水中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物。熔點：224℃
實施例125
製造4-({[3-甲氧基-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例35化合物(290mg,0.818mmol)以及4-胺基-1-Boc-哌啶(212mg,1.06mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(315mg,72%)。1 H-NMR(300MHz,DMS0-d6 )δ：1.29-1.51(11H,m),1.75-1.90(2H,m),2.28(3H,s),2.86-3.05(2H,m),3.77-3.90(5H,m),3.92-4.04(4H,m),5.62(2H,s),6.58(1H,s),7.55-7.66(3H,m),7.73(1H,d,J=6.6Hz),8.11(2H,d,J=7.7Hz).
實施例126
製造3-甲氧基-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
於實施例125化合物(300mg,0.559mmol)與乙酸乙酯(4mL)之混合物中添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(4mL)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。藉由過濾收集沉澱之固體，並以乙酸乙酯洗滌，得到呈白色粉末之標題化合物(240mg,91%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.61-1.84(2H,m),1.95-2.11(2H,m),2.28(3H,s),2.92-3.12(2H,m),3.20-3.32(2H,m),3.83(3H,s),3.94-4.15(4H,m),5.62(2H,s),6.59(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.68-7.81(2H,m),8.04-8.19(2H,m),8.64(1H,br s),8.87(1H,br s).
實施例127
製造乙酸2-[4-({[3-甲氧基-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯
依實施例123之相同方法，自實施例126化合物(225mg,0.476mmol)以及乙醯氧基乙醯氯(61.4μL,0.571mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(210mg,82%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.26-1.64(2H,m),1.78-1.97(2H,m),2.09(3H,s),2.28(3H,s),2.79-2.97(1H,m),3.09-3.25(1H,m),3.58-3.74(1H,m),3.86(3H,s),3.95-4.20(5H,m),4.79(2H,s),5.62(2H,s),6.58(1H,s),7.55-7.68(3H,m),7.69-7.78(1H,m),8.06-8.15(2H,m).
實施例128
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例124之相同方法，自實施例127化合物(200mg,0.373mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)、THF(2.5mL)以及乙醇(5mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(156mg,85%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.32-1.61(2H,m),1.79-1.93(2H,m),2.28(3H,s),2.82-2.98(1H,m),3.04-3.20(1H,m),3.57-3.71(1H,m),3.86(3H,s),3.96-4.25(7H,m),4.50(1H,d,J=5.3Hz),5.61(2H,s),6.58(1H,s),7.55-7.67(3H,m),7.69-7.78(1H,m),8.07-8.16(2H,m).
實施例129
製造4-({[6-乙基-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例42化合物(100mg,0.271mmol)以及4-胺基-1-Boc-哌啶(70.7mg，0.353mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(126mg,84%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.18(3H，t，J=7.3Hz),1.32-1.51(11H,m),1.74-1.89(2H,m),2.58(2H,q,J=7.5Hz),2.85-3.04(2H,m),3.77-3.91(5H,m),3.91-4.05(4H,m),5.59(2H,s),6.49(1H,s),7.55-7.67(3H,m),7.69-7.79(1H,m),8.06-8.16(2H,m).
實施例130
製造6-乙基-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
使實施例129化合物(115mg,0.209mmol)與4N氯化氫乙酸乙酯溶液(4mL)之乙酸乙酯(4mL)溶液於室溫攪拌3小時。藉由過濾收集沉澱之固體，並以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物。
實施例131
製造6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
於0℃，將乙醯氧基乙醯氯(23.8μL,0.221mmol)添加至實施例130化合物(90.0mg,0.185mmol)、三乙胺(76.9μL,0.555mmol)以及THF(5mL)之混合物中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用水及飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，並將所得之固體溶於THF(1.2mL)-乙醇(2.5mL)中。添加8N氫氧化鈉水溶液(250μL)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。以水稀釋反應混合物，使用6N鹽酸(0.5mL)予以酸化，並以乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/甲醇=10/0至9/1)純化殘餘物，並使所獲得之固體於乙酸乙酯中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(61.2mg,65%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.13-1.23(3H,m),1.31-1.59(2H,m),1.80-1.94(2H,m),2.58(2H,q,J=7.4Hz),2.83-2.99(1H,m),3.04-3.21(1H,m),3.59-3.70(1H,m),3.89(3H,s),3.97-4.26(7H,m),4.49(1H,t,J=5.4Hz),5.59(2H,s),6.49(1H,s),7.56-7.67(3H,m),7.70-7.78(1H,m),8.06-8.15(2H,m).
實施例132
製造3-乙氧基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例44化合物(100mg,0.271mmol)以及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(31.5mg,0.353mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(65.8mg,67%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.13(6H,s),1.31(3H,t,J=7.0Hz),2.28(3H,s),3.24(2H,d,J=5.5Hz),3.90(3H,s),4.35(2H,q,J=7.0Hz),4.66(1H,s),5.61(2H,s),6.59(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.69-7.79(1H,m),7.93(1H,t,J=5.6Hz),8.06-8.15(2H,m).
實施例133
製造3-乙氧基-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例73之相同方法，自參考例44化合物(250mg,0.679mmol)以及4-胺基-1-Boc-哌啶(177mg,0.882mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(303mg,95%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.61-1.81(2H,m),1.97-2.12(2H,m),2.28(3H,s),2.94-3.10(2H,m),3.21-3.32(2H,m),3.85(3H,s),3.97-4.14(1H,m),4.34(2H,q,J=7.0Hz),5.62(2H,s),6.59(1H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.69-7.81(2H,m),8.04-8.17(2H,m),8.85(2H,br s).
實施例134
製造N-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例35化合物(200mg,0.564mmol)以及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(65.4mg,0.734mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(201mg,84%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.13(6H,s),2.29(3H,s),3.24(2H,d,J=5.7Hz),3.89(3H,s),4.02(3H,s),4.65(1H,s),5.62(2H,s),6.59(1H,s),7.56-7.66(2H,m),7.69-7.78(1H,m),7.85(1H,t,J=5.7Hz),8.06-8.15(2H,m).
實施例135
製造3-甲氧基-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(1-吡啶-4-基哌啶-4-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例35化合物(500mg,1.41mmol)以及1-吡啶-4-基哌啶-4-胺(388mg,1.55mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(656mg,91%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.48-1.65(2H,m),1.85-1.97(2H,m),2.28(3H,s),2.98-3.14(2H,m),3.77-3.90(5H,m),3.98(3H,s),4.01-4.15(1H,m),5.61(2H,s),6.58(1H,s),6.82(2H,d,J=1.5Hz),7.56-7.68(3H,m),7.70-7.78(1H,m),8.05-8.20(4H,m).
實施例136
製造3-乙氧基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
於0℃，將乙醯氧基乙醯氯(47.3μL,0.440mmol)添加至實施例133化合物(200mg,0.423mmol)、三乙胺(122μL,0.880mmol)以及THF(10mL)之混合物中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙醇(7mL)以及THF(2mL)中，添加8N氫氧化鈉水溶液(1mL)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。以水稀釋反應混合物，使用6N鹽酸(1.5mL)予以酸化，並以乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，並使所獲得之固體於乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(102mg,65%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.31-1.57(2H,m),1.82-1.96(2H,m),2.28(3H,s),2.80-2.95(1H,m),3.03-3.19(1H,m),3.87(3H,s),3.95-4.13(3H,m),4.18-4.28(1H,m),4.34(2H,q,J=7.0Hz),4.50(1H,t,J=5.4Hz),5.61(2H,s),6.58(1H,s),7.55一7.78(4H,m),8.06-8.14(2H,m).
實施例137
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-丙氧基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例46化合物(100mg,0.262mmol)、2-(4-胺基哌啶-1-基)-2-酮基乙醇鹽酸鹽(61.1mg,0.314mmol)以及三乙胺(43.5μL,0.314mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(45.2mg,33%)。1 H-NMR(300MHz,DMs0-d6 )δ：0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.22-1.53(2H,m),1.60-1.75(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.27(3H,s),2.77-2.92(1H,m),3.00-3.17(1H,m),3.60-3.74(1H,m),3.86(3H,s),3.95-4.13(3H,m),4.25(3H,t,J=6.7Hz),4.50(1H,t,1=5.4Hz),5.62(2H,s),6.57(1H,s),7.55-7.67(3H,m),7.69-7.78(1H,m),8.05-8.16(2H,m).
實施例138
製造3-乙氧基-N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例79之相同方法，自實施例133化合物(135mg,0.277mmol)以及2-溴乙醇(58.9μL,0.832mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(78.5mg,57%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.39-1.57(2H,m),1.78-1.91(2H,m),2.09-2.22(2H,m),2.28(3H,s),2.38(2H,t,J=6.3Hz),2.67-2.81(2H,m,),3.48(2H,q,J=6.2Hz),3.70-3.83(1H,m),3.87(3H,s),4.29-4.41(3H,m),5.61(2H,S),6.58(1H,s),7.56-7.68(3H,m),7.70一7.78(1H,m),8.06-8.15(2H,m).
實施例139
製造3-乙氧基-6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
1)於冰冷卻下，將WSCD(55.6mg,0.290mmol)添加至參考例48化合物(74.0mg,0.194mmol)、2-(4-胺基哌啶-1-基)-2-酮基乙醇鹽酸鹽(49.1mg,0.252mmol)、HOBt(39.2mg,0.290mmol)以及三乙胺(34.9μL,0.252mmol)之DMF(3mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以水及鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，並使所獲得之固體於乙酸乙酯中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(61.2mg,60%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.13-1.29(6H,m),1.32-1.56(2H,m),1.83-1.96(2H,m),2.57(2H,q,J=7.4Hz),2.80-2.94(1H,m),3.04-3.19(1H,m),3.59-3.72(1H,m),3.90(3H,s),3.95-4.14(3H,m),4.17-4.27(1H,m),4.34(2H,q,J=7.2Hz),4.51(1H,t,J=5.4Hz),5.59(2H,s),6.49(1H,s),7.56-7.65(2H,m),7.66-7.77(2H,m),8.07-8.14(2H,m).
2)將該白色結晶於乙醇-水中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物。熔點：204℃
實施例140
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
1)於冰冷卻下,將WSCD(55.6mg,0.290mmol)添加至參考例50化合物(70.0mg,0.166mmol)、2-(4-胺基哌啶-1-基)-2-酮基乙醇鹽酸鹽(42.0mg,0.216mmol)、HOBt(33.6mg,0.249mmol)以及三乙胺(29.9μL,0.216mmol)之DMF(3mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以水及鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，並使所獲得之固體於乙酸乙酯中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(51.3mg,55%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.22-1.50(2H,m),1.81-1.94(2H,m),2.29(3H,s),2.74-2.91(1H,m),3.01-3.16(1H,m),3.63-3.75(1H,m),3.83(3H,s),3.95-4.13(3H,m),4.20-4.32(1H,m),4.53(1H,t,J=5.5Hz),5.06(2H,q,J=9.3Hz),5.65(2H,s),6.64(1H,s),7.51(1H,d,J=7.7Hz),7.57-7.66(2H,m),7.70-7.79(1H,m),8.07-8.15(2H,m).
2)將該白色結晶於乙醇-水中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物。熔點：132℃
實施例141
製造3-乙氧基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-6-丙基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
於冰冷卻下，將WSCD(145mg,0.757mmol)添加至參考例57化合物(200mg,0.504mmol)、2-(4-胺基哌啶-1-基)-2-酮基乙醇鹽酸鹽(128mg,0.656mmol)、HOBt(102mg,0.757mmol)以及三乙胺(90.8μL,0.656mmol)之DMF(5mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以水及鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，並使所獲得之固體於THF-乙酸乙酯中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(224mg,83%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.31-1.66(4H,m),1.84-1.95(2H,m),2.51-2.59(2H,m),2.81-2.95(1H,m),3.04-3.18(1H,m),3.61-3.71(1H,m),3.89(3H,s),3.96-4.14(3H,m),4.18-4.27(1H,m),4.33(2H,q,J=7.0Hz),4.51(1H,t,J=5.1Hz),5.55(2H,s),6.51(1H,s),7.56-7.77(4H,m),8.08-8.14(2H,m).
實施例142
製造6-乙基-3-(2-氟乙氧基)-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
於冰冷卻下，將WSCD(145mg,0.757mmol)添加至參考例59化合物(202mg,0.504mmol)、2-(4-胺基哌啶-1-基)-2-酮基乙醇鹽酸鹽(128mg,0.656mmol)、HOBt(102mg,0.757mmol)以及三乙胺(90.8μL,0.656mmol)之DMF(5mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以水及飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，並使所獲得之固體於THF-乙酸乙酯中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(219mg,80%)。1 H-NMR(300MHz,DMS0-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.4Hz),1.26-1.48(2H,m),1.87(2H,s),2.59(2H,q,J=7.4Hz),2.76-2.91(1H,m),3.01-3.17(1H,m),3.57-3.73(1H,m),3.92(3H,s),3.97-4.13(3H,m),4.18-4.32(1H,m),4.45-4.81(5H,m),5.59(2H,s),6.49-6.56(1H,m),7.55-7.66(3H,m),7.69-7.78(1H,m),8.06-8.16(2H,m).
實施例143
製造6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
1)於冰冷卻下，將WSCD(152mg,0.791mmol)添加至參考例61化合物(230mg,0.527mmol)、2-(4-胺基哌啶-1-基)-2-酮基乙醇鹽酸鹽(133mg,0.685mmol)、HOBt(107mg,0.791mmol)以及三乙胺(95.0μL,0.685mmol)之DMF(4mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物合併，以水及飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/3至1/0)純化殘餘物，並使所獲得之固體於乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物(146mg,48%)。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.13-1.49(5H,m),1.82-1.94(2H,m),2.59(2H,q,J=7.2Hz),2.76-2.88(1H,m),3.02-3.15(1H,m),3.64-3.75(1H,m),3.86(3H,s),3.96-4.16(3H,m),4.20-4.33(1H,m),4.53(1H,t,J=5.4Hz),5.05(2H,q,J=9.3Hz),5.63(2H,s),6.54(1H,s),7.51(1H,d,J=7.7Hz),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.70-7.78(1H,m),8.08-8.14(2H,m).
2)將該白色結晶於乙醇-水中再結晶，得到呈白色結晶之標題化合物。熔點：159℃
實施例144 製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5,6,7,8,9-六氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例66化合物(150mg,0.377mmol)以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺(79.3μL,0.490mmol)獲得呈無色油之標題化合物(54.0mg,28%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.74-1.05(6H,m),1.67-1.85(4H,m),2.19-2.65(10H,m),3.03(3H,s),3.40-3.56(2H,m),3.82(3H,s),5.65(2H,s),7.61(2H,t,J=7.6Hz),7.70-7.78(1H,m),8.07-8.16(2H,m).
實施例145
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-乙氧基-N,6-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
將參考例70化合物(2.50g,6.51mmol)、6N鹽酸(15mL)以及DMF(15mL)之混合物於回流條件下攪拌15小時。冷卻後，於減壓下濃縮該反應混合物，並將水(20mL)添加至殘餘物中。以飽和碳酸氫鈉溶液中和該混合物，並使用乙酸乙酯萃取。依序以水及鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈無色油之標題化合物(568mg,24%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.70-1.05(6H,m),1.21(3H,t,J=7.0Hz),2.21(3H,s),2.25-2.65(6H,m),3.01(3H,s),3.40-3.55(2H,m),4.13(2H,q,J=7.0Hz),6.54(1H,s),11.41(1H,s).
實施例146
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-乙氧基-N,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
將實施例145化合物(300mg,0.821mmol)、α-溴苯乙酮(196mg,0.985mmol)、碳酸鉀(272mg,1.97mmol)以及DMF(5mL)之混合物於60℃攪拌15小時。冷卻後，以水(10mL)稀釋混合物，並使用乙酸乙酯萃取。依序以水及鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠層析法(沖提液；乙酸乙酯/己烷=1/9至10/0)純化殘餘物，得到呈無色油之標題化合物(51.2mg,13%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.70-1.05(6H,m),1.15-1.20(3H,m),2.25-2.65(9H,m),3.02(3H,br s),3.40-3.55(2H,m),4.05(2H,q,J=6.9Hz),5.66(2H,s),6.80-6.81(1H,m),7.62(2H,t,J=7.7Hz),7.72-7.78(1H,m),8.10-8.13(2H,m).
實施例147
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-乙氧基-N,6,7-三甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例145之相同方法，自參考例74化合物(220mg,0.55mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(60mg,29%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.80-1.10(6H,m),1.37(3H,t,J=6.9Hz),2.17(3H,s),2.41(3H,s),2.48-2.73(6H,m),3.17(3H,s),3.61(2H,br s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),12.31(1H,br s).
實施例148
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-乙氧基-N,6,7-三甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例146之相同方法，自實施例147化合物(60mg,0.16mmol)以及α-溴苯乙酮(196mg,0.985mmol)獲得呈淡黃色油之標題化合物(10mg,12%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )6：0.80-1.15(6H,m),1.34(3H,t,J=7.1HZ),2.21-2.80(12H,m),3.16(3H,s),3.62(2H,br s),4.22(2H,q,J=7.1HZ),5.67(2H,s),7.54(2H,t,J=7.5Hz),7.66(1H,t,J=7.5Hz),8.08(2H,dd,J=8.1,1.5Hz).
實施例149
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-6-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例78化合物(200mg,0.560mmol)、2-(4-胺基哌啶-1-基)-2-酮基乙醇鹽酸鹽(142mg,0.727mmol)以及三乙胺(101μL,0.727mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(224mg,80%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.38-1.66(2H,m),1.79-1.92(2H,m),2.26-2.35(3H,m),2.78-2.94(1H,m),3.03-3.18(1H,m),3.58-3.71(1H,m),3.94-4.14(6H,m),4.18-4.30(1H,m),4.51(1H,t,J=5.3Hz),5.68(2H,s),6.86(1H,s),7.56-7.69(3H,m),7.71-7.80(1H,m),8.07-8.16(2H,m).
實施例150
製造3-乙氧基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-6-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例79化合物(200mg,0.538mmol)、2-(4-胺基哌啶-1-基)-2-酮基乙醇鹽酸鹽(142mg,0.727mmol)以及三乙胺(101μL,0.727mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(178mg,65%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.37-1.61(2H,m),1.84-1.95(2H,m),2.30(3H,s),2.76-2.91(1H,m),3.02-3.18(1H,m),3.59-3.73(1H,m),3.95-4.13(3H,m),4.21-4.33(3H,m),4.51(1H,t,J=5.4Hz),5.68(2H,s),6.86(1H,s),7.57-7.70(3H,m),7.71-7.79(1H,m),8.07-8.17(2H,m).
實施例151
製造3-甲氧基-5-甲基-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及哌啶獲得標題化合物。LC/MS 357(M+H).
實施例152
製造2-[(2,6-二甲基嗎啉-4-基)羰基]-3-甲氧基-5-甲基噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及2,6-二甲基嗎啉獲得標題化合物。LC/MS 387(M+H).
實施例153
製造2-[(4-苯甲基哌啶-1-基)羰基]-3-甲氧基-5-甲基噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及4-苯甲基哌啶獲得標題化合物。LC/MS 447(M+H).
實施例154
製造N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 467(M+H).
實施例155
製造3-甲氧基-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-酮基-4，5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺獲得標題化合物。LC/MS 405(M+H).
實施例156
製造3-甲氧基-5-甲基-2-(八氫異喹啉-2(1H)-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及十氫異喹啉獲得標題化合物。LC/MS 411(M+H).
實施例157
製造N-乙基-N-{1-[(3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基)羰基]吡咯啶-3-基}乙醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及N-乙基-N-吡咯啶-3-基乙醯胺獲得標題化合物。LC/MS 428(M+H).
實施例158
製造N-{1-[(3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基)羰基]吡咯啶-3-基}乙醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及N-吡咯啶-3-基乙醯胺獲得標題化合物。LC/MS 400(M+H).
實施例159
製造N-環己基-N-乙基-3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例84化合物以及N-乙基環己胺獲得標題化合物。LC/MS 399(M+H).
實施例160
製造N-(3,3-二苯基丙基)-3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
使用DMF(0.200mL)稀釋參考例84化合物之DMF溶液(0.10M,0.601mL,60μmol)，並添加3,3-二苯基丙烷-1-胺之DMF溶液(1.0M,0.062mL,62μmol)以及HOBt與WSCD的1：1混合物之DMF溶液(0.50M,0.134mL,67μmol)。使所得之混合物於室溫攪拌16小時。添加二氯甲烷(2mL)以及水(1mL)至反應混合物中。攪拌2.5小時後，添加碳酸氫鈉(7mg)，並攪拌該混合物。以Teflon(註冊商標)過濾器過濾而使有機層自水層分離，並於減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(21.9mg,76%)。LC/MS 483(M+H).
實施例161
製造5-丁基-N-環丙基-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及環丙胺獲得標題化合物。LC/MS 371(M+H).
實施例162
製造N-苯甲基-5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103以及1-苯基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 421(M+H).
實施例163
製造N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 465(M+H).
實施例164
製造5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-N-(3-苯基丙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及3-苯基丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 449(M+H).
實施例165
製造5-丁基-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及2-甲氧基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 389(M+H).
實施例166
製造5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 415(M+H).
實施例167
製造5-丁基-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及戊-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 401(M+H).
實施例168
製造5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-N-丙-2-炔-1-基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及丙-2-炔-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 369(M+H).
實施例169
製造5-丁基-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺獲得標題化合物。LC/MS 495(M+H).
實施例170
製造5-丁基-3-甲氧基-N-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及3-(1-甲基乙氧基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 431(M+H).
實施例171
製造5-丁基-N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及1-呋喃-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 411(M+H).
實施例172
製造5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-N-[3-(2-酮基吡咯啶-1-基)丙基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及1-(3-胺基丙基)吡咯啶-2-酮獲得標題化合物。LC/MS 456(M+H).
實施例173
製造5-丁基-3-甲氧基-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及哌啶獲得標題化合物。LC/MS 399(M+H).
實施例174
製造5-丁基-2-[(2,6-二甲基嗎啉-4-基)羰基]-3-甲氧基噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及2,6-二甲基嗎啉獲得標題化合物。LC/MS 429(M+H).
實施例175
製造2-[(4-苯甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丁基-3-甲氧基噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及4-苯甲基哌啶獲得標題化合物。LC/MS 489(M+H).
實施例176
製造5-丁基-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 509(M+H).
實施例177
製造5-丁基-3-甲氧基-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺獲得標題化合物。LC/MS 447(M＋H).
實施例178
製造5-丁基-3-甲氧基-2-(八氫異喹啉-2(1H)-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及十氫異喹啉獲得標題化合物。LC/MS 453(M+H).
實施例179
製造N-{1-[(5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-乙基乙醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及N-乙基-N-吡咯啶-3-基乙醯胺獲得標題化合物。LC/MS 470(M+H).
實施例180
製造N-{1-[(5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基)羰基]吡咯啶-3-基}乙醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及N-吡咯啶-3-基乙醯胺獲得標題化合物。LC/MS 442(M+H).
實施例181
製造5-丁基-N-環己基-N-乙基-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例103化合物以及N-乙基環己胺獲得標題化合物。LC/MS 441 (M+H).
實施例182
製造5-丁基-N-(3,3-二苯基丙基)-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例160之相同方法，自參考例103化合物以及3,3-二苯基丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 525 (M+H).
實施例183
製造N-苯甲基-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及1-苯基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 456(M+H).
實施例184
製造N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 500(M+H).
實施例185
製造3-甲氧基-4-酮基-N-(3-苯基丙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及3-苯基丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 484(M+H).
實施例186
製造3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及2-甲氧基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 424(M+H).
實施例187
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 450(M+H).
實施例188
製造N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及戊-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 436(M+H).
實施例189
製造N-環己基-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及環己胺獲得標題化合物。LC/MS 448(M+H).
實施例190
製造3-甲氧基-4-酮基-N-丙-2-炔-1-基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及丙-2-炔-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 404(M+H).
實施例191
製造N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺獲得標題化合物。LC/MS 530(M+H).
實施例192
製造3-甲氧基-N-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及3-(1-甲基乙氧基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 466(M+H).
實施例193
製造3-甲氧基-4-酮基-N-(2-酮基氮雜環庚烷-3-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及3-胺基氮雜環庚烷-2-酮獲得標題化合物。LC/MS 477(M+H).
實施例194
製造3-甲氧基-4-酮基-N-[3-(2-酮基吡咯啶-1-基)丙基]-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及1-(3-胺基丙基)吡咯啶-2-酮獲得標題化合物。LC/MS 491(M+H).
實施例195
製造3-甲氧基-2-(哌啶-1-基羰基)-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及哌啶獲得標題化合物。LC/MS 434(M+H).
實施例196
製造2-[(2,6-二甲基嗎啉-4-基)羰基]-3-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19以及2,6-二甲基嗎啉獲得標題化合物。LC/MS 464(M+H).
實施例197
製造2-[(4-苯甲基哌啶-1-基)羰基]-3-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮　三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及4-苯甲基哌啶獲得標題化合物。LC/MS 524(M+H).
實施例198
製造N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 544(M+H).
實施例199
製造3-甲氧基-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺獲得標題化合物。LC/MS 482(M+H).
實施例200
製造3-甲氧基-2-(八氫異喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及十氫異喹啉獲得標題化合物。LC/MS 488(M+H).
實施例201
製造N-乙基-N-(1-{[3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}吡咯啶-3-基)乙醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及N-乙基-N-吡咯啶-3-基乙醯胺獲得標題化合物。LC/MS 505(M+H).
實施例202
製造N-(1-{[3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}吡咯啶-3-基)乙醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及N-吡咯啶-3-基乙醯胺獲得標題化合物。LC/MS 477(M+H).
實施例203
製造N-環己基-N-乙基-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例1之相同方法，自參考例19化合物以及N-乙基環己胺獲得標題化合物。LC/MS 476(M+H).
實施例204
製造N-(3,3-二苯基丙基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例160之相同方法，自參考例19以及3,3-二苯基丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 560(M+H).
實施例205
製造N-苯甲基-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及1-苯基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 483(M+H).
實施例206
製造N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 527(M+H).
實施例207
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(3-苯基丙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及3-苯基丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 511(M+H).
實施例208
製造3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及2-甲氧基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 451(M+H).
實施例209
製造N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及丙-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 463(M+H).
實施例210
製造N-環己基-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及環己胺獲得標題化合物。LC/MS 475(M+H).
實施例211
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-丙-2-炔-1-基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及丙-2-炔-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 431(M+H).
實施例212
製造3-甲氧基-N-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及3-(1-甲基乙氧基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 493(M+H).
實施例213
製造3-甲氧基-4-酮基-N-(2-酮基氮雜環庚烷-3-基)-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及3-胺基氮雜環庚烷-2-酮獲得標題化合物。LC/MS 504(M+H).
實施例214
製造N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及1-呋喃-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 473(M+H).
實施例215
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-[3-(2-酮基吡咯啶-1-基)丙基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及1-(3-胺基丙基)吡咯啶-2-酮獲得標題化合物。LC/MS 518(M+H).
實施例216
製造2-[(2,6-二甲基嗎啉-4-基)羰基]-3-甲氧基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及2,6-二甲基嗎啉獲得標題化合物。LC/MS 491(M+H).
實施例217
製造2-[(4-苯甲基哌啶-1-基)羰基]-3-甲氧基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及4-苯甲基哌啶獲得標題化合物。LC/MS 551(M+H).
實施例218
製造N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 571(M+H).
實施例219
製造3-甲氧基-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺獲得標題化合物。LC/MS 509(M+H).
實施例220
製造2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基羰基)-3-甲氧基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及1,2,3,4-四氫異喹啉獲得標題化合物。LC/MS 509(M+H).
實施例221
製造3-甲氧基-2-(八氫異喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(2-酮基-2-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及十氫異喹啉獲得標題化合物。LC/MS 515(M+H).
實施例222
製造N-(1-{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}吡咯啶-3-基)乙醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及N-吡咯啶-3-基乙醯胺獲得標題化合物。LC/MS 504(M+H).
實施例223
製造N-環己基-N-乙基-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例1之相同方法，自參考例7化合物以及N-乙基環己胺獲得標題化合物。LC/MS 503(M+H).
實施例224
製造N-(3,3-二苯基丙基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例160之相同方法，自參考例7化合物以及3,3-二苯基丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 587(M+H).
實施例225
製造N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 360(M+H).
實施例226
製造3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-N-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及1-吡啶-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 380(M+H).
實施例227
製造3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-N-(吡啶-4-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及1-吡啶-4-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 380(M+H).
實施例228
製造3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)4,5-二氫噻吩并[3,2-c1喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及2-吡咯啶-1-基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 386(M+H).
實施例229
製造3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-N-(2-吡啶-3-基乙基)4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及2-吡啶-3-基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 394(M+H).
實施例230
製造3-甲氧基-5-甲基-N-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及1-(5-甲基吡-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 395(M+H).
實施例231
製造N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及3-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 397(M+H).
實施例232
製造3-甲氧基-5-甲基-N-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙胺獲得標題化合物。LC/MS 400(M+H).
實施例233
製造3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4,5二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及2-哌啶-1-基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 400(M+H).
實施例234
製造N-[3-(二乙基胺基)丙基]-3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺獲得標題化合物。LC/MS 402(M+H).
實施例235
製造3-甲氧基-5-甲基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-4-酮基-4,5二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及3-嗎啉-4-基丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 416(M+H).
實施例236
製造3-甲氧基-5-甲基-N-[3-(4-甲基哌-1-基)丙基]-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 429(M+H).
實施例237
製造N-[4-(二乙基胺基)-1-甲基丁基]-3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及N1 ,N1 -二乙基戊烷-1,4-二胺獲得標題化合物。LC/MS 430(M+H).
實施例238
製造N-(1-苯甲基吡咯啶-3-基)-3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及1-苯甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 448(M+H).
實施例239
製造N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及1-苯甲基哌啶-4-胺獲得標題化合物。LC/MS 462(M+H).
實施例240
製造3-甲氧基-N,5-二甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及N,1-二甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 386(M+H).
實施例241
製造3-甲氧基-5-甲基-2-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷獲得標題化合物。LC/MS 386(M+H).
實施例242
製造2-[(4-乙基哌-1-基)羰基]-3-甲氧基-5-甲基噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及1-乙基哌獲得標題化合物。LC/MS 386(M+H).
實施例243
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 402(M+H).
實施例244
製造3-甲氧基-5-甲基-2-{[(2S)-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及1-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]吡咯啶獲得標題化合物。LC/MS 426(M+H).
實施例245
製造3-甲氧基-5-甲基-2-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及4-吡咯啶-1-基哌啶獲得標題化合物。LC/MS 426(M+H).
實施例246
製造3-甲氧基-5-甲基-2-[(4-苯基哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及1-苯基哌獲得標題化合物。LC/MS 434(M+H).
實施例247
製造N-(2-氰基乙基)-3-甲氧基-5-甲基-4-酮基-N-(吡啶-3-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及3-(吡啶-3-基甲基)胺基]丙腈獲得標題化合物。LC/MS 433(M+H).
實施例248
製造2-{[4-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌-1-基]羰基}-3-甲氧基-5-甲基噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例84化合物以及1-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌獲得標題化合物。LC/MS 492(M+H).
實施例249
製造5-丁基-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 402(M+H).
實施例250
製造5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-N-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及1-吡啶-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 422(M+H).
實施例251
製造5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-N-(吡啶-4-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及1-吡啶-4-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 422(M+H).
實施例252
製造5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及2-吡咯啶-1-基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 428(M+H).
實施例253
製造5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-N-(2-吡啶-3-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及2-吡啶-3-基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 436(M+H).
實施例254
製造5-丁基-3-甲氧基-N-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及1-(5-甲基吡-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 437(M+H).
實施例255
製造5-丁基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 439(M+H).
實施例256
製造5-丁基-3-甲氧基-N-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙胺獲得標題化合物。LC/MS 442(M+H).
實施例257
製造5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及2-哌啶-1-基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 442(M+H).
實施例258
製造5-丁基-N-[3-(二乙基胺基)丙基]-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺　三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺化合物獲得標題化合物。LC/MS 444(M+H).
實施例259
製造5-丁基-3-甲氧基-N-(3-嗎啉基-4-基丙基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及3-嗎啉-4-基丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 458(M+H).
實施例260
製造5-丁基-3-甲氧基-N-[3-(4-甲基哌-1-基)丙基]-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 471(M+H).
實施例261
製造5-丁基-N-[4-(二乙基胺基)-1-甲基丁基]-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及N1 ,N1 -二乙基戊烷-1,4-二胺獲得標題化合物。LC/MS 472(M+H).
實施例262
製造N-(1-苯甲基吡咯啶-3-基)-5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及1-苯甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 490(M+H).
實施例263
製造N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-5-丁基-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及1-苯甲基哌啶-4-胺獲得標題化合物。LC/MS 504(M+H).
實施例264
製造5-丁基-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及N,1-二甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 428(M+H).
實施例265
製造5-丁基-3-甲氧基-2-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷獲得標題化合物。LC/MS 428(M+H).
實施例266
製造5-丁基-2-[(4-乙基哌-1-基)羰基]-3-甲氧基噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及1-乙基哌獲得標題化合物。LC/MS 428(M+H).
實施例267
製造5-丁基-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 444(M+H).
實施例268
製造5-丁基-3-甲氧基-2-{[(2S)-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及1-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]吡咯啶獲得標題化合物。LC/MS 468(M+H).
實施例269
製造5-丁基-3-甲氧基-2-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及4-吡咯啶-1-基哌啶獲得標題化合物。LC/MS 468(M+H).
實施例270
製造5-丁基-3-甲氧基-2-[(4-苯基哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及1-苯基哌獲得標題化合物。LC/MS 476(M+H).
實施例271
製造5-丁基-N-(2-氰乙基)-3-甲氧基-4-酮基-N-(吡啶-3-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及3-[(吡啶-3-基甲基)胺基]丙腈獲得標題化合物。LC/MS 475(M+H).
實施例272
製造2-{[4-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌-1-基]羰基}-5-丁基-3-甲氧基噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例103化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌獲得標題化合物。LC/MS 534(M+H).
實施例273
製造N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 437(M+H).
實施例274
製造3-甲氧基-4-酮基-N,5-雙(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及1-吡啶-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 457(M+H).
實施例275
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及1-吡啶-4-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 457(M+H).
實施例276
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及2-吡咯啶-1-基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 463(M+H).
實施例277
製造3-甲氧基-4-酮基-N-(2-吡啶-3-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及2-吡啶-3-基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 471(M+H).
實施例278
製造3-甲氧基-N-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及1-(5-甲基吡-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 472(M+H).
實施例279
製造N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 474(M+H).
實施例280
製造3-甲氧基-N-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙胺獲得標題化合物。LC/MS 477(M+H).
實施例281
製造3-甲氧基-4-酮基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及2-哌啶-1-基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 477(M+H).
實施例282
製造N-[3-(二乙基胺基)丙基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺獲得標題化合物。LC/MS 479(M+H).
實施例283
製造3-甲氧基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及3-嗎啉-4-基丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 493(M+H).
實施例284
製造3-甲氧基-N-[3-(4-甲基哌-1-基)丙基]-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。
實施例285
製造N-[4-(二乙基胺基)-1-甲基丁基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例之相同方法3，自參考例19化合物以及N1 ,N1 -二乙基戊烷-1,4-二胺獲得標題化合物。LC/MS 507(M+H).
實施例286
製造N-(1-苯甲基吡咯啶-3-基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及1-苯甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 525(M+H).
實施例287
製造N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及1-苯甲基哌啶-4-胺獲得標題化合物。LC/MS 539(M+H).
實施例288
製造3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及N,1-二甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。
實施例289
製造3-甲氧基-2-[(4-甲基-1,4-二氮雜庚烷-1-基)羰基]-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及1-甲基-1,4-二氮雜庚烷獲得標題化合物。
實施例290
製造2-[(4-乙基哌-1-基)羰基]-3-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及1-乙基哌獲得標題化合物。
實施例291
製造3-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲基)-2-{[(2S)-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及1-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]吡咯啶獲得標題化合物。LC/MS 503(M+H).
實施例292
製造3-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲基)-2-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及4-吡咯啶-1-基哌啶獲得標題化合物。LC/MS 503(M+H).
實施例293
製造3-甲氧基-2-[(4-苯基哌-1-基)羰基]-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及1-苯基哌獲得標題化合物。LC/MS 511(M+H).
實施例294
製造N-(2-氰乙基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例3之相同方法，自參考例19化合物以及3-[(吡啶-3-基甲基)胺基]丙腈獲得標題化合物。LC/MS 510 (M+H).
實施例295
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及1-吡啶-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 484 (M+H).
實施例296
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及1-吡啶-4-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 484(M+H).
實施例297
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及2-吡啶-3-基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 498(M+H).
實施例298
製造3-甲氧基-N-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7化合物以及1-(5-甲基吡-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 499(M+H).
實施例299
製造3-甲氧基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-2-[(4-苯基哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例7以及1-苯基哌獲得標題化合物。LC/MS 538(M+H).
實施例300
製造3-(苯甲氧基)-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
在參考例91化合物(0.15M,0.40mL,60μmol)之DMF溶液中添加甲胺(2.0M THF溶液)之DMF溶液(0.66M,0.10mL,66μmol)以及HOBt與WSCD之1：1混合物的DMF溶液(0.39M,0.20mL,78μmol)。將所得之混合物於室溫攪拌14小時。在反應混合物中添加二氯甲烷(2mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL),使有機層過濾通過Tef1on(註冊商標)過濾器以分離水層，以及將濾液減壓濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化以得標題化合物(12.4mg,55%)。LC/MS 379(M+H).
實施例301
製造3-(苯甲氧基)-N-丁基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及丁-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 421(M+H).
實施例302
製造3-(苯甲氧基)-N-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及1-呋喃-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 445(M+H).
實施例303
製造3-(苯甲氧基)-5-甲基-4-酮基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 449(M+H).
實施例304
製造3-(苯甲氧基)-5-甲基-4-酮基-N-(2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及2-苯基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 469(M+H).
實施例305
製造3-(苯甲氧基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及1-(2-甲氧基苯基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 485(M+H).
實施例306
製造3-(苯甲氧基)-5-甲基-4-酮基-N-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及1,2,3,4-四氫萘-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 495(M+H).
實施例307
製造N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-製造3-(苯甲氧基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 499(M+H).
實施例308
製造3-(苯甲氧基)-N,N-二乙基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及N-乙基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 421(M+H).
實施例309
製造3-(苯甲氧基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及哌啶獲得標題化合物。LC/MS 433 (M+H).
實施例310
製造3-(苯甲氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及2-甲氧基-N-甲基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 437(M+H).
實施例311
製造3-(苯甲氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例335之相同方法，自參考例91化合物以及N-甲氧基甲胺鹽酸鹽獲得標題化合物。LC/MS 409(M+H).
實施例312
製造3-(苯甲氧基)-5-甲基-2-(硫嗎啉-4-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及硫嗎啉獲得標題化合物。LC/MS 451(M+H).
實施例313
製造3-(苯甲氧基)-2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-5-甲基噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶獲得標題化合物。LC/MS 463(M+H).
實施例314
製造N-苯甲基-製造3-(苯甲氧基)-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及N-甲基-1-苯基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 469(M+H).
實施例315
製造3-(苯甲氧基)-5-甲基-N,N-雙(2-甲基丙基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例335之相同方法，自參考例91化合物以及2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙烷-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。LC/MS 477(M+H).
實施例316
製造3-(苯甲氧基)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺獲得標題化合物。LC/MS 450(M+H).
實施例317
製造3-(苯甲氧基)-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 464(M+H).
實施例318
製造3-(苯甲氧基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 473(M+H).
實施例319
製造3-(苯甲氧基)-N-{2-[雙(1-甲基乙基)胺基]乙基}-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及N,N-雙(1-甲基乙基)乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 492(M+H).
實施例320
製造3-(苯甲氧基)-5-甲基-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮　三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及1-甲基哌獲得標題化合物。LC/MS 448(M+H).
實施例321
製造3-(苯甲氧基)-N,5-二甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺　三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及N,1-二甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 462(M+H).
實施例322
製造3-(苯甲氧基)-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 478(M+H).
實施例323
製造3-(苯甲氧基)-5-甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例91化合物以及1-吡啶-2-基哌獲得標題化合物。LC/MS 511(M+H).
實施例324
製造3-丁氧基-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例300之相同方法，自參考例92化合物以及甲胺(2.0M THF溶液)獲得標題化合物。LC/MS 345(M+H).
實施例325
製造3-丁氧基-N-丁基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及丁-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 387(M+H).
實施例326
製造3-丁氧基-N-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及1-呋喃-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 411(M+H).
實施例327
製造3-丁氧基-5-甲基-4-酮基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 415(M+H).
實施例328
製造3-丁氧基-5-甲基-4-酮基-N-(2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及2-苯基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 435(M+H).
實施例329
製造3-丁氧基-N-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及1-(2-甲氧基苯基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 451(M+H).
實施例330
製造3-丁氧基-5-甲基-4-酮基-N-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及1,2,3,4-四氫萘-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 461(M+H).
實施例331
製造N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-製造3-丁氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 465(M+H).
實施例332
製造3-丁氧基-N,N-二乙基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及N-乙基乙胺，獲得標題化合物。LC/MS 387(M+H).
實施例333
製造3-丁氧基-5-甲基-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及哌啶獲得標題化合物。LC/MS 399(M+H).
實施例334
製造3-丁氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及2-甲氧基-N-甲基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 403(M+H).
實施例335
製造3-丁氧基-N-甲氧基-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醣胺
在參考例92化合物之DMF溶液(0.15M,0.40mL,60μmol)中添加N-甲氧基甲胺鹽酸鹽之DMF懸浮液(0.66M,0.111mL,73μmol)以及三乙基胺(10.9μL,78μmol)之混合物，以及HOBt以及WSCD之1:1混合物的DMF溶液(0.39M,0.20mL,78μmol)。將所得之混合物在室溫震盪14小時。在反應混合物中，添加二氯甲烷(2mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)，使有機層過濾通過Teflon(註冊商標)過濾器以分離水層，以及將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化而獲得標題化合物(16.6mg,74%)。LC/MS 375(M+H).
實施例336
製造3-丁氧基-5-甲基-2-(硫嗎啉-4-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及硫嗎啉獲得標題化合物。LC/MS 417(M+H).
實施例337
製造3-丁氧基-2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-5-甲基噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶獲得標題化合物。LC/MS 429(M+H).
實施例338
製造N-苯甲基-製造3-丁氧基-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及N-甲基-1-苯基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 435(M+H).
實施例339
製造3-丁氧基-5-甲基-N,N-雙(2-甲基丙基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例335之相同方法，自參考例92化合物以及2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙烷-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。
實施例340
製造3-丁氧基-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺獲得標題化合物。LC/MS 416(M+H).
實施例341
製造3-丁氧基-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 430(M+H).
實施例342
製造3-丁氧基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 439(M+H).
實施例343
製造N-{2-[雙(1-甲基乙基)胺基]乙基}-製造3-丁氧基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及N,N-雙(1-甲基乙基)乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 458(M+H).
實施例344
製造3-丁氧基-5-甲基-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及1-甲基哌獲得標題化合物。LC/MS 414(M+H).
實施例345
製造3-丁氧基-N,5-二甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及N,1-二甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 428(M+H).
實施例346
製造3-丁氧基-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 444(M+H).
實施例347
製造3-丁氧基-5-甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例92化合物以及1-吡啶-2-基哌獲得標題化合物。LC/MS 477(M+H).
實施例348
製造N,5-二甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
在參考例93化合物之DMF溶液(0.10M,0.40mL,40μmol)中添加甲胺(2.0M THF溶液)之DMF溶液(0.66M,0.10mL,66μmol)以及HOBt與WSCD之1:1混合物的DMF溶液(0.39M,0.20mL,78μmol)。將所得之混合物在室溫震盪14小時。在反應混合物中添加二氯甲烷(2mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)，使有機層過濾通過Teflon(註冊商標)過濾器以分離有機層，以及將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化而獲得標題化合物(13.2mg,67%)。LC/MS 380(M+H).
實施例349
製造N-丁基-5-甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
在參考例93化合物之DMF溶液(0.10M,0.40mL,40μmol)中添加丁-1-胺之DMF溶液(0.66M,0.10mL,66μmol)以及HOBt以及WSCD以1：1混合之DMF溶液(0.39M,0.20mL,78μmol)。將所得之混合物在室溫震盪14小時。在反應混合物中添加二氯甲烷(2mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)，使有機層過濾通過Teflon(註冊商標)過濾器以分離有機層，以及將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化而獲得標題化合物(13.5mg,63%)。LC/MS 422(M+H).
實施例350
製造N-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及1-呋喃-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 446(M+H).
實施例351
製造5-甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 450(M+H).
實施例352
製造5-甲基-4-酮基-N-(2-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及2-苯基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 470(M+H).
實施例353
製造N-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及1-(2-甲氧基苯基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 486(M+H).
實施例354
製造5-甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-N-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及1,2,3,4-四氫萘-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 496(M+H).
實施例355
製造N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-5-甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 500(M+H).
實施例356
製造N,N-二乙基-5-甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及N-乙基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 422(M+H).
實施例357
製造5-甲基-2-(哌啶-1-基羰基)-3-(吡啶-4-基甲氧基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及哌啶獲得標題化合物。LC/MS 434(M+H).
實施例358
製造N-(2-甲氧基乙基)-N,5-二甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及2-甲氧基-N-甲基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 438(M+H).
實施例359
製造N-甲氧基-N,5-二甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
在參考例93化合物之DMF溶液(0.10M,0.40mL,40μmol)中添加N-甲氧基甲胺鹽酸鹽之DMF懸浮液(0.66M,0.111mL,73μmol)以及三乙基胺(10.9μL,78μmol)之混合物，以及HOBt以及WSCD之1:1混合物的DMF溶液(0.39M,0.20mL,78μmol)。將所得之混合物在室溫震盪14小時。在反應混合物中添加二氯甲烷(2mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)，使有機層過濾通過Teflon(註冊商標)過濾器以分離有機層，以及將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化而獲得標題化合物(12.3mg，59%)。LC/MS 410 (M+H).
實施例360
製造5-甲基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-2-(硫嗎啉-4-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及硫嗎啉獲得標題化合物。LC/MS 452(M+H).
實施例361
製造2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(吡啶-4-基甲氧基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶獲得標題化合物。LC/MS 464(M+H).
實施例362
製造N-苯甲基-N,5-二甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及N-甲基-1-苯基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 470(M+H).
實施例363
製造5-甲基-N,N-雙(2-甲基丙基)-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例359之相同方法，自參考例93化合物以及2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙烷-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。LC/MS 478(M+H).
實施例364
製造N-[3-(二甲基胺基)丙基]-5-甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 465(M+H).
實施例366
製造N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺　二(三氟乙酸鹽)
N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺獲得標題化合物。LC/MS 451(M+H).
實施例365
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-5-甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺　二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 474(M+H).
實施例367
製造N-{2-[雙(1-甲基乙基)胺基]乙基}-5-甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及N,N-雙(1-甲基乙基)乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 493(M+H).
實施例368
製造5-甲基-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]-3-(吡啶-4-基甲氧基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及1-甲基哌獲得標題化合物。
實施例369
製造N,5-二甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及N,1-二甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。
實施例370
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-N,5-二甲基-4-酮基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。
實施例371
製造5-甲基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-2-[(4-吡啶-2-基哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮2三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例93化合物以及1-吡啶-2-基哌獲得標題化合物。LC/MS 512(M+H).
實施例372
製造N,5-二甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及甲胺(2.0M THF溶液)獲得標題化合物。LC/MS 402(M+H).
實施例373
製造N-丁基-5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及丁-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 444(M+H).
實施例374
製造N-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及1-呋喃-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 468(M+H).
實施例375
製造5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 472(M+H).
實施例376
製造5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-N-(2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及2-苯基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 492(M+H).
實施例377
製造N-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及1-(2-甲氧基苯基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 508(M+H).
實施例378
製造5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-N-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及1,2,3,4-四氫萘-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 518(M+H).
實施例379
製造N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 522(M+H).
實施例380
製造N,N-二乙基-5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及N-乙基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 444(M+H).
實施例381
製造5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及哌啶獲得標題化合物。LC/MS 456(M+H).
實施例382
製造N-(2-甲氧基乙基)-N,5-二甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及2-甲氧基-N-甲基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 460(M+H).
實施例383
製造N-甲氧基-N,5-二甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例359之相同方法，自參考例94化合物以及N-甲氧基甲胺鹽酸鹽獲得標題化合物。LC/MS 432(M+H).
實施例384
製造5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2-(硫嗎啉-4-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及硫嗎啉獲得標題化合物。LC/MS 474 (M+H).
實施例385
2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶獲得標題化合物。LC/MS 486 (M+H).
實施例386
製造N-苯甲基-N,5-二甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及N-甲基-1-苯基甲胺。LC/MS 492(M+H).
實施例387
製造5-甲基-N,N-雙(2-甲基丙基)-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例359之相同方法，自參考例94化合物以及2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙烷-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。LC/MS 500(M+H).
實施例388
製造N-[3-(二甲基胺基)丙基]-5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺獲得標題化合物。LC/MS 473(M+H).
實施例389
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 487(M+H).
實施例390
製造N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 496(M+H).
實施例391
製造N-{2-[雙(1-甲基乙基)胺基]乙基}-5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及N,N-雙(1-甲基乙基)乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 515(M+H).
實施例392
製造5-甲基-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及1-甲基哌獲得標題化合物。
實施例393
製造N,5-二甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及N,1-二甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 485(M+H).
實施例394
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-N,5-二甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1’2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 501(M+H).
實施例395
製造5-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2-[(4-吡啶-2-基哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸鹽)
依實施例349之相同方法，自參考例94化合物以及1-吡啶-2-基哌獲得標題化合物。LC/MS 534(M+H).
實施例396
製造N,5-二甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例300之相同方法，自參考例95化合物以及甲胺(2.0M THF溶液)獲得標題化合物。LC/MS 373(M+H).
實施例397
製造N-丁基-5-甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及丁-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 415(M+H).
實施例398
製造N-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及1-呋喃-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 439(M+H).
實施例399
製造5-甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 443(M+H).
實施例400
製造5-甲基-4-酮基-N-(2-苯基乙基)-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及2-苯基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 463(M+H).
實施例401
製造N-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及1-(2-甲氧基苯基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 479(M+H).
實施例402
製造5-甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-N-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及1,2,3,4-四氫萘-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 489(M+H).
實施例403
製造N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-5-甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 493(M+H).
實施例404
製造N,N-二乙基-5-甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及N-乙基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 415(M+H).
實施例405
製造5-甲基-2-(哌啶-1-基羰基)-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及哌啶獲得標題化合物。LC/MS 427(M+H).
實施例406
製造N-(2-甲氧基乙基)-N,5-二甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及2-甲氧基-N-甲基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 461(M+H).
實施例407
製造N-甲氧基-N,5-二甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例335之相同方法，自參考例95化合物以及N-甲氧基甲胺鹽酸鹽。LC/MS 403(M+H).
實施例408
製造5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-2-(硫嗎啉-4-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及硫嗎啉獲得標題化合物。LC/MS 445(M+H).
實施例409
製造2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶獲得標題化合物。LC/MS 457(M+H).
實施例410
N-苯甲基川,5-二甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及N-甲基-1-苯基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 463(M+H).
實施例411
製造5-甲基-N,N-雙(2-甲基丙基)-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例335之相同方法，自參考例95化合物以及2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙烷-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。LC/MS 471(M+H).
實施例412
製造N-[3-(二甲基胺基)丙基]-5-甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺獲得標題化合物。LC/MS 444(M+H).
實施例413
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-5-甲基-4-酮基-3-(四氫呋 喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 458(M+H).
實施例414
製造N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 467(M+H).
實施例415
製造N-{2-[雙(1-甲基乙基)胺基]乙基)-5-甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及N,N-雙(1-甲基乙基)乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 486(M+H).
實施例416
製造5-甲基-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及1-甲基哌獲得標題化合物。LC/MS 442(M+H).
實施例417
製造N,5-二甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-酮基-3-(四氫啶喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及N,1-二甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 456(M+H).
實施例418
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-N,5-二甲基-4-酮基-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 472(M+H).
實施例419
製造5-甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌-1-基)羰基]-3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例95化合物以及1-吡啶-2-基哌獲得標題化合物。LC/MS 505(M+H).
實施例420
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例300之相同方法，自參考例96化合物以及甲胺(2.0M THF溶液)獲得標題化合物。LC/MS 361(M+H).
實施例421
製造N-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及丁-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 403(M+H).
實施例422
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及1-呋喃-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 427(M+H).
實施例423
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-酮基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 431(M+H).
實施例424
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-酮基-N-(2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及2-苯基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 451(M+H).
實施例425
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及1-(2-甲氧基苯基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 467(M+H).
實施例426
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-酮基-N-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及1,2,3,4-四氫萘-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 477(M+H).
實施例427
製造N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 481(M+H).
實施例428
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N,N-二乙基-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及N-乙基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 403(M+H).
實施例429
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及哌啶獲得標題化合物。LC/MS 415(M+H).
實施例430
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及2-甲氧基-N-甲基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 419(M+H).
實施例431
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例335之相同方法，自參考例96化合物以及N-甲氧基甲胺鹽酸鹽獲得標題化合物。LC/MS 391(M+H).
實施例432
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-2-(硫嗎啉-4-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及硫嗎啉獲得標題化合物。LC/MS 433(M+H).
實施例433
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-5-甲基噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶獲得標題化合物。LC/MS 445(M+H).
實施例434
製造N-苯甲基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及N-甲基-1-苯基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 451(M+H).
實施例435
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-N,N-雙(2-甲基丙基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例335之相同方法，自參考例96化合物以及2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙烷-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。LC/MS 459(M+H).
實施例436
製造N-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺獲得標題化合物。LC/MS 432(M+H).
實施例437
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 446(M+H).
實施例438
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 455 (M+H).
實施例439
製造N-{2-[雙(1-甲基乙基)胺基]乙基}-3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-酮基-4，5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及N,N-雙(1-甲基乙基)乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 474 (M+H).
實施例440
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及1-甲基哌獲得標題化合物。LC/MS 430(M+H).
實施例441
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N,5-二甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及N,1-二甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 444(M+H).
實施例442
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-N,5-二甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 460(M+H).
實施例443
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例96化合物以及1-吡啶-2-基哌獲得標題化合物。LC/MS 493(M+H).
實施例444
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例300之相同方法，自參考例104化合物以及甲胺(2.0MTHF溶液)獲得標題化合物。LC/MS 403(M+H).
實施例445
製造N,5-二丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及丁-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 445(M+H).
實施例446
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(呋喃-2-基甲基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及1-呋喃-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 469(M+H).
實施例447
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 473(M+H).
實施例448
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-N-(2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及2-苯基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 493(M+H).
實施例449
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及1-(2-甲氧基苯基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 509(M+H).
實施例450
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-N-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及1,2,3,4-四氫萘-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 519(M+H).
實施例451
製造N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 523(M+H).
實施例452
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N,N-二乙基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及N-乙基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 445(M+H).
實施例453
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及哌啶獲得標題化合物。LC/MS 457(M+H).
實施例454
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及2-甲氧基-N-甲基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 461(M+H).
實施例455
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例335之相同方法，自參考例104化合物以及N-甲氧基甲胺鹽酸鹽獲得標題化合物。LC/MS 433(M+H).
實施例456
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-2-(硫嗎啉-4-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及硫嗎啉獲得標題化合物。LC/MS 475(M+H).
實施例457
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶獲得標題化合物。LC/MS 487(M+H).
實施例458
製造N-苯甲基-5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及N-甲基-1-苯基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 493(M+H).
實施例459
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N,N-雙(2-甲基丙基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例335之相同方法，自參考例104化合物以及2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙烷-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。
實施例460
製造5-丁基-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺獲得標題化合物。LC/MS 474(M+H).
實施例461
製造5-丁基-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 488(M+H).
實施例462
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 497(M+H).
實施例463
製造N-{2-[雙(1-甲基乙基)胺基]乙基}-製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及N,N-雙(1-甲基乙基)乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 516(M+H).
實施例464
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及1-甲基哌獲得標題化合物。LC/MS 472(M+H).
實施例465
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及N,1-二甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 486(M+H).
實施例466
製造5-丁基-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺　三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 502(M+H).
實施例467
製造5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-2-[(4-(吡啶-2-基)哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例104化合物以及1-(吡啶-2-基)哌獲得標題化合物。LC/MS 535(M+H).
實施例468
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例300之相同方法，自參考例21化合物以及甲胺(2.0M THF溶液)獲得標題化合物。LC/MS 465(M+H).
實施例469
製造N-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及丁-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 507(M+H).
實施例470
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(呋喃-2-基甲基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及1-呋喃-2-基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 531(M+H).
實施例471
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 535(M+H).
實施例472
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及2-苯基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 555(M+H).
實施例473
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及1-(2-甲氧基苯基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 571(M+H).
實施例474
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及1,2,3,4-四氫萘-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 581(M+H).
實施例475
製造N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲胺獲得標題化合物。LC/MS 585(M+H).
實施例476
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N,N-二乙基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及N-乙基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 507(M+H).
實施例477
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及哌啶獲得標題化合物。LC/MS 519(M+H).
實施例478
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及2-甲氧基-N-甲基乙胺獲得標題化合物。LC/MS 523(M+H).
實施例479
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例335之相同方法，自參考例21化合物以及N-甲氧基甲胺鹽酸鹽獲得標題化合物。LC/MS 495(M+H).
實施例480
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-2-(硫嗎啉-4-基羰基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及硫嗎啉獲得標題化合物。LC/MS 537(M+H).
實施例481
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}-5-(2-酮基-2-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶獲得標題化合物。LC/MS 549(M+H).
實施例482
製造N-苯甲基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及N-甲基-1-苯基甲胺獲得標題化合物。LC/MS 555(M+H).
實施例483
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N,N-雙(2-甲基丙基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例335之相同方法，自參考例21化合物以及2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙烷-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。LC/MS 563(M+H).
實施例484
製造N-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺　三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺獲得標題化合物。LC/MS 536(M+H).
實施例485
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。LC/MS 559(M+H).
實施例486
製造N-{2-[雙(1-甲基乙基)胺基]乙基}-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及N,N-雙(1-甲基乙基)乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 578(M+H).
實施例487
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-2-[(4-甲基哌肼-1-基)羰基]-5-(2-酮基-2-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及1-甲基哌獲得標題化合物。LC/MS 534(M+H).
實施例488
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及N,1-二甲基吡咯啶-3-胺獲得標題化合物。LC/MS 548(M+H).
實施例489
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例21化合物以及N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺獲得標題化合物。LC/MS 564(M+H).
實施例490
製造3-(2-乙氧基乙氧基)-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-2-[(4-(吡啶-2-基)哌-1-基)羰基]噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸鹽
依實施例5之相同方法，自參考例21之化合物以及1-(吡啶-2-基)哌獲得標題化合物。LC/MS 597(M+H).
實施例491
製造N-(2-胺基-2-酮基乙基)-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
在參考例7化合物(175mg,0.44mmol)、甘胺醯胺(56mg,0.51mmol)、HOBt(89mg,0.66mmol)以及WSCD(126mg,0.66mmol)之DMF溶液中(5.0mL)添加三乙基胺(0.16m1,1.2mmol),且將混合物於室溫震盪25小時。在反應混合物中添加水，且藉由過濾收集沉澱之固體。以水、乙醇以及乙醚洗滌所得之固體，且於DMF再結晶而獲得呈白色結晶之標題化合物(124mg,54%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：3.95(2H,d,J=5.3Hz),4.06(3H,s),6.00(2H,s),7.19(1H,s),7.30-7.40(1H,m),7.45-7.69(5H,m),7.73-7.82(1H,m),8.06(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),8.13-8.22(2H,m),8.28(1H,t,J=5.3Hz).
實施例492
製造N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(130mg,0.33mmol)以及N,N-二甲基伸乙二胺(44mg,0.49mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(124mg,81%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：2.23(6H,s),2.45(2H,d,J=6.2Hz),3.42(2H,q,J=5.9Hz),4.02(3H,s),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.48(1H,d,J=8.7Hz),7.57(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.5Hz),8.05(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.13-8.19(3H,m).
實施例493
製造3-甲氧基-N-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(130mg,0.33mmol)以及2-(2-胺基乙基)-1-甲基吡咯啶(63mg,0.49mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(86mg,52%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.45-1.70(4H,m),1.78-2.15(4H,m),2.23(3H,s),2.90-2.97(1H,m),3.35-3.50(2H,m),4.01(3H,s),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.1Hz),7.56(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.60-7.67(2H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.04(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.16-8.22(3H,m).
實施例494
製造2-[({[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(150mg,0.38mmol)以及2-胺基甲基-N-Boc-哌啶(122mg,0.57mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(190mg,85%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.39(9H,s),1.40-1.60(1H,m),1.60-1.80(5H,m),2.94(1H,t,J=12.6Hz),3.51-3.57(1H,m),3.70-3.90(1H,br),4.03(1H,d,J=14.4Hz),4.15(3H,s),4.45-4.60(1H,m),5.86(2H,s),7.01(1H,d,J=8.4Hz),7.26-7.28(1H,m),7.47(1H,td,J=8.1,1.5Hz),7.59(2H,t,J=7.4Hz),7.65-7.70(2H,m),7.90(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.10-8.13(2H,m).
實施例495
製造N-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(59.3mg,0.666mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(215mg,91%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.16(6H,s),3.29(2H,d,J=5.7Hz),4.02(3H,s),4.38(3H,s),4.69(1H,s),5.98(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.46-7.51(1H,m),7.64(2H,t,J=7.4Hz),7.73-7.79(1H,m),8.03(1H,t,J=5.7Hz),8.16-8.19(2H,m),8.39(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例496
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(68.7μL,0.666mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(199mg,82%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.56-1.67(1H,m),1.76-1.99(3H,m),3.36-3.48(2H,m),3.63-3.71(1H,m),3.79-3.86(1H,m),3.96-4.04(4H,m),4.36(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.45-7.51(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),8.03(1H,t,J=5.7Hz),8.16-8.19(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.4,1.2Hz).
實施例497
製造N-[反式-2-羥基環己基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及反式-2-胺基環己醇鹽酸鹽(101mg,0.666mmol)獲得呈白-色粉末之標題化合物(168mg,67%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.15-1.36(4H,m),1.55-1.70(2H,m),1.80-1.95(1H,m),1.95-2.10(1H,m),3.30-3.45(1H,m),3.55-3.70(1H,m),3.98(3H,s),4.36(3H,s),4.78(1H,d,J=5.4HZ),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),7.87(1H,d,J=7.5Hz),8.16-8.19(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.4,1.2Hz).
實施例498
製造N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺二鹽酸鹽
將實施例667化合物(60mg,0.15mmol)、2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(37mg,0.22mmol)、碳酸鉀(52mg,0.37mmol)以及DMF(2mL)之混合物於室溫攪拌3小時且於40℃攪拌1小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇)=50/1至50/2)純化而獲得白色固體。在白色固體之乙酸乙酯溶液(2mL)中添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(0.1mL)，且以過濾收集沉澱物，以乙醚洗滌，且減壓乾燥而獲得呈白色固體之標題化合物(4.2mg,5%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.91-2.27(4H,m),3.05-3.30(4H,m),3.60-3.80(4H,m),4.07-4.10(4H,m),5.69(2H,s),7.28-7.34(3H,m),7.41-7.58(2H,m),7.77(1H,t,J=8.6Hz),7.88(1H,d,J=7.5Hz),8.02(1H,d,J=8.1Hz),8.50(1H,d,J=2.7Hz),9.40-9.55(2H,br),9.60-9.70(1H,br).
實施例499
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-[1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)哌啶-4-基]-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例79之相同方法，從實施例77化合物(200mg,0.400mmol)、3-溴-1,1,1-三氟丙-2-醇(62.2μL,0.600mmol)以及碳酸鉀(249mg,1.80mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(150mg,64%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.50-1.70(2H,m),1.80-1.95(2H,m),2.15-2.35(2H,m),2.45-2.60(2H,m),2.75-2.90(2H,m),3.75-3.90(1H,m),3.98(3H,s),4.05-4.20(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),6.09-6.16(1H,m),7.28-7.39(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.63(2H,t,J=7.7Hz),7.73-7.79(1H,m),7.90(1H,d,J=8.1Hz),8.16-8.18(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.4Hz).
實施例500
製造3-甲氧基-N-{2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基}-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
在溶液實施例97化合物(150mg,0.30mmol)之乙酸乙酯(10mL)中添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(0.1mL)，且藉由過濾收集所產生之沉澱物，以乙酸乙酯洗滌，且減壓乾燥而獲得呈白色粉末之標題化合物(107mg,69%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.25(6H,d,J=6.6Hz),3.13(2H,br s),3.30-3.45(1H,m),3.68(2H,q,J=5.9Hz),4.07(3H,s),6.00(2H,s),7.36(1H,t,J=7.5Hz),7.50(1H,d,J=8.4Hz),7.57-7.67(3H,m),7.78(1H,t,J=7.4Hz),8.06(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.18(2H,d,J=8.4Hz),8.29(1H,t,J=5.9Hz),8.77(2H,br s).
實施例501
製造N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例79之相同方法，從實施例681化合物(2.50g，4.89mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(1.91g,75%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )6：1.58(2H,q,J=9.9Hz),1.85(2H,d,J=9.6Hz),2.18(2H,t,J=9.9Hz),2.40(2H,t,J=6.3Hz),2.78(2H,d,J=11.4Hz),3.50(2H,q,J=6.0Hz),3.69(3H,s),3.70-3.85(1H,br),4.04(3H,s),4.29(3H,s),4.35-4.40(1H,m),5.40-5.65(2H,br),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.14(2H,d,J=8.4Hz),7.24-7.30(1H,m),7.42-7.49(2H,m),7.91(1H,d,J=7.8Hz),8.33(1H,d,J=8.1Hz).
實施例502
製造N-[(1-羥基環丙基)甲基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及1-(胺基甲基)環丙醇(58.0mg,0.666mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(219mg,93%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.55-0.65(4H,m),3.46(2H,d,J=5.8Hz),4.01(3H,s),4.37(3H,s),5.50(1H,s),5.97(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.45-7.51(1H,m),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),8.10(1H,t,J=5.8Hz),8.16-8.19(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.1,1.2Hz).
實施例503
製造N-[(1-羥基環己基)甲基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.512mmol)以及1-(胺基甲基)環己醇(110mg,0.666mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(235mg,92%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.20-1.70(10H,m),3.25-3.40(2H,m),4.01(3H,s),4.38(3H,s),4.50(1H,s),5.97(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.45-7.51(1H,m),7.63(2H,t,J=7.7Hz),7.73-7.79(1H,m),8.02(1H,t,J=5.6Hz),8.16-8.19(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.4,1.2Hz).
實施例504
製造乙酸2-({2-[{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)胺基]乙基}胺基)-2-酮基乙酯
於冰冷卻下，在實施例103化合物(150mg,0.31mmol)以及三乙基胺(69mg,0.68mmol)之THF溶液(10mL)中添加乙醯氧基乙醯氯(46mg,0.34mmol)。在室溫攪拌1小時後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)=50/1)純化而獲得白色固體。將白色固體從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈白色結晶之標題化合物(140mg,82%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：2.28(3H,s),3.19(3H,s),3.62(2H,brs),3.77(2H,brs),4.02(3H,s),4.60(2H,s),5.87(2H,s),7.04(1H,d,J=8.4Hz),7.20-7.28(1H,m),7.45-7.50(2H,m),7.56(2H,t,J=7.5Hz),7.67(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.84(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),8.10-8.13(2H,m).
實施例505
製造乙酸2-[4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-1,1-二甲基-2-酮基乙酯
依實施例504之相同方法，從實施例77化合物(200mg,0.423mmol)以及2-氯-1,1-二甲基-2-酮基乙酸乙酯(63.0μL,0.440mmol)獲得呈無色油之標題化合物。1 H -NMR(300MHz,DMSO一d 6 )δ：1.36-1.50(10H,m),1.80-1.95(2H,m),2.07(3H,s),2.75-3.40(2H,m),3.96(3H,s),4.00-4.25(1H,m),4.29(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),7.98(1H,d,J=7.8Hz),8.16-8.18(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例506
製造N-[1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例508之相同方法，從實施例505化合物、8N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)以及乙醇(12mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(123mg,55%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )6：1.33(6H,s),1.40-1.60(2H,m),1.80-1.95(2H,m),2.75-3.45(2H,m),3.97(3H,s),4.00-4.20(1H,m),4.31(3H,s),4.20-4.80(2H,m),5.39(1H,s),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),7.93(1H,d,J=8.1Hz),8.15-8.18(2H,m),8.37(1H,d,J=8.3,1.4Hz).
實施例507
製造3-甲氧基-N-{2-[(甲氧基乙醯基)胺基]乙基}-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於冰冷卻下，在實施例103化合物(100mg,0.21mmol)以及三乙基胺(46mg,0.45mmol)之THF溶液(10mL)中添加甲氧基乙醯氯(25mg,0.23mmol)。在室溫攪拌2小時後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)=50/1)純化而獲得白色固體。將白色固體從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈白色粉末之標題化合物(61mg,56%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.06(3H,s),3.30-3.50(5H,m),3.50-3.65(2H,br),3.70-3.95(5H,m),5.98(2H,s),7.34(1H,t,J=7.4Hz),7.46-7.96(7H,m),8.18(2H,d,J=7.5Hz).
實施例508
製造N-{2-[(羥基乙醯基)胺基]乙基}-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例504化合物(120mg,0.22mmol)以及4N氫氧化鈉水溶液(2mL)之THF(4mL)-甲醇(4mL)混合溶液於室溫攪拌2小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將粗製固體從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈白色結晶之標題化合物(65mg,58%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：3.06(3H,s),3.20-3.40(2H,m),3.45-3.60(2H,br),3.70-3.86(5H,m),5.40-5.55(1H,br),5.98(2H,s),7.34(1H,t,J=7.5Hz),7.47(1H,d,J=8.4Hz),7.55(1H,t,J=7.2Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.87-7.96(2H,m),8.16-8.19(2H,m).
實施例509
製造乙酸2-[4-({[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯
依實施例123之相同方法，從實施例105化合物(620mg,1.20mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(429mg,56%)1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.44-1.64(2H,m),2.01-2.28(5H,m),2.88-3.05(1H,m),3.17-3.34(1H,m),3.59-3.75(1H,m),4.15(3H,s),4.19-4.35(1H,m),4.41-4.54(1H,m),4.65-4.84(2H,m),5.87(2H,s),7.03(1H,d,J=8.5Hz),7.28-7.35(1H,m),7.43-7.52(1H,m),7.52-7.63(3H,m),7.65-7.74(1H,m),7.91(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),8.06-8.18(2H,m).
實施例510
製造6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-丙氧基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例140之相同方法，自參考例173化合物(198mg,0.50mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(199mg,74%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )6：0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.18(3H,t,J=7.3Hz),1.26-1.55(2H,h),1.59-1.75(2H,m),1.83-1.97(2H,m),2.57(2H,q,J=7.4Hz),2.77-2.91(1H,m),3.01-3.18(1H,m),3.60-3.75(1H,m),3.89(3H,s),3.97-4.14(3H,m),4.20-4.34(3H,m),4.51(1H,t,J=5.4Hz),5.59(2H,s),6.48(1H,s),7.56-7.68(3H,m),7.69-7.78(1H,m),8.07-8.15(2H,m).
實施例511
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
在實施例509化合物(200mg,0.35mmol)之THF(3.2mL)-乙醇(11mL)混合溶液中添加8N氫氧化鈉水溶液(1.6mL,13mmol)，且將混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物以2N鹽酸中以及，且以乙酸乙酯-THF混合溶劑萃取。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及進行胺基矽膠過濾。將濾液於減壓下濃縮，且將殘餘物從THF-乙酸乙酯再結晶而獲得呈白色固體之標題化合物(93mg,50%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.43-1.64(2H,m),2.07-2.24(2H,m),2.98-3.24(2H,m),3.44-3.58(1H,m),3.62(1H,t,J=4.3Hz),4.15(3H,s),4.19(2H,d,J=4.3Hz),4.22-4.35(1H,m),4.44-4.57(1H,m),5.86(2H,s),7.03(1H,d,J=8.5Hz),7.28-7.34(1H,m),7.44-7.63(4H,m),7.64-7.73(1H,m),7.91(1H,dd,J=7.8,1.4Hz),8.06-8.16(2H,m).
實施例512
製造乙酸2-{2-[({[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)甲基]哌啶-1-基}-2-酮基乙酯
依實施例123之相同方法，從實施例84化合物(500mg,0.95mmol)以及乙醯氧基乙醯氯(142mg,1.04mmol)獲得呈無色油之標題化合物。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.10-1.80(6H,m),2.00(3H,s),2.81(0.5H,t,J=13.1Hz),3.20-3.90(3H,m),3.99-4.04(3.5H,m),4.24(0.5H,d,J=10.5Hz),4.65(0.5H,d,J=14.7Hz),4.80-4.82(2H,m),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.7Hz),7.56-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.2Hz),7.89(0.5H,br t),8.04(1H,d,J=8.1Hz),8.17-8.19(2H,m),8.26(0.5H,br s).
實施例513
製造N-{[1-(羥基乙醯基)哌啶-2-基]甲基}-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例508之相同方法，從實施例512化合物(200mg,0.34mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(109mg,58%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.10-1.80(6H,m),2.86(0.5H,t,J=12.9Hz),3.26(0.5H,t,J=15.0Hz),3.35-3.48(1.5H,m),3.70-3.90(0.5H,m),3.90-4.05(4H,m),4.05-4.15(1.5H,m),4.25-4.40(1.5H,m),4.75-4.90(0.5H,m),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.56-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.85-7.95(0.5H,br),8.04(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.16-8.19(2.5H,m).
實施例514
製造3-甲氧基-N-[1-(甲氧基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例507之相同方法，從實施例77化合物(200mg,0.423mmol)以及甲氧基乙醯氯(40.3μL,0.440mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(159mg,73%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.35-1.65(2H,m),1.80-2.00(2H,m),2.80-2.95(1H,m),3.05-3.25(1H,m),3.30(3H,s),3.65-3.85(1H,m),3.97(3H,s),4.00-4.25(4H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.63(2H,t,J=7.7Hz),7.73-7.79(1H,m),7.95(1H,d,J=8.1Hz),8.15-8.18(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例515
製造N-[1-(乙基胺甲醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於0℃，在實施例77化合物(200mg,0.423mmol)以及THF(10mL)之混合物中添加異氰酸乙酯(101μL,1.27mmol)，且將混合物於室溫攪拌15小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水以及飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯)純化。將所得之固體從乙酸乙酯-THF再結晶而獲得呈白色粉末之標題化合物(172mg,75%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.01(3H,t,J=7.1Hz),1.35-1.50(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.80-3.10(4H,m),3.80-3.95(2H,m),3.96(3H,s),3.95-4.10(1H,m),4.30(3H,s),5.97(2H,s),6.48(1H,t,J=5.4Hz),7.28-7.39(2H,m),7.44-7.50(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),7.93(1H,d,J=8.1Hz),8.15-8.18(2H,m),8.36(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例516
製造3-甲氧基-1-甲基-N-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於0℃時，在實施例77之化合物(200mg,0.423mmol)、三乙基胺(423μL,3.18mmol)以及THF(10mL)之混合物中添加甲烷磺醯氯(98.3μL,1.27mmol)，且將混合物於室溫攪拌15小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水以及飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯)純化。將所得之固體從乙酸乙酯再結晶而得呈白色粉末之標題化合物(141mg,61%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.60-1.75(2H,m),1.90-2.05(2H,m),2.85-3.05(5H,m),3.45-3.60(2H,m),3.90-4.05(1H,m),3.98(3H,s),4.30(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),8.00(1H,d,J=7.8Hz),8.16-8.18(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例517
製造N-[1-(3-羥基丙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於0℃時，在實施例77化合物(200mg,0.423mmol)、三乙基胺(423μL,3.18mmol)以及THF(10mL)之混合物中添加β-丙內酯(39.9μL,0.635mmol)，且將混合物於室溫攪拌15小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水以及飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯)純化。將所得之固體從乙酸乙酯再結晶而獲得呈白色粉末之標題化合物(70.0mg,30%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.30-1.60(2H,m),1.80-2.00(2H,m),2.45-2.55(2H,m),2.80-2.90(1H,m),3.15-3.25(1H,m),3.61-3.70(2H,m),3.80-3.95(1H,m),3.97(3H,s),4.00-4.15(1H,m),4.15-4.35(1H,m),4.31(3H,s),4.51(1H,t,J=5.4Hz),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),7.94(1H,d,J=7.8Hz),8.15-8.22(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.4,1.2Hz).
實施例518
製造3-甲氧基-1-甲基-N-{1-[(甲基磺醯基)乙醯基]哌啶-4-基}-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於冰冷卻下，在實施例77化合物(200mg,0.423mmol)、(甲基磺醯基)乙酸(76.0mg,0.550mmol)以及HOBt(85.8mg,0.635mmol)之DMF溶液(4mL)中添加WSCD(122mg,0.635mmol)，且將混合物於室溫攪拌15小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，且於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯)純化。將所得之固體從乙酸乙酯再結晶而獲得呈白色結晶之標題化合物(60.3mg,24%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.35-1.70(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.90-3.05(1H,m),3.10(3H,s),3.20-3.35(1H,m),3.90-4.20(5H,m),4.20-4.35(1H,m),4.30(3H,s),4.50(2H,s),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.63(2H,t,J=7.7Hz),7.73-7.79(1H,m),7.98(1H,d,J=7.8Hz),8.16-8.18(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例519
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-[2-(2-酮基吡咯啶-1-基)乙基]-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.51mmol)、1-(2-胺基乙基)吡咯啶-2-酮(72mg,0.56mmol)、HOBt(89mg,0.66mmol)、WSCD(127mg,0.66mmol)以及DMF(6.0mL)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(153mg,60%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )6：1.97-2.14(2H,m),2.40(2H,t,J=8.1Hz),3.44-3.59(4H,m),3.60-3.70(2H,m),4.18(3H,s),4.47(3H,s),5.88(2H,s),7.00-7.09(1H,m),7.21-7.33(1H,m),7.35-7.45(1H,m),7.49-7.59(2H,m),7.62-7.71(1H,m),7.81(1H,t,J=5.4Hz),8.07-8.16(2H,m),8.25(1H,dd,J=8.3,1.3Hz).
實施例520
製造乙酸2-{4-[{[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)胺基]哌啶-1-基}-2-酮基乙酯
依實施例73之相同方法，自參考例7化合物(500mg,1.3mmol)以及4-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(327mg,1.5mmol)獲得N-甲基-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽，且接著依實施例500以及130之相同方法獲得呈白色固體之標題化合物(182mg,24%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.59-1.91(4H,m),2.08(3H,s),2.57-2.77(1H,m),2.91(3H,s),2.99-3.17(1H,m),3.32(1H,m),3.69-3.90(4H,m),4.29-4.50(1H,m),4.78(2H,s),5.98(2H,S),7.30-7.38(1H,m),7.43-7.70(4H,m),7.73-7.82(1H,m),7.97(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),8.11-8.22(2H,m).
實施例521
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例511之相同方法，自參考例520化合物(187mg,0.32mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(1.6mL)、THF(3.2mL)以及乙醇(11mL)獲得呈白色固體之標題化合物(115mg,66%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.64-1.98(4H,m),2.67-2.89(1H,m),3.00(3H,s),3.05-3.19(1H,m),3.52-3.66(2H,m),4.01(3H,s),4.10-4.26(3H,m),4.66-4.85(1H,m),5.87(2H,s),7.04(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.32(1H,m),7.42-7.51(1H,m),7.52-7.62(2H,m),7.63-7.75(1H,m),7.84(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.99-8.20(2H,m).
實施例522
製造6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例140之相同方法,自參考例174化合物(188mg,0.50mmol)獲得呈無色粉末之標題化合物(237mg,88%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.12-1.26(9H,m),1.26-1.57(2H,m),1.84-1.97(2H,m),2.57(2H,q,J=7.4Hz),2.76-2.94(1H,m),3.02-3.20(1H,m),3.59-3.76(1H,m),3.91(3H,s),3.96-4.19(3H,m),4.21-4.34(1H,m),4.50(1H,t,J=5.5Hz),4.94-5.09(1H,m),5.59(2H,s),6.48(1H,s),7.56-7.69(3H,m),7.69-7.78(1H,m),8.06-8.16(2H,m).
實施例523
製造3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(400mg,1.02mmol)以及3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(248mg,1.33mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.41(9H,s),1.87-2.02(1H,m),2.05-2.19(1H,m,J=14.7Hz),3.19-3.46(3H,m),3.48-3.61(1H,m),3.95(3H,s),4.30(3H,s),4.40-4.52(1H,m),5.97(2H,s),7.27-7.41(2H,m),7.44-7.53(1H,m),7.63(2H,t,J=7.6Hz),7.72一7.80(1H,m),8.11-8.22(3H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例524
製造[4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)環己基]胺甲酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(400mg,1.02mmol)以及(4-胺基環己基)胺甲酸第三丁酯(285mg,1.33mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.16-1.69(13H,m),1.72-1.96(4H,m),3.16-3.29(1H,m),3.65-3.80(1H,m,J=11.1Hz),3.95(2.5H,s),4.07(0.5H,s),4.30(2.5H,s),4.39(0.5H,s),5.97(2H,s),6.70-6.81(0.8H,m),6.85-6.94(0.2H,m),7.25-7.42(2H,m),7.43-7.53(1H,m),7.58-7.68(2H,m),7.72-7.86(2H,m),8.14-8.22(2H,m),8.36(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例525
製造N-[1-(羥基乙醯基)吡咯啶-3-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例523之化合物、乙酸乙酯(2mL)以及4N氯化氫乙酸乙酯溶液(2mL)之混合物於室溫攪拌1小時。將混合物於減壓下濃縮，在殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且將混合物以乙酸乙酯萃取。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮，以獲得呈白色粉末之3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-吡咯啶-3-基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺(153mg,27%)。
於0℃時，在所獲得之3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-吡咯啶-3-基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺(153mg,0.327mmol)、三乙基胺(99.7μL,0.720mmol)以及THF(3mL)之混合物中添加乙醯氧基乙醯氯(38.7μL,0.360mmol)，且將混合物於室溫攪拌15小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水以及飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯)純化。將所得之油溶於THF(4mL)以及乙醇(12mL)中，添加8N氫氧化鈉水溶液(1mL)，且將混合物於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物以水稀釋，以1N鹽酸(8.5mL)酸化，以及以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/甲醇=10/0至9/1)純化。將所得之固體從乙酸乙酯-THF再結晶而獲得呈白色粉末之標題化合物(121mg,72%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.86-2.31(2H,m),3.33-3.56(3H,m),3.58-3.72(1H,m),3.94(3H,s),4.02(2H,dd,J=10.2,5.7Hz),4.29(3H,d,J=2.1Hz),4.40-4.64(2H,m),5.97(2H,s),7.27-7.41(2H,m),7.43-7.52(1H,m),7.63(2H,t,J=7.6Hz),7.72-7.81(1H,m),8.12-8.23(3H,m),8.37(1H,d,J=7.9Hz).
實施例526
製造N-{4-[(羥基乙醯基)胺基]環己基}-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於0℃時，在實施例88化合物(190mg,0.363mmol)、三乙基胺(151μL,1.09mmol)以及THF(7mL)之混合物中添加乙醯氧基乙醯氯(46.9μL,0.436mmo1)，且將混合物於室溫攪拌15小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水以及飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯)純化。將所得之油溶於THF(2.5mL)以及乙醇(5mL)中，添加8N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)並將混合物於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物以水稀釋，以1N鹽酸(4.5mL)酸化，以及以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/THF=10/0至0/10)純化。將所得之固體從乙酸乙酯-THF再結晶而獲得呈白色粉末之標題化合物(91.1mg,46%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.44(4H,t,J=10.1Hz),1.67-1.85(2H,m),1.88-2.02(2H,m),3.55-3.84(4H,m),3.96(3H,s),4.30(3H,s),5.43(1H,t,J=5.8Hz),5.97(2H,s),7.23-7.40(2H,m),7.43-7.55(2H,m),7.63(2H,t,J=7.6Hz),7.71-7.89(2H,m),8.11-8.23(2H,m),8.36(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例527
製造N-(1-甘胺醯基哌啶-4-基)-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
於冰冷卻下，在實施例77化合物(250mg,0.529mmoL)、N-Boc-甘胺酸(111mg,0.635mmol)以及HOBt(107mg,0.794mmol)之DMF溶液(5mL)中添加WSCD(152mg,0.794mmol)，且將混合物於室溫攪拌15小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，且以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，且於減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯(2mL)中，添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(2mL)，且將混合物於室溫攪拌1小時。藉由過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，且從乙醇-乙酸乙酯再結晶而獲得呈白色結晶之標題化合物(236mg,79%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.35-1.70(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.95-3.10(1H,m),3.15-3.30(1H,m),3.60-3.75(1H,m),3.80-3.95(2H,m),3.97(3H,s),4.05-4.30(2H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.45-7.51(1H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.73-7.79(1H,m),7.99(1H,d,J=7.8Hz),8.08-8.21(5H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例528
製造乙酸2-{2-[2-({[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)乙基]吡咯啶-1-基}-2-酮基乙酯
依實施例504之相同方法，從實施例82化合物(200mg,0.38mmol)以及乙醯氧基乙醯氯(57mg,0.42mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(200mg,89%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.50-2.00(6H,m),2.08(3H,s),2.90-3.10(1H,m),3.38-3.49(2H,m),3.50-3.65(1H,m),4.05(3H,s),4.10-4.20(1H,m),4.73(2H,s),5.99(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.57(1H,d,J=7.2Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.04(1H,d,J=7.8Hz),8.18(2H,d,J=7.5Hz),8.45(1H,t,J=6.0Hz).
實施例529
製造乙酸2-{3-[({[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)甲基]吡咯啶-1-基}-2-酮基乙酯
依實施例504之相同方法，從實施例669化合物(200mg,0.39mmol)以及乙醯氧基乙醯氯(87mg,0.86mmol)獲得白色固體之標題化合物(160mg,71%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.60-1.78(2H,m),1.84-1.95(1H,m),2.07(3H,s),2.50-2.70(1H,m),3.07-3.57(6H,m),4.03(1.5H,m),4.04(1.5H,s),4.65(2H,m),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.58一7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.05(1H,d,J=7.8Hz),8.16-8.23(2H,m).
實施例530
製造乙酸2-{[反式-2-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)環己基]胺基}-2-酮基乙酯
依實施例504之相同方法，從實施例85化合物(200mg,0.38mmol)以及乙醯氧基乙醯氯(63mg,0.46mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(190mg,85%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.20-1.41(4H,m),1.71(2H,br s),1.80-1.90(1H,br d),2.04(3H,s),2.41-2.45(1H,m),3.72-3.85(2H,m),3.95(3H,s),4.26(3H,s),4.40(2H,s),5.97(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.48(1H,t,J=7.8Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.74-7.82(2H,m),7.95(1H,d,J=8.1Hz),8.16-8.19(2H,m),8.38(1H,d,J=6.9Hz).
實施例531
製造乙酸2-[3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)氮雜環丁烷-1-基]-2-酮基乙酯
依實施例123之相同方法，自參考例670化合物(610mg,1.12mmol)獲得呈白色粉末之N-氮雜環丁烷-3-基-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽(600mg)。依實施例504之類似方法，從所獲得之白色粉末獲得呈白色固體之標題化合物(121mg,17%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )6：2.09(3H,s),3.30-3.50(2H,m),3.86(3H,s),4.16(1H,s),4.36(3H,s),4.40-4.42(2H,m),4.48(2H,m),5.97(2H,s),7.30-7.40(2H,m),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.5Hz),8.16-8.23(3H,m),8.40(1H,d,J=7.5Hz).
實施例532
製造[3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)環己基]胺甲酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(400mg,1.02mmol)以及(3-胺基環己基)胺甲酸第三丁酯(285mg,1.33mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(395mg,66%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )6：0.98-1.46(13H,m),1.65-1.90(3H,m),2.00-2.12(1H,m),3.23-3.42(1H,m),3.73-3.88(1H,m),3.96(2H,s),4.04(1H,s),4.30(2H,s),4.35(1H,s),5.97(2H,s),6.76-6.94(1H,m),7.24-7.42(2H,m),7.43-7.53(1H,m),7.63(2H,t,J=7.6Hz),7.71一7.80(1H,m),7.86(1H,d,J=7.9Hz),8.12-8.22(2H,m),8.31-8.42(1H,m).
實施例533
製造N-(3-胺基環己基)-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
在實施例532化合物(380mg,0.648)以及乙酸乙酯(4mL)之混合物中添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(4mL)，且將混合物於室溫攪拌2小時。藉由過濾收集沉澱之固體，且以乙酸乙酯洗滌而獲得呈白色粉末之標題化合物(305mg,90%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.09-2.03(7H,m),2.17-2.32(1H,m),3.05-3.24(1H,m),3.80-4.10(4H,m),4.28(2.5H,s),4.32(0.5H,s),5.97(2H,s),7.26-7.53(3H,m),7.63(2H,t,J=7.4Hz),7.76(1H,t,J=7.4Hz),7.95-8.22(6H,m),8.37(1H,d,J=8.3Hz).
實施例534
製造2-{[3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)環己基]胺基}-2-酮基乙酸乙酯
依實施例504之相同方法，從實施例533化合物(285mg,0.546mmol)以及乙醯氧基乙醯氯(70.4μL,0.655mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(223mg,70%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.06-1.48(4H,m),1.67-1.93(3H,m),2.00-2.12(4H,m),3.59-3.76(1H,m),3.78-3.91(1H,m),3.95(2.7H,s),4.03(0.3H,s),4.29(2.7H,s),4.35(0.3H,s),4.41(1.8H,s),4.45(0.2H,s),5.97(2H,s),7.26-7.40(2H,m),7.43-7.52(1H,m),7.63(2H,t,J=7.6Hz),7.72-7.80(1H,m),7.85-7.99(2H,m),8.11-8.23(2H,m),8.36(1H,dd,J=8.4,1.2Hz).
實施例535
製造N-{3-[(羥基乙醯基)胺基]環己基}-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例508之相同方法，從實施例534化合物(200mg,0.34mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)、THF(2.5mL)以及乙醇(5mL)獲得呈白色粉末之標題化合物(173mg,93%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.12-1.50(4H,m),1.66-1.82(2H,m),1.84-1.94(1H,m),1.98-2.10(1H,m),3.65-3.91(4H,m),3.95(2.7H,s),4.06(0.3H,s),4.30(2.7H,s),4.35(0.3H,s),5.39(1H,d,J=5.1Hz),5.98(2H,s),7.24-7.41(2H,m),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.54-7.69(3H,m),7.76(1H,t,J=.3Hz),7.87(1H,d,J=7.9Hz),8.17(2H,d,J=7.7Hz),8.37(1H,d,J=8.3Hz).
實施例536
製造反式-4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)環己烷羧酸甲酯
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(500mg,1.28mmol)、三乙基胺(230μL,1.66mmol)以及反式-4-胺基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽(321mg,1.66mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(535mg,79%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.27-1.60(4H,m),1.87-2.07(4H,m),2.25-2.41(1H,m),3.60(3H,s),3.69-3.86(1H,m),3.96(3H,s),4.30(3H,s),5.96(2H,s),7.25-7.41(2H,m),7.43-7.53(1H,m),7.63(2H,t,J=7.6Hz),7.71-7.88(2H,m),8.11-8.23(2H,m),8.36(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例537
製造反式-4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)環己烷羧酸
將實施例536化合物(300mg,0.566mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(1mL)以及乙醇(7mL)之混合物於室溫攪拌6小時。將反應混合物以6N鹽酸(1.5mL)酸化，且藉由過濾收集沉澱之固體。將所得之固體以水洗滌，且於減壓下濃縮而獲得呈白色粉末之標題化合物(225mg,81%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.25-1.57(4H,m),1.85-2.05(4H,m),2.10-2.26(1H,m),3.67-3.85(1H,m),3.98(3H,s),4.29(3H,s),5.97(2H,s),7.25-7.41(2H,m),7.42-7.52(1H,m),7.63(2H,t,J=7.6Hz),7.71-7.88(2H,m),8.12-8.24(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),12.23(1H,br s).
實施例538
製造N-{反式-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]環己基}-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於冰冷卻下，在實施例537化合物(215mg,0.417mmol)、2-胺基乙醇(32.5μL,0.542mmol)以及HOBt(84.6mg,0.626mmol)之DMF溶液(5mL)中添加WSCD(120mg,0.626mmol)，且將混合物於室溫攪拌15小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/甲醇=10/0至8/2)純化。將所得之固體從乙酸乙酯-THF再結晶而獲得呈白色粉末之標題化合物(131mg,56%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.22-1.58(4H,m),1.71-1.86(2H,m),1.90-2.03(2H,m),2.05-2.20(1H,m),3.03-3.18(2H,m),3.34-3.44(2H,m),3.65-3.84(1H,m),3.98(3H,s),4.30(3H,s),4.63(1H,t,J=5.6Hz),5.97(2H,s),7.25-7.41(2H,m),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.58-7.68(2H,m),7.70-7.88(3H,m),8.17(2H,d,J=7.6Hz),8.37(1H,d,J=8.1Hz).
實施例539
製造乙酸2-[3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(500mg,1.3mmol)、3-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(257mg,1.3mmol)、HOBt(203mg,1.5mmol)、WSCD(294mg,1.5mmol)、DMF(15mL)、4N氯化氫乙酸乙酯溶液(4.0mL)、THF(4.0mL)、甲醇(4.0mL)、乙醯氧基乙醯氯(0.098mL,0.91mmol)、三乙基胺(0.28mL,2.0mmol)以及THF(16mL)獲得呈白色固體之標題化合物(284mg,39%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )6：1.64-1.88(3H,m),1.93-2.09(1H,m),2.16(3H,s),3.24-3.59(2H,m),3.67-3.82(2H,m),4.04-4.24(4H,m),4.47(3H,s),4.67-4.88(2H,m),5.79-5.97(2H,m),7.05(1H,d,J=7.9Hz),7.20-7.34(1H,m),7.37-7.46(1H,m),7.55(2H,t,J=7.6Hz),7.61-7.71(1H,m),7.82(1H,d,J=7.0Hz),8.07-8.16(2H,m),8.26(1H,dd,J=8.2,1.4Hz).
實施例540
製造4-[({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(500mg,1.3mmol)、4-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(302mg,1.4mmol)、HOBt(208mg,1.5mmol)、WSC(294mg,1.5mmol)以及DMF(15mL)獲得呈白色固體之標題化合物(521mg,69%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.14-1.33(2H,m),1.41-1.51(9H,m),1.70-1.85(3H,m),2.63-2.80(2H,m),3.37(2H,t,J=6.1Hz),4.03-4.25(5H,m),4.47(3H,s),5.89(2H,s),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.21-7.31(1H,m),7.36-7.46(1H,m),7.50-7.60(2H,m),7.62-7.70(1H,m),7.76(1H,t,J=5.9Hz),8.05-8.16(2H,m),8.26(1H,dd,J=8.3,1.3Hz).
實施例541
製造4-[{[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(500mg,1.3mmol)、4-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(274mg,1.3mmol)、HOBt(208mg,1.5mmol)、WSCD(294mg,1.5mmol)以及DMF(15mL)獲得呈白色固體之標題化合物(565mg,75%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.42-1.52(9H,m),1.65-1.86(4H,m),2.56-2.97(2H,m),3.03(3H,s),3.97-4.20(7H,m),4.22-4.37(1H,m),4.61-4.81(1H,m),5.89(2H,s),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.19-7.30(1H,m),7.33-7.43(1H,m),7.49-7.59(2H,m),7.60-7.70(1H,m),8.05-8.15(2H,m),8.18(1H,d,J=7.4Hz).
實施例542
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(哌啶-4-基甲基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
將實施例540化合物(500mg,0.85mmol)以及4N氯化氫乙酸乙酯溶液(4.0mL)之THF(4.0mL)-甲醇(4.0mL)混合溶液於室溫攪拌2小時。添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(4.0mL)以及甲醇(8.0mL)，且將混合物於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮，且從甲醇-乙醚再濃縮而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(356mg,80%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.29-1.48(2H,m),1.75-1.95(3H,m),2.78-2.94(2H,m),3.18-3.38(4H,m),4.00(3H,s),4.31(3H,s),5.98(2H,s),7.27-7.42(2H,m),7.44-7.53(1H,m),7.59-7.69(2H,m),7.72-7.81(1H,m),8.07-8.22(3H,m),8.38(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),8.51(2H,br s).
實施例543
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-3-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例511之相同方法，從實施例539化合物(174mg,0.30mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(1.6mL)、THF(3.2mL)以及乙醇(11mL)獲得呈白色固體之標題化合物(69mg,43%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.44-1.81(3H,m),1.84-1.96(1H,m),3.29-3.61(3H,m),3.80-3.90(1H,m),3.91-4.02(4H,m),4.04-4.17(2H,m),4.35(3H,s),4.54(1H,t,J=5.4Hz),5.97(2H,s),7.27-7.42(2H,m),7.44-7.53(1H,m),7.59-7.69(2H,m),7.71-7.81(1H,m),7.89-8.01(1H,m),8.12-8.21(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例544
製造乙酸2-{4-[({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)甲基]哌啶-1-基}-2-酮基乙酯
於冰冷卻下，在實施例542化合物(400mg,0.76mmol)以及三乙基胺(0.29mL,2.1mmol)之THF溶液(17mL)中添加乙醯氧基乙醯氯(0.10mL,0.95mmol)，且將混合物於室溫攪拌4小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及過濾通過胺基矽膠。將濾液濃縮，且將殘餘物從乙醇-己烷再結晶而獲得呈白色固體之標題化合物(321mg,71%)。1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.16-1.37(2H,m),1.78-1.99(3H,m),2.18(3H,s),2.58-2.71(1H,m),2.99-3.15(1H,m),3.31-3.43(2H,m),3.63-3.76(1H,m),4.17(3H,s),4.47(3H,s),4.57-4.66(1H,m),4.73(2H,s),5.89(2H,s),7.01-7.08(1H,m),7.20-7.33(1H,m),7.37-7.47(1H,m),7.50-7.60(2H,m),7.62-7.71(1H,m),7.79(1H,t,J=5.9HZ),8.07-8.17(2H,m),8.26(1H,dd,J=8.3,1.3Hz).
實施例545
製造乙酸2-{4-[{[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)胺基]哌啶-1-基}-2-酮基乙酯
依實施例123之相同方法，從實施例541化合物(565mg,0.96mmol)、4N氯化氫乙酸乙酯溶液(4.0mL)、THF(4.0mL)、甲醇(4.0mL)、乙醯氧基乙醯氯(0.077mL,0.71mmol)、三乙基胺(0.22mL,1.6mmol)以及THF(13mL)獲得呈白色固體之標題化合物(226mg,40%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.70-1.97(4H,m),2.15-2.24(3H,m),2.50-2.83(1H,m),3.03(3H,s),3.10-3.33(1H,m),3.63-3.86(1H,m),4.02(3H,s),4.04-4.11(3H,m),4.60-4.87(4H,m),5.89(2H,s),7.02-7.10(1H,m),7.17-7.32(1H,m),7.35-7.44(1H,m),7.47-7.60(2H,m),7.61-7.71(1H,m),8.07-8.15(2H,m),8.19(1H,dd,1=8.1,1.3Hz).
實施例546
製造N-{[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]甲基}-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例511之相同方法,從實施例544化合物(200mg,0.34mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(1.8mL)、THF(3.6mL)以及乙醇(13mL)獲得呈白色固體之標題化合物(77mg,41%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：0.99-1.26(2H,m),1.65-1.93(3H,m),2.57-2.71(1H,m),2.87-3.01(1H,m),3.18-3.27(2H,m),3.65-3.75(1H,m),3.98(3H,s),4.07(2H,t,J=5.4Hz),4.27一4.40(4H,m),4.41-4.50(1H,m),5.97(2H,s),7.25-7.42(2H,m),7.44-7.53(1H,m),7.59-7.68(2H,m),7.71-7.81(1H,m),8.07(1H,t,J=6.0Hz),8.13-8.21(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例547
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-N,1-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例511之相同方法，從實施例545化合物(205mg,0.35mmol)、8N氫氧化鈉水溶液(1.8mL)、THF(3.6mL)以及乙醇(13mL)獲得呈白色固體之標題化合物(117mg,62%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.65-2.01(4H,m),2.78-2.92(1H,m),2.99-3.09(3H,m),3.12-3.27(1H,m),3.48-3.69(2H,m),3.99-4.04(3H,m),4.04-4.11(3H,m),4.14-4.30(2H,m),4.61-4.88(2H,m),5.89(2H,s),7.06(1H,d,J=8.7Hz),7.22-7.32(1H,m),7.35-7.44(1H,m),7.54(2H,t,J=7.6Hz),7.62-7.72(1H,m),8.11(2H,d,J=7.6Hz),8.19(1H,dd,J=8.3,1.3Hz).
實施例548
製造N-{反式-2-[(羥基乙醯基)胺基]環己基}-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例508之相同方法，從實施例530化合物(150mg,0.26mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(88mg,58%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.20-1.50(6H,m),1.70(2H,br s),1.87(1H,d,J=11.1Hz),2.05(1H,d,J=9.6Hz),3.72-3.94(7H,m),4.31(3H,s),5.48(1H,t,J=5.7Hz),5.97(2H,s),7.28-7.39(2H,m),7.47(1H,t,J=7.8Hz),7.61-7.67(3H,m),7.76(1H,t,J=7.5Hz),7.83(1H,d,J=7.8Hz),8.15-8.18(2H,m),8.137(1H,d,J=7.2Hz).
實施例549
製造N-{2-[1-(羥基乙醯基)吡咯啶-2-基]乙基}-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例508之相同方法，從實施例528化合物(150mg,0.25mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(70mg,51%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.50-2.00(7H,m),3.00-3.15(1H,m),3.30-3.45(1H,m),3.55-3.70(1H,m),402-4.25(7H,m),4.52(1H,t,J=5.3Hz),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.56-7.67(2H,m),7.77(1H,t,J=7.2Hz),8.05(1H,d,J=7.8Hz),8.18(2H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,t,J=5.3Hz).
實施例550
製造N-{[1-(羥基乙醯基)吡咯啶-3-基]甲基}-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例508之相同方法，從實施例529化合物(120mg,0.20mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(31mg,29%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.58-1.76(1H,m),1.90-2.10(1H,m),2.50-2.65(1H,m),3.11-3.17(1H,m),3.30-3.65(5H,m),3.99(2H,d,J=4.2Hz),4.03(3H,d,J=0.9Hz),4.46(1H,t,J=4.8Hz),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.56-7.67(3H,m),7.77(1H,t,J=7.5Hz),8.05(1H,d,J=7.5Hz),8.18(3H,d,J=7.5Hz).
實施例551
製造N-[1-(羥基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例508之相同方法，從實施例531化合物(100mg,0.18mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(58mg,64%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：3.28-3.44(2H,m),3.84-3.86(5H,tm),4.22(1H,t,J=6.3Hz),4.36(3H,s),4.39-4.43(2H,m),5.55(1H,t,J=5.7Hz),5.96(2H,s),7.30-7.40(2H,m),7.48(1H,t,J=7.5Hz),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.5Hz),7.90(1H,t,J=6.2Hz),8.16-8.19(2H,m),8.40(1H,dd,J=8.1,0.9Hz).
實施例552
製造2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基羰基)-3-甲氧基-1-甲基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,5-二氫-4H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-酮
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(350mg,0.90mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(154mg,1.1mmol)、HOBt(146mg,1.1mmol),WSCD(206mg,1.1mmol)以及DMF(10mL)獲得呈白色固體之標題化合物(279mg,60%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.72-1.88(4H,m),3.64-3.77(2H,m),3.82-3.96(2H,m),3.98-4.02(4H,m),4.03(3H,s),4.09(3H,s),5.89(2H,br s),7.01-7.10(1H,m),7.19-7.30(1H,m),7.34-7.42(1H,m),7.49-7.58(2H,m),7.61-7.69(1H,m),8.06-8.14(2H,m),8.19(1H,dd,J=8.3,1.3Hz).
實施例553
製造3-甲氧基-1-甲基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-2-(哌-1-基羰基)-1,5-二氫-4H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-酮鹽酸鹽
依實施例542之相同方法，從實施例680化合物(571mg,1.0mmol)、4N鹽酸乙酸乙酯溶液(11mL)、乙酸乙酯(8.0mL)以及甲醇(8.0mL)獲得呈淡黃色之標題化合物(478mg,95%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：3.07-3.27(4H,m),3.65-3.78(2H,m),3.81-3.96(5H,m),4.05(3H,s),5.98(2H,s),7.24-7.52(3H,m),7.57-7.68(2H,m),7.71-7.81(1H,m),8.08-8.24(2H,m),8.35(1H,dd,J=8.2,1.0Hz),9.20(2H,br s).
實施例554
製造乙酸2-(4-{[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}哌-1-基)-2-酮基乙酯
依實施例544之相同方法，從實施例553化合物(300mg,0.61mmol)、乙醯氧基乙醯氯(0.081mL,0.76mmol)、三乙基胺(0.23mL,1.7mmol)以及THF(13mL)獲得呈白色固體之標題化合物(34mg,10%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：2.09(3H,s),3.43-3.79(8H,m),3.91(3H,s),4.03(3H,s),4.76-4.88(2H,m),5.98(2H,s),7.25-7.51(3H,m),7.59-7.68(2H,m),7.71-7.80(1H,m),8.13-8.22(2H,m),8.30-8.38(1H,m).
實施例555
製造8-氟-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例542之相同方法，從實施例673化合物(452mg,0.76mmol)、4N氯化氫乙酸乙酯溶液(6.0mL)、THF(4.0mL)以及甲醇(4.0mL)獲得呈白色固體之標題化合物(335mg,83%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.70-1.91(2H,m),1.95-2.12(2H,m),2.93-3.13(2H,m),3.19-3.52(2H,m),3.95-4.22(4H,m),6.00(2H,s),7.41-7.52(1H,m),7.53-7.71(3H,m),7.72-7.84(1H,m),7.86-8.03(2H,m),8.11-8.25(2H,m),8.63(2H,br s).
實施例556
製造乙酸2-[4-({[8-氟-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯
依實施例544之相同方法，從實施例555化合物(180mg,0.34mmol)、乙醯氧基乙醯氯(0.046mL,0.42mmol)、三乙基胺(0.13mL,0.93mmol)以及THF(7.5mL)獲得呈白色固體之標題化合物(161mg,80%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.45-1.64(2H,m),2.01-2.26(5H,m),2.89-3.05(1H,m),3.15-3.34(1H,m),3.60-3.77(1H,m),4.15(3H,s),4.20-4.34(1H,m),4.41-4.54(1H,m),4.67-4.84(2H,m),5.85(2H,s),6.95-7.04(1H,m),7.16-7.24(1H,m),7.51-7.62(4H,m),7.64-7.74(1H,m),8.06-8.14(2H,m).
實施例557
製造乙酸2-[4-({[5-(環己基甲基)-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯
將實施例672化合物(110mg,0.24mmol)、溴甲基環己烷(108mg,0.60mmol)、碳酸鉀(72mg,0.60mmol)以及DMF(3mL)之混合物於80℃攪拌24小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯)純化而獲得呈無色油之標題化合物(34mg,16%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.05-1.20(5H,m),1.35-2.00(9H,m),2.09(3H,s),2.90(1H,t,J=11.4Hz),3.19(1H,t,J=12.2Hz),3.70(1H,d,J=13.5Hz),3.97(3H,s),4.10-4.40(8H,m),4.80(2H,d,J=2.1Hz),7.30(1H,t,J=7.5Hz),7.54-7.62(2H,m),7.96(1H,d,J=7.8Hz),8.32(1H,d,J=7.8Hz).
實施例558
製造4-({[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例107化合物(5.65g,14.4mmol)以及1-Boc-4-胺基哌啶(5.77g,28.80mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(6.09g,74%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.32-1.53(11H,m),1.85(2H,d,J=10.2Hz),2.85-3.10(2H,m),3.69(3H,s),3.88(2H,d,J=13.2Hz),3.95-4.05(4H,m),4.27(3H,s),5.52(2H,br s),6.85(2H,d,J=8.7Hz),7.14(2H,d,J=8.7Hz),7.27(1H,t,J=7.1Hz),7.41-7.48(2H,m),7.96(1H,d,J=7.8Hz),8.32(1H,d,J=8.1Hz).
實施例559
製造乙酸2-[4-({[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯
依實施例123之相同方法，從實施例681化合物(440mg,0.87mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(360mg,73%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.35-1.65(2H,m),1.72-1.95(2H,m),2.09(3H,s),2.91(1H,t,J=11.7Hz),3.20(1H,t,J=12.0Hz),3.58-3.75(4H,m),4.00-4.20(5H,m),4.27(3H,s),4.80(2H,d,J=2.4Hz),5.40-5.60(2H,br),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.14(2H,d,J=8.7Hz),7.27(1H,td,J=7.1,2.1Hz),7.41-7.49(2H,m),8.00(1H,d,J=8.1Hz),8.33(1H,d,J=8.1Hz).
實施例560
製造N-[1-(3-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例518之相同方法，從實施例77化合物(150mg,0.317mmol)以及3-羥基-3-甲基丁酸(45.0mg,0.381mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(109mg,60%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.18(6H,s),1.33-1.63(2H,m),1.79-1.97(2H,m),2.43-2.52(2H,m),2.81-2.96(1H,m),3.14-3.29(1H,m),3.90-4.00(4H,m),4.02-4.16(1H,m),4.22-4.36(4H,m),4.89(1H,s),5.97(2H,s),7.26-7.41(2H,m),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.72-7.81(1H,m),7.95(1H,d,J=7.9Hz),8.17(2H,d,J=7.7Hz),8.37(1H,d,J=8.3Hz).
實施例561
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(1-丙醯基哌啶-4-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例123之相同方法，從實施例77化合物(100mg,0.212mmol)以及丙醯氯(20.2μL,0.233mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(90.2,81%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.00(3H,t,J=7.5Hz),1.31-1.61(2H,m),1.77-1.96(2H,m),2.34(2H,q,J=7.4Hz),2.77-2.92(1H,m),3.10-3.25(1H,m),3.76-3.88(1H,m),3.97(3H,s),4.01-4.14(1H,m),4.19-4.29(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),7.26-7.41(2H,m),7.43-7.52(1H,m),7.63(2H,t,J=7.6Hz),7.71-7.81(1H,m),7.94(1H,d,J=7.7Hz),8.12-8.22(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例562
製造8-氟-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例511之相同方法，從實施例556化合物(164mg,0.28mmol)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(59mg,39%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.42-1.63(2H,m),2.08-2.25(2H,m),2.97-3.26(2H,m),3.47-3.59(1H,m),3.62(1H,t,J=4.2Hz),4.14(3H,s),4.20(2H,d,J=4.0Hz),4.23-4.34(1H,m),4.45-4.58(1H,m),5.85(2H,s),6.94-7.04(1H,m),7.15-7.25(1H,m),7.50-7.63(4H,m),7.64-7.77(1H,m),8.04-8.15(2H,m).
實施例563
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(1-吡啶-4-基哌啶-4-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於冰冷卻下，在參考例28化合物(200mg,0.51mmol)、1-吡啶-4-基哌啶-4-胺鹽酸鹽(128mg,0.51mmol)以及HOBt(83mg,0.61mmol)之DMF溶液(5.0mL)中添加WSCD(118mg,0.61mmol)以及三乙基胺(0.23ml,1.6mmol)，且將混合物於室溫攪拌67小時。將反應混合物以鹽水稀釋，且以乙酸乙酯萃取四次。合併萃取物，且於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/己烷=40/6至100/0)純化，且從THF再結晶而獲得呈淡紫色固體之標題化合物(121mg,43%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.52-1.68(2H,m),1.87-1.98(2H,m),3.08(2H,m),3.89(2H,m),3.95(3H,s),4.04-4.17(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,S),6.85(2H,d,J=6.4Hz),7.26-7.41(2H,m),7.43-7.53(1H,m),7.63(2H,m),7.71-7.80(1H,m),7.98(1H,d,J=7.7Hz),8.10-8.21(4H,m),8.37(1H,d,J=7.4Hz).
實施例564
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(3-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例672化合物(110mg,0.24mmol)、3-甲氧基苯甲基氯化物(150mg,0.96mmol)、碳酸鉀(55mg,0.40mmol)以及DMF(5mL)之混合物於80℃攪拌5小時。冷卻至室溫後,添加2N氫氧化鈉水溶液(1mL)，且將混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇=10/1)純化，且從乙酸乙酯-己烷再析出而獲得呈白色粉末之標題化合物(14mg,10%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.40-1.65(2H,m),1.90(2H,d,J=10.2Hz),2.93(1H,t,J=10.2Hz),3.19(1H,t,J=14.3Hz),3.60-3.70(4H,m),4.00-4.04(4H,m),4.04-4.10(2H,m),4.30-4.36(4H,m),4.52(1H,t,J=5.4Hz),5.58(2H,br s),6.69(1H,d,J=8.4Hz),6.79(2H,d,J=6.3Hz),7.20(1H,t,J=8.4Hz),7.28(1H,t,J=6.3Hz),7.34-7.48(2H,m),7.89(1H,d,J=8.1Hz),8.34(1H,d,J=8.4Hz).
實施例565
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(400mg,1.02mmol)以及4-胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶(320mg,2.04mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(410mg,76%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：0.86-1.24(14H,m),1.78(2H,dd,J=12.6,2.4Hz),3.96(3H,s),4.28-4.31(4H,m),5.97(2H,s),7.29-7.47(3H,m),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.76(2H,t,J=6.9Hz),8.17(2H,d,J=7.5Hz),8.37(1H,d,J=8.4Hz).
實施例566
製造3-甲氧基-1-甲基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-2-[(4-酮基哌啶-1-基)羰基]-1，5-二氫-4H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-酮
將實施例552化合物(285mg,0.55mmol)以及5N鹽酸(3.0mL)之THF溶液(6.0mL)於室溫攪拌2小時。添加5N鹽酸(1.5mL)，且將混合物於室溫攪拌3.5小時並且於減壓下濃縮。將殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，且以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以鹽水洗滌，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以水洗滌，且從甲醇-乙醚再結晶而獲得呈白色固體之標題化合物(123mg,47%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.78-1.93(3H,m),1.95-1.99(1H,m),3.58-3.73(2H,m),3.79-3.94(2H,m),4.03(3H,s),4.07-4.11(3H,m),5.90(2H,s),7.02-7.11(1H,m),7.19-7.30(1H,m),7.34-7.43(1H,m),7.49-7.58(2H,m),7.61-7.70(1H,m),8.07-8.14(2H,m),8.16-8.26(1H,m).
實施例567
製造N-[1-(N,N-二甲基甘胺醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，從實施例77化合物(200mg,0.39mmol)以及N,N-二甲基甘胺酸(49mg,0.47mmol)獲得呈淡紫色固體之標題化合物(125mg,57%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.40-1.64(2H,m),1.99-2.17(2H,m),2.31(6H,s),2.90-3.05(1H,m),3.08-3.21(2H,m),3.22-3.36(1H,m),3.99-4.11(1H,m),4.14(3H,s),4.18-4.29(1H,m),4.36-4.45(1H,m),4.47(3H,s),5.88(2H,d,J=4.2Hz),7.05(1H,d,J=7.7Hz),7.20-7.32(1H,m),7.37-7.46(1H,m),7.50-7.59(2H,m),7.62-7.73(2H,m),8.06-8.16(2H,m),8.26(1H,dd,J=8.3,1.3Hz).
實施例568
製造N-[1-(3-乙氧基丙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，從實施例77化合物(200mg,0.39mmol)以及3-乙氧基丙酸(56mg,0.47mmol)獲得呈淡紫色固體之標題化合物(159mg,70%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.09(3H,t,J=7.0Hz),1.36-1.60(2H,m),1.80-1.96(2H,m),2.54-2.63(2H,m),2.78-2.92(1H,m),3.13-3.26(1H,m),3.42(2H,q,J=6.9Hz),3.59(2H,t,J=6.7Hz),3.81-3.91(1H,m),3.96(3H,s),4.02-4.14(1H,m),4.18-4.27(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),7.26-7.41(2H,m),7.44-7.53(1H,m),7.58-7.68(2H,m),7.72-7.80(1H,m),7.94(1H,d,J=7.9Hz),8.12-8.21(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.3Hz).
實施例569
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(2-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
在實施例570化合物(40mg,0.07mmol)之THF溶液(1mL)-甲醇(1ml)中添加2N氫氧化鈉溶液(1mL)，且將混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈白色結晶之標題化合物(30mg,80%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.50-1.60(2H,m),1.90(2H,d,J=10.2Hz),2.93(1H,t,J=12.5Hz),3.15(1H,t,J=12.5Hz),3.67(1H,d,J=13.2Hz),3.95(3H,s),4.00(3H,s),4.05-4.20(3H,m),4.20-4.30(4H,m),4.51(1H,t,J=5.4Hz),5.47(2H,s),6.50(1H,d,J=7.5Hz),6.75(1H,t,J=7.5Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz),7.21-7.31(3H,m),7.44(1H,t,J=7.8Hz),7.97(1H,d,J=7.8Hz),8.36(1H,d,J=8.1Hz).
實施例570
製造乙酸2-[4-({[3-甲氧基-5-(2-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯
依實施例557之相同方法，從實施例672化合物(120mg,0.24mmol)、氯化2-甲氧基苯甲基(50%二氯甲烷溶液；0.1mL,0.79mmol)以及碳酸鉀(110mg,0.79mmol)獲得非晶形固體(90mg)。從乙酸乙酯-異丙醚再結晶而獲得呈白色結晶之標題化合物(44mg,29%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.50-1.70(2H,m),2.07-2.28(5H,m),3.04(1H,t,J=11.1Hz),3.29(1H,t,J=11.1Hz),3.70(1H,d,J=14.4Hz),3.99(3H,s),4.21-4.28(4H,m),4.40-4.56(4H,m),4.78(2H,s),5.62(2H,br s),6.77(2H,d,J=4.2HZ),6.95(1H,d,J=10.8Hz),7.19-7.42(4H,m),7.77(1H,d,J=7.8Hz),8.25(1H,dd,J=8.4,1.2Hz).
實施例571
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(2.22g,5.69mmol)以及四氫硫代哌喃-4-基胺(1.0g,8.53mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(2.51g,90%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.63-1.77(2H,m),1.99-2.17(2H,m),2.66-2.78(4H,m),3.87-3.97(4H,m),4.30(3H,s),5.97(2H,s),7.28-7.39(2H,m),7.47(1H,td,1=7.8,1.2Hz),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=8.1Hz),7.97(1H,d,J=8.1Hz),8.16-8.18(2H,m),8.36(1H,dd,J=8.4,1.2Hz).
實施例572
製造3-甲氧基-1-甲基-N-(1-氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例571化合物(200mg,0.41mmol)以及mCPBA(70%含有水；106mg,0.43mmol)之乙酸乙酯(25mL)溶液於0℃攪拌1小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈白色結晶之標題化合物(54mg,26%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.88(2H,d,J=12.9Hz),2.20(2H,q,J=12.7Hz),2.70-3.00(4H,m),3.97-4.06(4H,m),4.29(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.48(1H,t,J=7.5Hz),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.5Hz),8.05(1H,d,J=8.1Hz),8.16-8.19(2H,m),8.37(1H,d,J=7.5Hz).
實施例573
製造N-[1-(乙氧基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，從實施例77化合物(200mg,0.39mmol)以及乙氧基乙酸(0.045mL,0.47mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(134mg,61%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.14(3H,t,J=7.0Hz),1.35-1.64(2H,m),1.81-1.97(2H,m),2.81-2.95(1H,m),3.09-3.24(1H,m),3.42-3.55(2H,m),3.73-3.85(1H,m),3.96(3H,s),4.02-4.25(4H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),7.26-7.41(2H,m),7.43-7.53(1H,m),7.58-7.68(2H,m),7.71-7.81(1H,m),7.95(1H,d,J=7.7Hz),8.12-8.22(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.2,1.2Hz).
實施例574
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(1-吡啶-4-基哌啶：4-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
將實施例563化合物(250mg,0.46mmol)以及4N氯化氫乙酸乙酯溶液(0.114mL,0.46mmol)之甲醇(3.0mL)-乙酸乙酯(3.omL)溶液於室溫攪拌10分鐘。將混合物於減壓下濃縮，且將殘餘物從甲醇-乙醚再結晶而獲得呈白色固體之標題化合物(45mg,17%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.54-1.74(2H,m),1.95-2.10(2H,m),3.36-3.48(2H,m),3.96(3H,s),4.11-4.36(6H,m),5.97(2H,s),7.17-7.27(2H,m),7.28-7.42(2H,m),7.43-7.53(1H,m),7.58-7.69(2H,m),7.71-7.82(1H,m),8.00(1H,d,J=7.7Hz),8.12-8.19(2H,m),8.21-8.28(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),13.40(1H,br s).
實施例575
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(1-苯基哌啶-4-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例77化合物(200mg，0.42mmol)、碘化苯(0.50mL)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(38mg,0.042mmol)、x-phos(40mg,0.085mmol)以及第三丁醇鈉(102mg,1.1mmol)之第三丁醇溶液(4.omL)於130℃時在微波照射下攪拌35分鐘。將反應混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以無水硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/己烷= 30/70至100/0)純化，且從乙酸乙酯再結晶而獲得呈白色固體之標題化合物(70mg,30%)。1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.67-1.85(2H,m),2.09-2.25(2H,m),2.92-3.08(2H,m),3.53-3.69(2H,m),4.06-4.25(4H,m),4.48(3H,s),5.88(2H,s),6.82-6.92(1H,m),6.94-7.09(3H,m),7.20-7.32(3H,m),7.35-7.46(1H,m),7.49-7.59(2H,m),7.61-7.81(2H,m),8.03-8.16(2H,m),8.26(1H,dd,J=8.3,1.3Hz).
實施例576
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(1-脯胺醯基哌啶-4-基)-4，5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
於冰冷卻下，在實施例77化合物(300mg,0.59mmol)、1-(第三-丁氧基羰基)脯胺酸(152mg,0.71mmol)以及HOBt(96mg,0.71mmol)之DMF溶液(7.5mL)中添加WSCD(136mg,0.71mmol)以及三乙基胺(0.18ml,1.3mmol)，且將混合物於室溫攪拌17小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以無水硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/己烷=20/80至100/0)淳化。將所得化合物溶於甲醇(4.5mL)中，添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(4.5mL)，且將混合物於室溫攪拌7小時。將反應混合物於減壓下濃縮，且從甲醇-乙醚再結晶而獲得呈白色固體之標題化合物(234mg,65%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.37-1.69(2H,m),1.69-1.84(1H,m),1.84-2.05(4H,m),2.29-2.46(1H,m),2.91-3.27(4H,m),3.75-3.91(1H,m),3.97(3H,d,J=1.5Hz),4.06-4.29(2H,m),4.32(3H,d,J=3.2Hz),4.48-4.67(1H,m),5.97(2H,s),7.27-7.43(2H,m),7.44-7.54(1H,m),7.56-7.70(2H,m),7.70-7.83(1H,m),7.97(1H,dd,J=11.8,7.8Hz),8.08-8.26(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),8.93(2H,br s).
實施例577
製造甲烷磺酸3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(1-吡啶-4-基哌啶-4-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺酯
依實施例574之相同方法，從實施例563化合物(333mg,0.61mmol)以及甲烷磺酸(0.041mL,0.64mmol)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(142mg,36%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.55-1.73(2H,m),1.96-2.09(2H,m),2.30(3H,s),3.36-3.49(2H,m),3.96(3H,s),4.14-4.37(6H,m),5.97(2H,s),7.17-7.27(2H,m),7.28-7.42(2H,m),7.43-7.52(1H,m),7.57-7.68(2H,m),7.71-7.81(1H,m),8.00(1H,d,J=7.9Hz),8.11-8.19(2H,m),8.21-8.28(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.2,1.2Hz),13.22(1H,br s).
實施例578
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.51mmol)以及1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(124mg,0.56mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(152mg,53%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.58-1.79(2H,m),1.90-2.04(2H,m),3.15-3.28(2H,m),3.81-3.92(2H,m),3.96(3H,s),4.03-4.18(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),6.83(1H,d,J=3.6Hz),7.16(1H,d,J=3.6Hz),7.27-7.41(2H,m),7.44-7.52(1H,m),7.58-7.68(2H,m),7.70-7.82(1H,m),8.00(1H,d,J=7.9Hz),8.10-8.23(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.3Hz).
實施例579
製造8-氟-N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例675化合物(300mg,0.57mmol)、碳酸鉀(629mg,4.6mmol)以及三乙基胺(0.11mL,0.76mmol)之DMF溶液(13mL)於100℃攪拌5分鐘，且添加2-溴乙醇(0.16mL,2.3mmol)。在於100℃攪拌1.5小時後，將反應混合物於減壓下濃縮。將反應混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取三次。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：甲醇/乙酸乙酯=0/100至5/95)純化，且從THF-乙醚再結晶而獲得呈白色固體之標題化合物(205mg,51%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.47-1.67(2H,m),1.75-1.89(2H,m),2.08-2.25(2H,m),2.40(2H,t,J=6.3Hz),2.70-2.86(2H,m),3.49(2H,q,J=6.1Hz),3.74-3.89(1H,m),3.97(3H,s),4.31(3H,s),4.38(1H,t,J=5.4Hz),5.97(2H,s),7.28-7.40(1H,m),7.40-7.49(1H,m),7.58-7.68(2H,m),7.71-7.82(1H,m),7.92(1H,d,J=7.7Hz),8.05-8.23(3H,m).
實施例580
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-[1-(四氫呋喃-2-基羰基)哌啶-4-基]-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例77化合物(200mg,0.42mmol)以及四氫呋喃-2-羧酸(0.049mL,0.51mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(41mg,17%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.34-1.63(2H,m),1.74-1.95(4H,m),1.96-2.12(2H,m),2.78-2.97(1H,m),3.09-3.28(1H,m),3.68-3.86(2H,m),3.88-4.02(4H,m),4.03-4.27(2H,m),4.28-4.35(3H,m),4.68(1H,dd,J=7.4,5.9Hz),5.97(2H,s),7.26-7.41(2H,m),7.43-7.53(1H,m),7.58-7.68(2H,m),7.71-7.81(1H,m),7.89-8.03(1H,m),8.12-8.22(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例581
製造3-甲氧基-1-甲基-N-{1-[4-(甲基磺醯基)苯基]哌啶-4-基}-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例575之相同方法，從實施例77化合物(260mg,0.55mmol)以及1-溴-4-(甲基磺醯基)苯(259mg,1.1mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(28mg,8.0%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.54-1.72(2H,m),1.88-2.04(2H,m),3.05-3.20(5H,m),3.85-3.99(5H,m),4.04-4.22(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),7.06-7.17(2H,m),7.26-7.41(2H,m),7.43-7.52(1H,m),7.57-7.71(4H,m),7.72-7.82(1H,m),7.99(1H,d,J=7.9Hz),8.14-8.23(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.1,1.1Hz).
實施例582
製造3-甲氧基-1-甲基-N-[1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基]-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例575之相同方法，自參考例77化合物(300mg,0.64mmol)以及4-溴-2-甲基吡啶(0.15mL,1.3mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(51mg,14%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.48-1.68(2H,m),1.84-1.98(2H,m),2.32(3H,s),2.95-3.14(2H,m),3.80-3.91(2H,m),3.95(3H,s),4.02-4.18(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),6.62-6.70(1H,m),6.71-6.75(1H,m),7.24-7.41(2H,m),7.43-7.52(1H,m),7.58-7.67(2H,m),7.70-7.81(1H,m),7.92-8.06(2H,m),8.12-8.22(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例583
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(1-嘧啶-4-基哌啶-4-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例77化合物(200mg,0.42mmol)、4-氯嘧啶(58mg,0.51mmol)以及三乙基胺(0.12mL,0.85mmol)之2-丙醇溶液(4.0mL)迴流加熱23小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以乙酸乙酯-甲醇混合溶劑萃取二次。將萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/甲醇=0/10至5/95)純化，且從THF再結晶而獲得呈白色固體之標題化合物(97mg,42%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.44-1.65(2H,m),1.88-2.02(2H,m),3.10-3.24(2H,m),3.95(3H,s),4.08-4.23(1H,m),4.25-4.39(5H,m),5.97(2H,s),6.88(1H,dd,J=6.4,1.1Hz),7.26-7.41(2H,m),7.43-7.52(1H,m),7.58-7.68(2H,m),7.72-7.81(1H,m),7.97(1H,d,J=7.9Hz),8.11-8.23(3H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),8.49(1H,s).
實施例584
製造8-氟-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例511之相同方法，從實施例676化合物(293mg,0.50mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(103mg,38%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.36-1.63(2H,m),1.81-1.96(2H,m),2.84-2.99(1H,m),3.06-3.20(1H,m),3.61-3.74(1H,m),3.95(3H,s),4.03-4.15(3H,m),4.17-4.27(1H,m),4.30(3H,s),4.52(1H,t,J=5.5Hz),5.97(2H,s),7.30-7.40(1H,m),7.41-7.49(1H,m),7.58-7.68(2H,m),7.71-7.80(1H,m),8.01(1H,d,J=7.7Hz),8.07-8.21(3H,m).
實施例585
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
在實施例672化合物(300mg,0.66mmol)之DMF懸浮液(5mL)中添加氫化鈉(60%於油中：79mg,1.98mmol)，且將混合物於室溫攪拌30分鐘。在混合物中添加2-氯甲基吡啶鹽酸鹽(238mg,1.46mmol)，且將混合物於60℃攪拌16小時。冷卻後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯)純化而獲得乙酸2-[4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯(60mg)。
在乙酸2-[4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(啶啶-2-基甲基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯(60mg)之THF(2mL)-甲醇(2ml)溶液中添加2N氫氧化鈉溶液(2mL)，且將混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。將萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。從乙酸乙酯-異丙醚再結晶而獲得呈米色結晶之標題化合物(25mg,45%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.40-1.60(2H,m),1.90(2H,d,J=11.4Hz),2.93(1H,t,J=11.2Hz),3.15(1H,t,J=11.9Hz),3.67(1H,d,J=13.8Hz),4.01-4.29(10H,m),4.52(1H,t,J=5.4Hz),5.66(2H,S),7.11(1H,d,J=7.8Hz),7.24-7.31(2H,m),7.40-7.44(2H,m),7.71(1H,td,J=7.5,1.8Hz),7.97(1H,d,J=7.8Hz),8.34(1H,d,J=8.1Hz),8.49-8.51(1H,m).
實施例586
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(吡啶-4-基甲基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例585之相同方法，從實施例672化合物(300mg,0.66mmol)以及4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(130mg,0.80mmol)獲得呈米色結晶之標題化合物(14mg,5%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.35-1.60(2H,m),1.90(2H,d,J=11.4Hz),2.93(1H,t,J=12.4Hz),3.14(1H,t,1=14.2Hz),3.60-3.75(1H,m),4.10-4.29(10H,m),4.45-4.60(1H,br),5.63(2H,s),7.16(2H,d,J=5.1Hz),7.28-7.36(2H,m),7.46(1H,t,J=8.1Hz),7.99(1H,d,J=7.8Hz),8.36(1H,d,J=8.4Hz),8.48(2H,d,J=4.8Hz).
實施例587
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.51mmol)以及4-胺基四氫哌喃(62mg,0.61mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(204mg,84%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.59(2H,q,J=10.0Hz),1.84(2H,d,1=13.5Hz),3.44(2H,t,J=11.0Hz),3.86(2H,d,J=11.4Hz),3.97(3H,s),4.00-4.10(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),7.29-7.39(2H,m),7.48(1H,t,J=7.5Hz),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.1Hz),7.96(1H,d,J=7.8Hz),8.17(2H,d,J=7.5Hz),8.37(1H,d,J=8.1Hz).
實施例588
製造4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.51mmol)以及1-Boc-4-胺基-2-甲基哌啶(131mg,0.61mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(220mg,75%)。1 H-NMR(300MHz,DMS0-d 6 )δ：1.24(3H,d,J=6.9Hz),1.41(9H,s),1.65-1.95(4H,m),3.13(1H,t,J=10.7Hz),3.73(1H,d,J=13.2Hz),4.02(3H,s),4.10-4.20(2H,m),4.35(3H,s),5.98(2H,s),7.30-7.41(2H,m),7.48(1H,t,J=7.2Hz),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.5Hz),8.02(1H,d,J=6.6Hz),8.16-8.19(2H,m),8.38(1H,d,J=7.2Hz).
實施例589
製造3-甲氧基-1-甲基-N-(2-甲基哌啶-4-基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例61之相同方法，從實施例588化合物(200mg,0.34mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(163mg,100%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.26(3H,d,J=6.3Hz),1.45-1.90(3H,m),2.08(2H,t,J=14.1Hz),3.04(1H,t,J=11.9Hz),3.96(3H,s),4.04-4.14(1H,m),4.28(3H,s),5.98(2H,s),7.29-7.40(2H,m),7.48(1H,d,J=7.8Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.5Hz),8.09(1H,d,J=7.8Hz),8.16-8.19(2H,m),8.37(1H,d,J=8.4Hz),8.50-8.90(2H,br).
實施例590
製造N-[1-(2-羥基乙基)-2-甲基哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例79之相同方法，從實施例589化合物(70mg,0.13mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(25mg,36%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.06(3H,d,J=6.3Hz),1.23(1H,q,J=11.6Hz),1.40-1.60(1H,m),1.85(2H,d,J=10.8Hz),2.21-2.32(3H,m),2.74-2.83(1H,m),2.96(1H,t,J=12.3Hz),3.45-3.51(2H,m),3.70-3.90(1H,m),3.98(3H,s),4.30-4.38(4H,m),5.97(2H,s),7.29-7.45(2H,m),7.48(1H,d,J=7.5Hz),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.74-7.84(2H,m),8.17(2H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,d,J=8.4Hz).
實施例591
製造N-[1-(羥基乙醯基)-2-甲基哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例130之相同方法，從實施例589化合物(80mg,0.15mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(35mg,40%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.28(3H,d,J=6.9Hz),1.70-1.95(4H,m),3.10-3.25(1H,m),4.03-4.15(7H,m),4.30-4.34(4H,m),4.50(1H,t,J=5.4Hz),5.98(2H,s),7.30-7.41(2H,m),7.49(1H,t,J=8.1Hz),7.63(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.2Hz),8.07(1H,d,J=6.6Hz),8.17(2H,d,J=7.2Hz),8.38(1H,d,J=7.5Hz).
實施例592
製造N-[1-(4-氰苯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例77化合物(300mg,0.64mmol)、4-氟苯甲腈(115mg,0.95mmol)以及碳酸鉀(176mg,1.3mmol)之N-甲基吡咯酮溶液(3.0mL)於120℃攪拌16.5小時。將反應混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。將萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/己烷=30/70至100/0)純化，且從THF-乙醚再結晶而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(73mg,20%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.52一1.70(2H,m),1.87-2.03(2H,m),3.02-3.20(2H,m),3.81-4.00(5H,m),4.03-4.20(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),6.98-7.12(2H,m),7.26-7.41(2H,m),7.43-7.52(1H,m),7.53-7.69(4H,m),7.71-7.82(1H,m),7.98(1H,d,J=7.9Hz),8.12-8.22(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.4,1.2Hz).
實施例593
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例570之相同方法，從實施例672化合物(500mg,1.10mmol)以及溴化3-三氟甲氧基苯甲基(1.0g,3.92mmol)獲得呈無色、非晶形固體之乙酸2-{4-[({3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基}羰基)胺基]哌啶-1-基}-2-酮基乙酯(70mg)。
將乙酸2-{4-[({3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基}羰基)胺基]哌啶-1-基}-2-酮基乙酯(70mg)以及碳酸鉀(77mg,0.55mmol)之THF(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)溶液於室溫攪拌3小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。將萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物從乙酸乙酯-己烷而獲得呈白色結晶之標題化合物(23mg,4%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.35-1.65(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.93(1H,t,J=11.7Hz),3.15(1H,t,J=11.7Hz),3.68(1H,d,J=12.3Hz),4.01-4.29(10H,m),4.53(1H,t,J=5.4Hz),5.50-5.70(2H,br),7.16-7.33(4H,m),7.41-7.47(3H,m),8.00(1H,d,J=8.1Hz),8.36(1H,d,J=8.1Hz).
實施例594
製造N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-酮基-5-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽
在實施例667化合物(500μL,100μmol)之0.2M-DMF溶液中添加碳酸氫鈉(1mmol,138mg)，且在混合物中滴入1-(2-溴乙基)-1H-吡咯之0.3M-DMF溶液(500μL,150μmol)。將反應混合物於40℃攪拌過夜。在反應混合物中添加乙酸乙酯(3mL)以及水(2mL)，且萃取混合物並且分離有機層。使乙酸乙酯減壓揮發，將殘餘物溶於乙腈(500μl)，以及藉由製備型HPLC純化(三氟乙酸型)而獲得標題化合物。
產率：6.9mg
LC-MS分析：純度84%
MS(ESI+)：495(M+H)
實施例595至實施例602
依實施例594之相同方法，從實施例667或實施例683化合物以及對應的鹵化物化合物獲得表1中所示化合物。
實施例603
製造(2-{[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-1，4-二氫-5H-吡咯并[3,2-c]喹啉-5-基)乙酸乙酯
在實施例672化合物(500μL,100μmol)之0.2M-DMF溶液中添加碳酸氫鈉(1mmol,138mg)，且在混合物中滴入溴乙酸乙酯之2M-DMF溶液(500μL,1mmol)。將反應混合物於80℃攪拌過夜。在反應完成後，於60℃加熱時使用離心真空濃縮機而使DMF揮發。在殘餘物中添加乙腈-DMSO(1：1,500μl)，且濾除不溶物質。將濾液以製備型HPLC純化(碳酸銨型)。
產率：2.9mg
LC-MS分析：純度97%
MS(ESI+)：499(M+H)
實施例604至實施例618
依實施例594之相同方法，從實施例672化合物以及對應的鹵化物而獲得表2中所示化合物。
實施例619
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(1-吡啶-3-基哌啶-4-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例575之相同方法，自參考例77之化合物(300mg,0.64mmol)以及3-溴吡啶(0.50mL,5.2mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(19mg,5.4%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.58-1.81(2H,m),1.89-2.04(2H,m),2.90-3.04(2H,m),3.64-3.77(2H,m),3.97(3H,s),4.00-4.13(1H,m),4.32(3H,s),5.97(2H,s),7.15-7.25(1H,m),7.27-7.41(3H,m),7.42-7.52(1H,m),7.57-7.68(2H,m),7.71-7.82(1H,m),7.93-8.04(2H,m),8.11-8.21(2H,m),8.30-8.43(2H,m).
實施例620
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(1-吡啶-2-基哌啶-4-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例77化合物(284mg,0.60mmol)、2-碘吡啶(0.13mL,1.2mmol)以及碳酸鉀(208mg,1.5mmol)之DMF溶液(3.0mL)於90℃攪拌5.5小時。在反應混合物中添加2-溴吡啶(0.23mL,2.5mmol)以及三乙基胺(0.49mL,3.5mmol)，且將混合物於165℃在微波照射下攪拌1小時。將反應混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。將萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/己烷=30/70至100/0)純化，且從THF-乙醚再結晶而獲得呈白色固體之標題化合物(38mg,12%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.45-1.65(2H,m),1.86-2.00(2H,m),2.99-3.14(2H,m),3.95(3H,s),4.03-4.14(1H,m),4.16-4.26(2H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),6.61(1H,dd,J=6.8,5.1Hz),6.87(1H,d,J=8.7Hz),7.26-7.42(2H,m),7.43-7.57(2H,m),7.59-7.68(2H,m),7.70-7.81(1H,m),7.97(1H,d,J=7.9Hz),8.08-8.21(3H,m),8.37(1H,d,J=7.7Hz).
實施例621
製造N-[1-(2-氰苯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例77化合物(300mg,0.59mmol)、2-氟苯甲腈(0.50mL,4.6mmol)以及三乙基胺(0.50mL,3.6mmol)之DMF溶液(3.5mL)於130℃在微波照射下攪拌30分鐘。在反應混合物中添加2-溴苯甲腈(143mg,1.2mmol)以及碳酸鉀(208mg,1.5mmol)，且將混合物於165℃在微波照射下攪拌30分鐘。將反應混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。將萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以純化胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/己烷=50/50至100/0)，且從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(74mg,22%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.72-1.89(2H,m),1.97-2.10(2H,m),2.94-3.08(2H,m),3.43-3.54(2H,m),3.95-4.14(4H,m),4.32(3H,s),5.98(2H,s),7.05-7.13(1H,m),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.28-7.42(2H,m),7.44-7.52(1H,m),7.56-7.81(5H,m),8.06(1H,d,J=7.9Hz),8.14-8.23(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例622
製造N-[1-(3-氫苯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例77化合物(300mg,0.59mmol)、3-溴苯甲腈(143mg,1.2mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(54mg,0.059mmol)、x-phos(56mg,0.12mmol)、第三丁醇鈉(142mg,1.5mmol)以及三乙基胺(0.082mL,0.59mmol)之2-丁酮溶液(4.0mL)於130℃在微波照射下攪拌40分鐘。將反應混合物以水稀釋，且於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/己烷=40/60至100/0)純化而獲得，且從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈白色固體之標題化合物(25mg,7.4%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.58-1.74(2H,m),1.88-2.01(2H,m),2.94-3.07(2H,m),3.71-3.83(2H,m),3.96(3H,s),4.00-4.12(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),7.10-7.16(1H,m),7.27-7.42(5H,m),7.44-7.52(1H,m),7.58-7.68(2H,m),7.71-7.80(1H,m),7.99(1H,d,J=7.9Hz),8.11-8.22(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例623
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-基}-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例77化合物(300mg,0.59mmol)、碳酸鉀(204mg,1.5mmol)以及三乙基胺(0.082mL,0.59mmol)之DMF溶液(3.0mL)加熱至80℃，添加4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(133mg,0.59mmol)，以及將混合物於100℃攪拌23小時。將反應混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取三次。將萃取物以硫酸鎂脫水，且於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/己烷=50/50至100/0)純化，且從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈白色固體之標題化合物(126mg,35%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.52-1.70(2H,m),1.89-2.02(2H,m),3.11-3.25(2H,m),3.90-4.07(5H,m),4.10-4.24(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),7.08(1H,dd,J=6.1,2.5Hz),7.21-7.27(1H,m),7.27-7.41(2H,m),7.43-7.52(1H,m),7.57-7.67(2H,m),7.72-7.80(1H,m),7.98(1H,d,J=7.9Hz),8.13-8.21(2H,m),8.27(1H,d,J=5.9Hz),8.37(1H,dd,J=8.2,1.2Hz).
實施例624
製造N-[1-(2-氰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例623之相同方法，從實施例77化合物(300mg，0.59mmol)以及4-碘吡啶-2-甲腈(136mg,0.59mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(70mg,21%)。1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6 )δ：1.50-1.69(2H,m),1.86-1.98(2H,m),3.10-3.25(2H,m),3.90-4.05(5H,m),4.08-4.24(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H.s),7.10(1H,dd,J=6.1,2.7Hz),7.25-7.42(2H,m),7.43-7.55(2H,m),7.58-7.68(2H,m),7.71-7.80(1H,m),7.97(1H,d,J=7.7Hz),8.11-8.27(3H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例625
製造N-[4-(羥基甲基)環己基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(200mg,0.51mmol)以及(4-胺基環己基)甲醇(130mg,1.0mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(165mg,64%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：0.92-1.10(2H,m),1.21-1.43(3H,m),1.72-1.86(2H,m),1.89-2.02(2H,m),3.24(2H,t,J=5.8Hz),3.66-3.83(1H,m),3.96(3H,s),4.31(3H,s),4.42(1H,t,J=5.3Hz),5.97(2H,s),7.25-7.41(2H,m),7.42-7.53(1H,m),7.58-7.68(2H,m),7.71-7.85(2H,m),8.10-8.22(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例626
製造N-[1-(6-氰吡啶-3-基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例623之相同方法，從實施例77化合物(300mg,0.59mmol)以及5-溴吡啶-2-甲腈(119mg,0.65mmol)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(52mg,15%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.56-1.74(2H,m),1.88-2.02(2H,m),3.10-3.25(2H,m),3.91-4.04(5H,m),4.06-4.22(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),7.25-7.52(4H,m),7.58-7.68(2H,m),7.71-7.81(2H,m),7.98(1H,d,J=7.9Hz),8.12-8.21(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),8.46(1H,d,J=2.8Hz).
實施例627
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例570之相同方法，從實施例672化合物(300mg,0.66mmol)、2-(氯甲基)-6-甲基吡啶鹽酸鹽(940mg,5.28mmol)以及碳酸銫(2.18g,6.60mmol)獲得呈無色、非晶形固體之乙酸2-{4-[({3-甲氧基-1-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基}羰基)胺基]哌啶-1-基}-2-酮基乙酯(80mg)。
將乙酸2-{4-[({3-甲氧基-1-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基}羰基)胺基]哌啶-1-基}-2-酮基乙酯(80mg)以及碳酸鉀(100mg,0.71mmol)之THF(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)溶液於室溫攪拌3小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。將萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈白色結晶之標題化合物(37mg,11%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.40-1.60(2H,m),1.90(2H,d,J=9.6Hz),2.47(3H,s),2.93(1H,t,J=11.7Hz),3.14(1H,t,J=11.6Hz),3.67(1H,d,J=12.9Hz),3.99-4.29(10H,m),4.52(1H,t,J=5.4Hz),5.59(2H,s),6.71(1H,d,J=7.8Hz),7.12(1H,d,J=7.8Hz),7.29(1H,t,J=7.5Hz),7.37-7.48(2H,m),7.55(1H,t,J=7.8Hz),7.98(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,d,J=7.2Hz).
實施例628
製造5-(2-氯苯甲基)-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例570之相同方法，從實施例672化合物(300mg,0.66mmol)、2-氯苯甲基氯化物(1.06g,6.60mmol)以及碳酸銫(2.18g,6.60mmol)獲得呈無色、非晶形固體之乙酸2-[4-({[5-(2-氯苯甲基)-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯(80mg)。
將乙酸2-[4-({[5-(2-氯苯甲基)-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯(80mg)以及碳酸鉀(100mg,0.71mmol)之THF(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)溶液於室溫攪拌3小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。將萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈白色結晶之標題化合物(8mg,2%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.40-1.60(2H,m),1.90(2H,d,J=12.3Hz),2.93(1H,t,J=11.0Hz),3.15(1H,t,J=11.6Hz),3.68(1H,d,J=13.5Hz),3.99-4.34(10H,m),4.52(1H,t,J=5.4Hz),5.58(2H,s),6.59(1H,d,J=7.5Hz),7.14-7.20(2H,m),7.27-7.34(2H,m),7.47(1H,t,J=7.8Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.99(1H,d,J=7.8Hz),8.39(1H,d,J=8.4Hz).
實施例629
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-5-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例570之相同方法，從實施例672化合物(300mg,0.66mmol)、3-氯甲基-2-甲基-6-三氟甲基吡啶(980mg,4.68mmol)以及碳酸銫(1.09g,3.30mmol)獲得呈無色、非晶形固體之乙酸2-(4-{[(3-甲氧基-1-甲基-5-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)羰基]胺基}哌啶-1-基)-2-酮基乙酯(50mg)。
將乙酸2-(4-{[(3-甲氧基-1-甲基-5-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)羰基]胺基}哌啶-1-基)-2-酮基乙酯(50mg)以及碳酸鉀(55mg,0.40mmol)之THF(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)溶液於室溫攪拌3小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。將萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈白色結晶之標題化合物(19mg,5%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.40-1.60(2H,m),1.89(2H,d,J=13.5Hz),2.77(3H,s),2.92(1H,t,J=9.9Hz),3.14(1H,t,J=11.4Hz),3.68(1H,d,J=12.9Hz),3.98(3H,s),4.00-4.33(7H,m),4.52(1H,t,J=5.4Hz),5.62(2H,s),6.99(1H,d,J=7.8Hz),7.29-7.36(2H,m),7.47(1H,t,J=7.5Hz),7.54(1H,d,J=8.1Hz),7.99(1H,d,J=7.5Hz),8.40(1H,d,J=6.9Hz).
實施例630
製造5-(4-氯苯甲基)-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例570之相同方法，從實施例672化合物(200mg,0.44mmol)、氯化4-氯苯甲基(708mg,4.40mmol)以及碳酸銫(572g,1.76mmol)獲得呈白色固體之乙酸2-[4-({[5-(4-氯苯甲基)-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基)胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯(60mg)。
將乙酸2-[4-({[5-(4-氯苯甲基)-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯(60mg)以及碳酸鉀(72mg,0.52mmol)之THF(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)溶液於室溫攪拌3小時。將反應化合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。將萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈白色結晶之標題化合物(7mg,2%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.40-1.60(2H,m),1.90(2H,d,J=10.8Hz),2.93(1H,t,J=12.0Hz),3.15(1H,t,J=12.0Hz),3.68(1H,d,J=13.5Hz),4.01-4.34(10H,m),4.52(1H,t,J=5.4Hz),5.59(2H,br s),7.20-7.49(7H,m),7.99(1H,d,J=5.4Hz),8.35(1H,d,J=8.1Hz).
實施例631
製造N-[1-(2-胺甲醯基吡啶-4-基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例623之相同方法,從實施例77化合物(300mg,0.59mmol)以及4-溴吡啶-2-甲醯胺(119mg,0.59mmol)獲得呈淡紅色固體之標題化合物(58mg,17%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.52-1.72(2H,m),1.88-2.05(2H,m),3.07-3.24(2H,m),3.86-4.03(5H,m),4.07-4.22(1H,m),4.31(3H,s),5.96(2H,s),6.93-7.08(1H,m),7.25-7.41(2H,m),7.43-7.54(3H,m),7.56-7.68(2H,m),7.70-7.82(1H,m),7.91-8.04(2H,m),8.10-8.25(3H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例632
製造3-甲氧基-N-[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例575之相同方法，從實施例77化合物(300mg,0.59mmol)以及4-溴-2-甲氧基吡啶(122mg,0.65mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(51mg,15%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.49-1.70(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.98-3.12(2H,m),3.73-3.88(5H,m),3.95(3H,s),4.03-4.18(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),6.15(1H,d,J=2.3Hz),6.59(1H,dd,J=6.2,2.3Hz),7.26-7.41(2H,m),7.43-7.52(1H,m),7.57-7.68(2H,m),7.71-7.84(2H,m),7.96(1H,d,J=7.9Hz),8.09-8.23(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例633
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例623之相同方法，從實施例77之化合物(300mg,0.59mmol)以及5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(147mg,0.65mmol)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(51mg,14%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.59-1.77(2H,m),1.91-2.02(2H,m),3.07-3.20(2H,m),3.86-4.00(5H,m),4.05-4.20(1H,m),4.31(3H,s),5.97(2H,s),7.27-7.41(2H,m),7.43-7.52(2H,m),7.58-7.67(3H,m),7.72-7.80(1H,m),7.98(1H,d,J=7.9Hz),8.13-8.20(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.2,1.0Hz),8.46(1H,d,J=2.8Hz).
實施例634
製造3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例623之相同方法，從實施例77化合物(300mg,0.59mmol)以及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(129mg,0.71mmol)獲得呈淡紅色固體之標題化合物(210mg,58%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.48-1.69(2H,m),1.91-2.07(2H,m),3.17-3.30(2H,m),3.96(3H,s),4.10-4.52(6H,m),5.97(2H,s),7.12(1H,d,J=6.4Hz),7.26-7.41(2H,m),7.43-7.52(1H,m),7.57-7.68(2H,m),7.71-7.81(1H,m),7.97(1H,d,J=7.9Hz),8.11-8.22(2H,m),8.27-8.45(2H,m).
實施例635
製造3-甲氧基-1-甲基-N-{1-[2-(甲基胺甲醯基)吡啶-4-基]哌啶-4-基}-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於冰冷卻下，在4-氯吡啶-2-羧酸(200mg,1.3mmol)、甲基胺鹽酸鹽(103mg,1.5mmol)、HOBt(205mg,1.5mmol)以及三乙基胺(0.42mL,3.0mmol)之DMF溶液(3.0mL)中添加WSCD(292mg,1.5mmol),且將混合物於室溫攪拌5小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾通過胺基矽膠，以及將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物溶於DMF(3.0mL)中，添加實施例77化合物(300mg,0.59mmol)、碳酸鉀(204mg,1.5mmol)以及三乙基胺(0.082mL,0.59mmol)，且將混合物100℃攪拌16小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以乙酸乙酯-THF混合溶劑萃取。將萃取物以硫酸鎂脫水，且於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/己烷=40/60至100/0)純化，且從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(40mg,11%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.52-1.72(2H,m),1.90-2.05(2H,m),2.79(3H,d,J=4.9Hz),3.09-3.22(2H,m),3.88-4.02(5H,m),4.07-4.22(1H,m),4.31(3H,s),5.96(2H,s),7.01(1H,dd,J=6.0,2.8Hz),7.25-7.41(2H,m),7.43-7.52(2H,m),7.57-7.68(2H,m),7.70-7.81(1H,m),7.98(1H,d,J=7.9Hz),8.11-8.24(3H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),8.53-8.70(1H,m).
實施例636
製造N-[1-(羥基乙醯基)-3-甲基哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例130之相同方法，從實施例678化合物(83mg,0.17mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(21mg,22%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.82-1.02(3H,m),1.55-2.40(3H,m),3.14-3.77(4H,m),3.93-4.05(3H,m),4.07-4.17(2H,m),4.20-4.41(4H,m),4.45-4.57(1H,m),5.98(2H,s),7.25-7.42(2H,m),7.43-7.53(1H,m),7.58-7.68(2H,m),7.71-7.80(1H,m),7.85-8.05(1H,m),8.10-8.24(2H,m),8.38(1H,dd,J=8.4,1.2Hz).
實施例637
製造3-甲氧基-1-甲基-N-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例623之相同方法，從實施例77化合物(200mg,0.39mmol)以及4-氯-2-甲基嘧啶(61mg,0.47mmol)獲得呈淡褐色固體之標題化合物(130mg,59%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.44-1.62(2H,m),1.85-2.01(2H,m),2.36(3H,s),3.06-3.23(2H,m),3.96(3H,s),4.06-4.23(1H,m),4.24-4.41(5H,m),5.97(2H,s),6.68(1H,d,J=6.4Hz),7.25-7.42(2H,m),7.43-7.53(1H,m),7.57-7.69(2H,m),7.71-7.82(1H,m),7.96(1H,d,J=7.9Hz),8.08(1H,d,J=6.2Hz),8.13-8.22(2H,m),8.37(1H,d,J=7.6Hz).
實施例638
製造3-甲氧基-1-甲基-N-[1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例623之相同方法，從實施例77化合物(200mg,0.39mmol)以及4-氯-6-甲基嘧啶(61mg,0.47mmol)獲得呈淡褐色固體之標題化合物(137mg,62%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.44-1.64(2H,m),1.85-2.01(2H,m),2.26(3H,s),3.05-3.23(2H,m),3.95(3H,s),4.07-4.23(1H,m),4.24-4.39(5H,m),5.97(2H,s),6.77(1H,s),7.25-7.42(2H,m),7.43-7.53(1H,m),7.57-7.69(2H,m),7.70-7.82(1H,m),7.96(1H,d,J=7.9Hz),8.11-8.23(2H,m),8.32-8.45(2H,m).
實施例639
製造1-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例140之相同方法，自參考例120化合物(140mg,0.35mmol)以及2-(4-胺基哌啶-1-基)-2-酮基乙醇鹽酸鹽(81mg,0.42mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(42mg,22%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.39-1.61(5H,m),1.82-1.98(2H,m),2.84-3.01(1H,m),3.06-3.21(1H,m),3.59-3.74(1H,m),3.96(3H,s),4.03-4.14(3H,m),4.16-4.28(1H,m),4.51(1H,t,J=5.4Hz),4.82(2H,q,J=7.1Hz),5.98(2H,s),7.30-7.42(2H,m),7.43-7.52(1H,m),7.59-7.68(2H,m),7.71-7.81(1H,m),8.03(1H,d,J=7.7Hz),8.12-8.25(3H,m).
實施例640
製造N-[1-(羥基乙醯基)氮雜環庚烷-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於冰冷卻下，將參考例123化合物(220mg,0.70mmol)以及8N氫氧化鈉水溶液(0.36mL)之乙醇(3.0mL)-水(3.0mL)混合溶液攪拌30分鐘。將反應混合物以1N鹽酸中以及，於冰冷卻下攪拌10分鐘，以及以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯(2.0mL)中，且添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(2.0mL)。將反應混合物於室溫攪拌12小時，且於減壓下濃縮。於冰冷卻下，在殘餘物之溶液中添加參考例28化合物(200mg,0.51mmol)、HOBt(90mg,0.67mol)以及三乙基胺(0.22mL,1.6mmol)之DMF(5.0mL)WSCD(128mg,0.67mmol)，且將混合物於室溫攪拌62小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/已烷=80/20至100/0)純化，且從THF-乙醚再結晶而獲得呈白色固體之標題化合物(122mg,44%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.55-1.92(5H,m),1.93-2.11(1H,m),3.25-3.45(2H,m),3.47-3.55(1H,m),3.63-3.80(1H,m),3.92-4.06(4H,m),4.07-4.18(2H,m),4.25-4.36(3H,m),4.43(1H,t,J=4.7Hz),5.97(2H,s),7.24-7.42(2H,m),7.43-7.52(1H,m),7.58-7.67(2H,m),7.71-7.81(1H,m)，7.94(1H,d,J=8.1Hz),8.12-8.22(2H,m),8.37(1H,d,J=7.9Hz).
實施例641
製造N-[1-(2-羥基乙基)氮雜環庚烷-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將參考例122化合物(157mg,0.73mmol)以及碳酸鉀(607mg,4.4mmol)之DMF溶液(6.0mL)於100℃攪拌5分鐘，在反應混合物中添加2-溴乙醇(0.16mL,2.2mmol)，以及將混合物於100℃攪拌1小時。將反應混合物以水稀釋，添加鹽水，以及將混合物以乙酸乙酯萃取四次。合併萃取物，以硫酸鎂乾燥，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：甲醇/乙酸乙酯=0/100至5/95)純化。將殘餘物溶於乙酸乙酯(2.0mL)中，且添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(2.0mL)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘，且於減壓下濃縮。於冰冷卻下，在殘餘物、參考例28化合物(200mg,0.51mmol)以及三乙基胺(0.27mL,1.9mmol)之DMF溶液(5.0mL)中添加DMT-MM(167mg,0.61mmol)，且將混合物於室溫攪拌62小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液以及水稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/己烷=50/50至100/0)純化，且從乙醇-己烷再結晶而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(75mg,28%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.49-2.01(6H,m),2.53-2.84(6H,m),3.44-3.56(2H,m),3.90-4.03(3H,m),4.14-4.41(5H,m),5.97(2H,s),7.25-7.42(2H,m),7.43-7.53(1H,m),7.57-7.69(2H,m),7.71-7.82(1H,m),8.04(1H,d,J=8.3Hz),8.11-8.23(2H,m),8.37(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例642
製造2-[(4-胺基哌啶-1-基)羰基]-3-甲氧基-1-甲基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-1,5-二氫-4H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-酮鹽酸鹽
依實施例542之相同方法，從實施例679化合物(170mg,0.30mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(119mg,79%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.36-1.73(2H,m),1.84-2.15(2H，m),2.83-3.04(1H,m),3.08-3.30(2H,m),3.77-3.95(4H,m),4.00(3H,s),4.45-4.68(1H,m),5.98(2H,s),7.24-7.52(3H,m),7.58-7.70(2H，m),7.71-7.81(1H,m),8.00(3H,brs),8.13-8.23(2H，m),8.33(1H,dd,J=8.2,1.0Hz).
實施例643
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c][1,8]啶-2-甲醯胺
依實施例141之相同方法，自參考例131化合物(150mg,0.38mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(141mg,69%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.32-1.65(2H,m),1.81-1.97(2H,m),2.81-3.01(1H,m),3.04-3.22(1H,m),3.63-3.74(1H,m),3.98(3H,s),4.04-4.16(3H,m),4.17-4.28(1H,m),4.32(3H,s),4.51(1H,t,J=5.4Hz),5.99(2H,s),7.35(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),7.54-7.68(2H,m),7.69-7.80(1H,m),8.00(1H,d,J=7.9Hz),8.08-8.22(2H,m),8.44(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),8.73(1H,dd,J=8.3,1.5Hz).
實施例644
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c][1,6]啶-2-甲醯胺
依實施例141之相同方法，自參考例139化合物(150mg,0.38mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(97mg,48%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.34-1.63(2H,m),1.79-1.97(2H,m),2.83-3.01(1H,m),3.05-3.22(1H,m),3.59-3.74(1H,m),3.95(3H,s),4.01-4.17(3H,m),4.17-4.28(1H,m),4.35(3H,s),4.50(1H,t,J=5.4Hz),5.95(2H,s),7.42(1H,d,J=6.2Hz),7.57-7.69(2H,m),7.71-7.82(1H,m),7.99(1H,d,J=7.7Hz),8.10-8.22(2H,m),8.48(1H,d,J=6.0Hz),9.51(1H,s).
實施例645
製造N-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-乙氧基-N,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
在實施例146化合物(150mg,0.310mmol)之乙酸乙酯溶液(20mL)中添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(93.0μL,0.372mmol)。將反應混合物於減壓下濃縮，且將殘餘物溶於乙酸乙酯(30mL)以及乙醇(5mL)中。添加己烷(10mL)，且將混合物於室溫攪拌15小時。將沉澱之固體藉由過濾而收集，且以乙酸乙酯洗滌而獲得呈白色固體之標題化合物(90.0mg,56%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.10-1.35(9H,m),2.30(3H,s),3.08(3H,s),3.00-3.40(6H,m),3.79(2H,t,J=7.2Hz),4.08(2H,q,J=7.0Hz),5.67(2H,s),6.84(1H,d,J=0.6Hz),7.62(2H,t,J=7.5Hz),7.72-7.78(1H,m),8.10-8,13(2H,m),10.03(1H,s).
實施例646
製造3-乙氧基-N-(4-羥基環己基)-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例44化合物(140mg,0.380mmol)以及4-胺基環己醇(53mg,0.456mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(106mg,60%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19-1.35(7H,m),1.86(4H,d,J=12.8Hz),2.27(3H,s),3.45(1H,br s),3.71(1H,br s),3.86(3H,s),4.33(2H,q,J=6.9Hz),4.56(1H,d,J=4.3Hz),5.61(2H,s),6.57(1H,s),7.48-7.67(3H,m),7.72(1H,d,J=7.2Hz),8.10(2H,d,J=7.4Hz).
實施例647
製造3-乙氧基-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例35化合物(140mg,0.380mmol)以及2-四氫糠胺(47μ1,0.456mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(114mg,66%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.29(3H,t,J=6.8Hz),1.48-1.62(1H,m),1.78-1.99(3H,m),2.28(3H,s),3.41-3.52(1H,m),3.60-3.71(1H,m),3.75-3.84(1H,m),3.89(3H,s),3.91-4.02(2H,m),4.35(2H,t,J=7.0Hz),5.61(2H,s),6.59(1H,s),7.61(2H,t,J=7.4Hz),7.73(1H,m),7.88(1H,brs),8.11(2H,d,J=7.6Hz).
實施例648
製造3-乙氧基-6-乙基-N-(反式-4-羥基環己基)-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例25之相同方法，自參考例42化合物(77mg，0.20mmol)以及反式-4-胺基環己醇(28mg,0.24mmol)獲得白色粉末之標題化合物(76mg,79%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.18(3H,t,J=7.4Hz),1.22-1.36(7H,m),1.75-1.96(4H,m),2.57(2H,q,J=7.3Hz),3.44(1H,br s),3.71(1H,br s),3.89(3H,s),4.32(2H,q,J=7.1Hz),4.57(1H,d,J=4.2Hz),5.58(2H,s),6.48(1H,s),7.5J-7.66(3H,m),7.67-7.78(1H,m),8.11(2H,d,J=7.2Hz).
實施例649
製造N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c][1,6]啶-2-甲醯胺
依實施例140之相同方法，自參考例50化合物(200mg,0.47mmol)以及4-胺基環己醇(82mg,0.71mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(132mg,54%)。1 H-NMR(300MHz,DMS0-d 6 )δ：1.25(4H,t,J=9.6Hz),1.80-1.90(4H,m),2.29(3H,s),3.30-3.45(1H,br),3.60-3.80(1H,br),3.83(3H,s),4.57(1H,t,J=4.5Hz),5.06(2H,q,J=9.3Hz),5.65(2H,s),6.64(1H,s),7.31(1H,d,J=7.8Hz),7.61(1H,t,J=7.5Hz),7.74(1H,t,J=7.5Hz),8.09-8.12(2H,m).
實施例650
製造3-乙氧基-6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
以與參考例7之相同方法，自參考例170化合物(900mg,2.25mmol)獲得呈紫色粉末之3-乙氧基-6-乙基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸(700mg,83%)。從所獲得之3-乙氧基-6-乙基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸(550mg,1.4mmol)以及4-胺基-1-Boc-哌啶(361mg,1.8mmol)獲得呈白色粉末之4-({[3-乙氧基-6-乙基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(125mg,15%)。依實施例126之類似方法，從所獲得之4-({[3-乙氧基-6-乙基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(125mg,0.22mmol)獲得呈白色粉末之3-乙氧基-6-乙基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(94mg,85%)。依實施例127之類似方法，從所獲得之3-乙氧基-6-乙基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(90mg,0.18mmol)獲得呈白色固體之乙酸2-[4-({[3-乙氧基-6-乙基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯(80mg,78%)。
將乙酸2-[4-({[3-乙氧基-6-乙基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯(90mg,0.18mmol)以及碳酸鉀(39mg,0.28mmol)之THF(8mL)-甲醇(2mL)-水(2mL)混合溶液於室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮，且使殘餘物分溶於乙酸乙酯以及飽和碳酸氫鈉溶液之間。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈白色結晶之標題化合物(64mg,69%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.17(3H,t,J=7.4Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.35-1.60(2H,m),1.90(2H,d,J=9.9Hz),2.60(2H,q,J=7.4Hz),2.84(1H,t,J=12.0Hz),3.10(1H,t,J=14.0Hz),3.66(1H,d,J=13.5Hz),4.00-4.09(3H,m),4.28(3H,q,J=7.1Hz),4.50(1H,t,J=5.4Hz),5.66(2H,s),6.84(1H,s),7.60-7.68(2H,m),7.75(1H,t,J=7.5Hz),8.10-8.13(2H,m).
實施例651
製造1,6-二甲基-N-(1-酮基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例571之相同方法，自參考例50化合物(200mg,0.47mmol)獲得呈白色固體之1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(150mg)。依實施例571之類似方法，從所獲得之1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(150mg)獲得呈白色結晶之標題化合物(131mg,51%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.60-1.75(1H,m),1.83(1H,d,J=10.2Hz),2.06-2.29(5H,m),2.70-2.85(2H,m),2.93(1H,d,J=12.9Hz),3.81(3H,d,J=6.3Hz),3.90-4.10(1H,m),5.00-5.13(2H,m),5.65(2H,s),6.64(1H,s),7.61(3H,t,J=7.8Hz),7.74(1H,t,J=7.2Hz),8.10-8.12(2H,m).
實施例652
製造3-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例140之相同方法，自參考例171化合物(300mg,0.72mmol)獲得呈白色、非晶形固體之標題化合物(340mg,84%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.19(3H,t,J=7.4Hz),1.20-1.50(2H,m),1.90(2H,d,J=9.9Hz),2.59(2H,q,J=7.4Hz),2.83(1H,t,J=12.2Hz),3.09(1H,t,J=11.7Hz),3.68(1H,d,J=12.9Hz),3.90(3H,s),3.95-4.20(3H,m),4.26(1H,d,J=11.7Hz),4.51(1H,t,J=5.4Hz),4.67(2H,td,J=16.1,3.0Hz),5.23(1H,s),5.61(2H,s),6.33(1H,tt,J=54.2,3.0Hz),7.49(1H,d,J=7.8Hz),7.61(2H,t,J=7.5Hz),7.73(1H,t,J=7.5Hz),8.10-8.12(2H,m).
實施例653
製造6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-5-(3-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
將參考例143化合物(200mg,0.456mmol)、2-(4-胺基哌啶-1-基)-2-酮基乙醇鹽酸鹽(115mg,0.593mmol)、HOBt(92.4mg,0.684mmol),WSCD(131mg,0.684mmol)、三乙基胺(0.126mL,0.912mmol)以及DMF(4.0mL)之混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以水以及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯)純化。將所得之固體從乙酸乙酯再結晶而獲得呈白色粉末之標題化合物(162mg,61%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.16(3H,t,J=7.3Hz),1.24-1.50(2H,m),1.81-1.95(2H,m),2.60(2H,q,J=7.3Hz),2.76-2.91(1H,m),3.01-3.18(1H,m),3.64-3.74(4H,m),3.84(3H,s),3.95-4.14(3H,m),4.20-4.33(1H,m),4.52(1H,t,J=5.4Hz),5.11(2H,q,J=9.3Hz),5.32(2H,br s),6.49-6.64(3H,m),6.81(1H,dd,J=8.0,2.2Hz),7.22(1H,t,J=8.0Hz),7.53(1H,d,J=7.6Hz).
實施例654
製造5-苯甲基-6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例653之相同方法，自參考例145化合物(180mg,0.441mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(182mg,75%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.16(3H,t,J=7.2Hz),1.25-1.48(2H,m),1.83-1.95(2H,m),2.60(2H,q,J=7.2Hz),2.77-2.90(1H,m),3.02-3.17(1H,m),3.63-3.75(1H,m),3.84(3H,s),3.96-4.14(3H,m),4.20-4.33(1H,m),4.52(1H,t,J=5.5Hz),5.10(2H,q,J=9.4Hz),5.36(2H,br s),6.52(1H,s),7.00-7.09(2H,m),7.19-7.36(3H,m),7.53(1H,d,J=7.7Hz).
實施例655
製造5-(2,5-二甲氧基苯甲基)-6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例653之相同方法，自參考例147化合物(82.7mg,0.177mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(86.0mg,80%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.24-1.48(2H,m),1.84-1.93(2H,m),2.52-2.61(2H,m),2.77-2.90(1H,m),3.03-3.16(1H,m),3.55(3H,s),3.64-3.74(1H,m),3.83(3H,s),3.86(3H,s),3.97-4.14(3H,m),4.20-4.32(1H,m),4.52(1H,t,J=5.3Hz),5.08(2H,q,J=9.2Hz),5.21(2H,br s),5.89(1H,d,J=3.0Hz),6.56(1H,s),6.79(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.97(1H,d,J=8.9Hz),7.53(1H,d,J=7.9Hz).
實施例656
製造6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-5-[2-(3-甲氧基苯基)-2-酮基乙基]-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例653之相同方法，自參考例151化合物(170mg,0.364mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(65.1mg,29%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.48(2H,m),1.82-1.95(2H,m),2.54-2.64(2H,m),2.76-2.90(1H,m),3.01-3.15(1H,m),3.62-3.74(1H,m),3.82-3.90(6H,m),3.95-4.13(3H,m),4.20-4.35(1H,m),4.52(1H,t,J=5.5Hz),5.05(2H,q,J=9.3Hz),5.62(2H,s),6.54(1H,s),7.26-7.35(1H,m),7.46-7.62(3H,m),7.69-7.76(1H,m).
實施例657
製造5-[2-(3-氯苯基)-2-酮基乙基]-6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例653之相同方法，自參考例155化合物(192mg,0.408mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(160mg,64%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.49(2H,m),1.82-1.95(2H,m),2.60(2H,q,J=7.3Hz),2.76-2.90(1H,m),3.01-3.17(1H,m),3.62-3.74(1H,m),3.86(3H,s),3.96-4.15(3H,m),4.20-4.32(1H,m),4.52(1H,t,J=5.4Hz),5.05(2H,q,J=9.2Hz),5.62(2H,s),6.55(1H,s),7.50(1H,d,J=7.6Hz),7.61-7.69(1H,m),7.77-7.84(1H,m),8.03-8.09(1H,m),8.14(1H,t,J=1.8Hz).
實施例658
製造6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-5-(2-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例653之相同方法，自參考例157化合物(104mg,0.237mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(120mgl86%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.16(3H,t,J=7.4Hz),1.26-1.49(2H,m),1.81-1.95(2H,m),2.52-2.61(2H,m),2.77-2.91(1H,m),3.00-3.19(1H,m),3.56-3.77(1H,m),3.86(3H,s),3.88(3H,s),3.97-4.14(3H,m),4.19-4.33(1H,m),4.52(1H,t,J=5.4Hz),5.08(2H,q,J=9.2Hz),5.23(2H,br s),6.32-6.40(1H,m),6.56(1H,s),6.76-6.85(1H,m),7.01-7.09(1H,m),7.17-7.28(1H,m),7.52(1H,d,J=7.6Hz).
實施例659
製造6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例653之相同方法，自參考例159化合物(157mg,0.358mmoL)獲得呈白色粉末之標題化合物(147mg,71%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.16(3H,t,J=7.3Hz),1.24-1.48(2H,m),1.83-1.96(2H,m),2.62(2H,q,J=7.3Hz),2.76-2.91(1H,m),3.02-3.17(1H,m),3.63-3.76(4H,m),3.83(3H,s),3.95-4.14(3H,m),4.20-4.33(1H,m),4.52(1H,t,J=5.4Hz),5.11(2H,q,J=9.4Hz),5.28(2H,br s),6.50(1H,s),6.83-6.90(2H,m),6.96-7.05(2H,m),7.52(1H,d,J=7.7Hz).
實施例660
製造5-(2-氯苯甲基)-6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例653之相同方法，自參考例161化合物(138mg,0.312mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(119mg,66%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.18(3H,t,J=7.3Hz),1.26-1.47(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.53-2.61(2H,m),2.76-2.90(1H,m),3.02-3.17(1H,m),3.61-3.76(1H,m),3.86(3H,s),3.95-4.14(3H,m),4.19-4.33(1H,m),4.46-4.56(1H,m),5.06(2H,q,J=9.4Hz),5.33(2H,s),6.45-6.55(1H,m),6.60(1H,s),7.21-7.32(2H,m),7.45-7.60(2H,m).
實施例661
製造6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例653之相同方法，自參考例165化合物(143mg,0.339mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(123mg,65%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.25-1.49(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.66(2H,q,J=7.2Hz),2.77-2.95(3H,m),3.02-3.17(1H,m),3.62-3.75(1H,m),3.82(3H,s),3.95-4.35(6H,m),4.52(1H,t,J=5.5Hz),5.12(2H,q,J=9.4Hz),6.44(1H,s),7.16-7.35(5H,m),7.49(1H,d,J=7.6Hz).
實施例662
製造5-(3-氯苯甲基)-6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例653之相同方法，自參考例167化合物(281mg,0.635mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(261mg,71%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(3H,t,J=7.2Hz),1.23-1.50(2H,m),1.81-1.95(2H,m),2.60(2H,q,J=7.2Hz),2.76-2.92(1H,m),3.02-3.17(1H,m),3.64-3.76(1H,m),3.85(3H,s),3.95-4.15(3H,m),4.19-4.36(1H,m),4.52(1H,t,J=5.4Hz),5.09(2H,q,J=9.4Hz),5.35(2H,br s),6.55(1H,s),6.95-7.03(1H,m),7.07-7.15(1H,m),7.25-7.40(2H,m),7.55(1H,d,J=7.6Hz).
實施例663
製造5-(4-氯苯甲基)-6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例653之相同方法，自參考例169化合物(188mg,0.425mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(160mg,65%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.16(3H,t,J=7.2Hz),1.23-1.49(2H,m),1.82-1.95(2H,m),2.59(2H,q,J=7.2Hz),2.77-2.90(1H,m),3.00-3.17(1H,m),3.62-3.76(1H,m),3.84(3H,s),3.95-4.14(3H,m),4.21-4.34(1H,m),4.52(1H,t,J=5.5Hz),5.09(2H,q,J=9.4Hz),5.33(2H,br s),6.53(1H,s),7.03-7.12(2H,m),7.34-7.42(2H,m),7.53(1H,d,J=7.6Hz).
實施例664
製造4-({[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸苯甲酯
依實施例25之相同方法，自參考例13化合物(2.5g,6.31mmol)以及4-胺基哌啶-1-羧酸苯甲酯鹽酸鹽(2.56g,9.46mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(3.07g,79%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.15-1.64(2H,m),1.87(2H,brd,J=9.6Hz),2.90-3.10(2H,br),3.69(3H,s),4.00(2H,d,J=11.4Hz),4.09(4H,s),5.10(2H,s),5.53(2H,brs),6.87(2H,d,J=8.7Hz),7.20(2H,d,J=8.7Hz),7.28-7.40(6H,m),7.49-7.56(2H,m),7.80(1H,d,J=8.1Hz),8.00(1H,d,J=8.4Hz).
實施例665
製造3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-4-酮基-N-哌啶-4-基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於氫氣氛圍中，將實施例664化合物(300mg,0.49mmol)、10% Pd-C(60mg)以及THF(20mL)-甲醇(10mL)之混合物於室溫攪拌4小時。濾除觸媒，且將濾液濃縮並且從甲醇-乙醚再結晶而獲得呈淡黃色結晶之標題化合物(154mg,66%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.48(2H,q,J=11.0Hz),1.82(2H,d,J=9.6Hz),1.95-2.15(1H,br),2.56(2H,t,J=8.4Hz),2.93(2H,d,J=12.6Hz),3.33(3H,s),3.70(3H,s),3.80-4.00(1H,br),4.10(3H,s),5.53(2H,br s),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.20(2H,d,J=8.4Hz),7.30(1H,t,J=7.1Hz),7.49-7.58(2H,m),7.72(1H,d,J=8.1Hz),8.00(1H,d,J=7.8Hz).
實施例666
製造N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例79之相同方法，從實施例665化合物(150mg,0.31mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(110mg,68%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.55-1.74(2H,m),2.00-2.11(2H,m),2.36(2H,t,J=11.6Hz),2.58(2H,t,J=5.4Hz),2.84(3H,br s),3.65(2H,t,J=5.4Hz),3.75(3H,s),4.05-4.20(1H,br),4.20(3H,s),5.53(2H,br s),6.83(2H,dd,J=6.9,1.8Hz),7.17-7.26(3H,m),7.35(1H,d,J=8.1Hz),7.41-7.46(1H,m),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.85(1H,dd,J=7.8,1.5Hz).
實施例667
製造N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
將實施例666化合物(110mg,0.21mmol)、大茴香醚(91mg,0.84mmol)以及三氟甲烷磺酸(0.5mL)之三氟乙酸溶液(2mL)於80℃攪拌1小時。冷卻後，將反應混合物濃縮，且將殘餘物分溶於乙酸乙酯以及飽和碳酸氫鈉溶液之間。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/己烷=1/1 to 2/1)純化而獲得呈白色固體之標題化合物(60mg,71%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.60-1.76(2H,m),2.07(2H,d,J=14.4Hz),2.36(2H,t,J=10.1Hz),2.59(2H,t,J=5.4Hz),2.88(2H,d,J=11.4Hz),3.65(2H,t,J=5.4Hz),3.70-3.80(2H,br),4.00-4.15(1H,m),4.22(3H,s),6.76-6.85(1H,m),7.32(1H,t,J=8.1Hz),7.51(1H,t,J=8.4Hz),7.85(1H,d,J=8.1Hz),10.20-10.50(1H,br).
實施例668
製造4-({[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例107化合物(2.49g,6.35mmol)以及4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.54g,12.69hmol)獲得呈米色固體之標題化合物(3.45g,95%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.35-1.49(11H,m),1.85(2H,dd,J=12.6,2.7Hz),2.89-2.96(2H,m),3.69(3H,s),3.88(2H,d,J=13.5Hz),3.96-4.09(4H,m),4.27(3H,s),5.40-5.60(2H,br),6.83-6.88(2H,m),7.14(2H,d,J=8.7Hz),7.24-7.30(1H,m),7.41-7.49(2H,m),7.97(1H,d,J=8.1Hz),8.33(1H,d,J=8.1Hz).
實施例669
製造3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-(吡咯啶-3-基甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(500mg,1.27mmol)以及3-(胺基甲基)-1-Boc-吡咯啶(381mg,1.90mmol)獲得呈白色粉末之3-[({[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(530mg,72%)。
依實施例500之相同方法，從3-[({[3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(530mg,0.92mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(456mg,97%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.55-1.73(1H,m),1.90-2.10(1H,m),2.55-2.70(1H,m),2.85-3.00(1H,br),3.10-3.45(5H,m),4.05(3H,s),6.00(2H,s),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.49-7.67(5H,m),7.77(1H,t,J=7.4Hz),8.05(1H,d,J=7.8,Hz),8.16-8.19(2H,m),8.25(1H,t,J=5.9Hz),9.04(2H,br s).
實施例670
製造3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)氮雜環-1-羧酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(500mg,1.27mmol)以及3-胺基-1-Boc-氮雜環(330mg,1.92mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(610mg,88%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.40(9H,m),3.85-3.95(2H,m),3.99(3H,s),4.14(2H,t,J=7.8Hz),4.27(3H,s),4.62-4.74(1H,m),5.97(2H,s),7.31(1H,t,J=7.5Hz),7.38(1H,d,J=8.1Hz),7.48(1H,t,J=7.5Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J=7.5Hz),8.16-8.19(2H,m),8.37(1H,d,J=8.1Hz),8.56(1H,d,J=7.2Hz).
實施例671
製造[3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)環己基]胺甲酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例7化合物(400mg,1.02mmol)以及(3-胺基環己基)胺甲酸第三丁酯(285mg,1.33mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(395mg,66%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：0.98-1.46(13H,m),1.65-1.90(3H,m),2.00-2.12(1H,m),3.23-3.42(1H,m),3.73-3.88(1H,m),3.96(2H,s),4.04(1H,s),4.30(2H,s),4.35(1H,s),5.97(2H,s),6.76-6.94(1H,m),7.24-7.42(2H,m),7.43-7.53(1H,m),7.63(2H,t,J=7.6Hz),7.71-7.80(1H,m),7.86(1H,d,J=7.9Hz),8.12-8.22(2H,m),8.31-8.42(1H,m).
實施例672
製造乙酸2-(4-{[(3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)羰基]胺基}哌啶-1-基)-2-酮基乙酯
將實施例558化合物(500mg,0.87mmol)、大茴香醚(376mg,3.48mmol)以及三氟甲烷磺酸(2mL)溶於三氟乙酸(9mL)中，且將混合物於80℃攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以THF-乙酸乙酯萃取。將萃取物濃縮而獲得呈米色固體之3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-N-哌啶-4-基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺(1.10g)。
於冰冷卻下，在3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-N-哌啶-4-基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺(300mg,0.87mmol)以及三乙基胺(88mg,0.87mmol)之THF溶液(30mL)中添加乙醯氧基乙醯氯(119mg,0.87mmol)，且將混合物攪拌2小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以硫酸鎂脫水並且濃縮。將所得之固體以乙醚-己烷洗滌而獲得呈白色固體之標題化合物(221mg,56%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.30-1.65(2H,m),1.80-2.00(2H,m),2.09(3H,s),2.90(2H,t,J=11.4Hz),3.19(2H,t,J=11.4Hz),3.70(2H,d,J=13.5Hz),4.02-4.19(4H,m),4.28(3H,s),7.22(1H,t,J=7.5Hz),7.40-7.48(2H,m),7.93(1H,d,J=7.5Hz),8.24(1H,d,J=8.4Hz),11.34(1H,s).
實施例673
製造4-({[8-氟-3-甲氧基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例116之化合物(400mg,0.97mmol)以及4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(234mg,1.2mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(486mg,84%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.40-1.53(11H,m),1.96-2.11(2H,m),2.92-3.10(2H,m),3.95-4.08(2H,m),4.10-4.24(4H,m),5.85(2H,s),6.99(1H,dd,J=9.3,4.3Hz),7.15-7.25(1H,m),7.50-7.62(4H,m),7.65-7.74(1H,m),8.05-8.16(2H,m).
實施例674
製造4-({[8-氟-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例119化合物(2.0g,4.9mmol)以及4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.2g,5.9mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(2.5g,87%)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.34-1.53(11H,m),1.89-2.13(2H,m),2.94-3.14(2H,m),3.89-4.07(2H,m),4.08-4.24(4H,m),4.46(3H,s),5.87(2H,s),6.93-7.04(1H,m),7.08-7.21(1H,m),7.48-7.60(2H,m),7.62-7.75(2H,m),7.94(1H,dd,J=10.0,2.8Hz),8.04-8.20(2H,m).
實施例675
製造8-氟-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
依實施例542之相同方法，從實施例674化合物(2.5g,4.3mmol)獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.6g,72%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.62-1.86(2H,m),1.96-2.13(2H,m),2.95-3.14(2H,m),3.21-3.47(2H,m),3.95(3H,s),4.02-4.18(1H,m),4.27(3H,s),5.98(2H,s),7.23-7.51(2H,m),7.57-7.68(2H,m),7.71-7.84(1H,m),8.04-8.26(4H,m),8.64(2H,br s).
實施例676
製造乙酸2-[4-({[8-氟-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]-2-酮基乙酯
依實施例544之相同方法，從實施例675化合物(300mg,0.57mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(293mg,87%。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.30-1.65(2H,m),1.82-1.96(2H,m),2.08(3H,s),2.80-2.96(1H,m),3.08-3.26(1H,m),3.65-3.78(1H,m),3.96(3H,s),4.02-4.22(2H,m),4.30(3H,s),4.74-4.85(2H,m),5.97(2H,s),7.29-7.50(2H,m),7.57-7.68(2H,m),7.72-7.81(1H,m),7.98-8.06(1H,m),8.07-8.21(3H,m).
實施例677
製造N-(1-苯甲基-3-甲基哌啶-4-基)-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
於冰冷卻下，在1-苯甲基-3-甲基哌啶-4-酮(227mg,1.1mmol)以及乙酸銨(861mg,11mmol)之甲醇溶液(9.0mL)中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(750mg,3.5mol)，且將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並且以1N氫氧化鈉溶液洗滌，且將水層以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以無水硫酸鎂脫水，以及於減壓下濃縮。於冰冷卻下，在殘餘物、參考例28化合物(396mg,1.0mmol)以及HOBt(151mg,1.1mol)之DMF溶液(7.0mL)中添加WSCD(215mg,1.1mmol)，且將混合物於室溫攪拌15小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，以及通過胺基矽膠。將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯/己烷=30/70至100/0)純化且從乙酸乙酯-己烷再結晶而獲得呈白色固體之標題化合物(373mg,64%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：0.83-1.01(3H,m),1.49-2.40(5H,m),2.56-2.89(1H,m),3.22-3.59(3H,m),3.94-4.04(3H,m),4.07-4.20(1H,m),4.25-4.41(3H,m),5.98(2H,s),7.16-7.42(7H,m),7.43-7.54(1H,m),7.58-7.69(2H,m),7.72-7.81(1H,m),7.82-7.94(1H,m),8.10-8.23(2H,m),8.28-8.45(1H,m).
實施例678
製造3-甲氧基-1-甲基-N-(3-甲基哌啶-4-基)-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
在實施例677化合物(373mg,0.65mmol)之THF溶液(40mL)中添加氯甲酸1-氯乙酯(0.67mL,6.5mol)，且將混合物於室溫攪拌3小時。於冰冷卻下，添加氯甲酸1-氯乙酯(0.67mL,6.5mol)以及二異丙基乙基胺(0.30mL,3.2mmol)，且將混合物於室溫攪拌20小時。將反應混合物於減壓下濃縮，且將殘餘物以乙醚洗滌。使殘餘物溶於甲醇(50mL)中，且將混合物於室溫攪拌7小時並且於減壓下濃縮。將殘餘物以胺基矽膠層析法(沖提液：甲醇/乙酸乙酯=0/100至10/90)純化且從乙酸乙酯-再結晶而獲得呈淡褐色固體之標題化合物(90mg,29%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：0.83-0.95(3H,m),1.21-2.35(5H,m),2.60-3.01(3H,m),3.94-4.08(3H,m),4.11-4.22(1H,m),4.26-4.41(3H,m),5.98(2H,s),7.22-7.42(2H,m),7.43-7.53(1H,m),7.59-7.69(2H,m),7.71-8.00(2H,m),8.12-8.22(2H,m),8.32-8.45(1H,m).
實施例679
製造(1-{[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(350mg,0.90mmol)以及哌啶-4-基胺甲酸第三丁酯(198mg,0.99mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(440mg,86%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：1.25-1.51(11H,m),1.68-1.94(2H,m),2.91-3.07(1H,m),3.10-3.27(1H,m),3.47-3.65(1H,m),3.67-3.82(1H,m),3.88(3H,s),3.95-4.06(3H,m),4.29-4.48(1H,m),5.97(2H,s),6.93(1H,d,J=6.2Hz),7.24-7.51(3H,m),7.57-7.69(2H,m),7.70-7.83(1H,m),8.11-8.23(2H,m),8.32(1H,dd,J=8.3,1.1Hz).
實施例680
製造4-{[3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]羰基}哌-1-羧酸第三丁酯
依實施例25之相同方法，自參考例28化合物(400mg,1.0mmol)以及哌-1-羧酸第三丁酯(210mg,1.1mmol)獲得呈白色固體之標題化合物(571mg,定量)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.49(9H,s),3.43-3.88(8H,m),4.05(3H,s),4.08-4.12(3H,m),5.89(2H,s),7.01-7.10(1H,m),7.20-7.31(1H,m),7.35-7.44(1H,m),7.50-7.59(2H,m),7.62-7.71(1H,m),8.07-8.14(2H,m),8.20(1H,dd,J=8.2,1.2Hz).
實施例681
製造3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-N-哌啶-4-基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
在實施例558化合物(500mg,0.87mmol)之乙酸乙酯溶液(15mL)中添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液(5mL)，且將混合物於室溫攪拌4小時。將沉澱物藉由過濾收集，以乙醚洗滌，以及減壓乾燥而獲得呈淡粉紅色粉末之標題化合物(440mg,99%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.78(2H,q,J=10.3Hz),2,05(2H,d,J=10.8Hz),3.06(2H,t,J=10.7Hz),3.26-3.33(2H,m),3.63(3H,s),4.02(3H,s),4.09-4.13(1H,m),4.24(3H,s),5.40-5.60(2H,br),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.14(2H,d,J=8.7Hz),7.25-7.30(1H,m),7.42-7.49(2H,m),8.15(1H,d,J=7.5Hz),8.33(1H,d,J=7.8Hz),8.60-8.90(2H,br).
實施例682
製造N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例79之相同方法，從實施例681化合物(2.50g,4.89mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(1.91g,75%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.58(2H,q,J=9.9Hz),1.85(2H,d,J=9.6Hz),2.18(2H,t,J=9.9Hz),2.40(2H,t,J=6.3Hz),2.78(2H,d,J=11.4Hz),3.50(2H,q,J=6.0Hz),3.69(3H,s),3.70-3,85(1H,br),4.04(3H,s),4.29(3H,s),4.35-4.40(1H,m),5.40-5.65(2H,br),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7,14(2H,d,J=8.4Hz),7.24-7.30(1H,m),7.42-7.49(2H,m),7.91(1H,d,J=7.8Hz),8.33(1H,d,J=8.1Hz).
實施例683
製造N-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醯胺
依實施例672之相同方法，從實施例682化合物(1.79g,3.45mmol)獲得呈白色結晶之標題化合物(457mg,33%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.50-1.60(2H,m),1.83(2H,d,J=10.2Hz),2.18(2H,t,J=10.4Hz),2.40(2H,t,J=6.3Hz),2.65-2.85(2H,m),3.50(2H,q,J=6.0Hz),3.75-3.90(1H,m),4.03(3H,s),4.29(3H,s),4.38(1H,t,J=5.4Hz),7.22(1H,t,J=7.5Hz),7.40-7.45(2H,m),7.84(1H,d,J=7.8Hz),8,24(1H,d,J=8.1Hz),11.33(1H,s).
實施例684
製造6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例140之相同方法，自參考例175化合物(234mg,0.50mmol)獲得呈白色粉末之標題化合物(224mg,74%)。1 H -NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(3H,t,J=7.4Hz),1.24-1.48(2H,m),1.82-1.95(2H,m),2.58(2H,q,J=7.4Hz),2.70-2.89(1H,m),3.00-3.16(1H,m),3.62-3.78(1H,m),3.87(3H,s),3.96-4.15(3H,m),4.23-4.38(1H,m),4.53(1H,t,J=5.4Hz),4.94(2H,t,J=14.7Hz),5.63(2H,s),6.53(1H,s),6.66(1H,tt,J=52.0,5.2Hz),7.52(1H,d,J=7.7Hz),7.57-7.66(2H,m),7.70-7.78(1H,m),8.08-8.16(2H,m).
實施例685
製造3-(環丙基甲氧基)-6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺
依實施例140之相同方法，自參考例177化合物(98mg,0.24mmol)獲得呈無色粉末之標題化合物(100mg,76%)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：0.19-0.27(2H,m),0.46-0.55(2H,m),1.06-1.20(1H,m),1.18(3H,t,J=7.4Hz),1.25-1.56(2H,m),1.84-2.00(2H,m),2.57(2H,q,J=7.3Hz),2.77-2.94(1H,m),3.04-3.20(1H,m),3.60-3.75(1H,m),3.91(3H,s),3.96-4.13(3H,m),4.17(2H,d,J=7.2Hz),4.20-4.32(1H,m),4.51(1H,t,J=5.5Hz),5.59(2H,s),6.48(1H,s),7.56-7.66(2H,m),7.69-7.81(2H,m),8.07-8.15(2H,m).
配製例1
含有本發明之化合物作為活性成分之醫藥劑可例如以下列組成物為基礎而製造。
1.囊劑
(1)實施例25中所獲得之化合物　40mg
(2)乳糖　70mg
(3)微晶纖維素　9mg
(4)硬脂酸鎂　1mg
1囊劑　120mg
將(1)、(2)、(3)以及1/2之(4)混合並且製粒。在其中添加剩餘的(4)，且將總量填充入膠囊中。
2.錠劑
(1)實施例25中獲得之化合物　40mg
(2)乳糖　58mg
(3)玉米澱粉　18mg
(4)微晶纖維素　3.5mg
(5)硬脂酸鎂　0.5mg
1錠劑　120mg
將(1)、(2)、(3)、2/3之(4)以及1/2之(5)混合並且製粒。在其中添加剩餘的(4)以及(5)，且將混合物擠壓成型以得錠劑。
配製例2
將實施例25中所獲得之化合物(50mg)溶於日本藥典注射用蒸餾水(50ml)中，且將該日本藥典注射用蒸餾水增加至100ml。將溶液在無菌條件下過濾，且將1ml之溶液在無菌條件填入注射小瓶中，冷凍乾燥並且密封。
試驗例
下列試驗例中所述之基因操作方法係基於書籍(Maniatis et al., Nolecular Cloning,Cold Spring Harbor Laboratory,1989)中所述之方法、以及試劑之附加通則。
試驗例1. Gli報告質體之建構
藉由將8×Gli-結合位置以及雞δ-水晶體啟動子插入pGL3(Promega)的luc+的上游而建構Gli報告質體。
使用參考GenBank登錄號：X02187中所示之鹼基序列所製備之合成DNA(5’-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3’(序列編號NO：1)以及5’-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3’(序列編號NO：2))作為引子組、以及雞基因體DNA作為模板，藉由PCR法，選殖δ-水晶體啟動子。使用Pfu Turbo(Stratagene)以及下列附加的通則進行PCR反應。將所得之108鹼基對(bp)片段以限制酶BglII以及HindIII切割，且插入pGL3之BglII-HindIII位置以得質體pGL3/δ-cry啟動子。
8×Gli-結合區域為從合成DNA製備之序列，該序列含有八個Yoon et al.,J.Biol.Chem.,vol.273,pages 3496-3501(1998)中所述之9-bp的Gli限定一致性序列(GACCACCCA)。亦即，將兩個合成DNA，5’-GGGGTACCGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAAGATCTTC-3’(序列編號NO：3)以及5’-GAAGATCTTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCGGTACCCC-3’(序列編號NO：4)，在95℃熱處理2分鐘，且於37℃定溫1小時以黏合而獲得上述二個合成DNA之雙股DNA。將所獲得之雙股DNA以限制酶BglII以及KpnI切割，且將所獲得之DNA片段插入pGL3/δ-cry啟動子之BglII-KpnI位置以建構質體pGL3/δ-cry啟動子、8×Gli結合區域，亦即，Gli報告質體。
試驗例2.　小鼠Shh-N端片段之表現用的質體之建構
至於用於建構Shh-N端片段之表現用的質體的材料，則首先選殖小鼠之Shh cDNA。
使用11天的小鼠胎兒cDNA(Clontech)作為模板，而以巢式PCR法選殖小鼠Shh cDNA。參考GenBank登錄號：NM_009170中所述之鹼基序列而製備引子序列。
第1次PCR中所使用的引子組為5’-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3’(序列編號NO：5)以及5’-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3’(序列編號NO：6)，以及第2次PCR中所使用的引子組為5’-GGGGTACCATGCTGCTG CTGCTGGCCA-3’(序列編號NO：7)以及5’-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3’(序列編號NO：8)。使用Pfu Turbo(Stratagene)以及下列所附加之通則進行PCR反應。藉由pcDNA3.1(+)(Invitrogen)選殖所產生之PCR產物，且確認已插入之鹼基序列。
使用上述所獲得之小鼠Shh cDNA序列作為模板，編碼小鼠Shh的第1至198個胺基酸序列之cDNA序列的3’-終端加了終止密碼子(TGA)的cDNA序列，藉由PCR法獲得。引子組則使用5’-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3’(序列編號NO：9)以及5’-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3’(序列編號NO：10)。
使用Pfu Turbo(Stratagene)以及下列之所附加的通則進行PCR反應。藉由pcDNA3.1(+)(Invitrogen)選殖所獲得之PCR產物，且確認已插入之鹼基序列。
以與上述相同的方法，建構小鼠Shh-N端片段的表現用之質體pcDNA3.1/mShh-N。
試驗例3.　重組型小鼠Shh-N端片段
使HEK293細胞在含有10%胎牛血清的D-MEM培養基(Invitrogen)之10公分(cm)碟中生長，且使用FuGENE6(Roche Applied Science)將pcDNA3.1/mShh-N導入細胞中。之後，將HEK293細胞在二氧化碳氣體培養器中於37℃培養24小時，且以含有2%胎牛血清的D-MEM培養基(Invitrogen)替換培養基。培養48小時後，使用過濾器(0.22μM)過濾而獲得含有重組型小鼠Shh-N端片段之培養液的上澄液。
試驗例4.　將用於Gli-1表現之質體以及報告質體在NIH-3T3細胞中之導入以及表現細胞之產生
使用含有10%胎牛血清的D-MEM培養基(Invitrogen)，將以試驗例1之方法而製造的表現質體pcDNA3.1以及Gli報告質體(pGL3/δ-cry啟動子，8 x Gli結合區域)，利用FuGENE6(Roche Applied Science)導入已生長於10cm碟中之NIH-3T3細胞中。
培養24小時後，收集細胞，懸浮於含有10%胎牛血清的D-MEM培養基中，以及補充Geneticin(Life Technologies Oriental,Inc.)至500μg/ml的最終濃度，稀釋至104 細胞/ml，種植(plating)在96孔盤中，以及在二氧化碳氣體培養器中於37℃培養而得具有Geneticin抗性之轉形細胞株。
將所得之轉形細胞株於96孔盤中培養，添加試驗例3中所得之小鼠Shh-N端片段，以及選擇能誘導冷光酶表現之NIH-3T3/Gli報告細胞。
試驗例5.化合物之評估
將在含有10%胎牛血清的D-MEM培養基(Invitrogen)培養之NIH-3T3/Gli報告細胞以1×104 細胞/孔種植在96孔白盤上，且在二氧化碳氣體培養器中於37℃培養過夜。移除培養基，添加化合物(50μl)以及小鼠Shh-N端片段-表現HEK293之培養液的上澄液(含有2%胎牛血清的D-MEM培養基，50μl)，以及將細胞在二氧化碳氣體培養器中於37℃培養48小時。添加Bright-Glo(Promega,50μl)，且將混合物攪拌，之後以EnVision(PerkinElmer)測量冷光酶活性。以未添加化合物之對照組的冷光酶活性作為100為基準，計算抑制率。結果顯示於下列表中。以PRISM3.00(GraphPad的軟體)分析化合物的濃度以及抑制率，且以此為基準，計算化合物的IC50 值(達成50%之抑制率的最大值所需要的化合物濃度)。
實施例2、3、9、13、16、17、22、27、32、41、43、45、48、50、51、52、53、56、69、71、73、74、79、92、102、109以及115之化合物的IC50 值不超過1μM。
試驗例6.　活體內抗腫瘤試驗
根據Sasaki,K. et al.,(2006)Cancer Res. 66:4215-4222中的描述，使用小鼠神經管胚細胞瘤同種性移植模型評估化合物的抗腫瘤效果。更詳言之，斑紋1基因突變小鼠(譜系名稱：PtchltmlMps/J)係從Jackson Laboratory購得，且p53基因突變小鼠(譜系名稱：P53N4-M,命名：B6. 129-Trp53tm/BrdN4)係從Taconic購得，以及藉由交配而獲得到具有斑紋1(+/-),p53(-/-)表現型之小鼠。取得在7至9週的斑紋1(+/-),p53(-/-)小鼠的小腦中自然發生的神經管胚細胞瘤的腫瘤細胞，且對裸鼠(譜系名稱：CAnN. Cg-Foxnl<nu>/CrlCrlj)進行皮下移植入。
使用藉由皮下移植導入之腫瘤進行抗腫瘤試驗。以40um細胞篩子(BD Biosciences,Cat. No. 352340)單離腫塊，以相較於腫塊重量的2倍含量的Leibovitz’s L-15培養液(GIBCO,Cat. No. 11415-114)製造懸浮液，以相當量的基質膠(matrigel)(BD Biosciences,Cat. No. 356237)混合，以及在每個移植位置對小鼠進行皮下移植100μl。在移植後測量腫瘤的直徑，且當腫瘤尺寸的直徑達到150至250mm3 時，每組開始使用5隻小鼠進行抗腫瘤試驗。
製備試驗化合物而以0.5%甲基纖維素(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.,Cat. No. SM-100)懸浮液達成6.25mg/kg的劑量，且持續二週每天進行口服投藥二次。以利用電子游標卡尺測量之腫瘤較長的直徑以及較短的直徑為基準，計算腫瘤尺寸。在試驗開始後，每二天或三天測量腫瘤尺寸，且計算腫瘤尺寸的成長率。每個試驗化合物的投藥組證實具有95%或更高的腫瘤生長抑制效果。下列表顯示了每種試驗化合物在試驗結束後的腫瘤尺寸的成長率。
表中顯示藉由投藥各試驗化合物之腫瘤尺寸以及顯著差異測試的結果。腫瘤尺寸(T/C)的成長率係根據下列者進行計算：
成長率(T/C)=((化合物投藥組在投藥結束時的腫瘤尺寸)-(化合物投藥組在投藥開始時的腫瘤尺寸))/((對照組在投藥結束時的腫瘤尺寸)-(對照組在投藥開始時的腫瘤尺寸))×100。
上述結果證實本發明之化合物顯示抗腫瘤效果。
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<120> 稠合雜環衍生物及其用途
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<223> 用於8×Gli-結合位置之合成DNA
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產業上可利用性
因為本發明之化合物顯示優異的Smo抑制作用，可提供預防或治療Smo相關疾病(例如，癌症等)之臨床上有用藥劑。此外，因為本發明之化合物亦具有優異的效能表現、藥動力學、溶解度、與其他醫藥產品的交互作用、安全與安定性，其有用於作為醫藥劑。
本申請案係基於在日本提出的申請案第2008-045134號以及2008-256755號，其內容係以參考方式納入本文中。

Claims (7)

  1. 一種下式所示之化合物或其鹽， 其中，X為N(C1-6 烷基)；R2 為經哌啶基取代之胺甲醯基，該哌啶基視需要具有選自下列之1個取代基(1’)視需要經羥基取代之C1-6 烷基，(2’)視需要具有1個羥基之C1-6 烷基-羰基(3’)吡啶基；R3 為視需要具有C1-6 烷基之羥基，該C1-6 烷基視需要具有1至3個鹵素原子；R4 為(1)氫原子，或(2)視需要具有選自下列之1個取代基之C1-6 烷基(1’)視需要具有下列之C6-10 芳基：(i)1或2個C1-6 烷氧基，或(ii)1個鹵素原子，及(2’)視需要具有1個鹵素原子或C1-6 烷氧基之C6-10 芳基-羰基；RA1 為之C1-6 烷基；以及RA2 為氫原子或C1-6 烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，該化合物係3-乙氧基-6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，該化合物係N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1,6-二甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，該化合物係6-乙基-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-酮基-5-(2-酮基-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺。
  5. 一種醫藥劑，包括申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥劑，其為七次跨膜蛋白(Smo)抑制劑。
  7. 一種申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其鹽的用途，係用於製造七次跨膜蛋白(Smo)抑制劑。
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