ES2586252T3 - Derivado heterocíclico condensado y uso del mismo - Google Patents

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Yuya Oguro
Satoshi Sasaki
Shigeru Kondo
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula**Fórmula** En donde X es O, S o N(alquilo C1-6); R2 es (A) carbamoílo que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1) alquilo C1-6 que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1') átomo de halógeno, (2') ciano, (3') amino, (4') alquilamino C1-6, (5') di-alquilamino C1-6 que posee opcionalmente un hidroxi, (6') alcoxi C1-6-carbonilamino, (7') hidroxi, (8') di-alquilo C1-6-carbamoílo, (9') carbamoílo cíclico de 5 a 7 miembros, (10') grupo heterocíclico que posee opcionalmente un (a) hidroxi, o (b) alquilo C1-5 que posee opcionalmente un hidroxi, (11') alcoxi C1-5-carbonilo, y (12') cicloalquilo C3-6, (2) Cicloalquilo C3-6 que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1') amino, y (2') hidroxi, (3) arilo C6-10, y (4) grupo heterocíclico que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (1') alquilo C1-6 que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (a) arilo C6-10, y (b) hidroxi, (2') alquilo C1-6-carbonilo que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (a) alquilo C1-6-carboniloxi, y (b) hidroxi, (3') alcoxi C1-6-carbonilo, y (4') grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, o (B) carbamoílo cíclico de 5 a 7 miembros que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (1) alquilo C1-6 que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (a) grupo heterocíclico, y (b) amino, (2) amino, (3) N-alquilo C1-6-N-(alquilo C1-6-carbonil)amino, (4) grupo heterocíclico, y (5) alquilo C1-6-carbonilo que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (a) hidroxi, (b) alcoxi C1-6, (c) amino, y (d) alquilamino C1-6; R3 es hidroxi que posee opcionalmente (1) alquilo C1-6 que posee opcionalmente un alcoxi C1-6, o (2) alquilo C1-6 que posee opcionalmente 1 a 3 átomos de halógeno; R4 es (1) átomo de hidrógeno, o (2) alquilo C1-6 que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (1') cicloalquilo C3-6, (2') arilo C6-10 que posee opcionalmente (i) 1 o 2 alcoxi C1-6 o (ii) 1 a 3 átomos de halógeno, (3') alquilo C1-6-carbonilo, (4') arilo C6-10-carbonilo que posee opcionalmente un átomo de halógeno o alcoxi C1-6, (5') alcoxi C1-6-carbonilo, (6') arilo C6-10-carbamoílo, (7') grupo heterocíclico, (8') ariloxi C6-10, y (9') carboxi; RA1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y RA2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; o una sal del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivado heterodclico condensado y uso del mismo Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un derivado heterodclico fusionado y el uso del mismo. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a un compuesto que tiene una actividad de inhibicion de Smo y es util para la profilaxis o tratamiento de cancer y similares, y el uso del mismo.
Antecedentes de la invencion
El estudio de la morfogenesis durante la etapa de desarrollo se llevo a cabo con base en la deteccion de variantes que utilizan Drosophila. Se hallo que el gen hedgehog (hh) es uno de los genes que provocan una anomalfa morfologica del embrion de Drosophila debido a la mutacion del mismo. El producto del gen hedgehog (hh) es una protema de secrecion, que se produce como un precursor de alrededor de 45 kDa y luego se divide, debido a la autolisis, en un dominio lateral del extremo N de 20 kDa, que es un principio activo principal, y un dominio lateral del extremo C de 25 kDa. El dominio lateral del extremo N de 20 kDa, que es un principio activo principal, se modifica mediante acido graso en el extremo N y colesterol en el extremo C del mismo. El sistema de transduccion de senales Hedgehog se forma mediante el grupo de protemas descrito mas adelante. El receptor de hh es Patched (Ptch), que es una protema tipo doce transmembranas. Ptch actua sobre Smoothened (Smo), que es una protema tipo siete transmembranas, y suprime la funcion de Smo en ausencia de Hh. Cuando Hh se une al receptor Ptch, se libera la supresion de Smo y se activa Smo. La senal producida por la activacion de Smo activa el factor de transcripcion Ci, que regula la expresion del grupo genico implicado en la morfogenesis (documento no patentado 1).
Tambien se confirmo en mairnferos una via que corresponde al sistema de transduccion de senales Hedgehog de Drosophila. En seres humanos, p. ej., se conoce que tres tipos de productos genicos, sonic hedgehog (Shh), indian hedgehog (Ihh) y deseart hedgehog (Dhh), corresponden a Drosophila Hh, y se someten a una modificacion postraduccional tal como en Drosophila Hh (documento no patentado 2). En Shh humano, se escinde un principio activo de 19 kDa de una protema precursora de 45 kDa mediante autolisis, y se agregan acidos grasos y colesterol al extremo N y extremo C de los mismos, respectivamente (documento no patentado 3). Dicha modificacion se considera esencial para el mantenimiento de la actividad de Shh y, p. ej., se logro una actividad potenciada 40 veces mediante la adicion de acido palmftico al Shh humano recombinante de Escherichia coli, sin modificacion del extremo N con acidos grasos, y se logro una actividad potenciada 160 veces mediante la adicion de acido minstico a este (documento no patentado 4). Por otro lado, se conoce Smo humano como un gen humano que corresponde a Drosophila Smo, y se conocen 2 tipos de Ptchl y Ptch2 como genes humanos que corresponden a Drosophila Ptch. Ademas, se considera que Gli es un factor de transcripcion que corresponde a Drosophila Ci en seres humanos, y se conocen 3 tipos de Gli1, Gli2 y Gli3 (documento no patentado 5). Cada uno de Shh/Ihh/Dhh se une a Ptchl y activa Smo al inhibir el enlace entre Ptchl y Smo. Shh/Ihh/Dhh tambien se unen a Ptch2, Hip1, Gas1 y Cdo/Boc, ademas de Ptchl, y regulan la activacion de Smo. Una transduccion de senal de Smo induce la localizacion nuclear de Gli1 y Gli2, y activa la transcripcion de Gli1 (documento no patentado 6).
La senal Hedgehog se ve implicada en la morfogenesis en las etapas del desarrollo tambien en mamfferos. En seres humanos, p. ej., los pacientes con holoprosencefalia, una anomalfa congenita del desarrollo, presentaron una mutacion de Shh (documento no patentado 7). Ademas, se confirmo que un compuesto natural, Ciclopamina, derivado del eleboro blanco, conocido como el compuesto que induce Ciclopfa en ovejas (documento no patentado 8) inhibe el Smo como un mecanismo de accion del mismo (documento no patentado 9). Adicionalmente, se preparo un raton con Shh inactivado, y se hallo que su fenotipo incluye Ciclopfa, deformidad de extremidades (documento no patentado 10) y deformacion de la placa neural (documento no patentado 11).
La senal de Hedgehog es, inherentemente, una senal del desarrollo, que se promueve en funciones y tejidos tumorales como una senal de supervivencia y crecimiento de celulas cancerosas. Se considera que la senal de Hedgehog funciona para el crecimiento y supervivencia de celulas cancerosas en un modo autocrino, o funciona entre celulas cancerosas y celulas intersticiales cancerosas en un modo paracrino, en tejidos tumorales (documento no patentado 12). En un modo autocrino, funciona para el crecimiento y mantenimiento de celulas cancerosas, mediante la activacion de la transcripcion a traves de Gli-1, mediante el control del ciclo celular anomalo debido una mayor expresion de Ciclina D y una menor expresion de p21, la promocion de la senal de proliferacion mediante la activacion de la via de EGFR y similares. Por otro lado, en un modo paracrino, dado que el Shh expresado en celulas cancerosas actua sobre Smo en celulas interstciales cancerosas, los factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento similar a la insulina 1, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, y similares, se transmiten desde las celulas intersticiales cancerosas a las celulas cancerosas, y funcionan para el crecimiento y supervivencia de las celulas cancerosas. Tambien se considera que la promocion de la via PDGF, VEGF y similares mediante Gli-1 promueve la angiogenesis tumoral (documento no patentado 13). En cuanto al mecanismo de la promocion de la senal de Hedgehog, se informo un cancer en el cual la senal de Hedgehog se promueve debido a la mutacion de Ptch1 y un cancer que se promueve mediante la sobreexpresion de Shh, que es uno de los ligandos (documento no patentado 14). Como un cancer en el cual la senal de Hedgehog se promueve debido a la mutacion, se conoce el cancer de celulas basales y el meduloblastoma, y la mutacion de
Ptchl observada en estos canceres activa la senal de Hedgehog de una forma independiente de los ligandos (documento no patentado 15). Como un cancer en el cual la senal de Hedgehog se promueve mediante la sobreexpresion de Shh, se informo el cancer de pancreas (documento no patentado 16) y similares. En un raton transgenico en el cual se expresa Shh de manera forzada en el pancreas, se sugiere que la senal de Hedgehog se 5 ve implicada no solo en el crecimiento y mantenimiento del cancer, sino tambien en un proceso carcinogenico, dado que se hallo en el pancreas una lesion similar a PanIN en las etapas iniciales de la evolucion del cancer (documento no patentado 17). Ademas, se considera que la senal de Hedgehog funciona para el crecimiento y supervivencia de las celulas madre cancerosas, y desempena un papel esencial en la metastasis o reincidencia posoperatoria del tumor y similares (documento no patentado 18).
10 A continuacion se enumeran inhibidores de la senal de Hedgehog. Se informo que la ciclopanima, un compuesto inhibidor de Smo de origen natural, presenta un efecto de supresion del crecimiento tumoral sobre gliomas (documento no patentado 19) y similares. Como compuesto sintetico de bajo peso molecular que inhibe Smo, se informaron CUR-61414 (documento no patentado 20) y SANT-1, 2, 3, 4 (documento no patentado 21). Se informo con respecto al anticuerpo de inhibicion de la senal de Hedgehog que la administracion de un anticuerpo anti-Shh a 15 un raton lampino con cancer al que se trasplanto la lmea celular de cancer colorrectal HT-29, produjo una regresion del cancer (documento patentado 1).
20
Como un compuesto similar a los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, el documento de patente 2 describe los siguientes compuestos que tienen actividad antibacteriana.
imagen1
imagen2
Como compuesto que posee una actividad antibacteriana, el documento patentado 3 describe los siguientes compuestos.
imagen3
25 Documento de patente 1: WO2004/020599 Documento de patente 2: JP-A-3-223289 Documento de patente 3: WO93/13664
Documento no patentado 1: Curr. Opin. Genet. Dev., vol. 12, paginas 503-511 (2002)
Documento no patentado 2: Cell, vol. 103, paginas 371-374 (2000) Documento no patentado 3: J. Biol. Chem., vol. 30 273, paginas 14037-14045 (1998)
5
10
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25
30
Documento no patentado 4: Biochemistry, vol. 40, paginas 4359-4371 (2001)
Documento no patentado 5: Nature Rev. Cancer, vol. 2, paginas 361-372 (2002)
Documento no patentado 6: Curr. Opin. Cell Biol., vol. 19, paginas 159-165 (2007)
Documento no patentado 7: Nat. Genet., vol. 14, paginas 357-360 (1996)
Documento no patentado 8: Am. J. Vet. Res., vol. 24, paginas 1164-1175 (1963)
Documento no patentado 9: Development, vol. 125, paginas 3553-3562 (1998)
Documento no patentado 10: Nature, vol. 383, paginas 407-413 (1996)
Documento no patentado 11: Cell, vol. 111, paginas 63-75 (2002)
Documento no patentado 12: Nat. Rev. Drug Discov., vol. 5, paginas 1026-1033 (2006)
Documento no patentado 13: Clin Cancer Res., vol. 12, paginas 5924-5928 (2006)
Documento no patentado 14: Nature Rev. Cancer, vol. 3, paginas 903-911 (2003)
Documento no patentado 15: Am. J. Med. Gen., vol. 123A, paginas 5-28 (2003)
Documento no patentado 16: Nature, vol. 425, paginas 846-851 (2003)
Documento no patentado 17: Nature, vol. 425, paginas 851-856 (2003)
Documento no patentado 18: Trends Cell Biol., vol. 17, paginas 438-227 (2007)
Documento no patentado 19: Development, vol. 128, paginas 5201-5212 (2001)
Documento no patentado 20: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 100, paginas 4616-4621 (2003)
Documento no patentado 21: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 99, paginas 14071-14076 (2002)
Descripcion de la invencion Problemas que debe resolver la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar compuestos que posean una actividad superior de inhibicion de Smo, toxicidad baja y sean lo suficientemente satisfactorios como producto farmaceutico.
Los inventores de la presente han llevado a cabo estudios intensivos con el fin de solucionar los problemas antemencionados y hallaron que los compuestos representados por las siguientes formulas y una sal de los mismos poseen una actividad superior de inhibicion de Smo, lo que produjo la finalizacion de la presente invencion.
Por consiguiente, la presente invencion brinda lo siguiente:
[1] Un compuesto, representado por la formula
imagen4
En donde
X es O, S o N(alquilo C1-6);
R2 es
(A) carbamoMo que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1) alquilo C1-6 que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1') atomo de halogeno,
5
10
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25
30
35
(2') ciano,
(3') amino,
(4') alquilamino C1-6,
(5') di-alquilamino Ci-6 que posee opcionalmente un hidroxi,
(6') alcoxi C1-6-carbonilamino,
(7') hidroxi,
(8') di-alquilo C1_6-carbamoflo,
(9') carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros,
(10') grupo heterodclico que posee opcionalmente un
(a) hidroxi, o
(b) alquilo Ci-6 que posee opcionalmente un hidroxi,
(11') alcoxi Ci-6-carbonilo, y
(12') cicloalquilo C3-6,
(2) Cicloalquilo C3-6 que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1') amino, y
(2') hidroxi,
(3) Arilo C6-10, y
(4) grupo heterodclico que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (1') alquilo C1-6 que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(a) arilo C6-10, y
(b) hidroxi,
(2') alquilo C1-6-carbonilo que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alquilo C1-6-carboniloxi, y
(b) hidroxi,
(3') alcoxi C1-6-carbonilo, y
(4') grupo heterodclico aromatico de 5 o 6 miembros, o
(B) carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(1) alquilo C1-6 que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) grupo heterodclico, y
(b) amino,
(2) amino,
(3) N-alquilo C1-6-N-(alquilo C1-6-carbonil)amino,
(4) grupo heterodclico, y
(5) alquilo C1-6-carbonilo que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) hidroxi,
(b) alcoxi C1-6,
(c) amino, y
5
10
15
20
25
30
(d) alquilamino Ci-a;
R3 es hidroxi que posee opcionalmente
(1) alquilo C1-6 que posee opcionalmente un alcoxi C1-a, o
(2) alquilo Ci-a que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno;
R4 es
(1) atomo de hidrogeno, o
(2) alquilo C1-a que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (1') cicloalquilo C3-a,
(2') arilo Ca-10 que posee opcionalmente (i) 1 o 2 alcoxi C1-a o (ii) 1 a 3 atomos de halogeno, (3') alquilo C1-a-carbonilo,
(4') arilo Ca-10-carbonilo que posee opcionalmente un atomo de halogeno o alcoxi C1-a,
(5') alcoxi C1-a-carbonilo,
(a') arilo Ca-10-carbamoflo,
(7') grupo heterodclico,
(8') ariloxi Ca-10, y (9') carboxi;
RA1 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-a; y RA2 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-a; o una sal del mismo
(a continuacion, en ocasiones, abreviado como compuesto (I") ).
[2] Un compuesto, representado por la formula
imagen5
X es O, S o N(alquilo C1-a);
R2 es
(A) carbamoflo que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1) alquilo C1-a que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1') atomo de halogeno,
(2') ciano,
(3') amino,
(4') alquilamino C1-a,
(5') di-alquilamino C1-a que posee opcionalmente un hidroxi,
a
5
10
15
20
25
30
35
(6') alcoxi Ci-6-carbonilamino,
(7') hidroxi,
(8') di-alquilo C1-6-carbamoflo,
(9') carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros,
(10') grupo heterodclico que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) hidroxi,
(b) alquilo C1-6 que posee opcionalmente un hidroxi,
(c) oxo,
(d) alcoxi Ci-6-carbonilo, o
(e) alquilo Ci-6-carbonilo que posee opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo Ci-6-carboniloxi e hidroxi, (11') alcoxi Ci-6-carbonilo,
(12') cicloalquilo C3-6 que posee opcionalmente un hidroxi,
(13') alcoxi C1-6,
(14') alquinilo C2-6,
(15) arilo C6-10 que posee opcionalmente 1 o 2 alcoxi C1-6,
(16') carbamoflo, y
(17') alquilo C1-6-carbonil-amino que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alquilo C1-6-carbonil-oxi,
(b) alcoxi C1-6, y
(c) hidroxilo,
(2) cicloalquilo C3-6 o 1, 2, 3,4-tetrahidronaftalenilo que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (1') amino que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alcoxi C1-6-carbonilo, y
(b) alquilo C1-6-carbonilo que posee opcionalmente un hidroxi o alquilo C1-6-carboniloxi,
(2') hidroxi,
(3') carboxi,
(4') alcoxi C1-6-carbonilo,
(5') alquilo C1-6-carbamoMo que posee opcionalmente un hidroxi,
(6') alquilo C1-6 que posee opcionalmente un hidroxi, y (7') alcoxi C1-6-carbonilamino,
(3) arilo C6-10, y
(4) grupo heterodclico que posee opcionalmente 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de (1') alquilo C1-6 que posee opcionalmente 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de
(a) arilo C6-10,
(b) hidroxi, y
(c) atomo de halogeno,
(2') alquilo C1-6-carbonilo que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
5
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35
(a) alquilo Ci-6-carboniloxi,
(b) hidroxi,
(c) alcoxi Ci-6,
(d) alquilo Ci-6-sulfonilo, y
(e) amino,
(3') alcoxi Ci-6-carbonilo,
(4') grupo heterodclico aromatico de 5 o 6 miembros que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alquilo Ci-6 que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno,
(b) ciano,
(c) carbamoMo,
(d) alcoxi Ci-6, y
(e) alquilo Ci-6-carbamono,
(5') oxo,
(6') alquilo Ci-6-carbamoflo,
(7') alquilo Ci-5-sulfonilo,
(8') arilo C6-io que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) hidroxi,
(b) ciano, y
(c) alquilo Ci-6-sulfonilo,
(9') heterociclil-carbonilo, y (i0') ariloxi C6-io-carbonilo,
(B) carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros que posee opcionalmente un grupo que se selecciona de
(1) alquilo Ci-6 que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) grupo heterodclico,
(b) amino,
(c) alcoxi Ci-6, y
(d) arilo C6-io,
(2) amino que posee opcionalmente un alquilo Ci-6-carbonilo,
(3) N-alquilo Ci-6-N-(alquilo Ci-6-carbonil)amino,
(4) grupo heterodclico,
(5) alquilo Ci-6-carbonilo que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) hidroxi,
(b) alcoxi Ci-6,
(c) amino,
(d) alquilamino Ci-6,
(e) di-alquilamino Ci-6, y
(f) alquilo Ci-6-carboniloxi,
5
10
15
20
25
30
35
40
(6) arilo Ca-io, y
(7) oxo, o
(C) carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros fusionado con un anillo de 5 a 7 miembros;
R3 es hidroxi que posee opcionalmente
(1) alquilo Ci-a que posee opcionalmente un
(a) alcoxi Ci-a,
(b) arilo Ca-io, o
(c) grupo heterodclico, o
(2) alquilo Ci-a que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno;
R4 es
(1) atomo de hidrogeno,
(2) alquilo Ci-a que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (1') cicloalquilo C3-a,
(2') arilo Ca-io que posee opcionalmente (i) un alcoxi Ci-a que posee opcionalmente de 1 a 3 atomos de halogeno o (ii) 1 a 3 atomos de halogeno,
(3') alquilo Ci-a-carbonilo,
(4') arilo Ca-io-carbonilo,
(5') alcoxi Ci-a-carbonilo,
(a') arilo Ca-io-carbamoflo,
(7') grupo heterodclico que posee opcionalmente 1 o 2 alquilos Ci-a que poseen opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno;
(8') ariloxi Ca-io,
(9') carboxi,
(io') ciano, y
(11') alcoxi Ci-a que posee opcionalmente un arilo Ca-io, o
(3) alquilo Ci-a que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno; y
el anillo B es un anillo de ciclohexeno, anillo de benceno, que posee opcionalmente un atomo de halogeno o anillo de piridina;
o una sal del mismo
(a continuacion, en ocasiones, abreviado como compuesto (I') ).
[3] N-[1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- carboxamida o una sal de la misma.
[4] N-[1-(Hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- carboxamida o una sal de la misma.
[5] 3-Etoxi-a-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin- 2-carboxamida o una sal de la misma.
[a] N-[1-(Hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1,a-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxamida o una sal de la misma.
[7] a-Etil-N-(1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-
pirrolo[3,2-c] piridin-2-carboxamida o una sal de la misma.
5
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30
[8] Un agente farmaceutico que comprende el compuesto de las [1] a [7] antemencionadas o una sal de las mismas.
[9] El agente farmaceutico de [8] que antecede, para su uso en la profilaxis o tratamiento del cancer.
El compuesto de [1] a [7] que anteceden, o una sal de los mismos, para su uso en la profilaxis o tratamiento del cancer.
Efecto de la invencion
Dado que los compuestos de la presente invencion tienen una accion potente de inhibicion de Smo, pueden proporcionar un agente clmicamente util para la profilaxis o tratamiento del cancer, un inhibidor del crecimiento del cancer y un agente de supresion de la metastasis del cancer.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se explica en detalle en lo sucesivo.
El compuesto (I') se representa mediante la formula
imagen6
El compuesto (I') se explica en detalle en lo sucesivo.
En la formula (I'),
X es O, S o N(alquilo C1-6);
el anillo B es un anillo de ciclohexeno, anillo de benceno, que posee opcionalmente un atomo de halogeno o anillo de piridina;
En la formula (I'), R2 es
(A) carbamoflo que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -metilbutilo, 1- etilpropilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1') atomo de halogeno (p. ej., atomo de fluor),
(2') ciano,
(3') amino,
(4') alquilamino C1-6 (p. ej., isopropilamino),
(5') di-alquilamino C1-6 (p. ej., dimetilamino, dietilamino, di-i-propilamino) que posee opcionalmente un hidroxi,
(6') alcoxi C1-6-carbonilamino (p. ej., terc-butoxicarbonilamino),
(7') hidroxi,
(8') di-alquilo C-i^-carbamoMo (p. ej., dietilcarbamoflo),
(9') carbamoflo cfclico de 5 a 7 miembros (p. ej., 1 -pirrolidinilcarbonilo),
(10') grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1 -pirazolilo, 1 -imidazolilo, 1 -piperidilo, 2- piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1 -piperazinilo, 1 -morfolinilo, morfolino, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 2- furilo, 2-tetrahidrofurilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo) que posee opcionalmente un
(a) hidroxi,
5
10
15
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25
30
35
40
(b) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un hidroxi,
(c) oxo,
(d) alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., terc-butoxicarbonilo), o
(e) alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., metilcarbonilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de alquilo C1-6-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi) e hidroxi,
(11') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo),
(12') cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclopropilo, ciclohexilo) que posee opcionalmente un hidroxi,
(13') alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi, i-propoxi),
(14') alquinilo C2-6 (p. ej., etinilo),
(15') arilo C6-10 (p. ej., fenilo) que posee opcionalmente 1 o 2 alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi),
(16') carbamoflo, y
(17') alquilo C1-6-carbonil-amino (p. ej., metilcarbonilamino) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alquilo C1-6-carbonil-oxi (p. ej., metilcarboniloxi),
(b) alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi), y
(c) hidroxi,
(2) cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclopropilo, ciclohexilo) o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo (p. ej., 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- ilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1') amino que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., terc-butoxicarbonilo), y
(b) alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., metilcarbonilo) que posee opcionalmente un hidroxi o alquilo C1-6-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi),
(2') hidroxi,
(3') carboxi,
(4') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo),
(5') alquilo C1-6-carbamoflo (p. ej., etilcarbamoflo) que posee opcionalmente un hidroxi,
(6') alquilo C1-6 (p. ej., metilo) que posee opcionalmente un hidroxi, y (7') alcoxi C1-6-carbonilamino (p. ej., terc-butoxicarbonilamino),
(3) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), y
(4) grupo heterodclico (p. ej., 3-azetidinilo, 3-pirrolidinilo, 4-piperidilo, 2-tetrahidrofurilo, 3-azepanilo, 4-azepanilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo) que posee opcionalmente 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo) que posee opcionalmente 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de
(a) arilo C6-10 (p. ej., fenilo),
(b) hidroxi, y
(c) atomo de halogeno,
(2') alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., metilcarbonilo, etilcarbonilo, i-propilcarbonilo, i-butilcarbonilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alquilo C1-6-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi),
(b) hidroxi,
(c) alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi),
5
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30
35
(d) alquilo Ci-6-sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo), y
(e) amino,
(3') alcoxi Ci-6-carbonilo (p. ej., terc-butoxicarbonilo),
(4') grupo heterodclico aromatico de 5 o 6 miembros (p. ej., 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiazolilo, 4-pirimidinilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alquilo Ci-6 (p. ej., metilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor),
(b) ciano,
(c) carbamoflo,
(d) alcoxi Ci-6 (p. ej., metoxi), y
(e) alquilo Ci-6-carbamoMo (p. ej., metilcarbamoflo),
(5') oxo,
(6') alquilo Ci-6-carbamoflo (p. ej., etilcarbamoflo),
(7') alquilo Ci-6-sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo),
(8') arilo C6-io (p. ej., fenilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) hidroxi,
(b) ciano, y
(c) alquilo Ci-6-sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo),
(9') heterociclil-carbonilo (p. ej., 2-pirrolidinilcarbonilo, 2-tetrahidrofurilcarbonilo), y (i0') ariloxi C6-io-carbonilo (p. ej., fenoxicarbonilo),
(B) carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., i-pirrolidinilcarbonilo, i-piperidilcarbonilo, i-piperazinilcarbonilo, i- homopiperazinilcarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(1) alquilo Ci-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) grupo heterodclico (p. ej., i-pirrolidinilo, benzodioxol-5-ilo),
(b) amino,
(c) alcoxi Ci-6 (p. ej., metoxi), y
(d) arilo C6-io (p. ej., fenilo),
(2) amino que posee opcionalmente un alquilo Ci-6-carbonilo (p. ej., acetilo),
(3) N-alquilo Ci-6-N-(alquilo Ci-6-carbonil)amino (p. ej., N-acetil-N-etilamino),
(4) grupo heterodclico (p. ej., i-pirrolidinilo, 2-piridilo),
(5) alquilo Ci-6-carbonilo (p. ej., acetilo, propionilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) hidroxi,
(b) alcoxi Ci-6 (p. ej., metoxi, etoxi),
(c) amino,
(d) alquilamino Ci-6 (p. ej., isopropilamino),
(e) di-alquilamino Ci-6 (p. ej., dimetilamino), y
(f) alquilo Ci-6-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi),
(6) arilo C6-io (p. ej., fenilo), y
5
10
15
20
25
30
35
(7) oxo, y
(C) carbamoMo dclico de 5 a 7 miembros fusionado con un anillo de 5 a 7 miembros (p. ej., anillo de ciclohexano, anillo de benceno, anillo de 1,3-dioxol) (p. ej., 1-piperidilcarbonilo).
En la formula (I'), R3 hidroxi posee opcionalmente
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-butilo) que posee opcionalmente un
(a) alcoxi Ci-6 (p. ej., etoxi),
(b) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), o
(c) grupo heterodclico (p. ej., 4-piridilo, morfolino, 2-tetrahidrofurilo), o
(2) alquilo Ci-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor), [preferiblemente, hidroxi sustituido por
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-butilo) que posee opcionalmente un
(a) alcoxi C1-6 (p. ej., etoxi),
(b) arilo C4-10 (p. ej., fenilo), o
(c) grupo heterodclico (p. ej., 4-piridilo, morfolino, 2-tetrahidrofurilo), o
(2) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor)].
En la formula (I'), R4 incluye
(1) atomo de hidrogeno,
(2) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, i-pentilo, 2-etilbutilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(1') cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclopropilo, ciclohexilo),
(2') arilo C6-10 (p. ej., fenilo) que posee opcionalmente (i) un alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi) que posee opcionalmente de 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor) o (ii) 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor, atomo de cloro),
(3') alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., metilcarbonilo, terc-butilcarbonilo),
(4') arilo C6-10-carbonilo (p. ej., benzoflo),
(5') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo),
(6') arilo C6-10-carbamono (p. ej., fenilcarbamoflo),
(7') grupo heterodclico (p. ej., 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1 -pirrolilo, 2-imidazolilo, 2-furilo, 2-tetrahidrofurilo) que posee opcionalmente 1 o 2 alquilo C1-6 (p. ej., metilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor),
(8') ariloxi C6-10 (p. ej., fenoxi),
(9') carboxi,
(10') ciano, y
(11') alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi) que posee opcionalmente un arilo C6-10 (p. ej., fenilo), y
(3) alquilo C1-6 (p. ej., etilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor). o una sal del mismo
Los ejemplos espedficos del compuesto (I') preferido incluyen los siguientes.
[Compuesto (I'-1)]
Compuesto (I'), en donde
5
10
15
20
25
30
35
X es O, S o N(alquilo C-i-a) (particularmente N (metilo));
R3 es
(A) carbamoflo que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-metilbutilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(1') atomo de halogeno (p. ej., atomo de fluor),
(2') ciano,
(3') amino,
(4') alquilamino C1-6 (p. ej., isopropilamino),
(5') di-alquilamino C1-6 (p. ej., dimetilamino, dietilamino) que posee opcionalmente un hidroxi,
(6') alcoxi C1-6-carbonilamino (p. ej., terc-butoxicarbonilamino),
(7') hidroxi,
(8') di-alquilo C1_6-carbamoflo (p. ej., dietilcarbamoflo),
(9') carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., 1 -pirrolidinilcarbonilo),
(10') grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-pirazolilo, 1 -imidazolilo, 1 -piperidilo, 2- piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1 -piperazinilo, 1-morfolinilo, 2-piridilo, 3-piridilo) que posee opcionalmente un
(a) hidroxi, o
(b) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un hidroxi, y (11') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo),
(2) cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclohexilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1') amino, y
(2') hidroxi,
(3) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), y
(4) grupo heterodclico (p. ej., 3-pirrolidinilo, 4-piperidilo) que posee opcionalmente un alquilo C1-6 (p. ej., metilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(a) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), y
(b) hidroxi, o
(B) carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., 1 -pirrolidinilcarbonilo, 1 -piperidilcarbonilo, 1-
homopiperazinilcarbonilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo, benzodioxol-5-ilo), y
(b) amino,
(2) amino,
(3) N-alquilo C1-6-N-(alquilo C1-6-carbonil)amino (p. ej., N-acetil-N-etilamino),
(4) grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo), y
(5) alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., acetilo, propionilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) hidroxi,
(b) alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi),
5
10
15
20
25
30
35
(c) amino, y
(d) alquilamino C1-6 (p. ej., isopropilamino);
R3 es hidroxi que posee opcionalmente alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un alcoxi C1-6 (por ejempo, etoxi);
R4 es
(1) atomo de hidrogeno, o
(2) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (1') cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclopropilo),
(2') arilo C6-10 (p. ej., fenilo) que posee opcionalmente un alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi),
(3') alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., terc-butilcarbonilo),
(4') arilo C6-10-carbonilo (p. ej., benzoflo),
(5') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo),
(6') arilo C6-10-carbamoMo (p. ej., fenilcarbamoflo),
(7') grupo heterodclico (p. ej., 2-piridilo),
(8') ariloxi C6-10 (p. ej., fenoxi), y (9') carboxi; y
el anillo B es un anillo de benceno.
[Compuesto (I'-2)]
Compuesto (I'), en donde
X es O, S o N(alquilo C1-6) (particularmente N (metilo));
R2 es
(A) carbamoflo que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-metilbutilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1') atomo de halogeno (p. ej., atomo de fluor),
(2') ciano,
(3') amino,
(4') alquilamino C1.6 (p. ej., isopropilamino),
(5') di-alquilamino C1-6 (p. ej., dimetilamino, dietilamino) que posee opcionalmente un hidroxi,
(6') alcoxi C1-6-carbonilamino (p. ej., terc-butoxicarbonilamino),
(7') hidroxi,
(8') di-alquilo C1-6-carbamoflo (p. ej., dietilcarbamoflo),
(9') carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., 1 -pirrolidinilcarbonilo),
(10') grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-pirazolilo, 1 -imidazolilo, 1 -piperidilo, 2- piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1 -piperazinilo, 1 -morfolinilo, 2-piridilo, 3-piridilo) que posee opcionalmente un (a) hidroxi o (b) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un hidroxi,
(11') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo), y
(12') cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclohexilo),
5
10
15
20
25
30
35
(2) cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclohexilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1') amino, y
(2') hidroxi,
(3) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), y
(4) grupo heterodclico (p. ej., 3-pirrolidinilo, 4-piperidilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(1') alquilo C1-6 (p. ej., metilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(a) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), y
(b) hidroxi,
(2') alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., metilcarbonilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alquilo C1-6-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi), y
(b) hidroxi,
(3') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., terc-butoxicarbonilo), y
(4') grupo heterodclico aromatico de 5 o 6 miembros (p. ej., 4-piridilo), o
(B) carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., 1 -pirrolidinilcarbonilo, 1 -piperidilcarbonilo, 1- homopiperazinilcarbonilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo, benzodioxol-5-ilo), y
(b) amino,
(2) amino,
(3) N-alquilo C1-6-N-(alquilo C1-6-carbonil)amino (p. ej., N-acetil-N-etilamino),
(4) grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo), y
(5) alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., acetilo, propionilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) hidroxi,
(b) alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi),
(c) amino, y
(d) alquilamino C1-6 (p. ej., isopropilamino);
R3 es hidroxi que posee opcionalmente
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un alcoxi C1-6 (p. ej., etoxi), o
(2) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor),
[preferiblemente, hidroxilo sustituido por
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un alcoxi C1-6 (p. ej., etoxi), o
(2) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor)];
R4 es
(1) atomo de hidrogeno, o
(2) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (1') cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclopropilo),
5
10
15
20
25
30
35
(3') alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., terc-butilcarbonilo),
(4') arilo C6-io-carbonilo (p. ej., benzoflo),
(5') alcoxi Ci-6-carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo),
(6') arilo C6-io-carbamono (p. ej., fenilcarbamoflo),
(7') grupo heterodclico (p. ej., 2-piridilo),
(8') ariloxi C6-10 (p. ej., fenoxi), y (9') carboxi; y
el anillo B es un anillo de ciclohexeno o anillo de benceno (particularmente, anillo de benceno).
[Compuesto (I'-3)]
Compuesto (I'), en donde
X es O, S o N(alquilo Ci-6) (particularmente N (metilo));
R2 es
(A) carbamoMo que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1) alquilo Ci-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-metilbutilo, 1- etilpropilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1') atomo de halogeno (p. ej., atomo de fluor),
(2') ciano,
(3') amino,
(4') alquilamino Ci-6 (p. ej., isopropilamino),
(5') di-alquilamino Ci-6 (p. ej., dimetilamino, dietilamino, di-i-propilamino) que posee opcionalmente un hidroxi,
(6') alcoxi Ci-6-carbonilamino (p. ej., terc-butoxicarbonilamino),
(7') hidroxi,
(8') di-alquilo Ci-6-carbamoflo (p. ej., dietilcarbamoflo),
(9') carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., 1 -pirrolidinilcarbonilo),
(10') grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1 -pirazolilo, 1 -imidazolilo, 1 -piperidilo, 2- piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1 -piperazinilo, 1 -morfolinilo, morfolino, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 2- furilo, 2-tetrahidrofurilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo) que posee opcionalmente un
(a) hidroxi,
(b) alquilo Ci-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un hidroxi,
(c) oxo,
(d) alcoxi Ci-6-carbonilo (p. ej., terc-butoxicarbonilo), o
(e) alquilo Ci-6-carbonilo (p. ej., metilcarbonilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de alquilo Ci-6-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi) e hidroxi,
(11') alcoxi Ci-6-carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo),
(12') cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclopropilo, ciclohexilo) que posee opcionalmente un hidroxi,
(13') alcoxi Ci-6 (p. ej., metoxi, i-propoxi),
(14') alquinilo C2-6 (p. ej., etinilo),
5
10
15
20
25
30
35
(16') carbamoflo, y
(17') alquilo C1-6-carbonil-amino (p. ej., metilcarbonilamino) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alquilo C1-6-carbonil-oxi (p. ej., metilcarboniloxi),
(b) alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi), y
(c) hidroxi,
(2) cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclopropilo, ciclohexilo) o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo (p. ej., 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- ilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1') amino que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., terc-butoxicarbonilo), y
(b) alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., metilcarbonilo) que posee opcionalmente un hidroxi o alquilo C1-6-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi),
(2') hidroxi,
(3') carboxi,
(4') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo),
(5') alquilo C1_6-carbamoflo (p. ej., etilcarbamoflo) que posee opcionalmente un hidroxi,
(6') alquilo C1-6 (p. ej., metilo) que posee opcionalmente un hidroxi, y (7') alcoxi C1-6-carbonilamino (p. ej., terc-butoxicarbonilamino),
(3) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), y
(4) grupo heterodclico (p. ej., 3-azetidinilo, 3-pirrolidinilo, 4-piperidilo, 2-tetrahidrofurilo, 3-azepanilo, 4-azepanilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo) que posee opcionalmente 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo) que posee opcionalmente 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de
(a) arilo C6-10 (p. ej., fenilo),
(b) hidroxi, y
(c) atomo de halogeno,
(2') alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., metilcarbonilo, etilcarbonilo, i-propilcarbonilo, i-butilcarbonilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alquilo C1-6-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi),
(b) hidroxi,
(c) alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi),
(d) alquilo C1-6-sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo), y
(e) amino,
(3') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., terc-butoxicarbonilo),
(4') grupo heterodclico aromatico de 5 o 6 miembros (p. ej., 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiazolilo, 4-pirimidinilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alquilo C1-6 (p. ej., metilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor),
(b) ciano,
(c) carbamoflo,
5
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15
20
25
30
35
(d) alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi), y
(e) alquilo Ci-6-carbamoflo (p. ej., metilcarbamoflo),
(5') oxo,
(6') alquilo C1_6-carbamoflo (p. ej., etilcarbamoflo),
(7') alquilo Ci-6-sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo),
(8') arilo C6-10 (p. ej., fenilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) hidroxi,
(b) ciano, y
(c) alquilo Ci-6-sulfonilo (p. ej., metilsulfonilo),
(9') heterociclil-carbonilo (p. ej., 2-pirrolidinilcarbonilo, 2-tetrahidrofurilcarbonilo), y (10') ariloxi C6-io-carbonilo (p. ej., fenoxicarbonilo),
(B) carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., 1-pirrolidinilcarbonilo, 1-piperidilcarbonilo, 1-piperazinilcarbonilo, 1- homopiperazinilcarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo) que posee opcionalmente un grupo que se selecciona de
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo, benzodioxol-5-ilo),
(b) amino,
(c) alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi), y
(d) arilo C6-10 (p. ej., fenilo),
(2) amino que posee opcionalmente un alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., acetilo),
(3) N-alquilo C1-6-N-(alquilo C1-6-carbonil)amino (p. ej., N-acetil-N-etilamino),
(4) grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo, 2-piridilo),
(5) alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., acetilo, propionilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) hidroxi,
(b) alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi, etoxi),
(c) amino,
(d) alquilamino C1-6 (p. ej., isopropilamino),
(e) di-alquilamino C1-6 (p. ej., dimetilamino), y
(f) alquilo C1-6-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi),
(6) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), y
(7) oxo, o
(C) carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., 1-piperidilcarbonilo) fusionado con un anillo de 5 a 7 miembros (p. ej., anillo de ciclohexano, anillo de benceno, anillo de 1,3-dioxol);
R3 es hidroxi que posee opcionalmente
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-butilo) que posee opcionalmente un
(a) alcoxi C1-6 (p. ej., etoxi),
(b) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), o
(c) grupo heterodclico (p. ej., 4-piridilo, morfolino, 2-tetrahidrofurilo), o
5
10
15
20
25
30
35
(2) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor), [preferiblemente, hidroxi sustituido por
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-butilo) que posee opcionalmente un
(a) alcoxi C1-6 (p. ej., etoxi),
(b) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), o
(c) grupo heterodclico (p. ej., 4-piridilo, morfolino, 2-tetrahidrofurilo), o
(2) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor)];
R4 es
(1) atomo de hidrogeno,
(2) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, i-pentilo, 2-etilbutilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(1') cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclopropilo, ciclohexilo),
(2') arilo C6-10 (p. ej., fenilo) que posee opcionalmente (i) un alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi) que posee opcionalmente de 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor) o (ii) 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor, atomo de cloro),
(3') alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., metilcarbonilo, terc-butilcarbonilo),
(4') arilo C6-10-carbonilo (p. ej., benzoflo),
(5') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo),
(6') arilo C6-10-carbamono (p. ej., fenilcarbamoflo),
(7') grupo heterodclico (p. ej., 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1 -pirrolilo, 2-imidazolilo, 2-furilo, 2-tetrahidrofurilo) que posee opcionalmente 1 o 2 alquilo C1-6 (p. ej., metilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor),
(8') ariloxi C6-10 (p. ej., fenoxi),
(9') carboxi,
(10') ciano, y
(11') alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi) que posee opcionalmente un arilo C6-10 (p. ej., fenilo), o
(3) alquilo C1-6 (p. ej., etilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor); y
el anillo B es un anillo de ciclohexeno, anillo de benceno que posee opcionalmente un atomo de halogeno (p. ej., atomo de fluor) o anillo de piridina (particularmente, anillo de benceno y anillo de piridina).
[Compuesto (I'-4)]
N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-
carboxamida;
N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-
carboxamida;
o una sal del mismo.
El compuesto (I'') se representa mediante la formula
5
10
15
20
25
30
imagen7
A continuacion, se describe en detalle el compuesto (I'').
En la formula (I''), R2 es
(A) carbamoMo que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-metilbutilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1') atomo de halogeno (p. ej., atomo de fluor),
(2') ciano,
(3') amino,
(4') alquilamino C1-6 (p. ej., isopropilamino),
(5') di-alquilamino C1.6 (p. ej., dimetilamino, dietilamino) que posee opcionalmente un hidroxi,
(6') alcoxi C1-6-carbonilamino (p. ej., terc-butoxicarbonilamino),
(7') hidroxi,
(8') di-alquilo C-i^-carbamoMo (p. ej., dietilcarbamoflo),
(9') carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., 1 -pirrolidinilcarbonilo),
(10') grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1 -pirazolilo, 1 -imidazolilo, 1 -piperidilo, 2- piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1 -piperazinilo, 1 -morfolinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-tetrahidrofurilo) que posee opcionalmente un
(a) hidroxi, o
(b) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un hidroxi,
(11') alcoxi C-i-6-carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo), y
(12') cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclohexilo),
(2) cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclohexilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1') amino, y
(2') hidroxi,
(3) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), y
(4) grupo heterodclico (p. ej., 3-pirrolidinilo, 4-piperidilo, S-oxido-tetrahidrotiopiran-4-ilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(1') alquilo C1-6 (p. ej., metilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(a) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), y
(b) hidroxi,
(2') alquilo C-i-6-carbonilo (p. ej., metilcarbonilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alquilo C-i-6-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi), y
(b) hidroxi,
5
10
15
20
25
30
35
(4') grupo heterodclico aromatico de 5 o 6 miembros (p. ej., 4-piridilo), o
(B) carbamoMo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., 1-pirrolidinilcarbonilo, 1-piperidilcarbonilo, 1- homopiperazinilcarbonilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(1) alquilo Ci-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo, benzodioxol-5-ilo), y
(b) amino,
(2) amino,
(3) N-alquilo C1-6-N-(alquilo C1-6-carbonil)amino (p. ej., N-acetil-N-etilamino),
(4) grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo), y
(5) alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., acetilo, propionilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) hidroxi,
(b) alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi),
(c) amino, y
(d) alquilamino C1-6 (p. ej., isopropilamino).
En la formula (I''), R3 es hidroxi que posee opcionalmente
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo) que posee opcionalmente un alcoxi C1-6 (p. ej., etoxi), o
(2) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor) [preferiblemente hidroxilo sustituido por
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un alcoxi C1-6 (p. ej., etoxi), o
(2) alquilo C1.6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor)].
En la formula (I''), R4 es
(1) atomo de hidrogeno, o
(2) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (1') cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclopropilo),
(2') arilo C6-10 (p. ej., fenilo) que posee opcionalmente (i) 1 o 2 alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi) o (ii) 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de cloro),
(3') alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., terc-butilcarbonilo),
(4') arilo C6-10-carbonilo (p. ej., benzoflo) que posee opcionalmente un atomo de halogeno (p. ej., atomo de cloro) o alcoxi C1-3 (p. ej., metoxi),
(5') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo),
(6') arilo C6-10-carbamono (p. ej., fenilcarbamoflo),
(7') grupo heterodclico (p. ej., 2-piridilo),
(8') ariloxi C6-10 (p. ej., fenoxi), y
(9') carboxi; y
RA1 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo); y RA2 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6; o una sal del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
RA1 y RA2 son iguales o diferentes.
De los compuestos (I"), se prefiere un compuesto en donde X es O, S o N (alquilo Ci-a),
R2 es carbamoflo que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes,
R3 es hidroxi que posee opcionalmente alquilo Ci-a que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes,
RA1 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo Ci-a (p. ej., metilo, etilo, n-propilo),
RA2 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo Ci-a (p. ej., metilo), y
R4 es un atomo de hidrogeno o alquilo Ci-a que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes.
Los ejemplos espedficos del compuesto (I'') preferido incluyen los siguientes.
[Compuesto (I"-1)]
Compuesto (I''), en donde
X es O, S o N(alquilo Ci-a) (particularmente N (metilo));
R2 es
(A) carbamoflo que posee opcionalmente i o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1) alquilo Ci-a (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, i-metilbutilo) que posee opcionalmente i o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(i') atomo de halogeno (p. ej., atomo de fluor),
(2') ciano,
(3') amino,
(4') alquilamino Ci-a (p. ej., isopropilamino),
(5') di-alquilamino Ci-a (p. ej., dimetilamino, dietilamino) que posee opcionalmente un hidroxi,
(a') alcoxi Ci-a-carbonilamino (p. ej., terc-butoxicarbonilamino),
(7') hidroxi,
(8') di-alquilo Ci-a-carbamoflo (p. ej., dietilcarbamoflo),
(9') carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., i-pirrolidinilcarbonilo),
(i0') grupo heterodclico (p. ej., i-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, i-pirazolilo, i-imidazolilo, i-piperidilo, 2- piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, i-piperazinilo, i-morfolinilo, 2-piridilo, 3-piridilo) que posee opcionalmente un
(a) hidroxi, o
(b) alquilo Ci-a (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un hidroxi,
(ii') alcoxi Ci-a-carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo), y
(i2') cicloalquilo C3-a (p. ej., ciclohexilo),
(2) cicloalquilo C3-a (p. ej., ciclohexilo) que posee opcionalmente i o 2 sustituyentes que se seleccionan de (i') amino, y
(2') hidroxi,
(3) arilo Ca-io (p. ej., fenilo), y
(4) grupo heterodclico (p. ej., 3-pirrolidinilo, 4-piperidilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(i') alquilo Ci-a (p. ej., metilo) que posee opcionalmente i o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(a) arilo Ca-io (p. ej., fenilo), y
(b) hidroxi,
(2') alquilo C1-a-carbonilo (p. ej., metilcarbonilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (a) alquilo C1-a-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi), y 5 (b) hidroxi,
(3') alcoxi Ci-a-carbonilo (p. ej., terc-butoxicarbonilo), y
(4') grupo heterodclico aromatico de 5 o a miembros (p. ej., 4-piridilo), o
(B) carbamoMo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., 1 -pirrolidinilcarbonilo, 1 -piperidilcarbonilo, 1- homopiperazinilcarbonilo) que posee opcionalmente un grupo que se selecciona de
10 (1) alquilo Ci-a (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de acido
bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con el aminoacido basico incluyen un sal con arginina, lisina, ornitina y similares, y los ejemplos preferibles de la sal con aminoacido acido incluyen una sal con acido aspartico, acido glutamico y similares.
De estos, se prefiere una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, cuando un compuesto tiene un grupo 15 funcional acido, puede mencionarse una sal inorganica tal como una sal de metal alcalino (p. ej., sal de sodio, sal de potasio, etc.), sal de metal alcalinoterreo (p. ej., sal de calcio, sal de magnesio, etc.) y similares, sal de amonio, etc., y cuando un compuesto tiene un grupo funcional basico, p. ej., puede mencionarse una sal con acido inorganico tal como acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico y similares, o una sal con acido organico tal como acido acetico, acido ftalico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, 20 acido dtrico, acido sucdnico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares.
Se describe a continuacion el metodo de produccion de los compuestos de la presente invencion.
En cada uno de los siguientes metodos de produccion, cuando se llevan a cabo reacciones de alquilacion, reacciones de amidacion (reaccion de condensacion), reacciones de esterificacion, reacciones de reduccion, reacciones de aminacion reductora, reacciones de aminacion, reacciones de halogenacion, reacciones de oxidacion 25 y similares, estas reacciones se llevan a cabo segun metodos conocidos. Los ejemplos de dichos metodos incluyen los metodos descritos en Organic Functional Group Preparations, 2nd edition, Academic Press, Inc. (1989), Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc. (1989) y similares. Las reacciones de proteccion y desproteccion se llevan a cabo segun metodos conocidos, p. ej., los metodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edicion, John Wiley and Sons,
30 (8') ariloxi Ca-10 (p. ej., fenoxi), y
(9') carboxi;
RA1 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-a (p. ej., metilo, etilo, n-propilo); y RA2 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-a (p. ej., metilo).
[Compuesto (I"-2)]
35 Compuesto (I''), en donde
X es O, S o N(alquilo C1-a) (particularmente N (metilo));
R2 es
(A) carbamoflo que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1) alquilo C1-a (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -metilbutilo) que posee 40 opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(1') atomo de halogeno (p. ej., atomo de fluor),
(2') ciano,
(3') amino,
(4') alquilamino C1-a (p. ej., isopropilamino),
45 (5') di-alquilamino C1-a (p. ej., dimetilamino, dietilamino) que posee opcionalmente un hidroxi,
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(7') hidroxi,
(8') di-alquilo C1_6-carbamono (p. ej., dietilcarbamoflo),
(9') carbamoMo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., 1-pirrolidinilcarbonilo),
(10') grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-pirazolilo, 1-imidazolilo, 1-piperidilo, 2- piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1-piperazinilo, 1 -morfolinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-tetrahidrofurilo) que posee opcionalmente un
(a) hidroxi, o
(b) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un hidroxi,
(11') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo), y
(12') cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclohexilo),
(2) cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclohexilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1') amino, y
(2') hidroxi,
(3) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), y
(4) grupo heterodclico (p. ej., 3-pirrolidinilo, 4-piperidilo, S-oxido-tetrahidrotiopiran-4-ilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(1') alquilo C1-6 (p. ej., metilo) que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
(a) arilo C6-10 (p. ej., fenilo), y
(b) hidroxi,
(2') alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., metilcarbonilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) alquilo C1-6-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi), y
(b) hidroxi,
(3') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., terc-butoxicarbonilo), y
(4') grupo heterodclico aromatico de 5 o 6 miembros (p. ej., 4-piridilo), o
(B) carbamoMo dclico de 5 a 7 miembros (p. ej., 1-pirrolidinilcarbonilo, 1 -piperidilcarbonilo, 1- homopiperazinilcarbonilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo, benzodioxol-5-ilo), y
(b) amino,
(2) amino,
(3) N-alquilo C1-6-N-(alquilo C1-6-carbonil)amino (p. ej., N-acetil-N-etilamino),
(4) grupo heterodclico (p. ej., 1 -pirrolidinilo), y
(5) alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., acetilo, propionilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
(a) hidroxi,
(b) alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi),
(c) amino, y
(d) alquilamino C1-6 (p. ej., isopropilamino);
R3 es hidroxi que posee opcionalmente
(1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo) que posee opcionalmente un alcoxi C1-6 (p. ej., etoxi), o
(2) alquilo C1.6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor) [preferiblemente hidroxilo sustituido por
5 (1) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un alcoxi C1-6 (p. ej., etoxi), o
(2) alquilo C1.6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de fluor)];
R4 es
(1) atomo de hidrogeno, o
(2) alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
10 (1') cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclopropilo),
(2') arilo C6-10 (p. ej., fenilo) que posee opcionalmente (i) 1 o 2 alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi) o (ii) 1 a 3 atomos de halogeno (p. ej., atomo de cloro),
(3') alquilo C1-6-carbonilo (p. ej., terc-butilcarbonilo),
(4') arilo C6-10-carbonilo (p. ej., benzoflo) que posee opcionalmente un atomo de halogeno (p. ej., atomo de cloro) o 15 alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi),
(5') alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., etoxicarbonilo),
(6') arilo C6-10-carbamono (p. ej., fenilcarbamoflo),
(7') grupo heterodclico (p. ej., 2-piridilo),
(8') ariloxi C6-10 (p. ej., fenoxi), y
20 (9') carboxi;
RA1 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo); y RA2 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo).
[Compuesto (I"-3)]
3-etoxi-6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- 25 carboxamida;
N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-
pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxamida;
6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-
pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxamida;
30 o una sal del mismo.
Los ejemplos de sales incluyen sales metalicas, sales de amonio, una sal con base organica, una sal con acido inorganico, una sal con acido organico, una sal con aminoacido acido o basico, y similares. Los ejemplos preferidos de la sal metalica incluyen sal de metal alcalino, tal como sal de sodio, sal de potasio y similares; sal de metal alcalinoterreo tal como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares; sal de aluminio y similares. Los 35 ejemplos preferibles de la sal con base organica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'- dibenciletilendiamina y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con acido inorganico incluyen una sal con acido clorddrico, acido bromddrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con acido organico incluyen una sal con acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido ftalico, acido 40 fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido dtrico, acido sucdnico, acido malico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con el aminoacido basico incluyen un sal con arginina, lisina, ornitina y similares, y los ejemplos preferibles de la sal con aminoacido acido incluyen una sal con acido aspartico, acido glutamico y similares.
De estos, se prefiere una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, cuando un compuesto tiene un grupo 45 funcional acido, puede mencionarse una sal inorganica tal como una sal de metal alcalino (p. ej., sal de sodio, sal de
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potasio, etc.), sal de metal alcalinoterreo (p. ej., sal de calcio, sal de magnesio, etc.) y similares, sal de amonio, etc., y cuando un compuesto tiene un grupo funcional basico, p. ej., puede mencionarse una sal con acido inorganico tal como acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico y similares, o una sal con acido organico tal como acido acetico, acido ftalico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido cftrico, acido succmico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares.
Se describe a continuacion el metodo de produccion del compuesto de la presente invencion.
En cada uno de los siguientes metodos de produccion, cuando se llevan a cabo reacciones de alquilacion, reacciones de amidacion (reaccion de condensacion), reacciones de esterificacion, reacciones de reduccion, reacciones de aminacion reductora, reacciones de aminacion, reacciones de halogenacion, reacciones de oxidacion y similares, estas reacciones se llevan a cabo segun metodos conocidos. Los ejemplos de dichos metodos incluyen los metodos descritos en Organic Functional Group Preparations, 2nd edition, Academic Press, Inc. (1989), Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc. (1989) y similares. Las reacciones de proteccion y desproteccion se llevan a cabo segun metodos conocidos, p. ej., los metodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edicion, John Wiley and Sons, Inc. (1999) o un metodo analogo a estos.
Se explican a continuacion los solventes indicados en terminos genericos, que se utilizan en las siguientes reacciones.
Los ejemplos de los “alcoholes” incluyen metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares.
Los ejemplos de los “eteres” incluyen eter dietflico, eter diisopropflico, eter difemlico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares.
Los ejemplos de los “esteres” incluyen acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de terc-butilo y similares.
Los ejemplos de los “hidrocarburos” incluyen benceno, tolueno, xileno, ciclohexano, hexano, pentano y similares.
Los ejemplos de las “amidas” incluyen N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosforica y similares.
Los ejemplos de los “hidrocarburos halogenados” incluyen diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2- dicloroetano, tetracloroetileno, clorobenceno y similares.
Los ejemplos de los “nitrilos” incluyen acetonitrilo, propionitrilo y similares.
Los ejemplos de las “cetonas” incluyen acetona, 2-butanona y similares.
Los ejemplos de los “acidos organicos” incluyen acido formico, acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico y similares.
Los ejemplos de las “aminas aromaticas” incluyen piridina, 2,6-lutidina, quinolina y similares.
Los ejemplos de los “sulfoxidos” incluyen dimetilsulfoxido y similares.
En los presentes metodos de produccion, un compuesto de material inicial y un intermedio de produccion pueden ser sales. Como dicha sal, pueden mencionarse aquellas similares a las sales del compuesto (I) antemencionado.
Los compuestos pueden producirse, p. ej., mediante el [Metodo A] que figura a continuacion, o un metodo analogo a este.
[Metodo A]
El compuesto (III) se hidroliza y el compuesto (II) obtenido se condensa con amina, mediante lo cual puede producirse el compuesto (I).
imagen8
en donde R5 es alquilo C1-6 o bencilo, y otros sfmbolos son los definidos anteriormente.
Los ejemplos de alquilo C1-6 para R5 incluyen metilo, etilo y similares, preferiblemente etilo.
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El compuesto (III) puede producirse segun los metodos de produccion del compuesto (IIIa) y del compuesto (IIIb) que figuran mas adelante.
El compuesto (III) puede convertirse en el compuesto (II) mediante hidrolisis en condiciones acidas o basicas en un solvente que no afecte de forma adversa la reaccion. Particularmente, cuando R5 es bencilo, puede utilizarse una reaccion de hidrogenacion catalftica en un solvente que no afecte de forma adversa la reaccion.
Como el acido utilizado para la hidrolisis, puede mencionarse el acido clorhndrico, acido sulfurico y similares, y como la base, pueden mencionarse hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio y similares. La cantidad de los mismos es generalmente de 1 a 20 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (III).
Los ejemplos del catalizador utilizado para la reaccion de hidrogenacion catalftica incluyen mquel Raney, oxido de platino o paladio, rutenio, rodio, iridio y similares con carbono activado, sulfato de bario, carbonato de calcio y similares. La cantidad de los mismos es generalmente de 0,01 a 1 equivalentes molares, preferiblemente de 0,05 a 0,5 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (III).
Como la fuente de hidrogeno, se utiliza hidrogeno, ciclohexeno, hidrazina, formiato de amonio y similares.
Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, alcoholes, hidrocarburos, cetonas, nitrilos, amidas, esteres, agua y similares, en donde se prefieren los alcoholes, eteres y agua. Pueden utilizarse en una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de 0 a 100 °C, preferiblemente de 20 a 60 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 48 horas.
La reaccion de condensacion del compuesto (II) y amina puede llevarse a cabo en un solvente que no afecte de forma adversa la reaccion y, p. ej., mediante el uso de un agente de condensacion.
La amina a utilizar en esta reaccion puede condensarse con un grupo carboxi del compuesto (II) para formar un "carbamoflo que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes" para R2. Dicha amina puede ser una amina disponible en el mercado o puede producirse a partir del compuesto de material inicial correspondiente mediante un metodo conocido per se.
Los ejemplos del agente de condensacion incluyen carbodiimida (p. ej., diciclohexilcarbodiimida (DCCD), carbodiimida soluble en agua (WSCD) y similares), ester de fosfato (p. ej., cianofosfonato de dietilo, clorofosfonato de dietilo, fosforoazida de difenilo y similares), reactivo BOP (hexafluorofosfato de 1-benzotriazol-1- iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP)), 2-etoxi-1etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), carbonildiimidazol y similares, en donde se prefiere WSCD.
La cantidad de cada una de la amina y el agente de condensacion a utilizar es generalmente de 1 a 10 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (II).
Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, hidrocarburos, cetonas, nitrilos, amidas, esteres y similares, en donde se prefieren los eteres y amidas. Pueden utilizarse en una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de 0 a 100 °C, preferiblemente de 20 a 60 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 48 horas.
En los compuestos (III), puede producirse el compuesto (IIIa), en donde R3 es hidroxi, p. ej., el [Metodo B] que se muestra a continuacion o un metodo analogo a este.
[Metodo B]
El compuesto (V) se hace reaccionar con el compuesto (1) y el compuesto (IV) obtenido se trata con una base para proporcionar el compuesto (IIIa).
Q X.
CO.R* ;Pco^ co2rs (1) X coX Base c°2r3 XX (\L 'O
[ A
1 - i 0
(V)
(IV) (Ilia)
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en donde Q es un grupo saliente, R6 es alquilo C1-6, y otros sfmbolos son los definidos anteriormente.
Los ejemplos del grupo saliente para Q incluyen atomos de halogeno (p. ej., cloro, bromo, yodo), alquilsulfoniloxi Ci- 6 opcionalmente halogenado (p. ej., metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi), arilsulfoniloxi C6-10 que posee opcionalmente alquilo C1-6 (p. ej., bencenosulfoniloxi, 4-toluenosulfoniloxi), metilmercapto, metanosulfonilo y similares, en donde se prefieren los atomos de halogeno.
Los ejemplos del alquilo C1-6 para R6 incluyen metilo, etilo y similares.
El compuesto (V) puede producirse segun los metodos de produccion del compuesto (Va) y del compuesto (Va-2) que figuran mas adelante.
La reaccion del compuesto (V) y el compuesto (1) puede llevarse a cabo en presencia de una base segun sea necesario, y en un solvente que no afecte la reaccion de forma adversa.
El compuesto (1) puede ser una amina disponible en el mercado o puede producirse a partir del compuesto de material inicial correspondiente mediante un metodo conocido per se.
La cantidad del compuesto (1) a utilizar es generalmente de 1 a 20 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (V). Los ejemplos de la base a utilizar segun sea necesario incluyen hidruro de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidroxido de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y similares. La cantidad de los mismos a utilizar es generalmente de 1 a 20 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a 10 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (V).
Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, hidrocarburos, alcoholes, amidas, esteres y similares, en donde se prefieren los eteres y amidas. Pueden utilizarse en una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de 0 a 100 °C, preferiblemente de 20 a 90 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 48 horas.
El compuesto (IV) puede convertirse en el compuesto (IIIa) mediante el uso de una base en un solvente que no afecte de forma adversa la reaccion.
Los ejemplos de la base incluyen metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidroxido de sodio, trietilamina y similares, y la cantidad de los mismos a utilizar es generalmente de 1 a 20 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a 10 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (IV).
Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, hidrocarburos, alcoholes, amidas, esteres y similares, en donde se prefieren los eteres y amidas. Pueden utilizarse en una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de 0 a 100 °C, preferiblemente de 20 a 90 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 48 horas.
El compuesto (V) puede convertirse directamente en el compuesto (IIIa) sin aislar el compuesto (IV).
En el compuesto (III), puede producirse el compuesto (IIIb), en donde R3 es alcoxi que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes, p. ej., mediante el [Metodo C] que se muestra a continuacion o un metodo analogo a este.
[Metodo C]
El compuesto (IIIa) se hace reaccionar con alquilo halogenado, ester de sulfato, ester de metanosulfonato opcionalmente sustituido por el o los atomos de halogeno y similares, para proporcionar el compuesto (IIIb).
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en donde R3 es alcoxi que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes, y otros sfmbolos son los definidos anteriormente.
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El "alcoxi que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes" para R3 significa "hidroxi sustituido por alquilo que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes" comprendido en el "hidroxi que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes" para R3
La reaccion entre el compuesto (IIIa) y alquilo halogenado, ester de sulfato, ester de metanosulfonato opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno y similares, puede llevarse a cabo en presencia de una base en un solvente que no afecte de forma negativa la reaccion.
El alquilo halogenado, ester de sulfato y ester de metanosulfonato opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno utilizados en esta reaccion pueden alquilar el grupo hidroxilo del compuesto (IIIa) para formar "alcoxi que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes" para R3 Dicho alquilo halogenado, ester de sulfato y ester de metanosulfonato opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno pueden estar disponibles en el mercado, o pueden producirse a partir del compuesto de material inicial correspondiente mediante un metodo conocido per se.
La cantidad de alquilo halogenado y similares a utilizar es generalmente de 1 a 3 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (IIIa). Los ejemplos de la base a utilizar incluyen metoxido de sodio, etoxido de sodio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidroxido de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (DBU) y similares, y la cantidad de los mismos a utilizar es generalmente de 1 a 5 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (IIIa).
Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, hidrocarburos, alcoholes, cetonas, nitrilos, amidas, esteres y similares, en donde se prefieren los eteres y amidas. Pueden utilizarse en una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de 0 a 100 °C, preferiblemente de 20 a 90 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 48 horas.
De los compuestos (V), ester de 2-oxonicotinato (Va), en donde el anillo A es un anillo de piridina o anillo de piridina fusionado pueden producirse, p. ej., mediante el [Metodo D] que se muestra a continuacion o un metodo analogo a este.
[Metodo D]
El compuesto (VII) se hace reaccionar con ester de malonato (3) y el hidroxi del compuesto (VI) obtenido se convierte en un grupo saliente Q para proporcionar el compuesto (Va).
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en donde R4 es un grupo hidrocarburo que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes, y otros sfmbolos son los definidos anteriormente.
Como el "grupo hidrocarburo que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes" para R4, pueden mencionarse aquellos similares al grupo hidrocarburo que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes" para R4.
La reaccion del compuesto (VII) y ester de malonato (3) puede llevarse a cabo en presencia de una base en un solvente que no afecte la reaccion de forma adversa. El ester de malonato (3) puede ser una amina disponible en el mercado o puede producirse a partir del compuesto de material inicial correspondiente mediante un metodo conocido per se.
La cantidad de ester de malonato (3) a utilizar es generalmente de 1 a 2 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 1,5 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (VII). Los ejemplos de la base a utilizar incluyen hidruro de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidroxido de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, DBU y similares, y la cantidad de los mismos a utilizar es generalmente de 1 a 10 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (VII).
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Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, hidrocarburos, cetonas, nitrilos, amidas y similares, en donde se prefieren los eteres y amidas. Pueden utilizarse en una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de 0 a 100 °C, preferiblemente de 0 a 80 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 48 horas.
La conversion de hidroxi del compuesto (VI) en el grupo saliente Q puede llevarse a cabo, p. ej., mediante el uso de un reactivo de halogenacion y un reactivo de sulfonacion en un solvente que no afecte de forma adversa la reaccion, o sin el solvente y en presencia de una base segun sea necesario.
Los ejemplos del reactivo de halogenacion incluyen cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo, pentacloruro de fosforo, tribromuro de fosforo y similares.
La cantidad del reactivo de halogenacion a utilizar es generalmente de 1 a 20 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a 10 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (VI).
La temperatura de reaccion es generalmente de 0 a 130 °C, preferiblemente de 20 a 130 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 48 horas.
Los ejemplos del reactivo de sulfonacion incluyen anhfdrido de acido trifluorometanosulfonico, haluro de metanosulfonilo, haluro de bencenosulfonilo y similares, y la cantidad de los mismos a utilizar es generalmente de 1 a 2 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 1,5 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (VI). Los ejemplos de la base a utilizar segun sea necesario incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina y similares, y la cantidad de los mismos a utilizar es generalmente de 2 a 5 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a 3 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (VI).
Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, hidrocarburos, alcoholes, amidas, esteres y similares, en donde se prefieren los eteres y amidas. Pueden utilizarse en una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de -10 a 100 °C, preferiblemente de 0 a 60 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 48 horas.
El compuesto (VII) a utilizar como material inicial en el [Metodo D] puede sintetizarse mediante un metodo conocido, p. ej., el metodo descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 12, paginas 565-572 (1975).
A su vez, el compuesto (Va) puede producirse, p. ej., mediante el [Metodo E] que figura a continuacion, o un metodo analogo a este.
[Metodo E]
El hidroxi del compuesto (VIII-2) se convierte en un grupo saliente Q, y el compuesto (VIII) obtenido se hidroliza para proporcionar el compuesto (Va-2). El compuesto (Va-2) se hace reaccionar con hidrocarburo halogenado y similares para proporcionar el compuesto (Va).
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El compuesto (VIII) puede producirse segun el metodo de smtesis del compuesto (Va) en el [Metodo D] antemencionado. La cantidad del reactivo de halogenacion y el reactivo de sulfonilacion a utilizar puede aumentarse segun sea necesario.
La hidrolisis del compuesto (VIII) puede llevarse a cabo, p. ej., luego de sustituir una vez el grupo saliente Q con acetoxi o alcoxi, o directamente en condiciones alcalinas o condiciones acidas, en un solvente que no afecte de forma adversa la reaccion.
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Cuando el grupo saliente Q se sustituye una vez con acetoxi o alcoxi, pueden utilizarse, p. ej., acetato de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio y similares, y la cantidad de los mismos a utilizar es generalmente de 1 a 20 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (VIII).
Para la hidrolisis directa en condiciones acidas, p. ej., puede utilizarse como acido un acido acetico, acido clorhndrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico y similares.
Para la hidrolisis directa en condiciones alcalinas, p. ej., puede utilizarse como base una solucion acuosa de hidroxido de sodio, solucion acuosa de hidroxido de potasio, solucion acuosa de hidroxido de litio y similares.
Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, hidrocarburos, alcoholes, cetonas, nitrilos, amidas, agua y similares, en donde se prefieren los eteres, amidas y agua. Pueden utilizarse en una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de 0 a 130 °C, preferiblemente de 20 a 130 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 48 horas.
El compuesto (Va-2) puede convertirse en el compuesto (Va) mediante la reaccion del compuesto (Va-2) con un compuesto representado por la formula R4 -Q', en donde R4 es tal como se definio anteriormente, y Q' es un grupo saliente, en un solvente que no afecte de forma negativa la reaccion, o sin solvente en presencia de una base, segun sea necesario.
Los ejemplos del grupo saliente para Q incluyen atomos de halogeno (p. ej., cloro, bromo, yodo), alquilsulfoniloxi C1- 6 opcionalmente halogenado (p. ej., metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi), arilsulfoniloxi C6-10 que posee opcionalmente alquilo C1-6 (p. ej., bencenosulfoniloxi, 4-toluenosulfoniloxi), metilmercapto, metanosulfonilo y similares, en donde se prefieren los atomos de halogeno.
La cantidad del compuesto representado por la formula R4-Q' a utilizar es generalmente de 1 a 20 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a 10 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (Va-2).
Los ejemplos de la base a utilizar segun sea necesario incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, terc-butoxido de potasio, terc- butoxido de sodio y similares, y la cantidad de los mismos a utilizar es generalmente de 2 a 5 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a 3 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (Va-2).
Preferiblemente, se agrega a la reaccion bromuro de tetrabutilamonio o similares.
Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, hidrocarburos, alcoholes, amidas, esteres y similares, preferiblemente eteres y amidas. Pueden utilizarse en una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de -10 a 100 °C, preferiblemente de 0 a 60 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 48 horas.
El compuesto (VIII-2) a utilizar como material inicial en el [Metodo E] puede sintetizarse mediante un metodo conocido, p. ej., el metodo descrito en Journal of Organic Chemistry, vol. 46, paginas 3040-3048 (1981).
En los compuestos, el compuesto (la) y el compuesto (Ib) pueden producirse, p. ej., mediante el [Metodo F] que figura a continuacion, o un metodo analogo a este.
[Metodo F]
El compuesto (Ib) y el compuesto (Ia) pueden producirse a partir del compuesto (Ic) mediante reacciones segun el [Metodo E].
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en donde cada sfmbolo es tal como se definio anteriormente.
La reaccion del compuesto (Ic) al compuesto (Ib) puede llevarse a cabo segun la reaccion del compuesto (VIII) al compuesto (Va-2) en el [Metodo E].
La reaccion del compuesto (Ib) al compuesto (Ia) puede llevarse a cabo segun la reaccion del compuesto (Va-2) al compuesto (Va) en el [Metodo E].
El compuesto (Ic) puede producirse segun el metodo de produccion del compuesto (Ica) y del compuesto (Icb) que figuran mas adelante.
En el compuesto (Ic), puede producirse el compuesto (Ica), en donde R3 es hidroxi y i el compuesto (Icb), en donde R3 es alcoxi que tiene opcionalmente uno o mas sustituyentes (indicados mediante R3 en la siguiente formula (Icb)), p. ej., mediante el [Metodo G] que figura a continuacion o un metodo analogo a este.
[Metodo G]
El compuesto (Ica) y el compuesto (Icb) pueden producirse a partir del compuesto (VIII) mediante reacciones segun el [Metodo A], el [Metodo B] y el [Metodo C], en donde cada sfmbolo es tal como se definio anteriormente.
La reaccion del compuesto (VIII) al compuesto (IIIa') puede llevarse a cabo segun el [Metodo B].
La reaccion del compuesto (IIIa') al compuesto (Ica) puede llevarse a cabo segun el [Metodo A].
La reaccion del compuesto (Ica) al compuesto (Icb) puede llevarse a cabo segun el [Metodo C].
A su vez, el compuesto (Ib) puede producirse, p. ej., mediante el [Metodo H] que figura a continuacion, o un metodo analogo a este.
[Metodo H]
De los compuestos (Ib) el compuesto (Ib'), en donde R3 es alcoxi que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes (indicados mediante R3 en la siguiente formula (Ib')) puede producirse al quitar R4" del compuesto (Id), en donde R3 es alcoxi que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes (indicados mediante R3 en la siguiente formula (Id)) y R4 es fenacilo que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes, metoximetilo, 4-metoxibencilo o 2,4- dimetoxibencilo (indicados mediante R4" en la siguiente formula (Id)) de entre los compuestos (Ia).
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en donde R4” es fenacilo que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes, metoximetilo, 4-metoxibencilo o 2,4- dimetoxibencilo y otros sfmbolos son los definidos anteriormente.
Cuando R4" es fenacilo que posee opcionalmente uno o mas sustituyentes, la conversion del compuesto (Id) al compuesto (Ib') puede llevarse a cabo, p. ej., en presencia de metal tal como cinc y similares, en condiciones acidas en un solvente que no afecte la reaccion de forma negativa. La cantidad de cinc a utilizar es generalmente de 1 a 20 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (Id). Como acido, se utiliza acido clorhudrico, acido sulfurico y similares.
Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, hidrocarburos, alcoholes, cetonas, nitrilos, amidas, agua y similares, en donde se prefieren los eteres, amidas y agua. Pueden utilizarse en una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de 20 a 120 °C, preferiblemente de 20 a 100 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas.
Cuando R4" es metoximetilo, la conversion del compuesto (Id) al compuesto (Ib') puede llevarse a cabo en condiciones acidas en un solvente que no afecte la reaccion de forma negativa. Como acido, puede utilizarse acido clorhudrico, acido sulfurico y similares.
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Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, hidrocarburos, alcoholes, cetonas, nitrilos, amidas, agua y similares, en donde se prefieren los eteres, amidas y agua. Pueden utilizarse en una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de 0 a 120 °C, preferiblemente de 20 a 60 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas.
Cuando R4" es 4-metoxibencilo, la conversion del compuesto (Id) al compuesto (Ib') puede llevarse a cabo en condiciones acidas potentes en un solvente que no afecte la reaccion de forma negativa. Como acido, puede utilizarse acido trifluoroacetico, acido trifluorometanosulfonico y similares. En este caso, puede utilizarse anisol como depurador de cationes en una cantidad generalmente de 1 a 20 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (Id).
Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, hidrocarburos, alcoholes, cetonas, nitrilos, amidas y similares, preferiblemente eteres y amidas. Pueden utilizarse en una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de 0 a 120 °C, preferiblemente de 20 a 60 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas.
Cuando R4" es 2,4-dimetoxibencilo, la convencion del compuesto (Id) al compuesto (Ib') puede llevarse a cabo en presencia de un oxidante, tal como nitrato de diamonio de cerio (IV) (CAN), 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y similares en un solvente que no afecte de forma negativa la reaccion.
La cantidad de oxidante a utilizar es generalmente de 1 a 20 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (Id).
Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, hidrocarburos, alcoholes, cetonas, nitrilos, amidas, agua y similares, en donde se prefieren los eteres, nitrilos, amidas y agua. Pueden utilizarse en una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de 0 a 120 °C, preferiblemente de 20 a 60 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas.
A su vez, el compuesto (IIIa) puede producirse, p. ej., mediante el [Metodo I] que figura a continuacion, o un metodo analogo a este.
[Metodo I]
El compuesto (Vb) se hace reaccionar con el compuesto (4) para proporcionar el compuesto (IIIa).
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en donde Q' es un grupo saliente y otros sfmbolos son los definidos anteriormente.
Los ejemplos del grupo saliente para Q' incluyen aquellos similares al grupo saliente para la Q antemencionada, en donde se prefiere el atomo de halogeno.
El compuesto (4) puede ser un reactivo disponible en el mercado o puede sintetizarse mediante un metodo conocido per se.
El compuesto (Vb), p. ej., puede sintetizarse un derivado de 6-amino-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato y similares, para que sea el metodo inicial en el [Metodo I] mediante un metodo conocido, p. ej., el metodo descrito en Journal of Chemical Society of Japan, vol. 46, paginas 3849-3853 (1973). P. ej., el derivado de 2- mercapto-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato y similares puede sintetizarse mediante un metodo conocido, p. ej., el metodo descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 27, paginas 839-843 (1990).
La reaccion entre el compuesto (Vb) y el compuesto (4) puede llevarse a cabo en presencia de una base en un solvente que no afecte la reaccion de forma adversa.
La cantidad del compuesto (4) a utilizar es generalmente de 1 a 3 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (Vb). Los ejemplos de la base incluyen metoxido de sodio, etoxido 5 de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidroxido de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina y similares, y la cantidad de los mismos a utilizar es generalmente de 2 a 5 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a 3 equivalentes molares, por 1 mol del compuesto (Vb).
Los ejemplos del solvente que no afecta de forma adversa la reaccion incluyen eteres, hidrocarburos, alcoholes, cetonas, nitrilos, amidas, agua y similares, en donde se prefieren los eteres, amidas y agua. Pueden utilizarse en 10 una mezcla dos o mas tipos de los solventes antemencionados en una relacion adecuada.
La temperatura de reaccion es generalmente de 20 a 120 °C, preferiblemente de 20 a 100 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente 0,5 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas.
Un compuesto dentro del alcance de la presente invencion puede producirse tambien al aplicar un medio conocido per se al compuesto (I) para la introduccion de sustituyentes y conversion de grupos funcionales. Para la 15 conversion de sustituyentes, puede utilizarse un metodo convencional conocido. Por ejemplo, puede mencionarse la conversion en carboxi mediante hidrolisis del ester, conversion en carbamoflo mediante amidacion de carboxi, conversion en hidroximetilo mediante la reduccion de carboxi, conversion en compuesto de alcohol mediante reduccion o alquilacion de carbonilo, aminacion reductora de carbonilo, oximacion de carbonilo, acilacion, ureacion, sulfonilacion o alquilacion de amino, sustitucion y aminacion de halogeno activo mediante amina, aminacion de nitro 20 mediante reduccion, alquilacion de hidroxi, sustitucion y aminacion de hidroxi y similares. Cuando se encuentra presente un sustituyente reactivo que provoca una reaccion no objetiva durante la introduccion de sustituyentes y la conversion de grupos funcionales, se introduce de antemano un grupo protector segun sea necesario en el sustituyente reactivo a traves de un medio conocido per se, y se extrae el grupo protector a traves de un medio conocido per se luego de la reaccion objetiva, mediante lo cual tambien puede producirse el compuesto dentro del 25 alcance de la presente invencion.
En el metodo de produccion antemencionado, cuando el compuesto inicial o el compuesto de la presente invencion tiene un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi o un grupo mercapto como sustituyente, puede introducirse en estos grupos un grupo protector generalmente utilizado en la qrnmica del peptido y similares. El grupo protector puede extraerse segun un metodo convencional en cualquier etapa de cada esquema.
30 Los compuestos pueden aislarse y purificarse a traves de cualquier metodo conocido per se, tal como una transferencia de fase, concentracion, extraccion de solvente, fraccionamiento, conversion lfquida, cristalizacion, recristalizacion, cromatograffa y similares. Cuando el compuesto (I) se obtiene como un compuesto libre, puede convertirse en una sal deseada mediante un metodo conocido per se o un metodo analogo a este. Por el contrario, cuando el compuesto se obtiene como una sal, puede convertirse en una forma libre u otra sal deseada mediante un 35 metodo conocido per se o un metodo analogo a este.
Cuando los compuestos tienen un isomero tal como un estereoisomero, isomero posicional, isomero rotacional, isomero optico y similares, se encuentra comprendido en los compuestos cualquier isomero y mezcla de los mismos. Por ejemplo, cuando los compuestos tienen un isomero optico, tambien se encuentra comprendido en los compuestos un isomero optico resuelto a partir de un racemato. Dichos isomeros pueden obtenerse como productos 40 independientes a traves de un medio de smtesis o un medio de separacion (concentracion, extraccion de solventes, cromatograffa en columna, recristalizacion y similares) conocido per se.
Los compuestos pueden ser cristales, y se encuentra comprendido en los compuestos tanto un unico cristal como mezclas de cristales. Los cristales pueden producirse mediante cristalizacion segun metodos de cristalizacion conocidos per se.
45 Los compuestos tambien pueden ser cocristales. Los compuestos pueden ser hidrato, no hidrato, solvato o no solvato, los cuales se encuentran comprendidos en los compuestos y similares.
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Un compuesto marcado con un isotopos (p. ej., H, H, C, S, I etc.) tambien se encuentra comprendido en el compuesto (I).
En la presente memoria descriptiva, "los compuestos de la presente invencion" interactuan, p. ej., con la protema 50 Smo humana y cambian la estructura esterica de la misma, mediante lo cual se inhibe la formacion de un complejo con una protema implicada en la transduccion de senales en el citoplasma, y se inhibe el sistema de transduccion de la senal de Hedgehog. De manera alternativa, los compuestos de la presente invencion interactuan con la protema Smo humana e inhiben directamente la formacion de un complejo de la protema Smo humana con una protema implicada en el sistema de transduccion de senal de Hedgehog en el citoplasma, mediante lo cual se inhibe el 55 sistema de transduccion de senal de Hedgehog. De manera alternativa, los compuestos de la presente invencion interactuan con un sitio de una protema Smo, p. ej., el sitio de fosforilacion y similares, que se modifican mediante
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una protema implicada en el sistema de transduccion de senal de Hedgehog, mediante lo cual se inhibe la modificacion, tal como la fosforilacion de Smo, y se inhibe el sistema de transduccion de senal de Hedgehog.
La inhibicion del sistema de transduccion de senal de Hedgehog puede medirse, p. ej., al cuantificar una disminucion del nivel de expresion de un gen indicador conectado a la parte posterior del sitio de union de Gli basado en la intensidad de la fluorescencia segun el Ejemplo experimental 1. De manera alternativa, puede medirse al cuantificar la expresion del ARNm de Gli-1 en un extracto celular mediante el metodo de PCR cuantitativa y similares. Un compuesto que inhibe la senal de Hedgehog se dirige a Smo, lo que puede confirmarse, p. ej., al unir la Ciclopamina marcada con fluorescencia y un compuesto de prueba a celulas que expresan Smo, medir el nivel de fluorescencia de la celula y comparar el valor con aquel sin la adicion de un compuesto de prueba para hallar una disminucion.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invencion son utiles como inhibidores de Smo para mamfteros (p. ej., raton, rata, hamster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, ser humano, etc.). El compuesto de la presente invencion se utiliza como un agente farmaceutico tal como un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades que se ven posiblemente afectadas por Smo, p. ej., cancer (p. ej., cancer colorrectal (p. ej., cancer de colon, cancer de recto, cancer anal, cancer colorrectal familiar, cancer colorrectal no poliposico hereditario, tumor estromal gastrointestinal, etc.), cancer de pulmon (p. ej., cancer de pulmon no microcftico, cancer de pulmon microcftico, mesotelioma maligno, etc.), mesotelioma, cancer de pancreas (p. ej., cancer de ducto pancreatico, tumor endocrino pancreatico, etc.), cancer de faringe, cancer de laringe, cancer esofagico, cancer gastrico (p. ej., adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucinoso, cancer adenoescamoso, etc.), cancer de duodeno, cancer del intestino delgado, cancer de mama (p. ej., cancer de mama ductal invasivo, cancer ductal in situ, cancer de mama inflamatorio, etc.), cancer de ovario (p. ej., cancer epitelial de ovario, tumor extragonadal de celulas germinativas, tumor de ovario de celulas germinales, tumor de ovario de bajo potencial maligno, etc.), tumor testicular, cancer de prostata (p. ej., cancer de prostata dependiente de hormonas, cancer de prostata no dependiente de hormonas, etc.), cancer de tngado (p. ej., carcinoma hepatocelular, cancer de tngado primario, cancer de ducto biliar extrahepatico, etc.), cancer de tiroides (p. ej., cancer de tiroides medular, etc.), cancer de rinon (p. ej., carcinoma de celulas renales, cancer de celulas transicionales de uretra y pelvis renal, etc.), cancer de utero (p. ej., cancer cervical, cancer del cuerpo uterino, sarcoma uterino, etc.), tumor cerebral (p. ej., meduloblastoma, glioma, astrocitoma pineal, astrocitoma pilocftico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplasico, adenoma pituitario, etc.), retinoblastoma, cancer de piel (p. ej., carcinoma de celulas basales, melanoma maligno, etc.), sarcoma (p. ej., rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, etc.), tumor oseo maligno, cancer de vejiga urinaria, cancer de sangre (p. ej., mieloma multiple, leucemia, linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, trastorno mieloproliferativo cronico, etc.), cancer de origen primario desconocido, etc.], un inhibidor de crecimiento del cancer, un inhibidor de metastasis del cancer, un promotor de apoptosis y similares. Entre estos, el compuesto de la presente invencion es eficaz, p. ej., para tumores cerebrales, cancer de piel, cancer de pulmon, cancer de pancreas, cancer del ducto biliar, cancer de prostata, cancer de esofago, cancer gastrico, cancer colorrectal, sarcoma y cancer de mama. Especialmente, el compuesto de la presente invencion es eficaz, para gliomas, meduloblastomas, tumores de celulas basales, cancer de pulmon microcftico, cancer de pancreas, cancer del ducto biliar, cancer de prostata, cancer de esofago, cancer gastrico, cancer colorrectal, rabdomiosarcoma y cancer de mama.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse de forma oral o parenteral tal como son, o en una mezcla con un portador farmaceuticamente aceptable.
La forma de dosificacion del compuesto de la presente invencion para administracion oral es, p. ej., un comprimido (inclusive comprimido con recubrimiento de azucar, comprimido recubierto con una peftcula), pftdora, granulo, polvo, capsula (inclusive capsula blanda, microcapsula), jarabe, emulsion, suspension y similares, y la forma de dosificacion para administracion parenteral es, p. ej., inyeccion, agente para inyeccion, instalacion, supositorio y similares. Ademas, es eficaz para confeccionar una preparacion de liberacion prolongada al combinar los compuestos con una base adecuada (p. ej., poftmero de acido butftico, poftmero de acido glicolico, copoftmero de acido butftico-acido glicolico, una mezcla de un poftmero de acido butftico y un poftmero de acido glicolico, ester poliglicerido de acido graso, etc.).
Como metodo para producir el compuesto de la presente invencion en la forma de dosificacion antemencionada, puede emplearse un metodo de produccion conocido utilizado generalmente en el campo pertinente. Cuando se produce la forma de dosificacion antemencionada, se agregan cantidades adecuadas de aditivos tales como excipientes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, agentes endulzantes, tensioactivos, agentes de suspension, emulsionantes y similares, utilizados generalmente en el campo farmaceutico, segun sea necesario para la produccion.
Cuando los compuestos de la presente invencion se preparan en un comprimido, p. ej., pueden producirse al agregar un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante y similares, y cuando debe prepararse una pftdora o granulo, puede producirse al agregar un excipiente, aglutinante, desintegrante y similares. Cuando debe prepararse un polvo o capsula, puede producirse al agregar un excipiente y similares; cuando debe prepararse un jarabe, puede producirse al agregar un endulzante y similares; y cuando debe prepararse una emulsion o suspension, puede producirse al agregar un agente de suspension, un tensioactivo, un emulsionante y similares.
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Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, glucosa, almidon, sacarosa, celulosa microcristalina, regaliz en polvo, manitol, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, sulfato de calcio y similares.
Los ejemplos del aglutinante incluyen 5 - 10 % en peso de pasta lfquida de almidon, 10 - 20 % en peso de solucion de goma arabiga o solucion de gelatina, 1 - 5 % en peso de solucion de tragacanto, solucion de carboximetilcelulosa, solucion de alginato de sodio, glicerina y similares.
Los ejemplos del desintegrante incluyen almidon, carbonato de calcio y similares.
Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, acido estearico, estearato de calcio, talco purificado y similares.
Los ejemplos del endulzante incluyen glucosa, fructosa, azucar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina, jarabe simple y similares.
Los ejemplos del tensioactivo incluyen lauril sulfato de sodio, polisorbato 80, ester de acido monograso de sorbitan, estearato de polioxilo 40 y similares.
Los ejemplos del agente de suspension incluyen goma arabiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, bentonita y similares.
Los ejemplos del emulsionante incluyen goma arabiga, tragacanto, gelatina, polisorbato 80 y similares.
Ademas, cuando los compuestos de la presente invencion se producen en la forma de dosificacion antemencionada, puede agregarse a demanda una cantidad adecuada de un colorante, un conservante, un aromatico, un corrigente, un estabilizante, un agente espesante y similares, utilizados tfpicamente en el campo de preparacion.
Como inyeccion, se menciona una inyeccion intravenosa, asf como inyeccion subcutanea, inyeccion intracutanea, inyeccion intramuscular, instilacion y similares; como la preparacion de liberacion prolongada, se menciona un agente transdermico de iontoforesis y similares.
Dichas inyecciones se preparan mediante metodos conocidos per se, o mediante disolucion, suspension o emulsificacion del compuesto de la presente invencion en un lfquido aceitoso o acuoso esterilizado. Como lfquido acuoso para inyeccion, puede mencionarse una solucion salina fisiologica, soluciones isotonicas que contienen glucosa u otros farmacos auxiliares (p. ej., D-sorbitol, D-manitol, cloruro de sodio y similares) y similares, y pueden utilizarse junto con agentes de solubilizacion adecuados, tales como alcoholes (p. ej., etanol), polialcoholes (p. ej., propilenglicol, polietilenglicol) tensioactivos no ionicos (p. ej., polisorbato 80, HCO-50) y similares. Como lfquido aceitoso, puede mencionarse el aceite de sesamo, aceite de soja y similares, los cuales pueden utilizarse junto con agentes solubilizantes tales como benzoato de bencilo, alcohol bendlico y similares. Ademas, pueden mezclarse amortiguadores (p. ej., amortiguador de fosfato, amortiguador de acetato de sodio), agentes sedantes (p. ej., cloruro de benzalconio, clorhidrato de procama y similares), estabilizantes (p. ej., albumina serica humana, polietilenglicol y similares), conservantes (p. ej., alcohol bendlico, fenol y similares) y similares. Generalmente se rellena una ampolla con una inyeccion preparada.
Si bien el contenido de los compuestos de la presente invencion en el agente farmaceutico de la presente invencion vana dependiendo de la forma de la preparacion farmaceutica, generalmente es de alrededor de 0,01 a 100 % en peso, preferiblemente de alrededor de 2 a 85 % en peso, mas preferiblemente de alrededor de 5 a 70 % en peso, con respecto a la totalidad de la preparacion.
Si bien el contenido del aditivo en el agente farmaceutico de la presente invencion vana dependiendo de la forma de la preparacion farmaceutica, generalmente es de alrededor de 1 a 99,9 % en peso, preferiblemente de alrededor de 10 a 90 % en peso, con respecto a la totalidad de la preparacion.
Los compuestos de la presente invencion son estables, poseen una toxicidad baja y pueden utilizarse de forma segura. Si bien la dosis diaria vana dependiendo de la condicion y peso corporal de los pacientes, el tipo de compuesto, via de administracion y similares, en el caso, p. ej., de la administracion oral a pacientes para el tratamiento de cancer, la dosis diaria a administrar a un adulto (peso corporal de alrededor de 60 kg) es de alrededor de 1 a 1000 mg, preferiblemente de alrededor de 3 a 300 mg, mas preferiblemente de alrededor de 10 a 200 mg, como ingrediente activo (el compuesto de la presente invencion), que puede proporcionarse en una unica administracion o en 2 o 3 partes por dfa.
Cuando los compuestos de la presente invencion se administran de forma parenteral, generalmente se administran en forma de un lfquido (p. ej., inyeccion). Si bien la dosis vana dependiendo del sujeto de administracion, organo objetivo, smtoma, metodo de administracion y similares, p. ej., es de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 100 mg, preferiblemente de alrededor de 0,01 a alrededor de 50 mg, mas preferiblemente de alrededor de 0,01 a alrededor de 20 mg, en forma de inyeccion, con respecto a 1 kg de peso corporal, que se administra preferiblemente mediante inyeccion intravenosa.
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Los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar junto con otros farmacos. De manera espedfica, los compuestos de la presente invencion pueden utilizarse junto con medicamentos tales como agentes terapeuticos hormonales, agentes quimioterapeuticos, agentes inmunoterapeuticos, agentes farmaceuticos que inhiben la accion de factores de crecimiento celular o receptores de factores de crecimiento celular y similares. A continuacion, los farmacos que pueden utilizarse junto con el compuesto de la presente invencion se abrevian como farmacos simultaneos.
Los ejemplos de los "agentes terapeuticos hormonales" incluyen fosfestrol, dietilstilbestrol, clorotrianiseno, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, danazol, alilestrenol, gestrinona, mepartricina, raloxifeno, ormeloxifeno, levormeloxifeno, antiestrogenos (p. ej., citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno y similares), preparaciones de pfldora, mepitiostano, testrolactona, aminoglutetimida, agonistas de LH-RH (p. ej., acetato de goserelina, buserelina, leuprorelina y similares), droloxifeno, epitiostanol, sulfonato de etinilestradiol, inhibidores de aromatasa (p. ej., clorhidrato de fadrozol, anastrozol, retrozol, exemestano, vorozol, formestano y similares), antiandrogenos (p. ej., flutamida, bicartamida, nilutamida y similares), inhibidores de 5a-reductasa (p. ej., finasterida, epristerida y similares), farmacos de hormonas de la corteza adrenal (p. ej., dexametasona, prednisolona, betametasona, triamcinolona y similares), inhibidores de la smtesis de androgenos (p. ej., abiraterona y similares), retinoide y farmacos que retardan el metabolismo retinoide (p. ej., liarozol y similares), hormona tiroide y DDS (sistema de administracion de farmacos), preparaciones de los mismos, y similares.
Los ejemplos de los “agentes quimioterapeuticos” incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos anticancerosos, agentes anticancerosos derivados de plantas y similares.
Los ejemplos de los "agentes alquilantes" incluyen mostaza de nitrogeno, clorhidrato de N-oxido de mostaza de nitrogeno, clorambutilo, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carbocuona, tosilato de improsulfano, busulfan, clorhidrato de nimustina, mitobronitol, melfalan, dacarbazina, ranimustina, fosfato sodico de estramustina, trietilenmelamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobromano, etoglucido, carboplatino, cisplatino, miboplatino, nedaplatino, oxaliplatino, altretamina, ambamustina, clorhidrato de dibrospidio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida, treosulfan, trofosfamida, zinostatina estimalamero, adozelesina, cistemustina, bizelesina, preparaciones de DDS (sistema de administracion de farmacos) de los mismos, y similares.
Los ejemplos de los "antimetabolitos" incluyen mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosido, tioinosina, metotrexato, pemetrexed, enocitabina, citarabina, fosfato de citarabina, clorhidrato de ancitabina, farmacos 5-FU (p. ej., fluorouracilo, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, galocitabina, emitefur, capecitabina y similares), aminopterina, nelzarabina, leucovorina calcica, tabloide, butocina, folinato de calcio, levofolinato calcico, cladribina, emitefur, fludarabina, gemcitabina, hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexim, idoxuridina, mitoguazona, tiazofrina, ambamustina, bendamustina, preparaciones de DDS de los mismos, y similares.
Los ejemplos de los "antibioticos anticancerosos" incluyen actinomicina-D, actinomicina-C, mitomicina-C, cromomicina-A3, clorhidrato de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, clorhidrato de daunorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de aclarrubicina, clorhidrato de pirarrubicina, clorhidrato de epirrubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilina, mitotano, clorhidrato de zorrubicina, clorhidrato de mitoxantrona, clorhidrato de idarrubicina, preparaciones de DDS de los mismos, y similares.
Los ejemplos de los "agentes anticancerosos derivados de plantas" incluyen etoposido, fosfato de etoposido, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, teniposido, paclitaxel, docetaxel, vinorelbina, preparaciones de DDS de los mismos, y similares.
Los ejemplos de los "agentes inmunoterapeuticos (BRM)" incluyen picibanil, crestina, sizofirano, lentinano, ubenimex, interferones, interleucinas, factor estimulante de colonias de macrofagos, factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina, linfotoxina, vacuna BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, polisacarido K, procodazol, anticuerpo anti-CTLA4, y similares.
Los ejemplos de los "factores de crecimiento celular" en los "agentes farmaceuticos que inhiben la accion de los factores de crecimiento celular o receptores de factores de crecimiento celular" incluyen cualquier sustancia que promueva la proliferacion celular, que normalmente son peptidos que tienen un peso molecular no superior a 20.000 y son capaces de presentar su actividad en concentraciones bajas al unirse a un receptor, inclusive (1) EGF (factor de crecimiento epidermico) o sustancias que poseen sustancialmente la misma actividad que EGF [p. ej., TGFa y similares], (2) insulina o sustancias que poseen sustancialmente la misma actividad que la insulina [p. ej., insulina, IGF (factor de crecimiento similar a la insulina)-1, IGF-2 y similares], (3) FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) o sustancias que poseen sustancialmente la misma actividad que fGf [p. ej., FGF acido, FGF basico, KGF (factor de crecimiento de queratinocitos), FGF-10 y similares], y (4) otros factores de crecimiento celular [p. ej., CSF (factor de estimulacion de colonias), EPO (eritropoyetina), lL-2 (interleucina-2), NGF (factor de crecimiento nervioso), PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), TGFp (factor de crecimiento transformatne p), HGF (factor de crecimiento de hepatocitos), VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), heregulina, angiopoyetina y similares].
Los ejemplos de los "receptores de factores de crecimiento celular" incluyen cualquier receptor capaz de unirse a los factores de crecimiento antemencionados, inclusive el receptor de EGF, receptor de heregulina (HER3, etc.), receptor de insulina, receptor de IGF-1, receptor de IGF-2, receptor de FGF-1 o receptor de FGF-2, receptor de VEGF, receptor de angiopoyetina (Tie2 etc.), receptor de PDGF y similares.
5 Como los "agentes farmaceuticos que inhiben la accion de los factores de crecimiento celular o receptores de factores de crecimiento celular", se utiliza un inhibidor de EGF, inhibidor de TGFa, inhibidor de heregulina, inhibidor de insulina, inhibidor de IGF, inhibidor de FGF, inhibidor de KGF, inhibidor de CSF, inhibidor de EPO, inhibidor de IL- 2, inhibidor de NGF, inhibidor de PDGF, inhibidor de TGFp, inhibidor de HGF, inhibidor de VEGF, inhibidor de angiopoyetina, inhibidor del receptor de EGF, inhibidor de HER2, inhibidor de HER4, inhibidor del receptor de 10 insulina, inhibidor del receptor de IGF-1, inhibidor del receptor de IGF-2, inhibidor del receptor de FGF-1, inhibidor del receptor de FGF-2, inhibidor del receptor de FGF-3, inhibidor del receptor de FGF-4, inhibidor del receptor de VEGF, inhibidor de Tie-2, inhibidor del receptor de PDGF, inhibidor de Abl, inhibidor de Raf, inhibidor de FLT3, inhibidor de c-Kit, inhibidor de Src, inhibidor de PKC, inhibidor de Trk, inhibidor de Ret, inhibidor de mTOR, inhibidor de Aurora, inhibidor de PLK, inhibidor de MEK(MEK1/2), inhibidor de MET, inhibidor de CDK, inhibidor de Akt, 15 inhibidor de ERK y similares. Mas espedficamente, se utiliza anticuerpo anti-VEGF (Bevacizumab etc.), anticuerpo anti-HER2 (Trastuzumab, Pertuzumab etc.), anticuerpo anti-EGFR (Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab etc.), anticuerpo anti-VEGFR, anticuerpo anti-HGF, Imatinib mesilato, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-[3-(1- pirrolidinil)propoxi]quinazolina (AZD-2171), Lestaurtinib, Pazopanib, Canertinib, Tandutinib, 3-(4-bromo-2,6- 20 difluorobenciloxi)-5-[3-[4-(1-pirrolidinil)butil]ureido]isotiazol-4-carboxamida (CP-547632), Axitinib, N-(3,3-dimetil-2,3-
dihidro-1H-indol-6-il)-2-(piridin-4-ilmetilamino)piridin-3-carboxamida (AMG-706), Nilotinib, 6-[4-(4-etilpiperazin-1- ilmetil)fenil]-N-[1(R)-feniletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (AEE-788), Vandetanib, Temsirolimus, Everolimus, Enzastaurin, N-[4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(3-metil-1H-pirazol-5-ilamino)pirimidin-2-
ilsulfanil]fenil]ciclopropanocarboxamida (VX-680), ester de 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorofenil)carbamoilmetil]-1H-pirazol-3- 25 ilamino]quinazolin-7-iloxi]propil]-N-etilamino]etilo de acido fosforico (AzD-1152), acido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-
5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ilamino]benzoico (MLN-8054), sal de sodio de N-[2-metoxi-5-[(E)-2-(2,4,6- trimetoxifenil)vinilsulfonilmetil]fenil]glicina (ON-1910Ma), 4-[8-ciclopentil-7(R)-etil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-
tetrahidropteridin-2-ilamino]-3-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (BI-2536), 2-hidroxietil ester de acido 5-(4- bromo-2-clorofenilamino)-4-fluoro-1-metiMH-benzimidazol-6-carbohidroxamico (AZD-6244), N-[2(R),3-
30 dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida (PD-0325901), Everolimus (RAD001) y
similares.
Ademas de los farmacos antemencionados, puede utilizarse tambien L-asparaginasa, aceglatona, clorhidrato de procarbazina, sal de complejo de protoporfirina-cobalto, hematoporfirina mercurica sodica, inhibidores de topoisomerasa I (p. ej., irinotecan, topotecan y similares), inhibidores de topoisomerasa II (p. ej., sobuzoxano y 35 similares), inductores de diferenciacion (p. ej., retinoide, vitamina D y similares), otros inhibidores de angiogenesis (p. ej., humagilina, extracto de tiburon, inhibidor de COX-2 y similares), a-bloqueadores (p. ej., clorhidrato de tamsulosina y similares), acidos bifosfonicos (p. ej., pamidronato, zoledronato y similares), talidomida, 5-azacitidina, decitabina, inhibidor de proteasoma (p. ej., bortezomib y similares), anticuerpo antitumoral tal como el anticuerpo anti-CD20 y similares, anticuerpo marcado con toxinas y similares.
40 Al combinar los compuestos de la presente invencion y un farmaco concomitante, puede lograrse un efecto superior, tal como
(1) la dosis puede reducirse en comparacion con la administracion unica del compuesto de la presente invencion o un farmaco concomitante,
(2) el farmaco a combinar con el compuesto de la presente invencion puede seleccionarse segun la afeccion de los 45 pacientes (caso leve, caso agudo y similares),
(3) el penodo de tratamiento puede ser mayor,
(4) puede disenarse un efecto de tratamiento sostenido,
(5) puede proporcionarse un efecto sinergico mediante un uso combinado del compuesto de la presente invencion y un farmaco concomitante, y similares.
50 En la presente memoria descriptiva, los compuestos de la presente invencion y un farmaco concomitante utilizados de manera conjunta se denominan “agente de combinacion de la presente invencion”.
Para el uso del agente de combinacion de la presente invencion, no se limita el tiempo de administracion de los compuestos de la presente invencion y el farmaco concomitante, y el compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante pueden administrarse a un sujeto de administracion de manera simultanea, o pueden 55 administrarse en momentos distintos. La dosificacion del farmaco concomitante puede determinarse segun la dosis establecida de forma clmica, y puede seleccionarse de manera adecuada dependiendo del sujeto de administracion, via de administracion, enfermedad, combinacion y similares.
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Los ejemplos del modo de administracion del uso combinado del compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante incluyen los siguientes metodos: (1) El compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante se producen de forma simultanea para proporcionar una unica preparacion, que se administra luego. (2) El compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante se producen de forma separada para proporcionar dos tipos de preparaciones que se administran de forma simultanea mediante la misma via de administracion. (3) El compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante se producen de forma separada para proporcionar dos tipos de preparaciones que se administran mediante la misma via de administracion en momentos distintos. (4) Los compuestos de la presente invencion y el farmaco concomitante se producen de forma separada para proporcionar dos tipos de preparaciones que se administran de forma simultanea mediante distintas vfas de administracion. (5) Los compuestos de la presente invencion y el farmaco concomitante se producen de forma separada para proporcionar dos tipos de preparaciones que se administran mediante vfas de administracion diferentes en momentos distintos (p. ej., los compuestos de la presente invencion y el farmaco concomitante se administran en este orden, o en orden inverso). La dosis del farmaco concomitante se determina de forma adecuada segun su dosis clmica, y la relacion de los compuestos de la presente invencion y el farmaco concomitante se determina de manera adecuada dependiendo del sujeto de administracion, via de administracion, enfermedad objetivo, smtoma, combinacion y similares. Por ejemplo, cuando el sujeto de administracion es un ser humano, el farmaco concomitante se utiliza en 0,01 a 100 (partes en peso), con respecto a 1 parte en peso del compuesto de la presente invencion.
El agente de combinacion de la presente invencion tiene una toxicidad baja y, p. ej., el compuesto de la presente invencion y/o el farmaco concomitante antemencionado puede mezclarse, segun un metodo conocido per se, con un portador farmaceuticamente aceptable para proporcionar composiciones farmaceuticas, tales como comprimidos (inclusive comprimidos con recubrimiento de azucar, comprimido recubierto con una pelfcula), polvos, granulos, capsulas (inclusive capsulas blandas), soluciones, inyecciones, supositorios, agentes de liberacion prolongada y similares, que pueden administrarse de forma segura por via oral o parenteral (p. ej., local, recto, vena y similares). Una inyeccion puede administrarse mediante administracion intravenosa, intramuscular, subcutanea o entre organos, o directamente en la lesion.
Como portador farmacologicamente aceptable que puede utilizarse para preparar el agente de combinacion de la presente invencion, pueden mencionarse aquellos similares a los portadores farmacologicamente aceptables antemencionados, que pueden utilizarse para la produccion del agente farmaceutico de la presente invencion. Cuando sea necesario, pueden utilizarse de forma apropiada en cantidades adecuadas los aditivos antemencionados que pueden utilizarse para la produccion del agente farmaceutico de la presente invencion, tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, agentes endulzantes, adsorbentes, agentes humectantes y similares.
La relacion de combinacion de los compuestos de la presente invencion con respecto al farmaco concomitante del agente de combinacion de la presente invencion puede fijarse de forma adecuada dependiendo del sujeto de administracion, via de administracion, enfermedades y similares.
Por ejemplo, el contenido de los compuestos de la presente invencion en el agente de combinacion de la presente invencion vana dependiendo de la forma de dosificacion, y usualmente es de alrededor de 0,01 a 100 % en peso, preferiblemente de alrededor de 0,1 a 50 % en peso, mas preferiblemente de alrededor de 0,5 a 20 % en peso, en funcion de la preparacion total.
El contenido del farmaco concomitante en el agente de combinacion de la presente invencion vana dependiendo de la forma de dosificacion, y usualmente es de alrededor de 0,01 a 90 % en peso, preferiblemente de alrededor de 0,1 a 50 % en peso, mas preferiblemente de alrededor de 0,5 a 20 % en peso, en funcion de la preparacion total.
El contenido de aditivos en el agente de combinacion de la presente invencion vana dependiendo de la forma de dosificacion, y usualmente es de alrededor de 1 a 99,99 % en peso, preferiblemente de alrededor de 10 a 90 % en peso, en funcion de la preparacion total.
Cuando los compuestos de la presente invencion y el farmaco concomitante se preparan de forma separada, puede adoptarse el mismo contenido.
Estas preparaciones pueden producirse mediante un metodo conocido per se, que generalmente se emplea en el proceso de preparacion.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion y el farmaco concomitante pueden confeccionarse en una inyeccion acuosa junto con un agente dispersante (p. ej., Tween 80 (fabricado por Atlas Powder, US), HCO 60 (fabricado por Nikko Chemicals), polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina y similares), un estabilizante (p. ej., acido ascorbico, pirosulfito de sodio y similares), un tensioactivo (p. ej., Polisorbato 80, macrogol y similares), un solubilizante (p. ej., glicerina, etanol y similares), un amortiguador (p. ej., acido fosforico y una sal de metal alcalino del mismo, acido cttrico y sal de metal alcalino del mismo, y similares), un agente isotonizante (p. ej., cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, sorbitol, glucosa y similares), un ajustador de pH (p. ej., acido clortudrico, hidroxido de sodio y similares), un conservante (p. ej., paraoxibenzoato de etilo, acido benzoico, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bendlico y similares), un agente de disolucion (p. ej., glicerina
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conc., meglumina y similares), un agente solubilizante (p. ej., propilenglicol, sacarosa y similares), un agente sedante (p. ej., glucosa, alcohol bendlico y similares), y similares, o pueden disolverse, suspenderse o emulsionarse en un aceite vegetal, tal como aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de semilla de algodon, aceite de ir^z y similares, o un agente solubilizante tal como propilenglicol y similares, y prepararse como una inyeccion aceitosa, mediante lo cual se proporciona una inyeccion.
Ademas, puede agregarse un excipiente (p. ej., lactosa, sacarosa, almidon y similares), un agente desintegrante (p. ej., almidon, carbonato de calcio y similares), un aglutinante (p. ej., almidon, goma arabiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa y similares), un lubricante (p. ej., talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000 y similares) y similares al compuesto de la presente invencion o al farmaco concomitante, y la mezcla puede moldearse por compresion, segun un metodo conocido per se y luego, de desearse, el producto moldeado puede recubrirse mediante un metodo conocido per se con el fin de enmascarar el sabor, propiedad enterica o durabilidad, para proporcionar una preparacion para administracion oral. Como agente de recubrimiento, p. ej., puede utilizarse hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Pluronic F68, ftalato acetato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, hidroximetilcelulosa acetato succinato, Eudoragit (copolfmero de acido ardlico-acido metacnlico, fabricado por Rohm, DE), pigmento (p. ej., rojo oxido de hierro, dioxido de titanio, etc.) y similares. La preparacion para administracion oral puede ser cualquiera de una preparacion de liberacion inmediata y una preparacion de liberacion prolongada.
Ademas, los compuestos de la presente invencion y el farmaco concomitante pueden confeccionarse como un supositorio lfquido, semisolido o solido acuoso o aceitoso, segun un metodo conocido per se, al mezclarlos con un sustrato oleoso, sustrato acuoso o sustrato de gel acuoso. Como el sustrato oleoso antemencionado, p. ej., se mencionan gliceridos de acidos grasos superiores [p. ej., manteca de cacao, Witepsols (fabricado por Dynamit Nobel, Alemania), etc.], gliceridos de acidos grasos de cadena media [p. ej., Miglyols (fabricado por Dynamit Nobel, Alemania), etc.], o aceites vegetales (p. ej., aceite de sesamo, aceite de soja, aceite de semilla de algodon y similares), y similares. Adicionalmente, como el sustrato acuoso, p. ej., se menciona polietilenglicol, propilenglicol y similares; y como el sustrato de gel acuoso, p. ej., se mencionan gomas naturales, derivados de celulosa, polfmeros de vinilo, polfmeros de acido acnlico y similares.
Como la preparacion de liberacion prolongada antemencionada, se mencionan microcapsulas de liberacion prolongada y similares. La microcapsula de liberacion prolongada puede producirse mediante un metodo conocido per se, p. ej., un metodo que figura el siguiente [2].
Los compuestos de la presente invencion se moldean preferiblemente en una preparacion para administracion oral, tal como una preparacion solida (p. ej., polvo, granulo, comprimido, capsula) y similares, o se moldean en una preparacion para administracion rectal, tal como un supositorio y similares. Particularmente, se prefiere una preparacion para administracion oral.
El farmaco concomitante puede confeccionarse en la forma de farmaco antemencionada dependiendo del tipo de farmaco.
1. Se describe a continuacion, de forma espedfica, [1] una inyeccion de los compuestos de la presente invencion o el farmaco concomitante, y preparacion de la misma, [2] una preparacion de liberacion prolongada o preparacion de liberacion inmediata del compuesto de la presente invencion o el farmaco concomitante, y preparacion de la misma, [3] un agente desintegrante rapido intraoral, bucal o sublingual de los compuestos de la presente invencion o el farmaco concomitante, y preparacion del mismo.
[1] Inyeccion y preparacion de la misma
Se prefiere una inyeccion preparada mediante disolucion de los compuestos de la presente invencion o el farmaco concomitante en agua. Puede permitirse que esta inyeccion contenga un benzoato y/o salicilato.
La inyeccion se obtiene al disolver los compuestos de la presente invencion o el farmaco concomitante y, de desearse, un benzoato y/o salicilato, en agua.
Como las sales antemencionadas de acido benzoico y acido salidlico, p. ej., se enumeran sales de metales alcalinos, tales como sodio, potasio y similares, sales de metales alcalinoterreos tales como calcio, magnesio y similares, sales de amonio, sales de meglumina, sales con bases organicas tales como trometamol y similares, etc.
La concentracion de los compuestos de la presente invencion o el farmaco concomitante en una inyeccion es de 0,5 a 50 % p/v, preferiblemente de alrededor de 3 a 20 % p/v. La concentracion de un benzoato y/o salicilato es de 0,5 a 50 % p/v, preferiblemente de alrededor de 3 a 20 % p/v.
La inyeccion de la presente invencion contiene adecuadamente aditivos utilizados normalmente en una inyeccion, p. ej., un estabilizador (p. ej., acido ascorbico, pirosulfito de sodio y similares), un tensioactivo (p. ej., Polisorbato 80, macrogol y similares), un solubilizante (p. ej., glicerina, etanol y similares), un amortiguador (p. ej., acido fosforico y una sal de metal alcalino del mismo, acido dtrico y una sal de metal alcalino del mismo, y similares), un agente
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isotonizante (p. ej., cloruro de sodio, cloruro de potasio y similares), un agente dispersante (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina), un regulador de pH (p. ej., acido clorlddrico, hidroxido de sodio y similares), un conservante (p. ej., parahidroxibenzoato de etilo, acido benzoico y similares), un agente de disolucion (p. ej., glicerina conc., meglumina y similares), un agente solubilizante (p. ej., propilenglicol, sacarosa y similares), un agente calmante (p. ej., glucosa, alcohol bendlico y similares), y similares. Estos aditivos generalmente se mezclan en una relacion utilizada normalmente en una inyeccion.
Es favorable que el pH de una inyeccion se controle de pH 2 a 12, preferiblemente de pH 2,5 a 8,0, mediante la adicion de un regulador de pH.
Se obtiene una inyeccion al disolver en agua los compuestos de la presente invencion o el farmaco concomitante y, de desearse, un benzoato y/o un salicilato y, de ser necesario, los aditivos antemencionados. Estos pueden disolverse en cualquier orden, y pueden disolverse de forma adecuada de la misma forma que en un metodo convencional para producir una inyeccion.
Una solucion acuosa para inyeccion puede calentarse de forma favorable, de manera alternativa, p. ej., puede llevarse a cabo una esterilizacion de filtro, esterilizacion por calor a alta presion y similares, de la misma forma que para una inyeccion normal, para proporcionar una inyeccion.
Puede ser favorable que una solucion acuosa para inyeccion se someta a esterilizacion por calor a alta presion a 100 a 121 °C durante 5 a 30 minutos.
Ademas, tambien puede producirse una preparacion dotada con una propiedad antibacteriana de una solucion, de forma que se utilice como una preparacion que se divida y administre multiples veces.
[2] Preparacion de liberacion prolongada o preparacion de liberacion inmediata, y preparacion de la misma
Se prefiere una preparacion de liberacion prolongada, que se obtenga, de desearse, al recubrir un nucleo que contiene el compuesto de la presente invencion o el farmaco concomitante con un agente de pelfcula, tal como una sustancia insoluble en agua, polfmero dilatable y similares. Por ejemplo, se prefiere una preparacion de liberacion prolongada para administracion oral del tipo de una administracion por dfa.
Como la sustancia insoluble en agua utilizada en un agente de pelfcula, se enumera, p. ej., eteres de celulosa tales como etilcelulosa, butilcelulosa y similares, esteres de celulosa tales como acetato de celulosa, propionato de celulosa y similares, polivinilesteres tales como acetato de polivinilo, butirato de polivinilo y similares, copolfmeros de acido metacnlico/acido acnlico, copolfmeros de metacrilato de metilo, copolfmeros de metacrilato de aminoalquilo/metacrilato de cinamoetilo/metacrilato de etoxietilo, acido poliacnlico, acido polimetacnlico, copolfmeros de alquilamida de acido metacnlico, poli(metil metacrilato), polimetacrilato, polimetacrilamida, copolfmeros de metacrilato de aminoalquilo, anlddrido (poli)metacnlico, copolfmero de metacrilato de glicidilo, particularmente, polfmeros a base de acido acnlico tales como Eudoragit (fabricado por Rohm Pharma), tales como Eudoragit RS- 100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (copolfmero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo/metacrilato de trimetilcloruro/amonio de etilo), Eudoragit NE-30D (copolfmero de metacrilato de metilo/acrilato de etilo), y similares, aceites hidrogenados tales como aceite de ricino hidrogenado (p. ej., Lubri wax (fabricada por Freund Corporation) y similares), ceras tales como cera de carnauba, ester de glicerina de acidos grasos, parafina y similares, esteres de acidos grasos de poliglicerina, y similares.
Como el polfmero dilatable, se prefieren los polfmeros que tienen un grupo acido de disociacion y muestran una dilatacion dependiente del pH, y se prefieren los polfmeros que tienen un grupo acido de disociacion, los cuales manifiestan poca inflamacion en regiones acidas tales como en el estomago y mucha inflamacion en regiones neutrales tales como el intestino delgado e intestino grueso.
Como polfmeros que poseen un grupo acido de disociacion y muestra una dilatacion dependiente del pH, se enumeran polfmeros de acido poliacnlico reticulables, tales como, p. ej., Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 y similares, policarbofilo, policarbofilo de calcio (los cuales son fabricados por BF Goodrich), Hiviswako 103, 104, 105, 304 (todos fabricados por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y similares.
El agente de pelfcula utilizado en una preparacion de liberacion prolongada puede contener ademas una sustancia hidrofflica.
Como la sustancia hidrofflica, p. ej., pueden mencionarse polisacaridos que pueden contener un grupo de sulfato, tal como pululano, dextrina, alginato de metales alcalinos y similares, polisacaridos que posen un hidroxialquilo o carboxialquilo tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica y similares, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivimlico, polietilenglicol y similares.
El contenido de una sustancia insoluble en agua en el agente de pelfcula de una preparacion de liberacion prolongada es de alrededor de 30 a alrededor de 90 % (p/p), preferiblemente de alrededor de 35 a alrededor de 80 % (p/p), mas preferiblemente de alrededor de 40 a alrededor de 75 % (p/p), al contenido de un polfmero dilatable es de alrededor de 3 a alrededor de 30 % (p/p), preferiblemente de alrededor de 3 a alrededor de 15 % (p/p). El agente
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de peftcula puede contener ademas una sustancia hidrofflica y, en dicho caso, el contenido de una sustancia hidrofflica en el agente de peftcula es de alrededor de 50 % (p/p) o menor, preferiblemente de alrededor de 5 a alrededor de 40 % (p/p), mas preferiblemente de alrededor de 5 a alrededor de 35 % (p/p). Este % (p/p) indica el % en peso en funcion de una composicion de agente de peftcula que se obtiene al extraer un solvente (p. ej., agua, alcoholes menores tales como metanol, etanol y similares) de una solucion de agente de peftcula.
La preparacion de liberacion prolongada se produce al preparar un nucleo que contiene un farmaco tal como se ejemplifica mas adelante; luego se recubre el nucleo resultante con una solucion de agente de peftcula preparada mediante disolucion por calor de una sustancia insoluble en agua, poftmero dilatable y similares, o mediante disolucion o dispersion en un solvente.
I. Preparacion del nucleo que contiene el farmaco
La forma del nucleo que contiene un farmaco a recubrir con un agente de peftcula (en adelante, denominado simplemente en ocasiones nucleo) no se ve limitada particularmente y, preferiblemente, el nucleo se forma en parffculas tales como un granulo o parffcula fina.
Cuando el nucleo esta compuesto por granulos o parffculas finas, el tamano de parffcula promedio del mismo es preferiblemente de alrededor de 150 a alrededor de 2000 pm, mas preferiblemente de alrededor de 500 a alrededor de 1400 pm.
La preparacion del nucleo puede llevarse a cabo mediante un metodo usual de produccion. Por ejemplo, se mezcla con un farmaco un excipiente adecuado, agente aglutinante, agente desintegrante, lubricante, estabilizador y similares, y la mezcla se somete a un metodo de granulacion de extrusion en humedo, metodo de granulacion de lecho fluidizado o similar, para preparar un nucleo.
El contenido de farmaco de un nucleo es de alrededor de 0,5 a alrededor de 95 % (p/p), preferiblemente de alrededor de 5,0 a alrededor de 80 % (p/p), mas preferiblemente de alrededor de 30 a alrededor de 70 % (p/p).
Como el excipiente contenido en el nucleo, p. ej., se utilizan sacaridos tales como sacarosa, lactosa, manitol, glucosa y similares, almidon, celulosa cristalina, fosfato de calcio, almidon de mafz y similares. Entre ellos, se prefiere la celulosa cristalina y el almidon de mafz.
Como el agente aglutinante, p. ej., se utiliza alcohol polivimlico, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, Pluronic F68, goma arabiga, gelatina, almidon y similares. Como el agente desintegrante, p. ej., se utiliza carboximetilcelulosa calcica (ECG505), croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol), polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion (L-HPC) y similares. Entre ellos, se prefiere la hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion. Como lubricante e inhibidor de coagulacion, p. ej., se utiliza talco, estearato de magnesio y sales inorganicas del mismo, y como lubricante se utiliza polietilenglicol y similares. Como estabilizante, se utilizan acidos tales como acido tartarico, acido cftrico, acido succmico, acido fumarico, acido maleico y similares.
Un nucleo tambien puede prepararse, ademas del metodo de produccion antemencionado, p. ej., mediante un metodo de granulacion laminada, en el cual se agrega un farmaco o una mezcla de un farmaco con un excipiente, lubricante y similares por partes en una parffcula portadora inerte que es el centro del nucleo, a la vez que se rocfa un aglutinante disuelto en un solvente adecuado tal como agua, alcohol menor (p. ej., metanol, etanol y similares) y similares, un metodo de recubrimiento en bandeja, un metodo de recubrimiento de lecho fluidizado o un metodo de granulacion por fusion. Como la parffcula portadora inerte, p. ej., pueden utilizarse aquellas confeccionadas a partir de sacarosa, lactosa, almidon, celulosa cristalina o ceras, y el tamano de parffcula promedio de las mismas es preferiblemente de alrededor de 100 pm a alrededor de 1500 pm.
Para separar un farmaco contenido en un nucleo y un agente de peftcula, la superficie del nucleo puede recubrirse con un agente de proteccion. Como el agente de proteccion, p. ej., se utilizan las sustancias hidrofflicas, sustancias insolubles en agua y similares antemencionadas. Como el agente de proteccion, se utiliza de preferencia polietilenglicol y polisacaridos que poseen un hidroxialquilo o carboxialquilo, mas preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. El agente de proteccion puede contener, como estabilizante, acidos tales como acido tartarico, acido cftrico, acido succmico, acido fumarico, acido maleico y similares, y lubricantes tales como talco y similares. Cuando se utiliza el agente de proteccion, la cantidad de recubrimiento es de alrededor de 1 a alrededor de 15 % (p/p), preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 10 % (p/p), mas preferiblemente de alrededor de 2 a alrededor de 8 % (p/p), en funcion del nucleo.
El agente de proteccion puede recubrirse mediante un metodo de recubrimiento usual y, especfticamente, el agente de proteccion puede recubrirse mediante atomizacion del nucleo, p. ej., mediante un metodo de recubrimiento de lecho fluidizado, metodo de recubrimiento en bandeja y similares.
II. Recubrimiento del nucleo con el agente de peftcula
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Un nucleo obtenido en la etapa I antemencionada se recubre con una solucion de agente de peffcula obtenida mediante disolucion por calor de la sustancia insoluble en agua antemencionada y el poffmero dilatable dependiente del pH, y una sustancia hidrofflica, o mediante disolucion o dispersion de los mismos en un solvente, para proporcionar una preparacion de liberacion prolongada.
Como el metodo para recubrir un nucleo con una solucion de agente de peffcula, p. ej., se enumera un metodo de recubrimiento por atomizacion y similares.
La relacion de composicion de una sustancia insoluble en agua, poffmero dilatable o sustancia hidrofflica en una solucion de agente de peffcula se selecciona de forma adecuada, de forma que el contenido de los mismos componentes en una peffcula recubierta sea el contenido antemencionado, respectivamente.
La cantidad de recubrimiento de un agente de peffcula es de alrededor de 1 a alrededor de 90 % (p/p), preferiblemente de alrededor de 5 a alrededor de 50 % (p/p), mas preferiblemente de alrededor de 5 a alrededor de 35 % (p/p), en funcion de un nucleo (no incluye la cantidad de recubrimiento del agente de proteccion).
Como el solvente en una solucion de agente de peffcula, puede utilizarse agua o un solvente organico de manera individual o en una mezcla de los mismos. En el caso de su uso como mezcla, la relacion de mezcla de agua con respecto a un solvente organico (agua/solvente organico: en peso) puede variar dentro del intervalo de 1 a 100 %, y preferiblemente de 1 a alrededor de 30 %. El solvente organico no se limita particularmente, siempre que disuelva una sustancia insoluble en agua y, p. ej., se utilicen alcoholes menores tales como alcohol mefflico, alcohol efflico, alcohol isopropflico, alcohol n-butffico y similares, alcanona inferior tal como acetona y similares, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno y similares. Entre estos se prefieren alcoholes inferiores, y se prefieren particularmente alcohol efflico y alcohol isopropflico. Se utiliza preferiblemente agua y una mezcla de agua con un solvente organico como solvente para un agente de peffcula. En este caso, de ser necesario, tambien se puede agregar un acido, tal como acido tartarico, acido cffrico, acido succmico, acido fumarico, acido maleico y similares a una solucion de agente de peffcula para estabilizar la solucion de agente de peffcula.
Una operacion de recubrimiento mediante recubrimiento por atomizacion puede llevarse a cabo mediante un metodo de recubrimiento usual y, espedficamente, puede llevarse a cabo mediante una solucion de agente de peffcula sobre un nucleo mediante un metodo de recubrimiento de lecho fluidizado, metodo de recubrimiento en bandeja y similares. En este caso, de ser necesario, tambien puede agregarse talco, oxido de titanio, estearato de magnesio, estearato de calcio, acido siffcico anhidro ligero y similares, como lubricante, y puede agregarse ester de acidos grasos de glicerina, aceite de ricino hidrogenado, trietilcitrato, alcohol cefflico, alcohol estearffico y similares como plastificante.
Luego de recubrir con un agente de peffcula, de ser necesario, puede mezclarse un agente antiestatico tal como talco y similares.
La preparacion de liberacion inmediata puede ser ffquida (solucion, suspension, emulsion y similares) o solida (parffcula, pffdora, comprimido y similares). Como la preparacion de liberacion inmediata, se utilizan agentes de administracion oral y agentes de administracion parenteral tales como inyeccion y similares, y se prefieren agentes de administracion oral.
Normalmente, la preparacion de liberacion inmediata puede contener tambien, ademas de un farmaco de componente activo, portadores, aditivos y excipientes utilizados convencionalmente en el campo farmaceutico (en adelante, abreviados en ocasiones como excipiente). El excipiente utilizado no se limita particularmente, siempre que sea un excipiente utilizado normalmente como excipiente de preparacion. Por ejemplo, como el excipiente para una preparacion solida oral, se enumera la lactosa, almidon de mafz, celulosa cristalina (Avicel PH101, fabricado por Asahi Kasei Corporation, y similares), azucar en polvo, azucar granulada, manitol, acido siffcico anhidro ligero, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, L-cistema y similares, y preferiblemente se menciona el almidon de mafz y el manitol, y similares. Estos excipientes pueden utilizarse de manera independiente o en una combinacion de dos o mas. El contenido del excipiente, p. ej., es de alrededor de 4,5 a alrededor de 99,4 % p/p, preferiblemente de alrededor de 20 a alrededor de 98,5 % p/p, mas preferiblemente de alrededor de 30 a alrededor de 97 % p/p, en funcion de la cantidad total de la preparacion de liberacion inmediata.
El contenido de un farmaco en la preparacion de liberacion inmediata puede seleccionarse de forma adecuada dentro del intervalo de alrededor de 0,5 a alrededor de 95 % p/p, preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 60 % p/p en funcion de la cantidad total de la preparacion de liberacion inmediata.
Cuando la preparacion de liberacion inmediata es una preparacion solida oral, normalmente contiene, ademas de los componentes antemencionados, un agente desintegrante. Como este agente desintegrante, p. ej., puede utilizarse carboximetilcelulosa calcica (ECG-505, fabricada por Gotoku Yakuhin), croscarmelosa sodica (p. ej., Actisol, fabricado por Asahi Kasei Corporation), crospovidona (p. ej., Kollidon CL, fabricado por BASF), hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboximetilalmidon (fabricado por Matsutani Kagaku K.K.), carboximetilalmidon sodico (Exprotab, fabricado por Kimura Sangyo), almidon parcialmente pregelatinizado (PCS, fabricado por Asahi Kasei Corporation), y similares, y p. ej., pueden utilizarse aquellos que desintegran un granulo al absorber agua en contacto con agua, lo que provoca una dilatacion, o confeccionar un canal entre un
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ingrediente eficaz y un excipiente que constituye el nucleo. Estos agentes desintegrantes pueden utilizarse de manera independiente o en una combinacion de dos o mas. La cantidad del agente desintegrante utilizado se selecciona de forma adecuada dependiendo del tipo y cantidad de mezcla de un farmaco utilizado, diseno de la propiedad de liberacion y similares, y p. ej., de alrededor de 0,05 a alrededor de 30 % p/p, preferiblemente de alrededor de 0,5 a alrededor de 15 % p/p, en funcion de la cantidad total de la preparacion de liberacion inmediata.
Cuando la preparacion de liberacion inmediata es una preparacion solida oral, puede contener, ademas de la composicion antemencionada, de desearse, aditivos convencionales en preparaciones solidas. Como dicho aditivo, se utiliza, p. ej., un aglutinante (p. ej., sacarosa, gelatina, polvo de goma arabiga, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, pululano, dextrina y similares), un lubricante (p. ej., polietilenglicol, estearato de magnesio, talco, acido siffcico anhidro ligero (p. ej., Aerosil (fabricado por Nippon Aerosil))), un tensioactivo (p. ej., tensioactivos anionicos tales como alquilsulfato de sodio y similares, tensioactivos no ionicos tales como ester de acidos grasos de polioxietileno y ester de acidos grasos de polioxietilen sorbitan, derivados de aceite de ricino de polioxietileno y similares), un colorante (p. ej., materia colorante de alquitran, caramelo, rojo oxido de hierro, oxido de titanio, riboflavinas), de ser necesario, un agente saborizante (p. ej., agente endulzante, agente saborizante y similares), un adsorbente, conservante, agente humectante, agente antiestatico, y similares. Ademas, como el estabilizante, puede agregarse tambien un acido organico tal como acido tartarico, acido cftrico, acido succmico, acido fumarico y similares.
Como el aglutinante antemencionado, se utiliza preferiblemente hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona y similares.
La preparacion de liberacion inmediata puede prepararse, en funcion de una tecnologfa usual para producir preparaciones, al mezclar los componentes antemencionados y, de ser necesario, amasar adicionalmente la mezcla y amoldarla. La mezcla antemencionada se lleva a cabo mediante metodos utilizados de forma general, p. ej., mezcla, amasado y similares. Espedficamente, cuando se forma una preparacion de liberacion inmediata, p. ej., como una parffcula, puede prepararse, segun los mismos medios que en el metodo antemencionado para la preparacion de un nucleo de una preparacion de liberacion prolongada, al mezclar los componentes mediante el uso de un granulador vertical, amasadora universal (fabricada por Hata Tekkosho), granuladora de lecho fluidizado FD- 5S (fabricada por Powrex Corporation), y similares, y luego al granular la mezcla mediante un metodo de granulacion de extrusion en humedo, metodo de granulacion de lecho fluidizado y similares.
La preparacion de liberacion inmediata y la preparacion de liberacion prolongada obtenidas de esta forma pueden convertirse en productos o en productos adecuadamente junto con excipientes de preparacion y similares, de forma separada, mediante un metodo comun, y luego pueden administrarse de forma simultanea o pueden administrarse de manera combinada en cualquier intervalo de administracion, o pueden convertirse en una preparacion para administracion oral (p. ej., granulo, parffcula fina, comprimido, capsula y similares) o convertirse en una preparacion para administracion oral adecuadamente junto con excipientes de preparacion y similares. Tambien puede ser aceptable que se confeccionen como granulos o parffculas finas, y rellenarse en la misma capsula para utilizarse como una preparacion para administracion oral.
[3] Agente desintegrante rapido intraoral, bucal o sublingual y preparacion del mismo
Los agentes desintegrantes rapidos intraorales, bucales o sublinguales pueden ser una preparacion solida tal como un comprimido y similares, o pueden ser un parche de membrana de mucosa oral (peffcula).
Como agente desintegrante rapido intraoral, bucal o sublingual, se prefiere una preparacion que contiene el compuesto de la presente invencion o el farmaco concomitante y un excipiente. Puede contener tambien agentes auxiliares tales como un lubricante, agente isotonizante, portador hidrofflico, poffmero dispersable en agua, estabilizante y similares. Ademas, para una facil absorcion y una mayor eficacia de uso in vivo, tambien puede incluirse p-ciclodextrina o derivados de p-ciclodextrina (p. ej., hidroxipropil-p-ciclodextrina y similares) y similares.
Como el excipiente antemencionado, se menciona lactosa, sacarosa, D-manitol, almidon, celulosa cristalina, acido siffcico anhidro ligero y similares. Como lubricante, se enumera estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sflice coloidal y similares, y se prefiere particularmente estearato de magnesio y sflice coloidal. Como agente isotonizante, se enumera cloruro de sodio, glucosa, fructosa, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, glicerina, urea y similares, y se prefiere particularmente manitol. Como portador hidrofflico, se mencionan portadores hidrofflicos dilatables, tales como celulosa cristalina, etilcelulosa, polivinilpirrolidona reticulable, acido siffcico anhidro ligero, acido siffcico, fosfato dicalcico, carbonato de calcio y similares, y se prefiere particularmente la celulosa cristalina (p. ej., celulosa microcristalina y similares). Como poffmero dispersable en agua, se enumeran las gomas (p. ej., goma tragacanto, goma acacia, goma guar), alginatos (p. ej., alginato de sodio), derivados de celulosa (p. ej., metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), gelatina, almidon soluble en agua, acidos poliacnlicos (p. ej., Carbomer), acido polimetacnlico, alcohol polivimlico, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, policarbofila, acido ascorbico, palmitatos y similares, y se prefiere hidroxipropilmetilcelulosa, acido poliacnlico, alginato, gelatina, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona,
polietilenglicol y similares. Particularmente, se prefiere la hidroxipropilmetilcelulosa. Como estabilizador, se enumera
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cistema, tiosorbitol, acido tartarico, acido cftrico, carbonato de sodio, acido ascorbico, glicina, sulfito de sodio y similares, y se prefiere particularmente acido dtrico y acido ascorbico.
El agente desintegrante rapido intraoral, bucal o sublingual puede producirse al mezclar el compuesto de la presente invencion o el farmaco concomitante y un excipiente mediante un metodo conocido per se. Ademas, de desearse, pueden mezclarse los agentes auxiliares antemencionados, tales como un lubricante, agente isotonizante, portador hidrofflico, poUmero dispersable en agua, estabilizante, colorante, agente endulzante, conservante y similares. El agente desintegrante rapido intraoral, bucal o sublingual se obtiene al mezclar los componentes antemencionados de manera simultanea o en un intervalo de tiempo, y al someter luego la mezcla a moldeado de confeccion de comprimidos a presion. Para obtener una dureza adecuada, tambien puede ser aceptable que los materiales se humedezcan mediante el uso de un solvente tal como agua, alcohol y similares, de desearse, antes y despues del proceso de confeccion de comprimidos, y luego del moldeado, los materiales se secan para obtener un producto.
En el caso del moldeado para formar un parche de membrana de mucosa (pelfcula), el compuesto de la presente invencion o el farmaco concomitante y el polfmero dispersable en agua antemencionado (preferiblemente, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), excipientes y similares se disuelven en un solvente tal como agua y similares, y la solucion resultante se funde para proporcionar una pelfcula. Ademas, pueden agregarse tambien aditivos tales como un plastificante, estabilizador, antioxidante, conservante, colorante, amortiguador, agente endulzante y similares. Para impartir una elasticidad adecuada a la pelfcula, pueden incluirse tambien glicoles, tales como polietilenglicol, propilenglicol y similares, o para potenciar la adhesion de la pelfcula a un revestimiento de membrana de mucosa intraoral, un polfmero bioadhesivo (p. ej., policarbofila, carbopol). En el fundido, se vierte una solucion sobre la superficie no adhesiva, se esparce con un espesor uniforme (preferiblemente, de alrededor de 10 a 1000 micrones) mediante una herramienta de aplicacion tal como una hoja de corte y similares, y luego se seca la solucion para formar una pelfcula. Puede ser favorable que la pelfcula formada de la misma manera se seque a temperatura ambiente o al calor, y se corte con un area deseada.
Como el agente desintegrante rapido intraoral preferible, se enumeran agentes solidos de dosis de dispersion rapida compuestos por un cuerpo de red que comprende el compuesto de la presente invencion o el farmaco concomitante, y el portador de facil difusion en agua o soluble en agua que es inerte con el compuesto de la presente invencion o farmaco concomitante. Este cuerpo de red se obtiene al sublimar un solvente de la composicion solida compuesto por una solucion preparada mediante disolucion del compuesto de la presente invencion o el farmaco concomitante en un solvente adecuado.
Es preferible que la composicion de un agente desintegrante rapido intraoral contenga un agente de formacion de matriz y un componente secundario, ademas del compuesto de la presente invencion o el farmaco concomitante.
Los ejemplos del agente de formacion de matriz incluyen gelatinas, dextrinas, protemas animales o protemas vegetales tales como protema de semilla de pisilio, soja y trigo, y similares; sustancias de caucho tales como goma arabiga, goma guar, agar, xantana y similares; polisacaridos; acidos algmicos; carboximetilcelulosas; carragenanos; dextranos; pectinas; polfmeros sinteticos tales como polivinilpirrolidona y similares; sustancias derivadas de un complejo de gelatina-goma arabiga, y similares. Ademas, se encuentran contenidos los sacaridos tales como manitol, dextrosa, lactosa, galactosa, trehalosa y similares; sacaridos dclicos tales como ciclodextrina y similares; sales inorganicas tales como fosfato de sodio, cloruro de sodio y silicato de aluminio y similares; aminoacidos que tienen de 2 a 12 atomos de carbono tales como glicina, L-alanina, acido L-aspartico, acido L-glutamico, L- hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina y similares.
Pueden introducirse uno o mas de los agentes de formacion de matriz en una solucion o suspension antes de la solidificacion. Dicho agente de formacion de matriz puede estar presente ademas de un tensioactivo, o puede estar presente mientras se excluye un tensioactivo. Los agentes de formacion de matriz contribuyen a mantener el compuesto de la presente invencion o el farmaco concomitante en la solucion o suspension en condicion difusa, ademas de la formacion de la matriz.
La composicion puede contener componentes secundarios tales como un conservante, antioxidante, tensioactivo, agente espesante, colorante, agente de control del pH, agente saborizante, agente endulzante, agente enmascarante del sabor de la comida y similares. Como colorante adecuado, se enumeran oxidos de hierro rojo, negro y amarillo, y tintes FD & C tales como azul FD & C 2, rojo FD & C 40 y similares, fabricados por Ellis and Everard. Los ejemplos del agente saborizante adecuado incluyen sabor a menta, frambuesa, regaliz, naranja, limon, pomelo, caramelo, vainilla, cereza, uva y combinaciones de los mismos. Los ejemplos del agente adecuado de control del pH incluyen acido cftrico, acido tartarico, acido fosforico, acido clortndrico y acido maleico. Los ejemplos del agente endulzante adecuado incluyen aspartamo, acesulfamo K, taumatina y similares. Los ejemplos del agente enmascarante del sabor de la comida incluyen bicarbonato de sodio, resina de intercambio ionico, compuestos de inclusion de ciclodextrina, sustancias adsorbentes y apomorfina microcapsulada.
La preparacion contiene los compuestos de la presente invencion o el farmaco concomitante en una cantidad normalmente de alrededor de 0,1 a alrededor de 50 % en peso, preferiblemente de alrededor de 0,1 a alrededor de 30 % en peso, y se prefieren preparaciones (tales como el agente sublingual, bucal antemencionado, y similares) que pueden disolver 90 % o mas del compuesto de la presente invencion o el farmaco concomitante (en agua)
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dentro del intervalo de tiempo de alrededor de 1 a alrededor de 60 minutos, preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 15 minutos, mas preferiblemente de alrededor de 2 a alrededor de 5 minutos, y preparaciones desintegrantes rapidas intraorales que se desintegran dentro del intervalo de 1 a 60 segundos, preferiblemente de 1 a 30 segundos, mas preferiblemente de 1 a 10 segundos, luego de colocarse en una cavidad oral.
El contenido del excipiente antemencionado en la preparacion total es de alrededor de 10 a alrededor de 99 % en peso, preferiblemente de alrededor de 30 a alrededor de 90 % en peso. El contenido de p-ciclodextrina o derivado de p-ciclodextrina en la preparacion total es de 0 a alrededor de 30 % en peso. El contenido del lubricante en la preparacion total es de alrededor de 0,01 a alrededor de 10 % en peso, preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 5 % en peso. El contenido del agente isotonizante en la preparacion total es de alrededor de 0,1 a alrededor de 90 % en peso, preferiblemente de alrededor de 10 a alrededor de 70 % en peso. El contenido del portador hidrofflico en la preparacion total es de alrededor de 0,1 a alrededor de 50 % en peso, preferiblemente de alrededor de 10 a alrededor de 30 % en peso. El contenido del polfmero dispersable en agua en la preparacion total es de alrededor de 0,1 a alrededor de 30 % en peso, preferiblemente de alrededor de 10 a alrededor de 25 % en peso. El contenido del estabilizante en la preparacion total es de alrededor de 0,1 a alrededor de 10 % en peso, preferiblemente de alrededor de 1 a 5 % en peso. La preparacion antemencionada puede contener ademas aditivos tales como un colorante, agente endulzante, conservante y similares, de ser necesario.
La dosificacion de un agente de combinacion de la presente invencion difiere dependiendo del tipo de un compuesto de la presente invencion, edad, peso corporal, afeccion, forma del farmaco, metodo de administracion, penodo de administracion y similares, y p. ej., para un paciente de cancer (adulto, peso corporal: alrededor de 60 kg), el agente de combinacion se administra por via intravenosa, a una dosis de alrededor de 0,01 a alrededor de 1000 mg/kg/dfa, preferiblemente de alrededor de 0,01 a alrededor de 100 mg/kg/dfa, mas preferiblemente de alrededor de 0,1 a alrededor de 100 mg/kg/dfa, particularmente de alrededor de 0,1 a alrededor de 50 mg/kg/dfa, especialmente de alrededor de 1,5 a alrededor de 30 mg/kg/dfa, en terminos del compuesto de la presente invencion o el farmaco concomitante, respectivamente, una o varias veces en division por dfa. Desde luego, dado que la dosis descrita anteriormente vana dependiendo de diversas condiciones, las cantidades menores que la dosificacion antemencionada en ocasiones puede ser suficiente; ademas, en ocasiones deben administrarse cantidades por encima de dicho intervalo.
La cantidad del farmaco concomitante puede fijarse en cualquier valor, a menos que los efectos secundarios sean problematicos. La dosificacion diaria en terminos del farmaco concomitante difiere dependiendo de la gravedad del smtoma, edad, sexo, peso corporal, diferencia de sensibilidad del sujeto de administracion, penodo de administracion, intervalo y naturaleza, farmacia, tipo de preparacion farmaceutica, tipo de ingrediente eficaz y similares, y no se limita de forma particular, y la cantidad de un farmaco, en el caso de la administracion oral, p. ej., es normalmente de alrededor de 0,001 a 2000 mg, preferiblemente de alrededor de 0,01 a 500 mg, mas preferiblemente de alrededor de 0,1 a 100 mg, por 1 kg de peso corporal de un mairnfero, que normalmente se administra de una a 4 veces de forma dividida al dfa.
En la administracion de un agente de combinacion de la presente invencion, el compuesto de la presente invencion puede administrarse luego de la administracion del farmaco concomitante, o este puede administrarse luego de la administracion del compuesto de la presente invencion, aunque pueden administrarse de forma simultanea. Cuando se administran en un intervalo de tiempo, el intervalo difiere dependiendo del ingrediente eficaz a administrar, la forma del farmaco y el metodo de administracion y, p. ej., cuando se administra primero el farmaco concomitante, se ejemplifica un metodo en el cual el compuesto de la presente invencion se administra dentro del intervalo de tiempo de 1 minuto a 3 dfas, preferiblemente de 10 minutos a 1 dfa, mas preferiblemente de 15 minutos a 1 hora luego de la administracion del farmaco concomitante. Cuando se administran primero los compuestos de la presente invencion, se ejemplifica un metodo en el cual el farmaco concomitante se administra dentro del intervalo de tiempo de 1 minuto a 1 dfa, preferiblemente de 10 minutos a 6 horas, mas preferiblemente de 15 minutos a 1 hora luego de la administracion del compuesto de la presente invencion.
En un metodo de administracion preferible, p. ej., el farmaco concomitante que se moldeo para formar una preparacion de administracion oral se administra por via oral a una dosis diaria de alrededor de 0,001 a 200 mg/kg, y alrededor de 15 minutos despues, el compuesto de la presente invencion que se moldeo para formar una preparacion de administracion oral se administra por via oral a una dosis diaria de alrededor de 0,005 a 100 mg/kg.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion o el agente de combinacion de la presente invencion pueden utilizarse de manera simultanea con una terapia sin farmacos. A fines de precision, los compuestos de la presente invencion o el agente de combinacion de la presente invencion pueden combinarse con una terapia sin farmacos tal como (1) cirugfa, (2) quimioterapia hipertensa que utiliza angiotensina II etc., (3) terapia genica, (4) termoterapia, (5) crioterapia, (6) cauterizacion laser, (7) radioterapia y similares.
Por ejemplo, al utilizar los compuestos de la presente invencion o el agente de combinacion de la presente invencion antes o despues de una cirugfa y similares, o antes o despues de un tratamiento combinado de dos o tres tipos de los mismos, pueden observarse efectos tales como la prevencion o surgimiento de resistencia, prolongacion de la supervivencia sin la enfermedad, supresion de la metastasis del cancer o recurrencia, prolongacion de la vida y similares.
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Adicionalmente, es posible combinar un tratamiento con los compuestos de la presente invencion o el agente de combinacion de la presente invencion con una terapia de apoyo [(i) administracion de antibiotico (p. ej., del tipo p- lactama tal como pansporina y similares, de tipo de macrolidos tales como claritromicina y similares, etc.) para la complicacion con diversas enfermedades infecciosas, (ii) administracion transfusion de calonas elevadas, preparacion de aminoacidos o preparacion vitammica general para la mejora de la desnutricion, (iii) administracion de morfina para el alivio del dolor, (iv) administracion de un agente farmaceutico para mejorar efectos secundarios tales como nausea, vomitos, anorexia, diarrea, leucopenia, trombocitopenia, disminucion de la concentracion de hemoglobina, perdida del cabello, hepatopatfa, renopatia, DIC, fiebre y similares, y (v) administracion de un agente farmaceutico para suprimir la resistencia del cancer a multiples farmacos, y similares].
Preferiblemente, los compuestos de la presente invencion o el agente de combinacion de la presente invencion se administran por via oral (inclusive preparaciones de liberacion prolongada), intravenosa (inclusive bolos, infusiones y clatratos), subcutanea e intramuscular (inclusive bolos, infusiones y preparaciones de liberacion prolongada), transdermica, intratumoral o proximal, antes o despues de llevar a cabo el tratamiento antemencionado.
Como penodo para administrar el compuesto de la presente invencion o el agente de combinacion de la presente invencion antes de la cirugfa, etc., por ejemplo, puede administrarse 1 vez alrededor de 30 minutos a 24 horas antes de la cirugfa, etc., o de 1 a 3 ciclos de alrededor de 3 meses a 6 meses antes de la cirugfa, etc. De esta forma, la cirugfa, etc. puede llevarse a cabo facilmente, dado que, por ejemplo, un tejido canceroso se reducina mediante la administracion del compuesto de la presente invencion o el agente de combinacion de la presente invencion antes de la cirugfa, y similares.
Como penodo para administrar el compuesto de la presente invencion o el agente de combinacion de la presente invencion luego de la cirugfa, etc., por ejemplo, puede administrarse de manera repetida de unas pocas semanas a 3 meses, de alrededor de 30 minutos a 24 horas despues de la cirugfa, y similares. De esta forma, se potencia el efecto de la cirugfa, etc., mediante la administracion del compuesto de la presente invencion o el agente de combinacion de la presente invencion luego de la cirugfa, y similares.
Ejemplos
La presente invencion se explica en detalle a continuacion mediante referencia a Ejemplos de referencia, Ejemplos, Ejemplos de formulacion y Ejemplos experimentales, que no deben interpretarse como taxativos.
En los Ejemplos de referencia y Ejemplos, la pureza de los compuestos se midio en las siguientes condiciones de HPLC; dispositivo de medicion: sHimAdZU Corporation LC-10 Avp columna de sistema: CAPSEL PAK C18UG120 S-3 pm, 2.0 X 50 mm solvente: Solucion A; agua que contiene acido trifluoroacetico al 0,1 %,
Solucion B; acetonitrilo que contiene acido trifluoroacetico al 0,1 %,
ciclo de gradiente: 0,00 min (Solucion A/Solucion B=90/10), 4,00 min (Solucion A/Solucion B=5/95), 5,50 min (Solucion A/Solucion B=5/95), 5,51 min (Solucion A/Solucion B=90/10), 8,00 min (Solucion A/Solucion B=90/10)
volumen de inyeccion: 2 pl
velocidad de flujo: 0,5 ml/min
metodo de deteccion: UV 220 nm
En los Ejemplos de referencia y Ejemplos, la purificacion de los compuestos mediante HPLC preparativa se llevo a cabo en las siguientes condiciones.
1) dispositivo de medicion: Gilson Company Inc., sistema de purificacion de alto rendimiento columna: YMC CombiPrep ODS-A, S-5 pm, 50 X 20 mm metodo de deteccion: UV 220 nm solvente: Solucion A; agua que contiene acido trifluoroacetico al 0,1 %,
Solucion B; acetonitrilo que contiene acido trifluoroacetico al 0,1 %,
ciclo de gradiente: ejemplo representativo 0,00 min (Solucion A/Solucion B=98/2), 1,00 min (Solucion A/Solucion B=98/2), 5,20 min (Solucion A/Solucion B=0/100), 6,40 min (Solucion A/Solucion B=0/100), 6,50 min (Solucion A/Solucion B=98/2), 6,60 min (Solucion A/Solucion B=98/2), velocidad de flujo: 25 mL/min 0,00 min (Solucion A/Solucion B=90/10), 1,00 min (Solucion A/Solucion B=90/10), 4,00 min (Solucion A/Solucion B=10/95), 8,50 min (Solucion A/Solucion B=10/95), 8,60 min (Solucion A/Solucion B=90/10), 8,70 min (Solucion A/Solucion B=90/10), velocidad de flujo: 20 ml/min
2) dispositivo de medicion: Gilson Company Inc., sistema de purificacion de alto rendimiento
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columna: YMC CombiPrep, ProC18 RS, S-5 pm, 20 X 50 mm (YMC) solvente: SOLUCION A; agua que contiene carbonato de amonio 10 mM,
SOLUCION B; acetonitrilo
ciclo de gradiente: 0,00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=95/5), 2,00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=95/5), 4,02 min (SOLUCION A/SOLUCION B=5/95), 6,40 min (SOLUCION A/SOLUCION B=5/95), 6,50 min (SOLUCION A/SOLUCION B=95/5), 8,00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=95/5)
3) dispositivo de medicion: Gilson Company Inc., sistema de purificacion de alto rendimiento
columna: YMC CombiPrep, ProC18 RS, S-5 pm, 20 X 50 mm (YMC) solvente: SOLUCION A; agua que contiene acido trifluoroacetico al 0,1 %,
SOLUCION B; acetonitrilo que contiene acido trifluoroacetico al 0,1 %,
ciclo de gradiente: 0,00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=98/2), 1,00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=98/2), 5,20 min (SOLUCION A/SOLUCION B=60/40), 5,40 min (SOLUCION A/SOLUCION B=5/95), 6,40 min (SOLUCION A/SOLUCION B=5/95), 6,50 min (SOLUCION A/SOLUCION B=98/2), 6,60 min (SOLUCION A/SOLUCION B=98/2), volumen de inyeccion: 500 pl, velocidad de flujo: 20 ml/min, metodo de deteccion: UV 220 nm, 254 nm
En los Ejemplos de referencia y Ejemplos, el espectro de masa (MS, por sus siglas en ingles) se midio en las siguientes condiciones.
dispositivo de medicion: Micromass platform II o Waters ZMD, metodo de ionizacion: Ionizacion qmmica por presion atmosferica: APCI o metodo de ionizacion por impacto de electrones (ionizacion por atomizacion de electrones: ESI)
En los Ejemplos de referencia y Ejemplos, el HPLC-espectro de masa (LC-MS, por sus siglas en ingles) se midio en las siguientes condiciones.
1) dispositivo de medicion: Micromass ZMD, Agilent Technologies HP1100 y 1200 LC/MSD columna: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 pm, 1,5 X 35 mm
solvente: SOLUCION A; agua que contiene acido trifluoroacetico al 0,05 %,
SOLUCION B; acetonitrilo que contiene acido trifluoroacetico al 0,04 %,
ciclo de gradiente: 0,00 min (Solucion A/Solucion B=90/10), 2,00 min (Solucion A/Solucion B=5/95), 2,75 min (Solucion A/Solucion B=5/95), 2,76 min (Solucion A/Solucion B=90/10), 3,45 min (Solucion A/Solucion B=90/10)
volumen de inyeccion: 2 pl
velocidad de flujo: 0,5 ml/min
metodo de deteccion: UV 220 nm
metodo de ionizacion: metodo de ionizacion por impacto de electrones (ionizacion por atomizacion de electrones: ESI)
2) dispositivo de medicion: Waters, sistema 4-ch de LC/MS con columna MUX: CAPCELL PAK C18 UG-120, S-3 pm, 1,5 X 35 mm (Shiseido Co., Ltd.)
solvente: SOLUCION A; agua que contiene acetato de amonio 5 mM,
SOLUCION B; acetonitrilo que contiene acetato de amonio 5 mM,
ciclo de gradiente: gradiente: 0,00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=100/0), 2,00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=0/100), 3,00 min (SOLUCION A/SOLUCION B=0/100), 3,01 min (SOLUCION A/SOLUCION B=100/0), 3,30 min (SOLUCION A/SOLUCION B=100/0)
volumen de inyeccion: 2 pL, velocidad de flujo: 0,5 mL/min, metodo de deteccion: UV 220 nm
metodo de ionizacion: metodo de ionizacion por electrospray (ESI) modo de medicion: analisis completo (iones positivos+negativos) intervalo de valor de masa medido: m/z=150 - 750
El espectro 1H-NMR se midio mediante el uso de tetrametilsilano como estandar interno, con BRUKER AVANCE DPX-300 (300 MHz), AV300 (300MHz), AV400 (400 MHz) y VARIAN Mercury-300 (300 MHz), y todos los valores de 6 se expresan en ppm.
Se utilizo Emrys Optimizer, Biotage Japan Ltd. como aparato de reaccion de microondas.
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A menos que se exprese lo contrario, el valor numerico del solvente mezclado muestra una relacion de mezcla de volumen de cada solvente. A menos que se exprese lo contrario, % significa % en peso. Si bien la temperatura ambiente en la presente memoria descriptiva significa una temperatura de alrededor de 10 °C a alrededor de 35 °C, no se ve limitado particularmente de forma estricta.
Otras abreviaciones utilizadas en la memoria descriptiva tienen el siguiente significado:
s: singulete
d: doblete
t: triplete
q: cuarteto
m: multiplete
sext: sexteto
br: amplio
J: constante de acoplamiento Hz: Hertz
CDCh: cloroformo deuterado DMSO-d6: dimetilsulfoxido-d6 CD3OD: metanol deuterado
1H-NMR: resonancia magnetica nuclear de protones
LC/MS: espectro de cromatograffa lfquida - espectrometna de masas
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetil sulfoxido
THF: tetrahidrofurano
WSCD: clorhidrato de (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) carbodiimida soluble en agua
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
Boc: terc-butoxicarbonilo
K2CO3: carbonato de potasio
M: concentracion molar
Ejemplo de referencia 1
Produccion de 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
imagen15
A una solucion de antranilato de metilo (121 g, 0,8 mol) y malonato de dietilo (128 g, 0,8 mol) en etanol (900 mL) se agrego una solucion al 20 % (274 g) de etoxido de sodio en etanol, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporo el etanol, y la mezcla se agito a 140 °C durante 12 horas. Luego de enfriarse, el solido obtenido se lavo con eter dietflico y se disolvio en agua. Se filtraron los materiales insolubles, el filtrado se acidifico con acido clortndrico 5 N, y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (161 g, 86 %) como un polvo amarillo claro.
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1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1.31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,19-7,29 (2H, m), 7,63 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,51 (1H, br s), 13,40 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 2
Produccion de 2,4-dicloroquinolina-3-carboxilato de etilo
imagen16
Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 1 (75 g, 0,32 mol) y oxicloruro de fosforo (200 mL) a 110 °C durante 6 horas. Luego de enfriarse, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, el residuo se disolvio en una cantidad pequena de acetato de etilo, y la mezcla se vertio en agua helada. La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavo de forma sucesiva con una solucion 1 N de hidroxido de sodio acuoso, agua y salmuera, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 1/5) para proporcionar el compuesto del tftulo (68 g, 79 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 6:1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,54 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,85 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 3
Produccion de 4-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
imagen17
Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 2 (68,0 g, 0,25 mol) y acetato de sodio (21,7 g, 0,26 mol) en acido acetico (200 mL) a 120 °C durante 20 horas. Luego de enfriarse, la mezcla de reaccion se agrego al agua, y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (58,8 g, 94 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 6:1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,53 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 12,41 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 4
Produccion de 4-cloro-2-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
imagen18
A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 3 (10,0 g, 39,7 mmol) en DMF (160 mL) se agrego hidruro de sodio (60 % en aceite, 1,7 g, 41,7 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito durante 15 minutos. Se agrego bromuro de fenacilo (8,7 g, 43,7 mmol) a la mezcla obtenida con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito durante 1 hora. Se agrego la mezcla de reaccion a agua (1,5 L) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 1/2 - 1/1) para proporcionar el compuesto del tftulo (10,5 g, 71 %) como un solido amarillo claro.
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1H-NMR (300 MHz, CDCI3) 6:1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,47 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,80 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,53-7,60 (3H, m), 7,65-7,70 (1H, m), 8,06-8,13 (3H, m).
Ejemplo de referencia 5
Produccion de 3-hidroxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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Una solucion al 20 % (17,2 g, 50,5 mmol) de etoxido de sodio en etanol se diluyo con etanol (50 mL), se agrego tioglicolato de etilo (6,1 g, 50,5 mmol) a la solucion obtenida, y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 5 minutos. Se agrego a la mezcla el compuesto del Ejemplo de referencia 4 (9,3 g, 25,3 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua helada (50 mL), se agrego acido clorhndrico 2N (30 mL) y la mezcla se agito durante 30 minutos. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion, se lavo con agua y eter dietflico, y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (10,0 g, 96 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,25-4,35 (2H, m), 6,01 (2H, s), 7,40 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,55-7,67 (4H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,00-8,07 (1H, m), 8,07-8,19 (2H, m), 10,40-10,65 (1H, br).
Ejemplo de referencia 6
Produccion de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
imagen20
Una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 5 (7,0 g, 17,1 mmol) y DBU (4,3 g, 18,3 mmol) en DMF (150 mL) se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se agrego yodometano (4,0 g, 28,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con agua y se extrajo dos veces con una solucion mixta de acetato de etilo-THF. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se lavo con una solucion mixta de acetato de etilo-eter dietflico, y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (5,7 g, 79 %) como un polvo verde claro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,95 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,98 (2H, s), 7,37 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16-8,19 (2H, m).
Ejemplo de referencia 7
imagen21
Se agito una solucion mixta del compuesto del Ejemplo de referencia 6 (5,7 g, 13,5 mmol) y solucion acuosa de
hidroxido de sodio 2N (60 mL) en THF (200 mL)-etanol (100 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reaccion se neutralizo con acido clorhndrico 2 N (60 mL), y el solido precipitado se recolecto mediante 5 filtracion. El solido obtenido se lavo sucesivamente con agua y eter dietilico, y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (4,2 g, 79 %) como un polvo rosado claro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:3,93 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,56-7,67
(3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m).
Ejemplo de referencia 8
10 Produccion de 3-etoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
imagen22
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tttulo (461 mg, 87 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto (500 mg, 1,22 mmol) del Ejemplo de referencia 5, DBU (280 mg, 1,84 mmol) y yodoetano (302 mg, 1,84 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,34 (6H, t, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,98 (2H,
s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,76 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m).
Ejemplo de referencia 9
Produccion de acido 3-etoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxflico
imagen23
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tftulo (392 mg, 95 %) se obtuvo como un polvo rosado claro a partir del compuesto (440 mg, 1,01 mmol) del Ejemplo de referencia 8. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,00 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m).
5 Ejemplo de referencia 10
Produccion de 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
imagen24
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 4, el compuesto del tftulo (10,8 g, 79 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto (10,0 g, 39,8 mmol) del Ejemplo de referencia 3 y cloruro de 4-metoxibencilo 10 (7,48 mL, 47,8 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,70 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,48 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,69-7,75 (1H, m), 8,04 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz).
Ejemplo de referencia 11
15 Produccion de 3-hidroxi-5-(4-metoxibencil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 5, el compuesto del tftulo (10,4 g, 88 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto (10,6 g, 31,0 mmol) del Ejemplo de referencia 10.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,70 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,53 (2H, s), 6,87 (2H, 20 d, J = 8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,34-7,39 (1H, m), 7,58-7,66 (2H, m), 8,00-8,03 (1H, m), 10,77 (1H, s).
Ejemplo de referencia 12
Produccion de 3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tftulo (5,2 g, 64 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto (7,5 g, 19,8 mmol) del Ejemplo de referencia 11.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,70 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,50 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,48-7,60 (2H, m), 8,01 (1H, dd, J = 7,7, 1,4 Hz).
Ejemplo de referencia 13
Produccion de acido 3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxflico
imagen27
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tftulo (4,75 g, 98 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto (5,0 g, 12,3 mmol) del Ejemplo de referencia 12.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:3,70 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,51 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,48-7,59 (2H, m), 7,99 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 13,40 (1H, s).
Ejemplo de referencia 14
Produccion de 1-(piridin-2-ilmetil)-2H-3,1-benzooxazina-2,4(1H)-diona
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A una solucion de anhndrido isatoico (25,4 g, 0,156 mol) en DMF (300 mL) se agrego clorhidrato de 2- (clorometil)piridina (28,1 g, 0,171 mol) e hidruro de sodio (66 % en aceite, 12,5 g, 0,34 mol) con enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 42 horas. Se agrego agua (750 mL) a la mezcla de reaccion y esta se enfrio con hielo. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion y se recristalizo a partir de acetona-eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del tftulo (13,4 g, 34 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:5,36 (2H, s), 7,24-7,34 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, ddd, J = 8,6, 7,2, 1,5 Hz), 7,77 (1H, td, J = 7,7, 1,6 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 8,50 (1H, ddd, J = 4,9, 1,7, 1,0 Hz).
Ejemplo de referencia 15
Produccion de 4-hidroxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
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A una solucion de malonato de dietilo (15,6 g, 97,4 mmol) en DMF (90 mL) se le agrego hidruro de sodio (66 % en aceite, 2,60 g, 72 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agrego a la mezcla obtenida el compuesto del Ejemplo de referencia 14 (16,5 g, 64,9 mmol) en partes pequenas, y la mezcla se agito a 120 °C durante 6 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se agrego agua helada al residuo y la mezcla se lavo con eter dietflico. La capa acuosa se basifico levemente con acido clorhndrico 5 N (8 mL) con enfriamiento con hielo. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtracion, se lavaron con agua y se recristalizaron a partir de acetato de etilo-eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del tftulo (12,8 g, 60%).
1H-NMR (300 MHz, CDCls) 6:1,50 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,53 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,61 (2H, br s), 7,12-7,18 (2H, m), 7,18-7,25 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51-7,59 (2H, m), 8,18 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 5,3, 2,0 Hz), 14,53 (1H, s).
Ejemplo de referencia 16
Produccion de 4-cloro-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
imagen30
A una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 15 (16,1 g, 49,6 mmol) y tolueno (50 mL) se le agrego oxicloruro de fosforo (12 mL, 0,13 mol), y la mezcla se agito a 110 °C durante 1 hora. Se dejo que la mezcla de reaccion se enfriara y el solvente se extrajo mediante decantacion. Se agrego agua al residuo y la mezcla se lavo con eter dietflico. La capa acuosa se neutralizo con carbonato de sodio y se extrajo dos veces con cloroformo. La capa organica combinada se lavo con agua y salmuera, se seco en sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano=1/1 - 3/1) y se cristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (2,54 g, 15 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 6:1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,64 (2H, br s), 7,15-7,26 (2H, m), 7,31 (1H, ddd, J = 8,2, 5,9, 2,3 Hz), 7,52-7,63 (3H, m), 8,06 (1H, dt, J = 7,8, 0,8 Hz), 8,56 (1H, ddd, J = 4,7, 1,9, 0,8 Hz).
Ejemplo de referencia 17
Produccion de 3-hidroxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
imagen31
Una solucion al 20 % (4,51 g, 13 mmol) de etoxido de sodio en etanol se diluyo con etanol (15 mL) y se agrego tioglicolato de etilo (1,74 mL, 15,9 mmol) a la solucion obtenida. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min. Se agrego a la mezcla el compuesto del Ejemplo de referencia 16 (2,27 g, 6,62 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5,5 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo con agua helada y acido clorhndrico 2N (3,2 mL) con enfriamiento con hielo, y se extrajo dos veces con cloroformo. La capa organica combinada se lavo con agua y salmuera, se seco en sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El solido obtenido se lavo con etanol para proporcionar el compuesto del tftulo (2,50 g, 99 %).
5
10
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1H-NMR (300 MHz, CDCI3) 6:1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,69 (2H, br s), 7,16-7,24 (2H, m), 7,25-7,32 (1H, m), 7,49 (1H, ddd, J = 8,6, 7,1, 1,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,57 (1H, ddd, J = 4,9, 1,6, 0,8 Hz), 10,68 (1H, s).
Ejemplo de referencia 18
Produccion de 3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
imagen32
A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 17 (2,26 g, 5,94 mmol) en DMF (20 mL) se le agrego DBU (1,06 mL, 7,09 mmol), y se agrego yodometano (0,74 mL, 12 mmol) a la solucion obtenida. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 14 horas, se agrego agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con agua, solucion de hidroxido de sodio 0,5 N y agua, se seco al pasarla por gel de sflice basico (eluido con acetato de etilo) y se concentro a presion reducida. El residuo se cristalizo a partir de acetato de etilo-eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del tttulo (1,16 g, 50 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 6:1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,17 (3H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,70 (2H, br s), 7,14-7,26 (3H, m), 7,45 (1H, ddd, J = 8,6, 7,0, 1,6 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,6, 0,8 Hz), 7,57 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,83 (1H, ddd, J = 7,7, 1,5, 0,3 Hz), 8,57 (1H, ddd, J = 5,0, 2,0, 0,9 Hz).
Ejemplo de referencia 19
Produccion de acido 3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxflico
imagen33
A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 18 (1,21 g, 3,07 mmol) en THF (10 mL) y etanol (10 mL) se le agrego una solucion acuosa de hidroxido de sodio 5N (1,2 mL, 6,0 mmol). La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 45 min, se agrego etanol (5 mL) y la mezcla se agito adicionalmente durante 135 min. La mezcla de reaccion se enfrio con hielo, se neutralizo con acido clortndrico 1 N (6,0 mL) y se agrego agua y cloroformo. Se separo la capa organica y se extrajo dos veces la capa acuosa con cloroformo. La capa organica combinada se lavo con agua y salmuera, se seco en sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de cloroformo-eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del tttulo (1,11 g, 99 %). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:3,96 (3H, s), 5,65 (2H, s), 7,23-7,33 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 (1H, ddd, J = 8,6, 7,3, 1,4 Hz), 7,73 (1H, td, J = 7,7, 1,9 Hz), 7,97-8,02 (1H, m), 8,45-8,48 (1H, m), 13,38 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 20
imagen34
A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 5 (1,35 g, 3,31 mmol) en DMF (20 mL) se agrego DBU (1,48 mL, 9,90 mmol) y 2-bromoetiletileter (1,12 mL, 9,93 mmol), y la mezcla se agito a 60 °C durante 30 horas. Se agrego cloroformo y agua a la mezcla de reaccion, se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con 5 cloroformo. La capa organica combinada se lavo con solucion de hidroxido de sodio 0,5 N y agua, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano=1/3 - 2/3) y se recristalizo a partir de diclorometano-eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del tftulo (1,36 g, 86%).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 6:1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,56 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,89 (2H, dd, J 10 = 5,5, 4,6 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,45 (2H, dd, J = 5,5, 4,6 Hz), 5,85 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21-7,28
(1H, m), 7,45 (1H, ddd, J = 8,7, 7,2, 1,4 Hz), 7,51-7,58 (2H, m), 7,63-7,69 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,07-8,12 (2H, m).
Ejemplo de referencia 21
Produccion de acido 3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxflico
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 20 (1,20 g, 2,50 mmol) en THF (16 mL) y etanol (16 mL) se le agrego una solucion acuosa de hidroxido de sodio 5N (1,0 mL, 5,0 mmol). La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhndrico 1N y se agrego agua. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtracion y se lavaron con agua para proporcionar el 20 compuesto del tftulo (1,09 g, 97 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,01 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,40 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,71 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,0 Hz), 5,97 (2H, s), 7,33 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,54-7,66 (3H, m), 7,76 (1H, t, J = 7,2 Hz),
8,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16 (2H, d, J = 7,5 Hz), 13,27 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 22
imagen36
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 5, el compuesto del tftulo (1,10 g, 69 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 4 (1,50 g, 4,06 mmol), una solucion al 20 % (2,76 g, 8,11 mmol) de etoxido de sodio en etanol y glicolato de etilo (1,01 g, 9,73 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,96 (2H, s), 7,39 (1H, t, J = 7,7
Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60-7,67 (3H, m), 7,74-7,79 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J = 7,7, 1,4 Hz), 8,15-8,18 (2H, m), 9,80-11,10 (1H, br).
Ejemplo de referencia 23
10
Produccion de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrofuro[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
imagen37
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tftulo (250 mg, 23 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 22 (1,05 g, 2,68 mmol), DBU (612 mg, 4,02 mmol) y yodometano (250 pL, 4,02 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,14 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,99 (2H, s), 7,39-7,45 15 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,62-7,68 (3H, m), 7,74-7,80 (1H, m), 8,09 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,16-8,18 (2H,
m).
Ejemplo de referencia 24
Produccion de acido 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrofuro[3,2-c]quinolina-2-carboxflico
imagen38
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tttulo (160 mg, 72 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 23 (240 mg, 0,592 mmol), solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1,0 mL) y etanol (14 mL). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:4,12 (3H, s), 5,99 (2H, s), 7,42
(1H, t, J = 7,6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 8,16-8,18 (2H, m), 12,60-14,10 (1H, br).
Ejemplo de referencia 25
Produccion de 4-[(2-etoxi-2-oxoetil)(metil)amino]-2-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
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Una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 4 (24,1 g, 65,2 mmol), clorhidrato de ester etilico de sarcosina (12,0 g, 78,2 mmol), trietilamina (18,1 mL, 130 mmol) y etanol (200 mL) se agito a 85 °C durante 15 horas, se agrego ademas clorhidrato de ester etflico de sarcosina (3,00 g, 19,6 mmol) y trietilamina (18,1 mL, 130 mmol), y la mezcla se agito a 85 °C durante 7 horas. Luego de enfriarla, se agrego agua a la mezcla de reaccion y el solido precipitado se recogio mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (24,6 g, 84 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,21-1,31 (6H, m), 2,93 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,15-4,31 (4H, m), 5,87 (2H, s), 7,31 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55-7,65 (3H, m), 7,72-7,78 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,128,15 (2H, m).
Ejemplo de referencia 26
Produccion de 3-hidroxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 25 (1,25 g, 2,77 mmol), una solucion al 20 % (1,23 g, 3,33 mmol) de etoxido de sodio en etanol y etanol (25 mL) a 55 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se agrego acido clortndrico 1N (5 mL) y la mezcla se agito durante 30 minutos. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion, se lavo con agua, etanol y acetato de etilo, y recristalizo a partir de dimetilformamida-etanol para proporcionar el compuesto del tftulo (760 mg, 68 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,30-4,38 (5H, m), 5,93 (2H, s), 7,30-7,40 (2H, m), 7,487,53 (1H, m), 7,61-7,66 (2H, m), 7,73-7,79 (1H, m), 8,15-8,18 (2H, m), 8,34-8,37 (1H, m), 9,00 (1H, s).
Ejemplo de referencia 27
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
imagen41
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tttulo (420 mg, 55 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 26 (740 mg, 1,83 mmol), DBU (410 jL, 2,74 mmol) y yodometano (171 jL, 2,74 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,89 (3H, s), 4,29-4,37 (5H, m), 5,96 (2H, s), 7,30-7,40 (2H,
m), 7,48-7,53 (1H, m), 7,61-7,66 (2H, m), 7,73-7,78 (1H, m), 8,15-8,18 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz).
Ejemplo de referencia 28
Produccion de acido 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxflico
imagen42
10 De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tttulo (345 mg, 91 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 27 (405 mg, 0,968 mmol), solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1,5 mL) y etanol (15 mL). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:3,88 (3H, s), 4,31 (3H, s), 5,95
(2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 7,61-7,66 (2H, m), 7,73-7,78 (1H, m), 8,16-8,18 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 12,92 (1H, s).
15 Ejemplo de referencia 29
Produccion de 3-etoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
imagen43
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tftulo (2,10 g, cuant.) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto (1,90 g, 4,70 mmol) del Ejemplo de referencia 26, DBU (1,05 mL, 7,05 mmol) y 20 yodoetano (564 jL, 7,05 mmol). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,27-1,37 (6H, m), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,29-
5
4,36 (5H, m), 5,95 (2H, s), 7,27-7,39 (2H, m), 7,50 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,17 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 30
Produccion de acido 3-etoxM-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxflico
imagen44
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tftulo (1,62 g, 89 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 29 (1,95 g, 4,51 mmol), solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (2,0 mL) y etanol (14 mL).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,31 (3H, s), 5,95 (2H, s), 7,27-7,39 10 (2H, m), 7,49 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,15-8,18 (2H, m), 8,38 (1H, d, J =
7,2 Hz), 12,83 (1H, s).
Ejemplo de referencia 31
Produccion de 4-cloro-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
imagen45
15 Una mezcla de 4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (3,00 g, 15,2 mmol), oxicloruro de fosforo (7,75 mL), cloruro de n-butiltrietilamonio (13,8 g, 60,8 mmol) y acetonitrilo (60 mL) se agito a 40 °C durante 30 minutos y en condiciones de reflujo durante 30 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se agrego agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se lavo con una solucion 20 mixta de acetato de etilo-hexano, y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (1,45 g, 44 %) como un polvo blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,20 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,26 (1H, s), 12,29 (1H, s).
Ejemplo de referencia 32
25 Produccion de 4-cloro-6-metil-2-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
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Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 31 (9,00 g, 41,7 mmol), carbonato de potasio (17,3 g, 125 mmol), bromuro de fenacilo (16,6 g, 83,5 mmol) y DMF (100 mL) a temperature ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua (100 L) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminos^lice (eluato; acetato de etilo/hexano = 1/9 - 7/3) para proporcionar el compuesto del tttulo (3,18 g, 23 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,30 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,63 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,61 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,72-7,78 (1H, m), 8,07-8,10 (2H, m).
Ejemplo de referencia 33
Produccion de 3-hidroxi-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
imagen47
Una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 32 (2,00 g, 5,99 mmol), clorhidrato de ester etflico de sarcosina (1,84 g, 12,0 mmol), trietilamina (4,98 mL, 36,0 mmol) y etanol (20 mL) se agito a 80 °C durante 15 horas, se agrego una solucion al 20 % (3,5 mL) de etoxido de sodio en etanol, y la mezcla se agito a 100 °C durante 24 horas. Luego de enfriarse, la mezcla de reaccion se diluyo con agua (50 mL), se agrego acido clorhndrico 6N para ajustarla a pH 3 - 4, y la mezcla se agito durante 30 minutos. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion y se lavo con agua y acetato de etilo/THF para proporcionar el compuesto del tftulo (1,50 g, 68 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,31 (3 H, t, J=7,1 Hz), 2,26 (3 H, s), 3,77 (3 H, s), 4,30 (2 H, q, J=7,0 Hz), 5,57 (2 H, s), 6,52 (1 H, s), 7,54-7,67 (2 H, m), 7,69-7,79 (1 H, m), 8,03-8,18 (2 H, m), 8,90 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 34
Produccion de 3-metoxi-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tftulo (390 mg, 26 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 33 (1,45 g, 3,94 mmol), DBU (882 pL, 5,90 mmol) y yodometano (367 pL, 5,90 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,30 (3 H, t, J=7,1 Hz), 2,28 (3 H, s), 3,81 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 4,27 (2 H, q, J=7,0 Hz), 5,60 (2 H, s), 6,59 (1 H, s), 7,54-7,66 (2 H, m), 7,69-7,79 (1 H, m), 8,05-8,16 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 35
Produccion de acido 3-metoxi-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxflico
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tttulo (305 mg, 89 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 34 (370 mg, 0,968 mmol), solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1 mL) y etanol (7 mL). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:2,28 (3 H, s), 3,81 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 5,60 (2 H, s), 6,58 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,4 Hz), 7,74 (1 H, t, J=7,3 Hz), 8,11 (2 H, d, J=7,7 Hz), 12,50 (1 H, br s).
Ejemplo de referencia 36
Produccion de (2Z)-3-aminopenta-2-enoato de metilo
.C02Me
Et^NH2
Se agito una mezcla de 3-oxovalerato de metilo (75,0 g, 576 mmol), acetato de amonio (222 g, 2,88 mol) y metanol (750 mL) a temperatura ambiente durante 3 dfas. La mezcla se concentro a presion reducida, se agrego agua (500 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL). El extracto se lavo con salmuera, se seco en sulfato de magnesio, se concentro a presion reducida y se seco para proporcionar el compuesto del tttulo (68,5 g, 92 %) como un aceite amarillo claro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,06 (3 H, t, J=7,6 Hz), 2,09 (2 H, q, J=7,6 Hz), 3,49 (3 H, s), 4,34 (1 H, s), 6,94 (1 H, s), 7,72 (1 H, br s).
Ejemplo de referencia 37
Produccion de 6-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
imagen50
A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 36 (50,0 g, 387 mmol) y malonato de dietilo (58,8 mL, 387 mmol) en etanol (400 mL) se agrego una solucion al 20 % (133 g) de etoxido de sodio en etanol, y la mezcla se agito a 150 °C durante 15 horas a la vez que se evaporaba etanol. Luego de enfriarse, el solido obtenido se recolecto mediante filtracion, se lavo con acetato de etilo y se disolvio en agua. Se filtro el material insoluble, el filtrado se acidifico con acido clorhndrico 5 N, y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (36,4 g, 45 %) como un polvo blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,12 (3 H, t, J=7,6 Hz), 1,26 (3 H, t, J=7,1 Hz), 2,42 (2 H, q, J=7,6 Hz), 4,25 (2 H, q, J=7,0 Hz), 5,79 (1 H, s), 11,37 (1 H, brs), 12,57 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 38
Produccion de 4-cloro-6-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
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Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 37 (15,0 g, 71,0 mmol) y oxicloruro de fosforo (19,9 mL, 213 mmol) a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla se concentro a presion reducida, se agrego agua helada al residuo, y se recolecto el solido precipitado mediante filtracion, y se lavo con agua y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tttulo (9,80 g, 60 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8: 1,15 (3 H, t, J=7,5 Hz), 1,26 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,44-2,55 (2 H, m), 4,25 (2 H, q, J=7,1 Hz), 6,26 (1 H, s), 12,28 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 39
Produccion de 4-cloro-6-etil-2-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 32, el compuesto del tftulo (1,00 g, 7 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 38 (9,50 g, 41,4 mmol), carbonato de potasio (13,7 g,
99,2 mmol), bromuro de fenacilo (9,88 g, 49,6 mmol) y DMF (100 mL).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,14 (3 H, t, J=7,4 Hz), 1,24 (3 H, t, J=7,1 Hz), 2,62 (2 H, q, J=7,4 Hz), 4,25 (2 H, q, J=7,1 Hz), 5,61 (2 H, s), 6,44 (1 H, s), 7,54-7,66 (2 H, m), 7,70-7,79 (1 H, m), 8,05-8,13 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 40
Produccion de 6-etil-3-hidroxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
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Una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 39 (950 mg, 2,73 mmol), clorhidrato de ester etflico de sarcosina (839 mg, 5,46 mmol), trietilamina (2,27 mL, 16,4 mmol) y etanol (10 mL) se agito a 80 °C durante 10 horas, se agrego adicionalmente trietilamina (2,27 mL, 16,4 mmol), y la mezcla se agito a 100 °C durante 15 horas. Luego de enfriarse, se agrego agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se acidifico con acido clorhndrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con agua y salmuera de manera sucesiva, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluato; acetato de etilo/metanol = 10/1) para proporcionar el compuesto del tftulo (698 mg, 67 %) como un solido marron.
5
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tttulo (156 mg, 23 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 40 (650 mg, 1,70 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,19 (3 H, t, J=7,3 Hz), 1,30 (3 H, t, J=7,1 Hz), 2,58 (2 H, q, J=7,4 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 4,27 (2 H, q, J=7,0 Hz), 5,58 (2 H, s), 6,50 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,6 Hz), 7,67-7,82 (1 H, m), 8,038,19 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 42
Produccion de acido 6-etil-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]pindin-2-carboxflico
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tttulo (110 mg, 79 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 41 (150 mg, 0,378 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,19 (3 H, t, J=7,3 Hz), 2,57 (2 H, q, J=7,3 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 5,58 (2 H, s), 6,48 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,6 Hz), 7,67-7,86 (1 H, m), 7,97-8,31 (2 H, m), 12,51 (1 H, br s).
Ejemplo de referencia 43
Produccion de 3-etoxi-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tttulo (560 mg, 52 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 33 (1,00 g, 2,71 mmol) y yodoetano (326 pL, 4,07 mmol).
Produccion de acido 3-etoxi-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dil^idro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-carbox^lico
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tttulo (380 mg, 74 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 43 (550 mg, 1,39 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,22 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,28 (3 H, s), 3,81 (3 H, s), 4,16 (2 H, q, J=7,0 Hz), 5,60 (2
H, s), 6,57 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,6 Hz), 7,69-7,79 (1 H, m), 8,03-8,16 (2 H, m), 12,38 (1 H, br s).
Ejemplo de referencia 45
Produccion de 1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-propoxi-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tttulo (152 mg, 18 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto (750 mg, 2,04 mmol) del Ejemplo de referencia 33 y 1-bromopropano (277 pL, 3,05 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,94 (3 H, t, J=7,5 Hz), 1,30 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,57-1,73 (2 H, m), 2,28 (3 H, s), 15 3,80 (3 H, s), 4,08 (2 H, t, J=6,5 Hz), 4,26 (2 H, q, J=7,1 Hz), 5,60 (2 H, s), 6,58 (1 H, s), 7,56-7,66 (2 H, m), 7,69
7,78 (1 H, m), 8,06-8,15 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 46
Produccion de acido 1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-propoxi-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxflico
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20 De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tttulo (105 mg, 81 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 45 (140 mg, 0,341 mmol).
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Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 40 (330 mg, 0,863 mmol), carbonato de potasio (715 5 mg, 5,18 mmol), yodoetano (138 jL, 1,73 mmol) y DMF (5 mL) a temperatura ambiente durante 15 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se recolecto mediante filtracion y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (189 mg, 46 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,13-1,35 (9 H, m), 2,57 (2 H, q, J=7,2 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,10-4,19 (2 H, m), 4,26 (2 10 H, q, J=7,2 Hz), 5,58 (2 H, s), 6,49 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,6 Hz), 7,70-7,77 (1 H, m), 8,07-8,14 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 48
Produccion de acido 3-etoxi-6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxflico
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Se agito una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 47 (160 mg, 0,390 mmol) y solucion acuosa de 15 hidroxido de sodio 8N (1 mL) en etanol (7 mL) a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se acidifico con acido clorhndrico 6 N y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (74,0 mg, 50 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,13-1,25 (6 H, m), 2,57 (2 H, q, J=7,3 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,15 (2 H, q, J=7,0 Hz), 20 5,57 (2 H, s), 6,47 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,5 Hz), 7,69-7,78 (1 H, m), 8,08-8,15 (2 H, m), 12,35 (1 H, br s).
Ejemplo de referencia 49
Produccion de 1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxilato de etilo
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Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 33 (750 mg, 2,04 mmol), 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (603 |jL, 6,12 mmol), floruro de potasio (119 mg, 2,04 mmol) y dimetilsulfoxido (10 mL) a 100 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tttulo (125 mg, 14 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,28 (3 H, t, J=7,2 Hz), 2,30 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 4,19-4,31 (2 H, m), 4,84 (2 H, q, J=9,3 Hz), 5,64 (2 H, s), 6,66 (1 H, s), 7,57-7,66 (2 H, m), 7,69-7,79 (1 H, m), 8,07-8,15 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 50
Produccion de acido 1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- carboxflico
imagen63
Se agito una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 49 (110 mg, 0,244 mmol) y solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1 mL) en etanol (7 mL) a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se acidifico con acido clortndrico 6 N, y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (78,0 mg, 76 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:2,29 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 4,82 (2 H, q, J=9,3 Hz), 5,63 (2 H, s), 6,64 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,6 Hz), 7,70-7,78 (1 H, m), 8,07-8,15 (2 H, m), 12,57 (1 H, br s).
Ejemplo de referencia 51
Produccion de (2Z)-3-aminohex-2-enoato de etilo
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 36, el compuesto del tttulo (109 g, cuant.) se obtuvo como un aceite amarillo claro a partir de 3-oxohexanoato de etilo (100 g, 632 mmol), acetato de amonio (244 g, 3,16 mmol) y metanol (750 mL).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,87 (3 H, t, J=7,4 Hz), 1,11-1,17 (3 H, m), 1,42-1,58 (2 H, m), 2,00-2,07 (2 H, m), 3,96 (2 H, q, J=7,2 Hz), 4,30 (1 H, s), 6,90 (1 H, br s), 7,73 (1 H, br s).
Ejemplo de referencia 52
Produccion de 4-hidroxi-2-oxo-6-n-propil-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 37, el compuesto del tftulo (27,5 g, 34 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 51 (50,0 g, 0,387 mmol), malonato de dietilo (58,8 mL, 387 mmol) y etanol (400 mL).
imagen65
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1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:0,87 (3 H, t, J=7,4 Hz), 1,26 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,49-1,65 (2 H, m), 2,38 (2 H, t), 4,25 (2 H, q, J=7,0 Hz), 5,79 (1 H, s), 11,37 (1 H, s), 12,56 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 53
Produccion de 4-cloro-2-oxo-6-propil-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
imagen66
Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 52 (37,0 g, 164 mmol) y oxicloruro de fosforo (45,9 mL, 493 mmol) a 80 °C durante 30 minutos. Se concentro la mezcla a presion reducida y se agrego agua helada al residuo. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion y se lavo con agua y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (17,6 g, 44 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,87 (3 H, t, J=7,4 Hz), 1,26 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,52-1,65 (2 H, m), 2,40-2,48 (2 H, m), 4,25 (2 H, q, J=7,1 Hz), 6,27 (1 H, s), 12,17 (1 H, br s).
Ejemplo de referencia 54
Produccion de 4-cloro-2-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-6-propil-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
imagen67
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 4, el compuesto del tftulo (7,15 g, 28 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 53 (17,0 g, 69,8 mmol), hidruro de sodio (60 % en aceite, 3,07 g, 76,7 mmol), bromuro de fenacilo (16,7 g, 83,8 mmol) y DMF (150 mL).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,91 (3 H, t, J=7,3 Hz), 1,24 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,47-1,64 (2 H, m), 2,55-2,66 (2 H, m), 4,24 (2 H, q, J=7,1 Hz), 5,59 (2 H, s), 6,47 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,6 Hz), 7,70-7,80 (1 H, m), 8,06-8,17 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 55
Produccion de 3-hidroxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-6-propil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
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Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 54 (7,00 g, 19,3 mmol), clorhidrato de ester etflico de sarcosina (5,94 g, 38,7 mmol), trietilamina (29,7 mL, 193 mmol) y etanol (100 mL) durante 2 dfas en condiciones de reflujo. La mezcla se concentro a presion reducida, se agrego agua (200 mL) al residuo y la mezcla se acidifico con acido clorhndrico 5N (3 mL). El solido precipitado se recolecto mediante filtracion y se lavo con agua y hexano- acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (5,70 g, 74 %) como un solido blanco.
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1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:0,92 (3 H, t, J=7,3 Hz), 1,31 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,50-1,65 (2 H, m), 2,49-2,57 (2 H, m), 3,78 (3 H, s), 4,30 (2 H, q, J=7,1 Hz), 5,52 (2 H, s), 6,45 (1 H, s), 7,60 (2 H, t, J=7,5 Hz), 7,68-7,78 (1 H, m), 8,078,15 (2 H, m), 8,90 (1 H, br s).
Ejemplo de referencia 56
Produccion de 3-etoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-6-propil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
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Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 55 (1,00 g, 8,08 mmol), sulfato de dietilo (397 pL, 3,03 mmol), carbonato de potasio (1,05 g, 7,57 mmol) y acetona (20 mL) durante 15 horas en condiciones de reflujo. Se agrego agua (30 mL) a la mezcla, el solido precipitado se recolecto mediante filtracion y se lavo con agua y acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (876 mg, 82 %) como un solido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,93 (3 H, t, J=7,4 Hz), 1,23 (3 H, t, J=7,0 Hz), 1,30 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,52-1,66 (2 H, m), 2,51-2,58 (2 H, m), 3,83 (3 H, s), 4,14 (2 H, q, J=7,1 Hz), 4,26 (2 H, q, J=7,1 Hz), 5,54 (2 H, s), 6,51 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,6 Hz), 7,69-7,77 (1 H, m), 8,08-8,15 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 57
Produccion de acido 3-etoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-6-propil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- carboxflico
imagen70
Se agito una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 56 (850 mg, 2,00 mmol) y solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (2 mL) en etanol (14 mL) a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se acidifico con acido clorhndrico 5N y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (705 mg, 89 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,93 (3 H, t, J=7,4 Hz), 1,21 (3 H, t, J=7,0 Hz), 1,50-1,66 (2 H, m), 2,50-2,58 (2 H, m), 3,83 (3 H, s), 4,15 (2 H, q, J=7,1 Hz), 5,54 (2 H, s), 6,50 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,6 Hz), 7,69-7,78 (1 H, m), 8,088,16 (2 H, m), 12,42 (1 H, br s).
Ejemplo de referencia 58
Produccion de 6-etil-3-(2-fluoroetoxi)-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxilato de etilo
imagen71
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tttulo (649 mg, 77 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 40 (750 mg, 1,96 mmol), DBU (440 jL, 2,94 mmol) y l-fluoro-2-yodoetano (512 mg, 2,94 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,19 (3 H, t, J=7,3 Hz), 1,30 (3 H, t, J=7,1 Hz), 2,58 (2 H, q, J=7,3 Hz), 3,85 (3 H, s),
4,26 (2 H, q, J=7,1 Hz), 4,32-4,36 (1 H, m), 4,42-4,47 (1 H, m), 4,53-4,59 (1 H, m), 4,69-4,75 (1 H, m), 5,58 (2 H, s), 6,51 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,6 Hz), 7,70-7,77 (1 H, m), 8,08-8,14 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 59
Produccion de acido 6-etil-3-(2-fluoroetoxi)-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- 10 carboxflico
imagen72
Se agito una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 58 (620 mg, 1,45 mmol) y solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1 mL) en etanol (7 mL) a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se acidifico con acido clorhndrico 5N y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido 15 se lavo con agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (470 mg, 56 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,19 (3 H, t, J=7,4 Hz), 2,58 (2 H, q, J=7,4 Hz), 3,85 (3 H, s), 4,32-4,36 (1 H, m), 4,42-4,47 (1 H, m), 4,54-4,59 (1 H, m), 4,70-4,74 (1 H, m), 5,58 (2 H, s), 6,50 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,6 Hz), 7,707,77 (1 H, m), 8,09-8,15 (2 H, m), 12,48 (1 H, br s).
20 Ejemplo de referencia 60
Produccion de 6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxilato de etilo
imagen73
Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 40 (1,00 g, 2,61 mmol), 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (1,29 mL, 13,1 mmol), carbonato de cesio (4,27 g, 13,1 mmol) y dimetilsulfoxido (10 mL) a 100 °C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se filtro, el filtrado se diluyo con acido clorhndrico 1N (30 mL) y la mezcla se extrajo con 5 acetato de etilo. El extracto se lavo con agua y salmuera, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; hexano/acetato de etilo = 9/1 - 0/10) para proporcionar el compuesto del tftulo (278 mg, 23 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,19 (3 H, t, J=7,4 Hz), 1,28 (3 H, t, J=7,1 Hz), 2,59 (2 H, q, J=7,4 Hz), 3,86 (3 H, s), 4,26 (2 H, q, J=7,1 Hz), 4,83 (2 H, q, J=9,3 Hz), 5,62 (2 H, s), 6,56 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,5 Hz), 7,70-7,78 (1 H, 10 m), 8,08-8,14 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 61
Produccion de acido 6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin- 2-carboxflico
imagen74
15 Se agito una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 60 (270 mg, 0,581 mmol) y solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1 mL) en etanol (7 mL) a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se acidifico con acido clorhndrico 5N y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (235 mg, 93 %) como un polvo blanco.
20 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,19 (3 H, t, J=7,4 Hz), 2,58 (2 H, q, J=7,4 Hz), 3,86 (3 H, s), 4,82 (2 H, q, J=9,2
Hz), 5,61 (2 H, s), 6,54 (1 H, s), 7,61 (2 H, t, J=7,6 Hz), 7,70-7,77 (1 H, m), 8,07-8,16 (2 H, m), 12,74 (1 H, br s).
Ejemplo de referencia 62
Produccion de 4-cloro-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de etilo
imagen75
25 Una mezcla de 4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de etilo (26,0 g, 110 mmol) y oxicloruro de fosforo (51,3 mL) se agito a 130 °C durante 1,5 horas. Luego de enfriarse, se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se agrego hielo al residuo. La mezcla se neutralizo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, agua y
salmuera de manera sucesiva, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se recolecto mediante filtracion y se lavo con acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tttulo (4,65 g, 17 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,25 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,61-1,74 (4 H, m), 2,37-2,45 (2 H, m), 2,51-2,57 (2 H, m), 5 4,24 (2 H, q, J=7,2 Hz), 12,09 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 63
Produccion de 4-cloro-2-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de etilo
imagen76
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 4, el compuesto del tttulo (710 mg, 16 %) se obtuvo como un 10 polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 62 (3,00 g, 11,7 mmol), hidruro de sodio (60 % en aceite, 516 mg, 12,9 mmol) y bromuro de fenacilo (2,57 g, 12,9 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,60-1,80 (4H, m), 2,50-2,65 (4H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,66 (2H, s), 7,61 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de referencia 64
15 Produccion de 3-hidroxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5,6,7,8,9-hexahidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
imagen77
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 5, el compuesto del tttulo (751 mg, 100 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 63 (690 mg, 1,85 mmol), una solucion al 20 % (1,26 g, 3,69 mmol) de etoxido de sodio en etanol, tioglicolato de etilo (486 pL, 4,43 mmol) y etanol (15 mL).
20 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,65-1,85 (4H, m), 2,50-2,65 (4H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,0
Hz), 5,72 (2H, s), 7,62 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,73-7,78 (1H, m), 8,10-8,13 (2H, m), 10,39 (1H, s).
Ejemplo de referencia 65
Produccion de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5,6,7,8,9-hexahidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
5
10
15
20
25
imagen78
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tttulo (238 mg, 31 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 64 (740 mg, 1,80 mmol), yodometano (168 jL, 2,70 mmol), DBU (404 jL, 2,70 mmol) y DMF (15 mL).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,65-1,85 (4H, m), 2,45-2,65 (4H, m), 3,89 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,67 (2H, s), 7,62 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de referencia 66
Produccion de acido 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-4,5,6,7,8,9-hexahidrotieno[3,2-c]quinolin-2-carboxflico
imagen79
Se agito una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 65 (220 mg, 0,517 mmol) y solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1 mL) en etanol (7 mL) a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhndrico 6N (1,5 mL), y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (162 mg, 79 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,66-1,88 (4H, m), 2,52-2,61 (4H, m), 3,86 (3H, s), 5,66 (2H, s), 7,62 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,70-7,79 (1H, m), 8,03-8,11 (2H, m), 13,12 (1H, s).
Ejemplo de referencia 67
Produccion de 4-cloro-3-hidroxi-6-metiltieno[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
imagen80
A una suspension de 2,4-dicloro-6-metilpiridina-3-carboxilato de etilo (10,0 g, 42,7 mmol) en acetonitrilo (45 mL) se agrego carbonato de potasio (8,85 g, 64,1 mmol) y tioglicolato de etilo (4,68 mL, 42,7 mmol), y la mezcla se agito durante 15 horas en condiciones de reflujo. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (150 mL), se agrego acido clorhndrico 6N (15 mL) y la mezcla se agito durante 30 minutos. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion, se lavo con agua y etanol-eter diisopropflico (1/1), y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (10,9 g, 94 %) como un polvo blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,54 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,87 (1H, s), 10,75 (1H, s).
5
10
15
20
25
Produccion de 4-cloro-3-etoxi-6-metiltieno[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
imagen81
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tftulo (4,30 g, 78 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 67 (4,97 g, 18,3 mmol), DBU (4,10 mL, 27,4 mmol) y yodoetano (2,19 mL, 27,4 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,54 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,92 (1H, s).
Ejemplo de referencia 69
Produccion de acido 4-cloro-3-etoxi-6-metiltieno[3,2-c]piridin-2-carboxflico
imagen82
Se agito una solucion mixta del compuesto del Ejemplo de referencia 68 (4,30 g, 14,3 mmol) y solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (15 mL) en THF (22 mL)-etanol (22 mL) durante 5 horas en condiciones de reflujo. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clortftdrico 6N (22 mL), y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (3,80 g, 97 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,40 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,54 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,90 (1H, s), 13,65 (1H, s).
Ejemplo de referencia 70
Produccion de 4-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-3-etoxi-N,6-dimetiltieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen83
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (800 mg, 59 %) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 69 (1,00 g, 3,68 mmol) y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina (773 |jL, 4,78 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,65-1,10 (6H, m), 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,20-2,70 (6H, m), 2,53 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,35-3,65 (2H, m), 4,05-4,20 (2H, m), 7,89 (1H, s).
Ejemplo de referencia 71
Produccion de 4-cloro-3-hidroxi-6,7-dimetiltieno[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
5
10
15
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25
imagen84
Una solucion al 20 % (1,73 g, 5,08 mmol) de etoxido de sodio en etanol se diluyo con etanol (5 mL) y se agrego tioglicolato de etilo (610 mg, 5,08 mmol). Se agrego a la mezcla 2,4-dicloro-5,6-dimetilpiridina-3-carboxilato de etilo (630 mg, 2,54 mmol), y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 18 horas. Se agrego a la mezcla de reaccion acido clorhndrico 2N (3 mL) y la mezcla se separo en salmuera y acetato de etilo. La capa organica se seco en sulfato de magnesio y se concentro. El solido obtenido se lavo con eter diisoprc^lico-hexano y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (374 mg, 52 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, CDCls) 8:1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,40 (3H, s), 2,61 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 10,63 (1H, s).
Ejemplo de referencia 72
Produccion de 4-cloro-3-etoxi-6,7-dimetiltieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de etilo
imagen85
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tttulo (350 mg, 91 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 71 (350 mg, 1,22 mmol), DBU (380 mg, 2,02 mmol) y yodoetano (315 mg, 2,02 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,54 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,42 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 73
Produccion de acido 4-cloro-3-etoxi-6,7-dimetiltieno[3,2-c]piridin-2-carboxflico
imagen86
Se agito una solucion mixta del compuesto del Ejemplo de referencia 72 (250 mg, 0,80 mmol) y solucion acuosa de hidroxido de sodio 4N (2 mL) en THF (2 mL)-etanol (1 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion se separo en acido clorhndrico 1N y acetato de etilo, y la capa organica se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (210 mg, 92 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,40 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,0 Hz).
Ejemplo de referencia 74
Produccion de 4-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-3-etoxi-N,6,7-trimetiltieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen87
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (230 mg, 79 %) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 73 (210 mg, 0,73 mmol) y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina (144 mg, 1,10 mmol). 1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:0,80-1,10 (6H, m), 1,42 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,30-2,50 (5H, m), 2,605 2,80 (7H, m), 3,19 (3H, s), 3,45-3,70 (2H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz).
Ejemplo de referencia 75
Produccion de 3-hidroxi-6-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
imagen88
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 5, el compuesto del tftulo (8,31 g, 88 %) se obtuvo como un 10 polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 32 (8,50 g, 25,5 mmol) tioglicolato de etilo (6,70 mL, 61,1 mmol), una solucion al 20 % (17,4 g, 51,0 mmol) de etoxido de sodio en etanol y etanol (100 mL).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,28 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,71 (2H, s), 6,93 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,62 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,69-7,83 (1H, m), 8,01-8,21 (2H, m), 10,34 (1H, s).
Ejemplo de referencia 76
15 Produccion de 3-metoxi-6-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
imagen89
Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 75 (3,00 g, 8,08 mmol), sulfato de dimetilo (4,58 mL, 48,4 mmol), carbonato de potasio (3,35 g, 24,2 mmol) y acetona (60 mL) durante 3 dfas en condiciones de reflujo. Se agrego agua (120 mL) a la mezcla, el solido precipitado se recolecto mediante filtracion y se lavo con agua, 20 etanol y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (2,45 g, 79 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,31 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,66 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=0,8 Hz), 7,58-7,67 (2H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 8,06-8,15 (2H, m).
Produccion de 3-etoxi-6-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
imagen90
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tttulo (585 mg, 54 %) se obtuvo como un 5 polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 75 (1,00 g, 2,69 mmol), DBU (604 jL, 4,04 mmol) y yodoetano (323 jL, 4,04 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,23-1,35 (6H, m), 2,31 (3H, s), 4,14 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,67 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=0,8 Hz), 7,57-7,67 (2H, m), 7,71-7,79 (1H, m), 8,07-8,15 (2H, m).
Ejemplo de referencia 78
10 Produccion de acido 3-metoxi-6-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2-carboxflico
imagen91
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tftulo (1,25 g, 67 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 76 (2,00 g, 5,19 mmol), solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (3 mL) y etanol (21 mL).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:2,31 (3H, m), 3,86 (3H, s), 5,66 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=0,8 Hz), 7,58-7,68 (2H, m),
7,71-7,80 (1H, m), 8,08-8,17 (2H, m), 13,07 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 79
Produccion de acido 3-etoxi-6-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2-carboxflico
imagen92
5
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15
20
25
30
35
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tttulo (311 mg, 67 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 77 (500 mg, 1,25 mmol), solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1 mL) y etanol (7 mL).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,27 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,30 (3H, s), 4,14 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,66 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,58-7,66 (2H, m), 7,71-7,79 (1H, m), 8,08-8,17 (2H, m), 13,05 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 80
Produccion de 4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
A una solucion de malonato de dietilo (68,0 g, 0,425 mol) en DMF (400 mL) se agrego hidruro de sodio (66 % en aceite, 10,8 g, 0,30 mol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 5 minutos, y a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agrego a la mezcla obtenida anhndrido N-metilisatoico (50,8 g, 0,287 mol) en partes pequenas, y la mezcla se agito a 120 °C durante 3 horas. Se agrego a la mezcla de reaccion eter diisopropflico (500 mL), y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion y se lavo con eter diisopropflico. El solido obtenido se suspendio en una mezcla de metanol (250 mL) y agua (500 mL), se agrego por goteo acido clorhndrico 5N (60 mL), y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con agua y se concentro a presion reducida. El residuo se lavo con eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del tttulo (41,4 g, 58 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCta) 8:1,49 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,66 (3H, s), 4,51 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,23-7,30 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (1H, ddd, J = 8,7, 7,1, 1,6 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 14,21 (1H, s).
Ejemplo de referencia 81
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Produccion de 4-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
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Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 80 (58,0 g, 0,235 mol) y oxicloruro de fosforo (33 mL, 0,35 mol) a 110 °C durante 30 minutos. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se agrego agua helada y acetato de etilo. Se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con agua, solucion de hidroxido de sodio 1N (3 veces) y agua, y se concentro a presion reducida. El residuo se cristalizo a partir de acetato de etilo-eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del tttulo (47,7 g, 76 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,73 (3H, s), 4,48 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,35 (1H, ddd, J = 8,7, 7,1, 1,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (1H, ddd, J = 8,7, 7,1, 1,4 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz).
Ejemplo de referencia 82
Produccion de 3-hidroxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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Una solucion al 20 % (23,2 g, 68 mmol) de etoxido de sodio en etanol se diluyo con etanol (70 mL), se agrego tioglicolato de etilo (9,0 mL, 82 mmol) a la solucion obtenida, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agrego a esta mezcla el compuesto del Ejemplo de referencia 81 (9,04 g, 34,0 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo con agua helada y acido clortndrico 2N (40 mL) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo. La capa organica
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combinada se lavo con agua y salmuera, se seco en sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de THF-eter diisoprc^lico para proporcionar el compuesto del tftulo (9,12 g, 88 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCls) 8:1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,76 (3H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,34 (1H, ddd, J = 7,9, 7,2, 0,8 Hz), 7,44-7,49 (1H, m), 7,63 (1H, ddd, J = 8,6, 7,2, 1,4 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 10,76 (1H, s).
Ejemplo de referencia 83
Produccion de 3-metoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 82 (3,04 g, 10,0 mmol) en DMF (30 mL) se le agrego DBU (1,65 mL, 11 mmol), y se agrego yodometano (0,81 mL, 13 mmol) a la solucion obtenida con enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 21 horas, se agrego agua y se recolecto el solido precipitado mediante filtracion. Esto se disolvio en etanol mediante calentamiento, se trato con carbono activado, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio el acetato de etilo y la mezcla se lavo con solucion de hidroxido de sodio 0,5N y agua, se filtro a traves de Celite (nombre comercial), se lavo adicionalmente con agua dos veces y se concentro a presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de etanol-eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del tftulo (1,51 g, 48 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,76 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, ddd, J = 8,7, 7,3, 1,5 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz).
Ejemplo de referencia 84
Produccion de acido 3-metoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-carboxflico
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 83 (1,90 g, 5,99 mmol) en THF (20 mL) y etanol (20 mL) se le agrego una solucion de hidroxido de sodio 5N (2,4 mL, 12 mmol). La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
Se agrego a la mezcla de reaccion acido clortftdrico 1N (13 mL), y se recolecto el solido precipitado mediante filtracion, y se recristalizo a partir de metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (1,14 g, 66 %). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:3,66 (3H, d, J = 1,1 Hz), 3,95 (3H, s), 7,30-7,37 (1H, m), 7,58-7,71 (2H, m), 7,948,00 (1H, m).
Ejemplo de referencia 85
Produccion de 3-(benciloxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 82 (1,00 g, 3,30 mmol) en DMF (10 mL) se le agrego DBU (0,592 mL, 3,96 mmol), y se agrego bromuro de bencilo (0,510 mL, 4,29 mmol) a la solucion obtenida. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agrego a la mezcla de reaccion acetato de etilo y agua, y se separo la capa organica. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con solucion de hidroxido de sodio 0,5N y agua, se filtro a traves de Celite (nombre
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comercial), se lavo adicionalmente con agua y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano=1/4 - 1/2 - 2/1) para proporcionar el compuesto del tttulo (980 mg, 75 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCls) 8:1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,78 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,34 (2H, s), 7,24-7,44 (5H, m), 7,59 (1H, ddd, J = 8,6, 7,1, 1,4 Hz), 7,63-7,69 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz).
Ejemplo de referencia 86
Produccion de 3-butoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 82 (1,00 g, 3,30 mmol) en DMF (10 mL) se le agrego DBU (0,592 mL, 3,96 mmol), y se agrego 1-yodobutano (0,488 mL, 4,29 mmol) a la solucion obtenida. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agrego acetato de etilo y agua a la mezcla de reaccion, se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa dos veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con solucion acuosa de hidroxido de sodio 0,5N y agua, se filtro a traves de Celite (nombre comercial), se lavo adicionalmente con agua y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano=1/4 - 1/2 - 2/1) para proporcionar el compuesto del tttulo (1,05 g, 89 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,66 (2H, m), 1,87-1,99 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,27 (1H, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, ddd, J = 8,6, 7,1, 1,4 Hz), 7,81-7,86 (1H, m).
Ejemplo de referencia 87
Produccion de 5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 82 (1,00 g, 3,30 mmol) en DMF (20 mL) se le agrego DBU (1,18 mL, 7,89 mmol), y se agrego clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (704 mg, 4,29 mmol) a la solucion obtenida. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 18 horas, a 45 °C durante 2 horas, y a 60 °C durante 18 horas. Se agrego DBU (1,18 mL, 7,89 mmol) y clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (704 mg, 4,29 mmol), y la mezcla se agito a 60 °C durante 10 horas. Se agrego cloroformo y agua a la mezcla de reaccion, se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con cloroformo. La capa organica combinada se lavo con agua y se concentro a presion reducida. El residuo se cristalizo a partir de acetato de etilo-eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del tftulo (678 mg, 53 %). 1
1H-NMR (300 MHz, CDCh) 8:1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,77 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,36 (2H, s), 7,27-7,34 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58-7,65 (3H, m), 7,86 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,61-8,65 (2H, m).
Ejemplo de referencia 88
Produccion de 5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 82 (1,00 g, 3,30 mmol) en DMF (20 mL) se le agrego DBU (1,18 mL, 7,89 mmol), y se agrego clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolino (798 mg, 4,29 mmol) a la solucion obtenida. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. Se agrego a la mezcla de reaccion cloroformo y agua, y se separo la capa organica. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa organica combinada se lavo con agua y se concentro a presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de acetato de etilo- eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del fftulo (2,16 g, 85 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCls) 8:1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (4H, br t, J = 4,7 Hz), 2,96 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,72 (4H, br t, J = 4,7 Hz), 3,74 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,43 (2H, t, J = 5,7 Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, ddd, J = 8,5, 7,2, 1,5 Hz), 7,81-7,86 (1H, m).
Ejemplo de referencia 89
Produccion de 5-metil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 82 (1,00 g, 3,30 mmol) en DMF (20 mL) se le agrego DBU (0,740 mL, 4,95 mmol), y se agrego 2-(bromometil)tetrahidrofurano (contenido 90 %) (0,617 mL, 4,9 mmol) a la solucion obtenida. La mezcla obtenida se agito a 40 °C durante 19 horas y a 80 °C durante 23 horas, se agrego DBU (0,740 mL, 4,95 mmol) y 2-(bromometil)tetrahidrofurano (contenido 90 %) (0,617 mL, 4,9 mmol), y la mezcla se agito a 80 °C durante 66 horas. Se agrego a la mezcla de reaccion acetato de etilo y agua, y se separo la capa organica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con solucion acuosa de hidroxido de sodio 0,5N, se filtro a traves de Celite (nombre comercial), se lavo con agua y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano=3/17 - 2/1) y se cristalizo a partir de acetato de etilo-eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del fftulo (821 mg, 64 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,84-2,19 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,76-3,85 (1H, m), 3,89-3,98 (1H, m), 4,22-4,49 (5H, m), 7,27 (1H, ddd, J = 8,0, 7,1, 1,0 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, ddd, J = 8,6, 7,1, 1,4 Hz), 7,81-7,86 (1H, m).
Ejemplo de referencia 90
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 82 (1,00 g, 3,30 mmol) en DMF (20 mL) se le agrego DBU (1,48 mL, 9,90 mmol), y se agrego 1-bromo-2-etoxietano (1,12 mL, 9,93 mmol) a la solucion obtenida. La mezcla obtenida se agito a 60 °C durante 24 horas. Se agrego acetato de etilo y agua a la mezcla de reaccion, se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con solucion acuosa de hidroxido de sodio 0,5N, se filtro a traves de Celite (nombre comercial), se lavo adicionalmente con agua y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano=1/4 - 1/1) y se cristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del fftulo (986 mg, 80 %). 1
1H-NMR (300 MHz, CDCh) 8:1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,59 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,74 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,46 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7,26-7,31 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, ddd, J = 8,5, 7,2, 1,4 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz).
Ejemplo de referencia 91
Produccion de acido 3-(benciloxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-carboxflico
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A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 85 (867 mg, 2,20 mmol) en THF (7 mL) y etanol (7 mL) se le agrego una solucion acuosa de hidroxido de sodio 5N (0,88 mL, 4,4 mmol). La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrego a la mezcla de reaccion acido clorhndrico 1N (5,0 mL), y se recolecto el solido precipitado mediante filtracion, se lavo con agua y se seco al aire para proporcionar el compuesto del tftulo (665 mg, 83 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:3,69 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,30-7,41 (4H, m), 7,57-7,72 (4H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 13,31 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 92
Produccion de acido 3-butoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-carboxflico
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A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 86 (923 mg, 2,57 mmol) en THF (7 mL) y etanol (7 mL) se le agrego una solucion acuosa de hidroxido de sodio 5N (1,0 mL, 5,0 mmol). La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrego a la mezcla de reaccion acido clorhndrico 1N (6,0 mL), y se recolecto el solido precipitado mediante filtracion, se lavo con agua y se seco al aire para proporcionar el compuesto del tftulo (872 mg, cuant.).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,41-1,55 (2H, m), 1,71-1,82 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,54-7,70 (2H, m), 7,91-7,98 (1H, m), 13,21 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 93
Produccion de acido 5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-carboxflico
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 87 (723 mg, 1,83 mmol) en THF (6 mL) y etanol (6 mL) se le agrego una solucion acuosa de hidroxido de sodio 5N (0,74 mL, 3,7 mmol). La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrego a la mezcla de reaccion acido clorhndrico 1N (3,7 mL) y la mezcla se diluyo con agua. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion, se lavo con agua y se seco al aire para proporcionar el compuesto del tftulo (424 mg, 63 %). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:3,67 (3H, s), 5,28 (2H, s), 7,32-7,38 (1H, m), 7,59-7,72 (4H, m), 7,98 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,59 (2H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz).
Ejemplo de referencia 94
Produccion de acido 5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-carboxflico
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 88 (832 mg, 2,00 mmol) en THF (7 mL) y etanol (7 mL) se le agrego una solucion acuosa de hidroxido de sodio 5N (0,80 mL, 4,0 mmol). La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrego a la mezcla de reaccion acido clorhndrico 1N (4,0 mL) y la mezcla se diluyo con agua, y se concentro a presion reducida. Se agrego metanol al residuo y la mezcla se concentro a presion reducida y se recristalizo a partir de agua-metanol para proporcionar el compuesto del tttulo (477 mg, 61 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:3,00-3,20 (6H, m), 3,67 (3H, s), 3,84 (4H, br t, J = 4,4 Hz), 4,53 (2H, br t, J = 5,0 Hz), 7,31 (1H, ddd, J = 8,0, 6,3, 1,8 Hz), 7,55-7,67 (2H, m), 7,88-7,91 (1H, m).
Ejemplo de referencia 95
Produccion de acido 5-metil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-carboxflico
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 89 (728 mg, 1,88 mmol) en THF (6 mL) y etanol (6 mL) se le agrego una solucion acuosa de hidroxido de sodio 5N (0,76 mL, 3,8 mmol). La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrego a la mezcla de reaccion acido clorhndrico 1N (3,8 mL) y la mezcla se diluyo con agua y se extrajo 3 veces con cloroformo. La capa organica combinada se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio, se seco en sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El solido obtenido se lavo con eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del tttulo (659 mg, 97 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,73-2,04 (4H, m), 3,56-3,78 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,02-4,10 (1H, m), 4,19-4,30 (2H, m), 7,29-7,37 (1H, m), 7,57-7,71 (2H, m), 7,92-7,99 (1H, m), 13,20 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 96
Produccion de acido 3-(2-etoxietoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-carboxflico
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 90 (826 mg, 2,20 mmol) en THF (7 mL) y etanol (7 mL) se le agrego una solucion acuosa de hidroxido de sodio 5N (0,88 mL, 4,4 mmol). La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se agrego solucion acuosa de hidroxido de sodio 5N (4,4 mL, 22 mmol), y la mezcla se agito a 50 °C durante 3,5 horas. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhndrico 1N y se diluyo con agua, y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion, se lavo con agua y se seco al aire para proporcionar el compuesto del tttulo (719 mg, 94 %). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,03 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,44 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,66 (3H, s), 3,75 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,33 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,58-7,71 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 13,21 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 97
Produccion de 1-butil-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-diona
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A una solucion de anhffdrido isatoico (8,16 g, 50,0 mmol) en DMF (100 mL) se agrego hidruro de sodio (66 % en aceite, 2,00 g, 55 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agrego a la mezcla obtenida 1-yodobutano (8,5 mL, 75 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 64 horas. Se agrego agua helada a la mezcla de reaccion y se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se lavo dos veces la capa organica combinada con agua y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (10,5 g), que se utilizo para la siguiente reaccion sin purificacion.
1H-NMR (300 MHz, CDCls) 8:1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,48 (2H, sext, J = 7,4 Hz), 1,69-1,81 (2H, m), 4,02-4,10 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,25-7,32 (1H, m), 7,75 (1H, ddd, J = 8,6, 7,4, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz).
Ejemplo de referencia 98
Produccion de 1-butil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
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A una solucion de malonato de dietilo (12,0 g, 74,9 mmol) en DMF (70 mL) se agrego hidruro de sodio (66 % en aceite, 2,00 g, 55 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agrego por goteo una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 97 (10,5 g) en DMF (20 mL) a la mezcla obtenida, y la mezcla se agito a 120 °C durante 6 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se agrego agua helada al residuo y la capa acuosa obtenida se lavo con eter diefflico. La capa acuosa se acidifico levemente con acido clorhffdrico 5 N (12 mL) con enfriamiento con hielo, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con agua y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano=1/9 -1/2) para proporcionar el compuesto del tftulo (9,96 g, 69 %, 2 etapas) como un solido.
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,482 (2H, sext, J = 7,4 Hz), 1,485 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,64-1,76 (2H, m), 4,17-4,26 (2H, m), 4,50 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,20-7,26 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, ddd, J = 8,6, 7,4, 1,6 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 14,20 (1H, s).
Ejemplo de referencia 99
Produccion de 1-butil-4-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
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Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 98 (9,73 g, 33,6 mmol) y oxicloruro de fosforo (4,7 mL, 50 mmol) a 110 °C durante 30 minutos. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se agrego agua helada y acetato de etilo. Se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con agua, solucion saturada de bicarbonato de sodio y agua (dos veces), y se concentro a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 1/9 - 1/3), y se combinaron las fracciones que conteman el producto deseado, y se lavaron con solucion de hidroxido de sodio 1N y agua (dos veces). El material insoluble se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se cristalizo a partir de acetato de etilo-eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del tftulo (6,07 g, 59 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8:1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42-1,56 (2H, m), 1,67-1,79 (2H, m), 4,23-4,31 (2H, m), 4,47 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,33 (1H, ddd, J = 8,1, 7,2, 0,9 Hz), 7,37-7,41 (1H, m), 7,66 (1H, ddd, J = 8,7, 7,2, 1,4 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,1, 1,4 Hz).
Ejemplo de referencia 100
5 Produccion de 5-butil-3-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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Una solucion al 20 % (16,0 g, 47 mmol) de etoxido de sodio en etanol se diluyo con etanol (45 mL), se agrego tioglicolato de etilo (6,2 mL, 55 mmol) a la solucion obtenida, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agrego a esta mezcla el compuesto del Ejemplo de referencia 99 (7,21 g, 23,4 mmol), y la mezcla se 10 agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo con agua helada y acido clortndrico 2N (25 mL) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo dos veces con agua y se concentro a presion reducida. El residuo se cristalizo a partir de acetato de etilo-eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del tftulo (6,44 g, 80 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44-1,58 (2H, m), 1,71-1,83 (2H, m), 15 4,29-4,36 (2H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,32 (1H, ddd, J = 8,0, 7,2, 0,9 Hz), 7,43-7,48 (1H, m), 7,61 (1H, ddd, J =
8,6, 7,3, 1,6 Hz), 7,81-7,86 (1H, m), 10,81 (1H, s).
Ejemplo de referencia 101
Produccion de 5-butil-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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20 A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 100 (3,11 g, 9,00 mmol) en DMF (30 mL) se le agrego DBU (1,62 mL, 10,8 mmol), y se agrego yodometano (1,12 mL, 18,0 mmol) a la solucion obtenida. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 14 horas, se agrego agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con solucion acuosa de hidroxido de sodio 0,5N y agua, se filtro a traves de Celite (nombre comercial), se lavo adicionalmente con agua dos veces y se concentro a presion 25 reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano=1/4 - 1/1) y se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (1,03 g, 32 %). 1
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,60 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,69-1,81 (2H, m), 4,14 (3H, s), 4,28-4,36 (2H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, ddd, J 30 = 8,5, 7,1, 1,4 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz).
Ejemplo de referencia 102
Produccion de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 100 (1,14 g, 3,30 mmol) en DMF (20 mL) se le agrego DBU (1,48 mL, 9,90 mmol), y se agrego 1-bromo-2-etoxietano (1,12 mL, 9,93 mmol) a la solucion obtenida. La mezcla obtenida se agito a 60 °C durante 30 horas y se agrego agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion. Se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con solucion acuosa de hidroxido de sodio 0,5 N y agua, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano=1/4 - 1/2) para proporcionar el compuesto del tttulo (1,28 g, 93 %) como un solido.
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43-1,57 (2H, m), 1,65-1,79 (2H, m), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,92 (2H, dd, J = 5,6, 4,7 Hz), 4,30 (2H, br t, J = 7,8 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,47 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,21-7,28 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, ddd, J = 8,5, 7,1, 1,4 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,1, 1,4 Hz).
Ejemplo de referencia 103
Produccion de acido 5-butil-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-carboxflico
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A una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 101 (1,81 g, 5,04 mmol) en THF (15 mL) y etanol (15 mL) se le agrego una solucion acuosa de hidroxido de sodio 5N (2,0 mL, 10 mmol). La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio con hielo, se agrego acido clorhndrico 1N (15 mL) y acetato de etilo, y se recolecto el solido precipitado mediante filtracion, y se lavo con agua y acetato de etilo para proporcionar un solido. Se separo el filtrado y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con agua y se concentro a presion reducida. Se combinaron el residuo y el solido obtenidos anteriormente, y la mezcla se recristalizo a partir de metanol-eter diisopropflico para proporcionar el compuesto del tttulo (1,43 g, 86 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (2H, sext, J = 7,3 Hz), 1,56-1,68 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,29-7,36 (1H, m), 7,60-7,71 (2H, m), 7,95-8,00 (1H, m).
Ejemplo de referencia 104
Produccion de acido 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-carboxflico
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A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 102 (1,16 g, 2,78 mmol) en THF (9 mL) y etanol (9 mL) se le agrego una solucion acuosa de hidroxido de sodio 5N (1,12 mL, 5,6 mmol). La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se agrego solucion acuosa de hidroxido de sodio 5N (4,48 mL, 22 mmol), y la mezcla se agito a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhndrico 1N y se extrajo
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dos veces con cloroformo. La capa organica combinada se lavo con agua y se concentro a presion reducida. El residuo se cristalizo a partir de acetato de etilo-eter diisoprc^lico para proporcionar el compuesto del tftulo (965 mg, 89 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,43 (2H, sext, J = 7,3 Hz), 1,561,68 (2H, m), 3,43 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,74 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,24-4,40 (2H, m), 4,30 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,59-7,71 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 7,5 Hz), 13,20 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 105
Produccion de 3-hidroxi-5-(4-metoxibencil)-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 25, se obtuvo 4-[(2-etoxi-2-oxoetil)(metil)amino]-1-(4- metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (14,7 g, 63 %) como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 10 (19,2 g, 51,6 mmol). De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 26, se obtuvo el compuesto del tftulo (10,35 g, 49 %) como un solido blanco a partir de 4-[(2-etoxi-2- oxoetil)(metil)amino]-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (14,73 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,69 (3H, s), 4,27 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,47 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27-7,30 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 3,3 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,10 (1H, s).
Ejemplo de referencia 106
Produccion de 3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tftulo (6,51 g, 61 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 105 (10,4 g, 25,5 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,69 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,26 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,51 (2H, br s), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,31 (1H, m), 7,47 (2H, d, J = 3,6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 107
Produccion de acido 3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-carboxflico
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 28, el compuesto del tftulo (5,67 g, 96 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 106 (6,50 g, 15,5 mmol). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:3,70 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,28
(3H, s), 5,51 (2H, br s), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,46 (2H, d, J = 3,9 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 12,90 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 110
Produccion de 6-fluoro-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 1, el compuesto del tftulo (8,60 g, 56 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir de 2-amino-5-fluorobenzoato de etilo (10,3 g, 61,0 mmol) malonato de dietilo (9,2 mL, 61,0 mmol), una solucion al 20 % (21,0 g, 61,0 mmol) de etoxido de sodio en etanol y etanol (70 mL).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,52 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,54 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,20-7,29 (1H, m), 7,31-7,42 (1H, m), 7,75 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 11,02 (1H, br s), 14,31 (1H, s).
Ejemplo de referencia 111
Produccion de 2,4-dicloro-6-fluoroquinolina-3-carboxilato de etilo
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 2, el compuesto del tftulo (2,2 g, 96 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 110 (2,0 g, 7,8 mmol) y oxicloruro de fosforo (9,0 mL).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,54-7,68 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J = 9,1, 2,8 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 9,2, 5,2 Hz).
Ejemplo de referencia 112
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Produccion de 4-cloro-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 3, el compuesto del tftulo (1,6 g, 79 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 111 (2,2 g, 7,5 mmol), acetato de sodio (615 mg, 7,5 mmol) y acido acetico (20 mL).
1H-NMR (300 MHz, CDCh) 8:1,40-1,51 (3H, m), 4,46-4,57 (2H, m), 7,36-7,46 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J = 9,1, 1,9 Hz), 12,36 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 113
Produccion de 4-cloro-6-fluoro-2-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 4, el compuesto del tftulo (1,3 g, 57 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 112 (1,6 g, 5,9 mmol), hidruro de sodio (60 % en aceite, 248 mg, 6,2 mmol), bromuro de fenacilo (1,3 g, 6,5 mmol) y DMF (20 mL).
5 1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,47 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,79 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J = 9,3, 4,2
Hz), 7,27-7,38 (1H, m), 7,49-7,61 (2H, m), 7,63-7,73 (1H, m), 7,80 (1H, dd, J = 9,1, 2,8 Hz), 8,02-8,12 (2H, m).
Ejemplo de referencia 114
Produccion de 8-fluoro-3-hidroxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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10 De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 5, el compuesto del tftulo (1,3 g, 94 %) se obtuvo como un solido amarillo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 113 (1,3 g, 3,3 mmol), una solucion al 20 % (2,3 g, 6,7 mmol) de etoxido de sodio en etanol, tioglicolato de etilo (0,97 g, 8,0 mmol) y etanol (14 mL).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,02 (2H, s), 7,47-7,58 (1H, m), 7,59-7,70 (3H, m), 7,72-7,82 (1H, m), 8,00 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 8,11-8,21 (2H, m), 10,52 (1H, br s).
15 Ejemplo de referencia 115
Produccion de 8-fluoro-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6, el compuesto del tftulo (880 mg, 65 %) se obtuvo como un solido amarillo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 114 (1,3 g, 3,1 mmol), yodometano (0,31 mL, 5,0 20 mmol), DBU (0,75 mL, 5,0 mmol) y DMF (40 mL).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 4,12 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,84 (2H, s), 6,98 (1H, dd, J = 9,3, 4,2 Hz), 7,16-7,25 (1H, m), 7,49-7,60 (3H, m), 7,64-7,72 (1H, m), 8,03-8,15 (2H, m).
Ejemplo de referencia 116
Produccion de acido 8-fluoro-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-carboxflico
S--'
F . . . OM>'
I
N O
. O
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tttulo (602 mg, 73 %) se obtuvo como un solido marron claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 115 (880 mg, 2,0 mmol), solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (5,7 mL), etanol (32 mL) y THF (9,1 mL).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:3,92 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,39-7,60 (2H, m), 7,60-7,69 (2H, m), 7,72-7,81 (1H, m),
7,91-8,01 (1H, m), 8,12-8,23 (2H, m).
Ejemplo de referencia 117
Produccion de 8-fluoro-3-hidroxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 25, el compuesto del tftulo (4,1 g, 83 %) se obtuvo como un solido marron claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 113 (4,6 g, 12 mmol), clorhidrato de ester etflico de sarcosina (4,5 g, 30 mmol), trietilamina (6,0 mL, 43 mmol), etanol (35 mL), una solucion al 20 % (3,4 g, 9,9 mmol) de etoxido de sodio en etanol y etanol (35 mL).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,33 (3H, t, J = 8,9 Hz), 4,26-4,42 (5H, m), 5,94 (2H, s), 7,33-7,50 (2H, m), 7,58
7,69 (2H, m), 7,71-7,80 (1H, m), 8,03-8,23 (3H, m), 9,01 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 118
Produccion de 8-fluoro-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxilato de etilo
20
imagen128
Se agito una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 117 (3,4 g, 8,0 mmol), acido dimetilsulfurico (1,1 mL, 12 mmol), y DBU (2,4 mL, 16 mmol) en DMF (100 mL) a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se agrego a la mezcla de reaccion acido dimetilsulfurico (1,1 mL, 12 mmol) y DBU (2,4 mL, 16 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 dfa. Se agrego adicionalmente acido dimetilsulfurico (0,75 mL, 8.0 mmol) y DBU 25 (1,8 mL, 11 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 21 horas y se diluyo con agua, y el solido
precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (2,8 g, 80 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,88 (3H, s), 4,21-4,42 (5H, m), 5,96 (2H, s), 7,28-7,51 (2H, m), 7,55-7,69 (2H, m), 7,71-7,81 (1H, m), 7,98-8,39 (3H, m).
30 Ejemplo de referencia 119
5
10
15
20
25
30
35
Produccion de acido 8-fluoro-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- carbox^lico
imagen129
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tftulo (2,4 g, 90 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 118 (2,8 g, 6,4 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:3,85 (3H, s), 4,30 (3H, s), 5,95 (2H, s), 7,19-7,49 (2H, m), 7,53-7,69 (2H, m), 7,707,82 (1H, m), 7,97-8,26 (3H, m).
Ejemplo de referencia 120
Produccion de acido 1-etil-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-carboxflico
imagen130
Se calento a reflujo una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 4 (1,0 g, 2,7 mmol), clorhidrato de ester etflico de N-etilglicina (499 mg, 3,0 mmol) y trietilamina (3,8 mL, 27 mmol) en 1-butanol (10 mL) durante 6 horas. Se agrego clorhidrato de ester etflico de N-etilglicina (499 mg, 3,0 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 17 horas. Se agrego clorhidrato de ester etflico de N-etilglicina (499 mg, 3,0 mmol) y trietilamina (0,41 mL, 3,0 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 6 horas, y se agrego clorhidrato de ester etflico de N-etilglicina (499 mg, 3,0 mmol) y trietilamina (0,41 mL, 3,0 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 6 horas. Se agrego agua a la mezcla de reaccion y se recolecto el solido precipitado mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua, y se seco a presion reducida. Se agito una mezcla del solido obtenido, una solucion al 20 % (777 mg, 2,3 mmol) de etoxido de sodio en etanol y etanol (150 mL) a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agrego una solucion al 20 % (777 mg, 2,3 mmol) de etoxido de sodio en etanol, y se agito la solucion de reaccion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se neutralizo con acido clortudrico 5n y la mezcla se agito durante 30 minutos. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion, se lavo con agua, se seco a presion reducida y se recristalizo a partir de DMF-dietileter. A una solucion del solido obtenido y DBU (0,19 mL, 1,3 mmol) en DMF (8,0 mL) se le agrego acido dimetilsulfurico (0,092 mL, 0,97 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agrego ademas DBU (0,19 mL, 1,3 mmol) y acido dimetilsulfurico (0,092 mL, 0,97 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas y se diluyo con agua. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion, el solido obtenido se lavo con agua y se seco a presion reducida. Se agito una solucion mixta del solido obtenido y solucion de hidroxido de sodio 8N (1,4 mL) en THF (2,3 mL)-etanol (8,0 mL) a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agrego una solucion de hidroxido de sodio 8 N (0,70 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se agrego ademas una solucion de hidroxido de sodio 8 N (0,14 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo con acido clorhfdrico 1N y se concentro a presion reducida, y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (180 mg, 16 %) como un solido blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8:1,51 (3H, t, J = 6,5 Hz), 3,86 (3H, s), 4,85 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,97 (2H, s), 7,27-7,43 (2H, m), 7,44-7,54 (1H, m), 7,58-7,69 (2H, m), 7,71-7,83 (1H, m), 8,01-8,45 (3H, m), 12,89 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 121
Produccion de (1-bencilazepan-4-il)carbamato de terc-butilo
5
10
15
20
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30
35
imagen131
A una solucion de 1-bencilazepan-4-amina (400 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (0,82 mL, 5,9 mmol) en THF (5,0 mL) se le agrego dicarbonato de di-terc-butilo (591 mg, 2,7 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 10/90 - 100/0) para proporcionar el compuesto del tftulo (447 mg, cuant.) como un aceite incoloro.
1H-NMR (300 MHz, CDCls) 8:1,45 (9H, s), 1,53-1,77 (5H, m), 1,78-1,93 (1H, m), 2,37-2,58 (2H, m), 2,61-2,83 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,73-4,00 (1H, m), 4,92-5,27 (1H, m), 7,07-7,44 (5H, m).
Ejemplo de referencia 122
Produccion de azepan-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se agito una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 121 (447 mg, 1,5 mmol) y paladio-carbono (65 mg) en etanol (10 mL) a temperatura ambiente durante 4,5 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se retiro por filtracion el paladio-carbono, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (10 mL), se agrego paladio-carbono (120 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4,5 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se retiro por filtracion el paladio-carbono, y el filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (315 mg, cuant.) como un aceite incoloro.
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,34-1,76 (13H, m), 1,78-2,07 (2H, m), 2,39-2,70 (1H, m), 2,71-3,04 (4H, m), 3,66-3,94 (1H, m), 4,60-5,01 (1H, m).
Ejemplo de referencia 123
Produccion de acetato de 2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]azepan-1-il}-2-oxoetilo
o OAc
,/--N
Boc-N
H
De la misma forma que en el Ejemplo 544, el compuesto del tftulo (220 mg, 96 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 122 (157 mg, 0,73 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCh) 8:1,37-1,55 (11H, m), 1,61-2,00 (4H, m), 2,07-2,23 (4H, m), 3,21-3,77 (4H, m), 4,35-4,59 (1H, m), 4,59-4,81 (2H, m).
Ejemplo de referencia 124
Produccion de 2-aminopiridin-3-carboxilato de metilo
imagen132
: . 0O2Me
V \IH:
A una solucion de acido 2-aminopiridin-3-carboxflico (4,3 g, 31 mmol) en metanol (62 mL) se le agrego por goteo acido sulfurico (31 mL) con enfriamiento con hielo, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se agito a 70°C durante 15 horas y se neutralizo con bicarbonato de sodio con enfriamiento con hielo. La mezcla de reaccion se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinaron y se lavaron con salmuera. El extracto se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (4,3 g, 90 %) como un solido blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, CDCh) 8:3,89 (3H, s), 6,38 (2H, br s), 6,63 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 7,7, 1,9 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 4,7, 1,9 Hz).
5
10
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30
Ejemplo de referencia 125
Produccion de 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo
OH
imagen133
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 1, el compuesto del tftulo (2,6 g, 53 %) se obtuvo como un solido rojo claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 124 (3,1 g, 21 mmol). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8:1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9, 4,7 Hz), 8,22-8,38 (1H, m), 8,60 (1H, dd, J = 4,6, 1,8 Hz), 11,86 (1H, s), 13,29 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 126
Produccion de 2,4-dicloro-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo
ci
imagen134
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 2, el compuesto del tftulo (2,3 g, 77 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 125 (2,6 g, 11 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,56 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 8,62 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 9,21 (1H, dd, J = 4,2, 1,9 Hz).
Ejemplo de referencia 127
Produccion de 4-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo
ci
imagen135
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 3, el compuesto del tftulo (1,5 g, 71 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 126 (2,2 g, 8,3 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,1, 4,7 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 8,69 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 12,88 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 128
Produccion de 4-cloro-2-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo
imagen136
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 4, el compuesto del tftulo (1,1 g, 51 %) se obtuvo como un aceite amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 127 (1,5 g, 5,7 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,98 (2H, s), 7,27-7,33 (1H, m), 7,487,58 (2H, m), 7,59-7,69 (1H, m), 8,02-8,12 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz).
Ejemplo de referencia 129
Produccion de 3-hidroxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c][1,8]naftiridin-2-carboxilato de etilo
5
10
15
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25
imagen137
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 33, el compuesto del tttulo (653 mg, 55 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 128 (1,1 g, 2,9 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,36 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,00 (2H, s), 7,20 (1H, dd, J = 7,9, 4,7 Hz), 7,45-7,58 (2H, m), 7,58-7,69 (1H, m), 8,02-8,15 (2H, m), 8,33-8,51 (2H, m), 8,70 (1H, s).
Ejemplo de referencia 130
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c][1,8]naftiridin-2-carboxilato de etilo
imagen138
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 115, el compuesto del tttulo (420 mg, 79 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 129 (512 mg, 1,3 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8:1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,91 (3H, s), 4,24-4,44 (5H, m), 5,97 (2H, s), 7,36 (1H, dd, J = 8,1, 4,5 Hz), 7,55-7,69 (2H, m), 7,68-7,82 (1H, m), 8,06-8,24 (2H, m), 8,46 (1H, dd, J = 4,6, 1,4 Hz), 8,75 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz).
Ejemplo de referencia 131
Produccion de acido 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c][1,8]na1tiridin-2- carboxflico
imagen139
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tttulo (264 mg, 75 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 130 (380 mg, 0,91 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:3,90 (3H, s), 4,32 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,1, 4,7 Hz), 7,54-7,68 (2H, m), 7,69-7,81 (1H, m), 8,03-8,27 (2H, m), 8,33-8,56 (1H, m), 8,75 (1H, d, J = 7,2 Hz), 13,04 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 132
Produccion de 4-aminopiridina-3-carboxilato de metilo
imagen140
5
10
15
20
25
30
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 124, el compuesto del tftulo (4,9 g, 89 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir de acido 4-aminopiridin-3-carbox^lico (5,0 g, 36 mmol), acido sulfurico (36 mL) y metanol (72 mL).
1H-NMR (300 MHz, CDCls) 8:3,91 (3H, s), 6,20 (2H, br s), 6,51 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,20 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,90 (1H, s).
Ejemplo de referencia 133
Produccion de 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxilato de etilo
OH
imagen141
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 1, el compuesto del tftulo (3,5 g, 49 %) se obtuvo como un polvo amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 132 (4,7 g, 31 mmol). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8:1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,50 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,92-9,09 (1H, m), 11,66 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 134
Produccion de 2,4-dicloro-1,6-naftiridin-3-carboxilato de etilo
c
imagen142
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 2, el compuesto del tftulo (2,7 g, 66 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 133 (3,5 g, 15 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,56 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 5,9, 0,8 Hz), 8,92 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,66 (1H, d, J = 0,9 Hz).
Ejemplo de referencia 135
Produccion de 4-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxilato de etilo
ci
imagen143
H
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 3, el compuesto del tftulo (733 mg, 30 %) se obtuvo como un solido marron claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 134 (2,6 g, 9,7 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,63 (1H, d, J = 5,7 Hz), 9,06 (1H, s), 12,72 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 136
Produccion de 4-cloro-2-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxilato de etilo
imagen144
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 4, el compuesto del tftulo (344 mg, 33 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 135 (710 mg, 2,8 mmol).
10
15
20
25
30
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8:1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,73 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,49-7,63 (2H, m), 7,64-7,79 (1H, m), 7,95-8,19 (2H, m), 8,64 (1H, br s), 9,30 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 137
Produccion de 3-hidroxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c][1,6]naftiridin-2-carboxilato de etilo
imagen145
Se calento a reflujo una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 136 (574 mg, 1,6 mmol), clorhidrato de ester etflico de sarcosina (286 mg, 1,9 mmol), trietilamina (0,65 mL, 4,7 mmol) y etanol (29 mL) durante 2,5 horas. Se agrego adicionalmente clorhidrato de ester etilico de sarcosina (286 mg, 1,9 mmol) y trietilamina (0,43 mL, 3,1 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 5,5 horas. Se agrego clorhidrato de ester etilico de sarcosina (286 mg, 1,9 mmol) y trietilamina (0,65 mL, 4,7 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 46 horas. Se agrego trietilamina (0,65 mL, 4,7 mmol) y se calento la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se agrego trietilamina (0,65 mL, 4,7 mmol) y se calento la mezcla a reflujo durante 64 horas. Se agrego adicionalmente trietilamina (0,65 mL, 4,7 mmol) y se calento la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se agrego adicionalmente trietilamina (0,65 mL, 4,7 mmol) y se calento la mezcla a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se agrego agua al residuo, y la mezcla se acidifico con solucion acuosa de acido cttrico al 20 % y se agito durante 30 minutos con enfriamiento con hielo. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion, el solido obtenido se lavo con agua y se seco a presion reducida. El solido se lavo con un solvente mixto de acetato de etilo-hexano y hexano para proporcionar el compuesto del tttulo (485 mg, 77 %) como un polvo marron claro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8:1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,27-4,43 (5H, m), 5,91 (2H, s), 7,42 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,58-7,69 (2H, m), 7,71-7,82 (1H, m), 8,08-8,23 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,07 (1H, br s), 9,49 (1H, s).
Ejemplo de referencia 138
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c][1,6]naftiridin-2-carboxilato de etilo
imagen146
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 115, el compuesto del tttulo (313 mg, 64 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 137 (471 mg, 1,2 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8:1,35 (3H, t, J = 6,0 Hz), 3,88 (3H, s), 4,28-4,40 (5H, m), 5,94 (2H, s), 7,43 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,59-7,69 (2H, m), 7,72-7,82 (1H, m), 8,11-8,22 (2H, m), 8,51 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,52 (1H, s).
Ejemplo de referencia 139
Produccion de acido 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c][1,6]naftiridin-2- carboxflico
5
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imagen147
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del tttulo (259 mg, 92 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 138 (301 mg, 0,72 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:3,87 (3H, s), 4,36 (3H, s), 5,94 (2H, s), 7,42 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,57-7,70 (2H, m), 7,71-7,83 (1H, m), 8,07-8,26 (2H, m), 8,49 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,51 (1H, s), 13,01 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 140
Produccion de 6-etil-3-hidroxi-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
imagen148
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 40, el compuesto del tftulo (4,87 g, 85 %) se obtuvo como un polvo marron a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 38 (5,00 g, 21,8 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,39-2,49 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,25 (1H, s), 8,87 (1H, br s), 10,81 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 141
Produccion de 6-etil-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
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Una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 140 (200 mg, 0,757 mmol), carbonato de cesio (271 mg, 0,832 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,109 mL, 0,757 mmol), dimetilsulfoxido (2,0 mL) y DMF (2,0 mL) se agito a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua y eter diisopropflico y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (161 mg, 61 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,51-2,56 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,97 (2H, q, J = 9,3 Hz), 6,38 (1H, s), 11,06 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 142
Produccion de 6-etil-5-(3-metoxibencilo)-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxilato de etilo
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Una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 141 (500 mg, 1,44 mmol), terc-butoxido de sodio (180 mg, 1,87 mmol), bromuro de litio (250 mg, 2,88 mmol), 1-(clorometil)-3-metoxibenceno (0,313 mL, 2,16 mmol), DmE (8,0
mL) y DMF (2,0 mL) se agito a 60 °C durante 13 horas. Se agrego agua (50 mL) a la mezcla de reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de s^lice (eluato; acetato de etilo/hexano = 3/97 - 70/30) para proporcionar el compuesto del tttulo (508 mg, 76 %) como un aceite amarillo.
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,14-1,36 (6H, m), 2,60 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,70 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,26 (2H, q, J
= 7,2 Hz), 4,89 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,28 (2H, br s), 6,44-6,67 (3H, m), 6,74-6,95 (1H, m), 7,22 (1H, t, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de referencia 143
Produccion de acido 6-etil-5-(3-metoxibencil)-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin- 2-carboxflico
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 49, el compuesto del tttulo (333 mg, 66 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 142 (508 mg, 1,09 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,70 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,87 (2H, q, J = 9,4 Hz), 5,30 (2H, br s), 6,43-6,67 (3H, m), 6,81 (1H, dd, J = 7,9, 2,3 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,9 Hz), 12,70 (1H, br 15 s).
Ejemplo de referencia 144
Produccion de 5-bencil-6-etil-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
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20 De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 142, el compuesto del tttulo (312 mg, 62 %) se obtuvo como un aceite amarillo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 141 (400 mg, 1,16 mmol) y bromuro de bencilo (0,207 mL, 1,74 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,85 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,89 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,34 (2H, br s), 6,54 (1H, s), 7,03-7,09 (2H, m), 7,20-7,27 (1H, 25 m), 7,28-7,36 (2H, m).
Ejemplo de referencia 145
Produccion de acido 5-bencil-6-etil-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- carboxflico
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30 De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 49, el compuesto del tttulo (213 mg, 73 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 144 (312 mg, 0,715 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,85 (3H, s), 4,87 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,34 (2H, br s), 6,52 (1H, s), 7,01-7,10 (2H, m), 7,17-7,39 (3H, m), 12,73 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 146
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 142, el compuesto del tftulo (121 mg, 21 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 141 (400 mg, 1,16 mmol) y 2-(clorometil)-1,4- dimetoxibenceno (325 mg, 1,74 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,53-2,61 (2H, m), 3,56 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,87 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,19 (2H, br s), 5,93 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,58 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8,9, 3,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo de referencia 147
Produccion de acido 5-(2,5-dimetoxibencil)-6-etil-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]piridin-2-carboxflico
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 49, el compuesto del tftulo (82,7 mg, 72 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 146 (121 mg, 0,244 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,52-2,60 (2H, m), 3,56 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,85 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,19 (2H, br s), 5,92 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,56 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J = 9,0, 3,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 12,74 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 148
Produccion de 4-cloro-6-etil-1-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 142, el compuesto del tftulo (879 mg, 53 %) se obtuvo como un aceite amarillo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 38 (1,00 g, 4,35 mmol) y 2-bromo-1-(3- metoxifenil)etanona (1,99 g, 8,71 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,13 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,85 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,60 (2H, s), 6,44 (1H, s), 7,28-7,35 (1H, m), 7,48-7,59 (2H, m), 7,66-7,74 (1H, m).
Ejemplo de referencia 149
Produccion de 6-etil-3-hidroxi-5-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil]-l-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 40, el compuesto del tttulo (526 mg, 55 %) se obtuvo como un polvo verde a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 148 (879 mg, 2,33 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,52-2,61 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,54 (2H, s), 6,43 (1H, s), 7,26-7,36 (1H, m), 7,48-7,60 (2H, m), 7,68-7,76 (1H, m), 8,89 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 150
Produccion de 6-etil-5-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil]-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]piridina-2-carboxilato de etilo
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Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 149 (470 mg, 1,14 mmol), carbonato de cesio (446 mg, 1,37 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,197 mL, 1,37 mmol) y DMF (4,7 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua, eter diisopropflico y etanol, y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (423 mg, 75 %) como un polvo verde. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,83-3,90 (6H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,83 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,61 (2H, s), 6,55 (1H, s), 7,27-7,34 (1H, m), 7,48-7,61 (2H, m), 7,68-7,76 (1H, m).
Ejemplo de referencia 151
Produccion de acido 6-etil-5-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil]-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxflico
imagen159
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 49, el compuesto del tttulo (300 mg, 86 %) se obtuvo como un polvo marron a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 150 (370 mg, 0,748 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,58 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,83-3,91 (6H, m), 4,82 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,60 (2H, s), 6,54 (1H, s), 7,26-7,37 (1H, m), 7,47-7,62 (2H, m), 7,67-7,83 (1H, m), 12,70 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 152
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 142, el compuesto del tttulo (486 mg, 29 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 38 (1,50 g, 6,53 mmol) y 2-bromo-1-(3- clorofenil)etanona (2,02 g, 8,65 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,14 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,61 (2H, s), 6,45 (1H, s), 7,59-7,70 (1H, m), 7,77-7,86 (1H, m), 8,00-8,07 (1H, m), 8,08-8,17 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 153
Produccion de 5-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]-6-etil-3-hidroxi-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxilato de etilo
imagen161
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 40, el compuesto del tttulo (460 mg, 87 %) se obtuvo como un polvo verde a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 152 (486 mg, 1,27 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,80 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,53 (2H, s), 6,44 (1H, s), 7,61-7,68 (1H, m), 7,80 (1H, ddd, J = 7,8, 2,0, 0,9 Hz), 8,05 (1H, dt, J = 7,8, 0,9 Hz), 8,13 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,90 (1H, s).
Ejemplo de referencia 154
Produccion de 5-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]-6-etil-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]piridina-2-carboxilato de etilo
imagen162
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 150, el compuesto del tttulo (348 mg, 63 %) se obtuvo como un polvo verde a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 153 (460 mg, 1,10 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,83 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,61 (2H, s), 6,56 (1H, s), 7,61-7,69 (1H, m), 7,78-7,84 (1H, m), 8,03-8,09 (1H, m), 8,14 (1H, t, J = 1,7 Hz).
Ejemplo de referencia 155
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 49, el compuesto del tftulo (192 mg, 59 %) se obtuvo como un polvo marron a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 154 (348 mg, 0,698 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 4,81 (2H, q, J = 9,2 Hz), 5,60 (2H, s), 6,55 (1H, s), 7,58-7,71 (1H, m), 7,76-7,86 (1H, m), 8,00-8,10 (1H, m), 8,14 (1H, t, J = 1,7 Hz), 12,72 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 156
Produccion de 6-etil-5-(2-metoxibencilo)-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 142, el compuesto del tftulo (138 mg, 26 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 141 (400 mg, 1,16 mmol) y 1-(clorometil)-2- metoxibenceno (272 mg, 1,74 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,53-2,61 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,86 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,22 (2H, br s), 6,41 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 6,57 (1H, s), 6,82 (1H, td, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,01-7,09 (1H, m), 7,18-7,28 (1H, m).
Ejemplo de referencia 157
Produccion de acido 6-etil-5-(2-metoxibencil)-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin- 2-carboxflico
imagen165
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 49, el compuesto del tftulo (104 mg, 80 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 156 (138 mg, 0,296 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,53-2,60 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,84 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,22 (2H, br s), 6,40 (1H, dd, J = 7,5, 1,3 Hz), 6,55 (1H, s), 6,82 (1H, td, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,00-7,11 (1H, m), 7,16-7,31 (1H, m), 12,72 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 158
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 142, el compuesto del tftulo (175 mg, 43 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 141 (300 mg, 0,866 mmol) y 1-(clorometil)-4- metoxibenceno (0,175 mL, 1,30 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,71 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,90 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,26 (2H, br s), 6,51 (1H, s), 6,82-6,92 (2H, m), 6,97-7,08 (2H, m).
Ejemplo de referencia 159
Produccion de acido 6-etil-5-(4-metoxibencil)-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin- 2-carboxflico
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 49, el compuesto del tftulo (157 mg, 96 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 158 (175 mg, 0,375 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,71 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,88 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,26 (2H, br s), 6,49 (1H, s), 6,81-6,92 (2H, m), 6,96-7,09 (2H, m), 12,70 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 160
Produccion de 5-(2-clorobencil)-6-etil-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 142, el compuesto del tftulo (163 mg, 30 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 141 (400 mg, 1,16 mmol) y 1-cloro-2- (clorometil)benceno (0,226 mL, 1,74 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,53-2,62 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,86 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,32 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 6,62 (1H, s), 7,21-7,33 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz).
Ejemplo de referencia 161
Produccion de acido 5-(2-clorobencil)-6-etil-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- carboxflico
imagen169
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 49, el compuesto del tttulo (138 mg, 90 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 160 (163 mg, 0,346 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,52-2,62 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,83 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5 5,32 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 7,7, 1,6 Hz), 6,60 (1H, s), 7,22-7,33 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 12,76 (1H,
br s).
Ejemplo de referencia 162
Produccion de 4-cloro-6-etil-2-oxo-1-(2-feniletil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
imagen170
10 De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 142, el compuesto del tftulo (480 mg, 16 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 38 (2,00 g, 8,71 mmol) y (2-bromoetil)benceno (1,77 mL, 11,3 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,14 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,85-2,93 (2H, m), 4,07-4,15 (2H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,30 (1H, s), 7,19-7,28 (3H, m), 7,28-7,38 (2H, m).
15 Ejemplo de referencia 163
Produccion de 6-etil-3-hidroxi-1-metil-4-oxo-5-(2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 40, el compuesto del tftulo (481 mg, 80 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 162 (480 mg, 1,44 mmol).
20 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,80-2,94
(2H, m), 3,75 (3H, s), 4,01-4,16 (2H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,34 (1H, s), 7,11-7,41 (5H, m), 8,94 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 164
Produccion de 6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 150, el compuesto del tttulo (185 mg, 31 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 163 (482 mg, 1,31 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,82-2,94 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,10-4,20 (2H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,90 (2H, q, J = 9,3 Hz), 6,46 (1H, s), 7,15-7,38 (5H, m).
Ejemplo de referencia 165
Produccion de acido 6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- carboxflico
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 49, el compuesto del tttulo (143 mg, 83 %) se obtuvo como un polvo marron a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 164 (185 mg, 0,411 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,66 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,81-2,94 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,05-4,30 (2H, m), 4,89 (2H, q, J = 9,3 Hz), 6,44 (1H, s), 7,09-7,48 (5H, m), 12,67 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 166
Produccion de 5-(3-clorobencil)-6-etil-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxilato de etilo
imagen174
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 142, el compuesto del tttulo (325 mg, 60 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 141 (400 mg, 1,16 mmol) y 1-cloro-3- (clorometil)benceno (357 mg, 1,74 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,85 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,88 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,33 (2H, br s), 6,56 (1H, s), 6,96-7,05 (1H, m), 7,10-7,18 (1H, m), 7,27-7,43 (2H, m).
Ejemplo de referencia 167
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 49, el compuesto del tttulo (281 mg, 92 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 166 (325 mg, 0,690 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,85 (3H, s), 4,86 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,34 (2H, br s), 6,54 (1H, s), 6,95-7,05 (1H, m), 7,10-7,18 (1H, m), 7,26-7,43 (2H, m), 12,74 (1H, s).
Ejemplo de referencia 168
Produccion de 5-(4-clorobencil)-6-etil-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 142, el compuesto del tttulo (213 mg, 39 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 141 (400 mg, 1,16 mmol) y 1-cloro-4- (clorometil)benceno (357 mg, 1,74 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,85 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,88 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,32 (2H, br s), 6,55 (1H, s), 7,03-7,16 (2H, m), 7,66-7,43 (2H, m).
Ejemplo de referencia 169
Produccion de acido 5-(4-clorobencil)-6-etil-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- carboxflico
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 49, el compuesto del tttulo (188 mg, 94 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 168 (213 mg, 0,452 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,84 (3H, s), 4,86 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,32 (2H, br s), 6,53 (1H, s), 7,01-7,20 (2H, m), 7,28-7,49 (2H, m), 12,75 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 170
Produccion de 3-etoxi-6-etil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 5, se obtuvo 6-etil-3-hidroxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 39 (3,6 g, 10,3 mmol), tioglicolato de etilo (14,4 mL, 103 mmol) y trietilamina (2,3 mL, 20,6 mmol). El compuesto del tttulo (900 mg, 5 47 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del 6-etil-3-hidroxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-
c]piridina-2-carboxilato de etilo (1,8 g, 4,7 mmol) obtenido de esta forma mediante un metodo similar al del Ejemplo de referencia 43.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,23-1,36 (6H, m), 2,61 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,65 (2H, s), 6,83 (1H, s), 7,62 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,70-7,79 (1H, m), 8,12 (2H, d, J 10 = 7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 171
Produccion de acido 3(2,2-difluoroetoxi)-6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- carboxflico
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15 De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 56, se obtuvo 3-(2,2-difluoroetoxi)-6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2- feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 40 (500 mg, 1,31 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (336 mg, 1,57 mmol) y carbonato de cesio (554 mg, 1,70 mmol). El compuesto del tftulo (314 mg, 83 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del 3-(2,2- difluoroetoxi)-6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo (400 20 mg, 0,90 mmol) obtenido de esta forma mediante un metodo similar al del Ejemplo de referencia 59.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,85 (3H, s), 4,40 (2H, td, J = 14,6, 1,2 Hz), 5,60 (2H, s), 6,26 (1H, tt, J = 55,0, 3,9 Hz), 6,77 (1H, s), 7,58-7,76 (3H, m), 8,12 (2H, d, J = 7,5 Hz), 12,5012,70 (1H, br).
Ejemplo de referencia 172
25 Produccion de 6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-propoxi-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 56, el compuesto del tftulo (177 mg, 83 %) se obtuvo como un polvo marron a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 40 (191 mg, 0,50 mmol), sulfato de dipropilo (364 mg, 30 2,0 mmol), carbonato de potasio (414 mg, 3,0 mmol) y acetona (20 mL).
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1H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8:1,01 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,75-1,89 (2H, m), 2,51 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,21 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,59 (2 H, s), 6,19 (1 H, s), 7,47-7,56 (2 H, m), 7,59-7,67 (1 H, m), 8,02-8,09 (2H, m).
Ejemplo de referencia 173
Produccion de acido 6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-propoxi-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- carboxflico
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 59, el compuesto del tttulo (237 mg, 93 %) se obtuvo como un polvo amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 172 (274 mg, 0,65 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,91 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,70 (2H, m), 2,57 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,07 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 5,58 (2 H, s), 6,47 (1 H, s), 7,56-7,66 (2 H, m), 7,69-7,78 (1 H, m), 8,07-8,16 (2H, m), 12,42 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 174
Produccion de acido 6-etil-1-metil-3-(1-metiletoxi)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- carboxflico
imagen182
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 56, se obtuvo 6-etil-1-metil-3-(1-metiletoxi)-4-oxo-5-(2-oxo-2- feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo (291 mg, 46 %) como un polvo violeta claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 40 (574 mg, 1,50 mmol), carbonato de potasio (1,04 g, 7,5 mmol) y sulfato de diisopropilo (1,37 g, 7,5 mmol). El compuesto del tttulo (242 mg, 97 %) se obtuvo como un polvo incoloro a partir del 6-etil-1-metil-3-(1-metiletoxi)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo (267 mg, 0,63 mmol) obtenido de esta forma mediante un metodo similar al del Ejemplo de referencia 59.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,13-1,23 (9 H, m), 2,57 (2 H, q, J = 7,5 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,65-4,80 (1H, m), 5,58 (2 H, s), 6,47 (1 H, s), 7,56-7,66 (2 H, m), 7,69-7,78 (1 H, m), 8,07-8,16 (2H, m), 12,29 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 175
Produccion de acido 6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]piridin-2-carboxflico

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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 150, se obtuvo 6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo (460 mg, 93 %) como un polvo gris a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 40 (382 mg, 1,00 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-
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tetrafluoropropilo (913 mg, 3,46 mmol), carbonato de cesio (391 mg, 1,20 mmol) y DMF (10 mL). El compuesto del tftulo (310 mg, 95 %) se obtuvo como un polvo incoloro a partir del 6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etilo (348 mg, 0,70 mmol) obtenido de esta forma mediante un metodo similar al del Ejemplo de referencia 59.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,19 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 2,58 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 3,86 (3 H, s), 4,70 (2H, t, J = 13,1 Hz), 5,62 (2 H, s), 6,54 (1 H, s), 6,73 (1H, tt, J = 52,6, 6,1 Hz), 7,56-7,66 (2H, m), 7,69-7,79 (1H, m), 8,07-8,17 (2H, m), 12,93 (1H, br s).
Ejemplo de referencia 176
Produccion de 3-(ciclopropilmetoxi)-6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxilato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 150, el compuesto del tftulo (65 mg, 15 %) se obtuvo como un polvo amarillo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 40 (382 mg, 1,00 mmol), carbonato de cesio (358 mg, 1,10 mmol), metanosulfonato de ciclopropilmetilo (750 mg, 5,00 mmol) y DMF (10 mL).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8: 0,29-0,36 (2 H, m), 0,49-0,57 (2H, m), 1,24-1,37 (1H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,51 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,59 (2H, s), 6,19 (1H, s), 7,47-7,55 (2H, m), 7,59-7,67 (1H, m), 8,02-8,10 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 177
Produccion de acido 3-(ciclopropilmetoxi)-6-etil-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin- 2-carboxflico
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De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 59, el compuesto del tftulo (112 mg, 83 %) se obtuvo como un polvo incoloro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 176 (144 mg, 0,33 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,17-0,27 (2H, m), 0,39-0,48 (2H, m), 1,03-1,22 (1H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,56 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,94 (2H, d, J = 7,0 Hz), 5,58 (2 H, s), 6,46 (1H, s), 7,56-7,65 (2H, m), 7,697,77 (1H, m), 8,07-8,15 (2H, m), 12,43 (1H, br s).
Ejemplo 1
Produccion de 3-metoxi-5-(2-oxo-2-feniletil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
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Una solucion (0,10 M, 0,600 mL, 60 pmol) del compuesto del Ejemplo de referencia 7 en DMF se diluyo con DMF (0,200 mL), y se agrego una solucion (1,0 M, 0,063 mL, 63 pmol) de piperidina en DMF y una solucion (0,50 M, 0,126 mL, 63 pmol) de HOBt y WSCD en una mezcla 1:1 en DMF. La mezcla obtenida se agito a temperatura 5 ambiente durante 13 horas. Se agrego diclorometano (2 mL) y una solucion acuosa saturada de hidrogeno de sodio (1 mL) a la mezcla de reaccion, y la capa organica se filtro a traves de un filtro de Teflon (marca registrada) para separarla de la capa acuosa, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tttulo (8,5 mg, 31 %).
LC/MS 461 (M+H).
10 Ejemplo 2
Produccion de N-etil-N-(1-{[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}pirrolidin-3- il)acetamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 7 y N-etil-N-pirrolidin-3-ilacetamida.
LC/MS 532 (M+H).
Ejemplo 3
Produccion de ditrifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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A una solucion (0,12 M, 0,40 mL, 48 pmol) del compuesto del Ejemplo de referencia 19 en DMF se agrego una solucion (0,66 M, 0,10 mL, 63 pmol) de N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina en DMF y una solucion (0,39 M, 0,20 mL, 78 pmol) de HOBt y WSCD en una mezcla 1:1 en DMF. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente 5 durante 14 horas. Se agrego diclorometano (2 mL) y una solucion acuosa saturada de hidrogeno de sodio (1 mL) a la mezcla de reaccion, y la capa organica se filtro a traves de un filtro de Teflon (marca registrada) para separarla de la capa acuosa, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tttulo (33,2 mg, 98 %).
LC/MS 479 (M+H).
10 Ejemplo 4
Produccion de ditrifluoroacetato de 2-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metoxi-5-(piridin-2- ilmetil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
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De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 19 y 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazina.
LC/MS 569 (M+H).
Ejemplo 5
Produccion de trifluoroacetato de N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
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A una solucion (0,15 M, 0,40 mL, 60 jmol) del compuesto del Ejemplo de referencia 7 en DMF se agrego una solucion (0,66 M, 0,10 mL, 63 jmol) de N,N-dimetiletano-1,2-diamina en DMF y una solucion (0,39 M, 0,20 mL, 78 |jmol) de HOBt y WSCD en una mezcla 1:1 en DMF. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 5 14 horas. Se agrego diclorometano (2 mL) y una solucion acuosa saturada de hidrogeno de sodio (1 mL) a la mezcla
de reaccion, y la capa organica se filtro a traves de un filtro de Teflon (marca registrada) para separarla de la capa acuosa, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo (25,2 mg, 73 %).
LC/MS 464 (M+H).
10 Ejemplo 6
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen188
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 7 y 2-pirrolidin-1-iletanamina.
LC/MS 490 (M+H).
Ejemplo 7
Produccion de trifluoroacetato de N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina.
LC/MS 501 (M+H).
5 Ejemplo 8
Produccion de trifluoroacetato 3-metoxi-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen190
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 7 y 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanamina.
LC/MS 504 (M+H).
Ejemplo 9
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2-piperidin-1-iletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen191
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 2-piperidin-1-iletanamina.
LC/MS 504 (M+H).
5 Ejemplo 10
Produccion de trifluoroacetato de N-[3-(dietilamino)propil]-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen192
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 7 y N,N-dietilpropano-1,3-diamina.
LC/MS 506 (M+H).
Ejemplo 11
Produccion de trifluoroacetato 3-metoxi-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen193
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 3-morfolin-4-ilpropan-1-amina.
LC/MS 520 (M+H).
5 Ejemplo 12
Produccion de ditrifluoroacetato 3-metoxi-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen194
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 7 y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina.
LC/MS 533 (M+H).
Ejemplo 13
Produccion de trifluoroacetato de N-[4-(dietilamino)-1-metilbutil]-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen195
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y N1,N1-dietilpentano-1,4-diamina.
LC/MS 534 (M+H).
5 Ejemplo 14
Produccion de trifluoroacetato de N-(1-bencilpirrolidin-3-il)-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen196
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 7 y 1-bencilpirrolidin-3-amina.
LC/MS 552 (M+H).
Ejemplo 15
Produccion de trifluoroacetato de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen197
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y l-bencilpiperidin-4-amina.
LC/MS 566 (M+H).
5 Ejemplo 16
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen198
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 7 y N,1-dimetilpirrolidin-3-amina.
LC/MS 490 (M+H).
Ejemplo 17
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]-5-(2-oxo-2-feniletil)tieno[3,2- c]quinolin-4(5H)-ona
imagen199
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 1-metil-1,4-diazepano.
LC/MS 490 (M+H).
5 Ejemplo 18
Produccion de trifluoroacetato de 2-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-3-metoxi-5-(2-oxo-2-feniletil)tieno[3,2-c]quinolin- 4(5H)-ona
imagen200
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 7 y 1 -etilpiperazina.
LC/MS 490 (M+H). Ejemplo 19
Produccion de trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen201
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina.
LC/MS 506 (M+H).
Ejemplo 20
5 Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-(2-oxo-2-feniletil)-2-{[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1- il]carbonil}tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen202
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]pirrolidina.
10 LC/MS 530 (M+H).
Ejemplo 21
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-(2-oxo-2-feniletil)-2-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]tieno[3,2- c]quinolin-4(5H)-ona
imagen203
15 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 4-pirrolidin-1-ilpiperidina.
LC/MS 530 (M+H).
Ejemplo 22
Produccion de trifluoroacetato de N-(2-cianoetil)-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(piridin-3-ilmetil)-4,5- 20 dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen204
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 3-[(piridin-3-ilmetil)ammo]propanonitrilo.
LC/MS 537 (M+H).
5 Ejemplo 23
Produccion de trifluoroacetato de 2-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metoxi-5-(2-oxo-2- feniletil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen205
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 7 y 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazina.
LC/MS 596 (M+H).
Ejemplo 24
Produccion de trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen206
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y N,N-dietiletano-1,2-diamina.
LC/MS 550 (M+H).
5 Ejemplo 25
Produccion de N,N-dietil-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen207
A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (130 mg, 0,33 mmol), dietilamina (36 mg, 0,49 mmol) y HOBt (67 mg, 0,49 mmol) en DMF (4 mL) se le agrego WsCd (94 mg, 0,49 mmol) con enfriamiento con hielo, y la 10 mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluato; acetato de etilo), y el aceite obtenido se recristalizo a partir de acetato de etilo-eter dietflico para proporcionar el compuesto del tftulo (104 mg, 70 %) como cristales blancos.
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,15 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,39-3,50 (4H, m), 3,87 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,33 (1H, t, J =
7,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, td, J = 8,7, 1,2 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,18 (2H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 26
Produccion de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-fenil-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
5
10
15
20
25
imagen208
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (163 mg, 63 %) se obtuvo como cristales anaranjado claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (200 mg, 0,51 mmol) y anilina (48 jL, 0,51 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:4,15 (3H, s), 6,02 (2H, s), 7,12-7,21 (1H, m), 7,32-7,44 (3H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,56-7,70 (3H, m), 7,71-7,82 (3H, m), 8,09 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 8,14-8,24 (2H, m), 9,74 (1H, s).
Ejemplo 27
Produccion de 3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen209
Se agito una solucion mixta del compuesto del Ejemplo 120 (400 mg, 0,81 mmol) y una solucion acuosa de hidroxido de sodio 2N (10 mL) en THF (10 mL)-etanol (5 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo con acido clortndrico 2N (10 mL) y se concentro a presion reducida. El residuo se separo en acetato de etilo y salmuera saturada, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se combino la fase organica, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida para proporcionar N-{[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}-N-metilglicina (380 mg, 100 %) como un solido blanco.
El compuesto del tftulo (84 mg, 40 %) se obtuvo como cristales blancos a partir de la N-{[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2- feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}-N-metilglicina obtenida de esta forma (190 mg, 0,41 mmol) y pirrolidina (44 mg, 0,61 mmol) mediante un metodo similar al del Ejemplo 25. 1
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,75-2,05 (4H, m), 3,20 (1H, s), 3,27 (2H, s), 3,45-3,56 (4H, m), 4,01 (1H, s), 4,13 (2H, s), 4,23 (0,6H, br s), 4,29 (1,4H, s), 5,86 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 8,10-8,12 (2H, m).
Ejemplo 28
Produccion de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen210
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (1,54 g, 67 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (1,85 g, 4,69 mmol) y 1-(2-aminoetil)pirrolidina (642 mg, 5,63 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,72 (4H, br s), 2,45-2,60 (4H, br), 2,64 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,44 (2H, t, J = 5,9 Hz),
4,01 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,55-7,67 (3H, m), 7,70 (1H, t, J = 7,5 Hz),
8,05 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,16-8,19 (3H, m).
Ejemplo 29
Produccion de N-[2-(dietilamino)-2-oxoetil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- 10 c]quinolina-2-carboxamida
imagen211
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (124 mg, 58 %) se obtuvo como cristales blancos a partir de la N-{[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}-N-metilglicina (190 mg, 0,41 mmol) obtenida en el Ejemplo 27 y dietilamina (45 mg, 0,61 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,05-1,31 (6H, m), 3,18 (1,2H, s), 3,26 (1,8H, s), 3,34-3,47 (4H, m), 4,01 (1,2H, s), 4,10
(1,8H, s), 4,30 (0,8H, s), 4,36 (1,2H, s), 5,85 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,46 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 30
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- 20 c]quinolina-2-carboxamida
imagen212
A una solucion del compuesto del Ejemplo 28 (200 mg, 0,41 mmol) en acetato de etilo (25 mL) se le agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (0,11 mL). Se recolecto el precipitado mediante filtracion, se lavo con acetato de etilo y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (162 mg, 75 %) 5 como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,77-2,10 (4H, m), 2,95-3,10 (2H, br), 3,29-3,40 (2H, m), 3,55-3,75 (4H, m), 4,07 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,78 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,31 (1H, t, J = 6,0 Hz), 10,33 (1H, br s).
Ejemplo 31
10 Produccion de metanosulfonato de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-
c]quinolina-2-carboxamida
imagen213
A una solucion del compuesto del Ejemplo 28 (200 mg, 0,41 mmol) en acetato de etilo (25 mL) se le agrego una solucion de acido metanosulfonico (39 mg, 0,41 mmol) en acetato de etilo (5 mL). Se recolecto el precipitado 15 mediante filtracion, se lavo con acetato de etilo y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (197 mg, 82 %) como un polvo blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,65-2,10 (4H, m), 2,30 (3H, s), 3,00-3,20 (2H, br), 3,35-3,45 (2H, br), 3,60-3,75 (4H, m), 4,06 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,78 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,29 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,30-9,45 (1H, br).
20 Ejemplo 32
Produccion de N-(2-hidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen214
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (65,8 mg, 67 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (89,0 mg, 0,226 mmol) y 2-aminoetanol (16,3 jL, 0,271 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:3,40-3,46 (2H, m), 3,54-3,59 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,87 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,99 (2H, 5 s), 7,32-7,38 (1H, m), 7,48-7,67 (4H, m), 7,74-7,79 (1H, m), 8,00-8,06 (2H, m), 8,16-8,19 (2H, m).
Ejemplo 33
Produccion de N-ciclopropil-3-metoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen215
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 84 y ciclopropanamina.
LC/MS 329 (M+H).
Ejemplo 34
Produccion de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen216
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (500 mg, 80 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (500 mg, 1,27 mmol) y N,N-dietiletilendiamina (220 mg, 1,90 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,00 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,50-2,62 (6H, m), 3,37-3,42 (2H, m), 4,03 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 7,8,
1,5 Hz), 8,12 (1H, t, J = 5,1 Hz), 8,16-8,19 (2H, m).
Ejemplo 35
5 Produccion de N-bencil-3-metoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen217
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 1-fenilmetanamina.
LC/MS 379 (M+H).
10 Ejemplo 36
Produccion de 3-metoxi-5-metil-4-oxo-N-(3-fenilpropil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen218
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 3-fenilpropan-1-amina.
15 LC/MS 407 (M+H).
Ejemplo 37
Produccion de 3-metoxi-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen219
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 20 referencia 84 y 2-metoxietanamina.
LC/MS 347 (M+H).
Ejemplo 38
Produccion de 3-metoxi-5-metil-4-oxo-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen220
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina.
LC/MS 373 (M+H).
5 Ejemplo 39
Produccion de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-4,5-dihidrofuro[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen221
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (125 mg, 66 %) se obtuvo como un polvo blanco a 10 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 24 (150 mg, 0,397 mmol) y 1-(2-aminoetil)pirrolidina (65,4 jL, 0,516 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,69-1,73 (4H, m), 2,49-2,51 (4H, m), 2,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,40-3,46 (2H, m), 4,15 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,43 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60-7,67 (3H, m), 7,74-7,79 (1H, m), 8,06 (1H, t, J = 8,6 Hz), 8,15-8,19 (3H, m).
15 Ejemplo 40
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
5
10
15
imagen222
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (145 mg, 78 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (150 mg, 0,384 mmol) y 1-(2-aminoetil)pirrolidina (63,3 jL, 0,499 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,65-1,75 (4H, m), 2,48-2,55 (4H, m), 2,62 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,39-3,45 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,37 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,61-7,66 (2H, m), 7,73-7,78 (1H, m), 8,16-8,18 (3H, m), 8,39 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz).
Ejemplo 41
Produccion de 5-(ciclopropilmetil)-N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen223
A una solucion del compuesto del Ejemplo 121 (400 mg, 1,03 mmol) en DMF (5 mL) se le agrego hidruro de sodio (60 % en aceite, 45,4 mg, 1,14 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito durante 15 minutos. Se agrego ciclopropilmetilbromuro (120 jL, 1,24 mmol) a la mezcla obtenida con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito durante 15 horas. Se agrego la mezcla de reaccion a agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 3/7) para proporcionar el compuesto del tttulo (320 mg, 70 %) como un aceite incoloro. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,45-0,50 (4H, m), 0,70-1,05 (6H, br), 1,23-1,31 (1H, m), 2,25-2,70 (6H, br), 3,06 (3H, s), 3,40-3,60 (2H, br), 3,89 (3H, s), 4,27 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,30-7,35 (1H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz).
Ejemplo 42
Produccion de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrofuro[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (130 mg, 80 %) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 24 (130 mg, 0,344 mmol) y N,N-dietil-N'-metiletilendiamina (72,3 |jL, 0,477 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:0,75-0,90 (3H, br), 0,90-1,05 (3H, br), 2,25-2,40 (2H, br), 2,45-2,70 (4H, br), 2,95
3,30 (3H, br), 3,52 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,04 (3H, s), 5,99 (2H, s), 7,37-7,42 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,74-7,79 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,16-8,19 (2H, m).
Ejemplo 43
Produccion de 3-etoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
10
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (126 mg, 67 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 9 (150 mg, 0,37 mmol) y 1-(2-aminoetil)pirrolidina (63 mg, 0,55 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,72 (4H, br s), 2,40-2,60 (4H, br), 2,63 (2H, t, J = 6,0 Hz), 15 3,40-3,47 (2H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H,
dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,64 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,10 (1H, br t), 8,16-8,19 (2H, m).
Ejemplo 44
Produccion de N-[2-(dietilamino)etil]-N-etil-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- 20 carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (150 mg, 56 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (200 mg, 0,51 mmol) y N,N,N'-trietiletilendiamina (110 mg, 0,76 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:0,70-1,10 (6H, br), 1,14 (3H, br t), 2,20-2,70 (6H, br), 3,40-3,60 (4H, br), 3,87 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,33 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,55 (1H, td, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,16-8,19 (2H, m).
Ejemplo 45
Produccion de clorhidrato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-etoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
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A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 9 (150 mg, 0,37 mmol), N,N-dietil-N'-metiletilendiamina (72 mg, 0,55 mmol) y HOBt (74 mg, 0,55 mmol) en DMF (5 mL) se le agrego WSCD (105 mg, 0,55 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano=1/1) para proporcionar un solido blanco no cristalino (180 mg).
A una solucion del solido blanco no cristalino (180 mg) en acetato de etilo (5 mL) se le agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (0,1 mL). Se recolecto el precipitado mediante filtracion, se lavo con acetato de etilo y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (173 mg, 83 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,15-1,35 (9H, m), 3,12-3,40 (9H, br), 3,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,55-7,67 (3H, m), 7,75-7,80 (1H, m), 7,98 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 9,85-10,10 (1H, br).
Ejemplo 46
Produccion de clorhidrato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-N-(1-metiletil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-4,5-
dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 45, el compuesto del tttulo (164 mg, 56 %) se obtuvo como un polvo blanco a 5 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (200 mg, 0,51 mmol) y N,N-dietil-N'-isopropiletilendiamina (120 mg, 0,76 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,20-1,35 (12H, m), 3,15-3,40 (6H, br), 3,65-3,80 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,10-4,30 (1H, br), 5,99 (2H, s), 7,33 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49-7,67 (4H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 7,2, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 9,95-10,10 (1H, br).
10 Ejemplo 47
Produccion de N-(1-etilpropil)-3-metoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y pentan-3-amina.
15 LC/MS 359 (M+H).
Ejemplo 48
Produccion de clorhidrato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
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25
De la misma forma que en el Ejemplo 25, se obtuvo N-[2-(dietilamino)etil-3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-N-metil-4-oxo- 4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida (4,90 g, 85 %) como un aceite incoloro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 13 (4,50 g, 11,4 mmol) y N,N-dietil-N'-metiletilendiamina (2,40 mL, 14,8 mmol).
El compuesto del tftulo (490 mg, 91 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir de la N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi- 5-(4-metoxibencil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida (500 mg, 0,985 mmol) obtenida de esta forma mediante un metodo similar al del Ejemplo 30.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,15-1,35 (6H, br), 3,13 (3H, s), 3,10-3,40 (6H, br), 3,70 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (3H, s), 5,52 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,49-7,58 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,55 (1H, s).
Ejemplo 49
Produccion de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 41, el compuesto del tftulo (45,1 mg, 28 %) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del compuesto del Ejemplo 121 (125 mg, 0,323 mmol) y (2-bromoetil)benceno (53,5 pL, 0,387 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,75-1,05 (6H, br), 2,25-2,70 (6H, br), 2,92-2,97 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, br), 3,88 (3H, s), 4,50 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,20-7,26 (1H, m), 7,30-7,36 (5H, m), 7,63-7,75 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz).
Ejemplo 50
Produccion de N-[2-(dietilamino)etil]-5-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-3-metoxi-N-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 41, el compuesto del tftulo (45,1 mg, 28 %) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del compuesto del Ejemplo 121 (125 mg, 0,323 mmol) y 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (57,9 pL, 0,441 mmol).
5
10
15
20
25
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:0,70-1,10 (6H, br), 1,30 (9H, s), 2,20-2,40 (6H, br), 3,06 (3H, s), 3,40-3,60 (2H, br), 3,87 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,28-7,34 (2H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 7,92 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz).
Ejemplo 51
Produccion de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-fenoxietil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 41, el compuesto del tttulo (75,1 mg, 43 %) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del compuesto del Ejemplo 121 (135 mg, 0,348 mmol) y (2-bromoetoxi)benceno (105 mg, 0,522 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,70-1,10 (6H, br), 2,20-2,70 (6H, br), 3,05 (3H, s), 3,40-3,60 (2H, br), 3,91 (3H, s), 4,30 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,73 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,88-6,93 (3H, m), 7,22-7,36 (3H, m), 7,65 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo 52
Produccion de clorhidrato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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A una solucion del compuesto del Ejemplo 122 (150 mg, 0,336 mmol), anilina (39,8 mg, 0,437 mmol) y HOBt (68,2 mg, 0,505 mmol) en DMF (3 mL) se le agrego WSCD (96,8 mg, 0,505 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano=1/1) para proporcionar N-[2- (dietilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida como un aceite incoloro.
El compuesto del tftulo (65,2 mg, 35 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir de la N-[2-(dietilamino)etil]-3- metoxi-N-metil-4-oxo-5-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida obtenida de esta forma mediante un metodo similar al del Ejemplo 30.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,10-1,35 (6H, br), 3,12 (3H, s), 3,15-3,40 (6H, br), 3,75-3,90 (2H, br), 3,92 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,07 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,29-7,38 (3H, m), 7,53-7,66 (4H, m), 7,96 (1H, dd, J = 7,5, 1,4 Hz), 9,76 (1H, s), 10,51 (1H, s).
Ejemplo 53
5 Produccion de [2-{[2-(dietilamino)etil](metil)carbamoil}-3-metoxi-4-oxotieno[3,2-c]quinolin-5(4H)-il]acetato de etilo
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De la misma forma que en el Ejemplo 41, el compuesto del tftulo (680 mg, 83 %) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del compuesto del Ejemplo 121 (670 mg, 1,73 mmol) y bromoacetato de etilo (229 pL, 2,08 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,70-1,10 (6H, br), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,25-2,70 (6H, m), 3,06 (3H, s), 3,4010 3,60 (2H, br), 3,89 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 7,34 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,61 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 54
Produccion de 3-metoxi-5-metil-4-oxo-N-prop-2-in-1-il-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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15 De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y prop-2-in-1-amina.
LC/MS 327 (M+H).
Ejemplo 55
Produccion de N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- 20 c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (65,0 mg, 61 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (90,0 mg, 0,231 mmol) y N,N-dimetiletilendiamina (25,2 jL, 0,300 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:2,22 (6H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,37-3,43 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,38 (3H, s),
5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 8,11-8,19 (3H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 56
Produccion de clorhidrato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-N,1-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- 10 pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, se obtuvo N-[2-(dietilamino)etil)-3-metoxi-N,1-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2- feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida como un aceite incoloro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (90,0 mg, 0,231 mmol) y N,N-dietil-N'-metiletilendiamina (48,6 jL, 0,300 mmol).
15 El compuesto del tftulo (75,1 mg, 60 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir de la N-[2-(dietilamino)etil]-3- metoxi-N,1-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-diidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida obtenida de esta forma mediante un metodo similar al del Ejemplo 30.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,15-1,31 (6H, br), 2,95-3,40 (9H, br), 3,80-3,95 (5H, m), 4,03 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,29-7,50 (3H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 8,16-8,19 (2H, m), 8,34 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 9,8020 10,15 (1H, br).
Ejemplo 57
Produccion de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-metoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 2-(3,4-dimetoxifenil)etanamina.
LC/MS 453 (M+H).
5 Ejemplo 58
Produccion de clorhidrato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 45, el compuesto del tftulo (12 mg, 7 %) se obtuvo como un polvo blanco a 10 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (116 mg, 0,29 mmol) y N,N-dietil-N'-(2,2,2-trifluoroetil)etilendiamina (70 mg, 0,35 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:0,80-1,10 (6H, br), 2,30-2,70 (6H, br), 3,75 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,02 (3H, s), 4,44 (2H, br d, J = 7,8 Hz), 5,86 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, td, J = 8,7, 1,5 Hz), 7,56 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,65-7,70 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,2 Hz).
15 Ejemplo 59
Produccion de 3-metoxi-5-metil-N-[3-(1-metiletoxi)propil]-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 3-(1-metiletoxi)propan-1-amina.
20 LC/MS 389 (M+H).
Ejemplo 60
Produccion de 3-metoxi-5-metil-4-oxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen242
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 5 referencia 84 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona.
LC/MS 414 (M+H).
Ejemplo 61
Produccion de clorhidrato de N-(2-aminoetil)-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
10
imagen243
Una solucion del compuesto del Ejemplo 64 (90 mg, 0,17 mmol) y solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (10 mL) en acetato de etilo (20 mL) se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se recolecto el precipitado mediante filtracion, se lavo con acetato de etilo y eter dietflico y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (78 mg, 97 %) como un polvo blanco.
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:3,02 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,62 (2H, q, J = 6,0 Hz), 4,06 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,36 (1H,
t, J = 7,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57-7,59 (3H, m), 7,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,94 (3H, br s), 8,06 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,16-8,23 (3H, m).
Ejemplo 62
Produccion de clorhidrato de N-(3-aminopropil)-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- 20 carboxamida
imagen244
De la misma forma que en el Ejemplo 61, el compuesto del tttulo (121 mg, 100 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 65 (130 mg, 0,24 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,80-1,90 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,33-3,49 (2H, m), 4,04 (3H, s), 6,00 (2H, 5 s), 7,36 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,56-7,67 (3H, m), 7,75-7,80 (4H, m), 8,05 (1H, dd, J = 7,8, 1,2
Hz), 8,16-8,23 (3H, m).
Ejemplo 63
Produccion de clorhidrato de N-(3-amino-2,2-dimetilpropil)-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
10
imagen245
De la misma forma que en el Ejemplo 61, el compuesto del tttulo (123 mg, 92 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 66 (150 mg, 0,26 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,01 (6H, s), 2,69 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,32 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,08 (3H, s), 6,01 (2H, s), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,78 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,90 (3H, br s), 15 8,06 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,17-8,19 (3H, m).
Ejemplo 64
Produccion de [2-({[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}amino)etil]carbamato de terc-butilo
imagen246
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (136 mg, 50 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (200 mg, 0,51 mmol) y N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (122 mg, 0,76 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,37 (9H, s), 3,10-3,20 (2H, m), 3,37-3,41 (2H, m), 4,04 (3H, s), 6,00 (2H, s), 6,99
(1H, br t), 7,35 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,04-8,07 (2H, m), 8,16-8,19 (2H, m).
Ejemplo 65
Produccion de [3-({[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-
10 il]carbonil}amino)propil]carbamato de terc-butilo
imagen247
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (136 mg, 50 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (200 mg, 0,51 mmol) y N-(3-aminopropil)carbamato de terc-butilo (133 mg, 0,76 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,32 (9H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 4,05 (3H, s),
6,00 (2H, s), 6,91 (1H, br t), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,17-8,19 (3H, m).
Ejemplo 66
Produccion de [3-({[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}amino)2,2- 20 dimetilpropil]carbamato de terc-butilo
5
10
15
20
25
imagen248
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (205 mg, 69 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (200 mg, 0,51 mmol) y 1-Boc-amino-2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (154 mg, 0,76 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,42 (9H, s), 2,81 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,13 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,09 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,11 (1H, br t), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,37 (1H, br t).
Ejemplo 67
Produccion de clorhidrato de N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen249
A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (200 mg, 0,51 mmol), N,N,N'-trimetiletilendiamina (78 mg, 0,76 mmol) y HOBt (103 mg, 0,76 mmol) en DMF (5 mL) se le agrego WSCD (145 mg, 0,76 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano=2/1) para proporcionar N-[2- (dimetilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida(180 mg) como una sustancia amorfa incolora.
A una solucion de N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida (180 mg, 0,38 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se le agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (0,1 mL), y el precipitado obtenido se recolecto mediante filtracion, se lavo con eter dietflico y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (144 mg, 55 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,15 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,10 (3H, s), 3,39-3,50 (4H, m), 3,87 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,33 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, td, J = 8,7, 1,2 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,18 (2H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 68
Produccion de 3-etoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
imagen250
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (44,0 mg, 18 %) se obtuvo como un polvo blanco a 5 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 30 (200 mg, 0,495 mmol) y 1-(2-aminoetil)pirrolidina (82,1 jL, 0,644 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,65-1,75 (4H, br), 2,40-2,55 (4H, br), 2,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,05-3,47 (2H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,39 (3H, s), 5,96 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,12-8,19 (3H, m), 8,38 (1H, d, J = 8,4 Hz).
10 Ejemplo 69
Produccion de N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen251
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (210 mg, 79 %) se obtuvo como un polvo blanco a 15 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y 4-(2-aminoetil)ciclohexanol (96,0 mg, 0,606 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,35-1,50 (2H, br), 1,70-1,80 (2H, br), 2,00-2,15 (2H, br), 2,45-2,55 (2H, br), 2,702,85 (2H, br), 3,35-3,50 (3H, m), 4,01 (3H, s), 4,38 (3H, s), 4,56 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,97 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,12-8,19 (3H, m), 8,38 (1H, d, J = 8,4 Hz).
20 Ejemplo 70
imagen252
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (230 mg, 90 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y 1-(2-aminoetil)piperidina (94,9 jL, 0,666 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,30-1,65 (6H, br), 2,30-2,60 (6H, br), 3,40-3,45 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,38 (3H, s),
5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,78 (1H, m), 8,11-8,19 (3H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 71
Produccion de 3-metoxi-1-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina- 10 2-carboxamida
imagen253
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (210 mg, 82 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y 1-(2-aminoetil)morfolino (87,4 jL, 0,666 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:2,40-2,55 (6H, br), 3,40-3,50 (2H, br), 3,61 (4H, t, J = 4,2 Hz), 4,01 (3H, s), 4,37
(3H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,128,19 (3H, m), 8,38 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 72
Produccion de N-[3-(dimetilamino)propil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- 20 c]quinolina-2-carboxamida
5
10
15
20
25
imagen254
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (163 mg, 67 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (80,0 jL, 0,666 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,75-1,84 (2H, m), 2,43 (6H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,34-3,41 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,32 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,74-7,78 (1H, m), 8,118,19 (3H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 73
Produccion de clorhidrato de 2-{[2-(aminometil)piperidin-1-il]carbonil}-3-metoxi-5-(2-oxo-2-feniletil)tieno[3,2- c]quinolin-4(5H)-ona
imagen255
A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (150 mg, 0,38 mmol), 2-(Boc-aminometil)piperidina (122 mg, 0,58 mmol) y HoBt (77 mg, 0,58 mmol) en DMF (5 mL) se le agrego WSCD (109 mg, 0,58 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano=1/1 a 2/1) para proporcionar [(1-{[3- metoxi-4-oxo-4-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}piperidin-2-il)metil]carbamato de terc- butilo (150 mg) como un aceite incoloro.
Una solucion del [(1-{[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}piperidin-2- il)metil]carbamato de terc-butilo obtenido (150 mg) y solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (8 mL) en acetato de etilo (15 mL) se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Se recolecto el precipitado obtenido mediante filtracion, se lavo con eter dietflico y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (133 mg, 67 %) como un polvo blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,40-1,90 (6H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 3,20-3,30 (1H, m), 3,60-3,80 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,75-4,90 (1H, br), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,48-7,67 (4H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,85-8,00 (4H, m), 8,16-8,19 (2H, m).
imagen256
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tftulo (95 mg, 53 %) se obtuvo como un polvo blanco a 5 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (150 mg, 0,38 mmol) y 2-aminometil-N-Boc-piperidina (122 mg, 0,57 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,44-1,91 (6H, m), 2,85 (1H, q, J = 12,0 Hz), 3,26 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,47-3,55 (1H, m), 3,62-3,69 (1H, m), 4,06 (3H, s), 6,01 (2H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,78 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,27 (1H, t, J = 6,2 Hz), 8,50-8,70 10 (1H, m), 8,70-8,85 (1H, m).
Ejemplo 75
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen257
15 De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tftulo (126 mg, 65 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (150 mg, 0,38 mmol) y 2-aminometil-N-Boc-pirrolidina (122 mg, 0,57 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,63-1,75 (1H, m), 1,83-2,10 (3H, m), 3,11-3,27 (2H, m), 3,61-3,76 (3H, m), 4,08 (3H, s), 6,01 (2H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,78 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,07 20 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,40 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,80-9,20 (2H, br).
Ejemplo 76
Produccion de 3-metoxi-N-[3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propil]-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
5
10
15
20
25
imagen258
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (113 mg, 58 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (150 mg, 0,38 mmol) y (3-metilpirazol-1-il)propanamina (79 mg, 0,57 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:2,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,15 (3H, s), 3,26-3,35 (2H, m), 4,04 (3H, s), 4,09 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55-7,67 (4H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 8,03-8,19 (4H, m).
Ejemplo 77
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-piperidin-4-il-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen259
De la misma forma que en el Ejemplo 25, se obtuvo 4-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (615 mg) como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (404 mg, 1,00 mmol) y 4-amino-1-Boc-piperidina (260 mg, 1,33 mmol).
Se agito el 4-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (610 mg) obtenido de esta forma y acido trifluoroacetico (5 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se agrego una solucion saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/metanol=20/1), y el solido obtenido se recristalizo a partir de acetato de etilo-etanol para proporcionar el compuesto del tttulo (430 mg, 85 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,34-1,46 (2H, m), 1,78-1,84 (2H, m), 1,90-2,20 (1H, br), 2,50-2,60 (2H, m), 2,853,00 (2H, br), 3,80-3,95 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,32 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16-8,18 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 78
5
10
15
20
25
imagen260
Una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol), 3-aminopiridina (60,6 mg, 0,644 mmol), HATU (245 mg, 0,644 mmol), N,N'-diisopropiletilamina (336 jL, 1,93 mmol) y DMF (5 mL) se agito a temperature ambiente durante 15 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo), y el solido obtenido se recristalizo a partir de THF para proporcionar el compuesto del tftulo (83,0 mg, 36 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:4,07 (3H, s), 4,33 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,32-7,44 (3H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,17-8,22 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2,1 Hz), 10,31 (1H, s).
Ejemplo 79
Produccion de N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolin-2-carboxamida
imagen261
1. 1) Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,399 mmol), 2-bromoetanol (42,5 jL, 0,599 mmol), carbonato de potasio (248 mg, 1,80 mmol) y DMF (5 mL) a 100 °C durante 15 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo), y el solido obtenido se recristalizo a partir de acetato de etilo-etanol para proporcionar el compuesto del tftulo (68,0 mg, 33 %) como cristales blancos.
2. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,51-1,62 (2H, m), 1,75-1,90 (2H, br), 2,18 (2H, t, J = 10. 5 Hz), 2,40 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,70-2,85 (2H, br), 3,47-3,52 (2H, m), 3,75-3,90 (1H, br),
3. 3,98 (3H, s), 4,32-4,38 (4H, m), 5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,17 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,4 Hz).
5
10
15
20
25
4. 2) El polvo blanco se recristalizo a partir de etanol-agua para proporcionar el compuesto del tftulo como
cristales blancos. Punto de fusion: 202 °C
Ejemplo 80
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen262
De la misma forma que en el Ejemplo 25, se obtuvo 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(piridin-2-ilmetil)- 4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,5l2 mmol) y 2-(aminometil)piridina (69,6 mg, 0,644 mmol).
El compuesto del tftulo (222 mg, 87 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir de la 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2- oxo-2-feniletil)-N-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida obtenida de esta forma mediante un metodo similar al del Ejemplo 30.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:4,08 (3H, s), 4,34 (3H, s), 4,85 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,98 (2H, s), 7,30-7,42 (2H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,74-7,85 (3H, m), 8,16-8,19 (2H, m), 8,31-8,40 (2H, m), 8,77-8,84 (2H, m).
Ejemplo 81
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(piperidin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen263
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tftulo (230 mg, 89 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y 2-(aminometil)-1-N-Boc-piperidina (138 mg, 0,644 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,40-1,95 (6H, br), 2,70-2,95 (1H, br), 3,15-3,35 (2H, br), 3,46-3,69 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,36 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,30-7,41 (2H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,16-8,25 (3H, m), 8,39 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 8,55-8,75 (1H, br), 8,75-8,90 (1H, br).
Ejemplo 82
imagen264
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tttulo (114 mg, 47 %) se obtuvo como un polvo blanco a 5 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (150 mg, 0,38 mmol) y 2-aminoetil-N-Boc-pirrolidina (122 mg, 0,57 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,50-1,65 (1H, m), 1,80-2,10 (5H, m), 2,14-2,25 (1H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,353,60 (2H, m), 4,05 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,56-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,16-8,20 (3H, m), 8,50-9,50 (2H, br).
10 Ejemplo 83
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2-piperidin-1-iletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen265
De la misma forma que en el Ejemplo 67, el compuesto del tttulo (147 mg, 53 %) se obtuvo como un polvo blanco a 15 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (200 mg, 0,51 mmol) y 1-(2-aminoetil)piperidina (98 mg, 0,76 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,30-1,50 (1H, m), 1,65-1,80 (5H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,26 (2H, br d, J = 5,1 Hz), 3,53 (2H, br d, J = 11,1 Hz), 3,73 (2H, q, J = 5,7 Hz), 4,06 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,16 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,19 20 (1H, s), 8,40 (1H, t, J = 5,7 Hz), 9,80-9,90 (1H, br).
Ejemplo 84
imagen266
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tttulo (67,1 mg, 27 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y 3-amino-1-N-Boc-piperidina (129 mg, 0,644 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,55-2,05 (4H, m), 2,75-3,00 (2H, m), 3,20 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,25-3,40 (1H, br),
3,99 (3H, s), 4,20-4,30 (1H, br), 4,31 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,30-7,41 (2H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 8,85-9,05 (2H, br).
Ejemplo 85
Produccion de N-[trans-2-aminociclohexil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- 10 c]quinolina-2-carboxamida
imagen267
De la misma forma que en el Ejemplo 73, se obtuvo clorhidrato de N-[trans-2-aminociclohexil]-3-metoxi-1-metil-4- oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y N-Boc-trans-1,2-diaminociclohexano (138 mg, 0,644 mmol).
15 Al clorhidrato de N-[trans-2-aminociclohexil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-
c]quinolina-2-carboxamida obtenido de esta forma se le agrego solucion saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/metanol=20/1), y el solido obtenido se recristalizo a partir de acetato de etilo-etanol para proporcionar el 20 compuesto del tftulo (80,0 mg, 33 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,10-1,40 (4H, br), 1,50-1,75 (4H, br), 1,70-1,90 (1H, br), 1,90-2,05 (1H, br), 2,452,60 (1H, br), 3,45-3,60 (1H, br), 3,97 (3H, s), 4,30 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,17 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz).
25 Ejemplo 86
imagen268
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tttulo (122 mg, 50 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y 3-amino-1-N-Boc-pirrolidina (120 mg, 0,644 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,94-2,05 (1H, m), 2,20-2,32 (1H, m), 3,17-3,49 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,30 (3H, s),
4,58-4,69 (1H, m), 5,98 (2H, s), 7,30-7,40 (2H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 8,16-8,19 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 9,10-9,30 (2H, br).
Ejemplo 87
Produccion de clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)2,2-dimetilpropil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- 10 dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen269
De la misma forma que en el Ejemplo 25, se obtuvo N-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5- (2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol).
15 El compuesto del tftulo (203 mg, 76 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir de la N-[3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-diidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida obtenida de esta forma mediante un metodo similar al del Ejemplo 30.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,12 (6H, s), 2,86 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,03-3,07 (2H, br), 3,33-3,40 (2H, br), 4,04 (3H, s), 4,30 (3H, s), 5,99 (2H, s), 7,30-7,41 (2H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,4 20 Hz), 8,16-8,21 (3H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 9,50-9,70 (1H, br).
Ejemplo 88
imagen270
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tttulo (121 mg, 47 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y (4-aminociclohexil)carbamato de terc- butilo (138 mg, 0,644 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,18-1,34 (1H, br), 1,55-1,75 (1H, br), 1,75-1,90 (2H, br), 1,95-2,20 (1H, br), 2,60
2,81 (2H, m), 3,15-3,45 (3H, m), 4,01 (3H, s), 4,30 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,30-7,40 (2H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,74-7,79 (1H, m), 8,16-8,20 (3H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 8,65-8,95 (2H, br).
Ejemplo 89
Produccion de clorhidrato de 2-{[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil}-3-metoxi-1-metil-5-(2-oxo-2-feniletil)-1,5-dihidro- 10 4H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-ona
imagen271
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tttulo (190 mg, 78 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y (3R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (120 mg, 0,644 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,95-2,15 (1H, m), 2,15-2,40 (1H, m), 3,57-3,92 (8H, m), 4,03-4,10 (3H, br), 5,98
(2H, s), 7,28-7,40 (2H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,30-8,50 (4H, br).
Ejemplo 90
Produccion de clorhidrato de 2-{[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]carbonil}-3-metoxi-1-metil-5-(2-oxo-2-feniletil)-1,5-dihidro- 20 4H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-ona
imagen272
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tttulo (190 mg, 78 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y (3S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (120 mg, 0,644 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,45-2,00 (3H, br), 2,00-2,15 (1H, br), 2,75-3,30 (4H, br), 3,65-3,85 (0,5H, br), 3,91
(3H, s), 4,03 (3H, s), 4,40-4,75 (0,5H, br), 5,97 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,10-8,20 (5H, br), 8,34 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo 91
Produccion de clorhidrato de 2-{[3-(aminometil)piperidin-1-il]carbonil}-3-metoxi-1-metil-5-(2-oxo-2-feniletil)-1,5- 10 dihidro-4H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-ona
imagen273
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tttulo (170 mg, 66 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y (piperidin-3-ilmetil)carbamato de terc- butilo (143 mg, 0,644 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,20-1,60 (2H, br), 1,60-2,00 (3H, br), 2,55-3,05 (3H, br), 3,10-3,30 (1H, br), 3,60
3,80 (1H, br), 3,90 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,25-4,60 (1H, br), 5,98 (2H, s), 7,28-7,39 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,90-8,25 (5H, br), 8,33 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 92
Produccion de N-[2-(dimetilamino)-1-metiletil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- 20 c]quinolina-2-carboxamida
imagen274
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (67,0 mg, 29 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (440 mg, 1,01 mmol) y 1-(dimetilamino)isopropilamina (68,1 mg, 0,666 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,20 (6H, s), 2,20-2,27 (1H, m), 2,39-2,46 (1H, m), 3,97
(3H, s), 3,98-4,10 (1H, m), 4,36 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz).
Ejemplo 93
Produccion de clorhidrato de 2-{[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]carbonil}-3-metoxi-1-metil-5-(2-oxo-2-feniletil)-1,5-dihidro- 10 4H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-ona
imagen275
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tftulo (190 mg, 75 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y (3R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (133 mg, 0,666 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,45-2,00 (3H, br), 2,00-2,15 (1H, br), 2,75-3,30 (4H, br), 3,65-3,85 (0,5H, br), 3,91
(3H, s), 4,03 (3H, s), 4,40-4,75 (0,5H, br), 5,97 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,10-8,30 (5H, br), 8,34 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 94
imagen276
De la misma forma que en el Ejemplo 67, el compuesto del tttulo (154 mg, 73 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (150 mg, 0,38 mmol) y 1-(2-N'-metilaminoetil)piperidina (108 mg, 0,76 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, CDCls) 8:1,25-1,45 (1H, m), 1,60-1,90 (4H, m), 2,80-3,00 (2H, br), 3,11 (3H, s), 3,35-3,40 (2H,
m), 3,40-3,65 (2H, br), 3,80-3,90 (5H, m), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,48-7,67 (4H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (3H, m), 9,75-9,90 (1H, br).
Ejemplo 95
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- 10 c]quinolina-2-carboxamida
imagen277
De la misma forma que en el Ejemplo 67, el compuesto del tftulo (153 mg, 74 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (150 mg, 0,38 mmol) y 1-(2-N'-metilaminoetil)pirrolidin (98 mg, 0,76 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,75-2,10 (4H, m), 2,90-3,15 (5H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 3,50-3,80 (2H, br), 3,83-3,90
(5H, m), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,48-7,67 (4H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 10,35-10,65 (1H, br).
Ejemplo 96
imagen278
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tftulo (80 mg, 57 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (107 mg, 0,27 mmol) y (S)-2-(Boc-aminometil)piperidina (58 mg, 0,27 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, CDCls) 8:1,35-1,90 (6H, m), 3,00-3,40 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,70-4,90 (1H, br), 5,99 (2H, s), 7,35
(1H, t, J = 7,5 Hz), 7,48-7,67 (4H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,95-8,19 (6H, m).
Ejemplo 97
Produccion de 3-metoxi-N-{2-[(1-metiletil)amino]etil}-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
10
imagen279
A una solucion mixta del compuesto del Ejemplo 61 (150 mg, 0,32 mmol) y acetona (0,2 mL) en metanol (5 mL)-DMF (5 mL) se le agrego cianoborohidruro de sodio (20 mg, 0,32 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y 15 se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo), y el solido blanco obtenido se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (69 mg, 45 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,09 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,83-2,89 (3H, m), 3,57 (2H, q, J = 5,7 Hz), 4,16 (3H, s), 5,87 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26-7,28 (1H, m), 7,44-7,50 (1H, m), 7,56 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,5 20 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 8,10-8,13 (3H, m).
Ejemplo 98
imagen280
De la misma forma que en el Ejemplo 97, el compuesto del tftulo (9 mg, 5 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 62 (190 mg, 0,38 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,08 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,75-1,88 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,76-2,85 (1H, m), 5 3,58 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,14 (3H, s), 5,87 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20-7,28 (1H, m), 7,44-7,50 (1H, m),
7,56 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,65-7,68 (1H, m), 7,80 (1H, br t), 7,91 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,10-8,13 (2H, m).
Ejemplo 99
10
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(piperidin-3-ilmetil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen281
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tftulo (190 mg, 75 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y 3-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (143 mg, 0,666 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,15-1,35 (1H, br), 1,50-1,90 (3H, br), 1,95-2,15 (1H, br), 2,64 (1H, t, J = 6,2 Hz), 15 2,78 (1H, t, J = 5,7 Hz), 3,15-3,45 (4H, br), 4,01 (3H, s), 4,30 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,29-7,41 (2H, m), 7,48 (1H, t, J =
7,6 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,16-8,19 (3H, m), 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,55-8,85 (2H, br).
Ejemplo 100
Produccion de clorhidrato de N-[(1-aminociclohexil)metil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- 20 pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tttulo (80,0 mg, 30 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y [1-(aminometil)ciclohexil]carbamato de terc-butilo (147 mg, 0,644 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,25-1,70 (10H, br), 3,61 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,04 (3H, s), 4,34 (3H, s), 5,98 (2H, s),
7,31-7,42 (2H, m), 7,50 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,80-8,00 (3H, br), 8,168,22 (3H, m), 8,39 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 101
Produccion de N-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-2-il]metil}-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- 10 pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen283
De la misma forma que en el Ejemplo 79, el compuesto del tttulo (47,1 mg, 39 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 81 (200 mg, 0,399 mmol) y 2-bromoetanol (24,2 pL, 0,341 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,20-1,75 (6H, br), 2,20-3,10 (5H, br), 3,40-3,65 (4H, br), 3,98-4,05 (3H, br), 4,1515 4,50 (4H, br), 5,98 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz),
8,00-8,20 (3H, m), 8,39 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 102
Produccion de N-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-3-il]metil}-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
5
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30
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De la misma forma que en el Ejemplo 79, el compuesto del tttulo (85,2 mg, 50 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 99 (160 mg, 0,306 mmol) y 2-bromoetanol (65,0 jL, 0,918 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:0,90-1,10 (1H, br), 1,35-1,55 (1H, br), 1,55-1,90 (4H, br), 1,96 (1H, t, J = 7,1 Hz), 2,36 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,72 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,15-3,30 (2H, br), 3,45-3,51 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,30-4,34 (4H, m), 5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,02 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,17 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 103
Produccion de clorhidrato de N-(2-aminoetil)-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
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A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (300 mg, 0,760 mmol), clorhidrato de 1-Boc-amino-2- metilaminoetano (321 mg, 1,52 mmol), trietilamina (154 mg, 1,52 mmol) y HOBt (206 mg, 1,52 mmol) en DMF (10 mL) se le agrego WSCD (290 mg, 1,52 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano=2/1) para proporcionar {2-[{[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolin-2-il]carbonil}(metil)amino]etil}carbamato de terc-butilo (230 mg) como un aceite incoloro.
Una solucion del {2-[{[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}(metil)amino]etil}carbamato de terc-butilo obtenido (230 mg) y solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (8 mL) en acetato de etilo (15 mL) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se recolecto el precipitado obtenido mediante filtracion, se lavo con eter dietflico y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (178 mg, 48 %) como un polvo blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:3,00-3,10 (5H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,89 (3H, s), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,56 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,80-7,98 (4H, m), 8,17 (2H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 104
Produccion de clorhidrato de N-(3-aminopropil)-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
5
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25
imagen286
A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (300 mg, 0,760 mmol), 1-Boc-amino-3-metilaminopropano (286 mg, 1,52 mmol) y HOBt (206 mg, 1,52 mmol) en DMF (10 mL) se le agrego WSCD (290 mg, 1,52 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de s^lice (eluato; acetato de etilo/hexano=2/1) para proporcionar {3-[{[3- metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}(metil)amino]propil}carbamato de terc- butilo (230 mg) como un solido blanco no cristalino.
Una solucion del {3-[{[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}(metil)amino]propil}carbamato de terc-butilo obtenido (230 mg) y solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (8 mL) en acetato de etilo (15 mL) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se recolecto el precipitado obtenido mediante filtracion, se lavo con eter dietflico y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (216 mg, 54 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,80-2,00 (2H, m), 2,70-2,90 (2H, br), 3,06 (3H, s), 3,45-3,60 (2H, m), 3,89 (3H, s), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,48-7,67 (4H, m), 7,75-7,79 (4H, m), 7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,17-8,19 (2H, m).
Ejemplo 105
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-piperidin-4-il-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tttulo (222 mg, 57 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (300 mg, 0,760 mmol) y 4-amino-1-Boc-piperidina (305 mg, 1,52 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,70-1,95 (2H, m), 2,05 (2H, d, J = 11,1 Hz), 3,04 (2H, t, J = 11,1 Hz), 3,29 (2H, d, J = 14,7 Hz), 4,03-4,12 (4H, m), 6,00 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,59-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 8,18 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,70-8,85 (2H, br).
Ejemplo 106
Produccion de N-(2-hidroxietil)-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (1,16 g, 68 %) se obtuvo como cristales blancos a 5 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (1,50 g, 3,80 mmol) y N-metil-2-aminoetanol (428 mg, 5,70 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:3,00-3,10 (1H, br), 3,21 (3H, s), 3,65-3,80 (2H, br), 3,80-4,00 (2H, br), 4,04 (3H, s), 5,86 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,47 (1H, td, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,53-7,59 (2H, m), 7,65-7,71 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 9,0, 1,2 Hz), 8,10-8,13 (2H, m).
Ejemplo 107
10 Produccion de N-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-2-il]metil}-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen289
De la misma forma que en el Ejemplo 101, el compuesto del tttulo (29 mg, 29 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 74 (100 mg, 0,19 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,20-1,50 (3H, m), 1,50-1,80 (3H, m), 2,27 (1H, t, J = 9,5 Hz), 2,35-2,60 (3H, m),
2,75-2,90 (1H, m), 2,95 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,45-3,60 (4H, m), 4,44 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,00 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,10 (1H, t, J = 4,2 Hz), 8,18 (2H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 108
20 Produccion de N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 101, el compuesto del tftulo (41 mg, 27 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 105 (150 mg, 0,29 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,55-1,75 (2H, m), 1,84 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,18 (2H, t, J = 10,2 Hz), 2,37-2,44 (2H, 5 m), 2,77 (2H, d, J = 10,8 Hz), 3,46-3,52 (2H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,04 (3H, s), 4,38 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,00 (2H, s),
7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,71-7,80 (2H, m), 8,05 (1H, dd, J = 7,2, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m).
Ejemplo 109
Produccion de N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- 10 c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (190 mg, 62 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol (66,4 mg, 0,644 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,88 (6H, s), 3,22-3,24 (4H, m), 4,02 (3H, s), 4,34 (3H, s), 4,78 (1H, t, J = 8,3 Hz),
5,98 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 8,10-8,19 (3H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 110
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (251 mg, 69 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (300 mg, 0,76 mmol) y 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol (118 mg, 1,14 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:0,89 (6H, s), 3,25-3,35 (4H, m), 4,04 (3H, s), 4,99 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,00 (2H, s), 7,35
(1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,2, 1,2 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 7,2, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,29 (1H, t, J = 5,7 Hz).
Ejemplo 111
Produccion de clorhidrato de N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro- 10 1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-carboxamida
imagen293
A una solucion del compuesto del Ejemplo 79 (150 mg, 0,290 mmol) en acetato de etilo (4 mL)/etanol (6 mL) se le agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (80,0 pL). Se recolecto el precipitado mediante filtracion, se lavo con acetato de etilo y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (72 mg, 15 45 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,88-2,20 (4H, br), 3,05-3,65 (6H, br), 3,74-3,82 (2H, br), 3,90-4,15 (4H, br), 4,28 (3H, s), 5,30-5,45 (1H, m), 5,98 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,09-8,19 (3H, m), 8,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,75-10,10 (1H, br).
Ejemplo 112
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De la misma forma que en el Ejemplo 30, el compuesto del tftulo (289 mg, 82 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (330 mg, 0,65 mmol) y N,N-dietil-N'-metilenetilendiamina (149 mg, 1,14 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,20-1,40 (6H, br), 3,10-3,40 (6H, m), 3,58 (3H, s), 3,84-3,90 (5H, m), 5,99 (2H, s),
7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 7,2, 1,2 Hz), 7,60-7,67 (2H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 7,2, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 10,35-10,60 (1H, br).
Ejemplo 113
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-[(2R)-piperidin-2-ilmetil]-4,5-dihidrotieno[3,2- 10 c]quinolina-2-carboxamida
imagen295
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tftulo (166 mg, 60 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (200 mg, 0,51 mmol) y (R)-2-aminometil-1-N-Boc-piperidina (163 mg, 0,76 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,40-1,95 (6H, m), 2,75-3,00 (1H, m), 3,25 (2H, d, J = 10,8 Hz), 3,49-3,57 (1H, m),
3,63-3,70 (1H, m), 4,07 (3H, s), 6,01 (2H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 7,2, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,27 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,70-8,90 (2H, m).
Ejemplo 114
imagen296
De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tftulo (108 mg, 47 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (200 mg, 0,51 mmol) y 1-amino-2-metil-2-propanol (68 mg, 0,76 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,16 (6H, s), 3,31 (2H, s), 4,06 (3H, s), 4,77 (1H, s), 6,00 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5
Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,98 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,18 (2H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 115
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-N-metil-N-{2-[(1-metiletil)amino]etil}-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- 10 dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen297
A una solucion del compuesto del Ejemplo 103 (130 mg, 0,27 mmol), acetona (155 mg, 2,67 mmol) y acido acetico (0,1 mL) en THF (5 mL) se le agrego triacetoxiborohidruro de sodio (113 mg, 0,54 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato 15 de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo) para proporcionar un aceite incoloro (0,09 g). A una solucion del aceite incoloro obtenido en acetato de etilo (5 mL) se le agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (0,1 mL). Se recolecto el precipitado mediante filtracion, se lavo con acetato de etilo y se seco a presion reducida para 20 proporcionar el compuesto del tftulo (73,0 mg, 52 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,15-1,35 (6H, br), 3,05-3,25 (5H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,76 (2H, br t, J = 6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J =7,2, 1,2 Hz), 7,60-7,67 (2H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 7,2, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,50-8,80 (2H, br).
Ejemplo 116
25 Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-N-metil-N-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
5
10
15
20
25
imagen298
De la misma forma que en el Ejemplo 115, el compuesto del tttulo (118 mg, 73 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 104 (150 mg, 0,30 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,10-1,35 (6H, br), 1,85-2,05 (2H, br), 2,70-3,00 (2H, br), 3,07 (3H, s), 3,20-3,40 (1H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,90 (3H, s), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 6,9, 1,2 Hz), 7,62-7,67 (2H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 7,2, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,65-8,80 (2H, br).
Ejemplo 117
Produccion de clorhidrato de N-{2-[etil(2-hidroxietil)amino]etil}-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen299
A una solucion del compuesto del Ejemplo 106 (1,0 g, 2,21 mmol) y trietilamina (269 mg, 2,66 mmol) en diclorometano (20 mL) se le agrego cloruro de metanosulfonilo (279 mg, 2,44 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida para proporcionar N-(2-cloroetil)-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida (1,01 g) como un solido blanco no cristalino.
Una solucion de la N-(2-cloroetil)-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida (200 mg, 0,43 mmol) obtenida, N-etilaminoetanol (228 mg, 2,55 mmol), diisopropiletilamina (330 mg, 2,55 mmol) y yoduro de sodio (64 mg, 0,43 mmol) en 1-butanol (5 mL) se agito a 110 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo con respecto a acetato de etilo/metanol=20/1) para proporcionar N-{2-[etil(2-hidroxietil)amino]etil}-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2- feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida (0,08 g) como un solido blanco no cristalino. 1
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,00-1,15 (0,75H, br), 1,20-1,35 (2,25H, m), 2,20-2,9 0 (4H, m), 3,16 (0,75H, s), 3,20 (2,25H, s), 3,50-3,95 (6H, m), 4,02-4,04 (3H, m), 5,85 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,55 (2H, t, J =7,5 Hz), 7,64-7,69 (1H, m), 7,80-7,84 (1H, m), 8,09-8,12 (2H, m).
A una solucion del solido blanco no cristalino obtenido en acetato de etilo (5 mL) se le agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (0,1 mL). Se recolecto el precipitado mediante filtracion, se lavo con acetato de etilo y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (7 mg, 5 %) como un polvo blanco.
5 Ejemplo 118
Produccion de N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen300
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (230 mg, 95 %) se obtuvo como un polvo blanco a 10 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y trans-4-aminociclohexanol (74,2 mg, 0,644 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,22-1,44 (4H, m), 1,83-1,92 (4H, m), 3,40-3,55 (1H, br), 3,68-3,85 (1H, br), 3,96 (3H, s), 4,30 (3H, s), 4,57 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,96 (2H, s), 7,28-7,38 (2H, m), 7,44-7,50 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79 (2H, m), 8,15-8,18 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
15 Ejemplo 119
Produccion de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen301
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (1,17 g, 82 %) se obtuvo como cristales blancos a 20 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 13 (1,0 g, 2,52 mmol) y 4-amino-1-bencilpiridina (720 mg, 3,78 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,55-1,75 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, br d), 2,17 (2H, t, J = 10,2 Hz), 2,65-2,80 (2H, br d), 3,50 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, br), 4,08 (3H, s), 5,53 (2H, br s), 6,85-6,88 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25-7,34 (5H, m), 7,49-7,56 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz).
Ejemplo 120
Produccion de ester etilico de N-{[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}-N- metilglicina
imagen302
5 De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (400 mg, 91 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 7 (350 mg, 0,89 mmol) y clorhidrato de ester etilico de sarcosina (204 mg, 1,33 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,24-1,35 (3H, m), 3,19 (1,2H, br s), 3,24 (1,8H, s), 3,98 (1,2H, br s), 4,08 (1,8H, s), 4,15-4,30 (4H, m), 5,86 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,24-7,29 (1H, m), 7,43-7,49 (1H, m), 7,53-7,58 (2H, m), 10 7,65-7,70 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,10-8,13 (2H, m).
Ejemplo 121
Produccion de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen303
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 48 (4,10 g, 8,08 mol), acido trifluoroacetico (34 mL) y acido 15 trifluorometanosulfonico (6,6 mL) se agito a temperatura ambiente durante 5 horas y a 80 °C durante 2,5 horas. Luego de enfriarse, se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se agrego al residuo acetato de etilo y solucion acuosa de hidroxido de sodio 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 1/2) para proporcionar el 20 compuesto del tftulo (1,50 g, 48 %) como un polvo blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,70-1,10 (6H, br), 2,20-2,70 (6H, br), 3,05 (3H, s), 3,40-3,60 (2H, br), 3,91 (3H, s), 7,21-7,26 (1H, m), 7,38-7,41 (1H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,82-7,85 (1H, m), 11,75 (1H, s).
Ejemplo 122
Produccion de acido [2-{[2-(dietilamino)etil](metil)carbamoil}-3-metoxi-4-oxotieno[3,2-c]quinolin-5(4H)-il]acetico
imagen304
Se agito una solucion del compuesto del Ejemplo 53 (670 mg, 1,41 mmol) y una solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1,0 mL) en etanol (7,0 mL) a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo con acido clorhndrico 1N y se concentro a presion reducida. Se agrego THF al residuo y, luego de la filtracion, el 5 filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (580 mg, 92 %) como un solido amarillo claro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,10-1,35 (6H, br), 2,70-3,30 (9H, m), 3,70-3,85 (2H, br), 3,91 (3H, s), 5,06 (2H, s), 7,34 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 123
10 Produccion de acetato de 2-[4-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo
imagen305
A una mezcla del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,423 mmol), trietilamina (122 pL, 0,880 mmol) y THF (10 mL) se le agrego cloruro de acetoxiacetilo (47,3 pL, 0,440 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente 15 durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se
seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo), y el solido obtenido se recristalizo a partir de acetato de etilo-THF para proporcionar el compuesto del tftulo (171 mg, 75 %) como un polvo blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,351,70 (2H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,60-3,80 (1H, m), 3,97 (3H, s), 20 4,00-4,25 (2H, m), 4,31 (3H, s), 4,80 (2H, d, J = 1,8 Hz), 5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,63 (2H,
t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16-8,18 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 124
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolin-2-carboxamida
5
10
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25
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1. 1) Se agito una solucion mixta del compuesto del Ejemplo 123 (125 mg, 0,218 mmol) y una solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1 mL) en THF (2 mL)-etanol (7 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua, se acidifico con acido clorhndrico 6N (1,5 mL) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminos^lice (eluato; acetato de etilo), y el solido obtenido se recristalizo a partir de acetato de etilo-THF para proporcionar el compuesto del tttulo (59,2 mg, 51 %) como cristales blancos.
2. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,35-1,65 (2H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 3,05-3,25 (1H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,00-4,30 (4H, m), 4,31 (3H, s), 4,51 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,17 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz).
3. 2) El polvo blanco se recristalizo a partir de etanol-agua para proporcionar el compuesto del tftulo como cristales blancos. Punto de fusion: 224 °C
Ejemplo 125
Produccion de 4-({[3-metoxi-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-
il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (315 mg, 72 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 35 (290 mg, 0,818 mmol) y 4-amino-1-Boc-piperidina (212 mg, 1,06 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,29-1,51 (11H, m), 1,75-1,90 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,86-3,05 (2H, m), 3,77-3,90 (5H, m), 3,92-4,04 (4H, m), 5,62 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,55-7,66 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,7 Hz).
imagen308
A una mezcla del compuesto del Ejemplo 125 (300 mg, 0,559 mmol) y acetato de etilo (4 mL) se agrego una 5 solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (4 mL), y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 2 horas. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion y se lavo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tttulo (240 mg, 91 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,61-1,84 (2H, m), 1,95-2,11 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,92-3,12 (2H, m), 3,20-3,32 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,94-4,15 (4H, m), 5,62 (2H, s), 6,59 (1H, s), 7,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,68-7,81 (2H, m), 8,04-8,19 10 (2H, m), 8,64 (1H, br s), 8,87 (1H, br s).
Ejemplo 127
Produccion de acetato de 2-[4-({[3-metoxi-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo
imagen309
15 De la misma forma que en el Ejemplo 123, el compuesto del tttulo (210 mg, 82 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 126 (225 mg, 0,476 mmol) y cloruro de acetoxiacetilo (61,4 pL, 0,571 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,26-1,64 (2H, m), 1,78-1,97 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,79-2,97 (1H, m), 3,09-3,25 (1H, m), 3,58-3,74 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,95-4,20 (5H, m), 4,79 (2H, s), 5,62 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,557,68 (3H, m), 7,69-7,78 (1H, m), 8,06-8,15 (2H, m).
imagen310
De la misma forma que en el Ejemplo 124, el compuesto del tttulo (156 mg, 85 %) se obtuvo como un polvo blanco a 5 partir del compuesto del Ejemplo 127 (200 mg, 0,373 mmol), solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (0,5 mL), THF (2,5 mL) y etanol (5 mL).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,32-1,61 (2H, m), 1,79-1,93 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,82-2,98 (1H, m), 3,04-3,20 (1H, m), 3,57-3,71 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,96-4,25 (7H, m), 4,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,61 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,55-7,67 (3H, m), 7,69-7,78 (1H, m), 8,07-8,16 (2H, m).
10 Ejemplo 129
Produccion de 4-({[6-etil-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen311
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (126 mg, 84 %) se obtuvo como un polvo blanco a 15 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 42 (100 mg, 0,271 mmol) y 4-amino-1-Boc-piperidina (70,7 mg, 0,353 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,18 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,32-1,51 (11H, m), 1,74-1,89 (2H, m), 2,58 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,85-3,04 (2H, m), 3,77-3,91 (5H, m), 3,91-4,05 (4H, m), 5,59 (2H, s), 6,49 (1H, s), 7,55-7,67 (3H, m), 7,69-7,79 (1H, m), 8,06-8,16 (2H, m).
imagen312
Una solucion del compuesto del Ejemplo 129 (115 mg, 0,209 mmol) y solucion de acetato de etilo y cloruro de 5 hidrogeno 4N (4 mL) en acetato de etilo (4 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion y se lavo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del fftulo.
Ejemplo 131
Produccion de 6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen313
A una mezcla del compuesto del Ejemplo 130 (90,0 mg, 0,185 mmol), trietilamina (76,9 jL, 0,555 mmol) y THF (5 mL) se le agrego cloruro de acetoxiacetilo (23,8 jL, 0,221 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel 15 de aminosflice (eluato; acetato de etilo), y el solido obtenido se disolvio en THF (1,2 mL)-etanol (2,5 mL). Se agrego una solucion acuosa de hidroxido de sodio 8 N (250 jL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua, se acidifico con acido clorlffdrico 6N (0,5 mL) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato 20 de etilo/metanol=10/0 - 9/1), y el solido obtenido se recristalizo a partir de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del fftulo (61,2 mg, 65 %) como cristales blancos. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,13-1,23 (3H, m), 1,31-1,59 (2H, m), 1,80-1,94 (2H, m), 2,58 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,83-2,99 (1H, m), 3,04-3,21 (1H, m), 3,59-3,70 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,97-4,26 (7H, m), 4,49 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,59 (2H, s), 6,49 (1H, s), 7,56-7,67 (3H, m), 7,70-7,78 (1H, m), 8,06-8,15 (2H, m).
Ejemplo 132
imagen314
5 De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (65,8 mg, 67 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 44 (100 mg, 0,271 mmol) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (31,5 mg, 0,353 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,13 (6H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,28 (3H, s), 3,24 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,90 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,66 (1H, s), 5,61 (2H, s), 6,59 (1H, s), 7,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,69-7,79 (1H, m), 7,93 10 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,06-8,15 (2H, m).
Ejemplo 133
Produccion de clorhidrato de 3-etoxi-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-piperidin-4-il-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]piridina-2-carboxamida
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15 De la misma forma que en el Ejemplo 73, el compuesto del tftulo (303 mg, 95 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 44 (250 mg, 0,679 mmol) y 4-amino-1-Boc-piperidina (177 mg, 0,882 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,61-1,81 (2H, m), 1,97-2,12 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,943,10 (2H, m), 3,21-3,32 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,97-4,14 (1H, m), 4,34 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,62 (2H, s), 6,59 (1H, s), 20 7,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,69-7,81 (2H, m), 8,04-8,17 (2H, m), 8,85 (2H, br s).
Ejemplo 134
Produccion de N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metoxi-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]piridina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (201 mg, 84 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 35 (200 mg, 0,564 mmol) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (65,4 mg, 0,734 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,13 (6H, s), 2,29 (3H, s), 3,24 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,65
(1H, s), 5,62 (2H, s), 6,59 (1H, s), 7,56-7,66 (2H, m), 7,69-7,78 (1H, m), 7,85 (1H, t, J = 5,7 Hz), 8,06-8,15 (2H, m).
Ejemplo 135
10
Produccion de 3-metoxi-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(1-piridin-4-ilpiperidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]piridina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (656 mg, 91 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 35 (500 mg, 1,41 mmol) y 1-piridin-4-ilpiperidin-4-amina (388 mg, 1,55 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,48-1,65 (2H, m), 1,85-1,97 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,98-3,14 (2H, m), 3,77-3,90 (5H, 15 m), 3,98 (3H, s), 4,01-4,15 (1H, m), 5,61 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 1,5 Hz), 7,56-7,68 (3H, m), 7,70-7,78
(1H, m), 8,05-8,20 (4H, m).
Ejemplo 136
Produccion de 3-etoxi-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
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A una mezcla del compuesto del Ejemplo 133 (200 mg, 0,423 mmol), trietilamina (122 pL, 0,880 mmol) y THF (10 mL) se le agrego cloruro de acetoxiacetilo (47,3 pL, 0,440 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco en 5 sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en etanol (7 mL) y THF (2 mL), se agrego solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua, se acidifico con acido clortndrico 6N (1,5 mL) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de 10 etilo), y el solido obtenido se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (102 mg, 65 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,31-1,57 (2H, m), 1,82-1,96 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,802,95 (1H, m), 3,03-3,19 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,95-4,13 (3H, m), 4,18-4,28 (1H, m), 4,34 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,61 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,55-7,78 (4H, m), 8,06-8,14 (2H, m) .
15 Ejemplo 137
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-propoxi-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (45,2 mg, 33 %) se obtuvo como un polvo blanco a 20 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 46 (100 mg, 0,262 mmol), clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-2- oxoetanol (61,1 mg, 0,314 mmol) y trietilamina (43,5 pL, 0,314 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,22-1,53 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,77-2,92 (1H, m), 3,00-3,17 (1H, m), 3,60-3,74 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,95-4,13 (3H, m), 4,25 (3H, t, J = 6,7 Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,62 (2H, s), 6,57 (1H, s), 7,55-7,67 (3H, m), 7,69-7,78 (1H, m), 8,05-8,16 (2H, m).
Ejemplo 138
5 Produccion de 3-etoxi-N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen320
De la misma forma que en el Ejemplo 79, el compuesto del tftulo (78,5 mg, 57 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 133 (135 mg, 0,277 mmol) y 2-bromoetanol (58,9 pL, 0,832 mmol).
10 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39-1,57 (2H, m), 1,78-1,91 (2H, m), 2,09-2,22 (2H, m),
2,28 (3H, s), 2,38 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,67-2,81 (2H, m,), 3,48 (2H, q, J = 6,2 Hz), 3,70-3,83 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,29-4,41 (3H, m), 5,61 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,56-7,68 (3H, m), 7,70-7,78 (1H, m), 8,06-8,15 (2H, m).
Ejemplo 139
Produccion de 3-etoxi-6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- 15 pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen321
1. 1) A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 48 (74,0 mg, 0,194 mmol), clorhidrato de 2-(4-
aminopiperidin-1-il)-2-oxoetanol (49,1 mg, 0,252 mmol), HOBt (39,2 mg, 0,290 mmol) y trietilamina (34,9 pL, 0,252 mmol) en DMF (3 mL) se le agrego WSCD (55,6 mg, 0,290 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a 20 temperatura ambiente durante 15 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con agua y salmuera, se seco en sulfato de magnesio y se
concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminos^lice (eluato; acetato de etilo), y el solido obtenido se recristalizo a partir de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (61,2 mg, 60 %) como cristales blancos.
2. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,13-1,29 (6H, m), 1,32-1,56 (2H, m), 1,83-1,96 (2H, m), 2,57 (2H, q, J =
5 7,4 Hz), 2,80-2,94 (1H, m), 3,04-3,19 (1H, m), 3,59-3,72 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,95-4,14 (3H, m), 4,17-4,27 (1H, m),
4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,59 (2H, s), 6,49 (1H, s), 7,56-7,65 (2H, m), 7,66-7,77 (2H, m), 8,07-8,14 (2H, m).
3. 2) Los cristales blancos se recristalizaron a partir de etanol-agua para proporcionar el compuesto del tftulo como cristales blancos. Punto de fusion: 204 °C
10 Ejemplo 140
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5- dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen322
1. 1) A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 50 (70,0 mg, 0,166 mmol), clorhidrato de 2-(4- 15 aminopiperidin-1-il)-2-oxoetanol (42,0 mg, 0,216 mmol), HOBt (33,6 mg, 0,249 mmol) y trietilamina (29,9 pL, 0,216
mmol) en DMF (3 mL) se le agrego WSCD (55,6 mg, 0,290 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con agua y salmuera, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de 20 etilo), y el solido obtenido se recristalizo a partir de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (51,3 mg, 55 %) como cristales blancos.
2. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,22-1,50 (2H, m), 1,81-1,94 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,74-2,91 (1H, m), 3,013,16 (1H, m), 3,63-3,75 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,95-4,13 (3H, m), 4,20-4,32 (1H, m), 4,53 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,06 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,65 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,57-7,66 (2H, m), 7,70-7,79 (1H, m), 8,07-8,15
25 (2H, m).
3. 2) Los cristales blancos se recristalizaron a partir de etanol-agua para proporcionar el compuesto del tftulo como cristales blancos. Punto de fusion: 132 °C
Ejemplo 141
Produccion de 3-etoxi-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-6-propil-4,5-dihidro-1H- 30 pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
5
10
15
20
25
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A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 57 (200 mg, 0,504 mmol), clorhidrato de 2-(4- aminopiperidin-1-il)-2-oxoetanol (128 mg, 0,656 mmol), HOBt (102 mg, 0,757 mmol) y trietilamina (90,8 jL, 0,656 mmol) en DMF (5 mL) se le agrego WSCD (145 mg, 0,757 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con agua y salmuera, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo), y el solido obtenido se recristalizo a partir de THF-acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (224 mg, 83 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,31-1,66 (4H, m), 1,84-1,95 (2H, m), 2,51-2,59 (2H, m), 2,81-2,95 (1H, m), 3,04-3,18 (1H, m), 3,61-3,71 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,96-4,14 (3H, m), 4,184,27 (1H, m), 4,33 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,1 Hz), 5,55 (2H, s), 6,51 (1H, s), 7,56-7,77 (4H, m), 8,08-8,14 (2H, m).
Ejemplo 142
Produccion de 6-etil-3-(2-fluoroetoxi)-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro- 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen324
A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 59 (202 mg, 0,504 mmol), clorhidrato de 2-(4- aminopiperidin-1-il)-2-oxoetanol (128 mg, 0,656 mmol), HOBt (102 mg, 0,757 mmol) y trietilamina (90,8 jL, 0,656 mmol) en DMF (5 mL) se le agrego WSCD (145 mg, 0,757 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo), y el solido obtenido se recristalizo a partir de THF-acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (219 mg, 80 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26-1,48 (2H, m), 1,87 (2H, s), 2,59 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,76-2,91 (1H, m), 3,01-3,17 (1H, m), 3,57-3,73 (1H, m), 3,92 (3H, s), 3,97-4,13 (3H, m), 4,18-4,32 (1H, m), 4,45-4,81 (5H, m), 5,59 (2H, s), 6,49-6,56 (1H, m), 7,55-7,66 (3H, m), 7,69-7,78 (1H, m), 8,06-8,16 (2H, m).
Ejemplo 143
5 Produccion de 6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5- dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxamida
imagen325
1. 1) A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 61 (230 mg, 0,527 mmol), clorhidrato de 2-(4- aminopiperidin-1-il)-2-oxoetanol (133 mg, 0,685 mmol), HOBt (107 mg, 0,791 mmol) y trietilamina (95,0 pL, 0,685
10 mmol) en DMF (4 mL) se le agrego WSCD (152 mg, 0,791 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano=1/3 - 1/0), y el solido obtenido se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el 15 compuesto del tttulo (146 mg, 48 %) como cristales blancos.
2. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,13-1,49 (5H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 2,59 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,76-2,88 (1H, m), 3,02-3,15 (1H, m), 3,64-3,75 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,96-4,16 (3H, m), 4,20-4,33 (1H, m), 4,53 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,05 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,63 (2H, s), 6,54 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,70-7,78 (1H, m), 8,08-8,14 (2H, m).
20 3. 2) Los cristales blancos se recristalizaron a partir de etanol-agua para proporcionar el compuesto del tttulo
como cristales blancos. Punto de fusion: 159 °C
Ejemplo 144
Produccion de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5,6,7,8,9-hexahidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen326
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (54,0 mg, 28 %) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 66 (150 mg, 0,377 mmol) y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina (79,3 |jL, 0,490 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:0,74-1,05 (6H, m), 1,67-1,85 (4H, m), 2,19-2,65 (10H, m), 3,03 (3H, s), 3,40-3,56
(2H, m), 3,82 (3H, s), 5,65 (2H, s), 7,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,70-7,78 (1H, m), 8,07-8,16 (2H, m).
Ejemplo 145
Produccion de N-[2-(dietilamino)etil]-3-etoxi-N,6-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen327
10 Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 70 (2,50 g, 6,51 mmol), acido clorhndrico 6N (15 mL) y DMF (15 mL) durante 15 horas en condiciones de reflujo. Luego de enfriarse, se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se agrego agua (20 mL) al residuo. La mezcla se neutralizo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con agua y salmuera de manera sucesiva, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en 15 gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tftulo (568 mg, 24 %) como un aceite incoloro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,70-1,05 (6H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,21 (3H, s), 2,25-2,65 (6H, m), 3,01 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,54 (1H, s), 11,41 (1H, s).
Ejemplo 146
20 Produccion de N-[2-(dietilamino)etil]-3-etoxi-N,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletilo)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-2- carboxamida
imagen328
Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo 145 (300 mg, 0,821 mmol), bromuro de fenacilo (196 mg, 0,985 mmol), carbonato de potasio (272 mg, 1,97 mmol) y DMF (5 mL) a 60 °C durante 15 horas. Luego de que se enfrio, se diluyo la mezcla con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con agua y salmuera de 5 manera sucesiva, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 1/9 a 10/0) para proporcionar el compuesto del tftulo (51,2 mg, 13 %) como un aceite incoloro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:0,70-1,05 (6H, m), 1,15-1,20 (3H, m), 2,25-2,65 (9H, m), 3,02 (3H, br s), 3,40-3,55 (2H, m), 4,05 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,66 (2H, s), 6,80-6,81 (1H, m), 7,62 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,72-7,78 (1H, m), 8,1010 8,13 (2H, m).
Ejemplo 147
Produccion de N-[2-(dietilamino)etil]-3-etoxi-N,6,7-trimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen329
De la misma forma que en el Ejemplo 145, el compuesto del tftulo (60 mg, 29 %) se obtuvo como un solido blanco a 15 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 74 (220 mg, 0,55 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,80-1,10 (6H, m), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,17 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,48-2,73 (6H, m), 3,17 (3H, s), 3,61 (2H, br s), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 12,31 (1H, br s).
Ejemplo 148
Produccion de N-[2-(dietilamino)etil]-3-etoxi-N,6,7-trimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletilo)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-2- 20 carboxamida
imagen330
De la misma forma que en el Ejemplo 146, el compuesto del tttulo (10 mg, 12 %) se obtuvo como un aceite amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo 147 (60 mg, 0,16 mmol) y bromuro de fenacilo (196 mg, 0,985 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8: 0,80-1,15 (6H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,21-2,80 (12H, m), 3,16 (3H, s), 3,62 (2H, 5 br s), 4,22 (2H, q, J= 7,1 Hz), 5,67 (2H, s), 7,54 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,08 (2H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz).
Ejemplo 149
10
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-6-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]piridina-2-carboxamida
imagen331
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (224 mg, 80 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 78 (200 mg, 0,560 mmol), clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-2- oxoetanol (142 mg, 0,727 mmol) y trietilamina (101 pL, 0,727 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,38-1,66 (2H, m), 1,79-1,92 (2H, m), 2,26-2,35 (3H, m), 2,78-2,94 (1H, m), 3,0315 3,18 (1H, m), 3,58-3,71 (1H, m), 3,94-4,14 (6H, m), 4,18-4,30 (1H, m), 4,51 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,68 (2H, s), 6,86 (1H,
s), 7,56-7,69 (3H, m), 7,71-7,80 (1H, m), 8,07-8,16 (2H, m).
Ejemplo 150
Produccion de 3-etoxi-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-6-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]piridina-2-carboxamida
imagen332
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (178 mg, 65 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 79 (200 mg, 0,538 mmol), clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-2- oxoetanol (142 mg, 0,727 mmol) y trietilamina (101 jL, 0,727 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8: 1,30 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,37-1,61 (2 H, m), 1,84-1,95 (2 H, m), 2,30 (3 H, s), 2,76
2,91 (1 H, m), 3,02-3,18 (1 H, m), 3,59-3,73 (1 H, m), 3,95-4,13 (3 H, m), 4,21-4,33 (3 H, m), 4,51 (1 H, t, J=5,4 Hz), 5,68 (2 H, s), 6,86 (1 H, s), 7,57-7,70 (3 H, m), 7,71-7,79 (1 H, m), 8,07-8,17 (2 H, m).
Ejemplo 151
Produccion de 3-metoxi-5-metil-2-(piperidin-1-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
10
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y piperidina.
LC/MS 357 (M+H).
Ejemplo 152
15 Produccion de 2-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)carbonil]-3-metoxi-5-metiltieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen333
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 2,6-dimetilmorfolino.
LC/MS 387 (M+H).
20 Ejemplo 153
imagen334
imagen335
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 4-bencilpiperidina.
LC/MS 447 (M+H).
5 Ejemplo 154
Produccion de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-metoxi-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen336
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metiletanamina.
10 LC/MS 467 (M+H).
Ejemplo 155
Produccion de 3-metoxi-N,N-bis(2-metoxietil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen337
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 84 y 2-metoxi-N-(2-metoxifenil)etanamina.
LC/MS 405 (M+H).
Ejemplo 156
imagen338
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y decahidroisoquinolina.
LC/MS 411 (M+H).
5 Ejemplo 157
Produccion de N-etil-N-{1-[(3-metoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il)carbonil]pirrolidin-3-il}acetamida
imagen339
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y N-etil-N-pirrolidin-3-ilacetamida.
10 LC/MS 428 (M+H).
Ejemplo 158
Produccion de N-{1-[(3-metoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il)carbonil]pirrolidin-3-il}acetamida
imagen340
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 84 y N-pirrolidin-3-ilacetamida.
LC/MS 400 (M+H).
Ejemplo 159
Produccion de N-ciclohexil-N-etil-3-metoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen341
20 De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y N-etilciclohexanamina.
LC/MS 399 (M+H).
Produccion de N-(3,3-difenilpropil)-3-metoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen342
Una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 84 en DMF (0,10 M, 0,601 mL, 60 pmol) se diluyo con DMF 5 (0,200 mL), y se agrego una solucion de 3,3-difenilpropan-1-amina en DMF (1,0 M, 0,062 mL, 62 pmol) y una
solucion de HOBt y WSCD en una mezcla 1:1 en DMF (0,50 M, 0,134 mL, 67 pmol). La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrego diclorometano (2 mL) y agua (1 mL) a la mezcla de reaccion. Luego de agitarse durante 2,5 horas, se agrego bicarbonato de sodio (7 mg) y se agito la mezcla. La capa organica se filtro a traves de un filtro de Teflon (marca registrada) para separar la capa acuosa, y se concentro a presion 10 reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (21,9 mg, 76 %).
LC/MS 483 (M+H).
Ejemplo 161
Produccion de 5-butil-N-ciclopropil-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen343
15 De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y ciclopropanamina.
LC/MS 371 (M+H).
Ejemplo 162
Produccion de N-bencil-5-butil-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen344
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 1-fenilmetanamina.
LC/MS 421 (M+H).
5
10
15
Produccion de N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-5-butil-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen345
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina.
LC/MS 465 (M+H).
Ejemplo 164
Produccion de 5-butil-3-metoxi-4-oxo-N-(3-fenilpropil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen346
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 3-fenilpropan-1-amina.
LC/MS 449 (M+H).
Ejemplo 165
Produccion de 5-butil-3-metoxi-N-(2-metoxietil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen347
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 2-metoxietanamina.
LC/MS 389 (M+H).
Ejemplo 166
imagen348
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina.
LC/MS 415 (M+H).
5 Ejemplo 167
Produccion de 5-butil-N-(1-etilpropil)-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen349
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y pentan-3-amina.
10 LC/MS 401 (M+H).
Ejemplo 168
Produccion de 5-butil-3-metoxi-4-oxo-N-prop-2-in-1-il-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen350
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 103 y prop-2-in-1-amina.
LC/MS 369 (M+H).
Ejemplo 169
imagen351
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 2-(3,4-dimetoxifenil)etanamina.
LC/MS 495 (M+H).
5 Ejemplo 170
Produccion de 5-butil-3-metoxi-N-[3-(1-metiletoxi)propil]-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen352
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 3-(1-metiletoxi)propan-1-amina.
10 LC/MS 431 (M+H).
Ejemplo 171
Produccion de 5-butil-N-(furan-2-ilmetil)-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen353
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 103 y 1-furan-2-ilmetanamina.
LC/MS 411 (M+H).
Ejemplo 172
imagen354
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona.
LC/MS 456 (M+H).
5 Ejemplo 173
Produccion de 5-butil-3-metoxi-2-(piperidin-1-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen355
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y piperidina.
10 LC/MS 399 (M+H).
Ejemplo 174
Produccion de 5-butil-2-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)carbonil]-3-metoxitieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen356
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 103 y 2,6-dimetilmorfolino.
LC/MS 429 (M+H).
Ejemplo 175
imagen357
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 4-bencilpiperidina.
LC/MS 489 (M+H).
5 Ejemplo 176
Produccion de 5-butil-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen358
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 103 y 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metiletanamina.
LC/MS 509 (M+H).
Ejemplo 177
Produccion de 5-butil-3-metoxi-N,N-bis-(2-metoxietil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen359
15 De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 2-metoxi-N-(2-metoxifenil)etanamina.
LC/MS 447 (M+H).
Ejemplo 178
imagen360
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y decahidroisoquinolina.
LC/MS 453 (M+H).
5 Ejemplo 179
Produccion de N-{1-[(5-butil-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-etilacetamida
imagen361
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y N-etil-N-pirrolidin-3-ilacetamida.
10 LC/MS 470 (M+H).
Ejemplo 180
Produccion de N-{1-[(5-butil-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il)carbonil]pirrolidin-3-il}acetamida
imagen362
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 103 y N-pirrolidin-3-ilacetamida.
LC/MS 442 (M+H).
Ejemplo 181
imagen363
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y N-etilciclohexanamina.
LC/MS 441 (M+H).
5 Ejemplo 182
Produccion de 5-butil-N-(3,3-difenilpropil)-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen364
De la misma forma que en el Ejemplo 160, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 3,3-difenilpropan-l-amina.
10 LC/MS 525 (M+H).
Ejemplo 183
Produccion de trifluoroacetato de N-bencil-3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen365
15 De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 1-fenilmetanamina.
LC/MS 456 (M+H).
Ejemplo 184
imagen366
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina.
LC/MS 500 (M+H).
5 Ejemplo 185
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-4-oxo-N-(3-fenilpropil)-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
imagen367
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 19 y 3-fenilpropan-1-amina.
LC/MS 484 (M+H).
Ejemplo 186
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-N-(2-metoxietil)-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
imagen368
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 2-metoxietanamina.
LC/MS 424 (M+H).
Ejemplo 187
5
10
15
imagen369
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina.
LC/MS 450 (M+H).
Ejemplo 188
Produccion de trifluoroacetato de N-(1-etilpropil)-3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen370
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y pentan-3-amina.
LC/MS 436 (M+H).
Ejemplo 189
Produccion de trifluoroacetato de N-ciclohexil-3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen371
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y ciclohexanamina.
LC/MS 448 (M+H).
Ejemplo 190
imagen372
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y prop-2-in-1-amina.
LC/MS 404 (M+H).
5 Ejemplo 191
Produccion de trifluoroacetato de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen373
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 19 y 2-(3,4-dimetoxifenil)etanamina.
LC/MS 530 (M+H).
Ejemplo 192
15
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-N-[3-(1-metiletoxi)propil]-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen374
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 3-(1-metiletoxi)propan-1-amina.
LC/MS 466 (M+H).
Ejemplo 193
imagen375
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 5 referencia 19 y 3-aminoazepan-2-ona.
LC/MS 477 (M+H).
Ejemplo 194
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-4-oxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
10
imagen376
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona.
LC/MS 491 (M+H).
Ejemplo 195
15 Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-2-(piperidin-1-ilcarbonil)-5-(piridin-2-ilmetil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen377
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y piperidina.
LC/MS 434 (M+H).
20 Ejemplo 196
imagen378
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 5 referencia 19 y 2,6-dimetilmorfolino.
LC/MS 464 (M+H).
Ejemplo 197
10
Produccion de trifluoroacetato de 2-[(4-bencilpiperidin-1-il)carbonil]-3-metoxi-5-(piridin-2-ilmetil)tieno[3,2-c]quinolin- 4(5H)-ona
imagen379
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 4-bencilpiperidina.
LC/MS 524 (M+H).
Ejemplo 198
15 Produccion de trifluoroacetato de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen380
20 LC/MS 544 (M+H).
Ejemplo 199
imagen381
5 De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 2-metoxi-N-(2-metoxifenil)etanamina.
LC/MS 482 (M+H).
Ejemplo 200
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-2-(octahidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-5-(piridin-2-ilmetil)tieno[3,2- 10 c]quinolin-4(5H)-ona
imagen382
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y decahidroisoquinolina.
LC/MS 488 (M+H).
15 Ejemplo 201
Produccion de trifluoroacetato de N-etil-N-(1-{[3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}pirrolidin-3-il)acetamida
imagen383
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 20 referencia 19 y N-etil-N-pirrolidin-3-ilacetamida.
LC/MS 505 (M+H).
Ejemplo 202
Produccion de trifluoroacetato de N-(1-{[3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}pirrolidin-3-il)acetamida
imagen384
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y N-pirrolidin-3-ilacetamida.
LC/MS 477 (M+H).
5 Ejemplo 203
Produccion de trifluoroacetato de N-ciclohexil-N-etil-3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen385
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 19 y N-etilciclohexanamina.
LC/MS 476 (M+H).
Ejemplo 204
Produccion de trifluoroacetato de N-(3,3-difenilpropil)-3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
15
imagen386
De la misma forma que en el Ejemplo 160, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 3,3-difenilpropan-1-amina.
LC/MS 560 (M+H).
Ejemplo 205
imagen387
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 1-fenilmetanamina.
LC/MS 483 (M+H).
5 Ejemplo 206
Produccion de N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen388
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 7 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina.
LC/MS 527 (M+H).
Ejemplo 207
Produccion de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(3-fenilpropil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen389
15
LC/MS 511 (M+H). Ejemplo 208
imagen390
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 2-metoxietanamina.
5 LC/MS 451 (M+H).
Ejemplo 209
Produccion de N-(1-etilpropil)-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen391
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 7 y pentan-3-amina.
LC/MS 463 (M+H).
Ejemplo 210
Produccion de N-ciclohexil-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen392
LC/MS 475 (M+H). Ejemplo 211
imagen393
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y prop-2-in-1-amina.
5 LC/MS 431 (M+H).
Ejemplo 212
Produccion de 3-metoxi-N-[3-(1-metiletoxi)propil]-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen394
10 De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 3-(1-metiletoxi)propan-1-amina.
LC/MS 493 (M+H).
Ejemplo 213
Produccion de 3-metoxi-4-oxo-N-(2-oxoazepan-3-il)-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- 15 carboxamida
imagen395
LC/MS 504 (M+H).
Ejemplo 214
Produccion de N-(furan-2-ilmetil)-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen396
5 De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 1-furan-2-ilmetanamina.
LC/MS 473 (M+H).
Ejemplo 215
Produccion de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- 10 carboxamida
imagen397
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona.
LC/MS 518 (M+H).
15 Ejemplo 216
Produccion de 2-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)carbonil]-3-metoxi-5-(2-oxo-2-feniletil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen398
LC/MS 491 (M+H).
Ejemplo 217
5 Produccion de 2-[(4-bencilpiperidin-1-il)carbonil]-3-metoxi-5-(2-oxo-2-feniletil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen399
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 4-bencilpiperidina.
LC/MS 551 (M+H).
10 Ejemplo 218
Produccion de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
imagen400
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 7 y 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metiletanamina.
LC/MS 571 (M+H).
Ejemplo 219
Produccion de 3-metoxi-N,N-bis(2-metoxietil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen401
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 2-metoxi-N-(2-metoxifenil)etanamina.
LC/MS 509 (M+H).
5 Ejemplo 220
Produccion de 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-3-metoxi-5-(2-oxo-2-feniletil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen402
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
10 LC/MS 509 (M+H).
Ejemplo 221
Produccion de 3-metoxi-2-(octahidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-5-(2-oxo-2-feniletil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen403
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 7 y decahidroisoquinolina.
LC/MS 515 (M+H).
Ejemplo 222
Produccion de N-(1-{[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}pirrolidin-3- il)acetamida
imagen404
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y N-pirrolidin-3-ilacetamida.
LC/MS 504 (M+H).
5 Ejemplo 223
Produccion de N-ciclohexil-N-etil-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen405
De la misma forma que en el Ejemplo 1, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y N-etilciclohexanamina.
10 LC/MS 503 (M+H).
Ejemplo 224
Produccion de N-(3,3-difenilpropil)-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen406
LC/MS 587 (M+H).
Ejemplo 225
5 Produccion de trifluoroacetato de N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen407
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y N,N-dimetiletano-1,2-diamina.
10 LC/MS 360 (M+H).
Ejemplo 226
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-metil-4-oxo-N-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen408
15 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 1-piridin-2-ilmetanamina.
LC/MS 380 (M+H).
Ejemplo 227
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-metil-4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- 20 carboxamida
imagen409
imagen410
5 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 2-pirrolidin-1-iletanamina.
LC/MS 386 (M+H).
Ejemplo 229
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-metil-4-oxo-N-(2-piridin-3-iletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- 10 carboxamida
imagen411
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 2-piridin-3-iletanamina.
LC/MS 394 (M+H).
15 Ejemplo 230
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-metil-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
imagen412
imagen413
5 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina.
LC/MS 397 (M+H).
Ejemplo 232
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-metil-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- 10 c]quinolina-2-carboxamida
imagen414
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanamina.
LC/MS 400 (M+H).
15 Ejemplo 233
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-metil-4-oxo-N-(2-piperidin-1-iletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen415
imagen416
5 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y N,N-dietilpropano-1,3-diamina.
LC/MS 402 (M+H).
Ejemplo 235
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-metil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- 10 carboxamida
imagen417
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 3-morfolin-4-ilpropan-1-amina.
LC/MS 416 (M+H).
15 Ejemplo 236
Produccion de ditrifluoroacetato de 3-metoxi-5-metil-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen418
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 20 referencia 84 y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina.
LC/MS 429 (M+H).
Ejemplo 237
imagen419
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y N1,N1-dietilpentano-1,4-diamina.
LC/MS 430 (M+H).
5 Ejemplo 238
Produccion de trifluoroacetato de N-(1-bencilpirrolidin-3-il)-3-metoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen420
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 84 y 1-bencilpirrolidin-3-amina.
LC/MS 448 (M+H).
Ejemplo 239
Produccion de trifluoroacetato de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-metoxi-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
15
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 1-bencilpiperidin-4-amina.
LC/MS 462 (M+H).
Ejemplo 240
imagen421
imagen422
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y N,1-dimetilpirrolidin-3-amina.
LC/MS 386 (M+H).
5 Ejemplo 241
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-metil-2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)- ona
imagen423
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 84 y 1-metil-1,4-diazepano.
LC/MS 386 (M+H).
Ejemplo 242
Produccion de trifluoroacetato de 2-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-3-metoxi-5-metiltieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen424
15 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 1 -etilpiperazina.
LC/MS 386 (M+H).
Ejemplo 243
Produccion de trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- 20 carboxamida
imagen425
5
10
15
20
25
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina.
LC/MS 402 (M+H).
Ejemplo 244
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-metil-2-([(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2- c]quinolin-4(5H)-ona
imagen426
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]pirrolidina.
LC/MS 426 (M+H).
Ejemplo 245
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-metil-2-[(4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)- ona
imagen427
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 4-pirrolidin-1-ilpiperidina.
LC/MS 426 (M+H).
Ejemplo 246
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-metil-2-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen428
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 1-fenilpiperazina.
LC/MS 434 (M+H).
Ejemplo 247
5
10
15
imagen429
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 3-[(piridin-3-ilmetil)amino]propanonitrilo.
LC/MS 433 (M+H).
Ejemplo 248
Produccion de trifluoroacetato de 2-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metoxi-5-metiltieno[3,2- c]quinolin-4(5H)-ona
imagen430
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 84 y 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazina.
LC/MS 492 (M+H).
Ejemplo 249
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen431
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y N,N-dimetiletano-1,2-diamina.
LC/MS 402 (M+H).
Ejemplo 250
imagen432
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 1-piridin-2-ilmetanamina.
LC/MS 422 (M+H).
5 Ejemplo 251
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-3-metoxi-4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen433
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 103 y 1-piridin-4-ilmetanamina.
LC/MS 422 (M+H). Ejemplo 252
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-3-metoxi-4-oxo-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
15
imagen434
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 2-pirrolidin-1-iletanamina.
LC/MS 428 (M+H).
Ejemplo 253
imagen435
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 2-piridin-3-iletanamina.
LC/MS 436 (M+H).
5 Ejemplo 254
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-3-metoxi-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
imagen436
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 103 y 1-(5-metilpirazin-2-il)metanamina.
LC/MS 437 (M+H).
Ejemplo 255
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
imagen437
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 3-(lH-imidazol-1-il)propan-1-amina.
LC/MS 439 (M+H).
Ejemplo 256
Produccion de trifluoroacetato de c]quinolina-2-carboxamida
5-butil-3-metoxi-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-
5
10
15
imagen438
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanamina.
LC/MS 442 (M+H).
Ejemplo 257
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-3-metoxi-4-oxo-N-(2-piperidin-1-iletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen439
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 2-piperidin-1-iletanamina.
LC/MS 442 (M+H).
Ejemplo 258
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-N-[3-(dietilamino)propil]-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen440
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y N,N-dietilpropano-1,3-diamina.
LC/MS 444 (M+H).
Ejemplo 259
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-3-metoxi-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
5
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 3-morfolin-4-ilpropan-1-amina.
LC/MS 458 (M+H).
Ejemplo 260
10 Produccion de ditrifluoroacetato de 5-butil-3-metoxi-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen441
imagen442
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina.
15 LC/MS 471 (M+H).
Ejemplo 261
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-N-[4-(dietilamino)-1-metilbutil]-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen443
LC/MS 472 (M+H).
Ejemplo 262
5 Produccion de trifluoroacetato de N-(1-bencilpirrolidin-3-il)-5-butil-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen444
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 1-bencilpirrolidin-3-amina.
10 LC/MS 490 (M+H).
Ejemplo 263
Produccion de trifluoroacetato de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-5-butil-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen445
15 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 1-bencilpiperidin-4-amina.
LC/MS 504 (M+H).
Ejemplo 264
imagen446
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y N,1-dimetilpirrolidin-3-amina.
LC/MS 428 (M+H).
5 Ejemplo 265
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-3-metoxi-2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen447
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 1-metil-1,4-diazepano.
10 LC/MS 428 (M+H).
Ejemplo 266
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-2-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-3-metoxitieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen448
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 103 y 1 -etilpiperazina.
LC/MS 428 (M+H).
Ejemplo 267
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-N-[2-(dietilamino)etil]-3-metoxi-N-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen449
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina.
LC/MS 444 (M+H).
5 Ejemplo 268
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-3-metoxi-2-([(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]carboml}tieno[3,2- c]quinolin-4(5H)-ona
imagen450
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 103 y 1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]pirrolidina.
LC/MS 468 (M+H).
Ejemplo 269
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-3-metoxi-2-[(4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)- ona
imagen451
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 4-pirrolidin-1-ilpiperidina.
LC/MS 468 (M+H).
Ejemplo 270
imagen452
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 1-fenilpiperazina.
LC/MS 476 (M+H).
5 Ejemplo 271
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-N-(2-cienoetil)-3-metoxi-4-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen453
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 103 y 3-[(piridin-3-ilmetil)amino]propanonitrilo.
LC/MS 475 (M+H).
Ejemplo 272
15
Produccion de trifluoroacetato de 2-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-5-butil-3-metoxitieno[3,2- c]quinolin-4(5H)-ona
imagen454
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 103 y 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazina.
LC/MS 534 (M+H).
Ejemplo 273
imagen455
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y N,N-dimetiletano-1,2-diamina.
LC/MS 437 (M+H).
5 Ejemplo 274
Produccion de ditrifluoroacetato de 3-metoxi-4-oxo-N,5-bis(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen456
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 19 y 1-piridin-2-ilmetanamina.
LC/MS 457 (M+H).
Ejemplo 275
Produccion de ditrifluoroacetato de 3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-N-(piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen457
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 1-piridin-4-ilmetanamina.
LC/MS 457 (M+H).
Ejemplo 276
imagen458
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 2-pirrolidin-1-iletanamina.
LC/MS 463 (M+H).
5 Ejemplo 277
Produccion de ditrifluoroacetato de 3-metoxi-4-oxo-N-(2-piridin-3-iletil)-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen459
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 19 y 2-piridin-3-iletanamina.
LC/MS 471 (M+H).
Ejemplo 278
Produccion de ditrifluoroacetato de dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen460
3-metoxi-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 1-(5-metilpirazin-2-il)metanamina.
LC/MS 472 (M+H).
imagen461
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 5 referencia 19 y 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina.
LC/MS 474 (M+H).
Ejemplo 280
Produccion de ditrifluoroacetato de 3-metoxi-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
10
imagen462
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanamina.
LC/MS 477 (M+H).
Ejemplo 281
15 Produccion de ditrifluoroacetato de 3-metoxi-4-oxo-N-(2-piperidin-1-iletil)-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen463
20 LC/MS 477 (M+H).
imagen464
5 De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y N,N-dietilpropano-1,3-diamina.
LC/MS 479 (M+H).
Ejemplo 283
Produccion de ditrifluoroacetato de 3-metoxi-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- 10 c]quinolina-2-carboxamida
imagen465
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 3-morfolin-4-ilpropan-1-amina.
LC/MS 493 (M+H).
15 Ejemplo 284
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen466
imagen467
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 5 referencia 19 y N1,N1-dietilpentano-1,4-diamina.
LC/MS 507 (M+H).
Ejemplo 286
10
Produccion de ditrifluoroacetato de N-(1-bencilpirrolidin-3-il)-3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen468
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 1-bencilpirrolidin-3-amina.
LC/MS 525 (M+H).
Ejemplo 287
15 Produccion de ditrifluoroacetato de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen469
LC/MS 539 (M+H). Ejemplo 288
5
Produccion de ditrifluoroacetato de 3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen470
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y N,1-dimetilpirrolidin-3-amina.
Ejemplo 289
Produccion de ditrifluoroacetato de 3-metoxi-2-[(4-metiM,4-diazepan-1-il)carbonil]-5-(piridin-2-ilmetil)tieno[3,2- 10 c]quinolin-4(5H)-ona
imagen471
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 1-metil-1,4-diazepano.
Ejemplo 290
15 Produccion de ditrifluoroacetato de 2-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-3-metoxi-5-(piridin-2-ilmetil)tieno[3,2-c]quinolin- 4(5H)-ona
imagen472
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 1 -etilpiperazina.
20 Ejemplo 291
Produccion de ditrifluoroacetato de 3-metoxi-5-(piridin-2-ilmetil)-2-{[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1- il]carbonil}tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen473
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]pirrolidina.
LC/MS 503 (M+H).
5 Ejemplo 292
Produccion de ditrifluoroacetato de 3-metoxi-5-(piridin-2-ilmetil)-2-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]tieno[3,2- c]quinolin-4(5H)-ona
imagen474
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 19 y 4-pirrolidin-1-ilpiperidina.
LC/MS 503 (M+H).
Ejemplo 293
Produccion de ditrifluoroacetato de 3-metoxi-2-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]-5-(piridin-2-ilmetil)tieno[3,2-c]quinolin- 4(5H)-ona
15
imagen475
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 1-fenilpiperazina.
LC/MS 511 (M+H).
Ejemplo 294
imagen476
De la misma forma que en el Ejemplo 3, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 19 y 3-[(piridin-3-ilmetil)amino]propanonitrilo.
LC/MS 510 (M+H).
5 Ejemplo 295
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-N-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen477
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 7 y 1-piridin-2-ilmetanamina.
LC/MS 484 (M+H).
Ejemplo 296
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen478
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 1-piridin-4-ilmetanamina.
LC/MS 484 (M+H).
Produccion de trifluoroacetato c]quinolina-2-carboxamida
5
10
15
imagen479
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 2-piridin-3-iletanamina.
LC/MS 498 (M+H).
Ejemplo 298
Produccion de trifluoroacetato 3-metoxi-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen480
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 y 1-(5-metilpirazin-2-il)metanamina.
LC/MS 499 (M+H).
Ejemplo 299
Produccion de trifluoroacetato de 3-metoxi-5-(2-oxo-2-feniletil)-2-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin- 4(5H)-ona
imagen481
5
10
15
20
25
LC/MS 538 (M+H).
Ejemplo 300
Produccion de 3-(benciloxi)-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen482
A una solucion (0,15 M, 0,40 mL, 60 jmol) del compuesto del Ejemplo de referencia 91 en DMF se agrego una solucion (0,66 M, 0,10 mL, 66 jmol) de metanamina (solucion de THF 2,0 M) en DMF y una solucion (0,39 M, 0,20 mL, 78 |jmol) de HOBt y WSCD en una mezcla 1:1 en DMF. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agrego diclorometano (2 mL) y una solucion acuosa saturada de hidrogeno de sodio (1 mL) a la mezcla de reaccion, la capa organica se filtro a traves de un filtro de Teflon (marca registrada) para separar la capa acuosa, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo (12,4 mg, 55 %).
LC/MS 379 (M+H).
Ejemplo 301
Produccion de 3-(benciloxi)-N-butil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y butan-1-amina.
LC/MS 421 (M+H).
Ejemplo 302
Produccion de 3-(benciloxi)-N-(furan-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen483
imagen484
5
10
15
LC/MS 445 (M+H).
Ejemplo 303
Produccion de 3-(benciloxi)-5-metil-4-oxo-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen485
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina.
LC/MS 449 (M+H).
Ejemplo 304
Produccion de 3-(benciloxi)-5-metil-4-oxo-N-(2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen486
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y 2-feniletanamina.
LC/MS 469 (M+H).
Ejemplo 305
Produccion de 3-(benciloxi)-N-(2-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen487
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y 1-(2-metoxifenil)metanamina.
LC/MS 485 (M+H).
20 Ejemplo 306
Produccion de 3-(benciloxi)-5-metil-4-oxo-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen488
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina.
LC/MS 495 (M+H).
5 Ejemplo 307
Produccion de N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(benciloxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen489
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 91 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina.
LC/MS 499 (M+H).
Ejemplo 308
Produccion de 3-(benciloxi)-N,N-dietil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen490
15 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y N-etiletanamina.
LC/MS 421 (M+H).
Ejemplo 309
Produccion de 3-(benciloxi)-5-metil-2-(piperidin-1-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen491
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y piperidina.
LC/MS 433 (M+H).
5 Ejemplo 310
Produccion de 3-(benciloxi)-N-(2-metoxietil)-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen492
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y 2-metoxi-N-metiletanamina.
10 LC/MS 437 (M+H).
Ejemplo 311
Produccion de 3-(benciloxi)-N-metoxi-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen493
De la misma forma que en el Ejemplo 335, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 91 y clorhidrato de N-metoximetanamina.
LC/MS 409 (M+H).
Ejemplo 312
Produccion de 3-(benciloxi)-5-metil-2-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen494
LC/MS 451 (M+H).
Ejemplo 313
5 Produccion de 3-(benciloxi)-2-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil]-5-metiltieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen495
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y (2R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
LC/MS 463 (M+H).
10 Ejemplo 314
Produccion de N-bencil-3-(benciloxi)-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen496
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y N-metil-1-fenilmetanamina.
15 LC/MS 469 (M+H).
Ejemplo 315
Produccion de 3-(benciloxi)-5-metil-N,N-bis(2-metilpropil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen497
LC/MS 477 (M+H).
imagen498
5 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y N,N-dimetilpropano-1,3-diamina.
LC/MS 450 (M+H).
Ejemplo 317
Produccion de trifluoroacetato de 3-(benciloxi)-N-[2-(dietilamino)etil]-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- 10 carboxamida
imagen499
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y N,N-dietiletano-1,2-diamina.
LC/MS 464 (M+H).
15 Ejemplo 318
Produccion de trifluoroacetato de 3-(benciloxi)-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen500
LC/MS 473 (M+H).
Ejemplo 319
5 Produccion de trifluoroacetato de 3-(benciloxi)-N-{2-[bis(1-metiletil)amino]etil}-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen501
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y N,N-bis(1-metiletil)etano-1,2-diamina.
10 LC/MS 492 (M+H).
Ejemplo 320
Produccion de trifluoroacetato de 3-(benciloxi)-5-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen502
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 91 y 1-metilpiperazina.
LC/MS 448 (M+H).
Ejemplo 321
Produccion de trifluoroacetato de 3-(benciloxi)-N,5-dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen503
10
15
20
LC/MS 462 (M+H).
Ejemplo 322
Produccion de trifluoroacetato de 3-(benciloxi)-N-[2-(dietilamino)etil]-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen504
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina.
LC/MS 478 (M+H).
Ejemplo 323
Produccion de trifluoroacetato de 3-(benciloxi)-5-metil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin- 4(5H)-ona
imagen505
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 91 y 1-piridin-2-ilpiperazina.
LC/MS 511 (M+H).
Ejemplo 324
Produccion de 3-butoxi-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen506
5
10
15
20
LC/MS 345 (M+H).
Ejemplo 325
Produccion de 3-butoxi-N-butil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen507
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y butan-1-amina.
LC/MS 387 (M+H).
Ejemplo 326
Produccion de 3-butoxi-N-(furan-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen508
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y 1-furan-2-ilmetanamina.
LC/MS 411 (M+H).
Ejemplo 327
Produccion de 3-butoxi-5-metil-4-oxo-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen509
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina.
LC/MS 415 (M+H).
Ejemplo 328
imagen510
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y 2-feniletanamina.
LC/MS 435 (M+H).
5 Ejemplo 329
Produccion de 3-butoxi-N-(2-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen511
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y 1-(2-metoxifenil)metanamina.
10 LC/MS 451 (M+H).
Ejemplo 330
Produccion de 3-butoxi-5-metil-4-oxo-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen512
15 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina.
LC/MS 461 (M+H).
Ejemplo 331
imagen513
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina.
LC/MS 465 (M+H).
5 Ejemplo 332
Produccion de 3-butoxi-N,N-dietil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen514
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y N-etiletanamina.
10 LC/MS 387 (M+H).
Ejemplo 333
Produccion de 3-butoxi-5-metil-2-(piperidin-1-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen515
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 92 y piperidina.
LC/MS 399 (M+H).
Ejemplo 334
Produccion de 3-butoxi-N-(2-metoxietil)-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen516
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y 2-metoxi-N-metiletanamina.
LC/MS 403 (M+H).
5 Ejemplo 335
Produccion de 3-butoxi-N-metoxi-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen517
A una solucion (0,15 M, 0,40 mL, 60 jmol) del compuesto del Ejemplo de referencia 92 en DMF se le agrego una mezcla de una suspension (0,66 M, 0,1l1 mL, 73 jmol) de clorhidrato de N-metoximetanamina en DMF y trietilamina 10 (10,9 |jL, 78 jmol), y una solucion (0,39 M, 0,20 mL, 78jmol) de HOBt y WSCD en una mezcla 1:1 en DMF. La
mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agrego diclorometano (2 mL) y una solucion acuosa saturada de hidrogeno de sodio (1 mL) a la mezcla de reaccion, la capa organica se filtro a traves de un filtro de Teflon (marca registrada) para separar la capa acuosa, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo (16,6 mg, 74 %).
15 LC/MS 375 (M+H).
Ejemplo 336
Produccion de 3-butoxi-5-metil-2-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen518
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 20 referencia 92 y tiomorfolino.
LC/MS 417 (M+H).
Ejemplo 337
imagen519
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y (2R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
LC/MS 429 (M+H).
5 Ejemplo 338
Produccion de N-bencil-3-butoxi-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen520
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y N-metil-1-fenilmetanamina.
10 LC/MS 435 (M+H).
Ejemplo 339
Produccion de 3-butoxi-5-metil-N,N-bis(2-metilpropil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen521
De la misma forma que en el Ejemplo 335, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 92 y clorhidrato de 2-metil-N-(2-metilpropil)propan-1-amina.
LC/MS 443 (M+H).
Ejemplo 340
Produccion de trifluoroacetato de 3-butoxi-N-[3-(dimetilamino)propil]-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen522
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y N,N-dimetilpropano-1,3-diamina.
LC/MS 416 (M+H).
5 Ejemplo 341
Produccion de trifluoroacetato de 3-butoxi-N-[2-(dietilamino)etil]-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen523
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 92 y N,N-dietiletano-1,2-diamina.
LC/MS 430 (M+H).
Ejemplo 342
Produccion de trifluoroacetato de 3-butoxi-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
imagen524
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina.
LC/MS 439 (M+H).
Ejemplo 343
imagen525
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 5 referencia 92 y N,N-bis(1-metiletil)etano-1,2-diamina.
LC/MS 458 (M+H).
Ejemplo 344
Produccion de trifluoroacetato de 3-butoxi-5-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen526
10 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y 1-metilpiperazina.
LC/MS 414 (M+H).
Ejemplo 345
Produccion de trifluoroacetato de 3-butoxi-N,5-dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 15 2-carboxamida
imagen527
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y N,1-dimetilpirrolidin-3-amina.
LC/MS 428 (M+H).
20 Ejemplo 346
5
10
15
20
25
imagen528
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina.
LC/MS 444 (M+H).
Ejemplo 347
Produccion de trifluoroacetato de 3-butoxi-5-metil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)- ona
imagen529
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 92 y 1-piridin-2-ilpiperazina.
LC/MS 477 (M+H).
Ejemplo 348
Produccion de trifluoroacetato de N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen530
A una solucion (0,10 M, 0,40 mL, 40 jmol) del compuesto del Ejemplo de referencia 93 en DMF se agrego una solucion (0,66 M, 0,10 mL, 66 jmol) de metanamina (solucion de THF 2,0 M) en DMF y una solucion (0,39 M, 0,20 mL, 78 |jmol) de HOBt y WSCD en una mezcla 1:1 en DMF. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agrego diclorometano (2 mL) y una solucion acuosa saturada de hidrogeno de sodio (1 mL) a la mezcla de reaccion, la capa organica se filtro a traves de un filtro de Teflon (marca registrada) para separar la capa acuosa, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo (13,2 mg, 67 %).
5
10
15
20
25
Ejemplo 349
imagen531
A una solucion (0,10 M, 0,40 mL, 40 pmol) del compuesto del Ejemplo de referencia 93 en DMF se agrego una solucion (0,66 M, 0,10 mL, 66 pmol) de butan-1-amina en DMF y una solucion (0,39 M, 0,20 mL, 78 pmol) de HOBt y WSCD en una mezcla 1:1 en DMF. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agrego diclorometano (2 mL) y una solucion acuosa saturada de hidrogeno de sodio (1 mL) a la mezcla de reaccion, la capa organica se filtro a traves de un filtro de Teflon (marca registrada) para separar la capa acuosa, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftuio (13,5 mg, 63 %).
LC/MS 422 (M+H).
Ejemplo 350
Produccion de trifluoroacetato de N-(furan-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen532
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y 1-furan-2-ilmetanamina.
LC/MS 446 (M+H).
Ejemplo 351
Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen533
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina.
5
10
15
20
Ejemplo 352
Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-4-oxo-N-(2-feniletil)-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen534
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y 2-feniletanamina.
LC/MS 470 (M+H).
Ejemplo 353
Produccion de trifluoroacetato de N-(2-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen535
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y 1-(2-metoxifenil)metanamina.
LC/MS 486 (M+H).
Ejemplo 354
Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen536
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina.
5
10
15
Ejemplo 355
Produccion de trifluoroacetato de N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen537
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina.
LC/MS 500 (M+H).
Ejemplo 356
Produccion de trifluoroacetato de N,N-dietil-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen538
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y N-etiletanamina.
LC/MS 422 (M+H).
Ejemplo 357
Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-2-(piperidin-1-ilcarbonil)-3-(piridin-4-ilmetoxi)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen539
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y piperidina.
LC/MS 434 (M+H).
Ejemplo 358
5
10
15
20
25
imagen540
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y 2-metoxi-N-metiletanamina.
LC/MS 438 (M+H).
Ejemplo 359
Produccion de trifluoroacetato de N-metoxi-N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen541
A una solucion (0,10 M, 0,40 mL, 40 jmol) del compuesto del Ejemplo de referencia 93 en DMF se le agrego una mezcla de una suspension (0,66 M, 0,111 mL, 73 jmol) de clorhidrato de N-metoximetanamina en DMF y trietilamina (10,9 |jL, 78 jmol), y una solucion (0,39 M, 0,20 mL, 78 jmol) de HOBt y WSCD en una mezcla 1:1 en DMF. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agrego diclorometano (2 mL) y una solucion acuosa saturada de hidrogeno de sodio (1 mL) a la mezcla de reaccion, la capa organica se filtro a traves de un filtro de Teflon (marca registrada) para separar la capa acuosa, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tttulo (12,3 mg, 59 %).
LC/MS 410 (M+H).
Ejemplo 360
Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-3-(piridin-4-ilmetoxi)-2-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)- ona
imagen542
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y tiomorfolino.
LC/MS 452 (M+H).
Ejemplo 361
5
10
15
20
imagen543
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y (2R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
LC/MS 464 (M+H).
Ejemplo 362
Produccion de trifluoroacetato de N-bencil-N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen544
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y N-metil-1-fenilmetanamina.
LC/MS 470 (M+H).
Ejemplo 363
Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-N,N-bis(2-metilpropil)-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen545
De la misma forma que en el Ejemplo 359, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y clorhidrato de 2-metil-N-(2-metilpropil)propan-1-amina.
LC/MS 478 (M+H).
Ejemplo 364
imagen546
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y N,N-dimetilpropano-1,3-diamina.
LC/MS 451 (M+H).
5 Ejemplo 365
Produccion de ditrifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen547
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 93 y N,N-dietiletano-1,2-diamina.
LC/MS 465 (M+H).
Ejemplo 366
Produccion de ditrifluoroacetato de N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen548
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina.
LC/MS 474 (M+H).
Ejemplo 367
imagen549
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y N,N-bis(1-metiletil)etano-1,2-diamina.
LC/MS 493 (M+H).
5 Ejemplo 368
Produccion de ditrifluoroacetato de 5-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-3-(piridin-4-ilmetoxi)tieno[3,2-c]quinolin- 4(5H)-ona
imagen550
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 93 y 1-metilpiperazina.
Ejemplo 369
Produccion de ditrifluoroacetato de N,5-dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5-
dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen551
15 De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y N,1-dimetilpirrolidin-3-amina.
Ejemplo 370
Produccion de ditrifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-4-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen552
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina.
Ejemplo 371
5 Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-3-(piridin-4-ilmetoxi)-2-[(4-pindin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2- c]quinolin-4(5H)-ona 2
imagen553
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 93 y 1 -piridin-2-ilpiperazina.
10 LC/MS 512 (M+H).
Ejemplo 372
Produccion de trifluoroacetato de N,5-dimetil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen554
15 De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 94 y metanamina (solucion de THF 2,0 M).
LC/MS 402 (M+H).
Ejemplo 373
Produccion de trifluoroacetato de N-butil-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- 20 carboxamida
imagen555
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 94 y butan-1-amina.
LC/MS 444 (M+H).
5 Ejemplo 374
Produccion de trifluoroacetato de N-(buran-2-ilmetil)-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen556
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 94 y 1-furan-2-ilmetanamina.
LC/MS 468 (M+H).
Ejemplo 375
Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen557
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 94 y 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina.
LC/MS 472 (M+H).
Ejemplo 376
imagen558
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 94 y 2-feniletanamina.
LC/MS 492 (M+H).
5 Ejemplo 377
Produccion de trifluoroacetato de N-(2-metoxibencil)-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen559
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 94 y 1-(2-metoxifenil)metanamina.
LC/MS 508 (M+H).
Ejemplo 378
Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
15
imagen560
LC/MS 518 (M+H). Ejemplo 379
imagen561
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 5 referencia 94 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina.
LC/MS 522 (M+H).
Ejemplo 380
Produccion de trifluoroacetato de N,N-dietil-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen562
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 94 y N-etiletanamina.
LC/MS 444 (M+H).
Ejemplo 381
15 Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)- ona
imagen563
20 LC/MS 456 (M+H). Ejemplo 382
imagen564
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 5 referencia 94 y 2-metoxi-N-metiletanamina.
LC/MS 460 (M+H).
Ejemplo 383
Produccion de trifluoroacetato de N-metoxi-N,5-dimetil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
10
imagen565
De la misma forma que en el Ejemplo 359, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 94 y clorhidrato de N-metoximetanamina.
LC/MS 432 (M+H).
Ejemplo 384
15 Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)- ona
imagen566
20 LC/MS 474 (M+H).
Ejemplo 385
5
10
15
Produccion de trifluoroacetato de 2-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}-5-metil-3-(2-morfolin-4- iletoxi)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen567
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 94 y (2R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
LC/MS 486 (M+H).
Ejemplo 386
Produccion de trifluoroacetato de N-bencil-N,5-dimetil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen568
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 94 y N-metil-1-fenilmetanamina.
LC/MS 492 (M+H).
Ejemplo 387
Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-N,N-bis(2-metilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen569
LC/MS 500 (M+H). Ejemplo 388
Produccion de ditrifluoroacetato de N-[3-(dimetilammo)propil]-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5-
dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
5
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 94 y N,N-dimetilpropano-1,3-diamina.
LC/MS 473 (M+H).
Ejemplo 389
10 Produccion de ditrifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen570
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 94 y N,N-dietiletano-1,2-diamina.
15 LC/MS 487 (M+H).
Ejemplo 390
Produccion de ditrifluoroacetato de N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen571
imagen572
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 94 y 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina.
LC/MS 496 (M+H).
5 Ejemplo 391
Produccion de ditrifluoroacetato de N-{2-[bis(1-metiletil)amino]etil}-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen573
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 94 y N,N-bis(1-metiletil)etano-1,2-diamina.
LC/MS 515 (M+H).
Ejemplo 392
Produccion de ditrifluoroacetato de 5-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-3-(2-morfolin-4-iletoxi)tieno[3,2- c]quinolin-4(5H)-ona
15
imagen574
10
15
imagen575
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 94 y N,1-dimetilpirrolidin-3-amina.
LC/MS 485 (M+H).
Ejemplo 394
Produccion de ditrifluoroacetato de dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
N-[2-(dietilamino)etil]-N,5-dimetil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-4-oxo-4,5-
imagen576
De la misma forma que en el Ejemplo 349, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 94 y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina.
LC/MS 501 (M+H).
Ejemplo 395
Produccion de ditrifluoroacetato de 5-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2- c]quinolin-4(5H)-ona
imagen577
5
5
10
15
20
LC/MS 534 (M+H).
Ejemplo 396
Produccion de N,5-dimetil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen578
De la misma forma que en el Ejemplo 300, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y metanamina (solucion de THF 2,0 M).
LC/MS 373 (M+H).
Ejemplo 397
Produccion de N-butil-5-metil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen579
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y butan-1-amina.
LC/MS 415 (M+H).
Ejemplo 398
Produccion de N-(furan-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen580
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y 1-furan-2-ilmetanamina.
LC/MS 439 (M+H).
Ejemplo 399
imagen581
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina.
LC/MS 443 (M+H).
5 Ejemplo 400
Produccion de 5-metil-4-oxo-N-(2-feniletil)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen582
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 95 y 2-feniletanamina.
LC/MS 463 (M+H).
Ejemplo 401
Produccion de N-(2-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
15
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y 1-(2-metoxifenil)metanamina.
LC/MS 479 (M+H).
imagen583
Ejemplo 402
imagen584
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina.
LC/MS 489 (M+H).
5 Ejemplo 403
Produccion de N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen585
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 95 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina.
LC/MS 493 (M+H).
Ejemplo 404
Produccion de N,N-dietil-5-metil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen586
15 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y N-etiletanamina.
LC/MS 415 (M+H).
Ejemplo 405
imagen587
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y piperidina.
LC/MS 427 (M+H).
5 Ejemplo 406
Produccion de N-(2-metoxietil)-N,5-dimetil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen588
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 95 y 2-metoxi-N-metiletanamina.
LC/MS 461 (M+H).
Ejemplo 407
Produccion de N-metoxi-N,5-dimetil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen589
De la misma forma que en el Ejemplo 335, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y clorhidrato de N-metoximetanamina.
LC/MS 403 (M+H).
Ejemplo 408
5
10
15
20
imagen590
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y tiomorfolino.
LC/MS 445 (M+H).
Ejemplo 409
Produccion de 2-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)tieno[3,2-c]quinolin- 4(5H)-ona
imagen591
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y (2R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
LC/MS 457 (M+H).
Ejemplo 410
Produccion de N-bencil-N,5-dimetil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen592
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y N-metil-1-fenilmetanamina.
LC/MS 463 (M+H).
Ejemplo 411
5
10
imagen593
De la misma forma que en el Ejemplo 335, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y clorhidrato de 2-metil-N-(2-metilpropil)propan-1-amina.
LC/MS 471 (M+H).
Ejemplo 412
Produccion de trifluoroacetato de N-[3-(dimetilamino)propil]-5-metil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5-
dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen594
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y N,N-dimetilpropano-1,3-diamina.
LC/MS 444 (M+H).
Ejemplo 413
Produccion de trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-5-metil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen595
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y N,N-dietiletano-1,2-diamina.
LC/MS 458 (M+H).
Ejemplo 414
imagen596
10
15
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina.
LC/MS 467 (M+H).
Ejemplo 415
Produccion de trifluoroacetato N-{2-[bis(1-metiletil)amino]etil}-5-metil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen597
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y N,N-bis(1-metiletil)etano-1,2-diamina.
LC/MS 486 (M+H).
Ejemplo 416
Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)tieno[3,2- c]quinolin-4(5H)-ona
imagen598
20
LC/MS 442 (M+H).
5
imagen599
5 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y N,1-dimetilpirrolidin-3-amina.
LC/MS 456 (M+H).
Ejemplo 418
Produccion de trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-N,5-dimetil-4-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-4,5- 10 dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen600
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 95 y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina.
LC/MS 472 (M+H).
15 Ejemplo 419
Produccion de trifluoroacetato de 5-metil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-3-(tetrahidrofuran-2- ilmetoxi)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen601
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 20 referencia 95 y 1-piridin-2-ilpiperazina.
LC/MS 505 (M+H). Ejemplo 420
imagen602
De la misma forma que en el Ejemplo 300, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y metanamina (solucion de THF 2,0 M).
5 LC/MS 361 (M+H).
Ejemplo 421
Produccion de N-butil-3-(2-etoxietoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen603
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 96 y butan-1-amina.
LC/MS 403 (M+H).
Ejemplo 422
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-N-(furan-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen604
15 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y 1-furan-2-ilmetanamina.
LC/MS 427 (M+H).
Ejemplo 423
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-5-metil-4-oxo-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- 20 carboxamida
imagen605
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina.
LC/MS 431 (M+H).
5 Ejemplo 424
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-5-metil-4-oxo-N-(2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen606
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y 2-feniletanamina.
10 LC/MS 451 (M+H).
Ejemplo 425
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-N-(2-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen607
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 96 y 1-(2-metoxifenil)metanamina.
LC/MS 467 (M+H).
Ejemplo 426
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-5-metil-4-oxo-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen608
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina.
LC/MS 477 (M+H).
5 Ejemplo 427
Produccion de N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(2-etoxietoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen609
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 96 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina.
LC/MS 481 (M+H).
Ejemplo 428
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-N,N-dietil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen610
15 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y N-etiletanamina.
LC/MS 403 (M+H).
Ejemplo 429
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-5-metil-2-(piperidin-1-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
5
10
15
imagen611
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y piperidina.
LC/MS 415 (M+H).
Ejemplo 430
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-N-(2-metoxietil)-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen612
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y 2-metoxi-N-metiletanamina.
LC/MS 419 (M+H).
Ejemplo 431
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-N-metoxi-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen613
De la misma forma que en el Ejemplo 335, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y clorhidrato de N-metoximetanamina.
LC/MS 391 (M+H).
Ejemplo 432
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-5-metil-2-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen614
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y tiomorfolino.
LC/MS 433 (M+H).
5 Ejemplo 433
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-2-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}-5-metiltieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen615
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y (2R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
10 LC/MS 445 (M+H).
Ejemplo 434
Produccion de N-bencil-3-(2-etoxietoxi)-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen616
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 96 y N-metil-1-fenilmetanamina.
LC/MS 451 (M+H).
Ejemplo 435
5
10
15
imagen617
De la misma forma que en el Ejemplo 335, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y clorhidrato de 2-metil-N-(2-metilpropil)propan-1-amina.
LC/MS 459 (M+H).
Ejemplo 436
Produccion de trifluoroacetato de N-[3-(dimetilamino)propil]-3-(2-etoxietoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen618
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y N,N-dimetilpropano-1,3-diamina.
LC/MS 432 (M+H).
Ejemplo 437
Produccion de trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-(2-etoxietoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
imagen619
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y N,N-dietiletano-1,2-diamina.
LC/MS 446 (M+H).
Ejemplo 438
imagen620
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina.
LC/MS 455 (M+H).
5 Ejemplo 439
Produccion de trifluoroacetato de N-{2-[bis(1-metiletil)amino]etil}-3-(2-etoxietoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen621
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 96 y N,N-bis(1-metiletil)etano-1,2-diamina.
LC/MS 474 (M+H).
Ejemplo 440
Produccion de trifluoroacetato de 3-(2-etoxietoxi)-5-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)- ona
imagen622
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y 1-metilpiperazina.
LC/MS 430 (M+H).
Ejemplo 441
imagen623
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y N,1-dimetilpirrolidin-3-amina.
LC/MS 444 (M+H).
5 Ejemplo 442
Produccion de trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-(2-etoxietoxi)-N,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen624
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 96 y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina.
LC/MS 460 (M+H).
Ejemplo 443
Produccion de trifluoroacetato de 3-(2-etoxietoxi)-5-metil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin- 4(5H)-ona
imagen625
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 96 y 1-piridin-2-ilpiperazina.
LC/MS 493 (M+H).
Ejemplo 444
5
10
imagen626
De la misma forma que en el Ejemplo 300, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y metanamina (solucion de THF 2,0 M).
LC/MS 403 (M+H).
Ejemplo 445
Produccion de N,5-dibutil-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen627
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y butan-1-amina.
LC/MS 445 (M+H).
Ejemplo 446
Produccion de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-N-(furan-2-ilmetil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen628
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 104 y 1-furan-2-ilmetanamina.
LC/MS 469 (M+H).
Ejemplo 447
Produccion de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen629
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina.
LC/MS 473 (M+H).
5 Ejemplo 448
Produccion de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-N-(2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen630
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y 2-feniletanamina.
10 LC/MS 493 (M+H).
Ejemplo 449
Produccion de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-N-(2-metoxibencil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen631
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 104 y 1-(2-metoxifenil)metanamina.
LC/MS 509 (M+H).
Ejemplo 450
Produccion de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen632
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina.
LC/MS 519 (M+H).
5 Ejemplo 451
Produccion de N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-5-butil-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen633
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 104 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina.
LC/MS 523 (M+H).
Ejemplo 452
Produccion de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-N,N-dietil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen634
15 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y N-etiletanamina.
LC/MS 445 (M+H) .
Ejemplo 453
Produccion de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen635
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y piperidina.
LC/MS 457 (M+H) .
5 Ejemplo 454
Produccion de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-N-(2-metoxietil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen636
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y 2-metoxi-N-metiletanamina.
10 LC/MS 461 (M+H) .
Ejemplo 455
Produccion de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-N-metoxi-N-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen637
De la misma forma que en el Ejemplo 335, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 104 y clorhidrato de N-metoximetanamina.
LC/MS 433 (M+H) .
Ejemplo 456
Produccion de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-2-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen638
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y tiomorfolino.
LC/MS 475 (M+H) .
5 Ejemplo 457
Produccion de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-2-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen639
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y (2R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
10 LC/MS 487 (M+H) .
Ejemplo 458
Produccion de N-bencil-5-butil-3-(2-etoxietoxi)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen640
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 15 referencia 104 y N-metil-1-fenilmetanamina.
LC/MS 493 (M+H) .
Ejemplo 459
Produccion de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-N,N-bis(2-metilpropil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
5
10
imagen641
De la misma forma que en el Ejemplo 335, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y clorhidrato de 2-metil-N-(2-metilpropil)propan-1-amina.
LC/MS 501 (M+H) .
Ejemplo 460
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-N-[3-(dimetilamino)propil]-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen642
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y N,N-dimetilpropano-1,3-diamina.
LC/MS 474 (M+H).
Ejemplo 461
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-N-[2-(dietilamino)etil]-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida
imagen643
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y N,N-dietiletano-1,2-diamina.
LC/MS 488 (M+H) .
5
10
15
20
imagen644
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina.
LC/MS 497 (M+H).
Ejemplo 463
Produccion de trifluoroacetato de N-{2-[bis(1-metiletil)amino]etil}-5-butil-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen645
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y N,N-bis(1-metiletil)etano-1,2-diamina.
LC/MS 516 (M+H) .
Ejemplo 464
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)- ona
imagen646
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y 1-metilpiperazina.
LC/MS 472 (M+H) .
5
10
15
20
imagen647
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y N,l-dimetilpirrolidin-3-amina.
LC/MS 486 (M+H) .
Ejemplo 466
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-N-[2-(dietilamino)etil]-3-(2-etoxietoxi)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen648
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina.
LC/MS 502 (M+H) .
Ejemplo 467
Produccion de trifluoroacetato de 5-butil-3-(2-etoxietoxi)-2-[(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin- 4(5H)-ona
imagen649
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 104 y 1-(piridin-2-il)piperazina.
LC/MS 535 (M+H) .
imagen650
De la misma forma que en el Ejemplo 300, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y metanamina (solucion de THF 2,0 M).
5 LC/MS 465 (M+H) .
Ejemplo 469
Produccion de N-butil-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen651
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 21 y butan-1-amina.
LC/MS 507 (M+H) .
Ejemplo 470
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-N-(furan-2-ilmetil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen652
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y 1-furan-2-ilmetanamina.
LC/MS 531 (M+H) .
imagen653
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 5 referencia 21 y 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina.
LC/MS 535 (M+H) .
Ejemplo 472
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen654
10 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y 2-feniletanamina.
LC/MS 555 (M+H).
Ejemplo 473
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-N-(2-metoxibencil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- 15 carboxamida
imagen655
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y 1-(2-metoxifenil)metanamina.
LC/MS 571 (M+H) .
Ejemplo 474
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
5
imagen656
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina.
LC/MS 581 (M+H) .
Ejemplo 475
10 Produccion de N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen657
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina.
15 LC/MS 585 (M+H).
Ejemplo 476
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-N,N-dietil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen658
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y N-etiletanamina.
LC/MS 507 (M+H) .
5 Ejemplo 477
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-5-(2-oxo-2-feniletil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen659
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y piperidina.
10 LC/MS 519 (M+H) .
Ejemplo 478
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-N-(2-metoxietil)-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen660
LC/MS 523 (M+H) .
imagen661
5 De la misma forma que en el Ejemplo 335, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y clorhidrato de N-metoximetanamina.
LC/MS 495 (M+H) .
Ejemplo 480
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-5-(2-oxo-2-feniletil)-2-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
10
imagen662
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y tiomorfolino.
LC/MS 537 (M+H) .
Ejemplo 481
15 Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-2-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil-5-(2-oxo-2-feniletil)tieno[3,2-c]quinolin- 4(5H)-ona
imagen663
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y (2R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
LC/MS 549 (M+H) .
5 Ejemplo 482
Produccion de N-bencil-3-(2-etoxietoxi)-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen664
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 21 y N-metil-1-fenilmetanamina.
LC/MS 555 (M+H) .
Ejemplo 483
Produccion de 3-(2-etoxietoxi)-N,N-bis(2-metilpropil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen665
De la misma forma que en el Ejemplo 335, el compuesto del tttulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y clorhidrato de 2-metil-N-(2-metilpropil)propan-1-amina. LC/MS 563 (M+H) .
Ejemplo 484
5 Produccion de trifluoroacetato de N-[3-(dimetilamino)propil]-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen666
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y N,N-dimetilpropano-1,3-diamina.
10 LC/MS 536 (M+H) .
Ejemplo 485
Produccion de trifluoroacetato de 3-(2-etoxietoxi)-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen667
LC/MS 559 (M+H) .
Ejemplo 486
5 Produccion de trifluoroacetato de N-{2-[bis(1-metiletil)amino]etil}-3-(2-etoxietoxi)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen668
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y N,N-bis(1-metiletil)etano-1,2-diamina.
10 LC/MS 578 (M+H) .
Ejemplo 487
Produccion de trifluoroacetato de 3-(2-etoxietoxi)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-5-(2-oxo-2-feniletil)tieno[3,2- c]quinolin-4(5H)-ona
imagen669
15 De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y 1-metilpiperazina.
LC/MS 534 (M+H) .
Ejemplo 488
imagen670
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 21 y N,1-dimetilpirrolidin-3-amina.
LC/MS 548 (M+H) .
5 Ejemplo 489
Produccion de trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-(2-etoxietoxi)-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen671
De la misma forma que en el Ejemplo 5, el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de 10 referencia 21 y N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina.
LC/MS 564 (M+H).
Ejemplo 490
Produccion de trifluoroacetato de 3-(2-etoxietoxi)-5-(2-oxo-2-feniletil)-2-[(4-(piridin-2-il)piperazin-1- il)carbonil]tieno[3,2-c]quinolin-4(5H)-ona
imagen672
5
10
15
20
25
LC/MS 597 (M+H).
Ejemplo 491
Produccion de N-(2-amino-2-oxoetil)-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen673
A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (175 mg, 0,44 mmol), amida de glicina (56 mg, 0,51 mmol), HOBt (89 mg, 0,66 mmol) y WSCD (126 mg, 0,66 mmol) en DMF (5,0 mL) se le agrego trietilamina (0,16 ml, 1,2 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 25 horas. Se agrego agua a la mezcla de reaccion y se recolecto el solido precipitado mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con agua, etanol y eter dietflico, y se recristalizo a partir de DMF para proporcionar el compuesto del tftulo (124 mg, 54 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:3,95 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,06 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,30-7,40 (1H, m), 7,45-7,69 (5H, m), 7,73-7,82 (1H, m), 8,06 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 8,13-8,22 (2H, m), 8,28 (1H, t, J = 5,3 Hz).
Ejemplo 492
Produccion de N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen674
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (124 mg, 81 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (130 mg, 0,33 mmol) y N,N-dimetiletilendiamina (44 mg, 0,49 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:2,23 (6H, s), 2,45 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,42 (2H, q, J = 5,9 Hz), 4,02 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,13-8,19 (3H, m).
Ejemplo 493
Produccion de 3-metoxi-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen675
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (86 mg, 52 %) se obtuvo como un polvo blanco a 5 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (130 mg, 0,33 mmol) y 2-(2-aminoetil)1-metilpirrolidina (63 mg, 0,49 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,45-1,70 (4H, m), 1,78-2,15 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2,90-2,97 (1H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 4,01 (3H, s), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,607,67 (2H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,16-8,22 (3H, m).
10 Ejemplo 494
Produccion de 2-[(1[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}amino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen676
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (190 mg, 85 %) se obtuvo como un polvo blanco a 15 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (150 mg, 0,38 mmol) y 2-aminometil-N-Boc-piperidina (122 mg, 0,57 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,39 (9H, s), 1,40-1,60 (1H, m), 1,60-1,80 (5H, m), 2,94 (1H, t, J = 12,6 Hz), 3,51-3,57 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, br), 4,03 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,15 (3H, s), 4,45-4,60 (1H, m), 5,86 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26-7,28 (1H, m), 7,47 (1H, td, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,59 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,65-7,70 (2H, m), 7,90 (1H, dd, J = 20 7,8, 1,2 Hz), 8,10-8,13 (2H, m).
Ejemplo 495
Produccion de N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen677
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (215 mg, 91 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (59,3 mg, 0,666 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,16 (6H, s), 3,29 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,02 (3H, s), 4,38 (3H, s), 4,69 (1H, s), 5,98
(2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 8,03 (1H, t, J = 5,7 Hz),
8,16-8,19 (2H, m), 8,39 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 496
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- 10 c]quinolina-2-carboxamida
imagen678
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (199 mg, 82 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina (68,7 |jL, 0,666 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,56-1,67 (1H, m), 1,76-1,99 (3H, m), 3,36-3,48 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,79
3,86 (1H, m), 3,96-4,04 (4H, m), 4,36 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 8,03 (1H, t, J = 5,7 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 497
Produccion de N-[trans-2-hidroxiciclohexil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- 20 c]quinolina-2-carboxamida
5
10
15
20
25
imagen679
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (168 mg, 67 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y clorhidrato de trans-2-aminociclohexanol (101 mg, 0,666 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,15-1,36 (4H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 1,80-1,95 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 3,303,45 (1H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,36 (3H, s), 4,78 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 498
Produccion de diclorhidrato de N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metoxi-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-
dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
OH
—N
O —
> N
S H 2 ICI
...( > OMe
N O
.... I
■Ln
Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo 667 (60 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de 2-(clorometil)piridina (37 mg, 0,22 mmol), carbonato de potasio (52 mg, 0,37 mmol) y DMF (2 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas y a 40 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo, acetato de etilo/metanol=50/1 a 50/2) para proporcionar un solido blanco. A una solucion del solido blanco en acetato de etilo (2 mL) se le agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (0,1 mL), y el precipitado se recolecto mediante filtracion, se lavo con eter dietflico y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (4,2 mg, 5 %) como un solido blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,91-2,27 (4H, m), 3,05-3,30 (4H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 4,07-4,10 (4H, m), 5,69 (2H, s), 7,28-7,34 (3H, m), 7,41-7,58 (2H, m), 7,77 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,40-9,55 (2H, br), 9,60-9,70 (1H, br).
Ejemplo 499
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-[1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)piperidin-4-il]-4,5- dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen680
De la misma forma que en el Ejemplo 79, el compuesto del tttulo (150 mg, 64 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,400 mmol), 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (62,2 jL, 0,600 mmol) y carbonato de potasio (249 mg, 1,80 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,50-1,70 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,15-2,35 (2H, m), 2,45-2,60 (2H, m), 2,75
2,90 (2H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 6,09-6,16 (1H, m), 7,287,39 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,16-8,18 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz).
Ejemplo 500
10 Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-N-{2-[(1-metiletil)amino]etil}-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
H Me NO — Me V N
S H HCI , OMe
N O O 1
A una solucion del compuesto del Ejemplo 97 (150 mg, 0,30 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se le agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (0,1 mL), y el precipitado resultante se recolecto mediante 15 filtracion, se lavo con acetato de etilo y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (107 mg, 69 %) como un polvo blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,25 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,13 (2H, br s), 3,30-3,45 (1H, m), 3,68 (2H, q, J = 5,9 Hz), 4,07 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,78 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,77 (2H, br s).
20 Ejemplo 501
Produccion de N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
OH
/ N
o —/
Me / N N -- 11
OMe
N O
MeO :
De la misma forma que en el Ejemplo 79, el compuesto del tttulo (1,91 g, 75 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo 681 (2,50 g, 4,89 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,58 (2H, q, J = 9,9 Hz), 1,85 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,18 (2H, t, J = 9,9 Hz), 2,40 (2H, 5 t, J = 6,3 Hz), 2,78 (2H, d, J = 11,4 Hz), 3,50 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,69 (3H, s), 3,70-3,85 (1H, br), 4,04 (3H, s), 4,29 (3H, s), 4,35-4,40 (1H, m), 5,40-5,65 (2H, br), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,1 Hz) .
Ejemplo 502
Produccion de N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- 10 c]quinolina-2-carboxamida
imagen681
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (219 mg, 93 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y 1-(aminometil)ciclopropanol (58,0 mg, 0,666 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,55-0,65 (4H, m), 3,46 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,01 (3H, s), 4,37 (3H, s), 5,50 (1H, s),
5,97 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 8,10 (1H, t, J = 5,8 Hz),
8,16-8,19 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz).
Ejemplo 503
Produccion de N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- 20 c]quinolina-2-carboxamida
5
10
15
20
25
imagen682
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (235 mg, 92 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,512 mmol) y 1-(aminometil)ciclohexanol (110 mg, 0,666 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,20-1,70 (10H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,38 (3H, s), 4,50 (1H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 8,02 (1H, t, J = 5,6 Hz),
8,16-8,19 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 504
Produccion de acetato de 2-({2-[{[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}(metil)amino]etil}amino)-2-oxoetilo
O
; Me
o — o
N
S Me
. . A. OVe
N O O
A una solucion del compuesto del Ejemplo 103 (150 mg, 0,31 mmol) y trietilamina (69 mg, 0,68 mmol) en THF (10 mL) se le agrego cloruro de acetoxiacetilo (46 mg, 0,34 mmol) con enfriamiento con hielo. Luego de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reaccion se diluyo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluato; acetato de etilo con respecto a acetato de etilo/metanol=50/1) para proporcionar un solido blanco. La recristalizacion del solido blanco a partir de acetato de etilo-hexano proporciono el compuesto del tftulo (140 mg, 82 %) como cristales blancos. 1
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:2,28 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,62 (2H, br s), 3,77 (2H, br s), 4,02 (3H, s), 4,60 (2H, s), 5,87 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20-7,28 (1H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 7,56 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 8,10-8,13 (2H, m).
Ejemplo 505
Produccion de acetato de 2-[4-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxoetilo
o
N
Me
O
Me0
Me
O ' Me N N - H : OMe
:j l
N O
De la misma forma que en el Ejemplo 504, el compuesto del tftulo se obtuvo como un aceite incoloro a partir del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,423 mmol) y acetato de 2-cloro-1,1-dimetil-2-oxoetilo (63,0 jL, 0,440 mmol) .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,36-1,50 (10H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,75-3,40 (2H, m), 3,96 (3H, s), 5 4,00-4,25 (1H, m), 4,29 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79
(1H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16-8,18 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 506
10
Produccion de N-[1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro- 1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-carboxamida
imagen683
De la misma forma que en el Ejemplo 508, el compuesto del tftulo (123 mg, 55 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 505, solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1,5 mL) y etanol (12 mL). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,33 (6 H, s), 1,40-1,60 (2 H, m), 1,80-1,95 (2 H, m), 2,75-3,45 (2 H, m), 3,97 (3 H, s), 4,00-4,20 (1 H, m), 4,31 (3H, s), 4,20-4,80 (2H, m), 5,39 (1 H, s), 5,97 (2 H, s), 7,29-7,39 (2 H, m), 7,45-7,50 (1 H, 15 m), 7,63 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79 (1 H, m), 7,93 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,15-8,18 (2 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,3, 1,4
Hz).
Ejemplo 507
Produccion de 3-metoxi-N-{2-[(metoxiacetil)amino]etil}-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
5
10
15
20
25
imagen684
A una solucion del compuesto del Ejemplo 103 (100 mg, 0,21 mmol) y trietilamina (46 mg, 0,45 mmol) en THF (10 mL) se le agrego cloruro de metoxiacetilo (25 mg, 0,23 mmol) con enfriamiento con hielo. Luego de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reaccion se diluyo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluato; acetato de etilo con respecto a acetato de etilo/metanol=50/1) para proporcionar un solido blanco. La recristalizacion del solido blanco a partir de acetato de etilo-hexano proporciono el compuesto del tftulo (61 mg, 56 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:3,06 (3H, s), 3,30-3,50 (5H, m), 3,50-3,65 (2H, br), 3,70-3,95 (5H, m), 5,98 (2H, s), 7,34 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,46-7,96 (7H, m), 8,18 (2H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 508
Produccion de N-{2-[(hidroxiacetil)amino]etil}-3-metoxi-N-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
h OH n
o. , o
') N
s—Me
...■t... '“-OMe
' " n '"'a
o,.„ J
Una solucion mixta del compuesto del Ejemplo 504 (120 mg, 0,22 mmol) y solucion acuosa de hidroxido de sodio 4N (2 mL) en THF (4 mL)-metanol (4 mL) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyo la mezcla de reaccion con solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. La recristalizacion del solido bruto a partir de acetato de etilo-hexano proporciono el compuesto del tftulo (65 mg, 58 %) como cristales blancos. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:3,06 (3H, s), 3,20-3,40 (2H, m), 3,45-3,60 (2H, br), 3,70-3,86 (5H, m), 5,40-5,55 (1H, br), 5,98 (2H, s), 7,34 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,87-7,96 (2H, m), 8,16-8,19 (2H, m).
Ejemplo 509
Produccion de acetato de 2-[4-({[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo
imagen685
De la misma forma que en el Ejemplo 123, el compuesto del tftulo (429 mg, 56 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 105 (620 mg, 1,20 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,44-1,64 (2H, m), 2,01-2,28 (5H, m), 2,88-3,05 (1H, m), 3,17-3,34 (1H, m), 3,59-3,75 5 (1H, m), 4,15 (3H, s), 4,19-4,35 (1H, m), 4,41-4,54 (1H, m), 4,65-4,84 (2H, m), 5,87 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,28-7,35 (1H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,52-7,63 (3H, m), 7,65-7,74 (1H, m), 7,91 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 8,06-8,18 (2H, m).
Ejemplo 510
Produccion de 6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-propoxi-4,5-dihidro-1H- 10 pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen686
De la misma forma que en el Ejemplo 140, el compuesto del tftulo (199 mg, 74 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 173 (198 mg, 0,50 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26-1,55 (2H, m), 1,59-1,75 (2H, 15 m), 1,83-1,97 (2H, m), 2,57 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,77-2,91 (1H, m), 3,01-3,18 (1H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,89 (3H, s),
3,97-4,14 (3H, m), 4,20-4,34 (3H, m), 4,51 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,59 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,56-7,68 (3H, m), 7,69-7,78 (1H, m), 8,07-8,15 (2H, m).
Ejemplo 511
imagen687
A una solucion mixta de la solucion del Ejemplo 509 (200 mg, 0,35 mmol) en THF (3.2 mL)-etanol (11 mL) se le agrego una solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1,6 mL, 13 mmol), y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se neutralizo con acido clortndrico 2N, y se extrajo con un 5 solvente mixto de acetato de etilo-THF. El extracto se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se sometio a filtracion por gel de aminosflice. El filtrado se concetro a presion reducida, el residuo se recristalizo a partir de THF-acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tttulo (93 mg, 50 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,43-1,64 (2H, m), 2,07-2,24 (2H, m), 2,98-3,24 (2H, m), 3,44-3,58 (1H, m), 3,62 (1H, t, 10 J = 4,3 Hz), 4,15 (3H, s), 4,19 (2H, d, J = 4,3 Hz), 4,22-4,35 (1H, m), 4,44-4,57 (1H, m), 5,86 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28-7,34 (1H, m), 7,44-7,63 (4H, m), 7,64-7,73 (1H, m), 7,91 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 8,06-8,16 (2H, m).
Ejemplo 512
Produccion de acetato de 2-{2-[({[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}-2-oxoetilo
O
Me O
o ;
N—
OMe
N O
o
15
imagen688
De la misma forma que en el Ejemplo 123, el compuesto del tftulo se obtuvo como un aceite incoloro a partir del compuesto del Ejemplo 84 (500 mg, 0,95 mmol) y cloruro de acetoxiacetilo (142 mg, 1,04 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,10-1,80 (6H, m), 2,00 (3H, s), 2,81 (0,5H, t, J = 13,1 Hz), 3,20-3,90 (3H, m), 3,994,04 (3,5H, m), 4,24 (0,5H, d, J = 10,5 Hz), 4,65 (0,5H, d, J = 14,7 Hz), 4,80-4,82 (2H, m), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, t, J 20 = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,56-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,89 (0,5H, br t), 8,04 (1H, d, J = 8,1
Hz), 8,17-8,19 (2H, m), 8,26 (0,5H, br s).
Ejemplo 513
imagen689
OH
N-,
, -w;v OMe
" N O O
De la misma forma que en el Ejemplo 508, el compuesto del tttulo (109 mg, 58 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 512 (200 mg, 0,34 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,10-1,80 (6H, m), 2,86 (0,5H, t, J = 12,9 Hz), 3,26 (0,5H, t, J = 15,0 Hz), 3,35-3,48 5 (1,5H, m), 3,70-3,90 (0,5H, m), 3,90-4,05 (4H, m), 4,05-4,15 (1,5H, m), 4,25-4,40 (1,5H, m), 4,75-4,90 (0,5H, m), 5,99
(2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,85-7,95 (0,5H, br), 8,04 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,16-8,19 (2,5H, m).
Ejemplo 514
Produccion de 3-metoxi-N-[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- 10 c]quinolin-2-carboxamida
O OMe
N
O '—
Me N N H OMe
N O O
De la misma forma que en el Ejemplo 507, el compuesto del tttulo (159 mg, 73 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,423 mmol) y cloruro de metoxiacetilo (40,3 pL, 0,440 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35-1,65 (2 H, m), 1,80-2,00 (2 H, m), 2,80-2,95 (1 H, m), 3,05-3,25 (1 H, m), 3,30 15 (3 H, s), 3,65-3,85 (1 H, m), 3,97 (3 H, s), 4,00-4,25 (4 H, m), 4,31 (3 H, s), 5,97 (2 H, s), 7,29-7,39 (2 H, m), 7,45
7,50 (1 H, m), 7,63 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 7,73-7,79 (1 H, m), 7,95 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,15-8,18 (2 H, m), 8,37 (1 H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 515
Produccion de N-[1-(etilcarbamoil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- 20 c]quinolin-2-carboxamida
5
10
15
20
25
O
NHFt
N
imagen690
imagen691
OMe
N O O
imagen692
A una mezcla del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,423 mmol) y THF (10 mL) se le agrego isocianato de etilo (101 |jL, 1,27 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo). La recristalizacion del solido obtenido a partir de acetato de etilo-THF proporciono el compuesto del tttulo (172 mg, 75 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35-1,50 (2H, m), 1,75-1,90 (2H, m), 2,80-3,10 (4H, m), 3,80-3,95 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,95-4,10 (1H, m), 4,30 (3H, s), 5,97 (2H, s), 6,48 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,28-7,39 (2H, m), 7,44-7,50 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,15-8,18 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 516
Produccion de 3-metoxi-1-metil-N-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolin-2-carboxamida
imagen693
A una mezcla del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,423 mmol), trietilamina (423 jL, 3,18 mmol) y THF (10 mL) se le agrego cloruro de metanosulfonilo (98,3 jL, 1,27 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo). La recristalizacion del solido obtenido a partir de acetato de etilo proporciono el compuesto del fftulo (141 mg, 61 %) como un polvo blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8: 1,601,75 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 2,85-3,05 (5H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,90-4,05 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,30 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16-8,18 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 517
5
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15
20
25
0 / 0H -N
Me
N
N
O ...J
O
N
: H OMe
O
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A una mezcla del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,423 mmol), trietilamina (423 pL, 3,18 mmol) y THF (10 mL) se le agrego p-propiolactona (39,9 pL, 0,635 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo). La recristalizacion del solido obtenido a partir de acetato de etilo proporciono el compuesto del tftulo (70,0 mg, 30 %) como un polvo blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6: 1,30-1,60 (2 H, m), 1,80-2,00 (2 H, m), 2,45-2,55 (2 H, m), 2,80-2,90 (1 H, m), 3,15-3,25 (1 H, m), 3,61-3,70 (2 H, m), 3,80-3,95 (1 H, m), 3,97 (3 H, s), 4,00-4,15 (1 H, m), 4,15-4,35 (1 H, m), 4,31 (3H, s), 4,51 (1 H, t, J=5,4 Hz), 5,97 (2 H, s), 7,29-7,39 (2 H, m), 7,45-7,50 (1 H, m), 7,63 (2 H, t, J =7,5 Hz), 7,73-7,79 (1 H, m), 7,94 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,15-8,22 (2 H, m), 8,37 (1 H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 518
Produccion de 3-metoxi-1-metil-N-{1-[(metilsulfonil)acetil]piperidin-4-il}-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen695
A una solucion del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,423 mmol), acido (metilsulfonil)acetico (76,0 mg, 0,550 mmol) y HOBt (85,8 mg, 0,635 mmol) en DMF (4 mL) se le agrego WSCD (122 mg, 0,635 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo). La recristalizacion del solido obtenido a partir de acetato de etilo proporciono el compuesto del tftulo (60,3 mg, 24 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6: 1,35-1,70 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,20-3,35 (1H, m), 3,90-4,20 (5H, m), 4,20-4,35 (1H, m), 4,30 (3H, s), 4,50 (2H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16-8,18 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 519
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-[2-(2-oxopirrolidin-l-il)etil]-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (153 mg, 60 %) se obtuvo como un solido amarillo 5 claro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,51 mmol), 1-(2-aminoetil)pirrolidin-2-ona (72 mg, 0,56 mmol), HOBt (89 mg, 0,66 mmol), WSCD (127 mg, 0,66 mmol) y DMF (6,0 mL).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,97-2,14 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,44-3,59 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,18 (3H, s), 4,47 (3H, s), 5,88 (2H, s), 7,00-7,09 (1H, m), 7,21-7,33 (1H, m), 7,35-7,45 (1H, m), 7,49-7,59 (2H, m), 7,627,71 (1H, m), 7,81 (1H, t, J = 5,4 Hz), 8,07-8,16 (2H, m), 8,25 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz).
10 Ejemplo 520
Produccion de acetato de 2-{4-[{[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}(metil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetilo
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De la misma forma que en el Ejemplo 73, se obtuvo clorhidrato de N-metil-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N- 15 piperidin-4-il-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (500 mg, 1,3 mmol) y 4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (327 mg, 1,5 mmol) y, de la misma forma que en los Ejemplos 500 y 130, el compuesto del tftulo (182 mg, 24 %) se obtuvo como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,59-1,91 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,57-2,77 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,99-3,17 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,69-3,90 (4H, m), 4,29-4,50 (1H, m), 4,78 (2H, s), 5,98 (2H, s), 7,30-7,38 (1H, m), 7,43-7,70 (4H, m), 20 7,73-7,82 (1H, m), 7,97 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 8,11-8,22 (2H, m).
Ejemplo 521
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De la misma forma que en el Ejemplo 511, el compuesto del tftulo (115 mg, 66 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 520 (187 mg, 0,32 mmol), solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1,6 mL), THF (3,2 mL) y etanol (11 mL).
5 1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,64-1,98 (4H, m), 2,67-2,89 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,05-3,19 (1H, m), 3,52-3,66 (2H,
m), 4,01 (3H, s), 4,10-4,26 (3H, m), 4,66-4,85 (1H, m), 5,87 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,23-7,32 (1H, m), 7,42
7,51 (1H, m), 7,52-7,62 (2H, m), 7,63-7,75 (1H, m), 7,84 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,99-8,20 (2H, m).
Ejemplo 522
Produccion de 6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-(1-metiletoxi)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- 10 pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 140, el compuesto del tftulo (237 mg, 88 %) se obtuvo como un polvo incoloro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 174 (188 mg, 0,50 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,12-1,26 (9H, m), 1,26-1,57 (2H, m), 1,84-1,97 (2H, m), 2,57 (2H, q, J = 7,4 Hz), 15 2,76-2,94 (1H, m), 3,02-3,20 (1H, m), 3,59-3,76 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,96-4,19 (3H, m), 4,21-4,34 (1H, m), 4,50 (1H,
t, J = 5,5 Hz), 4,94-5,09 (1H, m), 5,59 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,56-7,69 (3H, m), 7,69-7,78 (1H, m), 8,06-8,16 (2H, m).
Ejemplo 523
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (400 mg, 1,02 mmol) y 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (248 mg, 1,33 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8: 1,41 (9 H, s), 1,87-2,02 (1 H, m), 2,05-2,19 (1 H, m, J = 14,7 Hz), 3,19-3,46 (3 H,
m), 3,48-3,61 (1 H, m), 3,95 (3 H, s), 4,30 (3 H, s), 4,40-4,52 (1 H, m), 5,97 (2 H, s), 7,27-7,41 (2 H, m), 7,44-7,53 (1 H, m), 7,63 (2 H, t, J =7,6 Hz), 7,72-7,80 (1 H, m), 8,11-8,22 (3 H, m), 8,37 (1 H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 524
Produccion de [4-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-
10 il]carbonil}amino)ciclohexil]carbamato de terc-butilo
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (400 mg, 1,02 mmol) y (4-aminociclohexil)carbamato de terc-butilo (285 mg,
I, 33 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,16-1,69 (13H, m), 1,72-1,96 (4H, m), 3,16-3,29 (1H, m), 3,65-3,80 (1H, m, J =
II, 1 Hz), 3,95 (2,5H, s), 4,07 (0,5H, s), 4,30 (2,5H, s), 4,39 (0,5H, s), 5,97 (2H, s), 6,70-6,81 (0,8H, m), 6,85-6,94 (0,2H, m), 7,25-7,42 (2H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 7,58-7,68 (2H, m), 7,72-7,86 (2H, m), 8,14-8,22 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 525
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10
15
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imagen702
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 523, acetato de etilo (2 mL) y una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (2 mL) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro a presion reducida, se agrego al residuo una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se combino el extracto, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida para proporcionar 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-pirrolidin-3-il-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida (153 mg, 27 %) como un polvo blanco.
A una mezcla de la 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-pirrolidin-3-il-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina- 2-carboxamida (153 mg, 0,327 mmol) obtenida de esta forma, trietilamina (99,7 jL, 0,720 mmol) y THF (3 mL) se le agrego cloruro de acetoxiacetilo (38,7 jL, 0,360 mmol) a 0 °C, y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo). El aceite obtenido se disolvio en THF (4 mL) y etanol (12 mL), se agrego solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua, se acidifico con acido clorhndrico 1N (8,5 mL) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/metanol=10/0 - 9/1). La recristalizacion del solido obtenido a partir de acetato de etilo-THF proporciono el compuesto del tttulo (121 mg, 72 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8: 1,86-2,31 (2H, m), 3,33-3,56 (3H, m), 3,58-3,72 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,02 (2H, dd, J = 10,2, 5,7 Hz), 4,29 (3H, d, J = 2,1 Hz), 4,40-4,64 (2H, m), 5,97 (2H, s), 7,27-7,41 (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,72-7,81 (1H, m), 8,12-8,23 (3H, m), 8,37 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 526
Produccion de N-{4-[(hidroxiacetil)amino]ciclohexil}-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen703
A una mezcla del compuesto del Ejemplo 88 (190 mg, 0,363 mmol), trietilamina (151 jL, 1,09 mmol) y THF (7 mL) se le agrego cloruro de acetoxiacetilo (46,9 jL, 0,436 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo). El aceite obtenido se disolvio en THF (2,5 mL) y etanol (5 mL), se agrego solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (0,5 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua, se acidifico con acido clorhfdrico 1N (4,5 mL) y se extrajo dos veces con
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acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/THF=10/0 - 0/10). La recristalizacion del solido obtenido a partir de acetato de etilo-THF proporciono el compuesto del tftulo (91,1 mg, 46 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,44 (4H, t, J = 10,1 Hz), 1,67-1,85 (2H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 3,55-3,84 (4H, m), 3,96 (3H, s), 4,30 (3H, s), 5,43 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,97 (2H, s), 7,23-7,40 (2H, m), 7,43-7,55 (2H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,71-7,89 (2H, m), 8,11-8,23 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 527
Produccion de clorhidrato de N-(1-glicilpiperidin-4-il)-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
o nh2
N
O W Me N N 11 OMe
. ....N 0 HCI
O
A una solucion del compuesto del Ejemplo 77 (250 mg, 0,529 mmol), N-Boc-glicina (111 mg, 0,635 mmol) y HOBt (107 mg, 0,794 mmol) en DMF (5 mL) se le agrego WSCD (152 mg, 0,794 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo (2 mL), se agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (2 mL), y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion, se lavo con acetato de etilo, y se recristalizo a partir de etanol-acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (236 mg, 79 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,35-1,70 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,603,75 (1H, m), 3,80-3,95 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,05-4,30 (2H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,45
7,51 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73-7,79 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,08-8,21 (5H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 528
Produccion de acetato de 2-{2-[2-({[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)etil]pirrolidin-1-il}-2-oxoetilo
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De la misma forma que en el Ejemplo 504, el compuesto del tttulo (200 mg, 89 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 82 (200 mg, 0,38 mmol) y cloruro de acetoxiacetilo (57 mg, 0,42 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,50-2,00 (6H, m), 2,08 (3H, s), 2,90-3,10 (1H, m), 3,38-3,49 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,10-4,20 (1H, m), 4,73 (2H, s), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,18 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,45 (1H, t, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 529
Produccion de acetato de 2-{3-[({[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}amino)metil]pirrolidin-1-il}-2-oxoetilo
imagen705
De la misma forma que en el Ejemplo 504, el compuesto del tttulo (160 mg, 71 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 669 (200 mg, 0,39 mmol) y cloruro de acetoxiacetilo (87 mg, 0,86 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,60-1,78 (2H, m), 1,84-1,95 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,50-2,70 (1H, m), 3,07-3,57 (6H, m), 4,03 (1,5H, m), 4,04 (1,5H, s), 4,65 (2H, m), 6,00 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,587,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16-8,23 (2H, m).
Ejemplo 530
Produccion de acetato de 2-{[trans-2-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolin-2-il]carbonil}amino)ciclohexil]amino}-2-oxoetilo
imagen706
De la misma forma que en el Ejemplo 504, el compuesto del tftulo (190 mg, 85 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 85 (200 mg, 0,38 mmol) y cloruro de acetoxiacetilo (63 mg, 0,46 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,20-1,41 (4H, m), 1,71 (2H, br s), 1,80-1,90 (1H, br d), 2,04 (3H, s), 2,41-2,45 (1H, m), 3,72-3,85 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,26 (3H, s), 4,40 (2H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,74-7,82 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,38 (1H, d, J = 6,9 Hz).
Ejemplo 531
imagen707
De la misma forma que en el Ejemplo 123, se obtuvo clorhidrato de N-azetidin-3-il-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2- feniletil)-4,5-dihidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida (600 mg) como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 670 (6l0 mg, 1,12 mmol). El compuesto del tftulo (121 mg, 17 %) se obtuvo como un 5 solido blanco a partir del polvo blanco obtenido de esta forma mediante un metodo similar al del Ejemplo 504.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:2,09 (3H, s), 3,30-3,50 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,16 (1H, s), 4,36 (3H, s), 4,40-4,42 (2H, m), 4,48 (2H, m), 5,97 (2H, s), 7,30-7,40 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,16-8,23 (3H, m), 8,40 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 532
10 Produccion de [3-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}amino)ciclohexil]carbamato de terc-butilo
imagen708
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (395 mg, 66 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (400 mg, 1,02 mmol) y (3-aminociclohexil)carbamato de terc-butilo 15 (285 mg, 1,33 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,98-1,46 (13H, m), 1,65-1,90 (3H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 3,23-3,42 (1H, m), 3,733,88 (1H, m), 3,96 (2H, s), 4,04 (1H, s), 4,30 (2H, s), 4,35 (1H, s), 5,97 (2H, s), 6,76-6,94 (1H, m), 7,24-7,42 (2H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,71-7,80 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,12-8,22 (2H, m), 8,31-8,42 (1H, m).
20 Ejemplo 533
imagen709
A una mezcla del compuesto del Ejemplo 532 (380 mg, 0,648) y acetato de etilo (4 mL) se agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (4 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion y se lavo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del 5 tttulo (305 mg, 90 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,09-2,03 (7H, m), 2,17-2,32 (1H, m), 3,05-3,24 (1H, m), 3,80-4,10 (4H, m), 4,28 (2,5H, s), 4,32 (0,5H, s), 5,97 (2H, s), 7,26-7,53 (3H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,95-8,22 (6H, m), 8,37 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 534
10 Produccion de acetato de 2-{[3-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)ciclohexil]amino}-2-oxoetilo
imagen710
De la misma forma que en el Ejemplo 504, el compuesto del tftulo (223 mg, 70 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 533 (285 mg, 0,546 mmol) y cloruro de acetoxiacetilo (70,4 pL, 0,655 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,06-1,48 (4H, m), 1,67-1,93 (3H, m), 2,00-2,12 (4H, m), 3,59-3,76 (1H, m), 3,78
3,91 (1H, m), 3,95 (2,7H, s), 4,03 (0,3H, s), 4,29 (2,7H, s), 4,35 (0,3H, s), 4,41 (1,8H, s), 4,45 (0,2H, s), 5,97 (2H, s), 7,26-7,40 (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,72-7,80 (1H, m), 7,85-7,99 (2H, m), 8,11-8,23 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 535
20 Produccion de N-{3-[(hidroxiacetil)amino]ciclohexil}-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 508, el compuesto del tttulo (173 mg, 93 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 534 (200 mg, 0,34 mmol), solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (0,5 mL), THF (2,5 mL) y etanol (5 mL).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,12-1,50 (4H, m), 1,66-1,82 (2H, m), 1,84-1,94 (1H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 3,65
3,91 (4H, m), 3,95 (2,7H, s), 4,06 (0,3H, s), 4,30 (2,7H, s), 4,35 (0,3H, s), 5,39 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,98 (2H, s), 7,247,41 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54-7,69 (3H, m), 7,76 (1H, t, J =,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,17 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 536
10 Produccion de trans-4-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)ciclohexanocarboxilato de metilo
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (535 mg, 79 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (500 mg, 1,28 mmol), trietilamina (230 pL, 1,66 mmol) y clorhidrato 15 de trans-4-aminociclohexanocarboxilato de metilo (321 mg, 1,66 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 1,27-1,60 (4H, m), 1,87-2,07 (4H, m), 2,25-2,41 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,69-3,86 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,30 (3H, s), 5,96 (2H, s), 7,25-7,41 (2H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,717,88 (2H, m), 8,11-8,23 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 537
imagen713
Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo 536 (300 mg, 0,566 mmol), una solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1 mL) y etanol (7 mL) a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhndrico 6n (1,5 mL), y el solido precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido obtenido se lavo con 5 agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (225 mg, 81 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,25-1,57 (4H, m), 1,85-2,05 (4H, m), 2,10-2,26 (1H, m), 3,67-3,85 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,29 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,25-7,41 (2H, m), 7,42-7,52 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,71-7,88 (2H, m), 8,12-8,24 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 12,23 (1H, br s).
Ejemplo 538
10 Produccion de N-{trans-4-[(2-hidroxietil)carbamoil]ciclohexil}-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro- 1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen714
A una solucion del compuesto del Ejemplo 537 (215 mg, 0,417 mmol), 2-aminoetanol (32,5 pL, 0,542 mmol) y HOBt (84,6 mg, 0,626 mmol) en DMF (5 mL) se le agrego WSCD (120 mg, 0,626 mmol) con enfriamiento con hielo, y la 15 mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa de gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/metanol=10/0 - 8/2). La recristalizacion del solido obtenido a partir de acetato de etilo-THF proporciono el compuesto del tftulo (131 mg, 56 %) como un polvo 20 blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,22-1,58 (4H, m), 1,71-1,86 (2H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 3,033,18 (2H, m), 3,34-3,44 (2H, m), 3,65-3,84 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,30 (3H, s), 4,63 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,97 (2H, s), 7,25-7,41 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,58-7,68 (2H, m), 7,70-7,88 (3H, m), 8,17 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz).
25 Ejemplo 539
imagen715
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (284 mg, 39 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (500 mg, 1,3 mmol), 3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (257 mg, 1,3 mmol), HOBt (2O3 mg, 1,5 mmol), WSCD (294 mg, 1,5 mmol), DMF (15 mL), solucion de acetato de 5 etilo y cloruro de hidrogeno 4N (4,0 mL), THF (4,0 mL), metanol (4,0 mL), cloruro de acetoxiacetilo (0,098 mL, 0,91 mmol), trietilamina (0,28 mL, 2,0 mmol) y THF (16 mL).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,64-1,88 (3H, m), 1,93-2,09 (1H, m), 2,16 (3H, s), 3,24-3,59 (2H, m), 3,67-3,82 (2H, m), 4,04-4,24 (4H, m), 4,47 (3H, s), 4,67-4,88 (2H, m), 5,79-5,97 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20-7,34 (1H, m), 7,37-7,46 (1H, m), 7,55 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,61-7,71 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,07-8,16 (2H, m), 8,26 (1H, 10 dd, J = 8,2, 1,4 Hz).
Ejemplo 540
Produccion de 4-[({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}amino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen716
15 De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (521 mg, 69 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (500 mg, 1,3 mmol), 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (302 mg, 1,4 mmol), HOBt (208 mg, 1,5 mmol), WSC (294 mg, 1,5 mmol) y DMF (15 mL).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,14-1,33 (2H, m), 1,41-1,51 (9H, m), 1,70-1,85 (3H, m), 2,63-2,80 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,03-4,25 (5H, m), 4,47 (3H, s), 5,89 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,21-7,31 (1H, m), 7,36-7,46 (1H, 20 m), 7,50-7,60 (2H, m), 7,62-7,70 (1H, m), 7,76 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,05-8,16 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz).
Ejemplo 541
imagen717
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (565 mg, 75 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (500 mg, 1,3 mmol), 4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (274 mg, 1,3 mmol), HOBt (208 mg, 1,5 mmol), WSCD (294 mg, 1,5 mmol) y DMF (15 mL).
5 1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,42-1,52 (9 H, m), 1,65-1,86 (4H, m), 2,56-2,97 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,97-4,20 (7H,
m), 4,22-4,37 (1H, m), 4,61-4,81 (1H, m), 5,89 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,19-7,30 (1H, m), 7,33-7,43 (1H, m), 7,49-7,59 (2H, m), 7,60-7,70 (1H, m), 8,05-8,15 (2H, m), 8,18 (1H, d, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 542
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1H- 10 pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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Una solucion mixta del compuesto del Ejemplo 540 (500 mg, 0,85 mmol) y solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (4,0 mL) en THF (4,0 mL)-metanol (4,0 mL) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (4,0 mL) y metanol (8,0 mL), y la mezcla se agito 15 a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y se recristalizo a partir de metanol-eter dietflico para proporcionar el compuesto del tftulo (356 mg, 80 %) como un solido amarillo claro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,29-1,48 (2H, m), 1,75-1,95 (3H, m), 2,78-2,94 (2H, m), 3,18-3,38 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,31 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,27-7,42 (2H, m), 7,44-7,53 (1H, m), 7,59-7,69 (2H, m), 7,72-7,81 (1H, m), 8,0720 8,22 (3H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 8,51 (2H, br s).
Ejemplo 543
5
10
15
20
25
imagen719
De la misma forma que en el Ejemplo 511, el compuesto del tftulo (69 mg, 43 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 539 (174 mg, 0,30 mmol), solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1,6 mL), THF (3,2 mL) y etanol (11 mL).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,44-1,81 (3H, m), 1,84-1,96 (1H, m), 3,29-3,61 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 3,914,02 (4H, m), 4,04-4,17 (2H, m), 4,35 (3H, s), 4,54 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,97 (2H, s), 7,27-7,42 (2H, m), 7,44-7,53 (1H, m), 7,59-7,69 (2H, m), 7,71-7,81 (1H, m), 7,89-8,01 (1H, m), 8,12-8,21 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 544
Produccion de acetato de 2-{4-[({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-il}-2-oxoetilo
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A una solucion del compuesto del Ejemplo 542 (400 mg, 0,76 mmol) y trietilamina (0,29 mL, 2,1 mmol) en THF (17 mL) se le agrego cloruro de acetoxiacetilo (0,10 mL, 0,95 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se filtro a traves de gel de aminosflice. Se concentro el filtrado, y se recristalizo el residuo a partir de etanol-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (321 mg, 71 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 6:1,16-1,37 (2H, m), 1,78-1,99 (3H, m), 2,18 (3H, s), 2,58-2,71 (1H, m), 2,99-3,15 (1H, m), 3,31-3,43 (2H, m), 3,63-3,76 (1H, m), 4,17 (3H, s), 4,47 (3H, s), 4,57-4,66 (1H, m), 4,73 (2H, s), 5,89 (2H, s), 7,01-7,08 (1H, m), 7,20-7,33 (1H, m), 7,37-7,47 (1H, m), 7,50-7,60 (2H, m), 7,62-7,71 (1H, m), 7,79 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,07-8,17 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz).
Ejemplo 545
imagen721
De la misma forma que en el Ejemplo 123, el compuesto del tftulo (226 mg, 40 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 541 (565 mg, 0,96 mmol), solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (4,0 mL), THF (4,0 mL), metanol (4,0 mL), cloruro de acetoxiacetilo (0,077 mL, 0,71 mmol), trietilamina (0,22 mL, 1,6 5 mmol) y THF (13 mL).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,70-1,97 (4H, m), 2,15-2,24 (3H, m), 2,50-2,83 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,10-3,33 (1H, m), 3,63-3,86 (1H, m), 4,02 (3H, s), 4,04-4,11 (3H, m), 4,60-4,87 (4H, m), 5,89 (2H, s), 7,02-7,10 (1H, m), 7,17-7,32 (1H, m), 7,35-7,44 (1H, m), 7,47-7,60 (2H, m), 7,61-7,71 (1H, m), 8,07-8,15 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J = 8,1, 1,3 Hz).
Ejemplo 546
10 Produccion de N-{[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]metil}-3-metoxi-l-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-
pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen722
De la misma forma que en el Ejemplo 511, el compuesto del tftulo (77 mg, 41 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 544 (200 mg, 0,34 mmol), solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1,8 mL), THF 15 (3,6 mL) y etanol (13 mL). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:0,99-1,26 (2H, m), 1,65-1,93 (3H, m), 2,57-2,71 (1H, m), 2,87-3,01 (1H, m), 3,183,27 (2H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,07 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,27-4,40 (4H, m), 4,41-4,50 (1H, m), 5,97 (2H, s), 7,25-7,42 (2H, m), 7,44-7,53 (1H, m), 7,59-7,68 (2H, m), 7,71-7,81 (1H, m), 8,07 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,13-8,21 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
20 Ejemplo 547
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-N,1-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen723
De la misma forma que en el Ejemplo 511, el compuesto del tftulo (117 mg, 62 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 545 (205 mg, 0,35 mmol), solucion acuosa de hidroxido de sodio 8N (1,8 mL), THF (3,6 mL) y etanol (13 mL).
5 1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,65-2,01 (4H, m), 2,78-2,92 (1H, m), 2,99-3,09 (3H, m), 3,12-3,27 (1H, m), 3,48-3,69
(2H, m), 3,99-4,04 (3H, m), 4,04-4,11 (3H, m), 4,14-4,30 (2H, m), 4,61-4,88 (2H, m), 5,89 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,22-7,32 (1H, m), 7,35-7,44 (1H, m), 7,54 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,62-7,72 (1H, m), 8,11 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz).
Ejemplo 548
10 Produccion de N-{trans-2-[(hidroxiacetil)amino]ciclohexil}-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
O —v O N n i;
S H H —OH .A, OMe
N O O
De la misma forma que en el Ejemplo 508, el compuesto del tftulo (88 mg, 58 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo 530 (150 mg, 0,26 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,20-1,50 (6H, m), 1,70 (2H, br s), 1,87 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,05 (1H, d, J = 9,6
Hz), 3,72-3,94 (7H, m), 4,31 (3H, s), 5,48 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,97 (2H, s), 7,28-7,39 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,61-7,67 (3H, m), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,15-8,18 (2H, m), 8,137 (1H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 549
Produccion de N-{2-[1-(hidroxiacetil)pirrolidin-2-il]etil}-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- 20 c]quinolina-2-carboxamida
imagen724
De la misma forma que en el Ejemplo 508, el compuesto del tttulo (70 mg, 51 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo 528 (150 mg, 0,25 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,50-2,00 (7H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 3,30-3,45 (1H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 4,025 4,25 (7H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,3 Hz), 6,00 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56-7,67 (2H,
m), 7,77 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1H, t, J = 5,3 Hz).
Ejemplo 550
Produccion de N-{[1-(hidroxiacetil)pirrolidin-3-il]metil}-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
10
imagen725
De la misma forma que en el Ejemplo 508, el compuesto del tttulo (31 mg, 29 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo 529 (120 mg, 0,20 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,58-1,76 (1H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 3,11-3,17 (1H, m), 3,303,65 (5H, m), 3,99 (2H, d, J = 4,2 Hz), 4,03 (3H, d, J = 0,9 Hz), 4,46 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,00 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 15 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,18 (3H, d, J =
7,5 Hz).
Ejemplo 551
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)azetidin-3-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolin-2-carboxamida
imagen726
De la misma forma que en el Ejemplo 508, el compuesto del tttulo (58 mg, 64 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo 531 (100 mg, 0,18 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:3,28-3,44 (2H, m), 3,84-3,86 (5H, tm), 4,22 (1H, t, J = 6,3 Hz), 4,36 (3H, s), 4,395 4,43 (2H, m), 5,55 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,96 (2H, s), 7,30-7,40 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz),
7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,90 (1H, t, J = 6,2 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,40 (1H, dd, J = 8,1, 0,9 Hz).
Ejemplo 552
10
Produccion de 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ilcarbonil)-3-metoxi-1-metil-5-(2-oxo-2-feniletil)-1,5-dihidro-4H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4-ona
imagen727
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (279 mg, 60 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (350 mg, 0,90 mmol),1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (154 mg, 1,1 mmol), HOBt (146 mg, 1,1 mmol), WSCD (206 mg, 1,1 mmol) y DMF (10 mL). 1
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,72-1,88 (4H, m), 3,64-3,77 (2H, m), 3,82-3,96 (2H, m), 3,98-4,02 (4H, m), 4,03 (3H, 15 s), 4,09 (3H, s), 5,89 (2H, br s), 7,01-7,10 (1H, m), 7,19-7,30 (1H, m), 7,34-7,42 (1H, m), 7,49-7,58 (2H, m), 7,61-7,69
(1H, m), 8,06-8,14 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz).
Ejemplo 553
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-1-metil-5-(2-oxo-2-feniletil)-2-(piperazin-1-ilcarbonil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2- c]quinolin-4-ona
imagen728
De la misma forma que en el Ejemplo 542, el compuesto del tttulo (478 mg, 95 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo 680 (571 mg, 1,0 mmol), solucion de acetato de etilo y acido clortndrico 4N (11 mL), acetato de etilo (8,0 mL) y metanol (8,0 mL).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:3,07-3,27 (4H, m), 3,65-3,78 (2H, m), 3,81-3,96 (5H, m), 4,05 (3H, s), 5,98 (2H, s),
7,24-7,52 (3H, m), 7,57-7,68 (2H, m), 7,71-7,81 (1H, m), 8,08-8,24 (2H, m), 8,35 (1H, dd, J = 8,2, 1,0 Hz), 9,20 (2H, br s).
Ejemplo 554
Produccion de acetato de 2-(4-1[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- 10 il]carbonil}piperazin-1-il)-2-oxoetilo
imagen729
De la misma forma que en el Ejemplo 544, el compuesto del tftulo (34 mg, 10 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 553 (300 mg, 0,61 mmol), cloruro de acetoxiacetilo (0,081 mL, 0,76 mmol), trietilamina (0,23 mL, 1,7 mmol) y THF (13 mL).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:2,09 (3H, s), 3,43-3,79 (8H, m), 3,91 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,76-4,88 (2H, m), 5,98
(2H, s), 7,25-7,51 (3H, m), 7,59-7,68 (2H, m), 7,71-7,80 (1H, m), 8,13-8,22 (2H, m), 8,30-8,38 (1H, m).
Ejemplo 555
Produccion de clorhidrato de 8-fluoro-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-piperidin-4-il-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen730
De la misma forma que en el Ejemplo 542, el compuesto del tftulo (335 mg, 83 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 673 (452 mg, 0,76 mmol), solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (6,0 mL), THF (4,0 mL) y metanol (4,0 mL).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,70-1,91 (2H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,93-3,13 (2H, m), 3,19-3,52 (2H, m), 3,95
4,22 (4H, m), 6,00 (2H, s), 7,41-7,52 (1H, m), 7,53-7,71 (3H, m), 7,72-7,84 (1H, m), 7,86-8,03 (2H, m), 8,11-8,25 (2H, m), 8,63 (2H, br s).
Ejemplo 556
Produccion de acetato de 2-[4-({[8-fluoro-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2- 10 il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo
imagen731
De la misma forma que en el Ejemplo 544, el compuesto del tftulo (161 mg, 80 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 555 (180 mg, 0,34 mmol), cloruro de acetoxiacetilo (0,046 mL, 0,42 mmol), trietilamina (0,13 mL, 0,93 mmol) y THF (7,5 mL).
15 1H-NMR (300 MHz, CDCla) 6:1,45-1,64 (2H, m), 2,01-2,26 (5H, m), 2,89-3,05 (1H, m), 3,15-3,34 (1H, m), 3,60-3,77
(1H, m), 4,15 (3H, s), 4,20-4,34 (1H, m), 4,41-4,54 (1H, m), 4,67-4,84 (2H, m), 5,85 (2H, s), 6,95-7,04 (1H, m), 7,167,24 (1H, m), 7,51-7,62 (4H, m), 7,64-7,74 (1H, m), 8,06-8,14 (2H, m).
Ejemplo 557
Produccion de acetato de 2-[4-({[5-(ciclohexilmetil)-3-metoxi-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- 20 il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo
o
Me
N
N O
I
0
x O
N
O
N H OMe
Me
Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo 672 (110 mg, 0,24 mmol), bromometilciclohexano (108 mg, 0,60 mmol), carbonato de potasio (72 mg, 0,60 mmol) y DMF (3 mL) a 80 °C durante 24 horas. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se 5 extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluato: acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tttulo (34 mg, 16 %) como un aceite incoloro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,05-1,20 (5H, m), 1,35-2,00 (9H, m), 2,09 (3H, s), 2,90 (1H, t, J = 11,4 Hz), 3,19 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,97 (3H, s), 4,10-4,40 (8H, m), 4,80 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,30 (1H, t, J 10 = 7,5 Hz), 7,54-7,62 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8. 32 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo 558
Produccion de 4-({[3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen732
15 De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (6,09 g, 74 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 107 (5,65 g, 14,4 mmol) y 1-Boc-4-aminopiperidina (5,77 g, 28,80 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,32-1,53 (11H, m), 1,85 (2H, d, J = 10,2 Hz), 2,85-3,10 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,95-4,05 (4H, m), 4,27 (3H, s), 5,52 (2H, br s), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 20 7,27 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,41-7,48 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 559
Produccion de acetato de 2-[4-({[3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo
imagen733
De la misma forma que en el Ejemplo 123, el compuesto del tftulo (360 mg, 73 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 681 (440 mg, 0,87 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,35-1,65 (2H, m), 1,72-1,95 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,91 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,20 5 (1H, t, J = 12,0 Hz), 3,58-3,75 (4H, m), 4,00-4,20 (5H, m), 4,27 (3H, s), 4,80 (2H, d, J = 2,4 Hz), 5,40-5,60 (2H, br),
6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (1H, td, J = 7,1, 2,1 Hz), 7,41-7,49 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 560
Produccion de N-[1-(3-hidroxi-3-metilbutanoil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro- 10 1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen734
De la misma forma que en el Ejemplo 518, el compuesto del tftulo (109 mg, 60 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 77 (150 mg, 0,317 mmol) y acido 3-hidroxi-3-metilbutanoico (45,0 mg, 0,381 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,18 (6H, s), 1,33-1,63 (2H, m), 1,79-1,97 (2H, m), 2,43-2,52 (2H, m), 2,81-2,96 (1H, 15 m), 3,14-3,29 (1H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 4,02-4,16 (1H, m), 4,22-4,36 (4H, m), 4,89 (1H, s), 5,97 (2H, s), 7,26-7,41
(2H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,72-7,81 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,17 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 561
o
—Et -N
imagen735
De la misma forma que en el Ejemplo 123, el compuesto del tftulo (90,2, 81 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo 77 (100 mg, 0,212 mmol) y cloruro de propionilo (20,2 jL, 0,233 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,31-1,61 (2H, m), 1,77-1,96 (2H, m), 2,34 (2H, q, J = 7,4 5 Hz), 2,77-2,92 (1H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,76-3,88 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,01-4,14 (1H, m), 4,19-4,29 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,26-7,41 (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,71-7,81 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,12-8,22 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 562
Produccion de 8-fluoro-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- 10 c]quinolina-2-carboxamida
imagen736
De la misma forma que en el Ejemplo 511, el compuesto del tftulo (59 mg, 39 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo 556 (164 mg, 0,28 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,42-1,63 (2H, m), 2,08-2,25 (2H, m), 2,97-3,26 (2H, m), 3,47-3,59 (1H, m), 3,62 (1H, t, 15 J = 4,2 Hz), 4,14 (3H, s), 4,20 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,23-4,34 (1H, m), 4,45-4,58 (1H, m), 5,85 (2H, s), 6,94-7,04 (1H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,50-7,63 (4H, m), 7,64-7,77 (1H, m), 8,04-8,15 (2H, m).
Ejemplo 563
5
10
15
20
25
imagen737
A una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,51 mmol), clorhidrato de 1 -piridin-4- ilpiperidin-4-amina (128 mg, 0,51 mmol) y HoBt (83 mg, 0,61 mmol) en DMF (5,0 mL) se le agrego WSCD (118 mg, 0,61 mmol) y trietilamina (0,23 ml, 1,6 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 67 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con salmuera y se extrajo 4 veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 40/60 - 100/0) y se recristalizo a partir de THF para proporcionar el compuesto del fftulo (121 mg, 43 %) como un solido violeta claro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,52-1,68 (2H, m), 1,87-1,98 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,89 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,044,17 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,26-7,41 (2H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 7,63 (2H, m), 7,71-7,80 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,10-8,21 (4H, m), 8,37 (1H, d, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 564
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(3-metoxibencil)-l-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen738
Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo 672 (110 mg, 0,24 mmol), cloruro de 3-metoxibencilo (150 mg, 0,96 mmol), carbonato de potasio (55 mg, 0,40 mmol) y DMF (5 mL) a 80 °C durante 5 horas. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, se agrego una solucion acuosa de hidroxido de sodio 2N (1 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluato:acetato de etilo - acetato de etilo/metanol=10/1) y se volvio a precipitar a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del fftulo (14 mg, 10 %) como un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,40-1,65 (2H, m), 1,90 (2H, d, J = 10,2 Hz), 2,93 (1H, t, J = 10,2 Hz), 3,19 (1H, t, J = 14,3 Hz), 3,60-3,70 (4H, m), 4,00-4,04 (4H, m), 4,04-4,10 (2H, m), 4,30-4,36 (4H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,58 (2H, br s), 6,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,347,48 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8. 34 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 565
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen739
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (410 mg, 76 %) se obtuvo como un solido blanco a 5 partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (400 mg, 1,02 mmol) y 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (320 mg, 2,04 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8: 0,86-1,24 (14H, m), 1,78 (2H, dd, J = 12,6, 2,4 Hz), 3,96 (3H, s), 4,28-4,31 (4H, m), 5,97 (2H, s), 7,29-7,47 (3H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (2H, t, J = 6,9 Hz), 8,17 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,4 Hz).
10 Ejemplo 566
Produccion de 3-metoxi-1-metil-5-(2-oxo-2-feniletil)-2-[(4-oxopiperidin-1-il)carbonil]-1,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2- c]quinolin-4-ona
imagen740
Se agito una solucion del compuesto del Ejemplo 552 (285 mg, 0,55 mmol) y acido clortndrico 5N (3,0 mL) en THF 15 (6,0 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrego acido clortndrico 5N (1,5 mL) y la mezcla se agito a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrego acido clortndrico 5N (1,5 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas y se concentro a presion reducida. El residuo se basifico con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se combinaron los extractos, se lavaron con salmuera y se concentraron a presion reducida. El residuo se lavo con agua y se recristalizo a partir de metanol-eter 20 dietflico para proporcionar el compuesto del tftulo (123 mg, 47 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,78-1,93 (3H, m), 1,95-1,99 (1H, m), 3,58-3,73 (2H, m), 3,79-3,94 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,07-4,11 (3H, m), 5,90 (2H, s), 7,02-7,11 (1H, m), 7,19-7,30 (1H, m), 7,34-7,43 (1H, m), 7,49-7,58 (2H, m), 7,617,70 (1H, m), 8,07-8,14 (2H, m), 8,16-8,26 (1H, m).
Ejemplo 567
imagen741
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (125 mg, 57 %) se obtuvo como un solido violeta claro a partir del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,39 mmol) y N,N-dimetilglicina (49 mg, 0,47 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,40-1,64 (2H, m), 1,99-2,17 (2H, m), 2,31 (6H, s), 2,90-3,05 (1H, m), 3,08-3,21 (2H, 5 m), 3,22-3,36 (1H, m), 3,99-4,11 (1H, m), 4,14 (3H, s), 4,18-4,29 (1H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 4,47 (3H, s), 5,88 (2H,
d, J = 4,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20-7,32 (1H, m), 7,37-7,46 (1H, m), 7,50-7,59 (2H, m), 7,62-7,73 (2H, m), 8,06-8,16 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz).
Ejemplo 568
Produccion de N-[1-(3-etoxipropanoil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- 10 pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen742
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (159 mg, 70 %) se obtuvo como un solido violeta claro a partir del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,39 mmol) y acido 3-etoxipropanoico (56 mg, 0,47 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36-1,60 (2H, m), 1,80-1,96 (2H, m), 2,54-2,63 (2H, m), 15 2,78-2,92 (1H, m), 3,13-3,26 (1H, m), 3,42 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,81-3,91 (1H, m), 3,96 (3H,
s), 4,02-4,14 (1H, m), 4,18-4,27 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,26-7,41 (2H, m), 7,44-7,53 (1H, m), 7,58-7,68 (2H, m), 7,72-7,80 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,12-8,21 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz).
Ejemplo 569
5
10
15
20
25
imagen743
A una solucion de la solucion del Ejemplo 570 (40 mg, 0,07 mmol) en THF (1 mL)-metanol (1 mL) se le agrego una solucion de hidroxido de sodio 2N (1 mL), y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. La recristalizacion a partir de acetato de etilo-hexano proporciono el compuesto del tttulo (30 mg, 80 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,50-1,60 (2H, m), 1,90 (2H, d, J = 10,2 Hz), 2,93 (1H, t, J = 12,5 Hz), 3,15 (1H, t, J = 12,5 Hz), 3,67 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,95 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,05-4,20 (3H, m), 4,20-4,30 (4H, m), 4,51 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,47 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,75 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21-7,31 (3H, m), 7,44 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8. 36 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 570
Produccion de acetato de 2-[4-({[3-metoxi-5-(2-metoxibencil)-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo
o.
/ N
o —'
Me
, ..OWe
N O
. O Me
OMe
De la misma forma que en el Ejemplo 557, se obtuvo un solido amorfo (90 mg) a partir del compuesto del Ejemplo 672 (120 mg, 0,24 mmol), cloruro de 2-metoxibencilo (solucion de diclorometano al 50 %; 0,1 mL, 0,79 mmol) y carbonato de potasio (110 mg, 0,79 mmol). La recristalizacion a partir de acetato de etilo-eter diisopropflico proporciono el compuesto del tttulo (44 mg, 29 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,50-1,70 (2H, m), 2,07-2,28 (5H, m), 3,04 (1H, t, J = 11,1 Hz), 3,29 (1H, t, J = 11,1 Hz), 3,70 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,99 (3H, s), 4,21-4,28 (4H, m), 4,40-4,56 (4H, m), 4,78 (2H, s), 5,62 (2H, br s), 6,77 (2H, d, J = 4,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,19-7,42 (4H, m), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8. 25 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 571
O ;
Me ^
N -I, H OMe
N O
Q.^-1
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (2,51 g, 90 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (2,22 g, 5,69 mmol) y tetrahidrotiopiran-4-ilamina (1,0 g, 8,53 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,63-1,77 (2H, m), 1,99-2,17 (2H, m), 2,66-2,78 (4H, m), 3,87-3,97 (4H, m), 4,30
(3H, s), 5,97 (2H, s), 7,28-7,39 (2H, m), 7,47 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,16-8,18 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 572
Produccion de 3-metoxi-1-metil-N-(1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-
10 pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
O
s
o w

Me N

N H

.. OMe
N O O
Se agito una solucion del compuesto del Ejemplo 571 (200 mg, 0,41 mmol) y mCPBA (70 % de contenido de agua; 106 mg, 0,43 mmol) en acetato de etilo (25 mL) a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera 15 saturada, se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. La recristalizacion del residuo a partir de acetato de etilo-hexano proporciono el compuesto del tttulo (54 mg, 26 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 1,88 (2H, d, J = 12,9 Hz), 2,20 (2H, q, J = 12,7 Hz), 2,70-3,00 (4H, m), 3,97-4,06 (4H, m), 4,29 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,37 (1H, d, J = 7,5 Hz).
20 Ejemplo 573
imagen744
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (134 mg, 61 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,39 mmol) y acido etoxiacetico (0,045 mL, 0,47 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35-1,64 (2H, m), 1,81-1,97 (2H, m), 2,81-2,95 (1H, m), 5 3,09-3,24 (1H, m), 3,42-3,55 (2H, m), 3,73-3,85 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,02-4,25 (4H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s),
7,26-7,41 (2H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 7,58-7,68 (2H, m), 7,71-7,81 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,12-8,22 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz).
Ejemplo 574
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(1-pindin-4-ilpiperidin-4-il)-4,5-dihidro-1H- 10 pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen745
Una solucion del compuesto del Ejemplo 563 (250 mg, 0,46 mmol) y solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (0,114 mL, 0,46 mmol) en metanol (3,0 mL)-acetato de etilo (3,0 mL) se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y se recristalizo el residuo a partir de 15 metanol-eter dietflico para proporcionar el compuesto del tftulo (45 mg, 17 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,54-1,74 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 3,36-3,48 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,11-4,36 (6H, m), 5,97 (2H, s), 7,17-7,27 (2H, m), 7,28-7,42 (2H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 7,58-7,69 (2H, m), 7,71-7,82 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,12-8,19 (2H, m), 8,21-8,28 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 13,40 (1H, br s).
Ejemplo 575
5
10
15
20
25
imagen746
Una solucion del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,42 mmol), yodobenceno (0,50 mL),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (38 mg, 0,042 mmol), x-fos (40 mg, 0,085 mmol) y terc-butoxido de sodio (102 mg, 1,1 mmol) en terc-butanol (4,0 mL) se agito bajo radiacion microondas a 130 °C durante 35 minutos. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se combinaron los extractos, se secaron en sulfato de magnesio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 30/70 - 100/0) y se recristalizo a partir de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tttulo (70 mg, 30 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,67-1,85 (2H, m), 2,09-2,25 (2H, m), 2,92-3,08 (2H, m), 3,53-3,69 (2H, m), 4,06-4,25 (4H, m), 4,48 (3H, s), 5,88 (2H, s), 6,82-6,92 (1H, m), 6,94-7,09 (3H, m), 7,20-7,32 (3H, m), 7,35-7,46 (1H, m), 7,497,59 (2H, m), 7,61-7,81 (2H, m), 8,03-8,16 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz).
Ejemplo 576
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(1-prolilpiperidin-4-il)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen747
A una solucion del compuesto del Ejemplo 77 (300 mg, 0,59 mmol), 1-(terc-butoxicarbonil)prolina (152 mg, 0,71 mmol) y HOBt (96 mg, 0,71 mmol) en DMF (7,5 mL) se le agrego WSCD (136 mg, 0,71 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se combinaron los extractos, se secaron en sulfato de magnesio y se concentraron a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano=20/80 - 100/0). El compuesto obtenido se disolvio en metanol (4,5 mL), se agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (4,5 mL), y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y se recristalizo a partir de metanol-eter dietflico para proporcionar el compuesto del tftulo (234 mg, 65 %) como un solido blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8:1,37-1,69 (2H, m), 1,69-1,84 (1H, m), 1,84-2,05 (4H, m), 2,29-2,46 (1H, m), 2,913,27 (4H, m), 3,75-3,91 (1H, m), 3,97 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,06-4,29 (2H, m), 4,32 (3H, d, J = 3,2 Hz), 4,48-4,67 (1H, m), 5,97 (2H, s), 7,27-7,43 (2H, m), 7,44-7,54 (1H, m), 7,56-7,70 (2H, m), 7,70-7,83 (1H, m), 7,97 (1H, dd, J = 11,8, 7,8 Hz), 8,08-8,26 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 8,93 (2H, br s).
Ejemplo 577
Produccion de metanosulfonato de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(1-piridin-4-ilpiperidin-4-il)-4,5- dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen748
5 De la misma forma que en el Ejemplo 574, el compuesto del tftulo (142 mg, 36 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo 563 (333 mg, 0,61 mmol) y acido metanosulfonico (0,041 mL, 0,64 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,55-1,73 (2H, m), 1,96-2,09 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,36-3,49 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,14-4,37 (6H, m), 5,97 (2H, s), 7,17-7,27 (2H, m), 7,28-7,42 (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,57-7,68 (2H, m), 7,71-7,81 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,11-8,19 (2H, m), 8,21-8,28 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 13,22 (1H, br 10 s).
Ejemplo 578
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen749
15 De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (152 mg, 53 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,51 mmol) y clorhidrato de 1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4- amina (124 mg, 0,56 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,58-1,79 (2H, m), 1,90-2,04 (2H, m), 3,15-3,28 (2H, m), 3,81-3,92 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,03-4,18 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,27-7,41 (2H, 20 m), 7,44-7,52 (1H, m), 7,58-7,68 (2H, m), 7,70-7,82 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,10-8,23 (2H, m), 8,37 (1H,
dd, J = 8,3, 1,3 Hz).
Ejemplo 579
5
10
15
20
25
imagen750
Una solucion del compuesto del Ejemplo 675 (300 mg, 0,57 mmol), carbonato de potasio (629 mg, 4,6 mmol) y trietilamina (0,11 mL, 0,76 mmol) en DMF (13 mL) se agito a 100 °C durante 5 minutos, y se agrego 2-bromoetanol (0,16 mL, 2,3 mmol). Despues de agitar a 100 °C durante 1,5 horas, se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Se combinaron los extractos, se lavaron con salmuera saturada, se secaron en sulfato de magnesio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; metanol/acetato de etilo= 0/100 - 5/95) y se recristalizo a partir de THF-eter dietflico para proporcionar el compuesto del tttulo (205 mg, 51 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,47-1,67 (2H, m), 1,75-1,89 (2H, m), 2,08-2,25 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,70-2,86 (2H, m), 3,49 (2H, q, J = 6,1 Hz), 3,74-3,89 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,31 (3H, s), 4,38 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,97 (2H, s), 7,28-7,40 (1H, m), 7,40-7,49 (1H, m), 7,58-7,68 (2H, m), 7,71-7,82 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,058,23 (3H, m).
Ejemplo 580
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-[1-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]-4,5-dihidro- 1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen751
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (41 mg, 17 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 77 (200 mg, 0,42 mmol) y acido tetrahidrofuran-2-carboxflico (0,049 mL, 0,51 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,34-1,63 (2H, m), 1,74-1,95 (4H, m), 1,96-2,12 (2H, m), 2,78-2,97 (1H, m), 3,093,28 (1H, m), 3,68-3,86 (2H, m), 3,88-4,02 (4H, m), 4,03-4,27 (2H, m), 4,28-4,35 (3H, m), 4,68 (1H, dd, J = 7,4, 5,9 Hz), 5,97 (2H, s), 7,26-7,41 (2H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 7,58-7,68 (2H, m), 7,71-7,81 (1H, m), 7,89-8,03 (1H, m), 8,12-8,22 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 581
Produccion de 3-metoxi-1-metil-N-{1-[4-(metilsulfonil)fenil]piperidin-4-il}-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 575, el compuesto del tttulo (28 mg, 8,0 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 77 (260 mg, 0,55 mmol) y 1-bromo-4-(metilsulfonil)benceno (259 mg, 1,1 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,54-1,72 (2H, m), 1,88-2,04 (2H, m), 3,05-3,20 (5H, m), 3,85-3,99 (5H, m), 4,045 4,22 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,06-7,17 (2H, m), 7,26-7,41 (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,57-7,71 (4H, m),
7,72-7,82 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,14-8,23 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,1, 1,1 Hz).
Ejemplo 582
10
Produccion de 3-metoxi-1-metil-N-[1-(2-metilpiridin-4-il)piperidin-4-il]-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen753
De la misma forma que en el Ejemplo 575, el compuesto del tftulo (51 mg, 14 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 77 (300 mg, 0,64 mmol) y 4-bromo-2-metilpiridina (0,15 mL, 1,3 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,48-1,68 (2H, m), 1,84-1,98 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,95-3,14 (2H, m), 3,80-3,91 (2H, 15 m), 3,95 (3H, s), 4,02-4,18 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 6,62-6,70 (1H, m), 6,71-6,75 (1H, m), 7,24-7,41 (2H,
m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,58-7,67 (2H, m), 7,70-7,81 (1H, m), 7,92-8,06 (2H, m), 8,12-8,22 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 583
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Se calento a reflujo una solucion del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,42 mmol), 4-cloropirimidina (58 mg, 0,51 mmol) y trietilamina (0,12 mL, 0,85 mmol) en 2-propanol (4,0 mL) durante 23 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con un solvente mixto de acetato de etilo- 5 metanol. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminos^lice (eluato; acetato de etilo/metanol = 0/100 - 5/95) y se recristalizo a partir de THF para proporcionar el compuesto del tftulo (97 mg, 42 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,44-1,65 (2H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 3,10-3,24 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,08-4,23 (1H, m), 4,25-4,39 (5H, m), 5,97 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 6,4, 1,1 Hz), 7,26-7,41 (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,58-7,68 10 (2H, m), 7,72-7,81 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,11-8,23 (3H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 8,49 (1H, s).
Ejemplo 584
Produccion de 8-fluoro-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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15 De la misma forma que en el Ejemplo 511, el compuesto del tftulo (103 mg, 38 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 676 (293 mg, 0,50 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,36-1,63 (2H, m), 1,81-1,96 (2H, m), 2,84-2,99 (1H, m), 3,06-3,20 (1H, m), 3,613,74 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,03-4,15 (3H, m), 4,17-4,27 (1H, m), 4,30 (3H, s), 4,52 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,97 (2H, s), 7,30-7,40 (1H, m), 7,41-7,49 (1H, m), 7,58-7,68 (2H, m), 7,71-7,80 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,07-8,21 (3H, 20 m).
Ejemplo 585
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A una suspension del compuesto del Ejemplo 672 (300 mg, 0,66 mmol) en DMF (5 mL) se le agrego hidruro de sodio (60 % en aceite; 79 mg, 1,98 mmol), y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 30 minutos. Se agrego a la mezcla clorhidrato de 2-clorometilpiridina (238 mg, 1,46 mmol), y la mezcla se agito a 60 °C durante 16 horas. Luego de enfriarse, la mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo) para proporcionar acetato de 2-[4-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo (60 mg).
A una solucion de acetato de 2-[4-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo (60 mg) en THF (2 mL)-metanol (2 ml) se le agrego una solucion de hidroxido de sodio 2N (2 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. La recristalizacion a partir de acetato de etilo-eter diisopropflico proporciono el compuesto del tttulo (25 mg, 45 %) como cristales beige.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,40-1,60 (2H, m), 1,90 (2H, d, J = 11,4 Hz), 2,93 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,15 (1H, t, J = 11,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,01-4,29 (10H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,66 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,31 (2H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 7,71 (1H, td, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,49-8,51 (1H, m).
Ejemplo 586
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 585, el compuesto del tftulo (14 mg, 5 %) se obtuvo como cristales beige a partir del compuesto del Ejemplo 672 (300 mg, 0,66 mmol) y clorhidrato de 4-clorometilpiridina (130 mg, 0,80 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,35-1,60 (2H, m), 1,90 (2H, d, J = 11,4 Hz), 2,93 (1H, t, J = 12,4 Hz), 3,14 (1H, t, J = 14,2 Hz), 3,60-3,75 (1H, m), 4,10-4,29 (10H, m), 4,45-4,60 (1H, br), 5,63 (2H, s), 7,16 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,28-7,36 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,48 (2H, d, J = 4,8 Hz).
Ejemplo 587
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
5
10
15
20
imagen758
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (204 mg, 84 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,51 mmol) y 4-aminotetrahidropirano (62 mg, 0,61 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,59 (2H, q, J = 10,0 Hz), 1,84 (2H, d, J = 13,5 Hz), 3,44 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,86 (2H, d, J = 11,4 Hz), 3,97 (3H, s), 4,00-4,10 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,29-7,39 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,17 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 588
Produccion de 4-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
O
Me
; N
O ;—
Me N
N-t. h ...OMe
" N O
o...A
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\ Me Me Me
imagen759
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (220 mg, 75 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,51 mmol) y 1-Boc-4-amino-2-metilpiperidina (131 mg, 0,61 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,24 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (9H, s), 1,65-1,95 (4H, m), 3,13 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,02 (3H, s), 4,10-4,20 (2H, m), 4,35 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,30-7,41 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,38 (1H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 589
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-1-metil-N-(2-metilpiperidin-4-il)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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5
10
15
20
25
De la misma forma que en el Ejemplo 61, el compuesto del tftulo (163 mg, 100 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo 588 (200 mg, 0,34 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,45-1,90 (3H, m), 2,08 (2H, t, J = 14,1 Hz), 3,04 (1H, t, J = 11,9 Hz), 3,96 (3H, s), 4,04-4,14 (1H, m), 4,28 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,508,90 (2H, br).
Ejemplo 590
Produccion de N-[1-(2-hidroxietil)-2-metilpiperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 79, el compuesto del tftulo (25 mg, 36 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo 589 (70 mg, 0,13 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,06 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (1H, q, J = 11,6 Hz), 1,40-1,60 (1H, m), 1,85 (2H, d, J = 10,8 Hz), 2,21-2,32 (3H, m), 2,74-2,83 (1H, m), 2,96 (1H, t, J = 12,3 Hz), 3,45-3,51 (2H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,30-4,38 (4H, m), 5,97 (2H, s), 7,29-7,45 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,74-7,84 (2H, m), 8,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 591
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)-2-metilpiperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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N O
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De la misma forma que en el Ejemplo 130, el compuesto del tftulo (35 mg, 40 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo 589 (80 mg, 0,15 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,70-1,95 (4H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 4,03-4,15 (7H, m), 4,30-4,34 (4H, m), 4,50 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,98 (2H, s), 7,30-7,41 (2H, m), 7,49 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,17 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 592
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Se agito una solucion del compuesto del Ejemplo 77 (300 mg, 0,64 mmol), 4-fluorobenzonitrilo (115 mg, 0,95 mmol) y carbonato de potasio (176 mg, 1,3 mmol) en N-metilpirrolidona (3,0 mL) a 120 °C durante 16,5 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 30/70 - 100/0) y se recristalizo a partir de THF-eter dietflico para proporcionar el compuesto del tttulo (73 mg, 20 %) como un solido amarillo claro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,52-1,70 (2H, m), 1,87-2,03 (2H, m), 3,02-3,20 (2H, m), 3,81-4,00 (5H, m), 4,034,20 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 6,98-7,12 (2H, m), 7,26-7,41 (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,53-7,69 (4H, m), 7,71-7,82 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,12-8,22 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 593
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-[3-(trifluorometoxi)bencil]-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
De la misma forma que en el Ejemplo 570, se obtuvo acetato de 2-{4-[({3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-[3- (trifluorometoxi)bencil]-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-il}carbonil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetilo (70 mg) como un solido amorfo incoloro a partir del compuesto del Ejemplo 672 (500 mg, 1,10 mmol) y bromuro de 3- trifluorometoxibencilo (1,0 g, 3,92 mmol).
Una solucion de acetato de 2-{4-[({3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-[3-(trifluorometoxi)bencil]-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolin-2-il}carbonil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetilo (70 mg) y carbonato de potasio (77 mg, 0,55 mmol) en THF (2 mL)-metanol (1 mL)-agua (1 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tttulo (23 mg, 4 %) como cristales blancos. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,35-1,65 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,93 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,15 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,68 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,01-4,29 (10H, m), 4,53 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,50-5,70 (2H, br), 7,16-7,33 (4H, m), 7,41-7,47 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 594
Produccion de trifluoroacetato de N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metoxi-4-oxo-5-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-4,5- dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen761
imagen762
A una solucion de DMF 0,2M del compuesto del Ejemplo 667 (500 jL, 100 jmol) se le agrego carbonato de sodio (1 mmol, 138 mg), y se agrego a esta una solucion de DMF 0,3M (500 jL, 150 jmol) de 1-(2-bromoetil)-1H-pirrolo por goteo. Se agito la mezcla de reaccion a 40 °C durante la noche. Se agrego a esta acetato de etilo (3 mL) y agua (2 5 mL), se extrajo la mezcla y se separo la capa organica. Se evaporo acetato de etilo a presion reducida y se disolvio el residuo en acetonitrilo (500 jl), se purifico (tipo de acido trifluoroacetico) mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tttulo.
Rendimiento: 6,9 mg
Analisis LC-MS: 84 % pureza
10 MS(ESI+): 495 (M+H)
Ejemplo 595 - Ejemplo 602
De la misma forma que en el Ejemplo 594, los compuestos que se muestran en la Tabla 1 se obtuvieron a partir del compuesto del Ejemplo 667 o Ejemplo 683 y el haluro correspondiente.
Tabla 1
N.° de ejemplo
estructura rendimiento (mg) pureza ( %) MS (ESI+)
595
,— N o )— a - ^ SCRCGH [ :j. i N 'C> \j J '7' v \ VlH 8,6 100 496
596
- 7 , i ; . . F • ' ' 2,3 89 561
597
4,7 100 498
N.° de ejemplo
estructura rendimiento (mg) pureza ( %) MS (ESI+)
OH a } —■/ J->; " ‘ "OMa ,, " OFjOO.H
598
Oh 0 ’>— H 'N "O cK ) ^i/xyi El 2,1 100 486
599
CrAr)r" N' O '3 7,4 100 534
600
OH CiX™ J “ 1,3 81 525
601
C™ .) 0 ~cr.cn. - 3,1 97 558
602
OH / K c :— ’’ M: [j -• -•••.. - ::\t> 1 ■ i o ,, ::> F 4,3 100 547
Ejemplo 603
Produccion de (2-{[1-(hidroxiacetN)pipendin-4-N]carbairioN}-3-iTietoxM-iTietN-4-oxo-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-
c]quinolin-5-il)acetato de etilo
imagen763
A una solucion de DMF 0,2M del compuesto del Ejemplo 672 (500 jL, 100 jmol) se le agrego carbonato de sodio (1 mmol, 138 mg), y se agrego a esta una solucion de DMF 2M (500 jL, 1 mmol) de bromoacetato de etilo por goteo. Se agito la mezcla de reaccion a 80 °C durante la noche. Luego de la terminacion de la reaccion, se evaporo el DMF 5 mediante el uso de un concentrador de vado centnfugo con calentamiento a 60 °C. Se agrego al residuo acetonitrilo- DMSO (1:1, 500 jl), y el material insoluble se retiro por filtracion. Se purifico el filtrado (tipo de carbonato de amonio) mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tttulo.
Rendimiento: 2,9 mg
Analisis LC-MS: 97 % pureza
10 MS (ESI+): 499 (M+H)
Ejemplo 604 - Ejemplo 618
De la misma forma que en el Ejemplo 594, los compuestos que se muestran en la Tabla 2 se obtuvieron a partir del compuesto del Ejemplo 672 y el haluro correspondiente.
Tabla 2
N.° de ejemplo
estructura rendimiento (mg) pureza ( %) MS (ESI+)
604
O CH / H. Me. ,.AV. : j i "<v 'n ' o J .1 O' 'OMt 7,3 100 499
605
°. OH O. ;• Me W N—\ H OMo 1 V 1 O . J T Mb.., ... O Mr?' ” Me 8,4 100 527
606
6,2 71 452
N.° de ejemplo
estructura rendimiento (mg) pureza ( %) MS (ESI+)
O OH N Q } Me. / N " * OMo [i i N‘ '0 IMC
607
O OH , - K D ;— Me / N - OMe ;[ I N O \ CM 16,9 100 466
608
O OH N 0. ' OUc 1 I 1 N o NC 13,2 100 480
609
q. pH n’ o >— “”» 1 n i: :i :i N O o., J T Me 10,7 100 469
610
O OH 0. '> Me n •: H OMO ' N " *0 0-,; . Me '['Me Mo 11,7 100 511
611
17,3 100 547
N.° de ejemplo
estructura rendimiento (mg) pureza ( %) MS (ESI+)
0 OH —M 0. > J Me. ■ :i : ’ N" "0 f’ ,,Q o
612
Q. .OH , M 0, )— / Ms M t. ,-'.X ^'-OMn i. i ; M' ■'0 OMb 1,6 100 471
613
0. OH — N O ; —' Ms ?“N n-: H s'— OMe ::i N' '-Q O . J iJ 11 100 497
614
O OH -N o ' Me N N-t. H OMe .1 1 N' 0 .1 Me 7,7 100 469
615
O pH N O ) —'' 1 ■ 'V ^-OMe ' ’'o 5,3 100 467
616
12 100 483
N.° de ejemplo
estructura rendimiento (mg) pureza ( %) MS (ESI+)
O OH -N O > —''' We / ^ ..... 1 ' N' " O f f Me
617
a oh , -N o ') —- ’ Me / N in H ■ :i i. "N' ' O 1 Me" 'He 6,6 100 483
618
O OH 0 }--' Me ? N t-J —r( H F., .) f'T F 8,2 100 495
Ejemplo 619
5
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(1 -piridin-3-ilpiperidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen764
De la misma forma que en el Ejemplo 575, el compuesto del tttulo (19 mg, 5,4 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 77 (300 mg, 0,64 mmol) y 3-bromopiridina (0,50 mL, 5,2 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,58-1,81 (2H, m), 1,89-2,04 (2H, m), 2,90-3,04 (2H, m), 3,64-3,77 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,00-4,13 (1H, m), 4,32 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,15-7,25 (1H, m), 7,27-7,41 (3H, m), 7,42-7,52 (1H, m), 7,5710 7,68 (2H, m), 7,71-7,82 (1H, m), 7,93-8,04 (2H, m), 8,11-8,21 (2H, m), 8,30-8,43 (2H, m).
Ejemplo 620
5
10
15
20
25
imagen765
Se agito una solucion del compuesto del Ejemplo 77 (284 mg, 0,60 mmol), 2-yodopiridina (0,13 mL, 1,2 mmol) y carbonato de potasio (208 mg, 1,5 mmol) en DMF (3,0 mL) a 90 °C durante 5,5 horas. Se agrego 2-bromopiridina (0,23 mL, 2,5 mmol) y trietilamina (0,49 mL, 3,5 mmol) a la mezcla de reaccion, y la mezcla se agito bajo radiacion microondas a 165 °C durante 1 hora. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 30/70 - 100/0) y se recristalizo a partir de THF-eter dietflico para proporcionar el compuesto del tftulo (38 mg, 12 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,45-1,65 (2H, m), 1,86-2,00 (2H, m), 2,99-3,14 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,03-4,14 (1H, m), 4,16-4,26 (2H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 6,61 (1H, dd, J = 6,8, 5,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,26-7,42 (2H, m), 7,43-7,57 (2H, m), 7,59-7,68 (2H, m), 7,70-7,81 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,08-8,21 (3H, m), 8,37 (1H, d, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 621
Produccion de N-[1-(2-cianofenil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen766
Una solucion del compuesto del Ejemplo 77 (300 mg, 0,59 mmol), 2-fluorobenzonitrilo (0,50 mL, 4,6 mmol) y trietilamina (0,50 mL, 3,6 mmol) en DMF (3,5 mL) se agito bajo radiacion microondas a 130 °C durante 30 minutos. Se agrego 2-bromobenzonitrilo (143 mg, 1,2 mmol) y carbonato de potasio (208 mg, 1,5 mmol) a la mezcla de reaccion, y la mezcla se agito bajo radiacion microondas a 165 °C durante 30 minutos. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 50/50 - 100/0) y se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (74 mg, 22 %) como un solido amarillo claro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,72-1,89 (2H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 2,94-3,08 (2H, m), 3,43-3,54 (2H, m), 3,95
4,14 (4H, m), 4,32 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,05-7,13 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,28-7,42 (2H, m), 7,44-7,52 (1H, m), 7,56-7,81 (5H, m), 8,06 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,14-8,23 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 622
5 Produccion de N-[1-(3-cianofenil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen767
Una solucion del compuesto del Ejemplo 77 (300 mg, 0,59 mmol), 3-bromobenzonitrilo (143 mg, 1,2 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (54 mg, 0,059 mmol), x-fos (56 mg, 0,12 mmol), terc-butoxido de sodio (142 10 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (0,082 mL, 0,59 mmol) en 2-butanona (4,0 mL) se agito bajo radiacion microondas a 130 °C durante 40 minutos. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 40/60 - 100/0) y se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tttulo (25 mg, 7,4 %) como un solido blanco.
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,58-1,74 (2H, m), 1,88-2,01 (2H, m), 2,94-3,07 (2H, m), 3,71-3,83 (2H, m), 3,96
(3H, s), 4,00-4,12 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,10-7,16 (1H, m), 7,27-7,42 (5H, m), 7,44-7,52 (1H, m), 7,58
7,68 (2H, m), 7,71-7,80 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,11-8,22 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 623
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-{1-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]piperidin-4-il}-4,5-dihidro- 20 1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen768
Una solucion del compuesto del Ejemplo 77 (300 mg, 0,59 mmol), carbonato de potasio (204 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (0,082 mL, 0,59 mmol) en dMf (3,0 mL) se calento a 80 °C, se le agrego 4-bromo-2- (trifluorometil)piridina (133 mg, 0,59 mmol), y la mezcla se agito a 100 °C durante 23 horas. Se diluyo la mezcla de 25 reaccion con agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. El extracto se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 50/50 - 100/0) y se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tttulo (126 mg, 35 %) como un solido blanco.
5
10
15
20
25
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,52-1,70 (2H, m), 1,89-2,02 (2H, m), 3,11-3,25 (2H, m), 3,90-4,07 (5H, m), 4,104,24 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,08 (1H, dd, J = 6,1, 2,5 Hz), 7,21-7,27 (1H, m), 7,27-7,41 (2H, m), 7,437,52 (1H, m), 7,57-7,67 (2H, m), 7,72-7,80 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,13-8,21 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz).
Ejemplo 624
Produccion de N-[1-(2-cianopiridin-4-il)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen769
De la misma forma que en el Ejemplo 623, el compuesto del tftulo (70 mg, 21 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 77 (300 mg, 0,59 mmol) y 4-yodopiridina-2-carbonitrilo (136 mg, 0,59 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,50-1,69 (2H, m), 1,86-1,98 (2H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,90-4,05 (5H, m), 4,084,24 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,10 (1H, dd, J = 6,1, 2,7 Hz), 7,25-7,42 (2H, m), 7,43-7,55 (2H, m), 7,58
7,68 (2H, m), 7,71-7,80 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,11-8,27 (3H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 625
Produccion de N-[4-(hidroximetil)ciclohexil]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen770
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (165 mg, 64 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,51 mmol) y (4-aminociclohexil)metanol (130 mg, 1,0 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:0,92-1,10 (2H, m), 1,21-1,43 (3H, m), 1,72-1,86 (2H, m), 1,89-2,02 (2H, m), 3,24 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,66-3,83 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,31 (3H, s), 4,42 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,97 (2H, s), 7,25-7,41 (2H, m), 7,42-7,53 (1H, m), 7,58-7,68 (2H, m), 7,71-7,85 (2H, m), 8,10-8,22 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 626
Produccion de N-[1-(6-cianopiridin-3-il)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
5
10
15
20
25
imagen771
De la misma forma que en el Ejemplo 623, el compuesto del tftulo (52 mg, 15 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo 77 (300 mg, 0,59 mmol) y 5-bromopiridina-2-carbonitrilo (119 mg, 0,65 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,56-1,74 (2H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,91-4,04 (5H, m), 4,064,22 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,25-7,52 (4H, m), 7,58-7,68 (2H, m), 7,71-7,81 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,12-8,21 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Ejemplo 627
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen772
De la misma forma que en el Ejemplo 570, se obtuvo acetato de 2-{4-[({3-metoxi-1-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)metil]- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-il}carbonil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetilo (80 mg) como un solido amorfo incoloro a partir del compuesto del Ejemplo 672 (300 mg, 0,66 mmol), clorhidrato de 2-(clorometil)-6-metilpiridina (940 mg, 5,28 mmol) y carbonato de cesio (2,18 g, 6,60 mmol).
Una solucion de acetato de 2-{4-[({3-metoxi-1-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolin-2-il}carbonil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetilo (80 mg) y carbonato de potasio (100 mg, 0,71 mmol) en THF (2 mL)-metanol (1 mL)-agua (1 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (37 mg, 11 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,40-1,60 (2H, m), 1,90 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,47 (3H, s), 2,93 (1H, t, J = 11,7 Hz),
3,14 (1H, t, J = 11,6 Hz), 3,67 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,99-4,29 (10H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,59 (2H, s), 6,71
(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,37-7,48 (2H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,98
(1H, d, J = 7,8 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 628
5
10
15
20
25
imagen773
De la misma forma que en el Ejemplo 570, se obtuvo acetato de 2-[4-({[5-(2-clorobencil)-3-metoxi-1-metil-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo (80 mg) como un solido amorfo incoloro a partir del compuesto del Ejemplo 672 (300 mg, 0,66 mmol), cloruro de 2-clorobencilo (1,06 g, 6,60 mmol) y carbonato de cesio (2,18 g, 6,60 mmol).
Una solucion de acetato de 2-[4-({[5-(2-clorobencil)-3-metoxi-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo (80 mg) y carbonato de potasio (100 mg, 0,71 mmol) en tHF (2 mL)- metanol (1 mL)-agua (1 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tttulo (8 mg, 2 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,40-1,60 (2H, m), 1,90 (2H, d, J = 12,3 Hz), 2,93 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,15 (1H, t, J = 11,6 Hz), 3,68 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,99-4,34 (10H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,58 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,27-7,34 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 629
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-5-{[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-4-oxo-
4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen774
De la misma forma que en el Ejemplo 570, se obtuvo acetato de 2-(4-{[(3-metoxi-1-metil-5-{[2-metil-6- (trifluorometil)piridin-3-il]metil}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-oxoetilo (50 mg) como un solido amorfo incoloro a partir del compuesto del Ejemplo 672 (300 mg, 0,66 mmol), 3-clorometil-2- metil-6-trifluorometilpiridina (980 mg, 4,68 mmol) y carbonato de cesio (1,09 g, 3,30 mmol).
Una solucion de acetato de 2-(4-{[(3-metoxi-1-metil-5-{[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolin-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-oxoetilo (50 mg) y carbonato de potasio (55 mg, 0,40 mmol) en THF (2 mL)-metanol (1 mL)-agua (1 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto
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se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tttulo (19 mg, 5 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,40-1,60 (2H, m), 1,89 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,77 (3H, s), 2,92 (1H, t, J = 9,9 Hz),
3,14 (1H, t, J = 11,4 Hz), 3,68 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,98 (3H, s), 4,00-4,33 (7H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,62 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,29-7,36 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,9 Hz).
Ejemplo 630
Produccion de 5-(4-clorobencil)-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 570, se obtuvo acetato de 2-[4-({[5-(4-clorobencil)-3-metoxi-1-metil-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo (60 mg) como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 672 (200 mg, 0,44 mmol), cloruro de 4-clorobencilo (708 mg, 4,40 mmol) y carbonato de cesio (572 g, 1,76 mmol).
Una solucion de acetato de 2-[4-({[5-(4-clorobencil)-3-metoxi-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo (60 mg) y carbonato de potasio (72 mg, 0,52 mmol) en THF (2 mL)-metanol (1 mL)-agua (1 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (7 mg, 2 %) como cristales blancos. 1H-NMr (300 MHz, DMSO-cfe) 8:1,40-1,60 (2H, m), 1,90 (2H, d, J = 10,8 Hz), 2,93 (1H, t, J = 12,0 Hz), 3,15 (1H, t, J = 12,0 Hz),
3,68 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,01-4,34 (10H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,59 (2H, br s), 7,20-7,49 (7H, m), 7,99 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 631
Produccion de N-[1-(2-carbamoilpiridin-4-il)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 623, el compuesto del tftulo (58 mg, 17 %) se obtuvo como un solido rojo claro a partir del compuesto del Ejemplo 77 (300 mg, 0,59 mmol) y 4-bromopiridina-2-carboxamida (119 mg, 0,59 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,52-1,72 (2H, m), 1,88-2,05 (2H, m), 3,07-3,24 (2H, m), 3,86-4,03 (5H, m), 4,074,22 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,96 (2H, s), 6,93-7,08 (1H, m), 7,25-7,41 (2H, m), 7,43-7,54 (3H, m), 7,56-7,68 (2H, m), 5 7,70-7,82 (1H, m), 7,91-8,04 (2H, m), 8,10-8,25 (3H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 632
Produccion de 3-metoxi-N-[1-(2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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10 De la misma forma que en el Ejemplo 575, el compuesto del tftulo (51 mg, 15 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 77 (300 mg, 0,59 mmol) y 4-bromo-2-metoxipiridina (122 mg, 0,65 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,49-1,70 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,98-3,12 (2H, m), 3,73-3,88 (5H, m), 3,95 (3H, s), 4,03-4,18 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 6,15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 6,2, 2,3 Hz), 7,267,41 (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,57-7,68 (2H, m), 7,71-7,84 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,09-8,23 (2H, m), 15 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 633
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-4,5-dihidro- 1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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20 De la misma forma que en el Ejemplo 623, el compuesto del tftulo (51 mg, 14 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo 77 (300 mg, 0,59 mmol) y 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (147 mg, 0,65 mmol).
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1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,59-1,77 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 3,07-3,20 (2H, m), 3,86-4,00 (5H, m), 4,054,20 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,27-7,41 (2H, m), 7,43-7,52 (2H, m), 7,58-7,67 (3H, m), 7,72-7,80 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,13-8,20 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,2, 1,0 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Ejemplo 634
Produccion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4,5- dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 623, el compuesto del tftulo (210 mg, 58 %) se obtuvo como un solido rojo claro a partir del compuesto del Ejemplo 77 (300 mg, 0,59 mmol) y 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (129 mg, 0,71 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,48-1,69 (2H, m), 1,91-2,07 (2H, m), 3,17-3,30 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,10-4,52 (6H, m), 5,97 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,26-7,41 (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,57-7,68 (2H, m), 7,71-7,81 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,11-8,22 (2H, m), 8,27-8,45 (2H, m).
Ejemplo 635
Produccion de 3-metoxi-1-metil-N-{1-[2-(metilcarbamoil)piridin-4-il]piperidin-4-il}-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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A una solucion de acido 4-cloropiridina-2-carboxflico (200 mg, 1,3 mmol), clorhidrato de metilamina (103 mg, 1,5 mmol), HOBt (205 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (0,42 mL, 3,0 mmol) en dMf (3,0 mL) se le agrego WSCD (292 mg, 1,5 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se combinaron los extractos, se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron a traves de gel de aminosflice y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en DMF (3,0 mL), se agrego el compuesto del Ejemplo 77 (300 mg, 0,59 mmol), carbonato de potasio (204 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (0,082 mL, 0,59 mmol), y se agito la mezcla a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con un solvente mixto de acetato de etilo-THF. El extracto se seco en sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en
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gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 40/60 - 100/0) y se recristalizo a partir de acetato de etilo- hexano para proporcionar el compuesto del tttulo (40 mg, 11 %) como un solido amarillo claro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,52-1,72 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 2,79 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,09-3,22 (2H, m), 3,88-4,02 (5H, m), 4,07-4,22 (1H, m), 4,31 (3H, s), 5,96 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J = 6,0, 2,8 Hz), 7,25-7,41 (2H, m), 7,43-7,52 (2H, m), 7,57-7,68 (2H, m), 7,70-7,81 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,11-8,24 (3H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 8,53-8,70 (1H, m).
Ejemplo 636
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)-3-metilpiperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 130, el compuesto del tftulo (21 mg, 22 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 678 (83 mg, 0,17 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 0,82-1,02 (3H, m), 1,55-2,40 (3H, m), 3,14-3,77 (4H, m), 3,93-4,05 (3H, m), 4,074,17 (2H, m), 4,20-4,41 (4H, m), 4,45-4,57 (1H, m), 5,98 (2H, s), 7,25-7,42 (2H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 7,58-7,68 (2H, m), 7,71-7,80 (1H, m), 7,85-8,05 (1H, m), 8,10-8,24 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz).
Ejemplo 637
Produccion de 3-metoxi-1-metil-N-[1-(2-metilpirimidin-4-il)piperidin-4-il]-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 623, el compuesto del tftulo (130 mg, 59 %) se obtuvo como un solido marron claro a partir del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,39 mmol) y 4-cloro-2-metilpirimidina (61 mg, 0,47 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,44-1,62 (2H, m), 1,85-2,01 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,06-3,23 (2H, m), 3,96 (3H, s),
4,06-4,23 (1H, m), 4,24-4,41 (5H, m), 5,97 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,25-7,42 (2H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 7,57-7,69 (2H, m), 7,71-7,82 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,13-8,22 (2H, m), 8,37 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 638
Produccion de 3-metoxi-1-metil-N-[1-(6-metilpirimidin-4-il)piperidin-4-il]-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 623, el compuesto del tttulo (137 mg, 62 %) se obtuvo como un solido marron 5 claro a partir del compuesto del Ejemplo 77 (200 mg, 0,39 mmol) y 4-cloro-6-metilpirimidina (61 mg, 0,47 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 6:1,44-1,64 (2H, m), 1,85-2,01 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,05-3,23 (2H, m), 3,95 (3H, s),
4,07-4,23 (1H, m), 4,24-4,39 (5H, m), 5,97 (2H, s), 6,77 (1H, s), 7,25-7,42 (2H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 7,57-7,69 (2H, m), 7,70-7,82 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,11-8,23 (2H, m), 8,32-8,45 (2H, m).
Ejemplo 639
10 Produccion de 1-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
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De la misma forma que en el Ejemplo 140, el compuesto del tftulo (42 mg, 22 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 120 (140 mg, 0,35 mmol) y clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-2- 15 oxoetanol (81 mg, 0,42 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6:1,39-1,61 (5H, m), 1,82-1,98 (2H, m), 2,84-3,01 (1H, m), 3,06-3,21 (1H, m), 3,593,74 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,03-4,14 (3H, m), 4,16-4,28 (1H, m), 4,51 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,82 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,98 (2H, s), 7,30-7,42 (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,59-7,68 (2H, m), 7,71-7,81 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,12-8,25 (3H, m).
20 Ejemplo 640
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)azepan-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
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Se agito una solucion mixta del compuesto del Ejemplo de referencia 123 (220 mg, 0,70 mmol) y solucion 8N de hidroxido de sodio acuoso (0,36 mL) en etanol (3,0 mL)-agua (3,0 mL) durante 30 minutos con enfriamiento con hielo. La mezcla de reaccion se neutralizo con acido clorhndrico 1N, se agito durante 10 minutos con enfriamiento con hielo, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo (2,0 mL) y se agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (2,0 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentro a presion reducida. A una solucion del residuo del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,51 mmol), HOBt (90 mg, 0,67 mol) y trietilamina (0,22 mL, 1,6 mmol) en DMF (5,0 mL) se le agrego WSCD (128 mg, 0,67 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 62 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 80/20 - 100/0) y se recristalizo a partir de THF-eter dietflico para proporcionar el compuesto del tttulo (122 mg, 44 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,55-1,92 (5H, m), 1,93-2,11 (1H, m), 3,25-3,45 (2H, m), 3,47-3,55 (1H, m), 3,633,80 (1H, m), 3,92-4,06 (4H, m), 4,07-4,18 (2H, m), 4,25-4,36 (3H, m), 4,43 (1H, t, J = 4,7 Hz), 5,97 (2H, s), 7,24-7,42 (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,58-7,67 (2H, m), 7,71-7,81 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,12-8,22 (2H, m), 8,37 (1 H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 641
Produccion de N-[1-(2-hidroxietil)azepan-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
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Una solucion del compuesto del Ejemplo de referencia 122 (157 mg, 0,73 mmol) y carbonato de potasio (607 mg, 4,4 mmol) en DMF (6,0 mL) se agito a 100 °C durante 5 minutos, se agrego 2-bromoetanol (0,16 mL, 2,2 mmol) a la mezcla de reaccion, y la mezcla se agito a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se agrego salmuera y la mezcla se extrajo 4 veces con acetato de etilo. Se combinaron los extractos, se secaron en sulfato de magnesio y se concentraron a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa de gel de aminosflice (eluato; metanol/acetato de etilo=0/100 - 5/95). El residuo se disolvio en acetato de etilo (2,0 mL) y se agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (2,0 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentro a presion reducida. A una solucion del residuo del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (200 mg, 0,51 mmol) y trietilamina (0,27 mL, 1,9 mmol) en DMF (5,0 mL) se le agrego DMT-Mm (167 mg, 0,61 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 62 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y agua, y se
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extrajo dos veces con acetato de etilo. Se combinaron los extractos, se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 50/50 - 100/0) y se recristalizo a partir de etanol-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (75 mg, 28 %) como un solido amarillo claro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,49-2,01 (6H, m), 2,53-2,84 (6H, m), 3,44-3,56 (2H, m), 3,90-4,03 (3H, m), 4,144,41 (5H, m), 5,97 (2H, s), 7,25-7,42 (2H, m), 7,43-7,53 (1 H, m), 7,57-7,69 (2H, m), 7,71-7,82 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11-8,23 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 642
Produccion de clorhidrato de 2-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]-3-metoxi-1-metil-5-(2-oxo-2-feniletil)-1,5-dihidro-4H- pirrolo[3,2-c]quinolin-4-ona
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De la misma forma que en el Ejemplo 542, el compuesto del tftulo (119 mg, 79 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 679 (170 mg, 0,30 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,36-1,73 (2H, m), 1,84-2,15 (2H, m), 2,83-3,04 (1H, m), 3,08-3,30 (2H, m), 3,773,95 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,45-4,68 (1H, m), 5,98 (2H, s), 7,24-7,52 (3H, m), 7,58-7,70 (2H, m), 7,71-7,81 (1H, m), 8,00 (3H, br s), 8,13-8,23 (2H, m), 8,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,0 Hz).
Ejemplo 643
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c][1,8]naftiridina-2-carboxamida
imagen788
De la misma forma que en el Ejemplo 141, el compuesto del tftulo (141 mg, 69 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 131 (150 mg, 0,38 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,32-1,65 (2H, m), 1,81-1,97 (2H, m), 2,81-3,01 (1H, m), 3,04-3,22 (1H, m), 3,633,74 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,04-4,16 (3H, m), 4,17-4,28 (1H, m), 4,32 (3H, s), 4,51 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,99 (2H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,1, 4,7 Hz), 7,54-7,68 (2H, m), 7,69-7,80 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,08-8,22 (2H, m), 8,44 (1H, dd, J = 4,7, 1,5 Hz), 8,73 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz).
Ejemplo 644
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c][1,6]naftiridina-2-carboxamida
imagen789
De la misma forma que en el Ejemplo 141, el compuesto del tftulo (97 mg, 48 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 139 (150 mg, 0,38 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,34-1,63 (2H, m), 1,79-1,97 (2H, m), 2,83-3,01 (1H, m), 3,05-3,22 (1H, m), 3,595 3,74 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,01-4,17 (3H, m), 4,17-4,28 (1H, m), 4,35 (3H, s), 4,50 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,95 (2H, s),
7,42 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,57-7,69 (2H, m), 7,71-7,82 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,10-8,22 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,51 (1H, s).
Ejemplo 645
Produccion de clorhidrato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-etoxi-N,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletilo)-4,5- 10 dihidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida
Me
Et
N Et
O ,—
n
S - - Me
OEt
N ° HCI ' °
A una solucion del compuesto del Ejemplo 146 (150 mg, 0,310 mmol) en acetato de etilo (20 mL) se le agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (93,0 pL, 0,372 mmol). La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en acetato de etilo (30 mL) y etanol (5 mL). Se agrego hexano (10 mL) y la mezcla 15 se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. El solido precipitado se recolecto mediante filtracion y se lavo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (90,0 mg, 56 %) como un solido blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,10-1,35 (9H, m), 2,30 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,00-3,40 (6H, m), 3,79 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,67 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,72-7,78 (1H, m), 8,108,13 (2H, m), 10,03 (1H, s).
20 Ejemplo 646
Produccion de 3-etoxi-N-(4-hidroxiciclohexil)-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]piridina-2-carboxamida
imagen790
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (106 mg, 60 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 44 (140 mg, 0,380 mmol) y 4-aminociclohexanol (53 mg, 0,456 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,19-1,35 (7H, m), 1,86 (4H, d, J = 12,8 Hz), 2,27 (3H, s), 3,45 (1H, br s), 3,71 (1H,
br s), 3,86 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,56 (1H, d, J = 4,3 Hz), 5,61 (2H, s), 6,57 (1H, s), 7,48-7,67 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 647
Produccion de 3-etoxi-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- 10 c]piridina-2-carboxamida
imagen791
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (114 mg, 66 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 35 (140 mg, 0,380 mmol) y 2-tetrahidrofurfurilamina (47 pL, 0,456 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,48-1,62 (1H, m), 1,78-1,99 (3H, m), 2,28 (3H, s), 3,41
3,52 (1H, m), 3,60-3,71 (1H, m), 3,75-3,84 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,91-4,02 (2 H, m), 4,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,61 (2H, s), 6,59 (1H, s), 7,61 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,73 (1H, m), 7,88 (1H, br s), 8,11 (2H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 648
Produccion de 3-etoxi-6-etil-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- 20 c]piridina-2-carboxamida
imagen792
10
15
20
25
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (76 mg, 79 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 42 (77 mg, 0,20 mmol) y trans-4-aminociclohexanol (28 mg, 0,24 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 8:1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,22-1,36 (7H, m), 1,75-1,96 (4H, m), 2,57 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,44 (1H, br s), 3,71 (1H, br s), 3,89 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,57 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,58 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,51-7,66 (3H, m), 7,67-7,78 (1H, m), 8,11 (2H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 649
Produccion de N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c][1,6]naftiridina-2-carboxamida
imagen793
De la misma forma que en el Ejemplo 140, el compuesto del tftulo (132 mg, 54 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 50 (200 mg, 0,47 mmol) y 4-aminociclohexanol (82 mg, 0,71 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,25 (4H, t, J = 9,6 Hz), 1,80-1,90 (4H, m), 2,29 (3H, s), 3,30-3,45 (1H, br), 3,603,80 (1H, br), 3,83 (3H, s), 4,57 (1H, t, J = 4,5 Hz), 5,06 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,65 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,31 (1H, d, J =
7,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,09-8,12 (2H, m).
Ejemplo 650
Produccion de 3-etoxi-6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina- 2-carboxamida
imagen794
De la misma forma que en el Ejemplo de referencia 7, se obtuvo acido 3-etoxi-6-etil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidrotieno[3,2-c]piridin-2-carboxflico (700 mg, 83 %) como un polvo violeta a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 170 (900 mg, 2,25 mmol). Se obtuvo 4-({[3-etoxi-6-etil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]piridin-2-il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (125 mg, 15 %) como un polvo blanco a partir del acido 3-etoxi-6-etil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxflico obtenido de esta forma (550 mg, 1,4 mmol) y 4-amino-1-Boc-piperidina (361 mg, 1,8 mmol). Se obtuvo 3-etoxi-6-etil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N- piperidin-4-il-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (94 mg, 85 %) como un polvo blanco a partir del 4-({[3- etoxi-6-etil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2-il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo (125 mg, 0,22 mmol) obtenido de esta forma mediante un metodo similar al del Ejemplo 126. Se obtuvo acetato de 2-[4-({[3-etoxi-6-etil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2-il]carbonil}amino)piperidin-1- il]-2-oxoetilo (80 mg, 78 %) como un solido blanco a partir de la 3-etoxi-6-etil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-piperidin-4-
5
10
15
20
25
il-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (90 mg, 0,18 mmol) obtenida de esta forma mediante un metodo similar al del Ejemplo 127.
Una solucion mixta de acetato de 2-[4-({[3-etoxi-6-etil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2- il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo (90 mg, 0,18 mmol) y carbonato de potasio (39 mg, 0,28 mmol) en THF (8 mL)-metanol (2 mL)-agua (2 mL) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la mezcla de reaccion y el residuo se dividio entre acetato de etilo y solucion saturada de bicarbonato de sodio. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (64 mg, 69 %) como cristales blancos.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35-1,60 (2H, m), 1,90 (2H, d, J =
9,9 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,84 (1H, t, J = 12,0 Hz), 3,10 (1H, t, J = 14,0 Hz), 3,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,00
4,09 (3H, m), 4,28 (3H, q, J = 7,1 Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,66 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,60-7,68 (2H, m), 7,75 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,10-8,13 (2H, m).
Ejemplo 651
Produccion de 1,6-dimetil-N-(1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5- dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen795
De la misma forma que en el Ejemplo 571, se obtuvo 1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran- 4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida (150 mg) como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 50 (200 mg, 0,47 mmol). El compuesto del tftulo (131 mg, 51 %) se obtuvo como cristales blancos a partir de la 1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3- (2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida (150 mg) obtenida de esta forma mediante un metodo similar al del Ejemplo 571. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,60-1,75 (1H, m), 1,83 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,06-2,29 (5H, m), 2,70-2,85 (2H, m), 2,93 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,81 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,90-4,10 (1H, m), 5,00-5,13 (2H, m), 5,65 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,61 (3H, t, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,10-8,12 (2H, m) .
Ejemplo 652
Produccion de 3-(2,2-difluoroetoxi)-6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
5
10
15
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25
imagen796
De la misma forma que en el Ejemplo 140, el compuesto del tftulo (340 mg, 84 %) se obtuvo como un solido amorfo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 171 (300 mg, 0,72 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,50 (2H, m), 1,90 (2H, d, J = 9,9 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,83 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,09 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,68 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,95-4,20 (3H, m), 4,26 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,67 (2H, td, J = 16,1, 3,0 Hz), 5,23 (1H, s), 5,61 (2H, s), 6,33 (1H, tt, J = 54,2, 3,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,61 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,10-8,12 (2H, m).
Ejemplo 653
Produccion de 6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-5-(3-metoxibencilo)-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5- dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen797
Una mezcla del compuesto del Ejemplo de referencia 143 (200 mg, 0,456 mmol), clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin- 1-il)-2-oxoetanol (115 mg, 0,593 mmol), HOBt (92,4 mg, 0,684 mmol), WSCD (131 mg, 0,684 mmol), trietilamina (0,126 mL, 0,912 mmol) y DMF (4,0 mL) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con agua y salmuera, se seco en sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo). La recristalizacion del solido obtenido a partir de acetato de etilo proporciono el compuesto del tftulo (162 mg, 61 %) como un polvo blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24-1,50 (2H, m), 1,81-1,95 (2H, m), 2,60 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,76-2,91 (1H, m), 3,01-3,18 (1H, m), 3,64-3,74 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,95-4,14 (3H, m), 4,20-4,33 (1H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,11 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,32 (2H, br s), 6,49-6,64 (3H, m), 6,81 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 7,22 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 654
Produccion de 5-bencil-6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen798
De la misma forma que en el Ejemplo 653, el compuesto del tttulo (182 mg, 75 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 145 (180 mg, 0,441 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,25-1,48 (2 H, m), 1,83-1,95 (2H, m), 2,60 (2H, q, J = 7,2 5 Hz), 2,77-2,90 (1H, m), 3,02-3,17 (1H, m), 3,63-3,75 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,96-4,14 (3H, m), 4,20-4,33 (1H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,10 (2H, q, J = 9,4 Hz), 5,36 (2H, br s), 6,52 (1H, s), 7,00-7,09 (2H, m), 7,19-7,36 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 655
Produccion de 5-(2,5-dimetoxibencil)-6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5- 10 dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen799
De la misma forma que en el Ejemplo 653, el compuesto del tttulo (86,0 mg, 80 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 147 (82,7 mg, 0,177 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24-1,48 (2H, m), 1,84-1,93 (2H, m), 2,52-2,61 (2H, m), 15 2,77-2,90 (1H, m), 3,03-3,16 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,64-3,74 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,97-4,14 (3H, m),
4,20-4,32 (1H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,08 (2H, q, J = 9,2 Hz), 5,21 (2H, br s), 5,89 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,56 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8,9, 3,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 656
Produccion de 6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-5-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil]-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2- 20 trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen800
De la misma forma que en el Ejemplo 653, el compuesto del tttulo (65,1 mg, 29 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 151 (170 mg, 0,364 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,48 (2H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 2,54-2,64 (2H, m), 5 2,76-2,90 (1H, m), 3,01-3,15 (1H, m), 3,62-3,74 (1H, m), 3,82-3,90 (6H, m), 3,95-4,13 (3H, m), 4,20-4,35 (1H, m),
4,52 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,05 (2H, q, J = 9,3 Hz), 5,62 (2H, s), 6,54 (1H, s), 7,26-7,35 (1H, m), 7,46-7,62 (3H, m), 7,69-7,76 (1H, m).
Ejemplo 657
Produccion de 5-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]-6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 10 4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen801
De la misma forma que en el Ejemplo 653, el compuesto del tftulo (160 mg, 64 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 155 (192 mg, 0,408 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,49 (2H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 2,60 (2H, q, J = 7,3 15 Hz), 2,76-2,90 (1H, m), 3,01-3,17 (1H, m), 3,62-3,74 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,96-4,15 (3H, m), 4,20-4,32 (1H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,05 (2H, q, J = 9,2 Hz), 5,62 (2H, s), 6,55 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,61-7,69 (1H, m), 7,77-7,84 (1H, m), 8,03-8,09 (1H, m), 8,14 (1H, t, J = 1,8 Hz).
Ejemplo 658
Produccion de 6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-5-(2-metoxibencilo)-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5- 20 dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen802
De la misma forma que en el Ejemplo 653, el compuesto del tttulo (120 mg, 86 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 157 (104 mg, 0,237 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,16 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26-1,49 (2H, m), 1,81-1,95 (2H, m), 2,52-2,61 (2H, m), 5 2,77-2,91 (1H, m), 3,00-3,19 (1H, m), 3,56-3,77 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,97-4,14 (3H, m), 4,19-4,33 (1H,
m), 4,52 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,08 (2H, q, J = 9,2 Hz), 5,23 (2H, br s), 6,32-6,40 (1H, m), 6,56 (1H, s), 6,76-6,85 (1H, m), 7,01-7,09 (1H, m), 7,17-7,28 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 659
Produccion de 6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-5-(4-metoxibencilo)-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5- 10 dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen803
De la misma forma que en el Ejemplo 653, el compuesto del tftulo (147 mg, 71 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 159 (157 mg, 0,358 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24-1,48 (2H, m), 1,83-1,96 (2H, m), 2,62 (2H, q, J = 7,3 15 Hz), 2,76-2,91 (1H, m), 3,02-3,17 (1H, m), 3,63-3,76 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,95-4,14 (3H, m), 4,20-4,33 (1H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,11 (2H, q, J = 9,4 Hz), 5,28 (2H, br s), 6,50 (1H, s), 6,83-6,90 (2H, m), 6,96-7,05 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 660
Produccion de 5-(2-clorobencil)-6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5- 20 dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
5
10
15
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De la misma forma que en el Ejemplo 653, el compuesto del tttulo (119 mg, 66 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 161 (138 mg, 0,312 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,18 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26-1,47 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 2,53-2,61 (2H, m), 2,76-2,90 (1H, m), 3,02-3,17 (1H, m), 3,61-3,76 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,95-4,14 (3H, m), 4,19-4,33 (1H, m), 4,46-4,56 (1H, m), 5,06 (2H, q, J = 9,4 Hz), 5,33 (2H, s), 6,45-6,55 (1H, m), 6,60 (1H, s), 7,21-7,32 (2H, m), 7,45-7,60 (2H, m).
Ejemplo 661
Produccion de 6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro- 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen805
De la misma forma que en el Ejemplo 653, el compuesto del tttulo (123 mg, 65 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 165 (143 mg, 0,339 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,25-1,49 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 2,66 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,77-2,95 (3H, m), 3,02-3,17 (1H, m), 3,62-3,75 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,95-4,35 (6H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,12 (2H, q, J = 9,4 Hz), 6,44 (1H, s), 7,16-7,35 (5H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 662
Produccion de 5-(3-clorobencil)-6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5- dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen806
De la misma forma que en el Ejemplo 653, el compuesto del tttulo (261 mg, 71 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 167 (281 mg, 0,635 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,23-1,50 (2H, m), 1,81-1,95 (2H, m), 2,60 (2H, q, J = 7,2 5 Hz), 2,76-2,92 (1H, m), 3,02-3,17 (1H, m), 3,64-3,76 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,95-4,15 (3H, m), 4,19-4,36 (1H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,09 (2H, q, J = 9,4 Hz), 5,35 (2H, br s), 6. 55 (1H, s), 6,95-7,03 (1H, m), 7,07-7,15 (1H, m), 7,257,40 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 663
Produccion de 5-(4-clorobencil)-6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5- 10 dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen807
De la misma forma que en el Ejemplo 653, el compuesto del tttulo (160 mg, 65 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 169 (188 mg, 0,425 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,23-1,49 (2H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 2,59 (2H, q, J = 7,2 15 Hz), 2,77-2,90 (1H, m), 3,00-3,17 (1H, m), 3,62-3,76 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,95-4,14 (3H, m), 4,21-4,34 (1H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,09 (2H, q, J = 9,4 Hz), 5,33 (2H, br s), 6. 53 (1H, s), 7,03-7,12 (2H, m), 7,34-7,42 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 664
Produccion de 4-({[3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}amino)piperidina-1- 20 carboxilato de bencilo
5
10
15
20
o
, N
o ;—'
OMe
N O
MeO
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tttulo (3,07 g, 79 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 13 (2,5 g, 6,31 mmol) y clorhidrato de 4-aminopiperidina-1-carboxilato de bencilo (2,56 g, 9,46 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,15-1,64 (2H, m), 1,87 (2H, br d, J = 9,6 Hz), 2,90-3,10 (2H, br), 3,69 (3H, s), 4,00 (2H, d, J = 11,4 Hz), 4,09 (4H, s), 5,10 (2H, s), 5,53 (2H, br s), 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,287,40 (6H, m), 7,49-7,56 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 665
Produccion de 3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-4-oxo-N-piperidin-4-il-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen808
Se agito una mezcla del compuesto del Ejemplo 664 (300 mg, 0,49 mmol), Pd-C al 10 % (60 mg) y THF (20 mL)- metanol (10 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro el catalizador y el filtrado se concentro y recristalizo a partir de metanol-eter dietflico para proporcionar el compuesto del tftulo (154 mg, 66 %) como cristales amarillo claro. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,48 (2H, q, J = 11,0 Hz), 1,82 (2H, d, J = 9,6 Hz), 1,95-2,15 (1H, br), 2,56 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,93 (2H, d, J = 12,6 Hz), 3,33 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,80-4,00 (1H, br), 4,10 (3H, s), 5,53 (2H, br s), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,49-7,58 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo 666
Produccion de N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen809
5
10
15
20
25
30
De la misma forma que en el Ejemplo 79, el compuesto del tftulo (110 mg, 68 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 665 (150 mg, 0,31 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCls) 8:1,55-1,74 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 11,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,84 (3H, br s), 3,65 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,75 (3H, s), 4,05-4,20 (1H, br), 4,20 (3H, s), 5,53 (2H, br s), 6,83 (2H, dd, J = 6,9, 1,8 Hz), 7,17-7,26 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,41-7,46 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz).
Ejemplo 667
Produccion de N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metoxi-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-2-carboxamida OH N
O —
OMe
N O H
Una solucion del compuesto del Ejemplo 666 (110 mg, 0,21 mmol), anisol (91 mg, 0,84 mmol) y acido trifluorometanosulfonico (0,5 mL) en acido trifluoroacetico (2 mL) se agito a 80 °C durante 1 hora. Luego de enfriarse, se concentro la mezcla de reaccion y el residuo se dividio entre acetato de etilo y solucion saturada de bicarbonato de sodio. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 1/1 a 2/1) para proporcionar el compuesto del tftulo (60 mg, 71 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,60-1,76 (2H, m), 2,07 (2H, d, J = 14,4 Hz), 2,36 (2H, t, J = 10,1 Hz), 2,59 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,88 (2H, d, J = 11,4 Hz), 3,65 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,70-3,80 (2H, br), 4,00-4,15 (1H, m), 4,22 (3H, s), 6,766,85 (1H, m), 7,32 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,51 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,20-10,50 (1H, br).
Ejemplo 668
Produccion de 4-({[3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen810
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (3,45 g, 95 %) se obtuvo como un solido beige a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 107 (2,49 g, 6,35 mmol) y 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc- butilo (2,54 g, 12,69 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,35-1,49 (11H, m), 1,85 (2H, dd, J = 12,6, 2,7 Hz), 2,89-2,96 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 13,5 Hz), 3,96-4,09 (4H, m), 4,27 (3H, s), 5,40-5,60 (2H, br), 6,83-6,88 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 669
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
o
o —
'V: N
s-i H
' OlV'e
N 0
..NH
HCI
De la misma forma que en el Ejemplo 25, se obtuvo 3-[({[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2- c]quinolin-2-il]carbonil}amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (530 mg, 72 %) como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (500 mg, 1,27 mmol) y 3-(aminometil)-1-Boc-pirrolidina (381 mg, 5 1,90 mmol).
De la misma forma que en el Ejemplo 500, el compuesto del tttulo (456 mg, 97 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir de 3-[(1[3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-il]carbonil}amino)metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo (530 mg, 0,92 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,55-1,73 (1H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 2,85-3,00 (1H, br), 3,1010 3,45 (5H, m), 4,05 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,49-7,67 (5H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,05 (1H,
d, J = 7,8, Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,25 (1H, t, J =5,9 Hz), 9,04 (2H, br s).
Ejemplo 670
Produccion de 3-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
O
y O

N Mo
0 V ,: Mo Me

Me N

N--: H
, .A:;. OMe
N O
15
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (610 mg, 88 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (500 mg, 1,27 mmol) y 3-amino-1-Boc-azetidina (330 mg, 1,92 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,40 (9H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,27 (3H, s), 20 4,62-4,74 (1H, m), 5,97 (2H, s), 7,31 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,64 (2H, t,
J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,16-8,19 (2H, m), 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,56 (1H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 671
Produccion de [3-({[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}amino)ciclohexil]carbamato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
imagen811
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (395 mg, 66 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 7 (400 mg, 1,02 mmol) y (3-aminociclohexil)carbamato de terc-butilo (285 mg, 1,33 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:0,98-1,46 (13 H, m), 1,65-1,90 (3 H, m), 2,00-2,12 (1 H, m), 3,23-3,42 (1 H, m), 3,73-3,88 (1 H, m), 3,96 (2 H, s), 4,04 (1 H, s), 4,30 (2 H, s), 4,35 (1 H, s), 5,97 (2 H, s), 6,76-6,94 (1 H, m), 7,24-7,42 (2 H, m), 7,43-7,53 (1 H, m), 7,63 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 7,71-7,80 (1 H, m), 7,86 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,12-8,22 (2 H, m), 8,31-8,42 (1 H, m).
Ejemplo 672
Produccion de acetato de 2-(4-{[(3-metoxi-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-oxoetilo
imagen812
Se disolvio el compuesto del Ejemplo 558 (500 mg, 0,87 mmol), anisol (376 mg, 3,48 mmol) y acido trifluorometanosulfonico (2 mL) en acido trifluoroacetico (9 mL), y la mezcla se agito a 80 °C durante 2 horas. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con THF-acetato de etilo. El extracto se concentro para proporcionar 3-metoxi-1-metil-4-oxo-N-piperidin-4-il-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida (1,10 g) como un solido beige.
A una solucion de 3-metoxi-1-metil-4-oxo-N-piperidin-4-il-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida (300 mg, 0,87 mmol) y trietilamina (88 mg, 0,87 mmol) en THF (30 mL) se le agrego cloruro de acetoxiacetilo (119 mg, 0,87 mmol) con enfriamiento con hielo, y se agito la mezcla durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El solido obtenido se lavo con eter dietflico-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (221 mg, 56 %) como un solido blanco. 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,30-1,65 (2H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 11,4 Hz), 3,19 (2H, t, J = 11,4 Hz), 3,70 (2H, d, J = 13,5 Hz), 4,02-4,19 (4H, m), 4,28 (3H, s), 7,22 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,40-7,48 (2H, m), 7,93 (1H, d,J=7,5Hz), 8,24(1H,d,J=8,4Hz), 11,34(1H,s).
Ejemplo 673
Produccion de 4-({[8-fluoro-3-metoxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen813
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (486 mg, 84 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 116 (400 mg, 0,97 mmol) y 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc- butilo (234 mg, 1,2 mmol).
5 1H-NMR (300 MHz, CDCls) 8:1,40-1,53 (11H, m), 1,96-2,11 (2H, m), 2,92-3,10 (2H, m), 3,95-4,08 (2H, m), 4,10-4,24
(4H, m), 5,85 (2H, s), 6,99 (1H, dd, J = 9,3, 4,3 Hz), 7,15-7,25 (1H, m), 7,50-7,62 (4H, m), 7,65-7,74 (1H, m), 8,058,16 (2H, m).
Ejemplo 674
Produccion de 4-({[8-fluoro-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2- 10 il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen814
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (2,5 g, 87 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 119 (2,0 g, 4,9 mmol) y 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 5,9 mmol).
15 1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,34-1,53 (11H, m), 1,89-2,13 (2H, m), 2,94-3,14 (2H, m), 3,89-4,07 (2H, m), 4,08-4,24
(4H, m), 4,46 (3H, s), 5,87 (2H, s), 6,93-7,04 (1H, m), 7,08-7,21 (1H, m), 7,48-7,60 (2H, m), 7,62-7,75 (2H, m), 7,94 (1H, dd, J = 10,0, 2,8 Hz), 8,04-8,20 (2H, m).
Ejemplo 675
Produccion de clorhidrato de 8-fluoro-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-N-piperidin-4-il-4,5-dihidro-1H- 20 pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida
imagen815
De la misma forma que en el Ejemplo 542, el compuesto del tttulo (1,6 g, 72 %) se obtuvo como un solido amarillo claro a partir del compuesto del Ejemplo 674 (2,5 g, 4,3 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,62-1,86 (2H, m), 1,96-2,13 (2H, m), 2,95-3,14 (2H, m), 3,21-3,47 (2H, m), 3,95 5 (3H, s), 4,02-4,18 (1H, m), 4,27 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,23-7,51 (2H, m), 7,57-7,68 (2H, m), 7,71-7,84 (1H, m), 8,04
8,26 (4H, m), 8,64 (2H, br s).
Ejemplo 676
10
Produccion de acetato de 2-[4-({[8-fluoro-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-femletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolin-2-il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-2-oxoetilo
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De la misma forma que en el Ejemplo 544, el compuesto del tftulo (293 mg, 87 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 675 (300 mg, 0,57 mmol). 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,30-1,65 (2H, m), 1,82-1,96 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,80-2,96 (1H, m), 3,08-3,26 (1H, m), 3,65-3,78 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,02-4,22 (2H, m), 4,30 (3H, s), 4,74-4,85 (2H, m), 5,97 (2H, s), 7,29-7,50 (2H, 15 m), 7,57-7,68 (2H, m), 7,72-7,81 (1H, m), 7,98-8,06 (1H, m), 8,07-8,21 (3H, m).
Ejemplo 677
Produccion de N-(1-bencil-3-metilpiperidin-4-il)-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
5
10
15
20
25
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A una solucion de 1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (227 mg, 1,1 mmol) y acetato de amonio (861 mg, 11 mmol) en metanol (9,0 mL) se le agrego triacetoxiborohidruro de sodio (750 mg, 3,5 mol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con una solucion de hidroxido de sodio 1N, y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se combinaron los extractos, se secaron en sulfato de magnesio y se concentraron a presion reducida. A una solucion del residuo, el compuesto del Ejemplo de referencia 28 (396 mg, 1,0 mmol) y HOBt (151 mg, 1,1 mol) en DMF (7,0 mL) se le agrego WSCD (215 mg, 1,1 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se combino, se lavo con salmuera, se seco en sulfato de magnesio y se paso a traves de gel de aminosflice. Se concentro el filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; acetato de etilo/hexano = 30/70 - 100/0) y se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (373 mg, 64 %) como un solido blanco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8: 0,83-1,01 (3H, m), 1,49-2,40 (5H, m), 2,56-2,89 (1H, m), 3,22-3,59 (3H, m), 3,944,04 (3H, m), 4,07-4,20 (1H, m), 4,25-4,41 (3H, m), 5,98 (2H, s), 7,16-7,42 (7H, m), 7,43-7,54 (1H, m), 7,58-7,69 (2H, m), 7,72-7,81 (1H, m), 7,82-7,94 (1H, m), 8,10-8,23 (2H, m), 8,28-8,45 (1H, m).
Ejemplo 678
Produccion de 3-metoxi-1-metil-N-(3-metilpiperidin-4-il)-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen818
A una solucion del compuesto del Ejemplo 677 (373 mg, 0,65 mmol) en THF (40 mL) se le agrego cloroformiato de 1 -cloroetilo (0,67 mL, 6,5 mol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrego cloroformiato de 1 -cloroetilo (0,67 mL, 6,5 mol) y diisopropiletilamina (0,30 mL, 3,2 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se lavo el residuo con eter dietflico. El residuo se disolvio en metanol (50 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 7 horas y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de aminosflice (eluato; metanol/acetato de etilo= 0/100 - 10/90) y se recristalizo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (90 mg, 29 %) como un solido marron claro.
5
10
15
20
25
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:0,83-0,95 (3H, m), 1,21-2,35 (5H, m), 2,60-3,01 (3H, m), 3,94-4,08 (3H, m), 4,114,22 (1H, m), 4,26-4,41 (3H, m), 5,98 (2H, s), 7,22-7,42 (2H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 7,59-7,69 (2H, m), 7,71-8,00 (2H, m), 8,12-8,22 (2H, m), 8,32-8,45 (1H, m).
Ejemplo 679
Produccion de (1-{[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo
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De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (440 mg, 86 %) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (350 mg, 0,90 mmol) y piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (198 mg, 0,99 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,25-1,51 (11H, m), 1,68-1,94 (2H, m), 2,91-3,07 (1H, m), 3,10-3,27 (1H, m), 3,473,65 (1H, m), 3,67-3,82 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,95-4,06 (3H, m), 4,29-4,48 ( 1H, m), 5,97 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,24-7,51 (3H, m), 7,57-7,69 (2H, m), 7,70-7,83 (1H, m), 8,11-8,23 (2H, m), 8,32 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz).
Ejemplo 680
Produccion de 4-{[3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-2-
il]carbonil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen820
De la misma forma que en el Ejemplo 25, el compuesto del tftulo (571 mg, cuant.) se obtuvo como un solido blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 28 (400 mg, 1,0 mmol) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 1,1 mmol).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8:1,49 (9H, s), 3,43-3,88 (8H, m), 4,05 (3H, s), 4,08-4,12 (3H, m), 5,89 (2H, s), 7,01-7,10 (1H, m), 7,20-7,31 (1H, m), 7,35-7,44 (1H, m), 7,50-7,59 (2H, m), 7,62-7,71 (1H, m), 8,07-8,14 (2H, m), 8,20 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz).
Ejemplo 681
Produccion de clorhidrato de 3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-1-metil-4-oxo-N-piperidin-4-il-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
5
10
15
20
O ) '
Me N HCI N - a H
OMe
N O
MeO v
A una solucion del compuesto del Ejemplo 558 (500 mg, 0,87 mmol) en acetato de etilo (15 mL) se agrego una solucion de acetato de etilo y cloruro de hidrogeno 4N (5 mL), y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 4 horas. Se recolecto el precipitado mediante filtracion, se lavo con eter dietilico y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (440 mg, 99 %) como un polvo rosado claro.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,78 (2H, q, J = 10,3 Hz), 2,05 (2H, d, J = 10,8 Hz), 3,06 (2H, t, J = 10,7 Hz), 3,263,33 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,09-4,13 (1H, m), 4,24 (3H, s), 5,40-5,60 (2H, br), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,608,90 (2H, br).
Ejemplo 682
Produccion de N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(4-metoxibencil)-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2- c]quinolina-2-carboxamida
imagen821
De la misma forma que en el Ejemplo 79, el compuesto del tttulo (1,91 g, 75 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo 681 (2,50 g, 4,89 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,58 (2H, q, J = 9,9 Hz), 1,85 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,18 (2H, t, J = 9,9 Hz), 2,40 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,78 (2H, d, J = 11,4 Hz), 3,50 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,69 (3H, s), 3,70-3,85 (1H, br), 4,04 (3H, s), 4,29 (3H, s), 4,35-4,40 (1H, m), 5,40-5,65 (2H, br), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 683
Produccion de N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2- carboxamida
imagen822
De la misma forma que en el Ejemplo 672, el compuesto del tttulo (457 mg, 33 %) se obtuvo como cristales blancos a partir del compuesto del Ejemplo 682 (1,79 g, 3,45 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) 8:1,50-1,60 (2H, m), 1,83 (2H, d, J = 10,2 Hz), 2,18 (2H, t, J = 10,4 Hz), 2,40 (2H, t, J 5 = 6,3 Hz), 2,65-2,85 (2H, m), 3,50 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,75-3,90 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,29 (3H, s), 4,38 (1H, t, J =
5,4 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,40-7,45 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,33 (1H, s).
Ejemplo 684
10
Produccion de 6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)- 4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
imagen823
De la misma forma que en el Ejemplo 140, el compuesto del tttulo (224 mg, 74 %) se obtuvo como un polvo blanco a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 175 (234 mg, 0,50 mmol).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8:1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,24-1,48 (2H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 2,58 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,70-2,89 (1H, m), 3,00-3,16 (1H, m), 3,62-3,78 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,96-4,15 (3H, m), 4,23-4,38 (1H, m), 4,53 15 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,94 (2H, t, J = 14,7 Hz), 5,63 (2H, s), 6,53 (1H, s), 6,66 (1H, tt, J = 52,0, 5,2 Hz), 7,52 (1H, d, J =
7,7 Hz), 7,57-7,66 (2H, m), 7,70-7,78 (1H, m), 8,08-8,16 (2H, m).
Ejemplo 685
Produccion de 3-(ciclopropilmetoxi)-6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-feniletil)-4,5- dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
O OH N
o ;
Me N N - H
O
Et M O ‘
imagen824
De la misma forma que en el Ejemplo 140, el compuesto del titulo (100 mg, 76 %) se obtuvo como un polvo incoloro a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 177 (98 mg, 0,24 mmol).
1H-NMR (300MHz, DMSO-da) 8:0,19-0,27 (2H, m), 0,46-0,55 (2H, m), 1,06-1,20 (1H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 5 1,25-1,56 (2H, m), 1,84-2,00 (2H, m), 2,57 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,77-2,94 (1H, m), 3,04-3,20 (1H, m), 3,60-3,75 (1H,
m), 3,91 (3H, s), 3,96-4,13 (3H, m), 4,17 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,20-4,32 (1H, m), 4,51 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,59 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,56-7,66 (2H, m), 7,69-7,81 (2H, m), 8,07-8,15 (2H, m).
Ejemplo de formulacion 1
Puede producirse un agente farmaceutico que contiene el compuesto de la presente invencion como un ingrediente 10 activo, p. ej., a base de la siguiente composicion.
1. Capsula
(1)
compuesto obtenido en el Ejemplo 25 40 mg
(2)
lactosa 70 mg
(3)
celulosa microcristalina 9 mg
(4)
estearato de magnesio 1 mg
1 capsula 120 mg
(1), (2), (3) y 1/2 de (4) se mezclan y granulan. Se agrega a esto el resto de (4) y la cantidad total se rellena en una capsula de gelatina.
2. Comprimido
(1)
compuesto obtenido en el Ejemplo 25 40 mg
(2)
lactosa 58 mg
(3)
almidon de mafz 18 mg
(4)
celulosa microcristalina 3,5 mg
(5)
estearato de magnesio 0,5 mg
1 comprimido 120 mg
(1), (2), (3), 2/3 de (4) y 1/2 de (5) se mezclan y granulan. Se agrega a esto el resto de (4) y (5), y la mezcla se forma mediante compresion para proporcionar un comprimido.
Ejemplo de formulacion 2
El compuesto obtenido en el Ejemplo 25 (50 mg) se disuelve en agua destilada para inyeccion de la Farmacopea japonesa (50 ml), y se agrega agua destilada para inyeccion de la Farmacopea japonesa hasta llegar a 100 ml. La solucion se filtra en condiciones esteriles y se llena 1 ml de la solucion en un recipiente de inyeccion en condiciones 5 esteriles, se seca mediante congelamiento y se sella.
Ejemplo experimental
Los metodos de funcionamiento genetico descritos en los Ejemplos experimentales que figuran a continuacion se basan en los metodos descritos en un libro (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989), y en el protocolo adjunto del reactivo.
10 Ejemplo Experimental 1. Construccion del plasmido indicador de Gli
El plasmido indicador de Gli se construyo al insertar el sitio de union a Gli 8 x y el promotor cristalina 8 de pollo en la parte anterior de luc+ de pGL3 (Promega).
El promotor de cristalina 8 se clono mediante el metodo PCR al utilizar, como un primer conjunto, ADN sintetico
5'-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3' (SEQ ID NO: 1)
15 5'-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3' (SEQ ID NO: 2)
preparado con respecto a la secuencia base descrita en el numero de acceso de GenBank X02187, y ADN genomico de pollo (Clontech) como plantilla. La reaccion de PCR se llevo a cabo mediante el uso de Pfu Turbo (Stratagene) y con el uso del protocolo adjunto. El fragmento de 108 bp obtenido se digirio con las enzimas de restriccion BglII y HindIII, y se inserto en el sitio BglII-HindIM de pGL3 para proporcionar el promotor pGL3/8-cry 20 plasmido.
Como sitio de union a Gli 8 x, se preparo una secuencia que contiene ocho secuencias de consenso unidas a Gli de 9 bp (GACCACCCA) descritas en Yoon et al., J. Biol. Chem., vol. 273, paginas 3496-3501 (1998) a partir de ADN sintetico. Es decir, dos ADN sinteticos
5' -
GGGGTACCGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCA GACCACCCAGACCACCCAAGATCTTC-3' (SEQ ID NO: 3)
5' -
GAAGATCTTGGGTGGTCTGGGTGGTCIGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTC
TGGGTGGTCTGGGTGGTCGGTACCCC-3' (SEQ ID NO: 4)
25 se trataron por calor a 95 °C durante 2 minutos y se incubaron a 37 °C durante 1 hora para hibridarse y proporcionar un ADN de cadena doble de los dos ADN sinteticos antemencionados. El ADN de cadena doble obtenido se digirio con las enzimas de restriccion BglII y Kpnl, y el fragmento de ADN obtenido se inserto en el sitio BglII-KpnI del promotor pGL3/8-cry para construir el promotor pGL3/8-cry plasmido, sitio de union a Gli 8 x, es decir, el plasmido indicador de Gli.
30 Ejemplo Experimental 2. Construccion del plasmido para la expresion del fragmento de extremo N de Shh de raton
Como material para la construccion del plasmido de expresion del fragmento del extremo N de Shh, se clono primero ADNc Shh de raton.
El ADNc Shh de raton se clono a traves del metodo de PCR anidada mediante el uso de ADNc de feto de 11 dfas (Clontech) como plantilla. La secuencia de cebador se preparo con respecto a la secuencia base descrita en el 35 numero de acceso de GenBank NM 009170.
Como el conjunto de cebador para la 1ra PCR, se utilizo
5-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3' (SEQ ID NO: 5)
5-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3' (SEQ ID NO: 6)
y como el conjunto de cebador para la 2da PCR, se utilizo
40 5'-GGGGTACCATGCTGCTGCTGCTGGCCA-3' (SEQ ID NO: 7)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
5'-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3' (SEQ ID NO: 8).
La reaccion de PCR se llevo a cabo mediante el uso de Pfu Turbo (Stratagene) y con el uso del protocolo adjunto. El producto de PCR resultante se clono mediante pcDNA3.1 (+) (Invitrogen), y se confirmo la secuencia base insertada.
Mediante el uso de la secuencia de ADNc Shh obtenida tal como se menciono anteriormente como plantilla, se obtuvo mediante el metodo de PCR una secuencia de ADNc en donde se agrego el codon de terminacion (TGA) al extremo 3' de la secuencia de ADNc que codifica las secuencias de aminoacidos 1 a 198 de Shh de raton. Como el conjunto de cebador, se utilizo
5-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3' (SEQ ID NO: 9)
5'-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3' (SEQ ID NO: 10).
La reaccion de PCR se llevo a cabo mediante el uso de Pfu Turbo (Stratagene) y con el uso del protocolo adjunto. El producto de PCR obtenido se clono mediante pcDNA3.1 (+) (Invitrogen), y se confirmo la secuencia base insertada.
De la forma mecionada anteriormente, se construyo un plasmido para la expresion del fragmento de extremo N de Shh de raton, pcDNA3.1/mShh-N.
Ejemplo Experimental 3. Produccion de fragmento de extremo N de Shh de raton de tipo recombinante
Se cultivaron celulas HEK293 en medio D-MEM (Invitrogen) con suero bovino fetal al 10 % en una placa de 10 cm y se introdujo pcDNA3.1/mShh-N en las celulas mediante el uso de FuGENE6 (Roche Applied Science). Luego, las celulas hEk293 se cultivaron en una incubadora de gas de dioxido de carbono a 37 °C durante 24 horas, y el medio se intercambio con medio D-MEM (Invitrogen) con suero bovino fetal al 2 %. Luego de su cultivo durante 48 horas, se obtuvo un sobrenadante de cultivo que contema un fragmento de extremo N de Shh de raton de tipo recombinante a traves de filtracion mediante el uso de un filtro (0,22 pM).
Ejemplo Experimental 4. Introduccion del plasmido para la expresion de Gli-1 y plasmido indicador en celulas NIH- 3T3, y produccion de celulas de expresion
Mediante el uso de D-MEM (Invitrogen) con suero bovino fetal al 10 %, se introdujo el plasmido de expresion pcDNA3.1 y el plasmido indicador de Gli (promotor pGL3/8-cry, sitio de union a Gli 8 x) producido mediante el metodo del Ejemplo experimental 1 en celulas NIH-3T3 cultivadas en una placa de 10 cm mediante el uso de FuGENE6 (Roche Applied Science).
Luego del cultivo durante 24 horas, se recuperaron las celulas, se suspendieron en medio D-MEM con suero bovino fetal al 10 % y se complementaron con Geneticin (Life Technologies Oriental, Inc.) hasta una concentracion final de 500 pg/ml, se diluyeron a 104 celulas/ml, se colocaron en una placa de 96 pocillos y se cultivaron en una incubadora de gas de dioxido de carbono a 37 °C para proporcionar una lmea celular transformada resistente a Geneticina.
La lmea celular transformada obtenida se cultivo en una placa de 96 pocillos, se agrego el fragmento de extremo N de Shh de raton obtenido en el Ejemplo experimental 3 y se selecciono la celula indicadora NIH-3T3/Gli, que es una lmea celular capaz de inducir a expresion de luciferasa.
Ejemplo Experimental 5. Evaluacion del compuesto
Las celulas indicadoras NIH-3T3/Gli cultivadas en medio D-MEM (Invitrogen) con suero bovino fetal al 10 % se colocaron en una placa blanca de 96 pocillos a 1x104 celulas/pocillo, y se cultivaron durante la noche en una incubadora de gas de dioxido de carbono a 37 °C. Se extrajo el medio, se agrego un compuesto (50 pl) y sobrenadante de cultivo de HEK293 que expresaban el fragmento de extremo N de Shh de raton (medio D-MEM con suero bovino fetal al 2 %, 50 pl), y las celulas se cultivaron durante 48 horas en una incubadora de gas de dioxido de carbono a 37 °C. Se agrego Bright-Glo (Promega, 50 pl) y se agito la mezcla, luego de lo cual se midio la actividad de la luciferasa mediante EnVision (PerkinElmer). Se calculo la tasa de inhibicion en funcion de la actividad de la luciferasa del control sin anadir el compuesto como 100. Los resultados se muestran en las Tablas que figuran a continuacion. La concentracion del compuesto y la tasa de inhibicion se analizaron mediante PRISM3.00 (software de GraphPad), en funcion de lo cual se calculo el valor IC50 (concentracion del compuesto necesaria para lograr el 50 % del valor maximo de la tasa de inhibicion) del compuesto.
Los valores IC50 de los compuestos de los Ejemplos 2, 3, 9, 13, 16, 17, 22, 27, 32, 41, 43, 45, 48, 50, 51, 52, 53, 56, 69, 71, 73, 74, 79, 92, 102, 109 y 115 no fueron superiores a 1 pM.
[Tabla 3]
Ejemplo
tasa de inhibicion ( %) a 1 pM
Ejemplo
tasa de inhibicion ( %) a 1 pM
2
100
3
100
9
100
13
100
16
100
17
99
22
91
27
100
32
95
41
100
43
100
45
100
48
10
50
100
51
100
52
95
53
95
56
100
69
100
71
100
73
100
74
100
79
100
92
100
102
80
109
100
Ejemplo
tasa de inhibicion ( %) a 1 pM
115
100
118
100
124
100
131
100
132
100
135
100
136
100
137
100
138
100
139-1)
100
140
100
141
100
142
100
143-1)
100
510
100
517
100
522
100
562
100
563
100
583
100
584
100
643
100
644
100
650
100
654
100
656
100
5
10
15
20
25
30
Ejemplo
tasa de inhibicion ( %) a 1 pM
657
100
658
100
660
100
661
100
Ejemplo Experimental 6. Estudio antitumoral in vivo
Segun la descripcion que figura en Sasaki, K. et al., (2006) Cancer Res. 66: 4215-4222, se evaluo el efecto antitumoral de un compuesto mediante el uso de un modelo de trasplante alogenico de meduloblastoma. Para ser preciso, se adquirio un raton con gen Patched 1 mutante (nombre de linaje: Ptch1tm1Mps/J) de The Jackson Laboratory y se adquirio un raton con gen p53 mutante (nombre de linaje: P53N4-M, Nomenclatura: B6.129- Trp53tm/BrdN4) de Taconic, y se preparo un fenotipo de Patched 1(+/-), p53(-/-) de raton mediante cruza. Se tomo el tejido tumoral del meduloblastoma producido de manera espontanea en el cerebelo del raton de 7 a 9-semanas con Patched 1(+/-), p53(-/-) y se trasplanto de forma subcutanea a un raton lampino (nombre de linaje: CAnN.Cg- Foxn1<nu>/CrlCrlj).
Se llevo a cabo un analisis antitumoral mediante el uso de un tumor pasado por trasplante subcutaneo. Se aislo una masa tumoral mediante una malla celular de 40 pm (BD Biosciences, n.° cat. 352340), se preparo una suspension tumoral con medio L-15 de Leibovitz (GIBCO, n.° cat. 11415-114) en una cantidad doble con respecto al peso de la masa tumoral, se mezclo con una cantidad equivalente de matrigel (BD Biosciences, n.° cat. 356237) y se trasplanto de forma subcutanea a un raton a 100 pl por sitio de trasplante. Se midio el diametro del tumor luego del trasplante y, cuando el tamano del tumor llego a 150 - 250 mm3, se inicio la evaluacion antitumoral mediante el uso de 5 ratones por grupo.
Se preparo el compuesto de evaluacion para lograr una dosis de 6,25 mg/kg con una suspension de metilcelulosa al 0,5 % (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., n.° cat. SM-100), y se administro por via oral dos veces al dfa durante 2 semanas. Se calculo el tamano del tumor en funcion del diametro mayor y el diametro menor del tumor, medidos con un calibre vernier electronico. Luego del inicio de la evaluacion, se midio el tamano del tumor cada 2 o 3 dfas y se calculo la tasa de crecimiento del tumor. Se confirmo un efecto de inhibicion del crecimiento del tumor de 95 % o superior en cada grupo al que se administro el compuesto de evaluacion. Se muestra en la siguiente Tabla la tasa de crecimiento del tumor segun cada compuesto de evaluacion al final de la evaluacion.
Se muestra en la Tabla la tasa de crecimiento del tumor y los resultados de una evaluacion de diferencia significativa segun la administracion de cada compuesto de evaluacion. La tasa de crecimiento del tumor (T/C) se calculo segun:
Tasa de crecimiento (T/C) = ((tamano del tumor del grupo al que se administro el compuesto al final de la administracion)-(tamano del tumor del grupo al que se le administro el compuesto al inicio de la administracion)/((tamano del tumor del grupo de control al final de la administracion)-(tamano del tumor del grupo de control al inicio de la administracion))X100
[Tabla 4]
Ejemplo
T/C ( %) Valor P (prueba de Dunnett)
79-1)
0,8 <0,001
124-1)
2,0 <0,001
139-1)
0,4 <0,001
140-1)
5,3 <0,001
143-1)
0,0 <0,001
Los resultados que anteceden confirman que el compuesto de la presente invencion muestra un efecto antitumoral. Aplicacion industrial
Dado que el compuesto de la presente invencion muestra una accion de inhibicion de Smo superior, puede proporcionarse un agente util para la profilaxis o tratamiento de enfermedades relacionadas con Smo (p. ej., cancer, 5 etc.). Ademas, dado que el compuesto de la presente invencion tambien es superior en cuanto a la eficacia de la expresion, farmacocinetica, solubilidad, interaccion con otros productos farmaceuticos, seguridad y estabilidad, este es util como agente farmaceutico.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto representado por la formula
    imagen1
    X es O, S o N(alquilo C-i-a);
    R2 es
    (A) carbamoflo que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
    (1) alquilo C1-6 que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1') atomo de halogeno,
    (2') ciano,
    (3') amino,
    (4') alquilamino C1-6,
    (5') di-alquilamino C1-6 que posee opcionalmente un hidroxi,
    (6') alcoxi C1-6-carbonilamino,
    (7') hidroxi,
    (8') di-alquilo C1-6-carbamoflo,
    (9') carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros,
    (10') grupo heterodclico que posee opcionalmente un
    (a) hidroxi, o
    (b) alquilo C1-5 que posee opcionalmente un hidroxi,
    (11') alcoxi C1-5-carbonilo, y
    (12') cicloalquilo C3-6,
    (2) Cicloalquilo C3-6 que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1') amino, y
    (2') hidroxi,
    (3) arilo C6-10, y
    (4) grupo heterodclico que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (1') alquilo C1-6 que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
    (a) arilo C6-10, y
    (b) hidroxi,
    (2') alquilo C1-6-carbonilo que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
    (a) alquilo C1-6-carboniloxi, y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    (b) hidroxi,
    (3') alcoxi Ci-6-carbonilo, y
    (4') grupo heterodclico aromatico de 5 o 6 miembros, o
    (B) carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
    (1) alquilo C1-6 que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
    (a) grupo heterodclico, y
    (b) amino,
    (2) amino,
    (3) N-alquilo Ci-6-N-(alquilo Ci-6-carbonil)amino,
    (4) grupo heterodclico, y
    (5) alquilo Ci-6-carbonilo que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
    (a) hidroxi,
    (b) alcoxi Ci-6,
    (c) amino, y
    (d) alquilamino Ci-e;
    R3 es hidroxi que posee opcionalmente
    (1) alquilo Ci-6 que posee opcionalmente un alcoxi Ci-6, o
    (2) alquilo Ci-6 que posee opcionalmente i a 3 atomos de halogeno;
    R4 es
    (1) atomo de hidrogeno, o
    (2) alquilo Ci-6 que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (i') cicloalquilo C3-6,
    (2') arilo C6-io que posee opcionalmente (i) i o 2 alcoxi Ci-6 o (ii) i a 3 atomos de halogeno,
    (3') alquilo Ci-6-carbonilo,
    (4') arilo C6-io-carbonilo que posee opcionalmente un atomo de halogeno o alcoxi Ci-6,
    (5') alcoxi Ci-6-carbonilo,
    (6') arilo C6-io-carbamoflo,
    (7') grupo heterodclico,
    (8') ariloxi C6-io, y (9') carboxi;
    RAi es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo Ci-6; y RA2 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo Ci-6; o una sal del mismo.
  2. 2. Un compuesto representado por la formula
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen2
    X es O, S o N(alquilo C1-6);
    R2 es
    (A) carbamoflo que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de
    (1) alquilo C1-6 que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de (1') atomo de halogeno,
    (2') ciano,
    (3') amino,
    (4') alquilamino C1-6,
    (5') di-alquilamino C1.6 que posee opcionalmente un hidroxi,
    (6') alcoxi C1-6-carbonilamino,
    (7') hidroxi,
    (8') di-alquilo C1-6-carbamoflo,
    (9') carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros,
    (10') grupo heterodclico que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
    (a) hidroxi,
    (b) alquilo C1-6 que posee opcionalmente un hidroxi,
    (c) oxo,
    (d) alcoxi C1-6-carbonilo, o
    (e) alquilo C1-6-carbonilo que posee opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo C1-6-carboniloxi e hidroxi, (11') alcoxi C1-6-carbonilo,
    (12') cicloalquilo C3-6 que posee opcionalmente un hidroxi,
    (13') alcoxi C1-6,
    (14') alquinilo C2-6,
    (15) arilo C6-10 que posee opcionalmente 1 o 2 alcoxi C1.6,
    (16') carbamoflo, y
    (17') alquilo C1-6-carbonil-amino que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
    (a) alquilo C1-6-carbonil-oxi,
    (b) alcoxi C1-6, y
    (c) hidroxi,
    (2) cicloalquilo C3-6 o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo que posee opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados de
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    (1') amino que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
    (a) alcoxi C1-6-carbonilo, y
    (b) alquilo Ci-6-carbonilo que posee opcionalmente un hidroxi o alquilo Ci-6-carboniloxi,
    (2') hidroxi,
    (3') carboxi,
    (4') alcoxi Ci-6-carbonilo,
    (5') alquilo Ci-6-carbamoMo que posee opcionalmente un hidroxi,
    (6') alquilo Ci-6 que posee opcionalmente un hidroxi, y (7') alcoxi Ci-6-carbonilamino,
    (3) arilo C6-io, y
    (4) grupo heterodclico que posee opcionalmente i a 4 sustituyentes que se seleccionan de (i') alquilo Ci-6 que posee opcionalmente i a 5 sustituyentes que se seleccionan de
    (a) arilo C6-io,
    (b) hidroxi, y
    (c) atomo de halogeno,
    (2') alquilo Ci-6-carbonilo que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
    (a) alquilo Ci-6-carboniloxi,
    (b) hidroxi,
    (c) alcoxi Ci-6,
    (d) alquilo Ci-6-sulfonilo, y
    (e) amino,
    (3') alcoxi Ci-6-carbonilo,
    (4') grupo heterodclico aromatico de 5 o 6 miembros que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
    (a) alquilo Ci-6 que posee opcionalmente i a 3 atomos de halogeno,
    (b) ciano,
    (c) carbamoflo,
    (d) alcoxi Ci-6, y
    (e) alquilo Ci-6-carbamoMo,
    (5') oxo,
    (6') alquilo Ci-6-carbamoflo,
    (7') alquilo Ci-6-sulfonilo,
    (8') arilo C6-io que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
    (a) hidroxi,
    (b) ciano, y
    (c) alquilo Ci-6-sulfonilo,
    (9') heterociclil-carbonilo, y (i0') ariloxi C6-io-carbonilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    (B) carbamoMo dclico de 5 a 7 miembros que posee opcionalmente un grupo que se selecciona de
    (1) alquilo C1.6 que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
    (a) grupo heterodclico,
    (b) amino,
    (c) alcoxi C1-6, y
    (d) arilo C6-10,
    (2) amino que posee opcionalmente un alquilo Ci-6-carbonilo,
    (3) N-alquilo Ci-6-N-(alquilo Ci-6-carbonil)amino,
    (4) grupo heterodclico,
    (5) alquilo Ci-6-carbonilo que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de
    (a) hidroxi,
    (b) alcoxi C1-6,
    (c) amino,
    (d) alquilamino C1-6,
    (e) di-alquilamino C1-6, y
    (f) alquilo Ci-6-carboniloxi,
    (6) arilo C6-io, y
    (7) oxo, o
    (C) carbamoflo dclico de 5 a 7 miembros fusionado con un anillo de 5 a 7 miembros;
    R3 es hidroxi que posee opcionalmente
    (1) alquilo Ci-6 que posee opcionalmente un
    (a) alcoxi Ci-6,
    (b) arilo C6-io, o
    (c) grupo heterodclico, o
    (2) alquilo Ci-6 que posee opcionalmente i a 3 atomos de halogeno;
    R4 es
    (1) atomo de hidrogeno,
    (2) alquilo Ci-6 que posee opcionalmente un sustituyente que se selecciona de (i') cicloalquilo C3-6,
    (2') arilo C6-io que posee opcionalmente (i) un alcoxi Ci-6 que posee opcionalmente de i a 3 atomos de halogeno o (ii) i a 3 atomos de halogeno,
    (3') alquilo Ci-6-carbonilo,
    (4') arilo C6-io-carbonilo,
    (5') alcoxi Ci-6-carbonilo,
    (6') arilo C6-io-carbamoflo,
    (7') grupo heterodclico que posee opcionalmente i o 2 alquilos Ci-6 que poseen opcionalmente i a 3 atomos de halogeno;
    (8') ariloxi Ca-io,
    (9') carboxi,
    (10') ciano, y
    (11') alcoxi Ci-a que posee opcionalmente un arilo Ca-io, o
    5 (3) alquilo Ci-a que posee opcionalmente 1 a 3 atomos de halogeno; y
    el anillo B es un anillo de ciclohexeno, anillo de benceno, que posee opcionalmente un atomo de halogeno o anillo de piridina;
    o una sal del mismo.
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 2, que es N-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2-
    10 feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida o una sal de la misma.
  4. 4. El compuesto segun la reivindicacion 2, que es N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-3-metoxi-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2- feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-2-carboxamida o una sal de la misma.
  5. 5. El compuesto segun la reivindicacion 1, que es 3-etoxi-6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2- oxo-2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida o una sal de la misma.
    15 6. El compuesto segun la reivindicacion 1, que es N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1,6-dimetil-4-oxo-5-(2-oxo-2-
    feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida o una sal de la misma.
  6. 7. El compuesto segun la reivindicacion 1, que es 6-etil-N-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1-metil-4-oxo-5-(2-oxo-2- feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida o una sal de la misma.
  7. 8. Un agente farmaceutico que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal de los
    20 mismos.
  8. 9. El agente farmaceutico de la reivindicacion 8 para su uso en la profilaxis o tratamiento del cancer.
  9. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal de los mismos, para su uso en la profilaxis o tratamiento del cancer.
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US8399449B2 (en) 2008-02-26 2013-03-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
JP5852569B2 (ja) 2009-07-31 2016-02-03 タール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 結晶化方法および生物学的利用能
EP2460794A4 (en) * 2009-07-31 2013-01-23 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A CONDENSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
JP5722781B2 (ja) * 2009-08-26 2015-05-27 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
JP5599802B2 (ja) * 2009-08-26 2014-10-01 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
WO2011024871A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
US8486965B2 (en) 2009-08-26 2013-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivative and use thereof for treatment of cancer
US9340565B2 (en) 2010-11-24 2016-05-17 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms
WO2012154731A1 (en) * 2011-05-08 2012-11-15 Vanderbilt University Substituted 1h-pyrrolo[3,2-c]quinolin-4(5h)-one analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
UY34804A (es) 2012-05-11 2013-12-31 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
ES2732445T3 (es) * 2013-12-03 2019-11-22 Celestra Life Science Llc Diseño basado en la racionalidad de una terapia específica para el cáncer
JP6353031B2 (ja) 2014-03-19 2018-07-04 株式会社東芝 電池用電極材料、非水電解質電池、電池パック及び車
JPWO2015151490A1 (ja) * 2014-03-31 2017-04-13 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド 新規な三環性キノン誘導体
KR20180011843A (ko) 2015-06-11 2018-02-02 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도
AU2015101598A4 (en) * 2015-09-17 2015-12-03 Macau University Of Science And Technology Novel ros1 inhibitor and its use
CA3013183A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cocrystal of 6-ethyl-n-[1-(hydroxyacetyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-4-oxo-5-(2-oxo-2-phenylethyl)-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5-dihydro-1h-pyrrolo[ 3,2-c]pyridine-2-carboxamide and l-malic acid or l-tartaric acid
WO2017208070A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Grünenthal GmbH Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis
US11299469B2 (en) 2016-11-29 2022-04-12 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
JP7091201B2 (ja) 2018-09-14 2022-06-27 株式会社東芝 活物質、電極、二次電池、電池パック、及び車両
RU2711968C1 (ru) * 2018-11-22 2020-01-24 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет" Анальгезирующее средство
CN110172068A (zh) * 2019-06-05 2019-08-27 河南龙湖生物技术有限公司 具有抗肿瘤活性的苯并噻唑类化合物及其制备方法和应用
CN115997122A (zh) 2020-06-26 2023-04-21 拉夸里亚创药株式会社 类维生素a与癌治疗剂的组合疗法有效的癌患者的选择方法、及类维生素a与癌治疗剂的组合药物
CN113292477B (zh) * 2021-06-01 2023-06-02 四川大学 一种铱催化的碳氢活化反应合成异吲哚-1-酮类化合物的方法
CN113429422B (zh) * 2021-07-26 2022-05-10 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种噻吩并喹诺酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3012684B2 (ja) 1989-12-08 2000-02-28 大日本製薬株式会社 チエノキノリン誘導体、チエノナフチリジン誘導体およびそれらの塩
AU3262593A (en) 1992-01-11 1993-08-03 Schering Agrochemicals Limited Biheterocyclic fungicidal compounds
FR2695126B1 (fr) * 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
JP3223289B2 (ja) 1992-10-22 2001-10-29 東洋アルミニウム株式会社 肉類調理器具および肉類調理方法
KR20010052570A (ko) 1998-06-04 2001-06-25 스티븐 에프. 웨인스톡 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
WO2004020599A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Curis, Inc. Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
JP2006151810A (ja) 2002-12-26 2006-06-15 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd ジヒドロチエノキノリン誘導体及びそれを含む細胞接着阻害剤
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
WO2005035516A1 (ja) 2003-10-10 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 新規縮合複素環化合物およびその用途
JPWO2005063241A1 (ja) 2003-12-26 2007-07-19 小野薬品工業株式会社 ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤
WO2005097107A2 (en) 2004-04-08 2005-10-20 Topotarget A/S Diphenyl - indol-2-on compounds and their use in the treatment of cancer
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7589101B2 (en) * 2005-08-16 2009-09-15 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AR056560A1 (es) * 2005-10-06 2007-10-10 Astrazeneca Ab Pirrolopiridinonas como moduladores cb1
US8012966B2 (en) * 2006-01-27 2011-09-06 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
KR20090006089A (ko) * 2006-04-14 2009-01-14 노파르티스 아게 헤지호그 경로 관련 질환의 치료에서의 바이아릴카르복스아미드의 용도
BRPI0808772A2 (pt) * 2007-03-14 2014-08-12 Exelixis Inc Inibidores da via de hedgehog
EP2137162B1 (en) * 2007-03-15 2018-08-01 Novartis AG Organic compounds and their uses
US8399449B2 (en) * 2008-02-26 2013-03-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof

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