KR20180011843A - 유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20180011843A
KR20180011843A KR1020187000336A KR20187000336A KR20180011843A KR 20180011843 A KR20180011843 A KR 20180011843A KR 1020187000336 A KR1020187000336 A KR 1020187000336A KR 20187000336 A KR20187000336 A KR 20187000336A KR 20180011843 A KR20180011843 A KR 20180011843A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
methyl
phenyl
asc
Prior art date
Application number
KR1020187000336A
Other languages
English (en)
Inventor
위르크 드라이어
베랑제르 고셰
에릭 드사르브르
마르크 뮬러
Original Assignee
바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 filed Critical 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드
Publication of KR20180011843A publication Critical patent/KR20180011843A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물(화학식 I에서, ASC는 -N(R8)(R9)ASC-1이고; ASC-1은 하기 식 (ASC-1) 의 것이고, 고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 내지 6 원 포화 고리를 나타내며, 이때 고리 A 내의 하나의 CH2 모이어티는 CH(R21)에 의해 선택적으로 대체되고, 질소 원자에 인접하지 않는 고리 A 내의 하나의 탄소 원자는 O에 의해 선택적으로 대체되고, 고리 A는 탄소 원자를 통해 X에 연결되고; X는 결합, -CH2- 또는 -C(=O)-를 나타내고; AR1, AR2는 독립적으로 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 나타내며, 이때 AR1은 탄소 원자를 통해 L1에 연결되고, AR2는 탄소 원자를 통해 L1 및 L2에 연결되고; R1, R2, R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C1-C6알킬렌-N(R12)R13, -N(R12)R13, C(O)OR11, -C(O)N(R12)R13, -S(O)OR11 또는 페닐을 나타내고; R4는 하이드록실, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐옥시, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐옥시, -C(O)OR15, -CHO, -C(O)N(R16)R17, -C1-C6알킬렌-N(R9)(R16)R17, -O-사이클-P 또는 -O-사이클-Q를 나타내고; R5, R6, R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시를 나타내고; R8은 수소, 메틸 또는 ASC-1을 나타내고; R9는 메틸이거나 부재하고, 이때 R9가 존재하는 경우, 각각의 질소 원자는 양전하를 갖고; R10은 수소 또는 메틸을 나타내고; R11은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고; R12, R13은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고; R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C8사이클로알킬, -C(O)OR11, -CHO, -C(O)N(R12)R13, -C1-C6알킬렌-N(R12)R13, 사이클-P, O-사이클-P, 사이클-Q 또는 O-사이클-Q를 나타내고; 사이클-P는 각각의 경우에 독립적으로, 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 C3-C8 카르보사이클릭 고리, 또는 고리 구성원으로서의 탄소 원자 및 N(R9)(R12), N(R9) 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 고리 구성원을 함유하는 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 C3-C8 헤테로사이클릭 고리를 나타내고; 사이클-Q는 각각의 경우에 독립적으로, 1 개 내지 3 개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 1 개 내지 3 개의 R19에 의해 선택적으로 치환된, O, S 및 N으로부터 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 나타내고; R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고; R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고; R18 및 R19는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, 옥소, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 또는 -CO(O)R11을 나타내고; R20은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고; R21은 N(R20)2 또는 CH2-N(R20)2를 나타내고; L1은 -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-S(O)-, -CH2-S(O2)-, -S(O)-CH2-; -S(O2)-CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-CH2, -C≡C-, -S(O2)-NH-CH2-, -S(O2)-NH, -O-CH2-CH2-O-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-O-, 또는 -NH-C(=O)-CH2-O-, 또는 결합을 나타내고; L2는 C1-C7알킬렌을 나타내며, 이때 알킬렌 내의 하나 이상의 CH2 모이어티는 독립적으로 -N(R9)(R20)-, -CH(N(R9)(R20)(R20))-, 또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 대체되고, L2 내에는 인접한 C(=O) 모이어티들 또는 인접한 -N(R9)(R20)- 모이어티들이 존재하지 않고, L2의 말단 모이어티는 -N(R9)(R20)-이 아니거나, L2는 -O-C1-C6알킬렌-을 나타내거나, L2는 결합을 나타내되, 단 L2가 결합인 경우 X는 -CH2-를 나타냄); 및 세균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00230

[화학식 ASC-1]

Description

유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도
본 발명은 항미생물제와 병용하여 이의 효능을 향상시키도록 작용하는 화합물, 특히 미생물 유출 펌프의 억제제, 및 항미생물 화합물, 특히 항생제와 병용한 이러한 화합물의 세균성 질병 및 기타 다른 미생물 질병의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
항생제는 많은 임상 환경에서 세균 감염을 치료하는 데 있어서 중요하고 효과적인 약물이다. 감염성 질병을 치료하는 데 있어서의 항생제의 도입은 20세기에 공중 위생을 크게 개선하였다. 초기에, 세균은 항세균제의 작용을 피하기 위한 저항성 기전을 발전시키기 시작하였다. 다양한 항세균제의 만연된 사용은 다제-약물 저항성 병원체의 진화 및 이의 세계적인 확산을 촉진시켰다. 오늘날, 특히 병원 및 케어 센터에서의 저항성 병원체의 증가된 발생은 감염의 치료에 대한 문제를 야기하고 더 높은 이환율 및 사망률, 더 오랜 치료 지속기간 및 증가된 비용으로 이어진다(예를 들어, 문헌[Gootz T.D. 2010. Critical Rev. Immunol. 30(1):79-93]; 문헌[Silver L.L. 2011. Clin. Microbiol. Rev. 24(1): 71-109]; 문헌[Denis G.A. and Relich R.F. Clin Lab Med 2014. 34: 257-270]).
세균들은 상이한 기전들에 의해 저항성을 달성한다. 일부 기전은 약물 또는 항생제 부류에 특이적이며, 한편 기타 다른 기전은 비특이적이고 몇몇 비관련 항생제 부류에 영향을 준다. 특이적 기전은 분해에 의한 또는 효소적 변경에 의한 약물 표적의 변형 또는 약물의 불활성화일 수 있다. 비특이적 기전은 더 낮은 침투성에 의한, 세균 세포 밖으로의 약물의 수송에 의한, 또는 둘 모두의 조합에 의한 약물의 감소된 흡수일 수 있다. 이러한 결과는, 통상적으로 세균 세포를 치사시키는 약물 농도가 표적 부위에서 세균의 생존을 가능하게 하는 수준까지 감소된다는 것이다(문헌[Enzyme-Mediated Resistance to Antibiotics. Bonomo R.A. and Tolmasky M. Eds. ASM Press 2007]; 문헌[Martinez and Baquero 2014. Upsala J. Med. Sci. 119: 68-77]; 문헌[Piddock L.J.V. 2006. Clin. Microbiol. Rev. 19(2):382-402]; 문헌[Olivares et al. 2013. Front. Microbiol. 4, 103: doi 10.3389/fmicb.2013.00103]).
세균 세포 밖으로의 항생제의 능동 수송은 저항성을 부여하고 고수준 저항성에 상당히 기여할 수 있다. 다제약물 유출 펌프(multidrug efflux pump)는 의학적으로 중요한 항생제 및 소독제(disinfectant)를 포함한 매우 다양한 화학적으로 상이한 물질들을 축출할 수 있다. 그러한 시스템은 세균에서 다제약물 저항성의 기저가 되는 우세한 기전으로서 인식된다(예를 들어, 문헌[Li et al. 2015. Clin. Microbiol. Rev. 28(2): 337-418]; 문헌[Nikaido 2011. Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 77:1-60]; 문헌[Poole 2005. J. Antimicrob. Chemother. 56: 20-51]; 문헌[Olivares et al. 2013. Front. Microbiol. 4:103]).
능동 약물 수송체들은 이들의 에너지화(energization) 기전에 따라 2 가지 주요 부류로 세분된다. ABC-유형 수송체와 같은 1차 수송체는 ATP(1차 세포 에너지 공급원)를 가수분해하여 약물 유출을 가동시킨다. 오늘날 알려진 대부분의 세균 약물-유출 시스템은 양성자 또는 나트륨의 막관통 전기화학 포텐셜에 저장된 에너지를 사용하는 2차 수송체 부류에 속한다. 이러한 양성자 구동력(proton motive force, PMF)에 의해 구동되는 수송체는 크기 및 구조적 특징에 기초하여 4 개의 그룹으로 추가로 세분될 수 있다. 이들 그룹은 주요 촉진인자 수퍼패밀리(major facilitator superfamily, MFS), 작은 다제약물 저항성 패밀리(small multidrug resistance family, SMR), 저항성 노듈화 분열 패밀리(resistance nodulation division family, RND), 및 다제약물 및 독성 화합물 분출 패밀리(multidrug and toxic compound extrusion family, MATE)이다(검토를 위하여 문헌[Microbial Efflux Pumps Wu, Zhang, Brown Eds. Caister Academic Press 2013]; 문헌[Sun et al. 2014 Biochem. Biophys. Res. Commun. 453(2):254-267] 참조). RND 패밀리의 구성원들은 다제약물 유출 및 저항성의 측면에서 고도로 관련성이 있는데, 이들은 매우 다양한 기질들을 수용하기 때문이다. RND 펌프는 임상적으로 관련된 장내세균과(Enterobacteriaceae) 및 글루코스 비발효균을 포함한 그람-음성 세균에서 발견된다. 명확히 설명되어 있는 구성원들은 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)에서의 AcrAB-TolC 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에서의 MexAB-OprM이다. AcrAB-TolC 및 MexAB-OprM 하위단위의 X-선 구조를 먼저 해결하고자 하였으며 3부(tripartite) RND 펌프의 기능에 대한 이해를 증진시켰다(문헌[Nikaido H. 2011 Adv. Enzymol. Relat Areas Mol. Biol. 77:1-60]; 문헌[Murakami S. 2008. Curr. Opin. Struct. Biol. 18:459-465]; 문헌[Ruggerone et al. 2013. Curr. Top Med. Chem. 13(24):3079-100]). 완전 RND 복합체의 구조에 대한 모델을 AcrAB-TolC를 예로 하여 그리고 MexAB-OprM에 대하여 공개하였다(문헌[Kim et al. 2015. Mol. Cells. 38(2): 180-186]; 문헌[Du et al. 2015. Trends Microbiol. 23: 311-319]; 문헌[Du et al. 2014. Nature 509:512-515]; 문헌[
Figure pct00001
et al. 2010. Biochim. Biophys. Acta 1798: 1953-1960]; 문헌[Symmons et al. 2009. Proc. Natl. Acad. Sci. 106:7173-7178]). 집합된(assembled) 펌프 복합체를 통한 기질 전좌(translocation)에 대한 경로를 X-선 결정 구조에 기초하여 설명하였다. 수 개의 기질 및 억제제에 대한 결합 부위를 결정할 수 있었으며, 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여 기질 및 억제제와 유출 펌프의 동적 상호작용을 설명하였다(문헌[Yamaguchi et al. 2015. Front Microbiol. 6:327]; 문헌[Ruggerone et al. 2013 Curr. Topics Med. Chem. 13(24):3079-3100]에서 검토됨).
RND 펌프의 발현은 항생제의 존재와 같은 환경적 스트레스에 반응하여 조절된다(문헌[Morita et al. 2014. Front. Microbiol. 4, 422: doi: 10.3389/fmicb.2013.00422]; 문헌[Poole 2014. Can. J. Microbiol. 60:783-791]). 향상된 유출 유전자 발현은 항생제 저항성을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 많은 항생제가 능동 약물 유출로 인해 그람-음성 세균에 대한 활성이 결여되어 있다. 예를 들어, MexAB-OprM의 과발현은 플루오로퀴놀론- 및 β-락탐-저항성에 실질적으로 기여한다. P. 아에루기노사로부터의 또 다른 RND 펌프인 MexXY는 감소된 아미카신 감수성 및 플루오로퀴놀론, 카르바페넴, 및 세팔로스포린 항생제 세프타지딤에 대한 동시저항성(co-resistance)에 기여한다. 유출로 인해 감소되거나 심지어는 상실된 활성은 유출-펌프 억제제에 의해 회복될 수 있다. 유출 펌프는 생물막(biofilm) 형성, 쿼럼 센싱(quorum sensing), 독력(virulence) 및 침입성(invasiveness)에서 역할을 한다. 따라서, 유출 펌프 억제제는 몇몇 감염 양태에 대항하는 데 유용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Soto S. M. 2013. Virulence 4(3): 223-229]; 문헌[Hirakata et al. 2009. Int. J. Antimicrob. Agents. 34: 343-346]).
증가된 저항성 발생 및 개발된 신규 항생제의 개수가 최근 수 년 동안 크게 감소하였다는 사실은 새로운 치료 선택사항에 대한 필요성으로 이어졌다. 병용 요법은 저항성 병원체에 대항하는 것으로 입증된 접근법이다. 유출 펌프는 기존 항미생물제의 활성을 증진시킬 수 있는 억제제의 표적인 것으로 여겨진다. 천연 산물과 같은 상이한 공급원들의 분자들(예를 들어, 문헌[Piddock L. et al. 2010 J. Antimicrob. Chemother. 65:1215-1223]; 문헌[Starvi et al. 2007 J. Antimicrob. Chemother. 59(6): 1247-60]; 문헌[Li et al. 2015. Clin. Microbiol. Rev. 28(2): 337-418]), 인간 유출 펌프의 억제제 또는 신규 화학 물질(new chemical entity)을 시험하고 기재하였다(문헌[Van Bambeke et al. 2010. Frontiers in Anti-infective Drug Discovery 1:138-175]; 문헌[Van Bambeke et al. 2006. Recent Patents on Anti-infective Drug Discovery]; 문헌[Zechini B. and Versace I. 2009. 4:37-50]; 문헌[Opperman and Nguyen 2015. Front. Microbiol. 6, 421: doi 10.3389/fmicb.2015.00421]에서 검토됨). 일련의 펩티드 모방체 화합물로부터의 페닐알라닌-아르기닌 베타-나프틸아미드(MC-207,110 또는 PAβN) 및 피리도피리미딘 유도체 D13-9001이 유출-펌프 억제제에 대해 충분히 연구된 예이다.
EP1652839 및 US6399629는 약물 유출 펌프 억제제를 기재한다.
본 발명은 세균 감염을 치료하기 위한 신규 화합물 및 방법을 제공한다.
제1 양태에서, 본 발명은 미생물 감염을 갖거나 미생물 감염에 취약한 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 대상체는 항미생물제와 병용하여 화학식 I의 화합물을 제공받고, 화학식 I의 화합물은 하기이며:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
ASC는 -N(R8)(R9)ASC-1이고;
ASC-1은
[화학식 ASC-1]
Figure pct00003
이고,
고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 내지 6 원 포화 고리를 나타내며, 이때 고리 A 내의 하나의 CH2 모이어티(moiety)는 CH(R21)에 의해 선택적으로 대체되고, 질소 원자에 인접하지 않는 고리 A 내의 하나의 탄소 원자는 O에 의해 선택적으로 대체되고;
X는 -CH2- 또는 -C(=O)-를 나타내고, 이때 고리 A는 탄소 원자를 통해 X에 연결되고;
AR1, AR2는 독립적으로 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 나타내며, 이때 AR1은 탄소 원자를 통해 L1에 연결되고, AR2는 탄소 원자를 통해 L1 및 L2에 연결되고;
R1, R2, R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C1-C6알킬렌-N(R12)R13, -N(R12)R13, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)R13, -S(O)OR11 또는 페닐을 나타내고;
R4는 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐옥시, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐옥시, -C(O)OR15, -CHO, -C(O)N(R16)R17, -C1-C6알킬렌-N(R9)(R16)R17, -O-사이클-P 또는 -O-사이클-Q를 나타내고;
R5, R6, R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시를 나타내고;
R8은 수소, 메틸 또는 ASC-1을 나타내고;
R9는 메틸이거나 부재하고, 이때 R9가 존재하는 경우, 각각의 질소 원자는 양전하를 가져서, 즉 4차 아민을 생성하고;
R10은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R11은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R12, R13은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C8사이클로알킬, -C(O)OR11, -CHO, -C(O)N(R12)R13, -C1-C6알킬렌-N(R12)R13, 사이클-P, O-사이클-P, 사이클-Q 또는 O-사이클-Q를 나타내고;
사이클-P는 각각의 경우에 독립적으로, 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 C3-C8 카르보사이클릭 고리, 또는 고리 구성원으로서의 탄소 원자 및 N(R9)(R12) 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 고리 구성원을 함유하는 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 C3-C8 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
사이클-Q는 각각의 경우에 독립적으로, 1 개 내지 3 개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 1 개 내지 3 개의 R19에 의해 선택적으로 치환된, O, S 및 N으로부터 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
R18 및 R19는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, 옥소, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 또는 -CO(O)R11을 나타내고;
R20은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R21은 N(R20)2 또는 CH2-N(R20)2를 나타내고;
L1은 -CH=CH-(Z, E 또는 Z/E), -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-S(O)-, -CH2-S(O2)-, -S(O)-CH2-, -S(O2)-CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-(Z, E 또는 Z/E), -CH2-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-CH2, -C≡C-, -S(O2)-NH-CH2-, -S(O2)-NH, -O-CH2-CH2-O-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-O-, -NH-C(=O)-CH2-O- 또는 결합(bond)을 나타내고;
L2는 C1-C7알킬렌을 나타내며, 이때 알킬렌 내의 하나 이상의 CH2 모이어티는 독립적으로 -N(R9)(R20)-, -CH(N(R9)(R20)(R20))-, 또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 대체되고, L2 내에는 인접한 C(=O) 모이어티들 또는 인접한 -N(R9)(R20)- 모이어티들이 존재하지 않고, L2의 말단 모이어티는 -N(R9)(R20)-이 아니거나, L2는 -O-C1-C6알킬렌-을 나타내거나, L2는 결합을 나타내되, 단 L2가 결합인 경우 X는 -CH2-를 나타내며;
화학식 I의 화합물은 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 항미생물제와의 병용 요법의 성분으로서 대상체에게 투여된다. 대상체는 화학식 I의 화합물에 의한 투여 전에 항미생물로 치료받은 적이 있을 수 있거나, 항미생물제에 의한 치료는 화학식 I의 화합물의 투여와 동시에 또는 후에 이루어질 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 미생물 감염을 갖거나 미생물 감염에 취약한 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이 경우에, 대상체는 미생물 감염의 치료를 완료하기 위하여, 항미생물제를 제공받았거나, 제공받고 있거나, 추가로 제공받게 될 것이다. 추가의 양태에서, 본 발명은 항미생물제와 병용하여 대상체에서 미생물 감염을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 미생물 감염을 갖거나 미생물 감염에 취약한 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 방법은 항미생물제와 병용하여 화학식 I의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 미생물 감염을 갖거나 미생물 감염에 취약한 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이 경우에, 대상체는 미생물 감염의 치료를 완료하기 위하여, 항미생물제를 제공받았거나, 제공받고 있거나, 추가로 제공받게 될 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 항미생물제와 병용하여 대상체에서 미생물 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 미생물 감염을 갖거나 미생물 감염에 취약한 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 대상체는 항미생물제와 병용하여 화학식 I의 화합물을 제공받는다.
추가의 양태에서, 본 발명은 미생물 감염을 갖거나 미생물 감염에 취약한 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 상기 방법은 항미생물제와 병용하여 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 항미생물제를 포함하는 약제학적 생성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 미생물 감염을 갖거나 미생물 감염에 취약한 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이 경우에, 대상체는 미생물 감염의 치료를 완료하기 위하여, 항미생물제를 제공받았거나, 제공받고 있거나, 추가로 제공받게 될 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 미생물 감염을 갖거나 미생물 감염에 취약한 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 대상체는 항미생물제와 병용하여 화학식 I의 화합물을 제공받는다.
추가의 양태에서, 본 발명은 미생물 감염을 갖거나 미생물 감염에 취약한 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항미생물제와 병용하여 화학식 I의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
미생물 감염에 대한 언급은 바람직하게 세균 감염을 지칭하고, 미생물제에 대한 언급은 바람직하게 항생제를 지칭한다.
많은 화학식 I의 화합물이 신규하기는 하지만, 일부 화학식 I의 화합물은 항미생물제와의 병용 치료에 사용하기 위한 화합물로서의, 즉 항세균 유출 펌프 억제제로서의 용도 이외의 용도에 대해 알려져 있고, 추가의 양태에서, 본 발명은 하기의 조건 하에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다:
L2가 C(=O)인 경우, R8은 ASC-1이고;
L1이 결합인 경우, R1은 Br 또는 C2-C6알킬이고/이거나, R4는 O-C2-C6알케닐, O-C1-C6알킬렌-사이클-P1 또는 O-C1-C6알킬렌-사이클-Q1이며, 여기서 사이클-P1은 고리 구성원으로서의 탄소 원자 및 N(R9)(R12) 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 고리 구성원을 함유하는 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 C3-C8 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 사이클-Q1은 1 개 내지 3 개의 R19에 의해 선택적으로 치환된, O, S 및 N으로부터 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 나타내고; 바람직하게는 L1이 결합인 경우, R1은 Br 또는 C2-C6알킬이고/이거나, R4는 O-C2-C6알케닐이고;
L1이 -CH2-O- 또는 -NH-C(=O)-CH2-O-이고, L2가 상기 정의된 바와 같은 C1-C7알킬렌이고, AR1 및 AR2가 페닐이고, 고리 A가 6 원 고리이고, R8이 수소 또는 메틸인 경우, R1은 Br 또는 C2-C6알킬이고/이거나, R4는 O-C2-C6알케닐, O-C1-C6알킬렌-사이클-P1 또는 O-C1-C6알킬렌-사이클-Q1이며, 바람직하게는 L1이 -CH2-O- 또는 -NH-C(=O)-CH2-O-이고, L2가 상기 정의된 바와 같은 C1-C7알킬렌이고, AR1 및 AR2가 페닐이고, 고리 A가 6 원 고리이고, R8이 수소 또는 메틸인 경우, R1은 Br 또는 C2-C6알킬이고/이거나, R4는 O-C2-C6알케닐이고;
L1이 -CH2-O- 또는 -NH-C(=O)-CH2-O-이고, L2가 -CH2- 또는 CH2-CH2-이고, AR1 및 AR2가 페닐이고, 고리 A가 4 원 또는 5 원 고리이고, X가 C(=O)이고, R8이 수소 또는 메틸인 경우, R1은 Br 또는 C2-C6알킬이고/이거나, R4는 O-C2-C6알케닐, O-C1-C6알킬렌-사이클-P1 또는 O-C1-C6알킬렌-사이클-Q1이며, 바람직하게는 L1이 -CH2-O-이고, L2가 -CH2- 또는 CH2-CH2-이고, AR1 및 AR2가 페닐이고, 고리 A가 4 원 또는 5 원 고리이고, X가 C(=O)이고, R8이 수소 또는 메틸인 경우, R1은 Br 또는 C2-C6알킬이고/이거나, R4는 O-C2-C6알케닐이고;
L1이 -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -CH2-NH-C(=O)-, -C≡C-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-이고, L2가 -CH2-이고, AR1 및 AR2가 페닐이고, X가 C(=O)이고, R8이 수소 또는 메틸인 경우, R1은 Br 또는 C2-C6알킬이고/이거나, R4는 O-C2-C6알케닐, O-C1-C6알킬렌-사이클-P1 또는 O-C1-C6알킬렌-사이클-Q1이며, 바람직하게는 L1이 -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -CH2-NH-C(=O)-, -C≡C-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-이고, L2가 -CH2-이고, AR1 및 AR2가 페닐이고, X가 C(=O)이고, R8이 수소 또는 메틸인 경우, R1은 Br 또는 C2-C6알킬이고/이거나, R4는 O-C2-C6알케닐이고;
L1이 -O-이고, AR1 및 AR2가 페닐인 경우, 고리 A는 4 원 또는 5 원 고리이고;
화학식 I의 화합물은 하기가 아니다:
2-피롤리딘메탄아민, N-[[4-[(4-브로모페닐)메톡시]-3-메톡시페닐]메틸]-1-메틸-(예를 들어, CAS1648057-81-1);
2-피롤리딘메탄아민, N-[[3-브로모-4-(페닐메톡시)페닐]메틸]-1-메틸-(예를 들어, CAS1647489-16-4);
2-피롤리딘메탄아민, N-[[3-[(2-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-1-메틸-(예를 들어, CAS1647358-80-2);
2-피롤리딘메탄아민,N-[[3-메톡시-4-[[3 (트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]메틸]-1-메틸-(예를 들어, CAS1647019-78-0);
2-피롤리딘메탄아민, N-[[4-[(4-클로로페닐)메톡시]-3-메톡시페닐]메틸]-1-메틸-(예를 들어, CAS1646939-45-8);
벤즈아미드, N-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[메틸(3-피페리디닐메틸)아미노]메틸]-(예를 들어, CAS 1269196-81-7);
벤즈아미드, N-(4-하이드록시[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-[[메틸[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]아미노]메틸]-(예를 들어, CAS1095165-15-3);
벤즈아미드, N-(4-하이드록시[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-[[[(1-메틸-3-피롤리디닐)메틸]아미노]메틸]-(예를 들어, CAS1095165-05-1);
2-푸란카르복실산, 5-[[4-[[메틸[(1-메틸-2-피페리디닐)메틸]아미노]메틸]페녹시]메틸]-(예를 들어, CAS1609874-75-0);
3-피롤리딘메탄아민, N,1-디메틸-N-[[2-(2-피리디닐메톡시)페닐]메틸]-(예를 들어, CAS1011355-74-0);
2-피롤리딘메탄아민, 1-메틸-N-[(3-페녹시페닐)메틸]-(예를 들어, CAS1647976-69-9);
2-피롤리딘메탄아민, N-[[4-(4-클로로-2-니트로페녹시)페닐]메틸]-1-메틸-(예를 들어, CAS1646460-90-3);
3-아제티딘아민, N-메틸-N-[(3-페녹시페닐)메틸]-(예를 들어, CAS1465772-35-3);
3-피롤리딘아민, N-메틸-N-[(3-페녹시페닐)메틸]-(예를 들어, CAS1408147-14-7);
3-피롤리딘아민, 1-메틸-N-[(3-페녹시페닐)메틸]-(예를 들어, CAS1305392-54-4);
2-피롤리딘메탄아민, N-[[4-(4-브로모페녹시)페닐]메틸]-N-메틸-(예를 들어, CAS943816-92-0);
3-피롤리딘카르복스아미드, N-[[2-(3-메톡시페녹시)-3-피리디닐]메틸]-(예를 들어, CAS1572909-23-9),
4-피페리딘카르복스아미드, N-[[6-(2,5-디메틸페녹시)-3-피리디닐]메틸]-(예를 들어, CAS 1581476-55-2),
2-피롤리딘카르복스아미드, N-[[2-(3,4-디메틸페녹시)-4-피리디닐]메틸]-(예를 들어, CAS1581023-85-9),
4-피페리딘아민, N-[[5-브로모-2-(2-피리디닐메톡시)페닐]메틸]-1-메틸-(예를 들어, CAS1031184-55-0).
L1이 C(=O)인 공지의 화합물은 벤즈아미드, 4-[(3-플루오로페닐)메톡시]-N-메틸-N-4-피페리디닐-(예를 들어, CAS1008853-73-3)이다.
L1이 결합인 공지의 화합물은 2-피롤리딘카르복스아미드, N-[(4'-메톡시[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸]-(예를 들어, CAS 1607531-64-5)이다.
L1이 -CH2-O-이고, L2가 C1-C7알킬렌이고, AR1 및 AR2가 페닐이고, 고리 A가 6 원 고리이고, R8이 수소 또는 메틸인 공지의 화합물은 4-피페리딘메탄아민, N-[[3-브로모-4-[(2-클로로페닐)메톡시]-5-메톡시페닐]메틸]-(예를 들어, CAS1219151-95-7)이다.
L1이 -O-이고, AR1 및 AR2가 페닐인 공지의 화합물은 4-피페리딘아민, N,1-디메틸-N-[(3-페녹시페닐)메틸]-(예를 들어, CAS414889-26-2)이다.
L1이 -CH2-O- 또는 -NH-C(=O)-CH2-O-이고, L2가 -CH2- 또는 CH2-CH2-이고, AR1 및 AR2가 페닐이고, 고리 A가 4 원 또는 5 원 고리이고, X가 C(=O)이고, R8이 수소 또는 메틸인 공지의 화합물은 3-아제티딘카르복스아미드, N-[[3-(페닐메톡시)페닐]메틸]-(예를 들어, CAS 1880445-58-8) 및 3-아제티딘카르복스아미드, N-[2-[4-[2-[(3-메틸페닐)아미노]-2-옥소에톡시]페닐]에틸]-(예를 들어, CAS 1839264-91-3)이다.
L1이 -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -CH2-NH-C(=O)-, -C≡C-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-이고, L2가 -CH2-이고, AR1 및 AR2가 페닐이고, X가 C(=O)이고, R8이 수소 또는 메틸인 공지의 화합물은 3-아제티딘카르복스아미드, N-[[2-[(2-클로로페녹시)메틸]페닐]메틸]-(예를 들어, CAS 1834496-54-6), 3-피페리딘카르복스아미드, N-[[2-[(페닐메톡시)메틸]페닐]메틸]-(예를 들어, CAS1833723-16-2), 3-피페리딘카르복스아미드, N-[[3-[(4-메틸벤조일)아미노]페닐]메틸]-(예를 들어, CAS1838466-03-7), 3-피페리딘카르복스아미드, N-[[4-[[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐]페닐]메틸]-(예를 들어, CAS1836686-73-7), 3-피페리딘카르복스아미드, N-[[3-[[[(4-메틸페닐)메틸]아미노]카르보닐]페닐]메틸]-(예를 들어, CAS1832096-07-7), 3-아제티딘카르복스아미드, N-[[4-[2-(4-클로로페녹시)에톡시]페닐]메틸]-(예를 들어, CAS1838287-45-8) 및 3-피롤리딘카르복스아미드, N-[[4-(4-플루오로페녹시)-3-메틸페닐]메틸]-(예를 들어, CAS1840459-92-8)이다.
상기를 고려할 때, 본 발명의 모든 구현예에서는,
ASC는 -N(R8a)ASC-1 또는 -N(R8)(R9)ASC-1이고;
고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자(특히, CH2 모이어티)를 함유하는 4 원 또는 5 원 포화 고리를 나타내고;
X는 CH2를 나타내고;
L1은 -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-S(O)-, -CH2-S(O2)-, -S(O)-CH2-, -S(O2)-CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-CH2, -C≡C-, -S(O2)-NH-CH2-, -S(O2)-NH-, -O-CH2-CH2-O-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-O-, 또는 -NH-C(=O)-CH2-O-를 나타내고;
R8a는 수소 또는 ASC-1을 나타내고;
R8b는 메틸 또는 ASC-1을 나타내고;
R9는 메틸을 나타내고;
R10은 수소를 나타내는 것이 일반적으로 바람직하다.
단독으로의 또는 알콕시와 같은 더 큰 기의 일부로서의 각각의 알킬 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이고, 바람직하게는 C1-C6알킬, 더 바람직하게는 C1-C4알킬이다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 프로프-2-일, n-부틸, 부트-2-일, 2-메틸-프로프-1-일 또는 2-메틸-프로프-2-일이 포함된다.
각각의 알킬렌 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들어 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, 또는 -CH(CH2CH3)-이다.
단독으로의 또는 알케닐옥시와 같은 더 큰 기의 일부로서의 각각의 알케닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이고, 바람직하게는 C2-C6알케닐, 더 바람직하게는 C2-C4알케닐이다. 각각의 모이어티는 (E)- 또는 (Z)-배치일 수 있다. 예에는 비닐 및 알릴이 포함된다.
단독으로의 또는 알키닐옥시와 같은 더 큰 기의 일부로서의 각각의 알키닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이고, 바람직하게는 C2-C6알키닐, 더 바람직하게는 C2-C4알키닐이다. 예는 에티닐 및 프로파르길이다.
단독으로의 또는 할로알콕시와 같은 더 큰 기의 일부로서의 각각의 할로알킬 모이어티는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자들에 의해 치환된 알킬 기이다. 예에는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로-에틸이 포함된다. 할로알킬 모이어티는, 예를 들어 1 개 내지 5 개의 할로 치환체, 또는 1 개 내지 3 개의 할로 치환체를 포함한다.
단독으로의 또는 할로알케닐옥시와 같은 더 큰 기의 일부로서의 각각의 할로알케닐 모이어티는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자들에 의해 치환된 알케닐 기이다. 예에는, 2-디플루오로-비닐 및 1,2-디클로로-2-플루오로-비닐이 포함된다. 할로알케닐 모이어티는, 예를 들어 1 개 내지 5 개의 할로 치환체, 또는 1 개 내지 3 개의 할로 치환체를 포함한다.
각각의 사이클로알킬 모이어티는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 형태일 수 있고, 바람직하게는 3 개 내지 8 개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 개 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로헥실이 포함된다. 바이사이클릭 사이클로알킬 기의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 구성원으로서 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자, 바람직하게는 최대 4 개의, 더 바람직하게는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 고리 내에 인접한 산소 원자들, 인접한 황 원자들, 또는 인접한 산소 및 황 원자들을 함유하지 않는다. 예에는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 및 티오페닐이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릭 고리"는 고리 구성원으로서 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리를 지칭한다. 그러한 고리는 고리 내에 인접한 산소 원자들, 인접한 황 원자들, 또는 인접한 산소 및 황 원자들을 함유하지 않는다. 예에는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐 및 모르폴리닐이 포함된다.
기가 선택적으로 치환된 것으로 언급되어 있는 경우, 바람직하게는 선택적으로 1 개 내지 5 개의 치환체, 더 바람직하게는 선택적으로 1 개 내지 3 개의 치환체가 존재한다.
L1에 대해 주어진 모이어티에 대한 묘사에 관하여, 묘사된 바와 같은 각각의 모이어티의 좌측의 결합은 AR1에 연결되고, 우측의 결합은 AR2에 연결된다. 마찬가지로, L2에 대해 주어진 모이어티에 대한 묘사에 관하여, 묘사된 바와 같은 각각의 모이어티의 좌측은 Ar2에 연결되고, 우측은 ASC에 연결된다.
"L2의 말단 모이어티"에 대한 언급은 L2의 양쪽 말단을 지칭한다.
모이어티가 선택적으로 치환된 것으로 언급되어 있는 경우, 모이어티는 상기 선택적인 치환체로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 화합물에 대한 언급은 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 특정한 화학식 I의 화합물은 1 개 또는 2 개 또는 그 이상의 키랄성 중심을 함유할 수 있고, 그러한 화합물은 순수한 거울상 이성체 또는 순수한 부분입체 이성체로서뿐만 아니라 임의의 비의 이들의 혼합물로서 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 모든 시스/트랜스-이성체(예를 들어, -C=C- 모이어티가 존재하는 경우)뿐만 아니라 임의의 비의 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 특히 수화될 수 있으며, 이는 또한 화학식 I의 화합물에 포함된다. 용매화 및 수화는 준비 과정 동안에 일어날 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 생리학적으로 허용되는 무기산, 예컨대 염산, 황산 및 인산의 염, 또는 유기산, 예컨대 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산, 락트산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 석신산, 푸마르산, 말레산 및 살리실산의 염이다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 추가의 예는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 유기 염기의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 에틸렌디아민, 라이신, 콜린 하이드록사이드, 메글루민, 모르폴린 또는 아르기닌 염이다.
하기의 바람직한 치환체 정의들이 임의의 조합으로 조합될 수 있다.
바람직하게, ASC는 -N(R8a)ASC-1 또는 -N(R8b)(R9)ASC-1이며, 여기서 R8a는 수소 또는 ASC-1을 나타내고, R8b는 메틸 또는 ASC-1을 나타내고, R9는 메틸을 나타내며, 더 바람직하게 ASC는 -N(R8a)ASC-1이다.
ASC-1에서, 고리 A는 바람직하게 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 내지 6 원 포화 고리를 나타낸다. 더 바람직하게는 ASC-1은 ASC-1a:
[화학식 ASC-1a]
Figure pct00004
(상기 식에서, 고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 내지 6 원 포화 고리를 나타냄);
또는 ASC-1b:
[화학식 ASC-1b]
Figure pct00005
(상기 식에서, 고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 내지 6 원 포화 고리를 나타냄)이다. ASC-1b에서, 고리 A 내의 질소 원자는 X에 결합된 탄소 원자에 인접한다.
훨씬 더 바람직하게, ASC-1은 ASC-1a이며, 여기서 고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 또는 5 원 포화 고리를 나타낸다.
본 발명의 모든 구현예에서, 고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 단지 CH2 모이어티만을 함유하는 것이, 즉 고리 A 내의 어떠한 CH2 모이어티도 CH(R21)에 의해 대체되지 않는 것이 일반적으로 바람직하다.
X는 바람직하게 -CH2- 또는 -C(=O)-를 나타내며, 더 바람직하게는 X는 -CH2-를 나타낸다.
ASC의 예에는 -NH-CH2-아제티디닐, -NH-CH2-피롤리디닐, -N(CH2-아제티디닐)2, -NH-피페리디닐, -N(CH3)-CH2-(N-메틸)아제티디닐, -N(CH3)-CH2-아제티디닐, -N+(CH3)2-CH2-아제티디닐, -N+(CH3)2-CH2-피롤리디닐, -NH-CH2-(2R)-피롤리디닐-2-아민, -NH-CH2-(N-메틸)아제티디닐, -NH-CH2-모르폴리닐, -NH-CH2-피페리디닐, -NH-CH2-피롤리딘-2-일메탄아민, -NH-CO-아제티디닐, -NH-CO-피페리디닐, -NH-CO-피롤리디닐, 및 -NH-피롤리디닐이 포함된다.
ASC의 더 구체적인 예에는 ASC-a 내지 ASC-q가 포함된다.
Figure pct00006
Figure pct00007
ASC-a, ASC-g 및 ASC-o가 특히 바람직하다. ASC는 바람직하게는, R8이 ASC-1인 경우, ASC-o이다. ASC는 바람직하게, R8이 ASC-1이 아닌 경우, ASC-a 또는 ASC-g이다.
AR1은 바람직하게 페닐 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 나타낸다. 헤테로아릴 고리의 구체적인 예에는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐, 특히 피리디닐, 티아졸릴, 티오페닐이 포함된다. 더 바람직하게, AR1은 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐을 나타낸다.
AR2는 바람직하게 페닐 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 나타낸다. 헤테로아릴 고리의 구체적인 예에는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐이 포함된다. 더 바람직하게는 AR2는 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐을 나타낸다.
R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)R13을 나타내며, 더 바람직하게 R1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6할로알콕시를 나타내며, 더 바람직하게 R1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬을 나타낸다. R1의 구체적인 예에는 수소, F, Cl, Br, I, OH, CF3, CN, NH2, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, O-부틸, -C(=O)OH, -C(=O)O-메틸, -C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(CH3), -S(O)2-메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -CH2-NH2, -CH2-N(CH3)2, -CH2-NH(CH3), -CH2OH, 페닐이 포함된다.
R2는 바람직하게 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)R13을 나타내며, 더 바람직하게 R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6할로알콕시를 나타내며, 더 바람직하게 R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬을 나타낸다. R2의 구체적인 예에는 수소, F, Cl, Br, I, OH, CF3, CN, NH2, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, O-부틸, -C(=O)OH, -C(=O)O-메틸, -C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(CH3), -S(O)2-메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -CH2-NH2, -CH2-N(CH3)2, -CH2-NH(CH3), -CH2OH, 페닐이 포함된다.
R3은 바람직하게 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)R13을 나타내며, 더 바람직하게 R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6할로알콕시를 나타내며, 더 바람직하게 R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬을 나타낸다. R3의 구체적인 예에는 수소, F, Cl, Br, I, OH, CF3, CN, NH2, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, O-부틸, -C(=O)OH, -C(=O)O-메틸, -C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(CH3), -S(O)2-메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -CH2-NH2, -CH2-N(CH3)2, -CH2-NH(CH3), -CH2OH, 페닐이 포함된다. 더 바람직하게, R3은 수소를 나타낸다.
R4는 바람직하게 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 O-R22를 나타내며, 여기서 R22는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C1-C6알킬-사이클-P, C1-C6알킬-사이클-Q, C2-C6알케닐-사이클-P, C2-C6알케닐-사이클-Q를 나타내며, 바람직하게 사이클-P는 각각의 경우에 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 또는 모르폴리닐을 나타내며, 각각은 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환되며,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐 상의 질소 원자는 R9에 의해 치환되어 양으로 하전된 4차 질소 원자, 즉 4차 아민을 형성할 수 있고; 바람직하게 사이클-Q는 각각의 경우에 독립적으로 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐을 나타내며, 각각은 1 개 내지 3 개의 R19에 의해 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 여기서 R18 및 R19는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 메틸, 할로메틸, 메톡시, 할로메톡시를 나타낸다.
일 구현예에서, R4는 O-R22를 나타내며, 여기서 R22는 C3-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알킬-사이클-P1, C1-C6알킬-사이클-Q1이며, 바람직하게 R22는 C2-C6알케닐이다.
R4의 구체적인 예에는 수소, F, Cl, Br, I, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-부틸, -C(=O)-NH-(CH2)3-O-CH3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-벤질, -CF3, -CH=CH-C(=O)O-에틸, -CH=CH-푸라닐, -CH2-N(CH3)-CH2-C(=O)OH, -CH2-N+(CH3)2-CH2-C(=O)OH, -CH2-NH-CH2-아제티디닐, -CH2-O-(N+(CH3)2-피롤리디닐-2-카르복실산), -CH2-O-(N-메틸-피롤리디닐-2-카르복실산), -CH2-O-(N+(CH3)2-피롤리디닐), -CH2-OH, -CH2-O-메틸, -CHO, COOH, -NO2, -O-(CH2)2-(N+(CH3)2-피롤리딘-2-카르복실산), -O-(CH2)2-(N-메틸-피롤리딘-2-카르복실산), -O-(CH2)2-C(O)-NH2, -O-알릴, -O-벤질, -O-CH2-(2-아미노티아졸릴), -O-CH2-(2-메틸티아졸릴), -O-CH2-(3H-1,3,4-옥사디아졸-2-오닐), -O-CH2-(5-메틸이소옥사졸릴), -O-CH2-(p-클로로-o-브로모-페닐), -O-CH2-C(O)-NH2, -O-CH2-(p-C(=O)OH-페닐), -O-CH2-(p-C(=O)O(메틸)-페닐), -O-CH2-CH2-(3,5-디메틸-1H-피라졸릴), -O-CH2-CH2-(3,5-디메틸이소옥사졸릴), -O-CH2-(3H-1,3,4-옥사디아졸-2-오닐), -O-CH2-CH2-(3H-1,3,4-옥사디아졸-2-오닐), -O-CH2-CH2-이미다졸릴, -O-CH2-CH2-모르폴리닐, -O-CH2-CH2-피리디닐, -O-CH2-CH2-테트라졸릴, -O-CH2-사이클로프로필, -O-CH2-이미다졸릴, -O-CH2-N-메틸-이미다졸릴, -O-CH2-피리디닐, -O-CH2-CH(CH3)2, -O-CH2-(5-메틸이소옥사졸릴)이 포함된다.
R5는 바람직하게 수소 또는 할로겐, 더 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R6은 바람직하게 수소 또는 할로겐, 더 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R7은 바람직하게 수소 또는 할로겐, 더 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R8은 바람직하게 수소 또는 ASC-1을 나타낸다.
R10은 바람직하게 수소를 나타낸다.
사이클-P가 고리 구성원으로서의 탄소 원자 및 N(R9)(R12) 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 고리 구성원을 함유하는 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 C3-C8 헤테로사이클릭 고리를 나타내는 경우, 질소 원자가 부착점인 경우, R12가 부재함이 명백할 것이다. 사이클-P는 바람직하게 각각의 경우에 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 또는 모르폴리닐을 나타내며, 각각은 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐 상의 질소 원자는 R9에 의해 치환되어 양으로 하전된 4차 질소 원자, 즉 4차 아민을 형성할 수 있다. 일 구현예에서, 사이클-P는 사이클-P1이며, 이때 사이클-P1은 고리 구성원으로서의 탄소 원자 및 N(R9)(R12) 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 고리 구성원을 함유하는 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 C3-C8 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다.
사이클-Q는 바람직하게 각각의 경우에 독립적으로 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐을 나타내며, 각각은 1 개 내지 3 개의 R19에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 사이클-Q는 사이클-Q1이며, 이때 사이클-Q1은 1 개 내지 3 개의 R19에 의해 선택적으로 치환된, O, S 및 N으로부터 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 나타낸다.
R21은 바람직하게 CH2-N(R20)2, 예를 들어 CH2-NH2, CH2-N(Me)2 또는 CH2-NHMe를 나타낸다.
L1은 바람직하게 -CH=CH-(Z, E 또는 Z/E), -CH2-O-, -O-CH2-, -CH=CH-CH2-(Z, E 또는 Z/E), -CH2-O-CH2-, -C(CH3)(CH3)-, 또는 -NH-CH2-, 더 바람직하게는 -CH=CH-(Z, E 또는 Z/E), -CH2-O-, 또는 -C(CH3)(CH3)-를 나타낸다.
L2는 바람직하게 C1-C7알킬렌을 나타내며, 이때 알킬렌 내의 하나 이상의, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 CH2 모이어티는 독립적으로 -N(R9)(R20)-, -CH(N(R9)(R20)(R20))-, 또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 대체되고, L2 내에는 인접한 C(=O) 모이어티들 또는 인접한 -N(R9)(R20)- 모이어티들이 존재하지 않고, L2의 말단 모이어티는 -N(R9)(R20)-이 아니거나, L2는 -O-C1-C6알킬렌-을 나타내며, 더 바람직하게 L2는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-NH-CH2-CH2-, -C(=O)-, -C(=O)-CH2, -C(=O)-NH-CH2-C(=O)-, -C(=O)-NH-CH2-CH2-, -CH2-N+(CH3)2-CH2-C(=O)-, -CH2-NH-C(=O)-CH2-, -CH2-NH-CH2-C(=O)-, -O-CH2-CH2- 또는 O-CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-CH2-, 훨씬 더 바람직하게는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-CH2-, -C(=O)-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-CH2-를 나타낸다. 모든 구현예에서는, ASC에 연결된 L2의 말단 모이어티가 -CH2-인 것이 일반적으로 바람직하다. 또한, ASC에 연결된 L2의 말단 모이어티는 -CH2-이고, X는 -CH2-인 것이 일반적으로 바람직하다.
일 구현예에서, L2는 -CH2- 또는 C2-C7알킬렌을 나타내며, 이때 알킬렌 내의 하나 이상의, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 CH2 모이어티는 독립적으로 -N(R9)(R20)-, -CH(N(R9)(R20)(R20))-, 또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 대체되고, L2 내에는 인접한 C(=O) 모이어티들 또는 인접한 -N(R9)(R20)- 모이어티들이 존재하지 않고, L2의 말단 모이어티는 -N(R9)(R20)-이 아니고, 바람직하게는 ASC에 연결된 L2의 말단 모이어티는 -CH2-이거나, L2는 -O-C1-C6알킬렌-을 나타낸다.
일 구현예에서, L2는 C1-C7알킬렌을 나타내며, 이때 알킬렌 내의 1 개 또는 2 개의 CH2 모이어티는 독립적으로 -N(R9)(R20)- 또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 대체되고, ASC에 연결된 L2의 말단 모이어티는 -CH2-이다.
일 구현예에서, L2는 -O-C1-C6알킬렌, 즉 -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-를 나타낸다.
일 구현예에서, L2는 -C(=O)-를 나타낸다.
R8이 ASC-1인 경우, 바람직하게 두 ASC-1 기 내의 고리 A는 4 원 고리이며, 더 바람직하게 두 ASC-1 기는 -CH2-아제티디닐이다.
AR1이, L1에 의해 점유된 치환체 위치에 더하여 3 개 미만의 이용가능한 치환체 위치를 갖는 헤테로아릴 기를 나타내는 경우, R3은 부재할 수 있거나, R2 및 R3은 부재할 수 있다. 마찬가지로, AR2가 L1 및 L2에 의해 점유된 치환체 위치에 더하여 3 개 미만의 이용가능한 치환체 위치를 갖는 헤테로아릴 기를 나타내는 경우, R7은 부재할 수 있거나, R6 및 R7은 부재할 수 있거나, R5, R6 및 R7은 부재할 수 있거나, 이용가능한 치환체 위치가 없는 경우에는 R4, R5, R6 및 R7이 부재할 수 있다.
ASC-1에서, X에 결합된 고리 내의 탄소 원자는 치환되지 않으며, 즉 지시된 수소 원자는 치환되지 않는다(대체되지 않는다). ASC-1a에서, 지시된 CH2 모이어티는 X에 결합된 탄소 원자에 인접한다. ASC-1b에서, N(R10) 모이어티는 X에 결합된 탄소 원자에 인접한다.
하기의 구현예는 서로 조합되고 상기에 개시된 임의의 치환체 정의와 조합될 수 있다.
일 구현예에서, R8은 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이다.
일 구현예에서, R8은 ASC-1이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의, 바람직하게는 하나의 R9가 존재하고, 각각의 질소 원자는 양전하를 가져서, 즉 4차 아민을 생성한다.
일 구현예에서, 각각의 R9는 부재한다.
일 구현예에서, R1은 Br이다.
일 구현예에서, R1은 C2-C6알킬이다.
일 구현예에서, R4는 O-R22이며, 여기서 R22는 C2-C6알케닐, 예를 들어 알릴이다.
일 구현예에서, L2는 L1의 위치에 대해 AR2 상의 메타 위치에 존재한다.
일 구현예에서, L2 및 R4는 L1의 위치에 대해 AR2 상의 메타 위치에 존재하고, R4는 수소가 아니다.
일 구현예에서, R5, R6, R7은 수소이고, L2 및 R4는 L1의 위치에 대해 AR2 상의 메타 위치에 존재하고, R4는 수소가 아니다.
일 구현예에서, R3, R5, R6 및 R7은 수소이다.
일 구현예에서, R3, R5, R6, R7은 수소이고, L2 및 R4는 L1의 위치에 대해 AR2 상의 메타 위치에 존재하고, R4는 수소가 아니다.
일 구현예에서, R1 및 R2는 수소가 아니고, L1에 대해 AR1 상의 메타 위치에 존재한다.
R3, R5, R6, R7은 수소이고, R4는 수소가 아니고, L2 및 R4는 L1의 위치에 대해 AR2 상의 메타 위치에 존재한다.
일 구현예에서, R1은 수소가 아니고, L1에 대해 AR1 상의 파라 위치에 존재하고,
R2, R3, R5, R6, R7은 수소이고, R4는 수소가 아니고, L2 및 R4는 L1의 위치에 대해 AR2 상의 메타 위치에 존재한다.
일 구현예에서, R1은 수소가 아니고, L1에 대해 AR1 상의 파라 위치에 존재하고, R2, R3, R4, R5, R6, R7은 수소이고, L2는 L1의 위치에 대해 AR2 상의 메타 위치에 존재한다.
본 발명의 모든 구현예에서, 하기인 것이 바람직하다:
고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 단지 CH2 모이어티만을 함유하는 4 원 내지 6 원 포화 고리이고;
L2는 C1-C7알킬렌을 나타내며, 이때 알킬렌 내의 하나 이상의, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 CH2 모이어티는 독립적으로 -N(R9)(R20)-, -CH(N(R9)(R20)(R20))-, 또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 대체되고, L2 내에는 인접한 C(=O) 모이어티들 또는 인접한 -N(R9)(R20)- 모이어티들이 존재하지 않고, L2의 말단 모이어티는 -N(R9)(R20)-이 아니거나, L2는 -O-C1-C6알킬렌-을 나타내며;
더 바람직하게,
고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 단지 CH2 모이어티만을 함유하는 4 원 내지 6 원 포화 고리이고;
X는 CH2를 나타내고;
L2는 C1-C7알킬렌을 나타내며, 이때 알킬렌 내의 하나 이상의, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 CH2 모이어티는 독립적으로 -N(R9)(R20)-, -CH(N(R9)(R20)(R20))-, 또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 대체되고, L2 내에는 인접한 C(=O) 모이어티들 또는 인접한 -N(R9)(R20)- 모이어티들이 존재하지 않고, L2의 말단 모이어티는 -N(R9)(R20)-이 아니고, ASC에 연결된 L2의 말단 모이어티는 -CH2-이거나, L2는 -O-C1-C6알킬렌-을 나타내거나;
L2는 -C(=O)-이고, R8은 ASC-1이다.
다시 말하면, L2는 결합이 아니고, 화합물들의 하나의 바람직한 군에서 L2에 연결된 ASC 기의 질소 원자는 아미드 기의 일부가 아닌 것이 일반적으로 바람직하다. 화합물들의 또 다른 바람직한 군에서, L2는 -C(=O)-이고, R8은 ASC-1이다.
구현예 A1에서, 본 발명의 화합물은,
ASC-1은 ASC-1a 또는 ASC-1b이고:
[화학식 ASC-1a]
Figure pct00008
[화학식 ASC-1b]
Figure pct00009
고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 또는 6 원 포화 고리를 나타내고;
X는 -CH2- 또는 -C(=O)-를 나타내고;
AR1은 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴을 나타내고;
AR2는 페닐 또는 피리디닐을 나타내고;
R10은 수소를 나타내고;
L1은 -CH=CH-(Z, E 또는 Z/E), -CH2-O-, -O-CH2-, -CH=CH-CH2-(Z, E 또는 Z/E), -CH2-O-CH2-, -C(CH3)(CH3)-, 또는 -NH-CH2-를 나타내고;
L2는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-NH-CH2-CH2-, -C(=O)-, -C(=O)-CH2, -C(=O)-NH-CH2-C(=O)-, -C(=O)-NH-CH2-CH2-, -CH2-N+(CH3)2-CH2-C(=O)-, -CH2-NH-C(=O)-CH2-, -CH2-NH-CH2-C(=O)-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
구현예 A2에서, 본 발명의 화합물은,
ASC-1은 ASC-1a 또는 ASC-1b이고:
[화학식 ASC-1a]
Figure pct00010
[화학식 ASC-1b]
Figure pct00011
고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 또는 6 원 포화 고리를 나타내고;
X는 -CH2- 또는 -C(=O)-를 나타내고;
AR1은 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴을 나타내고;
AR2는 페닐 또는 피리디닐을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)R13을 나타내고;
R3은 수소이고;
R4는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 O-R22를 나타내고;
R5, R6, R7은 수소 또는 할로겐이고;
R8은 수소 또는 메틸 또는 ASC-1을 나타내고;
R9는 메틸이거나 부재하고;
R10은 수소를 나타내고;
R11은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R12 및 R13은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R18 및 R19는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 메틸, 할로메틸, 메톡시, 할로메톡시를 나타내고;
R22는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C1-C6알킬-사이클-P, C1-C6알킬-사이클-Q, C2-C6알케닐-사이클-P 또는 C2-C6알케닐-사이클-Q를 나타내고;
사이클-P는 각각의 경우에 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 또는 모르폴리닐을 나타내며, 각각은 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐 상의 질소 원자는 R9에 의해 치환되어 양으로 하전된 4차 질소 원자를 형성할 수 있고;
사이클-Q는 각각의 경우에 독립적으로 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐을 나타내며, 각각은 1 개 내지 3 개의 R19에 의해 선택적으로 치환되고;
L1은 -CH=CH-(Z, E 또는 Z/E), -CH2-O-, -O-CH2-, -CH=CH-CH2-(Z, E 또는 Z/E), -CH2-O-CH2-, -C(CH3)(CH3)-, 또는 -NH-CH2-를 나타내고;
L2는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-NH-CH2-CH2-, -C(=O)-, -C(=O)-CH2, -C(=O)-NH-CH2-C(=O)-, -C(=O)-NH-CH2-CH2-, -CH2-N+(CH3)2-CH2-C(=O)-, -CH2-NH-C(=O)-CH2-, -CH2-NH-CH2-C(=O)-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, 또는 -O-CH2-CH2-CH2-CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
구현예 A3에서, 본 발명의 화합물은,
ASC-1은 ASC-1a이고:
[화학식 ASC-1a]
Figure pct00012
고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 또는 5 원 포화 고리를 나타내고;
X는 CH2를 나타내고;
AR1은 페닐 또는 피리디닐을 나타내고;
AR2는 페닐 또는 피리디닐을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C(O)OR11 또는 -C(O)N(R12)R13을 나타내고;
R3은 수소이고;
R4는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 O-R22를 나타내고;
R5, R6, R7은 수소 또는 할로겐이고;
R8은 수소, 메틸 또는 ASC-1을 나타내고;
R9는 메틸이거나 부재하고;
R10은 수소를 나타내고;
R11은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R12 및 R13은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R18 및 R19는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 할로메톡시를 나타내고;
R22는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C1-C6알킬-사이클-P, C1-C6알킬-사이클-Q, C2-C6알케닐-사이클-P 또는 C2-C6알케닐-사이클-Q를 나타내고;
사이클-P는 각각의 경우에 독립적으로 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 또는 모르폴리닐을 나타내며, 각각은 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환되고;
사이클-Q는 각각의 경우에 독립적으로 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐을 나타내며, 각각은 1 개 내지 3 개의 R19에 의해 선택적으로 치환되고;
L1은 -CH=CH-(Z, E 또는 Z/E), -CH2-O-, 또는 -C(CH3)(CH3)-를 나타내고;
L2는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-CH2-, -C(=O)-, C(=O)-NH-CH2-CH2, -O-CH2, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-CH2-를 나타내고,
바람직하게 ASC는, R8이 ASC-1인 경우, ASC-o이며, 바람직하게 ASC는, R8이 ASC-1이 아닌 경우, ASC-a 또는 ASC-g인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 추가의 구현예가 구현예 B1 내지 B44에 의해 나타나 있으며, 여기서 각각의 경우에, AR1, AR2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 L1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
Figure pct00013
Figure pct00014
본 발명의 화합물의 추가의 구현예가 구현예 Ba1 내지 Ba44에 의해 나타나 있으며, 이들은 구현예 B1 내지 B44에 상응하지만, 여기서 AR1, AR2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 L1은 구현예 A1에서의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 추가의 구현예가 구현예 Bb1 내지 Bb44에 의해 나타나 있으며, 이들은 구현예 B1 내지 B44에 상응하지만, 여기서 AR1, AR2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 L1은 구현예 A2에서의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 추가의 구현예가 구현예 Bc1 내지 Bc44에 의해 나타나 있으며, 이들은 구현예 B1 내지 B44에 상응하지만, 여기서 AR1, AR2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 L1은 구현예 A3에서의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 추가의 구현예가 구현예 C1 내지 C42에 의해 나타나 있으며, 여기서 각각의 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L2 및 ASC는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
Figure pct00015
Figure pct00016
본 발명의 화합물의 추가의 구현예가 구현예 Ca1 내지 Ca42에 의해 나타나 있으며, 이들은 구현예 C1 내지 C42에 상응하지만, 여기서 각각의 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L2 및 ASC는 구현예 A1에서의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 추가의 구현예가 구현예 Cb1 내지 Cb42에 의해 나타나 있으며, 이들은 구현예 C1 내지 C42에 상응하지만, 여기서 각각의 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L2 및 ASC는 구현예 A2에서의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 추가의 구현예가 구현예 Cc1 내지 Cc42에 의해 나타나 있으며, 이들은 구현예 C1 내지 C42에 상응하지만, 여기서 각각의 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L2 및 ASC는 구현예 A3에서의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 추가의 구현예가 구현예 D1 내지 D133에 의해 나타나 있으며, 여기서 각각의 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
본 발명의 화합물의 추가의 구현예가 구현예 Da1 내지 Da133에 의해 나타나 있으며, 이들은 구현예 D1 내지 D133에 상응하지만, 여기서 각각의 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 구현예 A1에서의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 추가의 구현예가 구현예 Db1 내지 Db133에 의해 나타나 있으며, 이들은 구현예 D1 내지 D133에 상응하지만, 여기서 각각의 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 구현예 A2에서의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 추가의 구현예가 구현예 Dc1 내지 Dc133에 의해 나타나 있으며, 이들은 구현예 D1 내지 D133에 상응하지만, 여기서 각각의 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 구현예 A3에서의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 구현예가 화학식 I-1 내지 I-18의 화합물에 의해 나타나 있으며, 여기서 각각의 경우에, R1, R2, R4, L1, L2 및 ASC는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
[화학식 I-1]
Figure pct00022
[화학식 I-2]
Figure pct00023
[화학식 I-3]
Figure pct00024
[화학식 I-4]
Figure pct00025
[화학식 I-5]
Figure pct00026
[화학식 I-6]
Figure pct00027
[화학식 I-7]
Figure pct00028
[화학식 I-8]
Figure pct00029
[화학식 I-9]
Figure pct00030
[화학식 I-10]
Figure pct00031
[화학식 I-11]
Figure pct00032
[화학식 I-12]
Figure pct00033
[화학식 I-13]
Figure pct00034
[화학식 I-14]
Figure pct00035
[화학식 I-15]
Figure pct00036
[화학식 I-16]
Figure pct00037
[화학식 I-17]
Figure pct00038
[화학식 I-18]
Figure pct00039
본 발명의 추가의 구현예가 화학식 Ia-1 내지 Ia-18의 화합물에 의해 나타나 있으며, 이들은 화학식 I-1 내지 I-18의 화합물에 상응하지만, 여기서 각각의 경우에, R1, R2, R4, L1, L2 및 ASC는 구현예 A1에서의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 구현예가 화학식 Ib-1 내지 Ib-18의 화합물에 의해 나타나 있으며, 이들은 화학식 I-1 내지 I-18의 화합물에 상응하지만, 여기서 각각의 경우에, R1, R2, R4, L1, L2 및 ASC는 구현예 A2에서의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 구현예가 화학식 Ic-1 내지 Ic-18의 화합물에 의해 나타나 있으며, 이들은 화학식 I-1 내지 I-18의 화합물에 상응하지만, 여기서 각각의 경우에, R1, R2, R4, L1, L2 및 ASC는 구현예 A3에서의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-20의 화합물이며:
[화학식 I-20]
Figure pct00040
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-21의 화합물이며:
[화학식 I-21]
Figure pct00041
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-22의 화합물이며:
[화학식 I-22]
Figure pct00042
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-23의 화합물이며:
[화학식 I-23]
Figure pct00043
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-24의 화합물이며:
[화학식 I-24]
Figure pct00044
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-25의 화합물이며:
[화학식 I-25]
Figure pct00045
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-26의 화합물이며:
[화학식 I-26]
Figure pct00046
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-27의 화합물이며:
[화학식 I-27]
Figure pct00047
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-28의 화합물이며:
[화학식 I-28]
Figure pct00048
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-29의 화합물이며:
[화학식 I-29]
Figure pct00049
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-30의 화합물이며:
[화학식 I-30]
Figure pct00050
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-31의 화합물이며:
[화학식 I-31]
Figure pct00051
상기 식에서, R1, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-32의 화합물이며:
[화학식 I-32]
Figure pct00052
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-33의 화합물이며:
[화학식 I-33]
Figure pct00053
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-34의 화합물이며:
[화학식 I-34]
Figure pct00054
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-35의 화합물이며:
[화학식 I-35]
Figure pct00055
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-36의 화합물이며:
[화학식 I-36]
Figure pct00056
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-37의 화합물이며:
[화학식 I-37]
Figure pct00057
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-38의 화합물이며:
[화학식 I-38]
Figure pct00058
상기 식에서, R1, R2, R4, L1 및 ASC는 구현예 A3에 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법은 항미생물제와 병용하여 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 항미생물제와 병용하여 화학식 I의 화합물을 투여한다는 것은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물과 항미생물제가 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로, 바람직하게는 동시에 투여됨을 의미한다. 화학식 I의 화합물은 필요하다면 하나 초과의 항미생물제와 병용하여 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 항미생물제를 포함하는 약제학적 생성물은 동시적, 개별적 또는 순차적 투여에 대한 사용설명서를 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 항미생물제는, 예를 들어 동시 투여를 위하여 동일한 투여 단위에 병용될 수 있거나 상이한 투여 단위들로 제공될 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적 생성물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나 또는 하나 초과의 투여 단위, 및 항미생물제를 포함하는 하나 또는 하나 초과의 투여 단위를 포함할 수 있다. 추가의 구현예에서, 약제학적 생성물은 화학식 I의 화합물 및 항미생물제를 포함하는 하나 또는 하나 초과의 투여 단위를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 항미생물제의 항미생물제 효능을 향상시키는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 방법은 미생물을 화학식 I의 화합물 및 상기 항미생물제와 접촉시키는 것을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 항미생물제에 대한 미생물의 감수성을 향상시키기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 미생물을 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
항생제에 더하여, 또는 그에 대한 대안으로서, 화학식 I의 화합물이 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 또는 항알러지제와 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 항미생물제는 바람직하게 항생제이다. 항미생물제는 일반적인 의미에서 미생물을 사멸하거나 이의 성장을 억제할 수 있는 작용제이지만, 항생제는 세균을 사멸하거나 이의 성장을 억제할 수 있는 작용제, 즉 항세균제이다. 다양한 항세균제가 화학식 I의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는데, 이러한 항세균제에는 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 글리코펩티드, 아미노글리코사이드, β-락탐, 리파마이신, 마크로라이드 및 케토라이드, 옥사졸리디논, 쿠머마이신, 페니콜(클로람페니콜을 포함함), 푸시드산, 및 신규한 세균 토포이성화효소 억제제(novel bacterial topoisomerase inhibitor, NBTI)가 포함된다. 이들은 하기에 더 상세히 설명되어 있다.
세균 토포이성화효소 억제제: 예를 들어, GSK2140944, 문헌[Ross et al. 2014. J. Clin. Microbiol. 52(7):2629], NXL101, 문헌[Reck et al. 2014. Bioorg. Med. Chem. Epub ahead of print], 문헌[Surivet et al. 2013, J. Med. Chem. 56(18):7396], 문헌[Singh et al. 2014. Med. Chem. Lett. 5:609].
베타-락탐: 베타-락탐 항생제는 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 또는 파니페넴, 피밤피실린, 헤타실린, 베캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린, 에피실린, 카르베니실린(카린다실린), 티카르실린, 테모실린, 아즐로실린, 피페라실린, 메즐로실린, 메실리남(피브메실리남), 설베니실린, 벤질페니실린(G), 클로메타실린, 벤자틴 벤질페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 아지도실린, 페나메실린, 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린, 벤자틴 페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 클록사실린(디클록사실린, 플루클록사실린), 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 파로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 토모페넴, 라주페넴, 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 로라카르베프, 세픽심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프설로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 플로목세프, 라타목세프, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세프톨로잔(CXA-101), RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, BAL30072, SYN 2416, 세프티오푸르, 세프퀴놈, 세포베신, 아즈트레오남, 티게모남, 카루모남, 테비페넴, 토모페넴, RWJ-442831, RWJ-333441, BAL30072, 또는 RWJ-333442를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
마크로라이드: 마크로라이드는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 올레안도마이신, 로키타마이신, 로사라미신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 또는 트롤레안도마이신을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
케토라이드: 케토라이드는 텔리트로마이신, 솔리트로마이신, 또는 세트로마이신을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
퀴놀론: 퀴놀론은 아미플록사신, 베시플록사신, 시녹사신, 시프로플록사신, 에녹사신, 피나플록사신, 플레록사신, 플루메퀸, 로메플록사신, 날리딕산, 네모녹사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 옥솔린산, 페플록사신, 로속사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 스파르플록사신, 클리나플록사신, 목시플록사신, 게미플록사신, 가레노플록사신, 델라플록사신, PD131628, PD138312, PD140248, Q-35, AM-1155, NM394, T-3761, 루플록사신, OPC-17116, DU-6859a(AAC 37:1419), JNJ-Q2, 또는 DV-7751a(AAC 37:2212)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
테트라사이클린 및 글리실사이클린: 테트라사이클린 및 글리실사이클린은 테트라사이클린, 미노사이클린, 클로르테트라사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 리메사이클린, 메타사이클린, 오마다사이클린, 옥시테트라사이클린, 티게사이클린, 또는 에라바사이클린을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
옥사졸리디논: 옥사졸리디논은 리네졸리드, 테디졸리드, 에페로졸리드, 또는 라데졸리드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
아미노글리코사이드: 아미노글리코사이드는 아미카신, 아르베카신, 부티로신, 디베카신, 포르티미신, 겐타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 플라조미신, 로보스타마이신, 시소미신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 또는 토브라마이신을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
린코사미드: 린코사미드는 클린다마이신, 또는 린코마이신을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
글리코펩티드: 글리코펩티드는 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌, 달바반신, 오리타반신, 또는 데카플라닌을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
플레우로무틸린: 플레우로무틸린은 레타파물린, 발네물린, 티아물린, 아자물린, 또는 BC-3781을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
기타 다른 항생제: 기타 다른 항생제는 트리메토프림, 설파메톡사졸, 리팜피신, 푸시드산, 푸로마이신, 노보비오신, 쿠머마이신, 티암페니콜, 또는 티오락토마이신, ETX0914(AZD0914)(문헌[Huband et al. AAC 2015. 59(1): 467] 참조), VXc-486(문헌[Locher et al. AAC 2015. 59(3):1455] 및 문헌[Grillot et al. J. Med. Chem. 2014. 57:8792] 참조)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
화학식 I의 화합물 및 항미생물제를 포함하는 조성물은 화학식 I의 화합물 및 항생제를, 예를 들어 1:10 내지 10:1, 1:5 내지 5:1, 2:1 내지 2:1, 예를 들어 약 1:1의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 필요하다면 둘 이상의 항미생물제와 병용하여 투여될 수 있으며, 마찬가지로 조성물은 화학식 I의 화합물 및 둘 이상의 항미생물제를 포함할 수 있다. 그러한 병용물의 예에는 화학식 I의 화합물 및 둘 이상의 베타 락탐 항생제, 예를 들어 세프톨로잔/타조박탐, 세프타지딤/아비박탐, 및 상응하는 삼중 베타 락탐 병용물이 포함된다.
본 발명에 의해 치료하고자 하는 미생물 및 미생물 감염은 바람직하게 세균 및 세균 감염이다. 본 발명을 사용하여 치료될 수 있는 세균은 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 아시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 아에로모나스 히드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 에스케리키아 콜리, 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica)(모든 아종 및 혈청형을 포함하며, 이들 중 일부는 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis)로도 알려짐), 살모넬라 본고리(Salmonella bongori)(모든 아종 및 혈청형을 포함함), 시겔라 디센테리아에(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르케센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티이(Providencia stuartii), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 하에몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인테르메디아(Yersinia intermedia), 보르데텔라 페르투스시스(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라페르투스시스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 하에모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 하에모필루스 하에몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 하에모필루스 파라하에몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 하에모필루스 두크레이이(Haemophilus ducreyi), 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스테우렐라 하에몰리티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타르랄리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜리(Campylobacter coli), 보르렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 비브리오 파라하에몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 네이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 킨겔라(Kingella), 모락셀라(Moraxella), 가르드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 3452A 호몰로지 군, 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에그게르티이(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 스플란크니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 울케란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코쿠스 인테르메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코쿠스 히이쿠스 아종 히이쿠스(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus), 스타필로코쿠스 하에몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis), 또는 스타필로코쿠스 사크카롤리티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus).
특히 관심 있는 것은 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 플루오레센스, 스테노트로포모나스 말토필리아, 에스케리키아 콜리, 시트로박터 프레운디이, 살모넬라 엔테리카(모든 아종 및 혈청형을 포함하며, 이들 중 일부는 살모넬라 티피무리움, 살모넬라 티피, 살모넬라 파라티피, 살모넬라 엔테리티디스로도 알려짐), 살모넬라 본고리(모든 아종 및 혈청형을 포함함), 시겔라 디센테리아에, 시겔라 플렉스네리, 시겔라 손네이, 엔테로박터 클로아카에, 엔테로박터 아에로게네스, 클렙시엘라 뉴모니아에, 클렙시엘라 옥시토카, 세라티아 마르케센스, 아시네토박터 칼코아케티쿠스, 아시네토박터 하에몰리티쿠스, 예르시니아 엔테로콜리티카, 예르시니아 페스티스, 예르시니아 슈도투베르쿨로시스, 예르시니아 인테르메디아, 하에모필루스 인플루엔자에, 하에모필루스 파라인플루엔자에, 하에모필루스 하에몰리티쿠스, 하에모필루스 파라하에몰리티쿠스, 헬리코박터 필로리, 캄필로박터 페투스, 캄필로박터 제주니, 캄필로박터 콜리, 비브리오 콜레라에, 비브리오 파라하에몰리티쿠스, 레기오넬라 뉴모필라, 리스테리아 모노시토게네스, 네이세리아 고노로에아에, 네이세리아 메닌기티디스, 모락셀라, 박테로이데스 프라길리스, 박테로이데스 불가투스, 박테로이데스 오발루스, 박테로이데스 테타이오타오미크론, 박테로이데스 유니포르미스, 박테로이데스 에그게르티이, 또는 박테로이데스 스플란크니쿠스이다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는 세균의 특히 접합한 예는 병원성 세균종인 슈도모나스 아에루기노사인데, 이는 많은 일반적으로 사용되는 항생제에 본질적으로 저항성이다. 화학식 I의 화합물과 항세균제의 병용-투여는 세포 밖으로의 항세균제의 이출을 감소시킬 수 있으며, 이는 달리 화학식 I의 화합물의 부재 하에서 유지되는 세포내 축적 수준보다 더 높은 수준으로의 세포내 축적으로 이어진다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 하나 또는 몇몇 항생제에 저항성인 세균으로 감염되거나 그러한 세균에 의한 감염에 취약한 대상체를 치료하는 데 특히 유용하다. 본 발명의 방법은, 세균이 저항성을 나타내는 항생제와 병용하여 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 저항성은 미국의 CLSI(Clinical Laboratory Standards Institute) 및 유럽의 EUCAST(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)에 의해 발행된 것과 같은 가이드라인에 따라 중간 또는 완전한 저항성일 수 있으며, 예를 들어 항생제에 대한 세균의 노출은 감소된 성장 억제 또는 무성장 억제를 가져온다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 항미생물제에 대해 내인성이거나 획득된 저항성을 갖는 미생물의 저항성을 제거하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 항미생물제에 노출되는 미생물을 화학식 I의 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 항미생물제에 노출되는 미생물에 의한 항미생물제에 대한 저항성의 획득을 억제하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 미생물을 화학식 I의 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 기타 다른 세균종 및 미생물종이 슈도모나스 아에루기노사와 유사한 폭넓은 기질 스펙트럼 유출 펌프를 가질 수 있으며, 이에 따라 역시 적절한 표적이 될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 대상체의 (예방적 및 바람직하게는 치료적) 관리를 위한 것일 뿐만 아니라, 기타 다른 온혈 동물, 예를 들어 상업적으로 유용한 동물, 예를 들어 소, 말, 돼지, 닭, 양, 개, 고양이, 설치류, 예컨대 마우스, 토끼 또는 래트, 또는 기니 피그의 치료를 위한 수의과 용도를 위한 것이기도 하다. 그러한 화합물은 또한 기타 다른 화합물과의 비교를 허용하기 위한 기준 표준물로 사용될 수 있다. 인간의 치료가 바람직하다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 공지의 허용가능한 방법을 사용하여 개별적으로, 또는 선택적으로 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 또 다른 원하는 치료제와 병용하여 투여된다. 그러한 치료적으로 유용한 작용제는, 예를 들어 하기 경로들 중 하나에 의해 투여될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어 당의정, 코팅 정제, 환제, 반고체 물질, 연질 또는 경질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태; 비경구 투여, 예를 들어 주사 용액의 형태; 좌제 형태의 직장 투여; 흡입에 의한 투여, 예를 들어 분말 제형 또는 스프레이의 형태; 경진피 또는 비강내 투여. 투여 경로는 비경구, 장내 및 국소 투여를 포함한다.
조성물은 활성 성분을, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하며, 상기 담체는 당업자에게 알려진 통상적인 담체 및 부형제로부터 선택될 수 있다.
그러한 정제, 환제, 반고체 물질, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위하여, 치료적으로 유용한 생성물이 약리학적으로 불활성인 무기 또는 유기 약제학적 담체 물질과, 예를 들어 락토스, 수크로스, 글루코스, 젤라틴, 맥아, 실리카 겔, 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 탈지유 분말 등과 혼합될 수 있다. 연질 캡슐의 제조를 위하여, 예를 들어 식물성 오일, 석유, 동물성 또는 합성 오일, 왁스, 지방 및 폴리올와 같은 약제학적 담체 물질이 사용될 수 있다.
액체 용액 및 시럽의 제조를 위하여, 예를 들어 물, 알코올, 식염수 수용액, 덱스트로스 수용액, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일, 석유 및 동물성 또는 합성 오일과 같은 약제학적 담체 물질이 사용될 수 있다.
좌제를 위하여, 예를 들어 식물성 오일, 석유, 동물성 또는 합성 오일, 왁스, 지방 및 폴리올와 같은 약제학적 담체 물질이 사용될 수 있다.
에어로졸 제형을 위하여, 이 목적에 적합한 압축 가스, 예컨대 산소, 질소 및 이산화탄소가 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 작용제는 또한 보존 및 안정화를 위한 첨가제, 유화제, 감미제, 향미제, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충제, 캡슐화 첨가제 및 산화방지제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 멸균 용기 내에, 예를 들어 재구성을 위한 분말로서 제공될 수 있다. 이러한 경우에, 본 발명은 투여를 위하여 약제학적 조성물을 준비하는 방법을 제공하며, 본 방법은 약제학적으로 허용되는 희석제를 사용하여 멸균 용기의 내용물을 재구성하는 것을 포함한다. 재구성된 용액은 환자에게 정맥내 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 항미생물제를 포함하고, 본 발명의 방법은 약제학적 유효량의 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 약제학적 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
활성 성분은 투여량은 치료하고자 하는 질병 및 종, 이의 연령, 체중, 및 개체의 상태, 개체의 약동학적 데이터, 및 투여 방식에 좌우된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그 자체로 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 본 조성물은 고체 또는 액체 형태로 제공될 수 있다.
약물-저항성 병원체에 의해 야기된 감염을 치료하기 위한 항세균제의 활성은 유출-펌프 억제제 화합물과의 병용-투여에 의해 회복 및 향상될 수 있다. 본 발명은 항생제를 세포 밖으로 수송하는 유출 펌프를 발현하는 세균의 항생제 저항성을 극복하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물뿐만 아니라, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물은, 예를 들어 하기에 기재된 공정 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) 또는 (h) 중 하나에 의해 제조될 수 있으며; 그 후에, 필요하다면, 임의의 보호기를 제거하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성하거나 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물을 형성할 수 있다.
공정 (a):
이 공정 변형 형태는, L1이 -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-NH-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-SO2-(CH2)n-이며, 이 식에서, 청구범위에 의해 정의된 한계 이내에서 m은 1, 2 또는 3이고, n은 0, 1, 2 또는 3인, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
이 공정에서는, 화학식 II-1의 화합물을
[화학식 II-1]
Figure pct00059
화학식 III의 화합물과 반응시켜,
[화학식 III]
Figure pct00060
화학식 IV-1의 화합물을 생성하며,
[화학식 IV-1]
Figure pct00061
상기 식에서,
AR1, AR2, R1, R2, R3, R5, R6, R7은 화학식 I에서와 같고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
Y1은 -OH, 할로겐 원자 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트이고,
A1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
PG1은 수소 원자 또는 아미노 보호기(예컨대, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질)이고,
A2는 -(CH2)o-Y2이며,
여기서 o는 0, 1, 2 또는 3이고,
Y2는 -OH, 할로겐 원자, 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, -COOH, -CHO, -C(O)-CH2-X 또는 -NH-PG2이며,
여기서 X는 할로겐 원자이고, PG2는 수소 원자 또는 아미노 보호기이고,
A3은 화학식 I에서의 R4와 같거나 할로겐 원자, -OH, -CHO, -CH2OH 또는 -COOH이다.
A3이 할로겐 원자인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 화학식 V의 화합물과 추가로 반응되어,
[화학식 V]
R'4-X
(여기서, X는 -CH2-OH임)
화학식 VI-1의 화합물을 생성한다:
[화학식 VI-1]
Figure pct00062
(여기서, R4는 에테르 기임).
A3이 -OH인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 화학식 V의 화합물(여기서, X는 -OH, 할로겐 원자 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트)과 추가로 반응되어, 화학식 VI-1의 화합물(여기서, R4는 에테르 기임)을 생성한다.
A3이 -CHO인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 화학식 V의 화합물(여기서, X는 포스포늄 염 또는 포스포네이트임)과 추가로 반응하여, 화학식 VI-1의 화합물(여기서, R4는 C2-C6-알케닐 기임)을 생성할 수 있다.
A3이 -CHO인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 화학식 V의 화합물(여기서, X는 -NHE 또는 -NH2이고, E는 아미노 보호기임)과 추가로 반응하여, 화학식 VI-1의 화합물(여기서, R4는 아미노 기임)을 생성할 수 있다.
A3이 -CH2OH인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 상응하는 할라이드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 화합물로 전환되고, 화학식 V의 화합물(여기서, X는 -OH, -SH, -NHE 또는 -NH2이고, E는 아미노 보호기임)과 추가로 반응하여, 화학식 VI-1의 화합물(여기서, R4는 각각 에테르, 티올 또는 아민 기임)을 생성할 수 있다.
A3이 -COOH인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 화학식 V의 화합물(여기서, X는 -NHE 또는 -NH2이고, E는 아미노 보호기임)과 추가로 반응하여, 화학식 VI-1의 화합물(여기서, R4는 아미드 기임)을 생성할 수 있다.
Y2가 할로겐 원자, 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, -CHO, -C(O)-CH2-X 또는 -COOH인 경우, 화학식 VI-1의 화합물은 화학식 VII의 화합물과 반응되어
[화학식 VII]
ASC'-A4
(여기서, A4는 -NHE 또는 -NH2이고, E는 아미노 보호기임), 화학식 I-1의 화합물(여기서, L2는 각각 -(CH2)o-, -(CH2)p-, -(CH2)o-C(O)-CH2-, -(CH2)o-C(O)-이며, 여기서 p는 1, 2, 3 또는 4임)을 생성한다.
Y2가 -NH-PG2인 경우, PG2 아미노 보호기가 제거되고, 탈보호된 중간체는 화학식 VII의 화합물(여기서, A4는 -CH2-X 또는 -CHO이며, 이때 X는 할로겐 원자 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 또는 트리플레이트임)과 반응되어, 화학식 I-1의 화합물(여기서, L2는 -(CH2)o-임)을 생성한다.
대안적으로, Y2가 -NH-PG2인 경우, PG2 아미노 보호기가 제거될 수 있고, 탈보호된 중간체는 화학식 VII의 화합물(여기서, A4는 -COOH임)과 반응되어, 화학식 I-1의 화합물(여기서, L2는 -(CH2)o-임)을 생성한다. 또는, 아미노 보호기 PG2는 화학식 VI-1의 화합물과 화학식 VII의 화합물의 반응 후에 제거될 수 있다.
Y2가 -OH인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 상응하는 할라이드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 화합물로 전환되고, 화학식 VII의 화합물(여기서, A4는 -NHE 또는 -NH2이고, E는 아미노 보호기임)과 추가로 반응하여, 화학식 I-1의 화합물(여기서, L2는 -(CH2)o-임)을 생성할 수 있다.
대안적으로, Y2가 -OH인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 VII의 화합물(여기서, A4는 -(CH2)q-X이며, 이때 X는 할로겐 원자 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 또는 트리플레이트이고, q는 1 내지 4에 포함됨)과 반응하여, 화학식 I-1의 화합물(여기서, L2는 -(CH2)o-O-(CH2)q임)을 생성할 수 있다.
특정 경우에, Y2는 하기에 더 상세히 기재된 바와 같이 화학식 VI-1 및 VII의 화합물의 반응을 가능하게 하기에 적절한 활성화를 필요로 할 수 있다.
추가적으로, L1이 -(CH2)m-S-(CH2)n-인 경우, 화학식 IV-1, VI-1 또는 I-1의 화합물은 산화되어 각각 화학식 VI-1, I-1 또는 I-2의 화합물을 생성할 수 있으며, 여기서 L1은 -(CH2)m-SO-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-SO2-(CH2)n-이다.
공정 (b):
이 공정 변형 형태는, L1이 -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, -NH-(CH2)n-, -SO-(CH2)n- 또는 -SO2-(CH2)n-이며, 이 식에서, 청구범위에 의해 정의된 한계 이내에서 n은 0, 1, 2 또는 3인, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
이 공정에서는, 화학식 VIII의 화합물을
[화학식 VIII]
Figure pct00063
화학식 IX의 화합물과 반응시켜,
[화학식 IX]
Figure pct00064
화학식 IV-2의 화합물을 생성하며,
[화학식 IV-2]
Figure pct00065
상기 식에서,
AR1, AR2, R1, R2, R3, R5, R6, R7은 화학식 I에서와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
A1은 -O-, -S-, -NH-이고,
PG1은 수소 원자 또는 아미노 보호기이고,
Y는 할로겐 원자 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트이고,
A2 및 A3은 화학식 III 및 IV-1에서와 동일한 의미를 갖는다.
공정 (a)에 이미 기재된 절차에 따라, 화학식 IV-2의 화합물은 화학식 V의 화합물과 반응하여,
[화학식 V]
R'4-X
화학식 VI-2의 화합물을 생성할 수 있다:
[화학식 VI-2]
Figure pct00066
(여기서, R4는 화학식 I에서와 같음).
공정 (a)에 이미 기재된 절차를 적용하여, 추가로 화학식 VII의 화합물과 커플링한 후, 탈보호 단계를 수행하여, 화학식 I-3의 화합물의 생성을 가능하게 한다.
추가적으로, L1이 -S-(CH2)n-인 경우, 화학식 IV-2, VI-2 또는 I-3의 화합물은 산화되어 각각 화학식 VI-2, I-3 또는 I-4의 화합물을 생성할 수 있으며, 여기서 L1은 -SO-(CH2)n- 또는 -SO2-(CH2)n-이다.
공정 (c):
이 공정 변형 형태는, L1이 -CH=CH-(CH2)m-(이중 결합 Z, E 또는 Z/E) 또는 -(CH2)m+2-이며, 이때 m은 0 또는 1인, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
이 공정에서는, 화학식 II-2의 화합물을
[화학식 II-2]
Figure pct00067
화학식 X의 화합물과 반응시켜,
[화학식 X]
Figure pct00068
화학식 IV-3의 화합물을 생성하며,
[화학식 IV-3]
Figure pct00069
상기 식에서,
AR1, AR2, R1, R2, R3, R5, R6, R7은 화학식 I에서와 같고,
Y는 포스포늄 염 또는 포스포네이트이고,
m은 0 또는 1이고,
L1은 -CH=CH-(CH2)m-(이중 결합 Z, E 또는 Z/E)이고,
A2 및 A3은 화학식 III 및 IV-1에서와 동일한 의미를 갖는다.
공정 (a)에 이미 기재된 절차에 따라, 화학식 IV-3의 화합물은 화학식 V의 화합물과 반응하여,
[화학식 V]
R'4-X
화학식 VI-3의 화합물을 생성할 수 있다:
[화학식 VI-3]
Figure pct00070
(여기서, R4는 화학식 I에서와 같음).
공정 (a)에 이미 기재된 절차를 적용하여, 추가로 화학식 VII의 화합물과 커플링한 후, 탈보호 단계를 수행하여, 화학식 I-5의 화합물의 생성을 가능하게 한다.
L1이 -CH=CH-(CH2)m-(이중 결합 Z, E 또는 Z/E)인 경우, 화학식 IV-3, VI-3 또는 I-5의 화합물은 추가로 환원되어 각각 화학식 VI-3, I-5 또는 I-6의 화합물을 생성할 수 있으며, 상기 식에서 L1은 -(CH2)m+2-이다.
공정 (d):
이 공정 변형 형태는, L1이 -C≡C-인, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
이 공정에서는, 화학식 XII의 화합물을
[화학식 XII]
Figure pct00071
먼저 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시킨다. 추가로, 트리메틸실릴을 제거하여 화학식 XIII의 화합물의 생성을 가능하게 하였으며,
[화학식 XIII]
Figure pct00072
이어서, 이것을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜,
[화학식 XI]
Figure pct00073
화학식 IV-4의 화합물을 생성하며,
[화학식 IV-4]
Figure pct00074
상기 식에서,
X는 할로겐 원자 또는 트리플레이트이고,
AR1, AR2, R1, R2, R3, R5, R6, R7은 화학식 I에서와 같고,
A2 및 A3은 화학식 III 및 IV-1에서와 동일한 의미를 갖는다.
대안적으로, 화학식 XI의 화합물이 먼저 트리메틸실릴아세틸렌과 반응할 수 있다. 추가로, 트리메틸실릴을 제거하여 중간체의 제조를 가능하게 하였으며, 이것은 화학식 XII의 화합물과 반응하여 화학식 IV-4의 화합물을 생성할 수 있다.
공정 (a)에 이미 기재된 절차에 따라, 화학식 IV-4의 화합물은 화학식 V의 화합물과 반응하여,
[화학식 V]
R'4-X
화학식 VI-4의 화합물을 생성할 수 있다:
[화학식 VI-4]
Figure pct00075
(여기서, R4는 화학식 I에서와 같음).
공정 (a)에 이미 기재된 절차를 적용하여, 추가로 화학식 VII의 화합물과 커플링한 후, 탈보호 단계를 수행하여, 화학식 I-7의 화합물의 생성을 가능하게 한다.
공정 (e):
이 공정 변형 형태는, L1이 -(CH2)m-NH-C(O)-이며, 이때 m은 0 또는 1인, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
이 공정에서는, 화학식 XIV의 화합물을
[화학식 XIV]
Figure pct00076
화학식 XV의 화합물과 반응시켜,
[화학식 XV]
Figure pct00077
화학식 IV-5의 화합물을 생성하며,
[화학식 IV-5]
Figure pct00078
상기 식에서,
AR1, AR2, R1, R2, R3, R5, R6, R7은 화학식 I에서와 같고,
m은 0, 1 또는 2이고,
A2 및 A3은 화학식 III 및 IV-1에서와 동일한 의미를 갖는다.
공정 (a)에 이미 기재된 절차에 따라, 화학식 IV-5의 화합물은 화학식 V의 화합물과 반응하여,
[화학식 V]
R'4-X
화학식 VI-5의 화합물을 생성할 수 있다:
[화학식 VI-5]
Figure pct00079
(여기서, R4는 화학식 I에서와 같음).
공정 (a)에 이미 기재된 절차를 적용하여, 추가로 화학식 VII의 화합물과 커플링한 후, 탈보호 단계를 수행하여, 화학식 I-8의 화합물의 생성을 가능하게 한다.
공정 (f):
이 공정 변형 형태는, L1이 -C(O)-NH-(CH2)n- 또는 -SO2-NH-(CH2)n-이며, 이때 n은 0 또는 1인, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
이 공정에서는, 화학식 XVI의 화합물을
[화학식 XVI]
Figure pct00080
화학식 XVII의 화합물과 반응시켜,
[화학식 XVII]
Figure pct00081
화학식 IV-6의 화합물을 생성하며,
[화학식 IV-6]
Figure pct00082
상기 식에서,
AR1, AR2, R1, R2, R3, R5, R6, R7은 화학식 I에서와 같고,
A1은 -COOH 또는 -SO2Cl이고,
n은 0 또는 1이고,
A2 및 A3은 화학식 III 및 IV-1에서와 동일한 의미를 갖는다.
공정 (a)에 이미 기재된 절차에 따라, 화학식 IV-6의 화합물은 화학식 V의 화합물과 반응하여,
[화학식 V]
R'4-X
화학식 VI-6의 화합물을 생성할 수 있다:
[화학식 VI-6]
Figure pct00083
(여기서, R4는 화학식 I에서와 같음).
공정 (a)에 이미 기재된 절차를 적용하여, 추가로 화학식 VII의 화합물과 커플링한 후, 탈보호 단계를 수행하여, 화학식 I-9의 화합물의 생성을 가능하게 한다.
공정 (g):
이 공정 변형 형태는, L1이 부재하거나 -O-인, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
이 공정에서는, 화학식 XVIII의 화합물을
[화학식 XVIII]
Figure pct00084
화학식 XIX의 화합물과 반응시켜,
[화학식 XIX]
Figure pct00085
화학식 IV-7의 화합물을 생성하며,
[화학식 IV-7]
Figure pct00086
상기 식에서,
AR1, AR2, R1, R2, R3, R5, R6, R7은 화학식 I에서와 같고,
A1은 -OH, 할로겐 원자 또는 트리플레이트이고,
A4는 할로겐 원자, 보론산, 보론산 에스테르 또는 -SnBu3이고,
A2 및 A3은 화학식 III 및 IV-1에서와 동일한 의미를 갖는다.
A1이 -OH인 경우, 상기 화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XIX의 화합물(여기서, A4는 불소 원자, 보론산 또는 보론산 에스테르임)과 반응하여 화학식 IV-7의 화합물(여기서, L1은 -O-임)을 생성할 수 있다.
A1이 할로겐 원자 또는 트리플레이트인 경우, 상기 화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XIX의 화합물(여기서, A4는 보론산, 보론산 에스테르 또는 -SnBu3임)과 반응하여 화학식 IV-7의 화합물(여기서, L1은 부재함)을 생성할 수 있다.
공정 (a)에 이미 기재된 절차에 따라, 화학식 IV-6의 화합물은 화학식 V의 화합물과 반응하여,
[화학식 V]
R'4-X
화학식 VI-7의 화합물을 생성할 수 있다:
[화학식 VI-7]
Figure pct00087
(여기서, R4는 화학식 I에서와 같음).
공정 (a)에 이미 기재된 절차를 적용하여, 추가로 화학식 VII의 화합물과 커플링한 후, 탈보호 단계를 수행하여, 화학식 I-10의 화합물의 생성을 가능하게 한다.
공정 (h):
이 공정 변형 형태는, 4차 아민을 제공하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 분자는, C1-C6-알킬 할라이드 또는 상응하는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를, 유리 2차 아민이 존재하는 임의의 화학식 I 또는 VI의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 합성 방법에 필요한 출발 물질은, 구매가능하지 않은 경우, 과학 문헌에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있거나, 과학 문헌에 보고되어 있는 공정의 개조를 이용하여 구매가능한 화합물로부터 제조될 수 있다. 독자는 추가로 반응 조건 및 시약에 대한 일반적 지침을 위하여 문헌[Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by J. March and M. Smith, published by John Wiley & Sons, 2001]을 참고한다.
더욱이, 본 명세서에 언급된 반응들 중 일부에서는, 화합물 내의 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 통상적인 보호기가 표준 실무에 따라 사용될 수 있다(예시를 위하여, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999] 참조).
보호기는 당업계에 잘 알려진 통상적인 기법을 사용하여 합성 시에 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있거나, 나중의 반응 단계 또는 후처리(work-up) 동안 제거될 수 있다.
L1이 -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-NH-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-SO2-(CH2)n-이며, 이때 (청구범위에 의해 정의된 한계 이내에서) m은 1, 2 또는 3이고, n은 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00088
반응식 1에서, 모든 기호는 공정 (a)에서 앞서 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
A1이 -NH-이고, PG1이 아미노 보호기인 경우, 화학식 III의 화합물은 염기, 예컨대 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 이미다졸의 존재 하에서 상응하는 유리 아민을 알릴, 플루오레닐메틸 또는 벤질 클로로포르메이트와 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시킴으로써 통상 얻어진다. 이것은 또한, 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 트리에틸아민의 존재 하에서 벤질 브로마이드 또는 클로라이드와의 반응에 의해 N-벤질 유도체로서 보호될 수 있다. 대안적으로, N-벤질 유도체는 벤즈알데하이드의 존재 하에서 환원적 아미노화를 통해 수득될 수 있다. 기타 다른 아미노 보호기를 도입시키기 위한 추가의 전략이 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999]에 기재되어 있다.
L1이 -(CH2)m-O-(CH2)n-인 화학식 IV-1의 화합물(반응식 1)이 화학식 II-1의 화합물(여기서, Y1은 -OH임)로부터 화학식 III의 화합물(여기서, A1-PG1은 하이드록실 기임)과의 (문헌[O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1]에 검토된 바와 같은) 미츠노부 커플링(Mitsunobu coupling)을 통해 수득될 수 있다. 이 반응은, 예를 들어, 매우 다양한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 또는 디클로로메탄 중에서 그리고 매우 다양한 온도(-20℃ 내지 60℃)에서 디에틸 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재 하에서 수행된다. 이 반응은 또한 중합체-지지된 트리페닐포스핀을 사용하여 수행될 수 있다.
L1이 -(CH2)m-O-(CH2)n-인 화학식 IV-1의 화합물을 형성하기 위한 대안적인 경로는 -20℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 존재 하에서, A1-PG1이 하이드록실 기인 화학식 III의 화합물을 Y1이 하이드록실 기(이는 하기에 기재된 바와 같이 반응 전에 활성화될 것을 필요로 함) 또는 할로겐 원자인 화학식 II-1의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진다. 예를 들어 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트로서의 화학식 II-1의 화합물(여기서, Y1은 -OH임)의 하이드록실 기의 활성화는 -30℃ 내지 80℃에서 건성 비양성자성 용매, 예컨대 피리딘, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 등의 존재 하에서, 상응하는 알코올을 각각 메탄설포닐 클로라이드 또는 메탄설폰산 무수물, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
동일한 절차를 또한 적용하여, 각각 화학식 II-1의 화합물(여기서, Y1은 할로겐 원자임) 및 화학식 III의 화합물(여기서, A1-PG1은 티올 기 또는 아미노 기(보호되거나 보호되지 않음)임)로부터 출발하여, L1이 -(CH2)m-S-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NH-(CH2)n-인 화학식 IV-1의 화합물을 생성할 수 있다.
A3이 불소 원자인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 -20℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨 등의 존재 하에서 화학식 V의 화합물(여기서, X는 -CH2-OH임)과 반응하여, 화학식 VI-1의 화합물(여기서, R4는 에테르 기임)을 생성할 수 있다.
대안적으로, A3이 하이드록실 기인 경우, 화학식 IV-1의 화합물과 화학식 V의 화합물(예를 들어, X는 -CH2-OH임) 사이의 미츠노부 커플링은 화학식 IV-1의 화합물(여기서, R4는 에테르 기임)의 생성으로 이어질 수 있다.
추가적으로, A3이 하이드록실 기인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 -20℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨 등의 존재 하에서 화학식 V의 화합물(여기서, X는 할로겐 원자 또는 이탈기임)과 반응하여, 화학식 VI-1의 화합물(여기서, R4는 에테르 기임)을 생성할 수 있다.
A3이 -CHO인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 각각 비티히 반응(Wittig reaction) 또는 호너-워드워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응을 통해 화학식 V의 화합물(여기서, X는 포스포늄 염 또는 포스포네이트임)과 반응하여 화학식 VI-1의 화합물(여기서, R4는 C2-C6-알케닐 기임)을 생성할 수 있다.
비티히 반응은 알데하이드를 트리페닐 포스포늄 일라이드와 반응시켜 알켄 및 트리페닐포스핀 옥사이드를 수득하는 반응이다. 비티히 시약은 포스포늄 염으로부터 통상 제조되며, 포스포늄 염은 다시 벤질 할라이드에 의한 트리페닐포스핀의 알킬화에 의해 제조된다. 비티히 시약(벤질 일라이드)을 형성하기 위하여, 포스포늄 염을 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에 현탁시키고, 강염기, 예컨대 n-부틸 리튬을 첨가한다. 단순 일라이드의 경우, 생성물은 통상 주로 Z-이성체이지만, 더 적은 양의 E-이성체가 또한 종종 형성된다. 반응이 리튬 또는 요오드화나트륨의 존재 하에서 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행되는 경우, 생성물은 거의 독점적으로 Z-이성체이다. Z-이성체가 원하는 생성물인 경우, 스클로서(Schlosser) 개질이 사용될 수 있다.
대안적으로, 호너-워드워스-에몬스 반응은 E-알켄을 주로 생성한다. 호너-워드워스-에몬스 반응은 0℃ 내지 50℃에서 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 소듐 메틸레이트의 존재 하에서의 안정화된 포스포네이트 탄소 음이온(carbanion)과 알데하이드의 축합이다. 비티히 반응에서 사용되는 포스포늄 일라이드와 대조적으로, 포스포네이트-안정화된 탄소 음이온은 더 친핵성이고 더 염기성이다. 디에틸 벤질포스포네이트는 용이하게 입수가능한 벤질 할라이드로부터 용이하게 제조될 수 있다.
A3이 -CHO인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 환원적 아미노화 반응을 통해 화학식 V의 화합물(여기서, X는 -NH2 또는 -NHE이며, E는 아미노 보호기임)과 반응하여 화학식 VI-1의 화합물(여기서, R4는 아민 기임)을 생성할 수 있다. 중간체 이민을 형성하기 위한 아민과 알데하이드 사이의 환원적 아미노화 반응은 용매 시스템 중에서 수행하여, 물리적 또는 화학적 수단(예를 들어, 용매-물 공비혼합물의 증류 또는 분자체, 황산마그네슘 또는 황산나트륨과 같은 건조제의 존재)을 통해 형성된 물의 제거를 가능하게 한다. 그러한 용매는 통상적으로 톨루엔, n-헥산, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄 또는 용매들의 혼합물, 예컨대 메탄올-1,2-디클로로에탄이다. 이 반응은 미량의 산(통상, 아세트산)에 의해 촉진될 수 있다. 후속으로 또는 동시에, 중간체 이민은 적합한 환원제(예를 들어, 붕수소화나트륨, 시아노붕수소화나트륨, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드; 문헌[R.O. and M.K. Hutchins, Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 8, p. 25-78])를 사용하여 또는 귀금속 촉매, 예컨대 활성탄 상의 팔라듐에 의한 수소화를 통해 환원된다. 이 반응은 통상 -10℃ 내지 110℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃에서 수행된다. 이 반응은 또한 하나의 포트 내에서 수행될 수 있다. 이것은 또한 피콜린-보란 착물의 존재 하에서 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 또는 물 중에서 수행될 수 있다(문헌[Tetrahedron, 2004, 60, 7899]).
A3이 -CH2OH인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 상응하는 할라이드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 화합물로 전환되고, 화학식 V의 화합물(여기서, X는 하이드록실 기, 티올 기 또는 아미노 기(보호되거나 보호되지 않음)임)과 추가로 반응하여 화학식 VI-1의 화합물(여기서, R4는 각각 에테르, 티올 또는 아민 기임)을 생성할 수 있다. 이러한 치환 반응은 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 부재 하에서 또는 존재 하에서 건성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 테트라하이드로푸란 중에서 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 진행될 수 있다.
A3이 -COOH인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 펩티드 커플링 반응(peptidic coupling reaction)을 통해 화학식 V의 화합물(여기서, X는 -NH2 또는 -NHE이며, E는 아미노 보호기임)과 반응하여 화학식 VI-1의 화합물(여기서, R4는 아미드 기임)을 생성할 수 있다. 이 반응은 활성화제, 예컨대 N,N '-디사이클로헥실카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드의 존재 하에서, 선택적으로 1-하이드록시벤조트리아졸을 첨가함으로써 일어난다. 기타 다른 적합한 커플링제가 이용될 수 있으며, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린, 카르보닐디이미다졸 또는 디에틸포스포릴시아나이드이다. 선택적으로, 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘을 첨가하여 커플링을 수행할 수 있다. 펩티드 커플링은 불활성 용매, 바람직하게는 건성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 및 클로로포름 중에서 -20℃ 내지 80℃에 포함된 온도에서 수행된다. 대안적으로, 카르복실산은 이의 상응하는 산 클로라이드 또는 이의 상응하는 활성화된 에스테르, 예컨대 N-하이드록시석신이미딜 에스테르(문헌[Org. Process Res. & Dev., 2002, 863]) 또는 벤조티아졸릴 티오에스테르(문헌[J. Antibiotics, 2000, 1071])로의 전환을 통해 활성화될 수 있다. 생성된 활성화된 물질은 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란 중에서 -20℃ 내지 80℃에 포함된 온도에서 화학식 II-1의 화합물과 반응하여 화학식 I-1의 화합물을 생성할 수 있다. 선택적으로, 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨을 첨가하여 커플링을 수행할 수 있다.
화학식 I-1의 화합물의 생성을 위하여, Y2가 할로겐 원자, 이탈기 또는 -C(O)-CH2-X(여기서, X는 할로겐 원자임)인 경우, 화학식 VI-1의 화합물은 앞서 상기 기재된 바와 같은 치환 반응을 통해 화학식 VII의 화합물(여기서, A4는 -NH2 또는 -NHE이며, E는 아미노 보호기임)과 반응하여, 화학식 I-1의 화합물(여기서, L2는 각각 -(CH2)o- 또는 -(CH2)o-C(O)-CH2-임)을 생성할 수 있다.
추가적으로, Y2가 -CHO인 경우, 화학식 VI-1의 화합물은 앞서 상기 기재된 바와 같은 환원적 아미노화 반응을 통해 화학식 VII의 화합물(여기서, A4는 -NH2 또는 -NHE이며, E는 아미노 보호기임)과 반응하여 화학식 I-1의 화합물(여기서, L2는 -(CH2)p-이며, p는 1 내지 4에 포함됨)을 생성할 수 있다.
특정 경우에, 화학식 VI-1의 화합물(여기서, Y2는 -CHO임)은 상응하는 화합물(여기서, Y2는 에스테르 기 또는 카르복실산 작용기임)로부터 생성될 수 있다. 에스테르 유도체는 이의 상응하는 알코올로 추가로 환원된다. 이러한 환원은 -20℃ 내지 80℃에서 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 환원제, 예컨대 수소화붕소 또는 수소화알루미늄 환원제(예컨대, 수소화알루미늄리튬, 붕수소화리튬, 붕수소화나트륨)를 사용하여 수행된다. 대안적으로, -10℃ 내지 80℃에서 물 중에서 또는 물과 극성 양성자성 또는 비양성자성 유기 용매, 예컨대 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올의 혼합물 중에서 알칼리 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬을 사용하여 에스테르 작용기를 이의 상응하는 카르복실산으로 가수분해한다. 생성된 카르복실산은 -10℃ 내지 80℃에서 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 보란 유도체, 예컨대 보란-테트라하이드로푸란 착물을 사용하여 상응하는 알코올로 추가로 환원된다. 이어서, 생성된 알코올을 각각 스원(Swern), 데스 마틴(Dess Martin), 사레트(Sarett) 또는 코레이-킴(Corey-Kim) 조건 하에서 산화를 통해 이의 상응하는 알데하이드로 변환시킨다. 추가의 방법이 문헌[Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional Group Preparations; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section aldehydes and ketones, p.1235-1236 및 1238-1246]에 기재되어 있다.
Y2가 -COOH인 경우, 화학식 VI-1의 화합물은 앞서 상기 기재된 바와 같은 펩티드 커플링 반응을 통해 화학식 VII의 화합물(여기서, A4는 -NH2 또는 -NHE이며, E는 아미노 보호기임)과 반응하여 화학식 I-1의 화합물(여기서, L2는 -(CH2)o-C(O)-임)을 생성할 수 있다.
대안적으로, Y2가 -NH-PG2이며, PG2가 아미노 보호기인 경우, 이 보호기는 먼저 표준 조건 하에서 제거될 수 있다. 예를 들어, 벤질 카르바메이트는 귀금속 촉매(예를 들어, 활성탄 상의 팔라듐 또는 활성탄 상의 수산화팔라듐) 상에서 가수소분해됨으로써 탈보호된다. Boc 기는 원상태(neat)의 또는 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 희석된 유기 용매, 예컨대 메탄올, 디옥산 또는 에틸 아세테이트, 또는 트리플루오로아세트산 중에서 산성 조건, 예컨대 염산 하에서 제거된다. Alloc 기는 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 0℃ 내지 70℃에서 팔라듐 염, 예컨대 팔라듐 아세테이트 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 알릴 양이온 포착제, 예컨대 모르폴린, 피롤리딘, 디메돈 또는 트리부틸스탄난의 존재 하에서 제거된다. N-벤질 보호된 아민은 귀금속 촉매(예를 들어, 활성탄 상의 수산화팔라듐) 상에서 가수소분해됨으로써 탈보호된다. Fmoc 보호기는 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 약염기성 조건, 예컨대 희석된 모르폴린 또는 피페리딘 하에서 제거된다. 아민 보호기를 제거하기 위한 추가의 일반적 방법이 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999]에 기재되어 있다.
이어서, 상응하는 유리 아민은 각각 치환 또는 환원적 아미노화를 통해 화학식 VII의 화합물(여기서, A4는 -CH2-X 또는 -CHO임)과 반응하여 화학식 I-1의 화합물(여기서, L2는 -(CH2)o-임)을 생성할 수 있다.
상응하는 유리 아민은 또한 펩티드 커플링을 통해 화학식 VII의 화합물(여기서, A4는 -COOH임)과 반응하여 화학식 I-1의 화합물(여기서, L2는 -(CH2)o-임)을 생성할 수 있다.
대안적으로, 아미노 보호기 PG2는 또한 상기 기재된 표준 절차에 따라, 치환, 환원적 아미노화 또는 펩티드 커플링 반응 후에만 제거될 수 있다.
화학식 I-1의 화합물(여기서, L2는 -(CH2)o-임)의 생성을 위하여, 화학식 VI-1의 화합물(여기서, Y2는 하이드록실 기임)은 상응하는 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트 화합물로 전환되고, 앞서 상기 기재된 바와 같은 치환 반응을 통해 화학식 VII의 화합물(여기서, A4는 -NH2 또는 -NHE이며, E는 아미노 보호기임)과 반응할 수 있다.
추가로, 상기 기재된 치환 반응 조건에 따라, 화학식 VI-1의 화합물(여기서, Y2는 하이드록실 기임)을 화학식 VII의 화합물(여기서, A4는 -(CH2)q-X이며, X는 할로겐 원자 또는 이탈기이고, q는 1 내지 4에 포함됨)과 반응시킴으로써 화학식 I-1의 화합물(여기서, L2는 -(CH2)o-O-(CH2)q-임)이 수득될 수 있다.
마지막으로, -20℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 중에서 퍼옥사이드, 예컨대 과산화이수소 또는 메타-클로로퍼벤조산 등의 존재 하에서 각각 화학식 IV-1, VI-1 및 I-1의 화합물(여기서, L1은 -(CH2)m-S-(CH2)n-임)의 산화에 의해 화학식 VI-1, I-1 및 I-2의 화합물(여기서, L1은 -(CH2)m-SO-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-SO2-(CH2)n-임)이 생성될 수 있다.
특정 경우에, A3 또는 Y2가 하이드록실 기인 경우, 이러한 작용기의 보호가 요구되고 이는 표준 조건 하에서 수행된다. 예를 들어, 벤질 또는 알릴 기는 각각 벤질 또는 알릴 할라이드의 알칼리성 용액을 사용하여 도입되고; 테트라하이드로피라닐 기는 산성 조건 하에서 디하이드로피란을 사용하여 도입되고; 하이드록실 기는 염기, 예컨대 이미다졸 또는 피리딘의 존재 하에서 필요한 염화실릴 시약을 반응시킴으로써 실릴 에테르로서 보호된다. 하이드록실 보호기를 도입하기 위한 추가의 일반적인 방법은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999]에 기재되어 있다.
그러한 하이드록실 보호기는 공정의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다. 벤질 기는 귀금속 촉매(예를 들어, 활성탄 상의 팔라듐 또는 활성탄 상의 수산화팔라듐) 상에서 가수소분해함으로써 제거되고; 테트라하이드로피라닐 기는 용매, 예컨대 메탄올 중에서 40℃ 내지 70℃에서 pH 3으로 파라-톨루엔설폰산의 존재 하에서 제거되고; 실릴 에테르 기는 0℃ 내지 40℃에서 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 또는 0℃ 내지 40℃에서 아세토니트릴 중 불화수소산 중에서 플루오라이드 음이온 공급원, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 또는 산성 조건, 예컨대 테트라하이드로푸란-메탄올 중 아세트산 또는 메탄올 중 염산을 사용하여 제거된다. 하이드록실 보호기를 제거하기 위한 추가의 일반적인 방법은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999]에 기재되어 있다.
반응식 1에서, 아미노 보호기 PG1, PG2 및 E는 공정의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
L1이 -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, -NH-(CH2)n-, -SO-(CH2)n- 또는 -SO2-(CH2)n-이며, 이때 (청구범위에 의해 정의된 한계 이내에서) n은 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00089
반응식 2에서, 모든 기호는 공정 (b)에서 앞서 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
화학식 IV-2의 화합물(여기서, L1은 -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n- 또는 -NH-(CH2)n-임)은 반응식 1에서 앞서 상기 기재된 절차에 따라 화학식 VIII의 화합물(여기서, -A1-PG1은 각각 -OH, -SH, -NH2 또는 NHE이며, E는 아미노 보호기임)과 화학식 IX의 화합물 사이의 치환 반응을 통해 수득될 수 있다.
대안적으로, 화학식 IV-2의 화합물(여기서, L1은 -O-(CH2)n-임)은 반응식 1에서 앞서 상기 기재된 절차에 따라 화학식 VIII의 화합물(여기서, -A1-PG1은 -OH임)로부터 화학식 IX의 화합물(여기서, Y는 하이드록실 기임)과의 (문헌[O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1]에 검토된 바와 같은) 미츠노부 커플링을 통해 수득될 수 있다.
화학식 I-1 및 I-2의 화합물을 제조하기 위한 반응식 1에서 상기 기재된 방법에 따라 화학식 IV-2의 화합물의 화학식 I-3 및 I-4의 화합물로의 추가의 전환이 수행된다.
반응식 2에서, 아미노 보호기 PG1, PG2 및 E는 공정의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
L1이 -CH=CH-(CH2)m-(이중 결합 Z, E 또는 Z/E) 또는 -(CH2)m+2-이며, 이때 m은 0 또는 1인 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00090
반응식 3에서, 모든 기호는 공정 (c)에서 앞서 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
화학식 IV-3의 화합물(여기서, L1은 -CH=CH-(CH2)m-(이중 결합 Z, E 또는 Z/E)이며, 이때 m은 0 또는 1임)은 반응식 1에서 앞서 상기 기재된 절차에 따라 화학식 II-2의 화합물(여기서, X는 포스포늄 염 또는 포스포네이트임)과 화학식 X의 화합물 사이의 비티히 또는 호너-워드워스-에몬스 반응을 통해 수득될 수 있다.
화학식 I-1의 화합물을 제조하기 위한 반응식 1에서 상기 기재된 방법에 따라 화학식 IV-3의 화합물의 화학식 I-5의 화합물로의 추가의 전환이 수행된다.
화학식 IV-2, VI-2 및 I-5의 화합물(여기서, L1은 -CH=CH-(CH2)m-(이중 결합 Z, E 또는 Z/E)이며, 이때 m은 0 또는 1임)은 또한 귀금속 촉매(활성탄 상의 팔라듐 또는 활성탄 상의 수산화팔라듐; 문헌[Chem. Eur. J., 1999, 5, 1055]) 상에서의 가수소분해를 통해 각각 화학식 VI-2, I-5 및 I-6의 화합물(여기서, L1은 -(CH2)m+2-임)로 전환될 수 있다.
반응식 3에서, 아미노 보호기 PG1, PG2 및 E는 공정의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
L1이 -C≡C-인 화학식 I의 화합물은 반응식 4에 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00091
반응식 4에서, 모든 기호는 공정 (d)에서 앞서 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
반응식 4에서, 화학식 XII의 화합물은 먼저 구매가능한 트리메틸실릴아세틸렌과의 소노가시라(Sonogashira) 교차-커플링 반응을 통해, 후속으로 탈실릴화 단계를 수행하여 화학식 XIII의 화합물로 전환된다.
소노가시라 반응은 말단 알킨과 아릴 또는 비닐 할라이드의 교차-커플링 반응이며, 이는 0℃ 내지 120℃에 포함된 온도에서 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트, 염화팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등, 구리(I) 공촉매, 예컨대 요오드화구리(I) 및 아민 염기, 예컨대 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-부틸아민 등의 존재 하에서 수행된다. 기타 다른 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘이 때때로 사용된다.
이어서, 탈실릴화가 용매, 예컨대 메탄올 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서, 또는 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재 하에서 표준 조건 하에서 수행된다. 트리메틸실릴 기를 제거하기 위한 추가의 일반적인 방법은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999]에 기재되어 있다.
이어서, 화학식 XI의 화합물과 생성된 화학식 XIII의 화합물 사이의 제2 소노가시라 교차-커플링 반응을 통해 화학식 IV-4의 화합물이 수득된다.
화학식 I-1의 화합물을 제조하기 위한 반응식 1에서 상기 기재된 방법에 따라 화학식 IV-4의 화합물의 화학식 I-7의 화합물로의 추가의 전환이 수행된다.
반응식 4에서, 아미노 보호기 PG1, PG2 및 E는 공정의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
L1이 -(CH2)m-NH-C(O)-이며, m은 0 또는 1인 화학식 I의 화합물은 반응식 5에 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00092
반응식 5에서, 모든 기호는 공정 (e)에서 앞서 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
화학식 IV-5의 화합물은 반응식 1에서 앞서 상기 기재된 절차에 따라 화학식 XIV의 화합물과 화학식 XV의 화합물 사이의 펩티드 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
화학식 I-1의 화합물을 제조하기 위한 반응식 1에서 상기 기재된 방법에 따라 화학식 IV-5의 화합물의 화학식 I-8의 화합물로의 추가의 전환이 수행된다.
반응식 5에서, 아미노 보호기 PG1, PG2 및 E는 공정의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
L1이 -C(O)-NH-(CH2)n- 또는 -SO2-NH-(CH2)n-이며, 이때 n은 0 또는 1인 화학식 I의 화합물은 반응식 6에 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00093
반응식 6에서, 모든 기호는 공정 (f)에서 앞서 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
A1이 -COOH인 경우, 화학식 IV-6의 화합물은 반응식 1에서 앞서 상기 기재된 절차에 따라 화학식 XVI의 화합물과 화학식 XVII의 화합물 사이의 펩티드 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
A1이 -SO2Cl인 경우, 화학식 IV-6의 화합물은 반응식 1에서 앞서 상기 기재된 치환 반응 조건에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I-1의 화합물을 제조하기 위한 반응식 1에서 상기 기재된 방법에 따라 화학식 IV-6의 화합물의 화학식 I-9의 화합물로의 추가의 전환이 수행된다.
반응식 6에서, 아미노 보호기 PG1, PG2 및 E는 공정의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
L1이 부재하거나 -O-인 화학식 I의 화합물은 반응식 7에 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00094
반응식 7에서, 모든 기호는 공정 (g)에서 앞서 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
A1이 -OH인 경우, 화학식 XVIII의 화합물은 20℃ 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 존재 하에서 염기성 조건 하에서 화학식 XIX의 화합물(여기서, A4는 불소 원자임)과 반응하여 화학식 IV-7의 화합물(여기서, L1은 -O-임)을 생성할 수 있다.
대안적으로, 화학식 IV-7의 화합물(여기서, L1은 -O-임)은 건조 조건 하에서 그리고 0℃ 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 구리(II) 아세테이트 및 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 XVIII의 화합물(여기서, A1은 -OH임)을 화학식 XIX의 화합물(여기서, A4는 보론산 또는 보론산 에스테르임)과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
A1이 할로겐 원자 또는 트리플레이트인 경우, 화학식 XVIII의 화합물은 스즈키(Suzuki) 또는 스틸레(Stille) 교차-커플링 반응을 통해 화학식 XIX의 화합물(여기서, A4는 보론산, 보론산 에스테르 또는 -SnBu3임)과 반응하여 화학식 VI-7의 화합물(여기서, L1은 부재함)을 생성할 수 있다.
스즈키 반응은 유기보론산과 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트리플레이트 사이의 팔라듐-촉진된 교차-커플링 반응이다. 통상적인 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 및 [1,1'비스(다이페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)를 포함한다. 이 반응은, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 아세토니트릴을 포함하는 다양한 유기 용매, 수성 용매 중에서 그리고 2상 조건 하에서 수행될 수 있다. 반응은 통상적으로 실온 내지 150℃에서 진행된다. 첨가제, 예컨대 불화세슘, 불화칼륨, 수산화칼륨 또는 소듐 에틸레이트가 빈번하게 커플링을 가속시킨다. 트리플루오로붕산칼륨 및 유기보란 또는 보로네이트 에스테르가 보론산 대신 사용될 수 있다. 스즈키 반응에 다수의 구성요소들이 존재하지만, 예컨대 특정 팔라듐 촉매, 리간드, 첨가제, 용매, 온도, 다수의 프로토콜이 확인되어 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 만족스러운 프로토콜을 확인할 수 있을 것이다.
대안적으로, 스틸레 커플링은 유기스탄난과 할라이드 또는 유사할라이드 사이의 범용 팔라듐-촉진된 커플링 반응이다. 스즈키 반응에 비하여, 주요 단점은 사용되는 주석 화합물의 독성, 및 물 중에서 이것을 난용성이게 하는 주석 화합물의 낮은 극성이다.
화학식 I-1의 화합물을 제조하기 위한 반응식 1에서 상기 기재된 방법에 따라 화학식 IV-7의 화합물의 화학식 I-10의 화합물로의 추가의 전환이 수행된다.
반응식 7에서, 아미노 보호기 PG1, PG2 및 E는 공정의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
마지막으로, 일부 화학식 I의 화합물은 4차 아민을 제공한다. 이러한 화합물은, 메탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 다양한 유기 용매, 수성 용매 중에서 그리고 2상 조건 하에서, 염기, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 트리에틸아민의 존재 하에서 C1-C6-알킬 할라이드 또는 상응하는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 임의의 화학식 I 또는 VI의 화합물(여기서, 유리 아민이 존재함)과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 반응은 통상적으로 0℃ 내지 150℃에서 진행된다.
달리 언급되지 않는 한, 필요한 화학식 II, III, V, VII 내지 XII, XIV 내지 XIX의 출발 화합물은 과학 문헌에 기재된 절차에 따라 또는 이를 변형시켜 제조된다.
본 발명의 화합물의 광학적으로 활성인 형태가 요구되는 경우, 이는 출발 물질로서 순수한 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체를 사용하여 상기 절차들 중 하나의 절차를 수행함으로써, 또는 표준 절차를 사용하여 최종 생성물 또는 중간체의 거울상 이성체들 또는 부분입체 이성체들의 혼합물을 분할함으로써 수득될 수 있다. 거울상 이성체들의 분할은 REGIS PIRKLE COVALENT (R-R) WHELK-02, 10 μm, 100 Å, 250 × 21.1 mm 컬럼과 같은, 키랄 고정상에서의 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 입체이성체들의 분할은 키랄 중간체 또는 키랄 생성물의 키랄 산, 예컨대 캄포설폰산과의 부분입체 이성체 염의 제조 및 선택적 결정화에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 입체선택적 합성의 방법이 사용될 수 있는데, 이러한 방법은, 예를 들어 반응 순서에서 적절한 경우 보호기의 키랄 변형체, 키랄 촉매 또는 키랄 시약을 사용함으로써 행해진다.
광학적으로 활성인 화합물 및/또는 중간체의 제조에 효소적 기법이 또한 사용될 수 있다.
이제, 본 발명은 비제한적 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예
본 발명의 특정 구현예가 하기 실시예에 기재되어 있으며, 이는 본 발명을 더 상세히 예시하는 역할을 한다:
모든 시약 및 용매는 일반적으로 상업적 공급처로부터 입수된 그대로 사용되고;
반응은 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 잘 건조된 유리 용기 내에서 무수 용매를 사용하여 일상적으로 수행되고;
증발은 감압 하에서 회전 증발에 의해 수행되고, 후처리 절차는 여과에 의한 잔류 고체의 제거 후에 수행되고;
모든 온도는 ℃ 단위로 주어지고; 달리 언급되지 않는 한, 작업은 실온에서, 즉 통상적으로 18℃ 내지 25℃ 범위에서 수행되고;
(플래시 절차에 의한) 컬럼 크로마토그래피가 화합물을 정제하는 데 사용되고, 달리 언급되지 않는 한, Merck 실리카 겔 60(70 메시 내지 230 메시 ASTM)을 사용하여 수행되고;
일반적으로, 반응의 과정 후에는 TLC, HPLC, 또는 LC/MS가 뒤따르고, 반응 시간은 단지 예시 목적으로 주어지고; 수율은 단지 예시 목적으로 주어지고 반드시 획득가능한 최대치인 것은 아니고;
본 발명의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 NMR 또는 HPLC 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인된다.
최종 생성물의 HPLC는 Dionex Ultimate 3000 기기 및 하기 조건을 사용하여 생성된다:
이동상 A: 50 mM 암모늄 아세테이트 수용액
이동상 B: 아세토니트릴
컬럼: YMC Triart C18 5 μm 12 nm 100×4.6 mm
컬럼 온도: 50℃
검출: UV 250 nm
주입: 2 μL의 20 mM 샘플 DMSO 용액
유량: 1.6 mL/분
구배 시간 (분) %이동상 B
0 5
8 95
10 95
3 분 평형
양성자 NMR 스펙트럼은 Brucker 400 MHz 분광계 상에 기록된다. 화학 시프트(δ)는 내부 표준물로서 Me4Si에 대해 ppm 단위로 기록되고, J 값은 헤르츠(Hz) 단위이다. 각각의 피크는 넓은 단일선(br), 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 이중 이중선(dd), 삼중 이중선(td) 또는 다중선(m)으로 표시된다.
질량 스펙트럼은 q-Tof Ultima(Waters AG) 질량 분광계를 양이온 ESI 모드로 사용하여 생성된다. 이 시스템에는 표준 Lockspray 계면이 구비되어 있고;
각각의 중간체는 후속 단계에 필요한 표준까지 정제되고, 배정된 구조가 올바르다는 것을 확인시켜 주기에 충분히 상세히 특성화되고;
비-키랄 상(non-chiral phase)에 대한 분석용 및 분취용 HPLC는 RP-C18 기반 컬럼을 사용하여 수행되고;
하기의 약어가 사용될 수 있다:
CDCl3: 중수소화 클로로포름
CD3OD: 중수소화 메탄올
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 설폭사이드
D2O: 중수소화된 물
ELSD: 증발 광산란 검출(Evaporative light scattering detection)
ESI: 전기분무 이온화
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
J: 커플링 상수
LC/MS: 질량 분석에 결합된 액체 크로마토그래피
Me4Si: 테트라메틸실란
MS: 질량 분석
NMR: 핵 자기 공명
TLC: 박층 크로마토그래피
하기의 실시예들은 표 1에 제시된 바와 같은 화학식 I의 화합물들을 지칭한다:
표 1: 예시된 화합물
하기 표에 열거된 실시예들은 상기 기재된 절차를 사용하여 제조될 수 있으며, 상세한 합성 방법이 하기에 상세히 기재되어 있다. 맨 왼쪽란에 사용된 실시예 번호는 전체 출원서에서 각각의 화합물들을 확인하는 데 사용된다.
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
실시예 14: 4 - 벤질옥시 - N -(4- 피페리딜 )벤즈아미드:
4-아미노피페리딘(215 mg, 2.15 mmol, 1.0 당량)[13035-19-3]을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 4-벤질옥시벤조산(500 mg, 2.15 mmol, 1.0 당량)[1486-51-7]의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(482 mg, 1.15 당량, 2.47 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(362 mg, 2.36 mmol, 1.1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.87 mL, 10.73 mmol, 5.0 당량)을 첨가한다. 실온에서 15 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(3 × 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올, 9:1, v/v)로 정제하여, 황색 비정질 물질(130 mg, 18% 수율)로서 4-벤질옥시-N-(4-피페리딜)벤즈아미드를 수득한다.
실시예 23: N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-3-[(4- 클로로페닐 ) 메톡시 ]아닐린:
1-[(4- 클로로페닐 ) 메톡시 ]-3-니트로-벤젠의 제조:
출발 물질로서 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠(1.0 g, 6.2 mmol, 1.0 당량)[104-83-6] 및 3-니트로페놀(0.86 g, 6.2 mmol, 1.0 당량)[554-84-7]을 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 밝은 황색 고체(1.7 g, 99% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.80 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 5.25 (s, 2H).
3-[(4- 클로로페닐 ) 메톡시 ]아닐린의 제조:
아연 분말(1.6 g, 24.6 mmol, 10.0 당량)을 디클로로메탄(10 mL) 중 1-[(4-클로로페닐)메톡시]-3-니트로-벤젠(650 mg, 2.46 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 아세트산(1.4 mL, 24.6 mmol, 10.0 당량)을 첨가한다. 30℃에서 5 시간 교반 후, 반응 혼합물을 데칼라이트(decalite)를 통해 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL) 및 물(30 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 밝은 황색 고체(580 mg, 99% 수율)로서 [(4-클로로페닐)메톡시]아닐린을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-3-[(4- 클로로페닐 ) 메톡시 ]아닐린의 제조:
출발 물질로서 3-[(4-클로로페닐)메톡시]아닐린 및 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 158과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 27: N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[4-(4- 클로로페녹시 )페닐] 메탄아민 :
4-(4- 클로로페녹시 )벤조니트릴의 제조:
탄산세슘(610 mg, 1.87 mmol, 2.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 4-클로로페놀(0.11 mL, 1.13 mmol, 1.2 당량)[106-48-9] 및 3-플루오로벤조니트릴(0.1 mL, 0.94 mmol, 1.0 당량)[403-54-3]의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 160℃에서 5 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:디클로로메탄, 100:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(200 mg, 93% 수율)로서 4-(4-클로로페녹시)벤조니트릴을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.10 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.40-7.70 (m, 5H).
N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[4-(4- 클로로페녹시 )페닐] 메탄아민의 제조:
출발 물질로서 4-(4-클로로페녹시)벤조니트릴 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 7에 따라 그리고 실시예 37, 158 및 183과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 37: N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-클로로-페닐]메탄아민:
3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5- 클로로 - 벤즈알데하이드의 제조:
탄산칼륨(194 mg, 1.41 mmol, 2.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠(200 mg, 0.70 mmol, 1.0 당량)[33924-45-7] 및 3-클로로-5-하이드록시벤즈알데하이드(110 mg, 0.70 mmol, 1.0 당량)[1829-33-0]의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 70℃에서 5 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 10:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(210 mg, 83% 수율)로서 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-클로로-벤즈알데하이드를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.94 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 5.15 (s, 2H).
tert -부틸 3-[[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5- 클로로 -페닐] 메틸아미노 ]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(75 mg, 0.40 mmol, 1.1 당량)[325775-44-8]를 1,2-디클로로에탄(10 mL) 중 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-클로로-벤즈알데하이드(120 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 한 방울의 아세트산 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(212 mg, 1.00 mmol, 3.0 당량)를 첨가한다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트)로 정제하여, 밝은 황색 오일(150 mg, 85% 수율)로서 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-클로로-페닐]메틸아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
MS m/z (+ESI): 528.9, 531.0 [M+H]+.
N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5- 클로로 -페닐]메탄아민의 제조:
트리플루오로아세트산(1.0 mL, 13.06 mmol, 46.0 당량)을 디클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-클로로-페닐]메틸아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.28 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(3 × 10 mL) 및 물(10 mL)로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH를 9로 조정한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 에틸 아세테이트(2 mL) 중 2 N 염산 용액 중에 용해시킨다. 실온에서 2 시간 교반 후, 생성된 침전물을 원심분리에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체(86 mg, 64% 수율)로서 N-(아제티딘-3-일메틸)-1-[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-클로로-페닐]메탄아민을 수득한다.
실시예 51: N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설파닐 ]페닐]메탄아민:
3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설파닐 ]벤조산의 제조:
트리에틸아민(736 μL, 5.27 mmol, 3.0 당량)을 아세토니트릴(10 mL) 중 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠(500 mg, 1.76 mmol, 1.0 당량)[33924-45-7] 및 3-설파닐벤조산(298 mg, 1.93 mmol, 1.1 당량)[4869-59-4]의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 45℃에서 20 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜, 황백색(off-white) 고체(600 mg, 95% 수율)로서 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]벤조산을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.24 (s, 2H).
MS m/z (+ESI): 355.0, 357.0 [M+H]+.
3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설파닐 ]페닐]메탄올의 제조:
테트라하이드로푸란 중 보란 디메틸 설파이드 착물의 용액(1.12 mL, 2.24 mmol, 2.0 당량)을 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]벤조산(400 mg, 1.12 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 적가한다. 실온에서 20 시간 교반하고, 60℃에서 추가 2 시간 교반 후, 아세트산(1 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물을 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 이어서 이것을 증발시킨다. 조 물질(crude)을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 mL)으로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 1:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(360 mg, 94% 수율)로서 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]페닐]메탄올을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18-7.31 (m, 5H), 4.67 (s, 2H), 4.20 (s, 2H).
3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설파닐 ]페닐] 메틸 메탄설포네이트의 제조:
메탄설포닐 클로라이드(118 μL, 1.53 mmol, 1.5 당량)를 디클로로메탄(10 mL) 중 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]페닐]메탄올(350 mg, 1.02 mmol, 1.0 당량), 트리에틸아민(284 μL, 2.04 mmol, 2.0 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(12 mg, 0.10 mmol, 0.1 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한다. 0℃에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 1:1, v/v)로 정제하여, 황백색 고체(350 mg, 81% 수율)로서 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]페닐]메틸 메탄설포네이트를 수득한다.
MS m/z (+ESI): 443.1, 445.0 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설파닐 ]페닐] 메틸아미노 ] 메틸 ]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(170 mg, 0.91 mmol, 1.1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]페닐]메틸 메탄설포네이트(350 mg, 0.83 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 탄산칼륨(229 mg, 1.66 mmol, 2.0 당량)을 첨가한다. 70℃에서 5 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올, 10:1, v/v)로 정제하여, 무색 오일(300 mg, 71% 수율)로서 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]페닐]메틸아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
MS m/z (+ESI): 511.2, 513.3 [M+H]+.
N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설파닐 ]페닐] 메 탄아민의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]페닐]메틸아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 백색 고체(80 mg, 60% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 64: N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)에틸]페닐]메탄아민:
(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸 - 트리페닐 - 포스포늄의 제조:
출발 물질로서 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠(500 mg, 1.76 mmol, 1.0 당량) 및 트리페닐포스핀(461 mg, 1.76 mmol, 1.0 당량)을 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 236과 유사하게 백색 고체(900 mg, 64% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
3-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐] 벤즈알데하이드의 제조:
탄산칼륨(202 mg, 1.61 mmol, 1.1 당량)을 톨루엔(15 mL) 중 (2-브로모-4-클로로-페닐)메틸-트리페닐-포스포늄(800 mg, 1.46 mmol, 1.0 당량) 및 벤젠-1,3-디카르브알데하이드(196 mg, 1.46 mmol, 1.0 당량)[626-19-7]의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 18-크라운-6(193 mg, 0.73 mmol, 0.5 당량)을 첨가한다. 환류 조건 하에서 15 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 10:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(360 mg, 76% 수율)로서 3-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]벤즈알데하이드를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.50 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J =2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 16.4 Hz, 1H).
tert -부틸 3-[[[3-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]페닐] 메틸아미노 ] 메틸 ]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 3-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]벤즈알데하이드(200 mg, 0.62 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(139 mg, 0.75 mmol, 1.2 당량)를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 밝은 황색 오일(220 mg, 72% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
MS m/z (+ESI): 491.1, 493.2 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[[3-[2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)에틸]페닐] 메틸아미노 ] 메틸 ]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
에틸 아세테이트(10 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]페닐]메틸아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.41 mmol, 1.0 당량), 브롬화아연(96 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량), 및 활성탄 상의 10% 팔라듐(20 mg)의 혼합물을 실온 및 4 atm에서 2 시간 동안 수소 유동 하에서 교반한다. 이어서, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용액을 증발 건조시켜, 갈색 고체(202 mg, 99% 수율)로서 tert-부틸 3-[[[3-[2-(2-브로모-4-클로로-페닐)에틸]페닐]메틸아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)에틸]페닐] 메탄아 민의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[[3-[2-(2-브로모-4-클로로-페닐)에틸]페닐]메틸아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.40 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 백색 고체(130 mg, 82% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 68: N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[4-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)페닐] 메탄아민 :
4-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 벤즈알데하이드의 제조:
탄산칼륨(540 mg, 3.93 mmol, 2.5 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 2-브로모-4-클로로-1-요오도-벤젠(500 mg, 1.57 mmol, 1.0 당량)[31928-44-6] 및 (4-포르밀페닐)보론산(260 mg, 1.73 mmol, 1.1 당량)[87199-17-5]의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(180 mg, 0.16 mmol, 0.1 당량)를 첨가한다. 80℃에서 5 시간 교반 후, 반응 혼합물을 데칼라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL) 및 물(50 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 10:1, v/v)로 정제하여, 회색 고체(260 mg, 56% 수율)로서 4-(2-브로모-4-클로로-페닐)벤즈알데하이드를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.08 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 2.0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[4-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)페닐] 메탄아민의 제조:
출발 물질로서 4-(2-브로모-4-클로로-페닐)벤즈알데하이드 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 7에 따라 그리고 실시예 37 및 158과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 88: 1 -[3-(2- 브로모 -4- 클로로 - 페녹시 )페닐]- N -( 피롤리딘 -3- 일메틸 ) 메탄아민 :
3-(2- 브로모 -4- 클로로 - 페녹시 ) 벤즈알데하이드의 제조:
트리에틸아민(3.48 mL, 24.1 mmol, 5.0 당량)을 디클로로메탄(30 mL) 중 2-브로모-4-클로로-페놀(1.0 g, 4.82 mmol, 1.0 당량)[695-96-5], (3-포르밀페닐)보론산(1.45 g, 9.64 mmol, 2.0 당량)[87199-16-4] 및 구리(II) 아세테이트(880 mg, 4.82 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 3 일 교반 후, 반응 혼합물을 데칼라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 10:1, v/v)로 정제하여, 황색 오일(1.3 g, 86% 수율)로서 3-(2-브로모-4-클로로-페녹시)벤즈알데하이드를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.61 (m, 1H, ), 7.49 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.19 (m, 1H).
1-[3-(2- 브로모 -4- 클로로 - 페녹시 )페닐]- N -( 피롤리딘 -3- 일메틸 ) 메탄아민의 제조:
출발 물질로서 3-(2-브로모-4-클로로-페녹시)벤즈알데하이드 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 7에 따라 그리고 실시예 37 및 236과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 119: 3 -[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]- N - 벤질 -5-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)메톡시]-벤즈아미드:
tert -부틸 3-[[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5- 메톡시카르보닐 -페닐]메틸- tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 디메틸 5-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]벤젠-1,3-디카르복실레이트, 4-톨루엔설포닐 클로라이드, tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 및 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 51 및 130과 유사하게 백색 포말로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.63 (s, 1H), 7.33-7.56 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.38-1.55 (m, 18H).
3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-[[ tert - 부톡시카르보닐 -[(1- tert - 부톡시카르보닐아제티딘 -3-일)메틸]아미노]메틸]벤조산의 제조:
수산화나트륨(31 mg, 0.78 mmol, 10.0 당량)을 메탄올(3 mL) 및 물(0.5 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-메톡시카르보닐-페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.08 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 40℃에서 5 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 10 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)으로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트)로 정제하여, 무색 반고체(38 mg, 78% 수율)로서 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-[[tert-부톡시카르보닐-[(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)메틸]아미노]메틸]벤조산을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.56-7.64 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 1H), 1.38-1.55 (m, 18H).
tert -부틸 3-[[[3-( 벤질카르바모일 )-5-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]페닐]메틸- tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(178 mg, 0.47 mmol, 1.5 당량)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-[[tert-부톡시카르보닐-[(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)메틸]아미노]메틸]벤조산(200 mg, 0.31 mmol, 1.0 당량), N,N-디이소프로필에틸아민(109 μL, 0.62 mmol, 2.0 당량) 및 벤질아민(50 mg, 0.47 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 3 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 10 mL) 및 물(10 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 2:1, v/v)로 정제하여, 백색 포말(150 mg, 66% 수율)로서 tert-부틸 3-[[[3-(벤질카르바모일)-5-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 7H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.12 (s, 2H,), 4.67 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 1.42 (s, 18H).
3-[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]- N - 벤질 -5-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메 톡시]-벤즈아미드의 제조:
트리플루오로아세트산(2 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-(벤질카르바모일)-5-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(145 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체(40 mg, 38% 수율)로서 3-[(아제티딘-3-일메틸아미노)메틸]-N-벤질-5-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-벤즈아미드를 수득한다.
실시예 129: 에틸 ( E )-3-[3-[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]-5-[(2- 브로모 -4-클로로-페닐)메톡시]페닐]프로프-2-에노에이트:
tert -부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-[( E )-3-에톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]페닐]메틸- tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
아세토니트릴 중 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-포르밀-페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.08 mmol, 1.0 당량)의 용액을 아세토니트릴 중 에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트(27 mg, 0.12 mmol, 1.5 당량), 염화리튬(17 mg, 0.40 mmol, 5.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(28 μL, 0.16 mmol, 2.0 당량)의 교반된 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 5℃ 내지 10℃에서 15 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 4:1, v/v)로 정제하여, 무색 반고체(22 mg, 39% 수율)로서 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-[(E)-3-에톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.63 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.47 (m, 18H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸 ( E )-3-[3-[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]-5-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)메톡시]페닐]프로프-2-에노에이트(실시예 129)의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-[(E)-3-에톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 119와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 130: N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-[( E )-2-(2-푸릴)비닐]페닐]메탄아민:
디메틸 5-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]벤젠-1,3- 디카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠(1.4 g, 5.0 mmol, 1.0 당량) 및 디메틸 5-하이드록시벤젠-1,3-디카르복실레이트(1.05 g, 5.0 mmol, 1.0 당량)[13036-02-7]를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 백색 고체(1.8 g, 87% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.96 (s, 6H).
[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-( 하이드록시메틸 )페닐]메탄올 및 메틸 3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-( 하이드록시메틸 ) 벤조에이트의 제조:
붕수소화리튬(1.26 g, 58.02 mmol, 5.0 당량)을 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 디메틸 5-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]벤젠-1,3-디카르복실레이트(4.8 g, 11.6 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 30℃ 실온에서 18 시간 교반 후, 반응 혼합물을 포화 황산나트륨 수용액으로 켄칭(quenching)하고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트)로 정제하여, [3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(하이드록시메틸)페닐]메탄올(500 mg, 12% 수율) 및 메틸 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(하이드록시메틸)벤조에이트(3.7 g, 83% 수율)를 수득한다.
[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(하이드록시메틸)페닐]메탄올:
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.60 (s, 4H).
메틸 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(하이드록시메틸)벤조에이트:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
tert -부틸 3-[[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-( 하이드록시메틸 )페닐]메틸아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 [3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(하이드록시메틸)페닐]메탄올, 메탄설포닐 클로라이드 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 51과 유사하게 백색 포말로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.95-4.20 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 525.2, 527.2 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-( 하이드록시메틸 )페닐]메틸- tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
트리에틸아민(637 μL, 4.56 mmol, 1.5 당량)을 디클로로메탄(60 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(하이드록시메틸)페닐]메틸아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(1.6 g, 3.04 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트(797 mg, 3.65 mmol, 1.2 당량)를 첨가한다. 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 5:3, v/v)로 정제하여, 백색 포말(1.17 g, 61% 수율)로서 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(하이드록시메틸)페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 18H).
MS m/z (+ESI): 625.4, 627.4 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5- 포르밀 -페닐] 메틸 - tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
데스 마틴 퍼요오디난 용액(0.75 mL, 0.74 mmol, 1.5 당량)을 디클로로메탄(20 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(하이드록시메틸)페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(310 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한다. 0℃에서 1 시간 교반 후, 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨 수용액(20 mL)으로 켄칭한다. 유기 층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 2:1, v/v)로 정제하여, 백색 포말(260 mg, 84% 수율)로서 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-포르밀-페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.98 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 18H).
2- 푸릴메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드의 제조:
트리페닐포스핀(1.63 g, 6.20 mmol, 1.0 당량)을 톨루엔(15 mL) 중 2-(브로모메틸)푸란(1.0 g, 6.20 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 80℃에서 6 시간 교반 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 테트라하이드로푸란(20 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 2-푸릴메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드(2.0 g, 76% 수율)를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
MS m/z (+ESI): 343.2 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-[( E )-2-(2- 푸릴 )비닐]페닐]메틸- tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 포타슘 tert-부톡사이드(89 mg, 0.79 mmol, 1.5 당량)의 용액을 테트라하이드로푸란(15 mL) 중 2-푸릴메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드(336 mg, 0.79 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 적가한다. 0℃에서 15 분 교반 후, 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-포르밀-페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(330 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량)의 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 0℃에서 30 분 교반 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)으로 켄칭한다. 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 5:2, v/v)로 정제하여 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-[(E)-2-(2-푸릴)비닐]페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(245 mg, 67% 수율)를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-7.05 (m, 4H), 6.25-6.45 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.61 (m, 2H) 3.46 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 1H), 1.43-1.60 (m, 18H).
MS m/z (+ESI): 687.2, 689.2 [M+H]+.
N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-[( E )-2-(2-푸릴)비닐]페닐]메탄아민의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-[(E)-2-(2-푸릴)비닐]페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 158과 유사하게 백색 고체(24 mg, 16% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 135: 2 -( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 )-1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)메톡시]페닐]에타논:
1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]페닐] 에타논의 제조:
출발 물질로서 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠(1.5 g, 5.27 mmol, 1.0 당량) 및 1-(3-하이드록시페닐)에타논(0.26 g, 10.5 mmol, 2.0 당량)[121-71-1]을 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 136과 유사하게 백색 고체(260 mg, 56% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.82 (s, 1H), 7.40-7.65 (m, 5H), 7.42 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 338.9, 340.9 [M+H]+.
2- 브로모 -1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]페닐] 에타논의 제조:
브롬화구리(II)(1.05 g, 4.7 mmol, 2.0 당량)를 클로로포름(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL) 중 1-[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]페닐]에타논(800 mg, 2.35 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 90℃에서 3 시간 교반 후, 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 20:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(400 mg, 41% 수율)로서 2-브로모-1-[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]페닐]에타논을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.84 (s, 1H), 7.45-7.65 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.94 (s, 2H).
2-( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 )-1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]페닐]에타논의 제조:
출발 물질로서 2-브로모-1-[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]페닐]에타논 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 158과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 136: 1 -[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설파닐 ]페닐]- N -( 피롤리딘 -3-일메틸)메탄아민:
메틸 3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설파닐 ] 벤조에이트의 제조:
2-브로모-1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠(845 mg, 2.97 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 메틸 3-설파닐벤조에이트(500 mg, 2.97 mmol, 1.0 당량)[72886-42-1]의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 탄산칼륨(822 mg, 5.96 mmol, 2.0 당량)을 첨가한다. 실온에서 20 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 밝은 황색 오일(1.1 g, 99% 수율)로서 메틸 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]벤조에이트를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.80 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 371.0, 373.0 [M+H]+.
[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설파닐 ]페닐]메탄올의 제조:
붕수소화리튬(327 mg, 14.9 mmol, 5.0 당량)을 테트라하이드로푸란(15 mL) 중 메틸 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]벤조에이트(1.1 g, 2.97 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 15℃ 실온에서 20 시간 교반 후, 반응 혼합물을 2 M 염산 수용액(10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 10 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 밝은 황색 오일(970 mg, 95% 수율)로서 [3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]페닐]메탄올을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.76 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 4H), 5.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H).
MS m/z (+ESI): 342.9, 344.9 [M+H]+.
3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설파닐 ] 벤즈알데하이드의 제조:
이산화망간(2.38 g, 27.4 mmol, 10.0 당량)을 디클로로메탄(20 mL) 중 [3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]페닐]메탄올(940 mg, 2.74 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 16 시간 교반 후, 이산화망간을 여과에 의해 제거하고, 용액을 증발시켜, 밝은 황색 오일(640 mg, 69% 수율)로서 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]벤즈알데하이드를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.98 (s, 1H), 7.87 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.37 (s, 2H).
tert -부틸 3-[[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설파닐 ]페닐] 메틸아미노 ] 메틸 ]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]벤즈알데하이드(150 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(97 mg, 0.49 mmol, 1.1 당량)[270912-72-6]를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 무색 오일(177 mg, 77% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 7.70 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.15-7.25 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 525.1, 527.1 [M+H]+.
1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설파닐 ]페닐]- N -( 피롤리딘 -3- 일메틸 ) 메 탄아민의 제조:
트리플루오로아세트산(0.6 mL, 7.84 mmol, 25.0 당량)을 디클로로메탄(2 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(170 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 30 분 교반 후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 백색 고체(190 mg, 99% 수율)로서 1-[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]페닐]-N-(피롤리딘-3-일메틸)메탄아민을 수득한다.
실시예 137: 1 -[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설피닐 ]페닐]- N -( 피롤리딘 -3-일메틸)메탄아민:
3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설피닐 ] 벤즈알데하이드의 제조:
메타-클로로퍼옥시벤조산(337 mg, 1.5 mmol, 1.5 당량)을 디클로로메탄(10 mL) 중 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설파닐]벤즈알데하이드(340 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한다. 실온에서 16 시간 교반 후, 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨 수용액(10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 20 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)으로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 10:1 내지 3:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(300 mg, 84% 수율)로서 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설피닐]벤즈알데하이드를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.06 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 2.0 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 357.1, 359.1 [M+H]+.
1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설피닐 ]페닐]- N -( 피롤리딘 -3- 일메틸 ) 메 탄아민의 제조:
출발 물질로서 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설피닐]벤즈알데하이드 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37 및 136과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 141: 1 -[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸설포닐 ]페닐]- N -( 피롤리딘 -3-일메틸)메탄아민:
출발 물질로서 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸설피닐]벤즈알데하이드 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 137과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 149: N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[2-(2- 브로모 -4- 클로로페닐 ) 에티닐 ]페닐]메탄아민:
3-[2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 에티닐벤즈알데하이드의 제조:
디옥산(1 mL) 중 트리페닐포스핀(230 mg, 0.88 mmol, 0.06 당량)의 용액을 디옥산(1 mL) 중 비스(벤조니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(168 mg, 0.43 mmol, 0.03 당량) 및 요오드화구리(I)(56 mg, 0.29 mmol, 0.02 당량)의 교반된 현탁액에 실온에서 첨가한 후, 디이소프로필아민(2.46 mL, 17.5 mmol, 1.2 당량), 2-브로모-4-클로로-1-요오도-벤젠(4.63 g, 14.6 mmol, 1.0 당량)[31928-44-6] 및 3-에티닐벤즈알데하이드(1.9 g, 14.6 mmol, 1.0 당량)[77123-56-9]를 첨가한다. 실온에서 15 시간 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 데칼라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:디클로로메탄, 1:1, v/v)로 정제하여, 황색 고체(4.35 g, 93% 수율)로서 3-[2-(2-브로모-4-클로로-페닐)에티닐벤즈알데하이드를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H).
N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[2-(2- 브로모 -4- 클로로페닐 ) 에티닐 ]페닐] 메탄아 민의 제조:
출발 물질로서 3-[2-(2-브로모-4-클로로-페닐)에티닐벤즈알데하이드 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 4에 따라 그리고 실시예 37 및 136과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 158: 3 -[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]- N -[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)메틸]아닐린:
메틸 3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸 - tert - 부톡시카르보닐 -아미노] 벤조에이트의 제조:
수소화나트륨(200 mg, 4.8 mmol, 1.2 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 메틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤조에이트(1.0 g, 4.0 mmol, 1.0 당량)[161111-23-5]의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠(1.7 g, 4.8 mmol, 1.2 당량)을 첨가한다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 20:1, v/v)로 정제하여, 무색 오일(2.5 g, 94% 수율)로서 메틸 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]벤조에이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 398.0, 400.0 [M-tBu+H]+.
tert -부틸 N -[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸 ]- N -[3-( 하이드록시메틸 )페닐] 카르바메이트의 제조:
수소화알루미늄리튬(130 mg, 3.3 mmol, 1.0 당량)을 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 메틸 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]벤조에이트(1.5 g, 3.3 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한다. 0℃에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 염수(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 10 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 5:1, v/v)로 정제하여, 밝은 황색 점성 오일(1.16 g, 41% 수율)로서 tert-부틸 N-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸]-N-[3-(하이드록시메틸)페닐]카르바메이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.72 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 370.0, 372.0 [M-tBu+H]+.
tert -부틸 N -[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸 ]- N -(3- 포르밀페닐 ) 카르바메이트의 제조:
이산화망간(1.6 g, 18.7 mmol, 10.0 당량)을 아세톤(20 mL) 중 tert-부틸 N-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸]-N-[3-(하이드록시메틸)페닐]카르바메이트(800 mg, 1.9 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 3 시간 교반 후, 이산화망간을 여과에 의해 제거하고, 용액을 증발시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 20:1, v/v)로 정제하여, 무색 오일(500 mg, 72% 수율)로서 tert-부틸 N-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸]-N-(3-포르밀페닐)카르바메이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 368.0, 370.0 [M-tBu+H]+.
tert -부틸 3-[[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸 ]- tert - 부톡시카르보닐 -아미노]페닐]메틸아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 N-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸]-N-(3-포르밀페닐)카르바메이트(200 mg, 0.47 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(80 mg, 0.47 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 무색 오일(200 mg, 71% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.52 (m, 3H), 1.34 (s, 18H).
MS m/z (+ESI): 594.2, 596.2 [M+H]+.
3-[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]- N -[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸 ]아닐린의 제조:
트리플루오로아세트산(0.5 mL, 6.53 mmol, 19.0 당량)을 디클로로메탄(2 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸]-tert-부톡시카르보닐-아미노]페닐]메틸아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 3 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체(48 mg, 36% 수율)로서 3-[(아제티딘-3-일메틸아미노)메틸]-N-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸]아닐린을 수득한다.
실시예 165: N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-2-[3-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]페닐]에탄아민:
3-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]벤조니트릴의 제조:
출발 물질로서 2-브로모-4-클로로-1-(디에톡시포스포릴메틸)벤젠(100 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량) 및 3-포르밀벤조니트릴(42 mg, 0.32 mmol, 1.1 당량)[24964-64-5]을 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 168과 유사하게 백색 고체(70 mg, 75% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 16.4 Hz, 1H).
3-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐] 벤즈알데하이드의 제조:
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로푸란 중 1 M 용액, 1.90 mL, 1.90 mmol, 1.5 당량)를 디클로로메탄(5 mL) 중 3-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]벤조니트릴(400 mg, 1.26 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 적가한다. 실온에서 16 시간 교반 후, 반응 혼합물을 100 g의 쇄빙(crushed ice) 및 2 N 염산 수용액(10 mL) 중에 붓는다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체(330 mg, 82% 수율)로서 3-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]벤즈알데하이드를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.07 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H).
2-[3-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]페닐] 아세트알데하이드의 제조:
리튬 디이소프로필아미드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액, 2.40 mL, 4.80 mmol, 3.0 당량)를 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(800 mg, 2.33 mmol, 1.5 당량)의 교반된 현탁액에 0℃에서 첨가한다. 실온에서 1 시간 교반 후, 3-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]벤즈알데하이드(500 mg, 1.55 mmol, 1.0 당량)를 반응 혼합물에 실온에서 첨가한다. 실온에서 1 시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 제공하고, 이것을 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 진한 염산 수용액(2.0 mL) 중에 용해시킨다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 20:1 내지 10:1, v/v)로 정제하여, 황색 오일(180 mg, 37% 수율)로서 2-[3-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]페닐]아세트알데하이드를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.75 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 3.83 (s, 2H).
N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-2-[3-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]페닐] 에 탄아민의 제조:
출발 물질로서 2-[3-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]페닐]아세트알데하이드 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37 및 158과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 168: N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[( Z/E )-3-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)알릴]페닐]메탄아민:
2- 브로모 -4- 클로로 -1-( 디에톡시포스포릴메틸 )벤젠의 제조:
트리에틸 포스파이트(30.03 mL, 175.82 mmol, 5.0 당량)를 톨루엔(100 mL) 중 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠(10.0 g, 35.16 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 환류 조건 하에서 4 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 10:1 내지 1:1, v/v)로 정제하여, 밝은 황색 오일(12.0 g, 85% 수율)로서 2-브로모-4-클로로-1-(디에톡시포스포릴메틸)벤젠을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 4.97 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 1.19 (m, 6H).
MS m/z (+ESI): 341.0 [M+H]+.
2-[3-[(Z/ E )-3-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)알릴]페닐]-1,3- 디옥솔란의 제조:
수소화나트륨(400 mg, 16.8 mmol, 2.6 당량)을 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 2-브로모-4-클로로-1-(디에톡시포스포릴메틸)벤젠(2.86 g, 8.39 mmol, 1.3 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 2-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]아세트알데하이드(1.24 g, 6.45 mmol, 1.0 당량)[88679-83-8]를 첨가한다. 실온에서 24 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL) 및 물(50 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 10:1, v/v)로 정제하여, 황색 오일(1.6 g, 65% 수율)로서 2-[3-[(Z/E)-3-(2-브로모-4-클로로-페닐)알릴]페닐]-1,3-디옥솔란을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 6.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.70 (s, 1H),H, 4.04 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 379.1, 381.1 [M+H]+.
3-[(Z/ E )-3-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)알릴] 벤즈알데하이드의 제조:
1 N 염산 수용액(30 mL)을 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 2-[3-[(Z/E)-3-(2-브로모-4-클로로-페닐)알릴]페닐]-1,3-디옥솔란(1.5 g, 3.95 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 60℃에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL) 및 물(20 mL)로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH를 7로 조정한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 15:1, v/v)로 정제하여, 황색 오일(1.1 g, 84% 수율)로서 3-[(Z/E)-3-(2-브로모-4-클로로-페닐)알릴]벤즈알데하이드를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.00 (s, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.53 (m, 1H), 3.68 (m, 2H,).
MS m/z (+ESI): 334.9, 337.0 [M+H]+.
N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[( Z/E )-3-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)알릴]페닐]메탄아민의 제조:
출발 물질로서 3-[(Z/E)-3-(2-브로모-4-클로로-페닐)알릴]벤즈알데하이드 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37 및 158과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 173: N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시메틸 ]페닐]메탄아민:
[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시메틸 ]페닐]메탄올의 제조:
수소화나트륨(125 mg, 3.13 mmol, 1.2 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 [3-(하이드록시메틸)페닐]메탄올(360 mg, 2.60 mmol, 1.0 당량)[626-18-6]의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠(738 mg, 2.60 mmol, 1.0 당량)을 첨가한다. 실온에서 15 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 8:1, v/v)로 정제하여, 밝은 황색 오일(300 mg, 34% 수율)로서 [3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시메틸]페닐]메탄올을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-1-[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시메틸 ]페닐] 메 탄아민의 제조:
출발 물질로서 [3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시메틸]페닐]메탄올 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 158과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 183: 1 -[3- 알릴옥시 -5-[[4- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐] 설파닐메틸 ]페닐]- N -아제티딘-3-일메틸)메탄아민:
디메틸 5-[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시벤젠 -1,3- 디카르복실레이트의 제조:
tert-부틸-클로로-디메틸-실란(8.61 g, 57.1 mmol, 1.2 당량)을 디클로로메탄(60 mL) 중 디메틸 5-하이드록시벤젠-1,3-디카르복실레이트(10 g, 47.6 mmol, 1.0 당량) 및 이미다졸(3.89 g, 57.1 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 6 시간 교반 후, 고체를 여과 제거하고, 여과액을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체(13.75 g, 89% 수율)로서 디메틸 5-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시벤젠-1,3-디카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.10 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
메틸 3-[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 -5-( 메틸설포닐옥시메틸 ) 벤조에이트의 제조:
출발 물질로서 디메틸 5-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시벤젠-1,3-디카르복실레이트 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 반응식 2에 따라 그리고 실시예 51 및 158과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
메틸 3-[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 -5-[[4- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐]설파닐메틸]벤조에이트의 제조:
4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠티올(1.25 g, 5.87 mmol, 1.1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중 메틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-5-(메틸설포닐메틸)벤조에이트(2.00 g, 5.34 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 탄산세슘(3.48 g, 10.68 mmol, 2.0 당량)을 첨가한다. 30℃에서 4 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(3 × 50 mL) 및 물(50 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 무색 오일(2.10 g, 80% 수율)로서 메틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-5-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설파닐메틸]벤조에이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.64 (s, 1H), 7.02-7.51 (m, 5H), 4.11 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
메틸 3-[[4- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐] 설파닐메틸 ]-5- 하이드록시 - 벤조에이트의 제조:
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1 M 용액, 8.55 mL, 8.55 mmol, 1.1 당량)를 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 메틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-5-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설파닐메틸]벤조에이트(2.10 g, 4.28 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 30℃에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(3 × 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 포화 염화암모늄 수용액(20 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 무색 오일(1.60 g, 99% 수율)로서 메틸 3-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설파닐메틸]-5-하이드록시-벤조에이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.65 (s, 1H), 7.03-7.51 (m, 5H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
메틸 3- 알릴옥시 -5-[[4- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐] 설파닐메틸 ] 벤조에이트의 제조:
출발 물질로서 메틸 3-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설파닐메틸]-5-하이드록시-벤조에이트(1.60 g, 4.23 mmol, 1.0 당량) 및 알릴 브로마이드(550 μL, 6.37 mmol, 1.5 당량)를 사용하여 반응식 2에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 무색 오일(1.32 g, 75% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.63 (s, 1H), 7.05-7.53 (m, 5H), 5.97-6.07 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
[3- 알릴옥시 -5-[[4- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐] 설파닐메틸 ]페닐]메탄올의 제조:
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로푸란 중 1 M 용액, 9.40 mL, 9.40 mmol, 3.0 당량)를 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 메틸 3-알릴옥시-5-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설파닐메틸]벤조에이트(1.30 g, 3.12 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 -78℃에서 적가한다. -78℃에서 4 시간 교반 후, 반응 혼합물을 1 N 염산 수용액(10 mL) 중에 붓는다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 무색 오일(1.20 g, 99% 수율)로서 [3-알릴옥시-5-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설파닐메틸]페닐]메탄올을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.64 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 6.80- 6.90 (m, 3H), 5.99-6.09 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.13 (s, 2H).
1-[3- 알릴옥시 -5-[[4- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐] 설파닐메틸 ]페닐]- N -아제티딘-3-일메틸)메탄아민의 제조:
출발 물질로서 [3-알릴옥시-5-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설파닐메틸]페닐]메탄올, 메탄설포닐 클로라이드 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 2에 따라 그리고 실시예 51 및 158과 유사하게 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 201: N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-3-[3-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]페녹시]프로판-1-아민:
3-[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시벤즈알데하이드의 제조:
출발 물질로서 3-하이드록시벤즈알데하이드(1.0 g, 8.19 mmol, 1.0 당량)[100-83-4] 및 tert-부틸-클로로-디메틸-실란(1.48 g, 9.09 mmol, 1.1 당량)을 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 183과 유사하게 무색 오일(1.9 g, 99% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.95 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
3-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]페놀의 제조:
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 2-브로모-4-클로로-1-(디에톡시포스포릴메틸)벤젠(305 mg, 0.89 mmol, 1.0 당량)의 용액을 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 포타슘 tert-부톡사이드(106 mg, 0.94 mmol, 1.05 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 적가한다. 0℃에서 30 분 교반 후, 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시벤즈알데하이드(190 mg, 0.80 mmol, 0.9 당량)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 0℃에서 1 시간 교반 및 실온에서 15 시간 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액(30 mL)으로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 테트라하이드로푸란(5 mL) 중에 용해시킨 후, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(233 mg, 0.89 mmol, 1.0 당량)를 첨가한다. 실온에서 4 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 5:1, v/v)로 정제하여, 밝은 황색 고체(180 mg, 65% 수율)로서 3-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]페놀을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.58 (m, 2H), 7.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H).
2- 브로모 -4- 클로로 -1-[( E )-2-[3-(3- 클로로프로폭시 )페닐)비닐]벤젠의 제조:
출발 물질로서 3-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]페놀(317 mg, 1.02 mmol, 1.0 당량) 및 1-브로모-3-클로로-프로판(322 mg, 2.05 mmol, 2.0 당량)을 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 밝은 황색 오일(374 mg, 95% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (m, 2H).
2- 브로모 -4- 클로로 -1-[( E )-2-[3-(3- 요오도프로폭시 )페닐)비닐]벤젠의 제조:
요오드화나트륨(1.71 g, 11.4 mmol, 20.0 당량)을 아세톤(18 mL) 중 2-브로모-4-클로로-1-[(E)-2-[3-(3-클로로프로폭시)페닐)비닐]벤젠(220 mg, 0.57 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 36 시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 증발시켜, 밝은 황색 고체(272 mg, 99% 수율)로서 2-브로모-4-클로로-1-[(E)-2-[3-(3-요오도프로폭시)페닐)비닐]벤젠을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.57 (m, 2H), 7.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H).
N -( 아제티딘 -3- 일메틸 )-3-[3-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐] 페녹시 ]프로판-1-아민의 제조:
출발 물질로서 2-브로모-4-클로로-1-[(E)-2-[3-(3-요오도프로폭시)페닐)비닐]벤젠 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 51 및 158과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 232: [3-[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]-5-[ (2-브로모-4-클로로-페닐))메톡시 ]페닐]메틸-(카르복시메틸)-디메틸-암모늄:
tert -부틸 3-[[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-( 메틸설포닐옥시메틸 )페닐]메틸- tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 [3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(하이드록시메틸)페닐]메틸 메탄설포네이트, tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트, 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 51 및 130과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81(s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.08 및 2.97 (2s, 3H), 2.73 (m, 1H), 1.67 및 1.40 (2s, 18H).
tert -부틸 3-[[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-( 메틸아미노메틸 )페닐]메틸- tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
테트라하이드로푸란(8 mL, 16 mmol, 16.3 당량) 중 메틸아민의 2 N 용액을 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(메틸설포닐옥시메틸)페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(693 mg, 0.98 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 2 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올, 8:1, v/v)로 정제하여, 밝은 황색 반고체(263 mg, 42% 수율)로서 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(메틸아미노메틸)페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
MS m/z (+ESI): 638.1, 640.1 [M+H]+.
[3-[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]-5-[ (2-브로모-4-클로로-페닐))메톡시 ]페닐]메틸-(카르복시메틸)-디메틸-암모늄의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(메틸아미노메틸)페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 2-브로모아세테이트, 및 요오도메탄을 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37 및 387과 유사하게 백색 반고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 236: 1 -[3-[( Z )-2-(4- tert - 부틸페닐 )비닐]페닐]- N -( 피롤리딘 -3- 일메틸 )메탄아민:
(4- tert - 부틸페닐 ) 메틸 - 트리페닐 - 포스포늄의 제조:
자일렌(10 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-tert-부틸-벤젠(500 mg, 1.76 mmol, 1.0 당량)[18880-00-7] 및 트리페닐포스핀(461 mg, 1.76 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 140℃에서 20 시간 동안 환류 조건 하에서 가열한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 백색 고체(4.0 g, 93% 수율)로서 (4-tert-부틸페닐)메틸-트리페닐-포스포늄을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.59-7.78 (m, 15H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 409.2 [M+H]+.
3-[( E )-2-(4- tert - 부틸페닐 )비닐] 벤즈알데하이드 및 3-[( Z )-2-(4- tert - 부틸 페닐)비닐]벤즈알데하이드의 제조:
산화은(I)(616 mg, 2.65 mmol, 1.0 당량)을 디옥산(40 mL) 중 (4-tert-부틸페닐)메틸-트리페닐-포스포늄(1.3 g, 2.65 mmol, 1.0 당량) 및 벤젠-1,3-디카르브알데하이드(356 mg, 2.65 mmol, 1.0 당량)[626-19-7]의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 100℃에서 30 분 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 50:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(250 mg, 36% 수율)로서 3-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)비닐]벤즈알데하이드를 그리고 황색 오일(260 mg, 37% 수율)로서 3-[(Z)-2-(4-tert-부틸페닐)비닐]벤즈알데하이드를 수득한다.
3-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)비닐]벤즈알데하이드:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09-7.22 (m, J = 16.4 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).
3-[(Z)-2-(4-tert-부틸페닐)비닐]벤즈알데하이드:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.90 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 715 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57-6.69 (m, J = 12.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H).
tert -부틸 3-[[[3-[( Z )-2-(4- tert - 부틸페닐 )비닐]페닐] 메틸아미노 ] 메틸 ] 피롤리딘 -1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 3-[(Z)-2-(4-tert-부틸페닐)비닐]벤즈알데하이드(130 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(99 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 무색 오일(150 mg, 68% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.15-7.26 (m, 8H), 6.56-6.64 (m, J = 12.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 449.6 [M+H]+.
1-[3-[( Z )-2-(4- tert - 부틸페닐 )비닐]페닐]- N -( 피롤리딘 -3- 일메틸 ) 메탄아민의 제조:
에틸 아세테이트 중 2 N 염산 용액(5 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-[(Z)-2-(4-tert-부틸페닐)비닐]페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 침전물을 제공하고, 이것을 여과에 의해 수집하여, 백색 고체(110 mg, 92% 수율)로서 1-[3-[(Z)-2-(4-tert-부틸페닐)비닐]페닐]-N-(피롤리딘-3-일메틸)메탄아민을 수득한다.
실시예 263: 4 -[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 )메틸]페닐]메톡시]-1,1-디메틸-피롤리딘-1-윰-2-카르복실산:
3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-( 하이드록시메틸 ) 벤즈알데하이드의 제조:
출발 물질로서 [3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(하이드록시메틸)페닐]메탄올(2.9 mg, 8.11 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 136과 유사하게 백색 고체(2.2 g, 76% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.59 (s, 2H).
3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-( 브로모메틸 ) 벤즈알데하이드의 제조:
N-브로모석신이미드(7.16 g, 40.21 mmol, 1.2 당량)를 디클로로메탄(600 mL) 중 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(하이드록시메틸)벤즈알데하이드(13.0 g, 36.56 mmol, 1.0 당량) 및 트리페닐포스핀(10.55 g, 40.21 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한다. 실온에서 4 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:디클로로메탄, 2:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(2.2 g, 76% 수율)로서 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(브로모메틸)벤즈알데하이드를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.99 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.53 (s, 2H).
O1 - tert -부틸 O2 -에틸 4-[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5- 포르밀 -페닐]메톡시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 제조:
수소화나트륨(380 mg, 9.64 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(60 mL) 중 O1-tert-부틸 O2-에틸 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(2.5 g, 9.64 mmol, 1.0 당량)[77450-00-1]의 교반된 용액에 -20℃에서 첨가한 후, 3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-(브로모메틸)벤즈알데하이드(4.84 g, 11.57 mmol, 1.2 당량) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(178 mg, 0.48 mmol, 0.05 당량)를 첨가한다. 10℃에서 15 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 40 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액(40 mL)으로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 3:1, v/v)로 정제하여, 밝은 황색 반고체(3.55 g, 62% 수율)로서 O1-tert-부틸 O2-에틸 4-[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-포르밀-페닐]메톡시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.98 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.18 (m, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.45 (m, 9H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z (+ESI): 596.1, 598.1 [M+H]+.
에틸 4-[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5- 포르밀 -페닐] 메톡시 ] 피롤리딘 -2-카르복실레이트의 제조:
트리플루오로아세트산(0.3 mL, 2.29 mmol, 12.7 당량)을 디클로로메탄(2 mL) 중 O1-tert-부틸 O2-에틸 4-[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-포르밀-페닐]메톡시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(110 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜, 밝은 적색 고체(90 mg, 98% 수율)로서 에틸 4-[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-포르밀-페닐]메톡시]피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.4 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55-3.75 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z (+ESI): 496.0, 498.0 [M+H]+.
에틸 4-[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5- 포르밀 -페닐] 메톡시 ]-1,1-디메틸-피롤리딘-1-윰-2-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 에틸 4-[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-포르밀-페닐]메톡시]피롤리딘-2-카르복실레이트(90 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량) 및 요오도메탄(50 μL, 0.86 mmol, 5.0 당량)을 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 387과 유사하게 무색 오일(90 mg, 95% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
MS m/z (+ESI): 524.3, 526.3 [M+H]+.
에틸 4-[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-[[(1- tert -부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)메틸아미노]메틸]페닐]메톡시]-1,1-디메틸-피롤리딘-1-윰-2-카르복실레이트의 제조:
tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(51 mg, 0.26 mmol, 1.5 당량)를 디클로로메탄(3 mL) 중 에틸 4-[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-포르밀-페닐]메톡시]-1,1-디메틸-피롤리딘-1-윰-2-카르복실레이트(90 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 한 방울의 아세트산을 첨가한다. 실온에서 30 분 교반 후, 시아노붕수소화나트륨(22 mg, 0.34 mmol, 2.0 당량)을 첨가한다. 실온에서 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올, 10:1, v/v)로 정제하여, 무색 반고체(110 mg, 90% 수율)로서 에틸 4-[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-[[(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)메틸아미노]메틸]페닐]메톡시]-1,1-디메틸-피롤리딘-1-윰-2-카르복실레이트를 수득한다.
MS m/z (+ESI): 708.2, 710.2 [M+H]+.
4-[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-[[(1- tert - 부톡시카르보닐피롤리딘 -3-일)메틸아미노]메틸]페닐]메톡시]-1,1-디메틸-피롤리딘-1-윰-2-카르복실산의 제조:
수산화리튬(80 mg, 1.9 mmol, 5.0 당량)을 테트라하이드로푸란(10 mL) 및 물(5 mL) 중 에틸 4-[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-[[(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)메틸아미노]메틸]페닐]메톡시]-1,1-디메틸-피롤리딘-1-윰-2-카르복실레이트(270 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜, 백색 반고체(260 mg, 99% 수율)로서 4-[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-[[(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)메틸아미노]메틸]페닐]메톡시]-1,1-디메틸-피롤리딘-1-윰-2-카르복실산을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
MS m/z (+ESI): 680.2, 682.2 [M+H]+.
4-[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메 틸]페닐]메톡시]-1,1-디메틸-피롤리딘-1-윰-2-카르복실산의 제조:
출발 물질로서 4-[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-[[(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)메틸아미노]메틸]페닐]메톡시]-1,1-디메틸-피롤리딘-1-윰-2-카르복실산(250 mg, 0.37 mmol, 1.0 당량)을 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 158과 유사하게 백색 고체(58 mg, 27% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 354: N -[[3- 알릴옥시 -5-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]페닐]메틸]피페리딘-4-카르복스아미드:
[3- 알릴옥시 -5-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]페닐]메탄올의 제조:
출발 물질로서 [3-알릴옥시-5-(하이드록시메틸)페닐]메탄올 및 2-브로모-4-클로로-1-(디에톡시포스포릴메틸)벤젠을 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 158 및 168과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.60 (m, 2H), 7.39 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.61 (m, 2H).
2-[[3- 알릴옥시 -5-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]페닐] 메틸 ] 이소인돌린 -1,3-디온의 제조:
디이소프로필 아조디카르복실레이트(8.3 mL, 42.14 mmol, 2.0 당량)를 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 [3-알릴옥시-5-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]페닐]메탄올(8.0 g, 21.07 mmol, 1.0 당량), 트리페닐포스핀(11.05 g, 42.14 mmol, 2.0 당량) 및 프탈이미드(4.65 g, 31.06 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한다. 50℃에서 1 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:석유 에테르, 2:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(8.5 g, 79% 수율)로서 2-[[3-알릴옥시-5-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]페닐]메틸]이소인돌린-1,3-디온을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.92 (m, 4H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.61 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 508.0, 510.0 [M+H]+.
[3- 알릴옥시 -5-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]페닐] 메탄아민의 제조:
하이드라진 1수화물(0.28 mL, 5.7 mmol, 2.0 당량)을 에탄올(50 mL) 중 2-[[3-알릴옥시-5-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]페닐]메틸]이소인돌린-1,3-디온(1.45 g, 2.85 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 환류 조건 하에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 밝은 황색 반고체(8.5 g, 79% 수율)로서 [3-알릴옥시-5-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]페닐]메탄아민을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.74 (m, 2H).
tert -부틸 4-[[3- 알릴옥시 -5-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]페닐] 메틸카르바모일 ]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르복실산(121 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량)[84358-13-4]을 에틸 아세테이트(10 mL) 중 [3-알릴옥시-5-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]페닐]메탄아민(200 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하고, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(301 mg, 0.79 mmol, 1.5 당량)를 첨가한다. 실온에서 15 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 1:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(300 mg, 96% 수율)로서 tert-부틸 4-[[3-알릴옥시-5-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]페닐]메틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.38 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.42 (m, 9H).
MS m/z (+ESI): 533.0, 535.0 [M+H]+.
N -[[3- 알릴옥시 -5-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]페닐] 메틸 ]피페리딘-4-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 4-[[3-알릴옥시-5-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]페닐]메틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(290 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 백색 고체(130 mg, 53% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 369: N -[[3- 알릴옥시 -5-[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐] 메틸 ]-4- tert -부틸-벤젠설폰아미드:
tert -부틸 3-[[[3- 알릴옥시 -5-( 아미노메틸 )페닐] 메틸 - tert - 부톡시카르보닐 -아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 메틸 3-포르밀벤조에이트, tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트, 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 프탈이미드를 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 37, 130, 136 및 354와 유사하게 무색 오일로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.80 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.74 (m, 6H), 3.41(m, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.45 (m, 18H).
tert -부틸 3-[[[3- 알릴옥시 -5-[[(4- tert - 부틸페닐 ) 설포닐아미노 ] 메틸 ]페닐]메틸- tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
4-tert-부틸벤젠설포닐 클로라이드(230 mg, 0.97 mmol, 1.5 당량)[15084-51-2]를 디클로로메탄(15 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-알릴옥시-5-(아미노메틸)페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.65 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민(179 μL, 1.30 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한다. 실온에서 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 6:1, v/v)로 정제하여, 무색 오일(410 mg, 96% 수율)로서 tert-부틸 3-[[[3-알릴옥시-5-[[(4-tert-부틸페닐)설포닐아미노]메틸]페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 1.36 (m, 18H), 1.27 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 658.4 [M+H]+.
N -[[3- 알릴옥시 -5-[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐] 메틸 ]-4- tert -부틸-벤젠설폰아미드의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[[3-알릴옥시-5-[[(4-tert-부틸페닐)설포닐아미노]메틸]페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(410 mg, 0.62 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 158과 유사하게 백색 고체(123 mg, 43% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 387: [3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5- 이소부톡시 -페닐] 메틸 -디메틸-(피롤리딘-3-일메틸)암모늄:
tert -부틸 3-[[[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5- 이소부톡시 -페닐] 메틸아미노 ]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠, 3,5-디하이드록시벤즈알데하이드, 1-브로모-2-메틸-프로판 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.88 (m,1H), 2.40 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS m/z (+ESI): 581.1, 583.1 [M+H]+.
[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5- 이소부톡시 -페닐] 메틸 -[(1- tert - 부톡시카르보닐피롤리딘 -3-일)메틸]-디메틸-암모늄의 제조:
탄산칼륨(209 mg, 1.51 mmol, 2.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-이소부톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(440 mg, 0.76 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 요오도메탄(190 μL, 3.02 mmol, 4.0 당량)을 첨가한다. 실온에서 3 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 10 mL) 및 물(10 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 밝은 황색 반고체(501 mg, 99% 수율)로서 [3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-이소부톡시-페닐]메틸-[(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)메틸]-디메틸-암모늄을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS m/z (+ESI): 609.2, 611.2 [M+H]+.
[3-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-5- 이소부톡시 -페닐] 메틸 -디메틸-( 피롤 리딘-3-일메틸)암모늄의 제조:
출발 물질로서 [3-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시]-5-이소부톡시-페닐]메틸-[(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)메틸]-디메틸-암모늄(450 mg, 0.74 mmol, 1.0 당량)을 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 158과 유사하게 밝은 황색 반고체(205 mg, 55% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 394: 3 - 알릴옥시 -5-[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]- N -(2- 브로모 -4-클로로-페닐)벤즈아미드:
tert -부틸 3-[[[3- 알릴옥시 -5-[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 카르바모일 ]페닐] 메틸 ]- tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(40 μL, 0.34 mmol, 1.6 당량)을 3-알릴옥시-5-[[tert-부톡시카르보닐-[(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)메틸]아미노]메틸]벤조산(100 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량) 및 디클로로메탄(10 mL)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한다. 0℃에서 1 시간 교반 후, 2-브로모-4-클로로-아닐린(70 mg, 0.31 mmol, 1.5 당량)[874482-95-8] 및 2,4,6-트리메틸피리딘(80 μL, 0.63 mmol, 3.0 당량)을 0℃에서 첨가한다. 실온에서 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 6:1, v/v)로 정제하여, 무색 오일(60 mg, 46% 수율)로서 tert-부틸 3-[[[3-알릴옥시-5-[(2-브로모-4-클로로-페닐)카르바모일]페닐]메틸]-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.06 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.60 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.37 (m, 18H).
3- 알릴옥시 -5-[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]- N -(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)벤즈아미드의 제조:
출발 물질로서tert-부틸 3-[[[3-알릴옥시-5-[(2-브로모-4-클로로-페닐)카르바모일]페닐]메틸]-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 5에 따라 그리고 실시예 158과 유사하게 밝은 황색 고체(20 mg, 9% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 399: 4 - tert -부틸- N -[2-[2-( 1H -이미다졸-4-일) 에톡시 ]-4-[( 피롤리딘 -3-일메틸아미노)메틸]페닐]벤젠설폰아미드:
2-(1- 트리틸이미다졸 -4-일)에탄올의 제조:
트리페닐메틸 클로라이드(29.84 g, 107.0 mmol, 1.2 당량)를 N,N-디메틸포름아미드(300 mL) 중 2-(1H-이미다졸-4-일)에탄올(10.0 g, 89.18 mmol, 1.0 당량)[872-82-2]의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 트리에틸아민(14.92 mL, 107.0 mmol, 1.2 당량)을 첨가한다. 실온에서 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 쇄빙에 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 아세톤으로 세척하여, 백색 고체(12.5 g, 40% 수율)로서 2-(1-트리틸이미다졸-4-일)에탄올을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38 (m, 9H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 4.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
MS m/z (+ESI): 355.2 [M+H]+.
메틸 4-니트로-3-[2-(1- 트리틸이미다졸 -4-일) 에톡시 ] 벤조에이트의 제조:
수소화나트륨(1.08 g, 27.09 mmol, 1.2 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(150 mL) 중 2-(1-트리틸이미다졸-4-일)에탄올(8.0 g, 22.57 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한 후, 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트(5.39 g, 27.09 mmol, 1.2 당량)[185629-31-6]를 첨가한다. 70℃에서 4 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL) 및 물(100 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 2:1, v/v)로 정제하여, 황색 고체(3.40 g, 28% 수율)로서 메틸 4-니트로-3-[2-(1-트리틸이미다졸-4-일)에톡시]벤조에이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.37 (m, 10H), 7.14 (m, 6H), 6.74 (s, 1H), 4.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
[4-니트로-3-[2-(1- 트리틸이미다졸 -4-일) 에톡시 ]페닐]메탄올의 제조:
출발 물질로서 메틸 4-니트로-3-[2-(1-트리틸이미다졸-4-일)에톡시]벤조에이트(4.50 g, 8.43 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 158과 유사하게 황색 고체(3.10 g, 73% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 9H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (m, 6H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
MS m/z (+ESI): 506.2[M+H]+.
4-니트로-3-[2-(1- 트리틸이미다졸 -4-일) 에톡시 ] 벤즈알데하이드의 제조:
피리디늄 클로로크로메이트(2.64 g, 12.26 mmol, 2.0 당량)를 디클로로메탄(120 mL) 중 [4-니트로-3-[2-(1-트리틸이미다졸-4-일)에톡시]페닐]메탄올(3.10 g, 6.13 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 2:1, v/v)로 정제하여, 밝은 황색 고체(1.20 g, 39% 수율)로서 4-니트로-3-[2-(1-트리틸이미다졸-4-일)에톡시]벤즈알데하이드를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.07 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 9H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 3.32 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 504.1 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[ tert - 부톡시카르보닐 -[[4-니트로-3-[2-(1- 트리틸이미다졸 -4-일)에톡시]페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 4-니트로-3-[2-(1-트리틸이미다졸-4-일)에톡시]벤즈알데하이드, tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 37 및 130과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (m, 9H), 7.15 (m, 6H), 6.96 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.50 (m, 6H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.90 (m, 1H) 1.54 (m, 1H), 1.45 (m, 18H).
tert -부틸 3-[[[4-아미노-3-[2-(1- 트리틸이미다졸 -4-일) 에톡시 ]페닐] 메틸 - tert -부톡시카르보닐아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
염화암모늄(160 mg, 3.05 mmol, 2.0 당량)을 에탄올(40 mL) 및 물(5 mL) 중 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[4-니트로-3-[2-(1-트리틸이미다졸-4-일)에톡시]페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(1.20 g, 1.52 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 철 분말(850 mg, 15.2 mmol, 10.0 당량)을 첨가한다. 환류 조건 하에서 3 시간 교반 후, 반응 혼합물을 데칼라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올, 100:5, v/v)로 정제하여, 밝은 황색 고체(950 mg, 82% 수율)로서 tert-부틸 3-[[[4-아미노-3-[2-(1-트리틸이미다졸-4-일)에톡시]페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (s, 1H), 7.32 (m, 9H), 7.15 (m, 6H), 6.72 (m, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13-3.45 (m, 6H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.87 (m, 1H) 1.52 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
4- tert -부틸- N -[2-[2-( 1H -이미다졸-4-일) 에톡시 ]-4-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미 노)메틸]페닐]벤젠설폰아미드의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[[4-아미노-3-[2-(1-트리틸이미다졸-4-일)에톡시]페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 및 4-tert-부틸벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 158 및 369와 유사하게 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 476: 3 -[[3- 이소부톡시 -5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐] 설포닐메틸 ]벤즈아미드:
1,3- 디브로모 -5- 이소부톡시 -벤젠의 제조:
출발 물질로서 3,5-디브로모페놀(5.0 g, 19.45 mmol, 1.0 당량)[626-41-5] 및 1-브로모-2-메틸-프로판(2.99 g, 21.40 mmol, 1.1 당량)[78-77-3]을 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 무색 오일(5.45 g, 90% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.36 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.00 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
3- 브로모 -5- 이소부톡시 - 벤즈알데하이드의 제조:
n-부틸리튬(n-헥산 중 1.6 M, 2.0 mL, 3.20 mmol, 1.2 당량)을 테트라하이드로푸란(13 mL) 중 1,3-디브로모-5-이소부톡시-벤젠(815 mg, 2.62 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 -78℃에서 적가한다. -78℃에서 20 분 교반 후, N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL, 26.2 mmol, 10.0 당량)를 첨가한다. -78℃에서 30 분 교반 후, 반응을 -30℃에서 가온되게 한 후, 1 N 염산 수용액(3 mL)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL) 및 물(30 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 20:1, v/v)로 정제하여, 무색 오일(639 mg, 94% 수율)로서 3-브로모-5-이소부톡시-벤즈알데하이드를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.93 (s, 1H), 7.63 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
tert -부틸 3-[[(3- 브로모 -5- 이소부톡시 -페닐) 메틸 - tert - 부톡시카르보닐 -아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 3-브로모-5-이소부톡시-벤즈알데하이드, tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37 및 130과 유사하게 무색 검(gum)으로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.03 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02-3.40 (m, 5H), 2.97 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (s, 18H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS m/z (+ESI): 541.2, 543.2 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[(3- 아세틸설파닐 -5- 이소부톡시 -페닐) 메틸 - tert - 부톡시카르보닐 -아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
N,N-디이소프로필에틸아민(235 μL, 1.35 mmol, 2.0 당량)을 디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 3-[[(3-브로모-5-이소부톡시-페닐)메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(370 mg, 0.68 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하고, 포타슘 티오아세테이트(117 mg, 1.01 mmol, 1.5 당량), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(40 mg, 0.068 mmol, 0.1 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (31 mg, 0.034 mmol, 0.05 당량)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 120℃에서 6 분 동안 마이크로파로 조사하고, 이어서 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 5:1, v/v)로 정제하여, 밝은 황색 검(179 mg, 49% 수율)으로서 tert-부틸 3-[[(3-아세틸설파닐-5-이소부톡시-페닐)메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.88 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00-3.30 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 18H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS m/z (+ESI): 537.3 [M+H]+.
3-[[3- 이소부톡시 -5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐] 설포닐메틸 ]벤즈아미드의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[(3-아세틸설파닐-5-이소부톡시-페닐)메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 및 3-(클로로메틸)벤즈아미드[135654-16-9]를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37, 136 및 137과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 477: N1 -[[3- 이소부톡시 -5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐] 메틸 ]벤젠-1,3-디카르복스아미드:
3-[[3-[[ tert - 부톡시카르보닐 -[(1- tert - 부톡시카르보닐피롤리딘 -3-일) 메틸 ]아미노]메틸]-5-이소부톡시-페닐]메틸카르바모일]벤조산의 제조:
출발 물질로서 디메틸 5-하이드록시벤젠-1,3-디카르복실레이트, 1-브로모-2-메틸-프로판, tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, 프탈이미드 및 이소프탈산을 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 37, 119, 130, 158 및 354와 유사하게 황색 검으로서 표제 화합물을 제조한다.
MS m/z (+ESI): 640.3 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[ tert - 부톡시카르보닐 -[[3-[[(3- 카르바모일벤조일 )아미노] 메틸 ]-5-이소부톡시-페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
염화암모늄(377 mg, 6.98 mmol, 5.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중 3-[[3-[[tert-부톡시카르보닐-[(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)메틸]아미노]메틸]-5-이소부톡시-페닐]메틸카르바모일]벤조산(902 mg, 1.40 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(1.72 mL, 9.77 mmol, 7.0 당량) 및 N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(802 mg, 2.09 mmol, 1.5 당량)를 첨가한다. 실온에서 20 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL) 및 물(30 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 1:2, v/v)로 정제하여, 밝은 황색 포말(535 mg, 59% 수율)로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[3-[[(3-카르바모일벤조일)아미노]메틸]-5-이소부톡시-페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.25-4.40 (m, 2H), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-3.30 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 18H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS m/z (+ESI): 639.4 [M+H]+.
N1 -[[3- 이소부톡시 -5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐] 메틸 ]벤젠-1,3-디카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[3-[[(3-카르바모일벤조일)아미노]메틸]-5-이소부톡시-페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(291 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 백색 고체(125 mg, 62% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 478: 5 -[[3- 이소부톡시 -5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐] 설포닐메틸 ]피리딘-3-카르복스아미드:
5-[[3- 이소부톡시 -5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐] 설포닐메틸 ]피리딘-3-카르보니트릴의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[(3-아세틸설파닐-5-이소부톡시-페닐)메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 및 5-(브로모메틸)피리딘-3-카르보니트릴[1211530-54-9]을 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37, 137 및 476과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
MS m/z (+ESI): 443.2 [M+H]+.
5-[[3- 이소부톡시 -5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐] 설포닐메틸 ]피리딘-3-카르복스아미드의 제조:
에틸 아세테이트 중 0.5 N 염산 용액(2 mL) 중 5-[[3-이소부톡시-5-[(피롤리딘-3-일메틸아미노)메틸]페닐]설포닐메틸]피리딘-3-카르보니트릴(69 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체(37 mg, 51% 수율)로서 5-[[3-이소부톡시-5-[(피롤리딘-3-일메틸아미노)메틸]페닐]설포닐메틸]피리딘-3-카르복스아미드를 수득한다.
실시예 480: 5 -[( E )-2-[3- 하이드록시 -5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐]비닐]피리딘-3-카르보니트릴:
tert -부틸 3-[[[3- 알릴옥시 -5-[( E )-2-(5- 시아노 -3- 피리딜 )비닐]페닐] 메틸 - tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 디메틸 5-하이드록시벤젠-1,3-디카르복실레이트, 알릴 브로마이드, 디-tert-부틸 디카르보네이트, tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, 5-(브로모메틸)피리딘-3-카르보니트릴 및 트리에틸 포스파이트를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37, 130, 158 및 168과 유사하게 밝은 황색 반고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.80 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.25-4.45 (m, 2H), 3.00-3.40 (m, 6H), 2.40-2.50 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.45-1.60 (m, 19H).
MS m/z (+ESI): 475.2 [M-Boc+H]+.
tert -부틸 3-[[ tert - 부톡시카르보닐 -[[3-[( E )-2-(5- 시아노 -3- 피리딜 )비닐]-5-하이드록시-페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
탄산칼륨(289 mg, 2.09 mmol, 2.0 당량)을 메탄올(30 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-알릴옥시-5-[(E)-2-(5-시아노-3-피리딜)비닐]페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.04 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(121 mg, 0.10 mmol, 0.1 당량)을 첨가한다. 70℃에서 2 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올, 80:1 내지 60:1, v/v)로 정제하여, 밝은 황색 고체(180 mg, 26% 수율)로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[3-[(E)-2-(5-시아노-3-피리딜)비닐]-5-하이드록시-페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
MS m/z (+ESI): 535.3 [M+H]+.
5-[( E )-2-[3- 하이드록시 -5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐]비닐]피리딘-3-카르보니트릴의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[3-[(E)-2-(5-시아노-3-피리딜)비닐]-5-하이드록시-페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(180 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 236과 유사하게 밝은 황색 고체(50 mg, 45% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 483: 5 -[( E )-2-[3-[(5- 메틸이소옥사졸 -3-일) 메톡시 ]-5-[( 피롤리딘 -3-일메틸아미노)메틸]페닐]비닐]피리딘-3-카르보니트릴:
tert -부틸 3-[[(3- 벤질옥시 -5- 메톡시카르보닐 -페닐) 메틸 - tert - 부톡시카르보닐 -아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 디메틸 5-하이드록시벤젠-1,3-디카르복실레이트, 벤질 브로마이드, tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37, 130 및 158과 유사하게 황색 오일로서 표제 화합물을 제조한다.
MS m/z (+ESI): 555.2 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[ tert - 부톡시카르보닐 -[(3- 하이드록시 -5- 메톡시카르보닐 -페닐)메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
에틸 아세테이트(30 mL) 중 tert-부틸 3-[[(3-벤질옥시-5-메톡시카르보닐-페닐)메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(1.30 g, 2.34 mmol, 1.0 당량) 및 활성탄 상의 10% 팔라듐(250 mg, 0.23 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 20 시간 동안 실온 및 4 atm에서 수소 유동 하에서 교반한다. 이어서, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용액을 증발 건조시켜, 백색 고체(1.08 g, 95% 수율)로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[(3-하이드록시-5-메톡시카르보닐-페닐)메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
MS m/z (+ESI): 465.1 [M+H]+.
5-[( E )-2-[3-[(5- 메틸이소옥사졸 -3-일) 메톡시 ]-5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 )메틸]페닐]비닐]피리딘-3-카르보니트릴의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[(3-하이드록시-5-메톡시카르보닐-페닐)메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트, 3-(브로모메틸)-5-메틸-이소옥사졸[130628-75-0] 및 5-(브로모메틸)피리딘-3-카르보니트릴을 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37, 136, 168 및 236과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 484: 5 -[( E )-2-[3-(2- 모르폴리노에톡시 )-5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 )메틸]페닐]비닐]피리딘-3-카르보니트릴:
tert -부틸 3-[[ tert - 부톡시카르보닐 -[[3- 메톡시카르보닐 -5-(2- 모르폴리노에톡시 )페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
2-모르폴리노에탄올(85 mg, 0.65 mmol, 1.5 당량)[622-40-2]을 톨루엔(10 mL) 중 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[(3-하이드록시-5-메톡시카르보닐-페닐)메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 트리부틸포스핀(160 μL, 0.65 mmol, 1.5 당량) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(164 mg, 0.65 mmol, 1.5 당량)을 첨가한다. 100℃에서 5 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올, 60:1 내지 40:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(200 mg, 80% 수율)로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[3-메톡시카르보닐-5-(2-모르폴리노에톡시)페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
MS m/z (+ESI): 578.2 [M+H]+.
5-[( E )-2-[3-(2- 모르폴리노에톡시 )-5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐]비닐]피리딘-3-카르보니트릴의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[3-메톡시카르보닐-5-(2-모르폴리노에톡시)페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 및 5-(브로모메틸)피리딘-3-카르보니트릴을 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 136, 168 및 236과 유사하게 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 485: N -[3- 이소부톡시 -5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐]피리딘-3-카르복스아미드:
tert -부틸 3-[[ tert - 부톡시카르보닐 -[(3- 이소부톡시 -5-니트로-페닐) 메틸 ]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 3-하이드록시-5-니트로-벤즈알데하이드[193693-95-7], 1-브로모-2-메틸-프로판, tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 37 및 130과 유사하게 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05-3.30 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 18H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS m/z (+ESI): 508.2 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[(3-아미노-5- 이소부톡시 -페닐) 메틸 - tert - 부톡시카르보닐 -아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
이소프로판올(150 mL) 중 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[(3-이소부톡시-5-니트로-페닐)메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(7.76 g, 15.14 mmol, 1.0 당량) 및 활성탄 상의 10% 팔라듐(2.40 g, 2.21 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 4 시간 동안 실온 및 1 atm에서 수소 유동 하에서 교반한다. 이어서, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용액을 증발 건조시켜, 밝은 황색 고체(6.28 g, 87% 수율)로서 tert-부틸 3-[[(3-아미노-5-이소부톡시-페닐)메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.01 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05-3.30 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS m/z (+ESI): 478.2 [M+H]+.
N -[3- 이소부톡시 -5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]페닐]피리딘-3- 카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[(3-아미노-5-이소부톡시-페닐)메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 및 니코틴산[59-67-6]을 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 37 및 119와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 489: 3 -[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]-5-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]피리딘-2-올:
메틸 5- 브로모 -6-옥소-1-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 )피리딘-3- 카르복실레이트의 제조:
2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란(11.0 g, 66.3 mmol, 1.1 당량)[76513-69-4]을 N,N-디메틸포름아미드(130 mL) 중 메틸 5-브로모-6-하이드록시-피리딘-3-카르복실레이트(14.0 g, 60.3 mmol, 1.0 당량)[381247-99-0]의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한 후, 수소화나트륨(4.8 g, 120.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가한다. 0℃에서 2 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 200 mL) 및 물(200 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 10:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(19.2 g, 88% 수율)로서 메틸 5-브로모-6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리딘-3-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H).
메틸 6-옥소-1-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 )-5-비닐-피리딘-3- 카르복실레이트의 제조:
포타슘 비닐트리플루오로보레이트(5.80 g, 43.4 mmol, 1.5 당량)[13682-77-4]를 이소프로판올(100 mL) 중 메틸 5-브로모-6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리딘-3-카르복실레이트(10.5 g, 28.9 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 트리에틸아민(8 mL, 57.9 mmol, 2.0 당량) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(1.06 g, 1.45 mmol, 0.05 당량)를 첨가한다. 90℃에서 3 시간 교반 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용액을 에틸 아세테이트(3 × 300 mL) 및 물(300 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(300 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 5:1, v/v)로 정제하여, 황색 오일(5.63 g, 62% 수율)로서 메틸 6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5-비닐-피리딘-3-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 11.2 Hz, 17.6 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 1.6 Hz, 17.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.36 (dd, J = 1.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 310.2 [M+H]+.
메틸 5- 포르밀 -6-옥소-1-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 )피리딘-3- 카르복실레이트의 제조:
오존을 디클로로메탄(120 mL) 및 메탄올(40 mL) 중 메틸 6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5-비닐-피리딘-3-카르복실레이트(5.60 g, 18.1 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 -78℃에서 도입한다. 이어서, 트리페닐포스핀(7.12 g, 27.25 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 7 시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 3:1, v/v)로 정제하여, 황색 오일(5.10 g, 90% 수율)로서 메틸 5-포르밀-6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리딘-3-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.09 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 312.1 [M+H]+.
5-[[ tert - 부톡시카르보닐 -[(1- tert - 부톡시카르보닐아제티딘 -3-일) 메틸 ]아미노]메틸]-6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리딘-3-카르복실산의 제조:
출발 물질로서 메틸 5-포르밀-6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리딘-3-카르복실레이트, tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 및 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37, 119 및 130과 유사하게 백색 포말로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.92 (br, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.40-4.20 (m, 8H), 2.69 (m, 1H), 1.30-1.43 (m, 18H), 0.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 568.3 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[ tert - 부톡시카르보닐 -[[5-( 하이드록시메틸 )-2-옥소-1-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 )-3-피리딜]메틸]아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
이소부틸 클로로포르메이트(361 mg, 2.64 mmol, 1.5 당량)[543-27-1]를 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 5-[[tert-부톡시카르보닐-[(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)메틸]아미노]메틸]-6-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리딘-3-카르복실산(1.0 g, 1.76 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한 후, 4-메틸모르폴린(267 mg, 2.64 mmol, 1.5 당량)[109-02-4]을 첨가한다. 0℃에서 1 시간 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고, 붕수소화나트륨(333 mg, 8.81 mmol, 5.0 당량)을 여과액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 12 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 1:1, v/v)로 정제하여, 백색 포말(490 mg, 50% 수율)로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-3-피리딜]메틸]아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (br, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.16 (br, 1H), 4.22 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.40-3.80 (m, 8H), 2.71 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 18H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), -0.02 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 554.2 [M+H]+.
3-[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]-5-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]피리딘-2-올의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[5-(하이드록시메틸)-2-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-3-피리딜]메틸]아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 및 2-브로모-4-클로로-1-(디에톡시포스포릴메틸)벤젠을 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37, 136 및 168과 유사하게 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 490: 1 -[3-[(1,1- 디메틸피롤리딘 -1-윰-3-일)옥시메틸]-5-[( E )-2-(3-피리딜)비닐]페닐]- N -(피롤리딘-3-일메틸)메탄아민:
벤질 3-[[3,5- 비스(브로모메틸)페닐 ] 메톡시 ] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 1,3,5-트리스(브로모메틸)벤젠(1.02 g, 2.86 mmol, 1.0 당량)[18226-42-1] 및 벤질 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(630 mg, 2.86 mmol, 1.0 당량)[95656-88-5]를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 263과 유사하게 무색 오일(420 mg, 29% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.29-7.43 (m, 8H), 5.06 (s, 2H), 4.70 (s, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 4H), 2.02 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 496.0, 498.0, 500.0 [M+H]+.
벤질 3-[[3,5- 비스(아세톡시메틸)페닐 ] 메톡시 ] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 제조:
소듐 아세테이트(66 mg, 0.80 mmol, 4.0 당량)를 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 벤질 3-[[3,5-비스(브로모메틸)페닐]메톡시]피롤리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 100℃에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 무색 오일(85 mg, 93% 수율)로서 벤질 3-[[3,5-비스(아세톡시메틸)페닐]메톡시]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35 (m, 5H), 7.26 (s, 3H), 5.06 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 4H), 2.05 (s, 6H), 2.00 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 456.2 [M+H]+.
벤질 3-[[3,5- 비스(하이드록시메틸)페닐 ] 메톡시 ] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 제조:
소듐 메톡사이드(830 mg, 15.35 mmol, 3.0 당량)를 메탄올(40 mL) 중 벤질 3-[[3,5-비스(아세톡시메틸)페닐]메톡시]피롤리딘-1-카르복실레이트(2.33 g, 5.12 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 40 mL) 및 물(40 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일(1.61 g, 85% 수율)로서 벤질 3-[[3,5-비스(하이드록시메틸)페닐]메톡시]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.46 (m, 6H), 4.14 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 4H), 2.00 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 372.2 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[[3-[(1-벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일)옥시메틸]-5-(하이드록시메틸)페닐]메틸- tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 벤질 3-[[3,5-비스(하이드록시메틸)페닐]메톡시]피롤리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37, 130 및 158과 유사하게 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.36 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, H), 7.04 (s, 1H), 5.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.47 (s, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 2.95-3.45 (m, 10H), 2.39 (m, 1H, H-3), 2.00 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
tert -부틸 3-[[ tert - 부톡시카르보닐 -[[3-( 하이드록시메틸 )-5-( 피롤리딘 -3- 일옥시메틸 )페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
메탄올(20 mL) 중 tert-부틸 3-[[[3-[(1-벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일)옥시메틸]-5-(하이드록시메틸)페닐]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(840 mg, 1.28 mmol, 1.0 당량) 및 활성탄 상의 10% 팔라듐(270 mg, 0.26 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 20 시간 동안 실온 및 4 atm에서 수소 유동 하에서 교반한다. 이어서, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용액을 증발 건조시켜, 백색 검(633 mg, 85% 수율)으로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[3-(하이드록시메틸)-5-(피롤리딘-3-일옥시메틸)페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
MS m/z (+ESI): 520.3 [M+H]+.
1-[3-[(1,1- 디메틸피롤리딘 -1-윰-3-일)옥시메틸]-5-[( E )-2-(3-피리딜)비닐]페닐]- N -(피롤리딘-3-일메틸)메탄아민의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[3-(하이드록시메틸)-5-(피롤리딘-3-일옥시메틸)페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 및 3-(브로모메틸)피리딘[69966-55-8]을 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37, 158, 168 및 387과 유사하게 무색 검으로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 491: 5 -[( E )-2-[3-[(2-옥소-3 H -1,3,4- 옥사디아졸 -5-일) 메톡시 ]-5-[(피롤리딘-3-일메틸아미노)메틸]페닐]비닐]피리딘-3-카르보니트릴:
tert -부틸 3-[[ tert - 부톡시카르보닐 -[[3-[( E )-2-(5- 시아노 -3- 피리딜 )비닐]-5-(2-메톡시-2-옥소-에톡시)페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 디메틸 5-하이드록시벤젠-1,3-디카르복실레이트, 알릴 브로마이드, 디-tert-부틸 디카르보네이트, tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, 5-(브로모메틸)피리딘-3-카르보니트릴, 트리에틸 포스파이트 및 메틸 2-브로모아세테이트[96-32-2]를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37, 130, 158, 168 및 480과 유사하게 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 제조한다.
MS m/z (+ESI): 607.2 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[ tert -부톡시카르보닐-[[3-[( E )-2-(5-시아노-3-피리딜)비닐]-5-(2-하이드라지노-2-옥소-에톡시)페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
하이드라진 1수화물(0.13 mL, 2.75 mmol, 5.0 당량)을 에탄올(10 mL) 중 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[3-[(E)-2-(5-시아노-3-피리딜)비닐]-5-(2-메톡시-2-옥소-에톡시)페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 0.55 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 20 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올, 20:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(310 mg, 89% 수율)로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[3-[(E)-2-(5-시아노-3-피리딜)비닐]-5-(2-하이드라지노-2-옥소-에톡시)페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
MS m/z (+ESI): 607.2 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[ tert -부톡시카르보닐-[[3-[( E )-2-(5-시아노-3-피리딜)비닐]-5-[(2-옥소-3 H -1,3,4-옥사디아졸-5-일)메톡시]페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
트리에틸아민(400 μL, 2.91 mmol, 6.0 당량)을 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[3-[(E)-2-(5-시아노-3-피리딜)비닐]-5-(2-하이드라지노-2-옥소-에톡시)페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(310 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 카르보닐디이미다졸(252 mg, 1.55 mmol, 3.5 당량)을 첨가한다. 65℃에서 3 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올, 40:1, v/v)로 정제하여, 백색 고체(260 mg, 80% 수율)로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[3-[(E)-2-(5-시아노-3-피리딜)비닐]-5-[(2-옥소-3H-1,3,4-옥사디아졸-5-일)메톡시]페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
MS m/z (+ESI): 633.3 [M+H]+.
5-[( E )-2-[3-[(2-옥소-3 H -1,3,4- 옥사디아졸 -5-일) 메톡시 ]-5-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 )메틸]페닐]비닐]피리딘-3-카르보니트릴의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[tert-부톡시카르보닐-[[3-[(E)-2-(5-시아노-3-피리딜)비닐]-5-[(2-옥소-3H-1,3,4-옥사디아졸-5-일)메톡시]페닐]메틸]아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(260 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 236과 유사하게 밝은 황색 고체(55 mg, 32% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 494: 5 -[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]-3-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 )메틸]피리딘-2-올:
tert -부틸 3-[[[5-[( E )-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]-2-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-3-피리딜]메틸- tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란, 메틸 5-브로모-6-하이드록시-피리딘-3-카르복실레이트[381247-99-0], 포타슘 비닐트리플루오로보레이트, tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37, 119, 130, 136, 158, 168 및 489와 유사하게 무색 오일로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.88 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00-3.30 (m, 6H), 2.41 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 18H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 752.2, 754.1 [M+H]+.
tert -부틸 3-[[[5-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]-2- 하이드록시 -3- 피리딜 ]메틸- tert -부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액(20 mL, 20.0 mmol, 6.2 당량) 중 tert-부틸 3-[[[5-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]-2-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-3-피리딜]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(2.40 g, 3.18 mmol, 1.0 당량)의 용액을 60℃에서 4 시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL) 및 물(30 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체(1.30 g, 65% 수율)로서 tert-부틸 3-[[[5-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]-2-하이드록시-3-피리딜]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.00-3.30 (m, 6H), 2.41 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 18H).
MS m/z (+ESI): 622.1 [M+H]+.
5-[( E )-2-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)비닐]-3-[( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]피리딘-2-올의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-[[[5-[(E)-2-(2-브로모-4-클로로-페닐)비닐]-2-하이드록시-3-피리딜]메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량)를 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 158과 유사하게 밝은 황색 고체(65 mg, 43% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 502: 1 -[3- 이소부톡시 -5-[( E )-2-(3- 피리딜 )비닐]페닐]-2-( 피롤리딘 -3-일메틸아미노)에타논:
3-(하이드록시메틸)-5-이소부톡시-벤조산의 제조:
출발 물질로서 디메틸 5-하이드록시벤젠-1,3-디카르복실레이트, 1-브로모-2-메틸-프로판 및 tert-부틸-클로로-디메틸-실란을 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37, 158, 183 및 263과 유사하게 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 제조한다.
MS m/z (+ESI): 225.3 [M+H]+.
3-(하이드록시메틸)-5-이소부톡시- N -메톡시- N -메틸-벤즈아미드의 제조:
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(6.36 g, 16.72 mmol, 1.5 당량)를 N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중 3-(하이드록시메틸)-5-이소부톡시-벤조산(2.50 g, 11.15 mmol, 1.0 당량), N,N-디이소프로필에틸아민(5.53 mL, 33.45 mmol, 3.0 당량) 및 N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드(1.63 g, 16.72 mmol, 1.5 당량)[6638-79-5]의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 실온에서 16 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL) 및 물(50 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 10:1, v/v)로 정제하여, 황색 오일(3.0 g, 95% 수율)로서 3-(하이드록시메틸)-5-이소부톡시-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1-[3-(하이드록시메틸)-5-이소부톡시-페닐]에타논의 제조:
메틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란 중 1 M 용액, 30.9 mL, 30.9 mmol, 3.0 당량)[75-16-1]를 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 3-(하이드록시메틸)-5-이소부톡시-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(2.90 g, 10.30 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한다. 실온에서 1 시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL) 및 물(50 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 밝은 황색 오일(1.60 g, 70% 수율)로서 1-[3-(하이드록시메틸)-5-이소부톡시-페닐]에타논을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
(3-아세틸-5-이소부톡시-페닐)메틸 아세테이트의 제조:
트리에틸아민(750 μL, 5.40 mmol, 1.5 당량)을 디클로로메탄(30 mL) 중 1-[3-(하이드록시메틸)-5-이소부톡시-페닐]에타논(800 mg, 3.60 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 산 무수물(510 μL, 5.40 mmol, 1.5 당량)을 첨가한다. 실온에서 16 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 4:1, v/v)로 정제하여, 황색 오일(900 mg, 92% 수율)로서 (3-아세틸-5-이소부톡시-페닐)메틸 아세테이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
1-[3- 이소부톡시 -5-[( E )-2-(3- 피리딜 )비닐]페닐]-2-( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 )에타논의 제조:
출발 물질로서 (3-아세틸-5-이소부톡시-페닐)메틸 아세테이트, tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 3-(브로모메틸)피리딘을 사용하여 반응식 3에 따라 그리고 실시예 37, 130, 135, 158, 168 및 490과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 506: N -[2-[ 비스(아제티딘-3-일메틸)아미노 ]에틸]-3-[2-(4- 피리딜 ) 에톡시 ]-5-(3-피리딜메톡시)벤즈아미드:
메틸 3-하이드록시-5-(3-피리딜메톡시)벤조에이트의 제조:
출발 물질로서 메틸 3,5-디하이드록시벤조에이트(1 g, 5.95 mmol, 1.0 당량)[2150-44-9] 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(980 mg, 5.95 mmol, 1.0 당량)[6959-48-4]를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37과 유사하게 황백색 고체(400 mg, 26% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.77 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
메틸 3-[2-(4-피리딜)에톡시]-5-(3-피리딜메톡시)벤조에이트의 제조:
4-(2-하이드록시에틸)피리딘(530 mg, 4.20 mmol, 1.2 당량)[5344-27-4]을 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 메틸 3-하이드록시-5-(3-피리딜메톡시)벤조에이트(910 mg, 3.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 트리페닐포스핀(1.86 g, 7.00 mmol, 2.0 당량)을 첨가한다. 이어서, 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.49 g, 7.00 mmol, 2.0 당량)의 용액을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 40 mL) 및 물(40 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 1:2, v/v)로 정제하여, 밝은 황색 검(290 mg, 22% 수율)으로서 메틸 3-[2-(4-피리딜)에톡시]-5-(3-피리딜메톡시)벤조에이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.70 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
MS m/z (+ESI): 365.1 [M+H]+.
N -[2-[ 비스(아제티딘-3-일메틸)아미노 ]에틸]-3-[2-(4- 피리딜 ) 에톡시 ]-5-(3-피리딜메톡시)벤즈아미드의 제조:
출발 물질로서 메틸 3-[2-(4-피리딜)에톡시]-5-(3-피리딜메톡시)벤조에이트, tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트[177947-96-5], tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트[325775-44-8] 및 벤질 N-(2-옥소에틸)카르바메이트[67561-03-9]를 사용하여 반응식 1에 따라 그리고 실시예 37, 119, 263 및 490과 유사하게 무색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 507: N -[[3-[2-[ 비스(아제티딘-3-일메틸)아미노 ] 에틸카르바모일 ]-5-[2-(4-피리딜)에톡시]페닐]메틸]피리딘-3-카르복스아미드:
메틸 3-[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시-5-카르바모일-벤조에이트의 제조:
출발 물질로서 디메틸 5-하이드록시벤젠-1,3-디카르복실레이트 및 tert-부틸-클로로-디메틸-실란을 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 183 및 477과 유사하게 백색 고체(3.42 g, 21% 수율)로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.17 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
MS m/z (+ESI): 310.1 [M+H]+.
메틸 3-(아미노메틸)-5-[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시-벤조에이트의 제조:
1.0 M 보란 테트라하이드로푸란 착물 용액(21.2 mL, 21.2 mmol, 4.0 당량)[14044-65-6]을 테트라하이드로푸란(40 mL) 중 메틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-5-카르바모일-벤조에이트(1.66 g, 5.30 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한다. 15℃에서 16 시간 교반 후, 메탄올(5 mL)을 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 이어서 이것을 증발시킨다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올, 40:1 내지 20:1, v/v)로 정제하여, 밝은 황색 검(210 mg, 13% 수율)으로서 메틸 3-(아미노메틸)-5-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-벤조에이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
MS m/z (+ESI): 296.2 [M+H]+.
N -[[3-[2-[ 비스(아제티딘-3-일메틸)아미노 ] 에틸카르바모일 ]-5-[2-(4- 피리딜 )에톡시]페닐]메틸]피리딘-3-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 메틸 3-(아미노메틸)-5-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-벤조에이트, 4-(2-하이드록시에틸)피리딘, tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 및 벤질 N-(2-옥소에틸)카르바메이트를 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 37, 119, 183, 263, 490 및 506과 유사하게 무색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 511: N -[[3-[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]-5-[2-(1 H -이미다졸-4-일)에톡시]페닐]메틸]피리딘-3-카르복스아미드:
메틸 3-[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시-5-(하이드록시메틸)벤조에이트의 제조:
출발 물질로서 디메틸 5-하이드록시벤젠-1,3-디카르복실레이트 및 tert-부틸-클로로-디메틸-실란을 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 130 및 183과 유사하게 무색 오일로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.58 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
메틸 3-[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 -5-( 테트라하이드로피란 -2- 일옥시메틸 )벤조에이트의 제조:
p-톨루엔설폰산(11 mg, 0.06 mmol, 0.01 당량)[104-15-4]을 디클로로메탄(20 mL) 중 메틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-5-(하이드록시메틸)벤조에이트(2.0 g, 6.48 mmol, 1.0 당량) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(1.52 mL, 16.2 mmol, 2.5 당량)[110-87-2]의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한다. 15℃에서 2 시간 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트, 12:1, v/v)로 정제하여, 무색 오일(2.43 g, 89% 수율)로서 메틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)벤조에이트를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.64 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 1H), 1.50-1.93 (m, H-6), 1.00 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
N -[[3-( 테트라하이드로피란 -2- 일옥시메틸 )-5-[2-(1- 트리틸이미다졸 -4-일) 에톡시 ]페닐]메틸]피리딘-3-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 메틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)벤조에이트, 2-(1H-이미다졸-4-일)에탄올 [872-82-2], 트리틸 클로라이드[76-83-5], 4-톨루엔설포닐 클로라이드, 프탈이미드 및 니코틴산을 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 37, 119, 158, 183 및 354와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.33-7.49 (m, 11H), 7.04-7.12 (m, 6H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.58-4.65 (m, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.55-1.74 (m, 2H), 1.36-1.54 (m, 4H).
MS m/z (+ESI): 679.3 [M+H]+.
N -[[3-( 하이드록시메틸 ) 메틸 ]-5-[2-(1- 트리틸이미다졸 -4-일) 에톡시 ]페닐] 메틸 ]피리딘-3-카르복스아미드의 제조:
p-톨루엔설폰산(27 mg, 0.16 mmol, 0.6 당량)을 메탄올(10 mL) 중 N-[[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-5-[2-(1-트리틸이미다졸-4-일)에톡시]페닐]메틸]피리딘-3-카르복스아미드(200 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 40℃에서 5 시간 교반 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH를 7로 조정한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(3 × 10 mL) 및 물(10 mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체(110 mg, 59% 수율)로서 N-[[3-(하이드록시메틸)메틸]-5-[2-(1-트리틸이미다졸-4-일)에톡시]페닐]메틸]피리딘-3-카르복스아미드를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
MS m/z (+ESI): 595.3 [M+H]+.
N -[[3-[( 아제티딘 -3- 일메틸아미노 ) 메틸 ]-5-[2-(1 H -이미다졸-4-일) 에톡시 ]페닐]메틸]피리딘-3-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 N-[[3-(하이드록시메틸)메틸]-5-[2-(1-트리틸이미다졸-4-일)에톡시]페닐]메틸]피리딘-3-카르복스아미드 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 6에 따라 그리고 실시예 136, 158 및 263과 유사하게 밝은 회색 검으로서 표제 화합물을 제조한다.
생물학적 실시예
유출 억제 검정:
공개된 절차에 따라 알라마르 블루(Alamar Blue) 축적에 기초하여 P. 아에루기노사를 사용하여 시험관내(In vitro) 유출-펌프 억제를 측정하였다(문헌[F. Vidal-Aroca et al. 2009. J. Microbiol. Methods 79: 232-237]).
P. 아에루기노사 PAO1을 뮐러-힌톤(
Figure pct00200
) 한천 플레이트에서 성장시켰다. 세균을 둘베코 인산염 완충 식염수(Dulbecco's phosphate buffered saline) 중에 OD625 = 1이 될 때까지 재현탁시켰다. 96 웰 미세적정 플레이트에서 검정을 수행하였다. 각각의 웰은 DMSO 중 84 μL의 세균 현탁액, 5 μl의 석신산 40 mM, 10 μL의 알라마르 블루(Biosource DAL1100) 및 1 μL 시험 화합물과의 100 μL 검정 혼합물을 수용하였다. Spectramax 미세적정 플레이트 판독기(여기: 530 nm에서, 방출: 590 nm에서)를 사용하여 1 시간 동안 매 5 분마다 형광을 측정하였다.
유출 펌프의 억제는 억제제가 부재하는 대조군(즉, 비억제 대조군)에 비하여 알라마르 블루의 증가된 축적을 야기하였다. 결과는 상대 형광 세기(비억제 대조군의 %)로서 표현하였다. 유출 억제는 증가된 상대 형광을 야기하였다.
미노사이클린 또는 리네졸리드와 병용한 상태에서의 항세균 활성:
96 웰 플레이트 포맷에서 E. 콜리 ATCC25922 및 P. 아에루기노사 PAO1을 사용하여 성장의 억제를 측정하였다. 양이온-조정된 뮐러-힌톤 브로쓰(broth)(caMHB)에 하룻밤 배양물(overnight culture)을 접종하고, OD625가 0.6 내지 0.7에 도달할 때까지 진탕기 상에서 37℃에서 인큐베이션하였다. caMHB를 첨가함으로써 밀도를 OD600 = 0.5로 조정하였다. 35 μL의 현탁액을 caMHB를 사용하여 35 mL로 희석시키고, E. 콜리에 대해서는 0.25 μg/mL 그리고 P. 아에루기노사에 대해서는 8 μg/mL의 억제미만 용량(subinhibitory dose)으로 미노사이클린을 보충하거나 또는 E. 콜리 및 P. 아에루기노사에 대해 128 μg/mL의 억제미만 용량으로 리네졸리드를 보충하였다. 각각의 웰은 미노사이클린 또는 리네졸리드와 함께 100 μL caMHB 중 1 μL의 시험 화합물을 수용하였다.
플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 37℃에서 인큐베이션하였다. OD625를 1 시간, 6 시간, 및 23 시간에 측정하였다.
23 시간에서의 OD와 1 시간에서의 OD 사이의 차이를 세포 밀도에 대한 측정치로서 획득하고, 억제제가 부재하는 대조군(즉, 비억제 대조군)과 대비하였다. 결과는 잔여 성장(residual growth)(비억제 대조군의 %)으로서 표현하였다. 미노사이클린 또는 리네졸리드 활성의 향상은 감소된 잔여 성장을 야기하였다.
화합물 1 내지 525는 화학식 I의 화합물이 50 μM 이하로 존재할 때 유출 억제 검정에서 적어도 115% 억제를 제공한다.
화합물 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 13, 18, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 80, 81, 82, 84, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 136, 137, 138, 142, 146, 147, 148, 149, 150, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 288, 289, 290, 291, 292, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 369, 370, 371, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 380, 381, 382, 383, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 416, 417, 418, 419, 421, 422, 423, 424, 426, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 438, 439, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 459, 460, 463, 464, 465, 471, 475, 485, 486, 489, 494, 499, 509, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 522, 523, 524, 525는 해당 화합물이 50 μM로 존재할 때 미노사이클린과의 항세균 활성 검정에서 E. 콜리 ATCC25922의 성장을 비억제 대조군의 성장의 50% 이하로 감소시킨다.
화합물 1, 13, 18, 21, 22, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 61, 62, 63, 64, 66, 68, 70, 73, 74, 75, 81, 82, 85, 87, 89, 93, 94, 96, 98, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 133, 134, 136, 142, 147, 149, 150, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 175, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 280, 281, 282, 285, 288, 290, 292, 294, 295, 296, 297, 299, 300, 305, 308, 309, 310, 311, 313, 314, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 327, 328, 330, 331, 332, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 353, 354, 356, 357, 360, 361, 366, 367, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 416, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 458, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 471, 474, 475, 477, 480, 487, 489, 494, 496, 499, 500, 502, 503, 505, 506, 507, 509, 510, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 523, 524, 525는 해당 화합물이 50 μM로 존재할 때 미노사이클린과의 항세균 활성 검정에서 P. 아에루기노사 PAO1의 성장을 비억제 대조군의 성장의 50% 이하로 감소시킨다.
화합물 1, 3, 4, 6, 7, 9, 18, 21, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 80, 81, 82, 84, 85, 88, 90, 91, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 136, 142, 146, 147, 148, 149, 150, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 289, 290, 291, 292, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 369, 370, 371, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 380, 381, 382, 383, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 392, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 404, 405, 406, 407, 408, 411, 412, 413, 416, 419, 421, 422, 424, 426, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 439, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 459, 460, 463, 464, 465, 471, 486, 489, 494, 509, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 522, 523, 524, 525는 해당 화합물이 50 μM로 존재할 때 미노사이클린과의 항세균 활성 검정에서 E. 콜리 ATCC25922의 성장을 비억제 대조군의 성장의 10% 이하로 감소시킨다.
화합물 13, 18, 21, 22, 25, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 55, 56, 58, 61, 62, 63, 64, 66, 68, 70, 73, 75, 81, 85, 94, 96, 98, 100, 101, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 133, 134, 136, 142, 147, 149, 150, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 171, 172, 175, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 207, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 217, 218, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 271, 272, 273, 274, 275, 280, 281, 282, 290, 292, 294, 295, 296, 297, 299, 300, 305, 308, 309, 310, 311, 313, 317, 318, 321, 322, 327, 328, 330, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 350, 354, 356, 357, 360, 361, 367, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 416, 419, 421, 422, 423, 426, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 438, 439, 443, 444, 446, 447, 448, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 468, 469, 471, 487, 489, 494, 499, 500, 503, 505, 506, 509, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 523, 524, 525는 해당 화합물이 50 μM로 존재할 때 미노사이클린과의 항세균 활성 검정에서 P. 아에루기노사 PAO1의 성장을 비억제 대조군의 성장의 10% 이하로 감소시킨다.
화합물 18, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 80, 81, 82, 84, 85, 88, 90, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 136, 142, 147, 148, 149, 150, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 205, 207, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 289, 290, 291, 292, 294, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 344, 345, 346, 347, 348, 353, 354, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 362, 364, 366, 367, 369, 370, 371, 373, 375, 376, 377, 380, 381, 382, 387, 388, 389, 390, 392, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 401, 402, 404, 405, 406, 407, 408, 412, 413, 416, 419, 421, 422, 426, 429, 430, 431, 432, 433, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 459, 460, 463, 464, 465, 471, 494, 509, 512, 513, 514, 515, 517, 518, 519, 523, 524, 525는 해당 화합물이 25 μM로 존재할 때 미노사이클린과의 항세균 활성 검정에서 E. 콜리 ATCC25922의 성장을 비억제 대조군의 성장의 10% 이하로 감소시킨다.
화합물 18, 25, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 51, 52, 55, 56, 58, 61, 62, 64, 73, 96, 98, 100, 103, 104, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 125, 126, 128, 129, 130, 133, 134, 142, 147, 157, 158, 159, 164, 165, 167, 168, 169, 171, 175, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 207, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 217, 218, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 246, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 268, 271, 272, 273, 274, 275, 280, 281, 282, 290, 294, 295, 296, 297, 309, 310, 311, 321, 341, 342, 344, 345, 346, 347, 354, 360, 361, 371, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 393, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 412, 413, 416, 419, 421, 422, 426, 429, 430, 431, 432, 433, 435, 443, 444, 447, 448, 450, 451, 452, 453, 455, 460, 462, 463, 464, 465, 466, 471, 489, 494, 505, 509, 512, 513, 514, 515, 517, 518, 519, 525는 해당 화합물이 25 μM로 존재할 때 미노사이클린과의 항세균 활성 검정에서 P. 아에루기노사 PAO1의 성장을 비억제 대조군의 성장의 10% 이하로 감소시킨다.
화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 84, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 136, 137, 138, 141, 142, 143, 144, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 499, 500, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 509, 510, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 522, 523, 524, 525는 해당 화합물이 50 μM로 존재할 때 리네졸리드와의 항세균 활성 검정에서 E. 콜리 ATCC25922의 성장을 비억제 대조군의 성장의 50% 이하로 감소시킨다.
화합물 13, 29, 32, 36, 37, 38, 51, 58, 61, 63, 73, 100, 104, 106, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 129, 130, 133, 134, 142, 147, 149, 150, 157, 159, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 171, 175, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 217, 218, 224, 228, 229, 231, 234, 243, 246, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 268, 271, 272, 273, 274, 275, 280, 281, 282, 290, 292, 295, 296, 297, 299, 305, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 317, 319, 320, 321, 322, 323, 327, 328, 330, 331, 332, 337, 341, 344, 345, 346, 347, 354, 359, 360, 361, 371, 381, 382, 387, 388, 389, 390, 395, 396, 397, 398, 401, 402, 404, 406, 407, 408, 413, 416, 419, 421, 422, 426, 429, 430, 431, 432, 433, 443, 444, 447, 448, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 464, 467, 471, 494, 509, 512, 513, 514, 515, 517, 518, 519, 525는 해당 화합물이 50 μM로 존재할 때 리네졸리드와의 항세균 활성 검정에서 P. 아에루기노사 PAO1의 성장을 비억제 대조군의 성장의 50% 이하로 감소시킨다.
화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 84, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 136, 137, 138, 141, 142, 144, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 155, 156, 157, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 438, 439, 440, 441, 443, 444, 445, 446, 448, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 479, 480, 481, 483, 485, 486, 487, 488, 489, 492, 493, 494, 496, 497, 499, 500, 503, 504, 505, 509, 510, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 522, 523, 524, 525는 해당 화합물이 50 μM로 존재할 때 리네졸리드와의 항세균 활성 검정에서 E. 콜리 ATCC25922의 성장을 비억제 대조군의 성장의 10% 이하로 감소시킨다.
화합물 13, 29, 32, 37, 38, 51, 58, 61, 73, 100, 104, 106, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 129, 130, 133, 134, 142, 147, 149, 150, 157, 159, 164, 165, 168, 169, 171, 175, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 217, 218, 224, 228, 229, 231, 234, 243, 246, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 268, 271, 272, 274, 275, 280, 281, 282, 290, 292, 295, 296, 297, 299, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 317, 319, 320, 321, 322, 323, 327, 328, 330, 331, 341, 344, 345, 346, 347, 354, 359, 360, 361, 371, 381, 382, 387, 388, 390, 395, 396, 397, 398, 401, 402, 406, 407, 408, 413, 416, 419, 421, 422, 426, 429, 430, 431, 433, 443, 444, 447, 448, 450, 451, 452, 453, 455, 456, 464, 471, 509, 512, 513, 514, 515, 517, 518, 519, 525는 해당 화합물이 50 μM로 존재할 때 리네졸리드와의 항세균 활성 검정에서 P. 아에루기노사 PAO1의 성장을 비억제 대조군의 성장의 10% 이하로 감소시킨다.

Claims (51)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I]
    Figure pct00201

    (상기 식에서,
    ASC는 -N(R8)(R9)ASC-1이고;
    ASC-1은
    [화학식 ASC-1]
    Figure pct00202

    이고,
    고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 내지 6 원 포화 고리를 나타내며, 이때 고리 A 내의 하나의 CH2 모이어티(moiety)는 CH(R21)에 의해 선택적으로 대체되고, 질소 원자에 인접하지 않는 고리 A 내의 하나의 탄소 원자는 O에 의해 선택적으로 대체되고, 고리 A는 탄소 원자를 통해 X에 연결되고;
    X는 결합(bond), -CH2- 또는 -C(=O)-를 나타내고;
    AR1, AR2는 독립적으로 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 나타내며, 이때 AR1은 탄소 원자를 통해 L1에 연결되고, AR2는 탄소 원자를 통해 L1 및 L2에 연결되고;
    R1, R2, R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C1-C6알킬렌-N(R12)R13, -N(R12)R13, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)R13, -S(O)OR11 또는 페닐을 나타내고;
    R4는 수소, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐옥시, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐옥시, -C(O)OR15, -CHO, -C(O)N(R16)R17, -C1-C6알킬렌-N(R9)(R16)R17, -O-사이클-P 또는 -O-사이클-Q를 나타내고;
    R5, R6, R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시를 나타내고;
    R8은 수소, 메틸 또는 ASC-1을 나타내고;
    R9는 메틸이거나 부재하고, 이때 R9가 존재하는 경우, 각각의 질소 원자는 양전하를 갖고;
    R10은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R11은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
    R12, R13은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
    R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C8사이클로알킬, -C(O)OR11, -CHO, -C(O)N(R12)R13, -C1-C6알킬렌-N(R12)R13, 사이클-P, O-사이클-P, 사이클-Q 또는 O-사이클-Q를 나타내고;
    사이클-P는 각각의 경우에 독립적으로, 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 C3-C8 카르보사이클릭 고리, 또는 고리 구성원으로서의 탄소 원자 및 N(R9)(R12) 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 고리 구성원을 함유하는 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 C3-C8 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
    사이클-Q는 각각의 경우에 독립적으로, 1 개 내지 3 개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 1 개 내지 3 개의 R19에 의해 선택적으로 치환된, O, S 및 N으로부터 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
    R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
    R18 및 R19는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, 옥소, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 또는 -CO(O)R11을 나타내고;
    R20은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R21은 N(R20)2 또는 CH2-N(R20)2를 나타내고;
    L1은 -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-S(O)-, -CH2-S(O2)-, -S(O)-CH2-, -S(O2)-CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-CH2, -C≡C-, -S(O2)-NH-CH2-, -S(O2)-NH-, -O-CH2-CH2-O-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-O-, -NH-C(=O)-CH2-O- 또는 결합을 나타내고;
    L2는 C1-C7알킬렌을 나타내며, 이때 알킬렌 내의 하나 이상의 CH2 모이어티는 독립적으로 -N(R9)(R20)-, -CH(N(R9)(R20)(R20))-, 또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 대체되고, L2 내에는 인접한 C(=O) 모이어티들 또는 인접한 -N(R9)(R20)- 모이어티들이 존재하지 않고, L2의 말단 모이어티는 -N(R9)(R20)-이 아니거나, L2는 -O-C1-C6알킬렌-을 나타내거나, L2는 결합을 나타내되, 단 L2가 결합인 경우 X는 -CH2-를 나타내고;
    이때,
    L2가 C(=O)인 경우, R8은 ASC-1이고;
    L1이 결합인 경우, R1은 Br 또는 C2-C6알킬이고/이거나, R4는 O-C2-C6알케닐, O-C1-C6알킬렌-사이클-P1 또는 O-C1-C6알킬렌-사이클-Q1이며, 여기서 사이클-P1은 고리 구성원으로서의 탄소 원자 및 N(R9)(R12) 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 고리 구성원을 함유하는 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 C3-C8 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 사이클-Q1은 1 개 내지 3 개의 R19에 의해 선택적으로 치환된, O, S 및 N으로부터 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    L1이 -CH2-O- 또는 -NH-C(=O)-CH2-O-이고, L2가 상기 정의된 바와 같은 C1-C7알킬렌이고, AR1 및 AR2가 페닐이고, 고리 A가 6 원 고리이고, R8이 수소 또는 메틸인 경우, R1은 Br 또는 C2-C6알킬이고/이거나, R4는 O-C2-C6알케닐, O-C1-C6알킬렌-사이클-P1 또는 O-C1-C6알킬렌-사이클-Q1이고;
    L1이 -CH2-O- 또는 -NH-C(=O)-CH2-O-이고, L2가 -CH2- 또는 CH2-CH2-이고, AR1 및 AR2가 페닐이고, 고리 A가 4 원 또는 5 원 고리이고, X가 C(=O)이고, R8이 수소 또는 메틸인 경우, R1은 Br 또는 C2-C6알킬이고/이거나, R4는 O-C2-C6알케닐, O-C1-C6알킬렌-사이클-P1 또는 O-C1-C6알킬렌-사이클-Q1이고;
    L1이 -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -CH2-NH-C(=O)-, -C≡C-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-이고, L2가 -CH2-이고, AR1 및 AR2가 페닐이고, X가 C(=O)이고, R8이 수소 또는 메틸인 경우, R1은 Br 또는 C2-C6알킬이고/이거나, R4는 O-C2-C6알케닐, O-C1-C6알킬렌-사이클-P1 또는 O-C1-C6알킬렌-사이클-Q1이고;
    L1이 -O-이고, AR1 및 AR2가 페닐인 경우, 고리 A는 4 원 또는 5 원 고리이고;
    화학식 I의 화합물은
    2-피롤리딘메탄아민, N-[[4-[(4-브로모페닐)메톡시]-3-메톡시페닐]메틸]-1-메틸-;
    2-피롤리딘메탄아민, N-[[3-브로모-4-(페닐메톡시)페닐]메틸]-1-메틸-;
    2-피롤리딘메탄아민, N-[[3-[(2-클로로페닐)메톡시]페닐]메틸]-1-메틸-;
    2-피롤리딘메탄아민, N-[[3-메톡시-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]메틸]-1-메틸-;
    2-피롤리딘메탄아민, N-[[4-[(4-클로로페닐)메톡시]-3-메톡시페닐]메틸]-1-메틸-;
    벤즈아미드, N-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[메틸(3-피페리디닐메틸)아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, N-(4-하이드록시[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-[[메틸[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, N-(4-하이드록시[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-[[[(1-메틸-3-피롤리디닐)메틸]아미노]메틸]-;
    2-푸란카르복실산, 5-[[4-[[메틸[(1-메틸-2-피페리디닐)메틸]아미노]메틸]페녹시]메틸]-;
    3-피롤리딘메탄아민, N,1-디메틸-N-[[2-(2-피리디닐메톡시)페닐]메틸]-;
    2-피롤리딘메탄아민, 1-메틸-N-[(3-페녹시페닐)메틸]-;
    2-피롤리딘메탄아민, N-[[4-(4-클로로-2-니트로페녹시)페닐]메틸]-1-메틸-;
    3-아제티딘아민, N-메틸-N-[(3-페녹시페닐)메틸]-;
    3-피롤리딘아민, N-메틸-N-[(3-페녹시페닐)메틸]-;
    3-피롤리딘아민, 1-메틸-N-[(3-페녹시페닐)메틸]-;
    2-피롤리딘메탄아민, N-[[4-(4-브로모페녹시)페닐]메틸]-N-메틸-;
    3-피롤리딘카르복스아미드, N-[[2-(3-메톡시페녹시)-3-피리디닐]메틸]-;
    4-피페리딘카르복스아미드, N-[[6-(2,5-디메틸페녹시)-3-피리디닐]메틸]-;
    2-피롤리딘카르복스아미드, N-[[2-(3,4-디메틸페녹시)-4-피리디닐]메틸]-;
    4-피페리딘아민, N-[[5-브로모-2-(2-피리디닐메톡시)페닐]메틸]-1-메틸-
    이 아님)
  2. 제1항에 있어서, AR1은 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴을 나타내고, AR2는 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐을 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서, AR1 및 AR2는 페닐을 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  4. 제1항에 있어서, AR1은 피리디닐을 나타내고, AR2는 페닐을 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  5. 제1항에 있어서, AR1은 피리디닐을 나타내고, AR2는 피리디닐을 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  6. 제1항에 있어서, AR1 및 AR2는 피리디닐을 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -CH=CH-를 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -CH2-O-를 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -C(CH3)(CH3)-를 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 C1-C7알킬렌을 나타내며, 이때 알킬렌 내의 하나 이상의 CH2 모이어티는 독립적으로 -N(R9)(R20)-, -CH(N(R9)(R20)(R20))-, 또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 대체되고, L2 내에는 인접한 C(=O) 모이어티들 또는 인접한 -N(R9)(R20)- 모이어티들이 존재하지 않고, L2의 말단 모이어티는 -N(R9)(R20)-이 아니거나, L2는 -O-C1-C6알킬렌-을 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 단지 CH2 모이어티만을 함유하는 4 원 내지 6 원 포화 고리인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 CH2이고;
    L2는 C1-C7알킬렌을 나타내며, 이때 알킬렌 내의 하나 이상의 CH2 모이어티는 독립적으로 -N(R9)(R20)-, -CH(N(R9)(R20)(R20))-, 또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 대체되고, L2 내에는 인접한 C(=O) 모이어티들 또는 인접한 -N(R9)(R20)- 모이어티들이 존재하지 않고, L2의 말단 모이어티는 -N(R9)(R20)-이 아니고, ASC에 연결된 L2의 말단 모이어티는 -CH2-이거나, L2는 -O-C1-C6알킬렌-을 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 C1-C7알킬렌을 나타내며, 이때 알킬렌 내의 1 개 또는 2 개의 CH2 모이어티는 독립적으로 -N(R9)(R20)- 또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 대체되고, ASC에 연결된 L2의 말단 모이어티는 -CH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-NH-CH2-CH2-, -C(=O)-, -C(=O)-CH2, -C(=O)-NH-CH2-C(=O)-, -C(=O)-NH-CH2-CH2-, -CH2-N+(CH3)2-CH2-C(=O)-, -CH2-NH-C(=O)-CH2-, -CH2-NH-CH2-C(=O)-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-CH2-를 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-CH2-, -C(=O)-, -C(=O)-NH-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-CH2-를 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-를 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 ASC-1을 나타내며, 바람직하게는 ASC는 ASC-o인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 ASC-o]
    Figure pct00203
  18. 제17항에 있어서, L2는 -C(=O)-를 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, ASC-1은 ASC-1a 또는 ASC-1b인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 ASC-1a]
    Figure pct00204

    [화학식 ASC-1b]
    Figure pct00205
  20. 제19항에 있어서, 고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 내지 6 원 포화 고리를 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  21. 제20항에 있어서, ASC-1은 ASC-1a이며, 여기서 고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 또는 5 원 포화 고리를 나타내고, X는 CH2를 나타내며, 바람직하게는 ASC는 ASC-a 또는 ASC-g인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 ASC-a]
    Figure pct00206

    [화학식 ASC-g]
    Figure pct00207
  22. 제21항에 있어서, L2는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-CH2-, -C(=O)-NH-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-CH2-를 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    ASC는 -N(R8a)ASC-1 또는 -N(R8b)(R9)ASC-1이고;
    고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 또는 5 원 포화 고리를 나타내고;
    X는 CH2를 나타내고;
    L1은 -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-S(O)-, -CH2-S(O2)-, -S(O)-CH2-, -S(O2)-CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-CH2, -C≡C-, -S(O2)-NH-CH2-, -S(O2)-NH-, -O-CH2-CH2-O-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-O-, 또는 -NH-C(=O)-CH2-O-를 나타내고;
    R8a는 수소 또는 ASC-1을 나타내고;
    R8b는 메틸 또는 ASC-1을 나타내고;
    R9는 메틸을 나타내고;
    R10은 수소를 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 O-R22를 나타내며, 여기서 R22는 C3-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알킬-사이클-P1, C1-C6알킬-사이클-Q1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 O-R22를 나타내며, 여기서 R22는 C2-C6알케닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  26. 제1항에 있어서, ASC-1은 ASC1a이고,
    [화학식 ASC-1a]
    Figure pct00208

    고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 또는 5 원 포화 고리를 나타내고;
    X는 CH2를 나타내고;
    AR1은 페닐 또는 피리디닐을 나타내고;
    AR2는 페닐 또는 피리디닐을 나타내고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C(O)OR11 또는 -C(O)N(R12)R13을 나타내고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 O-R22를 나타내고;
    R5, R6, R7은 수소 또는 할로겐이고;
    R8은 수소, 메틸 또는 ASC-1을 나타내고;
    R9는 메틸이거나 부재하고;
    R10은 수소를 나타내고;
    R11은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
    R12 및 R13은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
    R18 및 R19는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 할로메톡시를 나타내고;
    R22는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C1-C6알킬-사이클-P, C1-C6알킬-사이클-Q, C12C6알케닐-사이클-P 또는 C2-C6알케닐-사이클-Q를 나타내고;
    사이클-P는 각각의 경우에 독립적으로 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 또는 모르폴리닐을 나타내며, 각각은 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환되고;
    사이클-Q는 각각의 경우에 독립적으로 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐을 나타내며, 각각은 1 개 내지 3 개의 R19에 의해 선택적으로 치환되고;
    L1은 -CH=CH-, -CH2-O- 또는 -C(CH3)(CH3)-를 나타내고;
    L2는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-CH2-, -C(=O)-, -C(=O)-NH-CH2-CH2, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-CH2-를 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  27. 제26항에 있어서, R8은 ASC-1을 나타내고, L2는 -C(=O)-를 나타내는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-20의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-20]
    Figure pct00209
  29. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-21의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-21]
    Figure pct00210
  30. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-22의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-22]
    Figure pct00211
  31. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-23의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-23]
    Figure pct00212
  32. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-24의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-24]
    Figure pct00213
  33. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-25의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-25]
    Figure pct00214
  34. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-26의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-26]
    Figure pct00215
  35. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-27의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-27]
    Figure pct00216
  36. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-28의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-28]
    Figure pct00217
  37. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-29의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-29]
    Figure pct00218
  38. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-30의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-30]
    Figure pct00219
  39. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-31의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-31]
    Figure pct00220
  40. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-32의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-32]
    Figure pct00221
  41. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-33의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-33]
    Figure pct00222
  42. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-34의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-34]
    Figure pct00223
  43. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-35의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-35]
    Figure pct00224
  44. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-36의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-36]
    Figure pct00225
  45. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-37의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-37]
    Figure pct00226
  46. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-38의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I-38]
    Figure pct00227
  47. 미생물 감염을 갖거나 미생물 감염에 취약한 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 대상체는 항미생물제와 병용하여 화학식 I의 화합물을 제공받고, 화학식 I의 화합물은
    [화학식 I]
    Figure pct00228

    (상기 식에서,
    ASC는 -N(R8)(R9)ASC-1이고;
    ASC-1은
    [화학식 ASC-1]
    Figure pct00229

    이고,
    고리 A는 질소 원자에 더하여 고리 구성원으로서 탄소 원자를 함유하는 4 원 내지 6 원 포화 고리를 나타내며, 이때 고리 A 내의 하나의 CH2 모이어티는 CH(R21)에 의해 선택적으로 대체되고, 질소 원자에 인접하지 않는 고리 A 내의 하나의 탄소 원자는 O에 의해 선택적으로 대체되고, 고리 A는 탄소 원자를 통해 X에 연결되고;
    X는 결합, -CH2- 또는 -C(=O)-를 나타내고;
    AR1, AR2는 독립적으로 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 나타내며, 이때 AR1은 탄소 원자를 통해 L1에 연결되고, AR2는 탄소 원자를 통해 L1 및 L2에 연결되고;
    R1, R2, R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C1-C6알킬렌-N(R12)R13, -N(R12)R13, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)R13, -S(O)OR11 또는 페닐을 나타내고;
    R4는 하이드록실, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐옥시, 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐옥시, -C(O)OR15, -CHO, -C(O)N(R16)R17, -C1-C6알킬렌-N(R9)(R16)R17, -O-사이클-P 또는 -O-사이클-Q를 나타내고;
    R5, R6, R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시를 나타내고;
    R8은 수소, 메틸 또는 ASC-1을 나타내고;
    R9는 메틸이거나 부재하고, 이때 R9가 존재하는 경우, 각각의 질소 원자는 양전하를 갖고;
    R10은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R11은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
    R12, R13은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
    R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C8사이클로알킬, -C(O)OR11, -CHO, -C(O)N(R12)R13, -C1-C6알킬렌-N(R12)R13, 사이클-P, O-사이클-P, 사이클-Q 또는 O-사이클-Q를 나타내고;
    사이클-P는 각각의 경우에 독립적으로, 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 C3-C8 카르보사이클릭 고리, 또는 고리 구성원으로서의 탄소 원자 및 N(R9)(R12) 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 고리 구성원을 함유하는 1 개 내지 3 개의 R18에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 C3-C8 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
    사이클-Q는 각각의 경우에 독립적으로, 1 개 내지 3 개의 R19로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 1 개 내지 3 개의 R19에 의해 선택적으로 치환된, O, S 및 N으로부터 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
    R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 1 개 내지 5 개의 R14에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
    R18 및 R19는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, 옥소, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 또는 -CO(O)R11을 나타내고;
    R20은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R21은 N(R20)2 또는 CH2-N(R20)2를 나타내고;
    L1은 -CH=CH-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-S(O)-, -CH2-S(O2)-, -S(O)-CH2-, -S(O2)-CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-CH2, -C≡C-, -S(O2)-NH-CH2-, -S(O2)-NH-, -O-CH2-CH2-O-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-O-, 또는 -NH-C(=O)-CH2-O-, 또는 결합을 나타내고;
    L2는 C1-C7알킬렌을 나타내며, 이때 알킬렌 내의 하나 이상의 CH2 모이어티는 독립적으로 -N(R9)(R20)-, -CH(N(R9)(R20)(R20))-, 또는 -C(=O)-에 의해 선택적으로 대체되고, L2 내에는 인접한 C(=O) 모이어티들 또는 인접한 -N(R9)(R20)- 모이어티들이 존재하지 않고, L2의 말단 모이어티는 -N(R9)(R20)-이 아니거나, L2는 -O-C1-C6알킬렌-을 나타내거나, L2는 결합을 나타내되, 단 L2가 결합인 경우 X는 -CH2-를 나타냄)
    이고,
    상기 화합물은 바람직하게 제1항 내지 제46항 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  48. (i) 제47항에 정의된 바와 같은, 바람직하게는 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 (ii) 항미생물제를 포함하는 약제학적 생성물.
  49. 미생물 감염을 갖거나 미생물 감염에 취약한 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제47항에 정의된 바와 같은, 바람직하게는 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상체는 항미생물제와 병용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공받는, 방법.
  50. 상기 항미생물제는 테트라사이클린 항생제, 예를 들어 미노사이클린인, 제47항에 따른 방법, 또는 제48항에 따른 약제학적 생성물, 또는 제49항에 따른 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  51. 상기 항미생물제는 옥사졸리디논 항생제, 예를 들어 리네졸리드인, 제47항에 따른 방법, 또는 제48항에 따른 약제학적 생성물, 또는 제48항에 따른 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
KR1020187000336A 2015-06-11 2016-06-13 유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도 KR20180011843A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15001729 2015-06-11
EP15001729.1 2015-06-11
PCT/EP2016/063487 WO2016198691A1 (en) 2015-06-11 2016-06-13 Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180011843A true KR20180011843A (ko) 2018-02-02

Family

ID=53404316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187000336A KR20180011843A (ko) 2015-06-11 2016-06-13 유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도

Country Status (9)

Country Link
US (2) US10464896B2 (ko)
EP (1) EP3307725A1 (ko)
JP (1) JP2018521021A (ko)
KR (1) KR20180011843A (ko)
CN (1) CN107709314A (ko)
AU (1) AU2016275764B8 (ko)
CA (1) CA2986083A1 (ko)
IL (1) IL255530A (ko)
WO (1) WO2016198691A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018165614A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Bacterial efflux pump inhibitors
CA3061238A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Indole derivatives as efflux pump inhibitors
WO2018165612A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Bacterial efflux pump inhibitors
CN111163774A (zh) 2017-05-26 2020-05-15 罗格斯新泽西州立大学 细菌外排泵抑制剂
WO2019005841A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Rutgers, The State University Of New Jersey THERAPEUTIC COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING INFECTION
CN111960970B (zh) * 2018-08-08 2021-08-20 中国人民解放军总医院 抗肿瘤化合物
CN114031786B (zh) * 2021-11-06 2022-12-09 大连理工大学 一种用于烷烃c-h键活化偶联反应的金属有机框架的制备方法及其应用

Family Cites Families (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038412A (en) 1975-08-25 1977-07-26 Richardson-Merrell Inc. N-(phenylether-substituted benzyl)alkanediamines
DE2616484C3 (de) 1976-04-14 1981-02-26 A. Nattermann & Cie Gmbh, 5000 Koeln Basische Benzoyläther, deren Salze und quartäre Ammoniumverbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CA1118422A (en) 1978-11-20 1982-02-16 Herbert J. Havera Trans-2-substituted-amido-hexahydrobenzo [a] quinolizines
IL94466A (en) 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
IE903196A1 (en) 1989-09-05 1991-03-13 Searle & Co Substituted n-benzylpiperidine amides
US5212182A (en) 1990-10-03 1993-05-18 American Home Products Corpooration Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics
GB9321812D0 (en) 1993-10-22 1993-12-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5432198A (en) 1994-08-18 1995-07-11 Sphinx Pharmaceuticals Corporation Vicinal-substituted carbocyclic compounds as therapeutic agents
US6506876B1 (en) 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US5585492A (en) 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
GB9515412D0 (en) 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
AU4020897A (en) 1996-08-17 1998-03-06 Zeneca Limited 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
US6207665B1 (en) 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
RU2197478C2 (ru) 1997-11-20 2003-01-27 Тейдзин Лимитед Производные бифениламидина
JP2003521220A (ja) 1997-12-19 2003-07-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ フェノール酸化酵素による多糖類の改良
US6399629B1 (en) * 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
EP1179527A4 (en) 1999-05-17 2004-04-14 Teijin Ltd CYANOBIPHENYLDERIVATE
CA2384101A1 (en) * 1999-09-10 2001-03-15 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
ATE312820T1 (de) 1999-10-28 2005-12-15 Trine Pharmaceuticals Inc Pumpeninhibitoren zur freisetzung von medikamenten
CA2396257A1 (en) 2000-01-06 2001-07-12 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Novel compounds and compositions as protease inhibitors
AU2868601A (en) 2000-01-27 2001-08-07 Ribotargets Ltd Biaryl compounds, their preparation and their use in therapy
AU2001235466B2 (en) * 2000-02-16 2004-04-22 Glaxo Group Limited Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
EP1339702A1 (en) 2000-03-15 2003-09-03 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mek inhibitors
CA2408486A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
US20020032238A1 (en) 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
HUP0500470A3 (en) 2000-09-01 2005-11-28 Fmc Corp 1,4-disubstituted benzenes as insecticides and use thereof
AU2001291830A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituted amino-aza-cycloalkanes useful against malaria
GB0024807D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
KR20030069226A (ko) 2001-01-29 2003-08-25 데이진 가부시키가이샤 벤즈아미딘 유도체 및 이의 제조 방법
AR035425A1 (es) 2001-01-30 2004-05-26 Teijin Ltd Cristal de diclorhidrato del acido 3-(3-amidinofenil)-5-[({[1-(iminoetil)-4-piperidil]metil}amino)metil]benzoico y proceso para prepararlo
JP4365094B2 (ja) 2001-03-02 2009-11-18 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬
AU2002304733A1 (en) 2001-04-17 2002-10-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Amino-aza-cyclohexanes for the treatment of malaria
ATE479655T1 (de) * 2001-09-14 2010-09-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
JP4542338B2 (ja) 2001-09-26 2010-09-15 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ キナーゼ阻害因子として活性なアミノインダゾール誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
US20050143372A1 (en) 2001-10-30 2005-06-30 Shomir Ghosh Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
WO2003041641A2 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
KR100718397B1 (ko) 2002-02-13 2007-05-14 피피지 인더스트리즈 오하이오 인코포레이티드 기판상에 다층 복합 코팅을 형성하기 위한 코팅 라인 및방법
US6660736B2 (en) 2002-03-27 2003-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Phthalimido derivatives and a process for their preparation
US7429609B2 (en) 2002-05-31 2008-09-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
JP2005194193A (ja) 2002-06-11 2005-07-21 Taisho Pharmaceut Co Ltd ケモカイン受容体拮抗化合物
WO2004004720A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
JP3908248B2 (ja) 2002-08-13 2007-04-25 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物
CA2512582C (en) 2003-01-08 2014-07-08 University Of Washington Antibacterial agents
MEP52808A (en) 2003-02-26 2011-05-10 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2004081005A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
US7232825B2 (en) 2003-05-02 2007-06-19 Guoqing P Chen Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use
CA2530816A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Bayer Healthcare Ag Amide-substituted 1,2,4-triazin-5(2h)-ones for the treatment of chronic inflammatory diseases
WO2005002673A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
WO2005012270A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biaryl heterocyclic amines, amides, and sulfur-containing compounds and methods of making and using the same
US7094791B2 (en) 2003-07-31 2006-08-22 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 3-hydroxy-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid and uses thereof
WO2005011573A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
CA2543913A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Schering Aktiengesellschaft Benzylether amine compounds useful as ccr-5 antagonists
EP1535908A1 (en) 2003-11-24 2005-06-01 Newron Pharmaceuticals S.p.A. N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives
JP2007517843A (ja) 2004-01-05 2007-07-05 アストラゼネカ アクチボラグ Ｃｈｋ１阻害剤であるチオフェン誘導体
JP2007528420A (ja) 2004-03-11 2007-10-11 グラクソ　グループ　リミテッド 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
SE0401342D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US20070275968A1 (en) 2004-09-07 2007-11-29 Hitoshi Kurata Substituted Biphenyl Derivative
JP2008520579A (ja) 2004-11-15 2008-06-19 グラクソ グループ リミテッド 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
WO2006057845A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Eli Lilly And Company Aromatic ether derivatives useful as thrombin inhibitors
DE102004061008A1 (de) 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-Arylalkyl- und 3-Heteroarylalkyl-substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one
DE102004061006A1 (de) 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-Benzylthio-1,2,4-triazin-5(2H)-one
GT200600042A (es) 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
NZ560969A (en) 2005-02-17 2010-08-27 Albany Molecular Res Inc Benzoxazole carboxamides for treating chemotherapy-induced vomiting and irritable bowel syndrome
WO2006138475A2 (en) 2005-06-16 2006-12-28 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
US20070015832A1 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
US8277928B2 (en) 2005-11-08 2012-10-02 Surmodics, Inc. Ultra-thin photo-polymer coatings and uses thereof
ES2614090T3 (es) * 2005-12-29 2017-05-29 Celtaxsys, Inc. Derivados de diamina como inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa
ITMI20060179A1 (it) 2006-02-02 2007-08-03 Abiogen Pharma Spa Procedimento per la risoluzione di miscele racemiche e complesso diastereoisomerico di un agente risolvente e di unantiomero di interesse
AU2007254244C1 (en) 2006-05-18 2014-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
TW200808705A (en) 2006-06-15 2008-02-16 Sanofi Aventis Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
WO2008023720A1 (fr) 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. COMPOSÉ D'URÉE OU SEL DUDIT COMPOSé
WO2008071387A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Topotarget A/S Prodrugs of diphenyl ox- indol- 2 -one compounds for the treatment of cancers
CL2007003874A1 (es) 2007-01-03 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de benzamida; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares, hipertension, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, lesion isquemica, hipertensio
SA08280783B1 (ar) 2007-01-11 2011-04-24 استرازينيكا ايه بي مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
EP2119703B1 (en) 2007-01-15 2012-12-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Novel indole derivative having inhibitory activity on i b kinase
US20080200454A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Ameriks Michael K Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
CA2678363A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Othera Holding, Inc. Drug resistance reversal in neoplastic disease
CA2679066A1 (en) 2007-02-22 2008-08-28 Othera Holding, Inc. Hydroxylamine compounds and methods of their use
JP2010120852A (ja) 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
US20100256147A1 (en) * 2007-04-13 2010-10-07 Hangauer Jr David G Biaryl acetamide derivatives as modulators of the kinase cascade for the treatment of hearing loss, osteoporosis and cell proliferation disorders
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
PE20090837A1 (es) 2007-07-02 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos quimicos
JP2011500563A (ja) 2007-10-10 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ジフェニル置換されたシクロアルカン
CA2700893A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Arqule, Inc. Substituted tetrazole compounds and uses thereof
NZ586182A (en) 2007-12-19 2012-02-24 Newron Pharm Spa Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of psychiatric disorders
US20120009151A1 (en) * 2007-12-21 2012-01-12 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines And Related Compounds Having Antiviral Activity, Compositions And Methods Thereof
AR070563A1 (es) 2008-02-06 2010-04-21 Glaxo Group Ltd Compuesto de un biciclo condensado pirazol-piridin-amina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
AR070564A1 (es) 2008-02-06 2010-04-21 Glaxo Group Ltd Derivados de 1h-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo,inhibidores de fosfodiesterasas pde4 y antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina(machr), utiles en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades respiratorias y alergicas,y composiciones farmaceuticas que los comprenden
CL2009000429A1 (es) 2008-02-26 2009-09-25 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de carbamoil-heterociclos fusionados, en especial pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxamidas, inhibidores de smo; composicion farmaceutica que comprende dichos compuestos; y uso en la profilaxis o tratamiento del cancer.
WO2009130469A1 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Kudos Pharmaceuticals Limited Dna-pk inhibitors
KR101409651B1 (ko) * 2008-05-07 2014-06-18 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 시클릭 아민-1-카르복실산 에스테르 유도체 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물
WO2009158375A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Abbott Laboratories Aza-cylic indole- 2 -carboxamides and methods of use thereof
CA2770302A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Burnham Institute For Medical Research Small molecule compounds for stem cell differentiation
US9238657B2 (en) 2008-10-31 2016-01-19 Shionogi & Co., Ltd. Cephalosporin having catechol group
WO2010052448A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010111353A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
KR20120053052A (ko) 2009-08-25 2012-05-24 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 헤지호그 억제제 및 탁산의 나노입자 조성물로의 조합 요법
EP2493852B1 (en) * 2009-10-30 2014-04-09 Janssen Pharmaceutica NV 4-substituted-2-phenoxy-phenylamine delta opioid receptor modulators
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
TWI503323B (zh) 2010-03-29 2015-10-11 Oncotherapy Science Inc 三環化合物以及含此化合物之ｐｂｋ抑制劑
EP2557082A4 (en) 2010-04-05 2013-08-28 Shionogi & Co CEPHEM COMPOUND COMPRISING A CATÉCHOL GROUP
WO2012006475A1 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP5823514B2 (ja) 2010-07-07 2015-11-25 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
CA2806634A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Gruenenthal Gmbh Substituted cyclic carboxamide and urea derivatives as ligands of the vanilloid receptor
US8835472B2 (en) * 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US8722076B2 (en) 2010-09-30 2014-05-13 Surmodics, Inc. Photochrome- or near IR dye-coupled polymeric matrices for medical articles
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2012079154A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 Dalhousie University Selective estrogen receptor modulators
EA201391769A1 (ru) 2011-05-30 2014-04-30 Астеллас Фарма Инк. Имидазопиридиновые соединения
JP2013047223A (ja) * 2011-07-28 2013-03-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬
TW201329025A (zh) * 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
GB201118876D0 (en) * 2011-11-01 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2776407A1 (en) 2011-11-08 2014-09-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the g protein-coupled mas receptor and the treatment of disorders related thereto
JP6145109B2 (ja) 2011-11-29 2017-07-05 ビボゾン インコーポレイテッド 新規のベンズアミド誘導体、及びこの用途
JP2013112657A (ja) 2011-11-30 2013-06-10 Toray Ind Inc フェノキシメチルベンズアミド誘導体、その薬学的に許容される酸付加塩及びその医薬用途
CN103130791B (zh) 2011-11-30 2016-05-04 正大天晴药业集团股份有限公司 一种新型苯甲酰胺类化合物
CN105030750B (zh) 2011-12-23 2018-08-28 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组木豆素结构类似化合物在抗丙肝病毒和抗艾滋病毒的应用
MX351288B (es) 2012-02-21 2017-10-09 Acraf Uso de compuestos de 1h-indazol-3-carboxamida como beta inhibidores de glucogeno sintasa quinasa 3 beta.
EP2838577B1 (en) 2012-04-02 2019-02-27 SurModics, Inc. Hydrophilic polymeric coatings for medical articles with visualization moiety
UY35103A (es) 2012-10-29 2014-05-30 Glaxo Group Ltd Compuestos de cefem 2-sustituidos
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9321764B2 (en) 2013-03-12 2016-04-26 Abbvie Inc. Dihydro-pyrrolopyridinone inhibitors
WO2014190097A1 (en) 2013-05-22 2014-11-27 Curza Global, Llc Compositions and methods comprising a polyamine and a silver substance
JP6434968B2 (ja) 2013-07-02 2018-12-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
UY35693A (es) 2013-08-08 2015-02-27 Bayer Pharma AG Pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamidas sustituidas y su uso
EA029901B1 (ru) 2013-09-04 2018-05-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов
EP2857388A1 (de) * 2013-10-01 2015-04-08 Grünenthal GmbH Sulfon-haltige Azole
US9458150B2 (en) * 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
CA2967825A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Melinta Therapeutics, Inc. Method for treating, preventing, or reducing the risk of skin infection

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016275764B8 (en) 2021-03-04
US20200115339A1 (en) 2020-04-16
IL255530A (en) 2018-01-31
AU2016275764A1 (en) 2017-11-30
AU2016275764A8 (en) 2021-03-04
US20180179158A1 (en) 2018-06-28
EP3307725A1 (en) 2018-04-18
US10464896B2 (en) 2019-11-05
WO2016198691A1 (en) 2016-12-15
CN107709314A (zh) 2018-02-16
JP2018521021A (ja) 2018-08-02
CA2986083A1 (en) 2016-12-15
AU2016275764B2 (en) 2021-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20180011843A (ko) 유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도
KR20200101423A (ko) Nlrp3 인플라마좀 조절제로서의 설포닐 우레아 유도체
US10106544B2 (en) 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-C]imidazol-3-one derivatives and their use as antibacterial agents
TW201431865A (zh) 硼酸衍生物及其治療用途
TW201431866A (zh) 硼酸衍生物及其治療用途
JP2006519247A (ja) 抗生物質として有用なヒドロキシメチル置換ジヒドロイソオキサゾール誘導体
JP7078807B2 (ja) 大環状広域スペクトル抗生物質
JP2020536082A (ja) 細菌感染症を治療するためのクロマンモノバクタム化合物
JP2015178515A (ja) キノロン化合物の製造方法
JP2017523213A (ja) 抗菌薬としてのキノロン誘導体
US10072006B2 (en) Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
JP2012512863A (ja) モノカルバム
JP2017513892A (ja) ＬｐｘＣ阻害剤としてのイソオキサゾリンヒドロキサム酸誘導体
US20230331700A1 (en) Compound having cyclic structure
JP2015500824A (ja) 新規ピロール誘導体
TW201904970A (zh) 抗微生物劑及製造及使用方法
KR102264248B1 (ko) 테트라히드로피리딘 유도체 및 이의 항박테리아제로서의 용도
WO2017093157A1 (en) Piperidine, pyrrolidine and 2-oxo-1,3-oxazinane derivatives as inhibitors of bacterial efflux-pumps for the treatment of microbial infections
RU2795119C2 (ru) Соединение, обладающее циклической структурой
TW202421162A (zh) 氧基取代化合物
BR112019006129B1 (pt) Derivados de tetra-hidropiridina e seu uso como agentes antibacterianos
TWI380819B (zh) 用作抗細菌劑之喹啉衍生物
JP2020105148A (ja) 非アリールヘテロ環置換芳香族化合物
WO2006077984A1 (ja) フルオロアルキルピロリジン誘導体