UA101021C2

UA101021C2 - Конденсована гетероциклічна похідна та її застосування

Info

Publication number: UA101021C2
Application number: UAA201011405A
Authority: UA
Inventors: Нобухиро Фуджии; Юя Огуро; Сатоши Сасаки; Шигеру Кондо
Original assignee: Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date: 2008-02-26
Filing date: 2009-02-25
Publication date: 2013-02-25

Abstract

Даний винахід стосується сполуки, що має сильну Smo-інгібіторну дію та низьку токсичність, яка є в достатній мірі задовільною як фармацевтичний продукт.Даний винахід стосується сполуки, представленої формулою, (I)в якій кільце А є 5-7-членним кільцем, що необов'язково має замісник(и), причому замісники є необов'язково зв'язаними один з іншим з утворенням кільця; X означає О, S або NR(Rозначає атом водню або вуглеводневу групу, що необов'язково має замісник(и)); Rозначає карбамоїл, що необов'язково має замісник(и); і Rозначає гідрокси, що необов'язково має замісник(и), або її солі.

Description

Галузь винаходу

Представлений винахід стосується конденсованої гетероциклічної похідної та її застосування.

Більш конкретно, представлений винахід стосується сполуки, що має сильну то інгібувальну активність і є придатною для профілактики або лікування раку, та її застосування.

Передумови створення винаходу

Вивчення морфогенезу в процесі стадії розвитку здійснювалось на основі скринінгу варіантів з використанням Югозорпйа. Було виявлено Неддепод ген (пй) як один з генів, що викликає морфологічну аномальність розвитку ембріону дрозофіли, внаслідок його мутації. Продуктом

Неддепод гена (НІ) є секреторний білок, який утворюється як приблизно 45 кДа прекурсор і потім ділиться, внаслідок автолізу, на 20 кДа М-термінальний бічний домен, який є головним діючим компонентом, і 25 КДа С-термінальний бічний домен. 20 КДа М-термінальний бічний домен, який є головним діючим компонентом, модифікують жирною кислотою на М-термінальному кінці і холестеролом на його С-термінальному кінці. Система сигнальної трансдукції хеджхог (Неадепод) утворюється білковою групою, описаною нижче. НИ рецептором є Раїспей (Ріс), який є трансмембранним білком дванадцятого типу. Рісй діє на Зтооїйепей (Зто), який є трансмембранним білком сьомого типу, і пригнічує (супресує) дію Зто за відсутності НИ. Коли НИ зв'язується з рецептором Рісії, супресія Зто послаблюється і Зіто активується. Сигнал, що виникає при активації

Зто, активує транскрипцію фактора Сі, який регулює експресію групи генів, що залучаються в морфогенез (непатентний документ 1).

Провідний шлях, що відповідає ЮОгозорпйа Неддепод системі сигнальної трансдукції, був також підтверджений у ссавців. У людей, наприклад, відомі три типи генних продуктів, Зопіс пеадепод (ПМ),

Іпаіїап педдепод (Іпй) ї Оезеаг педдепод (ОПп), що відповідають ЮОгозорпіїа НИ, ії піддаються пост- трансляційній модифікації, як у Огозорпйа Ні (непатентний документ 2). В людському ЗПП, 19 кДа діючий компонент вищеплюється з 45 КДа прекурсорного білка аутолізом, і до М-термінального кінця та С-термінального кінця додають жирну кислоту та холестерол, відповідно (непатентний документ 3).

Вважається, що така модифікація повинна бути визначальною для підтримання 5ПП активності і, наприклад, 40-кратне підвищення активності досягалось додаванням пальмітинової кислоти до рекомбінантного людського ЗПП ЕзсПпегіспіа соїї, що не мав модифікацій жирною кислотою на М- термінальному кінці, і 160-кратне підвищення активності досягалось додаванням міристинової кислоти (непатентний документ 4). З іншого боку як людський ген, що відповідає ЮОго5орпйа то, відомий людський Зто, а як людський ген, що відповідає Огозорпійа Ріср, відомі два типи РісНІ1 і Рісн2. Крім того, вважається, що транскрипційним фактором, що відповідає ЮОгозорпйа СІ, повинен бути у людини

СІЇ, і відомі З типи С1Іі1, Сіі2 та СІїЗ (непатентний документ 5). БПАЛИАП/ОПИА кожний зв'язується з РІСН! і активує 5то шляхом інгібування зв'язку між РіСп1 та Зто. ЗППЛИЙП/ОпИ також зв'язуються з Рісйп2,

Нір'ї, Са51 та Сао/Вос, крім Рісп1, та регулюють активацію то. Сигнальна трансдукція від Зто викликає внутрішньоядерну локалізацію (Сі(і1ї та сіі2, і активує транскрипцію Сїї1ї (непатентний документ 6).

Недйдепод сигнал у ссавців також залучається в морфогенез на стадіях розвитку. У людини, наприклад, пацієнти з ариненцефалією, яка є уродженою аномалією розвитку, виявляли мутації в ЗПП (непатентний документ 7). Крім того, було підтверджено, що натуральна сполука циклопамін, що походить з чемериці білої, відома як сполука, яка викликає Сусіоріа у овець (непатентний документ 8), інгібує 5то по механізму його дії (непатентний документ 9). Крім того, було отримано 5ПпП нокаутну мишу, і було виявлено, що її фенотип включає Сусіоріа, патологію розвитку кінцівок (непатентний документ 10), та патологію розвитку нервових пластинок (непатентний документ 11).

Неддепод сигнал є по суті сигналом розвитку, який активується в тканинах пухлин і діє як сигнал росту ракових клітин та сигнал виживаності. Вважається, що Неддейпод сигнал в тканинах пухлини діє на ріст та виживаність ракових клітин в аутокринному режимі, або функціонує між раковими клітинами та раковими інтерстиціальними клітинами в паракринному режимі (непатентний документ 12). В аутокринному режимі він працює на ріст та підтримання ракових клітини через активацію транскрипції під дією С1І-1, шляхом контролювання анормального клітинного циклу внаслідок підвищеної експресії цикліну ОЮ та зменшеної експресії р21, стимулювання сигналу проліферації шляхом активації ЕСЕК шляху та ін... З іншого боку, в паракринному режимі, оскільки ЗПП, що експресується в ракових клітинах, діє на 5то в ракових інтерстиціальних клітинах, фактори росту, такі як інсуліноподібний фактор росту-1, фактор росту фібробластів, тромбоцитарний фактор росту та їм подібні, передаються від ракових інтерстиціальних клітин до ракових клітин, і впливають на ріст та виживаність ракових клітин. Вважається, що стимулювання МЕСЕ, РОСЕ шляху та їм подібних під дією (1і-1 активує ангіогенез в пухлині (непатентний документ 13). Що стосується механізму стимулювання Нейдепод сигналу, то повідомлялось про рак, в процесі розвитку якого Неддейпод сигнал стимулюється внаслідок мутації Рісп!, та рак, розвиток якого стимулюється надекспресією 5ПЙ, який є одним 3 лігандів (непатентний документ 14). Як рак, в розвитку якого Неддейод сигнал стимулюється внаслідок мутації, відомі базально-клітинний рак та медулобластома, а мутації Рісп1, що спостерігаються при цих різновидах раку, активують Неддейпод сигнал в ліганд-незалежний спосіб (непатентний документ 15).

Як рак, в розвитку якого Неддепод сигнал стимулюється надекспресією ЗПП, повідомлялось про рак підшлункової залози (непатентний документ 16) та йому подібні. Вважається, що у трансгенної миші, у якої 5пПп примусово експресується в підшлунковій залозі, Неддейпод сигнал залучається не тільки в ріст та підтримання ракового захворювання, але також і в онкогенний процес, оскільки в підшлунковій залозі було виявлене РапіМм-подібне ураження на початкових стадіях розвитку раку (непатентний документ 17). Крім того, вважається, що Неддепод сигнал діє на ріст та виживаність ракових стовбурових клітин та відіграє ключову роль в метастазуванні або постоперативному рецидиві росту пухлини та їм подібних (непатентний документ 18).

Як інгібітор Неддейод сигналу відомі наступні сполуки. Повідомлялось, що циклопамін, який є природною то інгібіторною сполукою, виявляє супресивну дію на ріст пухлини при гліомі (непатентний документ 19) і подібних. Як синтетичні низькомолекулярні сполуки, що інгібують Зто, доповідалось про СОК-61414 (непатентний документ 20) і БАМТ-1, 2, 3, 4 (непатентний документ 21).

Повідомлялось стосовно Неддейпод сигнального інгібіторного антитіла, що введення анти-5пй антитіла толій' (безтимусній) миші, якій було трансплантовано клітини колоректального раку лінії НТ-29, викликало регресію раку (патентний документ 1).

Як сполуку, подібну до сполуки, описаної в даному описі, патентний документ 2 описує наступні сполуки, що мають антибактеріальну активність. с, го СОН, СОН, пкне ж 5 5 ці ТО , ДУ в КУ ; рт он

І бе і зак я тод г Е и

Е Е Е і ще Е с к , шк соч, т СОни, ду З й 5 со, роя роз ря о | це і й ; І б Ме й Ка і ки АФ І: ния Кк Е є віт є СОчнще А Соїе, сом, о є Е а р с

С сю т Ки г т Д З

Як сполуку, що має антибактеріальну активність, патентний документ З описує наступні сполуки. но 0,

З М

ОН 3-4 о,

М - А ОСОМН(СН) СМ ! М 5 ; - патентний документ 1: УМО2004/020599 патентний документ 2: УР-А-3-223289 патентний документ 3: М/О93/1 3664 непатентний документ 1: Сигт. Оріп. Сепеї. Оеєм., том 12, стор. 503-511 (2002) непатентний документ 2: СеїЇ, том 103, стор. 371-374 (2000) непатентний документ 3: .). Віої. Спет., том 273, стор. 14037-14045 (1998) непатентний документ 4: Віоспетізігу, том 40, стор. 4359-4371 (2001) непатентний документ 5: Майиге Кеу. Сапсег, том 2, стор. 361-372 (2002) непатентний документ 6: Ситгт. Оріп. Сеї! Віої., том 19, стор. 159-165 (2007) непатентний документ 7: Маї. Сепеї., том 14, стор. 357-360 (1996)

непатентний документ 8: Ат. у. Меї. Кев., том 24, стор. 1164-1175 (1963) непатентний документ 9: ОемеІортепі, том 125, стор. 3553-3562 (1998) непатентний документ 10: Майшге, том 383, стор. 407-413 (1996) непатентний документ 11: Сеї|Ї, том 111, стор. 63-75 (2002) непатентний документ 12: Маї. Кеу. Огид Оізсом., том 5, стор. 1026-1033 (2006) непатентний документ 13: Сіїп Сапсег Кев., том 12, стор. 5924-5928 (2006) непатентний документ 14: Маїшиге Кем. Сапсег, том 3, стор. 903-911 (2003) непатентний документ 15: Ат. .). Мед. сеп., том 123А, стор. 5-28 (2003) непатентний документ 16: Майшге, том 425, стор. 846-851 (2003) непатентний документ 17: Майшге, том 425, стор. 851-856 (2003) непатентний документ 18: Тгепаз Сеїї Віо!., том 17, стор. 438-227 (2007) непатентний документ 19: ОемеІортепі, том 128, стор. 5201-5212 (2001) непатентний документ 20: Ргос. Маї). Асай. Зсі. 0О.5.А., том 100, стор. 4616-4621 (2003) непатентний документ 21: Ргос. Маї!. Асай. 5сі. О.5.А., том 99, стор. 14071-14076 (2002)

Розкриття винаходу

Проблеми, що вирішуються винаходом

Задачею даного винаходу є одержання сполуки, що має надзвичайну Зто інгібувальну активність, низьку токсичність та в достатній мірі задовольняє вимогам як фармацевтичний продукт.

Автори даного винаходу провели інтенсивні дослідження в намаганні розв'язати вищезгадані проблеми і виявили, що сполука, представлена наступною формулою, та її сіль мають сильну 5то інгібувальну активність, що стало завершенням даного винаходу.

Відповідно, об'єктами представленого винаходу є: 1) Сполука, представлена наступною формулою

В

Х

2-8

А (0) 0 в якій А означає 5- - 7-ч-ленне кільце, що необов'язково має замісник(и), причому замісники є необов'язково зв'язаними один з іншим з утворенням кільця;

Х означає О, 5 або МК (В! є атомом водню або вуглеводневою групою, що необов'язково має замісник(и));

В? означає карбамоїлом, що необов'язково має замісник(и); і

ВЗ означає гідрокси, що необов'язково має замісник(и), за винятком наступних сполук;

сон ще сомих

Пн я би 5 ЬНие й .:

В но : з, ді й я А, 5 дн Те Я вн о цк -ооочнісниуєя моє Ду а ун й шк. о є и,

Є ж --й Е Е Е с, Фін, сен, х І х ТО о Ан р кое а. Ко Ку г. їх о

Бо ие ; взя ув в о і шк й преак ж мк ме

Е в ва Е є я ох, «З с сіни ссаше

У сла 5 й й чт во на З в КА зн ній р ЕР ї и о і: из шо х тн Где їє шен Є Р: шле ов до ВК ме, Дом не ій М іх е но: Од кур осн у Ж пк в сі о чия (тут надалі скорочено згадувана як сполука (І)) або її солі.

І(2| Сполука, визначена вище в 1), яка представлена формулою 2

ЩЕ

ВАД? і 3 х | (7) пе й (в) ві в якій

Х, В? і 83 є такими, як визначено у вищезгаданому пункті (11,

ДАМ ї рАлг є однаковими або різними і кожний є атомом водню або замісником, або ВЛА і Але є необов'язково зв'язаними один з іншим з утворенням 5- - 7-ч-ленного кільця, що необов'язково має замісник(и), і

В? означає атом водню або вуглеводневу групу, що необов'язково має замісник(и) (тут надалі інколи зазначена як сполука (173).

ІЗ)Ї Сполука, визначена вище в 2), яка представлена формулою де ; щі вл А. У З рн А

Її (7

ВАМ о ре в якій

ВА Її 272 є однаковими або різними і кожний є атомом водню або замісником, і

В" означає атом водню або вуглеводневу групу, що необов'язково має замісник(и) (тут надалі інколи зазначена як сполука (1).

І4Ї Сполука, визначена вище в (ЗІ, в якій Х означає О, 5 або М(С--в алкіл),

В2 означає карбамоїл, що необов'язково має замісник(и),

ВЗ означає гідрокси, що необов'язково має С -в алкіл, який необов'язково має замісник(и),

В" означає атом водню або С: є алкільну групу,

Ве означає атом водню або С: є алкільну групу, і

В" означає атом водню або С.-в алкіл, що необов'язково має замісник(и).

ІБ) Сполука, визначена вище в 1), яка представлена формулою в

Х по у у

В з мо (о в" в якій

Х, В? і 83 є такими, як визначено у вищезгаданому пункті (11, кільце В є б--ленним кільцем, що необов'язково має замісник(и); і

В? означає атом водню або вуглеводневу групу, що необов'язково має замісник(и) (тут надалі інколи зазначена як сполука (1).

ІЄЇ Сполука, визначена вище в (5, в якій кільце В є б-ч-ленним кільцем, що необов'язково має замісник(и),

Х означає 0, 5 або М(С.-в алкіл),

В? означає карбамоїл, що необов'язково має замісник(и),

ВЗ означає гідрокси, що необов'язково має С.-в алкіл, який необов'язково має замісник(и) і

В" означає атом водню або Сз-вє алкіл, що необов'язково має замісник(и).

ІЛ М-П1-(2-Гідроксиетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксамід або його сіль.

ІВІ М-П-«Гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксамід або його сіль.

ІЗ) 3-Етокси-6-етил-М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксамід або його сіль.

ГО) М-П-«Гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,2- трифторетокси)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксамід або його сіль.

ГІ б-ЄЕтил-М-ГП1-(«гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,2- трифторетокси)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксамід або його сіль. (12) Проліки сполуки, визначеної вище в пункті (11. (13) Фармацевтичний агент, що містить сполуку, визначену вище в пункті (11, або її проліки.

І14|Ї Фармацевтичний агент, визначений вище в пункті (131, який є 5іто інгібітором.

І15)Ї Фармацевтичний агент, визначений вище в пункті (13), який є агентом для профілактики або лікування раку.

І16Ї Спосіб інгібування 5то у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки, визначеної вище в пункті (11, або її проліків.

І17| Спосіб профілактики або лікування раку у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки, визначеної вище в пункті (11, або її проліків.

І18Ї Застосування сполуки, визначеної вище в пункті (1|Ї, або її проліків для одержання 5то інгібітора.

І19| Застосування сполуки, визначеної вище в пункті |11|, або її проліків для одержання агента для профілактики або лікування раку.

В даному описі сполука (І) охоплює сполуку (І), сполуку (І) і сполуку (17). (Ефективність винаходу)

Оскільки сполука даного винаходу має сильну Зто інгібіторну дію, вона може бути клінічно корисним агентом для профілактики або лікування раку, інгібітором розвитку раку та агентом, що пригнічує метастазування раку. (Детальний опис винаходу)

Даний винахід пояснюється детально нижче.

В сполуці (), Х означає О, 5 або МА (В' є атомом водню або вуглеводневою групою, що необов'язково має замісник(и)).

Приклади "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и) для В' включають алкіл, що необов'язково має замісник(и), алкеніл, що необов'язково має замісник(и), алкініл, що необов'язково має замісник(и), циклоалкіл, що необов'язково має замісник(и), арил, що необов'язково має замісник(и) і подібні.

Приклади "алкілу" для згаданого вище "алкілу, що необов'язково має замісник(и)" включають с 1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил) і подібні.

Приклади замісника для згаданого вище "алкілу, що необов'язково має замісник(и)" можуть включати наступні "замісники групи А" та подібні, і в приданому(их) положенні(ях) можуть бути присутніми від 1 до 5 (переважно від 1 до 3) замісників: (Замісники групи А) (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду), (2) ціано, (3) Сі-в алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил), що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з (1У Св-о арилу (наприклад, фенілу, нафтилу), (2) аміно, (33 Сівє алкоксикарбоніламіно (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно), (4) гідрокси, (5 С:.в алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси) і (6) гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу, бензодіоксолілу), (4) Сг-в алкеніл (наприклад, вініл, аліл), (5) Сг-в алкініл (наприклад, етиніл, пропаргіл), (6) Сз6є циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил), що необов'язково має одну гідроксигрупу, (7) Св-о арил (наприклад, феніл, нафтил), що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору), (Б) гідрокси, (с) ціано, (а) С:і-є алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), і (є) С:і-є алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси), що необов'язково має 1-3 атома галогену (наприклад, атом фтору), (8) Сів алкілкарбоніл (наприклад, ацетил, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, бутилкарбоніл), що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з (1 гідрокси, (23 С:.в алкокси (наприклад, метокси, етокси), (3) аміно, (4) Сі.в алкіламіно (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно), (5 Сів алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), і (6) Сі-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (9) Св-о арилкарбоніл (наприклад, бензоїл, нафтоїл), що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з (а) атома галогену (наприклад, атома хлору), і (5) Сів алкокси (наприклад, метокси), (10) карбамоїл, (11) С.є алкілкарбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл), що необов'язково має одну гідроксигрупу, (12) ді-Сі-є алкілкарбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл), (13) Село арилкарбамоїл (наприклад, фенілкарбамоїл, нафтилкарбамоїл), (14) 5- - 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1-піперидилкарбоніл, 1-піперазинілкарбоніл, 4-морфолінілкарбоніл, 4-тіоморфолінілкарбоніл, 1-гомопіперазинілкарбоніл), (15) карбоксил, (16) Сів алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, бутоксикарбоніл), (17) Село арилоксикарбоніл (наприклад, феноксикарбоніл), (18) аміно, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (а) Сі-є алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу), і (р) Сі-є алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу), що необов'язково має один гідрокси або С1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (19) Сі. алкіламіно (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно),

(20) ді-С:-є алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно), що необов'язково має один гідрокси, (21) Сі.є алкілкарбоніламіно (наприклад, ацетиламіно, етилкарбоніламіно), що необов'язково має від! до З замісників, вибраних з (а) С:і-є алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (5) С:-є алкокси (наприклад, метокси) і (с) гідрокси, (22) ді-(Сі6є алкілкарбоніл)ламіно (наприклад, ді-(ацетил)аміно, ді-(етилкарбоніл)аміно, ди- (пропілкарбоніл)аміно), (23) Сіє алкоксикарбоніламіно (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, трет-бутоксикарбоніламіно), (24) М-Сі-6 алкіл-М-(С1-є алкілкарбоніл)аміно (наприклад, М-ацетил-М-метиламіно, М-ацетил-М- етиламіно), (25) уреїдо, (26) С:-є алкілуреїдо (наприклад, метилуреїдо, етилуреїдо), (27) гідрокси, (28) Сі-є алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор- бутокси, трет-бутокси), що необов'язково має 1-3 Св-о арили (наприклад, феніл), (29) Св-о арилокси (наприклад, фенокси, нафтокси), (30) гетероциклічна група (наприклад, 5- або б--ленна ароматична гетероциклічна група, така як 1- піроліл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 1-піразоліл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 2-піразиніл, 2-фурил, 2- тіазоліл, 4-піримідиніл та подібні; 3- - 8--ленна неароматична гетероциклічна група, така як 3- азетидиніл, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл, З-піролідиніл, 1-піперидил, 2-піперидил, З-піперидил, 4- піперидил, 1-піперазиніл, 1-морфолініл, морфоліно, 2-тетрагідрофурил, тетрагідротіопіран-4-іл, тетрагідропіран-4-іл, З-азепаніл, 4-азепаніл та подібні; група, отримана конденсацією неароматичної гетероциклічної групи, такої як 1,3-бензодіоксол-б-іл та йому подібні, та бензольного кільця), що необов'язково має від 1 до З (переважно 1 або 2) замісників, вибраних з (1У С.і.6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу), що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з (а) атома галогену (наприклад, атома фтору), і (Б) гідрокси, (2) гідрокси, (3) оксо, (4) ціано, (5) карбамоїлу, (6) С:-в алкокси (наприклад, метокси), (7) Сі-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, метилкарбамоїлу), (8) Сі-є алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу), і (9) Сі алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з (а) гідрокси, (5) Сів алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси), (с) аміно, (8) Сів алкіламіно (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно), (е) ді-С:1-єв алкіламіно (наприклад, диметиламіно) і ()) Сів алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (31) оксо, (32) тіоксо, (33) Сів алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), (34) гетероциклілкарбоніл (наприклад, піролідинілкарбоніл, тетрагідрофурилкарбоніл).

Приклади "алкенілу" для згаданого вище "алкенілу, що необов'язково має замісник(и)" включають

Сг-вє алкеніл (наприклад, вініл, аліл) і подібні.

Приклади замісника для згаданого вище "алкеніл, що необов'язково має замісник(и)" включають згадані вище замісники групи А та подібні, і в приданому(их) положенні(ях) можуть бути присутніми від 1 до 5 (переважно від 1 до 3) замісників.

Приклади "алкінілу" для згаданого вище "алкінілу, що необов'язково має замісник(и)" включають

Сг-в алкініл (наприклад, етиніл, пропаргіл) і подібні.

Приклади замісника для згаданого вище "алкініл, що необов'язково має замісник(и)" можуть включати згадані вище замісники групи А та подібні, і в приданому(их) положенні(ях) можуть бути присутніми від 1 до 5 (переважно від 1 до 3) замісників.

Приклади "циклоалкілу для згаданого вище "циклоалкілу, що необов'язково має замісник(и)" включають Сз-є циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил) і подібні.

Приклади замісника для згаданого вище "циклоалкілу, що необов'язково має замісник(и)" можуть включати (1) вищезгадані замісники групи А, (2) Сів алкіл, що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з вищезгаданих замісників групи А та подібних, і в приданому(их) положенні(ях) можуть бути присутніми від 1 до 5 (переважно від 1 до 3) замісників.

Крім того, "циклоалкіл, що необов'язково має замісник(и) може бути групою, отриманою конденсацією Сз-є циклоалкілу та бензольного кільця (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтален- 1-іл).

Приклади "арилу" для згаданого вище "арилу, що необов'язково має замісник(и)" включають Св-1о арил (наприклад, феніл, нафтил) і подібні.

Приклади замісника для згаданого вище "арилу, що необов'язково має замісник(и)" можуть включати (1) вищезгадані замісники групи А (за винятком оксо і тіоксо), (2) Сів алкіл, що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з вищезгаданих замісників групи А та подібних, і в приданому(их) положенні(ях) можуть бути присутніми від 1 до 5 (переважно від 1 до 3) замісників.

Х переважно означає О, 5 або МЕ" (В' є алкілом, що необов'язково має замісник(и)), і особливо переважно, 0, 5 або М(С:-в алкіл) (зокрема, М(метил)).

В2 означає карбамоїл, що необов'язково має замісник(и). Приклади "карбамоїлу, що необов'язково має замісник(и)" для К2 включають (1) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісник(и), вибрані з "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)" та "гетероциклічної групи, що необов'язково має замісник(и)", (2) циклічний карбамоїл, що необов'язково має замісник(и) та подібні.

Приклади згаданої вище "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)у" включають приклади, подібні до вищезгаданої "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и) для К.

Приклади "гетероциклічної групи" для згаданої вище "гетероциклічної групи, що необов'язково має замісник(и), та "гетероциклічної групи", наведеної як приклад замісника, який може мати вищезгаданий "алкіл, що необов'язково має замісник(и)ї та їм подібних включають ароматичну гетероциклічну групу і насичену або ненасичену неароматичну гетероциклічну групу (аліфатичну гетероциклічну групу), кожна з яких містить як складовий атом кільцевої системи (кільцевий атом) від 1 до З видів (переважно 1 або 2 види) щонайменше одного (переважно 1-4, більш переважно 1 або 2) з гетероатомів, вибраних з атома кисню, атома сірки (атом сірки може бути оксидованим) та атома азоту, та групу, що має зв'язок при атомі вуглецю, та їм подібні.

Приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають (1) 5- або б-членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу, таку як фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піразоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, фуразаніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл та подібні, і (2) 8- - 12-членну конденсовану поліциклічну ароматичну гетероциклічну групу, таку як бензофураніл, ізобензофураніл, бензо|Б|гієніл, індоліл, ізоіндоліл, 1Н-індазоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, 1,2-безоіїзооксазоліл, бензотіазоліл, бензопіраніл, 1,2-бензоізотіазоліл, -1Н- бензотриазоліл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, нафтиридиніл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, с-карболініл, р-карболініл, у-карболініл, акридиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл, феназиніл, феноксатіїніл, тіантреніл, фенантридиніл, фенатролініл, індолізиніл, піроло|1,2-б|Іпіридазиніл, піразоло!|1,5-а|піридил, імідазо|1,2-а|піридил, імідазо|1,5-а|піридил, імідазо|1,2-В|Іпіридазиніл, імідазо(1,2-а|Іпіримідиніл, 1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридил, 1,2,4-триазоло|4,3-

БІпіридазиніл та подібні, та подібні.

Приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають (1) 3- - в-ч-ленну (переважно 5- або б-ч-ленну) насичену або ненасичену (переважно насичену) неароматичну гетероциклічну групу (аліфатичну гетероциклічну групу), таку як оксираніл, азепаніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, піролідиніл, тетрагідрофурил, тіораніл, піперидил, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл та подібні, (2) неароматичну гетероциклічну групу, в якій подвійний зв'язок у вищезгаданій моноциклічній ароматичній гетероциклічній групі або конденсованій поліциклічний ароматичній гетероциклічній групі є частково або повністю насиченим, таку як 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл та подібні, і (3) групу, в якій неароматична гетероциклічна група, така як бензодіоксоліл та їм подібні, і бензольне кільце сконденсовані та подібні.

Приклади "замісника" для вищезгаданої тетероциклічної групи, що необов'язково має замісник(и)" включають (1) вищезазначені замісники групи А, (2) замісники, подібні до тих, що зазначені для вищезгаданої "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и) (переважно Сі-є алкіл, що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з згаданих вище замісників групи А) та подібні, і замісники в придатній кількості можуть бути присутніми в придатному(их) положенні(ях).

Як циклічний карбамоїл в "циклічному карбамоїл, що необов'язково має замісник(и)", використовують 5- - 7-членний циклічний карбамоїл, і приклади його включають піролідин-1- ілкарбоніл, піперидин-1-ілкарбоніл, піперазин-1-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, тіоморфолін-4- ілкарбоніл, гомопіперазин-1-ілкарбоніл та подібні.

Приклади "замісника" в "циклічному карбамоїл, що необов'язково має замісник(и)уї включають вищезгадані замісники групи А та подібні, і в придатному(их) положенні(ях) можуть бути присутніми 1-

З замісники.

Крім того, замісники "циклічного карбамоїлу, що необов'язково має замісник(и) можуть бути зв'язаними один з іншим з утворенням 5- - 7-членного кільця. Іншими словами, 5- - 7--ленне кільце та циклічний карбамоїл можуть утворювати конденсовану кільцеву систему. Конденсована кільцева система включає спіроконденсовану кільцеву систему.

Приклади 5- - 7--ленного кільця включають (1) 5- - 7-ч-ленне гомоциклічне кільце (наприклад, циклогексан, циклогексен, циклогександієн, циклогептан, бензол), і (2) 5- - 7-членний гетероцикл (наприклад, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піридин, піразин, піримідин, піридазин, триазин, піран, дигідропіран, тетрагідропіран, 1,3-діоксол). Серед них перевага надається циклогексановому кільцю, бензольному кільцю і 1,3-діоксольному кільцю.

Як 22 перевагу надають (А) карбамоїлу, який необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з групи, яку складають (1) Сів алкіл, що необов'язково має 1 або 2 (переважно 1) замісники, вибрані з (1) атома галогену, (2) ціано, (3) аміно, (4) С..в алкіламіно, (5 ді-С:-є алкіламіно, що необов'язково має один гідрокси, (6) Сі-є алкоксикарбоніламіно, (7) гідрокси, (8 ді-С:1-є алкілкарбамоїлу, (9 5- - 7-членного циклічного карбамоїлу, (10) гетероциклічної групи, що необов'язково має від 1 до З (переважно 1) замісників, вибраних з (а) гідрокси, (5) С:-є алкілу, що необов'язково має один гідрокси, (с) оксо, (а) С:і-є алкоксикарбонілу, і (є) Сі-є алкілкарбонілу, що необов'язково має від 1 до З (переважно 1) замісників, вибраних з Сч1-6 алкілкарбонілокси і гідрокси, (11 С.6 алкоксикарбонілу, (12 Сз.є циклоалкілу, що необов'язково має один гідрокси, (13) С:-в алкокси, (14) Сг-в алкінілу, (15) Св-о арилу, що необов'язково має 1-3 (переважно 1 або 2) С.і-є алкокси, (16) карбамоїлу, і (17 Сі. алкілкарбоніламіно, що необов'язково має від 1 до З (переважно 1) замісників, вибраних з (а) Сів алкілкарбонілокси, (5) С:-в алкокси, і (с) гідрокси, (2) Сз-є циклоалкіл або 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1У, аміно, що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) С:і-є алкоксикарбонілу, і (5) Сі-є алкілкарбонілу, що необов'язково має від 1 до З (переважно 1) замісників, вибраних з гідрокси та С.-є алкілкарбонілокси, (2) гідрокси, (3) карбокси,

(4) Сі.6 алкоксикарбонілу, (5) Сі-6 алкілкарбамоїлу, що необов'язково має один гідрокси, (6) С.і-є алкілу, що необов'язково має один гідрокси, і (7) Сі-6в алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (3) Свло арил, і (4) гетероциклічна група, яка необов'язково має від 1 до 4 (переважно 1) замісників, вибраних з (1 С.і.6 алкілу, що необов'язково має від 1 до 5 замісників, вибраних з (а) Св-юо арилу, (Б) гідрокси, і (с) атома галогену, (2) Сі-є алкілкарбонілу, що необов'язково має від 1 до З (переважно 1) замісників, вибраних з (а) Сів алкілкарбонілокси, (Б) гідрокси, (с) Сі-в алкокси, (а) С:-є алкілсульфонілу, і (є) аміно, (3) Сі-6 алкоксикарбонілу, і (43 5- або б-членної ароматичної гетероциклічної групи, яка необов'язково має від 1 до З (переважно 1) замісників, вибраних з (а) С:-є алкілу, що необов'язково має 1-3 атоми галогену, (р) ціано, (с) карбамоїлу, (8) С:-є алкокси, і (є) Сів алкілкарбамоїлу, (5) оксо, (6) Сі-6 алкілкарбамоїлу, (7) С:-в алкілсульфонілу, (8) Св-іо арилу, що необов'язково має від 1 до З (переважно 1) замісників, вибраних з (а) гідрокси, (р) ціано і (с) Сів алкілсульфонілу, (9) гетероциклілкарбонілу, і (103 Св-ло арилоксикарбонілу (наприклад, феноксикарбонілу), (8) 5- - 7--ленному циклічному карбамоїл, який необов'язково має від 1 до З (переважно 1) замісників, вибраних з групи, яку складають (1) Сів алкіл, що необов'язково має від 1 до З (переважно 1) замісників, вибраних з (а) гетероциклічної групи, (р) аміно, (с) Сі-в алкокси, і (а) Св-о арилу, (2) аміно, що необов'язково має один Сі-вє алкілкарбоніл, (3) М-Сч-в алкіл-М-(Сч-є алкілкарбоніл)аміно, (4) гетероциклічна група, (5) Сів алкілкарбоніл, що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гідрокси, (5) С:-в алкокси, (с) аміно, (8) Сі. алкіламіно, (є) ді-С:-є алкіламіно, і (І) Сі-в алкілкарбонілокси, (6) Св-о арил, і (7) оксо, або (С) 5- - 7-членному циклічному карбамоїлу, конденсованому з 5- - 7-ч-ленним кільцем.

ВЗ означає гідрокси, що необов'язково має замісник(и). Як "замісник' для "гідрокси, що необов'язково має замісник(и)" для КЗ, можуть бути зазначені вищезгадана "вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и) для ЕК", вищезгадана "тетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и)" та їм подібні.

Як З перевагу надають гідрокси, що необов'язково має алкіл, який необов'язково має замісник(и), більш переважним є гідрокси, що необов'язково має (1) Сів алкіл, що необов'язково має один Сі-є алкокси, (2) Сі-в алкіл, що необов'язково має від 1 до 5 (переважно 1-3) атомів галогену, (3) Сі-в алкіл, що необов'язково має один Св-іо арил, або

(4) Сів алкіл, що необов'язково має одну гетероциклічну групу, і ще більш переважним є гідрокси, заміщений (1) Сі-є алкілом, що необов'язково має один С'-в6 алкокси, (2) Сі-в алкілом, що необов'язково має від 1 до 5 (переважно 1-3) атомів галогену, (3) Сі-є алкілом, що необов'язково має один Св-іо арил, або (4) Сів алкілом, що необов'язково має одну гетероциклічну групу.

Кільце А є 5- - 7--ленним кільцем, що необов'язково має замісник(и). Як "5- - 7-ч-ленне кільце" для «5-- 7-ч-ленного кільця, що необов'язково має замісник(и)" для кільця А можуть бути зазначені (1) 5- - 7-ч-ленне гомоциклічне кільце (наприклад, циклогексан, циклогексен, циклогександієн, циклогептан, бензол), і (2) 5- - 7-членний гетероцикл (наприклад, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піридин, піразин, піримідин, піридазин, триазин, піран, дигідропіран, тетрагідропіран, 1,3-діоксол).

Приклади "замісника", який може мати "5- - 7-членне кільце" у визначенні "5- - 7--ленне кільце, що необов'язково має замісник(и)" для кільця А включають (1) вищезгадані замісники групи А, (2) замісники, подібні до замісників вищезгаданої "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)" (переважно, Сі-є алкіл, що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних із зазначених вище замісників групи А) та подібні, і замісники в придатній кількості можуть бути присутніми в придатному(их) положенні(ях).

Крім того, як "замісник", який може мати "5- - 7-ч-ленне кільце" для "5- - 7-членного кільця, що необов'язково має замісник(и)" для кільця А, два замісники є необов'язково зв'язаними один з іншим з утворенням кільця. Як кільце, утворене такими "замісниками", зв'язаними один з іншим, можна зазначити (1) 5- - 7-ч-ленне гомоциклічне кільце (наприклад, циклогексан, циклогексен, циклогександієн, циклогептан, бензол), і (2) 5- - 7-членний гетероцикл (наприклад, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піридин, піразин, піримідин, піридазин, триазин, піран, дигідропіран, тетрагідропіран, 1,3-діоксол).

Кільце, утворене замісниками кільця А, які є зв'язаними один з іншим, може мати замісник(и), і приклади замісників включають (1) вищезгадані замісники групи А, (2) замісники, подібні до замісників вищезгаданої "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)" (переважно С .-є алкіл, що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних із зазначених вище замісників групи А) та подібні, і замісники в придатній кількості можуть бути присутніми в придатному(их) положенні(ях).

Сполука (І), зокрема, має структуру, представлену наступною формулою

? 2 2 2 2

К Я К й в В

Х- Є! Х- Х- Х Х х - ! З ке ще Ж оз хв АХ х я ох р ; З

БИК АСИНЮ АЮ ль ре

У З о ко хх М-- 0 0 0 0 0 Но 0 ? т 2 ? ?

К К К К К

ХХ дз хх з АХ дз х- з КУ ов ре К жо К А К Ша - « ее К

НМ 0 5 А

А, А, Ї А, А по и) Ко и о Мо

Н з 2 2 2

В В в В в" ск Кн ск ЧИ НО Я х- х-ї рон но и но но НВ в

С 13 / А, Ї А в ГА ау, Я дя о п в щщ 07 мб 000 хо

Н

2 2 ? 7

К КЕ К й - --4

ХУ дз ХУ з хх З х- З

Ф-х К - К Ше К й 5-І

А ує г / к НК ле

См. в Кл а п и п о НН в

М 0 -мКХМ

Н Н в якій кільця від Аї до Аго необов'язково додатково мають замісник(и), замісники є необов'язково зв'язаними один з іншим з утворенням кільця, -СН»-СНе- частина, що є складовою кільця у випадку кільця Аг, кільця А?7, кільця Ав, кільця А», кільця Аго, кільця А, кільця Аг, кільця Ана, кільця Аг5, кільця

Ав, кільця А!1?7, кільця Ав, кільця А» і кільця Аго необов'язково перетворюється на -«СН-СН-, -МН-СНе- частина, що є складовою кільця у випадку кільця Ах, кільця А5, кільця Ав, кільця А, кільця Аіїз, кільця

А 5, кільця Ав і кільця Аго необов'язково перетворюється на -М-СН-, а символи є такими, як визначено вище.

Як замісник, який можуть мати кільця від А: до Аго, можуть бути зазначені замісники, подібні до "замісників", які може мати "5- - 7-членне кільце" у визначенні "5- - 7-ч-ленне кільце, що необов'язково має замісник(и)" для кільця А.

Як сполука (І) переважною є сполука, представлена формулою ?

К ях ві ш--

А

М 0 4

К в якій кожний символ є таким, як визначено вище.

Серед вищезгаданих сполук переважною є сполука (17), представлена формулою

ЩЕ

«-вА2 хо 3 х | (т) те-АМОТМ о)

Ці в якій Х, В? і ЕЗ є такими, як визначено вище, КЛА! ї КАлг є однаковими або різними, і кожний є атомом водню або замісником, або ВА і Але є необов'язково зв'язаними один з іншим з утворенням 5- - 7-ч-ленного кільця, що необов'язково має замісник(и), і К" є атомом водню або вуглеводневою групою, що необов'язково має замісник(и).

Сполука (І") описується детально далі.

Х, 82 і З є такими, як визначено вище.

В є атомом водню або вуглеводневою групою, що необов'язково має замісник(и). Як "вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и)" для ЕК" можуть бути зазначені групи, подібні до тих, що згадувалися вище як "вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и) для КК.

Як В" переважними є атом водню або алкіл, що необов'язково має замісник(и). Зокрема, перевага надається (1) атому водню, (2) С:і-в алкілу, що необов'язково має один замісник, вибраний з (1У Сз.в циклоалкілу, (23 Св-о арилу, що необов'язково має (ї) 1 або 2 Сі-6 алкокси, який необов'язково має від 1 до З атомів галогену або (ії) від 1 до З атомів галогену, (3) Сі-6 алкілкарбонілу, (4) Свє-о арилкарбонілу, що необов'язково має один атом галогену або С.-є алкокси, (5) Сі-6 алкоксикарбонілу, (6) Св-о арилкарбамоїлу, (7) гетероциклічної групи, що необов'язково має 1 або 2 С..6 алкіли, які необов'язково мають від 1 до З атомів галогену, (8) Св-о арилокси, (9) карбокси, (10 ціано і (11) С:-є алкокси, що необов'язково має один Св-іо арил, (3) С:і-є алкілу, що необов'язково має від 1 до З атомів галогену та їм подібним. (1) ВАМ її В?АЛе є однаковими або різними і кожний є атомом водню або замісником. Як замісник можуть бути зазначені замісники, подібні до тих, що згадувалися вище як замісники для кільця А.

Як ВА! переважними є атом водню або С..в алкільна група.

Як 22 переважними є атом водню або С-в алкільна група.

Альтернативно, (2) ВАМ ї КА? є зв'язаними один з іншим з утворенням 5- - 7-ч-ленного кільця, що необов'язково має замісник(и). Як "5- - 7-ч-ленне кільце, що необов'язково має замісник(и)" можуть бути зазначені замісники, подібні до тих, що згадувалися вище як замісники "5- - 7--ленного кільця, що необов'язково має замісник(и), для кільця А. В придатних положеннях 5- - 7-ч-ленне кільце необов'язково має придатну кількість замісників.

В першому втіленні серед вищезгаданих сполук (І") перевага надається сполуці (І), представленій формулою в че ов

В ;

Ко но і.

К в якій Х, КЕ? і ЕЗ є такими, як визначено вище, кільце В є б-ч-ленним кільцем, що необов'язково має замісник(и), і 2 є атомом водню або вуглеводневою групою, що необов'язково має замісник(и), в якій

ВААТ ії ВАЛ? є зв'язаними один з іншим з утворенням б-членного кільця, що необов'язково має замісник(и).

Сполука (І) описується детально далі.

Х, 82, ВЗ Ї Е є такими, як визначено вище.

У формулі (І) переважні приклади К2 включають (А) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) Сі алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, н-бутилу, 2-метилпропілу, 2,2- диметилпропілу, 1-метилбутилу, 1-етилпропілу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) атома галогену (наприклад, атома фтору), (2) ціано, (3) аміно, (4) Сі.в алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (5) ді-С:1-6є алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно, ді-і-пропіламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6) Сі-є алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7) гідрокси, (8 ді-С:1-є алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9 5- - 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу), (10) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, З-піролідинілу, 1-піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, З-піперидилу, 4-піперидилу, 1-піперазинілу, 1-морфолінілу, морфоліно, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, 2-піразинілу, 2-фурилу, 2-тетрагідрофурилу, 1,3- бензодіоксол-5-ілу), що необов'язково має один (а) гідрокси, (5) С:-в алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один гідрокси, (с) оксо, (а) Сі-є алкоксикарбоніл (наприклад, трет-бутоксикарбоніл), або (є) Сів алкілкарбоніл (наприклад, метилкарбоніл), що необов'язково має один замісник вибраний з

Сів алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси) і гідрокси, (11) Сі.6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (123 Сзв циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклогексилу), що необов'язково має один гідрокси, (13 С:.є алкокси (наприклад, метокси, і-пропокси), (14) Сг-є алкінілу (наприклад, етинілу), (15) Св-о арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має 1 або 2 Сів алкокси (наприклад, метокси), (16) карбамоїлу, і (173 Сів алкілкарбоніламіно (наприклад, метилкарбоніламіно), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) С:і-є алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (5) С:-є алкокси (наприклад, метокси) і (с) гідрокси, (2) Сз-є циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклогексилу) або 1,2,3,4-тетрагідронафталенілу (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1У, аміно, що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) Сі-є алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу), і (р) Сі-є алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу), що необов'язково має один гідрокси або Сі-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (2) гідрокси, (3) карбокси, (4) Сі-6 алкоксикарбонілу (наприклад, метоксикарбонілу), (5) Сі. алкілкарбамоїлу (наприклад, етилкарбамоїлу), що необов'язково має один гідрокси, (6) С.і-є алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має один гідрокси, і (7) Сі-6в алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (3) Св-о арилу (наприклад, фенілу), і (4) гетероциклічної групи (наприклад, З-азетидинілу, З-піролідинілу, 4-піперидилу, 2- тетрагідрофурилу, З-азепанілу, 4-азепанілу, тетрагідротіопіран-4-ілу, тетрагідропіран-4-ілу), що необов'язково має від 1 до 4 замісників, вибраних з (1У С.і.6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, н-пропілу), що необов'язково має від 1 до 5 замісників, вибраних з

(а) Се-о арилу (наприклад, фенілу), (Б) гідрокси, і (с) атома галогену, (2) Сів алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу, етилкарбонілу, і-пропілкарбонілу, |і- бутилкарбонілу), що необов'язково має один замісник вибраний з (а) С:і-є алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (Б) гідрокси, (с) Сі-в алкокси (наприклад, метокси), (а) С:і-є алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), і (є) аміно, (3) Сі-є алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу), (43 5- або б-членної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу, З-піридилу, 4- піридилу, 2-тіазолілу, 4-піримідинілу), що необов'язково має один замісник вибраний з (а) Сі-є алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору), (р) ціано, (с) карбамоїлу, (8) С:-є алкокси (наприклад, метокси) і (є) С:і-є алкілкарбамоїлу (наприклад, метилкарбамоїлу), (5) оксо, (6) Сі-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, етилкарбамоїлу), (7) С:і.-в алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), (8) Св-о арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має один замісник вибраний з (а) гідрокси, (р) ціано і (с) Сі алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), (9) гетероциклілкарбонілу (наприклад, 2-піролідинілкарбонілу, 2-тетрагідрофурилкарбонілу), і (10) Св-о арилоксикарбонілу (наприклад, феноксикарбонілу), (В) 5- - 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1-піперидилкарбоніл, 1- піперазинілкарбоніл, 1-гомопіперазинілкарбоніл, морфолінокарбоніл, тіоморфолінокарбоніл), що необов'язково має один замісник вибраний з (1) Сів алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу), (Б) аміно, (с) Сів алкокси (наприклад, метокси) і (8) Св-о арилу (наприклад, фенілу), (2) аміно, що необов'язково має один С'-є алкілкарбоніл (наприклад, ацетил), (3) М-Сч-в алкіл-М-(С1-є алкілкарбоніл)аміно (наприклад, М-ацетил-М-етиламіно), (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піридилу), (5) Сів алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гідрокси, (5) Сів алкокси (наприклад, метокси, етокси), (с) аміно, (8) С:-є алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (е) ді-С:1-єв алкіламіно (наприклад, диметиламіно) і ()) Сів алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (6) Св-іо арилу (наприклад, фенілу), і (7) оксо, і (С) 5- - 7-членний циклічний карбамоїл, конденсований з 5- - 7-членним кільцем (наприклад, циклогексановим кільцем, бензольним кільцем, 1,3-діоксольним кільцем) (наприклад, 1- піперидилкарбоніл).

У формулі (І) переважні приклади КЗ включають гідрокси, що необов'язково має (1) Сів алкіл (наприклад, метил, етил, н-бутил), що необов'язково має один (а) С:і-є алкокси (наприклад, етокси), (5) Св-іо арил (наприклад, феніл), або (с) гетероциклічну групу (наприклад, 4-піридил, морфоліно, 2-тетрагідрофурил), або (2) Сів алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)

Іпереважно, гідрокси, заміщений (1) Сів алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-бутилом), що необов'язково має один (а) С:і-є алкокси (наприклад, етокси),

(5) Св-іо арил (наприклад, феніл), або (с) гетероциклічну групу (наприклад, 4-піридил, морфоліно, 2-тетрагідрофурил), або (2) Сів алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)|.

У формулі (І) переважні приклади КК" включають (1) атом водню, (2) Сів алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, і-'пентил, 2-етилбутил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (17) Сз-єв циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклогексилу), (23 Св-ло арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має (ї) один Сі- алкокси (наприклад, метокси), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору) або (ії) від 1 до З атомів галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (3) Сі алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу, трет-бутилкарбонілу), (4) Св-о арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), (5) Сі-6 алкоксикарбонілу (наприклад, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу), (6) Св-о арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, 1-піролілу, 2-імідазолілу, 2-фурилу, 2-тетрагідрофурилу), що необов'язково має 1 або 2 Сів алкіли (наприклад, метил), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору), (8) Св-о арилокси (наприклад, фенокси), (9) карбокси, (10 ціано і (11) С:.є алкокси (наприклад, метокси), що необов'язково має один Св-іо арил (наприклад, феніл) і (3) Сі-є алкіл (наприклад, етил), що необов'язково має 1-3 атомів галогену (наприклад, атом фтору).

Кільце В є б-членним кільцем, що необов'язково має замісник(и). Як б-членне кільце" для "6- членного кільця, що необов'язково має замісник(и)" можуть бути зазначені (1) гомоциклічне кільце (наприклад, циклогексан, циклогексен, циклогександієн, бензол), і (2) гетероцикл (наприклад, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піридин, піразин, піримідин, піридазин, триазин, піран, дигідропіран, тетрагідропіран).

Приклади замісника, який кільце В може мати, включають (1) вищезгадані замісники групи А, (2) Сів алкіл, що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з вищезгаданих замісників групи А і подібні, і замісники в придатній кількості можуть бути присутніми в придатному(их) положенні(ях).

Як кільце В переважними є циклогексенове кільце, що необов'язково має замісник(и), бензольне кільце, що необов'язково має замісник(и), або піридинове кільце, що необов'язково має замісник(и), і більш переважними є циклогексенове кільце, бензольне кільце, що необов'язково має один атом галогену (наприклад, атом фтору), або піридинове кільце. Зокрема, перевага надається бензольному кільцю та піридиновому кільцю.

Серед сполук (І) перевагу надають сполуці, в якій кільце В є б--ленним кільцем, що необов'язково має замісник(и),

Х означає 0, 5 або М(С.-в алкіл),

ВЗ означає гідрокси, що необов'язково має С.-в алкіл, який необов'язково має замісник(и), і

Конкретні приклади переважних сполук (І) включають наступні.

ІСполука (1-1)

Сполука (Г), в якій

Х означає О, 5 або М(С.-в алкіл) (зокрема, М(метил));

В? означає (А) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) Сів алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2,2-диметилпропілу, 1-метилбутилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1) атома галогену (наприклад, атому фтору), (2) ціано, (3) аміно, (4) С.і.в алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (53 ді-Сі-є алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6) Сі-є алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7) гідрокси,

(8 ді-С:1-є алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9 5- - 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу), (10) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, З-піролідинілу, 1-піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, З-піперидилу, 4-піперидилу, 1-піперазинілу, 1-морфолінілу, 2-піридилу, З-піридилу), що необов'язково має один (а) гідрокси, або (5) Сів алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один гідрокси, і (11) Сі.6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (2) Сз-є циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1 аміно і (2) гідрокси, (3) Св-о арилу (наприклад, фенілу) і (4) гетероциклічної групи (наприклад, З-піролідинілу, 4-піперидилу), що необов'язково має один С-- в алкіл (наприклад, метил), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (а) Се-о арилу (наприклад, фенілу), і (Б) гідрокси, або (В) 5- - 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1-піперидилкарбоніл, 1- гомопіперазинілкарбоніл), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1) Сів алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу) і (р) аміно, (2) аміно, (3) М-Сч-в алкіл-М-(С1-є алкілкарбоніл)аміно (наприклад, М-ацетил-М-етиламіно), (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу) і (5) Сів алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гідрокси, (5) Сів алкокси (наприклад, метокси), (с) аміно і (8) Сів алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно);

ВЗ означає гідрокси, що необов'язково має Сз-є алкіл (наприклад, метил, етил), який необов'язково має один Сз-вє алкокси (наприклад, етокси);

В" означає (1) атом водню, або (2) Сів алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (17) Сз-в циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), (23 Св-о арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має один С.-є алкокси (наприклад, метокси), (3) Сі-6 алкілкарбонілу (наприклад, трет-бутилкарбонілу), (4) Св-о арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), (5) Сі-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (6) Св-о арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу), (8) Св-о арилокси (наприклад, фенокси) і (9) карбокси; і кільце В є бензольним кільцем.

ІСполука (1І-2))

Сполука (І), де

Вг означає (А) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) Сів алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-метилпропілу, 2,2-диметилпропілу, 1-метилбутилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) атома галогену (наприклад, атома фтору), (2) ціано, (3) аміно, (4) С.і.в алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (53 ді-Сі-є алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6) Сі-є алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7) гідрокси, (8 ді-С:1-є алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9 5- - 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу),

(10) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, З-піролідинілу, 1-піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, З-піперидилу, 4-піперидилу, 1-піперазинілу, 1-морфолінілу, 2-піридилу, З-піридилу), що необов'язково має один (а) гідрокси або (Б) С:-є алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один гідрокси, (11) Сі.6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), і (12) Сз-є циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), (2) Сз-є циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1 аміно і (2) гідрокси, (3) Св-о арилу (наприклад, фенілу) і (4) гетероциклічної групи (наприклад, З-піролідинілу, 4-піперидилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1 Сі.6 алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (а) Се-о арилу (наприклад, фенілу) і (Б) гідрокси, (23 Сів алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) С:-є алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси) і (Б) гідрокси, (3) Сі-є алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу) і (4) 5- або б-членної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, 4-піридилу) або (В) 5- - 7-ч-ленний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбонілом, 1- піперидилкарбонілом, 1-гомопіперазинілкарбонілом), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1) Сів алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу) і (р) аміно, (2) аміно, (3) М-Сч-в алкіл-М-(С1-є алкілкарбоніл)аміно (наприклад, М-ацетил-М-етиламіно), (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу) і (5) Сів алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гідрокси, (5) Сів алкокси (наприклад, метокси), (с) аміно і (8) Сів алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно);

ВЗ означає гідрокси, який необов'язково має (1) Сі-6 алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один Сі-є алкокси (наприклад, етокси), або (2) Сів алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)

Іпереважно, гідроксил, заміщений (1) Сіє алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має один Сі-є алкокси (наприклад, етокси), або (2) Сів алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)|;

В" означає (1) атом водню або (2) Сів алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (17) Сз-в циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), (23 Св-о арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має один С.-є алкокси (наприклад, метокси), (3) Сі-6 алкілкарбонілу (наприклад, трет-бутилкарбонілу), (4) Св-о арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), (5) Сі-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (6) Св-о арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу), (8) Св-о арилокси (наприклад, фенокси) і (9) карбокси; і кільце В є циклогексеновим кільцем або бензольним кільцем (особливо, бензольним кільцем).

Сполука (І-3)

Сполука (Г), в якій

В? означає

(А) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) Сі алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, н-бутилу, 2-метилпропілу, 2,2- диметилпропілу, 1-метилбутилу, 1-етилпропілу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) атома галогену (наприклад, атома фтору), (2) ціано, (3) аміно, (4) С.і.в алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (5) ді-С:1-6є алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно, ді-і-пропіламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6) Сі-є алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7) гідрокси, (8 ді-С:1-є алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9 5- - 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу), (10) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, З-піролідинілу, 1-піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, З-піперидилу, 4-піперидилу, 1-піперазинілу, 1-морфолінілу, морфоліно, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, 2-піразинілу, 2-фурилу, 2-тетрагідрофурилу, 1,3- бензодіоксол-5-ілу), що необов'язково має один (а) гідрокси, (5) С:і-в алкіл (наприклад, метил, етил), який необов'язково має один гідрокси, (с) оксо, (8) Сі-є алкоксикарбоніл (наприклад, трет-бутоксикарбоніл) або (є) Сі-є алкілкарбоніл (наприклад, метилкарбоніл), що необов'язково має один замісник, вибраний

З Сів алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси) і гідрокси, (11) Сі.6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (123 Сзв циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклогексилу), що необов'язково має один гідрокси, (13 С:.є алкокси (наприклад, метокси, і-пропокси), (14) Сг-є алкінілу (наприклад, етинілу), (15) Св-о арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має 1 або 2 Сів алкокси (наприклад, метокси), (16) карбамоїлу і (173 Сів алкілкарбоніламіно (наприклад, метилкарбоніламіно), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) С:і-є алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (5) С:-є алкокси (наприклад, метокси) і (с) гідрокси, (2) Сз-є циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклогексилу) або 1,2,3,4-тетрагідронафталенілу (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1У, аміно, що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) Сі-є алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу) і (Б) Сів алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу), який необов'язково має один гідрокси або Сз1-6 алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (2) гідрокси, (3) карбокси, (4) Сі-6 алкоксикарбонілу (наприклад, метоксикарбонілу), (5) Сі. алкілкарбамоїлу (наприклад, етилкарбамоїлу), що необов'язково має один гідрокси, (6) С.і-є алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має один гідрокси, і (7) Сі-6в алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (3) Св-о арилу (наприклад, фенілу) і (4) гетероциклічної групи (наприклад, З-азетидинілу, З-піролідинілу, 4-піперидилу, 2- тетрагідрофурилу, З-азепанілу, 4-азепанілу, тетрагідротіопіран-4-ілу, тетрагідропіран-4-ілу), що необов'язково має від 1 до 4 замісників, вибраних з (1У Сі-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, н-пропілу), що необов'язково має від 1 до 5 замісників, вибраних з (а) Се-о арилу (наприклад, фенілу), (р) гідрокси і (с) атома галогену, (2) Сів алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу, етилкарбонілу, і-пропілкарбонілу, |і- бутилкарбонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) С:і-є алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (Б) гідрокси, (с) Сі-в алкокси (наприклад, метокси),

(а) С:і-є алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу) і (є) аміно, (3) Сі-є алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу), (43 5- або б-членної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу, З-піридилу, 4- піридилу, 2-тіазолілу, 4-піримідинілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) Сі-є алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору), (р) ціано, (с) карбамоїлу, (8) С:-є алкокси (наприклад, метокси) і (є) С:і-є алкілкарбамоїлу (наприклад, метилкарбамоїлу), (5) оксо, (6) Сі-6 алкілкарбамоїлу (наприклад, етилкарбамоїлу), (7) С:і.-в алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), (8) Св-о арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гідрокси, (р) ціано і (с) Сі алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), (9) гетероциклілкарбонілу (наприклад, 2-піролідинілкарбонілу, 2-тетрагідрофурилкарбонілу) і (10) Св-о арилоксикарбонілу (наприклад, феноксикарбонілу), (В) 5- - 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1-піперидилкарбоніл, 1- піперазинілкарбоніл, 1-гомопіперазинілкарбоніл, морфолінокарбоніл, тіоморфолінокарбоніл), що необов'язково має одну групу, вибрану з (1) Сів алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу), (р) аміно, (с) Сів алкокси (наприклад, метокси) і (8) Св-о арилу (наприклад, фенілу), (2) аміно, що необов'язково має один С'-є алкілкарбоніл (наприклад, ацетил), (3) М-Сч-в алкіл-М-(С1-є алкілкарбоніл)аміно (наприклад, М-ацетил-М-етиламіно), (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піридилу), (5) Сів алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гідрокси, (5) Сів алкокси (наприклад, метокси, етокси), (с) аміно, (8) Сів алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (е) ді-С:1-єв алкіламіно (наприклад, диметиламіно) і ()) Сів алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси), (6) Св-іо арилу (наприклад, фенілу) і (7) оксо, або (С) 5- - 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піперидилкарбоніл), конденсований з 5- - 7- членним кільцем (наприклад, циклогексановим кільце, бензольним кільцем, 1,3-діоксольним кільцем);

ВЗ означає гідрокси, що необов'язково має (1) Сів алкіл (наприклад, метил, етил, н-бутил), що необов'язково має один (а) С:і-є алкокси (наприклад, етокси), (5) Св-іо арил (наприклад, феніл), або (с) гетероциклічну групу (наприклад, 4-піридил, морфоліно, 2-тетрагідрофурил) або (2) Сів алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)

Іпереважно, гідрокси, заміщений (1) Сів алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-бутилом), що необов'язково має один (а) С:і-є алкокси (наприклад, етокси), (5) Св-іо арил (наприклад, феніл) або (с) гетероциклічну групу (наприклад, 4-піридил, морфоліно, 2-тетрагідрофурил), або (2) Сів алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)|;

В" означає (1) атом водню, (2) Сів алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, і-'пентил, 2-етилбутил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (17) Сз-єв циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклогексилу),

(23 Св-ло арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має (ї) один Сі- алкокси (наприклад, метокси), який необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору) або (ії) від 1 до З атомів галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (3) Сі алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу, трет-бутилкарбонілу), (4) Св-о арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), (5) Сі-6 алкоксикарбонілу (наприклад, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу), (6) Св-о арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, 1-піролілу, 2-імідазолілу, 2-фурилу, 2-тетрагідрофурилу), що необов'язково має 1 або 2 С:-6 алкіл (наприклад, метил), що необов'язково має 1-3 атомів галогену (наприклад, атом фтору), (8) Св-о арилокси (наприклад, фенокси), (9) карбокси, (10 ціано і (11) С:.6 алкокси (наприклад, метокси), що необов'язково має один Св-іо арил (наприклад, феніл), або (3) Сі алкіл (наприклад, етил), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору); і кільце В є циклогексеновим кільцем, бензольним кільцем, що необов'язково має один атом галогену (наприклад, атом фтору), або піридиновим кільцем (зокрема, бензольним кільцем і піридиновим кільцем).

ІСполука (1-4)

М-Г1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,2-сі|хінолін-2-карбоксамід;

М-П1-«гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,2-сі|хінолін-2-карбоксамід; або їх сіль.

В іншому втіленні серед визначених вище сполук (І") перевага надається сполуці (1), представленій формулою ве 4 с ви р КМ х--д3

Її (7 ви см о ре в якій Х, 2, ВЗ і ВЕ" є такими, як визначено вище, а В" і 272 є однаковими або різними і кожний є атомом водню або замісником.

Сполука (І") детально описується далі.

Х, В, ВЗ їі В є такими, як визначено вище.

У формулі (І) прикладами Р, яким надається перевага, є (А) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) Сів алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-метилпропілу, 2,2-диметилпропілу, 1-метилбутилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) атома галогену (наприклад, атома фтору), (2) ціано, (3) аміно, (4) С.і.в алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (53 ді-Сі-є алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6) Сі-є алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7) гідрокси, (8 ді-С:1-є алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9 5- - 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу), (10) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, З-піролідинілу, 1-піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, З-піперидилу, 4-піперидилу, 1-піперазинілу, 1-морфолінілу, 2-піридилу, З-піридилу, 2-тетрагідрофурилу), що необов'язково має один (а) гідрокси, або

(5) С:-в алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один гідрокси, (11 Сі.6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу) і (12) Сз-є циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), (2) Сз-є циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники вибраних з (1 аміно і (2) гідрокси, (3) Св-о арилу (наприклад, фенілу) і (4) гетероциклічної групи (наприклад, З-піролідинілу, 4-піперидилу, 5-оксидо-тетрагідротіопіран-4- ілу), що необов'язково має один замісник вибраний з (1У С.і.6 алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники вибраних з (а) Се-о арилу (наприклад, фенілу) і (Б) гідрокси, (23 Сі алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу), що необов'язково має один замісник вибраний з (а) С:-є алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси) і (Б) гідрокси, (3) Сі-є алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу) і (4 5- або б-членної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, 4-піридилу), або (В) 5- - 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1-піперидилкарбоніл, 1- гомопіперазинілкарбоніл), що необов'язково має один замісник вибраний з (1) Сів алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу) і (р) аміно, (2) аміно, (3) М-Сч-в алкіл-М-(С1-є алкілкарбоніл)аміно (наприклад, М-ацетил-М-етиламіно), (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу) і (5) Сів алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гідрокси, (5) Сів алкокси (наприклад, метокси), (с) аміно і (8) Сів алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно).

У формулі (17) ЕЗ переважно означає гідрокси, який необов'язково має (1) Сі-6 алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, і-пропіл), що необов'язково має один Сі-є алкокси (наприклад, етокси), або (2) Сі-в алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, і-пропіл), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)

Іпереважно, гідроксил, заміщений (1) Сіє алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має один Сі-є алкокси (наприклад, етокси), або (2) Сів алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)|.

У формулі (17), КЕ" переважно означає (1) атом водню або (2) Сів алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (17) Сз-в циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), (23 Св-о арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має (ї) 1 або 2 С:і-6 алкокси (наприклад, метокси), або (ії) від 1 до З атомів галогену (наприклад, атом хлору), (3) Сі-6 алкілкарбонілу (наприклад, трет-бутилкарбонілу), (43 Свло арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), що необов'язково має один атом галогену (наприклад, атом хлору) або С..в алкокси (наприклад, метокси), (5) Сі-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (6) Св-о арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу), (8) Св-о арилокси (наприклад, фенокси) і (9) карбокси; і

ВА" означає атом водню або Св алкільну групу (наприклад, метил, етил, н-пропіл).

ВА Її Ве є однаковими або різними і кожний є атомом водню або замісником. Як замісник можуть бути зазначені замісники, подібні до замісників вищезгаданого кільця А.

Як Е"" переважним є атом водню або С.-в алкільна група.

Як 22 переважним є атом водню або С.-в алкільна група.

Серед сполук (І") перевага надається сполуці, в якій

Х означає 0, 5 або М(С.-в алкіл),

ВЗ означає гідрокси, що необов'язково має С.-в алкіл, який необов'язково має замісник(и),

В" означає атом водню або С. алкільну групу (наприклад, метил, етил, н-пропіл),

Ве означає атом водню або Св алкільну групу (наприклад, метил) і

В" означає атом водню або С. алкіл, що необов'язково має замісник(и).

Конкретні приклади переважних сполук (І) включають наступні сполуки.

ІСполука (17-1)

Сполука (І1"), в якій

Вг означає (А) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) Сів алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-метилпропілу, 2,2-диметилпропілу, 1-метилбутилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) атома галогену (наприклад, атома фтору), (2) ціано, (3) аміно, (4) С.і.в алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (53 ді-Сі-є алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6) Сі-є алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7) гідрокси, (8 ді-С:1-є алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9 5- - 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу), (10) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, З-піролідинілу, 1-піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, З-піперидилу, 4-піперидилу, 1-піперазинілу, 1-морфолінілу, 2-піридилу, З-піридилу), що необов'язково має один (а) гідрокси, або (5) С:-в алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один гідрокси, (11 Сі.6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу) і (12) Сз-є циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), (2) Сз-є циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1 аміно і (2) гідрокси, (3) Св-о арилу (наприклад, фенілу) і (4) гетероциклічної групи (наприклад, З-піролідинілу, 4-піперидилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1 Сі.6 алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (а) Св-о арилу (наприклад, фенілу) і (Б) гідрокси, (23 Сів алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) С:-є алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси) і (Б) гідрокси, (3) Сі-є алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу) і (4 5- або б-членної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, 4-піридилу), або (В) 5- - 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1-піперидилкарбоніл, 1- гомопіперазинілкарбоніл), що необов'язково має одну групу, вибрану з (1) Сів алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу) і (р) аміно, (2) аміно, (3) М-Сч-в алкіл-М-(С1-є алкілкарбоніл)аміно (наприклад, М-ацетил-М-етиламіно), (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу) і (5) Сів алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гідрокси, (5) Сів алкокси (наприклад, метокси), (с) аміно і (8) Сів алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно);

ВЗ означає гідрокси, що необов'язково має (1) Сів алкіл (наприклад, метил, етил), який необов'язково має один Сі-є алкокси (наприклад,

етокси), або (2) Сів алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)

Іпереважно, гідрокси, заміщений (1) Сіє алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має один Сі-є алкокси (наприклад, етокси), або (2) Сів алкілом (наприклад, метилом, етилом), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)|;

В" означає (1) атом водню або (2) Сів алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (17) Сз-в циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), (23 Св-о арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має один С.-є алкокси (наприклад, метокси), (3) Сі-6 алкілкарбонілу (наприклад, трет-бутилкарбонілу), (4) Св-о арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), (5) Сі-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (6) Село арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу), (8) Св-о арилокси (наприклад, фенокси) і (9) карбокси;

ВА" означає атом водню або С..є алкільну групу (наприклад, метил, етил, н-пропіл); і

Ве означає атом водню або С:.є алкільну групу (наприклад, метил).

ІСполука (1"-2)

Сполука (І1"), в якій

Вг означає (А) карбамоїл, що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) Сів алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-метилпропілу, 2,2-диметилпропілу, 1-метилбутилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1) атома галогену (наприклад, атома фтору), (2) ціано, (3) аміно, (4) С.і.в алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно), (53 ді-Сі-є алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно), що необов'язково має один гідрокси, (6) Сі-є алкоксикарбоніламіно (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), (7) гідрокси, (8) ді-С:1-є алкілкарбамоїлу (наприклад, діетилкарбамоїлу), (9 5- - 7-членного циклічного карбамоїлу (наприклад, 1-піролідинілкарбонілу), (10) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, З-піролідинілу, 1-піразолілу, 1-імідазолілу, 1-піперидилу, 2-піперидилу, З-піперидилу, 4-піперидилу, 1-піперазинілу, 1-морфолінілу, 2-піридилу, З-піридилу, 2-тетрагідрофурилу), що необов'язково має один (а) гідрокси або (5) С:-в алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один гідрокси, (11) Сі.6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу) і (12) Сз-є циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), (2) Сз-є циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (1 аміно і (2) гідрокси, (3) Св-о арилу (наприклад, фенілу) і (4) гетероциклічної групи (наприклад, З-піролідинілу, 4-піперидилу, 5-оксидо-тетрагідротіопіран-4- ілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (1 Сі.6 алкілу (наприклад, метилу), що необов'язково має 1 або 2 замісники, вибрані з (а) Се-о арилу (наприклад, фенілу) і (Б) гідрокси, (23 Сів алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбоніл)у, що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) С:-є алкілкарбонілокси (наприклад, метилкарбонілокси) і (Б) гідрокси, (3) Сі-є алкоксикарбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу) і (4 5- або б-членної ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, 4-піридилу), або (В) 5- - 7-членний циклічний карбамоїл (наприклад, 1-піролідинілкарбоніл, 1-піперидилкарбоніл, 1-

гомопіперазинілкарбоніл), що необов'язково має один замісник вибраний з (1) Сів алкілу (наприклад, метилу, етилу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу, бензодіоксол-5-ілу) і (р) аміно, (2) аміно, (3) М-Сч-в алкіл-М-(С1-є алкілкарбоніл)аміно (наприклад, М-ацетил-М-етиламіно), (4) гетероциклічної групи (наприклад, 1-піролідинілу) і (5) Сів алкілкарбонілу (наприклад, ацетилу, пропіонілу), що необов'язково має один замісник, вибраний з (а) гідрокси, (5) Сів алкокси (наприклад, метокси), (с) аміно і (8) С:-є алкіламіно (наприклад, ізопропіламіно);

ВЗ означає гідрокси, що необов'язково має (1) С:і-6 алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, і-пропіл), що необов'язково має один Сі-є алкокси (наприклад, етокси), або (2) Сі-в алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, і-пропіл), що необов'язково має 1-3 атоми галогену (наприклад, атом фтору)

В" означає (1) атом водню, або (2) Сів алкіл (наприклад, метил, етил), що необов'язково має один замісник, вибраний з (17) Сз-в циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), (23 Св-о арилу (наприклад, фенілу), що необов'язково має (ї) 1 або 2 Сі-6 алкокси (наприклад, метокси) або (ії) від 1 до З атомів галогену (наприклад, атом хлору), (3) Сі-6 алкілкарбонілу (наприклад, трет-бутилкарбонілу), (43 Свло арилкарбонілу (наприклад, бензоїлу), що необов'язково має один атом галогену (наприклад, атом хлору) або С..в алкокси (наприклад, метокси), (5) Сі-6 алкоксикарбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (6) Св-о арилкарбамоїлу (наприклад, фенілкарбамоїлу), (7) гетероциклічної групи (наприклад, 2-піридилу), (8) Св-о арилокси (наприклад, фенокси) і (9) карбокси;

В" означає атом водню або С. алкільну групу (наприклад, метил, етил, н-пропіл); і

ІСполука (1"-3)

З-етокси-6-етил-ІМ-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксамід;

М-П1-«гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,2- трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-карбоксамід; б-етил-М-(П1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,2- трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксамід; або їх сіль.

Якщо сполука (І) є сіллю, приклади такої солі включають сіль металу, сіль амонію, сіль з органічною основою, сіль з неорганічною кислотою, сіль з органічною кислотою, сіль з основною або кислотною амінокислотою і подібні. Переважні приклади солей металу включають солі лужного металу, такі як натрієва сіль, калієва сіль і подібні; солі лужноземельного металу, такі як кальцієва сіль, магнієва сіль, барієва сіль і подібні; сіль алюмінію і подібні. Переважні приклади солей з органічною основою включають солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, 2,6- лутидином, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, циклогексиламіном, дициклогексиламіном, М, М'-дибензилетилендіаміном і подібні. Переважні приклади солей з неорганічною кислотою включають сіль з хлорводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і подібні. Переважні приклади солей з органічною кислотою включають сіль з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою і подібні. Переважні приклади солей з основною амінокислотою включають сіль з аргініном, лізином, орнітином і подібні, і переважні приклади солей з кислотними амінокислотами включають сіль з аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою і подібні.

Серед них перевага надається фармацевтично-прийнятним солям. Наприклад, якщо сполука має кислотну функціональну групу, можуть бути зазначені неорганічні солі, такі як солі лужних металів (наприклад, натрієва сіль, калієва сіль і т.п.), солі лужноземельних металів (наприклад, кальцієва сіль, магнієва сіль і т.п.) і подібні, сіль амонію і т.п., а якщо сполука має основну функціональну групу, можуть бути зазначені, наприклад, солі з неорганічними кислотами, такими як хлорводнева кислота, бромводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і подібні, або солі з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, фталева кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота та їм подібні.

Способи одержання сполук даного винаходу описуються далі.

В кожному з наступних способів одержання, якщо здійснюються реакція алкілування, реакція амідування (реакція конденсування), реакція естерифікації, реакція відновлення, реакція відновного амідування, реакція амінування, реакція галогенування, реакція оксидування та їм подібні, ці реакції здійснюють згідно з відомими методиками. Приклади таких методик включають методики, описані в

Огдапіс Рипсіопа! Стор Ргерагаїйоп5, 2-е вид., Асадетіс Ргез5, Іпс. (1989), Сотргепепвіме Огдапіс

Тгапветогтайоп5, МСН Рибіїхпеге Іпс. (1989) та ін., і подібні. Реакції захисту та зняття захисту здійснюють згідно з відомими методиками, наприклад, методиками, описаними в Ргоїесіїме сгоимрз іп

Огодапіс Зупіпевів, 3-є вид., Хопп УМіеу апа зЗопв, Іпс. (1999) або за методиками, аналогічними їм.

Розчинники, зазначені в загальних термінах, які використовують в наступних реакціях, описуються далі.

Приклади "спиртів" включають метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловий спирт та їм подібні.

Приклади "етерів" включають дієтиловий етер, діїзопропіловий етер, дифеніловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан та їм подібні.

Приклади "естерів" включають етилацетат, метилацетат, трет-бутилацетат та їм подібні.

Приклади "вуглеводнів включають бензол, толуол, ксилол, циклогексан, гексан, пентан та їм подібні.

Приклади "амідів" включають М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, триамід гексаметилфосфорної кислоти та їм подібні.

Приклади "тгалогенованих вуглеводнів" включають дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, 1,2-дихлоретан, тетрахлоретилен, хлорбензол та їм подібні.

Приклади "нітрилів" включають ацетонітрил, пропіонітрил та їм подібні.

Приклади "кетонів" включають ацетон, 2-бутанон та їм подібні.

Приклади "органічних кислот" включають мурашину кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, трифтороцтову кислоту, метансульфонову кислоту та їм подібні.

Приклади "ароматичних амінів" включають піридин, 2,6-лутидин, хінолін та їм подібні.

Приклади "сульфоксидів" включають диметилсульфоксид та йому подібні.

В представлених способах одержання вихідною сполукою та проміжною сполукою можуть бути солі. Як такі солі можуть бути зазначені солі, подібні до солей вищезгаданої сполуки (1).

Сполука (І) може бути одержана, наприклад, (Способом АЇ, представленим нижче або способом, аналогічним йому.

ІСпосіб А)

Сполуку (Ії) гідролізують, і отриману сполуку (ІЇ) конденсують з аміном, таким чином може бути одержана сполука (1). со х Дон В х- з їх в Х їх в? опе о о о Ох то

ЧИ) (в) () де Е? означає С.-в алкіл або бензил, а інші символи є такими, як визначено вище.

Приклади С:-є алкілу для К? включають метил, етил та подібні, переважно, етил.

Сполука (І) може бути одержана згідно із способами одержання сполуки (Ша) і сполуки (ПІБ), наведених нижче.

Сполука (ІІ) може бути перетворена на сполуку (ІЇ) гідролізом в кислотних або основних умовах у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію. Зокрема, якщо КК? є бензилом, може використовуватися реакція каталітичного гідрування у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію.

Як кислоту, використовувану для гідролізу, можна зазначити хлорводневу кислоту, сірчану кислоту та їм подібні, а як основу - гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію та їм подібні. Кількість їх загалом становить від 1 до 20 молярних еквівалентів, переважно 1-10 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (1).

Приклади каталізатора, використовуваного для реакції каталітичного гідрування, включають нікель

Ренея, оксид платини або паладію, рутенію, родію, іридію та їм подібних на активованому вугіллі, сульфат барію, карбонат кальцію та подібні. Їх кількість загалом становить від 0,01 до 1 молярного еквіваленту, переважно від 0,05 до 0,5 молярного еквіваленту, на 1 моль сполуки (ІІ).

Як джерело водню використовують водень, циклогексен, гідразин, форміат амонію та їм подібні.

Приклади розчинника, що шкідливим чином не впливає на реакцію, включають етери, спирти, вуглеводні, кетони, нітрили, аміди, естери, воду і т.п., з наданням переваги спиртам, етерам та воді.

Два або кілька видів визначених вище розчинників можуть використовуватися в суміші в прийнятному співвідношенні.

Температура реакції загалом становить від 0 до 100 "С, переважно 20-60 "С.

Час реакції загалом становить від 0,5 до 100 годин, переважно 1-48 годин.

Реакція конденсації сполуки (ІІ) та аміну може бути здійснена у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію, з використанням, наприклад, агента конденсації.

Амін, що використовується в цій реакції, може бути сконденсований з карбоксигрупою сполуки (ІЇ) з утворенням "карбамоїлу, що необов'язково має замісник(и)" для К2. Такий амін може бути таким, що випускається серійно, або може бути отриманий з відповідної вихідної сполуки способом, відомим рег 56.

Приклади агента конденсації включають карбодіїмід (наприклад, дициклогексилкарбодіїмід (0ССО), водорозчинний карбодіїмід (МУ5СО) та їм подібні), фосфатний естер (наприклад, діетилціанофосфонат, діетилхлорфосфонат, дифенілфосфороазид та подібні), ВОР реагент (1Н- бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію гексафторфосфат (РУВОР)), 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін (ЕЕБО), карбонілдіїмідазол та їм подібні, з наданням переваги

МОЮ.

Кількість кожного аміну та агента конденсації, що повинні використовуватися, загалом становить від 1 до 10 молярних еквівалентів, переважно 1-2 молярні еквіваленти, на 1 моль сполуки (ІІ).

Приклади розчинника, що шкідливим чином не впливає на реакцію, включають етери, вуглеводні, кетони, нітрили, аміди, естери та їм подібні, з наданням переваги етерам і амідам. Два або кілька видів визначених вище розчинників можуть використовуватися в суміші в прийнятному співвідношенні.

Серед сполук (ІП) сполука (Ша), в якій БЕЗ означає гідрокси, може бути отримана, наприклад,

ІСпособом ВІ, наведеним нижче або способом, аналогічним йому.

ІСпосіб ВІ

Сполуку (М) піддають взаємодії із сполукою (1), і отриману сполуку (ІМ) обробляють основою з одержанням сполуки (Ша). хо с 2 со сов

Н шк Й 2 а 6 0) х б Основа ху р сов бо он

АД І (А - йо; то зо де О є групою, що відходить, Ке означає С-в алкіл, а інші символи є такими, як визначено вище.

Приклади групи, що відходить для 0 включають атом галогену (наприклад, хлору, брому, йоду), необов'язково галогенований Сів алкілсульфонілокси (наприклад, метилсульфонілокси, етилсульфонілокси, трифторметилсульфонілокси), Св-о арилсульфонілокси, що необов'язково має Сч- в алкіл (наприклад, бензолсульфонілокси, 4-толуолсульфонілокси), метилмеркапто, метансульфоніл та їм подібні, з наданням переваги атому галогену.

Приклади С:-є алкілу для КУ включають метил, етил та їм подібні.

Сполука (М) може бути отримана згідно із способами одержання сполуки (Ма) і сполуки (Ма-2), наведених нижче.

Взаємодія сполуки (М) і сполуки (1) може бути здійснена у присутності основи, якщо це необхідно, та у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію.

Сполука (1) може випускатися серійно або може бути отримана з відповідної вихідної сполуки способом, відомим рег 56.

Кількість сполуки (1), яка повинна використовуватися, загалом складає від 1 до 20 молярних еквівалентів, переважно 1-10 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (М). Приклади основи, яка використовується при необхідності, включають гідрид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію, триетиламін, діізопропілетиламін, піридин, 4- диметиламінопіридин та подібні. Їх кількість, яка повинна використовуватися, загалом становить від 1 до 20 молярних еквівалентів, переважно, 2-10 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (М).

Приклади розчинника, що шкідливим чином не впливає на реакцію, включають етери, вуглеводні, спирти, аміди, естери та їм подібні, з наданням переваги етерам і амідам. Два або кілька видів визначених вище розчинників можуть використовуватися в суміші в прийнятному співвідношенні.

Температура реакції загалом становить від 0 до 100 "С, переважно, 20-90 76.

Час реакції загалом становить від 0,5 до 100 годин, переважно, 1-48 годин.

Сполука (ІМ) може бути перетворена на сполуку (Ша) з використанням основи у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію.

Приклади основи включають метоксид натрію, етоксид натрію, гідроксид натрію, триетиламін та їм подібні, і їх кількість, яка повинна використовуватися, загалом становить від ї до 20 молярних еквівалентів, переважно, 2-10 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (ІМ).

Сполука (М) може бути безпосередньо перетворена на сполуку (Ша) без виділення сполуки (ІМ).

Серед сполук (ІІЇ) сполука (ПІБ), в якій ЕЗ означає алкокси, що необов'язково має замісник(и), може бути отримана, наприклад, за допомогою |Способу СІ, наведеного нижче, або способом, аналогічним йому.

ІСпосіб СІ

Сполуку (Ша) піддають взаємодії з галогенованим алкілом, естером сірчаної кислоти, естером метансульфонової кислоти, що необов'язково заміщений атомом(ами) галогену, та їм подібними з одержанням сполуки (ПІБ). 9 сок сок х х х-ї КУ -, ОН у С -в с (я - чо

Ще) о (Ша) (ПІВ) в якій БУ означає алкокси, що необов'язково має замісник(и), а інші символи є такими, як визначено вище. "Алкокси, що необов'язково має замісник(и)ї для К означає "гідрокси, заміщений алкілом, що необов'язково має замісник(и)", що включається в "гідрокси, що необов'язково має замісник(и)" для КЗ.

Взаємодія між сполукою (Ша) і галогенованим алкілом, естером сірчаної кислоти, естером метансульфонової кислоти, що необов'язково заміщений атомом(ами) галогену, та їм подібними може здійснюватися у присутності основи у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію.

Галогенований алкіл, естер сірчаної кислоти та естер метансульфонової кислоти, що необов'язково заміщений атомом(ами) галогену, використовувані в цій реакції, можуть алкілувати гідроксильну групу сполуки (Ша) з утворенням "алюкокси, що необов'язково має замісник(и) для КУ.

Такий галогенований алкіл, естер сірчаної кислоти та естер метансульфонової кислоти, що необов'язково заміщений атомом(ами) галогену, може випускатися серійно або може бути отриманий з відповідної вихідної сполуки способом, відомим рег" 56.

Кількість галогенованого алкілу та їм подібних сполук, що повинна використовуватися, загалом становить від 1 до З молярних еквівалентів, переважно 1-2 молярні еквіваленти, на 1 моль сполуки (Ша). Приклади основи, що повинна використовуватися, включають метоксид натрію, етоксид натрію, карбонат цезію, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію, триетиламін, діізопропілетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин, 1,8-діазабіцикло/5.4.О)ундец-7-ен (ОВ) та їм подібні, і їх кількість, яка повинна використовуватися, загалом становить від 1 до 5 молярних еквівалентів, переважно від 1 до З молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (Ша).

Приклади розчинника, що шкідливим чином не впливає на реакцію, включають етери, вуглеводні, спирти, кетони, нітрили, аміди, естери та їм подібні, з наданням переваги етерам і амідам. Два або кілька видів визначених вище розчинників можуть використовуватися в суміші в прийнятному співвідношенні.

Температура реакції загалом становить від 0 до 100 "С, переважно 20-90 "С.

Серед сполук (М) 2-оксонікотинатний естер (Ма), в якому кільце А є піридиновим кільцем або конденсованим піридиновим кільцем, може бути отриманий, наприклад, з використанням І(Способу БІ, наведеного нижче, або способом, аналогічним йому.

ІСпосіб 0)

Сполуку (МІЇ) піддають взаємодії з естером малонової кислоти (3) і гідроксильну групу отриманої сполуки (МІ) перетворюють на відхідну групу С) з одержанням сполуки (Ма). со о Фо он о со є дз в в'я в сов в сок о) (3) ше ш- - | - в" М о в" М о в" М о « г с (МВ (М) (Ма) в якій К" означає вуглеводневу групу, що необов'язково має замісник(и), а інші символи є такими, як визначено вище.

Як "вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и)" для КЕ" можуть бути зазначені групи, подібні до "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)" для КУ.

Взаємодія сполуки (МІЇ) і естеру малонової кислоти (3) може бути здійснена у присутності основи у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію.

Естер малонової кислоти (3) може випускатися серійно або може бути отриманий з відповідної вихідної сполуки способом, відомим рег" 56.

Кількість естеру малонової кислоти (3), яка повинна використовуватися, загалом становить від 1 до 2 молярних еквівалентів, переважно 1-1,5 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (МІЇ). Приклади основи, що використовується, включають гідрид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію, триетиламін, діїзопропілетиламін, піридин, 4- диметиламінопіридин, ОВО та їм подібні, а їх кількість, яка повинна використовуватися, загалом становить від 1 до 10 молярних еквівалентів, переважно 1-5 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (МІ).

Приклади розчинника, що шкідливим чином не впливає на реакцію, включають етери, вуглеводні, кетони, нітрили, аміди та їм подібні, з наданням переваги етерам і амідам. Два або кілька видів визначених вище розчинників можуть використовуватися в суміші в прийнятному співвідношенні.

Температура реакції загалом становить від 0 до 100 "С, переважно 0-80 "С.

Перетворення гідроксильної групи сполуки (МІ) на відхідну групу ОО може бути здійснене, наприклад, з використанням галогенувального агента та реагента сульфонілування у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію, або без розчинника та, при необхідності, у присутності основи.

Приклади галогенувального реагента включають тіонілхлорид, фосфорилхлорид, пентахлорид фосфору, трибромід фосфору та подібні.

Кількість галогенувального реагента, яка повинна використовуватися, загалом становить від 1 до молярних еквівалентів, переважно 2-10 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (МІ).

Температура реакції загалом становить від 0 до 130 "С, переважно 20-130 "С.

Приклади агента сульфонілування включають ангідрид трифторметансульфонової кислоти, галогенангідрид метансульфонової кислоти, галогенангідрид бензолсульфонової кислоти та їм подібні, і їх кількість, яка повинна використовуватися, загалом становить від 1 до 2 молярних еквівалентів, переважно 1-1,5 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (МІ). Приклади основи, яка при необхідності повинна використовуватися, включають триетиламін, дізопропілетиламін, піридин, 4-

диметиламінопіридин та їм подібні, і їх кількість, яка повинна використовуватися, загалом становить від 2 до 5 молярних еквівалентів, переважно 2-3 молярні еквіваленти, на 1 моль сполуки (МІ).

Температура реакції загалом становить від -10 до 100 "С, переважно 0-60 "С.

Сполука (МІ), яка повинна бути вихідною речовиною в (Способі ОБ), може бути синтезована за допомогою відомого способу, наприклад, способу, що описаний у щдошгпаї ої Неїегосусіїс Спетівігу, том 12, стор. 565-572 (1975).

Також сполука (Ма) може бути отримана, наприклад, з використанням ІСпособу Е|, наведеного нижче, або способу, аналогічного йому.

ІСпосіб ЕЇ

Гідроксильну групу сполуки (МІПІ-2) перетворюють на відхідну групу 0, ії отриману сполуку (МІ) гідролізують з одержанням сполуки (Ма-2). Цю сполуку (Ма-2) піддають взаємодії з галогенованим вуглеводнем та йому подібними з одержанням сполуки (Ма). он а 9 о ! й в сови со В соди ей щи г ЩІ м - м - м в м о в м он в мб Та й 9 І, е (МІП-2) СМ) (мМа-2) (ма) в якій кожний символ є таким, як визначеним вище.

Сполука (МІЇ) може бути отриманим згідно із способом синтезу сполуки (Ма) у вищезгаданому

ІСпособі 0). Кількість галогенувального реагента і сульфонілувального реагента, яка повинна використовуватися, може збільшуватися в міру необхідності.

Гідроліз сполуки (МІ) можна здійснювати, наприклад, після заміщення відхідної групи С) ацетокси- або алкоксигрупою або безпосередньо в лужних умовах або кислотних умовах у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію.

Якщо відхідну групу С заміщують ацетокси- або алкоксигрупою, можна використовувати, наприклад, ацетат натрію, метоксид натрію, етоксид натрію та їм подібні сполуки, і їх кількість, яка повинна використовуватися, загалом становить від 1 до 20 молярних еквівалентів, переважно 1-5 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (МІП).

Для безпосереднього гідролізу в кислотних умовах як кислота можуть використовуватися, наприклад, оцтова кислота, хлорводнева кислота, сірчана кислота, метансульфонова кислота та їм подібні.

Для безпосереднього гідролізу в лужних умовах як основа можуть використовуватися, наприклад, водний розчин гідроксиду натрію, водний розчин гідроксиду калію, водний розчин гідроксиду літію та їм подібні.

Приклади розчинника, що шкідливим чином не впливає на реакцію, включають етери, вуглеводні, спирти, кетони, нітрили, аміди, вода та їм подібні, з наданням переваги етерам, амідам і воді. Два або кілька видів визначених вище розчинників можуть використовуватися в суміші в прийнятному співвідношенні.

Сполука (Ма-2) може бути перетворена на сполуку (Ма) шляхом взаємодії сполуки (Ма-2) зі сполукою, представленою формулою К"-0, де К" є таким, як визначено вище, і С є групою, що відходить, у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію, або без розчинника, при необхідності у присутності основи.

Приклади групи, що відходить, для 0 включають атом галогену (наприклад, хлору, брому, йоду), необов'язково галогенову Сів алкілсульфонілокси-групу (наприклад, метилсульфонілокси, етилсульфонілокси, трифторметилсульфонілокси), Св-о арилсульфонілокси, що необов'язково має Сч- в алкіл (наприклад, бензолсульфонілокси, 4-толуолсульфонілокси), метилмеркапто, метансульфоніл та їм подібні, з наданням переваги атому галогену.

Кількість сполуки, представленої формулою К"'-С, яка повинна використовуватися, загалом становить від 1 до 20 молярних еквівалентів, переважно від 2 до 10 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (Ма-2г).

Приклади основи, що при необхідності повинна використовуватися, включають триєетиламін, діізопропілетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин, гідрид натрію, карбонат калію, карбонат цезію, трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію та їм подібні, з наданням переваги трет-бутоксиду натрію, і їх кількість, яка повинна використовуватися, загалом становить від 2 до 5 молярних еквівалентів, переважно від 2 до З молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (мМа-г).

Переважно, до реакційної суміші додають бромід тетрабутиламонію або подібні.

Приклади розчинника, що шкідливим чином не впливає на реакцію, включають етери, вуглеводні, спирти, аміди, естери та їм подібні, переважно етери і аміди. Два або кілька видів визначених вище розчинників можуть використовуватися в суміші в прийнятному співвідношенні.

Температура реакції загалом становить від -10 до 100 "С, переважно 0-60 70.

Сполука (МІПІ-2), що є вихідною речовиною в ІСпособі Е|, може бути синтезована за допомогою відомого способу, наприклад, способу, що описаний у доигпаї ої Огдапіс Спетівігу, том 46, стор. 3040- 3048 (1981).

Серед сполук (І) сполука (Іа) і сполука (ІБ) можуть бути отримані, наприклад, (Способом РІ, наведеним нижче або способом, аналогічним йому.

ІСпосіб РІ

Сполука (ІБ) і сполука (Іа) можуть бути одержані із сполуки (Іс) з використанням реакції відповідно до |Способу ЕЇ. ся 1 в х х х х х Х до З до З до з

В | т в Кк | а Кк Кк | по Кк ву м та в ото (а мо (с) Я (в) (в) в якій кожний символ є таким, як визначено вище.

Перетворення сполуки (Іс) на сполуку (ІБ) може бути здійснене відповідно до реакції, в якій із сполуки (МІІЇ) отримують сполуку (Ма-2) в (Способі Е)Ї.

Реакція перетворення сполуки (ІБ) на сполуку (Іа) може бути здійснена відповідно до реакції, в якій із сполуки (Ма-2) отримують сполуку (Ма) в |Способі Е|.

Сполука (Іс) може бути одержана згідно із способом одержання сполуки (Іса) і сполука (Ісб), наведеним нижче.

Серед сполук (Іс), сполука (Іса), в якій КЗ означає гідрокси, і сполука (ІСБ), в якій КЗ означає алкокси, що необов'язково має замісник(и), (показані як БУ в наступній формулі (Ісб)) можуть бути одержані, наприклад, за допомогою |Способу (3), наведеного нижче, або способом, аналогічним йому.

ІСпосіб с)

Сполука (Іса) і сполука (Ісб) можуть бути одержані із сполуки (МІ!) за допомогою реакцій відповідно до ІСпособу АЇ, |Способу ВІ і |(Способу СІ. сов в? в? а х х х в сов в х ан ре х он ре х р

ТЗ | й: | се | хе мб та ща Ма ви МУ та ви МУ Зо

СМ) (та) (Іса) (сб) в яких кожний символ є таким, як визначено вище.

Перетворення сполуки (МІ) на сполуку (Ша") може бути здійснене відповідно до (Способу ВІ.

Перетворення сполуки (ІШа!) на сполуку (Іса) може бути здійснене відповідно до (Способу А).

Перетворення сполуки (Іса) на сполуку (Іс) може бути здійснене відповідно до

ІСпособу СІ.

Також, сполука (ІБ) може бути отримана, наприклад, |Способом НІ, наведеним нижче, або способом, аналогічним йому.

ІСпосіб НІ

Серед сполук (ІБ), сполука (ІБ), в якій БЕЗ означає алкокси, що необов'язково має замісник(и), (показаний як В? в наступній формулі (ІБ) може бути одержана шляхом видалення Р" із сполуки (Ід), де ВЗ означає алкокси, що необов'язково має замісник(и) (показаний як ЕЗ в наступній формулі (Ід) і

В? означає фенацил, що необов'язково має замісник(и), метоксиметил, 4-метоксибензил або 2,4- диметоксибензил (показаний як К" в наступній формулі (Ід)) із числа сполук (Іа). в в" х х в'є що х в в': щ-о х в? ----32 в М 9) в" М о) і: і 1 вд (ІБ) в якій КЕ" означає фенацил, що необов'язково має замісник(и), метоксиметил, 4-метоксибензил або 2,4-диметоксибензил, а інші символи є такими, як визначено вище.

Коли К" означає фенацил, що необов'язково має замісник(и), перетворення сполуки (Ід) на сполуку (ІБ) може бути здійснене, наприклад, у присутності металу, такого як цинк їі йому подібні, в кислотних умовах у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію. Кількість цинку, яка повинна використовуватися, загалом становить від 1 до 20 молярних еквівалентів, переважно 1-10 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (14). Як кислоту використовують хлорводневу кислоту, сірчану кислоту та їм подібні.

Приклади розчинника, що шкідливим чином не впливає на реакцію, включають етери, вуглеводні, спирти, кетони, нітрили, аміди, воду та їм подібні, з наданням переваги етерам, амідам і воді. Два або кілька видів визначених вище розчинників можуть використовуватися в суміші в прийнятному співвідношенні.

Температура реакції загалом становить від 20 до 120 "С, переважно 20-100 "С.

Час реакції загалом становить від 0,5 до 100 годин, переважно 1-24 години.

Коли Б" є метоксиметилом, перетворення сполуки (4) на сполуку (ІБ) може бути здійснене в кислотних умовах у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію. Як кислоту можна використовувати хлорводневу кислоту, сірчану кислоту та їм подібні.

Температура реакції загалом становить від 0 до 120 "С, переважно 20-60 "С.

Коли К" є 4-метоксибензилом, перетворення сполуки (І4) на сполуку (ІБ) може бути здійснене в сильно кислотних умовах у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію. Як кислоту можна використовувати трифтороцтову кислоту, трифторметансульфонову кислоту та їм подібні. В цьому випадку можна використовувати анізол як катіонний очищувач в кількості загалом від 1 до 20 молярних еквівалентів, переважно 1-5 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (І).

Приклади розчинника, що шкідливим чином не впливає на реакцію, включають етери, вуглеводні, спирти, кетони, нітрили, аміди та їм подібні, переважно етери і аміди. Два або кілька видів визначених вище розчинників можуть використовуватися в суміші в прийнятному співвідношенні.

Час реакції загалом становить від 0,5 до 100 годин, переважно 1-24 годин.

Коли К" є 2,4-диметоксибензилом, перетворення сполуки (Ід) на сполуку (ІБ) може бути здійснене у присутності оксид анту, такого як церію (ІМ) діамонійнітрат (САМ), 2,3-дихлор-5,6б-диціано-1,4- бензохінон (000) та їм подібні у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію.

Кількість оксид анту, яка повинна використовуватися, загалом становить від 1 до 20 молярних еквівалентів, переважно 1-5 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (Ід).

Приклади розчинника, що шкідливим чином не впливає на реакцію, включають етери, вуглеводні, спирти, кетони, нітрили, аміди, воду та їм подібні, з наданням переваги етерам, нітрилам, амідам і воді. Два або кілька видів визначених вище розчинників можуть використовуватися в суміші в прийнятному співвідношенні.

Крім того, сполука (Ша) може бути отримана, наприклад, з використанням |Способу І|, наведеного нижче, або способом, аналогічним йому.

ІСпосіб І)

Сполуку (МБ) піддають взаємодії із сполукою (4) з одержанням сполуки (Па). алтсов й й сож

Но х-ї а - СО жЖ -72- ОН к А Основа (А - о ща за (МБ) (Ша) в якій 9 є групою, що відходить, а інші символи є такими, як визначено вище.

Приклади групи, що відходить для С включають групи, подібні до відхідної групи для вищезгаданого С) з наданням переваги атому галогену.

Сполука (4) може бути комерційно доступним реагентом або може бути синтезована способом, відомим рег 56.

Сполука (МБ), наприклад, похідна б-аміно-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату та подібні, що повинна бути вихідною сполукою в |Способі |, може бути синтезована за допомогою відомого способу, наприклад, способу, що описаний у Щдошигпа! ої Спетіса! босієїу ої дарап, том 46, стор. 3849-3853 (1973). Наприклад, похідна 2-меркапто-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксилату і їй подібні може бути синтезована з використанням відомого способу, наприклад, способу, що описаний у

Чошигпаї ої Неїегосусіїс Спетівігу, том 27, стор. 839-843 (1990).

Взаємодія між сполукою (МБ) і сполукою (4) може бути здійснена у присутності основи у розчиннику, що шкідливим чином не впливає на реакцію.

Кількість сполуки (4), яка повинна використовуватися, загалом становить від ї до З молярних еквівалентів, переважно 1-2 молярні еквіваленти, на 1 моль сполуки (МБ). Приклади основи включають метоксид натрію, етоксид натрію, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію, триетиламін, діїзопропілетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин та їм подібні, і їх кількість, яка повинна використовуватися, загалом становить від 2 до 5 молярних еквівалентів, переважно 2-3 молярні еквіваленти, на 1 моль сполуки (Мб).

Сполука, що входить в об'єм даного винаходу, також може бути отримана із застосуванням до сполуки (І) засобів, відомих рег зе, для введення замісників та перетворення функціональних груп.

Для перетворення замісників можуть бути використані загальноприйнятні способи. Наприклад, можна навести перетворення на карбоксигрупу гідролізом естеру, перетворення на карбамоїл шляхом амідування карбоксигрупи, перетворення на гідроксиметильну групу шляхом відновлення карбоксигрупи, перетворення на спиртову сполуку шляхом відновлення або алкілування карбонільної групи, відновне амінування карбонільної групи, оксимування карбонільної групи, ацилювання, карбамідування, сульфонілування або алкілування аміногрупи, заміщення та амінування активного галогену аміном, амінування нітрогрупи шляхом віднолення, алкілування гідроксигрупи, заміщення та амінування гідроксигрупи та їм подібні. Якщо в процесі введення замісників та перетворення функціональних груп присутній реакційноздатний замісник, що викликає небажану реакцію, вводять в реакційноздатний замісник при необхідності завчасно захисну групу засобами, відомими рег зе, і видаляють захисну групу засобами, відомими рег зе, після завершення цільової реакції, отримуючи таким чином сполуку, що знаходиться в межах даного винаходу.

У вищезгаданому способі одержання, якщо вихідна сполука або сполука даного винаходу має як замісник аміногрупу, карбоксильну групу, гідроксильну групу або меркаптогрупу, в цю групу може бути введена захисна група, зазвичай використовувана в хімії пептидів, та їй подібні. Захисна група може бути видалена у відповідності із загальноприйнятими способами на будь-якій стадії в кожній схемі.

Сполука (І) може бути виділена та очищена засобами, відомими рег 56, такими як фазовий переніс, концентрування, екстракція розчинником, Фракціонування, рідинна конверсія, кристалізація, перекристалізація, хроматографія та подібні. Якщо сполуку (І) отримують у формі вільної сполуки, вона може бути перетворена на бажану сіль способом, відомим рег 56, або способом, аналогічним йому. Навпаки, якщо сполуку отримують у формі солі, вона може бути перетворена у вільну форму або іншу бажану сіль способом, відомим рег зе, або способом, аналогічним йому.

Сполука (І) може використовуватися у вигляді проліків. Проліки сполуки (І) означають сполуку, що перетворюється на сполуку (І) реакцією під дією ферменту, шлункової кислоти і т.п. у фізіологічних умовах організму, тобто сполуку, яка перетворюється на сполуку (І) оксидуванням, відновленням, гідролізом і т.п. під дією ферменту, сполуку, яка перетворюється на сполуку (І) гідролізом і т.п. під дією шлункової кислоти, і подібні.

Проліками сполуки (І) може бути сполука, яку отримують, піддаючи аміногрупу в сполуці (І) ацилуванню, алкілуванню або фосфорилуванню (наприклад, сполука, яку отримують, піддаючи аміногрупу в сполуці (І) ейкозаноїлуванню, аланілуванню, пентиламінокарбонілуванню, (5-метил-2- оксо-1,3-діоксолен-4-ілуметоксикарбонілуванню, тетрагідрофуранілуванню, піролідилметилуванню, півалоїлоксиметилуванню або трет-бутилуванню); сполука, яку отримують, піддаючи гідроксильну групу в сполуці (І) ацилуванню, алкілуванню, фосфорилуванню або боруванню (наприклад, сполука, яку отримують, піддаючи гідроксильну групу в сполуці (І) даного винаходу ацетилуванню, пальмітоїлуванню, пропаноїлуванню, півалоїлуванню, сукцинілуванню, фумарилуванню, аланілуванню або диметиламінометилкарбонілуванню); сполука, яку отримують, піддаючи карбоксильну групу в сполуці (І) естерифікації або амідуванню (наприклад, сполука, яку отримують, піддаючи карбоксильну групу в сполуці (І) етилестерифікації, фенілестерифікації, карбоксиметилестерифікації диметиламінометилестерифікації, півалоїлоксиметилестерифікації, етоксикарбонілоксиетилестерифікації, фталідилестерифікації, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4- іл)метилестерифікації, циклогексилоксискарбонілетилестерифікації або метиламідуванню) і подібні.

Будь-яка з цих сполук може бути отримана із сполуки (І) способом, відомим рег 56.

Проліками сполуки (І) також може бути сполука, що перетворюється в сполуку (І) у фізіологічних умовах, таких як умови, описані в ІМАКОНІМ по КАІНАТЗИ (ОемеІортепі ої Рпаптасешііса!5), Том 7, резідп ої МоіІесцшев5, стор.163-198, Опубл. НІКОКАУМА ЗНОТЕМ (1990).

Якщо сполука (І) має ізомер, такий як оптичний ізомер, стереоізомер, позиційний ізомер, ротаційний ізомер і подібні, будь-який ізомер та їх суміш охоплюються сполукою (І). Наприклад, якщо сполука (І) має оптичний ізомер, оптичний ізомер, виділений з рацемату, також входять в межі сполуки (І). Такі ізомери можуть бути отримані як незалежні продукти методами синтезу або засобами розділення (концентрування, екстракція розчинником, колонкова хроматографія, перекристалізація та подібні), відомими рег 56.

Сполука (І) може бути кристалічною, і як монокристал, так і суміш кристалів охоплюються сполукою (ЇЇ. Кристали можуть бути отримані кристалізацією згідно із способами кристалізації, відомими рег 56.

Сполука (І) може бути співкристалом.

Сполука (І) може бути гідратом, не гідратом, сольватом або не сольватом, обидва з яких охоплюються сполукою (І) і подібні.

Сполука, мічена ізотопом (наприклад, 2Н, УЗН, 120, 355, 125| і т.п.) також охоплюється сполукою (1).

Сполука (І) представленого винаходу або її сіль, або її проліки (інколи скорочена зазначена як "сполука даного винаходу" в представленому описі) взаємодіє, наприклад, з людським 5іто білком і змінює його просторову структуру, в зв'язку з чим утворення комплексу з білком, залученим в сигнальну трансдукцію в цитоплазмі, інгібується і система сигнальної трансдукції хеджхог (Неддепод) інгібується. Альтернативно, сполука даного винаходу взаємодіє з людським Зто білком і безпосередньо інгібує утворення комплексу людського 5іто білка з білком, що залучається в систему сигнальної трансдукції Неддепод в цитоплазмі, у відповідності 3 чим система сигнальної трансдукції

Неддейпод інгібується. Альтернативно, сполука даного винаходу взаємодіє з сайтом Зто білка, наприклад, сайтом фосфорилування та подібним, який модифікується білком, що залучається в систему сигнальної трансдукції Неддейпод, таким чином, модифікація, така як фосфорилювання 5то та їм подібні інгібується, і система сигнальної трансдукції Неддейпод також інгібується.

Інгібування системи сигнальної трансдукції Неддепод може бути виміряне, наприклад, кількісним оцінюванням зменшення рівня експресії репортерного гена, зв'язаного з послідовністю білка в напрямку експресії Сії зв'язувального сайту, заснованим на інтенсивності флуоресценції згідно з

Експериментальним Прикладом 1. Альтернативно, воно може бути виміряне кількісним оцінюванням експресії СІІЇ-1 мРНК в клітинному екстракті кількісним ПЦР-способом та подібними. Для виявлення зменшення використовують сполуку, яка інгібує Нейдепод сигнальні мішені то, що може бути підтверджено, наприклад, зв'язуванням міченого флуоресцентною речовиною циклопаміну та досліджуваної сполуки з клітинами, що експресують Зто, вимірюванням рівня флуоресценції клітин та порівнюванням значень із значеннями без додавання досліджуваної сполуки.

Відповідно, сполука представленого винаходу є корисною як 5то інгібітор для ссавців (наприклад, мишей, щурів, хом'яків, кролів, котів, собак, великої рогатої худоби, овець, мавп, людей та їм подібних). Сполуку представленого винаходу використовують як фармацевтичний агент такий як агент для профілактики або лікування захворювань, які ймовірно знаходяться під впливом Зто, наприклад, раку (наприклад., колоректального раку (наприклад, раку товстої кишки, раку прямої кишки, раку анального каналу, спадкового колоректального раку, спадкового неполіпозного колоректального раку, шлунково-кишкової стромальної пухлини і т.п.), раку легенів (наприклад, недрібноклітинного раку легенів, дрібноклітинного раку легенів, злоякісної мезотеліоми і т.п.), мезотеліоми, раку підшлункової залози (наприклад, раку протоків підшлункової залози, пухлини підшлункової залози і т.п.), раку глотки, раку гортані, раку стравоходу, раку шлунку (наприклад, папілярної аденокарциноми, муцинозної аденокарциноми, залозово-плоскоклітинного раку і т.п.), дуоденального раку, раку тонкого кишечнику, раку молочної залози (наприклад, інвазивної дуктальної карциноми, дуктальної карциноми іп 5зйш, запального раку молочної залози і т.п.), раку яєчника (наприклад, епітеліального раку яєчника, позагонадальної гоноцитоми, гоноцитоми яєчника, низько потенціальної злоякісної пухлини яєчника і т.п.), тестикулярних пухлин, раку простати (наприклад, гормон-залежного раку простати, гормон- незалежного раку простати і т.п.), раку печінки (наприклад, гепато-целюлярної карциноми, первинного раку печінки, раку позапечінкових жовчних протоків і т.п.), рак щитоподібної залози (наприклад, медулярного раку щитоподібної залози і т.п.), раку нирки (наприклад, нирково-клітинної карциноми, перехідно-клітинного раку ниркової миски та сечоводу і т.п.), раку матки (наприклад, раку шийки матки, раку тіла матки, саркоми матки і т.п.), пухлин мозку (наприклад, медулобластоми, гліоми, пінеальної астроцитоми, пілоїдної астроцитоми, дифузної астроцитоми, анапластичної астроцитоми, аденоми гіпофізу і т.п.), ретинобластоми, раку шкіри (наприклад, базально-клітинної карциноми, злоякісної меланоми і т.п.), саркоми (наприклад, рабдоміосаркоми, лейоміосаркоми, саркоми м'яких тканин і т.п.), злоякісних пухлин кісток, раку сечового міхура, раку крові (наприклад, множинної мієломи, лейкемії, злоякісної лімфоми, хвороби Ходжкіна, хронічні мієлопроліферативні хвороби і т.п.), раку невідомої первинної локалізації і т.п.|, інгібітор росту ракових клітин, інгібітор метастазів раку, промотор апоптозу клітин і т.п... Поміж них, сполука представленого винаходу є ефективною, наприклад, для пухлин мозку, раку шкіри, раку легеней, раку підшлункової залози, раку жовчних протоків, раку простати, раку стравоходу, раку шлунку, колоректального раку, саркоми і раку молочної залози. Особливо, сполука представленого винаходу є ефективною для гліоми, медулобластоми, базально-клітинних пухлин, дрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку жовчних протоків, раку простати, раку стравоходу, раку шлунку, колоректального раку, рабдоміосаркоми і раку молочної залози.

Сполука представленого винаходу може вводитись перорально або парентерально як окремий агент або у суміші з фармацевтично прийнятним носієм.

Дозована форма сполуки представленого винаходу для перорального введення може бути, наприклад, у формі таблетки (включаючи таблетку з покриттям з цукру, таблетку з плівковим покриттям), пігулки, гранули, порошку, капсули (включаючи м'які капсули і мікрокапсули), сиропу, емульсії, суспензії та їм подібних, і дозована форма для парентерального введення може бути, наприклад, у формі ін'єкції, ін'єкційного агента, інстиляції, супозиторіїв і т.ін... Крім того, ефективним для виготовлення лікарської форми тривалого вивільнення є комбінування сполуки з придатною основою (наприклад, з полімером масляної кислоти, полімер гліколевої кислоти, співполімером масляної кислоти та гліколевої кислоти, сумішшю полімеру масляної кислоти і полімеру гліколевої кислоти, полігліцеринового естеру жирної кислоти і т.ін...).

Як спосіб одержання сполуки представленого винаходу в зазначеній вище дозованій формі є відомим спосіб одержання, що зазвичай використовується в даній галузі. Коли одержується згадана вище дозована форма, відповідно додаються, коли це необхідно, придатні кількості допоміжних речовин, таких як ексціпієнт, зв'язувальна речовина, дезінтегрант, змащувальний агент, підсолоджувач, поверхнево-активна речовина, суспендувальний агент, емульсифікатор та їм подібні, що зазвичай використовуються в даній галузі.

Коли сполука представленого винаходу одержується у вигляді таблетки, наприклад, її можна одержати шляхом додавання ексціпієнта, зв'язувальної речовини, дезінтегранта, змащувального агента та їм подібних, і коли одержується пігулка або гранула, їх можна одержати шляхом додавання ексціпієнта, зв'язувальної речовини, дезінтегранта та їм подібних. Коли одержується порошок або капсула, їх можна одержати шляхом додавання ексціпієнта і йому подібного, коли одержується сироп, його можна одержати шляхом додавання підсолоджувача і йому подібного, і коли одержується емульсія або суспензія, їх можна одержати шляхом додавання суспендувального агента, поверхнево- активної речовини, емульсифікатора та їм подібних.

Приклади ексціпієнта включають лактозу, цукрозу, глюкозу, крохмаль, сахарозу, мікрокристалічну целюлозу, порошок солодки, маніт, гідрокарбонат натрію, фосфат кальцію, сульфат кальцію та їм подібні.

Приклади зв'язувальної речовини включають 5-10 мас. бо рідкої пасти крохмалю, 10-20 мабс. 95 розчину арабської камеді або розчину желатину, 1-5 мас.95 розчину трагаканту, розчину карбоксиметилцелюлози, розчину альгінату натрію, гліцерину та їм подібні.

Приклади дезінтегранта включають крохмаль, карбонат кальцію та їм подібні.

Приклади змащувального агента включають стеарат магнію, стеаринову кислоту, стеарат кальцію, очищений тальк та їм подібні.

Приклади підсолоджувача включають глюкозу, фруктозу, інвертований цукор, сорбіт, ксиліт, гліцерин, простий сироп та їм подібні.

Приклади поверхнево-активної речовини включають лаурилсульфат натрію, полісорбат 80, естер сорбіту і моножирної кислоти, поліоксил 40 стеарат та їм подібні.

Приклади суспендувального агента включають гуміарабік, альгінат натрію, натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, бентоніт та їм подібні.

Приклади емульсифікатора включають гуміарабік, трагакант, желатин, полісорбат 80 та їм подібні.

Крім того, коли сполуку представленого винаходу одержують у вигляді згаданої вище дозованої форми при необхідності можуть бути додані придатні кількості барвника, консерванту, ароматичного агента, коригента, стабілізатора, загусника та їм подібних, що типово використовується в цій галузі.

Як о інєкцію можна зазначити внутрішньовенну ін'єкцію, внутрішньошкірну ін'єкцію, внутрішньом'язову ін'єкцію, інстиляцію та їм подібні, і як лікарську форму тривалого вивільнення можна згадати іонтофорезний трансдермальний агент та їм подібні.

Такі ін'єкції одержують за допомогою способів, відомих як такі, або шляхом розчинення, суспендування або емульсифікування сполуки представленого винаходу в стерилізованому водному або масляному середовищі. Як водне середовище для ін'єкції можуть бути зазначені фізіологічний сольовий розчин, ізотонічні розчини, що містять глюкозу або інші допоміжні агенти (наприклад, О- сорбіт, О-маніт, натрій хлорид та їм подібні) та їм подібні і вони можуть бути використані в комбінації з придатними агентами, що сприяють розчиненню, такими як спирти (наприклад, етанол), поліспирти (наприклад, пропіленгліколь, поліетиленгліколь), неіонні поверхнево-активні речовини (наприклад, полісорбат 80, НСО-50) та їм подібні. Як масляне середовище можна згадати кунжутову олію, соєву олію та їм подібні, які можуть бути використані в комбінації з агентами, що сприяють розчиненню, такими як бензилбензоат, бензиловий спирт та їм подібні. Крім того, можуть бути підмішані буферувальні агенти (наприклад, фосфатний буфер, натрій ацетатний буфер), заспокійливі агенти (наприклад, бензалкорнійхлорид, гідрохлорид прокаїну та їм подібні), стабілізатори (наприклад, сироватковий альбумін людини, поліетиленгліколь та їм подібні), консерванти (наприклад, бензиловий спирт, фенол та їм подібні) та їм подібні. Одержаним ін'єкційним середовищем зазвичай наповнюють ампулу.

Тоді як вміст сполуки представленого винаходу в фармацевтичному агенті представленого винаходу змінюється в залежності від форми фармацевтичної рецептури, він загалом становить приблизно від 0,01 до 100 мас. 95, переважно приблизно від 2 до 85 мас. 95, більш переважно приблизно від 5 до 70 мас. 95, стосовно всієї рецептури.

Тоді як вміст допоміжної речовини в фармацевтичному агенті представленого винаходу змінюється в залежності від форми фармацевтичної рецептури, він загалом становить приблизно від 1 до 99,9 мас. 95, переважно приблизно від 10 до 90 мас. 95, стосовно всієї рецептури.

Сполука представленого винаходу є стабільною і низькотоксичною і може бути безпечно використана. Тоді як добова доза змінюється в залежності від стану і маси тіла пацієнтів, виду сполуки, шляху введення і т.ін., у випадку, наприклад, перорального введення пацієнтам для лікування раку, добова доза для дорослого (масою тіла приблизно 60 кг) становить приблизно 1-1000 мг, переважно приблизно 3-300 мг, більш переважно приблизно 10-200 мг активного інгредієнта (сполука представленого винаходу), яка може надаватися за один прийом або надаватися 2 або З частинами протягом дня.

Коли сполука представленого винаходу вводиться парентерально, вона загалом вводиться у формі рідини (наприклад, ін'єкції). Тоді як доза змінюється в залежності від суб'єкта введення, цільового органу, симптому, способу введення і т.ін., вона становить, наприклад, від приблизно 0,01 мг до приблизно 100 мг, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг, більш переважно від приблизно 0,01 до приблизно 20 мг, у формі ін'єкції, на 1 кг маси тіла, яка переважно вводиться за допомогою внутрішньовенної ін'єкції.

Сполука представленого винаходу може використовуватися одночасно з іншими лікарськими засобами. Зокрема, сполука представленого винаходу може використовуватися разом з медикаментами, такими як гормональні терапевтичні агенти, хіміотерапевтичні агенти, імунотерапевтичні агенти, фармацевтичні агенти, що інгібують дію факторів росту клітини або рецептори фактора росту клітини і т.ін. Надалі, лікарські засоби, які можуть використовуватися в комбінації зі сполукою представленого винаходу згадуються як супровідні лікарські засоби.

Приклади "гормональних терапевтичних агентів" включають фосфестрол, діетилстілбестрол, хлортрианізен, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, хлормадінон ацетат, ципротерон ацетат, даназол, алілестренол, гестринон, мепартрицин, ралоксифен, ормелоксифен, леформелоксифен, анти-естрогени (наприклад, тамоксифен цитрат, тореміфен цитрат, і т.ін.), пігулковії рецептури, мепітіостан, тестролактон, аміноглутетімід, агоністи І Н-КН (наприклад, гозерелін ацетат, бузерелін, леупрорелін і т.ін), дролоксифен, епітіостанол, етинілестрадіолсульфонат,

інгібітори ароматази (наприклад, фадрозол гідрохлорид, анастрозол, ретрозол, ексеместан, ворозол, форместан, і т.ін.), анти-андрогени (наприклад, флутамід, бікартамід, нілутамід, і т.ін.), інгібітори 5о- редуктази (наприклад, фінастерид, епрістерид і т.ін.), лікарські засоби на основі гормонів кори надниркової залози (наприклад, дексаметазон, преднізолон, бетаметазон, триамцинолон і т.ін.), інгібітори синтезу андрогену (наприклад, абіратерон і т.ін-), ретиноїд і лікарські засоби, що уповільнюють метаболізм ретиноїду (наприклад, ліарозол і т.ін), тироїдний гормон і 005 (Огид

Оеїїмегу Зузіет) препарати (систем доставки лікарських засобів) та їм подібні.

Приклади "хіміотерапевтичних агентів включають алкілувальні агенти, антиметаболіти, протиракові антибіотики, протиракові агенти рослинного походження та їм подібні.

Приклади "алкілувальних агентів" включають азотистий іприт, гідрохлорид М-оксиду азотистого іприту, хлорамбутил, циклофосфамід, іфосфамід, тіотепа, карбохіон, імпросульфан тозилат, бусульфан, німустин гідрохлорид, мітобронітол, мелфалан, дакарбазин, ранімустин, естрамустин натрій фосфат, триетиленмеламін, кармустин, ломустин, стрептозоцин, піпоброман, етоглуцид, карбоплатин, цисплатин, мібоплатин, недаплатин, оксаліплатин, алтретамін, амбамустин, диброспідію гідрохлорид, фотемустин, преднімустин, пумітепа, рібомустин, темозоломід, треосульфан, трофосфамід, зиностатин стімаламер, адозелесин, цистемустин, бізелесин, їх 005 (Огид Оеїїмегу

Зузіет) препарати (систем доставки лікарських засобів) та їм подібні.

Приклади "антиметаболітів' включають меркаптопурин, б-меркаптопурин рибозид, тіоінозин, метотрексат, пеметрексед, еноцитабін, цитарабін, цитарабін окфосфат, анцитабін гідрохлорид, 5-ЕО лікарські засоби (наприклад, фторурацил, тегафур, ОРТ, доксифлуредин, кармофур, галоцитабін, емітефур, капецитабін та їм подібні), аміноптерин, нелзарабін, леуковорин кальцію, таблоїд, бутоцин, фолінат кальцію, левофолінат кальцію, кладрибін, емітефур, флударабін, гемцитабін, гідроксикарбамід, пентостатин, піритрексим, ідоксирідин, мітогуазон, тіазофрин, амбамустин, бендамустин, їх 0О5 препарати та їм подібні.

Приклади "протиракових антибіотиків" включають актиноміцин-О, актиноміцин-С, мітоміцин-С, хромоміцин-АЗ, блеоміцину гідрохлорид, блеоміцину сульфат, пепломіцину сульфат, даунорубіцину гідрохлорид, доксорубіцину гідрохлорид, акларубіцину гідрохлорид, пірарубіцину гідрохлорид, епірубіцину гідрохлорид, неокарциностатин, мітраміцин, саркоміцин, карцинофілін, мітотан, зорубіцину гідрохлорид, мітоксантрону гідрохлорид, ідарубіцину гідрохлорид, їх 005 (Огид Оеїїмегу Зухкет) препарати (систем доставки лікарських засобів) та їм подібні.

Приклади "протиракових агентів рослинного походження" включають етопозид, етопозид фосфат, вінбластин сульфат, вінкристин сульфат, віндезин сульфат, теніпозид, паклітаксель, доцетаксель, вінорелбін, їх 0О5 препарати та їм подібні.

Приклади "імунотерапевтичних агентів (ІТА)" включають піцибаніл, крестин, созофіран, лентінан, убенімекс, інтерферони, інтерлейкіни, макрофаг колонійстимулюючий фактор, гранулоцит колонійстимулюючий фактор, еритропоетин, лімфотоксин, ВСО вакцина, Согупебасіегішт рагмит, левамізол, полісахарид К, прокодазол, анти-СТІ А4 антитіло та їм подібні.

Приклад "факторів росту клітин" в "фармацевтичних агентах, що інгібують дію факторів росту клітини або рецепторів фактора росту клітини" включають будь-які речовини, що промотують проліферацію клітин, які зазвичай є пептидами, що мають молекулярну вагу не більше 20000, які здатні проявляти свою активність при низьких концентраціях, зв'язуючи рецептор, включаючи (1) ЕСЕ (епідермальний фактор росту) або речовини, що проявляють по суті таку ж саму активність як і ЕСЕ

Інаприклад, ТОКох і т.ін.), (2) інсулін або речовини, що проявляють по суті таку ж саму активність як і інсулін (наприклад, інсулін, ІСЕ (інсуліноподібний фактор росту)-1, ІСЕ-2 і т.ін.Ї, (3) ЕСЕ (фактор росту фібробласту) або речовини, що проявляють по суті таку ж саму активність як і ЕСЕ Інаприклад, кислотний ЕСЕ, основний ЕСЕ, КОЕ (фактор росту кератиноциту), ЕСЕ-10 ії т.ін.), (4) інші фактори росту клітини (наприклад, С5Е (колонієстимулюючий фактор), ЕРО (еритропоетин), 1-2 (інтерлейкін- 2), МОБ (фактор росту нерва), РОСЕ (тромбоцитарний фактор росту), ТОЕр (трансформуюючий фактор росту р), НОЕ (гепатоцитний фактор росту), МЕСЕ (фактор росту ендотелію судин), херегулін, ангіопоетин і т.ін.|.

Приклади "рецепторів фактора росту клітин" включають будь-які рецептори здатні до зв'язування зі згаданими вище факторами росту, включаючи ЕСЕ рецептор, рецептор херегуліну (НЕКЗ і т.ін.), рецептор інсуліну, ІЕЕ рецептор-1, рецептор ІСЕ-2, рецептор ЕСЕ-1 або рецептор ЕОБЕ-2, МЕСЕ рецептор, рецептор ангіопоетину (Тіє2 і т.ін.), РОСЕ рецептор і т.ін...

Як "фармацевтичні агенти, що інгібують дію факторів росту клітини або рецепторів фактора росту клітин" використовують інгібітор ЕСЕ, інгібітор ТОЕс, інгібітор херегуліну, інгібітор інсуліну, інгібітор

ІСЕ, інгібітор ЕСЕ, інгібітор КОБЕ, інгібітор С5БЕ, інгібітор ЕРО, інгібітор 1-2, інгібітор МОБ, інгібітор

РОСРЕ, інгібітор ТОЕРр, інгібітор НОБЕ, інгібітор МЕСЕ, інгібітор ангіопоетину, інгібітор рецептора ЕСЕ, інгібітор НЕК2, інгібітор НЕКЯ4, інгібітор рецептора інсуліну, інгібітор рецептора ІСЕ-1, інгібітор рецептора ІСЕ-2, інгібітор ЕСЕ рецептора-1, інгібітор ЕСЕ рецептора-2, інгібітор ЕСЕ рецептора-3, інгібітор БОР рецептора-4, інгібітор рецептора МЕСБЕ, інгібітор Тіе-2, інгібітор рецептора РОСБЕ,

інгібітор АБІ, інгібітор Каї, інгібітор РІ ТЗ, інгібітор с-КІї, інгібітор 5гс, інгібітор РКС, інгібітор ТК, інгібітор

Кеї, інгібітор ттОР, інгібітор Аєйгога, інгібітор РІК, інгібітор МЕК(МЕКТ/2), інгібітор МЕТ, інгібітор СОК, інгібітор АКІ, інгібітор ЕКК та їм подібні. Більш особливо використовують, анти-МЕСЕ антитіло (Бевасизумаб і т.ін.), анти-НЕК2 антитіло (Трастузумаб, Пертузумаб і т.ін), анти-ЕСЕК антитіло (Цетуксимаб, Панітумумаб, Матузумаб, Німотузумаб і т.ін.), анти-МЕСЕК антитіло, анти-НОЕ антитіло,

Іматиніб мезилат, Ерлотиніб, Гефітиніб, Сорафеніб, Сунітиніб, Дасатиніб, Лапатиніб, Ваталаніб, 4-(4- фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-б-метокси-7-|3-(1-піролідиніл)упропокси|хіназолін (А2О-2171),

Лестауртиніб, Пазопаніб, Канертиніб, Тандутиніб, 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І(4-(1- піролідиніл)бутиліуреїдо|їзотіазол-4-карбоксамід (СР-547632), Акситиніб, М-(3,3-диметил-2,З-дигідро- 1Н-індол-б-іл)-2-(піридин-4-ілметиламіно)піридин-З-карбоксамід (АМО-706), Нілотиніб, /-6-(4-(4- етилпіперазин-1-ілметил)феніл|-М-(1(А)-фенілетил|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-амін (АЕЕ-788),

Вандетаніб, Темсиролімус, Еверолімус, Ензастаурин, М-І(4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-6-(З-метил-1 Н- піразол-5-іламіно)піримідин-2-ілесульфаніл|Іфеніл|циклопропанкарбоксамід (УХ-680), фосфорної кислоти 2-(М-(3-(4-(5-(М-(3-фторфеніл)карбамоїлметилі-1 Н-піразол-3-іламіно)хіназолін- 7-ілокси|пропіл|/-

М-етиламіно|єтиловий естер (АО-1152), 4-(З-хлор-7-(2,6-дифторфеніл)-5Н-піримідої5,4- а|((2Ібензазепін-2-іламіно|бензойна кислота (МІМ-8054), М-(2-метокси-5-(КЕ)-2-(2,4,6- триметоксифеніл)вінілсульфонілметилі|феніл|гліцину натрієва сіль (ОМ-1910Ма), 4-І(8-циклопентил- 7(8)-етил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідроптеридин-2-іламіно|-З-метокси-М-(1-метилпіперидин-4- іл/бензамід (ВІ-2536), 5-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-4-фтор-1-метил-1 Н-бензімідазол-б- карбогідроксамової кислоти 2-гідроксиетиловий естер (А2О0-6244),. М-(2(В),З-дигідроксипропокси|-3,4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід (РО-0325901), Еверолімус (КАОООТ) та їм подібні.

На додаток до згаданих вище лікарських засобів також можуть використовуватись І -аспаргіназа, ацеглатон, прокарбазину гідрохлорид, комплексна сіль протопорфірин-кобальт, ртутьгематопорфірин- натрій, інгібітори топоізомерази І (наприклад, іринотекан, топотекан і т.ін.), інгібітори топоіїзомерази ЇЇ (наприклад, собузоксан і т.ін.), індуктори диференціації (наприклад, ретиноїд, вітамін 0, і т.ін.), інші інгібітори ангіогенезу (наприклад, гумагіллін, екстракт акули, інгібітор СОХ-2 ії т.ін.), о-блокатори (наприклад, тамсулозину гідрохлорид, і т.ін), біфосфонові кислоти (памідронат, золедронат і т.ін.), талідомід, 5 азацитидин, децитабін, інгібітор протеасоми (наприклад, бортезоміб і т.ін.,, протипухлинне антитіло, таке як анти-СО20 антитіло та їм подібні, мічене токсином антитіло та їм подібні.

Спільне застосування сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу приводить, наприклад, до наступних відмінних результатів (1) доза може зменшуватись порівняно з окремим застосуванням сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу, (2) комбінаційний лікарський засіб з сполукою представленого винаходу може бути вибраний в залежності від стану пацієнтів (середній, складний і т.ін.), (3) може бути встановлений довший період лікування, (4) може досягатись тривала терапевтична дія, (5) може бути досягнена синергічна дія при комбінованому застосуванні сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу.

В представленому описі, сполука представленого винаходу і супровідний лікарський засіб, що використовуються в комбінації, згадуються тут як "комбінований агент представленого винаходу".

Коли використовується комбінований агент представленого винаходу, час введення сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу не обмежується і сполука представленого винаходу, і супровідний лікарський засіб можуть вводитись суб'єктові одночасно, або з деякими інтервалами. Доза супровідного лікарського засобу може бути визначена відповідно до клінічно встановленої дози, і може прийнятно вибиратись в залежності від суб'єкта, якому її вводять, шляху введення, захворювання, комбінації і т.ін

Приклади шляху введення при комбінованому застосуванні сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу включають наступні способи: (1) Сполуку представленого винаходу і супровідний лікарський засіб виробляють одночасно, одержуючи єдиний препарат, який потім вводять. (2) Сполуку представленого винаходу і супровідний лікарський засіб виробляють окремо, одержуючи два види препаратів, які вводяться одночасно однаковим шляхом введення. (3) Сполуку представленого винаходу і супровідний лікарський засіб виробляють окремо, одержуючи два види препаратів, які вводять однаковим шляхом введення але в різний час. (4) Сполуку представленого винаходу і супровідний лікарський засіб виробляють окремо, одержуючи два види препаратів, які вводять одночасно але за допомогою різних шляхів введення. (5) Сполуку представленого винаходу і супровідний лікарський засіб виробляють окремо, одержуючи два види препаратів, які вводять різними шляхами в різний час (наприклад, сполуку представленого винаходу і супровідний лікарський засіб вводять в цьому порядку, або у зворотному порядку). Доза супровідного лікарського засобу визначається у відповідності з його клінічною дозою, і співвідношення сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу визначається в залежності від суб'єкта, шляху введення, виду захворювання, симптому, комбінації і т.ін... Наприклад, коли суб'єктом є людина, супровідний лікарський засіб використовується в кількості 0,01-100 (масових частин), відносно 1 масової частини сполуки представленого винаходу.

Комбінований агент представленого винаходу має низьку токсичність і, наприклад, сполука представленого винаходу і/або згаданий вище супровідний лікарський засіб можуть бути змішані, згідно із способом відомим по суті, з фармацевтично прийнятним носієм, одержуючи фармацевтичні композиції, такі як таблетки (включаючи таблетку з цукровим покриттям, таблетку з плівковим покриттям), порошки, гранули, капсули (включаючи м'які капсули), розчини, ін'єкції, супозиторії, агенти тривалого вивільнення та їм подібні, які можуть бути безпечно введені перорально або парентерально (наприклад, локально, ректально, у вену і т.ін.). ін'єкція може бути введена внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, підшкірним або внутрішньоорганним шляхом введення, або безпосередньо у пухлину.

Як фармакологічно прийнятний носій, який може бути використаний для одержання комбінованого агента представленого винаходу, можуть бути зазначений той, що є подібним до згаданих вище фармакологічно прийнятних носіїв, що можуть бути використані для одержання фармацевтичного агента представленого винаходу. Коли необхідно, можуть також відповідно використовуватись у відповідних кількостях згадані вище допоміжні речовини, що можуть бути використані для одержання фармацевтичного агента представленого винаходу, такі як консерванти, антиоксиданти, барвники, підсолоджувачі, адсорбенти, змочувальні агенти і т.ін...

Складове співвідношення сполуки представленого винаходу до супровідного лікарського засобу в комбінованому агенті представленого винаходу може прийнятно встановлюватись в залежності від суб'єкта введення, шляху введення, типу захворювань і т.ін...

Наприклад, вміст сполуки представленого винаходу в комбінованому засобі представленого винаходу змінюється в залежності від дозованої форми і зазвичай становить приблизно від 0,01 до 100 мас. 96, переважно приблизно від 0,1 до 50 мас. 95, також переважно приблизно від 0,5 до 20 мас. 95, виходячи з рецептури.

Вміст супутнього лікарського засобу в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від дозованої форми і зазвичай становить приблизно від 0,01 до 90 мас. 95, переважно приблизно від 0,1 до 50 мас. 95, також переважно приблизно від 0,5 до 20 мас. 95, виходячи з рецептури.

Вміст допоміжних речовин в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від дозованої форми і зазвичай становить приблизно від 1 до 99,99 мас. 95, переважно приблизно від 10 до 90 мас. 95, виходячи з рецептури.

Коли сполука представленого винаходу і супровідний лікарський засіб одержується окремо, цей вміст може бути однаковим.

Ці лікарські форми можуть бути одержані за допомогою по суті відомого способу, який зазвичай використовується в процесах одержання.

Наприклад, сполука представленого винаходу і супровідний лікарський засіб можуть бути одержані у вигляді водної ін'єкції разом з диспергувальним агентом (наприклад, Тмеєеп 80 (виробництва Айаз

Ромдег, 05), НСО 60 (виробництва Мікко Спептіса!5), поліетиленгліколем, карбоксиметилцелюлозою, альгінатом натрію, гідроксипропілметилцелюлозою, декстрином і т.ін.), стабілізатором (наприклад, аскорбіновою кислотою, піросульфітом натрію і т.ін.), поверхнево-активною речовиною (наприклад,

Полісорбатом 80, макроголем і т.ін.), солюбілізатором (наприклад, гліцерином, етанолом і т.ін.), буферувальним агентом (наприклад, фосфорною кислотою або її сіллю з лужним металом, лимонною кислотою або її сіллю з лужним металом і т.ін.), ізотонічним агентом (наприклад, хлоридом натрію, хлоридом калію, манітом, сорбітом, глюкозою і т.ін), рН коригуючим агентом (наприклад, хлорводневою кислотою, гідроксидом натрію їі т.ін), консервантом (наприклад, етил параоксибензоатом, бензойною кислотою, метилпарабеном, пропілпарабеном, бензиловим спиртом і т.ін-), помічником розчинення (наприклад, концентрованим гліцерином, меглуміном і т.ін.), солюбілізувальним агентом (наприклад, пропіленгліколем, сахарозою і т.ін.), заспокійливим засобом (наприклад, глюкозою, бензиловим спиртом і т.ін.) та їм подібними, або можуть бути розчинені, суспендувані або емульсифікувані в рослинній олії, такій як оливова олія, кунжутова олія, олія з насіння бавовнику, кукурудзяна олія і т.ін., або солюбілізувальному агенті, такому як пропіленгліколь або йому подібному для одержання масляної ін'єкції, завдяки чому забезпечувається ін'єкція.

Крім того, для одержання лікарської форми для перорального введення, до сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу може бути доданий ексціпієнт (наприклад, лактоза, сахароза, крохмаль і т.ін.), дезінтегрувальний агент (наприклад, крохмаль, карбонат кальцію і т.ін.;), зв'язувальна речовина (наприклад, крохмаль, аравійська камедь, карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, гідроксипропілцелюлоза і т.ін.), змащувальний агент (наприклад, тальк, стеарат магнію, поліетиленгліколь 6000 і т.ін.) та їм подібні, і суміш може бути піддана пресуванню у формі і, якщо необхідно, згідно з методиками відомими по суті в цій галузі, З ціллю маскування смаку, на формований продукт може нанесене кишковорозчинне покриття або покриття тривалого вивільнення. Як агент для нанесення покриття може використовуватись, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, поліоксиетиленгліколь, Твін 80, Плуронік Е68, целюлози ацетат фталат, гідроксипропілметилцелюлози фталат, гідроксиметилцелюлози ацетат сукцинат, Еудрагіт (співполімер метакрилової кислоти/акрилової кислоти, виробництва Копт, ОЕ), пігмент (наприклад, заліза оксид червоний, діоксид титану і т.ін.) та їм подібні. Лікарська форма для перорального введення може бути у будь - якій формі, лікарської форми негайного вивільнення і лікарської форми тривалого вивільнення.

Крім того, сполука представленого винаходу або супровідний лікарський засіб можуть бути одержані у вигляді масляного або водного, твердого, напівтвердого або рідкого супозиторію за методиками відомими в цій галузі, шляхом змішування їх з масляним субстратом, водним субстратом або водногелевим субстратом. Як зазначений вище масляний субстрат можна зазначити, наприклад, гліцериди вищих жирних кислот Інаприклад, масло какао, Уітепсоли (виробництва ЮОупатіе Мобеї

Сотрапу, Септапу) і т.ін), гліцериди жирних кислот з середнім ланцюгом (наприклад, Мігліоли (виробництва Оупатіе Мобе! Сотрапу, Септапу) і т.ін.) або рослинні олії (наприклад, кунжутова олія, соєва олія, олія з насіння бавовнику і т.ін.) та їм подібні. Крім того, як водний субстрат зазначають, наприклад, полієтиленгілколь і пропіленгліколь та їм подібні, і як водногелевий субстрат зазначають, наприклад, природні каучуки, похідні целюлози, вінілові полімери, полімери акрилової кислоти та їм подібні.

Як зазначену вище лікарську форму з тривалим вивільненням зазначають мікрокапсули з тривалим вивільненням та їм подібні. Мікрокапсули з тривалим вивільненням можуть бути одержані за допомогою способу по суті відомого в цій галузі, наприклад, способу, показаного надалі у (21.

Переважно, сполуку представленого винаходу переводять у лікарську форму для перорального введення, таку як тверда лікарська форма (наприклад, порошок, гранула, таблетка, капсула) або у лікарську форму для ректального введення, таку як супозиторій і т.ін. Лікарська форма для перорального введення є особливо переважною.

Супровідний лікарський засіб можна одержати у вигляді лікарської форми, описаної вище, в залежності від виду лікарського засобу.

ГП Ін'єкційна лікарська форма і її одержання

Перевага надається |ін'єкційній лікарській формі, одержаній шляхом розчинення сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу у воді. Ця ін'єкційна лікарська форма може містити бензоат і/або саліцилат.

Ін'єкційну лікарську форму одержують шляхом розчинення сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу і, необов'язково, бензоату і/або саліцилату у воді.

Як згадані вище солі бензойної і саліцилової кислоти зазначають солі лужних металів, такі як натрієва і калієва солі та їм подібні, солі лужноземельних металів, такі як кальцієва і магнієва солі та їм подібні, амонієві солі, меглумінові солі, солі з органічними основами, такі як трометамол та їм подібні.

Концентрація сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу в ін'єкційній лікарській формі становить приблизно від 0,5 до 50 мас/о 956, переважно приблизно від З до 20 мас/о 95. Концентрація бензоату і/або саліцилату становить від 0,5 до 50 мас/о 95, переважно від З до мас/о 95.

Ін'єкційна лікарська форма представленого винаходу може бути містити допоміжні речовини, що зазвичай використовуються в ін'єкції, наприклад, стабілізатор (наприклад, аскорбінову кислоту, піросульфіт натрію і т.ін.), поверхнево-активну речовину (наприклад, Полісорбат 80, макроголь і т.ін.), солюбілізатор (наприклад, гліцерин, етанол і т.Іін.), буферуючий агент (наприклад, фосфорну кислоту і її сіль лужного металу, лимонну кислоту і її сіль лужного металу і т.ін.), ізотонічний агент (наприклад, хлорид натрію, хлорид калію і т.ін.), диспергувальний агент (наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, декстрин), РН коригуюючий агент (наприклад, хлорводневу кислоту, гідроксид натрію і т.ін.), консервант (наприклад, етил парагідроксибензоат, бензойну кислоту і т.ін.), помічник розчинення (наприклад, концентрований гліцерин, меглумін і т.ін.), солюбілізуючий агент (наприклад, пропіленгліколь, сахарозу і т.ін.), заспокійливий засіб (наприклад, глюкозу, бензиловий спирт і т.ін.) та їм подібні. Ці допоміжні речовини додаються в кількісному співвідношенні, що зазвичай використовується в ін'єкційних лікарських формах.

Перевага полягає в тому, що рН ін'єкційної лікарської форми можна доводити до 2-12, переважно до 2,5-8,0 шляхом додавання рН коригуючого агента.

Ін'єкційну лікарську форму одержують шляхом розчинення сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу і, необов'язково, бензоату і/або саліцилату і, якщо необхідно, згаданих вище допоміжних речовин у воді. Ці компоненти можна розчинити в будь-якому порядку і можуть бути відповідно розчинені згідно з стандартним способом одержання ін'єкційних лікарських форм.

Водний розчин для ін'єкції може переважно нагріватися, альтернативно, наприклад, піддаватись стерилізаційному фільтруванню, стерилізації при високому тиску і високій температурі і т. п., з одержанням ін'єкційної лікарської форми, як у випадку одержання звичайної ін'єкційної лікарської форми.

Перевага полягає в тому, що водний розчин ін'єкційної лікарської форми можна піддавати стерилізації при високому тиску і високій температурі, наприклад, при 100-1219С протягом 5-30 хвилин.

Крім того, лікарська форма може бути у формі розчину з антибактеріальною активністю для можливості використання її як багатодозової форми і для розподіленого введення. (2 Лікарська форма тривалого вивільнення або лікарська форма негайного вивільнення і їх одержання

Переважна лікарська форма тривалого вивільнення складається з ядра, яке містить сполуку представленого винаходу або супровідний лікарський засіб, на яке, необов'язково, нанесений шар агента покриття, такого як водонерозчинна речовина або здатний до набухання полімер. Наприклад, перевага надається лікарській формі тривалого вивільнення для перорального введення у вигляді дозованої форми для вживання один раз на день.

Як водонерозчинну речовину, яка використовується у агенті для нанесення покриття, зазначають, наприклад, етери целюлози, такі як етилцелюлоза, бутилцелюлоза і т.ін., естери целюлози, такі як целюлози ацетат, целюлози пропіонат і т.ін., полівінілові естери, такі як полівінілацетат, полівінілбутират і т.ін., співполімери акрилової кислоти/метакрилової кислоти, метилметакрилатні співполімери, етоксиетилметакрилатні/цинамоетилметакрилатні/аміноалкілметакрилатні співполімери, поліакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту, співполімери алкіламіду метакрилової кислоти, полі(метилметакрилат), поліметакрилат, поліметакриламід, аміноалкілметакрилатні співполімери, полі(метакриловий ангідрид), гліцидилметакрилатний співполімер, зокрема, полімери на основі акрилової кислоти, такі як Еудрагіт (виробництва Копт РІагта), такий як Еудрагіт К5-100, ВІ-100, в5-300, ВІ-з00, ВІ-РО, В5-РО (етилакрилат/метилметакрилат/триметилхлоридметакрилат/етиламонію співполімер), Еудрагіт МЕ- 300 (метилметакрилат/етилакрилат співполімер) і т.ін., гідровані олії, такі як гідрована касторова олія (наприклад, І шбії лах (виробництва Егеипа Согрогаїйог) та їм подібні), воски, такі як карнаубський віск, естер жирної кислоти та гліцерину, парафін і т.ін., естери полігліцерину та жирної кислоти, та їм подібні.

Як здатному до набухання полімеру, перевага надається полімерам, що мають кислотну групу, здатну до дисоціації, і проявляють рН-залежне набухання, і перевага надається полімерам, що мають кислотну групу, здатну до дисоціації, які проявляють незначне набухання в кислому середовищі, такому як шлунок і інтенсивно набухають у нейтральному середовищі, такому як тонкий і товстий кишечник.

Прикладами такого полімеру, що має кислотну групу, здатну до дисоціації і проявляє рН-залежне набухання, зазначають полімер поперечнозшитої поліакрилової кислоти, такий як Карбомер 93АР, 940, 941, 974Р, 980, 1342 і т.ін., полікарбофіл і полікарбофіл кальцію (всі виробництва ВЕ Сооаісн),

НімізууаКо 103, 104, 105, 304 (всі виробництва У/ако Риге Спетісаї! Іпаивіієв, Ца.) та їм подібні.

Агент для нанесення шару покриття, що використовується в лікарській формі тривалого вивільнення, також може містити гідрофільну речовину.

Як гідрофільна речовина можуть бути зазначені, наприклад, полісахариди, які можуть містити сульфатну групу, такі як пулулан, декстрин, альгінат лужного металу і т.Іін., полісахариди, що мають гідроксиалкільну або карбоксиалкільну групу, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і т.ін., метилцелюлоза, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, поліетиленгліколь і т.ін.

Вміст водонерозчинної речовини, що входить до складу агента для нанесення шару покриття лікарської форми тривалого вивільнення становить від приблизно 30 до приблизно 90 95 (мас/мас), переважно від приблизно 35 до приблизно 80 95 (мас/мас), більш переважно від приблизно 40 до приблизно 75 95 (мас/мас), вміст здатного до набухання полімеру, становить від приблизно З до приблизно 30 95 (мас/мас), переважно від приблизно З до приблизно 15 95 (мас/мас). Агент для нанесення шару покриття також може містити гідрофільну речовину, і в цьому випадку, вміст гідрофільної речовини, що входить до складу агента для нанесення шару покриття, становить від приблизно 50 95 (мас/мас) або менше, переважно від приблизно 5 до приблизно 40 95 (мас/мас), більш переважно від приблизно 5 до приблизно 35 95 (мас/мас). Як використовується в цьому документі, 90 (мас/мас) означає 95 за масою, виходячи із складу агента для нанесення шару покриття, який одержують шляхом видалення розчинника (наприклад, води, нижчих спиртів, таких як метанол, етанол і т.ін.).

Нижче наводиться приклад виготовлення лікарської форми тривалого вивільнення шляхом одержання ядра, що містить лікарські засоби, з наступним нанесенням на одержане ядро розчину шару покриття, одержаного шляхом розчинення при нагріванні водонерозчинної речовини або здатного до набухання полімеру та їм подібних, або шляхом розчинення, або диспергування такої речовини у розчиннику.

І. Одержання ядра, що містить лікарський засіб

Форма ядра, що містить лікарський засіб, покритого агентом для нанесення шару покриття (надалі в цьому документі іноді просто згадується як ядро) спеціально не обмежується, і переважно формується з частинок, таких як гранули або дрібні частинки.

Коли ядро складається з гранул або дрібних частинок, воно має середній розмір частинки переважно від приблизно 150 до приблизно 2000 мкм, більш переважно від приблизно 500 до приблизно 1400 мкм.

Ядро може бути одержане за допомогою звичайного способу. Наприклад, лікарський засіб змішують з придатним ексціпієнтом, зв'язувальною речовиною, дезінтегрувальним агентом, змащувальним агентом, стабілізатором і т.ін., і потім піддають вологому екструзійному гранулюванню, гранулюванню у псевдозрідженому стані або їм подібним, одержуючи ядро.

Вміст лікарських засобів в ядрі складає від приблизно 0,5 до приблизно 95 95 (м/м), переважно від приблизно 5,0 до приблизно 80 95 (мас/мас), більш переважно від приблизно 30 до приблизно 70 95 (мас/мас).

Як ексціпієнт, що міститься в ядрі, використовують сахариди, такі як сахароза, лактоза, маніт, глюкоза і т.ін., крохмаль, кристалічну целюлозу, фосфат кальцію, кукурудзяний крохмаль і т.ін. Серед них, перевага надається кристалічній целюлозі і кукурудзяному крохмалю.

Як зв'язувальна речовина використовуються, наприклад, полівініловий спирт, гідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь, полівініллпіролідон, Плуронік Е68, аравійська камедь, желатин, крохмаль і т.ін. Як дезінтегрувальний агент використовуються, наприклад, кальцій карбоксиметилцелюлоза (ЕСО505), натрій кроскармелоза (Ас-Оі-50І), поперечнозшитий полівінілпіролідон (Кросповідон), низько-заміщена гідроксипропілцелюлоза (І-НРС) і т.ін. Серед них, перевага надається гідроксипропілцелюлозі, полівінілпіролідону і низько-заміщеній гідроксипропілцелюлозі. Як змащувальний агент і антикоагулянт використовуються, наприклад, тальк, стеарат магнію і його неорганічні солі, і як змащувальний агент використовуються, наприклад, полієтиленгліколь і т.ін. Як стабілізатор використовуються, наприклад, кислоти, такі як винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота і т.ін...

На додаток до методики описаної вище, ядро можна також одержати, використовуючи інші способи, наприклад, спосіб валкового гранулювання, спосіб з використанням установки для нанесення покриття, спосіб нанесення покриття в псевдозрідженому шарі і спосіб гранулювання з розплаву, в яких лікарський засіб або суміш лікарського засобу з ексціпієнтом, змащувальним агентом та їм подібними, частинами додають до частинок інертного носія як серцевини ядра при напиленні зв'язувальної речовини, розчиненої у придатному розчиннику, такому як вода, нижчий спирт (наприклад, метанол, етанол та їм подібні) або їм подібні. Як частинка інертного носія, наприклад, можуть використовуватись частинки вироблені з сахарози, лактози, крохмалю, кристалічної целюлози і восків, і переважно, середній розмір частинки становить від приблизно 100 мкм до приблизно 1500

МКМ.

Для відокремлення лікарського засобу, що входить до складу ядра, від агента для нанесення шару покриття, поверхню ядра можна покрити захисним матеріалом. Як захисний матеріал використовують описані вище гідрофільні речовини і водонерозчинні речовини. Як захисний матеріал переважно використовують поліетиленгліколь і полісахариди, що мають гідроксиалкільну або карбоксиалкільну групу, більш переважно, гідроксипропілметилцелюлозу і гідроксипропілцелюлозу. Захисний матеріал може містити стабілізатор кислоти, такої як винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота та їм подібні, і змащувальні агенти, такі як тальк та їм подібні.

Коли використовується захисний матеріал, його кількість у покритті становить від приблизно 1 до приблизно 15 95 (мас/мас), переважно від приблизно 1 до приблизно 10 95 (мас/мас), більш переважно від приблизно 2 до приблизно 8 95 (мас/мас), виходячи з маси ядра.

Захисний матеріал може бути нанесений за допомогою звичайної методики нанесення покриття, і особливо, захисний матеріал може бути нанесений на ядро напиленням, наприклад, за допомогою методики псевдозрідженого шару, методики з використанням установки для нанесення покриття і т.ін.

І. Нанесення покриття на ядро з використанням агента для нанесення шару покриття

На ядро, одержане в вищенаведеній стадії І наносять покриття, використовуючи розчин агента для нанесення шару покриття, одержаний шляхом розчинення при нагріванні описаних вище водонерозчинної речовини і рН-залежного здатного до набухання полімеру, і гідрофільної речовини або шляхом їх розчинення, або диспергування у розчиннику з одержанням лікарської форми тривалого вивільнення.

Як спосіб нанесення покриття на ядро з використанням розчину агента для нанесення шару покриття зазначають, наприклад, напилення і йому подібні.

Співвідношення водонерозчинної речовини, здатного до набухання полімеру або гідрофільної речовини в розчині покривного агента прийнятно вибирають в межах кількостей відповідних компонентів, що містить покривний шар.

Кількість агента для нанесення покривного шару становить від приблизно 1 до приблизно 90 95 (мас/мас), переважно від приблизно 5 до приблизно 50 95 (мас/мас), більш переважно від приблизно 5 до приблизно 3595 (мас/мас), виходячи з маси ядра (за виключенням кількості шару захисного матеріалу).

Як розчинник для розчину агента для нанесення шару покриття може бути використана вода або органічний розчинник окремо або як їх суміш. Коли використовується суміш, співвідношення води і органічного розчинника (вода/органічний розчинник: масове співвідношення) може змінюватись в інтервалі від 1 до 100 95 і переважно від 1 до приблизно 30 95. Органічний розчинник спеціально не обмежується, доки він забезпечує розчинення водонерозчинної речовини і, наприклад, можуть використовуватися нижчі спирти, такі як метиловий спирт, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, н- бутиловий спирт та їм подібні, нижчий алканон, такий як ацетон, ацетонітрил, хлороформ, метиленхлорид та їм подібні. Серед них, перевага надається нижчим спиртам, і особлива перевага надається етиловому спирту, і ізопропіловому спирту. Вода і суміш води з органічним розчинником переважно використовуються як розчинник для розчину агента для нанесення шару покриття В цьому випадку, при необхідності, до розчину агента для нанесення шару покриття також може додаватись кислота, така як винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота та їм подібні, з ціллю стабілізування розчину для нанесення шару покриття.

Процес нанесення покриття напиленням може бути здійснений за допомогою звичайної методики нанесення покриття, і спеціально він може бути здійснений нанесенням розчину агента для нанесення шару покриття на ядро з використанням методики нанесення покриття у псевдозрідженому шарі, методики нанесення покриття з використанням установки для його нанесення або їм подібних. В цьому випадку, при необхідності, можуть бути також додані змащувальний агент, такий як тальк, оксид титану, стеарат магнію, стеарат кальцію, світлий безводний діоксид кремнію та їм подібні, і пластифікатор, такий як гліцериновий естер жирної кислоти, гідрована касторова олія, триетилцитрат, цетиловий спирт, стеариловий спирт та їм подібні.

Після нанесення покриття з використанням агента для нанесення шару покриття, при необхідності, може бути доданий антистатик, такий як тальк і йому подібні.

Лікарська форма негайного вивільнення може бути рідкою (розчин, суспензія, емульсія і т.ін.) або твердою (частинка, пігулка, таблетка і т.ін-). Як лікарська форма негайного вивільнення можуть використовуватись засоби для перорального введення і засоби для парентерального введення, такі як ін'єкція та їм подібні, і перевага надається засобам для перорального введення.

Лікарська форма негайного вивільнення на додаток до активного інгредієнта лікарського засобу, зазвичай, може містити носії, допоміжні речовини і ексціпієнти (надалі в цьому документі іноді згадується як ексціпієнт), які зазвичай використовуються в фармацевтичній галузі. Використовуваний ексціпієнт спеціально не обмежуються, доки він є ексіціпієнтом, що зазвичай використовується в фармацевтичній галузі. Наприклад, як ексціпієнт для твердої лікарської форми для перорального введення зазначають лактозу, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, кристалічну целюлозу (Амісе! РНІ1О1, виробництва Азайпі Казеї Согрогайоп та їм подібні), порошкоподібний цукор, гранулюваний цукор, маніт, світлий безводний силікагель, карбонат магнію, карбонат кальцію, І-цистеїн та їм подібні, і перевага надається кукурудзяному крохмалю і »маніту. Будь-який з цих ексціпієнтів може використовуватися окремо або в комбінації двох або більше. Кількість ексціпієнта становить, наприклад, від приблизно 4,5 до приблизно 99,4 мас/мас 95, переважно від приблизно 20 до приблизно 98,5 мас/мас 95, більш переважно від приблизно 30 до приблизно 97 мас/мас 95, виходячи із загальної маси лікарської форми негайного вивільнення.

Вміст лікарського засобу в лікарській формі негайного вивільнення може прийнятно вибиратись в інтервалі від приблизно 0,595 до приблизно 95 мас/мас 95, переважно від приблизно 195 до приблизно 60 мас/мас 95 від загальної маси лікарської форми негайного вивільнення.

Якщо лікарська форма негайного вивільнення є твердою лікарською формою для перорального введення, вона, на додаток до компонентів описаних вище, містить дезінтегрувальний агент. Як згаданий дезінтегрувальний агент використовуються, наприклад, кальцію карбоксиметилцелюлоза (ЕСО 505, виробництва сСоїоКи Уакийіп), натрій кроскармелоза (наприклад, Асіїзхої, виробництва Азапйі

Казеї Согрогайоп), кросповідон (наприклад, КоПдоп Сі, виробництва ВАБЕ), низько-заміщена гідроксипропілцмелюлоза (Зпіп-Еї5и Спетіса! Со., Ца.), карбоксиметилкрохмаль (Маїбшапі Кадаки

К.К.), натрій карбоксиметилюрохмаль (Ехогіар, виробництва Кітига БЗапдуо), частково прежелатинізований крохмаль (РОЗ, виробництва Азайі Казеї Согрогайоп) та їм подібні і, наприклад, можуть використовуватись дезінтегрувальні агенти, що дезінтегрують гранулу шляхом абсорбування води при контакті з водою, набухання або утворюючи канал між активним компонентом і ексціпієнтом, що входять до складу ядра. Будь-який з цих дезінтегрувальних агентів може бути використаний окремо або в комбінації двох або більше. Кількість використовуваного дезінтегрувального агента може бути прийнятно вибрана в залежності від типу і загальної кількості використовуваного лікарського засобу, профілю вивільнення та їм подібних і, наприклад, кількість становить від приблизно 0,05 до приблизно 30 мас/мас 95, переважно від приблизно 0,5 до приблизно 15 мас/мас 95, виходячи із загальної маси лікарської форми негайного вивільнення.

Якщо лікарська форма негайного вивільнення є твердою лікарською формою для перорального введення, вона може, крім того, на додаток до компонентів описаних вище, містити допоміжні речовини, що зазвичай використовуються в твердій лікарській формі. Як таку допоміжну речовину використовують зв'язувальний агент (наприклад, цукрозу, желатин, порошкоподібну аравійську камедь, метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон, пулулан, декстрин та їм подібні), змащувальний агент (поліетиленгліколь, стеарат магнію, тальк, світлий безводний силікагель (наприклад, Аеросил (Мірроп

Аегозії)), поверхнево-активну речовину (наприклад, аніонні поверхнево-активні речовини, такі як натрій алкілсоульфат і йому подібні, неіонні поверхнево-активні речовини, такі як жирний естер поліоксиетилену і жирний естер поліоксиетиленсорбіту, похідні поліоксиетиленкасторової олії та їм подібні), барвники (наприклад, смолоподібний барвник, карамель, заліза оксид червоний, оксид титану, рібофлавіни), при необхідності, смакові коригенти (наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори та їм подібні), адсорбент, консервант, змочувальний агент, антистатик та їм подібні. Крім того, як стабілізатор може бути також додана органічна кислота, така як винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота або їм подібні.

Як вищезгадувану зв'язувальну речовину переважно використовують гідроксипропілцелюлозу, полієтиленгліколь і полівінілпіролідон та їм подібні.

Лікарська форма негайного вивільнення може бути отримана на основі стандартної технології отримання лікарських засобів шляхом змішування вищезазначених компонентів, при необхідності, додаткового розтирання суміші, та її формування. Вищезгадане змішування здійснюють загально використовуваними способами, наприклад, змішуванням, розтиранням і т.п. Зокрема, якщо отримують лікарську форму негайного вивільнення, наприклад, у вигляді частинок, вона може бути отримана таким же способом, як і вищезгаданий спосіб одержання ядра для лікарської форми тривалого вивільнення, шляхом змішування компонентів з використанням вертикального глянулятора, універсального пластикатора для розтирання суміші (виробництва Наїа Текко5по), гранулятора із псевдозрідженим шаром ЕО-55 (виробництва Ромгех Согрогаїйоп) і т.п., з наступним гранулюванням суміші шляхом вологого екструзійного гранулювання або гранулювання у псевдозрідженому шарі і т.п...

Одержані таким чином лікарська форма негайного вивільнення і лікарська форма тривалого вивільнення можуть бути змішані як вони є, або разом з прийнятними фармацевтичними ексціпієнтами та їм подібними за допомогою звичайного способу, потім, можуть бути введені одночасно або введені в комбінації з деяким інтервалом часу, або вони можуть бути виготовлені у вигляді єдиної лікарської форми для перорального введення (наприклад, гранула, дрібна частинка, таблетка, капсула та їм подібні), як вони є, або виготовлені у вигляді єдиної лікарської форми для перорального введення, відповідно разом з фармацевтичними ексціпієнтами. Припустимо також, що обидві лікарські форми можуть бути виготовлені у формі гранул або дрібних частинок і поміщені в окрему капсулу для використання як лікарської форми для перорального введення.

ІЗЇ Сублінгвальна, букальна або лікарська форма, що швидко дезінтегрує у ротовій порожнині, і її одержання

Сублінгвальні, букальні або засоби, що швидко дезінтегрують у ротовій порожнині, можуть бути у вигляді твердої лікарської форми, такої як таблетка і т.п. або можуть бути у формі орального мукозального пластиру (плівки).

Як сублінгвальному, букальному або засобу що швидко дезінтегрує у ротовій порожнині, перевага надається лікарській формі, що містить сполуку представленого винаходу або супровідний лікарський засіб і ексціпієнт. Лікарська форма також може містити допоміжні речовини, такі як змащувальний агент, ізотонічний агент, гідрофільний носій, здатний до диспергування у воді полімер, стабілізатор та їм подібні. Крім того, з ціллю покращення абсорбції і підвищення біодоступності, лікарська форма може також містити р-циклодекстрин або похідні рД-циклодекстрину (наприклад, гідроксипропіл-р- циклодекстрин та їм подібні).

Як згаданий вище ексціпієнт зазначають, лактозу, сахарозу, ЮО-маніт, крохмаль, кристалічну целюлоза, світлий безводний силікагель та їм подібні. Як змащувальний агент зазначають стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, колоїдний силікагель та їм подібні, і зокрема, перевага надається стеарату магнію і колоїдному силікагелю. Як ізотонічний агент зазначають хлорид натрію, глюкозу, фруктозу, маніт, сорбіт, лактозу, сахарозу, гліцерин, сечовину та їм подібні, і зокрема, перевага надається маніту. Як гідрофільний носій зазначають наприклад, здатні до набухання гідрофільні носії, такі як кристалічна целюлоза, етилцелюлоза, поперечно зшитий полівінілпіролідон, світлий безводний силікагель, кремнієва кислота, дикальцій фосфат, карбонат кальцію та їм подібні, і зокрема, перевага надається кристалічній целюлозі (наприклад, мікрокристалічній целюлозі та їм подібним). Як здатний до диспергування у воді полімер зазначають смоли (наприклад, трагакантову камедь, аравійську камедь, гуарову смолу), алгінати (наприклад, алгінат натрію), похідні целюлози (наприклад, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу), желатин, водорозчинний крохмаль, поліакрилові кислоти (наприклад,

Карбомер), поліметакрилову кислоту, полівініловий спирт, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, полікарбофіл, аскорбінову кислоту, пальмітати та їм подібні, і зокрема, первага надається гідроксипропілметилцелюлозі, поліакриловій кислоті, алгінату, желатину, карбоксиметилцелюлозі, полівінілпіролідону і поліетиленгліколю. Гідроксипропілметилцелюлоза є особливо переважною. Як стабілізатор, зазначають цистеїн, тіосорбіт, винну кислоту, лимонну кислоту, карбонат натрію, аскорбінову кислоту, гліцин, сульфіт натрію та їм подібні, і зокрема перевага надається лимоній кислоті і аскорбіновій кислоті.

Сублінгвальний, букальний або засіб, що швидко дезінтегрує у ротовій порожнині, може бути одержаний шляхом змішування сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу і ексіціпієнта за допомогою способу, відомого по суті. Крім того, при необхідності, можуть бути примішані визначені вище допоміжні речовини, такі як змащувальний агент, ізотонічний агент, гідрофільний носій, здатний до диспергування у воді полімер, стабілізатор, барвник, підсолоджувач, консервант та їм подібні. Сублінгвальний, букальний або засіб, що швидко дезінтегрує у ротовій порожнині, одержують шляхом змішування описаних вище компонентів одночасно або з деяким інтервалом часу, потім суміш пресують у таблетки. Для забезпечення придатної твердості, є припустимим, при необхідності, зволоження компонентів перед і після таблетування з використанням розчинника, такого як вода, спирт та їм подібних, з наступним висушуванням, одержуючи продукт.

При одержанні орального мукозального пластиру (плівки), сполуку представленого винаходу або супровідний лікарський засіб і описаний вище, здатний до диспергування у воді полімер (переважно, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу), ексціпієнт та їм подібні розчиняють в розчиннику, такому як вода і їй подібних і потім з одержаного розчину відливають плівку. Крім того, можуть також бути додані допоміжні речовини, такі як пластифікатор, стабілізатор, антиоксидант, консервант, барвник, буферуючий агент, підсолоджувач та їм подібні. Для надання плівці необхідної еластичності може бути доданий гліколь, такий як полієетиленгліколь, пропіленгліколь та їм подібні, або для підвищення адгезії плівки до поверхні слизової оболонки ротової порожнини може бути також доданий біоадгезивний полімер (наприклад, полікарбофіл, карбопол). При відливанні розчин виливають на неадгезивну поверхню, розпилюють рівномірною товщиною (переважно, приблизно від до 1000 мікрон), використовуючи напилювальний пристрій, такий як ракельний ніж і т.п., потім розчин висушують з утворенням плівки. Перевага полягає в тому, що, одержану таким чином плівку сушать при кімнатній температурі або при нагріванні, і потім нарізують на шматочки бажаної площини.

Як переважну лікарську форму, що швидко дезінтегрує у ротовій порожнині, зазначають наприклад, тверді засоби, що швидко розпадаються, що складаються з твердої сітчастої основи, яка містить сполуку представленого винаходу або супровідний лікарський засіб і водорозчинний або вододифузуючий носій, що є інертним відносно сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу. Сітчаста основа утворюється шляхом сублімування розчинника з твердої композиції, що містить розчин сполуки представленого винаходу або супровідний лікарський засіб в придатному розчиннику.

Перевага полягає в тому, що композиція, яка швидко дезінтегрує у ротовій порожнині, містить матрикс-утворюючий агент і вторинний компонент, на додаток до сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу.

Приклади матрикс-утворюючого агента включають желатини, декстрини, тваринні або рослинні протеїни з сої, пшениці, насіння псиліум та їм подібні; каучукові речовини, такі як аравійська камедь, гуарова смола, агар, ксантан та їм подібні; полісахариди; альгінові кислоти; карбоксиметилцелюлози; карагінани; декстрани; пектини; синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідон та їм подібні; речовини, що є похідними комплексу желатин-аравійська камедь та їм подібні. Крім того, матрикс-утворюючий агент включає сахариди, такі як маніт, декстроза, лактоза, галактоза, трегалоза та їм подібні; циклічні сахариди, такі як циклодекстрин і йому подібні; неорганічні солі, такі як фосфат натрію, хлорид натрію, силікат алюмінію та їм подібні; амінокислоти, що мають від 2 до 12 атомів вуглецю, такі як гліцин, 1 - аланін, І -аспарагінова кислота, І-глутамінова кислота, ГІ-гідроксипролін, І-ізолейцин, І-лейцин, І - фенілаланін та їм подібні.

Один або декілька матрикс-утворюючих агентів можуть бути включені в розчин або суспензію перед отвердженням. Матрикс-утворюючі агенти можуть бути присутні на додаток до поверхнево- активної речовини, або можуть бути присутні і за відсутності поверхнево-активної речовини. Матрикс- утворюючі агенти не тільки забезпечує утворення матриксу, але також допомагає підтримати дифузію сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу в розчині або суспензії.

Композиція може містити вторинні компоненти, такі як консервант, антиоксидант, поверхнево- активну речовину, загусник, барвник, рН коригувальний агент, ароматизатор, підсолоджувач, смакувальний агент та їм подібні. Як придатний барвник, зазначають червоний, чорний і жовтий оксиди заліза, ЕО 4. С барвники, такі як ЕО 8. С Віце 2 і ЕО 48. С Кеа 40 та їм подібні, виробництва БЕЇЇї5 5

Емегага. Приклади придатних ароматизаторів включають аромат м'яти, малини, лакриці, апельсину, лимону, грейпфруту, карамелі, ванілі, вишні, винограду і їх комбінації. Приклади придатного рн коригуючого агента включають лимонну кислоту, винну кислоту, фосфорну кислоту, хлорводневу кислоту і малеїнову кислоту. Приклади придатного підсолоджувача включають аспартам, ацесульфам

К і тауматин та їм подібні. Приклади придатного смакового агента включають бікарбонат натрію, іонобмінну смолу, циклодекстрин, що включає сполуки, адсорбенти і мікроїнкапсулюваний апоморфін.

Лікарська форма містить сполуку представленого винаходу або супровідний лікарський засіб в кількості зазвичай від приблизно 0,1 до приблизно 50 мас. 9о, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 30 мас. 95 і, переважно, є лікарськими формами (такими як зазначені вище засоби для сублінгвального, букального шляху введення та їм подібні), що можуть забезпечувати 90 95 або більше розчинення (у воді) сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу в діапазоні часу від приблизно 1 до приблизно 60 хвилин, переважно від приблизно 1 хвилини до приблизно 15 хвилин, більш переважно від приблизно 2 хвилин до приблизно 5 хвилин, і лікарськими формами, що швидко дезінтегрують у ротовій порожнині, і які дезінтегрують в межах від приблизно 1 до приблизно 60 секунд, переважно від приблизно 1 до приблизно 30 секунд, більш переважно від приблизно 1 до приблизно 10 секунд, після потрапляння у ротову порожнину.

Вміст зазначеного вище ексціпієнта становить від приблизно 10 до приблизно 99 мас. 95, переважно від приблизно 30 до приблизно 90 мас. 95, виходячи із загальної маси лікарської форми.

Вміст ВД-циклодекстрину або похідної РД-циклодекстрину становить від приблизно 0 до приблизно 30 мас. 9о, виходячи із загальної маси лікарської форми. Вміст змащувального агента становить від приблизно 0,01 до приблизно 10 мас. 95, переважно від приблизно 1 до приблизно 5 мас. 95, виходячи із загальної маси лікарської форми. Вміст ізотонічного агента становить від приблизно 0,1 до приблизно 90 мас. 95, переважно від приблизно 10 до приблизно 70 мас. 95, виходячи із загальної маси лікарської форми. Вміст гідрофільного носія становить від приблизно 0,1 до приблизно 50 мас. 95, переважно від приблизно 10 до приблизно 30 мас. 95, виходячи із загальної маси лікарської форми. Вміст здатного до диспергування у воді полімеру, становить від приблизно 0,1 до приблизно мас. 95, переважно від приблизно 10 до приблизно 25 мас. 95, виходячи із загальної маси лікарської форми. Вміст стабілізатора становить від приблизно 0,1 до приблизно 10 мас. 95, переважно від приблизно 1 до приблизно 5 мас. 95, виходячи із загальної маси лікарської форми. Крім того, визначена вище лікарська форма, при необхідності, може містити допоміжні речовини, такі як барвник, підсолоджувач, консервант та їм подібні.

Дозування комбінованого агента представленого винаходу змінюється в залежності від виду сполуки представленого винаходу, віку, маси тіла, стану, форми лікарського засобу, способу введення, періоду часу введення та їм подібного і, наприклад, для ракового пацієнта (дорослого, з масою тіла: приблизно 60 кг), комбінований агент вводиться внутрішньовенно, в дозі від приблизно 0,01 до приблизно 1000 мг/кг/день, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг/кг/день, більш переважно від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/кг/день, зокрема, від приблизно 0,1 до приблизно мг/кг"/день, особливо від приблизно 1,5 до приблизно 30 мг/кг/день, в перерахунку на сполуку представленого винаходу або супровідний лікарський засіб, відповідно, один раз або декілька разів на день. Звичайно, оскільки, як визначено вище, доза може змінюватись в залежності від різноманітних умов, іноді можуть бути достатніми кількості менші, ніж визначене вище дозування, крім того, іноді можуть призначатись кількості вищі, ніж в вказаних в інтервалах.

Кількість супровідного лікарського засобу може встановлюватись будь-якої величини, за умови, що не виникають побічні ефекти. Добова доза у перерахунку на супровідний лікарський засіб змінюється в залежності від складності захворювання, віку, статі, маси тіла, відмінностей чутливості у суб'єкта, якому призначають лікування, періоду лікування, інтервалу і характеристик, рецептури, виду фармацевтичного препарату, активності компонентів і т.п., і спеціально не обмежується, і кількість лікарського препарату у випадку перорального введення, наприклад, зазвичай становить від приблизно 0,001 до 2000 мг, переважно від приблизно 0,01 до 500 мг, більш переважно від приблизно 0,1 до 100 мг на 1 кг маси тіла ссавця, яка зазвичай вводиться від 1 до 4 разів на день.

При введенні комбінованого агента представленого винаходу, сполука представленого винаходу може вводитись після введення супровідного лікарського засобу або супровідний лікарський засіб може вводитись після введення сполуки представленого винаходу, хоча вони можуть вводитись і одночасно. Коли вони вводяться з деякими інтервалами, інтервали змінюються в залежності від ефективності інгредієнта, що вводиться, форми лікарського засобу і шляху введення і, наприклад, коли спочатку вводиться супровідний лікарський засіб, сполука представленого винаходу може вводитись в інтервалі часу від ї хвилини до З днів, переважно від 10 хвилин до 1 дня, більш переважно від 15 хвилин до 1 години після введення супровідного лікарського засобу. Коли спочатку вводиться сполука представленого винаходу, супровідний лікарський засіб може вводитись через від 1 хвилини до 1 дня, переважно від 10 хвилин до 6 годин, більш переважно від 15 хвилин до 1 години після введення сполуки представленого винаходу.

В переважному способі введення, наприклад, супровідний лікарський засіб, який сформований у лікарську форму для перорального введення, вводиться перорально в добовій дозі приблизно 0,001- 200 мг/кг, і приблизно через 15 хв. вводиться сполука представленого винаходу, яка сформована у лікарську форму для перорального введення, в добовій дозі приблизно від 0,005 до 100 мг/кг.

Крім того, сполука даного винаходу або комбінований засіб даного винаходу можуть використовуватися одночасно з безмедикаментозною терапією. Точніше, сполука даного винаходу або комбінований засіб даного винаходу можуть поєднуватися з безмедикаментозною терапією, такою як (1) хірургія, (2) гіпертензивна хіміотерапія з використанням ангіотензину ІІ і т.п., (3) генна терапія, (4) термотерапія, (5) кріотерапія, (6) лазерне припалювання, (7) радіотерапія і т.ін.

Наприклад, використовуючи сполуку даного винаходу або комбінований засіб даного винаходу перед або після хірургічного втручання і т.п., або перед або після комбінованого лікування двома або трьома їх видами, можуть бути досягнуті такі ефекти, як запобігання появі резистентності, пролонгування безрецидивної виживаності, пригнічення метастазування раку або повторних проявів, продовження життя та їм подібні.

Крім того, можливо поєднувати лікування сполукою даного винаходу або комбінованим засобом даного винаходу з допоміжною терапією (і) введення антибіотиків (наприклад, р-лактамного типу, таких як панспорин і подібні, макролідного типу, такі як кларитроміцин та їм подібні.) для лікування ускладнень внаслідок різних інфекційних захворювань, (ії) введення висококалорійних вливань, амінокислотних препаратів або загальних вітамінних препаратів для компенсування недостатності харчування, (ії) введення морфіну для послаблення болю, (ім) введення фармацевтичного засобу для пом'якшення побічних ефектів, таких як нудота, блювота, анорексія, діарея, лейкопенія, тромбоцитопенія, зменшення концентрації гемоглобіну, втрата волосся, гепатопатія, нефропатія, ДВЗ- синдром, лихоманка та їм подібні і (м) введення фармацевтичного агента для пригнічення множинної стійкості до лікарських препаратів проти раку і т.п.|.

Переважно сполуку даного винаходу або комбінований засіб даного винаходу вводять орально (включаючи препарати тривалого вивільнення), внутрішньовенно (включаючи болюси, інфузії та клатрати), підшкірно та внутрішньом'язово (включаючи болюси, інфузії та препарати тривалого вивільнення), трансдермально, внутрішньопухлинно або проксимально перед або після здійснення вищеописаного лікування.

Як період для введення сполуки даного винаходу або комбінованого засобу даного винаходу перед хірургічним втручанням і т.п. може бути, наприклад, зазначений період, в якому здійснюють 1 - разове введення протягом від 30 хвилин до 24 годин до хірургічного втручання і т.п., або введення в 1-

З цикли за період від приблизно З місяців до б місяців перед хірургічним втручанням і т.п. В такий спосіб хірургічне втручання і т.п. може бути здійснене легко, оскільки, наприклад, ракова тканина повинна бути зменшитися внаслідок введення сполуки даного винаходу або комбінованого засобу даного винаходу перед хірургічним втручанням і т.п.

Як період для введення сполуки даного винаходу або комбінованого засобу даного винаходу після хірургічного втручання і т.п., може бути, наприклад, зазначений період, протягом якого здійснюють повторне введення за час від приблизно декількох тижнів до З місяців після хірургічного втручання і т.п. Таким чином, підвищується ефект хірургічного втручання і т.п. завдяки введеню сполуки даного винаходу або комбінованого засобу даного винаходу після хірургічного втручання і т.п...

Приклади

Даний винахід пояснюється детально з наступним посиланням на Допоміжні Приклади, Приклади,

Приклади Рецептур та Експериментальні Приклади, які не повинні розглядатися як обмежувальні.

В Допоміжних Прикладах і Прикладах, чистоту сполук визначали при наступних умовах здійснення

ВЕРХ. вимірювальний прилад: система ЗНІМАО2И Согрогайоп І. С-10 Амр колонка: САРБЕЇ. РАК С1800120 5-3 мкм, 2,0 х 50 мм розчинник: Розчин А; 0,1 95 розчин трифтороцтової кислоти у воді,

Розчин В; 0,1 95 розчин трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі градієнтний цикл: 0,00 хвилин (Розчин А/Розчин В-90/10), 4,00 хвилини (Розчин А/Розчин В-5/95), 5,50 хвилин (Розчин А/Розчин В-5/95), 5,51 хвилин (Розчин А/Розчин В-90/10), 8,00 хвилин (Розчин

А/Розчин В-90/10) об'єм ін'єкції: 2 мкл швидкість протікання: 0,5 мл/хв. метод визначення: УФ 220 нм

В Допоміжних Прикладах і Прикладах очищення сполук здійснювали за допомогою препаративної

ВЕРХ при наступних умовах. 1) вимірювальний прилад: система очищення з високою продуктивністю, сіїзоп Сотрапу Іпс. колонка: УМО СотрБбіРгер 005-А, 5-5 мкм, 50 х 20 мм метод визначення: УФ 220 нм розчинник: Розчин А; 0,1 95 розчин трифтороцтової кислоти у воді,

Розчин В; 0,1 95 розчин трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі градієнтний цикл: типовий приклад 0,00 хвилин (Розчин А/Розчин В-98/2), 1,00 хвилина (Розчин

А/Розчин В-98/2), 5,20 хвилин (Розчин А/Розчин В-0/100), 6,40 хвилин (Розчин А/Розчин В-0/100), 6,50 хвилин (Розчин А/Розчин В-98/2), 6,60 хвилин (Розчин А/Розчин В-98/2), Пом/ гасе: 25 мл/хв. або 0,00 хвилин (Розчин А/Розчин В-90/10), 1,00 хвилина (Розчин А/Розчин В-90/10), 4,00 хвилини (Розчин А/Розчин В-10/95), 8,50 хвилин (Розчин А/Розчин В-10/95), 8,60 хвилин (Розчин А/Розчин

В-90/10), 8,70 хвилин (Розчин А/Розчин В-90/10) швидкість протікання: 20 мл/хв. 2) вимірювальний прилад: система очищення з високою продуктивністю, біїзоп Сотрапу Іпс. колонка: УМО СотрбіРгер, РгоС18 К5, 5-5 мкм, 20 х 50 мм (УМС) розчинник: Розчин А; 10 мМ розчин карбонату амонію у воді,

Розчин В; ацетонітрил градієнтний цикл: 0,00 хвилин (Розчин А/Розчин В-95/5), 2,00 хвилини (Розчин А/Розчин В-95/5), 4,02 хвилини (Розчин А/Розчин В-5/95), 6,40 хвилин (Розчин А/Розчин В-5/95), 6,50 хвилин (Розчин

А/Розчин В-95/5), 8,00 хвилин (Розчин А/Розчин В-95/5) 3) вимірювальний прилад: система очищення з високою продуктивністю, сіїзоп Сотрапу Іпс. колонка: УМО СотрбіРгер, РгоС18 К5, 5-5 мкм, 20 х 50 мм (УМС) розчинник: Розчин А; 0,1 95 розчин трифтороцтової кислоти у воді,

Розчин В; 0,1 95 розчин трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі градієнтний цикл: 0,00 хвилин (Розчин А/Розчин В-98/2), 1,00 хвилина (Розчин А/Розчин В-98/2), 5,20 хвилин (Розчин А/Розчин В-60/40), 5,40 хвилин (Розчин А/Розчин В-5/95), 6,40 хвилин (Розчин

А/Розчин В-5/95), 6,50 хвилин (Розчин А/Розчин В-98/2), 6,60 хвилин (Розчин А/Розчин В-98/2) об'єм ін'єкції: 500 мкл, швидкість протікання: 20 мл/хв., метод визначення: УФ 220 нм, 254 нм

В Допоміжних Прикладах і Прикладах, мас-спектр (ММ) визначали при наступних умовах. вимірювальний прилад: Місгота55 ріаногт ІІ або УМаїег5 2МО метод іонізації: хімічна іонізація при атмосферному тиску (АРСІ) або метод іонізації бомбардуванням електронів (електро-спрей іонізація: Е5І)

В Допоміжних Прикладах і Прикладах ВЕРХ-мас-спектр (РХ-МС) визначали при наступних умовах. 1) вимірювальний прилад: Місготав5 2МО, Адіепі Тесппоїодіе5 НР1100 ї 1200 РХ/)МСО колонка: САРСЕЇ ЇЇ РАК С1800С1120, 5-3 мкм, 1,5 х 35 мм розчинник: РОЗЧИН А; 0,05 95 розчин трифтороцтової кислоти у воді,

РОЗЧИН В; 0,04 95 розчин трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі градієнтний цикл: 0,00 хвилин (Розчин А/Розчин В-90/10), 2,00 хвилини (Розчин А/Розчин В-5/95), 2,15 хвилин (Розчин А/Розчин В-5/95), 2,76 хвилин (Розчин А/Розчин В-90/10), 3,45 хвилин (Розчин

А/Розчин В-90/10) об'єм ін'єкції: 2 мкл швидкість протікання: 0,5 мл/хв. метод визначення: УФ 220 нм метод іонізації: метод іонізації бомбардуванням електронів (електро-спрей іонізація: ЕБІ) 2) вимірювальний прилад: Умаїегв5, 4-СпП РХ/МС система з МОХ колонка: САРСЕЇ ЇЇ. РАК С18 Об-120, 5-3 мкм, 1,5 х 35 мм (Зпізеїдо Со., (а) розчинник: Розчин А; 5 мМ розчин ацетату амонію у воді,

Розчин В; 5 мм розчин ацетату амонію в ацетонітрилі градієнтний цикл: градієнт: 0,00 хвилин (Розчин А/Розчин В-100/0), 2,00 хвилини (Розчин А/Розчин

В-0/100), 3,00 хвилини (Розчин А/Розчин В-0/100), 3,01 хвилин (Розчин А/Розчин В-100/0), 3,30 хвилин (Розчин А/Розчин В-100/0) об'єм ін'єкції: 2 мкл, швидкість протікання: 0,5 мл/хв., метод визначення: УФ 220 нм метод іонізації: електро-спрей іонізація(Е5І) режим вимірювання: повне сканування (позитивні -- негативні іони) інтервал значень виміряних мас: т/2-:150-750

ІН-ЯМР спектр знімали з використанням тетраметилсилану як внутрішнього стандарту, використовуючи ВКОКЕВ АМАМСЕ ЮРХ-300 (300 МГц), АМ300 (300 МГц), АМ400 (400 МГц) ї МАКІАМ

Мегсигу-300 (300 МГ), і всі значення 5 виражені в млн.ч.

Як апарат для мікрохвильових реакцій використовували Етгу5 Оріїті7ег, Віоїаде дарап ца.

Якщо не зазначено інше, числові значення змішаного розчинника показують об'ємні співвідношення змішування кожного розчинника. Якщо не зазначено інше, 95 означає мас. 95. Оскільки кімнатна температура (температура навколишнього середовища) в даному описі означає температуру від приблизно 10 "С до приблизно 35 "С, вона, зокрема, точно не обмежувалась.

Інші абревіатури, використовувані в даному описі, означають наступне: с: синглет д: дублет т: триплет к: квартет м: мультиплет секст: секстет ш: широкий у: константа розщеплення

Гц: Герц

СОсі»: дейтерійований хлороформ

ДМСО-дв: диметилсульфоксид-дйв

Срзор: дейтерійований метанол "Н-ЯМР: протонний ядерний магнітний резонанс

РХ/МС: спектр рідинної хроматографії-мас-спектрометрії

ОМЕ: М, М-диметилформамід

ДМСО: диметилсульфоксид

ТГФ: тетрагідрофуран

МОР: водорозчинний карбодіїмід -- (1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду) гідрохлорид

НОВ: 1-гідроксибензотриазол

Вос: трет-бутоксикарбоніл

КСО»: карбонат калію

М: мольна концентрація

Допоміжний Приклад 1

Одержання етил 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилату он

СОС"

М ()

Н

До розчину метилантранілату (121 г, 0,8 моль) і діетилмалонату (128 г, 0,8 моль) в етанолі (900 мл) додавали 2095 розчин (274 г) етоксиду натрію в етанолі, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Етанол випаровували, і суміш перемішували при 140 "С протягом 12 годин. Після охолодження одержану тверду речовину промивали діеєтиловим етером і розчиняли у воді. Нерозчинні матеріали відфільтровували, фільтрат підкислювали 5М хлорводневою кислотою, і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (161 г, 86 95) у вигляді блідо-жовтого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,31 (ЗН, т, У-7,1 Гу), 4,34 (2Н, к, 9У-7,1 Гу), 7,19-7,29 (2Н, м), 7,63 (ІН, тд, 9У-7,8, 1,2 Гц), 7,94 (1Н, д, У-8,1 Гц), 11,51 (1Н, ш с), 13,40 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 2

Одержання етил 2,4-дихлорхінолін-3-карбоксилату

СІ о о

М СІ

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 1 (75 г, 0,32 моль) і оксихлориду фосфору (200 мл) перемішували при 110 "С протягом 6 годин. Після охолодження реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, залишок розчиняли у незначній кількості етилацетату і суміш виливали на льодяну воду. Одержану суміш екстрагували етилацетатом, і екстракт послідовно промивали 1М водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/5), одержуючи вказану в заголовку сполуку (68 г, 79 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІЗз) 5: 1,47 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 4,54 (2Н, к, 9У-7,2 Гц), 7,71 (ІН, т, 9-7,5 Гу), 7,85 (ІН, т, У-7,5 Гц), 8,06 (1Н, д, 9У-8,2 Гц), 8,24 (1Н, д, У-8,2 Гу).

Допоміжний Приклад З

Одержання етил 4-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилату

СІ

ССО"

М Ф)

Н

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 2 (68,0 г, 0,25 моль) і ацетату натрію (21,7 г, 0,26 моль) у оцтовій кислоті (200 мл) перемішували при 120 "С протягом 20 годин. Після охолодження реакційну суміш додавали до води, і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (58,8 г, 94 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІЗз) 5: 1,46 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 4,53 (2Н, к, 9У-7,2 Гц), 7,34 (1Н, т, У-7,8 Гц), 7,43 (ІН, д, У-8,1 Гу), 7,63 (1Н, т, 9У-7,8 Гу), 8,00 (1Н, д, 9У-8,1 Гц), 12,41 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 4

Одержання етил 4-хлор-2-оксо-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилату

СІ

СОС" м со рі

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу З (10,0 г, 39,7 ммоль) у ДМФ (160 мл) додавали гідрид натрію (60 95 у маслі, 1,7 г, 41,7 ммоль) при охолодженні на льоду. і суміш перемішували протягом 15 хвилин. До одержаної суміші додавали фенацилбромід (8,7 г, 43,7 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш додавали до води (1,5 л) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/2-1/1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,5 г, 71 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 1,42 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 4,47 (2Н, к, 9-7,2 Гу), 5,80 (2Н, с), 7,02 (1Н, д, 9-8,1 Гу), 7,34 (1Н, т, У-7,8 Гу), 7,53-7,60 (ЗН, м), 7,65-7,70 (1Н, м), 8,06-8,13 (ЗН, м).

Допоміжний Приклад 5

Одержання 3-гідрокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-карбоксилату

СО щі ж он

Мм'со рі 965 розчин (17,2 г, 50,5 ммоль) етоксиду натрію в етанолі розбавляли етанолом (50 мл), до одержаного розчину додавали етилтіогліколят (6,1 г, 50,5 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. До суміші додавали сполуку Допоміжного Прикладу 4 (9,3 г, 25,3 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли льодяною водою (50 мл), додавали 2М хлорводневу кислоту (30 мл) і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали водою і діетиловим етером, і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,0 г, 96 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,32 (ЗН, т, 9-7,0 Гу), 4,25-4,35 (2Н, м), 6,01 (2Н, с), 7,40 (1Н, т,

У7,2 Гу), 7,55-7,67 (4Н, м), 7,77 (1Н, т, У-7,5 Гц), 8,00-8,07 (1Н, м), 8,07-8,19 (2Н, м), 10,40-10,65 (1Н, щш).

Допоміжний Приклад 6

Одержання З3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с)Їхінолін-2-карбоксилату

СОЕЇ ж ж ОМе

М .6) рі

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 5 (7,0 г, 17,1 ммоль) і ОВИ (4,3 г, 18,3 ммоль) у ДМФ (150 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, і додавали йодметан (4,0 г, 28,0 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин і концентрували при пониженому тиску. Залишок розбавляли водою і двічі екстрагували сумішшю розчинників етилацетат-

ТГФ. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали сумішшю розчинників етилацетат- діетиловий етер і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,7 г, 79 Фо) у вигляді блідо-зеленого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,34 (ЗН, т, У-7,1 Гу), 3,95 (ЗН, с), 4,34 (2Н, к, 9-71 Гц), 5,98 (2Н, с), 7,37 (ІН, т, У-7,5 Гу), 7,49 (1Н, д, У-8,7 Гц), 7,57-7,67 (ЗН, м), 7,76 (1ТН, т, У-7,5 Гу), 8,06 (1Н, д, 9У-7,8

Гц), 8,16-8,19 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 7

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2-карбонової кислоти сон щі хм ОМе

МО рі

Суміш розчину сполуки Допоміжного Прикладу б (5,7 г, 13,5 ммоль) і 2М водного розчину гідроксиду натрію (60 мл) у ТГФ (200 мл)-етанол (100 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш нейтралізували 2М хлорводневою кислотою (60 мл) і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину послідовно промивали водою і діетиловим етером і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,2 г, 79 95) у вигляді блідо-рожевого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 3,93 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, У-7,8 Гу), 7,48 (1Н, д, 9У-8,7 Гу), 7,56-7,67 (ЗН, м), 7,77 (ІН, т, 9У-7,2 Гу), 8,04 (1Н, дд, 9У-8,1, 1,2 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 8

Одержання 3-етокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2-с)хінолін-2-карбоксилату со ж - Фі

М о; рі

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (461 мг, 87 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки (500 мг, 1,22 ммоль)

Допоміжного Прикладу 5, ОВИ (280 мг, 1,84 ммоль) і йодетану (302 мг, 1,84 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,34 (6Н, т, 9У-7,0 Гц), 4,21 (2Н, к, 9У-7,0 Гц), 4,34 (2Н, к, 9У-7,0 Гу), 5,98 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, У-7,5 Гу), 7,49 (1Н, д, У-8,4 Гу), 7,57-7,67 (ЗН, м), 7,76 (1Н, т, 9У-7,2 Гу), 8,06 (ІН, дд, У-7,8, 1,2 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 9

Одержання З-етокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-карбонової кислоти од ще т ОЇ

М 6)

Х

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (392 мг, 95 95) одержували у вигляді блідо-рожевого порошку із сполуки (440 мг, 1,01 ммоль)

Допоміжного Прикладу 8. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,33 (ЗН, т, 9-7,0 Гц), 4,20 (2Н, к, 9У-7,0 Гц), 6,00 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9-7,5 Гц), 7,47 (ІН, д, У-8,4 Гц), 7,56-7,67 (ЗН, м), 7,77 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 8,04 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,2 Гу), 8,16-8,19 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 10

Одержання етил 4-хлор-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилату

СІ

СС

М о; мес -

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 4, вказану в заголовку сполуку (10,8 г, 79 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки (10,0 г, 39,8 ммоль) Допоміжного

Прикладу З і 4-метоксибензилхлориду (7,48 мл, 47,8 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,34 (ЗН, т, У-7,1 Гу), 3,70 (ЗН, с), 4,40 (2Н, к, 9-71 Гц), 5,48 (2Н, с), 6,89 (2Н, д, 9-8,7 Гу), 7,19 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,42 (1Н, т, У-7,8 Гц), 7,61 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,69-7,75 (1Н, м), 8,04 (1Н, дд, У-7,8,1,2 Гу).

Допоміжний Приклад 11

Одержання 3-гідрокси-5-(4-метоксибензил)-4-оксо-4,5-дигідротієно|ЇЗ3,2-с|хінолін-2-карбоксилату

СО

ТЗ

У ОН ще хе, мМео .

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку (10,4 г, 88 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки (10,6 г, 31,0 ммоль) Допоміжного

Прикладу 10. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,32 (ЗН, т, У-7,0 Гц), 3,70 (ЗН, с), 4,32 (2Н, к, 9-7,0 Гц), 5,53 (2Н, с), 6,87 (2Н, д, 9У-8,9 Гц), 7,23 (2Н, д, 9У-8,9 Гц), 7,34-7,39 (1Н, м), 7,58-7,66 (2Н, м), 8,00-8,03 (1Н, м), 10,77 (ІН, с).

Допоміжний Приклад 12

Одержання З3-метокси-5-(4-метоксибензил)-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-карбоксилату

СОЇ ж п ОМе

Мо мМео о

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (5,2 г, 64 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки (7,5 г, 19,8 ммоль) Допоміжного

Прикладу 11. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,34 (ЗН, т, У-7,1 Гу), 3,70 (ЗН, с), 4,01 (ЗН, с), 4,34 (2Н, к, 9-71 Гу), 5,50 (2Н, с), 6,87 (2Н, д, 9-8,7 Гц), 7,20 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,27-7,32 (1Н, м), 7,48-7,60 (2Н, м), 8,01 (1Н, дд, У-7,7, 1,4 Гу).

Допоміжний Приклад 13

Одержання З-метокси-5-(4-метоксибензил)-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2-карбонової кислоти

СО,Н щі с ОМе

М о)

Ме .

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (4,75 г, 98 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки (5,0 г, 12,3 ммоль) Допоміжного

Прикладу 12. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 3,70 (ЗН, с), 3,93 (ЗН, с), 5,51 (2Н, с), 6,87 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,20 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,27-7,32 (1Н, м), 7,48-7,59 (2Н, м), 7,99 (1Н, дд, У-7,8, 1,2 Гу), 13,40 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 14

Одержання 1-(піридин-2-ілметил)-2Н-3,1-бензооксазин-2,А(1Н)-діону (о) со рин че т

АМ

До розчину ізатового ангідриду (25.4 г, 0,156 моль) у ДМФ (300 мл) додавали 2- (хлорметил)піридину гідрохлорид (28,1 г, 0,171 моль) і гідрид натрію (66 95 у маслі, 12,5 г, 0,34 моль) при охолодженні на льоду. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 42 годин. До реакційної суміші додавали воду (750 мл) і суміш охолоджували на льоду. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації і перекристалізовували з ацетон-дізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (13,4 г, 34 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО -ав) 6:5,36 (2Н, с), 7,24-7,34 (ЗН, м), 7,49 (1Н, д, 9У-8,1 Гу), 7,73 (1Н, ддд, 9-8,6, 7,2, 1,5 Гц), 7,77 (1Н, тд, 9У-7,7, 1,6 Гу), 8,03 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,8 Гу), 8,50 (1Н, ддд, У-4,9, 1,7, 1,0

Гу).

Допоміжний Приклад 15

Одержання етил 4-гідрокси-2-оксо-1-(піридин-2-ілметил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилату он зи БОБ шк

М о -х

М

До розчину діетилмалонату (15,6 г, 97,4 ммоль) у ДМФ (90 мл) додавали гідрид натрію (66 95 у маслі, 2,60 г, 72 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при тій же температурі протягом 10 хвилин. До одержаної суміші незначними частинами додавали сполуку Допоміжного

Прикладу 14 (16,5 г, 64,9 ммоль) і суміш перемішували при 120 "С протягом 6 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали льодяну воду і суміш промивали діетиловим етером. Водний шар трохи підлуговували 5М хлорводневою кислотою (8 мл) при охолодженні на льоду. Осаджені кристали збирали шляхом фільтрації, промивали водою і перекристалізовували з етилацетат-діззопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку

(12,8 г, 60 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 1,50 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 4,53 (2Н, к, 9У-7,1 Гу), 5,61 (2Н, ш с), 7,12-7,18 (2Н, м), 7,18-7,25 (1Н, м), 7,36 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,51-7,59 (2Н, м), 8,18 (1Н, дд, уУ-8,3, 1,7 Гу), 8,56 (1Н, дд, 9-5,3, 2,0 Гц), 14,53 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 16

Одержання етил 4-хлор-2-оксо-1-(піридин-2-ілметил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилату

СІ

СО

Су ри

М Ф)

Ше -М

До суміші сполуки Допоміжного Прикладу 15 (16,1 г, 49,6 ммоль) і толуолу (50 мл) додавали оксихлорид фосфору (12 мл, 0,13 моль) і суміш перемішували при 110 С протягом 1 години.

Реакційну суміш залишали охолоджуватися і шляхом декантації видаляли розчинник. До залишку додавали воду і суміш промивали дієтиловим етером. Водний шар нейтралізували карбонатом натрію і двічі екстрагували хлороформом. Об'єднаний органічний шар промивали водою і насиченим сольвим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/1-3/1) і кристалізували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,54 г, 15 Урв). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5: 1,44 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 4,50 (2Н, к, 9У-7,2 Гц), 5,64 (2Н, ш с), 7,15-7,26 (2Н, м), 7,91 (1Н, ддд, У-8,2, 5,9, 2,3 Гц), 7,52-7,63 (ЗН, м), 8,06 (1Н, дт, уУ-7,8, 0,8 Гц), 8,56 (1Н, ддд, 3-4,7,1,9,0,8 Гу).

Допоміжний Приклад 17

Одержання 3-гідрокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2-карбоксилату

СО»!

Р ср Он

М о п -М 95 розчин (4,51 г, 13 ммоль) етоксиду натрію в етанолі розбавляли етанолом (15 мл) і до одержаного розчину додавали етилтіогліколят (1,74 мл, 15,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. До суміші додавали сполуку Допоміжного Прикладу 16 (2,27 г, 6,62 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5,5 годин. Реакційну суміш нейтралізували льодяною водою і 2М хлорводневою кислотою (3,2 мл) при охолодженні на льоду, і двічі екстрагували хлороформом. Об'єднаний органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Одержану тверду речовину промивали етанолом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,50 г, 99 Фо). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 1,43 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 4,43 (2Н, к, У-7,1 Гу), 5,69 (2Н, ш с), 7,16-7,24 (2Н, м), 7,25-7,32 (1Н, м), 7,49 (1Н, ддд, 9У-8,6, 7,1, 1,5 Гу), 7,57 (1Н, д, 9-81 Гу), 7,60 (1Н, тд, 9-7,7, 1,8

Гу), 7,82 (1Н, дд, 9У-8,1, 1,5 Гц), 8,57 (1Н, ддд, У-4,9, 1,6,0,8 Гі), 10,68 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 18

Одержання З3-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-карбоксилату

СО щ рик З

М о

Ще -М

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 17 (2,26 г, 5,94 ммоль) у ДМФ (20 мл) додавали ОВО (1,06 мл, 7,09 ммоль) і до одержаного розчину додавали йодметан (0,74 мл, 12 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин, додавали воду і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою, 0,5М розчином гідроксиду натрію і водою, сушили шляхом пропускання через основний силікагель (елюювали етилацетатом) і концентрували при пониженому тиску. Залишок кристалізували з етилацетат-діїзопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,16 г, 50 95). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІзв) 6: 1,43 (ЗН, т, 9У-7,1 Гц), 4,17 (ЗН, с), 4,41 (2Н, к, 9-71 Гу), 5,70 (2Н, ш с), 7,14-7,26 (ЗН, м), 7,45 (1Н, ддд, 9У-8,6, 7,0, 1,6 Гц), 7,51 (1ІН, дд, 9У-8,6, 0,8 Гу), 7,57 (1Н, тд, 9У9-7,7, 1,8

Гц), 7,83 (1Н, ддд, 927,7, 1,5, 0,3 Гц), 8,57 (1Н, ддд, 4-5,0, 2,0, 0,9 Гц).

Допоміжний Приклад 19

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієно|ЇЗ3,2-с|хінолін-2-карбонової кислоти

СОН

5- гох с ОоМе

М о

І м

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 18 (1,21 г, 3,07 ммоль) у ТГФ (10 мл) і етанолу (10 мл) додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (1,2 мл, 6,0 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, додавали етанол (5 мл) і суміш перемішували протягом наступних 135 хвилин. Реакційну суміш охолоджували на льоду, нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (6,0 мл) і додавали хлороформ і воду. Органічний шар відділяли і водний шар двічі екстрагували хлороформом. Об'єднаний органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску.

Залишок перекристалізовували з хлороформ-діїзопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,11 г, 99 Урв). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 3,96 (ЗН, с), 5,65 (2Н, с), 7,23-7,33 (ЗН, м), 7,43 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,54 (1Н, ддд, 9У-8,6, 7,3, 1,4 Гц), 7,73 (1Н, тд, 9У-7,7, 1,9 Гц), 7,97-8,02 (1Н, м), 8,45-8,48 (1Н, м), 13,38 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 20

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|З3,2-с|хінолін-2- карбоксилату

СОзЕ! сте с р . м о ОЕЇ 05 і ьо

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 5 (1,35 г, 3,31 ммоль) у ДМФ (20 мл) додавали ОВИУ (1,48 мл, 9,90 ммоль) і 2-брометилетиловий етер (1,12 мл, 9,93 ммоль), і суміш перемішували при 60 "С протягом 30 годин. До реакційної суміші додавали хлороформ і воду, органічний шар відділяли і водний шар екстрагували хлороформом. Об'єднаний органічний шар промивали 0,5М розчином гідроксиду натрію і водою і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/3-2/3) і перекристалізовували з дихлорметан-діїзопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,36 г, 86 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) 5: 1,17 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 1,43 (ЗН, т, 9-71 Гу), 3,56 (2Н, к, 9-71 Гу), 3,89 (2Н, дд, 9-5,5, 4,6 Гц), 4,40 (2Н, к, 9-71 Гц), 4,45 (2Н, дд, 9У-5,5, 4,6 Гц), 5,85 (2Н, с), 6,97 (1Н, д, 9У-8,1

Гу, 7,21-7,28 (1Н, м), 7,45 (1Н, ддд, 9У-8,7, 7,2, 1,4 Гц), 7,51-7,58 (2Н, м), 7,63-7,69 (1Н, м), 7,86 (1Н, дд, 9-7,8, 1,5 Гу), 8,07-8,12 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 21

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|З3,2-с|хінолін-2- карбонової кислоти

СОН

Р со

М' ОЕ! ря

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 20 (1,20 г, 2,50 ммоль) у ТГФ (16 мл) і етанолу (16 мл) додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл, 5,0 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш підкислювали 1М хлорводневою кислотою і додавали воду. Осаджені кристали збирали за допомогою фільтрації і промивали водою, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,09 г, 97 У). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,01 (ЗН, т, У-6,9 Гц), 3,40 (2Н, к, 9У-6,9 Гц), 3,71 (2Н, т, 9-5,0 Гц), 4,30 (2Н, т, У-5,0 Гу), 5,97 (2Н, с), 7,33 (1Н, т, 9У-7,7 Гу), 7,46 (1Н, д, У-8,7 Гу), 7,54-7,66 (ЗН, м), 7,76 (ІН, т, У-7,2 Гу), 8,02 (1Н, д, У-7,8 Гу), 8,16 (2Н, д, 9-7,5 Гу), 13,27 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 22

Одержання 3-гідрокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідрофурої|З3,2-с)хінолін-2-карбоксилату

СО й -

М (в, х

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку (1,10 г, 69 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 4 (1,50 г, 4,06 ммоль), 20 95 розчину (2,76 г, 8,11 ммоль) етоксиду натрію в етанолі і етилгліколяті (1,01 г, 9,73 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,34 (ЗН, т, 9У-7,1 Гц), 4,35 (2Н, к, 9-7,1 Гц), 5,96 (2Н, с), 7,39 (1Н, т,

У7,7 Гу), 7,51 (ІН, д, У-8,4 Гц), 7,60-7,67 (ЗН, м), 7,74-7,79 (1Н, м), 8,05 (1Н, дд, 9-7,7, 1,4 Гц), 8,15- 8,18 (2Н, м), 9,80-11,10 (1Н, ш).

Допоміжний Приклад 23

Одержання 3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідрофурої|3,2-с)хінолін-2-карбоксилату

СО

8

ССС Щ що

МОТО я

Ше

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (250 мг, 23 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 22 (1,05 г, 2,688 ммоль), ОВИи (612 мг, 4,02 ммоль) і йодметану (250 мкл, 4,02 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35 (ЗН, т, У-7,1 Гц), 4,14 (ЗН, с), 4,37 (2Н, к, 9-71 Гц), 5,99 (2Н, с), 7,39-7,45 (1Н, м), 7,55 (ІН, д, У-8,7 Гц), 7,62-7,68 (ЗН, м), 7,74-7,80 (1Н, м), 8,09 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,5 Гу), 8,16-8,18 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 24

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідрофуроїЇЗ,2-с)хінолін-2-карбонової кислоти сен /

Ж

С ще ОоМе рин й Мм'То о. і жд

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (160 мг, 72 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 23 (240 мг, 0,592 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (1,0 мл) і етанолу (14 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 4,12 (ЗН, с), 5,99 (2Н, с), 7,42 (1Н, т, У-7,6 Гу), 7,54 (1Н, д, 9У-7,8 Гц), 7,62-7,67 (ЗН, м), 7,77 (1Н, т, У-7,8 Гц), 8,07 (1Н, дд, 9У-7,6, 1,5 Гц), 8,16-8,18 (2Н, м), 12,60-1410 (1Н, щш).

Допоміжний Приклад 25

Одержання етил 4-(2-етокси-2-оксоетил)(метил)аміно|-2-оксо-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1,2- дигідрохінолін-3-карбоксилату сої

Ме. ср по

М о) в

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 4 (24,1 г, 65,2 ммоль), гідрохлориду етилового естеру саркозину (12,0 г, 78,2 ммоль), триетиламіну (18,1 мл, 130 ммоль) і етанолу (200 мл) перемішували при 85 "С протягом 15 годин, потім додавали гідрохлорид етилового естеру саркозину (3,00 г, 19,6 ммоль) і триетиламін (18,1 мл, 130 ммоль), і суміш перемішували при 85 "С протягом 7 годин. Після охолодження, до реакційної суміші додавали воду і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (24,6 г, 84 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,21-1,31 (6Н, м), 2,93 (ЗН, с), 3,95 (2Н, с), 4,15-4,31 (4Н, м), 5,87 (2Н, с), 7,31 (ІН, т, У-7,8 Гц), 7,40 (1Н, д, 9У-8,4 Гц), 7,55-7,65 (ЗН, м), 7,72-7,78 (1Н, м), 8,05 (1Н, дд, 9-7,8, 1,5 Гу), 8,12-8,15 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 26

Одержання 3-гідрокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-с)хінолін-2- карбоксилату

Ме со

М х

С п он

Шо) (6) -е

ШО и

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 25 (1,25 г, 2,77 ммоль), 20 95 розчину (1,23 г, 3,33 ммоль) етоксиду натрію в етанолі і етанолу (25 мл) перемішували при 55 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли водою, додавали 1М хлорводневу кислоту (5 мл) і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали водою, етанолом і етилацетатом, і перекристалізовували з диметилформамід-етанол, одержуючи вказану в заголовку сполуку (760 мг, 68 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,33 (ЗН, т, У-7,2 Гу), 4,30-4,38 (5Н, м), 5,93 (2Н, с), 7,30-7,40 (2Н, м), 7,48-7,53 (1Н, м), 7,61-7,66 (2Н, м), 7,73-7,79 (1Н, м), 8,15-8,18 (2Н, м), 8,34-8,37 (1Н, м), 9,00 (ІН, с).

Допоміжний Приклад 27

Одержання 3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-с)хінолін-2- карбоксилату

Ме со. "М х а ОоМе

М (Ф) 7

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (420 мг, 55 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 26 (740 мг, 1,83 ммоль), ОВИи (410 мкл, 2,74 ммоль) і йодметану (171 мкл, 2,74 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35 (ЗН, т, 9У-7,1 Гц), 3,89 (ЗН, с), 4,29-4,37 (5Н, м), 5,96 (2Н, с), 7,30-7,40 (2Н, м), 7,48-7,53 (1Н, м), 7,61-7,66 (2Н, м), 7,73-7,78 (1Н, м), 8,15-8,18 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, 9-8,3, 1,4 Гу).

Допоміжний Приклад 28

Одержання 3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-с)хінолін-2- карбонової кислоти

Ме Со "М Х

Фо ОоМе -ї тмМто о

ЩІ п

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (345 мг, 91 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 27 (405 мг, 0,968 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (1,5 мл) і етанолу (15 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 3,88 (ЗН, с), 4,31 (ЗН, с), 5,95 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,46-7,52 (ІН, м), 7,61-7,66 (2Н, м), 7,73-7,78 (1Н, м), 8,16-8,18 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, У-8,3, 1,1 Гц), 12,92 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 29

Одержання /3-етокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-с)хінолін-2- карбоксилату

Ме со щ-ї х с сг ої ри

М о о

ЩІ ай

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (2,10 г, кільк) одержували у вигляді білого порошку із сполуки (1,90 г, 4,70 ммоль)

Допоміжного Прикладу 26, ОВИ (1,05 мл, 7,05 ммоль) і йодетану (564 мкл, 7,05 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,27-1,37 (6Н, м), 4,16 (2Н, к, У-6,9 Гц), 4,29-4,36 (5Н, м), 5,95 (2Н, с), 7,27-7,39 (2Н, м), 7,50 (1Н, т, У-8,0 Гу), 7,63 (2Н, т, У-7,3 Гу), 7,76 (1Н, т, У-7,4 Гу), 8,17 (2Н, д, 9-73

Гц), 8,38 (ТН, д, 9У-8,1 Гц).

Допоміжний Приклад 30

Одержання /3-етокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-с)хінолін-2- карбонової кислоти

Ме Сон я т ог

М о) р:

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (1,62 г, 89 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 29 (1,95 г, 4,51 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (2,0 мл) і етанолу (14 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,27 (ЗН, т, 9-7,0 Гц), 4,16 (2Н, к, 9-7,0 Гу), 4,31 (ЗН, с), 5,95 (2Н, с), 7,27-7,39 (2Н, м), 7,49 (1Н, т, У-7,4 Гц), 7,63 (2Н, т, 9У-7,4 Гц), 7,76 (1ТН, т, У-7,4 Гу), 8,15-8,18 (2Н, м), 8,38 (1ТН, д, 9У-7,2 Гц), 12,83 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 31

Одержання етил 4-хлор-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату

СІ

Ме М (о)

Н

Суміш етил 4-гідрокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-карбоксилату (3,00 г, 15,2 ммоль), оксихлориду фосфору (7,75 мл), н-бутилтриетиламонію хлориду (13,8 г, 60,8 ммоль) і ацетонітрилу (60 мл) перемішували при 40 "С протягом 30 хвилин і при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом хвилин. Після охолодження, реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали сумішшю розчинників етилацетат-гексан і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,45 г, 44 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,26 (ЗН, т, 9-7,0 Гц), 2,20 (ЗН, с), 4,25 (2Н, к, 9-7,0 Гц), 6,26 (1Н, с), 12,29 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 32

Одержання етил 4-хлор-6-метил-2-оксо-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату

СІ в оши

Ме М'О ря

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 31 (9,00 г, 41,7 ммоль), карбонату калію (17,3 г, 125 ммоль), фенацилброміду (16,6 г, 83,5 ммоль) і ДМФ (100 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш наливали у воду (100 мл) і суміш екстрагували етилацетатом.

Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/9-7/3), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,18 г, 23 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,25 (ЗН, т, У-7,0 Гу), 2,30 (ЗН, с), 4,25 (2Н, к, 9У-7,0 Гц), 5,63 (2Н, с), 6,54 (1Н, д, У-0,6 Гц), 7,61 (2Н, т, 9-7,5 Гц), 7,72-7,78 (ІН, м), 8,07-8,10 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 33

Одержання З-гідрокси-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сІпіридин-2-карбоксилату

Ме СОЖ

М

- ОН

Ме МО ря

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 32 (2,00 г, 5,99 ммоль), гідрохлориду етилового естеру саркозину (1,84 г, 12,0 ммоль), триетиламіну (4,98 мл, 36,0 ммоль) і етанолу (20 мл) перемішували при 80 С протягом 15 годин, додавали 2095 розчин (3,5 мл) етоксиду натрію в етанолі і суміш перемішували при 100 "С протягом 24 годин. Після охолодження, реакційну суміш розбавляли водою (50 мл), додавали ЄМ хлорводневу кислоту, доводячи значення до рН 3-4, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації і промивали, використовуючи воду і етилацетат/ТГФ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,50 г, 68 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,31 (3 Н, т, 9-71 Гц), 2,26 (З3Н, с), 3,77 (ЗН, с), 4,30 (2 Н, к, У-7,0

Гц), 5,57 (2 Н, с), 6,52 (1 Н, с), 7,54-7,67 (2 Н, м), 7,69-7,79 (1 Н, м), 8,03-8,18 (2 Н, м), 8,90 (1 Н, с).

Допоміжний Приклад 34

Одержання З-метокси-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сІпіридин-2-карбоксилату

Ме СО

М

- ОоМе

Ме МО ря

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (390 мг, 26 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 33 (1,45 г, 3,94 ммоль), ОВИи (882 мкл, 5,90 ммоль) і йодметану (367 мкл, 5,90 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,30 (З Н, т, 9-7,1 Гу), 2,28 (З Н, с), 3,81 (З Н, с), 3,86 (З Н, с), 4,27 (2

Н, к, 9-7,0 Гц), 5,60 (2 Н, с), 6,59 (1 Н, с), 7,54-7,66 (2 Н, м), 7,69-7,79 (1 Н, м), 8,05-8,16 (2 Н, м).

Допоміжний Приклад 35

Одержання З-метокси-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме СОН

М з ОМе

Ме МО ре

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (305 мг, 89 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 34 (370 мг, 0,968 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (1 мл) і етанолу (7 мл).

"Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 2,28 (З Н, с), 3,81 (З Н, с), 3,86 (З Н, с), 5,60 (2 Н, с), 6,581 Н, с), 1,61(2 Н, т, У-7,4 Гу), 7,74 (1 Н, т, У-7,3 Гу), 8,11 (2 Н, д, 9-7,7 Гц), 12,50(1 Н, ш с).

Допоміжний Приклад 36

Одержання метил (22)-3-амінопента-2-еноату ро

ЕК МН,

Суміш метил З-оксовалерату (75,0 г, 576 ммоль), ацетату амонію (222 г, 2,88 моль) і метанолу (750 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали воду (500 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (200 мл). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, концентрували при пониженому тиску і сушили, одержуючи, вказану в заголовку сполуку (68,5 г, 92 95) у вигляді блідо- жовтого масла. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,06 (З Н, т, 9У-7,6 Гц), 2,09 (2 Н, к, 9У-7,6 Гц), 3,49 (З Н, с), 4,34 (ІН, с),6,94(1Н, с), 7,72(1Н, ш с).

Допоміжний Приклад 37

Одержання етил б-етил-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату он

Е М'о

Н

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 36 (50,0 г, 387 ммоль) і діетилмалонату (58,8 мл, 387 ммоль) в етанолі (400 мл) додавали 2095 розчин (133 г) етоксиду натрію в етанолі і суміш перемішували при 150 С протягом 15 годин при випаровуванні етанолу. Після охолодження, одержану тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали етилацетатом і розчиняли у воді. Нерозчинний матеріал відфільтровували, фільтрат підкислювали 5М хлорводневою кислотою і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали, використовуючи воду і етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (36,4 г, 45 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,12 (3 Н, т, 9У-7,6 Гц), 1,26 (3 Н, т, 9-71 Гу), 2,42 (2 Н, к, 9-7,6 Гу), 4,25(2 Н, к, 957,0 Гу), 5,79 (1 Н, с), 11,37 (1 Н, шс), 12,57 (1 Н, с).

Допоміжний Приклад 38

Одержання етил 4-хлор-6-етил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату

СІ

ЕЕ М о

Н

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 37 (15,0 г, 71,0 ммоль) і оксихлориду фосфору (19,9 мл, 213 ммоль) перемішували при 80 "С протягом 30 хвилин. Суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали льодяну воду і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, і промивали водою і етилацетатом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,80 г, 60 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,15 (3 Н, т, 9У-7,5 Гц), 1,26 (3 Н, т, 9-7,0 Гц), 2,44-2,55 (2 Н, м), 4,25 (2 Н, к, 97,1 Гу), 6,26 (1 Н, с), 12,28 (1 Н, с).

Допоміжний Приклад 39

Одержання етил 4-хлор-6-етил-2-оксо-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату

СІ

Емо д

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 32, вказану в заголовку сполуку (1,00 г, 7 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 38 (9,50 г, 41,4 ммоль), карбонату калію (13,7 г, 99,2 ммоль), фенацилброміду (9,88 г, 49,6 ммоль) і ДМФ (100

МЛ). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,14 (3 Н, т, 9У-7,4 Гц), 1,24 (3 Н, т, 9-71 Гу), 2,62 (2 Н, к, 9-74 Гу), 4,25(2 Н, к, 957,1 Гу), 5,61 (2 Н, с), 6,44 (1 Н, с), 7,54-7,66 (2 Н, м), 7,70-7,79 (1 Н, м), 8,05-8,13 (2 Н, м).

Допоміжний Приклад 40

Одержання етил б-етил-3-гідрокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату шко СО,

Х вах

Е Мо

Я

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 39 (950 мг, 2,73 ммоль), гідрохлориду етилового естеру саркозину (839 мг, 5,46 ммоль), триетиламіну (2,27 мл, 16,4 ммоль) і етанолу (10 мл) перемішували при 80 "С протягом 10 годин, потім додавали триєтиламін (2,27 мл, 16,4 ммоль) і суміш перемішували при 100 "С протягом 15 годин. Після охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш підкислювали 1М хлорводневою кислотою і екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/метанол--10/1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (698 мг, 67 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,18 (3 Н, т, 9У-7,4 Гц), 1,31 (3 Н, т, 9-7,1 Гу), 2,56 (2 Н, к, 9-7,6 Гц), 3,80(З3Н, с), 4,30(2 Н, к, У-7,2 Гц), 5,55 (2 Н, с), 6,43 (1 Н, с), 7,60 (2 Н, т, 9У-7,6 Гц), 7,68-7,79 (1 Н, м), 8,00-8,21 (2 Н, м), 8,90 (1 Н, с).

Допоміжний Приклад 41

Одержання етил б-етил-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме. Со,

М жи 7 ОМе

Е мо х

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (156 мг, 23 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 40 (650 мг, 1,70 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,19 (3 Н, т, У-7,3 Гц), 1,30 (З Н, т, У-7,1 Гу), 2,58(2 Н, к, 9-7,4 Гу), 3,84(3Н, с), 385(3Н, с), 4,27 (2 НН, к, 9-7,0 Гц), 5,58(2 Н, с), 6,50 (1 Н, с), 7,61 (2 Н, т, 9-7,6 Гу), 7,67- 7,82 (1 Н, м), 8,03-8,19 (2 Н, м).

Допоміжний Приклад 42

Одержання б-етил-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме. Сон

М ск ОМе

ЕН МО

;

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (110 мг, 79 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 41 (150 мг, 0,378 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,19 (3 Н, т, 9У-7,3 Гц), 2,57 (2 Н, к, 9-7,3 Гу), 3,84 (З Н, с), 3,85 (З Н, с), 5,58 (2 Н, с), 6,48 (1 Н, с), 7,61 (2 Н, т, 9У-7,6 Гц), 7,67-7,86 (1 Н, м), 7,97-8,31 (2 Н, м), 12,51(1Н, ш с).

Допоміжний Приклад 43

Одержання З-етокси-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролоїЇ3,2- сІпіридин-2-карбоксилату . Ме. СОЕЇ

М щ ОЕЇ

Ме Мо ї

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (560 мг, 52 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 33 (1,00 г, 2,71 ммоль) і йодетану (326 мкл, 4,07 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,24 (З Н, т, 9У-7,0 Гц), 1,30 (3 Н, т, 9-71 Гу), 2,28 (3 Н, с), 3,81 (З Н, с),415(2 НН, к, 9-7,0 Гц), 426 (2 Н, к, 9-71 Гц), 5,60 (2 Н, с), 6,58 (1 Н, с), 7,61 (2 Н, т, 9-7,6 Гц), 7,69- 7,18 (1 Н, м), 8,06-8,14 (2 Н, м).

Допоміжний Приклад 44

Одержання З-етокси-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролоїЇ3,2- с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме. сОо,н їх зх ог

Ме М''О0 х

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (380 мг, 74 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 43 (550 мг, 1,39 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,22 (3 Н, т, 9У-7,0 Гц), 2,28(3Н, с), 3,81 (З3Н, с), 4,16 (2 Н, к, У-7,0

Гу, 5,60 (2 Н, с), 6,57 (1 Н, с), 7,61 (2 Н, т, 9-7,6 Гц), 7,69-7,79 (1 Н, м), 8,03-8,16 (2 Н, м), 12,38 (1 Н, ш с).

Допоміжний Приклад 45

Одержання етил 1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-пропокси-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2- сІпіридин-2-карбоксилату ок СОЇ щу (в)

Ме! То Ме й

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (152 мг, 1895) одержували у вигляді білого порошку із сполуки (750 мг, 2,04 ммоль)

Допоміжного Прикладу 33 і 1-бромпропану (277 мкл, 3,05 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,94 (З Н, т, 9У-7,5 Гц), 1,30 (З Н, т, У-7,1 Гу), 1,57-1,73 (2 Н, м), 2,28 (ЗН, с), 3,80 (3 Н, с), 4,08 (2 Н, т, 9-6,5 Гц), 4,26(2 Н, к, 9У-7,1 Гц), 5,60 (2 Н, с), 6,58 (1 Н, с), 7,56-7,66 (2 Н, м), 7,69-7,78 (1 Н, м), 8,06-8,15 (2 Н, м).

Допоміжний Приклад 46

Одержання 1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-пропокси-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2- с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме. со,Н

М с 10) їн

Ме Мо Ме д

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (105 мг, 81 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 45 (140 мг, 0,341 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,88-0,94 (З Н, м), 1,58-1,67 (2 Н, м), 2,27 (З Н, с), 3,81 (З Н, с), 4,08 (2 Н, т, У-6,6 Гц), 5,60 (2 Н, с), 6,57 (1 Н, с), 7,55-7,65 (2 Н, м), 7,69-7,77 (1 Н, м), 8,06-8,14 (2 Н, м).

Допоміжний Приклад 47

Одержання етил 6б-етил-3-етокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-

сІпіридин-2-карбоксилату

Ме сСОЖж

Лк - ЕЕ

Е Мо

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 40 (330 мг, 0,863 ммоль), карбонату калію (715 мг, 5,18 ммоль), йодетану (138 мкл, 1,73 ммоль) і ДМФ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок збирали за допомогою фільтрації і сушили, одержуючи, вказану в заголовку сполуку (189 мг, 46 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,13-1,35 (9 Н, м), 2,57 (2 Н, к, У-7,2 Гу), 3,84 (З Н, с), 4,10-4,19 (2 Н, м), 426(2 Н, Кк, 9-7,2 Гу), 5,58 (2 Н, с), 6,49 (1 Н, с), 7,61 (2 Н, т, 9-7,6 Гц), 7,70-7,77 (1 Н, м), 8,07-8,14 (2 Н, м).

Допоміжний Приклад 48

Одержання З-етокси-б-етил-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме со

М х - ОБ

Е М ОО ру

Розчин сполуки Допоміжного Прикладу 47 (160 мг, 0,390 ммоль) і 8М водного розчину гідроксиду натрію (1 мл) в етанолі (7 мл) перемішували при 60 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою, підкислювали 6М хлорводневою кислотою і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (74,0 мг, 50 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,13-1,25 (6 Н, м), 2,57 (2 Н, Кк, У9-7,3 Гц), 3,84 (З3Н, с), 415(2 НН, к, 9У-7,0 Гу), 5,57 (2 Н, с), 6,47 (1 Н, с), 7,61 (2 Н, т, У-7,5 Гу), 7,69-7,78 (1 Н, м), 8,08-8,15 (2 Н, м), 12,35 (1

Н, ш с).

Допоміжний Приклад 49

Одержання етил 1,6б-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро- 1Н-піролоЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме. СОЕ!

М ху у

Е метом осо Е д

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 33 (750 мг, 2,04 ммоль), 1,1,1-трифтор-2-йодетану (603 мкл, 6,12 ммоль), фториду калію (119 мг, 2,04 ммоль) і диметилсульфоксиду (10 мл) перемішували при 100 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і суміш екстрагували етилацетатом.

Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (125 мг, 14 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,28 (3 Н, т, 9У-7,2 Гу), 2,30 (З Н, с), 3,83 (З Н, с), 4,19-4,31 (2 Н, м), 4,84 (2 Н, к, У-9,3 Гц), 5,64 (2 Н, с), 6,66 (1 Н, с), 7,57-7,66 (2 Н, м), 7,69-7,79 (1 Н, м), 8,07-8,15 (2 Н, м).

Допоміжний Приклад 50

Одержання 1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме Сон

М

Сг п о Е

Ше

Ме мМ'о Е р:

Розчин сполуки Допоміжного Прикладу 49 (110 мг, 0,244 ммоль) і 8М водного розчину гідроксиду натрію (1 мл) в етанолі (7 мл) перемішували при 60 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою і підкислювали 6М хлорводневою кислотою, і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (78,0 мг, 76 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,29 (З Н, с), 3,83 (З Н, с), 4,82 (2 Н, к, У-9,3 Гу), 5,63 (2 Н, с), 6,64 (1

Н, с), 7,61 (2 Н, т, У-7,6 Гц), 7,70-7,78 (1 Н, м), 8,07-8,15 (2 Н, м), 12,57 (1Н, ш с).

Допоміжний Приклад 51

Одержання етил (22)-3-аміногеко-2-еноату пу

Ме МА,

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 36, вказану в заголовку сполуку (109 г, кільк.) одержували у вигляді блідо-жовтого масла із етил З3-оксогексаноату (100 г, 632 ммоль), ацетату амонію (244 г, 3,16 ммоль) і метанолу (750 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,87 (З Н, т, 9У-7,4 Гц), 1,11-1,17 (З Н, м), 1,42-1,58 (2 Н, м), 2,00-2,07 (2 Н, м), 3,96 (2 Н, к, 9-7,2 Гц), 4,30(1 Н, с),6,90(1 Н, ш с), 7,73 (1 Н, ш с).

Допоміжний Приклад 52

Одержання етил 4-гідрокси-2-оксо-6-н-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату

ОН

Ме М о

Н

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 37, вказану в заголовку сполуку (27,5 г, 34 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 51 (50,0 г, 0,387 ммоль), діетилмалонату (58,8 мл, 387 ммоль) і етанолу (400 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,87 (3 Н, т, 9У-7,4 Гц), 1,26 (З Н, т, 9-7,2 Гу), 1,49-1,65 (2 Н, м), 2,38 (2 Н, т), 4,252 Н, к, 9У9-7,0 Гц), 5,79 (1 Н, с), 11,37 (1 Н, с), 12,56 (1 Н, с).

Допоміжний Приклад 53

Одержання етил 4-хлор-2-оксо-6-пропіл-1 2-дигідропіридин-З-карбоксилату

СІ ва

Ме М'Оо

Н

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 52 (37,0 г, 164 ммоль) і оксихлориду фосфору (45,9 мл, 493 ммоль) перемішували при 80 "С протягом 30 хвилин. Суміш концентрували при пониженому тиску і до залишку додавали льодяну воду. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації, і промивали водою і етилацетатом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (17,6 г, 44 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,87 (З Н, т, 9У-7,4 Гц), 1,26 (З Н, т, 9У-7,1 Гу, 1,52-1,65 (2 Н, м), 2,40- 2А48(2Н,м),4,25(2Н,к,9У-7,1 ГГ), 627 (1Н, с), 1217 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 54

Одержання етил 4-хлор-2-оксо-1-(2-оксо-2-фенілетил)-б6-пропіл-1 2-дигідропіридин-З-карбоксилату

СІ пиво

Ме М'Є ря

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 4, вказану в заголовку сполуку (7,15 г, 28 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 53 (17,0 г, 69,8 ммоль), гідриду натрію (60 95 у маслі, 3,07 г, 76,7 ммоль), фенацилброміду (16,7 г, 83,8 ммоль) і

ДМФ (150 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,91 (З Н, т, 9У-7,3 Гц), 1,24 (З Н, т, 97,1 Гу), 1,47-1,64 (2 Н, м), 2,55- 2,66 (2 Н, м), 4,24 (2 Н, к, 9-71 Гу), 5,594(2Н, с), 6,47 (1 Н, с), 7,612 Н, т, 9-76 Гу), 7,70-7,80 (1 Н, м), 8,06-8,17 (2 Н, м).

Допоміжний Приклад 55

Одержання /3-гідрокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-б-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2- сІпіридин-2-карбоксилату

Ме СО м х - ТОН

Ме Мо у

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 54 (7,00 г, 19,3 ммоль), гідрохлориду етилового естеру саркозину (5,94 г, 38,7 ммоль), триетиламіну (29,7 мл, 193 ммоль) і етанолу (100 мл) перемішували протягом 2 днів при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали воду (200 мл) і суміш підкислювали 5М хлорводневою кислотою (3 мл).

Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації і промивали, використовуючи воду і гексан- етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,70 г, 74 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,92 (З Н, т, 9У-7,3 Гц), 1,31 (З Н, т, У-7,1 Гу), 1,50-1,65 (2 Н, м), 2,49- 2,57 (2 Н, м), 3,78 (З Н, с), 4,30 (2 Н, к, У-7,1 Гц), 5,52 (2 Н, с), 6,45 (1 Н, с), 7,60 (2 Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,68- 7,78 (1 Н, м), 8,07-8,15 (2 Н, м), 8,90 (1 Н, ш с).

Допоміжний Приклад 56

Одержання З-етокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-6-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сІпіридин-2-карбоксилату

Ме, СОЖжІ

ЛЕ

- ОБ

Ме Ко,

З

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 55 (1,00 г, 8,08 ммоль), діетилсульфату (397 мкл, 3,03 ммоль), карбонату калію (1,05 г, 7,57 ммоль) і ацетону (20 мл) перемішували протягом 15 годин при кип'ятінні зі зворотним холодильником. До суміші додавали воду (30 мл) і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, і промивали, використовуючи воду і етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (876 мг, 82 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,93 (3 Н, т, У-7,4 Гц), 1,23 (З Н, т, 9-7,0 Гц), 1,30 (З Н, т, 9-71 Гу), 1,52-1,66 (2 Н, м), 2,51-2,58(2 НН, м), 3,83 (З Н, с), 4,14 (2 Н, к, 957,1 Гу), 4,26 (2 Н, к, У-7,1 Гц), 5,54 (2

Н, с), 6,51 (1 Н, с), 7,61 (2 Н, т, У-7,6 Гу), 7,69-7,77 (1 Н, м), 8,08-8,15 (2 Н, м).

Допоміжний Приклад 57

Одержання З-етокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-6-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, СОН

М їх - ОБ

Ме М'о

Х

Розчин сполуки Допоміжного Прикладу 56 (850 мг, 2,00 ммоль) і 8М водного розчину гідроксиду натрію (2 мл) в етанолі (14 мл) перемішували при 60 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою, підкислювали 5М хлорводневою кислотою і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (705 мг, 89 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,93 (З Н, т, 9У-7,4 Гц), 1,21 (3 Н, т, У-7,0 Гу), 1,50-1,66 (2 Н, м), 2,50- 2,58 (2 Н, м), 3,83 (З Н, с), 4,15(2 Н, к, У-7,1 Гц), 5,54 (2 Н, с), 6,50 (1 Н, с), 7,61 (2 Н, т, 9-76 Гц), 7,69- 7,78 (1 Н, м), 8,08-8,16 (2 Н, м), 12,42 (1Н, ш с).

Допоміжний Приклад 58

Одержання етил б-етил-3-(2-фторетокси)-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме сОож

ЛЕ

- о

ЕЕ мо Е х

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (649 мг, 77 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 40 (750 мг, 1,96 ммоль), ОВИи (440 мкл, 2,94 ммоль) і 1-фтор-2-йодетану (512 мг, 2,94 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,19 (3 Н, т, 9У-7,3 Гц), 1,30 (3 Н, т, 9-71 Гу), 2,58 (2 Н, к, 9-7,3 Гу), 3,85(3Н, с), 4,26 (2 Н, к, 957,1 Гу), 4,32-4,36 (1 Н, м), 4,42-4,47 (1 Н, м), 4,53-4,59 (1 Н, м), 4,69-4,75 (1

Н, м), 5558(2Н,с),6,51(1 Н, с), 7,61(2 Н, т, 9-76 Гц), 7,70-7,77 (1 Н, м), 8,08-8,14 (2 Н, м).

Допоміжний Приклад 59

Одержання б-етил-3-(2-фторетокси)-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме сл

М

-70 -

Емо Е х

Розчин сполуки Допоміжного Прикладу 58 (620 мг, 1,45 ммоль) і 8М водного розчину гідроксиду натрію (1 мл) в етанолі (7/7 мл) перемішували при 60 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою, підкислювали 5М хлорводневою кислотою і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (470 мг, 56 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,19 (З Н, т, 9У-7,4 Гу), 2,58 (2 Н, к, 9-74 Гц), 3,85 (З Н, с), 4,32-4,36 (1 Н, м), 4,42-4,47 (1 Н, м), 4,54-4,59 (1 Н, м), 4,70-4,74 (1 Н, м), 5,58 (2 Н, с), 6,50 (1 Н, с), 7,61 (2 Н, т, 9-7,6 Гц), 7,70-7,77 (1 Н, м), 8,09-8,15 (2 Н, м), 12,48 (1 Н, ш с).

Допоміжний Приклад 60

Одержання етил б-етил-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме СО

М с о Е

ЕЕ МмМ'о Е

Х

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 40 (1,00 г, 2,61 ммоль), 1,1,1-трифтор-2-йодетану(1,29 мл, 13,1 ммоль), карбонату цезію (4,27 г, 13,1 ммоль) і диметилсульфоксиду (10 мл) перемішували при 100 С протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат розбавляли 1М хлорводневою кислотою (30 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; гексан/етилацетат-9/1-0/10), одержуючи вказану в заголовку сполуку (278 мг, 23 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,19 (3 Н, т, У-7,4 Гц), 1,28 (3 Н, т, У-7,1 Гу), 2,59(2 Н, к, 9-7,4 Гу), 3,86 (З Н, с), 4,26 (2 Н, к, 9У-7,1 Гу), 4,83 (2 Н, к, У-9,3 Гц), 5,62 (2 Н, с), 6,56 (1 Н, с), 7,61 (2 Н, т, 9-7,5

Гц), 7,70-7,78 (1 Н, м), 8,08-8,14 (2 Н, м).

Допоміжний Приклад 61

Одержання б-етил-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме. Сон м пою я

Е

ЕМО Е д

Розчин сполуки Допоміжного Прикладу 60 (270 мг, 0,581 ммоль) і 8М водного розчину гідроксиду натрію (1 мл) в етанолі (7 мл) перемішували при 60 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою, підкислювали 5М хлорводневою кислотою і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (235 мг, 93 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,19 (З Н, т, У-7,4 Гц), 2,58(2 Н, к, 9-74 Гу), 3,86 (З Н, с), 4,82 (2 Н,

Кк, У-9,2 Гц), 5,61 (2 Н, с), 6,54 (1 Н, с), 7,61 (2 Н, т, 9-7,6 Гу), 7,70-7,77 (1 Н, м), 8,07-8,16 (2 Н, м), 12,74 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 62

Одержання етил 4-хлор-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксилату

СІ

М ' о

Н

Суміш етил 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-З-карбоксилату (26,0 г, 110 ммоль) і оксихлориду фосфору (51,3 мл) перемішували при 130 "С протягом 1,5 годин. Після охолодження, реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і до залишку додавали лід. Суміш нейтралізували насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок збирали за допомогою фільтрації, і промивали, використовуючи етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,65 г, 17 9о) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,25 (З Н, т, 9-71 Гц), 1,61-1,74 (4 Н, м), 2,37-2,45 (2 Н, м), 2,51-2,57 (2 Н, м), 4,24 (2 Н, к, 9-7,2 Гц), 12,09 (1 Н, с).

Допоміжний Приклад 63

Одержання етил 4-хлор-2-оксо-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксилату

СІ м о ;

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 4, вказану в заголовку сполуку (710 мг, 16 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 62 (3,00 г, 11,7 ммоль), гідриду натрію (60 95 у маслі, 516 мг, 12,9 ммоль) і фенацилброміду (2,57 г, 12,9 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,25 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 1,60-1,80 (АН, м), 2,50-2,65 (4Н, м), 4,26 (2Н, к, 9-71 Гу), 5,66 (2Н, с), 7,61 (2Н, т, У-7,4 Гу), 7,74 (1Н, т, У-7,4 Гу), 8,09 (2Н, д, 9-74 Гц).

Допоміжний Приклад 64

Одержання З-гідрокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5,6,7,8,9-гексагідротієної3,2-с|хінолін-2- карбоксилату

СО з їх

Мо д

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку (751 мг, 100 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 63 (690 мг, 1,85 ммоль), 20 95 розчину (1,26 г, 3,69 ммоль) етоксиду натрію в етанолі, етилтіогліколяту (486 мкл, 4,43 ммоль) і етанолу (15 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,29 (ЗН, т, 9-7,0 Гу), 1,65-1,85 (АН, м), 2,50-2,65 (4Н, м), 4,28 (2Н, к, 9У-7,0 Гц), 5,72 (2Н, с), 7,62 (2Н, т, У-7,7 Гу), 7,73-7,78 (1Н, м), 8,10-8,13 (2Н, м), 10.39 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 65

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5,6,7,8,9-гексагідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбоксилату

СсООЕ

З і; я ОМе

М о ;

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (238 мг, 31 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 64 (740 мг, 1,80 ммоль), йодметану (168 мкл, 2,70 ммоль), ОВИ (404 мкл, 2,70 ммоль) і ДМФ (15 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,31 (ЗН, т, 9У-7,0 Гц), 1,65-1,85 (4Н, м), 2,45-2,65 (АН, м), 3,89 (ЗН, с), 4,29 (2Н, к, 9-7,0 Гц), 5,67 (2Н, с), 7,62 (2Н, т, 9-74 Гц), 7,75 (ІН, т, У-7,4 Гц), 8,11 (2Н, д, 9-74 Гц).

Допоміжний Приклад 66

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5,6,7,8,9-гексагідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбонової кислоти сон

З

У

Мо

З

Розчин сполуки Допоміжного Прикладу 65 (220 мг, 0,517 ммоль) і 8М водного розчину гідроксиду натрію (1 мл) в етанолі (/7 мл) перемішували при 60 С протягом 1 години. Реакційну суміш підкислювали ЄМ хлорводневою кислотою (1,5 мл) і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (162 мг, 79 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,66-1,88 (4Н, м), 2,52-2,61 (4Н, м), 3,86 (ЗН, с), 5,66 (2Н, с), 7,62 (2Н, т, У9-7,6 Гц), 7,70-7,79 (1Н, м), 8,03-8,11 (2Н, м), 13,12 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 67

Одержання етил 4-хлор-3-гідрокси-б-метилтієної3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату со

ЩЕ т он ра

Ме М СІ

До суспензії етил 2,4-дихлор-6-метилпіридин-3-карбоксилату (10,0 г, 42,7 ммоль) в ацетонітрилі (45 мл) додавали карбонат калію (8,85 г, 64,1 ммоль) і етилтіогліколят (4,68 мл, 42,7 ммоль), і суміш перемішували протягом 15 годин при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Реакційну суміш розбавляли водою (150 мл), додавали 6М хлорводневу кислоту (15 мл) і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали, використовуючи воду і етанол-діззопропіловий етер (1/1), і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,9 г, 94 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,32 (ЗН, т, 9-7,1 Гу), 2,54 (ЗН, с), 4,36 (2Н, к, 9-71 Гц), 7,87 (1Н, с), 10,75 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 68

Одержання етил 4-хлор-3-етокси-б-метилтієно|3,2-с|піридин-2-карбоксилату

СОЇ

ЩЕ в ОБ жо

Ме М СІ

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (4,30 г, 78 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 67 (4,97 г, 18,3 ммоль), ОВИ (4,10 мл, 27,4 ммоль) і йодетану (2,19 мл, 27,4 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,33 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,43 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 2,54 (ЗН, с), 4,25 (2Н, к, 9У-7,0 Гц), 4,34 (2Н, к, 9-71 Гц), 7,92 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 69

Одержання 4-хлор-3-етокси-6-метилтієно|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти сон й п- (Фі рай

Ме М СІ

Суміш розчину сполуки Допоміжного Прикладу 68 (4,30 г, 14,3 ммоль) і 8М водного розчину гідроксиду натрію (15 мл) у ТГФ (22 мл)-етанол (22 мл) перемішували протягом 5 годин при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Реакційну суміш підкислювали 6М хлорводневою кислотою (22 мл) і осаджений твердий залишок збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,80 г, 97 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,40 (ЗН, т, 9-6,9 Гу), 2,54 (ЗН, с), 4,26 (2Н, к, 9У-6,9 Гц), 7,90 (1Н, с), 13,65 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 70

Одержання 4-хлор-М-(2-(діетиламіно)етил|-З-етокси-М, б-диметилтієноїЇ3,2-с|Іпіридин-2- карбоксаміду

ЕЄ х

М-ЕЄ (9) ї-

М,

Х Ме с (9154, нт

Ме М сі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (800 мг, 59 95) у вигляді безбарвного масла із сполуки Допоміжного Прикладу 69 (1,00 г, 3,68 ммоль) і М, М- діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну (773 мкл, 4,78 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,65-1,10 (6Н, м), 1,33 (ЗН, т, У-6,9 Гц), 2,20-2,70 (6Н, м), 2,53 (ЗН, с), 3,04 (ЗН, с), 3,35-3,65 (2Н, м), 4,05-4,20 (2Н, м), 7,89 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 71

Одержання етил 4-хлор-3-гідрокси-6б,7-диметилтієно|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

СО. ще

Ме | т он рай

Ме М СІ 95 розчин (1,73 г, 5,08 ммоль) етоксиду натрію в етанолі розбавляли етанолом (5 мл) і додавали етилтіогліколят (610 мг, 5,08 ммоль). До суміші додавали етил 2,4-дихлор-5,6-диметилпіридин-3- карбоксилат (630 мг, 2,54 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.

До реакційної суміші додавали 2М хлорводневу кислоту (З мл) і суміш розподіляли між насиченим сольовим розчином і етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували.

Одержану тверду речовину промивали, використовуючи дііїзопропіловий етер-гексан і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (374 мг, 52 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,43 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 2,40 (ЗН, с), 2,61 (ЗН, с), 4,44 (2Н, к, У-7,2 Гу), 10,63 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 72

Одержання етил 4-хлор-3-етокси-6б,7-диметилтієно|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

СОЕЇ

ЩЕ

Ме | щ- ОЕЇ шт

Ме М СІ

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (350 мг, 91 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного

Прикладу 71 (350 мг, 1,22 ммоль), ОВИ (380 мг, 2,02 ммоль) і йодетану (315 мг, 2,02 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5: 1,43 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,54 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 2,42 (ЗН, с), 2,60 (ЗН, с), 4,31 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 4,41 (2Н, к, 9У-7,2 Гц).

Допоміжний Приклад 73

Одержання 4-хлор-3-етокси-6,7-диметилтієно|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти сон щ

Ме | с ог ай

Ме М СІ

Суміш розчину сполуки Допоміжного Прикладу 72 (250 мг, 0,80 ммоль) і 4М водного розчину гідроксиду натрію (2 мл) у ТГФ (2 мл)-етанол (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розподіляли між 1М хлорводневою кислотою і етилацетатом, і органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (210 мг, 92 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,40 (ЗН, т, 9-71 Гц), 2,40 (ЗН, с), 2,53 (ЗН, с), 4,25 (2Н, к, 9-7,0 Гц).

Допоміжний Приклад 74

Одержання 4-хлор-М-(2-(діетиламіно)етил|-3-етокси-М, б,7-триметилтієної|3,2-с|Іпіридин-2- карбоксаміду

Е! х

М--ЕЇ (в) ї-

М,

Кз х Ме

Ме | я ОЇ рий

Ме М СІ

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (230 мг, 79 95) одержували у вигляді безбарвного масла із сполуки Допоміжного Прикладу 73 (210 мг, 0,73 ммоль) і М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну (144 мг, 1,10 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 0,80-1,10 (6Н, м), 1,42 (ЗН, т, У-6,9 Гу), 2,30-2,50 (5Н, м), 2,60-2,80 (7Н, м), 3,19 (ЗН, с), 3,45-3,70 (2Н, м), 4,18 (2Н, к, 9-7,0 Гц).

Допоміжний Приклад 75

Одержання З-гідрокси-6-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2-с|піридин-2- карбоксилату

СОЕЇ

Р по Он що

Ме М 0 -0

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку (8,31 г, 88 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 32 (8,50 г, 25,5 ммоль), етилтіогліколяту (6,70 мл, 61,1 ммоль), 20 95 розчину (17,4 г, 51,0 ммоль) етоксиду натрію в етанолі і етанолу (100 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,28 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 2,33 (ЗН, с), 4,27 (2Н, к, 9-71 Гц), 5,71 (2Н, с), 6,93 (1Н, д, У-0,9 Гц), 7,62 (2Н, т, 9-7,5 Гц), 7,69-7,83 (1Н, м), 8,01-8,21 (2Н, м), 10.34 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 76

Одержання З-метокси-6-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|Іпіридин-2- карбоксилату

СО

Р п ОМе

Ме М ОО д

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 75 (3,00 г, 8,08 ммоль), диметилсульфату (4,58 мл, 48,4 ммоль), карбонату калію (3,35 г, 24,2 ммоль) і ацетону (60 мл) перемішували протягом З днів при кип'ятінні зі зворотним холодильником. До суміші додавали воду (120 мл) і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, і промивали водою, етанолом і етилацетатом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,45 г, 79 9о) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,30 (ЗН, т, У-7,1 Гу), 2,31 (ЗН, с), 3,88 (ЗН, с), 4,28 (2Н, к, У-7,2 Гц), 5,66 (2Н, с), 6,85 (1Н, д, У-0,8 Гц), 7,58-7,67 (2Н, м), 7,70-7,80 (1Н, м), 8,06-8,15 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 77

Одержання З-етокси-б-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|Ї3,2-с|Іпіридин-2- карбоксилату

СО

Р

- о

Ме М 'О д

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (585 мг, 54 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 75 (1,00 г, 2,89 ммоль), ОВИи (604 мкл, 4,04 ммоль) і йодетану (323 мкл, 4,04 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,23-1,35 (6Н, м), 2,31 (ЗН, с), 4,14 (2Н, к, 9-7,0 Гц), 4,27 (2Н, к, 9-71 Гу), 5,67 (2Н, с), 6,84 (1Н, д, У-0,8 Гу), 7,57-7,67 (2Н, м), 7,71-7,79 (1Н, м), 8,07-8,15 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 78

Одержання З-метокси-6-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|Іпіридин-2- карбонової кислотиї сон в п ОоМе

Ме М 0 х

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (1,25 г, 67 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 76 (2,00 г, 5,19 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (З мл) і етанолу (21 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,31 (ЗН, м), 3,86 (ЗН, с), 5,66 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, 9У-0,8 Гц), 7,58- 7,68 (2Н, м), 7,71-7,80 (1Н, м), 8,08-8,17 (2Н, м), 13,07 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 79

Одержання З-етокси-б-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|Ї3,2-с|Іпіридин-2- карбонової кислоти соди

Р по о

Ме М 0 х

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (311 мг, 67 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 77 (500 мг, 1,25 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (1 мл) і етанолу (7 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,27 (ЗН, т, У-7,0 Гу), 2,30 (ЗН, с), 4,14 (2Н, к, 9У-7,0 Гц), 5,66 (2Н, с), 6,82 (1Н, с), 7,58-7,66 (2Н, м), 7,71-7,79 (1Н, м), 8,08-8,17 (2Н, м), 13,05 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 80

Одержання етил 4-гідрокси-1-метил-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-3-карбоксилату он

М (в)

Ме

До розчину діетилмалонату (68,0 г, 0,425 моль) у ДМФ (400 мл) додавали гідрид натрію (66 95 у маслі, 10,8 г, 0,30 моль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при при тій же температурі протягом 5 хвилин і при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. До одержаної суміші незначними частинами додавали М-метилізатовий ангідрид (50,8 г, 0,287 моль) і суміш перемішували при 1207 протягом З годин. До реакційної суміші додавали діїзопропіловий етер (500 мл) і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, і промивали діізопропіловим етером. Одержану тверду речовину суспендували у суміші метанолу (250 мл) і води (500 мл), додавали краплями 5М хлорводневу кислоту (60 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали діззопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (41,4 г, 58 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 1,49 (ЗН, т, 9-71 Гц), 3,66 (ЗН, с), 4,51 (2Н, к, 9-71 Гц), 7,23-7,30 (ІН, м), 7,32 (1Н, д, 9-8,7 Гу), 7,69 (1Н, ддд, У-8,7, 7,1, 1,6 Гу), 8,19 (1Н, дд, У-8,0, 1,6 Гц), 14,21 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 81

Одержання етил 4-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилату

СІ

М (в)

Ме

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 80 (58,0 г, 0,235 моль) і оксихлориду фосфору (33 мл, 0,35 моль) перемішували при 110 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і додавали льодяну воду, і етилацетат. Органічний шар відділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою, 1М розчином гідроксиду натрію (З рази) і водою і концентрували при пониженому тиску. Залишок кристалізували з етилацетат-діззопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (47,7 г, 76 95). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,42 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 3,73 (ЗН, с), 4,48 (2Н, к, 9-71 Гц), 7,35 (1Н, ддд,

У-8,7, 71, 1,0 Гу), 7,40 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,68 (1Н, ддд, 9У-8,7, 71, 1,4 Гу), 8,07 (1Н, дд, У-8,0, 1,4 Гц).

Допоміжний Приклад 82

Одержання 3-гідрокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноЇЗ3,2-с|хінолін-2-карбоксилату

СО,ЕЇ

З

Їх со Й

М (в)

Ме 2095 розчин (23,2 г, 68 ммоль) етоксиду натрію в етанолі розбавляли етанолом (70 мл), до одержаного розчину додавали етилтіогліколят (9,0 мл, 82 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. До одержаної суміші додавали сполуку Допоміжного Прикладу 81 (9,04 г, 34,0 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш нейтралізували льодяною водою і 2М хлорводневою кислотою (40 мл) при охолодженні на льоду, і суміш двічі екстрагували хлороформом. Об'єднаний органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізовували з ТГФ-діїізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,12 г, 88 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,42 (ЗН, т, 9У-7,2 Гу), 3,76 (ЗН, с), 4,41 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 7,34 (1Н, ддд, 9-7,9, 7,2, 0,68 Гц), 7,44-7,49 (1Н, м), 7,63 (1Н, ддд, 9У-8,6, 7,2, 1,4 Гц), 7,83 (1Н, дд, 9-7,9, 1,4 Гц), 10,76 (ІН, с).

Допоміжний Приклад 83

Одержання 3-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-карбоксилату

СОЇ

З

Х їм (в)

Ме

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 82 (3,04 г, 10,0 ммоль) у ДМФ (30 мл) додавали ОВИУ (1,65 мл, 11 ммоль) і до одержаного розчину додавали йодметан (0,81 мл, 13 ммоль) при охолодженні на льоду. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 21 години, додавали воду і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану речовину розчиняли в етанолі нагріванням, обробляли активованим вугіллям, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті і суміш промивали водою і 0,5М розчином гідроксиду натрію, фільтрували через Целіт (торгове найменування), потім двічі промивали водою і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізовували з етанол-діззопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,51 г, 48 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,42 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 3,76 (ЗН, с), 4,14 (ЗН, с), 4,40 (2Н, к, У-7,2 Гу), 7,24-7,31 (1Н, м), 7,41 (1Н, д, У-8,7 Гу), 7,59 (1Н, ддд, У-8,7, 7,3, 1,5 Гц), 7,84 (1Н, дд, У-8,1, 1,5 Гу).

Допоміжний Приклад 84

Одержання З3-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноЇ3,2-сЇхінолін-2-карбонової кислоти

СОН

З

Х їм (в)

Ме

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 83 (1,90 г, 5,99 ммоль) у ТГФ (20 мл) і етанолі (20 мл) додавали 5М розчин гідроксиду натрію (2,4 мл, 12 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. До реакційної суміші додавали 1М хлорводневу кислоту (13 мл) і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, і перекристалізовували з метанолу, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,14 г, 66 95).

"Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 3,66 (ЗН, д, 9-1,1 Гу), 3,95 (ЗН, с), 7,30-7,37 (1Н, м), 7,58-7,71 (2Н, м), 7,94-8,00 (1Н, м).

Допоміжний Приклад 85

Одержання 3-(бензилокси)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-карбоксилату

СО,Еї

З

Х со

М (в) -3

Ме

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 82 (1,00 г, 3,30 ммоль) у ДМФ (10 мл) додавали ОВИУ (0,592 мл, 3,96 ммоль) і до одержаного розчину додавали бензилбромід (0,510 мл, 4,29 ммоль).

Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. До реакційної суміші додавали етилацетат і воду, і органічний шар відділяли. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом.

Об'єднаний органічний шар промивали водою і 0,5М розчином гідроксиду натрію, фільтрували через

Целіт (торгове найменування), потім промивали водою і концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/4-1/2-2/1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (980 мг, 75 б). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6: 1,36 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 3,78 (ЗН, с), 4,36 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 5,34 (2Н, с), 7,24-7 44 (БН, м), 7,59 (1Н, ддд, 9У-8,6, 7,1, 1,4 Гу), 7,63-7,69 (2Н, м), 7,85 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,4 Гц).

Допоміжний Приклад 86

Одержання 3-бутокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2-карбоксилату

СО,Еї

З

Х со

М (в) що

Ме

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 82 (1,00 г, 3,30 ммоль) у ДМФ (10 мл) додавали ОВИУ (0,592 мл, 3,96 ммоль) і до одержаного розчину додавали 1-йодбутан (0,488 мл, 4,29 ммоль).

Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. До реакційної суміші додавали етилацетат і воду, органічний шар відділяли і водний шар двічі екстрагували етилацетатом.

Об'єднаний органічний шар промивали водою і 0,5М водним розчином гідроксиду натрію, фільтрували через Целіт (торгове найменування), потім промивали водою і концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/4-1/2-2/1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,05 г, 89 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5: 1,01 (ЗН, т, 9У-7,5 Гц), 1,42 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 1,50-1,66 (2Н, м), 1,87-1,99 (2Н, м), 3,74 (ЗН, с), 4,28 (2Н, т, У-6,6 Гц), 4,39 (2Н, к, У-7,2 Гц), 7,27 (1Н, ддд, У-8,0, 7,1, 0,9 Гу), 7,40 (ІН, д, У-8,1 Гу), 7,58 (1Н, ддд, 9У-8,6, 7,1, 1,4 Гу), 7,81-7,86 (1Н, м).

Допоміжний Приклад 87

Одержання етил 5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5-дигідротієноїЇЗ,2-с)хінолін-2- карбоксилату

СО,Еї

З

Х со со А

Ме

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 82 (1,00 г, 3,30 ммоль) у ДМФ (20 мл) додавали ОВО (1,18 мл, 7,89 ммоль) і до одержаного розчину додавали 4-(хлорметил)піридину гідрохлорид (704 мг, 4,29 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, при 457 протягом 2 годин і при 60 "С протягом 18 годин. Додавали ОВО (1,18 мл, 7,89 ммоль) і 4- (хлорметил)піридину гідрохлорид (704 мг, 4,29 ммоль), і суміш перемішували при 60 "С протягом 10 годин. До реакційної суміші додавали хлороформ і воду, органічний шар відділяли і водний шар екстрагували хлороформом. Об'єднаний органічний шар промивали водою і концентрували при пониженому тиску. Залишок кристалізували з етилацетат-дізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (678 мг, 53 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6: 1,35 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 3,77 (ЗН, с), 4,37 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 5,36 (2Н, с), 7,27-7,34 (1Н, м), 7,43 (1Н, д, У-8,4 Гу), 7,58-7,65 (ЗН, м), 7,86 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,2 Гц), 8,61-8,65 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 88

Одержання етил 5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієноїЗ3,2-с|хінолін-2- карбоксилату

СО,ЕЇ

З

Їх соб

Мод

Ме с (в)

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 82 (1,00 г, 3,30 ммоль) у ДМФ (20 мл) додавали ОВИУ (1,18 мл, 7,89 ммоль) і до одержаного розчину додавали 4-(2-хлоретил)морфоліну гідрохлорид (798 мг, 4,29 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. До реакційної суміші додавали хлороформ і воду, і органічний шар відділяли. Водний шар екстрагували хлороформом. Об'єднаний органічний шар промивали водою і концентрували при пониженому тиску.

Залишок перекристалізовували з етилацетат-діїззопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,16 г, 85 У). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) 5: 1,41 (ЗН, т, 9У-7,1 Гц), 2,63 (4Н, ш т, У-4,7 Гц), 2,96 (2Н, т, 9-5,7 Гу), 3,72 (4Н, ш т, 9У-4,7 Гц), 3,74 (ЗН, с), 4,38 (2Н, к, 9-71 Гу), 4,43 (2Н, т, У-5,7 Гц), 7,24-7,31 (1Н, м), 7,40 (ІН, д, У-8,5 Гу), 7,58 (1Н, ддд, 9У-8,5, 7,2, 1,5 Гу), 7,81-7,86 (1Н, м).

Допоміжний Приклад 89

Одержання етил 5-метил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбоксилату

СО,ЕЇ ще (9) 1-5

М (в)

Ме

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 82 (1,00 г, 3,30 ммоль) у ДМФ (20 мл) додавали ОВИУ (0,740 мл, 4,95 ммоль) і до одержаного розчину додавали 2-(бромметил)тетрагідрофуран (90 95 вміст) (0,617 мл, 4,9 ммоль). Одержану суміш перемішували при 40 "С протягом 19 годин і при 807 протягом 23 годин, додавали ОВИ (0,740 мл, 4,95 ммоль) і 2-(бромметил)тетрагідрофуран (90 95 вміст) (0,617 мл, 4,9 ммоль), і суміш перемішували при 80 "С протягом 66 годин. До реакційної суміші додавали етилацетат і воду, і органічний шар відділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом.

Об'єднаний органічний шар промивали 0,5М водним розчином гідроксиду натрію, фільтрували через

Целіт (торгове найменування), промивали водою і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-3/17-2/1) і кристалізували з етилацетат-дізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (821 мг, 64 об). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 1,42 (ЗН, т, 9У-7,2 Гу), 1,84-2,19 (АН, м), 3,74 (ЗН, с), 3,76-3,85 (1Н, м), 3,89-3,98 (1Н, м), 4,22-4,49 (5Н, м), 7,27 (1Н, ддд, 9У-8,0, 7,1, 1,0 Гц), 7,39 (1ТН, д, У-8,1 Гц), 7,58 (1Н, ддд, У-8,6, 7,1, 1,4 Гц), 7,81-7,86 (1Н, м).

Допоміжний Приклад 90

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2-карбоксилату

СО,Еї

З

Х с

М'То ОЕЇ

Ме

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 82 (1,00 г, 3,30 ммоль) у ДМФ (20 мл) додавали ОВИУ (1,48 мл, 9,90 ммоль) і до одержаного розчину додавали 1-бром-2-етоксиетан (1,12 мл, 9,93 ммоль).

Одержану суміш перемішували при 60 С протягом 24 годин. До реакційної суміші додавали етилацетат і воду, органічний шар відділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали 0,5М водним розчином гідроксиду натрію, фільтрували через Целіт (торгове найменування), потім промивали водою і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/4-1/1) і кристалізували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (986 мг, 80 95). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 1,19 (ЗН, т, 9У-7,0 Гц), 1,43 (ЗН, т, У-7,1 Гц), 3,59 (2Н, к, У-7,0 Гц), 3,74 (ЗН, с), 3,93 (2Н, т, У-5,0 Гц), 4,40 (2Н, к, 9-71 Гу), 4,46 (2Н, т, 9У-5,0 Гц), 7,26-7,31 (1Н, м), 7,40 (1Н, д,

У-8,5 Гц), 7,58 (1Н, ддд, 9У-8,5, 7,2, 1,4 Гц), 7,84 (1Н, дд, У-8,0, 1,4 Гц).

Допоміжний Приклад 91

Одержання 3-(бензилокси)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-карбонової кислоти

СО,Н

З

Х со о

М (в)

Ме

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 85 (867 мг, 2,20 ммоль) у ТГФ (7 мл) і етанолі (7 мл) додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (0,88 мл, 4,4 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. До реакційної суміші додавали 1М хлорводневу кислоту (5,0 мл) і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали водою і сушили повітрям, одержуючи, вказану в заголовку сполуку (665 мг, 83 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 3,69 (ЗН, с), 5,22 (2Н, с), 7,30-7,41 (4Н, м), 7,57-7,72 (АН, м), 7,98 (ІН, д, У-8,1 Гу), 13,31 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 92

Одержання 3-бутокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|З3,2-с|хінолін-2-карбонової кислоти

СО,Н

З

Х сб д, о шой

Ме

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 86 (923 мг, 2,57 ммоль) у ТГФ (7 мл) і етанолі (7 мл) додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл, 5,0 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. До реакційної суміші додавали 1М хлорводневу кислоту (6,0 мл) і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали водою і сушили повітрям, одержуючи, вказану в заголовку сполуку (872 мг, кількісний вихід). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,94 (ЗН, т, 9У-7,5 Гц), 1,41-1,55 (2Н, м), 1,71-1,82 (2Н, м), 3,65 (ЗН, с), 4,16 (2Н, т, У-6,6 Гу), 7,32 (1Н, т, У-7,2 Гу), 7,54-7,70 (2Н, м), 7,91-7,98 (1Н, м), 13,21 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 93

Одержання 5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-карбонової кислоти

СО,Н

З

Х сб бо А

Ме

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 87 (723 мг, 1,83 ммоль) у ТГФ (6 мл) і етанолі (6 мл) додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (0,74 мл, 3,7 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. До реакційної суміші додавали 1М хлорводневу кислоту (3,7 мл) і суміш розбавляли водою. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали водою і сушили повітрям, одержуючи, вказану в заголовку сполуку (424 мг, 63 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 3,67 (ЗН, с), 5,28 (2Н, с), 7,32-7,38 (1Н, м), 7,59-7,72 (АН, м), 7,98 (ІН, дд, 9У-7,8, 1,2 Гц), 8,59 (2Н, дд, 954,5, 1,5 Гц).

Допоміжний Приклад 94

Одержання / 5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2-карбонової кислоти

СО,Н

З

Їх сб

Мо

Ме с (6)

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 88 (832 мг, 2,00 ммоль) у ТГФ (7 мл) і етанолі (7 мл) додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (0,80 мл, 4,0 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. До реакційної суміші додавали 1М хлорводневу кислоту (4,0 мл) і суміш розбавляли водою, і концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали метанол і суміш концентрували при пониженому тиску, і кристалізували з вода-метанол, одержуючи вказану в заголовку сполуку (477 мг, 61 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 3,00-3,20 (6Н, м), 3,67 (ЗН, с), 3,84 (4Н, ш т, 9-44 Гу), 4,53 (2Н, шт, 9-5,0 Гц), 7,31 (1Н, ддд, У-8,0, 6,3, 1,8 Гц), 7,55-7,67 (2Н, м), 7,88-7,91 (1Н, м).

Допоміжний Приклад 95

Одержання 5-метил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5-дигідротієно|З3,2-с|хінолін-2- карбонової кислоти

СО,Н й с (в) -

М (в)

Ме

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 89 (728 мг, 1,88 ммоль) у ТГФ (6 мл) і етанолі (6 мл) додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (0,76 мл, 3,8 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. До реакційної суміші додавали 1М хлорводневу кислоту (3,8 мл) і суміш розбавляли водою, і суміш екстрагували З рази хлороформом. Об'єднаний органічний шар промивали водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Одержану тверду речовину промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (659 мг, 97 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,73-2,04 (АН, м), 3,56-3,78 (2Н, м), 3,65 (ЗН, с), 4,02-4,10 (1Н, м), 4,19-4,30 (2Н, м), 7,29-7,37 (1Н, м), 7,57-7,71 (2Н, м), 7,92-7,99 (1Н, м), 13,20 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 96

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2-карбонової кислоти

СО,Н

З

Х с

М'о ОЕї

Ме

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 90 (826 мг, 2,20 ммоль) у ТГФ (7 мл) і етанолі (7 мл) додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (0,88 мл, 4,4 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (4,4 мл, 22 ммоль) і суміш перемішували при 50 "С протягом 3,5 годин. Реакційну суміш підкислювали 1М хлорводневою кислотою і розбавляли водою, і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали водою і сушили повітрям, одержуючи, вказану в заголовку сполуку (719 мг, 94 б). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,03 (ЗН, т, У-6,9 Гц), 3,44 (2Н, к, У-6,9 Гц), 3,66 (ЗН, с), 3,75 (2Н, т, 925,0 Гц), 4,33 (2Н, т, 9У-5,0 Гу), 7,33 (1Н, т, У-7,4 Гц), 7,58-7,71 (2Н, м), 7,96 (1Н, д, 9-81 Гу), 13,21 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 97

Одержання 1-бутил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-діону о соя

Я

Ме

До розчину ізатового ангідриду (8,16 г, 50,0 ммоль) у ДМФ (100 мл) додавали гідрид натрію (66 95 у маслі, 2,00 г, 55 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при тій же температурі протягом 10 хвилин. До одержаної суміші додавали 1-йодбутан (8,5 мл, 75 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 64 годин. До реакційної суміші додавали льодяну воду і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар двічі промивали водою і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,5 г), яку використовували для наступної реакції без очищення. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,01 (ЗН, т, У-7,4 Гц), 1,48 (2Н, секст., уУ-7,4 Гц), 1,69-1,81 (2Н, м), 4,02- 4,10 (2Н, м), 7,17 (1Н, д, У-8,6 Гц), 7,25-7,32 (1Н, м), 7,75 (1Н, ддд, 9-8,6, 7,4, 1,7 Гц), 8,16 (1Н, дд, 97,8, 1,7 Гу).

Допоміжний Приклад 98

Одержання етил 1-бутил-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилату он го

Ме

До розчину діетилмалонату (12,0 г, 74,9 ммоль) у ДМФ (70 мл) додавали гідрид натрію (66 95 у маслі, 2,00 г, 55 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при тій же температурі протягом 10 хвилин. До одержаної суміші додавали краплями розчин сполуки Допоміжного Прикладу 97 (10,5 г) у ДМФ (20 мл) і суміш перемішували при 120 "С протягом б годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали льодяну воду і одержаний водний шар промивали діетиловим етером. Водний шар трохи підкислювали 5М хлорводневою кислотою (12 мл)

при охолодженні на льоду і екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/9-1/2), одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,96 г, 69 95, 2 стадії) у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 0,99 (ЗН, т, 9У-7,4 Гу), 1,482 (2Н, секст, уУ-7,4 Гц), 1,485 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 1,64-1,76 (2Н, м), 4,17-4,26 (2Н, м), 4,50 (2Н, к, 957,1 Гц), 7,20-7,26 (1Н, м), 7,29 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,66 (ІН, ддд, 9-8,6, 7,4, 1,6 Гц), 8,18 (1Н, дд, У-8,3, 1,6 Гу), 14,20 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 99

Одержання етил 1-бутил-4-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилату

СІ

І. шк в) що

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 98 (9,73 г, 33,6 ммоль) і оксихлориду фосфору (4,7 мл, 50 ммоль) перемішували при 110 С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і додавали льодяну воду і етилацетат. Органічний шар відділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і водою (двічі), і концентрували при пониженому тиску. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/9-1/3) і об'єднували фракції, що містять цільовий продукт, і промивали 1М розчином гідроксиду натрію і водою (двічі). Нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок кристалізували з етилацетат-діізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,07 г, 59 б). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5: 1,00 (ЗН, т, 9У-7,4 Гу), 1,42 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 1,42-1,56 (2Н, м), 1,67-1,79 (2Н, м), 4,23-4,31 (2Н, м), 4,47 (2Н, к, У-7,2 Гц), 7,33 (1Н, ддд, 9-81, 7,2, 0,9 Гу), 7,37-7,41 (1Н, м), 7,66 (ІН, ддд, 9-8,7, 7,2, 1,4 Гц), 8,07 (1Н, дд, У-8,1, 1,4 Гц).

Допоміжний Приклад 100

Одержання етил 5-бутил-3-гідрокси-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2-карбоксилату

СО,ЕЇ

З

І. Шк о) щі 95 розчин (16,0 г, 47 ммоль) етоксиду натрію в етанолі розбавляли етанолом (45 мл), до одержаного розчину додавали етилтіогліколят (6,2 мл, 55 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. До цієї суміші додавали сполуку Допоміжного Прикладу 99 (7,21 г, 23,4 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш нейтралізували льодяною водою і 2М хлорводневою кислотою (25 мл) при охолодженні на льоду, і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар двічі промивали водою і концентрували при пониженому тиску. Залишок кристалізували з етилацетат-діїзопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,44 г, 80 95). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5: 1,02 (ЗН, т, 9-74 Гу), 1,42 (ЗН, т, 9-7,2 Гу), 1,44-1,58 (2Н, м), 1,71-1,83 (2Н, м), 4,29-4,36 (2Н, м), 4,41 (2Н, к, 9У-7,2 Гц), 7,32 (1Н, ддд, уУ-8,0, 7,2, 0,9 Гц), 7,43-7,48 (1Н, м), 7,61 (ІН, ддд, 9-8,6, 7,3, 1,6 Гц), 7,81-7,86 (1Н, м), 10,81 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 101

Одержання етил 5-бутил-3-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієноЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксилату

СО,ЕЇ

З

Х г

Ме

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 100 (3,11 г, 9,00 ммоль) у ДМФ (30 мл) додавали ОВО (1,62 мл, 10,8 ммоль) і до одержаного розчину додавали йодметан (1,12 мл, 18,0 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин, додавали воду і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою і 0,5М водним розчином гідроксиду натрію, фільтрували через Целіт (торгове найменування), потім двічі промивали водою і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/4-1/1) і перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,03 г, 32 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,01 (ЗН, т, У-7,4 Гу), 1,40-1,60 (2Н, м), 1,42 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,69-1,81 (2Н, м), 4,14 (ЗН, с), 4,28-4,36 (2Н, м), 4,40 (2Н, к, 9У-7,2 Гу), 7,22-7,29 (1Н, м), 7,39 (1Н, д, У-8,5 Гц), 7,57 (ІН, ддд, 3-8,5, 7,1, 1,4 Гц), 7,84 (1Н, дд, У-8,0, 1,4 Гц).

Допоміжний Приклад 102

Одержання етил 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-4 5-дигідротієної|Ї3,2-с|хінолін-2-карбоксилату

СО,ЕЇ

З

Х ов 7 о); ОЕЇ

Ме

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 100 (1,14 г, 3,30 ммоль) у ДМФ (20 мл) додавали ОВИ (1,48 мл, 9,90 ммоль) і до одержаного розчину додавали 1-бром-2-етоксиетан (1,12 мл, 9,93 ммоль).

Одержану суміш перемішували при 60 "С протягом 30 годин і до реакційної суміші додавали етилацетат і воду. Органічний шар відділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали 0,5М водним розчином гідроксиду натрію і водою, і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/4-1/2), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,28 г, 93 95) у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,01 (ЗН, т, У-7,4 Гц), 1,18 (ЗН, т, 9У-7,0 Гц), 1,42 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,43- 1,57 (2Н, м), 1,65-1,79 (2Н, м), 3,58 (2Н, к, 9-7,0 Гц), 3,92 (2Н, дд, уУ-5,6, 4,7 Гц), 4,30 (2Н, шт, У-7,8 Гу), 4,39 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 4,47 (2Н, т, 95,1 Пу, 7,21-7,28 (1Н, м), 7,37 (1Н, д, У-8,5 Гц), 7,56 (1Н, ддд, 98,5, 7,1, 1,4 Гу), 7,83 (1Н, дд, 9У-8,1, 1,4 Гц).

Допоміжний Приклад 103

Одержання 5-бутил-3-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2-карбонової кислоти

СО,Н

З

Їх

І. Шк о) що

До суспензії сполуки Допоміжного Прикладу 101 (1,81 г, 5,04 ммоль) у ТГФ (15 мл) і етанолі (15 мл) додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (2,0 мл, 10 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджували на льоду, додавали 1М хлорводневу кислоту (15 мл) і етилацетат, і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, і промивали водою і етилацетатом, одержуючи тверду речовину. Фільтрат відокремлювали і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою і концентрували при пониженому тиску. Залишок і одержану раніше тверду речовину об'єднували і суміш перекристалізовували з метанол-діїізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,43 г, 86 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,95 (ЗН, т, 9-7,3 Гу), 1,43 (2Н, секст, У-7,3 Гц), 1,56-1,68 (2Н, м), 3,95 (ЗН, с), 4,29 (2Н, т, 9-7,5 Гц), 7,29-7,36 (1Н, м), 7,60-7,71 (2Н, м), 7,95-8,00 (1Н, м).

Допоміжний Приклад 104

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієноЇЗ3,2-с|хінолін-2-карбонової кислоти

СО,Н

З

Х ов 7 о); ОЕЇ

Ме

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 102 (1,16 г, 2,78 ммоль) у ТГФ (9 мл) і етанол (9 мл) додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (1,12 мл, 5,6 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (4,48 мл, 22 ммоль) і суміш перемішували при 50 "С протягом З годин. Реакційну суміш підкислювали 1М хлорводневою кислотою і двічі екстрагували хлороформом. Об'єднаний органічний шар промивали водою і концентрували при пониженому тиску. Залишок кристалізували з етилацетат-діззопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (965 мг, 89 б). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,95 (ЗН, т, 9-7,3 Гу), 1,02 (ЗН, т, У-7,0 Гц), 1,43 (2Н, секст, У-7,3

Гц), 1,56-1,68 (2Н, м), 3,43 (2Н, к, 9У-7,0 Гц), 3,74 (2Н, т, 9У-5,0 Гу), 4,24-4,40 (2Н, м), 4,30 (2Н, т, У-5,0

Гц), 7,32 (ІН, т, 9-7,4 Гц), 7,59-7,71 (2Н, м), 7,97 (1ТН, д, 9У-7,5 Гц), 13,20 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 105

Одержання //3-гідрокси-5-(4-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|хінолін-2- карбоксилату

Ме СО,Еї

М

Х

І. Шк 6) . ОМе

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 25, етил 4-(2-етокси-2- оксоетил)(метил)аміно|-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-З3-карбоксилат (14,7 г, 63 Об) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 10 (19,2 г, 51,6 ммоль).

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 26, вказану в заголовку сполуку (10.35 г, 49 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із етил 4-((2-етокси-2- оксоетил)(метил)аміно|-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилату (14,73 г). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6: 1,33 (ЗН, т, 9-7,1 Гу), 3,69 (ЗН, с), 4,27 (ЗН, с), 4,34 (2Н, к, 9-71 Гу), 5,47 (2Н, с), 6,86 (2Н, д, 9-8,7 Гц), 7,16 (2Н, д, У-8,7 Гц), 7,27-7,30 (1Н, м), 7,48 (2Н, д, 9У-3,3 Гу), 8,32 (ІН, д, У-8,1 Гу), 9,10 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 106

Одержання З-метокси-5-(4-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|хінолін-2- карбоксилату

Ме СО,Еї

М

Х

І. Шк 6) . ОМе

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (6,51 г, 6195) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 105 (10,4 г, 25,5 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,35 (ЗН, т, 9-7,1 Гу), 3,69 (ЗН, с), 3,94 (ЗН, с), 4,26 (ЗН, с), 4,34 (2Н,

Кк, 9-7,1 Гу), 5,51 (2Н, ш с), 6,86 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,15 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,25-7,31 (1Н, м), 7,47 (2Н, д, 3-3,6 Гц), 8,34 (1Н, д, 9-81 Гц).

Допоміжний Приклад 107

Одержання З-метокси-5-(4-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|хінолін-2- карбонової кислоти

М

Х

І. М є) і ОМе

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 28, вказану в заголовку сполуку (5,67 г, 96 96) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 106 (6,50 г, 15,5 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 3,70 (ЗН, с), 3,94 (ЗН, с), 4,28 (ЗН, с), 5,51 (2Н, ш с), 6,86 (2Н, д,

У-8,7 Гщ, 7,15 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,25-7,30 (1Н, м), 7,46 (2Н, д, 9У-3,9 Гу), 8,34 (1ТН, д, У-8,4 Гу), 12,90 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 110

Одержання етил 6-фтор-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилату он се

Мо

Н

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку (8,60 г, 56 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із етил 2-аміно-5- фторбензоату (10,3 г, 61,0 ммоль), діетилмалонату (9,2 мл, 61,0 ммоль), 20 95 розчину (21,0 г, 61,0 ммоль) етоксиду натрію в етанолі і етанолу (70 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5: 1,52 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 4,54 (2Н, к, 9-71 Гц), 7,20-7,29 (1Н, м), 7,31-7,42 (ІН, м), 7,75 (1Н, дд, У-8,6, 2,7 Гу), 11,02 (ІН, ш с), 14,31 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 111

Одержання етил 2,4-дихлор-б6-фторхінолін-3-карбоксилату

(і -

М'ОЇ

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 2, вказану в заголовку сполуку (2,2 г, 96 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного

Прикладу 110 (2,0 г, 7,8 ммоль) і оксихлориду фосфору (9,0 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6: 1,46 (ЗН, т, 9У-7,1 Гц), 4,54 (2Н, к, 9-7,2 Гу), 7,54-7,68 (1Н, м), 7,86 (1Н, дд, 4-9,1, 2,8 Гц), 8,07 (1Н, дд, 99,2, 5,2 Гц).

Допоміжний Приклад 112

Одержання етил 4-хлор-6-фтор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилату (Фі

Со ше;

Н

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку (1,6 г, 79 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного

Прикладу 111 (2,2 г, 7,5 ммоль), ацетату натрію (615 мг, 7,5 ммоль) і оцтової кислоти (20 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІв) 5: 1,40-1,51 (ЗН, м), 4,46-4,57 (2Н, м), 7,36-7,46 (2Н, м), 7,69 (1Н, дд, 9-91, 1,9 Гу), 12,36 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 113

Одержання етил 4-хлор-6-фтор-2-оксо-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилату

СІ се

І. М є) х

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 4, вказану в заголовку сполуку (1,3 г, 57 90) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 112 (1,6 г, 5,9 ммоль), гідриду натрію (60 95 у маслі, 248 мг, 6,2 ммоль), фенацилброміду (1,3 г, 6,5 ммоль) і ДМФ (20 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІЗз) 6: 1,42 (ЗН, т, 9-71 Гц), 4,47 (2Н, к, 97,1 Гу), 5,79 (2Н, с), 7,00 (1Н, дд, 9У-9,3, 4,2 Гц), 7,27-7,38 (1Н, м), 7,49-7,61 (2Н, м), 7,63-7,73 (1ТН, м), 7,80 (1Н, дд, 9У-9,1, 2,68 Гу), 8,02- 8,12 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 114

Одержання етил 8-фтор-3-гідрокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбоксилату

СО,

З

І Ше) я

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку (1,3 г, 94 95) одержували у вигляді твердої речовини жовтого кольору із сполуки Допоміжного

Прикладу 113 (1,3 г, 3,3 ммоль), 2095 розчину (2,3 г, 6,7 ммоль) етоксиду натрію в етанолі, етилтіогліколяту (0,97 г, 8,0 ммоль) і етанолу (14 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,32 (ЗН, т, 9-7,1 Гц), 4,32 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 6,02 (2Н, с), 7,47-7,58 (ІН, м), 7,59-7,70 (ЗН, м), 7,72-7,82 (1Н, м), 8,00 (1Н, дд, 9У-8,7, 2,8 Гу), 8,11-8,21 (2Н, м), 10,52 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 115

Одержання етил 8-фтор-3З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбоксилату

СОЇ

З

Х

Е хх ОМе

І МФ) х

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 6, вказану в заголовку сполуку (880 мг, 6595) одержували у вигляді твердої речовини жовтого кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 114 (1,3 г, 3,1 ммоль), йодметану (0,31 мл, 5,0 ммоль), ОВИ (0,75 мл, 5,0 ммоль) і ДМФ (40 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6: 1,43 (ЗН, т, 97,5 Гу), 4,12 (ЗН, с), 4,42 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 5,84 (2Н, с), 6,98 (1Н, дд, У-9,3, 4,2 Гц), 7,16-7,25 (1Н, м), 7,49-7,60 (ЗН, м), 7,64-7,72 (1Н, м), 8,03-8,15 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 116

Одержання 8-фтор-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|З3,2-с|хінолін-2- карбонової кислоти

СО,Н

З

Ме)

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (602 мг, 73 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 115 (880 мг, 2,0 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (5,7 мл), етанолу (32 мл) і ТГФ (9,1 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 3,92 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,39-7,60 (2Н, м), 7,60-7,69 (2Н, м), 7,72- 7,81 (ІН, м), 7,91-8,01 (1Н, м), 8,12-8,23 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 117

Одержання етил 8-фтор-3-гідрокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло!Ї3,2-с|хінолін-2-карбоксилату

Ме СОЇ

М

Ме)

Я

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (4,1 г, 83 906) одержували у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 113 (4,6 г, 12 ммоль), гідрохлориду етилового естеру саркозину (4,5 г, 30 ммоль), триетиламіну (6,0 мл, 43 ммоль), етанолу (35 мл), 20 95 розчину (3,4 г, 9,9 ммоль) етоксиду натрію в етанолі і етанолу (35 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,33 (ЗН, т, У-8,9 Гц), 4,26-4,42 (5Н, м), 5,94 (2Н, с), 7,33-7,50 (2Н, м), 7,58-7,69 (2Н, м), 7,71-7,80 (1Н, м), 8,03-8,23 (ЗН, м), 9,01 (1Н, ш с).

Допоміжний Приклад 118

Одержання етил 8-фтор-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-карбоксилату

Ме СОЇ

М

Мо х

Розчин сполуки Допоміжного Прикладу 117 (3,4 г, 8,0 ммоль), диметилсірчаної кислоти (1,1 мл, 12 ммоль) і ВИ (2,4 мл, 16 ммоль) у ДМФ (100 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. До реакційної суміші додавали диметилсірчану кислоту (1,1 мл, 12 ммоль) і ОВИ (2,4 мл, 16 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня. Потім додавали диметилсірчану кислоту (0,75 мл, 8,0 ммоль) і ОВИ (1,8 мл, 11 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 21 годин і розбавляли водою, і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,8 г, 80 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35 (ЗН, т, 9У-7,1 Гц), 3,88 (ЗН, с), 4,21-4,42 (5Н, м), 5,96 (2Н, с), 7,28-7,51 (2Н, м), 7,55-7,69 (2Н, м), 7,71-7,81 (1Н, м), 7,98-8,39 (ЗН, м).

Допоміжний Приклад 119

Одержання 8-фтор-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сіхінолін-2-карбонової кислоти

Ме СО,Нн "М

Їх

Е с ОМе

М о х

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (2,4 г, 9095) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 118 (2,8 г, 6,4 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 3,85 (ЗН, с), 4,30 (ЗН, с), 5,95 (2Н, с), 7,19-7,49 (2Н, м), 7,53-7,69 (2Н, м), 7,70-7,82 (1Н, м), 7,97-8,26 (ЗН, м).

Допоміжний Приклад 120

Одержання /1-етил-З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-с)хінолін-2- карбонової кислоти

ІФ)

Е ОН

М

І. Ме; х

Розчин сполуки Допоміжного Прикладу 4 (1,0 г, 2,7 ммоль), гідрохлориду етилового естеру М- етилгліцину (499 мг, 3,0 ммоль) і триетиламіну (3,8 мл, 27 ммоль) у 1-бутанолі (10 мл) нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 6 годин. Додавали гідрохлорид етилового естеру М- етилгліцину (499 мг, 3,0 ммоль) і суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 17 годин. Додавали гідрохлорид етилового естеру М-етилгліцину (499 мг, 3,0 ммоль) і триетиламін (0,41 мл, 3,0 ммоль), і суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 6 годин, і додавали гідрохлорид етилового естеру М-етилгліцину (499 мг, 3,0 ммоль) і триетиламін (0,41 мл, 3,0 ммоль), і суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 6 годин. До реакційної суміші додавали воду і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску. Суміш одержаної твердої речовини, 20 95 розчин (777 мг, 2,3 ммоль) етоксиду натрію в етанолі і етанолу (150 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Додавали 20 95 розчин (777 мг, 2,3 ммоль) етоксиду натрію в етанолі і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою, нейтралізували 5М хлорводневою кислотою і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали водою, сушили при пониженому тиску і перекристалізовували з ДМФ-діетиловий етер. До розчину одержаної твердої речовини і ОВИ (0,19 мл, 1,3 ммоль) у ДМФ (8,0 мл) додавали диметилсірчану кислоту (0,092 мл, 0,97 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин.

Потім додавали ОВО (0,19 мл, 1,3 ммоль) і диметилсірчану кислоту (0,092 мл, 0,97 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, і розбавляли водою. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації, одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску. Суміш розчину одержаної твердої речовини і 8М розчину гідроксиду натрію (1,4 мл) у ТГФ (2,3 мл)-етанол (8,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Додавали 8М розчин гідроксиду натрію (0,70 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 годин. Потім додавали 8М розчин гідроксиду натрію (0,14 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою і концентрували при пониженому тиску, і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (180 мг, 16 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,51 (ЗН, т, У-6,5 Гц), 3,86 (ЗН, с), 4,85 (2Н, к, 9-7,0 Гц), 5,97 (2Н, с), 7,217-7,43 (2Н, м), 7,44-7,54 (1Н, м), 7,58-7,69 (2Н, м), 7,71-7,83 (1Н, м), 8,01-8,45 (ЗН, м), 12,89 (1Н, ш с).

Допоміжний Приклад 121

Одержання трет-бутил (1-бензилазепан-4-іл/укарбамату

«Вп у,

Вос-М

Н

До розчину 1-бензилазепан-4-аміну (400 мг, 2,0 ммоль) і триетиламіну (0,82 мл, 5,9 ммоль) у ТГФ (5,0 мл) додавали ди-трет-бутил дикарбонат (591 мг, 2,7 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-10/90- 100/0), одержуючи вказану в заголовку сполуку (447 мг, кільк.) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6: 1,45 (9Н, с), 1,53-1,77 (5Н, м), 1,78-1,93 (1Н, м), 2,37-2,58 (2Н, м), 2,61- 2,83 (2Н, м), 3,61 (2Н, с), 3,73-4,00 (1Н, м), 4,92-5,27 (1Н, м), 7,07-7,44 (5Н, м).

Допоміжний Приклад 122

Одержання трет-бутил азепан-4-ілкарбамату нН у,

Вос-М

Н

Розчин сполуки Допоміжного Прикладу 121 (447 мг, 1,5 ммоль) і паладію на вугіллі (65 мг) в етанолі (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4,5 годин в атмосфері водню.

Паладій на вугіллі відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у метанолі (10 мл), додавали паладій на вугіллі (120 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4,5 годин в атмосфері водню. Паладій на вугіллі відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (315 мг, кільк.) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 5: 1,34-1,76 (1ЗН, м), 1,78-2,07 (2Н, м), 2,39-2,70 (1Н, м), 2,71-3,04 (АН, м),

З,66-3,94 (1Н, м), 4,60-5,01 (1Н, м).

Допоміжний Приклад 123

Одержання 2-14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|азепан-1-іл)у-2-оксоетилацетату ух г

Вос-М

Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 544, вказану в заголовку сполуку (220 мг, 96 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 122 (157 мг, 0,73 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,37-1,55 (11Н, м), 1,61-2,00 (АН, м), 2,07-2,23 (АН, м), 3,21-3,77 (4Н, м), 4,35-4,59 (1Н, м), 4,59-4,81 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 124

Одержання метил 2-амінопіридин-3-карбоксилату й СО,Ме

Фі

М МН,

До розчину 2-амінопіридин-3-карбонової кислоти (4,3 г, 31 ммоль) у метанолі (62 мл) додавали краплями сірчану кислоту (31 мл) при охолодженні на льоду і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 15 годин і нейтралізували бікарбонатом натрію при охолодженні на льоду. Реакційну суміш двічі екстрагували етилацетатом і екстракти об'єднували, і промивали насиченим сольовим розчином.

Екстракт сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,3 г, 90 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 3,89 (ЗН, с), 6,38 (2Н, ш с), 6,63 (1Н, дд, 9-7,8, 4,8 Гц), 8,13 (1Н, дд, 9-7,7, 1,9 Гу), 8,22 (1Н, дд, 9У-4,7, 1,9 Гц).

Допоміжний Приклад 125

Одержання етил 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідро-1,85-нафтиридин-3-карбоксилату он ри і. Ми М г)

Н

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку (2,6 г, 53 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-ч-ервоного кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 124 (3,1 г, 21 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,30 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 4,32 (2Н, к, 9-71 Гу), 7,27 (ІН, дд, 9-7,9, 4,7

Гц), 8,22-8,38 (1Н, м), 8,60 (1Н, дд, 9У-4,6, 1,8 Гу), 11,86 (1Н, с), 13,29 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 126

Одержання етил 2,4-дихлор-1,8-нафтиридин-3-карбоксилату

СІ со п ря

М М'ОЇ

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 2, вказану в заголовку сполуку (2,3 г, 77 90) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 125 (2,6 г, 11 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 5: 1,47 (ЗН, т, 9-7,2 Гу), 4,56 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 7,67 (1Н, дд, 9У-8,4, 4,2 Гц), 8,62 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,9 Гц), 9,21 (1Н, дд, 9-42, 1,9 Гц).

Допоміжний Приклад 127

Одержання етил 4-хлор-2-оксо-1,2-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбоксилату

СІ

Соси

ММ о

Н

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку (1,5 г, 71 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного

Прикладу 126 (2,2 г, 8,3 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,31 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 4,37 (2Н, к, 9-71 Гу), 7,43 (1Н, дд, 9-81, 4,7

Гц), 8,33 (ТН, дд, уУ-8,1, 1,7 Гц), 8,69 (1Н, дд, 9-4,7, 1,7 Гц), 12,88 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 128

Одержання етил 4-хлор-2-оксо-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1,2-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбоксилату

СІ

Со"

ММ зо й

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 4, вказану в заголовку сполуку (1,1 г, 51 95) одержували у вигляді блідо-жовтого масла із сполуки Допоміжного Прикладу 127 (1,5 г, 5,7 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 1,42 (ЗН, т, 9-71 Гц), 4,48 (2Н, к, 9У-7,1 Гц), 5,98 (2Н, с), 7,27-7,33 (1Н,

м), 7,48-7,58 (2Н, м), 7,59-7,69 (1Н, м), 8,02-8,12 (2Н, м), 8,36 (1Н, дд, 9У-8,0, 1,8 Гу), 8,54 (1Н, дд, 9У-4,7, 1,7 Гу).

Допоміжний Приклад 129

Одержання З-гідрокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сІ1,в6|Інафтиридин-2-карбоксилату

Ме, б

ЩЕ щу ТОН й і МИ Ме) х

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 33, вказану в заголовку сполуку (653 мг, 55 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 128 (1,1 г, 2,9 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,45 (ЗН, т, 9У-7,1 Гц), 4,36 (ЗН, с), 4,46 (2Н, к, У-7,2 Гу), 6,00 (2Н, с), 7,20 (1Н, дд, 9-7,9, 4,7 Гц), 7,45-7,58 (2Н, м), 7,58-7,69 (1Н, м), 8,02-8,15 (2Н, м), 8,33-8,51 (2Н, м), 8,70 (ІН, с).

Допоміжний Приклад 130

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сІ1,в6|Інафтиридин-2-карбоксилату

Ме, СО,ЕЇ

М

ММ Зо й

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 115, вказану в заголовку сполуку (420 мг, 79 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного

Прикладу 129 (512 мг, 1,3 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35 (ЗН, т, 9-71 Гц), 3,91 (ЗН, с), 4,24-4,44 (5Н, м), 5,97 (2Н, с), 7,36 (ІН, дд, 9У-8,1, 4,5 Гц), 7,55-7,69 (2Н, м), 7,68-7,82 (1Н, м), 8,06-8,24 (2Н, м), 8,46 (1Н, дд, 9-4,6, 1,4

Гц), 8,75 (ТН, дд, У-8,1, 1,5 Гц).

Допоміжний Приклад 131

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сІ1,6Інафтиридин-2-карбонової кислоти

Ме, Дон

М кл

М М с) й

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (264 мг, 75 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного

Прикладу 130 (380 мг, 0,91 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 3,90 (ЗН, с), 4,32 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,35 (1Н, дд, 9У-8,1, 4,7 Гу), 7,54-7,68 (2Н, м), 7,69-7,81 (1Н, м), 8,03-8,27 (2Н, м), 8,33-8,56 (1Н, м), 8,75 (1Н, д, 9У-7,2 Гц), 13,04 (ІН,

ш с).

Допоміжний Приклад 132

Одержання метил 4-амінопіридин-3-карбоксилату

СО

І я хмн,

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 124, вказану в заголовку сполуку (4,9 г, 89 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із 4-амінопіридин-

З-карбонової кислоти (5,0 г, 36 ммоль), сірчаної кислоти (36 мл) і метанолу (72 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІЗз) 6: 3,91 (ЗН, с), 6,20 (2Н, ш с), 6,51 (1Н, д, 9-5,9 Гц), 8,20 (1Н, д, 9-6,0 Гц), 8,90 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 133

Одержання етил 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилату он

Со"

І й мо

Н

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку (3,5 г, 49 95) одержували у вигляді блідо-жовтого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 132 (4,7 г, 31 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,28 (ЗН, т, 9У-7,1 Гц), 4,26 (2Н, к, 9-7,0 Гц), 7,20 (1Н, д, 9У-6,0 Гц), 8,50 (1Н, д, 9У-6,0 Гц), 8,92-9,09 (1Н, м), 11,66 (Т1Н, ш с).

Допоміжний Приклад 134

Одержання етил 2,4-дихлор-1,6-нафтиридин-3-карбоксилату

СІ тане

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 2, вказану в заголовку сполуку (2,7 г, 66 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 133 (3,5 г, 15 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС Ів) 6: 1,47 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 4,56 (2Н, к, 9-71 Гц), 7,87 (1Н, дд, У-5,9,0,8 Гу), 8,92 (1Н, д, 9У-5,9 Гц), 9,66 (1Н, д, У-0,9 Гу).

Допоміжний Приклад 135

Одержання етил 4-хлор-2-оксо-1,2-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилату

С се й хм Зо н

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку (733 мг, 30 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 134 (2,6 г, 9,7 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,31 (ЗН, т, 9У-7,1 Гц), 4,36 (2Н, к, 9-7,1 Гу), 7,29 (1Н, д, 9У-5,7 Гц), 8,63 (1Н, д, 9У-5,7 Гц), 9,06 (1Н, с), 12,72 (АН, ш с).

Допоміжний Приклад 136

Одержання етил 4-хлор-2-оксо-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1,2-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилату

СІ й мо х

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 4, вказану в заголовку сполуку (344 мг, 33 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 135 (710 мг, 2,8 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 1,42 (ЗН, т, 9-72 Гц), 4,48 (2Н, к, 9У-7,2 Гц), 5,73 (2Н, с), 6,86 (1Н, д, у-5,9 Гц), 7,49-7,63 (2Н, м), 7,64-7,79 (1Н, м), 7,95-8,19 (2Н, м), 8,64 (1Н, ш с), 9,30 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 137

Одержання З-гідрокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сІ1,бІнафтиридин-2-карбоксилату

Ме сОЖж!

М Ух й змо

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 136 (574 мг, 1,6 ммоль), гідрохлориду етилового естеру саркозину (286 мг, 1,9 ммоль), триетиламіну (0,65 мл, 4,7 ммоль) і етанолу (29 мл) нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Потім додавали гідрохлорид етилового естеру саркозину (286 мг, 1,9 ммоль) і триетиламін (0,43 мл, 3,1 ммоль) і суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 5,5 годин. Додавали гідрохлорид етилового естеру саркозину (286 мг, 1,9 ммоль) і триетиламін (0,65 мл, 4,7 ммоль) і суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 46 годин. Додавали триетиламін (0,65 мл, 4,7 ммоль) і суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом З годин. Додавали триетиламін (0,65 мл, 4,7 ммоль) і суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 64 годин. Потім додавали триєтиламін (0,65 мл, 4,7 ммоль) і суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом З годин. Потім додавали триетиламін (0,65 мл, 4,7 ммоль) і суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали воду і суміш підкислювали 20 95 водним розчином лимонної кислоти і перемішували протягом 30 хвилин при охолодженні на льоду. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації, одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску. Тверду речовину промивали сумішшю розчинників етилацетат-гексан і гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (485 мг, 77 95) у вигляді блідо-коричневого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,34 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 4,27-4,43 (5Н, м), 5,91 (2Н, с), 7,42 (1Н, д, 3-6,0 Гц), 7,58-7,69 (2Н, м), 7,71-7,82 (1Н, м), 8,08-8,23 (2Н, м), 8,50 (1Н, д, У-5,9 Гц), 9,07 (1Н, ш с), 9,49 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 138

Одержання З3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло

ІЗ,2-сІП1,б|Інафтиридин-2-карбоксилату

Ме, СО

М

Х

І й мо я

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 115, вказану в заголовку сполуку (313 мг, 64 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного

Прикладу 137 (471 мг, 1,2 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35 (ЗН, т, 9У-6,0 Гц), 3,88 (ЗН, с), 4,28-4,40 (5Н, м), 5,94 (2Н, с), 7,43 (1Н, д, 9У-6,0 Гу), 7,59-7,69 (2Н, м), 7,72-7,82 (1Н, м), 8,11-8,22 (2Н, м), 8,51 (ІН, д, уУ-6,0 Гц), 9,52 (ІН, с).

Допоміжний Приклад 139

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло

ІЗ,2-сІП1,6|Інафтиридин-2-карбонової кислоти

Ме. Бон

М

Їх й мо х

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, вказану в заголовку сполуку (259 мг, 92 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного

Прикладу 138 (301 мг, 0,72 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 3,87 (ЗН, с), 4,36 (ЗН, с), 5,94 (2Н, с), 7,42 (1Н, д, 9У-6,0 Гц), 7,57-7,70 (2Н, м), 7,71-7,83 (1Н, м), 8,07-8,26 (2Н, м), 8,49 (1Н, д, У-5,9 Гц), 9,51 (1Н, с), 13,01 (1Н, ш с).

Допоміжний Приклад 140

Одержання етил б-етил-3-гідрокси-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2- карбоксилату

Ме СОЇ

М

ЕН М ОТО

Н

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 40, вказану в заголовку сполуку (4,87 г, 85 90) одержували у вигляді коричневого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 38 (5,00 г, 21,8 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,18 (ЗН, т, У-7,6 Гу), 1,30 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 2,39-2,49 (2Н, м), 3,73 (ЗН, с), 4,29 (2Н, к, 9-71 Гц), 6,25 (1Н, с), 8,87 (ІН, ш с), 10,81 (1Н, ш с).

Допоміжний Приклад 141

Одержання етил б-етил-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н-піролоїЇ3,2- сІпіридин-2-карбоксилату

Ме, СО г лов, в

ЕН МОТО

Н

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 140 (200 мг, 0,757 ммоль), карбонату цезію (271 мг, 0,832 ммоль), 2,2,2-трифторетилтрифторметансульфонату (0,109 мл, 0,757 ммоль), диметилсульфоксиду (2,0 мл) і ДМФ (2,0 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли водою, і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і діізопропіловим етером, і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (161 мг, 61 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,19 (ЗН, т, 9У-7,5 Гу), 1,27 (ЗН, т, У-7,0 Гу), 2,51-2,56 (2Н, м), 3,79 (ЗН, с), 4,24 (2Н, к, 9-7,0 Гц), 4,97 (2Н, к, 9У-9,3 Гу), 6,38 (1Н, с), 11,06 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 142

Одержання етил б-етил-5-(3З-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро- 1Н-піролоЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме, СО а р

С

- М М с); зу"

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 141 (500 мг, 1,44 ммоль), трет-бутоксиду натрію (180 мг, 1,87 ммоль), броміду літію (250 мг, 2,88 ммоль), 1-(хлорметил)-3-метоксибензолу (0,313 мл, 2,16 ммоль), ОМЕ (8,0 мл) і ДМФ (2,0 мл) перемішували при 60 "С протягом 13 годин. До реакційної суміші додавали воду (50 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-3/97-70/30), одержуючи вказану в заголовку сполуку (508 мг, 76 95) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,14-1,36 (6Н, м), 2,60 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 3,70 (ЗН, с), 3,85 (ЗН, с), 4,26 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 4,89 (2Н, к, У-9,3 Гу), 5,28 (2Н, ш с), 6,44-6,67 (ЗН, м), 6,74-6,95 (1Н, м), 7,22 (1Н, т, уУ-7,9 Гу).

Допоміжний Приклад 143

Одержання б-етил-5-(З-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, Сон де св в - М М с); зу"

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 49, вказану в заголовку сполуку (333 мг, 66 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 142 (508 мг, 1,09 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,17 (ЗН, т, У-7,3 Гу), 2,60 (2Н, к, 9У-7,3 Гц), 3,70 (ЗН, с), 3,85 (ЗН, с), 4,87 (2Н, к, 9У-9,4 Гу), 5,30 (2Н, ш с), 6,43-6,67 (ЗН, м), 6,81 (1Н, дд, 9У-7,9, 2,3 Гу), 7,22 (1Н, т, 9У-7,9 Гу, 12,70 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 144

Одержання етил 5-бензил-6-етил-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме СОЇ м УСЕ

С

Е І. М)

Вп

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 142, вказану в заголовку сполуку (312 мг, 62 95) одержували у вигляді жовтого масла із сполуки Допоміжного Прикладу 141 (400 мг, 1,16 ммоль) і бензилброміду (0,207 мл, 1,74 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,16 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,29 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 2,61 (2Н, к, 9-7,3 Гу), 3,85 (ЗН, с), 4,26 (2Н, к, 9-7,1 Гц), 4,89 (2Н, к, 9У-9,3 Гц), 5,34 (2Н, ш с), 6,54 (1Н, с), 7,03-7,09 (2Н, м), 7,20-7,27 (1Н, м), 7,28-7,36 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 145

Одержання 5-бензил-6-етил-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2- с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, Сон х УСЕ в

Еї М (в)

Вп

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 49, вказану в заголовку сполуку (213 мг, 73 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 144 (312 мг, 0,715 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,16 (ЗН, т, У-7,3 Гц), 2,60 (2Н, к, 9У-7,3 Гу), 3,85 (ЗН, с), 4,87 (2Н, к, 99,3 Гу), 5,34 (2Н, ш с), 6,52 (1Н, с), 7,01-7,10 (2Н, м), 7,17-7,39 (ЗН, м), 12,73 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 146

Одержання етил 5-(2,5-диметоксибензил)-6-етил-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме СО

МУ и-св

С

ЕЄ м со пу

Мео

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 142, вказану в заголовку сполуку (121 мг, 21 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 141 (400 мг, 1,16 ммоль) і 2-(хлорметил)-1,4-диметоксибензолу (325 мг, 1,74 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,17 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 1,29 (ЗН, т, 9-7,2 Гу), 2,53-2,61 (2Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 3,86 (ЗН, с), 4,26 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 4,87 (2Н, к, У-9,3 Гц), 5,19 (2Н, ш с), 5,93 (1Н, д, 93,0 Гц), 6,58 (1Н, с), 6,79 (1Н, дд, 9У-8,9, 3,0 Гц), 6,97 (1Н, д, У-8,9 Гц).

Допоміжний Приклад 147

Одержання 5-(2,5-диметоксибензил)-6-етил-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро- 1Н-піролоЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, Сон ба Щі с Ге;

ЕН МОТО

Мео

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 49, вказану в заголовку сполуку (82,7 мг, 72 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 146 (121 мг, 0,244 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,17 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 2,52-2,60 (2Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 3,86 (ЗН, с), 4,85 (2Н, к, 9У-9,3 Гу), 5,19 (2Н, ш с), 5,92 (1Н, д, 9-3,0 Гц), 6,56 (1Н, с), 6,79 (1Н, дд, уУ-9,0, 3,0 Гц), 6,97 (1Н, д, 9У-9,0 Гц), 12,74 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 148

Одержання етил 4-хлор-б-етил-1-(2-(З-метоксифеніл)-2-оксоетил|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбоксилату

СІ ува

ЕЇ м о

Х

ОМе

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 142, вказану в заголовку сполуку (879 мг, 53 95) одержували у вигляді жовтого масла із сполуки Допоміжного Прикладу 38 (1,00 г, 4,35 ммоль) і 2-бром-1-(3З-метоксифеніл)етанону (1,99 г, 8,71 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,13 (ЗН, т, 9У-7,4 Гц), 1,24 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 2,61 (2Н, к, 9-74 Гу), 3,85 (ЗН, с), 4,25 (2Н, к, 9-7,1 Гц), 5,60 (2Н, с), 6,44 (1Н, с), 7,28-7,35 (1Н, м), 7,48-7,59 (2Н, м), 7,66- 7,74 (ІН, м).

Допоміжний Приклад 149

Одержання етил б-етил-з-гідрокси-5-(2-(З-метоксифеніл)-2-оксоетил|-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро- 1Н-піролоЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме, СО

М ба Й

Е І. Шк с)

Х

ОМе

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 40, вказану в заголовку сполуку (526 мг, 55 95) одержували у вигляді зеленого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 148 (879 мг, 2,33 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,18 (ЗН, т, 9-74 Гц), 1,31 (ЗН, т, 9-7,1 Гу), 2,52-2,61 (2Н, м), 3,80 (ЗН, с), 3,85 (ЗН, с), 4,30 (2Н, к, 957,1 Гу), 5,54 (2Н, с), 6,43 (1Н, с), 7,26-7,36 (1Н, м), 7,48-7,60 (2Н, м), 7,68-7,76 (1Н, м), 8,89 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 150

Одержання етил 6б-етил-5-(2-(З-метоксифеніл)-2-оксоетил|-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме СсоОЖ їх усе в

Е їх ММ є)

Я

ОМе

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 149 (470 мг, 1,14 ммоль), карбонату цезію (446 мг, 1,37 ммоль), 2,2,2-трифторетилтрифторметансульфонату (0,197 мл, 1,37 ммоль) і ДМФ (4,7 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою, діізопропіловим етером і етанолом, і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (423 мг, 75 95) у вигляді зеленого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,19 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,28 (ЗН, т, 9У-7,2 Гу), 2,59 (2Н, к, 9-7,3 Гу), 3,83-3,90 (6Н, м), 4,26 (2Н, к, 927,2 Гу), 4,83 (2Н, к, 9-9,3 Гц), 5,61 (2Н, с), 6,55 (1Н, с), 7,27-7,34 (1Н, м), 7,48-7,61 (2Н, м), 7,68-7,76 (1Н, м).

Допоміжний Приклад 151

Одержання б-етил-5-(2-(З-метоксифеніл)-2-оксоетил|-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5- дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, сон у СЕЗ в

ЕЕ м о

Я

ОМе

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 49, вказану в заголовку сполуку (300 мг, 86 95) одержували у вигляді коричневого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 150 (370 мг, 0,748 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,19 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 2,58 (2Н, к, 9-7,3 Гц), 3,83-3,91 (6Н, м), 4,82 (2Н, к, 9У-9,3 Гц), 5,60 (2Н, с), 6,54 (1Н, с), 7,26-7,37 (1Н, м), 7,47-7,62 (2Н, м), 7,67-7,83 (1Н, м), 12,70 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 152

Одержання етил 4-хлор-1-(2-(З-хлорфеніл)-2-оксоетил|-6-етил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбоксилату сі ува ши Шк с)

Я

СІ

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 142, вказану в заголовку сполуку (486 мг, 29 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 38 (1,50 г, 6,53 ммоль) і 2-бром-1-(3-хлорфеніл)етанону (2,02 г, 8,65 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,14 (ЗН, т, У-7,4 Гц), 1,24 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 2,63 (2Н, к, У-7,4 Гу), 4,25 (2Н, к, 97,1 Гц), 5,61 (2Н, с), 6,45 (1Н, с), 7,59-7,70 (1Н, м), 7,77-7,86 (1Н, м), 8,00-8,07 (1Н, м), 8,08-8,17 (1 Н, м).

Допоміжний Приклад 153

Одержання етил 5-(2-(З-хлорфеніл)-2-оксоетил|-б-етил-3-гідрокси-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме, СОЇ

М

Х га Й - М М с)

Я

СІ

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 40, вказану в заголовку сполуку (460 мг, 87 90) одержували у вигляді зеленого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 152 (486 мг, 1,27 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,18 (ЗН, т, 9У-7,4 Гц), 1,31 (ЗН, т, 9У-7,0 Гц), 2,57 (2Н, к, У-7,4 Гу), 3,80 (ЗН, с), 4,30 (2Н, к, 9-7,0 Гу), 5,53 (2Н, с), 6,44 (1Н, с), 7,61-7,68 (1Н, м), 7,80 (1Н, ддд, уУ-7,8, 2,0, 0,9 Гц), 8,05 (ТН, дт, У-7,8, 0,9 Гц), 8,13 (1ТН, т, У-2,0 Гц), 8,90 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 154

Одержання етил 5-(2-(З-хлорфеніл)-2-оксоетил|-б-етил-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме, СОЖ

М

У ЛИ се

ЕТО

Я

СІ

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 150, вказану в заголовку сполуку (348 мг, 63 95) одержували у вигляді зеленого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 153 (460 мг, 1,10 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,19 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,28 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 2,60 (2Н, к, 9-7,3 Гу), 3,86 (ЗН, с), 4,26 (2Н, к, 9-7,1 Гц), 4,83 (2Н, к, 9У-9,3 Гц), 5,61 (2Н, с), 6,56 (1Н, с), 7,61-7,69 (1Н, м), 7,78- 7,84 (ІН, м), 8,03-8,09 (1Н, м), 8,14 (1Н, т, 9У-1,7 Гу).

Допоміжний Приклад 155

Одержання 5-(2-(3-хлорфеніл)-2-оксоетил|-б-етил-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, Сон ван з

Е іх М в) й

СІ

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 49, вказану в заголовку сполуку (192 мг, 59 95) одержували у вигляді коричневого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 154 (348 мг, 0,698 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,19 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 2,60 (2Н, к, 9-7,3 Гц), 3,86 (ЗН, с), 4,81 (2Н, к, 99,2 Гц), 5,60 (2Н, с), 6,55 (1Н, с), 7,58-7,71 (1Н, м), 7,76-7,86 (1Н, м), 8,00-8,10 (1Н, м), 8,14 (1Н, т,

У-1,7 Гу), 12,72 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 156

Одержання етил б-етил-5-(2-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро- 1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме, СО

МУ ои-свз в

Е іх Ше)

МеО -

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 142, вказану в заголовку сполуку (138 мг, 26 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 141 (400 мг, 1,16 ммоль) і 1-(хлорметил)-2-метоксибензолу (272 мг, 1,74 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,17 (ЗН, т, У-7,4 Гу), 1,29 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 2,53-2,61 (2Н, м), 3,86 (ЗН, с), 3,688 (ЗН, с), 4,26 (2Н, к, 9-7,1 Гу), 4,86 (2Н, к, У-9,3 Гц), 5,22 (2Н, ш с), 6,41 (1Н, дд, 9У-7,5,1,2

Гц), 6,57 (1Н, с), 6,82 (1Н, тд, У-7,5,0,9 Гу), 7,01-7,09 (1Н, м), 7,18-7,28 (1Н, м).

Допоміжний Приклад 157

Одержання б-етил-5-(2-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, сон

МУ ои-св в

ЕЕ іх М є)

Мео

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 49, вказану в заголовку сполуку (104 мг, 80 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 156 (138 мг, 0,296 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,17 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 2,53-2,60 (2Н, м), 3,86 (ЗН, с), 3,88 (ЗН, с), 4,84 (2Н, к, У-9,3 Гц), 5,22 (2Н, ш с), 6,40 (1Н, дд, 9У-7,5, 1,3 Гц), 6,55 (1Н, с), 6,82 (1Н, тд, 97,5, 0,9 Гу), 7,00-7,11 (1Н, м), 7,16-7,31 (1Н, м), 12,72 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 158

Одержання етил б-етил-5-(4-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро- 1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме СоОж к А СЕЗ ва

Е м о

ОМе

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 142, вказану в заголовку сполуку (175 мг, 43 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 141 (300 мг, 0,866 ммоль) і 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (0,175 мл, 1,30 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,16 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,29 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 2,62 (2Н, к, 9-7,2 Гу), 3,71 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,26 (2Н, к, 9-7,2 Гу), 4,90 (2Н, к, 9У-9,3 Гц), 5,26 (2Н, ш с), 6,51 (1Н, с), 6,82- 6,92 (2Н, м), 6,97-7,08 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 159

Одержання б-етил-5-(4-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, Сон к А СЕз

СС

Е м о - ОМе

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 49, вказану в заголовку сполуку (157 мг, 96 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 158 (175 мг, 0,375 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,16 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 2,62 (2Н, к, 9-7,3 Гц), 3,71 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,88 (2Н, к, 9У-9,3 Гц), 5,26 (2Н, ш с), 6,49 (1Н, с), 6,81-6,92 (2Н, м), 6,96-7,09 (2Н, м), 12,70 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 160

Одержання етил 5-(2-хлорбензил)-6-етил-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме, СО м А СЕз в

Е м о

В -

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 142, вказану в заголовку сполуку (163 мг, 30 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 141 (400 мг, 1,16 ммоль) і 1-хлор-2-(хлорметил)бензолу (0,226 мл, 1,74 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,18 (ЗН, т, У-7,4 Гу), 1,29 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 2,53-2,62 (2Н, м), 3,87 (ЗН, с), 4,27 (2Н, к, 957,1 Гу), 4,86 (2Н, к, 9У-9,3 Гц), 5,32 (2Н, с), 6,55 (1Н, дд, 9У-7,6, 1,5 Гц), 6,62 (1Н, с), 7,21-7,33 (2Н, м), 7,52 (1Н, дд, 9У-7,7, 1,3 Гу).

Допоміжний Приклад 161

Одержання 5-(2-хлорбензил)-6-етил-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, Сон м У СЕЗ в

Е їх ШИ в) а

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 49, вказану в заголовку сполуку (138 мг, 90 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 160 (163 мг, 0,346 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,18 (ЗН, т, 9У-7,4 Гу), 2,52-2,62 (2Н, м), 3,87 (ЗН, с), 4,83 (2Н, к, 99,3 Гу), 5,32 (2Н, с), 6,50 (1Н, дд, 9-7,7, 1,6 Гц), 6,60 (1Н, с), 7,22-7,33 (2Н, м), 7,52 (1Н, дд, 9-7,7, 1,3

Гц), 12,76 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 162

Одержання етил 4-хлор-6-етил-2-оксо-1-(2-фенілетил)-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату

(Фі ув

Е З)

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 142, вказану в заголовку сполуку (480 мг, 16 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 38 (2,00 г, 8,71 ммоль) і (2-брометил)бензолу (1,77 мл, 11,3 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,14 (ЗН, т, У-7,4 Гц), 1,28 (ЗН, т, 9-7,1 Гц), 2,63 (2Н, к, 9-74 Гу), 2,85-2,93 (2Н, м), 4,07-4,15 (2Н, м), 4,29 (2Н, к, 9-71 Гц), 6,30 (1Н, с), 7,19-7,28 (ЗН, м), 7,28-7,38 (2Н,

М).

Допоміжний Приклад 163

Одержання етил б-етил-3-гідрокси-1-метил-4-оксо-5-(2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сІпіридин-2-карбоксилату

Ме СО

М ка Й

Е їх Шк в)

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 40, вказану в заголовку сполуку (481 мг, 80 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 162 (480 мг, 1,44 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,20 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,31 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 2,63 (2Н, к, 9-7,3 Гу), 2,80-2,94 (2Н, м), 3,75 (ЗН, с), 4,01-4,16 (2Н, м), 4,30 (2Н, к, 9-7,1 Гу), 6,34 (1Н, с), 7,11-7,41 (5Н, м), 8,94 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 164

Одержання етил б-етил-1-метил-4-оксо-5-(2-фенілетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме СО

М Х о й

М ста

Е м о

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 150, вказану в заголовку сполуку (185 мг, 31 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 163 (482 мг, 1,31 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,22 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,29 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 2,67 (2Н, к, У9-7,3 Гу), 2,82-2,94 (2Н, м), 3,82 (ЗН, с), 4,10-4,20 (2Н, м), 4,26 (2Н, к, У9-7,2 Гц), 4,90 (2Н, к, У-9,3 Гу), 6,46 (1Н, с), 7,15-7,38 (5Н, м).

Допоміжний Приклад 165

Одержання б-етил-1-метил-4-оксо-5-(2-фенілетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, сон

М Х о й:

М осв

Е о)

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 49, вказану в заголовку сполуку (143 мг, 83 95) одержували у вигляді коричневого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 164 (185 мг, 0,411 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,21 (ЗН, т, У-7,2 Гу), 2,66 (2Н, к, 9-72 Гц), 2,81-2,94 (2Н, м), 3,81 (ЗН, с), 4,05-4,30 (2Н, м), 4,89 (2Н, к, 9У-9,3 Гу), 6,44 (1Н, с), 7,09-7,48 (5Н, м), 12,67 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 166

Одержання етил 5-(3З-хлорбензил)-6-етил-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме СОЇ

МУ и-сез в

Е іх М с) се

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 142, вказану в заголовку сполуку (325 мг, 60 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 141 (400 мг, 1,16 ммоль) і 1-хлор-3-(хлорметил)бензолу (357 мг, 1,74 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,17 (ЗН, т, У-7,4 Гц), 1,29 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 2,60 (2Н, к, 9-71 Гу), 3,85 (ЗН, с), 4,26 (2Н, к, 9У-7,4 Гу), 4,88 (2Н, к, У-9,3 Гу), 5,33 (2Н, ш с), 6,56 (1Н, с), 6,96-7,05 (1Н, м), 7,10-7,18 (1Н, м), 7,27-7,43 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 167

Одержання 5-(3З-хлорбензил)-6-етил-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, Сон вад

Же

Е іх Ше) у

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 49, вказану в заголовку сполуку (281 мг, 92 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 166 (325 мг, 0,690 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,17 (ЗН, т, У-7,2 Гц), 2,60 (2Н, к, 9-7,2 Гу), 3,85 (ЗН, с), 4,86 (2Н, к, 99,3 Гу), 5,34 (2Н, ш с), 6,54 (1Н, с), 6,95-7,05 (1Н, м), 7,10-7,18 (1Н, м), 7,26-7,43 (2Н, м), 12,74 (1Н, с).

Допоміжний Приклад 168

Одержання етил 5-(4-хлорбензил)-6-етил-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

Ме, Со

МУ ие в

ЕЄ іх ШИ в) йо

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 142, вказану в заголовку сполуку (213 мг, 39 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 141 (400 мг, 1,16 ммоль) і 1-хлор-4-(хлорметил)бензолу (357 мг, 1,74 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,16 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,29 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 2,60 (2Н, к, 9-71 Гу), 3,85 (ЗН, с), 4,26 (2Н, к, 957,3 Гу), 4,88 (2Н, к, У-9,3 Гу), 5,32 (2Н, ш с), 6,55 (1Н, с), 7,03-7,16 (2Н, м), 7,66-7,43 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 169

Одержання 5-(4-хлорбензил)-6-етил-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, Сон

У и-сва в

Е їх М в) - СІ

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 49, вказану в заголовку сполуку (188 мг, 94 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 168 (213 мг, 0,452 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,16 (ЗН, т, У-7,3 Гц), 2,59 (2Н, к, 9У-7,3 Гу), 3,84 (ЗН, с), 4,86 (2Н, к, 99,3 Гу), 5,32 (2Н, ш с), 6,53 (1Н, с), 7,01-7,20 (2Н, м), 7,28-7,49 (2Н, м), 12,75 (ІН, ш с).

Допоміжний Приклад 170

Одержання Зз-етокси-б-етил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|З,2-с|піридин-2- карбоксилату

СО, уоа удкоці

ЗМ Ме) р

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 5, етил б-етил-3- гідрокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилат одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 39 (3,6 г, 10,3 ммоль), етилтіогліколяту (14,44 мл, 103 ммоль) і триетиламіну (2,3 мл, 20,6 ммоль). Вказану в заголовку сполуку (900 мг, 47 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із одержаного таким чином етил 6б-етил-3-гідрокси-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідротієноЇЗ,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату (1,8 г, 4,7 ммоль) за допомогою способу, подібного до наведеного у Допоміжному Прикладі 43. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,17 (ЗН, т, У-7,4 Гу), 1,23-1,36 (6Н, м), 2,61 (2Н, к, 9У-7,4 Гу), 4,14 (2Н, к, 9-71 Гу), 4,28 (2Н, к, 97,0 Гц), 5,65 (2Н, с), 6,83 (1Н, с), 7,62 (2Н, т, 9У-7,6 Гц), 7,70-7,79 (1Н, м), 8,12 (2Н, д, 9-7,2 Гу).

Допоміжний Приклад 171

Одержання 3-(2,2-дифторетокси)-6б-етил-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, СО,Н

М ши О ЕК - вм ОтО Е ря

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 56, етил 3-(2,2- дифторетокси)-6-етил-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-с|піридин-2- карбоксилат одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 40 (500 мг, 1,31 ммоль), 2,2- дифторетилтрифторметансульфонату (336 мг, 1,57 ммоль) і карбонату цезію (554 мг, 1,70 ммоль).

Вказану в заголовку сполуку (314 мг, 83 95) одержували у вигляді білого порошку із одержаного таким чином етил 3-(2,2-дифторетокси)-6б-етил-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату (400 мг, 0,90 ммоль) за допомогою способу, подібного до наведеного у Допоміжному Прикладі 59. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,19 (ЗН, т, 9У-7,2 Гу), 2,58 (2Н, к, 9У-7,3 Гу), 3,85 (ЗН, с), 4,40 (2Н, тд,

У-14,6, 1,2 Гц), 5,60 (2Н, с), 6,26 (1Н, тт, 9У-55,0, 3,9 Гу), 6,77 (1Н, с), 7,58-7,76 (ЗН, м), 8,12 (2Н, д, 9-7,5

Гц), 12,50-12,70 (1Н, шт).

Допоміжний Приклад 172

Одержання етил б-етил-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-пропокси-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату

СОЕї р

Їх ще (0) їж в М (в) Ме з

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 56, вказану в заголовку сполуку (177 мг, 83 95) одержували у вигляді коричневого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 40 (191 мг, 0,50 ммоль), дипропілсульфату (364 мг, 2,0 ммоль), карбонату калію (414 мг, 3,0 ммоль) і ацетону (20 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6: 1,01 (3 Н, т, 9-7,5 Гц), 1,28 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 1,40 (ЗН, т, 9-7,5 Гц), 1,75- 1,89 (2Н, м), 2,51 (2 Н, к, У-7,2 Гу), 3,88 (З Н, с), 4,21 (2 Н, т, У-6,7 Гц), 4,36 (2Н, к, 9У-7,2 Гц), 5,59 (2 Н, с), 6,19 (1 Н, с), 7,47-7,56 (2 Н, м), 7,59-7,67 (1 Н, м), 8,02-8,09 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 173

Одержання б-етил-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-пропокси-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, СО,Нн

М с 6)

Ба З о) Ме ря

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 59, вказану в заголовку сполуку (237 мг, 93 95) одержували у вигляді блідо-жовтого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу

172 (274 мг, 0,65 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5: 0,91 (З Н, т, 9У-7,5 Гц), 1,18 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,55-1,70 (2Н, м), 2,57 (2 Н, к, 9-74 Гу), 3,84 (З Н, с), 4,07 (2 Н, т, У-6,5 Гу), 5,58 (2 Н, с), 6,47 (1 Н, с), 7,56-7,66 (2 Н, м), 7,69- 7,78 (1 Н, м), 8,07-8,16 (2Н, м), 12,42 (1 Н, с).

Допоміжний Приклад 174

Одержання б-етил-1-метил-3-(1-метилетокси)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти

Ме, СО,Н

ЩЕ фе; о дае

Е М'СТО Ме ря

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 56, етил б-етил-1-метил- 3-(1-метилетокси)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|Ї3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилат (291 мг, 46 95) одержували у вигляді блідо-пурпурового порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 40 (574 мг, 1,50 ммоль), карбонату калію (1,04 г, 7,5 ммоль) і дізопропілсульфату (1,37 г, 7,5 ммоль).

Вказану в заголовку сполуку (242 мг, 97 95) одержували у вигляді безбарвного порошку із одержаного таким чином етил б-етил-1-метил-3-(1-метилетокси)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату (267 мг, 0,63 ммоль) за допомогою способу, подібного до наведеного у Допоміжному Прикладі 59. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,13-1,23 (9 Н, м), 2,57 (2 Н, к, 9-7,5 Гц), 3,84 (З Н, с), 4,65-4,80 (1Н, м), 5,58 (2 Н, с), 6,47 (1 Н, с), 7,56-7,66 (2 Н, м), 7,69-7,78 (1 Н, м), 8,07-8,16 (2Н, м), 12,29 (1 Н, с).

Допоміжний Приклад 175

Одержання б-етил-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти ме Сон ши (в;

Е

Е М (в) Е

З

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 150, етил 6б-етил-1- метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- с|Іпіридин-2-карбоксилат (460 мг, 93 95) одержували у вигляді сірого порошку із сполуки Допоміжного

Прикладу 40 (382 мг, 1,00 ммоль), 2,2,3,3-тетрафторпропілтрифторметансульфонату (913 мг, 3,46 ммоль), карбонату цезію (391 мг, 1,20 ммоль) і ДМФ (10 мл). Вказану в заголовку сполуку (310 мг, 95 95) одержували у вигляді сірого порошку із одержаного таким чином етил 6б-етил-1-метил-4-оксо-5- (2-оксо-2-фенілетил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|піридин-2- карбоксилату (348 мг, 0,70 ммоль) за допомогою способу, подібного до наведеного у Допоміжному

Прикладі 59. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,19 (3 Н, т, У-7,3 Гц), 2,58 (2 Н, к, У-7,3 Гц), 3,86 (З Н, с), 4,70 (2Н, т, У«13,1 Гу), 5,62 (2 Н, с), 6,54 (1 Н, с), 6,73 (1Н, тт, У-52,6, 6,1 Гц), 7,56-7,66 (2Н, м), 7,69-7,79 (1Н, м), 8,07-8,17 (2Н, м), 12,93 (1Н, ш с).

Допоміжний Приклад 176

Одержання 3-(циклопропілметокси)-6-етил-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату ме. со

Їх ж (в) - 5. М (в)

З

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 150, вказану в заголовку сполуку (65 мг, 15 95) одержували у вигляді жовтого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 40 (382 мг, 1,00 ммоль), карбонату цезію (358 мг, 1,10 ммоль), циклопропілметилметансульфонату (750 мг, 5,00 ммоль) і ДМФ (10 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 5: 0,29-0.36 (2 Н, м), 0,49-0,57 (2Н, м), 1,24-1,37 (1Н, м), 1,28 (ЗН, т, 9-7,3

Гу), 1,41 (ЗН, т, У-7,1 Гу), 2,51(2Н,к,ду-7,4 Гу, 3,88 (З Н, с), 4,10 (2 Н, д, 957,2 Гц), 4,37 (2Н, к, 9У71

Гц), 5,59 (2Н, с), 6,19 (1Н, с), 7,47-7,55 (2Н, м), 7,59-7,67 (1Н, м), 8,02-8,10 (2Н, м).

Допоміжний Приклад 177

Одержання 3-(циклопропілметокси)-6-етил-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти ме. со,Н

М х

ХУ (9;

Е М (в) -7

З

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 59, вказану в заголовку сполуку (112 мг, 83 95) одержували у вигляді безбарвного порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 176 (144 мг, 0,33 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,17-0,27 (2Н, м), 0,39-0,48 (2Н, м), 1,03-1,22 (1Н, м), 1,18 (ЗН, т, 9уУ7,З Гц), 2,56 (2 Н, к, 9-7,3 Гу), 3,84 (З Н, с), 3,94 (2Н, д, 957,0 Гц), 5,58 (2 Н, с), 6,46 (1Н, с), 7,56-7,65 (2Н, м), 7,69-7,77 (1Н, м), 8,07-8,15 (2Н, м), 12,43 (ІН, ш с).

Приклад 1

Одержання /З3-метокси-5-(2-оксо-2-фенілетил)-2-(піперидин-1-ілкарбоніл)тієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)- ону о;

ДВ, з х щш- ОоМе

М (о; р:

А розчин (0,10 М, 0,600 мл, 60 мкмоль) сполуки Допоміжного Прикладу 7 у ДМФ розбавляли ДМФ (0,200 мл), і додавали розчин (1,0 М, 0,063 мл, 63 мкмоль) піперидину у ДМФ і розчин (0,50 М, 0,126 мл, 63 мкмоль) НОВІ і МУ/УЗСО у суміші 1:11 у ДМФ. Одержану суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 13 годин. До реакційної суміші додавали дихлорметан (2 мл) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (1 мл), і органічний шар фільтрували через тефлоновий фільтр (зареєстрований товарний знак), відділяючи від водного шару, і концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,5 мг,

З1 Об).

РХ/МС 461 (М--Н).

Приклад 2

Одержання М-етил-М-(1-(З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- іл)ікарбоніл)піролідин-3-іл)яуацетаміду

Ж о х м х У Ме щш- ОМе гї

М о 5

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і М-етил-М-піролідин-3З-ілацетаміду.

РХ/МС 532 (М.Н).

Приклад З

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси-М-метил-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

ЕС

М-Е

ІФ; ї-

М

5 Ме х -- ОМе

М в) ех

М 2 СЕЗСОЗН

До розчину (0,12 М, 0,40 мл, 48 мкмоль) сполуки Допоміжного Прикладу 19 у ДМФ додавали розчин (0,66 М, 0,10 мл, 63 мкмоль) М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну у ДМФ і розчин (0,39 М, 0,20 мл, 78 мкмоль) НОВІ і МУ/УЗСО у суміші 1:11 у ДМФ. Одержану суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 14 годин. До реакційної суміші, додавали дихлорметан (2 мл) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (1 мл) і органічний шар фільтрували через тефлоновий фільтр (зареєстрований товарний знак), відділялючи від водного шару, і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (33,2 мг, 98 Об).

РХ/МС 479 (М.Н).

Приклад 4

Одержання 2-Щ14-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)піперазин-1-ілікарбоніл)-3-метокси-5-(піридин-2-

ілметил)тієної|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону дитрифторацетату

Шу

ІФ) о Ит

М М

2 со ОМе

М (6) -х

М 2 СЕЗСОЬН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі З, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)піперазину.

РХ/МС 569 (М.Н).

Приклад 5

Одержання М-(2-(диметиламіно)етил|-З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме м-Мме б00/

МН

5-

А ОМ ве ящ то 0-4 дО що | СЕзЗСОЬН

До розчину (0,15 М, 0,40 мл, 60 мкмоль) сполуки Допоміжного Прикладу 7 у ДМФ додавали розчин (0,66 М, 0,10 мл, 63 мкмоль) М, М-диметилетан-1,2-діаміну у ДМФ ії розчин (0,39 М, 0,20 мл, 78 мкмоль)

НОВІ ї МУЗСО у суміші 1:11 у ДМФ. Одержану суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 14 годин. До реакційної суміші додавали дихлорметан (2 мл) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (1 мл), і органічний шар фільтрували через тефлоновий фільтр (зареєстрований товарний знак), відділялючи від водного шару, і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (25,2 мг, 73 95).

РХ/МС 464 (М.Н).

Приклад 6

Одержання З3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

В,

ЩМ-- о КЕ

А-МН 8 й ство 9-0

А

4 СЕЗСОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 2-піролідин-1-ілетанаміну.

РХ/МС 490 (М--Н).

Приклад 7

Одержання М-Ї3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл|-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату -3 ний о / / хм у

З і у том в

Ззястмото 0-4

ДЕ» щ СЕЗСОЗН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 3-(1 Н-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну.

РХ/МС 501 (М--Н).

Приклад 8

Одержання З-метокси-М-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил|-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату 7 -М, о | Ме

Шдо з їм Й

С ОомМе - М те! бО-ш й - СЕЗзСОзН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етанаміну.

РХ/МС 504 (М.Н).

Приклад 9

Одержання 3З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піперидин-1-ілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

НО, (в) ї-

МН

З х щш- ОМе

М о 0-0 з СЕЗСОЗН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 2-піперидин-1-ілетанаміну.

РХ/МС 504 (М.Н).

Приклад 10

Одержання М-І|З-(діетиламіно)пропіл|-3З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Е

М о р д Е 7-тн й

ФО ЗОомМе іх Шк є; о.

Х ся | СЕгзСОЗН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і М, М-діетилпропан-1 З-діаміну.

РХ/МС 506 (М--Н).

Приклад 11

Одержання З-метокси-М-(З-морфолін-4-ілпропіл)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

М (9; ж ДИ,

МН х

Ї а ОоМе мо 0-5

З СЕЗСОЗН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і З-морфолін-4-ілпропан-1-аміну.

РХ/МС 520 (М.Н).

Приклад 12

Одержання З-метокси-М-ІЗ3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

М М-М -ме 9/7

МН

З що ОМе

М о 0-й з 2 СЕЗСО»Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропан-1-аміну.

РХ/МС 533 (М.Н).

Приклад 13

Одержання М-(4-(діетиламіно)-1-метилбутил|-3З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

ЕС

М-ЕЇ

Ме о

МН

З

Го - ОоМе

М (о) 0 з СЕЗСОЗН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і М',М'-діетилпентан-1,4-діаміну.

РХ/МС 534 (М.Н).

Приклад 14

Одержання М-(1-бензилпіролідин-3-іл)-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату ес о -

МН ща

Со ом

ФІ е ри -. зщочхо о

Ф шоои СЕзЗСОЗН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-бензилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 552 (М.Н).

Приклад 15

Одержання М-(1-бензилпіперидин-4-іл)-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

М ш щи,

МН

З ох п ОМе

М о 0-0

З СЕЗСОЗН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-бензилпіперидин-4-аміну.

РХ/МС 566 (М.Н).

Приклад 16

Одержання З-метокси-М-метил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

-Ме

М о

М х Ме со а ОоМе

МІ в) 0-4

З СЕЗСОЗН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і М, 1-диметилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 490 (М--Н).

Приклад 17

Одержання З-метокси-2-((4-метил-1,4-діазепан-1-ілукарбоніл|-5-(2-оксо-2-фенілетил)тієноїЇ3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону трифторацетату о у Ме що

З х ще ОМе

М о) 0-й з СЕЗСОЗН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-метил-1,4-діазепану.

РХ/МС 490 (М--Н).

Приклад 18

Одержання 2-((4-етилпіперазин-1-іл/укарбоніл|-3-метокси-5-(2-оксо-2-фенілетил)тієно|3,2-с)хінолін- 4(5Н)-ону трифторацетату о и КУ

М М-Е 2 і В ОоМе

М (в) 0-4

З СЕзСОЗНн

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-етилпіперазину.

РХ/МС 490 (М--Н).

Приклад 19

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

ЕС

М-Е (Ф) ,К-

М. х Ме ї. -оМе

М Ф) 0-2

З СЕЗСОоН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну.

РХ/МС 506 (М--Н).

Приклад 20

Одержання З-метокси-5-(2-оксо-2-фенілетил)-2-(25)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин- 1- іл)ікарбонілутієно|3,2-с)хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату

Я

7 о ре

Ді

З

Го - В ОоМе

М о; 0-й

З СЕЗСО»Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-(25)-піролідин-2-ілметил|піролідину.

РХ/МС 530 (М--Н).

Приклад 21

Одержання 3-метокси-5-(2-оксо-2-фенілетил)-2-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)укарбонілі|гієної3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону трифторацетату о Ил?т

М ДВ

З х і я

Сг ОоМе

З тм о о.

ЩІ СРаСО»Нн

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 4-піролідин-1-ілпіперидину.

РХ/МС 530 (МН).

Приклад 22

Одержання М-(2-ціаноетил)-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(піридин-3-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

СМ

7 о)

Ж-МОся-М а,

Гох У во

М (о) о шк шо ш СЕгЗСОзН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 3-Кпіридин-3-ілметил)аміно|пропаннітрилу.

РХ/МС 537 (М.Н).

Приклад 23

Одержання 2-Ц4-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)піперазин-1-ілІкарбоніл)-З-метокси-5-(2-оксо-2- фенілетил)тієноїЇ3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату шк о --

Зм М

Ки

З ох ще ОомМме о Мото що

С СсЕЗСО»Нн

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)піперазину.

РХ/МС 596 (МНН).

Приклад 24

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

ЕЕ

М-ЕЇ (в) ,Ж-

МН

З ох т і

М ) ої 0

З СЕЗСОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і М, М-діетилетан-1 2-діаміну.

РХ/МС 550 (МН).

Приклад 25

Одержання М, М-діетил-З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбоксаміду о ЕЕ

М, х ЕЇ с ОоМе

М ) рі

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 7 (130 мг, 0,33 ммоль), діеєтиламіну (36 мг, 0,49 ммоль) і

НОВІ (67 мг, 0,49 ммоль) у ДМФ (4 мл) додавали МУЗСО (94 мг, 0,49 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат) і одержане масло перекристалізовували з етилацетат-діетиловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (104 мг, 70 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,15 (6Н, т, 9-71 Гц), 3,39-3,50 (4Н, м), 3,87 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,33 (1Н, т, У-7,5 Гц), 7,48 (ІН, д, У-7,8 Гу), 7,56 (1Н, тд, У-8,7, 1,2 Гу), 7,64 (2Н, т, 9-7,5 Гц), 7,75 (1Н, д, 4-7, Гц), 7,96 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,2 Гц), 8,18 (2Н, д, У-7,5 Гц).

Приклад 26

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-феніл-4 5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду (8) В,

Й що

У ОМе

Я

М (9) рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (163 мг, 63 95) одержували у вигляді блідо-оранжевих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (200 мг, 0,51 ммоль) і аніліну (48 мкл, 0,51 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 4,15 (ЗН, с), 6,02 (2Н, с), 7,12-7,21 (1Н, м), 7,32-7,44 (ЗН, м), 7,48- 7,55 (1Н, м), 7,56-7,70 (ЗН, м), 7,71-7,82 (ЗН, м), 8,09 (1Н, дд, 9-7,9, 1,3 Гу), 8,14-8,24 (2Н, м), 9,74 (1Н, с).

Приклад 27

Одержання З3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

ТЯ о

М, о

Х Ме с ОоМе

М о рі

Суміш розчину сполуки Прикладу 120 (400 мг, 0,81 ммоль) і 2М водного розчину гідроксиду натрію (10 мл) у ТГФ (10 мл)-етанол (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Реакційну суміш нейтралізували 2М хлорводневою кислотою (10 мл) і концентрували при пониженому тиску. Залишок розподіляли між насиченим сольовим розчином і етилацетатом, і водну фазу екстрагували етилацетатом. Огрнанічну фазу об'єднували, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску, одержуючи М-(З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-ілікарбонілу-М-метилгліцин (380 мг, 100 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.

Вказану в заголовку сполуку (84 мг, 40 95) одержували у вигляді білих кристалів з одержаного подібним чином М-ТЗ-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|З,2-с|хінолін-2- іл|карбоніл)-М-метилгліцину (190 мг, 0,41 ммоль) і піролідину (44 мг, 0,61 ммоль) за допомогою способу, подібного до способу, наведеного у Прикладі 25. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,75-2,05 (4Н, м), 3,20 (1Н, с), 3,27 (2Н, с), 3,45-3,56 (4Н, м), 4,01 (1Н, с), 4,13 (2Н, с), 4,23 (0,6Н, ш с), 4,29 (1,4Н, с), 5,86 (2Н, с), 7,03 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,23-7,28 (1Н, м), 7,45 (ІН, т, У-8,0 Гц), 7,55 (2Н, т, 9-7,5 Гу), 7,67 (1Н, т, У-7,2 Гц), 7,82 (1Н, дд, 9-81, 1,2 Гу), 8,10-8,12 (2Н,

М).

Приклад 28

Одержання З3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду хі (Ф) ї- ї щі ня ОМе

М (в) рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (1,54 г, 67 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (1,85 г, 4,69 ммоль) і 1- (2-аміноетил)піролідину (642 мг, 5,63 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,72 (4Н, ш с), 2,45-2,60 (4Н, ш), 2,64 (2Н, т, У-6,3 Гц), 3,44 (2Н, т, 9-5,9 Гц), 4,01 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,35 (1ТН, т, У-7,8 Гу), 7,49 (1ТН, д, У-8,1 Гц), 7,55-7,67 (ЗН, м), 7,70 (ІН, т, У-7,5 Гц), 8,05 (1Н, дд, 9У-8,1, 1,5 Гц), 8,16-8,19 (ЗН, м).

Приклад 29

Одержання /- М-(2-(діетиламіно)-2-оксоетил|-3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-

дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

МЕС, о ї х

М о х Ме с ОоМе

М о)

Х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (124 мг, 5895) одержували у вигляді білих кристалів із М-(З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-ілікарбонілу-М-метилгліцину (190 мг, 0,41 ммоль), одержаного у Прикладі 27, і діетиламіну (45 мг, 0,61 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,05-1,31 (6Н, м), 3,18 (1,2Н, с), 3,26 (1,8Н, с), 3,34-3,47 (АН, м), 4,01 (1,2Н, с), 4,10 (1, 8Н, с), 4,30 (0,8Н, с), 4,36 (1,2Н, с), 5,85 (2Н, с), 7,03 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,23-7,28 (1Н, м), 7,46 (1Н, т, 9-74 Гц), 7,55 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,67 (1ТН, т, У-7,4 Гц), 7,82 (1Н, д, У-6,9 Гу), 8,11 (2Н, д,

У-7,2 Гц).

Приклад 30

Одержання З3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

І ні

М неї щі с ОоМе

М (в) р

До розчину сполуки Прикладу 28 (200 мг, 0,41 ммоль) в етилацетаті (25 мл) додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (0,11 мл). Одержаний залишок збирали за допомогою фільтрації, промивали етилацетатом і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (162 мг, 75 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,77-2,10 (АН, м), 2,95-3,10 (2Н, ш), 3,29-3,40 (2Н, м), 3,55-3,75 (4Н, м), 4,07 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,36 (1Н, т, 9У-7,4 Гу), 7,51 (1ІН, д, У-8,4 Гц), 7,57-7,67 (ЗН, м), 7,78 (1Н, т, 3-74 Гц), 8,06 (1Н, дд, У9-7,8, 1,2 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,31 (1Н, т, У-6,0 Гц), 10.33 (ІН, ш с).

Приклад 31

Одержання З3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду метансульфонату

Та (Ф) ї-

М МезО,Н щі с ОМе

М (в) рі

До розчину сполуки Прикладу 28 (200 мг, 0,41 ммоль) в етилацетаті (25 мл) додавали розчин метансульфонової кислоти (39 мг, 0,41 ммоль) в етилацетаті (5 мл). Одержаний залишок збирали за допомогою фільтрації, промивали етилацетатом і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (197 мг, 82 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,65-2,10 (4Н, м), 2,30 (ЗН, с), 3,00-3,20 (2Н, ш), 3,35-3,45 (2Н, ш),

З3,60-3,75 (4Н, м), 4,06 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,36 (ІН, т, 957,2 Гу), 7,51 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,57-7,67 (ЗН, м), 7,78 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 8,06 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,2 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,29 (1Н, т, У-5,9 Гц), 9,30-9,45 (ІН, ш).

Приклад 32

Одержання М-(2-гідроксиетил)-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

Он (0; --- хх мі н фії се ОМе ши -

М (в) 0-4

Ї щ я

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (65,8 мг, 67 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (89,0 мг, 0,226 ммоль) і 2-аміноетанолу (16,3 мкл, 0,271 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 3,40-3,46 (2Н, м), 3,54-3,59 (2Н, м), 4,03 (ЗН, с), 4,87 (1Н, т, 9-5,3

Гу), 5,99 (2Н, с), 7,32-7,38 (1Н, м), 7,48-7,67 (4Н, м), 7,74-7,79 (1Н, м), 8,00-8,06 (2Н, м), 8,16-8,19 (2Н,

М).

Приклад 33

Одержання М-циклопропіл-З-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду о /

М

Р с ОМе

М (в);

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і циклопропанаміну.

РХ/МС 329 (МН).

Приклад 34

Одержання /- М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

МЕС

(Ф) -ї-

М

Р сп ОМе

М (Ф) рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (500 мг, 80 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (500 мг, 1,27 ммоль) і М, М-діетилетилендіаміну (220 мг, 1,90 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,00 (6Н, т, 9У-7,1 Гц), 2,50-2,62 (6Н, м), 3,37-3,42 (2Н, м), 4,03 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9У-7,4 Гу), 7,49 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,55-7,67 (ЗН, м), 7,77 (1Н, т, 9-7,5 Гу), 8,05 (ІН, дд, 9У-7,8, 1,5 Гу), 8,12 (1Н, т, 9-51 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м).

Приклад 35

Одержання М-бензил-3З-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду зи

М

Р хх ОМе їм (в);

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 1-фенілметанаміну.

РХ/МС 379 (МНН).

Приклад 36

Одержання З-метокси-5-метил-4-оксо-М-(З-фенілпропіл)-4,5-дигідротієноїЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду нд Я,

М

Р хх ОМе

М (в);

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 3-фенілпропан-1-аміну.

РХ/МС 407 (МН).

Приклад 37

Одержання З-метокси-М-(2-метоксиетил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

ОМе (в) ,Н-

М

Р хх ОМе

М (в);

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 2-метоксиетанаміну.

РХ/МС 347 (МНН).

Приклад 38

Одержання З3-метокси-5-метил-4-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-4,5-дигідротієної3,2-с|хінолін- 2-карбоксаміду 8-3

М (Ф) ж ху ОМе їм (Ф)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 1-(тетрагідрофуран-2-іл)метанаміну.

РХ/МС 373 (МНН).

Приклад 39

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідрофурої|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду кі (Ф) ї-ї- рих / Н

І; ра с ОоМе

Ясно (6)

Ше і й

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (125 мг, 66 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 24 (150 мг, 0,397 ммоль) і 1-(2-аміноетил)піролідину (65.4 мкл, 0,516 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,69-1,73 (4Н, м), 2,49-2,51 (АН, м), 2,61 (2Н, т, У-6,6 Гц), 3,40-3,46 (2Н, м), 4,15 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,43 (1Н, т, 9-81 Гу), 7,54 (1Н, д, уУ-8,4 Гц), 7,60-7,67 (ЗН, м), 7,74- 7,79 (ІН, м), 8,06 (1Н, т, 9У-8,6 Гц), 8,15-8,19 (ЗН, м).

Приклад 40

Одержання 3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду т

М о --

Ме, Ши:

ІМ ї о ах Ме

Мой М о о т р

А

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (145 мг, 78 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (150 мг, 0,384 ммоль) і 1-(2-аміноетил)піролідину (63,3 мкл, 0,499 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,65-1,75 (АН, м), 2,48-2,55 (АН, м), 2,62 (2Н, т, 9-6,2 Гц), 3,39-3,45 (2Н, м), 3,97 (ЗН, с), 4,37 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,45-7,50 (1Н, м), 7,61-7,66 (2Н, м), 7,73- 7,78 (ІН, м), 8,16-8,18 (ЗН, м), 8,39 (1Н, дд, 9-81, 1,2 Гц).

Приклад 41

Одержання 5-(циклопропілметил)-М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси-М-метил-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

ЕС

М-Е (8) -ї-

М

Х Ме р ОоМе -ї М о

До розчину сполуки Прикладу 121 (400 мг, 1,03 ммоль) у ДМФ (5 мл) додавали гідрид натрію (60 Фо у маслі, 45.4 мг, 1,14 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували протягом 15 хвилин. До одержаної суміші додавали циклопропілметилбромід (120 мкл, 1,24 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували протягом 15 годин. Реакційну суміш додавали до води і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-3/7), одержуючи вказану в заголовку сполуку (320 мг, 70 9о) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 0,45-0,50 (4Н, м), 0,70-1,05 (6Н, ш), 1,23-1,31 (1Н, м), 2,25-2,70 (6Н, ш), 3,06 (ЗН, с), 3,40-3,60 (2Н, ш)у, 3,89 (ЗН, с), 4,27 (2Н, д, У-6,9 Гц), 7,30-7,35 (1Н, м), 7,62-7,68 (1Н, м), 7,76 (ІН, д, 9У-8,4 Гц), 7,91 (1Н, дд, У-7,8,1,2 Гу).

Приклад 42

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідрофуро!|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

ЕЇ і м-ЄБЇ о - хм ж о х ме - З "ОомМе щк т

І о)

Х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (130 мг, 80 95) одержували у вигляді безбарвного масла із сполуки Допоміжного Прикладу 24 (130 мг, 0,344 ммоль) і М, М-діетил-М' -метилетилендіаміну (72,3 мкл, 0,477 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,75-0,90 (ЗН, ш), 0,90-1,05 (ЗН, ш), 2,25-2,40 (2Н, ш), 2,45-2,70 (4Н, шу, 2,95-3,30 (ЗН, ш), 3,52 (2Н, т, У-6,5 Гц), 4,04 (ЗН, с), 5,99 (2Н, с), 7,37-7,42 (1Н, м), 7,52 (1Н, д, 9-8,7

Гц), 7,57-7,67 (ЗН, м), 7,74-7,79 (1Н, м), 8,04 (1Н, д, 9-7,5 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м).

Приклад 43

Одержання // 3-етокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду с (в) -ї- ї й; ще Фк

М ІФ) рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (126 мг, 67 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 9 (150 мг, 0,37 ммоль) і 1-(2-аміноетил)піролідину (63 мг, 0,55 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,39 (ЗН, т, 9У-7,0 Гу), 1,72 (4Н, ш с), 2,40-2,60 (4Н, ш), 2,63 (2Н, т, 9-6,0 Гц), 3,40-3,47 (2Н, м), 4,31 (2Н, к, 9-7,0 Гц), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9-7,8 Гц), 7,48 (1Н, д, У-8,4

Гу), 7,56 (1Н, дд, 9У-7,2, 1,5 Гц), 7,64 (2Н, т, 9У-8,4 Гу), 7,77 (1Н, т, У-7,2 Гц), 8,05 (1Н, дд, 9-81, 1,5 Гц), 8,10 (1Н, ш т), 8,16-8,19 (2Н, м).

Приклад 44

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-М-етил-З3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

МЕ о ,їЯ-

М,

Е щу ОїМе

Мм'сСо 5

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (150 мг, 56 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (200 мг, 0,51 ммоль) і М, М, М'--триетилетилендіаміну (110 мг, 0,76 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 0,70-1,10 (6Н, ш), 1,14 (ЗН, ш т), 2,20-2,70 (6Н, ш), 3,40-3,60 (4Н, ш), 3,87 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,33 (1Н, т, 9-7,5 Гу), 7,47 (1Н, д, 9-81 Гц), 7,55 (1Н, тд, 9У-7,8, 1,5 Гц), 7,64 (2Н, т, У-7,5 Гц), 7,77 (1Н, т, У-7,5 Гц), 7,95 (1Н, дд, У-7,8, 1,5 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м).

Приклад 45

Одержання М-(2-(діетиламіно)етилі|-3-етокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

МЕБ о -ї-

М, в х Ме с (Фі

НСІ

М Ф) рі

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 9 (150 мг, 0,37 ммоль), М, М-дієетил-М'- метилетилендіаміну (72 мг, 0,55 ммоль) і НОВІ (74 мг, 0,55 ммоль) у ДМФ (5 мл) додавали МУЗСО (105 мг, 0,55 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/1), одержуючи некристалічну тверду речовину білого кольору (180 мгГг).

До розчину некристалічної твердої речовини білого кольору (180 мг) в етилацетаті (5 мл) додавали

АМ розчин гідрохлориду в етилацетаті (0,1 мл). Одержаний залишок збирали за допомогою фільтрації, промивали етилацетатом і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (173 мг, 83 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,15-1,35 (9Н, м), 3,12-3,40 (9Н, ш), 3,84 (2Н, т, У-7,2 Гу), 4,14 (2Н, к, 9У-7,0 Гц), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,49 (1Н, д, 9-81 Гц), 7,55-7,67 (ЗН, м), 7,75-7,80 (1Н, м), 7,98 (1Н, дд, 9У-8,1, 1,5 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 9,85-10,10 (1Н, ш).

Приклад 46

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси-М-(1-метилетил)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Ме о 00)-Ме

М

Х ; шт ОМе МЕ

М' нс ре

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 45, вказану в заголовку сполуку (164 мг, 56 96) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (200 мг, 0,51 ммоль) і М, М-діетил-М'-ізопропілетилендіаміну (120 мг, 0,76 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,20-1,35 (12Н, м), 3,15-3,40 (6Н, ш), 3,65-3,80 (2Н, м), 3,89 (ЗН, с), 4,10-4,30 (ІН, ш), 5,99 (2Н, с), 7,33 (1Н, т, 9-7,5 Гц), 7,49-7,67 (4Н, м), 7,77 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,97 (1Н, дд, 9-7,2,1,2 Гу), 8,16-8,19 (2Н, м), 9,95-10,10 (1Н, ш).

Приклад 47

Одержання М-(1-етилпропіл)-3-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|З3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

КЕ о 00А-Е

М ж хх ОМе

М (6)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і пентан-3-аміну.

РХ/МС 359 (М.Н).

Приклад 48

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси-5-(4-метоксибензил)-М-метил-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Е х

МАЕ б0/-

М, є Ме х щ-- ОоМе

М о гу Не мео

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси- 5-(4-метоксибензил)-М-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноЇЗ3,2-с|хінолін-2-карбоксамід (4,90 Г, 85 95) одержували у вигляді безбарвного масла із сполуки Допоміжного Прикладу 13 (4,50 г, 11,4 ммоль) і М,

М-діетил-М'-метилетилендіаміну (2,40 мл, 14,8 ммоль).

Вказану в заголовку сполуку (490 мг, 91 95) одержували у вигляді білого порошку із одержаного таким чином М-(2-(діетиламіно)етил|-3-метокси-5-(4-метоксибензил)-М-метил-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду (500 мг, 0,985 ммоль) за допомогою способу, подібного до способу, наведеного у Прикладі 30. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,15-1,35 (6Н, ш), 3,13 (ЗН, с), 3,10-3,40 (6Н, ш), 3,70 (ЗН, с), 3,87 (2Н, т, У-6,6 Гц), 3,96 (ЗН, с), 5,52 (2Н, с), 6,87 (2Н, д, 9У-8,6 Гц), 7,20 (2Н, д, У-8,6 Гц), 7,30 (1Н, т, 9У-7,2

Гц), 7,49-7,58 (2Н, м), 7,92 (1Н, д, У-7,8 Гі), 10,55 (1Н, с).

Приклад 49

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

Еї х

М-Е (о) ї-

М,

Ме х с ОМе т

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 41, вказану в заголовку сполуку (45,1 мг, 28 95) одержували у вигляді безбарвного масла із сполуки Прикладу 121 (125 мг, 0,323 ммоль) і (2- брометил)бензолу (53,5 мкл, 0,387 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,75-1,05 (6Н, ш), 2,25-2,70 (6Н, ш), 2,92-2,97 (2Н, м), 3,05 (ЗН, с), 3,40-3,55 (2Н, шу, 3,88 (ЗН, с), 4,50 (2Н, т, 9У-6,5 Гц), 7,20-7,26 (1Н, м), 7,30-7,36 (5Н, м), 7,63-7,75 (2Н, м), 7,92 (1Н, дд, У-7,8, 1,5 Гу).

Приклад 50

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-5-(3,3-диметил-2-охобутил)-3-метокси-М-метил-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

Е х

М-ЕЇ о ,-

М,

Х Ме ще ОМе

М ІФ) за

Ме А

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 41, вказану в заголовку сполуку (45,1 мг, 28 95) одержували у вигляді безбарвного масла із сполуки Прикладу 121 (125 мг, 0,323 ммоль) і 1- бром-3,3-диметилбутан-2-ону (57,9 мкл, 0,441 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 0,70-1,10 (6Н, ш), 1,30 (9Н, с), 2,20-2,40 (6Н, ш), 3,06 (ЗН, с), 3,40- 3,60 (2Н, ш), 3,87 (ЗН, с), 5,47 (2Н, с), 7,28-7,34 (2Н, м), 7,55-7,61 (1Н, м), 7,92 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,2 Гц).

Приклад 51

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-феноксиетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

ЕЇ х

МАЕ б00й-

М

5 Ме х со ОМме 7

С

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 41, вказану в заголовку сполуку (75,1 мг, 43 95) одержували у вигляді безбарвного масла із сполуки Прикладу 121 (135 мг, 0,348 ммоль) і (2- бромоетокси)бензолу (105 мг, 0,522 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,70-1,10 (6Н, ш), 2,20-2,70 (6Н, ш), 3,05 (ЗН, с), 3,40-3,60 (2Н, ш), 3,91 (ЗН, с), 4,30 (2Н, т, 9У-5,9 Гу), 4,73 (2Н, т, У-5,9 Гц), 6,88-6,93 (ЗН, м), 7,22-7,36 (ЗН, м), 7,65 (1Н, т, 3-8,0 Гц), 7,83 (1Н, д, У9-8,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 9-7,8 Гц).

Приклад 52

Одержання /- М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-(феніламіно)етил|-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Е х

М--ЕЇ бй---

М х ме о --Е

М о з

НС

И

До розчину сполуки Прикладу 122 (150 мг, 0,336 ммоль), аніліну (39,8 мг, 0,437 ммоль) і НОВІ (68,2 мг, 0,505 ммоль) у ДМФ (3 мл) додавали УУЗСО (96,8 мг, 0,505 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/1), одержуючи М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси-М- метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-(феніламіно)етилі|-4,5-дигідротієно|З,2-с|хінолін-2-карбоксамід у вигляді безбарвного масла.

Вказану в заголовку сполуку (65,2 мг, 35 95) одержували у вигляді білого порошку із одержаного таким чином /М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-(феніламіно)етил|-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду за допомогою способу, подібного до описаного у Прикладі

ЗО. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,10-1,35 (6Н, ш), 3,12 (ЗН, с), 3,15-3,40 (6Н, ш), 3,75-3,90 (2Н, ш), 3,92 (ЗН, с), 5,22 (2Н, с), 7,07 (1Н, т, У-7,5 Гц), 7,29-7,38 (ЗН, м), 7,53-7,66 (4Н, м), 7,96 (1Н, дд, 9-7,5, 1,4 Гу), 9,76 (1Н, с), 10,51 (1Н, с).

Приклад 53

Одержання етил 1(2-Ц2-(діеєтиламіно)етил|(метил)карбамоїл)-3З-метокси-4-оксотієно|3,2-с)хінолін- 5(4Н)-іл|ацетату

ЕЄ х

М-Е б

М х 5 х Ме ши оМме -

Ї Ф)

ОСТ

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 41, вказану в заголовку сполуку (680 мг, 83 95) одержували у вигляді безбарвного масла із сполуки Прикладу 121 (670 мг, 1,73 ммоль) і етилбромацетату (229 мкл, 2,08 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 5: 0,70-1,10 (6Н, ш), 1,23 (ЗН, т, 9-7,1 Гц), 2,25-2,70 (6Н, м), 3,06 (ЗН, с), 3,40-3,60 (2Н, ш)у, 3,89 (ЗН, с), 4,18 (2Н, к, 9У-7,1 Гу), 5,16 (2Н, с), 7,34 (1Н, т, 9У-7,7 Гц), 7,51 (ІН, д, 9У-8,1 Гц), 7,61 (1Н, т, У-8,1 Гу), 7,94 (1Н, д, 9-7,7 Гц).

Приклад 54

Одержання 3-метокси-5-метил-4-оксо-М-проп-2-ін-1-іл-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду

Го) у-ьн4

М

Р хх ОМе

М (в);

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і проп-2-ін-1-аміну.

РХ/МС 327 (МНН).

Приклад 55

Одержання М-(2-(диметиламіно)етил|-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

Ме,

М-Ме о 00/- ме, ї

Шк п ОМе

М (9)

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (65,0 мг, 61 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (90,0 мг, 0,231 ммоль) і М, М-диметилетилендіаміну (25,2 мкл, 0,300 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,22 (6Н, с), 2,44 (2Н, т, У-6,2 Гц), 3,37-3,43 (2Н, м), 3,98 (ЗН, с), 4,38 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,45-7,51 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 9-7,7 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 8,11-8,19 (ЗН, м), 8,38 (1Н, дд, У-8,4, 1,2 Гц).

Приклад 56

Одержання /- М-(2-(діетиламіно)етил|-3-метокси-М, 1-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

ЕЇ х

М-ЕЇ 000Й- ме, М

М х Ме ще ОоМе

М о й НСІ

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси-

М, 1-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с)хінолін-2-карбоксамід одержували у вигляді безбарвного масла із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (90,0 мг, 0,231 ммоль) і

М, М-діетил-М'-метилетилендіаміну (48,6 мкл, 0,300 ммоль).

Вказану в заголовку сполуку (75,1 мг, 60 95) одержували у вигляді білого порошку із одержаного таким чином /М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси-М, 1-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду за допомогою способу, подібного до описаного у

Прикладі 30. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,15-1,31 (6Н, ш), 2,95-3,40 (9Н, ш), 3,80-3,95 (5Н, м), 4,03 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,29-7,50 (ЗН, м), 7,64 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,34 (1Н, дд, у-8,3, 1,1 Гу), 9,80-10,15 (1Н, ш).

Приклад 57

Одержання ІМ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|-З-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

ОМе

ОМе в)

М ж хх ОМе

М (в)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 2-(3,4-диметоксифеніл)етанаміну.

РХ/МС 453 (М.Н).

Приклад 58

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2,2,2- трифторетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

МЕБ

ІФ) й

М Е

8-40 што Ме Р

М' Неї рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 45, вказану в заголовку сполуку (12 мг, 7 Уо) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (116 мг, 0,29 ммоль) і М,

М-діетил-М'-(2,2,2-трифторетил)етилендіаміну (70 мг, 0,35 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСіз) 6: 0,80-1,10 (6Н, ш), 2,30-2,70 (6Н, шу, 3,75 (2Н, т, У-5,6 Гц), 4,02 (ЗН, с), 4,44 (2Н, ш д, У-7,8 Гу), 5,86 (2Н, с), 7,04 (1Н, д, У-8,4 Гу), 7,26 (1Н, т, 9У-7,8 Гц), 7,47 (1Н, тд, У-8,7, 1,5

Гц), 7,56 (2Н, т, 9-7,5 Гц), 7,65-7,70 (1Н, м), 7,83 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,5 Гц), 8,11 (2Н, д, 9У-7,2 Гу).

Приклад 59

Одержання 3-метокси-5-метил-ІМ-І(3-(1-метилетокси)пропіл|-4-оксо-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбоксаміду

Ме

Х-Ме (в) о ред

М

З сх ОМе

М (в)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 3-(1-метилетокси)пропан-1-аміну.

РХ/МС 389 (М--Н).

Приклад 60

Одержання З-метокси-5-метил-4-оксо-М-І|3З-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл|-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

М

(в); ред

М (6)

Н ж хх ОМе

М (6)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 1-(З-амінопропіл)піролідин-2-ону.

РХ/МС 414 (М.Н).

Приклад 61

Одержання М-(2-аміноетил)-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|З,2-с|хінолін- 2-карбоксаміду гідрохлориду

МН. (Ф) -ї- ї г с Ооме

Мо неї рі

Розчин сполуки Прикладу 64 (90 мг, 0,17 ммоль) і 4М етилацетатний розчин гідрохлориду (10 мл) в етилацетаті (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Одержаний залишок збирали за допомогою фільтрації, промивали етилацетатом і діеєтиловим етером, і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (78 мг, 97 905) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 3,02 (2Н, т, У-6,0 Гу), 3,62 (2Н, к, У-6,0 Гц), 4,06 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,36 (1Н, т, 9У-7,4 Гц), 7,50 (1Н, д, У-8,4 Гу), 7,57-7,59 (ЗН, м), 7,65 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,94 (ЗН, ш с), 8,06 (ІН, дд, У-8,1, 1,5 Гц), 8,16-8,23 (ЗН, м).

Приклад 62

Одержання М-(З-амінопропіл)-З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

МН. о

Ам -х ОомМе

Мо неї р:

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 61, вказану в заголовку сполуку (121 мг, 100 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 65 (130 мг, 0,24 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,80-1,90 (2Н, м), 2,85 (2Н, т, 9У-7,4 Гц), 3,33-3,49 (2Н, м), 4,04 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,36 (1ТН, т, 9У-7,4 Гу), 7,50 (1Н, д, У-8,1 Гу), 7,56-7,67 (ЗН, м), 7,75-7,80 (4Н, м), 8,05 (ІН, дд, У-7,8, 1,2 Гц), 8,16-8,23 (ЗН, м).

Приклад 63

Одержання М-(З-аміно-2,2-диметилпропіл)-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

МН. о А-К

Ме

М Ме х с ОоМе

Мо НС ря

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 61, вказану в заголовку сполуку (123 мг, 92 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 66 (150 мг, 0,26 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,01 (6Н, с), 2,69 (2Н, к, У9-6,0 Гц), 3,32 (2Н, д, У-6,6 Гц), 4,08 (ЗН, с), 6,01 (2Н, с), 7,34 (1Н, т, 9У-7,8 Гц), 7,51 (1Н, д, 9У-8,1 Гц), 7,57-7,67 (ЗН, м), 7,78 (1Н, т, У-7,2 Гу), 7,90 (ЗН, ш с), 8,06 (1Н, дд, 9У-8,1, 1,5 Гц), 8,17-8,19 (ЗН, м).

Приклад 64

Одержання трет-бутил (2-(|(З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін- 2-ілікарбоніліаміно)детилікарбамату

Ме

М-« Ме о 0й- о

З Х й с оме і

ЇМ (8)

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (136 мг, 50 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (200 мг, 0,51 ммоль) і трет-бутил М-(2-аміноетил)карбамату (122 мг, 0,76 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,37 (9Н, с), 3,10-3,20 (2Н, м), 3,37-3,41 (2Н, м), 4,04 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 6,99 (1Н, ш т), 7,35 (1Н, т, 9У-7,4 Гу), 7,49 (1ТН, д, У-8,4 Гц), 7,55-7,67 (ЗН, м), 7,77 (1Н, т, 9У-7,5

Гц), 8,04-8,07 (2Н, м), 8,16-8,19 (2Н, м).

Приклад 65

Одержання трет-бутил ІЗ-(|З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін- 2-ілікарбоніліаміно)упропіл|ікарбамату () у-о

М М

М ме ме о Ме Ме

Її ще с ОоМе

І. МКФ) рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (136 мг, 50 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (200 мг, 0,51 ммоль) і трет-бутил М-(З-амінопропіл)укарбамату (133 мг, 0,76 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,32 (9Н, с), 1,60-1,70 (2Н, м), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,25-3,35 (2Н, м), 4,05 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 6,91 (ІН, ш т), 7,35 (1ТН, т, 9У-7,5 Гу), 7,49 (1Н, д, У-8,4 Гу), 7,55-7,67 (ЗН, м), 7,77 (ІН, т, У-7,2 Гц), 8,05 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,2 Гц), 8,17-8,19 (ЗН, м).

Приклад 66

Одержання трет-бутил ІЗ-(|З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін- 2-ілікарбоніл)ламіно)-2,2-диметилпропілікарбамату

-о о КВ ме

М Ме

Ме

Н

З

МО ри

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (205 мг, 69 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (200 мг, 0,51 ммоль) і 1-Вос-аміно-2,2-диметил-1,3-пропандіаміну (154 мг, 0,76 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,42 (9Н, с), 2,81 (2Н, д, 9У-6,3 Гц), 3,13 (2Н, д, 9У-6,3 Гц), 4,09 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,11 (ІН, ш т), 7,35 (1ТН, т, 9У-7,5 Гц), 7,50 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,56-7,67 (ЗН, м), 7,77 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 8,05 (1Н, дд, У-8,1, 1,5 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,37 (1Н, ш т).

Приклад 67

Одержання М-(2-(диметиламіно)етил|-3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

ММе. ой

М

Ме

З св ОоМе чо неї ре

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 7 (200 мг, 0,51 ммоль), М, М, М'-триметилетилендіаміну (78 мг, 0,76 ммоль) і НОВІ (103 мг, 0,76 ммоль) у ДМФ (5 мл) додавали УУЗСО (145 мг, 0,76 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-:2/1), одержуючи М-(2-(диметиламіно)етил|-З-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2- оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2-карбоксамід (180 мг) у вигляді безбарвної аморфної речовини.

До розчину М-(2-(диметиламіно)етил|-3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду (180 мг, 0,38 ммоль) в етилацетаті (10 мл) додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (0,1 мл), і одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали діетиловим етером і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (144 мг, 55 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,15 (6Н, т, 9У-7,1 Гц), 3,10 (ЗН, с), 3,39-3,50 (АН, м), 3,87 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,33 (1Н, т, У-7,5 Гу), 7,48 (1ІН, д, У-7,8 Гу), 7,56 (1Н, тд, 9У-8,7, 1,2 Гу), 7,64 (2Н, т, 9-7,5

Гц), 7,75 (ІН, д, 9У-7,5 Гц), 7,96 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,2 Гц), 8,18 (2Н, д, 9У-7,5 Гу).

Приклад 68

Одержання //3-етокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду с (8) ї- ме. зм

М і А

ГГ же о око о

ФІ

-

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (44,0 мг, 18 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 30 (200 мг, 0,495 ммоль) і 1-(2-аміноетил)піролідину (82,1 мкл, 0,644 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,32 (ЗН, т, 9У-7,0 Гу), 1,65-1,75 (4Н, ш), 2,40-2,55 (АН, ш), 2,62 (2Н, т, 9-6,0 Гц), 3,05-3,47 (2Н, м), 4,29 (2Н, к, 9У-7,0 Гц), 4,39 (ЗН, с), 5,96 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,48 (ІН, т, 97,8 Гц), 7,63 (2Н, т, 9У-7,7 Гц), 7,76 (1Н, т, 9У-7,4 Гц), 8,12-8,19 (ЗН, м), 8,38 (1Н, д, У-8,4 Гу).

Приклад 69

Одержання М-(2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)етил|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду он (У

М

(в) ї-

М

Ме Н

М о ОМе

М (8) р:

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (210 мг, 79 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і 4-(2-аміноетил)циклогексанолу (96,0 мг, 0,606 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35-1,50 (2Н, ш), 1,70-1,80 (2Н, ш), 2,00-2,15 (2Н, ш), 2,45-2,55 (2Н, шу, 2,70-2,85 (2Н, ш), 3,35-3,50 (ЗН, м), 4,01 (ЗН, с), 4,38 (ЗН, с), 4,56 (1Н, д, 9У-4,5 Гц), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,48 (1Н, т, У-7,8 Гц), 7,64 (2Н, т, 9У-7,7 Гц), 7,76 (1ТН, т, У9-7,2 Гу), 8,12-8,19 (ЗН, м), 8,38 (1Н, д, 9У-8,4 Гц).

Приклад 70

Одержання 3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піперидин-1-ілетил)-4,5-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о,

М о -М

Ме, Н г се ОомМме шо о

Ів) я «ч

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (230 мг, 90 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і 1-(2-аміноетил)піперидину (94,9 мкл, 0,666 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,30-1,65 (6Н, ш), 2,30-2,60 (6Н, ш), 3,40-3,45 (2Н, м), 4,01 (ЗН, с), 4,38 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,45-7,51 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 9-7,5 Гц), 7,73-7,78 (1Н, м), 8,11-8,19 (ЗН, м), 8,38 (1Н, дд, 9У-8,4,1,2 Гц).

Приклад 71

Одержання 3-метокси-1-метил-М-(2-морфолін-4-ілетил)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду /79

Ки

М

9 00й-

М

Ме Н

М о ОМе

М (8); р;

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (210 мг, 82 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і 1-(2-аміноетил)морфоліну (87,4 мкл, 0,666 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 2,40-2,55 (6Н, ш), 3,40-3,50 (2Н, ш), 3,61 (4Н, т, У-4,2 Гц), 4,01 (ЗН, с), 4,37 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,48 (1Н, т, 9-7,7 Гу), 7,64 (2Н, т, 9-74 Гц), 7,76 (1Н, т, 97,4 Гц), 8,12-8,19 (ЗН, м), 8,38 (1Н, д, 9У-8,4 Гц).

Приклад 72

Одержання М-ІЗ-«(диметиламіно)пропіл|-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду ме

М

Ів) ред Ме

М

Ме, Н

ЩЕ с ОМе

М (в)

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (163 мг, 67 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і М, М-диметилпропан-1,З-діаміну (80,0 мкл, 0,666 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,75-1,84 (2Н, м), 2,43 (6Н, с), 2,65 (2Н, т, 9-7,2 Гц), 3,34-3,41 (2Н, м), 4,00 (ЗН, с), 4,32 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,45-7,51 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, У-7,7 Гц), 7,74- 7,78 (ІН, м), 8,11-8,19 (ЗН, м), 8,37 (1Н, дд, У-8,4, 1,2 Гц).

Приклад 73

Одержання 2-Ц2-(амінометил)піперидин-1-ілікарбоніл/-З-метокси-5-(2-оксо-2-фенілетил)тієної3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону гідрохлориду

МН. (Ф)

М й с ОМе но

МОТО Неї рі

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 7 (150 мг, 0,38 ммоль), 2-(Вос-амінометил)піперидину (122 мг, 0,58 ммоль) і НОВІ (77 мг, 0,58 ммоль) у ДМФ (5 мл) додавали МУЗСО (109 мг, 0,58 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан- від 1/1 до 2/1), одержуючи трет-бутил ((1-З3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-ілікарбоніліпіперидин-2-іл)уметил|Ікарбамат (150 мг) у вигляді безбарвного масла.

Розчин одержаного трет-бутил |(1-(З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-ілікарбоніл)іпіперидин-2-іл)уметиліІікарбамату (150 мг) і 4М етилацетатний розчин гідрохлориду (8 мл) в етилацетаті (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.

Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали діетиловим етером і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (133 мг, 67 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,40-1,90 (6Н, м), 3,00-3,15 (2Н, м), 3,20-3,30 (1Н, м), 3,60-3,80 (1Н, м), 3,90 (ЗН, с), 4,75-4,90 (ІН, ш), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9-74 Гц), 7,48-7,67 (4Н, м), 7,77 (1Н, т, 9У-7 4

Гц), 7,85-8,00 (4Н, м), 8,16-8,19 (2Н, м).

Приклад 74

Одержання З3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(піперидин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2-

сіхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Н

М а,

М

8-4 й сх ОМе чо не й

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (95 мг, 53 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (150 мг, 0,38 ммоль) і 2-амінометил-М-Вос-піперидину (122 мг, 0,57 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,44-1,91 (6Н, м), 2,85 (1Н, к, У-12,0 Гу), 3,26 (2Н, д, 9У-12,0 Гу), 3,47-3,55 (1Н, м), 3,62-3,69 (1Н, м), 4,06 (ЗН, с), 6,01 (2Н, с), 7,36 (1Н, т, 957,5 Гц), 7,51 (ІН, д, Уу-68,1

Гц), 7,57-7,67 (ЗН, м), 7,78 (1Н, т, У-7,4 Гу), 8,07 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,2 Гу), 8,18 (2Н, д, У-8,4 Гц), 8,27 (1Н, т, 9-6,2 Гц), 8,50-8.70 (1Н, м), 8,70-8,85 (1Н, м).

Приклад 75

Одержання З3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(піролідин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Н

М о -

Н

ЕЕ лох ОмМе о неї ре

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (126 мг, 65 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (150 мг, 0,38 ммоль) і 2-амінометил-М-Вос-піролідину (122 мг, 0,57 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,63-1,75 (1Н, м), 1,83-2,10 (ЗН, м), 3,11-3,27 (2Н, м), 3,61-3,76 (ЗН, м), 4,08 (ЗН, с), 6,01 (2Н, с), 7,36 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,51 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,57-7,67 (ЗН, м), 7,78 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 8,07 (1Н, дд, У9-7,8, 1,2 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,40 (1Н, т, У-5,9 Гц), 8,80-9,20 (2Н, ш).

Приклад 76

Одержання З-метокси-ІМ-І3-(З-метил-1 Н-піразол-1-іл)пропіл|-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду о

Шакля и о іх МО тме в ОМе

М (о; ра

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (113 мг, 58 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (150 мг, 0,38 ммоль) і (З-метилпіразол-1-іл)упропанаміну («79 мг, 0,57 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,02 (2Н, т, 9У-6,9 Гц), 2,15 (ЗН, с), 3,26-3,35 (2Н, м), 4,04 (ЗН, с), 4,09 (2Н, т, У-6,9 Гу), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1ТН, т, 9-7,5 Гц), 7,49 (1Н, д, 9У-8,4 Гц), 7,55-7,67 (АН, м), 7,77 (ІН, т, У-7,5 Гц), 8,05 (1Н, дд, 9-81, 1,2 Гу), 8,03-8,19 (4Н, м).

Приклад 77

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду

НН

/х б ме, їв

М ше ОМе

М (о) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, трет-бутил 4-(|З-метокси-1-метил- 4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-с)хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)піперидин-1- карбоксилат (615 мг) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (404 мг, 1,00 ммоль) і 4-аміно-1-Вос-піперидину (260 мг, 1,33 ммоль).

Одержаний таким чином трет-бутил 4-(|З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-сі|хінолін-2-ілікарбоніліаміно)піперидин-1-карбоксилат (610 мг) і трифтороцтову кислоту (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/метанол-20/1) і одержану тверду речовину перекристалізовували з етилацетат-етанол, одержуючи вказану в заголовку сполуку (430 мг, 85 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,34-1,46 (2Н, м), 1,78-1,84 (2Н, м), 1,90-2,20 (1Н, ш)у, 2,50-2,60 (2Н, м), 2,85-3,00 (2Н, ш), 3,80-3,95 (1Н, м), 3,98 (ЗН, с), 4,32 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,45-7,50 (ІН, м), 7,63 (2Н, т, 9У-7,5 Гу), 7,76 (1Н, т, У-7,5 Гц), 7,86 (1Н, д, 9У-7,8 Гц), 8,16-8,18 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, У-8,4,1,2 Гц).

Приклад 78

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-піридин-3-іл-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду

М

Ох о -

М

Ме, Н

Ж п ОоМе

М о з

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль), З-амінопіридину (60,6 мг, 0,644 ммоль), НАТИ (245 мг, 0,644 ммоль), М, М'-дізопропілетиламіну (336 мкл, 1,93 ммоль) і ДМФ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат) і одержану тверду речовину перекристалізовували з ТГФ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (83,0 мг, 36 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6:4.07 (ЗН, с), 4,33 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,32-7,44 (ЗН, м), 7,49-7,54 (1Н, м), 7,64 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,77 (1Н, т, 9-7,5 Гц), 8,17-8,22 (ЗН, м), 8,33 (1Н, дд, У-8,3, 1,1 Гц), 8,41 (1Н, дд, У-8,3,1,1 Гу), 8,91 (1Н, д, 9-21 Гу), 10.31 (1Н, с).

Приклад 79

Одержання М-|1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду ряд у ме. М

ЩЕ т ОМе

М (в) ре 1) Суміш сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,399 ммоль), 2-брометанолу (42,5 мкл, 0,599 ммоль), карбонату калію (248 мг, 1,80 ммоль) і ДМФ (5 мл) перемішували при 100 "С протягом 15 годин.

Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат) і одержану тверду речовину перекристалізовували з етилацетат-етанол, одержуючи вказану в заголовку сполуку (68,0 мг, 33 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,51-1,62 (2Н, м), 1,75-1,90 (2Н, ш), 2,18 (2Н, т, 9У-10. 5 Гц), 2,40 (2Н, т, 95,9 Гц), 2,70-2,85 (2Н, ш), 3,47-3,52 (2Н, м), 3,75-3,90 (1Н, ш), 3,98 (ЗН, с), 4,32-4,38 (АН, м), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,47 (1ТН, т, 9У-7,6 Гц), 7,63 (2Н, т, 9У-7,6 Гц), 7,76 (1Н, т, У-7,1 Гц), 7,87 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 8,17 (2Н, д, 9-7,6 Гц), 8,37 (1Н, д, 9У-8,4 Гц).

2) Білий порошок перекристалізовували з етанол-вода, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білих кристалів. Температура плавлення 20220

Приклад 80

Одержання З3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

М--

Ме їв

М с ОМе

М о о

НСІ

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2- оксо-2-фенілетил)-М-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідро-1Н-піролої|3,2-с|хінолін-2-карбоксамід одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і 2- (амінометил)піридину (69,6 мг, 0,644 ммоль).

Вказану в заголовку сполуку (222 мг, 87 95) одержували у вигляді білого порошку із одержаного таким чином З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду за допомогою способу, подібного до описаного у Прикладі 30. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6:4.08 (ЗН, с), 4,34 (ЗН, с), 4,85 (2Н, д, 9У-5,7 Гц), 5,98 (2Н, с), 7,30-7,42 (2Н, м), 7,47-7,52 (1Н, м), 7,64 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,74-7,85 (ЗН, м), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,31-8,40 (2Н, м), 8,77-8,84 (2Н, м).

Приклад 81

Одержання 3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(піперидин-2-ілметил)-4,5-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,2-сіЇхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Н

М ак В,

М

Ме Н

М п ОМе

М (6) (6)

НС

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (230 мг, 89 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і 2-(амінометил)-1-М-Вос-піперидину (138 мг, 0,644 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,40-1,95 (6Н, ш), 2,70-2,95 (1ІН, ш), 3,15-3,35 (2Н, ш), 3,46-3,69 (2Н, м), 4,03 (ЗН, с), 4,36 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,30-7,41 (2Н, м), 7,47-7,52 (1Н, м), 7,64 (2Н, т, 9-7,7 Гу), 7,76 (ІН, т, У-7,5 Гц), 8,16-8,25 (ЗН, м), 8,39 (1Н, дд, У-8,3, 1,1 Гу), 8,55-8.75 (1Н, ш), 8,75-8,90 (1Н, т).

Приклад 82

Одержання З3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-ілікарбоксаміду гідрохлориду

МН о

М

8-4 НО не с оМе

М (в)

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (114 мг, 47 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (150 мг, 0,38 ммоль) і 2-аміноетил-М-Вос-піролідину (122 мг, 0,57 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,50-1,65 (1Н, м), 1,80-2,10 (5Н, м), 2,14-2,25 (1Н, м), 3,10-3,20 (2Н, м), 3,35-3,60 (2Н, м), 4,05 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,35 (1ТН, т, 9У-7,5 Гц), 7,50 (1ТН, д, 9У-8,7 Гц), 7,56-7,67 (ЗН, м), 7,77 (1Н, т, У-7,5 Гц), 8,05 (1Н, дд, У-7,8, 1,2 Гу), 8,16-8,20 (ЗН, м), 8,50-9,50 (2Н, ш).

Приклад 83

Одержання 3З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піперидин-1-ілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

В, (о, т ї

ЩЕ се ОМе мо неї

Х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 67, вказану в заголовку сполуку (147 мг, 53 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (200 мг, 0,51 ммоль) і 1-(2-аміноетил)піперидину (98 мг, 0,76 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,30-1,50 (1Н, м), 1,65-1,80 (5Н, м), 2,85-3,00 (2Н, м), 3,26 (2Н, шд, 9-5,1 Гу), 3,53 (2Н, ш д, 9У-11,1 Гу), 3,73 (2Н, к, 9У-5,7 Гц), 4,06 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,36 (1ТН, т, 9-7,5

Гц), 7,50 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,57-7,67 (ЗН, м), 7,77 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 8,06 (1Н, дд, 9У-8,1, 1,5 Гц), 8,16 (ІН, д, 9У-1,5 Гу), 8,19 (1Н, с), 8,40 (1Н, т, У-5,7 Гц), 9,80-9,90 (1Н, ш).

Приклад 84

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-піперидин-3-іл-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

М чо; б000- їх ме. /Н м ра Же -ЗОоМе фі пе -я мМоо о р Не с де

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (67,1 мг, 27 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і З-аміно-1-М-Вос-піперидину (129 мг, 0,644 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,55-2,05 (4Н, м), 2,75-3,00 (2Н, м), 3,20 (1Н, д, 9У-13,2 Гу), 3,25-3,40 (ІН, ш), 3,99 (ЗН, с), 4,20-4,30 (1Н, ш), 4,31 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,30-7,41 (2Н, м), 7,46-7,52 (1Н, м), 7,64 (2Н, т, 9-7,7 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 8,05 (1Н, д, У-8,1 Гу), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,4 Гц), 8,85-9,05 (2Н, ш).

Приклад 85

Одержання М-Ітрано-2-аміноциклогексил|-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролої|З3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду

Гй У

О, -Н-

Кт -

Ме М МА. "М Н щ іх тране

Фі ОМ о ше р: щ

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, М-Ігранс-2-аміноциклогексил|-3- метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піролої|З3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду гідрохлорид одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і М-Вос-транс-1,2- діаміноциклогексану (138 мг, 0,644 ммоль).

До одержаного таким чином М-Ітранс-2-аміноциклогексил|-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/метанол-20/1) і одержану тверду речовину перекристалізовували з етилацетат-етанол, одержуючи вказану в заголовку сполуку (80,0 мг, 33 905) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,10-1,40 (АН, ш), 1,50-1,75 (4Н, шу, 1,70-1,90 (1Н, ш), 1,90-2,05 (1Н, ш), 2,45-2,60 (1Н, ш), 3,45-3,60 (1Н, ш), 3,97 (ЗН, с), 4,30 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,47 (ІН, т, 7,7 Гц), 7,63 (2Н, т, 9У-7,7 Гц), 7,76 (1ТН, т, У-7,4 Гу), 7,90 (1Н, д, У-7,8 Гц), 8,17 (2Н, д, 9У-7,7 Гц),

8,37 (ІН, д, 9-81 Гц).

Приклад 86

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-піролідин-3-іл-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Н

М кв

М

Ме, Н

ЩЕ щ ОМе

М (8)

Е | Неї

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (122 мг, 50 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і З-аміно-1-М-Вос-піролідину (120 мг, 0,644 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,94-2,05 (1Н, м), 2,20-2,32 (1Н, м), 3,17-3,49 (4Н, м), 4,00 (ЗН, с), 4,30 (ЗН, с), 4,58-4,69 (1Н, м), 5,98 (2Н, с), 7,30-7,40 (2Н, м), 7,46-7,52 (1Н, м), 7,64 (2Н, т, 9У-7,5 Гу), 7,73-7,79 (1Н, м), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,26 (ІН, д, 9У-6,9 Гц), 8,38 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,1 Гу), 9,10-9,30 (2Н, ш).

Приклад 87

Одержання М-(З-(диметиламіно)-2,2-диметилпропіл|-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Ме

ЯМ, / М о, уттеме"?

Ме М Ме х Н її

ФІ с тОМе

Я сно г неї щ щ

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, М-ІЗ-(диметиламіно)-2,2- диметилпропіл|-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З,2-с|хінолін-2- карбоксамід одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль).

Вказану в заголовку сполуку (203 мг, 76 95) одержували у вигляді білого порошку із одержаного таким чином М-І(З-«(диметиламіно)-2,2-диметилпропіл|-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду за допомогою способу, подібного до описаного у Прикладі 30. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,12 (6Н, с), 2,86 (ЗН, с), 2,87 (ЗН, с), 3,03-3,07 (2Н, ш), 3,33-3,40 (2Н, ш)у, 4,04 (ЗН, с), 4,30 (ЗН, с), 5,99 (2Н, с), 7,30-7,41 (2Н, м), 7,46-7,52 (1Н, м), 7,64 (2Н, т, 9-7,5 Гу), 7,716 (ІН, т, 9-7,4 Гц), 8,16-8,21 (ЗН, м), 8,38 (1ТН, дд, У-8,3, 1,1 Гу), 9,50-9,70 (1Н, ш).

Приклад 88

Одержання /М-(4-аміноциклогексил)-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-

1Н-піролоїЇ3,2-сіЇхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

МН. о

Ме їв

М м ше ОоМе

М (о) ; | Не

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (121 мг, 47 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і трет-бутил (4-аміноциклогексил)карбамату (138 мг, 0,644 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,18-1,34 (1Н, ш), 1,55-1,75 (ІН, ш), 1,75-1,90 (2Н, шу, 1,95-2,20 (1Н, ш)у, 2,60-2,81 (2Н, м), 3,15-3,45 (ЗН, м), 4,01 (ЗН, с), 4,30 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,30-7,40 (2Н, м), 7,46-7,51 (ІН, м), 7,64 (2Н, т, 957,5 Гц), 7,74-7,79 (1Н, м), 8,16-8,20 (ЗН, м), 8,38 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,4 Гу), 8,65-8,95 (2Н, ш).

Приклад 89

Одержання 2-Ц(3В)-3-амінопіролідин-1-ілІкарбоніл)-З-метокси-1-метил-5-(2-оксо-2-фенілетил)-1,5- дигідро-4Н-піроло|3,2-с|хінолін-4-ону гідрохлориду (в)

Ме. вдо

М їх "Мн, по ТУ ОМе

Се -Е їмо ; р на

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (190 мг, 78 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і трет-бутил (ЗК)-піролідин-3-ілкарбамату (120 мг, 0,644 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,95-2,15 (1Н, м), 2,15-2,40 (1Н, м), 3,57-3,92 (8Н, м), 4,03-4,10 (ЗН, шу, 5,98 (2Н, с), 7,28-7,40 (2Н, м), 7,44-7,49 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 9-7,5 Гу), 7,76 (1Н, т, 9У-7,4 Гу), 8,16- 8,19 (2Н, м), 8,30-8,50 (4Н, ш).

Приклад 90

Одержання 2-1(35)-3-амінопіперидин-1-ілІкарбоніл)-З-метокси-1-метил-5-(2-оксо-2-фенілетил)-1,5- дигідро-4Н-піроло|3,2-с|хінолін-4-ону гідрохлориду би

Ме. М

М - х МН - ОМе 2 (5) м7та о не

ФІ ще

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (190 мг, 78 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і трет-бутил (35)-піперидин-3-ілкарбамату (120 мг, 0,644 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,45-2,00 (ЗН, ш), 2,00-2,15 (ІН, ш), 2,75-3,30 (4Н, ш), 3,65-3,85 (0,5Н, ш)у, 3,91 (ЗН, с), 4,03 (ЗН, с), 4,40-4,75 (0,5Н, ш), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,44-7,49 (1Н, м), 7,64 (2Н, т, 9-7,5 Гц), 7,76 (1Н, т, У-7,4 Гц), 8,10-8,20 (5Н, ш), 8,34 (1Н, д, 9-7,8 Гц).

Приклад 91

Одержання 2-13-(амінометил)піперидин-1-ілІкарбоніл)-З-метокси-1-метил-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 1,5-дигідро-4Н-піроло|З,2-с|хінолін-4-ону гідрохлориду о И- ка ,

Ме, »-м / ат ех М -оМе МН,

С яко ЗА Б 9) ) наТеї

Ж щу

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (170 мг, 66 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і трет-бутил (піперидин-3-ілметил)карбамату (143 мг, 0,644 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,20-1,60 (2Н, ш), 1,60-2,00 (ЗН, ш), 2,55-3,05 (ЗН, ш), 3,10-3,30 (1Н, ш)у, 3,60-3,80 (1ТН, ш), 3,90 (ЗН, с), 4,01 (ЗН, с), 4,25-4,60 (1Н, ш), 5,98 (2Н, с), 7,28-7,39 (2Н, м), 7,46 (ІН, т, 7,7 Гу), 7,64 (2Н, т, 9У-7,7 Гц), 7,76 (1Н, т, 9У-7,1 Гц), 7,90-8,25 (5Н, ш), 8,33 (1Н, д, 9-81 Гц).

Приклад 92

Одержання /- М-(2-(диметиламіно)-1-метилетил|-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піролої|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

Ме

Ме, М-Ме 0000 -М

Ме. /- Н

М Я т Ки па р ще І зо о.

З ч

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (67,0 мг, 29 90) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (440 мг, 1,01 ммоль) і 1-(диметиламіно)ізопропіламіну (68,1 мг, 0,666 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,20 (ЗН, д, 9-6,0 Гц), 2,20 (6Н, с), 2,20-2,27 (1Н, м), 2,39-2,46 (1Н, м), 3,97 (ЗН, с), 3,98-4,10 (1Н, м), 4,36 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,45-7,51 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 7,5 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 7,96 (1Н, д, У-6,6 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, 9У-8,1, 1,2 Гц).

Приклад 93

Одержання 2-1|(3В)-3-амінопіперидин-1-ілІкарбоніл)-З-метокси-1-метил-5-(2-оксо-2-фенілетил)-1,5- дигідро-4Н-піроло|3,2-с|хінолін-4-ону гідрохлориду о /

Ме. пд

ЩЕ ( чу то Ме МН. ще (В

І ше 0-0 Не і под

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (190 мг, 75 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і трет-бутил (ЗК)-піперидин-3-ілкарбамату (133 мг, 0,666 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,45-2,00 (ЗН, ш), 2,00-2,15 (ІН, ш), 2,75-3,30 (4Н, ш), 3,65-3,85 (0,5Н, ш)у, 3,91 (ЗН, с), 4,03 (ЗН, с), 4,40-4,75 (0,5Н, ш), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,44-7,49 (1Н, м), 7,64 (2Н, т, 9-7,7 Гц), 7,76 (1Н, т, У-7,4 Гу), 8,10-8,30 (5Н, ш), 8,34 (1Н, д, 9-81 Гц).

Приклад 94

Одержання З-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піперидин-1-ілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

В, о -ЖБ-

М

З х Ме с ОоМе мо неї

В

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 67, вказану в заголовку сполуку (154 мг, 7395) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (150 мг, 0,38 ммоль) і 1-(2-М'-метиламіноетил)піперидину (108 мг, 0,76 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 5: 1,25-1,45 (1Н, м), 1,60-1,90 (4Н, м), 2,80-3,00 (2Н, ш), 3,11 (ЗН, с), 3,35- 3,40 (2Н, м), 3,40-3,65 (2Н, ш), 3,80-3,90 (5Н, м), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9-7,5 Гц), 7,48-7,67 (АН, м), 7,77 АН, т, У-7,5 Гц), 7,98 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,2 Гц), 8,16-8,19 (ЗН, м), 9,75-9,90 (1Н, ш).

Приклад 95

Одержання З-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піролідин-1-ілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

МВ, о

М, х Ме с ОоМе

Мо Неї ря

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 67, вказану в заголовку сполуку (153 мг, 7495) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (150 мг, 0,38 ммоль) і 1-(2-М'-метиламіноетил)піролідину (98 мг, 0,76 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 8: 1,75-2,10 (4Н, м), 2,90-3,15 (5Н, м), 3,35-3,50 (2Н, м), 3,50-3,80 (2Н, ш), 3,83-3,90 (5Н, м), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,48-7,67 (АН, м), 7,77 (1Н, т, У9-7,5 Гц), 7,97 (1Н, дд, У-7,8, 1,2 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 10.35-10,65 (1Н, ш).

Приклад 96

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(25)-піперидин-2-ілметил/-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлорид

Н

М а, ї

Р (5) ж тОМе

М'о НОСІ р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (80 мг, 57 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (107 мг, 0,27 ммоль) і (5)-2-(Вос-амінометил)піперидину (58 мг, 0,27 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 1,35-1,90 (6Н, м), 3,00-3,40 (АН, м), 3,90 (ЗН, с), 4,70-4,90 (1Н, ш), 5,99 (2Н, с), 7,35 (ІН, т, 9-7,5 Гц), 7,48-7,67 (АН, м), 7,77 (1Н, т, У-7,5 Гц), 7,95-8,19 (6Н, м).

Приклад 97

Одержання З-метокси-М-(2-(1-метилетил)аміно|єтил)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

Ме н ї- о 00,--- Ме м пк; с ОоМе

М (Ф)

До суміші розчину сполуки Прикладу 61 (150 мг, 0,32 ммоль) і ацетону (0,2 мл) у метанолі (5 мл)-

ОМЕ (5 мл) додавали ціаноборгідрид натрію (20 мг, 0,32 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат) і одержану тверду речовину білого кольору перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (69 мг, 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5: 1,09 (6Н, д, 9У-6,3 Гц), 2,83-2,89 (ЗН, м), 3,57 (2Н, к, 95,7 Гц), 4,16 (ЗН, с), 5,87 (2Н, с), 7,02 (1Н, д, 9У-8,4 Гу), 7,26-7,28 (1Н, м), 7,44-7,50 (1Н, м), 7,56 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,66 (ІН, т, У-7,5 Гц), 7,91 (1Н, дд, 9-81, 1,2 Гу), 8,10-8,13 (ЗН, м).

Приклад 98

Одержання З-метокси-М-13-(1-метилетил)аміно|пропіл)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду

Ме »-Ме

М

(8) ян

М г я ОМе

М (о);

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 97, вказану в заголовку сполуку (9 мг, 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 62 (190 мг, 0,38 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,08 (6Н, д, У-6,3 Гц), 1,75-1,88 (2Н, м), 2,73 (2Н, т, У-6,9 Гу), 2,76-2,85 (ІН, м), 3,58 (2Н, к, 9У-6,4 Гц), 4,14 (ЗН, с), 5,87 (2Н, с), 7,02 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,20-7,28 (1Н, м), 7,44- 7,50 (1Н, м), 7,56 (2Н, т, У-7,5 Гц), 7,65-7,68 (1Н, м), 7,80 (1Н, ш т), 7,91 (1Н, дд, У-7,8, 1,2 Гу), 8,10- 8,13 (2Н, м).

Приклад 99

Одержання 3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(піперидин-3-ілметил)-4,5-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,2-сіЇхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду н

А-ї' 4 о У ч й

Ме х " Кк, х Нн

М -65О р ще я ОМе ве на

ЩІ

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (190 мг, 75 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і трет-бутил 3-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (143 мг, 0,666 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,15-1,35 (1Н, ш), 1,50-1,90 (ЗН, ш), 1,95-2,15 (1Н, ш), 2,64 (1Н, т, 3-6,2 Гц), 2,78 (ІН, т, У-5,7 Гц), 3,15-3,45 (АН, шу, 4,01 (ЗН, с), 4,30 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,29-7,А41 (2Н, м), 7,48 (ІН, т, У-7,6 Гц), 7,64 (2Н, т, 9-7,6 Гц), 7,76 (1ТН, т, У-7,4 Гу), 8,16-8,19 (ЗН, м), 8,37 (1Н, д, 3-81 Гу), 8,55-8,85 (2Н, ш).

Приклад 100

Одержання /- М-(1-аміноциклогексил)метил|-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

НЖ, У о а х

Ме з-м -ї х

ТП ож У. оме

Ж сш то о на

Ф

ЩІ

Я

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (80,0 мг, 30 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і трет-бутил (1-(амінометил)циклогексилікарбамату (147 мг, 0,644 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,25-1,70 (ТОН, ш), 3,61 (2Н, д, У-6,3 Гц), 4,04 (ЗН, с), 4,34 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,31-7,42 (2Н, м), 7,50 (1Н, т, У-7,6 Гц), 7,64 (2Н, т, 9У-7,6 Гц), 7,77 (1Н, т, У-7,5 Гу), 7,680- 8,00 (ЗН, ш), 8,16-8,22 (ЗН, м), 8,39 (1Н, д, 9-84 Гу).

Приклад 101

Одержання М-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-2-іл|метил)-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о ме м М- ч-ї Го ( сх Ко оМме тен ше я Мч о г

ЩІ ай

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 79, вказану в заголовку сполуку (471 мг, 39 90) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 81 (200 мг, 0,399 ммоль) і 2- брометанолу (24,2 мкл, 0,341 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,20-1,75 (6Н, ш), 2,20-3,10 (5Н, ш), 3,40-3,65 (4Н, ш), 3,98-4,05 (ЗН, ш), 4,15-4,50 (АН, ш), 5,98 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,45-7,51 (1Н, м), 7,64 (2Н, т, 9-7,7 Гу), 7,76 (1Н, т, уУ-7,5 Гц), 8,00-8,20 (ЗН, м), 8,39 (1ТН, дд, 9У-8,3, 1,1 Гц).

Приклад 102

Одержання М-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-3-іл|метил)-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду и

Ай

Ме з-м м дв ве -ов то г

ЩІ а

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 79, вказану в заголовку сполуку (85,2 мг, 50 90) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 99 (160 мг, 0,306 ммоль) і 2- брометанолу (65,0 мкл, 0,918 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 0,90-1,10 (1Н, шу, 1,35-1,55 (1Н, ш), 1,55-1,90 (4Н, шу, 1,96 (1Н, т, 9У-7,1 Гу), 2,36 (2Н, т, 9У-6,3 Гц), 2,72 (1Н, д, 9У-9,9 Гц), 2,83 (ІН, д, 9У-7,5 Гц), 3,15-3,30 (2Н, ш), 3,45-3,51 (2Н, м), 3,99 (ЗН, с), 4,30-4,34 (АН, м), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,47 (1Н, т, У-7,7 Гу), 7,63 (2Н, т, 9У-7,7 Гц), 7,76 (1Н, т, У-7,5 Гу), 8,02 (1Н, т, У-6,0 Гу), 8,17 (2Н, д, 9-7,7 Гц), 8,37 (1Н, д, 9У-8,1 Гц).

Приклад 103

Одержання М-(2-аміноетил)-З3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

МН, (о) ї-

М, х Ме с ОоМме неї

М о

З

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 7 (300 мг, 0,760 ммоль), 1-Вос-аміно-2- метиламіноетану гідрохлориду (321 мг, 1,52 ммоль), триетиламіну (154 мг, 1,52 ммоль) і НОВІ (206 мг, 1,52 ммоль) у ДМФ (10 мл) додавали МУЗСО (290 мг, 1,52 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-2/1), одержуючи трет-бутил 32-(ІЗ-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|З3,2-с|хінолін-2- іл|карбонілуметил)аміно|етилікарбамат (230 мг) у вигляді безбарвного масла.

Розчин одержаного трет-бутил 32-(ІЗ-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-ілікарбонілуметил)аміно|еєтиліукарбамату (230 мг) і 4М етилацетатного розчину гідрохлориду (8 мл) в етилацетаті (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали діетиловим етером і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (178 мг, 48 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 3,00-3,10 (5Н, м), 3,60-3,75 (2Н, м), 3,89 (ЗН, с), 5,99 (2Н, с), 7,35 (ІН, т, 9У-7,5 Гц), 7,49 (1ТН, д, 9У-8,7 Гц), 7,56 (1Н, д, 9У-7,2 Гц), 7,64 (2Н, т, У-7,5 Гц), 7,77 (1Н, т, У-7,2

Гц), 7,80-7,98 (АН, м), 8,17 (2Н, д, 9-7,5 Гу).

Приклад 104

Одержання М-(З-амінопропіл)-3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

МН, о я

М

Ме х се ОМе

ЯСІ

М ІФ); х

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 7 (300 мг, 0,760 ммоль), 1-Вос-аміно-3- метиламінопропану (286 мг, 1,52 ммоль) і НОВІ (206 мг, 1,52 ммоль) у ДМФ (10 мл) додавали МУЗСО (290 мг, 1,52 ммоль) при охолодженні на льоду, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-2/1), одержуючи трет-бутил 13-ЦЇ3- метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної3,2-с|хінолін-2- іл|карбонілуметил)аміно|пропіл/укарбамат (230 мг) у вигляді некристалічної твердої речовини білого кольору.

Розчин одержаного трет-бутил 13-((З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-ілікарбонілуметил)аміно|Іпропіл)укарбамату (230 мг) і 4М етилацетатного розчину гідрохлориду (8 мл) в етилацетаті (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали діетиловим етером і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (216 мг, 54 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІЗз) 5: 1,80-2,00 (2Н, м), 2,70-2,90 (2Н, ш), 3,06 (ЗН, с), 3,45-3,60 (2Н, м), 3,89 (ЗН, с), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, У-7,5 Гц), 7,48-7,67 (АН, м), 7,75-7,79 (4Н, м), 7,97 (1Н, д, У-7,8 Гу), 8,17-8,19 (2Н, м).

Приклад 105

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду гідрохлорид

Н

М

Н г хх ОМме мо неї

Х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (222 мг, 57 90) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (300 мг, 0,760 ммоль) і 4-аміно-1-Вос-піперидину (305 мг, 1,52 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,70-1,95 (2Н, м), 2,05 (2Н, д, 9У-11,1 Гц), 3,04 (2Н, т, 9-11,1 Гу), 3,29 (2Н, д, 9У-14,7 Гу), 4,03-4,12 (4Н, м), 6,00 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 957,5 Гу), 7,49 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,59-7,67 (ЗН, м), 7,77 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,90 (1Н, д, 9У-7,2 Гц), 8,05 (1Н, дд, 9-81, 1,2 Гц), 8,18 (2Н, д, 9У-7,5 Гц), 8,70-8,85 (2Н, ш).

Приклад 106

Одержання М-(2-гідроксиетил)-3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду он о -ї-

М, у Ме с ОМе

Мо х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (1,16 г, 68 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (1,50 г, 3,80 ммоль) і

М-метил-2-аміноетанолу (428 мг, 5,70 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) 5: 3,00-3,10 (1Н, ш), 3,21 (ЗН, с), 3,65-3,80 (2Н, ш), 3,80-4,00 (2Н, ш), 4,04 (ЗН, с), 5,86 (2Н, с), 7,03 (1Н, д, У-8,4 Гу), 7,26 (1Н, т, 957,5 Гу), 7,47 (1Н, тд, 9У-7,8, 1,5 Гц), 7,53-7,59 (2Н, м), 7,65-7,71 (1Н, м), 7,83 (1Н, дд, 9У-9,0,1,2 Гц), 8,10-8,13 (2Н, м).

Приклад 107

Одержання /-М-(Ц1-(2-гідроксиетил)піперидин-2-іл|метил)-З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідротієно|3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду ве,

М а,

Н г сх ОоМе

М о ря

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 101, вказану в заголовку сполуку (29 мг, 29 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 74 (100 мг, 0,19 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,20-1,50 (ЗН, м), 1,50-1,80 (ЗН, м), 2,27 (1Н, т, У-9,5 Гц), 2,35-2,60 (ЗН, м), 2,75-2,90 (1Н, м), 2,95 (2Н, д, 9У-12,0 Гу), 3,45-3,60 (4Н, м), 4,44 (1Н, т, У-5,4 Гц), 6,00 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9-7,5 Гу), 7,49 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,57 (ІН, д, 9-7,2 Гу), 7,64 (2Н, т, 9У-7,5 Гу), 7,77 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 8,05 (1Н, д, 9-7,2 Гц), 8,10 (1Н, т, У-4,2 Гц), 8,18 (2Н, д, 9У-7,2 Гц).

Приклад 108

Одержання М-П1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду ра

М

Й

Ж щ- ОоМе м" о р:

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 101, вказану в заголовку сполуку (41 мг, 27 У) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 105 (150 мг, 0,29 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,55-1,75 (2Н, м), 1,84 (2Н, д, 9У-9,6 Гц), 2,18 (2Н, т, У-10,2 Гц), 2,37- 2,44 (2Н, м), 2,77 (2Н, д, 9-10,8 Гу), 3,46-3,52 (2Н, м), 3,75-3,85 (1Н, м), 4,04 (ЗН, с), 4,38 (1Н, т, У-5,4

Гц), 6,00 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, У-7,5 Гу), 7,49 (1ТН, д, У-8,4 Гц), 7,57 (1Н, дд, 9У-7,2, 1,5 Гц), 7,64 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,71-7,80 (2Н, м), 8,05 (1Н, дд, 9У-7,2, 1,2 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м).

Приклад 109

Одержання М-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

ЯЖЗ- Кон / о, А-Е-Ме

Ме 2-Х Ме х н

ЩЕ вай ОМе вх за о.

Щ шо

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (190 мг, 62 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і З-аміно-2,2-диметил-1-пропанолу (66,4 мг, 0,644 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) є: 0,88 (6Н, с), 3,22-3,24 (4Н, м), 4,02 (ЗН, с), 4,34 (ЗН, с), 4,78 (1Н, т, 3-8,3 Гц), 5,98 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,45-7,51 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, У-7,5 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 8,10- 8,19 (ЗН, м), 8,38 (1Н, дд, 9У-8,4, 1,2 Гц).

Приклад 110

Одержання М-(З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)-З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду он її е г ся ОоМе мо р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (251 мг, 69 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (300 мг, 0,76 ммоль) і 3-аміно-2,2-диметил-1-пропанолу (118 мг, 1,14 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 0,89 (6Н, с), 3,25-3,35 (АН, м), 4,04 (ЗН, с), 4,99 (1Н, т, 9-48 Гц), 6,00 (2Н, с), 7,35 (1ТН, т, 9У-7,5 Гц), 7,49 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,57 (1Н, дд, 9-7,2, 1,2 Гц), 7,64 (2Н, т, 9-7,5 Гу), 7,77 (ІН, т, У9-7,5 Гц), 8,05 (1Н, дд, 9У-7,2, 1,2 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,29 (1Н, т, 9У-5,7 Гц).

Приклад 111

Одержання М-|1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|З,2-с|хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду ан ям на

М ме,

ОМ й що тр що а о неї

Я щ

До розчину сполуки Прикладу 79 (150 мг, 0,290 ммоль) в етилацетат (4 мл)/етанол (6 мл) додавали

АМ розчин гідрохлориду в етилацетаті (80,0 мкл). Одержаний залишок збирали за допомогою фільтрації, промивали етилацетатом і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (72 мг, 45 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,88-2,20 (4Н, ш), 3,05-3,65 (6Н, ш), 3,74-3,82 (2Н, ш), 3,90-4,15 (4Н, ш), 4,28 (ЗН, с), 5,30-5.45 (1Н, м), 5,98 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,46-7,51 (1Н, м), 7,64 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,76 (ІН, т, У-7,4 Гц), 8,09-8,19 (ЗН, м), 8,37 (1Н, д, 9У-7,5 Гу), 9,75-10,10 (ІН, ш).

Приклад 112

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-3-метокси--М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

МЕ. ів) й-

М,

Х Ме с ОМе

МО НС рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 30, вказану в заголовку сполуку (289 мг, 82 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (330 мг, 0,65 ммоль) і М, М-діетил-М' -метилетилендіаміну (149 мг, 1,14 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,20-1,40 (6Н, ш), 3,10-3,40 (6Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,84-3,90 (5Н, м), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,49 (1Н, д, У-8,4 Гу), 7,56 (1Н, дд, 9У-7,2, 1,2 Гу), 7,60-7,67 (2Н, м), 7,77 (ІН, т, 9-7,5 Гц), 7,97 (1Н, дд, 9У-7,2, 1,2 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 10.35-10,60 (1Н, ш).

Приклад 113

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-К2А)-піперидин-2-ілметилі|-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Н

М

В ж с ОоМе што НС ря

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (166 мг, 60 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (200 мг, 0,51 ммоль) і (К)-2-амінометил-1-М-Вос-піперидину (163 мг, 0,76 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,40-1,95 (6Н, м), 2,75-3,00 (1Н, м), 3,25 (2Н, д, 9У-10,8 Гц), 3,49-3,57 (ІН, м), 3,63-3,70 (1Н, м), 4,07 (ЗН, с), 6,01 (2Н, с), 7,36 (1ТН, т, 9У-7,5 Гу), 7,50 (ІН, д, У-8,7 Гу), 7,57- 7,67 (ЗН, м), 7,77 (ІН, т, У-7,5 Гц), 8,06 (1Н, дд, 9У-7,2, 1,2 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,27 (1Н, т, У-6,0 Гу), 8,70-8,90 (2Н, м).

Приклад 114

Одержання М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду он о ;-|- Ме

М ме

Н г сн ОоМе

М (о) рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (108 мг, 47 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (200 мг, 0,51 ммоль) і 1-аміно-2-метил-2-пропанолу (68 мг, 0,76 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,16 (6Н, с), 3,31 (2Н, с), 4,06 (ЗН, с), 4,77 (1Н, с), 6,00 (2Н, с), 7,35 (ІН, т, 9-7,5 Гц), 7,50 (1Н, д, У-8,4 Гу), 7,57-7,67 (ЗН, м), 7,77 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,98 (1Н, т, У-2,4 Гу), 8,05 (1Н, д, 9У-7,8 Гц), 8,18 (2Н, д, 9У-7,2 Гу).

Приклад 115

Одержання З3-метокси-М-метил-М-12-((1-метилетил)аміно|етил)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду їде

Н

1 о 00Й- Ме

М х Ме не с ОоМме

М (о; р:

До розчину сполуки Прикладу 103 (130 мг, 0,27 ммоль), ацетону (155 мг, 2,67 ммоль) і оцтової кислоти (0,1 мл) у ТГФ (5 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (113 мг, 0,54 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат), одержуючи безбарвне масло (0,09 г). До розчину одержаного безбарвного масла в етилацетаті (5 мл) додавали

АМ розчин гідрохлориду в етилацетаті (0,1 мл). Одержаний залишок збирали за допомогою фільтрації, промивали етилацетатом і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (73,0 мг, 52 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,15-1,35 (6Н, ш), 3,05-3,25 (5Н, м), 3,30-3,40 (1Н, м), 3,76 (2Н, шт, 3-6,6 Гц), 3,90 (ЗН, с), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9У-7,5 Гу), 7,49 (1Н, т, 9У-8,1 Гу), 7,56 (1Н, дд, 9У-7,2,1,2

Гу), 7,60-7,67 (2Н, м), 7,77 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,98 (1Н, дд, У-7,2, 1,2 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,50-8,80 (2Н, щш).

Приклад 116

Одержання З3-метокси-М-метил-М-/3-(1-метилетил)аміно|пропіл)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Ме )-ме

М о ред,

М,

Ме х щх- ОоМе

М Ге) на й

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 115, вказану в заголовку сполуку (118 мг, 73 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 104 (150 мг, 0,30 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,10-1,35 (6Н, ш), 1,85-2,05 (2Н, ш), 2,70-3,00 (2Н, шу, 3,07 (ЗН, с), 3,20-3,40 (1Н, м), 3,45-3,60 (2Н, м), 3,90 (ЗН, с), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 97,5 Гц), 7,49 (1Н, д, У-8,4

Гц), 7,56 (1Н, дд, 9-6,9, 1,2 Гц), 7,62-7,67 (2Н, м), 7,77 (1Н, т, 9У-7,5 Гу), 7,97 (1Н, дд, 9У-7,2, 1,2 Гу), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,65-8,80 (2Н, ш).

Приклад 117

Одержання М-(2-(етил(2-гідроксиетил)аміно|єтил)-З3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду ї- Он м (о) ї-

М

Ме іх не ще ОМе

Мм7то рі

До розчину сполуки Прикладу 106 (1,0 г, 2,21 ммоль) і триетиламіну (269 мг, 2,66 ммоль) у дихлорметані (20 мл) додавали метансульфонілхлорид (279 мг, 2,44 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску, одержуючи М-(2-хлоретил)-3- метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієноЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксамід (1,01 г), у вигляді некристалічної твердої речовини білого кольору.

Розчин одержаного М-(2-хлоретил)-3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду (200 мг, 0,43 ммоль), М-етиламіноетанолу (228 мг, 2,55 ммоль), дізопропілетиламіну (330 мг, 2,55 ммоль) і йодиду натрію (64 мг, 0,43 ммоль) у 1-бутанолі (5 мл) перемішували при 110 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; від етилацетату до етилацетат/метанол-20/1), одержуючи М-/2-(етил(2-гідроксиетил)аміно|єтил)-З3-метокси-М-метил-4- оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-карбоксамід (0,08 г) у вигляді некристалічної твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ»в) 6: 1,00-1,15 (0,75Н, шу, 1,20-1,35 (2,25Н, м), 2,20-2,9 0 (4Н, м), 3,16 (0,75Н, с), 3,20 (2,25Н, с), 3,50-3,95 (6Н, м), 4,02-4,04 (ЗН, м), 5,85 (2Н, с), 7,03 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,23-

7,28 (ІН, м), 7,45 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,55 (2Н, т, 9-7,5 Гц), 7,64-7,69 (1Н, м), 7,80-7,84 (1Н, м), 8,09-8,12 (2Н, м).

До розчину одержаної некристалічної твердої речовини білого кольору в етилацетаті (5 мл) додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (0,1 мл). Одержаний залишок збирали за допомогою фільтрації, промивали етилацетатом і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (7 мг, 5 95) у вигляді білого порошку.

Приклад 118

Одержання М-(трано-4-гідроксициклогексил)-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду ен м,

Ів)

ОМ

М їх Н транс со

Макс) о) ж щ

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (230 мг, 95 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і трансо-4-аміноциклогексанолу (74,2 мг, 0,644 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,22-1,44 (4Н, м), 1,83-1,92 (4Н, м), 3,40-3,55 (1Н, ш), 3,68-3,85 (ІН, ш), 3,96 (ЗН, с), 4,30 (ЗН, с), 4,57 (1Н, д, У-4,2 Гу), 5,96 (2Н, с), 7,28-7,38 (2Н, м), 7,44-7,50 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, У9-7,5 Гц), 7,73-7,79 (2Н, м), 8,15-8,18 (2Н, м), 8,36 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,1 Гц).

Приклад 119

Одержання М-(1-бензилпіперидин-4-іл)-3-метокси-5-(4-метоксибензил)-4-оксо-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

М у шк, й г я ОоМе

ЇМ (о; ой

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (1,17 г, 82 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 13 (1,0 г, 2,52 ммоль) і 4- аміно-1-бензилпіперидину (720 мг, 3,78 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО -ав) 6: 1,55-1,75 (2Н, м), 1,80-1,95 (2Н, ш д), 2,17 (2Н, т, У-10,2 Гу), 2,65- 2,80 (2Н, ш д), 3,50 (2Н, с), 3,70 (ЗН, с), 3,80-3,90 (1Н, ш)у, 4,08 (ЗН, с), 5,53 (2Н, ш с), 6,85-6,88 (2Н, м), 7,20 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,25-7,34 (5Н, м), 7,49-7,56 (2Н, м), 7,74 (1Н, д, У-7,8 Гц), 8,00 (1Н, дд, уУ-8,1,1,2

Гу).

Приклад 120

Одержання М-(З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- іл|карбоніл)-М-метилгліцину етилового естеру о 00 А сОЖж

М, 8 Ме х с ОмМе

Мо

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (400 мг, 91 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 7 (350 мг, 0,89 ммоль) і гідрохлориду етилового естеру саркозину (204 мг, 1,33 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5: 1,24-1,35 (ЗН, м), 3,19 (1,2Н, ш с), 3,24 (1,8Н, с), 3,98 (1,2Н, ш с), 4,08 (1,8Н, с), 4,15-4,30 (АН, м), 5,86 (2Н, с), 7,03 (1Н, д, 9-8,7 Гу), 7,24-7,29 (1Н, м), 7,43-7,49 (1Н, м), 7,53- 7,58 (2Н, м), 7,65-7,70 (1Н, м), 7,83 (1Н, дд, У9-7,8, 1,2 Гц), 8,10-8,13 (2Н, м).

Приклад 121

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-З-метокси-М-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|З,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

ЕЇ х

М-Е (в) --

М,

Ме х п ОМе

М (9) нН

Суміш сполуки Прикладу 48 (4,10 г, 8,08 моль), трифтороцтової кислоти (34 мл) і трифторметансульфонової кислоти (6,6 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин і при 80 "С протягом 2,5 годин. Після охолодження, реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і до залишку додавали етилацетат, і 1М водний розчин гідроксиду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом і екстракт послідовно промивали водою, і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/2), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,50 г, 48 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,70-1,10 (6Н, ш), 2,20-2,70 (6Н, ш), 3,05 (ЗН, с), 3,40-3,60 (2Н, ш), 3,91 (ЗН, с), 7,21-7,26 (1Н, м), 7,38-7,41 (1Н, м), 7,49-7,55 (1Н, м), 7,82-7,85 (1Н, м), 11,75 (1Н, с).

Приклад 122

Одержання /1(2-ПГ2-(діетиламіно)етил)(метил)карбамоїл)-3-метокси-4-оксотієно|3,2-с|хінолін-5(4Н)- іл|оцтової кислоти к к

М- ЕЕ 00000 я К з-к 5-ї Ме ср

ЗК о нос

Розчин сполуки Прикладу 53 (670 мг, 1,41 ммоль) і 8М водного розчину гідроксиду натрію (1,0 мл) в етанолі (7,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою і концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали ТГФф і, після фільтрації, фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (580 мг, 92 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,10-1,35 (6Н, ш), 2,70-3,30 (9Н, м), 3,70-3,85 (2Н, ш), 3,91 (ЗН, с), 5,06 (2Н, с), 7,34 (1Н, т, У9-7,7 Гц), 7,48 (ІН, д, 9У-8,2 Гц), 7,62 (1Н, т, 9У-8,2 Гц), 7,94 (1Н, д, 9У-7,7 Гу).

Приклад 123

Одержання 2-І4-(1З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сіхінолін-2-ілікарбоніл)аміно)піперидин- 1-іл|-2-оксоетилацетату

Ме о о- ть ит 0 У

М

Ме, її

ЩЕ т ОМе

М (в) р:

До суміші сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,423 ммоль), триетиламіну (122 мкл, 0,880 ммоль) і ТГФ (10 мл) додавали ацетоксиацетилхлорид (47,3 мкл, 0,440 ммоль) при 0 "С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат) і одержану тверду речовину перекристалізовували з етилацетат-ТГФ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (171 мг, 75 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35-1,70 (2Н, м), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,08 (ЗН, с), 2,80-3,00 (1Н, м), 3,10-3,25 (1Н, м), 3,60-3,80 (1Н, м), 3,97 (ЗН, с), 4,00-4,25 (2Н, м), 4,31 (ЗН, с), 4,80 (2Н, д, 9-1,8 Гу), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,45-7,50 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 9-7,5 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 7,98 (1Н, д,

У-7,8 Гц), 8,16-8,18 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, 9У-8,4,1,2 Гц).

Приклад 124

Одержання М-/1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о ОН ут

У

М

Ме . Н

ЩЕ п ОМе

М 8)

З

1) Суміш розчину сполуки Прикладу 123 (125 мг, 0,218 ммоль) і 8М водного розчину гідроксиду натрію (1 мл) у ТГФ (2 мл)-етанол (7 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Реакційну суміш розбавляли водою, підкислювали ЄМ хлорводневою кислотою (1,5 мл) і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат) і одержану тверду речовину перекристалізовували з етилацетат-ТГФ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (59,2 мг, 51 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,35-1,65 (2Н, м), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,85-3,00 (1Н, м), 3,05-3,25 (1Н, м), 3,60-3,75 (1Н, м), 3,97 (ЗН, с), 4,00-4,30 (АН, м), 4,31 (ЗН, с), 4,51 (1Н, т, У-5,3 Гц), 5,97 (2Н, с), 7,29- 7,39 (2Н, м), 7,48 (1Н, т, У-7,6 Гу), 7,63 (2Н, т, 9У-7,6 Гц), 7,76 (1ТН, т, У-7,4 Гу), 7,95 (1Н, д, У-8,4 Гу), 8,17 (2Н, д, 9У-7,6 Гц), 8,37 (1Н, д, 9У-8,1 Гу). 2) Білий порошок перекристалізовували з етанол-вода, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білих кристалів. Температура плавлення 22420

Приклад 125

Одержання трет-бутил 4-(З-метокси-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-ілікарбоніліаміно)піперидин-1-карбоксилату

Ме Ме о -Ме х-ао

У ме, ї

М ії; п ОоМе

Ме М о рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (315 мг, 72 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 35 (290 мг, 0,818 ммоль) і 4-аміно-1-Вос-піперидину (212 мг, 1,06 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,29-1,51 (11Н, м), 1,75-1,90 (2Н, м), 2,28 (ЗН, с), 2,86-3,05 (2Н, м), 3,77-3,90 (5Н, м), 3,92-4,04 (АН, м), 5,62 (2Н, с), 6,58 (1Н, с), 7,55-7,66 (ЗН, м), 7,73 (1Н, д, У-6,6 Гу),

8,11 (2Н, д, 9-7,7 Гц).

Приклад 126

Одержання 3З-метокси-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідро-1 Н- піроло|Ї3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду гідрохлориду

Н ул о у

Мі Неї

Ме. її

ЇМ х пе ОоМе

Ме ІЧ о р:

До суміші сполуки Прикладу 125 (300 мг, 0,559 ммоль) і етилацетату (4 мл) додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (4 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації і промивали етилацетатом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (240 мг, 91 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,61-1,84 (2Н, м), 1,95-2,11 (2Н, м), 2,28 (ЗН, с), 2,92-3,12 (2Н, м), 3,20-3,32 (2Н, м), 3,83 (ЗН, с), 3,94-4,15 (4Н, м), 5,62 (2Н, с), 6,59 (1Н, с), 7,61 (2Н, т, У-7,6 Гу), 7,68- 7,81 (2Н, м), 8,04-8,19 (2Н, м), 8,64 (ІН, ш с), 8,87 (ІН, ш с).

Приклад 127

Одержання 2-І4-(|З-метокси-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2- сІпіридин-2-ілікарбоніл)аміно)піперидин-1-іл|-2-оксоетилацетату

Ме 0 0- мо ям шк

Ме. ї

М і п ОоМе

Ме М (в)

Х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 123, вказану в заголовку сполуку (210 мг, 82 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 126 (225 мг, 0,476 ммоль) і ацетоксиацетилхлориду (61,4 мкл, 0,571 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5: 1,26-1,64 (2Н, м), 1,78-1,97 (2Н, м), 2,09 (ЗН, с), 2,28 (ЗН, с), 2,79- 2,97 (1Н, м), 3,09-3,25 (1Н, м), 3,58-3,74 (1Н, м), 3,86 (ЗН, с), 3,95-4,20 (5Н, м), 4,79 (2Н, с), 5,62 (2Н, с), 6,58 (1Н, с), 7,55-7,68 (ЗН, м), 7,69-7,78 (1Н, м), 8,06-8,15 (2Н, м).

Приклад 128

Одержання М-П1-«(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (о, Он у

Ме. їх

М

М с ОоМе

Ме М о ря

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 124, вказану в заголовку сполуку (156 мг, 85 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 127 (200 мг, 0,373 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (0,5 мл), ТГФ (2,5 мл) і етанолу (5 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,32-1,61 (2Н, м), 1,79-1,93 (2Н, м), 2,28 (ЗН, с), 2,82-2,98 (1Н, м), 3,04-3,20 (1Н, м), 3,57-3,71 (ІН, м), 3,86 (ЗН, с), 3,96-4,25 (7Н, м), 4,50 (1ТН, д, У-5,3 Гц), 5,61 (2Н, с), 6,58 (1Н, с), 7,55-7,67 (ЗН, м), 7,69-7,78 (1Н, м), 8,07-8,16 (2Н, м).

Приклад 129

Одержання трет-бутил 4-(Ц6б-етил-З3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,2-с|Іпіридин-2-ілікарбоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилату

Ме Ме о мЖ-Ме --о т п,

Ме. й

ЩЕ с ОМе

Е МІ о х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (126 мг, 84 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 42 (100 мг, 0,271 ммоль) і 4-аміно-1-Вос-піперидину (70,7 мг, 0,353 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,18 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 1,32-1,51 (11Н, м), 1,74-1,89 (2Н, м), 2,58 (2Н,

Кк, у-7,5 Гу), 2,85-3,04 (2Н, м), 3,77-3,91 (5Н, м), 3,91-4,05 (4Н, м), 5,59 (2Н, с), 6,49 (1Н, с), 7,55-7,67 (ЗН, м), 7,69-7,79 (1Н, м), 8,06-8,16 (2Н, м).

Приклад 130

Одержання б-етил-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідро-

1Н-піролоЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду гідрохлориду

Н у в,

Ме і НС

М по ОоМе

Е МО р

Розчин сполуки Прикладу 129 (115 мг, 0,209 ммоль) і 4М етилацетатного розчину гідрохлориду (4 мл) в етилацетаті (4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації і промивали етилацетатом, одержуючи вказану в заголовку сполуку.

Приклад 131

Одержання б-етил-М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду о Он / 65 ме. їв

І; п ОоМе

Емо рі

До суміші сполуки Прикладу 130 (90,0 мг, 0,185 ммоль), триетиламіну (76,9 мкл, 0,555 ммоль) і ТГФ (5 мл) додавали ацетоксиацетилхлорид (23,8 мкл, 0,221 ммоль) при 0 "С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат) і одержану тверду речовину розчиняли у ТГФ (1,2 мл)-етанол (2,5 мл). Додавали 8М водний гідроксид натрію розчин (250 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли водою, підкислювали 6М хлорводневою кислотою (0,5 мл) і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/метанол--10/0-9/1) і одержану тверду речовину перекристалізовували з етилацетату, одержуючи вказану в заголовку сполуку (61,2 мг, 65 Ов) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5: 1,13-1,23 (ЗН, м), 1,31-1,59 (2Н, м), 1,80-1,94 (2Н, м), 2,58 (2Н, к,

9-74 Гу), 2,83-2,99 (1Н, м), 3,04-3,21 (1Н, м), 3,59-3,70 (1Н, м), 3,89 (ЗН, с), 3,97-4,26 (7Н, м), 4,49 (1Н, т, 95,4 Гц), 5,59 (2Н, с), 6,49 (1Н, с), 7,56-7,67 (ЗН, м), 7,70-7,78 (1Н, м), 8,06-8,15 (2Н, м).

Приклад 132

Одержання З3-етокси-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду он о 0 /-ї-Ме

Ме. ї Ме що п (щі

Ме М (о, ві

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (65,8 мг, 67 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 44 (100 мг, 0,271 ммоль) і 1-аміно-2-метилпропан-2-олу (31,5 мг, 0,353 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,13 (6Н, с), 1,31 (ЗН, т, 9-7,0 Гц), 2,28 (ЗН, с), 3,24 (2Н, д, 9У-5,5 Гц), 3,90 (ЗН, с), 4,35 (2Н, к, 9У-7,0 Гу), 4,66 (1ТН, с), 5,61 (2Н, с), 6,59 (1Н, с), 7,61 (2Н, т, У-7,6 Гу), 7,69-7,79 (ІН, м), 7,93 (1Н, т, У-5,6 Гц), 8,06-8,15 (2Н, м).

Приклад 133

Одержання /З3-етокси-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідро-1 Н- піроло|Ї3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду гідрохлориду

Н й о) Неї

Ме, М

М х що ої

Ме Мо р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, вказану в заголовку сполуку (303 мг, 95 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 44 (250 мг, 0,679 ммоль) і 4-аміно-1-Вос-піперидину (177 мг, 0,882 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,28 (ЗН, т, 9У-7,1 Гц), 1,61-1,81 (2Н, м), 1,97-2,12 (2Н, м), 2,28 (ЗН, с), 2,94-3,10 (2Н, м), 3,21-3,32 (2Н, м), 3,85 (ЗН, с), 3,97-4,14 (1Н, м), 4,34 (2Н, к, 9-7,0 Гу), 5,62 (2Н, с), 6,59 (1Н, с), 7,61 (2Н, т, У-7,6 Гу), 7,69-7,81 (2Н, м), 8,04-8,17 (2Н, м), 8,85 (2Н, ш с).

Приклад 134

Одержання М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-метокси-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду он о 0 /-ї-Ме

Ме М Ме "М Н х ш- ОоМе

Ме М о р:

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (201 мг, 84 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 35 (200 мг, 0,564 ммоль) і 1-аміно-2-метилпропан-2-олу (65.4 мг, 0,734 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,13 (6Н, с), 2,29 (ЗН, с), 3,24 (2Н, д, 9У-5,7 Гц), 3,89 (ЗН, с), 4,02 (ЗН, с), 4,65 (1Н, с), 5,62 (2Н, с), 6,59 (1Н, с), 7,56-7,66 (2Н, м), 7,69-7,78 (1Н, м), 7,85 (1Н, т, У-5,7 Гу), 8,06- 8,15 (2Н, м).

Приклад 135

Одержання З-метокси-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1-піридин-4-ілпіперидин-4-іл)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

М у У им 05

ІЧ ме. Н

М п ОоМе

Ме М (в) р:

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (656 мг, 91 906) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 35 (500 мг, 1,41 ммоль) і 1-піридин-4-ілпіперидин-4-аміну (388 мг, 1,55 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,48-1,65 (2Н, м), 1,85-1,97 (2Н, м), 2,28 (ЗН, с), 2,98-3,14 (2Н, м), 3,77-3,90 (5Н, м), 3,98 (ЗН, с), 4,01-4,15 (1Н, м), 5,61 (2Н, с), 6,58 (1Н, с), 6,82 (2Н, д, 9У-1,5 Гц), 7,56- 7,68 (ЗН, м), 7,70-7,78 (1Н, м), 8,05-8,20 (4Н, м).

Приклад 136

Одержання З-етокси-М-(П1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

8, Он /т о и ме, й

ЩЕ пе ОБ

Ме Е о рі

До суміші сполуки Прикладу 133 (200 мг, 0,423 ммоль), триетиламіну (122 мкл, 0,880 ммоль) і ТГФ (10 мл) додавали ацетоксиацетилхлорид (47,3 мкл, 0,440 ммоль) при 0 "С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (7 мл) і ТГФ (2 мл), додавали 8М водний розчин гідроксиду натрію (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли водою, підкислювали б6М хлорводневою кислотою (1,5 мл) і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат) і одержану тверду речовину перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (102 мг, 65 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,25 (ЗН, т, 9У-7,1 Гц), 1,531-1,57 (2Н, м), 1,82-1,96 (2Н, м), 2,28 (ЗН, с), 2,80-2,95 (1Н, м), 3,03-3,19 (1Н, м), 3,87 (ЗН, с), 3,95-4,13 (ЗН, м), 4,18-4,28 (1Н, м), 4,34 (2Н, к, 9У-7,0

Гц), 4,50 (ІН, т, У-5,4 Гц), 5,61 (2Н, с), 6,58 (1Н, с), 7,55-7,78 (АН, м), 8,06-8,14 (2Н, м).

Приклад 137

Одержання М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3- пропокси-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (о) он и,

М ме. Н

Лк се (6) -

Ме М (о) Ме зх

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (45,2 мг, 33 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 46 (100 мг, 0,262 ммоль), 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-2-оксоетанолу гідрохлориду (61,1 мг, 0,314 ммоль) і триетиламіну

(43,5 мкл, 0,314 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,92 (ЗН, т, 9-74 Гу), 1,22-1,53 (2Н, м), 1,60-1,75 (2Н, м), 1,85-1,95 (2Н, м), 2,27 (ЗН, с), 2,77-2,92 (1Н, м), 3,00-3,17 (1Н, м), 3,60-3,74 (1Н, м), 3,86 (ЗН, с), 3,95-4,13 (ЗН, м), 4,25 (ЗН, т, У-6,7 Гц), 4,50 (1Н, т, 9У-5,4 Гц), 5,62 (2Н, с), 6,57 (1Н, с), 7,55-7,67 (ЗН, м), 7,69-7,78 (1Н, м), 8,05-8,16 (2Н, м).

Приклад 138

Одержання З-етокси-М-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду рай у 6 ме, й

ЩА с ОБ

Ме М о рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 79, вказану в заголовку сполуку (78,5 мг, 57 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 133 (135 мг, 0,277 ммоль) і 2- брометанолу (58,9 мкл, 0,832 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,28 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 1,39-1,57 (2Н, м), 1,78-1,91 (2Н, м), 2,09-2,22 (2Н, м), 2,28 (ЗН, с), 2,38 (2Н, т, У-6,3 Гу), 2,67-2,81 (2Н, т, ), 3,48 (2Н, к, У-6,2 Гу), 3,70-3,83 (1Н, м), 3,87 (ЗН, с), 4,29-4,41 (ЗН, м), 5,61 (2Н, с), 6,58 (1Н, с), 7,56-7,68 (ЗН, м), 7,70-7,78 (1Н, м), 8,06-8,15 (2Н, м).

Приклад 139

Одержання З-етокси-б-етил-М-|/1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду о он ум ка,

Ме. М

М ї по ОБ

ЕЇ М (о; рі 1) До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 48 (74,0 мг, 0,194 ммоль), 2-(4-амінопіперидин-1-іл)- 2-оксоетанолу гідрохлориду (49,1 мг, 0,252 ммоль), НОВІ (39,2 мг, 0,290 ммоль) і триетиламіну (34,9 мкл, 0,252 ммоль) у ДМФ (З мл) додавали МУЗСО (55,6 мг, 0,290 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат) і одержану тверду речовину перекристалізовували з етилацетату, одержуючи вказану в заголовку сполуку (61,2 мг, 60 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,13-1,29 (6Н, м), 1,32-1,56 (2Н, м), 1,83-1,96 (2Н, м), 2,57 (2Н, к, 9-74 Гу), 2,80-2,94 (1Н, м), 3,04-3,19 (1Н, м), 3,59-3,72 (1Н, м), 3,90 (ЗН, с), 3,95-4,14 (ЗН, м), 4,17-427 (ІН, м), 4,34 (2Н, к, 9У-7,2 Гц), 4,51 (1Н, т, У-5,4 Гц), 5,59 (2Н, с), 6,49 (1Н, с), 7,56-7,65 (2Н, м), 7,66-7,77 (2Н, м), 8,07-8,14 (2Н, м). 2) Білі кристали перекристалізовували з етанол-вода, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білих кристалів. Температура плавлення 20420

Приклад 140

Одержання М-П-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3- (2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду о ОН ул 0 У

Ме. її

М ще (0) Е ше ме СМ то Е

Х

1) До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 50 (70,0 мг, 0,166 ммоль), 2-(4-амінопіперидин-1-іл)- 2-оксоетанолу гідрохлориду (42,0 мг, 0,216 ммоль), НОВІ (33,6 мг, 0,249 ммоль) і триетиламіну (29,9 мкл, 0,216 ммоль) у ДМФ (З мл) додавали МУЗСО (55,6 мг, 0,290 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат) і одержану тверду речовину перекристалізовували з етилацетату, одержуючи вказану в заголовку сполуку (51,3 мг, 55 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,22-1,50 (2Н, м), 1,81-1,94 (2Н, м), 2,29 (ЗН, с), 2,74-2,91 (1Н, м), 3,01-3,16 (1Н, м), 3,63-3,75 (1Н, м), 3,683 (ЗН, с), 3,95-4,13 (ЗН, м), 4,20-4,32 (1Н, м), 4,53 (1Н, т, У-5,5

Гц), 5,06 (2Н, к, У-9,3 Гц), 5,65 (2Н, с), 6,64 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, 9У-7,7 Гц), 7,57-7,66 (2Н, м), 7,70-7,79 (ІН, м), 8,07-8,15 (2Н, м). 2) Білі кристали перекристалізовували з етанол-вода, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білих кристалів. Температура плавлення 13220

Приклад 141

Одержання 3-етокси-М-|/1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-6- пропіл-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

(о) Он уд 0 У

Ме, ь

ЩЕ ше ОБ

Ме М (в) ря

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 57 (200 мг, 0,504 ммоль), 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-2- оксоетанолу гідрохлориду (128 мг, 0,656 ммоль), НОВІ (102 мг, 0,757 ммоль) і триетиламіну (90,8 мкл, 0,656 ммоль) у ДМФ (5 мл) додавали М/УЗСО (145 мг, 0,757 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат) і одержану тверду речовину перекристалізовували з ТГФ-етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (224 мг, 83 905) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 0,93 (ЗН, т, 97,3 Гц), 1,25 (ЗН, т, 97,1 Гц), 1,31-1,66 (АН, м), 1,84- 1,95 (2Н, м), 2,51-2,59 (2Н, м), 2,81-2,95 (1Н, м), 3,04-3,18 (1Н, м), 3,61-3,71 (1Н, м), 3,89 (ЗН, с), 3,96- 4,14 (ЗН, м), 4,18-4,27 (1Н, м), 4,33 (2Н, к, 9У-7,0 Гу), 4,51 (1Н, т, У-5,1 Гц), 5,55 (2Н, с), 6,51 (1Н, с), 7,56-7,77 (АН, м), 8,08-8,14 (2Н, м).

Приклад 142

Одержання б-етил-3-(2-фторетокси)-ІМ-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо- 2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (о) он у б

Ме. їх

М х с (о; -

ЕМО Е р

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 59 (202 мг, 0,504 ммоль), 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-2- оксоетанолу гідрохлориду (128 мг, 0,656 ммоль), НОВІ (102 мг, 0,757 ммоль) і триетиламіну (90,8 мкл, 0,656 ммоль) у ДМФ (5 мл) додавали МУЗСО (145 мг, 0,757 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат) і одержану тверду речовину перекристалізовували з ТГФ-етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (219 мг, 80 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,19 (ЗН, т, 9У-7,4 Гу), 1,26-1,48 (2Н, м), 1,87 (2Н, с), 2,59 (2Н, к, 97,4 Гц), 2,76-2,91 (1Н, м), 3,01-3,17 (1Н, м), 3,57-3,73 (1Н, м), 3,92 (ЗН, с), 3,97-4,13 (ЗН, м), 4,18-4,32 (ІН, м), 4,45-4,81 (5Н, м), 5,59 (2Н, с), 6,49-6,56 (1Н, м), 7,55-7,66 (ЗН, м), 7,69-7,78 (1Н, м), 8,06-8,16 (2Н, м).

Приклад 143

Одержання /б-етил-М-(|1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3- (2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

ООН т о у / ме, М

ЩЕ п ОО є іш

ЕОМ То Е р: 1) До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 61 (230 мг, 0,527 ммоль), 2-(4-амінопіперидин-1-іл)- 2-оксоетанолу гідрохлориду (133 мг, 0,685 ммоль), НОВІ (107 мг, 0,791 ммоль) і триетиламін (95,0 мкл, 0,685 ммоль) у ДМФ (4 мл) додавали МУ/ЗСО (152 мг, 0,791 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/3-1/0) і одержану тверду речовину перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (146 мг, 48 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,13-1,49 (5Н, м), 1,82-1,94 (2Н, м), 2,59 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 2,76-2,88 (ІН, м), 3,02-3,15 (1Н, м), 3,64-3,75 (1Н, м), 3,86 (ЗН, с), 3,96-4,16 (ЗН, м), 4,20-4,33 (1Н, м), 4,53 (1Н, т, у-5,4 Гц), 5,05 (2Н, к, У-9,3 Гц), 5,63 (2Н, с), 6,54 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, 9-7,7 Гц), 7,61 (2Н, т, У-7,6 Гу), 7,70-7,78 (1Н, м), 8,08-8,14 (2Н, м). 2) Білі кристали перекристалізовували з етанол-вода, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білих кристалів. Температура плавлення:15920

Приклад 144

Одержання /- М-(2-(діетиламіно)етил|-3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5,6,7,8,9- гексагідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду

ЕЇ,

М-ЕЇ 0000

М,

Ме х пе ОоМе

Мо рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (54,0 мг, 28 95) одержували у вигляді безбарвного масла із сполуки Допоміжного Прикладу 66 (150 мг, 0,377 ммоль) і М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну (79,3 мкл, 0,490 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 0,74-1,05 (6Н, м), 1,67-1,85 (4Н, м), 2,19-2,65 (ТОН, м), 3,03 (ЗН, с), 3,40-3,56 (2Н, м), 3,82 (ЗН, с), 5,65 (2Н, с), 7,61 (2Н, т, 9-7,6 Гц), 7,70-7,78 (1Н, м), 8,07-8,16 (2Н, м).

Приклад 145

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-3-етокси-М, б-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|піридин-2- карбоксаміду

ЕЇ х

М--ЕЇ о -ї-

М, 5 Ме х по ОЕї

Ме М о н

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 70 (2,50 г, 6,51 ммоль), 6М хлорводневої кислоти (15 мл) і

ДМФ (15 мл) перемішували протягом 15 годин при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Після охолодження, реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і до залишку додавали воду (20 мл). Суміш нейтралізували насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом.

Екстракт послідовно промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (568 мг, 24 9о) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 0,70-1,05 (6Н, м), 1,21 (ЗН, т, 9-7,0 Гу), 2,21 (ЗН, с), 2,25-2,65 (6Н, м), 3,01 (ЗН, с), 3,40-3,55 (2Н, м), 4,13 (2Н, к, 9-7,0 Гц), 6,54 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).

Приклад 146

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-З-етокси-М, б-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

ЕЇ

М-Е 00. -

М,

Х Ме п ОБ

Ме М о рі

Суміш сполуки Прикладу 145 (300 мг, 0,821 ммоль), фенацилброміду (196 мг, 0,985 ммоль), карбонату калію (272 мг, 1,97 ммоль) і ДМФ (5 мл) перемішували при 60 "С протягом 15 годин. Після охолодження, суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом. Екстракт послідовно промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан - від 1/9 до 10/0), одержуючи вказану в заголовку сполуку (51,2 мг, 13 95) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,70-1,05 (6Н, м), 1,15-1,20 (ЗН, м), 2,25-2,65 (9Н, м), 3,02 (ЗН, ш с), 3,40-3,55 (2Н, м), 4,05 (2Н, к, 9У-6,9 Гц), 5,66 (2Н, с), 6,80-6,81 (1ТН, м), 7,62 (2Н, т, 97,7 Гу, 7,72-7,78 (ІН, м), 8,10-8,13 (2Н, м).

Приклад 147

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил)|-3-етокси-М, б,7-триметил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|Іпіридин- 2-карбоксаміду

Е х

М-ЕЇ (в) ї-

М

У

5 х Ме

Ме а ОБ ме М (в) нН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 145, вказану в заголовку сполуку (60 мг, 29 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 74 (220 мг, 0,55 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,80-1,10 (6Н, м), 1,37 (ЗН, т, 9-6,9 Гц), 2,17 (ЗН, с), 2,41 (ЗН, с), 2,48-2,73 (6Н, м), 3,17 (ЗН, с), 3,61 (2Н, ш с), 4,27 (2Н, к, 9-71 Гу), 12,31 (1Н, ш с).

Приклад 148

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-З-етокси-М, 6,7-триметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

ЕК,

М-ЕЇ 00-22

М, ке х Ме ме с ОЕ

Ме М (9) ре

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 146, вказану в заголовку сполуку (10 мг, 12 95) одержували у вигляді блідо-жовтого масла із сполуки Прикладу 147 (60 мг, 0,16 ммоль) і фенацилброміду (196 мг, 0,985 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6: 0,80-1,15 (6Н, м), 1,34 (ЗН, т, 9-71 Гу), 2,21-2,80 (12Н, м), 3,16 (ЗН, с), 3,62 (2Н, ш с), 4,22 (2Н, к, 9-71 Гц), 5,67 (2Н, с), 7,54 (2Н, т, 9-7,5 Гу), 7,66 (1ТН, т, У-7,5 Гу), 8,08 (2Н, дд, У-8,1, 1,5 Гц).

Приклад 149

Одержання М-/1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-6-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідротієно|З3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (9) он у о У

М їз с ОМе

Ме М (8) рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (224 мг, 80 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 78 (200 мг, 0,560 ммоль), 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-2-оксоетанолу гідрохлориду (142 мг, 0,727 ммоль) і триетиламіну (101 мкл, 0,727 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,38-1,66 (2Н, м), 1,79-1,92 (2Н, м), 2,26-2,35 (ЗН, м), 2,78-2,94 (1Н, м), 3,03-3,18 (1Н, м), 3,58-3,71 (1Н, м), 3,94-4,14 (6Н, м), 4,18-4,30 (1Н, м), 4,51 (1Н, т, 9У-5,3 Гц), 5,68 (2Н, с), 6,86 (1Н, с), 7,56-7,69 (ЗН, м), 7,71-7,80 (1Н, м), 8,07-8,16 (2Н, м).

Приклад 150

Одержання /3-етокси-М-|1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-б6-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідротієно|З3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

(в) он у

М

8-4 й с ОБ

Ме М (о) рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (178 мг, 65 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 79 (200 мг, 0,538 ммоль), 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-2-оксоетанолу гідрохлориду (142 мг, 0,727 ммоль) і триетиламіну (101 мкл, 0,727 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,30 (З Н, т, 9У-7,1 Гц), 1,37-1,61 (2 Н, м), 1,84-1,95 (2 Н, м), 2,30 (3

Н, с), 2,76-2,91 (1 Н, м), 3,02-3,18 (1 Н, м), 3,59-3,73 (1 Н, м), 3,95-4,13 (З Н, м), 4,21-4,33 (З Н, м), 4,51 (1 Н, т, У-5.4 Гц), 5,68 (2 Н, с), 6,86 (1 Н, с), 7,57-7,70 (З Н, м), 7,71-7,79 (1 Н, м), 8,07-8,17 (2 Н, м).

Приклад 151

Одержання 3-метокси-5-метил-2-(піперидин-1-ілкарбоніл)тієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону (в) у ще с ОМе

ІМ (в)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і піперидину.

РХ/МС 357 (М.Н).

Приклад 152

Одержання 2-(2,6-диметилморфолін-4-іл)укарбоніл|-З-метокси-5-метилтієної|З3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону

Ме 8; / (

М |в)

Р і зт ОМе Ме

М (6)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 2,6-диметилморфоліну.

РХ/МС 387 (М.Н).

Приклад 153

Одержання 2-((4-бензилпіперидин-1-іл)карбоніл|-3-метокси-5-метилтієно|3,2-сЇхінолін-4(5Н)-ону о

М

З

І с ОМе

М (в);

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 4-бензилпіперидину.

РХ/МС 447 (МН).

Приклад 154

Одержання /-М-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|-З-метокси-М, 5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

ОМе

ОМе (в)

М х Ме хх ОМе

М (в);

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 2-(3,4-диметоксифеніл)-М-метилетанаміну.

РХ/МС 467 (МН).

Приклад 155

Одержання З-метокси-М, М-біс(2-метоксиетил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2- карбоксаміду

ОМе (Ф) ,-

М

Р ; т ОМе ОМе

М (Ф)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 2-метокси-М-(2-метоксиетил)етанаміну.

РХ/МС 405 (М.Н).

Приклад 156

Одержання 3-метокси-5-метил-2-(октагідроізохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)тієної|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону

(в);

М ів)

Їх хх ОМе

М (в);

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і декагідроізохіноліну.

РХ/МС 411 (М.Н).

Приклад 157

Одержання М-етил-М-(1-(З-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|З,2-с|хінолін-2- ілукарбоніл|піролідин-3-іліацетаміду

Ж (в) з Х

Р М "Ме хх ОМе Еї

М (в);

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і М-етил-М-піролідин-3-ілацетаміду.

РХ/МС 428 (МНН).

Приклад 158

Одержання /-М-1-((З-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇЗ,2-с|хінолін-2-ілукарбоніл|піролідин-

З-іліацетаміду їх (в) 1 Х

З Х їх Ме хх ОМе

М (в);

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і М-піролідин-3-ілацетаміду.

РХ/МС 400 (М.Н).

Приклад 159

Одержання М-циклогексил-М-етил-З-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇЗ,2-с|хінолін-2- карбоксаміду о);

М, х Е хх ОМе

М (Ф)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і М-етилциклогексанаміну.

РХ/МС 399 (М.Н).

Приклад 160

Одержання М-(3,3-дифенілпропіл)-3-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|З3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду о

М ж хх ОМе

М (6)

Ме

Розчин сполуки Допоміжного Прикладу 84 у ДМФ (0,10 М, 0,601 мл, 60 мкмоль) розбавляли ДМФ (0,200 мл) і додавали розчин 3,3-дифенілпропан-1-аміну у ДМФ (1,0 М, 0,062 мл, 62 мкмоль), і розчин

НОВІ ї МУ5СО у суміші 1:11 у ДМФ (0,50 М, 0,134 мл, 67 мкмоль). Одержану суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До реакційної суміші додавали дихлорметан (2 мл) і воду (1 мл). Після перемішування протягом 2,5 годин, додавали гідрокарбонат натрію (7 мг) і суміш перемішували. Органічний шар фільтрували через тефлоновий фільтр (зареєстрований товарний знак) для відокремлення водного шару і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (21,9 мг, 76 Об).

РХ/МС 483 (М.Н).

Приклад 161

Одержання 5-бутил-М-циклопропіл-З-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієноЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду бо

М ще хх ОМе г

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і циклопропанаміну.

РХ/МС 371 (М-Н).

Приклад 162

Одержання М-бензил-5-бутил-3-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієноЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

«дк,

М

Р хх ОМе

М (в); щі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-фенілметанаміну.

РХ/МС 421 (М.Н).

Приклад 163

Одержання М-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-5-бутил-З-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін- 2-карбоксаміду - о (Ф)

М

Р ху ОМе

М (Ф) ве

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-іл)метанаміну.

РХ/МС 465 (М.Н).

Приклад 164

Одержання 5-бутил-З-метокси-4-оксо-М-(3-фенілпропіл)-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду п,

Ї

Р хх ОМе го

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 3-фенілпропан-1-аміну.

РХ/МС 449 (М.Н).

Приклад 165

Одержання 5-бутил-3-метокси-М-(2-метоксиетил)-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2- карбоксаміду

ОМе о ,-

М

Р хх ОМе г

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 2-метоксиетанаміну.

РХ/МС 389 (М--Н).

Приклад 166

Одержання 5-бутил-3-метокси-4-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін- 2-карбоксаміду о 8-7

М (в) ж хх ОМе го

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-(тетрагідрофуран-2-іл)метанаміну.

РХ/МС 415 (М.Н).

Приклад 167

Одержання 5-бутил-М-(1-етилпропіл)-3-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

Е о 0)А-є

М

Р сх ОМе го

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і пентан-З3-аміну.

РХ/МС 401 (М--Н).

Приклад 168

Одержання 5-бутил-3-метокси-4-оксо-М-проп-2-ін-1-іл-4,5-дигідротієно|З3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

ГФ) /у-ь

М

Р хх ОМе го

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і проп-2-ін-1-аміну.

РХ/МС 369 (М.Н).

Приклад 169

Одержання 5-бутил-М-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|-З3-метокси-4-оксо-4 5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

ОМе

ОМе (Ф)

М

Р

ХУ ОМе

М (в); щі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 2-(3,4-диметоксифеніл)етанаміну.

РХ/МС 495 (МН).

Приклад 170

Одержання 5-бутил-З-метокси-М-І|3-(1-метилетокси)пропіл|-4-оксо-4,5-дигідротієноЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

Ме )-Ме (в); (в) ред

М

Р хх ОМе г

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 3-(1-метилетокси)пропан-1-аміну.

РХ/МС 431 (М.Н).

Приклад 171

Одержання 5-бутил-М-(фуран-2-ілметил)-3-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду о Я-

М (в) ж с ОМе

І МФ) 0

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-фуран-2-ілметанаміну.

РХ/МС 411 (МН).

Приклад 172

Одержання 5-бутил-3З-метокси-4-оксо-М-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл|-4,5-дигідротієно|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

М

(в); ред

М (в) ж хх ОМе

І. Шк о)

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-(З-амінопропіл)піролідин-2-ону.

РХ/МС 456 (М.Н).

Приклад 173

Одержання 5-бутил-3-метокси-2-(піперидин-1-ілкарбоніл)тієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону в)

ХВ,

З

Х хх ОМе го

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і піперидину.

РХ/МС 399 (М.Н).

Приклад 174

Одержання 5-бутил-2-((2,6-диметилморфолін-4-іл)карбоніл|-З-метокситієно|3,2-с)хінолін-4(5Н)-ону

Ме

М (в);

Р ї кт ОМе Ме

М (Ф) ве

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 2,6-диметилморфоліну.

РХ/МС 429 (МНН).

Приклад 175

Одержання 2-((4-бензилпіперидин-1-іл)карбоніл|-5-бутил-З-метокситієної3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону (о);

М

Х с ОМе го

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 4-бензилпіперидину.

РХ/МС 489 (МНН).

Приклад 176

Одержання 5-бутил-М-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|-З-метокси-М-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

ОМе

ОМе о

М

5 х Ме ху ОМе г

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 2-(3,4-диметоксифеніл)-М-метилетанаміну.

РХ/МС 509 (МН).

Приклад 177

Одержання 5-бутил-З-метокси-М, /М-біс(2-метоксиетил)-4-оксо-4,5-дигідротієноЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

ОМе (о) ,-

М

Р , нт ОМе ОМе

І. шк в)

І

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 2-метокси-М-(2-метоксиетил)етанаміну.

РХ/МС 447 (М.Н).

Приклад 178

Одержання 5-бутил-3-метокси-2-(октагідроізохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)тієно|3,2-с)хінолін-4(5Н)-ону (6)

М

З

Х хх ОМе го

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і декагідроізохіноліну.

РХ/МС 453 (М.Н).

Приклад 179

Одержання М-1-(5-бутил-З3-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієної|З3,2-с|хінолін-2-іл/укарбоніл|піролідин-3- іл)у"М-етилацетаміду їх (в) с Ж

З їх М' Ме с ОМе єї

І. шк в) ве

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і М-етил-М-піролідин-3-ілацетаміду.

РХ/МС 470 (М--Н).

Приклад 180

Одержання М-1-(5-бутил-З3-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієної|З3,2-с|хінолін-2-іл/укарбоніл|піролідин-3- ілліацетаміду їх (в)

І в м

Х Н о хх ОМе го

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і М-піролідин-3-ілацетаміду.

РХ/МС 442 (М.Н).

Приклад 181

Одержання 5-бутил-М-циклогексил-М-етил-З-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду о;

М

Х Е с ОМе го

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і М-етилциклогексанаміну.

РХ/МС 441 (М.Н).

Приклад 182

Одержання 5-бутил-М-(3,3-дифенілпропіл)-3-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2- карбоксаміду ;

М ж с ОМе го

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 160, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 3,3-дифенілпропан-1-аміну.

РХ/МС 525 (М.Н).

Приклад 183

Одержання М-бензил-3-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату а,

М

Р

ХУ ОМе

М (Ф)

Со

АМ СЕС,

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 1-фенілметанаміну.

РХ/МС 456 (МНН).

Приклад 184

Одержання М-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-3-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату - о (Ф)

М

Р хх ОМе

М (Ф)

Со

ДМ СеСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-ілуметанаміну.

РХ/МС 500 (МНН).

Приклад 185

Одержання З-метокси-4-оксо-М-(3-фенілпропіл)-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату ша о;

М

Р

ХУ ОМе

М (в);

АМ СеСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 3-фенілпропан-1-аміну.

РХ/МС 484 (М.Н).

Приклад 186

Одержання З-метокси-М-(2-метоксиетил)-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

ОМе о ,-

М ж хх ОМе

І. Шк о)

Со дм СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 2-метоксиетанаміну.

РХ/МС 424 (М.Н).

Приклад 187

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату о 8-7

М (в)

А хх ОМе

І МФ) хх

М й СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 1-(тетрагідрофуран-2-іл)метанаміну.

РХ/МС 450 (М--Н).

Приклад 188

Одержання М-(1-етилпропіл)-3-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієно|З3,2-с|хінолін- 2-карбоксаміду трифторацетату

Е о 0)А-єЕ

М ще ху ОМе

І МФ)

Со

ДМ СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і пентан-З-аміну.

РХ/МС 436 (М.Н).

Приклад 189

Одержання М-циклогексил-3-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату о);

М

А хх ОМе

І МФ) хх . м

СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і циклогексанаміну.

РХ/МС 448 (М.Н).

Приклад 190

Одержання 3-метокси-4-оксо-М-проп-2-ін-1-іл-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

Го) /-ьЩ

М

Р хх ОМе

І. М є) хх

М

27 СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і проп-2-ін-1-аміну.

РХ/МС 404 (М.Н).

Приклад 191

Одержання М-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|-З-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

ОМе

ОМе 6)

М

А хх ОМе

І. шк в)

ХХ

М й СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 2-(3,4-диметоксифеніл)етанаміну.

РХ/МС 530 (М--Н).

Приклад 192

Одержання З-метокси-ІМ-(3-(1-метилетокси)пропіл|-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме )-Ме (в) о ред

М

Р хх ОМе

І. ШК є)

Су дм СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 3-(1-метилетокси)пропан-1-аміну.

РХ/МС 466 (М.Н).

Приклад 193

Одержання З-метокси-4-оксо-М-(2-оксоазепан-з3-іл)-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

МН о)

М (6) 5- й хх ОМе

І. М є) й

М й СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і З-аміноазепан-2-ону.

РХ/МС 477 (М.Н).

Приклад 194

Одержання З-метокси-4-оксо-М-|3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл|-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

М

(Ф) ред їх (в)

А сх ОМе

І. шк в) хх

М й СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 159 і 1-(З-амінопропіл)піролідин-2-ону.

РХ/МС 491 (М--Н).

Приклад 195

Одержання 3-метокси-2-(піперидин-1-ілкарбоніл)-5-(піридин-2-ілметил)тієної|Ї3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату 6) і,

З

Х с ОМе

І МФ) хх

М

- СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і піперидину.

РХ/МС 434 (М.Н).

Приклад 196

Одержання 2-(2,6-диметилморфолін-4-іл)карбоніл|-3-метокси-5-(піридин-2-ілметил/утієної|3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону трифторацетату

Ме о); / (

М (в)

Х і ки тОМе Ме шк є) хх

М

- СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 2,6-диметилморфоліну.

РХ/МС 464 (М.Н).

Приклад 197

Одержання 2-(4-бензилпіперидин-1-іл)укарбоніл|-3-метокси-5-(піридин-2-ілметил)тієної3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону трифторацетату в)

М

З

Х ж ОМе

І МФ) ох

М

- Се.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 4-бензилпіперидину.

РХ/МС 524 (М.Н).

Приклад 198

Одержання //- М-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|-3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

ОМе

ОМе в)

М х Ме хх ОМе

І МФ)

Со

ЯМ СЕС,

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 2-(3,4-диметоксифеніл)-М-метилетанаміну.

РХ/МС 544 (М.Н).

Приклад 199

Одержання З-метокси-М, М-біс(2-метоксиетил)-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієно|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

ОМе о ,-

М ще , т ОМе ОМе

І М є);

Со

ДМ СЕСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 2-метокси-М-(2-метоксиетил)етанаміну.

РХ/МС 482 (М.Н).

Приклад 200

Одержання З-метокси-2-(октагідроізохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)-5-(піридин-2-ілметил)тієної3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону трифторацетату

М

З

Х хх ОМе

І. Шк о)

Су

АМ СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і декагідроізохіноліну.

РХ/МС 488 (М.Н).

Приклад 201

Одержання /- М-етил-М-(1-З-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|З,2-с|хінолін-2- ілікарбоніл)піролідин-3-іллуацетаміду трифторацетату

Ж (6) хі

ЖАХ м ме хх ОМе Еї і Мк о)

Со

РА СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і М-етил-М-піролідин-3-ілацетаміду.

РХ/МС 505 (М.Н).

Приклад 202

Одержання М-(1-ТЗ-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієно|З3,2-с|хінолін-2- ілікарбоніл)піролідин-3-іллуацетаміду трифторацетату

Ж (6) хі 5-5 М ме сх ОМе і. шк о)

Со

РА СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і М-піролідин-3-ілацетаміду.

РХ/МС 477 (М.Н).

Приклад 203

Одержання М-циклогексил-М-етил-З-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату щк,

М, х Кк

Ж ОМе

І. М є) со

М Сег.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і М-етилциклогексанаміну.

РХ/МС 476 (М.Н).

Приклад 204

Одержання М-(3,3-дифенілпропіл)-3З-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату ;

М ж хх ОМе

І М є) хх

АМ СеСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 160, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 3,3-дифенілпропан-1-аміну.

РХ/МС 560 (М--Н).

Приклад 205

Одержання М-бензил-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду а,

М ж хх ОМе

І. Шк о) р:

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-фенілметанаміну.

РХ/МС 483 (М.Н).

Приклад 206

Одержання М-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

Що а їх ще хх ОМе

І. Шк о) р:

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-іл)уметанаміну.

РХ/МС 527 (М.Н).

Приклад 207

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(3-фенілпропіл)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду ша о,

М ж с ОМе

І МФ) іх

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 3-фенілпропан-1-аміну.

РХ/МС 511 (М--Н).

Приклад 208

Одержання З-метокси-М-(2-метоксиетил)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

ОМе (Ф) -ї-

М

Р хх ОМе

І Шк є)

Х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 2-метоксиетанаміну.

РХ/МС 451 (М--Н).

Приклад 209

Одержання М-(1-етилпропіл)-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

Е о 00)А-Е

М ж хх ОМе

І МФ) р:

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і пентан-3-аміну.

РХ/МС 463 (М--Н).

Приклад 210

Одержання М-циклогексил-З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної3,2-с|хінолін- 2-карбоксаміду о);

М ще хх ОМе

І МФ) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і циклогексанаміну.

РХ/МС 475 (М.Н).

Приклад 211

Одержання З3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-проп-2-ін-1-іл-4,5-дигідротієної3,2-с|хінолін- 2-карбоксаміду

ГФ) ул--

М

Я сх ОМе

І Шк є)

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і проп-2-ін-1-аміну.

РХ/МС 431 (М--Н).

Приклад 212

Одержання З-метокси-ІМ-(3-(1-метилетокси)пропіл|-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

Ме )-Ме (в) о ред

М ж хх ОМе

І. шк в) іх

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 3-(1-метилетокси)пропан-1-аміну.

РХ/МС 493 (М.Н).

Приклад 213

Одержання З-метокси-4-оксо-М-(2-оксоазепан-3-іл)-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

МН в)

М (Ф) 5-4 й с ОМе

І. шк в) р:

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і З-аміноазепан-2-ону.

РХ/МС 504 (М.Н).

Приклад 214

Одержання М-(фуран-2-ілметил)-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду о

М (в)

Х щх ОМе

І. шк в)

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-фуран-2-ілметанаміну.

РХ/МС 473 (МН).

Приклад 215

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл/|-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

М

(о) ред

М в)

З ж ОМе

І МФ) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-(З-амінопропіл)піролідин-2-ону.

РХ/МС 518 (М--Н).

Приклад 216

Одержання 2-(2,6-диметилморфолін-4-іл)укарбоніл|-3-метокси-5-(2-оксо-2-фенілетил)тієної|3,2- с)хінолін-4(5Н)-ону

Ме о /х

М в)

Р і кт ОМе Ме

І. М в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 2,6-диметилморфоліну.

РХ/МС 491 (М--Н).

Приклад 217

Одержання 2-(4-бензилпіперидин-1-іл)укарбоніл|-З-метокси-5-(2-оксо-2-фенілетил)утієної|3,2- с)хінолін-4(5Н)-ону в)

М

З

Х с ОМе

ШК є)

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 4-бензилпіперидину.

РХ/МС 551 (М--Н).

Приклад 218

Одержання М-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|-З-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇЗ,2-с)хінолін-2-карбоксаміду

ОМе

ОМе в)

М х Ме с ОМе

ШК є) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 2-(3,4-диметоксифеніл)-М-метилетанаміну.

РХ/МС 571 (М--Н).

Приклад 219

Одержання З-метокси-М, М-біс(2-метоксиетил)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

ОМе (в) ,Нї-

М

Р , хи ОМе ОМе

І. М о) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 2-метокси-М-(2-метоксиетил)етанаміну.

РХ/МС 509 (М.Н).

Приклад 220

Одержання 2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)-3-метокси-5-(2-оксо-2-фенілетил)утієно|3,2- с)хінолін-4(5Н)-ону в)

М

З

Х хх ОМе

І МФ)

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну.

РХ/МС 509 (М.Н).

Приклад 221

Одержання З-метокси-2-(октагідроізохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)-5-(2-оксо-2-фенілетил)тієноїЇ3,2- с)хінолін-4(5Н)-ону в)

М

З

Х

ХУ ОМе

І МФ) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і декагідроізохіноліну.

РХ/МС 515 (М.Н).

Приклад 222

Одержання М-(1-7З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієноїЇ3,2-с|хінолін-2- іл)ікарбоніл)піролідин-3-іл)яуацетаміду о (6) с с ме у Н с ОМе

Мо р:

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і М-піролідин-3-ілацетаміду.

РХ/МС 504 (М.Н).

Приклад 223

Одержання М-циклогексил-М-етил-З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду о);

М х Е

ХУ ОМе

М (в)

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 1, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і М-етилциклогексанаміну.

РХ/МС 503 (М--Н).

Приклад 224

Одержання ІМ-(3,3-дифенілпропіл)-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду ;

Ї г ж ОМе

М''о р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 160, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 3,3-дифенілпропан-1-аміну.

РХ/МС 587 (М.Н).

Приклад 225

Одержання М-(2-(диметиламіно)етил|-З-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|З,2-с)хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

Ме,

М-Ме (Ф) ,- ї

Р хх ОМе

М (в);

Ме ССО, Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і М, М-диметилетан-1 2-діаміну.

РХ/МС 360 (МНН).

Приклад 226

Одержання З-метокси-5-метил-4-оксо-М-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату «Чл,

Он

Р що ОМе

Х (в)

Ме СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 1-піридин-2-ілметанаміну.

РХ/МС 380 (МНН).

Приклад 227

Одержання З-метокси-5-метил-4-оксо-М-(піридин-4-ілметил)-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату /

Ї

Р ху ОМе

М Ф)

Ме СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 1-піридин-4-ілметанаміну.

РХ/МС 380 (МНН).

Приклад 228

Одержання З-метокси-5-метил-4-оксо-М-(2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату с о 00/Й- ї

Р хх ОМе

Х (в,

Ме СР.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 2-піролідин-1-ілетанаміну.

РХ/МС 386 (МНН).

Приклад 229

Одержання З-метокси-5-метил-4-оксо-М-(2-піридин-3-ілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату ж (6)

М щ

ХУ ОМе

М (в)

І

Ме СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 2-піридин-3-ілетанаміну.

РХ/МС 394 (МН).

Приклад 230

Одержання З3-метокси-5-метил-М-|(5-метилпіразин-2-ілуметил|-4-оксо-4,5-дигідротієної|З3,2-с|хінолін- 2-карбоксаміду трифторацетату -М їх М

Р ж ОМе

М в)

Ме СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 1-(5-метилпіразин-2-іл)уметанаміну.

РХ/МС 395 (МН).

Приклад 231

Одержання | М-І3-(1Н-імідазол-1-іл)/пропіл|-3-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін- 2-карбоксаміду трифторацетату -хд

МО о ред ХМ

М

Р хх ОМе

М о

Ме СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 3-(1 Н-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну.

РХ/МС 397 (МН).

Приклад 232

Одержання З-метокси-5-метил-М-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил|-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

М. о Ме

Ї

Я хх ОМе

М (в);

Ме ССО,

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етанаміну.

РХ/МС 400 (М.Н).

Приклад 233

Одержання З-метокси-5-метил-4-оксо-М-(2-піперидин-1-ілетил)-4,5-дигідротієної3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату о, (в) ,-

М

Р ху ОМе

М (в,

Ме СР.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 2-піперидин-1-ілетанаміну.

РХ/МС 400 (М.Н).

Приклад 234

Одержання М-ІЗ-(діетиламіно)пропіл|-3-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|З3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

ЕЕ

М

(в) ре Д Е її ще ху ОМе

М (в);

Ме СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і М, М-діетилпропан-1,З-діаміну.

РХ/МС 402 (М.Н).

Приклад 235

Одержання // З-метокси-5-метил-М-(З-морфолін-4-ілпропіл)-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

М І) о /- х/

М ж хх ОМе

М (6)

Ме СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і З-морфолін-4-ілпропан-1-аміну.

РХ/МС 416 (М.Н).

Приклад 236

Одержання З-метокси-5-метил-М-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

М М-Ме о /8-

М

Х хх ОМе

М (в)

Ме 2 ССО

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 3-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропан-1-аміну.

РХ/МС 429 (М.Н).

Приклад 237

Одержання М-(4-(діетиламіно)-1-метилбутил|-3З-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Е

М-ЕЇ

Ме (о)

М х хх ОМе

М (в);

Ме СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і М',М'-діетилпентан-1 4-діаміну.

РХ/МС 430 (МНН).

Приклад 238

Одержання /- М-(1-бензилпіролідин-3-іл)-3-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

М

(в);

Ї

Р

ХУ ОМе

М (в);

Ме СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 1-бензилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 448 (М.Н).

Приклад 239

Одержання /- М-(1-бензилпіперидин-4-іл)-3-метокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

М и щ,

М

Р ж ОМе

М (в);

Ме СЕСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 1-бензилпіперидин-4-аміну.

РХ/МС 462 (МН).

Приклад 240

Одержання З3-метокси-М, 5-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-4-оксо-4,5-дигідротієної3,2-с|хінолін- 2-карбоксаміду трифторацетату м Ме

М, х Ме хх ОМе

М (6)

Ме СеЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і М, 1-диметилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 386 (МН).

Приклад 241

Одержання 3-метокси-5-метил-2-|((4-метил-1,4-діазепан-1-іл)укарбонілігієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату о утуМе

Ко

З

Х

М (в)

Ме СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 1-метил-1,4-діазепану.

РХ/МС 386 (МН).

Приклад 242

Одержання 2-(4-етилпіперазин-1-іл/укарбоніл|-3-метокси-5-метилтієноїЇ3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату

Оу /т

М М-ЕЇ е ку

Х с ОМе

М (в)

Ме СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 1-етилпіперазину.

РХ/МС 386 (МН).

Приклад 243

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-3-метокси-М, 5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

ЕС

М-Е (Ф) Нї-

М х Ме хх ОМе

М (в)

Ме СеЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну.

РХ/МС 402 (М.Н).

Приклад 244

Одержання З-метокси-5-метил-2-((25)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин-1-ілікарбонілугієноїЇ3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону трифторацетату

В, ї о) й

М

З

Х с ОМе їм (6)

Ме СеЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 1-(25)-піролідин-2-ілметил|піролідину.

РХ/МС 426 (М.Н).

Приклад 245

Одержання З3-метокси-5-метил-2-((4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)карбонілі|гієноЇ3,2-с|хінолін-4(5Н)- ону трифторацетату в) де

З х с ОМе

М (в)

Ме СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 4-піролідин-1-ілпіперидину.

РХ/МС 426 (М.Н).

Приклад 246

Одержання З-метокси-5-метил-2-((4-фенілпіперазин-1-іл)карбонілігієно|3,2-с|хінолін-А(5Н)-ону трифторацетату би оо ж хх ОМе

М (6)

Ме СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 1-фенілпіперазину.

РХ/МС 434 (М.Н).

Приклад 247

Одержання /- М-(2-ціаноетил)-3З-метокси-5-метил-4-оксо-М-(піридин-3З-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

СМ

8; ;

М -М 2 -/ с ОМе

М (в)

Ме СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 3-Кпіридин-3-ілметил)аміно|Іпропаннітрилу.

РХ/МС 433 (М.Н).

Приклад 248

Одержання 2-1Ц4-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)піперазин-1-ілІікарбоніл)-З-метокси-5-метилтієної|3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону трифторацетату

Що (в)

Оу,

М М ще хх ОМе

М (в)

Ме Се.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 84 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)піперазину.

РХ/МС 492 (М.Н).

Приклад 249

Одержання 5-бутил-М-(2-(диметиламіно)етил|-3-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

Ме,

М-Ме (Ф) ,-

М

Р с ОМе мо / Се.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і М, М-диметилетан-1 2-діаміну.

РХ/МС 402 (МН).

Приклад 250

Одержання 5-бутил-3-метокси-4-оксо-М-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієноїЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату у

Бл

Р ху ОМе

М (в); / СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-піридин-2-ілметанаміну.

РХ/МС 422 (МН).

Приклад 251

Одержання 5-бутил-3-метокси-4-оксо-М-(піридин-4-ілметил)-4,5-дигідротієноїЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату шо; ї М и

Р хх ОМе

М (в); ве СЕ,СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-піридин-4-ілметанаміну.

РХ/МС 422 (МН).

Приклад 252

Одержання 5-бутил-3-метокси-4-оксо-М-(2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідротієноЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

(о) ,-

М ж хх ОМе г,

Ме Се.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 2-піролідин-1-ілетанаміну.

РХ/МС 428 (М.Н).

Приклад 253

Одержання 5-бутил-3З-метокси-4-оксо-М-(2-піридин-3-ілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату іх / М 6)

М ще ж ОМе

І. Шк о) / СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 2-піридин-3-ілетанаміну.

РХ/МС 436 (М.Н).

Приклад 254

Одержання 5-бутил-З3-метокси-М-(5-метилпіразин-2-ілуметил)|-4-оксо-4,5-дигідротієно|З3,2-с)хінолін- 2-карбоксаміду трифторацетату -М (Ф) о "Ж

Р с ОМе

ШК є)

Ве СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-(5-метилпіразин-2-іл)уметанаміну.

РХ/МС 437 (М.Н).

Приклад 255

Одержання 5-бутил-М-І(3-(1 Н-імідазол-1-іл)пропіл|-3-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієноЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

М о пе д хм

М ж хх ОМе

І. МФ) / СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 3-(1 Н-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну.

РХ/МС 439 (М.Н).

Приклад 256

Одержання 5-бутил-З-метокси-М-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил|-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

М, о Ме

М ж хх ОМе

І, Мк 6) ви ССО,

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етанаміну.

РХ/МС 442 (М.Н).

Приклад 257

Одержання 5-бутил-3-метокси-4-оксо-М-(2-піперидин-1-ілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

/В, о Н-

М

З с ОМе

І. Шк о) / Сег.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 2-піперидин-1-ілетанаміну.

РХ/МС 442 (М.Н).

Приклад 258

Одержання 5-бутил-М-ІЗ-(діетиламіно)пропіл|-3-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

Е

М

(о) ред Еї

М

Р с ОМе

І. М в) / СеСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і М, М-діетилпропан-1,З-діаміну.

РХ/МС 444 (М.Н).

Приклад 259

Одержання 5-бутил-3-метокси-М-(З-морфолін-4-ілпропіл)-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇЗ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

М Ів) о /-/ х/

М

Х с ОМе

І МФ) / СеСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і З-морфолін-4-ілпропан-1-аміну.

РХ/МС 458 (М.Н).

Приклад 260

Одержання 5-бутил-З-метокси-М-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-4-оксо-4 5-дигідротієноїЗ3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

М М-Ме о /8-

М

А

Ж ОМе

І. шк в)

Ме г 2 СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропан-1-аміну.

РХ/МС 471 (М.Н).

Приклад 261

Одержання 5-бутил-М-(4-(діетиламіно)-1-метилбутил|-З-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

ЕК

М-ЕЇ

Ме 6)

М ще с ОМе

І. Шк о)

Ве СЕ,СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і М',М'-діетилпентан-1 4-діаміну.

РХ/МС 472 (М.Н).

Приклад 262

Одержання М-(1-бензилпіролідин-3-іл)-5-бутил-З-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

М

(6)

М ще хх ОМе

І М є,

Ве СЕЗСОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-бензилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 490 (МНН).

Приклад 263

Одержання /- М-(1-бензилпіперидин-4-іл)-5-бутил-З-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

М ,

ЩО,

М

Р хх ОМе

М (в); / СеСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-бензилпіперидин-4-аміну.

РХ/МС 504 (М.Н).

Приклад 264

Одержання 5-бутил-З-метокси-М-метил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату м7Ме (в);

М х Ме хх ОМе

М (в); / ССО,

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і М, 1-диметилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 428 (МНН).

Приклад 265

Одержання 5-бутил-З3-метокси-2-|((4-метил-1,4-діазепан-1-іл)укарбонілігієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату

ГФ) туМе й

З

Х с ОМе

І. М); / СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 їі 1-метил-1,4-діазепану.

РХ/МС 428 (М.Н).

Приклад 266

Одержання 5-бутил-2-((4-етилпіперазин-1-іл)укарбоніл|-З-метокситієно|3,2-с)хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату б /т

М М-Е ху

Х с ОМе

І М) / СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-етилпіперазину.

РХ/МС 428 (М.Н).

Приклад 267

Одержання 5-бутил-М-(2-(діетиламіно)етил|-3-метокси-М-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

ЕС

М-ЕЇ (в); ,ї-

М

5 х Ме с ОМе

Мо / СеСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну.

РХ/МС 444 (М.Н).

Приклад 268

Одержання 5-бутил-3-метокси-2-Ц(25)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин-1 -ілікарбонілугієноїЇ3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону трифторацетату

В, ї о) й

М

З

Їх с ОМе

І МФ) / СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-(25)-піролідин-2-ілметилі|піролідину.

РХ/МС 468 (М--Н).

Приклад 269

Одержання 5-бутил-3-метокси-2-((4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)карбонілігієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)- ону трифторацетату в) де

З

Х с ОМе

І МФ)

Ве СЕ,СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 4-піролідин-1-ілпіперидину.

РХ/МС 468 (М--Н).

Приклад 270

Одержання 5-бутил-3-метокси-2-((4-фенілпіперазин-1-іл)укарбонілігієно|3,2-с)хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату би

М М ж хх ОМе

І, М 6) / СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-фенілпіперазину.

РХ/МС 476 (М.Н).

Приклад 271

Одержання /5-бутил-М-(2-ціаноетил)-3-метокси-4-оксо-М-(піридин-3-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

СМ о); ;

М -М

Р -/ с ОМе

І МФ) / СеСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 3-(Кпіридин-3-ілметил)аміно|пропаннітрилу.

РХ/МС 475 (М.Н).

Приклад 272

Одержання 2-(Ц4-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)піперазин-1-ілікарбоніл)-5-бутил-З-метокситієної|3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону трифторацетату

Що (6) і; / х

М М ж хх ОМе і, М 6)

Ве СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 103 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)піперазину.

РХ/МС 534 (М.Н).

Приклад 273

Одержання М-(2-(диметиламіно)етил|-З-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

Ме,

М-Ме (в); ,ї-

М ж хх ОМе

Мо ох

АМ 2 СЕС

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і М, М-диметилетан-1 2-діаміну.

РХ/МС 437 (М.Н).

Приклад 274

Одержання З-метокси-4-оксо-М, Б-біс(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2-с)хінолін-2- карбоксаміду дитрифторацетату у-О ун

Р хх ОМе

М (Ф)

Со

М 2 СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі З, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 1-піридин-2-ілметанаміну.

РХ/МС 457 (МН).

Приклад 275

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-М-(піридин-4-ілметил)-4,5-дигідротієноїЇЗ,2- сіхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату у О

М М и щх с ОМе

М (Ф) х

М 2 СЕ3СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 1-піридин-4-ілметанаміну.

РХ/МС 457 (МН).

Приклад 276

Одержання // З-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-М-(2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату с (6) ,- їх х

ХУ ОМе

М (в);

Со

АМ 2 ССО

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 2-піролідин-1-ілетанаміну.

РХ/МС 463 (М--Н).

Приклад 277

Одержання З-метокси-4-оксо-М-(2-піридин-3-ілетил)-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату іх / М о)

М

Р с ОМе

І. ШИ є) ех

АМ 2 ССО

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі З, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 2-піридин-3-ілетанаміну.

РХ/МС 471 (М.Н).

Приклад 278

Одержання З-метокси-М-(5-метилпіразин-2-іл)метил)|-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату -М (в); ЯА-КОЙ-ме "Ж ж хх ОМе

І. Шк о)

Со

ДМ 2 СЕС,

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 1-(5-метилпіразин-2-іл)уметанаміну.

РХ/МС 472 (М.Н).

Приклад 279

Одержання М-Ї3-(1 Н-імідазол-1-іл)пропіл|-З-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

М

М ж сх ОМе

І. МФ)

Со

М 2 СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 3-(1 Н-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну.

РХ/МС 474 (М.Н).

Приклад 280

Одержання З-метокси-М-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил|-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

М, о Ме

М ж хх ОМе

Мо х

АМ 2 ССО

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі З, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етанаміну.

РХ/МС 477 (М.Н).

Приклад 281

Одержання /З-метокси-4-оксо-М-(2-піперидин-1-ілетил)-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|З,2- сіхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату (0; (о) ,Р-

М ж сх ОМе

І. шк в) ох

АМ 2 СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 2-піперидин-1-ілетанаміну.

РХ/МС 477 (М.Н).

Приклад 282

Одержання /М-|З-(діетиламіно)пропіл|-З-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

Е

М о ред Еї

М

Р с ОМе

І М); ох

М 2 СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і М, М-діетилпропан-1,З-діаміну.

РХ/МС 479 (М.Н).

Приклад 283

Одержання 3-метокси-М-(З-морфолін-4-ілпропіл)-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

М в) о /-х/

М

ГХ с ОМе

І. шк в) хх

АМ 2 ССО

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі З, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і З-морфолін-4-ілпропан-1-аміну.

РХ/МС 493 (М.Н).

Приклад 284

Одержання З-метокси-М-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду тритрифторацетату

М М-Ме о /-х

М

Я сх ОМе

І МФ)

Су

М З СЕЗСОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 3-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропан-1-аміну.

Приклад 285

Одержання М-(4-(діетиламіно)-1-метилбутил|-3З-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

ЕС

М-ЕЇ

Ме (о);

М

Р хх ОМе

М (в); хх

АМ 2 Сг,СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і М',М'-діетилпентан-1 4-діаміну.

РХ/МС 507 (МН).

Приклад 286

Одержання М-(1-бензилпіролідин-3-іл)-3-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієноїЇ3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

М

(Ф)

М ж

ХУ ОМе

М (в); . м 2 СЕ.СОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі З, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 1-бензилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 525 (МН).

Приклад 287

Одержання М-(1-бензилпіперидин-4-іл)-3-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

М и шк,

М

Р хх ОМе

М (Ф)

Ух . м 2 СЕ3СОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 1-бензилпіперидин-4-аміну.

РХ/МС 539 (М.Н).

Приклад 288

Одержання З-метокси-М-метил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату м" Ме о)

М х Ме хх ОМе

М (6) з

М г СРЗ3СОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і М, 1-диметилпіролідин-3-аміну.

Приклад 289

Одержання З-метокси-2-((4-метил-1,4-діазепан-1-іл/укарбоніл|-5-(піридин-2-ілметил)тієної|3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону дитрифторацетату

ГФ) утмМе

М

З

Х

І. М в)

Су

М 2сгсоН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 1-метил-1,4-діазепану.

Приклад 290

Одержання /-2-((4-етилпіперазин-1-іл)/укарбоніл|-З-метокси-5-(піридин-2-ілметил)утієно|3,2-с)хінолін- 4(5Н)-ону дитрифторацетату 9); / Х

М М-ЕЇ е Мч

Їх с ОМе

І М);

Со гак 2 ССО

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі З, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 1-етилпіперазину.

Приклад 291

Одержання З-метокси-5-(піридин-2-ілметил)-2-((25)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин- 1- іл)ікарбонілутієно|3,2-с)хінолін-4(5Н)-ону дитрифторацетату

ТВ, ї о) й м

З

Х с ОМе

І МФ)

Со 2М 2 сгсоОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 1-(25)-піролідин-2-ілметил|піролідину.

РХ/МС 503 (М--Н).

Приклад 292

Одержання /З3-метокси-5-(піридин-2-ілметил)-2-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)укарбонілі|гієно|3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону дитрифторацетату (6) де

З

Х хх ОМе

І. МФ) ох

ДМ 2г СЕЗСОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 4-піролідин-1-ілпіперидину.

РХ/МС 503 (М--Н).

Приклад 293

Одержання 3-метокси-2-(4-фенілпіперазин-1-ілукарбоніл|-5-(піридин-2-ілметил)утієно|3,2-с)хінолін- 4(5Н)-ону дитрифторацетату і; 7 х

М М ж сх ОМе

І. МФ) сх

АМ 2г СЕС

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 1-фенілпіперазину.

РХ/МС 511 (М--Н).

Приклад 294

Одержання М-(2-ціаноетил)-3-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-М-(піридин-3-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

СМ о); ;

М -М я КИ с ОМе

І. М в) хх

М 2 СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 3, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 19 і 3-Кпіридин-3-ілметил)аміно|Іпропаннітрилу.

РХ/МС 510 (М--Н).

Приклад 295

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

У

"Ж

Р с ОМе

І. Шк о) (6)

СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-піридин-2-ілметанаміну.

РХ/МС 484 (М.Н).

Приклад 296

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(піридин-4-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату а;

Ї Ми ще с ОМе

І. шк в) в)

СРЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-піридин-4-ілметанаміну.

РХ/МС 484 (М.Н).

Приклад 297

Одержання З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-піридин-3-ілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату іх / М в)

М ще с ОМе

І МФ) (в)

СеСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 2-піридин-З-ілетанаміну.

РХ/МС 498 (М.Н).

Приклад 298

Одержання З-метокси-М-(5-метилпіразин-2-іл)метилі|-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату -М (в); Я-КОЙ-ме "Ж ж с ОМе

І. М є) (6)

СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-(5-метилпіразин-2-іл)уметанаміну.

РХ/МС 499 (М.Н).

Приклад 299

Одержання З3-метокси-5-(2-оксо-2-фенілетил)-2-((4-фенілпіперазин-1-іл/укарбонілігієно|3,2-с)хінолін- 4(5Н)-ону трифторацетату

У /т ха, г с ОМе

М (в); (в);

СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 і 1-фенілпіперазину.

РХ/МС 538 (М.Н).

Приклад 300

Одержання 3-(бензилокси)-М, 5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду в) Ме

М ж хх о) йо 7

Ме

До розчину (0,15 М, 0,40 мл, 60 мкмоль) сполуки Допоміжного Прикладу 91 у ДМФ додавали розчин (0,66 М, 0,10 мл, 66 мкмоль) метанаміну (2,0 М розчин у ТГФ) у ДМФ і розчин (0,39 М, 0,20 мл, 78 мкмоль) НОВІ і МУЗСО у суміші 1:11 у ДМФ. Одержану суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 14 годин. До реакційної суміші додавали дихлорметан (2 мл) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (1 мл), органічний шар фільтрували через тефлоновий фільтр (зареєстрований товарний знак) для відокремлення водного шару і фільтрат концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (12,4 мг, 55 У).

РХ/МС 379 (М.Н).

Приклад 301

Одержання 3-(бензилокси)-М-бутил-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду

Ме о; пед ї

Р хх Ф) о;

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і бутан-1-аміну.

РХ/МС 421 (МН).

Приклад 302

Одержання 3-(бензилокси)-М-(фуран-2-ілметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду о К-Г й (в) г щх (в)

М (в) -

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і 1-фуран-2-ілметанаміну.

РХ/МС 445 (М.Н).

Приклад 303

Одержання 3-(бензилокси)-5-метил-4-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду о юк- ї (в)

Р хх (в)

М (в) -

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і 1-(«тетрагідрофуран-2-іл)метанаміну.

РХ/МС 449 (М.Н).

Приклад 304

Одержання 3-(бензилокси)-5-метил-4-оксо-М-(2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

Й У

М г сх Ф)

М Ф) -

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і 2-фенілетанаміну.

РХ/МС 469 (М--Н).

Приклад 305

Одержання 3-(бензилокси)-М-(2-метоксибензил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

(в,

М

З х Нмео ж (в,

М (в, -2

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і 1-(2-метоксифеніл)метанаміну.

РХ/МС 485 (МНН).

Приклад 306

Одержання 3-(бензилокси)-5-метил-4-оксо-М-(1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду ч

Ї З

Р хх (в, йо 7

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-аміну.

РХ/МС 495 (МН).

Приклад 307

Одержання М-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-3-(бензилокси)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду - о (Ф) їх

Р

ХУ (в)

М (в) -2

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-ілуметанаміну.

РХ/МС 499 (МН).

Приклад 308

Одержання 3-(бензилокси)-М, М-діетил-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇЗ,2-сі|хінолін-2- карбоксаміду

(6) ЕЕ

М х Е

ХУ (в) «о

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і М-етилетанаміну.

РХ/МС 421 (М.Н).

Приклад 309

Одержання 3-(бензилокси)-5-метил-2-(піперидин-1-ілкарбоніл)тієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону )

ТО,

Р с Ф)

М Ф) -7

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і піперидину.

РХ/МС 433 (МНН).

Приклад 310

Одержання 3-(бензилокси)-М-(2-метоксиетил)-М, 5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

ОМе о 0/Й-

М

З х Ме ху Ф)

М Ф) -

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і 2-метокси-М-метилетанаміну.

РХ/МС 437 (МНН).

Приклад 311

Одержання 3-(бензилокси)-М-метокси-М, Б-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇЗ,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

О / ОМе

М х Ме щх о по и

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 335, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і М-метоксиметанаміну гідрохлориду.

РХ/МС 409 (М.Н).

Приклад 312

Одержання 3-(бензилокси)-5-метил-2-(тіоморфолін-4-ілкарбоніл)тієно|3З,2-с|хінолін-4(5Н)-ону 6) / х

М З

Р ху Ф)

М Ф) -2

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і тіоморфоліну.

РХ/МС 451 (М.Н).

Приклад 313

Одержання 3-(бензилокси)-2-((28)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілІкарбоніл)-5-метилтієної|3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону

ОМе (в)

М

Р ж (в)

М (в) -2

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і (2К)-2-(метоксиметил)піролідину.

РХ/МС 463 (МНН).

Приклад 314

Одержання М-бензил-3-(бензилокси)-М, Б-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇЗ,2-с|хінолін-2- карбоксаміду ч с.

М х Ме ж о

М о ї ;

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і М-метил-1-фенілметанаміну.

РХ/МС 469 (М--Н).

Приклад 315

Одержання 3-(бензилокси)-5-метил-М, М-біс(2-метилпропіл)-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

Ме

Ме (в;

М Ме 5-4 - хо о Ме

М (в, -

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 335, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і 2-метил-М-(2-метилпропіл)пропан-1-аміну гідрохлориду.

РХ/МС 477 (М.Н).

Приклад 316

Одержання 3-(бензилокси)-М-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме 7

М о /-/ Ме ї

Р с в)

М в) -3

Ме св,со,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і М, М-диметилпропан-1,3-діаміну.

РХ/МС 450 (М--Н).

Приклад 317

Одержання 3-(бензилокси)-М-(2-(діетиламіно)етил|-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

ЕС

М-Е (в) Нї-

М ще хх (в,

Х (в); -

Ме

СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і М, М-діетилетан-1 2-діаміну.

РХ/МС 464 (М.Н).

Приклад 318

Одержання 3-(бензилокси)-М-І(3-(1 Н-імідазол-1-іл)пропіл|-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату -тд-е

МО о ред хе

Ї

Р с )

М ) -

Ме се,со,н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і 3-(1 Н-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну.

РХ/МС 473 (МН).

Приклад 319

Одержання 3-(бензилокси)-М-(2-|біс(1-метилетил)аміно|етил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме

Ме-Х Ме м- (в, ,Я- Ме

Ї

Х хх (Ф)

М (Ф) -

Ме се,СсО,Нн

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і М, М-біс(1-метилетил)етан-1,2-діаміну.

РХ/МС 492 (МНН).

Приклад 320

Одержання 3-(бензилокси)-5-метил-2-((4-метилпіперазин-1-іл)карбонілігієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату

М М-Ме х /

Р с в) йо 7

Ме се,соН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і 1-метилпіперазину.

РХ/МС 448 (М.Н).

Приклад 321

Одержання / 3-(бензилокси)-М, 5-диметил-М-(1-метилпіролідин-З3-іл)-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату м7Ме о

М х Ме с о)

М Ф) -

Ме

СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і М, 1-диметилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 462 (МН).

Приклад 322

Одержання 3-(бензилокси)-М-(2-(діетиламіно)етил||-М, Б-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Е;,

М-ЕЇ о 0/Й-

М

5 Х Ме

У о о ,

Ме се,соНн

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну.

РХ/МС 478 (МНН).

Приклад 323

Одержання 3-(бензилокси)-5-метил-2-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)укарбонілігієно|3,2-с|хінолін- 4(5Н)-ону трифторацетату (6) /лтУу М--

М М с М -/

Х

ХУ (в,

М (в); -

Ме

СЕ,СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 91 і 1-піридин-2-ілпіперазину.

РХ/МС 511 (М.Н).

Приклад 324

Одержання 3-бутокси-М, 5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду о, Ме

М щ

ХУ шо їх о Ме

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 300, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і метанаміну (2,0 М розчину у ТГФ).

РХ/МС 345 (МНН).

Приклад 325

Одержання 3-бутокси-М-бутил-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

Ме о; ред ї

Р

Ж (в, їх о шо

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і бутан-1-аміну.

РХ/МС 387 (МНН).

Приклад 326

Одержання 3-бутокси-М-(фуран-2-ілметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду о 1 ї (в)

Р с (в) її о й

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і 1-фуран-2-ілметанаміну.

РХ/МС 411 (МН).

Приклад 327

Одержання 3-бутокси-5-метил-4-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін- 2-карбоксаміду о т-

М о

Р х о їх о що

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і 1-(тетрагідрофуран-2-іл)метанаміну.

РХ/МС 415 (М.Н).

Приклад 328

Одержання 3-бутокси-5-метил-4-оксо-М-(2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М ж хх )

Я; о і

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і 2-фенілетанаміну.

РХ/МС 435 (М.Н).

Приклад 329

Одержання З-бутокси-М-(2-метоксибензил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

(в)

М х Нмео

ХУ (6) її о й

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і 1-(2-метоксифеніл)метанаміну.

РХ/МС 451 (М.Н).

Приклад 330

Одержання 3-бутокси-5-метил-4-оксо-М-(1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл)-4,5-дигідротієно|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

К її й х хх (в) мо М

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-аміну.

РХ/МС 461 (М.Н).

Приклад 331

Одержання М-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-3-бутокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін- 2-карбоксаміду - те) (Ф) ї

Р хх о

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-ілуметанаміну.

РХ/МС 465 (М.Н).

Приклад 332

Одержання 3-бутокси-М, М-діетил-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о є

М х Е ж (в) їх о шо

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і М-етилетанаміну.

РХ/МС 387 (МНН).

Приклад 333

Одержання 3-бутокси-5-метил-2-(піперидин-1-ілкарбоніл)тієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону

Ф) т,

Р ж Ф) їх о й

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і піперидину.

РХ/МС 399 (МНН).

Приклад 334

Одержання З-бутокси-М-(2-метоксиетил)-М, Б-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієної|З,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

ОМе о 0/Й-

М

5 Х Ме

ХУ шо їй о Ме

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і 2-метокси-М-метилетанаміну.

РХ/МС 403 (МНН).

Приклад 335

Одержання 3-бутокси-М-метокси-М, 5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду

О / ОМе

М х Ме с (б) їх о що

Ме

До розчину (0,15 М, 0,40 мл, 60 мкмоль) сполуки Допоміжного Прикладу 92 у ДМФ додавали суміш суспензії (0,66 М, 0,111 мл, 73 мкмоль) М-метоксиметанаміну гідрохлориду у ДМФ і триетиламіну (10,9 мкл, 78 мкмоль), і розчин (0,39 М, 0,20 мл, 78 мкмоль) НОВІ і МУЗСО у суміші 1:11 у ДМФ. Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 14 годин. До реакційної суміші додавали дихлорметан (2 мл) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (1 мл), органічний шар фільтрували через тефлоновий фільтр (зареєстрований товарний знак) для відокремлення водного шару і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної

ВЕРХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (16,6 мг, 74 95).

РХ/МС 375 (М.Н).

Приклад 336

Одержання 3-бутокси-5-метил-2-(тіоморфолін-4-ілкарбоніл)тієно|3,2-сЇхінолін-4(5Н)-ону 8) 7 Х

М З ж сх в)

Я; о шой

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і тіоморфоліну.

РХ/МС 417 (М.Н).

Приклад 337

Одержання 3-бутокси-2-((2Н8)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілікарбоніл)-5-метилтієно|З3,2-с)хінолін- 4(5Н)-ону

ОМе )

М

ЩЕ хх Ф) їм о шой

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 ії (2К)-2-(метоксиметил)піролідину.

РХ/МС 429 (М.Н).

Приклад 338

Одержання М-бензил-3-бутокси-М, 5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду

У с.

М х Ме що в,

А о шй

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і М-метил-1-фенілметанаміну.

РХ/МС 435 (М.Н).

Приклад 339

Одержання 3-бутокси-5-метил-М, /М-біс(2-метилпропіл)-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

Ме

Ме о)

М Ме

З -яю щу т! Ме їм о шой

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 335, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і 2-метил-М-(2-метилпропіл)пропан-1-аміну гідрохлориду.

РХ/МС 443 (М.Н).

Приклад 340

Одержання /3-бутокси-М-ІЗ-«(диметиламіно)пропіл|-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

Ме 7

М о; ред Ме ї ж с 6) їм о шо

Ме се,соОн

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і М, М-диметилпропан-1,3-діаміну.

РХ/МС 416 (М.Н).

Приклад 341

Одержання 3-бутокси-М-(2-(діетиламіно)етил|-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-

карбоксаміду трифторацетату

Еї,

М-ЕЇ о 0/Й-

Її

Р ж в)

Я; о й

Ме се,сон

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і М, М-діетилетан-1 2-діаміну.

РХ/МС 430 (МНН).

Приклад 342

Одержання 3-бутокси-М-І(3-(1 Н-імідазол-1-іл)/пропіл|-5о-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату п т ї

Р ж г) їй о й

Ме

СЕСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і 3-(1 Н-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну.

РХ/МС 439 (МНН).

Приклад 343

Одержання М-2-(біс(1-метилетил)аміно|етил)-3-бутокси-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме

Ме-- Ме м- о 0/-- Ме

Її х ху в)

Я о й

Ме се,со,н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і М, М-біс(1-метилетил)етан-1,2-діаміну.

РХ/МС 458 (МНН).

Приклад 344

Одержання З-бутокси-5-метил-2-((4-метилпіперазин-1-іл)укарбонілігієноЇ3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату о / х

М М-Ме

З -07-

Х хх о) їй о шой

Ме

СЕзСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і 1-метилпіперазину.

РХ/МС 414 (М.Н).

Приклад 345

Одержання 3-бутокси-М, 5-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін- 2-карбоксаміду трифторацетату -М

М е (в;

М

Х Ме хх (в,

То о й

Ме св,сО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і М, 1-диметилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 428 (МНН).

Приклад 346

Одержання 3-бутокси-М-(2-(діетиламіно)етил|-М, 5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієно|ЇЗ,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

Е.,

М-ЕЇ о 0/-

М

З х Ме

ХУ в)

Я; о й

Ме се,сО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну.

РХ/МС 444 (М.Н).

Приклад 347

Одержання // 3-бутокси-5-метил-2-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)укарбонілі|гієноЇ3,2-с|хінолін-4(5Н)- ону трифторацетату

О 0/- М-

М М х / в,

Р

Щх (в)

То о шой

Ме сег,соОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 92 і 1-піридин-2-ілпіперазину.

РХ/МС 477 (М.Н).

Приклад 348

Одержання М, 5-диметил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5-дигідротієноїЇЗ,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату о Ме

Ї щ сх о)

Ши

М7сО А

Ме

СРЗСОН

До розчину (0,10 М, 0,40 мл, 40 мкмоль) сполуки Допоміжного Прикладу 93 у ДМФ додавали розчин (0,66 М, 0,10 мл, 66 мкмоль) метанаміну (2,0 М розчин у ТГФ) у ДМФ і розчин (0,39 М, 0,20 мл, 78 мкмоль) НОВІ ії МУЗСО у суміші 1:11 у ДМФ. Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 14 годин. До реакційної суміші додавали дихлорметан (2 мл) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (1 мл), органічний шар фільтрували через тефлоновий фільтр (зареєстрований товарний знак) для відокремлення водного шару і фільтрат концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (13,2 мг, 67 У).

РХ/МС 380 (М--Н).

Приклад 349

Одержання М-бутил-5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

Ме о; ред ї

Р хх ) -«ку м'я м

Ме се,соН

До розчину (0,10 М, 0,40 мл, 40 мкмоль) сполуки Допоміжного Прикладу 93 у ДМФ додавали розчин (0,66 М, 0,10 мл, 66 мкмоль) бутан-1-аміну у ДМФ ії розчин (0,39 М, 0,20 мл, 78 мкмоль) НОВІ і

МІЗСО у суміші 1:11 у ДМФ. Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 14 годин.

До реакційної суміші додавали дихлорметан (2 мл) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (1 мл), органічний шар фільтрували через тефлоновий фільтр (зареєстрований товарний знак) для відокремлення водного шару і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (13,5 мг, 63 Об).

РХ/МС 422 (МН).

Приклад 350

Одержання М-(фуран-2-ілметил)-5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату о К-Г

М о щ хх о) -иИяИф

М

М (в) -

Ме се,сО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і 1-фуран-2-ілметанаміну.

РХ/МС 446 (М.Н).

Приклад 351

Одержання 5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату о як-

М о ж хх 6) --ф3.

М

М в) -й

Ме св,соОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і 1-(тетрагідрофуран-2-іл)метанаміну.

РХ/МС 450 (М--Н).

Приклад 352

Одержання 5-метил-4-оксо-М-(2-фенілетил)-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5-дигідротієної3,2-с|хінолін- 2-карбоксаміду трифторацетату

Ї ще хх Ф) -иоу

М7бЗо що;

І

Ме

СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і 2-фенілетанаміну.

РХ/МС 470 (М--Н).

Приклад 353

Одержання М-(2-метоксибензил)-5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5-дигідротієно|3,2- с|хінолін-2-карбоксаміду трифторацетату в)

М

З х Нмео хх в) пе-

Мм"бЗО А

І

Ме

СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і 1-(2-метоксифеніл)метанаміну.

РХ/МС 486 (М.Н).

Приклад 354

Одержання 5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-М-(1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату ч

М З щ

ХУ (в) пе-у

Мм'7ЗО А

І

Ме

СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-аміну.

РХ/МС 496 (МН).

Приклад 355

Одержання М-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Що а ї

Р

ХУ (6) -иу

МО А

І

Ме

СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-ілуметанаміну.

РХ/МС 500 (МНН).

Приклад 356

Одержання М, М-діетил-5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5-дигідротієноїЇЗ,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату о

М х Е хх (в, -е-Л мо а

І

Ме

СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і М-етилетанаміну.

РХ/МС 422 (МН).

Приклад 357

Одержання 5-метил-2-(піперидин-1-ілкарбоніл)-3-(піридин-4-ілметокси)тієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату (6) іо,

Р щ (в) рн

МО щ

І

Ме

СЕ,СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і піперидину.

РХ/МС 434 (М.Н).

Приклад 358

Одержання М-(2-метоксиетил)-М, 5-диметил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

ОМе о 00/-

М

Х Ме хх о) -шщкх

Мо А

І

Ме се,соН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і 2-метокси-М-метилетанаміну.

РХ/МС 438 (М.Н).

Приклад 359

Одержання М-метокси-М, 5-диметил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5-дигідротієно|З,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату о, ОМе

М

5 Х Ме хх )

Шу

Мм7озо що;

Ме

СЕЗСО,Н

До розчину (0,10 М, 0,40 мл, 40 мкмоль) сполуки Допоміжного Прикладу 93 у ДМФ додавали суміш суспензії (0,66 М, 0,111 мл, 73 мкмоль) М-метоксиметанаміну гідрохлориду у ДМФ і триетиламіну (10,9 мкл, 78 мкмоль), і розчин (0,39 М, 0,20 мл, 78 мкмоль) НОВІ і МУЗСО у 1:1 суміші у ДМФ. Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 14 годин. До реакційної суміші додавали дихлорметан (2 мл) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (1 мл), органічний шар фільтрували через тефлоновий фільтр (зареєстрований товарний знак) для відокремлення водного шару і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної

ВЕРХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (12,3 мг, 59 95).

РХ/МС 410 (М--Н).

Приклад 360

Одержання 5-метил-3-(піридин-4-ілметокси)-2-(тіоморфолін-4-ілкарбоніл)тієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)- ону трифторацетату 9) / х

М 5

Р хх (в) пн

Мо їх

І

Ме св,сОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і тіоморфоліну.

РХ/МС 452 (МН).

Приклад 361

Одержання 2-(28)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілІікарбоніл)-5-метил-3-(піридин-4- ілметокси)тієноїЇ3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату

ОМе )

М

Р

ХУ Ф) пе-Цо

МО І

І

Ме се,СсО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і (2К)-2-(метоксиметил)піролідину.

РХ/МС 464 (М.Н).

Приклад 362

Одержання М-бензил-М, 5-диметил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату їх Ф

М

Х Ме

ХУ (в, - У мо А

І

Ме се,Со,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і М-метил-1-фенілметанаміну.

РХ/МС 470 (М.Н).

Приклад 363

Одержання 5-метил-М, М-біс(2-метилпропіл)-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме

Ме (в)

М Ме

Р і хо т) Ме

Шу

М" А

І

Ме се,сСо,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 359, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і 2-метил-М-(2-метилпропіл)пропан-1-аміну гідрохлориду.

РХ/МС 478 (М.Н).

Приклад 364

Одержання М-ІЗ-«(диметиламіно)пропіл|-5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

Ме

М о; ред Ме

Ї

Р хх в) пе-

М

М в) -

Ме 2 СЕсоОНн

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і М, М-диметилпропан-1,3-діаміну.

РХ/МС 451 (М--Н).

Приклад 365

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

КЕ

М-ЕЇ о 0/-

Ї

Р

У є)

Шу м'о їж

Ме 2 сЕ/СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і М, М-діетилетан-1 2-діаміну.

РХ/МС 465 (М--Н).

Приклад 366

Одержання М-Ї3-(1 Н-імідазол-1-іл)пропіл|-5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

-еш-;

М о ред ха ї

Х с )

МО А

І

Ме 2 сесоОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і 3-(1 Н-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну.

РХ/МС 474 (М.Н).

Приклад 367

Одержання М-2-Ібіс(1-метилетил)аміно|етил)-5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

Ме

Ме-( Ме м- о 0/-4- Ме ї

Р сх ) пя-- мо

Ме 2 СеЕ,СОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і М, М-біс(1-метилетил)етан-1,2-діаміну.

РХ/МС 493 (М.Н).

Приклад 368

Одержання 5-метил-2-|((4-метилпіперазин-1-іл)укарбоніл|-3-(піридин-4-ілметокси)тієно|3,2-с|хінолін-

А(5Н)-ону дитрифторацетату о / х

М М-Ме

З -

Їх с о

Шу

Мм'ЗО А

Ме 2 СеЕ,соОНн

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і 1-метилпіперазину.

Приклад 369

Одержання М, 5-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

«Ме

М

(о,

М

Х Ме хх (в,

Шини мо Хм

І

Ме 2 СсгЕсоНн

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і М, 1-диметилпіролідин-3-аміну.

Приклад 370

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил||-М, Б-диметил-4-оксо-3-(піридин-4-ілметокси)-4,5- дигідротієноЇЗ,2-с)хінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

КЕ

М-ЕЇ (Ф) ,-

М

5 х Ме

ХУ в) -ядясу

МО х

Ї

Ме 2 сЕСОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну.

Приклад 371

Одержання 5-метил-3-(піридин-4-ілметокси)-2-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)карбонілігієної|3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону 2 трифторацетату

О /;/- мм-

М М с М -/

Ж о

Шу мо ММ

І

Ме 2 СсЕ,СОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 93 і 1-піридин-2-ілпіперазину.

РХ/МС 512 (М.Н).

Приклад 372

Одержання М, 5-диметил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату о; Ме

М

Р сх і мод

Ме с свсоНн 9

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і метанаміну (2,0 М розчин у ТГФ).

РХ/МС 402 (М.Н).

Приклад 373

Одержання М-бутил-5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієноЇЗ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату

Ме (о; ред ї

Р с М

Мо

Ме «с сЕзСо,Н ОТО

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і бутан-1-аміну.

РХ/МС 444 (М.Н).

Приклад 374

Одержання М-(фуран-2-ілметил)-5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату о ВК ї (в)

Р хх М мо

Ме «с

СЕ,со,Нн ОО о

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і 1-фуран-2-ілметанаміну.

РХ/МС 468 (М--Н).

Приклад 375

Одержання 5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату о як-

М в)

Р хх М мод

Ме «у сЕзСо,Н Ото

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і 1-(тетрагідрофуран-2-іл)метанаміну.

РХ/МС 472 (М.Н).

Приклад 376

Одержання 5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-М-(2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

М ж щх й мо

Ме с

СсЕ.Со,НнОоОто

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і 2-фенілетанаміну.

РХ/МС 492 (М.Н).

Приклад 377

Одержання М-(2-метоксибензил)-5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату в)

М

З х Мео ху і мок

Ме с сЕзсо,нН Ото

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і 1-(2-метоксифеніл)метанаміну.

РХ/МС 508 (М--Н).

Приклад 378

Одержання 5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-М-(1,2,3,4-тетрагідронафтален- 1-іл)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

У ї о

Р с і мод

Ме с

СсЕ,СО,Н 0

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-аміну.

РХ/МС 518 (М--Н).

Приклад 379

Одержання М-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату - о (в,

М ж с і

Мом

Ме «с

СсЕ.Со,НнОоОто

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-ілуметанаміну.

РХ/МС 522 (М.Н).

Приклад 380

Одержання М, М-діетил-5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбоксаміду трифторацетату о Кк

М х Е

ХУ і мок

Ме (с

СсЕзСо,Нн Ото

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і М-етилетанаміну.

РХ/МС 444 (М.Н).

Приклад 381

Одержання 5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-2-(піперидин-1-ілкарбоніл)тієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)- ону трифторацетату в) т, ж ж й

Мо

Ме с сЕЗСо,нН ОО То

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і піперидину.

РХ/МС 456 (МНН).

Приклад 382

Одержання М-(2-метоксиетил)-М, 5-диметил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

ОМе о 00/Й-

М

5 Х Ме

ХУ і

Мо

Ме «с

ССО, о

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і 2-метокси-М-метилетанаміну.

РХ/МС 460 (М.Н).

Приклад 383

Одержання М-метокси-М, Б-диметил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

О / ОМе

М

З Х Ме хх у мо

Ме с в)

СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 359, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і М-метоксиметанаміну гідрохлориду.

РХ/МС 432 (М.Н).

Приклад 384

Одержання 5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-2-(тіоморфолін-4-ілкарбоніл)тієної|3,2-с|хінолін- 4(5Н)-ону трифторацетату о / х

М З х / ж хх і мод

Ме (У св.СО,Н Ото

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і тіоморфоліну.

РХ/МС 474 (М.Н).

Приклад 385

Одержання 2-Щ28)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілІкарбоніл)-5-метил-3-(2-морфолін-4- ілетокси)тієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату

ОМе в)

М

Р

Кх і

Мо

Ме с сЕЗсоО,Нн Ото

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і (2К)-2-(метоксиметил)піролідину.

РХ/МС 486 (М.Н).

Приклад 386

Одержання М-бензил-М, 5-диметил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін- 2-карбоксаміду трифторацетату ч с.

М х Ме

Ж М

Мо

Ме «) сЕ,со,н ОО

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і М-метил-1-фенілметанаміну.

РХ/МС 492 (МНН).

Приклад 387

Одержання 5-метил-М, М-біс(2-метилпропіл)-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме

Ме (о;

М Ме 8-й - хо і Ме

Ден;

Ме с) сЕзСО,Н ОТО

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 359, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і 2-метил-М-(2-метилпропіл)пропан-1-аміну гідрохлориду.

РХ/МС 500 (МНН).

Приклад 388

Одержання М-ІЗ-«диметиламіно)пропіл|-5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

Ме

М

(Ф) ред Ме

Ї

Р хх і

Мо

Ме «у 2сЕсон о

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і М, М-диметилпропан-1,3-діаміну.

РХ/МС 473 (МН).

Приклад 389

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

Е!,

М-Е о 0/Й- ї

Р хх у мок

Ме «с 2свСоОНн о

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і М, М-діетилетан-1 2-діаміну.

РХ/МС 487 (М.Н).

Приклад 390

Одержання М-ІЗ-(1 Н-імідазол-1-іл)пропіл|-5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату -т--

МО о ред хе

М

Р хх і мол

Ме (с) 2сСвсон ОТО

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і 3-(1 Н-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну.

РХ/МС 496 (М.Н).

Приклад 391

Одержання М-(2-Ібіс(1-метилетил)аміно|етил)-5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

Ме

Ме- Ме м- о 0/-4- Ме ї ж с й мо

Ме «с 2Свсон Ото

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і М, М-біс(1-метилетил)етан-1,2-діаміну.

РХ/МС 515 (М.Н).

Приклад 392

Одержання 5-метил-2-|((4-метилпіперазин-1-іл)укарбоніл|-3-(2-морфолін-4-ілетокси)тієно|3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону дитрифторацетату о 7 х

М М-Ме х /

Р ж й мод

Ме с 2сРсон Ото

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і 1-метилпіперазину.

Приклад 393

Одержання М, 5-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

«Ме

М в)

М х

З Х Ме с і

Мо

Ме с 2гсвсоОн Ото

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і М, 1-диметилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 485 (М.Н).

Приклад 394

Одержання М-(2-(діетиламіно)етилід-М, Б-диметил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду дитрифторацетату

Е!,

М-Е о 00/-

М х Ме

У і мок

Ме с 2гсвСоНн оо

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну.

РХ/МС 501 (М--Н).

Приклад 395

Одержання 5-метил-3-(2-морфолін-4-ілетокси)-2-((4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)укарбонілі|гієної3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону дитрифторацетату (в) лу М-

М М с о

Мо

Ме «с 2СЕон То

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 349, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 94 і 1-піридин-2-ілпіперазину.

РХ/МС 534 (МНН).

Приклад 396

Одержання М, 5-диметил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5-дигідротієноїЇЗ,2-с)хінолін-2- карбоксаміду (о) Ме

М кх ж (о) -

М (в)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 300, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і метанаміну (2,0 М розчин у ТГФ).

РХ/МС 373 (МНН).

Приклад 397

Одержання М-бутил-5-метил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5-дигідротієно|З,2-сі|хінолін- 2-карбоксаміду

Ме (в) ред ї

Р ж в) -

М в)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і бутан-1-аміну.

РХ/МС 415 (М.Н).

Приклад 398

Одержання М-(фуран-2-ілметил)-5-метил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду о юК-

М (в,

Р ж (в, -у

М (в,

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і 1-фуран-2-ілметанаміну.

РХ/МС 439 (МНН).

Приклад 399

Одержання 5-метил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду о т

М )

ЩЕ що Ф) -

М )

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і 1-(тетрагідрофуран-2-іл)метанаміну.

РХ/МС 443 (М.Н).

Приклад 400

Одержання 5-метил-4-оксо-М-(2-фенілетил)-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

М

Р хх в) -

М в)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і 2-фенілетанаміну.

РХ/МС 463 (М--Н).

Приклад 401

Одержання М-(2-метоксибензил)-5-метил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду о

М х Мео

Кк (в) -

М (в)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і 1-(2-метоксифеніл)метанаміну.

РХ/МС 479 (М.Н).

Приклад 402

Одержання /5-метил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-М-(1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл)- 4,5-дигідротієно|3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду

К

Ї З ще

У (в) -

М в)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-аміну.

РХ/МС 489 (М.Н).

Приклад 403

Одержання М-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-5-метил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду - о (в,

М

Р

Я 6) -у

М о)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-ілуметанаміну.

РХ/МС 493 (М.Н).

Приклад 404

Одержання М, М-діетил-5-метил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду о

М х Е хх ) -у

М )

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і М-етилетанаміну.

РХ/МС 415 (М.Н).

Приклад 405

Одержання 5-метил-2-(піперидин-1-ілкарбоніл)-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)тієно|3,2-с)хінолін- 4(5Н)-ону о, т,

Р сх ) -у

М в,

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і піперидину.

РХ/МС 427 (МН).

Приклад 406

Одержання М-(2-метоксиетил)-М, Б-диметил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

ОМе о 00/-

М х Ме хх Ф) -у

Х Ф)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і 2-метокси-М-метилетанаміну.

РХ/МС 461 (М--Н).

Приклад 407

Одержання М-метокси-М, 5-диметил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду в) ОМе

М

5 Х Ме с 6) -7

М о)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 335, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і М-метоксиметанаміну гідрохлориду.

РХ/МС 403 (М--Н).

Приклад 408

Одержання 5-метил-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-2-(тіоморфолін-4-ілкарбоніл)тієно|3,2- с)хінолін-4(5Н)-ону

М 5 чу

Р хх о -

М о

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і тіоморфоліну.

РХ/МС 445 (М.Н).

Приклад 409

Одержання 2-(28)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілІкарбоніл)-5-метил-3-(тетрагідрофуран-2- ілметокси)тієної|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону

ОМе о)

М

Р

Ж о) -

М о)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і (2К)-2-(метоксиметил)піролідину.

РХ/МС 457 (М.Н).

Приклад 410

Одержання М-бензил-М, 5-диметил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду ч с.

М, х Ме хх (в) -7

М (в)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і М-метил-1-фенілметанаміну.

РХ/МС 463 (М--Н).

Приклад 411

Одержання 5-метил-М, М-біс(2-метилпропіл)-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

Ме

Ме є)

М Ме

Р ;

Ме с є) -

М є)

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 335, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і 2-метил-М-(2-метилпропіл)пропан-1-аміну гідрохлориду.

РХ/МС 471 (М.Н).

Приклад 412

Одержання М-І(ІЗ-«(диметиламіно)пропіл|-5-метил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме '

М о; ред Ме

М

Р в) -

М в)

Ме се,сО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і М, М-диметилпропан-1,3-діаміну.

РХ/МС 444 (М.Н).

Приклад 413

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-5-метил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Еї,

М-ЕЇ о 0/-

Ї

Р хх в) -у

М в)

Ме св,со,н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і М, М-діетилетан-1 2-діаміну.

РХ/МС 458 (М.Н).

Приклад 414

Одержання М-Ї3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл|-5-метил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ше

Чк о ред хе ї

Р с (в) -

М (в)

Ме се,сО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і 3-(1 Н-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну.

РХ/МС 467 (М.Н).

Приклад 415

Одержання М-2-І|біс(1-метилетил)аміно|етил)-5-метил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме

Ме- Ме м- о 0/-4- Ме ї

Р с в) -у

М в)

Ме свсон

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і М, М-біс(1-метилетил)етан-1,2-діаміну.

РХ/МС 486 (М.Н).

Приклад 416

Одержання 5-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)/карбоніл|-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)тієно|3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону трифторацетату 6; / х

М М-Ме х /

Р хх ) -

Х, )

Ме сег,соОН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і 1-метилпіперазину.

РХ/МС 442 (М.Н).

Приклад 417

Одержання М, 5-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату «Ме

М

(в,

М

З Х Ме с (в, -

М (в,

Ме се,соН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і М, 1-диметилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 456 (М.Н).

Приклад 418

Одержання /- М-(2-(діетиламіно)етил|-М, 5-диметил-4-оксо-3-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Е!,

М-Е о 0/-

М

З х Ме хх (в) -

М (в)

Ме се,сО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну.

РХ/МС 472 (М.Н).

Приклад 419

Одержання 5-метил-2-((4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)укарбоніл|-3-(тетрагідрофуран-2- ілметокси)тієноїЇ3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату (Ф) /лту М-

М М в ХМ / 7

І хх Ф) -у

М )

Ме

СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 95 і 1-піридин-2-ілпіперазину.

РХ/МС 505 (М.Н).

Приклад 420

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-М, 5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієноЇЗ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о Ме

М

Р с й

Мо ОЕї

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 300, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і метанаміну (2,0 М розчину у ТГФ).

РХ/МС 361 (М--Н).

Приклад 421

Одержання М-бутил-3-(2-етоксиетокси)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2- карбоксаміду

Ме є) ред

М

Р с у

М'о ОЕї:

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і бутан-1-аміну.

РХ/МС 403 (М--Н).

Приклад 422

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-М-(фуран-2-ілметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбоксаміду

К -7

Мо

Р с і

М'о ОЕ!

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і 1-фуран-2-ілметанаміну.

РХ/МС 427 (МН).

Приклад 423

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-5-метил-4-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2-

сіхінолін-2-карбоксаміду о т- ї (в)

Р хх у

М'о ОЕЇ!

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і 1-(тетрагідрофуран-2-іл)метанаміну.

РХ/МС 431 (М--Н).

Приклад 424

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-5-метил-4-оксо-М-(2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|З,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

Ї г

К М

Мо ОЕЇ!

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і 2-фенілетанаміну.

РХ/МС 451 (М--Н).

Приклад 425

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-М-(2-метоксибензил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду о)

М х Нмео хх і

М'То ОЕї:

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і 1-(2-метоксифеніл)метанаміну.

РХ/МС 467 (М.Н).

Приклад 426

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-5-метил-4-оксо-М-(1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду ч

Ї З

Р

ХУ і

М'о ОЕЇ!

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-аміну.

РХ/МС 477 (МНН).

Приклад 427

Одержання М-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-3-(2-етоксиетокси)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієноїЗ3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду - о) (Ф) »

Р ж С

М'о ОЕ:

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-ілуметанаміну.

РХ/МС 481 (М.Н).

Приклад 428

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-М, М-діетил-5--метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|З,2-с|хінолін-2- карбоксаміду о

М

Х Еї ху й

М' ОЕї

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і М-етилетанаміну.

РХ/МС 403 (МНН).

Приклад 429

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-5-метил-2-(піперидин-1-ілкарбоніл)тієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону

(о,

В,

Р жу у

Мо ОЕї!

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і піперидину.

РХ/МС 415 (М.Н).

Приклад 430

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-М-(2-метоксиетил)-М, Б-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

ОМе о 0/-

М

Х Ме ж у хе) ОЕ!

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і 2-метокси-М-метилетанаміну.

РХ/МС 419 (М.Н).

Приклад 431

Одержання /3-(2-етоксиетокси)-М-метокси-М, 5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- карбоксаміду

О / ОМе

М

5 Х Ме ж М

М'о ОЕї

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 335, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і М-метоксиметанаміну гідрохлориду.

РХ/МС 391 (МН).

Приклад 432

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-5-метил-2-(тіоморфолін-4-ілкарбоніл)тієно|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону

8) 7 х

М З в х /

Я у

Мо ОЕї

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і тіоморфоліну.

РХ/МС 433 (МНН).

Приклад 433

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-2-(28)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілІкарбоніл)-5-метилтієної|3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону

ОМе (в,

М

Р

ХУ у

Мо ОЇ!

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і (2К)-2-(метоксиметил)піролідину.

РХ/МС 445 (М.Н).

Приклад 434

Одержання М-бензил-3-(2-етоксиетокси)-М, Б-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієної|З,2-с|хінолін-2- карбоксаміду ч с.

М х Ме

ХУ М

М'о ОЕ!

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і М-метил-1-фенілметанаміну.

РХ/МС 451 (М.Н).

Приклад 435

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-5-метил-М, М-біс(2-метилпропіл)-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

Ме

Ме )

М Ме

Р ; хо і Ме

М'о ОЇ

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 335, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і 2-метил-М-(2-метилпропіл)пропан-1-аміну гідрохлориду.

РХ/МС 459 (М.Н).

Приклад 436

Одержання М-ІЗ-«(диметиламіно)пропіл|-3-(2-етоксиетокси)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме '

М о /-/ Ме

М

Р с іч

М' ОЕї

Ме се,сОНн

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і М, М-диметилпропан-1,3-діаміну.

РХ/МС 432 (М.Н).

Приклад 437

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-3-(2-етоксиетокси)-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Е

М-ЕЇ о 0/Й- ї

Р хх у

Мо ОЕї

Ме се,со,н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і М, М-діетилетан-1 2-діаміну.

РХ/МС 446 (М.Н).

Приклад 438

Одержання /3-(2-етоксиетокси)-М-І(3-(1 Н-імідазол-1-іл)пропіл|-5-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату -з

М о ред ха

Ї

ЕЕ с і

Мо ОЄ!

Ме се,со,н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і 3-(1 Н-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну.

РХ/МС 455 (М.Н).

Приклад 439

Одержання М-2-(біс(1-метилетил)аміно|єтил)-3-(2-етоксиетокси)-5-метил-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме

Ме- Ме - о 0/-4. Ме ї

Р сх М хе) ОЕ!

Ме се,сон

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і М, М-біс(1-метилетил)етан-1,2-діаміну.

РХ/МС 474 (М.Н).

Приклад 440

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-5-метил-2-((4-метилпіперазин-1-іл)карбонілігієно|3,2-с)хінолін-4(5Н)- ону трифторацетату 6; / х

М М-Ме

З ШТ-

Х хх і

М'о ОЕї

Ме сег,сон

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і 1-метилпіперазину.

РХ/МС 430 (МНН).

Приклад 441

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-М, 5-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату -М

М е в)

М

З х Ме с і

М'со ОЕ!

Ме се,сон

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і М, 1-диметилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 444 (М.Н).

Приклад 442

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-3-(2-етоксиетокси)-М, 5-диметил-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Е.,

М-ЕЇ о 0/-

М х Ме ху і

М'о ОЕї

Ме се,соН

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну.

РХ/МС 460 (М.Н).

Приклад 443

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-5-метил-2-((4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл/укарбонілігієно|3,2-с)хінолін- 4(5Н)-ону трифторацетату

О 0/;/- М-

М М с ХМ -/ с у

Мо ОЕї:

Ме сен

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 96 і 1-піридин-2-ілпіперазину.

РХ/МС 493 (МНН).

Приклад 444

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-М-метил-4-оксо-4 5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду (о, Ме ї ях ж й / о ОЕї

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 300, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і метанаміну (2,0 М розчин у ТГФ).

РХ/МС 403 (МНН).

Приклад 445

Одержання М, 5-дибутил-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

Ме (Ф) ред ї

Р с М / 6) ОЕЇ

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і бутан-1-аміну.

РХ/МС 445 (М.Н).

Приклад 446

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-М-(фуран-2-ілметил)-4-оксо-4,5-дигідротієноЇ3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду (Ф) ВК-

М г)

Р

Щ М

/ 6) ОЕЇ

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і 1-фуран-2-ілметанаміну.

РХ/МС 469 (М--Н).

Приклад 447

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-4,5-дигідротієноїЇ3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду 9 2-3

М (в); ще

У М

Г о) ОЕї

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і 1-(«тетрагідрофуран-2-іл)метанаміну.

РХ/МС 473 (МН).

Приклад 448

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-М-(2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

Й У ї г

У й / є, ОЕЇ

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і 2-фенілетанаміну.

РХ/МС 493 (М.Н).

Приклад 449

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-М-(2-метоксибензил)-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇЗ,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

(в)

М х Нмео й й / о ОЕї

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і 1-(2-метоксифеніл)метанаміну.

РХ/МС 509 (МН).

Приклад 450

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-М-(1,2,3,4-тетрагідронафтален- 1-іл)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду 5-3

М

Р

ХУ й / є); ОЕї

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-аміну.

РХ/МС 519 (М.Н).

Приклад 451

Одержання М-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду - о (в)

М

Р

ХУ і / 8; ОЕї

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-іл)метанамін.

РХ/МС 523 (МНН).

Приклад 452

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-М, М-діетил-4-оксо-4,5-дигідротієної|З,2-с|хінолін-2-

карбоксаміду в) А

М х КЕ с М

І; і); ОЕ!

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і М-етилетанаміну.

РХ/МС 445 (М.Н).

Приклад 453

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-2-(піперидин-1-ілкарбоніл)тієної|3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону в)

ОВ,

З

Х ж й

Г і); ОЕЇ

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і піперидину.

РХ/МС 457 (М.Н).

Приклад 454

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-М-(2-метоксиетил)-М-метил-4-оксо-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

ОМе (о); ,-

М

5 х Ме щк й / і); ОЕї

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і 2-метокси-М-метилетанаміну.

РХ/МС 461 (М--Н).

Приклад 455

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-М-метокси-М-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

(6) ОМе

М,

Х Ме ж М / 6); ОБ!

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 335, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і М-метоксиметанаміну гідрохлориду.

РХ/МС 433 (М.Н).

Приклад 456

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-2-(тіоморфолін-4-ілкарбоніл)тієно|Ї3,2-с)хінолін-4(5Н)-ону 8; 7 х

М З

Я що й

І; є); ОЕї

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і тіоморфоліну.

РХ/МС 475 (М.Н).

Приклад 457

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-2-((28)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілікарбонілугієної3,2- с)хінолін-4(5Н)-ону

ОМе в)

М

З х сх іч

І; і); ОЕ!

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і (2К)-2-(метоксиметил)піролідину.

РХ/МС 487 (М.Н).

Приклад 458

Одержання / М-бензил-5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-М-метил-4-оксо-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду а,

М х Ме щк і

І; 8; ОЕ

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і М-метил-1-фенілметанаміну.

РХ/МС 493 (М.Н).

Приклад 459

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-М, М-біс(2-метилпропіл)-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

Ме

Ме 6)

М Ме ж і хо і Ме 7 8; ОЕ

Ме

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 335, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і 2-метил-М-(2-метилпропіл)/пропан-1-аміну гідрохлориду.

РХ/МС 501 (М--Н).

Приклад 460

Одержання 5-бутил-М-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме

М, (в); ред Ме

М ще с М 7 о) ОЕї

Ме СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і М, М-диметилпропан-1,З-діаміну.

РХ/МС 474 (М.Н).

Приклад 461

Одержання 5-бутил-М-(2-(діетиламіно)етил|-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-4,5-дигідротієної3,2-

сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

ЕЕ

М-ЕЇ (Ф) ,НЯ-

М

Р хх й 7 і); ОЕї

Ме Се.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і М, М-діетилетан-1 2-діаміну.

РХ/МС 488 (МНН).

Приклад 462

Одержання // 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-М-|3-(1 Н-імідазол-1-іл)пропіл|-4-оксо-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату 7 о ред ха

М

Р

ХУ й

М' ОЕї / СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і 3-(1Н-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну.

РХ/МС 497 (МН).

Приклад 463

Одержання М-2-(біс(1-метилетил)аміно|єетил)-5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме ме-- Ме м- (Ф) Нї- Ме

М

Р с й

М' ОЕї / СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і М, М-біс(1-метилетил)етан-1,2-діаміну.

РХ/МС 516 (М--Н).

Приклад 464

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-2-((4-метилпіперазин-1-іл)карбонілі|гієноЇ3,2-с|хінолін-4(5Н)- ону трифторацетату б /т

М М-Ме їх х /

Х ж М / о); ОЕї

Ме СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і 1-метилпіперазину.

РХ/МС 472 (М.Н).

Приклад 465

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-М-метил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-4-оксо-4,5- дигідротієно|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду трифторацетату м7Ме 6)

М х Ме с іч / 8); ОЕї

Ме СеЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і М, 1-диметилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 486 (М.Н).

Приклад 466

Одержання 5-бутил-М-(2-(діетиламіно)етил|-3-(2-етоксиетокси)-М-метил-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

ЕС

М-ЕЇ (о) Н-

М

5 х Ме ж й / є); ОЕ!

Ме СеЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну.

РХ/МС 502 (М.Н).

Приклад 467

Одержання 5-бутил-3-(2-етоксиетокси)-2-К4-(піридин-2-іл)піперазин-1-іл)укарбонілігієно|3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону трифторацетату (в) лу М- в І

Х с й 7 8; ОЕ

Ме СеСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 104 і 1-(піридин-2-іл)піперазину.

РХ/МС 535 (М.Н).

Приклад 468

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду (6) Ме її

А с М

М'о ОЕї

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 300, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і метанаміну (2,0 М розчину у ТГФ).

РХ/МС 465 (М--Н).

Приклад 469

Одержання М-бутил-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

Ме (о) ред

М

Р с й

М'о ОЕ!

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і бутан-1-аміну.

РХ/МС 507 (М.Н).

Приклад 470

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-М-(фуран-2-ілметил)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду 9 Я- ї (в) ще ж й

М'о ОЕї

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і 1-фуран-2-ілметанаміну.

РХ/МС 531 (М--Н).

Приклад 471

Одержання //3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду їх 8-7

М (в) ж с і

М'То ОЕї

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і 1-(тетрагідрофуран-2-іл)метанаміну.

РХ/МС 535 (М.Н).

Приклад 472

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

М щх і

М' ОЕї ре

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і 2-фенілетанаміну.

РХ/МС 555 (М.Н).

Приклад 473

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-М-(2-метоксибензил)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду в)

М

Х Нмео с і

М'о ОЕ! р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і 1-(2-метоксифеніл)метанаміну.

РХ/МС 571 (М--Н).

Приклад 474

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл)- 4,5-дигідротієно|3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду 5

М ще с М

М' ОЕ

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-аміну.

РХ/МС 581 (МН).

Приклад 475

Одержання /- М-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду - о (Ф)

М

Р

ХУ й мо ОЕЇ рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і 1-(1,3-бензодіоксол-5-ілуметанаміну.

РХ/МС 585 (МНН).

Приклад 476

Одержання //3-(2-етоксиетокси)-М, М-діетил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду о

М

Х Еї хх й

М' ОЕї рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і М-етилетанаміну.

РХ/МС 507 (МН).

Приклад 477

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-5-(2-оксо-2-фенілетил)-2-(піперидин-1-ілкарбоніл)тієно|3,2-с|хінолін- 4(5Н)-ону

Ф)

ТВ,

Р хх і

М'о ОЕї

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і піперидину.

РХ/МС 519 (М.Н).

Приклад 478

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-М-(2-метоксиетил)-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

ОМе (в); ,Р-

М х Ме с і

М' ОЕ р:

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і 2-метокси-М-метилетанаміну.

РХ/МС 523 (М.Н).

Приклад 479

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-М-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду (Ф) ОМе

М

5 Х Ме с С

М' ОЕї рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 335, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і М-метоксиметанаміну гідрохлориду.

РХ/МС 495 (М.Н).

Приклад 480

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-5-(2-оксо-2-фенілетил)-2-(тіоморфолін-4-ілкарбоніл)тієної|3,2- с)хінолін-4(5Н)-ону о 7 х

М З

З -Ш-

Х щх і

М' ОЕЇ

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і тіоморфоліну.

РХ/МС 537 (М.Н).

Приклад 481

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-2-((28)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілікарбоніл)-5-(2-оксо-2- фенілетил)тієноїЇ3,2-с|хінолін-4(5Н)-ону

ОМе о)

М г с і

М' ОЕ! р:

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і (2К)-2-(метоксиметил)піролідину.

РХ/МС 549 (М.Н).

Приклад 482

Одержання М-бензил-3-(2-етоксиетокси)-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

К с.

М, х Ме щх і

М'о ОЕї р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і М-метил-1-фенілметанаміну.

РХ/МС 555 (М.Н).

Приклад 483

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-М, М-біс(2-метилпропіл)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

Ме

Ф)

М Ме 8-й -і хо іч Ме

М' ОЕЇ х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 335, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і 2-метил-М-(2-метилпропіл)пропан-1-аміну гідрохлориду.

РХ/МС 563 (М--Н).

Приклад 484

Одержання М-І(ІЗ-«(диметиламіно)пропіл|-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноЇЗ,2-с)хінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме

М о Ме

Ї г сх М

М' ОЕї (б)

СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і М, М-диметилпропан-1,3-діаміну.

РХ/МС 536 (М.Н).

Приклад 485

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-М-І(3-(1 Н-імідазол-1-іл)пропіл|-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату тк о ред чем

М

Р щх і

М' ОЕї (в)

СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і 3-(1Н-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну.

РХ/МС 559 (М.Н).

Приклад 486

Одержання М-(2-Ібіс(1-метилетил)аміно|етил)-3-(2-етоксиетокси)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідротієно|ЇЗ,2-с|хінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Ме

Ме-Х Ме м- (Ф) ,ї- Ме ї

Р

Ж М

М' ОЕї

З

СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і М, М-біс(1-метилетил)етан-1,2-діаміну.

РХ/МС 578 (М.Н).

Приклад 487

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-2-((4-метилпіперазин-1-ілукарбоніл|-5-(2-оксо-2-фенілетил)тієноїЇ3,2- сіхінолін-4(5Н)-ону трифторацетату о 7 х

М М-Ме

З -

Х

ХУ М

М' ОЕї р:

СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і 1-метилпіперазину.

РХ/МС 534 (М.Н).

Приклад 488

Одержання //3-(2-етоксиетокси)-М-метил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідротієно|ЇЗ,2-с|хінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

-М

М е в)

М х Ме с М

М' ОЕЇї в)

СЕЗСО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і М, 1-диметилпіролідин-3-аміну.

РХ/МС 548 (М.Н).

Приклад 489

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-3-(2-етоксиетокси)-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату

Еї,

М-ЕЇ (о, ,Н-

М

5 х Ме щ М

М' ОЕї о)

СЕ.СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і М, М-діетил-М'-метилетан-1,2-діаміну.

РХ/МС 564 (М.Н).

Приклад 490

Одержання 3-(2-етоксиетокси)-5-(2-оксо-2-фенілетил)-2-(4-(піридин-2-іл)піперазин-1- ілукарбонілігієно|3,2-с)хінолін-4(5Н)-ону трифторацетату

(Ф) лу М-

М М с М / 7

Х с М

М'о ОЕї

Ф)

СЕ,СО,Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 5, вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 21 і 1-(піридин-2-іл)піперазину.

РХ/МС 597 (М.Н).

Приклад 491

Одержання /- М-(2-аміно-2-оксоетил)-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

МН, і; 7 « й Ф)

Р ж ОМе

М''о

Х

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 7 (175 мг, 0,44 ммоль), гліцинаміду (56 мг, 0,51 ммоль),

НОВІ (89 мг, 0,66 ммоль) і УУЗСО (126 мг, 0,66 ммоль) у ДМФ (5,0 мл) додавали триєетиламін (0,16 мл, 1,2 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 25 годин. До реакційної суміші додавали воду і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою, етанолом і діетиловим етером, і перекристалізовували з ДМФ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (124 мг, 54 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 3,95 (2Н, д, 9У-5,3 Гц), 4,06 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,19 (1Н, с), 7,30-7,40 (ІН, м), 7,45-7,69 (5Н, м), 7,73-7,82 (1Н, м), 8,06 (1Н, дд, 9У-7,9, 1,3 Гу), 8,13-8,22 (2Н, м), 8,28 (1Н, т, 9-5,3 Гц).

Приклад 492

Одержання М-(2-(диметиламіно)етил|-З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду

Ме,

М-Ме о 00/-

Ї

ЩЕ с ОМе

М (в) ;

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (124 мг, 81 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (130 мг, 0,33 ммоль) і М, М-диметилетилендіаміну (44 мг, 0,49 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,23 (6Н, с), 2,45 (2Н, д, 9-6,2 Гу), 3,42 (2Н, к, 9У-5,9 Гц), 4,02 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,35 (1ТН, т, У-7,5 Гц), 7,48 (1ІН, д, У-8,7 Гц), 7,57 (1Н, дд, 9У-7,2, 1,5 Гу), 7,64 (2Н, т, уУ-7,5

Гц), 7,76 (ІН, т, 9-7,5 Гц), 8,05 (1Н, дд, 9У-8,1, 1,5 Гц), 8,13-8,19 (ЗН, м).

Приклад 493

Одержання З-метокси-М-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил|-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду

М, о Ме ї щ

У ОМе

М (в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (86 мг, 52 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (130 мг, 0,33 ммоль) і 2-(2-аміноетил)-1-метилпіролідину (63 мг, 0,49 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,45-1,70 (АН, м), 1,78-2,15 (АН, м), 2,23 (ЗН, с), 2,90-2,97 (1Н, м), 3,35-3,50 (2Н, м), 4,01 (ЗН, с), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1ТН, т, 9У-7,5 Гц), 7,49 (1ІН, д, У-8,1 Гц), 7,56 (1Н, дд, 9-7,2, 1,5 Гу), 7,60-7,67 (2Н, м), 7,77 (1Н, т, У-7,5 Гц), 8,04 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,5 Гц), 8,16-8,22 (ЗН, м).

Приклад 494

Одержання трет-бутил 2-(((З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін- 2-ілікарбоніліаміно)метиліпіперидин-1-карбоксилату

Ме о-«-Ме о- Ме

М а, ї

Р хх ОМе

М (в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (190 мг, 8595) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (150 мг, 0,38 ммоль) і 2-амінометил-М-Вос-піперидину (122 мг, 0,57 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6: 1,39 (9Н, с), 1,40-1,60 (1Н, м), 1,60-1,80 (5Н, м), 2,94 (1Н, т, 9-12,6 Гу), 3,51-3,57 (1Н, м), 3,70-3,90 (1ТН, ш), 4,03 (1Н, д, 9У-14,4 Гц), 4,15 (ЗН, с), 4,45-4,60 (1Н, м), 5,86 (2Н, с), 7,01 (ІН, д, У-8,4 Гц), 7,26-7,28 (1Н, м), 7,47 (1Н, тд, 9-81, 1,5 Гц), 7,59 (2Н, т, 9-74 Гу), 7,65-7,70 (2Н, м), 7,90 (1Н, дд, У-7,8, 1,2 Гу), 8,10-8,13 (2Н, м).

Приклад 495

Одержання М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду он о щі "Ме

Ме Н Ме

У ОМе

М (в); х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (215 мг, 91 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і 1-аміно-2-метилпропан-2-олу (59,3 мг, 0,666 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,16 (6Н, с), 3,29 (2Н, д, 9-5,7 Гц), 4,02 (ЗН, с), 4,38 (ЗН, с), 4,69 (1Н, с), 5,98 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,46-7,51 (1Н, м), 7,64 (2Н, т, У-7,4 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 8,03 (1Н, т, 9-5,7 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,39 (1ТН, дд, 9У-8,3, 1,1 Гц).

Приклад 496

Одержання /З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду в)

Ме. ь дк ж тОМе

М' р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (199 мг, 82 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і 1-(тетрагідрофуран-2-іл)метанаміну (68,7 мкл, 0,666 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,56-1,67 (1Н, м), 1,76-1,99 (ЗН, м), 3,36-3,48 (2Н, м), 3,63-3,71 (1Н, м), 3,79-3,86 (1Н, м), 3,96-4,04 (4Н, м), 4,36 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,45-7,51 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, У9-7,5 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 8,03 (1Н, т, У-5,7 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, у9-8,4, 1,2 Гц).

Приклад 497

Одержання М-Ітранс-2-гідроксициклогексил|-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о В, х ж тОМе

М'о рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (168 мг, 67 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і трансо-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду (101 мг, 0,666 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,15-1,36 (4Н, м), 1,55-1,70 (2Н, м), 1,80-1,95 (1Н, м), 1,95-210 (1Н, м), 3,30-3,45 (1Н, м), 3,55-3,70 (1Н, м), 3,98 (ЗН, с), 4,36 (ЗН, с), 4,78 (1Н, д, У-5,4 Гу), 5,97 (2Н, с), 7,29- 7,39 (2Н, м), 7,45-7,50 (1ТН, м), 7,63 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 7,87 (1Н, д, 9У-7,5 Гу), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, У-8,4,1,2 Гц).

Приклад 498

Одержання М-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду дигідрохлориду ред

М

5- Ненсі хи тОМе

Мм'то й

М

Суміш сполуки Прикладу 667 (60 мг, 0,15 ммоль), 2-(хлорметил)піридину гідрохлориду (37 мг, 0,22 ммоль), карбонату калію (52 мг, 0,37 ммоль) і ДМФ (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин і при 40 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат, етилацетат/метанол- від 50/1 до 50/2), одержуючи тверду речовину білого кольору. До розчину білої твердої речовини в етилацетаті (2 мл) додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (0,1 мл), і осад збирали за допомогою фільтрації, промивали діетиловим етером і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,2 мг, 5 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,91-2,27 (АН, м), 3,05-3,30 (4Н, м), 3,60-3,80 (АН, м), 4,07-4,10 (4Н, м), 5,69 (2Н, с), 7,28-7,34 (ЗН, м), 7,41-7,58 (2Н, м), 7,77 (ІН, т, У-8,6 Гц), 7,88 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 8,02 (ІН, д, У-8,1 Гу), 8,50 (1Н, д, У-2,7 Гу), 9,40-9,55 (2Н, ш), 9,60-9,70 (1Н, ш).

Приклад 499

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1-(3,3,3-трифтор-2- гідроксипропіл)піперидин-4-іл|-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду он

С

Е Е

(в)

Ме, її

ЩЕ

КУ ОМе

М (в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 79, вказану в заголовку сполуку (150 мг, 64 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,400 ммоль), 3-бром- 1,1,1-трифторпропан-2-олу (62,2 мкл, 0,600 ммоль) і карбонату калію (249 мг, 1,80 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,50-1,70 (2Н, м), 1,80-1,95 (2Н, м), 2,15-2,35 (2Н, м), 2,45-2,60 (2Н, м), 2,75-2,90 (2Н, м), 3,75-3,90 (1Н, м), 3,98 (ЗН, с), 4,05-4,20 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 6,09-6,16 (ІН, м), 7,28-7,39 (2Н, м), 7,45-7,50 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 9-7,7 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 7,90 (1Н, д, 9У-8,1

Гц), 8,16-8,18 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,4 Гу).

Приклад 500

Одержання З-метокси-М-(2-(1-метилетил)аміно|єтил)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Но Ме

М- ) ,-ї- Ме

М

Неї ж тОМе

М' р

До розчину сполуки Прикладу 97 (150 мг, 0,30 ммоль) в етилацетаті (10 мл) додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (0,1 мл), і одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали етилацетатом і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (107 мг, 69 о) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,25 (6Н, д, 9У-6,6 Гц), 3,13 (2Н, ш с), 3,30-3,45 (1Н, м), 3,68 (2Н, к, 3-5,9 Гц), 4,07 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,36 (1ТН, т, 9У-7,5 Гу), 7,50 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,57-7,67 (ЗН, м), 7,78 (ІН, т, 9У-7,4 Гу), 8,06 (1Н, дд, У-7,8, 1,2 Гу), 8,18 (2Н, д, У-8,4 Гу), 8,29 (1Н, т, У-5,9 Гу), 8,77 (2Н, ш с).

Приклад 501

Одержання М-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-5-(4-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

ОН

М

Ме, Н

Х

«М тОМе

Мм'

Мео -

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 79, вказану в заголовку сполуку (1,91 г, 75 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Прикладу 681 (2,50 г, 4,89 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,58 (2Н, к, 9У-9,9 Гц), 1,85 (2Н, д, 9У-9,6 Гц), 2,18 (2Н, т, У-9,9 Гц), 2,40 (2Н, т, 9-63 Гц), 2,78 (2Н, д, 9-11,4 Гу), 3,50 (2Н, к, У-6,0 Гц), 3,69 (ЗН, с), 3,70-3,85 (1Н, ш), 4,04 (ЗН, с), 4,29 (ЗН, с), 4,35-4,40 (1Н, м), 5,40-5,65 (2Н, ш), 6,86 (2Н, д, 9-8,7 Гц), 7,14 (2Н, д, У-8,4 Гу), 7,24-7,30 (1Н, м), 7,42-7,49 (2Н, м), 7,91 (ІН, д, 9У-7,8 Гц), 8,33 (1Н, д, 9У-8,1 Гц).

Приклад 502

Одержання М-(1-гідроксициклопропіл)метил|-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

ОН о о

Ме. М

М ж тОМе

Мм'о р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (219 мг, 93 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і 1--амінометил)циклопропанолу (58,0 мг, 0,666 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,55-0,65 (4Н, м), 3,46 (2Н, д, 9У-5,8 Гц), 4,01 (ЗН, с), 4,37 (ЗН, с), 5,50 (1Н, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,45-7,51 (1Н, м), 7,64 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 8,10 (1Н, т, 9У-5,8 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, 9У-8,1,1,2 Гц).

Приклад 503

Одержання М-((1-гідроксициклогексил)метил|-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду он

Ф)

Ме. Гу

ЛК жи тОМе м'о р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (235 мг, 92 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,512 ммоль) і 1--амінометил)циклогексанолу (110 мг, 0,666 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5: 1,20-1,70 (ТОН, м), 3,25-3,40 (2Н, м), 4,01 (ЗН, с), 4,38 (ЗН, с), 4,50 (ІН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,45-7,51 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 9У-7,7 Гу), 7,73-7,79 (1Н, м), 8,02 (ІН, т, У-5,6 Гу), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, У-8,4,1,2 Гу).

Приклад 504

Одержання 2-(12-(ІЗ-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- іл|карбонілуметил)аміно|етиліаміно)-2-оксоетилацетату

)

У-Ме

Н Ф)

М о ,.-410

М х Ме хи тОМе

Мо р

До розчину сполуки Прикладу 103 (150 мг, 0,31 ммоль) і триетиламіну (69 мг, 0,68 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали ацетоксиацетилхлорид (46 мг, 0,34 ммоль) при охолодженні на льоду. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат; від етилацетат до етилацетат/метанол-50/1), одержуючи тверду речовину білого кольору. Шляхом кристалізації білої твердої речовини з етилацетат-гексан одержували вказану в заголовку сполуку (140 мг, 82 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 2,28 (ЗН, с), 3,19 (ЗН, с), 3,62 (2Н, ш с), 3,77 (2Н, ш с), 4,02 (ЗН, с), 4,60 (2Н, с), 5,87 (2Н, с), 7,04 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,20-7,28 (1Н, м), 7,45-7,50 (2Н, м), 7,56 (2Н, т, 9-7,5 Гу), 7,67 (ІН, дд, 9У-7,5, 1,5 Гц), 7,84 (1Н, дд, 9У-8,1, 1,2 Гц), 8,10-8,13 (2Н, м).

Приклад 505

Одержання 2-І4-(1З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сіхінолін-2-ілікарбоніл)іаміно)піперидин- 1-іл|-1,1-диметил-2-оксоетилацетату

Ме о о0-

У -МеО

М Ме о)

М

Ме. « Н ж тОМе

М' р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 504, вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного масла із сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,423 ммоль) і 2-хлор-1,1- диметил-2-оксоетилацетату (63,0 мкл, 0,440 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,36-1,50 (ТОН, м), 1,80-1,95 (2Н, м), 2,07 (ЗН, с), 2,75-3,40 (2Н, м), 3,96 (ЗН, с), 4,00-4,25 (1Н, м), 4,29 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,45-7,50 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 7,98 (1ТН, д, У-7,8 Гу), 8,16-8,18 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, У-8,3,1,1 Гц).

Приклад 506

Одержання М-(1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо- 2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду о Он у -Ме

М Ме є)

Ме. х

М ж тОМе

М' р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 508, вказану в заголовку сполуку (123 мг, 5595) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 505, 8М водного розчину гідроксиду натрію (1,5 мл) і етанолу (12 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,33 (6 Н, с), 1,40-1,60 (2 Н, м), 1,80-1,95 (2 Н, м), 2,75-3,45 (2 Н, м), 3,97 (З Н, с), 4,00-4,20 (1 Н, м), 4,31 (ЗН, с), 4,20-4,80 (2Н, м), 5,39 (1 Н, с), 5,97 (2 Н, с), 7,29-7,39 (2 Н, м), 7,45-7,50 (1 Н, м), 7,63 (2 Н, т, 9У-7,5 Гщ), 7,73-7,79 (1 Н, м), 7,93 (1 Н, д, У-8,1 Гу), 8,15-8,18 (2 Н, м), 8,37 (1 Н, д, У-8,3, 1,4 Гц).

Приклад 507

Одержання З-метокси-М-(2-(метоксиацетил)аміно|єтил)-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідротієно|З3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду

Н ОМе я

ОО ,-.Ф.110

М

Х Ме хи тОМе

Мм' р

До розчину сполуки Прикладу 103 (100 мг, 0,21 ммоль) і триетиламіну (46 мг, 0,45 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали метоксиацетилхлорид (25 мг, 0,23 ммоль) при охолодженні на льоду. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат; від етилацетат до етилацетат/метанол-50/1), одержуючи тверду речовину білого кольору. Шляхом кристалізації білої твердої речовини з етилацетат-гексан одержували вказану в заголовку сполуку (61 мг, 56 9о) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) є: 3,06 (ЗН, с), 3,30-3,50 (5Н, м), 3,50-3,65 (2Н, ш), 3,70-3,95 (5Н, м), 5,98 (2Н, с), 7,34 (1Н, т, У-7,4 Гц), 7,46-7,96 (7Н, м), 8,18 (2Н, д, 9-7,5 Гу).

Приклад 508

Одержання М-2-(Кгідроксиацетил)аміно|етил)-З3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетилу)- 4,5-дигідротієно|3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду

М

9 /;/-. 0

М

Ме

Х

ХУ ОМе

І МК є) ре

Суміш розчину сполуки Прикладу 504 (120 мг, 0,22 ммоль) і 4М водного розчину гідроксиду натрію (2 мл) у ТГФ (4 мл)-метанол (4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Шляхом перекристалізації неочищеної твердої речовини з етилацетат-гексан одержували вказану в заголовку сполуку (65 мг, 58 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 3,06 (ЗН, с), 3,20-3,40 (2Н, м), 3,45-3,60 (2Н, ш), 3,70-3,86 (5Н, м), 5,40-5,55 (1Н, ш), 5,98 (2Н, с), 7,34 (1Н, т, У-7,5 Гу), 7,47 (1Н, д, У-8,4 Гц), 7,55 (1Н, т, 9У-7,2 Гц), 7,64 (2Н, т, 957,5 Гц), 7,77 (1Н, т, 957,5 Гц), 7,87-7,96 (2Н, м), 8,16-8,19 (2Н, м).

Приклад 509

Одержання 2-І4-(1З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|З3,2-с|хінолін-2- іл|карбоніл)аміно)піперидин-1-іл|-2-оксоетилацетату (6) о 0-4

У Ме

М ї

З

Х жх ОМе

Мо я

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 123, вказану в заголовку сполуку (429 мг, 56 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 105 (620 мг, 1,20 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,44-1,64 (2Н, м), 2,01-2,28 (5Н, м), 2,88-3,05 (1Н, м), 3,17-3,34 (1Н, м), 3,59-3,75 (1Н, м), 4,15 (ЗН, с), 4,19-4,35 (1Н, м), 4,41-4,54 (1Н, м), 4,65-4,84 (2Н, м), 5,87 (2Н, с), 7,03 (ІН, д, У-8,5 Гу), 7,28-7,35 (1Н, м), 7,43-7,52 (1Н, м), 7,52-7,63 (ЗН, м), 7,65-7,74 (1Н, м), 7,91 (1Н, дд, 97,9, 1,3 Гц), 8,06-8,18 (2Н, м).

Приклад 510

Одержання /б-етил-М-(|1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3- пропокси-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду о) ОН

М

Ме, і

ЩЕ хх і

ЕЇ М (Ф) Ме х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 140, одержували вказану в заголовку сполуку (199 мг, 74 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 173 (198 мг, 0,50 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 0,92 (ЗН, т, 9-7,4 Гц), 1,18 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 1,26-1,55 (2Н, м), 1,59- 1,75 (2Н, м), 1,83-1,97 (2Н, м), 2,57 (2Н, к, 9У-7,4 Гц), 2,77-2,91 (1Н, м), 3,01-3,18 (1Н, м), 3,60-3,75 (1Н, м), 3,89 (ЗН, с), 3,97-4,14 (ЗН, м), 4,20-4,34 (ЗН, м), 4,51 (1Н, т, 9У-5,4 Гц), 5,59 (2Н, с), 6,48 (1Н, с), 7,56- 7,68 (ЗН, м), 7,69-7,78 (1Н, м), 8,07-8,15 (2Н, м).

Приклад 511

Одержання М-П1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду (6) ОН

М

Р хх ОМе мо х

До суміші розчину сполуки Прикладу 509 (200 мг, 0,35 ммоль) у ТГФ (3,2 мл)-етанол (11 мл) додавали 8М водний розчин гідроксиду натрію (1,6 мл, 13 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш нейтралізували 2М хлорводневою кислотою і екстрагували сумішшю розчинників етилацетат-ТГФ. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і піддавали фільтрації через аміносилікагель.

Фільтрат концентрували при пониженому тиску, залишок перекристалізовували з ТГФ-етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (93 мг, 50 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5: 1,43-1,64 (2Н, м), 2,07-2,24 (2Н, м), 2,98-3,24 (2Н, м), 3,44-3,58 (1Н, м), 3,62 (ІН, т, 9У-4,3 Гц), 4,15 (ЗН, с), 4,19 (2Н, д, 9У-4,3 Гу), 4,22-4,35 (1Н, м), 4,44-4,57 (1Н, м), 5,86 (2Н,

с), 7,03 (1Н, д, 9У-8,5 Гу), 7,28-7,34 (1Н, м), 7,44-7,63 (4Н, м), 7,64-7,73 (1Н, м), 7,91 (1Н, дд, 9-7,8, 1,4

Гц), 8,06-8,16 (2Н, м).

Приклад 512

Одержання 2-42-(ІЗ-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- іл|карбоніліаміно)метилі|піперидин-1-іл)-2-оксоетилацетату (в)

У-ме (в) 0-0.

М а,

М

5-4. ж тОМе

М' р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 123, вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного масла із сполуки Прикладу 84 (500 мг, 0,95 ммоль) і ацетоксиацетилхлориду (142 мг, 1,04 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,10-1,80 (6Н, м), 2,00 (ЗН, с), 2,81 (0,5Н, т, 9-13,1 Гц), 3,20-3,90 (ЗН, м), 3,99-4,04 (3,5Н, м), 4,24 (0,5Н, д, 9У-10,5 Гу), 4,65 (0,5Н, д, 9У-14,7 Гу), 4,80-4,82 (2Н, м), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, У-7,5 Гу), 7,49 (1Н, д, У-8,7 Гу), 7,56-7,67 (ЗН, м), 7,77 (1Н, т, У-7,2 Гц), 7,89 (0,5Н, ш т), 8,04 (1Н, д, 9У-8,1 Гу), 8,17-8,19 (2Н, м), 8,26 (0,5Н, ш с).

Приклад 513

Одержання /-М-/1-(гідроксиацетил)піперидин-2-іл|метил)-З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідротієно|3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду он о.

М нн,

М з тОМе

І Шк в) рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 508, вказану в заголовку сполуку (109 мг, 58 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 512 (200 мг, 0,34 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,10-1,80 (6Н, м), 2,86 (0,5Н, т, 9-12,9 Гу), 3,26 (0,5Н, т, 9-15,0 Гц), 3,35-3,48 (1,5Н, м), 3,70-3,90 (0,5Н, м), 3,90-4,05 (4Н, м), 4,05-4,15 (1,5Н, м), 4,25-4,40 (1,5Н, м), 4,75- 4,90 (0,5Н, м), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, У-7,5 Гц), 7,49 (1ТН, д, У-8,4 Гу), 7,56-7,67 (ЗН, м), 7,77 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,85-7,95 (0,5Н, ш), 8,04 (1Н, дд, 9У-7,8, 1,2 Гц), 8,16-8,19 (2,5Н, м).

Приклад 514

Одержання З3-метокси-М-(/1-(метоксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

О ОМе

М що,

М

Ме. ( Н ж тОМе

Мм'о р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 507, вказану в заголовку сполуку одержували (159 мг, 73 95) у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,423 ммоль) і метоксиацетилхлориду (40,3 мкл, 0,440 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,35-1,65 (2 Н, м), 1,80-2,00 (2 Н, м), 2,80-2,95 (1 Н, м), 3,05-3,25 (1

Н, м), 3,30 (З Н, с), 3,65-3,85 (1 Н, м), 3,97 (З Н, с), 4,00-4,25 (4 Н, м), 4,31 (З Н, с), 5,97 (2 Н, с), 7,29- 7,39 (2 Н, м), 7,45-7,50 (1 Н, м), 7,63 (2 Н, т, 9-7,7 Гц), 7,73-7,79 (1 Н, м), 7,95 (1 Н, д, 9У-8,1 Гц), 8,15- 8,18 (2 Н, м), 8,37 (1 Н, дд, 9У-8,3, 1,1 Гц).

Приклад 515

Одержання М-(1-(етилкарбамоїл)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду )

У-МНЕЇ

М м,

М

Ме, с Н «м тОМе мо р

До суміші сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,423 ммоль) і ТГФ (10 мл) додавали етилізоціанат (101 мкл, 1,27 ммоль) при 0 "С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин.

Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат). Шляхом перекристалізації одержаної твердої речовини з етилацетат-ТГФ одержували вказану в заголовку сполуку (172 мг, 75 9о) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,01 (ЗН, т, 9У-7,1 Гу), 1,35-1,50 (2Н, м), 1,75-1,90 (2Н, м), 2,80-3,10 (АН, м), 3,80-3,95 (2Н, м), 3,96 (ЗН, с), 3,95-4,10 (1Н, м), 4,30 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 6,48 (1Н, т, У-5,4 Гу), 7,28-7,39 (2Н, м), 7,44-7,50 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 9У-7,5 Гу), 7,73-7,79 (1Н, м), 7,93 (1Н, д, У-8,1 Гц), 8,15- 8,18 (2Н, м), 8,36 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,1 Гц).

Приклад 516

Одержання З-метокси-1-метил-М-(/1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о. Ме мМ о о МВ,

Ме. і

ЛК ж тОМе

М' р

До суміші сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,423 ммоль), триетиламіну (423 мкл, 3,18 ммоль) і ТГФ (10 мл) додавали метансульфонілхлорид (98,3 мкл, 1,27 ммоль) при 0 "С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат). Шляхом перекристалізації одержаної твердої речовини з етилацетату одержували вказану в заголовку сполуку (141 мг, 61 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,60-1,75 (2Н, м), 1,90-2,05 (2Н, м), 2,85-3,05 (5Н, м), 3,45-3,60 (2Н, м), 3,90-4,05 (1Н, м), 3,98 (ЗН, с), 4,30 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,45-7,50 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, У7,5 Гц), 7,73-7,79 (ІН, м), 8,00 (1Н, д, 9-7,8 Гц), 8,16-8,18 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,1 Гц).

Приклад 517

Одержання М-П1-(З-гідроксипропаноїл)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду у ун

М щ,

М

Ме. у « Н жи тОМе

Мм'о р

До суміші сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,423 ммоль), триетиламіну (423 мкл, 3,18 ммоль) і ТГФ (10 мл) додавали р-пропіолактон (39,9 мкл, 0,635 ммоль) при 0 "С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат). Шляхом перекристалізації одержаної твердої речовини з етилацетату одержували вказану в заголовку сполуку (70,0 мг, 30 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,30-1,60 (2 Н, м), 1,80-2,00 (2 Н, м), 2,45-2,55 (2 Н, м), 2,80-2,90 (1

Н, м), 3,15-3,25 (1 Н, м), 3,61-3,70 (2 Н, м), 3,80-3,95 (1 Н, м), 3,97 (З Н, с), 4,00-4,15 (1 Н, м), 4,15-4,35 (1 Н, м), 4,31 (ЗН, с), 4,51 (1 Н, т, У-5.4 Гц), 5,97 (2 Н, с), 7,29-7,39 (2 Н, м), 7,45-7,50 (1 Н, м), 7,63 (2 Н,

т, 7,5 Гц), 7,73-7,79 (1 Н, м), 7,94 (1 Н, д, 9У-7,8 Гц), 8,15-8,22 (2 Н, м), 8,37 (1 Н, дд, У-8,4, 1,2 Гц).

Приклад 518

Одержання // З-метокси-1-метил-М-(1-(метилсульфоніл)ацетил|піперидин-4-іл)-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

Ме о. о 55 у /7о

М щО,

Ме, М м- хм тОМе

М' рі

До розчину сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,423 ммоль), (метилсульфоніл)оцтової кислоти (76,0 мг, 0,550 ммоль) і НОВІ (85,8 мг, 0,635 ммоль) у ДМФ (4 мл) додавали УУЗСО (122 мг, 0,635 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом.

Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат). Шляхом перекристалізації одержаної твердої речовини з етилацетату одержували вказану в заголовку сполуку (60,3 мг, 24 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35-1,70 (2Н, м), 1,85-2,00 (2Н, м), 2,90-3,05 (1Н, м), 3,10 (ЗН, с), 3,20-3,35 (1Н, м), 3,90-4,20 (5Н, м), 4,20-4,35 (1Н, м), 4,30 (ЗН, с), 4,50 (2Н, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,45-7,50 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, У-7,7 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 7,98 (1Н, д, 9У-7,8 Гц), 8,16-8,18 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, У-8,3, 1,1 Гу).

Приклад 519

Одержання З3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил|-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду /в о /,-2, з0

М ке Н

Х хх ОМе

М (в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (153 мг, 60 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,51 ммоль), 1-(2-аміноетил)піролідин-2-ону (72 мг, 0,56 ммоль), НОВІ (89 мг, 0,66 ммоль), МУЗСО (127 мг, 0,66 ммоль) і ДМФ (6,0 мл).

"Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,97-2,14 (2Н, м), 2,40 (2Н, т, У-8,1 Гу), 3,44-3,59 (4Н, м), 3,60-3,70 (2Н,

М), 4,18 (ЗН, с), 4,47 (ЗН, с), 5,88 (2Н, с), 7,00-7,09 (1Н, м), 7,21-7,33 (1Н, м), 7,35-7,45 (1Н, м), 7,49-7,59 (2Н, м), 7,62-7,71 (1Н, м), 7,81 (1ТН, т, У-5,4 Гц), 8,07-8,16 (2Н, м), 8,25 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,3 Гц).

Приклад 520

Одержання 2--А-ЦІЗ-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- іл|карбонілуметил)аміно|піперидин-1-ілу-2-оксоетилацетату (в) є) 0-4 у Ме

М

М х Ме хх ОМе

М (в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 73, М-метил-З-метокси-4-оксо-5-(2- оксо-2-фенілетил)-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідротієної|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду гідрохлорид одержували із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (500 мг, 1,3 ммоль) і трет-бутил 4- (метиламіно)піперидин-1-карбоксилату (327 мг, 1,5 ммоль), і потім за допомогою методик, наведених у

Прикладах 500 і 130 одержували вказану в заголовку сполуку (182 мг, 24 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,59-1,91 (АН, м), 2,08 (ЗН, с), 2,57-2,77 (1Н, м), 2,91 (ЗН, с), 2,99- 3,17 (ІН, м), 3,32 (1Н, м), 3,69-3,90 (4Н, м), 4,29-4,50 (1Н, м), 4,78 (2Н, с), 5,98 (2Н, с), 7,30-7,38 (1Н, м), 7,43-7,70 (4Н, м), 7,73-7,82 (1Н, м), 7,97 (1Н, дд, 9-7,9, 1,3 Гц), 8,11-8,22 (2Н, м).

Приклад 521

Одержання М-(/1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-М-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідротієно|3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду у

М

М х 5 х Ме с ОМе

Мо х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 511, вказану в заголовку сполуку (115 мг, 66 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 520 (187 мг, 0,32 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (1,6 мл), ТГФ (3,2 мл) і етанолу (11 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,64-1,98 (4Н, м), 2,67-2,89 (1Н, м), 3,00 (ЗН, с), 3,05-3,19 (1Н, м), 3,52- 3,66 (2Н, м), 4,01 (ЗН, с), 4,10-4,26 (ЗН, м), 4,66-4,85 (1Н, м), 5,87 (2Н, с), 7,04 (1Н, д, У-8,5 Гц), 7,23- 7,32 (1Н, м), 7,42-7,51 (1Н, м), 7,52-7,62 (2Н, м), 7,63-7,75 (1Н, м), 7,84 (1Н, дд, 9-7,9, 1,3 Гц), 7,99-8,20 (2Н, м).

Приклад 522

Одержання б-етил-М-|1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-3-(1-метилетокси)-4-оксо-5-(2- оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду о он

М о МВ,

Ме. ь м Ме

ХУ о

Ме

ЕМО р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 140, одержували вказану в заголовку сполуку (237 мг, 88 95) у вигляді безбарвного порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 174 (188 мг, 0,50 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,12-1,26 (9Н, м), 1,26-1,57 (2Н, м), 1,84-1,97 (2Н, м), 2,57 (2Н, к, 9-74 Гц), 2,76-2,94 (1Н, м), 3,02-3,20 (1Н, м), 3,59-3,76 (1Н, м), 3,91 (ЗН, с), 3,96-4,19 (ЗН, м), 4,21-4,34 (ІН, м), 4,50 (ІН, т, У-5,5 Гу), 4,94-5,09 (1Н, м), 5,59 (2Н, с), 6,48 (1Н, с), 7,56-7,69 (ЗН, м), 7,69-7,78 (ІН, м), 8,06-8,16 (2Н, м).

Приклад 523

Одержання трет-бутил 3-(1З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)піролідин-1-карбоксилату о Ме

Д Іеме

М'о

Ф) Ме

Ме. М м-н зт ОМе

М'о ря

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (400 мг, 1,02 ммоль) і трет- бутил З-амінопіролідин-1-карбоксилату (248 мг, 1,33 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,41 (9 Н, с), 1,87-2,02 (1 Н, м), 2,05-2,19 (1 Н, т, 9-14,7 Гц), 3,19-

3,46 (З Н, м), 3,48-3,61 (1 Н, м), 3,95 (З Н, с), 4,30 (З Н, с), 4,40-4,52 (1 Н, м), 5,97 (2 Н, с), 7,27-7А1 (2 НН, м), 7,44-7,53 (1 Н, м), 7,63 (2 Н, т, У-7,6 Гу), 7,72-7,80 (1 Н, м), 8,11-8,22 (З Н, м), 8,37 (1 Н, дд, 9У-8,3, 11 Гу.

Приклад 524

Одержання трет-бутил І4-((З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)циклогексилікарбамату

Ме н о--Ме

М- Ме 0

З М

Ме, м-н ж ОМе

М'о ря

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (400 мг, 1,02 ммоль) і трет- бутил (4-аміноциклогексил)карбамату (285 мг, 1,33 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,16-1,69 (1ЗН, м), 1,72-1,96 (4Н, м), 3,16-3,29 (1Н, м), 3,65-3,80 (ІН, т, 9У-11,1 Гу), 3,95 (2,5Н, с), 4,07 (0,5Н, с), 4,30 (2,5Н, с), 4,39 (0,5Н, с), 5,97 (2Н, с), 6,70-6,81 (0,8Н, м), 6,85-6,94 (0,2Н, м), 7,25-7,42 (2Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,72-7,86 (2Н, м), 8,14-8,22 (2Н, м), 8,36 (1Н, дд, У-8,3, 1,1 Гц).

Приклад 525

Одержання М-(1-(гідроксиацетил)піролідин-3-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о)

З М

Ме, м-н ж тОМе

М'о ре

Суміш сполуки Прикладу 523, етилацетату (2 мл) і 4М розчину гідрохлориду в етилацетаті (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску, одержуючи З3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2- оксо-2-фенілетил)-М-піролідин-3-іл-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с)хінолін-2-карбоксамід (153 мг, 27 95) у вигляді білого порошку.

До суміші одержаного таким чином З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-піролідин-

З-іл-4,5-дигідро-1Н-піролої|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду (153 мг, 0,327 ммоль), триетиламіну (99,7 мкл, 0,720 ммоль) і ТГФ (З мл) додавали ацетоксиацетилхлорид (38,7 мкл, 0,360 ммоль) при 0 "С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат). Одержане масло розчиняли у ТГФ (4 мл) і етанолі (12 мл), додавали 8М водний розчин гідроксиду натрію (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Реакційну суміш розбавляли водою, підкислювали ТМ хлорводневою кислотою (8,р5 мл) і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/метанол--10/0-9/1). Шляхом перекристалізації одержаної твердої речовини з етилацетат-ТГФ одержували вказану в заголовку сполуку (121 мг, 72 9о) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,86-2,31 (2Н, м), 3,33-3,56 (ЗН, м), 3,58-3,72 (1Н, м), 3,94 (ЗН, с), 4,02 (2Н, дд, 9У-10,2, 5,7 Гц), 4,29 (ЗН, д, 9-21 Гц), 4,40-4,64 (2Н, м), 5,97 (2Н, с), 7,27-7,41 (2Н, м), 7,43-7,52 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 927,6 Гц), 7,72-7,81 (1Н, м), 8,12-8,23 (ЗН, м), 8,37 (1Н, д, 927,9 Гу).

Приклад 526

Одержання М-(4-Кгідроксиацетил)аміно |циклогексил)-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду «Шов

М г

З М

Ме, м-н зт ОМе

М'о ре

До суміші сполуки Прикладу 88 (190 мг, 0,363 ммоль), триетиламіну (151 мкл, 1,09 ммоль) і ТГФ (7 мл) додавали ацетоксиацетилхлорид (46,9 мкл, 0,436 ммоль) при 0 "С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат). Одержане масло розчиняли у ТГФ (2,5 мл) і етанолі (5 мл), додавали 8М водний розчин гідроксиду натрію (0,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин.

Реакційну суміш розбавляли водою, підкислювали 1М хлорводневою кислотою (4,5 мл) і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/"ГФ-10/0-0/10). Шляхом перекристалізації одержаної твердої речовини з етилацетат-ТГФ одержували вказану в заголовку сполуку (91,1 мг, 46 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,44 (АН, т, 9У-10,1 Гу), 1,67-1,85 (2Н, м), 1,88-2,02 (2Н, м), 3,55-3,84 (АН, м), 3,96 (ЗН, с), 4,30 (ЗН, с), 5,43 (1Н, т, У-5,8 Гц), 5,97 (2Н, с), 7,23-7,40 (2Н, м), 7,43-7,55 (2Н, м), 7,63 (2Н, т, 9-7,6 Гц), 7,71-7,89 (2Н, м), 8,11-8,23 (2Н, м), 8,36 (1Н, дд, уУ-8,3, 1,1 Гц).

Приклад 527

Одержання М-(1-гліцилпіперидин-4-іл)-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролої|З3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

О мн,

М щО,

Ме. гі

І хи тОМе

Мо Неї рі

До розчину сполуки Прикладу 77 (250 мг, 0,529 ммоль), М-Вос-гліцину (111 мг, 0,635 ммоль) і НОВІ (107 мг, 0,794 ммоль) у ДМФ (5 мл) додавали М/У5СО (152 мг, 0,794 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (2 мл), додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.

Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації промивали етилацетатом (І перекристалізовували з етанол-етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (236 мг, 79 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35-1,70 (2Н, м), 1,85-2,00 (2Н, м), 2,95-3,10 (1Н, м), 3,15-3,30 (1Н, м), 3,60-3,75 (1Н, м), 3,80-3,95 (2Н, м), 3,97 (ЗН, с), 4,05-4,30 (2Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,45-7,51 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,73-7,79 (1Н, м), 7,99 (1Н, д, 9У-7,8 Гц), 8,08-8,21 (5Н, м), 8,37 (1Н, дд, У-8,3, 1,1 Гу).

Приклад 528

Одержання 2-(2-(2-Ц(З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с)хінолін-2- іл|Ікарбоніл)іаміно)етилі|піролідин-1-іл)-2-оксоетилацетату

Я Ї

9 то-ї ї і) Ме

З

Їх

ХУ ОМе

І М є)

З

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 504, вказану в заголовку сполуку (200 мг, 89 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 82 (200 мг, 0,38 ммоль) і ацетоксиацетилхлориду (57 мг, 0,42 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,50-2,00 (6Н, м), 2,08 (ЗН, с), 2,90-3,10 (1Н, м), 3,38-3,49 (2Н, м), 3,50-3,65 (1Н, м), 4,05 (ЗН, с), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,73 (2Н, с), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,49 (ІН, д, 5У-8,4 Гщ), 7,57 (1Н, д, 9У-7,2 Гу), 7,64 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,77 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 8,04 (1Н, д, 9У-7,8 Гу), 8,18 (2Н, д, 9У-7,5 Гц), 8,45 (1ТН, т, 9У-6,0 Гц).

Приклад 529

Одержання 2-13-(1З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|Ї3,2-с|хінолін-2-

іл|карбоніл)іаміно)метилі|піролідин-1-ілу-2-оксоетилацетату

Я ом о) е

М

(в; К- 5

М

5-4 хи тОМе

Мм'о р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 504, вказану в заголовку сполуку (160 мг, 71 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 669 (200 мг, 0,39 ммоль) і ацетоксиацетилхлориду (87 мг, 0,86 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,60-1,78 (2Н, м), 1,84-1,95 (1Н, м), 2,07 (ЗН, с), 2,50-2,70 (1Н, м), 3,07-3,57 (6Н, м), 4,03 (1,5Н, м), 4,04 (1,5Н, с), 4,65 (2Н, м), 6,00 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,49 (ІН, д, У-8,4 Гц), 7,58-7,67 (ЗН, м), 7,77 (1Н, т, У-7,5 Гц), 8,05 (1Н, д, 9У-7,8 Гц), 8,16-8,23 (2Н, м).

Приклад 530

Одержання 2-ЦЧгтранс-2-(|З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)циклогексиліІаміно)-2-оксоетилацетату о о, о ве

Ме. ше

М Х о ки тОМе у-Ме (в)

Мм' р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 504, вказану в заголовку сполуку (190 мг, 85 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 85 (200 мг, 0,38 ммоль) і ацетоксиацетилхлориду (63 мг, 0,46 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,20-1,41 (4Н, м), 1,71 (2Н, ш с), 1,80-1,90 (1Н, ш д), 2,04 (ЗН, с), 2,41-2,45 (1Н, м), 3,72-3,85 (2Н, м), 3,95 (ЗН, с), 4,26 (ЗН, с), 4,40 (2Н, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,48 (ІН, т, 9У-7,8 Гц), 7,64 (2Н, т, 9У-7,5 Гу), 7,74-7,82 (2Н, м), 7,95 (1Н, д, 9У-8,1 Гу), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,38 (1Н, д, 9У-6,9 Гц).

Приклад 531

Одержання 2-ІЗ-((З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сіхінолін-2-ілікарбоніл)іаміно)азетидин-1-іл|-2-оксоетилацетату

Ме о 0о- х- ІФ)

М

93

Ме, й

ЩЕ с ОМе

М (в); х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 123, М-азетидин-3-іл-З-метокси-1- метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду гідрохлорид (600 мг) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 670 (610 мг, 1,12 ммоль). Вказану в заголовку сполуку (121 мг, 17 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із одержаного таким чином білого порошку за допомогою способу, подібного до описаного у

Прикладі 504. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,09 (ЗН, с), 3,30-3,50 (2Н, м), 3,86 (ЗН, с), 4,16 (1Н, с), 4,36 (ЗН, с), 4,40-4,42 (2Н, м), 4,48 (2Н, м), 5,97 (2Н, с), 7,30-7,40 (2Н, м), 7,48 (1Н, д, 9У-8,3 Гц), 7,64 (2Н, т, 9-7,5

Гц), 7,76 (ІН, т, 9-7,5 Гц), 8,16-8,23 (ЗН, м), 8,40 (1Н, д, 9У-7,5 Гц).

Приклад 532

Одержання трет-бутил ІЗ-((З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|хінолін-2-ілікарбоніліаміно)уциклогексилікарбамату

Н

М о); Но

Ме. М ОО ХМе м-н Ме Ме жит ОМе

М'О ря

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (395 мг, 66 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (400 мг, 1,02 ммоль) і трет-бутил (3З-аміноциклогексил)карбамату (285 мг, 1,33 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,98-1,46 (1ЗН, м), 1,65-1,90 (ЗН, м), 2,00-2,12 (1Н, м), 3,23-3,42 (ІН, м), 3,73-3,88 (1Н, м), 3,96 (2Н, с), 4,04 (1Н, с), 4,30 (2Н, с), 4,35 (1Н, с), 5,97 (2Н, с), 6,76-6,94 (1Н, м), 7,24-7,42 (2Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 9У-7,6 Гу), 7,71-7,80 (1Н, м), 7,86 (1Н, д, У-7,9 Гц), 8,12- 8,22 (2Н, м), 8,31-8,42 (1Н, м).

Приклад 533

Одержання /М-(З-аміноциклогексил)-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,2-сіЇхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

С

З М

Ме, м-н ж ОМе мМ'о НСІ ре

До суміші сполуки Прикладу 532 (380 мг, 0,648) і етилацетату (4 мл) додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (4 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації і промивали етилацетатом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (305 мг, 90 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,09-2,03 (7Н, м), 2,17-2,32 (1Н, м), 3,05-3,24 (1Н, м), 3,80-4,10 (4Н, м), 4,28 (2,5Н, с), 4,32 (0,5Н, с), 5,97 (2Н, с), 7,26-7,53 (ЗН, м), 7,63 (2Н, т, 9У-7,4 Гц), 7,76 (1Н, т, 9-74

Гц), 7,95-8,22 (6Н, м), 8,37 (1Н, д, У-8,3 Гу).

Приклад 534

Одержання 2-1І3-((З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2- сіхінолін-2-ілікарбоніл)іаміно)циклогексиліаміно)-2-оксоетилацетату

Н вд; о у- щЦюЩДо

Ме, М о Оо-

М їх Н Ме зх ОМе

М'о ре

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 504, вказану в заголовку сполуку (223 мг, 70 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 533 (285 мг, 0,546 ммоль) і ацетоксиацетилхлориду (70,4 мкл, 0,655 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,06-1,48 (АН, м), 1,67-1,93 (ЗН, м), 2,00-2,12 (4Н, м), 3,59-3,76 (1Н, м), 3,78-3,91 (1Н, м), 3,95 (2,7Н, с), 4,03 (0,ЗН, с), 4,29 (2,7 Н, с), 4,35 (0,ЗН, с), 4,41 (1,8Н, с), 4,45 (02Н, с), 5,97 (2Н, с), 7,26-7,40 (2Н, м), 7,43-7,52 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 9У-7,6 Гу), 7,72-7,80 (1Н, м), 7,85-7,99 (2Н, м), 8,11-8,23 (2Н, м), 8,36 (1Н, дд, 9У-8,4,1,2 Гц).

Приклад 535

Одержання М-(3-Кгідроксиацетил)аміно|циклогексил)-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

Н од:

З М (в)

Ме, он м-н ж т ОМе

М'о ре

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 508, вказану в заголовку сполуку (173 мг, 93 90) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 534 (200 мг, 0,34 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (0,5 мл), ТГФ (2,5 мл) і етанолу (5 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,12-1,50 (АН, м), 1,66-1,82 (2Н, м), 1,84-1,94 (1Н, м), 1,98-2,10 (1Н, м), 3,65-3,91 (АН, м), 3,95 (2,7Н, с), 4,06 (0,ЗН, с), 4,30 (2,7Н, с), 4,35 (0,3Н, с), 5,39 (1Н, д, 9-51 Гу), 5,98 (2Н, с), 7,24-7,А1 (2Н, м), 7,46 (1Н, д, У-7,8 Гу), 7,54-7,69 (ЗН, м), 7,76 (1ТН, т, У -.3 Гц), 7,87 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 8,17 (2Н, д, 9-7,7 Гц), 8,37 (ІН, д, У-8,3 Гц).

Приклад 536

Одержання метил транс-4-(З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)циклогексанкарбоксилату є)

У Щ

О З

Ме, М м-н жит ОМе

М'о ре

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (535 мг, 79 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (500 мг, 1,28 ммоль), триетиламіну (230 мкл, 1,66 ммоль) і метил транс-4-аміноциклогексанкарбоксилату гідрохлориду (321 мг, 1,66 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,27-1,60 (АН, м), 1,87-2,07 (АН, м), 2,25-2,41 (1Н, м), 3,60 (ЗН, с),

З3,69-3,86 (1Н, м), 3,96 (ЗН, с), 4,30 (ЗН, с), 5,96 (2Н, с), 7,25-7,41 (2Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, 9У-7,6 Гц), 7,71-7,88 (2Н, м), 8,11-8,23 (2Н, м), 8,36 (1Н, дд, У-8,3,1,1 Гу).

Приклад 537

Одержання транс-4-(|З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2- сіхінолін-2-ілікарбоніл)іаміно)циклогексанкарбонової кислоти

Ф)

Я

Ф) М

Ме, м-н ж тОМе

М'о ре

Суміш сполуки Прикладу 536 (300 мг, 0,566 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (1 мл) і етанолу (7 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом б годин. Реакційну суміш підкислювали ЄМ хлорводневою кислотою (1,5 мл) і осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації. Одержану тверду речовину промивали водою і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (225 мг, 81 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,25-1,57 (АН, м), 1,85-2,05 (4Н, м), 2,10-2,26 (1Н, м), 3,67-3,85 (1Н, м), 3,98 (ЗН, с), 4,29 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,25-7,А41 (2Н, м), 7,42-7,52 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, У-7,6 Гц), 7,71- 7,88 (2Н, м), 8,12-8,24 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, У-8,3, 1,1 Гц), 12,23 (ІН, ш с).

Приклад 538

Одержання М-(транс-4-(2-гідроксиетил)карбамоїл|циклогексил)-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2- оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду он о ,-

М

У І

6, ч

М о Н ж тОМе

М'о ре

До розчину сполуки Прикладу 537 (215 мг, 0,417 ммоль), 2-аміноетанолу (32,5 мкл, 0,542 ммоль) і

НОВІ (84,6 мг, 0,626 ммоль) у ДМФ (5 мл) додавали УУЗСО (120 мг, 0,626 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом.

Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/метанол--10/0-8/2). Шляхом перекристалізації одержаної твердої речовини з етилацетат-ТГФ одержували вказану в заголовку сполуку (131 мг, 56 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,22-1,58 (АН, м), 1,71-1,86 (2Н, м), 1,90-2,03 (2Н, м), 2,05-2,20 (1Н, м), 3,03-3,18 (2Н, м), 3,34-3,44 (2Н, м), 3,65-3,84 (1Н, м), 3,98 (ЗН, с), 4,30 (ЗН, с), 4,63 (1ТН, т, У-5,6 Гу), 5,97 (2Н, с), 7,25-7,41 (2Н, м), 7,47 (1Н, т, У-7,7 Гу), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,70-7,88 (ЗН, м), 8,17 (2Н, д, уУ-7,6 Гц), 8,37 (1Н, д, 9-81 Гц).

Приклад 539

Одержання 2-ІЗ-((З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сіхінолін-2-ілікарбоніл)аміно)піперидин- 1-іл|-2-оксоетилацетату шк ) (Ф)

Ме, М Х- Ме м о хх ОМе

Мо ;

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (284 мг, 39 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (500 мг, 1,3 ммоль), трет-бутил 3-амінопіперидин-1-карбоксилату (257 мг, 1,3 ммоль), НОВІ (203 мг, 1,5 ммоль), МУЗСО (294 мг, 1,5 ммоль), ДМФ (15 мл), 4М розчину гідрохлориду в етилацетаті (4,0 мл), ТГФ (4,0 мл), метанолу (4,0 мл), ацетоксиацетилхлориду (0,098 мл, 0,91 ммоль), триетиламіну (0,28 мл, 2,0 ммоль) і ТГФ (16 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІзв) 6: 1,64-1,88 (ЗН, м), 1,93-2,09 (1Н, м), 2,16 (ЗН, с), 3,24-3,59 (2Н, м), 3,67- 3,82 (2Н, м), 4,04-4,24 (АН, м), 4,47 (ЗН, с), 4,67-4,88 (2Н, м), 5,79-5,97 (2Н, м), 7,05 (1Н, д, 9У-7,9 Гу), 7,20-7,34 (1Н, м), 7,37-7,46 (1Н, м), 7,55 (2Н, т, 9У-7,6 Гц), 7,61-7,71 (1Н, м), 7,82 (1Н, д, 9У-7,0 Гу), 8,07- 8,16 (2Н, м), 8,26 (1Н, дд, 9У-8,2, 1,4 Гц).

Приклад 540

Одержання трет-бутил 4-(ІЗ-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-ілікарбоніл)іаміно)метил|піперидин-1-карбоксилату (6)

Ми в

Ме. М (Ф) кМе

М е

Х хх ОМе

Мо

Х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (521 мг, 69 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (500 мг, 1,3 ммоль), трет-бутил 4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (302 мг, 1,4 ммоль), НОВІ (208 мг, 1,5 ммоль), УУЗС (294 мг, 1,5 ммоль) і ДМФ (15 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5: 1,14-1,33 (2Н, м), 1,41-1,51 (9Н, м), 1,70-1,85 (ЗН, м), 2,63-2,80 (2Н, м), 3,37 (2Н, т, 9-61 Гц), 4,03-4,25 (5Н, м), 4,47 (ЗН, с), 5,89 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, 9У-8,5 Гц), 7,21-7,31 (1Н, м), 7,36-7,46 (1Н, м), 7,50-7,60 (2Н, м), 7,62-7,70 (1Н, м), 7,76 (1Н, т, 9У-5,9 Гу), 8,05-8,16 (2Н, м), 8,26 (ІН, дд, У-8,3, 1,3 Гц).

Приклад 541

Одержання трет-бутил 4-ЦЗ-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-ілікарбонілУуметил)аміно|Іпіперидин-1-карбоксилату

)

У-о

М Ж-Ме

Ме Ме )

Ме, М,

М х Ме хх ОМе мо х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (565 мг, 75 90) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (500 мг, 1,3 ммоль), трет-бутил 4-(метиламіно)піперидин-1-карбоксилату (274 мг, 1,3 ммоль), НОВІ (208 мг, 1,5 ммоль), МУБСО (294 мг, 1,5 ммоль) і ДМФ (15 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 5: 1,42-1,52 (9 Н, м), 1,65-1,86 (4Н, м), 2,56-2,97 (2Н, м), 3,03 (ЗН, с), 3,97- 4,20 (7Н, м), 4,22-4,37 (1Н, м), 4,61-4,81 (1Н, м), 5,89 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, 9У-8,5 Гц), 7,19-7,30 (1Н, м), 7,33-7,43 (1Н, м), 7,49-7,59 (2Н, м), 7,60-7,70 (1Н, м), 8,05-8,15 (2Н, м), 8,18 (1Н, д, У-7,4 Гц).

Приклад 542

Одержання 3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(піперидин-4-ілметил)-4,5-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,2-сіЇхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Ме, »

М

Х щх ОМе мМ зх

Суміш розчину сполуки Прикладу 540 (500 мг, 0,85 ммоль) і 4М розчину гідрохлориду в етилацетаті (4,0 мл) у ТГФ (4,0 мл)-метанол (4,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (4,0 мл) і метанол (8,0 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і перекристалізовували з метанол-діетиловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (356 мг, 80 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,29-1,48 (2Н, м), 1,75-1,95 (ЗН, м), 2,78-2,94 (2Н, м), 3,18-3,38 (4Н, м), 4,00 (ЗН, с), 4,31 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,27-7,42 (2Н, м), 7,44-7,53 (1Н, м), 7,59-7,69 (2Н, м), 7,72-7,81 (ІН, м), 8,07-8,22 (ЗН, м), 8,38 (1Н, дд, 9У-8,4,1,2 Гц), 8,51 (2Н, ш с).

Приклад 543

Одержання М-/1-(гідроксиацетил)піперидин-3-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

(в) що о) он

Ме, ь

ЩЕ щх ОМе мо х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 511, вказану в заголовку сполуку (69 мг, 43 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 539 (174 мг, 0,30 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (1,6 мл), ТГФ (3,2 мл) і етанолу (11 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,44-1,81 (ЗН, м), 1,84-1,96 (1Н, м), 3,29-3,61 (ЗН, м), 3,80-3,90 (1Н, м), 3,91-4,02 (АН, м), 4,04-4,17 (2Н, м), 4,35 (ЗН, с), 4,54 (1Н, т, 9У-5,4 Гц), 5,97 (2Н, с), 7,27-7,42 (2Н, м), 7,44-7,53 (1Н, м), 7,59-7,69 (2Н, м), 7,71-7,81 (1Н, м), 7,89-8,01 (1Н, м), 8,12-8,21 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, 3-8,3,11 Гу).

Приклад 544

Одержання 2--А-ІДЦЗ-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2- сі|хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)метилі|піперидин- 1-іл)-2-оксоетилацетату (в); ле

Ме, М о

М Н Х-Ме

Х о ж ОМе

М (в); х

До розчину сполуки Прикладу 542 (400 мг, 0,76 ммоль) і триетиламіну (0,29 мл, 2,1 ммоль) у ТГФ (17 мл) додавали ацетоксиацетилхлорид (0,10 мл, 0,95 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і фільтрували через аміносилікагель. Фільтрат концентрували і залишок перекристалізовували з етанол-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (321 мг, 71 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІзв) 6: 1,16-1,37 (2Н, м), 1,78-1,99 (ЗН, м), 2,18 (ЗН, с), 2,58-2,71 (1Н, м), 2,99- 3,15 (1Н, м), 3,31-3,43 (2Н, м), 3,63-3,76 (1Н, м), 4,17 (ЗН, с), 4,47 (ЗН, с), 4,57-4,66 (1Н, м), 4,73 (2Н, с), 5,89 (2Н, с), 7,01-7,08 (1Н, м), 7,20-7,33 (1ТН, м), 7,37-7,47 (1Н, м), 7,50-7,60 (2Н, м), 7,62-7,71 (1Н, м), 1,19 (1Н, т, уУ-5,9 Гц), 8,07-8,17 (2Н, м), 8,26 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,3 Гц).

Приклад 545

Одержання 2--А-ЦІЗ-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сіхінолін-2-ілікарбонілууметил)аміно|піперидин- 1-іл)-2-оксоетилацетату

(в) о 0-4

М щ,

Ме, М,

М х Ме хх ОМе

Мо х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 123, вказану в заголовку сполуку (226 мг, 40 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 541 (565 мг, 0,96 ммоль), 4М розчину гідрохлориду в етилацетаті (4,0 мл), ТГФ (4,0 мл), метанолу (4,0 мл), ацетоксиацетилхлориду (0,077 мл, 0,71 ммоль), триетиламіну (0,22 мл, 1,6 ммоль) і ТГФ (13 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 8: 1,70-1,97 (АН, м), 2,15-2,24 (ЗН, м), 2,50-2,83 (1Н, м), 3,03 (ЗН, с), 3,10- 3,33 (1Н, м), 3,63-3,86 (1Н, м), 4,02 (ЗН, с), 4,04-4,11 (ЗН, м), 4,60-4,87 (АН, м), 5,89 (2Н, с), 7,02-710 (ІН, м), 7,17-7,32 (1Н, м), 7,35-7,44 (1Н, м), 7,47-7,60 (2Н, м), 7,61-7,71 (1Н, м), 8,07-8,15 (2Н, м), 8,19 (ІН, дд, У-81, 1,3 Гу).

Приклад 546

Одержання М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|метил)-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду (6)

УА

М он

Ме, Н

Х хх ОМе

М (в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 511, вказану в заголовку сполуку (77 мг, 41 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 544 (200 мг, 0,34 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (1,8 мл), ТГФ (3,6 мл) і етанолу (13 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,99-1,26 (2Н, м), 1,65-1,93 (ЗН, м), 2,57-2,71 (1Н, м), 2,87-3,01 (1Н, м), 3,18-3,27 (2Н, м), 3,65-3,75 (1Н, м), 3,98 (ЗН, с), 4,07 (2Н, т, 9-54 Гу), 4,27-4,40 (4Н, м), 4,41-4,50 (ІН, м), 5,97 (2Н, с), 7,25-7,42 (2Н, м), 7,44-7,53 (1Н, м), 7,59-7,68 (2Н, м), 7,71-7,81 (1Н, м), 8,07 (1Н, т, 3-6,0 Гц), 8,13-8,21 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,1 Гц).

Приклад 547

Одержання М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-З-метокси-М, 1-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

(0) он

М

Ме, йо

М е

Х хх ОМе мо х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 511, вказану в заголовку сполуку (117 мг, 62 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 545 (205 мг, 0,35 ммоль), 8М водного розчину гідроксиду натрію (1,8 мл), ТГФ (3,6 мл) і етанолу (13 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5: 1,65-2,01 (4Н, м), 2,78-2,92 (1Н, м), 2,99-3,09 (ЗН, м), 3,12-3,27 (1Н, м), 3,48-3,69 (2Н, м), 3,99-4,04 (ЗН, м), 4,04-4,11 (ЗН, м), 4,14-4,30 (2Н, м), 4,61-4,88 (2Н, м), 5,89 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, У9-8,7 Гц), 7,22-7,32 (1Н, м), 7,35-7,44 (1Н, м), 7,54 (2Н, т, 9У-7,6 Гц), 7,62-7,72 (1Н, м), 8,11 (2Н, д, 9-7,6 Гц), 8,19 (1Н, дд, У-8,3, 1,3 Гц).

Приклад 548

Одержання М-(трансо-2-Кгідроксиацетил)аміно|циклогексил)-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о; (/ о) ік 5- НН он ж тОМе мо рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 508, вказану в заголовку сполуку (88 мг, 58 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Прикладу 530 (150 мг, 0,26 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,20-1,50 (6Н, м), 1,70 (2Н, ш с), 1,87 (1Н, д, 9У-11,1 Гу), 2,05 (ІН, д, 3-9,6 Гу), 3,72-3,94 (7Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,48 (1Н, т, 9У-5,7 Гц), 5,97 (2Н, с), 7,28-7,39 (2Н, м), 7,47 (1Н, т, 9У-7,8 Гц), 7,61-7,67 (ЗН, м), 7,76 (1Н, т, У-7,5 Гц), 7,83 (1ТН, д, 9У-7,8 Гц), 8,15-8,18 (2Н, м), 8,137 (1Н, д,

У-7,2 Гц).

Приклад 549

Одержання /- М-(2-(1-(гідроксиацетил)піролідин-2-іл|етил)-З3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідротієно|3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду

М о я Й Тон

М (в)

Н

Р ж тОМе

Мо р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 508, вказану в заголовку сполуку (70 мг, 51 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Прикладу 528 (150 мг, 0,25 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,50-2,00 (7Н, м), 3,00-3,15 (1Н, м), 3,30-3,45 (1Н, м), 3,55-3,70 (1Н, м), 4,02-4,25 (7Н, м), 4,52 (1Н, т, У-5,3 Гц), 6,00 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,49 (1Н, д, 9У-8,4 Гу), 7,56-7,67 (2Н, м), 7,77 (1Н, т, У9-7,2 Гц), 8,05 (1Н, д, У-7,8 Гц), 8,18 (2Н, д, 9У-7,8 Гу), 8,46 (1Н, т, 9У-5,3

Гу).

Приклад 550

Одержання /-М-/1-(гідроксиацетил)піролідин-3-іл|Іметил)-З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідротієно|З3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду (в)

Ж оон

М

(в) К-

М

5-4 хи тОМе

Мм'о рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 508, вказану в заголовку сполуку (31 мг, 29 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Прикладу 529 (120 мг, 0,20 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,58-1,76 (1Н, м), 1,90-2,10 (1Н, м), 2,50-2,65 (1Н, м), 3,11-3,17 (1Н, м), 3,30-3,65 (5Н, м), 3,99 (2Н, д, 9-42 Гу), 4,03 (ЗН, д, У-0,9 Гу), 4,46 (1Н, т, У-4,8 Гц), 6,00 (2Н, с), 7,35 (ІН, т, У-7,5 Гу), 7,49 (1Н, д, У-8,4 Гу), 7,56-7,67 (ЗН, м), 7,77 (1Н, т, У-7,5 Гу), 8,05 (1Н, д, 9У-7,5

Гц), 8,18 (ЗН, д, 9У-7,5 Гц).

Приклад 551

Одержання М-(1-(гідроксиацетил)азетидин-3-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

З х

М он

Ме. М -Н ж тОМе мо рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 508, вказану в заголовку сполуку (58 мг, 64 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Прикладу 531 (100 мг, 0,18 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 3,28-3,44 (2Н, м), 3,84-3,86 (5Н, тм), 4,22 (1Н, т, У-6,3 Гц), 4,36 (ЗН, с), 4,39-4,43 (2Н, м), 5,55 (1Н, т, У-5,7 Гу), 5,96 (2Н, с), 7,30-7,40 (2Н, м), 7,48 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,63 (2Н, т, 7,5 Гц), 7,76 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,90 (1Н, т, 9У-6,2 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,40 (1Н, дд, У-8,1,0,9 Гу).

Приклад 552

Одержання 2-(1,4-діокса-8-азаспіро(4,5|)дец-8-илкарбоніл)-3-метокси-1-метил-5-(2-оксо-2- фенілетил)-1,5-дигідро-4Н-піроло|З3,2-с|хінолін-4-ону 6; о жа

М х (8;

У ОМе

М (в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (279 мг, 60 95) у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (350 мг, 0,90 ммоль), 1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декану (154 мг, 1,1 ммоль), НОВІ (146 мг, 1,1 ммоль), МУЗСО (206 мг, 1,1 ммоль) і ДМФ (10 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,72-1,88 (АН, м), 3,64-3,77 (2Н, м), 3,82-3,96 (2Н, м), 3,98-4,02 (АН, м), 4,03 (ЗН, с), 4,09 (ЗН, с), 5,89 (2Н, ш с), 7,01-7,10 (1Н, м), 7,19-7,30 (1Н, м), 7,34-7,42 (1Н, м), 7,49-7,58 (2Н, м), 7,61-7,69 (1Н, м), 8,06-8,14 (2Н, м), 8,19 (1Н, дд, У-8,3, 1,3 Гц).

Приклад 553

Одержання /З3-метокси-1-метил-5-(2-оксо-2-фенілетил)-2-(піперазин-1-ілкарбоніл)-1,5-дигідро-4Н- піроло|3,2-с|хінолін-4-ону гідрохлориду о / х

Ме. МО Мн Неї м-ї М / хх ОМе

Мо й

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 542, вказану в заголовку сполуку (478 мг, 95 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки Прикладу 680 (571 мг, 1,0 ммоль), 4М розчину хлорводневої кислоти в етилацетаті (11 мл), етилацетату (8,0 мл) і метанолу (8,0 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 3,07-3,27 (4Н, м), 3,65-3,78 (2Н, м), 3,81-3,96 (5Н, м), 4,05 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,24-7,52 (ЗН, м), 7,57-7,68 (2Н, м), 7,71-7,81 (1Н, м), 8,08-8,24 (2Н, м), 8,35 (1Н, дд, У-8,2, 1,0 Гу), 9,20 (2Н, ш с).

Приклад 554

Одержання 2-(4-ЇЗ-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сіхінолін-2-ілікарбоніл)піперазин-1-іл)-2-оксоетилацетату (Ф) лу (в)

Ме, М о

М ХМ / о

ЇХ зе хх ОМе (в,

Мо х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 544, вказану в заголовку сполуку (34 мг, 10 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 553 (300 мг, 0,61 ммоль), ацетоксиацетилхлориду (0,081 мл, 0,76 ммоль), триетиламіну (0,23 мл, 1,7 ммоль) і ТГФ (13

МЛ). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,09 (ЗН, с), 3,43-3,79 (8Н, м), 3,91 (ЗН, с), 4,03 (ЗН, с), 4,76-4,88 (2Н, м), 5,98 (2Н, с), 7,25-7,51 (ЗН, м), 7,59-7,68 (2Н, м), 7,71-7,80 (1Н, м), 8,13-8,22 (2Н, м), 8,30-8,38 (ІН, м).

Приклад 555

Одержання 8-фтор-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Н Неї

М ї

Р

Е хх ОМе

М (в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 542, вказану в заголовку сполуку (335 мг, 83 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 673 (452 мг, 0,76 ммоль), 4М розчину гідрохлориду в етилацетаті (6,0 мл), ТГФ (4,0 мл) і метанолу (4,0 мл). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,70-1,91 (2Н, м), 1,95-2,12 (2Н, м), 2,93-3,13 (2Н, м), 3,19-3,52 (2Н, м), 3,95-4,22 (АН, м), 6,00 (2Н, с), 7,41-7,52 (1Н, м), 7,53-7,71 (ЗН, м), 7,72-7,84 (1Н, м), 7,86-8,03 (2Н, м), 8,11-8,25 (2Н, м), 8,63 (2Н, ш с).

Приклад 556

Одержання 2-І4-((8-фтор-3З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|З,2-с)хінолін-2- іл|карбоніл)аміно)піперидин-1-іл|-2-оксоетилацетату (в) о 0-4

У / Ме

М ї

З х

Е хх ОМе

М (в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 544, вказану в заголовку сполуку (161 мг, 80 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 555 (180 мг, 0,34 ммоль), ацетоксиацетилхлориду (0,046 мл, 0,42 ммоль), триетиламіну (0,13 мл, 0,93 ммоль) і ТГФ (7,5

МЛ). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,45-1,64 (2Н, м), 2,01-2,26 (5Н, м), 2,89-3,05 (1Н, м), 3,15-3,34 (1Н, м),

З3,60-3,77 (1Н, м), 4,15 (ЗН, с), 4,20-4,34 (1Н, м), 4,41-4,54 (1Н, м), 4,67-4,84 (2Н, м), 5,85 (2Н, с), 6,95- 7,04 (1Н, м), 7,16-7,24 (1Н, м), 7,51-7,62 (4Н, м), 7,64-7,74 (1Н, м), 8,06-8,14 (2Н, м).

Приклад 557

Одержання 2-І14-(Ц15-(циклогексилметил)-3-метокси-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2- сіхінолін-2-ілікарбоніл)аміно)піперидин- 1-іл|-2-оксоетилацетату

З ін

МО /о-

Ме о)

Ме. х

М ж тОМе су

Суміш сполуки Прикладу 672 (110 мг, 0,24 ммоль), бромметилциклогексану (108 мг, 0,60 ммоль), карбонату калію (72 мг, 0,60 ммоль) і ДМФ (3 мл) перемішували при 80 "С протягом 24 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат: етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (34 мг, 16 95) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,05-1,20 (5Н, м), 1,35-2,00 (9Н, м), 2,09 (ЗН, с), 2,90 (1Н, т, 9У-11,4

Гц), 3,19 (ТН, т, У-12,2 Гц), 3,70 (1Н, д, У-13,5 Гц), 3,97 (ЗН, с), 4,10-4,40 (8Н, м), 4,80 (2Н, д, 9-21 Гу), 7,30 (ІН, т, 9-7,5 Гц), 7,54-7,62 (2Н, м), 7,96 (1Н, д, У-7,8 Гу), 8,32 (1Н, д, 9-7,8 Гу).

Приклад 558

Одержання трет-бутил 4-(ЦІЗ-метокси-5-(4-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилату о) -о

МО х-Ме

Ме Ме о)

Ме. х

М ж тОМе

Мм'о

Мео .

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (6,09 г, 74 95) у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 107 (5,65 г, 14,4 ммоль) і 1-Вос-4- амінопіперидину (5,77 г, 28,80 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв) 5: 1,32-1,53 (11Н, м), 1,85 (2Н, д, 9У-10,2 Гц), 2,85-3,10 (2Н, м), 3,69 (ЗН, с), 3,88 (2Н, д, 9У-13,2 Гц), 3,95-4,05 (АН, м), 4,27 (ЗН, с), 5,52 (2Н, ш с), 6,85 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,14 (2Н, д, 9-8,7 Гу), 7,27 (1Н, т, 9У-7,1 Гу), 7,41-7,48 (2Н, м), 7,96 (1Н, д, 9-7,8 Гц), 8,32 (1Н, д, 9У-8,1 Гц).

Приклад 559

Одержання 2-І4-(З3-метокси-5-(4-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2- сіхінолін-2-ілікарбоніл)аміно)піперидин- 1-іл|-2-оксоетилацетату

Ме о 0- мо

М щ,

Ме. їх м-. А ж тОМе хо)

Мео -

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 123, вказану в заголовку сполуку (360 мг, 73 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 681 (440 мг, 0,87 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35-1,65 (2Н, м), 1,72-1,95 (2Н, м), 2,09 (ЗН, с), 2,91 (1Н, т, 9-11,7

Гц), 3,20 (1Н, т, 9У-12,0 Гц), 3,58-3,75 (АН, м), 4,00-4,20 (5Н, м), 4,27 (ЗН, с), 4,80 (2Н, д, 9-24 Гц), 5,40- 5,60 (2Н, ш), 6,86 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,14 (2Н, д, У9-8,7 Гц), 7,27 (1Н, тд, 9-71, 2,1 Гу), 7,41-7,49 (2Н, м), 8,00 (1Н, д, 9У-8,1 Гц), 8,33 (1Н, д, 9У-8,1 Гу).

Приклад 560

Одержання М-(1-(З-гідрокси-3-метилбутаноїл)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

Ме Ме о, он

С

У М

Ме, м-н зт ОМе

Мо ре

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 518, вказану в заголовку сполуку (109 мг, 60 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 77 (150 мг, 0,317 ммоль) і 3- гідрокси-З-метилбутанової кислоти (45,0 мг, 0,381 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,18 (6Н, с), 1,33-1,63 (2Н, м), 1,79-1,97 (2Н, м), 2,43-2,52 (2Н, м), 2,81-2,96 (1Н, м), 3,14-3,29 (1Н, м), 3,90-4,00 (4Н, м), 4,02-4,16 (1Н, м), 4,22-4,36 (4Н, м), 4,89 (1Н, с), 5,97 (2Н, с), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,48 (1Н, т, 9У-7,6 Гц), 7,63 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,72-7,81 (1Н, м), 7,95 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 8,17 (2Н, д, 9-7,7 Гц), 8,37 (1Н, д, 9У-8,3 Гц).

Приклад 561

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1-пропаноїлпіперидин-4-іл)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

(в;

У-Е

М

Ме, М - ж тОМе

М'о рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 123, вказану в заголовку сполуку (90,2, 81 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Прикладу 77 (100 мг, 0,212 ммоль) і пропіонілхлориду (20,2 мкл, 0,233 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,00 (ЗН, т, 9У-7,5 Гу), 1,31-1,61 (2Н, м), 1,77-1,96 (2Н, м), 2,34 (2Н, к, 97,4 Гц), 2,77-2,92 (1Н, м), 3,10-3,25 (1Н, м), 3,76-3,88 (1Н, м), 3,97 (ЗН, с), 4,01-4,14 (1Н, м), 4,19-4,29 (ІН, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,43-7,52 (1Н, м), 7,63 (2Н, т, У-7,6 Гц), 7,71-7,81 (ІН, м), 7,94 (1Н, д, 9У-7,7 Гу), 8,12-8,22 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, уУ-8,3,1,1 Гц).

Приклад 562

Одержання 8-фтор-М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідротієно|3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду з ОН

М

55

М

З

Х

Е У ОМе

І. М є) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 511, вказану в заголовку сполуку (59 мг, 39 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки Прикладу 556 (164 мг, 0,28 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,42-1,63 (2Н, м), 2,08-2,25 (2Н, м), 2,97-3,26 (2Н, м), 3,47-3,59 (1Н, м), 3,62 (ІН, т, 9У-4,2 Гу), 4,14 (ЗН, с), 4,20 (2Н, д, 9У-4,0 Гу), 4,23-4,34 (1Н, м), 4,45-4,58 (1Н, м), 5,85 (2Н, с), 6,94-7,04 (1Н, м), 7,15-7,25 (1Н, м), 7,50-7,63 (4Н, м), 7,64-7,77 (1Н, м), 8,04-8,15 (2Н, м).

Приклад 563

Одержання З3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1-піридин-4-ілпіперидин-4-іл)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М

; У

М

Ме ї

Х с ОМе

М (в) х

До розчину сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,51 ммоль), 1-піридин-4-ілпіперидин-4- аміну гідрохлориду (128 мг, 0,51 ммоль) і НОВІ (83 мг, 0,61 ммоль) у ДМФ (5,0 мл) додавали М/У5СО (118 мг, 0,61 ммоль) і триетиламін (0,Ж23 мл, 16 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 67 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим сольовим розчином і екстрагували 4 рази етилацетатом. Екстракти об'єднували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-40/60-00/0) і перекристалізовували з ТГФ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (121 мг, 43 95) у вигляді твердої речовини блідо-пурпурового кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,52-1,68 (2Н, м), 1,87-1,98 (2Н, м), 3,08 (2Н, м), 3,89 (2Н, м), 3,95 (ЗН, с), 4,04-4,17 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 6,85 (2Н, д, 9У-6,4 Гу), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,43-7,53 (ІН, м), 7,63 (2Н, м), 7,71-7,80 (1Н, м), 7,98 (ІН, д, 9У-7,7 Гц), 8,10-8,21 (4Н, м), 8,37 (1Н, д, 9-74 Гу).

Приклад 564

Одержання М-П-«гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-5-(3З-метоксибензил)-1-метил-4-оксо- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду у

М щ,

Ме, й

М

І с ОМе

М (в) пу"

Суміш сполуки Прикладу 672 (110 мг, 0,24 ммоль), З-метоксибензилхлориду (150 мг, 0,96 ммоль), карбонату калію (55 мг, 0,40 ммоль) і ДМФ (5 мл) перемішували при 80 "С протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури, додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат:етилацетат - етилацетат/метанол--10/1) і повторно осаджували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (14 мг, 10 9) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,40-1,65 (2Н, м), 1,90 (2Н, д, 9У-10,2 Гц), 2,93 (1Н, т, У-10,2 Гц), 3,19 (ІН, т, У-14,3 Гц), 3,60-3,70 (4Н, м), 4,00-4,04 (АН, м), 4,04-4,10 (2Н, м), 4,30-4,36 (4Н, м), 4,52 (1Н, т, у -5,4 Гу), 5,58 (2Н, ш с), 6,69 (1Н, д, У-8,4 Гц), 6,79 (2Н, д, У-6,3 Гц), 7,20 (1Н, т, У-8,4 Гу), 7,28 (1Н, т, 3-6,3 Гц), 7,34-7,48 (2Н, м), 7,89 (1Н, д, У-8,1 Гу), 8. 34 (1Н, д, У-8,4 Гц).

Приклад 565

Одержання З3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(2,2,6,6-тетраметилпіперидин-4-іл)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

Ме Н

Ме М

Ме о Ме

Ме. ь

М хи тОМе

М' р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (410 мг, 76 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (400 мг, 1,02 ммоль) і 4-аміно-2,2,6,6-тетраметилпіперидину (320 мг, 2,04 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) є: 0,86-1,24 (14Н, м), 1,78 (2Н, дд, 9У-12,6, 2,4 Гу), 3,96 (ЗН, с), 4,28- 4,31 (АН, м), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,47 (ЗН, м), 7,63 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,76 (2Н, т, У-6,9 Гу), 8,17 (2Н, д, 9У-7,5 Гц), 8,37 (1Н, д, У-8,4 Гц).

Приклад 566

Одержання З-метокси-1-метил-5-(2-оксо-2-фенілетил)-2-((4-охопіперидин-1-іл)укарбоніл|-1,5- дигідро-4Н-піролої|З,2-с|хінолін-4-ону о) 00

ЩЕ щх ОМе мМ й

Розчин сполуки Прикладу 552 (285 мг, 0,55 ммоль) і 5М хлорводневої кислоти (3,0 мл) у ТГФ (6,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 5М хлорводневу кислоту (1,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 5М хлорводневу кислоту (1,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 годин, і концентрували при пониженому тиску. Залишок підлуговували насиченим розчином гідрокарбонату натрію і двічі екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали водою і перекристалізовували з метанол- діетиловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (123 мг, 47 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.

"Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,78-1,93 (ЗН, м), 1,95-1,99 (1Н, м), 3,58-3,73 (2Н, м), 3,79-3,94 (2Н, м), 4,03 (ЗН, с), 4,07-4,11 (ЗН, м), 5,90 (2Н, с), 7,02-7,11 (1Н, м), 7,19-7,30 (1Н, м), 7,34-7,43 (1Н, м), 7,49- 7,58 (2Н, м), 7,61-7,70 (1Н, м), 8,07-8,14 (2Н, м), 8,16-8,26 (1Н, м).

Приклад 567

Одержання М-П1-(М, М-диметилгліцил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

Ме, х М-Ме

М

Ме, й

М

Х хх ОМе

М (в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (125 мг, 57 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-пурпурового кольору із сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,39 ммоль) і М, М-диметилгліцину (49 мг, 0,47 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,40-1,64 (2Н, м), 1,99-2,17 (2Н, м), 2,31 (6Н, с), 2,90-3,05 (1Н, м), 3,08- 3,21 (2Н, м), 3,22-3,36 (1Н, м), 3,99-4,11 (1Н, м), 4,14 (ЗН, с), 4,18-4,29 (1Н, м), 4,36-4,45 (1Н, м), 4,47 (ЗН, с), 5,88 (2Н, д, 9У-4,2 Гц), 7,05 (1Н, д, 97,7 Гц), 7,20-7,32 (1Н, м), 7,37-7,46 (1Н, м), 7,50-7,59 (2Н, м), 7,62-7,73 (2Н, м), 8,06-8,16 (2Н, м), 8,26 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,3 Гц).

Приклад 568

Одержання М-(1-(З-етоксипропаноїл)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду фу

М шк,

Ме, ь

ЩЕ с ОМе мо х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (159 мг, 70 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-пурпурового кольору із сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,39 ммоль) і З-етоксипропанової кислоти (56 мг, 0,47 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,09 (ЗН, т, 9У-7,0 Гу), 1,36-1,60 (2Н, м), 1,80-1,96 (2Н, м), 2,54-2,63 (2Н, м), 2,78-2,92 (1Н, м), 3,13-3,26 (1Н, м), 3,42 (2Н, к, 9У-6,9 Гу), 3,59 (2Н, т, 9У-6,7 Гу), 3,81-3,91 (1Н, м), 3,96 (ЗН, с), 4,02-4,14 (1Н, м), 4,18-4,27 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,44-7,53 (ІН, м), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,72-7,80 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, 9У-7,9 Гу), 8,12-8,21 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,3 Гу).

Приклад 569

Одержання М-П-«гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-5-(2-метоксибензил)-1-метил-4-оксо- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

В Х

М Он щО,

Ме. М м- ж тОМе

Мм'о й ОМе

До розчину сполуки Прикладу 570 (40 мг, 0,07 ммоль) у ТГФ (1 мл)-метанол (1 мл) додавали 2М розчин гідроксиду натрію (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.

Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Шляхом перекристалізації з етилацетат-гексан одержували вказану в заголовку сполуку (30 мг, 80 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,50-1,60 (2Н, м), 1,90 (2Н, д, 9-10,2 Гц), 2,93 (1Н, т, У-12,5 Гу), 3,15 (ІН, т, 9У-12,5 Гц), 3,67 (1Н, д, 9У-13,2 Гу), 3,95 (ЗН, с), 4,00 (ЗН, с), 4,05-4,20 (ЗН, м), 4,20-4,30 (АН, м), 4,51 (1Н, т, 9У-5,4 Гу), 5,47 (2Н, с), 6,50 (1Н, д, 9У-7,5 Гц), 6,75 (1Н, т, У-7,5 Гу), 7,09 (1Н, д, У-84 Гц), 7,21-7,31 (ЗН, м), 7,44 (1Н, т, У-7,8 Гу), 7,97 (1Н, д, У-7,8 Гц), 8. 36 (1Н, д, 9У-8,1 Гц).

Приклад 570

Одержання 2-І4-(З3-метокси-5-(2-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2- сі|хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)піперидин-1-іл|-2-оксоетилацетату

А

А (в) мо 0-4

Ме (о)

М

Х що ОМе

Мото ай

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 557, аморфну тверду речовину (90 мг) одержували із сполуки Прикладу 672 (120 мг, 0,24 ммоль), 2-метоксибензилхлориду (50 95 розчину у дихлорметані; 0,1 мл, 0,79 ммоль) і карбонату калію (110 мг, 0,79 ммоль). Шляхом перекристалізації із етилацетат-дііззопропіловий етер одержували вказану в заголовку сполуку (44 мг, 29 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,50-1,70 (2Н, м), 2,07-2,28 (5Н, м), 3,04 (1Н, т, 9У-11,1 Гу), 3,29 (ІН, т, 911,1 Гу), 3,70 (1Н, д, 9У-14,4 Гц), 3,99 (ЗН, с), 4,21-4,28 (АН, м), 4,40-4,56 (4Н, м), 4,78 (2Н, с), 5,62

(2Н, ш с), 6,77 (2Н, д, уУ-4,2 Гу), 6,95 (1Н, д, У-10,8 Гц), 7,19-7,42 (4Н, м), 7,77 (1ТН, д, 9У-7,8 Гц), 8. 25 (ІН, дд, У-8,4,1,2 Гу).

Приклад 571

Одержання // 3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4,5- дигідро-1Н-піроло|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду

М

Ме " Н хи тОМе

Мм'о р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (2,51 г, 90 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (2,22 г, 5,69 ммоль) і тетрагідротіопіран-4-іламіну (1,0 г, 8,53 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,63-1,77 (2Н, м), 1,99-2,17 (2Н, м), 2,66-2,78 (АН, м), 3,87-3,97 (4Н, м), 4,30 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,28-7,39 (2Н, м), 7,47 (1Н, тд, У-7,8, 1,2 Гц), 7,63 (2Н, т, 9У-7,5 Гу), 7,76 (ІН, т, У-8,1 Гц), 7,97 (1Н, д, 9У-8,1 Гц), 8,16-8,18 (2Н, м), 8,36 (1Н, дд, У-8,4,1,2 Гц).

Приклад 572

Одержання З-метокси-1-метил-М-(1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о

З щО,

Ме. М

М ж тОМе

Мо р

Розчин сполуки Прикладу 571 (200 мг, 0,41 ммоль) і тСРВА (що містить 70 95 води; 106 мг, 0,43 ммоль) в етилацетаті (25 мл) перемішували при 0 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску.

Шляхом перекристалізації залишку з етилацетат-гексан одержували вказану в заголовку сполуку (54 мг, 26 9о) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,88 (2Н, д, 9-12,9 Гц), 2,20 (2Н, к, 9-12,7 Гц), 2,70-3,00 (4Н, м), 3,97-4,06 (4Н, м), 4,29 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,48 (1Н, т, У-7,5 Гц), 7,63 (2Н, т, У9-7,5 Гу), 7,76 (ІН, т, 9-7,5 Гц), 8,05 (1Н, д, 9У-8,1 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,37 (1Н, д, 9У-7,5 Гу).

Приклад 573

Одержання /- М-П1-(етоксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду х ОЕЇ

М

Ме, М

М

І хх ОМе

М (6) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (134 мг, 61 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,39 ммоль) і етоксиоцтової кислоти (0,045 мл, 0,47 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,14 (ЗН, т, 9У-7,0 Гу), 1,35-1,64 (2Н, м), 1,81-1,97 (2Н, м), 2,81-2,95 (ІН, м), 3,09-3,24 (1Н, м), 3,42-3,55 (2Н, м), 3,73-3,85 (1Н, м), 3,96 (ЗН, с), 4,02-4,25 (4Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,71-7,81 (1Н, м), 7,95 (1Н, д, 9-7,7

Гу), 8,12-8,22 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, У-8,2, 1,2 Гц).

Приклад 574

Одержання З3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1-піридин-4-ілпіперидин-4-іл)-4,5- дигідро-1Н-піроло|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Мо Не ; У

М щ,

М ке Й

Х ху ОМе

І, Ме) х

Розчин сполуки Прикладу 563 (250 мг, 0,46 ммоль) і 4М розчину гідрохлориду в етилацетаті (0,114 мл, 0,46 ммоль) у метанол (3,0 мл)-етилацетат (3,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок перекристалізовували з метанол-діетиловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (45 мг, 17 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,54-1,74 (2Н, м), 1,95-2,10 (2Н, м), 3,36-3,48 (2Н, м), 3,96 (ЗН, с), 4,11-4,36 (6Н, м), 5,97 (2Н, с), 7,17-7,27 (2Н, м), 7,28-7,42 (2Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,58-7,69 (2Н, м), 7,71-7,82 (ІН, м), 8,00 (1Н, д, 9У-7,7 Гу), 8,12-8,19 (2Н, м), 8,21-8,28 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, У-8,3,1,1 Гу), 13,40 (ІН, ш с).

Приклад 575

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1-фенілпіперидин-4-іл)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М

Ме й

Х хх ОМе

МКФ) х

Розчин сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,42 ммоль), йодбензолу (0,50 мл), трісідибензиліденацетон)дипаладію (0) (38 мг, 0,042 ммоль), х-рпо5 (40 мг, 0,085 ммоль) і трет- бутоксиду натрію (102 мг, 1,1 ммоль) у трет-бутанолі (4,0 мл) перемішували при мікрохвильовому випромінюванні при 130 "С протягом 35 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-30/70-100/0) і перекристалізовували з етилацетату, одержуючи вказану в заголовку сполуку (70 мг, 30 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5: 1,67-1,85 (2Н, м), 2,09-2,25 (2Н, м), 2,92-3,08 (2Н, м), 3,53-3,69 (2Н, м), 4,06-4,25 (4Н, м), 4,48 (ЗН, с), 5,88 (2Н, с), 6,82-6,92 (1Н, м), 6,94-7,09 (ЗН, м), 7,20-7,32 (ЗН, м), 7,35- 7,46 (1Н, м), 7,49-7,59 (2Н, м), 7,61-7,81 (2Н, м), 8,03-8,16 (2Н, м), 8,26 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,3 Гц).

Приклад 576

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1-пролілпіперидин-4-іл)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Н

-а

М

НОЇ щ,

М ке Н

Х хх ОМе

І. Ше; х

До розчину сполуки Прикладу 77 (300 мг, 0,59 ммоль), 1-(трет-бутоксикарбоніл)проліну (152 мг, 0,71 ммоль) і НОВІ (96 мг, 0,71 ммоль) у ДМФ (7,5 мл) додавали МУЗСО (136 мг, 0,71 ммоль) і триетиламін (0,18 мл, 1,3 ммоль) при охолодженні на льоду, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-20/80-100/0). Одержану сполуку розчиняли у метанолі (4,5 мл), додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (4,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і перекристалізовували з метанол-діетиловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (234 мг, 65 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,37-1,69 (2Н, м), 1,69-1,84 (1Н, м), 1,84-2,05 (АН, м), 2,29-2,46 (1Н, м), 2,91-3,27 (АН, м), 3,75-3,91 (1Н, м), 3,97 (ЗН, д, 9-1,5 Гц), 4,06-4,29 (2Н, м), 4,32 (ЗН, д, 9У-3,2 Гц), 4,48-4,67 (1Н, м), 5,97 (2Н, с), 7,27-7,43 (2Н, м), 7,44-7,54 (1Н, м), 7,56-7,70 (2Н, м), 7,70-7,83 (1Н, м), 7,97 (1Н, дд, 9уУ-11,8, 7,8 Гу), 8,08-8,26 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,1 Гц), 8,93 (2Н, ш с).

Приклад 577

Одержання З3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1-піридин-4-ілпіперидин-4-іл)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду метансульфонату

М

; У

М

/ мон

М

Ме, Н

Х хх ОМе

І. М в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 574, вказану в заголовку сполуку (142 мг, 36 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки Прикладу 563 (333 мг, 0,61 ммоль), метансульфонової кислоти (0,041 мл, 0,64 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,55-1,73 (2Н, м), 1,96-2,09 (2Н, м), 2,30 (ЗН, с), 3,36-3,49 (2Н, м), 3,96 (ЗН, с), 4,14-4,37 (6Н, м), 5,97 (2Н, с), 7,17-7,27 (2Н, м), 7,28-7,42 (2Н, м), 7,43-7,52 (1Н, м), 7,57- 7,68 (2Н, м), 7,71-7,81 (1Н, м), 8,00 (1Н, д, 9-7,9 Гу), 8,11-8,19 (2Н, м), 8,21-8,28 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, у-8,2, 1,2 Гу), 13,22 (ІН, ш с).

Приклад 578

Одержання З3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1-(1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-іл|- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду 875) щі

М щ,

М

Ме, Н

Х хх ОМе

М (в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (152 мг, 53 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 28

(200 мг, 0,51 ммоль) і 1-(1,3-тіазол-2-іл)піперидин-4-аміну гідрохлориду (124 мг, 0,56 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,58-1,79 (2Н, м), 1,90-2,04 (2Н, м), 3,15-3,28 (2Н, м), 3,81-3,92 (2Н, м), 3,96 (ЗН, с), 4,03-4,18 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, 9У-3,6 Гц), 7,16 (1ТН, д, 9У-3,6 Гц), 7,21-1,А1 (2Н, м), 7,44-7,52 (1Н, м), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,70-7,82 (1Н, м), 8,00 (1Н, д, У-7,9 Гц), 8,10-8,23 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, У-8,3, 1,3 Гц).

Приклад 579

Одержання 8-фтор-М-(/1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду ді

М

КО,

Ме, М

М

Їх

Е ж ОМе

МФ) х

Розчин сполуки Прикладу 675 (300 мг, 0,57 ммоль), карбонату калію (629 мг, 4,6 ммоль) і триетиламіну (0,11 мл, 0,76 ммоль) у ДМФ (13 мл) перемішували при 100 "С протягом 5 хвилин і додавали 2-брометанол (0,16 мл, 2,3 ммоль). Після перемішування при 100 "С протягом 1,5 годин, реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували З рази етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; метанол/етилацетат-0/100-5/95) ії перекристалізовували з ТГФ-діетиловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (205 мг, 51 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,47-1,67 (2Н, м), 1,75-1,89 (2Н, м), 2,08-2,25 (2Н, м), 2,40 (2Н, т, 96,3 Гу), 2,70-2,86 (2Н, м), 3,49 (2Н, к, У-6,1 Гц), 3,74-3,89 (1Н, м), 3,97 (ЗН, с), 4,31 (ЗН, с), 4,38 (1Н, т, у-5,4 Гц), 5,97 (2Н, с), 7,28-7,40 (1Н, м), 7,40-7,49 (1Н, м), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,71-7,82 (1Н, м), 7,92 (1Н, д, 9-7,7 Гу), 8,05-8,23 (ЗН, м).

Приклад 580

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1-(тетрагідрофуран-2- ілкарбоніл)піперидин-4-іл|-4, 5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о о де щкО,

М

Ме, у Н

Х сх ОМе

Мо х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (41 мг, 17 У5) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 77 (200 мг, 0,42 ммоль) і тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (0,049 мл, 0,51 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,34-1,63 (2Н, м), 1,74-1,95 (4Н, м), 1,96-2,12 (2Н, м), 2,78-2,97 (1Н, м), 3,09-3,28 (1Н, м), 3,68-3,86 (2Н, м), 3,88-4,02 (АН, м), 4,03-4,27 (2Н, м), 4,28-4,35 (ЗН, м), 4,68 (1Н, дд, У-7,4, 5,9 Гу), 5,97 (2Н, с), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,71-7,81 (1Н, м), 7,89-8,03 (1Н, м), 8,12-8,22 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,1 Гц).

Приклад 581

Одержання З-метокси-1-метил-М-11-(4--метилсульфоніл)феніл|піперидин-4-іл)-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о

Шо)

М що ,

М

Ме й

Х сх ОМе ше)

Х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 575, вказану в заголовку сполуку (28 мг, 8,0 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 77 (260 мг, 0,55 ммоль) і 1-бром-4-(метилсульфоніл)бензолу (259 мг, 1,1 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,54-1,72 (2Н, м), 1,88-2,04 (2Н, м), 3,05-3,20 (5Н, м), 3,85-3,99 (БН, м), 4,04-4,22 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,06-7,17 (2Н, м), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,43-7,52 (1Н, м), 7,57-7,11 (АН, м), 7,72-7,82 (1Н, м), 7,99 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 8,14-8,23 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, 981,11 Гу).

Приклад 582

Одержання З-метокси-1-метил-М-(1-(2-метилпіридин-4-іл)піперидин-4-іл|-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М

М щ,

Ме, їх

М

Х хх ОМе

І ШКФ) д

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 575, вказану в заголовку сполуку (51 мг, 14 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 77 (300 мг, 0,64 ммоль) і 4-бром-2-метилпіридину (0,15 мл, 1,3 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,48-1,68 (2Н, м), 1,84-1,98 (2Н, м), 2,32 (ЗН, с), 2,95-3,14 (2Н, м), 3,80-3,91 (2Н, м), 3,95 (ЗН, с), 4,02-4,18 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 6,62-6,70 (1Н, м), 6,71-6,75 (ІН, м), 7,24-7,41 (2Н, м), 7,43-7,52 (1Н, м), 7,58-7,67 (2Н, м), 7,70-7,81 (1Н, м), 7,92-8,06 (2Н, м), 8,12- 8,22 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,1 Гц).

Приклад 583

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1-піримідин-4-ілпіперидин-4-іл)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М в, -М

М чк,

М

Ме, Й

Х хх ОМе

І. МФ) х

Розчин сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,42 ммоль), 4-хлорпіримідину (58 мг, 0,51 ммоль) і триетиламіну (0,12 мл, 0,85 ммоль) у 2-пропанолі (4,0 мл) нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 23 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і двічі екстрагували, використовуючи суміш розчинників етилацетат-метанол. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/метанол--0/100-5/95) і перекристалізовували з ТГФ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (97 мг, 42 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,44-1,65 (2Н, м), 1,88-2,02 (2Н, м), 3,10-3,24 (2Н, м), 3,95 (ЗН, с), 4,08-4,23 (1Н, м), 4,25-4,39 (5Н, м), 5,97 (2Н, с), 6,88 (1Н, дд, 9У-6,4, 1,1 Гц), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,43-7,52 (ІН, м), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,72-7,81 (1Н, м), 7,97 (1Н, д, 9У-7,9 Гу), 8,11-8,23 (ЗН, м), 8,37 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,1 Гу), 8,49 (1Н, с).

Приклад 584

Одержання 8-фтор-М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду дм

М щ,

М

Ме, Н

М

Х

Е ХУ ОМе і ШКФ) я

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 511, вказану в заголовку сполуку (103 мг, 38 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 676 (293 мг, 0,50 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,36-1,63 (2Н, м), 1,81-1,96 (2Н, м), 2,84-2,99 (1Н, м), 3,06-3,20 (1Н, м), 3,61-3,74 (1Н, м), 3,95 (ЗН, с), 4,03-4,15 (ЗН, м), 4,17-4,27 (1Н, м), 4,30 (ЗН, с), 4,52 (1Н, т, 9У-5,5 Гу), 5,97 (2Н, с), 7,30-7,40 (1Н, м), 7,41-7,49 (1Н, м), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,71-7,80 (1Н, м), 8,01 (1Н, д, 9У-7,7

Гц), 8,07-8,21 (ЗН, м).

Приклад 585

Одержання /- М-/1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|З,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

У он

М н,

Ме, М

М с ОМе

Мо

М

Зх йо

До суспензії сполуки Прикладу 672 (300 мг, 0,66 ммоль) у ДМФ (5 мл) додавали гідрид натрію (60 9о у маслі; 79 мг, 1,98 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.

До суміші додавали 2-хлорметилпіридину гідрохлорид (238 мг, 1,46 ммоль) і суміш перемішували при 60 С протягом 16 годин. Після охолодження, реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат), одержуючи 2-І4-(|З-метокси-1- метил-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-ілІкарбоніл)аміно)піперидин- 1-іл|-2-оксоетилацетат (60 мг).

До розчину 2-І4-(13-метокси-1-метил-4-оксо-5-(піридин-2-ілметил)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- сіхінолін-2-ілікарбоніліаміно)піперидин-1-іл|-2-оксоетилацетату (60 мг) у ТГФ (2 мл)-метанол (2 мл) додавали 2М розчин гідроксиду натрію (2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Шляхом перекристалізації із етилацетат- діззопропіловий етер одержували вказану в заголовку сполуку (25 мг, 4595) у вигляді бежевих кристалів.

"Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,40-1,60 (2Н, м), 1,90 (2Н, д, 9У-11,4 Гц), 2,93 (1Н, т, 9У-11,2 Гц), 3,15 (ІН, т, 9У-11,9 Гу), 3,67 (1Н, д, У-13,8 Гц), 4,01-4,29 (ТОН, м), 4,52 (1Н, т, У-5,4 Гу), 5,66 (2Н, с), 7,11 (1Н, д, У-7,8 Гц), 7,24-7,31 (2Н, м), 7,40-7 44 (2Н, м), 7,71 (ІН, тд, 9У-7,5, 1,8 Гц), 7,97 (1Н, д, У-7,8 Гу), 8,34 (ІН, д, У-8,1 Гу), 8,49-8,51 (1Н, м).

Приклад 586

Одержання /- М-/1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(піридин-4-ілметил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о он

М що,

М

Ме, Н

Їх с ОМе

І. МФ) й

ЯМ

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 585, вказану в заголовку сполуку (14 мг, 5 95) одержували у виглядів бежевих кристалів із сполуки Прикладу 672 (300 мг, 0,66 ммоль) і 4- хлорметилпіридину гідрохлориду (130 мг, 0,80 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35-1,60 (2Н, м), 1,90 (2Н, д, 9У-11,4 Гц), 2,93 (1Н, т, 9-12,4 Гц), 3,14 (ІН, т, У-14,2 Гц), 3,60-3,75 (1Н, м), 4,10-4,29 (ТОН, м), 4,45-4,60 (1Н, ш), 5,63 (2Н, с), 7,16 (2Н, д, 9-51

Гц), 7,28-7,36 (2Н, м), 7,46 (1Н, т, У-8,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 9У-7,8 Гц), 8,36 (1Н, д, У-8,4 Гу), 8,48 (2Н, д, 3-48 Гц).

Приклад 587

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду (о) м,

Ме. М

М- ж тОМе

Мо р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (204 мг, 84 90) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,51 ммоль) і 4-амінотетрагідропірану (62 мг, 0,61 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,59 (2Н, к, 9-10,0 Гу), 1,84 (2Н, д, 9У-13,5 Гц), 3,44 (2Н, т, 9У-11,0

Гц), 3,86 (2Н, д, 9У-11,4 Гц), 3,97 (ЗН, с), 4,00-4,10 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,48 (1Н, т, 9-7,5 Гу), 7,63 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,76 (ІН, т, 9У-7,1 Гц), 7,96 (1Н, д, У-7,8 Гу), 8,17 (2Н, д, 9У-7,5 Гц), 8,37 (1Н, д, 9-81 Гу).

Приклад 588

Одержання трет-бутил 4-(З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)-2-метилпіперидин-1-карбоксилату

(Ф)

Ме У-о

МО х-Ме

Ме Ме (Ф)

М

Ме Н

Їх ж тОМе

І, Ше) рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (220 мг, 75 90) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,51 ммоль) і 1-Вос-4-аміно-2-метилпіперидину (131 мг, 0,61 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,24 (ЗН, д, У-6,9 Гц), 1,41 (9Н, с), 1,65-1,95 (4Н, м), 3,13 (1Н, т,

У-10,7 Гц), 3,73 (1Н, д, У-13,2 Гц), 4,02 (ЗН, с), 4,10-4,20 (2Н, м), 4,35 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,30-7,41 (2Н, м), 7,468 (ІН, т, У9-7,2 Гц), 7,63 (2Н, т, 9У-7,5 Гу), 7,76 (1ТН, т, 9-7,5 Гц), 8,02 (1Н, д, У-6,6 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,38 (1Н, д, 9У-7,2 Гу).

Приклад 589

Одержання З-метокси-1-метил-М-(2-метилпіперидин-4-іл)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Ме н

М

ІФ)

М

Ме. с Н НС хи тОМе шо) рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 61, вказану в заголовку сполуку (163 мг, 100 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Прикладу 588 (200 мг, 0,34 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,26 (ЗН, д, 9У-6,3 Гц), 1,45-1,90 (ЗН, м), 2,08 (2Н, т, У-141 Гц), 3,04 (ІН, т, 9У-11,9 Гц), 3,96 (ЗН, с), 4,04-4,14 (1Н, м), 4,28 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,468 (ІН, д, 9У-7,8 Гу), 7,64 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,76 (1Н, т, У-7,5 Гц), 8,09 (1Н, д, У-7,8 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,37 (1Н, д, У-8,4 Гу), 8,50-8,90 (2Н, шт).

Приклад 590

Одержання М-П1-(2-гідроксиетил)-2-метилпіперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду он

Ме /Й- о, о

Ме. М м-н ж тОМе

І Шк в) р

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 79, вказану в заголовку сполуку (25 мг, 36 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Прикладу 589 (70 мг, 0,13 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,06 (ЗН, д, 9У-6,3 Гу), 1,23 (1Н, к, 9У-11,6 Гц), 1,40-1,60 (1Н, м), 1,85 (2Н, д, 9У-10,8 Гу), 2,21-2,32 (ЗН, м), 2,74-2,83 (1Н, м), 2,96 (ІН, т, 9У-12,3 Гц), 3,45-3,51 (2Н, м), 3,70- 3,90 (1Н, м), 3,98 (ЗН, с), 4,30-4,38 (4Н, м), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,45 (2Н, м), 7,48 (ІН, д, 9-7,5 Гу), 7,63 (2Н, т, 9У9-7,5 Гц), 7,74-7,84 (2Н, м), 8,17 (2Н, д, 9-7,8 Гу), 8,37 (1Н, д, уУ-8,4 Гц).

Приклад 591

Одержання М-П1-«гідроксиацетил)-2-метилпіперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду о он

Ме 3-7 о, о

Ме. М м- з тОМе

І. Ше) рі

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 130, вказану в заголовку сполуку (35 мг, 40 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Прикладу 589 (80 мг, 0,15 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,28 (ЗН, д, 9У-6,9 Гц), 1,70-1,95 (АН, м), 3,10-3,25 (1Н, м), 4,03-4,15 (7Н, м), 4,30-4,34 (4Н, м), 4,50 (1ТН, т, У-5,4 Гу), 5,98 (2Н, с), 7,30-7,41 (2Н, м), 7,49 (1Н, т, У-81 Гу), 7,63 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,76 (1Н, т, У-7,2 Гу), 8,07 (1Н, д, У-6,6 Гц), 8,17 (2Н, д, 9У-7,2 Гц), 8,38 (1Н, д, 9У-7,5 Гц).

Приклад 592

Одержання /- М-(/1-(4-ціанофеніл)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

СМ

М шк,

М ко Ц

Х хх ОМе

І М є) я

Розчин сполуки Прикладу 77 (300 мг, 0,64 ммоль), 4-фторбензонітрилу (115 мг, 0,95 ммоль) і карбонату калію (176 мг, 1,3 ммоль) у М-метилпіролідоні (3,0 мл) перемішували при 120 "С протягом 16,5 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-30/70- 100/0) і перекристалізовували з ТГФ-діетиловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (73 мг, 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,52-1,70 (2Н, м), 1,87-2,03 (2Н, м), 3,02-3,20 (2Н, м), 3,81-4,00 (БН, м), 4,03-4,20 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 6,98-7,12 (2Н, м), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,43-7,52 (1Н, м),

7,53-7,69 (4Н, м), 7,71-7,82 (1Н, м), 7,98 (1Н, д, 9У-7,9 Гу), 8,12-8,22 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, У-8,4,1,2 Гц).

Приклад 593

М он щ,

М

Ме Ц

Їх хх ОМе

І, М є)

Ше

Е Е

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 570, 2-1А-(((З-метокси-1-метил-4-оксо- 5-ІЗ-(трифторметокси)бензил|-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с)хінолін-2-ілукарбоніл)аміно|піперидин- 1-іл)- 2-оксоетилацетат (70 мг) одержували у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини із сполуки

Прикладу 672 (500 мг, 1,10 ммоль) і З-трифторметоксибензилброміду (1,0 г, 3,92 ммоль).

Розчин /2-(4-((З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(З-«(трифторметокси)бензилі-4,5-дигідро-1 Н-піролої3,2- сіхінолін-2-ілукарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)у-2-оксоетилацетату (70 мг) і карбонату калію (77 мг, 0,55 ммоль) у ТГФ (2 мл)-метанол (1 мл)-вода (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (23 мг, 4 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35-1,65 (2Н, м), 1,85-1,95 (2Н, м), 2,93 (1Н, т, 9У-11,7 Гц), 3,15 (ІН, т, у-11,7 Гу), 3,68 (1Н, д, 9У-12,3 Гц), 4,01-4,29 (ТОН, м), 4,53 (1ТН, т, 9У-5,4 Гц), 5,50-5,70 (2Н, ш), 7,16- 7,33 (АН, м), 7,41-7,47 (ЗН, м), 8,00 (1Н, д, У-8,1 Гц), 8,36 (1Н, д, 9У-8,1 Гц).

Приклад 594

Одержання М-П1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-4-оксо-5-(2-(1Н-пірол-1-іл)етил|-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіІхінолін-2-карбоксаміду трифторацетату р

М що;

М

З

СсЕСоНн щу ОМе Ше ц й

М

Х/

До 0,2М-ДМФ розчину сполуки Прикладу 667 (500 мкл, 100 мкмоль) додавали карбонат натрію (1 ммоль, 138 мг) і до одержаного розчину краплями додавали 0,3М-ДМФ розчин (500 мкл, 150 мкмоль) 1-(2-брометил)-1Н-піролілу. Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом ночі. До суміші додавали етилацетат (3 мл) і воду (2 мл), і суміш екстрагували, і органічний шар відділяли.

Етилацетат випаровували при пониженому тиску і залишок розчиняли в ацетонітрилі (500 мкл), очищали (тип трифтороцтової кислоти) за допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку. вихід: 6,9 мг

РХ-МС аналіз: степінь чистоти 84 95

МС(ЕБІяю): 495 (МАН)

Приклад 595 - Приклад 602

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 594, наведені в Таблиці 1 сполуки одержували із сполуки Прикладу 667 або Прикладу 683 і відповідного галогеніду.

Таблиця 1

Приклад Мо | структура вихід (мг) степінь | Мо (ЕВІЮ) ! | чистоти (95)

Ветттнньнях : - зони см ПП і ниви - 4 . 595 МЕ 100 498 рр і я : г: пд о (597 яд | 47 І 400 498 ЩІ

Н в й

Ме і з г Б5ов ги (100 486 ! : в | Н Н и, рани й і ув вся ве А | ! ! кох МО Мн Ниви п виш пня

ГБ ут 74 100 вм ЩІ в ри Н іст кр ! т шин лиш шини ши ши 600 | Шк ЩЕ в |525

ОВ і те й ! ; ри седан Н

Ї ов І | і

Може Н

У ШИ ет зи | 97 558 . : в рок Ї і 1

Шо

СОМ НВ ; вия і их 7 7 нення й па У УЧИ 602 7 183 100 Ба?

Н Що «я | !

В | ан сежо, ще Н

Приклад 603

Одержання етил (2-Ц1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|Ікарбамоїл)-3-метокси-1-метил-4-оксо-1,4- дигідро-5Н-піроло|3,2-с|хінолін-5-іл)уацетату в) ОН

М щк,

М

Ме, Н

ЩЕ ху ОМе

І ШКФ) о - СЕ.СОН

ОБ

До 0,2М-ДМФ розчину сполуки Прикладу 672 (500 мкл, 100 мкмоль) додавали карбонат натрію (1 ммоль, 138 мг) і до одержанного розчину краплями додавали 2М-ОМЕ розчин (500 мкл, 1 ммоль) етилбромацетату. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Після завершення реакції, випаровували ДМФ, використовуючи центрифугальний вакуумний концентратор при нагріванні при 60"С. До залишку додавали ацетонітрил-ДМСО (1:11, 500 мкл) і нерозчинний матеріал відфільтровували. Фільтрат очищали (тип карбонату амонію) за допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку. вихід: 2,9 мг

РХ-МС аналіз: степінь чистоти 97 Фо

МС(ЕЗІ я): 499 (МАН)

Приклад 604 - Приклад 618

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 594, наведені в Таблиці 2 сполуки одержували із сполуки Прикладу 672 і відповідного галогеніду.

Таблиця 2

Приклад Ме структура вихіді(мМг) о степінь ме (ЕВ . чистоти (95) рон п понаании 6о4 | і 7.3 | 100 499 ! | ни і

Гвеши

І ев зи

Е нед : :

й і ре пе | І щи я ка | | 547 ш ноша тлу 5 Н я й паю,

ШИ

"чини ши меси | й рр шш од | 9 -

Е род Ж о і : не ше

А 7 шк шк С | " оо : і- | ше Н Е 615: уаденя 4 о 5.3 пи чи | і : ме у ЩІ го сфе ско | щ ав що

Щі а ще и | 100 - ре | | 83

Шо | В

І в17 пенні ніннсінння ши чни ам сн ще і | |10о речи оси | | і

В з : ни ни ши ши

Е і ЕВ р вів | Не жй во 100 495 шо ! | нені Н і Н оре | ' шини ин Тининиишшш

Приклад 619

Одержання З3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1-піридин-З-ілпіперидин-4-іл)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М чо,

М

Ме Н

Х хх ОМе

І. М є, х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 575, вказану в заголовку сполуку (19 мг, 5,4 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 77 (300 мг, 0,64 ммоль) і З-бромопіридину (0,50 мл, 5,2 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,58-1,81 (2Н, м), 1,89-2,04 (2Н, м), 2,90-3,04 (2Н, м), 3,64-3,77 (2Н, м), 3,97 (ЗН, с), 4,00-4,13 (1Н, м), 4,32 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,15-7,25 (1Н, м), 7,27-7,41 (ЗН, м), 7,42-7,52 (ІН, м), 7,57-7,68 (2Н, м), 7,71-7,82 (1Н, м), 7,93-8,04 (2Н, м), 8,11-8,21 (2Н, м), 8,30-8,43 (2Н, м).

Приклад 620

Одержання З3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(1-піридин-2-ілпіперидин-4-іл)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду ух -М

М щк,

М

Ме, Н

Х хх ОМе

І, МКФ) х

Розчин сполуки Прикладу 77 (284 мг, 0,60 ммоль), 2-йодпіридину (0,13 мл, 1,2 ммоль) і карбонату калію (208 мг, 1,5 ммоль) у ДМФ (3,0 мл) перемішували при 90 "С протягом 5,5 годин. До реакційної суміші додавали 2-бромпіридин (0,23 мл, 2,5 ммоль) і триетиламін (0,49 мл, 3,5 ммоль), і суміш перемішували при мікрохвильовому випромінюванні при 165 "С протягом 1 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-30/70-100/0) і перекристалізовували з ТГФ-діетиловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (38 мг, 12 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,45-1,65 (2Н, м), 1,86-2,00 (2Н, м), 2,99-3,14 (2Н, м), 3,95 (ЗН, с), 4,03-4,14 (1Н, м), 4,16-4,26 (2Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 6,61 (1Н, дд, 9У-6,8, 5,1 Гу), 6,87 (1Н, д, 928,7 Гц), 7,26-7,42 (2Н, м), 7,43-7,57 (2Н, м), 7,59-7,68 (2Н, м), 7,70-7,81 (1Н, м), 7,97 (1Н, д, У-7,9 Гу), 8,08-8,21 (ЗН, м), 8,37 (1Н, д, 9-:7,7 Гц).

Приклад 621

Одержання //- М-/1-(2-ціанофеніл)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М СМ щк,

Х хх ОМе і МКФ) я

Розчин сполуки Прикладу 77 (300 мг, 0,59 ммоль), 2-фторбензонітрилу (0,50 мл, 4,6 ммоль) і триєтиламіну (0,50 мл, 3,6 ммоль) у ДМФ (3,5 мл) перемішували при мікрохвильовому випромінюванні при 130 "С протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали 2-бромбензонітрил (143 мг, 1,2 ммоль) і карбонат калію (208 мг, 1,5 ммоль), і суміш перемішували при мікрохвильовому випромінюванні при 165 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-50/50-100/0) і перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (74 мг, 22 905) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,72-1,89 (2Н, м), 1,97-2,10 (2Н, м), 2,94-3,08 (2Н, м), 3,43-3,54 (2Н, м), 3,95-4,14 (АН, м), 4,32 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,05-7,13 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, 9-81 Гу), 7,28-7,42 (2Н, м), 7,44-7,52 (1Н, м), 7,56-7,81 (5Н, м), 8,06 (ІН, д, 9У-7,9 Гц), 8,14-8,23 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, У-8,3,1,1 Гу).

Приклад 622

Одержання /- М-/1-(3З-ціанофеніл)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|З,2-с|хінолін-2г-карбоксамідуї

Су»

М щ,

М

Ме, Ц

Х

ХУ ОМе

І Шо) й

Розчин сполуки Прикладу 77 (300 мг, 0,59 ммоль), З-бромбензонітрилу (143 мг, 1,2 ммоль), трісідибензиліденацетон)ідипаладію (0) (54 мг, 0,059 ммоль), х-рпо5 (56 мг, 0,12 ммоль), трет- бутоксиду натрію (142 мг, 1,5 ммоль) і триетиламіну (0,082 мл, 0,59 ммоль) у 2-бутаноні (4,0 мл) перемішували при мікрохвильовому випромінюванні при 130 "С протягом 40 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-40/60-100/0) і перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (25 мг, 7,4 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,58-1,74 (2Н, м), 1,88-2,01 (2Н, м), 2,94-3,07 (2Н, м), 3,71-3,83 (2Н, м), 3,96 (ЗН, с), 4,00-4,12 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,10-7,16 (1Н, м), 7,27-7,42 (5Н, м), 7,44-7,52 (ІН, м), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,71-7,80 (1Н, м), 7,99 (1Н, д, 9-7,9 Гу), 8,11-8,22 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, 9У-8,3, 11 Гу.

Приклад 623

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-11-(2-«трифторметил)піридин-4- іл|Іпіперидин-4-іл)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М

М щ,

М

Ме, й

Х хх ОМе

І МФ) я

Розчин сполуки Прикладу 77 (300 мг, 0,59 ммоль), карбонату калію (204 мг, 1,5 ммоль) і триетиламіну (0,082 мл, 0,59 ммоль) у ДМФ (3,0 мл) нагрівали до 80 "С, додавали 4-бром-2- (трифторметил)піридин (133 мг, 0,59 ммоль) і суміш перемішували при 100 "С протягом 23 годин.

Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували З рази етилацетатом. Екстракт сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-50/50-100/0) і перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (126 мг, 35 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,52-1,70 (2Н, м), 1,89-2,02 (2Н, м), 3,11-3,25 (2Н, м), 3,90-4,07 (БН,

м), 4,10-4,24 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,08 (1ТН, дд, 9У-6,1, 2,5 Гц), 7,21-7,27 (1Н, м), 7,27-7,41 (2Н, м), 7,43-7,52 (1Н, м), 7,57-7,67 (2Н, м), 7,72-7,80 (1Н, м), 7,98 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 8,13-8,21 (2Н, м), 8,27 (1Н, д, 9У-5,9 Гц), 8,37 (1Н, дд, У-8,2, 1,2 Гц).

Приклад 624

Одержання М-(1-(2-ціанопіридин-4-іл)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М

Ме, і

Х сх ОМе

І М є); й

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 623, вказану в заголовку сполуку (70 мг, 21 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 77 (300 мг, 0,59 ммоль) і 4-йодпіридин-2-карбонітрилу (136 мг, 0,59 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,50-1,69 (2Н, м), 1,86-1,98 (2Н, м), 3,10-3,25 (2Н, м), 3,90-4,05 (5Н, м), 4,08-4,24 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,10 (1Н, дд, 9-61, 2,7 Гу), 7,25-7,42 (2Н, м), 7,43-7,55 (2Н, м), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,71-7,80 (1Н, м), 7,97 (1Н, д, 957,7 Гу), 8,11-8,27 (ЗН, м), 8,37 (1Н, дд, 9У-8,3, 11 Гу.

Приклад 625

Одержання М-І(4-(гідроксиметил)циклогексил|-З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду он

М

Ме, й

Х с ОМе і ШКФ) я

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (165 мг, 64 95) у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,51 ммоль) і (4-аміноциклогексил)метанолу (130 мг, 1,0 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,92-1,10 (2Н, м), 1,21-1,43 (ЗН, м), 1,72-1,86 (2Н, м), 1,89-2,02 (2Н,

М), 3,24 (2Н, т, У-5,8 Гу), 3,66-3,83 (1Н, м), 3,96 (ЗН, с), 4,31 (ЗН, с), 4,42 (1Н, т, 9У-5,3 Гу), 5,97 (2Н, с), 7,25-1,41 (2Н, м), 7,42-7,53 (1Н, м), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,71-7,85 (2Н, м), 8,10-8,22 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, 3-8,3,11 Гу).

Приклад 626

Одержання М-(1-(6-ціанопіридин-3-іл)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-

фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

СМ

; їх

М шк ,

М

Ме Й

Х хх ОМе

МФ) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 623, вказану в заголовку сполуку (52 мг, 15 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки Прикладу 77 (300 мг, 0,59 ммоль) і 5-бромопіридин-2-карбонітрилу (119 мг, 0,65 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,56-1,74 (2Н, м), 1,88-2,02 (2Н, м), 3,10-3,25 (2Н, м), 3,91-4,04 (БН, м), 4,06-4,22 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,25-7,52 (АН, м), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,71-7,81 (2Н, м), 7,98 (ІН, д, У-7,9 Гу), 8,12-8,21 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, У-8,3, 1,1 Гц), 8,46 (1Н, д, 9У-2,8 Гц).

Приклад 627

Одержання М-П1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-5-|(б-метилпіридин-2- ілуметил|-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду 6) он

М щк,

М

Ме, Й

Х с ОМе ше)

М. Ме че -

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 570, 2-А4-(((3-метокси-1-метил-5-|(6- метилпіридин-2-іл)метил|-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-с)хінолін-2-ілукарбоніл)аміно|піперидин-1- іл)у-2-оксоетилацетат (80 мг) одержували у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини із сполуки

Прикладу 672 (300 мг, 0,66 ммоль), 2-(хлорметил)-6б-метилпіридину гідрохлориду (940 мг, 5,28 ммоль) і карбонату цезію (2,18 г, 6,60 ммоль).

Розчин /2-14-((З-метокси-1-метил-5-|(6б-метилпіридин-2-ілуметил|-4-оксо-4,5-дигідро-1Н-піролої|3,2- сіхінолін-2-ілукарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)у-2-оксоетилацетату (80 мг) і карбонату калію (100 мг, 0,71 ммоль) у ТГФ (2 мл)-метанол (1 мл)-вода (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізовували 3 етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (37 мг, 11 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,40-1,60 (2Н, м), 1,90 (2Н, д, 9У-9,6 Гц), 2,47 (ЗН, с), 2,93 (1Н, т,

9У-11,7 Гу), 3,14 (1ТН, т, 9У-11,6 Гу), 3,67 (1Н, д, У-12,9 Гц), 3,99-4,29 (ТОН, м), 4,52 (1Н, т, У-5,4 Гц), 5,59 (2Н, с), 6,71 (ІН, д, У-7,8 Гц), 7,12 (1Н, д, 9У-7,8 Гц), 7,29 (1Н, т, 9У-7,5 Гу), 7,37-7,48 (2Н, м), 7,55 (1Н, т, 9У-7,8 Гц), 7,98 (1Н, д, У9-7,8 Гц), 8,35 (1Н, д, 9У-7,2 Гц).

Приклад 628

Одержання // 5-(2-хлорбензил)-М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду (6) он

М

В,

М

Ме Й

Х хх ОМе

М (6)

В -

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 570, 2-(4-(15-(2-хлорбензил)-3- метокси-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2-с|хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)піперидин- 1-іл|-2- оксоетилацетат (80 мг) одержували у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини із сполуки

Прикладу 672 (300 мг, 0,66 ммоль), 2-хлорбензилхлориду (1,06 г, 6,60 ммоль) і карбонату цезію (2,18 г, 6,60 ммоль).

Розчин 2-І4-(15-(2-хлорбензил)-3-метокси-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с)хінолін-2- іл|карбоніл)аміно)піперидин-1-іл|-2-оксоетилацетату (80 мг) і карбонату калію (100 мг, 0,71 ммоль) у

ТГФ (2 мл)-метанол (1 мл)-вода (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.

Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом.

Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (8 мг, 2 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,40-1,60 (2Н, м), 1,90 (2Н, д, 9У-12,3 Гц), 2,93 (1Н, т, У-11,0 Гу), 3,15 (ІН, т, 9У-11,6 Гу), 3,68 (1Н, д, У-13,5 Гц), 3,99-4,34 (1ОН, м), 4,52 (1Н, т, У-5,4 Гу), 5,58 (2Н, с), 6,59 (1Н, д, 9-7,5 Гц), 7,14-7,20 (2Н, м), 7,27-7,34 (2Н, м), 7,47 (1Н, т, У-7,8 Гц), 7,57 (1ТН, д, 9У-8,1 Гц), 7,99 (ІН, д,

У-7,8 Гц), 8,39 (1Н, д, У-8,4 Гц).

Приклад 629

Одержання М-П1-«(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-5-Ц2-метил-6- (трифторметил)піридин-3-іл|метил)-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду вч

М щк,

М

Ме, Й

Х хх ОМе

М (6) сх - Е

Ме М Е

Е

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 570, 2-(4-1(3-метокси-1-метил-5-Це- метил-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піролої|З,2-с)хінолін-2- іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-2-оксоетилацетат (50 мг) одержували у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини із сполуки Прикладу 672 (300 мг, 0,66 ммоль), З-хлорметил-2-метил-6- трифторметилпіридину (980 мг, 4,68 ммоль) і карбонату цезію (1,09 г, 3,30 ммоль).

Розчин 2-(4-Ц(З-метокси-1-метил-5-Ц2-метил-6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-4-оксо-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-сі|хінолін-2-іл/укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-2-оксоетилацетату (50 2 міг) і карбонату калію (55 мг, 0,40 ммоль) у ТГФ (2 мл)-метанол (1 мл)-вода (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (19 мг, 5 905) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,40-1,60 (2Н, м), 1,89 (2Н, д, 9У-13,5 Гц), 2,77 (ЗН, с), 2,92 (1Н, т, 3У-9,9 Гц), 3,14 (1ІН, т, 9У-11,4 Гу), 3,68 (ІН, д, 9У-12,9 Гц), 3,98 (ЗН, с), 4,00-4,33 (7Н, м), 4,52 (1Н, т, у-5,4 Гу), 5,62 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, 9-7,8 Гц), 7,29-7,36 (2Н, м), 7,47 (1Н, т, У-7,5 Гц), 7,54 (1Н, д, 9-81

Гц), 7,99 (ТН, д, 9У-7,5 Гц), 8,40 (1Н, д, У-6,9 Гц).

Приклад 630

Одержання // 5-(4-хлорбензил)-М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду в) он

М шк,

Х хх ОМе

І. М є) цен

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 570, 2-(4-(15-(4-хлорбензил)-3- метокси-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2-с|хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)піперидин- 1-іл|-2- оксоетилацетат (60 мг) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 672 (200 мг, 0,44 ммоль), 4-хлорбензилхлориду (708 мг, 4,40 ммоль) і карбонату цезію (572 г, 1,76 ммоль).

Розчин 2-І4-(15-(4-хлорбензил)-3-метокси-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с)хінолін-2- іл|карбоніл)іаміно)піперидин-1-іл|-2-оксоетилацетату (60 мг) і карбонату калію (72 мг, 0,52 ммоль) у

Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (7 мг, 2 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,40-1,60 (2Н, м), 1,90 (2Н, д, 9У-10,8 Гц), 2,93 (1Н, т, У-12,0 Гу), 3,15 (ІН, т, У-12,0 Гу), 3,68 (1Н, д, 9У-13,5 Гц), 4,01-4,34 (ТОН, м), 4,52 (1Н, т, 9-5,4 Гу), 5,59 (2Н, ш с), 7,20- 7,49 (7Н, м), 7,99 (1Н, д, У-5,4 Гц), 8,35 (1Н, д, У-8,1 Гу).

Приклад 631

Одержання М-(1-(2-карбамоїлпіридин-4-іл)/піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М (6) / х - МН,

М щ,

М

Ме й

Х

ХУ ОМе

І ШКФ) й

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 623, вказану в заголовку сполуку (58 мг, 17 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-червоного кольору із сполуки Прикладу 77 (300 мг, 0,59 ммоль) і 4-бромопіридин-2-карбоксаміду (119 мг, 0,59 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,52-1,72 (2Н, м), 1,88-2,05 (2Н, м), 3,07-3,24 (2Н, м), 3,86-4,03 (5Н, м), 4,07-4,22 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,96 (2Н, с), 6,93-7,08 (1Н, м), 7,25-7,41 (2Н, м), 7,43-7,54 (ЗН, м), 7,56-7,68 (2Н, м), 7,70-7,82 (1Н, м), 7,91-8,04 (2Н, м), 8,10-8,25 (ЗН, м), 8,37 (1Н, дд, У-8,3, 1,1 Гц).

Приклад 632

Одержання З-метокси-ІМ-(1-(2-метоксипіридин-4-іл)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М

М щ,

М

Ме, Н

Х хх ОМе

І МКФ) й

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 575, вказану в заголовку сполуку (51 мг, 15 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 77 (300 мг, 0,59 ммоль) і 4-бром-2-метоксипіридину (122 мг, 0,65 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,49-1,70 (2Н, м), 1,85-2,00 (2Н, м), 2,98-3,12 (2Н, м), 3,73-3,88 (5Н, м), 3,95 (ЗН, с), 4,03-4,18 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 6,15 (1Н, д, У-2,3 Гц), 6,59 (1Н, дд, 9-62, 2,3

Гц), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,43-7,52 (1Н, м), 7,57-7,68 (2Н, м), 7,71-7,84 (2Н, м), 7,96 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 8,09- 8,23 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, 9У-8,3, 1,1 Гц).

Приклад 633

Одержання З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-11-І6-«трифторметил)піридин-3- іл|Іпіперидин-4-іл)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

СЕ, іх ; м

М щк,

М

Ме Й

Х хх ОМе і, ше) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 623, вказану в заголовку сполуку (51 мг, 14 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки Прикладу 77 (300 мг, 0,59 ммоль) і 5-бром-2-(трифторметил)піридину (147 мг, 0,65 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,59-1,77 (2Н, м), 1,91-2,02 (2Н, м), 3,07-3,20 (2Н, м), 3,86-4,00 (БН, м), 4,05-4,20 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,97 (2Н, с), 7,27-7,А1 (2Н, м), 7,43-7,52 (2Н, м), 7,58-7,67 (ЗН, м), 7,712-7,80 (ІН, м), 7,98 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 8,13-8,20 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, 9У-8,2, 1,0 Гу), 8,46 (1Н, д, 9У-2,8

Гу).

Приклад 634

Одержання З3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-11-(2-(трифторметил)піримідин-4- іл|Іпіперидин-4-іл)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М

/ У-се, -М

М що,

М ке Н х хх ОМе

І. шк в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 623, вказану в заголовку сполуку (210 мг, 58 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-червоного кольору із сполуки Прикладу 77 (300 мг, 0,59 ммоль) і 4-хлор-2-«-«трифторметил)піримідину (129 мг, 0,71 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,48-1,69 (2Н, м), 1,91-2,07 (2Н, м), 3,17-3,30 (2Н, м), 3,96 (ЗН, с), 4,10-4,52 (6Н, м), 5,97 (2Н, с), 7,12 (1Н, д, У-6,4 Гу), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,43-7,52 (1Н, м), 7,57-7,68 (2Н, м), 7,71-7,81 (1Н, м), 7,97 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 8,11-8,22 (2Н, м), 8,27-8,45 (2Н, м).

Приклад 635

Одержання З-метокси-1-метил-М-11-(2-(метилкарбамоїл)піридин-4-іл|піперидин-4-іл)-4-оксо-5-(2- оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М (Ф) / хХ - М-Ме

М Н

М

Ме, Й

Х с ОМе

І М є) й

До розчину 4-хлорпіридин-2-карбонової кислоти (200 мг, 1,3 ммоль), метиламіну гідрохлориду (103 мг, 1,5 ммоль), НОВІ (205 мг, 1,5 ммоль) і триетиламіну (0,42 мл, 3,0 ммоль) у ДМФ (3,0 мл) додавали

МІЗСО (292 мг, 1,5 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували через аміносилікагель і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у ДМФ (3,0 мл), додавали сполуку Прикладу 77 (300 мг, 0,59 ммоль), карбонат калію (204 мг, 1,5 ммоль) і триетиламін (0,082 мл, 0,59 ммоль), і суміш перемішували при 100 С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і двічі екстрагували, використовуючи суміш розчинників етилацетат-ТГФ.

Екстракт сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-40/60-100/0) ії перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (40 мг, 11 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5: 1,52-1,72 (2Н, м), 1,90-2,05 (2Н, м), 2,79 (ЗН, д, У-4,9 Гц), 3,09-3,22 (2Н, м), 3,88-4,02 (5Н, м), 4,07-4,22 (1Н, м), 4,31 (ЗН, с), 5,96 (2Н, с), 7,01 (1Н, дд, 9У-6,0, 2,68 Гц), 7,25- 7Т,А1 (2Н, м), 7,43-7,52 (2Н, м), 7,57-7,68 (2Н, м), 7,70-7,81 (1Н, м), 7,98 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 8,11-8,24 (ЗН, м), 8,37 (1Н, дд, уУ-8,3, 1,1 Гу), 8,53-8.70 (1Н, м).

Приклад 636

Одержання М-П1-«гідроксиацетил)-З-метилпіперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду ) он б і;

М Ме

Ме Ц

Х хх ОМе і МФ) я

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 130, вказану в заголовку сполуку (21 мг, 22 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 678 (83 мг, 0,17 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 0,82-1,02 (ЗН, м), 1,55-2,40 (ЗН, м), 3,14-3,77 (АН, м), 3,93-4,05 (ЗН,

м), 4,07-4,17 (2Н, м), 4,20-4,41 (4Н, м), 4,45-4,57 (1Н, м), 5,98 (2Н, с), 7,25-7,42 (2Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,71-7,80 (1Н, м), 7,85-8,05 (1Н, м), 8,10-8,24 (2Н, м), 8,38 (1Н, дд, 9У-8,4, 1,2 Гц).

Приклад 637

Одержання З-метокси-1-метил-М-(1-(2-метилпіримідин-4-іл)піперидин-4-іл|-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М

/ У-ме -М

М н,

М ке Н

Х хх ОМе

І. М в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 623, одержували вказану в заголовку сполуку (130 мг, 59 95) у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору із сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,39 ммоль) і 4-хлор-2-метилпіримідину (61 мг, 0,47 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,44-1,62 (2Н, м), 1,85-2,01 (2Н, м), 2,36 (ЗН, с), 3,06-3,23 (2Н, м), 3,96 (ЗН, с), 4,06-4,23 (1Н, м), 4,24-4,41 (5Н, м), 5,97 (2Н, с), 6,68 (1Н, д, 9У-6,4 Гц), 7,25-7,42 (2Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,57-7,69 (2Н, м), 7,71-7,82 (1Н, м), 7,96 (1Н, д, 9-7,9 Гц), 8,08 (1Н, д, 9У-6,2 Гц), 8,13- 8,22 (2Н, м), 8,37 (1ТН, д, 9У-7,6 Гц).

Приклад 638

Одержання З-метокси-1-метил-М-(/1-(6-метилпіримідин-4-іл)піперидин-4-іл|-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

Ме

М в, -М

М щк,

М

Ме, Й

Х с ОМе і МКФ) зх

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 623, вказану в заголовку сполуку (137 мг, 62 95) одержували у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору із сполуки Прикладу 77 (200 мг, 0,39 ммоль) і 4-хлор-6-метилпіримідину (61 мг, 0,47 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,44-1,64 (2Н, м), 1,85-2,01 (2Н, м), 2,26 (ЗН, с), 3,05-3,23 (2Н, м), 3,95 (ЗН, с), 4,07-4,23 (1Н, м), 4,24-4,39 (5Н, м), 5,97 (2Н, с), 6,77 (1Н, с), 7,25-7,42 (2Н, м), 7,43-7,53

(ІН, м), 7,57-7,69 (2Н, м), 7,70-7,82 (1Н, м), 7,96 (1Н, д, 9-7,9 Гц), 8,11-8,23 (2Н, м), 8,32-8,45 (2Н, м).

Приклад 639

Одержання /- 1-етил-М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду ) он

М

М ще й

Х хх ОМе

І М є) й

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 140, вказану в заголовку сполуку (42 мг, 22 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 120 (140 мг, 0,35 ммоль) і 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-2-оксоетанолу гідрохлориду (81 мг, 0,42 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,39-1,61 (5Н, м), 1,82-1,98 (2Н, м), 2,84-3,01 (1Н, м), 3,06-3,21 (1Н, м), 3,59-3,74 (1Н, м), 3,96 (ЗН, с), 4,03-4,14 (ЗН, м), 4,16-4,28 (1Н, м), 4,51 (1Н, т, У-5,4 Гц), 4,82 (2Н, к, уУ7,1 Гц), 5,98 (2Н, с), 7,30-7,42 (2Н, м), 7,43-7,52 (1Н, м), 7,59-7,68 (2Н, м), 7,71-7,81 (1Н, м), 8,03 (1Н, д, 9-7,7 Гу), 8,12-8,25 (ЗН, м).

Приклад 640

Одержання М-(1-(гідроксиацетил)азепан-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду (в) «ЖК оон в)

М

Ме й

Х хх ОМе

І М в) х

Суміш розчину сполуки Допоміжного Прикладу 123 (220 мг, 0,70 ммоль) і 8М водного розчину гідроксиду натрію (0,36 мл) в етанол (3,0 мл)-вода (3,0 мл) перемішували протягом 30 хвилин при охолодженні на льоду. Реакційну суміш нейтралізували ТМ хлорводневою кислотою, перемішували протягом 10 хвилин при охолодженні на льоду і двічі екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (2,0 мл) і додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і концентрували при пониженому тиску. До розчину залишку, сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,51 ммоль), НОВІ (90 мг, 0,67 моль) і триетиламіну (0,22 мл, 1,6 ммоль) у ДМФ (5,0 мл) додавали М/5СО (128 мг, 0,67 ммоль) при охолодженні на льоду, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 62 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-80/20-100/0) і перекристалізовували з ТГФ-діетиловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (122 мг, 44 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,55-1,92 (5Н, м), 1,93-2,11 (1Н, м), 3,25-3,45 (2Н, м), 3,47-3,55 (1Н, м), 3,63-3,80 (1Н, м), 3,92-4,06 (4Н, м), 4,07-4,18 (2Н, м), 4,25-4,36 (ЗН, м), 4,43 (1Н, т, 9У-4,7 Гц), 5,97 (2Н, с), 7,24-7,42 (2Н, м), 7,43-7,52 (1Н, м), 7,58-7,67 (2Н, м), 7,71-7,81 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, 9-81 Гу), 8,12-8,22 (2Н, м), 8,37 (1 Н, д, 9-7,9 Гц).

Приклад 641

Одержання М-/1-(2-гідроксиетил)азепан-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду мон що

Х хх ОМе

МФ) я

Розчин сполуки Допоміжного Прикладу 122 (157 мг, 0,73 ммоль) і карбонату калію (607 мг, 4,4 ммоль) у ДМФ (6,0 мл) перемішували при 100 "С протягом 5 хвилин, до реакційної суміші додавали 2- брометанол (0,16 мл, 2,2 ммоль) і суміш перемішували при 100 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою, додавали насичений сольовий розчин і суміш екстрагували 4 рази етилацетатом.

Екстракти об'єднували, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; метанол/етилацетат-0/100- 5/95). Залишок розчиняли в етилацетаті (2,0 мл) і додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (2,0 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і концентрували при пониженому тиску. До розчину залишку, сполуки Допоміжного Прикладу 28 (200 мг, 0,51 ммоль) і триетиламіну (0,27 мл, 1,9 ммоль) у ДМФ (5,0 мл) додавали ОМТ-ММ (167 мг, 0,61 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 62 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і водою, і екстрагували етилацетатом.

Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-50/50-100/0) і перекристалізовували з етанол-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (75 мг, 28 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,49-2,01 (6Н, м), 2,53-2,84 (6Н, м), 3,44-3,56 (2Н, м), 3,90-4,03 (ЗН, м), 4,14-4,41 (5Н, м), 5,97 (2Н, с), 7,25-7,42 (2Н, м), 7,43-7,53 (1 Н, м), 7,57-7,69 (2Н, м), 7,71-7,82 (1Н, м), 8,04 (1Н, д, 9У-8,3 Гу), 8,11-8,23 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд, 9У-8,3,1,1 Гц).

Приклад 642

Одержання 2-К(4-амінопіперидин-1-іл)укарбоніл|-З-метокси-1-метил-5-(2-оксо-2-фенілетил)-1,5- дигідро-4Н-піроло|3,2-с|хінолін-4-ону гідрохлориду

Ме Мо-т- не

М

Х с ОМе

М (6) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 542, вказану в заголовку сполуку (119 мг, 79 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 679 (170 мг, 0,30 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,36-1,73 (2Н, м), 1,84-2,15 (2Н, м), 2,83-3,04 (1Н, м), 3,08-3,30 (2Н, м), 3,77-3,95 (АН, м), 4,00 (ЗН, с), 4,45-4,68 (1Н, м), 5,98 (2Н, с), 7,24-7,52 (ЗН, м), 7,58-7,70 (2Н, м), 7,71-7,81 (1Н, м), 8,00 (ЗН, ш с), 8,13-8,23 (2Н, м), 8,33 (1Н, дд, 9-82, 1,0 Гу).

Приклад 643

Одержання М-/1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|/1,8|Інафтиридин-2-карбоксаміду 6) ОН

М що,

М

Ме, Н

Х аз ОМе ря

М іх М в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 141, вказану в заголовку сполуку (141 мг, 69 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 131 (150 мг, 0,38 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 1,32-1,65 (2Н, м), 1,81-1,97 (2Н, м), 2,81-3,01 (1Н, м), 3,04-3,22 (1Н, м), 3,63-3,74 (1Н, м), 3,98 (ЗН, с), 4,04-4,16 (ЗН, м), 4,17-4,28 (1Н, м), 4,32 (ЗН, с), 4,51 (1Н, т, У-5,4 Гу), 5,99 (2Н, с), 7,35 (1Н, дд, 9У-8,1, 4,7 Гц), 7,54-7,68 (2Н, м), 7,69-7,80 (1Н, м), 8,00 (1Н, д, 9У-7,9 Гц), 8,08- 8,22 (2Н, м), 8,44 (1Н, дд, 9-4,7, 1,5 Гц), 8,73 (1ТН, дд, 9У-8,3, 1,5 Гц).

Приклад 644

Одержання М-/1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|Ї3,2-с|/1 б|Інафтиридин-2-карбоксаміду

) он

М щ,

М

Ме, Ц

Х ме ХУ ОМе й мо й

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 141, вказану в заголовку сполуку (97 мг, 48 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 139 (150 мг, 0,38 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,34-1,63 (2Н, м), 1,79-1,97 (2Н, м), 2,83-3,01 (1Н, м), 3,05-3,22 (1Н, м), 3,59-3,74 (1Н, м), 3,95 (ЗН, с), 4,01-4,17 (ЗН, м), 4,17-4,28 (1Н, м), 4,35 (ЗН, с), 4,50 (1Н, т, У-5,4 Гу), 5,95 (2Н, с), 7,42 (1Н, д, 9У-6,2 Гу), 7,57-7,69 (2Н, м), 7,71-7,82 (1Н, м), 7,99 (1Н, д, 9-7,7 Гу), 8,10-8,22 (2Н, м), 8,48 (1Н, д, У-6,0 Гу), 9,51 (1Н, с).

Приклад 645

Одержання М-(2-(діетиламіно)етил|-З-етокси-М, б-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду гідрохлориду і

М-Е 6); ,НЯ-

М

Ме

Х жк (о/щі

Ме М О нНесіІ х

До розчину сполуки Прикладу 146 (150 мг, 0,310 ммоль) в етилацетаті (20 мл) додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (93,0 мкл, 0,372 ммоль). Суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розчиняли в етилацетаті (30 мл) і етанолі (5 мл). Додавали гексан (10 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації і промивали етилацетатом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (90,0 мг, 56 о) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,10-1,35 (9Н, м), 2,30 (ЗН, с), 3,08 (ЗН, с), 3,00-3,40 (6Н, м), 3,79 (2Н, т, 9У-7,2 Гу), 4,08 (2Н, к, У-7,0 Гу), 5,67 (2Н, с), 6,84 (1ТН, д, 9-06 Гу), 7,62 (2Н, т, 9-7,5 Гц), 7,72- 7,78 (ІН, м), 8,10-8,13 (2Н, м), 10,03 (1Н, с).

Приклад 646

Одержання З-етокси-М-(4-гідроксициклогексил)-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

ОН є);

Ме, М

М

Х ж (Фі

Ме І шФ) я

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (106 мг, 60 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 44 (140 мг, 0,380 ммоль) і 4-аміноциклогексанолу (53 мг, 0,456 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,19-1,35 (7Н, м), 1,86 (4Н, д, 9-12,8 Гц), 2,27 (ЗН, с), 3,45 (ІН, ш с), 3,71 (ІН, ш с), 3,86 (ЗН, с), 4,33 (2Н, к, 9У-6,9 Гу), 4,56 (1Н, д, 9У-4,3 Гц), 5,61 (2Н, с), 6,57 (1Н, с), 7,48- 7,67 (ЗН, м), 7,72 (ІН, д, У-7,2 Гц), 8,10 (2Н, д, 9-74 Гу).

Приклад 647

Одержання Зз-етокси-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (в) о Я-

Ме, М

М

Х хх (Фі

Ме М'о я

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (114 мг, 66 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 35 (140 мг, 0,380 ммоль) і 2-тетрагідрофурфуриламіну (47 мкл, 0,456 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,29 (ЗН, т, уУ-6,8 Гц), 1,48-1,62 (1Н, м), 1,78-1,99 (ЗН, м), 2,28 (ЗН, с), 3,41-3,52 (1Н, м), 3,60-3,71 (ІН, м), 3,75-3,84 (1Н, м), 3,89 (ЗН, с), 3,91-4,02 (2 Н, м), 4,35 (2Н, т,

У-7,0 Гу), 5,61 (2Н, с), 6,59 (1Н, с), 7,61 (2Н, т, 9У-7 4 Гц), 7,73 (1Н, м), 7,88 (1Н, ш с), 8,11 (2Н, д, 9У-7,6

Гу).

Приклад 648

Одержання Зз-етокси-б-етил-М-(трансо-4-гідроксициклогексил)-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду он

Ме, М

М ши ОК

Е І ШК є) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (76 мг, 79 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 42 (77 мг, 0,20 ммоль) і транс-4-аміноциклогексанолу (28 мг, 0,24 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,18 (ЗН, т, У-7,4 Гу), 1,22-1,36 (7Н, м), 1,75-1,96 (4Н, м), 2,57 (2Н, к, 9У7,3 Гу), 3,44 (1Н, ш с), 3,71 (ІН, ш с), 3,89 (ЗН, с), 4,32 (2Н, к, 957,1 Гу), 4,57 (1Н, д, У-4,2 Гц), 5,58 (2Н, с), 6,48 (1Н, с), 7,51-7,66 (ЗН, м), 7,67-7,78 (1Н, м), 8,11 (2Н, д, 9-7,2 Гц).

Приклад 649

Одержання М-/1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|Ї3,2-с|/1 б|Інафтиридин-2-карбоксаміду он ще,

М

Ме, Ц

Х щх о ук мебтм"ото С Е г д

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 140, вказану в заголовку сполуку (132 мг, 54 90) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Допоміжного Прикладу 50 (200 мг, 0,47 ммоль) і 4-аміноциклогексанолу (82 мг, 0,71 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,25 (4Н, т, У-9,6 Гу), 1,80-1,90 (4Н, м), 2,29 (ЗН, с), 3,30-3,45 (1Н, шу, 3,60-3,80 (1Н, ш), 3,83 (ЗН, с), 4,57 (1Н, т, У-4,5 Гц), 5,06 (2Н, к, У-9,3 Гц), 5,65 (2Н, с), 6,64 (1Н, с), 7,31 (ІН, д, 9У-7,8 Гц), 7,61 (1ТН, т, 9У-7,5 Гц), 7,74 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 8,09-8,12 (2Н, м).

Приклад 650

Одержання 3-етокси-6-етил-М-|1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієноЇ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

(в)

М он

ЩО,

М ж хх ОЕї

ЕЇ І. М є); р.

За методикою, подібною до методики, наведеної у Допоміжному Прикладі 7, З-етокси-б-етил-4- оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-карбонову кислоту (700 мг, 83 95) одержували у вигляді пурпурового порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 170 (900 мг, 2,25 ммоль). Із одержаної таким чином З3-етокси-6-етил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- сІпіридин-2-карбонової кислоти (550 мг, 1,4 ммоль) і 4-аміно-1-Вос-піперидину (361 мг, 1,8 ммоль) одержували трет-Бутил 4-(13-етокси-6-етил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2- с|Іпіридин-2-ілікарбоніліаміно)дпіперидин-1-карбоксилат (125 мг, 15 95)у вигляді білого порошку. 3-

Етокси-6-етил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідротієної|3,2-с|піридин-2- карбоксамід (94 мг, 85 95) одержували у вигляді білого порошку із одержаного таким чином трет-бутил 4-(П3-етокси-6-етил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2-с|піридин-2- іл|карбоніл)іаміно)піперидин-1-карбоксилату (125 мг, 0,22 ммоль) за допомогою способу, подібного до способу, наведеного у Прикладі 126. 2-І4-(((3-Етокси-6-етил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-ілікарбоніліаміно)піперидин- 1-іл|-2-оксоетилацетат (80 мг, 18 96) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із одержаного таким чином 3-етокси-6б-етил-4- оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідротієноЇЗ3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (90 мг, 0,18 ммоль) за допомогою способу, подібного до способу, наведеного у Прикладі 127.

Суміш розчину 2-І4-(|(З-етокси-6-етил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієноїЇ3,2-с|Іпіридин- 2-ілікарбонілламіно)піперидин-1-іл|-2-оксоетилацетату (90 мг, 0,18 ммоль) і карбонату калію (39 мг, 0,28 ммоль) у ТГФ (8 мл)-метанол (2 мл)-вода (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували, і залишок розподіляли між етилацетатом і насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (64 мг, 69 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,17 (ЗН, т, 9-74 Гу), 1,30 (ЗН, т, 9-7,1 Гу), 1,35-1,60 (2Н, м), 1,90 (2Н, д, У-9,9 Гу), 2,60 (2Н, к, 9-74 Гц), 2,84 (1Н, т, У-12,0 Гц), 3,10 (1ТН, т, 9У-14.0 Гу), 3,66 (1Н, д, 9У-13,5

Гц), 4,00-4,09 (ЗН, м), 4,28 (ЗН, к, 9У-7,1 Гц), 4,50 (1Н, т, 9У-5,4 Гц), 5,66 (2Н, с), 6,84 (1Н, с), 7,60-7,68 (2Н, м), 7,75 (1Н, т, У-7,5 Гц), 8,10-8,13 (2Н, м).

Приклад 651

Одержання /1,6-диметил-М-(1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3- (2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду о

З щ,

М

Ме, Н

ЩЕ с (6) у

Ме І МФ) й зх

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 571, одержували 1,6-диметил-4-оксо-5- (2-оксо-2-фенілетил)-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксамід (150 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки

Допоміжного Прикладу 50 (200 мг, 0,47 ммоль). Вказану в заголовку сполуку (131 мг, 51 95) одержували у вигляді білих кристалів із одержаного подібним чином 1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н-піролої|3,2- с|Іпіридин-2-карбоксаміду (150 мг) за допомогою способу, подібного до способу, наведеного у Прикладі 571. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,60-1,75 (1Н, м), 1,83 (1Н, д, 9У-10,2 Гц), 2,06-2,29 (5Н, м), 2,70-2,85 (2Н, м), 2,93 (1Н, д, У-12,9 Гц), 3,81 (ЗН, д, У-6,3 Гц), 3,90-4,10 (1ТН, м), 5,00-5,13 (2Н, м), 5,65 (2Н, с), 6,64 (1Н, с), 7,61 (ЗН, т, У-7,8 Гу), 7,74 (1Н, т, У-7,2 Гу), 8,10-8,12 (2Н, м).

Приклад 652

Одержання 3-(2,2-дифторетокси)-6б-етил-М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2- оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

А х

М он щ,

М

Ме, у Н х с (6) -

ЕЇ М (в) Е

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 140, вказану в заголовку сполуку (340 мг, 84 95) одержували у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного

Прикладу 171 (300 мг, 0,72 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,19 (ЗН, т, У-7,4 Гу), 1,20-1,50 (2Н, м), 1,90 (2Н, д, 9У-9,9 Гу), 2,59 (2Н, к, 9У-7,4 Гу), 2,83 (ІН, т, 9У-12,2 Гу), 3,09 (1Н, т, У-11,7 Гу), 3,68 (1Н, д, 9У-12,9 Гц), 3,90 (ЗН, с), 3,95-4,20 (ЗН, м), 4,26 (1Н, д, 9-11,7 Гц), 4,51 (1Н, т, 9У-5,4 Гу), 4,67 (2Н, тд, У-16,1, 3,0 Гц), 5,23 (1Н, с), 5,61 (2Н, с), 6,33 (1Н, тт, У-54,2, 3,0 Гу), 7,49 (1Н, д, У-7,8 Гц), 7,61 (2Н, т, У-7,5 Гц), 7,73 (1Н, т, 9У-7,5

Гц), 8,10-8,12 (2Н, м).

Приклад 653

Одержання б-етил-М-П1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-5-(З-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-3-

(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

ІФ) ОН

М що,

Ме, М

Х оон, х

Е М 6) су"

Суміш сполуки Допоміжного Прикладу 143 (200 мг, 0,456 ммоль), 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-2- оксоетанолу гідрохлориду (115 мг, 0,593 ммоль), НОВІ (92,4 мг, 0,684 ммоль), УУЗСО (131 мг, 0,684 ммоль), триетиламіну (0,126 мл, 0,912 ммоль) і ДМФ (4,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат). Шляхом перекристалізації одержаної твердої речовини з етилацетату, одержували вказану в заголовку сполуку (162 мг, 61 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,16 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,24-1,50 (2Н, м), 1,81-1,95 (2Н, м), 2,60 (2Н, к, уУ7,З Гц), 2,76-2,91 (1Н, м), 3,01-3,18 (1Н, м), 3,64-3,74 (4Н, м), 3,84 (ЗН, с), 3,95-4,14 (ЗН, м), 4,20-4,33 (ІН, м), 4,52 (1Н, т, 9У-5,4 Гу), 5,11 (2Н, к, 9У-9,3 Гц), 5,32 (2Н, ш с), 6,49-6,64 (ЗН, м), 6,81 (1Н, дд, 9У-8,0, 2,2 Гщш, 7,22 (1Н, т, У-8,0 Гу), 7,53 (1Н, д, 9-7,6 Гц).

Приклад 654

Одержання 5-бензил-6-етил-М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2- трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду о он

М що,

М

Ме,

М

Х оон, хх

ЕЇ ї о

Вп

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 653, вказану в заголовку сполуку (182 мг, 75 90) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 145 (180 мг, 0,441 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,16 (ЗН, т, 9У-7,2 Гу), 1,25-1,48 (2 Н, м), 1,83-1,95 (2Н, м), 2,60 (2Н,

Кк, 97,2 Гц), 2,77-2,90 (1Н, м), 3,02-3,17 (1Н, м), 3,63-3,75 (1Н, м), 3,84 (ЗН, с), 3,96-4,14 (ЗН, м), 4,20- 4,33 (1Н, м), 4,52 (1Н, т, 95,5 Гу), 5,10 (2Н, к, 9У-9,4 Гц), 5,36 (2Н, ш с), 6,52 (1Н, с), 7,00-7,09 (2Н, м), 7,19-7,36 (ЗН, м), 7,53 (1Н, д, 9-2:7,7 Гц).

Приклад 655

Одержання 5-(2,5-диметоксибензил)-6-етил-М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-3- (2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

(о) ОН

М що,

М

Ме,

М

Їх оо» ех

Е М (в) ро

ОМе

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 653, вказану в заголовку сполуку (86,0 мг, 80 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 147 (82,7 мг, 0,177 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,17 (ЗН, т, 9У-7,3 Гу), 1,24-1,48 (2Н, м), 1,84-1,93 (2Н, м), 2,52-2,61 (2Н, м), 2,77-2,90 (1Н, м), 3,03-3,16 (1Н, м), 3,55 (ЗН, с), 3,64-3,74 (1Н, м), 3,83 (ЗН, с), 3,86 (ЗН, с), 3,97- 4,14 (ЗН, м), 4,20-4,32 (1Н, м), 4,52 (1Н, т, 9У-5,3 Гц), 5,08 (2Н, к, 9-9,2 Гц), 5,21 (2Н, ш с), 5,89 (1Н, д, 93,0 Гц), 6,56 (1Н, с), 6,79 (1Н, дд, У-8,9, 3,0 Гц), 6,97 (1Н, д, уУ-8,9 Гц), 7,53 (1Н, д, 927,9 Гу).

Приклад 656

Одержання б-етил-М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-5-(2-(З-метоксифеніл)-2-оксоетил|-1-метил- 4-оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (в) ОН

М

ЩО,

М

Ме,

М

Х от» ех

Е М (6)

Я

ОМе

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 653, вказану в заголовку сполуку (65,1 мг, 29 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 151 (170 мг, 0,364 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,19 (ЗН, т, 9У-7,3 Гу), 1,25-1,48 (2Н, м), 1,82-1,95 (2Н, м), 2,54-2,64 (2Н, м), 2,76-2,90 (1Н, м), 3,01-3,15 (1Н, м), 3,62-3,74 (1Н, м), 3,82-3,90 (6Н, м), 3,95-4,13 (ЗН, м), 4,20- 4,35 (1Н, м), 4,52 (1Н, т, У-5,5 Гц), 5,05 (2Н, к, 9У-9,3 Гі), 5,62 (2Н, с), 6,54 (1Н, с), 7,26-7,35 (1Н, м), 7,46-7,62 (ЗН, м), 7,69-7,76 (1Н, м).

Приклад 657

Одержання 5-(2-(З-хлорфеніл)-2-оксоетил|-6-етил-М-(1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4- оксо-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

ІФ) ОН

М що,

М кх

Мои тсв,

С

Е М |) х с

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 653, вказану в заголовку сполуку (160 мг, 64 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 155 (192 мг, 0,408 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,19 (ЗН, т, У-7,3 Гу), 1,25-1,49 (2Н, м), 1,82-1,95 (2Н, м), 2,60 (2Н, к, уУ7,З Гц), 2,76-2,90 (1Н, м), 3,01-3,17 (1Н, м), 3,62-3,74 (1Н, м), 3,86 (ЗН, с), 3,96-4,15 (ЗН, м), 4,20-4,32 (ІН, м), 4,52 (1Н, т, 9У-5,4 Гу), 5,05 (2Н, к, 929,2 Гу), 5,62 (2Н, с), 6,55 (1Н, с), 7,50 (1Н, д, 9У-7,6 Гу), 7,61- 7,69 (1Н, м), 7,77-7,84 (1Н, м), 8,03-8,09 (1Н, м), 8,14 (ІН, т, У-1,8 Гц).

Приклад 658

Одержання б-етил-М-П1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-5-(2-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-3- (2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (е; он

М

В,

Ме МН

М шко в

Е м о

Мео

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 653, вказану в заголовку сполуку (120 мг, 86 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 157 (104 мг, 0,237 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,16 (ЗН, т, У-7,4 Гу), 1,26-1,49 (2Н, м), 1,81-1,95 (2Н, м), 2,52-2,61 (2Н, м), 2,77-2,91 (1Н, м), 3,00-3,19 (1Н, м), 3,56-3,77 (1Н, м), 3,86 (ЗН, с), 3,88 (ЗН, с), 3,97-4,14 (ЗН, м), 4,19-4,33 (1Н, м), 4,52 (1Н, т, У-5,4 Гц), 5,08 (2Н, к, У-9,2 Гу), 5,23 (2Н, ш с), 6,32-6,40 (1Н, м), 6,56 (1Н, с), 6,76-6,85 (1Н, м), 7,01-7,09 (1Н, м), 7,17-7,28 (1Н, м), 7,52 (1Н, д, 9У-7,6 Гц).

Приклад 659

Одержання б-етил-М-П1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-5-(4-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-3- (2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

(е) он

М щ,

М шко

С

Е м о

ОМе

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 653, вказану в заголовку сполуку (147 мг, 71 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 159 (157 мг, 0,358 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,16 (ЗН, т, У-7,3 Гу), 1,24-1,48 (2Н, м), 1,83-1,96 (2Н, м), 2,62 (2Н, к, уУ7,З Гц), 2,76-2,91 (1Н, м), 3,02-3,17 (1Н, м), 3,63-3,76 (4Н, м), 3,83 (ЗН, с), 3,95-4,14 (ЗН, м), 4,20-4,33 (ІН, м), 4,52 (1Н, т, 9У-5,4 Гу), 5,11 (2Н, к, 9У-9,4 Гу), 5,28 (2Н, ш с), 6,50 (1Н, с), 6,83-6,90 (2Н, м), 6,96- 7,05 (2Н, м), 7,52 (1Н, д, 9-7,7 Гц).

Приклад 660

Одержання 5-(2-хлорбензил)-6-етил-М-(П1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2- трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду ) он

М о В,

Ме МН

М

Х о/з хх

Е М (е,; а -

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 653, вказану в заголовку сполуку (119 мг, 66 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 161 (138 мг, 0,912 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,18 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,26-1,47 (2Н, м), 1,82-1,94 (2Н, м), 2,53-2,61 (2Н, м), 2,76-2,90 (1Н, м), 3,02-3,17 (1Н, м), 3,61-3,76 (1Н, м), 3,86 (ЗН, с), 3,95-4,14 (ЗН, м), 4,19-4,33 (ІН, м), 4,46-4,56 (1Н, м), 5,06 (2Н, к, 9У-9,4 Гц), 5,33 (2Н, с), 6,45-6,55 (1Н, м), 6,60 (1Н, с), 7,21-7,32 (2Н, м), 7,45-7,60 (2Н, м).

Приклад 661

Одержання // б-етил-М-І|1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2-фенілетил)-3-(2,2,2- трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду о; он

М о В,

Ме МН

М

У 0 и сез хх в)

Е С Ф);

РИ

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 653, вказану в заголовку сполуку (123 мг, 65 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 165 (143 мг, 0,339 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,21 (ЗН, т, У-7,2 Гу), 1,25-1,49 (2Н, м), 1,82-1,94 (2Н, м), 2,66 (2Н, к,

У7,2 Гц), 2,77-2,95 (ЗН, м), 3,02-3,17 (1Н, м), 3,62-3,75 (1Н, м), 3,82 (ЗН, с), 3,95-4,35 (6Н, м), 4,52 (1Н, т, У5,5 Гц), 5,12 (2Н, к, 9У-9,4 Гу), 6,44 (1Н, с), 7,16-7,35 (5Н, м), 7,49 (1Н, д, У-7,6 Гц).

Приклад 662

Одержання 5-(3-хлорбензил)-6-етил-М-(П1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2- трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду о) он

М щк,

Ме МН

М

Їх осв

ЕЕ м о

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 653, вказану в заголовку сполуку (261 мг, 71 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 167 (281 мг, 0,635 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,17 (ЗН, т, 9У-7,2 Гц), 1,23-1,50 (2Н, м), 1,81-1,95 (2Н, м), 2,60 (2Н, к, 9-7,2 Гц), 2,76-2,92 (1Н, м), 3,02-3,17 (1Н, м), 3,64-3,76 (1Н, м), 3,85 (ЗН, с), 3,95-4,15 (ЗН, м), 4,19-4,36 (ІН, м), 4,52 (ІН, т, 9У-5,4 Гц), 5,09 (2Н, к, 9У-9,4 Гу), 5,35 (2Н, ш с), 6. 55 (1Н, с), 6,95-7,03 (1Н, м), 7,07- 7,15 (ІН, м), 7,25-7,40 (2Н, м), 7,55 (1Н, д, 9-76 Гц).

Приклад 663

Одержання 5-(4-хлорбензил)-6-етил-М-(П1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-3-(2,2,2- трифторетокси)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду

(в) он

М щк,

Ме МН

М

У ис в

ЕЕ М (в) . СІ

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 653, вказану в заголовку сполуку (160 мг, 65 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 169 (188 мг, 0,425 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,16 (ЗН, т, У-7,2 Гу), 1,23-1,49 (2Н, м), 1,82-1,95 (2Н, м), 2,59 (2Н, к, уУ7,2 Гц), 2,77-2,90 (1Н, м), 3,00-3,17 (1Н, м), 3,62-3,76 (1Н, м), 3,84 (ЗН, с), 3,95-4,14 (ЗН, м), 4,21-4,34 (1Н, м), 4,52 (1Н, т, 9У-5,5 Гц), 5,09 (2Н, к, 9У-9,4 Гу), 5,33 (2Н, ш с), 6,53 (1Н, с), 7,03-7,12 (2Н, м), 7,34- 7,42 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 9У-7,6 Гц).

Приклад 664

Одержання Бензил /4-(З-метокси-5-(4-метоксибензил)-4-оксо-4,5-дигідротієноїЇ3,2-с|хінолін-2- іл|карбоніліаміно)піперидин-1-карбоксилату (е;

У-о 5-0 м,

М

Р ж тОМе

Мм'о мео -

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (3,07 г, 79 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 13 (2,5 г, 6,31 ммоль) і бензил 4-амінопіперидин-1-карбоксилату гідрохлориду (2,56 г, 9,46 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,15-1,64 (2Н, м), 1,87 (2Н, ш д, У-9,6 Гц), 2,90-3,10 (2Н, ш), 3,69 (ЗН, с), 4,00 (2Н, д, 9-11,4 Гц), 4,09 (4Н, с), 5,10 (2Н, с), 5,53 (2Н, ш с), 6,87 (2Н, д, 9-8,7 Гц), 7,20 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,28-7,40 (6Н, м), 7,49-7,56 (2Н, м), 7,80 (1Н, д, 9У-8,1 Гц), 8,00 (1Н, д, 9У-8,4 Гц).

Приклад 665

Одержання 3-метокси-5-(4-метоксибензил)-4-оксо-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідротієно|3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду

Н

М м,

М

5- Н хи тОМе

І Ф)

МеО -

Суміш сполуки Прикладу 664 (300 мг, 0,49 ммоль), 10 Фо Ра-С (60 мг) і ТГФ (20 мл)-метанол (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин в атмосфері водню. Каталізатор відфільтровували, фільтрат концентрували і перекристалізовували з метанол-діетиловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (154 мг, 66 95) у вигляді блідо-жовтих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,48 (2Н, к, 9-11,0 Гу), 1,82 (2Н, д, У-9,6 Гц), 1,95-2,15 (1Н, ш), 2,56 (2Н, т, У-8,4 Гу), 2,93 (2Н, д, 9У-12,6 Гц), 3,33 (ЗН, с), 3,70 (ЗН, с), 3,80-4,00 (1Н, ш), 4,10 (ЗН, с), 5,53 (2Н, ш с), 6,86 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,20 (2Н, д, У-8,4 Гц), 7,30 (1Н, т, 9У-7,1 Гц), 7,49-7,58 (2Н, м), 7,72 (ІН, д, у-8,1 Гц), 8,00 (1Н, д, 9-7,8 Гц).

Приклад 666

Одержання М-П1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-5-(4-метоксибензил)-4-оксо-4,5- дигідротієноїЇ3,2-сіхінолін-2-карбоксаміду (Фін!

М м,

М

5- Н хи тОМе

М'о о

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 79, вказану в заголовку сполуку (110 мг, 68 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 665 (150 мг, 0,31 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІв) 6: 1,55-1,74 (2Н, м), 2,00-2,11 (2Н, м), 2,36 (2Н, т, 9У-11,6 Гу), 2,58 (2Н, т, 925,4 Гц), 2,84 (ЗН, ш с), 3,65 (2Н, т, 9-5,4 Гц), 3,75 (ЗН, с), 4,05-4,20 (1Н, шу, 4,20 (ЗН, с), 5,53 (2Н, ш с), 6,83 (2Н, дд, 9У-6,9, 1,8 Гц), 7,17-7,26 (ЗН, м), 7,35 (1Н, д, 9У-8,1 Гц), 7,41-7,46 (1Н, м), 7,64 (1Н, д, 97,8 Гц), 7,85 (1Н, дд, 9-7,8, 1,5 Гц).

Приклад 667

Одержання /- М-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-4-оксо-4,5-дигідротієної|З,2-с|хінолін-2- карбоксаміду ред

М

5-4. жи тОМе

М'

Н

Розчин сполуки Прикладу 666 (110 мг, 0,21 ммоль), анізолу (91 мг, 0,84 ммоль) і трифторметансульфонової кислоти (0,5 мл) у трифтороцтовій кислоті (2 мл) перемішували при 80 С протягом 1 години. Після охолодження, реакційну суміш концентрували і залишок розподіляли між етилацетатом і насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюат; етилацетат/гексан-1/1-2/1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (60 мг, 71 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСіз) 6: 1,60-1,76 (2Н, м), 2,07 (2Н, д, 9У-14,4 Гу), 2,36 (2Н, т, У-10,1 Гу), 2,59 (2Н, т, 9У-5,4 Гц), 2,88 (2Н, д, 9У-11,4 Гц), 3,65 (2Н, т, У-5,4 Гу), 3,70-3,80 (2Н, шу, 4,00-4,15 (1Н, м), 4,22 (ЗН, с), 6,76-6,85 (1Н, м), 7,32 (1Н, т, 9-81 Гу), 7,51 (1Н, т, У-8,4 Гу), 7,85 (1Н, д, 9-81 Гу), 10,20-10,50 (ІН, ш).

Приклад 668

Одержання трет-бутил 4-(ЦІЗ-метокси-5-(4-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилату о

У о

МО Ж-Ме

Ме Ме (6)

М

Ме Ц

Х хм тОМе

Мо

Мео -

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (3,45 г, 95 95) одержували у вигляді твердої речовини бежевого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 107 (2,49 г, 6,35 ммоль) і трет-бутил 4-амінопіперидин-1-карбоксилату (2,54 г, 12,69 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35-1,49 (11Н, м), 1,85 (2Н, дд, 9У-12,6, 2,7 Гц), 2,89-2,96 (2Н, м), 3,69 (ЗН, с), 3,88 (2Н, д, 9-13,5 Гц), 3,96-4,09 (4Н, м), 4,27 (ЗН, с), 5,40-5,60 (2Н, ш), 6,83-6,88 (2Н, м), 7,14 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,24-7,30 (1Н, м), 7,41-7,49 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 9-81 Гу), 8,33 (1Н, д, 9-81 Гц).

Приклад 669

Одержання З3-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-(піролідин-3З-ілметил)-4,5-дигідротієної|3,2- сіхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду ї

Р хи тОМе НОЇ м со :

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, трет-бутил 3-(((З-метокси-4-оксо-5- (2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієної|3,2-с|хінолін-2-ілікарбоніліаміно)метил|піролідин-1-карбоксилат (530 мг, 72 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (500 мг, 1,27 ммоль) і 3-(амінометил)-1-Вос-піролідину (381 мг, 1,90 ммоль).

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 500, вказану в заголовку сполуку (456 мг, 97 95) одержували у вигляді білого порошку із трет-бутил. 3-((З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідротієної|З,2-с|хінолін-2-ілікарбоніліаміно)метил|піролідин-1-карбоксилату (530 мг, 0,92 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,55-1,73 (1Н, м), 1,90-2,10 (1Н, м), 2,55-2,70 (1Н, м), 2,85-3,00 (1Н, шу, 3,10-3,45 (5Н, м), 4,05 (ЗН, с), 6,00 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,49-7,67 (5Н, м), 7,77 (1Н, т, 9У-7,4

Гц), 8,05 (ТН, д, 9У-7,8, Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,25 (1Н, т, У-5,9 Гу), 9,04 (2Н, ш с).

Приклад 670

Одержання трет-бутил 3-(1З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)азетидин-1-карбоксилату (6)

У о

МО Ж-Ме о у Ме Ме

М

Ме, у Н

Х ж ОМе

І Шк о) р:

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (610 мг, 88 90) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (500 мг, 1,27 ммоль) і З-аміно-1-Вос-азетидину (330 мг, 1,92 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,40 (9Н, м), 3,85-3,95 (2Н, м), 3,99 (ЗН, с), 4,14 (2Н, т, У-7,8 Гу), 4,27 (ЗН, с), 4,62-4,74 (1Н, м), 5,97 (2Н, с), 7,31 (1Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,38 (1Н, д, 9У-8,1 Гц), 7,48 (1Н, т, У-7,5

Гц), 7,64 (2Н, т, 9У-7,5 Гц), 7,76 (1Н, т, У-7,5 Гц), 8,16-8,19 (2Н, м), 8,37 (1Н, д, У-8,1 Гу), 8,56 (1Н, д,

У-7,2 Гц).

Приклад 671

Одержання трет-бутил ІЗ-((З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)циклогексилікарбамату

Н вд; о) о

М Х Нн Ме Ме зт ОМе мМ'о ре

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (395 мг, 66 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 7 (400 мг, 1,02 ммоль) і трет-бутил (3З-аміноциклогексил)карбамату (285 мг, 1,33 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 0,98-1,46 (13 Н, м), 1,65-1,90 (З Н, м), 2,00-2,12 (1 Н, м), 3,23-3,42 (1

Н, м), 3,73-3,88 (1 Н, м), 3,р96(2Н, с), 4,04(1Н, с), 4,30 (2 Н, с), 4,35 (1 Н, с), 5,97 (2 Н, с), 6,76-6,94 (1

Н, м), 7,24-7,42 (2 Н, м), 7,43-7,53 (1 Н, м), 7,63 (2 Н, т, У-7,6 Гц), 7,71-7,80 (1 Н, м), 7,86 (1 Н, д, 9У-7,9

Гц), 8,12-8,22 (2 Н, м), 8,31-8,42 (1 Н, м).

Приклад 672

Одержання 2-(4-Ц(З-метокси-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З,2-с|хінолін-2- іл)укарбоніліаміно)піперидин-1-іл)-2-оксоетилацетату о о о-ї

У Ме

М шк,

Ме, МН щ с ОМе

М Ге;

Н

Сполуку Прикладу 558 (500 мг, 0,7 ммоль), анізол (376 мг, 3,48 ммоль) і трифторметансульфонову кислоту (2 мл) розчиняли у трифтороцтовій кислоті (9 мл), і суміш перемішували при 80 С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш концентрували при пониженому тиску. Залишок розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували, використовуючи ТГф-етилацетат. Екстракт концентрували, одержуючи З-метокси-1-метил-4-оксо-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-с|хінолін-2- карбоксамід (1,10 г) у вигляді твердої речовини бежевого кольору.

До розчину З-метокси-1-метил-4-оксо-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-с|хінолін-2- карбоксаміду (300 мг, 0,87 ммоль) і триетиламіну (88 мг, 0,87 ммоль) у ТГФ (30 мл) додавали ацетоксиацетилхлорид (119 мг, 0,87 ммоль) при охолодженні на льоду, і суміш перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над сульфатом магнію і концентрували. Одержану тверду речовину промивали сумішшю діетиловий етер-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (221 мг, 56 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,30-1,65 (2Н, м), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,09 (ЗН, с), 2,90 (2Н, т, 9-11,4

Гц), 3,19 (2Н, т, 9У-11,4 Гц), 3,70 (2Н, д, 9У-13,5 Гц), 4,02-4,19 (АН, м), 4,28 (ЗН, с), 7,22 (1Н, т, 9У-7,5 Гу), 7,40-7,48 (2Н, м), 7,93 (ІН, д, 97,5 Гу), 8,24 (1Н, д, 9У-8,4 Гу), 11,34 (1Н, с).

Приклад 673

Одержання трет-бутил 4-((8-фтор-3З-метокси-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідротієно|3,2- сіхінолін-2-ілікарбоніл)іаміно)піперидин-1-карбоксилату

Ме Ме

І); Ж-ме

У о

М щ, с

Н

Х

Е щх ОМе

І шо) я

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (486 мг, 84 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 116 (400 мг, 0,97 ммоль) і трет-бутил 4-амінопіперидин-1-карбоксилату (234 мг, 1,2 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6: 1,40-1,53 (11Н, м), 1,96-2,11 (2Н, м), 2,92-3,10 (2Н, м), 3,95-4,08 (2Н, м), 4,10-4,24 (4Н, м), 5,85 (2Н, с), 6,99 (1Н, дд, 9У-9,3, 4,3 Гц), 7,15-7,25 (1Н, м), 7,50-7,62 (4Н, м), 7,65-7,74 (ІН, м), 8,05-8,16 (2Н, м).

Приклад 674

Одержання трет-бутил 4-((8-фтор-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-ілікарбоніліаміно)піперидин-1-карбоксилату

Ме Ме о Ме

У-о

М

КО,

М

Х

Е хх ОМе

І МФ) я

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (2,5 г, 87 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 119 (2,0 г, 4,9 ммоль) і трет-бутил 4-амінопіперидин-1-карбоксилату (1,2 г, 5,9 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 5: 1,34-1,53 (11Н, м), 1,89-2,13 (2Н, м), 2,94-3,14 (2Н, м), 3,89-4,07 (2Н, м), 4,08-4,24 (АН, м), 4,46 (ЗН, с), 5,87 (2Н, с), 6,93-7,04 (1Н, м), 7,08-7,21 (1Н, м), 7,48-7,60 (2Н, м), 7,62- 7,75 (2Н, м), 7,94 (1Н, дд, 9У-10,0, 2,8 Гу), 8,04-8,20 (2Н, м).

Приклад 675

Одержання 8-фтор-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,2-сіЇхінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Но Неї

М

Ме, М

М х

Е хх ОМе і. МФ) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 542, вказану в заголовку сполуку (1,6 г, 72 У) одержували у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору із сполуки Прикладу 674 (2,5 г, 4,3 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,62-1,86 (2Н, м), 1,96-2,13 (2Н, м), 2,95-3,14 (2Н, м), 3,21-3,47 (2Н, м), 3,95 (ЗН, с), 4,02-4,18 (1Н, м), 4,27 (ЗН, с), 5,98 (2Н, с), 7,23-7,51 (2Н, м), 7,57-7,68 (2Н, м), 7,71-7,84 (ІН, м), 8,04-8,26 (АН, м), 8,64 (2Н, ш с).

Приклад 676

Одержання 2-І4-(18-фтор-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-ілікарбоніл)аміно)піперидин- 1-іл|-2-оксоетилацетату (в) о 0-4 уч Ме

М

Ме, й

М

Х

Е хх ОМе

І Ме) я

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 544, вказану в заголовку сполуку (293 мг, 87 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Прикладу 675 (300 мг, 0,57 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,30-1,65 (2Н, м), 1,82-1,96 (2Н, м), 2,08 (ЗН, с), 2,80-2,96 (1Н, м), 3,08-3,26 (1Н, м), 3,65-3,78 (1Н, м), 3,96 (ЗН, с), 4,02-4,22 (2Н, м), 4,30 (ЗН, с), 4,74-4,85 (2Н, м), 5,97 (2Н, с), 7,29-7,50 (2Н, м), 7,57-7,68 (2Н, м), 7,72-7,81 (1Н, м), 7,98-8,06 (1Н, м), 8,07-8,21 (ЗН, м).

Приклад 677

Одержання М-(1-бензил-З-метилпіперидин-4-іл)-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 4,5-дигідро-1Н-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

М у к,

М Ме ке Н

Їх хх ОМе

І. Шк в) х

До розчину 1-бензил-З3-метилпіперидин-4-ону (227 мг, 1,1 ммоль) і ацетату амонію (861 мг, 11 ммоль) у метанолі (9,0 мл) при охолодженні на льоду додавали триацетоксиборгідрид натрію (750 мг, 3,5 моль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1М розчином гідроксиду натрію і водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. До розчину залишку, сполуки Допоміжного Прикладу 28 (396 мг, 1,0 ммоль) і НОВІ (151 мг, 1,1 моль) у ДМФ (7,0 мл) додавали М/5СО (215 мг, 1,1 ммоль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і пропускали через аміносилікагель. Фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; етилацетат/гексан-30/70-100/0) і перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (373 мг, 64 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 0,83-1,01 (ЗН, м), 1,49-2,40 (5Н, м), 2,56-2,89 (1Н, м), 3,22-3,59 (ЗН, м), 3,94-4,04 (ЗН, м), 4,07-4,20 (1Н, м), 4,25-4,41 (ЗН, м), 5,98 (2Н, с), 7,16-7,42 (7Н, м), 7,43-7,54 (1Н, м), 7,58-7,69 (2Н, м), 7,72-7,81 (1Н, м), 7,82-7,94 (1Н, м), 8,10-8,23 (2Н, м), 8,28-8,45 (1Н, м).

Приклад 678

Одержання З-метокси-1-метил-М-(З-метилпіперидин-4-іл)-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду

Н в о)

М М Ме ще Н

Х хх ОМе

М (в); х

До розчину сполуки Прикладу 677 (373 мг, 0,65 ммоль) у ТГФ (40 мл) додавали 1- хлоретилхлорформіат (0,67 мл, 6,5 моль) при охолодженні на льоду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. При охолодженні на льоду додавали 1-хлоретилхлорформіат (0,67 мл, 6,5 моль) і діїізопропілетиламін (0,30 мл, 3,2 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок промивали діетиловим етером. Залишок розчиняли у метанолі (50 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин, і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на аміносилікагелі (елюат; метанол/етилацетат-0/100-10/90) і перекристалізовували з етилацетат-гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (90 мг, 29 95) у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,83-0,95 (ЗН, м), 1,21-2,35 (5Н, м), 2,60-3,01 (ЗН, м), 3,94-4,08 (ЗН, м), 4,11-4,22 (1Н, м), 4,26-4,41 (ЗН, м), 5,98 (2Н, с), 7,22-7,42 (2Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,59-7,69 (2Н, м), 7,71-8,00 (2Н, м), 8,12-8,22 (2Н, м), 8,32-8,45 (1Н, м).

Приклад 679

Одержання трет-бутил (1-ЦЗ-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-ілІікарбоніл)піперидин-4-іл/укарбамату (в) о) Уме

М

Х с ОМе

М (в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (440 мг, 86 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (350 мг, 0,90 ммоль) і трет-бутил піперидин-4-ілкарбамату (198 мг, 0,99 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,25-1,51 (11Н, м), 1,68-1,94 (2Н, м), 2,91-3,07 (1Н, м), 3,10-3,27 (ІН, м), 3,47-3,65 (1Н, м), 3,67-3,82 (1Н, м), 3,88 (ЗН, с), 3,95-4,06 (ЗН, м), 4,29-4,48 (1Н, м), 5,97 (2Н, с), 6,93 (ІН, д, У-6,2 Гу), 7,24-7,51 (ЗН, м), 7,57-7,69 (2Н, м), 7,70-7,83 (1Н, м), 8,11-8,23 (2Н, м), 8,32 (1Н, дд, 3-8,3,11 Гу).

Приклад 680

Одержання трет-бутил 4-(З-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н- піроло|З,2-с|хінолін-2-ілікарбоніл)піперазин-1-карбоксилату

Ме (о); /лт о-«-Ме

Ме Мо М-о0 Ме "М х / о

Х хх ОМе

М (в) х

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 25, вказану в заголовку сполуку (571 мг, кільк.) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із сполуки Допоміжного Прикладу 28 (400 мг, 1,0 ммоль) і трет-бутил піперазин-1-карбоксилату (210 мг, 1,1 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5: 1,49 (9Н, с), 3,43-3,88 (8Н, м), 4,05 (ЗН, с), 4,08-4,12 (ЗН, м), 5,89 (2Н, с), 7,01-7,10 (1Н, м), 7,20-7,31 (1Н, м), 7,35-7,44 (1Н, м), 7,50-7,59 (2Н, м), 7,62-7,71 (1Н, м), 8,07-8,14 (2Н, м), 8,20 (1Н, дд, У-8,2, 1,2 Гц).

Приклад 681

Одержання З-метокси-5-(4-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-М-піперидин-4-іл-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-с)хінолін-2-карбоксаміду гідрохлориду

Н

М мк,

Ме. Моне м-. В ж тОМе мо мео о

До розчину сполуки Прикладу 558 (500 мг, 0,87 ммоль) в етилацетаті (15 мл) додавали 4М розчин гідрохлориду в етилацетаті (5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин.

Одержаний залишок збирали за допомогою фільтрації, промивали діетиловим етером і сушили при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (440 мг, 99 95) у вигляді блідо-рожевого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,78 (2Н, к, У-10,3 Гу), 2,05 (2Н, д, 9У-10,8 Гу), 3,06 (2Н, т, 9У-10,7

Гц), 3,26-3,33 (2Н, м), 3,63 (ЗН, с), 4,02 (ЗН, с), 4,09-4,13 (1Н, м), 4,24 (ЗН, с), 5,40-5,60 (2Н, ш), 6,86 (2Н, д, У9-8,7 Гц), 7,14 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,25-7,30 (1Н, м), 7,42-7,49 (2Н, м), 8,15 (1Н, д, У-7,5 Гц), 8,33 (ІН, д, У-7,8 Гу), 8,60-8,90 (2Н, шт).

Приклад 682

Одержання М-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-5-(4-метоксибензил)-1-метил-4-оксо-4,5- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-с|хінолін-2-карбоксаміду уд

М щО,

Ме. М - В хм тОМе

І. М в)

Мео -

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 79, вказану в заголовку сполуку (1,91 г, 75 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Прикладу 681 (2,50 г, 4,89 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,58 (2Н, к, 9У-9,9 Гц), 1,85 (2Н, д, 9У-9,6 Гц), 2,18 (2Н, т, 9У-9,9 Гц), 2,40 (2Н, т, 9-63 Гц), 2,78 (2Н, д, 9-11,4 Гу), 3,50 (2Н, к, У-6,0 Гц), 3,69 (ЗН, с), 3,70-3,85 (1Н, ш), 4,04 (ЗН, с), 4,29 (ЗН, с), 4,35-4,40 (1Н, м), 5,40-5,65 (2Н, ш), 6,86 (2Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,14 (2Н, д, У-8,4 Гу), 7,24-7,30 (1Н, м), 7,42-7,49 (2Н, м), 7,91 (ІН, д, 9У-7,8 Гц), 8,33 (1Н, д, 9У-8,1 Гц).

Приклад 683

Одержання М-П1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|-3-метокси-1-метил-4-оксо-4,5-дигідро-1 Н- піроло|3,2-сЇхінолін-2-карбоксаміду

АЙ

М щО,

Ме. М - хи тОМе

М'

Н

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 672, вказану в заголовку сполуку (457 мг, 33 95) одержували у вигляді білих кристалів із сполуки Прикладу 682 (1,79 г, 3,45 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,50-1,60 (2Н, м), 1,83 (2Н, д, 9У-10,2 Гц), 2,18 (2Н, т, У-10,4 Гу), 2,40 (2Н, т, У-6,3 Гц), 2,65-2,85 (2Н, м), 3,50 (2Н, к, 9У-6,0 Гц), 3,75-3,90 (1Н, м), 4,03 (ЗН, с), 4,29 (ЗН, с), 4,38 (ІН, т, 9У-5,4 Гц), 7,22 (ІН, т, 9У-7,5 Гу), 7,40-7,45 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, У-7,8 Гц), 8,24 (1Н, д, 9-81 Гу), 11,33 (1Н, с).

Приклад 684

Одержання /б-етил-М-(|1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)-3- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду вч

М

ЧО,

Ме, М

М

Х

Я (в); Е во

Е М (в) й Е Й

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 140, вказану в заголовку сполуку (224 мг, 74 95) одержували у вигляді білого порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 175 (234 мг, 0,50 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,19 (ЗН, т, 9У-7,4 Гу), 1,24-1,48 (2Н, м), 1,82-1,95 (2Н, м), 2,58 (2Н, к, 97,4 Гц), 2,70-2,89 (1Н, м), 3,00-3,16 (1Н, м), 3,62-3,78 (1Н, м), 3,87 (ЗН, с), 3,96-4,15 (ЗН, м), 4,23-4,38 (ІН, м), 4,53 (1Н, т, У-5,4 Гц), 4,94 (2Н, т, 9У-14,7 Гц), 5,63 (2Н, с), 6,53 (1Н, с), 6,66 (1Н, тт, 9У-52,0, 5,2

Гц), 7,52 (ІН, д, 9У-7,7 Гц), 7,57-7,66 (2Н, м), 7,70-7,78 (1Н, м), 8,08-8,16 (2Н, м).

Приклад 685

Одержання 3-(циклопропілметокси)-6б-етил-ІМ-/1-(гідроксиацетил)піперидин-4-іл|-1-метил-4-оксо-5- (2-оксо-2-фенілетил)-4,5-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-2-карбоксаміду ун

М м,

Ме. М щу (в) -1

Е МО ре

За методикою, подібною до методики наведеної у Прикладі 140, вказану в заголовку сполуку (100 мг, 76 95) одержували у вигляді безбарвного порошку із сполуки Допоміжного Прикладу 177 (98 мг, 0,24 ммоль). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6:0,19-0,27 (2Н, м), 0,46-0,55 (2Н, м), 1,06-1,20 (1Н, м), 1,18 (ЗН, т, 9-74 Гц), 1,25-1,56 (2Н, м), 1,84-2,00 (2Н, м), 2,57 (2Н, к, 9-7,3 Гу), 2,77-2,94 (1Н, м), 3,04-3,20 (1Н, м),

З3,60-3,75 (1Н, м), 3,91 (ЗН, с), 3,96-4,13 (ЗН, м), 4,17 (2Н, д, 9-7,2 Гу), 4,20-4,32 (1Н, м), 4,51 (1Н, т, 9-5,5 Гц), 5,59 (2Н, с), 6,48 (1Н, с), 7,56-7,66 (2Н, м), 7,69-7,81 (2Н, м), 8,07-8,15 (2Н, м).

Приклад Рецептури 1

Фармацевтичний агент, що містить сполуку представленого винаходу як активний компонент, можна одержати, наприклад, згідно з наступною рецептурою. 1. капсула (1) сполука, одержана у Прикладі 25 40 мг (2) лактоза 70 мг (3) мікрокристалічна целюлоза 9 мг (4) стеарат магнію 1 мг 1 капсула 120 мг (1), (2), (3) ї 1/2 компонента (4) змішують, гранулюють і туди додають залишок (4) і одержаною сумішшю наповнюють желатинові капсули. 2. таблетка (1) сполука, одержана Прикладі 25 40 мг (2) лактоза 58 мг (3) кукурудзяний крохмаль 18 мг (4) мікрокристалічна целюлоза 3,5 мг (5) стеарат магнію 0,5 мг 1 таблетка120 мг (1), (2), (3), 2/3 (4) ї 1/2 (5) змішують і гранулюють. Залишок (4) і (5) додають до гранул. Суміш пресують у таблетки

Приклад Рецептури 2

Сполуку, одержану в Прикладі 25 (50 мг), розчиняють згідно з Японською Фармакопеєю в дистильованій воді для ін'єкції (50 мл) і доводять згідно з Японською Фармакопеєю дистильованою водою для ін'єкції до 100 мл. Цей розчин фільтрують за стерильних умов. Відбирають розчин (1 мл) і наповнюють ним пляшечку для ін'єкції за стерильних умов, сублімують і запечатують.

Експериментальні Приклади

Методи генної інженерії, описані в Експериментальних Прикладах нижче, засновані на методах, описаних в книзі (Мапіаїі5 та ін., МоІесшіаг Сіопіпд, Соїа 5ргіпд Нагбог І арогайогу, 1989), та доданому протоколі реагентів.

Експериментальний Приклад 1. Конструювання сії репортерної плазміди сії репортерну плазміду конструювали шляхом інсерції 8 х Сіі-зв'язувального сайту та курчачого 5- кристалінового промотора перед Ішся гена рої З (Рготеда). 5-Кристаліновий промотор клонували з використанням ПЦР-метода, використовуючи, як набір праймерів, синтетичні ДНК 5-вбААдаАтотасслассСсааастоСасвоо-3 (БО ІЮ МО: 1) 5-СССААлаСсТІоТасоСасАСАассстасто-3' (5ЕО І МО: 2)

одержані з посиланням на основну послідовність, описану в зразках СепВапкК під Мо.; ХО2187, та курчачий геном ДНК (Сіопіесп) як матрицю. ПЦР реакцію здійснювали, використовуючи Ріш Тигро (Зігаїадепе) і наступний доданий протокол. Отриманий 108 бр фрагмент розщеплювали рестрикційними ферментами Во та Ніпап, ї здійснювали інсерцію в ВаП-Ніпа! сайт рої3З з одержанням плазмідного рої 3/5-сгу промотора.

Як 8 х Сіі-зв'язувальний сайт, з синтетичної ДНК отримували послідовність, що містила вісім 9-бр сії зв'язувальних консенсусних послідовностей (ЗАССАСССА), описаних в роботі мооп та ін., 9. Віої.

Спет., том 273, стор. 3496-3501 (1998). Тобто, дві синтетичні ДНК, - саваатТАССадАССАСССАаАССАСССАВАССАСССАпАССАСССАпАССАСССАЧАССАСССАСАССА

СССАПАССАСССААСАТСТТО-3 (5ЕО І МО: 3) - вААСАТСТТеаСсЯТеаатставсатаатстасатасастотевататстасататстасатаастотасват сатотасатаатТСОаатАСоССо-3 (5ЕО ІЮ МО: 4) нагрівали при 95 "С протягом 2 хвилин та інкубували при 37 "С протягом 1 години для анелювання з одержанням дволанцюгової ДНК визначених вище двох синтетичних ДНК. Отриману дволанцюгову

ДНК розщеплювали рестрикційними ферментами Ва та Крпі, і здійснювали інсерцію отриманого ДНК фрагмента в ВаП-Крпі сайт рої 3/5-сгу промотора для конструювання плазмідного рої з3/6-сгту промотора, 8 х сії зв'язувального сайту, тобто, сії ре портерної плазміди.

Експериментальний Приклад 2. Конструювання плазміди для експресії мишачого ЗПЙП-М кінцевого фрагмента

Як матеріал для конструювання плазміди для експресії 5ПЙ-М кінцевого фрагменту, спочатку клонували кКДНК мишачого ПП гена.

КДНК мишачого ЗПП гена клонували методом "вкладеної ПЦР з використанням кКДНК 11-денного мишачого плоду (Сіопіесії) як матриці. Послідовність праймера отримували з посиланням на основну послідовність, описану в зразках сепВапк під Мо.; МІМ 009170.

Як набір праймерів для 12" ПЦР використовували 5-ставатасааАтТСИацАаАСА-З' (5ЕО ІЮ МО: 5) 5Б-асаст ТоССАТСАСТТОСТТАТТ-3 (ЗЕО ІЮ МО: 6), і як набір праймерів для 227 ПЦР використовували 5-ссаатТАСсСсАТаСсСТОаСТаСсТаСтОааССА-3' (5ЕО ІЮ МО: 7) 5Б-астотТАпАТСсАасСтТасАСТТаАССОасСсСА-3 (5БО І МО: 8). ПЦР реакцію здійснювали з використанням Ріш Тигро (Зігаїадепе) і наступного доданого протоколу. Отриманий ПЦР-продукт клонували чкКДНКЗ.1 (ж) (Іпмігодеп), і підтверджували вставлену основну послідовність.

Використовуючи послідовність КДНК мишачого ЗПП гена, отриману як матрицю, як згадувалось вище, отримували ПЦР-методом часткову кДНК послідовність, в якій стоп-кодон (ТОА) додавали до 3'- термінальної кДНК послідовності, що кодує 1-198 амінокислотні послідовності мишачого ЗПП гена. Як набір праймерів використовували 5-АтастастастасСстасссда-з3' (5ЕО ІО МО: 9) 5-тсдассасСсааАтттаасСсСа-3 (ЗЕО ІЮ МО: 10).

РСВ-реакцію здійснювали, використовуючи Ріи Тигро (Зігаїадепе) і наступний доданий протокол.

Отриманий ПЦР-продукт клонували чКДНКЗ.1 (ж) (Іпмігодеп), і підтверджували вставлену основну послідовність.

Таким же чином, як згадувалося вище, конструювали плазміду для експресії М-кінцевого фрагмента мишачого 5пйп-гена, чКДНКЗ. 1/тпп-М.

Експериментальний Приклад 3. Одержання М-кінцевого фрагмента мишачого Зпйп-гена рекомбінантного типу

НЕК293 клітини вирощували в О-МЕМ середовищі (Іпмйгодеп), що містило 10 95 ембріональної бичачої сироватки в чашках діаметром 10 см, і вносили в клітини чідНКЗ.1/тЗпп-М, використовуючи

ЕпСсЕМЕЄб (Росне Арріїейд Зсіепсе). Після цього, НЕК293 клітини культивували в інкубаторі в атмосфері діоксиду вуглецю при 37 "С протягом 24 годин, і середовище замінювали на О-МЕМ середовище (Іпмігодеп), яке містило 2 95 ембріональної бичачої сироватки. Після культивування протягом 48 годин шляхом фільтрації з використанням фільтра (0,22 мкм) отримували культуральну надосадову рідину, яка містила М-кінцевий фрагмент мишачого 5пй-гена рекомбінантного типу.

Експериментальний Приклад 4. Введення плазміди для с1і-1 експресії та репортерної плазміди в

МІН-3Т3З клітини та утворення експресуючих клітин

Використовуючи О-МЕМ середовище (Іпмігодеп), що містило 1095 ембріональної бичачої сироватки, експресійну плазміду ЧКДНКЗ.1 та сії репортерну плазміду (рої 3/6-сгу промотор, 8 х сії зв'язувальний сайт), отриману способом Експериментального Прикладу 1, вводили МІН-3Т3 клітини, вирощені в чашках діаметром 10 см, із застосуванням РисЕМЕб (Коспе Арріїей Зсіепсе).

Після культивування протягом 24 годин клітини вилучали, суспендували в О-МЕМ середовищі, що містило 10 95 ембріональної бичачої сироватки, доповнювали Сепеїїсіп (І Те Тесппоіодіє5 Огієпіаї!, Іпс.) до кінцевої концентрації 500 мг/мл, розводили до концентрації 107 клітин/мл, поміщали в 96-лунковий планшет і культивували в інкубаторі в атмосфері діоксиду вуглецю при 37 С з одержанням трансформованої клітинної лінії, резистентної до Сепеїйсіп.

Отриману трансформовану клітинну лінію культивували в 96-лунковому планшеті, додавали М- кінцевий фрагмент мишачого Зпйп-гена, отриманого в Експериментальному Прикладі 3, і виділяли МІН-

ЗТ3/сії репортерну клітину, яка є клітинною лінією, здатною індукувати експресію люциферази.

Експериментальний Приклад 5. Оцінка сполуки

МІН-3Т3/ї репортерні клітини, що культивували в О-МЕМ середовищі (Іпмігодеп), яке містило 95 ембріональної бичачої сироватки, поміщали в 96-лунковий прозорий планшет при концентрації 1 х 102 клітин/лунка, і культивували протягом ночі в інкубаторі в атмосфері діоксиду вуглецю при 37 "С.

Середовище видаляли, додавали сполуку (50 мкл) і культуральну надосадову рідину М-кінцевого фрагмента мишачого Зпп-гена, що експресує НЕК293 (0-МЕМ середовище містило 2 90 ембріональної бичачої сироватки, 50 мкл), і клітини культивували протягом 48 годин в інкубаторі в атмосфері діоксиду вуглецю при 37 "С. Додавали ВгіднесзІо (Рготеда, 50 мкл), і суміш перемішували, після чого вимірювали активність люциферази за допомогою Епмізіоп (РегКкіпЕІтег). Ступінь інгібування розраховували на основі активності люциферази контрольного зразка без додавання сполуки, прийнятої за 100. Результати наведені в Таблиці нижче. Концентрацію сполуки та ступінь інгібування аналізували з використанням РКІЗМ3.00 (програмне забезпечення СгарпРад), на основі яких розраховували значення ІСво сполуки (концентрація сполуки, необхідна для досягнення 50 95 максимального значення ступеня інгібування).

ІСво значення сполук Прикладів 2, 3, 9, 13, 16, 17, 22, 27, 32, А1, 43, 45, 48, 50, 51, 52, 53, 56, 69, 71, 73, 74, 79, 92, 102, 109 та 115 були не більшими, ніж 1 мкМ.

Таблиця З ни: шини нини: нини пил: пи ПО КЕ То ОО ва 1111180

Експериментальний Приклад 6. Дослідження протипухлинної активності іп мімо

Згідно з описом в роботі Завзакі, К. та ін., (2006) Сапсег Ке5. 66: 4215-4222, антипухлинний ефект сполуки оцінювали, використовуючи модель мишачої медулобластоми, викликаної алогенною трансплантацією. Більш точно, мишу з мутантним геном в білку Раїснеа 1 (назва лінії: Рісптйт'!Мрз/)) отримували від Те Часкбоп Гарогайїогу і мишу з мутантним р53З геном (назва лінії Р5ЗМ4-М, номенклатура: В6.129-ТгтроЗіт/Вгама) отримували від Тасопіс, а мишу фенотипу Раїспеа 1(ж/-), ро5З3(-/- ) отримували спарюванням. Пухлинну тканину медулобластоми, що спонтанно виникла в мозочку 7- - д-тижневої миші з Раїспей 1(ж/-), р53(-/-) відбирали і підшкірно трансплантували "толій' миші (назва лінії: САпМ.Сд-Рохпі «пи»/СТІСТІЇ).

Дослідження протипухлинної дії здійснювали з використанням пухлини, пересадженої підшкірною трансплантацією. Пухлинне утворення виділяли за допомогою 40 мкм клітинного фільтра (ВО

Віозсіепсе5, Катал. номер 352340), суспензію пухлини отримували в 1-15 середовищі Лейбовіца (СІВСО, Катал. номер 11415-114) в 2-кратній кількості по відношенню до маси пухлини, змішували з еквівалентною кількістю матригелю (ВО Віозсіепсе5, Катал. номер 356237) і підшкірно трансплантували миші в кількості 100 мкл на місце трансплантації. Вимірювали діаметр пухлини після трансплантації і, коли розмір пухлини досягав 150-250 мм3, розпочинали протипухлинні дослідження, використовуючи по 5 мишей на групу.

Досліджувану сполуку готували для досягнення дози 6,25 мг/кг в 0,5 9о суспензії в метилцелюлозі (Зпіп-Еїби Спетіса! Со., (4Я., Катал. номер ЗМ-100), і орально вводили двічі на день протягом 2 тижнів. Розмір пухлини оцінювали за довшим діаметром та коротшим діаметром пухлини, виміряними електронним штангенциркулем з ноніусом. Після початку дослідження розмір пухлини вимірювали кожні 2 або З дні і оцінювали ступінь росту розміру пухлини. Була підтверджена інгібіторна дія на ріст пухлини 95 95 або вище в кожній групі, в якій призначалась досліджувана сполука. Ступінь росту розміру пухлини під дією кожної досліджуваної сполуки в кінці дослідження наведено в наступній

Таблиці.

Ступінь росту пухлини та результати значних відмінностей в дослідженні кожної сполуки показано в Таблиці. Ступінь росту розміру пухлини (Т/С) розраховували згідно з наступною формулою:

Ступінь росту (Т/С) - (розмір пухлини в групі, в якій вводилась сполука, в кінці введення)-(розмір пухлини в групі, в якій вводилась сполука, на початку введення))/(розмір пухлини в контрольній групі в кінці введення)-(розмір пухлини в контрольній групі на початку введення))Х100.

Таблиця 4 7943717711111087711717111111111111111111111кООМ1

148331 17111100171111111111111111111кООМ1

Вищенаведені результати підтверджують, що сполука даного винаходу виявляє протипухлинну дію.

Промислова придатність

Оскільки сполука даного винаходу виявляє потужну 5іто інгібіторну дію, може бути отриманий корисний засіб для профілактики або лікування захворювань, пов'язаних із 5Зто (наприклад, раку і т.п.). Крім того, оскільки сполука даного винаходу виявляє також надзвичайні характеристики ефективності експресії, фармакокінетики, розчинності, взаємодії з іншими фармацевтичними продуктами, безпечності та стабільності, вона є придатною як фармацевтичний агент.

Дана заявка базується на заявках Мо Мо 2008-045134 і 2008-256755, поданих в Японії, вміст яких включений у всій їх повноті як посилання.

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«110» Такеда Фармасьютікай Компані Лімітед «1992. КОНДЕНСОВАНА ГЕТЕРОЦИКЛІЧНА ПОХІДНА ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ «130» 091350 «150» ЗРОбОВ-045134 «1515 2008-02-55 «150» УР2О08-256755 «1851: 2008-10-01 «1802 10 «1702 Ралі мегвіоп 3.4 «31051. «В11 28 «12» ДНК «різ» Штучна «рих «два ПЦР праймер «ах 1 чаазаюіює садоссавдсіссдодає 28 «2105 2 «ох 25 «ва» ДНК «13» Штучна «220» «ваз» ПЦР праймер. «400». 2 сесазосійс дссодсаса есе 29 «8102 3 «0112 88 «12» ДЕК «різ» Штучна каро» й «й?3З» синтетична ДНК для 8 х Сп-зв'язувального сайту «400» З дооціассов ссасссадає сасссадасс асссадасса сосвдассво ссадассвос 60 садассассс адассассса адаісне 88. «Ох й

«211» 88 «ах ДНК «213» Штучна кад» «да3» синтетична ДНК для 8 х Сізв'язувального сайту «490» 4 двадаєно оаювцісюв вюцдісюва дою осісювею сісюочюя 50 єства сюда дааосос 8 -9105 5 «2115 20 «9125 ДНК «13» Штучна «Де «дра» ПЦР праймер «4005 5 сіддоюоче аїсодадаса 20 «105 6 «11» 24 «2122 ДНК «213» Штучна «220» «98232 ПЦЕ праймер «00» 6 що дсясисес вісаонсе тай 24 «8102 7 «112» 27 «2122» ДАК «213» Штучна «Ох «23» ПЦЕ праймер «НЮ»

Чодаассаї чощеое стдоса 27 каійх 8 «Ті» 78 «2122 ДНК «213» Штучна «о» «Р23» ПІЦР праймер

«АП В асюіаоаіс адсіддасії дассосса 28 «10» 8

«р1їз 20

«12» ДНК

«132 Штучна

«ой»

«2232 ПЦР праймер:

«4005 9 аюсюєсостісіодссво 20 «10 10

«11» 20

«2122 ДНК

«213» Штучна

«2202 «2232 ПЦР праймер

«4002 10 їсавесасса чашеацсся 20

Claims

1. Сполука, представлена формулою е 2 ЩЕ -- в 2,9 в якій кільце А є 5-7-членним кільцем, що необов'язково має замісник(и), причому замісники є необов'язково зв'язаними один з іншим з утворенням кільця; Х означає О, 5 або МЕ! (Б/ означає атом водню або вуглеводневу групу, що необов'язково має замісник(и)); ВЕ" означає карбамоїл, що необов'язково має замісник(и); і Е7 означає гідрокси, що необов'язково має замісник(и), за винятком наступних сполук: о о сом, В, В, щі он Х 5 їх М с хо он хо. осОоМн(СснО,сСМ М М о М (в) М (в) й р р Е СОоМНнМе СсОоММе, СсОМН, ЩЕ ЩЕ ЩЕ А хо он Ач хо он А х он М М М Е (в) (в) (в) Е Е Е Е Е Е сомн, соМН, 5 ? Їх А М он ж що С М М о (в) М - з Й Нм Е

СОМ, сОМмН, З їх он не ач І хо он М (в) Ге! Ме ва Ме ва; нм Е щу Е Ме СсОМмНн, СсОоМнМе З їх 5 Х А хо он А с он М М (в) (в) я г щу й щу Е Мме7 СОММе; сОМН, З 8 Х сом он Х А -- А он М М М хх о Х хо Е (в) і Осн» о о Н щу Е НМ А Е або її сіль.

2. Сполука за п. 1, яка представлена формулою в? ЩЕ ра дА2 С й й т- ра М о . е (173 в якій Х, ЕЛЕ є такими, як визначено вп. 1, ВАМ КА є однаковими або різними і кожний є атомом водню або замісником, або ВАМ 1 ВА? є необов'язково зв'язаними один з іншим з утворенням 5-7-членного кільця, що необов'язково має замісник(и), 1

ВЕ" означає атом водню або вуглеводневу групу, що необов'язково має замісник(и).

3. Сполука за п. 2, яка представлена формулою е 2 Х ваг хо Х е З ви Ї о) " що в якій Х, ВЕ є такими, як визначено вп. 1, ВАВ є однаковими або різними 1 кожний є атомом водню або замісником, 1 Е" означає атом водню або вуглеводневу групу, що необов'язково має замісник(и).

4, Сполука за п. 3, в якій Х означає О, 5 або М(Сі -валкіл), ВЕ" означає карбамоїл, що необов'язково має замісник(и), В означає гідрокси, що необов'язково має Сібвалкіл, який необов'язково має замісник(и), ВА! означає атом водню або С. -валкільну групу, В" означає атом водню або Сі валкільну групу, і Е" означає атом водню або Сі .валкіл, що необов'язково має замісник(и).

5. Сполука за п. 1, яка представлена формулою е 2 оо Ме оо Ї (о) 4 й ; 0) в якій Х, ВЕ є такими, як визначено вп. 1, кільце В є б-членним кільцем, що необов'язково має замісник(и); 1 Е" означає атом водню або вуглеводневу групу, що необов'язково має замісник(и).

б. Сполука за п. 5, в якій кільце В є б-членним кільцем, що необов'язково має замісник(и), Х є 0, 5 або М(Сі-валкіл), ВЕ? означає карбамоїл, що необов'язково має замісник(и), В означає гідрокси, що необов'язково має Сібвалкіл, який необов'язково має замісник(и) 1 Е" означає атом водню або Сі .валкіл, що необов'язково має замісник(и).

7. М-П1-(2-гідроксіетил)піперидин-4-1л |-3-метокси- 1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро- ІН-піроло|3,2-с|хінолін-2-карбоксамід або його сіль.

8. М-П-(гідроксіацетил)піперидин-4-1л |-3-метокси- 1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-ІН-піроло|3,2-с| с нолін-2-карбоксамід або його сіль.

9. 3-Етоксі-б-етил-М-| 1-(тідроксіацетил)піперидин-4-17л |- 1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-4,5-дигідро-ІН-піроло|3,2-с|піридин-2-карбоксамід або його сіль.

10. М-П1-(гідроксіацетил)піперидин-4-і1л |-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенілетил)- 3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро- ІН-піроло|3,2-с|придин-2-карбоксамід або його сіль.

11. 6-Етил-М-|1-(тідроксіацетил)піперидин-4-1л |-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2- фенілетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)-4,5-дигідро- ІН-піроло|3,2-с|піридин-2-карбоксамід або його сіль.

12. Проліки сполуки, визначеної в п. 1.

13. Фармацевтичний агент, що містить сполуку за п. 1 або її сіль.

14. Фармацевтичний агент за п. 13, який є 5то-інгібітором.

15. Фармацевтичний агент за п. 13, який є агентом для профілактики або лікування раку.

16. Спосіб інгібування 5то у ссавця, згідно з яким вводять ссавцю ефективну кількість сполуки за п. 1 або її проліків.

17. Спосіб профілактики або лікування раку у ссавця, згідно з яким вводять ссавцю ефективну кількість сполуки за п. 1 або її проліків.

18. Застосування сполуки за п. 1 або її проліків для виробництва 5то-інгібітора.

19. Застосування сполуки за п. 1 або її проліків для виробництва агента для профілактики або лікування раку.