TW200930375A - Benzofuropyrimidinones - Google Patents

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TW200930375A
TW200930375A TW097149655A TW97149655A TW200930375A TW 200930375 A TW200930375 A TW 200930375A TW 097149655 A TW097149655 A TW 097149655A TW 97149655 A TW97149655 A TW 97149655A TW 200930375 A TW200930375 A TW 200930375A
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alkyl
methyl
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David S Brown
Hongwang Du
Maurizio Franzini
Adam Antoni Galan
Ping Huang
Patrick Kearney
Moon Hwan Kim
Elena S Koltun
Steven James Richards
Amy L Tsuhako
Cristiana A Zaharia
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Exelixis Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

200930375 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種苯並吱味喊咬酮化合物。特別是，關於一種 了作為蛋白質激酶的苯並咬喃鳴唆酮化合物。 【先前技術】 PIM蛋白激酶家族包括pn，2,及3，用於執行各種不同生物功 能例如細胞生存、再生及分化。HM-丨包括與多種和腫瘤形成有關的 戒息傳遞路徑具有相關性[參閱Bachmann & Moroy，Internat，J. Biochem. Cell Biol.，37, 726-730 (2005)]。其中許多包括與細胞週期之 進行及凋亡有關。PIM-1可透過抑制細胞凋亡前因數Bad活化，以作 為一抗細胞凋亡因數。此結果顯示ΡΠνΙ-丨可直接地防止細胞死亡，因 為抑制Bad可促進Bcl-2活性且因此促進細胞生存[Aho et al.，FEBS , Letters’ 571，43-49 (2004)]。PIM-1被認為是細胞週期進行的正向調節 子。PIM-1結合於CDC25A並對其磷酸化，導致增加其磷酸酶活性並 促進G1/S轉換[參閱 Losman et al.，JBC，278, 480(M8〇5 (1999)]。另外 ’細胞週期素激酶抑制子p21Waf抑制Gl/S進行，可藉由PIM-1抑制而 達成[Wang et al” Bipchim. Biophys· Act. 1593, 45-55 (2002)]。更進一 步，藉由磷酸化作用’Pim-1抑制C-TAK1並活化Cdc25C可導致G2/M 轉換的加速進行[Bachman et al.，JBC，279, 48319-48 (2004)]。 PIM-1在造血細胞再生中扮演重要角色。gpl30-傳達之STAT3再 生訊號需要激酶活化PIM-1 [Hirano et al” Oncogene 19，2548-2556， (2000)] 〇 200930375 在許多癌症或不同種類的腫瘤細胞中，PIMd係為過度表現或 犬變之狀態以導致遺傳不穩定。前列腺癌、口腔癌及急性白血病， 即為可能與PH有關之人類癌症之一(Gaidan〇 & Daiia Favei·， 1993)。此些研究指出PIM-i在人類癌症之初期形成及發展扮演一重 要角色，且利用小分子抑制PIM-1活性是個可信賴的治療對策。最 終，PIM-2及HM-3具有與PIM-1功能性重疊及對於一種以上異 構物之抑制性，可提供在治療上其他的優點。 CDC7, 一種絲胺酸/蘇胺酸激酶，在真核細胞中DNA複製初期 扮演重要角色（Jiang et al·，EMBO J 18··57〇3 (1999)).在複製前複合 體結合於複製起始點後，CDC7激酶*MCM (微小染色質維持)蛋白 質磷酸化，以使其可結合CDC45及DNA聚合酶以開始進行DNA複 製（Kim et al.，Mutation Research 532:29(2003)). CDC7 需要與輔因數 ASK(亦為已知的DBF4)或ASKL1 (同時為已知的Drfl)結合以使激 酶活化(Ogino et al.，J Bid Chem 276:31376 (2001); Sato et al” Genes to Cells 8:451 (2003); Montagnoli et al., EMB〇 J 21:3171 (2002);
Yoshizawa-Sugata et al” J Biol Chem 280, 13062 (2005)).缺乏CDC7 之老鼠在第3.5〜6.5天死亡，可看出CDC7在早期胚胎發育扮演一重要 角色（Kim et al·，EMB0 j 21:2168 (2〇〇2))在老鼠挞細胞株 (CDC7-/-tg)中條件式的降低CDC7表現，顯示出對於細胞增生的直接 抑制作用，DNA合成的快速中斷及暫停於細胞週期中的s*(Kim的 al. (2002)). CDC7包括與受到Etoposide或DNA單股斷裂時的DNA傷 害檢查點 §fl息傳遞有關(C〇stanzo et al.，J Mol Cell 11:2〇3 (2003))觀 察到CDC7耗盡老鼠ES細胞在細胞核中累積1^51點可支持CDC7 在DNA損害反應扮演—重要角色(Kim et aL (2〇〇2)).在酵母菌中刪 200930375 除CDC7可導致對於虱氧尿素之過度敏感性et ai.，embo j 18:5334(1999))。 絲胺酸/蘇胺酸激酶CDC7在DNA複製初期扮演重要角色，且近 來發現與S期檢查點訊息傳遞有關（參閱Kim，Yamada and Mas此 "Functions of mammalian CDC7 kinase in initiati〇n/m〇nit〇ring of DNA replication and development*' MutatRes 532(1-2):29-40 (2003)). CDC7 激酶與Dbf4形成一複合體，其調控次單元即為已知的ASK，可形生 一活化的絲胺酸/蘇胺酸激酶。在DNA複製及接續進入細胞週期的§ Ο 期時需要CDC7/Dbf4激酶活性。一CDC7之第二活化子蛋白Drfl或 ASKL1已在人類細胞中發現，且似乎同時與s及μ期的進行有關 (Montagnoli et al” "Drfl，a novel regulatory subunit for human CDC7 kinase" EMBO J 21(12):3171-81 (2002); Yoshizawa-Sugata, "A second human Dbf4/ASK-related protein, Drfl/ASKLl, is required for efficient progression of S and M phases" Biol Chem 280(13):13062-70 (2005)). CDC7剔除的老鼠在E3_5 及 E6.5間即死亡(Kim et al.，"Inactivation of CDC7 kinase in mouse ES cells results in S-phase arrest and Λ ^ p53-dependent cell death” EMBO J 21(9):2168-79 (2002)).然而，分析 條件式CDC7及條件式Dbf4 knock-out ES細胞株可發現兩者在哺 乳類動物細胞增生及DNA合成皆扮演重要角色（Kim et al.， "Hypomorphic mutation in an essential cell-cycle kinase causes growth retardation and impaired spermatogenesis" EMBO J 22(19):5260-72 (2003); Yamashita et al, "Functional analyses of mouse ASK, an activation subunit for CDC7 kinase, using conditional ASK knockout ES cells’，Genes Cells 10⑹:551-63 (2005))。 200930375 近來，CDC7成為癌症治療的一目標。利用siRNA募核苷抑制 CDC7表現可引發癌細胞產生細胞〉周亡，而正常細胞則否 (Montagnoli et al” Cancer Res 64，7110 (2004))。更，癌細胞中在 MCM2，MCM4及MCM6經由CDC7傳導之碟酸化位置已被發現 (Montagnoli et al·，J of Biol Chem 281:10281 (2006); Tsuji et al.，Mol Biol Cell 17:4459-4472 (2006); Masai et al.，J Biol Chem 281:39249-39261 (2006); Sheu et al.，Mol Cell 24:101-113 (2006)).有 證據指出CDC7/Dbf4複合體係為細胞受到基因毒性壓力時S期檢查 ❹ 點之標的。在HU處理之釀酒酵母菌(S. cerevisiae)中，Rad53對Dbf4 磷酸化導致激酶複合體從染色質移除且抑制了 CDC7/Dbf4激酶活性 。刪除CDC7 導致HU過敏感化(Weinreich M and Stillman B，1999).更 ，非洲爪蟾卵萃取物以Etoposide處理(一種臨床上作為Topoisomerase II抑制物之抗癌藥），可導致需要ATR的DNA損害檢查點活彳匕，以抑 制CDC7/Dbf4激酶活性（Costanzo 2003).此與最近研究指出 CDC7/Dbf4激酶係在複製壓力下活化並導致MC]V[_2在HU及 EtoPoside處理下產生過磷酸化之結果相反（Tenca P et al., 2007).而 ❹ 在使用該些藥物下同時利用siRNA抑制CDC7可增加其細胞死亡。 【發明内容】 本發明所欲解決之技術問題 因此，對於PIM、CDC7或CK2，或其組合，需要一種有效且 具專一性的抑制劑。同時需要一種對於PIM、CDC7或CK2傳導之 疾病之治療方法’例如癌症。 緣此，本發明之主要目的即是提供一種抑制例如PIM (PIM-1， 200930375 PIM-2 and/or PIM-3) CDC7 分。 ， ， S CK2蛋白質激酶之化合物及藥物成 本發明解決問題之技術手段 本發明一觀點係關於揭露一 本發明另-觀點係關於1華物:所示的化合物。 的化合物及—縣上可接錢體、___。 所不
方本觀點係關於―種抑制細胞中腹，CDC7或CK2之 =，獅觸細胞’以結構式！所示的化合物抑制piM，⑽ CK2 〇 八 本發明另-觀點係關於揭露一種抑制細胞中刪，cdc7或 CK2之方法’包括接觸㈣胞，以結構式{所示的化合物及一藥學上 可接受载體、婦或稀獅，抑制M，咖7或m。 本發明另-觀點侧於—種對於舰，CDC7或ck2有關疾病 或症狀之治療方法，包括施予結構式τ所示的化合物給予需要該治 療的病患。 本發明另一觀點係關於更揭露一種治療和PIM，CDC7或CK2 有關的疾病或錄之方法，包括施予需獅治療的病患—種依據結 構式I的醫藥成分’及—鮮上可接受紐、髓或稀釋劑。 "玄疾病或症狀係可以結構式I所示的化合物及其藥物成分進行 Μ療包括癌症。該些癌症之種類例如但不受限如下：卵巢癌、胰臟 癌、丽列腺癌、肝癌、淋巴癌、白血病、子宮頸癌、乳癌、直腸癌、 惡性黑色素癌、非小細胞肺癌或神經膠瘤。在另一實施例中，可被 该結構式I所示的化合物治療之疾病或症狀包括：胰臟癌、前列腺 200930375 饱、耵頰 ^ , ----1 且游:/25，忠、，1 土清、匕牙、烟、3ΡΛΙ、 入版、、Λ癌或神、轉瘤。在另—實施例中，可被該結構式1所示的化 療之疾病或錄包括：乳癌、直腸癌、惡性黑色素癌、非小 細胞肺癌。 ο I明包括多财同的化合物之_、其藥學成分及其使用方 ’、如本文t所述’且各實施舰賴淋㈣之綱。本文使用 的連接3包括」係同義於「包含」或「由…所定義」，為開放式寫 法並非排除其他未提到的元素或方法步驟。 上述内容僅摘要記載各揭露之實施例，但並不受此限制。此些 揭露内容及其實施例詳細說明如下。 本毛明所&用的具體實，例，將藉由以下之實施例及附呈圖式 作進一步之說明。 【實施方式】 本文揭路之各種不同型態記載如下，各型態並非限定本發明之 蝴。「型態」及「實施例」在本文中為非限定用法，無論本文中以 「型態」或「實施例」之用詞。本文使用的連接詞「包括」係同義 於「包含」或「由...所定義」，為開放式寫法，並非排除其他未提到 的元素或方法步驟。 本發明之型態(A)係為一具有結構式I之化合物： 200930375 ο
R1係為氫或烷； R2係選自由下列成分組成之群組： 胺数烧胺烧，胺烧胺烷，二烷胺烷胺烷，碳烷胺烷，環烷胺烷，二烷 胺芳香烴烷胺烷，異芳香烴烷胺烷，芳香烴烷選擇性地在任一芳香 烴或烷的位置取代為1_3個選自由鹵素及氨基組成之群組，異環烷 芳香烴烷胺烷選擇性地在任一異環烷基部位取代為烷基，胺烷選擇 性地取代為1，2或3 -OH，烷胺選擇性地取代為1，2或3 -OH，烧 胺烷選擇性地取代為1，2或3 _〇h，烷氧烷胺烷，異環烷胺烷選擇 性地在異環烷基部位取代為烷基，烴烷，環烷胺烷，芳香烴胺(烷) 烷選擇性地在任何環部位取代為丨，2或3個鹵素，異環烷烷胺 烧選擇f生地在任何環部位取代為丨_2個炫基，芳香烴炫胺烧選擇 性地在任何芳香烴部位取代為二驗，㈣，錄，異㈣烴，或炫 異％烷’二烷胺烷選擇性地在任何芳香烴部位取代為1，2或3個 -OH，芳香烴胺烷選擇性地在任何芳香烴部位取代為1，2或3個 基團選自由自素，異環院，烧異環烧及二·，異芳香烴胺燒組成 之群組’方香煙胺，芳香烴氧化烧，未取代之異芳香烴烧，異芳香煙 院在任何燒基部錄代狀，㈣烴，芳香舰或胺，.(CK：7)環貌 選擇性地取代為姻2, _職⑼-〇-(CH3)3,或胺烷，-N(H)C(〇>a烷, 貌°瓜胼技，燒異環料舰倾，異芳香烴選擇性地在任何環部位 200930375 取代為1，2或3個選自由胺，烧，烷胺，齒素，_〇_異環燒，烷氧， 胺烷，二烷胺烷胺，異環烷烷胺及異環烷組成之群組，異環烷烷胺， 異環烷烷選擇性地在任何環部位取代為丨，2或3個R4基團，芳 香烴選擇性地在任何環部位取代為丨，2或3個r5基團方 -NHC(0)R7,胺烷胺，-CRnR'異環烷選擇性地取代為丨，=或3 個R0基®，異芳雜賊雜地在任何環雜取代為^ 2或3個 燒，齒素，芳香煙or芳香烴燒基團，異芳香烴胺，異環燒烧氧炫，
二烷胺烷胺，異環烷胺，碳烷，芳香烴烷胺選擇性地取代為異環烷 或異環烷烷，及異環烷氧化烷； 、兀 或是R1及R2，連同其結合之碳原子，加入形成五元異觀基 %， /3a係選自由函基’烧基’ _N〇2 ’院氧基，稀^1擇性取代為 R14，烷氧羰烷基，芳烷氧基，_C(0)N(H)烷基，_N(HK(〇)_烷基， -c(o)-烧基， 凡土 -CN，苯，-〇cf3， -wxa " -ν^Γ3 3b 夂烴甲炔基， R3b，R3c及R3d係分別選自由切，_0H，烧氧基，及紐組 成之群組； 〆或R3a係為氫以及R'护及心係分別選自由_防，_〇H，烧 氧基，及_基組成之群組； 或是R3a及妒’連同其結合之碳原子，加入形成五元芳香煙， 其選擇4性地取代為甲基或胺基，或是具5_6_子結構的異環烧，· R係選自由-0H，胺基’胺烷基，鹵基’烷基選擇性取代為_0H 烷氧基，烷胺烷基，異芳烷基，-C(〇)〇H，_C(〇)_0·烷基，_c(〇> 烷基氧基’*芳基選擇性取代為烷基，芳烷基或_基，異芳基， 200930375 二烷胺基，二烷胺烷基，烷胺基’螺-異環烷基，-NHC(0)R8， -C(0)NHR9，芳烷胺羰基之芳基之任何環部位選擇性取代為鹵基， 異環烧燒胺基，二烧胺烧叛基’二烧胺幾烧基，異環烧烧基選擇性 取代為-CF3 ’異環烧基選擇性取代為烧基，芳烧基選擇性取代為 -CF3，烷氧烷基及異環烷羰基選擇性取代為_〇H或_基； R5係選自由烧基，-OH，胺基’胺烧基，_c(〇)n(H)-異芳院 基，鹵基’ -N〇2，-C(0)-N(H)-異環烧燒基，烧胺烧基，異芳基， 環烷胺烷基，烷胺基，二烷胺基，-C(0)0烷基，_c(〇)〇H，異 ^ 環烷基’ -N(H>烧異環烷基C(0)-0-烧基，-0_烧基_c(〇)-N(H)-院 環烷基 ’ -C(0)-N(H)-烷基，-C(0)N(H)烷芳基，-C(0)N(H)·環燒 基，烷硫醇基’磺胺基，-0-烷異環烷基，異芳烷胺基，_C]p3，異 環烷烷胺基之任〗可環位置選擇性取代為烷基，磺胺基， •nhc(0)r6 ,烷氧羰異環烷胺烷基，異環烷胺烷基之異環烷基位置 選擇性取代為烷氧羰基，二烷胺烷基，二烷胺烷胺基，及烷氧基； r6係選自由二烷胺烷基，異芳胺基，異環烷基，異環烷烷基 Q 選擇性取代為-OH，環烷基，異芳烷基，烷氧烷基，異環烷基， 異芳基選擇性取代為1、2或3個選自鹵基，_NH2，胺烷胺羰基， 異芳基，烴烷基，烷氧基，烷基，_c(0)_0_烷基及_C(0)_0_H之 群組’貌基’烷氧基，及芳基選擇性取代為1、2或3個_基， _MH)q〇)CH3，烷基或烷氧基； R係選自由異環烷烷基，芳烷基之任意環位置選擇性取代為 1，2或3個_基，二烷胺烷基，異環烷基，異芳基之任意環位置選 擇性取代為1，2或3個基團選自_基及-COOH，及烷氧烷基·， R8係選自由芳烷基，異環烷基及烷基； -II - 200930375 R9係選自由氫’烷基，芳烷基之芳基之任意環位置選擇性取代 為鹵基，異環烧基，芳烷胺羰基選擇性取代為函基及二烷胺烷基； R10係選自由烷基，氧，異芳基，二烷胺烷羰基，二烷胺羰烷 基，胺烷基，-OH，齒基，異芳羰基，二烷胺烷基，異環烷基(呱啶) 選擇性取代為烷基，-C(0)-0-烷基，芳烷羰基，芳羰基，烷羰基， 烷氧烷羰基，異環烷羰基，異芳烷基，_〇_異環烷基及芳烷基及芳 烷基選擇性地取代為烷氧基或芳烷氧基； R11係選自由芳基選擇性取代為函基，異芳烷基，環烷基，螺_ Φ 環烷基及芳烷基選擇性取代為烷氧基或苯甲甲氧基； R12係選自由胺基及異環烷基選擇性地取代為烷基； R13係選自由芳烷基其中芳烷基之芳基部分係選擇性取代為 1、2或3個烷氧基，鹵基，甲基，甲氧基，_C]p3，環烷基，及異芳 烷基；（例如環己基)，及異芳烷基(例如吡啶烷基）； R14係選自由烴烧基，氫及TMS。 在另一實施例中的結構式I，R3a係選自鹵基，烷基，_N〇2， 烷氧基，炔基選擇性取代為R14，烷氧羰烷基，芳烷氧基，-C(0)N(H) ^ 烷基，-NW-QO)·烧基，-C(O)-烧基，-CN，苯，-OCF3， -N(H)R13，-OH，-CF3’ -S-CH3 及烴甲炔基；以及 R3b，R3c及R3d係為氫。 在結構式I之另一實施例中，R3a係為鹵基，烧氧基或_0CF3 ; 及 R3b ’ R3e及R3d係為氫。 本發明之觀點(B)係為具有結構式I之化合物 -12 - 200930375 ο
R1係為氫或烷基； Ο Ο R係選自由胺羰烷胺烷基，胺烷胺烷基，二炫胺烷胺烷基，羧 烷胺烷基，環烷胺烷基，二烷胺芳烷胺烷基，異芳烷胺烷基，芳烷 基’異環烷芳烷胺烷基5之異環烷基位置選擇性取代為烷基，烷氧 院胺烧基，異魏胺絲在其轉絲位置_性取代為絲，煙 烷基，環烷胺烷基，芳胺(燒基)烷基在其任意環位置選擇性取代為 1 ’ 2或3 _基，賤贼贼基之任意雜置娜性取代為w 個烧基，芳烧胺烧基在其芳基位置選擇性取代二烧胺基，函基，烧 氧基，異絲，姐異魏基，綠絲在其芳餘置選擇性取代 為=2或3個基團選自卣基、絲環炫基及二院胺基，異芳胺燒 基，芳胺，芳氧縣’鮮絲選雜取代為紐基，絲或芳基， -N⑻C(〇K)·絲，跡#縣’辟環贼魏基，絲芳院氧 烧基，異/基在其任意環位置選擇錄代為丨，2或3個取代基選 自〇異^燒基’一貌胺燒胺基及異環烧烧胺基，異環烧燒胺基，異 其任意環位置選擇性取代為1、2或3個R4基團，芳基 胺美n置2取代為卜2或3個r5基團’概(〇)r7，胺烷 ’ __抛鳩1、2 〇似ig基團， I位置選雜取料1、2或3舰基或芳基， 、氧貌基，二貌胺燒胺基，異環燒胺基，舰基， 200930375 及異環烷氧烷基； 或疋R及n ’連同其結合之碳原子，加入形成五元異環燒基 環，、 R係選自由鹵素’院基，硝基，婦基選擇性地取代為rM，燒氧 幾烷基，雜縫，⑼_絲，刪_c⑼絲，院基， CN, -OCF;，-叫聯13, -OH，-CF3, -S-CH3 及烴甲块基； R，R3c及R3d係分別選自由_CF3, ·〇Η，烧氧基及齒基之群 組； 或R3a係為氫以及R3b，R3c及⑽係分別選自由_Cf3，_〇h，院氧 基，及齒基之群組； 或是R及R ’連同其結合之碳原子，加入形成五元芳香煙， 其選擇性地取代為甲基或絲，或是5_6個原子結構的異環烧； R4係選自由烴基’胺基，胺烷基，齒基，院基選擇性取代為 -OH，烷氧基，烷胺烷基，異芳烷基，_c(〇)〇H，_c(〇) 〇烷 基，_c(o)_烷基，氧，芳基選擇性取代為烷基或函基，異芳基， •〇H ’ 一烧胺基’一院胺院基，院胺基，螺-異環烧基，_nhc(〇)r8， •C(0)NHR9，芳烷胺羰基在其任意環位置選擇性取代為鹵基芳基， 異環烷烷胺基，二烷胺烷羰基，二烷胺羰烷基，異環烷烷基選擇性 取代為-CF; ’異環烷基選擇性取代為烷基，烷氧烷基，芳烧基選擇 性取代為-CF3，以及異環烧叛基選擇性取代為或鹵基； R5係選自由-C(0)N(H)-異芳烷基，<(0)·Ν(Η)-異環烷烷基， 院胺嫁基’環院胺炫基’ -N(H)-炫異環烧基c(〇)-〇-烧基，_〇_燒美 -C(0)-N(H)-烧環烷基’-C(0)N(H)烷芳基，_C(0)N(H)_環烷基，_〇· 烧異環炫基，異芳炫胺基’異環烧烧胺基在其任意環位置選擇性 -14 - 200930375 取代烷基’烷氧羰異環烷胺烷基，異環烷胺烷基在其異環烷基選擇 性取代炫氧羰基’二烷胺烷基及二烷胺烷胺基； R6係選自由二烧贼基，異芳胺基，異環錄，異環燒綠選 擇性取代為-OH，環炫基，異環炫炫基，異芳燒基，院氧烧基，異 環烧基，異芳基選擇性取代為卜2或3健團選自南基，-卿， 胺烷胺羰基，異芳基，烴烷基，烷氧基，烷基，_C(0>0_烷基 及-C(0)-0-H，燒基，炫氧基，及芳基選擇性取代為卜2或3個 鹵基’ -N(H)C⑼CH3,院基或烷氧基； O R7得、選自由異環烧院基’芳烧基在其任意環位置選擇性取代為 1、2或3個鹵基，二院胺院基，異環絲，異芳基在其任意環位 置選擇性取代為1、2或3個基團選自鹵基及·c〇〇H，及烧氧烧基； K8係選自由芳烷基，異環烷基及烷基； R9係選自由氫，烷基，芳烷基在其芳基之任意環位置選擇性取 代為_基，異環烷基，芳烷胺羰基選擇性取代為鹵基及二烷胺烷基； R係選自由烷基’氧’異芳基，二烷胺烷羰基，二烷胺羰烷基， 践基，-〇H，鹵基，異芳幾基，二烧胺炫基，異環烧基(狐咬)選 雜取代姐基’ _C(Q)_Q·絲，芳鎌基，芳絲，驗基，燒 氧烧祕，異環炫絲’異芳燒基，_〇_異環烧基及芳炫基選擇性 取代為烷氧基或芳烷氧基； R11係選自由芳基選擇性取代為鹵基，異芳炫基，環烧基，螺_ 環院基及m基聰性取代桃氧基或苯甲曱氧基； R 2係選自由-NH2且異環烷基選擇性取代為烷基； 13 R係選自由芳烧基其中芳烷基之芳基部分係選擇性取代為 1、2或3個烷氧基，鹵基，甲基，曱氧基，_CF3,環烷基(環己基）， 200930375 及異方烧基；以及 R14係選自由烴烷基，氫及TMS。 本文揭露之所有化合物包括其自由基形式或其藥學上可接受鹽 類，無論是否在說明書中提及’該些化合物皆可以藥學上可接受越 類或非藥學上可接受鹽類存在。因此，對於任何關於結構式j的實 施例（包括相關成分的實施例或其使用方法)，此實施例包括其自由基 形式或其藥學上可接受鹽類，無論在實施例中是否有提及。 在另一實施例中，R2係為-CH2-；^5,其中Rl5係選自 〇 由胺羰烷胺基，二烷胺烷胺基，羧烷胺基，環烷胺基，二烷 胺芳烷胺基，異芳烷胺基，異環烷芳烷胺基之異環烷基部位 選擇性地取代為烷基，胺基，烷胺基選擇性地取代為丨、2 或3個-〇巧，烧氧烧胺基，異環烧胺基之異環院基部位選擇 性地取代為烷基，環烷胺基，芳胺基（烷基）之環部位任意位 置選擇性地取代為1，2或3 _基，4-(4-甲基狐嗪-lyl)苯] 曱氧基，異環烷烷胺基之環部位任意位置選擇性地取代為 烷基，芳烷胺基之芳基部位選擇性地取代為二烷胺基，鹵基， ❹ 烷氧基，異芳基，或烷異環烷基，二烷胺基選擇性地取代 為1，2或3個-OH,及芳胺基之芳基部位選擇性地取代為i 2或3個群組選自由鹵基，烷異環烷基及二烷胺基。 在另一實施例中，1133係為鹵基，烷基，_N〇2，烷氧基， 炔基選擇性地取代為R14，烷氧羰烷基，芳烷氧基， -C(0)N(H)烷基，-N(H)-C(0)-烷基，-c(0)-烷基，-CN,苯， -OCF3, -N(H)R13, -OH，-CF3, -S-CH3 及烴甲炔基；以及 R3b，R3c及R3d係為各個氫。 200930375 ΠΓρΊ構式1的另一實施例中’ R3a係為鹵基，烧氧基或 -OCF3 ;以及 及R、為各個氫。 韵Etm、、剐所述之觀點（A)的另—實施例中（以及可實施的 政 、、σ構式1的R2係為異環烷基選自由氮雜環丁烷， ’元’ s呱嗪及呱啶選擇性地取代為1，2或3個R10。 Ο 〇 在觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的觀點⑽如 刖所述，結槿者 飞的R係為異環烷基選自氮雜環丁烷，吡咯烷， °1、及料選擇性取代為卜2或為鹵基，烧氧基或 -〇cf3 ’及㊇，R3e及⑽係為氯。 ^在如則所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點（B))’結構式1的R2之環部位任意位置選擇性地取代為 1,2或3個選自由胺基，烷胺基，鹵基，-0-異環烷基，烷氧 基’胺烧基，二烷胺烷胺基，異環烷烷胺基及異環烷基。 在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點(B))’結構式I的R2係為異芳基在其任意環位置選擇性取代 為1、2或3個取代基選自胺基，烷胺基，鹵基，-〇-異環烷基，烷 氧基，胺烷基，二烷胺烷胺基，異環烷烷胺基及異環烷基；R3a係 為鹵基，烷氧基或-〇CF3 ;及R3b，R3c及R3d係為氫。 在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點（B))，結構式I的R2之環部位任意位置選擇性地取代為 1，2或3個R4官能基。 在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點(B)) ’結構式I的R1係為氫。 -17 - 200930375 在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點（B))，結構式I的R2係為異環烷烷基在其任意環位置選擇性 取代為1、2或3假R4 ; R3a係為鹵基，烷氧基或-OCF3 ;及R3b， R3c及R3d係為氫。 在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點（B))，結構式I的R2係為芳基，其環部位任意位置選擇 性地取代為1，2或3個R5官能基。
在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點（B))，結構式I的R2係為芳基在其任意環位置選擇性取代為 卜2或3個R5基團；R3a係為鹵基，烷氧基或-OCF3 ;及R3b， R3c:及R3d係為氫。 在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點（B))，結構式I的R2係為異環烷基選擇性地取代為1，2 或3個R1()官能基。 在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點(B))，結構式I的R2係為異環烷基選擇性取代為卜2或3 個R1Q基團；R3a係為鹵基、烷氧基或-OCF3;;及R3b、R3c及 R3d係為氫。 在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點（B))，結構式I的R2係為異芳烷基，其環部位任意位置 選擇性地取代為1,2或3個烷基或芳基。 在觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的觀點（B))如 前所述，結構式I的R2係為異芳烷基在其任意環位置選擇性取 代為1、2或3個烧基或芳基之基團，R3a係為_基、烧氧基或 -18 - 200930375 -〇cf3，·及心，护及R3d係為氣。 觀點(：:二，點㈧的其他實施例中(以及可實施的 觀點⑻）’結構式ί的r7係為異芳 可選擇性地取代為如前所述之結構式卜b疋成Μ /、 在如前所述之觀點㈧的其他 :(:::式，為異環，例如=二 構=1。Ί氫夫喃’其可選擇性地取代為如前所述之結 0 〇 觀點I述之觀點⑷的其他實施例中（以及可實施的 立·’、 ，”°冓式1的r2係為異環烷胺烷基，直中異環烷某 口P刀係為呱啶，呱嗪吡 、土 為如前所述之結構式卜 料’討選擇性地取代 觀點(=:=㈧的其他實施例中(以及可實施的 分係為嗎異城絲，其中異環烧基部 地取代為如前=之嗓或四氯咬喃，其可選擇性 觀點(ttt之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 =:，R2係為烷異環貌基，其中異環_ =所f選擇性地取代為如前所述之結構式I。 觀點⑽，結構式=2(:=靖(以及可實施的 嗪，噻唑，異σ亞唑m，思’，，、、方基，例如噻吩，呋喃，吡 為如前所述之結構式料及料’其可選擇性地取代 在如則所述之觀點⑷的其他實施例中（以及可實施的 200930375 .觀點（B))’結構式I的R2係為苯基，其可選擇性地取代為如 前所述之結構式I。 在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點（B))，結構式I的R6係為異芳基，例如咪唑，噁唑，吡 啶，嘧啶，異噁唑或呋喃yl，其可選擇性地取代為如前所述 之結構式I。 在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點（B))，結構式I的係為Βγ，C1或-OCH3，，以及R'r3c 及R3d係為各個氫。 在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點(B))，結構式I的汉1係為氫。 在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 觀點（B))，結構式I的R2係為異環烷基，例如呱啶，呱嗪，吡 咯烷及嗎啉，其可選擇性地取代為如前所述之結構式I。 在如前所述之觀點（A)的其他實施例中（以及可實施的 Ο 觀點（B))，結構式I的R2係選自由-(CrQ)烷基-苯選擇性取代為 1-3個_基，-NH-苯，-NH-呱啶，-NH-吡啶，-NH(CrC3)烧苯 之苯位置選擇性取代為呱嗪或曱基呱嗪，-NHCCVQ)烷基 -N(CH3)2，-NH(CrC3)烷基-OH，苯取代為卜2或3個Xa，苯取 代為0_2 Xb基團及1個Xc，甲基呱嗪苯烷氧烷基(甲基呱嗪苯甲 氧甲基），甲基呱嗪羰基，2-氯苯-4-甲基呱嗪曱基，（4-曱基呱啶-1-基)(苯)甲基，1-(4-甲基呱咬-1-基)-2-苯乙基，2-氣笨基(4-曱呱嗪 基-1-基）曱基，4-氧-3-苯-1，3, 8-三氮雜螺[4.5]dec-l-基）甲基， -(Ci-C3)烷基C(0)0H，烴烷基，-(Q-Q)烷基-N(Rza)-芳基選擇性 -20 - 200930375 取代為氣’氟，呱嗪，甲基呱嗪及二烷胺基，_(5_1〇)元異芳基選 擇性取代為1或2個基團選自_基，烧基，_(Ci_c心烧氧 基"瓜魏•絲"瓜姚絲’触基，胺絲，三·烧絲， 呱啶氧基，呱啶，及胺基，_(Cl_c3)烷基_〇_苯，_(Ci_c3)烷基 -0-(CrC3)烧基-(5-6元)異環烷基，_(C】_C3)烷基異芳基， -(CrC3):^基-(5_10)元異芳基選擇性取代為_(Ci_C3成基，齒基或 笨，D比洛烧基選擇性取代為烴基或0瓜咬，_(Ci_C4)烧基_(3_9元)異環 烷基之(3-9元）異環烷基選擇性取代為xd， _(crc6)烷基 0 -NRzbKCrC4)烷基其中-(Q-Q)烷基部分係選擇性取代為Xe， -(CVC3)院基-NH-(CrC6)環烷基 ’ _(CH2)-NH-(CrC6)環己基，-(Q-Q) 烷基-NH2，其中-(CVQ)烷基· NH2之·(q—Q)烷基_部分選擇性取代 為Xf，-(3-9元)異環烷基選擇性取代為Xg，_(CrC6)_環烷基（環 己基)選擇性取代為胺基，，胺烷基及二烷胺烷 胺基；
Xa係選自由鹵基，苯取代為選自由_c〇〇H，_c〇〇CH3, n〇2, -(CrC3)院氧基’甲硫醇基，-(CrC3)烧基，-NH2，-OH，-NjXCrQ) 烧基]2 ’ -CF3及甲石黃醯基之群組中；
Xb’係獨立地選自烷基，―见^及齒基；
Xc係選自-(5_6元)異芳基(咪唑），-(5-6元)異環烷基(呱嗪）， 烷羰胺基，烷胺羰基，環烷胺烷基（環己胺烷基），__(〇_〇)烷基 _(3_6元)異環烷基，二甲胺基_(Ci_C3)烷羰胺基，環烷胺羰基，二 烷胺烷羰胺基，環烷甲胺羰甲氧基，苯烷胺羰基，異環烷胺烷基選 擇性取代為烷氧羰基，二烷胺烷基，嗎啉烷氧基，烷胺烷基，二烧 胺烧胺基’烷氡羰異環烷烷胺基，異環烷烷胺基選擇性取代為甲基， -21 - 200930375 異環烷烷羰胺基選擇性取代為_〇H，異環烷羰胺基選擇性取代為1 或2個基團選自_基及曱基，異芳羰胺基選擇性取代為丨或2個 選自胺基’烧基’鹵基’ -C(〇)〇H，β比°坐，-〇CH3及-C(0)0CH3 , -N(H)C(0)苯選擇性取代為1或2個基團選自鹵基，甲基，曱氧基 及-NHC(0)CH3 ’ -N(H)C(〇)烷基，-N^qoXQ-C^*»比啶， -N(H)C(0)(Ci-C3)烧基呱啶，_N(H)C(0)-1H-吡咯[2，3-b]吡咬， -N(H)C(0)環己基，N(H)C(〇)環戊烷基，_n(H)C(0)(Ci-C3)烷基嗎 琳， 〇 _N(H)C(0)(Ci-C3)烷基吡啶，-NTOCCOXCrQ)院基咪唑，胺烷基， 以及 -N(H)C(0)N(H)嘧啶；
Xd係選自由烷基，1-3個齒基，_c〇〇H，苯選擇性取代為1 或2個基團選自_基，曱基及甲苯基，苯甲基，環瓜啶，三氟 甲苯曱基，-(CrC3)烷氧基，吡啶，二甲基胺烷基，二曱胺基，烴 烷基，二曱基胺烷胺羰基，烷胺基，胺烷基，二甲基胺羰烷基， 二乙基胺烷羰基’ -(Ci-Q)烷基-(5-6元)異環烷基，（5_6元)異環 烧基選擇性取代為-(C1-C3)烧基，-NH2，-OH，異環烧烧胺基， 炫氧烧基， _C(0)CH3, -C(0)NH(Q-C3)烧苯基之任意苯位置選擇性取代為 個鹵基，一 -OH及一-CXC^NI^Q-C3)院苯基之任意苯位置選擇性 取代1-3個函基，-C(O)-異環烷基選擇性取代為_〇H或齒基，烷氧 幾基，胺幾基，一-OH及一甲基，一 -OH及一-C(〇)〇H，一 -OH 及一 -NHC(O)呱啶，一-OH及一烷基；
Xe係選自由二烷胺基，胺基’ 1-3 -OH，烷氧基，4-甲基呱 • 22 - 200930375 嗪苯，二曱基胺苯基，苯選擇性取代為1_3個基團選自_基及曱氧 基，異芳基，-(CpQ)烷基 C(0)NH2，-CX〇)NH2， -C(〇)〇H’ -(CrC3)炫基C(0)0H，及異環烷基選擇性取代為w烷 基； xf係選自由環烷基，螺環烷基，苯，苯烷基選擇性取代為苯 曱氧或炫氧基，及嗟吩；
Xg係選自由烷基，烷羰基，異環烷羰基，二烷胺烷羰基，μ 甲基呱啶，二烷胺烷基，異芳羰基，烷氧烷羰基，苯羰基，苯烷羰 基’氧，苯烷基’ -(5-6元)異芳烷基，狐啶氧，·〇Η，氧，個 鹵基及1-2個甲基；
Rza係為氫或曱基；以及
Rzb係為氫或烷基選擇性取代為i_3個煙基。
Q 在另一實施射’ R2係選自-NH-笨，孤狐咬，.吡 咬’ -nh(cvC減苯之任意苯位置選擇性取代為轉或f基鱗， -NH(CrC3)炫基_N(CH3)2，姻⑹句燒基_〇H，（a姐疼o· 苯 ’ -(Q-C樵基-〇-(Cl_C3) 烧基-(5_6 元) 異環絲 ， _(Ci^ 基 -N(H)·異芳基，_(CrC3)跡(5_1G)元異芳基選擇性取代為瓜⑸ 絲，鹵基或苯，财烧基選擇性取代為〇H或呢咬，％ 基-(3-9元)異環燒基之(Μ元)異環院基選擇_代為沿，1 4 烧基-NRzWCVQ臟射_(CrC4)絲錢械為办1 6 烷基-NH-(CrC6)環烷基，·___(%)環己基 = 媽，其中似継卿之似3)屬位置取代為 以及-(3-9元)異環烷基選擇性取代為Xg;
Xd係選自由烧基，丨召鹵基，<0〇ι^ , W本選擇性取代為1或 -23 - 200930375 2基團選自鹵基’甲基及甲苯基’苯曱基，環·σ瓜咬，三氟曱苯曱基， _(CrC3)统氧基，吡唆，二曱基胺烧基，二甲胺基，烴烷基，二曱基 胺烷胺羰基’烷胺基，胺烷基，二甲基胺羰烷基，二乙基胺烷羰基， -(Q-C3)烧基-(5-6元)異環烷基’（5-6元)異環烷基選擇性取代為 -(C1-C3)烷基，-職’ -OH，異環烷烷胺基，烧氧烷基，_c(〇)CH3， -CXCONHCCH：3)烷苯基之任意苯位置選擇性取代為i_3個鹵基，1 個-OH及1個-C(0)NH(CrC3)烷苯之任意苯位置選擇性取代為1-3 個鹵基’ -C(O)-異環烷基選擇性取代為_〇H或鹵基，烷氧羰基， 胺基，一個一〇H及一個甲基，一個_〇h及一個-C(〇)〇H , — 個-OH及一個-NHC(O)呱啶，一個_〇H及一個烷基；
Xe係選自由二烧胺基，胺基，！_3個_〇H，烧氧基，4_甲基狐 ‘ °秦苯’二曱基胺苯基’苯選擇性取代為U個基團選自鹵基及甲氧 -(Ci-C3)^&C(〇)Nh2, -C(0)NH2>-C(0)0H» -(C1-C3) 炫基C(0)GH，及異琢絲^擇性取代為丨·2個烧基；
Xf係選自由城基’螺環院基，苯，苯烧基選擇性取代為苯曱 氧基或烧氧基，及°塞吩； ^ xg係選自由烧基，燒幾基，里# ___ 叹基異％烷羰基，二烷胺烷羰基，1- 甲基呱啶，二烷胺烷基，里关铛A ^ /、方板基，烷氧烷羰基，苯羰基，苯烷羰 基，氧，苯烧基，-(5-6元)異芳貌基，弧魏，.，氧，個 鹵基及1-2個曱基；以及 肠係為氫或絲選擇性取代為丨_3個-〇η。 在本每月之觀....占（Α)的其他實施例中（以及可實施的觀 點⑻），R2可以是下列關於I之(22)實施例其中之一： 在只把例⑴中R2係·％々院基-苯基選擇性地取代 -24 - 200930375 為1 - 3個鹵基。 在實施例（2)中，R2係選自-NH-苯，-NH-呱啶，-NH-吡啶， -NHCCVC3)烷苯基在其苯基部位任意位置選擇性地取代為 呱嗪或甲基呱嗪，-NI^CVCs)烷基-N(CH3)2及ΝΗ(〇ν(：3)烷 基-ΟΗ。 在實施例（3)中，R2係苯基選擇性地取代為1-3個Xa 基團，其中 Xa 係選自鹵基，-COOH，-COOCH3, N02, -(Ci-Q) 烷氧基，甲硫醇基，-(CVC3)烷基，-NH2, -OH, -NKCVCO烷 Φ 基]2, -CF3及曱磺醯基。 在實施例（4)中，R2係苯基取代為0-2個Xb及1個Xc 基團，其中Xb係選自烷基，-NH2及鹵基，及Xc係選自-(5-6 元）異芳基（例如為咪唑），-(5-6元）異環烷基（例如為呱嗪）, Λ 烷羰胺基，烷胺羰基，環烷胺烷基（例如為環己胺烷基）， -NH(CrC3)烷基-(3-6元）異環烷基，二甲胺基-(CrC3)烷羰 胺基，環烷胺羰基，二烷胺烷羰胺基，環烷甲胺羰甲氧基， 苯烷胺羰基，異環烷胺烷基選擇性地取代為烷氧羰基 ❹ (例如為呱啶胺甲基或甲基呱啶胺甲基），異環烷烷胺烷基 (例如為呱啶乙胺曱基），二烷胺烷基，嗎啉烷氧基，烷胺烷 基，二烷胺烷胺基（例如為二曱胺基（CrC5)烷胺基例如 3-(二甲胺基）-2,2-二曱基丙基]胺基），烷氧羰異環烷烷胺基， 異環烷烷胺基選擇性地取代為甲基（例如為呱啶甲胺基’呱 啶乙胺基，四氫呋喃曱胺基，甲基呱啶曱胺基或咪唑曱胺 基），異環烷羰胺基（。比咯烷羰胺基），異環烷烷羰胺基選擇 性地取代為-OH(例如為2-呱啶-4-基乙醯胺或3-嗎啉丙醯 -25 - 200930375 胺)，異環烷羰胺基選擇性地取代為1-2個基團選自鹵基及 甲基（例如為-N(H)C(0)狐啶選擇性地取代為1或2個基團 選自函基及甲基，-N(H)C(0)吼咯烷，或_n(H)C(0)四氫呋喃 基)，異芳羰胺基選擇性地取代為1或2個基團選自胺基， 烷基，鹵基，-C(0)OH，吡唑，-〇CH3及-C(0)〇CH3(例如為 -N(H)C(0)吡咬選擇性地取代為1或2個基團選自-NH2，甲 基，鹵基，-C(0)0H，口比唑，-〇CH3 及-C(0)0CH3，-N(H)C(0) 咪唑選擇性地取代為曱基，-N(H)C(0)喹喔啉，_N(H)C(0)嘧 0 啶選擇性地取代為烷基，-N(H)C(0)呋喃基，-N(H)C(0)吡嗪 基，-N(H)C(0)異噁唑基選擇性地取代為甲基，-N(H)c(〇) 噁唑基，或-N(H)C(0)吲唑基選擇性地取代為胺基）， -Ν(Η)^(0)苯選擇性地取代為1或2個基團選自鹵基，甲 • j. 基，甲氧基及-NHC(0)CH3，-N(H)C(0)烷基， 烷基吼啶， •ntoqoxcvc^)烷基弧啶，_N⑻c⑼_1H_„比咯[23_b]〇tb 啶， Ο -N(H)C(Q)環己基，N(H)c(〇)環戊烷，-N(H)C(0)(CrC3)烷基 嗎琳， -N(H)C(0)(Ci-C3)烷基吨啶，_n(h)c(〇)(Ci_c3)烷基咪唑， 胺烷基（例如為胺曱基,)，及-N(H)C(0)N(H)嘧啶。 在貫施例（5)中’R2係為曱基呱嗪苯烷氧烷基（甲基呱 D秦苯甲氧曱基)，甲基狐嘻緩基，2-氯笨基_4_甲基狐嗓曱基， (4_曱狐嗓基-1-基)(苯）甲基，丨_(4_曱呱嗪基小基)_2_苯乙基， 或2_氣苯基(4_甲狐嗪基小基）甲基，扣氧^务口^王雜氮 -26 - 200930375 螺[4.5]dec-l-基）甲基。 在實施例(6)中，r2係為_(Ci_C3)烷基c(〇)〇H。 在實施例（7)中，r2係為烴烷基。 在實施例(8)中’尺2係為-(C〗-C3)烷基-N(Rz)-芳基（其 中芳基可以是例如苯基或2,3_二氳_1H_茚）選擇性地取代為 氯，氟，呱嗪，甲基呱嗪或二烷胺基(二甲胺基)，及尺2係為H 或甲基。 在實施例（9)中，R2係·(5_10)元異芳基（例如為噻吩， °比咬，吲嗤基，咪唑，噻唑，異噁唑基，吡唑，嘧啶，苯咪唑， 。比嗪[l，5-a]嘧啶，四氫異喹啉，或5,6,7,8_四氫咪唑^，。^吡 嗪基)，選擇性地取代為1或2個基團選自鹵基，-(Ci-Q)烷基， -(Ci-C6)烷氧基，呱啶烷胺基，呱啶烷胺基，烷胺基，胺烷基， j. 二院胺燒胺基，瓜咬氧，β瓜咬，及胺基。本實施例之非限 制性應用例可以為5-氣-2-噻吩，噻吩，3-甲基-1Η-吲唑基， 3-甲基-1Η-吲唑基，3-[(2-曱丙基）氧]吡啶-4-基，3-胺基-1Η-吲唑基，3-胺基-5-氯·1Η-吲唑基，1Η·苯咪唑1，1Η-咪唑，1，3-噻唑，2-胺基-5-氯嘧啶-4-基，3-[(呱啶-4_基曱基）胺基]-1Η-吲唑基，及(2S)-2,3-二氫-1Η-吲哚-2-基。 在實施例（10)中，R2係-(CVC3)烷基-〇-苯。 在實施例（11)中，R2 係·"(Ci-C3)院基-〇-(Ci-C3)烧基-(5-6 元）異環烷基，其中該異環烷基可以是例如吡咯烷。 在實施例（12)中，R2係-(CVC3)烷基-N(H)·異芳基其中 該異芳基可以是例如B比咬。 在實施例（13)中，R_2係-(C1-C3)院基-(5-10元）異芳基 -27 - 200930375 (其中該異芳基可以是例如。米唆或„比坐）選擇性地取代為 -(C1-C3)烷基，齒基及苯基。 在實施例（14)中’心係^比咯烷基選擇性地取代為〇H及 /或狐咬。 在實施例（15)中，化係-⑹心)烷基-(3-9元）異環烷基 選擇性地取代為Xd在其（3-9元）異環烷基之任意位置，其中 Xd係選自烷基(例如可以是曱基)，丨_3個鹵基，_c〇〇H，笨基 選擇性地取代為1或2個基團選自鹵基，曱基及曱笨基，笨 〇 曱基，環-11 瓜啶，三氟曱苯曱基，-(CKC3)烷氧基，吡啶，二曱 基胺烷基（例如可以是二曱胺*_(Cl_C3)烷基），二甲胺基， 烴烷基，二甲基胺烷胺羰基（例如可以是二曱胺基（Ci_C3) ;烧胺幾基)，烷胺基，胺烷基（例如可以是胺甲基或胺乙基)， 二甲基胺幾烷基（例如可以是二曱基胺羰曱基)，二乙基胺 炫幾基（例如可以是二乙胺甲基羰基），_(Cl_C3)烷基_(5_6 元）異環烧基，（5-6元）異環烷基（例如可以是呱啶或嗎啉） 選擇性地取代為-(Cl-C3)烷基，-NH2, -OH,異環烷烷胺基， ◎ 烧氧烷基(例如可以是曱氧乙基)，-C(0)CH3, -(：(0)ΝΗ(〇ν(：3：) 烷苯基選擇性地取代為1-3個鹵基在其苯基部位任意位 置，一-ΟΗ及一_C(0)NH(Cl_C3)烷苯基選擇性地取代為Μ 個鹵基在其本基部位任意位置，-C(O)-異環燒基（例如可以 是嗎啉或呱啶)選擇性地取代為-OH或鹵基，烷氧羰基，胺 羰基，一烴基1及一曱基广-OH及一-C(0)〇H, —-OH及一 -NHC(0)c瓜β定，及一_〇H及一炫基。在此實施例中，（3-9元） 異環烷基可以是例如呱嗪，呱啶，吡咯烷，氮雜環丁烷，嗎 -2 Β · 200930375 琳，1，4-二氮雜環庚烷基，2,5-二氮雜雙環環[2.2.1]庚基，氮 雜雙環環[2.2.1 ]庚烧例如anti_7-烴基-2-氮雜雙環環[2.2.1 ] 庚烧，7-烴基-2:氮雜雙環環[2.2.1]庚基及（7S)-7-烴基-2-
氮雜雙環環[2.2.1]庚基，8-氮雜雙環（^1〇[3.2.1]〇(^-8-基例 如 3-烴基-8-氮雜雙環 cyi〇[3.2.i]oct_8·基，（1S 4S)_2,5_二氮 雜雙環環[2.2.1]庚基例如（is，4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環環 [2.2.1]庚基及（1S，4S)_5_乙基_2 5二氮雜雙環環[2 21]庚基， 2,5-二氫-lH-η比洛，（ir，4R)_2,5c氮雜雙環環[2.2.1]庚-2-基 例如（lR，4R)-5-曱基-2,5-二氮雜雙環環[2.2.1]庚-2-基， (lR，5S)-8-氳雜雙環環[3 21]辛基例如（1R，5S)_3_胺基_8-氮 雜雙環環[3.2.1]辛基，（8以)_六氫吼咯[1，2_小比唑_2(11^)-基， 二曱基呱嗪例如（2R，6S)_2,6_二甲基呱嗪或（3aR，6aS)_六氫 吼=[3,4-〇|鱗。在另—實施例中，也心)院基_(3_9元） 異％烷基係為_CH2_(5_7元）異環烷基，其可以是選擇性地取 代為前述-(C】_C4)烷基_(3_9元）異環烷基中任何適當的取代 基。在另一實施例中，R2係為_(CH2H5_6元）異環烷基選擇 性地取代為_(C 1 ^4)烧基_(3-9元）異環院基中任何適當的取 代基。在另一實施例中，xd係結合於-(Cl_C4)烷基_(3_9元） 異環院基立體結構中的_(3·9元）異環院基部位。在另一實施 =中’ Xd係結合於_(Ci_c4成基_(3_9元）異環院基的⑻立 體結構中的.(3-9元）異環絲部位。 並中· w例（16)中院基-NRZ-(Cl.C攸 ’、(Cl~C4)烷基部位選擇性地取代為Xe，且xe 白 院胺基（例如二甲脸其、π # 、自 曱胺基），胺基，1-3 -ΟΗ，烷氧基，4_甲基 • 29 - 200930375 〇
嗪苯基，二曱基胺苯基，苯基選擇性地取代為1-3個基團選 自鹵基及甲氧基，異芳基（例如β夫喃yl，β比咬或咪”坐基）， -(CVC3)烷基 C(0)NH2, -C(〇)NH2, -C(0)0H，-(CVC3)烷基 C(0)OH,異環烧基（例如嗎琳，吼洛烧狐咬或狐嗓）選擇 性地取代為1-2個烷基（非限制性應用例包括1，卜二甲基-2-吡咯烷，1，1-二曱基-2-呱啶，及4-曱基呱嗪），其中Rz係為 Η或烷基選擇性地取代為1_3個-OH。在另一實施例中，前 述_(CrC6)烷基-NRzKC^CU)烷基係為-(CVC3)烷基 -NRz^Ci-CO烷基其可以選擇性地取代為如前所述之 -(CrC6)烷基-NRzJC^-CO烷基中任何適當的取代基。 在實施例（17)中，R2係-(CVC3)烷基-NH-(C3-C6)環烷基 例如為-(CH2)_NH-(C3_C6)環己基. j. 在實施例（18)中，R2係為-(CVCs)烷基-NH2，其中 -(CrC3)烷基-部位系選擇性地取代為Xf，且Xf係選自環烷 基（例如環己基)，螺環烷基，苯，苯烷基選擇性地取代為苯 曱氧或烷氧基及噻吩.本實施例之非限制性應用例包括下 列群組中任何之一 ：-(<:η2)3-νη2, -ch2-nh2, _(ch2)2-nh2, -CH2-CH(CH3)-NH2j ^ -C(CH3)2-NH2. 在實施例（19)中，112係（3-9元）異環烷基（例如呱嗪，呱 啶，吡咯烷，異噁唑基，氮雜環丁烷，嗎啉，四氫呋喃基，噻 唑烷基或八氫-1H-吲哚基）選擇性地取代為Xg，且Xg係選 自烷基（例如（CVC3)烷基），烷羰基（例如_C(0)CH3)，異環 烷羰基，二烷胺烷羰基（例如4·(二曱胺基）丁基oyl，4-(二 甲胺基）丙醇或2-(二甲胺基）ethanoyl) 1-甲基呱啶，二烷胺 -30 - 200930375 烷基(例如-(二曱胺基）乙基或3-(二甲胺基）丙基)，異芳羰 基（例如苯咪11 坐-5-基幾基）吸咬或吼唆幾基），燒氧 烷羰基（例如3'-(曱氧基）丙酵)，笨羰基，苯烷羰基，氧，苯 烷基，（5-6元）異芳烷基（例如吡啶曱基），呱啶氧，_〇H，氧， 1-2個鹵基及1_2個甲基。在另一實施例中，R2係為（3_9元） 異裱烷基，R2係結合於（S)立體結構之母基團。在另一實施例 中，R2係為（3-9元）異環烷基，I係結合於（s)立體結構之母 基團。在另一實施例中，R2係為（5元）異環烷基選擇性地取 代為曱基。在另一實施例中，Rz係為(5元）異環烷基選擇性 地取代為鹵基。在另一實施例中，R2係為（5元）異環烷基選 擇性地取代為-OH.在另—實施例中，&係為（5元）異環烷 基選—性地取代為苯曱基。在另—實施例中，R2係為^元) 異環烷基選擇性地取代為_c(〇)CH3.在另一實施例中，R2 係為（5 το)異環烷基選擇性地取代為二烷胺烷羰基。在另一 實施例中’ R2係為（5元）異環隸選擇性地取代為二烧胺烧 基”芳鲛基在另一實施例中，R·2 is (6元）異環烷基選 擇性地取代為甲基。在另―實施财，R2is(6元）異環炫 基選擇性地取代為-基.在另一實施例中，R2係為（6元) 異壤院基選擇性地取代為舰在另一實施例中，&係為（6 兀）異環烧基選擇性地取代為苯甲基 。在另一實施例中R2 係為(6⑹異姑基選擇性地取代為{⑼吸.在另一實施 例中，R2係為（6元）異環烷基選擇性地取代為二烷胺烷羰 基。在另一實施例中，反2係、為(6元）異環炫基選擇性地取代 為二烷胺烷基異芳幾基。 • 31 - 200930375 在實施例（20)中’ R2係-(C3_C6)-環貌基（環己基）選擇 性地取代為胺基，-NHC(0)-0-(CH3)3或胺烷基（例如胺曱 基）。 ' 在實施例（21)中，I係為二烷胺烷胺基，例如為3_(二 甲胺基）丙基胺基。 在實施例（22)中，R2係
sRn φ
，其中R15係選自Η或-(CrC狀基，Ri6係選1
氫，苯及_(Cl句烧基，及〜係選自氫，_(Cl_C3)u c(〇)NH2,-(cvC3)烷基 c(0)〇 J 曱基4鱗燒+基乙基或基（例如w ‘ 曱基瓜啶-1-基乙基） 在觀點A(及可實施的觀點 合物包括前述任何觀點，或任何對於各結構式1⑴1 或R3d之實施例，任何觀點及對於 2，R3a，R3b，R3 —之實施例的組合，及此種組合之广/，R3b，RM 在本發明中，當提及-化樂學上可接受鹽類 取代基在其環狀部位時，此土團-有一或多個選擇相 有一或多個選擇性取代基，=化學基團可在其環位置員 一或多個選擇性取代基，其=化學基围可在環上具有 的任意氫原子，且若超尚 、擇性取代基取代環部位上 部位上的剩餘氫原子° ° 個取代基時，可取代任何其他環 在其他實施例中，上 團，包括烷基邙^ ^任何實施例中所提的烷基基 〇、，“於其他的基圓，可以是--(Cl_C6)烷 • 32 - 200930375 基基團。 在其他實施例中，上述任何實施例中所提的烷基基 團，包括烷基部位結合於其他的基團，可以是一-(CVC3)烷 基基團。 在其他實施例中，上述任何實施例中所提的烷氧基基 團，包括烷氧基部位結合於其他的基團，可以是一-(CrCe) 烷氧基基團。 在其他實施例中，上述任何實施例中所提的烷氧基基 φ 團，包括烷氧基部位結合於其他的基團，可以是一-(crc3) 烷氧基基團。 在其他實施例中，上述任何實施例中所提的異環烷基 基團，包括異環烷基部位結合於其他的基團，可以是一 -(CVC3)烷氧基基團。 在其他實施例中，上述任何實施例中所提的環烷基基 團，包括環烷基部位結合於其他的基團，可以是一-(c3-c6) 環烷基基團。 〇 本文揭露之所有化合物包括其自由基形式或其藥學上 可接受鹽類，無論是否在說明書中提及，該些化合物皆可以 藥學上可接受鹽類或非藥學上可接受鹽類存在。因此，對於 任何關於結構式I的實施例（包括相關成分的實施例或其使 用方法），此實施例包括其自由基形式或其藥學上可接受鹽 類，無論在實施例中是否有提及。 表1闡明某些本發明包含結構式I之化合物，及其藥 學上可接受鹽類。表1的例子僅作為說明用，並非限定本發 -33 - 200930375 明之範圍。 表1
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 1 0 Br 8 - /^；· -2-( °tb ν^ι· j^, -1 -基甲基）[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘴唆 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 2 Br 8 - >臭-2 -(孤咬-1 -基 曱基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性‘ =A，B及 C 3 Ο /°Ύ^ΝΗ 6γ 8-溴-2-[(4-甲呱嗪 基-1-基）曱基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-鋼 活性 =A, B及 C 4 S ^C〇u〇r° 8r 8-溴-2-[({[4-(4-曱 π瓜嘻基-1 -基）苯]甲 基}胺）甲基][1]苯 並。夫喃[3,2-d] °密唆 -4(3H)·顧I 活性 =B及C -34 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 5 0 Cl 8-氣-2-(吡咯烷-1-基曱基）[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘴咬 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 6 0 ν°^ΐ^ΝΗ r=^\ Br 8-溴-2-(1Η-咪唑 -1-基甲基）[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-Sl^ 活性 =B及C 7 0 ryANJ^N^j Cl 8-氣-2-[(4-曱呱嗪 基-1-基）曱基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =B 8 ♦O„ Br 8-〉臭-2-[(呢咬-4-基 胺）甲基][1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =B 9 0X：ji〇^ Br 8-〉臭-2-({4-[3-(二 曱胺基）丙基]呱嗪 -l-基}曱基）[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A及B 10 0 y 人 8-溴-2-[({[2-(二甲 胺基）苯]甲基}胺） 曱基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C -35 - 200930375 φ
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 11 0 /°*Y^NH u Cl Br 8-溴-2-{[(2-氣苯 基）胺]甲基}[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =B及C 12 8-溴-2-{[(3-氟苯 基）胺]甲基}[1]苯 並°夫°南[3,2-d],咬 -4(3H)-晒 活性 =C 13 Br 8-溴-2-[(吡啶-3-基 胺）甲基][1]苯並呋 °南[3,2-d]喂咬 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 14 Br 、 8-溴-2-[({[3-(4-甲 呱嗪基-1-基）苯]甲 基}胺）曱基][1]苯 並吱喃[3,2-d]嘴咬 -4(3H)-酮 活性 =B及C 15 Br 8- >臭-2-[(苯氧基） 甲基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 嗣 活性 B及C 16 Br 8-溴-2-[(苯胺）甲 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C -36 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 17 Br 8-溴-2-{[3-(二曱 胺基）°比咯烷-1-1] 甲基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 18 Br 8-漠-2-{[(2-氣苯 基）（甲基）胺]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 19 0 /°Ύ^νΝΗ w F Br 8-溴-2-{[(2-氟苯 基）胺]甲基}[1]苯 並咬喃[3,2-d]嘯咬 -4(3H)-酮 活性 =B及C 20 Br 。乂< 1-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基） 曱基]-N-[3-(二曱 胺基）丙基]脯氨醯 胺 活性 =B 21 Br 8-溴-2-[({[3-(二甲 胺基）苯]甲基}胺） 曱基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =B及C -37 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 22 Br F 8-溴-2-{[(4-氟苯 基）胺]甲基}[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =B 23 ^NwN- 8-¾ 丙基-2-[(4-甲 0瓜唤基-1-基）曱 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B 24 Br 8-溴-2-(嗎啉-4-基 曱基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 25 Br 2-{4-[(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）甲基]°瓜嗓-1-*}-N,N-二甲基乙 醢胺 活性 =A，B及 C 26 0 0 f 〇V^nh Br 8-溴-2-{[4-(N,N-二乙基甘油）σ瓜嗪 -1-基]曱基}[1]苯 並°夫喃[3,2-d]鳴咬 -4(3H)-酮 活性 =B -38 - 200930375
化 合 〆 物 結構式 名稱/活性 編 號 2-[(3-胺σ比ρ各烧-1 - 基）甲基]-8-溴[1] 28 βγΧΧ>Λη^νη2 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-闕 活性 =A，B及 C 8-乙醯-2-[(4-曱呱 °秦基-1-基）甲 29 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B 8- >臭-2-(2-亂苯 5 基）[1]苯並呋喃 30 /°Υ^ΝΗ Br [3,2-d]嘧啶-4(3H)- Wl 活性 =A，B及 C 8-氣-2-(2-氣本 31 0 」〇T^NH 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 〇r 酮 活性 =B及C jrV°w0 2-(2-氣苯基)-8-(甲 基氧基）[1]苯並呋 32 1 Ν=:< α Ο 喃[3,2-d]嘧咬 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C -39 - 200930375
化 合 / 物 結構式 名稱/活性 編 號 8-溴-2-(2-氯-4-氮 苯）[1]苯並呋喃 33 νη Ν〇2 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C 2-(4-胺-2-亂本 jCcVf0 基）-8-溴[1]苯並呋 34 Βγ^^Λ νη Ν==/ ci-0 喃[3,2-d]喂淀 -4(3H)·晒 Μνη, 活性 =A, B及 C 8-溴-2-{2-氣 fYVf0 -4-[(呱啶-4-基甲 35 ^ Βγ^^Λ ΝΗ 基）胺]苯}[1]苯並 咬喃[3,2-d]嘧咬 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C ιΤ^ν·〇\ Λ·0 8_ >臭-2-(2,6-二氣 ΒγΛΛ^Λη 苯）[1]苯並呋喃 36 n'</ci [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C jPTV-f0 8-〉臭-2-(2,5-二氣 Ν=( α 苯）[1]苯並呋喃 37 κ [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 嗣 活性 =B及C 〇 8-邊-2-(2- >臭苯）[1] 38 βγ^ΧΛ 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 39 8- >臭-2-(2-氣-6-氣 苯基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 40 Λ ΝΗ A 8-溴-2-(2-碘苯）[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-明 活性 =A, B及 C 41 Β,Χ^-{Η /Ν- 8-漠-2-[2-氯-4-(二 甲胺基）苯][1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 及C 42 j〇K Λ ΝΗ F 8-溴-2-(2-氯-4-氟 苯基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 43 Λ ΝΗ Ν=< Br^O 8-溴-2-(3-溴吡啶 -4-基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C 44 0 ν°Υ^ΝΗ Br u 8-溴-2-(2-氯-5-氟 苯基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =A，B及 C -41 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 45 0 产人〇、 8-溴-2-(4-甲呱嗪 基-1-基）[1]苯並呋 喃[3,2-d]喂咬 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 46 0 Br 8-溴-2-[ 1-(4-甲呱 嗓基-1 基）乙. 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 47 0 /0Υ^"ΝΗ r/ 2-(2-氣苯基）-4-氧 *-3,4-二氫[1]苯並 °夫σ南[3，2-d]痛咬-8-腈 活性 =B 48 ο /°ητ^ΝΗ βγ 〇Ν 8-溴-2-[2-(1Η-咪 唑-1-基）苯][1]苯 並咬喃[3,2-d]嘴咬 -4(3H)_ 酮 活性 =A, B及 C 49 〇 V〇^]f^NH 2-(1-胺-1-甲基乙 基）-8-氯[1]苯並呋 °南[3,2-d]嘴咬 H3c ch3 Cl -4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C -42 - 200930375
-43 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 55 Br聰 N==< Cl σ-c, 8-溴-2-(2,3-二氯 苯）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 56 0 2-(2-亂苯基）-8-本 [1]苯並呋喃[3,2-d] 喊 ^-4(3H)-酮 活性 =B 57 〇 X^°tV n βγΛ^νΛχ) 8- >臭-2-π比-2-基 [1]苯並呋喃[3,2，d] 嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 58 0 j〇T^NH Br h 8- >臭-2-(2-氣苯 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 59 j^°tV s Br 人^、nAT 1 8- >臭-2-(2-σ塞吩）[1] 苯並ϋ夫喃[3,2-d]鳴 淀-4(3H)-酬 活性 =B及C -44 - 200930375
化 合 - 物 結構式 名稱/活性 編 > 號 8-溴-2-(2-曱苯 /°Y^nh 基）[1]苯並呋喃 60 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 Br 活性 =A, B及 C 61 % 8-溴-2-{2-曱基 -4-[(四灸°夫喃-3-基甲基）胺]苯}[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =B N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2- 62 基）-3-甲苯基]-N2, N2-二曱基甘氨醯 \ 胺 活性 =B及C 2-(2-氯苯基）-8-甲 N=/ pi 基[1]苯並呋喃 63 ^ . [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 8 - >臭-2-[2 -氣- 3-(甲 ΒΓ^^Λ NH N< 基氧基）苯][1]苯並 64 Cl-p 呋喃[3,2-d]嘧啶 0\ -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C -45 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 8-溴-2-p-(三氟甲 ^NH F N=(； 基）苯][1]苯並呋喃 65 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C ΧΥ/-<0 8-溴-2-[2-溴-4,5- Br^^f NH Ν=Γ 二（甲基氧基） 66 BrO~〇Me 苯][1]苯並呋喃 OMe [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 8-溴-2-[2-氟-5-(曱 基氧基）苯][1]苯並 67 F-〇-0 呋喃[3,2-d]嘧啶 x~^ 、 -4(3H)-Sl^ 活性 =B及C jTVV-f° 8- >臭 _2-[2-氯-3,4- 二（甲基氧基） 68 Cl^) 苯][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- W\ 活性 =B及C 8- >臭-2-(5-氣-2-Π塞 N=< 吩）[1]苯並呋喃 69 [3,2-d]嘧啶-4(3Η)- y 酮 活性 =Β及C 8->臭-2-(2，6-二鼠本 N=< F 基）[1]苯並呋喃 70 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C -46 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 71 H〇W 2-(2-氯苯基）-7-烴 [1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 72 ^5〇 0-Nk c, Ο 2-(2-亂苯基）-8-氮 [1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B 73 Cl 2-(2-氯苯基）-8-烴 [1]苯並呋喃P,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 74 8-溴-2-[(U2-(4-曱 呱嗪基-1-基）苯]甲 基}胺）甲基][1]苯 並D夫喃P，2-d]喊咬 -4(3H)-嗣 活性 =B 75 8-溴-2-({[4-(4-曱 °瓜°秦基-1-基）苯] 胺}甲基)[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 4(3H)_ 酮 活性 =B及C 76 O Br 8-溴-2-({[3-(二曱 胺基）苯]胺}曱 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B -47 - 200930375
化 合 - 物 結構式 名稱/活性 編 ' 號 8- >臭-2-(2-乙基 苯）[1]苯並呋喃 77 rk [3,2-d]嘧啶-4(3H)- _ 活性 =B及C rrV/ 8- >臭-2-[2 - >臭-5-(甲 V.—/ 基氧基）苯][1]苯並 78 β5λ 呋喃[3,2-d]嘧啶 Λ=>°χ -4(3H)-嗣 活性 =B及C 8-溴-2-[2-氯-4-(甲 基氧基）苯][1]苯並 79 0,¾ 呋喃[3,2-d]嘧啶 /° -4(3H)-酬 活性 =B及C 0 N-[4-(8-溴-4-氧 80 -3,4-二氫[1]苯並 咬喃[3,2-d]痛唆-2-基）苯]乙醯胺 活性 =B及C n X 8-溴-2-({4-[2-(二 y〇 丫人 NH (N^N、 曱胺基）乙基]呱嗪 81 《y ^、n V Br -l-基}甲基）[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酬 活性 =B 0 广0 v〇V^NH (Ν 〜NJ 8-溴-2-{[4-(2-嗎啉 -4-基乙基）孤°秦-1 - 82 基]曱基}[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =B rJ Br -48 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 83 /¾° 2-(2-氯苯基)-9-(甲 基氧基）[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘴咬 -4(3H)-嗣 活性 =B及C 0 广N〆 y°>r^NH 8-溴-2-{[4-(l-甲基 0瓜咬-4-基）D瓜噪-1- 84 基]曱基}[1]苯並呋 y 喃[3,2-d]癌咬 -4(3H)-嗣 活性 =B iTrU 8-溴-2-(1 H-咪唑 X^Qjnh -2-基）[1]苯並呋喃 85 N=f H ^ rN Nsj [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C rrW 8- >臭-2-(l，3-售 °坐 Br^^f"yNH -2-基）[1]苯並呋喃 86 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C 2-(2-氯-6-氟苯 基）-8 - ί哀丙基[1 ]本 87 a 並咬喃[3,2-d]嘴咬 f-〇 -4(3H)-酮 活性 =B及C 8-'/臭-2-[2-(甲硫醇 /°Y^NH /^\ΑΚ 基）苯][1]苯並呋喃 88 V N J〇 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- Br y 酮 活性 =B及C -49 · 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 89 0 /°Υ^ΝΗ 8-溴-2^2-(1-曱基 乙基）苯][1]苯並呋 喃|；3,2-d]嘯咬 -4(3H)-酮 活性 =B及C 90 ο 2-(2 -氯苯基)-8-(二 氟甲基）[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =B 91 0 0Vv Nf〇 N-[2-(2 -氣苯基)-4_ 氧-3,4-二氫[1]苯 並咬喃[3,2-d]喻咬 -8-基]乙酸胺 活性 =B 92 j〇K Λ NH N=^ CH° NH 0 . 3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基）-N-環己苯甲醢 胺 活性 =B及C 93 8-、/臭-2-(3-乳苯基） 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 94 8_ >臭-2-(4-氯苯基） 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-嗣 活性 =B 50 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 95 8- >臭-2-(4-漠苯）苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =B 96 10-(2-氯苯基）萘酚 [Γ，2’:4,5]呋喃 [3,2-d]嘧啶-8(9Η)- 酮 活性 =Β及C 97 0 〇i^i〇 /NH 2-(2-氣苯基)-Ν-甲 基-4-氧-3,4-二氮 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-8-羧醯胺 活性 =B 98 Br N=^ NH 0-°^3 2-{[3-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）苯]氧丨-N-(環丙 基曱基）乙醯胺 活性 =B 99 j〇K N=/ CH° NH b 3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基）-N-(苯甲基）苯 甲醯胺 活性 =B及C -51 - 200930375
化 合 物 結構式 名稱/活性 編 號 8-溴-2-[(2-甲基 -1H-咪唑-1-基）甲 基][1]苯並呋喃 100 yJ \ Br [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C jpYV-^0 3-(8-溴-4-氧-3,4- 二氫[1]苯並呋喃 101 N—< tK NH [3,2-d]嘧啶-2-基）-N-(2-甲基丙 基）苯甲醯胺 活性 =B及C 9 8-溴-2-[({[4-(4-甲 狐唤基-1-基）苯]曱 102 基}氧）甲基][1]苯 並°夫D南[3,2-d]嘴唆 -4(3H)-酮 活性 =B及C y 1-[(8-溴-4-氧-3,4- λ^°Τι 1H 二氫[1]苯並呋喃 入vN^y^COOH [3,2-d]嘧啶-2-基） 103 V7 Br 曱基]吡咯烷-3-羧 酸 活性 =A, B及 C rcA^x^、 8-溴-2-[({[4-(二甲 胺基）苯]甲基}胺） 104 V7 Br 曱基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C -52 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 105 Br 8- >臭-2-(2-n比洛烧 -1-基乙基）[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =B及C 106 〇 Br 8-溴-2-[(4-曱呱嗪 基-1-基）羰][1]苯 並°夫σ南[3,2-d]响咬 -4(3H)，嗣 活性 =B 107 J〇0^° Br Λ NH N=Cc, Cl^l ^=N 8->臭-2-(3，5-二氣0比 啶-4-基）[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 108 0 NH Br 2-{[(3S)-3-胺吼咯 烷-1-基]曱基}-8-溴[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C 109 o nh Ji 严2 Br 2-{[(3R)-3-胺吡咯 烷-1-基]曱基}-8-溴[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C -53 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 110 Br 8-溴-2-({3-[(呱啶 -4-基甲基）胺]吡咯 烷-1-基}甲基）[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C 111 Br 8-溴-2-[2-({[4-(4-甲呱嗪基-1-基）苯] 曱基}胺）乙基Π1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C , 112 XXK Br^^\ NH N=< Cl 8-溴-2-(3-氯吡啶 -4-基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =A, B及 C 113 O f^\ v〇V^nh 广N^N^N . Br 8-溴-2-({4-[2-(1Η-°米11坐-1 -基）乙基]°瓜 嗪-l-基}甲基）[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C -54 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 114 Br 8-演-2-[(4,4-二氟 呱啶-1-基）曱 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 115 〇 Br 8-溴-2-(4-甲呱嗪 基-1-基）[1]苯並β夫 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A，B及 C i 116 〇 /°Ύ^ΝΗ j^XX 8-溴-2-(4-溴-2-氣 苯基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C 117 〇 ^_/°Υ^ΝΗ Br 8- >臭-2-[l-(4-甲狐 °秦基-1-基）乙 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =A，B及 C 118 典I Br 8-溴-2-{[3-(曱基 胺）吡咯烷-1-基]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C -55 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 119 养6NH Br 8- 溴 -2-[(lS，4S)-2,5-二 氮雜雙環環[2.2.1] 庚-2-基甲基][1]苯 並咬喃[3,2-d]哺咬 -4(3H)-11¾ 活性 =A，B及 C 120 0 HN、 C 丨 2-(2-氯苯基)-8-(曱 基胺）[1]笨並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B 121 0 /°Ύ^ΝΗ 又 Η N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃P,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]乙酿 胺 活性 =A, B及 C 122 0 ^^rT^NH r^NH Br 8- >臭-2-(孤嗓-4-基 甲基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 123 o HN 人j|^〇\ Br 8-溴-2-(3-曱基 -1Η-°引唑-5-基）[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 0定-4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C .56 - 200930375
-57 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 128 Br^： Br n=<^ Cl々 8-溴-2-[2-氣-4-(甲 磺醯基）苯][1]苯並 °夫喃[3,2-d]_喊咬 -4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C 129 0 —0广 C丨人〆^NH2 2-(4-胺-2-乳苯 基）-8-(甲基氧 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 130 8-溴-2-{[(l，l-二甲 基-2-嗎琳-4-基乙 基）胺]甲基}[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 131 Br 2-{[(lR,5S)-3-胺 -8-氮雜雙環環 [3.2.1]oct-8-基]甲 基}-8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 4(3H)-陋 活性 =B 132 .〇/NH Hr>Q Br 8->臭-2-[(8aS) -六氮 0比σ各[l，2-a] °比嗪 -2(1H)-基甲基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-酬 活性 =B -58 - 200930375
-59 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 137 〇 一 0厂 C丨人^NH 1，1-二甲基乙基 4-[({3-氯-4-[8-(甲 基氧基）-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基] 苯}胺）甲基]呱啶 -1-羧酸鹽 活性 =B及C 138 0 v°V^nh S〇H 2-{2-氯-4-[(狐咬 -4-基甲基）胺] 苯}_8-(甲基乳 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性1 = A，B及 C 139 J 0 /°Ύ^ΝΗ a 8- >臭-2- {2-氣 -4-[(1Η-咪唑-4-基 曱基）胺]苯}[1]苯 並咬喃[3,2-d] 唆 -4(3H)-嗣 活性 =B及C 140 0 V N^Cll 故广 Cl人^^人广'NH N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氯苯基]呱啶 -3-羧醯胺 活性 =A, B及 C -60 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 141 Br 8->臭-2-(狐°秦-1-基 甲基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C 142 Br Λ 8- 溴 -2-{[(lS,4S)-5-甲 基-2,5-二氮雜雙環 環[2.2.1]庚-2-基] 甲基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮. 活性 =A, B及 C 143 0 v°V^nh :B^taNH N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 °夫π南[3，2-d]嘴咬-2-基）_3-氣苯基]a比咬 -4-羧醯胺 活性 =A, B及 C 144 0 /°Y^NH ^baF 2-(2-氣-4-氣苯 基）-8-(甲基氧 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C -61 - 200930375
化 合 物 編 號 ^ 結構式 名稱/活性 X 2-(2-氯-5-氮 苯）-8-(甲基氧 145 基）[1]苯並呋喃 一 0” Cl 人^ [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酿J 活性 =B及C 曱基4-(8-溴-4-氧 ΒγΑΛ/Λη -3,4-二氫[1]苯並 146 N=t/Cl 呋喃[3,2-d]嘧啶-2- Q 基)-3-氣苯曱酸 〇“\ 活性 =B及C 8- >臭-2-嗎嚇^ -4·基 y^NH [1]苯並呋喃[3,2-d] 147 炉〇 嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 Br C rr^V0^ P 8-溴-2-(4-氣吡啶 -3-基）[1]笨並呋喃 148 Br \ NH N=C/cl [3,2-d]嘧啶-4(3H)- /Λ 酮 W 活性 =A, B及 C 1 8-溴-2-[(2-乙基 -1H-咪唑-1-基）曱 149 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- Br 酮 活性 =B及C -62 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 150 0 v〇1^NH 广 N 八^ Br 8- >臭-2-[(4-乙基狐 嗪-1-基）甲基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =B及C ff 0 8-溴-2-({4-[2-(曱 v〇V\h γ^ν〜0、 N」 基氧基）乙基]狐嗪 151 〈/ -1-基}甲基）[1]苯 Br 並吱喃[3,2-d]鳴咬 -4(3H)-酮 活性 =B及C S 2-(3-氣°比啶-4- 基）-8-(甲基氧 152 基）[1]苯並呋喃 V AJn [3,2-d]嘧啶-4(3H)- —〇’ CI·^^ 酮 活性 =B及C 8-溴-2-(2-甲基-1- y_/°Y^NH r-\ 〇比洛烧-1 -基丙 基）[1]苯並呋喃 153 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- Br 酮 活性 =A, B及 C 0 η X 8-溴-2-{2-氯 /°'-lf"NH /Τ\^Λ丄八 -4-[(。比洛烧-3-基 P^N j〇i h 甲基）胺]苯}[ι]苯 154 r/ ci’^^nh 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A，B及 C -63 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 155 br Η 8-溴-2-{2-氣 -4-Κ2-呱啶-3-基乙 基）胺]苯}[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 156 〇 _y〇Y^NH 广 Ν〆 βγ άα 8-溴-2-[(2-氯苯 基）(4-甲呱嗪基 基）曱基][1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =B 157 j〇H Ν=/ Ο Μ 8- >臭-2-17瓜咬-4-基 [1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 158 βγΧΧ^{η ν^ΝΗ 8- >臭-2-狐咬-3-基 [1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 159 j〇^° ΝΗ Ν=/ c,-^Q ΝΗλ 〇 8-溴-2-{2-氣 -4-[(呱啶-3-基曱 基）胺]苯}[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A，B及 C -64 - 200930375
化 合 物 結構式 名稱/活性 編 號 J〇K Ν-[4-(8-溴-4-氧 160 ΝΗ Hi： "Λ -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基 ）-3- 氯苯 基]-4-(二甲胺基） 丁醯胺 活性 =A, B及 C 0 0 χ N-[4-(8-溴-4-氧 161 /°'Tf'NH -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]呱啶 ^νη -4-羧醯胺 活性 =A，B及 C J〇C>-f0 N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 162 σ夫喃[3,2-(1]嘴瘦_2-基 ）·3- 氣苯 二 ν^νη 基]-3-(1Η-咪唑-4-基）丙醯胺 活性 =Β及C 〇 η X 8- >臭-2-(2-鼠 /°Υ^ΝΗ -4-{[(l-曱基呱啶 -4-基）甲基]胺} 163 -c,^jh 苯）[1]苯並呋喃 .α [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C -65 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 n 1 π 8-溴-2-{[(3R)-3-烴 f<AT N〇 〇比略烧-1-基]曱 基}[1]苯並呋喃 164 y [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 8- >臭-2-{[( D比受-4- 基甲基）胺]曱 165 基}[1]苯並呋喃 V [3,2-d]嘧啶-4(3H)- Br 酮 活性 =B及C 8-溴-2-{[(2-吡啶 λ<° ΤΐιΗ Id -4-基乙基）胺]曱 基}[1]苯並呋喃 166 Γ Br [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C °n 2-(氮雜環丁烷-1- /°ν^ΝΗ ^ 基甲基）-8-溴[1]苯 167 並呋喃[3,2-d]嘧啶 4(3H)-嗣 Br 活性 =A，B及 C X NH 2-{[1-(2-胺乙基） VV 2 呱啶-4-基]甲 168 基}-8-溴[1]苯並呋 βΓ 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)·嗣 活性 =B及C -66 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 169 0 Br 8-溴-2-吡咯烷-2-基[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3Η)- 酮 活性 =A, Β及 C 170 HN^j]—Ο Η 1 2-(3-曱基-1Η-吲唑 -5-基）-9-(甲基氧 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 171 u κι HN^Sl—〇 ' Η / 2-(3-胺-1H-吲唑 -5-基）-9-(甲基氧 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 172 Ν|ο-. 8-溴-2-[l-(4-甲呱 D秦基-1-基）丙 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- '酮 活性 =B及C 173 0 /°γ^ΝΗ β「 ^ 2-(2-胺-5-氣ϋ比唆 -4 -基）-8 ->臭[1]本並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-Sl^ 活性 =A，B及 C -67 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 174 2-[胺（苯）甲基]-8-溴[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 175 〇 /°γ^ΝΗ 人fNH2 Br 2-( 1 -胺乙基）-8-〉臭 [1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 176 8-溴-2-[(2-苯-1H-咪峻-1-基）甲 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B 及C 177 〇 P^rf^NH u O Br N2-[(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃P，2-d]嘧啶-2-基）甲基]-2-甲基丙 氨酷胺 活性 =B及C 178 0 /°Ύ^ΝΗ Β^α. N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3 -乳苯基]D比洛 烷-3-羧醢胺 活性 =A, B及 C -68 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 η 1 — 8-溴-2-(2-氣 -4-{[3-(二曱胺 ιΐτ 基）-2,2-二曱基丙 179 基]胺}苯）[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =B及C £ 8-溴-2-(苯胺）[1]苯 (>V：X) 並吱喃[3,2-d]鳴咬 180 -4(3H)-嗣 Br 活性 =B及C N-[4-(8-溴-4-氧 NH -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2- 181 H) 0 基）-3-氣苯基]-3-。瓜。定-1-基丙醯胺 活性 =A, B及 C jCO~/ N-[4-(8-溴-4-氧 4。. -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2- 182 N-f H1 基 ）-3- 氯 苯 o 基]-2-(1Η-咪唑-4- H 基）乙醯胺 活性 =A, B及 C -69 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 183 0 /°^τΤ^ΝΗ r-/0H Br 8-溴-2-[(3-烴氮雜 環丁烷-1-基）甲 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 0^1 活性 =A，B及 C 184 Bri5^{H 8-溴-2-(1-甲基呱 啶-3-基）[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 185 Bri^/H Nb \ 8-溴-2-乂1-甲基呱 啶-4-基）[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-闕 活性 =A, B及 C 186 0 0^νΛ〇η Br 8- >臭-2- π比洛院-3-基[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3Η)- 活性 =Α，Β及 C 187 0 0 /〇V^NH 广N 人 巳Γ 2-[(4-乙醯呱嗪-1-基）甲基]-8-溴[1] 苯並σ夫喃[3,2-d]喊 啶-4(3H)-酮 活性 =B及C -70 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 188 〇 j—/°γ^ΝΗ Br 0 8-漠-2-[(4-曱p瓜°秦 基-1-基）（苯）甲 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B 189 〇 /0^rf^NH u 0 ^^Ν^Νχ^〇Η Br N-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基） 甲基]-2-甲基丙胺 酸 活性 =A, B及 C 190 0 y°^rr^NH H 0Λν^ν?<τν[^> Br ?-溴-2-{[(l,l-二曱 基-2-吡咯烷-1-基 乙基）胺]曱基}[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 淀·4(3Η)·®^ 活性 =Β及C 191 Br 8-溴-2-{[(1，1-二甲 基-2-狐咬-1 -基乙 基）胺]甲基}[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘯啶 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C -71 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 192 Br 8- 漠 -2-{[(lS,4S)-5-(4-甲苯基）-2,5-二氮 雜雙環環[2.2.1]庚 -2-基]甲基}[1]苯 並咬喃[3,2-d]鳴唆 -4(3H)-闕 活性 =B及C 193 ο V°Y^NH Br 8-溴-2-{[3-(二曱 胺基）丙基]胺}[1] 苯並咬喃[3,2-d]喊 啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 194 0 Br 8 - >臭-2 -(狐咬-3 -基 甲基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C 195 0 _丫^"ΝΗ 巳Γ 2-(胺甲基）-8-溴[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 196 〇 0Λ人〇 Βγ 8 - >臭-2 -。比洛烧-1_ 基[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C -72 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 197 c,-Q NHH> 8-溴-2-{2-氯 -4-[(2-狐咬-4-基乙 基）胺]苯}[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)，晒 活性 =A, B及 C 198 Unh 2-氮雜環丁烷-3-基 -8-溴[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C 199 Br 8-溴-2-[(環戊烷 胺）甲基][1]苯並*呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 200 Br / 8-溴-2-({[2-(二甲 胺基）乙基]胺}甲 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B 201 0^ccr Br 8-溴-2-[(4-曱基呱 啶-1-基）甲基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C -73 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 202 2-(l，4'-bi 呱啶-Γ-基曱基）-8-溴[1]苯 並0夫鳴[3,2_d]嘴咬 -4(3H)-闕 活性 =B 203 >° 2-(1-乙醯呱啶-4-基）-8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 _4(3H)-嗣 活性 =B及C 204 2-{[(3S)-3-烴。比咯 烷-1-基]曱基}[1] 苯並17夫喃[3,2-d]嘴 啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 205 0 /°'ΤΓ^ΝΗ nh2 2-(3-胺-5-氣-1H-吲唑-6-基）-8-溴[1] 笨並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3Η)-1^ 活性 =A, B及 C 206 BrJ〇K Nb —N 8-溴-2-[1-(Ν，Ν-二 曱基-beta-丙胺醢） 呱啶-4-基][1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =B及C -74 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 207 Nb /N — 8-溴-2-{l-[4-(二曱 胺基）丁醯]呱啶-4-基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 208 rd。 N 2-[1-(1Η-苯咪唑 -5-基幾）狐咬-4-基]-8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =B及C 209 0、 8-溴-2-{1-[3-(曱基 氧基）丙醯]略咬-4-基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 210 JWh Nb /- 8-溴-2-[1-(Ν，Ν-二 曱基甘油）呱啶-4-基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3Η)- 酮 活性 =Β及C 211 0 0^n；^〇CNH2 Br 2-[4-(胺曱基）-2-氣 -5-氟苯基]-8-溴[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =B及C -75 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 212 养、〇、 Br 、 8-溴-2-({[1，1-二甲 基-2-(4-甲狐°秦基 -1-基）乙基]胺}曱 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮 活性 =Β及C 213 0 /°^γγ"νη Br 8-臭-2-(。瓜咬-4-基 胺）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 214 Br 8-溴-2-(吡啶-3-基 胺）[1]苯並D夫喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C 215 8-溴-2-[l-(4-曱呱 °秦基_1_基）_2_苯乙 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-嗣 活性 =B 216 〇 _/°Υ^νη\^νη 0^N^y Br 8- 溴 -2-{[(2R，6S)-2,6-二+基D瓜-1 -基] 曱基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C -76 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 217 戈。 n<〇h N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氯苯基]-2-呱啶-4-基乙醯胺 活性 =A，B及 C 218 Ο Chiral Br λ 8- 溴 -2-{[(lS，4S)-5-{[4-(三氟曱基）苯]曱 基卜2,5-二氮雜雙 環環[2.2.1]庚-2-基]曱基}[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =B及C 219 χ τ Br 8-溴-2-{3-[(2-甲基 丙基）氧]17比咬-4-基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B 220 〇 /'Ύ^'Γ NH2 Br 2-(3-胺-1H-吲唑 -5 -基）-8 -漠[1]本並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-闕 活性 =A，B及 C -77 - 200930375
-78 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 226 0 Br 8-溴-2-[(l-甲基呱 啶-3-基）甲基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(311)-0¾ 活性 =A，B及 C 227 0 一/〇Ί^ΝΗ b/ 8-溴-2-{4^2-(二甲 胺基）乙基]狐嗓-1-基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 228 0 y〇'Tj^NH 产人 Br n 8-溴-2-[4-(l-甲基 π瓜唆_4-基）狐。秦-1 -基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮 活性 =Β及C 229 j〇K N=( H 、〇> H 8-溴-2-[(3aR，6aS)-六氫π比11 各[3,4-c]0比 咯-2(1H)-基甲 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-綱 活性 =B及C 230 ,ΛΚ, N=C ^-Λ 8-硬-2-[(4-曱狐°秦 基-1-基）曱基]m 苯並呋喃p，2-d]嘧 咬-4(3H)-嗣 活性 =B及C -79 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 231 Br 2-[(2-胺乙基） 胺]-8-溴[1]苯並呋 11 南[3,2-d]嘴咬 -4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C 232 Br 8-溴-2-{[(l-甲基 丙基）胺]甲基}[1] 苯並°夫喃[3,2-d]°f 啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 233 8rj〇KH Nb 夕。 8-溴-2-[1-(四氫呋 喃-3 -基缓）狐咬-4-基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 234 Nb 8->臭-2-[1_(苯裁基） 狐唆-4-基][1]苯並 °夫喃[3,2-d]嘯啶 -4(3H)-嗣 活性 =B及C 235 Br 8-溴-2-({[(2-氣苯 基）曱基]胺}甲 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C -80 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 236 BrJ〇Qil N=/ Q N-^ 8 -》臭-2-[l - (n比 -4-基幾·）B瓜咬_4_ 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =B及C 237 〇->° 8-漠-2-[1-(苯乙酿） 呱咬-4-基][1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =B及C 238 8-溴-2-[(4-苯呱啶 -1-基）甲基][1]笨 並呋喃[3,2-d]嘧啶 _4(3H)_ 晒 活性 =B及C 239 0 Br 8-溴-2-{[(苯甲基） 胺]甲基}[1]苯並呋 喃[3,2-(1]°¾ 咬 -4(3H)- 活性 =B及C 240 Br 8- >臭-2-[(4-nJt 咬-3-基呱嗪-1-基）甲 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C -81 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 241 0 Br 8-溴-2-[(2,3-二氫 -1H-茚-1-基胺）甲 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及 C 242 0^&α〇Η Br 8-溴-2-[(4-烴呱啶 -1-基）甲基][1]苯 並D夫喃[3,2-d]嘴唆 -4(3H)-鋼 活性 =A, B及 C 243 〇 y°Y^NH .以今丫 ％ β/ c.^n 2-(2-胺-5-氣嘧啶 -4-基）-8->臭[1]本並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =B及C 244 Br 8-溴-2-[(l-曱基呱 啶-4-基）曱基][1] 苯並吱喃[3,2-d]嘴 啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 245 0 /°^Υ^ΝΗ y ^νίτ 广 0 k 8-溴-2-[4-(N,N-二 乙基甘油）B瓜嗓-1 -基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C -82 - 200930375
-83 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 251 N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯基]環戊 烷羧醯胺 活性 =B及C 252 Br 8- ?臭-2-[(壤丁基 胺）曱基][1]苯並呋 喃[3,2-d]鳴咬 4(3H)_ 嗣 活性 =A, B及 C 253 0fecr〇 ， Br 8-溴-2-{[4-(苯曱 基）呱啶-1-基]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 ， 活性 =B及C 254 0 ^OJO Br 8-〉臭-2-{[( °比咬-2-基甲基）胺]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 255 Br 8-溴-2-[({[3-(甲基 氧基）苯]甲基}胺） 甲基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C -84 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 256 Br 8-溴-2-({[(3-氯苯 基）曱基]胺}甲 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 257 Br 8-溴-2-[(4-嗎啉-4-基呱啶-1-基）甲 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =B及C 258 Ο Br 8-》臭-2-{[( °夫喃-2-基甲基）胺]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 259 8-溴-2-({[2-(1Η-咪 唑-4-基）乙基]胺} 曱基）[1]笨並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C 260 Br 8- >臭-2-[(4-本ϋ瓜σ秦 -1-基）甲基][1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =B及C -85 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 261 Br 8-溴-2-[({[4-(甲基 氧基）苯]甲基}胺） 甲基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 262 Ο /°Υ^ΝΗ 〇Η 人 r' /7 OH Br 8-溴-2-{[(2,3-二烴 丙基）胺]曱基}[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 263 8- >臭-2-[(2,3-二氮 -1H-茚-2-基胺）曱 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 264 〇 °xV h _/C, Br 1-[(8- >臭-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基） 甲基]-N-[(3-氯苯 基）曱基]吡咯烷-3-羧醯胺 活性 =A, B及 C 265 办、 Br u 8-溴-2-[5-氯-2-(曱 基胺）吡啶-4-基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C -86 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 266 Βγ 1-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基） 甲基]-N-(苯曱基） 吡咯烷-3-羧醯胺 活性 =A，B及 C 267 Br 8-溴-2-{[3-(嗎啉 -4-基域）α比鸣·烧-1 -基]甲基}[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =B及C 268 Βγ 8-溴-2-[({[2-(甲基 氧基）苯]甲基}胺） 甲基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 269 Βγ 乙基 1-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯 並咬喃[3,2-d]鳴唆 -2-基）曱基]吡咯烷 -3-羧酸鹽 活性 =A, B及 C 270 Br 1-[(8- >臭-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基） 甲基]吡咯烷-3-羧 醯胺 活性 =A，B及 c -87 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 271 Br l-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基） 甲基]-N-[(4-氯苯 基）甲基]吡咯烷·3-羧醯胺 活性 =Β及C 272 Br 8-溴-2-({3-[(4-烴 17瓜咬-1 -基）幾]°比ρ各 烷-l-基}曱基）[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-嗣 活性 =B及C 273 - Ν0 8-溴-2-(1-甲基吡 咯烷-2-基）[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 274 0^Sfi ° Br α-^^N^j^CI N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]-2-氣-6-甲基σ比咬-4-羧醯胺 活性 =Β及C 275 0^5aici βγ 〇^ηνΛιΛν Ν-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氯苯基]-3-氣吡啶-4-羧醯胺 活性 =A，B及 C -88- 200930375
化 合 物 編 號 276 277 278 279 280 結構式 名稱/活性
N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 β夫喃[3,2-d]嘴唆-2-基）-3-乳苯基]-2-氣吡啶-4-羧醯胺 活性 =A, B及 C
8-溴-2-({[2-(甲基 氧基）乙基]胺}甲 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C
8- >臭-2-{[4-(3-氣苯 基）呱嗪-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B
N-[4-(8-》臭-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]-4- 氯苯甲醯胺 活性 =B及C
N-[4-(8- -4- ^ -3,4-二氫[1]苯並 吱喃[3,2-d]嘴唆-2-基）-3-氣苯基]-3-氯苯甲醯胺 活性 =B及C -89 - 200930375
化 合 物 結構式 名稱/活性 編 . 號 N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 281 〇-- 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基 ）_3_ 氯苯 基]-3-(甲基氧基） 苯曱醯胺 活性 =B及C 8-溴-2-{(3R)-5-氧 282 Ν=/ -1-[(1R)-1-苯乙基] 吼咯烷-3-基}[1]苯 並咬喃[3,2-d]嘧唆 -4(3H)-嗣 活性 =B及C 0 8- >臭-2-(5-氣 -2-{[2-(二甲胺基） 乙基]胺}吡啶-4- 283 Br c,^-n y 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =A，B及 C jTXV'f0 2 -胺-N-[4-(8- >臭-4- 氧-3,4-二氫[1]苯 284 戈。 並D夫喃[3,2-d]°t咬 -2-基）-3-氣苯基] 吡啶-4-羧醯胺 活性 =B及C -90 - 200930375
化 合 > 物 結構式 名稱/活性 編 號 jCQh·。 N-[4-(8-溴-4-氧 ΝΗ 气。 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2- 285 δ 基 ）-3- 亂苯 基]-4-(甲基氧基） 苯甲醯胺 活性 =B及C rr^r0vA0 8-溴-2-[(4-烴-2-氧 BrlX^NH 吡咯烷-1-基）甲 286 厂N HO^s/^O 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 嗣 活性 =B及C fYV/ , 8-溴-2-{[3-(烴甲 ΒγΛΛ/Λη 基）吡咯烷-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃 287 ? HO [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =A, B及 C 8-溴-2-{[(吡咯烷 288 -3-基曱基）氧]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 0 8-溴-2-(1-曱基吡 289 Bri^〇 L-n、 咯烷-3-基）[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C -91 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 290 1_Ν Λ 8-溴-2-[1-(吡啶-4-基甲基）吡咯烷-3-基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C 291 Br C,JU^ Λ ' N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 。夫喃[3,2-d]°fe定-2-基）-3-氣苯基]-6-甲基吡啶-3-羧醯 胺 活性 =A，B及 C 292 ^〇L〇 N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 °夫σ南[3,2-d]哺淀-2-基）-3 -鼠本基]σ比σ定 -3_羧醯胺 活性 =Β及C 293 0 Br Ν-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氳[1]苯並 D夫喃[3,2-d] ♦咬-2-基）-3-氣苯基]吼啶 -2-羧醯胺 活性 =A，B及 C -92 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 294 Br Cl 人、Λ^__ΧΙ Cl N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-2,6-二氯吡啶-4-羧醯 胺 活性 =A, B及 C 295 0^6N' Br 8- 溴 -2-{[(lS,4S)-5-乙 基-2,5-二氮雜雙環 環[2.2.1]庚-2-基] 曱基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 ' 活性 =B及C 296 _/·°ν^ΝΗ f^NH 0AN^Nr^ Br 8- 溴 -2-{[(3R，5S)-3,5-二曱基°瓜°秦-1 -基] 甲基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B 297 1,1-二曱基乙基 2-(8- >臭-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基） 嗎啉e-4-羧酸鹽 活性 =B及C -93 - 200930375 €> 0 化合物編號 結構式 名稱/活性 ο
8- >矣-2-嗎淋-2-基 [1]苯並呋喃[3,2-d] 鳴咬-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C
NH,
8- >臭-2-[3-(孤咬-4-基氧）異噁唑-5-基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C
8- 臭-2-(l，2,3,4-四 氫異喹啉-6-基）[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =B及C
8-〉臭-2-(5,6,7,8-四 氫咪。坐[l，2-a]°&。秦 -2-基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B
2-[3-(胺曱基） 苯]-8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-晒 活性 =A, B及 C -94 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 303 0 8- >臭-2-(4-B瓜 °秦-1-基苯）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3Η)- 酮 活性 =Β及C 304 B,〇K Vnuh 8-漠-2-(5-氧-1 -狐 咬-4-基吼·17各烧-3-基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 305 〇 ^&、、θΗ Br 8-溴-2-[(3S)-呱啶 -3-基曱基][1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C 306 〇 广 Br 8-溴-2-{[3-(烴曱 基）呱啶-1-基]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C 307 Br 8-溴-2-{[(3R)-3-氟 吡11各烷-1-基]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C -95 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 308 0 p Br 8-溴-2-{[(3S)-3-氟 吡咯烷-1-基]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C 309 N气 N\ H ^OH 8-溴-2-[(2-烴乙基） 胺][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 310 Bri5^{H N==/ Η0Λ (8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並吱’喃 [3,2-d]嘧啶-2-基） 乙酸 活性 =B及C 311 养cPH Br 8 ->臭-2-(3，9 -二鼠雜 spiro[5.5]undec-3-基甲基）[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C -96 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 312 N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]-5-甲基吡唑-2-羧醯 胺 活性 =A，B及 C 313 H Ly° N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3 -氯苯基]四氮 呋喃-3-羧醯胺 活性 =A, B及 C 314 0 广N 0^Ν^σΝΗ Br υι N-[3-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-4-氣苯基]α比咬 -4-羧醯胺 活性 =Β及C 315 〇 Br 8-溴-2-[(3R)-呱啶 -3-基曱基][1]苯並 。夫喃[3,2-d]嘧咬 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C -97 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 〇 | 8- 溴 -2-{[(3R，5S)-3,4,5- 三甲基呱嗪-1-基] 316 \_/ N ^ 曱基}[1]苯並呋喃 ΒΓ [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B 0 F 8-溴-2-[(3-氟呱啶 φ 〇Y^NH A -1-基）甲基][1]苯 飞1 7 並°夫喃[3,2-d]嘧咬 y -4(3H)-酬 Br 活性 =A, B及 C 〇 F 8-溴-2-[(3,3-二氟 〇Y^NH rVF 吡咯烷-1-基）曱 -2 10 基][1]苯並呋喃 J 1〇 V [3,2-d]嘧啶-4(3H)- Br ¥1 活性 =B及C x^cV^0 N-[4-(8-溴-4-氧 n=( -3,4-二氫[1]苯並 a々。 呋喃[3,2-d]嘧啶-2- Ο 1 0 \ y V 基 ）-3- 氣 苯 j丄y 0\ 基]-2-(甲基氧基） 乙醯胺 活性 =A, B及 C -98 - 200930375
化 合 物 結構式 名稱/活性 編 號 甲基 [4-(8-溴-4- 氧-3,4-二氫[1]苯 320 ίΚ 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -2-基）_3_氣苯基] /° 胺酯 活性 =A，B及 C N-[4-(8-溴-4-氧 βΛΛ^ -3,4-二氫[1]苯並 321 戈。 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯基]呋喃 -2-羧醯胺 活性 =A，B及 C 气。 N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 322 咬喃[3,2-d]嘴咬-2-基）-3-氣苯基]-2-0比唆-3-基乙醯胺 活性 =A，B及 C Ο jPXV'f0 N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 323 戈。 N=/ α夫喃[3,2-d]°密咬-2-基）-3-氯苯基]吼唑 -2-羧醯胺 活性 =A，B及 C -99 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 324 b.JCCHh \^N N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氯苯基]異噁 唑-5-羧醯胺 活性 =A，B及 C 325 Br 1-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基） 甲基]-N-(吡啶_4_ 基曱基）吡咯烷-3-羧醯胺 活性 =B及C 326 CI 0 fN 〇γ^ΝΗ °γ^ Br u N-[3-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃P,2-d]嘧啶-2-基）-4-氣苯基]-2-氯吡啶-4-羧醯胺 活性 =B及C 327 N-[3-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 α夫喃P，2-d]哺°定-2-基）-4 -風> 本基]°比咬 -3-羧醯胺 活性 =B 328 O N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）_ 3 -氣本基]°密咬 -5-羧醯胺 活性 =A，B及 C -100 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 329 〇 广、 /Ογ^ΝΗ °γ^'Ν 泛X分 Br u N-[3-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-4-氣苯基]嘧啶 -5-羧醯胺 活性 =B及C 330 Br 8- 溴 -2-{[(lS,4S)-5-曱 基-2,5-二氮雜雙環 環[2.2.2]oct-2-基] 曱基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 331 〇 Br 8-溴-2-((2,5-二氫 -1H-吡咯-1-基）甲 基）苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =A, B及 C 332 〇 /°'-τΓ^ΝΗ ^ /-OH Br 8-溴-2-((7-烴-2-氮 雜雙環環[2.2.1]庚 烷-2-基）曱基）苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C -101 - 200930375 ο €? 化合物編號 結構式 名稱/活性
,、OH
OH
8- 溴 -2-(((3S，4S)-3,4-二 烴0比洛烧-1 -基）甲 基）苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C
曱基 6-({[4-(8-溴 -4-氧-3,4-二氫[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 唆-2-基）-3-氣本 基]胺}羰）吡啶-3-羧酸鹽 活性 =B及C
N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘴。定-2-基 ）-3- 氯苯 基]-2-(曱基氧基） 吡啶-4-羧醯胺 活性 =B及C
5-、;臭-]^-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -2-基）-3-氣苯基] 吡啶-2-羧醯胺 活性 =B及C -102 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 337 BrJ〇^(H c|-〇-f3 N-[3-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基 ）-4- 氯苯 基]-2-(甲基氧基） 吡啶-4-羧醯胺 活性 =B及C 338 BrWH 5-溴-N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯 並呋喃P，2-d]嘧啶 -2-基）-4-氯苯基] 吡啶-2-羧醯胺 活性 =B 339 BrXXti» % % Cl N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]-5-氯吡啶-2-羧醯胺 活性 =B及C 340 N=< 〇k>〇 N-[3-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-4-氣苯基]-5- 氯吡啶-2-羧醯胺 活性 =B及C 341 0 /°γ^ΝΗ βΓ c^N^o N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]呋喃 -3-羧醯胺 活性 =B及C -103 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 342 /°γ^ΝΗ °γ^ Br u N-[3-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-4-氣苯基]呋喃 -3-羧醯胺 活性 =B及C 343 Br C,JU^0. N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基 ）-3- 氯苯 基]-6-(甲基氧基） 吡啶-3-羧醯胺 活性 =A, B及 C 344 0 〇H Br 8- 溴 -2-{[(2R)-2-(烴曱 基）吡咯烷-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 345 0 y°Y^NH N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基 ）-3- 氣 本 基]-5-(烴曱基）。比 啶-2-羧醯胺 活性 =B及C -104 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 346 9 OH Br 8-溴-2-[(3-烴-3-甲 基吡咯烷-1-基）曱 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C 347 0 0 6-({[4-(8-漠-4-氧 -3,4-二鼠[1]本並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氯苯基]胺} 羰）°比啶-3-羧酸 活性 =A，B及 C 348 ? ΡΗ 8- 溴 -2-{[(3R，4S)-3,4-二烴吼洛烧-1 -基] 甲基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 349 nh2 2-[4-(胺曱基） 苯]-8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-剩 活性 =A, B及 C -105 - 200930375 〇
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 350 。Ρ 8- >臭-2-[(4-氧-3-苯 -1，3,8-三氮雜螺 [4.5]dec-l-基）曱 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 351 .J^Vyo^ /N — N L^NH 8-溴-2-[l-甲基 -3-( °瓜。定-4-基 氧）-1Η-吡唑-5-基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 352 Brj〇^Vs h2n 2-[2-(胺曱基）-1，3-噻唑-4-基]-8-溴[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)·嗣 活性 =B及C 353 8-溴-2-{3-[(二甲 胺基）曱基]苯}[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 〇 2-(4-胺苯）-8-溴[1] 丫儿 NH 苯並呋喃[3,2-d]嘧 354 咬-4(3H)·嗣 活性 =B及C -106 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 355 BrXX^^Q-NH2 2-(3-胺苯）-8-溴[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-酮 活性 =B及C 356 〇/NH 〇raV Br 4-( 乙 醯 胺）-N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -2-基）-4-氯苯基] 苯甲醯胺 活性 =B及C 357 〇 ___/°Ύ^ΝΗ Br υ, N-[3-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基 ）-4- 氯苯 基]-6-(曱基氧基） 吡啶-3-羧醯胺 活性 =B 358 Ν==/ ~\ 8-溴-2-{4-[(二甲 胺基）曱基]苯}[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 淀-4(3H)-嗣 活性 =B及C 359 Nh 0 b Η 8-溴-2-{4-[(嗎啉 -2-基甲基）氧] 苯}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B及C -107 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 360 0 - N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）苯]吡啶-4-羧醯 胺 活性 =B及C 361 Br u N-[3-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[；3,2-d]嘧啶-2-基）-4-氣苯基]四氮 呋喃-3-羧醯胺 活性 =B及C 362 〇 ,°γ^ΝΗ βΓ N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基 ）-3- 乳 苯基]-5-曱基異噁唑-3-羧 醯胺 活性 =A，B及 C 363 0 βΓ N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]異噁 唑-3-羧醯胺 活性 =A，B及 C -108 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 364 Ϊ 以 N-{(3R)-l-[(8-溴 -4-氧-3,4-二氫[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-2-基）甲基]吡咯 烷-3-基}乙醯胺 活性 =A, B及 C 365 9 WA BrJ〇^C^ N-{(3S)-l-[(8-溴 -4-氧-3,4-二氫[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-2-基）甲基]0比洛 烷-3-基}乙醢胺 活性 =B及C 366 0 〇H 8- 溴 -2-{[(2S)-2-(烴曱 基）吡咯烷-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 367 fj〇H N=/ 丄f~V \^/ 8-氟-2-[(4-甲°瓜°秦 基-1-基）曱基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 σ定-4(3H)-闕 活性 =B -109 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 368 9 OH 〇 Br l-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基） 甲基]-3-烴吡咯烷 -3-羧酸 活性 =A，B及 C 369 Br 8- 溴 -2-{[(3S)-3-(甲基 氧基户比咯烷-1-基] 甲基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 370 Br 1-[(8-溴-4-氧-3,4- 二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基） 曱基]氮雜環丁烷 e-3-羧酸 活性 =A，B及 C 371 j〇H 〇H3 N-[3-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 α夫喃[3,2-d]σ密咬-2-基)-4-氣苯基]苯甲 醯胺 活性 =B及C -110 - 200930375 化合物編號 結構式 名稱/活性
N-[3-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-4-氯苯基]異噁 唑-5-羧醯胺 活性 =B及C
N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3 -氯苯基]-1，3-噁唑-2-羧醯胺 活性 =A，B及 C
N-[4-(8-漠 -4-氧 -3,4-二氫[1]笨並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氯苯基]-1,3-°惡。坐-5-缓酸胺 活性 =A, B及 C
8-溴-2-(l，2,3,4-四 氫異喹啉-5-基）[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-_ 酮 活性 =A，B及 C
h2n
2-[反-4-(胺甲基） 環己基]-8-溴[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 ·4(3Η)·晒 活性 =Β及C 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 377 N1 t ,N'N N^NH 8-溴-2-(2-呱啶-4-基0比°坐o[l，5-a]鳴 啶-6-基）[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧咬 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 378 Br 8- 溴 -2-(((lR,4R)-5-甲 基-2,5-二氮雜雙環 環[2.2.1]庚烷-2-基）甲基）苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 379 0 /°ητ^ΝΗ 2-[4-(胺甲基）-2-氯 苯基]-8-溴[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-綱 活性 =A, B及 C 380 N=/ (_}-nh2 2-(3-胺環己基）-8-溴[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-01 活性 =A，B及 C -112 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 381 〇 ν°γ^*ΝΗ 8- >臭-2- {2-氣 -4-[(二曱胺基）甲 基]苯}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 382 0 /°ητ^ΝΗ 8-溴-2-{4-[(曱基 胺）甲基]苯}[1]苯 並°夫喃[3,2-d]嘴咬 -4(3H)-嗣 活性 =B及C 383 0 y°^T^NH ΗΝ Ο 4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基）_3_ 氣-Ν-(2- σ瓜 啶-1-基乙基）苯甲 醯胺 活性 =Α，Β及 C 384 ο /0^ίΓ^ΝΗ ί^ΝΗ 8-溴-2-[苯（呱嗪-1-基）甲基][1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-闕 活性 =B -113 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 385 〇 /°γ^ΝΗ 8-溴-2-(2-氣 -4-{[(2-狐咬-1-基 乙基）胺]甲基} 苯）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 386 0 y°Y^NH X3C CH3 1，1-二甲基乙基 4-({[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]甲 基}胺）呱啶-1-羧酸 鹽 活性 =A，B及 C 387 0 」0T^NH 8-溴-2-{2-氯 _4-[(呱啶-4-基胺） 曱基]苯}[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酬 活性 =A, B及 C 388 Br N-{(3R,4R)-l-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫 [1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-2-基）曱 基]-4-烴β比σ各烧-3-基}呱啶-4-羧醯胺 活性 =A, Β及 C -114 - 200930375 0 ο 化合物編號 結構式 名稱/活性
Λ ,0Hi
N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]-1-曱基-1H-咪唑-4-羧醯胺 活性 =A, B及 C
N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二鼠[1]本並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]-1-曱基-1H-咪唑-2-羧醯胺 活性 =A，B及 C
N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 吱喃[3,2-d]响咬-2-基）-3-氣苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺 活性 =A, B及 C
N-[3-(8- >臭-4-氧 -3,4-二氳[1]苯並 吱喃[3,2-d]°f 咬-2-基）_4 -氮本基]11 瓜咬 -4-羧醯胺 活性 =B -115 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 393 0 v ν6〇ιχ nh, 3-胺-N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -2-基）-3-氯苯 基]-1H-吲唑-5-羧 醯胺 活性 =A，B及 C 394 0 y°Y^NH 0 N5-(2- 胺 乙 基）-N2-[4-(8- >臭-4-氧-3,4-二氫[1]苯 並D夫喃[3,2-d]鳴唆 -2-基）-3-亂苯基] 吡啶-2,5-二羧醯胺 活性 =A, B及 C 395 o N H N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氯苯基]-1H-。比略-5-羧醯胺 活性 =A，B及 C 396 0¾¾ 0 N〆（jj、 N^/ N-[4-(8- >臭-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基 ）-3- 氯苯 基]-6-(1Η-吡唑-1-基）吡啶-3-羧醯胺 活性 =B及C • 116 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 397 Br α心 N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]喹喔 啉-2-羧醯胺 活性 =B及C 398 0 炉人Μ Br - OH 8-溴-2-[(3-烴-8-氮 雜 雙 環 環 [3.2.1]oct-8-基）甲 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 399 OH N=< Cl nh2 2-(4-胺-2-氣苯 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =B 400 8-溴-2-[(3-烴呱啶 -1-基）甲基][1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 401 、ch3 8-溴-2-{[(2-烴乙 基）（曱基）胺]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C • 117 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 402 0Η 8-溴-2-{[(3R)-3-烴 狐咬-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =B及C 403 〇η Ό ΟΗ 2-{[bis(2-烴丙基） 胺]甲基}-8-溴[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 淀-4(3H)-嗣 活性 =B及C 404 ο 8-溴-2-{[(3S)-3-烴 呱啶-1-基]曱 基}[1]苯並呋喃 P，2-d]嘧啶-4(3H)- 嗣 活性 =A, B及 C 405 0¾ 〇 Br N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 σ夫喃[3，2-d]嘴咬>2-基）-3 -氣苯基]-1，8- 萘啶-2-羧醯胺 活性 及C -118 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 406 Br Η V Ν-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基 ）-3- 氯苯 基]-1，2,3-噻二唑 -4-羧醯胺 活性 =A, B及 C 407 ο-Λνη ^^3 Br 8-溴-2-[(3-乙基-3-烴吡咯烷-1-基）曱 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C 408 Η Η3ς Br 8- 溴 -2-{[(3R)-3-(曱基 氧基）π比略炫> -1 -基] 曱基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮 活性 =Α，Β及 C 409 ΒΓΛΚΗ r- Ά ch3 8-溴-2-{[(2,3-二烴 丙基）（甲基）胺]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3Η)- 酮 活性 =Β及C -119 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 410 Br〇h OH 2-{[bis(2-烴乙基） 胺]甲基卜8-溴[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 411 b/ 0 C， 1-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基） 甲基]-N-[(2-氯苯 基）甲基]-3-烴吡咯 烷-3-羧醯胺 活性 =B及C 412 奏:ί Br 8-溴-2-[(7-烴-2-氮 雜雙環環[2.2.1]庚 -2-基）曱基][1]苯 並咬喃[3,2-d]嘴咬 -4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 413 〇 y°'Y"NH ^ yn〇H Br 8-溴-2-{[(7S)-7-烴 -2-氮雜雙環環 [2.2.1]庚-2-基]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C -120 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 415 0 一广丫人NH CI 人 ΒΓ Η Η l-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]-3-°比咬-4-基尿素 活性 =B及C 417 j〇K 8-溴-2-[(4-甲呱嗪 基-1-基）甲基]°比啶 [l，2-e]嘌呤-4(3H)- 活性 =B 418 BrXr^/H 'nCT〇h 8-溴-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]甲墓} D比咬[1,2-e] °票呤 -4(3H)-嗣 活性 =B 420 〇 OH 8-溴-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]曱 基}-7-甲基[1]苯並 。夫喃[3,2-d]痛咬 -4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C 421 άΒΓ 8-溴-2-[(2-溴苯）甲 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A及B -121 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 422 0 y°Y^NH 8-溴-2-{2-氣 -4-[(曱基胺）甲基] 苯}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 423 〇 2-(1Η_苯咪唑-6-基）-8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =B 424 h3c^Hh 〇dj〇H 烴（2-{[(3S)-3-烴吼 咯烷-1-基]甲 基}-8-甲基-4-乳 -3,4-二氫[1]苯並 吱喃|；3,2-d]嘧。定-9-基）氧胺 活性 =B及C 425 Br 8- 溴 -2-{[(lS，6R)-9-曱 基-3,9-二氮雜雙環 環[4.2.1]non-3-基] 甲基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C .122 - 200930375
化 合 物 編 號 ' 結構式 名稱/活性 426 n=^nQn-ch» 8-溴-2-[(4-甲基 -1,4-二氮雜環庚烷 -1-基）甲基][1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 427 0 y°Y^NH 8- >臭-2- {2-氣 -4-[(環己基胺）甲 基]苯丨[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 428 ?r 0 OH °'CH3 6-溴-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]甲 基}-9-(曱基氧 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 429 0H 8-氯-2-{[(3S)-3-烴 0比D各烧-1-基]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =A, B及 C -123 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 430 0 B^Nixxv〇, ch3 8-溴-2-(2-氣 -4-{[(l-曱基乙基） 胺]甲基}苯）[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-3l^ 活性 =A，B及 C 431 Br 8-〉臭-2-{[(2- B瓜咬 -1-基乙基）胺]甲 基苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =A及B 432 /?Ηη Ν-ΝΗ Ν==( /^>〇Η νΤ 9-{[(3S)-3-烴啦咯 烷-1-基]甲基}-1Η-嘧啶並[4、5':4,5]呋 喃[2,3-g]吲唑 -7(8H)-嗣 活性 =A, B及 C 433 ΟΗ ：：»Η N=^-Ny0H 烴（2-{[(3S)-3-烴吼 咯烷-1-基]甲 基}-8-甲基-4-乳 -3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-7-基）氧胺 活性 =A, B及 C -124 - 200930375
化 合 物 編 號 / 結構式 名稱/活性 434 ch3 8-溴-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]甲 基}-6-曱基[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C 435 0 8-溴-2-(2-氯 -4-{[(l-甲基呱啶 -4-基）胺]甲基} 苯）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 436 〇 OH 8-溴-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]甲 基}-7-(曱基氧 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 437 ΓΧ)^0ΧΗ3 8- 溴 -7- 烴 -2-{[(3S)-3-烴。比咯 烷-1-基]曱基}[1] 苯並呋喃P，2-d]嘧 。定-4(3H)-晒 活性 =A，B及 C -125 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 438 8-溴-7-烴-2-[(4-甲 ρ瓜。秦基-1-基）曱 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮 活性 =A, Β及 C 439 〇 νη2 6-胺-Ν-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯 並吱喃[3,2-d]«密唆 -2-基）-3-氯苯基] 吡啶-3-羧醯胺 活性 =A, B及 C 440 υ 0Η νη2 9-胺-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]曱 基}-8-甲基[1]苯並 咬喃[3,2-d]嘴咬 -4(3H)-闕 活性 =A，B及 C 441 0 y°Y^NH Br Λ、 6 Η 8-溴-2-{3-[( σ瓜咬 -4-基曱基）胺]-1Η-吲唑-6-基}[1]苯並 吱σ 南[3,2-d]痛咬 -4(3H)-嗣 活性 =B及C -126 - 200930375
化 合 物 編 號 ' 結構式 名稱/活性 442 H3C'sJ〇Q~tH 2-{[(3S)-3-烴吡咯 烷-1-基]甲 基}-8-(曱硫醇 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 443 (J Η 〜“Η 2-{[(3S)-3-烴。比咯 烷-1-基]甲 基}-8-[(苯曱基） 胺][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =B及C 444 ό^ακ Η 'cr 8-{[2-(3-氯苯基） 乙 基 ] 胺}-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 445 0-0 0-0 〇F \_/ 〇F \ Q ο X 8-({2-[2,3-二（甲基 氧基）苯]乙基} 胺）-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C -127 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 446 h3c^n^OCH>h Η 8-( 丁 基 胺）-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 447 hsc·0 N=^Ny0H 8-溴-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]甲 基}-9-(甲基氧 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =A, B及 C 448 h5c·0 N=i-Ny0H 2-{[(3S)-3-烴吼咯 烷-1-基]甲 基}-9-(甲基乳 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 449 Cin^Hh H N'(cr 8-( 環 己 基 胺）-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B -128 - 200930375
化 合 物 編 號 ^ 結構式 名稱/活性 450 0 /°V^nh (^nXH3 H〇J 8-(3-烴丙基-1-炔 基-1-基）-2-[(4-甲 17瓜11 秦基-1-基）甲 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B 451 9 OH H3C-0 2-{[(3S)-3-烴吡咯 烷-1-基]曱 基}-8-(甲基氧 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 452 j〇K Βγ^^ν=/ΝΊ h^O (13bR)-ll- 溴 -1,2,3,13b-四氫 -7H-[1]苯並呋喃 [3,2-d] 吡 咯 [1',2':3,4]咪 唑 [1,5-a]鳴咬-7-酮 活性 =A, B及 C 453 N=< ^ Ϊ) (13bS)-ll- 溴 -1,2,3,13b-四氫 -7H-[1]苯並呋喃 [3,2-d] 吼 咯 [1',2':3,4]咪 唑 [1,5-a]哺唆-7-酮 活性 =A, B及 C -129 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 454 HO-^ 8-(3-烴丙基-1-炔 基 -1 -基）-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C S 〇H 8-(3- 烴 丙 基）-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]曱 455 rJ 基}[1]苯並呋喃 HO-7 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C f 〇H 8-(6-烴己基-1-炔 f\xT〇 基 "1" 456 / 基）-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- HO 酮 活性 =B及C 1 OH 8-(6- 烴 己 iT5 基）-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]甲 457 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- H。〆 酮 活性 =B及C -130 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 458 9 OH Η 8-乙炔-2-{[(3S)-3-烴吡咯烷-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 459 X OH TMS 2-{[(38)-3-烴 °比咯 烷-1-基]甲 基}-8-[(三甲基矽 基）乙炔][1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 460 X OH h3c-^ 8-乙基-2-{[(3S)-3-烴吡咯烷-1-基]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C 461 Η N^NCr〇H 2-{[(3S)-3-烴吡咯 烷-1-基]曱 基}-8-{[(2-曱苯基） 曱基]胺}[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 •4(3H)_ 鋼 活性 =B及C -131 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 462 8-{[(2-氟苯基）甲 基]胺}-2-{[(33)-3-烴吡咯烷-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =B及C 463 2-{[(；?S)-3-烴吡咯 烷-1-基]甲 基}- 8-[(。比咬-2 -基 甲基）胺][1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-闕 活性 =B及C 464 ；χνΎ-ΝΛΗΗ η ν^ν〇.〇η 2-{[(3S)-3-烴吼咯 烷-1-基]甲 基}-8-({[3-(三氟甲 基）苯]甲基}胺）[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 465 FU Η Ν=^ν〇>〇η 8-{[(2,4-二氟苯基） 甲 基 ] 胺}-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-¥1 活性 =B及C -132 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 466 Tr-顧η 2-{[(3S)-3-烴吼咯 烷-1-基]甲 基}-8-({[2-(甲基氧 基）苯]曱基}胺）[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-綱 活性 =B及C 467 h3c^°^^n^Hh 2-{[(3S)-3-烴"比咯 烷-1-基]甲 基}-8-({[3-(甲基氧 基）苯]曱基}胺）[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 468 H3C、0^\i^ H N={_n^>〇H 2-{[(3S)-3-烴《比咯 烷-1-基]甲 基}-8-({[4-(甲基氧 基）苯]甲基}胺）[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 淀-4(3H)-SI^ 活性 =B及C 469 〇 OH 1° h3c^ch3 2-a(3S)-3-烴。比咯 烷-1-基]曱 基}-9-[(2-甲基丙 基）氧][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮 活性 =Α，Β及 C • 133 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 470 BrX^{H N=< Η 8-溴-2-[(2S)-°比咯 烷-2-基][1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧咬 -4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C 471 XcH 8-溴-2-|X2R)-°比咯 烷-2-基][1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C 472 Η 8-{[2-(3-氟苯基） 乙 基 ] 胺}-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 473 F>rXjU-NXX^NH pr η 'ο- 2-{[(3S)-3-烴此咯 烷-1-基]甲 基}-8-({2-[3-(三氟 甲基）苯]乙基} 胺）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C • 134 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 474 CH3 h n==^n/^>oh 8-({2-[3,4-二（甲基 氧基）苯]乙基} 胺）-2-{[(3S)-3-烴 吡咯烷-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 475 cy 〜cr 二 2-{[(3S)-3-烴吨咯 烷-1-基]曱 基}-8-[(苯甲基） 氧][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C 476 〇wH V_〇 9-{[(3S)-3-烴吼咯 烷-1-基]曱基}[1，3] 二氧[4,5][1]苯並 吱喃[3,2-d]嘧咬 -7(8H)-酮 活性 =A，B及 C 477 Hh 4 'cr 2-{[(3S)-3-烴吡咯 烷-1-基]曱 基}-8-[(2-曱基丙 基）氧][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =B及C -135 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 488 H==i Η Λ V^VOH 8-溴-2-[(2S，4R)-4-烴《比咯烷-2-基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =A， B 及C 489 0 ___/°Ύ^ΝΗ 人广2 βΛ 0 2-[(S)-胺（苯）曱 基]-8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 490 0 /°Ύ^ΝΗ fVV^rNH2 Β’ ό 2-[(R)-胺（苯）曱 基]-8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A, B 及 C 491 0Η Ό 乙基（2-{[(3S)-3-烴。比0各烧-1 -基]曱 基}-4-氧-3,4-二氫 [1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-8-基）乙酸 活性 =B及C 492 BrjD^NH Ν=/ >-νη2 h3c 2-[(lS)-l-胺 乙 基]-8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-®3j 活性 =A，B及 C -136 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 493 ch3 2-[(lR)-l-胺乙 基]-8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]哺咬 -4(3H)-綱 活性 =A，B及 C 494 8-( 曱基氧 基）-2-[(2R)- °比咯 烷-2-基][1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-闕 活性 =A，B及 C 495 8-( 曱 基氧 基）-2-[(2S)-ntb 嘻烧 -2-基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C 496 βγληη Ν=^ ΗΝ. .CH- Τη3 8-溴-2-{[(l-甲基 乙基）胺]曱基}[1] 苯並吱喃[3,2-d]°f 啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 497 Br/〇c^: Ν=/ HO' CH^ 8-溴-2-[(lS)-l-烴 乙基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C -137 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 498 Br 8- 演 -2-{[(3S)-3-(烴甲 基）吡咯烷-1-基]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 499 0 Br 8-溴-2-(四氫。夫喃 -2-基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C 500 :ΛΚ Br^^A NH HNCs 8-溴-2-[(4R)-l，3-噻唑-4-基][1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 501 NH N=/ HNb 8-溴-2-[(2S)-八氫 -1H-吲哚-2-基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 502 卜ch3 CH3 8-溴-2-{[(l-乙基 丙基）胺]曱基}[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 n^-4(3H)-Slf 活性 =A，B及 C -138 - 200930375
化 合 物 結構式 名稱/活性 編 號 ίΤΎν/ 8-溴-2-{[(l，l-二曱 503 h/CH3 基乙基）胺]甲 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C rvv/ 8-溴-2-[(環己基 504 胺）甲基][1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C fT"YV/ 8- >臭-2-[(2S)-2,5- Br^^^NH N=/ 二風-1H- °比-2- 基][1]苯並呋喃 505 hO [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C 2-[(2S)-吡咯烷-2- 基][1]苯並呋喃 506 U={ hO [3,2-d]嘧啶-4(3H)- W\ 活性 =A, B及 C 507 CI^H1 N=/ 8-氯-2-[(2S)-。比咯烷-2-基][1]苯 並°夫喃[3,2-d] °密。定 hO -4(311)-0¾ 活性 =A, B及 C -139 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 508 8-溴-2-{l-[(3S)-3-烴吡咯烷-1-基]乙 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- _ 活性 =A, B及 C 509 Ν={ ΗΝ〇 2-[(2S)-氮雜環丁 烷-2_基]-8-溴[1]苯 並咬喃[3,2-d]°f咬 -4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C 510 Ν=/ 8-溴-2-[(2S)-2,3-二氮 _1H- B引 c朵-2_ 基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C 511 BrP^y Br hn〇"'〇h 8-溴-2-[(2S，4S)-4-烴0比咯烧-2-基][1] 苯並11 夫喃[3,2-d]嘧 α定-4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 512 Λ NH N=y HN〇rF F 8-溴-2-[(2S)-4,4-二襄α比π各烧-2-基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3Η)- 酮 活性.=A, Β及 C -140 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 513 F 8-溴-2-[(2S，4S)-4-氟吼咯烷-2-基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 514 jOgm·0 Λ ΝΗ V F 8-溴-2-[(2S，4R)-4-氟。比咯烷-2-基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 σ定-4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C 二 515 ηνΟ h3c ch3 8-溴-2-[(2S)-5,5-二甲基吡咯烷-2-基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C 516 BrX^KH ch3 8-溴-2-[(曱基胺） 曱基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C 517 〜ΡΗ, CH3 8-溴-2-[(二曱胺 基）曱基][1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)·嗣 活性 =A，B及 C -141 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 518 h3c 8-、;臭-2-·{[甲基（1-甲基丙基）胺]曱 基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C 519 H3C 8-溴-2-({[(lR)-l-曱基丙基]胺}甲 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C 520 2-(2-氮雜雙環環 [2.2.1]庚-2-基曱 基）-8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 521 巳r 8-溴-2-[(環丙基 胺）甲基][1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C -142 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 522 Br H3C CH3 8-溴-2-({[(lS)-l-甲基丙基]胺}曱 基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 523 &顧 0 8-溴-2-[(2S)-5-氧 °比咯烷-2-基][1]苯 並呋喃P,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 524 N=( H〇rF F 8-氯-2-[(2S)-4,4_ 二氟吡咯烷-2-基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A及B 525 V F 8-氯-2-[(2S,4S)-4-氟。比咯烷-2-基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 活性 =A及B 526 ci/〇cHh F 8-氣-2-[(2S，4R)-4-氟吼咯烷-2-基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C -143 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 527 0 0^νΛ〇 Br H3c’ 8-溴-2-[(2S)-l-甲 基。比咯烷-2-基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 528 Λ NH N=^ HN勺 8-氯-2-[(2S,4S)-4-烴吡咯烷-2-基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =A, B及 C 529 8-氯-2-[(2S)-八氫 -1H-吲哚-2-基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 530 0 /0-tAnH H3C-〇 H 2-[(2S,4S)-4-氟吡 咯烷-2-基]-8-(曱 基氧基）[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A及B 531 〇 H3C-〇 H 2-[(2S)-4,4-二氟吡 咯烷-2-基]-8-(甲 基氧基）[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C -144 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 532 F 2-[(2S，4R)-4-氟吡 °各烧-2-基]-8-(曱 基氧基）[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘴咬 -4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C 533 0 of CH3 2-[(lS>-!-胺乙 基]-8-氣[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘴咬 -4(3H)-嗣 活性 =A，B及 C 534 HNvJ 8- >臭-2-D瓜咬-2-基 [1]苯並呋喃[3,2-d] -°¾ °^-4(3Η)-_ 鹽酸 活性 =Α，Β及 C 535 b^〇cH1 NV H2N 0 2-(1-胺-2-苯乙 基）-8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘴咬 -4(3H)-嗣 活性 =A及B -145 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 536 h2n Q 2-(1-胺-2_{4-[(苯 曱基）氧]苯}乙 基）-8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘴咬 -4(3H)-酮 活性 =A及B 537 ,顧 h2nK_Q 2-[(lS)-l-胺-3-苯 丙基]-8-溴[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 538 BrJ〇^:H NV H2N 0 2-[1-胺-2-(2-噻吩） 乙基]-8-溴[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 活性 =A，B及 C 539 Brx^KH Η,Ν Q P 2-{1-胺-2-[4-(甲基 氧基）苯]乙基}-8-溴[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A及B -146 - 200930375
化 合 物 編 號 結構式 名稱/活性 540 0 _/°γ^ΝΗ Br 2-[(lS)-l-胺-2-甲 基丙基]-8-溴[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-嗣 活性 =A, B及 C 541 0 ___/°γ^ΝΗ (yAN人广2 Br 一 ό 2-[胺（環己基）甲 基]-8-溴[1]苯並呋 喃[；3,2-d]鳴咬 -4(3H)-嗣 活性 =A及B 542 〇 0Λ^Νη2 2-(1-胺壤己基）-8-溴[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 活性 =A, B及 C 543 〇 一Ρ 丫^ΝΗ 七νη2 Βγ 2-(1-胺環戊烷）-8-溴[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A，B及 C 544 〇 0Α々νη2 Βγ 2-(1-胺環丁基）-8-溴[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)- 酮 活性 =A, B及 C -147 - 200930375 表1中活性A係指具有CDC7 IC50值小於10,000 nanomolar (nm) 之化合物》 表1中活性B係指具有PIMIC50值小於10,000 nanomolar (nm) 之化合物。 表1中/舌性C係指具有CK2 IC50值小於10,000 nanomolar (nm) 之化合物。 ¢) 當表1中的任何化合物所列出之活性標的物超過一個時(如上 述之活性A，B及C所定義），則表示該化合物可活化各個列於該化 合物旁邊之標的物。 本發明之另一觀點係關於表i中之一化合物，其CDC7IC50值 少於3000 nm ’或該化合物的藥學上可接受鹽類。表1中的化合物 具有 CDC7 IC50值少於3〇〇〇 nm係為化合物 1-3, 5, 13, 28, 32-35, 40, 43, 45, 48, 49, 52, 60, 64, 100, 103, 107, 108-109, 111-112, 119, 121， 127-128, 130, 138, 140-144, 147-148, 153-155, 157-161, 164, 166-167, Q 169, 173-175, 178, 181, 182-186, 189, 191, 194-195, 197-199, 201, 205, 214, 216-217, 220-221, 223-224, 226, 231-232, 235, 248, 252, 259, 262, 264, 266, 269, 270, 273, 277, 283, 287, 289-290, 298, 302, 305, 308, 311, 313, 315, 319, 323, 324, 330-333, 344, 348, 349, 353, 363-364, 366, 368-370, 373-375, 379-381, 383, 385-389, 395, 400-402, 404, 406-408, 412-413, 418, 420, 425-427, 429, 430-435, 436-439, 442, 448, 451-453，458-460，469-471，476，488-490，492-509，511-535，及 537-544。 ^ 148 - 200930375 本發明另一觀點係關於一種筚物 的化合物，或其藥學上可接受括本文結構式1所示 __。 、 及—料上可接受載體、婦 本發明另-觀點侧於-種抑制細胞中PIM，CDC7或CK2之 方法’包括接觸細胞，以結構式！所示的化合物抑制 CK2 〇 人 Ο
本發明另-觀點係關於揭露_種抑制細胞中piM，CM?或 CK2之方法’ &括接觸細胞，以結構式卜斤示的化合物及—藥學上 可接交載體、辅藥或稀釋劑lim，CDC7或。 本發明另一觀點係關於揭露一種治療和PIM，cdc7或ck2有 關的疾減錄之方法，包括辭需要該治_病患-種依據結構 式I的醫藥成分，或其藥學上可接受鹽類。該疾病或症狀之種類例 如但不受限如下m騰臟癌、前列腺癌、肝癌、淋巴癌、白 也病、子宮職、乳癌、直腸癌、惡性黑色健、非小細胞肺癌或 神經膠瘤。在另-實施射’可治療的赫或症狀包括：姨臟癌、 前列腺癌、肝癌、淋巴癌、白灰病、直腸癌或非小泡性肺癌。在另 實施例中，可治療的疾病或症狀包括：胰臟癌、前列腺癌、肝癌、 淋巴癌、白血病。在另一實施例中，可治療的疾病或症狀包括：直 腸癌或非小細胞肺癌。 本發明之另一觀點係關於表1中之一化合物，其CDC7IC50值 少於3000 nm，或該化合物的藥學上可接受鹽類。表丨中的化合物 具有 CDC7 IC50值少於3000 nm係為化合物 1-3, 5, 13, 28, 32-35, 40, 43, 45, 48, 49, 52, 60, 64, 100, 103, 107, 108-109, 111-112, 119, 121， 127-128, 130, 138, 140-144, 147-148, 153-155, 157-161, 164, 166-167, -149 - 200930375 169, 173-175, 178, 181，182-186, 189, 191，194-195, 197-199, 201，205, 214, 216-217, 220-221，223-224, 226, 231-232, 235, 248, 252, 259, 262, 264, 266, 269, 270, 273, 277, 283, 287, 289-290, 298, 302, 305, 308, 311, 313, 315, 319, 323, 324, 330-333, 344, 348, 349, 353, 363-364, 366, 368-370, 373-375, 379-381, 383, 385-389, 395, 400-402, 404, 406-408, 412-413, 418, 420, 425-427, 429, 430-435, 436-439, 442, 448, 451-453，458-460，469-471，476，488-490，492-509，511-535，及 537-544. Ο 本發明另一觀點係關於揭露一種治療和PIM，CDC7或CK2有 關的疾病或症狀之方法，包括施予需要該治療的病患一種依據結構 式I的醫藥成分，或其藥學上可接受鹽類及一藥學上可接受載體、 輔藥或稀釋劑。該疾病或症狀之種類例如但不受限如下：纟卩巢癌、 姨臟癌、前列腺癌、肝癌、淋巴癌、白金病、子宮頸癌、乳癌、直 腸癌、惡性黑色素癌、非小細胞肺癌或神經夥瘤。在另一實施例中， 可治療的疾病或症狀包括.胰臟癌、前列腺癌、肝癌、淋巴癌、白 血病、直腸癌或非小泡性肺癌4•在另一實施例中，可治療的疾病或 症狀包括：胰臟癌、前列腺癌、肝癌、淋巴癌、白血病。在另一實 施例中，可治療的疾病或症狀包括：直腸癌或非小細胞肺癌。 本發明另一觀點係關於揭露一種治療和pIM，CDC7或CK2有 關的疾病或症狀之方法，包括施予需要該治療的病患一種依據結構 式I的醫藥成分，或其藥學上可接受鹽類，結合放射線治療及/或一 或多種治療藥劑係選自CamPt〇theCin(喜樹鹼)，T〇p〇tecan(癌康定）， 9-Nit腦mptotheci♦硝基喜樹鹼），9_編_叫龜^ 樹鹼），Karenitecin，Irinoteca_立替康），Et—ide(滅必㈣， -150 - 200930375
Etoposide Phosphate(構酸依託泊武），Teniposide(替尼泊甙）， Amsacrine(安°丫咬），Razoxane(消旋雷佐生），Dexrazoxane(右雷佐 生），Mechlorethamine(氣芥），Cyclophosphamide(癌得星）， Ifosfamide(匹服平），Chlorambucil(瘤克寧），Melphalan(美法命）， Thiotepa(沙奥特帕），Trenimon(三乙浠亞胺苯g昆）， Triethylenemelamine(三亞乙基密胺），Dianhydrogalactitol(環氧乳 醇），Dibromodulcitol(二溴衛矛醇），Busulfan(白消安）， dimethylsulfate(硫酸二曱酯），Chloroethylnitrosourea(氯乙基亞石肖脲 類）’ BCNU(卡莫司汀），CCNU(莫司汀），Methyl-CCNU(曱環亞硝 脲)，Streptozotocin(鏈狀致糖素），Chlorozotocin(氣脲菌素）， Prednimustine(潑尼莫司汀），Estramustine(雌莫司汀），Procarbazine(丙 卡巴肼），Dacarbazine(達卡巴仁）’ Hexamethylmelamine(六曱三聚氰 胺），Pentamethylmelamine(五曱三聚氰醯胺），Temozolomide(帝盟 多）’ Cisplatin(順翻），Carboplatin(卡艇），Oxaliplatin(草酸 1白）， Bleomycin(博菜黴素），Dactinomycin(可美淨），Mithramycin(光輝黴 素），Rapamycin(雷帕黴素），Mitomycin C(絲裂黴素 C)， Daunorubicin(柔紅黴素），Doxorubicin(小紅毒），Epirubicin(泛艾黴 素）’ Idarubicin(艾達黴素），Methotrexate(滅殺除癌），Edatrexate(依 達曲沙）’ Trimethoprim(曱氧苄啶），Nolatrexed(諾拉曲特）， Raltitrexed(雷替曲塞），Hydroxyurea(羥基脲），5-fluorouracil(5-氟胞 嘧啶）’ ixabepilone(伊沙匹隆)Ftoraflir(喃氟啶），Capecitabine(氟嘧啶 氨基硝酸鹽）’ Furtulon(去氧氟尿苷），Eniluracil，ara-C(阿糖胞苷）， 5-azacytidine(5-氮雜胞嘧啶核苷），Gemcitabine(健澤）， Mercaptopurine(巯基嘌呤），Thioguanine(硫鳥嘌呤），Pentostatin(噴 -151 · 200930375 司他丁），反義DNA ,反義RNA，反義DNA/RNA混合物，核酶， 紫外線，Vincristine(長春新鹼），Vinblastine(長春鹼），Paclitaxel(紫 杉醇），Docetaxel(多西紫杉醇），L-Asparaginase(左旋門冬醢胺酶）， 激酶抑制劑，Imatinib(伊馬替尼），Mitotane (米托坦）， Aminoglutethimide(氨苯β瓜咬酿1)，Diethylstilbestrol(己稀雌盼）， Ethinyl estradiol(乙炔雌二醇），Tamoxifen(黛莫芬），Anastrozole (安 美達鍵）’ Testosterone propionate(丙酸睪嗣）’ Fluoxymesterone(氟甲 睾胴），Flutamide(氟他胺），Leuprolide(亮丙瑞林），Prednisone(潑尼 松）’ Hydroxyprogesteronecaproate(己酸孕酮），Medroxyprogesterone acetate(助孕酮）’ Megestrol acetate(醋酸甲地孕酮）’幹擾素_alfa及白 細胞介素。在特定實施例中，ixabepilone(伊沙匹隆)或et0p0Side(滅 必治)之混合。 本發明之其他觀點包括表1中的化合物，在上述任何實施例中 範圍内，包括觀點B。 縮寫及定義 詞彙具有指定意義： 縮寫 意義 Ac 乙醢基(Acetyl) Br 寬峰(Broad) °C 攝氏溫度(^Degrees Celsius) c- 環化（Cyclo) CBZ 卜 ------_ 苄氧甲醯（CarboBenZoxy)=节氣幾其 (benzyloxycarbonyl) • 152 - 200930375
縮寫 意義 D 雙重峰(Doublet) Dd ' 雙重雙重峰(Doublet of doublet) Dt 雙重三重峰（doublet of triplet) DIPEA 二異丙 基乙胺 (Ν,Ν-diisopropylethylamine) DMF 二甲基 甲醯胺 (Ν,Ν-dimethylformamide) DMSO 二曱基亞石風(dimethyl sulfoxide) El 電子碰撞電離（Electron Impact ionization) Et 乙基(Ethyl) G 公克(gram(s)) GC 氣相色譜（gas chromatography) h or hr 小時(hour(s)) HOAc 醋酸（acetic acid) HOBt 經基苯並三 °坐(Hydroxybenzotriazole) HPLC 高壓液相色譜（high pressure liquid chromatography) L 公升（liter(s)) M 莫耳(molar 或 molarity) M 多重峰(Multiplet) Me 曱基（曱基） -153 - 200930375
〇 縮寫 意義 Mesyl 曱烧石黃酿（Methanesulfonyl) Mg ' 毫克(milligram(s)) MHz 百萬赫茲（megahertz (frequency)) Min 分鐘（minute(s)) mL 毫米（milliliter(s)) mM 毫莫耳濃度(Millimolar) Mmol 毫莫耳數(millimole(s)) Mol 莫耳數(mole(s)) MS 質譜分析（mass spectral analysis) MTBE 甲基叔丁基醚（甲基t-butyl ether) N 正常（normal or normality) NBS N- 溴 代琥珀 醯亞胺 (N-bromosuccinimide) NCS N- 氯 代丁二 醯亞胺 (N-chlorosuccinimide) nM 奈莫耳（Nanomolar) NMO N- 曱基 嗎 啉 氧化 物 (N-methylmorpholine oxide) NMR 核磁共振波譜分析（nuclear magnetic resonance spectroscopy) PEG 聚乙二醇（polyethylene glycol) -154 - 200930375 Ο
縮寫 意義 ρΕΥ 聚糙醯胺酸，（poly-glutamine， tyrosine) Ph 苯(苯） PhOH 紛(Phenol) PfP 五氟苯酌·（Pentafluorophenol) PfPy 五氟0比唆（Pentafluoropyridine) PPTS 甲苯續酸0比咬|苗（Pyridinium p-toluenesulfonate) Py 口比咬（Pyridine) PyBroP 溴-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯 (bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate) Q 四重峰（Quartet) RT 室溫（Room temperature) Sat’d 飽和（Saturated) S 單峰(Singlet) S- 第二的（Secondary) t- 第三的（Tertiary) t或tr 三重峰(Triplet) TBDMS N- 特 丁基二 曱基矽 (t-butyldimethylsilyl) TES 三乙基石夕基(Triethylsilyl) -155 - 200930375 縮寫 意義 TFA 三氟醋酸（trifluoroacetic acid) THF ' 四氫0夫喃（Tetrahydrofuran) TMOF 原曱酸三曱 S旨（trimethyl orthoformate) TMS 三甲基石夕基(Trimethylsilyl) Tosyl -------- p-甲苯績醯氯(p-toluenesulfonyl) Trt 三苯甲烧(Triphenylmethyl) uL 微升(microliter(s)) uM 微莫耳濃度或（Micromole(s)或 micromolar) 立如在本說明書中所使用者，下列文字及用語係指一般具有下述 意思，除内容中所使用用以指其他意思或定義為其他意思者。 符號係指一單鍵’ “=”係指一雙鍵，“，，係指一三鍵， Ο “二，’魅—單或雙鍵。當—基團由其母結構移除時，將纽學鐽 的末端使用符號‘W’，以絲理論上基團從其母結構移除。 當在揭露或描述-化學結構時，除非另外明確閣明， 否則所有碳原子係假定具有氫原子取代以符合四價。例如 =列左邊圖示中的結構式意味具有九個氫原子。該九個氣 :子如右邊圖示中結構式所表示。有時在結構式中一特定： =可以文字表示具有-或多個氫原子取代時（明 為 =，例如在該領域具有通常知識者#可理解為 則这之表示方式係常使用於化學領域，以簡潔描述複雜的結 -156 - 200930375 構。 OCBr = 如™”記載為’’浮動，’於環結構，例如结構式所示 R-
Ο 則除非另外定義，酬取代基”R，，可存在 定其取代了一已揭露、暗示或明確 :構任意原子，假 成-穩定結構。 __樽中的氫原子，以形 為”浮動”於融合環結構，例如結構式所示： 一，或 Ο Η Η Η Η Η
Br Η Η ^其取代了融合賴射已贿的訪子(例如上列結構中的 -隱’-料贼原子⑽吐栽構_，純軒縣明確記 t但可理解該氫原子之存在），或明確記載的氫原子(例如上述結 ^可存在於融合環結财的五元或六树。在上述結射，例如 則該兩個“RV，可存在於環系統令任意兩原子，並假 疋、取代―已揭露、暗示或明確記載的環系財的氯原子。 -157 - 200930375 例如 當-基團”R”揭露為存在於一包含飽和碳的環系統 結構式所示：
〇 在^子中，ν可以大於1，假定各取代了—已揭露、暗示或明確 2的環系統中的氫原子，則除非另狀義，否則該結構係為穩定 、、。構’兩個”R”可存在於融合勒統中同—碳原子。舉—簡單例子， 當R為-甲基時；其可存在於偕二甲基於環系統之同一碳原子(一 環碳原外在另—實施射，在同—碳原子上的兩個基團， 匕括"亥炭原子’可形成一環系統，以形成一螺環系統(一螺環基團）， 具有如圖示中所揭露的環形結構：
施予”及其變化(例如，施予一成分)關於本發明之成分(即本文 ◎ 所述之具有結構式1之化合物)意指f丨人-成分或該成分之前藥於一 需要治療的動物系統中。當將本發明之成分或該成分之前藥與一或 多種其他活性劑結合使用(例如外科手術、放射治療及化學治療 等），‘‘施予”及其變化係可理解包括同時及依序引入一成分或該成分 之前藥及其他藥劑。 “烷基’’係指包括具有M2個碳原子大小的分子(Cl_Ci2)烷基， 其可以是直鏈或支鏈。例如’ “C6烷基”可以指一 n己基、異己基或 環己基’依此類推❶院基係指包括較低碳數烧基如1_6個碳原子之 -158 · 200930375 大小，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、s_丁基、t_丁基、異 丁基、戊基、己基及其相似物。較高碳數烧基包括大於6個碳原子 之大小。一烧基具有特定碳原子數目，包括所有具有相同後原子數 目之幾何異構物，舉例來說，“丁基”或“Q烷基，，係指包括n_丁基、 sec-丁基、異丁基、t_丁基，以及例如“丙基，，或‘％丙基，，各包括 丙基及異丙基。 -(Ci-Ce)烧基係為1-6個碳原子長度烧基之群組，且可以是直鏈 或支鏈。
-(C1-C3)烧基係為1-3個碳原子長度烧基之群組，且可以是直键 或支鏈。 烯基係指一烷基包括有至少在兩碳原子間具有一雙鍵_(Q_C3) 烯基係為1-3個碳原子長度烷基之群組。非限制性實例包括乙烯 基、丙烯基、異戊烯基，及其相似物。 炔基係指一烷基包括有至少在兩碳原子間具有一三鍵。 %炫基係指-非芳香性單或多環系統，包括約3_14個碳原子。 單％系統之環烷基之非限制性實例包括環丙烷基、環戊烷基、環己 院基、環庚絲及其她物m統之魏基之非_性實例包 括1-十氫化萘、降樟基、金剛絲及其相似物。環燒基可以融合或 橋接於環系統或螺環系統。 (crQ)環烧基係為環烧基及意指一包括3_6個碳原子之非芳香 早玉哀系統。 烷氧基係指-0-烧基基團，其中烧基部份係定義如上。實例包括 子燒氧基、乙錄基、秘氧基、異丙域基及其相似物。 • 159 - 200930375 指:!價6-14元單或多環系統，其中單環係為芳恤 統為芳香環。包括只有j基環之多環系 ^曰I在方基定義範圍内。—芳基亦可為6_1G、或6元結構。 方基之代表性非限制性實例包括苯基、萘基及其相似物。 方=細旨-雜’移基細(如均較麟過一院基 (例如亞燒基、亞稀基、亞缺其^社人从 烷母結構，其找，，芳基，，及” =基W本謂絲。該些實她括料基、苯乙基、苯乙婦 Ο 基及其相婦。細情，狄，部分可歧丨]〇個碳， 後者係等-一。 -7，來說二1:=^ -芳香如同—個具有該領域之通常知識者所能理解’ 之产系:。—近基團可融合在—起以形成—環系統。該融人 Ο 含兩個取代縫〜之％錢⑽如麵環_讀_子可包 ‘‘融合多環”或”融合環系統”係指 環系統；喊，兩個射狀有μ =括有橋接钱峰環之多 合環系統包括非芳香族及芳香族系 四氫笑。:康共用-鄰位組原子，例如萘或U3,4-環系並魏合多環，但本文所述之融合多 、素”係指氟：：過一融合多環之單環原子結合。 -160 - 200930375 “鹵烷”(其包括烷基，如在此所定義，可選擇性最多取代為8個 鹵素)且”鹵芳基”一般係指烷基及芳基分別被取代一或多個齒素。，， 函烧”之非限制性實例包括3,3,3-三氟基-1-曱基丙基、2_曱基小(三 氟曱基)丙基、-CH2F、-CHC12 及-CF3 〇 異質原子”係指氧、硫、氣或磷·。在另一實施例中，異質原子 係為氧或氮。在另一實施例中，異質原子係為氧。在另一實施例中， 異質原子係為氣。
〇 “異環基”係指一穩定之3-15元環取代基，包括由碳原子及M 個異質原子選自由氧、硫、氮及磷組成之群組所組成。就本案而言， 該異環取代基可以是單環、雙環、三環緖，其可包括融合或橋接 環系統及螺縣統。”異魏”及”異絲”絲被具#較廣定義之‘‘異 ^基”所包含在内。在異環基團的氧、硫、氮及_子可被選擇性地 氧化為氧化H。在财實施财，_s(QV2•即分_ _s•(祕如）、 -s(o)-(亞礪）及_s〇2_ (价為方便起見，就氮而言，特別是非排 除地’该些定義為環狀芳香族氮，係指包括其對應之氮-氧化態，雖 未具體地定義-實例。因此’對本案揭露之化合物所具有之，例如 咖定環’·該對應之吼絲_N_氧係指包括於本案之另一化合物中。同 時’環狀氮軒可選擇㈣季銨化；且該環取代基可部分地或完全 地飽和或為芳香族。異環基團之實例包括但不受限於，氮雜環丁炫， 疋广’苯並_一坐基，笨並二氧雜環己基，苯並咬畴基，肼基甲醯 土，。曾储，二氧戊環，，朵嗓，【口 +奈】咬基，全氫氮雜基，啡 【口譜】基，吩嗟嗓基，啡【口+号】【口 +井】基〆太【口 +井】 基，嗓咬基’噪吟基’噎唾琳，啥喔琳，啥琳基，異啥琳基，四氮峻 琳基’四虱異魏基’紙料，2·氧錄2-氧讀，2 *各炫基， •161· 200930375 2-氧氮雜基，氮雜基，η比洛，4-β瓜咬酮基，吼。各烧，。比吐，β比嗓咬基 0米嗤，ϋ米唾基，味嗤咬基，二虱吼咬，四氫。比咬，吼咬，吼。秦基，。密 咬，％胺缝嗓基，、嗔《坐基，吐淋基，嚼唾咬基，三唾基，異喔β坐基， 異噁唑啶基，嗎啉，噻唑，噻唑啉基，噻唑烷基，異噻唑，quinud啶 基，異噻唑烷基，吲哚基，異吲哚基，吲哚啉基，異吲哚啉基，八氫 °弓卜朵基，人氫異叫卜朵基，喧琳基，異喹琳基，十氯異喧淋基，苯味唾 1，噻二唑基，苯並吡喃基，苯並噻唑，苯噁唑基，呋喃基，四氫呋喃 基，四氫吡喃基，噻吩，苯並噻吩，噻嗎啉基，噻嗎啉亞颯，噻嗎啉 〇 硬，二氧磷雜環戊炫，°惡二唾基，四氫咬喃基，四氫異嗤#，及四氫 喹啉基。 “異環烧基”係指一穩定之4-12元單環或多環，其中至少一環結 構包括至少-異環原子及其中不具有芳香環。異環烧基係指包括多 環、’、α構其中—環包括—異質原子及其他環結構不包括異質原子。 異環烧烧基”即為異環燒基，如在本文所定義，透過一 I,燒基” 釔合於母基團。異環烧基之一雜制性實施例包括《比咬基。異環烧 紅—非關性實補包括鱗基。織之-非關性實施例 包括料基。異魏基之—非限繼實施例包括轉錄。異環烧 基之一非限制性實施例包括嗎啉基。 “氨基”係指-ΝΗ2。 貌胺基”係指-ΝΗ(絲），其中”院基”部分係定義如上，且其中 母基團係結合於氮原子。 八 一烷氨基”係指_Ν(烷基h，其中該”烷基，’部分係定義如上，且 其中該母基團係結合於氮原子。 -162 - 200930375 “二烧氨烧基”係指伐基)N(絲)2，其中該，，燒基，，部分係定義 如上。一“二炫氣烧基”之非限制性實例包括 ch2c(ch3)2ch2n(ch3)2.。 “氨烧基”係指(絲細2 ’其中該，，烧基”部分係定義如上，且 其中該母基_結合攸基基團。氨絲gj可結合於絲基團之任 一點上。氨烧基之非限制性實例包括_CH2NH2，_CH2cH2NH2, -C(CH3)2NH2,及-CH(NH2)CH3。 “異芳基’’係指—5·12元，單環芳香異環基(其中異環基係如本 文所定義)或雙環異環系統(其中雙環異環系統之至少一環為芳香 私）’該單環結構及雙環異環系統之至少一環結構包括一、二、二、 四或五個異質原子選自由氮u或硫。該包括異質原子之環杜 構可以疋^•香知或非芳香族。代表性實例包括^比咬，咪峻，喷。定η比 唑，二唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩，異噁唑基，噻唑，噁 唑基，異噻唑，吡咯，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，苯咪唑丨，苯二唑 基’苯並呋喃基，噌啉基，吲唑基，吲哚嗓，呔【口+井】基，磺胺噠 秦基，二嗪基，異吲哚基，喋啶基，嘌呤基，噁二唑基，三唑基，噻 一唑基，噻二唑基，呋咕基，苯並呋咕基，笨並硫代苯，苯並噻唑， 笨噁唑基，喹唑啉，喹喔啉，【口+奈】啶基，及呋喃吡啶。融合、 橋接及環狀基團亦包括在定義之細内。在另—實施例巾，異芳基 基團係選自由°塞吩，噁唑基，呋喃基，°比咯，咪唑，噻唑，吡咬，味 唑及嘧咬組成之群組。 ' “幾基”係為“-C(o)-，，基團，其為二價。 ‘‘氨羰基”係為“-qc^NH2”基團，其中該母基團係結合於氨基 團。 -163 - 200930375 “烷氧羰基”係為“-c(o)烷氧基”基團，其中該烷氧基係定義如 上，且該母基團係結合於羰基。一非限制性實施例包括 -C(0)-0C(CH3)3 〇 “烴炔基”係指一基團其中該母基團係結合於炔基基團，如前述 所定義，及一烴基結合於炔基。一非限制性實例包括4-羥基丁-1-炔基-1-基。 “烴烷基”係指一基團其中該母基團結合於該烷基團， 且一烴基團結合於烷基，其中烷基部份係如”烷基”部分所定 〇 義。 ”氨（亞胺）烷基”係指由烷基-C(=NH)-NH2代表之一基 團，其中該烷基部份係定義如前述之”烷基”部分。一非限制 性實例包括氨（亞胺）曱基。 “二烴烷基”係指一基團其中該母基團結合於烷基基 團，及二烴基基團結合於烷基，其中該烷基部份係定義如前 述之”烷基”部分。 “烷胺烷基”係指-(烷基)NH(烷基），其中該烷基係定義 〇 如前述之”烷基”部分。 “烷胺烷胺基”係指-N(H)(烷基)NH(烷基），其中該烷基 係定義如前述之”烷基”部分。 “胺烷胺基”係指-N(H)(烷基)NH2，其中該烷基係定義如 前述之”烷基”部分。 “芳基烷胺基”係指-N(H)(烷基）芳基，其中該”烷基”及” 芳基”係定義如前述之”烷基”及”芳基”之部分。 ”烷磺醯異環烷胺基”係指-N(H)-異環烷基-S(0)2-烷 -164 - 200930375 基’其中該胺基係結合於母基團，其中該”烧基”；5，，s 基”之部份係如前所述所定義。 ”環烷烷胺基”係指-N(H)-烷環烷基，其中胺基係、妹人於 母基團，且其中”烷基”及”環烷基”部份係如前所述所定^ “二烷胺烷氧基”係指-(烷氧基)N(烷基h，其中,，燒氧 基”及”烷基”部份係如前所述所定義。二烷胺貌氧基之:非 限制性實例包括-0-(CH2)2N(CH3)2所代表之二甲基胺乙氧 基。 〇 ”烷磺醯烷胺基”係指-ΝΗπ烷基-S(O)2·烷基，其中胺基 部份係結合於母基團，且其中”烧基”部份係如前所述所定 義。烷磺醯烷胺基之一非限制性實例包括甲基烷磺醯乙胺 基。 “胺羰烷胺烷基”係指烷基烷基-C(0)-NH2”，其中母基團 係結合於烷基基團，且其中，，烷基”部份係如前所述所定義。 “胺烷胺烷基”係指烷基-N(H)-烷基-NH2”，其中母基團係結合 於烷基基團，且其中’，烷基”部份係如前所述所定義。 Ο “二烷胺烷胺烷基”係指-烷基-N(H)-烷基-N(烷基）2基 團，其中該母基團結合於烷基基團，且其中”烷基，，部份係如 前所述所定義。 “煙烷胺烷基，，係指-院基-N(H)-烧基-C(0)0H基團’其中該母基 團結合於烷基基團，且其中”烷基”部份係如前所述所定義。 “環烷胺烷基，，係指-院基-N(H)-烧基-環烷基基團，其中該母基團 結合於烷基基團，且其中”烷基”部份係如前所述所定義。 -165 - 200930375
一烧胺^'烧胺烧基”係指-院基-N(H)-烧基-芳基-N(烧基)2武 團’其中該母基團結合於烷基基團，且其中”烧基，，及，，芳基，，部份係 如前所述所定義V “異芳烷胺烷基”係指-烧基-N(H>烧基-異芳基基團，其中該母基 團結合於烷基基團，且其中，，烷基，，及”異芳基”部份係如前所述所定 義。 異壤炫方烧胺炫基”係指-烧基-N(H)-烧基-芳基-異環貌基基 團，其中該母基團結合於烷基基團，且其中’，院基，，及，，異環烷基，，部 〇 份係如前所述所定義。 “烧氧烷胺烷基”係指-烧基-N(H)-烧基-0-烷基基團，其中該母基 團結合於烷基基團，且其中”烷基，，部份係如前所述所定義。 “烴曱基炔基’’係指-炔基-CHrOH基團’其中該母基團結合於炔 基基團’且其中”块基，，部份係如前所述所定義。 一 “異芳烷基”係指-烷基-異芳基基團，其中該母基團結合於炔基 基團’且其中”院基”及”異芳基”部份係如前所述所定義。 “異環烷胺烷基”係指-烧基-N(H)-烧基-異環烷基基團，其中該母 基團結合於烷基基團，且其中”烷基”及”異環烷基”部份係如前所述 所定義。 “環烷胺烷基”係指-烧基·Ν⑻-環烷基基團，其中該母基團結合 於院基基團’且其中”烷基，’及”環烷基”部份係如前所述所定義。 “異環烷烷胺烷基”係指-烷烷基-異環烷基基團，其中該 母基團結合於烷基基團，且其中，，烷基”及，，異環烷基，，部份係如前所 述所定義。 -166 - 200930375 “芳燒胺燒基，，係指烧基-N(H)-烧基·芳基基團，其中該母基團結 合於燒基基®，且其巾1基”及”絲”部份係如前所述所定義。 ‘‘烧異環烧基係指-烷基-異環烷基基團，其中該母基團結合於 燒基基團，且其中”院基”及”異環炫基，，部份係如前所述所定義。 異芳胺烷基”係指-烷基-N(H)-異芳基基團，其中該母基團結合 於烷基基is ’且射’览m芳基，，部份係如前所述所定義。 芳胺基係指-n(h)-芳基基團，其中該母基團結合於胺基基 團，且其中”芳基”部份係如前所述所定義。 芳烷基’係指-烷基_〇_芳基基團，其中該母基團結合於烷基基 團，且其中院基”及”芳基”部份係如前所述所定義。 ‘‘異芳烷基”係指-烷基-異芳基基團，其中該母基團結合於烷基 基團，且其中”燒基，，及，，異芳基，，部份係如前所述所定義。 “院狐。鏡基’’係指⑽+秦烧基基團，射該母基團結合於 羰基基團，且其中”烷基，，部份係如前所述所定義。 “院異環絲貌姐基”係指—絲_〇_錄_絲_異環炫基_烧基 基團，其中該母基團結合於烷基基團，且其中，，烷基”、，，芳基，，及” 異環院基”部份係如前所述所定義。 ▲ “烧異芳烧氧絲”係指一院基_〇_院基_異芳基_燒基基團，其中 拇基團結合於院基基團，且其中，，芳基”及，，異芳基，，部份係如前所 述所定義。 “二烷胺烷胺基”係指_N⑻_烧基_N(烧基)2基團，其中該母基團 結合於胺絲目，且其巾”絲”部份係如前賴所定義。 -167 - 200930375 “異環燒燒胺基”係指以⑻·烧基·異環燒基基團，其中該母基團 結合於胺基基目’且射”錄”及’’異魏基，，雜係如祕述所定 義。 、 “異芳胺基”係指-N(H>異芳基基團，其中該母基團結合於胺基 基團，且其中異务基”部份係如前所述所定義❶ 異％烷烷氧烷基”係指-炫基_〇_烷基_異環烷基基團，其中該母 細結合於烧基基團，且其中”烧基”及”異環烧基，，部份係如前所述 所定義。 舰基”係指-院基_C(〇)-〇H基團，其中該母基團結合於炫基 基團’且其中院基”部份係如前所述所定義。 異環烧氧烷基，’係指一烷基_〇_異環烷基基團，其中該母基團結 合於烷基基®，且射”絲，，及”異觀基”部份係如祕述所定義。 “烷氧羰烷基”係指—烷基_C(0)-0-烷基基團，其中該母基團結合 於烷基基團，且其中，，烷基”部份係如前所述所定義。 芳烷氧基”係指-烷基_〇_芳基基團，其中該母基團結合於烷基 基團’且其中，，烧基’’及”芳基，，部份係如前所述所定義。 “螺異環院基”係指圖示之基團：
其中Η代表一異環烧基基團，且P代表母基團，其中，，異環烷基團，， 部份係如前所述所定義。 “芳烷胺羰基”係指-C(0)-N(H)-烧基-芳基基團，且其中該母基團 結合於羰基基團，且其中”烷基，，及，，芳基，，部份係如前所述所定義。 -168 - 200930375 “異環烷烷胺基”係指—n(h)_烷基-異環烷基基團，且其中該母基 團結合於絲基®，且財”絲”及，，異魏基”部份縣前所述^ 定義。 ' “二烷胺烷羰基”係指-C(O)-炫基·Ν(烷基)2基團’且其中該母基 團結合於羰基基團’且其中”烷基”部份係如前所述所定義。 “二烷胺羰烷基”係指·烷基-C(0)-N(烷基)2基團，且其中該母基 團結合於院基基團，且其中”炫基”部份係如前所述所定義。 ‘‘異環烧羰基”係指-C(O)-異環院基基團，且其中該母基團結合 於烧基基團’且其中院基”部份係如前所述所定義。 烧硫代基”係指-S-烧基基團，且其中該母基團結合於硫代基基 團，且其中”院基”部份係如前所述所定義。 烧石頁酿基係指-S(O)2·烧基基團’其中該母基團結合於確醯基 [-S(0)2_]基團’其中”烧基”部份係如前所述所定義。 “烷異環烷基”係指-烷基-異環烷基基團，其中該母基團結合於 烷基基團，且其中”烷基”及”異環烷基，，部份係如前所述所定義。 • “烷氧羰異環烷胺烷基”係指烧基-N(H)-異環烷基-C(0)-0-烷基 ^ 基團’其中該母基團結合於烷基基團，且其中，，烷基”及，’異環烷基，’ 部份係如前所述所定義。 “異環烷胺烷基”係指-烷基-N(H)-異環烷基基團，其中該母基團 結合於烷基基團，且其中”烷基”及，’異環烷基”部份係如前所述所定 義。 “胺烷胺羰基”係指-N(H)-烷基-異環烷基基團，其中該母基團結 合於胺基基團，且其中”烷基”及”異環烷基”部份係如前所述所定義。 -169 - 200930375 “異芳羰基”係指-c(o)-異芳基基團，其中該母基團結合於羰基 基團’且其中”異芳基”部份係如前所述所定義。 “芳燒羰基”係指-c(0)·烧基·芳基基團，其中該母基團結合於羰 基基團’且其中，，烧基”及，，芳基，，部份係如前所述所定義。 “芳幾基”係指-c(0)-芳基基團，其中該母基團結合於羰基基 團’且其中”芳基”部份係如前所述所定義。 Ο ‘‘燒羰基”係指-c(0)-烷基基團，其中該母基團結合於羰基基 圈’且其中”烷基”部份係如前所述所定義。 “燒氧烷羰基”係指-c(〇)-烧基烧基基團，其中該母基團結合 於幾基基團’且其中，，烷基，，部份係如前所述所定義。 ‘‘螺-環烷基”係指下圖所示之基團：
其中Cyc代表一環烷基團，且p代表母基團，其中”環烷基”部份係 如前所述所定義。 當某結構之一部分（例如’’芳烧基，’之”芳基”部分）係如 則述所定義時’表示此部份等同於說明書中對此結構之定 義。 畲使用”本發明所揭露之化合物，，之、在此所揭露之化 合物之措詞時，或其他措詞包括”化合物，，及”揭露”之字眼 時，係指具有結構式〗及在此所有實施例中所描述的結構式 I 〇 當單價取代基結合於某一點時，例如-CH3，-NH2, -170 - 200930375 或-OH，結合於哪一點之標示並非必要的。即是，-CH3具 有與CH3相同之意義，-NH2具有與NH2相同之意義，-OH 具有與OH相同之意義。 在表1中，其顯示出空價之氧、氮或任何在表中列示 之化合物，其結構之名稱需要空價以氫填滿，其假定空價由 氫所填滿。 當提到“-((^-(：6)烷基異環基”之基團時，異環基係透 過一烷基結合於母結構。
“選擇性”或”選擇性地”意指接續描述之事件或環境可 發生或不發生。一個在該領域具有通常知識者應可瞭解該分 子可包含一或多個選擇性的取代基，僅包含有結構上可實施 及/或合成上可實施的化合物。”選擇性取代”係指取代或不 取代，並且指所有依次之接續修飾除非另有其他定義。據 此，例如，”選擇性取代的芳基烷”，同時指”烷基”部分與” 芳基”部分可被取代或不取代。 除非另外定義，”選擇性取代”的用語係為對應至即將 進行的化學基團。例如，若一可變基團（例如R)係定義為芳 基，選擇性取代為烷基或環烷基，則僅有烷基係為最佳取代。 “飽和橋接環系統”係指一種非芳香族之雙環或多環系 統。此種系統可包括獨立的或共軛不飽和，但其核心結構並 非芳香族或異芳香環（但其可具有芳香族取代）。例如六氫-0夫喃[3,2-b]α夫喃，2,3,3a，4,7,7a-六氫-1H-茚，7-氮雜-二壞 [2.2.1]-庚烷，以及1，2,3,4,4&，5,8,8&-八氫-並苯即包括在飽和 橋接環系統中。 -171 - 200930375
螺環環”係指一種環結構，衍生自另一特定環 如，如下列圖示所揭示，飽和橋接環系統（環 原子’但非橋頭原子，可以是結合在飽和橋 ((¾ A)之一共有原子。一螺環可以是幾環或
氧基或k基取代料族異m本發明為達此 目的，可理 祕、胺基、橋氧基或烴基可存在於對應之互變形 式，例如，分別是亞胺基、胺基、橋氧基或烴基。 就本發明而5，，，動物，’包括人類(包括接受治療之患者)及其他 ^物’特別是哺乳類’及其他生物體^因此，本方法可應用於人類 。療及獸j/a療方面。在較佳實關病患係為-哺乳酿物，在最 佳實施例時病患係為一人類。 激酶依賴疾病或症m種依賴—或多種蛋白質激酶之病 理症狀。直接或間接地參與—❹健號傳遞雜之麟，包括細 ，的心生、貼附、轉移、分化及侵人之活性。和此些疾病有關的激 酶活性包括有腫_成’ _之血管新生以提供軸形成，及關於 其他局部血管過度新生之疾賴如眼睛方面之疾病(糖尿病引起視 網膜病變，辄5丨起黃賴退化，及其他她錄)及發炎症狀(牛 皮癬、類風濕性關節炎，及其他相似症狀）。 -172 · 200930375 ，，儘管〜不希望被限制於理論，鱗酸酶亦可在“激酶依賴疾病或症 狀中私，寅角色，即疋，激酶負責磷酸化而碟酸酶負責去構酸化， 例=在蛋自質&質上。因此本發明揭露之結構，當如在此所述修飾 激扭活}·生時’同時可直接或間接地修飾雜$酶活性。若表現此種附 加性修飾作㈣，可岐協同㈣(或非朗性)在本發_露之化 合物對於其他互相依織||或麟家族。然而，如前所述地，本發 明揭露之化合物係可細於治療病患，_是在細胞增生異常方面 (例如腫瘤开>成），计晝性細胞死亡(細胞洞亡），細胞遷移及侵入及腫 瘤生成之血管新生方面。 ‘‘治療上有效劑量”係為一種關於本發明揭露之化合物，當施予 在患者上，改善其疾病症狀之劑量。該化合物之劑量構成，，治療 上有效劑量，，將視該化合物而變，或是該疾病狀態及其嚴重性、患者 之年紀，及其他因素。治療上有效劑量可以依該領域具有通常知識 者及本發明所決定。 癌症”在說明書及權力項中係指細胞增生疾病之狀態，包括但 不受限於：心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉 瘤）’黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；肺臟：支氣管 肺癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌），肺泡(細 支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、肺軟骨瘤性錯構瘤、間皮 瘤；胃腸道：食道(鱗狀細胞瘤、腺瘤、平滑肌瘤、淋巴瘤），胃(上 皮瘤、平滑肌瘤、淋巴瘤），胰臟(管腺癌、胰島素瘤、胰高也糖素 瘤、胃泌素瘤、類癌、血管活性腸肽瘤），小腸（腺瘤、淋巴瘤、類 癌、卡波西肉瘤、血管活性腸肽瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經線纖維 瘤、纖維瘤），大腸（腺瘤、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平 • 173 - 200930375 滑肌瘤），生殖泌尿道：腎臟（腺瘤、兒童威爾姆氏腫瘤[腎母細胞 瘤]、淋巴瘤、白血病），膀胱和尿道（鱗狀細胞瘤、移行細胞癌、 腺瘤），刖列腺（腺瘤、肉瘤），睪丸（精母細胞瘤、畸胎瘤、胚 胎癌細胞、畸形癌細胞、絨毛癌、肉瘤、間質細胞瘤、纖維瘤、纖 維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂肪瘤）；肝：肝癌、膽管癌、肝母細胞瘤、 血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨頭：骨肉瘤、骨纖維肉瘤、惡 性纖維組織球瘤、軟骨肉瘤、伊汶氏肉瘤、惡性淋巴瘤（非霍奇金 氏淋巴瘤）、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞脊索瘤、骨軟骨瘤（骨軟 0 月外生性月疢）、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、 類骨質骨瘤和巨細胞瘤；神經系統：頭骨（骨瘤、血管瘤、肉芽腫、 黃色瘤、變形性骨炎），腦膜（腦膜瘤、腦膜肉瘤、腦膠質瘤病）， 腦（星狀細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、類室管膜瘤、生殖細 胞瘤[松果體瘤]、多形性膠質母細胞瘤、少突膠質細胞瘤、雪旺細 胞瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤），脊髓神經線纖維瘤、腦膜 瘤、神經膠質瘤、肉瘤）；婦科：子宮（子宮内膜癌），子宮頸（子 宮頸癌、腫瘤前子宮頸表皮化性不良），㈣（印巢癌[漿液性囊 ^ 腺癌、紐性絲癌、未分麵]，粒層細麵、纽力雷迪格細胞 瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤），陰戶（鱗狀細胞瘤、上皮内癌、 腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤），陰道（透明細胞癌、鱗狀細胞瘤、 葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤]，輸印管（癌）；血液：a液（鍵 系白血病[急性和慢性]、急㈣巴細胞性自血病、慢性淋巴細胞性 2病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓癌、f髓發育不良症候群）， 隹可金氏症、非何傑金氏症[惡性淋巴瘤];皮膚：惡性黑色素瘤、 基底細胞癌、鱗狀細胞瘤、卡波西肉瘤、發育不良疲'、脂肪瘤、血 • 174 200930375 笞瘤皮膚纖維瘤、瘢瘤、牛皮癖；和腎上腺：神經母細胞瘤。因 此，本文>斤述之”癌細胞”，包括前述狀況之任何一種細胞。 本發明之“藥學上可接受鹽類”係指藥學上可接受且具有藥理活 性=母成分。當可理解藥學上可接受鹽類係為無毒性的。關於適當 的藥予上可接党鹽類之其他資訊可參閱Remingt〇n，s
Sciences, 17 ed，Mack Publishing Company, Easton，PA, 1985，其同 時參閱了 S. M. Berge，et al” “Pharmaceutical Salts，，，J. Pharm. Sci.， 1977;66:1-19，兩者皆可作為本案之參考e 〇 藥學上可接受鹽類之實例包括無機酸形式的例如有：氫氯酸、 氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等依此類推，有機酸包括醋酸、三氟醋 I、丙酸、己酸、環戊基丙酸、甘醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、馬 來酸’丙二酸、伽酸、延胡索酸、酒石酸、捧檬酸、苯甲酸、肉 桂酸、3-(4-經基苯甲醯)苯甲酸、苦杏仁酸、甲基續酸、乙基績酸、 1，2-乙二磺酸、羥乙基磺酸、苯磺酸、4•氯苯磺酸.、2_萘磺酸、對 甲苯石黃酸、樟腦石黃酸，葡萄糖甲酸、4,4，_亞曱基雙分煙_2_稀小缓 酸）' 3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖 V 酸，榖氨基酸、經基萘甲酸、水楊酸·、硬脂酸、黏糠酸、對甲基 苯磺酸、及水揚酸等依此類推。 藥學上可接受驗性_之實例包括該些在母成分巾的酸性質 子被金屬離子所取代，例如•鋼、卸、鐘、録、約、鎖、鐵、辞、、 銅、猛、銘等鹽類及其相似物。較佳麵為納、钟、錄、莉及猛之 麵。由藥學上可接受之有機非毒性驗基衍生出之鹽類包括，但不 受限於例如：-級、二級、三級、四級錄，取代錢包括自然發生之 取代錢、環舰祕離子交換樹脂。錢驗之實她括異丙基胺、 -175 - 200930375 二:基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二曱氨基 乙醇、2·二乙氨基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖 啡因、普魯卡因ν海巴因、膽驗、甜驗、乙二胺、㈣糖胺”加 ^驗:°票呤”瓜嗓、錢、Ν·乙基㈣、丁三醇S旨、Ν-甲基葡萄糖 胺、聚氨樹脂，及其相似物。有機驗之實例包括例如異丙基胺、二 乙基胺、乙胺醇、三甲基胺、二環己胺及咖徘因。 Ο
“前藥”係指-成分在翻職(通常是,随地)生絲前述成分 之母成分，例如可藉由在血液中的水解作用一般實例包括但不受 限此些成分之自旨及氨基形式’具有活性狀舰基團。本發明 中藥學上可接受_化合物之實含但不受祕例如有：烧基酿 (例如I·6個碳原子的烧基），該完機可以是直職支鏈形式。可接 受酯類化合物亦可包括環烷酯及芳基烷酯例如但不受限於苯甲 基。本發明帽學上可接受麵化合物之實他♦料受限於例如 級、一級、二級、四級烧胺(例如丨_6個碳原子）^本發明中胺類 及酯類化合物可利用一般傳統方法製備。前藥之製備可參閱T.
Higuchi and V. Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987,兩者皆可作為本發明之參考。 代謝物係指成分在動物或人體中分解，或該成分在代謝或生 物轉化後之終產物或其鹽類。例如，經生物轉化為一較為極性的分 子例如氧化、還原作用或水解作用，或形成共軛物(參閱G〇〇dman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed.,
Pergamon Press，Gilman et al·· (eds)，1990 for a discussion 〇f bio 反 -176 - 200930375 formation)) °如在本文所述，本發明成份之代謝物或鹽類在人體中 仍具有活k。舉一例來說，一前藥可被使用以使其生物活性態、一 代謝物被釋出於體内。在另―例子中，—生物活性態的代謝物意外 地被發現’即是，未經獅藥料。本發明成分之雜測試係為該 領域具有通常知識者可依照本發明所揭露而完成。 本發明之成分_包括化合物U或m的N_氧化衍生物及保 護基衍生物。例如’當化合物1包含—可氧化之氮原子時，氮原子 Ο
可轉化為N·氧化物，藉由該領域所熟知的方法。當化合物〗包含例 如煙基、麟、硫氧基或任何包含氮原子的基團時，該些基團可經 由適當的”紐基，，進行保㈣有倾基之總表可參町w. Protective Groups in 〇rganic SynthesiSj J〇hn Wiley & ^ ，、嫌柯作為本個之參考。化合物I的倾基衍生物可由 該領域所熟知的方法所製備。 ，、低恢砰的治療，在本文所使用包括® 症酿於L使物、異常、症 床錄不發纽動物上，使其料發切絲、里常、 正候_之_最後不致發生；⑼抑制該疾病、 如停止其錯發展；及⑽減緩_病、異常症候群，例 該疾病、異常、症轉之魏 者I》' ’例如造成 藥、年齡姻、錄_、性^==祕正對於給 響及情況嚴蝴⑽f ^物互相影 確定。 通㊉知硪者依經驗所 °〆項场有通#知 物，特财盼魏·麵趙複合 ，、t應之X-射線結構可用於揭 -177 -
200930375 露新的結構資訊以用於本 _闕鍵結構特徵，特別是佩趙二=:= 蛋白質-配體複合物，且有相似特徵的問題。此種 _ ^ 、八有本文所揭露可作為其配體組成之成分。 晶物可用於鐘=====當知此觀當的χ·射線特性結 _步驟:a)應用-適當之電:程 ^體結合區域之資訊(例如從前述之適當x_射線特性結晶定義X射 標），射由電難式建立配體結合輯之三維結構模型， 將標的H纟爾她丨⑽|謝，e)職的成分模 =重疊於配體結合區域模型，且d)判別標的成分模型是否空間吻 5於配體結合區域。步驟a_d麵述方法中並非必要的。此類方法 可進一步限定：以三維結麵型表翻合理藥物 用 模型建立以獅-可能的標的藥物。 則腦 …同時在魏域具有通常知識者當可理解，此種方法可進一步 限疋.利用-可能之標的藥物’已知其空間吻合於配體結合位置， 在激酶調節之生物活性職，且決定是碰制藥物在該測試中調 即激酶活性。此方法可包括施予該標的藥劑，蚊其激酶活性，對 於-接受基酶調節治療之哺乳類，如本文前述所提及的。 同時，在該領域具有通常知識者當可理解，本文所述之成分可 用於評估-職藥麵雜__分子或分子複合魅有該激酶之配 體結合區域之方心此種方法包括下列步驟：a) _得自激酶之適 當迷線特徵結晶結構座標建立激酶結合部位之電腦模型，b)應用 電腦演m在職藥舰結合部位之電賴型之暇現一適當 -178 - 200930375 插作’且e)分析測試藥劑及結合雜之電雌型之間之配對過程 結果。 ' 一般用法 在特定之其他實施例中，施用方法可較佳地藉由口服路徑。施 用本發明之成分，或其藥學上可接受鹽類，以純粹形式或以適當藥 學成份，以任何適當之服用方式進行，或以具相似功能之藥劑。因 此，施用方式可以是，例如’口服地、鼻服地、非腸胃地(靜脈内、 肌肉内或皮下的），區域性地、皮膚滲透地、内渗地、膀胱内地、腦 Ό ⑽、直腸地，以實體形式、半實體形式、冷練末或液態劑量形 式，例如藥片、栓劑、藥丸、軟性彈帶及硬性明膠膠囊、粉末、溶 液、混懸劑，或氣霧劑，或其相似物，較佳地以適於精確劑量簡單 施用之單位劑量。 豸複合物中包括-習知_載體或婦及本發明揭露之一化 合物以作為具活性之藥劑，並且，可包括载體及輔藥。 辅藥包括保存、濕潤、懸浮、甜味、調味、香味、乳化及分散 劑。藉由各種抗菌及抗黴_以防止微生物兹生，例如對經基苯甲 酉夂酉曰:克氣苯、_、山梨酸及其相似物。其可包括等渗劑，例如糖 類、氯化舰其相似物。血管注_形式之延長魏作用可藉由利 用延長吸收劑’例如’單硬脂酸鋁及凝膠。 若需要，含有本發明揭露之化合物之藥學複合物可包含少部分 的輔助成分例如濕潤或乳化劑、pH緩衝劑、抗氧化劑等依此類推， 又例如檸檬酸、山梨酸單月桂醇醋、油酸三乙醇胺鹽、丁基經基〒 -179 - 200930375 藥物製劑的選擇則視不關素喊，例如藥物施用的模式(例如 再服時則採用藥片、藥丸或膠囊是較為合適的)以及藥物成分的 生物利用度。近來，藥物的藥物製劑發展顯示出較少的生物利用 度’基於可藉由增加表面積以增加生物度，例如減少顆粒大 J +例來說美國專利4，1〇7,288號敘述藥物製劑具有顆粒大小在 1〇 1000nm之範圍，活性成分被提供在巨分子之聯交基質上。美國 專利、5，145,684號則描述藥物製劑的生產，主要係將藥物成分研磨 成不来顆粒(其粒徑為4〇〇 nm)並表現在表面修飾物上，且散佈於一 液態媒介巾’縣現Λ高度的生物利用度。 適用於腸胃外注射之複合物可包括生理上可接受消毒液態或 非液f溶液、分散液、料液或概液，且彡肖毒粉末餘合於消毒 主射谷易或分散液巾。適合驗態或非雜健、稀糊、溶劑或 媒"包括水、乙醇、聚醚多元醇(聚丙二醇、聚乙二醇、甘油等依此 類推）’及其合適的混合物’植物油(例如撖欖油)及可注射的有機醋 例如油酸乙酯。可維持適當的流動性，例如溶衣的使用，如卵磷脂， 藉由使用分散劑及介面活性劑以維持粒徑大小。 一種施用的較佳路徑係為口服，利用方便的每日劑量攝食法， 可依據治療疾病之嚴重性調整劑量。 口施用的_劑量形式包括膠囊、藥片、藥丸、粉末及細粒。 在此些固態劑量形式巾’活性成分係混合至少—㈣性的輔藥(或載 體)例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或⑻填充劑或增量劑，例如澱粉、乳 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖及矽酸，（b)結合子，例如纖維質衍生 物、澱粉、藻酸、凝膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯膠，（幻濕 潤劑，例如甘油’（d)崩解劑，例如洋菜糕、碳酸鈣及碳酸鈉，（e)阻 -180 - 200930375 水劑例如石蠟，①吸收加速劑，例如四級胺成分，（g)濕潤劑，例 如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂，（h)吸附劑，例如瓷土、 膨潤土，及(i)潤滑劑例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二 醇、烷基硫酸鹽，或其混合物。在以勝囊、藥片、藥丸之形式時， 其劑量可包括缓衝劑。 固體形式藥劑，如前所述，可以溶衣及殼裝方式製備，例如腸 溶衣及其他該領域之習知技術。其可包含鎮靜劑，且可以是在複合 物中，以釋出活性成分或在腸道中以延遲方式作用。複合物中所包 含成分之實例中，可利用的係為聚合物質及蠟。活性成分可以適當 地在微膠囊中，包含一或多種前述的輔劑。 口服之液,4形式藥純括藥學上可接受乳狀液、溶液、懸浮 液、糖漿及萬能藥。該些_形式可被製備，例如經由溶解、分散 等，-種本發_露之成分，或其藥學上可接受脑，及選擇性的 在載體中之藥學上觀，例如水、生理食鹽水、水性葡萄糖、甘油、
乙醇等依此類推；溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙醋、 醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸㈣、丙烯乙二醇、13_丁二醇、二甲 =酿胺；油，特別是棉花子油、花生油、玉米胚芽油撖^ ==由丄甘油、四氮糠醇、聚乙二醇及山梨醇的脂細旨， 或此些物㈣混合物，依此_，叫溶液錢浮之形式。 懸洋，包括活性成分，可包含懸浮劑，例 聚_梨醇、山梨醇酯、微晶纖維素、偏氣氧化 年采糕及特拉加康斯膝，或此些物質的混合物，依此類A 以直腸⑯加複合物縣，例如麵卜刊職、 成分以及例如，適當的非刺激性輔劑__如可哥= -181 . 200930375 或栓劑蟻，其在常溫下為固態但在體溫下則為液態，因此可在人體 内因體溫而融化釋出活性成分。 當以局部形式施予本發_露之成分時，包減膏、粉末、噴 淑吸入劑。雜成分細消毒方式混合於—藥學上可接受載體及 任何保存劑、緩衝織推賴。眼部_、眼t、粉末及溶液係為 本發明所考慮到的部份。 壓縮氣體可以被_於使用於散佈本發明㈣域分於一氣 ^ 體形式下。惰性氣體適用於此目的，例如氮氣、二氧化碳等。 胃-般而言’視施予之模式，藥學上可接受複合物包括約1%_99% 重量之本發明之成分’或是其藥物上可接受鹽類，及㈣心％重量 之，田的藥學上麵。在某些實例中，本發明之成分約佔5%κ 或疋其藥物上可接受贿，_部侧為鮮上辅劑。 製備此種細之方法係為習知，或對於熟知該領域技術者係為 顯而易知的;例如，參閱Remingt〇n，s ph贿ac— ^
Ed.’（Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。施予該成分之方 4，無論均，包含—藥學上有_量林發明成分，⑽療依據 本發明所教示之疾病。 θ本發明之成分’或其藥學上可接受贿，係以-藥學上有效劑 里知予’可視各種因素調包括施用特定成分之活性、該成分之 代"射穩植及作料程、年齡、體重、身體健康、性別、飲食、施 $权式及時間、排泄速率、藥物組合、特定疾病之嚴重性，及接 :’。療之對象。本發明之成分可在病患以每天〇 ;ul_ mg之劑量 知加。對於一具有70公斤體重之人類，約以體重每公斤每日施予 0-OMOGmg之劑量。特定劑量之使用，無論如何，係為可調整的。 -182 - 200930375 例如’包括視患者的需求、治療症狀之嚴重性，及使用該成分之藥 理活性。理想劑量之決定對於熟知該領域技術者係為顯而易知的。 本發明成分可包L藥學·或_，並且可包括立他醫 料航醉贿。本發贼分可和其他抗絲或其他用於治 療癌症之藥物組合使用，放射腺及/或化療藥劑。化療藥劑係可與本 發明成分之化合物I组合使用，包括療癌症她化劑、含始藥劑。 田以固疋織之形耕’此繼合之產物制於本發明所揭露 之成分，並贿述之劑量細及其他_上活性_。本發明之成 〇 分可糾地鋪學上可接受_依序使用，纽合之_係為不適 當時。 代表性藥物細包含本㈣以下揭狀成分。 在此所揭路之成分或其藥學上可接受鹽類，在其結構中可且有 不對私的碳原子，氧化_原子或季錄化的氮原子。 在此揭露之成分及其藥學上可接受趟類可^ ^ ° ；；：：：- 落在本發明所揭露之範财。非對映異構趙、幾何異構物皆 可推定本發日麟揭露成分之上位贿係鱗立— 構之成为。即是，在該領域具有通常知識者當可理 2 : 結構並非正常地被認為是穩定結構(即是 _上某二 上可實施）。 二3上可實施及/或合成 • 183 - 200930375 製備方法及/或由外消錢非外消旋混合 =利，綜合體或對掌劑製備，或以習知技術解決二 、、-，口構胤類或衩合物以用於分離，例如， 曰 形成非對映結構衍生物以用於分離，例如 ^日:透過
在=的對_未修物映趙分開後，或氣 一對掌環境中，例如藉由提供對掌，例如將鼓結 戈 法之—’及需要―進—步步驟以得到所需的對映_ m ’特疋對映體可經由非對稱合成，利用光學活性劑、物質、 或溶劑或藉由將對映體轉化為其他非對稱性形式。對一對映 =昆合物而言，充滿對映體之混合物，主要成分的對映體可進一 步0加(具有產量之倾性嫉），藉由結晶化之方式。 同f本發明之絲可與藥學上可接找辦在於非溶解或溶 解之形式’例如水、乙料賊_。—般的認為，本發明之成 份之溶解及非溶解形式係為相等的。 同時’可_本_之成份可以鮮有機合賴術製備，包括 組合化學或錄方法，例如_分解、铺、酵娜化雜此類推。 實施例 使用儀器 汉反射光譜係使用Pe— Elmer SpectrumTM 1〇〇職儀器測 • 184 - 200930375 得。1H NMR 係以 Varian 400 MHz 採 Mercury and MercUry cons〇ies 所測得。/ 下列實施例之變化蜇(例如R^，R15等)係在下列揭露三者之範 圍内，除非另有定k。下列實施例之變化並非用以改變或限制本發 明權利項之範圍。當下列實施例之變化型對應於專利範圍中相同之 變化型時(例如R^)，並非意圖改變本發明所揭露或專利範圍中的變 化型定義： 實施例1 :(圖式1)
5 其中Rsa係如定義於上述揭露内容且R,5係揭露於本實施例之成分 ^ t。 2-(4-漢、-2-氰基笨氣某)乙醯胺2 在5-溴-2-羥基苯晴1 (1〇 g，50.5 mmol)於50 mL丙酮之溶液 中，加入碳酸鉀(13.8 g，1〇〇 mmol)以及2-溴乙醯胺(6.9 g，50.5 mmol)。反應混合物加熱6〇 〇c進行18小時。冷卻後固體部份經過 濾並溶於大量水(l〇〇〇mL)t。蒐集白色固體並乾燥取112§(89%) 的 2-(4·演-2-氰基苯氧基）乙醯胺 2QiHNMR(4〇〇MHz，d6_DMSC)): • 185 - 200930375 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.53 (br s, 1 H), 7.45 (br s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.7 (s； 2H) 3-胺基-5-溴芏呋喃_2_甲醢脖3 在氫氧化鉀（8.0 g, 142 mmol)於200 mL之乙醇中，加入2-(4-溴-2-氰基笨氧基)乙醯胺2 (11.2 g，44 mmol)並以80。(：加熱1小 時。冷卻至室溫後，混合液注入大量水並將3-胺基-5-溴苯並咬喃_2_ 甲酿胺3固體過濾乾燥為8.9 g(79%)之白色固體。iH nmr (4〇〇 O MHz, d6-DMSO)： 8.11 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (br s, 2H)，6.04 (s，2H)。 在3-胺基-5-溴苯並呋喃-2-曱醯胺3 (1.7 g，6.72 mm〇l)於氯乙 醯(10 mL)之溶液中，並以40 〇C加熱30分鐘。以NaHC03 (1〇〇 mL) 冷卻後，以乙酸乙酯(2 x ISO mL)萃取。混合有機相部份以函水洗 蘇，以硫酸鈉真空乾燥為5-溴-3-(2-氣乙醯胺基)苯並呋喃_2_曱醯胺 5 之白色固體。ιΗ 丽尺(4〇〇 d6_DMS〇): 1〇 75 (s，1H)，8 25 扣 s> 1H), 8.23 (d, 1H), 8.0 (br s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H); MS (El) for C„H8BrClN203: 331 (MHT)。 基)笨並咭喃『3,2-dl嘧啶-4GH)-酿1 6 在5-演-3-(2-氯乙酿胺基)本並β夫喃_2_甲酿胺5 (2.0 g，6,05 _〇1)於2N NaOH(30 mL)之溶液中，並以40 °C加熱20分鐘。以 in鹽酸調整為中性pH環境並以乙酸乙酯(3 χ5〇mL)萃取。混合之 有機相部份以鹵水洗滌，以硫酸納真空乾燥。以二氧化矽快速柱色 -186 · 200930375 譜層析(50··50正己烧/乙酸乙酯至1〇〇0/〇乙酸乙酯)將產物純化為8_ 溴-2-(氯甲基)苯並呋喃[3,2-d]嘧咬_4(3H)_酮6 (1.3 g，63%)之黃色固 體。1HNMR(400MHz, d6_DMS〇): 13.4 (s，1H)，8.23 (m，1H)，7.85 (m, 2H)，4.66 (s，2H); MS (El) for c丨i&BrClN202: 313 (MH+)。 (化合物2) 8-溴-2十瓜咬-1-棊曱基）「;[丄苯並咹2-£11嘧啶_4(31^_酮 在8-溴-2-(氣甲基)[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(犯)_酮6,（1〇〇mg， 〇 0.319 mmol)於5 mL無水乙醇之溶液中，加入呱啶（1〇〇 mg, U8 mmol)。並將混合液以80。〇：加熱ι6小時，冷卻後真空乾燥。由熱 乙醇再結晶以得到8-溴-2-(呢咬-丨_基曱基)⑴苯並呋喃[3,2斗密啶 -4(3H)-酮（22 mg，2〇%)之白色 HtiHNMR(4〇〇MHz d6_DMS〇): 8.21 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.50 (m, 4H, overlapped), 1.54 (m, 4H)，1.39 (m，2H); MS (El) for C丨6Hi6BrN302: 362 (MH+)。 (化合物1) ^ -1-基1基）omm呋喃丨3.2-di嘧咜_4削、巧 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_漠一2_(吼咯烷-卜 基曱基）Π]苯並吱喃[3,2_d]喷唆_4(3H)__，其中狐咬取代為〇比 咯烧。以製備性肌c純化，並真空乾燥以得到白色固體(112吨 50〇/〇)^^ 〇 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.2 (m, 1H), 7.82 (m, 2H)’ 3.68 (s，2H)，2.60 (m，4H)，L73 (m，4H); Ms (m) f〇r C15H14BrN302: 348 (MH+)。 -187 - 200930375 (化合物3) 8- 溴二2-办二£ °瓜唪基-1-基）曱基πιι苯並咕j •4HHV 酮 ' 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2·[(4-甲呱嗪 基-1-基）甲基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-明，其中呱啶取 代為Ν-甲基呱嗪。以製備性HPLC純化，並真空乾燥以得到白色固 體之產物 14 mg (18%產率）。iH NMR (400MHz，d6-DMSO + D20): 8.26 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 4.0 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.61 〇 (rn, 4H) 2.34 (s, 3H), 1.89 (s, 2H); MS (El) for C16H17BrN4〇2： 377:379 (溴同位素MH+)。 (化合物476) 9- m3s)us<P各烧 二氫咗咗 「3.2-dl 嘧啶-7(8HV 酮 以相似於實施例1的方法合成9_{[(叫3_煙〇比洛院]基]甲 基}[1，3]二氧[4,5][1]苯並吱喃[32_d]〇^_7(8H)網其中在 辨開贿5_H烴絲讀取代為％烴絲並_，#氧雜環 戊烯-4-腈’並在最後步驟將狐咬取代為s_(1)_3·妨烧〇1。，以製備 性反相色層分析純化以得到該產物。(lH刪义(4〇〇 MHz， d6-DMS0): 7.24 (AB，2H)，6·24 (S，2H)，4.19 (m，1H)，3 64(m，2H)，2 76 (m，2H)， 2.51 (m，2H)，2.02 (m，1H)，1.58 (m，1H); MS (EI) f〇r Ci6Hi5N3〇5: 330.2 (MH+)_ -188 . 200930375 (化合物5) Μ-2·( °比洛烷·1 -基^杯4⑽·銅 (HC1 鹱) 以相似於實施例！的方法，其中8冬2_(氯甲基)苯並咬佩㈣ 較-4(3H), 6取代為8_氣_2_(氣甲基）苯並七南[3,2姻咬 -4(3H)_酮’且口瓜咬取代為吼略烧。以製備性^Lc(反相，以川福 敍進行乙腈/水色層分析)及(反相，〇.1% TFA於乙腈/〇 〇5%徽於 水)純化，在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(19 8mg，117%)。 lH NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.17 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.48-3.26 (m, 4H, overlapped), 2.01 (m, 4H); MS (El) for C15H14CIN3O2： 304 (MH+) ° (化合物7) 8·氯曱°瓜°桊_.基-1-基）充_^· 1「11笨並呋喃「3,2-dl嘧咬 -4(3HV 酮(HC1 鹽) ^ 以相似於實施例丨，化合物2的方法合成，其中8-溴-2-(氯甲基) 苯並呋喃[3,2-d]嘧咬·4(3Η)_酮6取代為8-氣-2-(氯曱基)苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮’且呱啶取代為N-曱基呱嗪。以製備性 HPLC(反相，以10 mM銨進行醋酸鹽乙腈/水色層分析)及(反相， 0.1% TFA於乙腈/0.05% TFA於水)純化，在真空冷凍乾燥後，以得 到該產物(12 mg，6.5%)。bNMRGOO MHz，d6-DMS0): 8.08 (d，1H)， 7.91 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.05 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.59 (m，3H); MS (El) for C16H17C1N402: 333 (MH+)。 -189 - 200930375 (化合物11)
LimK2-氯苯基)胺1甲基U11笨並呋喊「3.2-d]^^_4(3Ir> _ 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(2_氯苯某) 胺]甲基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中呱咬取代為 2- 氯-苯胺。酒精沉澱得到8_漠·2_{[(2·氯苯基)胺基]甲基}[1]苯並呋 喃f3,2-d]嘧咬-4(3Η)-酮產物(47 mg, 53%產率）。4 NMR (400MHz， ^ d6-DMSO): 13.05 (br s, 1H), 8.20 (s,lH), 7.82 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.75 (d, 1 H), 6.63 (t, 1H), 6.05 (br t, 1H), 4.41 (br d, 2H); MS (El) for CnHuBrClNsO/ 404 : 406 (溴同位素 MH+)。 (化合物12) 氟笨基）胺1曱基mi茉並咹喃「3,2-dl嘧咭 酮 ^ 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(3-氟苯基） 胺]甲基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)-酮，其中呱啶取代為 3- 氟苯胺。以製備性HPLC純化，在真空冷凍乾燥後，以得到該產 物之白色固體(9.8 mg，8%)。1hNMR (400 MHz，d6-DMS0): 8·17 (m, 1Η), 7.82 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.35 (td, 1H), 4.32 (d, 2H)); MS (El) for CnHuBrFNsO〗:388 (MH+)。 (化合物13) -190 - 200930375 gzi臭-2·丨（°比鳴-3-幕羞）曱基1⑴茉並咹喃「3 2_di嘧嗦_4 酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[(吡啶-3-基 胺）曱基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘴唆-4(3H)-酮(醋酸鹽），其中呱啶 取代為3-胺基吡啶。以製備性HPLC純化，在真空冷凍乾燥後，以 得到該產物之白色固體(42 mg, 52%)。4NMR (400 MHz，d6-DMS0> 8.19 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.50 (s, 1H)，1.9 (s, 1H); MS (El) for C16H„BrN402: 0 371 (MH+)。 (化合物16) 8-溴-2-「（笨胺）曱基im茉並呋喃r3.2_dl嘧啶-4nm-獅 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2·[(笨胺）甲 基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮，其中呱啶取代為苯胺。 以製備性HPLC純化’在真空冷凍乾燥後，以得到該產物之白色固
體(12 mg，15%)。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.19 (m，1Η)，7 82 (m，2H)，7.11 (td，2H)，6.67 (dd，2H)，6.58 (t，1H)，6.14 (m，1H)，4.33 (d 2H); MS (El) for C17H12BrN302: 370 (MH+)。 (化合物19) 8-、;奥氤笨基）胺~l曱基笨並吱喃「3,2-dl°密哈-酮 以相似於實施例1’化合物2的方法合成8-溴-2-{[(2-氟笨基) • 191 · 200930375 胺]甲基}[1]笨並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中呱啶取代為 2-氟苯胺。'以製備性hplc純化，在真空冷凍乾燥後’以得到該產 物之白色固體(51 mg，41%)。〗HNMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.Π (m 1H), 7.82 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.39 (d, 2H) ; MS (El) for 017ΗπΒγΡΝ3〇2： 388 (MET)。 (化合物21) 技:_2-『（{「3-(二曱胺基）苯1甲基冰）甲基 濟啶-4(3HV酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8·溴-2-[({[3_(二甲 胺基）苯]曱基}胺）曱基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H>_，其 中呱啶取代為N-[3-(胺甲基)苯]-Ν,Ν-二甲基胺。以製備性Ηρα純 化得到該產物之白色固體（9 mg, 10%)。4 NMR⑽QMHz d6-DMS0): 9.81 (br s，2H)，8.20 (s，1H)，7.85 (m，2H)，7.31 (t，1H)，7 05 ^ (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.29 (d, 2 H), 2.99 (s, 6H); MS (El) f〇r C20H19BrN4O2: 427:429 (溴同位素 MH+). (化合物22) g-溴-2-丨「(4-氟苯基）胺L曱基_}[1H技咭喃「3,2-dK唆_4(3H)_ 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴_2_丨[(4_敗苯基） 胺]曱基}[Π苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中呱啶取代為 -192 - 200930375 4-氟苯胺。以製備性HPLC純化並冷凍乾燥後得到該產物之白色固 體(9.2 mg，7.5%)。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.18 (m，2H) 7 82 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 4.30 (d} 2H)； MS (El) for C17HuBrFN3〇2: 388 (ΜΗ〇。 (化合物24) 8-溴-2-(嗎啉-4-某甲某πη茉並呋喃r3,2-dl嘧喷^
以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-(嗎琳_4_基 曱基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中呱啶取代為4氣 苯胺。以熱乙醇進行再結晶化純化後得到該產物之白色固體(41 mg， 37%) ° ^NMR (400 MHz, d6-DMS0): 12.73 (s, 1H), 8.2 (m, ιΗ), 7.8I (m, 2 H), 3.60 (m, 6H), 3.5 (s, 2H), 2.50 (m, 2H, overlapped)； MS (El) for C15H14BrN303: 364 (MH+)。 (化合物74) 8-溴-2-「（{「2-(4-曱呱嗪某·!•某）装1甲基}胺）甲某lm苹祐0本 喃 r3,2-dl嘧啶-4(3HV獅 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[({[2-(4-甲 呱嗪基-1-基）苯]曱基}胺）曱基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮，其中呱啶取代為(2-(4-甲呱嗪基-1-基)苯)曱烷胺。以製 備性HPLC(反相’ 0.1% TFA於乙腈/0.05% TFA於水）。真空乾燥凍 乾後純化得到該產物之白色固體(5.6 mg，3.6%)。4NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.17 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), -193 - 200930375 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.49 (m, 4H, overlapped), 3.01 (m, 4H), 2.82 (s, 3H). MS (El) for C23H24BrN502: 482 (MH+) 〇 (化合物84) 臭-2-{『4-(l-曱基p瓜咬-4-某）°瓜嘻-l-基1▼基丨「n茉並n夬喃 『3,2-d1嘧啶-4ΠΗ)-酮 以相似於實施例1 ’化合物2的方法合成8-溴_2-{[4-(1-曱基 呱啶-4-基）呱嗪-1-基]甲基}[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(3H)_ 嗣’其中狐咬取代為1-(1-曱基0瓜°定-4-基)π瓜嘻。以DMSO:MeOH 沉澱純化得到該產物之白色固體(90 mg, 61〇/(〇。(400 MeOD): 8.23 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.69 (br s, 4H)，2.32. (m，4H), 2.16 (t，2H)，1.92 (m，2H), 1.60 (q 2H); MS (El) for C2iH26BrN5〇2: 460:462 (漠同位素。 (化合物133) g..rj臭.：?二{『(3 s)-3-烴吡咯烷-1 -基1甲基並呋喃门嘧 啶-4(3HV酮 以相似於實施例1 ’化合物2的方法合成8_溴_2_{[(3§)_3_煙 11比咯烷-1-基]曱基}[1]笨並咬喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)-酮，其中呢 啶取代為S-(l)-3-咖各烧〇卜以快速色柱層析純化得到該產物之白 色固體(69 mg，55%)。4 NMR (400 MHZ，d6_DMS〇+ d2〇): 8刀 & 1H), 7.81 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.76(m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.61 (m -194 - 200930375 2H)，2.08 (m，1H)，1.65 (m，1H); MS (EI) for Ci5H14BrN303: 364:366 (溴同位素MH,。 (化合物167) 氮雜環丁烧-1-基f基:^-農⑴茉並呋喃『3 2_dl嘧啶 -4HHV酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成2_(氮雜環丁烷_ι_ 基曱基H-演[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)-酮，其中呱啶取代 為氮雜丁烷。以製備性HPLC純化得到該產物(25 mg，29%)。b NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.18 (m, 1H), 7.8〇 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.38 (t, 4H)，2.05 (q, 2H). MS (EI) for Ci4H12BrN302: 334 (MH+)。 (化合物191) UH-lKLl-二甲咬-i_某乙篡、胺1甲基茉並咭 喃「3,2-dl嘧啶-4(3Η)-獅 ^ 以相似於實施例1 ’化合物2的方法合成8-溴-2-{[(1，1·二曱 基-2-狐咬-1-基乙基）胺]甲基}[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H)-酮，其中狐咬取代為lsl二甲基_2_0瓜咬小基乙胺。以製備 性HPLC純化，並在冷凍乾燥後得到該產物(13 mg，5%)。iH (400 MHz’ d6-DMS0): 8.10 (d，1H)，7 77 (m，2H)，3 84 (s，2H)，2 33 (s， 2H), 1.58 (m, 4H), Ug (br Sj 2H), 1.07 (br s,6H); MS (EI) for C20H25BrN4〇2: 433:435 (溴同位素 MH+)。 -195 - 200930375 (化合物212) 8-漓-2-({『l，L-二曱基-2-(4-甲呱基胺}甲某 茉並呋喃「3,2-dl嘧啶-4(3HV酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_漠_2_({[1,1_二甲 基-2-(4-甲呱嗪基·1-基）乙基]胺}甲基又丨]苯並呋喃[3,2_d], 咬-4(3H)-_，其中狐啶取代為2-甲基_ι_(4-曱基呱嗪小基)丙烷_2_ 胺。以製備性HPLC純化，並在冷凍乾燥後得到該產物(68 mg， 25%) 〇 *H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.09 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.37 0 (s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.67 (s,3H), 1.13 (s, 6H); MS (El) for C2〇H26BrN5〇2: 448:450 (漠同位素 。 (化合物247) 烴乙基）呱嗪-1 -基1甲ϋ π 11祐咗嘀Γ v 玄·ι4(3Η)-酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_漠_2_{[4_(2·烴乙 ^ 基)"瓜。秦-1-基]曱基}[1]苯並吱喃[3,2-d]。密咬_4(3Η)_酮，其中 瓜咬取代為Ν-(2-烴基乙基)°瓜喚。以乙醇沉殺純化，在以曱醇濕潤 後’以得到該產物(38 mg，30%)。4 NMR (4〇〇 MHz，d6-DMS0): 8.21 (m，1H)，7.83 (m，2H)，3.51(s，2H)，3.47 (t，2H)，2.39 (m，2H)，2.38 (t， 2H); MS (El) for C17H19BrN403·· 407:409 (漠同位素腿+)。 (化合物51) 烴茉苯並呋喃「3,2二 -196 - 200930375 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-(2-烴苯）[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，在3-胺基_5_溴苯並呋喃_2_甲酿 胺 3 (0.50g，0.196 mmol)及 2-烴基苯醛（3.92 mmol)混合於 6 mL 無 水酒精溶液中’室溫下攪拌10分鐘。其中呱啶取代為N_(2_烴基乙 基)呱嗪。在最後攪拌時以濃縮的氫氣酸（40 L)進行沉澱。再以 10 mL無水酒精稀釋，以80。(：加熱16小時。將沉殿物過濾並以乙 酸乙酯(2 X 50 ml)及曱醇(2 X 5 ml)洗滌以得到該產物。iHNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.38 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 〇 7·〇 (m，1H); MS (El) for C16H9BrlN203: 357 (MH+)。 (化合物207) -g:溴(二曱胺基）丁醯1°瓜啶_4_基mi笨益呋喃「32_dl 嘧啶-4(3HV嗣 以相似於實施例1，化合物2的方法合成二甲 胺基）丁醯]狐咬-4-基}[1]苯並咬喃[3,2_d]嘴啶叫扭)，，其 & 中8-溴-2-(氣甲基)苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)-酮6取代為2-(氯曱 基)苯並吱味[3,2♦密咬·4(3Η)-酮，且吸咬取代為^…-煙基。比嘻 烷。以乙醇沉澱純化’再以製備性hpLC純化後，以得到該產物⑽ mg (90% 產率)。4 NMR (400 MHZ，d6-DMSO): 8.24 〇, 1H), 8 〇8 (d 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.40-3.30 (m, lH)j 3.20-3.05 (m, 3H), 2.32-2.22 (m! 1H)! 2.0-1.95 (m, 1H); MS (El) for C15H15N3〇3: 286 (MH+)。 -197 - 200930375 (化合物268) 基}胺）曱基mi茉並呋喃f3,2_dl 峰咬-4(3H)-酮 ， 以相似於實把例i的方法合成8漠^⑽Μ甲基氧基）苯] 甲基}胺）甲基]⑴苯並咳喃[3,2-d]㈣-4__ 酮，在8-溴 6 (100 mg, 0.319 mmol) 於5 mL之無水乙醇溶液中，加人3,9-二氮雜螺习十一烧3叛酸 四·丁酯（254 mg，1 eq)。加入4 Ν Ηα於二噁烷（2 mL)。反應混合
^ 溶液以8〇°C加熱1小時。該反應冷卻並濃縮。再以製備性HPLC 純化’以得到該產物白色固體(9〇 mg) ° !H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.55 (s，1H)，10.78 (s，1H)，9.0 (s，2H)，8.21 (m，1H)，7.90 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 3.02 (s, 4H), 1.95-1.75 (m, 8H); MS (El) for C2〇H23BrN4〇2: 431 (μήΓ)。 (化合物331)
8-溴_2-((2,5-一虱-—出-°1：11味-丨-基）甲基')笨並咬1；南『^2_(^1略唆 -4(3HV 酮 以相似於實施例1的方法合成8-溴-2-((2,5·二氫·1Η-吡洛 -1-基）曱基）苯並呋喃[3,2-d]嘧咬-4(3Η)-_取代為3_吡咯琳。以 製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.01%銨醋酸鹽），在真空冷束 乾餘後，以得到5亥產物白色固體(90 mg)。h NMR (400 ΜΗζ， d6~DMSO); 8.20 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 5.83 (s, 1 H), 3.93 (s 2H) 3 67 (s, 4H); MS (El) for C15H12BrN302·· 346 (MH+)。 -198 - 200930375 (化合物332) 以相似於實施例1 ’化合物2的方法合成8_溴_2_((7_烴_2_氮 雜雙環環[2.2.1]庚烷基）曱基）苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-’ ’其中狐咬取代為anti_7_烴基_2_氮雜雙環環[2 21]庚烷。 以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於〇 〇1%醋酸敍），在真空冷凍 乾燥後，以得到該產物白色固體。iH丽尺（400 MHZ，d6_DMS0): 8.19 (s’ 1H)，7.82 (m，2H)，4.12 〇, 1 H)，3.78 (d，1H)，3.65 (d，1H)， 3.02 (m，2H)，2.27 (d，1H)，2.0 (m，1H)，1.80 (m，2H)，1.67 (m，1H)， 1.27 (m，1H); MS (El) for C17H16BrN303: 390 (MH+)。 (化合物333) ^ 8-溴-2-(((3S，4S)-3,4_-二烴吡咯烷_i_基）甲某、笑並呋喃『3 2_dl 在8_溴-2-(氯曱基)[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(3H)_酮6 (實施例 1) (142 mg，0.45 mmol)於 5 mL 之無水乙醇中，加入(3S，4斗3,4_二 [(四-丁-二曱基矽)以氧]吡咯烷（150mg，0.45 mm〇1)。將混合溶液以 80 °C加熱16小時。加入2 N HC1 aq. (2 mL)。再以80 〇C加熱！小 時。待反應冷卻後集中。以製備性HPLC純化得到該產物白色固體。 lU NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.75 (dd, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.45 (m, 2H); MS (El) for C丨5HMBrN304: 380 (ΜΗΓ)。 -199 - 200930375 (化合物344) ii^_2-m2RV2彳烴甲基）吡咯烷-1-基1甲某}πΐ茉並咭咗 「3,2-dl 嘧啶-4HHV 酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴_2-{[(2R)-2-(烴 曱基）吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)-酮， 其中®瓜唆取代為D-腊氨醇。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於 0.01%醋酸録），在真空冷凍乾燥後，以得到該產物白色固體β ιΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.19 (s, 1H), 7.82 (m, 2H)} 4.02 (d, 1 H), 3.57 (d, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.27 (m, 1H); MS (El) for C16H16BrN303: 378 (MIT)。 (化合物348)
Lil._-2-{「(3R，4S)-3,4_^^吡咯烷小某1甲某川·|^祐0本$ f3,2-dl 嘧咭-4ΠΗ)-酮 〇 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_溴 -2-{[(3R，4S)-3,4-二烴吡咯烷基]甲基}[1]苯並呋喃[3,2 d] 嘧啶-4(3H)-酮，其中呱啶取代為順_3,4_二烴基吡咯烷(如前述方 式）。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於〇 〇1%醋酸銨），在真 空冷凍乾燥後，以得到該產物白色固體。iH NMR (4〇〇 MHz， d4-CDOD3): 8.58 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.42 (m’ 2H)，3.75 (m，2H)，3.65 (m，2H); MS (El) for C15H14BrN304: 380 (MH+) 〇 -200 - 200930375 (化合物364) Ν-ίΠΙΟ-1-Γ(8-溴-J广氳-3.4-二氣 Π1 茉並呋喃「3.2_dl 嘧啶-2-某）甲基1°比洛烧-3-基1乙酿胺 Ο
以相似於實施例1，化合物2的方法合成N-{(3R)-l-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）曱基]吡咯烷-3-基} 乙醯胺，其中呱啶取代為(3R)-(+)-3-乙醯胺基吡咯烷（如前述方 式）。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.01%醋酸銨），在真 空冷凍乾燥後，以得到該產物白色固體。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.40 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (m，1H); MS (El) for C17H17B『N403: 405 (ΜΗΓ)。 (化合物365) N-g3SVl-「(8-溴-4-氳-3,4-二 i.m菜肢咭喃「3,2-cH嘧啶-2-基） 曱基1吡咯烷-3-基丨乙醯胺 以相似於實施例l，化合物2的方法合成N-{(3S)-l-[(8-漠-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）甲基]。比咯烷-3-基} 乙醯胺，其中呱啶取代為(3S)-(-)-3_乙醯胺基吡咯烷。以製備性 HPLC純化(反相，乙腈/水於0_01%醋酸銨），在真空冷凍乾燥後， 以得到該產物白色固體。1HNMR (400 MHz，d6-DMS0): 8.22 (s，1H)， 8.10 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.70 (dd, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.58 (m, 1H); MS (El) for -201 - 200930375
Ci7Hi7BrN4〇3： 405 (ΜΗ4) (化合物369) ' 8-溴-2-{「(3SV3-(甲基氧基比咯炫.-1-基1甲某Η1]苯並咹喃 「3,2-dl 嘧咭-4ΠΗ)-酮
以相似於實施例1 ’化合物2的方法合成8-填-2-{[(3S)-3-(甲 基氧基）°比D各烧-1-基]曱基}[1]苯並咬喃[3,2~d]痛嘴>4(3H)_ 酮，其中呱啶取代為(S)-3-曱氧吡咯烷。以製備性HPLC純化(反相， 乙腈/水於0.01%醋酸銨），在真空冷凍乾燥後，以得到該產物白色 固體。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.22 (s，1H)，7.81 (m，2H)，3.93 (m，1H)，3.65 (s，2H), 3.17 (s，3H)，2.82 (dd，1H)，2.70 (m，1H)，2 58 (m， 2H), 2.0 (m, 1H), 1.68 (m, 1H); MS (El) for C16H16BrN303: 378 (MH+) ° (化合物408) 〇 8-溴-2-{「(3R)-3-(曱基氧基）吡咯烷-卜基1曱基笨並咬。南 Γ3,2-(11 嘧啶-4(3HV 酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-{[(3R)_3-(曱 基氧基）β比略烧-1-基]甲基}[1]苯並咳咕[Hd]喷^_4(3H)-酮，其中呱啶取代為(3R)-(-)-N·四-丁氧基羰基-3-烴基。比咯烷。ιΗ NMR (400 MHz, d6-DMS0): 8.22 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.95 (m, 1H)，1.68 (m, 1H); MS (El) for C16H16BrN303: 378 (MH+)。 -202 - 200930375 (化合物370) 1-Γ(8·溴-4-氣-3.4-二氦『11裟推咕喃「3,2-dl童交_-2-某、甲某1氤 雜瑷丁烷-3-羧酸 以相似於實施例1，化合物2的方法合成卜[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）甲基]氮雜環丁烷-3-羧 酸，其中呱啶取代為氮雜丁烷-3-羧酸。以製備性HPLC純化(反相， 乙腈/水於0.01%醋酸銨），在真空冷凍乾燥後，以得到該產物白色· 〇 固體。NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.29 (s，1H)，8.22 (s，1H)，7.以 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 4H), 3.40 (t, 2H), 3.22 (m, 1H)； MS (El) f〇r C15H12BrN304: 378 (MH+)。 (化合物398) [溴-2-「〇-烴-8-氮雜蝥璟瑷「3.2.11〇(^-8_基）曱某im 喃『3,2-dl嘧啶·4(3Ην酮 ^ 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[(3-烴-8-氣 雜雙環環[3.2_l]oct-8-基）甲基][1]苯並呋喃[3,2-d]喷咬 -4(3H)-酮，其中呱啶取代為8-氮雜-二環[3,2，1]辛_3_醇。以製備性 HPLC純化(反相，乙腈/水於0.01%醋酸銨）’在真空冷凍乾燥後， 以得到該產物白色固體。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.22 (m， 1H), 7.77 (m, 2H), 3.77-3.35 (m, 6H), 2.20-1.90 (m, 5H), 1.80-179 (m, 2H); MS (El) for C18H18BrN303: 404 (MH)。 -203 - 200930375 (化合物366) S)-2-(烴甲基）吡咯烷·上基丄^^茉並咭喃 『3,2-dl 嘧啶-4Γ3Η)-酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_溴_2_{^2S) 2 (烴 曱基）吡咯烷-1-基]曱基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)酮， 其中呱啶取代為L-脯氨醇。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於 0.01%醋酸銨）’在真空冷凍乾燥後，以得到該產物白色固體。〗H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 4.02 (d, 1 H), O 3.57 (d, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.82 (m，1H)，1.69 (m, 3H); MS (El) for c16Hi6BrN3〇3: 378 (MIT) 〇 (化合物199) 漠-2-[(環戍烧胺）甲基1「11笨並《夫喊『3,2-dl哺〇^-4(3H)-酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-漠-2-[(環戊烧胺） ^ 曱基]Π]苯並咬喃[3,2-d]癌咬-4(3H)-酮取代為環戊烧胺。以製 備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%甲酸）’在真空冷;東乾燥後， 以得到該產物(11.2 mg)。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.51 (s， 1H)，8.14-8.16 (m，1H), 7.76-7.79 (m，2H)，3.79 (s，2H)，3.12-3.19 (m， 1H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.36-1.53 (m, 4H). MS (El) for C16H16BrN302: 362 (ΜΗΓ)。 (化合物200) -204 - 200930375 L-A_r2-({『2-(二曱胺基〕乙基〗胺}甲基）「η笨並咹痛丨3 2引條 嘴>4〔3Η<酮 以相似於實施、例1 ’化合物2的方法合成8_漠_2_({[2_(二甲 胺基）乙基]胺}甲基）[1]苯並β夫β南[3,2_d]啼唆·4(3Η)-酮，其中 °瓜淀取代為Ν，Ν-二甲基-乙ene二胺。以製備性jjplc純化(反相， 乙腈/水於0· 1 %甲酸）’在真空冷束乾燥後，以得到該產物(7 3 mg)。 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.23 (s, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 〇 3.04-3.10 (m, 2H). MS (El) for Ci5Hi7BrN4〇2: 365 (MH^。 (化合物201) ϋ臭-2-[(4_曱基呱啶-1-基）甲基i『ii茉祐咗喃「3 2_di嘧啶, -4(3HV 酮 以相似於實施例1 ’化合物2的方法合成8-溴-2-[(4-甲基呱 唆-1-基）曱基][1]苯並B夫喃[3,2-d]°^咬·4(3Η)-酮，其中0瓜唆取 代為4-甲基呱啶。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%甲 酸），在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(26 mg)。WNMR(400MHz， d6-DMS0): 8.21 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.81-2.92 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.33 (s, 1H), 1.11-1.26 (m, 2H), 0.89 (d, 3H). MS (El) for C17H18BrN302: 376 (MH+)。 (化合物202) 2-(l,4’-bi呱啶-Γ-基甲基）-8-溴[11笑並。夬喃「3.2_dl嘧啶 -205 · 200930375 -4(3HV 酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成2-(l，4，-bi呱咬-υ_ 基甲基)·8·溴[1 ]笨並呋喃[3，2-d]嘧啶-4(3Η)-酮取代為4-呱咬〇 呱啶。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%曱酸），在真空 冷凍乾燥後’以得到該產物(27 mg)。iHNMR (400 MHz，d6-DMSC^ 8.20-8.23 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 3.51 (s, 4H), 2.93 (d, 2H), 2.23-2.35 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 2H), 1.68 (d, 2H), 1.45-1.58 (m, 6H), 1.34-1.42 (m, 2H). MS (El) for C21H25BrN402: 445 (MH+)。 o (化合物232) L溴-1{丨(1-甲基丙基）胺1曱某Ull茉並呋喃H,2-dl嘧哝 -4(3H)-嗣 以相似於實施例卜化合物2的方法合成8_溴_2-{[(1_甲基丙 基)胺]曱基}[1]苯並呋《尚[3,2-d]痛咬_4(3H)-_，其中狐唆取代 為sec-丁胺。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%甲酸）， 〇 在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(19.2 mg)。4 NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.24 (s，1H)，8.16 (s，1H)，7.80 (m，1H)，3.78-3.87 (m， 2H)，2.61-2.74 (m，1H)，1.47-1.60 (m, 1H)，1.27-1.41 (m，2H)， 1.02-1.10 (m, 3H), 0.84-0.90 (m, 3H). MS (El) for Ci5Hi6BrN3〇2： 350 (MH") 〇 (化合物235) 8-漠-2-.({Γϋτ.氟苯基基祐 嘧啶 -206 - 200930375 -4ΠΗ)-酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-({[(2-氯笨 基）曱基]胺}甲基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中呱 啶取代為2-氯苯基胺。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1% 甲酸）’在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(17.8nig)。4_11(400 MHz, d6-DMSO): 8.18-8.22 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s, 2H). MS (El) for Ci8H13BrClN302: 418 (MH+) 〇 o (化合物238) L溴-2-丨(4-苯呱啶-1-基）甲某〗「η苳並呋喃丨3,2_di嘧啶 -4(3HV 酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[(4-苯呱啶 -1-基）甲基][1]苯並呋喃[3,2-d]喷咬-4(3H)-酮，其中呱啶取代 為4-苯基呱咬。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%曱酸）， ^ 在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(33.8 mg)。h NMR (400 MHz， d6-DMSO): 11.35 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.14-7.36 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.97-3.06 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.65-1.83 (m, 4H). MS (El) for C22H20BrN3O2: 438 (MtT)。 (化合物240) 8-漠-2-「(4-°fc_H基^嗪-1-基）甲某i「ii笨並呋喃「3,2-cn嘧 -207 - 200930375 啶-4(3H)-酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_溴_2_[(4_吡啶_3_ 基^瓜嗓-1-基）甲基][1]本並吱°南[3,2-d]唆咬-4(3H)-酮，其中狐 啶取代為1-吡啶-3-基呱嗪。以製備性jjplc純化(反相，乙腈/水於 0.1%曱酸），在真空冷凍乾燥後，以得到該產物 (400 MHz, de-DMSO): 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.22 (s，4H), 2.69 (s, 4H). MS (El) f0r c20H18BrN5O2: 440 (MH+)。 (化合物241) 8-溴_2-丨(2,3-二氫-_1旦-茚-上:^^^基1丨〗1芣祐咗喃『3,2_(11嘧 啶-4(3HV 酮 - 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_溴_2_[(2,3_二氫 -111-%-1-基胺）甲基][1]笨並〇夫》南[3,2_(^]哺咬_4(311)-酮，其中 呱啶取代為1-胺茚。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%甲 0 酸)，在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(2〇.〇 mg>。iH Ng (400 MHz， d6-DMS0): 8.21-8.24 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.17-7.26 (m，3H)，4.20-4.26 (m，1H)，3.84 (s，2H)，2.89-2.99 (m，1H)， 2.64-2.80 (m, 1H), 2.21-2.35 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 1H). MS (El) for C20H16BrN3O2: 410 (MH+)。 (化合物242) 8-漠二2:『(4-烴狐突曱基川^苯並咹嚙「32七1嘧啶 -208 - 200930375 -4(3HV 酮 以相似於實施例！，化合物2的方法合成8漠_2 [(4-烴狐咬 -1-基）曱基][1]苯並咬喃[3,2 d㈣咬·4(3H)_酮，其中狐咬取代 為4-烴基〇瓜啶。以製锴性肌㈠屯化(反相，乙猜/水於〇1%甲酸)， 5 mg) ° lU NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.20-8.26 (m5 ih), 7.79-7.85 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.35-1.49 (m,
2H), 0.96-1.02 (m，2H). MS (El) for C16H16BrN303: 378 (Mif)。 (化合物252) 8->臭-2-丨(環丁基胺）甲基1⑴茉並十南「3,酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[(環丁基胺） 甲基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中呱啶取代為環丁 胺。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於〇.1〇/0曱酸），在真空冷 凍乾燥後，以得到該產物(9.3 mg)。4 NMR (400 MHz，d6_DMS〇). 8.31 (s, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.46-1.66 (m, 2H). MS (El) for C15H14BrN302: 348 (MH+)。 (化合物253) 8-溴-2-{「4-(笨甲基）呱啶-1-基1曱基}[Π苯並咕吟丨咬 -4(3HV 酮 以相似於實施例1 ’化合物2的方法合成8-演-2-{[4-(苯曱基) -209 · 200930375 吸咬-1-基]甲基}[ι]苯並咬却，2，咬_4(3H)酮，其中錢 取代為4_苯基做。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於〇.1%甲 I) ’在真空冷雜燥後，以得到該產物(22丨lH麵尺 de-DMSO): 8.31 (s, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.11-7.20 (m> 3H), 3.49 (s, 2H), 2.86 (d, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.43-1.58 (m, 3H), 1.18-1.30 (m> 2H). MS (El) for C23H22BrN302: 452 (MH+)。
(化合物254) L溴-2-{f(°比啶碁甲基1胺1甲某}丨11革沐畤喃『3,2_cT|嘧啶 -4(3ΚΠ-酮 以相似於實施例1 ’化合物2的方法合成8-溴-2-{[(吡啶-2- 基甲基)胺]曱基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮，其中呱啶 . 取代為2-曱基吡啶胺。以製備性HPLC純化(反相，乙腈冰於0.1% 甲酸），在真空冷凍乾燥後’以得到該產物(22.4 mg)。bNMR (400 MHz, d6-DMS0): 8.49-8.52 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 2H). MS (El) for C17H13BrN4〇2: 385 (MH+)。 (化合物255) 8-溴-2-「（{『3-(甲基氧基）苯1甲基}脸、甲某im装咗咭喃丨3,2-dl 嘧啶-4(3H)-酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[({[3-(甲基 -210 · 200930375 氧基）苯]甲基}胺）曱基][1]苯並吱喃密唆_4(3H)_酮，其 中呱啶取代為3-曱氧苯基胺。以製備性HpLC純化(反相，乙猜/水 於0.1%曱酸），在真空冷;東乾燥後，以得到該產物(2〇 7mg)。 lH NMR (400 MHZ, d6-DMSO): 8.22 (s, lH), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.76-6.84 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS (El) for C19H16BrN3〇3: 414 (MH^。 ❾（化合物256) 8_-J臭氧苯基）甲棊」膦}里_基）[11茇祐呋喃『3 2_dl嘧嗦 -4(3HV 酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_溴氯苯 基）曱基]胺}曱基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中呱 咬取代為3-氯苯基胺。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於〇.1〇/0 甲酸)’在真空冷凍乾燥後’以得到該產物(25 3 i；H NMR (400 ^ MHz, d6-DMS0): 8.18-8.21 (m, 2H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H)，3.78 (s, 2H)，3.75 (s，2h). MS (El) for C18H13BrClN302: 418 (MHV (化合物257) 8-溴-2-「(4-嗎啉-4-基呱啶-1-基丄里基πι1策並n去喃「3,24嘧 咬·4(3Η)·酉同 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_溴_2_[(4•嗎啉-4_ -211 . 200930375 基呱咬-1:基）甲基]⑴苯並吱喃[32d]e密咬嗣其中狐 啶取代為i嗎Π瓜咬。以製備性帆。純化(反相，乙猜/水於〇1% 甲酸）’在真空冷康乾燥後，以得势增產物(16 3 mg)。 HNMR (400 MHz, d6-DMSO)： 8.26 (s, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 7H), 2.92 (d, 2H), 2.39-2.48 (m, 3H), 2.06-2.19 (m, 3H), 1.74 (d, 2H), 1.37-1.49 (m, 2H). MS (El) for C2〇H23BrN403: 447 。 0 (化合物258) 溴夫喃-2-皋胺i甲某苯並呋喃r3 2_dl嘧啶 -4(3H)-酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_溴_2-{[(呋喃-2-基甲基)胺]甲基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)_酮，其中呱啶 取代為呋喃基胺。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%甲 酸），在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(9.7 mg)。 4 NMR (400 ^ MHz, d6-DMSO): 8.35 (s, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.25-6.28 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.74 (s，2H). MS (El) for C16Hi2BrN303: 374 (MH)。 (化合物259) 8-溴-2-((「2-ΠΗ-咪唑士基）乙基1胺1曱基）⑴茉拍呋喃「3,2-dl 嘧啶-4ΠΗ)-鲷 以相似於實施例1 ’化合物2的方法合成8-溴-2-({[2-(1Η-咪 • 212 - 200930375 吐-4_基）乙基]胺}甲基)[1]苯並呋鳴[Hd]痛咬_4(姐)_酮，其 中呱啶取戎為組胺酸。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於〇·ι〇/0 甲酸），在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(3.0 m幻。iH nmR (4〇〇 MHz, d6-DMSO): 8.20 (s, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H). MS (El) for C16H14BrN502: 388 (ΜΗ1)。 (化合物260)
o 8-溴-24(4-笨呱嗪-1-某）甲基ini笑拍呋喃『3,2_di嘧啶 -4GH)-酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_溴-2-[(4-苯呱嗪 -1-基）曱基][1]苯並吱喃[3,2_d]嘧淀-4(3H)-酮，其中略咬取代 為1-苯呱嗪。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%曱酸）， 在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(46.2 mg)。iH NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.21-8.23 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.77 (t, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.13-3.18 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 4H). MS (El) for C2iH19BrN402: 439 (MH+)。 (化合物261) 8-溴-2-『（{『4-(曱基氧基）茉1甲某}胺）甲基1Γ111祐咭咗fU-dl 嘧啶-4(3H)-酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8-溴-2-[({[4-(曱基 氧基）苯]甲基}胺）甲基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其 -213 - 200930375 中呱錄代為"絲基胺。对難hplc純化(反相，乙猜/水 於0.1% _酸），在真空冷床乾燥後，以得到該產物(22 5 mg)。lH NMR (400 MHz,-d6-DMSO): 8.18-8.20 (m, m), 8.15 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.87 (d5 2H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS (El) for Ci9H16BrN303: 414 (MH+) 〇 (化合物262) U-2-UO二煙丙基）胺1 茉祓呋喃『3.2-dl嘧啶 Ό -4(3HV 酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_溴_2_{[(2,3_二烴 丙基）胺]甲基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)-酮，其中呱啶取 代為(±) 3-胺基-1，2-丙烷二醇。以製備性Ηργ純化(反相，乙腈/水 於0.1%曱酸）’在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(279mg)e ιΗ NMR (400 MHz, d6-DMS0): 8.24 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 3.75-3.83 (m, 2H)S 3.57 (s, 1H), 3.27-3.39 (m, 2H), ^ 2.66-2.75 (m，2H). Ms (EI) for ci4H14BrN304: 368 (MH)。 (化合物263) ^ι^_^-『(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺丄甲基#咹喃「3 2_d·[嘧 啶-4(3H)-_ 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_溴_2_[(2,3_二氫 -1H-茚-2·基胺）曱基][1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(3H)_酮，其中 呢咬取代為2-胺節。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於〇.1〇/〇甲 214 · 200930375 在真二冷凌乾燥後，以得到該產物(19 9吨）。]HNMR(4〇〇 MHz, d6-DMS0): 8.19-8.21 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, -2H), 3.84 (S) 2H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 2H), 2.71 2.80 (m, 2H)· MS (El) for c2〇H16BrN302: 410 (Mif)。 (化合物268) _8-為甲卷鹿基}胺）甲某1「11裟祓咭喃「3,2-dl 嘧啶-4GHVjgl 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_溴_2_[({[2-(曱基 氧基）本]f基}胺）f基][1]苯並呋喃[3,2_d]。密啶-4(3H)-酮，其 中呱啶取代為2-曱氧苯基胺。以製備性hplc純化(反相，乙腈/水 於0.1%甲酸），在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(1() mg)。 ιΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.18 (m, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s，2H). MS (El) for C19Hi6BrN303: 415 (MH")。 o (化合物277) 曱基氧基）乙基胺}甲某）丨ii装祐咭喃ddi嘧 交i4(3HV酮
以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_溴_2_({[2-(甲基 氧基）乙基]胺}曱基）[1]苯並α夫喃[3,2-d]°密咬-4(3H)-_，其中 呱啶取代為2-曱氧乙基胺。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於 0.1°/。曱酸），在真空冷凍乾燥後’以得到該產物(20.2 mg)。 NMR -215 - 200930375 (400 MHz, d6-DMSO): 8.24 (S} 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H)S 3.78 (s, 2H), 3.39-3.44 (m, 3H), 2.71-2.77 (m, 2H). MS (El) for Ci4H14BrN303: 352、(MH,。 (化合物278) 8-溴_2-{『4-(3-l苯盖)口基川]苯祐〇本喃「3 2 dl嗷 啶-4(3HV酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_溴_2气[4_(3_氣革 基）呱嗪-1-基]曱基}[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(3]9[)_酮，其中 呱啶取代為1-(3-氯苯基)呱嗪。以製備性hplc純化(反相，乙腈/ 水於0.1%甲酸)，在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(346mg)cNMR (400 MHz, d6-DMS0): 8.22>8.23 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), ?.20 (t, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 6.75-6.79 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.16-3.24 (m, 4H)，2.61-2.70 (m，4H). MS (El) for C21H18BrClN402: 473 (MH+)。 o (化合物431) i:溴-2-{『(2-K-l-棊胺~|甲 呋喃 r3 2_di嘧啶 -4GH)-酮 以相似於實施例1，化合物2的方法合成8_漠_2_{[(2-狐啶_ 1 -基乙基）胺]曱基}[1]笨並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中呱啶 取代為1-0胺乙基)呱啶呱咬。iH NMr (4〇〇 MHz，d6_DMS〇): 8 〇7 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.36 (m, 2H). MS (El) for C18 H21 BrN4 02: 406 -216 - 200930375 MH+) 〇 實施例2 :(圖式Γ，不包含微波促進置換） (化合物4) 甲呱唪基-1-皋甲基）胺）甲某茉並咹 盛iMzi〗嘧啶-4GH)·獅 8->臭-2-(氯甲基)苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3h)-酮6 (70 mg, 0.22 mmol)於1.5 mL的Dmf中，加入(4·(4十瓜嗓基小基)苯)甲烧胺 (50 mg’ 0.22 mmol)及 Cs2C03 (143 mg，0.44 mmd)。混合物利用 CEM-Discover微波反應器以85 〇c於15〇貿加熱1〇分鐘。反應混 合物在真空中過濾濃縮。以製備性HPLC純化，在真空中冷凍乾燥 後得到該化合物之白色粉末(18 2 mg，17%)。iH NMR (400 MHz， d6-DMSO)： 8.16 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (s, 3H); MS (El) for C23H24BrN502: 482 (MH+)。 (化合物8) 「(外°定_4·基胺）甲％並咹喃「32_d[嘧啶_4ί3Ην 8-漠-2-[(呢咬-4-基胺；)曱基][丨]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成’其中於(4_(4_曱呱嗪基 基)苯)甲烷胺取代為四-丁 4-胺基呱啶_ΐ-羧酸鹽。以製備性hplc 純化’在真空中冷凍乾燥後得到四_丁 8_溴_2七0瓜啶_4_基胺基)曱 基][1]苯並吱喃[3,2-d]嘧咬·4(3Η)，-缓酸鹽。將四丁 8-溴-2-[(狐啶 -217 - 200930375 -4-基胺基)甲基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧唆-4(3H)-酮-叛酸鹽置於4 mL 的甲醇及2mL的4N HC1/二噁烷中。18小時後’濃縮反應混合物’ 在真空中冷凍乾燥後得到該化合物 (化合物20) l-f(8-溴-4-氣_3,4-二i Γ11茉並呋喃r3,2-dl嘧啶-2-基）甲 基1-Ν-Γ3-(二甲胺某）丙某1脯氨醯胺（HC1鹽)_ 1-[(8-溴-4-氧-3,4-二氳[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）甲 ^ 基]-N-[3-(二曱胺基）丙基]脯氨醯胺(HC1鹽)以相似於實施例2 的方法合成，其中（4-(4-甲呱嗪基-1-基)苯)曱烷胺取代為N-(3-(二 曱胺基)丙基)吡咯烷-2-曱醯胺。以製備性HPLC(反相，以10 mM銨 進行乙腈/水色層分析)及(反相，0.1 % TFA於乙腈/0.05% TFA於水） 純化以得到該產物之白色粉末(3.7 mg，4.5%)。4 NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.5 (br s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 3.36-3.12 (s, 2 H, overlapped), 3.21-3.05 (m, 7 H), 2.71 (s, 6H), 1.77 (m, 6H); MS (El) for C2iH26BrN5〇3: 476 (MH+)。 (化合物6) 味唑-1-基甲某）『Π笨並咭喃丨3,2-dl嘧啶-4(3Η、- 8-溴-2-(1Η-咪唑小基甲基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 _4(3H),(HC1鹽)以相似於實施例2的方法合成，其中(4-(4-甲呱 嗪基_1_基)苯)曱烷胺取代為咪唑。以製備性HPLC純化得到該產物 (14 mg，13%)。4 NMR (400MHz，d6-DMS0+D20): 9.22 (s，1H)，8.01 -218 - 200930375 (s,lH), 7.85 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 5.61 (s, 2H)； MS (El) f〇r C^HstBrN4。2: 345:347 (演同位素 e (化合物9) g_-邊-2-({4-『3-(二甲霞基呱嗪-卜基}甲某笠诒〇土」^ 『3,2-dl 嘧啶-4(3Ι·η-酾 8-溴-2-({4-[3-(二曱胺基）丙基]呱嗪_丨_基}曱基）[丨]苯並 ^ 呋喃[3’2-d]嘧啶-4(3Η)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中 (4_(4_曱t桊基-1-基)苯)甲烧胺取代為吩工曱基胺丙基)_呱嗓。 以製備性HPLC純化得到該產物(54 mg，37%) β ιΗ (4〇〇MHz， d6-DMSO + D20): 8.20 (s, 1H), 7.90 (s,2H)5 3.44 (m, 6H), 3.05 (m, 6H), 2.78 (s，6H)，1.98 (m，2 H); MS (El) for C20H26BrN5O2: 448 : 450 (溴同 位素 (化合物10) 〇 二T胺基甲篡苯祐g夬喃r3,2_dl 盤变-4(3HV酮 8-溴-2-[(U2-(二f胺基）苯]甲基}胺）甲基]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶_4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4_(4_ 曱呱秦基、1-基)苯）甲烧胺取代為N_[2_(胺甲基）苯]_即_二甲基 胺。以製備性HPLC純化得到該產物(54 mg，37%)。iH nmr (400MHz, d6-DMSO + D20): 8.22 (s, 1H), 7.86 (m,2H), 7.50 (m, 4H), 7-28 (t, 1H), 4.55 (S> 2H), 4.32 (s, 2 H), 2.79 (s, 6H); MS (El) for -219 - 200930375 C20H19BrN4〇2: 427 : 429 (漠同位素财）。 (化合物14) , g瓜嗪基_士基）裟1甲臬1胺）甲某~ιπΐ茉並呋 g4P.，2-dl^ 啶-4Γ3ΚΠ-酮
8-溴-2-[({[3-(4-曱呱嗪基基）苯]曱基}胺）曱基][][]苯 並咬喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)_酮以相似於實施例2的方法合成，其 中(4_(4_曱°瓜嗪基-1-基)苯)曱烷胺取代為1-[3-(4·曱基呱唤-1-基)苯] Ο 伐胺。以製備性HPLC純化得到該產物(27 mg，25%)。b NMR (400MHz, d6-DMSO): 11.21 (br s, 1H), 10.20 (br s,2H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.08 (d, 2 H), 4.30 (d, 4H), 3.89 (d, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.81 (d, 3H), 2.48 (s, 3H); MS (El) for C23H24BrN5〇2: 482:484 (漠同位素 mh+)。 (化合物17) 基im茉並呋喃 f3.2-dl W 嘧啶 8->臭-2][3_(二甲胺基）°比咯烷-1-1]甲基}[1]苯並呋喃 [3’2-d]嘧啶_4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4_(4_ 甲狐嗓基小基)苯)曱烧胺取代為3-(二甲胺基)。比嘻烧。以製備性 HPLC 純化得到該產物(32 mg，37%)。lH厕汉(4〇〇mHz，d6_DMs〇 + D20). 8.30 (s, 1H), 7.85 (s,2H), 4.19 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.81 (S, 6 H), 2.38 (m, 1H), 2.19 (m, 1H)； MS (El) for
Ci7Hi9BrN4〇2: 391:393 (溪同位素 。 -220 - 200930375 (化合物18) 氣祕）（甲基）胺1甲基茇並咕喃「3.2-dl嘧一 -4(3HV 酮 8·溴-2-{[(2-氣苯基)（曱基)胺]甲基几^苯並呋喃[3 2_d]嘧 啶-4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4_(4_甲呱嗪基 基)苯)甲烷胺取代為2_氯-N-甲基苯胺。以製備性hpLC純化得到 該產物(15 mg，37%)。4 NMR (400MHz，d6-DMSO): 12.64 (s，1H)， 〇 8.15 (s,lH), 7.82 (m, 2H), 7.42 (d, 1H),7.38 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.15 (td, 1H), 4.36 (s, 2 H)，2.92 (s，3H); MS (El) f〇r C18H13BrClN302: 418:420(溴同位素 MH+)。 (化合物25) 溴-4-氧-j,4-二氫『11茉並°夫喃丨3,2-dl嘧啶-2-基）甲基1 呱嗪-1-基}-N,N-二甲基乙醯胺 2-{4-[(8-漠-4-氧-3,4_二氫[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_2-基） 曱基]°瓜嗪-1-*}-Ν，Ν-二曱基乙醯胺以相似於實施例2的方法 合成’其中(4-(4-曱11 瓜嗪基-1-基)苯)曱燒胺取代為狐嗓_n，N-二曱基 醯胺。以製備性HPLC純化得到該產物(4〇 mg，41%)。4 NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.80 (m,2H), 3.55 (br s, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.40 (br s, 8 H), 1.90 (s, 2H)； MS (El) for C^HnBrNsO3: 448:450 (演同位素 mh+)。 (化合物26) -221 . 200930375
8 ’臭二乙i甘油n秦小某， 喃ρΊ:2侧Ν，Ν二乙基甘油)終^基]曱基}[1]笨並咬 甲-4(3H)顧相似於實施例2的方法合成，其中(叫 甲秦基小基)苯)甲烧胺取代為2_(二乙基觸d(岭 酮。以製触腿純化得龍產物(4Q mg，41%)。1h (__，_S0): 8.35 (s，1H)，7.85 (，，4释 s，2h) 4 29 Ο ^ 3,9(brS)2H)> 3.43(mj4H)) 3,〇；m)4 ^ . 5 〇, 6H); MS (EI) for Q丨Η%臓A: 476:478 (;臭同位素 (化合物75) 啶-4f3HV 酮 8-演_2_({[4_(4-曱料基基）苯]胺}甲基)⑴苯並七南 [3,2-d]㈣_4(3H)-嗣以相似於實施例2的方法合成，苴中(4_(4_ ^ 嗪基·1·基卵舰取代為4务曱麵)笨胺⑽備性臟 純化得到該產物之白色粉末(u mg，23%)。1η腦尺（權丽^ d,DMSO)： S.21 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.71 (d, 2Η), 4.32 (s, 2Η), 3.22 (br q, 4H), 2.90 (br t, 4H), 2.8〇 (d> 3H); M§ (£I) f〇r C22H22BrN502: 468.1:470.1 (演同位素 mh+)。 (化合物76) 8·漠-2·-(二曱胺基）苯]胺}曱基)⑴笨並。夫喃[3,2♦密啶 -222 - 200930375 -4(3H)-酮 溴-2-({[3-(二甲胺基）苯]胺}甲基）[1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4-(4-甲呱嗪基 -1-基)苯）甲烷胺取代為N，N_二曱基_m·苯二胺HC1。以製備性 HPLC(反相，以0.01%銨進行乙腈/水色層分析)純化，並經過真空 冷凍乾燥後得到該產物之白色粉末(6 mg，12%)。bNMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.02 (m, 2H), 5.90 (br s, 1H), 4.29 (br s} 2H), 2.80 (s, 6H); MS (El) for C19H17BrN402: 412:414 (漠同位素 MH+)。 (化合物81) 二甲胺基呱嗪小基}甲基）『n策並咭喃 Iiz2rcn 嘧啶-4HHV 醎
8-溴-2-({4-[2-(二甲胺基）乙基]呱嗪_丨_基}甲基）[丨]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中 (=(4-曱狐嗪基小基)苯)曱貌胺取代為耶_二甲基Q七瓜唤+基)乙 胺。將反應混合物濃縮後以製備性^^純化，料真空冷束乾燥 後得到該產物(27.5 mg，22%)。lH麵(4〇〇函顧 ％ ，，丨H)，7.85(m，2H)，、^^^ m’ 3H)，2.57 (m，3H). MS (El) f0r Cl9H24BrN5〇2: 434a (Mh+)。 (化合物82) 並呋喃 匕邊^L4-(2-嗎琳冬棊丄iA)呱啳-1-某1甲其j⑴本 嘧啶-4(3HV酮 -223 - 200930375 8-溴-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基）呱嗪-1-基]曱基丨⑴苯並呋 喃[3,2-<1]鳴咬-4(311)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4_(4_ 曱呱嗪基-1-基)苯>甲烷胺取代為4_(2_(«»瓜嗪_1_基)乙基)嗎啉。將反 應混合物濃縮後以製備性HPLC純化，經過真空冷;東乾燥後得到該 產物(15 mg，31.5%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.2 (m，1H)， 7.81 (m, 2H), 3.53 (m, 6 H), 3.50 (s, 2H), 2.38 (m, 14 H). MS (El) for C21H26BrN503: 476.3 (MH+)。 〇 (化合物loo) _8-漠甲基°坐-1-某、甲某1Γ11苯並4喘『3,2-d>密喷 -4(3HV 酮 8-溴-2-[(2-曱基-1H-咪唑小基）曱基][1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4-(4-甲呱嗪基 -1-基)苯)甲烷胺取代為2-甲基咪唑。將反應混合物濃縮後以製備 性HPLC純化，經過真空冷凍乾燥後得到該產物(15 mg，13%)。4 NMR (400 MHz, d6-DMS0): 8.05 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), O 6.76 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); MS (El) for (：15氏出办402: 359··361 (漠同位素 MH+)。 (化合物103) H(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）甲基]。比 咯烷-3-羧酸 1-[(8-溴-4·氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）曱 基]吡咯烷-3-羧酸以相似於實施例2的方法合成，其中(4-(4-曱呱 -224 - 200930375 嗓基·1-基)苯）曱烷胺取代為吡咯烷_3·羧酸。以製備性HPLC(反 相’以0.01%銨進行乙腈/水色層分析)純化，，經過真空冷珠乾燥 後得到該產物(7 mg，5.6%)。bNMR(400MHz, d6-DMSO): 8.19 (m， 1H), 7.78 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.96 (m，2H). MS (El) for C16H14BrN304: 392 (MKT)。 (化合物104) 二甲胺基）苯1甲基}胺）甲某1Π1笼9-Hl 〇 嘧啶-4GH、·醐 8-溴·2-[({[4-(二曱胺基）苯]曱基}胺）曱基]⑴苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4_(4_ 曱呱嗪基-1-基)苯)曱烷胺取代為4_(胺甲基)-Ν，Ν-二曱基笨胺。反應 混合物在真空中濃縮後以製備性HPLC純化，經過真空冷來乾燥後 得到該產物(3.9 mg，3%)。NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.17 (m， 1H), 7.80 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.84 (s，6H). MS (El) for C2〇H19BrN402: 427 (MH+)。 (化合物368) 漠-4-氣-3,4-二氫『11装並°夬g南「3.2-dl痛咬-2-某）f 基1-3-烴吡咯烷-3-韃酸 1-[(8-溪·4_氧-3,4·二氫[1]苯並0夫喃[3,2-d]°密咬-2-基）曱 基]-3-烴吡咯烷-3 -羧酸以相似於實施例2的方法合成，其中(4_(4_ 甲°瓜嗓基-1-基)苯)甲烧胺取代為3-烴基-3_°比1!各院叛酸。1η (400 MHz, d6-DMSO): 8.21 (m, 1H), 7.78 (m, 2H)} 3.68 (dd, 2H), 3.00 • 225 - 200930375 (d, 1H), 2.90-2.62 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H); MS (El) for C16H14BrN305: 408 (MH+)。 (化合物108) 2-m3S)-3-胺吡咯烷·1-某1甲基溴m茉並呋喃丨'?-引崎 啶-4(3H)-酮 o
2-{[(3S)-3-胺《比嘻烧-1-基]曱基卜8-溴[1]苯並咬喃[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4-(4-曱呱嗓基 -1-基)苯)曱烷胺取代為(s)-(-)_3_(B〇c胺基）吡咯烷。以快速管柱層 析(60:40乙酸乙酯：己烷至1〇〇〇/0乙酸乙酯)純化得到具b〇c保護基 之該化合物。中間產物置於1.0 mLMeOH及0.8 mL4NHCl/二。惡烧 中室溫下5小時。沉澱物經過濾且以MeOH 3X潤濕得到該化合物 之氯化氫鹽(39 mg，34%)。NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.29 (s， 1H), 7.88 (s, 2H), 4.60 (br s, 2H), 4.01 (br s, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H); MS (El) for Ci5H15BrN402: 363:365 (漠同位素 MH+)。 (化合物109) U[.(3R)-3-胺吡咯烷·1·基1甲基丨-8-溴丨11芏拍4畔『3,2-dl痛 啶-4(3HV酮 2-{[(3R)-3-胺吼咯烷-1-基]甲基}-8-溴[η苯並呋喃[3,2_d] 嘧啶·4(3Η)_酮以相似於實施例2的方法合成，其中瓜唤基 -1-基)本)曱院胺取代為(R)-(-)-3_(Boc胺基）。比。各烧。以快速管柱層 析(60.40乙酸乙自旨：己烧至100%乙酸乙g旨)純化得至，丨具^沉保護基 之該化合物。中間產物置於1.0 mLMeOH及0.8 mL4NHCl/二。惡烧 -226 - 200930375 中室溫y 5小時。沉澱物經過濾且以Me〇H 3χ潤濕得到該化合物 之氯化虱鹽(39 mg，34%)。iH (4〇〇 赚，d6 DMs〇) 8 29 & 1H), 7.88 (S, 2H), 4:60 (br s, 2H), 4.01 (br s, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H); MS (El) for (^此臓4。2: π3·365 (漠同位素臟巧。 (化合物113；) 乙基1呱嗪-1-某1甲其U11装祐 0夫0南丨_3,2-幻遭啶_4(3出_酮 8-溴-2-({4-[2-(1Η-咪唑_1_基）乙基]呱嗪4基}曱基）u] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)·酮以相似於實施例2的方法合成， 其中(4-(4-曱呢嗪基小基)苯)甲烷胺取代為坐小基乙基)_ σ瓜嗪。以製備性HPLC純化得到該化合物(63 mg，43%)。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO)： 8.21 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.44 (m, 2H)，1.93 (s，ih); MS (El) for C20H21BrN6O2: 457:459 (漠同位素 (化合物114) 基）甲某1Γ11苯並砝喃r3.2-dl嘧啶 -4(3H)-酮 8-溴-2_[(4,4-二氟呱啶-1-基）曱基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4_(4_曱呱嗪基 基)苯)曱炫胺取代為4,4-二氟呱啶。在真空中濃縮該反應混合物， 以製備性HPLC純化得到該化合物(15 mg，15%>iHNMR (4〇〇 MHz， -227 - 200930375 d6-DMSO)： 8.21 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.0 (m, 4H). MS (El) for C16H14BrF2N3〇2: 398 (MKO。 (化今物ll8) 甲某胺V比略烷-l-基1甲基U11芏抱呋喃Γ3.2-0Π嘧 啶-4(3HV 酮 . 8-溴-2-{[3-(甲基胺）《比咯烷-1-基]曱基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4-(4-0 甲0瓜嗪基-1-基)苯)曱烷胺取代為3-(N-四-丁氧基羰基-N-甲基胺基) 0比洛烷。以快速管柱層析(60:40乙酸乙酯：己烷至1〇〇%乙酸乙醋） 純化得到具Boc保護基之該化合物。中間產物置於3.0 mL MeOH 及2.0 mL 4N HC1/二噁烷中於室溫下攪拌4小時。沉澱物經過濾且 以Me0H 3X潤濕得到該化合物之氯化氫鹽(103 mg，43%)。WNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.25 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.44
(s, 3H), 2·6〇 (m，4H); MS (El) for C^HnBrisUCb: 379:381 (溴同位素 ΜΗ V 〇 (化合物149) ^^Ι(2·乙基_1Η-咪呻-1-皋)^基^^茉並咭喃「3 2_引嘧岭 -4(3HV 酮 8-漠-2-[(2-乙基_1H-咪嗤小基）曱基]⑴苯並咬鳴[3,2 d] 嘴咬-4_·_ _條實施例2的方法合成，射(4·(4十瓜唤基 -1-基)苯)曱烷胺取代為2-乙基咪唑。反應混合物在真空中濃縮後 以製備性HPLC純化得到該產物之白色粉末(16吨，13%)。1hnmr -228 . 200930375 (400 MHz, d6-DMSO): 8.04 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 (s’ 2H), 2.74 (q, 2H), 1.23 (t，3H); MS (El) for C16H13BrN402: 373:375 (溴同位素、MH+)。 (化合物150) 8-溴-2-丨(4-乙基》瓜唤-1-基）甲基i『ii笨並咭喃丨3,2_dl嘧咭 -4(3H)-嗣 8-溴-2-[(4-乙基呱嗪-1-基）曱基]⑴苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 Ο -4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4-(4-曱呱嗪基4- 基)苯)甲烷胺取代為1-乙基呱嗪。以製備性HPLC純化，並在真空 柬乾後得到該產物之白色粉末(65 mg, 53%)。h NMR (400 M8Hz， d6-DMS0): 8.21 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.06 (br s, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.32 (q, 2H), 1.90 (s, 2H), 0.973 (t, 3H); MS (El) for C17H19BrN4〇2: 391:393 (溴同位素 MH)。 ^ (化合物151)
Ck g_-溴-2·(·{.ΗΗ甲基氧基）乙基1°瓜嗪小基}甲某）『11茉並咭崎 f3,2-dl 嘧啶-4GH)-酾 8-溴-2-({4-[2-(曱基氧基）乙基]呱嗪_丨_基}甲基）[丨]笨並 呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)·酮以相似於實施例2的方法合成，其中 (4_(4-甲狐嗪基基)苯)曱烷胺取代為^(2-甲氧乙基)_狐嗓。以製 備性HPLC純化，並在真空凍乾後得到該產物之白色粉末(72 55%) 〇 ^NMR (400 MHz, d6-DMS0)： 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.37 (br s, 8H), 3.18 (s, 3H), 2.42 (t, 4H); MS (El) for -229 - 200930375 C18H2iBrN4〇3: 421:423 (溴同位素廳+) 〇 (化合物165) ' 8-溴-2-{『（喻啶-i-基曱基1^1甲基U11袈祐呋喃『3,2_dl嘧啶 -4(3HV 酮 8-溴-2-{[(吡啶-4-基甲基）胺；]曱基κι]笨並呋喃[3,2_幻嘧 啶-4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4_(4•曱呱嗪基-i_ 基)苯)曱烧胺取代為4_胺基曱基π比咬。以製備性jjplc純化，並 Ο 在真空凍乾後得到該產物之白色粉末(21 mg, 17%)。iH NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.48 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 3,81 (s，2H)’ 3.76 (s，2H); MS (El) for C17Hi3BrN402: 385:387 (演同位 素 MHT) 〇 (化合物166) L溴-2-{『(2-°比啶-4-基乙基）胺·|曱某苯祐0去嚙i3,2_dl嘧啶 -4(3HV 酮 8-溴-2-{[(2-吡啶-4-基乙基）胺；]曱基}[1]苯並呋喃[3,2_d] 嘧啶-4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4_(4-甲呱嗪基 -1-基)苯)甲烷胺取代為4_(2_胺乙基)吡唆。以製備性純化， 並在真空凍乾後得到該產物之白色粉末(14mg，11%)。iHNMR(4〇〇 MHz, d6-DMSO): 8.74 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.32 (s，2H)，3.54 (t，2H)，3.30 (t，2H); MS (El) for C18H15BrN402: 399:401 (溴同位素 ΜΗ+；)。 -230 . 200930375 (化合物177) 纪也㈣冰氡啶·2_基）甲 基1-2-甲基丙氨硫i ~ N2·[㈣冰氧从二氫⑴苯並咬邮㈣㈣冬謂 基>2-曱基丙氨酿胺以相似於實施例2的方法合成，並中(4_(4_甲 狐嗓基-1-基)苯）曱驗取代為曱基…胺打酸鹽了 性 肌(：純化得到2|溴冰氧別^氫苯並咳喃似触务域甲 胺基)-2·甲丙酸’並將其置於2mL^7M氨水於甲醇中，以封管方 f> < 100 °C隔夜加熱。沉澱物經過遽乾驗得到該化合物（7.〇 mg， 47%)。巾 NMR (400 MHz, cVDMSO + D2〇): 8·25 (s，1H)，7 83 (m， 2H), 3.73 (s, 2H), 1.31 (s, 6H); MS (El) for C15H15BrN403： 379:381 同位素MH+)。 (化合物189) ^ [(8- -4- .¾ -3,4- 一 H Γ11 笨並 p夫喃[3,2-dl 喃咬-2-基）甲 基1-2-甲某丙胺酴
N-[(8-漠-4-氧·3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）甲 基]-2·曱基丙胺酸以相似於實施例2的方法合成，其中(4_(4_甲呱 嗪基-1·基)苯)甲烷胺取代為曱基· 胺異丁酸鹽。以製備性HPLC 純化得到2-((8-溴-4-氧·3,4-二氫苯並呋喃[3，2-d]嘧啶-2-基）曱基 胺)_2-甲丙酸，將其置l.OmL的2NLiOH且以50°C加熱1.5小時。 以氯化氫調整pH值為4.0，並以乙酸乙酯萃取後以硫酸鈉乾燥後得 到該化合物（3.0 mg，20%)。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO + D20): 8.25 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.43 (s, 6H); MS (El) for -231 - 200930375 C^HHBrNsO4: 380:382 (演同位素 MH+)。 (化合物190) v
Hg-KkL·二甲基比咯烷-1-基乙某）脸]甲某川1笨並 呋喃「3,2-dl嘧啶-4Πϊη-醎 8-溴-2-{[(1，1-二甲基_2-吡咯烷基乙基）胺]甲基讨^苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮以相似於實施例2的方法合成，其 中(4-(4-甲狐嗪基小基)苯)曱烷胺取代為1，1-二甲基-2-«比咯燒-1-基 乙基)胺。以製備性HPLC純化，經真空凍乾得到該化合物（58mg， 23%)° HNMR (400 MHz, d6-DMSO)： 8.10 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.69 (br s, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.48 (br s, 2H), 1.88 (br s, 1H), 1.76 (br s, 4H)，1.11 (s，6H); MS (El) for C19H23BrN4〇2: 419:421 (漠同 位素MH+) 〇 (化合物307) (迎)-_3-氟"比咯烷-1 -茱丄曱基u! ·|茉祐岵叫痛 啶-4(3HV酮 8-溴-2-{[(3R)-3-氟吡咯烷-l_基]曱基}[1]苯並呋喃[3,2_d] 嘧咬-4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4_(4_曱呱嗓基 •1·基)苯)曱烧胺取代為R-(-)-3-|t/比π各烧hcI。以石夕膠管柱層析純 化得到該化合物（18 mg, 16%)» bNMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.21 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 5.29 (t, 0.5H), 5.15 (t, 0.5H), 4.12 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.90 (m, 1H); MS (El) for CisHuBrFNsC^: 366:367 (漠同位素 。 -232 - 200930375 (化合物308) 8-溴_2-(rr3S)-3-·氣吡咯烷-1-基1甲基}「11苯並呋喃『3.2_dl嘧 啶-4ΠΗ)-酮 8-溴-2-{[(3S)-3-氟吼咯烷-1-基]甲基}[1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4-(4-曱呱嗪基 -1-基)苯)曱烷胺取代為S-㈠-3-氟吡咯烷RO。以矽膠管柱層析純化 得到該化合物（45 mg, 40%)。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.21 (d， Ο 1Η), 7.83 (m, 2H), 5.29 (t, 0.5H), 5.15 (t, 0.5H), 4.12 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.90 (m, 1H); MS (El) f〇r C15Hi3BrFN302: 366:367 (溴同位素 MH+)。 (化合物317) 8_,i臭·2_[(3-氟呱啶-l._-基）.甲..基」川苯_並呋喃啶 -4(3H)-酮 8-溴-2-[(3-氟狐啶-1-基）曱基][1]苯並呋喃[3,2_d]嘴咬 -4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4-(4-曱呱嗪旯i 基)苯)曱烷胺取代為3-氟呱啶HQ。以矽膠管柱層析純化得到該化 合物（18 mg，40%)。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO》8.21 ^ 7.83 (m，2H)，4.74 (m，〇.5H)，4.61 (m，0.5H)，3‘58 (s，2H)，2.09 (m 1H)’ 2.51 (m，2H)，U〇 (m，2H), 1.50 (m，2H); MS (El) for C16H15BrFN 〇 380:382 (漠同位素 mh+)。 32 (化合物318) -233 - 200930375 二氟°比洛炫小基）甲基1Π1笨並°夫$「'2-(11痛啥 il(3HV 酿| 8-溴-2-[(3,3:二氟°比咯烷-1-基）甲基][1]苯並呋喃[3 2_d] 嘧啶-4(3H)-酮以相似於實施例2的方法合成，其中(4-(4-甲狐嗓基 -1-基)苯)甲烧胺取代為3,3-二氟氮雜丁炫HC1。以石夕膠管柱層析純 化得到該化合物（21 mg, 17%)。b NMR (400 MHz, d6-DMSO>: 8.21 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.28
(heptet, 2H); MS (El) for Ci5Hi2BrF2N302: 380:382 (漠同位素 MH+)。 實施例3 :(圖式1-生成醚之產物） (化合物15) L溴-2-丨(苯氧基）曱基l[ii笨並呋喃『3.2-dl嘧啶-4(3H)-酮 在8-溴-2-[(苯氧基）曱基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮於5 mL之無水DMF中加入盼(200 mg，2.12 mmol)及碳酸鉀(292 mg，2.12 mmol)。反應混合物以8〇加熱24小時，之後冷卻並分 層於水及乙酸乙酯間。水層以乙酸乙酯(2x5〇mL)萃取且以鹵水洗 滌有機層，以硫酸鈉乾燥後在真空中濃縮。經製備性HPLC純化， 在真空凍乾後得到該產物之白色粉末(4 8 mg，4%)。iH NMR (4〇〇 MHz, d6-DMSO): 8.21 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.07 (m, 2H)，7.00 (m, 1H), 5.09 (s，2H); MS (El) for C17HuBrN203: 371 (MH+)。 (化合物102) g-';臭+ 茉1甲某以）甲某苯並呋 -234 - 200930375 8-演-2-[({[4-(4-甲呱嗪基小基）苯]甲基}氧）曱基]⑴笨 並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)-酮以相似於實施例3的方法合成，化 合物15’其中盼被取代為[4_(4_甲基呱嗪—以丨）苯]曱烷。以製備性 HPLC純化後得到該產物之白色粉末(5吨，3〇/〇)。iH NMR (4〇〇画2, d6-DMSO)： 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 5.10 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.52 (m, 2H)，3.29 (s，3H); MS (El) for c23H23BrN4〇3: 483:485 (漠同位素
-235 - 200930375 其中Rl5係在本實施例之化合物中做說明 實施例4 :(圖式2) 4-溴-2-氰茉四-丁磁醴轉8 將250 mL之圓底試管加入4-溴-2-氰苯四-丁碳酸鹽8 (3.99 g， 18.28mmol)、二四-丁二碳酸鹽（3.99g，18.28mmol)、及DMAP(101 mg，0.83 mmol)。在室溫下加入η-己烧（50 mL)、二氯甲烷（10 mL) 及乙腈（10mL)且置於正壓的氮氣中。混合物以50°C短暫加熱直至 〇 所有成分溶於溶液中，室溫下攪拌20分鐘。以TLC判斷反應結束。 以乙酸乙酯（150mL)稀釋，以lNNaHSO4(20mL)及鹵水(10mL)洗 滌。有機層以硫酸鎂乾燥。以快速管柱層析(9:1己炫/乙酸乙酯)純 化後得到無色油狀產物(4.89 g，99%產率）。W NMR (400 MHz, CDCls) 7.78 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 2.5, J= 11 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 151.9, 150.3, 137.4, 135.8, 124.7, 119.1, 113.9, 109.2, 85.9, 53.7. MS (ESI+) for C12H12BrN03: 299 (MH+)。 o 四-丁 2-氰-4-環丙笨碳酸鹽9 將4-漠-2-氰笨四-丁碳酸鹽（8, 1.366 g, 4.58 mmol)、環丙棚酸 (531 mg, 6·18 mmol)、[Pd(OAc)2] (165 mg，0.245 mmol)、三環己基膦 (148 mg，0.528 mmol)及Κ3Ρ04 (3,86 g，18.2 mmol)加入甲苯(10 mL) 及水(lmL)以110 °C加熱3小時。冷卻至室溫後注入水中，以乙酸乙 酯萃取二次。有機層以水及函水洗滌，並以硫酸鎂乾燥。以快速管 柱層析(85:15己烷/乙酸乙酯)純化後得到黃色油狀產物(671 mg， -236 - 200930375 56%產率）。^ NMR (400 MHz, CDC13) 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, 2.5, J= 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8 Hz, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.03 (m, 2H), 0.70 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 151.1，150.4, 143.0, 131.7, 130.5, 122.8, 115.4, 107.1，85.2, 27.8, 15.0, 9.8; MS (ESI+) for C15Hi7N03: 260 (MH+)。 5-環丙-2-烴基茉並腈10 將5-環丙-2-烴基苯並腈10 (9671 mg, 2.59 mmol) ^ 加入二氯曱烷（20mL)，三氟乙酸（4mL) 及三乙基矽烷（2.5 mL)中以室溫攪拌16小時。真空下除去易揮發 部份，並以相同體積之溶劑補足。反應混合物以45 °C加熱1小時， 以低壓狀態濃縮。以快速管柱層析(8:2己院/乙酸乙酯)純化後得到 黃色油狀產物之化合物(10) (280 mg，68%產率)及N-四-丁-5-環丙-2-烴基苯醯胺(11)之副產物（119 mg，20%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) 7.17 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.94 (d, J= 9 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.60 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) O 157.4，136.4，132.8，130.2，116.7, 99.2, 21.4，14.6; MS (ESI+) for C10H9NO: 160 (MH+) <= 2-(2-氮-4-環丙笨氣）乙醯胺12 將100-mL之圓底試管加入2-(2-氮-4-環丙1氧）乙醯胺11 (280 mg，1.76 mmol)、溴乙醯胺（263 mg，1.91 mmol)，碳酸鉀（545 mg，3.94mmol)以及丙酮（20mL)。在氮氣中65〇C加熱18小時。以 LC-MS判斷反應結束。以乙酸乙酯(150 mL)稀釋，並以水(20 mL) • 237 - 200930375 及鹵水(10 mL)洗條。有機層以硫酸鎮乾燥，低壓下除去溶劑部份， 得到白色#末之化合物(l2)(366mg ’ 產率)及N_四丁-5環丙基 -2-煙基苯醯胺(11)之副產物（119 mg, 20%產率），其純度足以進行下 列步驟。1H NMR (400 MHz, CDC13) 7.31 (m5 2H), 6.91 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 1.89 (m} 1H), 1.01 (m, 2H), 0.66 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 170.6, 156.9, 138.7, 132.7, 131.0, 116.5，112.7，101.8, 67.5，14.5, 9.1; MS (ESI+) for Ci2H12N2〇2: 217 (MI^) 〇 Ο
3-胺基-5-¾丙本並°夫喃-2-曱酿胺13 將2-(2-乱-4-環丙苯氧）乙酿胺（12，366 mg, 1.69 mmol)加入乙 醇(15 mL) ’ 在80 °C 下將KOH (322 mg，5.74 mmol)加入乙醇(10 mL)。1小時後以(TLC，LC-MS)判別反應結束。反應物冷卻至室溫並 以乙酸乙酯(100 mL)稀釋，再以水(30 mL)，1M pH=8磷酸鹽緩衝 液。水層再次以乙酸乙酯(50 mL)及氯仿(2x40 mL)萃取。有機層以 鹵水(2x)洗滌及硫酸鎂乾燥。以快速管柱層析96:4二氯曱烷/甲醇)純 化得到白色粉末之化合物(13) (324 mg，91%產率）。4 NMR (400 MHz, CDCI3) 7.32 (s, 1Η), 7.24 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8, J= 2 Hz, 1H), 6.4 (br s, 2H), 5.25 (br s, 2H), 2.00 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.70 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 164.4, 151.7, 138.1, 136.6, 126.9, 122.3, 116.4, 11.4, 15.1，8.8; MS (ESI+) for C12H12N202: 217 (MH+) 〇 3-(2-氣乙醯胺基)-5-環丙苯並呋喃-2-甲醯胺14 -238 - 200930375 將3-胺基-5-環丙苯並呋喃-2-甲醯胺π (183 mg，0.846 mmol)加 入氣乙醯氯（3 mL)以40 °C加熱1小時。反應溶液以飽和碳酸氫鈉(6〇 mL)處理並以氣仿(3 X 50 mL)萃取。有機層以水洗滌並以真空凍乾 得到白色粉末之化合物(14) (308 mg)，混合有氯乙酸。1HNMR(400 MHz, CDC13, spiked with CD3OD) 8.10 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (dd, J= 8, J= 2 Hz, 1H), 6.8 (br s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.03 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.74 (m, 2H); 13C NMR (l〇〇 MHz, CDC13 spiked with CD3OD) 169.8, 164.8, 152.3, 139.5, 127.3, 123.2, 121.6, 111.5, 〇 41.3, 15.6, 9.3; MS (ESI+) for C14H13C1N203: 293 (MH+)。 2-(氮甲基V8-環丙苯並呋喃r3,2-dl嘧啶-4GHV酮15
將3-(2-氯乙醯胺基)-5-環丙苯並呋喃-2-甲醯胺14 (0.846 mmol) 加入10mL的2NNaOH以40°C加熱15分鐘。反應溶液以lNNaHS04 調整pH為酸性，有機層以水及_水洗滌並以硫酸鎂乾燥後，以快速 管柱層析(97:3二氯甲炫/甲醇)純化，並真空凍乾得到固體之化合物 (15) (135 mg，58%產率）。4 NMR (400 MHz，CDC13, spiked with CD3OD) 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.39 (dd5 J= 8, J= 2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.08 (m, 1H), l.〇5 (m, 2H), 0.79 (m, 2H); MS (ESI+) for C14HuaN2〇2: 275 (MH+)。 (化合物23) t環丙基-2-K4-曱呱嗪基-1-基）甲某1Γ1〗笨並咭喝|~3,2-cT|嘧 -239 - 200930375 2(氣甲基)_8-;展丙苯並ο夫喃[3,2_d]〇^唆_4(3印__ Μ (I% 0.49 mmol)加入8 mL之無水乙醇並加入4-甲基呱嗪（125 mg，！ 25 mmol) ° 以快速管柱層析(93:6:1二氯甲烧/甲醇/28% (w/w)氫氧化銨)純化，
得到固體產物(14〇 mg)，84%產率。NMR (400 JVIHz，CDC1D 7.66 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8, J= 2 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.68 (br s, 4H), 2.53 (br s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.77 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 155.9, O 155.1, 153.2, 144.7, 140.5, 138.7, 129.1, 122.5, 117.5, 112.6, 60.3, 55.1, 53.5, 46.1，15.6, 9.7; MS (ESI+) for C19H22N402: 339 (MH4)。 圖式3
其中X，R6，R7及Ris在本實施例中作為說明。 實施例5:(圖式3) -240 - 200930375 里-丁 2-氣_4-vinyl苯碳酴睡π 以 4-袅_2-氰苯四-丁 碳酸鹽（8, 878 mg，2·94 mmol)、tri 丁 vinylstannane (1.15-5 g，3.64 mmol)及[Pd(PPh3)4](72 mg，0.062 mmol) 混合於曱苯(25 mL) ’並以no 〇c加熱6小時。將混合物冷卻至室 溫並以Celite®過濾。在低壓下濃縮該清澈的溶液。在以快速管柱層 析（85:15己烷/乙酸乙醋)純化後得到無色油狀之化合物(17) (625 mg)，87%產率。
!H NMR (400 MHz, CDC13) 7.66 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 〇 2.5, J= 8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 11, J= 17 Hz, 1H ), 5.76 (d, J= 11 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 17 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 151.9, 150.8, 136.3, 134.2, 131.8, 130.9, 123.2, 116.9, 115.2, 107.6, 85.5, 27.8; MS (ESI+) for C14H15N〇3: 246 (MKfV 5-(1-氯乙某V2-烴基茉並腈18
將四-丁 2-氰-4-vinyl苯碳酸鹽（17, 597 mg，2.44 mmol)處理以 4 N之HC1於二氧六環(6 mL)中以50 °C加熱1.5小時。反應溶液以飽 和碳酸氫鈉(40 mL)處理並以乙酸乙酯（2 X 50 mL)萃取。有機層以 水及i水洗滌並以硫酸鎂乾燥。以快速管柱層析（8:2己烧/乙酸乙 醋)純化後得到黃色油狀之化合物(18) (301 mg)，68%產率。 lU NMR (400 MHz, CD3OD) 7.48 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 2.5, J= 8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.75 (q, J= 6 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 6 Hz, 3H); I3C NMR (100 MHz, CD3OD) 159.5, 138.1，132.1， 130.0, 116.9, 115.9, 99.0, 68.5, 24.2; MS (ESI+) for C9H8C1N0: 182
(MHV -241 - 200930375
氣乙基)-2-氛基笨氣基)乙酿脖19 將100-mL之圓底試管加入5-(1-氣乙基>2-烴基苯並腈（18, 301 mg, 1.66 mmol)、漠乙酿胺（252 mg，1.83 mmol)、碳酸卸（486 mg， 3.52 mmol)及丙酮（20 mL)。在氮氣中65 0C加熱24小時。以LC-MS 判斷反應結束。水層以乙酸乙酯(150 mL)稀釋、水(20 mL)及鹵水(10 mL)萃取。有機層以硫酸鎂乾燥。在低壓下除去溶劑部份，得到白 色固體之化合物(19) (322 mg，81 %產率）’其純度足以進行下列處理。 〇 *11NMR (400 MHz, CD3OD) 7.65 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.81 (q, J= 6 Hz, 1H ), 4.67 (s, 2H), 1.40 (d, J= 6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) 171.5, 158.7, 140.8, 132.0, 130.6, 116.1，112.8, 101.6, 68.2, 67.4, 24.3; MS (ESI+) for CnHuClNzCb: 239 (MHV -胺基-5-Π-烴基乙某)裟jj呋喃-2-甲醯胺20
加入2-(4-(1-氣乙基)-2-氰基苯氧基）乙酿胺（19，322 mg，1.35 mmol)於乙醇(40 mL)中，及KOH (223 mg，3.97 mmol)於乙醇(20 mL) 中，50 °C之下。以75 T加熱，1.5小時後以(TLC，LC-MS)判斷反應 結束。冷卻至室溫且以乙酸乙酯(100 mL)稀釋，並以水(3〇 mL)、1M pH=8磷酸鹽緩衝液洗滌。水層再次以以乙酸乙g旨(5〇 mL)及氯仿(2χ 40 mL)萃取。有機層以鹵水(2χ)及硫酸鎂乾燥。以快速管柱層析 (96:4二氣曱烧/甲醇)純化後得到固體之化合物(20)(324 mg)。 NMR (400 MHz, CD 7.74 (m, 1H), 7.47 (m, 1H),
7.35 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.93 (q, J= 6 Hz, 1H ), 1.48 (d, J= 6 Hz, 3H); MS -242 - 200930375 (ESI+) for CuH12N203: 221 (MIT)。 2-(氣甲基)-8-(1-烴基乙基)苯並呋喃21 將3-1*基-5-(1-煙基乙基)本並咬南_2_曱酿胺（2〇，324 mg, 1.47 mmol)於氣乙醯氯（3 mL)以40 °C加熱1小時。將反應物以飽和碳 酸氫鈉(60 mL)冷卻並激烈震盪15分鐘，以乙酸乙醋（2 χ 5〇址)及 氯仿（2 X 50 mL)萃取。有機層以水洗滌後以硫酸納乾燥並真空凍乾 得到白色固體之中間產物1-(2-氣甲酿基_3-(2-氣乙醯胺基)苯並呋喃 Ο _5·基)乙基2-氯醋酸鹽（1.005 g)，伴隨著氯乙酸。將此產物在未經 進一步純化下，在8mL之2NNaOH中以40。(：加熱10分鐘，室溫下 震盈20分鐘。反應物以IN NaHS〇4調整pH為酸性，且以乙基醋酸 鹽（2 X 50 mL)及二氯甲烧（50 mL)萃取。有機層以水、鹵水洗務， 並以硫酸鎮乾燥。在以快速管柱層析(97:3 to 94:6二氯甲烧/曱炫) 純化後得到化合物(21) (197 mg)，48%產率。 lU NMR (400 MHz, 3:1 CD30D/CDC13) 8.07 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.02 (q, J= 6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 1.53 (d, ^ J= 6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, 3:1 CD3〇D/CDCl3) 156.6, 153.8, 143.4, 138.9, 128.3, 122.0, 118.0, 112.6, 69.4, 42.2, 24.9; MS (ESI+) for 013Ηπ〇1Ν2〇3： 279 (MH+) ° 化合物(27) 8-(1-烴基乙基)-2-丨(4-甲呱嗪基-1-某）甲某们]笑迮呋喃3,2-dl嘧咬 -4(3HV 酮 -243 - 200930375 以2_(氯曱基>8-(l-烴基乙基)苯並呋喃[3,2_d]嘧咬·4(3Η)-酮（21， 197 mg，0.70 mmol)在15 mL無水乙醇中，加入4-甲基呱嗪（192 mg， 1.92 mmol)。反應物以80。(：加熱16小時，冷卻後在真空中濃縮。 以快速管柱層析(90:8:1.5二氯甲烷/曱醇/28〇/〇 (w/w)氫氧化銨）純 化，得到固體產物(205 mg)，86%產率。 ^NMR (400 MHz, 3:1 CD30D/CDC13) 8.06 (m, 1H), 7.67 (dd, J= 2.5, J= 8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.02 (q, J= 6 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.69 (br, 4H), 2.59 (br, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6 Hz, 3H); ^ 13C NMR (100 MHz, 3:1 CD30D/CDC13) 156.6, 156.1, 154.5, 144.5, 143.2, 138.7, 128.1, 122.1, 118.1, 112.5, 69.4, 60.4, 54.6, 52.6, 45.1，25.0; MS (ESI+) for C18H22N403: 343 (MH+)。 (化合物29) 乙醯-2-ΙΪ4-曱呱嗪基-1-基）甲某im笨並呋喃Γ3,2-(Π嘧嗦 -4(3HV 酮 〇 在化合物27 (54 mg，0.158 mmol)於5 mL之無水二氯曱醇中加 入無水NMP (0.2 mL)及戴斯馬丁氧化劑（120 mg，0.28 mmol)。反應 物在室溫下震盪2小時。以NaHC03 (10 mL)冷卻後，以乙酸乙酯 (2x 40 mL)及氯仿（2x30 mL)萃取。有機層以水洗滌，以硫酸鎂乾 燥。以快速管柱層析(88:10:2二氯曱烧/甲炫/28% (w/w)烴銨)純化 後，得到固體之化合物(56 mg)。 NMR (400 MHz, 3:1 CD3〇D/CDCl3) 8.77 (m, 1H), 8.30 (dd, J= 2.5, J= 8 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.75 (br, 8H), 2.74 (s, 3H), -244 - 200930375 2.47 (s，3H); MS (ESI+) for C18H2〇N403: 341 (ΜΗ，· 圖式4
O 其中R3a係定義如上，且Rl5在本實施例中作為說明 實施例6“圖式4) 5-溴-3-脲基笨並呋喃-2-甲醯胗？4 以3-胺基-5-漠苯並呋喃-2-甲醯胺（1.〇 g，3.95 mmol)於40 mL 乙酸及20 mL之水中加入Cyanate (l.i g, 18.6 mmol)。室溫下震盪48 小時，以水(100mL)稀釋，且以乙基醋酸鹽（2xl5〇mL)萃取。有 機層以鹵水洗蘇’並以NaJO4真空乾燥且濃縮。經二氧化石夕之快 速管柱層析（20:80己烧/乙基醋酸鹽t0 2〇:80曱烧/乙基醋酸鹽) 純化得到5-溴-3-脲基苯並咬喃-2-甲醯胺（〇.7 g，60%)之白色固體。 lU NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.03 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.05 (br s, 1H)，7.79 (br s，1H)，7.60 (dd，1H)，7.5 (d，1H)，6.7 (br s，2H)); MS (El) for C1()H8BrN303: 298.1 (MH+)。 8-溴苯並呋喃「3,2-dl嘧咭-2,4ΠΗ.3Η)-二酮乃 • 245 - 200930375 在5-溴-3-脲基苯並呋喃-2-甲醯胺（24) (0.7 g，2.35 mmol)於20 mL液態之2N NaOH中以95。〇加熱2小時。冷卻至室溫後以in HC1 (50 mL)調整pH為酸性。沉澱物以大量水(5〇〇 mL)洗滌，乾燥 後得到8-溴苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（0.5 g，76%)之白 色固體。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.15 (m，1H)，7.76 (m，2H); MS (El) for Ci〇H5BrN2〇3: 281.1 (MH^)。 8-溴-2.4-二氯苯並呋喃「3,2-dl嘧啶26 〇 在 8-漠-2,4-二氯苯並呋喊[3,2-d]嘧啶（25) (0.820 g, 2.35 mmol) 於2 mL之苯磷酸二氯以160 °C加熱2小時。冷卻至室溫厚，將反 應物注入冰水中’以乙基醋酸鹽（2 X 150 mL)萃取。有機層以鹵水 洗滌，以硫酸納乾燥後於真空中濃縮。以二氧化矽快速管柱層析 (90:10己烷/乙基醋酸鹽)純化以得到8-溴-2,4-二氯苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶（0.372 g, 48%)之黃色固體。111>^11(400]^1^，£16-〇]^〇).· 8.54 (m，1H)，8.05 (m，2H)。
8-溴-2-氳茉並呋喃『3,2-dl嘧啶-4(3HV酮27 以 8·漠-2,4-二氯苯並咬11南[3,2-d]哺鳴（26) (0.372 g, 1.12 mmol) 於5 mL之二。惡院加入2N NaOH (2 mL)且以85 0C加熱10分鐘。 冷卻至室溫厚，將反應物以IN HC1 (10 mL)調整為酸性pH值，且 以乙基醋酸鹽（2 X 100 mL)萃取。有機層以鹵水洗滌，以硫酸納乾 燥後於真空凍乾得到8-溴-2-氯苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H>酮 (0.338 g, quant.). lU NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.24 (m, 1H), 7.85 (m，2H); MS (El) for C1()H4BrClN202: 297 (M-H)。 -246 - 200930375 (化合物115) 8·溴：^ιί4_甲呱嗪基-.IjAIDH並呋喃mdi嘧嘧_4η^π-獅 以 8-溴-2-氯苯並呋喃[3,2-d]嘧啶·4(3Η)_酮（27) (53 mg，0.18 mmol)於2 mL之乙醇並加入N-甲基呱嗪（180 mg，丨8〇 〇】），以 80 °C加熱14小時。反應物在真空下濃縮並以製備性hplc純化。 真空中冷凍乾燥得到8-溴-2-(4-曱呱嗪基-i_基)[η笨並呋喃[3,2_d]嘧 啶-4(3H)-_ (23.7 mg, 36%)。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.05 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.22 (s, 3H); MS (El) for C15H15BrN402: 363 (MH+)。 (化合物180) 8-漠-2-(苯.胺）Π1笨並°夫喃『3,2-dl痛咬-4(3HV酮
以相似於實施例6(化合物115)之方法合成8-溴-2-(苯胺）[1] 苯並咬喃[3,2-d]嘴咬-4(3H)-嗣，其中N-甲基狐嗪取代為苯胺。 該產物經過濾，以冰乙醇洗滌並真空凍乾後得到該產物(53.4 mg， 75%產率）。 ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 11.25 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 7.08 (m, 1H). MS (El) for C16H1()BrN3〇2: 356.1 (MH)。 (化合物193) 8- >臭-2-{丨3-(二甲胺基）丙基1胺]·Π1笨並a夫喊「3,2-d~|癌咬 -247 - 200930375 -4(3ΚΠ-酮 以相似於實施例6(化合物115)之方法合成8-溴-2-{[3-(二甲 胺基）丙基]胺}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮，其中Ν-曱基 呱嗪取代為Ν，Ν-二曱基丙烷-1,3-二胺。反應物經製備性hplc純 化’並真空束乾後得到該產物之醋酸鹽(20.8 mg，28%產率)^HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.95 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.29 (t，2H), 1.84 (s，3H), 1.67 (m, 2H). MS (El) for C15H17BrN402: 363 (M-H) 〇 0 (化合物196) 8-溴-2-a比洛炫》-1-基丨11笨並n夫喃「3,2-dl哺咬-4(3H)-獅 以相似於實施例6(化合物115)之方法合成8-溴-2—比嘻烧-1-基[1]苯並咬°南[3,2-d],唆-4(3H)-蚵’其中N-曱基。瓜嗪取代為 吡咯烷真空凍乾後反應物經製備性HPLC純化，得到該產物(7.7mg， 13.7%產率）。4 NMR (400 MHz, d6-DMS0): 8.00 (m，1H)，7.70 (m， ^ 2H)，3.52 (m，4H)，1.91 (m，4H). MS (El) for C14H12BrN3〇2: 334
(ΜΗV (化合物213) 8-漠-2-(^^-4-基胺）『11 笨並 °夫喃 以相似於實施例6(化合物115)之方法合成8-溴-2-(呢咬_4_基 胺）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-甲基呢嘻取代為 四-丁 4-胺基狐淀-1-叛酸鹽(氣化氫鹽）’且以碳酸絶作為驗。以1〇〇 -248 - 200930375 °C加熱48小時，反應物冷卻至室溫，以水稀釋並以乙基醋酸鹽（2 X 50 mL)萃取。有機層以齒水洗滌，以硫酸納乾燥並在真空中濃縮 得到四-丁 4-(8-漠-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2_基胺基)呱 咬-1-缓酸鹽。將懸浮部份於甲醇(4mL)中，加入4NHC1/二°惡统（2 mL)且在室溫下震盪12小時。反應物在真空中濃縮並經製備性 11?1^純化。真空床乾後得到該產物(12111§，13%產率).11^1<[1\111(400 MHz, d6-DMSO): 7.99 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.46 (m, 2H). MS (El) for % C15H15BrN402·· 363 。 (化合物214) 8-溴-2-(吡啶-3-某胺）Π1茉並咭喃〖3,2-dl嘧咭獅
以相似於實施例6(化合物115)之方法合成8-溴-2-(吡啶-3-基 胺）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中N-甲基呱嗪取代為 吡啶-3-胺。經過濾且真空凍乾後得到該產物(33 mg，40%產率）。 NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9.35 (s, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (m，1H)，7.74 (m，3H)，6.77 (s，1H). MS (El) f〇r C15H9BrN402: 357.1 (MH+) 〇 (化合物225) 8-溪-2-({丨4-〔4-甲p瓜唤基-1-基）苯1甲基}胺）「11装並0夫喝 『3,2-扪嘧啶_4(3出-酮 以相似於實施例6(化合物115)之方法合成8-溴-2-({[4·(4-甲 -249 - 200930375 °瓜嗪基-1-基）苯]甲基}胺）[1]苯並呋喃[32_d]嘧啶_4(3H)_ _，其中N-曱基呱嗪取代為(4_(4_甲呱嗪基小基)苯)甲烷胺，且以 碳酸鉋作為鹼。真空中濃縮並經製備性HPLC純化。真空凍乾後得 到該產物(12.4 mg，13%產率）。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.02 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.9 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.52 (m, 2H, overlapped), 3.38 (s, 3H, overlapped), 2.85 (m, 4H). MS (El) for C22H22BrN502: 467.9 (ΜΗ4)。 o
(化合物227) 8-溴-2-{4-丨2-(二甲胺基）乙基1呱嗪-1-基Ull茉並咭嚙「3.2-dl 嘧啶-4ΠΗ)-酮 以相似於實施例6(化合物115)之方法合成8-溴-2-{4-[2-(二 曱胺基）乙基]呱嗪-1-基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮， 其中N-甲基呱嗪取代為N，N-二曱基-2-(呱嗪-1-基)乙胺。真空凍乾 後得到該產物(23.6 mg，24%產率）。W NMR (400 MHz，d6-DMS0): 8.02 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.2 (s，6H). MS (El) for C18H22BrN502: 420 (MH+)。 (化合物228) 8-漠-2-Γ4-Π -甲某g瓜唆-4-基V瓜嘻-1-基1Π1茉並°去°南Γ3,2-〇Π 嘧啶-4(3H)-酮 以相似於實施例6(化合物115)之方法合成8-溴-2-[4-(l-曱基 呱啶_4-基）呱嗪-1-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮唭中 -250 - 200930375 N-曱基σ瓜嗪取代為1-(1-曱基狐咬-4-基)>»瓜唤。真空中激縮並經製備 性HPLC純化。真空准乾後得到該產物(57 mg，60%產率）。hNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.03 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.51 (m, 2H, overlapped), 2.16 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.74 (m，2H), 1.42 (m，2H). MS (El) for C2〇H24BrN5〇2: 445 9 (MH") 〇
(化合物245) 8-溴-2-[4_(N，N-二乙基甘油）呱嗪-1-基1丨111祐咭喃『3<2-d~| 嘧啶-4(3Η)-酮 以相似於實施例6(化合物115)之方法合成8-溴-2-[4-(N，N-二 乙基甘油）呱嗪-1-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中 N-甲基11 瓜嘻取代為2-(二乙基胺基瓜〇秦-1-基)乙_。反應物在真 空中濃縮並經製備性HPLC純化(反相，以0.1% TFA於乙腈/0.05% 丁?八於水中）。真空凍乾後得到該產物(15.3〇^,16%產率）。4^[_ (400 MHz, d6-DMS0): 8.06 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 1.22 (t, 6H). MS (El) for C2〇H24BrN503: 461.9 (MH+)。 (化合物246) 8-溴-2-Η43-Γ二甲胺基）丙基1呱嗪-1-基ΗΠ茇筇呋喃『3,2-dl 痛咬-4(3H)-銅 以相似於實施例6(化合物115)之方法合成8·溴-2-{4-[3-(二 -251 - 200930375 甲胺基）丙基]呱嗪-1-基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮， 其中N-T基呱嗪取代為N，N-二甲基-3-(呱嗪-1-基)丙醇-1-胺。反應 物在真空中濃縮並經製備性HPLC純化(反相，以0.1% TFA於乙腈 /0.05% TFA於水中）。真空凍乾後得到該產物(23 mg, 24%產率）。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.02 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.61 (m, 2H). MS (El) for
C19H24BrN502: 433.9 (MHV
圖式5
其中R3a係定義如上且R16氫或呱啶_4_基甲基)胺基]吡咯烷-1_基. 實施例7:(圖式5) ' (化合物28) 2-[(3-胺吡咯烷-1-基）甲基1-8-溴Γ11茉並呋喃「3,2-dl嘧啶 -4(3H)-酮 fHCl 鹽） 在8-漠-2-(氣甲基)笨並呋鳴[3,2-d]嘧咬·4(3Η)·酮6 (300 mg， Ο.% mmol)於2.0 mL無水DMF中，加入3-(四-丁氧基羰基胺基) 吡咯烷（178 mg，0.96 mmol)及碳酸鉋(311 mg，0.96 mmol)。反應物 以CEM-Discover微波反應器以80。(：於150 W加熱10分鐘。經過 濾'及真空中濃縮。以快速管柱層析（60:40乙基醋酸鹽：己烧t〇 100%乙基醋酸鹽)得到Boc保護之固體產物。將其中間產物溶於 曱醇(3.0mL)及4M HC1於二噁烷s (2.0 mL)，室溫下攪拌6小時。 -252 - 200930375 沉澱物經過濾且以3X曱醇潤濕後得到棕色固體之該化合物(163 mg， 47%產率）。b NMR (400 MHz，d6-DMS0+D20): 8.32 (s，1H)，7.79 (m, 2H), 4.40 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 2.48 (m，1H)，2.09 (m，1H); MS (El) for C15H15BrN402: 363 (MH+)。 (化合物110) 多_11条_-2-({3-『（呱啶-4-基甲基）胺1吡咯烷-1-某丨甲某）m芏祐 • 欢喃丨3,2-dl嘧啶-4HHV酮 化合物28於2.0 mL無水1，2-DCE中，加入4-曱酿-η瓜鳴-1-緩 酸t-丁酯（19 mg, 0.091 mmol)及乙酸（0,1 mL)。反應物在常溫下 授拌。在加入三乙醯氧基棚氫化納（52 mg，0.249 mmol)之前。在室 溫下整夜攪拌後加入1.0 eq的三乙醯氧基硼氫化鈉並攪拌至反應 結束。以乙酸乙酯/水冷卻，分層，以硫酸鈉乾燥，濃縮並經快速管 柱層析得到Boc保護之該產物之固體。。將其中間產物溶於甲醇 (l.OmL)及4M HC1於二噁炫s (〇,7 mL)，室溫下攪拌2小時。將反 0 應物集中，溶解於水中並4X凍乾已得到該產物(4〇mg，產率9〇%)。
lH NMR (400 MHz, d6-DMS0+D20)： 8.34 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 4.55 (br s, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.83 (m, 3H), 1.79 (m, 5H), 1.29 (m, 3H); MS (El) for C2iH26BrN5〇2: 460:462 (演同位素，MH+)。 實施例8 -253 - 200930375
°"0«3
其中R；Ja係疋義如上且Rs在本實施例之化合物中作說明 (化合物30) 臭-2-(2-直|基）Π1笨並°夫°南『3,2-(11痛咬-4(3HV綱 Ο ο 3-胺基-5-溴苯並呋喃_2·甲醯胺3 (200 mg，0.78 mmol)及2-氣 苯搭（175 L，1.55 mmol)於3 mL之無水乙醇中以80 〇C加熱。 加入》農縮的氫氣酸（2〇 L)且形成中間產物。沉澱物經過濾後， 以1此乙醇洗滌且風乾得到190 mg的硫亞胺。沉澱物以3 mL的 二曱基乙酿胺懸浮且以150。(：加熱2小時。加入亞硫酸氫鈉（80 mg， 0.76 mmol)且以15〇。(：再加熱45分鐘。冷卻後，反應混合物過濾 並以5 mL的水稀釋。過濾沉澱物，並以丨mL曱醇洗滌且真空乾燥 得到19 mg的8-溴-2-(2-氣苯基)[1]苯並呋喃|；3,2_d]嘴咬-4(3H)-酮.4 NMR (400 MHz, d6-DMSO)： 13.34 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.46 (m, 1H); MS (El) for C16H8BrClN2〇2: 375 (MH+)。 (化合物36) g-溴並呋喃「3,2-dl嘧啶-4(3HV酮 以相似於實施例8的方法合成8•溴_2_(2,6_二氯苯又丨]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3Η)-ϋ]，其中2-氣苯醛取代為2,6-二氯笨醛. -254 - 200930375 ^-NMR (400MHz, d6-DMSO): 13.64 (s, 1H), 8.29 (s br, 1H), 7.88 (m, 2H)，7.67 (m, 3H). MS (El) for C16H7BrCl2N2〇2: 410.8 (mh+)。 (化合物37) 8-溴-2-(2,5-二氪苯）『11苯祐°夬喃「32-43嘧啶-4(311)-酮 以相似於實施例8的方法合成8-溴-2-(2,5-二氯苯）[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯醛取代為2,5-二氯苯醛。 !H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 13.47 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.68 (d, 2H). MS (El) for C16H7BrCl2N2〇2： 410.7 (MH+) 〇 (化合物38) 8-溴-2-(2-溴芏）「11笨並呋喃嘧啶-4(3HV酮
以相似於實施例8的方法合成8-溴-2-(2-溴苯）[1]苯並咦喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氣苯醛取代為2-溴苯醛。ιΗ NMR (400 MHz, d6-DMS0): 13.38 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.85 (s, 1H)，7.84 (d，1H)，7.81 (d，1H)，7.65 (dd，1H)，7.54 (td，1H)，7·50 (td， 1H); MS (El) for C16H8Br2N202: 421 (MH+)。 (化合物39) 8-溴-2-(2-氯-6_氟苯基）「11茉並。夫喃f3,2-jM啶 以相似於實施例8的方法合成8-漢、-2-(2-氣-6-氟苯基）[ι]苯 並密咬-4(3Η)-酮’其中2-氯本路取代為2-氯-6-氟苯 -255 - 200930375 醛。A NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.32 (br s，1H)，8.25 (d，1H)， 7.87 (s，1H)，7.86 (d，1H), 7.81 (td，1H)，7.65 (m，1H)，7.41(q，2H); MS (El) for C16H7BrCl：FN202: 394 (MH4)。 (化合物40) 8-漠-2-(2-破笨）Π1 苯並 a夫哺丨3,2-dl 喃 $ 以相似於實施例8的方法合成8-溴-2-(2-碘苯）[i]苯並咬啥 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氣苯醛取代為2_換苯醛。ιΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.35 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.32 (m, 1H); MS (HI) f〇r Ci$HgBrIN2〇2* 467 (MIT)。 (化合物41) 8-漠-2-「2-氣-4-(二曱胺基）苯〗Π~Ι苯並咕p南『3,2-Γη -4(3H)-酮 以相似於實施例8的方法合成8-溴-2-[2-氣-4-(二甲胺基） 苯Π1]苯並吱喃[3,2-d]喷啶-4(3H)-酮，其中2-氣苯搭取代為2 氯-4-(二甲胺基)苯搭。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.05 (s 1H), 8.20 (d，1H)，7.82 (m，2H)，7.46 (d，1H)，6.77 (m，2H)，2.85 (s，6H) MS (El) for C18H13BrClN302: 420 (MH+)。 (化合物42) 8->臭-2-(2-氣-4-氟本基）[1~|苯故°夫喃[~3,2-(11°密〇^-4(3只)-西]^ -256 - 200930375 以相似於實施例8的方法合成8-漠β > ' ••氣-4-氟苯基）「η笼 並咬讯2_d]射·4(3Η)_酮，其中2遗苯峰代為2如^ 搭。1HNMR_ MHz，d6_DMS0): 13.45 (s，1H)，8& 付= (m，2H)，7.77 (m，1H)，7.68 (m，1H)，7.43 m、、’ ’ ’
Crrii !H)； MS (El) f〇r C16H7BrClN202: 395 (MH+) 〇 (化合物43) 8-溴，2-(3.-溴°比啶-4-棊)上11笨並呋喃 0 以相似於實施例8的方法合成8-溴-2-(3-溴吡唆_4•基）[丨]笨 並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯醛取代為3_溴_4_吡啶 羧醛。4 NMR (400 MHz，d6-DMS0): 13.55 (s，1H)，8_96 (s，1H) 7.76 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.75 (d, 1H)； MS (El) f〇r C15H7Br2N302: 422 (MH+)。 (化合物44)
^ 8-溴-2-(2-氯-5-氟笨基）「n茉並呋喃「3,2-dl嘧嗦舶I 以相似於實施例8的方法合成8-漠-2-(2-氯-5-1苯基）[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯醛取代為2·氯-5-氟苯 醛。b NMR (400 MHz, d6-DMS0): 13.47 (s，1H)，8.26 (d，1H), 7.85-7.90 (m，3H)，7.69 (d，2H); MS (El) for C16H7BrClFN202: 393 (MH+) ° -257 - 200930375 (化合物52) 8-漠-2-(2,4-二氣茉）「11笨複p去喊 以相似於實施例8的方法合成8-溴-2-(2,4_二氯苯)[ι]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯醛取代為2,4_二氯笨醛。 ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.45 (s, 1H), 8.24 (s> 1H), 7.86 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H); MS (El) for C16H7BrCl2N2〇2： 411 (MH4) « 0 (化合物55) 8-漠-2-(2,3-二氣笨）『1~|笨並咬喃「3,2-(11°密咬_4(314)_西同 以相似於實施例8的方法合成8-’;臭-2-(2,3-二氣苯）[l]苯並 _呋喃[3,2-(1]嘧啶-4(311)-酮，其中2-氯苯醛取代為2,3-二氯苯路。 ^NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (m, 3H)，7.69 (d，1H)，7.57 (t，1H); MS (El) for C16H7BrCl2N202: 411 (MH+) 〇 〇 (化合物87) 2-(2-氣-6-乱本基）-8-¾丙基|~11笑技咕〇南丨3,2-dl癌p定-4(3H)- 酮 本化合物以相似於實施例8的方法合成’其中3-胺基_5_溴苯並 °夫°南-2-甲醯胺取代為3-胺基-5-環丙苯並咬鳴-2-曱酿胺（製備方法 參Example 4)且2-氣苯醛取代為2-氣_6_氟苯搭。以快速管柱層析純 化(91:8:1二氣甲烷/曱烷/28% (w/w)烴銨)得到該化合物（89 mg)， -258 - 200930375 36%產率。. !H NMR (400 MHz, 3:1 CD3OD/CDCI3) 7.79 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.45 (m, 2H)；7.31 (m, m), 3.32 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.77 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, 3:1 CD3OD/CDCI3) -113.5 (dd, J= 5.3, J= 9.4 Hz); MS (ESI+) for C19H12C1FN202: 355 (MH+)。 (化合物64) 8_ >臭：2-『2··,氣-3-(曱產乳基）笨1 [~i~|笨並n夫喃n密 嗣 以相似於實施例8的方法合成8-溴-2-[2-氣-3-(曱基氧基） 苯][1]苯並呋喃[3,2-ς1]嘧啶-4(3H)-_，其中2-氣笨醛取代為2_ 氯-3_ 曱氧苯醛。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.39 (s，1H)，8.24 (s，1H)，7.87 (m，2H)，7.48 (m，1H)，7.36 (d，1H)，7.24 (d，1H)，3.94 (s， 3H). MS (El) for C17 H10 Br Cl N2 03: 407 (MH+) 〇
O (化合物65) 8-漠-2-「2-(三氟甲基）笨1Π1笨並p夫喊「3,2-dl喃咬 以相似於實施例8的方法合成8-溴-2-[2-(三氟甲基）苯] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯醛取代為2_三氣甲 苯醛。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.45 (s，1H)，8.16 (s，1H) 7.81 (m，6H)· MS (El) for C17 H8 Br F3 N2 02: 410 (MH+)。 -259 - 200930375 (化合物66) -2-『2-溴-4,5-二（f 基氣基）茉 1Π11 並咹喃「3,2-dl % -4(3HV 酮 ' 以相似於實施例8的方法合成8-溴-2-[2-溴-4,5-二（甲基氧 基）苯][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯醛取代為 2-溴-4,5-二曱氧苯醛。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.29 (s，！印 8.26 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). MS (El) for Cl8 H12 Br2 N2 04: 481 (MH+) ° (化合物67) 8-溴-2-『2-氟-5-(.甲基^氧基）茉並咹喃「3,2_dln^ -4(3HV 酮 以相似於實施例8的方法合成8_溴_2_[2_氟_5_(曱基氧基） 苯][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)_酮，其中2·氣苯醛取代為2_ 氟-5-甲氧苯醛。1H NMR (400 MH2, d6_DMS〇): 13 3〇 (s，br，1H)， 8.24 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 732 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 3.80 (s, 3H). MS (El) for C17 H10 Br F N2 03: 390 (MH+)。 (化合物68) 8-漠氟-3,4-;(U氣基）茉πι1茉祐咭喃「3 2_dl嘧^ -4ΠΗ)-酮 以相似於實施例8的方法合成8_溴_2_[2_氯_3,4_二（甲基氧 基）苯][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯醛取代為 -260 - 200930375 2-氯-3,4-二曱氧苯醛。NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.28 (s，1H)， 8.24 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s，3H). MS (El) f〇i C18 H12 Br Cl N2 04: 437 (MH+)。 (化合物69) R-徨-Ή-氣-2-嚓吩茉並咭喃「3,2-dl嘧啶-4(3H)-酮 以相似於實施例8的方法合成8-漠-2-(5-氯-2-嗔吩）[1]苯並 咬喃[3,2-<1]喊唆-4(311)-網’其中2-氯苯酸取代為5-氣-2-β塞吩叛. ^ 酸醛。1Η NMR (400 MHz, d6-DMS0): 13.37 (s，1Η)，8.18 (s，1Η)， 8.06 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.29 (d, 1H). MS (El) for C14 H6 Br Cl N2 02 S: 383 (MH+) ° (化合物70) 8-溴-2-(2,6-二氤笨基、『11苹祐咗咗『3,2-(11嘧啶-4(31^-_
以相似於實施例8的方法合成8-溴-2-(2,6-二氟苯基）[丨]笨 並咳01南[3,2-d]哺咬_4(3H)-嗣，其中2-氣本搭取代為2,6-二氣笨 醛。1H NMR (400 MHz，d6-DMS0): 13.67 (s，1H), 8.27 (s，ιΗ)，7 89 (m，2H)，7.71 (m，1H)，7.30 (m，2H). MS (El) for C16 H7 Br F2 N2 02. 378 (MH+) ° (化合物107) 8-漠_2-(3,5-二氣°比咬-4-某）丨苯並°夫g南「3,2-d~|嘴咬 酮 -261* 200930375 以相似於實施例8的方法合成8-溴-2-(3,5-二氯吼啶_4-基）[1]苯並吱喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氣苯搭取代為 3,5-二氯異於驗搭。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.81 (s， 8.91 (s，2H)，8.30 (s，1H)，7.90 (m，2H). MS (El) for C15 H6 Br C12 N3 02: 412 (MH+) ° (化合物57) 8-漠-2-°比咬-2-基Π1笨_並°央喊『3,2-dl哺-4Y3H)-酿1 以相似於貫施例8的方法合成8-演-2-〇比唆-2-基[1]苯並〇夫 喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮，其中2-氯苯醛取代為吡啶_2_羧駿。ιΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO)： 12.41 (broad s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.47 (d 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.88 (ds 1H), 7.86 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H). M&(EI) for Ci5 H8 Br N3 〇2: 343 (MH+)。 (化合物58) 8-溴-2-(2-氤茉基）「U笨並咭喊「3,2-d~|喊咬 以相似於實施例8的方法合成8-漠-2-(2-氣苯基）[ι]苯並0夫 喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯醛取代為2-氟苯醛。ιΗ NMR (400 MHz, d6-DMS0): 12.42 (broad s，1H)，7.96 (s，1H)，7.89 (d 1H)，7.62 (d，1H)，7.61 (d，1H)，7.53 (dd，1H)，7.46 (s，1H)，7.35 (dd， 1H). MS (El) for Ci6 H8 Br F N2 〇2: 360 (MKT)。 -262 - 200930375 (化合物59) 8-溴-2彳2-嚓吩）Γ11茉並°去嚙密啶-4ΠΗ、醐 以相似於實滅例8的方法合成8-溴-2-(2-嗟吩）[1]苯並呋嗔 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯苯醛取代為thiophene-2-羧醛。 ^NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.39 (broad s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H). MS (El) for C14 H7 Br N2 02 S: 348 (Mtf)。
D V (化合物53) 甲基4-(4-氣-3.4-二氪「11笨並呋喃「3,2-dl嘧啶-2-臬、草甲舱 以相似於實施例8的方法合成曱基4-(4-氧-3,4-二氫[1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）苯曱酸，其中2-氯苯醛取代為曱基4_ 曱醯苯曱酸，3-胺基-5-溴苯並呋喃-2-曱醯胺3取代為3-胺基-苯並 呋喃-2-甲醯胺。1HNMR (400 MHz, d6-DMS0): 13.32 (s, 1H)，8.30 (d, 2H), 8.11 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 3.90 (s, 〇 3H). MS (El) for C18H12N204: 321 (MH+)。 (化合物63) K2-氣笨基）-8-甲基「11装並呋喃「3,2-dl嘧啶-4(3ET>-酮 以相似於實施例8的方法合成2-(2-氣苯基)-8-甲基[1]苯並 呋喃[3,2_d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3-胺基-5-溴苯並呋喃-2-甲醯胺 3取代為3-胺基-5·曱基-苯並呋喃-2-曱醯胺.。以相似於實施例1的 方法合成3-胺基-5-曱基·笨並呋喃-2-曱醯胺，其中5-溴-2-烴基苯並 -263 - 200930375 腈1取代，5-甲基-2-烴基苯並腈。以相似於實施例AAG1的方法 合成5-甲基-2-烴基苯並腈’ 2-烴基-5-曱苯醛5-甲基-2-烴基苯並 腈。1HNMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.28 (s，1H)，7.85 (s，1H)，7.76 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 2.48 (s，3H). MS (El) for C17HUC1N202: 312 (MH+)。 (化合物123) g-溴-2-Π-甲某-1H-吲唑-5-某）Γ11苴並呋喃丨3,2-dl嘧啶 -4HHV 酮 以相似於實施例8的方法合成8-溴-2-(3-曱基-1H-吲唑-5-基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氣苯醛取代為3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛（參註記1之合成pW-NMRGOOMHz， d6-DMSO): 12.93 (s, 1H), 8.69 (s br, 1H), 8.26 (m, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.58 (d，1H)，2.57 (s，3H). MS (El) for C18H„BrN402: 396 (MIT)。
註1: 3-曱基-1H-吲唑-5-甲醛及1H_吲唑-5-甲醛依照下列專利 所合成，包括 Piatnitski，Evgueni; Kiselyov, Alexander.異芳基胺苯 ketone derivatives and their preparation and use as kinase inhibitors, e.g., in the treatment of neoplastic diseases. PCT Int. Appl. (2005), 58 pp. CODEN: PIXXD2 WO 2005000813 A1 20050106 CAN 142:114055 AN 2005:14374 CAPLUS。 -264 - 200930375 (化合物170) 2-Γ3-甲基-1H-吲唑-5-某）甲基氳基）「11茉祓咭嚙r3.2-dlt 咭-4Γ3Η)-酮 、 以相似於實施例8的方法合成2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-9-(甲基氧基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中3-曱基-1H-吲唑-5-曱醛(見註1之合成)取代為2-氣苯醛及實施例1其 中6-曱氧基-2-烴基苯並腈取代為5-溴-2-烴基苯並腈1。iH-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.66 (s, 1H), 8.65 (s br, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.45 O (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). MS (Hi) for C19H14N4O3： 347 (MKT)。 (化合物171) 2^邊-—1H-吲唾-5-某甲基氣基）「11茉並咹喃r3.2-dl會$ -4Γ3Η)-酮 以相似於實施例8的方法合成2-(3-胺-1H-吲唑-5-基）-9-(甲 基氧基)[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶-4(3H)-酮其中2-氯苯醛取代為 2-氟-5-甲醯苯並腈，及實施例j，其中5_溴_2_烴基苯並腈（1)取代 為6-甲氧基-2-煙基苯並腈。依序地，2_氟_5_(9_甲氧基冬氧_3，心二 氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)苯並腈溶解於DMS〇 (2mL)及水合肼 (1 mL)。反應溶液以110 〇c加熱16小時於密封試管。冷卻後，以 真空漢縮並溶於甲醇。以LC/MS確認其結構並以製備性祖。（反 相，乙腈/水with 0.1%曱酸）純化得到該化合物。 400MHz, d6-DMS〇)： 8.64 (s br, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.04 (s, 3H). MS (El) for -265 - 200930375 C18H13N5O3: 348 (MH+)。 (化合物220) 2-(3-胺-1H-吲唑-5-某V8-溴Γ11茉並呋喃「3,2-dl嘧啶·4Γ3Η)- 酮 以相似於實施例8的方法合成2-(3-胺-1Η-吲唑基)_8-溴 [1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮其中2-氣苯醛取代為2·氟-5-甲酿本並猜。依序地，該2-氣-5-(8->臭-4-乳-3,4-二風苯並^夫喃[3,2-d] 嘧啶-2-基)苯並腈溶解於DMSO (2mL)及水合肼（1 mL)。反應溶液 以110。(：加熱16小時於密封試管。冷卻後，以真空濃縮並溶於甲 醇。以LC/MS確認其結構並以製備性HPLC (反相，乙腈/水with 0.1%曱酸)純化得到該化合物。W-NMRHOOMHAde-DMSO): 11.7 (br s, 1H), 8.63 (s br, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.79 (m，2H)，7.30 (d，1H). MS (El) for C17H1()BrN5〇2: 396 (MH+).
其中R5係在本實施例之化合物中作說明 胺基-5-氯笨並咕喘-2-雜酸33 乙基3-胺基-5-氣苯並呋喃_2_羧酸鹽32 (1.00 g，4.17 mmol)在 15 mL乙醇及15 mL的1.0 Μ氫氧化鈉中懸浮。懸浮液以65 °C加 熱整夜。冷卻後將溶液以氫氯酸調整pH為3。沉澱物過濾後，以2 -266 - 200930375 mL的水洗滌’真空乾燥後得到753 ， 』^ mg之白色固體。MS (El) for C9H6C1N03: 212 (MIT)。 3-胺基-5-氣苯並°夫喃-2-甲酿脸14 3-胺基-5-氣苯並咬喃领酸％⑽吨，u8職冲及二異丙 乙基胺（5】5 L，2.95mmd)溶解於1〇mL的二甲基乙酿胺。加入 Ο HATU (560 mg，1.25 mmol)並將溶液於室溫下響3〇分鐘。以氨氣 通過溶液！分鐘。再攪拌30分鐘，以2〇 mL的乙基醋酸鹽稀釋。 反應混合物以10 mL水洗蘇3次，再以⑴mL飽合氯化納溶液洗 務。有機層被分開後，以硫酸納乾燥並真空濃縮得至22〇吨的3_ 胺基-5-氯苯並吱喃_2_甲酿胺.Ms (EI) e9H7QN2c^ 211 (MH+) 〇 (化合物31) 氣笨基茉並°夫喃『3,2-d~]啤咬-4Γ3Η)-151 Q 將3-胺基-5-氣苯並呋喃-2-甲醯胺34 (150 mg，0.71 mmol)，2-氯
苯趁（90 L，0.80 mmol)及銅(II)氣(95 mg，0.71)懸浮在 2.5 mL 無水乙醇中，以微波反應器120 〇C加熱2〇分鐘。真空濃縮溶劑部 分。殘基置於3 mL的二曱基曱醯胺，過濾並以製備性HPLC純化 得到20 mg的-氯_2_(2_氯苯基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-_。NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13,34 (m，1H)，8.06 (d， 1H), 7.88(d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.46 (m, 1H)； MS (El) for C16H8Cl2N2〇2: 331 (MH，。 -267 - 200930375 (化合物85) 8-漠，2-(111-味咬-?:基）『11苯複°夫喊[~3,2-(1~|啼咬-4(311)-醜 以相似於實施例9,化合物31的方法合成8-溴-2-(1Η-咪唑-2-基)[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-嗣，其中2-氯苯醛取代為ιΗ_ 咪唑-2-曱醛，且3-胺基_5_溴苯並呋喃-2-曱醯胺取代為3-胺基-5-氯 苯並呋喃-2-甲醯胺.b NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.18 (s，1H)， 7.81 (m，2H)，7.28 (m，2H); MS (El) for C13H7BrN402: 332 (MH+)。 0 (化合物86) 8-溴-2-Π.3-噻唑-2-基）丨11茉並咹喃丨3.2-dl嘧咭-4ΠΗ)-酮 以相似於實施例9’化合物31的方法合成8-溴-2-(1,3-噻唑_2-基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)-酮，其中噻唑-2-曱醛取代為 2-氯苯醛及3-胺基-5-溴苯並呋喃-2-甲醯胺取代為3-胺基-5-氯苯並 呋喃-2-曱醯胺.4 NMR (400 MHz，d6_DMS0): 8.17 (s，1H)，7.89 (s， 1H), 7.67 (m, 3H); MS (El) for C13H6BrN302S: 349 (MH+)。
Q (化合物77) 8-溴-2-(2-乙基茉）「11笨並咹喃「3.2-dl嘧啶_4(3HV酮 以相似於實施例9,化合物31的方法合成8-溴-2-(2-乙基 苯）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮其中3-胺基-5-溴苯並呋喃 -2-曱醯胺取代為3-胺基-5-氯苯並呋喃-2-曱醯胺，且2-乙苯醛取代 為 2-氯苯醛。1HNMR (400 MHz, d6-DMS0): 13.20 (s，br，1H)，8.20 (s， 1H), 7.85 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 2.74 (m, -268 - 200930375 2Η)，1·12 (t，3H). MS (EI) for ci8 HU Br N2 02: 370 (MH+)。 (化合物78) ' 8:$_2_「2_XA氧基）苯1Γ11茉並呋喃「3,2-dl嘧啶 -4Γ3Η)-酮 以相似於實施例9,化合物31的方法合成8_溴_2_[2_溴_5_(甲 基氧基）苯][1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(3H)酮其中3胺基_5溴 苯並咬。南-2-曱酿胺取代為3·胺基·5_氣苯並呋喃_2_甲醯胺，且2_溴 -5·甲氧苯醛取代為2-氯苯醛。iH ：NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.37 (s，br，1H)，8.23 (s，iH)，7.85 (m，2H)，7.57 (m，1H)，7.26 (s, 1H)， 7.10 (m, 1H), 3.80 (s, 3H). MS (EI) for C17 H10 Br2 N2 03: 451 (MH+) « (化合物79) 8-漠-2-f2二氣甲基氯基）苯πι1笼並呋喃「3,2_dl嘧啶 -4(3HV 酮 以相似於實施例9，化合物31的方法合成8-溴-2-[2-氯-4-(甲 基氧基）苯][1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶-4(3H)-酮其中3-胺基-5-溴 苯並呋喃-2-曱醯胺取代為3_胺基_5_氯苯並呋喃_2_甲醯胺，且2-氯 -4-曱氧苯醛取代為2-氯苯醛。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.30 (s，1H)，8.25 (s，1H)，7.87 (d，2H)，7.63 (d，1H)，7.22 (s，1H)，7.09 (dd，1H)，3.86 (s，3H), MS (EI) for C17 H10 Br Cl N2 03: 407 (MH+)。 -269 - 200930375 實施例ίο
EtN02/na0Ac/Ac0H 回流
Cs2C03/CH3CN 回流.
其中Rs在本實施例之化合物中說明 氧苯並腈37 ο 將醋酸鈉（10.8 g，131.7 mmol)懸浮於1〇 mL之乙酸 ，加入2· 烴基-5-甲氧苯搭36 (10.0 g，65.72 mmol)及硝基乙烷（4.7 mL，65.8 mm〇l)。混合物回流整夜，冷卻至室溫，以乙基醋酸鹽及水(200 mL each)稀釋。使有機層被分開。水曾以乙基醋酸鹽（2X5〇mL)萃取。 有機層以飽和碳酸鈉溶液（3Xl〇〇mL)、鹵水(100mL)洗滌，以無水 硫酸鎂乾且濃縮至小量的1.2 g的結晶粉末，收集後整夜過濾， 以20 mL之四-丁曱基乙醚洗滌。過濾物以矽膠管柱(5% to 25% 乙基醋酸鹽in己烧)純化得到6.3 g的黃色粉末。NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.20 (s, 1H), 6.93 - 6.96 (m, 3H), 3.75 (s, 3H); MS (El) for C8H7N02: 150 (MH+)。 3·胺基-5-曱氧苯並咹喃-2-曱醯胺38 在2-烴基-5-曱氧苯並腈37 (6.3 g, 42·3 mmol)、碳酸鉋（20.6 g， -270 - 200930375 63.45 mmol)懸浮於70 mL的乙腈加入2-氯乙醯胺（4.2 g，44.42 mmol)及蛾化卸（2 g，12.0 mm〇l)。懸浮液以8〇 加熱整夜，再冷 卻至室溫。以Celite pat過濾並以15〇扯之乙基醋酸鹽洗滌。將 過渡物濃縮’固體殘基懸浮於20 mL的曱醇中，再次過渡，以mL 的甲烧洗條。收集得到3.9 g之黃色結晶粉末。1HNMR (400 MHz， d6-DMSO): 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (br, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.90 (s，2H)，3.78 (s，3H); MS (El) for C1()Hk)N203: 207 (MIT)。 (化合物32) 2-(2-亂本基曱基氧幕）「1~|苯並吱喘[3,2-dl痛e_4(3HV_ 在3-胺基-5-曱氧笨並呋喃-2-曱醯胺38 (1.0 g，4.85 _〇1)及2_ 氧本路（1.7 g, 9.70 mmol)懸浮於20 mL之*無水乙醇中，加入2滴濃 鹽酸。將混合物室溫下整夜攪拌’且加入20 mL之DMSO。將混合 物以150。(：加熱。加入亞硫酸氫鈉（2‘5 g，24.25 mmol)。冷卻至室 溫後5小時’以100 mL的水稀釋，擾摔〇.5小時。過濾、水性懸浮液， 以20 mL水洗蘇’風乾得到1.3 g黃色粉末。.4 NMR (400 MHz; d6-DMSO): 13.28 (s，1Η)，7.80 (d，1Η)，7.72 (d，1Η)，7.58 - 7.64 (m, 2H)，7.52 (m，2H)，7.28 (d，1H)，3.82 (s，3H); MS (El) for
Ci7HuaN203: 327 (MIT). (化合物71) 2-(2-氮笑某）-7-烴「11笨並吱喊「3,2-dl°密咬獅 以相似於實施例10的方法合成2-(2-氯笨基)_7_煙[1]苯並吱 -271 - 200930375 讯2-d]哺咬·4(3Η)，，其巾2_烴基j甲氧祕取代為2-烴基 斗甲氧苯醛。2-(2-氣苯基H-甲氧基[η笨並呋喃[讲]^_4(3Η)· 嗣（160 mg，0.49 —1)溶解於20 mL之二氯乙燒且加入的说以 (0.3 g’ 1 mmol)。反應混合物加熱回流8小時，冷卻至室溫並加入5 mL的水。有機層以函水洗務，硫酸納乾燥後真空凍乾得到142吨 (93%)之該化合物。NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.22 (s，br，m)， 10.41 (s, br, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.59 (m, 1Ή), 7.51 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H). MS (El) for C16H9C1N203: 〇 314 (MH+)。 (化合物73) 2-(2-氣笨基）-8-烴Π1茉並咬喊l~3,2-dl难咬綱 以相似於實施例10的方法合成2-(2-氯苯基)-8-烴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)·酮。2-(2-氣苯基)-8-(曱基氧基）[1]苯並 0夫喃[3,2-d]嘴咬-4(3H)-酮(化合物 32) (160 mg, 0.49 mmol)溶解於 20 mL之二氯乙院且加入BBr3Me2S (0.3 g，1 mmol)。反應混合物加 熱回流8小時，冷卻至室溫並加入5 mL的水。有機層以鹵水洗條， 硫酸鈉乾燥後真空凍乾得到135 mg (90%)之該化合物。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.22 (s, 1H), 9.75 (m, 1H), 7.59 (m, 4H)，7.24 (m，1H)，7.08 (m，1H)，5.76 (m，1H). MS (El) for C16H9C1N203: 314 (MH+) -272 - 200930375 (化合物83) 2-(2-氯笨基）-9-(甲基氣臬）Γ11芏祐咭喃『3,2-dl嘧啶-4(3H)-酮 以相似於實施例10的方法合成2-(2-氯苯基）-9-(甲基氧 基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮其中2-烴基-5-甲氧苯醛取 代為 2-烴基-6-曱氧 1 苯醛。1HNMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.28 (s， 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.01 (d, 1H)，3.95 (s, 3H). MS (El) for C17H11C1N203: 328 (MH+)。 0 (化合物124) 2-(2-氯-4-氮笨）-8-_(曱基氣基）Γ11茉並呋喃丨3,2-dl嘧咭 -4〔3H)-酮 以相似於實施例10的方法合成 > 2-(2-氯-4-氮苯）-8-(曱基氧基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4 (3 H)-酮其中2-氯苯醛取代為2-氯-4-氮苯醛。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO): 13.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 3.86 (s, 3H). MS (El) for V C17H10C1N3O5: 373 (MH+) 〇 (化合物129) 2-(4-胺-2-氳芏基）-8-(甲某氳某Hill #咭喃「3,2-dl!^ -4(3H)-嗣 以相似於實施例10的方法合成2-(4-胺-2-氯苯基)-8-(曱基 氧基)[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-_其中2-氯苯醛取代為l • 273 - 200930375 氯-4-氮苯醛。1HNMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.26 (s，br，Ιϊι)，7 77 (d，1H)，7.48 (m，1H)，7.37 (m，1H), 7.26 (m, 1H)，6.77 (s，1H)，6.66 (m 1H)，3.86 (s，3H). MS (El) for C17H12C1N303: 343 (MH+)。 ’ (化合物137) 1.1-二甲某乙基 4-「（{3·氮-4-Γ8-Γ 甲某氣某 苯並呋喃H,2-dl嘧啶-2-基1茉）胺）甲基1呱啶-1-敎醴气 以相似於實施例10的方法合成1，1-二甲基乙基4-[((3_氣 D -4-[8-(曱基氧基)-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧唆_2_基] 苯}胺）曱基]呱啶-1·羧酸鹽其中2-氯苯醛取代為2·氣氮苯 醛。1H NMR (400 MHz，d6-DMS0): 7.35 (d，1H)，7.57 (m，2H)，7.22 (m, 3H), 6.64 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (m, 2H). MS (El) for C28H31C1N405: 540 (MH+) 〇 (化合物138) 2-{2-l_-4-『（呱啶-_4-基一曱基）胺1茉}_8-(甲基氢祐0參 喃「3,2_dl嘧啶-4(3H)-酮 以相似於實施例10的方法合成2-{2-氯-4-[(呱啶-4-基曱基） 胺]苯}-8-(曱基氧基）[1]苯並σ夫喃[3,2-d]嘴咬-4(3H)-酮其中2-氯苯醛取代為 2-氣-4-氮苯醛。1HNMR (400 MHz, d6-DMSC〇: 8.93 (br s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.23 * 274 - 200930375
(m，2H)，2.99 (m，2H)，2.83 (m，2H)，1.82 (m，3H)，1.37 (m，2H). MS (El) for C23H23C1N403: 440 (MH+) «> (化合物144) 2-(2-氮-4-氟笨基）-8-(甲基氣基）丨ii笨並g夫喊「3.2-dl喻_^ -4(3HV 酮 以相似於實施例10的方法合成2-(2-氯-4-氟苯基)-8-(甲基 氧基）Π]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮其中2-氣苯醛取代為 0 2-氣-4-氟苯醛。 1HNMR (400 MHz, d6-DMS0)： 13.32 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H). MS (El) for C17H10C1FN2O3: 346 (MH+)。 (化合物145) 2-(7-氣-5-氮茉）-8-(曱某氳基茉並呋喃[3,2-d]^^ 0-4ί3Η)-_ 以相似於實施例10的方法合成2-(2-氯-5-氮苯)-8-(曱基氧 基)[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶-4(3H)-酮其中2_氯苯醛取代為2_氣 -5-氮苯醛。1H NMR (400 MHz，d6-DMS0): 13.45 (s，1H)，8.63 付 1H)，8.43 (dd，1H)，7·97 (d，1H), 7.81 (d，1H)，7.53 (d，1H)，7.29 (dd 1H)，3.86 (s，3H). MS (El) for C17H10C1N3O5: 373 (MH+)。 ’ -275 200930375 (化合物152) 2-(3-氯咐>啶-4-基）-8-(甲某氳基）丨11苯並咹 -4(3H)-酮 '
以相似於實施例10的方法合成2-(3-氯吼啶_4-基)-8_(甲& 氧基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮其中2-氯笨醛取代為I 氯異於驗搭。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.84 (s, 1H), 8.75 (d, 2H), 8 09 (s 1H)，7.78 (m, 2H)，7.52 (m，1H), 7.37 (s，1H)，7.12 (m，1H)，3 78 (s Ο 3H). MS (El) for C16H10C1N3O3: 329 (MH+)。 實施例11
其中RSa係如說明書所定義，R15於本實施例之化合物中作說明，及 -276 - 200930375
Rn係為氫、異環烷烷基或二烷胺烷基β 2-氣-4·氣笼藤 將 NaBHt (2.ig，56.6mmol)懸浮於 1,2-二甲氧乙炫（30 mL)加 入2-氯-4-氮苯並yl氣（5g，22.8 mmol)於0C，室溫下攪拌2小時。 將反應物真空濃縮。加入水並以乙酸乙酯萃取。有機層以1NHC1、 INNaOH、水、鹵水洗滌，且以硫酸鎂乾燥，於旋轉蒸發器濃縮。 將其溶解於50 mL之丙酮及加入活性二氧化錳(1〇 g)。室溫下攪拌 18小時。過濾後再濃縮。以管柱層析純化得到12 g (29%)之2-氣 -4-乳苯酸。 (化合物33) 8-溴-.2-(2-氯-4-氮策）丨11笨並呋喃「3.2-dl嘧啶-4ΠΗν_ 2-氣-4-氮苯醛（1.2 g，6.4mmol)，化合物 3 (〇.7g，2.7mmol)， NaHS03 ( 2g，19 mmol)之混合物於 i〇 mL 之 DMSO 中以 150 0C 加 熱5小時。結束後將反應物冷卻至室溫，加入1〇此水。過濾沉 澱物’得到lg (88%)之8-溴-2-(2-氣-4-氮笨)[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 4(3H>酮.不作進一步純化’將該產物進行下一步驟。lH (400 MHz, dg-DMSO). 13.62 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.37 (dd 1H) 8 27 (d，1H)，8.02 (d，1H)，7.89 (m，2H); MS (El) for c16H7BrClN304: 422 〇 (化合物34) 》-(4二胺-2-氯苯基)-8:溴Π1苯並呋喃「3,2-dl嘧啶_4(3HV酮 277 - 200930375 812-(2-氯冰氮苯)⑴苯並咬却，^嫩_4(3h)則4给 ㈣ mmol)、Tin(II)氯 dihydrate (% i3 3 _〗）、〒炫（Μ),乙 酸乙醋（腕)及水(lmL)之混合物，以8〇 %加熱i小時。以旋轉 蒸發器濃縮，並以乙酸乙g|/水萃取。有機層___，並濃 縮後得到2-(4猶·2_氯苯基㈣[1]笨並领3糾做學)-_，在無進-步純化下’將該產物進行下—步驟。將產物以製備性 HPLC NMR (400 MHz, d.DMSO)： 8.19 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.86 (m, 2H); MS (El) for C16H9BrClN302: 391 (MH+)。 (化合物35) {2-氣-H( °瓜啶-4-幕甲農1笨m ]笨並^夫喃「3 2_$ 嘧啶酮 以2-(4-胺基_2_氯苯基)_8_漠[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(邱酮 (〇.3g，0.76 mmol)於10mL之1:1二氯曱院/二甲基自醯胺溶液中加 入四··丁 4-曱酿狐啶-1-叛酸鹽（0.5 g，2.3mmd)及三乙醯氧基爛氫 化納（lg，4.7mmol)在室溫下。以60 °C加熱1小時，低壓下濃縮， 再溶解於10 mL之MeOH中。加入2 mL之4 N HC1於二嚼烧。反 應物以50。(：加熱1小時，低壓下濃縮。以HPLC純化得到u mg 之8_溪-2-{2-氯_4_[(p瓜咬-4-基甲基）胺]笨}[1]笨並π夫喃[3 24] 嘧啶-4(3H)-酮。 lH NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.10 (m, 1H), 7.74 (ms 2H), 7 34 (d 1H), 6.64 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.27 (m, 1H), 3.07 (m} 2H), 2.94 (m 2H), 2.55 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.15 (m, 2H); MS (El) for -278 - 200930375 C16C22H2〇BrCIN402 488(MH+)。 〆 (化合物139) 8-戾二2-{2_氯_4-『(1Η·咪。坐苯益咹咗 「3,2-dl 嘧啶-4QH)-酮 Ο 0 以相似於實施例11的方法合成8-溴-2_{2_氯_4_[(ih咪唑 -4-基甲基）胺]苯}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)_酮其中1H_ p米嗤-4-f酿取代為四··丁 4-甲醯0瓜咬-1-幾酸鹽。1只泌汉（4〇〇 MHz, d6-DMSO): 8.17 (d, 2H), 7.83 (t, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.99 (s，1H), 6.75 (m, 3H), 4.22 (s，2H); MS (El) for C2〇Hi3BrClN5〇2: 472 (MH，。 (化合物154) 8-溴-2-{2_氯-4-Γ(吡咯烷-3-某甲基）胺11H11节祐咹喃「3,2_dl 嘧啶-4(3H)-酮 以相似於實施例11的方法合成8_溴-2·{2-氣-4-[(吡咯烷-3-基甲基）胺]苯}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮其中四-丁 3_ 甲醯吡咯烷-1-羧酸鹽取代為四-丁 4-甲醯呱啶-1-羧酸鹽。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.39 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.11 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.62 (m, 1H); MS (El) for C2iHigBrClN4〇2: 475 (MH"1")。 .279 - 200930375 (化合物155) 8-溴-2_{2·氯_4-『(之-呱啶_3-基乙基）胺ΙΙΠπι笑並咹喃『3 2_dl 嘧啶-4(3H)-酮、 以相似於實施例11的方法合成8_溴_2_{2_氯_4吖(2_呱啶_3_ 基乙基）胺]苯}[1]苯並°夫喃[3,2-d]痛咬-4(3H>-酮其中四-丁 3-(2-氧乙基)狐啶-1-羧酸鹽取代為四-丁 4-曱醯呱咬_丨_叛酸鹽.ιΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 632 (s, 1H), 3.15 (m, 6H), 2.67 (t, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.38 (m，3H); MS (El) for C23H22BrClN402: 503 (MH+) 〇 (化合物179) 8-溴-2-(2-._氯-4-{『3二b甲胺基某而基i脸}笑、ni茉 並°夫喊『3.2-dl°密咬-4(3H)-_ 以相似於實施例11的方法合成8-溴-2-(2-氯-4-{[3-(二曱胺 基）-2,2-二曱基丙基]胺}苯）[1]苯並南[3,2_d]嘴咬-4(3H)_ 酮其中3-(二曱胺基)-2,2-二曱基丙醇ai取代為四_丁 4曱醯呱啶小
羧酸鹽。1H NMR (400 MHz，d6-DMS0): 8.33 〇, 1H)，8.19 (s，1H)， 7.83 (m，2H) 7.37 (d，1H)，6.71 (m, 2H)，6.27 (s，1H)，2.94 (s，2H), 2.24 (s, 6H), 2.19 (s，2H)，0.93 (s，6H); MS (El) c23H24BrClN4〇2: 505 (MHV • 280 - 200930375 (化合物136) la-2-(2-氯-4-{11-(_二甲胺盖笨並呋喃 「3,2-dl 哺难-4(3H)-綱 以相似於實施例11的方法合成8-溴_2_(2_氯_4气[4·(二甲胺 基）丁基]胺}苯）[1]笨並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3Η)__其中4-二曱 胺基-butyr醛取代為四-丁 4·甲醯呱啶、;u羧酸鹽。1Η _ (4〇〇 MHz, d6-DMSO): 8.23 (s, br, 1H), 8.13 (Sj iH)j 7.77 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (dd, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 6H)，1.47 (m, 4H). MS (El) for C22 H22 Br Cl N4 02: 491 (MH+)。 (化合物159) 8-漠j 2-氯-4-『(亟_基甲基）胺並咭喃「32_dl 嘧啶-4(3H)-酮 以相似於實施例11的方法合成8-溴-2-{2-氯-4-[(呱啶-3-基 甲基）胺]苯}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)·酮其中四-丁 3-曱 醯孤啶-1-羧酸鹽取代為四-丁 4-曱醯狐啶-1-羧酸鹽。1HNMR(400 MHz, d6-DMS0): 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.94 (m，2H)，2.58 (m, 1H)，1.77 (m，ih), 1.66 (m, 1H)，1.45 (m, 1H), 1.40 (m，1H). MS (El) for C22 H20 Br Cl N4 02: 489 (MH+)。 (化合物197) 8-溴-2-(2-氮-4-丨(2-呱啶其△暮、胺1芄Ull苯並呋喃i3,2-dl -281 · 200930375 嘧啶-4(3HV酮 以相似於實施例11的方法合成8-溴-2-{2-氯-4-[(2-呱啶_4-基乙基）胺]苯}〖1]苯並呋喃[3，2-d]嘧啶-4(3H)-醐其中四-丁 4-(2-氧乙基)呱啶-1-羧酸鹽取代為四-丁 4-曱醯呱啶小羧酸鹽。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)： 9.10 (s, br, 1H), 8.89 (s, br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.25 (d, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (m, 2H). MS (El) for C23 H22 Br Cl N4 02: 503 (MH+) 〇
實施例1 IB:實施例11+偶合
NH2 1. 〇2〇2^2 -^ 2. DCE, Py (化合物140) N-「4-(8-漠-4-氧-3,4-二風「1~|菜技 °去 °南「3.2-d~|哺咬-2-基 茉某1呱啶-3-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2_基）-3-氯苯基]呱啶_3_羧醯胺， 其中1-(四-丁氧基羰基)呱啶-3·羧酸取代為3-二曱基丙酸。將其溶 於2mL之4NHC1於二。惡烷及4mL之乙酸乙酯。低壓下加熱濃 縮50 °C —小時。由製備型HPLC純化得到產物^ NMR (400 MHz, d6-DMS0): 13.35 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.64 (m, 2H)S 3.19 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.94 (m, -282 - 200930375 2H), 2.08 (m, 1H), 1.75 (m, 4H); MS (El) for C22H18BrClN403： 503 (MI^) 〇 (化合物115) g-漠甲二瓜嚓基苯並呋喃「3,2·伽咬_4ΠΗν_ 以相似於實施例11+偶合的方法合成8_溴_2_(4-甲呱嗪基-卜 基)[1]苯並呋喃[3’2-d]嘧啶_4(3Η)_酮，其中(四_丁氧基羰基) 呱啶-4-羧酸replaced取代為3·二甲基丙酸。將其溶於211^之4Ν HC1於二噁烷及4mL之乙酸乙醋。低壓下加熱濃縮5〇〇c—小時。 由製備型HPLC純化得到產物。iHNMRGOOMHz’c^-DMSO)·· 10.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 3.25 (d, 3H), 2.82 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H); MS (El) for C22Hi8BrClN403: 503 (MH+)。 (化合物132) 8-溴-2-K8aS)-六氫吡咯H,2-al吡嗪-2ΠΗ)-基甲某1Γ11絮:祐。委 口南 |~3,2-(11°密p定-4QHV酮 以相似於實施例11+偶合的方法合成v，其中1-(四-丁氧基幾 基)吡咯烷-3-羧酸取代為3-二甲基丙酸。將其溶於2 mL之4 N HC1 於二噁烷及4 mL之乙酸乙酯。低壓下加熱濃縮50。(： 一小時。由 製備型 HPLC 純化得到產物。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.51 (s，1H)，8.34 (s，1H)，8.16 (s，1H)，7.90 (s，lH)，7.78 (m，2H)，7.58 (m， 2H), 3.41 (m, 2H), 3.20 (m, 6H), 2.02 (m, 1H); MS (El) for -283 - 200930375 C2iHi6BrClN4〇3: 489 (ΜΗ"*")。 〆 (化合物127) N_「4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫「11芏# 咹喃「3.2-dl嘧啶-2-某 茉基1-N2, N2-二曱基甘氨醯脸 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氳[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]·Ν2, N2-二甲基甘 氨醯胺，其中二甲基胺乙醯氣取代為3-二曱基胺丙酸氣。1Η NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.03 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.23 (s, 6H). MS (El) for C20 H16 Br Cl N4 03: 477 (MH+)。 (化合物143) Ν-Γ4-(8-淳-4-氧-3,4-二氫『11笼並0夫喃l~3,2-dl嘧咬_2-基）-3-氣 茉某1吡啶-4-羧醯腹 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-漠-4-氧-3,4-二 氫[1 ]苯並°夫11 南咬-2-基)-3 -氯本基]11比咬-4-叛醯胺’ 其中異菸鹼基氯取代為3·二曱基胺丙酸氣。1H胃11 (400 MHz， d6-DMS0): 10.87 (s, 1H), 8.84 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.86 (m, 3H), 7.71 (d, 1H). MS (El) for C22 H12 Br Cl N4 03: 497 (MH+) 〇 -284 - 200930375 (化合物160) Ν-Γ4-(8-溴-4-氪-3.4-二 t.m笨並呋喃 r3.2-dl嘧啶-2-基）-3-氮 笑某1-4-(二甲胺’基）丁醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成n_[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]_4·(二曱胺基）丁 酿胺，其中4-二曱基胺butyric acid取代為3-二曱基胺丙酸。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.40 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.79 (m, 2H). MS (El) o for C22 H20 Br Cl N4 03: 505 (MH+) ° (化合物162) Ν-Γ448-溴-4-氣-3,4-二氫丨11苯並呋喃[3.2-d~l嘧啶-2-基)-3-氣 芏某1-3-ΠΗ-咄唑-4-基）丙醯胺
以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯基]咪唑-4-基) 丙醯胺，其中3-(味唑-4-基)丙酸取代為3-二曱基胺丙酸。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.34 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.77 (m, 2H)，2.61 (m，2H). MS (El) for C22 H15 Br Cl N5 03: 514 (MH+)。 (化合物181) Ν-Γ4-(8-溴-4-氣-3,4-二氫丨11苯並咭嚙『V2_dl嘧啶-2-基）-3-氯 茉基1-3-呱咭-1-基丙醯胺 -285 - 200930375 以相似於實施例U+偶合的方法合成Ν-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2·基）-3-氯苯基]-3-呱啶-1-基丙 醯胺，其中1 -呱啶丙酸取代為3-二甲基胺丙酸。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO): 10.56 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.40 (m, 2H). MS (El) for C24 H22 Br Cl N4 03: 531 (MH+) 0
(化合物182) N-「4-(8-溴-4-氣-3,4-二氫fim拍咹喃『3.24·!嘧啶_2_某）_3-氩 策基1-2-(111-喷1>坐-4-基）乙酿脖_ 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3，氣苯基]-2-(1Η-咪唑-4-基) 乙醯胺’其中4-咪唑乙酸取代為3-二曱基胺丙酸。1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 6.97 (Sj 1H), 3.64 (s, 2H). MS (El) for C21 H13 Br Cl N5 03: 500 (MH+)。 (化合物248) N-「4-(8-溴-4-氡-3,4-二氫「11苯並咭喃丨3.2-dl嘧啶-2-某）-3-氣 笨基1-3-嗎琳-4-基丙酿胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）_3_氯苯基]-3-嗎啉-4-基丙 -286 - 200930375 醯胺，其中3-嗎啉-4-基·丙酸取代為3-二曱基胺丙酸1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)： 10.43 (s, 1H), 8.27 (S} ih), 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 3.58 (t, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.41 (t，4H). MS (El) for C23 H20 Br C1N4 〇4: 533 (MH+)。 (化合物249) N-『4-(8-溴-4-氧-3.4-二氫「1_1笨_羞咕喃「3 2_d·]嘧啶_2_基）_3_氯 笨基1笨甲醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4- (8 -溴-4-氧-3,4 -二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3_氣苯基]苯曱醯胺，其中苯 並yl氯取代為3-二曱基胺丙酸氯。lHNMR(400MHz,d6-DMSO): 13.39 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.88 (m, 3H), 7.63 (m, 4H). MS (El) for C23 HI 3 Br Cl N3 03: 496 (MH+)。 (化合物250) N-「4-(8·、;臭-4-氧-3,4-二氫『11 策並g夫.喊丨咬-2-基）-3-氯 笨基1環己烷羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4·二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)·3-氯苯基]環己烷羧醯胺，其 中環己烷羰基氣取代為3-二曱基胺丙酸氣。1Η NMR (400 MHz, d6-DMS0): 13.34 (s, br, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (m，2H)，7.60 (s，2H)，2.37 (m, 1H)，1.80 (m，4H)，1.32 (m, 6H)_ -287 - 200930375 MS (EI) for C23 H19 Br Cl N3 03: 502 (MH+)。 (化合物251) Ν-Γ4-Γ8-溴-4-氣-3,4-二鱼.「11 笑;ϋ 咹喃「3,2-dl嘧啶-2-基）-3_氪 苯篡1環戍烷羧醢胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]環戊烷羧醯胺，其 中環戊烷羰基氣取代為3-二甲基胺丙酸氣。1H NMR (400 MH_z， d6-DMS0): 13.33 (s, br, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 2.81 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.57 (m, 2H). MS (EI) for C22 H17 Br Cl N3 03: 488 (MH+)。 (化合物279) N-「4-(8-溴-4-氧-3,4-二 j.rn裳# 咹喃「3,2-cTI嘧啶-2-基V3-氮 茉基1-4-氯茉甲醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-4-氯苯甲醯胺， 其中4-氣苯並yl氯取代為3-二甲基胺丙酸氯。1HNMR (400 MHz， d6-DMSO): 10.67 (s, 1H), 8.21 (s, m), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.84 (m, 3H), 7.67 (m, 3H). MS (EI) f〇r C23 HI2 Br C12 N3 03: 530 (MH+)。 -288 - 200930375 (化合物280) 並呋喃 n.2_dl嘧咭 _2_基）_3_氮 茉某1-3-氣茉甲醯胺 以相似於實施例U+偶合的方法合成1^_[4'8_溴_4_氧_3,4_二 氫[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶·2_基)_3_氯苯基]_3_氣苯曱醯胺， 其中3-氯苯並ly氯取代為3-二曱基胺丙酸氯qhnMRGOOMHz， d6-DMS0): 10.70 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d，1H)，7.84 (m，3H)，7.70,（m，2H)，7.61 (m，1H). MS (El) for C23 Ο H12 Br C12 N3 03: 530 (MH+)。 (化合物281) N-「4_(8-';臭_4-氣-3,4-二氪【11茉並咕喃「3,2-dl嘴咬-2-基）-3-氯 茉基1-3-(甲基氣基）茉甲醯脸
以相似於實施例11+偶合的方法合成Ν-[4·(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯笨基]-3-(曱基氧基）苯 曱醯胺’其中3-曱氧苯並yl氣取代為3-二甲基胺丙酸氣。1HNMR 0 (400 MHz, d6-DMSO): 13.39 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.21 (d, 1H)，3.86 (s，3H). MS (El) for C24 H15 Br Cl N3 04: 526 (MH+)。 (化合物285) Ν-Γ4-Γ8-溴-4-氣-3,4-二氣丨11裟並咹喃f3,2-dl嘧咭-2-基）-3-氣 茉某1-4-(曱基氣基）笨甲醯胺 -289 - 200930375 以相似於實施例丨1+偶合的方法合成Ν-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]’啶-2-基)_3_氯笨基;ι_4_(甲基氧基）笨 甲醯胺，其中4-甲氧苹並ly氣取代為3-二甲基胺丙酸氯。ihNMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.36 (s, br, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.87 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 3.87 (s, 3H). MS (El) for C24 H15 Br Cl N3 04: 526 (MH+)。 (化合物319)
Ν-Γ4彳8-溴-4-氣-3,4-二苯並咕喃「3.2-dl嘧啶-2-某）-3-氦 芏某1-2-(甲基氣基）乙醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-2-(甲基氧基）乙 醯胺，其中曱氧乙醯e氯取代為3-二甲基胺丙酸氯。1HNMR(400 MHz, d6-DMS0): 10.21 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (m, 2H)，7.75 (dd，1H)，7.63 (d，1H)，4.07 (s，2H)，3.40 (s，3H). MS (El) for C19 H13 Br Cl N3 04: 464 (MH+)。 (化合物320) 甲某 「4-(8-溴-4-氲-3.4-二氫「11茉並咬」南_0,2-引嘧啶-2-某）-3-氣茉基1胺酯 以相似於實施例11+偶合的方法合成甲基[4-(8_溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2·基)-3-氯苯基]胺酯，其中 曱基氯曱酸酯取代為3-二甲基胺丙酸氯。1H NMR (400 MHz， • 290 - 200930375 d6-DMSO): 13.30 (s，br，1H)，10.16 (s，1H)，8.24 (s，1H)，7.86 (m，2H)， 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H). MS (El) for Cl8
Hll Br Cl N3 CM: 450 (MH+)。 (化合物321) Ν-Γ4-(8-溴-4-签二氫丨11笨並呋喃丨3,2-dl嘧咭-2-某）-3-氯 茉基1呋喃-2-羧蓋1· 以相似於實施例偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶-2-基)-3-氣苯基]呋喃_2-羧醯胺， 其中3-氯苯並yl氯取代為3-二曱基胺丙酸氯。1HNMR(400MHz， d6-DMS0): 13.33 (s, br, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.77 (s, 1H). MS (El) for C21 HI 1 Br Cl N3 04: 486 (MH+)。 (化合物322)
]^-[~4-(8-漠-4-氣-3,4-二產.[11笼拍〇去喃「3,2-<^1癌咬-2-基）-3-氣 笨基1-2-^^-3-基乙酿脖 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴_4·氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2_基）-3-氯苯基]-2-吼啶-3-基乙 醯胺’其中2-(。比咬-3-基)乙酸取代為3_二甲基胺丙酸。1HNMR(400 MHz，d6-DMS0): 10.67 (s，1H)，8.54 (s, 1H)，8.48 (4 1H)，8.22 (d，1H)， 7·94 (s，1H)，7.80 (m，3H)，7.60 (m，2H)，7.39 (m，1H)，3.78 (s，2H). MS (El) for C23 H14 Br Cl N4 03: 511 (MH+)。 -291 - 200930375 (化合物323) N-「4-(8-溴-4_氧-3,4:二f ni芏拍呋喃丨3,2二以嘧啶-2-基）-3-氣 茉某1吡唑-2-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2_基)-3-氣苯基]吡唑-2-羧醯胺， 其中吡唑-2-羧酸取代為3-二曱基胺丙酸。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO): 13.40 (s, br, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26 (dd, 2H), 8.04 (dd, 1H), 77.86 (m, 2H), 7.71 (d, 1H). MS (El) for C21 Hll Br Cl N5 03: 498 (MH+)。 (化合物324) Ν-Γ4-(8-溴-4-氣-3,4-二 ϋ.ΓΙΙ芏並咹喃 Γ3上dl嘴咬-2-基)-3二l 茉基1異噁唑-5-羧醯胺
以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-漠·4·氧_3,4-二 氫[1 ]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氯苯基]異°惡°坐-5-叛醢 胺，其中異噁唑-5-羧酸取代為3-二曱基胺丙酸°1HNMR(400MHz， d6-DMS0): 11.16 (s，1H)，8.89 (s，1H)，8.22 (s，1H)，8.09 (s，1H)，7.84 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.35 (s, 1H). MS (El) for C20 H10 Br Cl N4 04: 487 (MH+) ° (化合物334) 甲基 6-((Γ4-(8-溴-4-氣-3.4•二氫「11笨 it呋喃「3,2-dl嘧啶_2- -292 - 200930375 基)-3-氣苯基1胺丨幾藉酸鹽 以相似於實施例11+偶合的方法合成甲基6-({[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2·基)-3-氯苯基]胺}羰）吡 啶-3-羧酸鹽’其中5-(甲氧羰基)吡啶甲酸取代為3-二曱基胺丙 酸。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 11.21 (s，1H)，9.22 (s，1H)，8.58 (dd, 1H), 8.33(d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 3.97 (s, 3H). MS (El) for C24 H14 Br Cl N4 05: 555 (MH+) ° o (化合物335) N-「4_(8-溴-4-氣-3.4-二 &.Π1 笨並呋喃『3,2-dl遣啶-2-基)-3-氣 装基1-2-(甲某氪某）吡啶-4-羧醯疫 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯基]-2-(曱基氧基）《比 咬-4-叛醯胺，其中2-曱氧異終驗酸取代為3-二曱基胺丙酸。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)： 13.39 (s, br, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.95 (s, 3H). MS (El) for C23 H14 Br Cl N4 04: 527 (MH+) 〇 (化合物336) 5-、;臭-Ν·Γ4·(8-淳-4-氳-3.4-二氳「Π 苯並 °夫 p南「3,2-dl 略咬-2-基)-3-氣笨吡啶-2-羧醢.验· -293 - 200930375 以相似於實施例11+偶合的方法合成5-溴-N-[4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯基]吡啶_2-羧 醯胺，其中5-溴釓啶曱酸取代為3-二甲基胺丙酸。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.36 (s, br, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.27 (dd, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.70 (d，1H). MS (El) for C22 HI 1 Br2 Cl N4 03: 576 (MH+)。 (化合物339) N-「4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫『11苯雅咭喃H，2-dl嘧哝-2-基V3-氯 茉某1-5-氣吡啶-2-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成Ν-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氯苯基]-5-氯吼啶-2-羧 醯胺，其中5-氣吡啶曱酸取代為3-二曱基胺丙酸。1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 13.37 (s, br, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.70 (d, 1H). MS (El) for C22 Hll Br C12 N4 03: 531 (MH+)。 (化合物373) N-f4-(g_-;|_-4-氧-3d-·士―氫並呋喃「3,2_d·}嘧啶_2_基）_3·氯 茉基1-1,3-噁唑-2-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8j^〜4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2-基)_3-氯苯基]-i，3-噁唑-2-羧醯 胺’其中異噁唑-2-羧酸取代為3_二甲基胺丙酸。1HNMR(400MHz， -294 · 200930375 d6-DMSO): 13.37 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.46 (s, lH), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (s, 1H). MS (El) for C20 H10 Br Cl N4 04: 487 (MH+)。 (化合物389) Ν-Γ4-(8-溴-4-氯-3,4-二氫『Π苯並呋查啶_2_某）_3_氣 茉基1-1-甲某-1H-咪唑-4-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成Ν·[4-(8-溴_4-氧-3,4-二 氫[1]苯並β夫喃[3,2-d]嘴咬-2-基)-3-乳苯基]甲基米β坐 -4-叛醯胺，其中1-曱基-1Η-0米11 坐-4-叛酸取代為3-二曱基胺丙酸。 1HNMR(400 MHz, d6-DMSO): 10.35 (s, 1H), 8.25 (dd, 2H), 7.97 (dd, 1H)，7.88 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (d，1H)，3.77 (s，3H). MS (El) f〇r C21 H13 Br Cl N5 03: 500 (MH+)。 (化合物390) Ν-Γ4-(8-溴-4-氣-3,4-二 j.m茉並呋喃鳴咬·2·某）·3_^Α· 茉某1-1-甲基-1Η-咪唑-2-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴_4_氧-3,4-二 氫[1]苯並吱喃[3,2-dp密咬-2-基)-3-氯笨基]-1-曱基_出-咪 -2-羧醯胺，其中1-曱基_1H-咪唑-2-羧酸取代為3-二曱基胺丙酸。 1HNMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.33 (s，br，1H)，10.83 (s, 1H)，8.23 (dd, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (s, 1H)，4.02 (s, 3H). MS (El) for C21 H13 Br Cl N5 〇3: 500 (MH+)。 -295 - 200930375 (化合物391) Ν-Γ4-Γ8-溴-4-堂.-’3.4-二氫「11茉並呋喃_[3,2-(11嘧啶-2-某>)-3-氯 茉某1-1-甲篡-1H-吡唑-3-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成Ν·[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]小曱基_1H-"比唑 -3-羧醯胺，其中1-甲基-1Η-吡嗪-3-羧酸取代為3_二甲基胺丙酸。 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.31 (s, br, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.00 (s, 3H). MS (El) for C21 H13 Br Cl N5 03: 500 (MH+)。 (化合物135) N-「4-(8-溴-4-氣-3,4-二氫『11笨並呋喃丨3j_dl嘧啶-2-某V3-氣 茉基1-N3, N3-二甲基-beta-丙氨醯胺 108 mg, 0.7 mmol之3-二曱基胺丙酸溶於5 mL之二氯曱烷，加入 245 L，2.8 mmol之草醯氯’並滴入2滴二曱基曱醯胺達到催化反 應。於室溫中混合1小時。溶液真空濃縮成固態3-二曱基胺丙酸 氣，不需另外純化。200 mg，0.47 mmol之2-(4-胺基-2-氣苯基)-8-溴 [1]苯並吱喃[3,2-处密咬-4(311)-酮溶於31111^之吼咬加入0.7111111〇1 之3-二曱基胺丙酸氯溶於2 mL之二氯曱院中。於室溫中混合15分 鐘。低壓濃縮並溶於3 mL的二曱基曱酿胺以製備性hplc純化 (反相，乙腈/水於〇.1%曱酸），得到23 11^(1〇%)之]^-[4-(8-溴-4_ 氧·3,4·二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2·基)冬氯苯基]·Ν3, • 296 · 200930375 二甲基-beta-丙氨醯胺。iHNMR(400 MHz，d6-DMSO): 10.48 (s， 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.53 (m, 2H)；2.22 (s, 6H). MS (El) for C21 H18 Br Cl N4 03: 491 (MH+) 〇 (化合物218) 8-演-2」..[〇8,4^^4-(三氟甲某）茉1甲某卜9%二翁^^ 〇
環『2.2.1].庚-2-基1甲基丨「11茉並呋喃[~3,2_41嘧啶_4(3]^^ 以相似於實施例ii+偶合的方法合成8臭 -2-{[(lS，4S)-5-{[4-(三氟甲基）苯]曱基卜25_二氮雜雙環環 [2.2.1]庚-2-基]曱基}[ι]苯並呋喃[3 2_d]嘧啶_4(3H)酮其中 3·二甲基胺丙酸取代為2-氯-6-甲基異菸鹼酸。以製備性hplc純 化(反相’乙腈/水於=0.1%曱..酸）’.在真空冷;東乾燥後，以得到兮產 物((27.9 mg)。NMR (400 MHz，d6-DMS0): 13.36 (s，1H)，10 88 (s 1H)，8.25 (d，1H)，8.09 (s，1H)，7.83-7.90 (m，3H)，7.78 (s，1H)，7 73 ( 1H)，7.71 (s，1H)，2.58 (s，3H). MS (El) for C23H13BrClN4〇3· 544 (ΜΗ4) ° (化合物275) >1-『4-(8-';鳥-4_氣-3,4-二氬『11羞並。夫喃『3,2-(11癌咬-2··^^^ 笨某卜3-葡.吡啶-4_羧醯農 以相似於實施例11+偶合的方法合成>^[4_(8_溴_4-氧·3 4 一 氫[1]苯並呋喃[Hd]嘧啶-2、基）-3-氣笨基]_3_氯吡啶·4_羧 -297 - 200930375 醯胺，其中3-二甲基胺丙酸取代為3-氣異菸鹼酸。以製備性ΗΡΐχ： 純化(反相，乙腈/水於0.1%甲酸），在真空冷凍乾燥後，以得到該 產物((17.2mg)»NkR(400MHz，d6-DMSO): 13.39 (s，1H)，U.l3 (s， 1H)，8.84 (s，1H)，8.72 (d，1H)，8·24 (s，1H)，8.04 (s，1H)，7.82-7.90 (m， 2H), 7.75 (d, 1H), 7.72 (s, 2H). MS (El) for C22HuBrCl2lSf4〇3: 53〇 (ΜΗΓ) 〇
(化合物276) Ν-Γ4彳8-溴-4-氳-3,4-二 茉並呋喃 Γ3.2-(11 嘧啶-2-某 芏某1-2-氯吡啶-4-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧_3,4_二 氫[1]苯並咬11南[3,2-d]n密咬-2-基）-3 -氣苯基]-2-氣°比唆_<^_緩 醯胺，其中3-二曱基胺丙酸取代為2-氯異菸鹼酸。以製備性jjplc 純化(反相，乙腈/水於0.1%曱酸）’在真空冷凍乾燥後’以得到該 產物((11.311^)。^0^(400匪4(16-〇]奶〇): 13.39 (s，1H)，10.93 (s 1H)，8.67 (d，1H)，8.25 (s，1H)，8.11 (s，1H)，8.06 (s，1H)，7.83-7.93 (m， 4H)，7.73 (d，1H). MS (El) for CuHnBrChKA: 530 (MH+)。 (化合物291) N-「4-(8-溴-4-氳-3,4-二氫「11笨並呋喃「3,2-dl嘧啶-2-笔上 笼某1-6-甲基吡啶-3-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-漠-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並°夫喃[3,2-d] °密咬-2-基）-3-氯苯基]-6-曱基η比咬 -298 - 200930375 羧醯胺’笋中3-二甲基胺丙酸取代為6-甲菸鹼酸。以製僑性hplc 純化(反相，乙腈/水於0.1%甲酸），在真空冷凍乾燥後，以得到該 產物((37.0 mg)°NkR (400 MHz，d6-DMSO): 13.39 (s, 1H), 10.72 (s 1H)，9.04 (d，1H)，8.25-8.27 (m，1H)，8.24 (d，1H)，8.13 (d，ih) 7.84-7.91 (m，3H)，7,71 (d，1H)，7.47 (d，1H)，2.58 (s，3H). MS (El) for C23H14BraN4〇3: 509 (MH+)。 (化合物292) N-『4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫『11装並南丨3,2-dl哨唆-2-美 茉基1吡啶-3-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並°夫°南[3,2-d]癌咬-2-基)-3-氯苯基]π比咬_3_緩酿胺， 其中3-二曱基胺丙酸取代為於驗酸。以製備性HPLC純化(反相，乙 腈冰於0.1%甲酸），在真空冷床乾燥後’以得到該產物((7 5mg)。 NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10.83 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.80-8.82 (m，1H)，8.33-8.37 (m，1H)，8.22 (d，1H)，8.12 (d，1H)，7.95 (s，1H) 7.80-7.88 (m，3H)，7.69 (d，1H)，7.60-7.64 (m，1H). MS (El) f〇r C22H12BrClN403: 495 (MIT) 〇 (化合物293) Ν-Γ4-(8-漠-4-氧-3,4-二氫 Π1 策並 0夫 g南 芏某1吡啶-2-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4_(8-溴_4_氧_3,4_二氯 -299 - 200930375 [1]苯並呋，[3,2-d]嘧啶_2·基)_3_氣苯基;j吡啶-2-曱醯胺Ν-[4-(8·溴 -4-氧-3,4-二氫[1]笨並咬π南[3,2-d]0^咬-2-基)-3-氯苯基]η比唆 -2-羧醯胺，其中t二曱基胺丙酸取代為吡啶甲酸。以製備性HPLC 純化(反相，乙腈/水於0.1%曱酸），在真空冷床乾燥後，以得到該 產物(33.8 mg)。NMR(400 MHz, ci6-DMSO): 13.36 (s，1H)，ll.io (s， 1H), 8.79 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16-8.26 (m, 2H), 8.03-8.15 (m, 2H), 7.81-7.90 (m, 2H), 7.66-7.76 (m, 2H). MS (El) for C22Hi2BrClN4〇3： 495 (MH4)。 (化合物294) N-『4-(8-漠-4-氧-3,4-二氫 Π1 裳祐.n夫喊「3,2-dl°^ 咬-2-基 V3-翁 笨基1-2,6-二氣吡啶-4-敎醯脸
以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3·氯苯基]-2,6-二氯吡啶-4-羧酿胺，其中3-二曱基胺丙酸取代為2,6_二氯異菸鹼酸。以製備性 HPLC純化(反相，乙腈/水於〇.1%甲酸），在真空冷凍乾燥後，以 得到該產物(10.4 mg)。NMR (400 MHz，d6-DMS0): 10.50 (s, 1H)， 8.12-8.25 (m, 2H), 7.80-7.91 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.38 (t，1H)，7.14-7.18 (m，1H). MS (El) for C22H10BrCl3N4〇3: 564 (MH+) ° (化合物312) N.-J4-(8-溴-4-氧-3,4-二氣⑴装#咭喃『3,2-dl嘧啶-2-某)-3-氣 -300 - 200930375 .笨基1-5-甲某吡崦-2-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成Ν-[4_(8·溴-4-氧-3,4-二 氫[1 ]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氯苯基]_5_甲基吡唑_2_ 羧醯胺，其中3-二曱基胺丙酸取代為5-曱吡唑_2_羧酸。以製備性 HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%甲酸），在真空冷凍乾燥後，以 得到該產物(17.0 mg)。NMR (400 MHz，d6-DMSO): ll.ll (s，1H)， 9.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17-8.28 (m, 2H), 8.01-8.06 (m, 1H), 7.80-7.89 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 2.66 (s, 3H). MS (El) for O C22H13BrClN503: 510 (MH+)。 (化合物313) N-『4-(8-漠-4-氣-3,4-二氫『11苯並咬°南『3,2-dl嘴哈-2-基）-3-氣 袈基1四氫呋喃-3-羧醯胺
以相似於實施例11+偶合的方法合成Ν-[4-(8·溴-4-氧-3,4-二 氫[1]笨並呋喃[3,2-d]嘧啶-2·基)-3-氣苯基]四氫呋喃_3_羧醯 胺，其中3-二甲基胺丙酸取代為四氫-3-糠酸。以製備性jjplc純化 (反相，乙腈/水於0.1%甲酸），在真空冷凍乾燥後，以得到該產物 (35.0 mg)。NMR (400 MHz，d6-DMS0): 13.30 (s，1H)，1〇 45 (s 1 8.24 (d，1H)，7·98 (d, 1H)，7.82-7.89 (m，2H), 7.57-7.66 (m，2H) 3’ Ή)’ 1H)，3.69-3.83 (m，3H)，3.14-3.24 (m，1H)，2.05-2.16
2H). MS (El) for C2iHi5BrClN304: 488 (MH+)。 -301 - 200930375 (化合物328) 1^-[4-(8-演-4-氧-3,4-二邀.丨11策並吱喃[3,2-(11哺〇^-9_|)_3-顧. 笨基1嘧啶-5-敎醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-漠-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並°夫味[3,2-d]嘴咬-2-基)-3-氯苯基]嘴咬_5_敌醯胺， 其中3-二曱基胺丙酸取代為5-嘧啶羧酸。以製備性HPLC純化(反 相，乙腈/水於0.1%甲酸），在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(9 9 mg)。N NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.41 (s，1H)，10.96 (s，1H)， Ο 9.41 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83-7.91 (m, 3H), 7.73 (d，1H). MS (El) for C21HuBrClN503: 496 (MH+)。 (化合物341) _ 溴-4-氧-3,4-二氫m茉技呋喃丨3,2-dl嘧突_2-某V3-氟 笨基1呋喃-3-羧醯胺
以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2_基)-3-氯苯基]呋喃_3_羧醯胺， 其中3-二曱基胺丙酸取代為3_糠酸。以製備性HpLc純化(反相， 乙腈/水於0.1%甲酸）’在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(1〇.〇 mg)。NMR (400 MHz，d6-DMSO): 10.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19-8.23 (m，1H)，8.06 (d，1H)，7.78-7.88 (m，4H)，7.76 (d，1H)，7.04 (s，1H). MS (El) for CaHuBrClNA: 484 (MH+)。 • 302 · 200930375 (化合物343) Ν-Γ4-(8-溴-4-氣-3,4-二 fjll 装並呋喃 r3,2-dl 嘧噔 苯基1-6-〔甲基氣'基）吡啶-3-羧醯胺
以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氳[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]-6-(甲基氧基）吡 啶-3-羧醯胺，其中3-二甲基胺丙酸取代為6-曱氧菸鹼酸。以製備 性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%曱酸），在真空冷凍乾燥後， 以得到該產物(36.8 mg)。NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10-61 (s, 1H), 8.82 (d，1H)，8_28(d，1H)，8.20 (d，1H)，8.10 (s，1H)，7.78-7.85 (m，3H)， 7.65-7.70 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.95 (s, 3H). MS (El) f〇r C23H14BrClN404: 525 (MH+)。 (化合物396)
Nr|~4-(8_漠-4-氣-3,4_二氫 Γ11 策#·g夫喃 |~3,2-dl喂咬 I基1-6-ΠΗ·吡唑-1-基）吡啶-3-跆醢脖 以相似於實施例11+偶合的方法合成Ν-[4-(8-溴-4-氧·3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯基]-6-(1Η-咕唑小基) 11比啶-3-羧醯胺，其中3-二甲基胺丙酸取代為6-(1Η-吡嗪基）菸 鹼酸。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%曱酸）’在真空 冷康乾燥後’以得到該產物(6.〇1^)。>^11(400 1^11'12，（16_〇^180): 10.82 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.74(d, 1H), 8.54-8.58 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.08-8.15 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.81-7.89 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 6.65-6.68 (m, 1H). MS (El) for c25H14BrClN603: 561 (MH+)。 • 303 · 200930375 (化合物397) Ν_「4·(8-演-4-氧氫 Π1笨並 g夫喃「3,2-dl 唆唆 基)_3_ 氣 装某1喹喔啉-2-羧醯胺 Ο 以相似於實施例11+偶合的方法合成Ν-[4_(8-填·4_氧-3,4-二 氫[1]苯並吱鳴[3,2-d]嘧咬-2-基）-3-氣苯基]嗜喔琳2-缓醯 胺’其中3-二甲基胺丙酸取代為2-喧喔嚇缓酸。以製備性hplc純 化(反相，乙腈/水於0.1%曱酸），在真空冷凍乾燥後，以得到該產 物(17.0mg)«NMR(400MHz，d6-DMSO): 11.28 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.31-8.37 (m, 2H), 8.23-8.29 (m, 2H), 8.03-8.14 (m, 3H), 7.82-7.91 (m 3H)，7.73-7.77 (m，1H). MS (El) for C25Hi3BrClN5〇3: 546 (MH"*")。 (化合物405) N-『4-(8-浪-4-氧-3,4-二氳『11笨並g夫喃[3,2-dl复咬_2·莘）q & 茉基1-1,8-萘啶-2-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-^_4-氧3 4 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯基]-1 8_笑&、’ 一 不足-2-綾醯 胺，其中3-二甲基胺丙酸取代為1，8-萘啶-2-羧醆。以製備性扭1 純化(反相，乙腈/水於0.1%甲酸），在真空冷凍乾燥德，、/ ”使，以得到該 產物(9.7 mg)。NMR (400 MHz，d6-DMS0): 11.25 k m、 V、m)，9.27-9 3〇 (m，1H)，8.79 (d, 1H)，8.63-8.69 (m，1H)，8.39 (d，2H、s )，.33 (s，1H) 8.24 (d, 3H), 8.05-8.12 (m, 1H), 7.77-7.87 (m, 3H) 7 7n ，.1H), 6.65 (s，1H). MS (El) for C25H13BrClN503: 546 (MHl。 -304 - 200930375 (化合物406) Ν-Γ448-溴-4-氣-3,4-二氫Γ11装並呋喃丨3,2-dl嘧啶-2-基）-3-氣 笨基1-1,2,3-噻二:唑-4-羧醯胺
以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氯苯基]-1，2,3-噻二唑-4-羧醯胺，其中3-二曱基胺丙酸取代為1，2,3-噻二唑-4-羧酸。以製備 性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%曱酸），在真空冷凍乾燥後， 以得到該產物(9.7 mg)。NMR (400 MHz, d6-DMSO): 11.29 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 7.89-7.94 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 6.57 (s, 1H). MS (El) for C19H9BrClN503S: 546 (MlT)。 (化合物362) Ν-Γ4-(8-溴-4-氣-3,4_二氫Π1苯並呋喃『3,2-dl嘧啶-2-基）-3-氯 苯基1-5-甲基異噁唑-3-羧醢胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8->臭-4-氧-3,4-二 氳[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氣苯基]-5-曱基異噁唑 -3-羧醯胺，其中3-二曱基胺丙酸取代為5-曱異噁唑-3-羧酸。以製 備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%曱酸），在真空冷凍乾燥後， 以得到該產物。NMR (400 MHz, d6-DMS0): 11.07 (s，1H)，8.25 (s， 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.53 (s, 3H). MS (El) for C21H12BrClN404: 500 (MH+)。 -305 - 200930375 (化合物363) N-|~4-(8-’;臭-4-氧-3,4-二氫「1~| 革访 〇夬喊[~3,2-dl嘴咬-2：：^)_3-舉| 苯基1異噁唑-3-鍰醯胺
以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧_3,4_二 氮[1]本並π夫喃[3,2-d]唆咬-2-基）-3-氯本基]異°惡β坐-3-幾_ 胺，其中3-二曱基胺丙酸取代為異噁唑-3-羧酸。以製備性hplc 純化(反相’乙腈/水於0.1%曱酸），在真空冷康乾燥後，以得到該 產物。NMR (400 MHz，d6_DMSO): 11.16 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.25 (s，1H)，8.12 (s，1H)，7.87 (m，3H)，7.71 (d，1H)，7.09 (d，1H). MS (El) for C20H10BrClN4O4: 486 (MH+) 〇 (化合物374) N-K-(8-溴-4_氧-3,4-二 j.m苴祐咗咗 r3.2-dl嘧吩-2-某、事 苯基1-1,3-噁唑-5-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4·氧-3,4-二 氫[1]苯並吱喃[3,2-d]°密咬-2-基)-3-氯苯基]-1，3-。惡n坐_5_缓酿 胺，其中3-二甲基胺丙酸取代為噁唑-5-羧酸。以製備性HPLC純化 (反相，乙腈/水於0.1%甲酸），在真空冷凍乾燥後，以得到該產物。 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.38 (br s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)，8.25 (d，1H)，8.08 (m，2H)，7·90 (m，3H)，7.72 (d，1H). MS (El) for C20H10BrClN4O4: 486 (MH+)。 • 306 - 200930375 (化合物395) N-[4-(8-產_-4二氧_3,4-二 j.m茉並呋喃「3,2-dl嘧啶-2-基V3-氦 笨基MH-吡咯『2,3-bl吡啶-5-羧醯胺 以相似於實施例11+偶合的方法合成N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氯苯基]-1H-吡咯[2,3-b] 吡啶-5-羧醯胺，其中3-二甲基胺丙酸取代為1H-吡咯[2,3-b]吡啶 -6-叛酸。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%曱g幻，在真 空冷凍乾燥後’以得到該產物。C24H13BrClN503: 534 (MH+)。 (化合物62) N-|~4-(8-演-4-氧-3,4_二氫『11苯並呋喃Γ3.2-Η1嘧啶甲 笨基1-N2, N2-二甲某甘啟醯胗 以相似於實施例11+偶合的方法合成义…^溴_4氧-3,4•二 氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)_3-曱苯基；μΝ2, N2二曱基甘 氨醯胺，其中3-二甲基胺丙酸取代為N，N，-二曱基甘油。2_(4_胺基 ^ ·2_氯苯基>8_漠[1]苯並吱喊[3,2,咬_4(叫_取代為2-(4-胺基么 甲笨基)-8-漠[1]苯並咬喃[3,2-d]嘴咬_4__酮。製備性肌c純化 (反相’乙腈/水於(U%曱酸)，在真空冷械燥後，以得_產物。 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (s, ιΗ), 8.19 (s 1H) 7 81 2H), 7.65 (br s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.09 (br s, 1H) 2 ^ MS (El) for C21H19BrN403: 457 (MH+)。 ’ . （ r s，11H). -307 . 200930375 (化合物393) 篡V3-氱芏某l-lH-°弓L^IA醯胺
以相似於實施例1丨+偶合的方法合成3-胺_Ν-[4-(8-溴4氧 -3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2_基>3_氣苯基引= -5_羧酿胺，其中3-二甲基胺丙酸取代為2_氟_5_曱醯笨並猜。將 N-(3_(8·溴斗氧_3,4_二氫苯並呋味[3,2-d]嘧啶·2_基)_4_氯苯基氣 -4-氟苯醯胺溶於2mL之DMSO及1 mL之水合肼。在密封管内加 熱至110 °C 16小時。真空冷卻濃縮，溶於曱烧。LC/MS確認合成 產物，以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%曱酸)得到該產 物。1H-NMR (400MHz，d6-DMSO): 11,78 (br s，1H), 10.54 (s，1H) 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)} 8.14 (s, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 7.31 (d, 1H)，5.64 (s, 2H). MS (El) for C24H14BrClN603: 549 (MH+)。 實施例12
圖式6A
其中Rh係如說明書所定義，R36&R37於本實施例之化合物中作說 明。 -308 - 200930375 5-渗二氣盘醇氨)茉並咹喃-2-甲酼胺46 本化合物以相似於實施例1的方法合成，其中氯乙醯氯取代 為氯丙醇基氯。以快速管柱層析純化(5〇:45:5己炫/乙基醋酸鹽/甲 烧），得到本化合物之油狀產物(459 mg)。
!H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 10.26 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.06 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.92 (br s, 1H), 7.64 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9 Hz, 1 H), 3.92 (t, J= 6 Hz, 1H), 3.76 (t, J= 6 Hz, 1H), 2.98 (t, J= 6 Hz, 1H), 2.72 (t, J= 6 Hz, 1H); MS (ESI+) for C12H1()BrClN203: 346(MH+)。 (化合物105)
8-溴-2，(2-吡咯烷-1-基乙基Π11茉並咭喃[3,2-dl嘧啶_4(3HV 酮 以5-漠-3-(3-氯丙醇氨)苯並π夫喃-2-曱酿胺（46，106 mg，0.307 mmol)於10 mL無水乙醇中加入吡咯烷（80 L, 0.95 mmol)。反應 物以80 °C加熱17小時’低壓下濃縮至乾燥。以絕對乙醇(10 mL) 稀釋反應物；加入2 NNaOH (3 ml)且以40 °C加熱1小時。以快速 管柱層析(90:8.5:1.5二氣曱烧/曱烧/28% (w/w)烴敍)純化，得到固 體之該產物(89 mg)，79%產率(超過2步驟）。 JH NMR (400 MHz, CDC13) 12.11 (br s, 1H), 8.12 (d, J= 2.5 Hz, 1H)，7.62 (dd，2.5, J= 9 Hz，1H)，7.48 (d，J= 9 Hz，1H)，3.06 (m，4H) 2.82 (m, 4H), 1.96 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 159.1， 155.5, 154.2, 143.3, 139.4, 132.5, 124.7, 124.4, 117.1, 114.6, 53.6, 52.8, 31.7, 23.8; MS (ESI+) for C〗6H〗6BrN302: 364 (MHT)。 -309 - 200930375 (化合物164) 8-溴-2-丨丨(31〇-3_-煙°边°各烧-1-基1甲基丨「1~|苯並咕喊丨3,2-dl。密 啶-4ΠΗ)-酮
本化合物以相似於實施例12的方法合成8-漠-2-{[(3R)-3-烴 π比咯院-1-基]甲基}[1]苯並吱°南[3,2-d]喷咬-4(3H)-酮其中氣 丙醇氯取代為氯乙醯氯且吡咯烷取代為R-(+)-3-吡咯烷〇1。以快 速管柱層析純化得到該化合物(53 mg, 46%)。b NMR (400 MHz， d6-DMSO + D20)： 8.22 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.76(m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.65 (m, 1H); MS (El) for C15H14BrN303: 421:423(溴同位素 MH+)。 (化合物176) H-2-[(2·苯-1H-咪唑-1-基）曱基ιπι笑祐咭喃r3<2_d~[嘧啶 -4(3HV 酮 本化合物以相似於實施例12的方法合成8-溴-2-[(2-苯-1H-咪唑-1-基）甲基][1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(311)_酮，其中氯丙 醇氯取代為氣乙醯氯且吼咯烷取代為2·苯基咪唑。以製備性 HPLC純化’接著濃縮後真空凍乾得到該化合物(21mg，8%)。ιΗ NMR (400 MHz, d6-DMS0): 8.02 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 5.29 (s, 2H); MS (El) for C20H13BrN4O2: 421:423(溴同位素 MH+)。 -310 - 200930375 (化合物378) U臭-2-(((lR，4R)-5-甲棊_U_二氢譬環璟『2 ? n瘀搶_?_早、 曱基）笼祓咹咗Γ3.2-<η嘧啶-4(3Η)$ 本化合物以相似於實施例12的方法合成8_溴_2_(((1r，4R)_5_ 曱基-2,5-二氮雜雙環環[2.2.1]庚烷_2_基）甲基）苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中氯丙醇氯取代為氯乙醯氣且吡咯烷取 代為（lR，4R)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環環[2.2.1]庚烷且三乙基胺
(lR，4R)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環環[2.2.1]庚烧依據 j 〇rg chem，1990, vol. 55, 1684-1687 所合成。在 5-溴-3-(2-((lR，4R)-5-甲基-2,5-二氮雜 雙環環[2.2.1]庚_2_基）乙醯胺基)苯並呋喃_2_曱醯胺（14〇 mg，〇.34 mmol)於乙醇(5 mL)中加入2N NaOH (5 mL)且混合物以5〇。。加熱4
小時。反應物在真空中濃縮且調整為pH 9且以氣仿(3 X 50 mL)萃 取。有機層以_水洗滌，以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。以製備性jjPLC 純化得到該化合物(38.4 mg，29%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSC〇: 8.18 (m，1H)，7.80 (m，2H)，3.72 (m，2H)，3·40 (m, 1H)，3.21 (m, 1H), 2-75 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.67 (m, 2H). MS (El) for Ci7H17BrN402: 388.9 (MH+)。 (化合物159) 氣-4-f(吸啶-3-基甲基）胺1笑}『il笈竑呋喃r3.2-dl 遗^-4(3HV酮 mn 本化合物以相似於實施例12的方法合成8-溴-2-{2-氯-4-[(呱 咬-3-基曱基）胺]苯}[丨]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(3印_酮，其中 乳兩醇亂取代為鼠乙酿氯且β比洛烧取代為N-Boc-^D秦。反應物以 -311 - 200930375 4N-HC1 於二噁烷去保護基。4 NMR (400 MHz，CD3OD): 8.25 (q， 1H), 7.80 (dd, H), 7.70 (dd, 1H), 3.91 (s, 2 H), 3.37 (br, 4 H), 3.25 (br, 4H); MS (El) for Ci5Hi5BrN4〇2： 363 (MH^) 0 (化合物183) g—-溴-2-ΙΪ3-烴氮雜環丁烷-1-基）甲某1Γ11絮:¾咗喃丨3,2-dl嘧 啶-4(3HV_
本化合，以相似於實施例12的方法合成8-溴-2-[(3-烴氮雜 環丁院-1-基）曱基][1]苯並咬喃[3,2_d]哺咬-4(3Η)-_，其中氣 丙醇氯取代為氣乙醯氯及吡咯烷取代為氮雜環丁烷_3_醇。反應物 以二氧化矽快速管柱層析純化得到該產物。NMR (400 ΜΗζ， CD30D): 8.2 (q, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 4.55 (q, 1H), 4.15 (m，2H)，4.03 (s，2H)，3.55 (m，2 H); MS (El) for C14H丨2BrN303: 350 (MH+)。 (化合物187) 乙酿略噪·；[•基）甲皋Π1苯並n夬喃丨32dl嘧啶 本化合物以相似於實施例12的方法合成2_[(4_乙醯呱嗪 基）甲基]_8_>臭[1]苯並呋喃[3,2_d]嘴咬_4(3印酮，其中氯丙醇 氯取代缝乙st氯且轉脉代為Ν_Β。^鱗。反應物以4N_HC1 於二魏以去保護基並以乙@_於Diea乙醯化^ lH (棚 MHz, CD30D)： 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 3.66 (m, 4H), -312 · 200930375 3.60 (m, 2H), 2.59(m, 4H), 2.10 (s, 3H); MS (El) for C17H17BrN403· 405 (MH+)。 · (化合物306) 8-溴遲•基]甲基un装並咭„^2 “嘧啶 -4f3HV 酮 本化合物以相似於實施例12的方法合成 8_漠·2·{[3'(烴曱基)0瓜咬-1-基]甲基}[1]苯並呋喃[3,2_d]痛啶 -4(3H)_酮其中氯丙醇氯取代為氯乙醯氯及吡咯烷取代為呱啶冰 基曱烷。以製備性HPLC (反相，乙腈/水於〇.〇1〇/0銨醋酸鹽)純化， 在真空中濃縮凍乾後得到固體之該化合物(48%產率）。lfI (400 MHz, CD30D): 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 3.77 (d, 2H)，3.49 (m，1H)，3.40 (m，1H)，3.14 (d，1H)，3.03 (d，lH)，2.41 (t，1H)， 2.20 (t, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 3H), 1.1 (m, 1H); MS (El) for C17H18BrN303: 392 (MH1)。 (化合物367) j^-2-[(4-甲孤唪基基）曱基並呋喃「32_引嘧哈 -4(3HV 酮 本化合物以相似於實施例12的方法合成本化合物，其中3_胺 基-5-溴苯並呋喃-2-甲醯胺取代為3-胺基-5-氟苯並呋喃-2-甲醯胺， 接著以相似於實施例1的方法合成，其中5-溴-2-烴基苯並腈取代為 5-氟-2-烴基苯並腈。在以快速管柱層析(91:8:1二氯甲烧/f炫/28% -313 - 200930375 (w/w)烴銨)純化後得到固體之該化合物(89 mg)，17%產率。 JH NMR (400 MHz, 1:1 CD3OD/CDCI3) 7.75 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.39 (dt, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (m, 4H), 2.39 (s, 4H)； MS (ESI+) for C16H17FN402: 317 (MH4)。 (化合物230) 8-礎_-2-[_(_4-甲呱嗪基-1-基）甲某〗pi茉並呋喃r3,2-dl嘧乏 -4(3H)，嗣 〇 本化合物以相似於實施例12的方法合成本化合物，其中3-(2- 氣丙醇氨)-5-溴苯並呋喃-2-甲醯胺取代為3_(2_氣乙醯胺基)·5_峨苯 並呋喃-2-甲醯胺（5)。在以快速管柱層析（91:8:1二氯甲烷/甲烷 /28%(w/w)烴敍)純化後得到固體之該化合物(2〇〇mg)，69〇/〇產率。 !H NMR (400 MHz, CD30D) 8.42 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H)? 7.57 (dd, 1H)，3.76 (s，2H)，3.51 (br，3H )，3.20 (m，5H)，2.92 (s，3H); MS (ESI+) for Ci6Hi6BrN3〇2: 425 (MH+)。 -314 - 200930375
圖式6B
8-漠-2-「2」{|~4-(4-曱。瓜。秦基4基）茉·|甲基 咭喃丨3,2-dl嘧咭-4Π1Τ>-酮 (化合物129)
中間產物5备3仰·(4十轉基4姻基邮醇氨]苯並 咬喃-2-曱酿胺（3)以實施例2的方法合成，其+ 8_演_2值甲夷)笨 並吱喃[3,2-d]錢-4⑽-_取代為5_溪_3-(3·氣丙醇氨)苯並咬二_2_
曱醯胺（46,以實施例12的方法製備）。化合物3並非完全純的， 直接以2 N NaOH於乙醇處理如實施例12所述。以快速管柱層析 純化(88:10.2 一氣甲烧/甲烧/28% (w/w)烴按），得到該化合物之油 狀物(34 mg)，44%產率。以製備性hplc (反相，0.1% TFA於乙腈 /0.05% TFA於水），真空濃縮並凍乾後得到白色粉末之該化合物(22 mg, 28%) ° lH NMR (400 MHz, CD3OD) 8.20 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz，1H)，7.69 (d，9 Hz，1H)，7.51 (d，8 Hz, 1H)，7.14 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.59 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.22 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.97 (s, .315 - 200930375 3H); MS (ESI+) for C24H26BrN5〇2: 497 (MH+)。 實施例13:
圖式7
Brxm°H lo- (化合物106) 8-漠-2-f(4-曱狐p秦基-l-基）截l|~ll策技g夫喃[~3,2_d~|嘴f -4〇m-m
3-胺基-5_溴苯並呋喃_2_曱醯胺（213 mg, 0.835 mmol)於苯（3 mL)之溶液及在室溫下加入^比咬（〇·2 mL)、甲基草醯氯（315 mg 2.59 mg)。加入相同量的ch2C12 (約3 mL)。反應物以50 °C於密封 式管中加熱3小時，經由cdite®低壓下過濾及濃縮至乾燥。以快 速管柱層析（90:9:1二氯甲烧/曱烧/28〇/〇 (w/w)烴銨)純化，得到中 間產物之化合物2a (曱基8_溴_4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -2-羧酸鹽）及互變異構體2b (甲基^溴-^氧义孓二氫苯並呋喃 [3,2d]密疋-2-缓酸鹽)之不可分混合物(I% mg，〇6〇 mm〇i; 72%產 -316 - 200930375 率）’其無法部分分析地定義[MS (ESI+) for C12H7BrN204: 324 (MH+)] 〇表化合物2a及2b之混合物於無水曱苯(10 mL)中加入N-甲基呱嗪（123 mg; 1.23 mmol)。反應物以110 °C加熱2小時，冷卻 並真空濃縮。以快速管柱層析(88:10:2二氯曱烧/甲炫/28% (w/w)烴 銨)純化，得到固體之該化合物(126 mg), 54%產率。 lU NMR (400 MHz, CDC13) 10.13 (br s, 1H), 7.95 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 2, J= 9 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) ^ 158.9, 153.2, 132.5, 127.2, 124.3, 123.2, 120.6, 117.6, 114.1, 111.1，55.5, 54.8, 46.8, 46.1，44.1; MS (ESI+) for C16H15BrN403: 392
(mhV 實施例14: 圖式8
5-溴-3-(2-溴丙醇氨)茉並呋喃-2-甲醯胺(2) 以實施例1的方法合成本化合物，其中氯乙醯氯取代為2-溴 丙醇氯。以快速管柱層析(91:8:1二氯甲烷/曱烷/28% (w/w)烴銨) -317 - 200930375 純化，得到油狀之該化合物(179 mg)。 !H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8.24 (br s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.94 (br s，1H)，7.65 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 9 Hz, 1H), 5.00 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H); MS (ESI+) for Ci2Hi〇Br2N203: 391 (MH+)。 (化合物117)
8-溴-2_Π-(4-甲呱嗪某-l-基）乙某im裳並呋喃「3.2-dl嘧啶 -4(3H)-酮 以實施例12的方法合成本化合物，其中吡咯烷取代為N-甲基 呱嗪及乙醇取代為N-曱吡咯烷酮（NMP)。反應之第二步驟係以80 °C加熱18小時。在快速管柱層析（95:4.5:0.5 to 90:9:1二氯曱烧/ 曱烷/28% (w/w)烴銨)純化後，得到固體之該化合物(41 mg)，51% (超過兩步驟）。 NMR (400 MHz, CDC13, spiked with CD3〇D) 8.24 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd5 J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.72 (q, J= 7 Hz, 1H), 3.59 (br s, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.59 (m, 4 H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13 spiked with CD30D) 159.8, 156.0, 153.4, 144.0, 133.0, 124.7, 124.4, 117.5, 114.7, 110.2, 62.9, 55.1，45.8, 22.3, 14.3, MS (ESI+) for C17H19BrN402: 392 (MH^。 實施例15: 圖式9 .318 - 200930375 % 2 TFA, CH2CI2 四-丁 2_(8·溴-4-氧-WciL去
胺）乙胺酷(2) (化合物309) 8务2-[(2_-j至乙1)胺mi苯技十南酮 以實施例15的方法合成本化合物’其中N_甲基狐嗓取代為乙 醇胺及乙醇取代為η-丙醇。以製備性HPLC純化(反相，〇.1% TFA 於乙腈/0.05% TFA於水），真空濃縮凍乾得到白色固體之該化合物(5 mg, 9%) ° FT-IR (solid): 3270, 3090, 2950, 1699, 1669, 1602, 1309, 1205, 1120,
1064 cm'1; NMR (400 MHz, CD30D) 8.01 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.15 (br t, 1H), 3.57 (dd, 2H), 2.85 (t, 2H); MS (ESI+) for Ci2H10BrN3〇3： 325 (MlT) ° 實施例16: (1S，4S)-四-丁 5-[(8_溴-4-氳-3,4·二氫茉並呋喃『3,2-dl嘧啶-2-某）甲 基l-2，g-二氮雜雙環環『2.2.11庚烷-2-羧酸鹽 • 319 - 200930375 以實施例1的方法合成8-溴-2-(氯曱基)苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(311)-酮（16111^,0.513 111111〇1)、（18,48)-四-丁2,5-二氮雜雙環環 [2.2.1]庚燒-2-缓酸鹽（132 mg, 0.666 mmol)及二異丙乙基胺（150 L，0·84 mmol)於絕對酒精(10 mL)以80 °C加熱24小時。冷卻至 室溫，反應物以乙酸乙酯稀釋並以碳酸氳鈉洗滌。水層以乙酸乙酯 及二氣曱烷進一步萃取。有機層以函水洗滌及硫酸鎮乾燥。在快速 管柱層析純化(91:8:1二氯甲烧/曱烧/28% (w/w)烴铵)後，得到油狀 之該化合物(162 mg)，58%產率。 ^ !H NMR (400 MHz, 1:1 CDC13/CD30D) 8.21 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 11 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 10 Hz, 1H), 3.59 (d, J= 11 Hz, 1H), 3.28 (t, J= 9 Hz, 1H), 3.06 (t, J= 9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J= 10, J= 34 Hz, 1H), 2.01 (d, J= 9 Hz, 1H), 1.85 (t, J= 11 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) for C21H23BrN404: 476 (MH+)。
(化合物137) U臭-：2-丨（lS，4S)-2·5-二氮雜雙環環『2.2.11庚-2-篡甲某1|~11苯 益呋喃「3,2-dl嘧咭-4ΠΗ)-酮 (1S，4S)-四-丁 5-((8-';臭-4-氧-3,4_二氫苯並吱喃[3,2-d]嘴咬·2_基) 曱基)-2,5-二氮雜雙環環[2.2.1]庚烷-2-羧酸鹽（157 mg，〇 33 mmol) 溶於(¾¾ (8 mL)並在室溫下以TFA (1.5 mL)及三乙基矽烷（1 mL)處理4小時。在低壓下濃縮並以曱笨共沸蒸餾，得到反應物以 製備性HPLC (反相，〇.l%TFA於乙腈/〇.〇5%TFA於水)純化，真空 濃縮且凍乾得到本化合物之TFA鹽類白色固體(149 mg)，92〇/〇產率。 -320 - 200930375 JH NMR (400 MHz, CD3OD) 8.08 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 20 Hz, 2H), 4.56 (d, J= 20 Hz, 2H), 3,95 (d, J= 13 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 13 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.61 (d, J= 12 Hz, 1H), 2.28 (d, J= 12 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) 166.2, 155.7, 153.6, 142.5, 139.2, 133.0, 124.0, 123.8, 117.3, 114.4, 63.3, 57.5, 57.0, 54.6, 33.7; MS (ESI+) for C16H15BrN402: 376 (ΜΗ")。 ^ 圖式9
厂 A Ί M
四-丁 8-氮雜雙環環Γ3.2.11辛-3·•基胺酯⑶ 以50 mL圓底試管加入-笨基-8-氮雜雙環環[3.2.1]辛-3-胺（202 mg，0.61 mmol)、DMAP (7 mg，0.06 mmol)、二-四-丁二碳酸鹽（147 11^，0.67111111〇1)、二氣曱烷（1〇11]^)及0正八(0.2211^，1.3111111〇1)。室 溫下攪拌4小時，反應物在低壓下濃縮至乾燥，在沒有分離中間物 四-丁 8-苯基各氮雜雙環環[3,2.1]辛-3-基胺酯（2)之下。得到的固體 轉至帕爾試管並以乙醇(10 mL)及乙酸(1.5 mL)稀釋。加入10% (w/w) -321 - 200930375
Pd/C (300 mg)。在40 psi下進行氫氧化。反應在6小時後結束(TLC)。 反應物透過Celite®過濾。真空濃縮並以甲苯共沸。以快速管柱層析 純化(88:10:2二氯曱烧/曱烧/28〇/〇 (w/w)烴錄），得到油狀之該化合 物(106mg)，77%產率。 H NMR (400 MHz, CDCI3) 3.82 (br s, 1H), 3.52 (br s, 2H), 2.09 (br s, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.70 (d, J= 14 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 155.5, 53.6, 43.2, 37.9, 29.2, 28.6; MS (ESI+) for C12H22N202: 227 (MH+)。 四-丁 8-「(8-溴-4-氣-3,4-二氫苯並呋喃「3.2-dl嘧啶-2-❸曱其1上氣, 雜雙環環丨3.2.11辛-3-篡胺酯(4) 以實施例16之方法合成本化合物，其中(1S，4S)-四丁 2,5-二氮 雜雙環環[2.2.1]庚烷-2-羧酸鹽取代為四-丁 8-氮雜雙環環p.2.lj辛 -3-基胺酯（3)。在快遠管柱層析純化後(91:8:1二氯甲炫/甲烧/28% (w/w)烴敍）’得到油狀物之該化合物（76 mg), 71 %產率。
NMR (400 MHz, CDC13) 8.13 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.82 (t, J= 8 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 4H), 1.79 (d, J= 14 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 156.6, 156.0, 155.6, 152.8, 143.9, 139.4, 132.9, 124.5, 117.4, 114.8, 59.9, 55.7, 53.7, 42.2, 37.2, 20.7, 26.5; MS (ESI+) for C23H27BrN4〇4: 504 (MH+)。 -322 - 200930375 (化合物131) 2-{『（1卫，.衫)二3_-胺-8-氮雜蝥瑷環「3.2.11〇(^-8-某1甲某}-8-溴[11 茉並呋喃丨3,2_dl嘀哈-4(3H)-酮 以實施例16之方法合成本化合物之固體(Tfasalt，75 mg)，96% 產率。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.15 (d，J= 2.2 Hz，1H)，7.68 (dd，J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.87 (br d, J= 6 Hz, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, ^ 2H), 1.97 (m, 3H), 1.79 (d, J= 14 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI+) for C18H19BrN402·· 404 (MH^)。 (化合物132) _8:溴-2-「(8aS)-六氫吡咯『l,2-al吡啳-2ΠΗ)-基甲某 喃「3,2-cH嘧啶-4Γ3Η)-酮
以實施例16之方法合成本化合物，其中(is，4S)-四-丁 2,5-二氮 雜雙環環[2.2.1]庚烷-2-羧酸鹽取代為⑸·八氫吡洛[l，2-a]吡唑。以 快速管柱層析純化(90:9:1二氯曱烧/曱烷/28% (w/w)烴銨），得到油 狀之該化合物(54 mg)，42%產率。 lR NMR (400 MHz, CDC13) 8.17 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 2.5, J= 9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 4 Hz, 2H), 3.09 (dd, J= 10, J= 18 Hz, 2H), 2.98 (d, J= 10 Hz, 1H), 2.83 (d, J= i〇 Hz> 1H)，2.59 (m，1H), 2.36 (m，1H)，2.11-2.27 (m, 3H)，1.71-1.91 (m，3H)， 1.41 (m, 1H), 1.13 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) i56 0j 155.9, 153.0, 144.0, 139.4, 133.0, 124.6, 124.5, 117.5, 114.7, 62.8, 60.0, -323 - 200930375
58.5, 53.5, 53.0, 51.6, 27.7, 21.5; MS (ESI+) for C18H19BrN402: 404 (MHV 實施例17:
圖式10
溴-3-曱丁基氨)笨並咭喃-2-甲酿胺(2)
2-溪-3-甲基丁酸（1.07 g，5·91 mmol)於無水CH2C12 (10 mL)，室 溫及氮氣中加入一滴DMF及草醯氯（1.5 mL，17 mmol)。攪拌16小 時’反應物於低壓下濃縮並以曱苯共沸。3-胺基-5-溴苯並呋喃-2-曱醯胺（1，186 mg，0.73 mmol)加入氣仿。反應物以40 T加熱3小 時。將反應物注入液態飽和碳酸氫鈉（12〇 mL)，有機層被分開。水 層以CHCI3 (2x 80 mL)進一步萃取。有機層以硫酸鎂乾噪，真空濃 縮。以快速管柱層析純化(91:8:1二氣曱烧/曱烧/28%(w/w)烴銨）， 得到油狀之該化合物(198 mg)，65%產率。 lU NMR (400 MHz, CDC13) 10.64 (br s, 1H), 8.66 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 3, J= 9 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), -324 - 200930375 5.80 (br s, 1H), 4.37 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 2.46 (sept, J= 6.5 Hz, 1H), 1.14 (dd, J= 3, J= 6.5, Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 167.3, 162.6, 152.4, 133.0; 131.8, 129.7, 127.9, 123.4, 116.7, 113.4, 59.5, 33.1, 20.9, 19.5; MS (ESI+) for C14H14Br2N203: 419 (MH+)。 (化合物153) 8-溴-2-(2-甲基-1-吡咯烷-1-篡而某）丨11策並呋喃丨3.2-dl嘧啶 -4(311)-81¾
5-漠-3-(2-漠-3-甲丁基氨)苯並咬〇南-2-曱酿胺（2，85 mg，0.203 mmol)、吡咯烷（2 mL)及四丁銨碘（58 mg，0.16 mmol)置於試管 中以CEM-Discover微波反應器120。(：加熱15分鐘。反應混合物包括 5_溴·3-(3_曱基_2七比咯烧-1-基)丁基氨)苯並呋喃-2-曱醯胺（3)，低壓 濃縮並以乙腈共沸。殘基物以絕對酒精(5 mL)稀釋。加入2NNaOH (1 mL)，混合物以以CEM-Discover微波反應器130 0C加熱30分鐘。 低壓下濃縮後’粗反應物介於水及乙酸乙酯間。水層以乙酸乙醋及 氣仿(7x50 mL)進一步萃取。有機層以硫酸鎂乾燥並真空濃縮。在 快速管柱層析(91:8:1二氯甲烧/甲炫/28% (w/w)烴銨)純化，得到固 體之該化合物(71 mg)，40%產率。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.17 (m, 1H), 7.70 (dd, J= 2.2, J= 9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 1, J= 9 Hz, 1H), 3.46 (m, 5H), 3.12 (s, 2H), 2.14 (m，5H), 1.44 (s，6H); MS (ESI+) for C18H2〇BrN302: 391 (MH+)。 -325 - 200930375
圖式11
2N NaOH, EtOH 130°C ,130 分 2-漠-2-(2-氣笨基)二酿(2) 100-mL圓底試管加入2-胺基-2-(2-氯苯基）乙酸（2.22 g，11.9
mmol) A6NHBr(40mL)〇^^5&^Si#3 (1.57 g, 22.8 mmol)^0 °C 約1小時20分。6小時後，混合物注入水並以3··1 Et20/乙酸乙酯（3x80 mL)萃取。有機層以水、硫代硫酸鈉（2 X 50 mL)、函水洗滌，以硫 酸鎂乾燥。以快速管柱層析純化(75:25:0.5:0.35己烷/乙基醋酸鹽/ 乙酸/曱烧），得到固體之該化合物(2.161 g)，73%產率。 NMR (400 MHz, CDC13) 11.58 (br s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 5.94 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 174.0, 133.5, 133.2, 131.3, 130.0, 130.0, 127.9,42.7。 -326 - 200930375 5-溴-3-(2-漠-2-(2-氣笨基)乙酿胺基)装後咕吟_2_曱硫脸(5) 以實施例Π之方法合成本化合物，其中2-溴_3_甲基丁酸取代 為2-漠-2-0氯苯基)乙酸。以快速管柱層析純化(95:4.5:0 5二氣甲貌 /曱烧/28% (w/w)烴錢）’得到該化合物之固體（357 mg)，87%產率。 lH NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.08 (br s, 1H), 8.29 (br d, 1H) 8.15 (m, 1H), 8.01 (br d, 1H), 7.83 and 7.72 (m, 1H), 7.65-7.69 (m 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.45 (s, 1H)； MS (ESI+) for CnHnBrzCINzOs： 487 (MH^.
5->臭-3-(2-(2-氯笨基)-2-(4-甲狐p秦基-1-基）乙酿胺基)笨# p夫咕_2·甲 醯胺(6) 以實施例17之方法合成本化合物，其中5-漠-3-(2-漠-3-甲丁基 氨)苯並呋喃-2-甲醯胺取代為5-溴-3-(2-溴-2-(2-氣苯基)乙醯胺基)苯 並呋喃-2-甲醢胺及吡咯烷取代為N-甲基呱嗪及二異丙乙基胺（U2 equiv);加入氯仿（20 mL/mmol)及乙腈（20 mL/mmol)。以快速管柱 層析純化（95:4.5:0.5 to 90:9:1二氣曱烧/曱烷/28% (w/w)烴銨），得 到固體之該化合物(192 mg)，定量產率。 lE NMR (400 MHz, CDC13) 11.44 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 6.59 (br s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 5.00 (s, 1H), 2.74 (m, 8H), 2.41 (s, 3H); I3C NMR (100 MHz, CDC13) 169.7, 162.6, 152.3, 135.7, 133.1, 132.4, 131.6, 130.8, 130.4, 129.9, 129.8, 127.5, 127.3, 123.7, 116.4, 113.3, 70.2, 54.1, 50.7, 45.6; MS (ESI+) for C22H22BrClN403: 506 (MH，。 -327 - 200930375 (化合物156) 8-漠—-2-K2-氮茉某V4-甲呱嗪基-1-基_)甲基im茇祐岵^ r3,2-dl 嘧嘧-4ΠΗ)-酮 以實施例17的方法合成本化合物’其中5·溴-3-(3-曱基-2十比《各 烷-1-基）丁基氨）苯並呋喃-2-曱醯胺取代為5-溴-3-(2-(2-氯笨 基)-2-(4-曱瓜嗓基-1-基)乙酿胺基)苯並咬喃-2-甲醜胺β以快速管柱 層析純化(91允1二氣甲院/甲院/28% (w/w)烴銨），得到該化合物之 固體(71 mg), 40%產率。 ^ !H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8.10 (m, 1H), 7.97 (d, J= 8 Hz, 1H)，7.81 (m，2H)，7.44 (m，2H), 7.33 (m，1H)，5.07 (s，ih)，2.31-2.48 (m，8H)，2·17 (s，3H); MS (ESI+) for C22H2GBrClN4〇2: 489 。 Λ
(化合物68) 2-(4-胺-2_甲笑某V8-溴Γ11茉並呋喃f3,2-dl嘧交_4(3]ΗΠ-酮 以實施例11的方法合成2-(4·胺-2-甲苯基)-8-溴[1]苯並吱 喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中2-氯-4-氮苯醛取代為2-甲基_4_氮 笨路.NMR (400 MHz，d6-DMS0): 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 2.49 (s, 3H). MS (El) for C17H12BrN302: 371 。 (化合物72) 溴-2-(2-甲某-4-ΙΪ呱啶-4-某甲某)胺並咹喃r3.2-dl 瘦啶-4(3HV酮 -328 - 200930375 以實施例u的方法合成2_(2_甲基·4懒唆_4_基甲基) 胺]苯}[1]苯並吱喃[3,2-d]喂咬_4(3Η)·_，其巾2 (4胺基_2·氣 苯基)-8-溴[1]苯並吱喃[3,2-d]如·4(3Η).代為2_(4_胺基2-甲苯 基)-8-漠[1]苯並吱味[3,2♦唆_4__酮。丽_馳， d6-DMSO): 8.13 (s, 1H), 7.77 (Sj 2H), 7.33 (d, 1H), 6.47 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 3.06 (d, 2H), 2.96 (t, 2H)> 2.55 (πΐ} 2Ηχ 2 4〇 (s> 3H)> 1 ?3 (m，3H), i.Π (m，2H). MS ⑽ f〇r C23li23腦4〇2: (mh+)。
(化合物61) 甲基）胺i芏mi茉並㈣ 『3,2-dl嘧啶-4(3Η、·西因 以實施例li的方法合成8H(2_曱基冰[(四氮〇夫喃冬基 曱基=]苯}[1]苯並β夫喃[3,2_d]嘴咬_4(3H)__，其中2·(4_胺基 2·氯本基)-8->臭[1]苯並吱喃•酮取代為叫胺基4 甲苯基）8郝]苯並„夫佩2啊七％邱-酮，且四.丁 4·甲祕咬 顿酸鹽取代為時胁3_以。缝(廳，d6_DMs〇): 8Μ (’ ）’ 9 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.14 (m, 1H), 3.75 (m, 2H)，3.64 (dd，1H), 3.47 (dd，1H)，3.〇5 (t，2H), 2 39 (s，3H)，199 (m， 1H),^1.90 (br s, 1H), 1.59 (m, iH) Ms (EI) f〇r c22H20BrN3〇3： 455 實施例18: 329 - 200930375
叫 cs2,dbu DMF,60°C R3* 其中R3a係如上所揭露 8-漠-2-硫代-2,3-二氫笨並咳喃f3,2-cT[嘴咬-4ΠΗ)-嗣 在3-胺基-5-演苯並呋喃-2-曱醯胺（0.500 g，1.97 mmol)加入
DBU (0.6 g，3.94 mmol)及 CS2 (4.25 g，56.0 mmol)。混合物以 60 〇C 加熱12小時。反應冷卻至室溫並以ιΝ Ηα (5〇此)調整為酸性。過 滤沉澱物並以大量水洗蘇後得到695 mg該產物(定量）。1H NMR ^ (400 MHz, d6-DMSO): 13.54 (s, 1H), 12.87 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 7 81 (m，2H). MS (El) for C10H5BrN2O2S: 295 (M-H)。 8-溴-2-(甲硫醇基)茉並咹喃丨3,2-dl嘧啶-4nfT>-獅 在8-溴-2-硫代-2,3-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧咬-4(1Η)-_ (0.53 g， 1.80 mmol)加入 IN NaOH (1.80 mL)及峨曱烷（0.25 g，1.80 mmol)。
反應混合物以40 °C加熱90分鐘且真空漢縮。在加入100 mL水後， 過濾沉澱物及乾燥後得到該化合物(440 mg, 79%). 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.17 (m，1H)，7.81 (m，2H)，2_64 (s，3H)。 (化合物147) 啉-4-某「11芏並呋喃C3,2-dl嘧啶酮 在8-溴-2-(甲硫醇基)苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮（51 mg， 〇·165 mmol)於1 mL嗎琳以160 °C加熱64小時。混合物冷卻至室 溫後介於水及乙酸乙酯間。以乙酸乙酯萃取(2x50 mL)，有機層以 齒水洗滌及以硫酸鈉乾燥後，真空濃縮得到該化合物(14.5 mg， -330 - 200930375 25%)。NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.05 (m，1H)，7.73 (m，2H), 3.69 (m，4H), 3.63 (m，4H). MS (El) for C14H12BrN303: 350 (MH+)。 實施例19:
其中R3a如上所述而R31在本實施例之化合物中所述 (化合物122) 漠-2-(呱啶-4-基甲基）『11茉並咹喃丨3,2-dl嘧啶-4(3H)-酮 3-胺基-5-溴苯並咬喃-2-曱醯胺（100 mg, 0.39 mmol)於DMS0 (3 mL)加入四丁 4-(2-氧乙基)呱啶-1-羧酸鹽（177 mg，0.78 mmol) 及NaHS03 (121 mg，1·17 mmol)。反應混合物以160 °C加熱2小時， 混合物冷卻至室溫後介於水及乙酸乙酯間。以乙酸乙酯(2X 15〇 mL) 萃取且有機層’有機層以鹵水洗滌及以硫酸鈉乾燥後，真空濃縮得 到該化合物。粗產物於MeOH (2 mL)中加入4 N HC1/二噁烷（2 mL) 且室溫下攪拌12小時。反應混合物真空濃縮並由製備性HPLC純 化得到該化合物(14.3 mg，10%)。NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8-14 (m, 1Η), 7.75 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.59 (m, 4H, overlapped), 2.02 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.23 (m, 2H). MS (El) for C16H16BrN3〇2： 362.2 (MH+) ° -331 - 200930375 (化合物168) 2-Ul-(2-k乙基）呱啶-4-基1甲某μ8-溴「11茉並咹喃「3,2-dl嘧 啶-4ΠΗ)-酮 ，
在8-溴-2-(呱啶-4-基甲基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮（化合物 122) (25 mg, 0.066 mmol)於二氣乙烷（3 mL)加 入四-丁 2-氧乙胺S旨（25 mg, 0.132 mmol)、NaBH(OAc)3 及乙酸 (300 pL) ’並在室溫攪拌12小時。混合物以飽合NaHC03 (50 mL) 冷卻’並以二氣曱烧（2 χ 150 mL)萃取。有機層以鹵水洗滌及以硫 酸鈉乾燥後，真空濃縮。粗產物在MeOH(2mL)中加入4NHC1/二 。惡烧（2 mL)並在室溫下攪拌12小時。反應混合物真空濃縮並由製 備性HPLC純化得到該化合物(10 3 mg，39%)。NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.15 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.66 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.29 (m, 2H). MS (El) for C18H21BrN4〇2: 405.2 (ΜΗ1)。 (化合物194) ^臭_2·(Κ3·^·Ι^)Π1 笨並呋喃「3,2-dl嘧咭獅 以實施例19的方法合成8-溴-2-(呱啶-3-基甲基）[ι]苯並呋 味[3,2-d]嘴咬·4(3Η)-酮，其中四-丁 4-(2-氧乙基)口瓜咬_1_叛酸鹽 取代為四-丁 3_(2·氧乙細^小舰鹽。反航合物真空濃縮並以 製備性HPLC純化得到該化合物(64呵，22%)。1hnmr(4〇〇廳& d6_DMS〇): 8·13 (m，叫，7.77 (m，2H)，2·99 (m，2H)，2.56 (m，2H)， 2.38 (m，2H)，2.07 (m，1H)，1_73 (m，1H)，1.61 (m, 1H)，1.43 (m，1H)， • 332 - 200930375 1.15 (m，1H). MS (EI) for C16H16BrN302: 361.9 (ΜΗ4). (化合物226) 8-漠-2-ΓΠ -甲基°瓜咬-3-基）甲基1丨11苯並咕响[~3 2-dl喊咬 -4GHV 酮
8-溴-2-(11 瓜咬-3-基曱基）[1]苯並吱喃[3,2-d]喷咬-4(3H)-酮(化合物194) (150 mg, 0.42 mmol)於5 mL之水中加入曱醛（37% wt in水)及曱酸（2 mL)。混合物加熱回流5小時、冷卻、以in NaOH 調整為pH 9並以氯仿（3 X 50 mL)萃取。有機層以鹵水洗滌及以硫 酸納乾燥後，真空濃縮。反應混合物真空濃縮並由製傷性HPLC純 化得到該化合物(42.5 11^，27%)。11€_11(400 _2;，（16~〇]\^〇；): 8.19 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (m, 1H, overlappped), 1.84 (m, 1H), 1.63 (m, 3H), 1.43 (m, 1H), 0.94 (m, 1H)_ MS (El) for Ci7H18BrN302: 376 (MH+)。 (化合物244) 8-漠-2-丨（1- _曱基p瓜咬-4-基）曱基1Π1笨並咳:味p 。密咕 -4(3HV 酮 8-溴-2-0瓜啶-4-基甲基）[1]笨並吱喃[3,2-d]n密咬_4(3H)_ 酮(化合物122) (100 mg, 0.27 mmol)於5 mL水中加入曱搭（37〇/。 wtin水)及曱酸（2mL)。混合物加熱回流5小時、冷卻、以1NNa〇H 調整為pH 9並以氣仿（3 X 50 mL)萃取。有機層以鹵水洗條及以硫 酸納乾燥後’真空丨辰縮❶反應混合物真空濃縮並由製備性hplc純 -333 - 200930375 化得到該化合物(18.3 11^，17.6%)。111>^11(400_4本-〇]^〇): 8.19 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), L58'(m, 2H), 1.25 (m, 2H). MS (El) for C17H18BrN302: 376 (MH4) 〇 (化合物305)
溴-2-丨(38)-"瓜唆-3-基曱基1「11装並g夫喘「3,2-dl痛咬-4(3HV
以實施例19的方法合成8·溴-2-[(3S)-呱啶-3-基曱基][1]苯 並°夫喃[3,2-d]°密咬-4(3H)-酮，其中四丁 4-(2-氧乙基)狐淀_1_竣 酸鹽取代為(S)-E9-丁 3-(2_氧乙基户瓜唆_ι_竣酸鹽。反應混合物真空 濃縮並由製備性HPLC純化得到該化合物(16 mg，3.7%)。iHNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.14 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.17 (m, 1H). MS (El) for C16H16BrN302: 362 (MH+)。
(化合物315) 8-溴-：2-「(3民)-°瓜。定-3-基甲基1Π1笨並p夫喃「3u~|p密咬·4(3Η)_ 酮
以實施例19的方法合成8-溴-2-[(3R)-狐咬-3-基甲基][1]苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-_，其中四-丁 4-(2-氧乙基)呱啶-1-幾 酸鹽取代為(R)-四-丁 3-(2-氧乙基)呱啶-1-羧酸鹽。反應混合物真空 濃縮並由製備性HPLC純化得到該化合物(7.6 mg，2%>。4 NMR -334 - 200930375 (400 3MHz, d6-DMSO): 8.14 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.33 (m，3H), 1.78 (m，2H)，1.59 (m，吼丨 28 (⑺，出) (El) for C16H16Br!vb〇2: 362 (MH^)。 實施例20
(化合物195) 2_(胺甲基）-8-溴[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮2禮ψ 基)-8_溴旧茉並呋喃「3,2-dl嘧啶-4(3HV^ 8-漠-2·(氣曱基)苯並呋喃[3,2-d]嘧啶·4(3Η)-酮（51〇 mg，163 mmol)於DMF (8 mL)中加入鉀1，3-二氧異心朵琳_2也（452 mg， 2.44 mmol)。反應混合物以1〇〇 °C加熱1小時，冷卻至室溫，以水 稀釋及氣仿（3 X 100 mL)萃取。有機層以鹵水洗滌及以硫酸納乾燥 後，真空濃縮。反應混合物真空濃縮並由二氧化矽快速管柱層析 (50:50 to 30:70己烧/乙基醋酸鹽)純化得到2-((8-漠-4-氧-3,4-二氫 笨並°夫喃[3,2-d]哺咬-2-基)甲基)異吲哚琳-1，3-二酮（160 mg，25%)。 2-((8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喊[3,2-d]嘧啶-2-基)曱基)異吲哚啉-i，3-二酮（16〇11^，0.378111〇1)於1：11?(41111^)中加入水合肼（0.611^)且於 室溫下攪拌12小時。反應混合物真空濃縮並由製備性HPLC純化 得到該化合物(9.2 mg，8.3%)。W NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.08 -335 - 200930375 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 3.80 (m, 2H). MS (El) for CnH8BrN3〇2： 292 (M-H) 〇 實施例21
(化合物46) 3-(8-溴-4-氣-3,4-二氫『11茉並呋喃「3,2-dl嘧啶-2-基VN-環己 笨甲醯胺3 曱基3-(8-溴-4-氣-3,4-二氫笨並呋喃f3,2-dl嘧啶-2-基)苯曱酸1
以實施例8的方法合成曱基3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基)苯甲酸，其中2-氯苯醛取代為甲基-3-曱醯苯曱酸。 過濾後得到化合物1之固體180 mg (45%)。 3-(8-溴-4-氣-3,4-二氮苯並呋喃f3,2-dl嘧啶-2-基)笨曱酸2 曱基3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)苯甲酸1 (280 mg，0.7 mmol)於1:1四氫0夫喃:水(8 mL)及加入甲炫（0.7 mL) 氫氧化链（75 mg, 1.8 mmol)並在室溫下授拌2小時。反應混合物真 空濃縮並溶解於水中並以濃縮氣化氫調整為酸性。過濾後得到固體 58 mg (20%)之3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)苯曱 酸2。 -336 - 200930375 (化合物92) _3二(8-淳:_4-氧-3,4-二氫丨1_1毛遂呋喃「3.2_以嘧咭-2_基）_；^_環己 笨甲醯胺 ， 3-(8-漠-4-氧-3’4-二氫苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_2_基)苯甲酸2 (58 mg，0.15 mmol)於二氯甲烧（5 mL)中加入環己基胺（30 mg，0.3 mmol)、1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙碳二亞胺氯化氫（32 mg，0.17 mmol)、HOBt (25 mg，0.17 mmol)、N_ 甲嗎淋（6〇 mg，〇 6 mm〇i)並在 室溫下攪拌18小時。混合物以水冷卻並以乙基醋酸鹽（2Xi〇〇ml) 稀釋。有機層以碳酸鉀、鹵水洗滌，並以Na2S〇4乾燥及真空濃縮 後得到29 mg粗產物。以製傷性j^c (反相，乙腈/水於01%甲 酸)純化，真空濃縮凍乾後得到該化合物(2 〇 mg，2 %)。(4〇〇 MHz，d6-DMSO): 8.67 (s，1H)，8 39 (d，1H)，8 32 (d, 1H)，8 21 (s肩， 8.17 (s，1H)，7.86 (d，1H)，7.71 (s，1H)，7 53 (t，1H)，6 56-6 64 (s，br，
1H), 3.75-3.85 (s, br, 2H), l.82-l.91 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.59-1.64 (m，1H)，1.09-1.43 (m，4H) MS ⑽ f〇r C23H2〇BrN3〇2: 466 (MHV 實施例22 圖式 -337 - 200930375
在胺甲環丙烷（466 me ^ 7g，6.5 mmol)於乙腈（2〇 mL)及二異丙基 乙基胺（2.2 mL)中加入溴乙酴 、酸（i.l g，7.9 mmol)及 HATU (2.9 g，7.6
mmol)。反應混合物攪拌 ^ 牛5丨、時且過濾固體。過濾物真空濃縮後得 到粗產物430 mg (35%)之卜、鱼，，„ ^ X 1-冬3-(ί哀丙甲胺基)丙醇_2_酮2。 笨醛 3 /臭3 (環丙曱胺基)丙醇j酮2 (29〇 mg，U腿^)於丙網（2〇 mL)於0 C下加入3_煙基苯搭⑽mg，！ 5麵〇1)及碳酸铯（2.〇品 6.1 mmol)並在室溫下攪拌3小時。反應混合物真空濃縮後溶解於乙 酸乙酯。產物以矽膠管柱以1:1己烷:乙基醋酸鹽作為洗液，真空 濃縮凍乾後得到240 mg (68%)之3-(3-(環丙曱胺基)-2-氧代内氧基) 苯醛3。 (化合物98) 2-{「3-(8-漠-4-氧-3,4-二1「11笨並0夫°南『3.2-(11痛喷-^：：^)苯1 氣卜N_(環丙某y某）乙醯胺 以實施例8的方法合成2-{[3-(8_漠-4·-氧·3,4_二氫[1]苯並 -338 - 200930375 吱味[3,2:d]料冬基)苯]氧卜N_(環丙基曱基）乙酿胺，其中 2- 氣苯搭取代為3_(3_(環丙甲胺基)_2•氧代丙氧基)紐3。以製備性 HPLC (反相，乙腈/水識0.1%稽)純化，真空濃縮絲後得到 該化合物(3.9 mg)。NMR (400 MHz’ d6-DMSO): 8.33 (s，1H)， 8.23-8.28 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.30-7.39 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.69-3.09 (m, 2H), 0.90-1.06 (m, 1H), 0.32-0.46 (m, 2H), 0.13-0.24 (m, 2H). MS (El) for C22H18BrN3〇4： 468 (MH+) 〇
(化合物99) 3- (8.:_濟二4-氧^^，4-二氫|~11茉敌呋喃『3,2-扪嘧啶-2-基）->^苯 甲基）笨曱醯胺^ 以實施例8的方法合成3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基)_N_(苯甲基）苯甲醯胺，其中環己基胺取代為 苯基胺。以製備性HPLC (反相，乙腈/水with 0.1%曱酸)純化，真 空濃縮凍乾後得到該化合物(2.8 mg)。NMR (400 MHz，d6-DMS0): 13.02-13.24 (s5 br, 1H), 9.13-9.20 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26-8.36 (m, 2H), 8.03-8.15 (m, 2H), 7.79-7.91 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 4H), 4.49-4.56 (m, 2H). MS (El) for C24H16BrN3〇3： 474 (MH+) ° (化合物101) 3-(8-溴二氣⑴笑拍岵咗『3,2-dl嘧啶-2-基VN-(2_甲 • 339 - 200930375 某呙篡）笼甲醯胺 以實施例21的方法合成3-(8-漠-4-氧-3,4-二風[1]苯並吱〇南 [3,2-d]嘧啶-2-基)-N-(2-甲基丙基）苯甲龜胺’其中環己基胺取 代為異丁胺。以製備性HPLC (反相，乙腈/水with 0.1%甲酸)純 化，真空濃縮象乾後得到該化合物(3.5 mS)。(4⑽MHz, d6-DMSO): 8.65 (s, 1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 1H), 0.93 (d, 6H). MS (El) for ^ C2iHi8BrN3〇3： 440 (MH^ 〇
X = NR2 or OR
其中R2及R在本實施例之化合物中作說明 (化合物224) 1-『(8-溴-4_氣14-二氣「11茉並咭喃l~3.2-dl嘧啶-2-基）曱 基l-N-CQ氣茇基）甲基1吡咯烷-3-羧醯胺 1-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）甲 基]吡咯烷-3-羧酸(化合物1〇3) (40 mg, 0.1 mmol)於二甲基乙醯 胺（2 mL)及二異丙乙基胺（130 mg，1 mmol)加入2-氯苯基胺（140 mg，1 mmol)在加入HATU (380 mg，1 mmol)後。混合物於室溫下攪 -340 - 200930375 拌2小時。以LC/MS確認結構，並以製備性HPLC (反相，乙腈/ 水於 0.1°/。NKUOAc/AcOH)生成 9 mg (17%)之該化合物。NMR (400 MHz, d6-DMSO): ' 8.39 (t, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.32 (d, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.99 (m, 2H). MS (El) for C23 H2〇 丑1〇1^403:515 (]^)。
(化合物264) l-『(8-溴-4-氣-3,4-二氯.Γ11茉並咭喃mdl嘧啶-2-基）甲 基1-Ν-[(3-氯苯基）曱基 >比略炫-3-觀酿胺 以實施例22的方法合成溴_4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶基）曱基]·Ν_[(3·氯苯基）甲基]吡咯烷_3-羧 醯胺’其中2_氣笨基胺取代為3-氯苯基胺。以製備性HPLC純化(反 相，乙腈/水於0.1%曱酸），真空濃縮及凍乾後得到該化合物(15.4 mg)。NMR (400 MHz，d6_DMSO): 13.35 (s，1Η)，10.48-10.53 (s，br， 1H), 8.78 (s, 1H), 8.17-8.30 (m, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 4.50-4.69 (m, 2H), 4.33 (d, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.88 (s5 2H)，2.89 (s，1H)，1.98-2.35 (m，2H). MS ⑽ for C23H2〇BrClN403·· 515 (MH+) 〇 (/i匕合物266) l-『(8-濩-4-—氧-3,4-;氫ni 1祐咹嚙[3.2-dl嘧啶-2-基）甲 基1-Ν-(苯曱基比洛烧-3·跆硫栌 • 341 - 200930375 以實施例22的方法合成l-[(8-溴-4·•氧-3,4-二氫[1]苯並呋 鳴[3,2-d]癌咬-2-基）曱基]-N-(苯曱基）°比略烧-3-緩醯胺，其中 2-氣苯基胺取代為、苯基胺。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於 0.1%甲酸），真空濃縮及柬乾後得到該化合物(64 mg)。NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.37 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.99 (m, 2H). MS (El) for C23 H10 Br N4 〇3： 482(MH+) 〇 (化合物267) 嗎啉-4_某雜、吡略烷_i_基1甲基丨ni苯並呋喃
以實施例22的方法合成8-溴-2-{[3-(嗎淋_4·基羰）〇比略烧 -1-基]甲基}[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(3H)-_，其中2-氯苯基 胺取代為嗎啉。以製備性HPLC (反相，乙腈/水於0.1%甲酸），真 空濃縮凍乾得到該化合物(27 mg)。NMR (400 MHz，d6-DMS0): 8.13 (s’ 1H)，7.83 (m，2H)，3.69 (s，2H)，3.53 (br s，8H)，2.91 (m，2H)， 2.75 (m，2H)，2_59 (m，1H)，i 99 (m，2H). MS (El) for C2〇 H2i Br N4 04: 462 (ΜΗ"1·)。 (化合物271) 二氦f〗1笑肢。夫喃「3,2-dl_喷啶-2-某）甲 甲某1吡咯烷-3-羧醯胺 -342 - 200930375 以實施例22的方法合成l-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶-2-基）甲基]-N-[(4-氯苯基）甲基]〇比咯烷-3-幾 醯胺，其中2-氯苯基胺取代為4-氯苯基胺。以製備性HPLC (反相， 乙腈/水於0.1%甲酸)，真空濃縮凍乾後得到該化合物(3 mg)。 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.42 (t, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.25 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.94 (m, 2H). MS (El) for C23 H2。Br Cl N4 03: 515 (MH+)。 (化合物2了2) 基）羰i吡略烷某}甲某）ni茉並呋 喃『3,2-dl略咬西同 以實施例22的方法合成8_溴_2_({3_[(4_烴呱啶_丨·基）羰]吡 咯烷-l-基}曱基）[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶酮，其中2-氯 苯基胺取代為4-烴基呱啶。以製備性jjplc (反相，乙腈/水於〇.ι〇/0 曱酸）’以真空濃縮凍乾得到該化合物(25 mg)。NMR (4〇〇 MHz， d6-DMS0): 8.21 (m, 1H), 8.14 (m5 1H), 7.83 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.97 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.66 (m> 2H), 1.24 (m, 2H). MS (El) for C2i H23 BrN404:476(MH+)。 (化合物325) 演-4-氧_3,4：_^_^川苯並呋喃r3 2_dl嘧啶_2_基）曱 -343 - 200930375 .基1--Ν-·ί浪咬_4·表王基V比咯烷-3-羧醯胺 以實施例22的方法合成H(8-漠-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋 喃[3’2-d]’《t_2:基）曱基]_N七比啶_4_基甲基^比咯烧冬緩醯 胺’其中2-氯笨基胺取代為„比唆_4_基曱炫胺。製傷性jmC純化(反 相，乙腈/水於0.1%甲酸），真空濃縮凍乾後得到該化合物(3 mg)。 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.58 (t, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.16 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.71 (m, 3H), 1.98 (m, 2H). MS (El) for C22 H2。Br N5 〇3: 483 (MKT)。 (化合物411) W(8-溴氣二^4-二蔚『11茉並呋喃r3,2-d~|嘧啶-2-基）甲 基1:N-Id4遂甲某1_3_烴吡咯烷-3-羧醢胺
以實施例22的方法合成卜[(8-漠-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋 喃P，2-d]嘧啶-2-基）曱基]_n-[(2-氯苯基）甲基]-3-烴"比咯烷 -3-敌醯胺’其中1-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-2-基）曱基]吡咯烷-3-羧酸(化合物103)取代為1-[(8-漠-4-氧 -3,4-二氫[1]笨並呋喃[3,2七]嘧啶_2_基）甲基]_3_烴基吡咯烷_3_羧酸 (化合物414)。以製備性HPLC (反相，乙腈/水於0.1%甲酸），真空 濃縮凍乾後得到該化合物(12 mg)。 NMR (400 MHz，d6-DMS0): 8.46 (t, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.27 (m, 3H), 4.35 (d, 2H), 3.75 (q, 2H), 2.99 (q, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.59 (q, 1H), 2.30 (m> ih), 1.87 (m, 1H). MS (El) for C23 H2。BrCl N4 04·· 532 (MH+)。 -344 - 200930375 實施例23B (化合物269) - 乙基W(8-溴-4-氳-3.4-二氫Γ11茉並呋喃Γ3.2-(Γ|咕啶-2-其、 甲基1吡咯烷-3-#醅鹱
1-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]笨並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）曱基]〇比 咯烷-3-羧酸(化合物1〇3) (200 mg，0.5 mmol)於乙醇(3 mL)中加入 2滴濃縮硫酸且反應混合物於85 T攪拌3小時。產物之結構以 LC/MS確認並由製備性HPLC純化（反相，乙腈/水於〇.1〇/0 NH4〇Ac/AcOH)以產生該化合物。NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.17 (t, 3H). MS (El) for C18 H18 Br N3 04: 421 (MHl。 (化合物270) l-「(8-溴-_4-氧-3,4-二Μ,ΓΙΙ笨並咭喃r3,2-dl嘧啶-2-基）甲某1吡 洛烧-〗-缓酿胺 在乙基1-[(8_溴-4·氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-(1]嘧啶-2-基)甲 基]吡咯烷-3-羧酸鹽（100 mg，0.23 mmol)於乙醇（1 mL)中加入5 mL的4NNH3於MeOH且於封閉試管中以95 0C攪拌16小時。產 物的結構以LC/MS確認並由製備性hplc純化(反相，乙腈/水於 0.1% NH4〇Ac/AcOH)產生 64 mg (70%)之該化合物。NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), -345 - 200930375 3.63 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 1.89 (m, 2H). MS (El) for Ci6 His Br N4 03： 392 (MH4) ° 實施例24 (化合物314) ]^-|~3-(8->臭-4-氧-3,4-二氫「1~|笨並p夫喘[~3.2-dl魂设_2-某 苯基1吡啶-4-羧醯胺
其中R在本實施例之化合物中作說明。 [丁 3-(5-溴-2-氨曱醯基羞奠^南氺基氨甲醯基)斗氤笼脸^ 以化合物198的方法合成四_了 3_(5_m甲醯絲並咬喃_3_ 基氨曱喊)-4-氯苯胺醋，其中5_(四_丁氧基麟胺基>2•氯苯甲酸 ^ (CNH TeGhn°bgieS㈣取代為3。〇3·氮雜丁烧誠。將粗產物在 無純化的情況下近下後續步驟。iH nmR (4〇〇 MHz， d6-DMSO): 10.73 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (s,lH), 8.00 (br s，1H)，7.88 (s，2H)，7.70 (dd，1H), 7 63 (d，1H)，7 57 (dd，1H)， 7.49 (d，1H)，1.48 (s, 9H). MS (El) for C21 H19 Br Cl N3 05: 509
(MHV K5-胺基-2-氣苯基)4_濟_^夫喃似㈣㈣⑽， -346 - 200930375 四丁 3-(5-^_2-氨甲酿基苯並吱喃_3_基氨〒酿基)_4_氯苯胺醋 (15.92 mmoles，8.1 g)溶於乙醇（2〇〇 _並加入1M的氫氧化卸(6〇 mmdes，6_。反應混合物回流18小時，冷卻至6〇 %並調至班 =1，加入濃縮氫氣酸，以形成白色賴物。懸浮液以乙醇(l〇0ml) 稀釋並加熱1GG。(：力8小.冷卻後制隨，經過濾後，以冰 乙醇洗膝’低壓下乾燥得到4.97 g的2-(5-胺基_2·氯苯基>8_溴⑴苯 並咬却，2-_必4_，作為其氯化氫鹽類。4NMR_馳， d6-DMSO):13.44 (br s, 1H), 8.25 (7.89 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.82 (br s, 3H).MS (El) for C16 H9 Br C1N3 02: 391: (MH+)。 二氣「胆並呋喃「32_dl嘧啶_2_基)_4-氣茉基1。比 啶-4-甲醯胺
以貫施例11及實施例11+偶合之方法合成N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-一氣[1]苯並咬喃[3,2_d]嘧啶_2_基)_4·氯苯基]0比啶冰甲醯胺，其中3_ 二甲基胺丙酸取代為異菸鹼酸and 2_(4_胺基-2-氯苯基)-8-溴[1]笨 並咬喃[3,2-d]喷啶_4(3H)-酮取代為2-(5-胺基-2-氯苯基)各漠[1]苯並 咬喃[3,2_d]。密咬-4(3H)-酮。以製備性hplc (反相，乙腈/水於0.1% 曱酸），真空濃縮凍乾得到該化合物(50.0 mg)。NMR (4〇〇 MHz， d6-DMS0): 13.41 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.87 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.83-7.94 (m, 3H), 7.72 (d, 1H). MS (El) forCnHuBrClHiC^: 495 (MH+)。 -347 - 200930375 (化合物326) Ν-Γ3-Γ8-溴-4-氯-3,4-二 f.m笨並呋喃 n,2-dl嘧啶-2-^^氩 苯基1-2-氮吡啶-4-羧醯胺
以相似於實施例24 (化合物314)之方法合成Ν-[3-(8_^_4· 氧-3,4-二氫[1]苯並咬喃[3,2-d],咬-2-基)-4-氯苯基]氯〇比 啶-4-羧醯胺，其中異菸鹼酸取代為2-氯異菸鹼酸。以製備性pjpLc 純化(反相，乙腈/水於0.1%甲酸），在真空冷凍乾燥後，以得到該 產物(19.5 mg)°NMR (400 MHz，d6-DMSO): 10.84 (s, 1H), 8.62-8.66 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.77-7.85 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 6.61 (s, 1H). MS (El) for CuHnBrClzHjC^: 530 (MIT)。 (化合物329) N-『3-(8-漠-4-氣-3,4-二氫『11 笨並n夫喊基V4-H. 策基1嘧啶-5-羧醯胺 以相似於實施例24之方法合成Ν_[3·(8_漠_4_氧_3,4_二氫⑴ 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]嘧啶_5_羧醯胺，其中異 菸鹼酸取代為5-嘧啶羧酸以製備性hplc純化(反相，乙腈/水於 0.1%曱酸)，在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(13 8 mg)cNMR (4〇〇 MHz, d6-DMSO): 10.92 (s, 1H), 9.30 (d, 2H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 7.81-7.90 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 1H), 6.61 (s，1H). MS (El) for CaiHuBrClNsO〕: 496 (MH+)。 -348 - 200930375 (化合物342) N-f3-(8-涛-4-氧-3，^4111茉並咭喃「3 某V4_氣 茉基1呋喃-3-羧醯胺 以相似於實施例24之方法合成n_[3 (8溴_4氧-3,4二氫[1；J 苯並呋喃P’2-d]嘧啶-2-基)_4_氣苯基]呋喃_3_羧醯胺，其中異 菸鹼酸取代為3-糠酸。以製備性hplc純化(反相，乙腈/水於〇.ι〇/0 甲酸)，在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(12 〇 mg)〇NMR (4〇〇 MHz， d6-DMSO): 10.22 (s, 1H), 8.43-8.43 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.00 (d, ^ 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 6.95 (s, 1H). MS (El) for C2iHiiBrClN3〇4: 484 (]y[H+)。 (化合物356) 4-(乙.jj歷.基)-N-丨3-(8-.溴4二氧_3,4_二氳n[苯並呋喃[3 2_di嘧啶_2-基V4-氣笨基1笨酿胺
以相似於實施例24之方法合成4-(乙醯胺基)_N-[3-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4·氯苯基]苯醯胺，其中異菸 鹼酸取代為4-乙醯胺基苯甲酸。以製備性hplc純化(反相，乙腈/ 水於0.1%甲酸)，在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(6 9呢)。尺^ (400 MHz, d6-DMS0): 10.42 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.92-7.98 (m, 3H), 7.81-7.88 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.59 (d，1H)，6.59 (s, 1H)，2.09 (s，3H). MS (El) for c25Hi6BrClN404: 551 (MH^。 -349 - 200930375 (化合物357) Ν-Π-(8-凌-4-氣·3.4-二氪Γ11 茉並呋喃 Γ3,2-(Τ|嘧啶 笼某1-6-(甲基氳基）吡啶-3-羧醯胺 以相似於實施例24之方法合成N-[3-(8-溴-4-氧·3,4-二氫[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]-6-(甲基氧基）吧啶_3_ 羧醯胺，其中異菸驗酸取代為6-曱氧菸鹼酸。以製備性HPLC純 化(反相，乙腈/水於0.1%曱酸），在真空冷凍乾燥後，以得到該產 物((29.6 mg)。NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.43 (s, 1H), 10.58 (s, ^ 1H), 8.81 (d, 1H), 8.23-8.27 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 6.98 (d, 1H). MS (El) for C23H14BrClN404: 525 (ΜΉΓ)。 (化合物327) Ν-Γ3-Γ8-溴-4-H.-3.4-二氫丨11裟拔咭喃丨3.2-dl嘧啶-2_基)-4-氣茉某1吡 啶-3-甲醯胺
以相似於實施例24之方法合成N-[3-(8-溴-4-氧-3,4·二氫[1]苯 並呋喃[3,2_d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]吡啶-3-甲醯胺’其中異菸鹼酸取 代為菸鹼酸。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1%曱酸）， 在真空冷凍乾燥後，以得到該產物((6.9 mg)。NMR (400 MHz， d6-DMS0): 10.77 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.31 (dt, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (d，IH)，7.58 (dd, 1H). MS (El) for C22H12BrClN403: 496 (MH+)。 • 350 - 200930375 (化合物360) Ν·μμ(8- -3，4二^直j! 1 茉並 n夫喃「3 2_dl 嘧啶 _2_某）茉·] 吡啶-4-羧醯胺' 以相似於實施例24之方法合成n_[4-(8-漠-4-氧-3,4-二氫[1] 苯並吱喊[3,2-d]喷啶_2-基）苯]吡啶_4_羧醯胺，其中異菸鹼酸 取代為终驗酸’ 5-(四-丁氧基羰基胺基)_2_氯苯甲酸取代為5_(四_丁 氧基獄基胺基)-笨曱酸。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1% 曱酸)，在真空冷凍乾燥後，以得到該產物((6 2 mg)。NMr (4〇〇 MH2, 〇 d6-DMSO): 13.13 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.22-8.30 (m, 2H), 7.96-8.01 (m, 2H), 7.81-7.93 (m, 3H), 6.57 (s, 1H). MS (El) for C22H13BrN403: 461 (MH1)。 (化合物361) N-「3-(8U:皇笨並呋喃 f3 2_dl嘧啶_2_某口_氣 笨基1四氫呋喃_3_羧醯脸
以相似於實施例24之方法合成N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]四氫呋喃_3_羧醯胺，其 中異終驗酸取代為四氫-3-糠酸。以製備性hplC純化(反相，乙腈/ 水於0.1%甲酸)，在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(34 3 mg^NMR (400 MHz, d6-DMS0): 13.39 (s, 1H), l〇.39 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83-7.91 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H)j 7.57 (d, 1H), 3.94 (t, 1H), 3.67-3.81 (m, 3H), 2.01-2.16 (m, 2H). MS (El) for C21H15BrClN304: 488 (MH+)。 • 351 - 200930375 (化合物392) N-『3-(8-、;矣；：4-氣-3.4-二氫 Π1.苯並 °夫"南丨 3,2-dl°^ 咬-2-某 V4-氣 笨基1呱咬-_4-羧醯胺 以相似於實施例24之方法合成N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1] 苯並°夫°南[3,2-d]响咬-2-基)-4-氣苯基]β瓜咬-4-叛醯胺，其中3-胺基-5-溴苯並呋喃-2-甲醯胺3取代為2-(5-胺基-2-氯苯基)-孓溴[1] 苯並吱喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/ 水於0.1 %曱酸)，在真空冷凍乾燥後，以得到該產物(34.3 mg)。NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.3 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.25-3.36 (m, 3H), 2.83 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.75 (m，2H). MS (El) for C22H18BrClN403: 501 (MH+)。 (化合物337) Ν-Γ3-(8-溴-4_氣-3,4-二氫「11 苯並呋喃「3.2-dl嘧啶-2-基）-4-氣 笨某1-2-(甲某氳基）吡啶_4_羧醯胺
以相似於實施例24之方法合成N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-4-氯苯基]-2-(曱基氧基户比啶-4-羧醯胺，其中2-甲氧異菸鹼酸取代為異菸鹼酸。1H NMR (400 MHz， d6-DMS0): 13.45 (s, br, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.91 (s, 3H). MS (El) for C23 H14 Br Cl N4 04: 527 (MH+) 0 .352 - 200930375 (化合物338) 5-溴-N-「3-(8_ 溴-4-氣-3T4-二氫「1Ί苯並吱 °南『3,2-dl°密咬-2- 某V4-氯笨基1吡旋-2-羧藝蓋 以相似於實施例24之方法合成5-溴-N-[3-(8-、;臭-4-氧-3,4-二氫[1]苯並°夫喃[3,2_d]嘴咬-2-基）-4-氯苯基]D比咬-2-叛醯 胺，其中5-溴吡啶曱酸取代為異菸鹼酸。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.47 (s, br, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.64 (d, 1H). MS (El) for C22 ^ Hll Br2 C1N4 03: 576 (MH+) ° (化合物340) Ν-Γ3-Γ8-溴-4-U4-二氣「11笼並呋喃『3,2_dl嘧啶-2-基)-4-氣 笨篡I-5-氣吡啶_2_羧醯胺
以相似於實施例24之方法合成N-[3-(8-漠-4-氧-3,4-二氫[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2*基）-4-氣苯基]-5-氣吡啶-2-羧醯胺， 其中5·氯吡啶甲酸取代為異菸鹼酸。1HNMR (400 MHz，d6-DMS0): 13.48 (s, br, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.64 (d, 1H). MS (El) for C22 Hll Br C12 N4 03: 531 (MH+) ° 〇i匕合物371) Ν-Γ3-(8-漠-4-氣-3,4-二邀,『11 装並咬痛 |~3,2-dl°^ 唆-2-基)-4-乳 笨篡1茉甲醯胺 -353 - 200930375 以相似於實施例2 4之方法合成N - [ 3 - (8 -溴-4 -氧-3，4 -二氫[1 ] 苯並呋喃>[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]苯曱醯胺，其中苯並yl 氣取代為異菸鹼基氯。1HNMR (400 MHz，d6-DMSO):13.47 (s，1H)， 10.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.87 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 2H). MS (El) for C23 H13 Br Cl N3 03: 496 (MH+) 〇 (化合物372)
N-「3-(8-溴-4-氣-3,4-二氣「11 茉並呋喃「3,2-dl嘧啶-2-基）-4-氣 笨基1異噁唑-5-羧醯胺 以實施例24的方法合成N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氣苯基]異噁唑-5-羧醯胺，其中異噁 唑-5-羧酸取代為異菸鹼酸。lHNMR(400MHz，d6-DMS0): 11.07 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.31 (d, 1H). MS (El) for C20 H10 Br Cl N4 04: 487 (MH+) 〇
EtOH 實施例25 -354 - 200930375 (化合物128) 8-漠-2_ri-氣-4-(甲石夤酿基）苯1Π~Ι苯竣p夹喊「3.2-dl哺直 -4QHV 酮 · 300 mg，I.28 mmol之2_氣_4-(曱磺醯基)苯曱酸溶於5 mi之亞 硫酿氯以70°C加熱1小時’減壓濃縮得到白色固體溶於5 mi之比 啶，於室溫中加入3-胺基-5-溴苯並呋喃·2_曱醯胺3 ( 315 mg，1.24 mmol)。室溫反應1小時，加入10 ml之MeOH。過濾沉澱物溶於 3 ml之EtOH，在密封壓力管中以120 T加熱12小時反應。冷卻 ^ 後以1M HC1調整至pH 7。過渡沉澱物以5 ml之H20清洗，產物 以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於〇.i%NH4〇Ac/AcOH)得到該 產物 34.7 mg(12%)。丨《[ NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.49 (s，1H)， 8.25 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 3.41 (s，3H); MS (El) for C17H1()BrClN204S: 455 (NfflT)。 (化合物219) 8-漠-2-丨3-「(2-甲基丙基）氣比咬-4-基丨ni笨並p夬喊「3,2_dl嘴 咬-4(3H)-嗣 以相似於實施例11之方法合成8-溴-2-{3·[(2-曱基丙基）氧] 吡啶-4-基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮，其中3-異丁氧基 異菸鹼酸（註Α)取代為2-氯-4-(甲磺醯基）苯曱酸。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 13.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 4.00 (d, 2H), 1.99 (m, 1H), 0.93 (d, 6H). MS (El) for C19Hi6BrN3〇3: 415 (MH+)。 註A: 3-異丁氧基異菸鹼酸 -355 - 200930375 鈉金屬（7.3 g，0.32 mol)少量加入2-曱基小丙醇（145 mL，0.63 mol) 以80 °C加熱30分鐘，以80 〇C加熱3小時反應。在8〇 〇c時加 3-氯異菸鹼酸（10g，63 mmol)溶於5 mL之DMSO。漿狀物加熱至 120°C 16小時，於室溫中冷卻，減壓濃縮至一半的量並過濾。過濾 後，再減壓濃縮至一半的量並過濾。此固體與10mL之MeOH和1 mL之水混合，並在〇 °C以HC1調整至pH = 7。過濾後沉澱物於真 空管内乾燥得到10 g ( 81%)之3-異丁氧基異菸鹼酸。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.47 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 3.91 (d, ^ 2H), 2.04 (m, 1H), 0.94 (d, 6H). MS (El) for Ci〇 H13NO3： 196 (MH+) ° (化合物148)
8-溴-2-(4-氯吡啶-3-某）「lilt # 咭喃 r3,2-dl嘧啶-4ΠΗ)-酮 以相似於實施例25之方法合成8-溴-2-(4-氯吡啶-3-基)[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-氯菸鹼酸取代為2-氯 _4(甲磺醯基)苯曱酸。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.55 (s, br， 1H), 8.89 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (m, 3H). MS (El) for C15 H7 Br Cl N3 02: 378 (MH+)。 (化合物282) 8-漠-2-{(3R)-5-氣-1 -「（1R)-1-笨乙基比p各炫-3-基} f 11装並〇夬 喃「3,2-dl嘧啶-4f3THP>-酮 以相似於實施例25之方法合成8-溴-2-{(3R)-5-氧 -1-[(1R)-1-苯乙基]吡咯烷-3-基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -356 - 200930375 •4(3H)-酮，其中(l’R，3R)-l-(l·-苯乙基)-5-氧-3-n比洛烧羧酸取代為 2-氯-4-(曱蟢醯基)苯曱酸。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.18 (s， 1H), 7.82 (s, 2H), 7.41-7.25 (m, 5H), 5.35-5.29 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 1.52 (d, 2H); MS (El) for C22Hi8BrN3〇3： 452 (MH+) 〇 (化合物423) 苯°米°處-6_基）-8-漠丨11菜並咬喃丨3,2-dL嘴咬-4(3HV酮 ^ 以相似於實施例25之方法合成2-(1Η-苯咪唑_6-基)-8-溴[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)_酮，其中苯咪唑-5-羧酸取代2-氣 -4(甲磺醯基)苯甲酸。1η NMR (400 MHz，d6-DMSO): 12.77 (s，1H), 12.68 (s, 1H), 8.48 (Sj 1H), 8.32 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.76 (m, 2H)，7.65 (m, ih). MS (El) for C17 H9 Br N4 02: 382 (MH+). 實施例26 • 357 - 200930375
(化合物345) 1^-[~4-(8->臭-4-氣-3.4-二氮『〗1苯並1>夫喃「3,2-(^癌咬-2-基）-3-氯 苯基1-5-(烴甲D吡咭-2-羧醯胺 曱基6-({[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-2-基)-3-氯苯基]胺}羰）吡啶-3-羧酸鹽（化合物334) (20 mg， 0.036 mmol)溶於二乙基乙酿（5 mL)，力σ 0.5 mL 之 LiAlHLj 1 N 溶 於THF(〇.25mmol)，室溫中反應16小時。漿狀物以lNHCl(2mL) 使其混合均勻，反應混合物由製備性HPLC純化（反向，乙腈/水於 0.1% 甲酸）得到該化合物(3 mg，16%)。NMR (400 MHz， d6-DMSO)： 10.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.17 (m, 3H), 7.96 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.69 (d, 2H); MS (El) for C23H14BrClN404: 526 (MHT)。 -358 - 200930375 (化合物347)
6-({[4-(8-溴-4-氩-3,4-二氫Γ11 茉並咬喃「3·2-Η~|喃啶-2-革、'V 氣笨基1胺}羯）°比、咬-3 -敎酸 甲基6-({[4-(8_溴_4·氧-3,4_二氫[1]苯並η夫喃[3,2_d]癌 啶-2-基)-3-氣苯基]胺}羰）吡啶_3_羧酸鹽(化合物334)(18〇mg, 0.32 mmol)溶於 THF (2 mL)，MeOH (0.5 mL)，及 H20 (1 mL)，加
O.lg之LiOH，室溫中反應16小時。漿狀物以lNHCl(2mL)調整 至pH 6 ’過滤後在無進一步純化下，將該產物進行下一步驟。將產 物以製備性HPLC純化（反向，乙腈/水於0.1Q/。曱酸）得到該化合 物。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 11.24 (s，1H)，9.18 (s，1H), 8.49 (d， 1H), 8.29 (m, 3H), 8.08 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.70 (d, 1H); MS (El) for C23H12BrClN405: 541 (MH〇。 (化合物394) N -(2-胺乙基）-N2-「4-(8-^ -4-氣-3,4-二氫「l~j苯 # p夫喃『3,2-cl~| 嘧啶-2-基）-3-氯笨基1吡啶-2,5-二羧醯胺 6-({[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）-3-氯苯基]胺}羰）吡啶-3-羧酸（化合物347) (50mg, 0.09 mmol)溶於DMA(5 mL)及二異丙乙基胺（0.5 mL)，在加入四-丁 2-胺乙胺酯（75 mg，0.45 mmol)前先加入 HATU (170 mg，0.45 mmol)，室溫中反應16小時，減壓濃縮後再加入5 mL之MeOH和 5 mL之4N HC1溶於二噁烷加以溶解。室溫中反應6小時後減壓濃 縮。產物以製備性HPLC純化（反向，乙腈/水於0.1%曱酸）得到 該化合物。1HNMR (400 MHz，d6-DMSO): 11.03 (s，1H)，9.14 (s，1H)， .359 - 200930375 8.97 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.87 (m，2H); MS (El) for C25H18BrClN604: 582 (MH)。 實施例26B (化合物369) 1-『4-(8->臭-4-氧-3<4-二氮1~11装技11夬°去「3,2-(1~]嘯咬-2-基）-3-氰 苯基1-3-°比咬-4-基嚴素 ^ 2-(4-胺基-2-氯苯基)-8-溴[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H>酮 (〇.2吕，0.47111111〇1)溶於吼唆（51111^)，加入4-氮苯氯曱酸酯（〇.1§，〇.5 mmol)。室溫中反應1小時’減壓濃縮。再加入1 Μ之二曱基曱酿 胺和4-胺基°比咬（0.23 g，2.5 mmol)於1 mL之二氯甲院溶解。利甩 CEM-Discover microwave reactor 以 100 °C 150 W 加熱 10 minutes 〇 減壓濃縮，產物以製備性HPLC純化（反向，乙腈/水於0.1%曱酸） 得到該化合物。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.30 (s，1H)，10.58 ^ (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.59 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.85 (m, 5H), 7.67 (d, ^ 1H), 7.53 (d，1H). MS (El) for C22 H13 Br Cl N5 03: 511 (MH+)。 (化合物420) 8-溴-2-m3S)-3-烴吡略烷-1-基1甲基}-7·甲某「11茉並呋喃 『3,2-dl 嘧啶-4(3Η)-酮 以相似於實施例1之方法合成2-(1Η-苯咪°坐-6-基)-8-溴[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中4-甲基-5-溴-2-烴基苯並腈 -360 - 200930375 取代&漠:2_煙基苯減L 8養2_{[卿3煙基鱗烧小基]甲 基} 7曱如3苯並吱喃[3,2_(1]贷咬々pH)酮之單Ηα鹽。ιΗ (400 MHz’ d6_DMSO): 13·27 (br s，1H)，1〇 71 (br s，邱，8 21 (s，邱， 7.89 (s，1H)，5.51 (s，2H)，4.52 (s，3H)，3.74 (s，2H)，3.37 (br s，2H)， 1.88-2.37 (m，3H); MS (El) f0r Cl6Hi6腿3〇3: 379 (MH+)。 4_甲基_5_溴_2_烴篡苯#睛 BC13 (1M 於二氣甲烧，Aldrich，12 mL，12 mmol)在 0 °C 加入 4-溴-3-^ 曱基-酚（1.87 g，10 mmol)於 35 mL 之二氯乙烷、CH3SCN(0.88g， 12 mmol)和 AlCl3(1.33g, 10 mmol)。以 80 0C 加熱 4 小時反應。在室 溫中冷卻，倒入冰4 NNaOH (33 mL)，再加熱至80 °C 30分鐘。結 束後分層，水層以6NHC1酸化並以乙醚萃取。以水清洗乙醚並利 用MgS04乾燥。減壓濃縮，以乙酸乙酯/己貌再結晶產生0.95 g (47%)之化合物。 MS (El) for C8H6BrNO: 202 (MH^
實施例27
-361 - 200930375
Anti-7-烴基-2-氮雜雙環環[2.2.1]庚烷 1 (0.75 g，6.6〇 _〇1，購
自 Tyger)‘一-四-丁二碳酸鹽（2.17 g，9.90 mmol)溶於二》惡烧/ 1 n NaOH (2:1，75 mL)在室溫下反應24小時。此溶液揮發後分成DCM 和水兩層。有機層乾燥濃縮後，以油溶解以二氧化矽管柱純化（己 炫·/乙酸乙酯3:2)以得到2 (racemic混合物）。4NMR (400 MHz， CDC13)： 4.18 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.30 (m，1 H)，1.95 (m，2H)，1.75 (m, 1H)，1.65 (m, 1H), 1.45 (s，9H)。 化合物 2 (0.43 g，2.0 mmol)溶於 DCM (10 mL)在 〇 °c 加入 ^ (R)-(-)-a-甲基-a-三氟曱基-苯乙醯氣（504 mg)，2分鐘後再加入4_ 二曱基胺吡啶（2.0 mmol)。室溫下回溫放置隔夜。混合物以水冷 卻，乙酸乙酯萃取，滷水洗滌，乾燥並濃縮。以二氧化矽管柱純化， 以己烧/THF(9:1)洗滌’先得到3a(280mg)，之後為化合物3b(26〇 mg)0 (化合物413)
8-溴-2-{『(78)-7_烴-2-氤雜鎊環環『2.2.11庚-2-其~|甲某川1^·— 技呋喃「3,2-dl嘧啶-4ΠΗ、-獅 化合物3a (150 mg，0.35 mmol)於乙酸乙酯（1〇 mL)在〇°C加 入4 N HC1於二°惡烧（3 mL)。此混合物在室溫中回溫反應小 時，濃縮並以乙醇（15 mL)溶解。加入二碳酸鈉（3〇〇 mg)後少量加 入8-';臭-2-(氯曱基)[1]苯並吱喃[3,2-d]喊咬-4(3H)-_ 6。加熱80 °C 4 小時，冷卻後加入1 N NaOH (3 mL)。室溫反應3小時，水解完成 後以IN HC1中和。混合物真空濃縮後以製備型hplc純化得到終 產物。巾 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.19 (s，1H)，7.82 (m，2H)，4.45 -362 - 200930375 (s, 1 Η), 4.18 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.60 (m, 1H); MS (El) for C17Hi6BrN303: 390 (MHV (化合物412) 8-溴U(ZA-2-氮雜譬琴率『2.2.1~1庚-2_基）甲基1「11笨並呋 喃『3,2-dl嘧啶-4HHV酮 以相似於化合物413之方法合成8-溴-2-[(7-烴-2-氮雜雙環 環[2.2.1]庚-2-基）曱基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其 中3a取代為北。以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.01%醋 酸兹），在真空冷凍乾燥後’以得到白色固態。lH NMR (4〇〇 MHz， CD3OD): 8.15 (s, 1H), 7.65 (m, 2Η), 7.35 (m 1H), 4.45 (s, 1 H), 4.15 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.05 (m, 2H)，1.55 (m，1H); MS (El) for C17H16BrN3〇3: 390 (MH>
四丁 2-(氟羰基)吡咯烷-1-羧酸 -363 - 200930375 1-(四-丁氧基幾基)0比洛炫-2-幾酸1 (6.0 g，27.9 mmol)於二氯甲烧 (50 mL)在 0oC 加入吡啶（2.3 mL，27.9 mmol)和氰尿醯氟（3.77 g， 31 mmol)。室溫回溫2小時。以水(10mL)冷卻，以celite過濾並以 二氣曱烷（2〇〇 mL)沖洗。分層之有機層以水(100 mL)滷水(100 mL) 沖洗，MgS〇4乾燥，減壓濃縮得到四-丁 2-(氟幾基户比洛烧-1-叛酸 鹽 2。if! NMR (400 MHz，CDCI3): 4.23-4.60 (m，1H)，3.36-3.63 (in， 2H)，1.85-2.43 (m，4H)，1.42-1.51 (m，9H)。
四-丁 2-(5-漠-2-氨甲酿基笨並°夫°南-3-某氣甲醢基)p比p各烧-l-藉酸鹽 3 3-胺基-5-溴苯並咬墙_2_甲酿胺3 (實施例1) (1.5 g，5.9 mmol) 於吡啶（1.5 mL，17.7 mmol)在0°C加入四-丁 2-(氟羰基)吡咯烷-1-羧酸鹽2 (1.4 g，6.5 mmol)於二氯甲烷（5〇 mL) 15分鐘。離開冰浴， 在室溫下放置隔夜反應。加入DMAP(1.〇 g，8.1 mmol)，在室溫下再 放置隔夜反應。以水冷卻，並以乙基醋酸鹽（2 x 150 mL)萃取。滷 水沖洗有機層，MgS〇4乾燥，減壓濃縮得到四_丁 2-(5-溴-2-氨甲 醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基)吡咯烷_丨_羧酸鹽4。在無進一步純化 下，將該產物進行下一步驟。MS⑽f〇r Ci9H22BrN3〇5: 452 (河幻。 二氫苯並呋前,2_dl嘧啶_2_基)吡咯炫· 酸鹽5 crude四-丁 2-(5-溪-2-氨曱醯基苯並0夫喃_3_基氨曱醯基)„比0各 炫小贼鹽4於乙醇（1〇乱)和氫氧化卸(1〇%)於水Ο响加熱 至80 C 3小時。〇 冷卻並以Ηα中和至阳7。沉殿物過滤並以 -364 - 200930375 乙基醋酸鹽/己烧和甲院清洗，乾燥得到1.7 g之四-丁 2-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並吱喃[3,2-d]痛咬基)°比洛燒小叛酸鹽5 (1.7 g， 66% 超過兩步驟)。MS (El) for C19H2〇BrN3〇4: 434 (ΜΗ4)。 (化合物169) 8-溴_2-°比°各烧-2-基「11茉並呋喃丨3,2-cH哺啶-4f3HV酮6
A 四-丁 2-(8-漠-4-氧-3,4-二氫苯並β夫喃[3,2-d]嘴咬-2-基)β比略烧 -1-羧酸鹽 5(1.7g，3.9mmol)於曱烷（10mL)和 4NHC1 於二噁 烧（5 mL)於室溫反應隔夜。過遽得到0.69 g (67%)之化合物。1Η NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.48-11.50 (br, s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76-7.87 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.43-3.63 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 1.91-2.21 (m，4H); MS (El) for CMHuBrNsC^: 334 (MH^)。 (化合物175) 2-Π-胺乙基）-8-溴Γ11笨並°夫喃|~3.2-dl°密酮 以相似於實施例28之方法合成2-(1-胺乙基）_8_溴⑴苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮’其中1-(四-丁氧基羰基)。比咯烷_2_羧酸 取代為2-(四-丁氧基幾基胺基)丙醇oic acid。iH NMR (400 MHz， d6-DMSO): 13.47 (s，1H)，8.78 (s，2H)，8.09 (s，1H)，7.84-7.93 (m，2H)， 4.47 (s，1H)，1.60 (s，3H); MS (El) for Ci2H1()BrN3〇2: 308 (MH+)。 (化合物186) 8-漠-2-°比洛烧>-3-基『11苯並g夫福「3.2-d〗喷咱~·4(3Η)-_ -365 - 200930375 以相似於實施例28之方法合成8-溴_2_吡咯烷-3-基[1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶·4(3Η)_酮，其中1_(四-丁氧基羰基)吡咯烷_2_羧 酸取代為1-(四-丁氧基羰基)吡咯烷遍酸β ιΗ(4〇〇應2, d6-DMSO): 13.17 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.27-8.30 (m, 1H), 7.79-7.86 (m，2H)，3.25-3.84 (m，4H)，2.31-2.45 (m，1H)，2.15-2.28(m， 1H), 2.09 (s，1H)，1.04 (s，1H); MS (El) f0r c14H12BrN302: 334 (Mi^)。
(化合物513) 臭氟吡备笨並n夫喃门.2^^嘧啶 -wm-m 呋喃-3_某氨甲醯某上4_氟吡 洛烧-1-羧酸駿 以相似於1，1_二甲基乙基3_(5|2_氨甲醯基苯並咬亦3•基氨 曱醯基）敗雜了H遍酸鹽4_(四·丁氧基叛基胺基之方法合成 (2S’4S)-四-丁 2-(5-溴-2-氨甲醯基苯並咬喃_3_基氨曱醯基)_4_氣〇比 姚錢酸射間物’其中⑽糾(四·了氧基__4.氟对炫 -2·，酸（可購自於〇megaChem)取代為b〇c_3•氛雜丁烧幾酸。此 ^產物在錢-倾化下，賴錄進行下—倾。Μ Η21 Br F Ν3 〇5: 471 ·3 (ΜΗ+)。 19 義这!^『3,2-dl續咬_2邊)_4-氟 以相似於1，1_二曱基乙基‘(8_溴 侧-基购·娜之方法合成㈣ -366 - 200930375 一虱本並°夫B南[3,2-d]嘴咬-2-基)-4-氣°比洛燒小缓酸鹽，其中（2s 4s)_ 四-丁 2-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋喃_3·基氨曱醯基)_4_氟吡咯烷-丨-羧 酸鹽取代為1，1-二曱基乙基4_(5_溴-2-氨曱醯基笨並n夫喃·3_基氨曱 醯基)呱啶-1-羧酸鹽。MS (El) for C19 H19 Br F N3 〇4 : 4« J 。 (化合物513) 8-漠-2-f(2S，4S)-4_氟1Ί哈烧-2·基1ΓΠ笼祐ο夫P南『3.2-dl峨咬 -4(3H)-酮 以相似於8-漠-2-D瓜唆-4-基[1]苯並n夫喃[3，2_d]喊咬 -4(3H)-酮(化合物157)之方法合成8-溴-2-[(2S，4S)-4j°比咯炫 -2-基Π1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-_，其中u_二曱基乙基 4-(8-漠-4-氧-3,4-二氫苯並咬。南[3,2-d]嘴咬-2-基)π瓜咬_ι_缓酸鹽取代 為（2S，4S)-四-丁 2-(8-漠-4-氧-3,4-二氫苯並吱喃[3,2_d]嘴咬-2-基)-4-氟0比咯炫-1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 8.21 0, 1H), 7.88 (m, 2H), 5.50 (d, 1H), 4.98 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.61 (m, 1H). MS (El) for C14 Hn Br F N3 〇2 · V 353.3 (MH+)。 (化合物525) 8-氯-2-『f2S.4SV4-氟吡咯烷-2-基1『Π策並呋喃丨3,2-dl 基 -4(3H)-酮 (2S,4SV四-丁 2-门-氳甲醯基-5-氯茉並咹喃-3-某氨甲醯基M-M 咯烷-1-羚醢鹽 -367 - 200930375 以相似於1，1-二曱基乙基3-(5-溴-2-氨甲醯基笨並呋喃_3_基氨 甲酿基）氮雜丁烧-1-叛酸鹽4-(四-丁氧基羰基胺基)之方法合成 (2S，4S)-四-丁 2-(2-氨曱酿基-5-氯苯並呋味冰基氨甲醯基)冰氣吼 口各烧小羧酸鹽中間物’其中(23,4^-(四-丁氧基羰基比嘻院 -2-羧酸（可購自於OmegaChem)取代為b〇c_3_氮雜丁烷鲮酸。此 粗產物在無進一步純化下，將該產物進行下一步驟。MS(EI) f〇rC^ H21 Cl F N3 05: 426.8 (MIT)。
(益，48)-四-丁 2:(β-氯-4-氧-3,4_二氫苯並°夫喃「3‘2_dl。密H農)_4•氧 吡咯烷-1-羚酸鹽 以相似於1,1-二曱基乙基4-(8-漠-4-氧-3,4-二氫苯並吱η南[3,2-d] 嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽之方法合成(2S，4S)-E9-丁 2-(8-氯-4-氧-3,4-二氩苯並0夫喃[3,2-d]嘴咬-2-基)-4-氟°比洛烧-1-叛酸鹽，其中（2S，4S)-四-丁 2-(2-氨曱醯基-5-氯苯並吱鳴-3-基氨曱醯基)-4-氣η比π各烧小缓 酸鹽取代為1，1-二曱基乙基4-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃_3_基氨曱 醯基)呱啶-1-羧酸鹽。MS (El) for C19H19Cl F N3 04: 408.8 (MH+)。 (化合物525) 8_-氣-2-|~(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基1Π1茉並呋喃[3,2-dl嘧啶 -4(3ΚΠ·酮 以相似於8-溴-2-呱啶-4-基[1]笨並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮(化合物157)之方法合成8-氯-2-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷 -2-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-_，其中1，1-二曱基乙基 4-(8_溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽取代 -368 - 200930375 為（28,48)-四-丁2-(8-氣-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2<]嘧啶-2-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.06 (d， 1H), 7.95 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.97 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.81 (m> 2H), 2.57 (m, 1H). MS (El) for C14Hn Cl F N302: 308.5 (MH")。 (化合物526)
氧蓋1 咬喊_3_基氨甲醢某、^^ °各烧-1-羧酸豳 乂相似於1，1-一甲基乙基3_(5_演_2_氨曱趨基苯並咬喃基 甲醜基)氮雜丁院·1_緩酸鹽4_(四_丁氧基幾基胺基)之方法合 (2S’4R)-四_丁 2_(2_氨甲醯基士氯苯並咬味·3_基氨甲酿基) 洛院-1遵酸鹽中間物，其中 -繼_自於〇卿Chem)取代i ^械
粗產物在I進一牛姑丄一代為B〇C-3_—丁烧羧酸。此 人下’將該產物進行下一步驟。 (El) f0r C H21 Cl F N3 〇5: 426.8 (ΜΗ1)。 51匕嘻烧-1-气酸鹽 ^ ^ 以相似於1，1_二甲基乙基4_(8_溴_4 基^卜㈣鹽之方法合·4R)__^_ = Y一^並。夫喃[说]射_2_基沁氟鱗烧_丨_紐鹽，其中 200930375 (2S，4R)-四-丁 2-(2-氨曱酿基-5-氣苯並咬喃-3-基氨曱蕴基)-4-氣°比 咯烷-1-羧酸鹽取代為1，1-二甲基乙基4-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋喃 -3-基氨甲醯基)呱啶-1-羧酸鹽。MS (El) for C19 H19 Cl F N3 04 : 408.8 (MH+)。 (化合物526) 8-氣-2-f(2S,4R>4-氟吡咯烷-2-基1「11茉並呋喃「3,2-dl嘧啶 -4(3H)-S同
以相似於8- >臭-2-狐唆-4-基[1 ]本並D夫喃[3,2-d] ♦咬 -4(3H)-酮（化合物157)之方法合成-氯-2-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2· 基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中1，1-二曱基乙基4-(8-溴 _4_氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）呱啶-1-羧酸鹽取代為 (2S，4R)-四-丁 2-(8-氯-4-氧-3,4-二氳苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氟 吡咯烷-1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz，d6-DMS0): 8_06 (d, 1H)，7.95 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.97 (dd, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.47 (m, 2H). MS (El) for C14 Hu Cl F N3 02 : 308.6 (MH+)。 (化合物530) 2-「(2S、4SM-氟吡咯烷-2-基1-8-(甲基氣基）Π1苯並呋喃 『3,2-dl嘧啶-4(3HV酮 (2S，4S)-四-丁 2-Γ2-氨甲酿基-5-甲氣笨並呋喃-3-基氨甲醯基)-4-氟 °比咯烷-1-羧酸鹽 -370 - 200930375 以相似於1，1-二曱基乙基3-(5-邊-2-氨曱酿基苯並呋„南_3_基氨 甲酿基）氮雜丁烧-1-缓酸鹽4-(四-丁氧基羰基胺基)之方法合成 (2S，4S)-w•丁 2·(2·氨甲酿基_5-甲氧苯並咳,南_3_基氨甲醯基)斗氣 轉院小紐鹽中間物’其中⑽邱叫仏丁氧紐基)斗氣轉 烷-2-羧酸（可購自於Omega Chem)取代為B〇c_3j雜丁烷綾酸。 此粗產物在無進一步純化下，將該產物進行下一步驟。MS (ei) C20 H24 F N3 06 : 422.4 (MH+)。 Γ ^ 幽幽_四-丁 4_氟笨並^「3.2_d]^ -2_基比略烧-l-_酸轉 以相似於U-二曱基乙基4_㈣冰氧_3,4二氮苯並咬喃[ 嘧咬-2-基)魏-1-缓酸鹽之方法合成(2S，4S)_四_丁 4备2_⑻甲氧 基斗氧-3,4-二氫苯並吱喃[糾]餘2舟比略院小賴鹽，其令 (2S，4S)，-丁 2·(2_氨曱醯基士曱氧苯並吱喃j基氨甲醯基)冰氟 吡洛貌倾酸鹽取代為曱基乙基Μ务1氣㈣基笨並嗅 f ° MS (EI) for c20 H22 F N3 05 ： 4〇4 2 _+)。 (化合物530> 狀°比p各您二^基1_8_(曱基氣基）Γ11茉 ^^Ι^-^-4Γ3Η)-ϋ§1 2 [(2S，4S)-4H各烧_2_基]_8_(甲基氧基）⑴苯並咬喃 [3,2-d]嘧啶_4(3H)_酮以合成8_漠_2_〇瓜咬基⑴苯並咬却义句 -371 - 200930375 嘧啶_4(3H>酮（化合物157)之方法合成，其中1，1-二曱基乙基 4-(8-溴-4-^-3,4-二氳苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶小羧酸鹽取 代為(2S，4S)-E3-丁、4-氟-2-(8-曱氧基斗氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz，d6_DMSO): 7.66 (d， 1H), 7.42 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.21 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.27 (dd, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.84 (m, 2H). MS (El) for C15 H14 F N3 03: 304.0 (MH")。 (化合物500)
-漠-2-「(4R)-l，3-°塞吐-4-基 1「1~)苯並咬 p南『3,2-dl痛咬-4(3HV 酮 (E)_四-丁 4-(5-漠-2-氨^_酶基苯並吱喊-3_某袅曱醯某)碟0坐節_3錄 酸鹽
中間物（R)-四-丁 4-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃_3_基氨曱醯基) °塞°坐茚-3-羧酸鹽以合成1,1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋 喃-3-基氨曱醯基)氮雜丁烷-1-羧酸鹽4·(四-丁氧基羰基胺基)的方 法s成，其中⑻-3-(四-丁氧基幾基)π塞。坐節_4_緩酸（可講自於 Chem-Impex International)取代為B〇c各氮雜丁烷羧酸。此粗產物 在無進一步純化下，將該產物進行下一步驟。MS (EI) f〇r Ci8 H2〇 Br N3 05 S: 471.4 (MH+)。 - 丁 4-(8溴-4-氧-3，4-二氳羞並呋喃「3嘧咜_2_基)噻唑茚 -ΊΑΜΆ -372 - 200930375 (R>四-丁 4_(8_漠-4-氧-3,4-二氣笨並咬喃[3,2_d]鳴咬_2基)售奸 •3顧鹽以合二曱基乙基4·(8ι4|3,4_二氫笨二 [3,2.务2·基)岭L鹽之方法合成，其巾⑻善丁 2 滨-2-氨甲醯基苯並蛛3_基氨以細條3彻鹽取代^ 二甲基乙基4·(5|2_氨甲轉紅备3_錢甲雜)批= 酸鹽.MS (El) for C18 H18 Br N3 〇4 s: 453.3 (ΜΗ+)。 竣 (化合物500) ^ 8-演-2·丨(4RH塞笨並呋喃「3 2_dl 嘧啶 ^ 8·漠-2_[(叫1，3-"塞嗤冰基][1]笨並呋喃[32_d]嘧咬ΜΗ)，以合成 8-溴-2-呱啶-4-基[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧咬_4(3H)_酮（化合物 157)之方法合成’其中1，1-二曱基乙基4_(8_溴_4_氧_3,4_二氫苯並咬 喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱咬·ΐ_羧酸鹽取代為(R),_T 4_(8•溴斗氧 _3,4_一氩笨並11 夫喃[3,2-d]哺咬_2_基)B塞嗤節_3_緩酸鹽。ihnmr(4〇〇 ^ MHz, d6-DMS0): 8.21 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.57 (m, 2H)，4.40 (m，2H). MS (El) for C13 Η!。.Br N3 〇2 S: 353.3 (MH+)。 (化合物514) 8-〉臭-乳〇比嘻炫_2-基1Γ11笨# n夫喝「ndl0^淀 -4(3H)-酉同 (2R，4S)-畔二丁 苯並呋喃全基氨甲醯基)_4-氟吡 咯烷-1-羧酸鹽 -373 - 200930375 中間物(2R，4S)-四-丁 2-(5-演-2-氨甲酿基笨並七南_3_基氨甲酿 基H-氟侧^顧鹽以合成U.二曱基乙基3仰錢甲酿 基本並咬鳴_3_基氨甲喊)氮雜了貌+幾酸鹽4机丁氧基幾基胺 基)之方法合成，其巾卿职体丁氧基絲)_4如^=酸 (N-t-BOC·反·4_氟心脯胺酸，GmegaChem㈣取代為B。^·氮雜 (2R，4S)-四·工_2-(8-演-4-氧 啶-2_ 某 v4_ 氟 吡咯烷-1-羧酸鹽 丁炫_。此滅物在無進-步純化下，將該產物進行下一步驟。 MS (El) for C19 H2i B rF N3 05: 471.3 (MH+) , /^\T\ A ri\ __—. —Τ-» /C\ >A» A Mar A …
(2R，4S)-四-丁 2-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2_d]喷咬_2_基)_4-氣 吡咯烷小羧酸鹽以合成U-二甲基乙基4-(8-溴斗氧_3 4_二氮苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)狐啶-1-羧酸鹽之方法合成，其中(2民4幻_四_ 丁 2-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃-3·基氨曱醯基)_4_氟吡略烧小缓酸 鹽取代為1，1-一曱基乙基4-(5->臭-2-氨曱酿基苯並D夫喃基氨甲酿 基)呱啶-1-羧酸鹽。MSCEDforCBHnBrFNaO^SSJOMH,。 8-》臭-2-|~(28,41〇-4-氣11 比洛烧-2-基1「1~| 木扣咬 pM3,2-dl 哺 〇^_4(3HV5^· 8-溴-2-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H)-_以合成8-漠-2-σ瓜咬-4-基[1]苯並。夫喃[3,2_d]°S唉 -4(3H)-酮(化合物157)之方法合成’其中1,1-二甲基乙基4·(8·溴-4-氧-3,4-二氫苯並咬喃[3,2-d]鳴咬-2-基）略唆-1-羧酸鹽取代為 (2R，4S)-四-丁 2-(8-漠-4-氧-3,4-二氫苯並咬〇南[3,2-(1]。密咬_2-基)-4-氟 吡咯烷-1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz，d6-DMS0): 8.21 (s，1H)，7.89 (m, 2H), 5.61 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.45 -374 - 200930375 (m，H). MS (EI) for c14Hn Br F N3 02 352.0 (MH+)。 (化合物505) ' 8-满二氫_ 1H-啤咯-2-幕並咹喃p 2 di嘧 咬-4(3H)-嗣 (S)igN·丁 2-(5_Ij^2·氨甲醯基苯敢°夫务3-基氨甲酿基)_15_二氣_1H_ 吡咯-1-羧酸轉 中間物⑻-四-丁2_(5_溴冬氨曱醢基苯並呋喃j基氨曱醯基)_2,5_二 氫-1H-°比略小竣酸鹽以合成丨上工甲基乙基3_(5|2_氨曱醯基苯 並呋喃-3-基氨甲醯基)氮雜丁烷小羧酸鹽4_(四_丁氧基羰胺基)之 方法口成’其中⑻小(四-丁氧基羰基)_1 2,5_二氣_出_吡哈_2_缓酸 =〇C_3,4,脫氫七_脯胺酸，Ne〇Mps)取代為b〇c_3氮雜丁烷羧 ^此粗產物在無進一步純化下，將該產物進行下-步驟。MS (EI) for C19 Η:。Br N3 〇5: 451.3 (MH+)。 氧-Μ-二氫苯並味座嘧咭-2_其<；_二氪 • 375 - 1 -¾° 比 ί ) 丁 2 (8-/臭-4-乳-3,4-一虱苯並咳鳴[3,2_d]嘴咬-2-基)-2,5-二氫 、1H比各小緩酸鹽以合成l1-二甲基乙基4-(8-漠-4-氧-3,4-二氫苯 亚呋喃[3’2-d>密咬_2_基)呱咬小叛酸鹽之方法合成，其中⑶鲁丁 2 (2 (胺？基)_5_〉臭苯並咬0南_3_基氨甲醯基)_2,5_二氮_出_。比嘻心_缓 3 西夂爲取代為1,U二曱基乙基4_(5·溴_2_氨曱酿基笨並吱喃·3-基氨曱 醯基)°瓜咬]儀酸鹽。MS ⑽加 C19 H18 Br Ν3 04: 433 (ΜΗ+). 200930375 8-連-2-r(2SV2.5-二氫比咯-2-基# ) Μ · 8-漠-2-[(2S)-2,5-二氫-1Η-咖各-2-基][1]苯並咦，32d]喷唆 _4 ⑽ _ 銅以合成8-;臭-2-**瓜咬_4-基[1]本並咬喃[3,2-d]鳴咬_4(3jj) gj=j (化人 物157)之方法合成，其中1，1-二曱基乙基4-(8-溴_4_氧_3,4二氣二 並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽取代為⑶_四_丁 2 (8漠_4_ 氧-3,4-二氫苯並咬喃[3,2-d]0^唆-2-基)-2,5-二氫-lH-η比洛1叛酸 鹽。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.22 (s，1H)，7.88 (m, 2H)，6 16 (d 1H)，5.54 (s，1H)，4.31 (d，1H)，4.14 (d，1H). MS (El) fOI· c14 H10Br N3 02: 331.9 (MH+)。 (化合物527) 8-溴_2-「(2S)-l_甲基吡咯烷-2-基1「11茉並呋喃「3.2-dl嘧嘧 -4ΠΗ)-酮鹽酸 ^ N-「2-(胺羰基)-5-漠-1-苯並呋喃-3-某1-L-脯胺酸醢胺氣化氤 1，1-一曱基乙基（2S)-2-({[2-(胺域基)-5->臭-1-本並0夫喃-3-基]胺 基}羰基)吡咯烷-1-羧酸鹽（為合成化合物470中間物）（1000 mg， 2.22 mmol)懸浮於二噁烷（4 mL)。加入4 Μ氫氯酸於二噁烷（8 mL)，室溫反應7小時。過濾，沉殿物以二嚼炫（2 mL)清洗。空 氣中乾燥得到 580 mg 的產物。MS (El) for C14H14BrN303: 352 (ΜΗ) 〇 -376 - 200930375 N-『2-(胺羰某V5-溴-1-笼並咭嚙-3-某1-1-甲某-L-脯胺酸醯胺 N-[2-(胺羰基)-5-溴-1-苯並呋喃-3-基]-L_脯胺酸醯胺氣化氫 (580 mg, 1.49 mmoi)分離自二甲基甲醯胺（8 mL)。加入三乙醯氧基 硼氫化鈉（630 mg，2.97 mmol)後，加入37%甲醛（1.0 mL)水溶液。 室溫反應10分鐘，加入1M氫氯酸會降低pH至2。以水稀釋(1〇 mL)再加入1M氩氧化鈉增加pH至8。過濾沉澱，以水(5 mL) 清洗，空氣中乾燥得到215 mg之白色粉末。MS (El) for C15H16BrN303: 366 (MKT)。 8->臭-2-『(28)-1-甲基°比洛烧-2-基1「11策#〇夫喊『3,2-(11〇^咬-4(31!)-_鹽
N-[2_(胺羰基)_5_溴-1-苯並呋喃-3-基]-1-曱基-L-脯胺酸醯胺懸浮於 乙醇（3.6 mL)。加入氳氧化鈉（1.0 M，1.8 mL)，並加熱80 °C 8小 時。室溫冷卻後，以1 Μ氫氯酸調整至pH3。過濾沉澱並以水(2 mL)和乙腈（lmL)清洗。空氣中乾燥得到86mg產物。hNMRGOO MHz, de-DMSO): 13.49 (br s，1H)，10.li (br s，ΐΗ)，8·20 (s，1H)，7.89 (d，1H)，7.85 (dd，1H)，4.55 (m，1H)，3.74 (m，ih)，2.97 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.1-2.0 (m, 3H). MS (El) for c15H14BrN302: 348 (MH+)。 (化合物49) 2-(1-胺-1-甲基0)-一8-氯[11笔義^夫喃r3 2_d1嘧啶_4Γ3Ην酮 9Η务9-基笨並η夫喊n脸其U1 u 一 甲某-2-氣乙基)胺酯 -377 - 200930375 N-{[(9H-苟-9-基曱基)氧]毅基}-2-曱丙胺酸（15.0 g，46.1 mmol) 懸浮於二氯曱烷（200ml)。室溫中反應隔夜。以真空管乾燥濃縮， 加入二氯甲院（25、mL)及3-胺基-5-氯-1-苯並11 夫喃-2-甲酿胺（1950 mg，9.26 mmol)於吡啶（50 mL)。室溫中反應隔夜。沉澱物過濾並以 吡啶（5 mL)和乙基醋酸鹽（2 mL)清洗，得到6.4 g之粗產物。1η NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.59 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 1.44 ^ (s，6H)。MS (El) for C26H24C1N305: 518 (MH+)。 % 2-(1•胺-1-甲基乙基）-8-氳m茉並呋喃「3,2-dl嘧啶-4(3HV酮 基甲基（2_{[2_(胺幾基)-5-氯-1-苯並π夫喃_3·基]胺基二 甲基-2-氧乙基)胺醋（crude，9.3 mmol)懸浮於乙醇（50 mL)，加入 氫氧化鈉（2.0 M，25 mL)。1〇〇 °C反應隔夜。冷卻後以水（25 mL) 稀釋，以乙基醋酸鹽（25 mL)清洗兩次。水部份以氯化氫酸化濃 縮至pH 6。沉澱物過濾並以水(2 mL)和乙腈（2 mL)清洗。真空管 内乾燥得到625 mg之白色固體。4 NMR (400 MHz，d6-DMSC〇: 7.93 (s，1H)，7.87 (d，1H)，7.68 (dd，1H)，1.67 (s，6H)。MS (El) for C13H12C1N302: 278 (MH+)。 金成3-胺基-5-氣-1-笨並咭喃-2-f醯胗 5-氯-2-烴某笼醛肟 5-氯水揚搭（1)(10 g，63.90 mmol)在異丙基乙醇（30 mL)中擾 拌形成漿狀。混合物中加入50%液態烴基1胺（10 mL，151 mmol) -378 - 200930375 超過5分鐘，懸浮物以9〇。(：加熱。4小時後，完全溶解後以9〇〇c 整夜撥拌。冷卻至室溫，形成白色沉澱物。反應混合物注入冰水中 (100 ml碎冰，50 rill水）。連續攪拌5分鐘且間歇性攪拌1小時。過 濾得到固體，以冰水洗滌(4 X 5 mL)並在低壓下乾燥24小時得到 10.87 g(99°/。產率，>95°/◦純度）之5-氯-2-烴基苯醛肟。不需進_ 步純化。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 11.49 (br s，lH)，10.29 (br s Ο 1H), 8.25 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H). MS (El) for C7H6C1N02: 172 (MH)。 氣-2-煙基苯#崎 5-氯-2-烴基苯湛月亏（6.11g，35.6〇mmol)溶於無水N，N-二甲基 曱醢胺（3000 mL)於氮氣中。反應混合物以冰浴使内部溫度保持 •10°C。加入氧氯磷（8 30 mL，89 mmol)於反應物超過6小時，以 維持其溫度低於〇。(：。反應混合物整夜攪拌以缓慢回溫至室溫。聚 狀物注入冰水中攪拌(100 ml碎冰，50 ml水）。液狀懸浮保持於室 溫下整夜。過濾得到固體，以冰水洗滌(4 X 1〇 mL)且在低壓下乾燥 24小時。得到4.64 g的5-氯-2-烴基苯並腈（85%產率，>90%純度)。 不需進一步純化。iHNMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.28 (s，1H)，7.53 (s，1H)，7.22 (d，1H)，6.91 (d，1H). MS (El) for C7H4CINO: 154 (MH+) 〇 1-(4-氣·2· 苯氡某、乙醯胺 %氣-2-烴基笨並腈（4.6〇 g，3〇 mmol)及2_氣乙醯胺（4〇3 g， -379 · 200930375
43.10 mol)/谷於無水N，N-一甲基乙酿胺50 mL)。加入碳酸絶 (12.70 g，38‘9，mol)超過5分，且於8〇〇c攪拌整夜。冷卻至室溫， 反應混合物注入冰水(100 mL碎冰，5〇 mL水）。過濾得到固體，以 冰水洗滌(4 X 10 mL)且在低壓下乾燥48小時。得到5.36 g (85%產 率，>90%純度）的2-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙醯胺。不需進一步純化。 ^NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.91 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.68 (s, 2H). MS (El) for QEbClNzC^llCMHV 3_胺基_5-氯_1-笨並咕p志-2-甲酿胺 氫氧化鉀（1.83 g，32.6 mmol)溶於異丙基乙醇（40 mL)於 50。〇。該溶液以更多異丙基乙醇（1〇 稀釋，加入2-(4-氯-2-氰 基苯氧基)乙醯胺（3.43 g，16.3 mol)於更多異丙基乙醇（4〇mL)。 懸浮液以90°C攪拌8小時。冷卻至室溫後，懸浮液注入冰水攪拌(1〇〇 ml冰’ 50 mL水）維持1小時。過濾得到沉澱物，以冰水洗滌(4 X 1〇 。 mL)風乾72小時得到309 g (90%產濾，>95%純度)之3-胺基-5-氯-1- 苯並呋喃-2-甲醯胺。不需進一步純化。iH NMR (4〇〇 MHz， d6-DMSO): 7.94 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.34 (br s, 2H), 6.01 (br s, 2H). MS (El) for C9H7ClN2〇2: 211 (MKT)。 (化合物511) 8-漓-2出_2多，4_^-烴吡咯烷·2_某mi茉咗咭喃f3,2_dl嘧噔 -4ΠΗ)-酮 -380 - 200930375 (2R.4SV四-丁 2-C5-溴-2-氨甲醯基笨並呋喃-3-基氨甲 0比鳴炫-1-趨酸鹽 中間物（2R，4S)-i-丁 2-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃士基教甲醯 基)-4-烴基吡咯烷小羧酸鹽由合成1，1-二曱基乙基3-(5-、;臭_2_氣甲 醯基苯並呋喃-3-基氨曱醯基)氮雜丁烷-1-羧酸鹽4-(四-丁氧基数胺 基)之方法合成，其中N-boc-順-4-烴基8比略烧-2-致酸（可構自於 OmegaChem，Canada)取代為Boc-3-氮雜丁烷羧酸。粗產物在不需
進一步純化下進行後續步驟^ MS (El) for C1? Kb Br Ns 〇6: 4的 (MH+). 丁 2-(8-溴-4-氣-3.4-二氫笨並呋喃 羧醢镑 工 (2S，4S)-四-丁 2-(8-溴斗氧-3,4-二氫苯並呋喃[3，2_d]喷咬 基>4-煙基吡咯烷-1-羧酸鹽以合成U-二曱基乙基4_(8-漠斗氧_3 4 二氫笨並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽之方法合成，其中 (2R，4S)-四-丁 2-(5_溴氨甲醯基苯並呋喃_3_基氨曱醯基)冰煙基 。比洛燒-l-缓i取代為以二曱基乙基4_(5_漠_2_氨曱醯基苯並吱^ _3_基氨甲醯基)呱啶-1·綾酸鹽。MS (El) for C19 H2。:Br N3 〇5. 451 (MH+). 5’ 二·^UlH4S)-4-逕悉咯烧·2二基_1 丨 11 苯羞一 -Amhm. ~^ 8-/臭-2-[(28,48)-4-烴吼洛烧-2-基][1]苯並1[1夫喃[3 2_(^]0密 疋4(311)-_係以合成8-j：臭-2-17瓜咬-4-基[1]笨並0夫喃[3 2_廿]0密 -381 - 200930375 啶-4(3H)-酮(化合物157)之方法合成’其中1，1-二曱基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氳苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶小羧酸鹽取代為 (2S，4S)-四-丁 2-(8:溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)_4·烴 基吡咯烷-1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 10.56 (s，br， 1H), 9.18 (s, br, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.88 (Μ, 2H), 5.45 (s, br, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.22 (m, 1H). MS (El) for C14 H12 Br N3 03: 352 (MH+)。
(化合物512) 8-溴_2-[(2S)-4,4-二氟》比咯烷-2-基][1 ]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 (R)-四-丁 2-(5-漠-2-氨甲醯基笨並°夫°南-3-基氣甲酿基)-4,4二氟n比 咯烷-1-羧酸鹽 中間物(R)-E3-丁 2-(5-漠-2-氨甲醢基苯並哇喃_3_基氧曱醯 基)-4,4-二氟吡咯烷-1-羧酸鹽以合成1，1_二曱基乙基3_(5_溴_2_氨曱 醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基)氮雜丁烷-1_羧酸鹽4-(四-丁氧基羰胺 基)之方法合成，其中（尺)-1-(四-丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸 (可購自於OMEGACHEM，INC.)取代為Boc-3-氮雜丁烷羧酸。粗 產物在不需進一步純化下進行後續步驟。MS (El) for C19H20BrF2N3O5: 489.3 (MIT)。 (Ε)_-四-丁 2-(g-溴-4-_氧_-3,4-二氫笨並咭喃[3.2-dl。密啶_2-基V4,4-二氟 °比咯烷-1-羧酸謅 -382 - 200930375 (R)-四-丁 2-(8-演-4-氧-3，4-一風本並 °夫喃[3，2_d]哺咬_2_基)_4,4_二表 吡咯院-1-叛酸鹽以合成丨’1-一曱基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氳苯並 呋喃[3,2_d]嘧啶-2:基)狐啶小羧酸鹽之方法合成，其中（R)_四-丁 2-(5·漠-2-氨甲醯基苯並咬鳴-3-基氨甲醯基)_4,4_二氟吡咯烷小缓酸 鹽取代為1，1-二曱基乙基4_(5·溪氨曱醯基苯並呋喃_3-基氨甲醯 基户瓜唆-1-叛酸鹽。MS (El) for Ci9H18BrF2N304: 471.3 (MH+)。 8-漠-2-IY2S)-4,4-.一 親 °比洛稼 γΊ·碁『11 裳 # 口去 ρ南 f~3,2-dl癌咬 -4(3H)-酮 8-溴_2-[(2S)-4,4-二氟°比咯烷-2-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮以合成8-溴-2-呱啶-4-基[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮(化合物157)之方法合成，其中1，1-二甲基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4_二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶小羧酸鹽取代為(尺)-四-丁 2-(8-漠-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3，2-d]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷 -1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz，d6-DMS0): 8.22 (s，1H)，7.88 (m， 2H), 5.14 (t, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.93 (m, 1H). MS (El) for C14H1()BrF2N302: 371.2 (MH+)。 (化合物524) 8-氪-2-「(2S)-4,4- 二氟吡咯烷-2-基im苯並咭喃丨3,2-dl嘧啶-4(3H)-酮 (R)-四-丁 2-(2-羞曱醯某-5-氣苽並呋喃-3·基氨甲醯某V4,4-二氟吡 咯烷-1-羧酸鹽 -383 - 200930375 中間物（R)-W-丁 2-(2-氨曱醯基-5-氣苯並呋喃-3-基氨曱醯 基)-4,4-二氟°比洛烧-1-叛酸鹽以合成ι，ι_二甲基乙基3-(5-溴-2-氨甲 醯基苯並呋喃-3-基氨曱醯基)氮雜丁烷·ι_羧酸鹽4-(四-丁氧基羰胺 基)之方法合成’其中⑻-1-(四-丁氧基幾基)~4,4_二氣β比π各烧_2_叛酸 (可購自於OMEGACHEM，INC.)取代為Boc-3-氮雜丁炫致酸。粗 產物在不需進一步純化下進行後續步驟。MS (El) for C19H20CIF2N3O5： 444.1 (MH+). ⑻-四-丁 2-(8-氯-4-氧-3,4-二氫苯並吱喊『3.2-d>密咬-2-基)-4,4-二氟 吡咯烷-1-羧酸鹽 % (R)-四-丁 2-(8-氯-4-氧-3,4-二氫苯並咬喃[3,2-d]鳴咬-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1-羧酸鹽以合成1,1-二甲基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽孓方法合成，其中（R)_四-丁 2-(2-氨曱酿基-5-氯苯並吱喃-3-基氨曱醯基)_4,4-二氟°比洛炫-1-羧酸鹽取代為1，1-二曱基乙基4-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋喃-3-基 氨曱醯基)呱啶-1-羧酸鹽。MS (El) for Ci9H18C1F2N304: 426.1 (MK)。 8-氯-2-丨(28)-4.4-二氟°比咯烷-2-基1「1~|苯祐呋喃『3,2-dl嘧啶 -4ΠΗ)-酮 8-氯-2-[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧 °定-4(311)-綱以合成8-演-2-11瓜°定-4-基[1 ]苯並π夫喃[3,2-d]°^咬 -4(3H)-酮(化合物157)之方法合成，其中1，1_二甲基乙基4_(8-溴_4_ 氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2·基)呱啶-i_羧酸鹽取代為(R)-四- • 384 - 200930375 .丁 2-(8-氣-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吨嘻烧 -1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz，drDMSO): 8.09 (s，1H)，7.95 (s，1H) 7.77 (d, 1H), 5.12 (t, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.93 (m> 1H) MS (El) for CMHioClFzNsOy 326.0 (MH4)。 (化合物528) 8-氮-2-f(2S,4S)-4-烴吡咯烷_2-基mi苯並咲喃丨< -4(3H)-a ^ (2S，4S)-四-丁 2-(2-Μ醯基-5-惫！並呋喃-3-某氨甲醯其 吡咯烷-1-羧酸鹽 中間物(2S，4S)-四-丁 2-(2-氣曱酿基-5-亂苯並β夫喃-3-基氨曱醯 基)-4-烴基吡咯烷-1-羧酸鹽以合成-二甲基乙基3_(5_溴_2•氨甲 酿基苯並呋喃-3-基氨曱醯基)氮雜丁烷-1·羧酸鹽4-(四-丁氧基幾胺 基)之方法合成，其中（2S，4S)-4-烴基吡咯烷-2-羧酸（可購自於 OMEGACHEM，INC·)取代為b〇c_3_氮雜丁烷羧酸。粗產物在不需 ^ 進一步純化下進行後續步驟。MS (El) for C19H22C1N306: 424.1 (ΜΗ4) 〇 (2S，4S)-四-丁 2-(8-氣-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-烴 基〇比°各燒-1·羧酸鹽係以合成1，1·二甲基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫 苯並咬喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶_丨_羧酸鹽之方法合成，其中(2S，4S)-四-丁 2-(2-氨曱醯基各氣苯並呋喃各基氨曱醯基)冰烴基吡咯烧小 缓8文鹽取代為丨，1-二甲基乙基4-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨 -385 - 200930375 曱醯基)呱声小羧酸鹽。MS (EI) for Ci9H20C1N3〇5: 406.1 (ΜΗ)。 8-氮-2-lT2S,4S)-4j^ °比 口各烧-2-基 1Π1 装祐 0南『3,2-dl0^ 唆 -4ΠΗ)-酮
8-氯-2-[(2S，4S)-4-烴吡咯烷-2-基][1]笨並呋喃[3,2_d]嘧 啶-4(3H)-酮以合成8-溴-2-呱啶-4-基[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H)-_ (化合物157)之方法合成，其中1，1-二曱基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽取代為(2S，4S)-四-丁 2-(8-氯-4-氧-3,4-二氳苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2_基)_4_烴基吡咯 烷-1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 8.01 (s，1H), 7.83 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.01 (m, 1H). MS (El) for : 306.1 (MKT)。 (化合物529) 8-氣-2-K2S)-八氫-1H_ °引g朵-2-基1Π1笨並咳喊丨3T2-dl痛哺 -4(3H)-嗣 (2S)-gg_丁 2-(2-氮曱醮氯笨並g夫喃-3-基康.甲酿基、八氮_ιη·叫 哚-1-羧酸鹽 中間物(2S)-ng-丁 2-(2-氨曱醯基-5-氣苯並呋喃-3-基氨曱醯基)八氫 -1H-吲哚-1-羧酸鹽以合成1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨曱醯基苯並 吱喃-3-基氨曱醯基)氮雜丁院-1-叛酸鹽4-(四-丁氧基幾胺基)之方 法合成’其中(2S)-1-(E9-丁氧基幾基)八氫_ΐΗ-β引β朵敌酸（可購自 於OMEGACHEM，INC.)取代為B〇c_3_氮雜丁烧敌酸。粗產物在 -386 - 200930375 不需進-步純化下進行賴步驟。MS(EIKOTC23H28eiN3Q5:4622 (MH^ «
-1H-吲哚-1-羧酸鹽
(2S)-四-丁 2-(8-氯-4-氧-3，4-二氫苯並呋喃[3，2_d]嘧啶_2_基)八氫 -ιϊΜ噪-1-叛酸鹽以合成ι，ι_二甲基乙基4_(8_漠斗氧_34_二氮苯 並咬喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱咬-1-羧酸鹽之方法合成，其中(2S)_四丁 2-(2-氨曱臨基-5-氯苯並呋喃-3-基氨曱醯基)八氫_出_吲哚小致酸鹽 取代為1,1-·一曱基乙基4-(5-漠-2-氨甲酿基苯並吱喃_3_基教曱醯基) 呱啶-1-羧酸鹽。MS (El) for C23H26C1N304: 444.2 (MH+)。 8-氯-2-丨(2S)-八氫-出：吲°朵-2-某1『11装並g夬喃丨3.2-d~|痛戒 •40H)-酮 8-氯-2_[(2S)-八氫-1H-吲哚 _2_ 基][1]苯並呋喃[3,2_d]嘧 <^-4(3H)-酮係以合成8-溴-2-呱啶-4-基[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧咬-4(3H)-嗣（化 合物157)之方法合成’其中1，1-二曱基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫 苯並呋喃[3，2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1 -羧酸鹽取代為(2S)-四-丁 2-(8-氣 -4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)八氫-1H-吲哚-1-羧酸鹽。 lU NMR (400 MHz, d6-DMS0): 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 4.76 (t, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.92 (s, 1H)，1.64 (m，4H)，1.34 (m，4H). MS (El) for C18Hi8C1N302: 344-1 (MH+) 〇 -387 - 200930375 (化合物531) 二氟吡咯烷-2-基基氳某笨#_咕喝 r3,2_d〗嘧哝·4Γ3Η)-酮 2-(2-氨甲酿基-5-甲氣笨並呋喃士蕞崩甲醯基)_4.4-二氣 吡咯烷-1-鉍醅_
中間物(R)-四-丁 2-(2-氨甲醢基-5-甲氧苯並呋喃·3·基氨甲醯 基)-4,4-二氟吡咯烷_1_羧酸鹽係以合成ι，ι_二甲基乙基3_(5•溴-2_數 曱醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基)氮雜丁烧-1-緩酸鹽4-(四-丁氧基幾 胺基)之方法合成，其中（扣-丨―(四-丁氧基羰基)_4,4_二氟吡咯烷_2_ 幾酸（可購自於OMEGACHEM，INC·)取代為B〇c_3_氮雜丁炫羧 酉文。粗產物在不需進一步純化下進行後續步驟。MS (EI) for C2〇H23F2N3〇6: 440.2 (MKT)。 甲氧基_4·氡·3,4_ 二箭,苯 # 呋喃「3,2_dl 嘧啶 ^ 全基各烷-1-钕竺里 (R)·四-丁 4,4-二氟_2_(8•甲氧基斗氧·3,4·二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -2-基：)°比洛烷小羧酸鹽以合成u二曱基乙基冬(8_溴_4_氧_3,4_二氫 苯並咬11 南[3,2-d]嘧啶_2_基)呱啶-1-羧酸鹽之方法合成，其中⑻-凹- 丁 2 (2-氣甲酸基甲氧苯並。夫^南_3-基氨甲酿基)-4,4-二氟0比洛烧 缓酸鹽取代為1，1_二甲基乙基 4-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃-3- 基氨甲醯基)呱啶小羧酸鹽。MS (El) for C20H21F2N3O5: 422.1 (MH+) 〇 -388 - 200930375 r3,2-d~l 嘴啶-4pHya 间 2-[(2sm，4_二氟吡咯烷丨基]·8_(甲氧基犯]苯並呋_，2_幻嘧 啶-4(3H)-酮以合成8-溪_2_狐啶冬基[1]苯並呋邮別]嘴啶_4(聊 酮（化合物157)之方法合成，其中u-工甲基乙基4_(8_填斗氧_3,4_ 二氩苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)狐啶小緩酸鹽取代為(R)_四-丁 4,4_ 二氟-2-(8-曱氧基_4-氧-3,4-二氫笨並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯烷_μ 羧酸鹽。1H NMR (400 MHz, c^-DMSO): .80(d, 1Η)，7.46 (d，1Η)， 7.30 (dd, 1H)；5.14 (t, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.13 (m, 1H),
2.93 (m，1H). MS (El) for C15H13F2N303: 322.2 (MHV (化合物532) 2-.f(gS，4R)士氟吡略烷-2-基1-8-(甲某負.基）『ill拍4 $ 『3,2-dl嘧啶-4(3HV酮 i^X^zig·-氨甲醯基I甲氧_苯並呋喃-3-某氨甲醢其 吡咯烷-1-#醢鹽
中間物(2R，4S)-四-丁 2-(2-氨曱醯基-5-甲氧苯並呋喃-3-基氨曱醯 基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸鹽以合成1，1_二甲基乙基3_(5_溴_2_氨曱醯 基苯並呋喃-3-基氨甲醯基)氮雜丁燒_1、羧酸鹽4-(四_丁氧基羰胺基) 之方法合成’其中（2R，4S)-l-(四-丁氧基羰基)_4_氟吡咯烷_2_羧酸 (可賭自於OMEGACHEM，INC.)取代為Boc各氮雜丁烷羧酸。粗產 物在不需進一步純化下進行後續步驟。MS (EI) for C2qH24FN3〇6: 422.2 (MHV -389 - 200930375 (2心4处四-丁 4-氟-2-(8-甲氧基-4_氣_3,4-二氣米#!»去咕「3,2-<1|哺咬 -2-基)吡咯烷-1-羧酸_ (2Rj4S)-四-丁 4-氟-2-(8-甲氧基-4-氧-3,4-二氫苯並吱痛[3,2_d]鳴唆 -2-基)吡咯烷小羧酸鹽以合成1，1_二曱基乙基4-(8-演-4-氧-3,4-二 氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）呱啶-1-羧酸鹽之方法合成，其中 (2R，4S)-izg-丁 2-(2-氨曱酿基-5-曱氧苯並β夫喃_3_基氨曱醢基)_4_氟 吡咯烷-1-羧酸鹽取代為U-二曱基乙基4-(5-溴-2-敦甲醯基苯並呋 喃-3-基氨曱醯基)呱啶-1-羧酸鹽。MS (El) for c20H22FN3O5: 404.1 (mhV 2-「(2S，4R)-4-氟p比略烧-2-基ψ某氧I )『ii笨# g去g南 「3.2_dl 嘧啶-4ΠΗ)-酮
2-[(2$，411)-4-氟°比嘻烧-2-基]-8-(曱氧基)[1]苯並1；夫喃[3,2_(^密咬 -4(3H)-酮以合成8-溴-2-狐咬-4-基[1]苯並咬喊[3,2_(1]哺咬_4(3H)_酮 (化合物157)之方法合成’其中1,1-二甲基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫苯並呋喃[3，2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1 -羧酸鹽取代為（2r，4S)-四-丁 4-氟-2-(8-曱氧基-4-氧-3,4-二氫苯並吱》南[3,2-d]嘴唆-2-基户比洛烧-1 羧酸鹽。4 NMR (400 MHz, d6-DMS0): NMR (4〇〇 MHz, d6-DMS0): 7.80(d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.6 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.43 (m, 1H). MS (El) for C15H14F N3 〇3: 304.3 (MET)。 -390 - 200930375 (化合物494) 8-(曱基氣基）-2-丨(2R)-°比洛院-2-基1『11笑並咕喝『3,2_d~]痛喷 -4(3HV 酮 ’ U.-_二甲基乙基（2S)-2-({『2-(胺羰基V5-(甲氣某vil^p今工其1 胺基丨羱某)吡略烷-1-羧酸鹽 中間物1，1-二甲基乙基（2S)-2-({[2-(胺羰基)_5_(f氧基)小苯並呋喃 -3-基]胺基}羰基)吼咯烷小羧酸鹽以合成1，1_二甲基乙基w臭_2· _ 藏甲醯基苯並0夫喃_3_基氨甲醯基)氮雜丁烧-1-致酸鹽4-(四-丁氧基 羰胺基)之方法合成，其中N-BOC-L-脯胺酸（可購自於chemlmpex) 取代為Boc-3-氮雜丁院缓酸。粗產物在不需進一步純化下進行後 續步驟。MS (El) for C2〇H25N306: 404 (MH+)。 一甲幕乙基（2S)-2-『8-(甲氣基)-4-氣-3,4-二數.「η装拍ο去η与『3,2-d~| 嘧啶-2-某1吡略烷-1-羧酸鹽 1，1-二曱基乙基（2S)-2-[8-(曱氧基)-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2_d] ^ 嘧咬_2_基]°比咯烧-1-叛酸鹽以合成1，1-二曱基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4- —氣苯並D夫喃[^-d]"密咬-:2-基)孤咬-1-聲酸鹽之方法合成，其中ι，ι_ 二甲基乙基（2S)-2-({[2-(胺羰基)-5-(甲氧基)·1_笨並呋喃_3_基]胺基} 幾基)°比咯烷-1-羧酸鹽取代為二曱基乙基4_(5_溴_2_氨曱醯基苯 並11 夫喃-3-基氨甲醯基）》瓜啶_ι_羧酸鹽。NMR (400 ΜΗζ， d6-DMSO): not collected. MS (El) for C2〇H23N3〇5: 386 (ΜΗ+)。 基乳基)·-2-[~(2ΙΙ):θ比p各院_2_基ι「ι 1笑诉.咬g南「3,2_di♦淀 -391 - 200930375 -4(3HV 酮 8-(曱基氧基)-2-[(2R>-比咯烷-2-基][1]苯並呋喃[3 2 d] °定-4(311)-酮ά合成8-溴H^-4-基[1]笨並咬^南〇d]哺咬 4(3H)_酮（化合物157)之方法合成，其中1，1-二甲基乙基4<8_漠_4_ 氧-3,4-二氳苯並β夫喃[3,2-d]痛唆-2-基)"瓜咬-1-缓酸鹽取代為1 甲基乙基（2S)-2-[8_(甲氧基)-4·氧-3,4_二氫[1]苯並咬n南[3,2_dj〇^咬 冬基]吡咯烷-1-羧酸鹽。1H NMR (4〇0 MHz，dcDMSO): 13.45 (b s 1Η)，7.79 (d，1H), 7.48 (b d, 1H)，7_29 (d41H)，4.77 (aPP t，1H)，3.88 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.06 (m, 3H). MS (El) f〇r C15Hi5N303: 286 (MH")。 (化合物495) 8-(曱基氧^基）-2-『(28)-吡咯烷-2-基1Π1笨並咕咗p -4(3H)-酮 % 1，1-二曱基乙基（2R)-2-({「2-(胺羱某)-5-(甲氣某)-1-¾祐 胺基}羰基)吡咯烷-1-羧酸鹽 中間物1，1-二曱基乙基（2R)-2-({[2-(胺截基)-5-(甲氧基)_1_笨並咬。南 -3-基]胺基}幾基比咯烧-1-羧酸鹽以合成1，1-二曱基乙基3_(5_h 氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基)氮雜丁烷-1-敌酸鹽4-(四_丁氧基 羰基胺基）之方法合成，其中N-BOC-D-脯胺酸（可構自於 Chemlmpex)取代為Boc-3-氮雜丁烷羧酸。粗產物在不需進一步純 化下進行後續步驟。MS (El) for (：2()Η2Λ〇6: 404 〇lH+)。 -392 - 200930375 1，1，二甲基乙基（2R)-2-「8-(甲氧基MA-3,4-二窬「η y 卄吐 $ ρ Ή] 嘧啶-2-基1吡咯烷-1-鷀酸轉
1，1-二甲基乙基（2R)-2-[8-(甲氧基)-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-2-基]吡咯炫-1-羧酸鹽以合成1，1-二甲基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並吱喃[3,2-d]鳴咳-2·基)n瓜咬-1-致酸鹽之方法合成，其中ι，ι_ 二曱基乙基（2R)-2-({[2-(胺羰基)-5-(曱氧基)·ι_笨並呋喃_3_基]胺基} 羰基)吡咯烷-1-羧酸鹽取代為U-二曱基乙基4-(5-溴-2-氨甲醯基苯 並咬喃-3·基氨曱醯基）狐咬-1-叛酸鹽。1H NMH (400 MHz， d6-DMSO): not collected. MS (El) for C20H23N3〇5: 386 (MHV 8-(甲基氧基）-2-『(28)-°比|?各烧-2-基1『1~]絮_祐〇41喃[~3,2-(^癌绽 _4(3Η)_ 酮 8_(甲氧基)_2_[(2R)-°比**各烧-2·基][1]苯並χ»夫喃[3,2_d]喊咬·4(3Η)-酮以合成8_漠-2-dX\^_4-基[1]苯並咬喃[3,2-d]嘴咬_4(3H)-S同（化合 物157)之方法合成，其中1，1-二甲基乙基4-(8-演_4-氧-3,4-二氫苯 並咬17南[3,2-d]^°定-2-基）狐咬-l-敫酸鹽取代為1 i_二甲基乙基 (2R)-2_[8-(曱氧基)_4_ 氧 _3,4· 一虱[1]苯並n夫喃[3,2-(1]°¾ 咬-2-基]°比口各 烷-1-羧酸鹽。iH NMR (400 MHz，d6-DMS0): 13.45 (b s，1H)，7.8 (d, 1H), 7.48 (b d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.77 (b s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.46 (m, 1H)，2.O9 (m, 3H). MS (El) f0r c15H15N303 : 286 (MH+)。 (化合物508) -393 - 200930375 嘧啶
基呋喃『3.2-dl
/胺基，苯並知_2_f _ 3⑽g，3 92軸。⑽2_氣丙 醯氣（10 mL)中加熱回流整;^反應物冷卻並濃縮得到棕色固體。 棕色固體研磨於乙酸乙醋中得到〇.956g之粗產物5_漠_3_[(2_氯丙醇) 胺基]-1-苯並呋喃_2_甲醯胺。該產物無需進一步純化。ms (£1) Ci2H1GBrClN2〇3: 345 (M+)。
H3-({2-『(3S)·3-經棊°比洛炫士基1丙醇}胳基)_u拍咳喊_2_甲醯 Μ 5-溴-3-[(2-氯丙醇)胺基]-1-苯並呋喃_2·甲醯胺（956 mg，2.77 mmol)於14 mL之無水乙醇中加入⑶_3_烴基吡咯烷（〇 7 mL，8 31 mmol)。反應物以90。<：加熱5小時，冷卻後真空濃縮。粗產物5_ >臭-3-({2-[(38)-3-烴基吼咯烷-1-基]丙醇}胺基)小苯並呋喃_2_甲醯胺 無需進一步純化。MS (El) for C16H18BrN304: 396 (Μ). -394 - 200930375 ^^ίΗί^)·-3-烴基^各烧-1-基ΙζΑΗΐΙ裟#咭嘀fv—di嘧啶 -4(3HV酮 5_漠-3-({2-[(3、S)-3_烴基吡咯烷小基]丙醇}胺基)小苯並呋喃_2_ 甲酿胺（2.77 mmol)於14 mL之乙醇中加入1M液態NaOH (8.5mL) 並以120 °C加熱整夜。反應物以IN HC1調為pH〜4且漠縮。以 製備性HPLC純化（反相。0.1%TFA於乙腈/〇.〇5%TFA於水），真 空激縮;東乾得到8-漠-2-{ 1 -[(3S)-3-烴基》比洛院-i_基]乙基)[η苯並吱 喃[3,2-印嘧唆-4(311)-酮（372.511^，35%)之棕色固體。111厕11(400 MHz, d6-DMSO): 8.17 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 4.19 (b s , 1H), 3.62 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.41 (app dd, 3H); MS (El) for C16H16BrN303: 378 (M+)。 (化合物509) 2-IY2S)-氤齄環丁烷-2-某1-8-溴「11苯並呋喃「3,2-d~l嘧咭 -4(3HV 酮
1,1-二曱基乙某（2SV2-m2-(胺羰基V5-漠-1-苯並呋喃-3-基1胺某}锇 基)氮雜丁烷-1-麴醢鹽 中間物U-二甲基乙基（2S)-2-({[2-(胺羰基)-5-漠-1-笨並呋喃 -3-基]胺基}羰基)氮雜丁烷小羧酸鹽以合成U-二甲基乙基3-〇溴 -2-氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨曱醯基)氮雜丁烷_1_羧酸鹽4-(四-丁氧 基羰胺基)之方法合成，其中N-BOC-3-氮雜丁烧羧酸（可購自於 Chemlmpex)取代為Boc-3-氮雜丁烷羧酸。粗產物無需進一步純化 即可進行後續步驟。MS (El) for Ci8H2〇BrN3〇5: 438 (M+)。 -395 - 200930375 1·1-二甲某乙基（2SV2-(8-漠-4H4-二氣「11笨奠这喘丨3,2-d~|啼喷 -2-幻氤齄丁烷-1-羧酸鹽 1，1-二曱基乙基（2S)-2-(8-漠-4-氧-3,4-二氫[1]苯並咳喃[3,2-d]鳴咬 -2-基)氮雜丁烷-1-羧酸鹽係以合成U-二曱基乙基4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶冬基)呱唆-1-羧酸鹽之方法合成，其中 1，1-二曱基乙基（2S)-2-({[2_(胺幾基)_5~i臭-1-苯並0夫η南基]胺基}幾 基)氮雜丁烷-1-羧酸鹽取代為U-二甲基乙基4-(5-溴-2-氨曱醯基苯 並0夫喃-3-基氨甲酿基）π瓜咬-1-缓酸鹽。】H NMR <400 ΜΗζ， d6-DMSO): not collected. MS (El) for C18Hi8BrN304: 42〇 (M+)。 2-[(2S)-亂雜 ％ 丁烧-2-基 1-8-漠「11 笨並 p夫喃.「3,2_dl 痛 〇g· -4(3HV 酮
2-[(2S)-氮雜環丁烧-2-基]-8-演[1]苯並吱η南[3,2-d]喷咬-4(3Η)-銅 以合成8-演-2-狐咬-4-基[1]苯並β夫β南[3,2-<5]鳴咬-4(311)-綱（化合物 157)之方法合成，其中1，1-二甲基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽取代為ΐ，ΐ-二甲基乙基（2S)_2_(8-溴-4-氧-3,4_二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2_基)氮雜丁烷-1-竣酸鹽。 lH NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10.03 (b s, 1H), 8.23 (b d, 1H), 7.89 (m, 2H), 5.25 (app t, 1H), 4.08 (app q, 1H), 3.95 (app q, 1H), 2.81 (app q，2H). MS (El) for C13H10BrN3O2: 320 (Μ)。 (化合物510) 8-溴-2-「(2S)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-某 1ΙΊ1笼並呋喃「3,2-dl嘧 -396 - 200930375 啶-4(3HV酮 U..:.士甲基乙基（2S)-2-({r2-辦锶幻-5-淳-1-策並呋喃-3-某1胺基}羰 基)-2,3-—乳-lH-0弓丨噪-1-錄酸轉
中間物1,1-二曱基乙基（2S)-2-({[2-(胺羰基)-5-溴-1-苯並呋喃 _3·基]胺基}羰基)-2,3_二氫-1沁吲哚-1-羧酸鹽 以合成U-二曱基乙基3-(5-溴4氨甲醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基) 氮雜丁烷-1-羧酸鹽4-(四-丁氧基羰基胺基)之方法合成，其中 (2S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]幾基卜2,3_二氫―讯吲哚·}羧酸(可購' 自於Chemlmpex)取代為Boc-3-氮雜丁烷羧酸。粗產物無需進一步 純化即可進行後續步驟。MS (El) for C23H22BrN305: 501 (MH)。 U-工甲基乙基（2s)-2-(8J1^:^^i_3,4_二氫⑴苯竓n夬嘀p 2_dl痛啶 -2-基)-2,3-二氫-lH-Sh朵-1-_酿帮 U-二曱基乙基（2S)-2.(8|4•氧_3,4_二氫⑴苯並咬却，2姻咬 -2-基)-2,3-二氫-1H』弓.1_幾酸鹽以合成u•二甲基乙基4♦漠斗 〇 氧-3,4-二氫苯並吱喃[3,2-d]喷唆_2_基)狐咬]•驗鹽之方法合成，其 中1，1_二曱基乙基（2料(叫職基…臭+苯並咬喃細基} 絲)-2,3_mh朵-1-紐鹽取代為u_:f基乙基4分漠_2_ 氨曱酿基苯並。夫喃-3-基氨曱酿基)狐。定]·紐鹽。丽^ (棚 MHz, d6-DMS0): not collected. MS (El) f〇r C23H20BrN3O4 ： 482 (M+) 〇 『3,2-dl嘧 g_ 溴-2-『(2S)-2,3-二；i 引哚·2_某1『11 芊 -397 - 200930375 咭-4ΠΗ)-酮
8-漠-2-[(2S)-2,3-二氮·1Η-吲哚 _2_ 基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮以合成8-溴基[1]苯並吱嚼[3,2-d]"密咬-4(3H)-酮 (化合物157)之方法合成’其中U-二曱基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二 氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽取代為1，1-二曱基乙基 (2S)-2-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1 ]苯並呋喃 |：3，2-d]嘧啶-2-基)-2,3 -二氫 -1H-吲哚-1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.16 (m，1H), 7.85 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 5.03 (app t, 1H), 4.94 :(b s, 1H), 3.45 (m, 2H). MS (El) for C18H12BrN302 : 382 (M+)。 (化合物523) -2-丨(2S)二5-.氧_吡咯烷-2-基1Π1苯並咹咗〖3.2_dl嘧咗 一甲基乙基（2S)-2-({「2_(胺幾基)-5-漠_1_策祐η夫喘_3_基1胺某}继 羞}^~氧°比洛炫-1-#酴睡 中間物U-二曱基乙基（2S>2_服⑽炭基⑷臭小苯並咬料基] 胺基}縣>5_氧鱗院羧酸鹽以合成基乙基3_(5_漠: 氨曱酿基苯並U夫喃_3_基氨曱醯罐雜丁烧侦_ 4_(四·丁氧美 t基)之方法合成’其巾丨.·，1·二甲基乙___5·氧心i t而倾化即可進行後續步驟。粗產物 可 後續步驟。MS⑽_19ΗΛΝ3()6 门進仃 398 - 200930375 Ν-『2·(胺幾襄臭·笨並咭嘀ί其Ihl-脯胺酸醯胺
N-[2-(胺獄基)_5-溴-1-苯並呋喃}基]_5_氧心脯胺酸醯胺以合 成8-溴-2-呱淀_4-i[l]苯並呋喃[3,2-d]喷咬_4(3H)_酮（化合物157) 之方法合成，其中U-二甲基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃 [3>d]嘧啶-2-基）呱啶小羧酸鹽取代為u_二甲基乙基 (2S)-2-({[2-(胺羰基)-5-涘-1-苯並呋喃-3-基]胺基}幾基)-5-氧啦咯烷 -1-羧酸鹽。1H NMR (4〇〇 MHz, d6-DMSO): not collected. MS (EI) for C^HnBrNsC^ : 366 (M+)。 8-溴-2-丨(2S)-5-氧吡咯烷-2-基Ull茉並咹喃丨3,2_dl嘧啶 -4(3HV 酮 8-漠-2-[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 以合成U-二曱基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -2-基)呱啶-1-羧酸鹽之方法合成，其中N-[2-(胺羰基)-5-溴-1-苯並呋 喃-3-基]-5-氧-L-脯胺酸醯胺取代為1,1·二甲基乙基4-(5-溴-2-氨曱 醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基)呱啶-1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz， d6-DMS0): not collected. MS (El) for C14H10Br N303 : 348 (M+)。 實施例29
-399 - 200930375 (化合物286) 8-演-2-『(·4-烴-比咯烷-1-基）曱基1『Π苯並呋喃n,2-dl嘧 啶-4(3Η)-酮
4·(一 曱發氧）π比洛烧_2_嗣（I66 mg，I,6 mmol, reference: synthesis，1978, 614-617)於 DMA (5mL)中於室溫下加入四-丁氧 (128 mg，1·6 mmol)。室溫下攪拌20分鐘，於溶液中加入8_漠_2_(氣 曱基)苯並呋喃[3,2-d]嘧咬-4(3H)-網 6 (2〇0 mg，0.64 mmol)，攪拌 3 小時。加入1 N液態HC1溶液(5 mL) ’攪拌2小時並進行濃縮。以. 製備性HPLC純化得到8_溴_2-[(4-烴-2·氧吡咯烷_ι_基）甲基]⑴ 苯並咬喃[3,2-d]嘧啶·4(3Η)_酮(60 mg)。b NMR (400 ΜΗζ， d6-DMSO): 8.20 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.19 (dd, 1H); MS (El) for Ci5H12BrN304: 379 。 (化合物287) 8--濟二2-{丨3-(烴甲基）吡咯烷d•基1曱基uil茉並咹喃p 9叫冰 啶-4(3H)-酮 3-烴基曱基-吡咯烷小羧酸四-丁酯（2〇1 mg, 1 mmol)於乙酸 乙酯（5mL)中加入4NHC1於二噁烷（2mL)。反應溶液於室溫下 攪拌整夜並真空濃縮。殘餘物溶於乙醇中(5 mL)，得到8-溴_2-(氯曱 基)苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)_酮6 (1 mmol)及三乙基胺ml)。將 溶液以50 °C加熱5小時並濃縮。以製備性HPLC純化得到8_溪 -2-{[3-(烴曱基）吡咯烷-丨-基]曱基}[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H)-酮（142 mg)。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8_22 〇, 1H), -400 - 200930375 7.82 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H); MS (El) ibr C17H16BrN3〇3: 390 (MIT); MS (El) for C16H16BrN303: 378 (MH+)。 (化合物288) 8-溴_2-{[(°比°各烧-3-基曱基）氧1甲某}「11笼牧《夫喃密 啶-4(3H)-酮 3-烴基曱基吼咯烷-1-叛酸四·丁酯（201mg，lrnmol)於DMF (5 mL)中加入NaH (50 mg，60%於油中）。室溫下攪拌1〇分鐘，加 入8-漠-2-(氯曱基)笨並《夫喃[3,2-d]嘧唆-4(3H)-酮6 (155 mg 0 5 mmol)。反應溶液於室溫下攪拌1小時，並加入4NHci於二嚼烧（2 mL) ’反應以5〇 °C加熱2小時。進行過濾，將過濾物進行濃縮。以 製備性HPLC純化得到128 mg之8-溴-2-{[(吡咯貌臭甲某） 氧]曱基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。ijj MHz，d6-DMSO): 8.37 (s，1H)’ 8.17 (s，1H)，7.79 (s，2H)，4·45 (dd 2R) 3.58 (d, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.62 o <〇 / v ^ ·ό^'2.58 (m, 1H), 2.09-2.95 (m，1H), 1.78-1.69 (m，1H); MS (El) for (:成丨出沉处 39〇 (MH+); MS (El) for C16H16BrN303: 378 (MH+)。 實施例30 (化合物346) 8-演-2-Τ(1ιΜ-3二f基吡咯烷-1 -基）甲基]『uρ 2 -401 . 200930375
製備3-甲吼略 Ο Ν-四·丁氧基羰基_3_吡咯烷酮（1 〇 g，5 4 mm〇_ ΤΗρ (〗〇址) 中逐滴加入曱漠化鎮（3M於乙醚，6mL)於〇〇c。反應溶液回溫至 室溫並再攪拌2小時。反應以水冷卻(2 mL)。反應液介於乙酸乙醋 及水層之間。有機層以鹵水洗滌，乾燥並濃縮。殘餘物溶於TFA(3 mL)中，室溫下攪拌3小時並濃縮得到黑色固體，用以製備8_溴 -2-[(3-烴基j甲吡咯烷小基）甲基]⑴苯並呋喃[3,2_叫嘧啶-4(3H)_ 闕’不需進一步純化。 8->臭-2-(氟甲基)[ιι笨並0去〇去
製備順-3,4-二煙基π比略烧。 -402 - 200930375
順-3,4-二烴某》比洛炫
苯基氯曱酸酯（3.4g,2〇mmol)於DCM(lOmL)中加入3-吡咯 啉（1.46g)逐滴加入(於〇°C)。室溫下整夜攪拌，反應液以0.5 NHC1 及飽和NaHC03溶液洗滌。有機層乾燥並濃縮後得到1-(苯基氧羰 基)-3-吡咯啉（2.5 g)白色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13): 7.42-7.28 (m，5H)，5.80 (m，2H)，5.17 (s，2H)，4.20 (m，4H)。 1-(苯基氧羰基)-3-吼咯啉（1.02 g，5mmol)溶於THF (20 mL)並 處理以 Os〇4 (2 mL，4%於水)及 N-甲嗎琳 N-oxide (585 mg, 5 mmol)。5小時後’ LC-MS顯示反應結束。將溶劑蒸發掉，殘基溶 於乙酸乙酯並以稀釋Na2S03溶液、飽和NaHC03、齒水洗滌並乾 燥。漢縮並以矽膠管柱層析得到63〇 mg之μ(苯基氧羰基)_順_3,4_ 二烴基。比洛烷.4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.40-7.28 (m，5Η)，5.16 (s， 2H)，4.27 (m，2H)，3.65 (m，2H)，3.42 (m，2H)，2.63 (m，2H)。 於圓底試管加入苯基氧羰基)-順-3,4-二烴基吡咯烷（600 吨）乙醇(3〇1111^)、卩(1/(^(1〇%重量比，澄潤，1〇〇111§)及11>^11(职11 bakm 。L(：_Ms顯示減反應補失。將反應液 過慮’痕縮。殘雜不需進—步純化即可進行減步驟。1h丽尺 (400 MHz, CDC13): 4.21 (m> 2Η), 3.6Ο (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.80 (m, -403 - 200930375 2H)。 (化合物407) 8-溴-2-丨(3-乙基-3-烴吡咯烷-1-基）甲基1「Π茉並呋喃f3,2-dl 嘧啶-4DH)-酮
8-溴-2-[(3-乙基-3-烴吡咯烷-1-基）甲基Π1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮以合成化合物346之方法合成，其中曱溴化 鎂取代為乙溴化鎂。以製備性HPLC純化得到該化合物之白色固體。 ]H NMR (400 MHz, CDOD3): 8.21 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.06 (dd, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.08-1.91 (m 2H)，1.70 (q，2H)，0.95 (t，3H); MS (El) for C17H18BrN303: 392 (MH+) ° 實施例31
-404 - 200930375 乙基6-溴咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧酸鹽，2 ’依參考文獻方法合成： J. Org. Chem. 1965'，2403-2407。 乙基6-溴-3-nitro β米嗤[1，2-3]°比咬-2-缓酸鹽，3，依參考文獻方法合 成：J. Org. Chem. 1981, 46, 1026-1030. 4 NMR (400 MHz，CDC13): 9.55 (s，1H)，7.80 (s，1H)，7.25 (s，1H)，4·58 (q，2H)，1.45 (t，3H)。
6-溴-3-nUro 咪唾「l,2-a~Nb^-2-甲酿胺 4 乙基 6-溴-3-nitro 咪唾[l，2-a]吡啶-2-羧酸鹽，3,（3.13 g, 10 mmol) 於THF (40 mL)中加入濃縮烴銨（100 mL)。反應液於室溫下授拌4 天。懸浮液過遽後得到6-漠-3-nitro 0米吐[l，2-a]°比咬-2-甲酿胺（2.2 g， 78%產率)黃色固體。1HNMR (400 MHz，CDC13): 9.40 (s，1H)，8.18 (s， 1H)，8.03 (m，3H)。 3-胺基-6-溴咪唑H，2-alp比喷j-甲醯胺5 氫溴酸（24 mL)冷卻至-10 〇C並加入錫(3.23 g，26 2 mm〇1)。逐 步加入6養3-nitro咪唑[l，2-a]吡咬_2_曱醯胺㈤g，1〇 8 g)以避免 溫度大於5 C。反應液於0 0c授拌1小時，維持於室溫觀芈丄小時。 懸浮液過濾後，過濾物以飽和碳酸鈉調至鹼性。懸浮液攪拌數分 鐘’過濾得到3-胺基-6-溴咪却糾吡义2·甲醯胺之黃色固體（μ g)。H NMR (400 MHz, d6~DMSO): 8.9G (s，1H)，7.80 (m，2H)。 (化合物419) 8-溪τ2·(氯甲基V比咬令同 -405 - 200930375 3_胺辱各溴咪唑[l，；2-a]吡咬甲醯胺〇 〇幻於DMA (1〇 mL) 中於室溫下加入2-氣乙醯氣（2〇此）。反應液以4〇 〇c加熱5小 B夺。LC-MS顯不反應結束。真空濃縮以除去2_氣乙醯氯。在剩餘 DMA溶液中加入1 NNaOH(20mL)。在40oC攪拌1小時，反應結 束。反應物冷卻後以3 NHC1調整至ph 5-6，以乙酸乙酯進行萃取。 有機層分開後乾燥。剩餘物無需進行進一步純化。iH Ng (4〇〇 MHz， d6-DMS0): 10.63 (s, 1H), 87.42 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (m，2H)，4.45 (s，2H)。 (化合物417) 8·漠-2-f(4-甲狐·嗪基土基)票呤_4(3m蛵 8_漠-2-(氣甲基户比咬[1，2·φ票呤_4_，（化合物419) (1〇〇吨， O.lOmmol)於3 mL無水乙醇中加入丨曱基呱嗪（3叫）。反應物以 8〇 °C加熱2小時，冷卻後真空濃縮。以製備性純化得到& 溴-2-[(4-甲狐嗪基-1-基)甲基]吼咬並，2_e]嗓吟_4(3H).之固體。1h ^ NMR (400 ΜΗ2» d6-DMSO): 8.85 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.70 (d} ih), 7.60 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); MS (El) f〇r C15H17BrN60: 377 (MH+)。 (化合物418) 8_ 演._-2-：[f(3S)-3-煙吼 •基 1 甲某卜比咭「l 2_pu^ -4(3H)_ 酿1 8-溴-2-{[(3S)-3-烴吡咯烷q -基]甲基}吡啶[12 e]嘌呤 -406 · 200930375 -4(3H)-酮以合成化合物417的方法合成，其中1-曱基呱噪取代為 S-(-)3-烴基吡咯烷。製備性HPLC純化得到該化合物之白色固體。 !H NMR (400MHz； d6-DMSO): 8.82 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.68 (d, 1H) 7.59 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.00 (m> 2 H) 1.80 (m，2H); MS (El) for C14H14BrN502: 364 (Μβ)。 (化合物416) 8-溴-2-{2-「(3-甲丁某)氣1装}"比啶『1.2-el嘌呤-4(3HV酮 3-胺基-6-溴咪唑[l，2-a]吡啶-2-曱醯胺（200 mg，0.75 mmol)及 2-(isopentyloxy)苯醛（200 mg)於 6 mL 無水乙醇且 10 mL DMA 以 80 。(：整夜加熱。加入亞硫酸氫鈉（3〇〇)及DMSO (3 mL)且反應物以 150 °C加熱2天。於冷卻後，反應物進行過濾且過濾物以製備性 HPLC純化得到白色固體之該化合物。lu NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.20 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 1.80-1.65 (m，3H), 0.90 (s，6H); MS (El) for C20H19BrClN4〇2: 327 (mhV (化合物450) 丙基-1-块基_i_基）·2_|Υ4_曱孤°秦基-1-美）甲某1Π1笨 並咬°南「3,2-(11痛啶_4(3HV酮 8-(3·烴丙基炔基小基)·2_[(4-曱呱嗪基-1-基）甲基][1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮以實施例31之方法合成，其中8- -407 - 200930375 肩2-[(4_〒0瓜。秦基基)曱基]⑴苯並咬喃[y d]較4㈣酮化合 物3取代為8_填-2][叫3·烴基吼咯烧-1-基]甲基}[1]笨並吱喃 [3,2-d]喷咬_4(3H)，。ιΗ (4〇〇 丽2, d6 DMS〇) ：7.98 (s, 1H), 7.79 (m，1H)’ 7.64 (m，1H)，4.32 (s，2H)，3.48 (s，2H)，2.31 (m，4H)， 2.12 (s，3H)，1.82 (m，6H), MS (El) for C19 H20 N4 03: 353 (MH+)。 (化合物456) ^ 基）-2-irnSV3-烴吡咯烷-1-某1 甲 ^ΙΙΙ^ϋ· 嘧啶 _4(3HV 酮 8·(6_烴己基炔基-1-基）-2-{[(3S)-3-烴吡咯烷-1-基]甲 基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)_酮以實施例31之方法合成， 其中己-5-yn-l-醇取代為炔丙基 乙醇。屮 NMR (400 MHz, d6-DMS0): 7.96 (m, 1H), 7.79 (m) ih), 7.62 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.46 (m> 2H), 2.80 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.01 (m, 1H)，1.61 (m, 5H). MS (El) for C21 H23 N3 04: 382 (MH+)。 (化合物458) 8·乙快-2][(3S)_3-煙吡咯烧-1-基]曱基}[1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮 8-乙块-2-{[(3S)-3-烴吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]°密咬-4(3H)-綱以實施例31之方法合成，其中三曱矽乙醯 取代為炔丙基乙醇。b (400 MHz，d6_DMS0): 8.08 〇, 1H)， 7.82 (d，1H)，7.71 (d，1H)，4.26 (s，1H)，4.19 (s，1H)，3.67 (m，2H)，2.80 -408 - 200930375 (m, 2H)，2.53 (m，2H)，2.01 (m，1H)，159 (m，1H) MS (m) f〇r cn H15N3 03: 310(MH+)。 (化合物459) 基吖三甲某石夕某）乙炔1ΓΠ芏 並.呋喃『3,2-坦嘧啶_以3如^
2-{[(3S)-3-烴吡咯烷_〗_基]甲基卜8 [(三曱基矽基）乙 炔]Π]苯並°夫喃[3,2-d]嘴咬_4(3H)_嗣以實施例31的方法合成， 其中三甲石夕乙醯ene取代為炔丙基乙醇。iHNMR(400MHz， d6-DMSO). 7.78 (s，1H)，7.56 (d，1H)，7.44 (d，1H), 3.93 (s, 1H)，3.41 (s，2H), 2.54 (m，2H)，2.28 (m，2H)，1.75 (m，1H)，1.33 (m，1H)，0.00 (s， 9H). MS (El) f〇r C2〇 H23 N3 〇3 % 如（mh+)。 %
(化合物454)
8-(3：A ^ Ψ 基苯並这酮 8_(3_fe丙基-1·炔基-1-基）-2-{[(3S)-3-烴吼咯烷-1-基] 甲基}[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(3H)_酮(5〇 mg，〇14 mm〇1)於 四-丁醇（I.5 mL)及水(〇 3 mL)中加入⑶⑴3 (67吨，〇 ^腿的、 炔丙基乙醇（4〇 L，0.69mm〇i)、[以，二(二_四·丁磷基)二茂鐵] 二氣化把（17·9吨，_ mmol)及Cu(OTf)曱笨複合物(71 mg，0.14 -409 - 200930375
mmol)。反應液以120 0C於微波中加熱10分鐘。冷卻後，反應物經 PL-Thiol MP SPE過濾並以3 mLMeOH濕潤。過濾物於真空濃縮且 將殘餘物再懸浮於1.5 mL MeOH。懸浮物經0.2微注射過濾器過 濾，並以製備性HPLC純化(反相，乙腈/水於0.1% NH4〇Ac/AcOH)， 真空濃縮凍乾得到23 mg (24。/。)之該化合物。4 NMR (400 MHz， d6-DMSO): 7.99 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). MS (El) for C18 H17 N3 04: 340 (MH+)。 實施例32
攻-(5-溴-2-氨甲醯基笨並呋喃-3-基)-3-氣異菸鹼醯脸
3-氯-4-吡啶羧酸（594 mg, 3.77 mmol)於二氯曱烷（8 mL)、二曱 基乙酿胺（2 mL)及·一異丙基乙基胺（1168 L，7.07 mmol)中加入 HATU (M33 mg，3.77 mmol)及3-胺基溴苯並呋喃_2_曱醯胺（4〇〇 mg，1.57 mmol)。反應物以50 °C加熱整夜。反應液冷卻至室溫。沉 澱物經過濾，以乙酸乙酯潤濕並真空乾燥得到460 mg (74。/〇)之N-(5->臭-2-氨曱醮基苯並吱喃-3-基)-3-氯異終驗酿胺。iHNMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.93 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.23 (s, br, 1H), B.16 (s, 1H), 7.96 (s, br, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (m, 2H). MS (El) for -410 - 200930375 C15 H9 Br Cl N3 03: 396 (MH+)。 (化合物112) '
溴-2-(3-氣吡啶-4-某）「Π茉並咹嚙|~3,2-dl嘧啶-4(3HV酮 N-(5-漠-2-氨曱基苯並吱喃-3-基)-3-氯異於驗酿胺（260 mg， 0.66 mmol)及 2.6 Μ 液態 NaOH (609 L，1.58 mmol)於 3 mL 無水 乙醇並於微波反應器中以150 0C加熱20分鐘。反應物以12 mL之 水稀釋且以1M HC1調整至酸性。沉澱物經過濾，以酒精潤濕，以 15 mL酒精於50 °C攪拌30分鐘。再經過濾，以酒精潤濕且真空乾 燥得到190 mg (73%)之8-溴-2-(3-氣吡啶-4-基）[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。lHNMR(400MHz，d6-DMSO): 13.60(s， 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.77 (d, 1H). MS (El) for C15 H7 Br Cl N3 02: 378 (MH+)。 (化合物460) ^A^iir(3S)-3-烴吡咯烷-1-某1甲基mil#咗吟『UHl 酮 乙基-2-{[(3S)-3-烴吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶_4(3H)_酮以實施例32的方法合成，其中三甲矽乙醯 ene 取代為炔丙基乙醇。iHNMR(40〇MHz，d6_cda3):7.88(s，lH)， 7·61 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.73 (m，1H)，3.18 (m，1H)，3.03 (d，1H)，2.77 (m，3H)，2·45 (m，1H)，2.33 (m, 1H)S 1.99 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.25 (t, 1H). MS (El) for C17 H19 -411 - 200930375 N3 03: 314 (MH+)。 (化合物492) 2-r(lSVl-胺乙某1-8-溴Π1笨並呋喃『3,2-dl嘧啶·4(3Η)-酮 2-[(1 S)-l-胺乙基]-8-漠[1]苯並0夫喃[3,2-d]哺唆-4(3Η)-酮以實施例32的方法合成，其中Boc-L-丙胺酸取代為2-氯·4(曱績 醯基)苯甲酸。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.05 (s，1Η)，7.77 (m, 2H)r4.07 (m, 1H), 1.46 (d, 3H). MS (El) for C12 H10 Br N3 02: 309 (MH+) 〇 (化合物457) 烴己某）-2-(「〔3SV3-烴吡咯烷-1-基1甲基丨 Il，2-dl 嘧啶-4(3HV 酮 8-(6_烴己基)-2-{[(3S)-3-烴吡咯烷-1-基]甲基}⑴苯並咳 喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮以實施例32的方法合成，其中己
醇_取代為炔丙基乙醇。1H NMR (400 MHz，d6-DMS0): 7.81 1H)，7.69 (m，1H)，7.49 (m，1H)，4.19 (s，1H)，3.66 (m，2H)，3.35 (m， 4H)，2.75 (m，4H)，2.00 (s，1H)，1.62 (m，3H)，1.39 (m，2H)，1.30 (m， 4H). MS (El) for C21 H27 N3 04: 386 (MH+)。
-412 - 200930375 (化合物455) 8-(3-烴丙基V2-m3SV3-烴吡略烷-1-某1甲某U11茉並唼， 「3,2-dl 嘧哝-4ΠΗ)-酮 Ο % 8-(3-烴丙基）-2-{[(3S)-3-烴吡咯烷-1-基]曱基}[1]苯並 0夫喃[3,2-d]e密咬-4(3H)-_(50 mg, 0.14 mmol)於四-丁醇（1.5 mL) 及水(0.3 mL)中加入 Cs2〇〇3(67 mg，0.21 mmol)、炔丙基乙醇（40 L，0.69mmol)、[l，l’-二(二-四-丁填基)二茂鐵]二氯化把（17.9mg， 0.03 mmol)及 Cu(OTf)甲苯混合物(71 mg, 0.14 mmol)。反應物以 120 °C維波加熱10分鐘。冷卻後，反應物轉至氫化器並加入Pd/C範圍 中。反應物連結巴爾震盪器震盪整夜。經PL-Thiol MP SPE過濾並 以3 mL MeOH潤濕。過濾物真空濃縮並以1.5 mL MeOH重新懸 浮。懸浮物以0.2微注射過濾器過濾並以製備性HPLC純化(反相， 乙腈/水於0.1% NH4〇Ac/AcOH)，真空濃縮凍乾後得到13 mg (14%) 之該化合物。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.82 (m，1H)，7.70 (m， 1H), 7.49 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.20 (s, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (s, 1H). MS (El) for C18 H21 N3 04: 344 (MH+)。 實施例33
1. HATU. DIPEA. DCE 2. 灌縮HCI, EtOH,微波
•413 200930375 (化合物284) 並0夫喊「3,2-d~|魂说-9. i?.:·胺-Ν-[4-(8-^^-氣 _3.4_二 基）-3-氯苯基 >比'咬-4-铋酿脸 2_乙醯胺基異菸鹼酸（368 mg，2.04 mmol)於二曱基乙醯胺（5 mL)及二細基乙基胺，L,4.G8mm〇l)巾加人2_(4_胺基_2_氯 苯基)_8_漠[1]苯並咬喃[3,2__咬_4(叫酮（2〇〇 mg，〇 M mm〇l)及 HATU (776 mg，2.04 mmol)。反應以50 °C整夜加熱。反應冷卻至室 Ο
溫，以50 mL冰水稀釋。沉澱物經過濾且真空乾燥後得到18〇 mg (64%)之2-乙醯胺基_队(4_(8备4_氧_3,4-二氮苯並咬喃[3,2_d]鳴咬 -2-基)-3-氣苯基)異菸鹼醯胺。產物無需進一步純化。2_乙醯胺基 -N-(4-(8-溴冰氧_3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2_基)_3_氯苯基)異菸 鹼醯胺（180 mg，0.32 mmol)及濃縮HC1 (200 L)於4 mL無水乙 醇以120。(：維波加熱20分鐘。反應物以二異丙基乙基胺調整為中 性，並以製備性HPLC純化（反相，乙腈/水withO.Ol%曱酸)以得 到 40 mg (15%)之 2-胺-N-[4-(8-溴-4·氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2·基）-3•氣苯基]吡啶-4-羧醯胺。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.67 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.09 (m, 2H), 7.84 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.29 (s, 2H). MS (El) for C22 H13 Br Cl N5 03: 512 (MH+)。 -414 - 200930375
實施例34
(化合物93) 8-逸·2-Γ3-氯苯基1苯並°夫喃『Hdl啼 3-胺基-5-漠苯並吱喃-2-曱酿胺3 (〇.5〇g，〇] 96 _〇1)及3•氣 苯醛（607 L，3.92 mmol)於6 mL無水乙醇中，於室溫下攪拌1〇 分鐘。以濃縮氫氣酸（4〇 L)處理並喊：形成。綠物以無水乙 醇稀釋（10 ml)且以80 °C加熱16 *時。_物經過滤且以乙酸乙 酯(2 X 50 ml)及曱烷（2 X 5 ml)洗滌得到76 mg的8_溴_2_(3_氣笨 基）苯並吱喊[3,2-dp密咬-4(3H)-酮。1]H NMR 000 MHz, d6-DMSO): 1338 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H). MS (El) for C16 H8 Br Cl N2 02: 377 (MH+)。 (化合物94) 8-漠-2-(4-氯苯基）本並吱11南丨3·2-Η~)喷突綱 8-溴-2-(4-氯苯基）苯並呋喃[3，2_d]嘧啶_4(3H)_酮以實施 例34之方法合成，其中4-氯笨駿取代為3_氣苯路^ (4〇〇 MHz, d6-DMSO): 13.27 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.86 (d, -415 - 200930375 2H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H). MS (El) for C16 H8 Br Cl N2 02： 377 (MH。。 (化合物95) 8-溴-2-(4-溴茉）茉並呋喃「3,2-dl嘧啶-4(3HV酮
8-溴-2-(4-溴苯）苯並呋喃[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮以實施例 34之方法合成，其中4-溴苯醛取代為3-氯苯醛。1HNMR (400 MHz， d6-DMS0): 13.27 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H). MS (El) for C16 H8 Br2 N2 02: 421 (MH+) 〇 實施例35 (化合物96) 10-(2-氪苯基）萘酚[Γ,2Ά51咭喃l~3,2-dl嘧啶-8(9H)-酮
2-烴基-1-萘酚腈以合成2-烴基-5-曱氧苯並腈（實施例10)之方 -416 - 200930375 法合成，其巾2-烴基並苯小_取代為2_烴基_5_甲氧苯路。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 11.40 (br Sj 1H), 8.10 (d, lH)m 7.95 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.20 (d, 1H). MS (El) f〇r CuI^NO: 170CMET)。 f 2-Π-氰萘-2-基氣)乙醯脸 2-(l-氰萘-2-基氧)乙酿胺以合成2-(4-漠_2·氰基苯氧基)乙酿胺 2之方法合成，其中2-烴基-1-萘酚腈取代為5_溴_2·烴基苯並腈j。 〇 iHNMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.87 (s, 1H). 8.27 (d, 1H), 8.05 (d 1H), 7.98 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.58 (br s , 1H), 7.54 (t, 1H), 7.48 (br s 1H)，7.42 (d，lH), MS (El) for C13 Hi〇N2 02: 227 (MH")。 1-胺萘酚『2，1七1呋喃-2-甲醯胺 胺奈盼[2，l-b]°夫喃-2-曱酿胺以合成3-胺基-5-漠苯並β夫喃_2_ 曱醯胺3之方法合成，其中2-(1-氰萘-2-基氧)乙醯胺取代為2_(4_ 溴-2-氰基苯氧基)乙醯胺 2 JHNMR (400 MHz，d6-DMS0): 8.64 (d， ^ 1H), 8.36 (d, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.67 (dd, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (br s，2H). MS (El) for C13 Hi。N2 02: 227 (MH+)。 (化合物96) 笨基）葵酚「1|.2|:4.51咗喃[3,2-(11嘧啶-8(91^-_ 1〇-(2-氣苯基）萘酚[Γ，2’:4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶_8(9H)-酮以 合成8-溴-2-(3-氯苯基)[1]苯並呋喊[3,2-d]嘧啶-4(3H)-_，實施例35 -417 - 200930375 之方法合成’其巾1·胺雜[2，l~b；Kn甲醯胺取代為3·胺基_5_ 漠苯並峽喃_2_f纖3, and 2·氣紐取代為4溴雜^ 1hnmr (400 MHz, d6-DMSO): 10.72 (s，1H)，8.31 (d，1H)，8.23 (s，1H)，7.98 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52 (m, 1H)· MS (El) for C2。Hu Cl N2 〇2: 348 。 實施例36 (化合物157)
8-演-2-略咬二4二基「Π苯並咳喃J3，2-d~|嘴难·4(3Η)-酮 1-NaOMe, THF, THF
Ο 〇 1.1-二f某乙基4-(氣羰基)呱啶-1-敎酸驂
加曱醇鈉（0.706 g, 13.08 mmoles)進N-Boc-異曱酸狐咬（3 g， 13.08 mmoles,可購自於 Chem-Impex International, Inc，）之無水 THF (40 ml)溶液。在室溫懸浮反應1小時，減壓濃縮得到的固態使之懸 浮於無水二氯曱烷（20 ml)。加入3滴無水DMF前先逐滴加入草醯 氯（13.08 mmoles，1.66 g，1.0 uL。加入完成後，反應物攪拌2小時， -418 - 200930375 減壓濃縮’以無水二氣曱烷（40ml)稀釋u_二曱基乙基4•(氯羰基) 呱啶_1·羧酸鹽，無需進一步純化即可進行後續步驟。 曱醯基茉並咹喃-3·基氨甲醯基丄 羧酸鹽 U·二甲基乙基4-(氯羰基)狐啶_1邊酸鹽（13.08 mmole)於無 水二氯曱烷（40 ml)溶液加入3·胺基-5-溴苯並呋喃-2-甲醯胺3 〇 (11.77 mmoles，2.99 g)和無水吡啶（39.24 mmoles，0.978 g，2.12 ml) 於無水二氯曱院（100 ml)溶液，並維持溫度於〇 _ 5 0C之間。反應 混合物利用分離漏斗轉移’並以1M氫氯酸（1〇〇 ，水(1〇〇 ， 飽和二碳酸鈉水溶液（1〇〇 ml)和飽和氯化鈉溶液(100 ml)。二氯甲 烧溶液以無水硫酸鎂乾燥，過濾和減壓蒸發得到3.45 g之白色固體 即為粗1，1-二曱基乙基4_(5_漠_2_氨曱醯基苯並呋喃_3_基氨曱醯基^ 呱啶-1-羧酸鹽，無需進一步純化即可進行後續步驟^ ihnmr(4〇〇 MHz, d6-DMSO): 10.22 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.18 (br s} 1H), 7.65 (br s ,1H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.06 (m. 2H), 2.89 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). MS (El) for C20H24 BrN3〇5:467(MH+)。 U·：-二曱基乙基4-(8二邊-4-氣-3.4_二n苯並咹喃丨3,2_dl嘧啶_2_基)呱 啶-1-羚酸鹽 1M氫氧化鈉溶液(3當量，22.5 ml)加入粗1，1·二曱基乙基 4-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃_3_基氨甲醯基）呱啶_丨_羧酸鹽（7·33 mmoles，3.42 g)和乙醇〇〇〇 。加熱至75 〇c 3小時。反應混合 -419 - 200930375 物冷卻至至溫並以冰1M虱氯酸（pH< 3)緩慢加入使之酸化致形成 白色沉殿鈿。漿狀物反應約30分鐘。過濾沉澱物，以水(5〇 ml)，乙 基醋酸鹽（2 X 25ml)清洗，並減壓使之乾燥得到2.78 g之l，l-二甲 基乙基4_(8_溴冬氧-3,4-二氫笨並吱喃[3,2_d]喷咬_2_基)„瓜咬缓 酸鹽，無需進一步純化即可進行後續步驟。1Η ΝΚ40Ο ΜΗ^ d6-DMSO): 12.89 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 4.06 (m. 2H), 2.89 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). MS (El) for C20 H22 Br N3 04: 448 (MH+)。
(化合物157) 8-溴-2-狐啶-4-基『11笨並呋喃『3,2-dl嘧咬_4(3HT>-獅 1，1-二甲基乙基4-(8-漠-4-氧-3,4-二氫苯並咬喃[3,2-<1]嘴唆-2-基)°瓜咬-1-羧酸鹽（4.77 mmoles, 2.14 )懸浮於甲烧（8〇 mi)和乙 基醋酸鹽（20 ml)。4M氯化氫於1，4-二噁烷（23 .85 mmoles, 6 ml，可購自於Sigma-Aldrich)加入懸浮液反應2分鐘。固體從溶液中 溶解。反應混合物加熱至75 °C，並以LC-MS監測去保護基B〇c 作用3小時後，反應完成得到白色沉澱物。反應混合物冷卻至室溫， 過濾固體，以乙基醋酸鹽（2〇ml)，二乙基乙醚（20 ml)清洗，減 壓漢縮得到1.46 g之8->臭-2-狐咬-4-基[1]苯並咬嗤[3,2-d]°密咬 -4(3H)-酮之二氯化氫鹽類。bNMRGOOMHicVDMSC^D.OO (broad s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.04 (m, 2H). MS (El) for C15 H14 BrN3 〇2: 349 (MH+)。 -420 - 200930375 (化合物158) 8-溴-2-呱啶-啶·4隱酮
8务2·°瓜基⑴苯並W[3,2-d]射_4(3Η)__以合 成實施例36的方式合成，其巾情Μ (稍自於Chem-ImpeX Μ讓tionaUnc’)取代為異甲酸狐咬，進行環化反應並除去⑽基。 L丄-二甲棊乙棊·Χ氣幾基Mv咬小勒1；^ U_一甲基乙基3_(氯絲>域小舰鹽以合成1，1_二甲基乙 Ό 基4·(氣幾基)°瓜咬-1·敌酸鹽甲酸吸咬的方式合成（可講自於
Chem-ImpexIntemati_Une，）’取代為異甲·^無需進一步纯 化即可進行後續步驟。 靡基Μ咭-1.
Uji二甲基乙基3-(5-渔基」 ΒΜΆ
U-一曱基乙基_( _冬2·氨甲醯基苯並味3.基氨甲酿基)。瓜 灿舰鹽以合成u·二甲基乙基4_(5如·氨f醯絲並咬喃-3_ 基氨曱醯基)呱啶-1-羧酸鹽的方式合成，其中 ,t ，一丁 基 3-(氯 幾基)敎小缓酸鹽取代為U二曱基乙基4_(氯定领酸 鹽。1H NMR (400 MHZ，d6-DMs〇): 10 22 (s，m)，8 2〇 (d，间謂 (br s, 1H), 7.65 (br s ,ΙΗ), 7.64 (d, 1Η), 7.56 (d, 1H), 3.84 (π,51H) 2.87 (m’ 1H)，2.62 (m，1H)，2,30 (m, 1H)，2.〇4 (m，间，i 9i 如邱’ 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (HI) for C20H24Br N 3 〇5: 467 (MKO。 3 • 421 - 200930375 啶-1-羧酸鹽 U-二甲基乙基3-(8-溴-4·氧从二氫苯並咬卿_d]射·2_ 基)魏领_以合成u_二甲基乙基4侧傅3,4二氯苯並 吱喃[3,2-«〇^基)狐咬小誠鹽的方式合成，射二甲基 乙基3-(5也氨甲酿基苯並吱料基氨甲酿基紐鹽ς 代為1，1_-甲基乙基4·㈣_2_氨情基苯並冰3舰甲崎瓜 咬小缓酸鹽。1H NMR _ 職，d6_DMs〇): 12 9〇 (br s肩，8 16
(s肩，7.82 (d，邱，麵（m，1H)，冰㈣邱，2別㈣邱2 % (m, 2H), 1.81 (m, 2H), L37 (s, 9H). MS (El) for c20H22BrN3O4: 448 (MH+)。 8·演-> 齡 、8备2“瓜咬-3-基⑴苯並咬喃[3,2，咬_4㈣-嗣以合 成8 /臭2狐疋4基[1]笨並咬喃[3,2_幻喷唆_4(犯)_嗣實施例兄的 方式合成’其中1，1_二甲基乙基4_(814_氧_3,4_二氫苯並七南 [3,2-d靡絲㈣如姻鹽取代為丨山二曱基乙基3_㈣冬氧 ♦二氫苯並咬喃[Μ齡2舟瓜奸賊鹽。lHNMR(400 融，山權0): 13·18 扣 S，1H)，8.25 (s，1H)，7.83 (s，2彰.23一 2H),33B(m,3H),2,9(mjlH)}2<14(m iHu 77(m ^ ^ ^ for C15 H14 Br N3 02: 349 (MH+)。 (化合物217) Ν-[4·(8-溴-4·氧-3,4-士备「ηγ、f , 嘧咭-2-某）-3-氮 菜基l-2-g瓜咬-4-基乙^^ -422 * 200930375 N-[4:(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 _2_ 基)-3-氯苯基]_2-呱啶-4-基乙醯胺以合成(化合物198)的方式合 成’其中2-(4-胺基-2-氣笨基)-8-溴[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H>>酮 取代為3-胺基-5-溴苯並呋喃·2_曱醯胺，且2-(1-(四-丁氧基羰基)呱 咬斗基)乙酸取代為b〇c_3-氮雜丁烧幾酸。1H NMR (4〇〇 MHz, d6-DMSO): 13.36 (s} 1H), 10.62 (s, 1H), 8.81 (s, br, 1H), 8.65 (s, br, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.89 (m} 2H), 2.38 (d, 2H), 2.08 (s, br, 1H), 1.83 (d, 2H), 1.44 (m, 2H). 〇 MS (El) for C23 H20 Br Cl N4 03: 517 (MH+)。 (化合物384) 8-溴("瓜嗪-1-基）甲基 並 π夫 p南[3,2-(11°密咬·4(3Η)_ 酮 8-溴-2-[苯（呱嗪-1-基）曱基][1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H)-酮以合成實施例36的方式合成，其中2-(4-(四-丁氧基羰基) 呱嗪-1-基)-2-苯乙酸取代為N-boc-異曱酸呱啶。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.22 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7..78 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.24 (s, 1H). MS (El) for C21 H19 BrN4 02: 440 (MH+)。 實施例36B (化合物184) 8-溴-2-(1-曱基呱°定_-3-基.,)11]苯基呋喃『3^_(^嘧啶_4(31^-酮 * 423 - 200930375
8-溴·2->»瓜唆_3_基[i]苯並吱喃[3,2-d]嘧咬_4(3H)-酮二鹽 酸（化合物 158) (1 當量，0.205 g，0.486 mmoles)加入無水 DMF (15 ml)，確疋固體元全溶解。混合物以.37 %甲盤溶液(1〇當量，
4.867mmoles，0.168g，0.4 ml)和冰乙酸（20 ul)處理。反應混合物 室溫下攪拌5分鐘。再處理三乙醯氧基硼氫化鈉（1〇當量，4 86 mmoles，1.188 g，可購自於 BASF Corporation )及冰乙酸(2〇 ui)。反 應混合物室溫下攪拌30分鐘，LC-MS顯示反應結束。以Mmip〇re Millex-GN 0.2〇 uM Nylon syring filter 過濾，即進行製備型反相 HPLC (反相，乙腈/水於0.01%醋酸銨）。結果部份包含希望的峰值 (分子量正確），減壓揮發而得到0.073 g 8_溴_2_(1_曱基呱啶-3_ 基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶·4(3Η)-酮（醋酸鹽)之白色固體。lH NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.14 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 2H)，（br s，2H)，3.70 (m，2H)，2.92 (m，4H)，2.50 (s, 3H), 2.19 (m， 1H)，1.94 (s，3H). MS (El) for C16 H16 Br N3 〇2: 363 (MH")。 (化合物185) L溴-2 - (·1 -曱基-略基）[11羞並咳喃丄3,2 _ a]啼咬_4(3 H、西同 8-溴-2-(1-曱基呱啶_4_基）⑴笨並呋喃[3,2_d]嘧啶 4(3H)_酮以合成8-演-2-(1-甲基呱啶_3_基）⑴苯並呋喃[3,2_d] -424 - 200930375 痛咬·4(3Η)-剩的方式合成，其中8_演_2_狐咬冬基⑴苯並咬喝 [3,2-d]喊-4(3Η)-網二氫氣取代為8漠2 (1-曱基狐咬·3基肌苯 並吱咕[3,2-(1]’啶_4(311)-酮（化合物184)。111见1]^(4〇〇]^/1112, d6-DMSO)： 13.00 (broad s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (m,
2H)，2.04 (m，2H)· 1.94 (s, 3H), MS (El) for C16 H16 Br N3 02 : 363 (mhV 〇 實施例37 (化合物198) 2-氪_雜環丁烷-3-基-8-溴丨11笑#咭嘀『3,2-dl嘧啶-4(3HV酮 參考 Org.Process Res.Dev.，（1999)，3,12 之 cyanuric 氣氨基合成。
乙基3-(5-溴-2-氨甲醯基笨並呋喃-3-基氨甲醯某 烧-1-绩酸¥
Cyanuric 氣（0.33 當量根據Boc_3-氮雜丁烷羧酸，4.14 mm〇les> 0.763 g，可購自於sigma_AWrich)加入至大量的B〇c-3-氮雜丁境緣 .425 - 200930375 酸（2.50 g，12.42 mm〇les，！當量可購自於Cnh如祕如^，) 於無水DMA (75 ml)溶液。快速加人N甲嗎琳⑽e咖咖& 12·67 mmoles，1.28 g，U9此)後，反應混合物攪拌5分鐘使溶解。 反應混合齡溫下攪拌。加人N_曱轉5分鐘後，固體形成。反應 混合物室，下挽拌1小時。加入3·胺基_5_漠苯並咳如2_甲酿胺3 (1.05當量，13.045 mm〇les，2 94 g)，反應物授摔16小時。反應混合 物移至腦ml分離漏斗並以乙基醋酸鹽_如)和im氯化 氫（400ml)稀釋，搜集搖動的乙基醋酸鹽層。以乙基醋酸鹽（3 x 〇 250 ml)清洗水層。混合的乙基醋酸鹽溶液以〇 5 M氫氧化鈉（4〇〇 ml) ’水（400 ml)和飽和氣化鈉溶液(400 ml)清洗。有機溶液以無水 硫酸鎂乾燥’過濾且減壓揮發得到U-二甲基乙基3_(5•溴_2_氨甲 醯基苯並咬喃-3-基氨曱醯基)氮雜丁烧小叛酸鹽一之主要產物，無需 進一步純化即可進行後續步驟。MS (El) for C18 H2〇 Br N3 05: 439
(ΜΗV 1，1-一甲基乙基3-(8-、;臭-4-氧-3,4-二氮笨並0夫°南「3,2-(11哺基)氮 ^ 雜丁烷-1-鉍S参豳 1，1-二曱基乙基3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並n夫喃[3,2-d]n密咬-2-基)氮雜丁烷-1-羧酸鹽以合成U-二曱基乙基4-(8-濞-4-氧-3,4-二氫 苯並呋喃[3,2-d]嘧咬-2-基)狐啶-1-叛酸鹽的合成方法，其中ι，ι_二 曱基乙基3-(5-漠-2-氨曱醮基苯並0夫喃-3-基氨曱醯基)氮雜丁烧_ι_ 羧酸鹽取代為1,1-二甲基乙基4-(5-溴-2-氨曱醯基笨並呋喃_3_基氨 曱醯基)呱啶-1-羧酸鹽。4 (4〇0 MHz, c^-DMSO): I2,% (br s，iH)， 8.23 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), i.4〇 (s? 9H). -426 - 200930375 MS (EI) for C18 H18 Br N3 04: 339 (ΜΗΓ^)。 (化合物198)、 ^傾)_酮
2_氮雜環丁燒冬基I漠[1]苯並咳味[Hd]嘧咬Μ⑽_ 網以合成8备2-口瓜咬_4-基Π]苯並咬喃[3,2_d]哺如卿嗣（化合 物！57)的合成方法，其中U_二曱基乙基崎溴_4_氧_3,4_二氫苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶_1噏酸鹽取代為丨山工甲基乙基3_(8_ 漠_4_氧_3,4_二氫苯並吱咕[3,2♦密各2_基)氮雜丁烧小叛酸鹽。4 NMR (400 MHz, d6-DMS0): 13.07 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.16 (m, 1H). MS (El) for C13 H1() Br N3 02: 321 (MH'1')。 (化合物221) 臭，甲基氮雜環丁烷-3pni苯並。夬嚙|~3,2-dl嘧啶 -4ΠΗ)-酮 8-溴-2-(1-甲基氮雜環丁院-3-基）[1]苯並呋喃[3,2-d]喊 啶-4(3H)·酮以合成8-溴-2-(1-甲基吡咯烷_3·基)[1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧咬-4(3H)-酮的合成方法’其中2-氮雜環丁烷_3_基_8-溴[1]苯並呋 喃[3,2-d]嘧咬-4(3H)-酮一(化合物198)二氫氯取代為8-溴-2-呱啶 -3-基[1]笨並呋喃[3,2-外密咬-4(3H)-酮二氫氣（化合物184)。 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.00 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 5.5. (br s, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). MS (El) -427 - 200930375 for C14 H12 Br N3 02: 335 (ΜΗ)。 (化合物222) 1，1-二甲基乙基『4-(8-溴-4-氣-3.4-二i.m茉並咹喃r3,2-dl 嘧啶-2-基）環己基1胺酯 U-二甲基乙基4-(5-溴-2-氨甲醯某笑祐咹喃-3-基氨甲醯基)環己基 胺酯 中間物U-二曱基乙基4-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋喃-3-基氰甲 ^ 醯基）環己基胺酯以合成U-二曱基乙基3-(5-溴-2-氨曱醯基苯並 呋喃-3-基氨曱醯基)氮雜丁烷-1-綾酸鹽的合成方法，其中4-(四-丁 氧基幾基胺基）環-己炫缓酸（可購自於CNH Technologies，Inc.)取 代為Boc-3-氮雜丁烷羧酸·粗產物無需進一步純化即可進行後續步 驟。MS (El) for C2i H26 Br N 3 〇5: 481 (MH+)。 一甲基乙基丨臭-4-氧-3,4-二鱼.『11笨並夫喃[3,2-dlp密咬_2-甚Λ 環己基1胺酷 〇 (化合物222) U-二曱基乙基[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並咳喃 [3,2-d]嘧啶-2-基）環己基]胺酯以合成1，1-二甲基乙基4-(8_填< 氧-3,4-一虱苯並β夫喃[3,2-d]嘴咬-2-基)β瓜唆-1-缓酸鹽的合成方法，其 中1,1-二曱基乙基4-(5-溴_2_氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基)環 己基胺酯取代為1，1_二甲基乙基4-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋。南_3、茂 氨甲醯基)呱啶-1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz, d6_DMS0): 12.96 (br· s -428 - 200930375 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (br s , 1H), 7.82 (s, 2H), 3.88 (m, (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.73 (m> 2H), 1.65 (m, 2H), l .43 (s, 9H). MS (El) for Cn Kb4 Br N3 〇4 : 463 (MH+)。 (化合物223) 2-(4-胺 1己義^^苯並呋喃喃‘们取酮 2 (胺裒已基）_8”臭[1]笨並吱喃[yd]嘴啶_4(邱酬以 ◎ 合成8-漠-2-呢知-基[1]苯並吱喃[3,2-d]喷制㈣,（化合物⑼ 的合成方法，其中u.二甲基乙基4咖臭领_3,4二氮苯並咬喃 [3’2-d]嘧咬_2_基)呱咬小叛酸鹽取代為1，1-二甲基乙基[4_(8_溴 -4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_2_基）環己基]胺酯（化 合物 222)。4]^(400廳，(16-0峨0):12.92(1^，1均，8.18〇, 1H), 7.83 (s, 2H), 4.31 (br s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 4H). MS (El) for C16 H16 Br N3 O2 :362 (MH，。 (化合物273) 多：>臭-2-(1-甲基°比咯烧-2-基)川笨並呋喃门上司。密啶_4(3H)_ 酮 8-溴-2-(1-曱基吡咯烷-2-基）[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H)-酮以合成8-溴-2-(1-曱基吡u各院_3_基)[1]苯並咬喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-酮的合成方法，其中N2-[(8-漠-4-氧-3,4-二氫[1]苯並 咬喃[3,2-d]喷唆-2-基）曱基]-2-甲基丙氨醯胺(化合物177)取 • 429 - 200930375 代為8-漠-2·狐咬-3-基[1]苯並咬嗔[3,2-d]嘴咬_4(3H)_酮二氫氯（化 合物 138)。 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.02 (broad s，1H)， 8.22 (dd, 1H), 7.82(dd, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.72 (s，3H)，2.37 (m，1H), 2.31 (m, 1H). MS (El) for Ci5 H14 Br N3 02: 349 (MHV (化合物297) o
1,1-二曱基乙基2-〔8-溴-4_氣-3,4-二氣「η苯;jj呋喃「3,2-dl嘧 咬-2-基）嗎琳e-4-择酸鹽 1，1_二甲基乙基2-(5->臭-2-氨曱酿基笨並0夫喃-3-基氨曱酿基)嗎琳-4-羧酸鹽 中間物1，1-二甲基乙基2-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨曱 醯基)嗎啉-4-羧酸鹽以合成1，1-二曱基乙基3-(5-溴-2-氨曱醯基苯並 呋喃-3-基氨曱醯基)氮雜丁烷-1-羧酸鹽的合成方法，其中4-Boc嗎 琳-2-缓酸（可購自於pharmaCore)取代為Boc-3-氮雜丁院叛酸。粗 產物無需進一步純化即可進行後續步驟。MS (El) for C19 H22 Br N3 06:451 (MH+)。 1，1-二甲基乙基2VH4-氩-3,4-二氫m苯並呋喃「3,2-dl嘧咭-2-其、 嗎啉-4-羧酸鹽 U-二曱基乙基2-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]笨並呋喃[3,2-d]嘧啶 -2-基)嗎啉-4-羧酸鹽（化合物297)以合成U-二曱基乙基4-(8-溴 -4-氧·3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽的合成方 -430 - 200930375 法，其中1,1-二甲基乙基2-(5-溪-2-氨甲醯基苯並呋喃_3•基氨曱醯 基)嗎啉-4-羧酸鹽取代為丨，1-二甲基乙基4-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋 σ南-3-基氨甲醯基)呱啶小叛酸鹽。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO；): 12.94 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (dd, 2H), 4.47 (dd, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.57 (td, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). MS (EI) for Ci9 H2〇 Br N3 05: 451 (MH+)。 (化合物298)
8-溴-2_嗎淋-之二棊『11本並°夫查m~dl痛 8-溴_2_嗎啉-2-基[Π苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮以合 成8-溴-2-呱啶冰基[1]苯並呋°南[3,2-(1]嘧咬_4(3Η)_酮（化合物157) 的合成方法，其中丨，1·二曱基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並吱喃 [3,2-d]嘧唆-2-基瓜啶-1-羧酸鹽取代為ι，ι_二曱基乙基2-(8-溴 -4·氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2_基）嗎啉e-4-羧酸 鹽(化合物 297)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO):13.20 (br s，1H)， 8.25 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.47 (m 1H), 2.27 (d, 1H), 3.12 (m, 1H). MS (El) for Ci9 H2〇 Br N3 05: 351 (MIT)。 (化合物299) 8-溴-2-「3-(呱啶-4-基氣）異噁唑-5-某1『η苯祐咭咗f3.2-dl嘧 咬-4(3H)-酮 1.1-二甲基乙某4-(5-(5-漠-2-氨甲醯基茉並咭咗-3-篡JI.甲醯基)異噁 -431 - 200930375 唑-3-基氣)呱啶-1-羧酸鹽 ,1-二甲基乙基4-(5-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋喃-3-基氨甲酿基) 異噁唑-3-基氧)呱啶-1-羧酸鹽以合成1,1-二甲基乙基3-(5-填·2·氨 甲醯基苯並呋喃_3_基氨甲醯基)氮雜丁烷-1-羧酸鹽的合成方法，其 中3-(1-(四-丁氧基羰基)呱啶-4-基氧)異噁唑-5-羧酸（方法參閱 W02002051849)取代為Boc-3-氮雜丁烷羧酸。粗產物無需進—步 純化即可進行後續步驟。MS (El) for C23 H25 Br N4 〇7: 555 (mt) 〇
1，1-士..甲基乙基4-(5-d溴_4_氣_3,4·二氤装並呋喃『3,2_dl嘧^^ 異°惡吐-3-基氣V瓜咬-1·後酸鹽 1,1-二甲基乙基4-(5-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嗜咬
-2-基)異射-3-基氧缓酸鹽以合成曱基乙基4餐漠 _4-氧-3,4-二氫苯並呋嘀[3,2_d]嘧啶_2_基)呱啶_丨_羧酸鹽的合成方 法，其中1，1-二甲基乙基4_(5_(5_演_2_氣甲醯基苯並咬响基氨甲 醋基)異。惡唾-3-基氧)吸突]羧酸鹽取代為u-工甲基乙基叫漠 •2_敦曱醯基苯並吱喃I基氨甲醢基)狐咬_丨_叛酸鹽。粗產物無需進 -步純化即可進行後續步驟。Ms⑽f〇r c23 % Br A 〇:说 (ΜΗ, 〇 -432 - 200930375 (化合物299) 8-溴-2-[3-(η瓜咬-4-基氧）異福唑-5-基][1 ]笨並吱喃[3，2_d]嘧 啶-4(3H)-酮 溴-2_[3-(p瓜咬*4-基氧）異噁嗤基][1]笨並呋喃[3,2_幻 嘴唆-4(3H)-酮之氣化氫鹽類，以合成8-溴-2-吸咬_4•基[1]苯並吱 喃[3,2-d]嘴咬-4(3H)-嗣（化合物157)的合成方法，其中1，1_二甲基 乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶小叛酸 鹽取代為1，1-二甲基乙基4-(5-(8-漠斗氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2_d] 嘧啶-2-基)異噁唑-3-基氧)呱啶-1-羧酸鹽。4 NMR (400 MHz， d6-DMSO)： 13.69 (br s, 1H), 8.98 (br s, 2H), 8.26 (s 1H)} 7.88 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.95(m，2H)〇 MS (El) f〇r C18 H15 Br N4 〇4: 432 (MHV (化合物506) (S)-l，l，-一甲基乙基-2-(2-氣曱酿基本並n夫喃-3-基氨甲酿基比吸烧 -1-羧醅鹽 中間物(S)-l，l，-二曱基乙基_2-(2·氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基) °比咯烷-1·羧酸鹽以合成1，1-二甲基乙基3-(5-溴-2·氨曱醯基苯並呋 喃基氨曱醯基)氮雜丁烷小羧酸鹽4_(四-丁氧基羰基胺基）的合 成方法’其中3-胺苯並呋喃-2-曱醯胺（可購自於Sigma-Aldrich)和 N_Boc-L-脯胺酸（可購自於 Chemlmpex International Inc.，)取代為 5-溴-3-胺笨並呋喃_2_甲醯胺和Boc-3-氮雜丁烷羧酸。粗產物無需 -433 - 200930375 進一步純化即可進行後續步驟。
MS(EI)f〇rC19H23N3〇5： 374 1’1-二甲基乙基-2倘)_„比錢_2-基]⑴苯並吱嚼[3 唆 〇 4㈣碉以合成u_二甲基乙基峰漠_4_氧_34二氣苯並。夫喃 [3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1 _羧酸鹽的合成方法，其中（s)_〗，丨，-二甲其乙 基-2-(2-氨甲醯基苯並呋喃_3_基氨甲醯基户比咯烷_丨_羧酸鹽 取代為1，1_二甲基乙基4_(5_漠_2_氨甲醯基苯並咬喃_3_基氨甲酿基) 呱啶-1-羧酸鹽。粗產物以空氣乾燥，無需進一步純化即可進行後續 步驟。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.99 (br s 1H)，8.01 (t 1H) 7.83 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.49 (t5 1H), 4.68 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.44 (m，1H)，3.31 (m，1H)，2.02 (m，2H)，1.85 (m，1H)，U〇 (s，9H). MS (El) for C19 H21 N3 04: 356 (MH+)。 2-「(2S)-°比略烧-2-基1「11笨並a夫喃|~3,2-dl哺咬-4GHV綱 2-[(2S)- °比B各烧-2-基][1 ]苯並吱。南[3，2-d]。密。定·4(3η)_ _以合成 1，1-二曱基乙基4-(8->臭-4-氧-3,4-二氫苯並°夫。南p,2_d]嘴咬_2_基)1?瓜 啶-1-羧酸鹽的合成方法，其中(S)-l，l，-二曱基乙基_2-(2_氨曱醯基苯 並呋喃-3-基氨曱醯基)吡咯烷-1-羧酸鹽取代為1,1_二曱基乙基 4-(5-溴-2-氨甲酿基苯並°夫0南-3-基氨曱酿基)>»瓜咬小缓酸鹽。粗產物 以空氣乾燥，無需進一步純化即可進行後續步驟。1H NMR <400 MHz, d6-DMS0): 13.30 (br s 1H), 8.03 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.83 (t, -434 - 200930375 1H), 7.44 (t, 1H), 4.793 (t, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.37 (br s 2H), 3.35 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.03 (m, 1H). MS (El) f〇r Ci4 Η!3
N3 02: 256 (MHV (化合物507) 胺羰基V5-氯-1-茉並咕喃-3-基1-L-脯胺酸醯脸 L-脯胺酸（5.0 g, 43.4 mmol)懸浮於無水二氯曱燒（50 jnL)並 於-10°C冰浴。五氣化磷（8.14 g, 39.1 mmol)加入一部分的反應混 Ο 合物冰浴反應60分鐘。以另一試管加入3-胺基-5-氣-1-苯並呋喃-2- 甲醢胺，（2.28 g, 10.8 mmol)及二氣甲烧（25 mL)，且懸浮液冰浴。 捕胺酸acid乳溶液逐滴加入冰3-胺基-5-氣-1-苯並咳^南_2_甲酿胺 懸浮液5分鐘。反應混合物室溫回溫反應隔夜。過濾、沉澱物，利用 二氯甲烷（50mL)將固體自反應燒瓶移開。固體以二氯曱烷（3χ 20mL)清洗，並真空乾燥得到4.05 g之Ν-[2-(胺羰基)-5-氯-1-苯並呋 喃-3·基]-L-脯胺酸醯胺氯化氫。產無需進一步純化。1HNMR(400 MHz, d6-DMSO): 10.00 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, ^ 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.51 (br s, 2H), 3.26 (m, 2H, 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 2H). MS (El) for C14H14 Cl N3 03: 308 (MET)。 8-氣-2-『(2SV吡咯烷-2-基1『11茉並咭喃『3,2-dl嘧啶-4(3H)-酮JU匕氫 N-[2-(胺羰基)-5-氯-1-苯並呋喃-3-基]-L-脯胺酸醯胺氯化氫 水合物（4.0 g，11.6 mmol)懸浮於乙醇（100 mL)和氫氧化鈉 -435 - 200930375 (30 mL，2.0 M，60 mmol)加入至一部分使所有物質溶解。反應混合物 45 C反應4小時，並冷卻至室溫。反應燒瓶冰浴(〇。〇且氫氯酸 (6.0 M)逐滴加入降低pH至2。將反應混合物移開冰浴，並在冰箱 維持4°C 16小時。沉澱物過濾分離出來，以冰水(2χ 1〇mL)清洗， 空氣乾燥3小時。以乙基醋酸鹽X 10祉)清洗，且真空乾燥得 到1.97 g (59%產率，>98%純度）之8-氣·2_[(2δ|)_吡咯烷_2_基]⑴ 苯並呋南[3,2-d]鳴啶-4(3Η)-嗣氯化氫。 lH NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.50 (br s 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H)} 4.793 (t, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.37 (br s 2H), 3.35 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.15 (m，1H)，2.03 (m，1H)。 MS (El) for C14H12C1N302: 290 (MH+)。 (化合物515) U，- 一甲碁；.._?>美溴_2·氨甲醯基笨並n夫喃_3_基袭甲醯 基)-(2S)-2,2-二甲基货》咯烧小钕醢_ 中間物1，1，-一甲基乙基·5_(5_漠_2-氨曱酿基笨並吱喃-3-基氨曱 醢基)-(2S)-2,2-二曱基吡咯烷小羧酸鹽以合成1}1_二曱基乙基3_(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃_3_基氨曱醯基）氮雜丁烷_丨_羧酸鹽‘(四_ 丁氧基羧基胺基)的方式合成，其中3-胺基-5-氯苯並咬喃_2-甲酿胺 和（S)-N-Boc-5,5·二甲基吡咯烷_2_羧酸（可購自於ChemImpex International Inc”.)取代為B〇c_3_氮雜丁烷羧酸。粗產物無需進一步 純化即可進行後續步驟。MS (El) for C21 H26 Br N3 〇5: 481 (MH+)。 .436 - 200930375 I1，-二曱..盖么·基·^(8-溴_4-氧·3,4_二氫笨並咭嘀『'2_dl嘧设 基)-(2S)-2,2-·^曱基η比洛炫小羧酸鹽 I，1，-一曱基乙基-5-(8-溴-4-氧-3,4_二氫笨並吱喃[3,2_d]哺咬_2_ 基)-(23)-2,2-二曱基吡咯烧小羧酸鹽以合成丨’丨二甲基乙基漠 -4-氧-3，4-二氫苯並呋喃[3，2-d]嘧啶-2-基)》瓜啶-1-綾酸鹽的方式人 成’其中1，1’-一甲基乙基-5-(5-漠-2-氨甲酿基苯並b夫喃_3_基氨甲酿 基)-(2S)-2,2-二曱基吡咯烧-1-羧酸鹽取代為ι，ι_二甲基乙基4_(5•漠 ¢) -2-氨甲酿基苯並π夫喃-3-基氨甲醯基)σ瓜咬-1-缓酸鹽。粗產物以空氣 乾燥，無需進一步純化即可進行後續步驟。MS (El) e2i jj24Bi> N3 〇4: 464 (ΜΗ4)。 ( 8_溴2-「〔28)-5,5-二王基°比咯烧_2-基扒】苯並呋盛£1^遣1邃笼_4(311)_ Μ 8_漠-2-[(2S)-5,5-二甲基吡咯燒·2·基][1 ]苯並呋喃[3,2_d]嘴啶 -4(3H)-_以合成8-演_2-°瓜咬冰基Π]苯並咬喃[3,2-d]臂知(3H)_酮 ^ (化合物 I57)的方式合成，其中1,1_一曱棊乙基4_(8_演氣一氫 苯並咬喃[3,2脅密咬-2_基瓜咬小叛酸鹽取代為U，-二曱基乙基 _5•㈣-4_氧_3,4 一氫苯並吱佩2♦密咬·2_基)_叫2,2、二^基二 咯烷小羧酸鹽。1Η顺11 (4〇〇馳，心咖0^々（dcJH)， 7.74 (dd，2H)，4.41 (Φ 1H)’ 3.40 (br S，2H)，2.39 (m，出)，2·ΐ0 (m，1H)， 1.69 (t，1.69)，1.28 (s，3H)，1 ·25 (s，3H)。MS (El) for Cl6 Hl6 Br n3 〇2: 364 (MH+)。 -437 - 200930375 (化合物470) 1，1-二甲基乙基（2SV2-m2-(^銷某V5-漠-1-裟咗-3-某1胺基}羰 基)g比洛炫rl-翔酸鹽
U-二甲基乙基（2S)-2-({[2-(胺羰基)-5-溴小苯並呋喃-3-基]胺 基}羰基)吡咯烷-1-羧酸鹽以合成實施例37的方法合成，其中1,1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基)氮雜丁烷 -1-羧酸鹽.N-(四-丁氧基羰基)-L-脯胺酸取代為Boc-3-氮雜丁烷 羧酸。粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟。MS (El) for C19H22BrN305·· 452.01 (MH+)。 U-二甲基乙基（25)-2-(8_溴冰氳_3,4_二氫「11笑拍呋喃『3,2-dl嘧啶 -2-基)吡咯烷-1-羧酸鹽 1，1 _ 二曱基乙基（2S)-2-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1 ]苯並呋喃[3，2-d] 嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸鹽以合成1，1-二曱基乙基3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)氮雜丁烷-1-羧酸鹽的方法合成，其中 1，1-二曱基乙基（2S)-2-({[2-(胺羰基)-5-溴小苯並呋喃_3·基]胺基}羰 基)吡咯烧-1-羧酸鹽取代為1，卜二曱基乙基4-(5-溴-2-氨曱醢基苯並 11 夫p南-3-基氛甲酿基)氮雜丁烧-1-鼓酸鹽。粗產物無需進一步純化即 可進行後續步驟。MS (El) for C19H2QBrN3〇4: 434.06 (MH’。 8-漠-2-[~(28)-°比洛烧-2-基1『11本並°夫喃「3,2-(11〇^咬-4(31~1)-網 8_溴-2-[(2S)-吼咯烧-2-基][1]苯並ϋ夫喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H)-酮以合成8-溴-2-呱啶-4-基[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 -438 - 200930375 (化合物157)的方法合成，其中1,1-二甲基乙基4_(8、 ^ , V、吴-4-氧-3 4- 二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽取代為i ^ 基（2S)-2-(8-溴-4:氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧唆武曱基乙 •1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.51、'境 v J 1H)> 10.39 rs 1H)，9.08 (s，1H)，8.22 (m，1H)，7.88 (m，2H)，4.78 (m，1H) 3 2H)，2.45 (m，1H)，2.14 (m，1H)，2_04 (m，2H). Ms’(Ei) (m’ C14H12BrN302: 333.92 (MH+)。 fQl*
(化合物488)
1，1-二曱基乙基（28,41〇-2-({『2-(胺辨基)-5->臭-1-苯拍〇气 羰基V4-烴基吡咯烷-1-羧酸鹽 1，1-二曱基乙基（2S，4R)_2-({[2-(胺羰基)-5-溴小笨並0夫味_3 胺基}羰基)-4-烴基吡咯烷-1-羧酸鹽以合成實施例37之方式合成& 其中1,1-二曱基乙基3-(5-漠-2-氨曱酿基苯並*>夫°南-3-基氨曱醯基)氮 雜丁烷-1-羧酸鹽· 反-N-(四-丁氧基羰基)-4-烴基-L-脯胺酸取代為
Boc-3-氮雜丁烷羧酸。粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟。 MS (El) for 〇28Η29Βΐ"2Ν5〇8· 468.01 (ΜΗ+) 0 1,1-二曱基乙基（2S,4RV2-(8-溴-4-氳-3.4-二 j.m茉並呋喃「3,2-dl嘧 啶-2-基)-4-烴基吡咯烷-1-羧酸鹽 1，1 -二甲基乙基（2S，4R)-2-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1 ]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基)-4-烴基吡咯烷-1-羧酸鹽以合成1,1-二甲基乙基 3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)氮雜丁烷小羧酸鹽 -439 - 200930375 的方法合成’其中1，1-二甲基乙基（2s，4R)-2-({[2-(胺羰基)-5-溴-1- 苯並呋喃-3-基]胺基}羰基)-4-烴基吡咯烷_ι_羧酸鹽取代為丨，^二甲 基乙基4-(5·ν臭-2-氨甲醯基笨並呋鳴_3_基氣甲酿基)氮雜丁烧小敌 酸鹽。4 NMR (400 MHZ，d6_DMS〇): 8 2〇 (s，1H)，7 84 (s，2Η)，5 17 (bs, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.38 (bs, 1H), 3.69 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.09
(s，9H). MS (El) for 451.89 (MHV
-4(3Η)-酮
8-漠-2-[(2S，4R)_4-烴吡咯烧_2_基]⑴苯並呋喃 啶-4(3H)-酮以合成8-溴_2_呱啶_4_基⑴苯並呋喃[3,2 d]嘧啶 4(3Η>酮（化合物157)的方法合成，其中u—工曱基乙基峰漠 -4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基V瓜咬-1-幾酸鹽取代為 二曱基乙基（2S，4R)-2-(8|4·氧妙二氫⑴苯並呋喃[从㈣淀 _2_基)-4·烴基咖各烧-1-羧酸鹽。NMR (400 MHz，d6-DMSC〇: 8.05 (s，1H)，7.63 (s，2H)，4.70 (bs，1H)，4·24 (bs，2H)，1.94 (bs，2H). MS (El) for Ci4Hi2BrN3〇3: 350 〇5 (碰〇。 (化合物300) u-二甲基乙棊6-(5_漠全氨甲醯某笨並呋喃_3_某袭： 4_二 氫異喹啉-2(1HV羧酸鹽 1，1-二曱基乙基6-(5_溴·2_氨曱醯基苯並呋喃i基氨甲醯 基)-3,4-二氫異啥琳-2(1办幾酸鹽以合成1，1-二甲基乙基演-2_ 氨曱醯基苯並呋喃_3_基氨曱醯基)氮雜丁炫-1_羧酸鹽的方法合成， -440 · 200930375 其中2_(四-丁氧基羰基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-6·綾酸（可購自於ASW MedChem’Inc”)取代為B〇c_3_氮雜丁烷羧酸。粗產物無需進一步純 化即可進行後續步驟。MS⑽for C24 h24 Br n3 〇5:5丨5 (mh+)。 L1 _ 一甲基乙表—^(8-漓-4-氧-3,4-二氬^ 氧^^j3,2-dl 嘧咭-2- 基>3，4-二氫異喹啉·2Γ1叫-錄醢鹱 U-二曱基乙基6-(8-溴-4-氧-3,4·二氫苯並呋喃[3,2_d]嘧啶·2_ 基)_3,4-二氫異喹啉_2(111)-叛酸鹽以合成1，1_二曱基乙基4_(8漠 -4-氧_3,4-二氫苯並呋喃[3,2-(1]嘧啶-2-基)呱啶-1_羧酸鹽的方法合 成，其中1,1-二甲基乙基6-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋喃_3_基氨甲醯 基)-3,4·二氫異喹啉·2(1Η)_羧酸鹽取代為丨山：甲基乙基4_(5备2_ 氨甲醯基苯並呋喃-3-基氨曱醯基)呱啶-1-羧酸鹽。粗產物無需進一 步純化即可進行後續步驟。MS (El) f0r Cl9 Hl4玢％ 〇2: 497 (ΜΗ+) °㈣-2-Π，2,3,4-四氤異啥私基)⑴笨並唼喃r3 2_dl嘧咹 -4(3HVii5| (化合物300) 8-漠-2_(1’2’3,4-四氫異啥琳-6_基）⑴苯並夫喃[3,2_小密 唆·4(3Η)-酮之氯化氫鹽類，以合成8_漠_2_„瓜咬_4·基⑴苯並咳喃 [以d]，定_4_，（化合物157)的方法合成，其巾以_二甲基乙 基4-(8->臭_4-氧_3,4_二氫苯並咬喃[3,2七]較_2_基)狐咬小敌酸鹽 取代為1，1-二曱基乙基6-(8-演-4-氧、3,4_二氫苯並吱喃阳姻咬 •2·基)-3,4-二氫異啥淋叛酸鹽。nmr (4〇〇 MHz， d6-DMS〇)： 13.20 (br s, 1H), 9.71 (br s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1H0, -441 - 200930375 8.03 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.12 (t, 2H). MS (El) for C19 H14 Br N3 〇2: 397 (μη+)。 (化合物301) jJL·^曱基乙基2-(5二溴_2_氨曱醯基茉並咹嚙_3_某氨甲醯基V5 6·二 1咪唑丨1,2-al吡唑羧酸鹽 U-二曱基乙基2-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋喃_3_基氨甲醯 基)-5,6-二氫咪哇[1，2-外比。坐-7(811)-幾酸鹽以合成ι，ι_二曱基心基 3-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋喃_3_基氨甲醯基)氮雜丁烷-1-幾酸鹽的方 法合成’其中7-(四-丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫咪嗤[l，2-a]吼唑-2-羧酸 (可購自於J & W PharmLab LLC)取代為Boc-3-氮雜丁烷羧酸。粗 產物無需進一步純化即可進行後續步驟。MS (El) for C21 H22 Br N5 05: 505 (ΜΗ,。 溴-4-氳 _3·4·二 ϋ 笨迨咹喃丨Hdl 嘧啶-2_
中間物1，1-—曱基乙基2-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並0夫喃[3,2-d] 密疋-2-基)-5,6-二氫咖坐[1，2_&]0比唾_7(阳)_羧酸鹽以合成1，1_二曱基 乙基4-(8_’/臭-4_氧_3,4_二氫笨並呋喃[3,2_幻嘧啶_2_基)呱啶_1_羧酸 孤的方法合成，其中1，1_二甲基乙基2_(5_溴冬carbamoyl苯並呋 南'3名氨曱醢基)·5,6·二氫料缓酸鹽取代為u_ 二甲基乙基4m氨曱酿基苯並料_3_基氨f喊)錢小致 酸鹽。粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟。MS (El) for C21 -442 - 200930375 Η20ΒγΝ5〇4:487 (ΜΗ+)。 (化合物301；) 8:Jj_-2:(5,6,7,8-四氫味》坐 ri,2-al °比 ρ秦-2-基）pi 菜祐 0本口南 「3,2-dl 嘧咭-4ΠΗ)-酮 8-溴-2-(5,6,7,8-四氫咪唑[l，2-a]吡嗪-2-基）[1]苯並吱嗔 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮之氯化氫鹽類，以合成8-溴-2-呱啶_φ基[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H>酮（化合物157)的方法合成’其中^]^ 二甲基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2_基)呱咬 -1-羧酸鹽取代為1，1-二曱基乙基2-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並咬喃 [3,2-d]嘧啶 _2·基)-5,6-二氫咪唑[l，2-a]吡唑-7(8H)-羧酸鹽。iHNMr (400 MHz, d6-DMSO): 10.34 (br s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 4.78 (br s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.66 (s, 2H). MS (El) f〇r C16 H12 Br N5 02: 389 (MH+)。 (化合物302) u-二曱基乙基3-(5-溴-2-氨甲醯某茉並。夫喃-3·基氨甲醢篡）y m 中間物1，1_二甲基乙基3-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋喃-3-基氨甲 醯基)苯基胺酯以合成1,1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨曱醯基苯並咳喃 -3-基氨甲醯基)氮雜丁烷-1-羧酸鹽的方法合成，其中3-((四丁氧基 羰胺基)-曱基)苯曱酸（可購自於CNH Technologies，Inc.，)取代為 Boc-3-氮雜丁烷羧酸。粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟。 -443 - 200930375 MS (EI) for C22 h22 Br n3 〇5: 489 (MH+) 基 3'·(8-溴-4-氣-3,4-二 j.茉並0 甘“ 基胺醋 1，1-二曱基乙基3·(8_溴_4_氧_3,4_二氫苯並呋喃[3知]嘴咬·2· 基)苯基胺酯以合成1，1_二曱基乙基4-(8-溴冰氧-3,4- -今〜疋 一'氣果並咬喃 Ο [3’2-d]嘧啶丨基)狐啶小羧酸鹽的方法合成，其中丨，〗、二甲其乙芙 3-(5-漠-2-氨曱醯基苯並呋喃_3_基氨甲醯基)笨基胺酯取代為: 曱基乙基4-(5-溴-2-氨曱醯基笨並呋喃各基氨曱醯基)呱咬小 鹽。粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟。MS (ΕΙ；) BrN304:471 (MH+)。 基）笨1-8-溴m茉並呋喃丨(化 合物302) 2-[3-(胺曱基）苯]-8-漠[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(3h), 之氯化氫鹽類，以合成8·溴-2-呱啶-4-基[1]苯並呋喃[3,2-d]喷咬 ^ ·4(3Η)_酮（化合物157)的方法合成，其中i，：u二曱基乙基4_(8_淳 -4-氧-3,4-二氫苯並吱喃[3,2-d]e密咬-：2-基)D瓜咬_ι_叛酸鹽取代為】j 二甲基乙基3-(8-漠-4-氧-3,4-二氫苯並咬°南[3,2-d]嘴咬-2-基)笨基胺 酯。1H NMR (400 MHz，d6-DMS0): 13.20 (br s，1H)，6.56 (br s，3H) 8.33 (s，1H)，8.24 (d，1H)，8.15 (d, 1H)，7.86 (m，2H)，7.75 (d，1H)，7.62 (t，1H)，4.14 (q，2H). MS (El) for C17 H12 Br N3 〇2: 370 (MH+)。 -444 - 200930375 (化合物303) U-二甲基乙基.4·(4·(5务2·4 f崎缝料_3_減Ψ醯基)笨) 呱嗪-1-羧醢_ 中間物1，1-二曱基乙基4-(4-(5-填-2-氨甲醯基苯並呋喃各基氨 甲酿基）笨)呢嗓小缓酸鹽以合成1，1_二甲基乙基3_(5_漠_2_氨甲醯 基本並咬喃-3-基氣甲酿基)氮雜丁院_1_幾酸鹽的方法合成，其中 4·(4_(四-丁氧基獄基)°瓜嗪小基)苯甲酸（可蹲自於CHESS GmbH·) 取代為B〇〇3-氮雜丁烷羧酸《粗產物無需進一步純化即可進行後 續步驟。MS (El) for C25 H27 Br N4 05: 545 (ΜΗ"")。
Ll-工甲某乙基4-(4-(8-溴-4-氧-3,4-二氪装並咹喊『3.2-dl痛唆_2-基) 蓋)°瓜嗪-1-敎酴鹽 二曱基乙基4-(4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並吱痛[3,2-(1]痛咬 基)苯)呱嗪-1-羧酸鹽以合成1，1·二甲基乙基4_(8·溴+氧·3,4-二 氫笨並呋喃[3,2-d]嘧啶_2·基)呱啶-1-羧酸鹽，利用1M氣氧化卸及 ^ 異丙基乙醇作為溶劑的方法合成，其中U-二曱基乙基4-(4-(5-漠 氨曱醯基苯並呋喃_3·基氨曱醯基)笨)·呱嗪羧酸鹽取代為込卜 二甲基乙基4-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基)呱咬小缓 酸鹽。粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟》 MS (ΕΙ；) fQI· c25 H27BrN4〇5:526 (MH+)。 • 445 - 200930375 8-溴·2-(4-呱啳-1-某策）「11 笨並咬鱼 合物303) 8-溴-2-(4-狐°秦-1-基苯）[1]苯並咬喃[3,2-4]喷1：定_4(311)-嗣之氯化氫鹽類，以合成8-溴-2-1»瓜咬-4-基[1]苯並β夫喃[3,2_d]喷咬 -4(3H)-酮（化合物157)的方法合成’其中U-二曱基乙基4_(8_漠 -4-氧-3,4-二氮苯並π夫鳴[3,2-d]嘴咬-2-基)B瓜咬-1-幾酸鹽取代為1 1 二甲基乙基4-(4-(8-浪-4-氧-3,4-二風本並0夫喃[3,2-d]嘴唆·2-基)苯) 呱嗪-1-羧酸鹽。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO):13.02 (br s，1H)，8,^7 (dd, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.98 (br s, 2H), 3.58 (t，4H)，3.22 (br s, 4H). MS (El) for C2〇 H17 Br N4 〇2: 426 (MH+)。 (化合物304) 1-(1-苯基呱啶冰某V5-氣吼略烷-3-羧酸
一種衣康酸（80 mmoles, 10.4 g，可購自於 Sigma-Aldrich)及 1-苯 基σ瓜咬-4-胺（81.56 mmoles, 15.52 g，可購自於 Alfa-Aesar)於 100 ml 之二曱苯並加熱回流4小時。以Dean-Stark trap將水分(1.5 ml)除去。 反應冷卻至100C且將固體過濾。以二曱苯及二乙基乙醚將過濾的 固體洗滌後得到18.9 g之卜(1-苯基呱啶-4-基)-5-氧吡咯烷-3-羧酸。 JH NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.16 (br s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.77 -446 - 200930375 (m，2H)，3.36 (m，1H)，2.54 (m，1H)，2.43 (m，lH)，1.91 (m，2H)，i.63 (m，2H). MS (El) for C17 H22 N2 03: (MH，。 1-(1-(四-丁氣基藉某V瓜咬-4-基)-5-氣n比吸烧-3_錄酸
H2, 5% Pd/C Boc20, MeOH, r.t 1-(1-苯基呱啶冬基)_5·氧吡咯烷_3_羧酸（33 U mmoles, 10 g)懸 浮於100 m丨之無水乙醇。Boc if (41.22 mmoles，9.0 g)及加入5% 把於活性炭（〇·5 g，50% w/w水）。混合物以巴爾氳化器於1 atmosphere之氫氣進行氫化，直到氫氣吸收停止。反應溶液經矽辕 土塞過遽。矽藻土塞以曱烷（2x20ml)洗滌且過濾物於低壓下蒸發 得到白色固體。粗產物再結晶自乙醇/水t〇產率7 8 g之丨_(1_(四、 丁氧基羰基)呱啶-4-基)-5-氧吡咯烷_3_羧酸之白色固體。4 N]Vi^ (400 MHz, d6-DMSO): 12.67 (br s, 1H), 3.99 (br s, 2H), 3.89 (m, 1¾) 3.51 (t，）. MS (El) for C15 H24 N2 〇5: 313 (MH+)。 .. 4-(4-(8-濞士氧-3，4_二氪茉並咹喃旧-⑴嘧^^^ 基^基)呱啶小跆醅豳 U·二甲基乙基4-(4-(8-溴斗氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧交 -2-基)-2-氧咐^各燒小基)呱啶_丨_羧酸鹽以合成u-二曱基乙基 ’臭2氨甲醯基苯並咬喃_3_基氨甲醯基)氮雜丁烧冬缓酸鹽的方式合 成其中1-(1-(四-丁氧基羰基)呱啶_4_基)_5_氧吡咯烷_3_羧酸取代為 Boc 3氮雜丁燒舰卞產物無需進一步純化即可進行後續步驟。 -447 - 200930375 MS (EI) for C24 H29 Br N4 06: 550 (ΜΗΓ)。 8-漠-2-「(2S，4R)-4-烴吡咯烷-2-基1『11苯並呋喃丨3.2-dl嘧峻-4AHV酮 8·溴-2-[(2S，4R)-4-烴吡咯烷-2-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 4(3H)_酮以合成1，1-二曱基乙基4_(8-演-4-氧-3,4-二氫苯並π夫喃 [3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽之方法合成，其中ι，ι_二曱基乙基 4-(4-(8-溴-4-氧-3，4-二氫苯並咬喃[3，2-d]"密咬-2-基)-2-氧η比嘻烧小基) 0瓜唆-1-缓酸鹽取代為1，1-二甲基乙基4-(5-溴-2-氨甲酿基苯並吱鳴 -3-基敦曱酿基)°瓜咬-1-叛酸鹽。粗產物無需進一步純化即可進行後 續步驟。MS (EI) for C24H27BrN405: 532 (MIT)。 (化合物304) ,2-dl 8-漠-2-(5-氧-I-"瓜咬-4-基°比。各烧-3-基）Π~[蓋並〇夬 啶-4(3m-酮
8-溪-2-(5-氧-1-狐咬-4-基咐•洛烧义基）⑴笨並吱喃 [3,2_d]喷②-4(3H)-_之氯化氫鹽類，以合成8_漠_2_吸知 ^ 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮（化合物157)的方式合成。土 J (400 MHZ，d6-DMS0): 13.08 (br s，1H), 8.79 (bi· e m、。 V〇r s, 1H), 8.61 (br s 1H), 8.15 (d，1H)，7·84 (m，2H), 4.11 (m, 1H)，3.70 3m。， v 5 3.30 (m 2H),3.0l(m,2H), 2.75 (d,2H), 1.93 (m,2H), 1.77 (m,2H). Ms ； for C19 H19 Br N4 03: 432 (MH+)。 ） -448 - 200930375 (化合物349) ι，ι-二甲基乙基醯基苯並呋喃·3_其齑甲醯勘 中間物1，1_二甲基乙基4_(5_漠_2_氨甲酿基苯並吱喊_3_基氨〒 醯基)苯基細旨以合成1，1~二曱基乙基3_(5_溴_2·氨曱醯基苯並咳吳 -3-基氨曱醯基)氮雜丁貌-1德鹽之方法合成，其中4《四丁氣基 羰胺基）曱基)-苯甲酸（可購自於CNH Techn〇1〇gies，Ine)取代為
Boc·3·氮雜丁烷羧酸.粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟。 <5 MS(EI)forC22H22BrN3〇5:489 (MH+)。 U-一甲基乙基4·(8_溴生氩立士二氫苯並呋喃「32_dl嘧啶冬基)茉 基胺酯 1，1 -二曱基乙基4-(8-演·4_氧j+二氫苯並吱喃[3，2_句較-2_ 基)苯基胺醋以合成1,1-二甲基乙基4普漠_4_氧♦二氮苯並咬喃 [3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽之方法合成，其中丨，丨-二甲基乙基 4-(512-氨曱酿基苯並咳喃_3_基氨曱醯基）笨基胺醋取代為^-二 T基乙基4-(5-漠-2-氨甲酿基_苯並咬喃_3_基氨曱)吸叛酸 鹽。粗產物無需進-步純化即可進行後續步i MS (EI)如^托。 BrN304:471 (MH+)。 基）.苯1-8-溴川茉並咭喃『3,2-dl嘧咜 2-[4-(胺甲基）苯]-8-溴[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3Η)-酮 之氣化鼠鹽類’以合成8-演-2-π瓜咬-4_基[1]苯並η夫喃[3,2_d],咬 -4(3H)-酮（化合物157)之方法合成，其中1，1_二甲基乙基4_(8漠_4_ 氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽取代為i二 • 449 · 200930375 曱基乙基4-(8-溴4-氧-3,4_二氫苯並咬β南[3,2-d]嘧咬-2-基)苯基胺 酯。1H >iMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.27 (br s，1H)，8.58 (br s，3H)， 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 4.14 (s, 2H). MS (El) for Ci7 H12 Br N3 02: 371 (MH+) 〇 (化合物350) 1，卜一甲1乙基>(_2-(5->臭-2-氨甲醯某笨並《夬味_3_某胺某)_2-氧乙 基M-氧_1-苯-1，3,8-三雜氮螺|~4.5~1癸掠,-8-藉酸鹽 U-二曱基乙基3-(2-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃_3_基胺基)_2_ 氧乙基)-4-氧-1-苯-1，3,8-三雜氮螺[4.5]癸烷-8-羧酸鹽以合成1，1_二 甲基乙基3-(5-溴-2-氨曱醯基笨並呋喃基氨甲醯基)氮雜丁烷 叛酸鹽之方法合成’其中2-(8-(四·丁氧基幾基)_4·氧_ι_苯·ι，3,8-三雜 氮螺[4.5]decan-3-基)乙酸（可購自於Ne〇Mps讲〇叩SNpE)取代為 Boc-3-氮雜丁烷羧酸。粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟。 MS (El) for C29 H32 Br N5〇6: 627 (MKT)。 1，卜一^甲基乙基M(8-AdAi^4-二氫笨並呋喃『3-2-dl嘧啶-2-基)甲 基)·4!氧--V-·苯吴龜氳螺「4.5~|癸烧-8-#S#眵 1，1-二曱基乙基3-((8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-(1]嘧啶-2-基)甲基)-4_氧-1-苯-1，3,8-三雜氮螺[4.5]癸烧_8_叛酸鹽以合成151_二 曱基乙基4-(8-漠-4-氧_3,4-二氫苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_2_基)狐咬-1-羧酸鹽之方法合成’其中1,1-二曱基乙基3_(2_(5_溴_2_氨甲醯基苯 並吱喃-3-基胺基)-2-氧乙基)_4_氧_丨_苯义认三雜氮螺[45]_癸烷各 -450 · 200930375 羧酸鹽取代為1，1-二甲基乙基4-(5、溴_2_氨甲醯基_苯並呋喃_3_基氨 甲酿基)狐°^-1-叛酸鹽。粗產物無需進一步純化即可進行後績步驟。 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.21 (br s lH), 8 〇2 (s，1H)，7 82 (m，2H)，7.23 (m，2H)，6.79 (m，3H)，4.86 (s 2H)，4 65 (s，2H)，3.90 (， 2H)，4.41 (m，1H)，2.45 (m，2H)，1.83 (d，2H)，1.46 (s，9H). MS (El) for C29H3〇 Br N5 05: 609 (MH+)。
〇 8喜瓜淀_4_基[1]苯並吱喃[3,2-d]較-4(3H)-調之氣化氫鹽 類，以合成8-溴-2-呱啶-4-基[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(3H)_酮之方法 合成，其中1，1 一曱基乙基4-(8-漠-4-氧-3,4-二氫苯並°夫喃[3,2-d] 嘧咬-2-基瓜咬-1-緩酸鹽取代為二曱基乙基3_((8_漠_4_氧_3,4-二氫苯並哇喃[3,2_d]嘧啶_2_基)甲基)_4_氧小苯士从三雜氮螺[屯5]-癸烷各羧酸鹽。A ：NfMR (4〇〇 河出，d6_DMS〇): 13 26 (br s，出)， 9.10 (br d, 2H), 8.07 (d, iH), 7<83 (q, 2H), 7.27 (dd, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.84 (1H), 4.88 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.85 dt, 2H), 2.00 (d, 2H). MS (EI) for C24 1½ Br N5 03: 509 (MH+)。 (化合物351) 乙基3-烴棊比嗪-5-钕醴鹽 COOEtII COOEt
MeNHNH2
EtOH
-451 - 200930375 二乙i 乙醯 ene 二叛酸鹽（loo mm〇ies H oi g，16.05 ml,可 購自於Sigma-Aldrich)於無水乙醇（loo ml)溶液逐滴加入甲基 hydrazine (100 mmoles，4.6〇7, 5.35 ml)和無水乙醇（150 ml)溶液，此 過程於室溫下進行9小時，完成後反應混合物室溫下攪拌2〇小時。 反應混合物減壓濃縮，並以冰乙腈與殘餘物磨碎得到固體。過濾 固體，以二乙基乙醚清洗並減壓乾燥得到9〇g乙基3_烴基_i_甲 基-1H-吡嗪-5-缓酸鹽之白色固體。W NMR (400 MHz, d6-DMSO): 〇 11.29 (br s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.43 (t, 3H). MS (El) for C7H10N2O3: 171. (MH+)。 一甲基乙基4-(5-(乙氧幾基)-1-曱基比°秦-3-基氣V瓜咬-1-藉 酸鹽
室溫下無水碳酸針（125 mmoles，17.25 g)加入乙基3-烴基-1-甲基-1H-0比。秦-5-叛酸鹽（50 mmoles, 8.58 g，），1,1-二曱基乙基 4-(甲石黃醯)狐啶-1-羧酸鹽（50 mmoles, 17.25 g，可購自於3B Medical Systems，Inc.)於無水DMF (100 mL)。反應混合物加熱no °c反應 8小時。反應混合物冷卻至室溫並以冷水稀釋(5〇〇 mi)。以乙基醋 酸鹽（4x250ml)萃取。混合之乙基醋酸鹽溶液以水(3 x200ml)， -452 - 200930375 飽和氣化納溶液(250 ml)清洗，以無水硫酸鋼乾燥，過減並減壓揮 發。粗產^7自苯（200 ml)再結晶得到10.05 g i山二甲其乙其 4-(5-(乙氧幾基)-卜甲基-1Η-°比唤-3-基氧)狐唆-i_叛酸鹽灰白色固 體。A NMR (400 MHz，d6_DMSO): 13.39 (br s，1H)， 6.23 (s ιη) 4.57 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.H (m> 2H), 1.92 (d, 2H), 1.54 (t, 3H), 1.49 (d, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.39 (d, 9H). MS (El) for C17H27N3 05: 354 (MH^)。 1，1··一曱基乙基4-(5-(複)-1-甲基-1Η-η比°秦-3-基氣)。爪^>定-i-雜酿睡
U-二曱基乙基4-(5-(乙氧羰基)-1-曱基-1H-吡嗪-3-基氧)呱啶 -1-缓酸鹽（28.29 mmole，10 g)溶解於甲烧（200 ml)。力σ入1M氫氧 化納水溶液（43, 43 mmoles)，反應混合物室溫下授拌16小時。反 應混合物冷卻至5°C (冰浴)並以1M氫氣酸酸化調至pH 1。白色固 體濾出，以冷水清洗(2x20 ml)並減壓乾燥得到9.18 g 1,1-二曱基乙 基4-(5(羧)-1-曱基-1H-吡嗪-3-基氧)呱啶-1-羧酸鹽之白色固體。 NMR (400 MHz, d6-DMSO):, 13.39 (br s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.92 (d, 2H)，1.54 (t, 3H)，1.49 (d, 2H), 1.39 (d，9H). MS (El) for C15H23N305: 326 (MH+) ° -453 - 200930375 LL-一曱基乙；％^^^5舟2_氨甲酿基缝吱喃_3_某氨甲醯m HlH-°比嗪士基氣V/1咭小雜鹼n U-二甲基乙基4-(5-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃_3_基氨甲醯 基)-1-甲基-1H-吡嗪_3·基氧)呱啶小羧酸鹽以合成u-二甲基乙基 3-(5-溴-2-氨曱酿基苯並咬喃_3·基氨曱醯基)氮雜了院+紐鹽之方 法合成，其中1，1-二甲基乙基4_(5_⑽七甲基_出_0比嗓I基氧)呱 咬-1·缓酸鹽取代為Boc_3_氮雜丁烧魏。粗產物無需進一步純化 即可進行後續步驟。MS (El) for C24 H28 Br N5 06: 563 (MH+)。 甲基乙漓-4-氧_3，4-二l笨並呋喃『3.2叫_ 基Η-甲基-1Η-°比°奉·3·基氣>爪咬小羧酸鹽 1，1 _ 一甲基乙基4_(5 -(8-溴_4·氧-3,4-二氫苯並吱喃[3，2_d]嘴咬 -2-基)-1·曱基-1H-吡嗪_3·基氧)呱啶小鼓酸鹽以合成丨，]^曱基乙 基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2·基)呱啶-丨遍酸鹽 之方法合成，其中1，1-二甲基乙基4-(5-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃 •3·基氨曱醯基)-1-甲基_ih_吡嗪-3-基氧)呱啶小羧酸鹽取代為込卜二 甲基乙基4-(5-漠-2-氨甲醯基苯並呋喃-3-基氨曱醯基)呱唆小幾酸 鹽。粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟。MS (El) for c24 H ^1^05:545 (1^。 ^ij^-2-Π-曱基-3-(g；ik^-4-基氧)-1Η-° 比嘻-5-某1「Π 茉並咕 空_4f3HV酮(化合物351) 8-溴-2-[l-甲基-3-(狐咬-4-基氧）-1Η-°比唾-5-基][1]苯並咳喃 • 454 - 200930375 [3,2-d]嘧啶_4(3H)-酮之氯化氫鹽類，以合成8•溴_2-呱啶-4-基[η 苯並咬喃[3,2-d]嘧唆-4(3H)-酮（化合物157)之方法合成，其中1，ι· 二曱基乙基4-(8-，溴-4-氧-3，4-二氫苯並呋喃[3，2-d]嘧啶-2-基)呱啶 -1-缓酸鹽取代為1，丨_二甲基乙基4-(5-(8-溴-4-氧_3,4-二氫笨並呋喃 [3,2_d]嘴咬基)_ι_甲基_1Η_Π比嗓_3_基氧户瓜咬]缓酸鹽。 (400 MHz, d6-DMSO): 13.14 (br s, 1H), 9.00 (br s, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.17 (m, 2H)，1.90 (m，2H). MS (El) for C19 H18 Br N5 03 : 445 (MHV (化合物352) 1，1-二曱基乙基（4-(5-溴-2-氨甲醯基茉並呋喃-3-基氨甲醯基)噻唑 -2-基）曱胺酯 1，1-二甲基乙基（4-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基) 噻唑-2-基)曱胺酯以合成ι，ι_二甲基乙基3_(5_溴-2-氨曱醯基苯並呋 喃-3·基氨甲醯基)氮雜丁烷小羧酸鹽之方法合成，其中2-((四-丁氧 基数基胺基）甲基）D塞π坐-4-缓酸（製備參考tetrahedron之方法 (1986)，42:10, 2695)取代為Boc-3-氮雜丁烷羧酸。粗產物無需進一 步純化即可進行後續步驟。.MS (El) for C19 H19 Br N4 05 S: 496 (ΜΗ4) 〇 1,1-二甲基乙基（4-(8-溴_4_氣-3,4-二氣1拍。夬喃『3,2-(11嘧啶-2-基)噻 唑-2-某)甲胺酯 -455 - 200930375 1,1-二甲基乙基（4-(8-漠·4-氧-3,4_二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)噻唑-2-基)甲胺酯以合成1，1_二曱基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱咳-1-羧酸鹽之方法合成，其中1，1-二曱 基乙基（4-(5_漠_2·氨曱醯基苯並呋喃基氨曱醯基)噻唑_2_基)曱 胺醋取代為1，1-二甲基乙基4-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋喃-3-基氨甲 酿基)-°瓜啶-1-羧酸鹽。粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟。 MS (El) for C19 H17Br N4 04S: 478 (ΜΚΓ)。 O ZilhiMy基噻唑-4-基1-8-溴『11茉並。夬喃「3.2-dl嘧啶 -4ΠΗ)-酮 2-[2-(胺甲基)-1，3-噻唑-4-基]-8-漠[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-_(化合物352)之氣化氫鹽類，以合成8·溴_2_呱啶冰 基[1]苯並呋喃[3’2-d]嘧咬-4(3H)-酮(化合物157)之方法合成，其中 1，1-二曱基乙基4-(8-演斗氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧唆-2-基)。瓜 啶-1-羧酸鹽取代為U-二曱基乙基（4·(8·溴冰氧_3,4_二氫苯並呋喃 [3,2-d]鳴鳴：-2-基）β塞唾-2-基）曱胺酯。4 NMR (400 ΜΗζ， 〇 d6-DMS0): 12.71 (br s，1Η)，8.66 (s，1Η)，8.23 (d，1Η)，7.95 (m，2Η)， 4.66 (d，2H)，3.5 (br s，3H). MS (El) for Cm H9 Br N4 〇2 S: 378
(MHV (化合物353) 8-溴-2-{3-「（士，腹羞}「11 笨肢。去嘀丨3.2-dl 嘧啶 -4GH)-酮 -456 - 200930375
8-溴-2-{3-[(二曱胺基）曱基]苯}[1]苯並呋喃[3,2_d]嘴咬 -4(3H)-酮之醋酸鹽以合成8-溴-2-(1-曱基《比略烧-3-基)[1]笨並咬0南 [3,2-d]嘧务4(3H)-、酮之方法合成，其中2-[3_(胺甲基)苯]_8_溴⑴苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-弼（化合物302)取代為8-溴-2-呱咬-3-基[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H>酮二氫氯（化合物184)。 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.04 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.44 (br s, 3H), 2.43 (s, 6H).__MS (El) for Ci9 H16 Br N3 02 : 399 (MHV (化合物354) 溴-2_氨甲醯棊苯並呋基氨甲醯某)茉胺酯 1’1-二甲基乙基4-(5-溴-2-氨曱酿基苯並呋喃_3_基氨甲醯基)苯 胺醋以合成1，1_二甲基乙基3·(512·氨曱轉笨並料_3_基氨曱 醯基)氮雜丁烷-μ羧酸鹽之方法合成，其中釦( 笨甲酸_自…施
竣酸。粗產物無需進-步純化即可進行後續步驟。⑽⑽如G H2〇Br N3 〇5: 475 (ΜΗΓ)。 嘧啶-2-基)茉 胺酯 +U·二曱基乙基4-㈣冰氧_3,4_二氫笨並咬喃[3,2_d]較_2_ 基)苯胺醋以合成U-工曱基乙基4_(8备4秦认工氮苯並七南 [3,2-d]嘧啶_2_基)狐咬小羧酸鹽之方法合成，其中仏二曱基乙基 -457 - 200930375 4-(5-m㈣基苯並料3_基氨f醯基)苯賴取代為以-二甲 基乙基4-(5·>臭錢甲醯基苯並㈣L基氨甲酿基财领酸 鹽’加熱 °C，16小時。粗產物無需進-步純化即可進行後續 步驟。MS(EI)f〇rC2lHl8BrN3〇4:457(
2-Γ4-胺茉）-8-溴Γη羊光吐
2♦胺苯)_8__苯並。夫蛾2d]射_4(叫酮之氣化 氫鹽類，以合成8|2_轉4•基⑴苯並顿3,2_d嫩_4(叫嗣 (化合物157)之方法合成’其中u_二曱基乙基4•㈣冰氧妙 二氫苯並咬喃[3,2-d]嘴咬_2_基)狐咬领酸鹽取代為以-工甲基乙 基修漠-冬氧从二氫苯並咬姐叫密似⑷苯胺醋。^ NMR (400 MHz, d6-DMSO)： 12.94 (br s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.83 (m, 2H). 6.99 (d, 2H), 4.78 (br s, 3H). MS (El) for C16 H10 (化合物355) 1，1-二甲.基4_基_ 3-(5溴基蒸並吱直_3_某扇甲醯甚、竿晚啤 1，1-一曱基乙基4·(5·演-2-氨曱酿基苯並。夫„南_3_基氨曱酿基)苯 胺酯以合成1,1-二甲基乙基3-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃_3_基氨曱 醢基)氮雜丁烧-1-叛酸鹽3-(四-丁氧基幾基胺基)苯甲酸（可購自於 CNH Technologies Inc”）之方法合成，其中取代為B〇c_3·氣雜丁烷 羧酸。粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟。MS (El) for C21H2〇BrN305: 475 (MH+)。 -458 - 200930375 1,1-二甲基乙基3-(8-漠-4·多rH一乳本並0夫喝「3,2-d]遗突_2某 胺酯 ' 1，1·二曱基乙基3-(8-溴-4-氧_3,4-二氫笨並呋喃[3,2 d]嘧啶2_ 基)苯胺酯以合成U-二甲基乙基3-(8-溴-4-氧-3,4-二氣苯並咬喃 [3,2-d]嘴咬-2-基)狐咬-1-缓酸鹽之方法合成’其中二甲基乙其 4-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基)苯胺酯取代為u_二甲 基乙基4-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨曱醯基)呱啶小緩酸 ¢) 鹽，加熱1〇〇 °C 16小時。粗產物無需進一步純化即可進行後續步 驟。MS (El) for C21H18 Br Ns 〇4: 457 (MH4)。 2-(3-胺茉V8-溴「11茉並呋喃丨3,2-dl嘧啶厶物355) 2-(3-胺苯)-8-溴[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3H)-酮之氣化 氫鹽類，以合成8-溴-2-狐淀-4-基[1]苯並呋喃[3,2-d]响咬-4(3H)-_ (化合物157)之方法合成’其中1，1-二曱基乙基3_(8•漠_4-氧_3,4_ 二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽取代為1}1_二甲基乙 基4_(8_漠_4_氧-3,4_二氫苯並咳喃[3,2_d]鳴咬_2_基)苯胺醋。ijj NMR (400 MHz, d6-DMS0): 13.02 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (m,lH), 6.89 (d, 1H). 6.43 (br s 3H). MS (El) for C16 H1G Br N3 02: 357 (MH+)。 (化合物358) 8_>臭Ή4:『（二曱骑基）甲基1苯}Π1笔呋喊『3T2-dl條哈 -459 - 200930375 臭-2-{4_[(二甲胺基）曱基]笨}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 (H) _之醋酸鹽以合成8_溴_2_(〗_曱基吡咯烧基)[1]苯並呋 ，[3,2-d]鳴咬_4(3H)_嗣之方法合成，其巾2例胺曱基)苯]领⑴ 苯並°夫°南[3,2-d]做-4(3H)-曝代為8_溴_2_狐咬·3_基⑴苯並吱喃 [3,2-d]哺咬·4(3Η)_酮二氫氯（化合物⑻)。iHNMR(400MHz, d6-DMS〇)： 12.96 (br s, 1H), 8.26 (s5 1H), 8.15 (d, 2H), 7.84 (s, 2H), 7-48 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 2.20 (s, 6H). MS (El) for Ci9 C) H16 Br N3 〇2: 399 (MH+)。 (化合物359) 基2-((4-(曱氧羰基)苯氧)甲某、嗎啉_4_雜酸睡
碳酸絶（37.5 mmoles, 12.21 g)加至大量的曱基4_烴基苯甲酸 (25 mmole 3.80 g)和1，1-二甲基乙基2-(氣甲基）嗎琳·4_叛酸鹽（25 mmoles 7.36 g),(可購自於Butt Park Ltd.)於無水DMF溶液。反應混 合物加熱80 °C 16小時反應。反應混合物回溫至室溫，以冰水冷卻 並以乙基醋酸鹽（4x200 ml)清洗。此混合有機溶液以水（2χ2〇〇 ml) ’飽和滷水（200 ml)清洗’以無水氯化鎂乾燥，過遽且減壓蒸發 -460 - 200930375 得到9.〇2 g 1，1-二曱基乙基2_((4·(曱氧羰基)苯氧)曱基）嗎啉_4_羧 酸鹽之白色固體。無需進一步純化即可進行後續步驟。NMR (400 MHz, d6-DMSO): *H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.79 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.41 (s, 1H). MS (El) for C18H25N 06 : 352 (Mlf)。 4-((4-(1,1-二甲基乙氣羰某)嗎啉_2-某）甲氣基)苯甲g楚
〇
Crude 1，1-二曱基乙基2-((4-(曱氧羰基)苯氧)曱基)-嗎啉-4-羧酸 鹽（25 mmole, 8.77 g)溶解於甲烷（200 ml)。加入1M氫氧化鈉 水溶液(50 mL，50 mmoles) ’反應混合物室溫下攪拌36小時，反應 混合物冷卻至5 °C (冰浴）並以1M氳氯酸酸化至pH 1。白色固 體濾出’以冷水(2\2〇1111)清洗，且減壓乾燥得到8.21§4-((4-(1，1-二甲基乙氧羰基)嗎啉-2-基）曱氧基)苯曱酸之灰白色固體。1η NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.61 (br s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.89 (m，2H)，1.41 (s, 1H). MS (El) for C17H23N 06: 338 (MH+)。 1，1-二甲基乙基2-((4-(5-漠-2-氨曱酿某装並p夫p南-3-基氣甲醯基)苯 氣V甲基)嗎啉-4-羧酸鹽 -461 - 200930375 丨，1'二曱基乙基2-((4-(5-演-2-氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨曱醯基) 苯氧)-甲基）嗎琳-4-叛酸鹽以合成ι，ι_二曱基乙基3_(5_溴_2_氨甲 酿基苯並吱喃_3_基氨曱醯基)氮雜丁烷-1-羧酸鹽之方法合成，其中 4-((4-(1，1·二甲基乙氧幾基)嗎琳_2基)f氧基)苯甲酸取代為
Boc-3- 氮雜丁燒羧酸唯產物無需進一步純化即可進行後續步驟。MS(EI) for C26 H28 Br N3 07: 575 (ΜΗ4)。 乙基 2-(ϊ4-(8-違-4-氩-3.4-二 i.苯並呋喃f3.2-dl嘧咭-2-基） 〇 苯氧）甲某他嗾-4-鉍舱豳 1，1-二甲基乙基 2-((4-(8-溴-4-氧 •2-基)苯氧)曱基)嗎啉冰羧酸鹽以合成1,1-二曱基乙基4-(8-溴-4-氧 -3,4-二氫苯並呋η南[3,2_d]嘧啶_2_基)呱啶小叛酸鹽之方法合成，其中 1，1_二甲基乙基2-((4-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基)苯 氧)甲基)嗎啉-4-羧酸鹽取代為I，〗·二曱基乙基4_(5·溴-2-氨甲醯基 苯並呋喃-3-基氨甲醯基)呱啶_ι_羧酸鹽。粗產物無需進一步純化即 可進行後續步驟。MS (El) for C26 H26 Br N3 06: 557 (MH+)。 ^ _··2-{4-丨（嗎啉-2-某甲基）氣1菜川1笨並咭喃n.2_di嘧啶 -4(3HV_ 8-溴-2-{4-[(嗎啉-2-基曱基）氧]苯}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮(化合物359)之氯化氫鹽類，以合成8-溴-2-呱啶-4-基 [1]苯並呋喃[3,2-d]嘧咬·4(3Η)-酮（化合物157)之方法合成，其中 1，1 -二曱基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫笨並吱喊[3，2-d]喷咬-2-基)ρ瓜 啶-1-羧酸鹽取代為1，1-二曱基乙基2-((4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋 喃[3,2-d]嘧啶-2_基)苯氧)曱基)嗎啉·4·羧酸鹽。 -462 - 200930375 ln NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.79 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.84 (s, 2H)S 7.13 (d, 2H), 4.18 (m, 3H),4.〇2 (dd, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.31 (d, 1H), 2.99 (m, 2H). MS (El) for C21 H18 Br N3 〇4: 457 (MH+)。 (化合物375) LI-三甲.基乙基5-(5-¾^氨曱醯某茉並呋喃-3_某氳甲醢真^4_二 氪異喹啉-2(1HV羧醢眵 〇 I，1·二曱基乙基5-(5_溴-2-氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨曱醯 基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸鹽以合成1,1-二曱基乙基3 (5溴 -2-氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨曱醯基)氮雜丁烷-丨·羧酸鹽之方法合 成，其中2-(四-丁氧基幾基)·ι，2,3,4-四氫異喧琳·5-竣酸（可購自於 ASW MedChem’ Inc.)取代為Boc各氣雜丁烷羧酸。粗產物無需進 一步純化即可進行後續步驟^ MS (El) for C24 H24 Br N3 〇5: 515 (ΜΗ4) ° ^ 基5-(8-海二4-氣-3,4-二-氫苯並呋鳴咬_2_ 基)-3,4-二氫異啥啦_2(1HV跆醯帮 1，1-二甲基乙基5-(8-溴冰氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2_d]鳴啶_2_ 基)-3,4-二氫異喹啉_2(1H)-竣酸鹽以合成1，1-二曱基乙基4_(8_漠·4_ 氧·3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2_基)°瓜咬-1-敌酸鹽之方法合成，其 中1,1 一甲基乙基5-(5-漠-2-氨甲酿基苯並π夫》南_3-基氨甲酿 基)-3,4-二氫異喹啉_2(1Η)_竣酸鹽取代為1，1-二甲基乙基4_(5_漠_2_ 氨甲醯基苯並呋喃_3_基氨甲醯基;)呱啶-1-羧酸鹽。粗產物無需進一 -463 - 200930375
步純化即可進行後續步驟。iHNMR (400 MHz，d6-DMSO): 12.94 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.44 (s, 9H). MS (El) for C24H22Br NsOWTOVIHV 8-溴-2-(1,2,3,4-四II.異喹啪_5-某）Π1菜#岵味f'2-dl嘧玄· -4Γ3Η)-酮 8-溴-2-(l，2,3,4-四氫異喹啉-5-基）[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧 Ο 啶-4(3H)-酮(化合物375)之氣化氫鹽類，以合成8-溴-2-呱啶-4-基t1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮（化合物15!7)之方法合成，其中1,卜 二甲基乙基4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶 -1-羧酸鹽取代為1，1-二曱基乙基5-(8-溴-4-氧_3,4-二氫苯益唤喃 [3,2-d]嘧啶-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H>羧酸鹽。 lR NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.02 (br s, 1H), 9.91 (br s, 2H), 8.18 (d5 1H), 7.87 (q, 2H), 6.54 (dd, 1H), 7.44 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.31 (s, 2H)，3.15 (m，2H)· MS (El) for C19 Hh Br N3 〇2: 397 (MH+)。 (化合物376) 2-[對-4-(胺曱基）環己基]_8_溴[i]苯並呋喃[3,2_d]嘧咬 -4(3H)-酮 丁氧某鞴某胺基）甲基)環己烷羧酸 1，1_一甲基乙基（反-4-(5-漠-2-氨甲酿基笨並。夫〇南-3-基孰甲酿 基)環己基）曱胺酯以合成1，1_二曱基乙基3-(5-溴-2-氨曱醯基苯並 -464 - 200930375 呋喃-3-基氨甲醯基)氮雜丁烷-1-羧酸鹽之方法合成，其中(反)-4-((四 -丁氧基羰胺基）甲基)環己烷-羧酸（可購自於NeoMPS，Groupe SNPE)取代為Boc“3-氮雜丁烷羧酸。粗產物無需進一步純化即可進 行後續步驟。MS (El) for C22 H28 Br N3 05: 495 (MH+)。 U -二甲基乙某（反-4-(8-溴-4-氣-3,4-二j.芏咹喃丨3,2-dl嘧嗦 環己基)甲胺酯 1，1-二甲基乙基（反-4-(8-漠-4-氧-3,4-二氮苯並17夫喘[3,2-d]喷唆 ^ 冬基)環己基)甲胺酯以合成1，1-二甲基乙基4_(8_溴斗氧_3,4、二氣 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽之方法合成，其中1,1-二甲 基乙基（(lr，4r)-4-(5-演-2-氣曱酿基苯並π夫喃-3-基氨曱酿基)環己基） 曱胺酯取代為U-二曱基乙基4-(5-溴-2-氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨 曱醯基)呱啶-1-羧酸鹽。粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟。 lU NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.80 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H)S 7.8l (s，2H)，6.88 (t，1H)，3.35 (s，2H)，2.87 (t，2H)，2_64 (t，1H)，1.96 (d，2H)， 1.79 (d, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (m, 1H). MS (El) f〇r C22 H26 Br N3 04: 477 (MH+)。 2-「對-4-(胺曱基）環己基1_8_溴Π1苯並咹喃「3,2-dl -4(3HV 酮 2-[對-4-(胺甲基）環己基]-8-溴[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧唆 -4(3H)-酮(化合物376)之氯化氫鹽類，以合成8-溴-2-呱啶·4-基[η 苯並呋喃[3,2-d]嘧咬-4(3Η)_酮（化合物157)之方法合成，其中 二曱基乙基4-(8-演-4-氧-3,4-二氫苯並11 夫喃[3，2-d]癌咬-2-基)u瓜交 -465 - 200930375 -1-羧酸鹽取代為1,1-二甲基乙基（(反)-4-(8-溴_4_氧-3,4-二氫苯並吱 p南[3,2-d]哺咬-2-基）環己基）曱胺醋。七NMR (400 MHz, d6-DMSO)：12.86 (br s, 1H), 816 (s, 1H), 8.02 (br s, 3H), 7.81 (Sj 2H), 2.70 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.65 (m, 3H), 1.07 (m, 2H). MS (El) for C17 H18 Br N3 〇2: 377(1^411^ (化合物377) 8-漠.-2-(2“瓜咬-4-基°比°坐〇「1,5-31嘴咬-6_基）「1~^草祐咕喃 〇 『3,2-(11嘧噔-4(311)-酮 1，1-一甲基乙基4-(5-胺基-lH-nfcp舂-3-基V瓜咬-1-雜酸轉
BocN
CN NH2NH2
EtOH·回·流
BocN
水合肼（149.57 mmoles, 7.26 ml)加至四-tutyl 4-(2-氰乙酿)〇瓜 啶羧酸鹽（49.85 mmoles，H.58g，購自於Butt Park，Ltd.)於純乙醇 (60ml)溶液。攪拌後之混合物回流5小時。反應混合物冷卻至室溫 並減壓濃縮。黏性的油以乙基醋酸鹽（200 ml)溶解，以水（2x100 ml)和飽和滷水（2〇〇 ML)清洗。以無水硫酸鎂乾燥乙基醋酸鹽， 過濾及減壓蒸發。以二乙基乙醚（300 ml)處理並於0-5 〇C (冰水浴) 反應。20分鐘後白色固體出現。漿狀物在0-5 °C (冰水浴)處理3小 時。固體濾出，並以冰乙醚（2x50ml)和己烷（100ml)清洗，減壓 乾燥得到12.04 g U-二甲基乙基4-(5-胺基-1H-吡嗪-3-基)呱啶-ΐ_ 羧酸鹽之白色固體。iHNMRyOOMHz’c^-DMSO): 12.71 (brs，1)， -466 - 200930375 6.34 (s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)，1.42 (s，9H). MS (El) for C13H22N4〇2: 267 (MH")。 ， 乙基2-(1-(四-丁氧基幾基)°爪咬-4-某)°比"秦丨l,5-a~|碗请-6-雜酸鹽
乙基2_甲醯-3-氧丙酸（5l.〇4 mmoles，7.35 g，以液態法製成， Synthesis (1986)，5, 400.)加至大量的丨,μ二甲基乙基4_(5_胺基·1H_ 0比嗪·3_基)《瓜啶-1-叛酸鹽（4(38 moles, II.82 g)無水甲烧（100 mL) 溶液。反應混合物室溫下攪拌。30分鐘後，黃色沉澱產生。60分 鐘後固體濾出，以曱烷（2xl〇ml)清洗，減壓乾燥得到15.93g之乙 基2-(1-(四-丁氧基羰基)狐啶冰基)。比嗓[l，5_a]嘧啶叛酸鹽。無需 進一步純化即可進行後續步驟。4 NMR (400 MHz，d6-DMS0): 8.42 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.32 (q, 2H),4.03 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.31 (t, 3H). MS (El) for C19H26N4〇4: 375: (MH+)。 Ιϋ-Ο-丁氧基羰基 >瓜啶_4_某)吡♦『Hal嘧啶_6·羧酸 -467 - 200930375
乙基2-(1-(四-丁氧基羰基)呱啶基)吡嗪嘧啶·6_羧酸鹽 (25 mmole，9.35 g)溶於甲烷（200 ml)。加入1Μ氫氧化鈉水溶液 (50 mL，50 mmoles)，反應混合物室溫下攪拌16小時。反應混合物 冷卻至5 °C (冰水浴），並以1M氫氣酸溶液酸化至pH 1。白色固 ^ 體濾出，以冷水(2x20 ml)清洗，減壓乾燥得到8.41 g 2-(1-(四-丁氧 基羰基)呱啶-4-基)吡嗪[l，5-a]嘧啶-6-羧酸之白色固體。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.56 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS (El) for C17 H22 N4 04: 347 (MH+)。 1，1-二甲基乙基4-(6-(5-漠-2-氨甲酿基装祐_°夬p南-3-基氨甲酿基)°比。秦 『1，5-&~|喷咬-2-基)狐咬-l-續酸鹽
1，1-二甲基乙基4-(6-(5-溴-2-氨甲醯基苯並呋喃-3-基氨曱醯基) 吡唤[l，5-a]嘧啶-2-基)呱啶-1-羧酸鹽以合成ι，ι_二曱基乙基3-(5-溴 -2-氨曱醯基苯並呋喃-3-基氨甲醯基)氮雜丁烷-1-羧酸鹽的方式合 成，其中2-(1-(四-丁氧基羰基)呱啶_4_基户比嗪[l，5-a]嘧啶-6-羧酸取 代為Boc-3_氮雜丁烧羧酸。粗產物無需進一步純化即可進行後續 步驟。MS (El) for C26H27Br N6 05: 566 (MH，。 -468 · 200930375 ι’ΐ -曱衫基4-(6-(8-|速丛^笨並咕喃『 啤查11，卩:§1喷啶-2-基)呱 U_二曱基ε；基4|(8養4备34二氫苯並 -2·基)轉[㈣祕2·基)齡I姻鹽时成U、l· ♦密疋 4-㈣冰氧_3,4_二氫笨輕喃[3叫錢_2_基)齡^甲基6基 式合成，其中U·二甲基乙基4仰各以情基^酸鹽的方 氨甲醯基K却，5-a酿崎岭丨顧鹽取代為〗·^喃士基 基4·(5_漠-2-氨甲酿基苯並咳喃j基氨甲酿基)齡々缺〜甲基乙 物無需進-步純化即可進行後續步驟。Ms (举r 昏粗產 466 (^11^ 25ΒγΝ604: 基吡1啶-6-基)「11 芏# 4 $ -ΑίΜΜ
8-溴-2-(2-呱啶-4-基吡唑0[1，5_a]嘧啶_6_基）[〗]苯並呋喃 [3’2-d]嘧啶_4(3H)_酮(化合物377)之氯化氫鹽類，以合成8_溴 _2_t定-4-基[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧咬·4(3Η)-酮（化合物I57)的方式 合成。爾尺（4〇〇 MHz，d6-DMSO): 13.20 (br s，1Η)，9.78 (s 1H)，9.24 (s，1H)，8.31(s，1H)，7.87 (s，2H)，7.54 (br s，1H)，6_79 (s，旧)， 3.29 (m，2H)，3.22 (m，1H)，3.09 (m，2H)，2.32 (m，2H)，1.97 (m，2H). MS (El) f0r c21 Hi7 Br N6 02: 466 (MHV 烴基吡咯烷-l-某i甲某mi苯拍岵喃「3,2-叫雙= AAG1 -469 - 200930375 2- (4二氯_2-笼羞笨氳某）乙醯脖 2~(4_氣_2·氰基苯氧基)乙醯胺以合成2-(4-漠-2-氰基苯氧基)乙 酿胺2的方式合成，其中5_氯_2_烴基苯並腈（可購自於Pr〇synth
Ltd.，)取代為 5-溴-2_烴基苯並腈 1。!H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.92 (d，1H)， MS (El) for C9H7 Cl N 202: 211 (ΜΗ，。 3- 胺基-5-氣笨並咭咗_2-兹脸 ¢) 3_胺基氯苯並呋喃_2_曱醯胺以合成3-胺基-5-溴笨並呋喃_2_ 曱酿胺3的方式合成，其+ 2_(4_氣_2_氰基苯氧基)乙醯胺取代為 2-(4_溴冬氰基苯氧基)乙醯胺2。ιΗ雇尺（勸臟2, d6_DMS〇): 7.95 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.36 (br s5 2H), 6.02 (br s, 2H). MS (El) for C9H7C1N202:211 (MIT)。 氯-3-(2-氣乙酿胺基)苯並咕味 5_氯-3-(2·氯乙醯胺基)苯並外2· f醯_合成㈣雄氣乙 酿胺基)苯並咬喃-2-甲醢胺5的方式合成，其中3_胺仏並 喃-2-曱醯胺取代為3-胺基-5-溴笼* + Λ 吴本並呋喃-2-曱醯胺3。ιΗ _ (_臟，仙_ 10.76(s，1H) 8 26 (br 8.00 (br s，1H)，7.65 (d，lH)，7·55 (dd lm 48 (d，1H)， C„H8 C,2 N2 〇3： 288 (MH+) 〇 5 S，2H)' MS(EI)for 8·亂-2-(氣曱基)笨並0夫西 ㈣氯麵並顿仏⑽^频合㈣罐 • 47〇 · 200930375 曱)苯並呋喃[3,2-d]嘧唆-4(3H)-_ 6的方式合成，其中5_氣_3_(2_氣 乙醯胺基)苯並呋喃-2_甲醯胺取代為5-溴-3-(2-氣乙醯胺基)苯並呋 喃-2-曱醯胺 5。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.40 (br s，1H)， 8.09 (d,lH), 7.91 (d, 1H), 7.72 (dd, 2H), 4.66 (s, 2H). MS (El) for Cn «^12^02:270(1^0。 8-氣-2-{|Y3S)-3-烴基吼17各烧-1-基1甲某川i苯並a夫喊『3,2_dln密咬 -4(3HV酮 AAG1
混合5-氯-3-(2-氣乙醯胺基)苯並呋喃_2-甲醯胺（0.988 mmoles， 0.266)，三乙基胺（2,96 mmoles，0.300 g，0.41 mL)和（S)-3-烴基吡咯 烷（2.96 mmoles，0.408 g，0.39 mL，可購自於 Acros)及乙醇（20 ml)
加熱80°C 18小時。反應混合物於室溫回溫，以Mmip〇reMillex_GN 0.20 uM Nylon注射過濾器過濾，再以製備型反向hplc純化（反相， 乙腈/水於0.01%醋酸敍）。結果部份包含希望的峰值（分子量正 確），減壓揮發而得到0.12g之8-氯-2-{[(3S)-3-烴基吡咯烧-1-基]曱 基}[1]笨並呋喃[3,2-d]嘧咬·4(3Η)_酮之醋酸鹽。NMR (400 MHz， d6-DMSO)： 13.12 (br s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 4.19 (m,lH), 3.68 (s, 2H), 3.35 (br s, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.59 (m, 1H). MS (El) for Ci5 ΗΜ Cl N3 03： 319 (MH+) 〇 (化合物63) 甲某Π1茉並。夫喃丨3,2-dl嘧啶-4(3H)-酮 2_(2-氯苯基)-8-甲基[l]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮以 -471 - 200930375 合成實施例8的方式合成’其中3_胺基-5-溴苯並呋喃-2-甲醯胺3 取代為3-胺基-5-甲基-苯並呋喃_2_甲醯胺。3-胺基-5-曱基-苯並呋喃 -2-曱醯胺以合成實施例1的方式合成，其中5_溴-2-烴基苯並腈1 取代為5-曱基-2-烴基苯並腈。5-曱基-2-烴基苯並腈以合成實施例 AAG1的方式合成，其中5-溴-2-烴基-3-甲苯醛取代為2-烴基-5-曱 苯醛。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.28 (s，1H), 7.85 (s，1H)， 7.76 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 2.48 (s，3H). MS (El) for C17HUC1N202: 312 (MH+)。
ϋ臭烴基吡咯烷甲篡μ6·甲基[11茉並咹喃B.2-dl嘧 咬-4(3HV酮 AArv? g/g _5_濟烴某甲苇醛狀 aq-NH20H,
加入烴基 1 胺（93.00 mmole, 3.07 g, 6.14 ml，50% w/w 購買自 Alfa Aesar)之水溶液於5-溴_2烴基_3·甲苯醛（1〇g，46 5〇 g)之授拌 溶液(製備方法參__ j.Catalysis 2〇〇4,切，了乃，於2〇0 ml乙醇中。反 應溶液以100 °C加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫並注入碎冰 中。白色聚狀物攪拌30分鐘，過濾，以冰水洗滌(2 X 25 ml)並於低 麗下乾燥得到10.24 g之E/Z -5-溴-2-烴基-3-曱苯醛肟之白色固 體’其無需進一步純化即可進行後續步驟。NMR (400 MHz， d6-DMS0): Η·7〇 (s，1H)，10.40 (s，1H)，8.34 (s，1H)，7.44 (d，1H)， 7.32 (d，1H)，2.15 (S，3H). MS (El) for C8 H8 Br N 02: 231 (MIT)。 -472 - 200930375 1溴曱苯並腈
氧氯磷（108 mmoles :6.66 g，10.12 mL)逐滴加入E/z _5_溴_2_煙 基-3-曱笨醛肟（43.46 mmoles，10g )於無水 DMp (5〇 m][^5 〇c (冰水浴）。加入完成後’移去冰浴且將反應物娜5小時。反應混 ^ 合物置於碎冰，制淡棕色職物。祕賴拌1小時並過遽，以 冰水洗滌（2 X 20 ml)並於低壓下乾燥且在低壓下乾燥以得到7 73 g 之5-溴-2-fe基-3-甲苯並腈，其無需進一步純化即可進行後續步驟。 H NMR (4〇〇 MHz, d6-DMSO): 10.51 (br s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.21 (s, 1H),2.18 (s, 3H). MS (El) for C8 H6 Br N 0: 213 (MH+). 參閱：J.Chinese Chemical Society, 1988, 35, 459 2- (4-漠-2-氰-6-甲茉氣)乙醯胺 Ο 2-(4-溴-2-氰-6-曱苯氧)乙醯胺以合成2-(4-溴-2-氰基苯氧基)乙 醯胺2之方法合成，其中5-溴-2-烴基-3-甲苯並腈取代為5-溴-2-烴 基苯並腈 1。WNMRGOOMH^^-DMSO): 7.92(d，lH)，7.70(dd， 1H), 7.51 (br s，1H)，7.44 (br s，1H)，7.07 (d，1H)，4.68 (s，2H). MS (El) for C10 H9 Br N2 02: 270 (MH+)。 -473 · 200930375 喃-2-曱醯胺3之方法合成，其中2-(4-溴-2-氰-6-甲苯氧)乙醯胺取代 為2-(4-漠-2-氰基苯氧基)乙酿胺2。WnMRGOOMI^c^-DMSO): 7.80 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (br s, 2H), 5.97 (br s, 2H). 2.50 (s, 3H). MS (El) for C1() H9 Br N2 〇2: 270 (MH^)。 5-漠-3-(2-氯乙醯胺某V7-甲笨並咹咗-2-甲醯脖 5-溴-3-(2-氯乙醯胺基)-7-曱苯並呋喃-2-曱醯胺以合成5-溴 -3-(2-氯乙酿胺基)苯並咬β南_2_曱醯胺5之方法合成，其中3-胺基-5-^ 溴-7-曱苯並呋喃-2-曱醯胺取代為3-胺基-5-溴苯並呋喃-2-甲醯胺 3。NMR (400 MHz，d6-DMSO): 10.72 (br s，1Η)，8.23 (s, 1Η), 8.01 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.51 (s, 3H). MS (El) for Cn Hi〇 BrClN203:346(MH+)。 8-漠-2-(氣甲)-6-甲茉並呋喊『3,2-dl嘧喷酿1 8-漠_2-(氯甲)-6-曱苯並呋喃[3,2-d]嘧唆-4(3H)-酮 以合成8-溴-2_(氯曱)苯並呋喃[3,2-d]嘧唆·4(3Η)_酮6之方法合成， ^ 其中5_溴_3_(2-氯乙醯胺基)-7_曱苯並呋喃-2-甲醯胺取代為5-溴 -Μ2·氯乙醯胺基）苯並呋喃_2·甲醯胺5。b NMR (400 MHz， d6-DMSO): 13.36 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.53 (s，3H). MS (El) for C12 H8 Br Cl N2 02: 328 (MH+)。 8-消-2-1£函)111逕基°1^烷-1-基1甲華甲基m茉並呋喃『3.2-(1>密 啶-4(3PD-酮 AAG2 8-溴-2-(氯甲）_6_甲苯並呋喃[3,2_d]嘧啶-4(3H)-酮（0.915 -474 - 200930375 mmoles, 0.3 g)、三乙基胺（2.74 mmoles, 0.278 g，0.38 mL)、（S)-3-烴基°比嘻烧（2.74 mmoles，0.378 g，0.36 mL，可購自於Acros)及乙醇 (20 ml)以80 °C力π'熱18小時。反應混合物冷卻至室溫。溶液經由 Millipore Millex-GN 0.20 uM Nylon注射過濾器過濾，並經由製備性 反相HPLC純化(反相，乙腈/水於0.01%醋酸銨）。得到包含特定 波峰的收集液(具有正確分子量)經組合並於低壓下蒸發得到0.101 g 之8-溴-2-{[(3S)-3-烴基吡咯烷-1-基]曱基}-6-曱基[1]苯並呋喃[3,2_d] 嘧啶-4(3H)-酮之醋酸鹽。巾 NMR (400 MHz，d6-DMSO): 13.04 (br s，
〇 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.44 (br s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.59 (m, 2H). MS (El) f〇r C16 H16 Br N3 03: 379 (MHV
37% HCHO (aq). 三乙醯氧基硼氫化鈉催化乙 酸,DMF,室溫,製備性HPLC
(化合物289) 8-漠-2-(1-曱基°比洛燒-3·基）「1~| 苯並 〇夬喝 酮 加入8-漠-2-吡咯烷-3-基[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧唆-4(3H)-酮（化 合物186) (50 mg，0.14 mmol)於無水DMF (3 ml)並攪拌至確認固體 完全溶解。攪拌溶液處理以37 %液態甲醛（10當量)及冰醋酸((；对 • 475 - 200930375 amount)。反應混合物於室溫下攪拌5分鐘。混合溶液處理以三乙醯 乳基棚虱化納（10當里’可購自於BASF Corporation )及冰醋酸(1 滴）。反應混合物於室溫下攪拌30分並由LC-MS顯示反應結束。經 MilliporeMillex-GN 0.20福Nylon注射過濾器過渡，再以製備性反 相HPLC純化(反相，乙腈/水於〇.01%醋酸銨)以真空濃縮凍乾得到 40 mg之8-溴-2-(1-曱基吡咯烷_3·基）[丨]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H)-_(醋酸鹽)之白色固體。A nmr (400 MHz，d6-DMSO): 8.22 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.98 (t, 1H), 〇 2.85 (dd, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H). MS (El) for Ci5Hi4BrN3〇2: 348 (MH+)。
其中R係在本實施例之化合物中作說明。 C化合物203)
2-(1-乙醯°瓜咬-4-基）-8-溴丨11茉並呋喃「3,2-dl嘧咬-4(3FD-西同 8-溴-2-呱啶-4-基[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧咬-4(3H)-_氣化氫鹽類 (100 mg, 0.28 mmol)於 DMF (3 mL)中加入醋酸(1.5 eq)，三乙基胺 (0.1 mL)及HATU (1.2 eq)。反應混合物於室溫下擾拌，直至初始物 耗盡。以製備性HPLC純化得到68 mg之2-(1-乙醯呢咬冰基)-8-漠 [1]苯並呋喃[3,2-d]嘧咬-4(3H)-酮。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.95 (s，1H)，8.18 (s，1H)，7.82 (s，2H)，4.44 (d，1H)，3.95 (d，1H)， 3.18-2.95 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 1.95-1.63 (m, 4H); MS (El) for -476 - 200930375 C17H16BrN303: 390 (MIT)。 (化合物206) ' 8-溴-2-「1-(队：^-一甲某-56{&-丙胺醯）呱啶-4-某1「11草祐 |~3.2-dl 嘧啶-4(3HV 酮 8-溴-2-[1-(Ν，Ν-二曱基-beta-丙胺醯）呱啶-4-基][1]苯並 0夫喃[3,2-d]嘴咬-4(3H)-·係以實施例34之方法合成，其中醋酸 取代為3-(二曱胺基)丙醇〇ic acid。以製備性HPLC純化得到54 mg 之 8-漠-2-[1-(Ν，Ν-二曱基-beta-alanyl)°瓜咬-4-基][1]苯並吱喃[3,2-d] 喊淀-4(3H)-_。Wnmr (400 MHz, d6-DMS0): 8.24 (s，1H)，8.18 (s， 1H), 7.81 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.23-2.95 (m, 4H), 2.69-2.58 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.85-1.63 (m, 2H); MS (El) for C20H23BrN4O3: 447 (MH^ 〇 (化合物207) 8-溴·1_-{1-Γ4-(二甲胺某）丁醯1呱啶-4-基Κη苹祐 嘧啶-4(3HV_ 8-溴-2-{1·[4-(二曱胺基）丁醯]呱啶-4-基}[1]笨並呋喃 [3,2-d]嘧啶_4(3Η)-酮以合成實施例34之方法合成，其中醋酸取 代為4-(二曱胺基)丁酸。以製備性HPLC純化得到80 mg之8_溴 -2- {1 -[4-(二曱胺基）丁基oy 1]呱啶-4-基} [1 ]苯並呋喃[3，2_d]嘧咬 -4(3H)-酮。1h NMR (400 MHz，d6_DMS0): 8.21 〇, 1H)，8.17 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.23-2.95 (m, 4H), 2.70-2.58 -477 - 200930375 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.81-1.63 (m，3H); MS (El) for C21H25BrN4〇3: 461 (MH4)。 (化合物208) 袈咪唑-5-某耧V瓜啶-4-篡1-8-溴「11茉並咭咗f3.2-dl 嘧啶 2-[1-(1Η-苯咪唑-5-基羰）狐啶-4-基]-8-溴[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶_4(3H)_酮以合成實施例34之方法合成，其中醋酸取 代為1H-苯並[d]咪唑-5-羧酸。以製備性HPLC純化得到34 mg之 2-[1-(1Η-苯味°坐-5-基幾基)狐咬-4-基]-8-漠[1]苯並D夫17南[3,2-d]哺咬 -4(3H>酮。1H NMR (400 MHz，d6-DMS0): 12.95 (s，1H)，8.40 (s， 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 2H)} 7.70 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 3H), 2.05-1.78 (m, 4H); MS (El) for C23H18BrN503: 492 (MH+)。
(化合物209) 8_-溴-2-丨1-丨3-(甲氣基）丙醇1呱噔-4-篡mi茉並呋喃f3,2-dl嘧啶 -4(3H\ 酮 8-溴-2-{1-[3-(曱氧基）丙醇]呱啶-4-基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酿J以合成實施例34之方法合成，其中醋酸取代為3-曱氧丙 醇oic acid。以製備性HPLC純化得到76 mg之8-溴-2-{1-[3-(甲氧 基)丙醇]呱啶_4_基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧咬-4(3H)-酮。1HNMR(400 MHz, d6-DMSO): 12.95 (s，br，1H)，8.15 (s，1H)，7·81 (s，2H)，4.45 (d， -478 - 200930375 1H)，4.00 (d，1H)，3.60-3.55 (m，2H)，3,23-3.18 (m，3H)，3.10-2.95 (m， 2H), 2.64-2.55 (m, 3H), 1.98-1.80 (m, 4H); MS (El) for Ci9H2〇BrN3〇4： 434 (MH1*)。 ' (化合物210) 8-溴·2-「1-ίΝ.Ν-二甲基甘油V瓜啶-4-某ΙΓΐΙ笑並咕喃Γ3,2-41 嘧啶-4(3HV酮 8-溴-2-[1-(Ν,Ν-二甲基甘油）呱啶-4-基][1]苯並呋喃 O [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮以合成實施例34之方法合成，其中醋酸取 代為2-(二曱胺基)醋酸。以製備性HPLC純化得到80 mg之8-溴 -2_[1-(N，N_二曱基甘胺基)呱啶-4-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR (400 MHz，d6-DMS0): 8.21 (s，1H)，8.18 (s，1H)，7.82 (s， 2H), 4.50 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.21-2.95 (m, 4H), 2.66-2.60 (m, lH), 2.20 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.81-1.60 (m, 2H); MS (El) for C19H21BrN403: 433 (MH^。
(化合物233) 8-溴-2-Π-(四氤咹喃-3-基羰）呱啶-4-基Ull笑並呋喃 哺0定·4(3HV酮
8·溴_2-[1-(四氫呋喃-3-基羰）呱啶-4-基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮以合成實施例討之方法合成，其中醋酸取 代為四氫呋喃-3-羧酸。以製備性HPLC純化得到8-溴-2-[1-(四氫吱 喃-3-基羰基)呱啶_4_基][1]苯並呋喃[3,2_d]嘧咬-4(3H)-酮。1HNMR • 479 - 200930375 (400 MHz，d6-DMSO): 8.15 (s，1H)，7.81 (s，2H)，4.45 (d，1H) 4 〇 1H)，3.95-3.87 (m，1H)，3.80-3.70 (m，2H)，3 1(M nn , 〇 ^ .υ (m，2H) 2.65-2.60 (m，1H)，、1.90-1.80 (m，4H)，1.75-1.65 (m，3均· Ms C20H20BrN3O4: 446 (MHV 加 (化合物234) 8-溴-2-「i-(苯羰基）呱。定-4-臬im笼祐吐„土 _4(3Η)_ 酮 〇 8-溴-2·[1-(苯羰基）呱啶冰基][1]苯並呋喃[3,2 d]哺一 -4(3H)-酮以合成實施例34之方法合成，其中醋酸取代為笨甲於疋 以製備性HPLC純化得到8·演-2-[1-(苯羰基)狐啶_4_基;]⑴苯並咬喃 [3,2-d]嘧咬-4(3Η)-酮。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.18 (s 1Η) 8.00 (d，2Η)，7.82 (d，2Η)，7.76-7.58 (m，3Η)，3.98-3.88 (m 2Η) 3.18-2.95 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 1.95-1.63 (m, 4H); MS (El) for C22Hi8BrN3〇3： 452 (MH^ ° (化合物236) 8-溴-2-Π-(吡啶-4_基羰）呱啶-4-某im笑並呋喃丨 -4(3H)-酮 8-溴_2-[1-(°比啶-4-基羰>瓜啶_4-基][1]苯並呋喃[3,2-(1]嘧 啶-4(3H)-酮以合成實施例34之方法合成，其中醋酸取代為異菸鹼 酸。以製備性HPLC純化得到8-溴-2-[1十比啶-4-基羰基)呱啶-4-基ΠΙ]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)_ 酮。1H NMR (400 MHz， -480 . 200930375 d6-DMSO)·· 8.18 (s，1H), 8.00 (m，2H)，7.73 (d，2H)，7.58 (d，2H)， 3.93-3.80 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 1.99-1.70 (m, 4H); MS (El) for Ci2Hi7BrN4〇3: 453 (MH)。 (化合物237) 8-溴-2-Γ1彳笼乙醯）呱啶-4-其ipi幕也呋嘀Γ3·2-ά1嘧咭 -4(3HV酮 8-溴-2-[1 -(苯乙醯）呱啶·4-基][1 ]苯並呋喃[3，2-d]嘧啶 ^ -4(3H)-酮以合成實施例34之方法合成，其中醋酸取代為2-苯基醋 酸。以製備性HPLC純化得到8·溴-2-[1-(苯乙醯)呱啶-4-基][1]苯並 呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 8.18 (s， 1H), 8.00 (d, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 1.95-1.63 (m, 4H); MS (El) for C23H2〇BrN303: 466 (MH+)。 (化合物290) 吡啶-4-基甲基）吡咯烷-3-基im笨並咭喃η ?_H1 嘧啶dilH)-酮 8-溴-2-[1·(吡啶-4-基曱基）吡咯烷-3-基Π1]苯並咬。南 [3,2-d]嘧啶_4(3Η)-酮以合成化合物289之方法合成。以製備性 HPLC純化得到8-漠-2-[1-(吡啶-4-基曱）吡咯烷-3-基][1]笨並咬鳴 [3,2-d]嘧啶·4(3Η)-酮。1H NMR (400 MHz，d6_DMS0): 8.60 〇, 2H)， 8.22 (d, in), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.48 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), -481 - 200930375 3.57-3.45 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.89-2.65 (m, 3H), 2.35-2.22 (m, 2H). MS (El) for C2QHi7BrN4〇2: 425 (ΜΗΓ)。 2-.(5-胺基-2-氯苯基)-8_漠「11：^並 p夫喃「3,2-dl 哺咬-4Gfn-aq 391. AAG3 甲基·乙基邊-2-氨甲酿基笨並"夫喊-3-某麝,甲酿其y 胺酯
I’l-一甲基乙基3-(5-漠-2-數甲醯基苯並0夫喃-3-基氨甲酿基)_4_ 風本胺酉曰以合成l.，l-一甲基乙基3-(5-漠-2-氣甲醯基苯並〇夫喃基 氣甲酿基)氮雜丁院-1-叛酸鹽之方法合成，其中5·(四_丁氧基数基胺 基)-2-氯苯曱酸（可購自於CNH Technologies Inc.)取代為b〇c 3-氮 雜丁烷羧酸。粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟。〗HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：l〇.73 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (s,lH), 8.00 (br s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (dd，1H)，7.49 (d，1H)，1.48 (s’ 9H). MS (El) for C21H19Br Cl N3 05: 509 (MH+)。 砂胺基氣苯基V8_觀这紐嘧啶·4(3Ην酮
未分離 2-(5-胺基-2-氣苯基)-8_濞⑴本並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(聊酮 滿3 〇5.92 _leS’ 8.i g)，溶解於乙醇（扇赠並處理以液態 -482 - 200930375 说氫氧彳匕鉀溶液(60mm〇ies，60ml)攪拌溶液進行回流18小時。 反應混合物冷卻至6〇。(：。反應混合物調整為pH =1，逐滴加入鹽 酸，使形成白色沉澱物。懸浮液以乙醇稀釋(100ml)並以1〇〇 〇c加熱 8小時。反應混合物冷卻後產生固體，經過濾、冰乙醇洗滌、低壓 乾燥後得到4.97之2-(5-胺基-2-氯苯基)·8_漠[η苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H>明之氯化氫鹽類，之白色固體。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO):13.44 (br s, 1H), 8.25 (7.89 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H). 6.82 (br s, 3H).MS (El) for C16 H9 Br 臭-6-曱基-2-((4-曱。瓜嗓基-1-基）曱基並咭喝『ndl啼咬-4(3HV m AAG4 8-演-2-(氣甲）-6-曱苯並°夫喃[3,2-d]喷咬-4(3H)-酮（0.978 mmoles，0.32 g)、三乙基胺（2.93 mmoles，0.73 g，0.41 mL)、N-甲狐 嗪（2.93 mmoles，0.29 g，0.28 mL，可購自於 Acros)及乙醇(20 ml)以
80 °C加熱18小時。反應混合物冷卻至室溫。反應混合物經由 Millipore Millex-GN 0.20 uM Nylon注射過濾器過濾，經製備性反相 HPLC純化(反相，乙腈/水於0.01%醋酸錄）。結合包含特定波峰之 收集分(具有正確分子量)並在低壓下蒸發得到〇.168g之8-溴-6-曱基 -2_((4_曱狐°秦基-1-基)曱基)苯並°夫喃[3,2-(1]嘴。^_4(3只)-明之醋酸鹽。 ^NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.60 (br s, 1H), 7.99 (s5 1H), 7.80 (s, 1H), 3.50 (s, 2H) 3.39, (s, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.22 (s, 4H), 2.14 (s, 3H). MS (El) for Cn H19BrN4〇2:392 (MIT)。 -483 - 200930375 (化合物534) 喃-3-某1呱啶-2-甲醯胺氣化氤 沉瓜咬曱酸（5.0 g，38.7 mmol)懸浮於二氣甲烧（50 mL)並於 _1〇°C冰浴中冷卻。加入五氯化磷（8.14 g，39.1 mmol)。反應混合 物於冰浴中攪拌1小時得到澄清溶液。另一反應試管加入3-胺基-5-氯-1-笨並吱喃-2-甲酿胺(2.45 g，9.6 mmol)，懸浮於二氯甲烧（25 mL) 於-10。(：冰/鹽浴中冷卻。逐滴加入dL_呱啶曱酸氣氯化氫溶液超 過5分鐘。反應混合物回溫至室溫並攪拌整夜。沉澱物經過濾分離， 以一氯甲烧（50mL)洗務試管中的反應物。白色固體以二氣曱烧（3 x 20 mL)洗滌並真空乾燥得到4.〇5 g之(N-[2-(胺羰基)·5·漠小苯並 呋喃-3-基]呱啶-2_曱醯胺氯化氫之淡灰色粉末。該產物無需進一步 純化即可進行後續步驟。 MS (El) for C15H16BrN303: 366 (ΜΗ+)。
_8-漠-2-°瓜咬-2-基丨11笨並°夫°南丨3,2-dl°密咬-4(3fh-酮睡酿 N-[2-(胺叛基)-5-漠.-1-苯並0夫喃-3-基]°瓜唆-2-甲醯胺氣化氮 (4.0 g，9.9 mmol)懸浮於乙醇(100 mL)且加入氫氧化鈉（25 mL 2 〇 M，50 mmol)以使其全部溶解。反應混合物於45°C授拌4小時。冷 卻至室溫後，反應混合物進一步於冰浴中冷卻至〇-5。(：。以氮氯酸 (6M)調整為pH 2。由冰浴中移去反應混合物並置於冰箱中4〇c維 持16小時。過濾除去沉澱物。過濾物真空濃縮，殘餘物於冰水中 攪拌(25 mL)且過濾分離出固體。將固體風乾5小時於乙基醋酸鹽 中以50oC攪拌48小時。過濾分離出固體’以乙基醋酸鹽（2χ3〇 -484 - 200930375 mL)洗滌尊真空乾燥得到1 27 g(%%產率，>95%純度) MS (El) for Ci5H14BrN3〇2: 348 (MH^)。 !H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 1349 (Mlf'). 13.61 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.31 (1H), 1.73 (m, 2H), 1.92 (m，2H)，1.52(m，2H)。
化合物535 2-(1-胺-2-苯乙基)-8-溴[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 N-『2-(胺羰基)-5-溴-1-苯並呋喃-3-基1-N -{「(1,1-二甲基乙基)氣1 羰基）笨丙胺醯胺 在250 mL圓底試管中放置磁性攪拌棒，並加入N-{[(1,1-二曱 基乙基)氧]幾基}苯丙胺酸（16.7 g, 63.0 mmol)、二氯曱烧（160 mL) 及吡啶（5.0 mL，61.8 mmol)。混合物冷卻至-10 °C攪拌15分。氰 尿醯氟（13.5 mL，157.4 mmol)以注射器加入並將反應物於-10 °C攪 拌1小時。反應物以二氯甲烷（250 mL)稀釋並以水(250 mL)回溫至 0 °C。過濾固體後反應物分層且進行真空濃縮。粗產物再溶解於二 氯曱烷（80 mL)及二甲基乙醢胺（80 mL)。加入3-胺基-5-溴-1-苯並 0夫0南-2-甲酿胺（4.0 g，15.7 mmol)及0比咬（3.8 mL，47.2 mmol)並以 LCMS監測。結束後，反應物注入1 Μ液態氫氯酸（100 mL)且水層 以乙基醋酸鹽（4 X 100 mL)萃取。有機層以0.5 Μ液態氫氧化鈉 (100 mL)、水(100 mL)、鹵水(100 mL)洗滌並以硫酸納乾燥。真空除 去乙基醋酸鹽was得到Ν-[2·(胺羰基)-5-漠-1-苯並呋喃-3-基]·Ν • 485 - 200930375 -{[(ι’ι-一 T基乞基)氧]幾基)苯丙胺酿胺。粗產物無需進一步純化即 可進行後續步驟。Ms⑽加c满4臓3〇5:502 _ν 基戊丙胺醢胺氳化箭 Ν-[2-(胺罗炭基)-5U•苯並咬福·3舟Ν观山工甲基乙基) 溶解於乙基醋酸鹽⑽就)及甲烧（80mL)。 混合物處理以4 Μ氫氯酸於二魏（8G mL，315 mmd)且反應以 LCMS監測。結束後’固體經過濾得到N识胺幾基)_5·漠小苯並呋 喃-3-基]笨丙胺醯胺氣化氫。粗產物無需進一步純化即可進行後續 步驟。MS (El) for C18H16BrN3〇3: 402 (MH+)。 hd-胺-2-苯^基)-8-溴Π1茉並咭喃『3,2-dl嘧啶_4(3H)-酮 N-[2-(胺Ik基)-5->臭小苯並呋喃-3-基]苯丙胺醯胺氯化氫溶解 於乙醇（160mL)並處理以1M液態氫氧化鈉（8〇mL，78 7mm〇1)。 反應物於60 °C攪拌。LCMS顯示反應結束後，冷卻至〇 〇c調整為 pH 2。沉澱物經過遽得到2-(1-胺-2-苯乙基)_8_溴[丨]苯並咬。南 [3,2-d]嘴咬-4(3H)-嗣(788 mg，13〇/〇 產率 for 3 s拉pS)。IhNMR (400 MHz, d6-DMS0): 8.87 (b s，1H)，8.12 (s，1H)，7.90 (m，2H)，7,27 (m, 5H), 4.6 (m, 1H), 3.3 (m, 2H). MS (El) f〇r C18H14BrN302: 384 (ΜΗ V 化合物536 2-(1-胺-2-{4-f(苯甲基）氧苯丨^二g-溴丨η萃抗呋喃|~3 2_dl 嘧咭-4(3Η)-酮 • 486 - 200930375 2-(1-胺-2_{4-[(苯曱基)氧]苯}乙基)-8·漠[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H)-_以合成化合物535之方法合成，其中队{[(1，1-二曱基乙基) 氧]幾基}-〇-(苯曱基)tyrosine取代為>1-{[(1，1-二曱基乙基)氧]幾基} 苯丙胺酸。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.12 (s，1H)，7.90 (m，2H) 7.37 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.04 (s, 2H) 4.58 (t, 1H), 3.27 (m，2H). MS (El) for C25H2〇BrN303: 490 (MH+)。 化合物537 2_f(l_S)-l-胺苯丙基1-8-溴丨Π笨並呋喃「3,2-dl嘧晗 酮 2-[(lS)-l-胺-3-苯丙基]-8-溴[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H)__以合成化合物535之方法合成，其中(2^2-(^山二甲 基乙基)氧]羰基}胺基)-4-苯丁酸取代為n-{[(1，1-二甲基乙基)氧]幾 基}苯丙胺酸。1HNMR(400MHZ，d6-DMS0): 8.11 (s，lH)，7.90(m， 2H), 7.20 (m, 5H), 4.47 (t, 1H), 2.70 (m> 2H), 2.30 (m, 2H). MS (El) for C19H16BrN302: 398 (MH+)。 化合物538 _2..:.11-胺-2-(2-°塞吩）乙基1-8-漠並呋喃『ndl嘧 2-[l-胺-2_(2-嗔吩)乙基]-8-漠[1]笨並吱喃[3,2_d]嘧啶_4(3H)_酮 以合成化合物535之方法合成，其中二甲基乙基)氧]幾 基}-3_(2-嗟吩)丙胺酸取代為叫[(1，1_二甲基乙基)氧]縣}苯丙胺 -487 . 200930375 酸· 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.1 (s，1H)，7.80 (m，2H) 7 29 (dd 1H), 6.90 (m, 2H), 4.09 (t, 1H), 3.28 (m, 2H). MS (El) f〇r ’ C16H12BrN302S: 300 。 化合物539 2-{l_胺丨4二£_甲基|基）苯1乙基卜8-邊密 咬-4(3H)-嗣
2-{1-胺-2·[4-(曱基氧基)苯]乙基}-8_漠[1]笨並n夫喃阳郁咬 -4(3H)-·以合成化合物535之方法合成，其中 ，1-二甲基乙基) 氧]絲}-〇-曱_—取代為队{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}苯丙胺 Si. lU NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.13 (s, 1H), 7.80 (m} 2H), 7.11 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.13 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.15 (m5 1H), 2.96 (m, 1H). MS (El) for C19H16BrN303: 414 (MH4)。 化合物540 〇 2-『(1%1香2-甲_基丙基々跡酮 2-[(1S)_H2-曱基丙基]各_]苯並咬喃[3,2_d嫩·4卿網 以合成化合物535之方法合成，其中叫四_丁氧基縣)心ν·取 代為乂{[(1，1-二甲基乙基)氧臟}笨丙胺酸。lHNMR(4〇〇臟， d6-DMS0): 8.10 (dd, 1H), 7.73 (m, 2H), 6.56 (br s, 3H), 3.61 (d, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.85 (d, 3H). MS (El) for C14H14BrN302: 336 (MH+)。 -488 - 200930375 化合物541 碰(環己基)甲AB-漓奠^南「32_dl嘧咛_4nm獅 2-[胺(環己基)f基]I漠[1 ]笨並吱喊[3,2啦咬_4㈣酮以合 成化合物535之方法合成，其中[(四·丁氧基絲)胺基](環己基)醋酸 取代為叫[(1，1-二甲基乙基)氧]絲}苯丙胺酸。lHNMR(4〇〇 MHz, d6-DMSO): 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 6.58 (br s, 3H), 3.61 (d, 1H), 1.80-1.55 (m, 5H), 1.40 (d, 1H), 1.10-1.05 (m, 5H). MS (El) for C17H18BrN302: 376 (MH，。 化合物542 1_-胺環己烷耧某氣氯化氫 1-胺環己院羧酸（1785 mg, 12.5 mmol)懸浮於二氣甲烷（50 mL) 並以氣化氫氣體通過懸浮液2分。真空下除去溶劑得到丨_胺環己烧 ••幾J文氣化虱之白色固體。五氯化碟（315〇 mg，15.1 mmol)懸浮於乙 腈（50 mL)且加入1-胺環己炫-竣酸氯化氫固體。固體快速溶解並 开>成沉澱物。反應物於氮氣下授拌3小時。過濾沉澱物，以乙腈0〇 mL)洗滌並真空乾燥得到2.20 g (89%產率)之1-胺環己烷羰基氯 氯化氫之白色固體。粗產物無需進一步純化即可進行後續步驟。 己基)羰基〗胺基}-5-漠-1-笨並咭喃-2-甲醯胺事仆舒_ 3-胺基·5·、;臭小苯並。夫喃-2-曱醢胺（510 mg, 2.0 mmol)溶於 N，N-二甲基乙醯胺（1〇 mL)及加入1_胺環己烧羰基氣氯化氫 (600 mg, 3.0 mm〇l)。反應於5分鐘内結束。反應混合物以乙腈（15 • 489 - 200930375 mL)稀釋並攪拌5分鐘。過;慮;臟物，以乙腈（纟址)洗務並真空乾 燥得到692mg(83%產率)之3_{[(1_胺環己基)羰基]胺基}_5漠小苯 並呋喃-2-曱醯胺氯化氫之白色固體。Ms (EI) f〇r c^Hi8BrN3〇3: 380 (MH+)。 2-(1-胺環己基)-8-溴『1~|苯並咹嘀嘧咭-4f3TFH-獅 H[0胺環己基)羰基]胺基}_5_漠_1_苯並呋喃_1 2_甲醯胺氯化氫 (從5 mg，1.6 mm〇l)懸浮於乙醇（1〇 mL)並加入氫氧化納（〇此， O h0 M，8.3 mmo1)形成澄清溶液。反應於85。(：攪拌2.5小時。冷卻 至室溫後，以6 Μ氫氯酸超過20分將反應混合物pH調整為8。過 濾、沉殺物’以水(2 mL)及乙腈（2 mL)洗滌，並在真空中乾燥得到466 mg (78%產率)之2_(1_胺環己基)_8·漠[〗]苯並吱喃阳七]嘧咬_4(3H)_ 酮之白色固體。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.04 (s，1H)，7.67 (m， 2H), 7.31 (br s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 7H), 1.33 (m, 1H). MS (El) for C16H18BrN303: 380 (MH+)。 Θ 化合物543 -490 - 1 戊烷V8-漠1~11芄祐呋喃「3.2-dl嘧啶-4(3HV嗣 2 -(l-胺環戊烧)-8-漠[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧咬·4(3Η)-酮以合成化 合物543之方法合成，其中丨·胺環戊烷羧酸取代為丨_胺環己烷缓 酸。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.01 (dd，1Η)，7.66 (m，2Η)，7.55 (br s，3H)，2.33 (m，2H)，1.84 (m，6H). MS (El) for C15H14BrN3〇2: 348 (ΜΉΓ) 〇 200930375 化合物544 2-(1-胺環丁基V8-漠m装並咹咗r_3.2-dl嘧啶-4(3HV酮 2-( 1 -胺J衣丁基)-8- >臭[1 ]本並咬喘[3，2-d]痛咬-4(3H)-嗣以合成化 合物543之方法合成，其中丨_胺環丁基e羧酸取代為丨_胺環己烷羧 酸。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.08 (dd，1H)，7.71 (m，2H), 7.25 (br s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.94 (m, 1H). MS (El) for C14H12BrN302: 334 (MH+)。 本發明揭露之化合物係可活化PIM (其中PIM係指PIM-1， PIM-2，及/或PIM-3之應用）、CDC7或CK2激酶活性(如定義之活 性A、活性B及活性〇。因此，本發明揭露之化合物可用於治療 PIM、CDC7或CK2激酶活性引起的異常增生。 CDC7之抑制作用係由生化化學冷光測試(IC5〇決定)定義： 評估化合物對於CDC7酵素作用之IC50測試係以化學冷光測試 進行’利用Greiner384-孔白色結合盤。一般而言，〇.5 LDMS0 包括測試化合物之濃度的變化’該化合物係混合15 L缓衝溶 液’包握 50 mM Hepes (pH = 7.5)，10 mM MgCl2, 0.02% BSA，0.02% Tween，0.02% Brij-35 及 lmM DTT。加入 l〇 L 之 CDC-7 (GB)於 結合孔盤，常溫下靜置10分鐘，加入10 L之ATP混合於Tris Base。靜置90分鐘於常溫下(24-27。〇，加入20 L之Kinase Gio (Promega)以溶液中殘餘的Ατρ量以測量激酶活性。利用EnVisi〇n 或Victor plate readers冷光測試步驟測量冷光強度^ PIM1之抑制作用係由生化化學冷光測試(IC50決定)定義：（IC50決 -491 - 200930375 定): 評估化合物對於PIM-1致癌基因作用之IC50測試係以化學冷光 測試進行，利用Greiner 384-孔白色結合盤。一般而言，0.5 l DMSO包括不同濃度之待測化合物，混於儲備液中，儲備液包括2〇 mL 之 1M Hepes (pH = 7.4)、10 mL 的 1M MgCl2、3 mL 之 10% Triton X-100及68mL之Milli-Q水，加入ImM DTT (二硫蘇糖醇）。該測 試程式包括稀釋化合物並加入4.6 nM PIM-1於結合孔盤，並將該化 合物與酵素預先靜置反應30分於常溫下(24-27。〇。加入兩次之10 〇 L之PIM-1受質/ATP混合液(4nM AKRRRLSA受質序列/ 1 Μ ATP)。常溫下(24-27 °C)靜置反應120分鐘，加入1〇 L之Kinase Glo (Promega)。以Victor plate reader之冷光測試步驟測量冷光強 度。最終測試條件需2.3 nM PIM-1 (原致癌基因編碼蛋白激酶PIM-1 受質）、〇·5 MATP -10 MAKRRRLSA 序列、20.5 L 反應 量、2.5%最終濃度於DMSO與溶劑對緩衝液比例為2.5。 PIM2之抑制作用係由生化化學冷光測試(IC5〇決定)定義： Ο 評估化合物對於PIM-2致癌基因作用之IC50測試係以化學冷光 測試進行，利用Greiner 384-孔白色結合盤。一般而言，0.5 L DMSO包括不同濃度之待測化合物，混於儲備液中，儲備液包括2〇 mL 之 1M Hepes (pH = 7.4)、10 mL 的 1M MgCl2'3 mL 之 10% Triton X-100及68mL之Milli-Q水，加入ImM DTT (二硫蘇糖醇”該測 試程式包括稀釋化合物並加入3 nM PIM-2於結合孔盤，並將該化 合物與酵素預先靜置反應3〇分於常溫下(24-27。〇。加入兩次之1〇 之PIM· 1受質/ATP混合液(4nM AKRRRLSA受質序列/ 1 Μ ATP)。常溫下(24_27。€)靜置反應12〇分鐘 ，加入 10 L 之 Kinase -492 - 200930375
Glo (Promega)。以Victor plate reader之冷光測試步驟測量冷光強 度。最終測試條件需1.5 nM PIM-2 (原致癌基因編碼蛋白激酶piM-1 受質）、0.5 MATP ' 10 MAKRRRLSA 序列、20.5 L 反應 量、2.5%最終濃度於DMSO與溶劑對緩衝液比例為2.0。 PIM3之抑制作用係由生化化學冷光測試(IC5〇決定)定義：（IC5〇決 定)： 評估化合物對於PIM-3致癌基因作用之ic50測試係以化學冷光 測試進行，利用Greiner 384_孔白色結合盤。一般而言，〇 5 L DMSO包括不同濃度之待測化合物，混於儲備液中，儲備液包括2〇 mL 之 1M Hepes (pH = 7.4)、10 mL 的 1M MgCl2、3 mL 之 10% Triton X-100及68mL之Milli-Q水，加入ImM DTT (二硫蘇糖醇)。該測 试程式包括稀釋化合物並加入16 _ ρΐΜ-3於結合孔盤，並將該化 合物與酵素預先靜置反應30分於常溫下(24-27。〇。加入兩次之10 L之ΠΜ-1受質/ΑΤΡ混合液(4nM AKRRRLSA受質序列/ 1 Μ ATP) *皿下(24-27 °C)靜置反應120分鐘，加入l〇 L之Kinase
(Promega)。以victor plate reader之冷光測試步驟測量冷光強 度。最終測試條件需0.8 nM PIM-3 (原致癌基因編碼蛋白激酶PIM-1 叉貝）、〇_5 MATP ' 10 MAKRRRLSA 序列、20.5 L 反應 量、2.5%最終濃度於DMSO與溶劑對緩衝液比例為2.5。 CK2之抑制作用係由生化化學冷光測試(IC50決定)定義：（IC50決 定)： 評估化合物對於CK2作用之IC5〇測試係以化學冷光全酶測試 進行’利用Greiner 384-孔白色結合盤。一般而言，〇.5 LDMS0 包括不同漢度之待測化合物，混於儲備液中，儲備液包括2〇mL之 -493 - 200930375 1M Hepes [pH = 7.4)、10 mL 的 1M MgCl2、3 mL 之 10% Triton X-100 及68mL之細1i-Q水，加入ImM DTT及0.1mMNaVO3。測試步 驟包括該化合物之、稀釋，包括加入1〇 L之受質兩次，加入10 L各別之酵素或緩衝液兩次於結合盤中，靜置該化合物之反應。常 溫下(24-27 靜置反應150分鐘，加入1〇 l之Kinase Glo (PiOmega)。以Victorplatereader之冷光測試步驟測量冷光強度。受 質儲備液需H)mM ATP及lmM之較白，酵素儲備液f 12應之 全酶於10nM之最終濃度。 由以上之實_可知，本發明所提供之++確具產紅之利用價
下所界定之 值，故本發明豐P.炫人认宙丄丨一.· 較佳實施例說 種種之改良， 專利範圍中。 -494 -

Claims (1)

  1. 200930375 七、申請專利範圍： 1. 一種如分子式I之化合物：
    或其藥學上可接受鹽類；其中： ^ R1係為氫或烧基； R2係選自胺羰烷胺烷基，胺烷胺烷基，二烷胺烷胺烷基，羧烷 胺烷基，環烷胺烷基，二烷胺芳烷胺烷基，異芳烷胺烷基，芳烷 基之任意芳基或烷基位置選擇性取代為丨_3個選自函基及氨基之基 團，異環烧芳娱*胺烧基，異環院芳燒胺烧基之異環烧基位置選擇性 取代為絲，舰基選雜取代為卜2或3個域，舰基選擇 性取代為1、2或3個烴基’烷胺烷基選擇性取代i、2或3個烴基， 錄触錄’異觀胺絲之異環錄位置轉性取代為院基， 舰基，環院胺錄，芳胺(烧)燒基之任意環位置選擇性取代為卜 2或3個鹵基，異槪餅絲之任意環位置麟錄代為】_2個 烷基，芳院胺烧基之芳基位置選擇性取代為二烧胺基、鹵基、烧氧 基、異芳基或烧異環烧基之基團，二院胺烧基選擇性取代為（、2 或3個烴基’芳胺烧基之任意芳基位置選擇性取代為工，2或3個 選自齒基、異環烷基、院異環烷基及二烷胺基之基團，異芳胺烷基， 芳胺，芳氧烧基，未取代之異芳燒基，異芳烧基之任意院基位^取 代為炫基、彡基、芳絲或胺基，_(CK：7)環院基選擇性取代為胺基、 -495 - 200930375
    -NHC(0)-(P-(CH3)3、或胺烷基，-N(H)C(0)-〇-烷基’烷呱嗪羰基， 烧異環烧烧氧炫基’烧異^'烧乳烧基，異芳基之任意環位置選擇性 取代為1 ’2或3個選自胺基、燒基、烧胺基、齒基、_〇_異環烧美、 烷氧基、胺烷基、二烷胺烷胺基、異環烷烷胺基及異環烷基之^代 基，異環烷烷胺基，異環烷烷基之任意環位置選擇性取代為丨、2 或3個R4基團，芳基之任意環位置取代為i、2或3個y基團， -NHC(0)R7，胺烧胺基’ -CRUR12，異環烷基選擇性取代為丨、2戋 3個R基團’異方烧基之任意環位置取代為1、2或3個燒美、齒 基、芳基或芳院基之基團’異芳胺基’異環烷烷氧烷基，二烧胺烧 胺基，異環烷胺基，羧烷基，芳烷胺基選擇性取代為異環烷基戋異 環烷烷基，及異環烷氧烷基； 、 或疋R及R2’連同其結合之碳原子，加入形成五元異環貌基環； R3a係選自由鹵基，烷基，·Ν〇2 ’烷氧基，烯基選擇性取代為 R14 ’烷氧羰烷基，芳烷氧基，-C(0)N(H)烷基，_Ν⑻·〇(〇)·院基， -C(O)·:^ 基， 疋 土 -CN ’ 苯 ’ _〇CF3，_N⑻，_〇H，_CF3，各CH3 及煙曱块基； R3b，R3c及心係分別選自由-CF3，-OH，烧氧基，及齒基組 成之群組； 或R3a係為氫以及，R3。及係分別選自由_CF3，々Η， 烧氧基’及鹵基組成之群組； 或疋R3a及R3d ’連同其結合之碳原子，加入形成五元芳香煙， 其選f性地取代為甲基或胺基，或是具5_6個原子結構的異環烷； R係選自由-OH ’胺基，胺烷基’ _基，燒基選擇性取代為_〇H 烷氧基，烷胺烷基，異芳烷基，_C(0)0H，_C(〇)_〇_烷基，c(〇)_ -496 - 200930375 炫基氧基’芳基選擇性取代為烷基，芳烷基或鹵基，異芳基，-0H， 二烷胺基，二烷胺烷基，烷胺基，螺-異環烷基，_NHC(0)R8， -C(0)NHR9 ’芳烷胺羰基之芳基之任何環部位選擇性取代為_基， 異環烷烷胺基’二烷胺烷羰基，二烷胺羰烷基，異環烷烷基選擇性 取代為-CF3，異環烷基選擇性取代為烷基，芳烷基選擇性取代為 -CF3 ’烷氧烷基及異環烷羰基選擇性取代為-oh或函基；
    R5係選自由烷基，_OH，胺基，胺烷基，-C(0)N(H)-異芳烷 基，鹵基’ -N02，-C(0)-N(H)-異環烷烷基，烷胺烷基，異芳基， 環烷胺烷基，烷胺基，二烷胺基，-C(0)0烷基，-C(0)0H，異 環烷基，-N(H)-烧異環烷基(：(0)0-烧基，-0-烧基-C(0)-N(H)-烷 環烷基，_C(0)-N(H)-烷基，-C(0)N(H)烷芳基，-C(0)N(H)-環烷 基，烷硫醇基，磺胺基，-0-烷異環烷基，異芳烷胺基，-CF3，異 環烷烷胺基之任何環位置選擇性取代為烷基，磺胺基， -NHC(0)R6，烷氧羰異環烷胺烷基，異環烷胺烷基之異環烷基位置 選擇性取代為烷氧羰基，二烷胺烷基，二烷胺烷胺基，及烷氧基； R6係選自由二烷胺烷基，異芳胺基，異環烷基，異環烷烷基選 擇性取代為-OH，環烷基，異芳烷基，烷氧烷基，異環烷基，異 芳基選擇性取代為1、2或3個選自鹵基，-NH2，胺烷胺羰基， 異芳基，烴烷基，烷氧基，烷基，-C(0)-0-烷基及-C(0)-0-H之 群組，烷基，烷氧基，及芳基選擇性取代為1、2或3個齒基， -N(H)C(0)CH3，烷基或烷氧基； R7係選自由異環烷烷基’芳烷基之任意環位置選擇性取代為 1，2或3個鹵基，二烷胺烷基，異環烷基，異芳基之任意環位置選 擇性取代為1，2或3個基團選自鹵基及-COOH，及烷氧烷基； • 497 - 200930375 R8係瓔自由芳烷基，異環烷基及烷基； R9係選自由氫，烷基，芳烷基之芳基之任意環位置選擇性取代 為鹵基，異環烧‘，^'统胺幾基選擇性取代為鹵基及二烧胺貌基； R10係選自由烷基’氧’異芳基，二烷胺烷羰基，二烷胺羰烷基， 胺烷基，-OH，齒基，異芳羰基，二烷胺烷基，異環烷基(呱啶)選 擇性取代為烷基’ -C(0)-0-烷基，芳烷羰基，芳羰基，烷羰基，烷 氧烷羰基，異環烷羰基，異芳烷基，_〇-異環烷基及芳烷基； Ru係選自由芳基選擇性取代為函基，異芳烷基，環烷基，螺_ 環炫基及芳烧基選擇性取代為烧氧基或苯甲曱氧基； R12係選自由-NH1及異環烷基選擇性取代為烷基； R13係選自由芳烷基其中芳烷基之芳基部分係選擇性取代為 1、 2.或3個烷氧基，鹵基’甲基，曱氧基，_CF3，環烷基，及異芳 烷基；以及 R14係選自由烴烷基，氫及TMS。 -498 - 1 如申請專利範圍第1項所述之化合物，或其藥學上可接受鹽類， 其中R1係選自由-(C1-C2)烧基-笨選擇性取代為1_3個_基，_njj_ 苯’ -NH-呱啶，-ΝΗ-β比啶，-NH(CrC3)燒苯之苯位置選擇性取 2 代為呱嗪或曱基呱嗪’ -NH(CrC2)烷基-N(CH3)2，烷基 200930375 -(CrC3)絲-N(Rza)·芳基選擇性取代為氯，氣"瓜β秦，甲基吸嗓及 二烧胺基’ _(5_10)元異芳基選擇性取代為^2個基輯自齒基， (CrQ)院基，-(CrQ)烧氧基，弧咬烧胺基，狐魏胺基，燒胺基， 胺烧基，二烧胺烧胺基，吸啶氧基，狐啶，及胺基，_(Ci_c3)院基 -〇-苯 ’ -(crC3)烧基-〇-(Ci_C3)烧基_(5_6 元)異環烷基，_(Ci C3) 院基-N(H)_異絲，H：姐基_(5_1G)元異絲it擇性取代為 -(Q-C3)烷基，齒基或苯，吡咯烷基選擇性取代為烴基或呱啶， -(C1-C4)烧基-(3-9元)異環烷基之(3_9元)異環烷基選擇性取代為Xd， -(CrC6)烷基-NRzb-CCi-C4)烷基其中_(Cl_C4)烷基部分係選擇性取 代為Xe，-(Q-Q)院基-NH_(CrC6)環烷基，_仰2)_勝((：3七6)環己 基，-(CrQ)烧基-NH2，其中_(Cl_C3)院基_峨之_(CrC挑基部分 選擇性取代為Xf，_(3-9元)異環烷基選擇性取代為Xg，_(C3_C6)_ 環烧基（環己基)選擇性取代為胺基’ ，胺烧基 及二烷胺烷胺基； Xa係選自由鹵基，苯取代為選自由_c〇〇H，_c〇〇CH3，N〇2， -(CrC3)烷氧基，甲硫醇基，_(CrC3)烷基，_〇H，_n[(Ci_C3) 烷基]2 ’ -CF3及甲績醯基之群組中； Xb ’係獨立地選自烷基，_仰2及鹵基； Xc係選自-(5-6元)異芳基(咪唑），_(5·6元)異環烷基(呱嗪）， 烷羰胺基，烷胺羰基，環烷胺烷基（環己胺烷基），烷基 _(3-6元)異環烷基，二甲胺基_(Ci_C3)烷羰胺基，環烷胺羰基，二 烷胺烷羰胺基，環烷甲胺羰曱氧基，苯烷胺羰基，異環烷胺烷基選 擇性取代為烷氧羰基，二烷胺炫基，嗎啉烷氧基，烷胺烷基，二烷 胺烷胺基，烷氧羰異環烷烷胺基，異環烷烷胺基選擇性取代為曱基， -499 - 200930375 異環烷烷羰胺基選擇性取代為-OH，異環烷羰胺基選擇性取代為1 或2個基團選自鹵基及甲基，異芳羰胺基選擇性取代為1或2個選 自胺基’烧基，鹵基’ -C(0)0H，吼。坐，-〇CH3及-C(0)0CH3， -N(H)C(0)苯選擇性取代為1或2個基團選自齒基，甲基，甲氧基 及-NHC(0)CH3，-N(H)C(0)烷基，-N(H)C(0)(CrC3)烷基吡啶’ -N(H)C(0)(CrC3)烧基呱啶，-N(H)C(〇HH-吼咯[2 ’ 3-b]吡啶， -N(H)C(0)環己基，N(H)C(0)環戊烷基，-NOTQOXQ-Q)貌基嗎 琳，
    -N(H)C(0)(CrC3)烧基吼啶，-N^qOXCiA)烧基咪唑，胺烷基， 以及 -Ν(ϋ)(：(0)Ν(Η)嘧啶； Xd係選自由烷基，1-3個函基，-COOH，苯選擇性取代為i 或2個基團選自鹵基，曱基及曱苯基，苯曱基，環-呱啶，三氟甲 苯甲基’ -(Q-Q)烧氧基，吡啶，二曱基胺烷基，二甲胺基，烴 烷基’二曱基胺烷胺羰基，烷胺基，胺烷基，二曱基胺幾烷基， 二乙基胺烧幾基，-(C1-C3)烧基-(5-6元)異環烧基，（5-6元)異環烧 基選擇性取代為-(C1-C3)烧基，_NH2. ’ -OH，異環燒烧胺基，烧 氧烷基， -C(0)CH3, -CCCONHCQ-C3)烧苯基之任意苯位置選擇性取代為 個鹵基’一 -OH及一-qCONHCCrC3)烷苯基之任意苯位置選擇性 取代1-3個齒基，-c(0)_異環烷基選擇性取代為_〇H或齒基，烷氧 罗厌基’胺幾基’ 一-OH及一曱基，一 ·〇Η及一-C(0)〇H，一 -OH 及一 -NHC(O)呱啶，一_〇H及一烷基； Xe係選自由二烧胺基，胺基，1-3 -OH，炫氧基，4-曱基呢嗓苯， -500 - 200930375 .二甲基胺苯基，苯選擇性取代為1-3個基團選自鹵基及曱氧基，異 芳基，-(CrC3)烷基 C(0)NH2，_c(0)NH2， -C(0)0H’ -(CrC3)烧基C(0)0H，及異環烷基選擇性取代為1_2烷 基； Xf係選自由環烷基，螺環烷基，苯，苯烷基選擇性取代為笨 甲氧或烷氧基，及噻吩； Xg係選自由烷基，烷羰基，異環烷羰基，二烷胺烷羰基，^ 甲基呱啶，二烷胺烷基，異芳羰基，烷氧烷羰基，苯羰基，苯烷羰 基’礼’苯烧基’ _(5-6元)異芳烧基，ρ瓜咬氧，_〇η，氧，ι_2 個鹵基及1-2個甲基； Rza係為氫或曱基；以及 Rzb係為氫或烷基選擇性取代為1_3個烴基。 3.如申請專利範圍第1項所述之化合物，或其藥學上可接受鹽類， 其中： R係為氮或统基； U R2係選自由胺羰烷胺烷基，胺烷胺烷基，二烷胺烷胺烷基，羧 烷胺烷基，環烷胺烷基，二烷胺芳烷胺烷基，異芳烷胺烷基，芳烷 基，異環烷芳烷胺烷基5之異環烷基位置選擇性取代為烷基，烷氧 烷胺烷基，異環烷胺烷基在其異環烷基位置選擇性取代為烷基，烴 烷基，環烷胺烷基，芳胺(烷基)烷基在其任意環位置選擇性取代Z 1，2或3個函基，異環烧烷胺烷基之任意環位置選擇性取代為^2 個烧基’芳烧胺炫基在其芳基位置選擇性取代二烷胺基，齒基，烧 氧基’異絲，姚異環絲，芳麟基在其絲位置選擇性取代 -501 - 200930375 為1 ’ 2或3個基團選自鹵基、焼異環烧基及二烧胺基，異芳胺烧 基’芳胺，芳氧烷基，異芳烷基選擇性取代為芳烷基，烷基或芳基， -N(H)C(0)-〇^基’烧狐嗓幾基，烧異環烧烧氧烧基，烧異芳烧氧 絲，異芳基在其任意環位置選擇性取代為1，2或3個取代基選 自-〇-異環烷基，二烷胺烷胺基及異環烷烷胺基，異環烷烷胺基，異 環烧炫基在其任意環位置選擇性取代為卜2或3個r4基團，芳基 在其任忍環位置取代為丨、2或3個r5基團，视⑽尺7，胺炫 胺基’ -CRUR]2 ’異環院基選擇性取代為卜2或3個r1〇基圈， Ο 異狄基在其任意環位置選擇性取代為卜2或3慨基或芳基， 異芳胺基，異環燒烧氧燒基，三烧胺燒胺基，異環烧胺基，舰基， 及異環烷氧烷基； 歧R1及R2，連同其結合之碳原子，加入形成五元異環烧基 環； R3a係選自由鹵素，烷基，硝基，烯基選擇性地取代為Rl4，烷氧 羰烷基，芳烷氧基，-C(0)N⑻烷基，-N(H)_c(〇)烧基，_c⑼院基， -CN，苯，-⑽3,娜狀3,讽心3,各CH3及煙曱快基； R3b，R3c及R3d係分別選自由_印，_〇H，炫氧基，及齒基之群 組； 或心係為氫以及R'#及⑼係分別選自由％_〇Η，烧氧 基，及鹵基之群組； 或是妙及妙，連同其結合之碳原子，加入形成五元芳香煙， 其選擇性地取代為甲基或胺基，或是5·6個原子結構的異環烧； V係選自由煙基’胺基，胺烧基，輪，絲選擇性取代為 猶，院氧基，舰炫基，異芳院基，_c(〇)〇h，暑〇烧 -502 - 200930375 基，-c(o)-烷基，氧，芳基選擇性取代為烷基或齒基，異芳基， -OH，二烷胺基，二烷胺烷基，烷胺基，螺-異環烷基，， -C(0)NHR9，芳烷胺羰基在其任意環位置選擇性取代為鹵基芳基， 異環烷烷胺基，二烷胺烷羰基，二烷胺羰烷基，異環烷烷基選擇性 取代為-CF3，異環烷基選擇性取代為烧基，烷氧烷基，芳烷基選擇 性取代為-CF3，以及異環烷羰基選擇性取代為-0H或鹵基； R5係選自由-C(0)N(H)-異芳烷基，-C(0)-N(H)-異環烷烷基， 烷胺烷基，環烷胺烷基，烧異環烷基c(0)-0-烷基，_〇_燒基 〇 -C(0)-N(H>烷環烷基，-C(0)N(H)烷芳基，-C(0)N(H)-環烷基，-〇_ 烷異環烷基，異芳烧胺基，異環烷烷胺基在其任意環位置選擇性 取代烷基，烷氧羰異環烷胺烷基，異環烷胺烷基在其異環烷基選擇 性取代烷氧羰基，二烷胺烷基及二烷胺烷胺基； R6係選自由二烷胺烷基，異芳胺基，異環烷基，異環烷烷基選 擇性取代為-OH，環烷基，異環烷烷基，異芳烷基，烷氧烷基，異 環烷基’異芳基選擇性取代為卜2或3個基團選自鹵基，__， 胺烧胺為基，異^'基，經烧基，烧氧基，烧基，-C(〇)-〇_燒基 及-C(0)-0-H，烷基，烧氧基’及芳基選擇性取代為卜2或3個 鹵基’ -N(H)C(0)CH3,烷基或烷氧基； R係選自由異環烷烧基，芳烷基在其任意環位置選擇性取代為 1、2或3個鹵基’二烷胺烷基，異環烷基，異芳基在其任意環位 置選擇性取代為卜2或3個基團選自自基及_C〇〇H，及烷氧烷基； R8係選自由芳烷基，異環烷基及烷基； R9係選自由氫，烷基，芳烷基在其芳基之任意環位置選擇性取 代為鹵基’異環烷基’芳烷胺羰基選擇性取代為蟲基及二烷胺烷基； -503 - 200930375 r1g係選自由烧基，氧’異芳基，二院胺烧羰基，二焼胺羰院基， 胺烷基，-OH，齒基，異芳羰基，二烷胺烷基，異環烷基(呱啶)選 擇性取代為烷基’·-(：(0)-0·烷基，芳烷羰基，芳羰基，烷羰基，垸 氧烷羰基，異環烷羰基，異芳烷基，異環烷基及芳烷基選擇性 取代為烷氧基或芳烷氧基； R11係選自由芳基選擇性取代為_基，異芳烷基，環烷基，螺_ 環烷基及芳烷基選擇性取代為烷氧基或苯甲甲氧基； R12係選自由-Nit以及異環烷基選擇性取代為烷基； R13係選自由芳烷基其中芳烷基之芳基部分係選擇性取代為 1、2或3個烷氧基’鹵基，甲基，曱氧基，-CF3，環烷基(環己基）， 及異芳烷基；以及 R14係選自由烴烷基，氫及TMS。 4.如申請專利範圍第1項所述之化合物，或其藥學上可接受鹽類， 其中R2係選自-NH-笨，_NH_0瓜咬，_仰_0比咬，_冊(匸丨_匸3)燒 苯之任意苯位置選擇性取代為呱嗪或曱基呱嗪，烷基 •N(CH3)2 ’ -NH(C丨-C3)烷基-OH，-(CrC3)烷基-〇·苯，-(CrCs)烷 基-CKQ-C3)烷基-(5-6元)異環烷基，_(Crc3)烷基_^(11)_異芳基， -(CrC3)烷基-(5-10)元異芳基選擇性取代為_(Ci_C3)烷基，_基或 笨，吡咯烷基選擇性取代為0H或呱啶，_(Ci_c4)烷基_(3_9元)異環 烷基之(3-9元）異環烷基選擇性取代為xd，_(Ci_q)烷基 -NRztKCVC4)烧基其中-(CrC4)烷基位置取代為沿，_(Ci_c3)烧基 -NH-(C3-C6)環烷基，·(αί2)播環己基，_(Ci_Q)烧基·2， 其中-(CrC3)燒基-NH2之烷基位置取代為xf，以及_(3_9 • 504 -
    200930375 元)異環烷基選擇性取代為Xg ; Xd係選自由燒基，ι_3鹵基，-COOH，苯選擇性取代為i成 2基團選自鹵基，甲基及曱苯基，苯甲基，環瓜唆，三氟曱笨甲基， -(CrC3)烷氧基，吡啶，二甲基胺烷基，二甲胺基，烴烷基，二甲基 胺烷胺羰基，烷胺基’胺烷基，二甲基胺羰烷基，二乙基胺烷羰基， -(CrQ)烷基-(5-6元)異環烷基，（5_6元)異環烷基選擇性取代為 -(CrC3)烷基，-NH2，_〇H，異環烷烷胺基，烷氧烷基，_c(〇)CH3, -C(0)NH(CrC3)烷苯基之任意笨位置選擇性取代為丨_3個齒基，t 個-OH及1個-C(0)NH(CrC3)烷苯之任意苯位置選擇性取代為13 個鹵基，-C(O)-異環烷基選擇性取代為_〇H或鹵基，烷氧羰基， 胺羰基，一個-OH及一個曱基，一個_〇H及一個_c(〇)〇H，一 個-OH及一個-NHCXO)呱咬，一個_〇H及一個烷基； Xe係選自由二烷胺基，胺基，丨_3個_〇H，烧氧基，4_曱基呱 嗪笨’二曱基胺笨基’苯選擇性取代為丨_3個基團選自齒基及甲氧 基’異芳基，_(crc3)烧基 c(o)nh2’ _C(0)NH2，_C(0)0H，瓜⑸ 烷基C(0)0H，及異環烷基選擇性取代為丨_2個烧基； Xf係選自由環烧基，螺環貌基，苯，苯烧基選擇性取代為苯甲 氧基或烷氧基，及噻吩； Xg係選自由烧基’烧幾基，異環賴基，二烧胺燒幾基，μ 曱基麵，二烧跳基，異讀基，貌氧麟基，苯絲，苯烧幾 基’氧’苯烧基，-(5-6元)異芳燒基’狐唆氧，_〇Η，氧，w個 鹵基及1-2個曱基；以及 Rzb係為氫或烷基選擇性取代為丨_3個_〇Η。 • 505 - 200930375 5.如申請專利範圍第丨項所述之化合物，或其藥學上可接受鹽類， 其中R係選自_基，烷基，_N〇2，烷氧基，炔基選擇性取代為 R14’烷氧羰烷基’、芳烷氧基，_C(0)N(H)烷基，_N(H)_c(〇)烷基， -C(O)-烷基，_CN，苯，_〇cf3, -N(H)R13, _〇H，_CF3, _S_CH3 及烴曱炔基；以及 R3b’ R3c及R3d係為氫。 6.如申請專利範圍第1項所述之化合物’或其藥學上可接受鹽類， 其中R3a係為鹵基，烷氧基或_〇α?3 ;及 R3b ’ R3c及R3d係為氫。 7.如申請專職’ 1項所述之化合物，或其藥學上可接受鹽類， 其中R2 為異環絲選自氮轉H械，料及雜選擇 性取代為1、2或3 R1。； R3a係為齒基，燒氧基或;及R3b， R3e及1^係為氫。 ， 8.如申請專聰圍第丨項所述之化合物，或其藥學上可接受鹽類， 其中R2係為異芳基在其任意環位置選擇_代為1、2或^個取 代基選自胺基’缝基，錄，異魏基，氧基，胺燒基， 二院胺院胺基，異環跋胺基及異魏基；R3a係為_基，炫^ 或-OCF3;及R3b，及R3d係為氫。 土 9.如=請專利範圍第i項所述之化合物，或其藥學上可接受鹽類， 其中R係為異環烧院基在其任意環位置選擇性取代為U或3 -506 -
    200930375 二〜係為齒基’纖或攝;及〜及R3d# 1〇·如申2請專利範圍第1項所述之化合物，或其藥學上可接為睡類， 其中\係為芳基在其任意環位置選擇性取代為Μ或3 ϋ美 團，R係為南基，貌氧基或-OCF3 ;及R2b，r3c一 土 氫。 及R係為 11.如申w專概圍第丨獅述之化合物，鱗雜 其中R2係為異魏基選擇性取代為卜2或 為鹵基、烷氧基或-OCF2;;及R3b、Rk及R2d係為氫。 ’、 12·如申請專利範圍第！項所述之化合物，或其藥學上可接受鹽類 其中R3係為異環烷烷烷基，且其中異環貌貌院基之異環燒^部; 係為"比魏，佩，姆，氮轉了贼—個七元橋顧環二= 擇性取代為烴基。 、 藥學上可接受鹽類， -507 - 1 2.如申請專利範圍第丨賴述之化合物’或絲學上可接受鹽類， 2 14.如申請專利範圍第丨項所述之化合物，或其 其中R2係為 3 其中R3係為異芳錄在其㈣環位置選碰取代為卜2或^個 烷基或芳基之基團；R3a係為鹵基、烷氧基或七CF3;& RSb，R2C 及R3d係為氫。 200930375 其中Ri5係選自由氫或-(crc6)烷基，r16係 選自由氫，苯及-(Ci-Q)烷基，且R17係選自由Η，-(CrC3)烷基 C(〇)NH2，_(crC3)烧基C(0)0H及異環烷烷基。 請專利範圍第1項所述之化合物，選自由下列化合物：
    ’臭2'(π比略·烧-1-基甲基)[1]苯並咳喃[3,2-d]嘴咬-4(3H)-_; ~~~-_____ 〜基曱基)[1]苯並吱喃[3,2-d]复唆_4(3Η)-酮;_— 小基)曱基][嘧啶·4(3Η)_ 酮； 『3 Λ2~Κ{[4-(4_甲秦基_1_基)苯]甲基}胺基)曱基]⑴苯並吱喃 ，z'd]嘧啶-4(3Η)-酮；
    -4-基胺)曱基]⑴装^-——— 口密知㈣舞 土土 1嗪小基}甲基)[1]苯並咬佩2-d]
    -508 - 200930375 s-溴-2-[({[2-(二甲胺基)苯]曱基}胺基)T基]⑴苯並咬喃[识㈣咬 -4(3H)-_; 8->臭-2·{[(2_鮮基)胺基]甲基}[1]苯並咬却，2_d]鳴咬_4(聊酮; 七亭-2- {[(3-氟多拳)胺基]喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)_酮； j^-2-[(吡啶-j-萎胺)甲基]辺♦密咬_4(3H)綱； 8->臭_2-[({[3-(4_曱狐嗪基-1-基)苯]曱基}胺基)甲基则笨並咬鳴 [3，2-d]"密咬-4(3H)-酮； 8->臭_2_[(苯氧基)甲基][1]笨並D夫喃[Hd]喷咬_4(犯)·嗣； — ----——— ___ 8-漠-2-[(苯胺)甲基][1]苯並η夫喃[3,2_引嘴咬_4(3H)_鋼；^ 溴-2-{[3-(二曱胺基)。比魏·基]甲基刖苯並吱却，Μ錢 -4(3 H)-鋼； 啶 8_溴_2_ {[(2_氯苯基)（甲基)胺基]甲基}⑴苯並呋喃[3,2_d]喷 -4(3 H)-酮； 氟苯基)胺基]甲基}[1]苯#喃[3,2_d]嘧啶 1-[(8-溴冰氧_3,4·二氫[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_2_基)甲基]二 曱胺基)丙基]腩氨醯胺; -509 · 200930375 8_漠-2-[({[3仁甲胺基)苯]甲基}胺基)甲基]⑴苯並吱喃p，2.唆 -4(3H)-酮； 8_漠苯麵基]曱基}[1]苯並咬喃[Μ♦密夺叩办軋 8-環丙基-2-[(4_曱狐嗪基+基)甲基]⑴苯並吱喃[讲]做叩办 酮；
    8_溴_2·(嗎啉_4_基曱基)[1]笨並呋喃P，2_d]嘧啶_4(3HV酮:_ 2-{4-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並吱喃[3,2_d]鳴奴基)甲基]狐嗪 -14}-N，N-二甲基乙醯胺； 8-溴-2-{[4-(N’N-二乙基甘油)狐嗓+基]甲基刖笨並〇夫喃[3,2_d]嘧 啶-4(3Η)-酮； ， 2·[(3鲁比洛烷小基)曱基]-8-溴⑴ 8-乙醯-2-[(4-曱t秦基·1·基）甲基]夫喃^ 8-溴-2-(2-氯苯基)[1]苯並吱喃[3,2-<3]^^定_4(3印__. 2·(2_氣苯基)_8_(甲基氧基)[1]苯並呋 8-溴-2-(2-氯-4-氮苯)[1]苯並 °夫°南[3,2-^2^α^_4Πΐ^_|^. -510 - 200930375 2-(4_胺基_2·氯苯基)-8![1]苯並呋喃[3,2_d〗嘧唆_4(3H),;_ 8-澳-2-{2-氣-4-[(狐唆-4-基甲基)胺基]笨}[1]笨並七南[3>d]嘧啶 -4(3H)-酮； 8-漠-2-(2,6-—氣本)[1]苯並咬 a南 p，2-d]嘴咬 _4(3HV_· 8-溴_2-(2,5·—氣本)[1]苯並咳 ^[3,2_d]g密咬 _4(3HV 銅. 8_溴-2-0溴苯)[1]苯並咬喃f3,2_d]鳴咬獅.
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    啶-3-叛醯胺； 土邊-2-(°瓜嗓-1-基甲基)[ι]苯並呋喃[3,2d]嘧啶·4(3Η)_嗣;_ 8H{[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雜雙環環[2.2.1]庚-2-基]甲基}[1] 苯並咬味[3,2-d],咬-4(3H)-嗣； n-[4-(8·溴冰氧-认：氫⑴苯並料叫幻做2基)_3氯苯基批 啶-4-羧醯胺；
    基)⑴苯並味喃[3,2_^啶-4(3H)-酮； :5-氮苯 苯並呋喃[3,2-d]，5_4(3H)-酮； 酸; 曱基峰漠·4·氧从：氫⑴笨並吱喃[Μ_2舟>氯苯甲 基 喃[3,2-d]嘧 <-4(3H)-S^ 氯吡啶並咬嚼[3,2_辦咬_4咖-綱: • 519 - 200930375 8養2-[(2-乙基-1H-♦坐小基)曱基][1]苯並〇夫喃[a♦密务4(犯)-酮； 8_溴-2-[(4_乙基狐嗓-1-基)甲基][1]苯並呋迅^^_4(邱·剩； 8·漠-2-({4-[2·(甲基氧基)乙基]°瓜嗓-ι-基}曱基)[η笨並咬〇南[3,24 嘧啶-4(3Η>酮; 2-(3-氯°比疮士^_):8-(曱基氧基)[1]苯並呋喃[3,2£^^1(211)酮； 8_漠·2_(2_曱基-l_t各烧-1-基丙基)[1]苯並咬喃[3,2印嘴咬* 酮； 8-溴-2-{2-氯-4-[(吡咯烷-3-基曱基)胺基]苯笨並呋嗝[3 2_d]嘧啶 -4(3H)·酮； ’ 8-漠-2-{2-氯-4-[(2-。瓜咬·3_基乙基你基⑻⑴苯並七南防㈣咬 _4(3Η> 酮； ’ 8_漠_2_[(2-氯笨基)(4十瓜嗪基·i-基)曱基]⑴苯並七南〇㈣咬 -4(3Η)-酮； ’ 8-溴呋喃[3,2-d]嘧咬-4(3Η)-酮; 呋喃[3,2_d]嘧啶-4(3Η)-酮; < 520 . 200930375
    8-溴-2-{2-氯-4-[(呱啶-3-基甲基)胺基]苯}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-綱； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]-4-(二甲胺基)丁醯胺； N-[4-(8-溴斗氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]呱 啶-4-羧醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯 基]-3-(1Η-咪唑-4-基)丙醯胺； 8-溴-2-(2-氯-4-{[(l-甲基呱啶斗基）曱基]胺基}苯)[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 8-溴-2_{[(3R)-3 -烴吼咯烷-1-基]曱基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3 H)-酮;_._ 8-溴比啶-4-基曱基)胺基]曱基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧。定-4(3H)- 酮;__ 8-溴-2- {[(2-。比啶-4-基乙基）胺基]曱基} [ 1 ]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 _4(3H)_ 酮;______ 2-(氮雜環丁烷-1-基曱基)-8-演[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； -521 - 200930375 2-{[1-(2-胺乙基）弧咬_4_基]甲基} 8•漠⑴苯並咬喃[3,2 d]嘴啶 -4(3H)-酮； 2-(3 -甲基-1 H“弓卜坐i基)冬(甲基氧基)⑴苯並咬喃[y d]射 -4(3 H)-酮； 2-(3-胺基-1H- ’ ϋ基)_9_(甲基氧基)⑴苯並咬喃[3>d]嘧啶 -4(3H)-酮； 匕臭-2-[1_(4·甲丙基]⑴苯咕Γ3,2身密咬_4(3Η)·酮; 酮； 8酮㈣2·苯·讯咪从基)簡1]苯並謂3,2,㈣H> Ο 並呋喃^ 基丙教酿胺； 土·1 氣苯基]«比 卵-㈣-4·氧nD]笨並咳制3,2_物定J每^ 咯烷-3-羧醯胺； -522 · 200930375 8->臭-2-(2-氯-4-{[3-(二甲胺基)_2,2_二甲基丙基]胺基}苯)⑴苯並呋 喃[3，2-d]鳴咬-4(3Η)-酮； 8-/臭-2-(本胺)[1]本並咳喃[3,2-d]喷咬_4(3η)_酮; Ν-[4-(8-演斗氧-3,4-二氫⑴笨並呋痛[3,2 d]嘴咬冬基氯苯 基]-3-呱啶-1-基丙醯胺； 8- >臭-2-°比n各烧-3 -基[11苯並咹咗 -----足-4(3】 8-漠-2-[(4_ 甲 *嗪基 _卜基)(笨ϋϊΐϊϊϊ^ΤΤ^^- m； M[3,2'd]_-4(3H> -523 - 200930375 --------—____ 8-溴-2-{[(1，1-二甲基-2-吡咯烷小基乙基)胺基]曱基}[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-嗣； 8-漠-2-{[(l’l-二甲基〜瓜咬小基乙基)胺基]甲基则笨並咬喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 8-漠_2-{_，48)邻-『笨基)_2,5_二氮雜雙環環[221]庚:2基]甲 基} [ 1 ]苯並吱喃[3，2-d]喷咬_4(3H)-網； 8_漠_2_{[3仁甲胺基)丙基]胺基}[1]苯並咳佩Μ喷咬Μ⑽-鋼; 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η^; 邮]苯並吱制3,2_d]喷咬_4(3Η)_嗣；〜 色邊土，各烷-1-基[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶·4(3Η)_酮l 8->臭-2-(2·氯_4_[(2·錢I基乙基)胺基]苯}⑴苯並咬姐攸 ,2-d] ^ ^-4(3¾^ ♦密啶-4(3H)-酮. 812.·(二甲胺基）乙基]胺基}甲基)⑴苯並咬姐2姻淀 •ΜΗ)，； 定-1-爸j 甲基][卫^^夫〇南[3,2-d]嘧 g_4nHV 酮: • 524 · 200930375 2-(1-胺基-1-曱基乙基)-8-氯[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3印_酮； 2-(l，-bi呱啶-Γ-基曱基)-8-溴[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 2-(1-乙醯呱啶-4-基)-8-溴[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 2-(3-胺基-5-氯-1H-吲唑-6-基)-8-溴[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 8-溴-2-[1-(Ν，Ν-二甲基-beta-丙胺醯)呱啶-4-基][1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮； 〇 __— 8_溴-2-{1-[4-(二曱胺基)丁醯]呱啶-4-基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 4(3H)_ 酮； 2-[1-(1Η-苯咪唑-5-基羰)呱啶-4-基]-8-溴[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮； _ 8-溴-2-{1-[3-(甲基氧基）丙醯]呱啶-4-基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 〜 -4(3 H)-酮； 8-溴-2-[l-(N，N-二曱基甘油）呱啶-4-基][1 ]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮； -525 - 2-d]嘧咳 _4(3H)- 卿％甲基)-2衫氣苯基
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    8-溴-2-[4-(1-甲基呱啶_4_基）呱嗪q 4(3H)-酮； 基][1]苯並咬。南[3,2_句嘧啶 8·漠-2-[(3成，叫六氫鱗[3,4今比洛·2(1Η)·基甲基]⑴苯並咬喃 —3,2-d]嘧咬-4(3Η)-_;
    • 527 - 200930375 2-[色色乙辱)胺基l·8-漠Π]苯並呋喃丨3.W|，8_ 溴:^:麗1 -曱 -•[η 四 ㈣娜 Λ JLAJ本並1 -4(3 Η)-明; 呋喃[3,2-d]嘧啶 =臭卻树_4__終4_基]⑴苯並咳啦d嫩綱 ~ ----啶-4(3H)-酮8-赶避_1^莠]甲基}_!!]赵酮 8_漠聊“w•基缚】·基）？基]附並t y㈣ 4(3H)-_; 8-溴_2·[(2,3_二氫m!·基胺）甲基]⑴笨並 -4(3H>酮； L ? J 基]n]M^g^4(3H)-酮； 定·4(3Η)_ 酮; 啶-±圣)甲基]^啶 _4(3H)-酮; -528 - 200930375
    8-溴-2-[4-(N，N-二乙基甘油）呱嗪-1 -基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮； 8-溴-2-{4-[3-(二曱胺基）丙基]呱嗪-1-基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮； 8-溴-2-{[4-(2-烴乙基）呱嗪-1 -基]曱基}[I]苯並呋喃[3，2-d]嘧啶 -4(3H)-酮； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氩[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]-3-嗎琳-4-基丙酿胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶_2_基)_3_氣苯基]苯 曱醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)_3_氯苯基]環 己烷羧醯胺； N_[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃P，2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯基]環 戊烷羧醯胺； 8-溴-2-[(環丁基胺)曱基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧咬-4(3H)-酮; -529 - 200930375 8-溴-2-{[4:(苯曱基y瓜咬-1-基]曱基}[1]笨並咬T^[3,2、d]贷 8·溴-2-{[(吼啶-2-基曱基)胺基]甲基}[ι]苯並呋喃[3,2~d]喷咬_4(3H)_ 酮； 8_漠-2-[({[3-(甲基氧基)苯]曱基}胺基)甲基][η苯並呋味[3,2 d㈣咬 -4(3 H)-洞； 8-溴-2-({[(3-氯苯基）曱基]胺基}曱基)[丨]苯並呋喃[3,2d]嘧啶 -4(3H)-酮； 8-溴-2-[(4-嗎啉-4-基呱啶-1-基）甲基]⑴苯並呋喃[3 2 d]嘧啶 -4(3H)-酮； 溴-2-{[(咬喃-2-基甲基)胺基]甲基}[1]苯並呋喃[3,2_d]嘴啶_4(3H> 酮； 8-溪-2-({[2-(1Η+坐-4-基)乙基]胺基}曱基)⑴苯並咳喃[3,2_d]。密啶 -4(3H)__; 8-漠-2-[(4-苯狐嗓-1_基)曱基]⑴苯並呋喃 -530 - 200930375 8-溴-2-[({[4·(曱基氧基)苯]曱基}胺基)曱基][1]苯並呋嘀[3,2_d]癌咬 -4(3H)-Sl^; 8-溴-2-{[(2,3·二烴丙基)胺基]甲基闕苯並呋喃[3,2呻嘧唆4(3H). 酮； 8-溴-2-[(2,3-二氳-1H-茚-2-基胺）曱基][1 ]苯並呋喃[3,2_d]嘯咬 -4(3H)-酮； H(8_演斗氧-3,4-二氫[1]苯並呋0南[3,2_d]嘧啶冬基)甲基;1机[(3_氣 苯基)甲基]吡咯烷-3-羧醯胺； 心溴_2-[5-氣_2-(甲基胺比啶_4_基]⑴苯並呋喃[3,2-d]嘧咬_4(3Η)· 1-[(8_溴斗氧_3,4_二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶么基)甲基]_Ν·(苯甲 基)吡咯烷-3-羧醯胺； 溴_2·{[3-(嗎啉斗基羰)咕咯炫小基]曱基}[1]苯並呋。南阳命密唆 -4(3Η)-酮； -531 - 200930375 8-漠-2·[({[2_(曱基氧基)苯]甲基}胺基)曱基]⑴笨並咬喃[3,2姻咬 -4(3Η)-_; 乙基1-[(8·漠·4_氧_3,4_二氫[1]笨並呋喃[3 2_d]嘧啶2基)曱基]吡 j^-3-羧酸鹽;____ 1-[(8-溴-Φ·氧_3,4_二氫[1]苯並呋喃口以]嘧啶-2-基)甲基]«比咯烷-3-羧醯胺；
    ι-[(8-演斗氧笨並呋喃[3,2_d]嘧啶_2_基)甲基]况叫氯 苯基)甲基]吡咯烷-3-羧醯胺； 8_漠-2-({3·[(4_烴呱啶-1-基）幾]吡咯烷_丨_基}甲基)[1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶 _4(3Η)-酮； 土逢：2-(1-曱基吡咯烷-2-基)[η苯並呋喃[3,2_d㈣咬·4(3Η)-酮；_ Ν-[4·(8-溴_4_氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶-2-基)-3·氣苯 基氯-6-曱基吡啶-4-羧醯胺； N-[4-(8-溴_4_氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶-2-基)-3-氯笨 基]_3-氣吡啶_4-羧醯胺； • 532 - 200930375 N_[4_(8_漠_4_氧_3,4_二氫⑴笨並呋喃[3,2 d]嘧啶_2基氯苯 基]-2-氣β比咬-4-叛酿胺； 8-漠-2-({〇(甲基氧基）乙基]胺基}曱基)⑴苯並七南ρ，2^嘧啶 -4(3 H)-綱； 8-漠-2-{[4-(3-氯苯基）呱嗪小基]甲基}⑴苯並呋喃[3,2 d]嘧啶 -4(3H)-酮； N-[4-(8-漠-4-氧-3,4-二氫[丨]苯並呋喃[3 2_d]嘧啶-2_基)_3_氯苯 基]-4-氣苯曱醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3+二氫[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶-2-基)-3-氣苯 基]-3-氯苯甲醯胺；
    N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]·3_(甲基氧基)苯甲醯胺； 8-溴-2-{(3R)-5-氧-1-[(1R)-1-苯乙基]吼咯烷-3-基}[1]笨並呋。南 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 8-溴-2-(5·氯-2-{[2-(二曱胺基）乙基]胺基}吡啶_4·基)[1]笨並呋0南 [3，2-d] °密咬-4(311)-酮； -533 - 200930375 2-胺基-Ν-[4-(8-漠-4-氧-3,4-二氫[1]苯並吱喃[3,2、d]密 苯基]吡啶-4-羧醯胺； 突~2-基)-3-氯 N-[4-(8-溴-4·氡-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2_d]贷 基]-4·(曱基氧基)苯曱醯胺； 2基)-3-氯苯 8-溴-2-[(4-烴-2-氧吼咯烷-1-基）曱基]⑴苯並 _____ ·4(3Η)-_; 喃[3,2-d]嘧啶 溴-2_{[3-(烴曱基)吼咯烷-1-基]甲基}[1]笨迷 -4(3Η)·_; °南[3,2-d]嘧啶 L演·2_{[(吡咯烷_3_基甲基)氧]曱基}[1]苯並呋喃1^^~- 酮； ，]赞唆-4(3Η)_
    曱基吡咯烷_3_基)[1]苯並呋喃[3,2-d]复咬·4(3Η)_酮； 8-溴-2-[1-(吡啶_4_基曱基）吡咯烷-3-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-_; N-[4-(8-溴-4-氧·3,4-二氫[1 ]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯 基]_6·曱基吡啶-3-羧醯胺； -534 - 200930375
    N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基比 啶-3-羧醯胺； Ν-[4-(8-;Ί4-氧-3,4-二風[1]苯並咬11 南[3,2-d]°^^-2-基)-3-氣苯基]0比 啶-2-羧醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧_3,4_二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]-2,6-二氯吡啶-4-羧醯胺； 8-溴-2-{[(lS，4S)_5-乙基-2,5-二氮雜雙環環P.2.1]庚-2-基]曱基}[1] 苯並β夫喃[3,2-d] °密咬-4(3H)-酮； 8-溴-2-{[(3R，5S)-3,5-二曱基呱嗪-1-基]甲基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬-4(3H)-_; 1，1-二甲基乙基2-(8->臭-4-乳-3,4-二鼠[1]苯並11夫喃[3,2-(1]11街唆-2-基)嗎琳e-4-叛酸鹽； 8-溴-2-嗎啉-2-基[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮; 8-溴-2-[3-(呱啶-4-基氧）異噁唑-5-基][1]苯並呋喃P,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮； -535 - 200930375 8-溴-2-(l，2,3,4-四氬異啥琳⑴苯 啶-4(3H)-酮; 8-漠-2-(5,6,7,8-四氫咪唑[i，2_a] π比嗪_2_基)⑴苯並 4(3Η)-^； °夫°南[3,2-(1]痛唆 2-[Η胺甲基)苯]-8-漠[1]苯並咬制W♦密唆_4(叫 綱； 雜甲糾'基]甲基 8_漠-2- {[(m)-3-氟吼咯烧_! _基]甲基}⑴笨 -4(3H)-酮； 並呋喃[3,2-d]嘧啶 8H{[(3S)-3·敦吡咯烷_丨_基]甲基爪]从 -4(3H)-酮； ’ 並呋喃[3,2-d]嘧啶 嘧啶- &-4(3ΗΗ同; .基)乙酸; • 536 - 200930375
    8-溴-2-(3,9-二氮雜 spiro[5.5]undec-3-基曱基)[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧 咬~4(3H)·嗣； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1 ]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]-5-甲基吡唑-2-羧醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1 ]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]四 氫呋喃-3-羧醯胺； N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]吡 啶-4-羧醯胺； 8-溴-2-[(3R)-呱啶-3-基甲基][1]苯並呋喃P，2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 8-溴-2-{[(3民58)-3,4,5-三曱基呱嗪小基]曱基}[1]苯並呋喃[3,2-(1] °密咬-4(3H)-嗣； 8-溴-2-[(3-氟呱啶_1-基)曱基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 8-溴-2-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基）甲基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]-2-(曱基氧基)乙醯胺； -537 - 200930375
    曱基[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯 基]胺酯； 汴[4-(8-溴_4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)_3_氯苯基]呋 喃-2-羧醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]基乙酿胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]吡 唑-2-羧醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-(1]嘧啶_2-基)-3-氯苯基]異 噁唑-5-羧醯胺； 1-[(8-溴-4-氧_3,4_二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-N-(吼啶 -4-基曱基)吡咯烷-3-羧醯胺； N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1 ]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氣苯 基]-2-氣吡啶-4-羧醯胺； -538 - 200930375 =Γ'3,4·二氫[1]苯並娜’2,網-氣笨基], It Ν- [4-(8-漠-4-氧 >3，斗· 啶-5-羧醯胺； •氫[1]苯並吱喃[3,2姻紗基仏氣笨基]喷 NH4i3m]賴訊 8-漠-2- {[(1 S，4S)-5. 苯綱3,2輪嫩卿半2她刖 4(3H)- 8-溴-2·((2,5·二氫-1H-吡咯-1· 基)曱基)苯並呋味[3,2_d]嘧咬_ 8-溴-2-((7-烴-2-氮雜雙環環[2.2·1]庚燒_2_基)甲基)笨並咳喃[M_d] 嘴咬-4(3H)-酮； 8_漠-2-(((3S，4S)_3,4-二烴η比洛燒小基）曱基)笨並呋喃[3,2_d]鳴咬 -4(3H)-酮； ’ 曱基6-({[4-(8-溴-4-氧_3,4-二氫[1]笨並呋喃[3,2_d]嘧啶1基)·3·氯 苯基]胺基}羰)祉 -539 - 200930375 Ν-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]-2-(曱基氧基)吡啶-4-羧醯胺； 5_溴-Ν-[4·(8_漠_4·氧_3,4-二氫[1]苯並呋啥[Hd]嘧啶_2_基)_3_氯苯 基]吡啶-2-羧醯胺；
    Ο N-[3-(8-漠-4-氧-3,4-二風[1]苯並。夫 σ南[3,2-d],咬-2-基)-4·氯苯 基]-2-(曱基氧基)吡啶-4-羧醯胺； 5-溴-N-[3_(8_漠_4_氧-3,4_二氫[1]苯並呋》南[3，：2-d]嘧啶·2·基)_4_氯苯 基]吡啶-2-羧醯胺； Ν-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯 基]-5-氯吡啶-2-羧醯胺； N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)斗氯苯 基]-5-氯吡啶-2_羧醢胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氳[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]咬 喃-3-羧醯胺； -540 - 200930375
    N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]呋 喃-3-羧醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]-6-(甲基氧基)吼啶-3-羧醯胺； 8-溴-2-{[(2R)-2-(烴甲基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮； N-[4_(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]-5-(烴曱基)吡啶-2-羧醯胺； 8-溴-2-[(3-烴-3-曱基吡咯烷-1-基）甲基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3 H)-嗣； 6-({[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯基] 胺基}羰)吡啶-3-羧酸； 8-溴-2-{[(3R，4S)-3,4-二烴吡咯烷-1-基]曱基}[1]苯並呋喃P，2-d]嘧 咬-4(3H)-酮； 2-[4-(胺甲基)苯]-8-溴[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(；3H)-酮; -541 - 200930375 三氮雜螺一基)甲基][1]笨_ Ο 8-漠·2·{3-[(:甲胺基)曱基]苯m]笨並吱喃[3,2, 2♦胺苯η-溴π]苯並呋喃[3,2_d]嘧啶_4(SH)嗣； 苯)-8-溴[1]苯並吱喃[3，^^^4(3Η)·明; 4-(乙醯胺沖-⑽·演 d]哺咬-2- 基Μ-氯苯基]苯曱醯胺； ^ _ ο N-[3-(8-漠-4-氧-3,4-二氫[1]笨並呋喃[3,2 d]嘧呀a 基]_6·(甲基氧基)°比咬·3_叛醯胺； 基)-4-氯苯 °^~4(3Η)-綱; 8-漠-2-{4-[(二甲胺基)甲基]苯}⑴苯並呋喃[3,2_d]^ =演-2普[(嗎料基甲基)氧]笨仙笨並吱喃[3^^· -542 - 200930375
    N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)苯]吡啶-4-羧 醯胺； N-[3-(8-溴-4-氧_3,4_二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]四 氫呋喃-3-羧醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]-5-曱基異噁唑-3-羧醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯基]異 °惡唾-3-缓酿胺； N-{(3R)-l-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）曱基] 吡咯烷-3-基}乙醯胺； N-{(3S)-l-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基）甲基] 吡咯烷-3-基}乙醯胺； 8-溴-2-{[(2S)-2-(烴甲基)吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3 H)-酮； 8·氟_2-[(4-曱呱嗪基小基)曱基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮; -543 - 200930375
    l-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)曱基]-3-烴。比咯 烷-3-羧酸； 8-溴-2-{[(3S)-3-(曱基氧基)吡咯烷-1-基]曱基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮； 1-[(8_漠-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]氮雜環丁 烷e-3-叛酸； N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-二氩[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]苯 甲醯胺； N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基H-氯苯基]異 D惡。坐-5-缓醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3，4-二氫[1 ]苯並呋喃[3，2-d]嘧啶-2-基)-3-氣苯 基]-1，3-噁唑-2-羧醯胺； N-[4-(8-漠-4-氧-3,4-二氮[1]苯並咬喃[3,2-d]σ密咬-2-基)-3-氣本 基]-1,3-噁唑-5-羧醯胺； 8-溴-2-(l，2,3,4-四氫異喹啉-5-基)[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮; -544 - 200930375 2*4 衝基) 啶-4(3Η> 酮; 8·溴_2-(2-狐咬-4~基β比峻 -4(3Η)-酮； 〇 2-[4-(胺甲基)-2. 氣苯基沖漠⑴笨並咬却’2,咬_4(聊酮; 8·2令氯斗[(二甲胺基) ~~基]笨}[1]苯並呋喃[3,2-di°t 咬_4(3η)_ 酮； 4 (8、臭_4-氧_3,4_二氫⑴苯並咳制3,2_d]♦定_2_基)_3_氣_Ν_(2』瓜咬 基)苯甲醯胺;______ 8 /臭-2~跑°瓜°秦-1-基)曱基][1]苯並呋喃[3,2_d]嘧咬-4(3HV酮: 8-演-2-( (2-氯-4-{[(2‘咬-1-基乙基)胺基]曱基}苯)⑴苯並咳喃 [3,2-d]喷咬 _4(3H)-_; • 545 - 200930375
    1，1-二甲基，乙基4-({[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -2-基)-3-氣苯基]甲基}胺基)呱啶-1-羧酸鹽； 8-溴-2- {2-氯-4-[(呱啶-4-基胺）甲基]苯} [ 1 ]苯並呋喃[3，2-d]嘧啶 -4(3H)-酮； N-{(3R，4R)-H(8-溴-4-氧-3,4-二氳[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲 基]-4-烴吡咯烷-3-基}呱啶-4-羧醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]-1-曱基-1H-咪唑-4-羧醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-(1]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]-1-曱基-1H-咪唑-2-羧醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]-1-曱基-1H-吡唑-3-羧醯胺； N-[3-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氯苯基]呱 啶-4-羧醯胺； -546 - 200930375
    3-胺基-N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯 苯基]-1H-吲唑-5-羧醯胺； ’丨 N〜5〜-(2-胺乙基)-N〜2〜-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二_[1]苯並呋喃[3,2_d]嘧 咬-2-基)-3-氣苯基]11比咬-2,5-二缓酿胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯 基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧唆-2-基)-3-氣苯 基]-6-(1Η-吡唑-1-基)吡啶-3-羧醯胺； ： N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-氯苯基]喹 喔啉-2-羧醯胺； 8-漠-2-[(3-烴-8-氮雜雙環環[3.2.1]oct-8-基)曱基][1]苯並呋喃[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮； 8-溴-2-[(3-烴呱啶-1-基)曱基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮; 8-溴-2-{[(2-烴乙基)（甲基）胺基]甲基} [ 1 ]苯並呋喃[3，2-d]嘧啶 -4(3 H)-酮； -547 - 200930375 8-溴-2-{[(3R)-3-烴呱啶小基]甲基}[1]苯並- 酮； ，密交·4(3Η)-2-{[bis(2-煙丙基)胺基]曱基卜8-漠 啶-4(3H)- 8-溴-2-{[(3S)-3-烴呱啶·ι_基]甲基}⑴苯並呋喃^- 酮； 疋-( Ο Ν-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2_d]嘴啶 _2_ 義）3 # — 基]-1，8-秦咬-2-幾酿胺； N-[4-(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶基）3氯笨 基]·1，2,3-噻二唑斗羧醯胺； ' 8_溴_2-[(3-乙基-3-烴吡咯烷小基）甲基][1]苯並呋喃[Hd]+定 -4(3 H)-綱； 8-漠-2-{[(m)-3-(曱基氧基)吡咯烷小基]曱基}[ι]苯並呋。南阳外密 咬-4(3 H)-嗣； -548 - 200930375 8-溴-2_{[(2,3-二烴丙基)(甲基)胺基]甲基}[1]苯並呋喊[3,2_d]嘧啶 -4(3H)-酮； 2-{[bis(2-烴乙基)胺基]曱基}-8-漠[1]苯並呋喃[3,2-dp密咬-4(3H)-酮； 1-[(8-溴-4-氧-3,4-二氫[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)曱基]·Ν-[(2-氯 苯基)甲基]-3-烴吡咯烷-3-羧醯胺；
    8_溴-2-[(1-烴_2_氮雜雙環環[2·2·1]庚_2_基)曱基][1]苯並呋喃[3,2_d] 喷咬-4(3H)-酮； 8·溴-2-{[(7S)-7-烴-2-氮雜雙環環[2.2.1]庚-2-基]甲基}[1]苯並B夫喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 1 - [4-(2-漠_4_氧_3，4_二氫[1 ]苯並咬喃[3，2_d] °密咬基)·3 _氯苯基] 0比咬-4-基尿素； -549 - 1 8_溴-2-[(4_曱呱嗪基_1·基)曱基]吡咬[l，2-e]嘌呤_4(3Η)-! 2 _漠-2_{[(3S)-3-烴吡咯烷-1-基]曱基}吡咬[l，2-e]嘌呤 8-溴-2_{[(3S)-3_烴吡咯烷小基]甲基卜7-甲基[1]笨並呋喃[3,2_d]^ 啶-4(3H)-酮； 200930375 ΜΗ)·酮; 8-溴-2-[(2-漠苯)曱基][ι]笨並呋喃[3,2_d]D密咬 2-(1Η-苯咪唑-6- 基)-8_演[1]苯並咬喃[3,2,咬_4(3H)既 喃[3,2-d]喷切_基)氧胺； 氣3,4·一乳[1]本並咬 啤 IA2-d]嘧唆 _4(3H)-鲷； 一 L·^4甲基_1，4-二氮雜環庚烧小基)曱基]⑴苯並呋喃[3,2♦密 ^ 2 {2'氯-4·[(環己基胺)甲基]苯}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)· 6為2~{[(38)-3-烴〇比咯烷小基]甲基}_9_(甲基氧基)⑴苯並呋喃 [3,2♦密咬 _4__ 酮； -550 - 200930375 8-氣-2-{[(3S)-3-煙啦嘻烷小基]甲基}⑴苯並呋喃[3,2 d]喷〇定 -4(3Η)-酮； 8_漠·2_(2_氯-4·{[(1-甲基乙基)胺基]甲基}苯)⑴苯並呋喃[32幻嘴 啶-4(3Η> 酮； 8-溴-2-{[(2-呱啶-1-基乙基）胺基]曱基犯]苯並呋喃[3,2幻嘧啶 -4(3 Η)-網；
    9-{[(3S)-3-烴批咯烷-1-基]曱基}-1Η-嘧啶並[4，，5，:4,5]咬喃[23妙引 唑-7(8Η)·酮； 煙(2-{[(3S>3_烴吡咯恍小基]曱基}冬曱基斗氧部二氫⑴苯並咬 喃[3,2-d>密咬_7_基)氧胺； Ο 8·溴-2-{[(3S)_3_煙吡咯烷·1-基]甲基卜6·甲基[丨]笨並呋喃[32命密 8 /臭-2-(2-氯_4-{[(i-甲基呱啶-小基)胺基]甲基}苯)[丨]苯並呋喃 [3,24喷咬-4(3氏-_; -551 - 200930375
    漠-2-{[(3s)·3-烴吡咯烷-1-基]曱基}·7_(甲基氧基肌苯並呋喃 [3,2-d]喷咬-4(3Η)-_; 8-溴-7-烴-2-{[(3S)·3·烴吡咯烧-1-基]甲基}⑴苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H)-酿J; 漠-7-烴-2_[(4-甲呱嗪基小基）甲基;]⑴苯並呋喃[3,2_d]嘧啶 -4(3H> 酮； 6_胺基-N-[4-(8_漠冰氧-3,4_二氫[1]笨並呋喃口以]嘧啶_2_基)_3_氣 苯基]吡啶-3-羧醯胺； 9_胺基-2-{[(3s)·3-烴吡咯烧小基]甲基卜心曱基⑴苯並呋喃[3,2_d] 嘧啶-4(3Η)·δϋ]; 8-/臭瓜咬-4-基甲基)胺基]-1Η·σ弓卜坐-6-基}[1]苯並吱喃[3,2_d] 喷唆-4(3 Η)-酮； 2-{[(3分3-烴咣咯烧-1-基]甲基}各(甲硫醇基)⑴苯並呋喃[3,2脅密 啶-4(3Η)·酮； -552 - 200930375 2-{[(3S)-3-烴咐^咯烷-1-基]曱基}各[(苯曱基）胺基][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧唆 _4(3H)-酮； H[2-(3-氣苯基)乙基]胺基}-2-{[(3S)-3-烴吼咯烷-1-基]曱基}⑴苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶·4(3Η)_酮； ^"({2-[2,3-一（曱基氧基)苯]乙基}胺基)-2-{[(3S)_3-烴β比嘻燒小基] 甲基}[1]本並夫α南[3,2-d]19密咬-4(3H)-嗣； Η 丁基胺)-2-{[(3S)-3-烴吼咯烧小基]曱基}[1]苯並呋喃[32d]嘧咬 -4(3H)-_; 呋喃 8-漠-2-{[(3S)-3-烴吼咯炫-1-基]甲基卜9-(甲基氧基)⑴苯並 [3,2-d]嘧咬-4(3H)-酮； 2_{[(3妙烴吼略烧-1-基]曱基}_9_(曱基氧基)⑴苯並。夫却 啶-4(3H)-酮； ’ Η環己基职·綱·3·跡緣·Κ基 啶-4(3Η)-酮； J边 553 . 200930375 8-(3-烴丙基-1-炔基-1-基)-2-[(4-曱呱嗪基小基）曱基][1]苯並呋啥 [3,2-d]嘧啶-4(3H> 酮； 2-{[(3S)-3·烴吡咯烧-1-基]曱基}各(甲基氧基)[1]苯並呋喃[Hd]喷 啶-4(3H)-酮； (13bR)-11 -溴-1，2,3,13b-四氫-7H-[1]苯並呋喃[3,2-d]吡咯[1，，2，:3,4；| 味σ坐[1，5-a]»密咬-7-酮；
    (13bS)-ll-演-l，2,3，13b-四氫-7H-[1]苯並吱喃[3,2-d]B比哈[1’，2’:3,4]咪 。坐[1,5-a]嘧啶-7-酮； 8_(3·烴丙基-1-炔基-1-基)_2-{[(3S)-3_烴吡咯烷-1-基]曱基}[ι]苯並 呋喃[3,2-d]嘧咬-4(3Η)·_;
    Η3·烴丙基)-2-{[(3S)_3-烴吡咯烷小基]曱基}[1]苯並呋喃[3,2_d]喷 啶·4(3Η>_; 8_(6-烴己基-1_快基·1_基)_2_{[(3S)-3-烴吡咯烷小基]曱基}[1]笨並 呋°南[3,2〇喷咬_4(3!1)-酮； -554 - 200930375 8_(6_煙已基烴轉烧-μ基]曱基刖苯並^^ 啶-4(3Η)， 5 8-乙炔-2-{[(3S)-3-烴吡咯烷-1-基]甲基}[1]苯並呋喃[3,1_d]嘧啶 -4(3H)、_; 2-{[(3S)·2-烴吡咯烷小基]甲基H_[(三甲基矽基)乙炔][1]苯並咬喃 [3,2-d]嘧啶 _4(3H)·酮；
    8-乙基-2-{[(3S)_3-烴吡咯烷-1-基]曱基}[1]苯並呋喃[3 2_d]〇t^ -4(3H)-酮； 2_{[(3S)_2，°比咯烷-1-基]甲基H-{[(1_甲苯基)甲基]胺基}[1]笨並 呋味[3，2-d]喷咬_4(3 H)·酮； Ο 8-{[(2-氟笨基）甲基]胺基卜咯烷小基]甲基}⑴苯並 呋喃[3,2-d]嘧咬_4(3H)_酮； -555 - 1 -{[(3S)-3-烴吡咯烷小基]曱基卜8_[(吡啶·2_基曱基)胺基][1]苯並呋 2 喃[2,1'd]嘧啶-4(3Η)-_; 200930375
    2-{[(3S)-3-烴吼咯烷-1-基]甲基}-8-({[3-(三氟曱基）苯]曱基}胺 基)[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H>酮； 8-{[(2,4-二氟苯基）曱基]胺基}-2-{[(3S)-3-烴吼咯烷-1-基]曱基}[1] 苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 2-{[(3S)-3-烴吼咯烷-1-基]曱基}-8-({[2-(曱基氧基）苯]曱基}胺 基)[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 2-{[(3S)-3-烴吼咯烷-1-基]曱基}-8-({[3-(曱基氧基）苯]曱基}胺 基)[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 2-{[(3S)-3-烴吼咯烷-1-基]曱基}-8-({[4-(曱基氧基）苯]曱基}胺 基)[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 2-{[(3S)-3-烴吼咯烷-1-基]曱基}-9-[(2-曱基丙基）氧][1]苯並呋喃 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 8-溴-2-[(2S)-吡咯烷-2-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酉同; 8-溴-2-[(2R)-。比咯烷-2-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-嗣; -556 - 200930375 8-{[2-(3-氟表基)乙基]胺基}_2_{[(3S)_3-烴η比略烧-1_基]甲基}⑴苯 並呋喃[3,2-d]嘧啶_4(3Η),; 2-{[(3s)-3-煙吼咯貌+基]甲基卜8_((2_[3_(三氟甲基)苯]乙基}胺 基)[1 ]苯並呋喃[3，2-d]嘧啶_4(3Η)·酮； Ο 8-({2_[3,4-二（甲基氧基)苯]乙基}胺基K-{[(3S)-3-烴吼咯烧·μ基] 甲基}[1]笨並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η>_; 2_{[(3S)·3普比略烧小基]曱基[(苯甲基)娜]苯並咬喃似刊 11 密咬-4(3 Η)-酮； 9-{[(3S)-3-烴。比咯烷 _ι_ 咬-7(8Η)-_; 基]甲基 導)-胺雖)f -557 - 200930375 2 __娜)甲基]^ -4(3H)-S^； 2-[(1 S)-l-胺乙基]各漠Ρ ]苯並咳喃[仏幻鳴焚 2-[(lR)-l-胺乙基]·8.]苯並咬喃[3,2,突_4㈣綱; 〇 8-(甲基氧基)-2-_-鱗院_2_基]⑴苯並咳却，2_㈣ 洞； 啶-4(3Η> 8-(曱基氧基)-2柳)-吼略烧_2_基]⑴苯並咬喃砂d]··4㈣_ 酮； -8_溴-2-{[(1•曱基乙基)胺基]曱基}⑴苯並咳却，2•啦咬_4_•網; ο 溴-2-[(1 S)-1 -經乙基][1 ]苯並〇夫n南[3，2_d] η密咬_4(3銅. 8 -’/臭-2-{[(3 S)-3-(經甲基)β比洛烧_ 1 -基]曱基} [ 1 ]苯並咬喃[3，2 _d]喷咬 -4(3H)-酮； 8->臭_2-(四氫°夫鳴-2_基)[1]苯並吱p南[3,2-(5]嗯唆-4(3H、-獅. 8-漠-2-[(4R)-l，3-舍坐-4-基][1]苯並咬喃[3,2-d]喷咬 _4(3HV 酮； 8->臭-2-[(2S)-八氫-1Η-° 引0朵 _2-基][1]苯並吱喃[3,2-dl 條哈-4ρΡΠ-_: • 558 - 200930375 Q_，.&1 — xti 4^* χ 、 — 1 - 酮； 二甲紅基)胺績基朗苯㈣却，2姻咬 --.W 上丄广 0PJ， 8-漠-2侧_2>二氫·1Η·轉絲]⑴苯並钟3,24]射4㈣_ 酮； Ο 酮; 8_漠-2-{H㈣3·烴鱗燒小基]乙基肋苯並料[识]較 4(3H)-酮；
    8备2-[(2S>2,3_二氳_1H•佩2_基]⑴苯並π夫喃[3叫齡4㈣· 酮； -酮; 8-漠-2-[(2S)_4,4_二氣轉齡基]⑴苯並糾防㈣糾卿 ο 8备2-[叫5,5-二甲基财烧_2_歸]苯並钟如青 ’ 酮； ^ ; --------——-__________ 8二漠「2 [(甲基fe)曱基][1]苯並咬喃[3,2-d]p密咬-4(3Ι〇^_|·
    -559 - 200930375
    8-溴-2-{[甲基(1-曱基丙基）胺基]甲基}[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮； 8-溴-2-({[(lR)-l-甲基丙基]胺基}甲基)[1]苯並呋喃P，2-d]嘧啶 -4(3H)-酮； 2-(2-氮雜雙環環[2.2.1 ]庚-2-基甲基)-8-溴[1 ]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮； 8-溴-2-[(環丙基胺)曱基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮; 8-渙-2-({[(lS)-l-甲基丙基]胺基}曱基)[1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶 -4(3 H)-嗣； 8-溴-2-[(2S)-5-氧吼咯烷-2-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H)-嗣; 8-氯-2-[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶·4(3Η>酮； 8-氣-2-[(2S，4S)-4-氟吡咯烷_2_基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮; 8-氣-2-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3Η)-酮; -560 - 200930375 8-溴-2-[(2SH-甲基吡咯烷_2_基][η苯並呋喃[3,2_d]嘧免酮; 8_氯-1 2_[(2s，4sh-烴吡咯烧4基]⑴苯並呋喃[32_d]嘧啶_4(3H)網; 8-氣-2-[(2S)-八氫 _1H-吲哚-2-基][1]苯並呋喃[3,2-d]嘧啶·4(3Η)__; 2-[(23,4印4-氟》比咯烷-2_基]_8_(甲基氧基)[1]苯並呋喃[3,24嘧啶 -4(3Η)-酮； 0 __— — 2-[(2扑4’4-二氟吡咯烷_2_基]_8_(甲基氧基)[1]苯並呋喃[3,2^]嘧啶 -4(3H)-S^I; 2-[(2S，4R)_4-說吼嘻焼_2_基]各(甲基氧基)口]苯並咬却，2_㈣咬 •561- 1 -4(3H)_ 酮;_ 土乙基]各氯⑴苯並呋喃[3,2-d]嘧啶-4(3H^__ ^ 基[1]苯並呋喃[3,2-d〗嘧啶-4(3H)-_ 鹽，_ 苯乙纪 _8·溴喃[3?2-d]喷啶酮; 2 -(1-胺基邻-[(苯甲基)氧]苯}乙基)领⑴苯並咬喃阶辦淀 3 -4(3H)-酮； 200930375 2_Π-胺基-2·(2-噻吩)乙基叫臭⑴苯- 用 lJ’2-d]嘧啶-4(3Η)-酮; >臭[1]笨並呋喃[32_幻嘧啶 2-{1-胺基-2_[4-(甲、基氧基)笨]乙基}·8 -4(3Η)-網; 胺基-2-甲基丙基Ί:8-湟--- Ο ：gig何上述化合物之藥皋上可垃吞@， 」一種醫藥成分包括如帽專利範圍第丨項所述之化合物，或其 樂學上可接受鹽類及鮮上可接受紐、㈣或稀釋劑。 汽:種抑制細胞中PIM，CDC7%K2之方法，包括接觸細胞，抑 制特定之PIM，CDC7或CK2，利用如申請專利範圍第！項所述之化 合物，或其藥學上可接受鹽類。 •種冶療疾病或症狀之方法，包括施加於需要該治療方法之病 患’如申請專利範圍第所述之化合物，或其藥學上可接受鹽類，其 中5亥疾病或症狀係為癌症，選自胰臟癌、前列腺癌、肝癌、淋巴癌、 .562 - 200930375 白金病、膀胱癌之一 β 19. 一種治療疾病或症狀之方法，包括施加於需要該治療方法之病 患，如申請專利範圍第所述之化合物，或其藥學上可接受鹽類，醫 藥成分包括如申請專利範圍第丨項所述之化合物或其藥學上可接受 鹽類、醫藥成分、辅藥或稀釋劑，其中該疾病或症狀係為癌症，選 自胰臟癌、前列腺癌、肝癌、淋巴癌、白血病、膀胱癌之一。 0 20.如申請專利範圍第18項之方法，更包括施予放射線治療或一或 多種藥劑選自Camptothecin(喜樹鹼），Topotecan(癌康定）， 9-Nitrocamptothecin(9-硝基喜樹驗）’ 9-Aminocamptothecin(9-氨基喜 樹·鹼），Karenitecin，Irinotecan(伊立替康），Etoposide(滅必治）， Etoposide Phosphate(填酸依託泊.武），Teniposide(替尼泊武）， Amsacrine(安吖啶），Razoxane(消旋雷佐生），Dexrazoxane(右雷佐 生），Mechlorethamine(氮芥），Cyclophosphamide(癌得星）’ Ifosfamide(匹服平），Chlorambucil(瘤克寧），Melphalan(美法侖）， ζί Thiotepa(沙奥特帕），Trenimon(三乙烯亞胺苯酿）， Triethylenemelamine(三亞乙基密胺），Dianhydrogalactitol(環氧乳 醇），Dibromodulcitol(二溴衛矛醇），Busulfan(白消安）， dimethylsulfate(硫酸二甲酯），Chloroethylnitrosourea(氣乙基亞硝脲 類），BCNU(卡莫司汀）’ CCNU(莫司汀），Methyl-CCNU(曱環亞硝 脲），Streptozotocin(鏈狀致糖素），Chlorozotocin(氣脲菌素）， Prednimustine(潑尼莫司 >'丁），Estramustine(雌莫司汀)，Procarbazine(丙 卡巴肼），Dacarbazine(達卡巴仁），Hexamethylmelamine(六甲三聚氰 -563 - 200930375
    胺）’ Pentamethylmelamine(五曱三聚氰酿胺），Temozolomide(帝盟 多），Cisplatin(順翻），Carboplatin(卡翻），Oxaliplatin(草酸翻）， Bleomycin(博菜徽素），Dactinomycin(可美淨），Mithramycin(光輝黴 素），Rapamycin(雷帕黴素），Mitomycin C(絲裂黴素 C)， Daunorubicin(柔紅黴素），Doxorubicin(小紅毒），Epirubicin(泛艾徽 素），Idarubicin(艾達徽素），Methotrexate(滅殺除癌），Edatrexate(依 達曲沙），Trimethoprim(曱氧苄咬），Nolatrexed(諾拉曲特）， Raltitrexed(雷替曲塞），Hydroxyurea(經基腺），5-;^11〇1：〇1«^11(5-氟》胞 峨咬），ixabepilone(伊沙匹隆)Ftorafbr(喃氟咬），Capecitabine(氟喷唆 氨基石肖酸鹽）’ Furtulon(去氧氟尿苦），Eniluracil，ara-C(阿糖胞發）， 5-azacytidine(5-氮雜胞痛啶核苷），Gemcitabine(健澤）， Mercaptopurine(疏基嘌呤），Thioguanine(硫鳥嘌呤），Pentostatin(喷 司他丁），反義DNA，反義RNA，反義DNA/RNA混合物，核酶，紫 外線，Vincristine(長春新驗），Vinblastine(長春驗），Paclitaxel(紫杉 醇）’ Docetaxel(多西紫杉醇），L-Asparaginase(左旋門冬酿胺酶），激 酶抑制劑，Imatinib(伊馬替尼），Mitotane (米托坦）， Aminoglutethimide(氨苯 η瓜咬酮），Diethylstilbestrol(己烯雖盼）， Ethinyl estradiol(乙炔雌二醇），Tamoxifen(黛莫芬），Anastrozole (安 美達鍵），Testosterone propionate(丙酸睪酮）’ Fluoxymesterone(氟曱 睾酮），Flutamide(氟他胺），Leuprolide(亮丙瑞林），Prednisone(潑尼 松）’ Hydroxyprogesteronecaproate(己酸孕酮），Medroxyprogesterone acetate(助孕嗣），Megestrolacetate(醋酸甲地孕酮）’幹擾素-alfa及白 細胞介素。 -564 - 200930375 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵 的化學式：
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