MXPA03009650A - Derivados de 9-deazoguanidina como inhibidores de gsk-3. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula I: o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde X es oxigeno o azufre; Y es -S-, -O- NR1-; y R2, R3, y R4 son como se describieron en la especificacion. Estos compuestos son inhibidores de la proteina cinasa, en particular inhibidores de la proteina cinasa GSK-3 de mamifero. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden los inhibidores de la invencion y los metodos para utilizar esas composiciones en tratamiento y prevencion de diversos trastornos, tales como por ejemplo, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer.

Description

COMPOSICIONES ÚTILES COMO INHIBIDORAS DE GSK-3 REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad con 1 solicitud de patente · provisional de los Estado Unidos 60/205,217 presentada el 20 de abril de 2001 el contenido de la misma se incorpora en la present como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está en el campo de la química medicinal y se relaciona con compuestos que son inhibidores de proteínas cinasas, con las composiciones que contienen estos compuestos y con métodos de uso. Más particularmente, los .compuestos son inhibidores de GSK-3 y son útiles para tratar o disminuir la gravedad de enfermedades o condiciones, tales como por ejemplo, diabetes y enfermedad de Alzheimer que se alivian mediante los inhibidores de GSK-3.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda por agentes terapéuticos novedosos se ha auxiliado en gran medida en recientes años por un mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades blanco. Una, clase importante de enzimas que han sido el objeto de un estudio extensivo son las proteínas cinasas. Las proteínas cinasas producen transducción de señal int racelular . Las mismas hacen esto efectuando una transferencia de fosforilo de un nucleósido trifosfato hacia un aceptor proteínico que está implicado en una trayectoria de señalización. Existen diversas cinasas y trayectorias a través de las cuales los estímulos extraceluiares y otros estímulos provocan una variedad de respuestas celulares para que se presenten dentro de una célula. Ejemplos de estos estímulos incluyen señales de tensión ambiental y química (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, H2O2) , citocinas (por ejemplo, interleucina- 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNFct) ) , y factor de crecimiento (por ejemplo, factor estimulador de colonias de macrófagos para granulocitos (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) . Un estímulo extracelular puede efectuar una o más respuestas celulares relacionadas con crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, reducción muscular, metabolismo de glucosa, control de la síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular. Muchos estados de enfermedad están asociados con respuestas celulares anormales activadas por eventos provocados por proteínas cinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, neurológico y enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, se ha realizado un esfuerzo sustancial en la química medicinal por encontrar inhibidores de proteínas cinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos. La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una proteína cinasa de serina/treonina que comprende las isoformas que están codificadas cada una por distintos genes [Coghlan et al., Chemistry & Bíology, 7, 793-803 (2000) ; Kim and Kimmel, Curr. Opinión Genetics Dev . , 10, 508-514 (2000)] . GSK-3 se ha implicado en diversas enfermedades entre las que se incluyen, diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos del CNS tales como por ejemplo, trastorno maníaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia cardiomiocet al [WO 99/65897; WO 00/38675; y Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117] . Estas enfermedades se pueden provocar por, o dar por resultado en, funcionamiento anormal de ciertas trayectorias de señalización celular en las cuales GSK-3 desempeña una función. Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y modula la actividad de diversas proteínas reguladoras. Éstas incluyen glucógeno sintasa que es la enzima limitante de la velocidad necesaria para la síntesis de glucógeno, el microtúbulo asociado con la proteína Tau, el factor ß-catenina para transcripción de genes, el factor elF2B para iniciación de la traducción, así como también, ATP citrato liasa, axina, factor-1 de choque térmico, c-jun, c-Myc, c- yb, CREB, y CEPBa. Estos diversos blancos implican GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, proliferación, diferenciación y desarrollo celular. En una trayectoria suministrada por GSK-3 que es relevante para el tratamiento de la diabetes tipo II, la señalización inducida por insulina conduce a la absorción de glucosa celular y a síntesis de glucógeno. ? lo largo de esta trayectoria, GSK-,3 es un regulador negativo de la señal inducida por insulina. Normalmente, la presencia de insulina provoca la inhibición de la fosforiloación provocada por GSK-3 y la desactivación de glucógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 conduce a una síntesis aumentada del glucógeno y a la absorción de glucosa [Klein et al., PNAS , 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J. , 303, 21-26 (1994); Cohén, Bíochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994)] . Sin embargo, en un paciente en donde se daña la respuesta a la insulina, la síntesis de glucógeno y la absorción de glucosa, no aumentan a pesar de la presencia de niveles sanguíneos relativamente altos de insulina. Esto conduce a niveles sanguíneos anormalmente altos de glucosa con efectos agudos y crónicos que al final pueden producir enfermedad cardiovascular, deficiencia renal y ceguera. En los estos pacientes, la inhibición normal de GSK-3 inducida por insulina no se presenta. También se ha reportado que en pacientes con diabetes tipo II, GSK-3 se sobreexpresa [WO 00/38675] . Los inhibidores terapéuticos de GSK-3 por lo tanto son pot encialmente útiles para el tratamiento de pacientes diabéticos que padecen de una respuesta dañada a la insulina. La actividad de GSK-3 también se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por el péptido ß-amiloide bien conocido y la formación de filamentos neurofibrilares int racelulares . Los filamentos neurof ibri 1 a r e s contienen la proteina Tau hiperf osf orilada donde Tau se fosforila en sitios anormales . Se ha mostrado que GSK-3 fosforila estos sitios anormales en modelos celulares y animales. Además, se ha mostrado que la inhibición de GSK-3 para evitar la hiperfosforiloación ' de Tau en células [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994) ; Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)] . Por consiguiente, se cree que la actividad de GSK-3 puede estimular la generación de filamentos neurofibrilares y la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Otro substrato de GSK-3 es ß-catenina que se degrada después de la fosforiloación por GSK-3. Se han reportado niveles reducidos de ß-catenina en pacientes esquizifrénicos y también se han asociado con otras enfermedades relacionadas para el aumentó en la muerte celular neuronal [.Zhong et al., Nature, 395, 698-702 ( 1998); Takashima et al., PNAS , 90, 7789-93 (1993) ; Pei et al., J. Neuropathol. Exp , 56, 70-78 (1997); Smith et al., Bioorg. Med . Chem. 11, 635-639 (2001)] . Recientemente, se ha mostrado que la inhibición de GSK-3 evita la muerte celular neuronal in vitro y se ha implicado en la trayectoria de muerte celular neuronal provocada por tensión isquémica (Cross et al., J. Neurochemistry, 2001, 77, 94-102; Sasaki et al, Neurological Research, 2001, 23, 588-592) implicando GSK-3 como un blanco en el tratamiento de la apoplejía. Recientemente se han reportado inhibidores de molécula pequeña de GSK-3 [WO 99/65897 (Chiron) y WO 00/38675 (SmithKline Beecham) ] . Otra cinasa de interés es la cinasa formadora de enrollamientos en espiral asociados con Rho (ROCK) [Ishizaki et al., EMBO J. 1996, 15, 1885-1893] . La cinasa ROCK es una cinasa de serina/treonina 160 kDa que activa la RhoA G-proteína pequeña. ROCK se ha implicado en muchas enfermedades entre las que se incluyen la hipertensión [Chitaley et al. Curr Hipertens Rep 2001 Abr; 3(2) :139-44; Uehata et al., Nature, 1997, 389, 990-994], la disfunción eréctil [Chitaley et al. Nature Medicine, 2001, 7, 119-122], angiogénesis [Uchida et al., Biochem Biophys Res Commun 2000, 269 (2), 633-40], neurorregeneración [Bito et al., Neuron 2000, 26, 431-441], metástasis [Takamura et al., Hepatology, 2001, 33, 577-581; Genda et al., Hepatology, 1999, 30, 1027-1036], glaucoma [Rao et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 2001, 42, 1029-37], inflamación [Ishizuki et al., J. Immunol., 2001, 167, 2298-2304], at erosclerosis [Smimokawa et al., Arterioscler . Thromb. Vasc. Biol., 2000, 11, 2351-2358], inmunosupresion [Lou et al., J. Inmunol., 2001, 167, 5749-5757], restenosis [Seaholtz et al., Circ. Res., 1999, 84, 1186-1193], asma [Yoshii et al., Am . J. Respir. Cell Mol. Biol., 1999, 20, 1190-1200], e hipertrofia cardiaca [Kuwahara et al., FEBS Lett., 1999, 452, 314-318] . Existe una necesidad continua por encontrar agentes terapéuticos novedosos para tratar enfermedades humanas. La proteina cinasa GSK-3, en particular GSK-3P y la cinasa ROCK son blancos especialmente atractivos para el descubrimiento de terapéuticos novedosos debido a su inportante función en la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, y otras diversas enfermedades .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Actualmente se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos, son eficaces como inhibidores . de proteínas cinasas, particularmente como inhibidores de GSK-3. Por consiguiente, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I: o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es oxigeno o azufre; Y es -S-, -0-, o -NR1 - ; R1 se selecciona de R, C02R, C(0)R, C0N(R)2, S02R, S02 (R)2/ o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalment e monociclico de 5-7 miembros o biciclico de 8-10 miembros que tiene 0-3 het eroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático de Ci_6 sustituido opcionalmente ; R2 se selecciona de R, N(R)2, OR, SR, C(0)R, C02R, C(0)N(R)2, NRN ( R ) 2 / NRCOR , NRC02 ( alifático de Ci-6), NRS02 (alifático de Ci_6), S ( O ) ( alifático de Ci_6) , S02R, S02N(R)2, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalment e , monocíclico de 5-7 miembros o biciclico de 8-10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o: (a) cuando Y es -NR1-, R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado mono o biciclico de 4-9 miembros que tiene 1-2 heteroátomos, además del -NR^nitrógeno, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde el anillo formado por R1 y R2 se sus.tituye opc i ona lment e con 1-2 R6; o (b) R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, mono o biciclico de 5-9 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el anillo formado por R2 y R3 se sustituye opcionalmente con 1-2 R6 ; se selecciona de R, CN , halógeno, N02, o Q(n)R5, en donde : n se selecciona de cero o uno; Q es una cadena de alquilideno recta o ramificada de C1-4, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcional e independientemente por .0, S, NR, C(0), C02, CONR, OC(0)NR, NRCO, NRC02, NRCONR, S(0), S02, NRS02, o S02NR; R4 se selecciona de R, N(R)2, NRCOR, NRC02R, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente , monocíclico de 5-7 miembros o biciclico de 8-10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre ; R5 se selecciona de R o un anillo aromático, parcialmente insaturado, o saturado, sustituido opcionalmente, mono, bi o tricíclico de 5-14 miembros, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y cada R6 se selecciona independientemente de R, oxo, halógeno, CN, C(0)R, C02R, S02R, OR, SR, N(R)2, NRC(0)R, C(0)N(R)2, NRC02R, OC(0)N(R)2, NRS02R, o S02NR.

En el sentido en que se utiliza en la presente, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique de otra manera. El término "sustituido opcionalment e " se utiliza indistintamente con el término "sustituido o sin sustituir"! Cada uno de estos términos se refiere a la posibilidad, aunque no al requisito, de que uno o más átomos de hidrógeno se reemplacen por otra entidad. Cuando un sustituyente opcional incluye al hidrógeno dentro de su definición, se debe entender que el hidrógeno se excluye específicamente como una opción para esta substitución. El término "alifático" o "grupo alifático", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa una cadena recta o una cadena de hidrocarburo de C1-C12 ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de ins aturación , o un hidrocarburo monocíclico de C3-C8 o hidrocarburo bicíclico de C8-C12 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insat uración , pero que no es aromático (también se denomina en la presente como "carbociclo" o "cicloalquilo" ) , que tiene un punto de unión individual con el resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en el anillo biciclico tiene de tres a siete miembros. Por ejemplo, los grupos alifáticos convenientes incluyen de manera enunciativa: grupos lineales o ramificados o alquilo, alquenilo, alquinilo e híbridos de los mismos tales como por ejemplo, ( cicloalquil ) a lqui lo , ( cicloalquenil ) alquilo o ( cicloalquil ) alquenil o . Los términos "alquilo", "alquenilo"y "alquinilo" utilizados solos o como parte de una entidad mayor incluirán cadenas tanto rectas como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono y al menos dos átomos de carbono y un doble enlace en el caso de alquenilo y al menos dos átomos de carbono y un enlace triple, en el caso de alquinilo . El término "cadena de alquilideno" a una cadena recta o ramificada de carbono que se puede saturar totalmente o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula. Los términos "halo" y "halógeno" utilizados solos o como parte de una entidad mayor significa F, Cl, Br, o I. El término "grupo metileno" o "-unidad de metileno-" se refiere a cualquier entidad -CH2-presente en un alifático o alquilideno, incluyendo la porción -CH2~ de un grupo -CH3- terminal en un alifático . El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. El término "arilo", utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "aralquilo", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de tres a siete miembros en el anillo. El término "arilo" se puede utilizar indistintamente con el "anillo de arilo". El término arilo también se refiere a anillos de "het eroarilo" . El término "heteroarilo " , utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "heteroaralquilo" o "het eroarilalcoxi" , se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos , y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático". Los términos "arilo" y "heteroarilo incluyen anillos tales como por ejemplo, fenilo, bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2 -imi da z ol i 1 o , 4 -imida z ol i 1 o , 5- imida z o 1 i 1 o , 3 -i s oxa zoli 1 o , 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2 -oxadia zolilo , 5-oxadi a z olil o , 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo , 5-pir imidi 1 o , 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo , 2 - 1 i a z o 1 i 1 o , 5-tria zol i lo , 2-tienilo, o 3-tienilo. Los ejemplos de sistemas de anillo aromático policilico fusionado en los cuales un anillo aromático carbocíclico o anillo de heteroarilo se fusiona a uno o más anillos distintos incluyen tetrahidronaftilo, benzimidazolilo, benzotienilo , benzofuranilo , indolilo, quinolinilo, benzotiazolilo , benzoxa zol ilo , benzimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo, acridinilo, benzoisoxazolilo, y_ lo semejante. También se incluye dentro del alcance del término "arilo", en el sentido en que se utiliza en la presente, un grupo en el cual uno o más anillos carbocí clicos aromáticos y/o anillos de heteroarilo se fusionan a un anillo de cicloalquilo o heterocí clico no aromático, por ejemplo, indanilo, 1-ftalimidinilo , benzoxano, benzotriazol-l-ilo, benzopirrolidina , benzopiperidina , benzoxolano, benzotiolano , benzotiano, o tetrahidrobenzopiranilo. El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa sistemas de anillo no aromático, monociclico, biciclico o triciclico que tienen de cinco a catorce miembros en el anillo en los cuales uno o más miembros en el anillo es un heteroátomo, en donde cada anillo en el sistema contiene de tres a siete miembros en el anillo. Los ejemplos incluyen 3 - IH-ben zimida z ol - 2 - ona , 3-1H-alquil-benzimidazol-2-ona , 2 -tetrahidrofuranilo , 3-t etrahidrofuranilo , 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tet rahidrotiofenilo , 2 -morfolino , 3-morfolino, 4-morf olino, 2-tiomorfolino, 3 -1 i omor fol i no , 4-tiomorfolino , 1-pirrolidinilo , 2-pirrolidinilo , 3-pirrolidinilo , 1-piperazinilo, 2-pipera zinilo, 1-piperidinilo , 2-piperidinilo , 3-piperidinilo , _ 4-piperidinilo , 4-tiazolidinilo , diazolonilo, y diazolonilo N- sustituido . .

Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y lo semejante) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y lo semejante) puede contener uno o más sustituyentes . Los sust ituyentes adecuados sobre el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo se seleccionan de halógeno, -R°, -0R°, -SR°, 1,2-metileno-dioxi , 1 , 2 -et ilendioxi , fenilo (Ph) sustituidos opcionalment e con R° , -O(Ph) sustituidos opcionalmente con R°, -CH2(Ph) sustituidos opcionalment e con R°, -CH2CH2(Ph), sustituidos opcionalmente con R°, -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, -NR °C (O) (R° ) 2, -NR°C02R°, -NR°NR°C (O) R° , -NR°NR°C (O) N (R° ) 2, -NR ° NR ° C02R ° , -C(0)C(0)R°, -C (0) CH2C (O) R° , -C02R°, -C(0)R°, -C(0)N(R°)2, -OC(0)N(R°)2, -S(0)2R°, -S02N(R°)2, -S(0)R°, -NR°S02 (R° ) 2, -NR°S02R°, -C( =S)N(R°)2, -C ( =NH ) - ( R ° ) 2 , o - ( CH2 ) yNHC (O) R° , en donde cada R° se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático de Ci_s sustituido opcionalmente, un anillo de heteroarilo o heterocí clico sin sustituir de 5-6 miembros, fenilo, -O(Ph), o -CH2(Ph) . Los sustituyentes opcional e.s en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2/ NH(alifático de Ci_4) , N (alifático de Ci_4)2, halógeno, alifático de Ci_4r OH, O(alifático de Ci~4), N02, CN, C02H, C02 ( alifático de Ci_4), O(halo alifático de Ci_4 ) , o halo alifático de Ci_4, en donde cada grupo alifático de C1- 4 está sin sustituir. Un grupo alifático o un anillo het erocí clico no aromático puede contener uno o más sustituyentes . Los sustituyentes adecuados sobre el carbono insaturado de un grupo alifático o de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de aquellos listados ante iormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =0, =S, =NNHR* , =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 ( alquilo ) , =NNHS02 ( alquilo ) , o =NR* , donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un alifático de Ci-e sustituido opcionalmen.t e . Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2, NH(alifático de Ci_4), N(alifático de Ci-„)2, halógeno, alifát ico de Ci- , OH, O(alifático de C1-4) , N02, CN, C02H, C02 ( alifático de Ci_4), 0(halo alifático de Ci-4), o halo (alifático de Ci_4), en donde cada grupo alifático de Ci_4 está sin sustituir. Los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterociclico no aromático, se seleccionan de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+ , -C (O) CH2C (O) R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C ( =S) N (R+) 2, -C (=NH) -N (R+) 2, o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un alifático de Ci_6 sustituido opci onalment e , fenilo sustituido opciona 1mente , -O(Ph) sustituido opcionalmente , -CH2(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2CH2(Ph) sustituido opcionalmente, o un anillo de heteroarilo o heterociclico sin sustituir de 5-6 miembros. Los sustituyentes opcionales en grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ se seleccionan de NH2, NH(alifático de Ci_4), N(alifático de Ci_ ) 2, halógeno, alifático de Cí-4, OH, O(alifático de Ci_4), N02, CN, C02H, C02 ( alifático de Ci-4), O(halo alifático de Ci_ ), o halo ( a 1 i fát i co de Ci_4), en donde cada grupo alifático de Ci_ está sin sustituir . Una combinación de sustituyentes o variables sólo es aceptable si esta combinación produce un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altere sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Será evidente para alguien con experiencia en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas , todas estas formas tautoméricas de los compuestos quedan dentro del alcance de la invención. ? menos que se declare de otra manera, las estructuras representadas en la presente significa que incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales,- así como también, las mezclas enantioméricas y diastoméricas de los compuestos de la presente quedan dentro del alcance de la invención. A menos que se declare de otra manera, las estructuras representadas en la presente también significa que incluyen los compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente salvo para el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono 13C- o 14C-enriquecido está dentro del alcance de esta invención. Los grupos R1 preferidos de la fórmula I se seleccionan de R, C(0)R, C(0)N(R)2, S02R, C02R, o un anillo saturado, parcialmente insaturado,^ o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente , de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde cada R es como se definió anteriormente. Los grupos R1 más preferidos de la fórmula I se seleccionan de hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, i-butilo, fenilo, CH2CH2 ( mor folin- - ilo ) , CH2CH2f enilo, CH2fenilo, COMe, CONH2, CH2CONH2, S02Me, CH2S02NH-, C02Et, o ciclopropilo . Los grupos R2 preferidos de la fórmula I se seleccionan de R, N(R)2, OR, SR, C(0)R, C02R, C(0)N(R)2, NRN(R)2, NRC(0)R, S02R, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los grupos R2 más preferidos de la fórmula I se seleccionan de hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, i-butilo, CF3, fenilo, CH2CH2NH2, NH2 , NHC(0)CH3, CH2CH2NHC (O) OCH2fenilo, SCH3, S02CH3, NHCH3, SEt, CH2fenilo, Oi-propilo, mor folin-4 -ilo , piperidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, tiazol-3-ilo, oxa zol-3-ilo, azepan-1-ilo, N( e}2, NHi-propilo, NHpropilo, NHi-butilo, NH-ciclopentilo , NH-ciclohexilo , NHCH2-f enilo , NHS02CH3, NHNH2, N (Me ) propilo , NH-ciclopropilo , NHCH2ciclohexilo, NHCH2CH2CH ( CH3 ) 2 , o NHCH2CH2imi da z ol -4-ilo . Cuando Y es -NR1- y R2 y R1 se toman juntos para formar un anillo, los anillos preferidos formados por R2 y R1 se seleccionan de un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático, sustituido opcionalment e de 5-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos , además del nitrógeno de R1, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los anillos más preferidos formados por R2 y R1 se seleccionan de un anillo de ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, benzo, pirido, piridazo, oxaciclohepto , tetrahidroazepino , o tiaciclohept o . Cuando el anillo formado por R2 y R1 se sustituye por R6, los sust ituyent es de R6 preferidos se seleccionan de R, OR, N(R)2, oxo, halógeno, NRC02R, o NRC(0)R. Los grupos R6 más preferidos son NH2, metilo, OCH3, NHC0CH3, NHC02CH3, o (Me) 2 - Los grupos R3 preferidos de la fórmula I se seleccionan de R, C , o Q(n)R / en donde n es cero o uno, Q se selecciona de una cadena de alquilideno de Ci_4 en donde una unidad de metileno de Q se reemplaza opcionalment e por O, S, NR, C(O), C02, CONR, NRC(O), NRC(0)NR, S02, o NRS02, y R5 se selecciona de R o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalment e de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los grupos R3 más preferidos de la fórmula I se seleccionan de hidrógeno, CN, C02H, CH2CN, metilo, CH2CONH2, CH2CO2CH3, -C=CH, C(0)CH3, CH2CH2CN, CH2CH2CH2NH2, hidrógeno, CH2C02H, C02Et, CH2S02CH3/ C H2N H S O 2 C H 3 , C(0)NH2, CH2NHC (O) CH3, CH2CH2OH, C(0)CH2CH3, oxadiazolilo, NH2, NHC(0)CH3, NHS02CH3, NHCO2CH3, tetrazolilo, C (0) piperidin-l-ilo, C (O)morfolin-4-ilo, C (0) tiomorfolin-4 -ilo, C(0)-4-metil-piperazin-l-ilo, C (0) NHCH2fenilo, CH2NHC0NH2, CH2NHS ) 2feni lo , triazolilo, t i adi a z oli 1 o , tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, C ( O ) H- 1 i a zol - 2 -ilo, C (0) NH-pirazol-3-ilo, o C (0) NHC ( CH3 ) 3 . Los grupos R4 preferidos de la fórmula I se seleccionan de R, N(R)2, o un anillo saturado, parcialmente insaturado,' o totalmente insaturado, sustituido opcionalment e de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los grupos R4 más preferidos de la fórmula I se seleccionan. de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo, ciclopropilo, CF3, fenilo, NH2, CH2fenilo, o N (CH3) CH2f enilo . Una modalidad de esta invención se relaciona con los compuestos de la fórmula I donde Y es -NR1-, representados por la fórmula II: o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1, R2, R3 , R4 , y X son como se definieron anteriormente para la fórmula I. Los grupos R1, R2 , R3 y R4 preferidos para la fórmula II son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los compuestos más preferidos de la fó II tienen uno o más, y de mayor preferencia todas, las características seleccionadas del grupo que consiste de: (a) R1 se selecciona de R, C(0)R, C(0)N(R)2, S02R, C02R, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; R2 se selecciona de R, N(R)2, OR, SR, C(0)R, C02R, C(0)N(R)2, NR (R) 2 , NRC(0)R, S02R, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente nsaturado, sustituido opcionalment e de 5-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o R2 y R1 se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático, sustituido opcionalmente de 5-8 miembros que tiene 0-1 heteroátomos, además del nitrógeno de R1 , seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R3 se selecciona de R, CN, o Q(n¡R5, en donde n es cero o uno, Q se selecciona de una cadena de alquilideno de Ci_ donde una unidad de metileno de Q se reemplaza opcionalmente por O, S, NR, C(O) , C02, CONR, NRC(O), NRC(0)NR, S02, o NRS02, y R5 se selecciona de R o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y R4 se selecciona de R, N(R)2, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, ox geno, o azufre. Un aspecto de esta modalidad se relaciona con los compuestos de la fórmula II donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo. Los compuestos de la fórmula II donde el anillo formado por R1 y R2 contiene un heteroátomo, el nitrógeno al cual R1 está unido, se representan por la fórmula II-A: XI-A o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde y es 0-4 y R3, R4, X, y R6 son como se definieron anteriormente. Los grupos R3 , R4 , X, y Rs preferidos de la fórmula II-A son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. El anillo formado por R1 y R2 de preferencia es un anillo de 5-8 miembros (y es 1-4) . Los ejemplos representativos de los compuestos de la fórmula II-A se muestran en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1.Ejemplos de los compuestos II-A II-A II-A (y«3) No. y X R3 R4 R6 II-Al 1 s -CN H H II-A2 2 s -CN H H II-A3 3 s -CN H H II-A4 4 s -CN H H II-A5 3 s -C02H H H II-A6 3 s -CH2CN H H II-A7 3 s -CH3 H H II-A8 3 s -CH2CONH2 H H II-A9 3 s -CH2C02CH3 H H II-A10 3 s -C=CH H H II-A11 3 s -COCH3 H H II-A12 3 s -C(CH3)=N-OCH3 H H II-A13 3 s -CH2CH2CN H H II-A14 3 s -C(CH3)=NNHCH3 H H II-A15 3 s -CH2CH2CH2NH2 H ¦H II-A16 3 s -CN H H II-A17 3 s -H H H No. y X R3 R4 R6 II-Al8 3 s -CN H H II-A19 3 s -CH2C02H H H II-A20 3 s -CO2CH2CH3 H H II-A21 3 s -CH2S02CH3 H H II-A22 3 s -CH2NHS02CH3 H H II-A23 3 s -CH2NHCOCH3 H H II-A24 3 s -CH2CH2OH H H II-A25 3 s -COCH2CH3 H H II-A26 3 s N-O H H II-A27 3 s H H O-N II-A28 3 s N= H H N II-A29 3 s N-NH H H II-A30 3 s N-N H H II-A31 3 s N-N H H II-A32 3 s H H II-A33 3 s H H No. y X R3 R4 R6 II-A66 2 s -CN CF3 H II-A67 3 s -CN CH2Ph H II-A68 3 0 -CN H H II-A69 2 0 -CN H H II-A70 3 0 -CN CH3 H II-A71 3 0 -CN ciclo-Pr H II-A72 3 0 -CN (Me) CH2Ph H II-A73 3 0 -C02H H H II-A74 3 0 -CONH2 H H II-A75 3 0 -H H H II-A76 4 0 -CN H H II-A77 3 s -NH2 H H II-A78 3 s -NHR H H II-A79 3 s -NHAc H H II-A80 3 s -NHS02R H H II-A81 3 s -NHC02R H H II-A82 3 s -CONH2 H H Otro aspecto de esta modalidad se relaciona con los compuestos de la fórmula II en donde R1 y R: son cada uno sustituyentes aciclicos, estos compuestos se denominan en la presente como los compuestos de la fórmula II-B: o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, y X son como se definieron anteriormente para la fórmula I. Los grupos R1, R2, R3 y R4 preferidos para la fórmula II-B son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los ejemplos representativos de los compuestos de la fórmula II-B se muestra en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2. Ejemplos de los compuestos II-B No. X R1 R2 R3 R4 II-B1 0 Et Et CN H II-B2 s Et Et CN H II-B3 s H Et CN H II-B4 s Ph Et CN H II-B5 s CH2CH2 (morfolin-4-ilo) Et CN H II-B6 s isobutilo isobutilo CN H II-B7 s isobutilo CF3 CN . H II-B8 s CH2P CF3 CN H II-B9 s CH2CH2 (morfolin-4-ilo) CF3 CN H No. X R1 R2 R3 R4 II-B10 0 Ph Me CN H II-B11 s Ph · Me CN H II-B12 0 Ph H CN H II-B13 s Ph H CN H II-B14 0 Et Et CN H II-B15 0 H Et CN H II-B16 s CH2CH2Ph Et CN H II-B17 0 Ph Ph CN H II-B18 ? Ph Ph CN H II-B19 S COCH3 Et CN H II-B20 S CONH2 ¦ Et CN H II-B21 s CH2CONH2 Et CN H II-B22 s SO2CH3 Et CN H II-B23 s CH2S02NH2 Et CN H II-B24 s C02Et Et CN H II-B25 s ciclopropilo Et CN H II-B26 s Et Ph CN H II-B27 0 Et CH2CH2NH2 CN H II-B28 s isopropilo isopropilo CN H II-B2S 0 isobutilo isobutilo CN H II-B30 0 Et CH2CH2NHCbz CN H II-B31 s Et CH2CH2NHCbz CN H II-B32 0 Et Ph CN H Otra modalidad de esta invención se relaciona con los compuestos de la fórmula que I en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de dihidropirido representado por la siguiente fórmula II-C: XI- o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R3 , R4 , R6, y X son como se definieron anteriormente para la fórmula I. Los grupos R3 , R4 y R6 para la fórmula II-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Otra modalidad de la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula II-D: II-D o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X, R3, y R4 son como se describieron anteriormente, y es 1-3, y W-V se selecciona de CH2-NH, CH2-0, CH2-S, NH-C¾, 0-CH2, S-CH2, N=CH, o CH=N . Los sustituyentes preferidos en cualquier carbono sobre el anillo que porta W-V se seleccionan de alifático de ^_4, =0, -0R, -CN, -C02R, -COR, -S02R, -C(=0)N(R)2. Los sustituyentes preferidos en cualquier nitrógeno de valencia adecuada en el anillo que porta W-V se seleccionan de alifático de Ci_4, C0(alifático de Ci_4), C02 (alifático de Ci_4) , o S02 (alifático de Ci_4) . Los grupos R3 y R4 preferidoas de la fórmula II-D son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula II-D se muestra en siguiente Tabla 3.

Tabla 3. Ejemplos de los compuestos II-D IX-D4 II-D5 II-D6 Otra modalidad de esta invención se relaciona con los compuestos de la fórmula I donde Y es -S-, representados por los compuestos de la fórmula III: III o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R2, R3, R4, y X son como se definieron anteriormente para la fórmula I. Los grupos R2 , R3 y R4 preferidos para la fórmula III son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los compuestos preferidos de la fórmula III tienen una o más, y de preferencia todas, las características seleccionadas del grupo que consiste de : (a) R2 se selecciona de R, N(R)2, OR, SR, C(0)R, C02R, C(0)N(R)2, NRN(R)2, NRC(0)R, S02R, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; (b) R3 se selecciona de R, CN, o Q<n)R5/ en donde n es cero o uno, Q se selecciona de una cadena de alquilideno de Ci_4 en donde una unidad de metileno de Q se reemplaza opcionalmente por O, S, NR, C(O), C02, CONR, NRC(O), NRC(0)NR, S02, o NRS02, y R5 se selecciona de R o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y (c) R4 se selecciona de R, N(R)2, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula III se muestran en la siguiente Tabla 4. abla 4. Ejemplos de compuestos de la fórmula III El compuesto 111-40 es un ejemplo de un compuesto donde R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo fusionado sustituido opcionalment e . De acuerdo con todavía otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula IV: IV o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : X es oxigeno o azufre; Y es -S- o -NR1-; R1 se selecciona de R, C02R, C(0)R, CON(R)2, S02R, S02N(R)2, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, monocíclico de 5-7 miembros o bicíclico de 8-10 miembros, sustituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente ; se selecciona de R, ' N(R)2, OR, SR, C(0)R, C02R, C(0)N(R)2, NRN ( R ) 2 , NRCOR, NRC02 ( al i f át i co de C^e), NRS02 ( alifático de Ci-6) , S { 0 ) ( al ifático de Ci-6), S02R, S02 (R)2, o un sistema de anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado monociclico de 5-7 miembros o biciclico de 8-10 miembros, sustituido opcionalmente, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o: cuando Y es -NR1-/ R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo mono o biciclico, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 4-9 miembros que tiene 1-2 heteroátomos, además de -NR1- nitrógeno, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde el anillo formado por R1 y R2 se sustituye opcionalmente con 1-2 R6; o se selecciona de R o un anillo parcialmente insaturado, o saturado, mono, bi, o triciclico aromático, de 5-14 de miembros, sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y cada R6 se selecciona independientemente de R, oxo, halógeno, CN, C(0)R, C02R, S02R, OR, SR, N(R)2, NRC(0)R, C(0)N(R)2, NRC02R, 0C(0)N(R)2, NRS02R, o S02NR; con la condición de que si R1 y R2 tomados juntos forman un anillo de 5-7 miembros fusionado, el anillo fusionado contiene más de un heteroátomo. Los grupos R1 y R2 preferidos de la fórmula IV son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida conocidos, siguiendo los métodos conocidos para compuestos análogos, y haciendo referencia a los ejemplos sintéticos descritos más adelante. Las referencias que son útiles para producir los compuestos de la presente incluyen las siguientes: Kadushkin, A.V. et al., Pharm. Chem . J., (1994) 28 (11), 792-798; Kadushkin, A.V. et al., Pharm. Chem. J., (1990) 24 (12), 875-881; Granik, 'V.G. et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds (1982) 18 (4), 321; Kadushkin, A.V. et al., Chem. Heterocycl. Compd. (Traducción inglesa), (1991) 27(3), 283-287; Stezhko, T.V. et al., Pharm. Chem. J. (Traducción' inglesa), (1985), 18(3), 154-161; Kadushkin, A.V. et al., Chem.

Heterocycl. Compd. (Traducción inglesa), 23(12), 1297-1301; Kadushkin, A.V. et al Chem. J., (1987), 21(5), 317-322.

Esquema I Reactivos y condiciones: (a) R4CN, catalizador ácido; (b) RECOCI; (c) NaOEt, reflujo; (d) i) POCl3, Et3N-HCl, 100°C; ii) tiourea, tolueno, 100°C, El Esquema I anterior muestra vias alternativas para preparar ciertos compuestos de la presente invención en donde R4 es un grupo alifático, un grupo arilo o aralquilo.

Para preparar los compuestos donde R4 es NH2, el compuesto 11 se trata con cianamida. El el grupo amino R4 sin sustituir se puede derivar para proporcionar los compuestos adicionales de esta invención. Por ejemplo, el tratamiento de II-A (X=0) donde R4 es un grupo amino sin sustituir con R-CHO seguido por el tratamiento con NaBH4 o R-C0C1 proporciona II-A donde R4 es NH-R o NH-COR, respectivamente.

Esquema II II-A55 (R es -OCH3) ··'·"·" Reactivos y condiciones: (a) [ (CH3) 3Si] 2NH, (CH3)3SiCl catalítico, xilenos, reflujo; (b)Cbz-Cl, (c) CH2(CN)2 El Esquema II anterior muestra una vía general para los compuestos de la fórmula II-A donde se sustituye el anillo de siete miembros fusionado formado por R1 y R¿ . La vía se ilustra iniciando con lisina (14) para proporcionar el amino sustituido II-A50. Seria evidente para alguien con experiencia en la técnica que la lisina se puede reemplazar por otros ácidos ( sustituidos ) -6-aminocaproicos para preparar otros compuestos de la fórmula II-A donde R1 y R2 forman un anillo de siete miembros que se sustituye por diversos grupos. La preparación de II-A52 muestra una vía general para introducir otros sustituyentes sobre el anillo de siete miembros.

Esquema III Reactivos y condiciones: (a) P0C13, tolueno, calor; (b) CH2(CN)2, Et3N, CH2C12; (c) BrCH2C02Me, 2C03, DMF, calor; (d) i) D F-DMA, DMF, 100°C; ii) NH3, eOH, 100°C; (e) i) P0C13, Et3N~HCl, 100°C; ii) tiourea, tolueno, 100°C (f) (CH3)3OBF4, CH2C12 (g) CH2 (CN) 2, Et3N, reflujo.

El Esquema III anterior muestra un método general para los compuestos de esta invención donde R1 y R2 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático sustituido opcionalment e . A partir del intermediario 22 (preparado a partir del Compuesto 20 utilizando cualesquiera pasos a,b o f,g), se puede seguir la secuencia correspondiente de los pasos señalados anteriormente en el Esquema ya sea I o II a partir de un intermediario análogo para proporcionar II-B. Se conocen los procedimientos para llevar a cabo estos pasos, o reacciones análogas para los mismos. Véase Tamura, K. J., Org . Chem. (1993), 58, 32.

Esquema IV Reactivos y condiciones: (a) i) DMF-DMA, DMF, 100°C; ii) NH3, MeOH, 100°C; (b) i) POCl3, Et3N-HCl, 100°C; ii) tiourea, tolueno, 100°C, El Esquema IV anterior muestra una via para los compuestos de la fórmula II-B donde R1 es arilo. El material de partida 24 donde R2 es hidrógeno o metilo está disponible comercí almente . La ciclización como se describió anteriormente proporciona II-B donde X es oxigeno, que se convierte fácilmente a los compuestos de la fórmula II-B donde X es azufre.

II-D1 Reactivos y condicionas: (a) H2N-OS03H, ácido acético, reflujo; (b) CH2 (CN) 2 El Esquema V anterior muestra una via para preparar los compuestos de la fórmula II-D donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo fusionado de siete miembros que tiene dos heteroátomos . A partir del inte mediario 2 7 , se sigue la secuencia de los pasos señalados anteriormente en el esquema ya sea I o II a partir de un intermediario análogo para I I -D . El NH en el anillo de siete miembros se puede acilar o alquilar para proporcionar los compuestos adicionales de esta invención. También será evidente para alguien con experiencia en la técnica que el NH se puede reemplazar por oxigeno o azufre mediante una vía análoga que inicia ya sea con [ 1 , 4 ] oxazepan-3-ona o [ 1 , 4 ] tiazepan-3-ona , respectivamente .

Esquema VI como II-D5 Reactivos y condiciones: (a) [ (CH3) 3Si ] 2NH, (CH3)3SiCl catalítico, xilenos, reflujo; (b) CH2(CN)2 El Esquema VI anterior muestra una vía para preparar los compuestos de la fórmula I I -D donde R1 y R2 tomados juntos forman un anillo de siete miembros fusionado que tiene dos heteroátomos . A partir del intermediario 30, se puede seguir la secuencia de los pasos señalados anteriormente en los Esquemas ya sea I o II a partir de un intermediario análogo para II-D.

Esquema VII III-5 III-6 III ??S-4 III-6 III (R2 es RNH) Reactivos y condiciones: (a) DMF-DMA, acetonitrilo, 90°C; (b) ácido acético, 90°C; (c) Reactivo de Lawesson; (d) Oxone®; (e) RNH2, DMF; (í¡ mCPBA, CH2C12; (g) RNH2, CH3CN, 70°C, El Esquema VII anterior muestra una via para los compuestos de esta invención donde Y es -S-. Los procedimientos para estos pasos, o reacciones análogas de los mismos, se conocen en la literatura. Véase Briel, D., et al., J. Med. Chem. (1999) 42, 1849 ; Briel, D . , et al .,¦ Pha r a z i e (1992) 47, 577-579 y Briel, D. Pharmazie (1998) 53, 227. Los detalles de las condiciones utilizadas para producir estos compuestos se establecen en los Ejemplos. Alguien que tenga experiencia normal en la técnica puede sintetizar otros compuestos de esta invención siguiendo las enseñanzas de la especificación utilizando reactivos que se sinteticen fácilmente o que estén disponibles comercialmente . La actividad de. un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de GSK-3 se puede analizar in vitro, in vivo o en una linea celular. Los análisis in vitro incluyen los análisis que determinan la inhibición de ya sea la actividad de fosforiloación o la actividad ATPasa de GSK-3 activada. Los análisis in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a GSK3. La unión del inhibidor se puede medir mediante radiomarcado del. inhibidor antes de unir, aislar el complejo inhibidor /GSK3 y determinar la cantidad de unión radiomarcada . Alternativamente, la unión, del inhibidor se puede determinar al ejecutar un experimento competitivo donde se incuban los inhibidores novedosos con GSK3 unida a radioligandos conocidos . De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto en las composiciones de esta invención es tal que sea eficaz para inhibir perceptiblemente una proteína cinasa, en particular GSK3 en una muestra biológica o en un paciente. De preferencia, la composición de esta invención se formula para la administración a un paciente que necesite de esta composición. De mayor preferencia, la composición de esta invención se formula para administración oral a un paciente. El término "paciente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y con la máxima preferencia, un ser humano. De mayor preferencia, la composición de esta invención se formula para administración oral a un paciente. El término "portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante, o vehículo no tóxico que no anule la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables, que se pueden utilizar en las composiciones de esta invención incluyen, de manera enunciativa: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como por ejemplo, albúmina de suero humano, substancias amortiguadoras tales como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato monoácido de sodio, fosfato monoácido de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, magnesio, trisilicato, polivinil pirrolidona, substancias con base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilat os , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. El término "inhibir perceptiblemente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un cambio mensurable en la actividad de GSK3 entre una muestra que comprende la composición y una cinasa GSK-3 y una muestra equivalente que comprende una cinasa GSK-3 en ausencia de la composición. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica, éster, sal de un éster u otro derivado de un compuesto de esta invención que, en el momento de la administración a un recipiente, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidorament e activo o un residuo del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensul fonato , bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato , ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato , etansulfonato, formiato, fumarato, glucohept anoat o , glicerofos fato , glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato , 2 -na ft a 1 ensulfonato , nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato , fosfato, . picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como por ejemplo oxálico, mientras no en si mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N+(alquilo de Ci_4)4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualesquiera grupos con nitrógeno básico de los compuestos expuestos en la presente. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se pueden obtener mediante esta cuaternización. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar oral, parenteralmente, mediante rocío para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente o vía un depósito implantado. El término "parenteral" en el sentido en que se utiliza en la presente, incl'uye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-art icular , intra-sinovial, intraest ernal , intratecal, intrahepática , intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. De preferencia, las composiciones se administran oral, intraperitoneal , o intravenosamente. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden preparar de acuerdo con las técnicas conocidas en este campo utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, como un medio solvente o de suspensión, se emplean convencionalment e aceites fijos. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como por ejemplo, ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como por ejemplo, aceite.de oliva o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como por ejemplo, carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan normalmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros surfactantes normalmente utilizados, tales como por ejemplo Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o intensificadores de biodisponibilidad que normalmente se utilizan en la fabricación de formas de dosificación sólidas, liquidas u otras formas farmacéuticamente aceptables también se pueden utilizar para los fines de la formulación. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta inve'nción se pueden administrar oralmente mediante cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo de manera enunciativa: cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas . En el caso de tabletas para uso oral, los portadores normalmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se pueden agregar típicamente agentes lubricantes, tales como por ejemplo estearato de magnesio. Para administración oral, en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar ciertos agentes, edulcorantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Éstos se pueden preparar al mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura ' rectal y por consiguiente se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se puede administrar tópicamente, en especial cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos a los que se pueda tener acceso fácilmente mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades oculares, cutáneas, o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se pueden efectuar en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación adecuada para enema. También se pueden utilizar parches tópicament e-transdérmicos . Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden preparar en un ungüento adecuado que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, de manera enunciativa: aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, compuestos de pr opilenglicol , polioxiet ileno , polioxipropileno, cera y agua emulsionante. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden preparar en una loción o crema adecuada que contenga los compuestos activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuadas incluyen, de manera enunciativa: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polysorbate 60, cera de cetilésteres , alcohol detearílico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua . Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden preparar como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, estéril, con pH ajustado, o, de preferencia, como soluciones en solución salina isotónica, estéril, con pH ajustado, ya sea con o sin un conservador tal como por ejemplo, cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para usos oftálmicos las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden preparar en un ungüento tal como por ejemplo petrolato. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidos en este campo de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuadas, promotores de absorción para reforzar la biodisponibilidad, f luorocarburos , y/u otros agentes s o lubi 1 i z ant e s o dispersantes convencionales .

De mayor preferencia, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. La cantidad de los compuestos de la presente invención que se pueden combinar con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación individual variará, dependiendo del hospedero tratado, el modo de administración particular. De preferencia, las composiciones se deben formular de tal forma que una dosificación entre 0.01-100 mg/kg de peso corporal/dia del inhibidor se pueda administrar a un paciente que recibe estas composiciones . También se debe entender que un régimen especifico de dosificación y tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y el juicio del médico que está realizando el tratamiento y la gravedad de la enfermedad particular que será tratada. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición. Dependiendo en la condición particular, o la enfermedad, que será tratada o prevenida, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir esa condición. En el sentido en que se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, se conocen como "adecuados para la enfermedad, o condición, que será tratada" . Por ejemplo, se puede combinar agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferat ivos con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer.

Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen de manera enunciativa: GleevecMR, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida , f luorouracilo , topotecano, taxol, int erferones , y derivados de platino. Otros ejemplos de agentes de los compuestos de esta invención que también se pueden combinar incluyen, sin limitación: agentes ant i-inflamatorios , tales como por ejemplo, corticoesteroides , bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina los agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como por ejemplo, ciclosporina , tacrolimus, r apamicina , micofenolato mofetílo, int erferones , corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como por ejemplo, inhibidores de acetilcolinesterasa , inhibidores MAO , int erferones , an i - convul s ionan e s , bloqueadores de canal iónico, riluzol, y agentes anti-Par kinsonianos ; agentes para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular tales como por ejemplo, beta-bloqueadores, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canal de calcio, y estatinas; agentes para el tratamiento de una enfermedad hepática tal como por ejemplo, corticoesteroides, colestiramina , interf erones , y los agentes anti-virales ; los agentes para el tratamiento de trastornos sanguíneos tales como por ejemplo, corticoesteroides, agentes antileucémicos, y factores de crecimiento; y los agentes para el tratamiento de trastornos de inmunodef iciencia tales como por ejemplo, gamma globulina.

La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De preferencia, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones expuestas actualmente variará entre aproximadamente 50% hasta 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo. De acuerdo con otra modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de la cinasa GSK3 en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.

La inhibición de la actividad de la cinasa GSK3 en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que se conocen por alguien con experiencia en la técnica. Los ejemplos de estos fines incluyen, de manera enunciativa: transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento del espécimen biológico, y análisis biológicos. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por GSK-3 en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente invención. El término "enfermedad provocada por GSK3", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que la GSK3 desempeña una función. Por consiguiente, estos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones que se sabe se ven afectadas por la actividad de la cinasa GSK3. Estas enfermedades o condiciones incluyen de manera enunciativa: diabetes, enfermedades neurodegenerativas, demencia asociada con SIDA, esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia cardiomicet al , y calvicie.

Las enfermedades neurodegenerativas que se pueden tratar o prevenir mediante los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa : enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), epilepsia, ataques, enfermedad de Huntington, lesión cerebral traumática, apoplejía isquémica y hemorrágica, o isquemias cerebrales. Otra modalidad preferida se relaciona con el método para tratar o prevenir una enfermedad provocada por GSK3 seleccionada de diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (MS), o esclerosis lateral amiotrófica (AML) . Ciertos compuestos de la presente invención también son inhibidores de la cinasa ROCK. En particular, los compuestos de la fórmula III son inhibidores de la cinasa ROCK. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con un método para inhibir la cinasa ROCK en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la fórmula III, o la composición que comprende el compue st o .

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por ROCK en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente un compuesto de la fórmula III, o una composición que comprende el compuesto. El término "enfermedad provocada por ROCK", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la que se sabe que ROCK desempeña una función. Por consiguiente, estos compuestos son útiles para tratar enfermedades o condiciones que se sabe serán afectadas por la actividad de la cinasa ROCK. Estas enfermedades o condiciones incluyen de manera enunciativa: hipertensión, disfunción eréctil, angi ogéne s i s , neurorregener ación , metástasis, glaucoma, inflamación, aterosclerosis , inmunosupresión , restenosis, asma, e hipertrofia cardiaca . Además de los compuestos de esta invención, también se pueden emplear los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención en las composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados anteriormente.

En una modalidad alternativa, los métodos de esta invención que utilizan las composiciones que no contienen a un agente terapéutico adicional, comprenden el paso adicional de administrar por separado al paciente un agente terapéutico adicional. Cuando estos agentes terapéuticos adicionales se administran por separado los mismos se pueden administrar al paciente antes de, secuencialmente con o después de la administración de las composiciones de esta invención. Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticas de los mismos también se pueden incorporar en las composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tal como por ejemplo, prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, sujetadors y catéteres. Los sujetadores vasculares, por ejemplo, se han utilizado para superar la restenosis (reestrechamiento de la pared vascular después de una lesión) . Sin embargo, los pacientes que utilizan sujetadores u otros dispositivos implantables se arriesgan a tener formación de grumos o activación de plaquetas. Estos efectos no deseados se pueden prevenir o mitigar pre-recubriendo el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprenda un inhibidor de cinasa. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de los Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos típicamente son materiales poliméricos biocompatibles tales como por ejemplo, un polímero en hidrogel, polimetildi si loxano , policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato et ilenviní lico , y mezclas de los mismos. Los recubrimientos se pueden cubrir opcionalment e por una capa superior de fluorosilicona, polasacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir las características de liberación controlada en la composición. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra modalidad de la presente invención. Con el fin de que la invención descrita en la presente se pueda entender de manera más completa, se muestran los siguiente ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos sólo se presentan para fines ilustrativos y no pretenden limitar esta invención de ninguna forma.

EJEMPLOS SINTÉTICOS Ejemplo 1. 4-Tioxo-3 ,4,5,6,7, 8- exa idro-l , 3 , 4b-triazafluoren-9-carbonitrilo (II-A2) : Una mezcla de 4-cloro-5, 6 , 7, 8-tetrahidro-l, 3, 4b-triaza-fluoren-9-carbonitrilo (0.05 g, 0.21 mmol) y tiourea (0.02 g, 0.27 mmol) disponible comercialmente en tolueno (5 iriL) se calentó en un tubo sellado a 110-115°C durante dos horas. Se agregó tiourea adicional (0.02 g, 0.27 mmol) y el calentamiento continuó aproximadamente 2 horas adicionales. La reacción se enfrió y se agitó con hidróxido de sodio 2N (9 mL) durante 10 minutos. La separación y acidificación de la fase acuosa (ácido clorhídrico 6N) fueron seguidas por extracción con tres porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (SÍO2) eluida con 2:98 metanol : diclorometano proporcionó el compuesto del título (0.04 g, 78% de rendimiento) como un sólido blanco. XHNMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.90 (s, 1H), 4.61 (m, 2H) , 2.85 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.66 (m, 2H) el ppm. MS (ES+) : m/e =231.05 ( +H) .

Ej emplo 2. 4-Tioxo-3 ,4,5,6,7,8,9, 10 -octahidro - 1,3, 4b-triaza-cicloocta [a] inden- 11 - carbóni ri 1 o ( II - A4) : Paso A. 2-Azacan-2-iliden-malonitrilo Una solución dé azacan-2-ona (0.50g, 3.93 mmol) en dicloromet ano (4 mL) se trató con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0.70 g, 4.72 mmol) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 5 horas. El solvente se evaporó y al residuo se agregó etanol (20 mL ) , trietiiamiiia (0.68 mL, 5.11 mmol) y malononitrilo (0.28 mL, 4.32 mmol) . La reacción se llevó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo. Ésta se lavó con 10% de bisulfato de potasio y salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si02) eluida con 3:7 acetato de etilo : hexanos proporcionó el compuesto del título (0.16 g, 23% de rendimiento) como un sólido blanco. 1 HNMR (500 Hz, DMS0-d6) d 8.73 (br s, 1H), 3.34 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 2H) , 1.34 (m, 2H) ppm .

Paso B. Metiléster del ácido 2-amino-l-ciano-5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 -hexahidropirrol [1,2a] azocin-3-carboxí lico Este compuesto se preparó utilizando ± procedimiento descrito en el Ejemplo 13, Paso 3, excepto de que se inició con 2-azacan-2-iliden-malonit r ilo (0.49 g, 2,.77 mmol) para obtener ei compuesto del titulo (0.32 g, 47% de rendimiento; como un sólido blanquecino. 1HNMR (500 MHz, CDC13) d 4.81 (br s, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.69 (m, 2H) , 1.69 (m, 4H) , 1.44 (m, 2H), 1.10 (m, 2H) ppm. MS (ES+) : m/e =248.07 (M+H) .

Paso C. 4-0x0-3,4,5, 6, 7,8, 9, 10-octahidro-l , 3 , 4b-triaza-cicloocta [a] inden-ll-carbonitrilo Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en Ejemplo 9, excepto que se inició con metiléster del ácido 2-amino-l-ciano-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-pirrol [1, 2a] azocin-3-carboxilico (0.31 g, 1.25 mmol) para producir el compuesto del titulo (0.26 g, 86% de rendimiento como un sólido blanco. 1 HN R (500 MHz, DMSO-d6) 5 12.4 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.14 (m, 2H) ppm. MS (ES+) : m/e=243.08 (M+H) .

Paso D. 4-Tioxo-3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 -octahidro-1 , 3 , 4b-triaza-cicloocta[a] inden-ll-carbonitrilo (II-A4) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, excepto que se inició con 4-oxo-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-1, 3, 4b-triazacicloocta [a] inden-ll-carbonitrilo (0.23 g, 0.95 ramol) para proporcionar el compuesto del titulo (0.05 g, 76% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1HNMR (500 Hz, DMSO-d6) d 13.6 (br s, 1H" , 8.09 (s, 1H), 4,98 (br s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 1.80 (br, 2H) , 1.71 (br s, 2H), 1.46 (br s, 2H), 1.03 (br s, 2H) ppm. MS (ES+) : m/e=259.06 (M+H) .

Ejemplo 3. 6,7,8, 9-Tetra idro-3H , 5H-1 , 3 , 4b-triaza-benzo [a] azulen-4-tiona (II-A17) : 4 -Tioxo-4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidro-3H-l, 3, b-triaza-benzo [a] azulen-10-carbonitrilo (100 mg, 41 mmol) se suspendió en una solución de ácido polifosfórico (obtenido de 1.4 g ce pentóxido de fósforo y 6 mL de ácido fosfórico concentrado) y se calentó a 200°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació sobre 50 mL de hielo picado. La pasta resultante se hizo básica a pH8 utilizando NaOH 6N, y esta capa acuosa se extrajo con dicloromet ano (3x30 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se evaporó, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (90/10 diclorometano/metanol) para proporcionar 21 mg (24% de rendimiento) del producto deseado. XH NMR (500MHz, DMSO-d6) d 13.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.41 (s, 2H) , 3.41 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.85 (s, 2H) , 1.65 (s, 2H) . MS (M+H)220.02.

Ej emplo 4. N-metil-4-tioxo-4 ,5,6,7,8, 9- exahidro-3H-1 , 3 , 4b-triaza-benzo [a] azulen- 10 - carboni rilo (II-A59) : Paso A. N-metil-4-oxo-4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidro-3H- 1,3, 4b- triaza-benzo [a] azulen- 10 -carboni trilo ( II -A70 ) Una solución de ácido 2 -amino- 1 - ci ano-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirrolo [1, 2-a] azepin-3-carboxílico, preparado de acuerdo con los métodos de la literatura (Kadushkin, A.V. et al., Pharm. Chem. J., (1990) 24 (12), 875-881) (760 mg, 3.07 mmol) y , N-dimetilaceta'mida dimet ilacetal (900 L, 4.95 mmol) en dimetilformamida (10 mL ) se calentó a 100°C durante 5.5 horas, luego se evaporó. El intermediario se disolvió en eOH (5 mi) y se trató con amoníaco en metanol' 7 _ (10 mL) , y se calentó en un tubo sellado a 110°C durante 3 días. La reacción se enfrió, y el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido café (647mg, 34% de rendimiento) . 1HNMR ( 500 MHz, CD3OD) d 4.67-4.88 (m, 2H) , 2.90-3.11 (m, 2H), 2.45 (s, 3H) , 1.89-2.03 (m, 2H), 1.71-1.88 (m, 4H) ppm . LC-MS (ES+) : m/e= 243.08 (M+H) . HPLC analítica (columna Ciano) ; 6.71min..

Paso B. N-metil-4- tioxo-4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidro-3H- · 1 , 3 , 4b- triaza-benzo [a] azulen-10-carbonitrilo (II-A59) Una mezcla de N-metil-4-oxo-4 , 5 , 6, 7 , 8 , 9-hexahidro-3H-l, 3, 4b-triaza-benzo [a] azulen-10-carbonitrilo (0.079g, 0.33 mmol) y clorhidrato de trietilamina (0.05 g, 0.36 mmol) en oxicloruro de fósforo (2.5 mL) en un tubo sellado se calentó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar, el solvente se evaporó, el residuo se trató con agua, se ajustó a pH 9 con carbonato de potasio y con acetato de etilo (3 x 5ml) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar el intermediario (0.0'61 g) como un sólido blanco. El intermediario (0.030g, 0.115mmol) se disolvió en tolueno (2.5mL) y se trató con tiourea (0.013 g, 0.1"? mmol), luego se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 1.5 horas. La reacción se enfrió y se agitó con 10% (p/v) de hidróxido de sodio (5 mL) durante 15 minutos. La separación y acidificación (pHl) de la fase acuosa (ácido clorhídrico 6N) fueron seguidas por extracción con tres porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía instantánea sobre sílice, eluida primero con 2% de metanol en dicloromet ano, proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (O.Olg, 34% de rendimiento) . 1HNMR (500 MHz , CD3OD) d 5.40-5.55 (m, 2H), 2.96-3.18 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H), 1.84-2.04 (m, 2H), 1.64-1.85 (m, 4H) ppm. MS (ES+) : m/e= 259.05 (M+H) . LC-MS (columna Ciano) 6.29min .

Ejemplo 5. 2-Ciclopropil-4-oxo-4 ,5,6,7,8,9-hexahidro-3Hl , 3 , 4b-triaza-benzo [a]azulen-10-carbonitrilo (IIA-71) : Una solución del ácido 2-amino-l-ciano- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirrolo [1 , 2 -a ] a zepin- 3 -carboxí lico , preparado de acuerdo con los métodos de la literatura (Kadushkin, A.V. et al., Pharm. Chem. J., (1990) 24 (12), 875-881) (0.221g, 0.89mmol) y cianuro de ciclopropilo ( 00uL, 5.43mmol) en HC1 4N en dioxano (4 mL) se calentó a 110°C durante 3 horas. El precipitado que se formó se filtró (55mg) . El intermediario se disolvió en HC1 7N en MeOH (4ml) y se calentó en un tubo sellado a 110°C durante 18 horas. La reacción se enfrió, y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (Si02) , eluyendo con 1-5% de MeOH en diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (10mgr 4% de rendimiento) . 1HNMR (500 MHz, CD3OD) d 4.76-4.85 (mr 2H) , 4.08-4.19 (m, 2H) , 3.09-3.20 (m, 2H) , 2.99-3.09 (m, 2H) , 2.22-2.37 (m, 2H) , 1.86-1.99 (m, 2H) , 1.67-1.86 (m, 4H) ppm. LC-MS (ES+) : m/e= 269.04 (M+H) . HPLC analítica (columna Ciano) ; 8.26min. IR (cm_1) 2217 (estiramiento C ) .

Ejemplo 6. N-(10-Ciano-4-oxo-4,5/6,7,8, 9-hexahidro-3H-1, 3, 4b-triaza-benzo [a] azulen-2-il) -N-metilbenzamida (II A72) : . Una solución del ácido 2-amino-l-ciano-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pírrolo [1, 2-a] azepin-3-carboxílico (0.24g, 0.97 mmol) e isotiocianato del benzoilo (160 p. , 1.18 mmol) en CH2C12 (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó y el sólido resultante se trituró con hexanos (3 x 5 mi) para proporcionar un sólido café. Este intermediario se disolvió en CH2C12 (2mL) y se trató con DBÜ (lO.OpL, 0.67mmol) y yodometano (40pL, 0.64mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (Si02), eiuyendo con 1% de MeOH en dicloromet ano para proporcionar un aceite amarillo (44 mg) . El intermediario (44 mg, 0.10 mmol) se disolvió en NH3 7N en MeOH (3mL) y se calentó a 110°C durante lh en un tubo sellado. Se enfrió a temperatura ambiente para producir un precipitado blanco. El precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco ( 6mg , 17%) . 1HN R (500 MHz, CD3OD) 5 13.87 (s, 1H), 8.12-8.44 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.32-7.62 (m, 3H), 4.56-4.94 (s amplio, 2H) , 4.06 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.68-2.04 (m, 6H) ppm. LC-MS (ES+) : m/e= 362.17 ( M+H ) .

Ej emplo 7. Amida del ácido 4-oxo-4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidro-3H-l , 3 , 4b- riazábenzo [a] azulen-10-carboxilico (II-A74) : 4 -Oxo- , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 - he xa h i dro - 3H -1, 3, 4b-triaza-benzo [a] azulen-10-carbonitrilo (110mg, 48mmol) se suspendió en una solución de ácido clorhídrico 6N (25mL) y ácido acético glacial (15 mli) . La solución se calentó a 50°C durante 4 horas después de lo cual se agregaron 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado, y la solución se agitó durante aproximadamente 30min adicionales. El solvente se evaporó, y el residuo se 'trató con agua fría, lo que provocó que el producto se precipitara. El precipitado se filtró y se secó a 50°C durante 24 horas, proporcionando 76 mg (65% de rendimiento) del compuesto del titulo. ZH NMR (500MHz, DMS0-d6) : 12.45 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 3.43 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.59 (s, 2H) , 1.51 (s, 2H) . MS (M+H)247.12.

Ejemplo 8. 6,7,8, 9-Tetrahidro-3H , 5H-1 , 3 , b-triazabenzo [a] azulen-4-ona (II-A75) : 4-Oxo- 4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-3H-l, 3, b-triaza-benzo [a] azulen-10-carbonitrilo (50mg, 22mmol) se suspendió en una solución de ácido poli fosfórico (obtenido a partir de 700mg del pentóxido de fósforo y 3mL de ácido fosfórico concentrado) y se calentó a 200°C con agitación continua durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en 50mL de hielo picado. La pasta resultante se hizo básica a pH 8 utilizando NaOH 6 . La capa acuosa se extrajo con 3x20 mL de diclorometano , y esta capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (90/10 dicloromet ano/metanol ) para proporcionar 3 Omg (68% de rendimiento) del producto deseado. -"? NMR (500MHz, DMS0-d6) : 11.81 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 3.33 (s, 1H) , 2.82 (s, 2H) , 1.80 (s, 2H) , 1.67 (s, 3H) . S (M+H)204.04.

Ejemplo 9. 6- etil-4-oxo-5-fenil-4 , 5-dihidro-3H-pxrrolo [3 , 2-d] pirimidin- 7 -carboni trilo (II-B10) : Una solución de metiléster del ácido 3-amino-4-ciano-5-metil-l-f enil-lH-pirrol-2-carboxilico (0.10 g, 0.38 mmol) y dimetilformamida dimet ilacet al (0.10 raL, 0.75 mmol) en dimetilformamida (2 mL ) se calentó a 100-105°C durante ' 1.5 h, luego se evaporó. El intermediario se disolvió en metanol (2 mL) , se trató con amoniaco 7N en metanol (5 mL ) , se selló en un tubo y se calentó a 100-105°C durante 3 horas. La reacción se enfrió, se evaporó y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02) eluida con 1:99 metanol : di el or omet ano para proporcionar el compuesto del título (0.08 g, 82% de rendimiento) como un sólido blanco. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.4 (br s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 7.54 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) ppm. MS (ES+) : m/e= 251.10 (M+H) .

Ej emplo 10. 4-Oxo-5-fenil-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-carboni trilo (II-B12) se preparó de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 9. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.4 (br s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H), 7.50 (m, 5H) ppm. S (ES+) : m/e= 236.98 (M+H) .

E j emplo 11. 6-Metil-5-£enil-4-tioxo- , 5-dihidro-3H-pirrolo [ 3 , 2 -d] irimidin-7-carbonitrilo 3 (II-B11) : Una mezcla de 6-metil-4-oxo-5-fenil- , 5-dihidro- 3H~ pirrolo [ 3 , 2-d] pirimidin-7 -carbonit rilo (Compuesto II B10) (0.06 g, 0.23 mmol) y clorhidrato de trietilamina (0.03 g, 0.24 mmol) en oxicloruro de fósforo (2 mi) en un tubo sellado se calentó a 100-105°C durante 1 hora. Después de enfriar, el solvente se evaporó, el residuo se trató con agua, se ajustó a pH 9 con carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo (3x) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar el intermediario (0.06 g) como un sólido blanco. El intermediario se disolvió en tolueno (3 mL ) y se trató con tiourea (0.02 g, 0.29 mmol), luego se calentó a 100-105°C en un tubo sellado durante 4 horas. La reacción se enfrió y se agitó con hidróxido de sodio 2N (9 mL) durante 10 minutos. La separación y acidificación de la fase acuosa ( 6N ácido clorhídrico) fueron seguidas por extracción con tres porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La purificación mediante dos cromatografías instantáneas (Si02) eluida primero con 0.75-1.5% de metanol en di el oromet ano , después con 1:1 acetato de etilo : hexano s para proporcionar el compuesto del título (0.03 g, 49% de 'rendimiento) como un sólido amarillo pálido. ^NMR (500 MH z , DMSO-d6) d 13.7 (br s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.62 (m, 3H) , 7.52 (m, 2H), 2.37 (s, 3H) ppm. MS (ES+) : m/e= 267.01 (M+H) .

E j emplo 12. 5 -Fenil -4 - ioxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [ 3 , 2d] irimidin-7-carbonitrilo (II-B13) se preparó de una forma análoga: XHNMR (500 MHz, DMSO-d6) d 14.0 (br s, 1H) , 8.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.68 (m, 5H) ppm. MS (ES+) : m/e= 252.99 (M+H) .

E emplo 13. 5, 6-Dietil-4-tioxo-4, 5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d] pi imidin-7-carbonitrilo ( II-B2 ) Paso A. 2- (1-Etilamino-propiliden) malononi rilo Una solución de N-et ilpropionamida 9_ (1.0 g, 9.9 mmol) en tolueno (5 mL ) se trató con una solución de oxicloruro de fósforo (0.92 mL , 9.9 mmol) en tolueno (5 mL) durante 2 minutos y se agi.tó a temperatura ambiente baj.o nitrógeno durante 2 horas. Durante 10 minutos se agregó una solución de malonitrilo (0.63 ral, 9.9 mmol) y trietilamina (1.65 mL, 11.9 mmol) en dicloromet ano (15 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado y con 10% de bisulfato de potasio, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si02) eluida con 35:65 acetato de etilo : hexanos proporcionó el compuesto del título (0.38 g, 26% de rendimiento) como semisólido incoloro. ^NMR (500 MHz, CDC13) d 6.20 (br s, 1H) , 3.35 (dq, J=7.1,7.0 Hz, 2H), 2.51 (q, J=7.6 Hz, 2H) , 1.24 ' (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.7 Hz, 3H) ppm. MS (ES+) : m/e= 150.02 (M+H) .

Paso B. Metilés er del ácido 3-amino-4-ciano-l , 5-die il- lH-pirrol-2 -carboxílico A una suspensión de 2- ( 1-etilamino-propiliden) malonitrilo (0.38 g, 2.51 mmol) y carbonato de potasio (0.38 g, 2.76 mmol) en dimet ilformamida (5 mL) preparada anteriormente se agregó bromoacetato de metilo (0.25 mL, 2.64 mmol) . La reacción se agitó a 100-105°C bajo nitrógeno durante 4 horas, y se enfrió. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con cuatro porciones de agua y una de salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si02) eluida con 2:8 acetato de etilo : hexanos proporcionó el compuesto del título (0.37 g, 67% de rendimiento) como un sólido blanco. 2H NMR (500 MHz, CDC13) d 4.89 (br s, 2H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.31 (m, 6H) ppm. MS (ES+) : m/e= 222.05 (M+H) .

Paso C. 5 , 6-Dietil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-7-carbonitrilo 12 (II-B1) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que se inició con metiléster del ácido 3-amino~4-ciano-1 , 5-dietil-lH-pirrol-2-carboxílico (0.20g, 0.79 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.13 g, 76% de rendimiento) como un polvo blanco. 1HNMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.3 (br s, 1H) , 7.89 (s, 1H), 4.37 (q, J=7.1, Hz, 2H) , 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.25 (m, 6H) ppm. MS (ES+) : m/e= 217.03 (M+H) .

Paso D. 5 , 6-Dietil-4--tioxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-carbonitrilo 13 (II-B2) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, excepto que se inició con 5 , 6 - di et i 1 - - oxo- , 5 -dihi dro- 3 H -pirrólo [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carbonitrilo (0.05 g, 0.23 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (0.05 g, 86% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. XHNMR (500 MHz, DMS0-d6) d 13.6 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.86 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 2.90 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.25 (m, 6H) ppm. MS (ES+) : m/e= 233.02 ( +H) .

E emplo 1 . 5 , 6-Difenil-4-tioxo-4 , 4a , 5 , a-tetrahidro-3H-pirrolo [3 , 2 -d] pi imidin- - carbóni tril o (II-B18) Paso A. etiléster del ácido (benzoil-fenilamino) acético A una solución de benzanilida (1.0 g, 5.07 mmol) en dimetilformamida (12.5 ral) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó 60% de suspensión oleosa de hidruro /mineral de sodio (0.24 g, 6.08 mmol) y la reacción se agitó 0.5 horas. TA la reacción se agregó gota a gota bromoacet ato de metilo (0.53 mL , 5.58 mmol) y se continuó agitando durante 3 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 10% de bisulfato de potasio, tres porciones de agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si02) eluida con 35:65 acetato de etilo : hexanos proporcionó el compuesto del titulo (1.06 g, 77% de rendimiento) como un aceite incoloro. XHNMR (500 MHz, CDC13) d 7.38 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 7.3-7.1 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 3.81 (s, 3H) ppm . MS (ES+) : m/e=270.07 (M+H) .

Paso B. etiléster del ácido [ (2 , 2 -Diciano-l-fenil-vinil) -fenil -amino ] acético Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Paso A, excepto que se inició con metiléster del ácido (benzoil-f enilamino) acético (0.53 g, 1.95 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (0.12 g, 19% de rendimiento) como un sólido blanquecino. ¦''HNMR (500 MHz, CDC13) d 7.3-7.0 (m, 10H), 5.0 (s, 2H), 3.57 (s, 3H) ppm. MS (ES+) : m/e= 318.07 (M+H) .

Paso C. Etiléster del ácido 3-amino-4-ciano-l , 5-difenil-lH-pirrol-2 -carboxilico Una solución de metiléster del ácido [(2,2-diciano-l-fenil-vinil ) -fenil-amino] acético (0.10 g, 0.30 mmol) en etanol (5 mL ) se trató con etóxido de sodio (0.02 g, 0.36 mmol) y se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con agua, se extrajo con tres porciones de diclorometano , se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si02) eluida con 2:8 acetato de etilo : hexanos proporcionó el compuesto del título (0.09 g, 94% de rendimiento) como un sólido blanco. 1HNMR (500 MHz, CDC13) d 7.3-7.0 (m, 10H), 5.05 (br s, 2H) , 4.0 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.93 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm. MS (ES+) : m/e=332.08 (M+H) .

Paso D. 5 , 6-Difenil-4-oxo-4 , 5 -dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7 -carboni rilo (II-B1 ) Este compuesto · se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que se inició con etiléster del ácido 3-amino- -ciano-1, 5-difenil-lH-pirrol-2-carboxílico 22_ (0.09 g, 0.29 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.07 g, 77% de rendimiento) como un sólido blanquecino. aHNMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.6 (br s, 1H), 8.23 (s; 1H) , 7.53 (m, 10H) ppm.

Paso E. 5 , 6-Difenil-4- ti,oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-7 -carboni ilo ( 11 -Bl 8 ) Este compuesto se preparó utilizandc el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, excepto que se inició con 5 , 6-di fenil- 4 -oxo- 4 , 5-dihidro- 3 H- pirrólo [ 3 , 2 -d] pirimidin- 7 -carboni t ri lo (0.05 g, 0.17 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.05 g, 85% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.29 (s, 1H), 7.45 (m, 10H), 4.18 (br s, 1H) ppm. MS (ES + ) : m/e=329.04 ( M+H ) .

Ejemplo 15. 5 , 6-Diisobutil-4-oxo-4 , 5-d hidro-3H-pirrolo[3,2-d] irimidin- 7 -carbonitri lo ( II -B29 ) Paso A. 2 - ( 1 -I sobu ilamino- 3 -metil -butiliden) -malon trilo Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, excepto que se inició con N-isobutil-3-metil-butiramida (3.64 g, 23 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (0.86 g, 18% de rendimiento) como un aceite incoloro. ¦""H-NMR ( 500 MHz, CDC13) d 6.27 (br s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.48 (m, 2H) , 2.07 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.01 (d, J=6.7Hz, 6H) ppm. MS (ES+) : m/e 206.11 (M+H) .

Paso B. etiléster del ácido 3 - amino - 4 - ciano- 1 , 5 -dii sobu il - lH-pirrol-2 -carboxil co Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 Paso B, excepto que se inició con 2 - ( 1-i sobut i 1 amino- 3 -met i 1 -butiliden ) -malonitrilo (0.50 g, 2.44 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (0.32 g, 47% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-NMR (500 MHz, CDC13) d 4.81 (br s, 2H), 3.77 (s,5H), 2.47 (d, J=7.5Hz, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 0.89 (d, J=6.6Hz, 6H) , 0.77 (d, J=6.3Hz, 6H) ppm. MS (ES+) : m/e 278.14 (M+H) . HPLC analítica (columna C18 ) : 3.682 minutos.

Paso C. 5 , 6-Diisobutil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-carbonitrilo Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que se inició con metiléster del ácido 3-amino- - ciano-1 , 5-diisobutil-lH-pirrol-2-carboxílico (0.31 g, 1.1 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.17 g, 59% de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.1 (s, 1H), 7.76 (d, J=0.9 Hz, 1H) , 4.02 (s, 2H), 2.57 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H) , 0.75 (d, J=6.5Hz, 6H), 0.63 (d, J=6.6Hz, 6H) ppm. MS (ES + ) : m/e 273.10 (M+ H) . HPLC analítica (columna C18) : 3.225 minutos.

Ejemplo 16. Benciléster del ácido [2- (7-ciano-5-etil-4-oxo-4, 5 -dihidro-3H- irrolo [ 3 , 2 -d] irimidin - 6-il) -etil] -carbámico (II-B30) Paso A. Benciléster del ácido (4 , 4-diciano-3-etilamino-but- 3 -enil ) carbámico Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 Paso A, excepto que se inició con benciléster del ácido (2-etilcarbamoil-etil) -carbámico (1.26 g,5.0 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (0.35 g, 24% de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.4 (m, 5H) , 6.4 (br s, 1H), 5.4 (br s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.30 (m, 3H) ppm. MS (ES+) : m/e 299.10 (M+H) .

Paso B. etiléster del ácido 3 -amino -5 - ( 2 -benziloxicarbonilamino-etil) -4-ciano-l-etil-lH-pirrol-2 -carboxilico Este compuesto . se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 Paso B, excepto que se inició con benciléster del ácido (4,4-diciano-3-etilamino-but-3-enil ) -carbámico (0.54 g, 1.81 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (0.34 g,51% de rendimiento) como un sólido vitreo incoloro. MS ( ES + ) : m/e 371.20 (M+H) . HPLC analítica (columna C18) : 3.279 minutes (e impurezas) .

Paso C. Benciléster del ácido [ 2 - ( 7-ciano-5 -etil- -oxo-4 , 5 -di idro-3H-pirrólo [ 3 , 2 -d] pirimidin- 6-il ) -etil] -carbámico (II-B30) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que se inició con metiléster del ácido 3-amino-5(2-benciloxicarbonilamino-etil ) -4-ciano-l-etil-lH-pirrol-2-carboxílico (0.50 g, 1.38 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.22 g, 44% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.5 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.32 (m, 4H) , 5.17 (s, 2H) , 4.56 (m, 2H), 3.40 (ra, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.48 (t, J =6.9Hz, 3H) ppm, MS (ES+) : m/e 366.21 (M+H) . HPLC analítica (columna C18) : 2.864 minutos. IR: 2226.7, 1681.5, 1589.6 cm"1.

E j emplo 17. Benciléster del ácido [ 2 - ( 7 -ciano- 5 -etil-4- tioxo-4, 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) -etil ] -carbámico (II-B31) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, excepto que se inició con benciléster del ácido [2-(7-ciano-5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-6-il) -etil] -carbámico ( 0.10 g, 0.26 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.03 g, 28% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 13.7 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) , 7.52 (m, 1H), 7.32 (m,5H), 5.00 (s, 2H), 4.90 (m, 2H), 3.40 (m, 2H) , 3.11 (m, 2H), 1.32 9 , 3H) ppm, MS (ES+) : m/e 382.15 (M+H) . HPLC analítica (columna C18) : 3.169 minutos. IR: 2226.7, 1665.3, 1585.0, 1534.5 citi"1.

Ej emplo 18. 6-Metilsulfanil-4-tioxo-3 , 4-dihidro-tieno [ 3 , 2 -d] irimidin-7-carboni trilo (III-5) Paso A. 6-Metilsulfanil-4-oxo-3 , 4-dihidro- tieno [3 , 2-d] irimidin- 7-carboni rilo (III- 4) Se agregó malononitrilo (5 mmol) a una suspensión de K2C03 (2.1g, 15 mmol) en DMF (4.5 ral) . Después de 10 minutos, se agregó CS2 (7.5 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos adicionales. Una solución de 1-cloroacetamida (5 mmol) en DMF ( 5mL ) se agregó con enfriamiento y después de 1 hora, se agregó gota a gota una solución de Mel (5.5 mmol) en DMF (2 mL ) . Después de 30 minutos, la mezcla se vació sobre agua (90 mL) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 16 horas para producir una suspensión a partir del intermediario crudo, la amida del ácido 3-amino-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico. Este producto crudo se extrajo por filtración y se lavó completamente con agua y una pequeña cantidad de metanol frío para proporcionar el intermediario crudo (0.5 g, 46% de rendimiento) . LC-MS (ES+) 213.9 (M+H) . El intermediario' crudo (100 mg, 0.47 mmol) y DMF-DM7A (0.56 mmol) se mezclaron en acetonitrilo (3 mi) y se calentaron a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar la amida del ácido 4-ciano-3- ( dimet ilamino-met i lenamino ) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxí lico que se utilizó directamente en el siguiente paso. Esta amida cruda se disolvió en ácido acético glacial (3 mL), y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 30 minutos. 'La mezcla de reacción se concentró, luego la mezcla de reacción se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo y éter y se secó in vacuo. Se obtuvo 6 -me i 1 sul f anil - -oxo- 3 , -dihidro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carbonitrilo (Compuesto III-4) sin purificación adicional (75 mg, 71%) . 1HNMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.3 (2,1H), 3.3 (s, 1H), 2.85 (s, 3H) . LC-MS (ES+) : m/e= 223.9 (M+H) .

Paso B. 6-Metilsulfanil-4-tioxo-3 , 4-dihidrotieno [3 , 2-d] pirimidin-7-carbonitrilo (II 1-5) El compuesto III-4 (30 mg, 0.135 mmol) se disolvió en tolueno (1.5 mL) y se agregó reactivo de Lawesson (0.161 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y luego después del trabajado acuoso, el producto se purificó mediante HPLC preparatoria para producir el compuesto del titulo (4.5 mg, 13%) . LC-MS (ES+) : m/e= 239.9 (M+H) Ej emplo 19. 6-Isopropilamino-4-oxo-3 , 4-dihidro- tieno [ 3 , 2 -d] irimidin-7 -carboni trilo (111-21) Paso A. 6-Metanosulfonil-4-oxo-3 , 4-dihidrotieno [3 , 2-d] pirimidin-7 -carboni trilo ( III- 6) Para el compuesto III-4 (lOOmg, 0.44 mmol) en diclorometano (4 mL) se agregó m-CPBA (3 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El sólido precipitado se filtró y se lavó completamente con diclorometano para proporcionar el compuesto crudo (III-6) .

Paso B. 6-Isopropilamino-4 -oxo-3 , 4-dihidro-tieno [3 , 2-d] irimidin-7-carbonitrilo (111-21) El producto crudo III-6 (50 mg, 0.2 mmol) e isopropilamina (3 equivalentes) se mezclaron en 2 mL de acetonitrilo y se calentaron a 70°C durante 18 horas. El sólido precipitado se extrajo por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetonitrilo y se lavó con diclorometano para proporcionar el compuesto 111-21 sin purificación adicional (50% de rendimiento) . 1HNMR (500MHz, DMSO-d6) d 1.24 (d, 6H) , 3.7 (m, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 9.8 (s, 1H) . LC-MS ( ES+ ) : m/e= 235.0 (M+H) E j emplo 20. 6 -Propi lamino-4 -oxo-3 , 4-dihidro-tieno [3 , 2d] pirimidin-7-carbonitrilo (Compuesto 111-22) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 excepto que se inició con propilamina para proporcionar el compuesto 111-22 (63% de rendimiento) . 1HNMR (500MHz, DMSO-d6) d 0.9 (t, 3H) , 1.6 (m, 2H) , 3.25 (t, 2H) , 8.1 (s, 1H) , 8.85 (pico amplio, 1H) . LC-MS (ES+) : m/e= 235.0 (M+H) .

E emplo 21. 6-Isobutilamino-4-oxo-3 , 4-dihidro-tieno [3 , 2 -d] pirimidin-7-carbonitrilo (111-23) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 excepto que se inició con isobutilamina para proporcionar el compuesto 111-23 (45% de rendimiento) . 1HNMR (500MHz, DMSO-d6) d 0.9 (d, 6H), 3.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 8.1 (s, 1H) . LC-MS (ES+) : m/e= 249.0 ( M+H ) .

E j emplo 22. 6-Benzilamino-4-oxo-3 ,4-dihidro-tieno [3 , 2d] pirimidin-7-carbonitrilo (111-26) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 excepto que se inició con benzilamina para proporcionar el compuesto 111-26 (70% de rendimiento) . 1HNMR (500MHz, DMSO-d6) d 4.52 (S, 2H) , 7.4 (m,5H), 8.1 (s, 1H) . LC-MS (ES+) : m/e= 283.0 (M+H) .

Ejemplo 23. 6-Ciclopentilamino-4-oxo-3 , 4 -dihidro-tieno [ 3 , 2 -d] irimidin-7 -carboni trilo (111-24) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 excepto que se inició con ciclopent ilamina para proporcionar el compuesto III-24 (42% de rendimiento) . 1HNMR (500MHz, DMSO-d6) d 1.6 (m, 6H) , 2.0 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 8.1 (s, 1H) . LC-MS (ES+) : m/e= 261.0 (M+H) .

Ej empl o 24. 6-Ciclohexilamino-4-oxo-3 , 4-dihidro-tieno [3, 2-d] irimidin-7-carbonitrilo (111-25) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 excepto que se inició con ciclohexilamina para proporcionar el compuesto 111-25 (47% de rendimiento) . LC-MS (ES+) : ra/e= 261.0 (M+H) .

Ejemplo 25. 10- (2H-Tetrazol-5~il) -6 , 7 , 8 , 9-tetra idro-3H ,5H-1, 3, 4b-triaza-benzo [a] azulen-4-tiona (II-A28) Se suspendió -t ioxo- , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 -hexahidr o -3H-1, 3, b-triaza-benzo [a] azulen-10-carbonitrilo (65mg, 26mmol) en lOmL de THF seco, se agregó A1C13 (36mg, 26mmol) y NaN3 (76mg, 12mmol) . La solución se calentó a reflujo bajo N2 durante 96 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 3 utilizando HC1 2N. La solución agria se evaporó para proporcionar 40 mg del material sólido. Éste se purificó mediante HPLC, utilizando un gradiente de 10-100% 0.1% de TFA y acetonitrilo/agua durante 15 minutos, para proporcionar 15mg (20%) del producto deseado. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) : 13.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H),5.30 (s, 2H) , 3.25 (s, 2H) , 3.15 (s, 1H) , 1.68 (s, 2H) , 1.50 (s, 4H) . MS (M+H)288.06.

Ej emplo 26. Amida del ácido 4-tioxo- , 5 , 6 , 7 , 8 , 9- exahidro- 3H-1 , 3 , 4b-triaza-benzo [a] azulen-10-carboxílico (II-A82) A 4 -1i oxo - 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 -hexahidro-3H-l,3,4b-triaza-benzo[a]azulen-10-carbonitrilo (100 mg, 0.41 mmol) se agregó NaOH 5N (3 itiL) y la suspensión turbia se calentó a 100°C. Después de 14 horas, la mezcla de reacción se vació en agua, se enfrió a 5°C, y se acidificó con ácido acético a pH5. Esto, dio por resultado en un precipitado amarillo pálido gue se recolectó mediante filtración y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del titulo (87 mg, 81% de rendimiento) . XHNMR (500MHz, DMSO-d6) d 13.55-13.35 (1H, bs), 8.15 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.4 (1H, s), 5.55-5.35 (2H, m) 3,60-3.50 (2H, m) , 1.85-1.65 (2H, m) , 1.60-1.50 (4H, m) ; MS (m/z) 263.03 (M+H) E emplo 27. 5 , 6-Diisobutil-4-oxo-4 ,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidin- 7 -carbonitrilo ( II -B29 ) Paso A. 2- (l-Isobutilamino-3-metil-butiliden) -malonitrilo Este compuesto se preparó utilizando ei procedimiento descrito en el Ejemplo 2, excepto que se inició con N-isobutil-3-metil-butiramida (3.64 g, 23 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.86 q , 18% de rendimiento) como un aceite incoloro. XH-NMR (500 MHz, CDC13) d 6.27 (br s, 2H), 3.16 (m, 2H) , 2.48 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.6Hz, 6H) , 1.01 (d, J=6.7Hz, 6H) ppm. MS (ES+) : m/e 206.11 ( M+H ) .

Paso B. etiléster del ácido 3-amino-4-ciano-l , 5-dii sobutil - lH-pirrol-2 -carboxilico Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 Paso 3, excepto que se inició con 2- ( l-isobutilamino-3-metil-butiliden ) -malonitrilo (0.50 g, 2.44 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (0.32 g, 47% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-NMR (500 MHz, CDC13) d 4.81 (br s, 2H), 3.77 (s,5H), 2.47 (d, J=7.5Hz, 2H) , 1.92 (m, 2H), 0.89 (d, J=6.6Hz, 6H), 0.77 (d, J=6.3Hz, 6H) ppm. MS (ES + ) : m/e 278.14 (M+H) . HPLC analítica (columna C18) : 3.682 minutos.

Paso C. 5 , 6-Diisobutil-4-oxo- , 5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-7-carbonitrilo Este compuesto se preparó utilizando ei. procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que se inició con metiléster del ácido 3-amino-4 -ciano-1 , 5-diisobutil-lH-pirrol-2-carboxílico (0.31 g, 1.1 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (0.17 g, 59% de rendimien o) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.1 (s, 1H), 7.76 (i, J=0.9 Hz, 1H) , 4.02 (s, 2H), 2.57 (d, J=7.4 Hz, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 0.75 (d, J=6.5Hz, 6H), 0.63 (d, J=6.6Hz, 6H) ppm. MS (ES + ) : m/e 273.10 (M+H) . HPLC analítica (columna C18) : 3.225 minutos.

Ej emplo 28. Benciléster del ácido [ 2 - ( 7 -Ciano- 5 -etil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [ 3 , 2-d] pirimidin- 6-il) -etil] -carbámico (II-B30) Paso A. Benciléster del ácido (4,4-Diciano-3-etilamino-but-3-enil) carbámico Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 Paso A, excepto que se inició con benciléster del ácido (2-et ilcarbamoil-et il ) -carbámico (1.26 g,5.0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.35 g, 24% de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H-NMR (500 MHz , CDC13) d 7.4 (m,5H), 6.4 (br s, 1H) , 5.4 (br s, 1H) , 5.1 (s, 2H), 3.55 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H), 2.85 (m, 2H) , 1.30 (m, 3H) ppm. MS (ES + ) : m/e 299.10 (M+H) .

Paso B. Metiléster del ácido 3-amino-5- (2-benciloxicarbonilamino-etilo) -4-ciano-l-etil-lH-pirrol-2 -carboxílico Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 Paso B, excepto que se inició con benciléster del ácido (4,4-diciano-3-etilamino-but-3-enil) -carbámico (0.54 g, 1.81 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.34 g,51% de rendimiento) como un sólido vitreo incoloro. MS (ES+) : m/e 371.20 (M+H) . HPi: analítica (columna C18) : 3.279 minutos (e impurezas) .

Paso C. Benciléster del ácido [2- (7-ciano-5-etil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin- 6- il ) -etil] -carbámico (II-B30) , Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que se inició con metiléster del ácido 3-amino-5- ( 2-benciloxicarbonilamino-etil ) -4-ciano-l-etil-lH-pirrol-2 -carboxí lico (0.50 g, 1.38 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.22 g, 44% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.5 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.32 (m, 4H) , 5.17 (s, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.40 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H), 1.48 (t, J =6.9Hz, 3H) ppm, MS (ES+) : m/e 366.21 (M+H) . HPLC analítica (columna C18) : 2.864 minutos. IR: 2226.7, 1681.5, 1589.6 cm'1.

Ejemplo 29. Benciléster del ácido [2- (7-ciano-5-e il-4-tioxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [ 3 , 2 -d] irimidin-6-il) -etil] -carbámico (II-B31) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, excepto que se inició con benciléster del ácido [2-(7-ciano-5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrólo [ 3 , 2d] pirimidin- 6-i 1 ) -et i 1 ] - ca rbámi co (0.10 g, 0.26 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.03 g, 28% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 13.7 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) , 7.52 (m, 1H), 7.32 (m,5H), 5.00 (s, 2H) , 4.90 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.32 9M, 3H) ppm, MS (ES+) : m/e 382.15 (M+H) . HPLC analítica (columna C18) : 3.169 minutos. IR: 2226.7, 1665.3, 1585.0, 1534.5 cm-1.

Ejemplo 30. 6- (2-amino-etil) -5-etil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3.2-d] irimidin-7-carboni rilo (II-B27) Una solución de benciléster del ácido [2-(7-ciano-5-etil-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin- 6-il ) -etil ] -carbámico (0.02g, 0.06 mmol) en metanol (3 mi) se trató con Pd(0H)2 (O.Olg) y se agitó bajo hidrógeno (1 atm) durante 1 hora. La reacción se filtró a través de Celite, se evaporó y se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO?) eluida con 2:8 metanol : diclorometano para proporcionar el compuesto del título (O.Olg, 69% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.70 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H), 3.84 (m, 2H) , 2.71 (m, 2H) , 1.24 (t, J =6.8Hz, 3H) ppm. HPLC analítica (columna C18) : 0.25 minutos.

Ejemplo 31. 5-etil-4-oxo-6-fenil-4,5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d] irimidin-7-carbonitrilo (II-B32) Paso A. 2- (Etilamino-feilil-metilen) -maloni trilo Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 Paso A, excepto que se inició con N-et ilbenzamida (3.43 g, 23.0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1.12 g, 25% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (500 MHz, CDC13) d 7.2-7.6 (m,5H), 6.6 (br s, 1H), 5.4 (br s, 1H), 3.09 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.2Hz, 3H) ppm. MS (ES+) : m/e 198.04 (M+H) . HPLC analítica (columna C18) : 2.882 minutos.

Paso B Metiléster del ácido 3-amino-4-ciano-l-etil-5-fenil-lH-pirrol-2 -carboxilico Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 Paso 3, excepto que se inició con 2- ( et i lamino- f en i 1 -metile ) -malonitrilo (0.50 g, 2.53 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (0.60 g, 89% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (500 MHz, CDC13) d 7.45 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 4.90 (s, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 3.80 (m, 2H), 1.10 (m, 3H) ppm. M3 (ES+) : m/e 270.11 (M+H) . HPLC analítica (columna C18 ) : 3.381 minutos .

Paso C. 5-etil-4-oxo-6-fenil-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-7 -carbónitrilo ( II -B32 ) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que se inició con metiléster del ácido 3-amino- - ci ano- 1 -et i 1- 5 - fen i 1 - ??-pi rrol-2 -carboxí lico (0.60 g, 2.21 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.07 g, 13% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.5 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H), 7.65 (s,5H), 4.36 (q, J=7. Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.1Hz, 3H) ppm, MS ( ES + ) : m/e 265.06 (M+H) . HPLC analítica (columna C18) : 2.930 minutos.

Ejemplo 32. 5-etil-6-fenil-4-tioxo-4 , 5-dihidro~3H-pirrolo [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carbonitrilo (II-B26) Este compuesto se preparó utilizando el procedimien o descrito en el Ejemplo 11, excepto que se inició con 5-etil-4-oxo-6-fenil-4, 5-dihidro-3H-pirrolo [3, 2-d] irimidin-7-carbonitrilo (0.05 g, 0.17 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (0.01 g, 30% de rendimiento) como un sólido amarillo. aH-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 13.6 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 (s,5H), 4.60 (q, J=6.7Hz, 2H), 1.32 (t, J=6.7Hz, 3H1 ppm, MS (ES+ ) : m/e 281.07 (M+H) . HPLC analítica (columna C18) : 3.289 minutos.

Ej emplo 33. 6-Piperidin-4-oxo-3 , -dihidro-tieno [3 , 2 d] pirimidin- 7 -carboni rilo (111-33) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 excepto que se inició coi. piperidina para proporcionar el compuesto del titulo en 42% de rendimiento. LC-MS (ES+) : m/e= 261.0 (M+H) .

Ej emplo 34. 6-Ciclopropilamino-4-oxo-3 , 4-dihidro-tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-carbonitrilo (111-34) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 excepto que se inició con ciclopropilamina para proporcionar el compuesto del título en 42% de rendimiento. LC-MS (ES+) : m/e= 233.0 (M+H) .

E j emplo 35. 6-Ciclohexilmetilamino-4 -oxo-3 , 4 -dihidro-tieno [ 3 , 2 -d] irimidin- 7 -carbonitrilo (III-35) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 excepto que se inició con ciclohexilmet ilamina en lugar de isopropilamina para proporcionar el compuesto del título en 42% de rendimiento. LC-MS (ES+) : m/e= 289.1 (M+H) .

Ejemplo 36. 6- ( 3 -me il -butilamino ) -4-oxo-3,4-dihidrotieno [3 , 2-d]pirimidin-7-carbonitrilo (111-36) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 excepto que se inició con 6- ( 3-metil-but i lamíno ) para proporcionar el compuesto 111-36 (42% de rendimiento) . LC-MS (ES+) : m/e= 263.1 (M+H) .

Ejemplo 37. 6- [2- ( lH-Imidazol-4 -il ) -etilamino] -4-oxo-3 , -dihidro- tieno [3,2-d]pirimidin-7 -carboni rilo (III37) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 excepto que se inició con 6- [ 2- ( lH-imida zol - 4 - i 1 ) -et i 1 amina para proporcionar el compuesto del título en 42% de rendimiento. LC-MS ( ES+ ) ·: m/e= 287.0 (M+H) .

Ej emplo 38. 6-etil amina-4-oxo-3 , 4-dihidro-tieno [ 3 , 2d] pirimidin-7 -carbonitrilo (111-38) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 excepto que se inició con etilamina para proporcionar el compuesto del título en 42% de rendimiento. LC-MS (ES+) : m/e= 221.0 (M+H) .

Ej emplo 39. 6- ( etil-propil-amino) -4-oxo-3 , 4-dihidro-tieno [3 , 2-d] pirimidin-7 -carbonitrilo (111-39) Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 excepto que se inició con N-metil-propilamina para proporcione el compuesto del título en 42% de rendimiento. LC-MS ( ES+ ) : m/e= 249.0 (M+H) .

MÉTODOS BIOLÓGICOS Determinación IC5Q para la Inhibición de GSK-3 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de GSK-3P (AA 1-420) utilizando un sistema enzimático acoplado estándar (Fox et al. (1998 ) Protein Sci. ?, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 µ , DTT 1 mM y 1.5% de DMSO. Las concentraciones finales del sustrato en análisis fueron ATP 10 µ? (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y péptido 300 µ? (HSSPHQS ( P03H2 ) EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA) . Las reacciones se llevaron a cabo a 30°C y 03?-3ß 60 M. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 g/ml de piruvato cinasa y 10 µg ml de lacta o deshidrogenasa. Se preparó una solución madre amortiguadora para análisis que contuvo todos los reactivos listados anteriores con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. 59 µ? de la reacción de prueba se colocaron e,n una placa de diámetro 1/2 de 96 cavidades (Corning, Corning, NY) luego se trató con 1 µ? de una solución madre de DMSO 2 mM que contenía el compuesto de prueba (concentración final del compuesto 30 µ?) . La placa se incubó durante ~10 minutos a 30°C, luego se inició la reacción mediante la adición de 7 µ? de ATP (concentración final 10 µ?) . Las velocidades de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placa Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a' 30°C. Los compuestos que mostraron más del 50% de inhibición contra cavidades estándar que contenían DMSO, pero ningún compuesto, se titularon y se determinaron los valores IC50 utilizando un protocolo similar en placas estándar de 96 cavidades con el análisis a gran escala a un volumen final de 200 µ? . En el análisis para inhibición de GSK-3 descrito anteriormente, se encontró que muchos de los compuestos de esta invención que se probaron proporcionan un valor IC5o menor a uno micromolar.

Determinación Kj para la inhibición de GSK-3 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de GSK-3 (?? 1-420) utilizando un sistema enzimático acoplado estándar (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 µ?, DTT 1 mM y 1.5% de DMSO. Las concentraciones finales del sustrato en análisis fueron ATP 20 µ? (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y péptido 300 µ? ( HS S PHQS ( P03H2 ) EDEEE , American Peptide, Sunnyvale, CA) . Las reacciones se llevaron a cabo a 30°C y GSK-3P 60 nM . Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 pg/ml de piruvato cinasa y 10 g/ml de lactato deshidrogenasa . Se preparó una solución madre amortiguadora para análisis que contuvo todos los reactivos listados anteriores con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. La solución madre amortiguadora para análisis (175 µ?) se incubó en una placa de 96 cavidades con 5 µ? del compuesto de prueba de interés a concentraciones finales que varían de 0.002 µ? a 30 µ? a 30°C durante 10 minutos. Típicamente, se condujo una titulación de 12 puntos al preparar diluciones en serie (de soluciones madre del compuesto 10 mM) con DMSO de los compuestos de prueba en placas subsidiarias. La reacción se inició mediante la adición de 20 µ? de ATP (concentración final de 20 µ?) . Las velocidades de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placa Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30°C. Los valores K¿ se determinaron a partir de datos de velocidad como una función de la concentración inhibidora.

En el análisis para inhibición de GSK-3 descrito anteriormente, se encontró que muchos de los compuestos de esta invención que se probaron proporcionan un valor Ki menor a uno micromolar.

Análisis para la inhibición de ROCK Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir ROCK utilizando un análisis enzimático acoplado estándar (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en HEPES 100 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y 1.5% de DMSO. Las concentraciones finales de substrato en el análisis fueron ATP 13 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 200 µ? (KKRNRTLSV, American Peptide, Sunnyvale, CA) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y ROCK 200 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpxruvato 2.5 mM, NADH 400 µ?, 30 g/ml de piruvato cinasa y 10 g/ml de lactato deshidrogenasa'. Se preparó una solución madre amortiguadora para análisis que contuvo todos los reactivos listados ante iormente, con excepción de ROCK, DTT y el compuesto de prueba de interés. 56 µ? de la reacción de prueba se colocaron en una placa de 384 cavidades seguida por la adición de 1 µ? de la solución madre de DMSO 2 mM que contenía el compuesto de prueba (concentración final del compuesto 30 µ?) . La placa se preincubó durante ~10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 10 µ? de la enzima (concentración final 100 nM) . Se obtuvieron las velocidades de reacción utilizando un lector de placa BioRad Ultramark (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de aproximadamente 5 minutos a 30°C. Los compuestos que muestran >50% de inhibición contra cavidades estándar que contenían DMSO, pero ningún compuesto, se titularon y se determinaron los IC50 utilizando un protocolo similar. En el análisis para la inhibición de ROCK descrito anteriormente, ciertos compuestos de esta invención se probaron y se encontró que inhiben la ROCK cinasa. Mientras que se han descrito diversas modalidades de esta invención, es evidente que los ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras modalidades que utilizan los compuestos y los métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se definirá por las reivindicaciones anexas en lugar de las modalidades específicas que se han representado a manera de ejemplo.

Claims (29)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I: o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es oxigeno o azufre; Y es -S-, -0-, o -NR1- ; R1 se selecciona de R, C02R, C(0)R, CON(R)2, S02R, S02N(R)2, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalment e monociclico de 5-7 miembros o biciclico de 8-10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático de i-e sustituido opci onalment e ; R2 se selecciona de R, N(R)2, OR, SR, C(0)R, C02R, C(0)N(R)2, NRN ( R ) 2 , NRCOR, NRC02 ( a 1 i f á t i co de Ci_6) , NRS02 ( alifático de Ci~6) , S (O) ( alifático de Ci_6) , S02R, S02N(R)2, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente, monocíclico de 5-7 miembros o biciclico de 8-10' miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o: (a) cuando Y es -NR1-, R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado mono o biciclico de 4-9 miembros que tiene 1-2 heteroátomos, además del -NR1-ni rógeno , seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde el anillo formado por R1 y R2 se sustituye opcionalmente con 1-2 R6; o (b) R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, mono o biciclico de 5-9 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde el anillo formado por R2 y R3 se sustituye opcionalmente con 1-2 R6; se selecciona de R, CN, halógeno, N02, o Q(n)R5f en donde: n se selecciona de cero o uno; Q es una cadena de alquilídeno recta o ramificada ae Ci_ 4 , en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcional e independientemente por 0, S, NR, C(0), C02, CONR, 0C(0)NR, NRCO, NRC02, NRCONR , S(0) , S02, NRS02, o S02NR; R4 se selecciona de R, N(R)2, NRCOR, NRC02R, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalment e , monocíclico de 5-7 miembros o biciclico de 8-10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R5 se selecciona de R o un anillo aromático, parcialmente insaturado, o saturado, sustituido opcionalmente, mono,' bi o triciclico de 5-14 miembros, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y cada R6 se selecciona independientemente de R, oxo, halógeno, CN, C(0)R, C02R, S02R, OR, SR, N(R)2, NRC(0)R, C(0)N(R)2, NRC02R, OC(0)N(R)2, NRS02R, o S02NR.
2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde : Y es -NR1-, y el compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de : (a) R1 se selecciona de R, C(0)R, C(0)N(R)2, S02R, C02R, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalment e de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; (b) R2 se selecciona de R, N{R)2, OR, SR, C(0)R, C02R, C(0)N(R)2, NRN(R)2, NRC(0)R, S02R, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalment e de 5-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, c azufre, o R2 y R1 se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático, sustituido opcionalment e de 5-8 miembros que tiene 0-1 heteroátomos, además del nitrógeno de R1, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; (c) R3 se selecciona de R, CN , o Q(n)R5, en donde n es cero o uno, Q se selecciona de una cadena de alquilideno de Ci_4 donde una unidad de metileno de Q se reemplaza opciona lment e por 0, S, NR, C(0: , C02, CONR, NRC(O), NRC(0)NR, S02, o NRS02, y R5 se selecciona de R o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y R4 se selecciona de R, N(R)2, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre.
3. 3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, i- propilo, i-butilo, fenilo, CH2CH2 [ mor f o 1 i n - 4 -i 1 o ) , CH2CH2fenilo, CH2fenilo, CO e, CONH2, CH2CONH2, S02Me, CH2S02NH2, C02Et, o ciclopropilo R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, i- propilo, i-butilo, CF3, fenilo, CH2CH2NH2, NH2, NHC(0)CH3, CH2CH2NHC (0) OCH2fenilo, SCH3, S02CH3, NHCH3, SEt, CH2fenilo, Oi-propilo, morfo 1 in- -i 1 o , piperidin-l-ilo, -me t i 1- ipera z in- 1 - i 1 o , tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo , t i a z ol - 3 - i 1 o , oxazol-3-ilo , azepan-1-ilo , N(Me)2, NHi-propilo, NHpropilo, NHi-butilo, NH-ci el opent ilo , N H - ciclohexilo, NHCH2-fenilo , NHS02CH3, NHNK2, (Me ) propi lo , NH-ciclopropilo, NHCH2ci c lohex i lo , NHCH2CH2CH (CH3) 2, o NHCH2CH2imidazol-4 -ilo ; R3 se selecciona de hidrógeno, CN, C02H, CH2CN, metilo, CH2CONH2, CH2CO2CH3, -CsCH, C(0)CH3, CH2CH2CN, CH2CH2CH2NH2, hidrógeno, CH2C02H, C02Et, CH2S02CH3, CH2NHS02CH3, C(0)NH2, CH2NHC (O) CH3, CH2CH2OH, C(0)CH2CH3, oxadiazolilo , NH2, NHC(0)CH3, NHSO2CH3, NHC02CH3, tetrazolilo, C (O) piperidin- 1-ilo, C (O)morfolin-4-ilp, C (O) tiomorfolin-4-ilo, C(0)-4- metil-piperazin-l-ilo, C (O) NHCH2fenilo, CH2NHCONH2 CH2NHS) 2fenilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, C (O) NH-tiazol-2-ilo, C(0)NH-pirazol-3-ilo, o C (O).NHC (CH3) 3; y R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo, ciclopropilo , CF3, fenilo, NH2, CH2fenilo, o N ( CH3 ) CH2 fenilo .
4. 4. El compuesto según la reivindicación 2, en donde: R2 y R1 se toman juntos para formar un anillo de ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, benzo, pir do, piridazo, oxaciclohepto, tetrahidroazepino, o tiaciclohepto; se selecciona de hidrógeno, CN, C02H, CH2CN, metilo, CH2CONH2, CH2C02CH3, -C=CH, C(0)CH3, CH2CH2CN, CH2CH2CH2 H2 , hidrógeno, CH2C02H, C02E , CH2SO2CH3, CH2NHSO2CH3, C(0)NH2, CH2NHC (O) CH3, CH2CH2OH, C(0)CH2CH3, oxadiazolilo, NH2, NHC(0)CH3, NHS02CH3, NHCO2CH3, tetrazolilo, C (O) piperidin-1- ilo, C (O) morfolin-4-ilo, C (O) tiomorfolin-4-ilo, C (O) -4-metil-piperazin-l-ilo, C(0)NHCH2fenilo/ CH2NHCONH2, CH2NHS ) 2fenilo , triazolilo, tiadiazolilo , tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, C (0) H-tiazol-2-ilo, C (0) NH-pirazoi- 3-ilo, o C ( 0 ) HC ( CH3 ) 3 ; y R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo, ciclopropilo , CF3, fenilo, NH2, CH2fenilo, o N ( CH3 ) CH2fenilo .
5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula II-A: II-A in derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, donde : X es oxigeno o azufre; y es 0-4; R3 se selecciona de R, CN, o Q(njR5 cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente; n es cero o uno; Q se selecciona de una cadena de alquilideno de Ci-4 en donde una unidad de metileno de Q se reemplaza opcionalmente por O,' S, NR, C(O) , C02, CONR, NRC(O) , NRC(0)NR, S02, o NRS02; R4 se selecciona de R, N(R)2, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R5 se selecciona de R o un anillo saturad , parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente 5-7 miembros que tiene 0- 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y R6 se selecciona de R, OR, N(R)2, oxo, halógeno, NRC02R, o NRC(0)R.
6. 6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde : y es 1 - 4 ; R3 se selecciona de hidrógeno, CN, C02H, CH2C , metilo, CH2CONH2, CH2CO2CH3, -C=CH, C(0)CH3/ CH2CH2CN, CH2 H2CH2 H2/ hidrógeno, CH2C02H, C02Et, CH2S02CH3, CH2NHS02CH3, C(0)NH2, CH2NHC ( O ) CH 3 , CH2CH2OH, C(0)CH2CH3, oxa di a z o 1 i 1 o , NH2, NHC(0)CH3, NHS02CH3, NHC02CH3, tetrazolilo, C ( O ) piperidin- 1 - ilo, C (O) morf olin-4-ilo, C ( O ) t i omor fo 1 i n - - i 1 c , C (O) -4-metil-piperazin-l-ilo, C (O) NHCH2fenilc, CH2NHCONH2, CH2NHS) 2fenilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiazol'ilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, C ( O ) NH-t ia z ol - 2 -i lo , C (O) NH-pirazol- 3-ilo, o C (O) NHC ( CH3 ) 3; R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilc, i-propilo, ciclopropilo , CF3, fenilo, NH:, CH2fenilo, o ( CH3 ) CH2fenilo ; y R6 se selecciona de hidrógeno, NH2, metilo, OCH3, NHCOCH3, NHC02CH3, o N(Me)2.
7. 7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula II-D: II-D o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es oxigeno o azufre; y es 1 - 3 ; W-V se selecciona de CH2-NH, CH2~0, CH2-S, NH-CH2, 0- CH2, S-CH2, N=CH, o CH=N; R3 se selecciona de R, CN, o Qín)R5, en donde n es cero o uno; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático Ci_s sustituido opcionalmente; Q se selecciona de una cadena de alquilideno de C;-.. en donde una unidad de metileno de Q se reemplaza opcionalmente por 0, S, NR, C(0) , C02, CONR, NRC(O) , NRC(0)NR, S02, o NRS02, R4 se selecciona de R, N(R)2, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y se selecciona de R o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre
8. 8. El compuesto según la reivindicación 7, donde : se selecciona de hidrógeno, CN, C02H, CH2CN, metilo, CH2CONH2, CH2CO2CH3, -C=CH, C(0)CH3, CH2CH2CN, CH2CH2CH2NH2, hidrógeno, CH2C02H, C02Et, CH2SO2CH3, CH2NHSO2CH3, C(0)NH2, CH2NHC (O) CH3, CH2CH2OH, C(0)CH2CH3, oxadiazolilo, NH2, NHC(0)CH3, NHS02CH3/ NHCO2CH3, tetrazolilo, C ( O ) iper idin- 1 - ilo, C (O) morfolin-4-ilo, C ( O) t iomorfolin- -i lo , C (O) -4-metil-piperazin-l-ilo, C (O) NHCH2fenilo, CH2NHCONH2, CH2NHS) 2fenilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, C (O) H-tiazol-2-ilo , C (O) NH-pirazol- 3-ilo, o C (O) NHC (CH3) 3 y se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo, ciclopropilo , CF3, fenilo, NH2, CH2fenilo, o ( CH3 ) CH2fenilo .
9. 9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde: y es -S-, y el compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de : (a) R2 se selecciona de R N(R)2, OR, SR, C(0)R, C02R, C(0)N(R)2, NRN ( R) 2 / NRC(0)R, S02R, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-7 miembros que tiene 0-2 heteroát omos. seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o R2 y R1 se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático, sustituido opcionalmente de 5-3 miembros que tiene 0.-1 het eroá tomos , además del nitrógeno de R1, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; (b) R3 se selecciona de R, CN, o Q(n)R5, en donde n es cero o uno, Q se selecciona de una cadena de alquilideno de Ci_4 en donde una unidad de metileno de Q se reemplaza opcionalmente por O, S, NR, (3(0), C02, CONR, NRC(O), NRC ( O ) NR , S02, o NRS02, y R5 se selecciona de R o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-7 miembros que tiene 0-4 het eroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y (c) R4 se selecciona de R, N(R)2, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalment e de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independí ent emen c e de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
10. 10. El compuesto según la rei indicación 9, en donde: R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, i- propilo, i-butilo, CF3, fenilo, CH2CH2NH2, NH2, NHC(0)CH3, CH2CH2NHC (O) OCH2fenilo, SCH3, S02CH3, NHCH3, SEt, CH2fenilo, Oi-propilor morfolin- 4 - i lo , piperidin-l-ilo , 4-metil-piperazin-l-ilo , t iomorfolin- 4 - i lo , pi rrolidi n- 1 -il o , tiazol-3-ilo, oxazol-3-ilo , a z epan- 1 -i 1 o , N(Me)2, NHi-propilo, NHpropilo, NHi-butilo, NH-ciclopentilo , NH- ciclohexilo, NHCH2-fenilo, NHS02CH3, NHNH:, N (Me ) propilo , NH-ciclopropilo , NHCH2ciclohexilo , NHCH2CH2CH (CH3) 2, o NHCH2CH2 imi da zo 1 - 4 - i 1 o ; R3 se selecciona de hidrógeno, CN, C02H, CH2CN, metilo, CH2CONH2, CH2C02CH3, -C=CH, C(0)CH3, CH2CH2CN, CH2CH2CH2NH2, hidrógeno, CH2C02H, C02Et, CH2S02CH3/ CH2NHS02CH3, C(0)NH2, CH2NHC ( O) CH3 , CH2CH2OH, C(0)CH2CH3, oxadiazolilo, NH2, NHC(0)CH3, NHS02CH3, NHC02CH3, tetrazolilo, C (0) piperidin-l-ilo, C (0)morfolin-4-ilo, C (0) tiomorfolin-4-ilo, C(0)-4- metil-piperazin-l-ilo, C (0) NHCH2fenilo, CH2NHCONK2, CH2NHS ) 2fenilo , triazolilo, t iadia zolilo , tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, C (0) NH-tiazol-2- ilo, C (0) NH-pirazol-3-ilo, o C (0 ) NHC (CH3 ) 3 ; y R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo, ciclopropilo , CF3, fenilo, NH2, CH2fenilo, o N ( CH3 ) CH2 fen i 1 o .
11. 11. Un compuesto de la fórmula IV: o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : X es oxigeno o azufre; Y es -S- o -NR1 - ; R1 se selecciona de R, C02R, C(0)R, C0N(R)2, S02R, S02N(R)2/ o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, monociclico de 5-7 miembros o biciclico de 8-10 miembros, sustituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada · R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático de Ci_6 sustituido opcionalmente; R2 se selecciona de R, N(R)2, OR, SR, C(0)R, C02R, C(0)N(R)2, NRN ( R) 2 NRCOR, NRC02 ( al i fát i co de Ci_6), NRS02 (alifático de Ci_s) , S (O) (alifático de Ci-6) , S02R, SC>2 (R)2, o un sistema de anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado monociclico de 5-7 miembros o biciclico de 8-10 miembros, sustituido opcionalmente, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o: cuando Y es -NR1-, R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo mono o biciclico, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 4-9' miembros que tiene 1-2 heteroátomos, además de -NR1- nitrógeno, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde el anillo formado por R1 y R2 se sustituye opcionalmente con 1-2 R6; o R5 se selecciona de R o un anillo parcialmente insaturado, o saturado, mono, bi, o tric clico aromático, de 5-14 de miembros, sustituido opcionalment e que tiene 0-4 heteroá tomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y cada R6 se selecciona independientemente de R, oxo, halógeno, CN, C(0)R, C02R, S02R, OR, SR, N(R)2, NRC (O) R, C(0)N(R)2, NRC02R, OC(0)N(R)2, NRS02R, o S02NR;
12. 12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde : Y es -NR1-.
13. 13. El compuesto según la reivindicación 11 en donde : Y es -S-.
14. 14. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona de cualquiera de los siguientes compuestos de la fórmula II-A: II-A No. y X R3 R4 R6 II-A50 3 s -CN H 9~NH2 II-A51 3 s -CN H 9-NHCOCH, II-A52 3 s -CN H 8-NH2 II-A53 3 s -CN H 8-NHCOCH3 II-A54 3 s -CN H 9-CH3 II-A55 3 s -CN H 8-OCH3 II-A56 3 s -CN H 8, 9~Me;. II-A57 3 s -CN H 8-NHC02 e 1I-A58 3 s -CN H 8-NMe2 II-A59 3 s -CN CH3 H II-A60 3 s -CN CF3 H II-A61 3 s -CN Pr H II-A62 3 s -CN Ph H II-A63 3 s -CN CHMe2 H II-A64 3 s -CN NH2 H II-A65 3 s -CN CH3 H II-A66 2 s -CN CF3 ? II-A67 3 s -CN CH2Ph H II-A68 3 0 -CN H H II-A69 2 0 -CN H H II-A70 3 0 -CN CH3 H II-A71 3 0 -CN ciclo-Pr H II-A72 3 0 -CN N(Me)CH2Ph H No. y X R3 R4 Rs II-A73 3 0 -C02H H H II-A74 3 0 -CONH2 H H II-A75 3 0 -H H H ??-?76 4 0 -CN H H II-A77 3 s -NH2 H H II-A78 3 s -NHR H H II-A79 3 s -NHAc H H II-A80 3 s -NHS02R H H II-A81 3 s -NHC02R H H II-A82 3 s -CONH2 H H
15. 15. El compuesto según la reivindicación en donde el compuesto se selecciona de cualquiera los siguientes compuestos de la fórmula II-B: No. X R1 R2 R3 R4 II-B1 0 Et Et CN H II-B2 s Et Et CN H II-B3 s H Et CN H II-B4 s Ph Et CN H No. X R1 R2 R3 R< II-B5 s CH2CH2 (morfolin-4-ilo) Et CN H II-B6 s isobutilo isobutilo CN H II-B7 s isobutilo CF3 CN H II-B8 s CH2P CF3 CN H II-B9 s CH2CH2 (morfolin-4-ilo) CF3 CN H II-B10 0 Ph Me CN H II-B11 s Ph Me CN H II-B12 0 Ph H CN H II-B13 s Ph H CN H II-B14 0 Et Et CN H II-B15 0 H Et CN H II-B16 s CH2CH2Ph Et CN H II-B17 0 Ph Ph CN H II-B18 s Ph Ph CN H II-B19 s COCH3 Et CN H II-B20 s CONH2 Et CN H II-B21 s CH2CONH2 Et CN H II-B22 s S02CH3 Et CN H II-B23 s CH2S02NH2 Et CN H II-B24 s C02Et Et CN H II-B25 s ciclopropilo Et CN H II-B26 · s Et Ph CN ' H II-B27 0 Et CH2CH-.NH: CN H No. X R1 R2 R3 R4 II-B28 s isopropilo isopropilo CN H II-B29 0 isobutilo isobutilo CN H II-B30 0 Et CH2CH2NHCbz CN H II-B31 s Et CH2CH2NHCbz CN H 1 II-B32 0 Et Ph CN H
16. 16. El compuesto según la reivindicación en donde el compuesto se selecciona de cualquiera los siguientes compuestos de la fórmula II-D: II-D7 II-D8
17. 17. El compuesto según la reivindicación donde el compuesto se selecciona de cualquiera siguientes compuestos de la fórmula III: III No. X R2 R3 R4 III-l s H CN H III-2 s NH2 CN H III-3 s NHCOCH3 CN H III-4 0 SCH3 CN H III-5 s SCH3 CN H III-6 s S02CH3 CN H III-7 s NHCH3 CN H III-8 s SCH2CH3 CN H III-9 s CH2P CN H 111-10 s OCH(CH3)2 CN H 111-11 s CH2CH3 CN H 111-12 s / \ CN H — O , \ t 111-13 s -O CN H No. X R2 R3 R4 111-27 s NHS02R CN H 111-28 0 NH2 CN H 111-30 0 NHCH(CH3)2 C(=NH)NHCH(CH3)2 H 111-31 0 NHCH2CH(CH3)2 C(=NH)NHCH(CH3)2 H 111-32 0 NHNH2 CN H 111-33 0 CN H 111-34 0 CN H H 111-35 0 CN H 111-36 0 NHCH2CH2CH(CH3)2 CN H ???-37 0 CN H H 111-38 0 CH2CH3 CN H 111-39 0 (CH3) CH2CH2CH3 CN H
18. 18. Una composición que comprende un compuesto según la rei indicación 1, y un portador, adyuvante, o vehiculo farmacéuticamente aceptable.
19. 19. La composición según la reivindicación 18, que comprende adicionalment e un agente terapéutico adicional seleccionado de: (a) un factor neurotrófico ; o (b) un agente por tratar la diabetes. 20. Un método para inhibir la actividad de la cinasa GSK-3 en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con: a) un compuesto según la reivindicación 1 ; o b) una composición según la reivindicación
20. 18.
21. 21. Un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por GSK-3 en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición según la reivindicación 18.
22. 22. ün método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición en un paciente seleccionada de diabetes, una enfermedad neurodegenerativa, demencia asociada con SIDA, esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia cardiomicetal , o calvicie, que comprende el paso de administrar al paciente una composición según la rei indicación 18.
23. 23. El método según la rei indicación 21, que comprende el paso adicional de administrar al paciente un agente terapéutico adicional, en donde: el agente terapéutico adicional es adecuado para la enfermedad que será tratada; y el agente terapéutico adicional se administra junto con la composición como una forma de dosificación individual o por separado de la composición como parte de una forma de dosificación múltiple .
24. 24. Un método para inhibir la actividad de la cinasa ROCK en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con : (a) un compuesto según la reivindicación 9; o (b) una compos.ición que comprende un compuesto según la reivindicación 9, y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. 25. Un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por ROCK en un paciente .que comprende el paso de administrar al paciente una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 9, y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable .
26. 26. Un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición en un paciente seleccionada de hipertensión, disfunción eréctil, angiogénesis , neuror regeneración, metástasis, glaucoma, inflamación, aterosclerosis, inmunosupresión , restenosis, asma, o hipertrofia cardíaca, que comprende el paso de administrar al paciente una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 9, y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. 27. El método según la reivindicación que comprende el paso adicional de administrar paciente un agente terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adicional es adecuado para enfermedad que será tratada; y el agente terapéutico adicional se administra junto con la composición como una forma de dosificación o por separado de la composición como parte de una forma de dosificación múltiple.
28. 28. Una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable.
29. 29. Un dispositivo implantable recubierto con una composición según la reivindicación 28.