JP2005504730A - Ｇｓｋ−３インヒビターとして有用な組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する：ここで、Ｘは、酸素またはイオウである；Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ１−である；そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で記述したとおりである。これらの化合物は、タンパク質キナーゼのインヒビター、特に、ＧＳＫ−３哺乳動物タンパク質キナーゼのインヒビターである。本発明はまた、本発明のインヒビターを含有する薬学的組成物、ならびに種々の障害（例えば、糖尿病およびアルツハイマー病）を処置および予防する際にこれらの組成物を使用するための方法を提供する。
Description
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／２０５，２１７号から優先権を主張しており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野であり、プロテインキナーゼンヒビターである化合物、該化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法に関する。さらに特定すると、これらの化合物は、ＧＳＫ−３のインヒビターであり、ＧＳＫ−３インヒビターで改善される疾患または状態（例えば、糖尿病およびアルツハイマー病）を処置するかその重篤度を軽減するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
新しい治療薬の研究は、近年、標的疾患に関連した酵素および他の生体分子の構造をよく理解することにより、非常に促進されている。広範囲な研究の対象となっている１つの重要な種類の酵素には、プロテインキナーゼがある。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内のシグナル伝達を媒介する。それらは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与しているタンパク質アクセプターへのホスホリルの移動に影響を与えることにより、これを行う。伝達経路を通って細胞外および他の刺激による種々の細胞応答が細胞の内側で起こるようにする多数のキナーゼおよび経路が存在している。このような刺激の例としては、環境および化学ストレス信号（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、菌体内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、および成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）ならびに線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞の成長、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、グルコースの代謝、タンパク質合成の制御および細胞系の調節に関連した１種またはそれ以上の細胞応答に影響し得る。
【０００５】
多くの疾患状態は、プロテインキナーゼ媒介事象により誘発される異常な細胞応答に関連している。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症疾患、代謝疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が挙げられる。従って、医薬品化学において、治療薬として有効なプロテインキナーゼンヒビターを発見する相当な努力がなされている。
【０００６】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ−３）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、αおよびβアイソフォームから構成され、これらは、別個の遺伝子でコード化されている［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，７９３〜８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０，５０８〜５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁鬱障害および神経変性疾患および心筋細胞肥大）を含めた種々の疾患に関与している［ＷＯ９９／６５８９７；ＷＯ００／３８６７５；およびＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が一定の役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常な操作により引き起こされ得るか、そのような異常な操作を招き得る。ＧＳＫ−３は、多数の調節タンパク質の活性をリン酸化して変調することが発見されている。これらには、グリコーゲンシンターゼ（これは、グリコーゲン合成に必要な速度制限酵素である）、微小管関連タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂだけでなく、ＡＴＰクエン酸融解酵素アキシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢおよびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの異なる標的は、細胞の代謝、増殖、分化および発生の多くの局面において、ＧＳＫ−３と関係する。
【０００７】
ＩＩ型糖尿病の処置に関連しているＧＳＫ−３媒介経路では、インシュリン誘発シグナル伝達は、細胞グルコースの摂取およびグリコーゲンの合成を引き起こす。この経路に沿って、ＧＳＫ−３は、このインシュリン誘発シグナルの負の制御因子である。通常、インシュリンが存在していると、グリコーゲンシンターゼのＧＳＫ−３媒介リン酸化および不活性化の阻害を生じる。ＧＳＫ−３を阻害すると、グリコーゲンの合成およびグルコースの摂取が増大する［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ，９３，８４５５−９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３，２１〜２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５〜５６７（１９９３）；Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２９９，１２３〜１２８（１９９４）］。しかしながら、インシュリン応答が損なわれた糖尿病患者では、グリコーゲンの合成およびグルコースの摂取は、インシュリンの血液レベルが比較的に高いにもかかわらず、増大しない。これにより、急性または慢性の影響を伴って、血糖値が異常に高くなり、最終的には、心血管疾患、腎不全および失明を引き起こし得る。このような患者では、ＧＳＫ−３の正常なインシュリン誘発阻害が起こらない。また、ＩＩ型糖尿病の患者では、ＧＳＫ−３は、過剰発現されることが報告される［ＷＯ００／３８６７５］。従って、ＧＳＫ−３の治療的な阻害は、インシュリンの応答が損なわれた糖尿病患者を処置するのに有用となる可能性がある。
【０００８】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病と関連している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経原線維変化の形成により、特徴付けられる。この神経原線維変化は、リン酸化過剰のＴａｕタンパク質を含有し、この場合、Ｔａｕは、異常な部位でリン酸化されている。ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおける異常部位をリン酸化することが明らかとなっている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞にあるＴａｕのリン酸化を阻止することが明らかとなっている［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４，１０７７−８６（１９９４）；Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８，３２５１−５５（１９９７）］。従って、ＧＳＫ−３活性は、神経原線維変化の発生およびアルツハイマー病の進行を促進し得ると考えられている。
【０００９】
ＧＳＫ−３の別の基質は、β−カテニンであり、これは、ＧＳＫ−３によるリン酸化後、分解される。精神分裂病の患者では、β−カテニンのレベルが低下していることが報告されており、これはまた、神経細胞死の増大に関係している他の疾患と関連している［Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３９５，６９８〜７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ，９０，７７８９−９３（１９９３）；Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０〜７８（１９９７）；Ｓｍｉｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１、６３５−６３９（２００１）］。最近では、ＧＳＫ−３の阻害は、インビトロでの神経細胞死を防止することが明らかとなっており、虚血ストレスにより引き起こされる神経細胞死経路に関係しており（Ｃｒｏｓｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，７７，９４〜１０２；Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，２３，５８８〜５９２）、これは、脳卒中の処置における標的としてのＧＳＫ−３に関係している。
【００１０】
最近では、ＧＳＫ−３の低分子インヒビターが報告されている［ＷＯ ９９／６５８９７（Ｃｈｉｒｏｎ）およびＷＯ ００／３８６７５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）］。
【００１１】
別の目的のキナーゼには、Ｒｈｏに関連したコイルドコイル形成キナーゼ（ＲＯＣＫ）がある［Ｉｓｈｉｚａｋｉら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６，１５，１８８５〜１８９３］。ＲＯＣＫキナーゼは、１６０ｋＤａのセリン／スレオニンキナーゼであり、これは、低分子Ｇ−タンパク質ＲｈｏＡを活性化する。ＲＯＣＫは、多数の疾患に関係しており、これには、高血圧症［Ｃｈｉｔａｌｅｙら、Ｃｕｒｒ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｐ ２００１ Ａｐｒ；３（２）：１３９−４４；Ｕｅｈａｔａら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８９，９９０〜９９４］、勃起障害［Ｃｈｉｔａｌｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，７，１１９〜１２２］、新脈管形成［Ｕｃｈｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２０００，２６９（２），６３３−４０］、神経再生［Ｂｉｔｏら、Ｎｅｕｒｏｎ，２０００，２６，４３１〜４４１］、転移［Ｔａｋａｍｕｒａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００１，３３，５７７〜５８１；Ｇｅｎｄａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９９，３０，１０２７〜１０３６］、緑内障［Ｒａｏら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００１，４２，１０２９−３７］、炎症［Ｉｓｈｉｚｕｋｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，１６７，２２９８〜２３０４］、動脈硬化症［Ｓｍｉｍｏｋａｗａら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２０００，１１，２３５１〜２３５８］、免疫抑制［Ｌｏｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，１６７，５７４９〜５７５７］、再狭窄［Ｓｅａｈｏｌｔｚら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，１９９９，８４，１１８６〜１１９３］、喘息［Ｙｏｓｈｉｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，２０，１１９０〜１２００］、および心臓肥大［Ｋｕｗａｈａｒａら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９９，４５２，３１４〜３１８］が挙げられる。
【００１２】
ヒトの疾患を処置する新しい治療薬を発見することが、引き続いて必要とされている。プロテインキナーゼであるＧＳＫ−３（特に、ＧＳＫ−３β）およびＲＯＣＫキナーゼは、糖尿病、アルツハイマー病および種々の他の疾患において重要な役割を果たすことから、新しい処置の開発に特に魅力的な標的である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の説明）
現在、本発明の化合物およびこれらの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物が、プロテインキナーゼンヒビター、特に、ＧＳＫ−３のインヒビターとして有効であることが発見された。従って、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関する：
【００１４】
【化８】
ここで、
Ｘは、酸素またはイオウである；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ１−である；
Ｒ１は、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、これらのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される；
Ｒ２は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＲＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または
（ａ）Ｙが−ＮＲ１−のとき、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の４員〜９員の単環式または二環式環を形成し、該環は、−ＮＲ１−の窒素に加えて、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２により形成されたこの環は、必要に応じて、１個〜２個のＲ６で置換されている；または
（ｂ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の５員〜９員の単環式または二環式環を形成し、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３により形成されたこの環は、必要に応じて、１個〜２個のＲ６で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２またはＱ（ｎ）Ｒ５から選択され、ここで、ｎは、０または１から選択される；
Ｑは、Ｃ１〜４直鎖または分枝アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２またはＳＯ２ＮＲで置換される；
Ｒ４は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、これらのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
Ｒ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜１４員の単環式、二環式または三環式の芳香族の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、これらのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；そして
各Ｒ６は、独立して、Ｒ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＲまたはＳＯ２ＮＲから選択される。
【００１５】
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の定義を適用する。
【００１６】
用語「必要に応じて置換した」とは、「置換または非置換」との用語と交換可能に使用される。これらの用語の各々は、１個以上の水素原子が他の部分で置換される必要性ではなく可能性を意味する。任意の置換基がその定義内で水素原子を含有するとき、水素原子は、このような置換の選択肢としては、明確に排除されることが理解できるはずである。
【００１７】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素鎖（これは、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含有する）または単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ）、これは、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、その二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。例えば、適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用され、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含み、これは、アルケニルの場合、少なくとも２個の炭素原子および１個の二重結合を含有し、また、アルキニルの場合、少なくとも２個の炭素原子および１個の三重結合を含有する。
【００１９】
用語「アルキリデン鎖」は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るかまたは１個以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。
【００２０】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用されるが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２１】
用語「メチレン基」または「メチレン単位」は、脂肪族またはアルキリデンに存在している任意の−ＣＨ２−部分を意味し、これには、脂肪族中の末端−ＣＨ３基の−ＣＨ２−部分が挙げられる。
【００２２】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を意味し、そして窒素および硫黄の任意の酸化形態、および任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。
【００２３】
用語「アリール」は、単独で、または「アラルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員環〜１４員環を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の各環は、３員環〜７員環を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。用語「アリール」はまた、「ヘテロアリール」環を意味する。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用され、全部で５員環〜１４員環を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員環〜７員環を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００２５】
用語アリールおよびヘテロアリールとしては、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシル、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニルまたは３−チエニルのような環が挙げられる。
【００２６】
炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１個以上の他の環に縮合した縮合多環式芳香族環系の例としては、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソキサゾリルなどが挙げられる。また、本明細書中で使用する用語「アリール」の範囲内には、１個以上の炭素環式芳香族環および／またはヘテロアリール環がシクロアルキル環または非芳香族複素環式環に縮合した基、例えば、インダニル、１−フタルイミジニル、ベンゾキサン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾキソラン、ベンゾチオラン、ベンゾチアンまたはテトラヒドロベンゾピラニルが含まれる。
【００２７】
本明細書中で使用する用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、５員環〜１４員環を有する非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系であって、１員環以上がヘテロ原子であるものを意味し、ここで、この環系内の各環は、３員環〜７員環を含有する。例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−１Ｈ−アルキル−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニルおよびＮ−置換ジアゾロニルが挙げられる。
【００２８】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）は、１個以上の置換基を含有し得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＳＲ０、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）、必要に応じてＲ０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択され、ここで、各Ｒ０は、独立して、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、非置換５員〜６員ヘテロアリール環または複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択される。Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、各Ｒ０は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換５〜６員のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、あるいは−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択される。Ｒ０のしぼうぞくにおける任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、各Ｃ１〜４脂肪族は、非置換である。
【００２９】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含有し得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものおよび以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族から独立して選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、各Ｃ１〜４脂肪族は、非置換である。
【００３０】
非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換５員〜６員ヘテロアリール環または複素環式環である。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、各Ｃ１〜４脂肪族基は、置換されていない。
【００３１】
置換基または改変体の組合せは、このような組合せが安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容できる。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、少なくとも１週間にわたって、４０℃以下の温度で保ったとき、実質的に変化しないものである。
【００３２】
本発明の特定の化合物が互変異性形態を示し得、これらの化合物のこのような互変異性形態の全てが本発明の範囲内であることは、当業者に明らかである。
【００３３】
特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、これらの構造の全ての立体化学形態（すなわち、各非対称中心に対するＲ形態およびＳ形態）を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物も、本発明の範囲内である。特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個以上の同位体的に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素もしくは三重水素で置換したこと以外または炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素で置換したこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３４】
式Ｉの好ましいＲ１基は、Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、ここで、各Ｒは、上で定義したとおりである。 式Ｉのさらに好ましいＲ１基は、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、フェニル、ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、ＣＨ２ＣＨ２フェニル、ＣＨ２フェニル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔまたはシクロプロピルから選択される。
【００３５】
式Ｉの好ましいＲ２基は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。式Ｉのさらに好ましいＲ２基は、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ＣＦ３、フェニル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＳＥｔ、ＣＨ２フェニル、Ｏｉ−プロピル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、チアゾール−３−イル、オキサゾール−３−イル、アゼピン−１−イル、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨｉ−プロピル、ＮＨプロピル、ＮＨｉ−ブチル、ＮＨシクロペンチル、ＮＨ−シクロヘキシル、ＮＨＣＨ２フェニル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）プロピル、ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２シクロヘキシル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＮＨＣＨ２ＣＨ２イミダゾール−４−イルから選択される。
【００３６】
Ｙが−ＮＲ１−でありＲ２およびＲ１が一緒になって環を形成するとき、Ｒ２およびＲ１により形成される好ましい環は、必要に応じて置換した５員〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族環から選択され、該環は、Ｒ１の窒素に加えて、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。Ｒ２およびＲ１により形成されるさらに好ましい環は、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、ベンゾ環、ピリド環、ピリダゾ環、オキサシクロヘプト環、テトラヒドロアゼピノ環またはチアシクロヘプト環から選択される。Ｒ２およびＲ１により形成される環がＲ６で置換されるとき、好ましいＲ６置換基は、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、オキソ、ハロゲン、ＮＲＣＯ２ＲまたはＮＲＣ（Ｏ）Ｒから選択される。さらに好ましいＲ６基は、ＮＨ２、メチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３またＮ（Ｍｅ）２である。
【００３７】
式Ｉの好ましいＲ３は、Ｒ、ＣＮまたはＱ（ｎ）Ｒ５から選択され、ここで、ｎは、０または１であり、Ｑは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｑの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２またはＮＲＳＯ２で置き換えられ、そしてＲ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。式Ｉのさらに好ましいＲ３基は、水素、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＮ、メチル、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、水素、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、オキサジアゾリル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３、テトラゾリル、Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）チオモルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）−４−メチルピペラジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＳ）２フェニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−チアゾール−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピラゾール−３−イルまたはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３から選択される。
【００３８】
式Ｉの好ましいＲ４基は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。式Ｉのさらに好ましいＲ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、フェニル、ＮＨ２、ＣＨ２フェニルまたはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルから選択される。
【００３９】
本発明の１実施形態は、Ｙが−ＮＲ１−である式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体に関し、これは、式ＩＩで表わされる：
【００４０】
【化９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、式Ｉについて上で定義したとおりである。
【００４１】
式ＩＩの好ましいＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基およびＲ４基には、式Ｉの化合物について上で記述したものがある。
【００４２】
式ＩＩのさらに好ましい化合物は、以下からなる群から選択される１つ以上の特徴、さらに好ましくは、全部の特徴を有する：
（ａ）Ｒ１は、Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；
（ｂ）Ｒ２は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるか、またはＲ２およびＲ１は、一緒になって、必要に応じて置換した５員〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、該環は、Ｒ１の窒素に加えて、０個〜１個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；
（ｃ）Ｒ３は、Ｒ、ＣＮまたはＱ（ｎ）Ｒ５から選択され、ここで、ｎは、０または１であり、Ｑは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｑの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２またはＮＲＳＯ２で置き換えられ、そしてＲ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；そして
（ｄ）Ｒ４は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。
【００４３】
本実施形態の１局面は、Ｒ１およびＲ２が一緒になって環を形成した式ＩＩの化合物に関する。Ｒ１およびＲ２により形成された環が１個のヘテロ原子（Ｒ１が結合した窒素）を含有する式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−Ａにより表わされるかまたはそれらの薬学的に受容可能な誘導体である：
【００４４】
【化１０】
ここで、ｙは、０〜４であり、そしてＲ３、Ｒ４、ＸおよびＲ６は、上で定義したとおりである。
【００４５】
式ＩＩ−Ａの好ましいＲ３基、Ｒ４基、Ｘ基およびＲ６基には、式Ｉの化合物について上で記載したものがある。Ｒ１およびＲ２により形成された環は、好ましくは、５員〜８員環である（ｙは、１〜４である）。
【００４６】
式ＩＩ−Ａの化合物の代表的な例は、表１にて、以下で示す。
【００４７】
（表１、化合物ＩＩ−Ａの例）
【００４８】
【化１１】
【００４９】
【表１】
本実施形態の別の局面は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ非環式置換基である式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体に関し、該化合物は、本明細書中では、式ＩＩ−Ｂの化合物と呼ぶ：
【００５０】
【化１２】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、式Ｉについて上で定義したとおりである。
【００５１】
式ＩＩ−Ｂの好ましいＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基およびＲ４基には、式Ｉの化合物について上で記載したものがある。
【００５２】
式ＩＩ−Ｂの化合物の代表的な例は、表２にて、以下で示す。
【００５３】
（表２、化合物ＩＩ−Ｂの例）
【００５４】
【表２】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が一緒になってジヒドロピリド環を形成した式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体に関し、この化合物は、以下の式ＩＩ−Ｃで表わされる：
【００５５】
【化１３】
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＸは、式Ｉについて上で定義したとおりである。
【００５６】
式ＩＩ−Ｃの好ましいＲ３基、Ｒ４基およびＲ６基には、式Ｉの化合物について上で記述したものがある。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩ−Ｄの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体に関する：
【００５８】
【化１４】
ここで、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、上で記述したとおりであり、ｙは、１〜３であり、そしてＷ−Ｖは、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｓ、ＮＨ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２、Ｎ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｎから選択される。Ｗ−Ｖを有する環上の任意の炭素上の好ましい置換基は、Ｃ１〜４脂肪族、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される。Ｗ−Ｖを有する環上の適切な原子価の任意の窒素上の好ましい置換基は、Ｃ１〜４脂肪族、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。
【００５９】
式ＩＩ−Ｄの好ましいＲ３基およびＲ４基には、式Ｉの化合物について上で記載したものがある。
【００６０】
式ＩＩ−Ｄの化合物の具体的な例は、以下の表３で示されている。
【００６１】
（表３、式ＩＩ−Ｄの例）
【００６２】
【表３】
本発明の別の実施形態は、Ｙが−Ｓ−である式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体に関し、この化合物は、式ＩＩＩの化合物により表わされる：
【００６３】
【化１５】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、式Ｉについて上で定義したとおりである。
【００６４】
式ＩＩＩの好ましいＲ２基、Ｒ３基およびＲ４基には、式Ｉの化合物について上で記載したものがある。
【００６５】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、以下からなる群から選択される１つ以上の特徴、好ましくは、全部の特徴を有する：
（ａ）Ｒ２は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
（ｂ）Ｒ３は、Ｒ、ＣＮまたはＱ（ｎ）Ｒ５から選択され、ここで、ｎは、０または１であり、Ｑは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｑの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２またはＮＲＳＯ２で置き換えられ、そしてＲ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；および
（ｃ）Ｒ４は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００６６】
式ＩＩＩの化合物の具体的な例は、以下の表４で示されている。
【００６７】
（表４、式ＩＩＩの化合物の例）
【００６８】
【表４】
化合物ＩＩＩ−４０は、Ｒ２およびＲ３が一緒になって必要に応じて置換した縮合環を形成する化合物の一例である。
【００６９】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関する：
【００７０】
【化１５Ａ】
ここで、
Ｘは、酸素またはイオウであり；
Ｙは、−Ｓ−または−ＮＲ１−であり；
Ｒ１は、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択され；
各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される；
Ｒ２は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＲＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環系から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または：
Ｙが−ＮＲ１−のとき、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の４員〜９員の単環式または二環式環を形成し、該環は、−ＮＲ１−の窒素に加えて、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２により形成された該環は、必要に応じて、１個〜２個のＲ６で置換されているか；または
Ｒ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜１４員の単環式芳香族、二環式芳香族もしくは三環式芳香族の飽和、部分不飽和または和環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択され；そして
各Ｒ６は、独立して、Ｒ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＲまたはＳＯ２ＮＲから選択され；
但し、もし、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、５員〜７員縮合環を形成するなら、この縮合環は、１個より多いヘテロ原子を含有する。
【００７１】
式ＩＶの好ましいＲ１基およびＲ２基には、式Ｉの化合物について上で記載したものがある。
【００７２】
本発明の化合物は、以下で記載する合成例を参照して、類似の化合物についての以下の公知方法により、公知の出発物質から調製され得る。本発明の化合物を製造するのに有用な参考文献には、以下が挙げられる：Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．，（１９９４）２８（１１），７９２〜７９８； Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．，（１９９０）２４（１２），８７５〜８８１；Ｇｒａｎｉｋ，Ｖ．Ｇ．ら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９８２）１８（４），３２１；Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌｉｓｈ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ），（１９９１）２７（３），２８３〜２８７；Ｓｔｅｚｈｋｏ，Ｔ．Ｖ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．（Ｅｎｇ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ），（１９８５），１８（３），１５４〜１６１； Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌｉｓｈ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ），（１９８８），２３（１２），１２９７〜１３０１；Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．，（１９８７），２１（５），３１７〜３２２。
【００７３】
（図式Ｉ）
【００７４】
【化１６】
試薬および条件：（ａ）Ｒ４ＣＮ、酸触媒；（ｂ）Ｒ４ＣＯＣｌ；（ｃ）ＮａＯＥｔ、還流；（ｄ）ｉ）ＰＯＣｌ３、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ、１００℃；ｉｉ）チオ尿素、トルエン、１００℃。
【００７５】
上記図式Ｉは、本発明の特定の化合物を調製する代替経路を示し、ここで、Ｒ４は、脂肪族基、アリール基またはアラルキル基である。Ｒ４がＮＨ２である化合物を調製するために、化合物１１は、シアナミドで処理される。非置換Ｒ４アミノ基は、本発明のさらに別の化合物を提供するために、誘導体化され得る。例えば、ＩＩ−Ａ（Ｘ＝Ｏ）（ここで、Ｒ４は、非置換アミノ基である）をＲ−ＣＨＯで処理することに続いてＮａＢＨ４またはＲ−ＣＯＣｌで処理すると、ＩＩ−Ａが得られ、ここで、Ｒ４は、それぞれ、ＮＨ−ＲまたはＮＨ−ＣＯＲである。
【００７６】
（図式ＩＩ）
【００７７】
【化１７】
試薬および条件：（ａ）［（ＣＨ３）３Ｓｉ］２ＮＨ、触媒（ＣＨ３）３ＳｉＣｌ、キシレン、還流；（ｂ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、（ｃ）ＣＨ２（ＣＮ）２。
【００７８】
上記図式ＩＩは、式ＩＩ−Ａの化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２により形成された７員縮合環は、置換されている）に至る一般経路を示す。この経路は、リシン（１４）で出発して図示されており、アミノ置換ＩＩ−Ａ５０を提供する。リシンは、式ＩＩ−Ａの他の化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、種々の基で置換された７員環を形成する）を調製するために、他の（置換）−６−アミノカプロン酸で置き換えられ得ることが当業者に明らかである。ＩＩ−Ａ５２の調製は、この７員環上の他の置換基を導入する一般経路を示す。
【００７９】
（図式ＩＩＩ）
【００８０】
【化１８】
試薬および条件：（ａ）ＰＯＣｌ３、トルエン、加熱；（ｂ）ＣＨ２（ＣＮ）２、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、加熱；（ｄ）ｉ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、ＤＭＦ、１００℃；ｉｉ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ、１００℃；（ｅ）ｉ）ＰＯＣｌ３、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ、１００℃；ｉｉ）チオ尿素、トルエン、１００℃（ｆ）（ＣＨ３）３ＯＢＦ４、ＣＨ２Ｃｌ２（ｇ）ＣＨ２（ＣＮ）２、Ｅｔ３Ｎ、還流。
【００８１】
上記図式ＩＩＩは、本発明の化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または必要に応じて置換した脂肪族基から選択される）に至る一般アプローチを示す。中間体２２（これは、工程ａ、ｂまたはｆ、ｇのいずれかを使用して、化合物２０から調製される）から、類似の中間体から図式ＩまたはＩＩのいずれかにて上で概説した工程の対応する順序に従い、ＩＩ−Ｂが提供され得る。
【００８２】
これらの工程を実行する手順、またはそれに類似した反応は、公知である。Ｔａｍｕｒａら、Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）、５８、３２を参照のこと。
【００８３】
（図式ＩＶ）
【００８４】
【化１９】
試薬および条件：（ａ）ｉ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、ＤＭＦ、１００℃；ｉｉ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ、１００℃；（ｂ）ｉ）ＰＯＣｌ３、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ、１００℃；ｉｉ）チオ尿素、トルエン、１００℃。
【００８５】
上記図式ＩＶは、式ＩＩ−Ｂの化合物（ここで、Ｒ１は、アリールである）に至る経路を示す。出発物質２４（ここで、Ｒ２は、水素またはメチルである）は、市販されている。上記環化により、ＩＩ−Ｂ（ここで、Ｘは、酸素である）が得られ、これらは、式ＩＩ−Ｂの化合物（ここで、Ｘは、イオウである）に容易に変換される。
【００８６】
（図式Ｖ）
【００８７】
【化２０】
試薬および条件：（ａ）Ｈ２Ｎ−ＯＳＯ３Ｈ、酢酸、還流；（ｂ）ＣＨ２（ＣＮ）２。
【００８８】
上記図式Ｖは、式ＩＩ−Ｄの化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、２個のヘテロ原子を有する７員縮合環を形成する）を調製する経路を示す。中間体２７から、類似の中間体から図式ＩまたはＩＩのいずれかにて上で概説した工程の対応する順序に従い、ＩＩ−Ｄが提供され得る。この７員環中のＮＨは、アシル化またはアルキル化されて、本発明のさらなる化合物を提供し得る。このＮＨは、それぞれ、［１，４］オキサゼパン−３−オンまたは［１，４］チアゼパン−３−オンのいずれかで出発する類似の経路により、酸素または窒素で置き換えられ得ることもまた、当業者に明らかである。
【００８９】
（図式ＶＩ）
【００９０】
【化２１】
試薬および条件：（ａ）［（ＣＨ３）３Ｓｉ］２ＮＨ、触媒（ＣＨ３）３ＳｉＣｌ、キシレン、還流；（ｂ）ＣＨ２（ＣＮ）２。
【００９１】
上記ＶＩは、式ＩＩ−Ｄのさらなる化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、２個のヘテロ原子を含有する７員縮合環を形成する）を調製する経路を示す。中間体３０から、類似の中間体から図式ＩまたはＩＩのいずれかにて上で概説した工程の対応する順序に従い、ＩＩ−Ｄが提供され得る。
【００９２】
（図式ＶＩＩ）
【００９３】
【化２２】
試薬および条件：（ａ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、アセトニトリル、９０℃；（ｂ）酢酸、９０℃；（ｃ）Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬；（ｄ）Ｏｘｏｎｅ（登録商標）；（ｅ）ＲＮＨ２、ＤＭＦ；（ｆ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｇ）ＲＮＨ２、ＣＨ３ＣＮ、７０℃。
【００９４】
上記図式ＶＩＩは、本発明の化合物（ここで、Ｙは、−Ｓ−である）に至る経路を示す。これらの工程のための手順、またはそれと類似の反応は、文献で公知である。Ｂｒｉｅｌ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）４２，１８４９；Ｂｒｉｅｌ，Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（１９９２）４７，５７７〜５７９およびＢｒｉｅｌ，Ｄ．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（１９９８）５３，２２７を参照。
【００９５】
これらの化合物を製造するのに使用される条件の詳細は、実施例で示す。当業者は、容易に合成できるか市販されている試薬を使用して、本明細書の教示に従って、本発明の他の化合物を合成し得る。
【００９６】
ＧＳＫ−３インヒビターとして本発明で使用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株にて、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したＧＳＫ−３のリン酸化活性またはＡＴＰ分解酵素活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、そのインヒビターがＧＳＫ−３に結合する能力を定量化する。インヒビターの結合は、そのインヒビターを結合前に放射標識することにより、インヒビター／ＧＳＫ−３複合体を単離することにより、そして結合した放射標識の量を決定することにより、測定され得る。あるいは、インヒビターの結合は、競合実験を実行することにより決定され得、この場合、新しいインヒビターは、公知の放射性リガンドに結合したＧＳＫ−３タンパク質キナーゼと共にインキュベートされる。
【００９７】
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する組成物または薬学的に受容可能な組成物を提供する。本発明の組成物中での化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、タンパク質キナーゼ（特に、ＧＳＫ−３タンパク質キナーゼ）を検出可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物が必要な患者に投与するように処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するように、処方される。
【００９８】
本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【００９９】
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」との用語は、共に処方される化合物の薬理学的な活性を壊さない、無毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本発明の組成物で使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書中で使用する「検出可能に阻害する」との用語は、該組成物およびＧＳＫ−３の活性を含有するサンプルと、該組成物なしでＧＳＫ−３タンパク質キナーゼを含有する等価サンプルとの間のＧＳＫ−３タンパク質キナーゼの測定可能な変化を意味する。
【０１０１】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の無毒性の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性な、代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。
【０１０２】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。適切な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で、使用できる。
【０１０３】
適切な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくはは油分散性の生成物を得ることができる。
【０１０４】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含める。好ましくは、これらの組成物は、腹腔内、経口的または静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これら懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って、処方できる。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に適切な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる受容可能なビヒクル賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒的にまたは懸濁媒体として、無菌の非揮発性油が使用されている。
【０１０５】
この目的には、いずれかの無刺激の非揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液または懸濁液を含めた薬学的に受容可能な投薬形態を処方する際に、通常、使用される）を含有できる。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）または生体利用能向上剤（これらは、薬学的に受容可能な固体、液状または他の投薬形態を製造する際に、通常使用される）もまた、処方の目的のために、使用できる。
【０１０６】
本発明の薬学的組成物は、いずれかの経口的に適切な投薬形態（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、投与できる。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要なとき、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましいなら、ある種の甘味料、香料または着色剤を添加してもよい。
【０１０７】
あるいは、本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための座剤の形態で投与され得る。これら組成物は、この薬剤と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で溶解して活性成分を放出する）と混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を含む場合、局所的に投与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適切な局所製剤は、容易に調製される。
【０１０９】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記）により、または適切な浣腸処方にて、行うことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用できる。
【０１１０】
局所的に適用するためには、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上のキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏で、処方できる。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に適切なキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリームで処方できる。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
眼科用途には、この薬学的に受容可能な組成物は、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）と共にまたはそれなしのいずれかで、ｐＨを調整した等張性無菌生理食塩水の微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整した等張性無菌生理食塩水の溶液として、処方され得る。あるいは、眼科用途には、この薬学的に受容可能な組成物は、軟膏（例えば、ワセリン）に処方され得る。
【０１１２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与するために投与され得る。このような組成物は、製薬処方の当該技術分野で周知の技術に従って、調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【０１１３】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。
【０１１４】
単一投薬形態の組成物を製造するキャリア物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、これらの組成物は、これらの組成物を受ける患者に０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量のインヒビターが投与され得るように、処方されるべきである。
【０１１５】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、常食、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた理解されるべきである。この組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１１６】
治療または予防する特定の状態または疾患に依存して、本発明の組成物中には、その状態を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬もまた、存在し得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬は、「処置される疾患または状態に適切である」として、知られている。
【０１１７】
例えば、増殖性疾患および癌を処置するために、化学療法剤または他の抗増殖剤が本発明の化合物と併用され得る。公知の化学療法剤の例には、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本発明の化合物がまた併用され得る他の薬剤の例には、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン）；免疫調節剤または免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病剤）；循環器疾患の治療薬（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン）；肝臓疾患の治療薬（例えば、コルチコステロイド、コレステラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤）；血液疾患の治療薬（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤および成長因子）；糖尿病の治療薬（例えば、インシュリン、インシュリン類似物、α−グリコシダーゼインヒビター、ビグアナイドおよびインシュリン感作物質）；および免疫不全障害の治療薬（例えば、γ−グロブリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１２０】
他の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおいて、ＧＳＫ−３キナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、該生物学的サンプルを、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０１２１】
本明細書中で使用する場合、「生物学的サンプル」との用語は、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液もしくはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
生物学的サンプルでのＧＳＫ−３タンパク質キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、生物学的サンプルの保存および生物検定が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
他の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＧＳＫ−３が媒介する疾患または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法を提供し、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１２４】
本明細書中で使用する場合、用語「ＧＳＫ３が媒介する疾患」とは、ＧＳＫ３が一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、これらの化合物は、ＧＳＫ３キナーゼの活性により影響されることが知られている疾患または状態を処置するのに有用である。このような疾患または状態には、糖尿病、神経変性疾患、ＡＩＤＳ関連痴呆、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大または禿頭症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の化合物で治療または予防され得る神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癲癇、発作、ハンティングトン病、外傷性脳傷害、虚血性および出血性発作、または脳虚血が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
他の好ましい実施形態は、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）または筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＳ）から選択されるＧＳＫ３が媒介する疾患を治療または予防するのに使用される方法に関する。
【０１２７】
本発明の特定の化合物はまた、ＲＯＣＫキナーゼのインヒビターである。特に、式ＩＩＩの化合物は、ＲＯＣＫキナーゼのインヒビターである。従って、本発明の他の実施形態は、生物学的サンプルにおいて、ＲＯＣＫキナーゼを阻害する方法に関し、該方法は、該生物学的サンプルを、式ＩＩＩの化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０１２８】
他の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＲＯＣＫが媒介する疾患または状態を処置するかその重篤度を軽減する方法を提供し、該方法は、該患者に、式ＩＩＩの化合物または該化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１２９】
本明細書中で使用する場合、用語「ＲＯＣＫが媒介する疾患」とは、ＲＯＣＫが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、これらの化合物は、ＲＯＣＫキナーゼの活性により影響されることが知られている疾患または状態を処置するのに有用である。このような疾患または状態には、高血圧症、勃起障害、新脈管形成、神経再生、転移、緑内障、炎症、動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、免疫抑制、再狭窄、喘息および心臓肥大が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体もまた、上記障害を治療または予防するために、組成物中で使用され得る。
【０１３１】
代替実施形態では、追加治療薬を含有しない組成物を利用する本発明の方法は、前記患者に、追加治療薬を別々に投与する追加工程を包含する。これらの追加治療薬は、別々に投与されるとき、これらは、本発明の組成物の投与前、投与と連続して、または投与後、該患者に投与され得る。
【０１３２】
本発明の化合物またはそれらの薬学的組成物はまた、移植可能医療装置（例えば、人工器官、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）を被覆する組成物に取り込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後に血管壁が再び狭くなること）を克服するのに使用されている。しかしながら、ステントまたは他の移植可能装置を使用している患者は、血餅の形成または血小板の活性化というリスクがある。これらの好ましくない影響は、その装置を、キナーゼインヒビターを含有する薬学的に受容可能な組成物で予め被覆することにより、防止または軽減され得る。適切な被覆および被覆した移植可能装置の一般的な製品は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号で記述されている。これらの被覆には、典型的には、生体適合性高分子材料（例えば、ヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン−酢酸ビニルおよびそれらの混合物）がある。これらの被覆は、さらに、その組成物で制御した放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適切なトップコートにより、必要に応じて、覆われ得る。本発明の化合物で被覆される移植可能装置は、本発明の他の実施形態である。
【０１３３】
本明細書中に記述される本発明をより十分に理解し得るために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１３４】
（合成実施例）
（実施例１） ４−チオキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，３，４ｂ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル（ＩＩ−Ａ２）：
トルエン（５ｍＬ）中の市販の４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３，４ｂ−トリアザフルオレン−９−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．０２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１１０〜１１５℃で、２時間加熱した。追加のチオ尿素（０．０２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間、加熱を続けた。その反応物を冷却し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム（９ｍＬ）と共に、１０分間攪拌した。その水相（６Ｎ塩酸）を分離し酸性化したのに続いて、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、２：９８のメタノール：ジクロロメタンで溶出する）で抽出すると、白色固形物として、表題化合物（０．０４ｇ、収率７８％）が得られた。
【０１３５】
【化２３】
（実施例２） ４−チオキソ−３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１，３，４ｂ−トリアザ−クロロオクタ［ａ］インデン−１１−カルボニトリル（ＩＩ−Ａ４）：
（工程Ａ；２−アザカン−２−イリデン−マロニトリル）
アザカン−２−オン（０．５０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．７０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、窒素下にて、５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物に、エタノール（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（０．２８ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３時間還流し、室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈した。これを、１０％硫酸水素カリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、３：７の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（０．１６ｇ、収率２３％）が得られた。
【０１３６】
【化２４】
（工程Ｂ；２−アミノ−１−シアノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピロール［１，２ａ］アゾシン−３−カルボン酸メチルエステル）
２−アザカン−２−イリデン−マロニトリル（０．４９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１３、工程Ｂで記述した手順を使用して、この化合物を調製し、灰白色固形物として、表題化合物（０．３２ｇ、収率４７％）を得た。
【０１３７】
【化２５】
（工程Ｃ；４−オキソ−３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１，３，４ｂ−トリアザ−シクロオクタ［ａ］インデン−１１−カルボニトリル）
２−アミノ−１−シアノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピロール［１，２ａ］アゾシン−３−カルボン酸メチルエステル（０．３１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して、この化合物を調製し、白色固形物として、表題化合物（０．２６ｇ、収率８６％）を得た。
【０１３８】
【化２６】
（工程Ｄ；４−チオキソ−３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１，３，４ｂ−トリアザ−シクロオクタ［ａ］インデン−１１−カルボニトリル（ＩＩ−Ａ４））
４−オキソ−３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１，３，４ｂ−トリアザ−シクロオクタ［ａ］インデン−１１−カルボニトリル（０．２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１１で記述した手順を使用して、この化合物を調製し、黄色固形物として、表題化合物（０．０５ｇ、収率７６％）を得た。
【０１３９】
【化２７】
（実施例３） ６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−チオン（ＩＩ−Ａ１７）：
４−チオキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（１００ｍｇ、４１ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸の溶液（これは、五酸化リン１．４ｇおよび濃リン酸６ｍＬから得た）に懸濁し、そして１８時間にわたって、２００℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして５０ｍＬ砕氷に注いだ。得られたスラリーを、６Ｎ ＮａＯＨを使用して、ｐＨ８まで塩基化し、この水層を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０のジクロロメタン／メタノール）で精製して、所望生成物２１ｍｇ（収率２４％）を得た。
【０１４０】
【化２８】
（実施例４） Ｎ−メチル−４−チオキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（ＩＩ−Ａ５９）：
（工程Ａ；Ｎ−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（ＩＩ−Ａ７０））
２−アミノ−１−シアノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸（これは、文献方法（Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．，（１９９０）２４（１２），８７５〜８８１）に従って調製した）（７６０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（９００μＬ、４．９５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、１００℃で、５．５時間加熱し、次いで、蒸発させた。その中間体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そしてメタノール（１０ｍＬ）中の７Ｎアンモニアで処理し、そして封管中にて、１１０℃で、３日間加熱した。その反応物を冷却し、沈殿を濾過して、褐色固形物（６４７ｍｇ、収率３４％）として、表題化合物を得た。
【０１４１】
【化２９】
（工程Ｂ；Ｎ−メチル−４−チオキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（ＩＩ−Ａ５９））
オキシ塩化リン（２．５ｍＬ）中のＮ−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（０．０７９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１００℃で、１時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、その残留物を水で処理し、炭酸カリウムおよび酢酸エチル（３×５ｍＬ）で、ｐＨ９に調節した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、白色固形物として、中間体（０．０６１ｇ）を得た。この中間体（０．０３０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解し、そしてチオ尿素（０．０１３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１００℃で、封管中にて、１．５時間加熱した。その反応物を冷却し、そして１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で、１５分間攪拌した。その水相を（６Ｎ塩酸で）分離し酸性化（ｐＨ１）し、続いて、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。シリカでフラッシュクロマトグラフィー（これは、まず、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出する）によって、白色固形物（０．０１ｇ、収率３４％）として、表題化合物が得られた。
【０１４２】
【化３０】
（実施例５） ２−シクロプロピル−４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（ＩＩ−Ａ７１）：
２−アミノ−１−シアノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸（これは、文献方法（Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．，（１９９０） ２４ （１２），８７５〜８８１）に従って、調製した）（０．２２１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびシアン化シクロプロピル（４００μＬ、５．４３ｍｍｏｌ）（４Ｎ ＨＣｌ中）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、１１０℃で、３時間加熱した。形成された沈殿物を、濾過した（５５ｍｇ）。その中間体を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中にて、７Ｎ ＨＣｌに溶解し、そして封管中にて、１１０℃で、１８時間加熱した。その反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ジクロロメタン中にて、１〜５％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、白色固形物（１０ｍｇ、収率４％）として、表題化合物を得た。
【０１４３】
【化３１】
（実施例６） Ｎ−（１０−シアノ−４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＩＩ−Ａ７２）：
２−アミノ−１−シアノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸（０．２４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（１６０μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を、室温で、３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固形物をヘキサン（３×５ｍｌ）で倍散して、褐色固形物を得た。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そしてＤＢＵ（１００μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を、室温で、１８時間攪拌した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ジクロロメタン中にて、１％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、黄色オイル（４４ｍｇ）を得た。その中間体（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中にて、７Ｎ ＮＨ３に溶解し、そして封管中にて、１１０℃で、１時間加熱した。室温まで冷却すると、白色沈殿物が得られた。この沈殿物を濾過して、白色固形物（６ｍｇ、１７％）として、表題化合物を得た。
【０１４４】
【化３２】
（実施例７） ４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボン酸アミド（ＩＩ−Ａ７４）：
４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（１１０ｍｇ、４８ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸（２５ｍＬ）および氷酢酸（１５ｍＬ）の溶液に懸濁した。この溶液を、４時間にわたって、５０℃まで加熱し、その後、濃硫酸５滴を加え、その溶液を、さらに３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を冷水で処理し、その生成物を沈殿させた。この沈殿物を濾過し、そして５０℃で、２４時間乾燥して、表題化合物７６ｍｇ（収率６５％）を得た。
【０１４５】
【化３３】
（実施例８） ６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−オン（ＩＩ−Ａ７５）：
４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（５０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸の溶液（これは、五酸化リン７００ｍｇおよび濃リン酸３ｍＬから得た）に懸濁し、そして攪拌しながら、５時間にわたって、２００℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして破砕した氷５０ｍＬに注いだ。得られたスラリーを、６Ｎ ＮａＯＨを使用して、ｐＨ８に塩基化した。その水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０のジクロロメタン／メタノール）で精製して、所望生成物３０ｍｇ（収率６８％）を得た。
【０１４６】
【化３４】
（実施例９） ６−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩ−Ｂ１０）：
３−アミノ−４−シアノ−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、１００〜１０５℃で、１．５時間加熱し、次いで、蒸発させた。その中間体をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、メタノール（５ｍＬ）中の７Ｎアンモニアで処理し、チューブに密封し、そして１００〜１０５℃で、３時間加熱した。その反応物を冷却し、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、１：９９のメタノール：ジクロロメタンで溶出する）で精製して、白色固形物として、表題化合物（０．０８ｇ、収率８２％）を得た。
【０１４７】
【化３５】
（実施例１０） 実施例９で記述した様式と類似の様式で、４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩ−Ｂ１２）を調製した。
【０１４８】
【化３５Ａ】
（実施例１１） ６−メチル−５−フェニル−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル３（ＩＩ−Ｂ１１）
オキシ塩化リン（２ｍＬ）中の６−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（化合物ＩＩ−Ｂ１０）（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１００〜１０５℃で、１時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、その残留物を水で処理し、炭酸カリウムでｐＨ９に調節し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、白色固形物として、中間体（０．０６ｇ）を得た。この中間体をトルエン（３ｍｌ）に溶解し、そしてチオ尿素（０．０２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１００〜１０５℃で、封管中にて、４時間加熱した。その反応物を冷却し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム（９ｍＬ）で、１０分間攪拌した。その水相を（６Ｎ塩酸で）分離し酸性化し、続いて、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。２回のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ジクロロメタン中にて、０．７５〜１．５％メタノールに次いで、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、淡黄色固形物として、表題化合物（０．０３ｇ、収率４９％）を得た。
【０１４９】
【化３６】
（実施例１２） 類似の様式で、５−フェニル−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩ−Ｂ１３）を調製した。
【０１５０】
【化３７】
（実施例１３） ５，６−ジエチル−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩ−Ｂ２）：
（工程Ａ；２−（１−エチルアミノ−ピロリデン）マロノニトリル）
Ｎ−エチルプロピオンアミド９（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、オキシ塩化リン（０．９２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液で２分間にわたって処理し、そして室温で、窒素下にて、２時間攪拌した。１０分間にわたって、マロニトリル（０．６３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を、室温で、３日間攪拌した。その反応物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび１０％硫酸水素カリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、３５：６５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、無色半固形物として、表題化合物（０．３８ｇ、収率２６％）が得られた。
【０１５１】
【化３８】
（工程Ｂ；３−アミノ−４−シアノ−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル）
上で調製した２−（１−エチルアミノ−ピロリジン）マロニトリル（０．３８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に、ブロモ酢酸メチル（０．２５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１００〜１０５℃で、窒素下にて、４時間攪拌し、そして冷却した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、水で４回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、２：８の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（０．３７ｇ、収率６７％）が得られた。
【０１５２】
【化３９】
（工程Ｃ；５，６−ジエチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル１２（ＩＩ−Ｂ１））
この化合物は、３−アミノ−４−シアノ−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、白色粉末として、表題化合物（０．１３ｇ、収率７６％）を得た。
【０１５３】
【化４０】
（工程Ｄ；５，６−ジエチル−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル１３（ＩＩ−Ｂ２））
この化合物は、５，６−ジエチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１１で記述した手順を使用して調製し、淡黄色固形物として、表題化合物（０．０５ｇ、収率８６％）を得た。
【０１５４】
【化４１】
（実施例１４） ５，６−ジフェニル−４−チオキソ−４，４ａ，５，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩ−Ｂ１８）：
（工程Ａ；（ベンゾイル−フェニルアミノ）酢酸メチルエステル）
ベンズアニリド（１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２．５ｍＬ）溶液に、室温で、窒素下にて、６０％水素化ナトリウム／鉱油懸濁液（０．２４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、０．５時間攪拌した。その反応物に、ブロモ酢酸メチル（０．５３ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌を３時間継続した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウムで洗浄し、水およびブラインで３回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、３５：６５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、無色オイルとして、表題化合物（１．０６ｇ、収率７７％）が得られた。
【０１５５】
【化４２】
（工程Ｂ；［（２，２−ジシアノ−１−フェニル−ビニル）−フェニル−アミノ］酢酸メチルエステル）
この化合物は、（ベンゾイル−フェニルアミノ）酢酸メチルエステル（０．５３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例２、工程Ａで記述した手順を使用して調製し、灰白色固形物として、表題化合物（０．１２ｇ、収率１９％）を得た。
【０１５６】
【化４３】
（工程Ｃ；３−アミノ−４−シアノ−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル）
［（２，２−ジシアノ−１−フェニル−ビニル）−フェニル−アミノ］酢酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、ナトリウムエトキシド（０．０２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、そして還流状態で、窒素下にて、４時間攪拌した。その反応物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、２：８の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（０．０９ｇ、収率９４％）が得られた。
【０１５７】
【化４４】
（工程Ｄ；５，６−ジフェニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩ−Ｂ１７））
この化合物は、３−アミノ−４−シアノ−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル２２（０．０９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、灰白色固形物として、表題化合物（０．０７ｇ、収率７７％）を得た。
【０１５８】
【化４５】
（工程Ｅ；５，６−ジフェニル−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩ−Ｂ１８））
この化合物は、５，６−ジフェニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１１で記述した手順を使用して調製し、淡黄色固形物として、表題化合物（０．０５ｇ、収率８５％）を得た。
【０１５９】
【化４６】
（実施例１５） ５，６−ジイソブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩ−Ｂ２９）：
（工程Ａ；２−（１−イソブチルアミノ−３−メチル−ブチリデン）−マロニトリル）
この化合物は、Ｎ−イソブチル−３−メチル−ブチルアミド（３．６４ｇ、２３ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例２で記述した手順を使用して調製し、無色オイルとして、表題化合物（０．８６ｇ、収率１８％）を得た。
【０１６０】
【化４７】
（工程Ｂ；３−アミノ−４−シアノ−１，５−ジイソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル）
この化合物は、２−（１−イソブチルアミノ−３−メチル−ブチリデン）−マロニトリル（０．５０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１３、工程Ｂで記述した手順を使用して調製し、黄色固形物として、表題化合物（０．３２ｇ、収率４７％）を得た。
【０１６１】
【化４８】
（工程Ｃ；５，６−ジイソブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル）
この化合物は、３−アミノ−４−シアノ−１，５−ジイソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、灰白色固形物として、表題化合物（０．１７ｇ、収率５９％）を得た。
【０１６２】
【化４９】
（実施例１６） ［２−（７−シアノ−５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ＩＩ−Ｂ３０）
（工程Ａ；（４，４−ジシアノ−３−エチルアミノ−ブト−３−エニル）−カルバミン酸ベンジルエステル）
この化合物は、（２−エチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．２６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例２、工程Ａで記述した手順を使用して調製し、無色オイルとして、表題化合物（０．３５ｇ、収率２４％）を得た。
【０１６３】
【化５０】
（工程Ｂ；３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−４−シアノ−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル）
この化合物は、（４，４−ジシアノ−３−エチルアミノ−ブト−３−エニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１３、工程Ｂで記述した手順を使用して調製し、無色ガラス状固形物として、表題化合物（０．３４ｇ、収率５１％）を得た。
【０１６４】
【化５１】
（工程Ｃ；［２−（７−シアノ−５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ＩＩ−Ｂ３０））
この化合物は、３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−４−シアノ−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、白色固形物として、表題化合物（０．２２ｇ、収率４４％）を得た。
【０１６５】
【化５２】
（実施例１７） ［２−（７−シアノ−５−エチル−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ＩＩ−Ｂ３１）
この化合物は、［２−（７−シアノ−５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１１で記述した手順を使用して調製し、淡黄色固形物として、表題化合物（０．０３ｇ、収率２８％）を得た。
【０１６６】
【化５３】
（実施例１８） ６−メチルスルファニル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−５）
（工程Ａ；６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−４））
Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）懸濁液に、マロノニトリル（５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＣＳ２（７．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を、室温で、さらに１０分間攪拌した。１−クロロアセトアミド（５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、冷却しつつ加え、１時間後、ＭｅＩ（５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後、この混合物を水（９０ｍＬ）の上に注ぎ、得られた混合物を、１６時間にわたって激しく攪拌して、粗中間体である３−アミノ−４−シアノ−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸アミドの懸濁液を得た。この粗生成物を濾過により除き、そして水および少量の冷メタノールで広く洗浄して、粗中間体（０．５ｇ、収率４６％）を得た。
【０１６７】
【化５４】
この粗中間体（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（０．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混合し、そして９０℃で、３時間加熱した。この反応混合物を濃縮して、４−シアノ−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸アミドを得、これを、次の工程で、直接使用した。この粗アミドを氷酢酸（３ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を、３０分間にわたって、９０℃まで加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮し、この反応物混合物を少量の酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥した。さらに精製することなく、６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チオノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（化合物ＩＩＩ−４）を得た（７５ｍｇ、７４％）。
【０１６８】
【化５５】
（工程Ｂ；６−メチルスルファニル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−５））
化合物ＩＩＩ−４（３０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、１８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いで、水性ワークアップ後、その生成物を予備ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（４．５ｍｇ、１３％）を得た。
【０１６９】
【化５６】
（実施例１９） ６−イソプロピルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−２１）
（工程Ａ；６−メタンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−６）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ−４（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（３当量）を加え、その反応混合物を、室温で、５時間攪拌した。その固形沈殿物を濾過し、そしてジクロロメタンで広く洗浄して、粗化合物（ＩＩＩ−６）を得た。
【０１７０】
（工程Ｂ；６−イソプロピルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−２１））
粗生成物ＩＩＩ−６（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（３当量）をアセトニトリル２ｍＬに混合し、そして７０℃で、１８時間加熱した。その固形沈殿物を濾過により除き、そして少量のアセトニトリルで洗浄し、ジクロロメタンで洗浄して、さらに精製することなく、化合物ＩＩＩ−２１を得た（収率５０％）。
【０１７１】
【化５７】
（実施例２０） ６−プロピルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（化合物ＩＩＩ−２２）
この化合物は、プロピルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、化合物ＩＩＩ−２２（収率６３％）を得た。
【０１７２】
【化５８】
（実施例２１） ６−イソブチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（化合物ＩＩＩ−２３）
この化合物は、イソブチルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、化合物ＩＩＩ−２３（収率４５％）を得た。
【０１７３】
【化５９】
（実施例２２） ６−ベンジルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（化合物ＩＩＩ−２６）
この化合物は、ベンジルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、化合物ＩＩＩ−２６（収率７０％）を得た。
【０１７４】
【化６０】
（実施例２３） ６−シクロペンチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（化合物ＩＩＩ−２４）
この化合物は、シクロペンチルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、化合物ＩＩＩ−２４（収率４２％）を得た。
【０１７５】
【化６１】
（実施例２４） ６−シクロヘキシルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（化合物ＩＩＩ−２５）
この化合物は、シクロヘキシルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、化合物ＩＩＩ−２５（収率４７％）を得た。
【０１７６】
【化６２】
（実施例２５） １０−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−チオン（ＩＩ−Ａ２８）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、４−チオキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（６５ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）を懸濁し、ＡｌＣｌ３（３６ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（７６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、Ｎ２下にて、９６時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして２Ｎ ＨＣｌを使用して、ｐＨ３まで酸性化した。この酸性溶液を蒸発させて、固形物質４０ｍｇを得た。これを、１０〜１００％勾配の０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル／水を使用して、１５分間にわたって、ＨＰＬＣで精製して、所望生成物１５ｍｇ（２０％）を得た。
【０１７７】
【化６３】
（実施例２６） ４−チオキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボン酸アミド（ＩＩ−Ａ８２）
４−チオキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、５Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え、その濁った懸濁液を１００℃まで加熱した。１４時間後、その反応混合物を水に注ぎ、５℃まで冷却し、そして酢酸でｐＨ５まで酸性化した。この結果、淡黄色の沈殿物が得られ、これを濾過により集めて、減圧下にて乾燥し、表題化合物（８７ｍｇ、収率８１％）を得た。
【０１７８】
【化６４】
（実施例２７） ５，６−ジイソブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩ−Ｂ２９）
（工程Ａ；２−（１−イソブチルアミノ−３−メチル−ブチリデン）−マロニトリル）
この化合物は、Ｎ−イソブチル−３−メチル−ブチルアミド（３．６４ｇ、２３ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例２で記述した手順を使用して調製し、表題化合物（０．８６ｇ、収率１８％）を無色オイルとして得た。
【０１７９】
【化６５】
（工程Ｂ；３−アミノ−４−シアノ−１，５−ジイソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル）
この化合物は、２−（１−イソブチルアミノ−３−メチル−ブチリデン）−マロニトリル（０．５０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１３、工程Ｂで記述した手順を使用して調製し、表題化合物（０．３２ｇ、収率４７％）を黄色オイルとして得た。
【０１８０】
【化６６】
（工程Ｃ；５，６−ジイソブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル）
この化合物は、３−アミノ−４−シアノ−１，５−ジイソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、灰白色固形物として、表題化合物（０．１７ｇ、収率５９％）を得た。
【０１８１】
【化６７】
（実施例２８） ［２−（７−シアノ−５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ＩＩ−Ｂ３０）
（工程Ａ；（４，４−ジシアノ−３−エチルアミノ−ブト−３−エニル）カルバミン酸ベンジルエステル）
この化合物は、（２−エチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．２６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例２、工程Ａで記述した手順を使用して調製し、無色オイルとして、表題化合物（０．３５ｇ、収率２４％）を得た。
【０１８２】
【化６８】
（工程Ｂ；３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−４−シアノ−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル）
この化合物は、（４，４−ジシアノ−３−エチルアミノ−ブト−３−エニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１３、工程Ｂで記述した手順を使用して調製し、無色ガラス状固形物として、表題化合物（０．３４ｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ３７１．２０（Ｍ＋Ｈ）。分析用ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）：３．２７９分（および不純物）。
【０１８３】
（工程Ｃ；［２−（７−シアノ−５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル）（ＩＩ−Ｂ３０）
この化合物は、３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−４−シアノ−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、白色固形物として、表題化合物（０．２２ｇ、収率４４％）を得た。
【０１８４】
【化６９】
（実施例２９） ［２−（７−シアノ−５−エチル−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ＩＩ−Ｂ３１）
この化合物は、［２−（７−シアノ−５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１１で記述した手順を使用して調製し、淡黄色固形物として、表題化合物（０．０３ｇ、収率２８％）を得た。
【０１８５】
【化７０】
（実施例３０） ６−（２−アミノ−エチル）−５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩ−Ｂ２７）
［２−（７−シアノ−５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０１ｇ）で処理し、そして水素下（１ａｔｍ）にて、１時間攪拌した。その反応物をセライトで濾過し、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、２：８のメタノール：ジクロロメタンで溶出する）で精製して、白色固形物として、表題化合物（０．０１ｇ、収率６９％）を得た。
【０１８６】
【化７１】
（実施例３１） ５−エチル−４−オキソ−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩ−Ｂ３２）
（工程Ａ；２−（エチルアミノ−フェニル−メチレン）−マロニトリル）
この化合物は、Ｎ−エチルベンズアミド（３．４３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例２、工程Ａで記述した手順を使用して調製し、白色固形物として、表題化合物（１．１２ｇ、収率２５％）を得た。
【０１８７】
【化７２】
（工程Ｂ；３−アミノ−４−シアノ−１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル）
この化合物は、２−（エチルアミノ−フェニル−メチレン）−マロニトリル（０．５０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１３、工程Ｂで記述した手順を使用して調製し、白色固形物として、表題化合物（０．６０ｇ、収率８９％）を得た。
【０１８８】
【化７３】
（工程Ｃ；５−エチル−４−オキソ−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩ−Ｂ３２））
この化合物は、３−アミノ−４−シアノ−１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．６０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、白色固形物として、表題化合物（０．０７ｇ、収率１３％）を得た。
【０１８９】
【化７４】
（実施例３２） ５−エチル−６−フェニル−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩ−Ｂ２６）
この化合物は、５−エチル−４−オキソ−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１１で記述した手順を使用して調製し、黄色固形物として、表題化合物（０．０１ｇ、収率３０％）を得た。
【０１９０】
【化７５】
（実施例３３） ６−ピペリジン−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−３３）
この化合物は、ピペリジンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、収率４２％で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
（実施例３４） ６−シクロプロピルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−３４）
この化合物は、シクロプロピルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、収率４２％で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
（実施例３５） ６−シクロヘキシルメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−３５）
この化合物は、イソプロピルアミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、収率４２％で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
（実施例３６） ６−（３−メチル−ブチルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−３６）
この化合物は、６−（３−メチル−ブチルアミノ）−で出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、化合物ＩＩＩ−３６（収率４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
（実施例３７） ６−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−３７）
この化合物は、６−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、収率４２％で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
（実施例３８） ６−エチルアミン−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−３８）
この化合物は、エチルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、収率４２％で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
（実施例３９） ６−（メチル−プロピル−アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−３９）
この化合物は、Ｎ−メチル−プロピルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、収率４２％で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２４９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
（生物学的方法）
（ＧＳＫ−３の阻害に関するＩＣ５０の決定）
標準結合酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、化合物を、それらがＧＳＫ−３β（ＡＡ １−４２０）の活性を阻害する能力について、スクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液にて、反応を実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、１０μｍ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭペプチド（ＨＳＳＰＨＱＳ（ＰＯ３Ｈ２）ＥＤＥＥＥ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応は、３０℃および６０ｎＭ ＧＳＫ−３βで実行した。この結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０１９８】
ＡＴＰおよび対象試験化合物以外の上で挙げた試薬の全てを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。試験反応物５９μｌを、９６ウェルの１／２直径プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に入れ、次いで、この試験化合物を含有する２ｍＭ ＤＭＳＯストック（１μｌ）で処理した（最終化合物濃度、３０μＭ）。このプレートを、３０℃で、約１０分間インキュベートし、次いで、ＡＴＰ７μｌ（最終濃度、１０μＭ）を加えることにより、その反応を開始した。３０℃で、５分間の読み取り時間にわたって、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、反応速度を得た。ＤＭＳＯを含有するが化合物を含有しない標準ウェルと対比して５０％より高い阻害を示す化合物を滴定し、そのアッセイを２００μｌの最終容量に縮尺設計して、標準９６ウェルプレートでの類似のプロトコルを使用して、ＩＣ５０値を決定した。
【０１９９】
上記ＧＳＫ−３阻害アッセイでは、試験した本発明の化合物の多くは、１マイクロモル未満のＩＣ５０値を生じることが分かった。
【０２００】
（ＧＳＫ−３の阻害に関するＫｉの決定）
標準結合酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、化合物を、それらがＧＳＫ−３β（ＡＡ １−４２０）の活性を阻害する能力について、スクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液にて、反応を実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、１０μｍ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭペプチド（ＨＳＳＰＨＱＳ（ＰＯ３Ｈ２）ＥＤＥＥＥ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応は、３０℃および２０ｎＭ ＧＳＫ−３βで実行した。この結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２０１】
ＡＴＰおよび対象試験化合物以外の上で挙げた試薬の全てを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。このアッセイストック緩衝液（１７５μｌ）を、９６ウェルプレートにて、０．００２μＭ〜３０μＭに及ぶ最終濃度で、３０℃で、対象試験化合物５μｌと共に、１０分間インキュベートした。典型的には、娘プレートにて、これらの試験化合物のＤＭＳＯでの連続希釈物を（１０ｍＭの化合物ストックから）調製することにより、１２ポイント滴定を実行した。その反応は、２０μｌのＡＴＰを加えることにより、開始した（最終濃度２０μＭ）。３０℃で、１０分間の読み取り時間にわたって、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、反応速度を得た。インヒビター濃度の関数として、その速度データから、Ｋｉ値を決定した。
【０２０２】
上記ＧＳＫ−３阻害アッセイでは、試験した本発明の化合物の多くは、１マイクロモル未満のＫｉ値を生じることが分かった。
【０２０３】
（Ｒｏｃｋ阻害アッセイ）
標準結合酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、化合物を、それらがＲＯＣＫを阻害する能力について、スクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液にて、反応を実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、１３μｍ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２００μＭペプチド（ＫＫＲＮＲＴＬＳＶ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイは、３０℃および２００ｎＭのＲＯＣＫで、実行した。この結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、４００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２０４】
ＲＯＣＫ、ＤＴＴおよび対象試験化合物以外の上で挙げた試薬の全てを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。試験反応物５６μｌを、３８４ウェルプレートに入れ、続いて、この試験化合物を含有する２ｍＭ ＤＭＳＯストック（１μｌ）を加えた（最終化合物濃度、３０μＭ）。このプレートを、３０℃で、約１０分間予備インキュベートし、そして酵素１０μｌ（最終濃度、１０ｎＭ）を加えることにより、その反応を開始した。３０℃で、５分間の読み取り時間にわたって、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して、反応速度を得た。ＤＭＳＯを含有するが化合物を含有しない標準ウェルと対比して５０％より高い阻害を示す化合物を滴定し、類似のプロトコルを使用して、ＩＣ５０値を決定した。
【０２０５】
上記ＲＯＣＫ阻害アッセイでは、本発明の特定の化合物を試験したところ、ＲＯＣＫキナーゼを阻害することが分かった。
【０２０６】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記述しているものの、本発明者らの基本的な実施例は、他の実施形態（これらは、本発明の化合物および方法を利用する）を提供するように変更できることが明らかである。従って、本発明の範囲は、特定の実施形態（これらは、一例として、表わされている）よりもむしろ、添付の特許請求の範囲で規定されるべきであることが理解できるはずである。
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／２０５，２１７号から優先権を主張しており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野であり、プロテインキナーゼンヒビターである化合物、該化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法に関する。さらに特定すると、これらの化合物は、ＧＳＫ−３のインヒビターであり、ＧＳＫ−３インヒビターで改善される疾患または状態（例えば、糖尿病およびアルツハイマー病）を処置するかその重篤度を軽減するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
新しい治療薬の研究は、近年、標的疾患に関連した酵素および他の生体分子の構造をよく理解することにより、非常に促進されている。広範囲な研究の対象となっている１つの重要な種類の酵素には、プロテインキナーゼがある。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内のシグナル伝達を媒介する。それらは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与しているタンパク質アクセプターへのホスホリルの移動に影響を与えることにより、これを行う。伝達経路を通って細胞外および他の刺激による種々の細胞応答が細胞の内側で起こるようにする多数のキナーゼおよび経路が存在している。このような刺激の例としては、環境および化学ストレス信号（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、菌体内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、および成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）ならびに線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞の成長、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、グルコースの代謝、タンパク質合成の制御および細胞系の調節に関連した１種またはそれ以上の細胞応答に影響し得る。
【０００５】
多くの疾患状態は、プロテインキナーゼ媒介事象により誘発される異常な細胞応答に関連している。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症疾患、代謝疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が挙げられる。従って、医薬品化学において、治療薬として有効なプロテインキナーゼンヒビターを発見する相当な努力がなされている。
【０００６】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ−３）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、αおよびβアイソフォームから構成され、これらは、別個の遺伝子でコード化されている［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，７９３〜８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０，５０８〜５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁鬱障害および神経変性疾患および心筋細胞肥大）を含めた種々の疾患に関与している［ＷＯ９９／６５８９７；ＷＯ００／３８６７５；およびＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が一定の役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常な操作により引き起こされ得るか、そのような異常な操作を招き得る。ＧＳＫ−３は、多数の調節タンパク質の活性をリン酸化して変調することが発見されている。これらには、グリコーゲンシンターゼ（これは、グリコーゲン合成に必要な速度制限酵素である）、微小管関連タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂだけでなく、ＡＴＰクエン酸融解酵素アキシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢおよびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの異なる標的は、細胞の代謝、増殖、分化および発生の多くの局面において、ＧＳＫ−３と関係する。
【０００７】
ＩＩ型糖尿病の処置に関連しているＧＳＫ−３媒介経路では、インシュリン誘発シグナル伝達は、細胞グルコースの摂取およびグリコーゲンの合成を引き起こす。この経路に沿って、ＧＳＫ−３は、このインシュリン誘発シグナルの負の制御因子である。通常、インシュリンが存在していると、グリコーゲンシンターゼのＧＳＫ−３媒介リン酸化および不活性化の阻害を生じる。ＧＳＫ−３を阻害すると、グリコーゲンの合成およびグルコースの摂取が増大する［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ，９３，８４５５−９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３，２１〜２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５〜５６７（１９９３）；Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２９９，１２３〜１２８（１９９４）］。しかしながら、インシュリン応答が損なわれた糖尿病患者では、グリコーゲンの合成およびグルコースの摂取は、インシュリンの血液レベルが比較的に高いにもかかわらず、増大しない。これにより、急性または慢性の影響を伴って、血糖値が異常に高くなり、最終的には、心血管疾患、腎不全および失明を引き起こし得る。このような患者では、ＧＳＫ−３の正常なインシュリン誘発阻害が起こらない。また、ＩＩ型糖尿病の患者では、ＧＳＫ−３は、過剰発現されることが報告される［ＷＯ００／３８６７５］。従って、ＧＳＫ−３の治療的な阻害は、インシュリンの応答が損なわれた糖尿病患者を処置するのに有用となる可能性がある。
【０００８】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病と関連している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経原線維変化の形成により、特徴付けられる。この神経原線維変化は、リン酸化過剰のＴａｕタンパク質を含有し、この場合、Ｔａｕは、異常な部位でリン酸化されている。ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおける異常部位をリン酸化することが明らかとなっている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞にあるＴａｕのリン酸化を阻止することが明らかとなっている［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４，１０７７−８６（１９９４）；Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８，３２５１−５５（１９９７）］。従って、ＧＳＫ−３活性は、神経原線維変化の発生およびアルツハイマー病の進行を促進し得ると考えられている。
【０００９】
ＧＳＫ−３の別の基質は、β−カテニンであり、これは、ＧＳＫ−３によるリン酸化後、分解される。精神分裂病の患者では、β−カテニンのレベルが低下していることが報告されており、これはまた、神経細胞死の増大に関係している他の疾患と関連している［Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３９５，６９８〜７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ，９０，７７８９−９３（１９９３）；Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０〜７８（１９９７）；Ｓｍｉｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１、６３５−６３９（２００１）］。最近では、ＧＳＫ−３の阻害は、インビトロでの神経細胞死を防止することが明らかとなっており、虚血ストレスにより引き起こされる神経細胞死経路に関係しており（Ｃｒｏｓｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，７７，９４〜１０２；Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，２３，５８８〜５９２）、これは、脳卒中の処置における標的としてのＧＳＫ−３に関係している。
【００１０】
最近では、ＧＳＫ−３の低分子インヒビターが報告されている［ＷＯ ９９／６５８９７（Ｃｈｉｒｏｎ）およびＷＯ ００／３８６７５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）］。
【００１１】
別の目的のキナーゼには、Ｒｈｏに関連したコイルドコイル形成キナーゼ（ＲＯＣＫ）がある［Ｉｓｈｉｚａｋｉら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６，１５，１８８５〜１８９３］。ＲＯＣＫキナーゼは、１６０ｋＤａのセリン／スレオニンキナーゼであり、これは、低分子Ｇ−タンパク質ＲｈｏＡを活性化する。ＲＯＣＫは、多数の疾患に関係しており、これには、高血圧症［Ｃｈｉｔａｌｅｙら、Ｃｕｒｒ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｐ ２００１ Ａｐｒ；３（２）：１３９−４４；Ｕｅｈａｔａら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８９，９９０〜９９４］、勃起障害［Ｃｈｉｔａｌｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，７，１１９〜１２２］、新脈管形成［Ｕｃｈｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２０００，２６９（２），６３３−４０］、神経再生［Ｂｉｔｏら、Ｎｅｕｒｏｎ，２０００，２６，４３１〜４４１］、転移［Ｔａｋａｍｕｒａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００１，３３，５７７〜５８１；Ｇｅｎｄａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９９，３０，１０２７〜１０３６］、緑内障［Ｒａｏら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００１，４２，１０２９−３７］、炎症［Ｉｓｈｉｚｕｋｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，１６７，２２９８〜２３０４］、動脈硬化症［Ｓｍｉｍｏｋａｗａら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２０００，１１，２３５１〜２３５８］、免疫抑制［Ｌｏｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，１６７，５７４９〜５７５７］、再狭窄［Ｓｅａｈｏｌｔｚら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，１９９９，８４，１１８６〜１１９３］、喘息［Ｙｏｓｈｉｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，２０，１１９０〜１２００］、および心臓肥大［Ｋｕｗａｈａｒａら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９９，４５２，３１４〜３１８］が挙げられる。
【００１２】
ヒトの疾患を処置する新しい治療薬を発見することが、引き続いて必要とされている。プロテインキナーゼであるＧＳＫ−３（特に、ＧＳＫ−３β）およびＲＯＣＫキナーゼは、糖尿病、アルツハイマー病および種々の他の疾患において重要な役割を果たすことから、新しい処置の開発に特に魅力的な標的である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の説明）
現在、本発明の化合物およびこれらの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物が、プロテインキナーゼンヒビター、特に、ＧＳＫ−３のインヒビターとして有効であることが発見された。従って、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関する：
【００１４】
【化８】
Ｘは、酸素またはイオウである；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ１−である；
Ｒ１は、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、これらのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される；
Ｒ２は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＲＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または
（ａ）Ｙが−ＮＲ１−のとき、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の４員〜９員の単環式または二環式環を形成し、該環は、−ＮＲ１−の窒素に加えて、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２により形成されたこの環は、必要に応じて、１個〜２個のＲ６で置換されている；または
（ｂ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の５員〜９員の単環式または二環式環を形成し、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３により形成されたこの環は、必要に応じて、１個〜２個のＲ６で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２またはＱ（ｎ）Ｒ５から選択され、ここで、ｎは、０または１から選択される；
Ｑは、Ｃ１〜４直鎖または分枝アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２またはＳＯ２ＮＲで置換される；
Ｒ４は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、これらのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
Ｒ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜１４員の単環式、二環式または三環式の芳香族の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、これらのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；そして
各Ｒ６は、独立して、Ｒ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＲまたはＳＯ２ＮＲから選択される。
【００１５】
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の定義を適用する。
【００１６】
用語「必要に応じて置換した」とは、「置換または非置換」との用語と交換可能に使用される。これらの用語の各々は、１個以上の水素原子が他の部分で置換される必要性ではなく可能性を意味する。任意の置換基がその定義内で水素原子を含有するとき、水素原子は、このような置換の選択肢としては、明確に排除されることが理解できるはずである。
【００１７】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素鎖（これは、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含有する）または単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ）、これは、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、その二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。例えば、適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用され、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含み、これは、アルケニルの場合、少なくとも２個の炭素原子および１個の二重結合を含有し、また、アルキニルの場合、少なくとも２個の炭素原子および１個の三重結合を含有する。
【００１９】
用語「アルキリデン鎖」は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るかまたは１個以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。
【００２０】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用されるが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２１】
用語「メチレン基」または「メチレン単位」は、脂肪族またはアルキリデンに存在している任意の−ＣＨ２−部分を意味し、これには、脂肪族中の末端−ＣＨ３基の−ＣＨ２−部分が挙げられる。
【００２２】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を意味し、そして窒素および硫黄の任意の酸化形態、および任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。
【００２３】
用語「アリール」は、単独で、または「アラルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員環〜１４員環を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の各環は、３員環〜７員環を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。用語「アリール」はまた、「ヘテロアリール」環を意味する。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用され、全部で５員環〜１４員環を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員環〜７員環を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００２５】
用語アリールおよびヘテロアリールとしては、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシル、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニルまたは３−チエニルのような環が挙げられる。
【００２６】
炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１個以上の他の環に縮合した縮合多環式芳香族環系の例としては、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソキサゾリルなどが挙げられる。また、本明細書中で使用する用語「アリール」の範囲内には、１個以上の炭素環式芳香族環および／またはヘテロアリール環がシクロアルキル環または非芳香族複素環式環に縮合した基、例えば、インダニル、１−フタルイミジニル、ベンゾキサン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾキソラン、ベンゾチオラン、ベンゾチアンまたはテトラヒドロベンゾピラニルが含まれる。
【００２７】
本明細書中で使用する用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、５員環〜１４員環を有する非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系であって、１員環以上がヘテロ原子であるものを意味し、ここで、この環系内の各環は、３員環〜７員環を含有する。例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−１Ｈ−アルキル−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニルおよびＮ−置換ジアゾロニルが挙げられる。
【００２８】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）は、１個以上の置換基を含有し得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＳＲ０、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）、必要に応じてＲ０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択され、ここで、各Ｒ０は、独立して、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、非置換５員〜６員ヘテロアリール環または複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択される。Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、各Ｒ０は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換５〜６員のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、あるいは−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択される。Ｒ０のしぼうぞくにおける任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、各Ｃ１〜４脂肪族は、非置換である。
【００２９】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含有し得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものおよび以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族から独立して選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、各Ｃ１〜４脂肪族は、非置換である。
【００３０】
非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換５員〜６員ヘテロアリール環または複素環式環である。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、各Ｃ１〜４脂肪族基は、置換されていない。
【００３１】
置換基または改変体の組合せは、このような組合せが安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容できる。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、少なくとも１週間にわたって、４０℃以下の温度で保ったとき、実質的に変化しないものである。
【００３２】
本発明の特定の化合物が互変異性形態を示し得、これらの化合物のこのような互変異性形態の全てが本発明の範囲内であることは、当業者に明らかである。
【００３３】
特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、これらの構造の全ての立体化学形態（すなわち、各非対称中心に対するＲ形態およびＳ形態）を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物も、本発明の範囲内である。特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個以上の同位体的に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素もしくは三重水素で置換したこと以外または炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素で置換したこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３４】
式Ｉの好ましいＲ１基は、Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、ここで、各Ｒは、上で定義したとおりである。 式Ｉのさらに好ましいＲ１基は、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、フェニル、ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、ＣＨ２ＣＨ２フェニル、ＣＨ２フェニル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔまたはシクロプロピルから選択される。
【００３５】
式Ｉの好ましいＲ２基は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。式Ｉのさらに好ましいＲ２基は、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ＣＦ３、フェニル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＳＥｔ、ＣＨ２フェニル、Ｏｉ−プロピル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、チアゾール−３−イル、オキサゾール−３−イル、アゼピン−１−イル、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨｉ−プロピル、ＮＨプロピル、ＮＨｉ−ブチル、ＮＨシクロペンチル、ＮＨ−シクロヘキシル、ＮＨＣＨ２フェニル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）プロピル、ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２シクロヘキシル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＮＨＣＨ２ＣＨ２イミダゾール−４−イルから選択される。
【００３６】
Ｙが−ＮＲ１−でありＲ２およびＲ１が一緒になって環を形成するとき、Ｒ２およびＲ１により形成される好ましい環は、必要に応じて置換した５員〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族環から選択され、該環は、Ｒ１の窒素に加えて、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。Ｒ２およびＲ１により形成されるさらに好ましい環は、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、ベンゾ環、ピリド環、ピリダゾ環、オキサシクロヘプト環、テトラヒドロアゼピノ環またはチアシクロヘプト環から選択される。Ｒ２およびＲ１により形成される環がＲ６で置換されるとき、好ましいＲ６置換基は、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、オキソ、ハロゲン、ＮＲＣＯ２ＲまたはＮＲＣ（Ｏ）Ｒから選択される。さらに好ましいＲ６基は、ＮＨ２、メチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３またＮ（Ｍｅ）２である。
【００３７】
式Ｉの好ましいＲ３は、Ｒ、ＣＮまたはＱ（ｎ）Ｒ５から選択され、ここで、ｎは、０または１であり、Ｑは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｑの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２またはＮＲＳＯ２で置き換えられ、そしてＲ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。式Ｉのさらに好ましいＲ３基は、水素、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＮ、メチル、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、水素、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、オキサジアゾリル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３、テトラゾリル、Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）チオモルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）−４−メチルピペラジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＳ）２フェニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−チアゾール−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピラゾール−３−イルまたはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３から選択される。
【００３８】
式Ｉの好ましいＲ４基は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。式Ｉのさらに好ましいＲ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、フェニル、ＮＨ２、ＣＨ２フェニルまたはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルから選択される。
【００３９】
本発明の１実施形態は、Ｙが−ＮＲ１−である式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体に関し、これは、式ＩＩで表わされる：
【００４０】
【化９】
【００４１】
式ＩＩの好ましいＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基およびＲ４基には、式Ｉの化合物について上で記述したものがある。
【００４２】
式ＩＩのさらに好ましい化合物は、以下からなる群から選択される１つ以上の特徴、さらに好ましくは、全部の特徴を有する：
（ａ）Ｒ１は、Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；
（ｂ）Ｒ２は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるか、またはＲ２およびＲ１は、一緒になって、必要に応じて置換した５員〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、該環は、Ｒ１の窒素に加えて、０個〜１個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；
（ｃ）Ｒ３は、Ｒ、ＣＮまたはＱ（ｎ）Ｒ５から選択され、ここで、ｎは、０または１であり、Ｑは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｑの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２またはＮＲＳＯ２で置き換えられ、そしてＲ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；そして
（ｄ）Ｒ４は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。
【００４３】
本実施形態の１局面は、Ｒ１およびＲ２が一緒になって環を形成した式ＩＩの化合物に関する。Ｒ１およびＲ２により形成された環が１個のヘテロ原子（Ｒ１が結合した窒素）を含有する式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−Ａにより表わされるかまたはそれらの薬学的に受容可能な誘導体である：
【００４４】
【化１０】
【００４５】
式ＩＩ−Ａの好ましいＲ３基、Ｒ４基、Ｘ基およびＲ６基には、式Ｉの化合物について上で記載したものがある。Ｒ１およびＲ２により形成された環は、好ましくは、５員〜８員環である（ｙは、１〜４である）。
【００４６】
式ＩＩ−Ａの化合物の代表的な例は、表１にて、以下で示す。
【００４７】
（表１、化合物ＩＩ−Ａの例）
【００４８】
【化１１】
【表１】
【００５０】
【化１２】
【００５１】
式ＩＩ−Ｂの好ましいＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基およびＲ４基には、式Ｉの化合物について上で記載したものがある。
【００５２】
式ＩＩ−Ｂの化合物の代表的な例は、表２にて、以下で示す。
【００５３】
（表２、化合物ＩＩ−Ｂの例）
【００５４】
【表２】
【００５５】
【化１３】
【００５６】
式ＩＩ−Ｃの好ましいＲ３基、Ｒ４基およびＲ６基には、式Ｉの化合物について上で記述したものがある。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩ−Ｄの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体に関する：
【００５８】
【化１４】
【００５９】
式ＩＩ−Ｄの好ましいＲ３基およびＲ４基には、式Ｉの化合物について上で記載したものがある。
【００６０】
式ＩＩ−Ｄの化合物の具体的な例は、以下の表３で示されている。
【００６１】
（表３、式ＩＩ−Ｄの例）
【００６２】
【表３】
【００６３】
【化１５】
【００６４】
式ＩＩＩの好ましいＲ２基、Ｒ３基およびＲ４基には、式Ｉの化合物について上で記載したものがある。
【００６５】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、以下からなる群から選択される１つ以上の特徴、好ましくは、全部の特徴を有する：
（ａ）Ｒ２は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
（ｂ）Ｒ３は、Ｒ、ＣＮまたはＱ（ｎ）Ｒ５から選択され、ここで、ｎは、０または１であり、Ｑは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｑの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２またはＮＲＳＯ２で置き換えられ、そしてＲ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；および
（ｃ）Ｒ４は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００６６】
式ＩＩＩの化合物の具体的な例は、以下の表４で示されている。
【００６７】
（表４、式ＩＩＩの化合物の例）
【００６８】
【表４】
【００６９】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関する：
【００７０】
【化１５Ａ】
Ｘは、酸素またはイオウであり；
Ｙは、−Ｓ−または−ＮＲ１−であり；
Ｒ１は、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択され；
各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される；
Ｒ２は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＲＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環系から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または：
Ｙが−ＮＲ１−のとき、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の４員〜９員の単環式または二環式環を形成し、該環は、−ＮＲ１−の窒素に加えて、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２により形成された該環は、必要に応じて、１個〜２個のＲ６で置換されているか；または
Ｒ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜１４員の単環式芳香族、二環式芳香族もしくは三環式芳香族の飽和、部分不飽和または和環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択され；そして
各Ｒ６は、独立して、Ｒ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＲまたはＳＯ２ＮＲから選択され；
但し、もし、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、５員〜７員縮合環を形成するなら、この縮合環は、１個より多いヘテロ原子を含有する。
【００７１】
式ＩＶの好ましいＲ１基およびＲ２基には、式Ｉの化合物について上で記載したものがある。
【００７２】
本発明の化合物は、以下で記載する合成例を参照して、類似の化合物についての以下の公知方法により、公知の出発物質から調製され得る。本発明の化合物を製造するのに有用な参考文献には、以下が挙げられる：Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．，（１９９４）２８（１１），７９２〜７９８； Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．，（１９９０）２４（１２），８７５〜８８１；Ｇｒａｎｉｋ，Ｖ．Ｇ．ら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９８２）１８（４），３２１；Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌｉｓｈ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ），（１９９１）２７（３），２８３〜２８７；Ｓｔｅｚｈｋｏ，Ｔ．Ｖ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．（Ｅｎｇ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ），（１９８５），１８（３），１５４〜１６１； Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌｉｓｈ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ），（１９８８），２３（１２），１２９７〜１３０１；Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．，（１９８７），２１（５），３１７〜３２２。
【００７３】
（図式Ｉ）
【００７４】
【化１６】
【００７５】
上記図式Ｉは、本発明の特定の化合物を調製する代替経路を示し、ここで、Ｒ４は、脂肪族基、アリール基またはアラルキル基である。Ｒ４がＮＨ２である化合物を調製するために、化合物１１は、シアナミドで処理される。非置換Ｒ４アミノ基は、本発明のさらに別の化合物を提供するために、誘導体化され得る。例えば、ＩＩ−Ａ（Ｘ＝Ｏ）（ここで、Ｒ４は、非置換アミノ基である）をＲ−ＣＨＯで処理することに続いてＮａＢＨ４またはＲ−ＣＯＣｌで処理すると、ＩＩ−Ａが得られ、ここで、Ｒ４は、それぞれ、ＮＨ−ＲまたはＮＨ−ＣＯＲである。
【００７６】
（図式ＩＩ）
【００７７】
【化１７】
【００７８】
上記図式ＩＩは、式ＩＩ−Ａの化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２により形成された７員縮合環は、置換されている）に至る一般経路を示す。この経路は、リシン（１４）で出発して図示されており、アミノ置換ＩＩ−Ａ５０を提供する。リシンは、式ＩＩ−Ａの他の化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、種々の基で置換された７員環を形成する）を調製するために、他の（置換）−６−アミノカプロン酸で置き換えられ得ることが当業者に明らかである。ＩＩ−Ａ５２の調製は、この７員環上の他の置換基を導入する一般経路を示す。
【００７９】
（図式ＩＩＩ）
【００８０】
【化１８】
【００８１】
上記図式ＩＩＩは、本発明の化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または必要に応じて置換した脂肪族基から選択される）に至る一般アプローチを示す。中間体２２（これは、工程ａ、ｂまたはｆ、ｇのいずれかを使用して、化合物２０から調製される）から、類似の中間体から図式ＩまたはＩＩのいずれかにて上で概説した工程の対応する順序に従い、ＩＩ−Ｂが提供され得る。
【００８２】
これらの工程を実行する手順、またはそれに類似した反応は、公知である。Ｔａｍｕｒａら、Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）、５８、３２を参照のこと。
【００８３】
（図式ＩＶ）
【００８４】
【化１９】
【００８５】
上記図式ＩＶは、式ＩＩ−Ｂの化合物（ここで、Ｒ１は、アリールである）に至る経路を示す。出発物質２４（ここで、Ｒ２は、水素またはメチルである）は、市販されている。上記環化により、ＩＩ−Ｂ（ここで、Ｘは、酸素である）が得られ、これらは、式ＩＩ−Ｂの化合物（ここで、Ｘは、イオウである）に容易に変換される。
【００８６】
（図式Ｖ）
【００８７】
【化２０】
【００８８】
上記図式Ｖは、式ＩＩ−Ｄの化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、２個のヘテロ原子を有する７員縮合環を形成する）を調製する経路を示す。中間体２７から、類似の中間体から図式ＩまたはＩＩのいずれかにて上で概説した工程の対応する順序に従い、ＩＩ−Ｄが提供され得る。この７員環中のＮＨは、アシル化またはアルキル化されて、本発明のさらなる化合物を提供し得る。このＮＨは、それぞれ、［１，４］オキサゼパン−３−オンまたは［１，４］チアゼパン−３−オンのいずれかで出発する類似の経路により、酸素または窒素で置き換えられ得ることもまた、当業者に明らかである。
【００８９】
（図式ＶＩ）
【００９０】
【化２１】
【００９１】
上記ＶＩは、式ＩＩ−Ｄのさらなる化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、２個のヘテロ原子を含有する７員縮合環を形成する）を調製する経路を示す。中間体３０から、類似の中間体から図式ＩまたはＩＩのいずれかにて上で概説した工程の対応する順序に従い、ＩＩ−Ｄが提供され得る。
【００９２】
（図式ＶＩＩ）
【００９３】
【化２２】
【００９４】
上記図式ＶＩＩは、本発明の化合物（ここで、Ｙは、−Ｓ−である）に至る経路を示す。これらの工程のための手順、またはそれと類似の反応は、文献で公知である。Ｂｒｉｅｌ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）４２，１８４９；Ｂｒｉｅｌ，Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（１９９２）４７，５７７〜５７９およびＢｒｉｅｌ，Ｄ．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（１９９８）５３，２２７を参照。
【００９５】
これらの化合物を製造するのに使用される条件の詳細は、実施例で示す。当業者は、容易に合成できるか市販されている試薬を使用して、本明細書の教示に従って、本発明の他の化合物を合成し得る。
【００９６】
ＧＳＫ−３インヒビターとして本発明で使用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株にて、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したＧＳＫ−３のリン酸化活性またはＡＴＰ分解酵素活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、そのインヒビターがＧＳＫ−３に結合する能力を定量化する。インヒビターの結合は、そのインヒビターを結合前に放射標識することにより、インヒビター／ＧＳＫ−３複合体を単離することにより、そして結合した放射標識の量を決定することにより、測定され得る。あるいは、インヒビターの結合は、競合実験を実行することにより決定され得、この場合、新しいインヒビターは、公知の放射性リガンドに結合したＧＳＫ−３タンパク質キナーゼと共にインキュベートされる。
【００９７】
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する組成物または薬学的に受容可能な組成物を提供する。本発明の組成物中での化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、タンパク質キナーゼ（特に、ＧＳＫ−３タンパク質キナーゼ）を検出可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物が必要な患者に投与するように処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するように、処方される。
【００９８】
本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【００９９】
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」との用語は、共に処方される化合物の薬理学的な活性を壊さない、無毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本発明の組成物で使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書中で使用する「検出可能に阻害する」との用語は、該組成物およびＧＳＫ−３の活性を含有するサンプルと、該組成物なしでＧＳＫ−３タンパク質キナーゼを含有する等価サンプルとの間のＧＳＫ−３タンパク質キナーゼの測定可能な変化を意味する。
【０１０１】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の無毒性の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性な、代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。
【０１０２】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。適切な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で、使用できる。
【０１０３】
適切な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくはは油分散性の生成物を得ることができる。
【０１０４】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含める。好ましくは、これらの組成物は、腹腔内、経口的または静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これら懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って、処方できる。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に適切な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる受容可能なビヒクル賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒的にまたは懸濁媒体として、無菌の非揮発性油が使用されている。
【０１０５】
この目的には、いずれかの無刺激の非揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液または懸濁液を含めた薬学的に受容可能な投薬形態を処方する際に、通常、使用される）を含有できる。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）または生体利用能向上剤（これらは、薬学的に受容可能な固体、液状または他の投薬形態を製造する際に、通常使用される）もまた、処方の目的のために、使用できる。
【０１０６】
本発明の薬学的組成物は、いずれかの経口的に適切な投薬形態（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、投与できる。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要なとき、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましいなら、ある種の甘味料、香料または着色剤を添加してもよい。
【０１０７】
あるいは、本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための座剤の形態で投与され得る。これら組成物は、この薬剤と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で溶解して活性成分を放出する）と混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を含む場合、局所的に投与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適切な局所製剤は、容易に調製される。
【０１０９】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記）により、または適切な浣腸処方にて、行うことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用できる。
【０１１０】
局所的に適用するためには、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上のキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏で、処方できる。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に適切なキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリームで処方できる。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
眼科用途には、この薬学的に受容可能な組成物は、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）と共にまたはそれなしのいずれかで、ｐＨを調整した等張性無菌生理食塩水の微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整した等張性無菌生理食塩水の溶液として、処方され得る。あるいは、眼科用途には、この薬学的に受容可能な組成物は、軟膏（例えば、ワセリン）に処方され得る。
【０１１２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与するために投与され得る。このような組成物は、製薬処方の当該技術分野で周知の技術に従って、調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【０１１３】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。
【０１１４】
単一投薬形態の組成物を製造するキャリア物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、これらの組成物は、これらの組成物を受ける患者に０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量のインヒビターが投与され得るように、処方されるべきである。
【０１１５】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、常食、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた理解されるべきである。この組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１１６】
治療または予防する特定の状態または疾患に依存して、本発明の組成物中には、その状態を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬もまた、存在し得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬は、「処置される疾患または状態に適切である」として、知られている。
【０１１７】
例えば、増殖性疾患および癌を処置するために、化学療法剤または他の抗増殖剤が本発明の化合物と併用され得る。公知の化学療法剤の例には、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本発明の化合物がまた併用され得る他の薬剤の例には、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン）；免疫調節剤または免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病剤）；循環器疾患の治療薬（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン）；肝臓疾患の治療薬（例えば、コルチコステロイド、コレステラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤）；血液疾患の治療薬（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤および成長因子）；糖尿病の治療薬（例えば、インシュリン、インシュリン類似物、α−グリコシダーゼインヒビター、ビグアナイドおよびインシュリン感作物質）；および免疫不全障害の治療薬（例えば、γ−グロブリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１２０】
他の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおいて、ＧＳＫ−３キナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、該生物学的サンプルを、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０１２１】
本明細書中で使用する場合、「生物学的サンプル」との用語は、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液もしくはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
生物学的サンプルでのＧＳＫ−３タンパク質キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、生物学的サンプルの保存および生物検定が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
他の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＧＳＫ−３が媒介する疾患または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法を提供し、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１２４】
本明細書中で使用する場合、用語「ＧＳＫ３が媒介する疾患」とは、ＧＳＫ３が一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、これらの化合物は、ＧＳＫ３キナーゼの活性により影響されることが知られている疾患または状態を処置するのに有用である。このような疾患または状態には、糖尿病、神経変性疾患、ＡＩＤＳ関連痴呆、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大または禿頭症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の化合物で治療または予防され得る神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癲癇、発作、ハンティングトン病、外傷性脳傷害、虚血性および出血性発作、または脳虚血が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
他の好ましい実施形態は、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）または筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＳ）から選択されるＧＳＫ３が媒介する疾患を治療または予防するのに使用される方法に関する。
【０１２７】
本発明の特定の化合物はまた、ＲＯＣＫキナーゼのインヒビターである。特に、式ＩＩＩの化合物は、ＲＯＣＫキナーゼのインヒビターである。従って、本発明の他の実施形態は、生物学的サンプルにおいて、ＲＯＣＫキナーゼを阻害する方法に関し、該方法は、該生物学的サンプルを、式ＩＩＩの化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０１２８】
他の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＲＯＣＫが媒介する疾患または状態を処置するかその重篤度を軽減する方法を提供し、該方法は、該患者に、式ＩＩＩの化合物または該化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１２９】
本明細書中で使用する場合、用語「ＲＯＣＫが媒介する疾患」とは、ＲＯＣＫが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、これらの化合物は、ＲＯＣＫキナーゼの活性により影響されることが知られている疾患または状態を処置するのに有用である。このような疾患または状態には、高血圧症、勃起障害、新脈管形成、神経再生、転移、緑内障、炎症、動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、免疫抑制、再狭窄、喘息および心臓肥大が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体もまた、上記障害を治療または予防するために、組成物中で使用され得る。
【０１３１】
代替実施形態では、追加治療薬を含有しない組成物を利用する本発明の方法は、前記患者に、追加治療薬を別々に投与する追加工程を包含する。これらの追加治療薬は、別々に投与されるとき、これらは、本発明の組成物の投与前、投与と連続して、または投与後、該患者に投与され得る。
【０１３２】
本発明の化合物またはそれらの薬学的組成物はまた、移植可能医療装置（例えば、人工器官、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）を被覆する組成物に取り込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後に血管壁が再び狭くなること）を克服するのに使用されている。しかしながら、ステントまたは他の移植可能装置を使用している患者は、血餅の形成または血小板の活性化というリスクがある。これらの好ましくない影響は、その装置を、キナーゼインヒビターを含有する薬学的に受容可能な組成物で予め被覆することにより、防止または軽減され得る。適切な被覆および被覆した移植可能装置の一般的な製品は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号で記述されている。これらの被覆には、典型的には、生体適合性高分子材料（例えば、ヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン−酢酸ビニルおよびそれらの混合物）がある。これらの被覆は、さらに、その組成物で制御した放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適切なトップコートにより、必要に応じて、覆われ得る。本発明の化合物で被覆される移植可能装置は、本発明の他の実施形態である。
【０１３３】
本明細書中に記述される本発明をより十分に理解し得るために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１３４】
（合成実施例）
（実施例１） ４−チオキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，３，４ｂ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル（ＩＩ−Ａ２）：
トルエン（５ｍＬ）中の市販の４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３，４ｂ−トリアザフルオレン−９−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．０２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１１０〜１１５℃で、２時間加熱した。追加のチオ尿素（０．０２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間、加熱を続けた。その反応物を冷却し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム（９ｍＬ）と共に、１０分間攪拌した。その水相（６Ｎ塩酸）を分離し酸性化したのに続いて、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、２：９８のメタノール：ジクロロメタンで溶出する）で抽出すると、白色固形物として、表題化合物（０．０４ｇ、収率７８％）が得られた。
【０１３５】
【化２３】
（工程Ａ；２−アザカン−２−イリデン−マロニトリル）
アザカン−２−オン（０．５０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．７０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、窒素下にて、５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物に、エタノール（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（０．２８ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３時間還流し、室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈した。これを、１０％硫酸水素カリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、３：７の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（０．１６ｇ、収率２３％）が得られた。
【０１３６】
【化２４】
２−アザカン−２−イリデン−マロニトリル（０．４９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１３、工程Ｂで記述した手順を使用して、この化合物を調製し、灰白色固形物として、表題化合物（０．３２ｇ、収率４７％）を得た。
【０１３７】
【化２５】
２−アミノ−１−シアノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピロール［１，２ａ］アゾシン−３−カルボン酸メチルエステル（０．３１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して、この化合物を調製し、白色固形物として、表題化合物（０．２６ｇ、収率８６％）を得た。
【０１３８】
【化２６】
４−オキソ−３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１，３，４ｂ−トリアザ−シクロオクタ［ａ］インデン−１１−カルボニトリル（０．２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１１で記述した手順を使用して、この化合物を調製し、黄色固形物として、表題化合物（０．０５ｇ、収率７６％）を得た。
【０１３９】
【化２７】
４−チオキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（１００ｍｇ、４１ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸の溶液（これは、五酸化リン１．４ｇおよび濃リン酸６ｍＬから得た）に懸濁し、そして１８時間にわたって、２００℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして５０ｍＬ砕氷に注いだ。得られたスラリーを、６Ｎ ＮａＯＨを使用して、ｐＨ８まで塩基化し、この水層を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０のジクロロメタン／メタノール）で精製して、所望生成物２１ｍｇ（収率２４％）を得た。
【０１４０】
【化２８】
（工程Ａ；Ｎ−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（ＩＩ−Ａ７０））
２−アミノ−１−シアノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸（これは、文献方法（Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．，（１９９０）２４（１２），８７５〜８８１）に従って調製した）（７６０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（９００μＬ、４．９５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、１００℃で、５．５時間加熱し、次いで、蒸発させた。その中間体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そしてメタノール（１０ｍＬ）中の７Ｎアンモニアで処理し、そして封管中にて、１１０℃で、３日間加熱した。その反応物を冷却し、沈殿を濾過して、褐色固形物（６４７ｍｇ、収率３４％）として、表題化合物を得た。
【０１４１】
【化２９】
オキシ塩化リン（２．５ｍＬ）中のＮ−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（０．０７９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１００℃で、１時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、その残留物を水で処理し、炭酸カリウムおよび酢酸エチル（３×５ｍＬ）で、ｐＨ９に調節した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、白色固形物として、中間体（０．０６１ｇ）を得た。この中間体（０．０３０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解し、そしてチオ尿素（０．０１３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１００℃で、封管中にて、１．５時間加熱した。その反応物を冷却し、そして１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で、１５分間攪拌した。その水相を（６Ｎ塩酸で）分離し酸性化（ｐＨ１）し、続いて、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。シリカでフラッシュクロマトグラフィー（これは、まず、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出する）によって、白色固形物（０．０１ｇ、収率３４％）として、表題化合物が得られた。
【０１４２】
【化３０】
２−アミノ−１−シアノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸（これは、文献方法（Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．，（１９９０） ２４ （１２），８７５〜８８１）に従って、調製した）（０．２２１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびシアン化シクロプロピル（４００μＬ、５．４３ｍｍｏｌ）（４Ｎ ＨＣｌ中）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、１１０℃で、３時間加熱した。形成された沈殿物を、濾過した（５５ｍｇ）。その中間体を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中にて、７Ｎ ＨＣｌに溶解し、そして封管中にて、１１０℃で、１８時間加熱した。その反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ジクロロメタン中にて、１〜５％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、白色固形物（１０ｍｇ、収率４％）として、表題化合物を得た。
【０１４３】
【化３１】
２−アミノ−１−シアノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸（０．２４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（１６０μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を、室温で、３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固形物をヘキサン（３×５ｍｌ）で倍散して、褐色固形物を得た。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そしてＤＢＵ（１００μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を、室温で、１８時間攪拌した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ジクロロメタン中にて、１％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、黄色オイル（４４ｍｇ）を得た。その中間体（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中にて、７Ｎ ＮＨ３に溶解し、そして封管中にて、１１０℃で、１時間加熱した。室温まで冷却すると、白色沈殿物が得られた。この沈殿物を濾過して、白色固形物（６ｍｇ、１７％）として、表題化合物を得た。
【０１４４】
【化３２】
４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（１１０ｍｇ、４８ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸（２５ｍＬ）および氷酢酸（１５ｍＬ）の溶液に懸濁した。この溶液を、４時間にわたって、５０℃まで加熱し、その後、濃硫酸５滴を加え、その溶液を、さらに３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を冷水で処理し、その生成物を沈殿させた。この沈殿物を濾過し、そして５０℃で、２４時間乾燥して、表題化合物７６ｍｇ（収率６５％）を得た。
【０１４５】
【化３３】
４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（５０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸の溶液（これは、五酸化リン７００ｍｇおよび濃リン酸３ｍＬから得た）に懸濁し、そして攪拌しながら、５時間にわたって、２００℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして破砕した氷５０ｍＬに注いだ。得られたスラリーを、６Ｎ ＮａＯＨを使用して、ｐＨ８に塩基化した。その水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０のジクロロメタン／メタノール）で精製して、所望生成物３０ｍｇ（収率６８％）を得た。
【０１４６】
【化３４】
３−アミノ−４−シアノ−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、１００〜１０５℃で、１．５時間加熱し、次いで、蒸発させた。その中間体をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、メタノール（５ｍＬ）中の７Ｎアンモニアで処理し、チューブに密封し、そして１００〜１０５℃で、３時間加熱した。その反応物を冷却し、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、１：９９のメタノール：ジクロロメタンで溶出する）で精製して、白色固形物として、表題化合物（０．０８ｇ、収率８２％）を得た。
【０１４７】
【化３５】
【０１４８】
【化３５Ａ】
オキシ塩化リン（２ｍＬ）中の６−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（化合物ＩＩ−Ｂ１０）（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１００〜１０５℃で、１時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、その残留物を水で処理し、炭酸カリウムでｐＨ９に調節し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、白色固形物として、中間体（０．０６ｇ）を得た。この中間体をトルエン（３ｍｌ）に溶解し、そしてチオ尿素（０．０２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１００〜１０５℃で、封管中にて、４時間加熱した。その反応物を冷却し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム（９ｍＬ）で、１０分間攪拌した。その水相を（６Ｎ塩酸で）分離し酸性化し、続いて、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。２回のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ジクロロメタン中にて、０．７５〜１．５％メタノールに次いで、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製して、淡黄色固形物として、表題化合物（０．０３ｇ、収率４９％）を得た。
【０１４９】
【化３６】
【０１５０】
【化３７】
（工程Ａ；２−（１−エチルアミノ−ピロリデン）マロノニトリル）
Ｎ−エチルプロピオンアミド９（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、オキシ塩化リン（０．９２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液で２分間にわたって処理し、そして室温で、窒素下にて、２時間攪拌した。１０分間にわたって、マロニトリル（０．６３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を、室温で、３日間攪拌した。その反応物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび１０％硫酸水素カリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、３５：６５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、無色半固形物として、表題化合物（０．３８ｇ、収率２６％）が得られた。
【０１５１】
【化３８】
上で調製した２−（１−エチルアミノ−ピロリジン）マロニトリル（０．３８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に、ブロモ酢酸メチル（０．２５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１００〜１０５℃で、窒素下にて、４時間攪拌し、そして冷却した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、水で４回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、２：８の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（０．３７ｇ、収率６７％）が得られた。
【０１５２】
【化３９】
この化合物は、３−アミノ−４−シアノ−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、白色粉末として、表題化合物（０．１３ｇ、収率７６％）を得た。
【０１５３】
【化４０】
この化合物は、５，６−ジエチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１１で記述した手順を使用して調製し、淡黄色固形物として、表題化合物（０．０５ｇ、収率８６％）を得た。
【０１５４】
【化４１】
（工程Ａ；（ベンゾイル−フェニルアミノ）酢酸メチルエステル）
ベンズアニリド（１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２．５ｍＬ）溶液に、室温で、窒素下にて、６０％水素化ナトリウム／鉱油懸濁液（０．２４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、０．５時間攪拌した。その反応物に、ブロモ酢酸メチル（０．５３ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌を３時間継続した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウムで洗浄し、水およびブラインで３回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、３５：６５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、無色オイルとして、表題化合物（１．０６ｇ、収率７７％）が得られた。
【０１５５】
【化４２】
この化合物は、（ベンゾイル−フェニルアミノ）酢酸メチルエステル（０．５３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例２、工程Ａで記述した手順を使用して調製し、灰白色固形物として、表題化合物（０．１２ｇ、収率１９％）を得た。
【０１５６】
【化４３】
［（２，２−ジシアノ−１−フェニル−ビニル）−フェニル−アミノ］酢酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、ナトリウムエトキシド（０．０２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、そして還流状態で、窒素下にて、４時間攪拌した。その反応物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、２：８の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（０．０９ｇ、収率９４％）が得られた。
【０１５７】
【化４４】
この化合物は、３−アミノ−４−シアノ−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル２２（０．０９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、灰白色固形物として、表題化合物（０．０７ｇ、収率７７％）を得た。
【０１５８】
【化４５】
この化合物は、５，６−ジフェニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１１で記述した手順を使用して調製し、淡黄色固形物として、表題化合物（０．０５ｇ、収率８５％）を得た。
【０１５９】
【化４６】
（工程Ａ；２−（１−イソブチルアミノ−３−メチル−ブチリデン）−マロニトリル）
この化合物は、Ｎ−イソブチル−３−メチル−ブチルアミド（３．６４ｇ、２３ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例２で記述した手順を使用して調製し、無色オイルとして、表題化合物（０．８６ｇ、収率１８％）を得た。
【０１６０】
【化４７】
この化合物は、２−（１−イソブチルアミノ−３−メチル−ブチリデン）−マロニトリル（０．５０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１３、工程Ｂで記述した手順を使用して調製し、黄色固形物として、表題化合物（０．３２ｇ、収率４７％）を得た。
【０１６１】
【化４８】
この化合物は、３−アミノ−４−シアノ−１，５−ジイソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、灰白色固形物として、表題化合物（０．１７ｇ、収率５９％）を得た。
【０１６２】
【化４９】
（工程Ａ；（４，４−ジシアノ−３−エチルアミノ−ブト−３−エニル）−カルバミン酸ベンジルエステル）
この化合物は、（２−エチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．２６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例２、工程Ａで記述した手順を使用して調製し、無色オイルとして、表題化合物（０．３５ｇ、収率２４％）を得た。
【０１６３】
【化５０】
この化合物は、（４，４−ジシアノ−３−エチルアミノ−ブト−３−エニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１３、工程Ｂで記述した手順を使用して調製し、無色ガラス状固形物として、表題化合物（０．３４ｇ、収率５１％）を得た。
【０１６４】
【化５１】
この化合物は、３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−４−シアノ−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、白色固形物として、表題化合物（０．２２ｇ、収率４４％）を得た。
【０１６５】
【化５２】
この化合物は、［２−（７−シアノ−５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１１で記述した手順を使用して調製し、淡黄色固形物として、表題化合物（０．０３ｇ、収率２８％）を得た。
【０１６６】
【化５３】
（工程Ａ；６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−４））
Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）懸濁液に、マロノニトリル（５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＣＳ２（７．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を、室温で、さらに１０分間攪拌した。１−クロロアセトアミド（５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、冷却しつつ加え、１時間後、ＭｅＩ（５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後、この混合物を水（９０ｍＬ）の上に注ぎ、得られた混合物を、１６時間にわたって激しく攪拌して、粗中間体である３−アミノ−４−シアノ−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸アミドの懸濁液を得た。この粗生成物を濾過により除き、そして水および少量の冷メタノールで広く洗浄して、粗中間体（０．５ｇ、収率４６％）を得た。
【０１６７】
【化５４】
【０１６８】
【化５５】
化合物ＩＩＩ−４（３０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、１８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いで、水性ワークアップ後、その生成物を予備ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（４．５ｍｇ、１３％）を得た。
【０１６９】
【化５６】
（工程Ａ；６−メタンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−６）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ−４（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（３当量）を加え、その反応混合物を、室温で、５時間攪拌した。その固形沈殿物を濾過し、そしてジクロロメタンで広く洗浄して、粗化合物（ＩＩＩ−６）を得た。
【０１７０】
（工程Ｂ；６−イソプロピルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−２１））
粗生成物ＩＩＩ−６（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（３当量）をアセトニトリル２ｍＬに混合し、そして７０℃で、１８時間加熱した。その固形沈殿物を濾過により除き、そして少量のアセトニトリルで洗浄し、ジクロロメタンで洗浄して、さらに精製することなく、化合物ＩＩＩ−２１を得た（収率５０％）。
【０１７１】
【化５７】
この化合物は、プロピルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、化合物ＩＩＩ−２２（収率６３％）を得た。
【０１７２】
【化５８】
この化合物は、イソブチルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、化合物ＩＩＩ−２３（収率４５％）を得た。
【０１７３】
【化５９】
この化合物は、ベンジルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、化合物ＩＩＩ−２６（収率７０％）を得た。
【０１７４】
【化６０】
この化合物は、シクロペンチルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、化合物ＩＩＩ−２４（収率４２％）を得た。
【０１７５】
【化６１】
この化合物は、シクロヘキシルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、化合物ＩＩＩ−２５（収率４７％）を得た。
【０１７６】
【化６２】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、４−チオキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（６５ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）を懸濁し、ＡｌＣｌ３（３６ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（７６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、Ｎ２下にて、９６時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして２Ｎ ＨＣｌを使用して、ｐＨ３まで酸性化した。この酸性溶液を蒸発させて、固形物質４０ｍｇを得た。これを、１０〜１００％勾配の０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル／水を使用して、１５分間にわたって、ＨＰＬＣで精製して、所望生成物１５ｍｇ（２０％）を得た。
【０１７７】
【化６３】
４−チオキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３，４ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−１０−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、５Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え、その濁った懸濁液を１００℃まで加熱した。１４時間後、その反応混合物を水に注ぎ、５℃まで冷却し、そして酢酸でｐＨ５まで酸性化した。この結果、淡黄色の沈殿物が得られ、これを濾過により集めて、減圧下にて乾燥し、表題化合物（８７ｍｇ、収率８１％）を得た。
【０１７８】
【化６４】
（工程Ａ；２−（１−イソブチルアミノ−３−メチル−ブチリデン）−マロニトリル）
この化合物は、Ｎ−イソブチル−３−メチル−ブチルアミド（３．６４ｇ、２３ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例２で記述した手順を使用して調製し、表題化合物（０．８６ｇ、収率１８％）を無色オイルとして得た。
【０１７９】
【化６５】
この化合物は、２−（１−イソブチルアミノ−３−メチル−ブチリデン）−マロニトリル（０．５０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１３、工程Ｂで記述した手順を使用して調製し、表題化合物（０．３２ｇ、収率４７％）を黄色オイルとして得た。
【０１８０】
【化６６】
この化合物は、３−アミノ−４−シアノ−１，５−ジイソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、灰白色固形物として、表題化合物（０．１７ｇ、収率５９％）を得た。
【０１８１】
【化６７】
（工程Ａ；（４，４−ジシアノ−３−エチルアミノ−ブト−３−エニル）カルバミン酸ベンジルエステル）
この化合物は、（２−エチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．２６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例２、工程Ａで記述した手順を使用して調製し、無色オイルとして、表題化合物（０．３５ｇ、収率２４％）を得た。
【０１８２】
【化６８】
この化合物は、（４，４−ジシアノ−３−エチルアミノ−ブト−３−エニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１３、工程Ｂで記述した手順を使用して調製し、無色ガラス状固形物として、表題化合物（０．３４ｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ３７１．２０（Ｍ＋Ｈ）。分析用ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）：３．２７９分（および不純物）。
【０１８３】
（工程Ｃ；［２−（７−シアノ−５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル）（ＩＩ−Ｂ３０）
この化合物は、３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−４−シアノ−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、白色固形物として、表題化合物（０．２２ｇ、収率４４％）を得た。
【０１８４】
【化６９】
この化合物は、［２−（７−シアノ−５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１１で記述した手順を使用して調製し、淡黄色固形物として、表題化合物（０．０３ｇ、収率２８％）を得た。
【０１８５】
【化７０】
［２−（７−シアノ−５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０１ｇ）で処理し、そして水素下（１ａｔｍ）にて、１時間攪拌した。その反応物をセライトで濾過し、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、２：８のメタノール：ジクロロメタンで溶出する）で精製して、白色固形物として、表題化合物（０．０１ｇ、収率６９％）を得た。
【０１８６】
【化７１】
（工程Ａ；２−（エチルアミノ−フェニル−メチレン）−マロニトリル）
この化合物は、Ｎ−エチルベンズアミド（３．４３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例２、工程Ａで記述した手順を使用して調製し、白色固形物として、表題化合物（１．１２ｇ、収率２５％）を得た。
【０１８７】
【化７２】
この化合物は、２−（エチルアミノ−フェニル−メチレン）−マロニトリル（０．５０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１３、工程Ｂで記述した手順を使用して調製し、白色固形物として、表題化合物（０．６０ｇ、収率８９％）を得た。
【０１８８】
【化７３】
この化合物は、３−アミノ−４−シアノ−１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．６０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例９で記述した手順を使用して調製し、白色固形物として、表題化合物（０．０７ｇ、収率１３％）を得た。
【０１８９】
【化７４】
この化合物は、５−エチル−４−オキソ−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で出発したこと以外は、実施例１１で記述した手順を使用して調製し、黄色固形物として、表題化合物（０．０１ｇ、収率３０％）を得た。
【０１９０】
【化７５】
この化合物は、ピペリジンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、収率４２％で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
（実施例３４） ６−シクロプロピルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−３４）
この化合物は、シクロプロピルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、収率４２％で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
（実施例３５） ６−シクロヘキシルメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−３５）
この化合物は、イソプロピルアミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、収率４２％で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
（実施例３６） ６−（３−メチル−ブチルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−３６）
この化合物は、６−（３−メチル−ブチルアミノ）−で出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、化合物ＩＩＩ−３６（収率４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
（実施例３７） ６−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−３７）
この化合物は、６−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、収率４２％で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
（実施例３８） ６−エチルアミン−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−３８）
この化合物は、エチルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、収率４２％で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
（実施例３９） ６−（メチル−プロピル−アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ−３９）
この化合物は、Ｎ−メチル−プロピルアミンで出発したこと以外は、実施例１９で記述した手順を使用して調製し、収率４２％で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２４９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
（生物学的方法）
（ＧＳＫ−３の阻害に関するＩＣ５０の決定）
標準結合酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、化合物を、それらがＧＳＫ−３β（ＡＡ １−４２０）の活性を阻害する能力について、スクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液にて、反応を実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、１０μｍ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭペプチド（ＨＳＳＰＨＱＳ（ＰＯ３Ｈ２）ＥＤＥＥＥ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応は、３０℃および６０ｎＭ ＧＳＫ−３βで実行した。この結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０１９８】
ＡＴＰおよび対象試験化合物以外の上で挙げた試薬の全てを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。試験反応物５９μｌを、９６ウェルの１／２直径プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に入れ、次いで、この試験化合物を含有する２ｍＭ ＤＭＳＯストック（１μｌ）で処理した（最終化合物濃度、３０μＭ）。このプレートを、３０℃で、約１０分間インキュベートし、次いで、ＡＴＰ７μｌ（最終濃度、１０μＭ）を加えることにより、その反応を開始した。３０℃で、５分間の読み取り時間にわたって、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、反応速度を得た。ＤＭＳＯを含有するが化合物を含有しない標準ウェルと対比して５０％より高い阻害を示す化合物を滴定し、そのアッセイを２００μｌの最終容量に縮尺設計して、標準９６ウェルプレートでの類似のプロトコルを使用して、ＩＣ５０値を決定した。
【０１９９】
上記ＧＳＫ−３阻害アッセイでは、試験した本発明の化合物の多くは、１マイクロモル未満のＩＣ５０値を生じることが分かった。
【０２００】
（ＧＳＫ−３の阻害に関するＫｉの決定）
標準結合酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、化合物を、それらがＧＳＫ−３β（ＡＡ １−４２０）の活性を阻害する能力について、スクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液にて、反応を実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、１０μｍ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭペプチド（ＨＳＳＰＨＱＳ（ＰＯ３Ｈ２）ＥＤＥＥＥ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応は、３０℃および２０ｎＭ ＧＳＫ−３βで実行した。この結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２０１】
ＡＴＰおよび対象試験化合物以外の上で挙げた試薬の全てを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。このアッセイストック緩衝液（１７５μｌ）を、９６ウェルプレートにて、０．００２μＭ〜３０μＭに及ぶ最終濃度で、３０℃で、対象試験化合物５μｌと共に、１０分間インキュベートした。典型的には、娘プレートにて、これらの試験化合物のＤＭＳＯでの連続希釈物を（１０ｍＭの化合物ストックから）調製することにより、１２ポイント滴定を実行した。その反応は、２０μｌのＡＴＰを加えることにより、開始した（最終濃度２０μＭ）。３０℃で、１０分間の読み取り時間にわたって、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、反応速度を得た。インヒビター濃度の関数として、その速度データから、Ｋｉ値を決定した。
【０２０２】
上記ＧＳＫ−３阻害アッセイでは、試験した本発明の化合物の多くは、１マイクロモル未満のＫｉ値を生じることが分かった。
【０２０３】
（Ｒｏｃｋ阻害アッセイ）
標準結合酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、化合物を、それらがＲＯＣＫを阻害する能力について、スクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液にて、反応を実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、１３μｍ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２００μＭペプチド（ＫＫＲＮＲＴＬＳＶ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイは、３０℃および２００ｎＭのＲＯＣＫで、実行した。この結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、４００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２０４】
ＲＯＣＫ、ＤＴＴおよび対象試験化合物以外の上で挙げた試薬の全てを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。試験反応物５６μｌを、３８４ウェルプレートに入れ、続いて、この試験化合物を含有する２ｍＭ ＤＭＳＯストック（１μｌ）を加えた（最終化合物濃度、３０μＭ）。このプレートを、３０℃で、約１０分間予備インキュベートし、そして酵素１０μｌ（最終濃度、１０ｎＭ）を加えることにより、その反応を開始した。３０℃で、５分間の読み取り時間にわたって、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して、反応速度を得た。ＤＭＳＯを含有するが化合物を含有しない標準ウェルと対比して５０％より高い阻害を示す化合物を滴定し、類似のプロトコルを使用して、ＩＣ５０値を決定した。
【０２０５】
上記ＲＯＣＫ阻害アッセイでは、本発明の特定の化合物を試験したところ、ＲＯＣＫキナーゼを阻害することが分かった。
【０２０６】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記述しているものの、本発明者らの基本的な実施例は、他の実施形態（これらは、本発明の化合物および方法を利用する）を提供するように変更できることが明らかである。従って、本発明の範囲は、特定の実施形態（これらは、一例として、表わされている）よりもむしろ、添付の特許請求の範囲で規定されるべきであることが理解できるはずである。
Claims (29)
- 式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体：
Ｘは、酸素またはイオウである；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ１−である；
Ｒ１は、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される；
Ｒ２は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＲＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または
（ａ）Ｙが−ＮＲ１−のとき、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の４員〜９員の単環式環または二環式環を形成し、該環は、−ＮＲ１−の窒素に加えて、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２により形成された該環は、必要に応じて、１個〜２個のＲ６で置換されている；または
（ｂ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の５員〜９員の単環式環または二環式環を形成し、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３により形成された該環は、必要に応じて、１個〜２個のＲ６で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２またはＱ（ｎ）Ｒ５から選択され、ここで、ｎは、０または１から選択される；
Ｑは、Ｃ１〜４直鎖または分枝アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２またはＳＯ２ＮＲで置き換えられる；
Ｒ４は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
Ｒ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜１４員の単環式、二環式または三環式芳香族の、部分不飽和または飽和の環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；そして
各Ｒ６は、独立して、Ｒ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＲまたはＳＯ２ＮＲから選択される、化合物。 - 請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｙは、−ＮＲ１−であり、前記化合物が、以下からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する：
（ａ）Ｒ１は、Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
（ｂ）Ｒ２は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、またはＲ２およびＲ１は、一緒になって、必要に応じて置換した５員〜８員の飽和環、部分不飽和環または芳香族環を形成し、該環は、Ｒ１の窒素に加えて、０個〜１個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
（ｃ）Ｒ３は、Ｒ、ＣＮまたはＱ（ｎ）Ｒ５から選択され、ここで、ｎは、０または１であり、Ｑは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２、またはＮＲＳＯ２で置き換えられ、そしてＲ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；そして
（ｄ）Ｒ４は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される、化合物。 - 請求項２に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、フェニル、ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、ＣＨ２ＣＨ２フェニル、ＣＨ２フェニル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔまたはシクロプロピルから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ＣＦ３、フェニル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＳＥｔ、ＣＨ２フェニル、Ｏｉ−プロピル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、チアゾール−３−イル、オキサゾール−３−イル、アゼピン−１−イル、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨｉ−プロピル、ＮＨプロピル、ＮＨｉ−ブチル、ＮＨ−シクロペンチル、ＮＨ−シクロヘキシル、ＮＨＣＨ２フェニル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）プロピル、ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２シクロヘキシル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＮＨＣＨ２ＣＨ２イミダゾール−４−イルから選択され、
Ｒ３は、水素、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＮ、メチル、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、水素、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、オキサジアゾリル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３、テトラゾリル、Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）チオモルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）−４−メチルピペラジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＳ）２フェニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−チアゾール−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピラゾール−３−イルまたはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３から選択され、そして
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、フェニル、ＮＨ２、ＣＨ２フェニルまたはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルから選択される、化合物。 - 請求項２に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ２およびＲ１は、一緒になって、必要に応じて置換したシクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、ベンゾ環、ピリド環、ピリダゾ環、オキサシクロヘプト環、テトラヒドロアゼピノ環またはチアシクロヘプト環を形成し、
Ｒ３は、水素、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＮ、メチル、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、水素、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、オキサジアゾリル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３、テトラゾリル、Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）チオモルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）−４−メチルピペラジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＳ）２フェニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−チアゾール−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピラゾール−３−イルまたはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３から選択され、そして
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、フェニル、ＮＨ２、ＣＨ２フェニルまたはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルから選択される、化合物。 - 請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、式ＩＩ−Ａまたはその薬学的に受容可能な誘導体である：
Ｘは、酸素またはイオウである；
ｙは、０〜４である；
Ｒ３は、Ｒ、ＣＮまたはＱ（ｎ）Ｒ５から選択される；
各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される；
ｎは、０または１である；
Ｑは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｑの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２またはＮＲＳＯ２で置き換えられる；
Ｒ４は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
Ｒ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；そして
Ｒ６は、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、オキソ、ハロゲン、ＮＲＣＯ２ＲまたはＮＲＣ（Ｏ）Ｒから選択される、化合物。 - 請求項５に記載の化合物であって、ここで：
ｙは、１〜４であり、
Ｒ３は、水素、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＮ、メチル、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、水素、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、オキサジアゾリル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３、テトラゾリル、Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）チオモルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）−４−メチルピペラジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＳ）２フェニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−チアゾール−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピラゾール−３−イルまたはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３から選択され、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、フェニル、ＮＨ２、ＣＨ２フェニルまたはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルから選択され、そして
Ｒ６は、水素、ＮＨ２、メチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３またＮ（Ｍｅ）２から選択される、化合物。 - 請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、式ＩＩ−Ｄまたはその薬学的に受容可能な誘導体である：
Ｘは、酸素またはイオウである；
ｙは、１〜３である；
Ｗ−Ｖは、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｓ、ＮＨ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２、Ｎ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｎから選択される；
Ｒ３は、Ｒ、ＣＮまたはＱ（ｎ）Ｒ５から選択され、ここで、ｎは、０または１である；
各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される；
Ｑは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２またはＮＲＳＯ２で置き換えられる；
Ｒ４は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；そして
Ｒ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される、化合物。 - 請求項７に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３は、水素、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＮ、メチル、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、水素、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、オキサジアゾリル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３、テトラゾリル、Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）チオモルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）−４−メチルピペラジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＳ）２フェニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−チアゾール−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピラゾール−３−イルまたはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３から選択され、そして
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、フェニル、ＮＨ２、ＣＨ２フェニルまたはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルから選択される、化合物。 - 請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｙは、−Ｓ−であり、該化合物は、以下からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する：
（ａ）Ｒ２は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、またはＲ２およびＲ１は、一緒になって、必要に応じて置換した５員〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、該環は、Ｒ１の窒素に加えて、０個〜１個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
（ｂ）Ｒ３は、Ｒ、ＣＮまたはＱ（ｎ）Ｒ５から選択され、ここで、ｎは、０または１であり、Ｑは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｑの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２、またはＮＲＳＯ２で置き換えられ、そしてＲ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；そして
（ｃ）Ｒ４は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される、化合物。 - 請求項９に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ＣＦ３、フェニル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＳＥｔ、ＣＨ２フェニル、Ｏｉ−プロピル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、チアゾール−３−イル、オキサゾール−３−イル、アゼピン−１−イル、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨｉ−プロピル、ＮＨプロピル、ＮＨｉ−ブチル、ＮＨシクロペンチル、ＮＨ−シクロヘキシル、ＮＨＣＨ２フェニル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）プロピル、ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２シクロヘキシル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＮＨＣＨ２ＣＨ２イミダゾール−４−イルから選択され、
Ｒ３は、水素、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＮ、メチル、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、水素、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、オキサジアゾリル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯ２ＣＨ３、テトラゾリル、Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）チオモルホリン−４−イル、Ｃ（Ｏ）−４−メチルピペラジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＳ）２フェニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−チアゾール−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピラゾール−３−イルまたはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３から選択され、そして
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、フェニル、ＮＨ２、ＣＨ２フェニルまたはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルから選択される、化合物。 - 式ＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体：
Ｘは、酸素またはイオウである；
Ｙは、−Ｓ−または−ＮＲ１−である；
Ｒ１は、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される；
Ｒ２は、Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＲＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換した５員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または
Ｙが−ＮＲ１−のとき、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の４員〜９員の単環式または二環式環を形成し、該環は、−ＮＲ１−の窒素に加えて、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２により形成された該環は、必要に応じて、１個〜２個のＲ６で置換されている；または
Ｒ５は、Ｒまたは必要に応じて置換した５員〜１４員の単環式、二環式または三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；そして
各Ｒ６は、独立して、Ｒ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＲまたはＳＯ２ＮＲから選択される、
化合物。 - Ｙが、−ＮＲ１−である、請求項１１に記載の化合物。
- Ｙが、−Ｓ−である、請求項１１に記載の化合物。
- 請求項５に記載の化合物であって、該化合物は、式ＩＩ−Ａの以下の化合物：
のいずれか１種から選択される、化合物。 - 請求項２に記載の化合物であって、該化合物は、式ＩＩ−Ｂの以下の化合物：
のいずれか１種から選択される、化合物。 - 請求項７に記載の化合物であって、該化合物は、式ＩＩ−Ｄの以下の化合物：
- 請求項９に記載の化合物であって、該化合物は、式ＩＩＩの以下の化合物：
のいずれか１種から選択される、化合物。 - 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、組成物。
- さらに、
（ａ）神経栄養因子；または
（ｂ）糖尿病治療薬、
から選択される追加治療薬を含有する、請求項１８に記載の組成物。 - 生物学的サンプルにおいて、ＧＳＫ−３キナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルを、以下のａ）またはｂ）と接触させる工程を包含する：
ａ）請求項１に記載の化合物；または
ｂ）請求項１８に記載の組成物。 - 患者において、ＧＳＫ−３が媒介する疾患または状態を処置するかその症状を軽減する方法であって、該患者に、請求項１８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 糖尿病、神経変性疾患、ＡＩＤＳ関連痴呆、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大または禿頭症から選択される患者の疾患または状態を処置するかその症状を軽減する方法であって、該患者に、請求項１８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 請求項２１に記載の方法であって、該方法は、前記患者に、追加治療薬を投与する追加工程を包含し、
該追加治療薬は、処置する疾患に適切であり、そして
該追加治療薬は、単一投薬形態として、前記組成物と共に投与されるか、または複数投薬形態の一部として、該組成物とは別に投与される、方法。 - 生物学的サンプルにおいて、ＲＯＣＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルを、以下の（ａ）または（ｂ）と接触させる工程を包含する：
（ａ）請求項９に記載の化合物；または
（ｂ）請求項９に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する組成物。 - 患者において、ＲＯＣＫが媒介する疾患または状態を処置するかその症状を軽減する方法であって、該患者に、請求項９に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 高血圧症、勃起障害、新脈管形成、神経再生、転移、緑内障、炎症、動脈硬化症、免疫抑制、再狭窄、喘息または心臓肥大から選択される患者の疾患または状態を処置するかその症状を軽減する方法であって、該患者に、請求項９に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 請求項２６に記載の方法であって、該方法は、前記患者に、追加治療薬を投与する追加工程を包含し、
該追加治療薬は、処置する疾患に適切であり、そして
該追加治療薬は、単一投薬形態として、前記組成物と共に投与されるか、または複数投薬形態の一部として、該組成物とは別に投与される、方法。 - 移植可能装置を被覆する組成物であって、請求項１に記載の化合物および該移植可能装置を被覆するのに適切なキャリアを含有する、組成物。
- 請求項２８に記載の組成物で被覆された、移植可能装置。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| JP2011507908A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | エクセリクシス， インク． | ベンゾフロピリミジノン |
| JP2013507417A (ja) * | 2009-10-13 | 2013-03-04 | エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー | アセチルコリン受容体に関連する疾患の処置のための縮合アジン誘導体 |
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- 2002-04-19 JP JP2002583436A patent/JP2005504730A/ja not_active Withdrawn
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|---|---|---|---|---|
| JP2011507908A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | エクセリクシス， インク． | ベンゾフロピリミジノン |
| JP2013507417A (ja) * | 2009-10-13 | 2013-03-04 | エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー | アセチルコリン受容体に関連する疾患の処置のための縮合アジン誘導体 |
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| Publication number | Publication date |
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