MX2007000631A - Tienopirimidinas utiles como inhibidores de aurora cinasa. - Google Patents

Tienopirimidinas utiles como inhibidores de aurora cinasa.

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Abstract

La presente invencion proporciona los compuestos que tienen la formula (I) en donde R1, R2, X1, X2, L1, L2 Y y Z son como se definen en las clases y subclases de la presente, y las composiciones farmaceuticas de los mismos, como se describen en general y en las subclases de la presente, cuyos compuestos con utiles como inhibidores de la cinasa proteica (por ejemplo, Aurora) y de este modo son utiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades mediadas por Aurora.

Description

TIENOPIRIMIDINAS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE AURORA CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La investigación para nuevos agentes terapéuticos ha estado dirigida en gran medida en años recientes por un mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con las enfermedades. Una clase importante de enzimas que ha sido el objeto de estudio intenso es las cinasas proteicas . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las cinasas proteicas o proteína-cinasas constituyen una familia grande de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señal dentro de la célula. (Ver, Hardie, G. y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA: 1995) . Se piensa que las proteína-cinasas han evolucionado desde un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar a 250-300 aminoácidos. Las cinasas pueden ser categorizadas en familias por los sustratos que éstas fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.). Han sido identificadas las porciones de secuencia que corresponden en general a cada una de estas familias de cinasas (Ver, por ejemplo, Hanks, S.K., REF: 179085 Hunter, T. , FASEB J. 1995 , 9 , 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; García-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361). En general, las cinasas proteicas son mediadoras de la señalización intracelular al efectuar una transferencia de fosforilo desde un trifosfato de nucleósido a un aceptor de proteína que está involucrado en una vía de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores de encendido/apagado moleculares que pueden modular o regular la función biológica de la proteína objetivo. Estos eventos de fosforilación son al final disparados en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros. Los ejemplos de tales estímulos incluyen señales ambientales y de estrés químico (por ejemplo, choque osmótico, choque por calor, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H202) , citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral a (TNF-a) ) , y factores de crecimiento (por ejemplo, el factor de estimulación de colonias de macrófagos granulocitos (GM-CSF) , y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) ) . Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas al crecimiento celular, la migración, la diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores de la transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas, y la regulación del ciclo celular. Muchas enfermedades están asociadas con las respuestas celulares anormales disparadas por los eventos mediados por la proteína-cinasa, como se describe anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero no están limitadas a, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, Enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas a las hormonas. En consecuencia, ha existido un esfuerzo sustancial en la química médica para encontrar inhibidores de la proteína-cinasa que sean efectivos como agentes terapéuticos . La familia Aurora de las cinasas de serina/treonina juega un papel importante en la proliferación celular. Los tres miembros de la familia de mamíferos conocidos, Aurora-A ("1"), B ("2") y C ("3"), son proteínas altamente homologas responsables de la segregación de los cromosomas, la función del husillo mitótico y la citocinesis. La expresión de Aurora es baja o no detectable en células en reposo, con la expresión y actividad que se eleva durante las fases G2 y mitótica en las células en ciclo celular. Los niveles elevados de todos los miembros de la familia Aurora son observados en una amplia variedad de líneas de células tumorales. Por ejemplo, se ha encontrado que la proteína Aurora-2 es sobreexpresada en tejido de cáncer de colon humano, [Bischoff et al., EMBO J. 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J". Cell Biol . 1998 , I 43, 1635-1646; Kimura et al., J". Biol . Chem. 1997, 272, 13766-13771]. Aurora-2 ha estado implicada en el cáncer humano, tal como colon, mama y otros tumores sólidos. Esta cinasa está involucrada en los eventos de fosforilación de proteína que regulan el ciclo celular. Específicamente, Aurora-2 juega un papel en el control de la segregación precisa de los cromosomas durante la mitosis. De este modo, los inhibidores de Aurora tienen un papel importante en el tratamiento de las enfermedades mediadas por Aurora. En consecuencia, existe una gran necesidad para desarrollar compuestos útiles como inhibidores de las cinasas proteicas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos que sean útiles como inhibidores de Aurora, particularmente dados los tratamientos inadecuados actualmente disponibles para la mayoría de los trastornos implicados en su activación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como se discutió anteriormente, sigue existiendo una necesidad para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos y agentes útiles para tratar trastornos mediados por Aurora. En ciertas modalidades, la presente invenc: proporciona los nuevos compuestos que tienen la estructura: 00 en donde R1, R2, X1, X2, L1, L2, Y y Z son como se definen en las clases y subclases en la presente, y las composiciones farmacéuticas de los mismos, como se describe en general y en las subclases en la presente, cuyos compuestos son útiles como inhibidores de la proteína-cinasa (por ejemplo, Aurora) , y de este modo son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades mediadas por Aurora . En otras ciertas modalidades, la invención proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, en donde el compuesto está presente en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de Aurora. En otras ciertas modalidades, la invención proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y que comprenden opcionalmente además un agente terapéutico adicional. En otras modalidades más, el agente terapéutico adicional es un agente para el tratamiento del cáncer.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona los métodos para inhibir la actividad de cinasa (por ejemplo, Aurora) , en un paciente o en una muestra biológica, que comprende administrarle a dicho paciente, o poner en contacto la muestra biológica con una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la invención. En otro aspecto más, la presente invención proporciona los métodos para tratar cualquier trastorno que involucre la actividad de Aurora, que comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 describe histogramas ejemplares de los experimentos de detención del desarrollo celular en fase G2/M utilizando cuatro compuestos de la invención. La Figura 2 describe los resultados de los experimentos de inhibición de la fosforilación de histona H3 en células HCT-116. Un compuesto de la invención, cultivado con las células HCT-116 muestra una inhibición relacionada a la concentración de la fosforilación de serina de la histona H3. La Figura 3 describe los resultados de los experimentos de inhibición de la fosforilación de Histona H3 en un modelo de xenoinjerto de tumor HCT-116. Un compuesto de la invención fue administrado intraperitonealmente (dosis simple, 75 mg/kg) a ratones implantados con tumores HCT-116. El compuesto inhibe la fosforilación de serina de la histona H3 en tumores HCT-116 por hasta 10 horas después de la administración a ratones implantados . La Figura 4 describe los resultados de los experimentos de inhibición del crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto de tumor HCT-116. Un compuesto de la invención fue administrado intraperitonealmente (IP) a ratones implantados con tumores HCT-116. El compuesto inhibe el crecimiento tumoral después de un régimen de dosificación de 75 mg/kg, una vez a la semana, por 3 semanas. La Figura 5 describe los resultados de los experimentos de modulación de Histona H3 fosforilada en un modelo de xenoinjerto de tumor HCT-116. Un compuesto de la invención fue administrado intravenosamente como una dosis simple a las 6 horas (50 mg/kg) y 10 horas (75 mg/kg) .
DEFINICIONES Se entiende que los compuestos, como se describen en la presente, pueden ser sustituidos con cualquier número de sustituyentes o porciones funcionales. En general, el término "sustituido" ya sea precedido o no por el término "opcionalmente" , y los sustituyentes contenidos en las fórmulas de esta invención, se refieren al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cualquier posición. Como se utiliza en la presente, el término "sustituido" se contempla que incluya todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acrílicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos, de carbono y de heteroátomo de los compuestos orgánicos. Para fines de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos descritos en la presente, que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Además, esta invención no está destinada a ser limitada de cualquier manera por los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. Las combinaciones de sustituyentes y variables consideradas por esta invención son preferentemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables útiles en el tratamiento y prevención, por ejemplo de trastornos, como se describe en general anteriormente. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no están limitados a sustituyentes alifáticos; heteroalifáticos; alicíclicos; heteroalicícucos; aromáticos, heteroaromáticos; arilo; heteroarilo; alquilarilo; alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; flúor; cloro; bromo; yodo, -N02; -CN; -CF3; CH2CF3 ; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2S02CH3; o -GRG1 en donde G es -0-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -S02-, -C(=0)0-, -C(=0)NRG2-, -0C(=0)-, -NRG2C(=0)-, -0C(=0)0-, -0C(=0)NRG2-, -NRG2C(=0)0-, -NRG2C (=0) NRG2- , -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NRG2)-, -C(=NRG2)0-, -C (=NRG2) NRG3- , -OC (=NRG2) - , -NRG2C (=NRG3) - , -NRG2S02- , -NRG2S02NRG3-, o -S02NRG2-, en donde cada aparición de RG1, RG2 y RG3 incluye independientemente, pero no está limitado a, hidrógeno, halógeno o una porción alifática, heteroalifática, alicíclica, heteroalicíclica, aromática, heteroaromática, arílica, heteroarílica, alquilarílica o alquilheteroarílica sustituidas. Los ejemplos adicionales de sustituyentes aplicables en general son ilustrados por las modalidades específicas mostradas en los Ejemplos que se describen en la presente. El término "estable" , como se utiliza en la presente, se refiere preferentemente a los compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto por un periodo suficiente de tiempo para ser detectados, y preferentemente por un periodo suficiente para ser útiles para los propósitos detallados en la presente . El término "alifático" , como se utiliza en la presente, incluye los hidrocarburos saturados e insaturados, de cadena lineal (por ejemplo, no ramificados) o alifáticos ramificados, los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos funcionales . Como será apreciado por una persona de experiencia ordinaria en la técnica, "alifático" está destinado en la presente a incluir, pero no está limitado a, las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo. De este modo, como se utiliza en la presente, el término "alquilo" incluye los grupos alquilo lineales o ramificados. Una convención análoga aplica a otros términos genéricos tales como "alquenilo", "alquinilo" y similares. Además, como se utiliza en la presente, los términos "alquilo" , "alquenilo" , "alquinilo" y similares abarcan los grupos sustituidos y no sustituidos. En ciertas modalidades, como se utiliza en la presente, "alquilo inferior" se utiliza para indicar aquellos grupos alquilo (sustituidos, no sustituidos, ramificados o no ramificados) que tiene aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono . En ciertas modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen aproximadamente 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. En otras ciertas modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen aproximadamente 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos ilustrativos incluyen de este modo, pero no están limitados a, por ejemplo, las porciones metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, alquilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terbutilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, ter-pentilo, n-hexilo, sec-hexilo, y similares, las cuales nuevamente pueden poseer uno o más sustituyentes . Los grupos alquenilo incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, l-metil-2-buten-l-ilo y similares. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no están limitados a, etinilo, 2-propinilo (propargilo) , 1-propinilo y similares . El término "alicíclico" como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que combinan las propiedades de los compuestos alifáticos y cíclicos e incluyen pero no están limitados a los hidrocarburos alifáticos cíclicos o policíclicos y los compuestos cicloalquilo unidos con puente, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos funcionales. Como será apreciado por una persona de experiencia ordinaria en la técnica, "alicíclico" se pretende en la presente que incluya, pero no esté limitado a, las porciones cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo, las cuales están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos funcionales . Los grupos alicíclicos ilustrativos incluyen de este modo, pero no están limitados a, por ejemplo, porciones ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclobutilo, ciclopentilo, -CH2-ciclopentil-n, ciciohexilo, -CH-ciciohexilo, ciclohexeniletilo, ciclohexaniletilo, norborbilo y similares, las cuales nuevamente, pueden poseer uno o más sustituyentes. El término "cicloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere específicamente a los grupos alquilo cíclicos que tienen tres a siete, preferentemente tres a diez átomos de carbono. Los cicloalquilos adecuados incluyen, pero no están limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares, los cuales como en el caso de las porciones alifáticas, heteroalifáticas o heterocíclicas pueden estar opcionalmente sustituidas. Una convención análoga aplica a otros términos genéricos tales como "cicloalquenilo", cicloalquinilo" y similares . El término "heteroalifático" , como se utiliza en la presente, se refiere a las porciones alifáticas en las cuales uno o más átomos de carbono en la cadena principal han sido sustituidas con un heteroátomo. De este modo, un grupo heteroalifático se refiere a una cadena alifática que contiene uno o más átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, por ejemplo, en lugar de los átomos de carbono. De este modo, un ligador heteroalifático de 1 a 6 átomos de carbono que tiene al menos un átomo de nitrógeno en la cadena principal heteroalifática, como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono en donde al menos un átomo de carbono es reemplazado con un átomo de nitrógeno, y en donde uno o más de los 5 átomos de carbono restantes puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Como se utiliza en la presente, un ligador heteroalifático de 1 átomo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en la cadena principal heteroalifática se refiere a -NH- o -NR- donde R es un grupo alifático, heteroalifático, acilo, aromático, heteroaromático o un grupo protector de nitrógeno. Las porciones heteroalifáticas pueden ser ramificadas o no ramificadas lineales. En ciertas modalidades, las porciones heteroalifáticas son sustituidas por reemplazo independiente de uno o más de los átomos de hidrógeno sobre éstos, con una o más porciones que incluyen, cualquiera de los sustituyentes anteriormente descritos . El término "heteroalicíclico" , "heterocicloalquilo" o "heterocíclico" como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que combinan las propiedades de los compuestos heteroalifáticos y cíclicos, e incluyen pero no están limitados a los heterociclos mono- o policíclicos saturados e insaturados tales como morfolino, pirrolidinilo, furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, etc., los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos funcionales, como se definen en la presente. En ciertas modalidades, el término "heterocíclico" se refiere a un anillo no aromático de 5, 6 ó 7 miembros o un grupo policíclico, incluyendo, pero no limitado a un grupo bi- o tri-cíclico que comprende anillos fusionados de seis miembros que tienen entre uno y tres heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde (i) cada anillo de 5 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces y cada anillo de 6 miembros tiene 0 a 2 dobles enlaces, (ii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iii) el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y (iv) cualquiera de los anillo heterocílieos anteriores pueden estar fusionados a un anillo arilo o heteroarilo. Los heterociclos representativos incluyen, pero no están limitados a pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo. Además, se apreciará que cualquiera de las porciones alicíclicas o heteroalicíclicas descritas anteriormente y en la presenten pueden comprender una porción arilo o heteroarilo fusionada a éstas. Los ejemplos adicionales de sustituyentes en general aplicables son ilustrados por las modalidades específicas mostradas en los Ejemplos que se describen en la presente. En general, el término "porción aromática" como se utiliza en la presente, se refiere a las porciones de hidrocarburo mono- o policíclicas, estables, sustituidas o no sustituidas, insaturadas, que tiene preferentemente de 3 a 14 átomos de carbono, que comprenden al menos un anillo que satisface la regla de Huckel para la aromaticidad. Los ejemplos de porciones aromáticas incluyen, pero no están limitados a, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenantrilo y antracilo . En general, el término "porción heteroaromática" como se utiliza en la presente, se refiere a las porciones mono-heterocíclicas o poliheterocíclicas insaturadas, sustituidas o no sustituidas, estables que tienen preferentemente 3 a 14 átomos de carbono, que comprenden al menos un anillo que satisface la regla Huckel para la aromaticidad. Los ejemplos de porciones heteroaromáticas incluyen, pero no están limitadas a, piridilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolilo y tetrahidroquinazolilo. Se apreciará también que las porciones aromáticas y heteroaromáticas, como se definen en la presente, pueden ser enlazadas vía una porción alifática (por ejemplo, alquilo) o heteroalifática (por ejemplo, heteroalquilo) y de este modo también incluyen porciones tales como - (alifática) aromática, - (heteroalifática) aromática, - (alifática) heteroaromática, - (heteroalif tica) heteroaromática, - (alquilo) aromática, - (heteroalquilo) aromática, - (alquilo) heteroaromática, y - (heteroalquilo) heteroaromática. De este modo, como se utilizan en la presente, las frases "porciones aromáticas o heteroaromáticas" y "aromática, heteroaromática, - (alquilo) aromática, - (heteroalquilo) aromática, (heteroalquilo) heteroaromática, y - (heteroalquilo) eteroaromática" son intercambiables. Los sustituyentes incluyen, pero no están limitados a, cualquiera de los sustituyentes previamente mencionados que dan como resultado la formación de un compuesto estable. En general, el término "arilo" se refiere a las porciones aromáticas, como se describe anteriormente, excluyendo aquellas enlazadas vía una porción alifática (por ejemplo, alquilo) o heteroalifática (por ejemplo, heteroalquilo) . En ciertas modalidades de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico que tiene uno o dos anillos que satisfacen la regla de Huckel para la aromaticidad, incluyendo, pero no limitados a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Similarmente, el término "heteroarilo" se refiere a las porciones heteroaromáticas como se describen anteriormente, excluyendo aquellas enlazadas vía una porción alifática (por ejemplo, alquilo) o heteroalif tica (por ejemplo, heteroalquilo) . En ciertas modalidades de la presente invención, el término "heteroarilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un radical cíclico insaturado que tiene de aproximadamente cinco a aproximadamente diez átomos en el anillo de los cuales un átomo del anillo se selecciona de azufre, oxígeno y nitrógeno; cero, uno o dos átomos del anillo son heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno; y los átomos del anillo remanentes son carbono, siendo el radical unido al resto de la molécula vía cualquiera de los átomos del anillo, tales como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares . 8 Los sustituyentes para las porciones arilo y heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, cualquiera de los sustituyentes previamente mencionados, por ejemplo, los sustituyentes indicados para las porciones alifáticas, o para otras porciones como se describen en la presente, que dan como resultado la formación de un compuesto estable . Los términos "alcoxi" (o "alquiloxi"), y "tioalquilo" como se utiliza en la presente se refieren a un grupo alquilo, como se definió previamente, enlazado a la porción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o a través de un átomo de azufre ("tioalquilo"). En ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. En otras ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, el grupo alquilo contiene de aproximadamente 1 a 8 átomos de carbono alifáticos . En otras modalidades, el grupo alquilo contiene de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, el grupo alquilo contiene de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Los ejemplos de grupos alcoxi, incluyen pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi. Los ejemplos de grupos tioalquilo incluyen, pero no están limitados a, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio y similares. El término "amina" se refiere a un grupo que tiene la estructura -N(R)2 en donde cada aparición de R es independientemente hidrógeno o una porción alifática, heteroalifática, aromática o heteroaromática, o los grupos R, tomados conjuntamente, pueden formar una porción heterocíclica . El término "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NHR' en donde R' es alquilo, como se define en la presente. El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura NH2R'-, en donde R' es alquilo como se define en la presente . En ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. En otras ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono alif ticos. En otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen de aproximadamente 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, el grupo alquilo contiene de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono alifáticos . Los ejemplos de alquilamino incluyen, pero no están limitados a, metilamino, etilamino, iso-propilamino y similares. Los términos "halo" y "halógeno" como se utiliza en la presente, se refieren a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. El término "halogenado" denota una porción que tiene uno, dos o tres átomos de halógeno enlazados a ésta. El término "haloalquilo" denota un grupo alquilo, como se define anteriormente, que tiene uno, dos o tres átomos de halógeno enlazados a éste y es ejemplificado por grupos tales como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo y similares . El término "aciloxi" como se utiliza en la presente, sustancialmente no difiere del significado común de este término en la técnica, y se refiere a una porción de estructura -OC(0)Rx, en donde Rx es una porción alifática, alicíclica, heteroalif tica, heteroalicíclica, arílica o heteroarilica sustituida o no sustituida. El término "acilo" como se utiliza en la presente, sustancialmente no difiere del significado común de este término en la técnica, y se refiere a una porción de estructura -C(0)Rx, en donde Rx es una porción alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, arílica o heteroarílica sustituida o no sustituida. El término "imino" como se utiliza en la presente, sustancialmente no difiere del significado común de este término en la técnica, y se refiere a una porción de estructura -C(=NRX)RY, en donde Rx es hidrógeno o una porción alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, arílica o heteroarílica; y R? es una porción alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, arílica o heteroarílica opcionalmente sustituida. El término "alquileno de 1 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, se refiere a un radical divalente sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, saturado, que consiste únicamente de átomos de carbono y de hidrógeno, que tienen de uno a seis átomos de carbono, que tienen una valencia libre "-" en ambos extremos del radical. El término "alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, se refiere a un radical divalente insaturado, sustituido o no sustituido, lineal o ramificado que consiste únicamente de átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de dos a seis átomos de carbono, que tienen una valencia libre "-" en ambos extremos del radical, y en donde la insaturación está presente únicamente como dobles enlaces, y en donde un doble enlace puede existir entre el primer átomo de carbono de la cadena y el resto de la molécula. Como se utiliza en la presente, los términos "alifático" , "heteroalifático" , "alquilo" , "alquenilo" , "alquinilo" , "heteroalquilo" , "heteroalquenilo" , "heteroalquinilo" y similares, abarcan los grupos sustituidos y no sustituidos, saturados e insaturados, y lineales y ramificados. Similarmente, los términos "alicíclico", "heterocíclico" , "heterocicloalquilo" , "heterociclo" y similares abarcan los grupos sustituidos y no sustituidos, saturados e insaturados. Adicionalmente, los términos "cicloalquilo", "cicloalquenilo", "cicloalquinilo", "heterocicloalquilo" , "heterocicloalquenilo" , "heterocicloalquinilo" , "aromático" , "heteroaromático" , "arílico" , "heteroarílico" y similares, utilizado solo o como parte de una porción más grande, abarca los grupos sustituidos y no sustituidos. Como se utiliza en la presente, el término "aislado" cuando se aplica a los compuestos de la presente invención, se refiere a tales compuestos que están (i) separados de al menos algunos componentes con los cuales éstos están asociados en la naturaleza, o cuando éstos son elaborados y/o (ii) producidos, preparados o fabricados por la mano del hombre . La frase "derivado farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, denota cualquier sal, éster o sal de tal éster de tal compuesto, o cualquier otro aducto o derivado, farmacéuticamente aceptables, los cuales, después de la administración a un paciente, son capaces de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como se describe de otro modo en la presente, o un metabolito o residuo del mismo. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen de este modo otros profármacos . Un profármaco es un derivado de un compuesto, usualmente con actividad farmacológica significativamente reducida, que contiene una porción adicional que es susceptible a la eliminación in vivo produciendo la molécula progenitora como la especie farmacológicamente activa. Un ejemplo de un profármaco es un éster que es escindido in vivo para producir un compuesto de interés . Los profármacos de una variedad de compuestos y materiales y métodos para derivatizar los compuestos progenitores para crear los profármacos, son conocidos y pueden ser adaptados a la presente invención. Ciertas composiciones farmacéuticas ejemplares y los derivados farmacéuticamente aceptables serán discutidos con más detalle más adelante en la presente . El término "enfermedad mediada por Aurora" o "condición mediada por Aurora" como se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la cual se sepa que Aurora juega un papel importante. Los términos "enfermedad mediada por Aurora" o "condición mediada por Aurora" también significan aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por el tratamiento con un inhibidor de Aurora. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer de colon, de mama, de estómago y de ovario. El término "enfermedad mediada por Aurora" como se utiliza en la presente" , significa cualquier enfermedad u otra condición dañina o enfermedad en la cual se sepa que Aurora juega un papel. Tales enfermedades o condiciones incluyen, sin limitación, cánceres tales como cáncer de colon y mama. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente, significa en general que los compuestos de la invención pueden ser utilizados en humanos o animales con al menos un diagnóstico tentativo de enfermedad. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención retrasarán o retardarán la progresión de la enfermedad, con lo cual se le da al individuo un mayor lapso de vida. El término "prevención" o "prevenir" como se utiliza en la presente, significa que los compuestos de la presente invención son útiles cuando son administrados a un paciente quien no ha sido diagnosticado como posiblemente poseedor de la enfermedad al tiempo de la administración, pero quien normalmente se esperaría que desarrollara la enfermedad o está en un riesgo incrementado para la enfermedad. Los compuestos de la invención retardarán el desarrollo de los síntomas de la enfermedad, retardarán el inicio de la enfermedad, o prevendrán que el individuo desarrolle la enfermedad del todo. La prevención también incluye la administración de los compuestos de la invención a aquellos individuos que se piensa están predispuestos a la enfermedad debido a la historia familiar, genética o a anormalidades cromosómicas, y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos para la enfermedad. Como se utiliza en la presente el término "muestra biológica" incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un animal (por ejemplo, mamífero) o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. Por ejemplo, el término "muestra biológica" se refiere a cualquier muestra sólida o fluida obtenida de, excretada por o secretada por cualquier organismo viviente, incluyendo microorganismos unicelulares (tales como bacterias y levaduras) y organismos multicelulares (tales como plantas y animales, por ejemplo un vertebrado o un mamífero, y en particular un sujeto humano saludable o aparentemente saludable o un paciente humano afectado por una condición o enfermedad que va a ser diagnosticada o investigada) . La muestra biológica puede estar en cualquier forma, incluyendo un material sólido, tal como un tejido, células, un botón celular, un extracto celular, homogeneizados celulares, o fracciones celulares; o una biopsia, o un fluido biológico. El fluido biológico puede ser obtenido de cualquier sitio (por ejemplo sangre, saliva (o un lavado bucal que contiene células bucales) , lágrimas, plasma, suero, orina, bilis, fluido cerebroespinal, fluido amniótico, fluido peritoneal, y fluido pleural, o células de éstos, humor vitreo o acuoso, o cualquier secreción corporal) , un transudado, un exudado (por ejemplo fluido obtenido de un absceso o cualquier otro sitio de infección o inflamación) , o fluido obtenido de una articulación (por ejemplo una articulación normal o una articulación afectada por una enfermedad tal como artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artritis séptica) . La muestra biológica puede ser obtenida de cualquier órgano o tejido (incluyendo una biopsia o espécimen de autopsia) o puede comprender células (ya sea células primarias o células cultivadas) o medio condicionado por cualquier célula, tejido u órgano. Las muestras biológicas pueden también incluir secciones de tejidos tales como secciones congeladas tomadas para fines histológicos . Las muestras biológicas también incluyen mezclas de moléculas biológicas que incluyen proteínas, lípidos, carbohidratos y ácidos nucleicos generados por el fraccionamiento parcial o completo de los homogeneizados celulares o tisulares. Aunque la muestra es preferentemente tomada de un sujeto humano, las muestras biológicas pueden ser provenientes de cualquier animal, planta, bacteria, virus, levadura, etc. El término "animal" como se utiliza en la presente, se refiere a los humanos así como a los animales no humanos, en cualquier etapa del desarrollo, incluyendo, por ejemplo, mamíferos, aves, reptiles, anfibios, peces, gusanos y células simples. Los cultivos celulares y las muestras de tejidos vivos son considerados como pluralidades de animales. En ciertas modalidades ejemplares, el animal no humano es un mamífero (por ejemplo un roedor, un ratón, una rata, un conejo, un mono, un perro, un gato, una oveja, una res, un primate o un cerdo) . Un animal puede ser un animal transgénico o un clon humano. Si se desea, la muestra biológica puede ser sometida a procesamiento preliminar, incluyendo las técnicas de separación preliminares .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE CIERTAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Como se anotó anteriormente, ha existido un interés creciente en años recientes en el desarrollo de inhibidores de cinasa proteica, particularmente inhibidores de Aurora, como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades/condiciones que involucran eventos mediados por la cinasa proteica. En un aspecto, la presente invención proporciona inhibidores de Aurora. Los compuestos de esta invención incluyen aquellos en general descritos anteriormente, y descritos específicamente en la presente, y son ilustrados en parte por las diversas clases, subgéneros y especies descritas aquí. Además, la presente invención proporciona los derivados f rmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, y los métodos para tratar a un sujeto utilizando estos compuestos, las composiciones farmacéuticas de los mismos, o cualquiera de éstos en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales . 1) Descripción General de los Compuestos de la Invención En ciertas modalidades, los compuestos de la invención incluyen los compuestos de la fórmula general (I) como se define adicionalmente más adelante: (D y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde uno de es un doble enlace, como lo permita la valencia; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o una porción alifática, heteroalifática, alicíclica, heteroalicíclica, aromática o heteroaromática; uno de X1 y X2 es azufre, el otro es -C(RX1)~; en donde Rxl es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o una porción alifática, heteroalifática, alicíclica, heteroalicíclica, aromática o heteroaromática; L1 es un ligador heteroalifático de 2 a 8 átomos que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en la cadena principal heteroalifática; L2 es un ligador heteroalifático de 1 a 6 átomos que tiene al menos un átomo de nitrógeno en la cadena principal heteroalifática; Y es una porción alicíclica heteroalicíclica, aromática o heteroaromática; y Z es una porción alifática, heteroalifática, alicíclica, heteroalicíclica, aromática o heteroaromática. En ciertas modalidades, los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se define: L1 es -0CH2-, -CH20-, -N(R)CH2- o -CH2N(R)-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Y es fenilo; y Z es un cicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo. En ciertas modalidades, los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: L1-Y es -NHCH2CH2-fenilo o -OCH2CH2-fenilo; L2 es -C(R)=N-0-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R1 y RX1 (o R1 y RX2, cuando X1 es S) son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . En ciertas modalidades, los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: L1 es -OCH(R)-, -OCH(R) - (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) O- o -OCH(R)-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) C(=NRx) - donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y Rx es hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, aromático o heteroaromático; Y y Z son cada uno fenilo opcionalmente sustituido; y L2 es -OCH2- o -OS02-; y R1 y RX1 (o R1 y RX2, cuando X1 es S) son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo. En ciertas modalidades, los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se define: X1 es CRX1 en donde Rxl es Q4; X2 es S; R1 es Q5; Y y Z son independientemente arilo opcionalmente sustituido, carbociclo o heterociclo monocíclico de 5 miembros; y L1 es - -N=CH- en donde es 0 o NR, en donde R es hidrógeno, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in)ilo, (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) (en) ilo, arilo, hidroxi (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in)ilo, (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) (en) ilo- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo o acilo; en donde Q es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, (alquilo de 1 A 6 átomos de carbono) (en/in) iloxi, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) iloxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, (alk de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilsulfa ilo, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, halo- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, halo- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) iloxi, (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) (en) ilo, (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) (en) il- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, acilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) iloxicarbonilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilsulfonilo, -NRxlARxlB o RxlARxlBN (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo; y Q5 es hidrógeno, halógeno, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) iloxi, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) iloxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilsulfañilo, acilo, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) (en/in) ilo, (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) (en/in) iloxi, arilo, heterociclilo, NRXIARXIB Q RX1ARX1BN (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, donde RX1A y RX1B son independientemente hidrógeno o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo. En ciertas modalidades, ni R1 ni RX1 (o ni R1 ni Rx2, cuando X1 es S) es Q1, Q2 o Q3, en donde Q1 es -(CR1AR1B)mC=C-(CR1AR1B)tRlc, - (CR^R113) mC=C-(CR1AR1B)tRlc, -C=NOR1D, o -X3R1D en donde m es un número entero de O a 3, t es un número entero de 0 a 5, y X3 es un grupo divalente derivado de azetidina, oxetano o un grupo carbocíclico de 3 a 4 átomos de carbono; Q2 es -(CR1AR1B)mC=C-(CR1AR1B)kR1E, - (CR1AR1B) raC=C-(CR1AR1B)kR1E en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3 ; y Q3 es - (CR1AR1B) tRlc, en donde t es un número entero de 0 a 5 y el punto de enlace a R1C es a través de un átomo de carbono del grupo R1C; en donde R1A y R1B son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1C es un anillo monocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un anillo bicíclico fusionado o unido en puente o un anillo espirocíclico; R1E es -NR1AR1D o -0R1D; R1D es R1F, -C(=0)R1F, -S02R1F, -C (=0) N (R1F) 2, -S02N (R1F) 2, o -C0R1F, en donde R1F es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CR1AR1B) t (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) o - (CR1AR1B)t (heterocíclico de 4 a 10 miembros). En ciertas modalidades, los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se define: uno de R1 y Rxl (o uno de R1 y RX2, cuando X1 es S) es hidrógeno, el otro es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; L1 es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -O (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono); Y es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; L2-Z es -X-RX donde X es -NR- , -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -S02NH- o -NHS02- y Rx es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, morfolinilo, fenilo, fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o fenil (alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono) . En ciertas modalidades, los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: uno de X1 y X2 es CH, el otro es S; L1 es -NR(CRx)?-2- o -0(CRx)?_2- en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH2 o - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) NH; y Rx es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es fenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo; L2-Z es -S02NH (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) , -S02N (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) 2, -C (=0) NH (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) o -C (=0)N (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) 2. En ciertas modalidades, los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se define: R1 es hidrógeno, halógeno, nitro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; uno de X1 y X2 es S, el otro es CRXA en donde RXA es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, (halo) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (halo) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Lx es -NR (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, -0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- o -S (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) - en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es fenilo; L2-Z es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que incluye -NR- y opcionalmente sustituido con halo (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, fenilo o feniltio . En ciertas modalidades, los compuestos específica y/o genéricamente descritos en las Solicitudes Japonesas Nos. JP-3-173872 y JP-3-063271 (que se incorporan por referencia en la presente) son excluidas. En ciertas modalidades, la presente invención define clases particulares de los compuestos que son de interés especial. Por ejemplo, una clase de compuestos de interés especial incluye los compuestos de la fórmula (IA) : A) Otra clase de los compuestos de interés especial incluye los compuestos de la fórmula (IB) : Otra clase de los compuestos de interés especial incluye los compuestos de la fórmula (Ic) : Otra clase de los compuestos de interés especial incluye los compuestos de la fórmula (ID) : dD) Otra clase de los compuestos de interés especial incluye los compuestos de la fórmula (IE) : (iE) en donde 1 es O o NR1, donde R1 es hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, aromático, heteroaromático, o acilo; y Alki es una porción alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono . Otra clase de los compuestos de interés especial incluye los compuestos de la fórmula (IF) : en donde Rwl es hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, aromático, heteroaromático, o acilo; Alkx es una porción alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono; o R1 tomados conjuntamente con un átomo de carbono presente sobre Alki pueden formar una porción heterocíclica. Otra clase de los compuestos de interés especial incluye los compuestos de la fórmula (IG) : aG) en donde Wz y W3 están independientemente ausentes, O, NRW, CRW1RW2 o NRCRW1RW2, donde Rw es hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, aromático, heteroaromático, o' acilo; y RW1 y RW2 son independientemente hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, aromático o heteroaromático; con la condición de que W2 y W3 no estén cada uno ausentes y al menos uno de 2 y W3 es NRW o NRWCRW1RW2. Un número de subclases importantes de cada una de las clases anteriores merecen mención separada; estas subclases incluyen subclases de las clases anteriores en las cuales: i) ni R1 ni RX1 (o ni R1 ni RX2, cuando X1 es S) es - (CR1AR1B) mC=C- (CR1AR1B) tR1C, - (CR1AR1B) mC=C- (CR1AR1B)tRlc, -C=NOR1D, o -X3R1D en donde m es un número entero de 0 a 3 , t es un número entero de 0 a 5 , y X3 es un grupo divalente derivado de azetidina, oxetano o un grupo carbocíclico de 3 a 4 átomos de carbono; en donde R1A y R1B son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1C es un anillo monocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un anillo bicíclico fusionado o unido en puente, o un anillo espirocíclico; R1E es -NR1AR1D o -OR1D; R1D es R1F, -C(=0)R1F, -S02R1F, -C(=0)N(R1F)2, -S02N(R1F)2, O -C02R1F, en donde R1F es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CR1AR1B)t (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) o - (CR1AR1B) t (heterocíclico de 4 a 10 miembros) ,- ii) ni R1 ni R1 (o ni R1 ni R2, cuando X1 es S) es -(CR1AR1B)mC=C-(CR1AR1B)kR1E, - (CR1AR1B) mC=C- (CR1AR1B)kR1E en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3; iii) ni R1 ni Rxl (o ni R1 ni RX2, cuando X1 es S) es - (CR1AR1B) tRlc, en donde t es un número entero de 0 a 5 y el punto de enlace a R1C es a través de un átomo de carbono del grupo Rlc; iv) R1 es hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)RaA, -C(=0)OR1A, -C(=0)NR1AR1B, -S(=0)2R1C, -P (=0) (R1C) 2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, - (heteroalquil) arilo o - (heteroalquil) heteroarilo; en donde R1A y R1B son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cícloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, - (heteroalquil) arilo o - (heteroalquil) eteroarilo; o tomados co j ntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; y cada aparición de R1C es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, - (heteroalquil) arilo o - (heteroalquil) heteroarilo; v) R1 es hidrógeno, halógeno, -N02, -CN, -C(=0)OR1A, -S(=0)2R1C, -P(=0) (R1C)2, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde R1A es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cada aparición de R1C es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; vi) R1 es hidrógeno, halógeno, -N02, -CN, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; vii) R1 es hidrógeno; viii) R1 es flúor, cloro, bromo o yodo; ix) R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo; x) R1 es uno de : en donde V es O, S o R1B; p es un número entero de 0 a 6; y R1A es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, -C(=0)N(RaB)2, -C(=0)OR1B; en donde cada aparición de R1B y R1C es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; o R1B y R1C, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman una porción heterocíclica sustituida o no sustituida; xi) R1 es -CN, alquilo inferior, alquinilo inferior, -C02R1D, o uno de: en donde p es un número entero de 1 a 4 ; y R1A es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, -C (=0) N(R1B) 2, -C(=0)0R1B; en donde cada aparición de R1B y Rac es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; o R1B y Rlc tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman una porción heterocíclica sustituida o no sustituida; y R1D es hidrógeno o alquilo inferior; xii) R1 es -CN, -C=CH, metilo, -C02H, -C02Me, o uno de: xiii) R1 es arilo, heteroarilo o heterociclilo; xiv) R1 es una porción arilo, heteroarilo o heterociclilo que tiene una de las estructuras: en donde la porción cíclica "A" es un anillo aromático de 6 miembros que comprende de 0 a 4 átomos de nitrógeno; la porción "Het" representa un anillo de 5 a 6 miembros completa o parcialmente saturado o insaturado, que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre ; n es un número entero de 0 a 6 ; y cada aparición de R1A es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) heterociclilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, -OR1B, -SR1B, -N(R1B)2, -S02N(R1B) 2, -SO^, -C(=0)N(R1B)2, halógeno, -CN, -N02, -C^OjOR33, -NÍR^C^OR10 o -N R^SOzR^; en donde cada aparición de Rm y R1C es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, acilo; o cualesquiera dos apariciones de Rm, tomadas conjuntamente con los átomos de nitrógeno al cual están enlazados (por ejemplo, N(R1B)2), forman una porción heterocíclica sustituida o no sustituida; R™ es alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, o - (alquil) heteroarilo; y en donde cualesquiera dos apariciones adyacentes de R^ pueden formar un arilo fusionado de 5 a 6 miembros, heteroarilo o un anillo heterocíclico; xv) R1 es uno de : en donde cada aparición de R1A es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) heterociclilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, -OR1B, -SR1B, -N(R1B)2, -S02N(R1B)2, -S02R1E, -C(=0)N(R1B)2, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)OR1B, -N(R1B)C(=0)Rlc o -N (R1B) S02R1E; en donde cada aparición de R1B y R1C es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, acilo; o R1B y R1C, tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están enlazados, forman una porción heterocíclica sustituida o no sustituida; R1D es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) heterociclilo, - (alquil) arilo, - (alquil) eteroarilo, acilo o un grupo protector de nitrógeno; y R1E es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, o - (alquil) heteroarilo; en donde n es un número entero de 0 a 3 y r es un número entero de 1 a 6 ; xvi) R1 es uno de: en donde n, R1A y R1D son como se definen en xiv) anterior; xvii) R1 es uno de: n es 0 a 2; R^ es hidrógeno o alquilo inferior; cada aparición de R18 y R1C es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o R1B y R1C, tomados conj untamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados , forman una porción heterocíclica sustituida o no sustituida de 5 a 6 miembros ; R1D es hidrógeno , o alquilo inferior; R1E es hidrógeno o alquilo inferior; xviii) R1 es uno de : en donde cada aparición de R es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; cada aparición de Rm y R1C es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o R13 y R1C, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman una porción heterocíclica sustituida o no sustituida de 5 a 6 miembros; R™ es hidrógeno, o alquilo inferior; R^ es hidrógeno, o alquilo inferior; xix) R1 es uno de: en donde p es 1 ó 3 ; xx) R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, - (heteroalquil) arilo o - (heteroalquil) heteroarilo; xxi) R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; xxii) R2 es metilo o -CF3; xxiii) R2 es halógeno; xxiv) R2 es hidrógeno; xxv) uno de X1 y X2 es azufre, el otro es -C (RX ) ~ ; en donde R^ es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, - (heteroalquil) arilo o - (heteroalquil) heteroarilo; xxvi) uno de X1 y X2 es azufre, el otro es -C (RXA) - ; en donde R3^ es hidrógeno, halógeno, o una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; xxvii) uno de X1 y X2 es azufre, el otro es - C (RX?) - ; en donde R^ es hidrógeno, halógeno, o una porción alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo o heteroarilo; xxviii) uno de X1 y X2 es azufre, el otro es -C (RXA) - ; en donde R301 es hidrógeno, halógeno o una porción alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; xxix) uno de X1 y X2 es azufre, el otro es -C (R^A) - ; en donde ^ es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, -C02H, -C02 (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -CN o -N02; xxx) X1 es azufre y X2 es CH; xxxi) X2 es azufre y X1 es -C(Rxl)-; en donde RX1 es hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)R1A, -C(=0)OR1A, -C(=0)NR1AR1B, -S(=0)2R1C, -P(=0) (R1 )2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) rilo, - (alquil) heteroarilo, - (heteroalquil) arilo o - (heteroalquil) heteroarilo; en donde R1A y R1B son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, - (heteroalquil) arilo o - (heteroalquil) heteroarilo; o tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; y cada aparición de R1C es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, - (heteroalquil) arilo o - (heteroalquil) heteroarilo; xxxii) X2 es azufre y X1 es -C(RX1)-; en donde Rxl es hidrógeno, halógeno, -N02, -CN, -C(=0)OR1A, -S(=0)2R1C, -P (=0) (R1C) 2 , alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cada aparición de R1C es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; xxxiii) X2 es azufre y X1 es -C(RX1)-; en donde RX1 es hidrógeno, halógeno, -N02, -CN, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; xxxiv) X2 es azufre y X1 es CH; xxxv) X2 es azufre y X1 es -C(RX1)-; en donde RX1 es flúor, cloro, bromo, o yodo; xxxvi) X2 es azufre y X1 es -C(RX1)-; en donde RX1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo; xxxvii) X2 es azufre y X1 es -C(RX1)-; en donde RX1 es uno de : en donde V es O, S o R1B; p es un número entero de 0 a 6; y R1A es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, -C(=0)N(R1B)2, -C(=0)OR1B; en donde cada aparición de R1B y R1C es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) rilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; o R1B y R1C, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman una porción heterocíclica sustituida o no sustituida; xxxviii) X2 es S y X1 es -C(RX1)-; en donde Rxl es -CN, alquilo inferior, alquinilo inferior, -C02R1D, o uno de: en donde p es un número entero de 1 a ; y R1A es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, -C (=0)N (R1B) 2, -C (=0) OR1B; en donde cada aparición de R1B y R1C es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; o R1B y R1C tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman una porción heterocíclica sustituida o no sustituida; y R1D es hidrógeno o alquilo inferior; xxxix) X2 es S y X1 es -C(Rxl)-; en donde Rxl es -CN, -C=CH, metilo, -C02H, -C02Me, o uno de: xl) X2 es S y X1 es -C(RX1)-; en donde RX1 es arilo, heteroarilo o heterociclilo; xli) X2 es S y X1 es -C(RX1)-; en donde RX1 es una porción arilo, heteroarilo o heterociclilo que tiene una de las estructuras : en donde la porción cíclica "A" es un anillo aromático de 6 miembros que comprende de 0 a 4 átomos de nitrógeno; la porción "Het" representa un anillo de 5 a 6 miembros completa o parcialmente saturado o insaturado, que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; n es un número entero de 0 a 6; y cada aparición de R1A es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) heterociclilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, -OR1B, -SR1B, -N(R1B)2, -S02N(R1B)2, -S02R1E, -C(=0)N(R1B)2, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)OR1B, -N(R1B)C(=0)R1C o -N(R1B)S02R1E; en donde cada aparición de R1B y R1C es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, acilo; o cualesquiera dos apariciones de R1B, tomadas conjuntamente con los átomos de nitrógeno al cual están enlazados (por ejemplo, N(R1B)2), forman una porción heterocíclica sustituida o no sustituida; R1E es alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, o - (alquil) heteroarilo; y en donde cualesquiera dos apariciones adyacentes de R1A pueden formar un arilo fusionado de 5 a 6 miembros, heteroarilo o un anillo heterocíclico; xlii) X2 es S y Xa es -C(Rxl)-; en donde Rxl es uno de : hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) eterociclilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, -0R1B, -SR1B, -N(R1B)2, -S02N(R1B)2, -S02R1E, -C(=0)N(R1B)2, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0R1B, -N(R1B)C(=0)R1C o -N (R1B) S02R1E; en donde cada aparición de R1B y R1C es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, acilo; o R1B y R1C, tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están enlazados, forman una porción heterocíclica sustituida o no sustituida; R1D es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) eterociclilo, - (alquil) arilo, - (alquil) eteroarilo, acilo o un grupo protector de nitrógeno; y R1E es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, o - (alquil) heteroarilo; en donde n es un número entero de 0 a 3 y r es un número entero de 1 a 6; xliii) X2 es S y X1 es -C(Rxl)-; en donde RX1 es uno de: en donde n, R1A y R1D son como se definen en xl'ii) anterior; xliv) X2 es S y X1 es -C(RX1)-; en donde RX1 es uno de : en donde n es 0-2; R1? es hidrógeno o alquilo inferior; cada aparición de R1B y R1C es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o R1B y R1C, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman una porción heterocíclica de 5 a 6 miembros sustituida o no sustituida; R1D es hidrógeno, o alquilo inferior; R1E es hidrógeno, o alquilo inferior; xlv) X2 es S y Xxes -C(RX1)-; en donde RX1 es uno de: /R1B en donde cada aparición de R1A es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; cada aparición de R1B y R1C es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o R1B y R1C, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman una porción heterocíclica sustituida o no sustituida de 5 a 6 miembros; R1D es hidrógeno, o alguilo inferior; R1E es hidrógeno, o alquilo inferior; xlvi) X2 es S y X1 es -C(RX1)-; en donde Rxl es uno de : xlvii) L1 es -W1-Al ?-; en donde W1 es O, S, NRW1 o -C(=0)NRW1 donde Rwl es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; y Alkx es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C(=0)C(=0) -, -C(=0)NRL1A-, -OC(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , -NRL1ANRL1B- NRijlANRiJ'iBC ( =0 ) NRiJ"LAC ( =0) -NRL1AC02 - , -NRL1AC (=0) NRL1B- , -S (=0) - , -S02- , -NRL1AS02- , -S02NRL1A- , -NRL1AS02NRL:LB- , -O-, -S-, o -NRL1 -; en donde cada aparición de RL1A y RL1B es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heterociclilo, aromático, heteroaromático o acilo; xlviii) L1 es -W1-Alk1-; en donde 1 es 0, S, NRW1 o -C(=0)NRW1 donde Rwl es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; y Alkx es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C(=0)C(=0)-, -C(=0)NRL1A-, -0C(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , -NRL1ANRL1B- , -NRL1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02- , -NRL1AC(=0)NRL1B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B-, -0-, -S-, o -NR1A-; en donde cada aparición de RL1A y RL1B es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; xlix) los compuestos del subgrupo xlviii) anterior en donde X1 es S; 1) los compuestos del subgrupo xlviii) anterior en donde 1 es 0 o NR1; li) L1 es -0-Alk-; en donde Alki es una cadena de alquileno de 2 átomos de carbono sustituida o no sustituida; lii) L1 es -O-ciclopropil- ; liii) L1 es -0-CH2CH2-; liv) L1 es -NRW1-Alkx-; en donde RW1 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acílo; y Alkx es una cadena de alquileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)~, -S(=0)-, -S02-, -O-, -S-, o -NRL1A-; en donde RL1A es hidrógeno o alquilo inferior; lv) L1 es -NRW1-Alk!-; en donde RW1 es hidrógeno, alquilo inferior o heteroalquilo inferior; y Alki es una cadena de alquileno de 2 átomos de carbono sustituida o no sustituida; lvi) L1 es -NH-ciclopropilo- ; Ivii) IX es -NH-CH2CH2-; lviii) IX es -NH-CH2CF2-; lix) L1 es -NH-CH2CH[(CH2)pOR2] en donde p es 1 ó 2 y R es hidrógeno o alquilo inferior; lx) L1 es -NH-CH2CH(CH2OH) -; Ixi) L1 es -NH-CH2CH(CH2CH2OH) -; lxii) L1 es -NR^-Alkx- ; en donde R1wi es heteroalquilo inferior; y Al i es una cadena de alquileno de 2 átomos de carbono sustituida o no sustituida; lxiii) L1 es -NRW1-Alk?-; en donde RW1 es - (CH2) 2NRW2R3 ; Alkx es una cadena de alquileno de 2 átomos de carbono sustituida o no sustituida; y Rw2 y RW3 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; Ixiv) L1 es -NRW1- (CH2)2. ; en donde RW1 es - (CH2) 2NRW3 ; y RW2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; lxv) L1 es -NRW1- (CH2)2-; en donde Rwl es - (CH2) 2NMe2; lxvi) L1 es -NRW1-Alk?-, en donde Rwl junto con un átomo de carbono presente sobre Alkx forma una porción heterocíclica de 5 o de 6 miembros opcionalmente sustituida; lxvii) L1 tiene la estructura: en donde RAlkl es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, CN, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o heteroarilo; lxviii) L1 tiene la estructura: Ixix) L tiene la estructura en donde RAl l es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, CN, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o heteroarilo; lxx) L1 tiene la estructura: Ixxi) L1 es -C(=0)NRW1-Alk?-; en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; y Alki es una porción de alquileno de 1 átomo de carbono sustituida o no sustituida; lxxii) L1 es -C(=0)NH-CH2-; lxxiii) Y es un sistema de anillo cíclico saturado o insaturado que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno; lxxiv) Y es un sistema de anillo cíclico monocíclico saturado o insaturado que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno; lxxv) Y es una porción cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo; Ixxvi) Y es una porción cicloalquilo de 5 a 6 miembros, cicloalquenilo de 5 a 6 miembros, heterocíclica de 5 a 6 miembros, arilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros ; lxxvii ) Y es uno de : en donde q es un número entero de 0 a 3 ; cada aparición de RY1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -OR?3, -SRY3, -NRY2RY3 , -S02NRY2RY3, -C(=0)NRY2RY3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)ORY3, -N(RY2) C (=0) RY3, en donde cada aparición de RY2 y RY3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o R?2 y RY3 tomados conjunt mente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros ; lxxviii) Y es uno de: N-N N-N ^H ?? 0H en donde q y RY1 son como se definen directamente anteriormente; lxxix) Y es uno de : en donde q es 0-3; y RY1 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; lxxx) Y es uno de: lxxxi) Y es uno de: lxxxii) Y es Ixxxii) Y es: Ixxxiii) Y es : en donde al menos uno de R?l es halógeno, el otro es hidrógeno o halógeno; lxxxiv) Y es : en donde al menos uno de RY1 es fluoro, el otro es hidrógeno o fluoro; Ixxxv) L2 es -NR12A- o una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida interrumpida con al menos un átomo de nitrógeno en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes están independientemente opcionalmente reemplazadas con -C(=0)-, -C02-, -C (=0) C (=0) - , -C (=0) NR2A- , -OC (=0) - , -OC (=0) NR12A- , -NR12ANR12B- , -NRL2ANRL2BC (=0) - , -NRL2AC (=0) - , -NRL2ANRL2BC02- , -NRL2AC (=0) -NR12B- , S (=0) - , S02- , -NRL2AS02-, -S02NRL2A-, -NRL2AS02NR2B- , -0-, -S-, O -NRL2A- ; en donde cada aparición de RL2A, RL2B, RL2C y RL2D es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heterociclilo, aromático, heteroaromático o acilo; lxxxvi) L2 es -NRL2A- o una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, interrumpida con al menos un átomo de nitrógeno en donde hasta dos unidades de metileno adyacentes están independientemente opcionalmente reemplazadas con -C(=0)-, -C02-, -C (=0) C (=0) - , -C (=0) NRL2A- , -OC (=0) - , -OC (=0) NRL2A- , -NR2ANR2B- , -NRL2ANRL2BC (=0) - , -NRL2AC(=0) -, -NRL2AC02-, -NRL2AC(=0)NRL2B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL2AS02-, -S02NRL2A-, -NRL2AS02NR2B- , -O-, -S-, O -NRL2A- ; en donde cada aparición de RL2A, RL2B, RL2C y RL2D es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; lxxxvii) L2 es - (CH2) mNRL2A (CH2) m- , -(CH2)mC(=0)NRL2A(CH2)m-, - (CH2) m0C (=0) NRL2A(CH2) m- , - ( CH2 ) mNRL2ANRL2B ( CH2 ) m- , - ( CH2 ) mNRL2ANRL2BC ( =0 ) ( CH2 ) m- , - (CH2)mNR 2AC(=0) (CH2)m-, -(CH2)mNRL2AC(=0)0(CH2)m-, - ( CH2 ) mNRL2AC ( =0 ) NRL2B ( CH2 ) m- , - ( CH2 ) mNRL2AC ( =0 ) NR 2BCRL2 RL2D ( CH2 ) m- , - (CH) 2) mCRL2CRL2DC (=0) NRL2B (CH2) m- , - (CH2) raNRL2AS02 (CH2) m- , - ( CH2 ) mS02NRL2A ( CH2 ) m- , - ( CH2 ) mNRL2AS02NRL2B ( CH2 ) m- ; en donde cada aparición de m es independientemente 0-4; y cada aparición de RL2A, RL2B, RL2C y RL2D es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo, • Ixxxviii) 2 es -NR 2A-, -C (=0)NRL2A-, - OC ( =0 ) NRL2A- , -NRL2ANRL2B- , -NRL2ANRL2BC ( =0 ) - , -NRL2AC ( =0 ) - , -NRL2AC02 - , -NRL2AC (=0) NRL2B- , -NRL2AC (=0) NRL2BCRL2CRL2D , -CRL2 RL2DC (=0) NRL2B, -NRL2AS02-, -S02NRL2A-, -NRL2AS02NRL2B- , en donde cada aparición de RL2A, RL2B, RL2C y RL2D es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; Ixxxix) L2 es -NRL2A-, -C (=0)NRL2A- , -NRL2AC (=0) - , -0C(=0)NRL2A-, -NRL2AC02-, -NRL2AC(=0)NRL2B-, -NRL2AC(=0)NRL2BCRL2CRL2D o -CRL2CRL2DC (=0) NRL2B, en donde cada aparición de RL2A, RL2B, RL2C y RL2D es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo, xc) L2 es -NRL2A- , -NRL2AC (=0) - , -NRL2AC (=0) NRL2B- , -NR 2AC(=0)NR 2BCRL2CRL2D o -CRL2CRL2DC (=0) NRL2B, en donde cada aparición de RL2A, RL2B, RL2C y RL2D es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; xci) L2 es -NH-, -NHC(=0)-, -NHC (=0)0-, -NHC(=0)NH-, -CH2-C(=0)NH- o -NHC (=0) NHCH2- ; xcii) L2 es -NH-; xciii) L2 es -NHC(=0)NH-; xciv) L2 es -CH2-C(=0)NH-; xcv) L2 es -NHC(=0)NHCH2-; xcvi) Z es una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquílo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; xcvii) Z es una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo o heteroalquenilo ramificada; xcviii) Z es uno de: en donde cada aparición de Rzl es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, heteroarilo o acilo; xcix) Z es una porción cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; c) Z es una porción cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo, arilo o heteroarilo que tiene una de las estructuras: en donde la porción cíclica "A" es un anillo aromático bicíclico mono- o fusionado de 6 a 10 miembros que comprende de 0 a 4 átomos de nitrógeno; la porción "Het" representa un anillo bicíclico mono- o fusionado de 5 a 8 miembros, completa o parcialmente saturado o insaturado que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; m es un número entero de 0 a 6; y cada aparición de RZ1 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) heterociclilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, -0RZ2, -SRZ2, -N(RZ2)2, -S02N(Rz2)2, -S02RZ4, -C(=0)N(RZ2)2, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)ORZ2, -N(RZ2)C(=0)RZ3 o -N(Rz2)S02Rz4; en donde cada aparición de RZ2 y RZ3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, acilo; o cualesquiera dos apariciones de RZ2, tomadas conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados (por ejemplo, N(RZ2)2), forman una porción heterocíclica sustituida o no sustituida; y RZ4 es alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, o - (alquil) heteroarilo; y en donde cualesquiera dos apariciones adyacentes de RZ1 pueden formar un anillo arilo, heteroarilo o heterocíclico fusionado de 5 a 6 miembros; ci) Z es uno de : en donde m es un número entero de 0 a 3 ; r es un número entero de 1 a 4 ; X3 es N o CRZ1; cada aparición de Rzl es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -ORz2, -SR22, -NRZ2RZ3, -S02NRz3RZ3, -S02RZ1, -C (=0) NRZ2RZ3 , halógeno, -CN, -N02, -C(=0)OR23, -N(RZ2) C (=0)RZ3, en donde cada aparición de RZ2 y RZ3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o R y R?Z'3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno o carbono al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico, arílico o heteroarílico de 5 a 6 miembros; y RZ4 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; cii) Z es uno de : ciii) Z es uno de : en donde X3 es N o CRZ1; RZ1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior o haloalquilo inferior; RZ2 y RZ3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, acilo, o RZ2 y RZ3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; y RZ4 es hidrógeno o alquilo inferior; civ) Z es uno de : en donde X3 es N o CRZ1; RZ1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior; y RZ2 y RZ3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, acilo, o Rz2 y RZ3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; X es halógeno, RZ1A es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior o -S02RZ4; en donde RZ4 es alquilo inferior; RZ1B es hidrógeno o halógeno; y RZ2A es hidrógeno o alquilo inferior; cv) Z es uno de : en donde X es halógeno; RZ1A es alquilo inferior; RZ1 es halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior; y Rz2 y R' Z3 son independientemente alquilo inferior, o R y 5Z3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; cvi) Z es uno de : en donde Rzl es cloro, flúor, metilo o CF3; RZ2 y RZ3 son cada uno metilo o etilo, o tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo pirrolidinilo saturado o insaturado; y RZ2A es hidrógeno o metilo; y RZ2A es hidrógeno o metilo; cvii) Z es uno de: en donde Rzl es cloro, flúor, metilo o CF3; cviii) -L2-Z conjuntamente representan una porción que tiene una de las siguientes estructuras: en donde s es 0 ó 1 ; X es -C (RZ1) 2 , -C (=0) - o -S02- ; J1, J2 y J3 son independientemente N, S, O, NRZ1 o CR1; cada aparición de Rzl es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RZ2, -SRZ2, -NRZ2RZ3, -S02NRz2RZ3+' -S02RZ1, -C(=0)NRZ2RZ3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0RZ3, -N(RZ2)C(=0)RZ3, en donde cada aparición de Rz2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o R2 y Rz3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno o carbono al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico, arílico o heteroarílico de 5 a 6 miembros ,- cix) -L2-Z conjuntamente representan -CH2-Cy o -NH- Cy donde Cy es un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido; ex) -L2-Z conjuntamente representan una porción que tiene una de las siguientes estructuras: en donde la porción cíclica "A" es un anillo aromático de 6 miembros que comprende de 0 a 4 átomos de nitrógeno; cada porción "Het" representa independientemente un anillo de 5 a 6 miembros completa o parcialmente saturado o insaturado que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; m es un número entero de 0 a 6; y cada aparición de RZ1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, -ORZ2, -SRZ2, -N(RZ2)2, -S02N(RZ2)2, -S02R24, -C(=0)N(Rz2)2, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)ORz2, -N(RZ2)C(=0)RZ3 o -N (R22) S02RZ4; en donde cada aparición de RZ2 y RZ3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) eteroarilo, acilo; o cualesquiera dos apariciones de Rz2, tomadas conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados (por ejemplo, N(RZ2)2), forman una porción heterocíclica sustituida o no sustituida; y RZ4 es alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, o - (alquil) heteroarilo; y en donde cualesquiera dos apariciones adyacentes de Rzl pueden formar un anillo arilo, heteroarilo o heterocíclico fusionado de 5 a 6 miembros; cxi) -L -Z conjuntamente representan una porción que tiene una de las siguientes estructuras : en donde la porción cíclica "A" es un anillo aromático de 6 miembros que comprende de 0 a 4 átomos de nitrógeno; cada porción "Het" representa independientemente un anillo de 5 a 6 miembros completa o parcialmente saturado o insaturado que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; m es un número entero de 0 a 6; y cada aparición de Rzl es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, -S02RZ4, halógeno o -CN; en donde RZ4 es alquilo inferior; cxii) -L -Z conjuntamente representan una porción que tiene una de las siguientes estructuras en donde m es un número entero de 0 a 4 ; cada aparición de RZ1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RZ2, -SRZ2, -NRZ2RZ3, -S02NRZ3Rz3, -S02Rzl, -C(=0)NRZ2RZ3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)ORZ3, -N(RZ2)C(=0)RZ3, en donde cada aparición de Rz2 y R3 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; y en donde cualesquiera dos apariciones adyacentes de RZ1 pueden formar un anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico fusionado de 5 a 6 miembros; cxiii) -L2-Z conjuntamente representan una porción que tiene una de las siguientes estructuras : en donde RZ2 es hidrógeno o alquilo inferior; cada aparición de Rzl es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior o -S02R24 en donde Rz4 es alquilo inferior; cxiv) -L2-Z conjuntamente representan una porción que tiene una de las siguientes estructuras: en donde X es halógeno, RZ1A es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior o -S02R24 ; en donde RZ4 es alquilo inferior; y R22 es hidrógeno o alquilo inferior; cxv) -L2-Z conjuntamente representan una porción que tiene una de las siguientes estructuras : en donde RZ1 es cloro, flúor, metilo o CF3 ; y Rz2 es hidrógeno o metilo; y/o cxvi) -L2-Z conjuntamente representan una porción que tiene una de las siguientes estructuras : en donde RZ1 es cloro, flúor, metilo o CF3. Se apreciará que para cada una de las clases y subclases descritas anteriormente y en la presente, una o más apariciones de alifático o heteroalifático pueden están independientemente sustituidas o no sustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas, y una o más de las apariciones de arilo, heteroarilo, cicloalifático, cicloheteroalifático pueden estar sustituidas o no sustituidas . El lector apreciará también que cualesquiera y todas las combinaciones posibles de las variables descritas en i) al cxvi) anteriores (por ejemplo, R1, R2, L1, L2, X1, X2, Y y Z, entre otros) son considerados parte de la invención. De este modo, la invención abarca cualesquiera y todos los compuestos de la fórmula I generados al tomar cualquier permutación posible de variables R1, R2, L1, L2, X1, X2, Y y Z, y otras variables/sustituyentes (por ejemplo, RX1, Rx2, R?l, RZ1, etc.) como se define además para R1, R2, L1, L2, X1, X2, Y y Z, descritos en i) al lii) anteriores. Por ejemplo, una combinación ejemplar de variables descritas en i) al cxvi) anteriores incluye aquellos compuestos de la Fórmula I en donde: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, - (heteroalquil) arilo o - (heteroalquil) heteroarilo; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, o una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo, - (heteroalquil) arilo o - (heteroalquil) heteroarilo; X1 es S; X2 es -C(RX2)-,- en donde RX2A es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, o una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) eteroarilo, - (heteroalquil) arilo o - (heteroalquil) heteroarilo; L1 es - V^-Alki-; en donde W1 es O o NRW1, donde RW1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; y Alk? es una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes están independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C(=0)C(=0)-, -C(=0)NRL1A-, -OC(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , - RL1ANRI,1B-/ -NR1ANRL1BC(=0) -, -NRL1AC (=0) - , -NR1AC02-, -NRL1AC(=0)NR1B-, -S(=0)-, -S02-, -NR1AS02- , -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B- , -O-, -S- o -NRL1A-; en donde cada aparición de RL1A y RL1B es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heterociclilo, aromático, heteroaromático o acilo; L2 es -C(=0)NR12A-, -OC(=0)NRL2A-, -NRL2ANRL2B- , -NRL2ANRL2BC (=0) - , -NRL2AC (=0) - , -NRL2AC02- , -NRL2AC (=0) NRL2B- , -NRL2AS02-, -S02NRL2A-, -NRL2AS02NRL2B- , o una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida interrumpida con al menos un átomo de nitrógeno, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes están independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C (=0) C (=0) - , -C (=0) NRL2A- , -OC (=0) - , -OC (=0) NRL2A- , -NRL2ANRL2B- , -NRL2ANRL2BC (=0) - , -NRL2AC(=0)-, -NRL2AC02-, -NRL2AC (=0) NRL2B- , -S(=0)~, -S02-, -NRL2AS02-, -S02NRL2A-, -NRL2AS02NRL2B- , -O-, -S- o -NRL2A- ; en donde cada aparición de RL2A y RL2B es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heterociclilo, aromático, heteroaromático o acilo; Y es un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y 0; Z es una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
Otras combinaciones ejemplares son ilustradas por los compuestos de los siguientes subgrupos I al XVI : I . Compuestos que tienen la estructura (y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos) : en donde R1, L2, Y y Z son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; 1 es O o NRW1, donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; y Alkx es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes están independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C(=0)C(=0)-, -C(=0)NRL1A-, -OC(=0)-, -OC (=0) NR1A- , -NRL1ANRL1B- , -NR1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02- , -NRL1AC(=0)NRL1B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02- , -S02NRL1A-, -NR1AS02NRL1B- , -0-, -S- o -NRL1A-; en donde cada aparición de RL1A y RL1B es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que: (i) R1 no sea Q1, Q2 o Q3; (ii) para los compuestos de la fórmula (2) , los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: Rx es Q5; Y y Z son independientemente arilo, carbociclo o heterociclo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido; Alk? es -N=CH- . (iii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: Y y Z son cada fenilo opcionalmente sustituido; L2 es -0CH2- o -OS02-; "?lk? es -OCH(R)-, -OCH (R) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O- o -OCH(R) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (=NRX) - donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y Rx es hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, aromático o heteroaromático; y R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo; (iv) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se define: xAlk? es -NHCH2CH2- o -OCH2CH2-; Y es fenilo o L2 es -C(R)=N-0-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (v) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: 1Alkx es -OCH2-, o -N(R)CH2-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Y es fenilo, o Z es un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros; (vi) R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; i/ es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -O (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono); Y es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; L2-Z es -X-Rx donde X es -NR-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -S02NH- o -NHS02- y Rx es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, morfolinilo, fenilo, fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o fenil (alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono); (vii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: L1 es -NR(CRx)?-2- o -0(CRx)?-2- en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH2 o -(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) NH; y Rx es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es fenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo; L2-Z es -S02NH (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono), -S02N (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) 2, -C (=0)NH (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) o -C (=0)N (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) 2; y (viii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: R1 es hidrógeno, halógeno, nitro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; L1 es -NR (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) - en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es fenilo; L2-Z es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que incluye opcionalmente -NR- y opcionalmente sustituido con halo (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, fenilo o feniltio. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen la estructura (IA) O (2A) siguiente: (IA) (2A) en donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituida o no sustituida.
En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen la estructura (1B) o (2B) siguiente: lkyl- l_2 en donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar sustituida o no sustituida. En ciertas modalidades, para los compuestos de las fórmulas (IA) , (1B) , (2A) y (2B) , la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es una porción alquilo de 2 átomos de carbono sustituida o no sustituida. En ciertas modalidades ejemplares, la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es -CH2CH2-.
II. Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos) : (3) (4) en donde R1, L1, Y y Z son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; G2 está ausente, O o NR ; y R y R son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que: (i) R1 no sea Q1, Q2 o Q3; (ii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: G2 está ausente; L1 es -OCH2-, -CH20-, -N(R)CH2- o -CH2N(R)-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Y es fenilo; y Z es un grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros; y (iii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; L1 es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -O (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; Y es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; G2 está ausente y Z es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, morfolinilo, fenilo, fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o fenil (alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) . En ciertas modalidades, N(RW2) C(=0) G2- es -NHC(=0)-, -NHC (=0)0-, o -NHC(=0)NH-. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen la estructura (3A) o (4A) siguiente: (3A) (4A) III . Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos) : (5) (6) en donde R1, L1, Y y Z son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; y R2, Rw3 y RW4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que: (i) R1 no sea Q1, Q2 o Q3; y (ii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: (RW3, RW4) es (H,H), (F,F) o (H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); L1 es -OCH2-, -CH20-, -N(R)CH2- o -CH2N(R)-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Y es fenilo; y Z es un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen la estructura (5A) o (6A) siguiente: (5A) (6A) IV. Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos) : (7) (8) en donde q es un número entero de 0 a 2; R1, L1, L2 y Z son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; y J1, J2 y J3 son independientemente O, S, N, NRY1 o CRY1; en donde cada aparición de RY1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RY3, -SRY3, -NRY2RY3, -S02NRY2RY3, -C (=0) NRY2RY3 , halógeno, -CN, -N02, -C(=0)ORY3, -N(RY2) C(=0)RY3, en donde cada aparición de RY2 y RY3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o R?2 y RY3 tomados co juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros . En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que: (i) R1 no sea Q1, Q2 o Q3; (ii) para los compuestos de la fórmula (8) , los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: R1 es Q5; Z es arilo opcionalmente sustituido, carbociclo o heterociclo monocíclico de 5 miembros; L1 es -W-N=CH- , donde W es 0 o NR, en donde R es hidrógeno, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) (en) ilo, arilo, hidroxi (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, (cicloalk de 3 a 8 átomos de carbono) (en) il- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo o acilo. (iii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: L1 es -NR(CRx)?-2- o -0(CRx)1-2- en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH2 o -(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) NH; y Rx es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; es tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo; L2-Z es -S02NH (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono), -S02N( cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) 2, -C (=0)NH (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) o -C (=0)N (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) 2. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tiene la estructura (7A) o (8A) siguiente: (7A) (8A) V. Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos) : en donde q es un número entero de 0 a 3; R1, L1, L2 y Z son como se definen en general y en clases y subclases en la presente; y J4, J5 y J6 son independientemente N o CRY1; en donde cada aparición de RY1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -ORY3, -SRY3, -NRY2RY3, -S02NRY2RY3, -C(=0)NRY2RY3, halógeno, -CN, -N02, C(=0)ORY3, -N(RY2) C (=0) R?3, en donde cada aparición de R?2 y RY3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o RY2 y RY3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que: (i) R1 no sea Q1, Q2 o Q3; (ii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: L1 es -0CH2-, -CH20-, -N(R)CH2- o -CH2N(R)-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; J4, J5 y J6 son cada uno CRY1; y Z es un cicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo; (iii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: J4, J5 y J6 son cada uno CH; L1 es -NHCH2CH2- o -OCH2CH2-; y L2 es -C(R)=N-0-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . (iv) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: J4, J5 y J6 son cada uno CH; L1 es -OCH(R)-, -OCH(R) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) O- o -OCH(R) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) C (=NRX) - donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y Rx es hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, aromático o heteroaromático; Z es fenilo opcionalmente sustituido; L2 es -OCH2- o -0S02-; y R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo; (v) para los compuestos de la fórmula (10) , los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: R1 ES Qs; J , H5 y Js son cada uno CRY1; Z es arilo opcionalmente sustituido, carbociclo o heterociclo monocíclico de 5 miembros; y L1 es W-N=CH- en donde W es O o NR, en donde R es hidrógeno, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) (en) ilo, arilo, hidroxi (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) (en) il- (alk de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo o acilo; (vi) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; L1 es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -O (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono); L2-Z es -X-Rx donde X es -NR- , -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -S02NH- o -NHS02- y Rx es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, morfolinilo, fenilo, fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o fenil (alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono) ; (vii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: L1 es -NR(CRx)?-2- o -0(CRx)?_2- en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH2 o -(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) NH; y Rx es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; .4 (R?1)a i X e? fenilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo; L2-Z es S02NH (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono), S02N (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) 2, C (=0) NH (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) o C (=0) N (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) 2; y/o (ix) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: R1 es hidrógeno, halógeno, nitro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; L1 es -NR (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) - en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono; J4 , J5 y J6 son cada uno CH; L2-Z es una cadena de hidrocarburo saturada e insaturada de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que incluye opcionalmente -NR- y opcionalmente sustituida con halo (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, fenilo o feniltio. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tiene la estructura (9A) o (10A) siguiente: (9A) (10A) En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen la estructura (9B) o (10B) siguiente: (9B) (10B) VI . Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos) : (13) (14) en donde R1, L2 y Z son como se definen en general y en clases y subclases en la presente; Wa es O o NRW1, donde Rwa es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) eteroarilo o acilo; Alk? es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes están independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C (=0) C (=0) - , -C (=0) NRL1A- , -OC (=0) - , -0C (=0) NRL1A- , -NRL1ANRL1B- , -NRL1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC(=0)-, -NRL1C02-, -NRL1AC(=0)NR1B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A-, -NR1AS02NRL1B- , -0-, -S-, o -NRL1A- ; en donde cada aparición de RL1A y R1B es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; q es un número entero de 0 a 3; J1, J2 y J3 son independientemente 0, S, N, NRY1 o CRY1; J4, J5 y Js son independientemente N o CRY1; en donde cada aparición de RY1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RY3, -SRY3, -NRY2RY3, -S02NRY2RY3, -C(=0)NRY2RY3, halógeno -CN, -N02, -C(=0)0RY3, -N (RY2) C (=0) R?3, en donde cada aparición de RY2 y RY3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o R?2 y RY3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que : (i) R1 no sea Q1, Q2 o Q3; (ii) para los compuestos de la fórmula (12) , los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: R1 es Q5; Z es arilo opcionalmente sustituido, carbociclo o heterociclo monocíclico de 5 miembros; Alk? es -N=CH- . (iii) para los compuestos de la fórmula (14) , los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: R1 es Q5; J4, J5 y J6 son cada uno CRY1; Z es arilo opcionalmente sustituido, carbociclo o heterociclo monocíclico de 5 miembros; Alk? es -N=CH- . (iv) para los compuestos de las fórmulas (13) y (14) , los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: Z es fenilo opcionalmente sustituido; L2 es -OCH-0 - 0S02-; W^Alki es -OCH(R)-, -OCH (R) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 0- o- OCH (R) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) C (=NRX) - donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y Rx es hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, aromático o heteroaromático; y R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo; (v) para los compuestos de las fórmulas (13) y (14) , los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: V^Alki es -NHCH2CH2- o -OCH2CH2-; y L2 es -C(R)=N-0-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (vi) para los compuestos de las fórmulas (13) y (14) , los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: -?lkx es -0CH2-, o -N(R)CH2-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y Z no es un cicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo; (vii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; WxAlk? es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -O (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono), L2-Z es -X-Rx donde X es -NR- , -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -S02NH- o -NHS02- y Rx es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, morfolinilo, fenilo, fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o fenil (alquenílo de 2 a 3 átomos de carbono) . (viii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: ir?lki es -NR(CRX) ?_2- o -0(CRx)1-2- en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH2 o -(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) NH; y Rx es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo; es fenilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo; L2-Z es -S02NH (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-, -S02N(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)2, -C (=0)NH (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) o -C(=0)N (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) 2; y/o (ix) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: R1 es hidrógeno, halógeno, nitro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; W'?lki es -NR (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) - en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono; es fenilo; L2-Z es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que incluye opcionalmente -NR- y opcionalmente sustituida con halo (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, fenilo o feniltio. En ciertas modalidades, en los compuestos de las fórmulas (11) y (12) el anillo de 5 miembros que tiene la estructura: tiene la estructura: R V En ciertas modalidades, en los compuestos de las fórmulas (13) y (14) el anillo de 6 miembros que tiene la estructura : tiene una de las siguientes estructuras: En ciertas modalidades, -ftr?lkx- es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, -W1-Alk1- es -NH (alquilo de 2 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 2 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, -Wx-Alk?- es -NHCH2-CH2-, -OCH2CH2- o -NH-CH2CH(CH2OH) -.
VI . Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos) : (17) (18) en donde R1, L1 y Z son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; q es un número entero de 0 a 3 ; J1, J2 y J3 son independientemente O, S, N, NRY1 o CRY1; J4, J5 y J6 son independientemente N o CRY1; en donde cada aparición de RY1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -ORY3, -SRY3, -NRY2RY3, -S02NRY2RY3, -C(=0)NRY2RY3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0RY3, -N (R?2) C (=0) RY3, en donde cada aparición de R?2 y R?3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroaril o acilo, o RY2 y RY3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; G2 está ausente, O o NRG2; y RW2 y RG2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que : (i) R1 no sea Q1, Q2 o Q3 ; (ii) para los compuestos de las fórmulas (16) y (18) , los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: G2 está ausente; L1 es -0CH2-, -CH20-, -N(R)CH2- o -CH2N(R)-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y Z es un cicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo; (iii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: G2 está ausente; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; L1 es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -O (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; y Z es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, morfolinilo, fenilo, fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o fenil (alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono); y/o (iv) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definieron: G2 está ausente; L1 es -NR(CRX)!_2- o -0(CRx)X-2- en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH2 o - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) NH; y Rx es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; lo, pirrolilo, imidazolilo, es fenilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo; Rw2 es hidrógeno o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y Z es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. En ciertas modalidades, en los compuestos de las fórmulas (15) y (16) el anillo de 5 miembros tiene la estructura: tiene la estructura: En ciertas modalidades, en los compuestos de las fórmulas (17) y (18) el anillo de 6 miembros tiene la estructura: tiene una de las siguientes estructuras : En ciertas modalidades, N(R^)C(=0)G2- es -NHC(=0)-, -NHC (=0)0-, o -NHC(=0)NH-.
VIII. Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéutic mente aceptables de los mismos) : (21A) (22A) O (12B) (22B) en donde R1, L1 y Z son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; q es un número entero de 0 a 3; J1, J2 y J3 son independientemente O, S, N, NRY1 o CRY1; J4, J5 y J6 son independientemente N o CRY1; en donde cada aparición de R?l es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroarilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RY3, -SRY3, -NRY2RY3, -S02NRY2RY3, -C(=0)NRY2RY3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)ORY3, -N (RY2) C (=0) RY3, en donde cada aparición de R?2 y RY3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o RY2 y RY3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; RW3 y RW4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo ; y RW2 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que: (i) R1 no sea Q1, Q2 o Q3; y (ii) para los compuestos de las fórmulas 20A"B y 22A-B, si (RW3, RW4) es (H,H), (F,F) o (H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , entonces no es -OCH2- o -N(R)CH2-, en donde R es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono . En ciertas modalidades, en los compuestos de las fórmulas (19) y (20) el anillo de 5 miembros tiene la estructura: tiene la estructura: En ciertas modalidades, en los compuestos de las fórmulas (21) y (22) el anillo de 6 miembros tiene la estructura: tiene una de las siguientes estructuras: Jj .
En ciertas modalidades , -N (RW2 ) C (=0) N (R 2 ) CRW3RW4- es -NHC ( =0) NHCH2- y - CRW3RW4C (=0) N (R 2 ) - es - CH2C ( =0) NH- .
IX. Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos) : (23) (24) en donde R y Z son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; es 0 o NR , donde Rw!i es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Alki es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C(=0)C(=0) -, -C(=0)NR1A-, -0C(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , -NRL1ANRL1B- , -NRL1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02-, -NRL1AC(=0)NRL1B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B-, -O-, -S-, o -NRL1A- ; en donde cada aparición de RL1A y RL1B es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; q es un número entero de 0 a 3; J1, J2 y J3 son independientemente O, S, N, NRY1 o CRY1; en donde cada aparición de RY1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RY3, -SRY3, -NRY2RY3, -S02NRY2RY3, -C ( =0) NRY2RY3 , halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0RY3, -N(RY2) C(=0)RY3, en donde cada aparición de R?2 y RY3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o RY2 y RY3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; G2 está ausente, O o NRG2; y RW2 y RG2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que : (i) R1 no sea Q1, Q2 o Q3 ; (ii) para los compuestos de las fórmulas (23) y (24), los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: G2 está ausente; L1 es -0CH2-, -CH20~, -N(R)CH2- o -CH2N(R)-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y Z no es un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: G2 está ausente; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; W^?lkx es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -NH (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -O (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y Z es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, morfolinilo, fenilo, fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o fenil (alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono) ; y/o (iv) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: G2 está ausente; W^A-lka es -NR(CRx)?_2- o -0(CRx)?_2- en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH2 o - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)NH; y Rx es hidrógeno de 1 a 4 átomos de carbono; es tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo; RW2 es hidrógeno o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y Z es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. En ciertas modalidades, los compuestos de esta clase tienen la estructura (23A) , (24A) O (24B) siguiente: (24B) (24B) en donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar sustituida o no sustituida. En ciertas modalidades, para los compuestos de las fórmulas (23) y (24), -W1-Alkl- es -NH(alquilo de 2 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 2 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, - 1-Alk1- es -NHCH2CH2-, -OCH2CH2- o -NH-CH2CH(CH2OH) -. En ciertas modalidades, para los compuestos de las fórmulas (23), (24), 23A) , (23B) , (24A) y (24B) la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es una porción alquilo de 2 átomos de carbono sustituida o no sustituida. En ciertas modalidades ejemplares, la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es -CH2CH2-. En ciertas modalidades, en los compuestos de las fórmulas (23), (24), 23A), (23B) , (24A) y (24B) el anillo de 5 miembros tiene la estructura: tiene la estructura: En ciertas modalidades, N(RW)C(=0)G2- es -NHC(=0)-, -NHC (=0)0-, o -NHC(=0)NH-.
X. Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos) : (25) (26) (27) (28) en donde R1 y Z son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; W1 es O o NRW1, donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Alki es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C (=0) - , -C02-, -C(=0)C(=0)-, -C (=0)NRL1A- , -OC (=0) ~ , -OC (=0) NR1A- , -NRL1ANRL1B- , -NRL1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02-, -NR1AC(=0)NRL1B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B- , -O-, -S-, o -NRL1A- ; en donde cada aparición de RL1A y R1LB es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo , heteroarilo o acilo; q es un número entero de 0 a 3 ; J1, J2y J3 son independientemente O, S, N, NRY1 o CRY1; en donde cada aparición de RY1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RY3, -SRY3, -NRY2RY3, -S02NRY2RY3, -C(=0)NRY2R?3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)ORY3, -N(RY2) C (=0) RY3, en donde cada aparición de R?2 y RY3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o RY2 y RY3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; y RW2 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que: (i) R1 no sea Q1, Q2 o Q3 ; En ciertas modalidades, - 1-Alk1- es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, W1-Alk1- es -NH (alquilo de 2 átomos de carbono)- o -0 (alquilo de 2 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, -V^-Alki- es -NHCH2CH2-, -OCH2CH2- o -NH-CH2CH (CH20H) - . En ciertas modalidades, en los compuestos de las fórmulas (25), (26), (27) y (28), el anillo de 5 miembros tiene la estructura: tiene la estructura: En ciertas modalidades, -N(RW2) C (=0) N(R2) CRW3RW4- es -NHC(=0)NHCH2-, y -CRW3RW4C (=0) N (RW2) - es -CH2C (=0) NH- .
XI. Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos) (29) (30) en donde R1 y Z son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; W1 es O o NR1, donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Alk? es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -CO2-, -C(=0)C(=0) -, -C(=0)NR1A-, -0C(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , -NRL1ANRL1B- , -NRL1ANRL1BC (=0) - , -NR1AC (=0) - , -NRL1AC02- , -NRL1AC (=0) NRL1B- , -S (=0) - , -S02- , -NR1AS02- , -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B- , -O-, -S-, o -NRL1A- ; en donde cada aparición de RL1A y R1LB es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo , heteroarilo o acilo; q es un número entero de 0 a 3; J4, J5 y J6 son independientemente N o CRY1; en donde cada aparición de R?l es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o (alquil) heteroarilo, -0RY3, -SRY3, -NRY2RY3, -S02NRY2RY3, -C(=0)NR?2RY3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0RY3, -N(RY2) C (=0) RY3, en donde cada aparición de RY2 y RY3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o RY2 y R?3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; G2 está ausente, 0 o NRG2; y RW2 y RG2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que: (i) R1 no sea Q1, Q2 o Q3 ; (ii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: G2 está ausente; W'?lkx es -OCH2- o -N(R)CH2-, en donde R es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y Z es un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iii) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: G2 está ausente; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; '?lki es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -O (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y Z es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, morfolinilo, fenilo, fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o fenil (alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono); y/o (iv) los siguientes grupos no aparecen simultáneamente como se definen: G2 está ausente; W1Alk1 es -NR(CRx)?-2- o -0(CRx)?_2- en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH2 o - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) NH; y Rx es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; es fenilo, piridilo o pirazinilo; RW2 es hidrógeno o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y Z es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. En ciertas modalidades, los compuestos tienen las siguientes estructuras: (29B) (30B) en donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar sustituida o no sustituida . En ciertas modalidades , para los compuestos de las fórmulas (XX) y (XXI) , - x-Alkl- es -NH (alquilo de 2 átomos de carbono) - o -O (alquilo de 2 átomos de carbono) - . En ciertas modalidades , - 1-Alkx- es -NHCH2CH2- , -OCH2CH2- o -NH-CH2CH (CH2OH) - . En ciertas modalidades, para los compuestos de las fórmulas (29) , (30) , (29A) , (29B) , (30A) y (30B) la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es una porción alquilo de 2 átomos de carbono sustituida o no sustituida. En ciertas modalidades ejemplares, la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es -CH2CH2-. En ciertas modalidades, en los compuestos de las fórmulas (29) y (30) el anillo de 6 miembros que tiene la estructura: tiene una de las siguientes estructuras En ciertas modalidades, -N(RW2) C (=0) G2- es -NHC(=0)-, -NHC (=0)0-, O -NHC(=0)NH-.
XII . Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos) (31) (32) (33) (34) en donde R1 y Z son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; 1 es 0 o NRW1, donde RW1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Alki es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alqueníleno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C(=0)C(=0) -, -C (=0) NRL1A- , -0C(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , -NRL1ANRL1B- , -NRL1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02-, -NRL1AC(=0)NRL1B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B- , -0-, -S-, o -NRL1A- ; en donde cada aparición de RL1A y R1LB es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo , heteroarilo o acilo; q es un número entero de 0 a 3; J4, J5 y J6 son independientemente N o CRY1; en donde cada aparición de R?l es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o (alquil) heteroarilo, -0RY3, -SRY3, -NRY2RY3, -S02NRY2R?3, -C(=0)NRY2RY3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)OR?3, -N (RY2) C (=0) RY3, en donde cada aparición de RY2 y R?3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o RY2 y RY3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; RW3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; y RW2 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que: (i) R1 no sea Q1, Q2 o Q3; y (ii) para los compuestos de la estructura (32) o (34), si (RW3, RW4) es (H,H), (F,F) o (H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , entonces -W1-Alk1- no es -0CH2- o -N(R)CH2-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono . En ciertas modalidades, -W1-Alk:L- es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, W1-Alk?- es -NH (alquilo de 2 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 2 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, - 1-Alk1- es -NHCH2CH2-, -OCH2CH2- o -NH-CH2CH(CH2OH) -. En ciertas modalidades, en los compuestos de las fórmulas (31) - (34) el anillo de 6 miembros que tiene la estructura: tiene una de las siguientes estructuras: En ciertas modalidades, N(RW )C(=0)G2- es -NHC(=0)-, -NHC (=0)0-, O -NHC(=0)NH-. En ciertas modalidades, -N(RW2) C (=0)N(Rw2) CRW3RW4- es -NHC(=0)NHCH2-, y -CRW3RW4C (=0) N(RW2) - es -CH2C (=0) NH- .
XIII . Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos) : (35) (37) en donde R1 y RX1 son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; Z es una porción arilo, heteroarilo o heterocíclica; 1 es O o NRW1, donde RW1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Alki es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C (=0) C (=0) - , -C (=0)NRL1A- , -0C(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , -NRL1ANRL1B- , -NRL1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02-, -NR1AC(=0)NRL1B-, ~S(=0)~, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B- , -0-, -S-, o -NRL1A- ; en donde cada aparición de RL1A y R1 B es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo , heteroarilo o acilo; m es un número entero de 0 a 3 ; r es un número entero de 1 a 4 ; cada aparición de RZ1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -OR22, -SRZ2, -NRZ2RZ3+' S02NR2Rz3, -S02Rzl, C (=0) NRZ2RZ3 , halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0RZ3, -N(RZ2)C(=0)RZ3, en donde cada aparición de RZ2 y Rz3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o RZ2 y RZ3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico, arílico o heteroarílico de 5 a 6 miembros; y RZ4 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que: (i) ni R1 ni RX1 sea Q1, Q2 o Q3; En ciertas modalidades, -W1-Alk1- es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- o -O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-; en donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar sustituida o no sustituida. En ciertas modalidades, - 1-Alkl- es -NH (alquilo de 2 átomos de carbono)- o -0 (alquilo de 2 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, - 1-Alk1- es -NHCH2CH2-, -OCH2CH2- o -NH-CH2CH(CH2OH) -.
XIV. Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos) (38) (39) (40) (41) en donde R1 y Rxl son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; W1 es O o NR1, donde RW1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Alkx es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C(=0) C(=0) - , - C ( =0 ) NRL1A- , - OC ( =0 ) - , - OC ( =0 ) NRL1A- , -NRL1ANRL1B - , -NRL1ANRL1BC ( =0) - , -NRL1AC ( =0) - , -NRL1AC02- , -NRL1AC ( =0) NRL1B- , - S ( =0) - , - S02 - , -NRL1AS02 - , - S02NRL1A- , -NRL1AS02NRL1B- , -0- , - S - , o -NRL1A- ; en donde cada aparición de RL1A y R1 B es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo , heteroarilo o acilo; m es un número entero de 0 a 3 ; r es un número entero de 1 a 4 ; cada aparición de RZ1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o (alquil) heteroarilo, -0RZ2, -SRZ2, -NRZ2RZ3+' S02NRZRZ3, -S02Rzl, C (=0) NRZ2R3 , halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0RZ3, -N(Rz2)C(=0)RZ3, en donde cada aparición de Rz2 y R23 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o RZ2 y RZ3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico, arílico o heteroarílico de 5 a 6 miembros; y Rz4 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que: (i) ni R1 ni Rxl sea Q1, Q2 o Q3; En ciertas modalidades, para los compuestos de los grupos XIII y XIV, -Wa-Alk?- es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, W1-Alki- es -NH (alquilo de 2 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 2 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, - 1-Alk?- es -NHCH2CH2-, -OCH2CH2- o -NH-CH2CH (CH2OH) - . En ciertas modalidades, para los compuestos de los grupos XIII y XIV, R1 es hidrógeno, halógeno, heterociclilo, arilo o heteroarilo. En ciertas modalidades ejemplares, R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades, para los compuestos del grupo XIV, RZ1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior. En ciertas modalidades, m es 1 y RZ1 es halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior. En ciertas modalidades, los compuestos del grupo XIV tiene la estructura: (38A) (39A) en donde RZ1 es halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior. En ciertas modalidades ejemplares, RZ1 es cloro, flúor, metilo o -CF3. En ciertas modalidades ejemplares, RZ1 es cloro o -CF3.
En ciertas modalidades, los compuestos del grupo XIV tienen la estructura: (41A) en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior o -C02R1A donde RaA es hidrógeno o alquilo inferior; RX1 es hidrógeno, alquilo inferior o heterociclilo; y RZ1 es halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior. En ciertas modalidades ejemplares, R1 es hidrógeno, metilo, -C02H o -C02Me; RX1 es hidrógeno, metilo o tienilo; y RZ1 es cloro, flúor, metilo o -CF3.
XV. Compuestos que tienen la estructura (y derivados f rmacéuticamente aceptable de los mismos) : R -A ? t z1)m ñ1-r ? >z,>m (42) (43) (44) (45) en donde R1 y RX1 son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; 1 es O o NRW1, donde RW1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Alki es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C (=0) C (=0) - , -C(=0)NRL1A-, -0C(=0)-, -0C(=0)NRL1A-, -NRL1ANRL1B- , -NRL1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02- , -NRL1AC (=0) NRL1B- , -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B- , -O-, -S-, o -NRL1A-; en donde cada aparición de RL1A y R1LB es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo , heteroarilo o acilo; m es un número entero de 0 a 3 ; r es un número entero de 1 a 4 ; cada aparición de Rzl es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RZ2, -SRZ2, -NRZ RZ3+' S02NRZ2R3 , -S02Rzl, C (=0) NRZ2RZ3 , halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0Rz3, -N(Rz2)C(=0)RZ3, en donde cada aparición de RZ2 y RZ3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o Rz2 y RZ3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico, arílico o heteroarílico de 5 a 6 miembros; y RZ4 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que: (i) ni R1 ni Rxl sea Q1, Q2 o Q3 ; En ciertas modalidades, para los compuestos del grupo XV, - 1-Alki- es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, Wx-Alk?- es -NH (alquilo de 2 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 2 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, -V^-Al i- es -NHCH2CH2-, -OCH2CH2- o -NH-CH2CH(CH2OH) - . En ciertas modalidades, para los compuestos del grupo XV; R1 es hidrógeno, halógeno, heterociclilo, arilo o heteroarilo. En ciertas modalidades ejemplares, R1 es hidrógeno . En ciertas modalidades, para los compuestos del grupo XV, RZ1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior. En ciertas modalidades, m es 0. En ciertas modalidades, los compuestos del grupo XV tienen la estructura: (42A) (43A) En ciertas modalidades, los compuestos del grupo XV tienen la estructura: (45A) en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior o -C02R1A donde R1A es hidrógeno o alquilo inferior; y RX1 es hidrógeno, alquilo inferior o heterociclilo. En ciertas modalidades ejemplares, R1 es hidrógeno, metilo, -C02H o -C02Me; RX1 es hidrógeno, metilo o tienilo.
XVI. Compuestos que tienen la estructura (y derivados f rmacéuticamente aceptable de los mismos) : (46) (47) (48) (49) en donde R1 y RX1 son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; 1 es O o NRW1, donde RW1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Alkx es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C (=0) C(=0) - , -C(=0)NR1A-, -0C(=0)-, -0C(=0)NRL1A-, -NRL1ANRL1B- , -NRL1ANR1BC(=0) -, -NRL1AC(=0) -, -NRL1AC02- , -NRL1AC (=0) NR1B- , -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B- , -O-, -S-, o -NRL1A-; en donde cada aparición de RL1A y R1 B es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo , heteroarilo o acilo; m es un número entero de 0 a 3 ; r es un número entero de 1 a 4 ; cada aparición de Rzl es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RZ2, -SRZ2, -NRZ2RZ3+' S02NRZ2Rz3, -S02RZ1, C(=0)NRZ2RZ3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)ORZ3, -N (RZ2) C (=0) RZ3, en donde cada aparición de RZ2 y Rz3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o R2 y RZ3 tomados conj ntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico, arílico o heteroarílico de 5 a 6 miembros; y RZ4 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, la invención abarca los compuestos descritos directamente arriba con la condición de que : (i) ni R1 ni RX1 sea Q1, Q2 o Q3; y (ii) -W1-Alk1- no es -0CH2- o -N(R)CH2-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono . En ciertas modalidades, - 1-Alk?- es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- o -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, W1-Alk1- es -NH (alquilo de 2 átomos de carbono)- o -0 (alquilo de 2 átomos de carbono)-. En ciertas modalidades, -W^Al :.- es -NHCH2CH2-, -OCH2CH2- o -NH-CH2CH(CH2OH) -. En ciertas modalidades, para los compuestos XVI, R1 es hidrógeno, halógeno, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
En ciertas modalidades ejemplares, R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades, para los compuestos del grupo XVI, RZ1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior. En ciertas modalidades, m es 1 y RZ1 es cloro, flúor, metilo o -CF3. En ciertas modalidades, m es 1 y RZ1 es haloalquilo inferior. En ciertas modalidades, m es 1 y RZ1 es -CF3. En ciertas modalidades, los compuestos del grupo XVI tienen la estructura: (46A) (47A) en donde R es halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior. En ciertas modalidades ejemplares, RZ1 es cloro, flúor, metilo o -CF3. En ciertas modalidades, los compuestos del grupo XVI tienen la estructura: (49A) en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior o -C0R 1A donde R1A es hidrógeno o alquilo inferior; RX1 es hidrógeno, alquilo inferior o heterociclilo; y RZ1 es halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior. En ciertas modalidades ejemplares, R1 es hidrógeno, metilo, -C02H o -C02Me; RX1 es hidrógeno, metilo o tienilo; y RZ1 es cloro, flúor, metilo o -CF3.
XVII. Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos) : (50) (51) en donde R1, L2, Y y Z son como se definen en general y en las clases y subclases en la presente; y Rl junto con un átomo de carbono presente sobre Alkx forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen la estructura (IA) O (2A) siguientes: en donde m es 1 ó 2 y RAlkl es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, CN, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o heteroarilo. En ciertas modalidades, RAlkl es hidrógeno.
XVIII . Compuestos que tienen la estructura (y derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos) : (52) en donde uno de es un doble enlace, como lo permita la valencia; uno de X1 y X2 es S, el otro es -C(RX1)-; en donde RX1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o una porción alifática, heteroalifática, alicíclica, heteroalicíclica, aromática o heteroaromática; W1 es O, S, NRW1 o -C(=0)NR1 donde RW1 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; o RW1 junto con un átomo de carbono presente sobre Alkx forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido; Alki es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C(=0)C(=0) -, -C (=0)NRL1A- , -OC(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , -NRL1ANRL1B- , -NRL1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02-, -NRL1AC(=0)NRL1B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B- , -0-, -S-, o -NRL1A- ; en donde cada aparición de RL1A y R1LB es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo , heteroarilo o acilo; L2 es -NRW2-, -N(RW2)C(=0)G2-, -N(R2)C(=0)N(RW2)CRW3RW4- o -CR3RW4C (=0) N (RW2) - ; en donde G2 está ausente, 0 o NRG2; y RW2, Rw3, R4 y RG2 son independientemente hidrógeno, alguilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Y es un anillo fenilo o tiazolilo opcionalmente sustituido; Z es una porción alifática, heteroalifática, alicíclica, heteroalicíclica, aromática o heteroaromática; con la condición de que (a) RX1 no sea Q1, Q2 o Q3, en donde Q1 es - (CR1ARaB)mC=C- (CR1AR1B)tR1C, - (CR1AR1B)mC=C- (CR1AR1B)tRlc, -C=NOR1D, o -X3R1D en donde m es un número entero de 0 a 3 , t es un número entero de 0 a 5 , y X3 es un grupo divalente derivado de azetidina, oxetano o un grupo carbocíclico de 3 a 4 átomos de carbono; Q2 -(CR1AR1B)raC=C-(CR1AR1B)kR1E, - (CR1AR1B) mC=C- (CR1AR1B)kRlc, en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3 ; y Q3 es - (CR1AR1B) tRlc, en donde t es un número entero de 0 a 5 y el punto de enlace a R1C es a través de un átomo de carbono del grupo Rlc; en donde R1A y RXB son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1C es un anillo monocíclico no aromático, opcionalmente sustituido, un anillo bicíclico fusionado o unido por puente o un anillo espirocíclico; R1E es -NR1AR1D o -OR1D; R1D es R1F' -C(=0)R1F' -S02RXF, -C (=0) N (R1F) 2, -S02N(R1F)2, o -C02R1F, en donde R1F es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CR1AR1B) t (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) o - (CR1AR1B)t (heterocíclico de 4 a 10 miembros); y (b) en uno o más de los siguientes grupos, los valores indicados no aparecen simultáneamente como se definen: (i) es -OCH2- o -N(R)CH2-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Y es fenilo; y Z es un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros; (ii) RX1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; -W1-Alki- es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -O (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono); L2-Z es -X-Rx donde X es -NR- o -NHC(=0)-, y Rx es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, morfolinilo, fenilo, fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o fenil (alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono); y (iii) uno de X1 y X2 es S, el otro es CR^ en donde R3^ es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, (halo) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o (halo) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) ; -W1-Alk?- es -NR (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- o -S (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es fenilo; L2-Z es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que incluye -NR- y opcionalmente sustituida con halo (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, fenilo o feniltio. En ciertas modalidades, X1 es S y X2 es CH. En ciertas modalidades, X1 es CH y X2 es S. En ciertas modalidades, L2 es NH, -NHC(=0)-, -NHC (=0)0-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)NHCH2-, o -CH2C(=0)NH-. En ciertas modalidades, los compuestos del subgrupo XVIII tienen la siguiente estructura: (53) (54) en donde q es 1 a 4; uno de X1 y X2 es S y la otra es -CH-; y cada aparición de RY1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RY3, -SRY3, -NRY2RY3 , -S02NR?2RY3, -C(=0)NRY2RY3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)ORY3, -N(RY2)C(=0)RY3, en donde cada aparición de RY2 y RY3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o R?2 y RY3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros. En ciertas modalidades, los compuestos del subgrupo XVIII tienen la siguiente estructura: en donde 1 es O o NRW1, donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; y Alk? es una porción alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono; y cada aparición de RY1 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo inferior. En ciertas modalidades, los compuestos del subgrupo XVIII tienen la siguiente estructura: (57) (58) en donde L2 es NH, -NHC ( =0) - , -NHC ( =0) 0- , -NHC ( =0) NH- , -NHC ( =0) NHCH2 - , o - CH2C (=0) NH- .
En ciertas modalidades para los compuestos como se describen en los subgrupos I-XVII anteriores, R1 es hidrógeno . En ciertas modalidades, para los compuestos como se describen en los subgrupos I-XVIII anteriores, RW1 junto con un átomo de carbono presente sobre Alkx forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, para los compuestos como se describen en los subgrupos I-XIII y XVII-XVIII anteriores, Z es una porción ramificada de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo o heteroalquenilo. En ciertas modalidades ejemplares, Z tiene una de las siguientes estructuras: en donde cada aparición de Rzl es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, heteroarilo o acilo. En ciertas modalidades, Z tiene una de las siguientes estructuras: ~¿J< X H?NH N> En ciertas modalidades, para los compuestos como se describen en los subgrupos I-XIII y XVII-XVIII anteriores, Z es una porción cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. En ciertas modalidades ejemplares, Z tiene una de las siguientes estructuras : en donde RZ1 es cloro, flúor, metilo o CF3. En ciertas modalidades, para los compuestos como se describen en los subgrupos I, IV-VI y XVII-XVIII anteriores, -L2-Z conjuntamente representan una porción que tiene una de las siguientes estructuras: en donde RZ1 es cloro, flúor, metilo o CF3. Se apreciará también que para cada uno de los subgrupos I-XVIII descritos anteriormente, una variedad de otras subclases son de interés especial, incluyendo, pero no limitadas a, aquellas clases descritas anteriormente i) -cxvi) y las clases, subclases y especies de los compuestos descritos anteriormente y en los ejemplos de la presente.
Algunos de los compuestos anteriores pueden comprender uno o más centros asimétricos, y de este modo pueden existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo, estereoisómeros y/o diastereoisómeros. De este modo, los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos pueden estar en la forma de un enantiómero individual, diastereoisómero o isómero geométrico, o pueden estar en la forma de una mezcla de estereosómeros . En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son compuestos enantioméricamente puros. En otras ciertas modalidades, se proporcionan mezclas de estereoisómeros o diastereoisómeros . Además, ciertos compuestos, como se describen en la presente, pueden tener uno o más dobles enlaces que pueden existir ya sea como el isómero Z o E, a no ser que se indique de otro modo. La invención abarca adicionalmente los compuestos como isómeros individuales, sustancialmente libres de otros isómeros y alternativamente, como mezclas de diversos isómeros, por ejemplo, mezclas racémicas de los estereoisómeros. Además de los compuestos anteriormente mencionados per se, esta invención abarca los derivados farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y las composición que comprenden uno o más compuestos de la invención y uno o más excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante cristalización del compuesto de la fórmula (I) bajo condiciones diferentes, y pueden existir como uno o una combinación de polimorfos de un compuesto de la fórmula general (I) que forman parte de esta invención. Por ejemplo, diferentes polimorfos pueden ser identificados y/o preparados utilizando diferentes solventes, o diferentes mezclas de solventes para la recristalización; mediante la realización de cristalizaciones a diferentes temperaturas; o mediante el uso de diversos modos de enfriamiento, que van desde enfriamiento muy rápido a enfriamiento muy lento durante las cristalizaciones. Los polimorfos pueden también ser obtenidos mediante calentamiento o fundición del compuesto, seguido por enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos puede ser determinada mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) de sonda sólida, espectroscopia de IR, calorimetría de exploración diferencial, difractograma de rayos X de polvo y/o otras técnicas. De este modo, la presente invención abarca los compuestos de la invención, sus derivados, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen. 2) Sintético General : El practicante tiene una literatura bien establecida de la química de la tienopirimidina de la cual guiarse, en combinación con la información contenida en la presente, para una guía sobre las estrategias sintéticas, grupos protectores, y otros materiales y métodos útiles para la síntesis de los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos que contienen los diversos sustituyentes R1 y R2 y las porciones L1, L2, Y y Z. Los diversos documentos de patente y otras referencias citadas en la presente proporcionan información antecedente de auxilio en la preparación de los compuestos similares a los compuestos de la invención descritos en la presente o los intermediarios relevantes . Ciertos documentos de patente citados también contienen información sobre la formulación, usos y administración de tales compuestos que pueden ser de interés. Por ejemplo, la guía puede ser encontrada en las Patentes de los Estados Unidos Nos . 6,169,091; 5,227,387; 5,654,307 y 5,859,020; la Solicitud de Patente Europea No. EP-452002 y las Solicitudes Internacionales Nos.: O97/09316, O01/32632 y O03/64428. Aunque la Patente de los Estados Unidos No. 6,541,481 no describe específicamente las tienopirimidinas, la guía sintética proporcionada en ésta puede ser adaptada para generar los compuestos de la invención.
Además, el practicante está dirigido a la guía específica y a los ejemplos proporcionados en este documento con relación a diversos compuestos ejemplares e intermediarios de los mismos . Como se describió anteriormente, la presente invención proporciona nuevos compuestos, específicamente los compuestos que tienen la siguiente estructura general: (i) y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde R1, R2, X1, X2, L1, L2, Y y Z son como se definen en las clases y subclases en la presente. Se apreciará que para los compuestos como se describen en general anteriormente, ciertas clases de compuestos son de interés especial. Por ejemplo, una clase de compuestos de interés especial incluye las tieno [3 , 2d] pirimidinas que tienen la fórmula (IA) : En otro aspecto más de la invención, los métodos para producir intermediarios útiles para la preparación de los compuestos de las fórmulas (1) y (IA) son proporcionados, las modalidades de dichos métodos son descritas en general en el Esquema de Reacción A: Esquema de Reacción A (D (lA) en donde LG1 es un grupo saliente adecuado y L1A es adaptado para desplazar LG1 después de la reacción con tieno [3 , 2d] pirimidina (1). En otras modalidades, una clase de compuestos de interés especial incluye las tieno [2, 3d] pirimidinas que tienen la Fórmula (IB) : dB) En otro aspecto más de la invención, los métodos para producir los intermediarios útiles para la preparación de los compuestos de las fórmulas (1) y (IB) son proporcionados, las modalidades de dichos métodos se describen en general en el Esquema de Reacción B : Esquema de Reacción B (1) 0A) en donde LG1 es un grupo saliente adecuado y L1A es adaptado para desplazar LG1 después de la reacción con la tieno [2, 3d] pirimidina (2). Numerosas porciones profármacos adecuadas, y la información concerniente a su selección, síntesis y uso son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de las porciones profármaco de interés incluyen, entre otros, porciones de profármaco que pueden ser enlazadas a grupos funcionales que contienen amina primaria o secundaria. Por ejemplo, las porciones de profármaco de interés incluyen aquellas que pueden ser enlazadas al grupo -NH2. Los ejemplos de tales porciones de profármaco incluyen las siguientes: s de los grupos de profármaco, ver Borchardt, R. 1997, 43, 3641-3652. R'=todos los aminoácidos naturales, no naturales Para la síntesis de los grupos de profármaco, ver Zhou, X-X. et. Al., PCT W099/51613. RI=alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, oxialquilo, aminoalquilo, etc. R2=todos los aminoácidos naturales, no naturales síntesis de los grupos de profármaco, ver Ezra, A. et.
Chem. 2000, 43, 3641-3652. R , R2=todos los aminoácidos naturales, no La presente invención abarca cualquier forma de profármaco de los compuestos descritos en la presente . Aunque otras ciertas porciones de profármaco ejemplares generadas a partir del grupo amino de los compuestos de la invención, son detallados en la presente, se apreciará que la presente invención no está destinada a ser limitada a estas porciones de profármaco; más bien, una variedad de porciones de profármaco adicionales pueden ser fácilmente identificadas por una persona de experiencia en la técnica relevante. 3) Composiciones Farmacéuticas Como se discutió anteriormente, la presente invención proporciona los compuestos que son inhibidores de las proteína-cinasas (por ejemplo, la cinasa Aurora) , y de este modo los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones que incluyen, pero no están limitadas a melanoma, leucemia, o cánceres tales como colon, de mama, gástrico, de ovario, cervical, renal, de próstata, linfoma, neuroblastoma, cáncer pancreático y de vejiga. En consecuencia, en otro aspecto más de la presente invención, se proporcionan las composiciones farmacéuticas, en donde éstas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos como se describen en la presente, y comprenden opcionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales . Se apreciará también que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o donde sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no está limitado a, las sales, esteres, sales de tales esteres, o cualquier otro aducto o derivado farmacéuticamente aceptable, los cuales después de la administración a un paciente en necesidad, sean capaces de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otro modo en la presente, o un metabolito o residuo del mismo. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son conmensurados con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, después de la administración a un paciente, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo inhibitoriamente activo del mismo. Como se utiliza en la presente, el término "metabolito o residuo inhibitoriamente activo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo es también un inhibidor de una cinasa Aurora. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al., describe las sales farmacéuticamente aceptables con detalle, en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada por referencia en la presente. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de los ácidos y bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales por adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauriisulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen las sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, de amonio y de N+ (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 4. Esta invención también considera la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente. Los productos solubles o dispersables en agua o en aceite pueden ser obtenidos mediante tal cuaternización. Las sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo representativas incluyen las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, los cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, formados utilizando iones contrarios tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, (alquil inferior) -sulfonato y arilsulfonato. Como se describe anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden además un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual, como se utiliza en la presente, incluye cualesquiera y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de la dispersión o suspensión, agentes activos de superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsificantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como sea adecuado para la forma de dosis particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Dieciseisava Edición, E. . Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa. , 1980) describe diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en cuanto a que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como mediante la producción de algún efecto biológico no deseable u de otro modo la interacción de una manera dañina con cualesquiera otros compuestos de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso es contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, copolímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco, excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo, aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como un propilenglicol o polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauriisulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, endulzantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes que pueden estar también presentes en la composición, de acuerdo al juicio del formulador.
Usos de los Compuestos y Composiciones Farmacéuticamente Aceptables Usos en Investigación De acuerdo a la presente invención, los compuestos de la invención pueden ser evaluados en cualquiera de los ensayos disponibles conocidos en la técnica para identificar compuestos que tengan actividad inhibitoria de la proteasa. Por ejemplo, el ensayo puede ser en un formato celular o no celular, in vivo o in vi tro, de alto o de bajo rendimiento, etc.
En ciertas modalidades ejemplares, los compuestos de esta invención fueron evaluados para su habilidad de inhibir las cinasas proteicas más específicamente Aurora. De este modo, en un aspecto, los compuestos de esta invención que son de particular interés incluyen aquellos los cuales : • son inhibidores de las cinasas de proteína; • muestran la habilidad para inhibir la cinasa Aurora; • son útiles para tratar mamíferos (por ejemplo, humanos) o animales que sufren de una enfermedad o condición mediada por Aurora, y para ayudar a prevenir o retardar el inicio de tal enfermedad/condición; • muestran un perfil terapéutico favorable (por ejemplo, seguridad, eficacia y estabilidad) . En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son inhibidores de la cinasa Aurora. En ciertas modalidades ejemplares, los compuestos de la invención son inhibidores de la Aurora A. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 = 100 µm. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 = 75 µm. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 < 50 µm. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 < 25 µm. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 = 10 µm. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 < 7.5 µm. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 = 5 µm. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 < 2.5 µm. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 < 1 µm. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 = 800 nM. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 < 600 nM. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 < 500 nM. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 = 300 nM. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 200 nM. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 = 100 nM. En otro aspecto más, se proporciona un método para el tratamiento o disminución de la severidad de una enfermedad o condición mediada por Aurora, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto, a un sujeto en necesidad del mismo. En ciertas modalidades de la presente invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad efectiva para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad o condición mediada por Aurora. Los compuestos y composiciones, de acuerdo al método de la presente invención, pueden ser administrados utilizando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración efectiva para" tratar o disminuir la severidad de una enfermedad o condición mediada por Aurora. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, la edad y la condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención son preferentemente formulados en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La expresión "forma de dosis unitaria" como se utiliza en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta del agente, apropiada para el paciente que va ser tratado. Se entenderá, no obstante, que la dosis diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidida por el médico que atiende, dentro del alcance del sano juicio médico. El nivel de dosis efectiva específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se trate y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas . El término "paciente" como se utiliza en la presente, significa un animal, preferentemente un mamífero, y más preferentemente un humano. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden ser administradas a humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como mediante polvos, ungüentos o gotas) , bucalmente, como un rocío oral o nasal, o similares, dependiendo de la severidad de la infección que se trate . En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden ser administrados oralmente o parenteralmente a niveles de dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, uno o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosis líquidas para la administración oral incluyen, pero no son limitadas a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables . Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos. Además los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes . Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden ser formuladas de acuerdo a la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículo y solventes aceptables que pueden ser empleados están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles son convencionalmente empleados como un solvente o medio suspensor. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede ser empleado, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico son utilizados en la preparación de inyectables . Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, o mediante incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles las cuales pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril, antes del uso. Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, es a menudo deseable retardar la absorción del compuesto a partir de la invención subcutánea o intramuscular. Esto puede ser logrado mediante el uso de una suspensión líquida del material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto dependen entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto parenteralmente administrado, es lograda mediante la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo aceitoso. Las formas de depósito inyectables son elaboradas mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto, en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del compuesto al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del compuesto puede ser controlada. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito son también preparadas mediante el atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden ser preparados mediante el mezclado de los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes, adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal, y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo . Las formas de dosis sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosis sólida, el compuesto activo es mezclado con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, mannitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegradores tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternarios, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como kaolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauriisulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis puede también comprender agentes amortiguadores . Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden también ser empleadas como rellenadores en cápsulas de gelatina dura rellenas, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares . Las formas de dosis sólidas de las tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden ser preparadas con recubrimientos y protecciones tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Éstas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden también ser de una composición de modo que liberan el o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que pueden ser utilizadas incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden también ser empleadas como rellenadores en cápsulas de gelatina suave y dura rellenas, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Los compuestos activos pueden también estar en una forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se anotó anteriormente . Las formas de dosis sólidas de las tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden ser preparadas con recubrimientos y protecciones tales como recubrimientos entéricos , recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacológica. En tales formas de dosis sólida el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosis pueden también comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de tableteo y otros auxiliares de tableteo tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis pueden también comprender agentes amortiguadores . Éstas pueden también contener opcionalmente agentes opacificantes, y pueden también ser de una composición de modo que liberan el o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que pueden ser utilizadas incluyen sustancias poliméricas y ceras . Formas de dosis para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo es mezclado bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o amortiguadores necesarios, como puedan ser requeridos. La formulación oftálmica, las gotas óticas, y las gotas oftálmicas son también contempladas dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, los cuales tienen la ventaja agregada de proporcionar distribución controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosis pueden ser elaboradas mediante disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. Los aumentadores de la absorción pueden también ser utilizados para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel . La velocidad puede ser controlada ya sea mediante la provisión de una membrana controladora de la velocidad o mediante la dispersión del compuesto en una matriz o gel polimérico. Como se describe en general, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de las cinasas de proteína. En una modalidad, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de la cinasa Aurora, y de este modo, sin desear estar comprometidos por alguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para el tratamiento o disminución de la severidad de una enfermedad, condición o trastorno donde está indicada la activación de la cinasa Aurora en la enfermedad, condición o trastorno. Cuando la activación de la cinasa Aurora está implicada en una enfermedad, condición o trastorno particular, la enfermedad, condición o trastorno puede también ser denominado como "enfermedad mediada por Aurora" o síntoma de la enfermedad. En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad, la condición o el trastorno donde la activación de la cinasa Aurora está implicada en el estado de enfermedad. La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de la cinasa Aurora, puede ser evaluada in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vi tro incluyen los ensayos que determinan la inhibición ya sea de la actividad de fosforilación o la actividad de ATPasa de la Aurora A, B y/o C activada. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la habilidad del inhibidor para enlazarse a Aurora A, B y/o C. El enlace del inhibidor puede ser medido mediante la radiomarcación del inhibidor antes del enlace, aislando el inhibidor/Aurora A, B y/o C, en forma compleja, y determinando la cantidad del radiomarcador enlazado. Alternativamente, el enlace del inhibidor puede ser determinado mediante el corrimiento de un experimento de competencia donde son incubados nuevos inhibidores con Aurora A, B, y/o C enlazados a radioligandos conocidos . El término "inhibir mesurablemente", como se utiliza en la presente significa un cambio mesurable en la actividad de Aurora A, B y/o C entre una muestra que comprende dicha composición y una cinasa de Aurora A, B y/o C y una muestra equivalente que comprende la cinasa de Aurora A, B y/o C en ausencia de la composición.
El término "enfermedad mediada por Aurora" o "condición mediada por Aurora" como se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la cual se sepa que Aurora juega un papel. Los términos "enfermedad mediada por Aurora" , o "condición mediada por Aurora" significa también aquellas enfermedades que son aliviadas por el tratamiento con un inhibidor de Aurora. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer de colon, mama, estómago y ovario. El término "enfermedad mediada por Aurora", como se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición o enfermedad dañina en la cual se sepa que Aurora juega un papel. Tales enfermedades o condiciones incluyen, sin limitación, cánceres tales como cáncer de colon y de mama. Se apreciará también que los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser empleados en terapias en combinación, es decir, los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados concurrentemente con, antes de, o subsecuentemente a, uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados . La combinación particular de terapias (terapéutica o procedimientos) para emplearse en un régimen en combinación, tomarán en cuenta la compatibilidad de la terapéutica y/o los procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que va a ser logrado. Se apreciará también que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede ser administrado concurrentemente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno), o éstos pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualesquiera efectos adversos) . Como se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que son normalmente administrados para tratar o prevenir una enfermedad o condición particular, son conocidos como "apropiados para la enfermedad o condición que se trate" . Por ejemplo, otras terapias, agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos pueden ser combinados con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de terapias o agentes anticancerosos que pueden ser utilizados en combinación con los agentes anticancerosos inventivos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (en unos pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia de haz de neutrones, radioterapia de haz de electrones, terapia con protones, braquiterapia, e isótopos radioactivos sistémicos, por nombrar unos pocos) , terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (interferones, interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF) por nombrar unos pocos) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualesquiera efectos adversos (ventajosamente, antieméticos) , y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, incluyendo, pero no limitados a, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida) , antimetabolitos (metotrexato) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6-mercaptopurina, 5-fluoroacilo, citarabina, gemcitabina) , venenos de husillo (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel) , podofilotoxinas (etopósido, irinotecan, topotecan) , antibióticos (doxorrubicina, bleomicina, mitomicina) , nitrosoureas (carmustina, lomustina) , iones inorgánicos (cisplatino, carboplatino) , enzimas (asparaginasa) y hormonas (tamoxifeno, leuprolido, flutamida, y megestrol) , Gleevec01, adriamicina, dexametasona, y ciclofosfamida. Para una discusión más integral de las terapias actualizadas para el cáncer ver, The Merck Manual, Diecisieteava Edición, 1999, los contenidos completos de la cual se incorporan por referencia en la presente . Ver también el sitio de la red del National Cáncer Institute (CNI) (www.nci.nih.gov) y el sitio de la red de la Administración de Alimentos y Fármacos (Food and Drug Administration (FDA) ) para una lista de los fármacos de oncología aprobados por la FDA (www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe-ver Apéndice) . Otros ejemplos de agentes con los cuales pueden ser también combinados los inhibidores de esta invención, incluyen, sin limitación: tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer tal como Aricept® y Excelon®; tratamientos para la Enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapone, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolido, trihexefendilo y amantadina; agentes para tratar la Esclerosis Múltiple (MS) tales como beta-interferón (por ejemplo, Avonex® y Rebif®) , Copaxone", y mitoxantrona; tratamientos para el asma tales como albuterol y Singulair ; agentes para tratar la esquizofrenia tales como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; agentes anti-inflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato, mofetil, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anti-convulsionantes, bloqueadores de los canales de iones, riluzol y agentes anti-Parkinsonianos; agentes para tratar la enfermedad cardiovascular tales como beta-bloqueadores , inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canales de calcio y estatinas; agentes para tratar la enfermedad hepática tales como corticosteroides, coloestiramina, interferones, y agentes anti-virales; agentes para tratar los trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes anti-leucémicos y factores del crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gamma-globulina. La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención será no mayor que la cantidad que podría ser normalmente administrada en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas estará en el intervalo de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo. Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser también incorporados en las composiciones para recubrir dispositivos médicos implantables, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. En consecuencia, la presente invención, en otro aspecto más, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describe en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describe en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable . Los stents vasculares, por ejemplo, han sido utilizados para superar la restenosis (re-angostamiento de la pared del vaso después del daño) . No obstante, los pacientes que utilizan stents u otros dispositivos implantables tienen riesgo de formación de coágulos o de activación de plaquetas. Estos efectos no deseados pueden ser prevenidos o mitigados mediante pre-recubrimiento del dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implantables recubiertos se describen las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden ser opcionalmente recubiertos además por un recubrimiento superior adecuado de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos, para impartir características de liberación controlada en la composición. Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad de Aurora A, B y/o C en una muestra biológica o en un paciente, cuyo método comprende el administrarle al paciente o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica" como se utiliza en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos . La inhibición de la actividad de la cinasa de Aurora A, B y/o C en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos para una persona experta en la técnica. Los ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no están limitados a, transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos biológicos .
KIT DE TRATAMIENTO En otras modalidades, la presente invención se refiere a un kit para llevar a cabo convenientemente y de manera efectiva invención. En genera , e paquete farmac ut co o k t comprende uno o más recipientes rellenos con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención. Tales kits son especialmente adecuados para la distribución de las formas orales sólidas tales como tabletas o cápsulas . Tal kit incluye preferentemente un número de dosis unitarias, y puede también incluir una tarjeta que tiene las dosis orientadas en el orden de su uso pretendido. Si se desea, puede ser proporcionado un auxiliar de la memoria, por ejemplo, en la forma de números, letras u otras marcaciones o con un inserto de calendario, designando los días en el esquema de tratamiento en los cuales pueden ser administradas las dosis. Alternativamente, dosis de placebo, o suplementos dietéticos de calcio, ya sea en una forma similar a o distinta de las dosis de las composiciones farmacéuticas, puede ser incluida para proporcionar un equipo en el cual es tomada una dosis cada día. Opcionalmente asociado con tal o tales recipientes, puede estar un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleje la aprobación por parte de la agencia respecto a la fabricación, uso o venta para la administración en humanos .
EQUIVALENTES Los ejemplos representativos que siguen están destinados a ayudar a ilustrar la invención, y no se pretende, ni deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención. Más bien, diversas modificaciones de la invención y muchas modalidades adicionales de la misma, además de aquellas mostradas y descritas aquí, se volverán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de los contenidos completos de este documento, incluyendo los ejemplos siguientes y las referencias a la literatura científica y de patentes citada aquí. Se debe apreciar además que los contenidos de esas referencias citadas son incorporados en la presente por referencia para ayudar a ilustrar el estado de la técnica. Los siguientes ejemplos contienen información adicional importante, ejemplificación y guía que puede ser adaptada a la práctica de esta invención en sus diversas modalidades y los equivalentes de las mismas .
EJEMPLIFICACIÓN Los compuestos de esta invención y su preparación pueden ser entendidos además por los ejemplos que ilustran algunos de los procesos mediante los cuales son preparados o utilizados estos compuestos. No obstante, se apreciará que estos ejemplos no limitan la invención. Las variaciones de la invención, ahora conocidas o posteriormente desarrolladas, son consideradas dentro del alcance de la presente invención como se describe en la presente y como se reclama más adelante en la presente .
Ejemplo 1 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Una solución del éster ter-butílico del ácido [2- (4-amino-fenil) -etil] -carbámico (compuesto 1.1; 1.0 mmol, preparado de acuerdo al procedimiento de Hah, J.M. et al. ". Med. Chem. 46, 2003, 1661) y trietilamina ("TEA"; 3.0 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro ("THF"; 5.0 ml) se trata con la adición gota a gota de cloruro de benzoilo (1.1 equivalentes) a 0°C. Después de la terminación de esta reacción, la mezcla es dividida entre agua y éter dietílico. La capa orgánica se separa, se lava con HCl 1.0 N, con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera y se seca. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice proporciona el éster ter-butílico del ácido [2- (4-benzoilamino-fenil) -etil] -carbámico (compuesto 1.2) . Paso 2: El compuesto 1.2 (1.0 mmol) se trata con HCl 4.0 N anhidro en 25 ml de dioxano a 0°C, se agita a temperatura ambiente por 2 horas y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. La sal de amina cruda, la 4-cloro-7-metiltieno [3 , 2-d] pirimidina (1.0 equivalentes) y N,N-diisopropiletilamina ("DIEA"; 2.5 equivalentes) es luego calentada en 10 ml de n-butanol a 135°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría y luego se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca y se concentra bajo presión reducida. El compuesto del título es precipitado a partir de acetato de etilo ("EtOAc") y metanol (MeOH") con hexanos.
Ejemplo 2 Este ejemplo describe la síntesis de donde R1 es como se describió previamente . Estos compuestos son elaborados de acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 1 excepto que se utiliza en vez de la 4-cloro-7-metiltieno [3, 2-d] pirimidina en el paso 2. Los ejemplos ilustrativos de los R-'-'s se encuentran a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 1.
Tabla 1 Ejemplo 3 Este ejemplo describe la síntesis de donde R1 es como se describió previamente . Estos compuestos son elaborados de acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 1 excepto que se utiliza en vez de la 4-cloro-7-metiltieno [3, 2-d] pirimidina en el paso 2. Los ejemplos ilustrativos de los R^s se encuentran a todo lo largo de esta descripción así como la Tabla 2.
Tabla 2 Ejemplo 4 Este ejemplo describe la síntesis de donde z es como se describió previamente . Estos compuestos son elaborados de acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 1, excepto que z-?.c, se utiliza en vez de cloruro de benzoilo en el paso 1. Los ejemplos ilustrativos de Z's se encuentran a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 3.
Tabla 3 Ejemplo 5 Este ejemplo describe la síntesis de Una solución del dicarbonato de di-ter-butilo (0.5 equivalentes) en 3 ml de dioxano anhidro se agregan gota a gota a una solución de 5- (2-amino-etil) -tiazol-2-ilamina (1.0 mmol, preparado de acuerdo al procedimiento de Eriks, J.C. et al. J. Med. Chem. 35, 1992, 3239) en 3 ml de dioxano anhidro a temperatura ambiente . Después de la terminación de la reacción, los solventes son eliminados bajo presión reducida y el producto deseado, el éster ter-butílico del ácido [2- (2-amino-tiazol-5-il) -etil] -carbámico (compuesto 5.1) es purificado mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice. El compuesto del título es elaborado de acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 1 excepto que el compuesto 5.1 es utilizado en el paso 1 en vez del compuesto 1.1.
Ejemplo 6 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: 4- (2-amino-etil) -benzonitrilo (compuesto 6.1, 1.0 mmol), -cloro-tieno [3 , 2-d] pirimidina (compuesto 0 6.2; 1.0 equivalentes) y DIEA (2.5 equivalentes) se calienta en 10 ml de n-butanol a 135°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría y luego se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca y se concentra bajo presión reducida. El producto 5 deseado, el 4- [2- (tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) -etíl] - benzonitrilo (compuesto 5.3), es precipitado a partir de acetato de etilo con hexanos . Paso 2 : El compuesto 6.3 es tratado con metóxido de sodio ( "NaOMe" ) en metanol de acuerdo a un procedimiento 0 encontrado en Lipinski, C.A. et al. J. Med. Chem. 28, 1985, 1628 para producir el éster metílico del ácido 4- [2- (tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -bencimídico (compuesto 6.4). Paso 3 : El compuesto del título es obtenido 5 mediante la reacción del compuesto 6.4 y la hidrazida del ácido 3-cloro-benzoico mediante calentamiento en metanol, Ejemplo 7 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: El compuesto 6.2 se hace reaccionar con cianuro de potasio de acuerdo a un procedimiento en Miyashita, A. et al. (Heterocycles 39, 1994, 345) para producir el tieno [3, 2-d] primidin-4-carbonitrilo (compuesto 7.1) . Paso 2: Una solución del compuesto 7.1 (1.0 mmol) en 20 ml de HCl concentrado se agita a 80°C toda la noche. La mezcla de reacción se enfría luego y se evapora hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se disuelve en una solución de hidróxido de litio saturada (solución de "LiOH" (pH 9)) y se evapora hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se disuelve luego en HCl acuoso al 10% (pH 2) , se evapora y se seca a vacío para proporcionar el ácido tieno [3 , 2-d] primidin-4-carboxílico (compuesto 7.2). Paso 3: A una solución del compuesto 7.2 (1.0 mmol) y 4 -nitrobencilamina (1.00 mol) en 5 ml de diclorometano se agregan 3.0 equivalentes de TEA y hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) - N,N,N' ,N' -tetrametiluronio ("HATU"; 1.1 equivalentes). Después de la terminación de la reacción, la reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con HCl 0.5 N, con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera y se seca. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice proporciona la 4-nitrobencilamina del ácido tieno [3 , 2-c] pirimidin-4-carboxílico (compuesto 7.3). Paso 4: El compuesto 7.3 (1.0 mmol) y Pd/C (10% p/p, 60 mg) en metanol-agua (12 ml) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente hasta que la reacción es completa. El catalizador es removido mediante filtración y el filtrado se evapora hasta sequedad bajo presión reducida para proporcionar la 4-• amino-bencilamida del ácido tieno [3 , 2-d] pirimidin-4- carboxílico (compuesto 7.4). Paso 5: A una solución del compuesto 7.4 (1.0 mmol) y el ácido 5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (1.0 mmol) en 5 ml de diclorometano se agregan 3 equivalentes de TEA y 1.1 equivalente de HATU. Después de la terminación de la reacción, la reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con HCl 0.5 N, con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera y se seca. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 8 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Se agrega gota a gota el cloruro de 2-tiofencarbonilo (1.1 equivalente) a una solución de 2- (4-amino-fenil) -etanol (1.0 mmol) y TEA (3 equivalentes) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0°C. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vacía en agua y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se separa, se lava con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera y se seca. El producto deseado, la [4- (2-hidroxi-etil) -fenil] -amida del ácido tiofen-2-carboxílico (compuesto 8.1) se purifica mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice. Paso 2: A una solución del compuesto 8.1 (1.0 mmol) y el compuesto 6.2 (1.0 equivalente) en 8 ml de THF anhidro se agregan 2.3 equivalentes de hidruro de sodio a 0°C. La reacción se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita toda la noche. Se agrega cloruro de amonio saturado y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca y se concentra bajo presión reducida. El compuesto del título se precipita a partir de acetato de etilo con hexanos.
Ejemplo 9 Este ejemplo describe la síntesis de donde Z es como se describe previamente. Estos compuestos son elaborados de acuerdo a los procedimiento del Ejemplo 8, excepto que es utilizado en vez del cloruro de 2- tiofencarbonilo en el paso 1. Los ejemplos ilustrativos de Z adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción, así como en la Tabla 3. o Ejemplo 10 Este ejemplo describe la síntesis de donde Z es como se describe previamente. Estos compuestos son elaborados de acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 8, excepto que HO- (CH2) 2-Y-NH2 es utilizado en vez del 2- (4 -amino- fenil) -etanol en el paso 1. Los ejemplos ilustrativos de los Y' s adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 4.
Tabla 4 Ejemplo 11 Este ej emplo describe la síntesis de Paso 1: A una solución del ácido 2-amino-5-metilbenzoico (1.0 mmol) disuelta en metanol al 10% en 2.5 ml de tolueno se agrega gota a gota trimetilsilildiazometano (2.0 M en hexanos, 0.75 ml) . La mezcla de reacción se agita 4 a temperatura ambiente por 1 hora y el solvente se elimina bajo presión reducida. El éster metílico resultante se disuelve en diclorometano (3.0 ml) y luego se agrega 1 equivalente de cloruro de 4-clorobenzoilo y 1 equivalente de DIEA, secuencialmente. La mezcla de reacción se agita por 3 horas y el solvente se evapora. El residuo amarillo se diluye con acetato de etilo, se lava con NaHS04 1 M, con salmuera, se seca, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el éster metílico del ácido 2- (4-cloro-benzoilamino) -5-metil-benzoico (compuesto 11.1) el cual se utiliza sin purificación en el siguiente paso. Paso 2: A una solución del compuesto 11.1 (1.0 mmol) en 2 ml de benceno se agrega N-bromosuccinimida (1 equivalente) y peróxido de benzoilo (0.33 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta a reflujo toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, con salmuera, se seca, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar el éster metílico del ácido 5-bromometil-2- (4-cloro-benzoilamino) -benzoico (compuesto 11.2) . Paso 3: Se agrega cianuro de potasio (1.0 equivalente) a una solución de 1 mmol del compuesto 11.2 en sulfóxido de metilo ("DMSO"; 24 ml) y se agita por 2 horas a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con NaHS04 1 M, con salmuera, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar el nitrilo. A una solución del nitrilo (1 mmol) disuelta en 5 ml de etanol se agrega HCl 4.0 N en 0.25 ml de dioxano y Pd/C catalítico. La mezcla de reacción se somete a hidrogenólisis a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 12 horas. La solución se filtra sobre un lecho de celite, seguido por el enjuague cuidadoso con etanol. La solución orgánica combinada se concentra bajo presión reducida para proporcionar el éster metílico del ácido 5- (2-amino-etil) -2- (4-cloro-benzoilamino) -benzoico (compuesto 11.3) . Paso 4: El compuesto 11.3 (1.0 mmol), 1 equivalente del compuesto 6.2 y 2.5 equivalentes de DIEA se calientan en 10 ml de n-butanol a 135 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría y luego se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca y se concentra bajo presión reducida. El compuesto del título se precipita a partir de acetato de etilo con hexanos .
Ejemplo 12 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Una solución de la 4- (2-amino-etil) -fenilamina (compuesto 12.1; 0.1 mmol), 1 equivalente del compuesto 6.2 y 2.5 equivalentes de DIEA se calienta en 2 ml de n-butanol se calienta a 135°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría y se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca y se concentra bajo presión reducida para dar la [2-(4-amino-fenil) -etil] -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il-amina cruda (compuesto 12.2) que se utiliza sin purificación en el siguiente paso. Paso 2: A una suspensión de 0.46 mmol del compuesto 12.2 y 2.5 equivalentes de TEA en 3 ml de THF anhidro enfriada a 0°C se agrega cloroformiato de 3-(trifluorometil) fenilo (1.1 equivalentes). La reacción se calienta a temperatura ambiente y después de 45 minutos, se agrega agua y la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, Se lava con salmuera, se seca y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% ( "TFA" ) /CH3CN) proporciona el compuesto del título. Ejemplo 13 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Se hacen reaccionar el isocianato de 3-metoxifenil y el compuesto 1.1 de acuerdo al procedimiento en Dhar, T.G. et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett . 13, 2003, 3557) para producir el éster ter-butílico del ácido (2-{4-[3-(3-metoxi-fenil) -ureido] -fenil}-etil) -carbámico (compuesto 13.1) . Paso 2: El compuesto 13.1 (1.0 mmol) se trató con HCl 4.0 N anhidro en 25 ml de dioxano a 0°C, se agita a temperatura ambiente por 2 horas y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. La sal de amina cruda, compuesto 6.2 (1.0 equivalente) y DIEA (2.5 equivalentes) se calientan luego en 10 ml de n-butanol a 135°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría y luego se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca y se concentra bajo presión reducida.
El compuesto del título se precipita a partir de acetato de etilo con hexanos .
Ejemplo 14 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Éster ter-butílico del ácido [5- (2-amino-etil) -tiazol-2-il] -carbámico (compuesto 14.1; 20.5 mmol), 0.94 equivalente del compuesto 6.2 y 1 equivalente de DIEA se calientan en N, N-dimetilformamida ("DMF"; 75 ml) a 90°C por 1.5 horas . La mezcla de reacción se enfría y se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca, se concentra y se purifica mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar el éster ter-butílico del ácido {5- [2- (tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -tiazol-2-il} -carbámico (compuesto 14.2) con un rendimiento de 75%. Paso 2: A una solución del compuesto 14.2 (14.5 mmol) en 30 ml de 1,4-dioxano se agrega HCl anhidro (20 ml de una solución 4 N en 1,4-dioxano) después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas la reacción se concentra hasta sequedad, se diluye con agua y la solución se ajusta a pH 8 con bicarbonato de sodio saturado. La suspensión se extrae varias veces con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinan, se secan y se concentran para proporcionar la [2- (2-amino-tiazol-5-il) -etil] -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il-amina (compuesto 14.3) con un rendimiento de 88%. Paso 3 : A una suspensión de 10.8 mmol del compuesto 14.3 en 75 ml de benceno anhidro se agrega isocianato de 3-trifluorometilfenilo (1.0 equivalente). La mezcla de reacción se calienta a 90 °C por 1 hora, se enfría y se concentra para dar un sólido que se lava con una mezcla de diclorometano y hexanos. El sólido se trata con metanol, seguido por la adición de HCL 1 N y agua. La solución se sónica luego y se liofiliza para dar un sólido que se lava con etanol y se seca a vacío para proporcionar la sal de HCl del compuesto del título con un rendimiento de 86%. Análisis Calculado para C19H16NeOS2F3Cl : C, 45.55; H, 3.22; N, 16.78. Encontrado: C, 45.56; H, 3.27 N, 16.75.
Ejemplo 15 Este ejemplo describe la síntesis de donde RZ1 y m son como se describieron previamente . Estos compuestos son elaborados de acuerdo al isocianato del Ejemplo 14, excepto que es utilizado en vez del isocianato de 3 -trifluorometilfenilo en el paso 3.
Los ejemplos ilustrativos de los Rzl's adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 5.
Tabla 5 Paso 1: A una suspensión del compuesto 14.2 (23.7 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se agrega HCl (70 ml de 4.0 M en 1,4-dioxano) a 0°C. La reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente, se agita por 2 horas y se concentra hasta sequedad para dar un sólido de color tostado. El sólido crudo se suspende en 200 ml de THF y se enfría a 0°C. Se agregan 33 ml de trietilamina, seguido por 26.1 mmol de cloroformiato de fenilo. La mezcla de reacción se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agita por 2 horas. Los materiales volátiles se eliminan bajo presión reducida a temperatura ambiente, se agrega agua y el sólido se recolecta mediante filtración a vacío. El sólido se lava con éter etílico y se seca a vacío para dar el éster fenílico del ácido {5- [2- (tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) -3til] -tiazol-2-il} -carbámico (compuesto 16.1) con un rendimiento de 80% como un sólido de color tostado.
Paso 2: A una suspensión del compuesto 16.1 (0.63 mmol) en DMSO (3.5 ml) se agrega 0.63 mmol del 3,4-difluoroanilina y 4-dimetilamino) piridina ("DMAP"; cantidad catalítica o 1 equivalente) . La reacción se calienta en un baño de aceite a 80°C por 30 minutos, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua, con hidróxido de sodio 2.0 N, con agua, con salmuera, se seca y se concentra para dar un sólido. El sólido se disuelve en acetato de etilo/metanol caliente y luego se agrega hexanos/éter etílico para precipitar el compuesto del título como un polvo de color tostado con un rendimiento de 81%.
Ejemplo 17 Este ejemplo describe la síntesis de donde Z es como se describió previamente. Estos compuestos son elaborados de acuerdo al Ejemplo 16, excepto que se utiliza H2NZ en vez de la 3 , 4-difluoroanilina en el paso 2. Los ejemplos ilustrativos de los Z's adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 6.
Tabla 6 Ejemplo 18 Este ejemplo describe la síntesis de donde R1 es como se describe previamente. Estos compuestos son elaborados de acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 18 , excepto que es utilizado en vez de la 4-cloro-6-fenil-tieno [3 , 2-d] pirimidina en el paso 1. Los ejemplos ilustrativos de R^s se encuentran a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 1.
Ejemplo 19 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: (3-metoxi-4-nitro-fenil) -metanol (compuesto 19.1; 2.78 mmol), 14 ml de THF, 1.5 equivalente de PPh3, y 1.5 equivalente de tetrabromuro de carbono se combinan y se agitan a temperatura ambiente por 2 horas . La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexanos proporciona el bromuro correspondiente como un sólido (87%) . 2.06 mmol del bromuro resultante se agregan a 10 ml de DMSO y 2.27 mmol de cianuro de potasio, se agita a temperatura ambiente por 2.5 horas, se hidroliza por la adición de HCl 1.0 M y luego se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexanos proporciona el (3 -metoxi-4-nitro-fenil) -acetonitrilo (compuesto 19.2) en 8%. Paso 2: Se coloca el compuesto 19.2 (0.096 mmol), y Pd/C catalítico en 2 ml de acetato de etilo bajo una atmósfera de hidrógeno por 3 horas . La mezcla de reacción se filtra, se concentra y se lleva cruda a la siguiente reacción. 0.096 mml del compuesto crudo, 0.5 ml de diclorometano, 1.05 mmol de cloruro de 3- (trifluorometil) benzoilo y 1.10 mmol de DIEA se agitan a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agrega agua, después de lo cual la mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexanos proporciona la N- (4-cianometil-2-metoxi-fenil) -3-trifluorometil-benzamida (compuesto 19.5) en 71%.
Paso 3: El compuesto 19.3 (0.062 mmol), etanol (1.5 ml) , HCl 4.0 M/dioxano (1 equivalente) y Pd/C catalítico se colocan bajo una atmósfera de hidrógeno por 20 horas. La mezcla de reacción se filtra, se concentra y se lleva cruda hacia la siguiente reacción. El compuesto crudo (0.062 mmol), compuesto 6.2 (1.02 equivalente) y DIEA (3.4 equivalentes) se calientan en 0.52 ml de n-butanol a 135°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría y luego se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexanos proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 54%.
Ejemplo 20 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Una solución del compuesto 1.1 (1.0 mmol) y TEA (3 equivalentes) en 5 ml de THF anhidro se trata con la adición gota a gota de cloruro de 3-trifluorometilbenzoilo (1.1 equivalente) a 0°C. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se divide entre agua y éter dietílico. La capa orgánica se separa, se lava con HCl 1 N, con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera y se seca. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice proporciona el éster terbutílico del ácido {2- [4- (3-trifluorometil-benzoilamino) -fenil] -etil} -carbámico (compuesto 20.1). Paso 2: 1 mmol del compuesto 20.1 se trata con HCl 4 N anhidro en 25 ml de dioxano a 0°C, se agita a temperatura ambiente por 2 horas y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. La sal de amina cruda, 4-cloro-6-bromo-tieno [3 , 2-d] pirimidina (1 equivalente) y N,N-diisopropiletilamina (2.5 equivalentes) se calientan luego en 10 ml de n-butanol a 135 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría y se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca y se concentra bajo presión reducida. El producto deseado, la N- {4 - [2- (6-bromo-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -fenil} -3-trifluorometil-benzamida (compuesto 20.2), se precipita luego a partir de acetato de etilo y hexanos para dar un polvo de color tostado. Paso 3: 0.1 mmol del compuesto 20.2, 3 equivalentes del ácido 4-piridinborónico, Pd2(dba)3 (16% mol) , AsPh3 (30% mol) y K2HP04 (3 equivalentes) en 3 ml de DMF y 0.75 ml de agua se calientan a 90 °C por 3 horas. La reacción se enfría y después del tratamiento acuoso y purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, se obtiene el compuesto del título .
Ejemplo 21 Este ejemplo describe la síntesis de donde R1 es como se describe previamente. Estos compuestos son elaborados de acuerdo al Ejemplo 20, excepto que RxB(OH)2 es utilizado en vez de la 4-cloro-6-bromo-tieno [3 , 2-d] pirimidina en el paso 2. Los ejemplos ilustrativos de los R^s adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 7.
Tabla 7 Ejemplo 22 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: N- (4-{2- [6- (4-formil-fenil) -tienol [3, 2-d]pirimidin-4-ílamino] -etil} -fenil) -3-trifluorometil-benzamida (compuesto 22.1) se preparó como se describe en el Ejemplo 21 utilizando el ácido 4-formilfenolborónico. Paso 2: A una suspensión del compuesto 22.1 (0.07 mmol) y pirrolidina (4.0 equivalentes) en 3 ml de etanol y 0.5 ml de ácido acético se agregó 1.4 equivalentes de NaCNBH3 a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante TLC preparativa proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 23 Paso 1: A una solución purgada con nitrógeno del compuesto 20.2 (0.79 mmol), 3-butin-l-ol (2.5 equivalentes), Pd(PhCN) 2C12 (0.2 equivalentes) en piperidina se agregó 0.5 equivalentes de Cul seguido por agitación a temperatura ambiente por 3 horas . La mezcla de reacción se sometió luego a un tratamiento acuoso y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar la N- (4- {2- [6- (4-hidroxi-but-l-inil) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino] -etil} -fenil) -3-trifluorometil-benzamida (compuesto 23.1) . Paso 2: A una solución del compuesto 23.1 (0.27 mmol) en diclorometano se agregó secuencialmente 3 equivalentes de TEA y 2.5 equivalentes de cloruro de metansulfonilo. Después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, se agregó pirrolidina en exceso (aproximadamente 5.0 equivalentes) y la reacción se calentó a 40°C hasta que se consumió el material inicial. La reacción se enfrió, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar la N- (4- {2- [6- (4-pirrolidin-l-il-but-l-inil) -tieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino] -etil} -fenil) -3-trifluorometil-benzamida (compuesto 23.2). Paso 3: Una solución del compuesto 23.2 (0.06 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (0.11 equivalente) en metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (por medio de un globo) hasta que todo el material inicial se consumió. La mezcla de reacción se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 24 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: La N- (4- {2- [6- (2-cloro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin- -ilamino] -etil} -fenil) -3-trifluorometil-benzamida (compuesto 21.1) se preparó como se describe en el Ejemplo 21 utilizando el ácido 2-cloropiridin-4-borónico. Paso 2: Una solución del compuesto 21.1 (0.036 mmol) y 10 equivalentes de 1-metilpiperazina en 2 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se calentó toda la noche a 200°C en un frasco de reacción con tapón roscado. La reacción se enfrió, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa para dar el compuesto del título.
Ejemplo 25 Este ejemplo describe la síntesis de A un matraz de fondo redondo secado a la flama que contenía 0.19 mmol del compuesto 20.2 se agregó 1 ml de DMSO, seguido por 0.96 mmol de 2- (metilamino) -etanol . La reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 150°C toda la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La purificación mediante HPLC de fase inversa (TFA acuoso al 0.1%/CH3CN) proporcionó el compuesto del título como un polvo blanquecino (20 mg, 17%) .
Ejemplo 26 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: A una solución purgada con nitrógeno del compuesto 20.2 (0.42 mmol), Pd(AcO)2 (0.2 equivalentes) y 1,3 -bis (difenilfosfino) propano ("Dppp"; 0.2 equivalentes) en 10 ml de DMF y 2 ml de metanol se agregó 4.1 equivalentes de DIEA. Se burbujeó gas CO a través de la mezcla de reacción por 20 minutos y la reacción se agitó luego por 3.5 horas bajo una atmósfera de CO (vía un globo) a 80°C. Después del tratamiento acuoso y purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice se obtuvo el éster metílico del ácido 4- [ 2- [4- (3-trifluorometil-benzoilamino) -fenil] -etilamino} -tieno [3, 2-d] pirimidin-6-carboxílico (compuesto 26.1) . Paso 2: A una solución del compuesto 26.1 (0.72 mmol) en 5 ml de THF se agregó LiOH 1.0 M (6.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 70°C hasta que todo el material inicial se había consumido. La reacción se enfrió, se neutralizó con HCl al 10% y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para proporcionar el ácido 4-{2-[4-(3-trifluorometil-benzoilamino) -fenil] -etilamino} -tieno [3,2-d]pirimidin-6-carboxílico (compuesto 26.2). Paso 3: A una solución del compuesto 26.2 (0.08 mmol) en 1 ml de DMF se agregaron 1-metilpiperazina (2.1 equivalentes), DIEA (3.5 equivalentes), DMAP (0.5 equivalente) y HATU (1.2 equivalentes) a temperatura ambiente . Después de la agitación toda la noche seguida por tratamiento acuoso, el compuesto del título fue aislado después de la purificación por TLC preparativa.
Ejemplo 27 Este ejemplo describe la síntesis de A una solución del compuesto 12.2 (0.37 mmol) en DMF (3.0 ml) se agregó ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico (1.0 equivalente), DIEA (3.4 equivalentes) y HATU (1.1 equivalentes) . Después del calentamiento toda la noche a 50°C, la reacción se sometió directamente a purificación mediante HPLC de fase inversa (TFA acuoso al 0.1%/CH3CN) para proporcionar el compuesto del título después de la liofilización.
Ejemplo 28 Este ejemplo describe la síntesis de donde Z es como se describió previamente . Estos compuestos son elaborados de acuerdo al Ejemplo 27, excepto que ZCOOH es utilizado en vez del ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico. Los ejemplos ilustrativos de los Z's adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 8.
Tabla 8 Ejemplo 29 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Un tubo Pirex sellado fue cargado, bajo atmósfera de nitrógeno con el éster ter-butílico del ácido {5- [2- (6-bromo-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -tiazol-2-il}-carbámico (compuesto 29.1; 0.2 mmol), ácido 4-piridinborónico (0.25 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.04 mmol), Na2C03 2 M (0.6 mmol), 0.5 ml de agua y 1.5 ml de DMF. La mezcla de reacción se calentó sometiéndola a irradiación con microondas a 50 vatios por 5 minutos a 100°C, y luego a 300 vatios por 20 minutos a 120°C. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar la [2- (2-amino-tiazol-5-il) -etil] - (6-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) -amina cruda (compuesto 29.2) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso 2: El compuesto 29.2 (0.15 mmol) e isocianato de 3-trifluorometilfenilo (0.2 mmol) se calentaron en 2 ml de acetonitrilo a 70°C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se purificó mediante cromatografía de TLC preparativa (5% de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 30 Este ejemplo describe la síntesis de donde R1 es como se describe previamente. Estos compuestos son elaborados de acuerdo al Ejemplo 29, excepto que R1B(OH)2 es utilizado en vez del ácido 4-piridiriborónico en el paso 1. Los ejemplos ilustrativos de los R^s adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción, así como en la Tabla 9. Tabla 9 Ejemplo 31 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: El compuesto 26.1 es convertido al aldehido correspondiente vía una secuencia de reacción de dos pasos. Primeramente, el compuesto 26.1 es reducido al alcohol con hidruro de diisobutilaluminio ("DIBAL") a -78 °C. En segundo lugar, después del tratamiento estándar y purificación, el alcohol resultante es oxidado a N-{4-[2-(6-formil-tieno [3 , 2-d] pírimídin-4-ilamino) -etil] -fenil} -3-trifluorometil-benzamida (compuesto 31.1) utilizando dicromato de piridinio ("PDC") bajo condiciones estándares. Tales transformaciones son encontradas, por ejemplo, en Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing and Reducing Agents, Burke, S.D.; Danheiser, R.L. , Ed. ; John Wiley and Sons Inc : Nueva York . Paso 2: El compuesto 31.1 se hace reaccionar con el iluro generado a partir del cloruro de (metoximetil) trifenilfosfonio. El producto resultante es luego hidrolizado con HCl acuoso para producir la N-(4-{2-[6- (2-oxo-etil) -tieno [3, 2-d] irimidin-4-ilamino] -etil} -fenil) -3-trifluorometil-benzamida (compuesto 31.2). Tal transformación es encontrada, por ejemplo en Stork, G. et al., J\ Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. Paso 3 : El compuesto del título es preparado de acuerdo al Paso 2 del Ejemplo 22, excepto porque se utiliza el compuesto 31.2 en vez del compuesto 22.1 y se utiliza la 1-metilpiperazina en vez de la pirrolidina.
Ejemplo 32 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: El éster etílico del ácido difluoro- (4-nitro-fenil) -acético (compuesto 32.1) se hace reaccionar de acuerdo a Sato, K. Et al. Chem. Pharm. Bull . 1999, 47, 1013) . En resumen, el compuesto 32.1 y Pd/C catalítico en acetato de etilo se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno por 3 horas. La mezcla de reacción se filtra, se concentra y se lleva cruda hacia la siguiente reacción. El compuesto crudo, diclorometano, cloruro de 3- (trifluorometil) benzoilo y DIEA se agitan a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agrega agua después de lo cual la mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexanos proporciona el éster etílico del ácido difluoro- [4- (3-trifluorometil-benzoilamino) -fenil] -acético (compuesto 32.2). Paso 2: El compuesto 32.2 se reduce con DIBAL a -78°C al aldehido correspondiente de acuerdo a un procedimiento encontrado en Ishikawa, T. et al. J. Am. Chem. Soc . 2000, 122, 7633. El aldehido resultante se convierte luego a la N- [4- (2-amino-l, 1-difluoro-etil) -fenil] -3-trifluorometil-benzamida (compuesto 32.3) vía la aminación reductiva utilizando NH4OAc y NaCNBH3 de acuerdo a un procedimiento encontrado en Aurelin, L. et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 2652. Paso 3: El compuesto 32.5, compuesto 6.2 y DIEA se calientan en n-butanol a 135°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría y luego se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexanos proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 33 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1 : Un matraz se cargó con el compuesto 14.1 (200 mg, 100% mol) , tetrahidro-piran-4-carbaldehído (100% mol) , y dicloroetano. . A éste se agregó 150% mol de NaBH(0Ac)3 y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas . Los solventes se eliminaron a vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, con agua y salmuera. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar el éster ter-butílico del ácido (5-{2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -etil}-tiazol-2-il) -carbámico (compuesto 33.1) como un aceite que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso 2: El compuesto 33.1, 2 ml de n-butanol, 6-bromo-4-cloro- [3 , 2-d] tienopirimidina (100% mol), y DIEA (500% mol) se agitaron por 2 horas a 100°C y luego se concentraron a vacío. El aceite resultante se trató con HCl 4 N en 10 ml de dioxano a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se concentró hasta un sólido y se lixivió 3 veces con éter frío para proporcionar la [2- (2-amino-tiazol-5-il) -etil] - (6-bromo-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il) - (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amina (compuesto 33.2) como una sal de HCl la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso 3: El compuesto 33.2 crudo se suspendió en 2 ml de DMF y 1 ml de DIEA. A esta solución se agregó 120% mol de isocianato de trifluorometilfenilo . La solución se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos y luego se purificó mediante HPLC de fase inversa proporcionando el compuesto del título. LCMS [M+H] + m/z 643.1 Ejemplo 34 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: La 1- { 5- [2- ( 6-bromo-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 -ilamino) -etil] -tiazol-2-il} -3- (3-trifluorometil-fenil) -urea (compuesto 34.1) se preparó de acuerdo al Ejemplo 18, excepto que se utilizó la 6-bromo-4-cloro- [3 , 2-d] tienopirimidina en vez de la 4-cloro-6-fenil-tieno [3 , 2-b] pirimidina en el paso 1. Paso 2: El compuesto 32.1 (100 mg, 100% mol), el l-metil-4- (4,4,5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (46 mg, 120% mol) y PdCl2(PPh3)2 (20% mol) se colocó en un frasco de reacción de 100 ml y a éste se agregó DMF/agua (4:1, 4 ml) junto con 1 ml de carbonato de sodio 2 N. El frasco se inundó con nitrógeno, se selló y se sometió a irradiación con microondas (10 minutos, 30 W, 100°C) . Los contenidos se enfriaron, el precipitado sólido se filtró y se lavó con éter frío y se recristalizó a partir de metanol/éter para proporcionar el compuesto del título. LCMS [M+H] + m/z 545.1 Ejemplo 35 Este ejemplo describe la síntesis de donde R1 es como se describe previamente. Estos compuestos son elaborados de acuerdo al Ejemplo 34, excepto que se utiliza el en vez del l-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -IH-pirazol en el paso 2. Los ejemplos ilustrativos de los R^s adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 10.
Tabla 10 Ejemplo 36 Este ejemplo describe la síntesis alternativa de donde R1 es como se describió previamente. Los ejemplos ilustrativos de los R2's adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción así como la Tabla 10. Estos compuestos son elaborados de acuerdo al Ejemplo 15, excepto que se utilizan el compuesto 34.1 y °" en vez del compuesto 20.2 y el ácido 4-piridinborónico en el paso 3.
Ejemplo 37 Este ejemplo describe la síntesis de La [2- (4-amino-fenil-etil] - ( 6-bromo-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-il) -amina (compuesto 37.1; 75 mg, 100% mol) se suspendió en N-metil-2-pirrolidona (0.5 ml y DIEA (150 µl, 400% mol) . A esta solución se agregó isocianato de ciciohexilo (11.0% mol) . La reacción se calentó a 95°C por 1 hora, se enfrió y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. LCMS [m+H]+ m/z 474.2.
Ejemplo 38 Este ejemplo describe la síntesis de La 1- [5- (2-amino-etil) - tiazol-2-il] -3- (3-trifluorometil-fenil) -urea (compuesto 38.1; 200 mg, 100% mol), 5-metil-4-cloro- [2, 3-d] tienopirimidina (112 mg, 100% mol) y DIEA (500% mol) en 2 ml de DMF se calentaron a 100 °C por 15 minutos, se enfrió y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. LCMS [M+H] + m/z 479.1 Ejemplo 39 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Una mezcla del éster 2-ter-butoxicarbonilamino-etílico del ácido metansulfónico (compuesto 39.1; 2.04 g, 8.53 mmol, preparado de acuerdo al procedimiento de Hey, M.P. et al. <J. Med. Chem. 37, 1994, 381), 4-nitroimidazol (876 mg, 7.75 mmol), K2C03 (1.18 g, 8.53 mmol), en DMF se agitó a 110°C por 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Si02, 45 a 100% de acetato de etilo en hexanos) para producir 634 mg (32%) del éster ter-butílico del ácido [2- (4-nitro-imidazol-l-il) -etil] -carbámico (compuesto 39.2) co o un sólido, ES (+) MS m/e=257 (M+H+) . Paso 2: Un matraz que contenía el compuesto 39.2 (400 mg, 1.56 mmol) y 10% de paladio (base seca) sobre carbón activado (aproximadamente 50% húmedo, Deguessa, 664 mg, aproximadamente 0.312 mmol) en 6 ml de metanol se selló con un septo y se purgó con nitrógeno, seguido por hidrógeno. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (presión de globo) a temperatura ambiente por 3 horas . Después de la terminación de la reacción, la mezcla se filtró a través de un tapón de celite y se concentró. El residuo se secó bajo un alto vacío para producir 353 mg (cuantitativo) del éster ter-butílico del ácido [2- (4-amino-imidazol-1-il) -etil] -carbámico (compuesto 39.3) como un sólido, ES (+) MS m/e=227 (M+H+) . Paso 3: A una solución del compuesto 39.3 en diclorometano bajo atmósfera de nitrógeno se agregó gota a gota el isocianato de 3-trifluorometilfenilo. Después de aproximadamente 0.1 hora, se formó un precipitado blanco. El precipitado se filtró, se lavó con diclorometano y se secó al alto vacío para producir 485 mg (75%) del éster ter-butílico del ácido (2- {4- [3- (3-trifluorometil-fenil) -ureido] -imidazol-1-il} -etil) -carbámico (compuesto 39.4) como un sólido blanco, ES (+) MS m/e=414 (M+H+) . Paso 4: Una mezcla del compuesto 39.4 (485 mg, 1.17 mmol) y HCl 4.0 N en 10 ml de dioxano se agitó a temperatura ambiente por 0.25 hora. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el residuo se secó bajo un alto vacío para producir 410 mg (91%) de una sal de HCl de la 1- [1- (2-amino-etil) -lH-imidazol-4-il] -3- (3-trifluorometilfenil) -urea (compuesto 39.5) como un sólido blanco, ES (+) MS m/e=314 (M+H+) .
Paso 5: Una mezcla del compuesto 39.5 (309 mg, 0.800 mmol) y el compuesto 6.2 (137 mg, 0.800 mmol) en DIEA/n-BuOH (1:1, 4.0 ml) se calentó a 100°C en un tubo sellado detrás de un escudo contra explosiones por 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido de este modo se secó bajo un alto vacío y luego se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (0 a 10% de metanol en diclorometano) para producir 222 mg (62%) de un sólido, Rf 0.32 (10% de metanol en diclorometano) . ES (+) MS m/e=448 (M+H+) . Este material se purificó adicionalmente sobre una columna C-18 (10 g, 0 a 100% de MeCN en HCl 0.01 N acuoso) . Las fracciones que contenían el compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir 157 mg (38%) del compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e=448 (M+H+) .
Ejemplo 40 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: El compuesto 39.1 (2.0 g, 8.4 mmol) y 2-metil-5-nitroimidazol (1.0 g, 8.4 mmol) en 50 ml de DMF se calentaron a 110°C por 2 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando 40% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el éster ter-butílico del ácido [2- (2-metil-4-nitro-imidazol-l-il) -etil] -carbámico (compuesto 40.1; 0.44 g, 19%). ES (+) MS m/e=271 (M+l). Paso 2: 10% en peso de Pd/C (0.17 g, 0.16 mmol) se agregaron a una solución del compuesto 40.1 (0.44 g, 1.6 mmol) en 10 ml de metanol. La mezcla de reacción resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno (1 atm vía un globo) . Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y el filtrado resultante se concentró para proporcionar el éster ter-butílico del ácido [2- (4-amino-2-metil-imidazol-l-il) -etil] -carbámico (compuesto 40.2; 0.3 g, 77%). ES (+) MS m/e=241 (M+l). Paso 3: Se agregó isocianato de 3-trifluorometilfenilo (0.23 g, 1.2 mmol) a una solución del compuesto 40.2 (0.30 g, 1.2 mmol) en 5 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó por 15 minutos, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo para proporcionar el éster ter-butílico del ácido (2-{2-metil-4- [3- (3-trifluorometil-fenil) -ureido] -imidazol-1-il} -etil) -carbámico (compuesto 40.3; 0.11 g, 21%). ES (+) MS m/e=428 (M+l) . Paso 4 : Se agregó HCl 4 N en 3 ml de dioxano a una solución del compuesto 40.3 (0.11 g, 0.26 mmol) en 3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas y se concentró para proporcionar la 1- [1- (2-amino-etil) -2-metil-lH-imidazol-4-il] -3- (3-trifluorometil-fenil) -urea (compuesto 40.4; 0.10 g, 100%) como una sal de clorhidrato. ES (+) MS m/e=328 (M+l) . Paso 5: La 4 -cloro-tieno [3 , 2-d] pirimidina (0.040 g, 0.25 mmol) se agregó a una solución del compuesto 40.4 (0.094 g, 0.25 mmol) y DIEA (0.13 ml, 0.94 mmol) en 3 ml de n-butanol . La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C por 2 horas, se enfrió y se concentró hasta sequedad.
El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (0.011 g, 10%) . ES (+) MS m/e= 462 (M+l) .
Ejemplo 41 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Una mezcla del compuesto 39.5 (102 mg, 0.292 mmol) y 2-bromo-4-cloro-tieno [3 , 2-d] pirimidina (73 mg, 0.292 mmol) en DIEA/n-butanol (1:1, 1.0 ml) se calentó a 100 °C en un tubo sellado detrás de una protección contra explosiones por 2 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido de este modo se secó bajo un alto vacío y luego se purificó mediante TLC preparativa (Si02, 10% de metanol en diclorometano) para producir 80 mg (52%) de la 1-{1- [2- (6-bromo-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -lH-imidazol-4-il}-3- (3-trifluorometil-fenil) -urea (compuesto 41.1 como un sólido, R 0.34 (10% de metanol en diclorometano) . ES (+) MS m/e=528 (M+H+) . Paso 2 : A una mezcla desgasificada del compuesto 41.1 (119 mg, 0.226 mmol), ácido 4-piridin-borónico (83 mg, 0.677 mmol), 0.8 ml de KH2P04 acuoso (1.0 M, 0.8 mmol), en DMF a 100°C se agregó Pd2(dba)3 (21 mg, 0.0226 mmol) y trifenilarsina (17 mg, 0.0542 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno por 6 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de celite. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante TLC preparativa (Si02, 10% de metanol en diclorometano) para producir un sólido, Rf 0.27 (10% de metanol en diclorometano) . El sólido se recogió en metanol/diclorometano y se trató con HCl 2.0 M en éter. La mezcla resultante se concentró y el residuo se liofilizó bajo un alto vacío para producir 15.3 mg del compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e=525 (M+H+) .
Ejemplo 42 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: A una mezcla del l-amino-propan-2-ol (compuesto 42.1; 3.53 g, 47.0 mmol) y 25 ml de TEA en 35 ml de metanol se agregó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (10.3 g, 47.0 mmol) en 15 ml de metanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentró luego y el residuo se secó bajo un alto vacío para producir 8.23 g (cuantitativo) de un aceite claro. El aceite obtenido de este modo se disolvió en 100 ml de THF y se trató con TEA (13.1 ml, 94.0 mmol). A la solución resultante se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.3.82 ml, 49.3 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M acuoso, con bicarbonato de sodio acuoso, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir 10.5 g (88%) del compuesto 42.2 como un aceite claro el cual se solidificó después del reposo. ES (+) MS m/e=254 (M+H+) . Paso 2 : El compuesto del título se preparó de acuerdo al Ejemplo 39, excepto que se utilizó el compuesto 42.2 en vez del compuesto 39.1 en el paso 1.
Ejemplo 43 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Un frasco de 20 ml fue cargado con el éster metílico del ácido 4-cloro-5-metil-tieno [2 , 3-d] pirimidina-6-carboxílico (250 mg, 100% mol), compuesto 38.1 (341 mg, 100% mol), 1 ml de DIEA y 2 ml de DMF. La suspensión resultante se calentó a 110°C por 2 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente . La concentración a vacío proporcionó el éster metílico del ácido 5-metil-4- (2-{2- [3- (3-trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etilamino) -tieno [2, 3-d] piridin-6-carboxílico; compuesto con metano (compuesto 43.1) como un sólido que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS [M+H] + m7z 537.2. Paso 2: Un frasco de 20 ml fue cargado con el compuesto 43.1 (100 mg) , 1 ml de DMF y 2 ml de hidróxido de sodio 2 N. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y luego se purificó mediante HPLC de fase inversa (CF3COOH acuoso al 0.1%/MeCN en gradiente). Las fracciones apropiadas se combinaron, se concentraron a vacío hasta aproximadamente 5 ml y se liofilizaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título. LCMS [M+H] + m/z 523.1 Ejemplo 44 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1 : A una solución de la sal de HBr del éster metílico del ácido (2-amino-tiazol-5-il) -acético (compuesto 44.1; 20 mmol) en DIEA (40 mmol) y 100 ml de DMF se agregó 20 mmol de isocianato de 3-trifluorometilfenilo a temperatura ambiente. Después de agitar toda la noche, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar el éster metílico del ácido {2- [3- (3-trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -acético (compuesto 44.2) con 60% de rendimiento. EIMS (m/z): calculado para C?4H?2F3N303S (M+) +H 360.06, encontrado 360.10. Paso 2: A una solución del compuesto 42.2 (10 mmol) en 50 ml de THF anhidro se agregó hidruro de litio-aluminio ("LAH"; 30 mmol; 1.0 M en THF) a temperatura ambiente. Después de agitar por 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió y se trató con la adición de agua con hielo. El solvente se eliminó, se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar la 1- [5- (2-hidroxi-etil) -tiazol-2-il] -3- (3-trifluorometil-fenil) -urea (compuesto 44.3) con un rendimiento de 95%. EIMS (m/z): calculado para C13H12F3N302S (M+)+H 332.06, encontrado 332.10. Paso 3: A una solución del compuesto 44.3 (0.15 mmol) en 2 ml de DMF anhidra se agregó hidruro de sodio (0.45 mmol, dispersión en aceite al 60%) a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos. Subsecuentemente, se agregó 0.15 mmol de 4-clorotieno [3-d] pirimidina y la mezcla resultante se agitó a 60°C por 1 hora y se apagó por la adición de varias gotas de cloruro de amonio saturado. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento 30%. EIMS (m/s): calculado para CisH^FsNsOzS (M+) +H 466.05, encontrado 466.90.
Ejemplo 45 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Una mezcla del compuesto 44.2 (2.0 mmol) y MgCl2 anhidro (2.0 mmol) en metilamina (10 ml de una solución 2.0 M en THF) se agitó a temperatura ambiente por varias horas. La mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar la amida intermediaria con un rendimiento de 90%. EIMS (m/z): calculado para C?4Hi3F3N402S (M*) +H 359.07, encontrado 359.10.
A una solución de la amida intermediaria (1.0 mmol) en THF anhidro (5.0 ml) se agregó LAH (3.0 mmol, 1.0 M en THF) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 60°C por varias horas, se enfrió a 0°C y se hidrolizó con la adición de agua con hielo. La mezcla se concentró, se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó luego, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar la 1- [5- (2-metilamino-etil) -tiazol-2-il] -3- (3-trifluorometil-fenil) -urea (compuesto 45.1) con un rendimiento de 85%. EIMS (m/z) : calculado para C14H?5F3N4OS (M*")+H 345.09, encontrado 344.90. Paso 2: Una mezcla del compuesto 45.1 (0.15 mmol), compuesto 6.2 (0.15 mmol) y DIEA (0.15 mmol) en 2.0 ml de DMF se agitó a 100°C por 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 20%. EIMS (m/z): calculado para C20H17F3N6OS2 (M+)+H 479.09, encontrado 479.10.
Ejemplo 46 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1. A una solución del compuesto 44.3 (2.0 mmol) en 10 ml de diclorometano anhidro se agregó 2.0 mmol de TEA y 2.2 mmol de cloruro de tosilo a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por varias horas, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar el tosilato intermediario con un rendimiento de 32%. EIMS (m/z): calculado para C20H18F3N3O4S2 (M+) +H 486.07, encontrado 466.10. A una solución del tosilato intermediario (0.5 mmol) en 2.0 ml de DMF se agregó 1.0 mmol de tioacetato de potasio y la mezcla se agitó a 90° por 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar el éster S- (2-{2- [3- (3-trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etílico) del ácido tioacético (compuesto 46.1) con un rendimiento de 90%. EIMS (m/z): calculado para C?5H?4F3N302S2 (M+)+H 390.05, encontrado 390.00. Paso 2: Una muestra del compuesto 46.1 (0.15 mmol), el compuesto 6.2 (0.15 mmol), y carbonato de potasio (0.16 mmol) en DMF (2.0 ml) se agitó a 90 °C por 1 hora. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 42%. EIMS (m/z : calculado para C?9H14F3N502S3 (M+) +H 482.03, encontrado 482.00.
Ejemplo 47 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: A una suspensión del compuesto 6.2 (5.0 mmol) en 25.0 ml de THF anhidro, se agregó diisopropilamida de litio ("LDA"; 6.0 mmol; 2.0 M en heptano/THF/etilbenceno) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a -78°C por 30 minutos, la mezcla se transfirió a una solución pre-enfriada de TsCN (8.0 mmol) en 10 ml de THF anhidro a -78°C. La mezcla resultante fue calentada lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó por varias horas . La reacción se apagó por la adición de varias gotas de cloruro de amonio saturado y luego se concentró. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar 4-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbonitrilo (compuesto 47.1) con un rendimiento de 20%. EIMS (m/z): calculado para C7H2CN3S (M+) +H 195.97, encontrado 196.00. Paso 2: Una mezcla del compuesto 47.1 (0.15 mmol), el compuesto 38.1 (0.15 mmol) y DIEA (0.15 mmol) en 2.0 ml de DMF se agitó a 100°C por 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente acuoso de 0.1% CF3COOH/MeCN) para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 40%. EIMS (m/z) : calculado para C2oH?4F3N7OS2 (M+) +H 490.07, encontrado 490.90.
Ejemplo 48 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Una mezcla de la 6-bromo-4-cloro-tieno [3 , 2-d] irimidina (10.0 mmol), (trimetilsilil) acetileno (12.0 mmol), Pd(PhCN) 2C12, (1.0 mmol), Cul (1.0 mmol) y TEA (2.0 mmol) en 60 ml de THF anhidro, se inundó con nitrógeno anhidro por varios minutos y se agitó a 60°C por 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar 4-cloro-6-trimetilsilaniletinil-tieno [3, 2-d] pirimidina (compuesto 48.1) con un rendimiento de 65%. EIMS (m/z): calculado para CuHuClN2SSi (M+)+H 266.01, encontrado 266.00. Paso 2: A una solución del compuesto 48.1 (5.0 mmol) en 50 ml de THF se agregó fluoruro de tetrabutilamonio ("TBAF"; 5.0 mmol; 1.0 M en THF) a 0°C. Después de agitar a 0°C por 5 minutos, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, con salmuera y se secó. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar la 4-cloro-6-etinil-tieno [3, 2-d] pirimidina (compuesto 48.2) con un rendimiento del 92%. EIMS (m/z) : calculado para C8H3C1N2S (M+) +H 194.97, encontrado 195.00. Paso 3: Una mezcla del compuesto 48.2 (1.0 mmol), trimetílsililmetilazida (5.0 mmol), Cul (0.2 mmol), y DIEA (1.0 mmol) en 10 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente se eliminó y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidróxido de amonio acuoso diluido, con salmuera, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para proporcionar la 4-cloro-6- (1-trimetilsilsilanilmetil-lH- [1,2,3] triazol-4-il) -tieno [3,2-d] pirimidina (compuesto 48.3) con un rendimiento del 80%. EIMS (m/z) : calculado para C?2H14ClN5SSi (M"1") +H 324.04, encontrado 324.00. Paso 4: A una solución del compuesto 48.3 (0.5 mmol) en 10.0 ml de THF se agregaron varias gotas de agua y TBAF (0.55 mmol; 1.0 M en THF) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 15 minutos, se concentró y se lavó con hexanos. El sólido blanco que se formó se suspendió en 10 ml de agua con hielo, se filtró, se lavo con agua con hielo y se secó a vacío para proporcionar la 4-cloro-6- (1-metil-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-il) -tieno [3, 2-d] pirimidina (compuesto 48.4) con un rendimiento del 95%-. EIMS (m/z) : calculado para C9H6C1N5S (M+)+H 252.00, encontrado 252.00. Paso 5: Una mezcla del compuesto 48.4 (0.15 mmol), compuesto 38.1 (0.15 mmol) y DIEA (0.15 mmol) en 2.0 ml de DMF se agitó a 100°C por 8 horas. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 10%. EIMS (m/z): calculado para C22H18F3N9OS2 (M4") +H 546.10, encontrado 545.85.
Ejemplo 49 Este ejemplo describe la síntesis de Un frasco de 100 ml fue cargado con el compuesto 34.1 (125 mg, 100% mol), el éster ter-butílico del ácido 4-(4, 4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan~2-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico (86 mg, 120% mol), y PdCl2(PPh3)2 (33 mg, 20% mol).
A ésta se agregó DMF/H20 (4:1, 1 ml) junto con 0.3 ml de carbonato de sodio 2N. El frasco se inundó con nitrógeno, se selló y se sometió a irradiación de microondas (10 minutos, 30OW, 100°C). Los contenidos fueron enfriados y concentrados a vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente acuoso de 0.1% de CF3COOH/MeCN) dando como resultado una mezcla 1:1 de 1- {5- [2- (tieno [3 , 2-d]pirimidin-4-ilamino) -etil] -tiazol-2-il}-3- (3-trifluorometil-fenil) -urea; el compuesto con el éster ter-butílico del ácido 3, 6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (compuesto 50.1) y el compuesto del título. Esta mezcla fue diluida en 2 ml de HCl 4N/dioxano, se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, y se concentró a vacio para proporcionar exclusivamente la sal de HCl del compuesto del título como un polvo amarillo. LCMS [M+H] + m/z 546.1.
Ejemplo 50 Este ejemplo describe la síntesis de donde R1 es como se describió previamente. Estos compuestos son elaborados de acuerdo al Ejemplo 29, excepto que RxB(OH)2 es utilizado en vez del ácido 4-piridinborónico en el Paso 1, y se utiliza el isocianato de 3 -clorofenilo en vez del isocianato de 3-trifluorometilfenilo en el Paso 2. Los Ejemplos ilustrativos de los R1s adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción, así como en la Tabla 9.
Ejemplo 51 Este ejemplo describe la síntesis de en donde R1 es como se describió previamente. Estos compuestos son elaborados de acuerdo al Ejemplo 29, excepto que se utiliza RxB(OH)2 en vez de ácido 4-piridinborónico en el Paso 1 y se utiliza isocianato de 3-fluorofenilo en vez del isocianato de 3-trifluorometilfenilo en el Paso 2. Los Ejemplos ilustrativos de los R1 ' s adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción, así como en la Tabla 9.
Ejemplo 52 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: A una matraz secado a la flama, se agregó una suspensión del compuesto 6.2 (5.92 mmol) en 50 ml de THF. La reacción se enfrió a -78°C y se agregó lentamente una solución de LDA (3.25 ml de una solución 2.0 M en heptano/THF/etilbenceno) . Después de agitar por 30 minutos, a -78°C, se agregó una solución de 1.9 ml de (n-Bu)3SnCl en 50 ml de THF vía una cánula en un periodo de 20 minutos a -78°C y se agitó por 2 horas . La reacción se calentó a temperatura ambiente, se hidrolizó con cloruro de amonio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (hexanos/diclorometano 1:1 luego 10% de acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar la 4-cloro-6-tributilstannanil-tieno [3 , 2-d] pirimidina (compuesto 52.1) con un rendimiento de 92%. Paso 2: El compuesto 52.1 (22.58 mmol) y 4-yodo-1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol (22.32 mmol) se disolvió en DMF y se desgasificó con nitrógeno. A esta se agregó Pd2(dba)3 (0.23 mmol), Ph3As (0.46 mmol) y Cul (1.16 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 6 horas, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (10% de metanol en diclorometano) para proporcionar la 4-cloro-6- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H-pirazol-4-il] -tieno [3 , 2-d] pirimidina (compuesto 52.2). Paso 3: El compuesto 52.2 (3.04 mmol), el compuesto 38.1 (3.03 mmol) y DIEA (6.88 mmol) en 10 ml de DMF se calentó a 100°C por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice C?8 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 53 Este ejemplo describe la síntesis de donde A y R1 son como se describieron previamente. Estos compuestos son elaborados de acuerdo al Ejemplo 52, excepto que R1A-A-I es utilizado en vez del 4-yodo-l- (2-pirrolidin-1-il-etil) -lH-pirazol en el Paso 2. Los Ejemplos ilustrativos de los R1A|s y A's adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 11.
Tabla 11 Ejemplo 54 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: 1- [5- (2- { 6- [1- (4-metoxi-bencil) -1H-pirazol-4-il] -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 -ilamino} -etil) -tiazol-2-il] -3- (3-trifluorometil-fenil) -urea (compuesto 54.1) es sintetizado de acuerdo al Ejemplo 53. Paso 2: Se calienta 0.19 mmol del compuesto 54.1 a 60°C en TFA puro por 8 horas. La reacción se evapora hasta sequedad y se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice C18 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 55 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: l-{5- [2- (6-{l- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -lH-pirazol-4-il} -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -tiazol-2-il}-3- (3-trifluorometil-fenil) -urea (compuesto 55.1) es sintetizada de acuerdo al Ejemplo 53. Paso 2: A una solución del compuesto 56.1 en etanol se agregó hidrazina (22 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 2.5 horas. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (10% de NH3 7.0 M/metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 56 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: 1- [5- (2- {6- [1- (2-hidroxi-etil) -IH-pirazol-4-il] -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino} -etil) -tiazol-2-il] -3- (3 -trifluorometil-fenil) -urea (compuesto 56.1) es sintetizada de acuerdo al Ejemplo 33 ó Ejemplo 53. Paso 2: A una solución del compuesto 56.1 (0.17 mmol) en THF se agregó 10.9 mmol de P0C13 a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se agregó un equivalente adicional de P0C13 y la reacción se agitó por 4 horas. Se agregó agua y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora adicional. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título junto con el compuesto 56.1.
Ejemplo 57 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: 1- (5- {2- [6- (3-hidroxi-fenil) -tieno [3 , 2-d] pirimidin- -ilamino] -etil} -tiazol-2-il) -3- (3-trifluorometil-fenil) -urea (compuesto 57.1) se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 35. Paso 2: A una solución del compuesto 57.1 (0.20 mmol) en 20 ml de THF se agregó 1-H-tetrazol (6.0 ml de una solución al 3% p/p en CH3CN) . La reacción se purgó con nitrógeno y se agregó dietilfosforamidita de di-ter-butilo (1.06 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 3.5 horas, se agregó hidroperóxido de ter-butilo (5 ml de una solución acuosa al 70%) . Después de agitar por 1 hora, la reacción se enfrió a 0°C, seguido por la adición de NaHS03 (15 ml de una solución acuosa al 5%) . Después de 1 hora adicional, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el éster 3- [4- (2- {2- [3- (3-trifluorometil-penta-2, 4-dienil) -ureido] -tiazol-5-il} -etilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-6-il] -fenilílico del éster di-ter-butílico del ácido fosfórico (compuesto 57.2) Paso 3: El compuesto crudo 57.2 de la reacción previa fue disuelto en diclorometano y se agregó 0.1 ml de TFA. La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante HPLC de fase inversa. El producto liofilizado se lavó con acetato de etilo para dar un precipitado beige. El precipitado se agitó a temperatura ambiente con una suspensión de ~ 2 g de resina de intercambio catiónico Dowex (forma de Na+) en agua y CH3CN en 2 horas. La resina se filtró y el filtrado se liofilizó para dar el compuesto del título.
Ejemplo 58 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: A una suspensión de una sal de HBr de la 2- [2- (2-amino-tiazol-5-il) -etil] -isoindol-1, 3-diona (compuesto 58.1; 1.42 mmol) en diclorometano se agregó 4.30 mmol de TEA, seguido por la adición de cloroformiato de fenilo (1.43 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción se concentró hasta sequedad hasta dar un sólido que se suspendió en acetato de etilo, se filtró, se lavó con acetato de etilo adicional, y se secó a vacío para proporcionar el éster fenílico del ácido {5- [2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -tiazol-2-il}-carbámico (compuesto 58.2, el cual estaba contaminado con las sales de trietilamina) que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Paso 2: El compuesto 58.2 (0.64 mmol), la 3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamina (0.64 mmol) y TEA (2.15 mmol) se disolvieron en DMF y se calentaron a 75°C por 30 minutos. La reacción se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (NH3 7.0 M al 10%/metanol en diclorometano) para proporcionar la urea deseada. La urea se disolvió en etanol y se trató con 0.06 ml de hidrazina a 70°C por 3 horas y se concentró. El residuo se suspendió y se sonizó en diclorometano, se filtró y se co-evaporó a partir de metanol/tolueno cuatro veces para proporcionar la 1- [5- (2-amino-etil) -tiazol-2-il] -3- (3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -urea (compuesto 58.3). Paso 3: A una mezcla de la 6-bromo-4-cloro-tieno [3 , 2-d] pirimidina (4.0 mmol), l-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -iH-pirazol (4.4 mmol), Pd2(dba)3 (0.8 mmol), Ph3As (0.8 mmol) y K2HPO4(8.0 mmol) en 40 ml de DMF y 10 ml de agua, se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera, y se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para dar la 4-cloro-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidina (compuesto 58.4). Paso 4: El compuesto 58.3 (0.23 mmol), el compuesto 58.4 (0.47 mmol) y 0.2 ml de DIEA en N,N-dimetilacetamida ("DMA") se calentaron a 110 °C por 5 horas. La reacción se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (NH3 7.0 M al 10%/metanol en diclorometano), y luego se purificó una segunda vez mediante TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 59 Este ejemplo describe la síntesis de en donde R1 es como se describió previamente . Estos compuestos son elaborados de acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 58, excepto que se utiliza en vez del compuesto 58.4 en el paso 4. Los Ejemplos ilustrativos de R1 ' s son encontrados a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 1.
Ejemplo 60 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Una mezcla del compuesto 58.1 (21.2 g) en 1.0 litros de diclorometano, 300 ml de bicarbonato de sodio saturado y 100 ml de agua se agitó rápidamente hasta que la capa orgánica se volvió clara. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano varias veces.
Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron para dar la amina como un sólido amarillo. Una porción de la amina (5.3 g) se disolvió en 80 ml de diclorometano y se trató con 2.5 ml de isocianato de 3-fluorofenilo a temperatura ambiente con agitación toda la noche. El sólido que se formó, se filtró, se lavó con diclorometano y se secó a vacío para proporcionar la l,-{5- [2- (1, 3-dioxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -etil] -tiazol-2-il} -3- (3-fluoro-fenil) -urea (compuesto 60.1; 2.6 g) como un sólido incoloro. Paso 2: A una suspensión de 2.6 g, el compuesto 60.1 en 64 ml de etanol se agregaron 2 ml de hidrazina y la reacción se agitó a 65 °C por 4 horas. El sólido que se formó se filtró y el filtrado se concentró para dar la 1- [5- (2-amino-etil) -tiazol-2-il] -3- (3-fluoro-fenil) -urea (compuesto 60.2; 1.6 g) como un sólido amarillo. Paso 3: Una solución del compuesto 60.2 (1.48 mmol), el compuesto 52.2 (1.67 mmol) y DIEA (3.44 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona ("NMP") se calentó a 90 °C toda la noche . La reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
Ejemplo 61 Este ej emplo describe la síntesis de donde RZ1 y m son como se describieron previamente . Estos compuestos son elaborados de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 60, excepto que se uti.lliizzaa en vez del isocianato de 3-fluorofenilo en el paso 1. Los ejemplos ilustrativos de los Rzl adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 5.
Ejemplo 62 Este ejemplo describe la síntesis de donde R1 y m son como se describieron previamente . Paso 1: A una suspensión del éster metílico del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-tiazol-5-carboxílico (compuesto 62.1; 21.7 mmol) en THF se agregó lentamente LAH (25 ml de una solución 1.0 M en THF) . Después de agitar por 1 hora a temperatura ambiente la reacción se hidroliza cuidadosamente con la adición secuencial de 0.95 ml de agua, 0.95 ml de hidróxido de sodio acuoso al 15% y 2.85 ml de agua adicionales. Después de agitar por 30 minutos, la reacción se filtra a través de un lecho de Celite y el filtrado se seca y se concentra para dar el éster ter-butílico del ácido (5-hidroximetil-tiazol-2-il) -carbámico (compuesto 62.2). Paso 2: A una solución de 18.6 mmol del compuesto 62.2 en diclorometano se agregaron 4.0 g de tamices moleculares y 39.0 mmol de PDC a temperatura ambiente (se agrega THF para ayudar a disolver el material inicial) . Después de 1.5 horas, se agrega un equivalente adicional de PDC y la reacción se agita por 5.5 horas . La mezcla de reacción se vacía directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluye con un gradiente del 100% de diclorometano hasta 100% de acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y se concentran para proporcionar el éster ter-butílico del ácido (5-formil-tiazol-2-il) -carbámico (compuesto 62.3). Paso 3: A una solución de 4.5 mmol del compuesto 62.3 en diclorometano se agrega cianuro de trimetilsililo ("TMSCN"; 2.1 equivalentes) y Znl2 (10% mol). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la reacción se concentra a vacío . La cianohidrina cruda se disuelve en THF y se trata con AIH3 (2.2 equivalentes de una solución 0.5 M en THF) . Después de agitar por 15 minutos, la reacción se apaga con la adición de sulfato de sodio acuoso saturado, se filtra a través de un lecho de Celite, se seca y se concentra. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (10% de NH3 7.0 M/metanol en diclorometano) proporciona el éster ter-butílico del ácido [5- (2-amino-l-hidroxi-etil) -tiazol-2-il] -carbámico (compuesto 62.4) .
Paso 4: 0.16 mmol del compuesto 62.4, 0.16 mmol de 4-cloro-tieno [3 , 2-d] pirimidina y 0.28 mmol de DIEA se calienta en DMA a 90 °C por 5 horas. La mezcla de interés se enfría, se concentra y se purifica mediante TLC preparativa (10% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar el éster ter-butílico del ácido {5- [l-hidroxi-2- (tieno{3, 2-d}pirimidin-4-ilamino) -etil-tiazol-2-il} -carbámico (compuesto 62.5) . Paso 5: A una solución de 0.06 mmol del compuesto 62.5 en diclorometano se agrega HCl anhidro (31 equivalentes de una solución 4.0 M de 1,4-dioxano) . Después de agitar por 1.5 horas a temperatura ambiente la reacción se concentra hasta sequedad para dar un residuo que se suspende en THF. A esta suspensión se agregan 5.6 equivalentes de TEA y (1.1 equivalentes) y después de agitar a temperatura ambiente por 1.5 horas, la reacción se concentra y se purifica mediante TLC preparativa (10% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título. Los ejemplos ilustrativos de los Rzl adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 5.
Ejemplo 63 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: A una suspensión de 5 mmol del compuesto 6.2 en 25 ml de THF anhidro se agregaron LDA (6 mmol, 2.0 M en heptano/THF/etilbenceno) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a -78°C por 30 minutos, la mezcla se transfiere a una solución preenfriada de 8 mmol de metantiosulfonato de metilo en 10 ml de THF a anhidro a -78 °C. La mezcla de reacción se calienta suavemente hasta la temperatura ambiente y se agita por 2 horas . La reacción se apaga por la adición de varias porciones de cloruro de amonio saturado acuoso, y se concentra y se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separa, se seca y concentra para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para dar la 4-cloro-6-metilsulfanil-tieno [3 , 2-d] pirimidina (compuesto 63.1). Paso 2 : Una mezcla de 1 mmol del compuesto 63.1 y ácido 3 -cloroperoxibenzoico ("m-CPBA"; 2 mmol) en 10 ml de diclorometano se agita temperatura ambiente por 2 horas . La mezcla de reacción se diluye luego con diclorometano, se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado varias veces, se seca y se concentra para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para dar la 4-cloro-6-metansulfonil-tieno [3 , 2-d]pirimidina (compuesto 63.2). Paso 3: Una mezcla del compuesto 63.2 (0.1 mmol), el compuesto 38.1 (0.2 mmol) y DIEA en 2 ml de DMF se calienta a 100 °C por 2 horas. La reacción se concentra hasta sequedad y se purifica mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 64 Este ejemplo describe la síntesis de Este compuesto es elaborado de acuerdo al Ejemplo 63, excepto que únicamente se utiliza un equivalente de m-CPBA en el paso 2.
Ejemplo 65 Este ejemplo describe la síntesis de Este compuesto es elaborado de acuerdo al Ejemplo 63 , excepto que se utiliza el cloruro de dimetilfosfina en vez del metantiosulfonato de metilo en el paso 1.
Ejemplo 66 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: éster etílico del ácido 4-(2-{2-[3-tiofluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etilamino) -tieno [3,2-d]pirimidin-6-carboxílico (compuesto 66.1) es preparado de acuerdo al Ejemplo 38 excepto que se utiliza el éster etílico del ácido 4-cloro-tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico en vez de la 5-metil-4-cloro- [2, 3-d] tienopirimidina. Paso 2: Una mezcla de 2 mmol del compuesto 66.1 y 4 mmol de LiOH:H20 en 20 ml de THF y 5 ml de agua se agita a temperatura ambiente por 2 horas y luego se neutraliza con 4 ml de HCl 1.0 N . La reacción se concentra hasta sequedad para dar el ácido 4-(2-{2-[3- (3-trifluorometil-fenil)ureido] -tiazol-5-il}-etilamino) -tieno [3, 2-d]pirimidin-6-carboxílico (compuesto 66.2) el cual se utiliza sin purificación adicional en el siguiente paso. Paso 3: Una mezcla de 0.05 mmol del compuesto 66.2, 0.05 mmol de 1-metilpiperazina, 0.05 mmol de HATÜ y 0.10 mmol de DIEA en 10 ml de diclorometano se agita a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se concentra hasta sequedad y se purifica mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 67 Este ejemplo describe la síntesis de donde los Rm son como se describieron previamente. Estos compuestos son elaborados de acuerdo al Ejemplo 66, excepto que se utiliza (R35)^ en vez de 1-metilpiperazina en el paso 3. Los ejemplos ilustrativos de los (R18)^ adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción, así como en la Tabla 12.
Tabla 12 Ejemplo 68 Este ejemplo describe la síntesis de Una mezcla de 1.0 mmol del compuesto 48.2, 1.0 mmol de 1- (2-azido-etil) -piperidina. 1.0 mmol de Cul y 2.0 mmol de DIEA en 10 ml de DMF se agita a temperatura ambiente por 2 horas. Subsecuentemente, se agrega 1 mmol del compuesto 38.1 y la reacción se calienta a 100 °C por 2 horas. La reacción se concentra y el residuo se diluye con hidróxido de amonio acuoso. La suspensión resultante se filtra y se lava con agua y acetato de etilo. El sólido se recolecta y se seca a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 69 Este ejemplo describe la síntesis de Este compuesto es elaborado de acuerdo al Ejemplo 68, excepto que únicamente se utiliza la 4- (2-azido-etil) morfolina en vez de la 1- (2-azido-etil) -piperidina.
Ejemplo 70 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: A una solución de 6.0 mmol de 3,5-dicloronitrobenceno y 7.5 mmol de (S) - (+) -2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-metanol en 10 ml de DMF se agrega 2.3 equivalentes de hidruro de sodio a temperatura ambiente . Después de agitar por 2 horas, se agrega el cloruro de amonio saturado y la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca y se concentra para dar un residuo que se purifica mediante TLC preparativa (30% de acetato de etilo en hexanos) . El compuesto nitro correspondiente obtenido de este modo (1 mmol) se agita a temperatura ambiente por 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno sobre 10% de Pd/C (30 mg) en 15 ml de metanol/acetato de etilo. La reacción se filtra a través de un lecho de Celite y se concentra hasta sequedad para proporcionar la 3- (2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -5-fluoro-fenilamina (compuesto 70.1) de suficiente pureza para ser utilizado en el siguiente paso. Paso 2 : Una solución de 1.0 mmol del compuesto 70.1, 1.0 mmol del compuesto 16.1 y 1.0 mmol de DMAP en 10 ml de DMSO se calienta a 90 °C por 30 minutos. La reacción se enfría y se divide entre acetato de etilo e hidróxido de sodio ÍN. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca y se concentra para dar un residuo que se purifica mediante TLC preparativa (6% de metanol en diclorometano) para proporcionar la 1- [3- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -5-fluoro-fenil] -3-{5- [2- (tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -tiazol-2-il} -urea (compuesto 70.2). Paso 3: A una solución de 0.2 mmol del compuesto 70.2 en 1.0 ml de metanol y 1.0 ml de diclorometano, se agregan 5 equivalentes de ácido trifluoroacético. La reacción se agita a temperatura ambiente por 12 horas y luego se purifica directamente HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 71 Este ejemplo describe la síntesis de Este compuesto es elaborado de acuerdo al Ejemplo 70, excepto que se utiliza (R) -(-) -2, 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4-metanol en vez del (S) -(+) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-metanol en el paso 1.
Ejemplo 72 Este ej emplo describe la síntesis de donde RZ1 y m son como se describieron previamente Paso 1: Se prepara la 2- [2- (2-amino-4-metil-tiazol-5-il) -etil] -isoindol-1, 3-diona (compuesto 72.1, 1.0 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en Ericks, J.C. et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3239. El compuesto 72.1 es calentado a reflujo con 3 ^*^ (1 equivalente) en 10 ml de acetona por 30 minutos. La reacción se enfría a temperatura ambiente y el solvente se elimina bajo presión reducida. La trituración a partir de diclorometano y hexanos da el producto de urea (compuesto 72.2) . Paso 2: 0.7 mmol del compuesto 72.2 se calientan a reflujo en 10 ml de etanol con 3 equivalentes de hidrazina por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el precipitado se filtra y el filtrado se concentra hasta sequedad para dar la amina correspondiente (compuesto 72.3) Paso 3: A una solución de 0.35 mmol del compuesto 72.3 en 1.0 ml de diclorometano se agrega 1 equivalente del compuesto 6.2 y 5 equivalentes de trietilamina. La reacción se agita a 90 °C por 1 hora, se enfría, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, salmuera, se seca y se concentra para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 73 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Una mezcla de 4.17 mmol del éster metílico del ácido {2- [3- (3-trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il] -acético, 0.95 equivalentes de paraformaldehído y 0.95 equivalentes de carbonato de potasio en 10 ml de DMSO, se calienta a 50 °C por 1.5 horas. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se concentra para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (0 a 6% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar el éster metílico del ácido 3-hidroxi-2-{2- [3- (3-trifluorometilfenil) -ureido] -tiazol-5-il} -propiónico (compuesto 73.1). Paso 2: A una mezcla de 1.67 mmol) del compuesto 73.1 y 2.2 equivalentes de trietilamina en 12.0 ml de diclorometano/THF se agrega trifluorometansulfonato de triisopropilsililo (2.2 equivalentes) gota a gota a 0°C. Después del consumo completo del material inicial (TLC en 30% de acetato de etilo en hexanos) la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y se lava con HCl 0.5 N, con bicarbonato de sodio saturado, se seca y se concentra para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (0 a 60% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el éster metílico del ácido 2- {2- [3- (3-trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il] -3-triisopropilsilaniloxi-propiónico (compuesto 73.2) como una espuma. Paso 3: A una solución de 0.275 mml de compuesto 73.2 en 2.5 ml de THF se agrega LAH (0.275 ml de una solución 1.0 M en THF) gota a gota a 0°C. La reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se agita hasta que el material inicial se consume . La reacción se apaga por la adición gota a gota de agua y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se combinan, se secan y se concentran para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía instantánea en columna (20 a 100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar la 1- [5- (2-hidroxi-l-triisopropilsilaniloximetil-etil) -tiazol-2-il] -3- (3 -trifluorometil-fenil) -urea (compuesto 73.3). Paso 4: A una suspensión de hidruro de sodio (0.12 mmol como una dispersión al 60% en aceite) en 0.20 ml de THF se agrega una solución de 0.04 mmol del compuesto 73.3 en 1.0 ml de THF a temperatura ambiente . Después de agitar por 1 hora, se agrega 0.04 mmol de 4-clorotieno [3, 2-d] pirimidina y la mezcla de reacción se calienta a 60 °C por 1 hora. La reacción se enfría y se apaga por la adición de cloruro de amonio saturado. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo, se seca y se concentra para dar un residuo que se purifica mediante TLC preparativa (20% de hexanos en acetato de etilo) para proporcionar la 1- {5- [2- (tieno[3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi) -1-triisopropilsilaniloximetil-etil] -tiazol-2-il} -3- (3-trifluorometil-fenil) urea (compuesto 73.4). Paso 5: A una solución de 70 mg del compuesto 73.4 en 4.0 ml de etanol se agrega 1.0 ml de HCl acuoso concentrado y la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se diluye luego con agua y metanol y se purifica directamente mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y se liofilizan para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Ejemplo 74 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Se burbujea gas amoniaco a través de una solución del compuesto 73.1 (435 mg) en 20.0 ml de metanol por 10 minutos. El recipiente de reacción se sella y se calienta a 80 °C por 3 horas. La mezcla se concentra y el residuo se purifica mediante TLC preparativa para dar la 3 -hidroxi-2- {2- [3 - (3 -trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -propionamida (compuesto 74.1). Paso 2: A una solución del compuesto 74.1 (0.08 mmol) en 1.0 ml de THF se agrega LAH (0.24 ml de una solución 1.0 M en THF) y la mezcla de reacción se calienta a 50 °C por 4 horas. La reacción se apaga con la adición gota a gota de cloruro de amonio saturado, los materiales volátiles se eliminan bajo presión reducida y luego se extraen con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtran y se concentran para proporcionar la 1- [5- (2-amino-l-hidroximetil-etil) -tiazol-2-il] -3- (3 -trifluorometil-fenil) -urea (compuesto 74.2) de suficiente pureza para utilizarse en el siguiente paso. Paso 3: Una mezcla de 0.20 mmol del compuesto 74.2, 4-clorotieno [3 , 2-d] pirimidina (0.20 mmol) y 1.0 ml de DIEA en 1.0 ml de n-butanol, se calienta a 110 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad para dar un residuo que se purifica mediante HPLC de fase inversa. El producto que se obtiene se disuelve en metanol, se trata con carbonato de sodio sólido, se filtra, se concentra y se purifica adicionalmente mediante TLC preparativa (10% de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 75 Este ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Una mezcla de 4-nitrofeniletilamina (compuesto 75.1; 20 mmol), 20 mmol del compuesto 6.2 y 20 mmol de DIEA en 100 ml de DMF se agita a 100 °C por 4 horas. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y se. diluye con 100 ml de agua. La suspensión resultante se filtró y el sólido recolectado se lava con agua y se seca a vacío para dar el intermediario nitro. Al intermediario nitro se agregan 100 mmol de polvo de zinc, 20 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y 100 ml de metanol, y la mezcla resultante se agita a 50°C por 8 horas. La mezcla se filtra a través de una columna corta de Celite® 545 y se lava con metanol. El filtrado se concentra luego y se diluye con 50 ml de HCl 0.1 N. La mezcla se extrae con acetato de etilo varias veces y la fase acuosa se ajusta a pH 10 por la adición de hidróxido de sodio 4N. Subsecuentemente, la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan y se concentran a vacío para dar la [2- (4-amino-fenil) -etil] -tieno [3 , 2-d] pirimidin-5-il-amina (compuesto 75.2) con un rendimiento de 80%. RMN XH (CD3OD, 400MHz) : d 8.74 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 4.00 (t, J = 7.1, 2H) , 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ppm; EIMS (m/z): 271.1 (M++H) . Paso 2: Una mezcla de 0.2 mmol del compuesto 1.2 y 0.2 mmol de tiocarbonildiimadozol en 2.0 ml de THF se agita a temperatura ambiente por 30 minutos bajo una atmósfera de N2. Se agregan 0.2 mmol de 5-trifluorometil-piridin-2 , 3-diamina y la reacción se agita a temperatura ambiente hasta que la reacción se considera completa. La mezcla de reacción se trata luego con 0.2 mmol de N, N ' -diciclohexilcarbodiimida y la mezcla resultante se agita a 40-60 °C por varias horas. El solvente se elimina y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título. RMN XH (CD3OD, 400MHz): d 8.76 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.56 (d, J =7.3 Hz , 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 6.4Hz, 2H) , 4.03 (s, 2H) , 3.09 (s, 2H) ppm; EIMS (m/z) : 456.1 (M++H) .
Ejemplo 76 Este ejemplo describe la síntesis de donde A' es un grupo arilo o heteroarilo de 6 miembros y Rzl y m son como se describieron previamente. Estos compuestos son elaborados de acuerdo al Ejemplo 75 excepto que se utiliza el la 5~ trifluorometil-piridin-2, 3 -diamina en el paso 2. Los ejemplos ilustrativos de los Rzl adecuados son encontrados a todo lo largo de esta descripción así como en la Tabla 13.
Tabla 13 Ejemplo 77 Este ejemplo describe la síntesis de Una mezcla del compuesto 75.2 (0.2 mmol), 0.2 mmol de 2-clorobenzoxazol, 0.4 mmol de DIEA y 0.02 mmol de DMAP en 2 ml de DMSO se agita a 110°C por varias horas. El solvente se elimina y el resiudo se purifica mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título. RMN XH (CD3OD, 400MHz) : d 8.74 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 5.4 Hz , 1H) , 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H) ppm; EIMS (m/z) : 388.1 (M++H) .
Ejemplo 78 Este Ejemplo describe la síntesis de Este compuesto es preparado de acuerdo al paso 2 del Ejemplo 75, excepto que se utiliza el compuesto 14.3 en vez del compuesto 75.2. RMN XH (CD30D, 400MHz) : d 8.79 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 4.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.21 (t, 7= 6.6 Hz, 2H) ppm; EIMS (m/z) : 463.1 (M++H) .
Ejemplo 79 Este Ejemplo describe la síntesis de Paso 1 : Una solución de 2.0 mmol del compuesto 1.1 y 2.0 mmol tiocarbonildiimidazol en 10.0 ml de THF anhidro se agita a temperatura ambiente por 30 minutos y luego se agrega NH3 gaseoso, saturado. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 10 minutos y se concentra para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía preparativa para dar el éster ter-butílico del ácido [2- (4-tioureido-fenil) -etil] -carbámico (compuesto 79.2) con un rendimiento del 95%. RMN ^? (CD3OD, 400 MHz): d 7.25 (m, 4H) , 3.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.76 (t, J = 7.1 Hz , 2H) , 1.43 (s, 9H) ppm; EIMS (m/z) : 296.1 (M++H) . Paso 2 : Una solución de 1.5 mmol del compuesto 79.2 y 6.0 mmol de yoduro de metilo en 15 ml de acetona se agita a 40 °C toda la noche. El solvente se elimina y el residuo se seca a vacío para dar el éster ter-butílico del ácido {2- [4- (2-metil-isotioureido) -fenil] -etil} -carbámico (compuesto 79.3) con un rendimiento cuantitativo. RMN 1H (CD3OD, 400MHz): d 7.40 (d, J = 7.8 Hz , 2H) , 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.30 (t, J = 7.1 Hz , 2H) , 2.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.73 (s, 3H) ppm; EIMS (m/z) : 310.1 (M++H) . Paso 3: Una mezcla de 1.5 mmol del compuesto 79.3, 1.5 mmol de anhídrido isotónico y 3.0 mmol de carbonato de sodio en 15 ml de dioxano se agrega a 100°C por 8 horas. El solvente se elimina y el residuo se diluye con 20 ml de agua. Subsecuentemente, la suspensión se filtra y el sólido blanco se lava secuencialmente con agua y éter, y luego se seca a vacío para dar el éster ter-butílico del ácido {2- [4- (4-oxo- 1, 4-dihidro-quinazolin-2-ilamino) -fenil] -etil} -carbámico (compuesto 79.4) con un rendimiento del 52%. RMN ^? (d6-DMSO, 400MHz): d 10.77 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 7.92 (d, 7=7.3 Hz, 1H) , 7.59 (m, 3H) , 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.12-7.20 (m, 3H) , 6.86 (s, 1H) , 3.09 (t, J = 7.1 Hz , 2H) , 2.62 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.34 (s, 9H) ppm; EIMS (m/z): 381.2 (M++H) . Paso 4: Una mezcla de 0.5 mmol del compuesto 79.4 en HCl anhidro en dioxano (5.0 ml de una solución 4.0 N en dioxano) se agita a 60 °C por 1 hora. El solvente se elimina y el residuo se seca a vacío para dar el intermediario de amina. Una mezcla de este intermediario (0.2 mmol), 0.2 mmol del compuesto 6.2 y 1.0 mmol de DIEA, se agita a 100°C por varias horas . El solvente se elimina y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa para el compuesto del título. RMN XH (CD3OD, 400MHz): d 8.75 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.45-7.52 (m, 4H) , 7.37-7.41 (m, 3H) , 4.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.11 (t, J = 7.1 Hz , 2H) ppm; EIMS (m/z): 415.1 (M++H) .
Ejemplo 80 Este Ejemplo describe la síntesis de Paso 1: Una mezcla de 1.0 mmol del éster ter-butílico del ácido 3- (4 -amino-fenil) -piperidin-1-carboxílico y 1.0 mmol de tiocarbonildiimidazol en 10 ml de THF anhidro se agita a temperatura ambiente por 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar con 1.0 mmol de diaminobenceno a temperatura ambiente por 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se trata con 1.0 mmol de DCC y la mezcla resultante se agita a 60°C por varias horas. El solvente se elimina y el residuo se purifica mediante TLC preparativa para dar el éster ter-butílico del ácido 3- (4-amino-fenil) -piperidin-1-carboxílico (compuesto 80.1) con un rendimiento del 55%. EIMS (m/z) : 393.2. Paso 2: Una mezcla de 0.5 mmol del compuesto 80.1 en 10 ml de HCl 4.0N en dioxano se agita a 60°C por 1 hora. El solvente se elimina y el residuo se seca a vacío para dar la amina libre, (lH-benzoimidazol-2-il) - (4-piperidin-3-il-fenil) -amina (compuesto 80.2) con un rendimiento cuantitativo. EIMS (m/z) : 293.1 (M++H) . Paso 3 : Una mezcla de 0.2 mmol del compuesto 6.2, 0.2 mmol del compuesto 80.2, y 1 mmol de DIEA se agitó a 100 °C por varias horas. El solvente se elimina y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título. RMN XH (CD30D, 400MHz): d 8.72 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 5.16 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.10 (t, J = 10.0 Hz, 1H) , 2.04-2.17 (m, 3H) , 1.92 (m, 1H) ppm; EIMS (m/z): 427.2 (M++H) .
Formulación de Compuestos La solubilidad de los compuestos pobremente solubles es mejorada al fabricarlos como las sales acidas. Los Ejemplos ilustrativos de tales ácidos incluyen el ácido metansulfónico y el ácido cítrico. La solubilidad de estos compuestos puede ser adicionalmente mejorada por la adición de agentes mejoradores de la solubilidad tales como Tween-80 y PEG-400. Las formulaciones ilustrativas de los compuestos pobremente solubles de la presente invención incluyen 10%/30%60%, 5%/30%/65% y 2.5%/30%/67.5%, respectivamente de Tween-80, PEG-400 y agua. El pH de estas formulaciones puede ser también variado para identificar un intervalo para la solubilidad óptima.
Estudios de Modulación Objetivo Ratones nu/nu fueron subcutáneamente inyectados dentro de su flanco posterior con células HCT-116 humanas y 50% de Matrigel (Becaron-Dickinson) . Tumores humanos HCT-116 fueron luego dejados crecer hasta 400 mm3. Los ratones que poseen tumores fueron luego administrados con una cantidad de SPD o vehículo (Sigma-Aldrich) (oralmente, intravenosamente, o intraperitonealmente) . A los puntos de tiempo prescritos después de la dosis, los ratones fueron anestesiados y tomada sangre vía punción cardiaca terminal, y sacrificados. Los tumores HCT-116 fueron extirpados de los ratones, pulverizados utilizando mortero y pistilo, enfriado con nitrógeno líquido, y congelados instantáneamente en nitrógeno líquido. Los lisados tumorales fueron elaborados a partir de las muestras pulverizadas por la adición de amortiguador de lisis. Para la detección de los marcadores de respuesta mediante transferencia de Western, la concentración de proteína de los lisados fue determinada mediante detección colorimétrica. Veinticinco microgramos de proteína fueron cargados por banda sobre un gel de SDS-PAGE. Las proteínas fueron separadas mediante electroforesis en gel, transferidas sobre membranas de nitrocelulosa, y sondeadas utilizando los anticuerpos anti-histona H3 y anti-histona fosforilada, (ambos de Cell Signaling Technology) .
Estudios de Dosis Tolerada Máxima La dosis tolerada máxima (MTD) es definida como la dosis a la cual el ratón ya no es capaz de funcionar normalmente y es determinado ya sea por la toxicidad significativa (por ejemplo, pérdida de peso corporal) o la mortalidad. Los ratones (nu/nu) fueron clasificados de acuerdo al peso y repartidos aleatoriamente en grupos antes de ser dosificados con un compuesto de prueba, mediante las rutas oral, intravenosa o intraperitoneal. La escala de las dosis de un compuesto de prueba fueron utilizadas. Los pesos de los animales fueron medidos diariamente por 5 días y aproximadamente cada tercer día después de eso hasta que el animal fue retirado del estudio debido a que la pérdida de peso corporal fue > 20% o cualesquiera alteraciones en la función biológica que pudieran afectar la función normal. Se realizaron observaciones químicas a todo lo largo del estudio para notar cualquier toxicidad y los ratones fueron monitorizados hasta el final del estudio.
Estudios de eficacia Ratones nu/nu fueron subcutáneamente inyectados dentro de su flanco posterior con células HCT-116 humanas y 50% de Matrigel (Becton-Dickinson) . Los tumores HCT-116 humanos fueron dejados crecer hasta 150-200 mm3. Los ratones que poseen tumores fueron luego administrados ya sea con un compuesto de prueba o con un vehículo control . Las dimensiones del tumor (longitud [1 mm] y una anchura [w mm ] ) fueron medidas mediante calibradores electrónicos y el volumen tumoral (mm3) fue determinado a partir de la ecuación ( [w2 XI] -*• 2) . Los pesos de los ratones y sus respectivos volúmenes tumorales fueron medidos dos veces a la semana hasta que el animal fue retirado del estudio, ya sea debido a que existió una pérdida de peso corporal mayor de 20% o un volumen tumoral mayor de 2000 mm3. Se realizaron observaciones clínicas a todo lo largo del estudio, que usualmente duró por hasta 70 días después del implante inicial de las células tumorales . Los incrementos de los volúmenes tumorales fueron comparados a los controles negativo (vehículo) y positivo. La inhibición porcentual de crecimiento tumoral (TGI) fue calculada a partir de la ecuación [(volumen tumoral T - volumen tumoral) -=- volumen tumoral C] x 100, donde T = grupo de tratamiento y C = grupo control o vehículo. El volumen tumoral para ambos grupos fue usualmente determinado a diferentes tiempos después de la administración de la última dosis del compuesto. Las gráficas de supervivencia (Kaplan-Maier) fueron también realizadas para examinar patrones de supervivencia. Mientras que se ha descrito un número de modalidades de esta invención, es aparente que los presentes ejemplos básicos pueden ser alterados para proporcionar otras modalidades que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, será apreciado que el alcance de invención tiene que ser definido por las reivindicaciones anexas en vez de las modalidades específicas que han sido representadas a manera de ejemplo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (45)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto aislado caracterizado porque tiene la estructura: CD y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos ; en donde uno de es un doble enlace, como lo permita la valencia; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o una porción alifática, heteroalifática, alicíclica, heteroalicíclica, aromática o heteroaromática; uno de X1 y X2 es azufre, el otro es -C(RX1)-; en donde R?l es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o una porción alifática, heteroalifática, alicíclica, heteroalicíclica, aromática o heteroaromática; L1 es un ligador heteroalifático de 2 a 8 átomos que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en la cadena principal heteroalifática; L2 es un ligador heteroalifático de 1 a 6 átomos que tiene al menos un átomo de nitrógeno en la cadena principal heteroalifática; Y es una porción alicíclica heteroalicíclica, aromática o heteroaromática; Z es una porción alifática, heteroalifática, alicíclica, heteroalicíclica, aromática o heteroaromática. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en uno o más de los siguientes grupos, las variables indicadas no aparecen simultáneamente como se define: (i) L1 es -OCH2-, -CH20-, -N(R)CH2- o -CH2N(R)-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Y es fenilo; y Z es un cicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo. (ii) L1-Y es -NHCH2CH2-fenilo o -OCH2CH2-fenilo; L2 es -C(R)=N-0-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R1 y RX1 (o R1 y RX2, cuando X1 es S) son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. (iii) L1 es -OCH(R)-, -OCH (R) - (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 0- o -OCH (R) - (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) C(=NRX) - donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y Rx es hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicílico, aromático o heteroaromático; Y y Z son cada uno fenilo opcionalmente sustituido; y L2 es -OCH2- o -0S02-; y R1 y Rxl (o R1 y Rx2, cuando X1 es S) son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo. (iv) X1 es CRX1 en donde RX1 es Q4; X2 es S; R1 es Q5; Y y Z son independientemente arilo opcionalmente sustituido, carbociclo o heterocilo monocíclico de 5 miembros; y L1 es -W-N=CH- en donde W es 0 o NR, en donde R es hidrógeno, (alk de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, (cicloalk de 3 a 8 átomos de carbono) (en) ilo, arilo, hidroxi (alk de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo, (cicloalk de 3 a 8 átomos de carbono) (en) ilo- (alk de 1 a 6 átomos de carbono) (en/in) ilo o acilo; (v) ni R1 ni RX1 (o ni Rx ni RX2, cuando X1 es S) es Q1, Q2 o Q3, en donde Q1 es - (CR1AR1B)mC=C- (CR1AR1B)tRlc, - (CR1AR1B) mC=C- (CR1AR1B)tRlc, -C=NOR1D, o -X3R1D en donde m es un número entero de 0 a 3 , t es un número entero de 0 a 5, y X3 es un grupo divalente derivado de azetidina, oxetano o un grupo carbocíclico de 3 a 4 átomos de carbono; Q2 es -(CR1AR1B)mC=C-(CR1AR1B)kR1E, - (CR1AR1B) mC=C-(CR1AR1B)kR1E en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3 ; y Q3 es - (CR^R^tR10, en donde t es un número entero de 0 a 5 y el punto de enlace a R1C es a través de un átomo de carbono del grupo R1C; en donde R1A y R1B son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1C es un anillo monocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un anillo bicíclico fusionado o unido en puente o un anillo espirocíclico; R1E es -NR1AR1D o -0R1D; R1D es R1F, -C(=0)R1F, -S02R1F, -C (=0) N (R1F) 2, -S02N (R1F) 2, o -C02R1F, en donde R1F es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CR1AR1B) t (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) o - (CR1AR1B)t (heterocíclico de 4 a 10 miembros). (vi) uno de R1 y Rxl (o uno de R1 y RX2, cuando X1 es S) es hidrógeno, el otro es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; L1 es -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -O (heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono); Y es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; L2-Z es -X-RX donde X es -NR- , -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -S02NH- o -NHS02- y RX es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, morfolinilo, fenilo, fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o fenil (alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono) . (viii) uno de X1 y X2 es CH, el otro es S; L1 es -NR(CRX)!_2- o -0(CRx)!-2- en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH2 o -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) NH; y Rx es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es fenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo; L2-Z es -S02NH (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) , -S02N (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) 2, -C (=0)NH(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) o -C (=0)N (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)
2. (viii) R1 es hidrógeno, halógeno, nitro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; uno de X1 y X2 es S, el otro es CRXA en donde RXA es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, (halo) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (halo) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; L1 es -NR (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- o -S (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) - en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es fenilo; L2-Z es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que incluye -NR- y opcionalmente sustituido con halo (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, fenilo o feniltio .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura:
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde W1 es 0 o NRW1, donde RW1 es hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, aromático, heteroaromático, o acílo; y Alk? es una porción alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono; W2 y W3 están independientemente ausentes, O, NRW, CRW1RW2 o NRWCRW1RW2, donde Rw es hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, aromático, heteroaromático, o acilo; y RW1 y R2 son independientemente hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, aromático o heteroaromático; con la condición de que W2 y W3 no estén cada uno ausentes y al menos uno de W2 y W3 es NRW o NRWCRW1RW2; o Rwl tomado conjuntamente con un átomo de carbono presente en Alki puede formar una porción heterocíclica.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde L2, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1; W1 es 0, NRW1 donde Rwl es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; y Alk? es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C(=0)C(=0) -, -C(=0)NRL1A-, -0C(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , -NRL1ANR1B- , -NRL1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02- , -NRL1AC(=0)NRL1B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A- , -NRL1AS02NRL1B-, -O-, -S-, o -NRL1A-; en donde cada aparición de RLIA y RLIB es in¿epenci ente e te hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo;
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde L1, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1; G2 está ausente, O o NRG2; y RW2 y RG2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde L1, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1; Rw2, RW3 y RW4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o acilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde q es un número entero de 0 a 2; L1, L2 y Z son como se definen en la reivindicación 1; y J1, J2 y J3 son independientemente O, S, N, NRY1 o CRY1; en donde cada aparición de RY1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -ORY3, -SRY3, -NRY2RY3, -S02NR?2RY3, -C(=0)NRY2RY3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)ORY3, -N(RY2) C (=0) RY3, en donde cada aparición de R?2 y R?3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o R?2 y RY3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros .
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque tiene la estructura:
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde q es un número entero de 0 a 3 ; L1, L2 y Z son como se definen en la reivindicación 1; y J4, J5 y Js son independientemente N o CRY1; en donde cada aparición de RY1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RY3, -SRY3, -NRY2RY3, -S02NRY2RY3, -C (=0) NRY2RY3 , halógeno, -CN, -N02, C(=0)0R?3, -N(RY2)C(=0)RY3, en donde cada aparición de RY2 y RY3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o RY2 y RY3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque tiene la estructura:
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque tiene la estructura:
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde L2 y Z son como se definen en la reivindicación 1; W1 es O o NRW1, donde Rwl es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Alkx es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes están independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C(=0)C(=0)-, -C(=0)NRL1A-, -0C(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , -NRLaANRIJB-, -NRIÜNRpiBC(=0)-, -NR AC(=0)-, -NR1^^-, -?RJ?AC (=0) MÍI?B- , -S(=0)-, -S02-, -NRL3AS02-, -SOaNR1^-, -NR^SOaNR1^-, -O-, -S-, O - R1^-; en donde cada aparición de R3^ y R133 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; q es un número entero de 0 a 3; J1, J2 y J3 son independientemente 0, S, N, NR71 o CR*1; J4, J5 y J6 son independientemente N o CR*1; en donde cada aparición de R^" es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil)arilo o - (alquil)heteroarilo, OR XS
-SR xs NR? R , -S02NR ???2¿„RD?J, -C (=0) NR ,O"pRO , halógeno -CN, -N02,
-C (=0) 0R? , -N (RY2) C (=0) RY3 , en donde cada aparición de R*2 y R 3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o R? y RB tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros . 14 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la estructura : en donde Z es como se define en general y en clases y subclases en la presente; 1 es O o NR1, donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Alki es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C(=0)C(=0)-, -C(=0)NRL1A-, -0C(=0)-, -OC(=0)NRL1A-, -NRL1ANRL1B- , -NRL1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02-, -NRL1AC(=0)NR:LB-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B- , -O-, -S-, o -NRL1A- ; en donde cada aparición de RL1A y RL1B es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; q es un número entero de 0 a 3; J1, J2 y J3 son independientemente O, S, N, NRY1 o CRY1; en donde cada aparición de R?l es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RY3 , -SRY3 , -NRY2RY3 , -S02NR?2RY3 , -C(=0)NR?2RY3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0RY3, -N (R?2) C (=0) RY3, en donde cada aparición de RY2 y R?3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o R?2 y RY3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; G2 está ausente, O o NRG2; y RW2 y RG2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde Z es como se definen en la reivindicación 1; 1 es O o NRW1 , donde Rwl es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Alk? es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C(=0) C(=0) -, -C(=0)NRL1A-, -0C(=0)-, -OC(=0)NRL1A-, -NRL1ANRL1B-, -NRL1ANRL1BC(=0) -, -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02-, -NRL1AC(=0)NRL1B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B-, -O-, -S-, o -NR1A-; en donde cada aparición de RL1A y R1LB es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo , heteroarilo o acilo ; q es un número entero de 0 a 3; J1, J2y J3 son independientemente 0, S, N, NRY1 o CRY1; en donde cada aparición de R?l es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) rilo o - (alquil) heteroarilo, -0RY3, -SRY3, -NRY2RY3, -S02NRY2RY3, -C (=0) NRY2RY3 , halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0R?3, -N(RY2) C(=0)RY3, en donde cada aparición de R?2 y RY3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o R?2 y R?3 tomados conj ntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; R3 y RW4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; y Rw2 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo .
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde Z es como se define en la reivindicación 1; W1 es O o NRW1, donde Rwl es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Alkx es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C (=0) C (=0) - , -C(=0)NRL1A-, -0C(=0)-, -0C(=0)NR1A-, -NRL1ANR1B- , -NRL1ANRL1BC(=0) -, -NRL1AC(=0) -, -NRL1AC02-, -NRL1AC (=0) NRL1B- , -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B- , -O-, -S-, o -NR1A-; en donde cada aparición de RL1A y RL1B es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; q es un número entero de 0 a 3; J1, J2 y J3 son independientemente 0, S, N, NRY1 o CRY1; en donde cada aparición de RY1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RY3, -SRY3, -NRY2RY3, -S02NRY2RY3, -C (=0) NRY2RY3 , halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0R?3, -N(RY2)C(=0)R?3, en donde cada aparición de RY2 y RY3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, -(alquil) heteroarilo o acilo, o RY2 y RY3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; G2 está ausente, O o NRG2; y RW2 y RG2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde Z es como se define en la reivindicación 1; W1 es 0 o NRW1, donde RW1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; Alk? es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas por -C(=0)-, -C02-, -C (=0) C (=0) -, -C(=0)NRL1A-, -0C(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , -NRL1ANRL1B- , -NRL1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02-, -NRL1AC(=0)NRL1B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A-, -NRL1AS02NRL1B- , -0-, -S-, o -NRL1A- ; en donde cada aparición de RL1A y R1LB es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo , heteroarilo o acilo; q es un número entero de 0 a 3 ; J1, J2y J3 son independientemente 0, S, N, NRY1 o CRY1; en donde cada aparición de R?l es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arílo o - (alquil) heteroarilo, -0RY3, -NRY2RY3, -S02NRY2RY3, -C(=0)NRY2RY3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0RY3, -N(RY2) C (=0) R?3, en donde cada aparición de RY2 y RY3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o RY2 y R?3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; RW3 y RW4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; y RW2 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde RX1 es como se define en la reivindicación 1; Z es una porción arilo, heteroarilo o heterocíclica; W1 es O o NRW1, donde RW1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; alk? es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas con -C(=0)-, -C02-, C(=0)C(=0)-, C (=0) NRL1A- , -OC (=0) - , -OC (=0) NRL1A- , -NRL1ANRL1B- , NRL1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02 , -NRL1AC (=0) NRL1B- , -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A, -NRL1AS02NRL1B- , -0-, -S-, o -NRL1A-; en donde en cada aparición de RL1A y RL1B es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; m es un número entero de 0 a 3 ; r es un número entero de 1 a 4 ; cada aparición de Rzl es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o -(alquil) heteroarilo, -OR252, -SRZ2, -NRZ2R23 , -S02NRZ2RZ3, -S02Rzl, -C(=0)NRZ2RZ3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)ORZ3, -N(RZ2)C(=0)Rz3, en donde en cada aparición de Rz2 y RZ3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o R22 y Rz3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno o de carbono al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico, arílico o heteroarílico de 5 a 6 miembros; y Rz4 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde R es como se define de conformidad con la reivindicación 1; W1 es O o NRW1, donde RW1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; alk? es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas con -C(=0)-, -C02-, C(=0)C(=0)-, C(=0)NRL1A-, -0C(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , -NRL1ANRL1B- , NRL1ANR1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02, -NRL1AC(=0)NRL1B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02- , -S02NRL1A, -NRL1AS02NRL1B-, -O-, -S-, o -NRL1A-; en donde en cada aparición de RL1A y RL1B es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; m es un número entero de 0 a 3 ; r es un número entero de 1 a 4 ; cada aparición de Rzl es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RZ2, -SRZ2, -NRZ2RZ3, -S02NRZ2Rz3, -S02RZ1, -C (=0) NRZ2RZ3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0Rz3, -N(RZ2)C(=0)Rz3, en donde en cada aparición de Rz2 y RZ3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o RZ2 y RZ3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno o de carbono al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico, arílico o heteroarílico de 5 a 6 miembros; y RZ4 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque tiene la estructura: en donde Rzl es halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque tiene la estructura: en donde RX1 es hidrógeno, alquilo inferior o heterociclilo; y Rzl es halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20 ó ' 21, caracterizado porque RZ1 es cloro, flúor, metilo o -CF3.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde Rxl es como se define de conformidad con la reivindicación 1; W1 es O o NRW1, donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; alk? es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas con -C(=0)-, -C02-, C(=0)C(=0)-, C(=0)NRL1A-, -OC(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , -NRL1ANRL1B- , NRL1ANRL1BC (=0) - , -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02 , -NRL1AC(=0)NRL1B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02-, -S02NRL1A, -NRL1AS02NRL1B- , -O-, -S-, o -NRL1A-; en donde en cada aparición de RL1A y RL1B es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; m es un número entero de 0 a 3 ; r es un número entero de 1 a 4; cada aparición de RZ1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo, -0RZ2, -SR2, -NRZ2RZ3, -S02NRZ2RZ3, -S02RZ1, -C (=0) NRZ2RZ3, halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0Rz3, -N(Rz2)C(=0)RZ3, en donde en cada aparición de Rz2 y RZ3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o R2 y RZ3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno o de carbono al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico, arílico o heteroarílico de 5 a 6 miembros; y RZ4 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la estructura:
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la estructura: en donde RX1 es hidrógeno, alquilo inferior o heterociclilo . 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde RX1 es como se define de conformidad con la reivindicación 1; 1 es O o NRW1, donde RW1 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo; alk? es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituida o no sustituida, en donde hasta dos unidades metileno adyacentes son independientemente opcionalmente reemplazadas con -C(=0)-,
-C02-, C(=0)C(=0)~, C(=0)NRL1A-, -0C(=0)-, -OC (=0) NRL1A- , -NR1ANRL1B- , NRL1ANRL1BC(=0) -, -NRL1AC (=0) - , -NRL1AC02, -NRL1AC(=0)NRL1B-, -S(=0)-, -S02-, -NRL1AS02- , -S02NRL1A, -NR1AS02NRL1B-, -O-, -S-, o -NR1A- ; en donde en cada aparición de RL1A y RL1B es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, heterociclilo, arilo, heteroarilo o acilo; m es un número entero de 0 a 3; r es un número entero de 1 a 4; cada aparición de RZ1 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, - (alquil) rilo o (alquil) eteroarilo, -0RZ2,
-SRZ2, -NRZ2RZ3, -S02NRZ2RZ3, -S02RZ1, -C (=0) NRZ2RZ3 , halógeno, -CN, -N02, -C(=0)0Rz3, -N (RZ2 ) C (=0) RZ3 , en donde en cada aparición de R2 y RZ3 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo, o RZ2 y RZ3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno o de carbono al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico, arílico o heteroarílico de 5 a 6 miembros; y RZ4 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo, heteroarilo, (alquil) arilo, - (alquil) heteroarilo o acilo. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque tiene la estructura: en donde RZ1 es halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque tiene la estructura: en donde Rxl es hidrógeno, alquilo inferior o heterociclilo; y Rzl es halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 ó 28, caracterizado porque Rzl es cloro, flúor, metilo o -CF3.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, 14 ó 15, caracterizado porque el anillo de 5 miembros que tiene la estructura: tiene la siguiente estructura:
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, 16 ó 17, caracterizado porque el anillo de 6 miembros que tiene la estructura: tiene una de las siguientes estructuras :
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18, caracterizado porque -Wx-alk?- es -NH- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, o -O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-; en donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar sustituida o no sustituida.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque -W1-alk1- es -NHCH2CH2-, -OCH2CH2- o -NH-CH2CH (CH2OH) - .
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, 14 ó 16, caracterizado porque -N(RW)C(=0)G2- es -NHC(=0)-, -NHC(=0)0-, o -NHC(=0)NH.
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque -N (R2) C (=0) G2- es -NHC(=0)NH.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, 15 ó 17, caracterizado porque -N(RW2)C(=0)N(RW2)CRW3)RW4- es -NHC(=0)NHCH2- y -CRW3RW4C(=0)N(R2)- es -CH2C (=0) NH- .
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z tiene una de las siguientes estructuras: en donde cada aparición de RZ1 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, heteroarilo o acilo.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z tiene una de las siguientes estructuras: en donde Rzl es cloro, flúor, metilo o CF3.
39. Una composición, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable .
40. La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el compuesto está en una cantidad para inhibir detectablemente la actividad de cinasa de la proteína Aurora.
41. La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque comprende además un agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar la enfermedad cardiovascular, un agente para tratar trastornos óseos destructivos, un agente para tratar la enfermedad hepática, una cantidad antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes, un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
42. Un método para inhibir la actividad de cinasa Aurora en: (a) un sujeto; o (b) una muestra biológica; caracterizado porque comprende administrarle al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con: a) una composición de conformidad con la reivindicación 39; ó b) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38.
43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el método comprende inhibir la actividad de cinasa Aurora.
44. Un método para tratar o disminuir la severidad o condición seleccionada de un trastorno proliferativo, trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, una condición asociada con trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral o un trastorno óseo, caracterizado porque comprende el paso de administrar al paciente : a) una composición de conformidad con la reivindicación 39; o b) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38.
45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque comprende el paso adicional de administrarle al paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un agente neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, un agente para tratar trastornos óseos destructivos, un agente para tratar enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes, un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia, en donde: el agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se trata; y el agente terapéutico adicional es administrado junto con la composición para una forma de dosis simple o separadamente de la composición como parte de una forma de dosis múltiples.
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