ES2317231T3 - Fenilaminopirimidinas sustituidas con hetariloxi como inhibidores de la rho-quinasa. - Google Patents
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Abstract
5. Compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades. 6. Uso de un compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares. 7. Uso de un compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de disfunción eréctil. 8. Medicamento que contiene un compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con otro principio activo. 9. Medicamento que contiene un compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un excipiente farmacéuticamente apropiado no tóxico inerte. 10. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares. 11. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o la prevención de disfunción eréctil. null
Description
Fenilaminopirimidinas sustituidas con hetariloxi
como inhibidores de la rho-quinasa.
La invención se refiere a fenilaminopirimidinas
sustituidas con hetariloxi, a un procedimiento para su preparación,
así como a su uso para la producción de medicamentos para el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades en humanos y
animales, en especial de enfermedades cardiovasculares.
Un aumento de la concentración intracelular de
calcio es un disparador principal para la contracción de la
musculatura vascular (Somlyo, A. P. y Himpens, B. FASEB J. 1989, 3,
2266-2276). Esto sucede en primer lugar por medio
de agonistas como, por ejemplo, fenilefrina o tromboxano 2, que
producen, después de la estimulación de la cascada de
fosfatidilinositol, la liberación del calcio del retículo
sarcoplasmático. El aumento del calcio intracelular activa la
MLC-quinasa (quinasa de cadenas livianas de
miosina), que fosforila las subunidades de MLC de la molécula de
miosina (Kamm, K. H. y Stull, J. T., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.
1985, 25, 593-603). La fosforilación de MLC induce
la contracción de la musculatura lisa, la desfosforilación de MLC
después de la reducción de la concentración intracelular de calcio
da como resultado la relajación vascular.
Además de la fosforilación de MLC dependiente
del calcio, existe también otro mecanismo de regulación central,
pero dependiente del calcio de la tonalidad vascular. En este caso,
se trata de la vía de señales de Rho/Rho-quinasa
(Noda, M. et al., FEBS Lett. 1995, 367,
246-250; Uehata, M. et al., Nature 1997, 389,
990-994; Fukata, Y. et al., Trends in
Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39). Si los
agonistas como, por ejemplo, fenilefrina o tromboxano A2, se unen
con sus receptores, esto lleva a la activación de las pequeñas
proteínas G Rho que luego interactúan con la
Rho-quinasa y la activan. La
Rho-quinasa activada inhibe la
miosina-fosfatasa, después de haber fosforilado una
subunidad de la enzima. Al mismo tiempo, la
Rho-quinasa fosforila a MLC en el lugar que también
es fosforilado por la MCL-quinasa. Una inhibición de
la miosina-fosfatasa, así como de la fosforilación
de MLC induce la contracción de la musculatura vascular.
Contrariamente a esto, una inhibición de la
Rho-quinasa lleva a una relajación vascular. Por
ello, los inhibidores de la Rho-quinasa producen una
reducción de la presión sanguínea y un aumento del flujo sanguíneo
coronario.
Más allá de ello, los inhibidores de la
Rho-quinasa llevan a una inhibición del crecimiento
de células tumorales y metástasis (Itoh et al. Nat. Med.
1999, 5, 221; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun.
2000, 269, 652) e inhiben la angiogénesis (Uchida et al.
Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras et al.
Biochem. J. 2000, 348 Bd. 2, 273).
Similares estructuras a los compuestos según la
invención se conocen de otras indicaciones. De esta manera, por
ejemplo, el documento US 2001/0020030 A1 da a conocer tienopiridinas
y tienopirimidinas sustituidas para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias, el documento WO 02/32872 da a conocer compuestos
anulares aromáticos con contenido de nitrógeno como inhibidores de
la neovascularización.
Similares estructuras a los compuestos según la
invención también se describen en los documentos WO 03/062225, WO
03/062227, WO 03/106450 y WO 04/039796 como inhibidores de la
Rho-quinasa para el tratamiento de cáncer y
enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, se mostró que estos
compuestos presentan desventajas en cuanto a sus propiedades in
vivo como, por ejemplo, su comportamiento en el hígado, su
comportamiento farmacológico o su vía de metabolización.
Por ello, el objetivo de la presente invención
ha sido poner a disposición otras fenilaminopirimidinas sustituidas
con hetariloxi que actuarán como inhibidores de la
Rho-quinasa pero que no presentarán las desventajas
previamente mencionadas del estado de la técnica.
Son objeto de la presente invención compuestos
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- significa cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo o ciclopropilo,
- R^{2}
- significa hidrógeno o flúor,
- R^{3}
- significa hidrógeno, cloro, trifluorometilo o pentafluoroetilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención son los
compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de
las sales; los compuestos comprendidos por la fórmula (I) de las
fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y
solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos por la
fórmula (I), mencionados a continuación como Ejemplos de
realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre y
cuando no se trate ya en el caso de los compuestos comprendidos por
la fórmula (I), mencionados a continuación, de sales, solvatos y
solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden existir
en parte en función de su estructura en formas estereoisoméricas
(enantiómeros, diastereómeros). La invención comprende, por ello,
también los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas
correspondientes. Como tales mezclas de enantiómeros y/o
diastereómeros, se pueden aislar de manera conocida los componentes
estereoisoméricamente unitarios.
Siempre que los compuestos según la invención
puedan existir en formas tautoméricas, la presente invención
comprende todas las formas tautoméricas.
Como sales se prefieren en el marco de la
presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos
según la invención. Pero también quedan comprendidas sales que en sí
no son apropiadas para aplicaciones farmacéuticas pero que se
pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de
los compuestos según la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención comprenden sales por adición de ácidos
minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo,
sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico,
ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención también comprenden sales de bases
usuales, tales como, a modo de ejemplo y de modo preferido, sales de
metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y de potasio), sales
de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y de
magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o aminas
orgánicas con 1 a 16 átomos de C, tales como, a modo de ejemplo y
de modo preferido, etilamina, dietilamina, trietilamina,
etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina,
etilendiamina y N-metilpiperidina.
Como solvatos se denominan en el marco de la
invención aquellas formas de los compuestos según la invención que
forman en estado sólido o líquido un complejo por coordinación con
moléculas de disolventes. Los hidratos son una forma especial de
solvatos en los que la coordinación se realiza con agua.
Se prefieren compuestos de la fórmula (I), en la
que
- R^{1}
- significa cloro, ciano, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo o ciclopropilo,
- R^{2}
- significa hidrógeno o flúor,
- R^{3}
- significa hidrógeno, cloro, trifluorometilo o pentafluoroetilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de la fórmula
(I), en la que
- R^{1}
- significa cloro, ciano, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo o ciclopropilo,
- R^{2}
- significa hidrógeno o flúor,
- R^{3}
- significa hidrógeno, cloro o trifluorometilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren en especial compuestos de
la fórmula (I), en la que
- R^{1}
- es ciano, metilo o hidroxietilo,
- R^{2}
- es hidrógeno o flúor,
- R^{3}
- es cloro o trifluorometilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención es un
procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I),
caracterizado porque
se hacen reaccionar compuestos de la fórmula
(II)
en la
que
R^{1} y R^{2} presentan el significado
indicado con anterioridad,
con compuestos de la fórmula (III)
en la
que
R^{3} presenta el significado indicado con
anterioridad.
La reacción se lleva a cabo en general en
solución acuosa de ácido clorhídrico, con preferencia en un
intervalo de temperaturas de 70ºC a 110ºC a presión normal.
Para preparar los compuestos de la fórmula (II)
se incorporan otros restos R^{1}, por ejemplo, en compuestos de
la fórmula (IV)
en la
que
- R^{2}
- presenta el significado indicado con anterioridad, y
- X^{1}
- significa halógeno, con preferencia bromo o cloro,
a través de reacciones
organometálicas tales como, por ejemplo, reacciones de Suzuki o de
Negishi, u otras reacciones catalizadas con paladio, conocidas por
el especialista. La vía de síntesis para los distintos radicales
R^{1} se describe exhaustivamente en los ejemplos en la parte
experimental. Luego se separan los grupos protectores acilo y
tosilato según métodos usuales conocidos por el
especialista.
Para preparar los compuestos de la fórmula (IV),
se hidrogenan por ejemplo compuestos de la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{2} presenta el significado indicado con
anterioridad,
en una primera etapa con paladio sobre carbón
activado en etanol a 50ºC bajo una presión de hidrógeno de 200 kPa,
a fin de separar el sustituyente cloro.
En una segunda etapa, se incorpora un grupo
protector acetilo en la anilina por reacción con cloruro de acetilo
en diclorometano en presencia de trietilamina en un intervalo de
temperaturas de 0ºC a temperatura ambiente a presión normal.
En una tercera etapa, se introduce luego el
radical X^{1}:
En el caso de X^{1} = bromo, la reacción se
lleva a cabo en una mezcla de ácido acético glacial/diclorometano
por adición de bromo en un intervalo de temperaturas de -10ºC a 10ºC
a presión normal.
En el caso de X^{1} = cloro, la reacción se
lleva a cabo con N-clorosuccinimida en THF por
adición de ácido clorhídrico acuoso en un intervalo de temperaturas
de temperatura ambiente hasta reflujo del disolvente a presión
normal.
En una posterior cuarta etapa, la incorporación
del grupo protector tosilato se lleva a cabo en el nitrógeno del
pirrol de la pirrolopiridina por desprotonación con solución de
butil-litio en THF en un intervalo de temperaturas
de -78ºC a -50ºC a presión normal y ulterior reacción con cloruro de
ácido toluensulfónico en THF bajo calentamiento a temperatura
ambiente.
Para preparar los compuestos de la fórmula (V),
se hacen reaccionar, por ejemplo, los compuestos de la fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{2} presenta el significado indicado con
anterioridad,
\newpage
con el compuesto de la fórmula (VII)
La reacción se lleva a cabo en sustancia, en
presencia de hidróxido de potasio como base en la masa fundida a
una temperatura de 200ºC a 280ºC o preferentemente en un disolvente
inerte como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido o nitrobenceno
en presencia de una base como, por ejemplo, carbonato de potasio,
hidróxido de potasio, terc-butilato de potasio o
hidruro de sodio a una temperatura de 120ºC a 280ºC.
Los compuestos de la fórmula (III), (VI) y (VII)
son conocidos en sí por el especialista o se pueden preparar de
acuerdo con los procedimientos usuales conocidos en la
literatura.
La preparación de los compuestos según la
invención se puede clarificar por medio del siguiente esquema de
síntesis.
Los compuestos según la invención muestran un
espectro de acción farmacológico y farmacocinético valioso, no
previsible.
Son apropiados, por ello, para usar como
medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades
en seres humanos y animales.
La eficacia farmacéutica de los compuestos según
la invención se puede aclarar por medio de su acción como
inhibidores de la Rho-quinasa.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la
prevención de enfermedades, con preferencia, de enfermedades
cardiovasculares.
Los compuestos según la invención son apropiados
para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares tales como, por ejemplo, hipertensión e
insuficiencia cardíaca, angina pectoris estable e inestable,
enfermedades vasculares periféricas y cardíacas, arritmias,
enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio,
ataque cerebral, ataques transitorios e isquémicos, trastornos
periféricos de la irrigación sanguínea, hemorragias subaracnoideas,
impedimento de reestenosis tales como, por ejemplo, después de
terapias de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas
(PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA),
bypass, así como para la prevención y/o el tratamiento de
arterioesclerosis, Alzheimer, insuficiencia renal, glaucoma,
enfermedades asmáticas, EPOC y enfermedades del sistema urogenital
tales como, por ejemplo, hipertrofia de próstata, disfunción
eréctil, disfunción sexual femenina, osteoporosis, gastroparesia e
incontinencia.
Por otra parte, los compuestos según la
invención se pueden usar para la prevención y/o el tratamiento de
enfermedades de cáncer, en especial de tumores.
En el marco de la presente invención, la
definición de tumores comprende tanto tumores benignos como también
malignos y así, por ejemplo, también neoplasias, displasias,
hiperplasias benignas, así como también neoplasias con formación de
metástasis. Otros ejemplos de tumores son carcinomas, sarcomas,
carcinosarcomas, tumores de los órganos formadores de la sangre,
tumores del tejido neural, por ejemplo, del cerebro o tumores de las
células cutáneas. En la formación de tumores, se produce una
división celular descontrolada o controlada de manera insuficiente.
El tumor puede estar limitado localmente, pero también puede
infiltrar el tejido circundante y establecerse en un nuevo lugar a
través del sistema linfático o a través del torrente sanguíneo. De
esta manera, hay tumores primarios y secundarios. Los tumores
primarios se originan en un órgano en el que son encontrados. Los
tumores secundarios se establecieron por formación de metástasis en
otro órgano y luego se expandieron en su nuevo lugar.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de los compuestos según la invención para la prevención y/o el
tratamiento de enfermedades, en especial de los cuadros clínicos
previamente mencionados.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de los compuestos según la invención para la producción de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades,
en especial de los cuadros clínicos previamente mencionados.
Otro objeto de la presente invención es un
procedimiento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades,
en especial de las enfermedades previamente mencionadas, usando una
cantidad de acción cardiovascular del compuesto según la
invención.
Otro objeto de la presente invención son
medicamentos que contienen un compuesto según la invención en
combinación con uno o varios otros principios activos, en especial
para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades
previamente mencionadas.
El compuesto según la invención puede actuar de
formar sistémica y/o local. Con este fin, se puede administrar de
manera apropiada como, por ejemplo, por vía oral, parenteral,
pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica,
conjuntival, ótica, como stents o como implante.
Para estas vías de administración, el compuesto
según la invención se puede administrar en formas de administración
apropiadas.
Para la administración oral, son apropiadas las
formas de administración que suministran rápida y/o modificadamente
los compuestos según la invención que funcionan de acuerdo con el
estado de la técnica, que contienen los compuestos según la
invención en forma cristalina y/o amorfizada y/o disuelta, como, por
ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por
ejemplo, con cubiertas resistentes a los jugos gástricos, que se
disuelven de modo retardado o insolubles, que controlan la
liberación de los compuestos según la invención), comprimidos que
se desintegran rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas,
cápsulas, grageas, granulados, pellas, polvos, emulsiones,
suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral se puede realizar
evitando una etapa de resorción (intravenosa, intraarterial,
intracárdica, intraespinal o intralumbal) o colocando una resorción
(intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o
intraperitoneal). Para la administración parenteral, son apropiadas
como formas de administración, entre otras, preparaciones
inyectables y para infusión en forma de soluciones, suspensiones,
emulsiones, liofilizados y polvos estériles.
Para las demás vías de administración, son
apropiadas, por ejemplo, formas medicamentosas para inhalación
(entre otras, inhaladores de polvos, nebulizadores),
gotas/soluciones nasales, sprays; comprimidos o cápsulas de
aplicación lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones
óticas y oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas
(lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas,
cremas, leche, pastas, polvos dispersables, stents o implantes.
Los compuestos según la invención se pueden
convertir de manera conocida en las formas de administración
enumeradas. Esto se realiza usando excipientes farmacéuticamente
apropiados, no tóxicos, inertes. Aquí se cuentan, entre otros,
vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina), disolventes (por
ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo,
dodecilsulfato sódico), dispersantes (por ejemplo,
polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por
ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes como
ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos
como óxidos de hierro) o correctivos de sabor y/u olor.
Otro objeto de la presente invención son
medicamentos que al menos contienen un compuesto según la invención,
con preferencia junto con uno o varios excipientes
farmacéuticamente apropiados, no tóxicos, inertes, así como su uso
para los fines previamente mencionados.
En general, ha tenido buen resultado tanto en la
medicina humana como también en la medicina veterinaria la
administración del compuesto según la invención en cantidades total
de aprox. 0,01 a aprox. 700, con preferencia de 0,01 a 100 mg/kg de
peso corporal cada 24 horas, eventualmente en forma de varias dosis
individuales, para obtener los resultados deseados. Una
administración individual contiene el compuesto según la invención
con preferencia en cantidades de aprox. 0,1 a aprox. 80, en
especial de 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal.
Sin embargo, eventualmente puede ser necesario
apartarse de las cantidades mencionadas, para ser precisos, en
función del peso corporal, la vía de administración, el
comportamiento individual frente al principio activo, el tipo de
preparación y el momento o intervalo en el que se realiza la
administración. De esta manera, en algunos casos puede ser
suficiente arreglárselas con menos de la cantidad mínima previamente
indicada, mientras que, en otros casos, se debe superar el límite
superior mencionado. En el caso de la administración de mayores
cantidades, puede ser recomendable distribuirlas en varias tomas
individuales a lo largo del día.
Los porcentajes en las siguientes pruebas y
ejemplos son, siempre que no se indique otra cosa, porcentajes en
peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes,
las relaciones de diluyentes y las indicaciones de concentraciones
de solucion es líquido/líquido se refieren, en cada caso, al
volumen.
- TLCC
- cromatografía en capa delgada
- DCI
- ionización química directa (en EM)
- DCM
- diclorometano
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMA
- N,N-dimetilacetamida
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- d. t.
- del teórico
- AE
- acetato de etilo
- EI
- ionización por impacto de electrones (en EM)
- ESI
- ionización por electronebulización (en EM)
- p. f.
- punto de fusión
- sat.
- saturado
- h
- hora
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio
- HOAT
- 3H-[1,2,3]-triazol[4,5-b]piridin-3-ol
- HOBt
- 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión, cromatografía líquida de alto rendimiento
- conc.
- concentrado
- LC-EM
- cromatografía líquida-espectroscopia de masas acopladas
- LDA
- diisopropilamida de litio
- min
- minutos
- MPLC
- cromatografía líquida de presión media, cromatografía líquida de rendimiento medio
- EM
- espectroscopia de masas
- RMN
- espectroscopia de resonancia nuclear
- org.
- orgánico
- porc.
- porcentual
- RF
- reflujo
- Rf
- factor de retención (en TLC)
- RP-HPLC HPLC
- en fase inversa
- TA
- temperatura ambiente
- Rt
- tiempo de retención (en HPLC)
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
Método 1 (LC/EM): tipo de equipo de EM:
Micromass ZQ; tipo de equipo HPLC: Waters Alliance 2795; columna:
Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x
4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%,
eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%;
gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A ->
3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1
ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección
UV: 210 nm.
Método 2 (LC/EM): Instrumento: Micromass
Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi
2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A:
1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5
min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV:
208-400 nm.
Método 3 (LC/EM): tipo de equipo de EM:
Micromass ZQ; tipo de equipo HPLC: HP serie 1100; UV DAD; columna:
Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x
4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%,
eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%;
gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A
\rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo:
0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min. 2 ml/min; horno: 50ºC;
detección UV: 210 nm.
Método 4 (HPLC): Instrumento: HP 1100 con
detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x
2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 5 ml de ácido perclórico (al 70%)/l
de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min de 2% de B, 0,5
min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 6,5 min 90% de B, 6,7 min 2% de B,
7,5 min 2% de B; flujo: 0,75 ml/min; horno: 30ºC; detección UV: 210
nm.
Método 5 (LC-EM):
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100;
columna: termo Hy-PURITY Aquastar 3 \mu 50 mm x
2,1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%,
eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%;
gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A
\rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A
\rightarrow 5,5 min 10% de A; horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min;
detección UV: 210 nm.
Método 6 (LC/EM): Instrumento: Micromass
Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex
Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;
eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente
B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente:
0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0
min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min,
2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210
nm.
HPLC preparativa: columna: YMC Gel
ODS-AQ S-5 / 15 \muM, 250 mm x 30
mm, eluyente A: agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,00 min
30% de B \rightarrow 3,00 min 30% de B \rightarrow 34,0 min 95%
de B \rightarrow 38,0 min 30% de B; temp.: temperatura ambiente;
flujo: 50 ml/min; detección UV.
(Antonini, Ippolito; Claudi, Francesco;
Cristalli, Gloria; Franchetti, Palmarisa; Grifantini, Mario;
Martelli, Sante; J. Med. Chem. 1982, 25(10),
1258-1261) 540 g (2,35 mol) de ácido
3-cloroperbenzoico se disuelven en 6,1 l de
diclorometano y se retira el agua separada. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de sodio y se enfría hasta 0ºC. Luego se añade una
solución de 163 g (1,38 mol) de
1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T. S.; Cottrell, I.
F.; Wright, S. H. B.; Synthesis 1996 (7), 877-882)
en 1,00 l de diclorometano y se deja elevar la temperatura hasta
temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añade tanto metanol
que se vuelve a disolver el precipitado formado. La mezcla se filtra
sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95:5). Las
fracciones de producto se secan a alto vacío después de
concentrar.
Rendimiento; 145 g (75% d. t.).
HPLC (método 4): Rt = 2,02 min.
EM (ESI pos.): m/z = 135 (M+H)^{+}, 152
(M+NH4)^{+}, 269 (2M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta = 6,58 (d, 1H),
7,07 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,17 (d, 1H),
12,42-12,64 (br. s, 1H).
No se recomienda una realización de
preparaciones más grandes que la quíntuple cantidad del volumen
descrito debido a los resultados del termoanálisis diferencial.
Una solución de 20,0 g (149 mmol) de
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido
en 160 ml de ácido trifluoroacético se enfría hasta temperatura
ambiente. Luego se vierte lentamente gota a gota 69,3 ml de ácido
nítrico al 65% y se deja agitar durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se vierte sobre hielo y se regula con una solución de
hidróxido de sodio al 45% un valor pH de 8-9. El
precipitado se filtra por succión y se lava con agua. Se combinan
los productos crudos de 4 preparaciones del tamaño descrito y una
preparación de 13 g realizada de modo análogo y se purifican
juntos. Los productos crudos se suspenden en agua y se ajustan con
solución 2 N de hidróxido de sodio a pH 8-9.
Después de agitar durante 10 min, el precipitado se filtra por
succión y se seca a alto vacío. (Schneller, Stewart W.; Luo,
Jiann-Kuan; J. Org. Chem. 1980, 45,
4045-4048.)
Rendimiento: 29,7 g (24% d. t.).
HPLC (método 4): Rt = 3,02 min.
EM (ESI pos.): m/z = 180 (M+H)^{+}, 197
(M+NH4)^{+}, 359 (2M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 7,03 (d, 1H),
7,80 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 1H),
13,22-13,41 (br. s, 1H).
5,00 g (27,9 mmol) de
4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido
y 11,8 ml (55,8 mmol) de hexametildisilazano se disponen en 290 ml
de THF bajo una atmósfera de argón. Se añaden 10,8 ml (140 mmol) de
éster metílico del ácido clorofórmico a temperatura ambiente. La
solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. La
solución de reacción se filtra a través de un cartucho de gel de
sílice y se lava con diclorometano/metanol 10:1.
Rendimiento: 2,8 g (70% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,15
min.
EM (ESI pos.): m/z = 198 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 7,00 (mc, 1H),
7,97 (s, 1H), 8,00 (t, 1H), 12,79 (s, 1H).
664 mg (3,36 mmol) de
6-cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
1,39 g (10,1 mmol) de carbonato de potasio pulverizado y 877 mg
(5,04 mmol) de ditionita de sodio se suspenden en 10 ml de DMSO. La
mezcla se desgasifica, y se añaden 915 mg (5,04 mmol) de
hidrocloruro de
4-amino-2,6-difluorofenol.
Se calienta durante 4 horas hasta 120ºC. Tras añadir acetato de
etilo, se filtra sobre Celite por succión y se lava con acetato de
etilo. El filtrado se agita tres veces con solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y con solución saturada
de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el
disolvente al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en
columna (Kieselgel 60, eluyente: diclorometano/metanol = 50:1).
Rendimiento: 356 mg (36% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,05
min.
EM (ESI pos.): m/z = 296 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 5,84 (s, 2H),
6,28 (mc, 1H), 6,38-6,41 (m, 3H), 7,42 (mc, 1H),
12,02 (s, 1H).
Análogamente a la
3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina,
se obtiene el compuesto del título por hidrogenación catalítica de
408 mg (1,38 mmol) de
4-[(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluoroanilina.
Rendimiento: 360 mg (100% d. t.)
LC-EM (método 1): Rt = 1,46
min.
EM (ESI pos.): m/z = 262 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6} 400 MHz): \delta = 5,77 (br. s, 1H),
6,28 (dd, 1H), 6,34-6,40 (m, 3H), 7,37 (dd, 1H),
8,06 (d, 1H), 11,76 (br. s, 1H).
Se suspenden 1,60 g (6,14 mmol) de
3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina
en 45 ml de diclorometano y se enfrían hasta 0ºC. Se vierten gota a
gota 2,57 ml (18,4 mmol) de trietilamina y 0,87 ml (12,3 mmol) de
cloruro de acetilo y se deja bajo agitación durante otras 2,5 horas
a 0ºC. Se añaden otros 0,86 ml (6,14 mmol) de trietilamina y 0,44
ml (6,14 mmol) de cloruro de acetilo y se deja reaccionar durante
otra hora. Luego se añade solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10
min a temperatura ambiente. Se extrae dos veces con diclorometano.
Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y
el disolvente se elimina al vacío. El producto crudo se extrae en 45
ml de etanol. Se añaden 1,14 ml (6,14 mmol) de solución 5,4 M de
metanolato de sodio y se deja bajo agitación durante 30 min a
temperatura ambiente. Se concentra y se purifica por cromatografía
en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoníaco 7 N)
100:1 a 100:5).
Rendimiento: 1,05 g (56% d. t.).
LC-EM (método 2):
Rt = 1,76 min. EM (ESI pos.): m/z = 304
(M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,10 (s, 3H),
6,28 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,08 (d,
1H), 10,40 (s, 1H), 11,83 (br. s, 1H).
Se disuelven 1,05 g (3,45 mmol) de
N-[3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]acetamida
en 35 ml de ácido acético glacial y se enfría con un baño de hielo
a aproximadamente 10ºC. Se añaden 4,8 ml (4,8 mmol) de una solución
1 M de bromo en diclorometano y se deja bajo agitación durante
aproximadamente 30 min a 20ºC, precipitando un sólido. Se filtra
por succión y se lava con acetato de etilo. La lejía madre se
neutraliza con lejía de sosa concentrada y se extrae con acetato de
etilo. Los cristales filtrados por succión se disuelven en 3 ml de
DMF. Se diluye con acetato de etilo y se extrae tres veces con
solución 1 N de hidróxido de sodio. Las fases orgánicas combinadas
se secan sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimina al
vacío. El producto se hace reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 1,32 g (100% d. t.).
LC-EM (método 2): Rt = 2,10
min.
EM (ESI pos.): m/z= 382, 384
(M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,10 (s, 3H),
6,33 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,43 (s,
1H), 12,22 (br. s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,37 g (3,58 mmol) de
N-{4-[(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}-acetamida
se disuelven en 200 ml de THF y se enfrían hasta -78ºC. Se vierten
gota a gota 1,6 ml (4,0 mmol) de una solución 2,5 M de
n-butil-litio y se deja bajo
agitación durante 15 min. Luego se añaden gota a gota 752 mg (3,94
mmol) de cloruro de ácido p-toluenosulfónico como
solución en 7,5 ml de THF. Se deja calentar la solución de reacción
hasta temperatura ambiente y bajo agitación durante una hora. Luego
se reparte entre acetato de etilo y lejía de sosa 0,1 N. La fase
acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se
elimina al vacío. Se purifica por cromatografía en columna de gel
de sílice (eluyente: diclorometano/acetona 20:1 a 10:1).
Rendimiento: 851 mg (44% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,61
min.
EM (ESI pos.): m/z = 536, 538
(M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,09 (s, 3H),
2,36 (s, 3H), 6,64 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,50-7,57
(m, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,40 (s,
1H).
Se disuelven 895 mg (1,67 mmol) de
N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)-3,5-difluorofenil]acetamida
en dioxano (20 ml). La solución se desgasifica y se airea con
argón. Se añaden 2,5 ml (5,0 mmol) de una solución 2 M de
dimetilzinc en tolueno y se añaden 68 mg (0,08 mmol) de complejo de
cloruro de
[1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocen]paladio
(II)-dicloruro de metileno y se calienta durante 2
horas a 100ºC. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se
añaden acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 M y se extrae la fase
acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina al vacío. Se
purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: diclorometano/acetona 20:1 a 10:1).
Rendimiento: 702 mg (89% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,49
min.
EM (ESI pos.): m/z = 472 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,09 (s, 3H),
2,35 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 6,52 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,52 (m,
2H), 7,66 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 10,43 (s, 1H).
Se disuelven 690 mg (1,46 mmol) de
N-[3,5-difluoro-4-({3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida
en 25 ml de etanol. Se añaden 12,5 ml de lejía de sosa al 20% y la
mezcla de reacción se calienta durante 4,5 horas a 90ºC. La
solución de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La
fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases
orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se elimina el
disolvente al vacío. El producto se hace reaccionar sin ulterior
purificación.
Rendimiento: 402 mg (100% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,53
min.
EM (ESI pos.): m/z = 276 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,42 (s, 3H),
5,72 (br. s, 2H), 6,15 (d, 1H), 6,33-6,45 (m, 2H),
7,11 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 11,32 (br. s, 1H).
A una solución de 200 mg (0,76 mmol) de
3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina
y 0,21 ml (1,53 mmol) de trietilamina en diclorometano anhidro (20
ml) a 0ºC se añaden gota a gota 0,16 ml (1,14 mmol) de anhídrido de
ácido trifluoroacético. Se deja bajo agitación durante 20 min a 0ºC
y la reacción se termina por adición gota a gota de una solución
saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (10 ml). Se
deja calentar la suspensión hasta temperatura ambiente y se separan
las fases. Se extrae la fase acuosa con éter
terc-butilmetílico (10 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio.
La solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra. Se obtiene un sólido que no se sigue purificando.
Rendimiento: 270 mg (98% d. t.).
HPLC (método 3): Rt = 2,21 min.
EM (ESI pos.): m/z = 358 (M+H)^{+}.
A una solución de 250 mg (0,70 mmol) de
2,2,2-trifluoro-N-[3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]acetamida
en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se añaden 204 mg (1,54 mmol) de
N-clorosuccinimida y 50 \mul de ácido clorhídrico
acuoso 1 M. Se deja bajo agitación a la solución a temperatura
ambiente durante la noche. El compuesto del título precipita de la
mezcla de reacción. Por filtración por succión y secado se obtiene
un sólido.
Rendimiento: 90 mg (33% d. t.).
HPLC (método 3): Rt = 2,45 min.
EM (ESI pos.): m/z = 392, 394
(M+H)^{+}.
A una solución de 90 mg (0,23 mmol) de
N-{4-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}-2,2,2-trifluoracetamida
en etanol (5 ml) se añaden 3 ml de una solución 1 N de hidróxido de
sodio. Se deja a la reacción bajo agitación durante la noche. Se
extrae la solución con éter terc-butilmetílico (dos
veces 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una
solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se obtiene un sólido que
no se sigue purificando.
Rendimiento: 65 mg (96% d. t.).
HPLC (método 2): Rt = 2,13 min.
EM (ESI pos.): m/z = 296, 298
(M+H)^{+}.
Se disuelven 0,77 g (6,07 mmol) de
4-amino-2-fluorofenol
en DMF. Se añaden 0,68 g (6,07 mmol) de
terc-butilato de potasio y la mezcla se agita
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se añaden
sucesivamente 0,35 g (2,53 mmol) de carbonato de potasio en polvo y
se añade 1,00 g (5,06 mmol) de
6-cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
La mezcla se agita durante 12 horas a 120ºC. Después de enfriar, se
diluye con acetato de etilo (200 ml). La suspensión se filtra por
succión sobre Celite® y se lava con acetato de etilo. La solución se
agita sucesivamente con solución acuosa de
hidrógeno-carbonato de sodio y solución de cloruro
de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en
columna (Kieselgel 60, eluyente: diclorometano/acetona 5:1).
Rendimiento: 0,95 g (67% d. t.).
Una mezcla de 1,80 g, (9,11 mmol) de
6-cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
3,78 g (27,3 mmol) de carbonato de potasio y 3,17 g (18,2 mmol) de
ditionita de sodio en 26 ml de DMSO se desgasifica. Se añaden 2,32 g
(18,2 mmol) de
4-amino-2-fluorofenol
y se calienta durante 4 horas a 120ºC. Luego se diluye con acetato
de etilo y se filtra por succión sobre Celite®. El filtrado se lava
dos veces con carbonato de sodio y una vez con solución de cloruro
de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica
por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/ metanol 100:2).
LC-EM (método 2): Rt = 2,09
min.
EM (ESI pos): m/z = 278 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 5,52 (br. s,
2H), 6,21-6,30 (m, 2H), 6,44 (dd, 1H), 6,53 (dd,
1H), 7,07 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 11,96 (br. s, 1H).
Se disuelven 3,2 g (11,5 mmol) de
4-[(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina
en etanol a 50ºC. Luego se deja enfriar la solución hasta
temperatura ambiente y se añaden 2,45 g (2,30 mmol) de paladio
sobre carbón activado al 10%. La mezcla se hidrogena durante la
noche bajo 200 kPa de presión de hidrógeno. Luego se filtra por
succión sobre tierra de diatomeas, se lava con etanol y se concentra
el filtrado.
Rendimiento: 2,5 g (89% d. t.)
LC-EM (método 1): Rt =1,18
min.
EM (ESI pos.): m/z = 244 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 5,45 (mc, 2H),
6,25 (mc, 2H), 6,40-6,55 (br. 2H), 7,05 (t, 1H),
7,33 (mc, 1H), 8,25 (d, 1H), 11,69 (s, 1H).
Se suspenden 5,00 g (17,9 mmol) de hidrocloruro
de
3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina
en 100 ml de diclorometano y se enfrían hasta 0ºC. Se vierten gota
a gota 9,97 ml (71,5 mmol) de trietilamina y 3,81 ml (53,6 mmol) de
cloruro de acetilo y se deja bajo agitación durante otras 2 horas a
0ºC. Se añade solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10
min a temperatura ambiente. Luego se extrae dos veces con
diclorometano. Se disuelven los componentes insolubles con un poco
de acetona, se diluye con diclorometano y se lava con solución
saturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas combinadas se
secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío.
El producto crudo se extrae en 100 ml de etanol. Se añaden 3,31 ml
(17,9 mmol) de solución 5,4 M de metanolato de sodio y se deja bajo
agitación durante 30 min a temperatura ambiente. Se concentra y se
purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol (amoníaco 7 N) 100:1 a 100:5).
Rendimiento: 3,92 g (77% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,56
min.
EM (ESI pos.): m/z = 286 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,08 (s, 3H),
6,22 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,28-7,38 (m, 3H),
7,80 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 10,21 (br. s, 1H), 11,72 (br. s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 4,00 g (14,0 mmol) de
[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]acetamida
en 200 ml de ácido acético glacial y se enfrían con un baño de
hielo a aproximadamente 10ºC. Se añaden 21,0 ml (21,0 mmol) de una
solución 1 M de bromo en diclorometano y se deja bajo agitación
durante aproximadamente 15 min a 10ºC, precipitándose un sólido. Se
filtra por succión y se lava con acetato de etilo. Los cristales
filtrados por succión se disuelven en 30 ml de DMF. Se diluye con
500 ml de acetato de etilo y se extrae tres veces con 300 ml de
solución 1 M de hidróxido de sodio. Se seca sobre sulfato de
magnesio y se elimina el disolvente al vacío.
Rendimiento: 3,44 g (66% d. t.).
LC-EM (método 6): Rt = 2,03
min.
EM (ESI pos.): m/z = 364, 366
(M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,08 (s, 3H),
6,27 (dd, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,60 (d, 1H),
7,82 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 10,21 (br. s, 1H), 12,11 (br. s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 998 mg (4,10 mmol) de
3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina
en 50 ml de THF, se mezclan con 230 mg (5,74 mmol) de hidruro de
sodio (en THF) y luego se agitan durante una hora a temperatura
ambiente. Luego se añaden 860 mg (4,51 mmol) de cloruro de ácido
p-toluenosulfónico y la solución de reacción se
sigue agitando durante una hora a 60ºC. La suspensión se filtra
sobre Celite® y se lava con THF y un poco de diclorometano/metanol
10:1 y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se sigue
haciendo reaccionar como producto crudo.
Rendimiento: 1,65 g (86% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,39
min.
Se disuelven 3,02 g (7,60 mmol) de
3-fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-anilina
en 30 ml de acetanhídrido y se agitan durante una hora a 50ºC.
Luego se eliminan al vacío los componentes volátiles y el reactivo
excedente se elimina varias veces con tolueno. El producto crudo se
purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
Rendimiento: 2,04 g (58% d. t.)
LC-EM (método 3): Rt = 2,50
min.
EM (ESI pos.): m/z = 440 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,07 (s, 3H),
2,35 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,34 (mc, 2H), 7,43 (d,
2H), 7,80 (m, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 10,26 (s, 1H).
Se disuelven 490 mg (1,11 mmol) de
N-[3-fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)fenil]acetamida
en 35 ml de diclorometano y se enfrían hasta 0ºC. A ello se añaden
114 \mul (2,23 mmol) de bromo. Después de una hora, se añade
hielo, así como solución al 10% de tiosulfato de sodio. Después de
extraer con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato
de magnesio y el disolvente se elimina al vacío. Se purifica por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano acetona:
10:1).
Rendimiento: 360 mg (62% d. t.).
Se disuelven 3,23 g (8,87 mmol) de
N-{4-[(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}acetamida
en 500 ml de THF y se enfrían hasta -78ºC. Se vierten gota a gota
3,90 ml (9,76 mmol) de una solución 2,5 M de
n-butil-litio y se dejan bajo
agitación durante 15 min. Luego se vierten gota a gota 1,86 g (9,76
mmol) de cloruro de ácido p-toluenosulfónico como
solución en 20 ml de THF. Se deja calentar la solución de reacción
hasta temperatura ambiente y bajo agitación durante una hora. Luego
se añade solución de hidrógeno-carbonato de sodio y
se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se
elimina al vacío.
Rendimiento: 4,22 g (92% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,53
min.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,07 (s, 3H),
2,36 (s, 3H), 6,50 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,80 (m,
1H), 8,02 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,23 (s, 1H).
Se suspenden 200 mg (0,39 mmol) de
N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)-3-fluorofenil]acetamida
y 97 mg (1,16 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio
en una mezcla de dimetoxietano (10 ml) y agua (3 ml), y se
desgasifica. Se añaden 15,7 mg (0,02 mmol) de complejo de cloruro de
[1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocen]paladio
(II)-dicloruro de metileno y 107 \mul (0,77 mmol)
de trimetilboroxina y se calienta durante dos horas hasta 85ºC.
Para elaborar, la mezcla de reacción se filtra con 2 ml de
diclorometano/metanol 10:1 sobre un cartucho de gel de
sílice-Extrelut y el disolvente se elimina al vacío.
El residuo se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 83 mg (47% d. t.).
Se disuelven 100 mg (0,19 mmol) de
N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)-3-fluorofenil]acetamida
en dioxano (2,5 ml). La solución se desgasifica y se airea con
argón. Se añaden 0,29 ml (0,58 mmol) de una solución 2 M de
dimetilzinc en tolueno y 7,9 mg (0,01 mmol) de complejo de cloruro
de
[1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocen]paladio
(II)-dicloruro de metileno y se calienta durante
2,5 horas a 100ºC. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se
añaden acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 M y se extrae la fase
acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina al vacío. Se
purifica el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 77 mg (86% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,60
min.
EM (ESI pos.): m/z = 454 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,08 (s, 3H),
2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 6,40 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,41 (d,
2H), 7,62 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 10,22
(s, 1H).
Análogamente al
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido
se obtiene el compuesto del título por oxidación de 11,0 g (54,1
mmol) de
3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T. S.; Cottrell, I.
F.; Wright, S. H. B.; Synthesis 1996 (7), 877-882)
con 24,2 g (108 mmol) de ácido
3-cloroperbenzoico.
Rendimiento: 5,4 g (67% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,19
min.
EM (ESI pos.): m/z = 149 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,25 (m, 3H),
7,05 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,06 (s,
1H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende 1,00 g (6,75 mmol) de
3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido
en 5 ml de cloruro de fosforilo. Luego se añaden 2 ml de
cloroformo, y la mezcla se calienta durante la noche a temperatura
de reflujo. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se vierte
en acetato de etilo/agua helada. Luego se añade carbonato de sodio
sólido. Las fases se separan y la fase acuosa se lava con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se
concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna
(Kieselgel 60, eluyente: ciclohexano/metanol = 4:1).
Rendimiento: 200 mg (18% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,05
min.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 2,41 (m, 3H),
7,10 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 12,44 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Análogamente al
3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido
se obtiene el compuesto del título por oxidación de 898 mg (5,39
mmol) de
4-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(del Ejemplo 23A) con 2,42 g (10,78 mmol) de ácido
3-cloroperbenzoico.
Rendimiento: 688 mg (70% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,75
min.
EM (ESI pos.): m/z = 183 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 2,41 (m, 3H),
7,10 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 12,44 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al
6-cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
se obtiene el compuesto del título a partir de 688 mg (3,77 mmol)
de
4-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido
y 1,78 g (18,84 mmol) de éster metílico de ácido clorofórmico y
0,61 g (3,77 mmol) de hexametildisilazano.
Rendimiento: 215 mg (22% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,44
min.
EM (ESI pos.): m/z = 259 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 2,40 (m, 3H),
3,99 (s, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,77 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 300 mg (1,16 mmol) de
4,6-dicloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato
de metilo y 320 mg (2,32 mmol) de carbonato de potasio pulverizado
en 9 ml de DMSO. La mezcla se desgasifica y se añaden 442 mg (3,48
mmol) de
4-amino-2-fluorofenol.
Se calienta durante 4 horas a 120ºC. Tras añadir acetato de etilo,
se filtra por succión sobre Celite® y se lava con acetato de etilo.
El filtrado se agita tres veces con solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y con solución saturada
de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el
disolvente al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en
columna (Kieselgel 60, eluyente: diclorometano/metanol = 50:1).
Rendimiento: 142 mg (42% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,32
min.
EM (ESI pos.): m/z = 292 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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Análogamente al
3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina,
se obtiene el compuesto del título por hidrogenación catalítica de
142 mg (0,49 mmol) de
4-[(6-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina.
Rendimiento: 125 mg (100% d. t.).
Se disuelven 267 mg (0,59 mmol) de
N-[3-fluoro-4-({3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida
en 10 ml de etanol. Se añaden 5 ml de lejía de sosa al 20% y la
mezcla de reacción se calienta durante la noche hasta 90ºC. El
disolvente se elimina ampliamente al vacío. El residuo se extrae en
acetato de etilo y se agita con solución de carbonato de sodio. La
fase orgánica se lava con solución de cloruro de sodio, se seca
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío.
Rendimiento: 170 mg (97% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,52
min.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,41 (s, 3H),
5,38 (s, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,40-6,56 (m, 2H), 7,00
(t, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 11,26 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 650 mg (2,34 mmol) de
3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina
y 0,65 ml (4,64 mmol) de trietilamina en diclorometano anhidro (40
ml) a 0ºC se añaden gota a gota 0,5 ml de anhídrido de ácido
trifluoroacético (3,48 mmol). Se deja bajo agitación durante 20 min
a 0ºC y la reacción se termina por adición gota a gota de una
solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio
(20 ml). Se deja llegar a la suspensión a temperatura ambiente y se
separan las fases. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo
(20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución
saturada de cloruro de sodio. La solución orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra. Se obtiene un sólido que no se
sigue purificando.
Rendimiento: 830 mg (96% d. t.).
HPLC (método 3): Rt = 2,15 min.
EM (ESI pos.): m/z = 340 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 6,24 (m, 1H),
6,40 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,82 (dd,
1H), 8,09 (d, 1H), 11,57 (s, 1H), 11,82 (br. s, 1H).
A una solución de 540 mg (1,59 mmol) de
2,2,2-trifluoro-N-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]acetamida
en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se añaden 233 mg (1,75 mmol) de
N-clorosuccinimida. Se deja a la solución bajo
agitación durante la noche. Se añaden 20 ml de una solución saturada
de hidrógeno-carbonato de sodio y se extraen con
acetato de etilo (dos veces 20 ml). Las fases orgánicas combinadas
se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se
obtiene un sólido que no se sigue purificando.
Rendimiento: 639 mg (cuantitativo).
HPLC (método 1): Rt = 2,20 min.
EM (ESI pos.): m/z= 374, 376
(M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,34 (d, 1H),
7,43 (t, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 11,54 (s,
1H), 12,12 (br. s, 1H).
A una solución de 637 mg (1,70 mmol) de
N-{4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-2,2,2-trifluoracetamida
en tetrahidrofurano (10 ml) se añaden 8 ml de lejía de sosa 1 N. Se
deja a la reacción bajo agitación durante la noche. Se extrae la
solución con acetato de etilo (dos veces 20 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra.
Se obtiene un sólido que no se sigue purificando.
Rendimiento: 396 mg (81% d. t.).
HPLC (método 1): Rt = 1,78 min.
EM (ESI pos.): m/z = 278, 280
(M+H)^{+}.
Se suspenden 500 mg (0,96 mmol) de
N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}
oxi)-3-fluorofenil]acetamida y 400 mg (2,89 mmol) de carbonato de potasio en DMF (5 ml). La solución se desgasifica y se airea con argón. Luego se añaden -39 mg (0,05 mmol) de complejo de cloruro de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II)-dicloruro de metileno y 207 mg (2,41 mmol) de ácido ciclopropilborónico (Wallace, Debra J.; Chen, Cheng-yi; Tetrahedron Lett. 2002, 43(39), 6987-6990). Durante la noche se calienta hasta 110ºC. Luego se disuelve la mezcla de reacción en diclorometano/metanol 10:1 y se filtra a través de un cartucho Extrelut. Se concentra al vacío y se purifica el producto crudo por HPLC preparativa.
oxi)-3-fluorofenil]acetamida y 400 mg (2,89 mmol) de carbonato de potasio en DMF (5 ml). La solución se desgasifica y se airea con argón. Luego se añaden -39 mg (0,05 mmol) de complejo de cloruro de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II)-dicloruro de metileno y 207 mg (2,41 mmol) de ácido ciclopropilborónico (Wallace, Debra J.; Chen, Cheng-yi; Tetrahedron Lett. 2002, 43(39), 6987-6990). Durante la noche se calienta hasta 110ºC. Luego se disuelve la mezcla de reacción en diclorometano/metanol 10:1 y se filtra a través de un cartucho Extrelut. Se concentra al vacío y se purifica el producto crudo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 194 mg (39% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,54
min.
EM (ESI pos.): m/z = 480 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta =
0,73-0,78 (m, 2H), 0,85-0,91 (m,
2H), 2,07 (s, 3H), 2,15 (tt, 1H), 2,34 (s, 3H), 6,43 (d, 1H),
7,32-7,37 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,46 (s, 1H),
7,78-7,84 (m, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,14 (d, 1H),
10,24 (br. s, 1H).
Se disuelven 192 mg (0,40 mmol) de
N-[4-({3-ciclopropil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]acetamida
en 7 ml de etanol. Se añaden 3,5 ml de lejía de sosa al 20% y la
mezcla de reacción se agita durante la noche 90ºC. La mezcla de
reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se
extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina al vacío.
El producto crudo se hace reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 99 mg (87% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,57
min.
EM (ESI pos.): m/z = 284 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta =
0,57-0,64 (m, 2H), 0,77-0,85 (m,
2H), 2,12-2,23 (m, 1H), 5,37 (br. s, 2H), 6,11 (d,
1H), 6,44 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,95-7,05 (m,
2H), 7,94 (d, 1H), 11,28 (br. s, 1H).
Se suspenden 1,00 g (1,93 mmol) de
N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)-3-fluorofenil]acetamida
y 800 mg (5,79 mmol) de carbonato de potasio en DMF (6 ml). La
solución se desgasifica y se airea con argón. Luego se añaden 79 mg
(0,10 mmol) de complejo de cloruro de
[1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocen]paladio
(II)-dicloruro de metileno y 0,85 ml (3,86 mmol) de
éster di-n-butílico de ácido
vinilborónico, y se agita durante 3 horas a 90ºC. Tras añadir
solución de hidrógeno-carbonato de sodio se extrae
tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se
concentran, y el producto crudo se purifica por cromatografía en gel
de sílice (eluyente: diclorometano/acetona 20:1 a 10:1).
Rendimiento: 801 mg (89% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,69
min.
EM (ESI pos.): m/z = 466 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,07 (s, 3H),
2,35 (s, 3H), 5,31 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,00 (dd,
1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,44 (d, 2H),
7,79-7,85 (m, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,18
(d, 1H), 10,27 (br. s, 1H).
Se disuelven 82 mg (0,18 mmol) de
N-[3-fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-vinil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida
en 25 ml de etanol. Se añaden 19 mg (0,02 mmol) de paladio sobre
carbón al 10% y se hidrogena durante la noche con 1,5 atm de
atmósfera de hidrógeno. Más tarde se filtra sobre Celite® y el
disolvente se elimina al vacío. El producto se sigue haciendo
reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 60 mg (73% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,54
min.
EM (ESI pos.): m/z = 468 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,27 (t, 3H),
2,07 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,81 (dq, 2H), 6,40 (dd, 1H),
7,33-7,36 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,58 (s, 1H),
7,77-7,84 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 10,24
(br. s, 1H).
Se disuelven 50 mg (0,11 mml) de
N-[4-({3-etil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)-3-fluorofenil]acetamida
en 3 ml de etanol. Se añade 1 ml de lejía de sosa 1 N y se deja
bajo agitación durante la noche a 90ºC. La solución de reacción se
reparte entre acetato de etilo y solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio. La fase acuosa se
extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan
sobre sulfato de magnesio y se concentran. El producto crudo
obtenido se hace reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 24,8 mg (85% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,53
min.
EM (ESI pos.): m/z = 272 (M+H)^{+}.
Se disponen 890 mg (1,91 mmol) de
N-[3-fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-vinil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida
en 28 ml de THF a 0ºC. Se añaden gota a gota 7,65 ml (7,65 mmol) de
una solución 1 M de borano en THF y se deja agitar durante hora a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla cuidadosamente
con 14 ml de lejía de sosa 1 N y 14 ml de solución al 30% de
peróxido de hidrógeno. Luego se calienta durante una hora hasta
60ºC. Para el procesamiento, la solución de reacción se reparte
entre acetato de etilo y solución de
hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae con acetato
de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de
sodio. El disolvente se elimina al vacío. Se purifica por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetona
20:1 a 6,5:1).
Rendimiento: 473 mg (51% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,00
min.
EM (ESI pos.): m/z = 484 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,07 (s, 3H),
2,35 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,72 (q, 2H), 4,69 (t, 1H), 6,39 (d,
1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,63 (s, 1H),
7,79-7,83 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,14 (d, 1H),
10,26 (br. s, 1H).
Se disuelven 470 mg (0,97 mmol) de
N-[3-fluoro-4-({3-(2-hidroxietil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida
en 25 ml de etanol. Se añaden 10 ml de lejía de sosa al 20% y la
mezcla de reacción se agita durante la noche a 90ºC. El disolvente
se elimina ampliamente al vacío, el residuo se extrae en acetato de
etilo y se reparte entre acetato de etilo y lejía de sosa 1 N y se
extrae. La fase orgánica se lava con lejía de sosa 1 N, se seca
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío.
Rendimiento: 248 mg (89% d. t.).
LC-EM (método 6): Rt = 1,13
min.
EM (ESI pos.): m/z = 288 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,95 (t, 2H),
3,69 (q, 2H), 4,55 (t, 1H), 5,43 (br. s, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,44
(dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,94 (d, 1H),
11,37 (br. s, 1H).
Se disponen 50 mg (0,10 mmol) de
N-[3-fluoro-4-({3-(2-hidroxietil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida
en 2,0 ml de diclorometano. Se añaden 25 \mul (0,31 mmol) de
piridina y 19,7 mg (0,10 mmol) de cloruro de ácido
p-toluenosulfónico y se deja agitar a temperatura
ambiente durante la noche. Más tarde se añaden a un intervalo de 2
horas dos veces iguales cantidades de piridina y cloruro de ácido
p-toluenosulfónico. Después de una reacción
completa, la solución de reacción se diluye con acetato de etilo y
se extrae dos veces con solución saturada de cloruro de amonio. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se
elimina al vacío. El producto crudo se purifica por medio de HPLC
preparativa.
Rendimiento: 26 mg (38% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,68
min.
EM (ESI pos.): m/z = 638 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,08 (s, 3H),
2,20 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,28 (dd,
1H), 6,97 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H),
7,40-7,47 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H),
8,01 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 10,24 (br. s, 1H).
Se disuelven 150 mg (0,24 mmol) de
2-{4-[4-(acetilamino)-2-fluorofenol]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil-4-metilbencenosulfonato
en 6 ml de metanol. Se añaden 0,17 ml (0,94 mmol) de una solución
5,4 M de metanolato de sodio y se deja agitar durante la noche a
45ºC. La solución de reacción se reparte entre lejía de sosa 1 N y
acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo y
las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio.
El disolvente se elimina al vacío. El producto obtenido se hace
reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 55 mg (68% d. t.).
LC-EM (método 2): Rt = 1,57
min.
EM (ESI pos.): m/z = 344 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,08 (s, 3H),
3,02 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 6,15 (d, 1H), 7,20 (d,
1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,79-7. 84
(m, 1H), 7,99 (d, 1H), 10,24 (s, 1H), 11,49 (br. s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 63 mg (0,18 mmol) de
N-(3-fluoro-4-{[3-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]oxi}-fenil)acetamida
en 5 ml de etanol. Se añaden 2 ml de lejía de sosa al 20% y se
dejan bajo agitación durante la noche a 90 ºC. La mezcla de
reacción se divide luego entre acetato de etilo y lejía de sosa 1 N.
La solución acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases
orgánicas combinadas se lavan con lejía de sosa 1 N. Se seca sobre
sulfato de magnesio y se elimina el disolvente al vacío. El producto
se sigue haciendo reaccionar sin purificación.
Rendimiento: 49 mg (89% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,27
min.
EM (ESI pos.): m/z = 302 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 3,03 (t, 2H),
3,24 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 5,39 (br. s, 2H), 6,10 (d, 1H), 6,44
(dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,95 (d, 1H),
11,37 (br. s, 1H).
Se disponen 150 mg (0,29 mmol) de
N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]acetamida,
21,2 mg (0,12 mmol) de acetato de zinc, 7,6 mg (0,12 mmol) de zinc
en polvo, 18,4 mg (0,16 mmol) de cianuro de zinc, 4,8 mg (0,087
mmol) de bis(difenilfosfino)ferroceno y 2,65 mg (0,029
mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio en un
tubo de reacción atornillable. Se añade bajo argón una mezcla
desgasificada 1 ml de DMF y 0,01 ml de agua y se calienta en un
recipiente cerrado durante 15 horas a 100ºC. La mezcla cruda se
purifica por HPLC preparativa. Se obtiene una mezcla del compuesto
tosilado (A) y destosilado (B), que se hace reaccionar sin ulterior
purificación.
Rendimiento: 101 mg (17% d. t. de A, 82% d. t.
de B).
LC-EM (método 1): Rt = 1,47 min.
(B); 2,29 min. (A).
EM (ESI pos.): m/z = 311 (M+H)^{+} (B),
465 (M+H)^{+} (A).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz, compuesto A): \delta =
2,08 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 7,35-7,44
(m, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,31 (d, 1H),
8,95 (s, 1H), 10,29 (s, 1H).
Se disuelven 30 mg (0,065 mmol) de
N-[4-({3-ciano-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]acetamida
en una mezcla de 3 ml de etanol y 3 ml de THF. Se añaden 1,5 ml de
lejía de sosa al 20% y se calienta durante la noche hasta 90ºC. Más
tarde se añade nuevamente 1 ml de lejía de sosa al 20%, otro ml
después de 6 horas. Otra vez se deja agitar durante la noche. Luego
se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. La
fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se elimina el
disolvente al vacío. El producto crudo se hace reaccionar sin
ulterior purificación.
Rendimiento: 19 mg (100% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,70
min.
EM (ESI pos.): m/z = 269 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 5,48 (br. s,
2H), 6,30 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H), 7,07 (t, 1H), 8,14
(d, 1H), 8,31 (s, 1H), 12,7 (br. s, 1H).
Se disponen 2,90 g (5,41 mmol) de
N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3,5-difluorofenil]acetamida,
397 mg (2,16 mmol) de acetato de zinc, 141 mg (2,16 mmol) de zinc
en polvo, 343 mg (2,92 mmol) de cianuro de zinc, 89,9 mg (0,16
mmol) de bis(difenilfosfino)ferroceno y 49,5 mg (0,05
mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio. Se
añaden bajo argón una mezcla desgasificada 33 ml de DMF y 0,33 ml de
agua y se calientan durante 20 horas a 100ºC. La mezcla cruda se
filtra a través de una columna corta de gel de sílice (eluyente:
diclorometano:metanol = 3:1). El producto obtenido, 5 g de un
aceite que contiene hasta el 37% de (A) y hasta el 31% de (B), se
sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación. Una cantidad
analítica se purifica por HPLC preparativa.
LC-EM (método 3): Rt = 1,86 min.
de (B); 2,61 min. de (A).
EM (ESI pos.): m/z = 329 (M+H)^{+} de
(B), 483 (M+H)^{+} de (A).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz, compuesto A): \delta =
2,10 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,55 (d,
2H), 8,09 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 10,45 (s, 1H).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz, compuesto B): \delta =
2,11 (s, 3H), 6,54 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,45 (s,
1H), 10,45 (s, 1H), 12,99 (s, 1H).
Se suspenden 4,8 g del producto crudo de la
reacción en
N-[4-({3-ciano-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3,5-difluorofenil]acetamida
y
N-{4-[(3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}acetamida
en 40 ml de THF y 150 ml de etanol. Se mezcla con 50 ml de lejía de
sosa al 20% y se deja agitar durante 20 h a 90ºC. Después de
enfriar, se concentra al vacío y se mezcla con agua y acetato de
etilo. La fase orgánica se separa y se clarifica sobre carbón
activado. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra, con lo que
queda un residuo cristalino que se hace reaccionar sin ulterior
purificación. Se purifica una muestra analítica por HPLC.
Rendimiento: 1,60 g (61% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,89
min.
EM (ESI pos.): m/z = 287 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 5,84 (s, 2H),
6,41 (d, 2H), 6,47 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 12,92 (s,
1H).
Se suspenden 1,00 g (1,86 mmol) de
N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)-3,5-difluorofenil]acetamida,
1,12 g (13,1 mmol) de ácido ciclopropilborónico (Wallace, Debra J.;
Chen, Cheng-yi; Tetrahedron Lett. 2002,
43(39), 6987-6990), 52,3 mg (0,19 mmol) de
triciclohexilfosfina y 1,39 g (6,53 mmol) de fosfato de potasio en
10 ml de tolueno y 0,5 ml de agua. Se desgasifica la solución y se
añaden 20,9 mg (0,09 mmol) de acetato de paladio (II). Se calienta
durante 1,5 h hasta 100ºC. Después de enfriar, se mezcla con acetato
de etilo, se separa la fase orgánica y se lava dos veces con agua.
Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica por HPLC
preparativa.
Rendimiento: 666 mg (72% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,59
min.
EM (ESI pos.): m/z = 498 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta =
0,73-0,80 (m, 2H), 0,86-0,94 (m,
2H), 2,09 (s, 3H), 2,10-2,21 (m, 1H), 2,35 (s, 3H),
6,55 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,97 (d,
2H), 8,17 (d, 1H), 10,43 (s, 1H).
Se disuelven 624 mg (1,25 mmol) de
N-[4-({3-ciclopropil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}oxi)-3,5-difluorofenil]acetamida
en 17 ml de etanol. Se añaden 10 ml de lejía de sosa
semiconcentrada y la mezcla de reacción se agita durante 15 h a
90ºC. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtiene un residuo
cristalino.
Rendimiento: 360 mg (92% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,73
min.
EM (ESI pos.): m/z = 302 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta =
0,59-0,65 (m, 2H), 0,79-0,87 (m,
2H), 2,12-2,22 (m, 1H), 5,76 (br. s, 2H), 6,18 (d,
1H), 6,34-6,43 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,98 (d, 1H),
11,39 (s, 1H).
A una solución de 215 mg de
N-{3,5-difluoro-4-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]fenil}-2,2,2-trifluoracetamida
(440 \mumol) en 10 ml de diclorometano se agregan gota a gota a
0ºC 485 \mul de una solución 1 M de bromo (490 \mumol) en
diclorometano. Después de agitar durante 15 min a 0ºC, la mezcla de
reacción se vierte sobre una mezcla de solución de tiosulfato de
sodio al 10% y hielo, se extrae dos veces con acetato de etilo, y
las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio.
Después de concentrar al vacío, el residuo se purifica por medio de
HPLC preparativa.
Rendimiento: 246 mg (98% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 3,05
min.
EM (ESI pos.): m/z = 568 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 4,00 MHz): \delta = -0,01 (s, 9H),
0,82 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 7,70 (d,
2H), 7,88 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 11,72 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 201 mg de
N-{4-[(3-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}-2,2,2-trifluoracetamida
(280 \mumol) en 4,00 ml de una mezcla de cloruro de hidrógeno en
dioxano (4 N) se agita durante la noche a temperatura ambiente, se
filtran los cristales producidos y se lavan con éter dietílico. El
residuo sólido (131 mg) se disuelve en 20 ml de THF. Luego se
añaden 2,7 ml de una solución al 5% de hidróxido de litio en agua
(5,62 mmol) y la mezcla se agita durante 60 h a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae dos
veces con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de
magnesio, las fases orgánicas combinadas se concentran y el residuo
se purifica por medio de HPLC preparativa.
Rendimiento: 51 mg (51% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,50
min.
EM (ESI neg.): m/z = 338
(M-H)^{-}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 5,79 (s, 2H),
6,28 (d, 1H), 6,39 (d, 2H), 7,58-7,63 (m, 1H), 8,08
(d, 1H), 12,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 415 mg (1,51 mmol) de
3,5-difluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina
y 321 mg (1,96 mmol) de
4,6-dicloropirimidin-2-amina
en 8 ml de agua. Se añaden 1,96 ml de ácido clorhídrico 1 N y se
calientan durante la noche a reflujo. Luego se ajusta con lejía de
sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por succión y
se lava con agua. El producto crudo se purifica por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoníaco
7 N) 100:1 a 100:5).
Rendimiento: 575 mg (95% d. t.).
LC-EM (método 2): Rt = 2,14
min.
EM (ESI pos.): m/z = 403 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,44 (s, 3H),
6,04 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,00 (br. s, 2H), 7,16 (s, 1H),
7,70-7,78 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 11,44
(br. s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 50 mg (0,12 mmol) de
6-cloro-N4-{3,5-difluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-fenil}pirimidin-2,4-diamina
en 10 ml de etanol. Se añaden 35 \mul (0,25 mmol) de trietilamina
y 26 mg (0,02 mmol) de paladio sobre carbón al 10% y se hidrogena
durante la noche a presión normal en una atmósfera de hidrógeno. Se
filtra luego por Celite® y se lava con metanol. El disolvente se
elimina al vacío y el producto crudo se purifica por HPLC
preparativa.
Rendimiento: 31 mg (68% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,42
min.
EM (ESI pos.): m/z = 369 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,44 (s, 3H),
6,02 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,42 (br. s, 2H), 7,15 (s, 1H),
7,73-7,80 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,53
(s, 1H), 11,39 (br. s, 1H).
Se suspenden 160 mg (0,58 mmol) de
3,5-difluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina
y 138 mg (0,70 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
en 3,5 ml de agua. Se añaden 0,76 ml (0,76 mmol) de ácido
clorhídrico 1 N y se calientan durante la noche a reflujo. Por
adición de lejía de sosa 1 N se ajusta a pH 10, produciéndose
cristales. Se filtra por succión y se purifica por cromatografía en
gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoníaco 7 N) 100:1
a 100:3). El producto obtenido se sigue purificando por HPLC
preparativa.
Rendimiento: 112 mg (44% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,16
min.
EM (ESI pos.): m/z = 437 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,44 (s, 3H),
6,22 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,11 (br. s, 2H), 7,17 (s, 1H),
7,75-7,82 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 10,03 (s, 1H),
11,44 (br. s, 1H).
Se suspenden 65 mg (0,22 mmol) de
3,5-difluoro-4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina
y 47 mg (0,24 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
en 4 ml de agua/etanol 1:1. Se añaden 25 \mul (0,29 mmol) de
ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante la noche a reflujo.
Se ajusta con lejía de sosa 1 N a pH 7 y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de
sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica
el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 40 mg (39% d. t.).
HPLC (método 1): Rt = 2,22 min.
EM (ESI pos.): m/z = 439, 441
(M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,28 (d, 1H),
6,38 (s, 1H), 6,99 (br. s, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,58
(s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H), 12,05 (br. s,
1H).
Se suspenden 35 mg (0,14 mmol) de
3-fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina
y 24,5 mg (0,15 mmol) de
4,6-dicloropirimidin-2-amina
en 2,5 ml de agua. Se añaden 17 \mul (0,18 mmol) de ácido
clorhídrico al 37% y se calientan durante la noche a reflujo. Se
ajusta con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se
filtra por succión y se purifica por cromatografía en columna de gel
de sílice (eluyente: diclorometano: metanol (amoníaco 7 N)
100:5).
Rendimiento: 37 mg (67% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,73
min.
EM (ESI pos.): m/z = 385 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,40 (d, 3H),
6,03 (s, 1H), 6,17 (dd, 1H), 6,84 (br. s, 2H), 7,12 (m, 1H),
7,23-7,36 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 9,57
(s, 1H), 11,34 (br. s, 1H).
Se disuelven 50 mg (0,13 mmol) de
6-cloro-N^{4}-{3-fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-fenil}-pirimidin-2,4-diamina
en 10 ml de etanol. Se añaden 36 \mul (0,26 mmol) de trietilamina
y 28 mg (0,03 mmol) de paladio sobre carbón al 10% y se hidrogena
durante la noche a presión normal en una atmósfera de hidrógeno. Se
filtra luego por Celite® y se lava con metanol. El disolvente se
elimina al vacío y el producto crudo se purifica por HPLC
preparativa.
Rendimiento: 24 mg (53% d. t.).
LC-EM (método 6): Rt = 1,48
min.
EM (ESI pos.): m/z = 351 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,41 (d, 3H),
6,02 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,30 (br. s, 2H), 7,12 (s, 1H),
7,21-7,40 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,18
(dd, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,33 (br. s, 1H).
Se suspenden 184 mg (0,72 mmol) de
3-fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina
y 170 mg (0,86 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
en 3,5 ml de agua. Se añaden 0,93 ml (0,93 mmol) de ácido
clorhídrico 1 N y se calientan durante la noche a reflujo. La
suspensión se regula con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose
cristales. Se filtra por succión, se lava con agua y se purifica por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol (amoníaco 7 N) 100:1 a 100:3).
Rendimiento: 212 mg (71% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,97
min.
EM (ESI pos.): m/z = 419 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,41 (s, 3H),
6,17 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,00 (br. s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,30
(t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 9,87 (s, 1H),
11,38 (br. s, 1H).
Se suspenden 67 mg (0,24 mmol) de
3-fluoro-4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina
y 40 mg (0,24 mmol) de
4,6-dicloropirimidin-2-amina
en 4 ml de agua/etanol 1:1. Se añaden 25 \mul (0,29 mmol) de ácido
clorhídrico al 37% y se calientan durante la noche a reflujo. Se
regula con lejía de sosa 1 N a pH 7 y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de
sodio, se seca con sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica
el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 54 mg (53% d. t.).
HPLC (método 1): Rt = 2,07 min.
EM (ESI pos.): m/z = 405, 407
(M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,05 (s, 1H),
6,27 (dd, 1H), 6,84 (br. s, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,56
(s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 9,62 (s, 1H), 12,03 (br. s,
1H).
Se suspenden 67 mg (0,24 mmol) de
3-fluoro-4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina
y 47 mg (0,24 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
en 4 ml de agua/etanol 1:1. Se añaden 25 \mul (0,29 mmol) de
ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante la noche a reflujo.
Se regula con lejía de sosa 1 N a pH 7 y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de
sodio, se seca con sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica
el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 40 mg (36% d. t.).
HPLC (método 1): Rt = 2,22 min.
EM (ESI pos.): m/z = 439, 441
(M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,28 (d, 1H),
6,38 (s, 1H), 6,99 (br. s, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,58
(s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H), 12,05 (br. s,
1H).
Se suspenden 100 mg (0,36 mmol) de
4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina
y 60 mg (0,46 mmol) de
4-cloropirimidin-2-amina
en 4 ml de agua/etanol 1:1. Se añaden 36 \mul (0,43 mmol) de ácido
clorhídrico al 37% y se calientan durante la noche a reflujo. Se
regula con lejía de sosa 1 N a pH 7, y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de
sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se
purifica el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 68 mg (51% d. t.).
HPLC (método 1): Rt = 1,42 min.
EM (ESI pos.): m/z = 371, 373
(M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,05 (d, 1H),
6,26 (dd, 1H), 6,83 (br. s, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,56
(s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 9,12 (s, 1H),
12,07 (br. s, 1H).
Se suspenden 114 mg (0,40 mmol) de
4-[(3-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina
y 95 mg (0,48 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
en 3,5 ml de agua. Se añaden 0,52 ml (0,52 mmol) de ácido
clorhídrico 1 N y se calientan durante la noche a reflujo. Más tarde
se añaden nuevamente 30 mg (0,15 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)
pirimidin-2-amina y se calientan
durante otras 6 horas. Por adición de lejía de sosa 1 N se regula a
pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por succión y se purifica
por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol
(amoníaco 7 N) 100:1 a 100:3).
Rendimiento: 94 mg (53% d. t.).
LC-EM (método 6): Rt = 2,31
min.
EM (ESI pos.): m/z = 445 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta =
0,59-0,65 (m, 2H), 0,77-0,85 (m,
2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 6,21 (dd, 1H), 6,38 (s,
1H), 6,95 (br. s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,25-7,41 (m,
2H), 7,99 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 9,83 (s, 1H), 11,38 (br. s,
1H).
Se suspenden 50 mg (0,18 mmol) de
4-[(3-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina
y 32 mg (0,19 mmol) de
4,6-dicloropirimidin-2-amina
en 5 ml de agua. Se añaden 27 \mul de ácido clorhídrico al 37% y
se calientan durante la noche a reflujo. Luego se regula con lejía
de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por succión
y se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 26 mg (33% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,93
min.
EM (ESI pos.): m/z = 399 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,27 (t, 3H),
2,83 (q, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,83 (br. s, 2H), 7,14
(m, 1H), 7,24-7,37 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,14 (dd,
1H), 9,57 (s, 1H), 11,36 (br. s, 1H).
Se suspenden 45 mg (0,17 mmol) de
4-[(3-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina
y 34 mg (0,17 mmol) de 4-cloro-
6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
en 5 ml de agua. Se añaden 24 \mul de ácido clorhídrico al 37% y
se calientan durante la noche a reflujo. Más tarde se añaden
nuevamente 70 mg (0,35 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
y 40 \mul de ácido clorhídrico al 37%, y se calienta durante otra
noche a reflujo. Luego se ajusta con lejía de sosa 1 N a pH 10. Se
concentra al vacío y se purifica el residuo por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1 a
10: 1). El producto obtenido se sigue purificando por HPLC
preparativa.
Rendimiento: 9,6 mg (13% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,12
min.
EM (ESI pos.): m/z = 433 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 1,28 (t, 3H),
2,83 (q, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,00 (br. s, 2H), 7,15
(br. s, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,23
(dd, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,40 (br. s, 1H).
Se suspenden 50 mg (0,17 mmol) de
2-[4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etanol
y 30 mg (0,18 mmol) de
4,6-dicloropirimidin-2-amina
en 5 ml de agua. Se añaden 25 \mul de ácido clorhídrico al 37% y
se calientan durante la noche a reflujo. Luego se ajusta con lejía
de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se concentra y se
filtra a través de gel de sílice. Se purifica por HPLC
preparativa.
Rendimiento: 16 mg (22% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,52
min.
EM (ESI pos.): m/z = 415 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,97 (t, 2H),
3,70 (dt, 2H), 4,52 (t, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,84 (br.
s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,98 (d,
1H), 8,15 (dd, 1H), 9,58 (s, 1H), 11,41 (br. s, 1H).
Se suspenden 130 mg (0,45 mmol) de
2-[4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etanol
y 107 mg (0,54 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
en 6 ml de agua. Se añaden 0,6 ml (0,6 mmol) de ácido clorhídrico 1
N y se calientan durante la noche a reflujo. La suspensión se regula
con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra
por succión, se lava con agua y se purifica por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoníaco
7 N) 100:1 a 100:3).
Rendimiento: 170 mg (80% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,54
min.
EM (ESI pos.): m/z = 449 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,97 (t, 2H),
3,70 (dt, 2H), 4,58 (t, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,10 (br.
s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,29-7,41 (m, 2H), 7,98 (d,
1H), 8,24 (dd, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,46 (br. s, 1H).
Se suspenden 135 mg (0,47 mmol) de
2-[4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etanol
y 79 mg (0,61 mmol) de
4-cloropirimidin-2-amina
en 6 ml de agua. Se añaden 0,6 ml (0,6 mmol) de ácido clorhídrico 1
N y se calientan durante la noche a reflujo. La suspensión se ajusta
con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra
por succión, se lava con agua y se purifica por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/ metanol
(amoníaco 7 N) 100:1 a 10:1).
Rendimiento: 158 mg (88% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 0,88
min.
EM (ESI neg.): m/z = 379
(M-H)^{-}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,97 (t, 2H),
3,70 (dt, 2H), 4,58 (t, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,36 (br.
s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,24-7,40 (m, 2H), 7,86 (d,
1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 9,41 (s,1H),11,44 (br.s, 1H).
Se suspenden 53 mg (0,18 mmol) de
3-fluoro-4-{[3-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]oxi}anilina
y 42 mg (0,21 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
en 4 ml de agua. Se añaden 0,23 ml (0,23 mmol) de ácido clorhídrico
1 N y se calientan durante la noche a reflujo. Luego se añaden otros
22 mg (0,11 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
y se calienta otra vez durante la noche. Por adición de lejía de
sosa 1 N se ajusta a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por
succión y se lava con agua. Se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 45 mg (55% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt =1,88
min.
EM (ESI pos.): m/z = 463 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 3,04 (t, 2H),
3,25 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,96 (br.
s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,28-7,42 (m, 2H), 8,00 (d,
1H), 8,22 (dd, 1H), 9,85 (s, 1H), 11,46 (br. s, 1H).
Se suspenden 19,0 mg (0,071 mmol) de
4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo
y 19,6 mg (0,099 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
en 5 ml de agua. Se añaden 0,1 ml (0,1 mmol) de ácido clorhídrico 1
N y se calientan durante la noche a reflujo. Más tarde se añaden 3
ml de etanol y otros 19,6 mg (0,099 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina.
Se deja bajo agitación durante otras 6 horas a 100ºC. Se concentra
un poco y se ajusta con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose
cristales. Se filtra por succión, se lava con agua y se purifica
por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol (amoníaco 7 N) 100:1 a 10:1).
Rendimiento: 24 mg (77% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,93
min.
EM (ESI pos.): m/z = 430 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,39 (s, 1H),
6,44 (d, 1H), 7,04 (br. s, 2H), 7,40-7,43 (m, 2H),
8,22 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,93 (br.
s, 1H).
Se suspenden 49,0 mg (0,18 mmol) de
4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo
y 33,0 mg (0,20 mmol) de
4,6-dicloropirimidin-2-amina
en 5 ml de agua. Se añaden 0,12 ml (0,24 mmol) de ácido clorhídrio
2 N y se calientan durante la noche a reflujo. Se regula
alcalinamente con lejía de sosa concentrada y se purifica por HPLC
preparativa.
Rendimiento: 40 mg (54% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,05
min.
EM (ESI pos.): m/z = 396 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 6,05 (s, 1H),
6,41 (d, 1H), 6,89 (br. s, 2H), 7,37 (m, 2H),
8,18-8,24 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 13,00
(br. s, 1H).
Se suspenden 200 mg (0,66 mmol) de
4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo
y 104 mg (0,72 mmol) de
4-cloropirimidin-2-amina
en 9 ml de agua y 4,5 ml de etanol. Se añaden 0,33 ml (1,31 mmol)
de ácido clorhídrico 4 N y se calientan durante 2 h a reflujo. Se
ajusta alcalinamente con lejía de sosa concentrada, se diluye con
agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa y
se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa.
Se obtiene el compuesto del título en forma de cristales.
Rendimiento: 81 mg (34% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,24
min.
EM (ESI pos.): m/z = 362 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 6,03 (d, 1H),
6,36 (br. s, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,32-7,43 (m, 2H),
7,86 (d, 1H), 8,21 (d, 1), 8,26 (dd, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,44 (s,
1H), 12,90 (s, 1H).
Se suspenden 250 mg (0,65 mmol) de
4-(4-amino-2,6-difluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo
y 92 mg (0,71 mmol) de
4-cloropirimidin-2-amina
en 10 ml de agua y 5 ml de etanol. Se añaden 0,32 ml (1,29 mmol) de
ácido clorhídrico 4 N y se calientan durante 2 h a reflujo. Se
ajusta alcalinamente con lejía de sosa concentrada, se diluye con
agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa y
se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa.
Se obtiene el compuesto del título en forma de cristales.
Rendimiento: 138 mg (56% d. t.).
LC-EM (método 2): Rt = 1,48
min.
EM (ESI pos.): m/z = 380 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 6,03 (d, 1H),
6,49 (br. s, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,24
(d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 12,98 (br. s, 1H).
Se suspenden 330 mg (1,10 mmol) de
4-[(3-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluoroanilina
y 320 mg (1,64 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
en 4 ml de agua y 2 ml de etanol. Se añaden 0,55 ml (2,2 mmol) de
ácido clorhídrico 4 N y se calientan durante 1 h a reflujo. Más
tarde se añaden nuevamente 107 mg (0,55 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
y se calientan durante otras 2 horas. Por adición de lejía de sosa
1 N se regula de modo alcalino, se extrae con acetato de etilo y se
lava La fase orgánica con agua. Se seca sobre sulfato de sodio y se
elimina el disolvente al vacío. Se purifica por HPLC
preparativa.
Rendimiento: 340 mg (65% d. t.).
LC-EM (método 2): Rt = 2,45
min.
EM (ESI pos.): m/z = 463 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta =
0,61-0,68 (m, 2H), 0,81-0,89 (m,
2H), 2,14-2,25 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,38 (s, 1H),
7,09 (d, 1H), 7,12 (br. s, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 10,05
(br. s, 1H), 11,48 (br. s, 1H).
Se suspenden 162 mg (0,55 mmol) de
3,5-difluoro-4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina
y 90 mg (0,55 mmol) de
4,6-dicloropirimidin-2-amina
werden en 6 ml de agua/etanol 1:1. Se añaden 56 \mul (0,65 mmol)
de ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante 3 h a reflujo. Se
regula con lejía de sosa 1 N a pH 7 y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de
sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se
purifica el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 79 mg (34% d. t.).
HPLC (método 3): Rt = 2,38 min.
EM (ESI pos.): m/z = 405, 407
(M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,04 (s, 1H),
6,35 (d, 1H), 7,00 (br. s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,10
(d, 1H), 9,80 (s, 1H), 12,13 (br. s, 1H).
Se suspenden 200 mg (0,67 mmol) de
3,5-difluoro-4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina
y 88 mg (0,67 mmol) de
4-cloropirimidin-2-amina
en 6 ml de agua/etanol 1:1. Se añaden 69 \mul (0,81 mmol) de
ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante 3 h a reflujo. Se
regula con lejía de sosa 1 N a pH 7 y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de
sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se
purifica el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 93 mg (35% d. t.).
HPLC (método 2): Rt = 1,63 min.
EM (ESI pos.): m/z = 405, 407
(M+H)^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,02 (d, 1H),
6,35 (d, 1H), 6,47 (br. s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,90
(d, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,58 (s, 1H), 12,12 (br. s, 1H).
Se suspenden 47 mg (0,14 mmol) de
4-[(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluoroanilina
y 35 mg (0,18 mmol) de
4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
en una mezcla de 5 ml de agua y 1 ml de etanol. Se añaden 0,18 ml
de ácido clorhídrico 1 M, y se calienta durante la noche a 100ºC. La
suspensión se ajusta luego con lejía de sosa 1 N a pH 10,
produciéndose cristales. El sólido se filtra y se lava con agua. El
producto crudo se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 18 mg (26% d. t.).
LC-EM (método 2): Rt = 2,50
min.
EM (ESI neg.): m/z = 499
(M-H)^{-}.
^{1}H-RMN
(CD_{3}OD/CD_{2}Cl_{2} 1:1, 400 MHz): \delta = 5,48 (s, 2H),
6,36 (d, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,06 (d,
1H).
En un ensayo in vitro con
Rho-quinasa II recombinante se ensaya la inhibición
de la enzima. La acción vasorrelajante se determina en
contracciones inducidas con fenilefrina de anillos aislados de la
arteria safena de conejo. La idoneidad de los compuestos según la
invención para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares se
puede mostrar por ensayo de la acción hipotensiva en ratas
narcotizadas.
La actividad de la Rho-quinasa
se determina por medio de la introducción de
^{33}P-fosfato en un péptido sustrato. Para ello,
se preincuba Rho-quinasa II (Upstate Biotechnology)
asequible en comercios en presencia del péptido aceptor de fosfato
S6 con las sustancias de ensayo o un control de disolvente durante
10 min a 37ºC. Luego se inicia la reacción de la quinasa por
adición de ATP marcado con ^{33}P. Al cabo de 20 min a 37ºC, se
detiene la reacción por adición de H_{3}PO_{4}. Se pipetean
alícuotas en filtros, se lavan los filtros y luego se recubren con
un centelleador. La radiactividad de los péptidos marcados con
^{33}P unidos al filtro se mide en un
Micro-Beta-Counter. El valor de
CI_{50} corresponde a la concentración de una sustancia de ensayo
en la que se inhibe la incorporación de 33P catalizado por
Rho-quinasa en el péptido en comparación con un
control de disolvente en un 50%. Los datos experimentales se resumen
en la siguiente Tabla A.
Se colocan anillos de 3 mm de ancho de la
arteria safena de conejo en forma individual en baños de órganos de
5 ml con solución de Krebs-Henseleit a 37ºC
gasificada con carbógeno. La tonalidad de los vasos se calcula
isométricamente y se registra. Las contracciones se inducen por
adición de 3x10^{-8} g/ml de fenilefrina y se vuelven a lavar a
los 4 min. Después de varios ciclos de control, se preincuba la
sustancia por ensayar con cada paso ulterior con mayor dosificación
y se compara la contracción siguiente con la magnitud de la última
contracción de control. Se calcula la concentración necesaria para
reducir en un 50% la magnitud del valor de control (CI_{50}). Los
datos experimentales se resumen en la siguiente Tabla B.
Se anestesian ratas Wistar machos con un peso
corporal de 300 - 350 g con tiopental (100 mg/kg i.p.). Después de
la traqueotomía, se introduce en la arteria femoral un catéter para
la medición de la presión sanguínea. Las sustancias por ensayar se
administran como soluciones ya sea por vía oral por medio de una
sonda esofágica o por vía intravenosa a través de la vena
femoral.
El potencial de la inhibición de las isoenzimas
P-450 importantes para el metabolismo (1A2, 2C9, 2D6
y 3A4) se ensaya automatizadamente en formato de 96 cavidades. Se
usan microsomas hepáticos humanos como fuente enzimática y los
sustratos selectivos de la isoforma CYP fenacetina (CYP1A2),
diclofenac (CYP2C9), dextrometorfano (CYP2D6) y midazolam (CYP3A4).
La formación del correspondiente metabolito a partir de los
respectivos sustratos estándar se mide por medio de
LC-EM/EM en función de la concentración del
inhibidor y se calculan los valores de IC_{50}. Se ensaya la
influencia sobre la formación de metabolitos con una concentración
de sustrato definida y 6 concentraciones de los inhibidores
potenciales. Como control positivo se coloca en cada placa de
microtitulación un inhibidor conocido de la correspondiente
isoforma de CYP ensayada. En el caso del ensayo de CYP3A4, se
realiza adicionalmente el ensayo de la inhibición después de la
preincubación de los inhibidores potenciales con microsomas
hepáticos humanos en presencia de NADPH.
Los detalles experimentales se resumen en la
Tabla C:
Las incubaciones se realizan en tampón de
fosfato (100 mM, pH 7,4) en placas de microtitulación (96 cavidades,
200 \mul de volumen). El tiempo de incubación y el contenido de
proteínas de las incubaciones dependen del sustrato utilizado y se
resumen en la Tabla C. Tras añadir 100 \mul de acetonitrilo
(contiene el correspondiente estándar interno), se eliminan las
proteínas precipitadas por medio de centrifugación a través de una
placa filtrante. Se reúnen los sobrenadantes y las muestras se
analizan por medio de LC-EM/EM.
Los compuestos según la invención se pueden
convertir de la siguiente manera en preparaciones farmacéuticas:
Composición:
100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de
lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg
de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen,
Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio
de curvatura 12 mm.
Preparación:
La mezcla de compuesto según la invención,
lactosa y almidón se granula con una solución al 5% (m/m) de PVP en
agua. El granulado se mezcla después de secar con el estearato de
magnesio durante 5 min. Esta mezcla se comprime con una prensa para
comprimidos usual (para formato del comprimido, véase arriba). Como
valor guía para la compresión, se usa una fuerza de compresión de
15 kN.
Composición:
1000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de
etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantán de la empresa FMC,
Pennsilvania, Estados Unidos) y 99 g de agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto según la
invención equivalen a 10 ml de suspensión oral.
Preparación:
El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto
según la invención se añade a la suspensión. Bajo agitación se
realiza la adición del agua. Hasta finalizar el hinchamiento de
Rhodigel, se agita durante aproximadamente 6 horas.
Claims (11)
1. Compuesto de la fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- significa cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo o ciclopropilo,
- R^{2}
- significa hidrógeno o flúor,
- R^{3}
- significa hidrógeno, cloro, trifluorometilo o pentafluoroetilo,
o una de sus sales, sus solvatos o
los solvatos de sus
sales.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1,
en la que
- R^{1}
- significa cloro, ciano, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo o ciclopropilo,
- R^{2}
- significa hidrógeno o flúor,
- R^{3}
- significa hidrógeno, cloro o trifluorometilo,
o una de sus sales, sus solvatos o
los solvatos de sus
sales.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2,
en la que
- R^{1}
- significa ciano, metilo o hidroxietilo,
- R^{2}
- significa hidrógeno o flúor,
- R^{3}
- significa cloro o trifluorometilo,
o una de sus sales, sus solvatos o
los solvatos de sus
sales.
4. Procedimiento para preparar un compuesto de
la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1,
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula (II)
en la
que
R^{1} y R^{2} presentan el significado
indicado en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula (III),
en la que R^{3} presenta el significado
indicado en la reivindicación 1.
5. Compuesto de la fórmula (I), tal como se
define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento
y/o la prevención de enfermedades.
6. Uso de un compuesto de la fórmula (I), tal
como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la
producción de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de
enfermedades cardiovasculares.
7. Uso de un compuesto de la fórmula (I), tal
como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la
producción de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de
disfunción eréctil.
8. Medicamento que contiene un compuesto de la
fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a
3, en combinación con otro principio activo.
9. Medicamento que contiene un compuesto de la
fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a
3, en combinación con un excipiente farmacéuticamente apropiado no
tóxico inerte.
10. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
8 ó 9 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades
cardiovasculares.
11. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
8 ó 9 para el tratamiento y/o la prevención de disfunción
eréctil.
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