JP4971134B2 - Rhoキナーゼ阻害剤としてのヘタリールオキシ置換フェニルアミノピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
R1は、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
R2は、水素またはフッ素を表し、
R3は、水素、塩素、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
本発明による化合物が互変異性体として生じ得る限り、本発明は、全互変異性体を包含する。
R1が、塩素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
R2が、水素またはフッ素を表し、
R3が、水素、塩素、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す、
式(I)の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
R1が、塩素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
R2が、水素またはフッ素を表し、
R3が、水素、塩素またはトリフルオロメチルを表す、
式(I)の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
R1が、シアノ、メチルまたはヒドロキシエチルを表し、
R2が、水素またはフッ素を表し、
R3が、塩素またはトリフルオロメチルを表す、
式(I)の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
式(II)
の化合物を、式(III)
の化合物と反応させることを特徴とする。
の化合物に、有機金属反応、例えば、鈴木もしくは根岸反応、または当業者に知られている他のパラジウム触媒反応を介して、導入する。様々な基R1のための合成経路は、実験の部の実施例で詳細に記載する。続いて、当業者に知られている常套の方法を使用して、アシルおよびトシレート保護基を除去する。
の化合物を、第1段階で、パラジウム/炭を用いて、エタノール中、50℃、2バールの水素圧下で水素化し、塩素置換基を除去する。
X1=臭素の場合、氷酢酸とジクロロメタンの混合物中、臭素を添加することにより、−10℃ないし10℃の温度範囲で、大気圧で反応を実施する。
X1=塩素の場合、N−クロロスクシンイミドを使用して、THF中、水性塩酸を添加することにより、室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で反応を実施する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および/または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明による化合物の医薬活性は、それらのRhoキナーゼ阻害剤としての作用により説明できる。
本発明はまた、障害、好ましくは心血管障害の処置および/または予防のための、本発明による化合物の使用も提供する。
本発明に関して、腫瘍の定義には、良性および悪性の腫瘍の両方が、従って、例えば、良性新形成、異形性、過形成および転移形成を伴う新形成も含まれる。さらなる腫瘍の例は、癌腫、肉腫、癌肉腫、造血器官起源の腫瘍、神経組織、例えば脳の腫瘍、または、皮膚細胞の腫瘍である。腫瘍形成では、制御されない、または不適切に制御された細胞分裂が起こる。腫瘍は、局所的に限定され得るが、周囲の組織に浸潤し、次いでリンパ系または血流により、新しい場所に移ることもできる。従って、原発腫瘍および二次腫瘍がある。原発腫瘍は、それらが発見される器官で元々形成されたものである。二次腫瘍は、転移形成により他の器官に移り、次いで、それらの新しい場所で広がったものである。
本発明はまた、障害、特に上述の症候群の予防および/または処置用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用も提供する。
本発明はまた、特に上述の障害の予防および/または処置のための、1種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせた本発明による化合物を含む医薬も提供する。
これらの投与経路のために、本発明による化合物は、適する投与形で投与できる。
方法1(LC/MS):MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度蟻酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度蟻酸0.5ml;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分、2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
実施例1A
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド
収量:145g(理論値の75%)
HPLC(方法4):Rt=2.02分
MS (ESI pos.): m/z = 135 (M+H)+, 152 (M+NH4)+, 269 (2M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.58 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.42-12.64 (br. s, 1H).
4−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド
トリフルオロ酢酸160ml中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド20.0g(149mmol)の溶液を、室温に冷却する。次いで、65%強度の硝酸69.3mlを、ゆっくりと滴下して添加し、混合物を室温で2時間撹拌しておく。混合物を氷に注ぎ、45%強度水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを8−9に合わせる。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄する。記載したサイズの4つのバッチの粗生成物および同様に実施した13gのバッチを合わせ、一緒に精製する。粗生成物を水に懸濁し、2N水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを8−9に合わせる。10分間撹拌した後、沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥する(Schneller, Stewart W.; Luo, Jiann-Kuan; J. Org. Chem. 1980, 45, 4045-4048.)。
収量:29.7g(理論値の24%)
HPLC(方法4):Rt=3.02分
MS(ESIpos.):m/z=180(M+H)+、197(M+NH4)+、359(2M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.22-13.41 (br. s, 1H).
6−クロロ−4−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:2.8g(理論値の70%)
LC−MS(方法3):Rt=2.15分
MS(ESIpos.):m/z=198(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.00 (mc, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 12.79 (s, 1H).
4−[(6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロアニリン
収量:356mg(理論値の36%)
LC−MS(方法1):Rt=2.05分
MS(ESIpos.):m/z=296(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.84 (s, 2H), 6.28 (mc, 1H), 6.38-6.41 (m, 3H), 7.42 (mc, 1H), 12.02 (s, 1H).
3,5−ジフルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)アニリン
収量:360mg(理論値の100%)
LC−MS(方法1):Rt=1.46分
MS(ESIpos.):m/z=262(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.77 (br. s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.34-6.40 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 11.76 (br. s, 1H).
N−[3,5−ジフルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アセトアミド
収量:1.05g(理論値の56%)
LC−MS(方法2):Rt=1.76分
MS(ESIpos.):m/z=304(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.10 (s, 3H), 6.28 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.53 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 10.40 (s, 1H), 11.83 (br. s, 1H).
N−{4−[(3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}アセトアミド
収量:1.32g(理論値の100%)
LC−MS(方法2):Rt=2.10分
MS(ESIpos.):m/z=382、384(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.10 (s, 3H), 6.33 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.22 (br. s, 1H).
N−[4−({3−ブロモ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]アセトアミド
収量:851mg(理論値の44%)
LC−MS(方法1):Rt=2.61分
MS(ESIpos.):m/z=536、538(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.09 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.64 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.40 (s, 1H).
N−[3,5−ジフルオロ−4−({3−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アセトアミド
収量:702mg(理論値の89%)
LC−MS(方法1):Rt=2.49分
MS(ESIpos.):m/z=472(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.09 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
3,5−ジフルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]アニリン
収量:402mg(理論値の100%)
LC−MS(方法1):Rt=1.53分
MS(ESIpos.):m/z=276(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.42 (s, 3H), 5.72 (br. s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.33-6.45 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 11.32 (br. s, 1H).
2,2,2−トリフルオロ−N−[3,5−ジフルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アセトアミド
収量:270mg(理論値の98%)
HPLC(方法3):Rt=2.21分
MS(ESIpos.):m/z=358(M+H)+
N−{4−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
収量:90mg(理論値の33%)
HPLC(方法3):Rt=2.45分
MS(ESIpos.):m/z=392、394(M+H)+
4−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロアニリン
収量:65mg(理論値の96%)
HPLC(方法2):Rt=2.13分
MS(ESIpos.):m/z=296、298(M+H)+
4−[(6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロアニリン
収量:0.95g(理論値の67%)
DMSO26ml中の6−クロロ−4−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン1.80g(9.11mmol)、炭酸カリウム3.78g(27.3mmol)および亜ジチオン酸ナトリウム3.17g(18.2mmol)の混合物を脱気する。4−アミノ−2−フルオロフェノール2.32g(18.2mmol)を添加し、混合物を120℃で4時間加熱する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)を通して吸引濾過する。濾液を炭酸ナトリウムで2回、塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール100:2)により精製する。
LC−MS(方法2):Rt=2.09分
MS(ESIpos):m/z=278(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.52 (br. s, 2H), 6.21-6.30 (m, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 11.96 (br. s, 1H).
3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)アニリン
収量:2.5g(理論値の89%)
LC−MS(方法1):Rt=1.18分
MS(ESIpos.):m/z=244(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.45 (mc, 2H), 6.25 (mc, 2H), 6.40-6.55 (br. 2H), 7.05 (t, 1H), 7.33 (mc, 1H), 8.25 (d, 1H), 11.69 (s, 1H).
N−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アセトアミド
収量:3.92g(理論値の77%)
LC−MS(方法3):Rt=1.56分
MS(ESIpos.):m/z=286(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 6.22 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.80 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.21 (br. s, 1H), 11.72 (br. s, 1H).
N−{4−[(3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}アセトアミド
収量:3.44g(理論値の66%)
LC−MS(方法6):Rt=2.03分
MS(ESIpos.):m/z=364、366(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 6.27 (dd, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 10.21 (br. s, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
3−フルオロ−4−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)アニリン
収量:1.65g(理論値の86%)
LC−MS(方法1):Rt=2.39分
N−[3−フルオロ−4−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アセトアミド
収量:2.04g(理論値の58%)
LC−MS(方法3):Rt=2.50分
MS(ESIpos.):m/z=440(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 6.55 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.34 (mc, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 10.26 (s, 1H).
N−[4−({3−ブロモ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)−3−フルオロフェニル]アセトアミド
収量:360mg(理論値の62%)
N−{4−[(3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}アセトアミド3.23g(8.87mmol)を、THF500mlに溶解し、−78℃に冷却する。2.5Mn−ブチルリチウム溶液3.90ml(9.76mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌する。次いで、p−トルエンスルホニルクロリド1.86g(9.76mmol)をTHF20ml中の溶液として滴下して添加する。反応溶液を室温に温まらせ、1時間撹拌する。次いで、重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量:4.22g(理論値の92%)
LC−MS(方法1):Rt=2.53分
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.50 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.23 (s, 1H).
N−[3−フルオロ−4−({3−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アセトアミド
収量:83mg(理論値の47%)
N−[4−({3−ブロモ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)−3−フルオロフェニル]アセトアミド100mg(0.19mmol)を、ジオキサン(2.5ml)に溶解する。溶液を脱気し、アルゴンを通気する。2Mジメチル亜鉛のトルエン溶液0.29ml(0.58mmol)および[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド/二塩化メチレン錯体7.9mg(0.01mmol)を添加し、混合物を100℃で2.5時間加熱する。混合物を室温に冷却させ、酢酸および1M塩酸を添加し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取HPLCにより精製する。
収量:77mg(理論値の86%)
LC−MS(方法3):Rt=2.60分
MS(ESIpos.):m/z=454(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.22 (s, 1H).
3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド
収量:5.4g(理論値の67%)
LC−MS(方法3):Rt=1.19分
MS(ESIpos.):m/z=149(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.25 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.06 (s, 1H).
4−クロロ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:200mg(理論値の18%)
LC−MS(方法3):Rt=2.05分
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).
4−クロロ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド
収量:688mg(理論値の70%)
LC−MS(方法3):Rt=1.75分
MS(ESIpos.):m/z=183(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).
メチル4,6−ジクロロ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート
収量:215mg(理論値の22%)
LC−MS(方法3):Rt=2.44分
MS(ESIpos.):m/z=259(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.40 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.77 (d, 1H).
4−[(6−クロロ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロアニリン
収量:142mg(理論値の42%)
LC−MS(方法3):Rt=2.32分
MS(ESIpos.):m/z=292(M+H)+
3−フルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]アニリン
収量:125mg(理論値の100%)
N−[3−フルオロ−4−({3−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アセトアミド267mg(0.59mmol)を、エタノール10mlに溶解する。20%強度水性水酸化ナトリウム溶液5mlを添加し、反応混合物を90℃で終夜加熱する。溶媒の殆どを減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルに取り、炭酸ナトリウム溶液と共に震盪する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量:170mg(理論値の97%)
LC−MS(方法3):Rt=1.52分
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.41 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.40-6.56 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 11.26 (s, 1H).
2,2,2−トリフルオロ−N−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アセトアミド
収量:830mg(理論値の96%)
HPLC(方法3):Rt=2.15分
MS(ESIpos.):m/z=340(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.24 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 11.57 (s, 1H), 11.82 (br. s, 1H).
N−{4−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
収量:639mg(定量)
HPLC(方法1):Rt=2.20分
MS(ESIpos.):m/z=374、376(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.34 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 11.54 (s, 1H), 12.12 (br. s, 1H).
4−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロアニリン
収量:396mg(理論値の81%)
HPLC(方法1):Rt=1.78分
MS(ESIpos.):m/z=278、280(M+H)+
N−[4−({3−シクロプロピル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)−3−フルオロフェニル]アセトアミド
収量:194mg(理論値の39%)
LC−MS(方法1):Rt=2.54分
MS(ESIpos.):m/z=480(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 0.73-0.78 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.15 (tt, 1H), 2.34 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.24 (br. s, 1H).
4−[(3−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロアニリン
収量:99mg(理論値の87%)
LC−MS(方法1):Rt=1.57分
MS(ESIpos.):m/z=284(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.57-0.64 (m, 2H), 0.77-0.85 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 1H), 5.37 (br. s, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 11.28 (br. s, 1H).
N−[3−フルオロ−4−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−3−ビニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アセトアミド
収量:801mg(理論値の89%)
LC−MS(方法3):Rt=2.69分
MS(ESIpos.):m/z=466(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.31 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.79-7.85 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 10.27 (br. s, 1H).
N−[4−({3−エチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)−3−フルオロフェニル]アセトアミド
収量:60mg(理論値の73%)
LC−MS(方法1):Rt=2.54分
MS(ESIpos.):m/z=468(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.27 (t, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.81 (dq, 2H), 6.40 (dd, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.24 (br. s, 1H).
4−[(3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロアニリン
収量:24.8mg(理論値の85%)
LC−MS(方法1):Rt=1.53分
MS(ESIpos.):m/z=272(M+H)+
N−[3−フルオロ−4−({3−(2−ヒドロキシエチル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]アセトアミド
収量:473mg(理論値の51%)
LC−MS(方法1):Rt=2.00分
MS(ESIpos.):m/z=484(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.72 (q, 2H), 4.69 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.26 (br. s, 1H).
2−[4−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エタノール
収量:248mg(理論値の89%)
LC−MS(方法6):Rt=1.13分
MS(ESIpos.):m/z=288(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.95 (t, 2H), 3.69 (q, 2H), 4.55 (t, 1H), 5.43 (br. s, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 11.37 (br. s, 1H).
2−{4−[4−(アセチルアミノ)−2−フルオロフェノキシ]−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}エチル4−メチルベンゼンスルホネート
収量:26mg(理論値の38%)
LC−MS(方法3):Rt=2.68分
MS(ESIpos.):m/z=638(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.28 (dd, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 10.24 (br. s, 1H).
N−(3−フルオロ−4−{[3−(2−メトキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)アセトアミド
収量:55mg(理論値の68%)
LC−MS(方法2):Rt=1.57分
MS(ESIpos.):m/z=344(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 6.15 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 10.24 (s, 1H), 11.49 (br. s, 1H).
3−フルオロ−4−{[3−(2−メトキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]オキシ}アニリン
収量:49mg(理論値の89%)
LC−MS(方法1):Rt=1.27分
MS(ESIpos.):m/z=302(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.03 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 5.39 (br. s, 2H), 6.10 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 11.37 (br. s, 1H).
N−[4−({3−シアノ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)−3−フルオロフェニル]アセトアミド(A)およびN−{4−[(3−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}アセトアミド(B)
収量:101mg(理論値の17%A、理論値の82%B)
LC−MS(方法1):Rt=1.47分(B);2.29分(A)
MS(ESIpos.):m/z=311(M+H)+(B)、465(M+H)+(A)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 化合物 A): δ = 2.08 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
4−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:19mg(理論値の100%)
LC−MS(方法3):Rt=1.70分
MS(ESIpos.):m/z=269(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.48 (br. s, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 12.7 (br. s, 1H).
N−[4−({3−シアノ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]アセトアミド(A)およびN−{4−[(3−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}アセトアミド(B)
LC−MS(方法3):Rt=1.86分(B);2.61分(A)
MS(ESIpos.):m/z=329(M+H)+(B)、483(M+H)+(A)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 化合物 A): δ = 2.10 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 化合物 B): δ = 2.11 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.99 (s, 1H).
4−(4−アミノ−2,6−フルオロフェノキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:1.60g(理論値の61%)
LC−MS(方法3):Rt=1.89分
MS(ESIpos.):m/z=287(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.84 (s, 2H), 6.41 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.92 (s, 1H).
N−[4−({3−シクロプロピル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]アセトアミド
収量:666mg(理論値の72%)
LC−MS(方法1):Rt=2.59分
MS(ESIpos.):m/z=498(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.73-0.80 (m, 2H), 0.86-0.94 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
4−[(3−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロアニリン
収量:360mg(理論値の92%)
LC−MS(方法1):Rt=1.73分
MS(ESIpos.):m/z=302(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.59-0.65 (m, 2H), 0.79-0.87 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 1H), 5.76 (br. s, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.34-6.43 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 11.39 (s, 1H).
N−{4−[(3−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
収量:246mg(理論値の98%)
LC−MS(方法1):Rt=3.05分
MS(ESIpos.):m/z=568(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.01 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 11.72 (s, 1H).
4−[(3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロアニリン
収量:51mg(理論値の51%)
LC−MS(方法3):Rt=2.50分
MS(ESIneg.):m/z=338(M−H)−
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.79 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.39 (d, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 12.12 (s, 1H).
実施例1
6−クロロ−N4−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:575mg(理論値の95%)
LC−MS(方法2):Rt=2.14分
MS(ESIpos.):m/z=403(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.44 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 11.44 (br. s, 1H).
N4−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:31mg(理論値の68%)
LC−MS(方法3):Rt=1.42分
MS(ESIpos.):m/z=369(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.44 (s, 3H), 6.02 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.42 (br. s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 11.39 (br. s, 1H).
N4−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:112mg(理論値の44%)
LC−MS(方法1):Rt=2.16分
MS(ESIpos.):m/z=437(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.44 (s, 3H), 6.22 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.11 (br. s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 10.03 (s, 1H), 11.44 (br. s, 1H).
N4−{4−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:40mg(理論値の39%)
HPLC(方法1):Rt=2.22分
MS(ESIpos.):m/z=439、441(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.28 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.99 (br. s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.05 (br. s, 1H).
6−クロロ−N4−{3−フルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:37mg(理論値の67%)
LC−MS(方法1):Rt=1.73分
MS(ESIpos.):m/z=385(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.40 (d, 3H), 6.03 (s, 1H), 6.17 (dd, 1H), 6.84 (br. s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 9.57 (s, 1H), 11.34 (br. s, 1H).
N4−{3−フルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:24mg(理論値の53%)
LC−MS(方法6):Rt=1.48分
MS(ESIpos.):m/z=351(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.41 (d, 3H), 6.02 (d, 1H), 6.16 (dd, 1H), 6.30 (br. s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.21-7.40 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.33 (br. s, 1H).
N4−{3−フルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:212mg(理論値の71%)
LC−MS(方法1):Rt=1.97分
MS(ESIpos.):m/z=419(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.41 (s, 3H), 6.17 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 9.87 (s, 1H), 11.38 (br. s, 1H).
6−クロロ−N4−{4−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:54mg(理論値の53%)
HPLC(方法1):Rt=2.07分
MS(ESIpos.):m/z=405、407(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.05 (s, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.84 (br. s, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 9.62 (s, 1H), 12.03 (br. s, 1H).
N4−{4−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:40mg(理論値の36%)
HPLC(方法1):Rt=2.22分
MS(ESIpos.):m/z=439、441(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.28 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.99 (br. s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.05 (br. s, 1H).
N4−{4−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:68mg(理論値の51%)
HPLC(方法1):Rt=1.42分
MS(ESIpos.):m/z=371、373(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.05 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.83 (br. s, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 9.12 (s, 1H), 12.07 (br. s, 1H).
N4−{4−[(3−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:94mg(理論値の53%)
LC−MS(方法6):Rt=2.31分
MS(ESIpos.):m/z=445(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.59-0.65 (m, 2H), 0.77-0.85 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 6.21 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.95 (br. s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.25-7.41 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.83 (s, 1H), 11.38 (br. s, 1H).
6−クロロ−N4−{4−[(3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:26mg(理論値の33%)
LC−MS(方法1):Rt=1.93分
MS(ESIpos.):m/z=399(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.27 (t, 3H), 2.83 (q, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.83 (br. s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.24-7.37 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 9.57 (s, 1H), 11.36 (br. s, 1H).
N4−{4−[(3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:9.6mg(理論値の13%)
LC−MS(方法3):Rt=2.12分
MS(ESIpos.):m/z=433(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.28 (t, 3H), 2.83 (q, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.15 (br. s, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 9.88 (s, 1H), 11.40 (br. s, 1H).
2−(4−{4−[(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]−2−フルオロフェノキシ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノール
収量:16mg(理論値の22%)
LC−MS(方法3):Rt=1.52分
MS(ESIpos.):m/z=415(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.97 (t, 2H), 3.70 (dt, 2H), 4.52 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.84 (br. s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 9.58 (s, 1H), 11.41 (br. s, 1H).
2−[4−(4−{[2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−フルオロフェノキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エタノール
収量:170mg(理論値の80%)
LC−MS(方法1):Rt=1.54分
MS(ESIpos.):m/z=449(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.97 (t, 2H), 3.70 (dt, 2H), 4.58 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.10 (br. s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.46 (br. s, 1H).
2−(4−{4−[(2−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−2−フルオロフェノキシ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノール
収量:158mg(理論値の88%)
LC−MS(方法1):Rt=0.88分
MS(ESIneg.):m/z=379(M−H)−
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.97 (t, 2H), 3.70 (dt, 2H), 4.58 (t, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.36 (br. s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 9.41 (s, 1H), 11.44 (br. s, 1H).
N4−(3−フルオロ−4−{[3−(2−メトキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:45mg(理論値の55%)
LC−MS(方法1):Rt=1.88分
MS(ESIpos.):m/z=463(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.04 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.96 (br. s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.28-7.42 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.46 (br. s, 1H).
4−(4−{[2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−フルオロフェノキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:24mg(理論値の77%)
LC−MS(方法1):Rt=1.93分
MS(ESIpos.):m/z=430(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.39 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.04 (br. s, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 12.93 (br. s, 1H).
4−(4−{[2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル]アミノ}−2−フルオロフェノキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:40mg(理論値の54%)
LC−MS(方法3):Rt=2.05分
MS(ESIpos.):m/z=396(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.05 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.89 (br. s, 2H), 7.37 (m, 2H), 8.18-8.24 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 13.00 (br. s, 1H).
4−{4−[(2−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−2−フルオロフェノキシ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:81mg(理論値の34%)
LC−MS(方法1):Rt=1.24分
MS(ESIpos.):m/z=362(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.03 (d, 1H), 6.36 (br. s, 2H), 6.42 (d, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
4−{4−[(2−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−2,6−ジフルオロフェノキシ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:138mg(理論値の56%)
LC−MS(方法2):Rt=1.48分
MS(ESIpos.):m/z=380(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.03 (d, 1H), 6.49 (br. s, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 12.98 (br. s, 1H).
N4−{4−[(3−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}−6−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:340mg(理論値の65%)
LC−MS(方法2):Rt=2.45分
MS(ESIpos.):m/z=463(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.61-0.68 (m, 2H), 0.81-0.89 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.12 (br. s, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 10.05 (br. s, 1H), 11.48 (br. s, 1H).
6−クロロ−N4−{4−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:79mg(理論値の34%)
HPLC(方法3):Rt=2.38分
MS(ESIpos.):m/z=405,407(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.04 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.80 (s, 1H), 12.13 (br. s, 1H).
N4−{4−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:93mg(理論値の35%)
HPLC(方法2):Rt=1.63分
MS(ESIpos.):m/z=405、407(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.02 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.47 (br. s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.58 (s, 1H), 12.12 (br. s, 1H).
N4−{4−[(3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:18mg(理論値の26%)
LC−MS(方法2):Rt=2.50分
MS(ESIneg.):m/z=499(M−H)−
1H-NMR (CD3OD/CD2Cl2 1:1, 400 MHz): δ = 5.48 (s, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.06 (d, 1H).
酵素の阻害を、組換えRhoキナーゼIIを用いてインビトロアッセイで調べる。血管弛緩作用は、単離したウサギの伏在動脈の輪のフェニレフリン誘導収縮を使用して測定する。本発明による化合物の心血管障害の処置への適合性は、麻酔したラットに対する降圧効果を調べることにより立証できる。
基質ペプチドへの33Pホスフェートの取込みにより、Rhoキナーゼの活性を測定する。このために、購入できるRhoキナーゼII(Upstate Biotechnology)を、37℃で、S6ホスフェート−アクセプターペプチドの存在下、試験物質または溶媒対照と共に、10分間予めインキュベートする。次いで、33P標識化ATPの添加によりキナーゼ反応を開始させる。37℃で20分後、H3PO4の添加により反応を停止させる。アリコートを濾紙にピペットで載せ、濾紙を洗浄し、次いでシンチレーターで覆う。濾紙に結合した33P標識化ペプチドの放射能を、Micro-Beta カウンターで測定する。IC50値は、Rho−キナーゼに触媒されるペプチドへの33Pの取込みが、溶媒対照と比較して50%まで阻害される試験物質の濃度に相当する。実験データを下記の表Aにまとめる。
単離したウサギの伏在動脈の個々の3mm幅の環を、クレブス−ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)溶液と共に5mlの器官浴に導入する(37℃、カルボゲン(carbogen)でガス供給)。血管の緊張を等尺的にモニターし、記録する。フェニレフリン3x10−8g/mlの添加により収縮を誘導し、4分後に再度洗浄する。数回の対照サイクルの後、環を調べようとする物質で予めインキュベートし、用量は各々のさらなるサイクルで増加するようにし、その後の収縮を最後の対照収縮の強度と比較する。対照値の強度を50%まで低下させるのに必要な濃度(IC50)を算出する。実験データを下記の表Bにまとめる。
体重300−350gの雄の Wistar ラットを、チオペンタール(100mg/kg i.p.)で麻酔する。気管切開に続き、カテーテルを大腿動脈に導入し、血圧を測定する。試験しようとする物質を、胃管を介して経口で、または大腿静脈を介して静脈内に、液剤として投与する。
代謝的に重要なP450イソ酵素(1A2、2C9、2D6および3A4)を阻害する潜在能力を、自動化されたやり方で、96ウェル形式で調べる。使用する酵素供給源はヒト肝臓ミクロソームであり、CYPアイソフォーム選択的基質は、フェナセチン(CYP1A2)、ジクロフェナク(CYP2C9)、デキストロメトルファン(CYP2D6)およびミダゾラム(CYP3A4)である。各標準物質からの問題の代謝物の形成を、LC−MS/MSにより、阻害剤濃度の関数として測定し、IC50値を算出する。定めた物質濃度および潜在的阻害剤の6種の濃度での、代謝物形成に対する効果を調べる。正の対照として、調べる各々のCYPアイソフォームの既知の阻害剤も各マイクロタイタープレートで試験する。加えて、CYP3A4アッセイの場合、阻害は、潜在的阻害剤をヒト肝臓ミクロソームとNADPHの存在下で予めインキュベートした後に行う。
本発明による化合物を、以下の通りに医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany より)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、球面半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%強度PVP水溶液(w/w)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する(錠剤の寸法:上記参照)。打錠に使用する標準値は、打錠力15kNである。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム)400mgおよび水99g。
本発明による化合物100mgの単回用量は、経口懸濁液10mlに相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel が完全に膨潤するまで、混合物を約6時間撹拌する。
Claims (10)
- 式中、
R1が、塩素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
R2が、水素またはフッ素を表し、
R3が、水素、塩素またはトリフルオロメチルを表す、
請求項1に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、シアノ、メチルまたはヒドロキシエチルを表し、
R2が、水素またはフッ素を表し、
R3が、塩素またはトリフルオロメチルを表す、
請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。 - Rhoキナーゼ阻害剤により処置し得る障害の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 高血圧、心不全、安定もしくは不安定狭心症、末梢もしくは冠血管の障害、不整脈、血栓性障害もしくは虚血、心筋梗塞、卒中、一過性虚血発作、末梢循環の閉塞症もしくはくも膜下出血の予防および/または処置用、または、再狭窄、血栓溶解治療後の再狭窄、経皮経管的血管形成術(PTA)後の再狭窄、経皮経管的冠動脈形成術(PTCA)後の再狭窄もしくはバイパス術後の再狭窄の予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 勃起不全の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 高血圧、心不全、安定もしくは不安定狭心症、末梢もしくは冠血管の障害、不整脈、血栓性障害もしくは虚血、心筋梗塞、卒中、一過性虚血発作、末梢循環の閉塞症もしくはくも膜下出血の予防および/または処置、または、再狭窄、血栓溶解治療後の再狭窄、経皮経管的血管形成術(PTA)後の再狭窄、経皮経管的冠動脈形成術(PTCA)後の再狭窄もしくはバイパス術後の再狭窄の予防のための、請求項8に記載の医薬。
- 勃起不全の処置および/または予防のための、請求項8に記載の医薬。
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