CZ20012350A3 - Substituované (aminoiminomethyl nebo aminomethyl) benzoheteroarylové sloučeniny - Google Patents

Substituované (aminoiminomethyl nebo aminomethyl) benzoheteroarylové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20012350A3
CZ20012350A3 CZ20012350A CZ20012350A CZ20012350A3 CZ 20012350 A3 CZ20012350 A3 CZ 20012350A3 CZ 20012350 A CZ20012350 A CZ 20012350A CZ 20012350 A CZ20012350 A CZ 20012350A CZ 20012350 A3 CZ20012350 A3 CZ 20012350A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
carbamimidoyl
indol
benzamide
pyrimidin
Prior art date
Application number
CZ20012350A
Other languages
English (en)
Inventor
William P. Dankulich
Daniel G. Mcgarry
Christopher Burns
Timothy F. Gallagher
Francis A. Volz
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Products Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Publication of CZ20012350A3 publication Critical patent/CZ20012350A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

(57)Anotace:
Řešení se týká (aminoiminomethyl nebo aminomethyl) benzoheteroarylových sloučenin obecného vzorce I, které inhibují aktivitu faktoru Xa, spojením uvedené sloučeniny s kompozicí obsahující faktor Xa. Řešení se také farmaceutických kompozic, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I, způsobu jejich přípravy a použití sloučenin pro inhibici tvorby trombinu nebo jejich užití při léčbě stavu u pacienta, který trpí uvedeným stavem nebo k působení na nemocný stav spojený s fyziologicky škodlivým přebytkem trombinu.
179 513/KB
Substituované (aminoiminomethyl nebo aminomethyl)benzohetero arylové sloučeniny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných (aminoiminomethyl nebo aminomethyl) benzoheteroarylových sloučenin, které inhibuji faktor Xa, farmaceutických prostředků které obsahují tyto sloučeniny a použití sloučenin pro inhibici faktoru Xa nebo jejich užití při léčbě fyziologického stavu u pacienta, který se může zlepšit podáním sloučeniny pacientovi.
Dosavadní stav techniky
Faktor Xa je konečný enzym v koagulační kaskádě. Volný faktor Xa i faktor Xa sdružený v pro trombinovém komplexu (faktor Xa, faktor Va, vápník a fosfolipid) se inhibuji sloučeninou obecného vzorce I. Inhibice faktoru Xa se obdrží přímým vytvářením komplexu mezi inhibitorem a enzymem a je proto nezávislá na plazmatickém kofaktoru antitrombinu III. Účinné inhibice faktoru Xa se dosáhne podáním sloučeniny buď orálně nebo spojitou intravenózní injekcí, intravenózním podáním bolusu nebo kteroukoliv jinou parenterální cestou takovým způsobem, aby se dosáhnul žádaný efekt zabránění tvorby trombinu z pro trombinu působením faktoru Xa.
Antikoagulační terapie se indikuje pro léčbu a profylaxi různých trombotíckých stavů venózních i arteriálních cév. V arteriálním systému je abnormální tvorba trombů především spojena s artériemi koronárních, cerebrálních a periferních cév. Choroby spojené s trombotickou okluzí těchto cév v podstatě zahrnují akutní infarkt myokardu (AMI), nestabilní angínu pectoris, tromboembolismus, akutní ucpání cév způsobené trombolytickou terapií a perkutánní transluminální koronární angioplastikou (PTCA) , přechodné ischemické • · · · ···· • · záchvaty, mrtvici, intermitentni klaudikaci a zavedení bypasu koronárních či periferních artérií (CABG). Chronická antikoagulační terapie může být též prospěšná pro zabránění zúženi průřezu cévy (restenóza), která často nastává po perkutánni transluminální koronární angioplastice a zavedení bypasu koronárních artérii a při udržování průchodnosti cévního přístupu u pacientů na dlouhodobé dialýze. Vzhledem k venózním cévám se patologické vytvářeni trombů často objevuje ve vénách dolních končetin po chirurgických výkonech na břiše, kolenech a kyčlích (trombóza hlubokých vén, DVT). Trombóza hlubokých vén dále predisponuje pacienta k vyššímu riziku plicní tromboembolie. Při septickém šoku, určitých virových infekcích a rakovině se běžně vyskytuje v obou cévních systémech systémová disseminovaná intravaskulární koagulopatie DIC) . Tento stav se charakterizuje rychlou spotřebou koagulačních faktorů a jejich plazmatických inhibitorů, která vede k tvorbě sraženin ohrožujících život v celé mikrovaskulatuře několika orgánových systémů.'
Shromážděné experimentální důkazy také prokázaly, že aktivace protrombinu je pouze jednou z biologických aktivit faktoru Xa. Má se za to, že EPR-1 (buněčný proteázový efektor receptoru-1, sledující faktor Xa) zprostředkovává některé z interakcí cévní stěny faktorem Xa. To bylo prokázáno expresí na lidských umbilikálních žilních endotheliálních buňkách a buňkách hladkých svalů a destičkách u krys (CR McKenzie,a kol. Arterioscler Thromb Vasc Biol 16 1285-91 (1996); také F. Bono a kol., J. Cell Physiol 172 36-43 (1997), AC Nicholson a kol., J. Biol. Chem. 271 28407-13 (1996), J.M. Herbert a kol., J. Clin. Invest 101, 993-1000 (1998)). Tato interakce proteáza-receptor může zprostředkovat nejen generaci trombinu katalyzovanou protrombinázou, ale také různé buněčné funkce, jako je buněčná proliferace, uvolnění PDGF a syntézu DNA. Uvádí se, že mitogenní účinek faktoru Xa je závislý na enzymatické aktivitě faktoru Xa (F. Bono a kol., J. Cell
Physiol 172 36-43 (1997), J.M Herbert a kol., J. Clin Invest 101, 993-1000 (1998)). TAP například inhibuje mitogenézu u lidských a krysích kultivovaných buňkách vaskulárního hladkého svalu (F. Bono a kol., J Cell Physiol 172 36-43 (1997)). Ve studii modelu poranění králičí karotické artérie sušeném na vzduchu byla detekována zvýšená exprese EPR-1 po poranění cévy. Zvířata ošetřená specifickým inhibitorem faktoru Xa, DX9065a, vykazovala menši neointimálni proliferaci. Důležitá regulační role faktoru Xa v kopulačním procesu kopulovaná s jeho mitogenními účinky ukazuje na zapojení faktoru Xa do tvorby trombinu v luminálním povrchu cév a přispění k aterotrombotickému postupu a abnormální proliferaci žilních buněk vedoucí k restenóze a angiogenézi.
Vzhledem k fyziologickým stavům diskutovaných shora vztažených k faktoru Xa a inhibitorům faktoru Xa bude užitečné použít inhibitor faktoru Xa při léčbě těchto a jiných stavů.
Η. E. Lapě a kol., Arch. Int. Pharmacodyn., 171(2) 394414 (1968) popisuje následující případně substituované indol-(1 nebo 3)acetamidoximové sloučeniny, kde X je CH nebo N a n je 0 a ž 2.
H2N(HON=)C(CH2)n
U těchto sloučenin se uvádí široký rozsah antihypertenzivní účinnosti. Není zde žádný údaj nebo doporučení, že sloučeniny vykazují aktivitu na faktor Xa.·
Evropská patentová publikace č 568 289 popisuje následující benzothiofenové sloučeniny, kde alespoň jeden z R2,
R3, R4 a R5 je organická skupina
která obsahuje 5 nebo více atomů uhlíku, organická skupina, která obsahuje atom síry nebo hydroxyskupinu, nenasycená organická skupina nebo cyklická organická skupina. Sloučeniny se uvádějí jako inhibitory urokinázy. Evropská patentová publikace č. 568 289 neuvádí nebo nedoporučuje že 3karboxamidinové benzothiofenové sloučeniny nebo že 2karboxamidínové benzothioferiové sloučeniny vykazují aktivitu na faktor Xa.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
(I)
RÍ R3 kde
X je 0, S nebo NR1;
R je atom vodíku, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklenylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina, arylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina, heteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina nebo kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina, s podmínkou, že když L2 je chemická vazba, potom Q se váže k R přes její atom uhlíku a když R je atom vodíku, potom L2 není chemická vazba;
R1 je atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina, héteroaaralkylová skupina, acylová skupina, aroylová skupina, hetéroaroylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina nebo hétěrůářyloxykarbonylová skupina;
R2 a R3 jsou atom vodíku nebo spolu tvoří =NR4;
R4 je atom vodíku, R5O2C-, R50-, H0-, kyanoskupina, RSCOHCO-, nižší alkylová skupina, nitroskupina nebo R6R7N-;
R5 je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina nebo heteroaralkylová skupina;
R6 a R7 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina: L1 je alkylenová skupina, alkenylenová skupina nebo alkinylenová skupina;
L2 je chemická vazba, alkylenová skupina, alkenylenová skupina nebo alkinylenová skupina;
Q je -NR8 -, -0-, -C(0)-, -C(0)-0)-, -0C(0)-, -NR^CtX1) -CjXÁNR8', -NR8C(X1)O-, -OtCXÁNR8-, -NR8C (X1) NR8-, -S0)n, NR8SO2~ nebo -SO2NR8-, s podmínkou, že atom dusíku nebo atom kyslíku Q není přímo.vázán k atomu uhlíku L1 nebo L2 mající dvojnou nebo trojnou vazbu nebo Q-L2-R je cykloalkylová
• · · · • · · • · ♦ ·
• · • · · · · • · ·
• . · • · · · • · ·
• · · · · · · · * · · · • · · ♦ ·
skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklenylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, kondenzovaná heteroaryicykloalkylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina, arylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina, heteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina nebo kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina, s podmínkou, že atom dusíku nebo atom kyslíku Q není přímo vázán k atomu uhlíku L1 mající dvojnou nebo trojnou vazbu;
X1 je 0 nebo S;
R8 je atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, acylová skupina, aroylová skupina, heteroaroylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina;
R8 je atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, acylová skupina, aroylová skupina nebo heteroaroylová skupina;
n je 0, 1 nebo 2 nebo jejich oxid, farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo proléčivo.
Definice
Výrazy použité shora a v celém popise předkládaného vynálezu, pokud není uvedeno jinak, mají následující význam. Pacient zahrnuje člověka i jiné savce.
• · · ·
Alkylová skupina znamená skupinu alifatického uhlovodíku, která může být přímá nebo rozvětvená a může mít okolo 1 až 15 atomů uhlíku v řetězci. Preferované alkylové skupiny mají 1 až 10 atomů uhlíku v řetězci. Rozvětvená znamená, že k lineárnímu alkylovému řetězci se připojuje 1 nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina či propylová skupina. Nižší alkylová skupina znamená okolo 1 až 4 atomů uhlíku v řetězci, který může být přímý či rozvětvený. Alkylová skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, hydroxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkenylovou skupinou. Příklady alkylových skupin zahrnují methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, 3-pentylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu a dodecylovou skupinu.
Alkylenová skupina znamená dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku’a s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Výhodné alkylenové skupiny jsou ty skupiny, které mají 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylenová skupina může být substituována jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinou, acylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxyskupinou. Příklady alkylenových skupin zahrnují methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu nebo butylenovou skupinu; výhodná je. ethylenová skupina.
Alkenylová skupina znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, obsahující dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, která může být přímá či rozvětvená mající okolo 2 až 15 atomů uhlíku v řetězci. Výhodné alkenylové skupiny mají v řetězci 2 až okolo 10 atomů • · · · · · • · · · · ♦ · • · · · · 9· « · uhlíku v řetězci; výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku v řetězci. Rozvětvená znamená, že k lineárnímu alkenylovému řetězci se připojuje 1 nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina či propylová skupina. Nižší alkenylová skupina znamená alkenylovou skupinu, obsahující 2 až kolo 4 atomů uhlíku v řetězci, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Alkenylová skupina může být substituována jedním nebo více atomy halogenu. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, n-butenylovou skupinu, iso-butenylovou skupinu, 3methylbut-2-enylovou skupinu, n-pentenylovou skupinu, heptenylovou skupinu, okteňylovou skupinu a decenylovou skupinu.
Alkenylenová skupina znamená dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující dvojnou vazbu a od 2 do okolo 10 atomů uhlíku. Výhodné alkenylenové skupiny jsou nižší alkenylenové skupiny obsahující od 2 do okolo 4 atomů uhlíku. Alkenylenová skupina může být substituována jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinou, acylovou skupinou alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxyskupinou, s podmínkou, že hydroxyskupina není substituována na její dvojné vazbě. Příklady alkenylenových skupin zahrnují ethenylenovou skupinu, propenylenovou skupinu nebo butenylenovou skupinu.
Alkinylová skupina znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující trojnou vazbu uhlík-uhlík a která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující od 2 do okolo 15 atomů uhlíku v řetězci. Výhodné alkinylové skupiny obsahují 2 až okolo 10 atomů uhlíku v řetězci; výhodněji okolo 2 do okolo 4 atomů uhlíku v řetězci. Rozvětvená znamená, že k lineárnímu alkinylovému řetězci se připojuje 1 nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina či propylová skupina. Nižší alkinylová skupina znamená skupinu okolo 2 až okolo 4 atomů uhlíku v řetězci, která může ·· · · · · · ·· · • · 9 · · · · · ·4 • · · · · « ·· • ···· ·· ·· · · ··· být s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příklady alkinylových skupin zahrnují ethinylovou skupinu, propinylovou skupinu, nbutinylovou skupinu, 2-butinylovou skupinu, 3methylbutinylovou skupinu, n-pentinylovou skupinu, heptinylovou skupinu, oktinylovou skupinu a decynylovou skupinu.
Alkinylenová skupina znamená dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající od 2 do okolo 10 atomů uhlíku. Výhodné alkinylenové skupiny jsou nižší alkinylenové skupiny mající od 2 do okolo 4 atomů uhlíku.____
Alkinylenová skupina může být substituována jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinou, acylovou skupinou alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxyskupinou, s podmínkou, že hydroxyskupina není substituována na její trojné vazbě. 'Příklady alkinylenových skupin zahrnují ethinylenovou skupinu, propinylenovou skupinu nebo butinylenovou skupinu.
Karboxyskupina znamená skupinu HO(O)C- (skupinu karboxylové kyseliny).’
Karboxyalkylová skupina znamená HOOC-alkyl- skupinu, kde alkylová skupina je definována v předkládaném popise. Výhodná skupina je karboxymethylová a karboxyethylová skupina.
Cykloalkylová skupina znamená nearomatický mono- nebo vícecyklický kruhový systém okolo 3 až okolo 10 atomů uhlíku, výhodně okolo 5 až okolo 10 atomů uhlíku. Výhodně obsahují cykloalkylové kruhy okolo 5 až okolo 6 kruhových atomů. Cykloalkylová skupina je výhodně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo různé a jsou jak je definováno v předkládaném popise. Příklady monocyklické cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobné skupiny. Příklady vícecyklických cykloalkylových skupin zahrnují 1dekalin, norbornyl, adamantyl a podobně.
Cykloalkylalkylová skupina znamená cykloalkylovou skupinu, kde cykloalkylová skupina a alkylová skupina má
• · • • · « • · • · • • · · • · • · ♦ • · ♦
• • • · • · • · •
• · · · ···· ·· ·· ·· • · ·
význam uvedený shora. Příklady cykloalkylalkylových skupin zahrnuji cyklopropylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu a podobně.
Cykloalkenylová skupina znamená nearomatický, mono- nebo vícecyklický kruhový systém okolo 3 až okolo 10 atomů uhlíku, výhodně okolo 5 až okolo 10 atomů uhlíku, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Výhodné cykloalkylenové kruhy obsahují okolo 5 až okolo 6 atomů uhlíku. Cykloalkenylová skupina je případně substituovaná___ jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo různé a jsou zde definované. Příklady monocyklické cykloalkenylové skupiny zahrnují cyklopentylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, cykloheptenylovou skupinu a podobně. Reprezentativní příkladem vícecyklické cykloalkenylové skupiny je norbornylenyl.
Heterocyklenylová skupina znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém okolo 3 do okolo 10 atomů v kruhu, výhodně okolo 5 do okolo atomů v kruhu, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiný prvek než uhlík, například atomy dusíku, kyslíku nebo síry a který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo uhlík-dusík. Výhodné heterocyklenylové kruhy obsahují okolo 5 do okolo 6 atomů v kruhu. Prefix aza, oxa nebo thia před heterocyklenylovou skupinou znamená, že alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry je přítomen jako kruhový atom. Heterocyklenyl je případně substituován jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde výraz substituent kruhového systému má význam definovaný zde. Atom dusíku nebo atom síry heterocyklenylu je případně oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Reprezentativní monocyklické azaheterocyklenylové skupiny zahrnují 4,5dihydrofl, 2,4]oxadiazyl, 1,2,3,4-tetrahydropyridinyl, 1,2dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,611 • · *···*·· ···· ···· »· ·· ·· ··♦ tetrahydropyridinyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, 2pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl a podobně. Reprezentativní oxaheterocyklenylové skupiny zahrnují 3,4-dihydro-2H-pyran, dihydrofuranyl, fluordihydrofuranyl, 2,3-dihydropyridazinyl, 1,6-dihydrotriazinyl a podobně. Reprezentativní vícecyklická heterocyklenylová skupina je 7oxabicyklo[2.2 . ljheptenyl. Reprezentativní monocyklické thiaheterocyklenylové kruhy jsou dihydrothiofenyl, dihydrothiopyranyl a podobně. Heterocyklenyl také může být laktam, kde heterocyklenyl je případně dioxosubstituovaný__ azaheterocyklenyl, například maleimid.
Heterocyklylová skupina znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém okolo 3 do okolo 10 .atomů v kruhu, výhodně okolo 5 do okolo atomů v kruhu, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiný prvek než uhlík, například atomy dusíku, kyslíku nebo síry. Výhodné heterocyklylové kruhy obsahují okolo 5 do okolo 6 atomů v kruhu. Prefix aza, oxa nebo thia před heterocyklylem znamená, že alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry je přítomen jako kruhový atom. Heterocyklyl je případně substituován jedním nebo více substituenty kruhového systému, které jsou stejné nebo různé, kde výraz substituent kruhového systému má význam definovaný zde. Atom dusíku nebo atom síry heterocyklenylu je případně oxidován na odpovídající N-oxid,
S-oxid nebo S,S-dioxid. Reprezentativní monocyklické heterocyklynelové skupiny zahrnují piperidylovou skupinu, 2oxo-hexahydropyrimidinylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, 1,3-dioxolanylovou skupinu, 1,4dioxanylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu a podobně. Heterocyklyl mlůže být také laktam, kde
• ♦ · · • · · • « • · • 9 9 9
• • ♦ · 999
9 • • · • · 9 · 9
···· • · · · • 9 9 · 999
heterocyklyl je případně dioxosubstituovaný azaheterocyklyl, například sukcinimid.
Heterocyklyloxyskupina znamená skupinu heterocyklyl-O-, kde heterocyklylová skupina má význam uvedený shora. Příklad heterocyklyloxyskupin zahnují chinuklidyloxyskupinu, pentamethylensulfideoxyskupinu, tetrahydropyranyloxyskupinu, tetrahydrothiofenyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, pyrrolidinyloxyskupinu, tetrahydrofuranyloxyskupinu nebo 7oxabicyklo[2.2 . ljheptanyloxyskupinu, hydroxytetrahydropyranyloxyskupinu a 7-oxabicyklo[2.2 . ljheptanyloxyskupinu._____
Heterocyklyl-alkylen-O- znamená heterocyklyl-alkylen-Oskupinu, ve které heterocyklylová skupina a alkylenová skupina mají význam popsaný shora. Příklady heterocyklyl-alkylen-Oskupin jsou pyrrolidinylethoxylová skupina a piperidinylmethoxylová skupina.
Arylová skupina znamená monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém s 6 až okolo 14 atomy uhlíku, výhodně s okolo 6 až okolo 10 atomy uhlíku. Arylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo různé kde výraz substituent kruhového systému má význam definovaný zde. Reprezentativní arylová skupina zahrnuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou naftylovou skupinu.
Heteroarylová skupina znamená aromatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém s okolo 5 do okolo 14 atomů v kruhu, výhodně okolo 5 do okolo 10 atomů v kruhu, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiný prvek než uhlík, například atomy dusíku, kyslíku nebo síry. Výhodné heteroarylové kruhy obsahují okolo 5 do okolo 6 atomů v kruhu. Prefix aza, oxa nebo thia před heterocylenylem znamená, že alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry je přítomen jako kruhový atom. Heteroaryl je případně substituován jedním nebo více substituenty kruhového systému, které jsou stejné nebo ···· · · · · · · • · · · ♦ ·· · · různé, kde výraz substituent kruhového systému má význam definovaný zde. Prefix aza, oxa nebo thia před heteroarylem znamená, že alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry je přítomen jako kruhový atom. Atom dusíku je případně oxidován na odpovídající N-oxid. Reprezentativní heteroarylové skupiny zahrnují pyrazinylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, izoxazolylovou skupinu, furanopyridylovou skupinu, pyrrolopyrimidinylovou skupinu, izothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, furazanylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, 1,2,4thiadiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyr.idazinylovou skupinu, chinoxalínylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, imidazo[l, 2-a]pyridinovou skupinu, imidazo[2, l-b]thiazolylovou skupinu, benzofurazanylovou skupinu, indolylovou skupinu, azaindolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thienopyridylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, thienopyrimidinylovou skupinu, pyrrolopyridylovou skupinu, imidazopyridylovou skupinu, izochinolinylovou skupinu, benzoazaindolyl, 1,2,4-triazinylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu a podobně.
Kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina znamená skupinu, odvozenou od kondenzované arylové a cykloalkenylové skupiny jak je definována zde odstraněním atomu vodíku z cykloalkenylové části. Výhodné kondenzované arylcykloalkenylové skupiny jsou ty skupiny, kde arylová skupina je fenylová skupina a cykloalkenylová skupina obsahuje okolo 5 do okolo 6 kruhových atomů. Kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituent kruhového systému má význam definovaný zde. Reprezentativní • ♦ · · · · · ♦ ··· • · φ · φ φ φ · ·· • · φ φ φ φ φ ·φ ········ ·Φ ·· ·· ΦΦ· kondenzovaná arylcykloalkenylové skupina zahrnuje 1,2dihydronafylenovou skupinu, indenovou skupinu a podobně, kde vazba k rodičovské části je přes nearomatický atom uhlíku.
Kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina znamená skupinu odvozenou od kondenzované arylcykloalkenylové skupiny jak je definována zde odstraněním atomu vodíku z arylové části. Reprezentativní kondenzované cykloalkenylarylové skupiny, jsou jak je zde popsáno pro kondenzované arylcykloalkenylové skupiny, s výjimkou, že vazba k rodičovské části je přes aromatický atom uhlíku.
Kondenzovaná arylcykloalkylová skupina znamená skupinu, odvozenou od kondenzované arylové a cykloalkenylové skupiny jak je definována zde odstraněním atomu vodíku z cykloalkylové části. Výhodné kondenzované arylcykloalkylové skupiny jsou ty skupiny, kde arylová skupina je fenylová skupina a cykloalkylová skupina obsahuje okolo 5 do okolo 6 kruhových atomů. Kondenzovaná arylcykloalkylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituent kruhového systému má význam definovaný zde. Reprezentativní kondenzovaná arylcykloalkylová skupina zahrnuje 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu a podobně, kde vazba k rodičovské části je přes nearomatický atom uhlíku.
Kondenzovaná cykloalkylarylová skupina znamená skupinu odvozenou od kondenzované arylcykloalkylové skupiny jak je definována zde odstraněním atomu vodíku z arylové části. Reprezentativní kondenzované cykloalkylarylové skupiny, jsou jak je zde popsáno pro kondenzované arylcykloalkylové skupiny, s výjimkou, že vazba k rodičovské části je přes aromatický atom uhlíku.
Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina znamená skupinu odvozenou od kondenzované arylové a heterocyklenylové skupiny jak je zde definováno, odstraněním atomu vodíku z heterocyklenylové části. Výhodné kondenzované arylheterocyklenylové skupiny jsou ty skupiny, kde arylová skupina je ·· ·« ·· · ·· · 4 • * · · · · · · ··· • · · · ··· · ·· • · · ·'· ♦ e ·« ········ ·· ·· *· ··· fenylová skupina a heterocyklenylová skupina obsahuje 5 až 6 kruhových atomů. Prefix aza, oxa nebo thia před heterocyklenylovou částí kondenzované arylheterocyklenylové skupiny znamená, že alespoň jeden atomu dusíku, kyslíku nebo síry je přítomen jako heteroatom kruhu. Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituent kruhového systému má význam definovaný zde. Atom dusíku nebo síry heterocyklenylové části kondenzované arylheterocyklenylOvé skupiny je případně oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Reprezantitivní kondenzovaná heterocyklická skupina zahrnuje 3H-indolinylovou skupinu, 1Ή-2oxochinolylovou skupinu, 2H-l-oxoizochinolylovou skupinu, 1,2dihydrochinolylovou skupinu, 3,4-dihydrochinolylovou skupinu, 1,2-dihydroizochinolylovou skupinu, 3,4-dihydroizochinolylovou skupinu, a podobně kde vazba k mateřské části je přes nearomatický atom uhlíku.
Kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina znamená skupinu odvozenou od kondenzované arylheterocyklenylové skupiny, jak je definována zde odstraněním atomu vodíku z arylové části. Reprezentativní kondenzované heterocyklenylarylové skupiny jsou jak je definováno pro arylheterocyklenylovou skupinu, s výjimkou, že vazba k rodičovské části je přes aromatický atom uhlíku.
Kondenzovaná arylheterocyklylová skupina znamená skupinu odvozenou od kondenzované arylové a heteroarylové skupiny jak je definováno zde odstraněním atomu vodíku z heterocyklylové části. Výhodné kondenzované arylheterocyklylové skupiny jsou skupiny, kde arylová skupina je fenylová skupina a heterocyklylová skupina obsahuje okolo 5 do okolo 6 kruhových atomů. Prefix aza, oxa nebo thia před heterocyklylovou částí kondenzované arylheterocyklenylové skupiny znamená, že alespoň jeden atomu dusíku, kyslíku nebo síry je přítomen jako heteroatom kruhu. Kondenzovaná arylheterocyklylová skupina je « · 4 · · · · · ··· • · · · ··· · ·♦ • « ·· ·· · · · ·· • · ··«···· ···« ···· ♦· ·· ·· ··· případně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituent kruhového systému má význam definovaný zde. Atom dusíku nebo síry heterocyklylové části kondenzované arylheterocyklylové skupiny je případně oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Reprezentativní výhodné kondenzované arylheterocyklylové kruhové systémy zahrnují ftalimid, 1,4-benzodioxan, indolinyl, 1,2, 3,4-tetrahydroizochinolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 1H2,3-dihydroizoindolyl, 2,3-dihydrobenz[f]izóindolyl, 1,2,3,4-te-tr-ahydnobenz[_g]i_zo_chinolinyl· a podobně, kde vazba k mateřské____ části je přes nearomatický atom uhlíku.
, „Kondenzovaná heterocyklylarylová skupina znamená skupinu odvozenou od kondenzované heterocyklylové skupiny, jak je .definována zde, odstraněním atomu vodíku z heterocyklylové části. Reprezentativní výhodné kondenzované heterocyklylarylové kruhové systémy jsou jak je popsáno pro kondenzované arylheterocyklylové skupiny, s výjimkou, že vazba k mateřské části je přes aromatický atom uhlíku. Kondenzovaná heterocyklylarylová skupina také může být „laktam, kde heterocyklylová skupina je vhodně disubstituovaná azaheterocyklenylovou skupinou, například ftalimid.
„Kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina znamená skupinu odvozenou od kondenzované heteroarylové a cykloalkenylové části, jak je zde definováno odstraněním atomu vodíku z cykloalkenylové části. Výhodné kondenzované heterocykloalkenylové skupiny jsou ty, kde jak heteroarylová skupina, tak cykloalkenylové skupina obsahují okolo 5 do okolo 6 atomů uhlíku. Prefixy „aza, „oxo nebo „thia, pokud se použijí jako předpony před heteroarylovou částí názvu kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny, znamenají, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry jako kruhový atom. Kondenzovaná arylheterocykloalkenylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituent kruhového systému má ·* ·« ♦ * ·· ·· ♦ '4 * 4 · 4*44*44
4 4 »···4*4 * * 4 4 4 4 4 · * *444*444 4* 4* ·*·· význam definovaný zde. Atom dusíku heteroarylové části kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny je případně oxidován na odpovídající N-oxid. Příklady výhodných kondenzovaných heteroarylcykloalkenylových skupin zahrnují 5,6díhydrochinolinolylovou skupinu, 5,6-dihydroizochinolylovou skupinu, 5,6-dihydrochinoxalinylovou skupinu, 5,6díhydrochinazolínylovou skupinu, 4,5-dihydro-lH-benzimidazolylovou skupinu, 4,5-dihydrobenzoxazolylovou skupinu a podobně, kde vazba k mateřské části je přes nearomatický atom uhlíku.
„Kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina znamená skupinu odvozenou od kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny jak je zde definována, odstraněním atomu vodíku z heteroarylové .části. Příklady kondenzované cykloalkenylheteroarylové skupiny jsou jak je zde popsáno pro kondenzovanou heteroarylcykloalkenylovou skupinu, s výjimkou, že vazba k mateřské části je přes aromatický atom uhlíku.
„Kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina znamená skupinu odvozenou od kondenzované heteroarylové a cykloalkylové části, jak je zde definováno odstraněním atomu vodíku z cykloalkylové části. Výhodné kondenzované heterocykloalkylové skupiny jsou ty, kde jak heteroarylové skupina, tak cykloalkylové skupina obsahují okolo 5 do okolo 6 atomů uhlíku. Prefix „aza, „oxo nebo „thia znamenají, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry jako kruhový atom. Kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituent kruhového systému má význam definovaný zde. Atom dusíku heteroarylové části kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny je případně oxidován na odpovídající N-oxid. Příkladem výhodných kondenzovaných heteroarylcykloalkylových skupin je 5,6,7,8tetrahydrochinolinylová skupina, 5,6,7,8tetrahydroizochinolylová skupina, 5,6,7,818 ···· · · · · ·· · • · 9 9 999 9 99
9 9 9 9 9 9 ·· ···· ···· ·· ♦· *· ··· tetrahydrochinoxalinylová skupina, 5,6,7,8tetrahydrochinazolylová skupina, 4,5,6,7-tetrahydro-lHbenzimidazolylová skupina, 4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazolylová skupina, ΙΗ-4-oxa-l,5-diazanaftalen-2-onylová skupina, 1,3dihydroimidazol-[4,5]-pyridin-2-onylová skupina a podobně, kde vazba k mateřské části je přes nearomatický atom uhlíku.
„Kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina znamená skupinu odvozenou od kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny jak je zde definována, odstraněním atomu vodíku z heteroarylové části. Př i klady kondenzované cykloalkýlheteroarylové skupiny jsou jak je zde popsáno pro kondenzovanou heteroarylcykloalkylovou skupinu, s výjimkou, že vazba k mateřské části je přes aromatický atom uhlíku.
•„Kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina je skupina odvozená od kondenzované heteroarylové skupiny a heterocyklenylové skupiny jak je zde definována odstraněním atomu vodíku z heterocyklenylové části. Výhodné kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny jsou ty, kde jak heteroarylové skupina, tak heterocyklenylové skupina obsahuji okolo 5 do okolo 6 atomů uhlíku. Prefix „aza, „oxo nebo „thia před heteroarylovou skupinou nebo heterocyklenylovou skupinou znamenají, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry jako kruhový atom. Kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituent kruhového systému má význam definovaný zde. Atom dusíku heteroarylové části kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny je případně oxidován na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo síry heterocyklenylové části kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny je případně oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,Sdioxid. Příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklenylových skupinou jsou 7,8-dihydro[1,7]naftyridinylová skupina, 1,2dihydro[2,7]naftyridinylová skupina, 6,7-dihydro-3H19 ·· ·« ·· ·· ·· '···· · · · · · · • · «···· ·· imidazo[4, 5-c]pyridylová skupina, 1,2-dihydro-l, 5naftyridinylová skupina, 1,2-dihydro-l,6-naftyridinylová skupina, 1,2-dihydro-l,7-naftyridinylová skupina, 1,2-dihydro1,8-naftyridinylová skupina, 1,2-dihydro-2,6-naftyridinylová skupina a podobně, u kterých je vazba k mateřské části přes nearomatický atom uhlíku.
„Kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina znamená skupinu odvozenou od kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny jak je zde definována, odstraněním atomu vodíku z heteroarylové části. Příklady kondenzované heterocyklenylheteroarylové skupiny jsou jak je zde popsáno pro kondenzovanou heteroarylheterocyklenylovou skupinu, s výjimkou, že vazba k mateřské části je přes aromatický atom uhlíku.
„Kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina je skupina odvozená od kondenzované heteroarylové skupiny a heterocykloalkenylově skupiny jak je zde definována odstraněním atomu.vodíku z heterocyklenylové části. Výhodné kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny jsou ty, kde jak heteroarylové skupina, tak heterocyklylová skupina obsahují okolo 5 do okolo 6 atomů uhlíku. Prefix „aza, „oxo nebo „thia před heteroarylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou znamenají, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry jako kruhový atom. Kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituent kruhového systému má význam definovaný zde. Atom dusíku heteroarylové části kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny je případně oxidován na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo síry heterocyklylová části kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny je případně oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid neboS,Sdioxid. Příklady výhodných kondenzovaných heteroarylheterocyklylových skupin jsou 2,3-dihydro-lH ···· · · · · · · ♦ • * · » ··· ·· · • ········· · • · ···· <·· ···«···· ·· ·· . ·· ··· pyrrol[3, 4-b]chinolin-2-ylová skupina, 1,2,3,4tetrahydrobenz[b][l, 7]naftyridin-2-ylová skupina, 1,2,3,4tetrahydrobenz[b][l, 6]naftyridin-2-ylová skupina, 1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-ylová skupina, 1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2-ylová skupina, 2,3-dihydrolH-pyrrolo[3,4-b]indol-2-ylová skupina, 1H-2,3,4,5tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-ylová skupina, 1H-2,3,4,5tetrahydroazepino[4, 3-b]indol-3-ylová skupina, 1H-2,3,4,5tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-ylová skupina, 5,6,7,8tetrahydro[l, 7]naftyridinylová skupina, 1,2,3,4tetrahydro[2,7]naftyridinylová skupina, 2,3dihydro[l, 4]dioxino[2,3-bJpyridylová skupina, 2,3dihydro[l, 4]dioxíno[2,3-b]pyridylová skupina, 3,4-dihydro-2H-loxa;[4,6]diazanaftalenyl, 4,5, 6, 7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5cjpyridylová skupina, 6, 7-dihydro[5, 8]diazanaftalenylová skupina, 1,2,3,4-tětrahydro[l, 5]naf tyridinylová skupina, 1,2, 3,4-tetrahydro[l, 6]naf tyridinylová skupina, 1,2,3,4tetrahydrofl, 7]naftyridinylová skupina, 1,2,3,4tetrahydro[l, 8]naftyridinylová skupina, 1,2,3,4tetrahydro[2, 6]naftyridinylová skupina a podobně, kde vazba k mateřské části je přes nearomatický atom uhlíku.
„Kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina znamená skupinu odvozenou od kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny jak je zde definována, odstraněním atomu vodíku z heteroarylové části. Příklady kondenzované heterocyklylheteroarylové skupiny jsou jak je zde popsáno pro kondenzovanou heteroarylheterocyklylovou skupinu, s výjimkou, že vazba k mateřské části je přes aromatický atom uhlíku.
„Arylalkylová skupina je aryl-alkylová skupina, kde arylová skupina a alkylová skupina jsou definovány výše. Výhodné arylalkylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu.
·· ·· ·· ·* ·· · ··«· ··· · · · · • · · · ··· · · · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ···
Příklady arylalkylových skupin jsou benzylová skupina, 2fenethylová skupina a naftalenmethylová skupina.
„Arylalkenylové skupina je aryl-alkenylová skupina, kde arylová a alkenylová skupina jsou definovány výše. Výhodné arylalkenylové skupiny obsahují nižší alkenylovou část. Příkladem arylalkenylové skupiny je 2-fenethenylová skupina a 2-naftylethenylová skupina.
„Arylalkinylové skupina je aryl-alkinylová skupina, kde arylová a alkinylová skupina jsou definovány výše. Výhodné arylalkinylové skupiny obsahují nižší alkinylovou část. Příkladem arylalkinylové skupiny je fenylacetylenylová skupina a naftylacetylenylová skupina.
„Heteroarylalkylová skupina je heteroaryl-alkylová skupina, kde heteroarylová skupina a alkylová skupina jsou 'definovány podle vynálezu. Výhodná heteroarylalkylová skupina obsahuje nižší alkylovou skupinu. Příklady heteroarylalkylových skupin jsou pyridylmethylová skupina, 2— (furan-3-yl)ethylová skupina a chinolin-3-ylmethylová skupina.
„Heteroarylalkenylová skupina je heteroaryl-alkenylová skupina, kde heteroarylová skupina a alkenylová skupina jsou definovány podle vynálezu. Výhodné heteroarylalkenylové skupiny obsahují nižší alkenylovou skupinu. Příklady heteroarylalkenylových skupin jsou 2-(pyrid-3-yl)ethenylová skupina a 2-(chinolin-3-yl)ethenylová skupina.
„Heteroarylalkinylová skupina je heteroaryl-alkinylová skupina, kde heteroarylová skupina a alkinylová skupina jsou definovány podle vynálezu. Výhodné heteroarylalkinylové skupiny obsahují nižší alkinylovou skupinu. Příklady heteroarylalkinylových skupin jsou pyrid-3-ylacetylenylová skupina a chinolin-3-ylacetylenylová skupina.
„Hydroxyalkýlová skupina je HO-alkylová skupina, kde alkylová skupina je definována podle vynálezu. Výhodná hydroxyalkylová skupina obsahuje nižší alkylovou skupinu. Další výhodné hydroxyalkylové skupiny obsahují více než jednu
• 9 • · • ·· • · • • ··· ♦ · • · C · • ·
• • • •
• • • • 9 · • ·
···· ···· ·· ·· • c ··
hydroxyalkylovou skupinu. Mezi příklady hydroxyalkylových skupin patří hydroxymethylová skupina a 2-hydroxyethylová skupina.
„Hydroxyalkylen-O- skupina je HO-alkylen-O- skupina, kde alkylenová skupina je definována podle vynálezu. Výhodné hydroxyalkylen-O- skupiny obsahují nižší alkylenovou skupinu. Mezi příklady hydroxyalkylen-O- skupin patři hydroxymethoxylová skupina a 2-hydroxyethoxylová skupina.
„Acylová skupina je skupina H-CO- nebo skupina alkyl-CO-, kde alkylová skupina je definovaná výše. Výhodné acylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Mezi příklady acylových skupin patří formylová skupina, acetylová skupina, propanoylová skupina, 2-methylpropanoylová skupina, but-anoylová skupina a palmitoylová skupina.
„Aroylová skupina je skupina aryl-CO-, kde arylová skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady patří benzoylová skupina a 1- a 2-naftoylová skupina. .....
„Heteroaroylová skupina je skupina heteroaryl-CO-, kde heteroarylová skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady heteroaroylových skupin patří nikotinoylová skupina a pyrrol-2-ylkarbonylová skupina a 3-chinolinkarbonylová skupina.
„Alkoxyskupina je skupina alkyl-O-, kde alkylová skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady alkoxyskupin patří methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, i-propoxyskupina, n-butoxyskupina a heptoxyskupina.
„Alkoxyalkylen-0-„ skupimna je alkoxy-alkylen-O- skupina, kde alkoxy a alkylenové skupiny mají význam uvedený shora. Příklady alkoxy-alkylenových-O- skupin jsou methoxymethoxyskupina, methoxyethoxyskupina, methoxy-n-propoxyskupina, methoxy-n-butoxyskupina a methoxyheptoxyskupina.
„Aryloxyskupina je skupina aryl-Ο-, kde arylová skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady aryloxyskupin patří fenoxyskupina a naftoxyskupina.
„Arylalkyloxyskupina je skupina arylalkyl-O-, kde arylalkylová skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady arylalkyloxyskupin patří benzyloxyskupina a 1- nebo 2-naftalenmethoxyskupina.
„Alkylthioskupina je skupina alkyl-S-, kde alkylová skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady alkylthioskupin patří methylthioskupina, ethylthioskupina, ipropylthioskupina a heptylthioskupina.
„Arylthioskupina je skupina aryl-S-, kde arylová skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady arylthioskupin patří fenylthioskupina a naftylthioskupina.
„Arylalkylthioskupina je skupina arylalkyl-S-, kde arylalkylová skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady arylalkylthioskupin patří benzylthioskupina.
„Skupina vzorce' Y1Y2N-„ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, kde Y1 a Y2 jsou definovány podle vynálezu. Mezi příklady výhodných aminoskupin patří aminoskupina (H2N-), methylaminoskupina, ethýlmethylaminoskupina, dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina.
„Alkoxykarbonylová skupina je skupina alkyl-O-CO-, kde alkylová skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady alkoxykarbonylových skupin patří methoxykarbonylová skupina a ethoxykarbonylová skupina.
„Aryloxykarbonylová skupina je skupina aryl-O-CO-, kde arylová skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady aryloxykarbonylových skupin patří fenoxykarbonylová skupina a naftoxykarbonylová skupina.
„Arylalkoxykarbonylová skupina je skupina arylalkyl-O-CO, kde arylalkylová skupina je definovaná podle vynálezu. Mezi příklady arylalkoxykarbonylových skupin patří benzyloxykarbonylová skupina.
„Y1Y2NCO- skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná karbamoylová skupina, kde Y1 a Y2 je skupina definovaná podle vynálezu. Mezi příklady této skupiny patří karbamoylová skupina (H2NCO-) a dimethylkarbamoylová skupina (Me2NCO-).
„Y1Y2NSO2- skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná sulfamoylová skupina, kde Y1 a Y2 je skupina definovaná podle vynálezu. Mezi příklady této skupiny patří sulfamoylová skupina (H2NSO2-) a dimethylsulfamoylová skupina (Me2NSO2-) .
„Sulfoskupina,, je skupina HO-SO2-.
„Sulfoalkylová skupina je skupina HO-SO2-alkyl-, kde alkylová skupina je definována podle vynálezu. Mezi příklady HO-SO2-alkyl- skupiny patří sulfomethylová skupina, sulfoethylová skupina a sulfopropylová skupina.
„Alkylsulfonylová skupina je skupina alkyl-SO2-, kde alkylová skupina je definovaná podle vynálezu. Výhodná alkylsulfonylová skupina obsahuje nižší alkylovou skupinu.
„Alkylsulfinylová skupina, je skupina alkyl-SO-, kde alkylová skupina je definovaná podle vynálezu. Výhodná alkylsulfinylová skupina obsahuje nižší alkylovou skupinu.
„Arylsulfonylová skupina je skupina aryl-SO2-, kde arylová skupina je definovaná podle vynálezu.
„Arylsulfinylováskupina je skupina aryl-SO-, kde arylová skupina je definovaná podle vynálezu.
„Haloskupina nebo „atom halogenu je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Výhodný je atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu a výhodnější je atom fluoru nebo atom chloru.
„Substituent kruhového systému znamená substituent, který případně nahrazuje atom vodíku na aromatickém nebo nearomatickém kruhovém systému. Substituenty kruhového systému se zvolí ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkinylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu, • ·
heterocyklenyloxyskupinu, arylalkoxyskupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, halogenovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyalekylen-O- skupinu, alkoxyalkylen-Oskupinu, Y1Y2-NCO-alkylen-O- skupinu, Y1Y2-N-alkylen-O- skupinu, heterocyklylalkylen-O- skupinu, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, sulfoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, arylsulfinýlovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, arylalkylthioskupinu, heteroarylalkylthioskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, heterocyklenylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, heterocyklenylalky.lovou skupinu, aryldiazoskupinu, heteroaryldiazoskupinu, amidinovou skupinu,-' 1- ·- - azaheterocyklylkarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, Y1Y2N- skupinu, Y1Y2N-alkyl- skupinu, (Y1Y2N- a hydroxy) alkylskupinu, Y1Y2N-alkenyl- skupinu, Y1Y2N-alkinyl- skupinu, Y1Y2NCO- skupinu, Y1Y2NCO-alkyl- skupinu, Y1Y2N-NCONH- skupinu, Y1Y2NCO2- skupinu, a Y1Y2NSO2- skupinu, kde Y1 a Y2 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, Y1Y2N- alkyl skupina, arylová skupina, arylakylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heterocyklenylalkylová skupina, sulfoalkylová skupina nebo když substituent je Y^^- skupina nebo Y1Y2N-alkyl- skupina, potom jedno z Yl a Y2 je H-COskupína, alkyl-CO- skupina, aryl-CO- skupina, heterocyklyl-COskupina a ostatní z Y1 a Y2 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina. Jestliže kruhový systém je nasycený nebo částečně nasycený, potom „substituent * · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · kruhového sytému dále zahrnuje methylenovou skupinu (H2C=) , oxoskupinu (0=) a thioxoskupinu (S=).
„Chemická vazba je přímá vazba.
„Solvát znamená fyzikální spojeni sloučeniny podle předkládaného vynálezu s jednou nebo více molekulami rozpouštědla. Toto fyzikální spojení zahrnuje mnoho stupňů iontové a kovalentní vazby, včetně vodíkové vazby. V určitých případech je možné solvát izolovat, například když je jedna nebo více molekul rozpouštědla začleněna do krystalové mřižky pevného krystalu. „Solvát zahrnuje jak fázi roztoku, tak izolovatelné solváty. Mezi příklady solvátů patří ethanoláty, methanoláty a podobně. „Hydrát je solvát, kde·rozpouštědlem je voda.
„Proléčivo znamená formu sloučeniny vzorce I, vhodnou pro podávání pacientovi bez nežádoucí toxicity, dráždění, alergické reakce a podobně a je účinné při požadovaném použiti. Mezi tyto formy patří formy ketalu, esteru a obojetného iontu. Proléčivo se převádí in vivo na sloučeninu obecného vzorce I například pomocí hydrolýzy v krvi. Diskuse tohoto jevu je uvedena například v T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A. C. S. Symposium Series, a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, přičemž obě tyto publikace jsou zde uvedeny jako odkazy.
„Skupina chránící kyselinu je snadno odstranitelná skupina, která je odborníkům pracujícím v této oblasti známá pro chránění kyselé skupiny proti nežádoucí reakci během syntézy a která se nechá selektivně odstranit. Použití skupin chránících kyselinu proti nežádoucí reakci během syntézy je odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známé a také je známo mnoho takových chránících skupin, které se rozsáhle používají v chránění karboxylových skupin v oblasti penicilinů a cefalosporinů, jak je popsáno v US patentech č. 3 840 556 a ········ • · · · ··· • · ··· · ·· • · · · · · ·· • · · · · ··
9 · · · · · ·
719 667, uváděné zde jako odkaz. Vhodné chránící skupiny jsou uvedeny například v T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Příklady chránících skupinu karboxylové kyseliny jsou estery, jako je methoxymethylová skupina, methylthiomethylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, substituovaná a nesubstituovaná fenylacylová skupina, 2,2,2-trichlorethylová skupina, terč.butylová skupina, cinnamylová skupina, dialkylaminoalkylová skupina (například dimethylaminomethylová skupina a podobně), trimethylsilylová skupina a podobně a amidové skupiny a hydrazidové skupiny, včetně N,N-dimethylové skupiny, 7-nitroindolylové skupiny, hydrazidové skupiny, Nfenylhydrazidové skupiny; nižší alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku (například methylová skupina, ethylová skupina nebo ter.c.butylová skupina a podobně); a jejich substituované deriváty, jako je alkoxybenzylová skupina nebo nitrobenzylová skupina a podobně; alkanoyloxyalkylové skupiny, jako je pivaloýloxymethylová skupina nebo propionyloxymethylová skupina a podobně; aroyloxyalkylové skupiny, jako je benzoyloxye.thylová skupina a podobně; alkoxykarbonylalkylové skupiny, jako je methoxykarbonylmethylová skupina, cyklohexyloxykarbonylmethylová skupina a podobně; alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, jako je terc.butyloxykarbonyloxymethylová skupina a podobně; alkoxykarbonylaminoalkylové skupiny, jako je terč.butyloxykarbonylaminomethylová skupina a podobně; alkylaminokarbonylaminoalkylové skupiny, jako je methylaminokarbonylaminomethylová skupina a podobně; alkanoylaminoalkylové skupiny, jako je acetylaminomethylová skupina a podobně; heterocyklickarbonyloxyalkylové skupiny, jako je 4-methylpiperazinylkarbonyloxymethylová skupina a podobně; dialkylaminokarbonylalkylové skupiny, jako je dimethylaminokarbonylmethylová skupina a podobně; (5-(nižší • 4 • · ♦ • ···
.......... ·· alkyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)alkylové skupiny, jako je 5terc.butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina a podobně; a (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)alkylové skupiny jako je (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina a podobně.
„Skupina chránící amin je snadno odstranitelná skupina, která je odborníkům pracujícím v této oblasti známá pro chránění aminoskupiny proti nežádoucí reakci během syntézy a která se nechá selektivně odstranit. Použití skupin chránících atom dusíku proti nežádoucí reakci během syntézy je odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známé a také je známo mnoho takových chránících skupin, například z T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley & Sons, New York (1991), přičemž tato publikace je zde uvedena jako odkaz. Výhodnými skupinami chránícími atom dusíku jsou formylová skupina, acetylová skupina, chloracetylová skupina, trichloracetylová skupina, o-nitrofenylacetylová skupina, o-nitrofenoxyacetylová skupina, trifluoracetylová skupina; acetoacetylová1 skupina, 4-chlorbutyrylová skupina, isobutyrylová skupina, o-nitrocinnamoylová skupina, pikolinoylová skupina, acylisothiokyanátová skupina, aminokaproylová skupina, benzoylová skupina a podobně a acyloxyskupina, jako je methoxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina, 2,2,2-trifluorethoxykarbonylová skupina, 2-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, t-butyloxykarbonylová skupina (BOC), 1,1-dimethylpropinyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina (CBZ), p-nitrofenylsulfinylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 2,4dichlorbenzyloxykarbonylová skupina a podobně.
„Skupina chránící amin nestálá v kyselině znamená skupinu chránící amin jak je definována shora, která se snadno odštěpí působením kyseliny, přičemž je relativně stabilní vůči ostatním reakčním složkám. Výhodná skupina chránící amin nestálá v kyselině je terč.butoxykarbonylová skupina (BOC).
• · · · „Skupina chránící amin nestálá při hydrogenaci je skupina chránící amin jak je definována shora, která je se snadno odštěpí hydrogenaci, přičemž je relativně stabilní vůči ostatním reakčním složkám. Výhodná skupina chránící amin nestálá při hydrogenaci je benzyloxykarbonylová skupina (CBZ).
„Skupina chránící kyselinu nestálá při hydrogenaci je skupina chránící kyselinu jak je definována shora, která je se snadno odštěpí hydrogenaci, přičemž je relativně stabilní vůči ostatním reakčním složkám. Výhodná skupina chránící kyselinu nestálá při hydrogenaci je benzylová skupina.
„Skupina chránící thiol.znamená skupinu chránící thiolovou skupinu, která se snadno odštěpí některými reakčními složkami, přičemž zůstává relativně stabilní vůči ostatním •reakčním složkám. Použití skupin chránících thiolovou skupinu proti nežádoucí reakci během syntézy je odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známé a také je známo mnoho takových chránících skupin, například z T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley & Sons, New York (1991), přičemž tato publikace je zde uvedena jako odkaz. Příklady skupin chránících thiolovou skupinu jsou tritylová skupina (Trt), acetamidomethylová skupina (Acm) a podobně.
„Skupina chránící hydroxyskupinu znamená skupinu chránící hydroxyskupinu, která se snadno odštěpí některými reakčními složkami, přičemž zůstává relativně stabilní vůči ostatním reakčním složkám. Použití skupin chránících hydroxyskupinu proti nežádoucí reakci během syntézy je odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známé a také je známo mnoho takových chránících skupin, například z T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley & Sons, New York (1991), přičemž tato publikace je zde uvedena jako odkaz. Příklady skupin chránících hydroxyskupinu jsou terč.butylová skupina, benzylová skupina, tetrahydropyranylová skupina a podobně.
• ··>
• · ···· · ···
Výhodným provedením vynálezu je způsob léčení fyziologických poruch, které je možné upravit pomocí inhibice faktoru Xa, kdy tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I pacientovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
Výhodná sloučenina podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R je arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina; výhodněji je R substituovaná fenylová skupina.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R je případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná fenylovou skupinou) , případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná cykloalyklovou skupinoú), případně substituovaná (cykloalkylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (cykloalkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (cykloalkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná cykloalkenylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná cykloalkenylovou skupinou), případně substituovaná (cykloalkenylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (cykloalkenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (cykloalkenylová skupina substituovaná cykloalkenylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná • · heterocyklylovou skupinou, případně substituovaná (cykloalkylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou), případně substituovaná (heterocyklylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (heterocyklylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou), případně substituovaná (cykloa1kenylová skupinasubstituovaná heterocyklenylovou skupinou), případně substituovaná (heterocyklenylová skupina substituovaná fenylovou. skupinou), případně substituovaná (heterocyklenylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou), kde výraz „případně substituovaná před výrazem v závorkách znamená, že fenylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová .skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklenylová skupina může být dále substituována jak se uvádí v jejich definicích.
Dálší výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R je případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou, případně substituovaná (cykloalkylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou), případně substituovaná (heterocyklylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (heterocyklylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou), případně v· substituovaná (fenylová skupina substituovaná ř, ' · · ' • · • · · · · · · · • · · · ··· · · heterocyklenylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou), případně substituovaná (cykloalkenylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou), případně substituovaná (heterocyklenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (heterocyklenylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou), kde výraz „případně substituovaná před výrazem v závorkách znamená, že fenylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklenylová skupina může být dále substituována jak se uvádí v jejich definicích.
Výhodnější sloučenina podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R je případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou) a případně substituovaná (fenylová skupina · substituovaná heterocyklenylovou skupinou).
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R je případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou) a případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou); L2 se váže k uvedené fenylové skupině v poloze 1 fenylové části a uvedená heterocyklylová skupina, heterocyklenylová skupina nebo heteroarylová skupina se váže k uvedené fenylové části ve 4poloze fenylové části.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde X jeNR1.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je atom vodíku.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R8 je atom vodíku.
•
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R2 a R3 spolu tvoří =NR4.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce 1/ kde R4 je atom vodíku, hydroxyskupina, výhodněji je vodík.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R5 je alkylová skupina; výhodněji je methylová skupina.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R6 a R7 jsou atom vodíku._____
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde L1 je alkylenová skupina; výhodněji je ethylenová skupina.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde .L·1 je vázána v 5-poloze části
NH2
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde L2 je chemická vazba nebo alkylenová skupina.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde L2 je chemická vazba.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde X1 je O.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde Q je -NR8CO-, -CONR8-, -NR8SC>2- nebo SO2NR8-; výhodněji je -NR8CO-.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R8 a R8 jsou vodík..
···
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde n je 2.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde L1 je vázána v poloze 5 části
R je případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná pyridinonylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná pyrrolopyrimidinylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná pyridazinylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná pýridazinonylovou. skupinou) , případně substituovaná (fenylová skupina' substituovaná pyridylovou skupinou) nebo případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná pyrimidinylovou skupinou).
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R je substituovaná (fenylová skupina substituovaná pyrimidinylovou skupinou) , kde uvedená pyrimidinylová skupina je substituovaná alespoň jedním substituentem kruhu vybraným ze souboru, který zahrnuje alkoxyskupinu, skupinu Y1Y2-N-alkyl-, skupinu. Y1Ý2-N~, azaheterocyklylovQU skupinu, skupinu YiY2NCO-alkylen-O-, skupinu azaheterocyklylalkylen-O- a skupinu Y1Y2N-alkylen-O^-; a Y1 a Y2 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu Y1Y2N-alkyl, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, heťerocyklenylalkylovou skupinu nebo sulfoalkylovou skupinu; nebo když.Y1 je skupina H-CO-, ···· ···· skupina alkyl-CO-, skupina aryl-CO- nebo skupina heterocyklylC0-, potom Y2 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina.
Do rozsahu sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty také sloučeniny, kde R2 a R3 spolu tvoří =NR4, kde R4 je R5O2C-, R50-, kyanoskupina, R5CO~, případně substituovaná nižší alkylová skupina, nitroskupina nebo skupina R6R7N-. Takové deriváty samotné mohou zahrnovat biologicky aktivní sloučeninu, vhodnou pro léčení fyziologických poruch, které je možné upravit pomocí inhibice faktoru Xa, podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi v případě, že pacient trpí takovými fyziologickými stavy nebo mohou působit jako proléčiva takových biologicky aktivních sloučenin, které jsou z nich tvořeny při uvedených fyziologických stavech.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány z následujících: N-(2-[3-Karbamimidoyl-5-indolyl]ethyl)-4-pyrid^3-ylbenzamid; N- (2-[3-Karbamimidoyl-5-indolyl]ethyl) -4- (pyrimidin-5yl) benzamid);
2-(3-Karbamimidoyl-5-indolyl)ethylamid 5-(pyrid-2-yl)thiofen2-karboxylové kyseliny;
Ethylester N- (2-[3-karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -6-morfolin-4ylnikotinamid 4-(5-2[-{3-karbamimidoylindol-5yl}ethylkarbamoyl]pyridin-2-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny; N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -6-imidazol-lylnikotinamid;
N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) - 4-imidazol-l-ylbenzamid;
N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -4- (3H-imidazol-4yl) benzamid;
N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -4- (1,2,4) thiadiazol-5ylbenzamid;
• · · · · · · · · • · · · ··· · ·
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl-4-(1-karbamoyl-lmethylethylbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl-4- (1-[N- (2methoxyethyl) ]karbamoyl-l-methylethylbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4(terc.butyl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (pyridazin-4yl) benzamid;
Ncl2^L3-iKaxbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-2-methyl-4- (6-oxo1,6-dihydropyridin-3-yl)benzamid;
(2-[3-Karba.mimidoylindol-5-yl]ethyl) amid 3', 4' dimethoxybifenyl-4-karboxylové kyseliny;
'N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -4- (6-methoxypyrid-3yl.) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl]et-hyl) -4- (l-oxypyrid-4- , . .
yl) benzamid;
N-[2- (3-KarbamimidoyÍ-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (7H-pyrrolo[2, 3d]pyrimidin-6-yl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (lH-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-yl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-furo[3,2-c]pyridin2-ylbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) éthyl]-3-chlor-4- (6-oxo1,6-dihydropyridin-3-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (6-oxo-l, 6->
dihydropyrid-3-yl) benzamid;
4- (3-Amino-l, 1-dimethylpropyl) -N-[2- (3-kárbamimidoyl-lH-indol-
5- yl) ethyl]benzamid;
N-[2- (3-Kařbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-2- (4. chlorfenyl) acetam.id;
φ · • φφφ [2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyljamid 5-chlorthiofen-2karboxylové kyseliny;
N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -6- (2hydroxyethylamino) nikotinamid;
N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -6-pyrrol-l-ylnikotinamid;
N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -6-pyrazol-lylnikotinamid;
N- (2-[3-Karbamimidoyl-l-methylindol-5-yl]ethyl) -4-methoxypyrid-
3- yl) benzamid;___________________ ____ __ _
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-3-chlorbenzamid;
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-2-(3chlorfenyl)acetamid;
4- (2-Aminomethylpyridin-4-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5- yl) ethyljbenzamid;
Amid 4-{4-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5- - .......
yl)ethylkarbamoyljfenylpyridin-2-karboxylové kyseliny;
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2-(N,Ndimethylaminomethyl)pyridin-4-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (6-oxo-l, 6dihydropyridazin-3-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (6methoxypyridazin-3-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[l- (2dimethylaminoethyl) -6-oxo-l, 6-dihydropyridazin-3-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[l- (3dimethylaminopropyl) - 6-oxo-l, 6-dihydropyridazin-3-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2dimethylaminoethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;..... __________
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2methoxypyrimidin-4-yl]benzamid;
• '· • · · . · · * ·· • · · ♦ ♦·· ·· • · φ · · · ··
........ ·· ·· *·
Ν-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- (1—[2— dimethylaminoethyl]-6-οχο-1, 6-dihydropyridin-3-yl]benzamid;
Ν-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- (l-karbamoylmethyl-6oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzamid;
4- (3-Amino-[l, 2,4]triazin-6-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-
5- yl) ethyljbenzamid;
4- (3-Amino-[l, 2,4]triazin-5-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-
5- yl) ethyljbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylJ-4;- (3-oxo-2,3dihydrofl, 2,4]triazin-6-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (5-oxo-4,5dihydro[l, 2,4]oxadiazol-3-yl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (6-oxopiperidin-3yl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (morfolin-4ylethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-(2- (3dimethylaminopropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- ([2 — dimethylaminoethyl]methylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
2-((4-(4-(2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethylkarbamoyl]fenyl}pyrimidin-2yl) methylamino]ethansulf onová kyselina;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-(2-[methyl(2 (S) , 3 (R) , 4 (R) , 5 (R) , 6-pentahydroxyhexyl) amino]pyrimidin-4yljbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{2-[methyl-(-2-(-3-)-,-3 (R) , 4(3),5 (R) , 6-pentahydroxyhexyl) amino]pyrimidin-4- _ yljbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2-hydroxy-lhydroxymethylethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
2-[ (4 —{4—[2— (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5- yl) ethylkarbainoyljf enyl}pyrimidin-2yl)methylamino]ethansulfonová kyselina;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3-imidazol-lylpropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{2-[ (2diethylaminoethyl) methylamino]pyrimidin-4-yl}benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2~ (2diizopropylaminoethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2dibutylaminoethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3-morfolin-4yl-propylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid; .
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3diethylaminopropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3-piperidin-lyl-propylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2—{[2 — (ethylmethylamino) ethyl]methylamino}pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (5dimethylaminopentylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (5-morfolin-4ylpentylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(5-piperidin-lylpentylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
_________N-[2- (3-Karbamimidoyl-1H-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (5-pyrro.lidin-lylpentylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
• · • · • ··♦
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2oxohexahydropyrimidin-5-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (1,3-dimethyl-2oxohexahydropyrimidin-5-yl]benzamid;
' -{[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-3-[ (2methoxyethyl) amid] bifenyl-3,4'-dikarboxylové kyseliny;
[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyljamid 3' -(morfolin-4karbonyl)bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
4'-{[2- (3-Karbamimidoyl- lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-3-[ (2morfolin-4-ylethyl)amid] bifenyl-3,4'-dikarboxylové kyseliny;
'-{[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-2-[ (3diethylaminopropyl) amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny;
'-{[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-2-[ (3morfolin-4-ylpropyl)amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny;
' -{[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-2-[ (3piperidin-l-ylpropyl)amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny;
'-{[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-2-[ (4dimethylaminobutyl)amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny;
' -{[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-2-[ (2,3 — dihydroxypropyl) methylamid] bifenyl-2,4 ' -dikarboxylové kyseliny;
'-{[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-2-[ (2,3dihydroxypropyl)amid] bifenyl-2,4-dikarboxylové kyseliny; N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2-(4methylpiperazin-l-yl) pyrimidin-4-yl]benzamid;
4-[ (4 —{4 —[2— (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethyl]karbamoyl]fenyl}pyrimidin-2-yl) methylamino]butanová kyselina;. ______.__.________ ... _____ _ _ ____. .... ______
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2,2,2trif luorethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
• · · · · · · · · · 9 · · ···» · · • · ···· · · ···· ···· ·· ·· ·· ·
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2-pyrrolidin-lylpyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2hydroxymethylpyrrolidin-l-yl) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamlmidoyl-lH-indol~5-yl) ethyl]-4-[2(karbamoylmethyl-N-methylamino) pyrimidin-4-y.l]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (6-pyrrolidin-lylhexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lIUiňidol-5-yl) ethyl]-4-j2- (6-piperidin-l- 1_____ ylhexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Kárbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4-piperidin-lylbutylami.no) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4diethylaminobutylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- ( 6-morfolirí-4ylhexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol~5-yl) ethyl]-4-[2-(6dimethylaminohexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Kar.bamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2(dimethylaminobutylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
4-[2- (Bicyklo[2;2;l]hept-2-ylamino) pyrimidin-4-yl]-N-[2- (3karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyljbenzamid;
Amid 1- (4 —{4—[2— (3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethylkarbamoyljf enyl}pyrimidin-2-yl) pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{2-[ (2hydroxyethyl) -N-methylamino]pyrimidin-4-yl}benzamid;
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2-morfol.in-4-----------ylpyrimidin-4-yl)benzamid;
• · · · · · · · · • · · · ··» · ·
Ν-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[(2(cyklopropyliriethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2-[ (2methoxyethyl) methylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3hydroxypropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[ (2hydroxyethyl) propylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2-piperidin-l-________ ylpyrimidin-4-yl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2(ethylmethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4hydroxypiperidin-l-yl) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2, 3dihydroxypr opy lamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2-[(2,3dihydroxypropyl) methylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- ( (s) -2methoxymethylpyrrolidin-l-yl) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2-piperazin-lylpyrimidin-4-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) -4-(2-(2- (2-oxoimidazolidin1-yl) ethylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3methoxypropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2hydroxyethylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2methoxyethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
·· ·4 · · «4 «V • · · · ««· * ·« • β · ···· 4 · • · ···*·· *··· ««·· ·· ·· ·· ·
Ν-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (1karbamoylethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- ( 6dimethylaminohexyloxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2-oxopiperidin-
3- yloxy) pyrimidin-4-ylJbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2-pyrrolidin-lylethoxy) pyrimidin-4-ylJbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2dimethylaminoethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyljamid 3' - (2dimethylaminoethyoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (l-oxopyridin-2yl.)’benzamid;
[2-(3-Karbamimidoyl-lH--indol-5-yl) ethyljamid 2(2dimethylaminoethyoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyljamid 2'-(3dimethylaminopropoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyljamid 3'—(3 — dimethylaminopropooxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (l-oxopyridin-3yl) benzamid;
4- [2 — (Acetylaminomethyl) pyridin-4-yl]-N-[2- (3-karbamimidoyl-lH- indol-5-yl) ethyljbenzamid;
(4-[4-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethylkarbamoylJfenyl]pyridin-2-ylmethyl) amid piperidin-4karboxylové kyseliny;
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-vl) ethyl]-4-[l-(3- _ . . - _ dimethylaminopropyl) -6-oxo-l, 6-dihydropyridin-3-ylJbenzamid;
·· ·· ·> ·♦ ·· · • · · « ··· «··· • · · · ··· · · · • · ·······
............ ·· *··
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylJ-4-[6- (3dimethylaminopropoxy) pyridin-3-ylJbenzamid;
(5-{4-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylkarbamoyljf enyl}-2oxo-2H-pyridin-l-yl)acetamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{l-[ (2dimethylaminoethylkarbamoyl)methyl]-6-oxo-l, 6-dihydropyridin-3yljbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (4dimethylaminopiperidin-l-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylJ-4-[4- (2dimethylaminoethylamino)piperidin-l-yl)benzamid;
4- (4-Aminopiperidin-l-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5ylj ethyljbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylj-4- (4methoxypiperidin-l-yl)benzamid; - - — >
4- (4-Acetylaminopiperidin-l-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-
5- yl) ethyljbenzamid;
4-( l-Acetylpiperidin-4-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethyljbenzamid;
Amid 4-{4-[2-(3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethylkarbamoyljfenyl}piperidin-l-karboxylové kyseliny;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylj-4- (1-methyl-loxypiperidin-4-yl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylj-4- (1methylpiperidin-4-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylj-4- (1methansulfonylpiperidin-4-yl)benzamid;
4- (2-Acetylaminoτ 1,1 -dimethy 1 ethy 1) -N-[2- (3-karbamimidoy 1 -1H- — indol-5-yl) ethyljbenzamid;
• · a * · a • · · • · · ♦ · ·· ··
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2methansulfonylamino-1,1-dimethylethyl) benzamid;
(2-{4-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylkarbamoyl]fenyl}-2methylpropyl)amid piperidin-4-karboxylové kyseliny;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (1, l-dimethyl-2ureidoethyl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3-ethylureido) 1, l-dimethylethyl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2-dimethylamino-_____
3, 4,5, 6-tetrahydropyrimidin-4-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (l-oxypyridin-4yloxy) benzamid;
N-{2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(lmethylpiperidin-4-yloxy)benzamid;
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) et-hyl]-4-(1,2,3, 6tetrahydropyridin-4-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-piperidin-4ylbenzamid;
4- (2-Amino-l, 1-dimethylethyl) -N- (2-[3-karbamimidoylindol-5yljethyl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- ( 6—[2 — dimethylaminoethoxy]pyridin-3-yl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4-pyrid-4-ylbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- (4karbamoylf enyl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- (4methoxyfenyl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-(5-methoxyindol-2- yl) karboxamid;
• · .'·· · · ··· * • · · · ··· · ·· · · · · ···
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]- (6-chlorbenzothiofen-2yl) karboxamid;
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- (4benzyloxyfenyl)benzamid;
N-[2-(3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4-chlorbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4(methylsulfonyl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4(aminosulfonyl)benzamid; _________ __________
4- (3-Aminoprop-l-ynyl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5- yl) ethyljbenzamid;
5- {4-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylkarbamoyl]fenyl}-2- oxo-2H-pyridin-l-yl)octová kyselina; a
3-Karbamimidoyl-5-{2-[4- (6-oxo-l, 6-dihydropyridin-3yl) benzoylamino]propyl]indol.
Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou následující:
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (pyridazin-4yl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-2-methyl-4- ( 6-oxo1,6-dihydropyridin-3-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -4- (6-methoxypyrid-3yl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -4- (l-oxypyrid-4yl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-6-yl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (lH-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-yl) benzamid;
• · • ··· • · · · · · ·
..............
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-3~chlor-4- (6-oxo1,6-dihydropyridin-3-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- (6-oxo-l, 6dihydropyrid-3-yl)benzamid;
4- (3-Amino-l, 1-dimethylpropyl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-
5- yl) ethyljbenzamid;
4- (2-Aminomethylpyridin-4-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethyljbenzamid;
Amid 4-{4-[2-(3-karbamimidoyl-lH-indol2_52 ______________ yl)ethylkarbamoyl]fenylpyridin-2-karboxylové kyseliny;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2- (N,řídíme thylaminomethyl) pyridin-4-yl)benzamid;
N-[’2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (6-oxo-l, 6dihydropyridazin-3-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-(6methoxypyridazin-3-yl). benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[l- (2dimethylaminoethyl) -6-oxo-l, 6-dihydropyridazin-3-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[l- (3dimethylaminopropyl) - 6-oxo-l, 6-dihydropyridazin-3-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2dimethylaminoethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2methoxypyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- (l—[2 — dime thy lamino ethyl]-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (6-oxopiperidin-3yl) benzamid; ________ ____________._________________ __________
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (morfolin-4ylethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
• · • ···
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3dimethylaminopropylainino) pyriitiidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- ([2dimethylaminoethyl]methylamino) pyrimidin-4-yl]benzainid;
2-[ (4-(4-(2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethylkarbamoyljfenyljpyrimidin^yl) methylaminojethansulfonová kyselina;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-rlH-indol-5-yl) ethyl]-4-(2-(methyl(2(S),3(R),4(R) , 5 (R) , 6-pentahydroxyhexyl) am.inolpyriniidin-4-_____ yljbenzamid;
N-[2- (3-Karbamiinidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-(2-(inethyl' (2 (S) , 3 (R) , 4 (S) , 5 (R) , 6-pentahydroxyhexyl) amino]pyrimidin-4yl}benzamid;
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2-(2-hydroxy-lhydroxymelhylethylamino)pyrimidin-4-ylJbenzaniid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3-imidazol-lylpropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
í N-[2-(3-Karbamiiriidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{2-[ (2diethylaminoethyl) methylamino]pyrimidin-4-yl}benzainid;
N-[2- (3-Karbamiinidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2diizopropylaminoethylainino) pyrimidin-4-yl]benzainid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2dibutylaminoethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamiinidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3-morfolin-4yl-propylamino) pyriinidin-4-yl]benzainid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3diethylaminopropylamino) pyrimidin-4-yl]benzaniid;
_ . N-(2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3-piperidin-lyl-propylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2—{[2— (ethylmethylamino) ethyl]methylamino}pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (5dimethylaminopentylamino) pyrimidin-4-yljbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (5-morfolin-4ylpentylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2-.(5-:piperidin-lylpentylamino) pyrimidin-4-yljbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (5-pyrrolidin-lylpentylamino) pyrimidin-4-yljbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2oxohexahydropyrimidin-5-yljbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (1,3-dimethyl-2oxohexahydropyrimidin-5-yljbenzamid;
'-{[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyljamid}-3-[ (2methoxyethyl)amid] bifenyl-3,4'-dikarboxylové kyseliny;
' — {[2— (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-3-[ (2morfolin-4-ylethyl)amid] bifenyl-3,4'-dikarboxylové kyseliny;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4methylpiperazin-l-yl) pyrimidin-4-yl]benzamid;
4—[(4 —{4—[2 — (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethyl]karbamoyljfenyl}pyrimidin-2-yl) methylaminojbutanová kyselina;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2,2,2trif luorethoxy) pyrimidin-4-yljbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2-pyrrolidin-lylpyrimidin-4-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylj-4-[2- (2- --------hydroxymethylpyrrolidin-l-yl) pyrimidin-4-yljbenzamid;
• · • · · ·
N-[2- (3-Karbam.im.idoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2(karbamoylmethyl-N-methylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(6-pyrrolidin-lylhexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl~lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (6-piperidin-lylhexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4-piperidin-lylbutylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4- ___ diethylaminobutylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (6-morfolin-4ylhexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[.2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (6dimethylaminohexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbámimidoyl-lH-indol-5-yl) ethy.l.]-4-[2(dimethylaminobutylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
4—[2— (Bicyklo[2;2;l]hept-2-ylamino.)pyrimidin-4-yl]-N-[2- (3karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{2-[ (2hydroxyethyl) -N-methylamino]pyrimidin-4-yl}benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[ (2(cyklopropylmethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2-[ (2methoxyethyl) methylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamiinidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3hydroxypropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid; . ______________ ..
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[ (2hydroxyethyl) propylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
• ·
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethy 1J-4- (2-piperidin-lylpyrimidin-4-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) e thy 1)-4-(2(ethylmethylamino) pyrimidin-4-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4hydroxypiperidin-l-yl) pyrimidin-4-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2, 3dihydroxypropylamino) pyrimidin-4-yl)benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2-[ (2,3dihydroxypropyl) methylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- ( (s) -2methoxymethylpyrrolidin-l-yl) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-TH-indol-5-yl.) ethyl]-4- (2-piperazin-lylpyrimidin-4-yl) benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-l.H-indol-5-yl) — 4 — [2 — [2 — (2-oxoimidazolidin1-yl) ethylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;.
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethy 1)-4-(2- (3methoxypropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
4—[2— (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2methoxyethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (1karbamoylethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- ( 6dimethylaminohexýloxy) pyrimidin-4-ylJbenzamid;
N-[2- (3-Karbamimidpyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2-pyrrolidin-lylethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid:
Ň-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2dimethylaminoethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
• · • · · ·
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (l-oxypyridin-2yl) benzamid;
[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]amid 2'-(2dimethylaminoethoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyljamid 2'—(3— dimethylaminopropoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (l-oxopyridin-3yl) benzamid;
4-[2- (Acetylaminomethyl) pyridin-4-yl]-N-[2- (3-karbamimidoyl-lHindol-5-yl) ethyljbenzamid;
(4—[4—[2— (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5yl)ethylkarbamoyl]fenyl]pyridin-2-ylmethyl)amid piperidin-4<karboxylové kyseliny;
N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[l- (3dimethylaminopropyl) -6-oxo-l, 6-dihydropyridin-3-yl]benzamid;
4- (2-Ami.no-l, 1-dimethylethyl) -N- (2-[3-karbamimidoylindol-5yljethyl) benzamid; a
N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4-pyrid-4-ylbenzamid.
Je třeba vžit v úvahu, že předkládaný vynález zahrnuje všechny vhodné kombinace konkrétních a vhodných skupin zde uváděné.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit aplikací nebo adaptací známých způsobů, čímž se míní způsoby, které jsou používané nebo popsané v literatuře nebo způsoby podle vynálezu popsané v předkládaném vynálezu
Jeden z aspektů předkládaného vynálezu zahrnuje syntézu různě substituovaných indolových, benzofuranových nebo benzothiofenových heterocyklů. Tyto syntézy se provedou například funkcionalizací specifických prekurzorů, následovanou syntézou kruhu nebo derivatizací předem vytvořeného kruhového systému. V chemické literatuře je • ♦
popsána řada možnosti k syntéze a funkcionalizaci shora uvedených heterocyklů (přehled viz. (a) Katritzky, A.R.; Rees,
C.W.; Scriven, E.F.V. Eds, Comprehensive Heterocyclic Chemistry
II, Vol 2, 119, 607. Elsevier Science 1996 a odkazy zde uvedené, (b) Ketcha, D.M. Prog. Heterocycl. Chem. 1997, 9, 97 a odkazy zde uvedené, (c) Hughes, D.L. Org. Prep. Proced. Int. 1993, 26, 607).
Zvlášť výhodná preparativní metoda podle vynálezu je popsána ve schématu 1. Bromindoly mohou být metalovány za .použ,i±Á_ hydridu sodného nebo jiné silné báze při teplotě okolo______ teploty místnosti a potom následuje působení (při nízké teplotě,.typicky pod 0 qC) s alkyllitným činidlem. Vhodná rozpouštědla pro tento způsob zahrnují THF nebo diethylether, buď samotný nebo jako směsi s aditivy,. jako jsou ΗΜΡΆ, TMEDA a DABCO. Výsledný nukleofil potom reaguje s. různě vhodně funkcionalizovanými/substituovanými a/nebo chráněnými nukleofily, jako jsou například aldehydy, ketony, alkylhalogenidy, oxirany, aziridiny, β-nenasycené karbonyly nebo β-nenasycené estery (schéma 1), za poskytnutí indolů substituovaných s různými funkcionalizovanými/substituovanými a/nebo chráněnými postranními řetězci, t.j., kde Q1 je -NR8?1, -OP1, -C(O)(H nebo alkyl), -CfOJ-OP1 nebo SP1, kde P1 je vodík nebo chránící skupina jak je definována v předkládaném vynálezu (reprezentativní příklady viz. Moyer, M.P.; Shiurba,
J.F.; Rapaport, H.
J. Org. Chem.,
1986,
51, 5106) .
Br,
1. NaH
2. n-Buli
H 3. Elektrofil
H
(Q1 orQL2R)
Schéma 1 • ·
Alternativně, jak je uvedeno ve schématu 2, reagují bromindoly s terminálními olefiny (Q1LlbH, kde Q1 má význam uvedený v předkládaném vynálezu a Llb je alkenylenováná skupina mající alespoň jednu koncovou dvojnou vazbu, terminálními acetyleny (Ο^^Η, kde Q1 má význam uvedený v předkládaném vynálezu a Lla je alkinylenová skupina, mající alespoň jednu koncovou trojnou vazbu nebo jejich metalovanými deriváty (zejména zinku, cínu a boru), za katalýzy palladiového nebo niklového katalyzátoru (například viz. J. Tsuji, Palladium Reagénts and Catalysts, J. Wiley Publications, 1996. Také Harrington, P.J.; Hegedus, L.S. J. Org. Chem.., 1984, 49, 2657), s bází nebo bez báze, za vzniku vinylových nebo acetylenových substituovaných indolů. Výběr katalyzátoru závisí na použitém .substrátu, nejobvykleji se použije tetrakistrifenylfosfinpalladium, bis(trifenylfosfin)palladiumchlorid, 1, líbíš/dif enylfosf ino) .ferrocen/bis-dibenzylidenaceton. palladium nebo 1,2 bis-(difenylfosfinojethan/bis(acetonitril)dichlorpalladium. V určitých případech se vyžaduje také přidání měďné soli jako kokatalyzátoru (Rossi, R.; Carpita, A.; Bellina, F. Org. Pr.ep. Proced. Int. 1995, 27, 127). Tyto kopulační reakce se provedou v různých rozpouštědlech, zahrnující toluen, THF, DME, DMSO, DMF, dimethylacetamid a.HMPA, při teplotě od okolo 20 do okolo 150 °C.
X - H, Zn, Sn, B
Schéma 2
Indolové postranní řetězce, včleněné, jak je popsáno shora mohou obsahovat nebo se mohou převést na různé funkční skupiny (za použití jednoho nebo více stupňů), zahrnující aminové skupiny, alkoholové skupiny, aldehydové skupiny, ketonové skupiny, skupiny kyseliny karboxylové, esterové skupiny, olefinové skupiny, amidové skupiny, imidové skupiny, urethanové skupiny, karbamátové skupiny, sulfonamidové skupiny, sultánové skupiny, sulfoxidové skupiny a sulfidové skupiny. Tyto interkonverze zahrnují standardní syntetické metody popsané v chemické literatuře (viz například Larock, C.L. Comprehensive Organic Transforamtions, VCH . Publishers 1989 a Greene, TW.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Publications 1991). Zejména, alkoholová skupina v indolovém postranním řetězci se převádí například na odpovídající aminovou skupinu sekvencí (schéma 3) zahrnující působení s toluensulfonylchloridem/DMAP a bází, jako je triethylamin nebo diizopropylamin v rozpouštědle, jako je dichlormethan, DMF nebo pyridin při teplotě okolo teploty místnosti. Alternativně, na. alkoholovou skupinu se působí NBS/Ph3P, NCS/Ph3P, I2/Ph3P/imidazol, CBr4/Ph3P za poskytnuti odpovídajícího alkylhalogenidu (přehled viz. Castro, B.R. Org. React., 1983, 29, 1). Produkt potom reaguje s azidem sodným v rozpouštědle, jako je DMF, dimethylacetamid, DMPU nebo ethanol, při teplotě od okolo 20 do okolo 80 °C. Vzniklý azid se potom redukuje s činidlem, jako je trifenylfosfin/voda v THF nebo borontrifluoridetherát/1,3-propandiol v rozpouštědle, jako je dichlormethan na odpovídající amin.
nebo
BF3 / HSCH2CH2CH2SH
R' je H nebo CN
Schéma 3 /kmínová část také může být zavedena do indolového postranního řetězce (schéma 4) konverzí vhodného postranního řetězce s alkenovou dvojnou vazbou (Llbb je alkénylenová skupina mající alespoň jednu dvojnou vazbu v jeho koncové části, která je distální k jeho připojení k indolové .části) nejprve na alkoholovou skupinu za použití hydroborační oxidační sekvence (viz. například (a) Beletskaya, I.; Pelter, A Tetrahedron, 1997, 53, 4957 a odkazy zde uvedené, (b) Brown, H.C.; Kramer, G.W.; Levý, M.B.; Midland, M.M., Organic Synthesis via Boranes, Wiley ínterscience, N.Y. 1973.) a poté oxidací alkoholové skupiny na odpovídající ketonovou skupinu za použití kteréhokoliv z řady obvyklých reakčních činidel, jako jé Swernovo činidlo (přehled viz. Hudlicky, T. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Publications 1990) a konečně reduktivní aminací ketonové skupiny (Abdel-Magid, A.F.; Maryanoff, C.A. Reductions in Organic Synthesis, ACS Symp. Ser., 641, str. 201, ACS Publications 1996) s vhodným aminem a redukčním činidlem, jako je kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný v rozpouštědle, jako je methanol, THF, acetonitril, HMPA nebo voda, buď samotná nebo jako spolurozpouštědlo. V některých případech aminová část může být části indolového postranního řetězce, a v tomto případě...se tvoří heterocyklyl.
• · • · •·····
3. NH2R8 / NaBH4 / AcOH
R8 má význam definovaný zde
Schéma 4
Další konvenční metoda pro zavedení aminové ..části do postranního řetězce zahrnuje reakci postranního řetězce karboxylové kyseliny s difenylfosforylazidem a bází, jako je triethylamin, diizopropylamin v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo THF, toluen nebo benzen, obvykle, při teplotě okolo 0 °C do okolo teploty místnosti (přehled viz například Banthrope, The Chemistry of the Azido Group, S. Patai Ed. Wiley Interscience N.Y. 1971). Následná thermolýza vzniklého acylazidu při teplotě'okolo teploty místnosti'do okolo 140 °C v přítomnosti alkoholu, jako je terč.butanol, benzylalkohol nebo allylalkohol poskytuje odpovídající karbamát, který se může štěpit na amin za použití standardní chemie pro chránění skupin. Thermolýza acylazidové skupiny v nepřítomnosti alkoholu poskytuje odpovídající izokyanát, který může následně reagovat s různými aminy za vzniku urethanů (modifikaci, která také poskytuje konvenční přípravu sekundárních aminů viz. Pfister, J.R.; Wymann, W.E. Synthesis, 1983, 38). Alternativně, urethan může být začleněn reakcí aminové části postranního řetězce s vhodným izokyanátem.
Podle schématu 5, může být také začleněn keton do postranního řetězce hydroborací vhodného alkinu (Llaa je alkinylenová skupina mající alespoň jednu trojnou koncovou vazbu distální k jejímu připojení k indolové části) s katecholboranem v rozpouštědle, jako je THF při teplotě okolo místnosti do okolo 67 °C a poté následuje oxidační ·· • ···
štěpeni vzniklého produktu s peroxidem vodíku v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný.
I 1aa katecholboran H(O)C-alkylen
2. H2O2/NaOH I l N
H H
Schéma 5
Imidová část může být včleněna reakcí alkoholu
--------—s postranním-řetězcem- s-předem připraveným, N-nesubstituovaným _ imidem za použití Mitsunobuova reakčního činidla (Mitsunobu.
0., Synthesis, 1981, 1, a takto vzniklý imid se může také převést na odpovídající amin působením hydrazinu v rozpouštědle, jako je ethanol). Alternativně může být zavedena imidová skupina acylací amidu s postranním řetězcem s acylchloridem (nebo aktivovaným esterem) v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný.
Amidová vazba může být zavedena do indolového postranního řetězce reakcí aminové skupiny (začleněné za použití metody popsané shora) s karboxylovou kyselinou. Vhodné podmínky pro zefektivnění této přeměny zahrnují aktivaci kyseliny s reakční složkou, jako je thionylchlorid, izopropylchlorformiát, oxalylchlorid/DMF, TBTU, DCC, DICC/HOBT, CDI, BOP, EEDQ nebo PyBroP (přehled viz. (a) Blackburn, C.; Kates, S.A. Methods
Enzymol. 1997, 289, 175. (b) Bodanszky, M.; Trošt, B.M.
Principles of Peptides Synthesis, 2. vyd., Springer Verlag, N.Y. 1993) obvykle v přítomnosti báze, jako je triethylamin, diizopropylamin a/nebo DMAP v rozpouštědle, jako je dichlormethan, DMF, dimethylacetamid nebo DMPU při teplotě okolo nebo nad teplotou místnosti. Reverzní orientace amidové -----.--------jednotky se může připravít reakci indolového postranního--------řetězce obsahujícího kyselou část s aminem. Kyselá část v postranním řetězci může vzniknou oxidací alkoholu s postranním řetězcem, nejprve na aldehyd a potom oxidací • · ···· ··· * • · · · ··· · .· .· ’: :: : ·:
59 ..............
aldehydu na odpovídající karboxylovou kyselinu. Zvlášť vhodné reakční činidlo pro tuto transformaci je chlorečnan sodný (Lidgren, B.O.; Hilsson, T. Acta. Chem. Scand. 1973, 58, 238) . Alternativně, aldehyd může být generován oxidací olefinu za použití oxidu osmičelého s kokatalyzátorem, jako je jodistan sodný v rozpouštědle, jako je THF/voda nebo terč.butanol/voda. Karboxylová kyselina se také může získat hydrolýzou odpovídajícího esteru za použití standardních metodologií pro chránění skupin.
------------Sulfonamidová -vazba- může být zavedena do postranního ---------řetězce reakcí aminové funkční skupiny s postranním řetězcem se sulfonylchloridem v přítomnosti báze,, jako je pyridin, triethylamin, diizopropylethylamin nebo hydroxid sodný v rozpouštědle, jako je dichlormethan, pyridin, DMF nebo alkohol, jako je ethanol nebo izopropanol. Opačná orientace sulfonamidové vazby se může získat metodou Liskampa (Moree, W.J.; Van der Marel, G.A.; Liskamp, R.J. J. Org. Chem. 1995, 60,
1995) zthioacetátu s postranním řetězcem. Thioacétátová část se může připravit vytěsňováním halogenidu nebo sulfonátu s thioacetátem sodným v rozpouštědle, jako je DMF, DMPU, HMPA nebo DMSO.
Sulfidová vazba může být zavedena do postranního řetězce zmýdelněním thioacetátové funkční skupiny následovaném alkylací vzniklého thiolu s vhodným alkylhalogenidem nebo sulfonátem (jako je tosylát, triflát nebo mesylát). Alternativně může být sulfidová skupina zavedena přímou reakcí alkylchloridu, alkylbromidu, alkyljodidu, alkyltosylátu nebo alkylmesylátu s postranním řetězcem s thiolátovým iontem v rozpouštědle, jako je DMF, DMPU, HMPA nebo DMSO. V některých případech může vzniknout sulfid z vhodného disulfidu a alkoholu s postranním řetězcem v přítomnosti tributylfosfinu v rozpouštědle, jako je THF.
Sulfoxidové.a sulfonové vazby mohou být zavedeny mírnou oxidací sulfidů s reákčními činidly, jako je kyselina m60 chlorperbenzoová v dichlormethanu, chloroformu nebo benzenu při teplotě okolo teploty místnosti nebo nižší.
Etherová vazba (přehled viz. Comprehensive Organic Chemistry Vol 1, str. 799, Ed. Bartoň, D.: Ollis, W.D., Pergamon Press, 1979) se může připravit z alkoholu s postranním řetězcem a alkylhalogenidu, sulfonátu nebo nenasyceného ketonového derivátu a báze, jako je hydrid sodný, hydrid draselný v rozpouštědle, jako je DMF, DMSO, THF, DPMU nebo HMPA. Alternativně se etherová vazba může získat za použiti alkylhalogenidu s postrannim řetězcem, sulfonátu nebo_ β-nenasyceného ketonu a vhodného alkoholu za stejných podmínek. Další způsob přípravy etheru zahrnuje tvorbu thionoesteru z esteru s postranním řetězcem nebo laktonu reakcí s thionačním činidlem, jako je Lawessonovo činidlo (přehled viz Cava, M.P..; Levinson, Μ.Ί. Tetrahedron (1985), 41 (22), 5061-87), následovanou redukcí thionové skupiny s hydridovým redukčním činidlem jako je tributylcínhydrid, obvykle v přítomnosti volného radikálového iniciátoru, jako je AIBN.
Zavedení nitrilu do polohy C-3 indolového kruhového systému (schéma 6) se může provést nejprve formylací v poloze 3 za použití reagenční kombinace jako je oxychlorid fosforečný v DMF při nebo nad teplotou místnosti, následovanou konverzí vzniklého aldehydu na odpovídající oxim s hydroxylaminhydrochloridem v rozpouštědle, jako je toluen nebo xylen v přítomnosti katalyzátoru jako je kyselina toluensulfonová a sušidla, jako je síran hořečnatý podle metody kterou popsal Ganbao a Palomo (Ganbao, I.; Palomo, C.
Syn. Commun. 1983, 13, 219. Alternativy tohoto postupu viz
Wang, E-C.; Lin, G-J. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4047 a odkazy zde uvedené). Zahřívání oximu s těmito činidly na tep1o tu od cko1o 80 °C do okolo 15 0 °C potom vede kdehydrataci za vzniku odpovídajícího nitrilu. V určitých vhodných případech, formylační podmínky popsané shora také vedou v konverzi postranního řetězce alkoholu na odpovídající alkylchlorid.
H
1) POCI3/DMF
2) NH2OH(HCI) (1 eq) / TsOH / MgS04
potom zahřívání
Schéma 6
Zavedení nitrilu do polohy C-3 jak je popsáno shora se může provést buď před nebo po derivatizaci postranního řetězce (řetězců) v ostatních polohách indolového kruhu v závislosti na povaze přítomných funkčních skupin.
Další provedení předkládaného vynálezu zahrnuje použití benzothiofenu místo indolové kostry. K syntéze benzothiofenů se může použít řada metod (například viz. Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol 2, str. 607, Elsevier Science 1996 a odkazy zde uvedené). Zvlášť výhodný protokol s odkazem na tento vynález je uveden ve schématu 7. Vychází se z vhodného bromthiofenolu, alkylace thiolu s vhodným diethylacetalem bromacetaldehydu v přítomnosti báze, jako je NaH v rozpouštědle, jako je DMF, THF, TBTU, DMSO nebo HMPA následovaná cyklizací s kyselinou, jako je kyselina polyfosforečná poskytuje odpovídající brombenzothiofen
(například viz Titus, R.L.; Choř, M.; Hutt, M.P. J. Heterocycl.
Chem. 1967, 4, 651 a Clark, P.D.; Kirk, A.; Yee, J.G.K. J. Org.
Chem. 1995, 60, 1936) . Tato struktura může být zpracována za
použití stejných postupů užitých k zavedení a funkcionalizaci postranního řetězce indolové kostry popsané shora. Zavedění nitrilové skupiny do polohy C-3 benzothiofenového kruhu se může provést působením bromu v rozpouštědle, jako je kyselina octová nebo chloroform. Výsledný 3-brombenzothiofen. se potom . .. . · ·· · ···
i. · · »·· · ··
Λ* .· · ·· · · *· .:.. .:.· ·· ·· .....
může konvertovat na 3-kyanderivát za použiti kyanidu zinečnatého a palladiového katalyzátoru, výhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v DMF při teplotě od okolo 70 °C do okolo 90 °C.
Br Q' 1 Q- 1 1? CN
1. Br2/ AcOH
2. Zn(CN)2 / Pd(o)
nebo CuCN
Schéma 7
V určitých případech je vhodné připravit specificky substituovanou heteroarylovou kostru přímou syntézou kruhu. Zvlášť vhodný postup zahrnuje použití metody kterou popsal Yamanaka (Sakamoto, K.; Nagano, T.; Kondo, Y.; Yamanaka, H. Synthesis, 1990, 215). Při tomto způsobu se nejprve vhodně substituovaný anilin, thiofenól nebo fenol nejprve brómuje nebo výhodněji joduje v orto poloze k dusíkovému/sírovému/kyslíkovému substituentu na kruhu (schéma 8). Vhodná reakční činidla k provedení této transformace zahrnují brom v přítomnosti buď kyseliny (jako je kyselina octová) nebo báze (jako je octan sodný, uhličitan sodný, triethylamin nebo pyridin), jod nebo chlorid jodný v přítomnosti mírné Lewisovy kyseliny, jako je síran stříbrný nebo báze, jako je uhličitan vápenatý, morfolin, dimethylamin nebo pyridin. Vhodná rozpouštědla pro tento postup zahrnují vodu, methanol, ethanol nebo dichlormethan při teplotě okolo nebo pod teplotou místnosti. Zavedení akrylonitrilové funkční skupiny na heteroatom kruhu se může provést podle postupu, který popsali Scotti a Frazza (Scotti, F.; Frazza, E.J. J. Org. Chem. 1964, 29, 1800).
Schéma 8
Zvláštní provedení podle vynálezu používá indolů/benzothiofenů/benzofuranů substituovaných s postranním řetězcem, který obsahuje (aryl nebo heteroaryl)-substituované arylové nebo heteroarylové skupiny. Tyto později uváděné struktury se mohou připravit křížovou kopulací (schéma 9) vhodně substituovaného (heteroaryl nebo aryl) halo.genidu nebo triflátu s (heteroaryl nebo aryl)arylovou organokovovou sloučeninou (většinou deriváty zinku, boru, hořčíku a cínu) za katalýzy Pd(o) nebo Ni(o) a za použití podmínek popsaných shora pro derivatizaci 5-bromindolu.
A<x
Pd(o) nebo Ni(o)
X = Br, i, o3SR
Μ = Zn, B, Mg, Sn
Ar1 a Ar2 jsou vhodně substituovaný aryl nebo heteroaryl
Schéma 9
Aryl a heteroaryl substituované heterocykly se mohou také připravit přímou syntézou kruhu. V chemické literatuře je známá řada metod a podmínek pro tento postup (například viz (a) Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds.
• ·
Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science 1996).
V dalším provedení předkládaného vynálezu je indolový / benzothiofenový / benzofuranový postranní řetězec substituován arylovou skupinou. Jedna zvlášť výhodná arylová substituce zahrnuje 1,1-dimethylalkylový řetězec dále substituovaný heteroatomem, heteroatomovou skupinou (jako je diol nebo aminoalkohol) nebo heteroarylem (jako je imidazol). Tyto systémy se mohou připravit z methylesteru 2-(4-furan-2ylfenyl)-2-methylpropionové kyseliny nebo methylesteru 2-(4bromfenyl)-2-methylpropíonové kyseliny, jak je uvedeno ve schématu 10
2.Swern
3. Wittig
1,(J = MeO) H3O
Boran Γ_
2. Oxidace
Br
1. DIBALH
2. Swern
OsO4 / NMO
2. DMP 1 PPTS
3. furan/BuLi potom ZnCI2 0 0 potom (Ph3P)4Pd « RuCI3(kat)/NalO4_________
Schéma 10
·
Zpracováni methylesteru 2-(4-furan-2-ylfenol)-2methylpropionové kyseliny methyllithiem v přítomnosti lithiummethyldisilazidu při teplotě okolo nebo pod teplotou místnosti a reakce vzniklého enolátu s TMS chloridem poskytuje odpovídající silylenol ether. Reakcí tohoto meziproduktu s 1 ekvivalentem bromu při nízké teplotě (typicky při teplotě okolo -78' °C) poskytuje α-bromketon. Na tuto sloučeninu se může působit formamidem za zvýšené teploty (od okolo 50 °C do okolo 180 °C) a vznikne imidazol. Alternativně, bromketon může -reagovat-s a z idem sodným- a následujícl redukcí-s borohydridem-------sodným se získá aminoalkohol. Po ochraně aminoalkoholu jako BOC derivátu aminové skupiny a TBS etheru alkoholové skupiny se furanový kruh může oxidačně štěpit za poskytnutí derivátu kyseliny benzoové. Tato jednotka může být potom připojena k heteroarylové kostře jak je popsáno shora. Redukce methylesteru 2-(4-furan-2-ylfenyl)-2-methylpropionové kyseliny s lithiumaluminiumhydridem v rozpouštědle jako je THF následovaná oxidací vzniklého primárního alkoholu na odpovídající aldehyd a Wittigova nebo Horner-Emmonsova olefinová reakce poskytuje možnost získat alkeny s rozšířeným řetězcem (přehled viz Cadogan, J.I.G. Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis, Academie Pres, 1979).
V případě, že R je OMe může být tento systém hydrolyzován na odpovídající aldehyd s ředěnou HC1 a potom oxidován na karboxylovou kyselinu, jak bylo popsáno shora. Tvorba amidu následovaná redukcí s reakčním činidlem, jako je boran v THF poskytuje řadu aminů. Následné oxidační štěpení furanového kruhu jak je popsáno shora poskytuje užitečnou funkční skupinu pro připojení k heterocyklické kostře. Dále, zpracování methylesteru 2-(4-bromfenyl)-2-methylpropionové kyseliny s d.i izobucylalumin.i.umhydridem při -7 8 °C v dichlormethanu následované Swernovou oxidací vzniklého alkoholu a Wittigova reakce na aldehydu poskytuje olefin s řetězcem rozšířeným o jeden uhlík. Osmylace této sloučeniny následovaná chráněním
vzniklého diolu jako acetonidu umožňuje oxidaci furanového kruhu na karboxylovou kyselinu, která poskytuje bod připojení pro kopulaci na he.teroarylovou kostru.
Je často užitečné zavést do linkeru konformační omezení, aby se optimalizovala dostupnost bioaktivního konformeru. Tyto omezující skupiny mohou také výhodně reagovat s cílovým proteinem poskytujíce další výhodu. Příklad syntézy systému, který může produkovat takové účinky je uveden ve schématu 11. Rozšíření bromindolu o dva atomy uhlíku se provede použitím ________metody podle Migata (Kosugi, M.; Negishi, Y.; Kameyama, M.;_______________ Migata, T.; Bull, Chem. Soc. Jpn., 1985, 58, 3383; Angelli, F., Sulikovski, G.A. Tetrahedron Letts 1998, 39, 8807) a potom zpracováním vzniklého esteru TMS triflátem a triethylaminem v etheru při 0 °C vzniká silylketenacetal. Reakcí této sloučeniny s aminacetalem v dichlormethanu v přítomnosti TMS triflátu jako katalyzátoru se generuje substituovaný βaminoester (reprezentativní příklady viz Okano. K.; Morimoto,
T.; Sekiya, M. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 883 a Colvin,
E.W.; McGarry, D.G.; Nugent, M.J. Tetrahedron,
1988, 44, 4157).
Acylace aminové skupiny potom poskytuje řadu struktur substituovaných amidovou skupinou.
1. (CF3CO)2O/Et3N
2. (Bu3Sn)CH2CO2Me /
PdCI2((o-tolyl)3P)2 katZnBr2
1. TMSOTf/Et3N
2. TMSOTf /
R* 1OCHRN(SiMe3)2
R1 = Me nebo TMS
Schéma 11
R je vodík nebo alkyl «·······
Přeměna C-3 nitrilové skupiny na odpovídající amidinovou skupinu se může provést použitím řady standardních postupů (například viz Judkins, B.D.; Allen, D.G.; Cook, T.A.; Evans, B.; Sardharwala, T.E. Syn. Comm. 1996, 26, 4351 a odkazy zde uvedené). Působením HC1 na nitril (schéma ,12) v rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol při teplotě okolo nebo vyšší než je teplota místnosti poskytuje imidátový esterový meziprodukt, který se může převést na amidin působením amoniaku nebo alkylaminu v rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Alternativně, reakcí nitriíu se sirovodíkem v rozpouštědle/ jako je pyridin, následovanou alkylací vzniklého thioamidu s alkylačním činidlem, jako je methyljodid v rozpouštědle, jako je aceton, při teplotě místnosti nebo vyšší a zpracováním tohoto produktu s amoniakem nebo octanem amonným v rozpouštědle jakojje je methanol při teplotě místnosti nebo vyšší se získá finální amidin. .
HNx OH V-NH
CN
Ac2O / AcOH / H2 / Pd
NR4
NH3/MeOH nebo
BOC2O / DMAP
H2S / Py potom
Mel potom NH4OAC
NHR4 BOC >=N
Schéma 12 • · · ·
Amidin se také může připravit přidáním hydroxylaminu k nitrilu za vzniku odpovídajícího N-hydroxylamidinu a následnou acylací a hydrogenolýzou vazby N-0 za použití vodíku / kyseliny octové / anhydridu kyseliny octové v přítomnosti katalyzátoru jako je palladium na uhlí. Pro některé transformace postranního řetězce může být nezbytné nebo výhodné chránit indolový dusík jako inertní derivát (Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene a P.G.M Wuts; John Wiley Publications 1991) . Zvlášť výhodný derivát pro tento účel je terč.butyloxykarbamát. Ten se může připravit reakcí vhodného indolu s di-terc.butyldikarbonátem v THF nebo dichlormethanu v přítomnosti báze, jako je DMAP / triethylamin nebo diizopropyleťhylamin při teplotě místnosti nebo vyšší. Dusík amidinové funkční skupiny se může potom chránit za použití v podstatě stejných podmínek, jak je popsáno shora pro indolový dusík. 'Štěpení těchto BOC derivátů se může provést působením TFA v dichlormethanu nebo s HC1 v ethylacetátu.
Pro odborníka bude zřejmé, že některé sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat také geometrickou izomerii, například E nebo Z izomerii a optickou izomerii, například konfiguraci R nebo S. Mezi geometrické izomery patří cis a trans formy sloučenin podle předkládaného vynálezu obsahujících alkenylové části . Předkládaný vynález zahrnuje jednotlivé geometrické izomery a stereoizomery obecného vzorce I a jejich směsi.
Tyto izomery mohou být odděleny ze svých směsí použitím nebo aplikací známých metod, například chromatografickými technikami a rekrystalizačními technikami nebo se mohou připravit odděleně z vhodných izomerů nebo jejich meziproduktů, například použitím nebo aplikací metod popsaných v předkládaném vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné ve formě volné báze nebo kyseliny nebo ve formě její ·
farmaceuticky přijatelné soli. Všechny formy spadají do rozsahu vynálezu.
Pokud je sloučenina podle vynálezu substituovaná bazickou skupinou, mohou se tvořit kyselé adiční soli které jsou vhodné pro použití a v praxi použití soli tvoří množství, které je vlastní použití volné bázové formy. Kyseliny, které se mohou použít pro přípravu kyselých adičních solí, zahrnují s výhodou ty, které poskytují v kombinaci s volnou baží farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž anionty nejsou toxické vzhledem k pacientovi ve farmaceutické dávce soli tak, že se výhodné účinky na faktor Xa, které jsou vlastní volné bázi, neruší vedlejšími účinky působením aniontů. Ačkoli jsou farmaceuticky přijatelné soli jmenovaných bazických sloučenin výhodné, všechny kyselé adiční soli jsou vhodné jako zdroje formy volné báze a některé soli jsou jako takové vhodné pouze jako meziprodukty, například pokud se tato forma soli použije pro účely čištění a identifikace nebo když se poúžije jako meziprodukt při přípravě farmaceuticky přijatelné soli pomocí iontově výměnných postupů. Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu.jsou takové soli, které jsou odvozeny od následujících kyselin: minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová; a organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina chinová a podobně. Mezi odpovídající kyselé adiční soli patří: hydrohalogenidy, například hydrochlorid a hydrobromid, sulfát, fosfát, nitrát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartrát, malonát, oxalát, salicylát, propionát, sukcinát, fumarát, maleát, methylen-bis-p-hydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, isethionáty a di-p-toluoyltartrátmethansulfonát, ethansulfo-
·· · · · · · · ♦ • · · ··· · í 1 • ······ · ···· ·· ·· ·· ·· nát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, cyklohexylsulfamát a chinát.
Kyselé adični soli sloučenin podle předkládaného vynálezu se připraví reakcí volné báze s příslušnou kyselinou za použití známých nebo upravených způsobů. Například se kyselá adični sůl sloučenin podle předkládaného vynálezu připraví buď rozpuštěním volné báze ve vodném nebo alkoholovém roztoku nebo jiném vhodném roztoku obsahujícím vhodnou kyselinu a izolací soli odpařením roztoku nebo reakcí volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle, kdy se sůl oddělí přímo nebo se může izolovat odpařením roztoku.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou regenerovat z kyselých adičních solí za použití známých nebo upravených způsobů. Například se mateřská sloučenina podle předkládaného vynálezu může regenerovat ze své kyselé adični soli reakcí s baží, například vodným roztokem roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Pokud je sloučenina podle předkládaného vynálezu substituovaná kyselou skupinou, může tvořit bazické adični soli, které jsou jednoduší a výhodnější formou pro použití; a v praxi, použiti solné formy v podstatě stejné jako u formy volné kyseliny. Báze, které se mohou použít pro přípravu bazických adičních solí zahrnují s výhodou ty, které po kombinaci s volnou kyselinou poskytují farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž kationty jsou ve farmaceutické dávce soli pro organismus živočicha netoxické, takže uspokojivé inhibiční účinky na faktor Xa jsou v podstatě s volnou kyselinou a nedochází k poškození výhodného účinku volné kyseliny vedlejšími účinky způsobenými kationtem. Farmaceuticky přijatelné soli, včetně například solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin jsou podle předkládaného vynálezu odvozeny od následujících baží: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý, hydroxid zinečnatý, amo71 ········ • ·· ♦ ·♦· • · ··« · ·1 ·· · · · 9 · 9 * • * * * · ·· • · · · ·' ·· · · niak, ethylendiamin, N-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, N,N’-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, n-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, tetramethylamoniumhydroxid a podobně.
Kovové soli sloučenin podle předkládaného vynálezu se mohou získat uvedením hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobné reaktivní sloučeniny vybraného kovu do styku s vodným nebo organickým roztokem sloučeniny ve formě volné kyseliny. Použitým volným rozpouštědlem může být voda nebo směs vody a____ organického rozpouštědla, s výhodou alkoholu, jako je methanol, ethanol, ketonu, jako je aceton, alifatického etheru, jako je tetrahydrofuran nebo esteru, jako je ethylacetát. Tyto reakce se obvykle provádějí při teplotě místnosti, ale pokud je to vhodné, mohou se provádět při zahřívání. 1 .
Soli sloučenin podle předkládaného vynálezu s aminy se mohou získat uvedením aminu ve vodném nebo organickém rozpouštědle do styku se sloučeninou ve formě volné kyseliny. Mezi vhodná vodná rozpouštědla patří voda a směsi vody s alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, ethery, jako je tetrahydrofuran, nitrily, jako je acetonitril nebo ketony, jako je aceton. Soli's aminokyselinami se mohou připravit podobným způsobem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou regenerovat z bazických adičních solí za použití známých nebo upravených způsobů. Mateřská sloučenina podle předkládaného vynálezu se může například regenerovat z bazické adiční soli reakcí s kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.
Farmaceuticky přijatelné soli také zahrnují kvartérní, nižší alkylamoniové soli. Kvartérní soli se připraví vyčerpávající alkylací bázických atomů dusíku ve sloučeninách, obsahujících nearomatické a aromatické bázické atomy dusíku, podle vynálezu, tj. alkylací nevázaných párů elektronů • · • · · • ··· ···· ·>» dusíkatých části s alkylačním činidlem, jako je methylhalogenid, zejména methyljodid nebo dimethylsulfát. Kvarternizace vede k tomu, že se dusíkatá část stává pozitivně nabitá mající negativní protiion s ní spojený.
Jak je zřejmé pro odborníky, některé ze sloučenin podle vynálezu netvoří stabilní soli. Avšak kyselé adiční soli jsou nejpravděpodobněji tvořeny sloučeninami podle vynálezu mající heteroarylovou skupinu obsahující dusík a/nebo kde sloučeniny obsahují aminoskupinu jako substituent. Výhodné kyselé adiční soli podle vynálezu jsou ty soli, kdé není kyselá labilní skupina.
Stejně jako jsou soli sloučenin podle předkládaného vynálezu vhodné samotné jako aktivní sloučeniny, jsou také vhodné pro účely čištění sloučenin, kdy se například využijí rozdíly v rozpustnosti .mezi solí a mateřskou sloučeninou, vedlejšími produkty a/nebo výchozími látkami za použití postupů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti . známé. ,
Výchozí materiály a meziprodukty se připraví použitím nebo adaptací známých metod., například metod jak je popsáno v referenčních příkladech nebo jejich zřejmých ekvivalentech nebo metodami podle vynálezu.
Předkládaný vynález je dále objasněn následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, všechny výchozí materiály se získají od komerčních dodavatelů a použijí se bez dalšího čištění. Reakce se obvykle provádějí v inertní atmosféře dusíku za použití bezvodých rozpouštědel získaných od Aldrich Chemical Company. Mžiková sloupcová chromatografie se provádí na silikagelu Měrek (230-400 mésh) eluováním specifickou rozpouštědldvou^směsíí~HPIJC~š reverzními fázeírii^se^provátlT žá ~ použití Dynamax C-18 (60A) kolon, eluováním s gradientem voda/acetonitril (obsahující 0,1 % objem./objem, kyseliny ř' trifluoroctové jako aditiva) s UV detekci (λ = 220, 254, 294 nM) . 1H MMR spektra se zapisují při frekvenci 300 MHz ve specifikovaném deuterovaném rozpouštědle. Chemické posuny jsou v ppm ve vztahu k rezonanční frekvenci tetramethylsilanu δ = 0,00. K popisu NMR spekter se používají následující konvence: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, b = široký. Kopulační konstanty jsou označeny symbolem J a měří se v Hz.
Příklady provedení vynálezu
Příklad la ’N-(2-[3-Karbamimidoyl-5-indolyl]ethyl)-4-pyrid-3-ylbenzamid
Proud plynného HC1 se probublává přes chladnou (0 °Č) kaši N(2-[3-kyan-5-indolyl]ethyl)-4-pyrid-3-ylbenzamidu (referenční příklad la) v MeOH (10 ml) po dobu 7 minut a poté se reakční směs uzavře a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Po propláchnutí proudem dusíku se reakční směs koncentruje a přidá se 15 ml 7N NH3 v MeOH. Směs se míchá přes noc, reakční směs se propláchne dusíkem a koncentruje se. Zbytek se chromatografuje (3:1 CH2C12: 7N NH3 v MeOH) a získá se částečně čistý produkt. Dalším čištěním HPLC s reverzními fázemi se získá 0,298 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka, teploty tání 55 až 58 °C; rH NMR(CD3OD): δ 3,09 (2H, t, J
= 7 Hz) , 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz) , 7, 49
(1H, d, J = 8 Hz) , 7, 80 (1H, s), 7,87 (2H, d, J - 8 Hz) , 7, 97
(2H, d, J = 8 Hz) , 8, 00 (1H, m), 8,09 (1H, s) , 8,69 (1H, d, J
= 8 Hz) , 8, 80 (1H, br , m) , 9,14 (1H, br, s] I . MS (iontové
rozprašování) m/z 384 (M+H)+. Analýza vypočteno pro
C23H2iN5O. (C2HF3O2) 2. (H2O) 3: C, 48,7 %; H, 4,4 %; N, 10,5 %.
Nalezeno: C, 48,5 %; H, 3,9 %; N, 10,3 %.
Následující sloučeniny se připraví za použití v podstatě stejného postupu jak je popsáno v příkladu la, s výjimkou, že se použije specifický nitril:
Příklad 1b
N-(2-[3-Karbamimidoyl-5-indolyl]ethyl)-4-(pyrimidin-5yl)benzamid)
Za použití produktu z referenčního příkladu lb. t. t. 97 až
100 °C; XH NMR (CD3OD) : δ 3,09 (2H, t, J = 7 Hz) , 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8 Hz), 8,08 (1H, s), 9,23 (3H, br). MS (iontové rozprašování) m/z 385 (M+H) + .
Příklad lc
2-(3-Karbamimidoyl-5-indolyl)ethylamid 5-(pyrid-2-yl)thiofen2-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu lc. t. t. 198 až
200 °C ; XH NMR (CD3OD): δ 3,07 (2H, t, J = 7 Hz) , 3, 66 (2H, t,
J = 7 Hz) , 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (1H, m) , 7,48 (1H, d,
J - 8 Hz) , 7,63 (1H, m) , 7,66 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7 , 83 (1H,
m) , 7, 87 (1H, m( ), 8,07 (1H, s) , 8,52 (1H, d, J = 5 Hz) . MS
(iontové rozprašování) m/z 390 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro
C2iH19N5OS. (C2HF3O)2. (H20)o,5 : C, 47,9 %; H, 3,5 %; N, 11,2 %.
Nalezeno: C, 48,1 %; H, 3,4 %; N, 11,0 %.
Příklad ld
N-(2-[3-Karbaminiidoylindol-5-yl]ethyl)-6-morfolin-4ylnikotinamid
Za použití produktu z referenčního příkladu ld. t. t. 130 až 132 °C; ]Ή NMR (D2O) : δ 2,88 (2H, t, J = 6 Hz) , 3,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 4 Hz), 3,73 (2H, t, J = 4 Hz), 7,07-7,12 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,887,96 (2H, m), 8,00 (1H, s). MS (iontové rozprašování) m/z 393 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C2iH24N6O2 . (C2HF3O) 2 . (H2O) 2 : C, 45,1%; H, 4,7 %; N, 12,6 %. Nalezeno: C, 44,9 %; H, 4,2 %; N, 12,4 %.
Příklad le
Ethylester 4-(5-2[-{3-karbamimidoylindol-5-yl}ethylkarbamoyl]pyridin-2-yl)piperazine-l-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 24b . t. t. 85 až
87 °C. 2H NMR (CD3OD) : δ 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 3,05 (2H, t, J
= 7 Hz) , 3,55-3,73 (10H, m), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz) , 6,97 (1H,
d, J = 9 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8 Hz) ,
7, 76 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9 Hz) , 8,80 (1H, s) , 8,50 (1H,
d, J = 2 Hz). MS (iontové rozprašování) m/z 464 (M+H)+.
Analýza: vypočteno pro C^H^NvCh. (C2HF3O) 2. (H2O) 4 ,5: C, 43,5 %;
H, 5,2 %; N, 12,7 Nalezeno: C, 43,5 %; H, 4,4 %; N, 12,6 %
Příklad lf
N-(2-[3-Karbamimídoylindol-5-yl]ethyl)-6-imidazol-lylnikotinainid
Za použití produktu z referenčního příkladu lf. t. t. 94 až 97 °C. XH NMR (CD3OD) : δ 3,09 (2H, t, J = 7' Hz) , 3,72 (2H, m) , 7,26 (1H, d, J = 9 Hz) , 7,49 (1H, d, J = 9 Hz), 7,71 (1Ή, s, br) , • ·
7,79 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 9 Hz), 8,09 (1H, s) , 8,37 (1H, s, br) , 8,43 (1H, d, J = 9 Hz), 8,95 (1H, s) , 9,66 (1H, s, br) . MS (FAB) m/z 374 (M+H)+. 'Analýza: vypočteno pro
C20H19N7O. (C2HF3O) 2. (H2O) 2: C, 45,2 %; H, 3,9 %; N, 15,4 %.
Nalezeno: C, 45,2 %; H, 3,5 %; N, 15,3 %.
Příklad lg
N- (2- [3-Karbamimidoylindol-5-yl] ethyl) -4-imidazol-l-ylbenzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lg.
t. t. 191 až
194 °C. τΗ NMR (CD3OD) : δ 3, 09 (2H, m),
3,71 (2H,
m) , 7,26 (1H,
8,01-8,16 (4H, m) , 9,38 m/z 373 (M+H)+. Analýza:
(1H, s, br). MS (iontové vypočteno pro
C21H20N6O. (C2HF3O)2. (H2O)5. (CH3CN)o,5: C, 43,9 %; H, 4,7 %
12, 8
Příklad lh
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(3H-imidazol-4yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lh. t. t. 52 až 54 °C. ςΗ NMR (D2O) : δ 2,89 (2H, m) , 3,52 (2H, m) , 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49-7,57 (5H, m) , 7,65 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,62 (1H, s). MS (iontové rozprašování) m/z
373 (M+H)+.
Příklad li
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(1,2,4)thiadiazol-5ylbenzamid ·<
Za použiti produktu z referenčního příkladu li. t. t. 222 až
224 °c.· rH NMR (DMSO-d6) : δ 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,60 (2H,
m) , 7,20 (1H, d, J = 8 Hz) ,
s), 8,01 (2H, d, J = 8 Hz) ,
d, J = 3 Hz) , 9, 03 (1H, s) .
7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,74 (1H,
8,16 (2H, d, J = 8 Hz) , 8,20 (1H,
MS (iontové rozprašování) m/z 391 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C20Hi8N6OS ,C2HF3O. (H2O) i,5: C, 49,7 %; H, 4,2 %; N, 15,8 %.
Nalezeno: C, 49,9 %; H, 4,0 %; N, 15,7
Příklad lj
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(1-karbamoyl-lmethylethylbenzamid
Za použití produktu z referenčního příklad lj . 1H NMR (CD3OD) d 1,56 (s, 6H) , 3,06 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,67 (t, J = 7 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,48'(m, 3H), 7,76 (m, 3H) , 8,07 (s, 1H) , 8,28 (bs, 1H) , 8, 6 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 392 (M+H) . Analýza spalin C22H25N5O2; (C2HF3O)2; (H2O) vypočteno C, -52,8 %; H, 5,4 %; N, 13,3 %. Nalezeno C, 52,8 %; H, 5, 3 %; N, 13,2 %.
Příklad lk
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(1-[N-(2methoxyethyl)]karbamoyl-l-methylethylbenzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lk. 1H NMR (CD3OD) d 1,54 (s, 6H) , 3,05 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,28 (s, 3H) , 3,34 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,67 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 7,1 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,75 (m, 3H) , 8,07 (s, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 450 (M+H). Analýza spalin C25H3iN5O3;
• ·
,. «. ·· ·· ·· ··· · »·· · • · · ·,··· · . · ·· ·· ··· • » · » · · ·
..............
(C2HF3C>2)i,4 vypočteno C, 54,9 %; H, 5,4 %; N, 11, 5 %. Nalezeno C, 54, 6 %; H, 5,5 %; N, 11,8 %. ’
Přiklad 11
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(terc.butyl)benzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu 11. 1H NMR (DMSO) d 1,29 (s, 9H), 2,96 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,53 (q, J - 7 Hz, 2H) , . 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,45 (m, 3H) , 7,75 (m, 3H) , 8,21- (s, 1H) , 8,52 (bt, 1H), 8,70 (bs, 4H), 12,3 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 363 (M+H) . Analýza spalin C22H26N4O;[C2HF3O2]i,3 vypočteno C,. 57,8 %; H, 5,4 %; N, 11,0 %. Nalezeno C, 57,6 %; H,
5,3 %; N, 11,0 %.
Příklad lm
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(pyridazin-4yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lm. 1H NMR (DMSO) d 3,0 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,60 (q, J = 7 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,50 (d, J - 8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,04 (m, 5H), 8,20 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8,54 (bs, 2H) , 8,70 (bs, 2H) , 8,77 (bt, J = 7 Hz, 1H), 9,33 (d, J = 5 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H), 12,28 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 385 (M+H).
Analýza spalin C22H20N6O; (C2HF3O2) vypočteno C, 51,0 %; H, 3,6 %; N, 13,7 %. Nalezeno C, 50,7 %; H, 4,1 %; N, 13,7 %.
Pří klad ln .
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-2-methyl-4-(6-oxo1,6-dihydropyridin-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 36a. 1H NMR (CD3OD) d 2,30 (s, 3H) , 3,07 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,69 (t, J = 7 Hz, 2H) , 6,63 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,34-7,40 (m, 4H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 9,2, 1H) , 8,08 (s, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 414 (M+H).
Příklad lo (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)amid 3',4'-dimethoxybífenyl-4-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu lo, ale bez čištění HPLC. Místo toho se surový produkt chromatografuje na silikagelu a potom se promyje destilovanou vodou k odstranění anorganických solí a suší se lyofilizací. t. t. > 250 °C. 1H NMR (DMSO) : δ 2,99 (2H, m) , 3,57 (2H, m) , 3,80 (3H, s) , 3,86 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,277,29 (2H, m), 7, 50 (1H, d, J = 9 Hz), 7,71-7,76 (3H, m) , 7,90 (2H, d, J = 8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 3 Hz). MS (iontové rozprašování) m/z 443 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H26N4O3.HC1. (H2O) i,25;C, 62,3 %; H, 5,9 %; N, 11,2 %. Nalezeno C, 62,2 %; H, 5,8 %; N, 10,9 %.
Příklad lp
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(6-methoxypyrid-3_yl) benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lp. t. t. 164 až 167. °c. ΤΗ NMR (3:1 D2O:CD3OD): δ 2,81 (2H,m), 3,43 (2H, m) ,
1.
···
3,70 (3H, s), 6,76 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,06 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35-7,46 (5H, m), 7,78 (1H, m), 7,81 (1H, s), 8,09 (1H, s). MS (FAB) m/z 414 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C24H23N5O2.C2HO2F3. (HžOh: C, 55,4 %; H, 5,0 %; N, 12,4 %. Nalezeno C, 55,3 %; H, 4,5 %; N, 12,1 %.
Příklad lq
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(l-oxypyrid-4yl)benzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu lq. t. t. 99 až 101 °C. :H NMR (3:1 D2O:CD3OD): δ 2,80 (2H, m) , 3,44 (2H, m) , 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34-7,67 (7H, m) , 7,82 (1H, s), 8,13 (2H, br, m) . MS (iontové rozprašování) m/z 400 (M+H)+.
Příklad lr
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-6-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lr. 1H NMR (DMSO) δ
2, 98 (m, 2H) , 3, 59 (m, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,33 (s,
1H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz,
2H) , 8,10 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,20 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8,68 (m,
4H) , 8,95 (s, 1H) , 9, 19 (bs, 1H), 12,30 (bs, 1H) , 13,22 (bs,
1H)
MS (iontové rozprašování) m/z 424 (M+H)+. Analýza spalin:
C24H21N7O; (C2HF3O2) 2; (H2O) 0,5 vypočteno C, 50,9 %; H, 3,7 %; N, 14,8
%. Nalezeno C, 50,7 %; H, 3,7 %; N 14,4 %.
Příklad ls
N- [2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl] -4- (lH-pyrrolo [3,2c]pyridin-2-yl)benzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu ls/H NMR (DMSO) δ
3, 02 (bt, 2H) , 3,58 (m, 2H) . , 7,22 (s, 1H) , 7,52 (d, J = 8 Hz,
1H) , 7,60 (s, 1H), 7,77 (s, 1H) , 7,98 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,02
(d, J = 8 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 4 Hz,
1H) , 8,45 (d, J = 7 Hz, 1H) , , 8,7 6 (m, 5H) , 9, 31 (s, 1H) , 12,36
(s, 1H) , 13, 64 (s, 1H). MS (iontové rozprašování) m, /z 423
--------(M+H) : . Analýza spalin: (C:HF:iO?) (H20) 3,5 vypočteno C,
48,8 %; H, 4,4 %; N 11,8 %. Nalezeno C 48,5 %; H 4,0 %; N 11,8 %. Příklad lt
N- [.'2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] -4-furo [3,2c]pyridín-2-ylbenzamíd
Za,použití produktu z referenčního příkladu lt. 'Ή NMR (DMSO) δ
2,98 (bt, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 7,20 Cd, J = 8 Hz, 1H) , 7,50 (d,
J = 8 Hz, 1H) r 7, 74 (s; 1H) , 7,85 (s, 1H) , 8,00 (d, J = 8 Hz,
2H) , 8,05 (d, J = ; 6 Hz, 1H) , 8, 10 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,20 (d,
J = 3 Hz, 1H) , 8, 59 . (bs, 2H) , 8,67 (m, 2H) , 8,76 > (bt, 1H),
9,24 (s, 1H), 12,29 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z
424 (M+H) + . Analýza spalin: C25H21N5O2; (C2HF3O2) 2, (H2O) 1,5 vypočteno
0, 51,3 %; H, 3,9 %; N, 10,3 %. Nalezeno C, 51,2 %; H, 3,7 %; N,
10,4 %.
Příklad lu
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-3-chlor-4-(6-oxo1, 6-d.i hydropyridi n-3-yl) benzamid ------------------------------------------------- -- 82
Za použití produktu z referenčního příkladu 36c. 1H NMR (DMSO) δ 2,98 (bt, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 6,42 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,56 (m, 4H) , 7,74 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,22 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,54 (bs, 2H), 8,70 (bs, 2H), 8,76 (bt, 1H), 12,28 (bs, 1H), MS (iontové rozprašování) m/z 434/436 (M+H)+, Cl.
Příklad lv ___N-(2-[3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl] ethyl) -4- (6-oxo-l, 6dihydropyrid-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 36b. t. t. 152-156 C. XH NMR (CD3OD) : δ 3,08 (2H, m) , 3,69 (2H, m) , 6,66 (1H, d, J = 9 Hz), 7, 26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz), 7,78 1H, s) , 7,79 (1H, s) , 7,84 (2H, d, J = 8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9 Hz), 8,08 (1H, s). MS (FAB) m/z vypočteno pro C23H22N5O2 (M+H)+ 400, 1773, nalezeno 400, 1778.
Příklad lw
4- (3-Amino-l,1-dimethylpropyl)-N-[2-(3-karbamimidoyl-lH-indol-
5- yl)ethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lw. 1H NMR (DMSO) δ
1,31 (s, 1H), 1, 93 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,97 ( m, 2H), 3,57
(m, 2H) , 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50
(d, J = 9 Hz, 1H) , 7,72 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,22
(d, J = 3 Hz, 1H) , 8,59 (bt , 1H), 8,72 (s , 1H), 8,77 (s, 2H) ,
12,35 (s, 1H), MS (iontové rozprašování) m/z 392 ! (M+H)+.
Analýza spalin: CysHpgNsO; (C2HF3O2) 7f s vypočteno C, 49, 7 H, 4,7;
% N, 10,4 %. Nalezeno C, 50,0 %; H, 4,8 %; N 10,7 %.
Příklad lx • · ·
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-2-(4-chlorfenyl)acetamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu lx. 1H NMR (CD3OD) δ 2,94 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,55 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,67 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), MS (iontové rozprašování) m/z 355/ 357 (M+H, Cl). Analýza spalin: C19H19N4OCI; (CF2HF3O2) 1,3 vypočteno C, -5-1,6 %; Η, 4, 1 %; N, .11,1 %. Nalezeno C, 51, 6 %; H, 4,1 %; N
11,2 %.
Příklad ly [2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] amid 5-chlorthiofen-2karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu ly. AH NMR (CD3OD) δ 3,0 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,61 (q, J = 7 Hz, 2H) , 6,98 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,07 (s, 1H) , MS (iontové rozprašování) m/z 347/349 (M+H, Cl) . Analýza spalin: Ci6Hi5N4OSC1; (C2HF3O2) 1,5 vypočteno C, 44,1 %; H,
3,2 %; N, 10,8 %. Nalezeno C, 44,1 %; H 3,2 ·%; N 10,9 %.
Příklad lz
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-6-(2-hydroxyethylamino)nikotinamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lz t. t. 102 až
105 °C. 1H NMR (D2O) : δ 2,88(2H, t, J=6,0 Hz) , - 3, 39 (2H, t, J = 4 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,64 (2H,’ t, J = 4 Hz),
6,88 (1H, d, J - 9 Hz), 7,,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,37 (1H, d, J • · • · ·· · · = 8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 9 Hz), 7,91 (1H, s) ,
7,92 (1H, s). MS (iontové rozprašování) m/z 367 (M+H)+.
Příklad laa
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-6-(1,2,4)triazol-1ylnikotinamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laa. t. t. 196 až
199 °C. H NMR (DMSO-de) : δ 2, 99 (2H,m), 3,59 (2H, m) , 7, 21
(1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8 Hz; I, 7,74 (1H, s) , 7,98
(1H, d, J =; 8 Hz), 8,21 (1H, d, J.= 3 Hz( I, 8,37 (1H, s) , 8,45
(1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,51 (1H, s, br), 8,71 (2H, s, br) , 8,92 (2H, m, br), 9,47 (1H, s). MS (iontové rozprašování) m/z 375 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro Ci9Hi8N8O. (C2HO2F3) · (H20) 0,5'· C,
45,2 %; H, 3,5 %; N, 18,3 %. Nalezeno: C, 45,0 %; H, 3,5 %; N, 18,7%.
Příklad lab
N- (2 - [ 3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl-6-pyrrol-l-ylnikotinamid
Za použití produktu z referenčního příklad lab. t. t. 213 až 214 °C. ΧΗ NMR (CD3OD) : δ 3,08 (2H, d, J = 7 Hz) , 3,70 (2H, d, J = 7 Hz), 6,33 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7 Hz), 7, 58-7, 62 (3H, m) , 7,77 (1H, s) , 8,07 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 8 Hz), 8,75 (1H, s). MS (iontové rozprašování) m/z 373 (M+H) + . Analýza: vypočteno pro C21H20N5O.C2HO2F3. (H2O) 1,25: C,
54.3 %; H, 4,6 %; N, 16,5 %. Nalezeno: C, 54,1 %; H, 4,3 %; N,
16.3 %.
Příklad lac
N- (2- [3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl-6-pyrazol-l-ylnikotinamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu lac. t. t. 235 až 236 °C. NMR (CD3OD) : δ 3,08 (2H, m) , 3,69 (2H, m) , 6,56(1H,
s), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77(1H,
s), 7,80 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8 Hz), 8,07 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 8,64 (1H, s) , 8,70-8, 79 (2H, m) ,MS (iontové rozprašování) m/z 374 (M+H)+. Analýza:'vypočteno pro C20H19N7O.C2HO2F3. (H2O) 2’ C 50,5 %; H, 4,6 %; N, 18,7 %. Nalezeno: C, 50, 5 %; H, 4, 0 %; N, 18,5 %.
Příklad lad
N-(2-[3-Karbamimidoyl-l-methylindol-5-yl]ethyl)-4-(6methoxypyrid-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 55. t- t. 237 až
238 C. ?Η NMR (CD3OD): δ 3, OS ) (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,92 (3H,
s) _, 3,96 (3H, s) , 6, 90 (1H, d, J = 9 Hz), 7,32 (1H, d, J
= 9 Hz) , 7,52 (1H, d, J = 9 Hz) , 7, 68 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,79
(1H, s), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9 Hz), 8,02
(1H, s), 8,43 (1H, s) , 8, 62 (1H, m, br). MS (iontové
rozprašování) m/ z 428 (M+H) + . Analýza: vypočteno pro
C25H25N5O2 · C2HO2F3. (H2O)i,25: C, 57,5 %; H, 5,1 %; N, 12,4 %.
Nalezeno: C, 57,5 %; H, 4,8 %; N, 12, 3 %.
Příklad lae
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-3-chlorbenzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lae. 1H NMR (DMSO) δ 2,96 (t, J -= -7 Hz, 2H), 3,59 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7, 3-7,45 (m, 3H), 7,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H) , 7,98 (s, 1H), 8,57 (bt, 1H), MS (iontové rozprašování) • 9 ·· m/z 341/343 (M+H Cl). Analýza spalin: C18H17N4OCI; (C2HF3O2) 1,2 vypočteno C, 51,3 %; H, 3,8 %; N, 11,7 %. Nalezeno C 51,4 %; H, 3, 9 %; N, 11,7%.
Přiklad laf
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-2-(3-chlorfenyl)acetamid _____Za použ.i ti produktu z referenčního příkladu laf—'H NMR (DMSO)
δ 2,82 (t, J = = 7 Hz, 2H), 3,35 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,40 (s, 2H),
7,11 (m, 2H), 7,25 (m, ,2H) , 7,45 (d, J - 8 Hz, 1H), 7,67 (s, .
' 1H), 8,22 (m, 2H) , 8,62 (bs, 2Hj , 8,69 (bs, 2H)..MS (iontové
I rozprašování) m/z 355/357 (M+H, Cl).
Příklad lag
4- (2-Aminomethylpyridin-4-yl) -N- [2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-
5- yl)ethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lag. 1H NMR (DMSO) δ 3,0 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,61 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,29 (q, J = 6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,93 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,22 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8,40 (bs, 3H) , 8,7 (m,. 6H) , 12,34 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 527 (M+H+TFA) , 413 (M+H). Analýza spalin: C24H24N6O; (C2HF3O2) 3 (NH4CI) 0,3 vypočteno C, 46,8 %; H, 3,7 %; N, 11, 4 %. Nalezeno C, 46,6 %; H, 3,9 %; N, 11,5 %.
Příklad lah
Amid 4—{4—[2-(3-karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl ]fenylpyridin-2-karboxylové kyseliny ·· ·· • 9 9 9 «
• · • · ····9999 ··9A < ·· • ···· • 9 99
Φ··· ·· · • ··· • ··
99
99
99999
Za použiti produktu z referenčního příkladu lah.1H NMR (DMSO) δ 3,0 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,61 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,50 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,75 (m, 2H) , 8,0 (m, 4H) , 8,23 (m, 2H) , 8,35 (bs, 1H) , 8,55 (bs, 2H) , 8,75 (m, 5H) . MS (iontové rozprašování) m/z 427 (M+H).
Příklad lai
N_-[_2—(_3—Karbamimi.doy-l-lH-indol^.5^yll_ethylJ_-^4^_(_2^_(N_,_N-_______________ dimethylaminomethyl) pyridin-4-yl) benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lai. 1H NMR (CD3OD) δ .3, 00 (s, 6H) , 3,10 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,70 (t, J = 7 Hz, 2H) ,
4,56 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,80 (m, 2H), 7,83 (s, ΪΗ), 7,88 (m, 2H), 7,93 (m, 2H),
8,09 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (iontové
rozprašování) m/z 441 (M+H). Analýza spalin: C26H28N6O; (C2HF3O2) 3
vypočteno C, 49,1 %; H, 4,0 %; N, 10,7 %. Nalezeno C, 49,4 %; H,
4, 3 %; N, 10, 9 %.
Příklad laj
N-[2-(3-Karbamimídoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(6-oxo-l, 6dihydropyridazin-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 36d. 1H NMR (DMSO) δ 2,98 (bt, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 7,02 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,95 (m,
4H) , 8,10 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,60 (bs, 1H),
8,71 (bs, 3H), 12,30 (s, 1H) , 13,31 (s, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 401 (M+H) + . Analýza spalin: C22H20N6O2;
(C2HF3O2) 2; (NH4CI) 1,5 vypočteno C, 44,1 %; H, 4,0 %; N, 14,8 %.
Nalezeno C, 44,5 %; H 4,1' %; N 14,4 %.
Přiklad lak
N- [2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] -4- (6methoxypyridazin-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lak. 1H NMR (DMSO) δ 3,00 (bt, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 4,10 (s, 3H) , 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,17 (d, J = 8_Hz, 2H) , _ 8,23 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,63 (bs, 2H) , 8,73 (bs, 3H) , 12, 32 (bs, 1H) .
MS (iontové rozprašování) m/z 415 (M+H)+. Analýza spalin: C23H22N6O2; (C2HF3O2) 2,5; (NH4C1) 0,5 vypočteno C, 46,3 %; H, 3,7 %; N, 12,5 %.. Nalezeno C, 46,2 %; H, 3,8 %; N, 12,6 %.
Příklad lal
N- [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[1-(2dimethylaminoethyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-yl ] benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lal. 1H NMR (DMSO) δ 2,88 (bs, 6H) , 2,98 (bt, 2H) , 3,58 (m, 4H) , 4,52 (bt, 2H) ,
7, 14 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,49 (d, J =
8 Hz, 1H) f 7, 74 (s, 1H), 7, 94 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,02 (d, J =
9 Hz, 2H) t θ, 16 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 3 Hz, 1H)
8,74 (m, 3H) , 9, 74 (bs, 1H) , 12,34 (d, J = 3 Hz, 1H). MS
(iontové rozprašování) m/z 472 (M+H)+. Analýza spalin:
CzsHzgNvOz; (C2HF3O2) 3; (NH4C1) 0/1; (H2O)2 vypočteno C, 45,0 %; H, 4,0 %; N, 11,6 %. Nalezeno C, 45,1 %; H, 3,8 %; N, 11,3 %.
Přiklad1am • · • ·
N- [2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] -4- [1- (3-dimethylaminopropyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-yl]benzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu lam. 1H NMR (DMSO) δ 2,16 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,98 (bt, 2H), 3,15
(m, 2H), 3,56 (m, 2H), 4,22 (bt, 2H), 7,10 (d, J = 10 Hz, 1H) ,
7,18 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7., 49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H) ,
7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,14 (d, J =
Hz, 1H), 8,22 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,74 (m, 3H), 9,72 (bs,
1H), 12,34 (s, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 485 (M+H)+. Analýza spalin: C27H31N7O2; (C2HF3O2) 3; (NH4C1) 0,1; (H2O) 0,5 vypočteno
C, 47,1 %; H, 4,2 %; N, 11,8 %. Nalezeno C, 46,8 %, H; 4,2 %; N, 11,8 % .
Příklad lan
N- [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-.[2-(2-dimethylaminoethylamino)pyrimídin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lan. 1H NMR (CD3OD)
δ 2,97 (s, 6H) , 3, 08 (t , J = 7 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6 Hz, 2H) ,
3,70 ( t, J = 7 Hz, 2H) , 3, 87 (bt, J = 6 Hz, 2H) , 7, 28 (m, 2H) ,
7,49 .( d, J = 8 Hz, 1H) ,. 7,80 (s, 1H), 7, 90 (d, J = 8 Hz, 2H) ,
8,09 ( s, 1H) , 8, 18 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,44 (bm, 1H) . MS
(iontové rozprašování) m/z 471 (M+H)+. Analýza spalin:
C26H30N8O; (C2HF3O2) 3,2 vypočteno C, 46,6 %; H, 4,0 %; N, 13,4.
Nalezeno C, 46,6 %; H, 4,1 %; N, 13,7 %.
Příklad lao
- N- [2 - (3 -Karbamimidoy 1 -1H- indo 1 - 5- y 1) ethy 1 ] -4 - [2 --_______ methoxypyrimidin-4-yl]benzamid • ···
Za použiti produktu z referenčního příkladu lao a čištěním mžikovou chromatografií (eluování 10% MeOH v CH2C12 potom 20% MeOH/10% 7N NH3 v MeOH/70 % CH2C12) se izoluje jako hydrochloridová sůl. ΧΗ NMR (CD3OD) 6 3, 09 (t, J = 7 Hz, 2H) ,
3, 70 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4, 10 (s, 3H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H) ,
7,48 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 63 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,78 (s, 1H) ,
7,90 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8, 09 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 2H) ,
8,61 (d, J = 5 Hz, 1H).MS (iontové rozprašování) m/z (iontové rozprašování) m/z 415 (M+H) . Analýza spalin: C23H22N6O2; (HC1) 2 vypočteno C, 56,7 %; H, 5,0 %; N, 17,2 %. Nalezeno C 57,1 %; H, 4,9 %; N 17,0 % .
Příklad lap
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(1-[2dimethylaminoethyl] -6-oxo-l, 6-7dihydropyridin-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lap. t. t. 94 až °C. 1H NMR (D2O) : δ 2,61 (2H, m) , 2,80 (6H, s) , 3,25 (2H, m) ,
3,32 (2H, m) , 4,14 (2H, m) , 6,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,22-7,31 (4H, m), 7,40 (2H, d, J - 8,0 Hz), 7,55-7,69 (3H, m), 7,78 (1H, s). MS (iontové rozprašování) m/z 471 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro
C27H3oN602.3C2HO2F3 : C, 48,8 %; H, 4,1 %; N, 10,3 %. Nalezeno: C, 48, 8 %; H, 4,1 %; N, 10,6 %.
Příklad laq
N-(2-[3-Karbamímidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(l-karbamoylmethyl-6oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laq t. t. 244 až
245 °C. NMR (CD3OD) : δ 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, m) ,
4,67 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 9 Hz), 7, 16 (1H, d, J '= 8 Hz) ,
7, 38 (1H, d, J = 8 Hz) 7 ,54 (2H, d, J = 8 Hz) , 7, 67 (1H, s)
7,73 (2H, d, J = 8 Hz) , 7, 85 (1H, d, J = : 9 Hz) , 7,91 (1H, s),
7,98 (1H, s). MS (iontové rozprašování) m/z 457 (M+H) +
Přiklad lar
4- (3-Amino- [1,2,4] triazin-6-yl) -N- [2- (3-karbamimidoyl-lHindol-5-yl)ethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lar. ΧΗ NMR (CD30D)
d 3,09 (2H, t, J = 7 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7 Hz) , 7,23 (1H, d,
J = 8 Hz), 7,49 (1H, d,_ J = 8 Hz) , 7,79 (1H, s) , 7,93 (2H, d,
J -7 Hz) , 8,13 (1H, s), 8,28 (2H, d, J = 7 Hz) , 9,15 (1H, s);
MS , m/z. (iontové rozprašování) 401 (M + H) + .
Příklad las
4- (3-Amino- [1,2,4] triazin-5-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-
5- yl)ethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu las. 1H NMR (CD3OD) d 3,08 (2H, t, J = 7 Hz), 3,68 (2H, m) , 7,25 (1H, d, J = 9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 9 Hz), 7,7-8,3 (7H, m); MS, m/z (iontové rozprašování) 401 (M + H)+.
Příklad lat
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(3-oxo-2,3díhydro[1,2,4]triazin-6-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lat.1H NMR (DMSOd6) d 2,99 (2H, t, J = 5' Hz) , 3,05 (2H, m) , 6,58 (1H, m) , 7’, 22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,52' (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 3
Hz), 7,94 (2H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 3 Hz) , 8,04 (2H, d, J =7 Hz), 8,22 (1H, d, J = 3 Hz), 8,49 (1H, s) , 8,70 (1H, s), 8,81 (1H, t, J = 5 Hz), 11,12 (1H, s), 12,28 (1H, s); MS, m/z (iontové rozprašování) 420 [(M+18) +H] + .
Příklad lau
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5yl)ethyl]-4-(5-oxo-4,5dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního přikladu lau. 1H NMR (CD3OD) d 3,11 (2H, t, J = 8 Hz), 3,72 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 9 Hz), 7,78 (1H, s), 7,90 (4H, q, J = 8 Hz., J = 16 Hz), 8,08 (1H, s), 8,76 (1H, m) ; MS, m/z (iontové rozprašování) 391 [M+H]+.
Příklad lav
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl-4-(6-oxopiperidin-3~ yl.) benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 64a. 1H NMR (CD3OD) δ 2,08 (m, 2H), 2,43 (m, 2H) , 3,10 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,65 (m, 2H) , 7,13 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,45 (m,
1H) , 7,72 (m, 3H), 8,07 (m, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 387 (M+H)+.
Příklad law
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(morfolin-4ylethylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu law. 1H NMR (DMSO) δ 2,99 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,53-4,1 (m, 12H) , 7,20
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H) ,
(s, 1H) , 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,21 (m, 3H), 8,45 (d,
Hz, 1H) , 8,52 (bs, 2H), 8,72 (bs, 2H), 8, 77 (bt, 1H) . MS
(iontové rozprašování) m/z = 513 (M+H)+.
Příklad lax
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3dimethylaminopropylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lax. 1H NMR (DMSO)
δ 1, 95 (m, 2H) , 2,77 (s, 3H) , 2,79 (s, 3H) , 3,0 (t, J = 7 Hz,
2H) , 3, 15 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 3,60 (q, J = 7 Hz, 2H) , 7,21
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,45 (bm, 1H) , 7,50
(d,. J = 8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,20
(d, J = 8 Hz, 2H), 8,21 (d, J - 5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5 Hz,
1H), 8,70 (bm, 5H). MS (iontové rozprašování) m/z 485 (M+H)+.
Příklad lay
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-([2dimethylaminoethyl]methylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lay. 1H NMR (DMSO)
δ 2, 9 (bs , 6H) , 3, 0 (bt, J = 7 Hz, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 3,40 (bm,
2H) , 3 ,59 (bq, . J = = 7 Hz, 2H) , 4,05 (bm, 2H), 7,20 (d, J = 8
Hz, 1H ) , 7, 35 (d, J = 5 Hz, 1H), 7, 51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,77
(s, 1H ) , 7, 98 (d, J = 8 Hz, 2H), 8, 24 (m, 3H) , 8,52 (d, J = 5
Hz, 1H ) , 8,7 (bm, 5H ). MS (iontové rozprašování) m/z 485
(M+H) +.
Příklad laz
2-[(4-{4-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl}pyrimidin-2-yl)methylamino]ethanesulfonová kyselina
Za použiti produktu z referenčního příkladu 92d. 1H NMR (DMSO) 5 2,95 (bm, 4H) , 3,17 (s, 3H) , 3,48 (m, 2H) , 3,96 (bm, 2H) , 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,81 (bd, 2H) , 7,92 (bs, 1H) , 8,17 (bt, J = 1 Hz, 1H) , 8,31 (bd, J = 8 Hz, 2H) , 8,51 (bs, 1H) , 8,61 (bs, 2H), 9,11 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 522 (M+H)+.
Příklad laaa
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]—4—{2—[methyl(2;(S) ,3 (R) , 4 (R) , 5 (R) , 6-pentahydroxyhexyl) amino]pyrimidin-4yl··} benzamid
Za použití produktu, z referenčního příkladu 92e. 1H NMR (DMSO)
δ 2,99 (t, J = 7 Hz , 2H), 3,24 (bs , 3H) , 3, 38 (m, 1H), 3,42-
3, 67 (m, 9H) , 4, 05 (bm) , 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (d, J =
5 Hz, 1H), 7, 49 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 71 (s, 1H), 7,91 (d, J =
8 Hz, 2H), 8, 20 (m, 3H), 8,45 (m, 3H) , 8,70 (m, 3H). MS
(iontové rozprašování) m/z 578 (M+H)+.
Příklad laab
N- [2-- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] -4- {2- [methyl(2(S) ,3(R),4(S),5(R),6-pentahydroxyhexyl)amino]pyrimidin-4yl}benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92f. 1H NMR (DMSO) δ 2,99 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,26 (bs, 3H) , 3,39 (m, 3H) , 3,55 (m, 3H) , 3,63-4,2 (bm, 8H) , 7,20 (m, 2H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,72 (s, 1H), 7,93 (d, J ·= 8 Hz, 2.H) , 8,20 (m, 3H) , 8,42 (m, 3H) , 8,70 (m, 3H) . MS (iontové rozprašování) m/z 578 (M+H) + .
Přiklad laac
N- [2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] -4- [2- (2-hydroxy-lhydroxymethylethylamino)pyrimidin-4yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92g. 1H NMR (DMSO) δ 2,95 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 3,6-4,1 (bm, 5H) , 6,75 (bs, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H),
7, 90 (d, J = 8 Hz,. 2H) , 8,18 (m, 3H) , 8 ,4 0 (d, J - 5 Η z, 1H) , (m, 2H) , 8,70 (m, 3H) . MS (iontové rozprašování) m/z 47.4 (M+H)+.
Příklad laad
2-[(4-{4-[2-(3-Kárbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl}pyrimidin-2-yl)methylamino]ethanesulfonová kyselina.
Za použití produktu z referenčního příkladu 92h. Sloučenina uvedená v názvu se čistí vysrážením z reakčního prostředí. 1H
NMR (DMSO) i δ 2,95 (m, 4H), 3,18 (s, 3H) , 3,50 (bm, 2H) , 4,00
(bm, 2H) , 7,18 (d, J = = 8 Hz, 1H), 7 ,24 (dd, J = 5,1 Hz, 1H) ,
7,47 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,92 (bs,
1H) , 8, 1'5 (t, J = 1 Hz ., 1H) , 8,30 ( d, J = 8 Hz , 2H) I
8,40 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 8,52 (m, 1H) , 8,64 (bs, 2H) . 9, 11
(bs, 2H) . MS (iontové rozprašování) m/z 522 (M :+H) + .
Příklad laae
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3-imidazol-lylpropylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92i. 1H NMR (DMSO) δ 2,10 (m, 2H) , 2,95 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,36 (bm, 2H) , 3,56 (q,
J = 7 Hz, 2H) , 4,30 (t, J = 7 Hz, 2H) , 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H)
7,24 (d,. J = 5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (bs, 1H)
7,70 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 8 Hz,
2H) , 8,14 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,39 (d
J - 5 Hz, 1H) , 8,75 (m, 5H) , 9, 15 (s, 1H). MS (iontové
rozprašováni) m/z 508 (M+H)+.
Příklad laaf
N-[2-(3-Karbamimidoyl-1H-indol-5-yl)ethyl]-4-{2-[(2diethylaminoethyl)methylamino]pyrimidin-4-y1}benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92j. 1H NMR (DMSO)
δ 1 ., 60 (t, J = 7 Hz, 6H) , 95 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,12-3,4 (m,
9H) , 3, 59 (Φ J = 7 Hz, 2H) , 4 , 0 (bt, 2H) , 7,18 (d, J = 8 Hz,
1H) , i, 32 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7 ,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,7 5 (s,
1H) , 7, 94 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8 , 20 (m, 3H), 8,50 (d, J = 5 Hz,
1H) , 8, 70 (bs, 4H) , 8,74 (bt r 1H) , 9,40 (bs, 1H) . MS (iont :ové
rozprašování) m/z 513 (M+H)+.
Příklad laag
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2diizopropylaminoethylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92k. 1H NMR (DMSO)
δ 1,29 (d, J = 7 Hz, 12H), 2,97 (t , J = 7 Hz, 2H) , 3,22 (bt,
2H), 3,57 (q< J = 7 Hz, 2H), 3, 68 (m, 4H), 7, 18 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,39 (d, J = 5 Hz, 1H), 7, 42 (bm, 1H), 7 ,48 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,73 (s. ih) , ; 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 8, 15 (d, J = 8 Hz,
2H), 8,20 (d, J = 3 Hz, 1H), 8, 44 (d, J =5 Hz , 1H), 8,71 (bs,
4H), 8,74 (bt, 1Η) . MS (iontové rozprašování) m/z 527 (M+H)+.
Příklad laah ·
• ··· •···99 9 9
N-[2-(3-Karbaminiidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2dibutylaminoethylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 921. 1H NMR (DMSO)
δ o, 85 (t, J = = 7 Hz, 6H) , 1 ,29 (m, , 4H) , 1,60 (m, 4H) , 2,97 (t,
j = 7 Hz, 2H) , , 3,12 (m, 4H) , 3, 30 (m, 2H), 3,58 (q, J = 7 Hz,
2H) , 3,73 (m, 2H) , 7 ,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, . J = 5 Hz,
1H) , 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 48 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,72 (s,
1H) , 7,95 Jd,_ J =8 Hz, 2H) ,8, 15 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,20 (d,
J = 3 Hz, 1H)·, , 8,44 (d, J = 5 Hz t 1H) , 8,65-8,8 (bm, 5H) , 8 :, 74
(bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 555 (M+H) + .
Příklad laai
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3-morfolin-4ylpropylami.no) pyrimidin-4-yl ] benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92m. 1H NMR (DMSO) δ 1,95 (m, 2H) , 2,9-3,14 (m, 4H) , 3,19 (m, 2H) , 3,40 (m, 4H) , 3,59 (m, 4H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,40 (bt, J = 7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,14 (m, 3H), 8,44 (d, J =5 Hz, 1H), 8,55 (bs, 2H), 8,71 (bm, 3H).
Příklad laaj
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3diethylaminopropylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92n. 1H NMR (DMSO) δ 1,15 (t, J = 7 Hz, 6H), 2,99 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,13 (m, 6H)
3,43 (m, 2H), 3,58' (m, 2H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,40 (bt, J = 7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H) ,
7,73 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,16 (m, 3H), 8,40 (d, J =5 Hz, 1H), 8,60 (bs, 2H), 8,71 (bm, 3H). MS (iontové rozprašováni) m/z 513 (M+H)+.
Příklad laak
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3-piperidin1-yl-propylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu 92p. ΧΗ NMR (DMSO) δ 1,50-1,73 (m, 4H) , 1,80 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) ,
2,96 (m, 2H) , 3, 13 (m, 2H) , 3,42 (m, 4H) , 3, .5 6 (m, 2H), 7,18
(d, J = 8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,40 (bt , J = 7 Hz,
1H) , 7,48 . <d, J = 8 Hz, 1H) , , 7,73 (s, . 1H) , 7,95 (d, J = 8 Hz,
2H) , 8,16 (m, 3H) , 8,38 (d, J =5 Hz, 1H) , 8, 6-8 /78 (bm, 5H).
MS (iontové rozprašování) m/z 525 (M+H)+.
Příklad laal
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2—{2— (ethylmethylamino)ethyl]methylamino Jpyrimidin-4-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92q. 1H NMR (DMSO)
δ 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H ), 2,77 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2, 96 (t
J = 7 Hz, 2H) , 3, 10 (m, 2H) , 3,57 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3, 69 (m,
4H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7, 49 (d,
J = 8 Hz, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8, 18 (m,
3H), 8,38 (d, J =5 Hz, 1H) , 8,6-8, 75 (bm, 5H), 9,6 (bs, 1H) .
Příklad laam
N-[2-(3-KarbamimidoyÍ-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(5dimethylaminopentylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid • · · ·« ·« ·»99 ·«····«· ««········ • · 9 9 9 9 9 99
........ .· ·. ··...
Za použiti produktu z referenčního příkladu 92r. 1H NMR (DMSO) δ 1,35 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,72 (s, 3H),3,0 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,45-3,8 (bs, rozpouštědlo), 7,18 (m, 2H), 7,32 (bm, 1H), 7,48 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H),7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,15 (m, 3H), 8, 37 (d, J =5 Hz, 1H), 8,57 (bs, 2H) , 8,70 (bm, 3H) , 9,35 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašováni) m/z 513 (M+H)+.
Příklad laan
N~[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(5-morpholin4-ylpentylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za ..použití produktu z referenčního příkladu 92s. 1H NMR (DMSO)
δ 1,36 (m, 2H) ., 1, 61 (m, 4H) , 2,9-3, 1 (m, 8H) , 3,35 (m, 4H)
3,5-3,7 (m, 4H), 7, i 8 . (m, 2H) , 7,40 (bm, 1H) , 7,4 8 (d, J -
Hz, 1H) ,.7,71 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,15 (m, 3H)
8,38 (d, J =5 Hz, 1H) , 8, 62 (bs, 2H) , 8,70 (bm, 3H) , 9,85 (bs, lHj.MS (iontové rozprašování) m/z 555' (M+H)+.
Příklad laap.
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(5-piperidin1-ylpentylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92t. NMR (DMSO) δ 1,35 (m, 4H) , 1,5-1,95 (m, 8H) , 2,80 (m, 2H) , 2,95 (m, 4H) , 3,38 (m, 4H) , 3,55 (q, J = 7 Hz, 2H) , 7,19 (m, 2H) , 7,40 (bm, 1H) , 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,19 (m, 3H), 8,39 (d, J =5 Hz, 1H), 8, 62-8,80 (bm, 5H), 9,20 (bs, 1H) . MS_(iontové rozprašováni) m/z 553__(M+H)4. .........
Příklad laaq ··
100 >· 4· • · · · • · • · ···· ·*·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · ·· ·· ·· 99·
Ν- [2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] -4- [2- (5-pyrrolidin1-ylpentylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92u. 1H NMR (DMSO) δ 1,37 (m, 4H) , 1,60 (m, 4H) , 1,80 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) , 2,94 (m, 4H) , 3, 08 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 3,50 (m, 4H) , 7,19 (m,
2H) , 7,40 (bm, 1H) , 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,70 (s, ,1H) , 7,91 (d, J‘= 8 Hz, 2H) , 8,15 (m, 3H) , 8,36 (d, J =5 Hz,' 1H) , 8,62 (bs, 2H) , 8,7 (bm, 3H), 9,60 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 539__(M+H)+. ___ ___ _
Příklad laar
N-'.[.2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] -4- (2-oxohexahydropyrimidin-5-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lasa. H N14R (DMSO;
δ 2, 91 (t , J = 7 Hz, . 2H), 3,08 (m, 1H) , 3,25 (m, 4H) , 3,53 (q>
J = 7 Hz, 2H) , 6, 33 (bs, 2H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,38 (d
J = 8 Hz, 2H) , 7, 46 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 69 (s, 1H), 7,75 (d,
J = 8 Hz, 2H) , 8,17 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8,42 (bm, 2H) , 8,52
(bt, J r = 7 Hz, 1H) , 8,67 (bs, 2H) . MS (ionto vé rozprašován í)
m/z 407 (M+H)+.
Příklad laas
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(1,3-dimethyl-2oxohexahydropyrimidin-5-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laab. 1H NMR
(CD3OD) δ 2, 95 (s, 6H) , 3,06 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,36-3,55 (m,
5H) , 3,66 (m, 2H) , 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8 Hz,
2H) , 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,77 (m, 3H) , 8,07 (d, J = 3 Hz,
101
1H) , 8,30 (bm, 2H) , 8,52 (bt, J = 7 Hz, 1H) , 8,68 (bs, 2H) . MS (iontové rozprašováni) m/z 433 (M+H)+.
Přiklad laat ' - { [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} 3- [ (2methoxyethyl)amid]bifenyl-3,4'-dikarboxylové kyseliny
Za použiti produktu z referenčního příkladu 99a. 1H NMR (CD3OD) δ 3,09 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,40 (s, 3H) , 3,60 (bs, 4H) , 3,71 (q, J '= 7 Hz, 2H) , 7,2 8 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 48 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,87 (m, 4H) , 8,07 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 8,65 (bt, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 484 (MIH)’.
Příklad laau [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl] amid 3'-(morfolin-4karbonyl)bifenyl-4-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 99b. 1H NMR (DMSO)
δ 2,98 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,3-3,8 (bs, rozpouštědlo), 7,20 (d,
J = 8 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H) ,
7,56 ( t, J = 8 Hz, 1H) , 7,73 (bs, 2H) , 7, 80 (m, 3H), 7, 91 (d,
J = 8 Hz, 2H) , 8,20 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,50 (bs, 2H) , 8,70 (m,
3H). MS ( iontové rozprašování) m/z 496 (M+H) +
Příklad laav
4' - { [2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] amid} 3-[ (2morfolin-4-ylethyl) amid]bifenyl-3, 4 ' -dikarboxyové kyseliny
102
Za použiti produktu z referenčního příkladu 99c. 1H NMR (CD3OD) δ 3,08 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,15-3,3 (bm, 2H) , 3,45 (t, J = 7 Hz,
2H) , 3,70 (m, 2H) , 3,6- 3, 95 (bm, 4H) , 3, 81 (t, J = 7 Hz, 2H),
4,06 (bm, 2H) , 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H)
7,61 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H) , 7,90 (m, 4H), 8,1 (s,
1H) , 8,20 (bs, 1H), 8,7 (bt, 1H) . MS (iontové rozprašování)
m/z 539 (M+H)+ •
Příklad laaw
4'-{[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} 2- [ (3diethylaminopropyl)amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 99d. MS (iontové rozprašování) m/z 539 (M+H)+.
Příklad laax
4'-{[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} 2—[(3— morfolin-4-ylpropyl)amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 99e. MS (iontové rozprašování) m/z 553 (M+H)+.
Příklad laaaa
4'-{[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} 2-[(3piperidin-l-ylpropyl)amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 99f. MS (iontové rozprašování) m/z 551 (M+H)+.
Příklad laaab
103
• · · · • · • · • · • • · · • · • · • • · •
• · • · • · • · •
···· ···· • · • · • · • · ·
4'-{[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} 2- [ (4dimethylaminobutyl)amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 99g. MS (iontové rozprašování) m/z 525 (M+H)+.
Příklad laaac { [2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] amid} 2—[.(.2,3— dihydroxypropyl)methylamid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny ’ - — -...
Za použití produktu z referenčního příkladu 99h. MS (iontové rozprašování) m/z 514 (M+H)+.
Příklad laaad
4'-{[2-(3-Karbamimidóyl-lH-indpl-5-yl)ethyl] amid] 2-[(2,3dihydroxypropyl)amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 99i. MS (iontové rozprašování) m/z 500 (M+H)+.
Příklad laaae
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(4methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92v. t. t. 111 až 113 °C. XH NMR (DMSO-d6) : δ 2,50 (s, 3H) , 2,86 (s, 4H) , 2,98 (t, 2H, J = 9 Hz), 3,30 (t, 2H, J = 12 Hz), 3,57 (m, 4H), 7,20 (d,
1H, - J - 9 H z) , 7, 4 3 (d, 1Η, J = 6 Hz) , 7,50 (d, 1H, J = 9 Hz) , 7,74 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H, J - 9 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 3 Hz) , 8,26 (d, 2H, J = 9 Hz) , 8,55 (s, 1H) , 8,57 (d, 1H, J = 6 Hz)., • · · ♦
Ί Λ χ · · ·····*·
104 ········ ·· ·· *· ···
8,72 (s, 2H), 8,77 (t,-1H, J = 6 Hz). MS (iontové rozprašování) m/z 483 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro 027Η3οΝ80.3C2HF3O2.1,5H2O: C, 46,5 %; H, 4,3 %; N, 13,2 %. Nalezeno: C, 46,3 %; H, 4,1 % N, 13,4 %.
Příklad laaaf
4- [(4-{4-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl}pyrimidin-2-yl)methylamino]butanová kyselina
Za použití produktu z referenčního přikladu 92w. t. t. 100 až
104 °C. XH NMR (DMSO-dg) : δ 1,85 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,26 (t, 2H,
J = 6 Hz) , 3,00 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,18 (s, 3H) , 3,56 (m, 2H)
3,71 (m, 2H) , 7,22 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 6 Hz) ,
7/74 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,24 (s, 1H), 8,25 (d,
2H, J = 8 Hz) , 8,45 (d, 2H, J= 6 Hz), 8,71 (s, 2H). MS
(iontové rozprašování) m/z 500 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro
C^H^N^C/ . Nalezeno: 2,5C2HF3O2. C, 48,7%; 0,5H2O: C, 48,4 %; H, 4,1 % N, 12,4 %. H, 4,1 %; N, 12,1 %.
Přiklad laaag
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2,2,2trifluorethoxy)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92x. t. t. 194 až
195 °C. λΗ NMR (DMSO- -d6) : δ 3,02 (t , 2H, J = 6 Hz), 3,60 (m,
2H) , 5,10 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,19 (d, 1H, J = 9 Hz), 7, 21 (d,
1H, J = 9 Hz) , 7, 52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,72 (s, 1H), 7, 93 (d,
1H, J = 3 Hz) , 8, 00 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 3 Hz) ,
8,32 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,44 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 8,80 (m,
2H). MS (iontové rozprašování) m/z 483 (M+H)+.
Příklad laaah • · • · · ·
105
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2-pyrrolidin-lylpyrimidin-4-yl)benzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu 92y. t. t. 134 až 136 °C. 3H NMR (DMSO-dg) : δ 2,00 (m, 4H) , 3,00 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,55 (m, 6H), 7,21 (m, 2H), 7,53 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,72 (s, 1H) , 7,93 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,20 (m, 3H) , 8,42 (m, 2H) , 8,71 (s, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 454 (M+H)+. > 98% čistota analýzou HPLC.
Příklad laaaj
N-[2-(3-Karbamimidoyl-1H-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92z. t. t. 117 až 120 °C. ΧΗ NMR (DMSO-dg) : δ 2,01 (m, 4H) , 2,98 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,40 (s, 1H) , 3,58 (m, 4H) , 3,70. (s, 1H) , 4,19' (s,' 1H) , 7,20 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,50 (d, ÍH, J = 6 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,21 (t, 3H, J - 9 Hz), 8,46 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,71 (s, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 484 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H29N7O2.2,5C2HF3O2.0,5H2O: C, 49,4 %; H, 4,2 %; N, 12,6 %. Nalezeno: C, 49,2 %; H, 4,2 %; N, 12,6 %.
Příklad laaak
N-[2-(3-Karbamimidoyl-IH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2(karbamoylmethyl-N-methylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92aa. t. t. 96 až 98 °C. LH NMR (DMSO-dg) : δ 2,99 (t, 2H, J = 6 Hz) , 3,23 (s, 3H) , 3,59 (m, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 7,21 (d, 1H, J = 9 Hz) , 7,30 (m, • · • · · ·
1· · ·······
1U0 ···· ···· ·· ·· ·· ···
1Η) , 7,50 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,93 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,20 (m, 3H), 8,45 (s, 2H), 8,71 (s, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 471 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro
C25H26N8O2.3C2HF3O2.H2O: C, 44,8 %; H, 3,8 %; N, 13,5%. Nalezeno: C,44,9 %; H, 4,0 %; N, 13,5 %.
Příklad laaal
N-[2-(3-Karbamimídoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4- [2-(6-pyrrolidin1-ylhexylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92ab. t. t. 159 až
161 °C. XH NMR (DMSO-de) : δ 1,38 (m, 4H) , 1,62 (m, 4H) , 1,87 (m,
2H) , 2,02 (m, 2H) , 2,53 (m, 4H) , 3,00 (m, 2H), 3,12 (m, 2H) ,
3,3 '8 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H), 7,20 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 7,50
(d, 1H, J = 6 Hz), 7,72 (s, 1H) , 7,93 (d, 2H, J = 6 Hz), , 8,19
(m, 3H), 8,40 (d, 1H, J = 3 Hz) , 8,50 (s, ' 1H) , 8,72 (m, 3H) .
MS (iontové rozprašování) m/z 553 (M+ H) + . > 98% čistota
analýzou HPLC.
Příklad laaam
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(6-piperidin1-ylhexylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92ac. t. t. 110 až
113 °C. XH NMR (DMSO-dg) : δ 1 , 36 (m, 4H) , 1,63 (m, 6H) , 1,97 (m,
2H) , 1,98 (m, 2H) , 2,50 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H), 2,98 (m, 2H) ,
3, 40 (m, 2H), 3,67 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H), 7,30 (m, 1H) , 7,55
(d, 1H, J = 6 Hz), 7,7 0 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H, J = 6 Hz) , 8,20
(m, 3H) , 8,40 (d, 1H, J = 3 Hz) , 8,50 (s, 1H), 8,7 5 (m, . 3H) .
MS~ ( iontové rozprašování) m/z 567 (M+H)'. > 99 % čistota - -
analýzou HPLC.
107 ···· · ···
Příklad laaan
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(4-piperidin1-ylbutylamino) pyrimidin-4-yl ] benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92ad. t. t. 94 až 96 °C. XH NMR (DMSO-dg)δ 1,52-1, 86 (m, 10H) , 2,50 (m, 4H) , 2,82 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,40 (m, 2H) , 3, 61 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H) , 7,35 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,75 (s, 1H),
7,95 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,20 (m, 3H), 8,40 (d, 1H, J = 3 Hz),
8,48 (s, 1H) , 8,7 (m, 3H). MS (iontové rozprašování) m/z 539 (M+H)+. > 99% čistota analýzou HPLC.
Příklad laaap
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(4-diethylaminobutylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92ae. t. t. 73 až
76 °C. ΧΗ NMR (D2O) : δ 1,03 (t, 6H, J = 8 Hz) , 1 ,60 (s, 4H),
2,81 (m, 2H), 2,97 (m, 6H) , 3,45 (m, 4H) , 7,08 (d, 1H, J =
Hz) , 7,18 (d, 1H, J = 3 Hz) , 7, 35 (d, 1H, J = 9), 7,42 (s,
1Ή) , 7,55 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,98 (m, 2H) , 8,10 (m, 1H)
MS (iontové rozprašování) m/z 527 (M+H)+. > 97% čistota
analýzou HPLC.
Příklad laaaq
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(6-morfolin-4ylhexylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92af. t. t. 129 až 130 °C. ’Ή NMR (DMSO-dg) : δ 1,38 (m, 4H) , 1,62 (m, 4H) , 2,50 (m, 6H), 3,01 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 6H), 7,20 (m, 2H),
108
7,31 (m, 1H) , 7,50 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,65 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,10 (m, 3H) , 8,40 (m, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 8,72 (m, 3H) . MS (iontové rozprašováni) m/z 569 (M+H)+. > 99% čistota analýzou HPLC.
Příklad laaar
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(6dimethylaminohexylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu 92ag. t. t. 89 až 91 °C. ’Ή NMR (DMSO-de) : δ 1, 36 (m, 4H) , 1,59 (m, 4H) , 2,75 (s, 3H) , 2,76 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,18 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,21 (d, 1H, J=3Hz), 8,37 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,49 (s, 1H), 8,72 (m, 3H) . MS (iontové rozprašování) m/z 527 (M+H) + . Analýza: vypočteno pro C30H38N8O.3C2HF3O2.2H2O: C, 47,8 %; H, 5,0 %; N,
12,4 %. Nalezeno: C, 47,8 %; H, 4,6 %; N, 12,3 %.
Příklad laaas
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(4-dimethylaminobutylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92ah. t. t. 156 až 159 °C. 'Ή NMR (DMSO-d6) : δ 1,62 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 2,76 (s,
3H) , 2,77 (s, 3H) , 2,98 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,07 (m, 2H), 3,99 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 7,21 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 7,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,74 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,18 (d,
2H, J = 9 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 6 Hz),
8,49 (s, 1H), 8,72—(m, 3H) . MS (iontové rozprašování) m/z 499 (M+H) + . Analýza: vypočteno pro C28H34NeO.3C2HF3O2.2H2O: C, 46,6 %;
• 4
444
109 4444444 ««444444 44 44 44 44·
Η, 4,7 %; Ν, 12,8 %. Nalezeno: C, 46,5 %; Η, 4,5 %; Ν, 12,6 %.
> 99% čistota analýzou HPLC.
Příklad laaat
4- [2- (Bicyklo[2.2.1] hept-2-ylamino) pyriinidin-4-yl ] -N- [2- (3karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethyl]benzamid až
Za použití produktu z referenčního příkladu 92ai.
t. t. 152
155 °C. 7 NMR (DMSO-dg) : δ 1,14 (m, 2H) , 1,33 (m, 2H) , 1,46
2H), 1,63 (m, ÍHj ,1,97 (m, 1H) , 2,’2O (m, 2H) , 2,97 (t, 2H. i
= 6 Hz )., 3,56 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 7,20 (m, 2H),7,37 (m,
1H), 7,53 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,73 (s, 1H), 7, 94 (d, 2H, J =
Hz), 8,19 (d, 2H, J, = 9 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,39 (d
1H, J = 6 Hz), 8, 45 (s, 1H), 8,70 (m, 3H). MS (iontové
rozprašování) m/ z 494 (M+H)+ .. Analýza vypočteno pro
C29H31N7O.2C2HF3O2.1 ,5H2O: C, 52,9 %; H, 4,8 %; N, 13,1 %.
Nalezeno: C, 53,0 . %; H, 4,7 %; N, 12, 9 %. > 98% čistota
(m
J r
analýzou HPLC.
Příklad laaau
Amid 1-(4-{4-[2-(3-karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl}pyrimidin-2-yl)pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 92aj. t. t. 139 až
141 °C. 7 NMR (D20) : δ 1,98 (m, 2H) , 2,28 (m, 1H) , 2,81 (t, 2H
J = 6 Hz) , 3,44 (t, 2H, J = 6 Hz), 3, 62 (m, 1H), 4,40 (m, 1H) ,
7,07 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,12 (m, 1H) , 7,38 (d, 1H, J = 9 Hz) ,
7,47 (s, 1H) , 7,48 (d, 2H, J = 9 Hz) , 7,89 (m, 3H) , 8,16 (d,
1H, J - 6 liz). MS (iontové rozprašování) m/z 497—(M+H) + .
Analýza: vypočteno, pro C27H28N8O2.3C2HF3O2 .NH3: C, 46,3 %; H, 4,0 %; N, 14,7 %. Nalezeno: C, 46,6 %; H, 4,0 %; N, 14,2 %.
110
Přiklad laaav
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]—4—{2—[(2hydroxyethyl)-N-methylamino]pyrimidin-4-ylJbenzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92ak. t. t. 97 až 100 °C. τΗ NMR (DMSO-de) : δ 2,99 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,24 (s, 3H) , 3,58 (m, 2H) , 3,64 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,75 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,74 (s, 1H) , 7,94 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,21 (m, 3H), 8,44 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,52 (s, 1H),
8,72 (s, ,2H) . MS (iontové rozprašování) m/z 458 (M+H) + .
Analýza: vypočteno pro: C25H27N7O2.3C2HF3O2. .NH3: C, 47,1 %; H, 4,1 %; N, 13,7 %. Nalezeno: C, 47,2 %; H, 4,3 %; N, 13,7 %.
Příklad laaaw
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2-morfolin-4-ylpyrmidin-4-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92al . XH NMR (DMSO)
δ 3 ,0 (bt, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,71 (m, 4H) , 3,80 (m, 4H) , 7,20
(d, 1H, J = .8 Hz), 7,32 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8 Hz,
1H) , 7,74 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,22 (m, 3H) , 8,51
(m, 2H); 8,73 (m, 3H); 12,28 (bs, 1H). MS (iontové
rozprašování) m/z 470 (M+H)+.
Příklad laaax
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol~5-yl)ethyl]-4-[2-(cyklopropylmethylamíno)pyrimídin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92am.1H NMR (DMSO) δ 0,26 (m, 2H), 0,43 (d, 2H, J = 7 Hz), 1,12 (bt, H) , 2,98 (t, ν'
111
2H, J = 7 Hz) , 3,25 (bs, 2H) , 3, 57 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H),
(d, 1H, J = 9 Hz) , 7,74 (s, 1H) , 7,94 (d, 2H, J = 9 Hz),
(m, 3H) , 8,39 (d, 1H, J = 5 Hz) , 8,53 (bs, 2H) , 8,71 (bs,
12,28 (bs, 1Η). MS (iontové rozprašování) m/z 454 (M+H)+.
Příklad laaay
N-[2-(Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-[(2-methoxyethyl)methylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92an. 1H NMR (DMSO)
52,99 (bt, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 3,86 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,46 (d, : 1H,.. J = 5 Hz) , 8,65 (bs, 1H) , 8,76 (bs, 3H), 12,37 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 472 (M+H)+.
Příklad laaaz
N-[2 - (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití, produktu z referenčního příkladu 92ap. 1H NMR (DMSO) δ 1,74 (bt, 2H) , 2,98 (bt, 2H) , 3,42 (bs, 2H) , 3,50 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,56 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,74 (s, 1H) , 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,19 (m, 3H) , 8,39 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,52 (bs, 2H), 8,71 (m, 3H), 12,28 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 458 (M+H)+.
Příklad laaaaa
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[(2-hydroxyethyl)propylámino]pyrimidin-4-yl]benzamid
112
Za použiti produktu z referenčního příkladu 92aq. 1H NMR (DMSO)
δ 0,90 (t , 3H) , 1,63 (bd, 2H) , 2,99 (t, 2H) , 3,61 (m, 8H) , 4,70
(bs, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,73 (s, 1H),
7,92 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,18 (m, 3H) , 8,42 (d, 1H, J = 5 Hz),
8,50 (bs, 2H) , 8,70 (bs, 2H) , 12,26 (bs, 1H). MS (iontové
rozprašování) m/z 469 (M+H)+.
Příklad laaaab
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5yl)ethyl]-4-(2-piperidin-l-ylpyrímidín-4-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92ar. XH NMR (DMSO) δ 1,61 (m, 6H) , 2,98 (m, 2H), 3,57 (m, 2H) , 3,84 (m, 4H) , 7,20 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J= 8 Hz), 8,20 (m, 3H) , 8,45 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,50 (bs, 1H) , 8,71 (bs, 3H) , 12,28 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 468 (M+H), + .
Příklad laaaac
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(ethylmethylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92as. 1H NMR (DMSO) δ 1,15 (t, 3H, J = 7 Hz); 2,98 (bt, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,74 (s, 1H) , 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,21 (m, 3H), 8,45 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,53 (bs, 1H) , 8,72 (bs, 3H) , 12,29 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 442 (M+H)1.
Příklad laaaad
N-[2-(3-Karbamímidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]benzamid • ·
113
Za použiti produktu z referenčního příkladu 92at. XH NMR (DMSO)
δ 1, 38 (m , 2H), 1 , 82 (m, 2H), 2 ,99 (t, 2H, J = 7 Hz), 3, 34 (t,
2H, J = 7 Hz), 3, 58 ( m, 2H), 3, 76 (m, 1H) , 4,39 (bd, 2H) z 7,22
(m, 2H) , 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,75 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J
= 8 Hz) , 8,20 (m, 3H) , 8,45 (d, 1H, J = 5 Hz) , 8,57 (bs, 1H) ,
8,73 1 (bs, 3H), 12 ,29 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/ z
484 (M+H) + .,
Příklad laaaae
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2,3dihydroxypropylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92au. 1H NMR (DMSO)
δ 2, 98 (bt, 2H) , 3,3 (m, 1H) , 3,39 (m, 2H) , 3,57 (m, 3H) , 3, 70
(bs, 1H) , 7,22 (m, 3H), 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,74 (s, 1H) ,
7,94 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,21 (m, 3H), 8,40 (d, 1H, J = 5 Hz) ,
8,53 (bs, 1H) , 8,72 (m,. 3H) , 12,29 (bs, 1H) . MS (iontové
rozprašování) m/z 474 (M+H)+.
Příklad laaaaf
N- [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-[(2,3dihydroxypropyl)methylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92av. XH NMR (DMSO)
δ 2,98 (t, 2H, J = 7 Hz) i , 3,25 (s, 3H) , 3,38 (d, 2H, J = 5 Hz),
3,54 (m, 3H), 3, 85 (bs, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 8
Hz), 7,74 (s, 1H ) z 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 8, 22 (m, 3H), 8,45
(d, 1H, J = 5 Hz ) , 8,53 (bs, 1H), 8,71 (bs, 3H), 12,28 (bs,
1H). MS (iontové rozprašování) m/z 488 (M+H)+.
Příklad laaaag
114
N- [2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] -4-[2- ( (s) -2methoxymethylpyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92aw. 1H NMR (DMSO) δ 2,04 (m, 4H) , 2,98 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,33 (m, 5H) , 3,60 (m, 4H), 4,35 (bs, 1H), 7,20 (d,lH, J = 8 Hz), 7,28 (d, 1H, J =8
Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,74 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H, J =8
Hz), 8,22 (m, 3H), 8,47 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,52 (bs, 1H),8,72 (bs, 3H), 12,28 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z498 (M+H)+.
Příklad laaaah
N-[-2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] -4- (2-piperazin-lylpyrimidin-4-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92ax. 1H NMR (DMSO) δ 2,98 (bt, 2H, J = 7 Hz), 3,24 (bs, 4H) , 3,59 (m, 2H) , 4,06 (bs, 4H), 7,20 (d, 1H, J=9Hz), 7,40 (d, 1H, J = 5 Hz) , 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,75 (s, 1H) , 7,96 (d, 2H, J = 8 Hz) , 8,24 (m, 3H), 8,56 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,63 (bs, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,95 (bs, 2H), 12,30 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 469 (M+H)+.
Příklad laaaai
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)-4-[2-[2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92ay. 1H NMR (DMSO) δ 2,98 (bt., 21i) , 3,24 (m, 4H) , 3,50 (m, 6H) , 6,28 (bs, 1H) , 7,22 (m, 2H) , 7,39 (bs, 1H) , 7,50 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,74 (s, 1H) , 7,94 (d, 2H, J = 9 Hz) , 8,20 (m, 3H) , 8,40 (bs, 1H) , 8,50 ·· ·* ·· *· ♦ ···· « · · * * ·· • · · · ··« · · ·
115 • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ··· (bs, 2H), 8,73 (m, 3H), 12,28 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 512 (M+H)+.
Příklad laaaaj .
N- [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3methoxypropylamino) pyrimidin-4-yl] benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92az. 1H NMR (DMSO) 6 1,80 (m, 2H) , 2,98 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,23 (s, 3H) , 3, 40 (t, 4H, J = 6 Hz), 3,55 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H) , 7,50 (d, 1H, J = 9
Hz), 7,73 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,18 (m, 3H), 8,38 (d, 1Ή, J = 5 Hz) , 8, 54 (bs, 2H) , 8,71 (m, 3H) , 12,28 (bs,
1H). MS (Iontové rozprašování) m/z 472 (M+H)+.
Příklad laaaak : .
4—[2—(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2hydroxyethylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92aaa. 1H NMR
(DMSO) δ 2 ,98 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3 ,44 (bs, 2H), 3, 56 (m, 4H),
4,80 (bs, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7,49 (d, 1H, J = 9 Hz) , 7,72 (s,
1H) , 7,93 (d, 2H, J = 8 Hz) , 8, 18 (m, 3H), 8,38 (d, 1H, J = 5
Hz) , 8,50 (bs, . 2H); 8,7C i (m, 3H) , 12, 26 (bs, 1H) . MS (iontové
rozprašování) m/z 444 (M+H)+.
Příklad laaaal
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2methoxyethoxy)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 100a. t. t.. 122 až 124 °C. τΗ NMR (DMSO-d6) : δ 2,50 (s, 3H) , 2, 99 (t, 2H, J - 9 • · • ·
• · ····· · ·
• · ······ 116 ..............
Hz), 3,59 (m , 2H) 3,74 (m, 2H), 4,51 (m, 2H) , 7,22 (d,1H, J =
9 Hz), 7, 50 (d,1H, J = 9 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,79 (d,1H, J = 6
Hz), 7,97 (d , 2H, J = 6 Hz), 8,20 (d,lH, J = 3 Hz), 8,28 (d,
2H, J = 6 Hz ), 8,41 (s, 1H), 8,71 (m, 3H), 8,76 (t, 1H, J = 6
Hz) . MS (iontové rozprašování) m/z 459 (M+H) + . Analýza: vypočteno pro C25H26N6O3.2,5C2HF3O2.0, 5NH3: C, 50,1 %; H, 4,3 %; N,
13,1 %. Nalezeno: C, 50,1 %; H, 4,5 %; N, 13,0 %.
Příklad laaaam
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(1karbamoylethoxy)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 100b. t. t. 159 až 161 °C. NMR (DMSO-d6) : δ 1,52 (d, 3H, J = 6 Hz) , 3,00 (t, 2H,
J = 6 Hz) , 3, 60 (m, 2H) , , 5,21 (q, 1H, J = 6 Hz) , 7,21 (d, 1H
J = 6 Hz) , 7,51 (d, 1H, J = 6 Hz) r 7, 60 (s, 1H) , 7,82 (d, 2H
J = 6 Hz) , 7,97 (d, 2H, J = 9 Hz) , 8, 20 (d, 1H, J = 3 Hz) t
8,29 (d, 2H, J = 9 Hz) , 8,44 (s, 1H) , θ/ 71 (m, 2H), .8, . 80 (m,
1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 472 (M+H) + .
Příklad laaaan
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(6dimethylaminohexyloxy)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 100c. t. t. 82 až 84 C. ΧΗ NMR (DMSO-de) : δ 1,40 (m, 2H) , 1,49 (m, 2H) , 1,68 (m,
2H) , 1, 81 (m, 2H) , 2,76 (s , 3H), 2,78 (s, 3H), 3,01 (m, 4H),
3, 56 (m, 2H) , 7,21 (d, 1H, J = 9 Hz) , 7,50 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,74 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H, J = 6 Hz) , 7,98 (d, 2H, J = 9 Hz),
8,21 (d, 1H, J = 3 Hz ) , 8, 27 (d, 2H, J = 9 Hz) , 8,55 (s, 1H) ,
8, 70 (m, 3H) , 8,78 (m, 2H) . MS ( iontové rozprašování) m/z 528
(M+H)+. > 99% čistota analýzou HPLC.
• ·
117
Přiklad laaaap
N- [2- (3-Karbamiinidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] -4- [2- (2oxopiperidin-3-yloxy) pyriinidin-4-yl] benzamid
Za použití prc >duk tu z re :ferenčního př íkladu 1 OOd. t. t. 145 až
147 °C. ΤΗ NMR (DMSO-d U : δ 1,92 (m, 2H) , 2,20 (m, 1H), 2 ,25 (m,
1H) , 3,00 (t, 2H, J = 3 Hz), 3,22 (m, 2H), 3, 52 (m, 2H), 5, 55
(m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 6 Hz), 7, 70
(s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 9 Hz) , 8, 2 0
(d, 1H, J = 3. Hz) , 8, 26 (d, 2H, J = 9 Hz), 8, 45 (s, 1H), 8, 7 0
(m, 3H) , 8,77 (t, 1H, J = 3 Hz). MS ( iontové rozprašován LÍ ) m/ z
498 (M+H) + .
Přiklad laaaaq
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]—4—.[ 2—(2-pyrrolidin1-yl-ethoxy)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lOOe. t. t. 104 až
105 °C. ΤΗ NMR (DMSO-dg) : δ 1,89 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 2,98 (t,
2H , J = 3 Hz) , 3, 19 1 (m, 2H), 3, 50-3, 66 (m, 6H) , 4,73 (m, 2H),
7, 22 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,50 (dlH, J = 6 Hz), 7,73 (s , 1H),
7, 88 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 9 Hz) , 8,25 (d, 1H, J
= 3 Hz) , 8, 30 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,51 (s, 1H), 8,71 (s, 2H),
8, 76 (m, 1H) , 8 ,77 (m, 1H) . J MS (iontové rozprašování) m/z 498
(M+H) + . Analýza: vypočteno pro C28H31N7O2.2,5C2HF3O2H2O: C, 49,5 %; H, 4,5 %; N, 12,3 %. Nalezeno: C, 49,6 %; H, 4,4 %; N, 12,2 o.
o ·
Příklad laaaar • ·
118
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2dimethylaminoethoxy)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu lOOf. t. t. 106 až
107 °C. XH NMR (DMSO-dg) : δ 2 ,89 (s, 3H) , 2,91 (s, 3H) , 3,59 (m
4H) , 4,75 (t, 2H, J = 3 Hz) , 7,20 (d, 1H, J = 6 Hz) , 7 ,51 (d,
1H, J = 9 Hz) , 7,74 (s, H) , 7,87 (d, 1H, J = 6 Hz) , 8, 00 (d,
2H, J = 9 Hz) , 8,20 (d, 1H, J = 3 Hz) , 8, 30 (d, 2H, J = 9 Hz) ,
8,45 (s, 1H) , 8,72 (s, 2Ή) , 8,77 (d, 1H, J = 6 Hz) , 8, 79 (m,
1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 472 (M+H)+. > 99% čistota analýzou HPLC. ·· ..... .....
Příklad laaaas [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl] amid 3'-(2dimethylaminoethoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu laae. t. t. 99 až.
101 °C. 1Ή NMR
3,55
4,32
J = 3 Hz) , 6, 99 (d, 1H,
J = 9.Hz),
7,20
7,39 (d,lH,
J = 6 Hz) ,
7,55 (m,
4H) ,
7,94 (s, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 470 (M+H)
99% čistota analýzou HPLC.
Příklad laaaat
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(l-oxypyridin-2yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaf. t. t. 164 až
167 C. 2Η NMR (DMSO-d6) : δ 2,98 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,58 (m,
2H) , 7,20 (ci, - III, J - 8 Hz) , 7,44 (m, 2H) ,7,47 (d, 1H, J = 8
Hz), 7,74 (s, 1H) , 7,92 (s, 4H) , 8,2.0 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,37 (m, 1H) , 8,45 (s, 1H), 8,71 (s, 2H) . MS (iontové rozprašování) • ·
119 m/z 400 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro
C23H21N5O2.1,5C2HF3O2.0, 5H2O : C, 53,9 %; H, 4,1 %; N, 12,1 %.
Nalezeno: C, 54,1 %; H, 4,6 %; N, 12,5 %.
Přiklad laaaau [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]amid 2'-(2-dimethylaminoethoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu laag. t. t 7 3 až
7 6 °C . XH NMR (D2O) : δ NMR 2, 57 (s, 6H), 2,95 (t, 2H, J = 3 Hz) ,
3,32 (t, 2H, J = 3 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 6 Hz) , 4,20 (m, 2H) ,
7,00 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 3 Hz) , 7,25 (d, 1H, J
= 3 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,46 (m, 3H) , 7,52 (d, 2H, J = : 6 Hz) ,
7,60 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). MS (iontové rozprašování) m/ z
(M+H)+. > 94% čistota analýzou HPLC.
Příklad laaaav [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]amid 2'-(3-dimethylaminopropoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu laah. t.t. 76 až 78 °C. ΧΗ NMR (D2O) : δ 1,95 (m, 2H) , 2,45 (s, 6H) , 2,88 (t, 2H, J = 9 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 9 Hz), 3,59 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,06 (m, 2H) , 7,23 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,56 (d, 3H, J = 9 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 484 (M+H)+. > 98% čistota analýzou HPLC.
Příklad laaaaw [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]amid 3'-(3-dimethylaminopropoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny
120
Za použiti produktu z referenčního příkladu laai. t. t. 84 až ο0?Η NMR (D2O) : δ 2,06 (m, 2H) , 2,76 (s, 6H) , 2,85 (t, 2H,
J = 6 Hz) , 3, 18 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 6 Hz),
4, 00 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 6 Hz) , 7,02 (s,lH),
7, 12 (m, 2H) , 7,25 (t,lH, J ; = 9 Hz), 7,36 (d,lH, J = 9 Hz),
7, 45 (m, 4H) , 7,86 (s,1H). MS (iontové rozprašování) m/z 484
(M+H)+. 100% čistota analýzou HPLC.
Příklad laaaax
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(l-oxopyridin-3yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaj . 1H NMR (DMSO)
δ 3,01 (bt, 2H ) , 3 , 56 (m, 2H), 7,20 (d, 1H , J = 9 Hz) , 7,52 (m
2H) , 7,73 (m, 2H) , 7., 86 (d, 2H, J = 9 Hz) , 7,94 (d, 2H, J = 9
Hz), 8,2 0 (s, 1H) , 8, 27 (d, 1H, J = 7 Hz), 8, 67 (s, 1H), 8, 56
(s, 2.H) , 8,71 (m,- 2H) , 12,28 (bs, 1H). MS (iontové
rozprašování) m/ z 400 (M+H)+.
Příklad laaaay
4-[2- (Acetylaminomethyl)pyridin-4-yl]-N-[2-(3-karbamimidoyllH-indol-5-yl)ethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laak.1H NMR (DMSO) δ 1,94 (s, 3H) , 2,99 (bt, 2H) , 4,49 (d, 2H, J = 5 Hz), 7,20 (d,
1H, J = 8 Hz) , 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,83 (m,
2H) , 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz) , 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,22 (d,
1H, J = 3 Hz) , 8, 53 (m, 2H) , 8,74 (m, 3H) , 12,29 (bs, 1H) . MS
(iontové rozprašování) m/z 455 (M+H)'.
Příklad laaaaz <*>
• ·
121 (4-[4-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl] fenyl]pyridin-2-ylmethyl)amid piperidin-4-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu laal. 1H NMR (DMSO) δ 1,75 (m, 2H), 1,94 (m, 2H) , 2,58 (m, 1H) , 2,94 (m, 5H) , 3,30 (m, 2H) , 3,62 (m, 2H) , 4,54 (bd, 2H) , 7,20 (d, 1H, J= 8 Hz) , 7,51 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (s, H), 7,88 (m, 2H), 7,94 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,24 (s, 1H) , 8,44 (bs, 1H) , 8,77 (m, 3H), 12,35 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 524 (M+H)+.
Příklad laaaaaa
..N- [2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] -4- [l—(3— dimethylaminopropyl) -6-oxo-l, 6-dihydropyridin-3-yl ] benzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu laam. t. t. 129 až 130 °C. 1HNMR (DMSO-d6) : δ 2,07 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,72 (s, 6H) , 2,84 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,46 (t, 2H, J = 6 Hz),. 3,98 (t, 2H, J = 6 Hz) , 6,58 (d, 1H, J - 12 Hz), 7,12 (d,1H, J= 9 Hz), 7,38 (m, 3H), 7,47 (m, 3H), 7,81 (m,
2H), 7,88 (s,lH). MS (iontové rozprašování) m/z 485 . (M+H) + .
Analýza: vypočteno pro C28H32N6O2.3C2HF3O2.0,5H2O: C, 48,9 %; H, 4,3 %; N, 10,1 %. Nalezeno: C, 48,6 %; H, 4,3 %; N, 10,4 %.
Příklad laaaaab
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[6-(3-dimethylaminopropoxy)pyridin-3-yl]benzamid
Za použití produktu, z referenčního příkladu laan. t. t. 84 až 86 °C. 4Η NMR (D2O) : δ 2,11 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,90 (t, 2H, J = 3 Hz), 3,21 (m, 2H,), 3,51 (t, 2H, J = 3 Hz), 4,23 (m, 2H) , 6,85 (d,lH, J = 6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,40 (d, • ·
122
1H, J = 6 Hz), 7,48-7,55 (m, 5H), 7,89 (m, 2H), 8,23 (s,1H). MS (iontové rozprašování) m/z 485 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H32N6O2.3C2HF3O2: C, 49,4 %; H, 4,3 %; N, 10,2 %.
Nalezeno: C, 49,3 %; H, 4,6 %; N, 10,4 %.
Příklad laaaaac .
(5-(4-(2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl}2-oxo-2H-pyridin-l-yl)acetamid ·· Za použití produktu z referenčního příkladu laap. MS (iontové rozprašování) m/z 457 (M+H)+.
Příklad laaaaad
N-.[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] -4- {1- [ (2-dimethylaminoethylkarbamoyl)methyl]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3yl(benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaq. t. t. 71 až 75 °C. !H NMR (D2O): δ 2,75 (s, 6H), 3,16 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,50 (m, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 4,63 (m 2H) , 6,48 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 7,63 (s, 1H) , 7,65 (m, 1H), 7,79 (s, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 528 (M+H)+. > 94% čistota analýzou HPLC.
Příklad laaaaae
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(4-dimethylaminopiperidin-l-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laas. ‘H NMR.. ______ (CD3OD) : δ 8,04 (s, 1H, 7,71 (brs, 1H) , 7,59 (d, 2H) , 7,47 (d,
1H), 7,19 (dd, 1H) , 6,92 (d, 2H) , .3,93 (d, 2H) , 3,59 (t, 2H) ,
3,29 (m, 1H) , 2,96 (t,· 2H) , 2,80 (dt, 2H) , 2,74 (s, 6H) , 2,06 (m, 2H), 1,68 (dq, 2H). MS (iontové rozprašováni) m/z 433 (M+H) + . 92 % čistota analýzou HPLC.
123
Příklad laaaaaf
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[4-(2-dimethylaminoethylamino)piperidin-l-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laat. XH NMR (CD3OD) : -d 8,04 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 (s, 1H) , 7, 68 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,19 (d, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 4,02 (d, 2H) , 3,64 (t, 2H) , 3,56 (brs, 2H) , 3,42 (m, 1H) , 2,98 (s, 6H) , 2,90 (m, 2H), 2,20 (brd, 2H), 1,79 (q, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 476 (M+H)+. > 97% čistota analýzou HPLC.
Příklad laaaaag
4-(4-Aminopiperidin-l-yl)-N-[2-(3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl)ethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laav. XH NMR (CD3OD) : δ 8,08 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,48 (d, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , 6,99 (d, 2H), 3,96 (brd, 2H) , 3,65 (t, 2H) , 3,05 (t, 2H) , 2,93 (dt, 2H) , 2,07 (brd, 2H) , 1,70 (dq, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 405 (M+H)+. > 99 % čistota HPLC.
Příklad laaaaah
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(4-methoxy------piperidin-l-yl)benzamid _____ ___________________ _ • ·
Λ- Λ Ο Λ ······
124 ········ ·· ··
Za použiti produktu z referenčního příkladu laaw. XH NMR (CD3OD): d 8,07 (s, H), 7,76 (s, H), 7,72 (d, 2H), 7,46 (d, H), 7,33 (dd, H), 7,08 (d, 2H), 3,60-3,72 (m, 3H), 3,44-3,52 (m, H), 3,29 (s, 3H), 3,10-3, 20 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 1,97-2,08 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 2H). MS (Cl) m/z 420 (M+H)+.
Příklad laaaaai
4- (4-Acetylaminopiperidin-l-yl) -N- [2- (3-karbamimidoyl-.lHindol-5-yl)ethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 125. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,08 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,69 (d, 2H) , 7,48 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,01 (d, 2H), 3,83 (brd, 2H), 3,65 (t, 2H.) , 3,05 (t, 2H), 2,98 (dt, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 1,94 (s, 3H) , 1/58 (dq, 2H). MS (Cl) m/z 447 (M+H)+.
Příklad laaaaaj
4-.(l-Acetylpiperidin-4-yl) -N- [2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl)ethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laay. 1H NMR
(CD3OD) : δ 8,06 (s, 1H) , 7,76 (d, 2H) , 7,47 (d, 1H) , 7, 32 (d,
2H), 7,23 (dd, 1H), 4,02 (d, 1H) , 4,64 (t, 2H) , 3,05 (t, 2H) ,
2,81-2,93 (m, 1H) , 2, 64-2,75 (dt, 1H), 1,82-1,92 (m, 2H) ,
1,55-1,75 (m, 2H), 1,37 (m, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z
432 (M+H)+. > 96 % čistota analýzou HPLC.
Příklad laaaaak
Amid 4-{4- 12-(3-karbamimidoy1-1H-indol-5-y1)ethylkarbamoyl]- - fenyl}piperidin-l-karboxylové kyseliny ·« ·♦ · · ·· ·· ?
. .. * ... · · ·· • · ····♦ · · · • ········· · v >-»'····♦··
125 ........ ·’ .......
Za použiti produktu z.referenčního příkladu laaz. XH NMR (CD3OD): Ó 8,07 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,47 (d, .
1H), 7,31 (brd, 2H), 7,24 (dd, 2H) , 4,14 (m, 2H) , 3,66 (t,
2H), 3,08 (t, 2H) , 2,80-2,97 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 2H) , 1,581,68 (m, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 433 (M+H)+. 95% čistota analýzou HPLC.
Příklad laaaaal
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(1-methyl-loxypipeřidin-4-yl)benzamid.......' ........... ......
Za použití produktu z referenčního příkladu laaaa. XH NMR (DMSO) : δ 8,69 (brs, 1H) , 8,46 (břs, 1H) , 8,19' (s,lH), 7,80 (d., 1H), 7,70 (s, 1Ή) , 7,48 (d, 1H) , 7,37 (d, ,1H), 7,18 (d, ' 1H), 3,75 (d, 2H), 3,50 (s, 3H) , 3,45-3,72 (m, 8H), 2,94 (m, 1H) , 1,97 (m, 1H) . MS (iontové . rozprašování.) . m/z . 42Ό ,(M-f-H).+ . 96% čistota analýzou HPLC.
Příklad laaaaam
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(1methylpiperidin-4-yl)benzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu laaab. XH NMR (DMSO): δ 9,55 (brs, ΤΗ) , 8,62 (d, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 7,77 (d,
1H) , 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,29 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 3,47-3, 52 (m, 2H), 3,02-3,06 (m, 1H), 2,89-2,95 (m, 2H), 2,78-2,80 (m, 4H), 1,97-2,01 (m, 1H), 1,79-1,82 (m, 1H), 1,ΣΟΙ,24 (m, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 404 (M+H)+.
Třiklad 1áaaáan ' ~ ~~ ......
• ·
126
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(1methanesulfonylpiperidin-4-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaac. 1H NMR (CD3OD) : d 8,06 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (d, 2H) , 7,47 (d, 1H) , 7,34 (d, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 3,84 (d, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,04 (t, 2H) , 2,71-2,89 (m, 3H) , 2,84 (s, 3H) , 1,92 (m, 2H) , 1,78 (dq, ?'2H) . MS (iontové rozprašování) m/z 468 (M+H) + .
Příklad laaaaao
4-(2-Acetylamino-l,1-dimethylethyl)-N-[2-(3-karbamimidoyl-lHindol-5-yl)ethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaad. 1H NMR (DMSO) δ 1,24 (s, 6H) , 1,77 (s, 3H), 2,96 (t, 2H) , 3,27 (d, J =
Hz), 3,55 (m, 2H),.7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44 (d, J=9;
Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,77 (m, 3H), 8,20 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,70 (bs, 1H), 12,28 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 420 (M+H)+.
Příklad laaaaap
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2-methansulfonylamino-1,1-dimethylethyl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 106. 1H NMR (DMSO)
2 8 (s, 6H), 2,74 (s, 3H) , 2, 96 (t , J = 7 Hz, 2H) , 3,11 (d,
7 Hz, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 6, 85 (t, J = = 7 Hz, 1H) , 7,18 (d,
9 Hz, 1H), 7,48 (m, 3H) , 7,76 (m, 3H: ), 8,20 (d, J = 3 Hz,
8,54 (m, 2H), 8 ,70 (bs, 1H) , 12, 27 (d, J = 3 Hz, 1H) . MS
(iontové rozprašování) m/z.456 (M+H)+.
Přiklaď laaaaaq
127 (2-(4-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl}2-methylpropyl)amid piperidin-4-karboxylové kyseliny
Za použiti produktu z referenčního.příkladu laaaf. 1H NMR
(DMSO) δ 1,24 (s, 6H) , 1, 68 (m, 4H) , 2,42 (m, 1H), 2,84 (m,
2H), 2,96 (m, 2H) , 3,28 (m, 4H) , 3, 54 (m, 2H) , 3,90 (bs, 1H) ,
7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, • 2H) , 7,50 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,76 (m, 4H), 8,22 (s, 1H) , 8,58 (m, 2Ή), 8,71 (bs,
1H), 12,30 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 489 (M+H)+.
Příklad laaaaar
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(1,l-dimethyl-2ureidoethyl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 107a. TH NMR (DMSO)
δ 1,23 (s, 6H), 2,96 ( t, 2H), 3,23 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3, 55 (m,
2H) , 4,19 (bs, 2H), 5, 72 (t, 1H) , 7,19 (d, J = 9 Hz,
1H-) , 7,4 6. (m, 3H),7,7 5 (m, 3H), 8 ,20 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8,53
(m, 2H), 8 ,70 (bs, 1H) , 12,26 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (iontové
rozprašování) m/z 421 (M+H)+. .
Příklad laaaaas
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3ethylureido)-1,1-dimethylethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 107b. 1H NMR (DMSO) δ 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,22 (s, 6H) , 2,96 (m, 4H) , 3,25 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 5,54 (bt, 1H), 5,78 (bs, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H),.7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,21 (bs, 1H), 8,51 (m, 2H) , 8,70 (bs, 1H) , 12,27 (s, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 449 (M+H)+.
128
Přiklad laaaaat
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2-dimethylamino3, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidín-4-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaai. 1HNMR (DMSO)
δ 1, . 88 (m, 1H) , 2,11 (m, 1H) , 2,98 (m, 10H) , 3,33 (m, 1H) , 3,57
(m, 2H) , 4,80 (bs, 1H) f 7, 18 (d, J = 9 Hz, 1H), 7, 42 (d, J = 8
Hz, 2H) ,7,50' (d, J = 8 Hz, 1H) , .7,86 (d, J = 8' Hz , 2H) , 8, 05
Os, 1H) , .8,22 (d, J = 3 Hz, 2H), 8,64 (bs, 2H), 8, 71 (bs, 1H) ,
12,31 (s, 1.H) . MS (iontové rozprašování) m/z 432 (M+H) + .
Příklad laaaaau . '
N-'[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl] -4- (l-oxypyridin-4yloxy.) benzamid .
. Za použití produktu z referenčního příkladu laaaj. :H NMR (CDCI3) : δ 8,07 (s, 1H); 7,74 (s, 1H) ; 7,64 (d, 2H) ; 7,46 (d,
1H) ; 7,22 (dd, 2H) ; 6,79 (d, 2H) ; 3,63 (t, 2H) ; 3,03 (t, 2H) . MS (iontové rozprašování) m/z 416 (M+H)+.
Příklad laaaaav
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]—4—(l— methylpiperidin-4-yloxy)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaak. 1H NMR (CD3OD): d 8,07 (s, 1H), 7,74-7,79 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,23 • (dd, 1H) , 6, 99-7, 09 (m, 2H) , 3,59-3, 67 (m, 2H) , 3,34-3,45 (m,
- 211) , 3, i 2-3,23 (m, 1H) , 3, 04 (t, 2H) , 2, 91 ( l, 3H) , 2, 38 - (brd, 1H), 2,20-2,26 (m, 2H), 2,06-2,10 (m, 2H), 1,89 (brq, 1H). MS
Λ ·
129 (iontové rozprašování) m/z 420 (M+H)+. 94% čistota analýzou
HPLC.
Příklad laaaaaw a laaaaax
N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 67b. 1H NMR /300
MHz, DMSO-d6) d 12,27 (bs, . 1H) , 8,89 (bs, 2H) , 8,70 (bs, 2H) ,
8,56' (t, ΪΗ) , 8,21' (bs, 2H) , 8,20 (d, J = 3 Hz, 1H), 7 ,8 4 (d,
J = 8 Hz, 2H) , 7,72 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7 ,4 8 (d,
J = 8 Hz, 1H) , 7, 18 (d, .J = 8 Hz, 1H) , 6,32 (bs., 1H) , 3, 78
(bs, 2H), 3,57 -3, 49 (m, 2H), 3,3 (obsc, ,2H) , 2,94 (t, J = 8
Hz, 2H), 2, 69 (bm, 2H) ; MS (iontové rozprašování) m/z 38 8
(MIH') .
Roztok N-[2-(3-karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)benzamidu (5 mg,) v MeOH (2 ml) se propláchne dusíkem a přidá se 10% palladium na uhlí (9 mg) a reakční směs se opět propláchne dusíkem. Reakční směs se poté propláchne vodíkem a intenzivně se míchá 30 minut. Reakční směs se propláchne dusíkem a filtruje se přes celit, promyje se MeOH a koncentrací se získá N-[2-(3-karbamimidoyl-lH-indol5-yl)ethyl]-4-piperidin-4-ylbenzamíd. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,31 (bs, 1H) , 8,72-8,84 (m, 7H), 8,21 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3,52 (m, 2H) , 3,3 (obsc, 2H), 3,05-3,85 (m, 5H), 1,96-1,72 (m, 4H); MS (iontové rozprašování) m/z 390 (M+H+) .
Příklad laaaaay- ------ · ~ ---------- --------------------------'
130
4- (2-Amino-l, 1-dimethylethyl) -N- (2- [3-karbamimidoylindol-5 yl ]ethyl)benzamid
K roztoku 4-(2-[terč.butoxykarbonylamino]-1,1-dimethylethyl)N-(2-[l-terc.butoxykarbonyl-3-terc.butoxykarbonyl karbamimidoyl-indol-5-yl]ethyl)benzamidu (0,092 g, 0,14 mmol, voda (0,1 ml) a kyselina trifluoroctová (2 ml). Po 6 hodinách sloučenina uvedená v názvu v se reakčni směs koncentruje a pod vysokým vakuem se získá kvantitativním výtěžku jako bílá pevná látka.
(t.
t. 67 až 70 °C) .
2,91 (2H,
7,14 (1H,
Hz), 7,36-7,46 m/z 378 (M+H) + .
Analýza:
vypočteno pro
C22H27N5O. 3C2HO2F3:
C,
4,2 %; N,
9,7 %. Nalezeno: C,
Za použití v podstatě stejného způsobu jako v pří.klad laaaaay, s výjimkou že se použije specifický substrát se připraví
Příklad laaaaaz
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(6-[2-dimethylaminoethoxy]pyridin-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaam. Čištěn HPLC (96,8% čistota analýzou HPLC). t. t. 57 až 59 °C. JH NMR (D2O) : δ 2,77-2,89 (8H, m) , 3,39-3,54 (4H, m), 4,44 (2H, m) , 6,86 (1H, d, J = 9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35'(1H, d, J = 8 Hz), 7,40-7,49 (5H, m), 7,84 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 9 Hz), 8,16 (1H, s). MS (iontové rozprašování) m/z 471 (M+H)+.
Příklad laaaaaaa ·♦
Π1 ♦····· iJi ········ ·· ··
Ν-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-pyrid-4-ylbenzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu laaan. t. t. 113 až 116 °C. XH NMR (D20) : δ 2,19 (2H, t, J = 6 Hz) , 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,79 (2H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, s), 8,19 (2H, m) , 8,67 (2H, br, m) . MS (iontové rozprašování) m/z 384 (M+H) + . Analýza: vypočteno pro C23H21N5O.
(C2HO2F3) 3 (H2O) 0,5: C, 47,4 %; H, 3,4 %; N, 9,5 %. Nalezeno: C,
47,2 %; H, 3,7 %; N, 9,8 %.
Příklad laaaaaab
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(4-karbamoylfenyl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaao. MS m/z 426 (M+H).
Příklad laaaaaac
N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(4-methoxyfenyl) benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaap. MS m/z 413 (M+H).
Příklad laaaaaad
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-(5-methoxyindol-2yl)karboxamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaaq. MS m/z 375 (M+H).
132
Přiklad laaaaaae
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-(6-chlorbenzothiofen-2yl)karboxamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu laaar. MS m/z 397 (M+H) .
Příklad laaaaaaf
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(4-benzyloxyfenyl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaas. MS m/z 413 (M+H) .
Příklad laaaaaag
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-chlorbenzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaat. MS m/z 341/343 (M+H, Cl).
Příklad laaaaaah
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(methylsulfonyl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaau. MS m/z 385 (M+H)...
Přiklad laaaaaai ♦ · s 1^7 ·_··♦·· i <3 «3 ******** * * *'*
N-(2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(aminosulfonyl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu laaav. MS m/z 386 (M+H).
Příklad laaaaaaj
4-(3-Aminoprop-l-inyl)-N-[2-(3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl)ethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 64d. 7 NMR (300 MHz, CD3OD) d 8,09 (s, 1H) 7,78 (d, J = 8 Hz, 3H) , 7,56 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (d, J - 7 Hz, (1H), 4,06 (s, 2H), 3,67 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 8 Hz, 2H) . .
MS (iontové rozprašování) m/z 360 (M+H+) .
Příklad laaaaaak
5-{4-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl}2-oxo-2H-pyridín-l-yl)octová kyselina
Míchá se roztok (5-{4-[2-(S-karbamimidoyl-lH-indol-Syl) ethylkarbamoyl]fenyl}-2-oxo-2H-pyridin-l-yl)acetamidu (0,507g, 1,11 mmol příklad laaaaac) v 5M HC1 (40 ml) a methanolu (20 ml) při 50 °C po dobu 42 hodin. Reakční směs se koncentruje a přenese se do směsi 9:1 H2O a AcCN (30 ml) . Pevné nečistoty se odfiltrují a filtrát se čistí na HPLC a získá se 3,60 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka. t.
t. > 250 °C. 7 NMR (CD3OD) : δ 3, 07 (t, 2H, J = 6 Hz), 3, 68 (m,
2H ) , 4, 82 (m, 2H), 6, 68 (d, 1H, 9 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 9 Hz) ,
7, 50 (d, 1H, J 9 Hz) , 7, 63 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,7 8 (s, 1H)7 ~
7, 83 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,97 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,07 (m, 2H) ,
134
8,65 (m, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 458 (M+H)+. > 90% čistota analýzou HPLC.
Příklad 2
Za použití v podstatě stejného postupu jako v příkladu la, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 67c se připraví 3-karbamimidoyl-5-{2-[4-(6-oxo-l,6-dihydropyridin3-yl)benzoylamino]propyl}indol. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) . d 12,24 (bs, 1H), 8,68 (bs, 2H) , 8,49 (bs, 2H) , 8,33 (d, J = 8
Hz, 1H, 8, 17 (d, J = 3 i Hz, 1H), 7 , 88 (dd, J = 1 0,3 Hz, 1H) /
7,8 3 -7, 81 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7 ,45
(d, J = 8 Hz, 1H), 7, 19 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,44 (d, J = ; 9 Hz,
1H) / 4, 34- -4,25 (m, 1H) ·, 3,00 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 2, 81 (dd,
J = 13, 7 Hz, 1H), .1,15 (d, J = 7 Hz, 3H) ; MS ( iontové
rozprašování) m/z 414 (M+H+) .
Referenční příklad la
N-(2-[3-Kyan-5-indolyl]ethyl)-4-pyridin-3-ylbenzamid
K suspenzi 4-pyrid-3-ylbenzoové kyseliny (0,430 g, 2,16 mmol, referenční příklad 11b) a diizopropylethylaminu (DIEA) (0,42 ml, 2,4 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá O-benzotriazol-l-ylΝ,Ν,Ν' ,N',-tetramethyluroniumtetrafluorborát (TBTU) (0,70.6 g, 2,20 mmol). Po 30 minutách se přidá 3-kyan-5-(2aminoethyl)indol (0,4 g, 2,16 mmol, referenční příklad 2) a DIEA (0,42 ml, 2,4 mmol) a poté po 15 minutách další část DIEA (0,42 ml) v CH2C12 (5 ml) . Směs se míchá přes noc, potom se roztok koncentruje a vzniklý zbytek se chromatografuje (10:1 CH2Cl2:MeOH) a získá se produkt s určitými nečistotami DIEA.
_____ Tento surový produkt se použije bez dalš-iho čí štění- (iontové rozprašování) m/z 367 (M+H)+. .
• · • ·
135
Následující sloučeniny se připraví za použití v podstatě stejného postupu jak je popsáno v referenčním příkladu la, s výjimkou, že se použije specifická kyselina:
Referenční příklad lb
N-(2-[3-Kyan-5-indolyl]ethyl)-4-pyrimid-5-ylbenzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 11c. Použije se bez dalšího čištění. MS (iontové rozprašování) m/z 368 (M+H)+
Referenční příklad lc
2-(3-Kyan-5-indolyl)ethylamid 5-(pyridin-2-yl)thiofen-2kařboxylové kyseliny
Použije se bez dalšího čištění. MS (FAB) m/z 373 (M+H) + .
Referenční příklad ld
N-(2-[3-Kyanindol-5-yl]ethyl)-6-morfolin-4-ylnikotinamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 24a. Jako rozpouštědlo se použije methylenchlorid:DMF 4:1. Použije se bez dalšího čištění. MS (iontové rozprašování) m/z 376 (M+H)+.
Referenční příklad le
N-(2-[3-Kyanindol-5-yl]ethyl)-6-chlornikotinamid
Použije se komerčně dostupná 6-chlornikotinová kyselina.
Použije se bez dalšího čištění. MS (El) m/z 324,. 326 (M[35C1, 3 Cl | ) + .
• ♦
136
Referenční příklad lf
N-(2-[3-Kyanindol-5-yl]ethyl)-6-imidazol-l-ylnikotinamid
Použije se komerčně dostupná 6-imidazol-l-ylnikotinová kyselina. Použije se bez dalšího čištění. MS (iontové rozprašování) m/z 357 (M+H)+.
Referenční příklad lg
N~(2-[3-Kyanindol-5-ýl]ethyl)-4-imidazol-l-ylbenzamid
Použije se bez dalšího čištění. MS (iontové rozprašování ) m/z 357 (M+H) +.
Referenční příklad lh
N- (2- [3-Kyanindol-5-yl]ethyl) -4- (3H~imidazol-4-yl) benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 35b. Použije se bez dalšího čištění. MS (iontové rozprašování) m/z 356 (M+H)+.
Referenční příklad li
N-(2-[3-Kyanindol-5-yl]ethyl)-4-(1,2,4)thiadiazol-5-ylbenzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 35a. Použije se bez dalšího čištění. MS (iontové rozprašování) m/z 374 (M+H)+.
Referenční příklad lj
N-' 2-{ 3-Kyan-lH-Indol-5-yj ) ethyl 1-4-(1-karbamoy l.-l- ~ ' methylethylbenzamid
137 « ♦
Za použití produktu z referenčního příkladu 25a. 1H NMR
(CDC13/CD3OD) d 1,58 .(s, 6H), 3,05 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3, 67 (9/
J = 7 Hz, 2H) , 7,21 (d, J - 8 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H) , 7,56 (s,
1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,28 (bt, 1H) . MS
(iontové rozprašování) m/z 375 (M+H).
Referenční příklad lk
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(1-[N-(2-methoxyethyl)]karbamoyl-l-methyl-ethylbenzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 25b. 1H NMR (CDCI3/CD3OD) d 1,58 (s, 6H) , 3,05 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,28 (s, 3H), 3,37 (m, 4H) , 3,70 (q,: J = 7 Hz, 1H) , 6,3 (bt, 1H) , 7,20 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H) , 7,57 (s, 1H), 7,57 (bt, J =
Hz), 7,74 (m, 3H). MS (iontové rozprašování) m/z 433 (M+H).
Referenční příklad 11
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(terč.butyl)benzamid
Použije se komerčně dostupná 4-(terč.butyl)benzoová kyselina. XH NMR (CDCI3) d 1,30 (s, 9H) , 3,04 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,76 (q,
J = 7 Hz, 2H) (bt, J = 7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,1 Hz,
1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7 , 65 (m, 4H), 9,9
(bs, 1H). MS (iontové rozprašování) 1 m/z 346 (M+H).
Referenční příklad lm
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(pyridazin-4-yl)benzamid
Za použití produkt.u z .referenčního, příkladu Ile. 1H- NMR (DMSO) d 2,98 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (q, J = 7 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 8,05 (m, 5H) , 8,23 (s, 1H) , 8,74 (bt, • * • ·
138
J = 7 Hz, 1H) , 9,31 (d, J = 5 Hz, 1H) , 9,7 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 368 (M+H).
Referenční příklad ln
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2-methoxypyridin-5-yl)-2 methylbenzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 33a. 1H NMR (DMSO)
d 2,30 (s, 3H) , 2,96 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3, 52 (q, J = 7 Hz,
2H) , 3,90 (s, 3H) , 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 20 (d, J = ; 8 Hz,
1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7, 50 (m, 4H) , 8, 01 (dd, J = 8,3
Hz, 1H), 8 ,21 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8 , 33 (t, J = = 7 Hz, 1H) , 8,49
(d, J = 3 Hz, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 411 (M+H).
Referenční příklad lo (2-[3-Kyanindol-5-yl]ethyl)amid 3',4'-dimethoxybifenyl-4karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 33b. Použije se bez dalšího čištění; MS (iontové rozprašování) m/z 426 (M+H)+.
Referenční příklad lp
N-(2-[3-Kyan-lH-indol-5-yl]ethyl)-4-(6-methoxypyrid-3yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 33c. Použije se bez dalšího čištění. MS (FAB) m/z 397 (M+H)+.
Referenční příklad Tq
N-(2-[3-Kyan-lH-indol-5-yl]ethyl)-4-(l-oxypyrid-4-yl)benzamid
139
Za použiti produktu z referenčního příkladu 17a. Použije se bez dalšího čištění. MS (iontové rozprašování) m/z 383 (M+H)+.
Referenční příklad lr
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-6-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 42a. '‘Ή NMR (DMSO)
2,99 (bt, 211), 3,56 (m, 2H), 7,20 (m, 211) , 7,50 (m, 2H) , 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H),. 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,21 (s, 1H) , 8,65 (bt, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,02 (bs, 1H), 12,13 (bs, 1H) , 12,71 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 407 (M+H)+.
Referenční příklad ls
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridín-
2-y'i ) benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 42b. XH NMR (DMSO)
5 2,99 (bt , 2H), 3 ,55 (m, 2H ), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (s,
1H) , 7,52 (m, 3H) , 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 9 Hz,
2H) , 8,21 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,66 (bt,
1H) , 8,98 (s, 1H) , 12,13 (s, 1H), 12,49 (bs , 1H). MS (iontové
rozprašová ní) m/ z 406 (M+H)+
Referenční příklad lt
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-fůro[3,2-c]pyridin-2ylbenzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu 42c. 3Η NMR (DMSO)
2,99 (bt, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,74 (m, 2H) , 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,06 (d, J =
Hz, 2H), 8,20 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5 Hz, 1H) ,
8,71 (bt, 1H), 9,00 (s, 1H), 12,10 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování).m/z 407 (M+H)+.
Referenční příklad lu
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-3-chlor-4-(6-methoxypyridin-
3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 33d. XH NMR (DMSO)
δ 2,98 (bt, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) ,. 6, 94 (d, J = 9 Hz
1H) , 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,55 (d,
J = 8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,99 (s, 1H), 8,20 (s,
1H), 8,27 (s, 1H), 8,74 (bt, ,1H) , 12,12 (bs, 1H). MS (iontové
rozprašování) m/z 431 (M+H)+.
Referenční příklad lw terč. Butylester (3-{4-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl}-3-methylbutyl)karbamové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 25d. 3H NMR (DMSO)
δ 1,27 (s, 6H), 1, 33 (s, 9H ), 1,74 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 2,95
(t, J = 7 Hz, 2H) , 3, 51 (q< J = 7 Hz, 2H), 6,67 (bt, 1H), 7,18
(d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H) , 7,50
(s, 1H) r 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8,50
(bt, 1H), 12,12 (s, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 475 (M+H) +. ______
Referenční příklad lx
141 « « · · · · · · • · · · <· · · · · · • · · · '· · • · · · *
Ν-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-2-(4-chlorfenyl)acetamid
Za použití komerčně dostupné 2-(4-chlorfenyl)octové kyseliny. XH NMR (CD3OD) δ 2,90 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 3,48 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) . (MS (iontové rozprašování) m/z 338/340 (M+H, Cl).
Referenční příklad ly [2- (3-Kyan-lH-indol-5-yl) ethyl] amid 5-chlorthio.fen-2karboxylové kyseliny
Za použití komerčně dostupné 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny. 2Η NMR (DMSO) δ 2,93 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,48 (q. J = 7 Hz, 2H) , 7,16 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,61 (d, J = 4 Hž, 1H), 8,20 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,7 (bt, J = 7 Hz, 1H). 12,14 (bs, 1H) . MS (iontové, rozprašováni)' m/z 330/332' (M+H, Cl) .
Referenční příklad lz
N-(2-[3-Kyanindol-5-yl]ethyl)-6-(2-hydroxyethylamino)nikotinamid
Za použiti produktu z referenčního přikladu 24c. MS (iontové rozprašování) m/z 350 (M+H)+.
Referenční příklad laa
N-(2-[3-Kyanindol-5-yl]ethyl)-6- (1,2,4)triazol-l-ylnikotinamid
Za použití komerčně dostupné 6-(1,2,4)triazol-l-ylnikotinové kyseliny. MS (iontové rozprašování) m/z 358 (M+H)+.
• ·
142
Referenční příklad lab
N-(2-[3-Kyanindol-5-yl]ethyl)-6-pyrrol-l-ylnikotinamid
Za použití komerčně dostupné 6-(pyrrol-l-yl)nikotinové kyseliny. MS (iontové rozprašování) m/z 356 (M+H)+.
Referenční příklad lac
N-(2-[3-Kyanindol-5-yl]ethyl)-6-pyrazol-l-ylnikotinamid
Za použití komerčně dostupné 6-pyrazol-l-ylnikotinové kyseliny. MS (iontové rozprašování) m/z 357 (M+H)+.
Referenční příklad.lae
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-3-chlorbenzamid
Za použití komerčně dostupné 3-chlorbenzoové kyseliny. 1H NMR
(DMSO) δ 2,98 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,53 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,18
(d, J = = 8 Hz, 1H) , 7,50 (m, 3H) , 7,60 (m, 1H) , 7,79 (d, J = 8
Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,70 (bt, J = 7
Hz, 1H) . MS ( El) m/z 323/325 > (M+, Cl) •
Referenční příklad 1 af
N-[2-(3-Kyan-IH-indol-5-yl)ethyl]-2-(3-chlorfeny1) acetamid
Za použití komerčně dostupné 2-(3-chlorfenyl)octové kyseliny. XH NMR (CD3OD) 5 2,90 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,48 (q,
J = .7 Hz, 2H) , 7,10 (m, 2H) , 7,21 (m, 3H) , 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,91 (s, 1H),8,11 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 338/340 (M+H, Cl).
« ·
143
Referenční příklad lag
4-(2-terc.Butyloxykarbonylaminomethyl)pyridin-4-yl)-N-[2-(3kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 33e. 1H NMR (DMSO)
δ 1,38 (s, 9H), 2,96 (t, J - 7 Hz, 2H), 3,55 (q, J = 7 Hz, 2H) ,
4,27 ( d, J = 6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,45 (m, 3Ή) ,
7,59 ( m, 2H) , 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H) ,
8,17 ( d, J = 3 Hz, 1H) , 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,65 (t, J = 7
Hz,. 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 496 (M+H) .
Referenční příklad lah
Amid 4-{ 4-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]pyridin-2karbxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 33f. XH NMR (DMSO) δ 3,0 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,57 (q, J = 7 Hz, 2H) , 7,19 (d, J = 8
Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H) , 7,75 (bs, 1H) , 8,0 (m, 5H), 8,2 (bs, 2H), 8, 35 (s, 1H) , 8,73 (m, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 410 (M+H).
Referenční příklad lai
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl-]-4-(2-dimethylaminomethylpyridin-4-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 33g. ΣΗ NMR (CD3OD) δ 2,63 (s, 6H) , 3,06 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,67 (t, J = 7 Hz, 2H) ,
4,08 (s, 2H) , 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,55 (s, 1H) , 7,70 (d, J.= 5 Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,84 (d, J • ·
144 = 8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,64 (d, J = 5 Hz, 1H).
MS (iontové rozprašováni) m/z 424 (M+H).
Referenční příklad lak
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(6-methoxypyridazin-3 yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu llf. XH NMR (DMSO) δ 3,00 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 4,10 (s, 3H) , 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H) , 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,20 (m, 4H) , 8,68 (bt, 1H), 12,10 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 398 (M+H)+.
Referenční příklad lal
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[1-(2-dimethylaminoethyl)-
6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-yl]benzamid ' .
Za použití produktu z referenčního příkladu 61a. rH NMR (DMSO)
δ 2,4 9 (s, 6H) , 2,98 (bt, 2H) , 3, 06 (m, 2H) , , 3,55 (m, 2H), 4,37
(bt,' 2H) , 7 ,10 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7 ,18 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), Ί, , 51 (s, 1H) , 7, , 94 (d, J = 9 Hz, 2H),
8, 00 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8, , 12 (d, J = 10 Hz, 1H), 8, 20 (d, J =
2 Hz, 1H) , 8, 68 (bt, 1H), 12, 12 < :s, 1H) . . MS (iontové
rozprašování) m/z 455 (M+H)+.
Referenční příklad lam
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[1-(3-dimethylaminopropyl)-6-oxo-l, 6-dihydropyridazin-3-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 61b. XH NMR (DMSO) δ 2,05 (m, 2H) , 2,51 (s, 6H) , 2,79 (bt, 2H) , 2,98 (bt, 2H) ,
145
3, 56 (m, 2H) , 4,21 (bt, 2H), 7 ,10 (d, J = 13 Hz, 1H) , 7,19 (d,
J = 8 Hz, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7 ,94 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,00 (d,
J = 8 Hz, 2H) , 8,14 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 3 Hz,
1H) , 8, 68 (m, 1H) , 12,12 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování)
m/z 469 (M+H) + .
Referenční přiklad lan
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2-dimethylaminoethylamino)pyrimldin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 83. 1H NMR (DMSO) δ
2,20 (s, 6H) , 2, 95 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,31 ( m, 2H), 3, 44 (bm,
2H,) , 3,51 (bm, 2H) , 7,07 (t, J· = 7 Hz, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 7,45
(d, J = 8 Hz, 1H) , . 7,50 (s, 1H) , 7,90 Cd, J = 8 Hz, 2H)., 8,17
(d, J = 8 Hz, 2H) , 8,18 (S,. 1H) , 8,37 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,67
(t, J = 7 Hz, . 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 454 (M+H).
Referenční příklad lao
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-methoxypyrimidin-4yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 17b. 1H NMR (DMSO)
δ 2, 96 ( t, J = 7 Hz , 2H ), 3,54 (q, J = 7 Hz, 2H ) , 4,0 (s , 3H) ,
7,17 ( d, J = 8 Hz, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7,78 (d, J = 5 Hz, 1H) ,
7,95 ( d, . J = 8 Hz, 2H) , 8,18 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8
Hz, H) f 8, 70 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,75 (t, J = 7 Hz, 1H ) · MS
(iontové rozprašování) m/z 398 (M+H).
Referenční příklad lap .
N-(2-[3-Kyanindol-5-yl]ethyl)-4-(1-[2-dimethylaminoethyl)-6oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzamid
• · ·* ·· · ·
146 '·
Za použiti produktu z referenčního příkladu 17c 1H NMR (1:1 CD3OD: CDCI3) : δ 2,46 (6H, s) , 2,86 (2H, m) , 3,08 (2H, m) , 3,70 (2H, m) , 4,23 (2H, m) , 6,70 (1H, d, J - 9 Hz) , 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,.49 (1H, d, J=9Hz), 7,54-7,61 (3H, m) , 7,79-7,92 (4H, m) , 7,92 (1H, s). MS (iontové rozprašování) m/z 454 (M+H)+.
Referenční příklad laq
N-(2-[3-Kyanindol-5-yl]ethyl)-4-(l-karbamoylmethyl-6-oxo-l,6dihydropyridin-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 17d. MS (iontové rozprašování) m/z 440 (M+H)+.
Referenční příklad lar
4-'(3-Amino [1,2,4] triazin-6-yl) -N- [2-karbamimidoyl-lH-indol-5y 1)ethyl]benzamid
Za použití vhodného produktu z referenčního příklad příkladu 86a. XH NMR (DMSO-d6) d 2,98 (2H, t, J = 6 Hz) , 3,56 (2H, m) , 7,15-7,55 (5H), 7, 90-8,35 (6H), 8,75 1H), t, J = 5 Hz), 9,28 1H) , s); MS, m/z (iontové rozprašování) 384 (M + H)+.
Referenční příklad las
4- (3-Amino [1,2,4] trí.azin-5-yl) -N- [2- (3-kyan-lH-indol-5yl)ethyl]benzamid
Za použití vhodného produktu z referenčního přikladu 86a.
Referenční příklad lat • ·
147 • ·
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(3-oxo-2,3-dihydro[1,2,4]triazin-6-yl)benzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu 86b: MS, m/z (iontové rozprašování) 403 [(M+18)+H]+.
Referenční příklad lau
N- [2-(3-Kyan-lH-indol-5yl)ethyl]-4-(5~oxo-4,5dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 8 6c. MS, m/z (iontové rozprašování) 374 [(M+H] + .’
Referenční příklad lav
Ethyl-4-(l-karbamoylmethyl-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3yl)benzoát
Za použití produktu z referenčního příkladu 67a jako kyselé složky a amoniaku jako aminu. XH NMR (1:2 CD3OD: CDCI3) : δ 1,43 (3H, t, J = 7 Hz),
4,41 (2H, q, J = 7 Hz), 4,72 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 9 Hz) ,
7,58 (2H, d, J
Hz) , 7,82 (m, d, J
7,85 (1H, dd,
J = 9,2 Hz) ,
8,09 (2H, d, J
Hz). MS (iontové rozprašování) m/z 301 (M+H)+.
Referenční příklad law
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(morfoiin-4-ylethylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu 92a. XNMR (DMSO): δ
2,46 (bm, 6H), 2,99 (t, .J = 7 Hz, 2H), 3, 42-3, 62 (m, 8H) , 7,09
148 (bt, J = 5 Hz, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,20 (m, 3H) , 8,39 (m, 1H) , 8,69 (t, J = 5 Hz, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 496 (M+H)+.
Referenční příklad lax
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3-dimethylaminopropylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92b. XH NMR (CD3OD) : 5 1, 90 (m, 2H) , 2,59 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,05 (t, J = 7
Hz, 2H) , 3 , 50 (t, J = : 7 Hz, 2H) , 3, 66 (t, J = 7 Hz, 2H) , 7,13
(d, J = 5 Hz, 1H) 7, 23 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8 ·. Hz,
1H). , 7,56 (s, 1H) , 7, 86 (d, ,J. = 8 Hz,. 2H) , 7,90 (s, 1H) , 8,16
(ď, J = 8 Hz, 2H) , 8, 30 (d, J = 5 Hz, 1H) . MS (iontové
rozprašování) m/z 468 (M+H)+.
Referenční příklad lay
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-([2-dimethylaminoethyl]methylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 92c. XH NMR
(CDC 13) : δ 2,35 (s, 6H) , 2,6C 1 (t, J = = 7 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7
Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,77 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 7
Hz, 2H) , 6,25 (bt, J = 7 Hz, 1H) , 6, 90 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,17
(bd, J = 8 Hz, 1H) , 7,36 (bd , J = 8 Hz, 1H) , 7,61 (bs, 1H) ) ,
7,67 (bs, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H '.) , 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H) ,
8,35 (d, J = 5 Hz, 1H), 9,3 (bs, 1H) . MS (iontové
rozprašování) m/z 468 (M+H)+.
Referenční přiklad laz
99'
149
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lig. Surový reakční produkt se filtruje a promyje se vodou, suší se ve vakuu.a použije se bez dalšího čištění. 1H NMR (CDC13) : δ 2,99 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,55 (q, J = 7 Hz, 2H) , 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,01 (d, J= 8 Hz, 2H), 8,27 (m, 4H), 8,77 (t, J = 7 Hz, 1H) , 8, 87 (d, J = 5 Hz, 1H) , 12,1 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 402 (M+H)+.
Referenční příklad laaa
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2-oxohexahydropyrimidin5-yl)benzamid
Za použití, produktu z referenčního příkladu 17f. MS (iontové rozprašování) m/z 388 (M+H)+.
Referenční příklad laab
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(1,3-dimethyl-2oxohexahydropyrimidin-5-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 17g. MS (iontové rozprašování) m/z 416 (M+H)+.
Referenční příklad laac
3-Methylester 4'-{[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} bifenyl-3,4'-dikarboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu lli. ΤΗ NMR (DMSO): δ 2, 96 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3, 54 (q, J. = 7 Hz, 2H) , 3,88 (s, 3H) , «· • · ·· ·*. • · · ·
• · · · ··· • ·♦····· _ a A * * *
150 ·»·· ···· ·· ··
7,16 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7, 64 (t, J = 8 Hz, 1H) ,
7,78 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,9-8,01 (m, 4H), 8,19 (d, J = 1 Hz,
1H) , 8,22 (s, 1H) , 8, 64 (bt, J = 7 Hz, 1H). MS (iontové
424 (M+H)+.
rozprašování) m/z ·· ·· •· •· • * ·· ·
Referenční příklad laad
4'-{[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} 2-methylester bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu lij. ÍH NMR (DMSO):
δ 2,97 (t, J = 7 Hz, 2H ) , 3,55 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H)
7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,50 ( m, 4H),
7,66 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,85 ( d, J = 8
Hz, 2H), 8,20 (d, J = . 1 Hz, 1H), 8, 65 (bt, J = 7 Hz, 1H). MS.
(iontové rozprašování) m/z 424 (M+H) +
Referenční příklad laae [2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid 3'-(2-dimethylaminoethoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 101a. MS (iontové rozprašování) m/z 453 (M+H)+.
Referenční příklad laaf
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(l-oxypyridin-2yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 101b. MS (iontové
-rozprašování) m/z. 383 (M·! 11) 1.
Referenční příklad laag
151 [2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid 2'-(2-dimethylaminoethoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 101c. MS (iontové rozprašování) m/z 453 (M+H)+.
Referenční příklad laah [2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid 2' -(3-dimethylaminopropoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu lOld. MS (iontové rozprašování) m/z 467 (M+H)+.
Referenční příklad laai [2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid 3'-(3-dimethylaminopropoxy)bífenyl-4-karboxylové kyseliny .
Za použití produktu z referenčního příkladu 101 e. MS (iontové rozprašování) m/z 467 (M+H)+.
Referenční příklad laaj
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(l-oxopyridin-3yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lOlf. XH NMR (DMSO) δ 2,98 (bt, 2H), 3,56 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,51 (m,
3H) , 7,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,25 (d, 1H, 3 - 7 Hz), 8,65 (s, ÍH, 8,72 (bt, 7 1H), 12,22 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 383 (M+H)+.
9 99
Referenční příklad laak
4-[2-(Acetylaminomethyl)pyridin-4-yl]-N-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl)ethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 17j. 1H NMR (DMSO) δ 1,92 (s,. 3H) , 3,08 (bt, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 4,42 (d, 2H, J = 6
Hz), 7,18 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,49 (m, 3H) , 7, 63 (S, 2H), 7,86
(d, 2H, J = 8 Hz) , 7,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,20 (d, 1H), 8, 48
(bt, 1H ) , 8,58 (m, 1H) , 8,70 (bt, 1H), 12, 17 (bs , 1H). MS
(iontové rozprašování) m/z 438 (M+H) + .
Referenční příklad laal terc.-Butylester 4-[ [4-[4-[2- (3-kyan-lH-indol-5-yl) ethylkarbamoyl]fenyl]pyridin-2-ylmethyl]karbamoyl]piperidin-1karboxylové kyseliny .
Za použití produktu z referenčního příkladu 17k. 1H NMR (CD3OD)
δ 1, 45 (s, 9H) , 1, 62 ( m, 2H ) , i , 82 (m, 2H) , 2 ,51 (m, 1H) , 2 , 99
(s, 2H) , 3,06 (t, 2Ή, J = 7 Hz) , 3, 67 (t, 2H, J = 7 Hz) , 4, 12
(m, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 7,22 (d, 1H, J = 8 Hz) , 4,46 (d, 1H, J
= 8 Hz), 7,58 (m, 3H) , 7,78 (d, 2H, J = 9 Hz) , 7,90 (m, 3H) !
7,97 ' (s, 2H), 8,54 (d, 1H, J = 5 Hz ) · MS ( ' ion tové
rozp >rašování) m/z 607 (M+H) +
Referenční příklad laam
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[1-(3-dimethylaminopropyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 171. MS (esi loop) m/z 468 (M+H)+.
• ·
153
Referenční příklad laan
N- [2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[6-(3-dimethylaminopropoxy)pyridin-3-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 17m. MS (iontové rozprašování) m/z 468 (M+H)+.
Referenční příklad laap terc.Butyl (5—{4—[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl}-2-óxo-2H-pyridin-l-yl)acetát
Za použití produktu z referenčního příkladu 7b. MS (iontové rozprašování) m/z 497 (M+H)+.
Referenční příklad laaq
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-{1-[(2-dimethylaminoethylkarbamoyl)methyl]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl}benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 17n. MS (iontové rozprašování) m/z 511 (M+H)+.
Referenční příklad laar
Ethyl 4-{1-[(2-dimethylaminoethylkarbamoyl)methyl]-6-oxo-l,6dihydropyridin-3-ylJbenzoát
Za použití produktu z referenčního příkladu 103b. MS (iontové rozprašování) m/z 372 (M+H)+.
Referenční příklad laas
154
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(4-dimethylaminopiperidin1-yl)benzamid
Za použiti produktu z referenčního příkladu 113a. MS (iontové rozprašování) m/z 416 (M+H)+.
Referenční příklad laat
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[4-(2-dimethylaminoethylterc.butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 120. MS.(iontové rozprašování) m/z 559 (M+H)+.
Referenční příklad laav
4-(4-terč.Butoxykarbonylaminopiperidin-l^yl)-N-[2-(3karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 115. MS (iontové rozprašováni) m/z 488 (M+H)+.
Referenční příklad laaw
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(4-methoxypiperidin-1yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 121. MS (Cl) m/z 403 (M+H)+.
Referenční příklad laay
4-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-N-[2-(3-kyan-lH-indol-5 yl)ethyl]benzamid
155
Za použiti produktu z referenčního příkladu 110. MS (iontové rozprašování) m/z 415 (M+H)+.
Referenční příklad laaz
Amid 4-{4-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl}piperidin-l-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 107c. MS (iontové rozprašování) m/z 416 (M+H)+.
Referenční příklad laaaa
N-.'[.2- (3-Kyan-lH-indol-5-yl) ethyl] -4- (1-oxo-l-methylpiperidin4-yl)benzamid . ' .
Za použití produktu z referenčního příkladu 112. MS (iontové:, rozprašování) m/z 403 (M+H)+.
Referenční příklad laaab
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(l-methylpiperidin-4yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 111. MS (iontové rozprašování) m/z 387 (M+H)+.
Referenční příklad laaac
N-[2-(3-Kyan-lH-iridol-5-yl)ethyl]-4-(1-methanesulfonylpi peridin-4-yl)benzamid-------- --------------- ----------156
Za použiti produktu z referenčního příkladu 17p. MS (iontové rozprašování) m/z 451 (M+H)+.
Referenční příklad laaad
4-(2-Acetylamino-l,1-dimethylethyl)-N-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl)ethyljbenzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 105 a kyseliny octové jako substrátů. MS (iontové rozprašování) m/z 403 (Mih)'. · ·
Referenční příklad laaaf (2—{4—[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl}-2methylpropyl)amid N-BOC-piperidin-4-karboxylové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 105 a N-BOC piperidin-4-karboxylové kyseliny jako substrátů. MS (iontové rozprašování) m/z 572 (M+H)+.
Referenční příklad laaai
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2-dimethylamino-3,4,5, 6tetrahydropyrimidin-4-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 108. MS (iontové rozprašování) m/z 415 (M+H)+.
Referenční příklad laaaj
-N- [ 2 - (3 —K y an - 1Ή -i nd o 1 -- 5 - y 1) -e t-hy-1 4 - (1 - o x y p yr i d i n - 4 yloxy)benzamid ··
157
Za použití produktu z referenčního příkladu 118. MS (iontové rozprašování) m/z 399 (M+H)+.
Referenční příklad laaak
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(l-methylpiperidin-4yloxy)benzamid
Za použití produktp z referenčního příkladu 17o. MS (iontové rozprašování) m/z 403 (M+H)+.
Referenční příklad laaal
4- (2- [te.rt. Butoxykarbonylamino] -1, 1-dimethylethyl) -N- (2- Citero .butoxykarbonyl-3-terc.butoxykarbonylkarbamimidoylindol-5yl]ethyl)benzamid
Za použití produktů z referenčního přikladu 25c a 7a. 1H- NMR (CDC13) : δ 1,31 (6H, s) , '1,37 (9H, š) , 1,56 (9H, s), 1,66 (9H,
s) , 3,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,31 (2H, d, J = 6, 2 Hz), 3,81
(2H, m) , 4,27 (1H, br, m) , 6,18 (1H, br, m) , 7,25 (1H, d, J
8,4 Hz) , 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz) , 7,64 (2H, d, J = 8,2 Hz) ,
7,88 (1H, s) , 8,17 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 8,24 (1H, s) . MS
(iontové rozprašování) m/z 678 (M+H)+.
Referenční příklad laaam
N- (2-[1-terč.Butoxykarbonyl-3-terc.butoxykarbony1karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -4- (6-[2-dimethylaminoethoxy]pyridin-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 7a jako aminové složky a produktu z referenčního příkladu 17e jako kyselé složky. MS (iontové rozprašování) m/z 671 (M+H)+.
• ·
158
Referenční příklad laaan
N- (2-[l-terc.Butoxykarbonyl-3-terc.butoxykarbonylkarbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -4-pyrid-4-ylbenzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu 11a a 7a. 1H NMR (CDC13) : δ 1,55 (9H, s) , 1,66 (9H, s) , 3,10 (2H, t, J = 6, 6 Hz), 3,83 (2H, m) , 6,32 (1H, br, m) , 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 4,9 Hz), '7,65 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,92 (1H, s) , 8,17 (1H, d, J -8,5 Hz), 8,23 (1H, s), 8,68 (2H, br, m) . MS (iontové rozprašování) m/z' 584 (M+H)+.
Referenční příklad 1 aaao-laaav
Roztok N-(2-[l-terc.butoxykarbonyl-3-terc.butoxykarbonylkarbamimidoylindol-5-yl]ethyl)aminu (1 ml, 0,01M v DMF) (referenční příklad 7a) se přidá k 30' mg acylované pryskyřice (0,5 mmol/g, referenční příklad 54) a směs se třepe 48 hodin a potom se filtruje. Pryskyřice se promyje další částí DMF (1 ml) a potom se spojí filtráty a koncentrují se ve vakuu.
Zbytek se použije bez dalšího čištění.
Za použití tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:
Referenční příklad laaao
N-(2-[1-terc.Butoxykarbonyl-3-terc.butóxykarbonylkarbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(4-karbamoylfenyl)benzamid.
Referenční příklad laaap
159
N-(2-[l-terc.Butoxykarbonyl-3-terc.butoxykarbonylkarbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(4-methoxylfenyl)benzamid.
Referenční příklad laaaq
N-(2-[1-terc.Butoxykarbonyl-3-terc.butoxykarbonylkarbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-(5-methoxyindol-2-yl)karboxamid.
Referenční příklad laaar
N-(2-[1-terc.Butoxykarbony1-3-terč.butoxykarbonylkarbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-(6-chlorbenzothiofen-2yl)karboxamid.
Referenční příklad laaas .
4-(4-Benzyloxylfenyl)-N-(2-[1-terc.butoxykarbonyl-3terc.butoxykarbonylkarbamimidoylindol-5yl]ethyl)benzamid.
Referenční příklad laaat
N- (2-[1-tert.Butoxykarbonyl-3-terc.butoxykarbonylkarbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-chlorbenzamid.
Referenční příklad laaau
N-(2-[1-tert.Butoxykarbonyl-3-terč.butoxykarbonylkarbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4-(methylsulphonyl)benzamid.
Referenční příklad laaav
N- (2- [ 1-terc .Butoxykarbonyj -3-terc .butoxyk.ar.'bony Lkarbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4- (aminosulfonyl)benzamid.
• ·
160
Referenční příklad 2
3-Kyan-5-(2-aminoethyl)indol
Roztok 1,01 g (4,78 mmol) 3-kyan-5-(2-azidoethyl)indolu (referenční příklad 3) a 1,38 g (5,26 mmol) trifenylfosfinu v 20 ml THF se míchá přes noc a získá se bílá sraženina. Přidá se dalších 20 ml THF a 1 ml destilované vody. Po míchání přes noc se výsledný roztok koncentruje, a zbytek se chromatografuje (10:1 CH2C12: 7N NH3 v MeOH) a získá se 0,870 g produktu jako bílá pevná látka v 98% výtěžku.
]H NMR (CD3OD): δ
2,87-2,97 (4H, m),
7,71 (1H, d, J
Hz) , 7,45 (1H, d, J = 8
Hz), 7,50 (1H, s), 7, 90 (1H, S) . MS (El) m/z 185 M+, 169 (MNH3)’, 155 (M-CH2NH2) + .
Referenční příklad 3
3-Kyan-5-(azidoethyl)indl
Směs 1,92 g (9,38 mmol) 3-kyan-5- (2-chlo.rethyl) indolu (referenční příklad 4) a 1,53 g (23,5 mmol) azidu sodného v 10 ml DMF se zahřívá 3 hodiny při teplotě 80 °C a následuje azeotropní destilace s toluenem. Výsledný zbytek se chromatografuje (2:1 hexan: ethylacetát) a získá se 1,89 g produktu jako hnědá pevná látka v 95% výtěžku. 4H NMR (CDCI3) : δ 3,03 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8 Hz), 7,62 (1H, s) , 7,73 (1H, d, J = 3 Hz), 8,81 (1H, široký). MS (iontové rozprašování) m/z 212 (M+H)+, 169 (M-N3)+.
Referenční příklad 4
3-Kyan-5-(2-chlorethyl)indol ·
Směs 3,29 g (15,8 mmol) 5-(2-chlorethyl)indol-3-karboxaldehydu (referenční příklad 5), 1,15 g (16,6 mmol) hydroxylaminhydrochloridu, 6,27 g (52,1 mmol) síranu hořečnatého a 0,601 g (3,16 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 10 ml DMF se zahřívá 30 minut při teplotě 150 °C. Reakční směs se podrobí azeotropní destilaci s toluenem a výsledný zbytek se chromatografuje (2:1, poté 1:1 hexan:ethylacetát) a získá se 3,08 g produktu jako bílá pevná látka v 95% výtěžku. ]H NMR (CDC13) : δ 3,20 (2H, t, J = 7 Hz), 3,77 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 3 Hz), 8,66 (1H, široký). MS (El) m/z 204, 206 (M[35C1, 37C1])+, 155 (M-CH2C1,)+.
Referenční příklad 5
5-(2-Chlorethyl)indol-3-karboxaldehyd
Roztok 1,46 (15,7 mmol) oxychloridu fosforečného v 5 ml DMF se míchá. 20 minut. Přidá se roztok 2,11 g (13,1 mmol) 5—(2— hydroxyethyl)indolu (referenční příklad 6) v 5 ml DMF a reakční směs se zahřívá při teplotě 80 °C 10 minut. Reakce se zastaví pevným hydrogenuhličitanem sodným a zředí 250 ml 1:1 CH2C12: MeOH. Anorganické pevné látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje. Zbývající zbytek se zahřívá 1 hodinu při zpětném toku v 75 ml roztoku IN HC1 a poté se extrahuje CH2C12. Organické extrakty se spojí a koncentrují a zbytek se chromatografuje (20:1 CH2Cl2:MeOH) a získá se 2,45 g produktu jako hnědá pevná látka v 70% výtěžku. XH NMR (CDC13) δ 3,19 (2H, t, J = 7 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,85 (1H, d, J = 3 Hz), 8,19 (1H, s), 8,98 (1H, široký), 10,05 (1H, s). MS (El) m/z 207,
209 (M[35C1, 37C1])~, 158 (M-CH2C1)+. .
• ·
Referenční příklad 6
5-(2-Hydroxyethyl)indol
K ochlazené směsi (0 °C) 1,56 g (38,9 mmol) hydridu sodného (60% disperze) v 10 ml THF se pomalu přidá roztok 5,05 g (25,9 mmol) 5-bromindolu (Acros) v 20 ml THF. Poté, co se H2 přestane vyvíjet (asi 10 minut) se směs ochladí na teplotu -78 °C, a po kapkách se přidá 25,9 ml (64,8 mmol) 2,5 M hexanového roztoku n-butyllithia. Po pěti minutách se .přidá .16,8 ml (38,9 mmol) 2,3 M zásobního THF roztoku ethylenoxidu a odstaví se chladící lázeň. Po 90 minutách se reakce zastaví 5 ml destilované vody. Organická vrstva se poté odlije z anorganických solí a koncentruje. Zbývající zbytek se chromatografuje (1:1 hexan: ethylacetát) a získá se 2,24 g produktu jako žlutý olej v 54% výtěžku. ]Ή NMR (CDC13) : δ 2,96 (2H, t, J - 6,5 Hz), 3,88 (2H, m) , 6,51 (1H, m) , 7,06 (1H, dd, J! = 8,5 Hz, J2 = 1,5 Hz) , 7,19 (1H, m) , 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, s) , 8,19 (1H, široký). MS (El) m/z 161 M+, 130 (M-CH2OH) + .
Referenční příklad 7a
1-terc.Butoxykarbonyl-3-(terč.butoxykarbonylkarbamimidoyl)-5(2-aminoethyl)indol
Roztok 1-terc.butoxykarbonyl-3-(terč.butoxykarbonylkarbamimidoyl )-5-(2-[allyloxykarbonylamino]ethyl)indolu (referenční příklad 8) (0,199 g, 0,409 mmol), 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), a 0,078 ml (0,90 mmol) morfolinu v 20 ml CH2C12 se míchá Jednu hodinu. TLC vykazuje přítomnost určitého množství výchozího materiálu, přidá se proto dalších 50 mg palladiového katalyzátoru. Po 45 minutách se reakční směs koncentruje a zbytek še chromatografuje (10:.1
163
CH2C12: 7N NH3 v MeOH) a získá se produkt, jako žlutá pevná látka. XH NMR (CDC13) : δ 1,57 (9H, s) , 1,64 (9H, s) , 2,88 (4H, m) , 7,23 (1H, dd, Ji = 8,7 Hz, J2= 1,2 Hz), 7,77 (1H, s) , 8,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (1H, s). MS (El) m/z 402 M+.
Referenční přiklad 7b
4-(1-[terč.Butoxykarbonylmethyl]-2-oxo-2H-pyridin-5yl)benzoová kyselina
Připraví se za použití v podstatě stejného způsobu.jak
v.referenčním příkladu 7a, s výjimkou, že se použije allyl 4(1-[terč.butoxykarbonylmethyl]-2-oxo-2H-pyridin-5-yl)benzoát (referenční příklad 85d) jako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 330 (M+H)+.
Referenční příklad 8
1-terc.Butoxykarbonyl-3-(terč.butoxykarbonylkarbamimidoyl)-5(2-'.[allylóxykarbonylamino] ethyl) indol
Roztok 0,346 g (0,999 mmol) 3-karbamimidoyl-5-(2[allyloxykarbonylamino]ethyl)indolu (referenční příklad 9), 0,655 g (3,00 mmol) di-terc.butyldikarbonátu a 0,49 ml (3,5 mmol) triethylaminu ve 40 ml 1:1 CH2C12:THF se míchá při teplotě 40 °C sedm hodin a potom při teplotě místnosti přes noc, potom při teplotě 40 °C další 4 hodiny a potom následuje koncentrace. Vzniklý zbytek se chromatografuje (2:1 hexan:ethylacetátu) a získá se produkt jako bílá pevná látka v 36% výtěžku. XH NMR (CDC13) : δ 1,56 (9H, s) , 1,66 (9H, s) , 2,95 (2H, t, J = 6,5 Hz),· 3,56 (2H, m) , 4,51 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,21 (2H, m) , 5,85 (1H, m) , 7,21 (1H, d, J='8,3. Hz), 7,76 (1H, s), 8,15 (1H, d, J -.8,3 Hz), 8,40; (1H, s). MS (iontové rozprašování) m/z 487 (M+H)+. .
Referenční příklad 9
3-Karbamimidoyl-5-(2-[allyloxykarbonylamino]ethyl)indol
Proud sirovodíku se probublává roztokem 0,392 g (1,11 mrtvol) . 1allyloxykarbonyl-S-kyan-S-(2-[allyloxykarbonylamino]ethyl)indolu (referenční příklad 10) v 10 ml 9:1 pyridinu:triethylaminu po dobu 15 minut. Reakční směs se přikryje a míchá se 36 hodin a potom se odstraní rozpouštědlo, destilací. Zbytek se rozpustí v 10 ml acetonu a přidá se 1,82 ml jodmethanu. Na reakční nádobu se nasadí chladič a zahřívá se na 60 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se koncentruje a přidá se 10.ml MeOH a 0,940 g (12,2 mmol). Tato směs se míchá při 60 . °C po dobu 4 hodin a potom při teplotě místnosti přes noc a následuje koncentrace a chromatografie (5:1 CH2Cl2:MeOH) a získá se produkt jako acetátová sůl v 90% výtěžku. XN NMR (CD3OD) : δ 1,98 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 7, 2 Hz) , 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,49 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,19 (2H, m) , 5,87 .' (1H, m) , 7,20 (1H, d, J= 8,3- Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, s), 8,14 (1H, s). MS (iontové rozprašování) m/z 287 (M+H)+.
Tato sloučenina se také může připravit přímo z 3-kyan-5-(2[al·lyloxykarbonyl·amino]ethyl)indolu (referenční příklad 23) za použití v podstatě stejného postupu jak je popsáno shora.
Referenční příklad 10 l-Allyloxykarbonyl-3-kyan-5-(2-[allyloxykarbonylamino]ethyl)indol _
Roztok 1,89 g (8,95 mmol) 3-kyan-5-(2-azidoethyl)indolu (referenční příklad 3) a 2,58 g (9,85 mmol) trifenylfosfinu ve
165 ml THF se míchá přes noc a získá se bílá sraženina. K této sraženině se přidá 0,32 ml H2O a míchání pokračuje přes noc. Potom se přidá 4,75 g (44,8 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 15 ml H2O a 2,1 ml (20 mmol) allylchlorformiátu. Směs se míchá přes noc, přidají se další 2 ml allylchlorformiáru a opět se míchá přes noc. Reakční směs·se zředí ethylacetátem a promyje se destilovanou vodou. Organická vrstva se koncentruje a vzniklý zbytek se chromatografuje (3:1 a potom 1:1
hexan .: ethylacetátu) a získá se produkt, jako bílá pevná látka
v 61, 7% výtěžku. 1H NMR (CDC13) : : Ó 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz) ,
3, 50 (2H, m) , .4,56 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4, 97 (2H, d, J = 5, 9
Hz) , 5,25 (2H, m) , 5,46 (2H, m) , 5,91 ( 1H, m), 6,06 (1H, m),
7,31 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,54 (1H, s) , 8,14 (1H, d, J = 8,6
Hz) , 8,15 (1H, s). MS (El) m/z 353 M+, 268 (M-CO2Allyl)+.
Referenční příklad 11a
4-[Pyridin-4-yl]benzoová kyselina
K suspenzi 4-[pyridin-4-yl]benzaldehydu (přibližně 2,8 g, 15 mmol) (referenční příklad 12a) v terč.butanolu (100 ml) se přidá 2-methylbut-2-en (15 ml) a potom roztok obsahující NaC102 (14,7 g, technické čistoty) a NaH2PO4.H2O (14,7 g, 105 mmol) v H2O (100 ml). Tato směs se míchá 20 minut a vysrážená pevná látka se odfiltruje. Tato pevná látka se promyje vodou a potom se nechá stát. Organická fáze matečného louhu se oddělí, promyje se solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se na pevnou látku. Tento materiál se spojí s pevnou látkou získanou filtrací a suší se ve vakuu a získají se 2,34 g sloučeniny uvedené v názvu. 1H NMR (DMSO) d 7,77 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,06 (d, J' = 8 Hz, 2H) , 8,70 (d, J = 6 Hz, 2H) . MS (El), m/z 199. (Μ)'. ....... Referenční příklad 11b • ·
Za použiti v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 11a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 12b se připraví 4-[pyridin-3-yl]benzoová kyselina. 1H NMR (DMSO) d 7,52 (dd, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,15 (dd, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,62 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 13,05 (bs, 1H). MS (El) m/z 199 (M)+.
Referenční příklad 11c
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 11a, s výjimkou,, že se použije produkt z referenčního příkladu 12c se připraví 4-[pyrimidin-5-yl]benzoová kyselina.
LH ,;NMR (DMSO) d 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,10 (d, J = 8 Hz, 2Hj , 9,23 (s, 2H), 9,25 (s, 1H), MS (El) m/z 200 (M)+.
Referenční příklad lid ,
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 11a, s výjimkou,, že se použije produkt z referenčního příkladu 12d se připraví 4-[pyridazin-3-yl]benzoová kyselina.
ΧΗ NMR (DMSO) d 7,85 (dd, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,29 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,31 (d, J = 8 Hz, 1H) , 9,26 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (El) m/z 200 (M)+.
Referenční příklad Ile
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 11a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 12e se připraví 4-[pyridazin-4-yl]benzoová kyselina.
•11 NMR (DMSO) d 8,10 (m, 5H) , 9,33 (d, J = 4 Hz, 1H) , 9,67 (bs,
1H). MS (El) m/z 200 (M)+.
• ·
167
Referenční příklad llf
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 11a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 12f se připraví 4-(6-methoxypyridazin-3-yl)benzoová kyselina. 4H NMR (DMSO) δ 4,10 (s, 3H) , 7,36 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H) , 13,00 (bs, 1H) . MS (El) m/z 230 (M+) .
Referenční příklad lig
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 11a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 12g se připraví 4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzoová kyselina XH NMR (DMSO) δ 8,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,30 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,88 (d,. J = 5 Hz, 1H) . MS (El) m/z 234/236 (M+,. Cl) . ’
Referenční příklad llh
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 11a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 97a se připraví 4-[2-oxopyrimidin-4-yl]benzoová kyselina. XH NMR (DMSO) δ 7,77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J=8
Hz, 1H) , 8,70 (bs, 2H) . MS (El) m/z 216 (M) + .
Referenční příklad lli
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 11a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 97b se připraví methylester bifenyl-3,4'dikarboxylové kyseliny. 4H NMR (DMSO) δ 3,90 (s, 3H) , 7,69 (t,
J = 8 Hz, 2H) , 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,0-8,11 (m, 4H) , 8,25 (s, 1H). MS (El) m/z 256 (M)+.
'« ·
168
Referenční příklad lij
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 11a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 97c, se připraví methylester bifenyl-2,4 dikarboxylové kyseliny ΤΗ NMR (CDC13) δ 3,68 (s, 3H) , 7,47-7,51 (m, 5H), 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H). MS (El) m/z 256 (M)+.
Referenční příklad 12a
4-[Pyridin-4-yl]benzaldehyd
K ochlazenému (-78 °C) roztoku oxalylchloridu v CH2C12 (15 ml,
1M) se přidá po kapkách DMSO (3 ml). Vzniklý roztok se míchá 5 minut a potom se přidá po kapkách roztok 4-[pyridin-4yljbenzylalkoholu (2,80 g, 15 mmolj (referenční příklad 13a) v CH2C12 / DMSO (27 ml, 3:1 CH2C12 / DMSO) . Vzniklá směs se míchá 5 minut a přidá se Et3N (15 ml, 108 mmol.) v jedné dávce. Chladící lázeň se odstraní a míchání pokračuje 15 minut. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem, promyje se vodou a potom solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Surový oranžový produkt se užije bez dalšího čištění.
Referenční příklad 12b
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 12a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 13b se připraví 4-[pyridin-3-yl]benzaldehyd.
Referenční příklad 12c . . .......
♦ ·
·· ·· ♦ · ♦ * • » ··· · ··
169
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 12a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 13c se připraví 4-[pyrimidin-5-yl]benzaldehyd.
Referenční příklad 12d
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 12a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 14a se připraví 4-[pyridazin-3-yl]benzaldehyd.
Referenční příklad. 12e '
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 12a, s výjimkou, že se použij.e produkt z referenčního přikladu 14b se připraví 4-[pyridazin-4-yl]benzaldehyd.
Referenční příklad 12f Λ
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 12a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 13d se připraví 4-(6-methoxypyridazin-3yl) benzaldehyd. XH NMR (CDC13) δ 4,22 (s, 3H) , 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 2H) , 10,10 (s, 1H) . MS (El) m/z 214 (M+) .
Referenční příklad 12g
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 12a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 14c se připraví 4-[2-(2-chlor)pyrimidin-4yl] benzaldehyd. 1H NMR (DMSO) δ 8,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,41 (d, J =. 8 Hz, 2H), 8,94 (d, J = 5 Hz,
1H) , 10,13 (s, 1H) . MS, (El) m/z 218/220 (M+, Cl).
·· 44 »4 ·· 44 β
4 4 · · • 4 • • 4 4 4
• 4 • 4 • 44 4 v 4
• · • · • • r • · • 4
• 4 • · • • 4
• 444 ···· 44 • 4 ·· 444
170
Referenční příklad 13a
4-[Pyridin-4-yl]benzylkalkohol
Ke studenému (—78 °C) roztoku 4-brombenzyl(terc.butyldimethylsilyl)etheru (5,46 g, 18 mmol) (referenční příklad 16) v THF (40 ml) se přidá po kapkách n-BuLi (8,8 ml, 2,5M v hexanech). Po úplném přidání se vzniklý roztok míchá 10 minut a přidá se ZnCl2 (40 ml, 0,5M v THF). Studená lázeň se odstraní a míchání pokračuje 10 minut. K tomuto roztoku se přidá 4-brompyridin* . (přibližně 2,2 ml, 22 mmol) v hexanech (25 ml) a potom (Ph3P)4Pd (900 mg, 0,77 mmol) . Vzniklá směs se zahřívá na 60 °C a míchá se při této teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se etherem, promyje se postupně 5% vodným roztokem hydroxidu amonného a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje. Zbytek se přenese do THF (30 ml) a působí se na něj n-Bu4NF (25 ml, 1M v THF). Vzniklý roztok se míchá 25 minut a zředí se ethylacetátem, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a pevná látka se suší ve vakuu a získá se 2,8 g sloučeniny uvedené v názvu jako nahnědlá pevná látka.
* 4-Brompyridin se získá ze své HC1 soli rozpuštěním soli ve studeném 1M NaOH (5% přebytek) a potom extrakcí se studeným hexanem. Hexanový extrakt se suší nad MgSO4 a použije se bez dalšího zpracování.
Referenční příklad 13b
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním, příkladu 13a, s výjimkou, že se použije 3-brompyridin se získá
4-[pyridin-3-yl]benzylalkohol. XH NMR (DMSO) d 4,55 (d, J = 6
Hz, 2H) , 5,25 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,4 8 • ·
* 171 • · · ♦ • · • · • · ····«·«· • · · • · · · · • · · · • · · • · · ·
(dd, J = = 8,5 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H) , .8,07 (dt, J
8,2 Hz, 1H) , 8,56 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2 Hz,
1H). MS (El) m/z 185 (M)+.
Referenční příklad 13c
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 13a, s výjimkou, že se použije 5-brompyrmidin se připraví 4-[pyrimidin-5-yl]benzylalkohol. 1H NMR (CDC13) d 2,61 (bs, 1H) , 4,80 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,55 (m, 4H) , 8,88 (s, 2H) , 9,20 (s, 1H). MS (El) m/z 186 (M)+.
Referenční příklad 13d
Za.použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 13a, s.výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 41b se připraví 4-(6-methoxypyrídazin-3- yl) benzylalkohol. XH NMR (CDC13). δ 1,85. (bt, 1H), 4,19 (s, 3H) , 4,78 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 1H), '8, 01 (d, J = 8 Hz, 2H) . MS (El) m/z 216 (M+) .
Referenční příklad 14a
4-[Pyridazin-3-yl]benzylalkoholcohol
K roztoku 4-[pyridazin-3-yl]benzyl (terč. butyldimethylsilyl)etheru (2,71 g, 9 mmol) (referenční příklad 15, méně polární produkt) se přidá roztok tetra-n-butylammoniumfluoridu v THF (12 ml, 1M). Vzniklý roztok se míchá 15 minut a zředí se ethylacetátem. Roztok se promyje vodou a potom solankou. Vodné promývací vody se extrahují 10% methanolem v CH2C12. Spojené organické extrakty se suší nad MgSO4 a koncentrují se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování s ethylacetátem a • ·
172 získá se 1,50 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka. NMR (CDC13) d 2,28 (t, J = 5 Hz, 1H) , 4,79 (d, J = 5
Hz, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,85 (dd, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,05 (d, J =
Hz, 2H) , 9,13 (dd, J =5,1 Hz, 1H) MS (El) m/z 186 (M) + .
Referenční příklad 14b
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 14a, s výjimkou, že se použije polárnější produkt z referenčního příkladu 15 se připraví 4-[pyridazin-4-
yl]benzylalkohol. 1 H NMR (CDCI3) d 2, 20 (t , J = = 6 Hz, 1H), 4,79
(d, J = 6 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 63 (m, 3H), 9,18
(d, J = 4 Hz, 1H), 9, 42 (bs, 1H) . MS (El) m/ z 186 (M)+.
Referenční příklad 14c
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 14a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 84 se připraví 4-[2-(2-chlor)pyrimídin-4yl]benzylalkohol. 3H NMR (DMSO) d 4,57 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,34 (t, J = 5 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,14 (m, 3H) , 8,79 (d, J = 5 Hz, 1H) . MS (El) m/z 220/222 (M+, Cl) .
Referenční příklad 15
4-[Pyridazin-3-yl]benzyl(terč.butyldimethylsilyl)ether a 4[pyridazin-4-yl]benzyl(terč.butyldimethylsilyl)ether
K ochlazenému roztoku (-78 °C) 4-brombenzyl(terč.butyldimethylsilyl ) etheru (9,03 g, 30 mmol) (referenční příklad 16 v THF (60 ml) se přidá po kapkách n-BuLi (12,6 ml, 2,5M v hexanech). Vzniklý roztok se míchá 5 minut a potom se přidá v jedné dávce pyridazin (2,25 ml, 31 mmol). Tento roztok se míchá 20 minut a potom se přidá vodný HC1 (30 ml, 1M). Reakční • · směs se zředí etherem, promyje se solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se přenese do acetonu <45 ml) a tento roztok se přidá k roztoku KMnO4 v acetonu (9,3 g, 60 mmol v přibližně 200 ml). Po skončení přidávání se hnědě zbarvená směs míchá 5 minut a filtruje se přes celit. Matečný louh se koncentruje a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 50% ethylectátem v hexanech) a získá se 2,71 g 4[pyridazin-3-yl]benzyl (terč... butyldimethylsilyl) etheru. 1H NMR (CDC13) d 0,12 (s, 6H) , 0,99 (s, 9H) , 4,83 (s, 2H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,53 (dd, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,14 (dd, J = 5,1 Hz, 1H) . MS (El) m/z 301 (M+H)+ a 2,0 g 4-[pyridazin-4-yl]benzyl(terc .butyldimethylsilyl) etheru: 7 NMR (CDC13) d 0,11 (s, 6H) , 0,96 (s, 9H), 4,80 (s, 2H) , 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,63 (m, 3H) , 9,20 (d, J = 4 Hz, 1H) , 9,45 (bs, 1H) . MS (El) m/z 301 (M+H)+.
Referenční příklad 16
4-Brombenzyl.(terč .butyldimethylsilyl) ether
K ochlazenému (0 °C) roztoku 4-brombenzylalkoholu (3,74 g, 20 mmol) v etheru (80 ml) se přidá 2,6-lutidin (2,6 ml, 22 mmol) a poté terč.butyldimethylsílyltrifluormethansulfonát (5,05 ml, 22 mmol). Vzniklá směs se míchá 40 minut a potom se zředí etherem, promyje se postupně vodou a solankou a suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 5% etherem v hexanech) a získá se 6,0 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej. 7 NMR (CDC13) d 0,09 (s, 6H) , 0,93 (s, 9H) , 4,68 (s, 2H) , 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 8
Hz, 2H). MS (El) m/z 300 (M)+.
Referenční příklad 17a
4-[Pyridin-N-oxid-4-yl]benzoová kyselina
Míchá se 0,940 g methyl 4-[pyridin-N-oxid-4-yl]benzoátu (referenční příklad 18) (4,10 mmol) s 6 ml IN NaOH a 20 ml 1:1
THF:CH3OH. Po 18 hodinách se přidají další 3 ml roztoku NaOH. Po 24 hodinách se okyselí IN HC1. Vzniklé bílé krystaly se seberou filtrací. Promyjí se vodou a suší se na vzduchu. Použijí se bez dalšího čištění. MS(El) m/z 215 (M+), 171 (MC02) + .
Referenční příklad 17b
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije methyl 4(2-methoxypyrimidin-4-yl)benzoát (referenční příklad 19b) se připraví 4-(2-methoxypyrimidin-4-yl)benzoová kyselina 1H NMR (DMSO) d 3,99 (s, 3H) , 7,78 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8‘ Hz, 2H) ., 8,27 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,70 (d, J = 5 Hz, 1H) . MS (El) m/z 230 (M+) .
Referenční příklad 17c
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije ethyl 4(1_[2-dimethylaminoethyl]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3yl)benzoát (referenční příklad 85a) se připraví 4- (1-[2 — dimethylaminoethyl]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)benzoová kyselina. Čištění HPLC, izoluje se jako TFA sůl. ΧΗ NMR (D2O): δ 2,86 (6H, s), 3,47 (2H, m) , 4, 34 (2H, m) , 6,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82-7,91 (4H, m) . MS (iontové rozprašování) m/z 287 (M+H)+.
Referenční příklad 17d • ·
175
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije ethyl 4(l-karbamoylmethyl-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl) benzoát (referenční příklad lav) se připraví 4-(l-karbamoylmethyl-6oxo-1,6-dihydropyrídin-3-yl)benzoová kyselina. MS (iontové rozprašování) m/z 273 (M+H)+.
Referenční příklad 17e
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije ethyl 4(6-[2-dimethylaminoethoxy]pyridin-3-yl)benzoát (referenční příklad 85a) se. připraví 4- (6-[2-dimethylaminoethoxy]pyridin3-yl)benzoová kyselina. Čištění se provede HPLC, izoluje se jako sůl TFA. XH NMR (D20) : δ 2,84 (6H, s), 3,48 (2H, m) , 4,44 (2H, m) , 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), '7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,2 Hz),' 7,88, (1H, m) , 8,18 (1H, s). MS (iontové rozprašování) m/z 287 (M+H) + ..
Referenční příklad 17f
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije methylester 4-(2-oxohexahy.dropyrimidin-5-yl) benzoové kyseliny jako substrát (referenční příklad 95) se připraví 4-(2-oxohexahydropyrimidin-5-yl)benzoová kyselina. 1H NMR (DMSO) δ 3,15 (m, 1H) , 3,4 (m, 4H), 6, 33 (bs, 2H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,90 (d, J = 8 Hz, 2H).
Referenční příklad 17g
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije methylester 4-(1,3-dimethyl-2-oxohexahydropyrimidin-5v ·
176 yl)benzoové kyseliny jako substrát (referenční příklad 98) se připraví 4-(1,3-dimethyl-2-oxohexahydropyrimidin-5-yl)benzoová kyselina. MS (iontové rozprašování) m/z 249 (M+H)+.
Referenční příklad 17h
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije 4'-{[2(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid}-3-methylester bifenyl-3,4'dikarboxylové kyseliny jako substrát (referenční příklad laac) se připraví 4 ' -{[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} bifenyl3,4'-dikarboxylové kyseliny. MS (Cl) m/z 410 (M+H)+.
Referenční příklad 17i
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou,, že se použije 4'-{[2(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid}-2-methylester bifenyl-2,4'dikarboxylové kyseliny jako substrát (referenční příklad laad) se připraví 4'-{[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} bifenyl2,4'-dikarboxylové kyseliny. MS (iontové rozprašování) m/z 410 (M+H)+.
Referenční příklad 17j
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije methyl 4[2-(acetylamino.methyl) pyridin-4-yl ] benzoát jako substrát (referenční příklad 102b) se připraví 4-[2-(acetylaminomethyl)pyridin-4-yl]benzoová kyselina. MS (iontové rozprašování) m/z 271 (M+H)+.
Referenční příklad 17k • ·
177 ..............
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije terc.butylester 4- [ [4- (4-methoxykarbonylfenyl)pyridin-2ylmethyl]karbamoyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny jako substrát (referenční příklad 102a) se připraví terc.butylester 4-[[4-(4-karboxyfenyl)pyridin-2-ylmethyl]karbamoyl]piperidin- l-karboxylové kyseliny. MS (iontové rozprašování) m/z 440 (M+H)+.
Referenční příklad 171
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije ethyl 4[1-(3-dimethylaminopropyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3yljbenzoát (referenční příklad 85c) jako substrát se připraví 4-[l-.(3-dimethylaminopropyl)-6-oxo-l, 6 dihydropyridín-3yljbenzoová kyselina. MS (iontové rozprašování) m/z 3 01 (M+H )/4.
Referenční příklad 17m
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije ethyl 4[6-(3-dimethylaminopropoxy)pyridin-3-yl]benzoát (referenční příklad 85c) se připraví 4-[6-(3-dimethylaminopropoxy)pyridin3-yl]benzoová kyselina. MS (iontové rozprašování) m/z 301 (M+H) + .
Referenční příklad 17n
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije ethyl 4{1—[ (2-dimethylami.noethylkarbamoyl) methyl ]-6-oxo-l, 6díhydropyrídín-3-ylJbenzoát (referenční příklad laar) jako substrát se připraví 4-{1-[(2-dímethylamínoethylkarbamoyl)178 methyl]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl}benzoová kyselina. MS (iontové rozprašování) m/z 344 (M+H)+.
Referenční příklad 17o
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije methyl 4(l-methylpiperidin-4-yloxy)benzoát (referenční příklad 114d) jako substrát se připraví 4-(l-methylpiperidin-4yloxy)benzoová kyselina.
Referenční příklad 17p
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě
Referenčního příkladu 17a, s výjimkou, že se použije methyl 4(l-methanesulfonylpiperidin-4-yl)benzoát (referenční příklad 126) jako substrát a čištěním HPLC s reverzními fázemi se . ' připraví 4-(l-methanesulfonylpiperidin-4-yl)benzoová kyselina. ’ή NMR (DMSO): d 7,88 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 3,68 (d, 2.H) , 2,91 (s, 3H), 2,70-2,85 (m, 3H) , 1,84-1,93 (m, 2H) , 1,68 (dq, 2H) . .
Referenční příklad 18
Methyl ‘4-[pyridine-N-oxide-4-yl]benzoát
K ochlazenému (0 °C) roztoku methyl 4-[pyridin-4-yl]benzoátu (2,1 g, 10 mmol) (referenční příklad 19a) v CH2C12 (41 ml) se přidá m-CPBA (3,4 g, 50 až 60% technická kvalita, 10 mmol). Vzniklý roztok se míchá 1 hodinu a potom se přidá další část m-CPBA (1,7 g, 5 mmol). Tento roztok se míchá 1 hodinu (teplota se udržuje mezi 5 až 10 °C) a potom se směs přímo nalije do silikagelové kolony. EÍuováním s 10% MeOH / 40% EtOAc/ 50% CH2CI2 se získá 2,0 g sloučeniny uvedené v názvu jako nahnědlá pevná látka. 1H NMR (CD3OD) d 3,94 (s, 3H) , 7,90 • ·
179 (m, 4H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 7 Hz, 2H). MS (El) m/z 230 (M)+.
Referenční příklad 19a
Methyl 4-[pyridin-4-yl]benzoát
K roztoku 4-[pyridin-4-yl]benzoové . kyseliny (2,0 g, 10 mmol) (referenční příklad 11a) v methanolu (30 ml), se přidá koncentrovaná H2SO4 (4 ml) . Vzniklý roztok se zahřeje na 60- °C a míchá se při této teplotě 2,5 hodiny. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ledu. Potom se upraví pH vzniklého roztoku na 7 za použití 10M roztoku NaOH.. Produkt se potom extrahuje do ethylacetátu. Tento roztok se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací se získá 2,1 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) d 3,94 (s, 3H) , 7,50 (d, J = 5 Hz, 2H) , 7,69 (d, J =8 Hz, 2H) , 8, 13 (d, J =. 5 Hz, 2H) 8, 68 (d, J = 5 Hz, 2H) . MS (El) m/z 213 (M)'.
Referenční příklad 19b
Za použití v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 19a, s výjimkou, že se použije 4-(2chloropyrimidin-4-yl)benzoová kyselina (referenční příklad lig) se připraví methyl 4-(2-methoxypyrimidin-4-yl)benzoát. 1H NMR (CDCI3) 3,93 (s, 3H) , 4,09 (s, 3H) , 7,39 (d, J=5 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,16 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,59 (d, J = 5 Hz, 1H) . MS (El) m/z 244 (M+) .
Referenční přiklad 19c
Methylester 4-(2-oxopyrimidin-5-ylj benzoové kyseliny • ·♦*
180
Za použiti v podstatě stejného postupu jako při přípravě referenčního příkladu 19a, s výjimkou, že se použije 4-(2oxopyrimidin-5-yl)benzoová kyselina (referenční příklad lh) jako substrát. 1H NMR (CD3OD) 3,28 (m, 1H) , 3,47 (d, J = 7 Hz, 4H) , 3,90 (s, 3H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8 Hz,
2H) .
Referenční příklad 20 terč.Butylester [3- (4-furan-2-yl-fenyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny
K roztoku 2—[4 — ( 3-azido-l, 1-dimethylpropyl) f enyljfuranu (1,06 g, 4,2 mmol) (referenční příklad 21) v THF (14 ml) se přidá trifenylfosfin (1,21 g, 4,6. mmol) a roztok se míchá 5 hodin a potom se přidá H2O (151 μΐ, 8,4 mmol) a směs se míchá 3 hodiny.
K roztoku se přidá di-terc.butyldikarbonát (3,7 g, 16,8 mmol), směs se míchá 16 hodin a potom se koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 15% ethylacetátem v hexanech) a získá se 1,17 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,34 (s, 6H) , 1,39 (s, 9H) ,
1,83 (m, 2H) ,
2,92 (m, 2H) , 4,27 (bs, 1H) , 6,46 (m, . 1H) , 6,61 (d, J
Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 2 Hz,
1H) , 7,60 (d, J
Hz, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 330 (M+H) + .
Reíerenční příklad 21
2- [4- (3-Azido-l, 1-dimethylpropyl) fenyl] furan
K ochlazenému roztoku (0 °C) 3-(4-furan-2-ylfenyl)-3methylbutan-l-olu (1,2 g, 5,2 mmol) (referenční příklad 22) v CH2C12 (17 ml), se přidá triethylamin (0,86 ml, 6,2 mmol), ptoluensulfonylchlorid (1,18 g, 6,2 mmol) a 4♦ ·
181 dimethylaminopyridin (305 mg, 2,5 mmol). Vzniklý roztok se zahřívá na 20 °C za míchání po dobu 1,5 hodiny a potom se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v DMF (17 ml), přidá se azid sodný (845 mg, 13 mmol) a směs se zahřívá na 60 °C a míchá 3 hodiny. Směs se ochladí na 20 °C, zředí se ethylacetátem, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 10% ethylacetátem v hexanech) a získá se 1,06 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej . 1H NMR (CDC13) δ 1,36 (s, 6H) ,
1, 95 (t, J = 8 Hz, 2Ή), 3,03 (t, J = ; 8 Hz, 2H) , 6,46 (m, 1H) ,
6, 62 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 2 Hz, 1H),
7,62 (d, J = 8. Hz, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 256
(M+H)+.
Referenční příklad 22
3-(4-Furan-2-ylfenyl)-3-methylbutan-l-ol
K ochlazenému roztoku (0 °C) 2—[4—(1,1-dimethylallyl)fenyl]furanu (424 mg, 2 mmol) (referenční příklad 51) v THF (4 ml) se přidá po kapkách komplex (1M) boran-THF (2,2 ml, 2,2 mmol) a vzniklá směs se míchá 1 hodinu. Ke směsi se přidá 10% NaOH (1,5 ml) a 30 % hmotn. H2O2 (1,5 ml) a směs se míchá 1 hodinu, přičemž se roztok zahřeje na 20 °C. Směs se zředí etherem, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 25% ethylacetátem v hexanech) a získá se 341 mg sloučeniny uvedené
v názvu. 3Η NMR (CDC13) δ 1,34 (s, 6H) , 1,40 (m, 1H), 1,94 (t,
J = 8 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 8 Hz, 2H) , 6, 45 (m, 1H), 6, 60 (m,
lii), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,44 (bs, 1H) , 6, 61 (d, J = 8 Hz)
2H) . MS (El) m/z 230 (M+) .
Referenční příklad 23
3-Kyan-5-(2-[allyloxykarbonylamino]ethyl) indol
K suspenzi 5-(2-aminoethyl)-3-kyanindolu (referenční příklad
2) (925 mg, 5 mmol) v CH2C12 /THF (20 ml, 1/1) se přidá N,Ndiizopropylethylamin (869 ml, 5 mmol) a potom allyl-1benzotriazolylkarbonát (1,096 g, 5 mmol). Vzniklá směs se míchá 25 minut a potom se koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 7% MeOH v CH2C12) a získá se 1,27 g produktu jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDC13) d 2,92 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,50 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,53 (d, J = 5 Hz, 2H) , 4,79 (bs, 1H), 5,18 (d, J = 10 Hz, 1H) , 5,26 (d, J = 17 Hz, 1H) , 5,87 (m, 1H), 7,10 (dd, J- 8,1 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 8 liz, 1H) , 7,54 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1 Hz, 1H) , 9,08 (bs,
1H··) . MS (El) m/z 2 69 (M+) .
Referenční příklad 24a
6-Morfolin-4-ylnikotinová kyselina
Směs 2,00 g (12,7 mmol) 6-chlornikotinové kyseliny a 1,11 ml (12,7 mmol) morfolinu se míchá 6 hodin při teplotě 120 °C. Po ochlazení se reakční směs mžikově chromatografuje (5:1, potom 3:1 methylenchlorid: cca 7N NH3 v MeOH) a získá se 0,419 g produktu jako nahnědlá pevná látka, znečištěná oběma výchozími látkami. Použije se bez dalšího čištění. MS (iontové rozprašování) m/z 209 (M+H)+.
Referenční příklad 24b
Έ thy 1 e s t e r· - 4 - (5 - 2 | - { 3 - ky an i n do 1 - 5 -y 1} e thyl karb amo y 1 ] p y r i din- 2 yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny
183
Připraví se za použití postupu, který je v podstatě shodný s postupem referenčního příkladu 24a, s výjimkou, že se použije N-(2-[3-kyanindol-5-yl]ethyl)-6-chloronikotinamid (referenční příklad le) . 1H NMR (5:1 CDCI3: CD3OD) : δ 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,58-3, 73 (10H, m) , .4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,68 (1H, d, J= 9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8, 3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, s) , 7,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,98 (1H, s) , 8,50 (1H d, J = '2,4 Hz). MS (iontové rozprašování) m/z 447 (M+H) + .,
Referenční příklad 24c
6-(2-Hydroxyethylamino)nikotinová kyselina
Připraví se použití postupu, který jev podstatě shodný s postupem referenčního příkladu 24a, s výjimkou, že se použije 2-aminoethánol. 1H NMR (CD3OD) : δ 3,47 (2H, m) , 3,72 (2Ή, m), 6,53 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,92 (1H, d, J- = 9,3 Hz), 8,58. (1H, s) . MS (iontové rozprašování) m/z 183. (M+H) + .
Referenční příklad 25a
2-(4-(Karboxy)fenyl)-2-methylpropionamid
K roztoku 2-(4-furan-2-yl)fenyl-2-methylpropionamidu (referenční příklad 26) (124 mg, 0,5 mmol) v CH4CN / CC14 / H2O (7 ml, 2/2/3) se přidá NaIO4 (420 mg, 2 mmol) a poté
RuCl3(H2O) (3 mg). Vzniklá směs se intenzivně míchá 1,5 hodiny a potom se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací se získá 100 mg sloučeniny uvedené v názvu jako oranžová pevná látka. 1H NMR (CD3OD) d 1,58 (s, 6H) / '7, 5'0 ' (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,98 (d, 0 8 Hz, 2Ή) .
MS (El) m/z 208 (M+H).
·· ··
184
Za použiti v podstatě stejného postupu, s výjimkou, že se použije specifikovaný derivát furanu se připraví
Referenční příklad 25b
N-(2-Methoxyethyl)-2-(4-(karboxy)fenyl)-2-methylpropionamid
Použije se produkt z referenčního příkladu 27. !H NMR (CD3OD) d 1,58 (s, 6H) , 3,29 (s, 3H) , 3,36 (m, 4H) , 6,24 (bs, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 8,05 (m, 2H) . MS (El) m/z 266 (M+) .
Referenční příklad 25c
4-(2-[N-terc.Butoxykarbonylamino]-1,1-dimethylethyl)benzoová kyselina
Použije se produkt z referenčního pří kladu. 29.. ‘ή .NMR (,CDC13) d
1,30 (s, 6'H) , 1,38 - (s, 9H) , 3,26 (bs, 1H) , 3,33 (d, J= 6 Hz,
2H.) , 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,05 (d, J = 8 Hz, 2H) .
Referenční příklad 25d
4-(3-terč.Butoxykarbonylamino-1,1-dimethylpropyl)benzoová kyselina
Použije se produkt z referenčního příkladu 20. TH NMR (DMSO) δ 1,25 (s, 6H) , 1,36 (s, 9H) , 1,75 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 6,66 (bt, 1H) , 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H) , 12,79 (bs, 1H). MS (El) m/z 308 (M+H)+.
Referenční příklad 26
2-(4-(Furan-2-yl)fenyl)-2-methylpropionamid
185
K roztoku 2-(4-(furan-2-yl)fenyl)-2-methylpropionové kyseliny (referenční příklad 28) (115 mg, 0,5 mmol) v CH2CI2 se přidá
DMF (10 ml) a poté oxalylchlorid (0,3 ml, 2M v CH2CI2) · Vzniklý roztok se míchá 2,5 hodiny a potom se koncentruje. Zbytek se přenese do methanolického amoniaku (7N) a míchá se 14,5 hodin a potom se koncentruje s získá se 124 mg sloučeniny uvedené v názvu jako nahnědlá pevná látka. XH NMR (CDCI3) d 1,58 (s,
6H) , 5,2 (bs, 1H) , 5,3 (bs, 1H), 6,45 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H) ,
6,63 (m, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,45 (bs, 1H)·, 7,65 (m, 2H) . MS (El) , m/z 22 9 (M+) .
Referenční příklad 27
N-(2-Methoxyethyl)-2- (4-(furan-2-yl)fenyl)-2-methylpropionamid
K .roztoku 2-(4-(furan-2-yl)fenyl)-2-methylpropionové kyseliny (referenční příklad 28) (344 mg, 1,5 mmol) v CH2CI2 (4. ml) se přidá TBTU (528 mg, 1,65 mmol) a potom diizopropylethylamin (2-80 ml, 1,6 mmol) . Vzniklá se směs se míchá 2 hodiny, a potom se přidá další část DIEA společně s 2-methoxyethylaminem (225 ml, 2,6 mmol). Vzniklý roztok se míchá 90 minut a potom se koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování s 10% CH2C12 / 50% ethylacetátem v hexanech) a získá se 380 mg produktu jako bílá pevná látka. XH NMR (CD3OD) d 1,58 (s, 6H), 3,24 (s, 3H) , 3,36 (m, 4H) , 5,58 (bs, 1H) , 6,47 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,65 (m, 2H) . MS (El) m/z 287 (M+) .
Referenční příklad 28
2-(4-(Furan-2-yl)fenyl)-2-methylpropionová kyselina
K roztoku methylesteru 2-(4-(furan-2-yl)fenyl)-2methylpropionové kyseliny (2,0 g, 8,2 mmol) (referenční
• ·
186 ·· • · · · • · • · · * · ···· ···· přiklad 30a) v MeOH / THF (20 ml, 1 / 1) se přidá NaOH (2 ml, 6M). Vzniklý roztok se míchá 1 hodinu a potom se zahřívá na 65 °C a při této teplotě se míchá 2 hodiny. Reakční směs se potom ochladí a okyselí (na pH 1) s kyselinou chlorovodíkovou (2M). Vzniklá směs se zředí etherem, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací se získá 1,78 g sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka. XH NMR (CDC13) d 1,61 (s, 6H) , 6, 45 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H) , 6, 62 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H) . MS (El) m/z 23 0 (M+) .
Referenční příklad 29
2-.[4- (2- [N-ter.c.Butoxykarbonylamino] -1,1-dimethylethyl) fenyl]furan
K ochlazenému (0 °C) roztoku lithiumaluminiumhydridu (152 mg, 4 mmol) v THF (6 ml) se přidá 2-(4-(furan-2-yl)fenyl)-2methylpropionítril (422 mg, 2 mmol) (referenční příklad 30b). Po kompletním přidání se chladící lázeň odstaví a míchání pokračuje 3,5 hodiny. Vzniklá směs se ochladí na 0 °C a potom se postupně přidá voda (150 ml) a NaOH (150 ml, 5M) a voda (300 ml). Vzniklá kaše se zředí etherem a filtruje se přes celit. Filtrát se koncentruje a zbytek se rozpustí v THF (5 ml). K tomuto roztoku se přidá di-terc.butyldikarbonát (480 mg, 2,2 mmol). Vzniklý roztok se míchá 1 hodinu a potom se koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 10% ethylacetátem v hexanech) a získá se 524 mg produktu jako olej. XH NMR (CDC13) d 1,31 (s, 6H) , 1,39 (s, 9H) , 3,31 (bd, J = 6 Hz. 2H) , 6,45 (dd, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 316 (M+H)+.
Referenční příklad 30a i ·
187 ·· ·· » · · · • · * · • · ···· ····
Methylester 2-(4-(furan-2-yl)fenyl)-2-methylpropionové kyseliny
Ke studenému (O °C) roztoku furanu (5,7 ml, 78 mmol) v TMEDA / THF (81,4 ml, 14 / 86) se přidá n-buLi (15 ml, 2,5 M v hexanech). Chladící lázeň se odstaví a vzniklý roztok se míchá 45 minut a potom se přidá roztok ZnCl2 v THF (40 ml, 0,5M). K tomuto roztoku se přidá (Ph3P)4Pd (1,0 g, 0,86 mmol) a methylester 2-(4-bromfenyl)-2-methylpropionové kyseliny (4,5 g, 17,5 mmol) (referenční příklad 31a). Vzniklý roztok se zahřeje na 60 °C a míchá se 3 hodiny. Reakční směs se potom ochladí, zředí se etherem, promyje se kyselinou chlorovodíkovou (2M), solankou, suší se nad MgSO4 a. koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování s 5% etherem v hexanech) a získá se 3,84 g sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka. 1H NMR (CDC13) d 1,60 (s, 6Hj ,- 3,67 (s, 3H) , 6,45 (m, 1H) , 6,63 (d, J= 3. Hz, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,46 (m, 1H) , 7, 65 (m, 2H) . MS (El) m/z 245 (M+H) + .
Referenční příklad 30b
2,2-Dimethyl-(4-[furan-2-yl]fenyl)acetonitril
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 30a,. s výjimkou, že se použije 2-(4-bromfenyl)-2methylpropionitril (referenční příklad 31b) . ΣΗ NMR (CDC13) d 1,74 (s, 6H) , 6,47 (dd, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,68 (m, 2H). MS (El) m/z 211 (M)+.
Referenční příklad 31a
Methylester 2-(4-bromfenyl)-2-methylpropionové kyseliny
188 • ·
K ochlazenému (-20 °C) roztoku methylesteru 4-bromfenyloctové kyseliny (9,1 g, 40 mmol) (referenční přiklad 32) v THF (80 ml) se přidá methyljodid (5,6 ml, 90 mmol) a potom roztok KOterc.Bu v THF (88 ml, 1M). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu a potom se zředí etherem, promyje se vodou, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací se získá 9, 8 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej. 1H NMR (CDCI3) d 1,55 (s, 6H) , 3,63 (s, 3H) ,
7,2 (m, 2H), 7,43 (m, 2H).
Referenční příklad 31b
2-(4-Bromfenyl)-2-methylpropionitril
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním přikladu 31a, s výjimkou, že se použije (4-bromfenyl)acetonitril. τΗ NMR (CDC13) d 1,70 (s, 6H) , 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H) . MS (El) m/z 223,225 (M+) Br.
Referenční příklad 32
Methylester 4-bromfenyloctové kyseliny
K roztoku 4-bromfenyloctové kyseliny (8,6 g, 40 mmol) v DMF (80 ml) se přidá K2CO3 (6,16 g, 44 mmol) a poté methyljodid (2,8 ml, 45 mmol) . Vzniklá směs se míchá 2,5 hodiny, zředí se etherem, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací se získá 9,1 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej. Tento materiál se použije bez dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3) d 3,58 (s, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 7,13 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H) . MS (El) m/z 228/230 (M+) Br.
Referenční příklad 33a
2-Methyl-4-(2-methoxypyridin-5-yl)benzoová kyselina • · i on * · ······
189 ........ ·· ·· ··
K roztoku methyl 2-methyl-4-(2-methoxypyridin-5-yl)benzoátu (600 mg, 2,6 mmol) (referenční příklad 34a) v THF / MeOH (8 ml, 1 / 1) se přidá NaOH (3 ml, 1M). Vzniklá směs se míchá 12 hodin a potom se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2M, na pH 5). Směs se zředí etherem, promyje se solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje. Vzniklá pevná látka se trituruje směsí
ether / hexan (1./ 20) . Vzniklý produkt (500 mg) se čistí bez
dalšího čištění. 1H NMR (CDCls) d 2,71 . (s, 3H), 3,98 (s, 3H) ,
6, 82 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,81 (dd, J= 8,2 Hz,
1H) , 8,13 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8, 43 (d, J - 2 Hz, 1H). MS (El)
m/z. 2 43 (M+) .
Následující sloučeniny se připraví v podstatě stejným způsobem jak je popsáno pro referenční příklad 33a, s výjimkou, že se použije specifický ester
Referenční příklad 33b
4-(3,4-Dimethoxyfenyl)benzoová kyselina
Za použití ethyl 4-(3,4-dimethoxyfenyl)benzoátu (referenční přiklad 34b).
Referenční příklad 33c
4-(6-Methoxypyridin-3-yl)benzoová kyselina
Za použití esteru 4-(6-methoxypyridin-3-yl)benzoové kyseliny (referenční příklad 34c). 1H NMR (DMSO) δ 3,92 (s, 3H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 2H) , -8,10- (dd, 3 - 9,2Hz, ΊΗ)·, 8,58 (d, J = 2 Hz, lil) MS (El) m/z 229 (M+) .
190 ···· ···· • ·
Referenční příklad 33d
3- Chlor-4-(6-methoxypyridin-3-yl)benzoová kyselina
Za použití methylesteru 3-chlor-4-(6-methoxypyridin-3yl)benzoové kyseliny (referenční příklad 38). XH NMR (DMSO) δ 3,92 (s, 3H), 6,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,88 (dd, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2 Hz, 1H) . MS (El) , m/z 263/265 (M+, Cl).
Referenční příklad 33e
4- (2-[terč.Butyloxykarbonylaminomethyl]pyridin-4-yl)benzoová kyselina
Za použití produktu z referenčního příkladu 56. XH NMR (DMSO) δ
1,39 (s, 9H) , 4,31 (d, J=-6Hz, 2H) , 7,47 (bt, J = 6 Hz, 1H) , . 7,65 (m, 2H) , 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H) , -8,07 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,60 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 329 (MIH) .
Referenční příklad 33f
4-(2-Karbamoylpyridin-4-yl)benzoová kyselina
Za použití produktu z referenčního příkladu 58. XH NMR (DMSO) δ 7,74 (bs, 1H) , 7,97 (m, 3H) , 8,05 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,20 (bs, 1H) , 8,34 (bs, 1H) , 8,73 (d, J = 5 Hz, 1H) . MS (El) m/z 242 M+.
Referenční příklad 33g
4-(2-[N,N-Dimethylaminomethyl]pyridin-4-yl)benzoová kyselina • ·
191 ........ ·· ·· ··
Za použiti produktu z referenčního příkladu 59 a čištěním HPLC s reverzními fázemi (gradient 0,1% TFA / acetonitril / voda) 1H NMR (DMSO) δ 2,81 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 7,85 (d, J = 5 Hz,
1H) , 7,93 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,75 (d, J = 5 Hz, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 257 (M+H).
Referenční příklad 34a
Methyl 2-methyl-4-(2-methoxypyridin-5-yl)benzoát
K ochlazenému (-78 °C) roztoku 2-methoxy-5-brompyridinu (1,88 g, 10 mmol) v THF (25 ml) se přidá po kapkách n-BuLi (4,4. ml,
2,.5M v hexanech) . Po skončení přidávání se vzniklý roztok míchá 10 minut a potom se přidá ZnCl.2 (21 ml, θ’, 5M v THF) . Chladící lázeň se odstaví a míchání pokračuje 15 minut.
K tomuto roztoku se přidá roztok obsahující methylester 4brom-2-methylbenzoové kyseliny (2,25 g, 9,8 mmol) a (Ph3P) 4Pd (0,56 g, 0,48 mmol) v THF (5 ml) . Vzniklý roztok se. zahřeje na 60 °C a míchá se při této teplotě 2 hodiny. Reakční směs se nechá ochladit, potom se zředí ethylacetátem, promyje se roztokem chloridu amonného (nasycený) a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování s 10% ethylacetátem v hexanech) a získá se 626 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej. 1H NMR (CDC13) d 2,68 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H),
7.39 (m, 2H) , 7,81 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 9 Hz, 1H) ,
8.40 (d, J = 2 Hz, 1H) . MS (El) m/z 257 (M+) .
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 34a, s výjimkou, že se použije komerčně dostupný ethylester 4-brombenzoové kyseliny a 3,4-dimethoxyfenylbromid (místo 5-brom-2-methoxypyridinu) se připraví:
192
Referenční příklad 34b
Ethyl 4-(3, 4-dimethoxyfenyl)benzoát XHNMR (CDC3) δ 1,43 (3H, m) , 3,92 (3H, m) , 3,98 (3H, m) , 6,95 (1H, m) , 7,23 (1H, s), 7,20 (1H, m) , 7,61 (2H, m), 8,12 (2H,
m) .
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 34a, s výjimkou, že se použije ethylester 4brombenzoové kyseliny se připraví:
Referenční příklad 34c
Ethyl 4-(6-methoxypyrid-3-yl)benzoát
XH NMR (CDC13) δ 1,41 (3H, t, J = 7,24 Hz) , 3,99 (3H,. s) . 4,4 0
(2H, q, J= 7,24 Hz) , 8, 63 (1H, d, J = 8, 63 Hz) , 7, 60 (2H f d,
= 8,36 Hz) , 7,83- (1H, dd, Ji = 8, 63 Hz, J2 = 2, 58 Hz) , 8, 12
(2Ή, d, J = 8,3.6 Hz) , 8, 43 (1H, d, J = 2,58 Hz). MS (El) m/z
257 M+.
Referenční příklad 35a
4-(1,2,4)-Thiadiazol-5-ylbenzoová kyselina
Směs 0,500 g (2,17 mmol) 5-(p-trifluormethylfenyl)(1,2, 4)thiadiazolu v 5 ml koncentrované kyseliny sírové (Fischer) se zahřívá na 150 °C po dobu 5 hodin a potom se vlije do ledové vody. Žlutá sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou, suší se a získá se 0,439 g produktu jako sůl s kyselinou sírovou, ve formě bílé pevné látky v 79,3% výtěžku. Použije se bez dalšího čištění. MS (El) m/z 206 M+.
193
Referenční přiklad 35b
Za použití v podstatě stejného postupu, s výjimkou, že se vychází z 4-(3H-imidazol-4-yl)trifluormethylbenzenu (referenční příklad 37) se připraví:
4- (3H-Imidazol-4-yl)benzenová kyselina. Použije bez dalšího čištění. MS (El) m/z 188 (M+) .
Referenční příklad 36a
N- [2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-2-methyl-4-(6-oxo-l,6dihydropyridin-5-yl)benzamid
Směs N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-y)ethyl]-4-(2-methoxypyridin-5y)-2-methylbenzamidu (146 mg, 0,35 rnmol) (referenční příklad ln) a pyridiniumhydrochloridu (3 g) se zahřívá- na 160 °C a míchá se při této teplotě 3 minuty. Kapalina se ochladí, a smíchá se s vodou. Vzniklá vysrážená pevná látka se filtruje, promyje se vodou (3x) a potom se suší ve vakuu a získá se 133 mg sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka. Tento materiál se použije bez dalšího čištění. MS (iontové rozprašování) m/z 397 (M+H).
Za použití v podstatě stejného postupu, s výjimkou, že se použije specifický methoxypyridinový derivát se připraví:
Referenční příklad 36b
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-
5- yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lp. MS (iontové rozprašováni) m/z 383 (M+H).
194
Referenční příklad 36c
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-3-chlor-4-(6-oxo-l, 6dihydropyridin-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příkladu lu. XH NMR (DMSO)
2,97 (bt, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 6, 42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17 (d,
J = 9 Hz, 1H), 7,54 (m, 4H) , 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (m,
2H), 8,20 (m, 1H), 8,73 (bt, 1H) , 8,88 (m, 1H), 12,15 (bs,
1H). MS (iontové rozprašování) m/z 417/419 (M+H)+, Cl.
Referenční příklad 36d
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-yl)benzamid
Za použití produktu z referenčního příklad lak. 'Ή NMR (DMSO) δ
2,98 (t, J = 7 Hz, 2H) , , 3,55 (m, 2H) ,. 7, 02 (d, J - 10 Hz, 1H),
7., 18 (d, J =7 Hz, 1H) , , 7,48 (m, 2H) , 7, 94 (m, 4H) , 8,10 (d, J
= 10 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8, 66 (bt, 1H) , 12,11 (s,
1H) , 13,29 (s., 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 384 (M+H) + .
Referenční příklad 36e
Methylester 4-(6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-yl)benzoové kyseliny
Za použití produktu z referenčního příkladu 63. XH NMR (DMSO) δ
3,88 (s, 3H) , 7,04 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 8 Hz, 2H) ,
8,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 10 Hz, 1H), 13,37 (bs,
1H) . MS (El) m/z 230 (M+) .
Referenční přiklaď 36f ·· • ·
195 ········
Ethyl 4-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)benzoát
Za použiti produktu
CDC13:CD3OD) : δ 1,41
J = 3 Hz) , 7,83 (1H,
6,70 (1H, d, J = 10
z referenčního příkladu 34c. ΧΗ NMR (5:1
(3H, t, J = 7 Hz), 4,40 (2H, q. J = 7 Hz),
Hz), 7,52 (2H, d, J = 8 Hz) , 7, 63 (1H, d,
dd, J = 3 Hz, 10 Hz), 8,09 (2H , d, J = 8
Referenční příklad 37
4-(3H-Imidazol-4-yl)trifluoromethylbenzen
K roztoku 5 g (24 mmol). 4-(trif luormethyl) benzoylchloridu ve .100 ml THF ochlazenému na 0 °C se přidá po kapkách 72 mmol diazomethanu v 200 ml ethyletheru. Po 18 hodinách se při .0 °C rozloží přebytek diazomethanu kyselinou octovou a roztok'se koncentruje. Ke vzniklému roztoku se přidá 100 ml THF a 40 ml 1M HC1 v ethyletheru. Po jedné hodině se reakční směs koncentruje a potom se zahřeje, v 25 ml MeOH a tento teplý roztok, se přidá po kapkách k 8,6 g (47 mmol) octanu měďnatého (Aldrich) v 5 ml 37% vodného formaldehydu a 100 ml 28% hydroxidu amonného. Reakční směs se zahřívá na 100 °C po dobu 300 minut a potom se nechá zchladnout přes noc. Vzniklý roztok se oddekantuje od hnědé sraženiny a sraženina se promyje vodou a přenese se do 150 ml směsi EtOH a vody 1:1. Tímto roztokem se probublává sirovodík a získá se nahnědlá pevná látka; roztok se míchá 2 hodiny a koncentruje se. Zbytek se suspenduje v roztoku ethanolu a vody, filtruje se přes celit a čištěním HPLC se získá 2,1 g produktu v 43% výtěžku. MS (El) m/z 212 (M+) . ............<
Referenční příklad 38
196 • ·
Methylester 3-chlor-4-(6-methoxypyridin-3-yl)benzoové kyseliny
K ochlazenému roztoku (-78 °C) 2-methoxy-5-brompyridinu (1,13 g, 6 mmol, referenční příklad 41a) v THF (12 ml) se přidá během 10 minut (2,5M) n-butyllithium (2,4 ml, 6 mmol) a vzniklý roztok se míchá 15 minut. K tomuto roztoku se přidá po kapkách (0,5M) chlorid zinečnatý (12 ml, 6 mmol) a teplota tohoto arylzinekbromidu se nechá ohřát za míchání na 0 °C.
K chladnému roztoku (0 °C) palladium bis(dibenzylidenacetonu) (288 mg, 0,5 mmol) a 1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocenu (276 mg, 0,5 mmol) v THF (2 ml) se v oddělené nádobě přidá roztok methylesteru 3-chlor-4-trifluormethansulfonyloxybenzoové kyseliny (1,59 g, 5 mmol) (referenční příklad 39) v THF (2 ml) a poté arylzinekbromidový roztok. Vzniklý roztok se zahřívá na 65 ,0C po dobu 2,5 hodin a potom se ochladí na 20 °C, zředí se etherem, promyje se roztokem NH4C1 a solankou, suší nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 25% etherem v hexanech) a získá se 428 mg sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá krystalická pevná látka. 'H NMR
(CDC1; ,) δ 3, 95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H) , 6,8 4 (d, J = 9 Hz, 1H) ,
7,40 (d, J = 8 Hz., 1H) , 7,72 (dd, J = 9,2 Hz, 1H) , 7 ,98 (dd, J
= 8,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H) , 8,25 (d, J = 2 Hz, 1H). MS (El)
m/z 277 (M+) .
Referenční příklad 39
Methylester 3-chlor-4-trifluoromethaněsulfonyloxybenzoové kyseliny
K ochlazené směsi (-5 °C) 60% hydridu sodného (1,1 g, 27,5 mmol) v THF (60 ml.) se přidá po kapkách roztok methylesteru 3chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (4,66 g, 25 mmol) (referenční příklad 40) v THF (10 ml) a směs se míchá, při 0 °C po dobu 30
197
minut. K této směsi se přidá roztok N-fenyltrifluormethansulfonimidu (13,4 g, 37,5 mmol) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6tetrahydro-2(1H)pyrimidinonu (20 ml) v THF (10 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu 20 °C a míchá se po dobu 1 hodiny, zředí se etherem, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování s 10% etherem v hexanech) a získá se 6,86 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej. 1H NMR (CDC13) δ 3,96 (s, 3H) , 7,44 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J =
9,2 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 2 Hz, 1H) . MS (El) m/z 318/320 (M+, Cl) .
Referenční příklad 40
Methylester 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny
K roztoku hemíhydrátu 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (9,08 g, 50 mmol) v methanolu (150 ml) se'přidá pomalu konc.
kyselina sírová (22,5 ml). Vzniklý roztok se zahřívá na 55 PC a míchá se 2 hodiny, potom se ochladí na 20 °C. Roztok se vlije na led a extrahuje se etherem. Organický podíl se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 30% ethylacetátem v hexanech) a získá se 9,5 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná krystalická látka. 1H NMR (CDC13) δ 3,90 (s, 3H) , 7,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,2 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H). MS (El) m/z
186/188 (M+, Cl) .
Referenční příklad 41a
2-Methoxy-5-bromopyridin • · ·· ·· ·· 9999 • 9 9 9 · 9 9« *' · · · · ···· i οδ · · · · · ··
IVO ···· ···· ·· ····
Κ roztoku 2,5-dibrompyridinu (20 g, 84 mmol) v DMSO (84 ml)se přidá 25% hmotn. methoxid sodný (21,2 ml, 93 mmol). Vzniklý roztok se zahřívá na 80 °C a míchá se 45 minut a potomse ochladí na 20 °C, zředí se etherem, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování s 10% etherem v hexanech) a získá se 14, 6 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej. :H NMR (CDCls) δ 3,90 (s, 3H) , 6, 66 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,63 (dd, J = 9,3 Hz,.1H), 8,20 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (El) m/z 187/189 (M+, Br) .
Referenční příklad 41b
Za použití v podstatě stejného postupu jako v příkladu 41, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 60 se připraví 3-brom-6-methoxypyridazin. 1H NMR (CDC13) δ 4,11 (s, 3H) , 6, 87 (d, J = 9 Hz, III) , 7,4 8 (d, J = 9 Hz, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 189/191 (M+H)+, Br.
Referenční příklad 42a
4-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)benzoová kyselina
K roztoku methylesteru 4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6yl)benzoové kyseliny (0,601 g, 2,4 mmol) (referenční příklad 43a) ve směsi THF a methanolu (1:1) (10 ml) se přidá NaOH (10N) (2,4 ml, 24 mmol) a 0,5 ml H2O. Vzniklý roztok se míchá 1 hodinu a potom se ochladí na 0 °C a pH se upraví na 3 pomocí 2N HC1. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se malým množstvím vody a suší se ve vysokém vakuu a získá se 0,355 g sloučeniny uvedené_v názvu jako žlutá pevná látka. 1H NMR (DMSO) δ 7,59 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8
··
199 • · ···· ···· • · · · ·· »·
Hz, 2H), 9,22 (s, 1H), 9,50 (bs, 1H), 14,10 (bs, 1H). MS (El) m/z 239 (M+) .
Za použití v podstatě stejného způsobu jako v referenčním příkladu 42a, s výjimkou, že se použije specifický ester se připraví:
Referenční příklad 42b
4-(1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)benzoová kyselina
Použije se produkt z referenčního příkladu 43b. XH NMR (DMSO) δ 7,63 (s, 1H), 7,99 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,16 (m, 4H) , 8,46 (d, J = 6 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H), 13,67 (bs, 1H). MS (El) m/z 238 (M+) .
Referenční příklad 42c.
4-Furo[3,2-c]pyridín-2-ylbenzoová kyselina
Použije se produkt z referenčního příkladu 43c. ΧΗ NMR (DMSO) δ 7,89 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8,12 (m, 4H) , 8,68 (bd, 1H) , 9,24 (bs, 1H) , 13,20 (bs, 1H) . MS (El) m/z 239 (M+) .
Referenční příklad 43a
Methylester 4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)benzoové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (5-jodpyrimidin-4-yl)karbamové kyseliny (1,46 g, 4,55 mmol) (referenční příklad 44a) v DMF (15 mí), se přidá methylester 4-ethinylbenzoové kyseliny (0,721 g, 4,5 mmol) (referenční příklad 46), jodid měďný 99,999% (21 mg, 0,112 mmol) ', bis (trifenylfosfin) palladium (II) chlorid (158 ·· ·· ·· ,, ,, , ···· ··♦ *··· ,< * · · · ··· · · ,
200 ······,, *···*»»* ** ,:
mg, 0,225 mmol) a 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (1,5 ml, 10 mmol) , Vzniklý roztok se zahřívá na 100 °C a míchá se 1 hodinu a potom se ochladí na 20 °C. Roztok se zředí s ethylacetátem, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování s 50% ethylacetátem, 5% methanolem v hexanech) a získá se 60 mg sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá krystalická pevná látka. XH NMR (DMSO) δ 3,89 (s, 3H) , 7,24 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,14 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,81 (bs, 1H), 9,05 (bs, 1H) , 12,79 (bs,.lH). MS (iontové rozprašování) m/z 254 (M+H)+.
Za použití v podstatě stejného způsobu jako v referenčním příkladu-43a, s výjimkou, že se použije specifický aryljodid .se připraví:
Referenční příklad 43b
Methylester 4-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny
Použije se produkt z referenčního příkladu 49. XH NMR (CDC3) δ 1,34 . (s ,· 9H) , 3,96 (s, 3H)., 6,69 (s, 1H) ,. 7,51 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 7 Hz, 2H) , 8,51 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,90 (s, 1H) . MS (El) m/z 352 (M+) .
Referenční příklad 43c
Methylester 4-furo[3,2-c]pyridin-2-ylbenzoové kyseliny
Použije se produkt z referenčního příkladu 50. LH NMR (CDC13) δ
3.96 (s,.3H), 7,20 (s, 1H) , 7,49 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,94 (d, J .= 8 .Hz, 211) , 8, 14 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,53 (d, J = 5 Hz, 1H) ,
8.97 (s, 1H) . MS (El) m/z 253 (M+.
201 • · v · · · · · · ········ ·· ·· ·· ···
Referenční příklad 44a terc.Butylester (5-jodpyrimidin-4-yl)karbamové kyseliny
Ke směsi 5-jodpyrimidin-4-ylaminu (3,52 g, 15,9 mmol) (referenční příklad 45) v THF (100 ml) se přidá pyridin (1,4 ml, 17,5 mmol) a di-terc.butyldikarbonát (3,82 g, 17,5 mmol). Vzniklá směs se zahřívá na. 50 až 55 °C a míchá se 2 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování s 20% ethylacetátem, 5% methanolem v hexanech) a získá se 1,46 g sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (DMSO) δ 1,48 /s, 9H) , 8,87 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 9,60 (bs, 1H) . MS (El) m/z 321 (M+) .
Referenční příklad 44b
Použije se v podstatě stejný postup jako v referenčním příkladu 44a, s výjimkou, že se použije 4-aminopyridin a připraví se terč.butylester pyridin-4-ylkarbaminové kyseliny. TH NMR. (CDC13) δ 1,52 (s, 9H) , 6,82 (bs, 1H) , 7,30 (d, J = 7
Hz, 2H) , 8,43 (d, J = 7 Hz, 2H) .
Referenční příklad 45
5-Jodpyrimidin-4-ylamin (Popsal Brown, D. J.; J. S. C. I., 69, prosinec, 1950, str. 353-356). K roztoku 4-aminopyrimidinu (2,8 g, 29,4 mmol) v kyselině octové (30 ml) se přidá IC1 (3,03 ml, 60,04 mmol). Roztok se zahřívá na 100 °C a míchá se 3 hodiny a potom se vlije do vody (140 ml). Směs se odbarví hydrogensiřičitanem sodným a potom se ochladí na 0 až 5 °C a pH se upraví na 6 až 7 pomocí NaOH. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se • »
ΠΛΟ · · ······♦
ZUZ ········ · · · · · · · · · malým množstvím vody a sušením ve vakuu se získá 3,52 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka. XH NMR (DMSO) δ 7,09 (bs, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). MS (El) m/z 221 (M+H) + .
Referenční příklad 46
Methylester 4-ethinylbenzoové kyseliny
K roztoku methylesteru 4-trimethylsilanylethinylbenzoové kyseliny (4,65 g, 20 mmol) (referenční příklad 47) v THF (40 ml) se přidá (1M) tetrabutylamoniumfluorid (30 ml, 30 mmol) a kyselina octová (1,9 ml, 33 mmol). Vzniklý roztok se míchá 25 minut, zředí se ethylacetátem, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování s 10% etherem, 10% dichlormethanem v hexanech) a získá se 2,56 g sloučeniny’ uvedené v názvu jako žlutá pevná látka. ΧΗ NMR (CDC13) δ 3,23 (s„ 1H) , 3, 92 (s, 3H) , 7,55 (d, J = .8 Hz, 2H) , 8, 00 (d, J = 8 Hz, 2H) . MS. (El) m/z 160 (M+) .
Referenční příklad 47
Methylester 4-trimethylsilanylethinylbenzoové kyseliny
K chladnému roztoku (-78 °C) (trimethylsilyl)acetylenu (4,2 ml, mmol) v THF (25 ml) se přidá po kapkách (2,5M) nbutyllithium (11,6 ml, 29 mmol) a směs se míchá 390 minut a potom se pomalu přidá (0,5M) chlorid zinečnatý (58 ml, 29 mmol). Vzniklý roztok se nechá zahřát na teplotu 20 °C a poté se přidá methylester 4-jodbenzoové kyseliny (5,24 g, 20 mmol) (referenční příklad 48) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (1,16 g, 1 mmol) v THF (10 ml). Vzniklá směs se zahřívá na 55 °C a míchá se 2 hodiny’a potom se ochladí na 20 °C. Reakční ·· · ·· ·· ·* · • · · · ··· · · · ·
směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem NH4C1, vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací se získá 4,65 g sloučeniny uvedené v názvu. 1H NMR (CDC13) δ 0,26 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H) . MS (El) m/z 232 (M+) .
Referenční příklad 48
Methylester 4-jodbenzoové kyseliny
K roztoku 4-jodbenzoové kyseliny (9,92 g, 40 mmol) v DMF (80 ml) se přidá uhličitan draselný (5,8 g, 42 mmol) a jodmethan (2,6 ml, 42 mmol). Vzniklá směs, se míchá 17 hodin, zředí se s ethylacetátem, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a^koncentruje. Surová pevná látka se rekrystalizuje ve směsi éthylacetátu a hexanu, a získá se 8,74 g sloučeniny uvedené v názvu. LH NMR (CDC13) δ 3,91 (s, 3H) , 7,74 (d, J = 8 Hz1, 2H) , 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H) . MS (El) m/z 262 (M+) .
Referenční příklad 49 terc.Butylester (3-jodpyridin-4-yl)karbamové kyseliny
K roztoku terc.butylesteru pyridin-4-ylkarbamové kyseliny (14,8 g, 76,3 mmol) (referenční příklad 44b) v THF (300 ml) se přidá N,N,N',N'-tetramethylethylendiamin (34,5 ml, 230 mmol) a roztok se ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku se přidá pomalu (2,5)M n-butyllithium (91,5 ml, 230 mmol), reakční teplota se zvýší na -20 °C a vzniklá směs se míchá 1,5 hodiny. Směs se ochladí na -78 °C a potom se přidá během 10 minut roztok jodu (29, 04 g, 114 mmol) v THF (60 ml). Směs se zahřeje na 20 °C, .
míchá se 30 minut a potom se zředí ethylacetátem, promyje se vodou, nasyceným thiosíranem sodným a solankou, suší se nad • ·
204
MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se čisti mžikovou chromatografii (eluováni 20% ethylacetátem v hexanech) a získá se 17,7 g sloučeniny uvedené v názvu jak světle žlutá krystalická pevná látka. NMR (CDC13) δ 1,54 (s, 9H) , 7,03 (bs, 1H) , 8,10 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H) . MS (El) m/z 320 (M+) .
Referenční příklad 50
3- Jodpyridin-4-ol.
K roztoku 4-hydroxypyridinu (12 g, 126 mmol) v H2O (30 ml) se přidá uhličitan sodný (11,32 g, 107 mmol) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku (100 °C) a po kapkách se přidá roztok jodidu draselného (19,8 g, 119 mmol) a jodu (18 g, 71 mmol) v H2O (50 ml) ,. Potom se upraví pH vzniklého roztoku na 6 za použití 2N roztoku HC1 a roztok se filtruje přes skleněnou fritu. Filtrát se ochladí a sraženina se sebere filtrací. Filtrát se zahřeje ke zpětnému toku a shora uvedený postup se opakuje. Surový produkt se zahřeje ke zpětnému toku v roztoku 0, 3M HC1 a filtruje se přes, skleněnou fritu. Filtrát se udržuje blízko teploty zpětného toku, přičemž se pH roztoku upraví na pH 6 pomocí IN roztoku NaOH a potom se ochladí na 5 °C, sraženina se sebere a suší ve vysokém vakuu a získá se 8 g sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pevná látka. XH NMR (DMSO) δ 6,16 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 11,70 (bs, 1H) . MS (El) m/z 221 (M+) .
Referenční příklad 51
2-(4-(1,1-Dimethylallyl)fenyl]furan
K chladné kaši (0 °C) methyltrifenylfosfoniumbromidu (18,8 g,
52,6 mmol) v THF (60 ml) se přidá po kapkách (1M) • ·
205 bis(trimethylsilyl)amid sodný (52,6 ml, 52,6 mmol) a vzniklá směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá roztok 2-(4-furan-2ylfenyl)-2-methylpropionaldehydu (5,64 g, 26,3 mmol) (referenční příklad 52) v THF (25 ml) a vzniklá směs se míchá 45 minut. Směs se zředí etherem, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chroamtografií (eluování 10% ethylacetátem v hexanech) a získá se 2,6 g sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej. 1H NMR (CDC13) δ 1,41 (s, 6H) , 5,03 (s, 1H) , 5,08 (d, J = 7 Hz, 1H) , 6,03 (m, 1H) , 6,45 (m, 1H) , 6,60 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (El) m/z 212 (M) ...
Referenční příklad 52
2-=(4-Furan-2-ylfenyl) -2-methylpropionaldehyd
K roztoku 2-(4-furan-2-ylfenyl)-2-methylpropan-l-olu (6,56 g, 30 mmol) (refernční příklad 53) v CH?C12 (200 ml) se přidá Dess-Martinův perjodinan (22,5 g, 53 mmol) a vzniklá směs se míchá 45 minut a potom, se koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 10% ethylacetátem v hexanech) a získá se 5,64 g sloučeniny uvedené v názvu. 1H NMR (CDCI3) δ 1,48 (s, 6H) , 6, 47 (m, 1H) , 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H) , 9,50 (s, 1H) . MS (El) m/z 214 (M+) .
Příklad 53
2-(4-Furan-2-ylfenyl)-2-methylpropan-l-ol
K ochlazenému roztoku (0 °C) (1M) Iiťhiumaluminiumhydridu (13,3 ml, 13,3 mmol) v THF (27 ml) se přidá roztok methylesteru 2(4-furan-2-ylfenyl)-2-propionové kyseliny (3,1 g, 12,7 mmol) • ·
(referenční příklad 30a) v THF (11 ml). Vzniklý roztok se míchá 15 minut a potom se pomalu přidá voda (0,5 ml), 15% NaOH (0,5 ml) a voda (1,5 ml). Vzniklá kaše se zředí etherem, filtruje se přes polštářek celitu a filtrát se koncentruje a získá se 2,7 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá krystalická pevná látka. 1H NMR (CDC13) δ 1,34 (s, 6H) , 3,62 (m, 3H) , 6,46 (m, 1H) , 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,46 (bs, 1H) , 7,64 (d, J = 8 Hz, 2H) . MS (El) m/z 216 (M+) .
Referenční příklad 54
Suspenze pryskyřice TFP (patentová přihláška US č. 60/090,558) (lg, 0,83 mmol/g) a 4-terc.butylbenzoová kyselina (295 mg, 1,66 mmol v DMF (10 .ml) se třepe 10 minuta poté se.přidá DMAP (20 mg, 0,16 mmol) v DMF (1 ml). K této směsi se přidá 1,3di.izopropylkarbodiimid (200 ml, 1, 6 mmol) ... Vzniklá suspenze se třepe 2,5 hodiny a potom se filtruje a pevná látka se promyje postupně přibližně 10 ml CH2C12, 10 ml DMF, 10 ml. THF a 10 ml CH2CI2. Vzniklá acylovaná pryskyřice se suší ve vakuu a použije se bez dalšího čištění.
Za použití v podstatě stejného postupu může být aktivována řada karboxylových kyselin. Reprezentativní seznam takových karboxylových kyselin zahrnuje:
4-(4-karbamoylfenyl)benzoovou kyselinu
4- (4-methoxyfenyl)benzoovou kyselinu
5- methoxyindol-2-ylkarboxylovou kyselinu
6- chlorbenzothiofen-2-ylkarboxylovou kyselinu
4-(4-benzyloxyfenyl)benzoovou kyselinu 4-chlorbenzoovou kyselinu*............4-(methylsulfonyl)benzoovou kyselinu
4-(aminosulfonyl)benzoovou kyselinu • *
207
Referenční příklad 55
N-(2-[3-Kyan-l-methylindol-5-yl]ethyl)-4-(6-methoxypyrid-3yl)benzamid
Roztok 0,250 g (0,631 mmol) N-(2-[3-kyanindol-5-yl]ethyl)-4(6-methoxypyrid-3-yl)benzamidu (referenční příklad lp) v 5 ml DMF se přidá k ochlazenému (0 °C) roztoku 0,0328 g (0,820 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) v 2 ml DMF. Po 10 minutách se přidá 0,043 ml (0,69 mmol) jodmethanu a chladící lázeň se odstaví. Po 3 hodinách se reakce zastaví vodou, koncentruje se a vzniklý zbytek se zpracuje mžikovou chromatografií (2:2:1 CH2C12: EtOAc:hexany) a získá se 0,167 g produktu jako bílá pevníá látka v 65% výtěžku. 1H.NMR (CDC13) δ
3,09 (2H, t, J = 7 Hz), 3,80 (2H, m) , 3,86 (3H, s), 3,99 (3H,
s), 6,17 (1H, m, br) , 6,83 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,29 (1H, s) ,
7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55-7,58 (3H, m) , 7,64 (1H, s), 7,767, '82 (3H, m) , 8,40 (1H, d, J = 2 Hz). MS (iontové rozprašování) m/z 411 (M+H)+.
Referenční příklad 56
Methyl 4-(2-[terč.butyloxykarbonylaminomethyl]pyridin-4yl)benzoát
K roztoku methyl 4-(2-kyanpyridin-4-yl)benzoátu (1,15 g, 4,8 mmol) (referenční příklad 57) v THF (20 ml) se přidá palladium na uhlí (200 g, 10% Pd hmotnostně) a poté diterc.butyldikarbonát (1,12 g, 5,1 mmol). Vzniklá směs se míchá pod atmosférou vodíku 16 hodin. Propláchne se dusíkem, zředí se ethylacetátem a filtruje se přes celit. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí mžikovou
208 chromatografii (eluováni 50% ethylacetátem v hexanech) a získá se 534 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej (32 %) .
XH NMR (CDC13) δ I. 47 (s, 9H) , 3, 96 (s, 3H), 4,51 (d, J = 6
Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 5, .1,4 Hz, 1H) , 7,50 (bs, 1H), 7,71 (d,
J = 8 Hz, 2H) , 8,16 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,61 (d, J = 5 Hz, 1H) .
MS (iontové rozprašování) m/z 343 (M+H).
Referenční příklad 57
Methyl 4-(2-kyanpyridin-4-yl)benzoát
K roztoku methyl 4-(pyridin-N-oxid-4-yl)benzoátu (1,15 mg, 5 mmol) (referenční příklad 18) v CH2C12 (10 ml) se přidá TMSCN (736 ml, 5,5 mmol) a.poté N,N-diethylkarbamoylchlorid (742 ml·,. 5,8 mmol).Vzniklý roztok se míchá 116 hodin a potom se přidá vodný K2CO3 (10 ml, 10. %) . Směs se zředí ethylacetátem, promyje se solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací se získá 1,15 g sloučeniny uvedené v názvu jako nahnědlá pevná látka. Tento materiál.se použije bez dalšího čištění 1H NMR (CDC13) δ 3,86 (s, 3H), 8,05 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,12 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 8,4 9 (bs, 1H) , 8,82 (d, J - 5 Hz, 1H) . MS (El) m/z 238 M+.
Referenční příklad 58
Methyl 4-(2-karbamoylpyridin-4-yl)benzoát
Roztok methyl 4-(2-kyanpyridin-4-yl)benzoátu (400 mg, 1,68 mmol) (referenční příklad 57) v 80% kyselině sírové (3 ml) se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Vzniklý roztok se vlije do ledu a pH směsi se upraví pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu na 8 a potom se extrahuje ethylacetátem, promyje se solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se .
Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluováni 40% ethylacetátem v chloroformu) a získá se 340 mg sloučeniny
209
• • • · é • · · • · 4 4 4 4
• · • * ·
• · • «·· • · ·· 4 · • 4 ti ti • 4 • 4
uvedené v názvu. XH NMR (CDC13) δ 3,94 (s, 3H) , 5,72 (bs, 1H) , 7,67 (dd, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,9 (bs, 1H) , 8,15 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,46 (bs, 1H) , 8,63 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (El) m/z 256.
Referenční příklad 59
Methyl 4-(2-[N,N-dimethylaminomethyl]pyridin-4-yl)benzoát
K roztoku methyl 4-(2-[terč, butyloxykarbonylaminomethyl]pyridin-4-yl)benzoátu (referenční příklad 56) (520 mg, 1,5 mmol) v CH2CI2. (5 ml) se přidá TFA (1,5 ml) a 2 kapky vody (přibližně 100 ml). Vzniklý roztok se míchá 90 minut a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v THF (4 ml) a potom se přidá NaBH4 (222 mg, 6 mmol) a paraformaldehyd (360 mg, 12 mmol). K této směsi se přidá po kapkách TFA (4 ml) . Vzniklá směs se míchá .6 hodin a potom se koncentruje. Potom.se upraví pH zbytku na 8 pomocí vodného NaOH (1M) a nasyceného NaHCO3. Směs se extrahuje ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu a methanolu (9 / 1). Spojené organické extrakty se promyjí solankou a suší se nad MgSO4 a koncentrují. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 10% methanolem v CH2C12) a získá se 329 mg sloučeniny uvedené
v názvu. XH NMR (CD30D) δ 3,00 (s, 6H) , 3,94 (s, 3H) , 4,56 (s,
2H) , 7,74 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz,
2H) , 8,17 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,76 (d, J = 5 Hz, 1H) . MS
(iontové rozprašování) m/z 271 (M+H).
Referenční příklad 60
3,6-Dibrompyridazin
K ochlazenému roztoku (0 °C) bromidu fosforečného (15,7 ml, 165 mmol) se přidá po kapkách brom (8,5 ml, 165 mmol). Vzniklá
<· « · • • · • « • • • • • « · • » · · • · • · • · * ·
• • v i ·
• · · · • ··· • · • · <·
pevná látka se nechá 10 minut stát a potom se rychle promisi špachtlí. K pevnému PBr5 se přidá 3,6-dihydroxypyridazin (16,8 g, 150 mmol), pevné látky se důkladně smísí a nádoba se opatří chladičem a sušící trubičkou. Směs se zahřívá na 100 °C po dobu 3 hodin a potom se ochladí na 20 °C. Pevné látky se rozmělní na malé částečky a ochladí se (-5 °C) roztokem 2N NH4OH (200 ml) . Pevné látky se seberou filtrací a promyjí se studeným (-5 °C) IN NaOH (120 ml) a poté vodou do neutrálního pH. Pevné látky se rozpustí v etheru, suší se nad MgSO4, koncentrují a suší se ve vakuu a získá se 25,8 g sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá pevná látka. NMR (DMSO) δ 8,01. MS (El) m/z 236/238/240 (M+) , Br2.
Referenční příklad 61a
4-[l—(2-Dimethylaminoethyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3yl]benzoová kyselina
K roztoku methylesteru 4—[1—(2-dimethylaminoethyl)-6-oxo-l,6dihydropyridazin-3-yl]benzoové kyseliny (542 mg, 1,8 mmol, referenční příklad 62a) ve směsi 1:1 THF/methanol (6 ml) se přidá 10N NaOH (1,8 ml, 18 mmol) a poté voda (0,5 ml) . Vzniklý roztok se míchá 1,5 hodiny a potom se ochladí na 0 až 5 °C, pH se upraví na 6 pomocí 2N HC1 a koncentruje se. Zbytek se čistí chromatografií v reverzní fázi HPLC (eluování s 15% až 40% acetonitrilem (0,1 % TFA)/H2O (0,1 % TFA) po dobu 20 minut) a získá se 487 mg sloučeniny uvedené v názvu. 1H NMR (DMSO) δ 2,89 (s, 6H), 3,59 (m, 2H), 4,52 (bt, 2H) , 7,14 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8,04 (s, 4H), 8,16 (d, J = 10 Hz, 1H) , 9,63 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 288 (M+H)+.
Referenční příklad 61b
211
*· · · 9 9 99 9 9
• · · ♦ 9 9 9 • • • 9
9 9 9 9 999 9 •
9 · a 9 i · 9 •
•··9 9 99 9 99 • · « · 9'9
Za použiti v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 61a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 62b se připraví 4-[l-(3-dimethylaminopropylj-6-oxo1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoová kyselina. 1H NMR (DMSO) δ 2,17 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 4,24 (bt, 2H), 7,14 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,05 (s, 4H), 8,16 (d, J = 10 Hz, 1H), 9,61 (bs, 1H), MS (El) m/z Š02 (M+H)+.
Referenční příklad 62a
Methylester 4-[l-(2-dimethylaminoethyl)-6-oxo-l,6dihydropyridazin-3-yl]benzoové kyseliny
K DMSO (3,5 ml) se přidá 60% NaH disperze v minerálním oleji (84 mg, 2,1 mmol) a vzniklá směs se míchá 5 minut. K roztoku se přidá methylester 4-(6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3yl)benzoové kyseliny (460 mg, 2 mmol, referenční příklad 36e) a směs se míchá 10 minut (dokud není homogenní). V oddělené nádobě obsahující DMSO (3,5 ml) se přidá 60% NaH (101 mg, 2,5 mmol) a směs se míchá 5 minut. K tomuto roztoku se přidá hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (346 mg, 2,4 mmol) a směs se míchá 5 minut. Roztok se uvede k reakci, zahřívá se na 50 °C a míchá po dobu 2 hodin. Potom se ochladí na 20 °C, reakce se zastaví roztokem NH4C1 (2 ml) a roztok se koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na krátké koloně (eluování 10% methanolem v dichlormethanu) a získá se 542 mg sloučeniny uvedené v názvu. 1H NMR (CD3OD) δ 2,35 (s, 6H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,42 (t, J = 7 Hz, 2H) , 7,08 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8,06 (m, 5H) . MS (El) m/z 302 (M+H)+.
Referenční příklad 62b
4 «444 · · · 4 44 · • 4 4 · ··· 4 4· ·<···4β··<ί9 · 4 · 4 · '4 ·4
212 ········ .........
Za použiti v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 61a, s výjimkou, že se použije hydrochlorid 3(dimethylamino)propylchloridu, se připraví methylester 4-(1-(3dimethylaminopropyl) -6-oxo-l, 6-dihydropyridazin-3-yl]benzoové kyseliny. XH NMR (CD3OD) δ 2,07 (m, 2H) , 2,25 (s, 6H) , 2,45 (bt, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 4,29 (bt, 2H) , 7,07 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8,04 (m, 5H) . MS (iontové rozprašování) m/z 316 (M+H) + .
Referenční příklad 63
Methylester 4-(6-methoxypyridazin-3-yl)benzoové kyseliny
K roztoku 4-(6-methoxypyridazin-3-yl)benzoové kyseliny (5,02 g, 21,8 mmol) (referenční příklad llf) v methanolu (75 ml) se přidá pomalu koncentrovaná kyselina sírová (3,75 ml). Vzniklý roztok se zahřívá na 50 °C a míchá se 1 hodinu. Roztok se potom koncentruje na jednu třetinu objemu, ochladí se na 0 až 5 °C, pH se upraví pomocí nasyceného roztoku NaHCO3 na 6 a extrahuje se do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování s 20% ethylacetátem v dichlormethanu) a získá se 4,26 g sloučeniny uvedené v.názvu jako bílá krystalická pevná látka. 1H NMR (DMSO) δ 3,90 (s, 3H), 4,10 (s, 3H) , 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,25 (m, 3H) , MS (El) m/z 244 (M+) .
Příklad 64a
N-[2- (3-Kyan-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- ( 6-oxopiperidin-3yl)benzamid
4-(6-Oxopieridin-3-yl)benzoová kyselina (190 mg, 0,87 mmol, referenční příklad 65) a 5-(2-aminoethyl)-lH-indol-3213 karbonitril (161 mg, 0,87 rnmol, referenční přiklad 2) se rozpustí v bezvodém DMF (3 ml). K tomuto roztoku se přidá diizopropylethylamin (330 μΐ, 1,9 rnmol) a poté HBTU (330 mg,
0,87 rnmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc (16 hodin). Produkt se izoluje chromatografií s reverzní fází surové reakční směsi (Dynamax C-18 60 A (5 x 30 cm), 50 ml/min, λ@ 220 nm, 10-70% B, 15 minut, A: 0,1% TFA/voda;
B:
0, 1%
TFA/acetonitril) . ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,94 (m,
2H) ,
2,2.6
7,1, 2H), (m,
J = 8,4,
1H), 7,15 (d,
J = 1,4,
7,36 (d,
7,43 (d,
J = 8,5, 1H) ,
7,55 (d, J = 2,5, 1H) , 7,73 (d, J = 8,3, 2H) , 8,17 (d, J = 3,0, 1H) , 8,47 (t, J = 5,5, 1H)..MS (iontové rozprašování) m/z 367 (M+H)+.
Referenční příklad ,64b
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 64a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 68 se připraví N-Boc-3-kyan-5-{2-[4-(6-oxo-l,6-
dihydropyridin-3- yl) benzoylamino]propyl}indol. 1H NMR (300 MHz,
CDCls) d 8, 11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H) , 7,79 (dd, J =
9,4, 2,4 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7, 65 (d, J = 2,4
Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H) , 7,47 (d, J =
8,3 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 8, 6 Hz, 1H) , 6, 71 (d, J = 9, 4 Hz,
1H), 6,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,57-4,47 (m, , 1H) , 3,13-2,96
(m, 2H) , 1,68 (s, 9H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS (iontové
rozprašování) m/z 497 (M+H+) .
Referenční příklad 64c
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 64a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 75 se připraví terč.butyl-4-{4-[2- (3-kyan-lH-indol-5214
« · ·♦ « • < • · 9 9 9 9 99 9 9 • 9 • • · 9
* · 9 9 9 9 9 9 9
• « · ··«·· 9 9 99 9 · 99 9
yl) ethylkarbamoyl]fenyl}-3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylát.
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8,92 (bs, 1H) , 7,72-7, 64 (m, 4H) , 7,42-7,38 (m, 3H) , 7,21 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,17 (bt, 1H) , 6,09 (bs, 1H) , 4,10-4,06 (m, 2H) , 3,78 (dd, J = 12,9, 6,7 Hz, 2H) , 3,64 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,07 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,49 (s, 9H); MS (iontové rozprašováni) m/z 471 (M+H+) .
Referenční příklad 64d
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 64a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 81 se připraví terc.butyl-(3-(4-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl) ethylkarbamoyl]fenyl}prop-2-inyl) karbamát. 1H NMR (300 MHz, CD3.OD) d 11, 62 (bs, 1H) , 8,56 (bs, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,71 (m,
2H).„, 7,55 (s, 1H) , 7,50-7,40 (m, 3H) , 7,21 (d, 1H) , 4,08 (s, 2H) , 3,63 (m, 2H) , 3,05 (t, 2H) .
Referenční příklad 65 .
4-(6-0xopíperidin-3-yl)benzoová kyselina
Ethyl 4-(6-oxopiperidin-3-yl)benzoát (320 mg, 1,30 mmol, referenční příklad 66) se rozpustí v MeOH (8 ml). K tomuto roztoku se přidá 1 N NaOH (1,43 ml, 1,43 mmol) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se další 1 N NaOH (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc (16 hodin). Přidá se 1 N HC1, dokud pH není mezi 2 a 3.
Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vloží se do vakuové sušárny a sušením přes noc se získá sloučenina uvedená v názvu (250 mg, 88 %) jako malé bílé krystaly (jehličky). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,94 (m, 2H) , 2,23 (m, 2H) , 3,06 (m, 1H) , 3,23 (m, 2H) , 7,42 (d, J = 8,3, 2H) , 7,57 • ♦» (bs, 1H), 7,87 (d, J = 8,1, 2H); MS (iontové rozprašování) m/z
220 (M+H+) .
Referenční příklad 66
Ethyl 4-(6-oxopiperidin-3-yl)benzoát
Ethyl 4-(6-oxp-l,6-dihydropyridin-3-yl)benzoát (450 mg, 1,8 mmol) (referenční příklad 36f) se rozpustí v HOAc (15 ml), a roztok se odplyní několikrát střídáním N2/vakuum. Přidá se 50 mg PtO2 a směs se odplyňuje po několik minut dříve než se umístí do atmosféry vodíku. Směs se míchá při.teplotě místnosti po dobu 9 hodin a potom se odplyní několikrát střídáním N2/vakuum a filtruje se polštářek celitu. Polštářek .se promyje důkladně HOAc a filtrát se koncentruje. Zbytek se chromatografuje nejprve na silikagelu (3% MeOH/CH2Cl2) a potom HPLC s reversními fázemi se získá 330 mg sloučeniny uvedené v názvu (72 %) jako bílá pevná látka. XH NMR (CDC13) δ 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H) / 2,1.2 (m, 2H) , 2,56 (m, 2H) , 3,13 (m, 1H) , 3,41 (dd, J = 11,.3, 11,3, 1H).,. 3,53 (m, 1H) , 4,37 (q, J = 7, 2 H) , 6,78 (bs, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 248 (M+H)+.
Referenční příklad 67a
Ethyl 4-(l-karboxymethyl-6-oxo-l,6-dihydropypridin-3yl)benzoát
K roztoku ethyl 4-(1-terc.butoxykarbonylmethyl-6-oxo-l, 6dihydropyrimidin-3-yl)benzoátu [1,03 g, 2,88 mmol, referenční příklad 85 b] v CH2C12 [10 ml] a H20 [0,125 ml] se přidá kyselina trifluoroctová [2,5 ml]. Po 18 hodinách se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a triturací vzniklé pevné látky s methylenchloridem se získá 0,81.5 g produktu vé formě bílé
216 pevné látky v 93,9% výtěžku. XH NMR (1:1 CD3OD: CDC13) : δ 1,43
(3H, t, J = 7 Hz) , 4,40 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,81 (2H, s), 6, 73
(1H, d, J = 9 Hz) , 7,60 (2H, d, J = 8 Hz) , 7, 60 (1H, s), 7,88
(1H, d, J = 9, 0 Hz) , 8,09 (2H, d, J = 8 Hz) . MS (iontové.
rozprašování) m/z 302 (M+H)+.
Referenční příklad 67b
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 67a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 64c se připraví N-[2-(3-kyan-lH-indoÍ-5-yl)ethyl]-4(1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl)benzamid. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 12, 11 (bs, 1H) , 8,84 (bs, 2H) , 8,57 (t, 1H) , 8,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 7,82 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,47 (s, 1H) , 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 6,31 (bs, 1H) , 3,77 . (bm, 2H) , 3,55-3,47 (m, 2H) , 3, 36-3,29 (m, 2H), 2,94 (t, 2H),'2;69 (bm, 2H); MS (iontové rozprašování) m/z 371 (M+H+) . '.
Referenční příklad 67c
3-Kyan-5-{2-[4- (6-oxo-l, 6-dihydropyridin-3-yl)benzoylamino]propyl}indol
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 67a, s výjimkou, že se použije produkt z referenčního příkladu 64b se získá sloučenina uvedená v názvu. XH NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 12,07 (bs, 1H) , 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,17
(s, 1H), 7,88 (d, J = 9,5 Hz, 1H ), 7,83-7,80 (m, 3H) , 7,62 (d
J 8,4 Hz, 2H) , 7, 50 (s, 1H), 7, 42 (d, J = 8, 3 Hz , 1H ), 7,17
(d, J = 8,5 Hz ) , 6,4 3 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 4, 26-4 , 17 (m,
1H) , 3,02-2,82 (m, 2H) , 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS ( iontové
roz prašování) m/ z 397 (M+H+) .
/
217
Referenční příklad 68
N-Boc-5-(2-aminopropyl)indol-3-karbonitril
K roztoku N-Boc-5-(2-azidopropyl)indol-3-karbonitrilu (0,33 g, 0,97 mmol, referenční příklad 69) v tetrahydrofuranu (5 ml) a kapce vody se přidá trifenylfosfin (1,1 g, 4,2 mmol). Reakční směs se míchá 3 dny a potom se koncentruje a čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 3% až 5% MeOH/CH2C12) a získá se 0,12 g N-Boc-5-(2-aminopropyl)indol-3-karbonitrilu: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,62 (s, 1H) , 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,51.
(s, 1H) , 7,34 (d, J = 8,7 Hz), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,69 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,64 (s, 9H) , 0,97 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (iontové rozprašování) m/z 300 (M+H+) . ..
Referenční příklad 69 . ' .
N-Boc-5-(2-azidopropyl)indol-3-karbonitril
N-Boc-5-(2-hydroxypropyl)indol-3-kárbonitril (480 mg, 1,6 mmol, referenční příklad 70) se rozpustí v THF (10 ml) a ochladí se na 0 °C. Potom se přidá trifenylfosfin (0,5 g, 2 mmol), diethylazodikarboxylát (0,3 ml, 2 mmol) a difenylfosforylazid (0,41 ml, 2 mmol) a reakční směs se míchá 14 hodin. Přidá se další část (2 mmol) každé ze shora uvedených reakčních složek a reakční směs se míchá 6 hodin. Vzniklá směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a koncentruje se a čistí se sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, 20% EtOAc/petrolether k EtOAc) a získá se 0,33 g N-Boc-5-(2-azidoprbpyl)indol-3-karbonitrilu: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,54 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,29 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H) , 3,81-3,70 (m,
218
1H) , 2,97-2,83 (m, 2H) , 1,69 (s, 9H) , 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H) .
Referenční příklad 70
N-Boc-5-(2-hydroxypropyl)indol-3-karbonitril
Roztok N-Boc-5-(2-oxopropyl)indol-3-karbonitrilu (0,48 g, 1,6 mmol, referenční příklad 71) v THF (15 ml) a ethanolu (15 ml) se ochladí na 0 °C a ve dvou částech se přidá během 15 minut borohydrid sodný (95 mg, 2,5 mmol). Potom se míchá dalších 15 minut a reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a nasycený vodný roztok chloridu amonného (50 ml). Organická, vrstva se suší (MgSO4) a koncentrací se získá poločistý vzorek N-Boc-5-(2-hydroxypropyl)indol-3-karbonitrilu, který se použije bez dalšího čištění: ΧΗ NMR (300 MHz,. CDC13) d 8,10 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,30 (dd, J.= 8,7, 1,3 Hz, 1H). , 4,16-4,04 (m,· 1H) , 3,7 (bs, 1H) , 2,95-2,79 (m, 2H) , 1,67 (s, 9H) , 1,26 (d, J .= 6,4 Hz, 3H); MS (El) m/z
300 (M+) .
Referenční příklad 71
N-Boc-5-(2-oxopropyl)indol-3-karbonitril
Směs N-Boc-5-bromindol-3-karbonitrilu (1,08 g, 3,36 mmol, referenční příklad 72), tributylcínfluoridu (2,1 g, 6,7 mmol), bis(tri-o-tolylfosfin) palladium dichloridu (66 mg, 0,13 mmol), 2-trimethylsilyloxypropenu (1,1 ml, 6,7 mmol) a toluenu (25 ml) se odplyní a potom se zahřívá v lázni 80 °C po dobu 3 hodin. Přidá se další platinový katalyzátor (70 mg), 2trímethylsílyloxypropen (0,7 ml) a tributylcínfluorid (2,0 g) a reakční směs se zahřívá další hodinu. Reakční směs se ochladí a přidá se ether((25 ml) a IN NaOH (25 ml) a poté se
219 intenzivně míchá 10 minut. Etherová vrstva se oddělí, suší (MgSO4) , koncentruje a čistí se sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, CH2C12) a získá se 0,48 g N-Boc-5-(2oxopropyl)indol-3-karbonitrilu: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,64 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,30 (d, J=8,6’Hz, 1H) , 3,94 (s, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 1,65 (s, 9H);MS (El) m/z 299 (M+H+) .
Referenční příklad 72
N-Boc-5-bromindol-3-karbonitril
Ke směsi CH2C12 (20 ml), a acetonu (5 ml) se přidá 5-bromindol3-karbonitril (1,23 g, 5,5 mmol, referenční příklad 73) a diterc . butyldikarbonát (1,21 g, 5,5 mmol). Přidá se N,Ndimethylaminopyridin (24 mg, 0,2 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Vytvořená sraženina se odfiltruje-a získá se 0,63 g N-Boc-5-bromindol-3-karbonitrilu .jako bílá pevná látka. Filtrát se koncentruje a získá se 1,1 g poločistého produktu. Filtrovaný produkt poskytuje následující analytická data: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,73 (s, 1H) , 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 1,64 (s, 9H) .
Referenční příklad 73
5-Bromindo1-3-karbonitrii
Hydroxylaminhydrochlorid (4,5 g, 66 mmol) se přidá ke směsi 5bromindol-3-karbaldehydu (14,7 g, 66 mmol, referenční příklad 74) a methanolu (100 ml). Po 1 hodině se přidá toluen (80 ml) a THF (30 ml) a reakční směs se koncentruje. Přidá se další toluen (80_ml) a reakční směs se opět azeotropuje. Směs se rozpustí v toluenu (200 ml) a přidá se thionylchlorid (12 ml, 165 mmol), přičemž dojde k mírně exotermní reakci. Reakční • ·
220 směs se vloží do 70 °C lázně a zahřívá se 45 minut. Reakční směs se poté ochladí a azeotropuje se směsí CH2C12 a THF. Surová reakční směs se rozpustí ve směsi methanolu a CH2C12, absorbuje se na silikagelu a extrahuje se s CH2C12 a získá se
11,4 g 5-bromindol-3-karbonitrilu. Analyticky čistý vzorek se získá rekrystalizací z toluenu (načervenalé jehličky) teploty tání 189 až 191 °C; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,38 (bs, 1H) , 8,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H) ; MS (El), m/z 220 (M+, Br) .
Referenční příklad 74
5-Bromindol-3-karbaldehyd
Oxychlorid fosforečný (10,5 ml, 112 mmol) se přidá pomalu (během .10 minut) k dimethylformamidu (15 ml) za chlazení ve vodní lázni. K tomuto roztoku se přidá během 15 minut roztok 5-bromindolu (15 g, 93 mmol) v dimethylformamidu (15 ml), přičemž dojde ke slabě exotermní reakci. Po 5 minutách se reakční směs vloží do 80 °C lázně a zahřívá se 10 minut.
Reakční směs se mírně ochladí a přidá se voda (15 ml), přičemž dojde k intenzivní exotermní reakci. Reakční směs se zahřívá v lázni 90 °C po dobu 1,5 hodiny. Potom se ochladí a velmi pomalu se přidá k 0,4 N NaOH (500 ml) za vzniku hnědé sraženiny, která se filtruje, rozpustí se v EtOAc, suší (MgSO4) a koncentruje se do načervenalé pevné látky. Filtrát po stání přes noc poskytuje další produkt, který se sebere a spojí s první dávkou a vznikne poločistý aldehyd (15,3 g), který se použije bez dalšího čištění. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 12,30 (bs, 1-H) , 9,92 (s, 1H), 8,34 (d, J = 3, 0- Hz, 1H) , 8,21 (s,
1H) , 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H) .
Referenční příklad 75
221 '9 ' 9 9 ' 9 · · · 9 9 99 .'· · 9.999 9 · 9 • · ··»··· · ···· ·«·· ·· ·· 99 999 terc.Butyl 4-(4-karboxyfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-lkarboxylát
K roztoku terc.butyl 1,2, 3, 6-tetrahydro-4-[ (trifluormethyl)sulfonyloxy]pyridin-l-karboxylátu (2,63 g, 7,9 mmol, referenční příklad 76) v dimethoxyethanu (21 ml) se přidá 4karboxybenzenboronová kyselina (1,44 g, 8,7 mmol), 2M vodný uhličitan sodný (17,4 ml) a chlorid litný (0,99 g, 24 mmol). Směs se odplyní a přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (450 mg, 0,4 mmol), reakce se opět odplyní a potom se zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Reakční směs se odfiltruje a pevná ' látka se promyje EtOAc. Organická fázese promyje 0,5 N HC1, suší se (MgSO4), koncentruje a čistí se sloupcovou chromatografií (silikagel, 3% MeOH/CH2Cl2/0,1% HOAc) a získá se poločistý produkt, Tento materiál se trituruje etherem a malým množstvím CH2C12 a získá se 0,27 g sloučeniny uvedené v názvu jako, bílá pevná látka: teplota tání 200 až 209 °C (rozklad); 1H‘ NMR (300 MHz, CDC13) d 8,07 (d, J = 8,4 Hz, .2H), 7,47 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 6,20 (bs, 1H), 4,15-4,00 (m, 2H) , 3,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2, 60-2,52 (m, 2H) , 1,50 (s, 9H); MS (iontové rozprašování) m/z 304 (M+H+) .
Referenční příklad 76 terc.Butyl 1,2,3, 6-tetrahydro-4-[ (trifluormethyl) sulf onyloxy]pyridin-l-karboxylát
Postupuje se podle metody, kterou popsali Wustrow a Wise, Synthesis 1991, 993. Roztok diizopropylaminu (4,2 g, 29 mmol) v THF (9 ml) se ochlad.) na’ -7'8' °C 1 Při teplotě -7 8 °C se přidá roztok n-butyllithia (11,2.ml, 2,5 M v hexanech) a reakční í
směs se zahřeje na 0 °C a znovu se ochladí na -7 8 °C. Potom se
222 přidá po kapkách (5 minut) roztok terc.butyl-4-oxopiperidin-lkarboxylátu (5,4 g 27 mmol) v THF (15 ml). Směs se míchá dalších 25 minut, přidá se roztok N-fenyltrifluormethansulfonimidu (10 g, 28 mmol) v THF (25 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se koncentruje, rozpustí se v CH2CI2 a vlije se na suchý polštářek aluminy (350 g). Produkt se eluuje 10% EtOAc/petrolether (1 1) a koncentruje se a získá se 8 g sloučeniny uvedené v názvu jako nízkotající pevná látka: ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) d 5,77 (bs, 1H), 4,06-4, 04 (m, 2H) , 3,63 (t, J=5,7Hz, 2H) , 2,462,40 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Referenční příklad 77 terc.Butyl 5—[2—[4—(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-lin-yl) benzoylamino]eťhyl}-3-karbamimidoylindol-l-karboxylát .
terc.Butyl 5-[2-[4-(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-1inyl) benzoylamino]éthyl}-3-thiokarbamoylindol-l-karboxylát (7 3 mg·, 0,13 mmol, referenční příklad 78) se rozpustí v acetonu (75 ml) a přidá se methyljodid (5 ml). Tato směs se zahřívá při zpětném toku. Po 15 minutách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a získá se žlutý zbytek. MS (iontové rozprašování) m/e 591 (M+H+) . Zbytek (80 mg, 0,13 mmol) se rozpustí v MeOH (15 ml) a přidá se octan amonný (0,5 g) a směs se zahřívá při zpětném toku 20 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 a vodu. Vodná vrstva se extrahuje CH2C12 a spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu. Surový produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi eluováním 30-70%/ 15 minut a získá se 22 mg. MS (iontové rozprašování) m/z 560 (M+H+) .
Referenční příklad 78
223
• · 99 • · 9 9
• · • 9 • • • • 9 • ·
• ·♦ • * • • · 9 9 ·’·
• • • • • • 9 9
·· · · • ··· 99 9 9
terc.Butyl 5—[2 —[4—(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-linyl) benzoylamino]ethyl}-3-thiokarbamoylindol-l-karboxylát terc.Butyl 5-(2-(4-(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-linyl) benzoylamino]ethyl}-3-kyanindol-l-karboxylát (80 mg, 0,15 mmol, referenční příklad 79) se rozpustí v pyridinu (20 ml) a přidá se triethylamin (2 ml). Reakční směsí se probublává po dobu 5 minut sirovodík. Reakční směs se potom nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v CH2C12, promyje se vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 80 mg zbytku, který se použije bez dalšího čištění.: NMR (300 MHz, CDCI3) d 8,61 (t, J = 3,0 Hz, 2H) , 8,24 (s, 1H) , 8,1.2-8,06 (m, 2H) , 7,71-7,59 (m, 2H) , 7,39-7,20 (m, 3H) , 6,41 (bs, 1H) , 4,89 (bs, 1H) , .4,14 (d, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,78 (q, J = 6, 4 Hz, 2H) , 3,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,66 (s, 9H) , 1,46.
(s, 9H) . ' .
Referenční příklad 79 terc.Butyl 5-(2-(4-(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-linyl)benzoylamino]ethyl}-3-kyanindol-l-karboxylát
K suspenzi terc.butyl (3-(4-(2-(3-kyan-lH-indol-5yl) ethylkarbamoyl]fenyl}prop-2-inyl) karbamátu (95 mg, 0,22 mmol, referenční příklad 64d) v acetonu (5 ml) se přidá diterc.butoxydikarbonát (47 mg, 0,22 mmol) a DMAP (0,9 mg, 8 mmol). Přidá se pyridin (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v CH2C12 a promyje se vodou a potom se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 88 mg pevného zbytku (75% výtěžek) . 1H NMR; (300 MHz, CDCI3) d 8,63 (bs, 1H) , 8,11 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 7, 72-7,57 (m, 2H) , ·· ·· ·· ·· ·« · ···· 9 9 9 ···· • « 9 · ··· · · ·
224 • · · · · · · 9 <
·«·· ·*«· 99 99 99 999
7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,34-7,27 (m, 2H) , 6,25 (bs, 1H) ,
4,84 (bs, 1H) , 4,15 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 3, 76 (q, J = 6, 6 Hz
2H) , 3,07 (t, J = 6, 9 Hz, 2H), 1,69 (s, 9H) , 1,47 (s, 9H) .
Referenční příklad 80
4-(3-terc.Butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)benzoová kyselina
Methyl 4-(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)benzoát (1,09 g, 38 mmol, referenční příklad 81) se rozpustí v MeOH (15 ml) a k tomuto roztoku se přidá NaOH (0,15 g, 38 mmol) rozpuštěný ve vodě (5 ml). Tato směs se zahřívá při zpětném toku. Po 5 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá CH2C12 a IN HC1. Organická vrstva se promyje IN HC1, vodou a solankou a potom se suší nad síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se pevná látka (0,60 g, 57% výtěžek). XH NMR (300 MHz, CD3OD) d, 7,86 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H) , 3, 98 (s, 2H) , 1,38 (s, 9H) .
Referenční příklad 81
Methyl 4-(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)benzoát
Methyl-4-jodbenzoát (1,5 g, 5,7 mmol) a terč.butylprop-2inylkarbamát (0,89 g, 5,7 mmol, referenční příklad 82) se rozpustí v piperidinu (12 ml) a tento roztok se propláchne dusíkem. Přidá se jodid měďný (22 mg, 0,11 mmol) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (40 mg, 0,57 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se přidá k CH2C12 a promyje se IN HC1, vodou a solankou a potom se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve' vakuu a zbytek se čisti mžikovou chromatografií, eluováním s 20% směsí ethylacetát/hexan a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka
225
·· ·· ·· ·· ··
• · • · • • • • • • ·
• • • • ··· • •
• • • • • · • ♦
·«·· ··*· ·'· «· ··
(1,1 g, 67% výtěžek): XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,98 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 4,79 (bs, 1H) , 4,17 (d, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 1,48 (s, 9H) .
Referenční přiklad 82 terc.Butyl prop-2-inylkarbamát
Propargylamin (10 g, 0,18 mol) se rozpustí v CH2C12 (40 ml) a ochladí se v ledové lázni. Potom se během 20 minut přidá diterc.butyldikarbonát (40 g, 0,18 mmol) rozpuštěný v CH2C12 (60 ml). Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se použije bez dalšího čištění. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 4,75 (bs, 1H) , 3,90 (d, 2H) , 2,21 (t, 1H), 1,45 (s, 911) . ,
Referenční příklad 83
4-12-(2-Dimethylaminoethylamino)pyrimidin-4-yl]benzoová kyselina , ’
K roztoku 4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzoové kyseliny (234 mg, 1 mmol, referenční příklad lig) v DMSO (2 ml) se přidá 2-(N,Ndimethylamino)ethylamin (291 ml, 2 mmol). Vzniklý roztok se zahřívá na 85 °C a míchá se při této teplotě 3,5 hodiny a potom se ochladí a koncentruje. Zbytek se čistí HPLC s reverzními fázemi a získá se 296 mg sloučeniny uvedené v názvu jako TFA sůl. XH NMR (CD3OD) d 2,97 (s, 6H), 3,45 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,44 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 286 (M+) .
Referenční příklad 84
226 ···· ····
4-[2-(2-Chlor)pyrimidin-4-yl]benzyl(terč.butyldimethylsilyl)ether.
K ochlazenému (-78 °C) roztoku 4-brombenzyl terč.butyldimethylsilyletheru (3,0 g, 10 mmol, referenční příklad 16) v THF (30 ml) se přidá po kapkách n-buLi (4,08 ml, 2,5M v hexanech).
Vzniklý roztok se míchá 10 minut a potom se přidá v jedné dávce roztok 2-chlorpyrimidinu (1,14 g, 10 mmol) v THF (30 ml) . Tento roztok se zahřeje na -30 °C a míchá se 20 minut a potom se přidá roztok obsahující kyselinu octovou (600 ml, 10 mmol) a vodu (100 ml, 5,'5 mmol) v THF (5 ml) . Vzniklá směs se zahřeje na 0 °C a potom se přidá DDQ (2,27 g, 10 mmol) v THF (10 ml). Chladící lázeň se odstraní a míchání pokračuje 10 minut. K této směsi se přidá NaOH (10 ml, 1M) a směs se potom rozdělí mezi ether a vodu. Etherová frakce se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a odbarvuje se s aktivním uhlím, filtruje se přes celit a filtrát se koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 20% ethylacetátem v hexanech) a získá se 1,68 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej, který krystalizuje stáním. 1H NMR (CDCI3) d 0,04 (s, 6H) ,
0,84 (s, 9H), 4,70 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 335 (M+H, Cl).
Referenční příklad 85a
Ethyl 4-(1-[2-dimethylaminoethyl]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3yl)benzoát a ethyl 4-(6-[2-dimethylaminoethoxy]pyridin-3yl)benzoát
K ochlazené ( 0 °C) kaši ethyl 4-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3yl)benzoátu [0,500 g, 2,06 mmol, referenční příklad 36f] • · · · · ·
22/ ········ ·· ·· v THF:DMF [30 ml, 5:1] se přidá 60% hydrid sodný [0, 247 g, 6,18 mmol]. Po 10 minutách se přidá jodid draselný [2 mg] a hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu [Aldrich, 0,386 g, 2,68 mmol)] a směs se zahřívá na 50 °C. Po 20 hodinách se reakce pomalu přeruší vodou [15 ml] a extrahuje se CH2C12. Organické.extrakty se spojí a koncentrují a potom se čistí HPLC (40 až 60% AcCN ve vodě s 0,1% TFA) a získá se 4—(l—[2— dime t hy lamino ethyl]-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl ) benzoát.
[0, 337 g, 38,2% výtěžek] jako sůl TFA a ethyl 4-(6-[2dimethylaminoethoxy]pyridin-3-yl)benzoát [0,110 g, 12,5% výtěžek jako sůl TFA.
Pro ethyl 4-(1-[2-dimethylaminoethyl]-6-oxo-l,6dihydropyridin-3-.yl) benzoát: 1H NMR (CD3OD) : δ 1,40 (3H, t, J -
7,8 Hz), 3,03 (6H, s), 3,62 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,38 (2H, q,
J = 7,8 Hz), 4,49 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,72 (IH, d, J = 9,2
Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 7,98 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,0
Hz) , 8,07 (2H,. d, J = 8,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 3, 0 Hz) . MS
(iontové rozprašování) m/z 315 (M+H)+.
Pro ethyl 4-(6-[2-dimethylaminoethoxy]pyridin-3-yl)benzoát: 1H NMR (CD3OD) : δ 1,41 (3H, t, J = 8,1 Hz), 3,02 (6H, s), 3,64 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,39 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,74 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz),
8,07 (1H, dd, J = 9,4 Hz, 2,5 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz),
8,51 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (iontové rozprašování) m/z 315 (M+H)+.
Referenční příklad 85b
Za použití v podstatě stejných podmínek jako v referenčním příkladu 85a, s výjimkou, že se použije terc.butylbromacetát jako alkylační činidlo se připraví ethyl 4-(1-terc.butoxy • · · ·
228 ............
karbonylmethyl-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)benzoát. 1H NMR (CDC13) : δ 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 (9H, s) , 4,40 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,64 (2H, s) , 6,70 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,2 Hz). MS (iontové rozprašování) m/z 358 (M+H)+, 302 (M-terc.Bu)+.
Referenční příklad 85c
Za použití v podstatě stejných podmínek jako v referenčním příkladu 85a, s výjimkou, že se použije hydrochlorid 3dimethylaminopropylchloridu jako alkylačni činidlo se získá ethyl 4-[1-(3-dimethylaminopropyl)-6-oxo-l, 6-dihydropyridin-3yljbenzoát. MS (iontové rozprašování) m/z 329 (M+H)+ a ethyl 4[6-(3-dimethylaminopropoxy)pyridin-3-yl]benzoát. MS (iontové rozprašování) m/z 329 (M+H)+.
Referenční příklad 85d
Za použití v podstatě stejných podmínek jako v referenčním příkladu 85a, s výjimkou že se použijí allyl 4-(2-oxo-2Hpyridin-5-yl)benzoát (referenční příklad 104) a terc.butylbromacetát jako substráty se připraví allyl 4-(1-[terč.butoxykarbonylmethyl]-2-oxo-2H-pyridin-5-yl)benzoát. MS (iontové rozprašování) m/z 370 (M+H)+.
Referenční příklad 86a
4-(3-Amino-[1,2,4]triazin-6-yl)benzoová kyselina a 4-(3-amino[1,2,4]triazin-5-yl)benzoová kyselina
Vodný NaOH (IN, 8,2 ml, 8,2 mmoí) se přidá k roztoku 2:1 směsi ethyl 4-(3-amino-[l, 2,4]triazin-5-yl)benzoátu a ethyl 4—(3— amino-[l, 2,4]triazin-6-yl) benzoátu (0,80 g, 3,3 mmol,
229 referenční příklad 87a) v MeOH (50 ml) a THF (100 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin, reakční směs se okyselí na pH 4 až 5 pomocí 2N HC1 a částečně se odpaří. Vzniklá sraženina se sebere, promyje se vodou a suší se ve vakuu a získá se 4-(3-amino[l, 2,4]triazin-6-yl) benzoová kyselina obsahující přibližně 10 % 4-(3-amino-[l, 2,4]triazin-5yl)benzoové kyseliny; výtěžek 0,23 g (32 %): 1H NMR (DMSO-d6) d 8,10 (2H, d,· J = 7,3 Hz), 8,27 (2H, d, 7,3 Hz), 9,26 (1H, s) ; MS, m/z' (izomerní směs, iontové rozprašování) 235 [(M+18)+H] + , 217 (M+H)+. Dalším odpařením matečného louhu a filtrací vysrážené látky se získá 4-(3-amino[l, 2,4]triazin-5-yl)benzoová kyselina, výtěžek 0,40 g (56 %) : ΧΗ NMR (DMSO-ds) d 7,8-8,2 (4.H, m), 8,95 (1H, s) .
Referenční příklad 86b
4-(3-Oxo-2,3-dihydro[1,2,4]triazin-6-yl)benzoová kyselina
Za použití postupu popsaném v příkladu 86a, s výjimkou, že se směs ethyl 4-(3-amino-[l, 2,4]triazin-5-yl) benzoátu a ethyl 4(3-amino-[l, 2, 4]triazin-6-yl)benzoátu nahradí ethyl 4-(3-oxo-2,3-dihydro-[1,2,4]triazin-6-yl)benzoátem (referenční příklad 87b) a získá se sloučenina uvedená v názvu: XH NMR (DMS0-d6) d 3,90 [(0,2H, d, J = 4,9 Hz), (hydrát)], 7,72 (0,80H, s), 8,05 (3,2H, s), 8,11 [(0,4H, d, J = 7,7 Hz), (hydrát)], 8,32 [(0,4H, d, J = 7,7 Hz), (hydrát)], 8,77 [(0,2H, s),(hydrát)].
Referenční příklad 86c
4-(5-0xo-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazql-3-yl)benzoová kyselina
230 • · · · · · ········ ·· ··
Použije se postup příkladu 86a, s výjimkou že se použije produkt z referenčního příkladu 89 a získá se sloučenina uvedená v názvu: ‘Ή NMR (DMSO-d6) d 7,93 (2H, d, J = 7,3 Hz),
8,12 (2H, d, J = 7,3 Hz).
Referenční příklad 87a
Ethyl 4-(3-amino-[1,2,4]triazin-5-yl)benzoát a ethyl 4-(3amino[1,2,4] triazin-6-yl)benzoát
Použije se modifikace postupu, který popsal Loev, B. a
Goodman, M.M. (Tetrahedron Lett., 1968, 789) s výjimkou, že se glykolhydrát nahradí.4-karboethoxyfenylglyoxalhydrátem a získá se přibližně 2:1 směs ethyl 4-(3-amino-[l, 2,4]triazin-5ylbenzoátu a ethyl 4-(3-amino[l, 2,4]ťriazin-6-yl)benzoátu:
Pevný NaHCO, (0,79 g, 9,4 rnmol) se přidá k roztoku aminoguanidinhydrochloridu (1 g, 4,7 rnmol) ve vodě. Vzniklý roztok se potom přidá k roztoku 4-karboethoxyfenylglyoxal hydrátu (1 g, 4,7 rnmol, referenční příklad 88). Reakční směs se míchá při.teplotě okolí 72 hodin a sraženina se sebere, promyje vodou a suší. Surový produkt se filtruje přes polštářek silikagelu eluovánim 4% CH2CI2 v MeOH. Frakce obsahující pouze produkt se seberou a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s etherem a získá se
2:1 směs sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka;
výtěžek 0, 80 g ( 7 0 %) ; XH NMR (DMSO-ds) d 1,35 (3H, t) , 4, 35
(1,34H, q) · 4,37 (0,66H, q), 7,38 (0,33H, s), 7,56 (0 , 67H i S) ,
8,08 (1, 34H, d) , 8,13 (0,67H, d) , 8,18 (1,34H, d) , 8, 32
(0.67H, d) , 8, 89 (0,67, s) , 9 , 28 (0,33H, s), MS, m/z (El) 244
(M+) .
Regiochemicky čistý ethyl 4-(3-amino-[l, 2,4]triazin-5yl)benžoát se také připraví postupem, který popsal Lalezari »··· · · · ·«· • · · ···· · ·
231 akol. (J. Het. Chem. 1969, 403) s výjimkou, že se acetofenon nahradí ethyl 4-acetylbenzoátem, usnadňující identifikaci struktur příslušných regioizomerů: XH NMR (DMSO-d6) d 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,35 (2H, q, J =7,1 Hz), 7,56 (1H, s), 8,08 (2H, d, J =7, 5 Hz), 8,18 (2H, d, J = 7, 5 Hz), 8,89 (1H, s); MS, .m/z (iontové rozprašování) 263 [(M+18) +H]+, 245 (M + H) + .
Referenční příklad 87b
Ethyl 4-(3-oxo-2,3-dihydro-[1,2,4]triazin-6-yl)benzoát
Použije se postup z' referenčního příkladu 87a, s výjimkou že se aminoguanidinhydrochlorid nahradí semikarbazidhydrochloridem a získá se sloučenina uvedená v názvu: XH NMR (DMSOd6) d 1,33 (3H, t, J = 4,6 Hz), 4,38 (2H, q, J = 4,6 Hz), 7,74 (1H, s), 8,10 (4H, s), 11,12 (1Ή, s),· MS, m/z (El) 264 [(M+18) +H]+, 246 . (M + H) + .
Referenční příklad 88 .
4-Karboethyoxyfenylglyoxalhydrát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití modifikací Org. Syn. preparation (vol. 2, 509) a náhradou acetofenonu 4acetylbenzoátem:
Oxid seleničitý (2,8 g, 0,026 mol) se přidá k roztoku ethyl 4acetylbenzoátu (5 g, 0,026 mol) v dioxanu (30 ml) a vodě (1 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin, ochladí se na teplotu okolí a filtruje se přes polštářek celitu k odstranění vysráženého selenu. Filtrát se koncentruje za snížeňěhó’tlaku“ a~ zbytek se filtruje ve vakuu přes polštářek celitu eluováním postupně 33% a 50% hexany v ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako • ·
232 · · · · · · ···· ···· ·· ·· chromatograficky čistý žlutý olej; výtěžek 4,8 g (87 %). Vzorek se dále čisti trituraci s etherem a získá se bílá pevná látka: XH NMR (DMSO-de) d 1,32 (3H, t, J = 6, 3 Hz), 4,35 (2H, q, J =
6,3 Hz), 5,67 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,88 (2H, d, J = 5,9 Hz),
8,08 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,17 (2H, d, J = 7,1 Hz).
Referenční příklad 89
Methyl 4- (5-oxo-4,5-dihydro [1,2,4] oxaidía.zol-3-yl) benzoát
Ethylchlorformiát (0,23 ml, 0,26 g, 2 mmol) se přidá při teplotě okolí k roztoku 4-(karbomethoxy)benzaldehydamidoximu (0,38 g, 2 mml, referenční příklad 90) v pyridinu (10 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném.toku a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vlije do vody a částečně se odpaří dokud se nezačne tvořit sraženina. Pevné látky se seberou, promyji se vodou, suší se na vzduchu a ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka; výtěžek 0,25 g (57 %); XH NMR (CDCl3/DMSO-d6) d 3,95 (3H, s), 7,73 (211, d, J= 8,0 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,0 Hz); MS, m/z (El) 220 (M+) .
Referenční příklad 90
4-(Karbomethoxy)benzaldehydamidoxim
Plynný chlor se probublává přes roztok 4-(karbomethoxy)benzaldehydoximu (2,7 g, 0,015 mol, referenční příklad 91) v CHC13 při teplotě 0 °C. Reakční směs se zbarví do zelena a vysráží se. Probublávání pokračuje dokud se reakční směs nestane homogenní, kdy se probublávání zastaví a nádoba se utěsní. Směs se míchá další hodiny při teplotě okolí a reakční směsí se probublává dusík, aby' šé odstranil přebytek chloru. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v EtOH (100 ml), ke kterému se přidá NH3 v MeOH (7M, 11 ml, 110 mmol) .
233 ···· ···· • ·
Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vakuově filtruje přes polštářek silikagelu eluováním 4% MeOH v CH2C12. Frakce obsahující pouze produkt se spojí a koncentrují. Zbytek se trituruje s etherem a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka; výtěžek 0,69 g (24 %) : XH NMR (CDCl3/DMSO-d6) 3,92 (3H, s) , 5,24 (2H, s), 7,77 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,02 (2H, d, J = 9,1 Hz), 9,68 (1 H,
s); MS, m/z (iontové rozprašování) 195 (M + H)+.
Referenční příklad 91 .
4-(Karbomethoxy)benzaldehydoxim
Ethoxid sodný (2,9 g, 0,43 mmol) se přidá k roztoku hydroxylaminhydrochloridu (3,3 g, 0,048 mol) v EtOH (100 ml). Směs' se filtruje k odstranění vysráženého NaCl a při okolní teplotě se přidá 4-(karbomethoxy)benzaldehyd. Směs se míchá při této teplotě 18 hodin, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s vodou a sušením.na vzduchu se získá bílá pevná látka; výtěžek 5,3 g (99 %) : MS (El) m/z 180 (M + H) + .
Referenční příklad 92a
4-[2- (Morpholin-4-ylethylamino)pyrimidin-4-yl]benzoová kyselina
K roztoku 4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzoové kyseliny (234 mg, mmol, referenční příklad lig) v DMF (nebo DMSO) (3 ml) se přidá 2-(morfolin-4-yl)ethylamin (275 μΐ, 2,1 mmol). Vzniklá směs., se.zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom koncentruje pod proudem dusíku a zbytek se čistí HPLC s reverzními fázemi a získá se 166 mg sloučeniny uvedené v názvu. 1H .NMR (DMSO-d6) 3,18 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) ,
234
3,50-3,80 (m, 6H) , 3, 97 (m, 2H) 7,33 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,53
(bt, 1H), 8, 07 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8, 25 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,49
(d, J = 5 Hz, 1H) , 9, 70 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování)
m/z 329 (M+H) +
Za použiti v podstatě stejného postupu jako v referenčním případu 92a, s výjimkou, že se použije citovaný amin místo 2(morfolin-4-yl)ethyljaminu se připraví následující sloučeniny:
Referenční příklad 92b
4-[2-(3-Dimethylaminopropylamino)pyrimidin-4-yl]benzoová kyselina
Použije se 3-dimethylaminopropylamin. 1H NMR (CD3OD) 2,1 (m,
2H), 2,88 (s, 6H), 3,28 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3, 65 (bm,. 2H) , 7,33
(d, J = 5 Hz, 1H), 8,15 (d, J =. 8 Hz, 2H) , 8,24 (d, J = 8 Hz,
2H), 8,40 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 301
(M+H)+.
Referenční příklad 92c
4-[2-(2-Dimethylaminoethylmethyamino)pyrímidin-4-yl]benzoová kyselina
Použije se 2- (dimethylaminoethyl)methyamín. 1H NMR (CD3OD) 3,0
(s, 6H), 3,31 (s, 3H) , 3,50 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 7
Hz, 2H), 7,28 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,22
(d, J = 8 Hz, 2H) , 8,49 (d, J = 5 Hz, 1H) . MS (iontové
rozprašování) m/ z 301 (M+H)+
Referenční příklad 92d • ·
235 .......... ·*
2-[(4—{4—[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl}pyrimidin-2-yl)methylamino]ethansulfonová kyselina
Použijí se 2-methylaminoethyl sulfonová kyselina a N—[2—(3— kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty.
Referenční příklad 92e
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-{2-[methyl(2(S) , 3(R) , 4(R),5(R),6-pentahydroxyhexyl)amino]pyrimidin-4yl}benzamid
Použijí se N-methyl-(2(S),3(R),4(R),5(R),6-pentahydroxyhexyl)amin a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2 chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty.
Referenční příklad 92f
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-{2-[methyl(2(S) , 3(R) f 4(S), 5(R), 6-pentahydroxyhexyl)amino]pyrimidin-4yl}benzamid
Použijí se N-methyl-(2(S),3(R),4(S),5(R),6-pentahydroxyhexyl)amin a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty.
Referenční příklad 92g
N- [2- (3-Kyan-lH-indol-5-yl) ethyl] -4-[2- (2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid ·· ·· ·· ·· • · · · · · ♦ • · · · · · · nor ·* · · · · ·
23θ ···· ···· ·· ··
Použiji se 2-hydroxy-l-hydroxymethyl)ethylamin a N-[2-(3-kyanlH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad 1 az) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 457 (M+H)+.
Referenční příklad 92h
2-[ (4—{4—[2— (3-Kyan-lH-indol-5-yl) ethylkarbamoyl]fenyl}pyrimidin-2-yl)methylaminoethansulfonová kyselina
Použijí se 2-(N-methylamino)ethansulfonová kyselina a N-[2-(3kyan-ΙΗ-indol-5-yl) ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl}benzamid (referenční příklad laz) jako substráty.
Referenční příklad 92i
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3-imidazol-lylpropylamin)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 3-imidazol-l-ylpropylamin a N-[2-(3-kyan-lH-indol5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty.
Referenční příklad 92j
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-{2-[(2-diethylaminoethyl)methylamino]pyrimidin-4-yl}benzamid
Použijí se 2-(diethylamino)ethylmethylamin a N-[2-(3-kyan-lHindol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. - —Referenční příklad 92k • · · • · · ·,···
ΑΌΠ ·· ·»·>
/ ··♦· ···· ·· ··
Ν-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2-diizopropylaminoethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 2-(diizopropylamino)ethylamin a N-[2-(3-kyan-lHindol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty.
Referenční příklad 921
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2-dibutylaminoethylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 2-(dibuťylamino)ethylamin a N-[2-(3-kyan-lH-indol5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty.
Referenční příklad 92m
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3-morfolin-4-ylpropylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 3-(morpholin-4-yl)propylamin a N-[2-(3-kyan-lHindol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty.
Referenční příklad 92n
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3-diethylaminopropylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 3-(diethylamino)propylamin a Ň-[2-(3-kyan-lH-indol5-yl) ethyl] -4- .[2-chlorpyrimidin-4-yl] benzamid (referenční příklad laz) jako substráty.
238
Φ· «· ·· ···· · • · * · · φ · »··· • · · · ··· · ··
Φ Φ φ Φ φ Φ ♦ Φ · 99 φ · · Φ Φ 9 » ♦·
9999 9999 99 99 ·· ···
Referenční příklad 92ρ
Ν-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3-piperidin-l-ylpropylamino) pyriinidin-4-yl ] benzamid
Použijí se 3-(piperidin-l-yl)propylamin a N-[2-(3-kyari-lHíndol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty.
Referenční příklad 92q
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2-{[2-(ethylmethylamino)ethyl]methylamino}pyrimidin-4-yl)benzamid
Použijí se [2-(ethylmethylamíno)ethylJmethylamin a N-[2-(3kyan-ΙΗ-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrímidín-4-yl]benzamid (referenční'přiklad laz) jako substráty.
Referenční příklad 92r
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(5-dimethylaminopentylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 5-dimethylaminopentylamin (referenční příklad 93a) a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 496 (M+H)+.
Referenční příklad 92s
N- [2- (3-Kyan--lH-indol-5-yl) ethyl] ^4- [-2- (5-morfolin-4-ylpentylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid.
239
Použiji se 5-(morfolin-4-yl)pentylamin (referenční příklad 93b) a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 538 (M+H)+.
Referenční, příklad 92t
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(5-piperidin-l-ylpentylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 5-(piperidin-l-yl)pentylamin (referenční příklad 93c) a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 536 (M+H)+.
Referenční příklad 92u
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(5-pyrrolidin-l-ylpentylamino) pyrim.Ídin-4-yl] benzamid
Použijí se 5-(pyrrolidin-l-yl)pentylamin (referenční příklad 93d) a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrímídín4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 522 (M+H)+.
Referenční příklad 92v
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(4-methylpiperazín-lyl)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se N-methylpiperazin a N- [2-(3-kyan-lH-indol-5yl) ethyl] -4- [-2-chlorpyrímidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 466 (M+H) + .
240
Referenční příklad 92w
4-[(4—{4—[2—(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl}pyrimidin-2-yl)methylamino]butanová kyselina
Použijí se 4-(methylamino)butanová kyselina a N-[2-(3-kyan-lHindol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 483 (M+H)+.
Referenční příklad 92x ,N-(2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se trif luoroethanol a N- [2- (3-kyan-ltl-i r.do :-5yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování). m/z 466 (MHI) + .
Referenční příklad 92y
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2-pyrrolidin-lylpyrimidin-4-yl)benzamid
Použijí se pyrrolidin a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl) ethyl]-4[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 437 (M+H)+.
Referenční příklad 92z
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl) pyrimidin-4'-yl] benzamid • · • · · ·
OJI · · · · · · ········ ·· ··
Použiji se 2-(hydroxymethyl)pyrrolidin a N-[2-(3-kyan-lHindol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlor-pyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 467 (M+H)+.
Referenční příklad 92aa
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(karbamoylmethyl-Nmethylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se N-methylglycinamid a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl) ethyl] -4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 454 (Ml II) ' .
Referenční příklad 92ab N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(6-pyrrolidin-lylhexylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 6-pyrrolidin-l-ylhexylamin (referenční příklad 93e) a N-[2-(3-kyán-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 536 (M+H)+.
Referenční příklad 92ac
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(6-piperidin-lylhexylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 6-p.iperidin-l-y.l nexy Lamin (referenční příklad 93f) a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS • · • ···
242 ·..··..· (iontové rozprašování) m/z 550 (M+H)+.
Referenční příklad 92ad
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(4-piperidin-lylbutylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 4-piperidin-l-ylbutylamin (referenční příklad 93g) a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-. yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 522 (M+H)+.
Referenční příklad 92ae
N-.[ 2- (3-Kyan-lH-indol-5-yl) ethyl] - 4- [2- (4-diethylaminobutylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid ’
Použijí se 4-diethylaminobutylamin '(referenční příklad 93h) a N-.[2- (3-kyan-lH-indol-5-yl) ethyl] - 4- [2-chlorpyrimidin-4yljbenzamid. (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování)’ m/z 510 (M+H) + .
Referenční příklad 92af
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(6-morfolin-4ylhexylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 6-morfolin-4-ylhexylamin (referenční příklad 93i) a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4yljbenzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 552 (M+H)+.
Referenční příklad 92ag • · • ···
243
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(6-dimethylaminohexylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid.
Použijí se 6-(dimethylamino)hexylamin a N-[2-(3-kyan-lH-indol5-yl) ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 510 (M+H)+.
Referenční příklad 92ah
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(4-dimethylaminobutylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 4-(dimethylamino)butylamin a- N-[2-(3-kyan-lH-indol5-y.l ) ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl ] benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 482 (M+H) ' .
Referenční příklad 92ai
4-[2-(Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]-N-[2-(3kyan-lH-índol-5-yl)ethyl]benzamid
Použijí se bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamín a N-[2-(3-kyan-lHindol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrímidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 477 (M+H)+.
Referenční příklad 92aj
Amid 1-(4—{4—[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]f eny L }p-yrimidin-2-y 1) pyrrol i.din-2-karboxylové kyše 1 iny • · · · ··· 4 · · • · ····· ··
244 • · ···· ··· ···· ···· ·· ·· ·· ···
Použijí se amid pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny a N-[2-(3kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 480 (M+H)+.
Referenční příklad 92ak
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]—4—{2—[(2-hydroxyethyl)-Nmethylamino]pyrimidin-4-yl)benzamid.
Použijí se (2-hydroxyethyl)-N-methylamin a N-[2-(3-kyan-lHindol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 441 (M+H)+.
Referenční příklad 92al
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2-morfolin-4-ylpyrimidin4-yl)benzamid
Použijí se morfolin a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. 1H. NMR (DMSO) δ 2,98 (bt, 2H, J = 7 Hz), 3,56 (m, 2H) , 3,70 (bs, 4H) , 3,79 (bs, 4H) , 7,18 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,49 (m, 2H) , 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,22 (m, 3H), 8,50 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,74 (bt, 1H) , 12,20 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 453 (M+H) + .
Referenční příklad 92am
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(cyklopropylmethylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid *· ·· 99 ·« ·· • · ♦ · · · · · · · • · ··«·· ··
245 • · · · · · · · · ···· ···· ·· ·4 ·· ···
Použiji se cyklopropylmethylamin a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl)ethyl]-4-[2-chlor-pyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. 1H NMR (DMSO) δ 0,26 (m, 2H), 0,44
(m, 2H) , 3,00 (bt, 2H, J = 7 Hz), 3,25 (bs, 2H) , 3,56 (m, 2H),
7,20 (m, 2H), 7,36 (bt, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,94 (d, 2H, J - 8
Hz), 8,29 (m, 3H) , 8,38 (d, 1 H, J = 5 Hz), 8,69 (bt, 1H) ,
12,15 (bs, 1 H). MS (iontové rozprašování) m/z 437 (M+H)+.
Referenční příklad 92an
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-y)ethyl]-4-[2-[(2-methoxyethyl)methylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se (2-methoxyethyl)methylamin a N-[2-(3-kyan-lH-indol5-yl) ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty; ]H NMR (DMSO) δ 2,98 (t, 2H, J = 7
Hz) , 3,22 (s, 3H) , 3,28 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , 3, 85 (m, -2H),
7,21 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H) , 7,93’ (d, 2H, J = 9 Hz), 8,20 (m,
3H) , 8,45 (d, 1H, J=,5Hz), 8,69 (bt, 1H) , 12,1'3 (bs, 1H) . MS
iontové rozprašování) m/z 455 (M+H)+.
Referenční příklad 92ap
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 3-hydroxypropylamin a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. 1H NMR (DMSO) δ 1,73 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,40 (m, 2H), 4,48 (bs, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,92 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,18 (m, 3H) , 8,37 (bd, 111, J = 5 Hz), 8,68 (bt, 1H) , 12,12 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 441 (M+H)+.
• *
246
Referenční příklad 92aq
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2-hydroxyethyl)propylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se (2-hydroxyethyl)propylamin a N-[2-(3-kyan-lH-indol5-yl) ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. XH NMR (DMSO) δ 0,90 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,63 (bd, 2H) , 2,98 (t, 2H, J=7Hz), 3,63 (m, 8Ή) , .
4,73 (t, 1H, J = 5 Hz), 7,19 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,92 (d,
2H, J = 8 Hz), 8,19 (m, 3H) , 8,43 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,67 (bt, 1H) , 12,11 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 469 (M+H) + .
Referenční příklad 92ar ,N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-(2-pip.eridin-1ylpyrimidin-4-yl) benzamid , „ ...
Použijí se piperidin a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. 1H NMR (DMSO) δ 1,6 (m, 6H), 2,98 (m, 2H), 3,55 (m, 2H) , 3,84 (m, 4H) , 7,19 (m, 2H) , 7,49 (m, 2H) , 7,93 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,20 (m, 3H), 8,44 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,69 (bt, 1H), 12,14 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 451 (M+H)+.
Referenční příklad 92as
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(ethylmethylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se ethylmethylamin a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl) ethyl]-4-[2-chlorpyrimi din-4-y.l] benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. /H NMR (DMSO) δ 1,15 (t, 3H, J = 7 Hz)., 2,99 (bt, 2H) , 3,17 (s, 3H) , 3,56 (m, 2H) , 3,73 (m, 2H) , • ·
247
7,20 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,94 (d, 2H, J = 7 Hz), 8,20 (m, 3H) , 8,44 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,69 (bs, 1H) , 12,14 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 425 (M+H)+.
Referenční příklad 92at
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(4-hydroxypiperidin-lyl)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 4-hydroxypiperidin a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty 1H NMR (DMSO) δ 1,36 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 2,98 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,34 (m, 2H) , . 3,55 . (m, 2H), 3,76 (bs, 1H) , 4,39 (bd, 2H) , 4,75 (bs,·. 1H) , 7,20 (m, 2H) ,. 7,4.8 (m, 2H) , 7,92 (d, 2H, J = 9 Hz),,8,20 (m, 3H) , 8,45 (d,
1H, J = 5 Hz), 8,67 (bt, 1H), 12,12 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 467 (M+H) + .,
Referenční příklad 92au
N- [2- (3-Kyan-lH-indol-5-yl)'ethyl] -4- [2- (2,3-dihydroxypropylamino)pyrímidin-4-yl]benzamid
Použiji se 2,3-dihydroxypropylamin a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl) ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 457 (M+H)+.
Referenční příklad 92av
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-[(2,3-dihydroxypropyl)methyiamino]pyrimidin-4-yl]benzamid • ·
248
Použiji se 2,3-dihydroxypropylmethylamin a N-[2-(3-kyan-lHindol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční přiklad laz) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 471 (M+H)+.
Referenční příklad 92aw
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2- ((s)-2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se (s)-2-methoxymethylpyrrolidin a N-[2-(3-kyan-lHindol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako.substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 481 (M+H)+.
Referenční příklad 92ax terč.Butylester 4-[4-[4-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethylkarbamoyl]fenyl]pyrimidin-2-yl]piperazin-l-karboxylové . kyseliny
Použijí se terč.butylester piperazin-l-karboxylové kyseliny a
N-[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4yl]benzamid (referenční příklad 1 az) jako substráty. ΧΗ NMR (DMSO) 5 1,44 (s, 9H), 2,98 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,45 (bs, 4H),
3,56 (m, 2H) , 3,83 (bs, 4H) , 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,31 (d,
1H, J = 5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,51 (s, 1H) , 7,94 (d,
2H, J = 8 Hz), 8,22 (m, 3H) , 8,49 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,70 (bt,
1H) , 12,12 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 552 (M+H) + .
Referenční příklad 92ay
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-[2-(2-oxoimidazolidin1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid • ·
249
Použiji se 2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)ethylamin a N-[2-(3-kyanlH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. XH NMR (DMSO) 6 2,96 (bt, 2H) , 3,24 (m, 4H), 3,47 (m, 6H), 6,26 (s, 1H), 7,18 (m,
2H) , 7,27 (bt, 1H, J = 5 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,91 (d, 2H, J = 9
Hz), 8,19 (m, 3H) , 8,36 (bd, 1H) , 8,67 (t, 1H, J = 5 Hz),
12,10 (bs, 1 H). MS (iontové rozprašování) m/z 495 (M+H)+.
Referenční příklad 92az
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(3-methoxypropylamino)pyrimidin-4-yllbenzamid
Použijí se 3-methoxypropylamin a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl)ethyl]-4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako.substráty. NMR. (DMSO) δ 1,8.1 .(m, 2H), 2,98.
(m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 7,19 (m, '
2H), 7,28 (bs, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,18 (m, 3H), 8,38. (bs, 1H), 8,68 (bs, 1H), 12,13 (bs, 1H). MS (iontové rozprašování) m/z 455 (M+H)+.
Referenční příklad 92aaa
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2-hydroxyethylamino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použijí se 2-hydroxyethylamin a N-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl) ethyl] -4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzamid (referenční příklad laz) jako substráty. 1H NMR (DMSO) δ 2,98 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,44 (bs, 2H), 3,55 (m, 4H), 4,70 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,92 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,18 (m, 3H), 8,38 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,68 (bt, 1H) , 12,12 (bs, 1H) . MS (iontové rozprašování) m/z 427 (M+H)+.
250
Referenční příklad 92aab
4- (2-Dimethylaminopyrimidin-4-yl)benzoová kyselina
Použijí se dimethylamin a 4-[2-chlorpyrimidin-4-yl]benzoová kyselina jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 244 (M+H)+.
Referenční příklad 93a
5- Dimethylaminopentylamin
K ochlazenému . (0 °C) roztoku lithiumaluminiumhydridu (8 ml, 0,5M v etheru), se přidá pomalu roztok 5-(dimethylamino)pentannitrilu (126 mg, referenční příklad 94a) v etheru (1 ml). Po skončeném přidání se chladící'lázeň odstaví a míchání pokračuje 2 hodiny.'Reakční směs se potom ochladí na 0 °C a reakce se zastaví tak, že se. přidává po kapkách, voda (160 ml), roztok hydroxidu sodného (160 ml, 5M) a další část vody (160 ml). Vzniklá směs se filtruje přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se olej, který' se použije bez dalšího čištění.
Následující sloučeniny se připraví za použití v podstatě stejného postupu jak se používá v referenčním příkladu 93a, s výjimkou, že se použije uváděný nitril místo 5(dimethylamino)pentannitrilu.
Referenční příklad 93b
5-(Morfolin-4-yl)pentylamin • · • · • · 251
Použije se 5- (morfolino-4-yl)pentannitril (referenční příklad 94b) jako substrát.
Referenční příklad 93c
5-(Piperiďin-l-yl)pentylamin
Použije se 5-(piperidin-l-yl)pentannitril (referenční příklad
94c) jako substrát.
Referenční příklad 93d
5-(Pyrrolidin-l-yl)pentylamin
Použije se 5-(pyrrolidin-l-yl)pentannitril (referenční příklad
94d) jako substrát.
Referenční příklad 93e
6-Pyrrolidin-l-ylhexylamin
Použije se 6-pyrrolidin-l-ylhexannitril (referenční příklad 94e) jako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 171 (M+H)+.
Referenční příklad 93f
6-Piperidin-l-ylhexylamin
Použije se 6-piperidin-l-ylhexannitril (referenční příklad 94f) jako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 185 (M+H)+.
Referenční příklad 93g
4-Piperidin-l-ylbutylamin • · • 9 9 9 999· • · 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9·
252 ..............
Použije se 4-piperidin-l-ylbutannitril (referenční příklad
94g) jako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 157 (M+H)+.
Referenční příklad 93h
4- (Diethylamino)butylamin
Použije se 4-(diethylamino)butannitril (referenční příklad 94h) jako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 145 (M+H)+.
Referenční příklad 93i
6-Morfolin-4-ylhexylamin
Použije se 6-morfo.lin-4-ylhexannitril (referenční příklad 94Í) jako substrát. MS (iontové rozprašování). m/z 187.. (M+H)+.
Referenční příklad 94a
5- (Dimethylamino)pentannitril
Směs dimethylaminu (4 ml, 40% ve vodě) a 5-brompentanitrilu (2,3 ml, 20 mmol) se míchá 24 hodin. Vzniklá reakční směs se zředí roztokem hydroxidu sodného (10 ml, 5M) a extrahuje se etherem. Etherový extrakt se suší nad K2CO3 a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se olej (1,5 g), který se použije bez dalšího čištění.
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 94a, s výjimkou, že se použije roztok citovaného aminu (2 ekv.) v benzenu (4 ml) místo dimethylaminu ve -vodě se připraví následující sloučeniny.
• ·
253 ···· ···· ·· ·· *
Referenční příklad 94b
5-(Morfolino-4-yl)pentannitril
Použije se morfolin jako substrát a získá se 3,5 g oleje.
Referenční příklad 94c
5-(Piperidin-l-yl)pentannitril
Použije se piperidin jako substrát a získá se 3,29 g oleje.
Referenční příklad 94d
5- (Pyrrolidin-l-yl)pentannitril
Použije se (pyrrolidin-l-yl)pentannitril jako substrát a získá se 3,32 g oleje.
Referenční příklad 94e
6- Pyrrolidínohexannítri1
Použijí se pyrrolidin a 6-chlorhexannitril jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 167 (M+H)+.
Referenční příklad 94f
6-Piperidin-l-ylhexannitril
Použijí se piperidine a 6-chlorhexannitril jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 181 (M+H)+.
254 • · ♦ · • · · · · · • · · · · • · · · ♦«
Referenční příklad 94g
4-Piperidin-l-ylbutannitril
Použijí se piperidin a 4-chlorbutannitril jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 153.
Referenční příklad 94h
4-(Diethylamino)butannitril
Použijí se diethylamin a 4-chlorbutannitri.l j.ako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 141.
Referenční příklad 94i
6-Morfolin-4-ylhexannitril
Použijí se morfolin a 6-chlorhexannitril jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 183.
Referenční příklad 95
Methylester 4-(2-oxohexahydropyrimidin-5-yl) benzoové kyseliny
K roztoku methylesteru 4-(2-oxopyrimidin-5-yl)benzoové kyseliny (761 mg, 3,3 mmol, referenční příklad 19c) v DMF (20 ml) a methanolu (5 ml) se přidá Pd na uhlí (250 mg, 10% hmotn./hmotn.). Vzniklá směs se míchá pod atmosférou plynného vodíku 3 hodiny. Tato směs se potom propláchne plynným dusíkem a filtruje se přes celit. Filtrát se koncentruje a zbytek se čistí mžikovou chroamtografíí (eluování 5% methanolem v dichlormethanu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (421 mg) jako bílá pevná látka. 1H NMR (CD3OD) 3,28 (m, 1H) , 3,47
255 ··#· · ··· • · (d, J = 7 Hz, 4H) , 3,90 (s, 3H) , 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H) .
Referenční příklad 96
4- (2-Oxopyrimidín-5-yl)benzaldehyd
K roztoku dimethylketalu 4-(2-[terc.butyldifenylsilyloxyJpyrimidin-S-yl) benzaldehydu (2,28 g, 4,7 mmol, referenční příklad 97a) v THF (10 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (10 ml, 2M). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu. Tato směs se koncentruje za sníženého tlaku na okolo polovinu objemu. Pevná látka se filtruje a potom se promyje vodou a etherem a získá ;se sloučenina uvedená v názvu (1,1 g) jako bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO) δ 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 8, 79 (s, 2H), 9,99 (s, 1H) .
Referenční příklad 97a
Dimethylketal 4-(2-[terč.butyldifenylsilyloxy]pyrimídin-5yl)benzaldehydu
K ochlazenému (-78 °C) roztoku dimethylketalu 4-brombenzaldehydu (2,31 g, 10 mmol) v THF (30 ml) se přidá po kapkách n-butyllithium v (4,4 ml, 2,5M v hexanech). Po skončení přidávání se reakční směs míchá 5 minut a potom se přidá roztok ZnCl2 (20 ml, 0,5M v THF). Studená lázeň se odstaví a míchání pokračuje 5 minut a potom se přidá roztok obsahující
5- brom- (2-[terc.butyldif enylsilyloxyjpyrimidin (4,13 g, 10 mmol) a (Ph3P)4Pd (1,1 g, 1 mmol) v THF (20 ml). Směs se zahřeje na 60 °C a míchá se při této teplotě 2 hodiny. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti, zředí se etherem, promyje se postupně 5% vodným amoniakem, vodou a solankou, • ·
256
suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se čisti mžikovou chromatografii (eluováni 10% ethylacetátem, 10% dichlormethanem v hexanech) a získá se 2,28 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej. XH NMR (CDC13) δ 1,18 (s, 9H) , 3,35 (s, 6H) , 5,44 (s, 1H) , 7,38 (m, 6H) , 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,8 (m, 4H), 8,59 (s, 2H).
Referenční příklad 97b
4-(3-Methoxykarbonylfenyl)benzaldehyd
Použije se v podstatě stejný postup jako v referenčním příkladu 97a, s výjimkou že se použije methyl-3-brombenzoát jako substrát místo 5-brom- (2-[terc.butyldifenylsilyloxy]pyrimidinu a použije se následující modifikované zpracování: Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se kyselinou chlorovodíkovou (2M), potom solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluováni s 20% ethylacetátem / 5% dichlormethanem v hexanech a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka. MS (El) m/z 240 (M)+.
Referenční příklad 97c
4-(2-Methoxykarbonylfenyl)benzaldehyd
Použije se v podstatě stejný postup jako v referenčním příkladu 97b, s výjimkou, že se použije methyl-2-jodbenzoát jako substrát místo methyl’-3-brombenzoátu. MS (El) m/z 240 (M) + .
Referenční příklad 98
257
Methylester 4-(1,3-dimethyl-2-oxohexahydropyrimidin-5yl)benzoové kyseliny
K ochlazené (0 °C) suspenzi disperze hydridu sodného (60% v minerálním oleji) (88 mg, 2,2 mmol)) v THF (3 ml) se přidá roztok obsahující methylester 4-(2-oxo-hexahydropyrimidin-5yl)benzoové kyseliny (236 mg, 1 mmol, referenční příklad 95) a methyljodid (300 μΐ, 5 mmol) v DMF (4 ml). Vzniklá, směs se míchá 16 hodin, potom se reakce zastaví vodou, zředí se diethylacetátem, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací ze získá sloučenina uvedená v názvu (255 mg) jako nahnědlá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ . 2,98 (s, 6H) ,
3, 37-3, 53 (m, . 5H) , 3,93 (s,. 3H) , 7,32 (d, J = 8 Hz, ,2H) , 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H) . MS (iontové rozprašování)· m/z 263 (M+H) + . . Referenční příklad 99a
4'-{[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} 3—[ (2 — methoxyethyl)amid] bifenyl-3,4'-dikarboxylové kyseliny
K roztoku 4'-{[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amidu} bifenyl3, 4'-dikarboxylové kyseliny (102 mg, 0,25 mmol, referenční příklad 17h) ve směsi dichlormethan / DMF (3:1, 1 ml celkový objem) se přidá TBTU (88 mg, 0,27 mmol) a diizopropylethylmin (48 ml, 0,28 mmol). Vzniklý roztok se míchá 2 minuty a potom se přidá další část diizopropylethylaminu (48 ml) a 2methoxyethylaminu (44 ml). Tento roztok se míchá 35 minut a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu a filtruje se. Pevná látka se promyje směsí dichlormethan / methanol (3:1) a potom se suší ve vakuu a získá se 121 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS (iontové rozprašování) m/z 467 (M+H)+.
Referenční příklad 99b • · • · · · · · · • · · · · · · · • «· ·· ··· · _ · *····· 258 ...............
[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid 3'-(morfolin-4karbonyl)bifenyl-4-karboxylové kyseliny
Použije se v podstatě stejný postup jako v referenčním příkladu 99a, s výjimkou, že se použije morfolin jako substrát místo 2-methoxyethylaminu. MS (iontové rozprašování) m/z 479 (M+H)+.
Referenční příklad 99c ' - { [2- (3-Kyan-lH-indol-5-yl) ethyl] amid} 3-.[ (2-morfolin-4-ylethyl)amid] bifenyl-3,4'-dikarboxylové kyseliny
Použije se v podstatě stejný postup jako v referenčním příkladu 99a, s výjimkou, že se použije 2-morfolin-4yl)ethylamín jako substrát místo 2-methoxyethylaminu. MS .
(iontové rozprašování) m/z 522 (M+H)+.
Referenční příklad 99d
4'-{[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid] 2-[(3-diethylaminopropyl)amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny
Použije se v podstatě stejný postup jako v referenčním příkladu 99a, s výjimkou, že se použijí 3-(diethylamino)propylamin a 4'-{[2-( 3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} bifenyl2,4'-dikarboxylové kyseliny (referenční příklad 17i) jako substráty (iontové rozprašování) m/z 522 (M+H)+.
Referenční příklad 99e
4'-{[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} 2-[(3-morfolin-4ylpropyl)amid bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny
259
Použije se v podstatě stejný postup jako v referenčním příkladu 99a, s výjimkou, že se použijí 3-(morfolin-4yl)propylamin a 4'-{[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} bifenyl—2, 4'-dikarboxylové kyseliny (referenční příklad 17i) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 536 (M+H)+.
Referenční příklad 99f [2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} 2-[(3-piperidin-l-ylpropyl)amíd] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny
Použije se v podstatě stejný postup jako v referenčním .příkladu 99a, s výjimkou, že se použijí 3-piperidin-lyl)propylamin a 4'-{[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl) ethyl] amid} bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny (referenční příklad 17i)
1jako substráty. MS (iontové .rozprašování) m/z (M+H) + .
Referenční příklad 99g
4{[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} 2-[(4-dimethylaminobutyl)amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny
Použije se v podstatě stejný postup jako v referenčním příkladu 99a, s výjimkou, že se použijí 4-(dimethylamino)butylamin a 4'-{[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} bifenyl2,4'-dikarboxylové kyseliny (referenční příklad 17i) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 508 (M+H)+.
Referenční příklad 99h
4'-{[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} 2-[(2,3-dihydroxypropyl)methylamid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny £
• « ·♦ · · · · · · · 2oU ·······♦ ·· ·· ··
Použije se v podstatě stejný postup jako v referenčním příkladu 99a, s výjimkou, že se použijí (2,3-dihydroxypropyl)methylamin a 4'-{[2-(3-kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid} bifenyl2,4'-dikarboxylové kyseliny (referenční příklad 17i) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 497 (M+H)+.
Referenční příklad 99i ' -([2- (3-Kyan-lH-indol-5-yl) ethyljamid} 2-[ (2,3-dihydroxypropyl) amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny
Použije se v podstatě stejný postup jako v.referenčním příkladu 99a, s výjimkou, že se použijí 2,3dihydroxypropylamin a 4'-{[2- (3-kýan-lH-indol-5-yl)ethyl]amid) bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny (referenční příklad 17i) jako substráty. MS (iontové rozprašování) m/z 497 (M+H)+.
Referenční příklad 100a
N- [2- (3-Kyan-lH-indol-5-yl).ethyl] -4- [2- (2-methoxyethoxy) — pyrimidin-4-yl]benzamid
K roztoku 2-methoxyethanolu (0,118 ml, 1,50 mmol) v DMSO (5 ml) se přidá hydrid sodný (Aldrich, 60% disperze, 0,0720 g, 1,80 mmol) a poté následuje míchání dokud se uvolňuje vodík (cca 15 minut). Jeden ml tohoto alkoxidového zásobního roztoku se přidá k N-[2- (3-kyan-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2chloropyrimidín-4-yl]benzamidu (0,147 g, 0,249 mmol, referenční příklad laz) a následuje zahřívání na 60 °C. Po dvou hodinách se přidá další 0,5 ml alkoxidového zásobního roztoku. Po dvou hodinách se reakce zastaví vodou (40 ml) a vzniklá sraženina se sebere filtrací. Sraženina se promyje vodou a CH2C12 a 'sušením ve vakuu se. získá produkt jako bílá pevná látka. MS (iontové rozprašování) m/z 442 (M+H)+.
• · • · · · · · ···♦··
Ζ,ν! ·«·· ·*·* ·· ·· ·· *
Za použiti v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 100a, s výjimkou, že se použije citovaný alkohol místo 2-methoxyethanolu se připraví následující sloučeniny
Referenční příklad 100b
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(1-karbamoylethoxy)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použije se 2-hydroxypropionamid jako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 455 (M+H)+.
Referenční příklad 10.0c
N-<[2- (3-Kyan-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (6-dimethylaminohexyloxy)pyrimidin-4-yl]benzamid.
Použije se 6-dimethylaminohexanol jako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 511 (M+H)+. ·.
Referenční příklad lOOd
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2-oxopiperidin-3yloxy)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použije se 2-hydroxyvalerolaktam jako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 481 (M+H)+.
Referenční příklad lOOe
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)pyrimidin-4-yl]benzamid ··
262 ·«·· ·« ·999
9 99
9 99 ··99 «9
9· •9
9
Použije se 2-(pyrrolidin-l-yl)ethanol jako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 481 (M+H)+.
Referenční příklad lOOf
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(2-dimethylaminoethoxy)pyrimidin-4-yl]benzamid
Použije se 2-(dimethylamino)ethanol jako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 455 (M+H)+.
Referenční příklad 101a .
4-(3-[2-Dimethylaminoethoxy]fenyl)benzoová kyselina
Ro/ztok 3- (2-dimethylaminoethyoxy) fenyljodidu (0, 495 g, 1,70 mmol), 4-karboxybenzenboronové' kyseliny (Lancaster, 0,2.82 g, 1,70 mmol) a uhličitanu sodného (0,360 g, 3,40 mmol) ve směsi vody a AcCN 1:1 (20 ml) se míchá ve vakuu 5 minut a potom se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0)(0,170 g). Reakční směs se zahřívá na 90 °C po dobu tří hodin a potom se katalyzátor odfiltruje přes celit. Filtrát se koncentruje při mírných podmínkách k odstranění AcCN a vzniklý vodný roztok se okyselí 2N HC1 a čistí se HPLC a získá se 0,462 g sloučeniny uvedené v názvu jako TFA sůl. MS (iontové rozprašování) m/z 286 (M+H)+.
Za použiti v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 101a, s výjimkou, že se použije specifikovaný arylhalogenid místo 3-(2-dimethylaminoethoxy)fenyljodidu se připraví následující sloučeniny.
Referenční příklad 101b • ·
4-(l-Oxypyridin-2-yl)benzoová kyselina
Použije se 2-brompyridin-N-oxid. MS (iontové rozprašování) m/z 216 (M+H)+.
Referenční příklad 101c
4-(2-[2-Dimethylaminoethoxy]fenyl)benzoová kyselina
Použije se 2-(2-dimethylaminoethoxy)fenyljodid jako substrát.
MS (iontové rozprašování) m/z 286 (M+H)+.
Referenční příklad lOld
4-;(2-[3-Dimethylaminopropoxy] fenyl) benzoová kyselina
Použije se 2-[3-dimethylaminopropoxy]f enylj odid? j ako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 300. (M+H)+.
Referenční příklad lOle
4-(3-[3-Dimethylaminopropoxy]fenyl)benzoová kyselina
Použije se 3-[3-dimethylaminopropoxy]fenyljodid jako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 300 (M+H)+.
Referenční příklad lOlf
4-(l-Oxypyridin-3-yl)benzoová kyselina
Použije se 3-brompyridin-N-oxide jako substrát.
Referenční příklad 102a , • · • ·
264 ...........
terč. Butylester 4-[[4- (4-methoxykarbonylfenyl)pyridin-2ylmethyl]karbamoyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny
K roztoku mono-terc.butylesteru piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny (275 mg, 1,2 mmol) v CH2CI2 (2 ml) se přidá diizopropylethylamin (0,23 ml, 1,32 mmol). Vzniklý roztok se míchá 5 minut a potom se přidá TBTU (337 mg, 1,26 mmol) a směs se míchá 20 minut. K reakční směsi se přidá roztok trifluoroctové soli methylesteru 4-(2-aminomethylpyridin-4yl)benzoové kyseliny (0,192 ml, 1,1 mmol) v CH2CI2 (2 ml) .
Reakční směs se míchá.45 minut a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 40% ethylacetátem / 10% methanol / hexany) a získá se 455 mg produktu jako bílá pěna. MS (iontové rozprašování) m/:z 4 54 (M+H) + ..
Referenční příklad 102b =
Za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 102a, s výjimkou, že se použije kyselina octová jako substrát místo terč.butylesteru piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny se připraví methylester 4—[2—(acetylaminomethyl)pyridin-4-yl]benzoové kyseliny. MS (iontové rozprašování) m/z 285 (M+H)+.
Referenční příklad 103a
Trifluoroctová sůl methylesteru 4-(2-aminomethylpyridin-4yl)benzoové kyseliny
K roztoku methylesteru 4-[2-terc.butoxykarbonylaminomethyl)pyridin-4-yl)benzoové kyseliny (1,96 g, 5,72 mmol, referenční příklad 56) v CH2C12 (19 ml) se přidá TFA (6 ml). Reakční roztok se míchá 3 hodiny a potom se koncentruje za sníženého • ·
265 ...........
tlaku. Zbytek se čisti trituraci s etherem. Pevné látky se seberou filtrací, promyjí se etherem, suší se ve vakuu a získá se 1,68 g produktu. MS (El) m/z 243 (M+H)+.
Referenční příklad 103b
Ethyl 4-(1-[karboxymethyl]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3yl)benzoát
Připraví se v podstatě za použití stejného postupu jako v referenčním příkladu 103a, s výjimkou, že se použije ethyl 4 - {1-[(terč.butoxykarbony1)methyl]-6oxo-l,6-dihydropyridin-3yl}benzo.át (referenční příklad 85b). MS (iontové rozprašování) m/z 302 (M+H) + .
Referenční příklad 104
Allyl 4-(2-oxo-2H-pyridin-5-yl)benzoát
K roztoku ethyl 4- (2-oxo-2H-pyridin-5-yl) benz.oátu (1,24 g,
5,10 mmol, referenční příklad 36f) v allylalkoholu (50 ml) se přidá izopropoxid titaničitý. Vzniklá směs se zahřívá na 70 °C po dobu 7 hodin a přidá se další izopropoxid titaničitý (3 ml) . Po 18 hodinách se zahřívání zastaví a přidá se roztok 1N HC1 (50 ml) a potom se extrahuje s CH2C12 (200 ml). Organická vrstva se izoluje a koncentruje a získá se sloučenina uvedená v názvu v kvantitativním výtěžku. MS (iontové rozprašování) m/z 256 (M+H)+.
Referenční příklad 105
4-[2-Amino-l,1-dimethylethyl]-N-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl)ethyl]benzamid
266
K roztoku terc.butylesteru (2-[4-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl) ethylkarbamoyl]fenyl]-2-methylpropyl)karbamové kyseliny (1,16 g, 2,5 mmol) (připraven za použití postupu referenčního příkladu lw) v CH2C12 (8 ml) se přidá TFA (1,6 ml) a reakční směs se míchá 2 hodiny. Přidá se voda (50 μΐ) a reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 10% 7M NH3 v CH3OH / CH2C12 a získá se 808 mg produktu. MS (iontové rozprašování) m/z 361 (M+H)+.
Referenční příklad 106
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2-methanesulfonylamino1,1-dimethyl-ethyl)benzamid
K roztoku 4-[2-amino-l,1-dimethylethýl]-N-[2-(3-kyan-lH-indol5-yl) ethyl] be.nzamidu (97 mg, 0,27 mmol) (referenční příklad 105) v CH2C12 (1 ml) se přidá pyridin (24 ,.μΐ, 0,30 mmol) a methansulfonylchlorid (23 μΐ, 0,30 mmol). Reakční směs se míchá 5 minut a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování 8% 7M NH3 v CH3OH / CH2C12 a získá se 95 mg produktu. MS (iontové rozprašování) m/z 439 (M+H)+.
Referenční příklad 107a
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(1,l-dimethyl-2ureidoethyl)benzamid
K roztoku 4-[2-amino-l,l-dimethylethyl]-N-[2-(3-kyan-lH-indol5-yl)ethyl]benzamidu (90 mg, 0,25 mmol) (referenční příklad 105) v 1,4-dioxanu (1 ml) se přidá trimethylsilylizokyanát (68 μΐ, 0,50 mmol). Vzniklá směs se míchá 16 hodin. Sraženina pevných látek se sebere vakuovou filtrací, promyje se malým
267
množstvím CH2C12 a suší se ve vysokém vakuu a získá se 99 mg produktu. MS (iontové rozprašování) m/z 404 (M+H)+.
Referenční příklad 107b
N-[2-(3-Kyan-lH-indol-5-yí)ethyl]-4-[2-(3-ethylureido)-1,1dimethylethyl]benzamid
Připraví se za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním přikladu 107a, s výjimkou, že se použije ethylizokyanát jako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 432 (M+H)+.
Referenční příklad 107c
4-(l-Karbamoylpiperidin-4-yl)benzoová kyselina
Připraví se za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 107a., s výjimkou, že se použije 4(piperidin-4-yl)benzoová kyselina (referenční příklad 109) jako substrát.
Referenční příklad 108
4-(2-Dimethylamino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-yl)benzoová kyselina
K roztoku 4-(2-dimethylaminopyrimidin-4-yl)benzoové kyseliny (275 mg, 1,13 mmol referenční příklad 92aab) ve vodě (13 ml) se přidá koncentrovaná HC1 (212 μΐ, 2,54 mmol) a potom 10% palladium na uhlí (366 mg).Vzniklá směs sé míchá pod atmosférou vodíku 2,5 hodiny. Směs se filtruje přes polštářek celitu k odstranění katalyzátoru, za použití CH2C12 jako promývací kapaliny. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku « ·
268 a získá se 260 mg produktu jako HC1 sůl. MS (iontové rozprašování) m/z 248 (M+H)+.
Referenční příklad 109
4-(Piperidin-4-yl)benzoová kyselina
K roztoku sodné soli 4-pyridinbenzoové kyseliny (500 mg, 2,25 mmol) suspendované v 20% AcOH/MeOH (20 ml) se přidá PtO2 (250 mg) a směs se hydrogenuje při 0,3515 MPa za míchání (Parr) po dobu 4 hodin. Roztok se filtruje přes celit, promyje se MeOH (3 x 5.. ml) , odpaří se s hexanem (4x) k azeotropování kyseliny octové. TLC surového produktu (EtOH/H2O/NH4OH 10 :1:1) nevykazuje žádný výchozí materiál, ale vykazuje 2 polární skvrny. Po odpaření z hexanu se bílá pevná látka (596 mg suroviny, stále ještě se zbytkem HOAc) suší ve vakuu přes noc a použije se bez dalšího čištění v následujících stupních. MS m/z [M+H]+.
Referenční příklad 110
Příprava 4-(l-acetylpiperidin-4-yl)benzoové kyseliny
K roztoku 4-piperidin-4-ylbenzoové kyseliny (102 mg, 0,5 mmol, referenční příklad 109) rozpuštěné v pyridinu (2 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (255 mg, 2,5 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytkový pyridin se částečně odstraní azeotropně se směsí dichlormethan/methanol 1:1. Surový produkt se potom promyje s dichlormethanem a rozpouštědlo se dekantuje a získá se bílý pevný zbytek (61 mg, 49 %) 4-(l-acetylpiperidin-4-yl) benzoové kyseliny. XH NMR (CD3OD) : δ 7,89 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,21 (dt, 2H) , • ·
269
2, 68-2,88 (m, 2H) , 1,93 (S, 3H), 1,85-2,04 (m, 2H) , 1,50-1,75 (m, 3H). MS m/z 248 (M+H)+.
Referenční příklad 111
4-(l-Methylpiperdin-4-yl)benzoová kyselina
4-Piperidin-4-ylbenzoová kyselina (110 mg, 0,54 mmol, referenční příklad 109) se přidá k paraformaldehydu (180 mg, 6 mmol) v MeOH (10 ml) a NaCNBH3 (12 0 mg, .1,94 mmol) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 dny, a poté HPLC nevykazuje žádný zbývající výchozí materiál. Roztok se okyselí na pH 2 s koncentrovanou kyselinou sírovou, odpaří se, rozpustí se ve vodě (20 ml) a extrahuje se etherem (3 x 20 ml·) . Potom se upraví pH roztoku na 12 pomocí pelet KOH, roztok se extrahuje dichlormethanem (3x20 ml) a nakonec se pH upraví pomocí kyseliny octové na 5. Směs se lyofilizuje a pevné látky' se extrahují MeOH (3 x 15 ml). Spojené methanolové extrakty se odpaří a zbytek se chromatografuje (HPLC s reverzními fázemi, kolona C18, 10-100% CH3CN/voda) a po lyofilizaci se získá 72 mg žádaného produktu (61 %). XH NMR (CD3OD) : δ 7,98 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,94 (s, 3H) , 2,85-2,95 (m, 2H) , 2,08-2,18 (m, 2H) , 1, 90-2,02 (m, 2H) .
MS (iontové rozprašování) m/z 220 (M+H+.) . > 98% čistota, analýza HPLC.
Referenční příklad 112
4-(l-Oxo-l-methylpiperidin-4-yl)benzoová kyselina
4-(l-Methylpiperidin-4-yl)benzoová kyselina (47 mg, 0,21 mmol, referenční příklad 111) rozpuštěná v CHC13 (3 ml) se přidá k mCPBA (60 mg). Po 3 hodinách HPLC vykazuje pouze 1 pík (9 min.), který se liší od výchozího materiálu. Rozpouštědlo se
270 odpaří a surový produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi (kolona C-18, 10-100% CH3CN/voda) a získá se produkt 4-(l-oxol-methylpiperidin-4-yl)benzoová kyselina (28 mg, 56 %) jako pevná látka. XH NMR (CD3OD) : δ 7,98 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H) , 3,72-3,88 (m, 4H), 3,58 (s, 3H) , 2,91-3,02 (m, 2H), 2,28-2,42 (m, 2H), 2,01-2,07 (m, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 236 [M+H]+. > 92% čistota, analýza HPLC.
Referenční příklad 113a
4-(4-Dimethylaminopiperidin-l-yl)benzoová kyselina
280 mg (1,22 mmol) 4-(4-dimethylaminopiperidin-lyl)benzonitrilu (referenční příklad 114a) se rozpustí ve 2 ml kyseliny octové, přidají se 4 ml 6N HC1 a směs se míchá při zpětném toku 16 hodin. Po ochlazení se přidá 20 ml vody a extrahuje se s DCM (3x). Potom še upraví pH vodné fáze na hodnotu 5 pomocí pelet KOH, bílá pevná sraženina se odfiltruje, promyje se a suší a získá se 257 mg sloučeniny uvedené v názvu (85% výtěžek). XH NMR (CDC13) : δ 7,88 (dd, 2H) , 6,98 (dd, 2H) , 4,09 (d, 2H) , 3,42 (m, 1H) , 3,29 (t, 2H) , 2,90 (s, 6H) , 2, 89-2, 96 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 1,80 (dq, 2H) . MS (iontové rozprašování) m/z 249 (M+H)+. 90 % čistota, analýzou HPLC.
Referenční příklad 113b
4-(4-Aminopiperidin-l-yl)benzoová kyselina
Připraví se v podstatě stejným postupem jako v referenčním příkladu 114a, s výjimkou, že se použije 4-(4-aminopiperidin1-yl)benzonitril (referenční příklad 114b) jako substrát.
MS (iontové rozprašování) m/z 221 (M+H+) .
Referenční příklad 113c • ·
271
4-[4-(2-Dimethylaminoethylamino)piperidin-l-yl]benzoová kyselina
Připraví se v podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 114a s výjimkou, že se použije 4-(4-aminopiperidin-lyl)benzonitril (referenční příklad 114b) jako substrát. MS (iontové rozprašování) m/z 292 (M+H)+.
Referenční příklad 113d
4-(4-Hydroxypiperidin-l-yl)benzoová kyselina
Připraví se v podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 114a, s výjimkou, že se použije 4-[4(hydroxy)piperídin-l-yl]benzonítríl (referenční příklad 122) . MS (El) m/z 221 (M+) .
Referenční příklad 114a
4-(4-Dímethylaminopiperídin-l-yl)benzonitril
Směs 4-(4-oxopiperidin-l-yl)benzonitrilu (100 mg, 0,5 mmol, referenční příklad 116), dimethylaminhydrochloridu (408 mg, 5 mmol) a NaCNBH3 (25 mg, 0,4 mmol) se rozpustí v MeOH (7 ml) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Po 24 hodinách se přidá další NaCNBH3 (24 mg, 0,38 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se upraví pH směsi na 2 pomocí koncentrované HC1 a extrahuje se s Et2O (3x) . Vodná fáze se upraví na pH 10 pomocí pelet KOH a extrahuje se 3x s Et2O. Později uvedené spojené organické fáze se promyji solankou, suší se s Na2SO4, filtrují a odpaří. Surový materiál se použije v dalším stupni bez čištění. XH NMR (CDC13) : δ 7,44 (d, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 3,86 (m, 2H), 2,86 (dt, 2H) , 2,32-2,38 (m, 1H),
272
2,28 (s, 6H), 1,92 m (m, 2H), 1,54 (dq, 2H). MS (El) m/z 229 (M+H) + .
Referenční příklad 114b
4-(4-Aminopiperidin-l-yl)benzonitril
Připraví se za použiti stejného postupu jako v referenčním příkladu 114a, s výjimkou, že se použije NH4OAc jako substrát místo dimethylaminhydrochloridu. 1H NMR (CDC13) : δ 7,45 (d, 2H) , 6,84 (d, 2H) , 3,80 (d, 3H) , 2,92 (m, 2H) , 1,92 (d, 2H) , 1,28-1,46 (m, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 202 (M+H) + .
Referenční příklad 114c
4-[4-(2-Dimethylaminoethylamino)piperidin-l-yl]benzonitril
Připraví se za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 114a, s výjimkou, že se použije N,Ndimethylethylendiamin jako substrát místo dimethylaminhydrochloridu. ΧΗ NMR (CDCI3) : d 7,45 (d, 2H) , 6,84 (d, 2H) ,
3,27 (m, 1H), 2,94 (t, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,39 (t, 2H), 2,21 (s, 6H) , 1,94 (dd, 2H), 1,62 (brs, 2H), 1,43 (q, 2H) . MS (iontové rozprašování) m/z 273 (M+H)+.
Referenční příklad 114d
Methyl 4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)benzoát
Připraví se za použití v podstatě stejného postupu jako v referenčním příkladu 114a, s výjimkou, že se použijí formaldehyd a methyl 4-(piperidin-4-yloxy)benzoát (referenční příklad 123) jako substráty. XH NMR (CDC13) : d 8,01 (d, 2H) , 6,91 (d, 2H) , 4,80 (s, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,35 (brd, 2H) , 3,13 ··
273 (q, 2H) , 2,80 (d, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,18 (d, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 250 (M+H)+.
Referenční příklad 115
4-(4-[terc.Butoxykarbonylamino]piperidin-l-yl)benzoová kyselina
K roztoku 4-(4-aminopiperidin-l-yl)benzoové kyseliny (242 mg, 1,1 mmol, referenční příklad 113b) rozpuštěném v 5 ml dichlormethanu se přidá 300 mg triethylaminu a 305 mg (1,4 mmol) Boc20. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a směs se dělí chromatografíčky na oxidu křemičitém s DCM/MeOH (10%) a získá se 214 mg sloučeniny uvedené v názvu 1H NMR (CD3OD) : δ 7,85 (d, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 3,85 (m, 2H) , 3,65 (m, 1H) , 2,93 (m, 2H) , 1,91 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) , 1,32-1,40 (m, 2H) . MS (El)· m/z 320' (M+) .
Referenční příklad 116
4-(4-Oxopiperidin-l-yl)benzonitril
K 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl)benzonitrilu (460 mg, 1,88 mmol, referenční příklad 117) rozpuštěném v THF (2 ml) se přidá 10% H2SO4 (4 ml) a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. TLC (40% EtOAc v hexanech) vykazuje malé množství výchozího materiálu, ale zejména více polárního produktu. Reakční směs se zředí s vodou, extrahuje se s dichlormethanem (3x), promyje se nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se s Na2SO4, filtruje se a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (20 až 40% EtOAc v hexanech) a získá se sloučenina uvedená v názvu (315 mg, 84 %). 1H NMR (CDCI3) : δ 7,52 (d, 2H), 6,88 (d, 2H) , 3,72 (t, 4H) , 2,57 (t, 4H) . MS (iontové rozprašování) m/z 200 (M+) .
• · ♦······ . · ♦ · · ··· • ·«···· * * · · · · ···· ···· ·· ·· 274
Referenční příklad 117
4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)benzonitril
Směs 4-fluorbenzonitrilu (2,49 g, 20,57 mmol) (14,73 g, 103 mmol) 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekanu a K2CO3 (4,14 g, 30 mmol) v dioxanu (40 mmol) se zahřívá' při zpětném toku 65 hodin. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo.se odpaří.
Chromatografií na silikagelu (10-30% EtOAc v hexanech) se získá žádaný alkylovaný produkt 1,4-dioxa-8-azáspiro[4.5]dekanu (3, 9 g, 79 %) . Úi NMR (CDC13) : δ 7,47 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 3,98 (s,· 4H) , 3,48 (t, 4H) , 1,78 (t, 4H) . MS (iontové rozprašování) m/z 245 (M+H)+.
Referenční příklad 118
4-(l-Oxypyridin-4-yloxy)benzoová kyselina ' .
.246 mg (1 mmol) methyl-4-(l-oxypyridin-4-yloxy)benzoátu (referenční příklad 119) se rozpustí v 6 ml ethanolu, přidají se 4 ml 1N NaOH a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Směs se neutralizuje koncentrovanou HC1, odpaří se a čistí se preparativní HPLC. 3H NMR (CDC13) d 8,51 (d, 1H) ; 7,86 (d, 2H) ; 7,33 (d, H); 6,80 (d, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 232 (M+H)+.
Referenční příklad 119
Methyl 4-(l-oxypyridin-4-yloxy)benzoát
304 mg (2 mmol) methylesteru 4-hydroxybenzoové kyseliny, 280 mg (2 mmol) 4-nitropyridinoxidu (2 mmol) a 420 mg (3 mmol)
K2CO3 se rozpustí v 5 ml suchého DMF a míchají se 2 hodiny při
275 ·· ·« ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · · · · · ·· • · v ·
110 °C. Ochlazená směs se vlije do solanky a extrahuje se s EtOAc (3x), promyje se odpařeni se získá 246 mg solankou, suší se s Na2SO4 a po sloučeniny uvedené v názvu. 1H NMR (CDC13) : d
8,10 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,12 (d,
1H), 6,93 (M+H) +.
(d, 1H), (d, 1H), 3,92 (s, 3H). MS (El) m/z 245
Referenční příklad
120
4-[4-(2-Dimethylaminoethylterc.butyloxykarbonylamino) piperidin-l-yl]benzoová kyselina
140 mg (0,48 mmol) 4~[4-(2-dimethylaminoethylamino)piperidinl-yl] benzoové kyseliny (referenční příklad 113c). se rozpustí v 8 ml THF, a přidá se 655 mg (3 mmol) Boc20 a směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny. Směs se zředí vodou a extrahuje se s DCM (3x); spojené extrakty se promyjí solankou, suší se nad.Na2SO4, filtrují se a odpaří. Vzniklá pevná látka se promyje směsí DCM/ether a sušením se získá 114 mg (61 %)
sloučeniny uvedené v n; ázvu. ςΗ
6,79 ' (d, 1H) , 3, 95 (m, H) , 3,7
2,84 (s, . 3H) , 2,79 (s, 3H) , 2,
(m, 2H), 1,57 (s, 3H) , 1,44 (s
(M+H) + .
m/z 392
NMR (CDCI3) :‘d ·7, 84
2H), 1,76 , 6H). MS (iontové rozprašování)
Referenční příklad 121
4-(4-Methoxypiperidin-l-yl)benzoová kyselina
170 mg (0,77 mmol) 4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)benzoové kyseliny (referenční příklad 113d) se rozpustí ve 3 ml THF a 3 ml DMSO a přidá se 120 mg.......(1,1 ekviv.j methyljodidu a 68 mg (1,69 mmol) NaH a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se vlije do solanky a extrahuje se DCM (3x), • « ,· · · ···· · · *;
. .········· *
276 ........ ’’’ ;· vodná fáze se okyselí s HC1 na pH 1 a extrahuje se s DCM (3x).
Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se s Na2SO4, filtrují se a odpaří. TLC (DCM/MeOH 10%) vykazuje směs výchozího materiálu (Rf cca 0,5) a nový produkt s Rf cca 0,6. Tyto látky se rozdělí chromatografií na silikagelu s DCM/MeOH (0 až 10 %) jako mobilní fáze a získá se 60 mg sloučeniny uvedené v názvu. τΗ NMR (CDCI3) : d 7,95 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 3,68 (m, 2H) , 3,63 (m, 1H) , 3, 38 (s, 3H) , 3,14 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,68 (m, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 236 (M+H) + .
Referenční příklad 122
4- (4-Hydroxypiperidin-l-yl) benzonitril
240 mg (1,2 mmol) 4-(4-oxopiperidin-l-y.l) benzonitrilU (referenční příklad 116) se rozpustí v 5 ml methanolu-a přidá se 23 mg (0,6 mmol) NaBH4 a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá několik kapek vody,methanol se odpaří a přidá se 20 ml vody a extrahuje se s DCM (3x), suší se Na2SO4, filtruje se a odpařením se získá 230 mg (95% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu. 1H NMR (CDC13) : d 7,47 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 3,93 (bs, H) , 3,70 (m, 2H) , 3,11 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H), 1,62 (m, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 202 (M+H)+.
Referenční příklad 123
Methyl 4-(piperidin-4-yloxy)benzoát
266 mg (0,79 mmol) of methyl-4-(N-BOC-piperidin-4yloxy)benzoátu (referenční příklad 124) se rozpustí ve 4 ml DCM, ke kterému se přidaly 4 ml TFA a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se odpaří do sucha a čistí se
277 • Φ preparativní HPLC s mobilní fází voda/acetonitril/0,1% TFA a . získá se 217 mg soli sloučeniny uvedené v názvu. 1H NMR (CD30D) : d 7,97 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 4,78-4, 85 (m, I H), 3,86 (s, 3H), 3,19-3,44 (m, 4H), 2,14-2,23 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H). MS (iontové rozprašování) m/z 236 (M+H)+.
Referenční příklad 124
Methyl-4-(N-BOC-piperidin-4-yloxy)benzoát
656 mg (2,5 mmol) trifenylfosfinu a 304 mg (2 mmol) 4hydroxymethylbenzoátu se rozpustí ve 3 ml suchého THF při 0 °C . a po kapkách se přidá během 5 minut roztok 402 mg (2 mmol) NBoc-4-píperidinolu a 418 mg (2,4 mmol) diethylazodikarboxylátu ve 4 ml suchého THF. Směs se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 3 dny.
Směs se oddělí chromatografií na oxidu křemičitém s gradientem hexan/EtOAc (5-20 %) a získá se 266 mg (40% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu. 1H NMR (CDC13) : 7,96 (d, 2H), 6,90 (d, 2H) , 4,52-4,56 (m, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,65-3, 72 (m, 2H) , 3,31-3,39 (m, 2H), 1,83-1,97 (m, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,45 (s, 9H) . MS (El) m/z 184.
Referenční příklad 125
4-(4-Acetylaminopiperidin-l-yl)-N-[2-(3-kyan-lH-indol-5yl)ethyl]benzamid mg (0,09 mmol) 4-(4-aminopiperidin-l-yl)-N-[2-(3-kyan-lHindol-5-yl)ethyl]benzamidu (referenční příklad laav) se rozpustí ve 2 ml pyridinu a přidá se 22 mg (0,22 mmol) anhydridu kyseliny octové a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha. MS (Cl) 430 (M+H)+.
278
Referenční příklad 126
Methyl-4-(l-methanesulfonylpiperidin-4-yl)benzoát mg (0,40 mmol) methyl-4-(piperidin-4-yl)benzoátu (referenční příklad 127) se rozpustí ve 3 ml DCM, ochladí se na 0 °C a přidá se 55 mg (0,48 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá 1 hodinu. Směs se vlije do vody, extrahuje se DCM (3x) , promyje se ředěným NaHCCg, suší se s Na2SO4, filtruje se a odpaří. Surový zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém směsí hexan/EtOAc jako mobilní fáze a získá se 81 mg (61% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu 1H NMR (CDCI3) : δ 7/98 (d, 2H) , 7,26 (d, 2H) , 3,93 (m, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H), 2, 632,78 (m, 3H) , 1,76-1,96 (m, 4H) . MS (iontové rozprašování) m/z 298 (M+H)+.
Referenční příklad 127
Methyl-4-(piperidin-4-yl)benzoát
160 mg ( 0,78 mmol) 4-(piperidin-4-yl)benzoové kyseliny (referenční příklad 109) se rozpustí ve 2 ml MeOH, po kapkách se přidá 0,5 ml konc. H2SO4 a směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Potom se ochladí, pH se upraví za pomoci pelet KOH na 12 a směs se extrahuje DCM (3x). Vodná fáze se čistí preparativní HPLC s 10-100% gradientem voda/acetonitril/0,1% TFA a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (iontové rozprašování) m/z 220 (M+H)+.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují srážení krve, protože jsou schopné inhibovat předposlední enzym v koagulační kaskádě, faktor Xa, spíše než trombin. Jak aktivita volného faktoru Xa, tak faktoru Xa obsaženého
279
4« ·· · · • · · · · • · · ·· v protrombinázovém komplexu (faktor Xa, faktor Va, vápník a fosfolipid) se inhibují sloučeninami vzorce I. Inhibice aktivity faktoru Xa se dosáhne přímým vznikem komplexu mezi inhibitorem a enzymem a je proto nezávislá na plasmovém kofaktoru antitrombinu III. Účinné inhibice aktivity faktoru Xa se dosáhne podáváním sloučenin buď prostřednictvím perorálního podávání, kontinuální nitrožilní infuze, pomocí jednorázového nitrožilního podání nebo jakoukoli jinou par.enterální cestou, pomocí které se dosáhne požadovaného účinku na prevenci aktivity faktoru Xa indukované vznikem trombinu z protrombinu.
Antikoagulační terapie je určena pro léčení a profylaxi různých trombotických stavů jak žilního, tak tepenného systému. V tepenném systému je abnormální vznik trombu primárně spojen s věnčitými tepnami, mozkovou a.periferní vaskulaturou. Mezi onemocnění související s trombotickou okluzí těchto cév patří akutní infarkt myokardu (AMI), nestabilní angína, tromboembolismus, akutní uzavření cév v souvislosti s trombolytíckou terapií a perkutánní transluminální koronární angioplastikou (PTCA), přechodný ischemický záchvat, mrtvice, přerušované kulhání a štěp pro kardiovaskulární chirurgii věnčitých (CAGB) nebo periferních tepen. Chronická antikoagulační terapie může být také výhodná při prevenci luminálního zúžení cév (restenózy), ke které často dochází po PTCA a CAGB a při zachování přístupu k cévám pacienta při dlouhodobé hemodialýze pacienta. Pokud jde o žilní systém, dochází k patologickému vzniku trombu často u žil dolních končetin po operacích břicha, kolene a kyčle (hluboká cévní trombóza, DVT). DVT potom způsobuje dispozici pacienta k vyššímu riziku plicního tromboembolismu. Systémová, roztroušená nitrocévní koagulopathie (DIC) se obecně vyskytuje v cévním systému během septického šoku, určitých virových infekcí a rakoviny. Tento stav se vyznačuje rychlou spotřebou koagulačních faktorů a jejich plasmových inhibitorů, čímž
280 ···· « ·· • ··«· < · ·· • · ·· ···· ·· · • · ··
·* * dojde ke vzniku uzávěrů v mikrocévních systémech určitých orgánů/ které ohrožují život. Indikace uvedené výše zahrnují některé možné klinické situace, kdy je vhodná antikoagulační terapie, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Odborníci pracující v této oblasti jsou si dobře vědomi okolností vyžadujících buď akutní nebo chronickou profylaktickou antikoagulační terapii.
Kromě použití při antikoagulační terapii je možné > inhibitory faktoru Xa.použít pro léčeni nebo prevenci jiných onemocnění, při kterých hraje trombin fyziologickou roli. Například se předpokládá, že trombin přispívá k chorobnosti a úmrtnosti takových chronických a degenerativních onemocnění, jako je arthritida, rakovina, atheroskleróza a Alzheimerova choroba, protože je schopen regulovat mnoho různých typů buněk prostřednictvím specifického štěpení a aktivace receptoru trombinu na povrchu buněk, mitogenního efektu, různých funkcí buněk, jako je buněčná proliferace, například abnormální proliferace cévních buněk vedoucí k restenóze nebo angiogenezi, uvolnění PDGF a syntézy DNA. Inhibice faktoru Xa bude účinně blokovat vznik trombinu a proto .bude neutralizovat jakýkoli fyziologický vliv trombinu na různé typy buněk.
Předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice faktoru Xa, zahrnující kontakt sloučeniny obecného vzorce I v množství inhibujícím faktor Xa s médiem obsahujícím faktor Xa. Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob inhibice tvorby trombinu zahrnující kontakt sloučeniny obecného vzorce I v množství inhibujícím faktor Xa s médiem obsahujícím faktor Xa.
Podle dalšího provedení tedy předkládaný vynález poskytuje způsob léčení lidského nebo živočišného pacienta trpícího fy ziologickým stavem, který je možné zlepšit podáváním inhibitoru aktivity faktoru Xa, například onemocnění, která jsou uvedena výše, přičemž tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo • · ···· ··· ·· . · « · ··· ·· .· .··::: ::
281 ..............
prostředku, který obsahuje sloučeninu vzorce I, pacientovi. „Účinné množství znamená množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu způsobující inhibici aktivity faktoru Xa a tak vyvolání terapeutického efektu.
Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické kompozice, které obsahují nejméně jednu sloučeninu vzorce I ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo povlakem.
Prakticky se mohou sloučeniny podle’ předkládaného vynálezu podávat parenterálně, nitrožilně, podkožně, nitrosvalově, do tlustého střeva, nasálně, intraperitoneálně, rektálně nebo parenterálně.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být přítomny ve formách umožňujících podávání většinou vhodných způsobů a vynález se tedy také týká farmaceutických kompozic obsahujících nejméně jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu, které jsou vhodné pro použití v humánní nebo veterinární medicíně. Tyto kompozice se mohou připravit pomocí běžných způsobů, za použití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných adjuvantů nebo přísad.'Mezi adjuvanty patří například ředidla, sterilní vodná média a různá netoxická vodná rozpouštědla. Kompozice mohou být přítomny ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, injektovatelných roztoků, elixírů nebo sirupů a mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří sladidla, příchutě, barviva nebo stabilizátory, které umožňují vznik farmaceuticky přijatelných přípravků.
Výběr vehikula a obsah aktivní látky ve vehikulu se obvykle určí podle rozpustností a chemických vlastností produktu, konkrétního způsobu podávání a podmínek, které je mohou nastat ve farmaceutické praxi. Pro přípravu tablet se mohou například použít přísady, jako je laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a činidla usnadňující rozpad, jako je škrob, kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, kombinované s mazadly, jako je stearát • · · ·
282 horečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pro přípravu tobolek je výhodné použít laktózu a polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Když se používají vodné suspenze, mohou obsahovat emulgační činidla nebo činidla usnadňující vznik suspenze. Mohou se také použít ředidla, jako je sacharóza, ethanol, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol a chloroform nebo jejich směsi.
Pro parenterální podávání se používají emulze, suspenze nebo roztoky sloučenin podle předkládaného vynálezu v rostlinných olejích, například v sezamovém oleji, podzemnicovém oleji nebo olivovém oleji nebo v organickovodných roztocích, jako je voda a propylenglykol, injektovatelné organické estery, jako je ethyloleát a také ..sterilní vodné roztoky farmaceuticky přijatelných solí. Roztoky solí sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné pro podávání mezisvalovou nebo podkožní injekcí. Vodné roztoky a také roztoky solí v čisté destilované vodě se mohou použít pro nitrožilní podávání pod podmínkou, že je jejich pH vhodně upraveno tak, že jsou pufrovány za vzniku isotonických roztoků s dostatečným množstvím glukózy nebo chloridu sodného a že jsou sterilizovány zahříváním, ozářením nebo mikrofiltrací.
Vhodné prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit běžnými způsoby. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou například rozpustit nebo suspendovat ve vhodném nosiči pro použití v nebulizeru nebo suspenzi nebo roztoku aerosolu nebo se mohou absorbovat nebo adsorbovat na pevný nosič vhodný pro použití v suchých práškových inhalátorech.
Mezi pevné kompozice pro rektální podávání patří čípky připravené známými způsoby a obsahující nejméně jednu •sloučeninu vzorce I.
Procentický obsah aktivní složky v prostředcích podle vynálezu se může měnit a měl by vytvářet podíl umožňující • ·
283 «··· · ··· • · • · dosaženi vhodného dávkování. Je zřejmé, že lze současně podávat několik jednotkových dávkových forem. Použitou dávku určí lékař a její hodnota závisí na požadovaném terapeutickém účinku, způsobu podávání a trvání léčby a stavu pacienta. U dospělých se bude dávka pohybovat mezi 0,01 až 100, s výhodou 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den při inhalačním podávání, mezi 0,01 až 100, s výhodou 0,1 až 70, ještě výhodněji 0,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den při per.orálním podávání a mezi 0,01 až 50, s výhodou 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den při nitrožilním podávání. V každém konkrétním případě se dávka určí podle faktorů charakteristických pro léčeného pacienta, jako je věk, hmotnost, celkovýzdravotní stav a další rysy, které mohou1 mít vliv na účinnost medicinálního.produktu.
Aby se dosáhlo požadovaného léčebného účinku, mohou se produkty podle předkládaného vynálezu podávat tak. často, jak je to nutné. Někteří pacienti mohou -reagovat rychle na-vyšší nebo nižší dávky, a mohou udržet daleko menší odpovídající dávku. Pro tyto pacienty může být'nutná dlouhotrvající léčba při 1 až 4 dávkách za den, podle fyziologických požadavků každého’konkrétního pacienta. Obecně se mohou aktivní produkty podávat perorálně 1 až 4krát za den. U některých pacientů však může být nezbytné předepsat ne více než jednu nebo dvě dávky za den.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít samotné nebo v kombinaci s ostatními diagnoastickými, kardioprotektivními činidly, přímými trombinovými inhibitory, antikoagulanty, protidestičkovými nebo fibrinolytickými činidly. Pacienti jsou často též léčeni před invazními postupy, po nich a během nich prostředky těchto skupin buď pro bezpečné provedení invazivního postupu nebo pro zabránění škodlivých účinků tvorby trombů. Některé příklady tříd činidel, které mohou být použity v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu jsou vybrány z: antikoagulantů, jako jsou inhibitory faktoru Xa, inhibitory • ·
284 faktoru Vila, warfarin nebo heparin; syntetické pentasacharidy; protidestičková činidla, jako je aspirin, piroxicam nebo ticlopidin; přímé trombinové inhibitory (například borargininové deriváty, hirudin nebo argatroban (Novastan®) ); antagonisty fibrinogenového receptoru; statiny / fibráty; nebo fibrinolytická činidla (trombolytická činidla)jako aktivátor tkáňového plasminogenu, antisterplasa (Eminase®) , urokináza nebo streptokináza; nebo jejich kombinace.
Výraz „kardioprotektivní činidlo jak se zde používá znamená činidlo, které chrání srdeční sval během ischémie. Tato kardioprotektivní činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, agonisty adenosinu, β-blokátory a inhibitory výměny Na/H. Agonisty adenosinu zahrnují sloučeniny, které popsal Spada a kol., US patent č. 5 364 862 a Spada a kol., US patent č. 5 736 554,. uváděné.zde jako odkaz. Příklad.agonistů adenosinu je AMP 579 (Rhone-Poulenc Rorer). Příkladem inhibitoru výměny Na/H je Cariporid (HOE 642).
Výraz „antikoagulační činidla jak se zde používá zahrnuje činidla, která blokují koagulaci krve. Taková činidla zahrnují warfarin (Coumadin®) a heparin.
Výraz „protidestičková činidla jak se zde používá zahrnuje činidla, která inhibují funkci destiček inhibicí agregace, adheze, nebo granulární sekrece destiček. Taková činidla zahrnují různá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDS), jako je aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamate, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazone a piroxicam (Feldane®) , včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich proléčiv. Další vhodná protidestičková činidla zahrnují ticlopidine (Ticlid), antagonisté tromboxan-A2-receptoru a inhibitory tromboxan-A2syntetázy a rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich proléčiva.
Fráze „přímé trombinové inhibitory (například inhibitory faktoru Ha) jak se zde používá, zahrnuje inhibitory serinového proteázového trombinu. Přímou inhibicí trombinu dochází k inhibicí štěpení fibrinogenu na fibrin, aktivace faktoru XlIIa, aktivace destiček a zpětné vazby trombinu ke koagulační kaskádě, generující další trombin.. Takové přímé inhibitory zahrnují boroargininové deriváty a boropeptidy, hirudin a argatroban (Novastin®) , včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich proléčiv. Boroargininové deriváty a boropeptidy zahrnují N-acetylové a N-peptidové deriváty boroňové kyseliny, jako jsou C-terminální deriváty aaminoboronové.kyseliny odvozené od lysinu,.. ornitinu,. argininu, homoargininu a jejich isothiouroniové analogy. Výraz .„hirudin jatk se zde používá zahrnuje vhodné deriváty nebo analogy hisrudinu, uváděné zde jako hirUlogy, jako je disulfátohirudin.
Fráze „fybrinolyti.cká činidla (nebo trombolytika nebo fibronylitika) jak se zde používá, zahrnuje činidla, která lyžují srážení krve. Taková činidla zahrnují aktivátor tkáňového plasminogenu, antistreplase (Eminase®). urokinázu, streptokinázu,. včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo proléčiv. Aktivátor tkáňového plasminogenu (tPA) je komerčně dostupný od Genetech lne., South San Francisco, Caslif. Výraz urokináza, jak se zde používá, zahrnuje urokinázu jak s duálním, tak s jednotlivým řetězcem, přičemž později jmenovaná se zde uvádí jako prourokináza.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou podávat k léčbě trombotických komplikací u řady živočichů, jako jsou primáti, včetně lidí. Inhibice faktoru Xa je užitečná nejen při antikoagulační terapii jednotlivců majících trombotické stavy, ale je užitečná všude, kde je požadována inhibice koagulace, krve, jako je zabránění koagulace při skladování celkové krve nebo zabránění koagulace ostatních vzorků pro testování nebo skladování. Tak může být přidán do média, které obsahuje, nebo kde se očekává, že bude obsahovat faktor Xa a • » • ·
286 ···· ···· ·· ·· ·· kde je požadována inhibice koagulace jakýkoliv inhibitor aktivity faktoru Xa.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít v kombinaci s jakýmkoliv antihypertenzivním prostředkem nebo prostředkem regulujícím cholesterol či lipidy nebo současně při léčbě restenózy, aterosklerózy nebo vysokého krevního tlaku. Některé příklady prostředků, které lze použít v kombinaci se sloučeninami podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny následujících skupin: beta-blokátory, inhibitory ACE, antagonisty vápníkových kanálků a antagonisty alfa-receptorů. Některé příklady prostředků, které se používají v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu při léčbě zvýšených hladin cholesterolu nebo narušené regulace hladiny lipidů zahrnují sloučeniny, o kterých je známo, že jsou inhibitory reduktázy HMGCoA, sloučeniny fibrátové skupiny.
Je třeba vzít v úvahu, že předkládaný vynález zahrnuje kombinace sloučenin podle vynálezu s. jedním .nebo více prostředky shora popsané terapeutické skupiny.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají podle testů popsaných v literatuře významnou farmakologickou aktivitu a předpokládá se, že výsledky těchto testů budou odpovídat farmakologické aktivitě u člověka a- jiných savců.
Enzymové testy
Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu působit jako inhibitory faktoru Xa, trombinu, trypsinu, aktivátoru tkáňového plasminogenu (t-PA), aktivátoru plasminogenu urokinázy (u-PA), plasminu a aktivovaného proteinu C se hodnotí určením koncentrace inhibitoru, která vede k 50% ztrátě aktivity enzymu (IC50) za použití čištěných enzymů.
Všechny enzymové testy se provádějí při' teplotě místnosti v 96jamkových mikrotitračních destičkách za použití konečné koncentrace enzymu 1 nM. Koncentrace faktoru Xa a trombinu se
287
9 9 9 9 9 9·
99999999 99 ·· · * určí pomocí titrace aktivního místa a koncentrace všech enzymů jsou založeny na koncentraci proteinu dodaného výrobcem. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se rozpustí v dimethylsulfoxidu, zředí se příslušnými pufry a testují se při maximální konečné koncentraci v DMSO 1,25 %. Roztoky sloučeniny^se přidají do jamek obsahujících pufr, a enzym a ekvilibrují se 5 až 30 minut. Reakce enzymů se vyvolají přidáním substrátu a kontinuálně se 5 minut při 405 nm na zařízení pro odečítání mikrotitračních desek (Molecular Devices)' monitoruje vývoj barvy z hydrolýzy peptid-p-nitroanilidového substrátu. Za těchto podmínek se při každém testu použije méně než 10 % substrátu. Počáteční změřená .rychlost se použije pro výpočet množství inhibitoru, které vede k 50% snížení kontrolní rychlosti (IC50) . Ki hodnoty se potom určí podle ChengPrusoffovy -rovnice (TC5o Ki [1+[S]/Km]) předpokládající . kinetiku kompetitivní inhibice.
Další in vitro test se může použít pro určení účinnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu v normální lidské plasmě. Čas částečně aktivovaného tromboplastinu je test srážení založený na plasmě, který se opírá o in sítu vznik faktoru Xa, jeho hromadění do protrombinázového komplexu a následný vznik trombinu a fibrinu, což nakonec vede ke vzniku sraženiny, jako výsledku testu. Tento test se v současné době používá klinicky pro monitorování ex vivo vlivu běžně používaných antikoagulačních heparinových léčiv a také pro klinické testování přímého působení antitrombinových činidel. Proto se aktivita při tomto in vitro testu považuje za náhradní ukazatel pro in vivo antikoagulační aktivitu.
Test sráženi založený na lidské plasmě
Čas částečně aktivovaného tromboplastinu se určí na dvojnásobném MLA Electra 800 zařízení. 100 μΐ citrátované normální smísené lidské plasmy (George King Biomedical) se přidá do
288
• · · 4 • 4 4 4 4 4 * 4 4 4 * 4 * 4 4 * 4 4
4 4 * 4 * * 4 4 4
<444 4444 4 4 4 * 4 4 4 4 4
kyvety obsahující 100 μΐ sloučeniny podle předkládaného vynálezu v pufru Tris/NaCl (pH 7,5) a umístí se do zařízení. Po 3 minutách zahřívání zařízení automaticky přidá 100 μ aktivovaného cefaloplastinového činidla (Actin, Dade) a potom 100 μΐ 0,035M chloridu vápenatého, aby se zahájila srážecí reakce. Spektrofotometricky se zaznamená vznik sraženiny a měří se v sekundách. Účinnost sloučeniny se kvantifikuje jako koncentrace potřebná pro zdvojnásobení kontrolního času srážení měřeného s lidskou plasmou v nepřítomnosti sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také hodnotit s ohledem ha jejich in viyo antitromb.otickou účinnost pomocí dvou dobře známých experimentálních modelů akutní cévní trombózy. Pró demonstraci antitrombotické aktivity těchto sloučenin na různých zvířecích modelech odpovídajících -lidské žilní trombóze a arteriální trombóze se. použije. králičí model trombózy krční žíly a krysí model trombózy krční tepny.
Experimentální model in vivo žilní trombózy u králíka
Jedná se velmi dobře charakterizovaný model žilní trombózy bohaté na fibrin, který je hodnocen v literatuře a je citlivý na některá antikoagulační léčiva včetně heparinu (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) v Experimental Venouš. Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen a U. Hedner. Thrombosis a Haemostasis, 71 214-219 (1994). Cílem použití tohoto modelu je určit schopnost sloučenin preventivně působit proti vzniku žilních sraženin generovaných in vivo v místě poškození a proti částečnému městnání krve v krční žíle.
289
Samci a samice novozélandských bílých králíků o hmotnosti
1,5 až 2 kg se anestetizují 35 mg/kg ketaminu a 5 mg/kg xylazinu v objemu 1 ml/kg (i.m.). Pravá krční žíla se kanyluje pro zavedení infuze anestetika (ketamin/xylazin 17/2,5 mg/kg/hodina při rychlosti asi 0,5 ml/hodina) a podávání testovaných látek. Pravá krční tepna se kanyluje pro zaznamenání krevního tlaku v tepně a odebírání krevních vzorků. Tělesná teplota se udržuje na 39 °C .pomocí.GAYMAR TPUMP. Izoluje se levá vnější krční žíla a všechny postranní větve podél exponovaných 2 až 3 cm cévy se podváží. Vnitřní krční žíla se kanyluje právě nad rozdvojením hlavní krční žíly a konec kanyly se posune proximálně k hlavní krční žíle. Pomocí netraumatizujících cévních svorek se izoluje jednocentimetrová část žíly a relativní městnání krve vznikne pomocí ovázání ligatury okolo cévy s jehlou 18G právě pod distální svorkou. Tímto vznikne oblast se sníženým průtokem a částečné městnání v místě poškození1. Izolovaná část se opatrně./ opláchne dvakrát až třikrát salinem pomocí kanyly ve vnitřní krční žíle. Potom se izolovaná část naplní 0,5 ml 0,5% roztoku polýoxyethylenetheru (W-l) na 5 minut. W-l je detergent, který roztrhne buňky endotelu podél segmentu, čímž vznikne trombogenní povrch iniciující vznik sraženiny. Po 5 minutách se W-l ze segmentu odtáhne a segment se znovu promyje dvakrát až třikrát salinem. Potom se odstraní cévní svorky a obnoví se průtok krve touto částí žíly. 30 minut se nechá vznikat a růst sraženina a potom se žíla prořízne právě pod stenotickým podvázáním a pozoruje se průtok krve (absence průtoku krve se zaznamená jako úplné ucpání). Celý izolovaný segment žíly se potom podváže a vzniklá sraženina se vyjme a zváží (hmotnost za vlhka). Vliv testovaných činidel na konečnou hmotnost sraženiny se použije jako primární konečný výsledek testu. Zvířata se udržují ještě dalších asi třicet minut, aby se mohlo provést konečné farmakodynamické měření antikoagulace. Podávání léčiva se zahájí 15 minut před poškozením žíly pomocí
290 ·«······
W-l a pokračuje po celou dobu vzniku sraženiny a maturace. Pro hodnocení hemostatických parametrů se odeberou tři krevní vzorky (3 ml ea): první právě před podáváním W-l; druhý 30 minut po odstranění cévních svorek a třetí na konci pokusu. Antitrombotická účinnost se vyjádří jako snížení konečné hmotnosti sraženiny v preparátech ošetřených sloučeninou podle vynálezu vzhledem k hmotnosti sraženiny u zvířat léčených nosičem.
Experimentální model in vivo tepenné trombózy u krys
Antitrombotická účinnost inhibitorů faktoru Xa proti tepenné trombóze bohaté na krevní destičky se může hodnotit za použití dobře chrakterizovaného krysího modelu trombózy krční tepny vyvolané chloridem železnatým (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venouš Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef a M.I. Ogletree; Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rát Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chlorid, K.D. Kurtz, B.W. Main, a G.E. Sausky; Thrombosis Research, 60 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibice in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher a E.F. Heminger, Thrombosis Research 64, 405-412 (1991). Tento model se často používá pro hodnocení antitrombotické účinnosti různých činidel včetně heparinu a přímého působení inhibitorů trombinu.
Krysy Sprague-Dawley o hmotnosti 375 až 450 g se anestetizují pentobarbitalem sodným (50 mg/kg i.p.). Po dosažení přijatelné úrovně anestézie se břišní strana krku oholí a připraví se pro aseptickou operaci. Připojí se elektrody elektrokardiogramu a během pokusu se sleduje olovo II. Pravá stehenní žíla a tepna-se kanylují trubičkou PE-50 pro podávání sloučeniny podle vynálezu a pro odebírání
291 ···· · · · · krevních vzorků a monitorování tlaku krve. Provede se střední řez na břišní části krku. Odhalí se dýchací trubice a intubuje se trubičkou PR-240, čímž se zajistí volnost dýchacích cest. Odhalí se pravá krční tepna a aby se usnadnila instrumentace umístí se okolo cévy dva švy hedvábím 4-0. Aby bylo možné měřit průtok krve, umístí se okolo cévy elektromagnetická průtoková sonda (0,95 až 1,0 lumen). Distálně od sondy pod cévou se umístí pásek parafilmu o velikosti 4x4.cm, aby se céva izolovala od uložení ve svalovině. Provede se.měření základní linie průtoku, do horní části ve směru po proudu od sondy se na deset minut umístí proužek filtračního papíru nasycený 35% chloridem železnatým a potom se odstraní. Chlorid železnatý difunduje do části tepny pod .ním a způsobí deendotelializaci vedoucí k akutnímu vzniku trombu. Po aplikaci filtračního papíru nasáklého chloridem železnatým se po dobu 60 minut monitoruje krevní tlak,, průtok krve krční tepnou a srdeční rytmus. Po uzavření cévy (definovaném jako dosažení nulového průtoku krve) nebo .60 minut po aplikaci filtračního papíru (pokud se udrží průchodnost) se. tepna podváže proximálně a distálně k místu poškození a céva se vyjme. Sraženina se vyjme a okamžitě zváží a zaznamená se primární závěr studie.
Po chirurgickém zákroku se odebere vzorek krve (Bl).
Z tepenného katétru se odeberou všechny krevní vzorky a smísí se s citrátem sodným, čímž se předejde srážení. Po každém krevním vzorku se katétr promyje 0,5 ml 0,9% fyziologickým roztokem. Sloučenina podle předkládaného vynálezu se podává nitrožilně (i.v.), přičemž se začne 5 minut před aplikací chloridu železnatého. Čas mezi aplikací chloridu železnatého a čas, při kterém průtok krve v krční tepně dosáhne nuly se zaznamená jako čas ucpání (TTO). Pro cévy, které se neuzavřou, je tato doba 60 minut. TTO se přiřadí hodnota 60 minut'. Pět minut po aplikaci chloridu železnatého se odebere druhý vzorek krve (B2). Po deseti minutách vystavení působení chloridu
292 • ♦ železnatého se z cévy odstraní filtrační papír a zvířata se monitorují po zbytek pokusu. Poté, co průtok krve dosáhne nuly, se odebere třetí vzorek krve (B3) a sraženina se vyjme a zváží. Měření doby krvácení templátu se provádí na prstu chodidla přední končetiny ve stejném čase, kdy se odebírají krevní vzorky. Koagulační profily zahrnující čas částečně aktivovaného tromboplastinu (APTT) a čas protrombinu (PT) se provedou na všech krevních vzorcích. V některých případech se sloučenina podle předkládaného vynálezu může podávat perorálně. Krysy se drží ručně za použití běžných postupů a sloučeniny se podávají pomocí žaludeční sondy pomocí dávkovači zakřivené jehly číslo 18 (objem 5 ml/kg). Patnáct .minut po nitrožaludečním dávkování se zvířata anestetizují a pracuje se s nimi tak, jak je popsáno výše. Pokusy se potom provádějí podle postupu pospaného výše.
Sloučeniny, kompozice a způsoby popsané podle vynálezu jsou uvedeny pouze jako příkLady výhodných provedení a v žádném ohledu neomezují rozsah podle předkládaného vynálezu.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I kde
    X je NR1;
    R je cykloalkylová skupina, cykloalkenylové skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklenylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná arylhetérocyklylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina, arylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina, heteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina nebo kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina ;
    R1 je atom vodíku;
    R2 a R3 spolu tvoří =NR4;
    R4 je atom vodíku;
    L·1 je alkylenová skupina;
    L2 je chemická alkylenová skupina;
    • · ··
    294
    Q je -NHCO;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát nebo její proléčivo.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R je arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je substituovaná fenylová skupina.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R je případně substituovaná (fenylová skupina.substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná . (heteroarylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná cykloalyklovou skupinou), případně substituovaná (cykloálkylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (cykloálkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (cykloálkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná cykloalkenylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná cykloalkenylovou skupinou), případně substituovaná (cykloalkenylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (cykloalkenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (cykloalkenylová skupina substituovaná cykloalkenylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklylóvou skupinou), případně • ···
    295 substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou), případně substituovaná (cykloalkylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou), případně substituovaná (heterocyklylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (heterocyklylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou), případně substituovaná (cykloalkenylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou), případně substituovaná (heterocyklenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou) nebo případně substituovaná (heterocyklenylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou).
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I.,. podle nároku. 1, kde R je případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná fenyiovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou), případně substituovaná (cykloalkylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou), případně substituovaná (heterocyklylová skupina substituovaná fenylovou skupinou), případně substituovaná (heterocyklylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou), případně substituovaná (heteroarylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou) , ^případně substituovaná • « · · · · · 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    296 (cykloalkenylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou), případně substituovaná (heterocyklenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou) nebo případně substituovaná (heterocyklenylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou).
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku .1, kde R je případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou) a případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou).
  7. 7..Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R je případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou) a-případně . substituovaná (fenylová skupina substituovaná heterocyklenylovou skupinou); L2 se váže k uvedené fenylové skupině v poloze 1 fenylové části a uvedená heterocyklylová skupina, heterocyklenylová skupina nebo heteroarylová skupina se váže k uvedené fenylové části ve 4-poloze fenylové části.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde L1 se váže v 5-poloze části
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde L1 se váže v poloze. 5 části • ···
    297
    9 · « · ♦ • ·.' t • · ······ «······· ·· *· ·· «
    R je případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná pyridinonylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná pyr.rolopyrímidiny.lovou skupinou) , případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná pyridazinylovou skupinou), případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná pyridazinonylovou skupinou), .případně substituovaná (fenylová skupina substituovaná pyridylovou skupinou) nebo případně substituovaná, (fenylová skupina substituovaná pyrimidinylovou skupinou).
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R je substituovaná (fenylová skupina substituovaná pyrimidinylovou skupinou), kde uvedená pyrimidinylová skupina je substituovaná alespoň jedním substituentem kruhu vybraným ze souboru, který zahrnuje alkoxyskupinu, skupinu Y1Y2-N-alkyl-, skupinu YXY2-N-, azaheterocyklylovou skupinu, skupinu Y1Y2NCO-alkylen-O-, skupinu azaheterocyklylalkylen-O- a skupinu Y1Y2N-alkylen-O-; kde Y1 a Y2 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu YxY2N-alkyl, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, heterocyklenylalkylovou skupinu nebo sulfoalkylovou skupinu; nebo když Y1 je skupina H-CO-, skupina alkyl-CO-, skupina aryl-CO- nebo skupina heterocyklylC0-, potom Y2 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo.arylalkylová skupina.
    * · • 4 ··«e ···· ···· · · • « *····· · ono ♦ · ···♦♦·
    Χ,ύ'Ο ···· ···* ·· ·· ···
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    N- (2-[3-Karbamimidoyl-5-indolyl]ethyl) -4-pyrid-3-ylbenzamid;
    N- (2-[3-Karbamimidoyl-5-indolyl]ethyl) -4- (pyrimidin-5yl) benzamid);
    2-(3-Karbamimidoyl-5-indolyl)ethylamid 5-(pyrid-2-yl)thiofen2-karboxylové kyseliny;
    Ethylester N- (2-[3-karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -6-morfolin-4ylnikotinamid 4- (5-2[-{3-karbamimidoylindol-5yl}ethylkarbamoyl]pyridin-2-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny;
    N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -6-imidazol-lylnikotinamid;
    N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -4-imidazol-l-y.lbenzamid;
    N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-4- (3H-imidazol-4yl) benzamid;
    N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -4- (1,2,4) thiadiazol-5ylbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (1-karbamoyl-lmethylethylbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (1-[N- (2methoxyethyl) ]karbamoyl-l-methylethylbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4(terc.butyl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (pyridazin-4yl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-2-methyl-4- (6-oxo1,6-dihydropyridin-3-yl)benzamid;
    (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) amid 3 ', 4 ' dimethoxybifenyl-4-karboxylové kyseliny;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -4- ( 6-methoxypyrid-3yl) benzamid;
    ·« 9 9 ·· 9 99 9 9 • · * 9 · · · 9 ·99
    9 9 9 9 999 · ·· • 9 9 · · 9 9 · · 9·
    9QQ · 9 9999999
    9999 9999 99 99 9999
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -4- (l-oxypyrid-4yl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylJ-4- (7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-6-yl) benzamid;
    ,N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (lH-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-yl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-furo[3, 2-c]pyridin2-ylbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl~lH-indol~5-yl) ethyl]-3-chlor-4- ( 6-oxo1,6-dihydropyridin-3-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (6-oxo-l, 6dihydropyrid-3-yl)benzamid;
    4- (3-Amino-1 ,1-dimethylpropyl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-
    5- yl) ethyljbenzamid;
    N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-2-(4chlorfenylj acetamid;
    [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyljamid 5-chlorthiofen-2karboxylové kyseliny;
    N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl)-6- (2hydroxyethylamino)nikotinamid;
    N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -6-pyrrol-l-ylnikotinamid;
    N- (2-[3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -6-pyrazol-lylnikotinamid;
    N- (2-[3-Karbamimidoyl-l-methylindol-5-yl]ethyl) -4- (6methoxypyrid-3-yl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-3-chlorbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-2- (3chlorfenyl)acetamid;
    4- (2-Aminomethylpyridin-4-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethyljbenzamid;
    300
    ·· ·· ·· ·· ·· « · • · • • • « • ·· • «1 • • ··· • • • • 9 • • · • • • *· · ···· ·· ·· ··
    Amid 4-(4-(2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl)ethylkarbamoyl]fenylpyridin-2-karboxylové kyseliny;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2- (N,řídíme thyl aminomethyl) pyridin-4-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (6-oxo-l, 6dihydropyridazin-3-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- ( 6methoxypyridazin-3-yl(benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[l- (2dímethylaminoethyl) -6-oxo-l, 6-dihydropyridazin-3-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[l- (3dimethylaminopropyl) -6-oxo-l, 6-dihydropyridazin-3-yl:]b.en.zamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-(2- (2dimethylaminoethylamino) pyrimidin-4-yljbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]—4-[2methoxypyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- (l—[2— dimethylaminoethyl]-6-oxo-l, 6-dihydropyridin-3-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- (l-karbamoylmethyl-6oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzamid;
    4- (3-Amino-[l, 2,4]triazin-6-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-
    5- yl) ethyl]benzamid;
    4- (3-Amino-[l, 2,4]triazin-5-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-
    5- yl) ethyl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (3-oxo-2, 3dihydro[l, 2, 4]triazin-6-yl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (5-oxo-4,5dihydrofl, 2,4]oxadiazol-3-yl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- ( 6-oxopiperidin-3yl) benzamid;
    • · ·· ··
    301 ............
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (morfoliri-4ylethylamino) pyrimidin-4-ylJbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3dimethylaminopropylamino) pyrimidin-4-ylJbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- ([2 — dimethylaminoethyljmethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    2-[ (4 —£4—[2 — (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5- yl) ethylkarbamoyljf enyl}pyrimidin-2yl) methylaminojethansulfonová kyselina;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{2-[methyl'(2 (S) , 3 (R) , 4 (R) , 5 (R)6-pentahydroxyhexyl) aminoJpyrimidin-4yljbenz.amid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylJ-4-{2-[methyl(2 (S) , 3 (R) , 4 (S) , 5 (R) , 6-pentahydroxyhexyl) aminoJpyrimidin-4yljbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylj-4-[2- (2-hydroxy-lhydroxymethylethylamino) pyrimidin-4-ylJbenzamid;
    2-[ (4 —£4 —[2— (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethylkarbamoyljfenyl}pyrimidin-2yl) methylaminojethansulfonová kyselina;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylJ-4-[2- (3-imidazol-lylpropylamino) pyrimidin-4-ylJbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{2-[ (2diethylaminoethyl) methylamino]pyrimidin-4-yl}benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylJ-4-[2- (2diizopropylaminoethylamino) pyrimidin-4-ylJbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2. dibutylaminoethylamino) pyrimidin-4-ylJbenzamid;
    N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethylJ-4-[2-(3-morfolin-4V yl-propylamino) pyrimidin-4-ylJbenzamid;
    • · • · ·
    302 ···· ····
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3- . diethylaminopropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3-piperidin-lyl-propylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2—{[2 — (ethylmethylamino) ethyl]methylamino}pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indpl-5-yl) ethyl]-4-[2- (5dimethylaminopentylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (5-morfolin-4ylpentylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (5-piperidin-lylpentylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    ;N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{2- (5-pyrrolidin-lylpentylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2oxóhexahydropyrimidin-5-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (1,3-dimethyl-2..oxohexahydropyrimidin-5-yl]benzamid;
    4 ' -{[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-3-[ (2methoxyethyl) amid] bifenyl-3,4'-dikarboxylové kyseliny;
    [2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid 3 '- (morfolin-4karbonyl)bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
    4' — {[2— (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-3-[ (2morfolin-4-ylethyl)amid] bifenyl-3,4'-dikarboxylové kyseliny;
    4 ' -{[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-2-[ (3diethylaminopropyl) amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny;
    4 ' - {[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-2-[ (3morfolin-4-ylpropyl)amid] bifehyl-2,4-dikarboxylové kyseliny;
    4 '-{[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indól-5-yl) ethyl]amid}-2-[ (3piperidin-l-ylpropyl)amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny;
    303
    4 '-([2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-2-[ (4dimethylaminobutyl)amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny;
    4' - ((2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-2-[ (2,3dihydroxypropyl)methylamid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny;
    4 '-{[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-2-[ (2,3dihydroxypropyl)amid] bifenyl-2,4'-dikarboxylové kyseliny;
    N-(2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-(2- (4methylpiperazin-l-yl) pyr imidin-4-yl]benz amid;
    4-[ (4-(4-(2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethyl]karbamoyl]fenyl}pyrimidin-2-yl) methylaminojbutanová kyselina;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2,2,2trif luorethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2-pyrrolidin-lylpyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-(2- (2hydroxymethylpyrrolidin-l-yl) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2(karbamoylmethyl-N-methylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-(2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (6-pyrrolidin-lylhexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (6-piperidin-lylhexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4-piperidin-lylbutylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4die thylaminobuty lamino) pyr imidin-4-yljbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (6-morfolin-4ylhexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    304
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (6dimethylaminohexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2(dimethylaminobutylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid; 4-[2- (Bicyklo[2;2;l]hept-2-ylamino) pyrimidin-4-yl]-N-[2- (3karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyljbenzamid;
    Amid 1-(4-{4-[2-(3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethylkarbamoyljf enyl}pyrimidin-2-yl) pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{2-[ (2hydroxyethyl) -N-methylamino]pyrimidin-4-yl}benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylj-4- (2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yl)benzamid;
    N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-[(2(cyklopropylmethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2-[ (2methoxyethyl) methylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3hydroxypropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[ (2hydroxyethyl) propylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylj-4- (2-piperidin-lylpyrimidin-4-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2(ethylmethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4hydroxypiperidin-l-yl) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    . N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2,3dihydroxypropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    « ·
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2-[ (2,3dihydroxypropyl) methylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- ( (s) -2methoxymethylpyrrolidin-l-yl) pyrimidin'-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5~yl) ethyl]-4- (2-piperazin-lylpyrimidin-4-yl)benzamid;
    N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)-4-(2-(2-(2-oxoimidazolidin1-yl) ethylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3methoxypr opy lamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2methoxyethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-.5-yl) ethyl]-4-[2-.(.lkarbamoylethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2-.(6dimethylaminohexyloxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    . N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2-oxopiperidin-
    3-yloxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    . N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2-pyrrolidin-lylethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2dimethylaminoethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]amid 3' - (2dimethylaminoethyoxy).bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
    N-[2- (S-Karbamimidoyl-lH-indol-S-yl) ethyl]-4- (l-oxopyridin-2yl) benzamid;
    [2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid 2'- (2dimethylaminoethyoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
    306 [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]amid 2'-(3dimethylaminopropoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
    [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyljamid 3'-(3dimethylaminopropooxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (l-oxopyridin-3yl) benzamid;
    4-[2- (Acetylaminomethyl) pyridin-4-yl]-N-[2- (3-karbamimidoyl-lHindol-5-yl) ethyljbenzamid;
    (4-[4-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethylkarbamoyl]fenyl]pyridin-2-ylmethyl) amid piperidin-4karboxylové kyseliny;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[l- (3dimethylaminopropyl) - 6-oxo-l, 6-dihydropyridin-3-yl.]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl~lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[6- (3dimethylaminopropoxy) pyridin-3-yljbenz amid;
    (5-{4-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylkarbamoyl]fenyl}-2oxo-2H-pyridin-l-yl)acetamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{l-[ (2dimethylaminoethylkarbamoyl) methyl]-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3yljbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (4dimethylaminopiperidin-l-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[4- (2dimethylaminoethylamino)piperidin-l-yl)benzamid;
    4- (4-Aminopiperidin-l-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethyl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (4methoxypiperidin-l-yl)benzamid;
    4- (4-Acetylaminopiperidin-l-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-
    5- yl) ethyljbenzamid;
    • ···
    307 .................
    4- (l-Acetylpiperidin-4-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethyljbenzamid;
    Amid 4-{4-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl)ethylkarbamoyljfenyl}piperidin-l-karboxylové kyseliny;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (1-methyl-loxypiperidin-4-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indo.l-5-yl) ethyl]-4- (1methylpiperidin-4-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) éthyl]-4- (1methansulfonylpiperidin-4-yl)benzamid;
    4- (2-Acetylamino-l, 1-dimethylethyl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lHindol-5-yl) ethyljbenzamid;
    N-.[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2methanšulfonylamino-1,1-dimethylethyl) benzamid;
    (2-{4-[2- (S-Karbamimidoyl-lH-indol-S^-yl) ethylkarbamoyljfenyl}-2methylpropyl)amid piperidin-4-karboxylové kyseliny;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (1, l-dimethyl-2ureidoethyl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3-ethylureido) 1, l-dimethylethyl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2-dimethylamino3,4,5, 6-tetrahydropyrimidin-4-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (l-oxypyridin-4yloxy) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (1methylpiperidin-4-yloxy)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)benzamid;
    N-[2- ( 3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-piperidin-4ylbenzamid;
    • ·
    308
    4- (2-Amino-l, 1-dimethylethyl) -N- (2-[3-karbamimidoylindol-5yl]ethyl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- (6—[2— dimethylaminoethoxy]pyridin-3-yl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4-pyrid-4-ylbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- (4karbamoylfenyl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- (4methoxyfenyl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]- (5-methoxyindol-2yl) karboxamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]- (6-chlorbenzothiof en-2ylj .karboxamid;
    N-[2-(3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4-(4.benzyloxyf enyl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4-chlorbenzamid;
    N-[2-(3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4(methylsulf ony 1) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4(aminosulfonyl) benzamid;
    4- (3-Aminoprop-l-inyl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5- yl) ethyl]benzamid;
    5- (4-[2- (3-Karbamimidoyl-1H-indol-5-yl) ethylkarbamoyl]fenyl}-2- oxo-2H-pyridin-l-yl)octová kyselina; a
    3-Karbamimidoyl-5-{2-[4- (6-oxo-l, 6-dihydropyridin-3yl) benzoylamino]propyl]indol.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (pyridazin-4yl) benzamid;
    309
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-2-methyl-4- (6-oxo1, 6-dihydropyridin-3-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -4- ( 6-methoxypyrid-3yl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl]ethyl) -4- (l-oxypyrid-4yl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (7H-pyrrolo[2, 3djpyrimi din-6-yl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (lH-pyrrolo[3, 2c]pyridin-2-yl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-3-chlor-4- (6-oxo1,6-dihydropyridin-3-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- ( 6-oxo-l, 6dihydropyrid-3-yl)benzamid;
    4- (3-Amino-l, 1-dimethylpropyl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-
    5- yl) ethyljbenzamid;
    4- (2-Aminomethylpyridin-4-yl) -N-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethyljbenzamid;
    Amid 4-{4-[2- (3-karbamimidoyl-lH-indol-5yl)ethylkarbamoyl]fenylpyridin-2-karboxylové kyseliny;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2- (N,Ndimethylaminomethyl)pyridin-4-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (6-oxo-l, 6dihydropyridazin-3-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (6methoxypyridazin-3-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[l- (2diméthylaminoethyl) -6-oxo-l, 6-dihydropyridazin-3-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indo.l-5-yl) ethyl]-4-[l- (3dimethylaminopropyl) - 6-oxo-l, 6-dihydropyridazin-3-yl]benzamid;
    310 ···· ···· • · • ·
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2dimethylaminoethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2methoxypyrimidin-4-yljbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4- (l—[2— dime thy lamino ethyl]-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl]benzamid;
    N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (6-oxopiperidin-3yl ) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (morfolin-4ylethylamino) pyrimidin-4-ylJbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3dimethylaminopropylamino) pyrimidin-4-yljbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- ([2dimethy.laminoethyljmethylamino) pyrimidin-4-ylJbe.nzamid;
    2-[ (4-(4-(2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethylkarbamoyljfenyl}pyrimidin-2-yl) methylaminojethansulfonová kyselina;
    N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{2-[methyl..-(2 (S) , 3 (R) , 4 (R) , 5 (R) , 6-pentahydroxyhexyl) amino]pyr.imidin-4yljbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{2-[methyl(2 (S) , 3 (R) , 4 (S) , 5 (R) , 6-pentahydroxyhexyl) aminoJpyrimidin-4yljbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2-hydroxy-lhydroxymethyl ethyl amino.) pyrimidin-4-yljbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3-imidazol-lylpropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{2-[ (2diethylaminoethyl) methylamino]pyrimidin-4-yl}benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indo.l-5-yl) ethyl]-4-(2- (2diizopropylaminoethylamino) pyrimidin-4-yljbenzamid;
    311 • ·
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2dibutylaminoethylamino) pyrimidin-4-yl]benzainid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3-morfolin-4ylpropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3diethylaminopropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3-piperidin-lylprop.y lamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2-{[2(ethylmethylamino) ethyl]methylamino}pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-ylj éthyl]-4-(2- (5dimethylaminopentylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[.2- (3-Karbamimidoyl-l.H-indol-5-yl) ethyl]-4-(2-.( 5-mo.r.folin-4ylpentylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-y.l) ethyl]-4-[2- (h-piperidin-lylpentylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (5-pyrrolidin-lylpentylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]-4-(2oxohexahydropyrimidin-5-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (1,3-dimethyl-2oxohexahydropyrimidin-5-yl]benzamid;
    4 ' -{[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-3-[ (2methoxyethyl)amid] bifenyl-3,4'-dikarboxylové kyseliny;
    4 ' — {[2— (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid}-3-[ (2morfolin-4-ylethyl)amid] bifenyl-3,4'-dikarboxylové kyseliny; N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4methylpiperazin-l-yl) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    • ···
    312 .................
    4-[ (4-{4-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5yl) ethyljkarbamoyljf enyl}pyrimidin-2-yl) methylaminojbutanová kyselina;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2,2,2trifluorethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2-pyrrolidin-lylpyrimidin-4-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-.lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2hydroxymethylpyrrolidin-l-yl) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2(karbamoylmethyl-N-methylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (6-pyrrolidin-lylhexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (6-piperidin-lylhexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4-piperidin-lylbutylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4diethylaminobutylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (6-morfolin-4ylhexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- ( 6dimethylaminohexylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2(dimethylaminobutylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    4 — [2 — (Bicyklo[2;2;l]hept-2-ylamino) pyrimidin-4-yl]-N-[2 - (3karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyljbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-{2-[ (2hydroxyethyl) -N-methylamino]pyrimidin-4-yl}benzamid;
    313 • · · · · · · • * ·· ·· ···
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yl) benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[ (2(cyklopropylmethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2-[ (2methoxyethyl) methylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3hydroxypropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[ (2hydroxyethyl) propylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl·]-4- (2-piper.idin-lylpyrimidin-4-yl)benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lEHindol-5-yl) ethyl]-4-[2(ethylmethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (4hydroxypiperidin-l-yl) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2,3dihydroxypropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl).ethyl]-4-[2-[ (2,3dihydroxypropyl) methylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- ( (s) -2methoxymethylpyrrolidin-l-yl) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (2-piperazin-lylpyrimidin-4-yl) benzamid;
    N-[2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)-4-[2-[2-(2-oxoimidazolidin1-yl) ethylamino]pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (3methoxypropylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    4—[2— (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    ·♦ ·* • ···
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2methoxyethoxy) pyr imidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (1karbamoylethoxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (6dimethylaminohexyloxy) pyrimidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2-pyrrolidin-lyl ethoxy)pyr imidin- 4-yljbenzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[2- (2dimethylaminoethoxy) pyr imidin-4-yl]benzamid;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (l-oxypyridin-2yl) benzamid;
    [2-(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl)ethyl]amid 2'—(2— dimethylaminoethoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
    ,[2- ( 3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]amid 2 (3dimethylaminopropoxy)bifenyl-4-karboxylové kyseliny;
    N-[2- ,(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4- (l-oxopyridin-3yl) benzamid;
    4-,[2- (Acetylaminomethyl) pyridin-4-yl]-N-[2- (3-karbamimidoyl-lHindol-5-yl) ethyl]benzamid;
    (4—[4—[2—(3-Karbamimidoyl-lH-indol-5yl)ethylkarbamoyl]f enyl]pyridin-2-ylmethyl) amid piperidin-4karboxylové kyseliny;
    N-[2- (3-Karbamimidoyl-lH-indol-5-yl) ethyl]-4-[l- (3dimethylaminopropyl) -6-oxo-l, 6-dihydropýridin-3-yl]benzamid;
    4- (2-Amino-l, 1-dimethylethyl) -N- (2-[3-karbamimidoylindol-5yl]ethyl) benzamid; a
    N-[2- (3-Karbamimidoylindol-5-yl) ethyl]-4-pyrid-4-ylbenzamid.
  13. 13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné'množství sloučeni315 • · ·· ·· ···
    9 9 · 9 9 99 9 • » ·.<·♦ · < *9 • · 9 9 9 9 99 ··· ·♦ ·· ·· ··· ny obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  14. 14. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení pacienta trpícího fyziologickým stavem, který lze upravit pomocí inhibice aktivity faktoru Xa, podáváním ému pacientovi farmaceuticky účinného množství uvedeného léčiva.
  15. 15. Použití:podle nároku 14, kde fyziologickým stavem je žilní vaskulatura, tepenná vaskulatura, abnormální vznik trombu, akutní infarkt myokardu, nestabilní angína, tromboembolismus, akutní uzavření cév související s trombolytickou terapií, perkutánní transluminální angioplastika věnčitých.tepen, přechodné ischemické záchvaty, mrtvice, přerušované kulháni nebo štěp pro kardiovaskulární chirurgii věnčitých nebo periferních tepen, luminální zúžení cév, restenóza po
    -angioplasti.ee věnčitých tepen ..nebo žil, zachování přístupu 'k cévám pacienta při dlouhodobé hemodialýze pacienta, pathologický vznik trombu vyskytující se u žil dolních končetin po operacích břicha, kolene a kyčle, riziko plicního tromboembolisrnu nebo roztroušená systémová nitrocévní koagulopathie vyskytující se v cévním systému během septického šoku, určitých virových infekcí a rakoviny.
  16. 16. Použití podle nároku 14, kde fyzilogickým stavem je abnormální vznik trombu, akutní infarkt myokardu, nestabilní angína, tromboembolismus, akutní uzavření cév související s trombolytickou terapií, přechodné ischemické záchvaty, přerušované kulhání nebo štěp pro kardiovaskulární chirurgii věnčitých nebo periferních tepen, restenóza po angioplastice věnčitých tepen nebo žil, pathologický vznik trombu vyskytující se u žil dolních končetin po operacích břicha, kolene a kyčle nebo riziko plicního tromboembolismu.
    316 ··· · · · ♦··· • · · ···* · * · • ···· · · · ····· ·· ·· ·· ···
  17. 17. Použiti pode nároku 14, kde fyzilogickým stavem je mrtvice, luminálni zúženi cév, zachování přístupu k cévám pacienta při dlouhodobé hemodialýze pacienta nebo roztroušená systémová nitrocévní koagulopathie vyskytující se v cévním systému během septického šoku, určitých virových infekcí a rakoviny.
  18. 18. Způsob inhibice faktoru Xa, vyznačuj ,í c i se .tím, že zahrnuje uvedení množství sloučeniny podle nároku 1, které inhibuje faktor Xa, do styku s kompozicí obsahující faktor Xa.
    1.9. Způsob inhibice vzniku trombinu,v y z n a č u j í.c i s e tím, .že zahrnuje uvedení množství sloučeniny podle nároku 1, které inhibuje faktor Xa, do styku s kompozicí obsahující faktor Xa.
CZ20012350A 1998-12-24 1999-12-22 Substituované (aminoiminomethyl nebo aminomethyl) benzoheteroarylové sloučeniny CZ20012350A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11371098P 1998-12-24 1998-12-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012350A3 true CZ20012350A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=22351040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012350A CZ20012350A3 (cs) 1998-12-24 1999-12-22 Substituované (aminoiminomethyl nebo aminomethyl) benzoheteroarylové sloučeniny

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6541505B1 (cs)
EP (1) EP1140901A2 (cs)
JP (1) JP2002533438A (cs)
KR (1) KR20010086461A (cs)
CN (1) CN1333766A (cs)
AU (1) AU760983B2 (cs)
BR (1) BR9916845A (cs)
CA (1) CA2358047A1 (cs)
CZ (1) CZ20012350A3 (cs)
EE (1) EE200100341A (cs)
HK (1) HK1041696A1 (cs)
HU (1) HUP0104994A3 (cs)
ID (1) ID30516A (cs)
IL (1) IL143906A0 (cs)
NO (1) NO20013142L (cs)
NZ (1) NZ512548A (cs)
PL (1) PL349267A1 (cs)
SK (1) SK9162001A3 (cs)
WO (1) WO2000039087A2 (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
AR036873A1 (es) 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
WO2004050637A2 (en) 2002-12-03 2004-06-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
TW200533357A (en) * 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
US7429604B2 (en) * 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
AU2004321997A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
PE20060493A1 (es) * 2004-10-05 2006-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de bifenil (di o tri) carboxamidas como inhibidores de serina/treonina quinasa p38
EP1831207B1 (en) 2004-12-17 2012-11-14 Amgen Inc. Aminopyrimidine compounds as plk inhibitors
SI2094702T1 (sl) 2006-12-14 2016-03-31 Gilead Sciences, Inc. Virusni inhibitorji
CA2707492A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Amgen Inc. Gamma secretase modulators
WO2011048525A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Pfizer Inc. Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US8354410B2 (en) * 2010-03-11 2013-01-15 Bristol-Meyers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
CN103242239B (zh) * 2013-05-20 2015-09-23 洛阳师范学院 多取代嘧啶基苯甲醇及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2400518A1 (fr) 1977-08-18 1979-03-16 Parcor Benzo(b)thieno(3,2-c) et (2,3-c)pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NZ227841A (en) 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
US5340833A (en) 1992-05-01 1994-08-23 Eisai Co., Ltd. Urokinase inhibitors
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
KR100348338B1 (ko) * 1996-01-02 2003-06-02 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 치환된n-[(아미노이미노메틸또는아미노메틸)페닐]프로필아미드및이를포함하는약제학적조성물
WO1998001428A1 (en) * 1996-07-08 1998-01-15 Du Pont Pharmaceuticals Company AMIDINOINDOLES, AMIDINOAZOLES, AND ANALOGS THEREOF AS INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OF THROMBIN

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0104994A2 (hu) 2002-04-29
ID30516A (id) 2001-12-13
WO2000039087A3 (en) 2000-11-09
CN1333766A (zh) 2002-01-30
SK9162001A3 (en) 2002-01-07
PL349267A1 (en) 2002-07-01
NZ512548A (en) 2003-08-29
US20030153604A1 (en) 2003-08-14
IL143906A0 (en) 2002-04-21
US6541505B1 (en) 2003-04-01
AU760983B2 (en) 2003-05-29
EP1140901A2 (en) 2001-10-10
HK1041696A1 (zh) 2002-07-19
EE200100341A (et) 2002-12-16
HUP0104994A3 (en) 2002-06-28
WO2000039087A2 (en) 2000-07-06
KR20010086461A (ko) 2001-09-12
NO20013142D0 (no) 2001-06-22
JP2002533438A (ja) 2002-10-08
CA2358047A1 (en) 2000-07-06
BR9916845A (pt) 2001-10-30
AU2207100A (en) 2000-07-31
NO20013142L (no) 2001-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6982343B2 (ja) 治療用阻害化合物
JP5700836B2 (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体
JP5366349B2 (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤として有効な置換ピロロピリジノン誘導体
TWI386405B (zh) 咪唑衍生物
AU2007240443B2 (en) Inhibitors of c-fms kinase
KR20190076033A (ko) αV 인테그린 길항제로서의 인다졸 유도체
WO2018071622A1 (en) 3-sulfonyl-5-aminopyridine-2,4-diol apj agonists
KR100818060B1 (ko) 아미드 화합물 및 그의 용도
HRP20020076A2 (en) Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
TW200831500A (en) Novel compounds
JP2009501711A (ja) 新規２，４−ジアニリノピリミジン誘導体、その調製、医薬、医薬組成物としての、特に、ｉｋｋ阻害剤としてのそれらの使用
JP2008524210A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規ヒダントイン誘導体
CZ20012350A3 (cs) Substituované (aminoiminomethyl nebo aminomethyl) benzoheteroarylové sloučeniny
JP2017514809A (ja) キノキサリン化合物及びその使用
JP2015520232A (ja) １，２，４−トリアジン−６−カルボキサミドキナーゼ阻害剤
JP2008545756A (ja) 癌化学療法剤として有用な１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド類
JP2015524826A (ja) Ｖｅｇｆｒ３阻害剤
AU2023254866A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity
JP2018502141A (ja) キナゾリン及びキノリン化合物、ならびにその使用
CA2955062A1 (en) Novel 2,5-substituted pyrimidines as pde inhibitors
CA3176142A1 (en) Phd inhibitor compounds, compositions, and use
MXPA01006210A (en) Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl)benzoheteroaryl compounds
JP4829451B2 (ja) 置換された（アミノイミノメチル又はアミノメチル）ジヒドロベンゾフラン及びベンゾピラン