JP2017514809A - キノキサリン化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
明らかに、特に、癌、炎症性状態、またはT細胞媒介性自己免疫疾患の治療のための良好な治療特性を有する新規のNAMPT阻害剤を提供することが有益であり得る。
本発明は、NAMPTの阻害剤であり、故に、癌、炎症性状態、またはT細胞媒介性自己免疫疾患の治療に有用である化合物を提供する。本発明は、以下のものに関する:
式中、RA及びRBがそれぞれ独立して、
Xが、CN、ハロゲン、C、O、S、及びNから選択されるが、但し、(1)XがNであるとき、R1、R2、及びR3のうちの1つが不在であり、(2)XがハロゲンまたはCNであるとき、R1、R2、及びR3が不在であり、(3)XがOまたはSであるとき、R1、R2、及びR3のうちの2つが不在であることを条件とし、
R1、R2、及びR3がそれぞれ独立して、水素;OR20;N(R20)2;C1−6脂肪族(該C1−6脂肪族の1つまたは2つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、O、S、S(O)、S(O)2、またはN(R19)によって置き換えられる);(CH2)s−6〜10員アリール;(CH2)t−3〜10員環状脂肪族;窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)u−4〜10員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)p−5〜10員ヘテロアリールから選択され、該C1−6脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、1つ以上のRkで置換されるか、
あるいは、XがCまたはNであるとき、R1、R2、及びR3のうちのいずれか2つが、それらが結合する原子Xと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRbで置換されるか、
あるいは、XがNであるとき、R1、R2、及びR3のうちのいずれか2つが、それらが結合する原子Xと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールが任意に、1つ以上のRbで置換されるか、
あるいは、XがCであるとき、R1、R2、及びR3が、それらが結合する原子Xと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、ならびに6〜10員アリールを形成し、該環が任意に、1つ以上のRbで置換され、
Raの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ1−R8から選択されるか、
あるいは、2つのRaが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRpで置換され、
Rpの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1−3脂肪族)、N(C1−3脂肪族)2、OH、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
Z1の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRhで置換され、
Rhの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
Rbの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ2−R6から選択されるか、
あるいは、2つのRbが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRcで置換され、
Rcの各出現が、独立して、C1−6脂肪族、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OR12、(CH2)v−C(O)R9、及び(CH2)w−NR10C(O)R11から選択され、
Z2の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRiで置換され、
Riの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
Rkの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ3−R23から選択されるか、
あるいは、2つのRkが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRmで置換され、
Rmの各出現が、独立して、C1−6脂肪族、CN、CF3、CH2F、CF2H、ハロゲン、OR25、(CH2)q−C(O)R26、及び(CH2)r−NR27C(O)R28から選択され、
Z3の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRnで置換され、
Rnの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
Jが、直接結合;直鎖または分岐鎖C1−6脂肪族から選択され、Jの1つまたは2つのメチレン単位が任意にかつ独立して、O、S、またはN(R13)で置き換えられ、さらに、該C1−6脂肪族が任意に、1つ以上のRjで置換され、
Rjの各出現が、独立して、フッ素、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、NH2、NH(C1−3脂肪族)、N(C1−3脂肪族)2、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換されるか、
あるいは、2つのRjが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のReで置換されるか、
あるいは、Rj、及びRのうちの1つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のReで置換され、
Rの各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、該C1−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
R4が、水素及びC1−6脂肪族から選択されるか、
あるいは、R及びR4またはRj及びR4のうちの1つが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環を形成し、該複素環が任意に、1つ以上のReで置換され、
Reの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び(CH2)x−[窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環]から選択され、該環が任意に、1つ以上のRhで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、2つのReが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、該環が任意に、1つ以上のRhで置換され、
Rhの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、C(O)N(R18)2、OH、及びOC1−6脂肪族から選択され、
R5の各出現が、独立して、水素、CF3、CF2H、CH2F、及びC1−6脂肪族から選択され、
R6の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR7、N(R19)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、1つ以上のRcで置換され、
R7の各出現が、独立して、水素、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び6〜10員アリールから選択され、
R8の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR5、N(R21)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、3〜10員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環から選択され、該アリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、及び複素環が任意に、1つ以上のRgで置換され、
Rgの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
R9の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R15)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R10の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R11の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R14)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R12の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R13の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R14の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R15の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R16の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R17の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R18の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R19の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
R20の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R21の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R23の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR31、N(R32)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、1つ以上のRmで置換され、
R24の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R25の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R26の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R29)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R27の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R28の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R30)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R29の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R30の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R31の各出現が、独立して、水素、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び6〜10員アリールから選択され、
R32の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
R33の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
Tが、水素、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)z−5〜10員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意に、1つ以上のRdで置換されるが、但し、R及びR4またはR4及びRjが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環を形成するときのみ、Tが水素であることを条件とし、
Rdの各出現が、独立して、ハロゲン、N(R33)2、及びC1−6脂肪族から選択されるか、
あるいは、一緒になって2つのRdが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環を形成し、
Rqの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
nが、0、1、2、3、4、または5であり、oが、0、1、2、または3であり、pが、0、1、2、または3であり、qが、0、1、2、または3であり、rが、0、1、2、または3であり、sが、0、1、2、または3であり、tが、0、1、2、または3であり、uが、0、1、2、または3であり、vが、0、1、2、または3であり、wが、0、1、2、または3であり、xが、0、1、2、または3であり、zが、0、1、2、または3であるが、
但し、
a)RA及びRBが同じであり、かつ任意に置換されたフェニル、非置換2−フラン、非置換3−フラン、非置換3−チオフェン、2−ピリジン、及び非置換2−チオフェンから選択され、
oが0であり、
R及びR4が水素であり、
Jが、直接結合または非置換C1脂肪族であるとき、
Tが、
b)該化合物が、
式中、RA及びRBがそれぞれ独立して、
Xが、CN、ハロゲン、C、O、S、及びNから選択されるが、但し、(1)XがNであるとき、R1、R2、及びR3のうちの1つが不在であり、(2)XがハロゲンまたはCNであるとき、R1、R2、及びR3が不在であり、(3)XがOまたはSであるとき、R1、R2、及びR3のうちの2つが不在であることを条件とし、
R1、R2、及びR3がそれぞれ独立して、水素;N(R20)2;C1−6脂肪族(該C1−6脂肪族の1つまたは2つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、O、S、S(O)、S(O)2、またはN(R19)によって置き換えられる);(CH2)s−6〜10員アリール;(CH2)t−3〜10員環状脂肪族;窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)u−4〜10員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)p−5〜10員ヘテロアリールから選択され、該C1−6脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、1つ以上のRkで置換されるか、
あるいは、XがCまたはNであるとき、R1、R2、及びR3のうちのいずれか2つが、それらが結合する原子Xと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRbで置換されるか、
あるいは、XがCであるとき、R1、R2、及びR3が、それらが結合する原子Xと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、ならびに6〜10員アリールを形成し、該環が任意に、1つ以上のRbで置換され、
Raの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ1−R8から選択されるか、
あるいは、2つのRaが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRpで置換され、
Rpの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1−3脂肪族)、N(C1−3脂肪族)2、OH、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
Z1の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRhで置換され、
Rhの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
Rbの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ2−R6から選択されるか、
あるいは、2つのRbが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRcで置換され、
Rcの各出現が、独立して、C1−6脂肪族、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OR12、(CH2)v−C(O)R9、及び(CH2)w−NR10C(O)R11から選択され、
Z2の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRiで置換され、
Riの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
Rkの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ3−R23から選択されるか、
あるいは、2つのRkが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRmで置換され、
Rmの各出現が、独立して、C1−6脂肪族、CN、CF3、CH2F、CF2H、ハロゲン、OR25、(CH2)q−C(O)R26、及び(CH2)r−NR27C(O)R28から選択され、
Z3の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRnで置換され、
Rnの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
Jが、直接結合;直鎖または分岐鎖C1−6脂肪族から選択され、Jの1つまたは2つのメチレン単位が任意にかつ独立して、O、S、またはN(R13)で置き換えられ、さらに、該C1−6脂肪族が任意に、1つ以上のRjで置換され、
Rjの各出現が、独立して、フッ素、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、NH2、NH(C1−3脂肪族)、N(C1−3脂肪族)2、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換されるか、
あるいは、2つのRjが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のReで置換されるか、
あるいは、Rj、及びRのうちの1つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のReで置換され、
Rの各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、前記C1−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
R4が、水素及びC1−6脂肪族から選択されるか、
あるいは、R及びR4またはRj及びR4のうちの1つが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環を形成し、該複素環が任意に、1つ以上のReで置換され、
Reの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び(CH2)x−[窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環]から選択され、該環が任意に、1つ以上のRhで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、2つのReが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、該環が任意に、1つ以上のRhで置換され、
Rhの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、C(O)N(R18)2、OH、及びOC1−6脂肪族から選択され、
R5の各出現が、独立して、水素、CF3、CF2H、CH2F、及びC1−6脂肪族から選択され、
R6の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR7、N(R19)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、1つ以上のRcで置換され、
R7の各出現が、独立して、水素、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び6〜10員アリールから選択され、
R8の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR5、N(R21)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、3〜10員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環から選択され、該アリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、及び複素環が任意に、1つ以上のRgで置換され、
Rgの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
R9の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R15)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R10の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R11の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R14)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R12の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R13の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R14の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R15の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R16の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R17の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R18の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R19の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
R20の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R21の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R23の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR31、N(R32)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、1つ以上のRmで置換され、
R24の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R25の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R26の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R29)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R27の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R28の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R30)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R29の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R30の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R31の各出現が、独立して、水素、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び6〜10員アリールから選択され、
R32の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
Tが、水素、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)z−5〜10員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意に、1つ以上のRdで置換されるが、但し、R及びR4またはR4及びRjが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環を形成するときのみ、Tが水素であることを条件とし、
Rdの各出現が、独立して、ハロゲン及びC1−6脂肪族から選択されるか、
あるいは、一緒になって2つのRdが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環を形成し、
Rqの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、該C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
nが、0、1、2、3、4、または5であり、oが、0、1、2、または3であり、pが、0、1、2、または3であり、qが、0、1、2、または3であり、rが、0、1、2、または3であり、sが、0、1、2、または3であり、tが、0、1、2、または3であり、uが、0、1、2、または3であり、vが、0、1、2、または3であり、wが、0、1、2、または3であり、xが、0、1、2、または3であり、zが、0、1、2、または3であるが、但し、実施形態[1]からのa)及びb)の通りであることを条件とする、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式中、T、X、J、R、R1、R2、R3、R4、Ra、Rq、n、o、及び
式中、T、X、J、R、R1、R2、R3、R4、Ra、Rq、n、o、及び
式中、T、X、R、R1、R2、R3、R4、Ra、Rq、n、o、及び
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか2つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のReで置換されるか、
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか2つならびにRのうちの1つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のReで置換されるか、
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか1つならびにRのうちの1つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環から選択される環を形成し、該複素環が任意に、1つ以上のReで置換され、
Reの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び(CH2)x−[窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環]から選択され、該環が任意に、1つ以上のRhで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、2つのReが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、該環が任意に、1つ以上のRhで置換され、
Rhの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、C(O)N(R18)2、OH、及びOC1−6脂肪族から選択され、
R18の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
xが、0、1、2、または3である、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
本発明の化合物は、概して上に記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種によってさらに例証される。本明細書に記載の各可変要素の好ましいサブセットが構造サブセットのうちのいずれかにも用いられ得ることが理解される。本明細書で使用されるとき、別途示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。
実施形態[7]:XR1R2R3が、
式中、Qが、CH2、O、S、及びN(R19)から選択され、
W、W1、及びW2が、それぞれ独立して、CH2、CHRb、CRbRb、O、S、及びN(R22)から選択され、
W3が、CH、CRb、及びNから選択され、
R22が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
qが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
X、R1、R19、及びRbが、式Iについて本明細書で定義される通りである、実施形態[1]〜[6]のいずれか1つに記載の化合物。
式中、qが、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
Z2Aが、CH2、CHRi、CRiRi、O、S、及びN(R17)から選択され、
Riが、CN、CF3、CH2F、CF2H、ハロゲン、OH、O(C1−3脂肪族)、及びC1−3脂肪族から選択され、
Wが、CH2、CHRb、CRbRb、O、S、及びN(R22)から選択され、
W3が、CH、CRb、及びNから選択され、
R22が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
かつX、R6、及びRbが、式Iについて本明細書で定義される通りである、実施形態[1]〜[6]のいずれか1つにいずれか1つに記載の化合物。
式中、T、J、X、R、R4、Ra、Re、Rb、o、n、及び
Wが、CH2、CHRb、CRbRb、O、S、及びN(R22)から選択され、
qが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
R22が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択される、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式中、T、R、Ra、Rq、R4、n、o、及び
R1A及びR2Aがそれぞれ独立して、水素;N(R20)2;C1−6脂肪族(該C1−6脂肪族の1つまたは2つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、O、S、またはN(R19)によって置き換えられる);(CH2)s−6〜10員アリール;(CH2)t−3〜10員環状脂肪族;窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)u−4〜10員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)p−5〜10員ヘテロアリールから選択され、該C1−6脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、1つ以上のRkで置換されるか、
あるいは、R1A及びR2Aが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択される環を形成し、該複素環が任意に、1つ以上のRbで置換されるか、
あるいは、R1A及びR2Aが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールが任意に、1つ以上のRbで置換され、
Rbの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ2−R6から選択されるか、
あるいは、2つのRbが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRcで置換され、
Rcの各出現が、独立して、C1−6脂肪族、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OR12、(CH2)v−C(O)R9、及び(CH2)w−NR10C(O)R11から選択され、
Z2の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRiで置換され、
Riの各出現が、独立して、CN、CF3、CH2F、CF2H、ハロゲン、OH、O(C1−3脂肪族)、及びC1−3脂肪族から選択され、
R6の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR7、N(R19)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、1つ以上のRcで置換され、
R7の各出現が、独立して、水素、CF3、CHCF2、CH2F、C1−6脂肪族、及び6〜10員アリールから選択され、
Rkの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ3−R23から選択されるか、
あるいは、2つのRkが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRmで置換され、
Rmの各出現が、独立して、C1−6脂肪族、CF3、ハロゲン、OR25、(CH2)q−C(O)R26、及び(CH2)r−NR27C(O)R28から選択され、
Z3の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRnで置換され、
Rnの各出現が、独立して、CN、CF3、CF2H、CFH2、ハロゲン、OH、O(C1−3脂肪族)、及びC1−3脂肪族から選択され、
R9の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R15)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R10の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R11の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R14)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R12の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R14の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R15の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R17の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R19の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
R20の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R23の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR31、N(R32)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、1つ以上のRmで置換され、
R24の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R25の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R26の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R29)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R27の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R28の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R30)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R29の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R30の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R31の各出現が、独立して、水素、CF3、CHCF2、CH2F、C1−6脂肪族、及び6〜10員アリールから選択され、
R32の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
pが、0、1、2、または3であり、qが、0、1、2、または3であり、rが、0、1、2、または3であり、sが、0、1、2、または3であり、tが、0、1、2、または3であり、uが、0、1、2、または3であり、vが、0、1、2、または3であり、wが、0、1、2、または3であり、
Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4がそれぞれ独立して、水素、フッ素、OH、O(C1−3脂肪族)、NH2、NH(C1−3脂肪族)、N(C1−3脂肪族)2、及びC1−3脂肪族から選択されるか、
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか2つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のReで置換されるか、
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか1つ、ならびにRのうちの1つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のReで置換されるか、
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか1つ、ならびにR4の1つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環を形成し、該複素環が任意に、1つ以上のReで置換され、
Reの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び(CH2)x−[窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環]から選択され、該環が任意に、1つ以上のRhで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、2つのReが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、該環が任意に、1つ以上のRhで置換され、
Rhの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、C(O)N(R18)2、OH、及びOC1−6脂肪族から選択され、
R18の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
xが、0、1、2、または3である、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式中、T、R、Ra、Rq、R4、n、o、及び
式中、R1A及びR2Aがそれぞれ独立して、水素;N(R20)2;C1−6脂肪族(該C1−6脂肪族の1つまたは2つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、O、S、またはN(R19)によって置き換えられる);(CH2)s−6〜10員アリール;(CH2)t−3〜10員環状脂肪族;窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)u−4〜10員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)p−5〜10員ヘテロアリールから選択され、該C1−6脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、1つ以上のRkで置換されるか、
あるいは、R1A及びR2Aが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択される環を形成し、該複素環が任意に、1つ以上のRbで置換されるか、
Rbの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ2−R6から選択されるか、
あるいは、2つのRbが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRcで置換され、
Rcの各出現が、独立して、C1−6脂肪族、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OR12、(CH2)v−C(O)R9、及び(CH2)w−NR10C(O)R11から選択され、
Z2の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRiで置換され、
Riの各出現が、独立して、CN、CF3、CH2F、CF2H、ハロゲン、OH、O(C1−3脂肪族)、及びC1−3脂肪族から選択され、
R6の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR7、N(R19)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、1つ以上のRcで置換され、
R7の各出現が、独立して、水素、CF3、CHCF2、CH2F、C1−6脂肪族、及び6〜10員アリールから選択され、
Rkの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ3−R23から選択されるか、
あるいは、2つのRkが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRmで置換され、
Rmの各出現が、独立して、C1−6脂肪族、CF3、ハロゲン、OR25、(CH2)q−C(O)R26、及び(CH2)r−NR27C(O)R28から選択され、
Z3の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRnで置換され、
Rnの各出現が、独立して、CN、CF3、CF2H、CFH2、ハロゲン、OH、O(C1−3脂肪族)、及びC1−3脂肪族から選択され、
R9の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R15)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R10の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R11の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R14)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R12の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R14の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R15の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R17の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R19の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
R20の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R23の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR31、N(R32)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、1つ以上のRmで置換され、
R24の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R25の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R26の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R29)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R27の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R28の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R30)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R29の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R30の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R31の各出現が、独立して、水素、CF3、CHCF2、CH2F、C1−6脂肪族、及び6〜10員アリールから選択され、
R32の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
pが、0、1、2、または3であり、qが、0、1、2、または3であり、rが、0、1、2、または3であり、sが、0、1、2、または3であり、tが、0、1、2、または3であり、uが、0、1、2、または3であり、vが、0、1、2、または3であり、wが、0、1、2、または3であり、
Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4がそれぞれ独立して、水素、フッ素、OH、O(C1−3脂肪族)、NH2、NH(C1−3脂肪族)、N(C1−3脂肪族)2、及びC1−3脂肪族から選択されるか、
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか2つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のeで置換されるか、
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか1つ、ならびにRのうちの1つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のReで置換されるか、
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか1つ、ならびにR4の1つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環を形成し、該複素環が任意に、1つ以上のReで置換され、
Reの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び(CH2)x−[窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環]から選択され、該環が任意に、1つ以上のRhで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、2つのReが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、該環が任意に、1つ以上のRhで置換され、
Rhの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、C(O)N(R18)2、OH、及びOC1−6脂肪族から選択され、
R18の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
xが、0、1、2、または3である、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式中、T、R、R4、Rq、o、Ra、n、及び
式中、R1Aが、水素;C1−6脂肪族(該C1−6脂肪族の1つまたは2つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、O、S、またはN(R19)によって置き換えられる);(CH2)s−6〜10員アリール;(CH2)t−3〜10員環状脂肪族;窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)u−4〜10員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)p−5〜10員ヘテロアリールから選択され、該C1−6脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、1つ以上のRkで置換されるか、
Rkの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ3−R23から選択されるか、
あるいは、2つのRkが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRmで置換され、
Rmの各出現が、独立して、C1−6脂肪族、CF3、ハロゲン、OR25、(CH2)q−C(O)R26、及び(CH2)r−NR27C(O)R28から選択され、
Z3の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRnで置換され、
Rnの各出現が、独立して、CN、CF3、CF2H、CFH2、ハロゲン、OH、O(C1−3脂肪族)、及びC1−3脂肪族から選択され、
R19の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
R23の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR31、N(R32)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、1つ以上のRmで置換され、
R24の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R25の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R26の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R29)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R27の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R28の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R30)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R29の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R30の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R31の各出現が、独立して、水素、CF3、CHCF2、CH2F、C1−6脂肪族、及び6〜10員アリールから選択され、
R32の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
pが、0、1、2、または3であり、qが、0、1、2、または3であり、rが、0、1、2、または3であり、sが、0、1、2、または3であり、tが、0、1、2、または3であり、uが、0、1、2、または3であり、wが、0、1、2、または3であり、
Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4がそれぞれ独立して、水素、フッ素、OH、O(C1−3脂肪族)、NH2、NH(C1−3脂肪族)、N(C1−3脂肪族)2、及びC1−3脂肪族から選択されるか、
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか2つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のReで置換されるか、
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか1つ、ならびにRのうちの1つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のReで置換されるか、
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか1つ、ならびにR4のうちの1つが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環を形成し、該複素環が任意に、1つ以上のReで置換され、
Reの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び(CH2)x−[窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環]から選択され、該環が任意に、1つ以上のRhで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、2つのReが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、該環が任意に、1つ以上のRhで置換され、
Rhの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、C(O)N(R18)2、OH、及びOC1−6脂肪族から選択され、
R18の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
xが、0、1、2、または3である、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式中、T、R、R4、Rq、o、Ra、n、及び
式中、R1Aが、水素;C1−6脂肪族(該C1−6脂肪族の1つまたは2つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、O、S、またはN(R19)によって置き換えられる);(CH2)s−6〜10員アリール;(CH2)t−3〜10員環状脂肪族;窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)u−4〜10員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)p−5〜10員ヘテロアリールから選択され、該C1−6脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、1つ以上のRkで置換されるか、
Rkの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ3−R23から選択されるか、
あるいは、2つのRkが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRmで置換され、
Rmの各出現が、独立して、C1−6脂肪族、CF3、ハロゲン、OR25、(CH2)q−C(O)R26、及び(CH2)r−NR27C(O)R28から選択され、
Z3の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRnで置換され、
Rnの各出現が、独立して、CN、CF3、CF2H、CFH2、ハロゲン、OH、O(C1−3脂肪族)、及びC1−3脂肪族から選択され、
R19の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
R23の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR31、N(R32)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、1つ以上のRmで置換され、
R24の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R25の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R26の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R29)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R27の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R28の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R30)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R29の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R30の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R31の各出現が、独立して、水素、CF3、CHCF2、CH2F、C1−6脂肪族、及び6〜10員アリールから選択され、
R32の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
pが、0、1、2、または3であり、qが、0、1、2、または3であり、rが、0、1、2、または3であり、sが、0、1、2、または3であり、tが、0、1、2、または3であり、uが、0、1、2、または3であり、
Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4がそれぞれ独立して、水素、フッ素、OH、O(C1−3脂肪族)、NH2、NH(C1−3脂肪族)、N(C1−3脂肪族)2、及びC1−3脂肪族から選択されるか、
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか2つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のReで置換されるか、ならびに
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか1つ、ならびにRのうちの1つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のReで置換されるか、
あるいは、Rj1、Rj2、Rj3、及びRj4のうちのいずれか1つ、ならびにR4が、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環を形成し、該複素環が任意に、1つ以上のReで置換され、
Reの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び(CH2)x−[窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環]から選択され、該環が任意に、1つ以上のRhで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、2つのReが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、該環が任意に、1つ以上のRhで置換され、
Rhの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、C(O)N(R18)2、OH、及びOC1−6脂肪族から選択され、
R18の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
xが、0、1、2、または3である、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
あるいは、2つの隣接したRa1、Ra2、Ra3、Ra4、及びRa5、または2つの隣接したRa6、Ra7、及びRa8が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRpで置換され、
Rpの各出現が、独立して、CN、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1−3脂肪族)、N(C1−3脂肪族)、OH、ハロゲン、O(C1−3脂肪族)、及びC1−3脂肪族から選択され、
Z1の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRhで置換され、
R16の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
Rhの各出現が、独立して、CN、CF3、CH2F、CF2H、OH、ハロゲン、O(C1−3脂肪族)、及びC1−3脂肪族から選択され、
R8の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR5、N(R21)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、3〜10員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環から選択され、該アリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、及び複素環が任意に、1つ以上のRgで置換され、
Rgの各出現が、独立して、CN、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OH、O(C1−3脂肪族)、及びC1−3脂肪族から選択され、
R5の各出現が、独立して、水素、CF3、CF2H、CH2F、及びC1−6脂肪族から選択され、
R21の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択される、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
あるいは、2つの隣接したRa1、Ra2、Ra3、Ra4、及びRa5、または2つの隣接したRa6、Ra7、及びRa8が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、1つ以上のRpで置換され、
Rpの各出現が、独立して、CN、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1−3脂肪族)、N(C1−3脂肪族)、OH、ハロゲン、O(C1−3脂肪族)、及びC1−3脂肪族から選択され、
Z1の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)、及びOC(O)から選択され、該アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRhで置換され、
R16の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
Rhの各出現が、独立して、CN、CF3、CH2F、CF2H、OH、ハロゲン、O(C1−3脂肪族)、及びC1−3脂肪族から選択され、
R8の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR5、N(R21)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、3〜10員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環から選択され、該アリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、及び複素環が任意に、1つ以上のRgで置換され、
Rgの各出現が、独立して、CN、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OH、O(C1−3脂肪族)、及びC1−3脂肪族から選択され、
R5の各出現が、独立して、水素、CF3、CF2H、CH2F、及びC1−6脂肪族から選択され、
R21の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択される、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Jが、直接結合、C1脂肪族、及びC2脂肪族から選択され、
Tが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2〜3個のヘテロ原子を有する9員二環式ヘテロアリールから選択され、このヘテロアリールが任意に、1つ以上のRdで置換され、Rdが、式Iについて本明細書で定義される通りである、該化合物、またはその薬学的に許容される塩;
上述のように、本発明は、酵素NAMPTの阻害剤として有用な化合物を提供する。本発明の化合物のNAMPT阻害は、当該技術分野で周知の様々な方法を用いて測定することができる。例えば、本発明の化合物のNAMPT酵素活性を阻害する能力は、本発明の化合物(または対照、例えば、DMSO)及びBodiPYリガンドで処理された緩衝液中のhNAMPTタンパク質及び抗6His−Tbを用いた均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイを用いて測定することができる。TR−FRETシグナルは、ハイスループットマイクロプレートリーダー(例えば、Pherastar)を用いて測定することができる。励起は、320nmで行うことができる。本発明の化合物の単一濃度でのパーセント阻害値は、対照処理試料と比較して計算することができる。濃度反応曲線は、本発明の各化合物に対して生成し、この曲線を当てはめて、IC50値を生成することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、100nM未満のIC50値を有するNAMPTを阻害する。一実施形態では、本発明の化合物は、500nM未満のIC50値を有するNAMPTを阻害する。一実施形態では、本発明の化合物は、1000nM未満のIC50値を有するNAMPTを阻害する。一実施形態では、本発明の化合物は、2000nM未満のIC50値を有するNAMPTを阻害する。一実施形態では、本発明の化合物は、10,000nM未満のIC50値を有するNAMPTを阻害する。
I−A.ある例示の化合物の調製:化合物1〜514(以下の表1に示される)を、直下に記載の一般的な方法及び特定の実施例を用いて調製した。
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、かつ/または以下に示されるスキーム及び合成例を参照することにより調製され得る。例示の合成経路は、以下のスキーム及び実施例で説明される。
スキーム1:式ivの化合物の調製のための一般的方法
スキーム2:式xviiの化合物の調製のための一般的な方法
スキーム3:式xxviの化合物の調製のための一般的方法
スキーム4:式xxxiの化合物の調製のための一般的方法
スキーム5:式xxxviの化合物の調製のための一般的方法
スキーム6:式xxxviの化合物の調製のための代替方法
スキーム7:式xlの化合物の調製のための一般的方法
スキーム8:式xxxiの化合物の調製のための代替方法
スキーム9:式xliiiの化合物の調製のための一般的方法
スキーム10:式xlvの化合物の調製のための一般的方法
スキーム11:式lの化合物の調製のための一般的方法
スキーム12:式liiの化合物の調製のための一般的方法
スキーム13:式xxxviの化合物の調製のための代替方法
スキーム14:式lxiiの化合物の調製のための一般的方法
スキーム15:式lxiiiの化合物の調製のための一般的方法
スキーム16:式lxviiiの化合物の調製のための一般的方法
スキーム17:化合物lxxviの合成のための一般的経路
NMR条件:
1H NMRスペクトルを、A)Bruker AVANCE II(300MHz)またはAVANCE III−400(400MHz)分光計 B)測定用の5mmのBBFOプローブを装備した400MHz Bruker Avance III分光計または5mmのQNPプローブを装備した400MHz Bruker Avance II分光計上での方法によって収集した。1H NMRにおける化学シフトは、重水素化溶媒中の内部標準としてテトラメチルシランからダウンフィールドした百万分の一(ppm)(δ)で報告され、カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)で報告される。スピン多重度について以下の略語を用いる:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、及びbr=広幅。
LCMSスペクトルは、以下の方法のうちの1つによって記録された。A)逆相C18カラムを用いたMicromass質量分析計に接続したHewlett−Packard HP1100またはAgilent 1100シリーズLCシステム上。化合物を最良に特徴付けるために、様々な勾配及び実行時間を選択した。移動相は、ACN/水の勾配に基づき、0.1%ギ酸(FAで示される方法)または10mM酢酸アンモニウム(AAで示される方法)のいずれかを含有した。使用した溶媒勾配の一例は、1mL/分の流量で16.5分間実行した、100%移動相A(移動相A=99%水+1%ACN+0.1%ギ酸)対100%移動相B(移動相B=95%ACN+5%水+0.1%ギ酸)であった。B)フローインジェクション質量分光測定の分析が、アイソクラティックモードを用いて、0.1mL/分の流量で1分間にわたって、カラムを用いずに水/アセトニトリル=34/66中の5mmol/LのAcONH4で溶出するShimadzu 20Aシステム上で行われた。MSスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化によりABSciex API3200を用いて記録された。この方法は、最終化合物のために使用した。C)液体クロマトグラフィー質量分光測定(LC/MS)の分析は、1.5mL/分の流量で、0.9分間にわたって5%B〜90%Bの溶媒勾配、続いて、1.1分間にわたって90%B アイソクラティックを用いて、超純水/アセトニトリル=90/10中の5mM AcONH4(移動相A)、及び超純水/アセトニトリル=10/90中の5mM AcONH4(移動相B)で溶出する、L−カラム2 ODS(3.0×50mm I.D.、3μm−粒径、CERI,Japan)を装備したAgilent 1200上で行われた(220nmまたは254nmで検出)。MSスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化によりAgilent 6130を用いて記録された。この方法は、中間体のために使用した。D)液体クロマトグラフィー質量分光測定(LC/MS)の分析は、1.5mL/分の流量で、0.9分間にわたって5%B〜90%Bの溶媒勾配、続いて、1.1分間にわたって90%B アイソクラティックを用いて、超純水中の0.05% TFA(移動相A)、及びアセトニトリルの0.05% TFA(移動相B)で溶出する、L−カラム2 ODS(3.0×50mm I.D.、3μm−粒径、CERI,Japan)を装備したShimadzu LC−20AD上で行われた(220nmで検出)。MSスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化によりShimadzu LCMS−2020を用いて記録された。この方法は、中間体のために使用した。E)LCMSスペクトルを、逆相C18カラムを用いた、Agilent 6130質量分析計に接続したAgilent 1290 Infinity UPLCシステム、Waters Acquity SQ質量分析計に接続したWaters Acquity UPLCステム、またはWaters Micromass ZQ質量分析計に接続したAgilent1100シリーズHPLCシステム上で記録した。
分取HPLCは、水−MeCN勾配で溶出する18×150mm Sunfire C−18カラムを用い、200nm〜400nmに設定された画分回収を引き起こすUV/可視155検出器を備えた322ポンプによって操作されたGilson装置を用いて行われる。質量ゲート型画分回収は、Agilent 1100 LC/MSD装置上で行われる。
実施例1:N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−3−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド(I−55)
TFA(5mL、64.9mmol)中のN−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−(3−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド(800mg、1.53mmol)(実施例2、ステップ4と同様に調製)及びアニソール(0.332mL、3.06mmol)の混合物を、70℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン/iPr2Oで粉砕して、N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−3−(3−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド(550mg、89%)として得た。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 1.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.28 (d, J = 6.2 Hz,2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.91 (br s, 1 H), 7.04−7.17 (m,1 H),7.23 (s, 1 H), 7.31−7.51 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.81−8.16 (m, 3 H), 8.40(s, 1 H), 8.55−8.87 (m ,1 H), 12.75 (br s, 1 H)。
3滴のDMFを、SOCl2(0.271mL、3.72mmol)中のN−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−3−(3−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド(300mg、0.74mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、NHシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、不純な白色固体(110.5mg)を得、これをさらなる精製することなく得た。
前述のステップで得られた80mgの白色固体、DIPEA(0.099mL、0.57mmol)、モルホリン(0.050mL、0.57mmol)、2−プロパノール(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で1時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、NHシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−3−(3−メトキシフェニル)−2−モルホリノキノキサリン−6−カルボキサミド(15.3mg、67%)を得た。1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 1.97−2.21 (m, 2 H), 3.18−3.39 (m, 4 H), 3.41−3.56(m, 2 H), 3.57−3.77 (m, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.80−7.15(m, 4 H), 7.35−7.61 (m, 4 H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.7, 1.7Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)。
実施例2:3−(アゼチジン−1−イル)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(I−175)
12M HCI(5.00mL)を、MeOH(400mL)中の3−フルオロ−4−ニトロ−安息香酸(25.0g、135mmol)の溶液に添加した。反応混合物を18時間還流した。冷却後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc及び水で希釈した。有機層を分離し、NaHCO3の飽和水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、無色固体としてメチル3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸メチルエステル(25.5g、93%)を得た。1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 3 H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.96 (s,1 H), 8.08−8.12 (m, 1 H)。
(4−メトキシフェニル)メタンアミン(23.0g、168mmol)を、DMF(200mL)中のメチル3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸メチルエステル(25.0g、126mmol)及びTEA(37.0g、366mmol)の溶液に添加した。混合物を85℃で2時間撹拌した。冷却後、混合物を割り氷(300g)に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、橙色固体としてメチル3−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−ニトロベンゾエート(39.0g、98%)を得た。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 3.81 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.51 (d, J = 5.2 Hz,2 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz,2 H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
EtOH(500mL)中のメチル3−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−ニトロベンゾエート(30.0g、94.9mmol)の溶液に、−78℃で、鉄粉(22.5g、402mmol)を添加し、続いて、水(280mL)中のNH4Cl(50.0g、935mmol)の溶液を添加した。混合物を2時間還流した。冷却後、不溶性材料を、セライトパッドを通す濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮して、EtOHを除去した。残渣をNaHCO3の飽和水溶液中で懸濁させ、次いで、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粘性橙色油として粗メチル4−アミノ−3−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ベンゾエート(26.7g)を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
AcOH(4.70g、78.3mmol)を、トルエン(400mL)中の粗メチル4−アミノ−3−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ベンゾエート(38.0g、94.9mmol)及びメチル2−オキソ−2−フェニル酢酸塩(18.4g、112mmol)の溶液に添加した。混合物を90℃で40時間撹拌した。冷却後、沈殿した固体を濾過によって回収し、石油エーテルで洗浄して、黄色固体としてメチル4−(4−メトキシベンジル)−3−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(33.0g、87%)を得た。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 5.54 (s, 2 H), 6.86(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.50−7.52 (m, 3 H), 7.96−7.99 (m,2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.37−8.39 (m, 2 H)。
アニソール(47mL)及びTFA(200mL)中のメチル4−(4−メトキシベンジル)−3−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(16.1g、40.2mmol)の溶液を24時間還流した。冷却後、混合物をMeOH(200mL)で希釈し、沈殿物を濾過によって回収し、MeOHで洗浄して、メチル3−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(8.30g、74%)を得た。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3 H), 7.49−7.55 (m, 3 H), 7.84 (dd, J =1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 3.6, 5.6 Hz, 2 H), 8.33 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 12.72(s, 1 H)。
MeCN(400mL)中のメチル3−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(18.5g、66.1mmol)及び臭化ホスホリル(185g、645mmol)の溶液を18時間還流した。冷却後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2で希釈し、氷水に注ぎ入れた。得られた混合物を、NaHCO3の飽和水溶液で7〜8のpHになるまで中和させて、次いで、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄して、メチル3−ブロモ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキシレート(21.0g、92%)を得た。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 4.03 (s, 3 H), 7.54−7.56 (m, 3 H), 7.83−7.85 (m,2 H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 1.6Hz, 1 H)。
NaOH(水中2.0M、17.5mL、35.0mmol)を、2−プロパノール(70mL)及びTHF(70mL)中のメチル3−ブロモ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキシレート(6.00g、17.48mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。冷却後、沈殿物を濾過によって回収し、イソプロピルエーテルで洗浄して、オフホワイト色固体として、3−ブロモ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボン酸ナトリウム(6.01g、98%)を得た。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 7.46−7.63 (m, 3 H), 7.71−7.88 (m, 2 H), 7.96−8.04(m, 1 H), 8.33−8.43 (m, 2 H)。
5滴のDMFを、THF(200mL)中の塩化チオニル(6.24mL、85.4mmol)及び3−ブロモ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボン酸ナトリウム(6.00g、17.1mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を50℃で4時間撹拌した。冷却後、混合物を真空下で濃縮して、粗3−クロロ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボニルクロリドを得た。得られたオフホワイト色固体をさらに精製することなく得た。
粗3−クロロ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボニルクロリド(5.18g、85.4mmol)を、THF(200mL)中に溶解し、次いで、TEA(7.15mL、51.3mmol)及び3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパン−1−アミン(2.45mL、20.5mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を、NaHCO3の飽和水溶液の添加により反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をイソプロピルエーテル/ヘキサン(1:1、100mL)で洗浄して、薄茶色固体として3−クロロ−N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(5.17g、77%)を得た。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 1.92−2.12 (m, 2 H), 3.19−3.47 (m, 2 H), 4.08 (t,J = 6.9 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.13−7.31 (m, 1 H), 7.47−7.63 (m, 3 H), 7.70 (s,1 H), 7.77−7.99 (m, 2 H), 8.16−8.42 (m, 2 H), 8.48−8.67 (m, 1 H), 8.93 (t, J = 5.4Hz, 1 H)。
3−クロロ−N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(31.0mg、80μmol)、アゼチジン(27μL、400μmol)、DIPEA(420μL、240μmol)、及びNMP(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れ、5分間撹拌した。有機層を、60℃の空気で溶媒を吹き飛ばすことによって濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、3−(アゼチジン−1−イル)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(17.6mg、53%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=413.2(M+H)
MeCN(100mL)中のメチル4−クロロ−3−ニトロベンゾエート(12.0g、55.6mmol)の溶液に、p−メトキシベンキシルアミン(11.4g、83.5mmol)及びKOAc(10.9g、111mmol)を添加した。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。冷却後、混合物を水(500mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、続いて、冷エーテルで洗浄して、メチル4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−3−ニトロベンゾエート(16.6g、94%)を得た。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 3.72 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.61 (d, J = 6.0Hz, 2 H), 6.84−6.97 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.01 (t, J = 6.0Hz, 1H)。
100mLのEtOH中のメチル4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−3−ニトロベンゾエート(16.6g、52.5mmol)の懸濁液を20分間加熱還流し、次いで、鉄粉(11.7g、209.7mmol)を添加し、続いて、100mLの1N 水性NH4Clを添加した。反応混合物を2時間還流し、次いで、室温まで冷却した。混合物を、セライトパッドを通して濾過して、不溶性物質を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水とEtOAcとに分けた。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル3−アミノ−4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ベンゾエートを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
トルエン(100mL)中のメチルベンゾイルギ酸塩(10.3g、62.7mmol)及びメチル3−アミノ−4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ベンゾエート(16.3g、52.5mmol)の溶液に、酢酸(2.4g、36.7mmol)を添加した。反応混合物を還流下で2時間加熱し、次いで、さらに酢酸(1.2g、18.4mmol)を添加した。得られた混合物を、90℃で16時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。この沈殿物を濾過によって回収し、石油で洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(12.2g、58%)を得た。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 5.51 (s, 2 H), 6.84(d, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.24−7.26 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.50−7.51 (m,3 H), 8.09−8.12 (m, 1 H), 8.36−8.38 (m, 2 H), 8.62−8.63 (m, 1 H)。
TFA(500mL)及びアニソール(100mL)中のメチル1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(56.0g、140mmol)の溶液を還流下で48時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH(500mL)で希釈し、1時間激しく撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、メチル2−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(26.0g、66%)を得た。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 3.97 (s, 3 H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.51−7.55(m, 3 H), 8.19 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 8.41−8.44 (m, 2 H), 8.65 (d, J = 1.6Hz, 1 H), 11.79 (br s, 1 H)。
NaOH(水中2.0M、21.4mL、42.8mmol)を、MeOH(100mL)及びTHF(100mL)中のメチル2−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(3.0g、10.7mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を1N HCl水溶液で反応停止処理して、この溶液のpHを2〜3にした。この沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して、2−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボン酸(2.78g、98%)を得た。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.47−7.59 (m, 3 H),8.07 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.19−8.43 (m, 3 H), 12.85 (br s, 1 H), 13.08 (brs, 1 H)。
5滴のDMFを、2−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボン酸(1.80g、6.76mmol)及び塩化チオニル(60.0mL、822mmol)の懸濁液に室温で添加した。混合物を1時間還流した。冷却後、混合物を真空下で濃縮して、粗2−クロロ−3−フェニルキノキサリン−6−カルボニルクロリドを得た。得られたオフホワイト色固体をさらに精製することなく使用した。
前述のステップからの粗2−クロロ−3−フェニルキノキサリン−6−カルボニルクロリドを、THF(100mL)中に溶解し、次いで、TEA(2.83mL、20.3mmol)及び3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパン−1−アミン(1.13mL、8.11mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応物を、NaHCO3の飽和水溶液の添加により反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、NHシリカゲルのパッドを通過させた。濾液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル/ヘキサン(1:1、30mL)で粉砕して、2−クロロ−N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(2.10g、79%)を得た。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 1.84−2.18 (m, 2 H), 3.15−3.45 (m, 2 H), 4.07 (t,J = 6.9 Hz, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.23 (s,1 H), 7.52−7.63 (m, 3 H), 7.67 (s, 1 H),7.78−7.96 (m, 2 H), 8.07−8.43 (m, 2 H), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.93 (t, J =5.5 Hz, 1 H)。
Pd(amphos)Cl2(0.6mg、8.0μmol)を、DME(1mL)中の2−クロロ−N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(31mg、80μmol)、2,4,6−トリメチルボロキシン(210mg、320μmol)、及びCs2CO3(水中2.0M、0.1mL)の溶液に添加した。混合物を100℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物に、さらに2,4,6−トリメチルボロキシン(40mg、160μmol)及びPd(amphos)Cl2(0.6mg、8.0μmol)を添加した。混合物を100℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れ、5分間撹拌した。有機層を、60℃の空気で溶媒を吹き飛ばすことによって濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−メチル−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(0.8mg、3%)を得た。LCMS(ESI+)m/z=372.2(M+H)。
実施例4:tert−ブチル[4−(6−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]カルバモイル}−3−フェニルキノキサリン−2−イル)ベンジル]カルバメート(I−148)
実施例6:2−(アゼチジン−1−イル)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(I−137)
MeCN(400mL)及びPOBr3(100g、349mmol)中のメチル2−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(15.0g、53.5mmol)(実施例3、ステップ4において調製)の溶液を、還流下で16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を氷水で慎重に希釈し、飽和水溶液K2CO3を用いてpHの7まで中和された。得られた混合物をDCMで抽出し、合わせた有機溶液を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル2−ブロモ−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキシレート(16.2g、73%)を得た。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 4.01 (s, 3 H), 7.51−7.55 (m, 3 H), 7.82−7.84 (m,2 H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H)。
メチル2−ブロモ−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキシレート(1.09g、3.18mmol)及び4−(ピペリジン−4−イル)モルホリン(1.09g、6.40mmol)を、DMSO(30ml)中に懸濁した。この混合物に、K2CO3(2.36g、17.08mmol)を添加し、混合物を100℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させて、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液に、EtOAc及び水を添加し、得られた二相混合物を室温で30分間激しく撹拌した。水相を分離し、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)中に懸濁し、懸濁液を超音波処理した。不溶性黄色結晶性固体を濾過によって回収して、第1の結晶の収穫(970mg)を得た。母液を、NHシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、第2の結晶の収穫(210mg)を得た。精製した多くの結晶を合わせて、メチル2−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキシレート(1.180g、86%)を得た。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 1.40 (q, J = 12.2 Hz, 2 H), 1.75 (d, J = 12.1Hz, 2 H), 2.19 − 2.35 (m, 1 H), 2.42 (s, 4 H), 2.79 (t, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.55(s, 4 H), 3.83 (d, J = 13.5 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 7.47 − 7.63 (m, 3 H), 7.80(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.93 (s, 2 H), 8.12 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.43 (d, J= 1.8 Hz, 1 H)。
メチル2−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキシレート(1.18g、2.73mmol)を、MeOH(50ml)及びTHF(10ml)中に懸濁した。懸濁液を50℃で20分間撹拌して、透明な黄色溶液を得た。この溶液に、NaOH(水中2.0M、10ml、20.0mmol)を添加し、混合物を50℃で16時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却した。この混合物に、1N HClの水溶液を添加して、pH7.0まで調節した。混合物を0℃で2時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。この固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、次いで、90℃で3時間、真空下で乾燥させて、2−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−3−フェニルキノキサリン−6−カルボン酸(1.120g、98%)を得た。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 1.29 − 1.50 (m, 2 H), 1.75 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.18 − 2.34 (m, 1 H), 2.43 (m, J = 4.2 Hz, 4 H), 2.78 (t, J = 11.9 Hz, 2 H),3.50 − 3.60 (m, 4 H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 7.47 − 7.62 (m, 3 H), 7.78 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 7.93 (m, J = 1.3 Hz, 2 H), 8.11 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.41(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 13.09 (br s, 1 H)。
2−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−3−フェニルキノキサリン−6−カルボン酸(108.0mg、0.26mmol)を、DMA(5ml)中に溶解した。この溶液に、3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1−アミン二塩酸塩(94.2mg、0.48mmol)、TEA(200μL、1.43mmol)及びHATU(116mg、0.31mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をトルエン(10mL)で希釈し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(10mL)で希釈し、次いで、減圧下で再度濃縮して、DMAを除去した。残渣を、NHシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色シロップを得た。残渣をMeOH(10mL)中に溶解し、次いで、4N HCl(5mL)で処理した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(2mL)中に溶解し、次いで、THF(5mL)及びジイソプロピルエーテル(30mL)で希釈した。得られた懸濁液を超音波処理し、次いで、減圧下で濃縮して、N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド二塩酸塩(144mg、93%)を得た。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 1.63 − 1.84 (m, 2 H), 2.03 (m, J = 7.1 Hz, 4 H),2.79 (t, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.22 − 3.42 (m, 7 H), 3.77− 3.97 (m, 6 H), 6.55 (s, 1 H), 7.48 − 7.65 (m, 5 H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H),7.97 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 2 H), 8.14 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 1.9Hz, 1 H), 8.89 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 14.16 (br s, 1 H)。
トルエン(40mL)中の酢酸(1.04mL、19.3mmol)及びメチル3,4−ジアミノベンゾエート(3.21g、19.3mmol)、及び1,2−ビス(4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオン(5g、20.3mmol)の溶液を2時間還流した。混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液で、室温で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体としてメチル2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキシレート(5.60g、77%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=377.2(M+H)。
MeOH(20mL)及びTHF(40mL)中のメチル2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキシレート(2.5g、6.64mmol)の溶液に、NaOH(水中2M、6.64mL、13.3mmol)を室温で添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を、1N HCl水溶液で0℃で反応停止処理した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボン酸(2.34g、97%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=363.2(M+H)。
DMF(100mL)中の2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボン酸(6.00g、16.6mmol)及びDIPEA(8.56g、66.4mmol)の溶液に、HATU(9.46g、24.9mmol)を0℃で添加した。それを0℃で30分間撹拌した後、[2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル]アミン二塩酸塩(3.34g、18.2mmol)を混合物に添加した。混合物を25〜30℃で16時間撹拌した。次いで、NaOH(水中20%、60mL)を反応混合物に添加し、それを25℃で0.5時間撹拌した。混合物をH2O(300mL)で希釈し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキをH2O(100mL×3)で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。それを石油エーテル/EtOAc(2/1、300mL)で洗浄し、次いで、DMSO/H2O(80mL/1600mL)から再結晶して、黄色固体を得た。得られた固体を、THF(100mL)、EtOAc(100mL)、及びDMF(100mL)中に溶解した。不溶性物質を濾過によって除去し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をEtOHで洗浄して、白色固体を得た。DMSO(60mL)中の得られた固体の溶液を、氷冷却水(500mL)に滴加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。この沈殿物を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として2,3−ビス(4−フルオロフェニル)−N−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(3.35g、44%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=456.1(M+H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ 2.84−3.06 (m, 2 H), 3.52−3.77(m, 2 H), 6.91 (s, 2 H), 7.08−7.35 (m, 4 H), 7.43−7.72 (m, 4 H), 8.09−8.39 (m 2H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.03 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 11.85 (br s, 1H)。
DMSO(0.5mL)中のメチル3,4−ジアミノベンゾエート(0.0702g、0.422mmol)及び1,2−ビス(4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオン(0.104g、0.422mmol)及びヨウ素(0.0107g、0.0422mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、10分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて、水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、薄茶色固体としてメチル2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキシレート(0.133g、84%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=377.2(M+H)。
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例8に記載されるもののような同様の様式で調製した:
MeCN(400mL)中のメチル3−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(18.5g、66.1mmol)(実施例2、ステップ5に従って調製)及びPOBr3(185g、645.3mmol)の溶液を、還流下で18時間加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、氷水に注ぎ入れた。得られた混合物を、飽和水性NaHCO3で7〜8のpHになるまで中和させて、次いで、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体としてメチル3−ブロモ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキシレート(21.0g、92%)を得た。1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 4.03 (s, 3 H), 7.54−7.56 (m, 3 H), 7.83−7.85 (m,2 H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 1.6Hz, 1 H)。
DME(10mL)及び水(1.00mL)中の炭酸セシウム(1.42g、4.37mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加体(119mg、0.15mmol)、メチル3−ブロモ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキシレート(500mg、1.46mmol)、及び(4−(アミノメチル)フェニル)ボロン酸塩酸塩(410mg、2.19mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で、130℃で30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Boc2O(0.507mL、2.19mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてメチル3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキシレート(240mg、35%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=470.2(M+H)。
MeOH(3.00mL)及びTHF(3.00mL)中のメチル3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキシレート(230mg、0.49mmol)の溶液に、NaOH(水中2M、0.490mL、0.98mmol)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。1N HClを添加し、この溶液のpHを2〜3にした。この沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)−2−フェニルキノキサリン−6−カルボン酸(195mg、88%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=456.2(M+H)。
HATU(87mg、0.23mmol)を、DMF(3mL)中のDIPEA(0.092mL、0.53mmol)、2−(ピリジン−3−イル)エタンアミン(0.023mL、0.19mmol)、及び3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)−2−フェニルキノキサリン−6−カルボン酸(80mg、0.18mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をiPr2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色粉末としてtert−ブチル4−(3−フェニル−7−((2−(ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)キノキサリン−2−イル)ベンジルカルバメート(85mg、87%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=560.3(M+H)
tert−ブチル4−(3−フェニル−7−((2−(ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)キノキサリン−2−イル)ベンジルカルバメート(80mg、0.14mmol)に、HCl(EtOAc中4M、5mL、20.00mmol)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した。得られた固体をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、白色固体として3−(4−(アミノメチル)フェニル)−2−フェニル−N−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)キノキサリン−6−カルボキサミド(32.8mg、50%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=460.2(M+H)。1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.82 (q, J = 6.8 Hz,2 H), 3.91 (s, 2 H), 6.44 (br s, 1 H), 7.27−7.32 (m, 3 H), 7.33−7.44 (m, 3 H), 7.44−7.58(m, 4 H), 7.59−7.67 (m, 1 H), 8.09−8.29 (m, 2 H), 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.47−8.64(m, 2 H)。
実施例10:tert−ブチル[4−(7−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]カルバモイル}−3−フェニルキノキサリン−2−イル)ベンジル]カルバメート(I−63)
実施例11:tert−ブチル[4−(7−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]カルバモイル}-3-フェニルキノキサリン-2-イル)ベンジル]カルバメート(I-85)
2−プロパノール(70mL)及びTHF(70mL)中のメチル3−ブロモ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキシレート(5g、14.6mmol)(実施例9、ステップ1に従って調製)の溶液に、NaOH(水中2M、14.6mL、29.1mmol)を室温で添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、iPr2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として3−ブロモ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボン酸ナトリウム(4.48g、88%)を得た。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 7.37−7.67 (m, 3 H), 7.70−7.88 (m, 2 H), 8.00 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 8.25−8.54 (m, 2 H)。
THF(100mL)中のSOCl2(4.16mL、57.0mmol)及び3−ブロモ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボン酸ナトリウム(4.0g、11.4mmol)の溶液に、5滴のDMFを室温で添加した。混合物を40℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られたオフホワイト色固体をTHF(200mL)中に溶解し、次いで、TEA(4.76mL、34.2mmol)及びN−(3−アミノプロピル)イミダゾール(1.63mL、13.7mmol)を混合物に添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体を、ヘキサン/iPr2O=1/1(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、薄茶色固体としてN−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−3−クロロ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(2.75g、62%)を得た。LCMS(ESI+):m/z =392.2 (M+H)。
DME(4mL)及び水(0.40mL)中の炭酸セシウム(249mg、0.77mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加体(20.8mg、0.03mmol)、N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−3−クロロ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(100mg、0.26mmol)、及び(3−(アミノメチル)フェニル)ボロン酸塩酸塩(71.7mg、0.38mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で、130℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Boc2O(0.119mL、0.51mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色油としてtert−ブチル[3−(7−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]カルバモイル}−3−フェニルキノキサリン−2−イル)ベンジル]カルバメート(49.1mg、34%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=563.3(M+H)。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 1.27−1.51 (m, 9 H), 2.00−2.11 (m, 2 H), 3.33−3.40(m, 2 H), 4.04−4.21 (m, 4 H), 6.90 (s, 1 H), 7.12−7.31 (m, 4 H), 7.32−7.44 (m, 4H), 7.45−7.54 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.14−8.37 (m, 2 H), 8.70 (s,1 H), 8.92 (t, J = 5.4 Hz, 1 H)。
実施例13:3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(I−168)
DIPEA(0.201mL、1.15mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(356mg、1.91mmol)、N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−3−クロロ−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(150mg、0.38mmol)(実施例2、ステップ9に従って調製)、及び2−プロパノール(3mL)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で5時間加熱した。残留溶媒を高真空下で除去した。混合物に、TFA(3mL、38.94mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。残渣を、NHシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製して、黄色固体として3−(ベンジルアミノ)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(150mg、89%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=442.1(M+H)。
THF(3mL)中のTEA(0.025mL、0.18mmol)及びN−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−フェニル−3−(ピペラジン−1−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド(40mg、0.09mmol)の溶液に、AcCl(8.37μL、0.12mmol)を室温で添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液の飽和水溶液で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体を、iPr2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体として3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(35.7mg、81%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=484.2(M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.09 (s, 3 H), 2.13−2.25 (m, 2 H), 3.19−3.29(m, 2 H), 3.30−3.39 (m, 2 H), 3.42−3.69 (m, 6 H), 3.91−4.35 (m, 2 H), 6.66 (t, J= 5.8 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.42−7.66 (m, 4 H), 7.84−8.08 (m,4 H), 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
実施例14:2,3−ビス(4−フルオロフェニル)−N−[3−(ピリジン−2−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(I−180)
THF(10mL)中のSOCl2(0.435mL、5.96mmol)及び2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボン酸(720mg、1.99mmol)(実施例8、ステップ2に従って調製)の溶液に、5滴のDMFを室温で添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、淡黄色個体として2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(753mg、100%)を得た。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 7.10−7.35 (m, 4 H), 7.43−7.67 (m, 4 H), 8.08−8.36(m, 2 H), 8.60−8.71 (m, 1 H)。
2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(100mg、0.26mmol)を、THF(5mL)中のDIPEA(0.183mL、1.05mmol)及び3−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−アミン二塩酸塩(54.9mg、0.26mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、EtOAcを用いてNHシリカゲルのパッドを通過させた。濾液を濃縮し、残渣をiPr2Oで粉砕し、真空下で乾燥させて、白色固体として、2,3−ビス(4−フルオロフェニル)−N−(3−(ピリジン−2−イル)プロピル)キノキサリン−6−カルボキサミド(71.4mg、56%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=481.2(M+H)。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 1.92−2.10 (m, 2 H), 2.77−2.92 (m, 2 H), 3.35−3.50(m, 2 H), 7.06−7.37 (m, 6 H), 7.42−7.63 (m, 4 H), 7.64−7.81 (m, 1 H), 8.06−8.35(m, 2 H), 8.40−8.55 (m, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.93 (t, J = 5.3 Hz, 1 H)。
実施例16:2−アニリノ−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(I−233)
実施例17:2−シアノ−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(I−142)
実施例18:N−[2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−イル]−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ブタンアミド(I−72)
無水tert−BuOH(40mL)中の2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボン酸(4.00g、11.0mmol)(実施例8、ステップ2に従って調製)及びTEA(3.35g、33.1mmol)の溶液に、DPPA(4.57g、16.6mmol)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下で、還流で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、DCM(100mL×2)で抽出した。抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体としてtert−ブチル(2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−イル)カルバメート(3.20g、67%)を得た。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 1.52 (s, 9 H), 7.16−7.22 (m, 4 H), 7.42−7.52 (m,4 H), 7.89 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 2.0Hz, 1 H), 9.98 (br s, 1 H )。
HCl(MeOH中4M、50mL)中のtert−ブチル(2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−イル)カルバメート(3.20g、7.39mmol)の溶液を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、二塩酸塩として2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−アミン(2.73g、91%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=334.1(M+H)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 7.27−7.30 (m, 4 H), 7.38 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.41−7.48 (m, 2 H), 7.49−7.58 (m, 3 H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
ピリジン(5mL)中の2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−アミン二塩酸塩(240mg、0.591mmol)及び4−(1H−イミダゾール−1−イル)ブタン酸(100mg、0.649mmol)の混合物に、EDCI(187mg、0.974mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、赤色固体としてN−[2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−イル]−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ブタンアミド二塩酸塩(100mg、31%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=470.1 (M+H)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ 2.16−2.27 (m, 2 H), 2.45−2.58 (m, 2 H), 4.31 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.14−7.28 (m,4 H), 7.46−7.57 (m, 4 H), 7.71 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.96 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz,1 H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.23 (s, 1 H), 10.76(br s, 1 H), 14.53 (br s, 1 H)。
実施例19:2,3−ビス(4−フルオロフェニル)−N−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(I−164)
実施例20:tert−ブチル[1’−(6−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]カルバモイル}−3−フェニルキノキサリン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル]カルバメート(I−74)
TFA(10mL、153mmol)及び水(0.5mL、27.8mmol)の混合物に、2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(624mg、1.25mmol)(実施例6、I−275に従って調製)を室温で添加した。混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を、2M NaOH水溶液及び飽和Na2CO3水溶液でpH8まで0℃で塩基性化し、EtOAc/MeOHで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、吸湿性黄色非晶質固体としてN−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−(4−オキソピペリジン−1−イル)−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(1.22g)を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。LCMS(ESI+):m/z=455.1(M+H)。
MeOH(2.7mL)及びAcOH(0.27mL)中のN−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−(4−オキソピペリジン−1−イル)−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(130mg、0.066mmol)の溶液に、tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(92mg、0.46mmol)及び2−ピコリンボラン錯体(41mg、0.38mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物をH2O(4mL)で室温で希釈した。混合物に、2M HCl(0.5mL)を室温で添加した。得られた混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物を、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈した。水層をEtOAcで抽出した。分離した有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色非晶質固体(21mg)を得た。LCMS(ESI+):m/z=641.3(M+H)。
2−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボン酸(1.08g、4.06mmol)(実施例3、ステップ5に従って調製)を、トルエン(50mL)中に懸濁した。混合物に、SOCl2(6mL、82.2mmol)及びDMF(500μL)を添加した。懸濁液を、激しく撹拌しながら、1.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエン(50mL)中に懸濁し、次いで、再蒸発させ、DMFを除去して、2−クロロ−3−フェニルキノキサリン−6−カルボニルクロリド(1.22g、99%)を得た。1HNMR(300MHz, DMSO−d6) δ 7.56 − 7.62 (m, 3 H), 7.83 − 7.90 (m, 2 H), 8.19(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)。
2−クロロ−3−フェニルキノキサリン−6−カルボニルクロリド(660mg、2.18mmol)を、THF(30mL)中に溶解した。この溶液に、THF(5mL)及びトリエチルアミン(1.00mL、7.17mmol)中の2−(1H−イミダゾール−1−イル)エタンアミン(335mg、3.01mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、NaHCO3(30mL)の飽和水溶液及びEtOAc(50mL)を添加した。得られた二相混合物を室温で15分間激しく撹拌した。水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を、10%トリエチルアミンを含有するn−ヘキサン/EtOAc(1/1)中で粉砕し、真空下で乾燥させて、黄色固体としてN−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)−2−クロロ−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(698mg、85%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=378.1(M+H)。
iPrOH(3.2mL)中のN−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)−2−クロロ−3−フェニルキノキサリン−6−カルボキサミド(305mg、0.81mmol)、tert−ブチル[4,4’−ビピペリジン]−1−カルボキシレート(303mg、1.13mmol)、及びDIPEA(0.423mL、2.42mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で1.5時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、NHシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をn−ヘキサン/EtOAc(1/1)中で粉砕し、濾過によって回収し、n−ヘキサン/EtOAc(1/1)で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体としてtert−ブチル1’−(6−{[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]カルバモイル}−3−フェニルキノキサリン−2−イル)−4,4’−ビピペリジン−1−カルボキシレート(325mg、66%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=610.3(M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.08−1.18 (m, 2 H), 1.45 (s,9 H), 1.62−1.70 (m, 8 H), 2.55−2.78 (m, 4 H), 3.79 (q, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.86−3.95(m, 2 H), 4.04−4.19 (m, 2 H), 4.25 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.42−7.54 (m, 4 H), 7.79 (d, J = 8.6Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2 H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 8.22(d, J = 1.9 Hz, 1 H)。
実施例24:2−(4,4’−ビピペリジン−1−イル)−3−フェニル−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(I−130)三塩酸塩。
2−クロロ−3−フェニルキノキサリン−6−カルボニルクロリド(518mg、1.71mmol)(実施例3、ステップ6に従って調製)をTHF(30mL)中に溶解した。この溶液に、2−(ピリジン−2−イル)エタンアミン(250μL、2.09mmol)及びトリエチルアミン(800μL、5.74mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に、飽和水溶液NaHCO3(30mL)及びEtOAc(50mL)を添加した。得られた二相混合物を室温で15分間激しく撹拌した。水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を、n−ヘキサン/EtOAc(1/1)中で粉砕し、真空下で乾燥させて、茶色固体として2−クロロ−3−フェニル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)キノキサリン−6−カルボキサミド(464mg、69%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=389.2(M+H)。
iPrOH(3.2mL)中の2−クロロ−3−フェニル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)キノキサリン−6−カルボキサミド(299mg、0.77mmol)、tert−ブチル[4,4’−ビピペリジン]−1−カルボキシレート(268mg、1.00mmol)、及びDIPEA(0.403mL 2.31mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で2時間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、NHシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。固体をn−ヘキサン/EtOAc(1/1)中で粉砕し、濾過によって回収し、n−ヘキサン/EtOAc(1/1)で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体としてtert−ブチル1’−(3−フェニル−6−((2−(ピリジン−2−イル)エチル)カルバモイル)キノキサリン−2−イル)−[4,4’−ビピペリジン]−1−カルボキシレート(365mg、76%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=621.4(M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.04−1.17 (m, 2 H), 1.45 (s,9 H), 1.57−1.71 (m, 8 H), 2.54−2.77 (m, 4 H), 3.13 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.83−4.00(m, 4 H), 4.05−4.22 (m, 2 H), 7.13−7.23 (m, 2 H), 7.42−7.66 (m, 5 H), 7.81 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2 H), 8.07 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H),8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1 H)。
MeOH(3mL)中のtert−ブチル1’−(3−フェニル−6−((2−(ピリジン−2−イル)エチル)カルバモイル)キノキサリン−2−イル)−[4,4’−ビピペリジン]−1−カルボキシレート(351mg、0.57mmol)の溶液に、HCl(EtOAc中4M、3mL、12.0mmol)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、残渣を、超音波処理下でEtOAc(10mL)及びEtOH(2mL)中に溶解した。得られた固体を濾過によって回収し、N2雰囲気下で、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として2−(4,4’−ビピペリジン−1−イル)−3−フェニル−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド三塩酸塩(352mg、99%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=521.2(M+H)。1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ 1.10−1.42 (m, 6 H), 1.55−1.68(m, 2 H), 1.71−1.84 (m, 2 H), 2.65−2.86 (m, 4 H), 3.18−3.37 (m, 4 H), 3.72−3.85(m, 4 H), 7.48−7.59 (m, 3 H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.85−7.98 (m, 4 H), 8.02(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.41−8.50 (m, 1 H), 8.51−8.67(m, 1 H), 8.75−8.94 (m, 3 H)。
実施例25:3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキサミド(I−253)
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(395mg、1.23mmol)(実施例3、ステップ6または実施例27、ステップ6と同様に調製)をDMA(26.8mL)中に溶解した。この溶液に、3−(2−アミノエトキシ)ピリジン(204mg、1.48mmol)及びトリエチルアミン(0.858mL、6.16mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物に、飽和水溶液NaHCO3(30mL)を添加し、次いで、室温で15分間撹拌した。濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体として2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(ピリジン−3−イルオキシ)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(484mg、93%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=423.1(M+H)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 9.15 (t, J = 5.2 Hz, 1 H),8.69 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.40 − 8.28 (m, 2 H), 8.18 (dd, J = 4.9, 3.7 Hz, 2 H),8.01 − 7.89 (m, 2 H), 7.53 − 7.40 (m, 3 H), 7.34 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1 H), 4.28(t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.75 (q, J = 5.5 Hz, 2 H)。
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(ピリジン−3−イルオキシ)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(80.0mg、0.189mmol)、4−ヒドロキシピペリジン(95.7mg、0.946mmol)、DIPEA(0.099mL、0.568mmol)、及びNMP(1.5mL)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−N−[2−(ピリジン−3−イルオキシ)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(72mg、78%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=488.2(M+H)。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J =2.7 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.05 (ddd, J = 14.2, 8.7, 3.7 Hz, 3 H),7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.5, 4.7Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.32 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.87 (t, J = 5.5Hz, 2 H), 3.79 (m, 1 H), 3.74 − 3.62 (m, 2 H), 3.10 − 2.91 (m, 2 H), 1.93 − 1.78(m, 2 H), 1.56 (m, 2 H)。
DMSO(1L)中のメチル4−クロロ−3−ニトロベンゾエート(250g、1.16mol)の溶液に、t−ブチルアミン(340g、4.64mol)を添加し、混合物を80℃で13時間撹拌した。混合物を水(8L)に注ぎ入れ、室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、黄色固体としてメチル4−(tert−ブチルアミノ)−3−ニトロベンゾエート(277g、95%)を得た。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 8.63 (br s, 1 H), 8.52 (br s, 1 H), 7.96 (br s,1 H), 7.38 (br s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H)。
メチル4−(tert−ブチルアミノ)−3−ニトロベンゾエート(92.3g、0.366mol)を、メタノール(1L)中に溶解した。10% Pd/C(9.2g)を添加した。混合物を、H2下で、35psiで18時間、40℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、このケーキをEtOAc(200mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル(1:1)からの再結晶により、濃灰色固体としてメチル3−アミノ−4−(tert−ブチルアミノ)ベンゾエート(240g、77%)を得た。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 7.20 (m, 2 H), 6.72 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.52(s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 1.36 (s, 9 H)。
2Lの3口丸底フラスコに、マグネシウム(30.5g、1.25mol)、ヨウ素(1.0g、0.004mol)、及び0.85Lの無水THFを添加した。混合物をN2で脱気し、3回真空にした。撹拌しながら、反応混合物を加熱銃によって加熱し、黄色が消失するまで還流した。100mLのTHF中のp−ブロモフルオロベンゼン(145g、0.85mol)の溶液を、反応物が還流を続ける速度で滴加した。添加が完了した後、反応物を1時間撹拌し続け、次いで、室温まで冷却した。
トルエン(1.5L)中のメチル3−アミノ−4−(tert−ブチルアミノ)ベンゾエート(59g、0.265mol)、メチル(4−フルオロフェニル)(オキソ)酢酸塩(53g、0.292mol)の溶液に、酢酸(8.0g、0.13mol)を添加した。混合物を2時間加熱還流した。別分量の酢酸(50g、0.8mol)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌した。追加分量の酢酸を4時間毎に添加し(50g×3)、次いで、出発物質のメチル3−アミノ−4−(tert−ブチルアミノ)ベンゾエートが完全に消費されたことをTLCが示すまで、反応物を90℃で一晩撹拌し続けた。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をTFA(0.8L)中に溶解し、室温で14時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、pH8〜9まで水性飽和NaHCO3(1L)で反応停止処理した。EtOAc(1.5L)を添加した。結果として生じた二層の懸濁液を濾過し、収集したケーキをEtOAc(500mL×3)で洗浄した。収集した固体を高真空下で乾燥させて、粗メチル3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(85g、107%)を得、これをさらに精製することなく直接使用した、1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 12.88 (s, 1 H), 8.48 − 8.39 (m, 2 H), 8.36 (d,J = 1.8 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.36(t, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H)。
MeOH(800mL)及びTHF(800mL)中のメチル3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレートの溶液に、NaOH(H2O中2.0M、540mL、1.08mol)を室温で添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。冷却後、混合物を1N HCl水溶液で反応停止処理し、この溶液のpHを2〜3にした。沈殿物を濾過によって回収し、MeOH(200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボン酸(67g、3ステップにわたって42%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=285.1(M+H)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 13.08 (s, 1 H), 12.85 (s,1 H), 8.48 − 8.39 (m, 2 H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz,1 H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8.9 Hz, 2 H)。
5滴のDMFを、3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボン酸(2.22g、7.81mmol)及び塩化チオニル(69.5mL、953mmol)の懸濁液に室温で添加した。混合物を2時間還流した。冷却後、混合物を真空下で濃縮した。得られたオフホワイト色固体をさらに精製することなく使用した。
N,N−ジメチルアセトアミド(9.00mL、96.8mmol)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(282mg、0.883mmol)の懸濁液に、3−(ピリダジン−4−イル)プロパン−1−アミン・2HCl(223mg、1.06mmol)(実施例31、ステップ2と同様に調製)及びトリエチルアミン(0.615mL、4.42mmol)を添加した。得られた橙色混合物を室温で撹拌した。24時間後、混合物をNaHCO3(水性)飽和溶液とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(ピリダジン−4−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(101mg、27%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=422.1,424.1 (M+H)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1 H), 9.12 (d,J = 5.3 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.20− 8.07 (m, 1 H), 7.96 − 7.86 (m, 2 H), 7.49 − 7.39 (s, 1 H), 7.27 − 7.24 (m, 2 H),6.56 (br s, 1 H), 3.64 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.09 (dd,J = 15.1, 7.1 Hz, 2 H)。
ステップ8:3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−N−[3−(ピリダジン−4−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(275mg、0.856mmol)(実施例3、ステップ6または実施例27、ステップ6と同様に調製)をDMA(18.6mL)中に溶解した。この溶液に、1−(1H−インダゾール−5−イル)メタンアミン(151mg、1.03mmol)及びトリエチルアミン(0.597mL、4.28mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物に、飽和水溶液NaHCO3及びEtOAcを添加した。層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を、水、次いで、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させた。シリカゲルによる精製により、淡黄色固体として2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−(1H−インダゾール−5−イルメチル)キノキサリン−6−カルボキサミド(184mg、50%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=432.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 13.02 (s, 1 H), 9.50 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.73(d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 H),8.05 (s, 1 H), 7.94 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.6Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 16.3, 7.5 Hz, 3 H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2 H)。
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−(1H−インダゾール−5−イルメチル)キノキサリン−6−カルボキサミド(50.0mg、0.116mmol)、ピペリジン(0.057mL、0.579mmol)、DIPEA(0.061mL、0.347mmol)、及びNMP(1.0mL)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、続いて、分取HPLCによる精製により、淡黄色固体として3−(4−フルオロフェニル)−N−(1H−インダゾール−5−イルメチル)−2−(ピペリジン−1−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド(35mg、63%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=481.2(M+H)。1HNMR(400MHz, MeOD) δ 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H),8.03 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.52 (dd, J= 23.3, 9.1 Hz, 2 H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.75 (s, 2H), 3.30 (m, 4 H), 1.60(m, 6 H)。
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(1.35g、4.21mmol)(実施例3、ステップ6または実施例27、ステップ6と同様に調製)をDMA(91.5mL)中に溶解した。この溶液に、3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1−プロパンアミン二塩酸塩(1.00g、5.05mmol)及びトリエチルアミン(2.93mL、21.0mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物に、飽和水溶液NaHCO3(100mL)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(620mg、36%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=410.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.70 (s, 1 H), 9.09 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.68(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1 H),8.02 − 7.88 (m, 2 H), 7.44 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.88 (s, 2 H), 3.40 (dd, J = 12.6,6.7 Hz, 2 H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.02 − 1.89 (m, 2 H)。
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(55.0mg、0.134mmol)、2−オキサ−7−アザスピロ[3,5]ノナンヘミシュウ酸塩(116mg、0.671mmol)、DIPEA(0.070mL、0.402mmol)、及びNMP(1.1mL)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−2−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノン−7−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド(27mg、40%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=501.2(M+H)。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.39 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.07 − 8.01 (m,2 H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.81 − 7.71 (m, 1 H), 7.30 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz,2 H), 6.95 (s, 2 H), 4.47 (s, 4 H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.30 − 3.20 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.91 (dd, J = 11.1, 5.4 Hz, 4 H)。
DMA(17mL)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(250mg、0.778mmol)(実施例3、ステップ6または実施例27、ステップ6と同様に調製)及び3−(ピリミジン−5−イル)プロパン−1−アミン塩酸塩(162mg、0.934mmol)(実施例31、ステップ2と同様に調製)の懸濁液に、トリエチルアミン(542μL、3.89mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に、飽和水溶液NaHCO3(30mL)を添加し、固体を沈殿させた。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(ピリミジン−5−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(320mg、97%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=422.1(M+H)。
NMP(1.25mL)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(ピリミジン−5−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(80mg、0.2mmol)、モルホリン(82.7uL、0.948mmol)、及びDIPEA(99.1uL、0.569mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で30分間加熱した。反応混合物を、水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−N−[3−(ピリミジン−5−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(54mg、60%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=473.2(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 9.02 (s, 1 H), 8.79 − 8.69 (m, 3 H), 8.48 (d,J = 1.8 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.09 − 8.02 (m, 2 H), 7.83 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 7.44 − 7.35 (m, 2 H), 3.71 − 3.58 (m, 4 H), 3.40 − 3.30 (m, 2H), 3.28 − 3.14 (m, 4 H), 2.70 (m, 2 H), 1.97 − 1.85 (m, 2 H)。
3−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−プロペン(1.90g、12.1mmol)を無水テトラヒドロフラン(20.0mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。9−BBN(THF中0.5M、23.2mL、11.6mmol)を滴加した。混合物を、N2雰囲気下で、0℃で撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。さらなる9−BBN(THF中0.5M、23.2mL、11.6mmol)を添加し、この溶液を室温で3.5時間撹拌した。水酸化ナトリウム(水中2.0M、16.0mL、32.0mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。上で生成したアルキルボラン試薬溶液を低真空排気によって脱気し、N2で3回フラッシュした。無水THF(20.0mL、246mmol)中の5−ブロモ−2−メチルピリジン(1.00g、5.81mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(362mg、0.313mmol)の溶液を脱気し、上で得られたボロン酸溶液に添加した。混合物をさらに2回脱気し、N2雰囲気下で、80℃で17時間加熱した。茶色溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。水性残渣をEtOAcで抽出し、水、次いで、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、油としてtert−ブチル[3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル]カルバメート(1.10g、収率73%)を得た。
tert−ブチル[3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル]カルバメートをTHF(10.0mL、123mmol)中に溶解した。HCl(ジオキサン中4.0M、5.0mL、20.0mmol)を添加した。得られた溶液を室温で23時間撹拌した。得られた白色懸濁液を濾過し、固体をEtOAc、次いで、ヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、白色固体として3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロパン−1−アミン・2[HCl](0.861g、収率65%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=151 (M+H)。1H NMR(400MHz,MeOH−d4) δ 8.67 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.3Hz, 1 H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.98 − 2.90 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.11 −2.00 (m, 2 H)。
N,N−ジメチルアセトアミド(16.9mL、182mmol)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(0.250g、0.778mmol)(実施例3、ステップ6または実施例27、ステップ6と同様に調製)及び3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロパン−1−アミン塩酸塩(174mg、0.934mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.542mL、3.89mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に、飽和水溶液NaHCO3(30mL)を添加し、固体を沈殿させた。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(340mg、97%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=435.1(M+H)。
NMP(1.25mL、13.0mmol)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(80mg、0.2mmol)、モルホリン(82.7uL、0.948mmol)、DIPEA(99.1uL、0.569mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で30分間加熱した。反応混合物を、水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル]−2−(モルホリン−4−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド(20mg、21%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=486.2(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 1.92 − 1.80 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.63 (m,2 H), 3.27 − 3.19 (m, 4 H), 3.36 − 3.28 (m, 2 H), 3.68 − 3.60 (m, 4 H), 7.17 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.44 − 7.36 (m, 2 H), 7.55 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.83 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 8.09 − 8.02 (m, 2 H), 8.12 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.33 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.72 (m, 1 H)。
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(275mg、0.856mmol)(実施例3、ステップ6または実施例27、ステップ6と同様に調製)をDMA(18.5mL)中に溶解した。この溶液に、(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル)アミン二塩酸塩(226mg、1.03mmol)及びトリエチルアミン(0.597mL、4.28mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物に、飽和水溶液NaHCO3(20mL)を添加し、次いで、室温で15分間撹拌した。濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体としてN−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル)−2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(320mg、86%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=432.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 9.50 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.38(dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.27 − 8.13 (m, 2 H), 7.95 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2 H),7.62 (m, 2 H), 7.43 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.66 (d, J= 5.7 Hz, 2 H)。
N−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル)−2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(98.0mg、0.227mmol)、モルホリン(0.099mL、1.13mmol)、DIPEA(0.118mL、0.681mmol)、及びNMP(1.9mL)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体としてN−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド(30mg、27%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=483.2(M+H)。1HNMR(400MHz, MeOD) δ 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.13 (dd, J = 8.7,2.0 Hz, 1 H), 8.10 − 8.02 (m, 2 H), 7.89 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.40 − 7.34 (m, 1 H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 2 H),4.78 (s, 2 H), 3.77 − 3.68 (m, 4 H), 3.31 (m, 4 H)。
実施例33:3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル]−2−(ピペリジン−1−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド(I−1)
DMA(16.9mL、182mmol)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(0.250g、0.778mmol)(実施例3、ステップ6または実施例27、ステップ6と同様に調製)及び[2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル]アミン二塩酸塩(172mg、0.934mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.542mL、3.89mmol)を添加した。均一な反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3で希釈した。NaHCO3層をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc層を水で洗浄し、乾燥するまで蒸発させ、少量のCH3CN及び水で粉砕して、白色固体として2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(280mg、91%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=396.1(M+H)。
NMP(1.34mL、13.8mmol)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(80.0mg、0.202mmol)、ピペリジン(99.9uL、1.01mmol)、及びDIPEA(106uL、0.606mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で30分間加熱した。水を反応混合物に添加し、沈殿した固体を濾過によって回収した。固体をさらに水で洗浄し、次いで、乾燥させて、3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル]−2−(ピペリジン−1−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド(50mg、60%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=445.2(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 1.55 (s, 6 H), 2.98 − 2.84 (m, 2 H), 3.23 (m,4 H), 3.62 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.05(m, 2 H), 8.10 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.83 (m, 1H)。
DMA(16.9mL、182mmol)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(250mg、0.778mmol)(実施例3、ステップ6または実施例27、ステップ6と同様に調製)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.542mL、3.89mmol)及び3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−1−アミンHCl(0.151g、0.934mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に、飽和水溶液NaHCO3を添加し、固体を沈殿させた。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(230mg、72%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=410.1(M+H)。
NMP(1.17mL、12.1mmol)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(70mg、0.2mmol)、ピペリジン(87.4uL、0.884mmol)、及びDIPEA(92.4uL、0.530mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で30分間加熱した。反応混合物を、水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−(ピペリジン−1−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド(24mg、30%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=459.2(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 1.55 (m, 6 H), 1.94 − 1.80 (m, 2 H), 2.58 (m,2 H), 3.23 (m, 4 H), 3.35 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 0.9Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.08 − 8.00 (m, 2 H), 8.11 (dd, J = 8.7, 2.0Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.76 (m, 1 H)。
N,N−ジメチルアセトアミド(15.0mL、161mmol)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(534mg、1.67mmol)(実施例3、ステップ6または実施例27、ステップ6と同様に調製)の懸濁液に、3−(1H−ピラゾール−4−イル)−プロピルアミン(251mg、2.00mmol)及びトリエチルアミン(1.16mL、8.36mmol)を添加した。得られた橙色溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を、NaHCO3(水性)飽和溶液とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、オフホワイト色固体として2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(509mg、74%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=410.1,412.1(M+H)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 12.53 (br s, 1 H), 8.91(t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H),8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2 H), 7.55 (br s, 1 H), 7.44(t, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.37 (br s, 1 H), 3.44 − 3.36 (m, 2 H), 2.57 − 2.51 (m, 2H), 1.84 (p, J = 7.3 Hz, 2 H)。
N−メチルピロリジノン(1.00mL、10.4mmol)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(62.0mg、0.151mmol)、モルホリン(66.0uL、0.756mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(79.0uL、0.454mmol)の混合物を、マイクロ波中で、170℃で30分間加熱した。反応物を水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−N−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(60mg、86%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=461.2(M+H)。1HNMR(400MHz, MeOD) δ 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.12 − 7.99 (m, 3 H), 7.83 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.47 (br s, 2 H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 4.6 Hz,4 H), 3.45 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.29−3.27 (m, 4 H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2 H),1.92 (p, J = 7.4 Hz, 2 H)。
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(339mg、1.06mmol)(実施例3、ステップ6または実施例27、ステップ6と同様に調製)をDMA(23.0mL)中に溶解した。この溶液に、1−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメタンアミン二塩酸塩(280mg、1.27mmol)及びトリエチルアミン(0.736mL、5.28mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物に、飽和水溶液NaHCO3(25mL)を添加し、次いで、室温で15分間撹拌した。濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体として2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)キノキサリン−6−カルボキサミド(432mg、95%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=433.0(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 9.55 (s, 1 H), 8.93 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1 H),8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 4.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2 H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J = 6.7, 4.1 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 5.3Hz, 2 H)。
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)キノキサリン−6−カルボキサミド(81.0mg、0.187mmol)、4−ヒドロキシピペリジン(94.6mg、0.936mmol)、DIEA(0.098mL、0.561mmol)、及びNMP(1.5mL)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)キノキサリン−6−カルボキサミド(60mg、64%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=498.2(M+H)。1HNMR(400MHz, MeOD) δ 8.83 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz,1 H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J =8.6, 5.5 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz,2 H), 7.05 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 3.86 − 3.76 (m, 1 H), 3.70(m, 2 H), 3.04 (t, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.57 (dd, J = 18.8, 9.2 Hz,2 H)。
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(0.567g、1.77mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(20.0mL)中に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.60mL、9.18mmol)を添加し、続いて、3−メチルヒスタミン二塩酸塩(0.350g、1.77mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、トルエン(約50mL)で共沸した。液体残渣をEtOAc及び水で希釈した。有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(494mg、67%)を得た。LCMS(ESI+,FA):m/z=410.2(M+H)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 9.05 (t, J =5.5 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.17 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 7.98 − 7.90 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 − 7.39 (m, 2 H), 6.74(s, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.58 − 3.53 (m, 2 H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)。
N−メチルピロリジノン(1.50mL)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.101g、0.234mmol)、4−(ピペリジン−4−イル)−モルホリン(0.199g、1.17mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.122mL、0.702mmol)の混合物を、マイクロ波中で、170℃で30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc溶液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]キノキサリン−6−カルボキサミド(108mg、82%)を得た。LCMS(ESI+,FA):m/z=544.3(M+H)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 8.84 (t, J =5.4 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.04 (dd,J = 8.3, 5.7 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 8.7Hz, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 3.77 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.58 − 3.47(m, 6 H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.78 (t, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.45 (s, 4 H),2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 1.78 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 1.42 (dd, J = 21.0, 10.9Hz, 2 H)。
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(339mg、1.06mmol)(実施例3、ステップ6または実施例27、ステップ6と同様に調製)をDMA(23.0mL)中に溶解した。この溶液に、3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン二塩酸塩(272mg、1.27mmol)及びトリエチルアミン(0.736mL、5.28mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物に、飽和水溶液NaHCO3及びEtOAcを添加した。層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を、水、次いで、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(250mg、55%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=427.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 8.97 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz,1 H), 8.33 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J =8.8, 5.5 Hz, 2 H), 7.71 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.44 (t,J = 8.9 Hz, 2 H), 3.45 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 2 H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.13− 1.99 (m, 2 H)。
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(80.0mg、0.187mmol)、4−ヒドロキシピペリジン(94.8mg、0.937mmol)、DIPEA(0.098mL、0.562mmol)、及びNMP(1.5mL)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−N−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(67mg、73%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=492.2(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 8.75 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.6Hz, 1 H), 8.07 − 7.98 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz,1 H), 7.58 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.72 (d, J = 3.3 Hz,1 H), 3.65 (s, 1 H), 3.57 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 3.41 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.09(t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.96 (t, J = 10.6 Hz, 2 H), 2.12 − 1.95 (m, 2 H), 1.73 (m,2 H), 1.43 (m, 2 H)。
N,N−ジメチルアセトアミド(25.0mL、269mmol)中の2−クロロ−3−(3−メトキシフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(674mg、2.03mmol)(実施例3、ステップ6または実施例27、ステップ6と同様に調製)の溶液に、トリエチルアミン(1.41mL、10.1mmol)及び2−ピリジン−3−イルエタンアミン(0.297g、2.43mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として2−クロロ−3−(3−メトキシフェニル)−N−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(601mg、70%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=419.1,421.1(M+H)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 8.38 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.61 (d,J = 7.5 Hz, 1 H), 7.51 − 7.40 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30 − 7.26 (m, 1 H), 7.08(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.61 − 6.43 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.80 (q, J = 6.6 Hz,2 H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2 H)。
N−メチルピロリジノン(1.50mL、15.6mmol)中の2−クロロ−3−(3−メトキシフェニル)−N−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(108mg、0.214mmol)、4−(ピペリジン−4−イル)−モルホリン(182mg、1.07mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(112uL、0.642mmol)の混合物を、マイクロ波中で、170℃で30分間加熱した。反応物を水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物をHPLCによって精製して、黄色固体として3−(3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−N−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(76.0mg、64%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=553.3(M+H)。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.26 (s,1 H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.7Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.39(t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.30 − 7.27 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1 H), 6.49(t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.83 − 3.67 (m,6 H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.82 − 2.66 (m, 6 H), 2.57 (t, J = 11.5 Hz, 1 H),1.89 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 1.68 − 1.47 (m, 2 H)。
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(445mg、1.39mmol)(実施例3、ステップ6または実施例27、ステップ6と同様に調製)をDMA(23.5mL)中に溶解した。この溶液に、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチルアミン(245mg、1.66mmol)及びトリエチルアミン(0.966mL、6.93mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物に、飽和水溶液NaHCO3及びEtOAcを添加した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水、次いで、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)キノキサリン−6−カルボキサミド(365mg、61%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=432.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 9.49 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 1.7 Hz,1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 H),8.01 − 7.87 (m, 3 H), 7.62 − 7.51 (m, 2 H), 7.43 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.29 (dd,J = 9.3, 1.6 Hz, 1 H), 4.58 (m, 2 H)。
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)キノキサリン−6−カルボキサミド(85.0mg、0.197mmol)、4−ヒドロキシピペリジン(99.5mg、0.984mmol)、DIPEA(0.103mL、0.590mmol)、及びNMP(1.6mL)の混合物を、マイクロ波照射下で、170℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)キノキサリン−6−カルボキサミド(22mg、22%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=497.2(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 9.28 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.56 − 8.50 (m, 2 H),8.14 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2 H), 7.97 (s, 1 H),7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2 H),7.28 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz,2 H), 3.72 − 3.61 (m, 1 H), 3.57 (m, 2 H), 2.96 (t, J = 10.2 Hz, 2 H), 1.74 (m,2 H), 1.43 (m, 2 H)。
実施例42:2−(4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−3−(2−チエニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(I−202)
ジオキサン(15.8mL)及び水(1.59mL)中の2−クロロ−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−3−(2−チエニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(281mg、0.706mmol)(実施例29、ステップ1と同様に調製)の溶液に、炭酸ナトリウム(224mg、0.918mmol)、tert−ブチル(ジメチル){[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]オキシ}シラン(311mg、0.918mmol)(WO2009/012125 A1に従って調製)、及びPdCl2(dppf)(58mg、0.071mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで5分間脱気し、次いで、105℃で2時間加熱した。冷却後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルによって精製して、2−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−3−(2−チエニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(329mg、81%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=574.3(M+H)。
DCM(7.0mL)中の2−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−3−(2−チエニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(325mg、55.6mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.00mL、13.0mmol)を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。1N NaOHを、反応混合物が塩基性になるまで添加した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2−(4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−3−(2−チエニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(131mg、50%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=460.2(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 1.54−1.63 (m, 1 H), 1.74−1.86 (m, 3 H), 1.94−2.02(m, 1 H), 2.19−2.35 (m, 3 H), 2.57−2.60 (m, 2 H), 3.23−3.28 (m, 2 H), 3.83 (bs,1 H), 4.71 (s, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 6.76 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1 H),7.68 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.94 (t, J= 5.2 Hz, 1 H), 11.66 (bs, 1 H)。
N,N−ジメチルアセトアミド(650mL)中の3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(28.2g、87.8mmol、実施例44、経路1、ステップ3に従って調製)の混合物に、3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1−アミン二塩酸塩(20.9g、106mmol)及びTEA(61mL、440mmol)を添加し、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム(500mL)に注ぎ入れ、90分間撹拌した。固体を濾過し、水(400mL)及びエーテル(400mL)で洗浄した。次いで、固体を水(500mL)に添加し、10分間超音波処理した。固体を濾過して、N−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル)−3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(29g、80%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=410.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.73 (bs, 1 H), 9.11 (bs, 1 H), 8.59 (d, J =1.6 Hz, 1 H), 8. 32 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.96−7.93(m, 2 H), 7.45−7.40 (m, 2 H), 6.98 (bs, 1 H), 6.82 (bs, 1 H), 3.42−3.38 (m, 2 H),2.74−2.70 (m, 2 H), 2.00−1.93 (m, 2 H)。
N−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル)−3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(20.0mg、0.0488mmol)を1,4−ジオキサン(2.0mL)中に溶解した。この溶液に、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸(12.6mg、0.0732mmol)、炭酸ナトリウム(15.5mg、0.146mmol)、及び水(0.150mL)を添加した。バイアルを数分間窒素でパージし、[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)二塩化物(4.01mg、0.00488mmol)をバイアルに添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、100℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物を乾燥させた。乾燥した固体に、DMSO(1.0mL)を添加した。固体を濾過し、残りの混合物を無菌バイアルに移し、分取HPLCによって精製して、N−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル)−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4 フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(4.9mg、20%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=504.24(M+H)。
経路1:
エタノール(2.5L)中のメチル(4−フルオロフェニル)(オキソ)酢酸塩(50.0g、275mmol)及びメチル3,4−ジアミノベンゾエート(46.9g、282mmol)の溶液を2日間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、エタノールの大部分を真空下で除去して、濃厚なペーストを形成した。0.5LのTHFを添加して、撹拌可能なスラリーを得、このスラリーを1時間撹拌し、1Lのエーテルでさらに希釈し、位置異性体の混合物として固体(50.0g、76.3%)を濾過によって回収した。
THF(0.9L)及びメタノール(0.9L)中のメチル2−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(50.0g、168mmol)(位置異性体の混合物)の溶液に、室温で水(300mL)中の2.0Mの水酸化ナトリウムを添加した。反応混合物を70℃で2間撹拌した。混合物をわずかに冷却し、いくつかの固体を形成した。反応混合物を温めながら濾過して、透明な橙色溶液を得た。濾液を機械撹拌しながら撹拌した。1N HCl水性溶液(約450mL)を、pH=8になるまでゆっくりと添加した(15分間にわたって)。懸濁液を5分間撹拌し、濾過し、100mLの1:1 MeOH:THFで洗浄し、乾燥させて、淡黄色固体を得た。[場合によっては、この時点で存在するいくつかの望ましくない異性体が依然としてある。その場合、この物質を、メタノール/THFの混合物(各溶媒の1グラム当たり14mL)及び1N NaOH(4.2当量)中に再溶解し、次いで、1N HClを用いてpH=8になるまで再沈殿した。この溶解/再沈殿手順は、純粋な所望の位置異性体が得られるまで繰り返すことができる。]この固体に、300mLのメタノール、300mLのTHF、及び250mLの1N NaOHを添加し、得られた溶液が溶解するまで、それを機械撹拌によって撹拌した。得られた溶液を、1N HClを添加することによって、pH=2.5になるまで調整した。沈殿物を濾過によって回収し、MeOHを用いて丸底フラスコに移し、真空中で蒸発させ、MeCNで共沸した。得られた固体を真空ポンプ下で乾燥させて、ベージュ色粉末として純粋な酸性生成物(26.3g、55.2%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=285.0(M+H)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 13.34 (s, 1H), 12.76 (s, 1H),8.44 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 2H), 7.96 − 7.89 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz,1H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 2H)。
塩化チオニル(80当量、4560mmol)中の2−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−6−カルボン酸(16.2g、57.0mmol)の懸濁液に、約10滴のDMFを添加し、次いで、80℃(油浴温度)で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンで共沸し、真空ポンプ下で乾燥させて、淡黄色固体中間体を得た。中間体酸塩化物をエタノール(844mL)中に懸濁し、5分間超音波処理し、次いで、DCM(650mL)を添加し、さらに5分間超音波処理して、透明な溶液を得、室温で一晩撹拌した。この溶液を真空中で蒸発させ、MeCNで共沸し、高真空ポンプ下で乾燥させて、粉末生成物エチル3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキシレート(18.8g、90.7%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=331.1(M+H)。1HNMR(400MHz, クロロホルム−d) δ 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H),8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 − 7.89 (m, 2H), 7.28 − 7.20 (m, 2H), 4.48 (q, J =7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
エチル3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキシレート(1.21g、3.4mmol)、(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸(1.18g、6.88mmol)、及び炭酸セシウム(2.24g、6.88mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(77mL)を添加し、アルゴンで3回脱気し、次いで、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(281mg、0.344mmol)を添加し、次いで、窒素下で、100℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、DCM(10mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0/100〜10/90)を用いた80gのシリカカラム中のクロマトグラフィーによって精製し、白色泡沫固体生成物(1.29g、89%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=422.1。1HNMR(400MHz, クロロホルム−d) δ 8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H),8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 − 7.55 (m, 2H), 7.11 −7.05 (m, 3H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
エチル3−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキシレート(1.29g、3.06mmol)をTHF(34mL)中に溶解し、次いで、水(8.5mL)を添加し、続いて、水(8.5mL、8.5mmol、1.00mol/L)中の1.00Mの水酸化ナトリウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、水性残渣を得た。pHが約7になるまで、1N HClを添加した。混合物を約10分間超音波処理し、次いで、濾過し、固体を乾燥させて、白色固体(0.800g、66%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=394.1。1HNMR(400MHz, クロロホルム−d) δ 8.98 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H),3.98 (d, J = 4.4 Hz, 3H)。
DMF(2.4mL)及びTEA(0.532mL、3.81mmol)中の3−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−ピリジル)−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボン酸(150mg、0.381mmol)及び3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1−プロパンアミン2HCl(113mg、0.572mmol)の溶液に、EtOAc(0.457mL、0.763mmol、1.67mol/L)中の2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−三酸化物(1.67mol/L)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を、10%LiClで洗浄し、次いで水で2回、次いでブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗残渣を得、次いで、DCM中の0〜8%MeOHを用いたシリカゲル中で精製して、白色固体生成物(146mg、76.5%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=501.2。1HNMR(400MHz, メタノール−d4) δ 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.8,1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz,2H), 7.20 − 7.09 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H),2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H)。
塩化チオニル(510mL、7040mmol)中の2−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−4H−キノキサリン−6−カルボン酸(25.0g、88.0mmol、実施例44、経路1に記載される手順を用いて調製)の溶液に、約10滴のDMFを添加した。次いで、得られた混合物を80℃で2時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を約100mLのトルエンで共沸し、次いで、高真空上で2時間放置した。次いで、中間体をDMA(890mL)中に懸濁した。3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1−アミン二塩酸塩(20.9、106mmol)及びTEA(61.1mL、440mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水(500mL、570mmol、1.14mol/L)中の飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、室温で90分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水(400mL)、次いで、ジエチルエーテル(400mL)で洗浄し、フラスコに移し、水(500mL)を添加し、懸濁液を約10分間超音波処理した。懸濁液を濾過し、固体を水(400mL)で洗浄し、丸底フラスコに移し、MeCNで共沸した。固体をハウス真空下で乾燥させて、最終生成物(27.2g、75.5%)を得た。1HNMR(400MHz, DMF−d7) δ 12.16 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.74(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.40 − 8.31 (m, 2H), 7.90 −7.78 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H),2.39 (m, 2H)。
40mLのバイアルに、無水1,4−ジオキサン(16mL)中の3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(400mg、0.976mmol)、炭酸セシウム(1.27g、3.90mmol)、及び二炭酸ジ−tert−ブチル(640mg、2.93mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で18時間撹拌した。(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸(500mg、2.93mmol)及び1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(79.7mg、0.0976mmol)を添加した。混合物を真空蒸発によって脱気し、窒素で4回補充した。混合物を窒素雰囲気下で、105℃まで2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、DCM(15mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗油を得た。粗油を、EtOAc/DCM(0/100〜100/0)を用いた80gのシリカカラムにてクロマトグラフを行い、固体生成物(509mg、86%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=601.3。1HNMR(400MHz, メタノール−d4) δ 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.8,1.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz,2H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 − 7.08 (m, 3H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.20 − 3.13 (m, 2H), 2.09 (p, J = 6.9 Hz, 2H),1.61 (s, 9H)。
tert−ブチル2−[3−({[3−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(126mg、0.207mmol)をTHF(1.0mL)中に溶解した。水(1.0mL、1.0mmol)中の1.00Mの塩酸を添加した。単一層溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を2.0mLの水で希釈し、真空中で蒸発させ、THFの大部分を除去した。結果として生じる水層を飽和NaHCO3水溶液でpH約8.5になるように塩基性にし、DCM(8mL、1mL×2)で抽出した。合わせたDCMの混濁溶液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗固体生成物を得た。粗物を10%MeOH/DCM(10mL)中に溶解し、低真空で2gのシリカパッドを通して濾過し、濾液の液滴がTLCプレート上に強い紫外線スポットを示さなくなるまで、このパッドをさらに10mLの10%MeOH/DCMで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた。油性残渣をDCM(10mL)で希釈し、固体が出現するまで真空下で濃縮した。さらに固体を形成させるために、濃縮を15分間一時停止した。次いで、懸濁液を真空中で蒸発させ、真空ポンプで乾燥させて、オフホワイト色固体生成物(105mg、97%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=501.2。1HNMR(400MHz, メタノール−d4) δ 8.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.8,1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 − 7.60 (m,2H), 7.20 − 7.10 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H),2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H)。
エチル3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキシレート(3.24g、9.2mmol;実施例44、ステップ3において調製)、5−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸(2.00g、12.0mmol)、及び炭酸セシウム(6.00g、18.4mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(205mL)を添加し、アルゴンで3回脱気し、次いで、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(380mg、0.460mmol)を添加し、次いで、窒素下で、100℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、DCM(30mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色泡沫固体生成物(3.23g、83%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=425.1。1HNMR(400MHz, メタノール−d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.88 − 7.78 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.57 − 7.48 (m, 1H),7.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
エチル3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキシレート(3.23g、7.60mmol)をTHF(84mL)中に溶解し、次いで、水(21mL)を添加し、続いて、水(21mL、21mmol)中の1.00Mの水酸化ナトリウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、水性残渣を得た。pHが約2になるまで、1N HClを添加した。混合物を濾過し、固体を乾燥させて、白色固体として生成物(2.85g、94%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=397.1。1HNMR(400MHz, メタノール−d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.69 − 7.58 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.14 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H)。
DMF(45mL)及びTEA(5.01mL、35.9mmol)中の3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボン酸(2.85g、7.18mmol)及び3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1−プロパンアミン2HCl(2.13g、10.8mmol)の溶液に、EtOAc(8.60mL、14.4mmol)中の2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−三酸化物(1.67mol/L)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を10%LiClで洗浄し、次いで、水で2回、次いでブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固体生成物(2.90g、80%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=504.1。1HNMR(400MHz, メタノール−d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.38 − 8.23 (m, 2H), 7.82 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 2H),7.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.16 − 2.05 (m, 2H)。
MeCN(100mL)中の3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸メチルエステル(4.0g、2.0mmol)、グリシンエチルエステル塩酸塩(3.36g、24.1mmol)、及び炭酸カリウム(5.55g、40.2mmol)の混合物を、70℃まで36時間加熱した。この混合物に、水を添加した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色シロップとしてメチル3−((2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(5.28g、93%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=283.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 8.41 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.20(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
酢酸(232mL、4080mmol)及び水(38.7mL、2150mmol)中のメチル3−((2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート及び鉄(13.0g、234mmol)の混合物を、70℃まで1.5時間加熱した。高温で混合物を濃い均一な溶液に変化した。反応混合物を室温まで冷却した。50mLの水を添加し、混合物を0℃までさらに冷却した。混合物をフリット漏斗上で濾過した。濾過した紫色固体を水で洗浄し、空気下で乾燥させて、メチル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(14.2g、88%)を得、LCMS(ESI+):m/z=207.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.79 (s, 3H)。
THF(75mL)中のメチル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(3.09g、15.0mmol)の懸濁液に、マンガン(IV)酸化物(6.51g、74.9mmol)を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過し、セライトパッドを、EtOAc(20mL)、次いで、メタノール(2×20mL)を用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、メチル2−ヒドロキシキノキサリン−6−カルボキシレート(1.13g、36.9%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=205.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10(m, 1H), 3.89 (s, 3H)
丸底フラスコに、THF(73mL)中のメチル2−ヒドロキシキノキサリン−6−カルボキシレート(2.91g、14.25mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.09mL、15.7mmol)、トリフェニルホスフィン(4.11g、15.7mmol)、及びイソプロピルアルコール(2.73mL、35.6mmol)の混合物で充填した。フラスコを密閉し、蒸発させ、窒素でパージした。混合物を70℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、次いで、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗物を得た。EtOAc/ヘキサン(0/100〜20/80)を用いたシリカカラム中のクロマトグラフィーにより、メチル2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキシレート(1.67g、48%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=247.1(M+H)。1HNMR(400MHz, クロロホルム−d) δ 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7,1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.38 (d, J =6.2 Hz, 6H)。
DCM(26.0mL)中のメチル2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキシレート(1.26g、5.11mmol)の溶液に、m−クロロ過安息香酸(2.29g、10.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、NaHCO3(水性)飽和溶液とDCMに分配した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を1M NaOH溶液で3回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で乾燥させて、メチル2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキシレート4−酸化物(1.3g、97%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=263.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7,2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.46 (d, J =6.2 Hz, 6H)。
DMF(27.7mL)中のメチル2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキシレート4−酸化物(1.75g、6.67mmol)の溶液を、氷/ブライン浴下で冷却し、塩化オキサリル(0.736mL、8.70mmol)を滴加し、次いで、室温まで約30分間加温した。反応混合物を水で反応停止処理し、次いで、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、メチル3−クロロ−2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキシレート1.79g(95%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=281.0(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H),8.01 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
メチル3−クロロ−2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキシレート(243.0mg、0.8657mmol)及び(3,4−ジフルオロフェニル)ボランジオール(271mg、1.72mmol)、炭酸セシウム(846mg、2.60mmol)、及びSiliaCat(登録商標)DPP−Pd(0.260mmol/g負荷;666mg、0.173mmol)を、マイクロ波バイアルに入れて秤量し、窒素でパージし、次いで、1,4−ジオキサン(14.1mL)及び水(3.53mL)を添加した。バイアルを密閉し、それをマイクロ波中で、125℃で30分間加熱した。濾過して、樹脂を除去し、次いで、蒸発させて、溶媒を除去した。粗反応混合物を、0〜30%のEtOAc%ヘキサンを用いたシリカカラム中のクロマトグラフィーによって精製して、メチル3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキシレート(193mg、62%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=359.1。(M+H)。
THF(3.2mL)及びメタノール(3.2mL)中のメチル3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキシレート(193mg、0.538mmol)の溶液に、水(1.6mL、1.6mmol)中の1.0Mの水酸化ナトリウム及び水(1.6mL、88mmol)を添加した。透明な溶液が得られるまで、結果として生じる懸濁液を室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、次いで、pHが約3に達するまで1N NaOHで調整した。結果として生じる沈殿物を濾過し、回収した。固体を水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボン酸(185mg、99%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=345.2(M+H)。
THF(0.59mL)中の3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボン酸(40.5mg、0.118mmol)、(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)メチルアミン塩酸塩(32.4mg、0.176mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(49.2mg、0.129mmol)、及びTEA(81.9uL、0.588mmol)の溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。反応混合物に、10mlの水を添加した。結果として生じる沈殿物を濾過し、回収した。粗固体をHPLCによって精製して、3−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキサミド(56mg、92%、ギ酸塩として分離)を得た。LCMS(ESI+):m/z=474.2(M+H)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 9.36 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (dd,J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.21 − 8.09 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.59 (m,1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
実施例49:N−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(I−443)
N,N−ジメチルアセトアミド(45mL)中の3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(1.03g、3.21mmol、実施例44、経路1、ステップ3に従って調製)の混合物に、2−(1H−イミダゾール−2−イル)エタンアミン二塩酸塩(709mg、3.85mmol)及びTEA(2.24mL、16.1mmol)を添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム(50mL)に注ぎ入れた。水(50mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(5×50mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、N−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(541mg、42%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=396.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.86 (bs, 1H), 9.06 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.55(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1 H),7.96−7.93 (m, 2 H), 7.45−7.40 (m, 2 H), 6.92 (bs, 2 H), 3.68−3.62 (m, 2 H), 2.97−2.93(m, 2 H)。
1,4−ジオキサン(2.0mL)中のN−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(20.0mg、0.0505mmol)の溶液に、(5−クロロチオフェン−2−イル)ボロン酸(11.89mg、0.073mmol)、炭酸ナトリウム(15.5mg、0.146mmol)、及び水(0.150mL)を添加した。バイアルを数分間窒素でパージした後、SiliaCat(登録商標)DPP−Pd(29.0mg、0.260mmol/gm)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、120℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、次いで、DMSO(1.0mL)中に懸濁した。濾過後、混合物を、分取HPLCによって精製して、N−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(3.1mg、7.7%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=478.38(M+H)。
氷浴中のTHF(25mL)中のメチル2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゾエート(6.00g、27.6mmol)の溶液に、濃縮水性アンモニア(5.20mL、78.0mmol)を添加した。30分間撹拌後、THF(25mL)を非常に濃い混合物に添加し、次いで、これを室温まで一晩加温した。溶媒を除去し、残渣を水(100mL)中に懸濁した。混合物を30分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄して、メチル4−アミノ−2−フルオロ−5−ニトロベンゾエート(4.85g、82%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=215.0(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.07 (bs, 2 H), 6.80 (d, J = 13.2Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H)。
氷浴中のTHF(13.2mL)中の4−フルオロベンゾイルギ酸(981mg、5.84mmol)(Boyce,Christopher W.ら.,“Preparation of Quinoxaline Derivatives for use as CRTH2 Receptor Modulators”,PCT Int.Appl.(2012)、2012年6月28日のWO2012087861 A1と同様に調製)の溶液に、DMF(23uL、0.29mmol)を添加し、続いて、塩化オキサリル(0.513mL、6.07mmol)を添加した。この溶液を室温まで2時間にわたって加温した。結果として生じる溶液をTHF(39.5mL)中のメチル4−アミノ−2−フルオロ−5−ニトロベンゾエート(1.14g、5.34mmol)及びTEA(1.46mL、10.4mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcと飽和水性重炭酸ナトリウムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル2−フルオロ−4−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソアセトアミド)−5−ニトロベンゾエート(931mg、48%)を得た。LCMS(ESI−):m/z=363.1(M−H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 11.80 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.33−8.28 (m,3 H), 7.49−7.45 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H)。
THF(25mL)及びメタノール(25mL)中のメチル2−フルオロ−4−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソアセトアミド)−5−ニトロベンゾエート(931mg、2.56mmol)及び10%Pd/C(250mg)の混合物を、パールシェーカーに移した。容器に、35psiの水素で充填し、一晩振とうした。触媒を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、メチル7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(211mg、26%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=319.0(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 10.90 (s, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H),7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 6.64 (d, J= 11.2 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H)。
1,4−ジオキサン(4.0mL)中のメチル7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(210mg、0.660mmol)の溶液に、ジクロロジシアノキノン(392mg、1.73mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(61mg、29%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=317.0(M+H)。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.42−8.38(m, 2 H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H)。
THF(3.9mL)、メタノール(3.9mL)、及び1M 水性水酸化ナトリウム(1.76mL、1.76mmol)中のメチル7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(131mg、0.414mmol)の溶液を65℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、1N HClを用いてpH=2になるまで酸性化した。混合物を真空下で濃縮し、MeCNで共沸した。残渣に、メタノール(10mL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄して、7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボン酸(99mg、79%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=303.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 13.35 (s, 1 H), 12.85 (s, 1 H), 8.40−8.36 (m,2 H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37−7.32 (m, 2 H), 7.08 (d, J = 10. 2Hz, 1 H)。
塩化チオニル(2.7mL、27mmol)中の7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボン酸(91.0mg、0.301mmol)の懸濁液に、5滴のDMFを添加した。混合物を2時間還流し、冷却し、真空下で濃縮した。結果として生じる固体をさらに精製することなく使用した。
DMA(4.3mL))中の2−クロロ−7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(102mg、0.301mmol)の懸濁液に、3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1−プロパンアミン・2HCl(72mg、0.36mmol)及びTEA(0.210mL、1.50mmol)を添加した。結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムとEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で5回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、N−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル)−2−クロロ−7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(46mg、36%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=428.1(M+H)。1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.97−7.92 (m, 2 H), 7.84(d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.34−7.28 (m, 2 H), 6.95 (s, 2 H), 3.52−3.48 (m, 2 H), 2.88−2.84(m, 2 H), 2.10−2.03 (m, 2 H)。
NaH(鉱油中60%、8.60mg、0.215mmol)で充填したバイアルに、イソプロピルアルコール(123uL、1.61mmol)及びN−メチルピロリジノン(0.631mL、6.54mmol)を添加した。混合物が紫色溶液を形成するまで、混合物を室温で5分間撹拌した。この混合物に、を添加しN−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル)−2−クロロ−7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキシリン(quinoxline)−6−カルボキサミド(46.0mg、9.108mmol)を添加した。結果として生じる濃い溶液を室温で45分間撹拌した。反応混合物を、水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。HPLCによる精製により、N−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル)−7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキサミド(3.0mg、5%、ギ酸塩として分離)を得た。LCMS(ESI+):m/z=452.2(M+H)。1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 8.54 (bs, 2 H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.21−8.17(m, 2 H), 7.60 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.29−7.24 (m, 2 H), 7.07 (bs, 2 H), 5.71−5.65(m, 1 H), 3.53−3.49 (m, 2 H), 2.93−2.89 (m, 2 H), 2.11−2.07 (m, 2 H), 1.50 (d, J= 6.4 Hz, 6 H)。
実施例51:N−[3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロピル]−3−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキサミド(I−359)
3−N−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−プロペン(4.67g、29.7mmol)を無水THF(50mL、600mmol)中に溶解し、氷浴で冷却した。THF(57.0mL、28.5mmol)中の0.5Mの9−BBNを滴加した。混合物を、窒素雰囲気下で、冷却しながら撹拌し、次いで、一晩ゆっくりと室温に戻した。THF(57.0mL、28.5mmol)中の0.5Mの9−BBNを添加し、この溶液をさらに3.5時間室温で撹拌した。水(39.3mL、78.5mmol)中の2.0Mの水酸化ナトリウムを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。結果として生じる溶液を低真空蒸着によって脱気し、窒素で3回フラッシュした。無水THF(20mL、200mmol)中の2−アミノ−5−ブロモピリジン(2.50g、14.4mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(760mg、0.657mmol)の溶液を添加した。混合物を窒素雰囲気下で、80℃で20時間加熱した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、揮発物を除去した。水性残渣をEtOAcで抽出した。有機層を水(3回)で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗混合物を得た。MeOH/EtOAc(0/100〜5/95)を用いた150gのAgilentシリカカラム中のクロマトグラフィーにより、tert−ブチル[3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロピル]カルバメート(3.36g、13.4mmol、92.5%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=252.2(M+H)。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.4Hz,1H), 4.60−4.55 (m, 3H), 3.21−3.11 (m, 2H), 2.57−2.47 (m, 2H), 1.82−1.70 (m, 2H),1.47 (s, 9H)。
tert−ブチル[3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロピル]カルバメート(3.36g、13.4mmol)をTHF(30mL、400mmol)中に溶解した。1,4−ジオキサン(10.0mL、39.2mmol)中の4Mの塩酸を添加した。結果として生じた溶液を室温で3日間にわたって撹拌した。この懸濁液を濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、次いで、ヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥させ、次いで、減圧下で乾燥させて、5−(3−アミノプロピル)ピリジン−2−アミン・2[HCl]を得た。LCMS(ESI+):m/z=152.1(M+H)。1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 7.93 (dd, J= 9.2, 1.9Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 (d, J=9.2Hz,1H), 3.00 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.73−2.64 (m, 2H), 2.03−1.92 (m, 2H)。
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(1.28g、4.00mmol)に、DMA(25mL、270mmol)、DIPEA(3.62mL、20.8mmol)、及び5−(3−アミノプロピル)ピリジン−2−アミン・2[HCl](1.16g、5.20mmol)を添加した。結果として生じる混合物を室温で17時間撹拌した。DMAの大部分を蒸発によって除去し、液体残渣をEtOAc及び水で希釈した。有機層を水(3回)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗混合物を、DCM中の2〜10% MeOHを用いた120gのシリカカラム上で精製して、N−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロピル)−2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(847mg、1.87mmol、46.7%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=436.1(M+H)。1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H),8.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.8, 5.4Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.5,2.2Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.58 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.50 (t, J=7.1Hz, 2H),2.62 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.00−1.90 (m, 2H)。
バイアルを鉱油中NaH 60%(13.6mg、0.341mmol)で充填した。このバイアルに、N−メチルピロリジノン(1.00mL、10.4mmol)及びイソプロパノール(196μL、2.56mmol)を添加した。混合物を、窒素下で、室温で5分間撹拌した(ガス発生を観察、混合物が紫色に変化した)。この混合物に、N−[3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロピル]−2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(74.3mg、0.170mmol)を添加した。結果として生じる濃い橙色溶液を室温で撹拌した。3時間後、混合物を水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物を24gのシリカゲルカラム(25分間にわたって0〜15% MeOH/CH2Cl2から連続勾配)上で精製した。N−[3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロピル]−2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミドを、白色固体(59.0mg、0.128mmol、75.4%)として得た。LCMS(ESI+):m/z=460.2(M+H)。1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.69 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.48(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (d,J = 6.1 Hz, 6H)。
実施例52:N−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノキサリン6−カルボキサミド(I−330)
DMA(6.00mL、64.5mmol)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(397mg、1.23mmol、実施例23、ステップ1に記載されるような同様の手順を用いて調製)の懸濁液に、3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−1−アミン(208mg、1.48mmol)及びTEA(0.860mL、6.17mmol)を添加した。結果として生じる橙色混合物を室温で撹拌した。4時間後、混合物をNaHCO3(水性)飽和溶液とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水(5回)及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物を40gのシリカゲルカラム(連続勾配0〜15% MeOH/CH2Cl2)上で精製して、2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(338mg、0.823mmol、66.6%)を得たLCMS(ESI+):m/z=411.1(M+H)。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 − 7.88 (m, 3H), 7.33 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.13 (p, J = 7.1 Hz, 2H)。
バイアルを鉱油中NaH 60%(13.6mg、0.341mmol)で充填した。このバイアルに、N−メチルピロリジノン(1.00mL、10.4mmol)及びイソプロパノール(196μL、2.56mmol)を添加した。混合物を、窒素下で、室温で5分間撹拌した(ガス発生を観察、混合物が紫色に変化した)。この混合物に、2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(70.0mg、0.170mmol)を添加した。結果として生じる橙色溶液を室温で撹拌した。LCMSは、完全な変換を示した。混合物を水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物を24gのシリカゲルカラム(25分間にわたって連続勾配0〜15% MeOH/CH2Cl2)上で精製して、白色固体として3−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロポキシ−N−[3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(74.0mg、0.127mmol、74.3%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=435.2(M+H)。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz,2H), 8.13 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.8Hz, 2H), 5.70 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 7.3Hz, 2H), 2.13 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
実施例55:3−(4−フルオロフェニル)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)−2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキサミド(I−506)
実施例56:3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−2−(イソプロピルスルファニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(I−375)
実施例57:3−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロポキシ−N−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(I−380)
DMA(15.0mL、161mmol)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(537mg、1.67mmol、実施例23、ステップ1に記載されるような同様の手順を用いて調製)の懸濁液に、3−(1H−ピラゾール−4−イル)−プロピルアミン(251mg、2.00mmol)及びTEA(1.16mL、8.36mmol)を添加した。結果として生じる橙色溶液を室温で撹拌した。1時間以内に、混合物を、NaHCO3(水性)飽和溶液とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水(5回)及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物を40gのシリカゲルカラム(連続勾配0〜10% MeOH/CH2Cl2)上で精製して、白色固体として2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(685mg、1.24mmol、74.3%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=410.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J =8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 3.37 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.83 (p, J = 7.3 Hz, 2H)。
バイアルを鉱油中NaH 60%(11.7mg、0.293mmol)で充填した。このバイアルに、N−メチルピロリジノン(1.00mL、10.4mmol)及びイソプロパノール(134uL、1.76mmol)を添加した。混合物を、窒素下で、室温で5分間撹拌した(ガス発生を観察、混合物が紫色に変化した)。この混合物に、2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(60.0mg、0.146mmol)を添加した。結果として生じる橙色溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物を24gのシリカゲルカラム(25分間にわたって連続勾配0〜15% MeOH/CH2Cl2)上で精製して、白色固体として3−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロポキシ−N−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(63.5mg、0.0969mmol、66.2%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=434.2(M+H)。1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.15 − 8.05 (m, 2H), 8.00(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.24 − 7.08 (m,2H), 5.57 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz,2H), 1.86 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
実施例58:3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−イソプロポキシキノキサリン−6−カルボキサミド(I−482)
実施例59:2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−3−(2−チエニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(I−340)
DMA(17mL)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリド(0.250g、0.778mmol、実施例23、ステップ1に記載されるような同様の手順を用いて調製)及び3−(ピラジン−2−イル)プロパン−1−アミン塩酸塩(162mg、0.934mmol)の懸濁液に、TEA(0.542mL、3.89mmolを添加した。結果として生じる透明な溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈した。沈殿物を形成し、これを濾過し、乾燥させて、2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(ピラジン−2−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(266mg、81%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=422.1(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 8.96 (m, 1H), 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.61 (s,1H), 8.56 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.03(m, 2H)。
バイアル中のN−メチルピロリジノン(1.6mL)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(ピラジン−2−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(100mg、0.2mmol)、ピペリジン(117uL、1.18mmol)、DIPEA(124uL、0.711mmol)の混合物を、マイクロ波下で、170℃で30分間加熱した。反応物を水とEtOAcに分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質を、0〜10% MeOH/CH2Cl2を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3−(4−フルオロフェニル)−2−(ピペリジン−1−イル)−N−[3−(ピラジン−2−イル)プロピル]キノキサリン−6−カルボキサミド(70mg、60%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=471.2(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 8.74 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.47(m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.40 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.55 (m, 6H)。
実施例61:N−[3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロピル]−3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド(I−362)
3−N−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−プロペン(4.67g、29.7mmol)を無水THF(50mL)中に溶解し、氷浴で冷却した。THF(57.0mL、28.5mmol)中の0.5Mの9−BBNを滴加した。混合物を、窒素雰囲気下で、冷却しながら撹拌し、次いで、一晩室温に戻した。THF(57.0mL、28.5mmol)中の0.5Mの9−BBNの第2の分量を添加し、溶液を室温で3.5時間撹拌した。水(39.3mL、78.5mmol)中の2.0Mの水酸化ナトリウムを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。結果として生じたボロン酸溶液を、蒸発によって脱気し、窒素で3回フラッシュした。無水THF(20mL)中の2−アミノ−5−ブロモピリジン(2.50g、14.4mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(760mg、0.657mmol)の溶液を脱気し、上で得られたボロン酸溶液に添加した。混合物をさらに2回脱気し、次いで、窒素雰囲気下で、80℃で20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で蒸発させた。水性残渣をEtOAcで抽出し、水(3回)、次いで、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗残渣を得た。結果として生じる残渣を、MeOH/EtOAc(0/100〜5/95)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、泡沫固体中間体を得た。中間体tert−ブチル[3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロピル]カルバメート(3.36g)をTHF(30mL)中に溶解した。1,4−ジオキサン(10.0mL、39.2mmol)中の4Mの塩酸を添加した。結果として生じる溶液を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、次いで、ヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、固体生成物(2.45g)を得た。1HNMR(400MHz, MeOD) δ 7.93 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 − 2.64 (m, 2H), 2.03 − 1.92 (m, 2H)。
塩化チオニル(12mL、160mmol)中の3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボン酸(1.14g、4.00mmol、実施例27、ステップ5に記載されるように調製)の懸濁液に、室温で約5滴のDMFを添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、1時間還流で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。結果として生じる白色懸濁液を真空中で蒸発させ、次いで、無水トルエンで共沸して、固体中間体を得た。固体中間体に、DMA(25mL)、DIPEA(3.62mL、20.8mmol)、及び5−(3−アミノプロピル)ピリジン−2−アミン・2[HCl](1.16g、5.20mmol)を添加した。混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、トルエン(約50mL)で共沸した。液体残渣をEtOAc及び水で希釈した。有機層を水(3回)、次いで、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、DCM中の2〜10% MeOHを用いた120gのシリカカラム上で精製して、固体としてN−[3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロピル]−2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(0.847g、47%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=436.1。1HNMR(400MHz, MeOD) δ 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (dd, J =8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.50 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00 − 1.90 (m, 2H)。
DMA(3.0mL)中のN−[3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロピル]−2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(0.100g、0.229mmol)及びモルホリン(0.100mL、1.15mmol)の混合物を、マイクロ波下で、160℃で30分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を、MeOH/DCM(0/100〜10/90)を用いた80gのシリカカラム上で精製して、固体としてN−[3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロピル]−3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド(0.101g、89%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=487.2。1HNMR(400MHz, MeOD) δ 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 − 8.03 (m, 3H), 7.86 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.76 − 3.68 (m, 4H), 3.47 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.35 − 3.27 (m, 4H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 15.6, 6.4Hz, 2H)。
塩化チオニル(7.92mL、108mmol)中の3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボン酸(0.300g、1.06mmol、実施例27、ステップ5に記載されるように調製)の懸濁液に、室温で約5滴のDMFを添加した。次いで、固体が完全に溶解するまで、混合物を還流で1時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣をトルエンで共沸し、高真空下で乾燥させた。DMA(7.8mL、83mmol)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボニルクロリドの懸濁液に、3−メチルヒスタミン二塩酸塩(0.100g、0.505mmol)及びTEA(0.736mL、5.28mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和Na2HCO3で反応停止処理し、EtOAcに抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、茶色固体として2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(41mg、20%)を得た。LCMS(ESI=):m/z=410.1(M+H)。1HNMR(400MHz, メタノール−d4) δ 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H),8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 − 7.92 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.36 − 7.28 (m, 2H),6.94 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。
N−メチルピロリジノン(0.500mL、5.18mmol)中のNaH(鉱油中60%、9.7mg、0.24mmol)の懸濁液に、イソプロピルアルコール(0.0919mL、1.20mmol)を滴加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、N−メチルピロリジノン(1.00mL、10.4mmol)中の2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.041g、0.10mmol)の溶液に滴加した。結果として生じる茶色溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を水及びEtOAcで希釈し、水層をEtOAcで再抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をHPLCによって精製して、白色固体として3−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロポキシ−N−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]キノキサリン−6−カルボキサミド(18mg、38%、ギ酸塩として分離)を得た。LCMS(ESI+):m/z=434.2(M+H)。1HNMR(400MHz, DMSO−d6) δ 8.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22− 8.13 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 2H),6.75 (s, 1H), 5.59 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.58 − 3.51 (m, 2H), 2.86(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 − 2.47 (m, 6H)。
実施例63:3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド(I−366)
(1滴のDMFを含む)塩化チオニル(128mL、1760mmol)中の3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボン酸(11.0g、38.7mmol、実施例27、ステップ5に記載されるように調製)を4時間加熱還流した。室温まで冷却した後、真空下で2時間すべての溶媒を除去した。固体をテトラヒドロフラン(285mL、3520mmol)中に溶解し、TEA(14.7mL、106mmol)及びメタノール(1.71mL、42.2mmol)をさらに添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。すべての溶媒を蒸発させた後、残渣を50mlのエーテルで洗浄し、続いて、100mlのHex及び20mlの水で洗浄し、固体を真空下で乾燥させて、黄色固体としてメチル2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキシレート(12.3g、100%)を得た LCMS(ESI+):m/z=317.2(M+H)。
トルエン(13.45mL、126.3mmol)中のメチル2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキシレート(500mg、2mmol)の溶液に、トリブチルエテニルスタンナン(691.4uL、2.368mmol)を滴加し、窒素で10分間フラッシュした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(91.25mg、0.07897mmol)を添加し、反応混合物を85℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてメチル3−(4−フルオロフェニル)−2−ビニルキノキサリン−6−カルボキシレート(230mg、50%)を得たLCMS(ESI+):m/z=309.5(M+H)。1H NMR(400MHz, クロロホルム−d) δ 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.8, 1.9Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 − 7.68 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.08 (dd, J = 16.9, 10.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J =10.7, 1.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)。
1,4−ジオキサン(2.30mL)水(0.70mL)中のメチル3−(4−フルオロフェニル)−2−ビニルキノキサリン−6−カルボキシレート(60mg、0.2mmol)の溶液に、水(5:95、20.2uL、0.00584mmol)及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム(125mg、0.584mmol)中の4% 四酸化オスミウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で反応停止処理し、EtOAcで2回抽出した。有機層をNaHSO3、水、及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてメチル3−(4−フルオロフェニル)−2−ホルミルキノキサリン−6−カルボキシレート(35mg、60%)を得た。1HNMR(400MHz, クロロホルム−d) δ 10.35 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8,1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 − 7.70 (m, 2H), 7.36 − 7.22 (m, 2H),4.07 (s, 3H)。
DCM(1mL)中のメチル3−(4−フルオロフェニル)−2−ホルミルキノキサリン−6−カルボキシレート(100mg、0.3mmol)及びモルホリン(30.9uL、0.355mmol)の溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(102mg、0.484mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止処理し、DCMで2回抽出し、ブラインで洗浄し、蒸発させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固体としてメチル3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イルメチル)キノキサリン−6−カルボキシレート(90mg、70%)を得た。LCMS(ESI+):m/z=382.2(M+H)。
THF(2mL)中のメチル3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イルメチル)キノキサリン−6−カルボキシレート(93mg、0.24mmol)の溶液に、水(0.366mL、0.366mmol)中の1.00Mの水酸化ナトリウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、水性残渣を得た。pHが約6になるまで、1N HClを添加した。混合物をエーテルで3回抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、3−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−2−(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボン酸(93mg、100%)を得た LCMS(ESI+):m/z=368.2(M+H)。
THF(1mL)中の3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イルメチル)キノキサリン−6−カルボン酸(93mg、0.25mmol)、3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1−プロパンアミン2HCl(60.2mg、0.304mmol)、及びN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(116mg、0.304mmol)の混合物を、TEA(176uL、1.26mmol)に添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を10% LiClで洗浄し、水で2回、次いでブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣をHPLCによって精製して、ギ酸塩として3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−2−(モルホリン−4−イルメチル)キノキサリン−6−カルボキサミド(35mg、26%)を得た。(ESI+):m/z=475.2(M+H)。1HNMR(400MHz, クロロホルム−d) δ 8.57 − 8.51 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 − 8.15 (m, 2H),7.92 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.89 (s,2H), 3.68 − 3.60 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.59 (d, J = 4.1 Hz, 4H),2.22 − 2.09 (m, 2H)。
実施例65:3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノキサリン−6−カルボキサミド(I−476)
実施例66:3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル]−2−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)キノキサリン−6−カルボキサミド(I−462)
実施例69:N−[3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロピル]−2,3−ビス(4−フルオロフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド(I−419)
実施例69:NAMPT酵素アッセイ
NAMPT活性hNAMPTタンパク質ストック及び抗6His−Tb(Cisbio;カタログ番号61HISTLB)の阻害を測定するために、アッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、1mM DTT、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.005% Tween 20)を用いて3倍の最終濃度に希釈する。この溶液に、試験化合物またはビヒクル対照(DMSO)及びBodiPYリガンド(以下の構造)を添加する。このプレートを1〜2分間振とうし、密閉し、暗室中で、室温で1時間インキュベートする。TR−FRETシグナルは、BMG Pherastar(BMG Pherastar上のLanthascreenプロトコル)を用いて測定する。励起を320nmで行い、BodiPY(520nm)対テルビウム(486nm)の発光比率を決定した。濃度反応曲線は、DMSOで処理した対照と比較して試験化合物で処理した試料の励起の増加を計算することによって生成される。上述のアッセイ法について、単一濃度での試験化合物のパーセント阻害値を、対照(DMSO)で処理した試料に対して計算する。化合物濃度反応曲線を当てはめて、これらの曲線からIC50値を生成する。当業者であれば、単一濃度のパーセント阻害またはIC50値のいずれかとして生成されるこれらの値が、実験変動の対象であることを理解するであろう。
BODIPYリガンドの構成:
Claims (19)
- 式I:
式中、RA及びRBがそれぞれ独立して、
Xが、CN、ハロゲン、C、O、S、及びNから選択されるが、但し、(1)XがNであるとき、R1、R2、及びR3のうちの1つが不在であり、(2)XがハロゲンまたはCNであるとき、R1、R2、及びR3が不在であり、(3)XがOまたはSであるとき、R1、R2、及びR3のうちの2つが不在であることを条件とし、
R1、R2、及びR3がそれぞれ独立して、水素;OR20;N(R20)2;C1−6脂肪族(前記C1−6脂肪族の1つまたは2つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、O、S、S(O)、S(O)2、またはN(R19)によって置き換えられる);(CH2)s−6〜10員アリール;(CH2)t−3〜10員環状脂肪族;窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)u−4〜10員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)p−5〜10員ヘテロアリールから選択され、前記C1−6脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、1つ以上のRkで置換されるか、
あるいは、XがCまたはNであるとき、R1、R2、及びR3のうちのいずれか2つが、それらが結合する前記原子Xと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、1つ以上のRbで置換されるか、
あるいは、XがNであるとき、R1、R2、及びR3のうちのいずれか2つが、それらが結合する前記原子Xと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールを形成し、前記ヘテロアリールが任意に、1つ以上のRbで置換されるか、
あるいは、XがCであるとき、R1、R2、及びR3が、それらが結合する前記原子Xと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、ならびに6〜10員アリールを形成し、前記環が任意に、1つ以上のRbで置換され、
Raの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ1−R8から選択されるか、
あるいは、2つのRaが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、1つ以上のRpで置換され、
Rpの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1−3脂肪族)、N(C1−3脂肪族)2、OH、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、前記C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
Z1の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)、及びOC(O)から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRhで置換され、
Rhの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、前記C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
Rbの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ2−R6から選択されるか、
あるいは、2つのRbが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、前記環が任意に、1つ以上のRcで置換され、
Rcの各出現が、独立して、C1−6脂肪族、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OR12、(CH2)v−C(O)R9、及び(CH2)w−NR10C(O)R11から選択され、
Z2の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)、及びOC(O)から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRiで置換され、
Riの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、前記C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
Rkの各出現が、独立して、C1−6脂肪族及びZ3−R23から選択されるか、
あるいは、2つのRkが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、前記環が任意に、1つ以上のRmで置換され、
Rmの各出現が、独立して、C1−6脂肪族、CF3、CN、CH2F、CF2H、ハロゲン、OR25、(CH2)q−C(O)R26、及び(CH2)r−NR27C(O)R28から選択され、
Z3の各出現が、独立して、直接結合、C1−3アルキレン鎖、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)、及びOC(O)から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、1つ以上のRnで置換され、
Rnの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、前記C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
Jが、直接結合;直鎖または分岐鎖C1−6脂肪族から選択され、Jの1つまたは2つのメチレン単位が任意にかつ独立して、O、S、またはN(R13)で置き換えられ、さらに、前記C1−6脂肪族が任意に、1つ以上のRjで置換され、
Rjの各出現が、独立して、フッ素、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、NH2、NH(C1−3脂肪族)、N(C1−3脂肪族)2、及びC2−3脂肪族から選択され、前記C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換されるか、
あるいは、2つのRjが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族環から選択される環を形成し、前記環が任意に、1つ以上のReで置換されるか、
あるいは、Rj、及びRのうちの1つが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、ならびに3〜6員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、1つ以上のReで置換され、
Rの各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、前記C1−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
R4が、水素及びC1−6脂肪族から選択されるか、
あるいは、R及びR4またはRj及びR4のうちの1つが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環を形成し、前記複素環が任意に、1つ以上のReで置換され、
Reの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び(CH2)x−[窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環]から選択され、前記環が任意に、1つ以上のRhで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、2つのReが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、前記環が任意に、1つ以上のRhで置換され、
Rhの各出現が、独立して、ハロゲン、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、C(O)N(R18)2、OH、及びOC1−6脂肪族から選択され、
R5の各出現が、独立して、水素、CF3、CF2H、CH2F、及びC1−6脂肪族から選択され、
R6の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR7、N(R19)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、1つ以上のRcで置換され、
R7の各出現が、独立して、水素、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び6〜10員アリールから選択され、
R8の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR5、N(R21)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、3〜10員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環から選択され、前記アリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、及び複素環が任意に、1つ以上のRgで置換され、
Rgの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、前記C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
R9の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R15)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R10の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R11の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R14)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R12の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R13の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R14の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R15の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R16の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R17の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R18の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R19の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
R20の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R21の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R23の各出現が、独立して、CN、ハロゲン、OR31、N(R32)2、C1−6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、1つ以上のRmで置換され、
R24の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R25の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R26の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R29)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R27の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R28の各出現が、独立して、OH、OC1−6脂肪族、N(R30)2、及びC1−6脂肪族から選択され、
R29の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R30の各出現が、独立して、水素及びC1−6脂肪族から選択され、
R31の各出現が、独立して、水素、CF3、CF2H、CH2F、C1−6脂肪族、及び6〜10員アリールから選択され、
R32の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
R33の各出現が、独立して、水素及びC1−3脂肪族から選択され、
Tが、水素、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する(CH2)z−5〜10員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが任意に、1つ以上のRdで置換されるが、但し、R及びR4またはR4及びRjが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環を形成するときのみ、Tが水素であることを条件とし、
Rdの各出現が、独立して、ハロゲン、N(R33)2、及びC1−6脂肪族から選択されるか、
あるいは、一緒になって2つのRdが、それらが結合する原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環を形成し、
Rqの各出現が、独立して、CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2−3脂肪族)、及びC2−3脂肪族から選択され、前記C2−3脂肪族が任意に、1つ以上のFで置換され、
nが、0、1、2、3、4、または5であり、
oが、0、1、2、または3であり、
pが、0、1、2、または3であり、
qが、0、1、2、または3であり、
rが、0、1、2、または3であり、
sが、0、1、2、または3であり、
tが、0、1、2、または3であり、
uが、0、1、2、または3であり、
vが、0、1、2、または3であり、
wが、0、1、2、または3であり、
xが、0、1、2、または3であり、
zが、0、1、2、または3であるが、
但し、
1)RA及びRBが同じであり、かつ任意に置換されたフェニル、非置換2−フラン、非置換3−フラン、非置換3−チオフェン、2−ピリジン、及び非置換2−チオフェンから選択され、
oが0であり、
R及びR4が水素であり、
Jが、直接結合または非置換C1脂肪族であるとき、
Tが、
2)前記化合物が、
- Jが、直接結合、C1脂肪族、及びC2脂肪族から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- XがNであり、R1、R2、及びR3のうちの1つが不在である、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- XがSであり、R1、R2、及びR3のうちの2つが不在である、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- XがOであり、R1、R2、及びR3のうちの2つが不在である、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- XがCであり、R1、R2、及びR3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、ならびに6〜10員アリールから選択される環を形成し、前記環が任意に、1つ以上のRbで置換される、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- XがCであり、R1、R2、及びR3のうちのいずれか2つが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員複素環、ならびに3〜10員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、1つ以上のRbで置換される、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Xがハロゲンであり、R1、R2、及びR3が不在である、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 表1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 別の治療薬をさらに含む、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 対象における異常細胞成長の阻害方法、または過剰増殖性障害の治療若しくは予防方法であって、前記対象に、有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- 対象における癌、炎症性状態、またはT細胞媒介性自己免疫疾患の治療または予防方法であって、前記対象に、有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- 細胞中のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)の阻害方法であって、前記細胞を、ある量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
- NAMPT活性によって媒介される状態に罹患している対象の治療方法であって、そのような治療を必要とする前記対象に、有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- 対象における状態の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記状態が、NAMPT活性によって媒介される、前記使用。
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