JP2015522028A - 化合物とその治療用途 - Google Patents

化合物とその治療用途 Download PDF

Info

Publication number
JP2015522028A
JP2015522028A JP2015520521A JP2015520521A JP2015522028A JP 2015522028 A JP2015522028 A JP 2015522028A JP 2015520521 A JP2015520521 A JP 2015520521A JP 2015520521 A JP2015520521 A JP 2015520521A JP 2015522028 A JP2015522028 A JP 2015522028A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
alkylene
amino
compound
carbamoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2015520521A
Other languages
English (en)
Inventor
ジェイ． アダム ウィラードソン，
ジェイ． アダム ウィラードソン，
ジェフリー ダブリュー． ロックマン，
ジェフリー ダブリュー． ロックマン，
ブレット アール． マーフィー，
ブレット アール． マーフィー，
ウエストン アール． ジュッド，
ウエストン アール． ジュッド，
クレイグ エム． イェイガー，
クレイグ エム． イェイガー，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alzheimers Institute of America Inc
Original Assignee
Alzheimers Institute of America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alzheimers Institute of America Inc filed Critical Alzheimers Institute of America Inc
Publication of JP2015522028A publication Critical patent/JP2015522028A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/58—Amidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置するために有用な、化合物、薬学的組成物および方法に関する。本発明はまた、化合物を作製する方法を提供し、この方法は、親化合物Ｉによる構造を有する化合物を、所望のプロドラッグ部分と、式Ｉによる構造を有する化合物を得るために適切な条件下で反応させる工程を包含する。

Description

関連出願
本願は、米国仮出願第６１／６６５，２９７号（２０１２年６月２７日出願、発明の名称「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」）に対する優先権を主張する。この米国仮出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本発明は一般に、医薬品化学の分野に関する。具体的には、本発明は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｎａｍｐｔ）を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成物を製造する方法、およびこれらの化合物を用いて疾患（特に、Ｎａｍｐｔの阻害に好ましく応答する、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症）を治療する方法を提供する。
発明の背景
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｎａｍｐｔ、ビスファチンおよびプレＢ細胞コロニー促進因子１（ＰＢＥＦ）としても公知）は、ニコチンアミド（ＮａＭ）と５−ホスホリボシル−１−ピロホスフェートとの縮合を触媒してニコチンアミドモノヌクレオチドを生じる。これは、細胞がニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を生成するのに使用する１つの生合成経路における最初かつ律速的な工程である。
ＮＡＤ＋は数多くの重要な細胞機能を有する。古典的には、ＮＡＤ＋は、代謝経路の主要補酵素としての役割を果たし、この経路で、ＮＡＤ＋は、その酸化形態（ＮＡＤ＋）と還元形態（ＮＡＤＨ）との間で連続的に循環している。より最近では、ＮＡＤ＋は、ゲノム完全性維持、ストレス反応、およびＣａ２＋シグナル伝達に関与していることが示されており、これらにおいて、ＮＡＤ＋は、それぞれポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、サーチュイン、およびｃＡＤＰリボースシンターゼを含む酵素によって消費される。（Ｂｅｌｅｎｋｙ，Ｐ．ら，ＮＡＤ＋ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．３２，１２−１９（２００７）でのレビュー。）
酸化還元反応における必須補酵素であるので、ＮＡＤ＋は、解糖系およびクエン酸回路に必要であり、ここでＮＡＤ＋は、生成された高エネルギー電子を受け取り、ＮＡＤＨとなって、この電子を電子伝達鎖に渡す。高エネルギー電子のこのＮＡＤＨ媒介性供給が、酸化的リン酸化を支える推進力であり、このプロセスによって、有酸素細胞においてＡＴＰの大半が生成される。従って、細胞内で利用できる充分なレベルのＮＡＤ＋を有することは、細胞内の適切なＡＴＰレベルを維持するのに必須である。理解できるように、Ｎａｍｐｔ阻害による細胞ＮＡＤ＋レベルの低下は、最終的にＡＴＰの消耗をもたらし、最終的に細胞死をもたらし得ることが予測され得る。
上記の観点から、Ｎａｍｐｔの阻害剤ががんの処置のための化学療法剤として開発されていることはおそらく驚くに値しない。実際に、がんの処置の臨床試験中であるＮａｍｐｔ阻害剤が現在２つ存在する（Ｈｏｌｅｎ，Ｋ．ら、Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＦＫ８６６，ａ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ．２６，４５〜５１（２００８）、Ｈｏｖｓｔａｄｉｕｓ，Ｐ．ら、Ａ Ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＣＨＳ ８２８ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８，２８４３〜２８５０（２００２）、Ｒａｖａｕｄ，Ａ．ら、Ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｏｆ ＣＨＳ−８２８，ａ ｇｕａｎｉｄｉｎｏ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｏｒａｌｌｙ ａｓ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ ｅｖｅｒｙ ３ ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：ａｎ ＥＣＳＧ／ＥＯＲＴＣ ｓｔｕｄｙ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．４１，７０２〜７０７（２００５）、およびｖｏｎ Ｈｅｉｄｅｍａｎ，Ａ．ら、Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＮＡＤ ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ＣＨＳ ８２８ ａｎｄ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｄａｔａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００９）Ｓｅｐｔ．３０［印刷前にオンライン公開］）。
従って、これはがんの処置に使用され得るだけでなく、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置にも使用され得る、Ｎａｍｐｔを阻害する化合物に対する明らかな必要性が存在する。
Ｂｅｌｅｎｋｙ，Ｐ．ら，ＮＡＤ＋ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．３２，１２−１９（２００７） Ｈｏｌｅｎ，Ｋ．ら、Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＦＫ８６６，ａ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ．２６，４５〜５１（２００８） Ｈｏｖｓｔａｄｉｕｓ，Ｐ．ら、Ａ Ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＣＨＳ ８２８ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８，２８４３〜２８５０（２００２） Ｒａｖａｕｄ，Ａ．ら、Ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｏｆ ＣＨＳ−８２８，ａ ｇｕａｎｉｄｉｎｏ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｏｒａｌｌｙ ａｓ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ ｅｖｅｒｙ ３ ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：ａｎ ＥＣＳＧ／ＥＯＲＴＣ ｓｔｕｄｙ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．４１，７０２〜７０７（２００５） ｖｏｎ Ｈｅｉｄｅｍａｎ，Ａ．ら、Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＮＡＤ ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ＣＨＳ ８２８ ａｎｄ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｄａｔａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００９）Ｓｅｐｔ．３０
発明の簡単な要旨
本発明は、Ｎａｍｐｔの活性を阻害する化合物を提供する。これらの化合物は、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置に使用され得る。
具体的には、本発明は、式Ｉ
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し；式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｏ、ｐ、およびｑは、以下で定義されるとおりである。
本発明はさらに、式Ｉａ
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し；式Ｉａにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｘ、ｕ、ｏ、ｐ、およびｑは、以下で定義されるとおりである。
本発明はさらに、式Ｉｂ
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し；式Ｉｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｘ、ｏ、ｐ、およびｑは、以下で定義されるとおりである。
上記のように、本発明は、Ｎａｍｐｔの活性を阻害し、従って、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置に使用され得る化合物を提供する。従って、関連する局面において、本発明はまた、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くを、そのような処置を必要とする患者に投与することによる。
また、治療のため、特にがん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置のために有用な医薬の製造のための、本発明の化合物の使用も提供される。さらに、本発明はまた、本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くおよび１種または１種より多くの薬学的に受容可能な賦形剤を有する薬学的組成物を提供する。さらに、本発明の薬学的組成物を、そのような処置を必要とする患者に投与することによる、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置のための方法もまた包含される。
さらに、本発明は、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、２型糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症に関連する症状を処置するため、またはその発症を遅延させるための方法をさらに提供する。これらの方法は、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、２型糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を有する個体または発症する危険性のある個体に、有効量の本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くを、好ましくは薬学的組成物または医薬の形態で、投与する工程を包含する。
本発明の化合物は、併用療法において使用することができる。従って、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、２型糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにびこれらの疾患および障害に関連する他の合併症に関連する症状を処置するため、またはその発症を遅延させるための併用療法の方法が、さらに提供される。このような方法は、それを必要とする患者に、本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くと、少なくとも１種の他の抗がん治療、抗炎症治療、抗関節リウマチ治療、抗２型糖尿病治療、抗肥満治療、抗Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患治療、または抗虚血治療のうちとを、一緒にまたは別々に投与する工程を包含する。
本発明はまた、化合物を作製する方法を提供し、この方法は、親化合物Ｉによる構造を有する化合物を、所望のプロドラッグ部分と、式Ｉによる構造を有する化合物を得るために適切な条件下で反応させる工程を包含する。
本発明の実施形態の上記および他の利点および特徴、ならびにこれらが達成される様式は、好ましい代表的な実施形態を例証する添付の実施例と共に、本発明の以下の発明の詳細な説明を考慮することで、より容易に明らかになる。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または等価な方法および材料が、本発明を実施または試験するために使用され得るが、適切な方法および材料が以下に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。さらに、材料、方法、および実施例は、例示のみであり、限定することを意図されない。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および以下の特許請求の範囲から、当業者に明らかになる。
図１は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中で処方した親化合物Ａについての異種移植データを図示する。
図２は、実施例化合物３５についての異種移植データを図示する。
図３は、実施例化合物４２についての異種移植データを図示する。
図４は、実施例化合物４４および４５についての異種移植データを図示する。
図５は、実施例化合物３５（２０ｍｇ／ｋｇ）の１回の経口投与後の、ラットの門脈における親化合物Ａおよび実施例化合物３５の中央濃度を図示する。
図６は、親化合物Ａ（２．５ｍｇ／ｋｇ）のラットへの１回のＩＶ投与後の、親化合物Ａの中央血漿中濃度を図示する。
図７は、実施例化合物３５の２０ｍｇ／ｋｇでの経口投与後の門脈サンプル中と、親化合物Ａの２．５ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与後の大腿静脈サンプル中との、親化合物Ａの中央濃度の比較を図示する。
発明の詳細な説明
１．定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、単独でかまたは別の基の一部として用いられる場合、他に特定されない限り１個〜２０個の炭素原子を有する、飽和脂肪族炭化水素の直鎖基または分枝鎖基をいう（本明細書に記載される場合は常に、「１〜２０」などの数値範囲は、その与えられる範囲内にある各整数をいう。例えば、「１個〜２０個の炭素原子」とは、そのアルキル基が１個、２個、または３個、またはそれより多く合計最高２０個までの炭素原子を含み得ることを意味する）。アルキル基は、非置換形態であっても、１個または１個より多くの置換基（ハロゲン置換基（例えばペルクロロ）の場合を除き、一般に１個〜３個の置換基が存在し得る）で置換された形態であってもよい。例えば、Ｃ１〜６アルキル基とは、１個〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の脂肪族基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシルなど）をいい、これは必要に応じて置換され得る。
本明細書で使用される場合、「低級アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
用語「アルキレン」とは、本明細書で使用される場合、１個〜２０個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素の直鎖基または分枝鎖基であって、２つの接続点を有するもの（すなわち「二価の」鎖）を意味する。例えば、「エチレン」は基−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わし、「メチレン」は基−ＣＨ２−を表わす。アルキレン鎖基はまた、複数のメチレン基と考えられ得る。例えば、エチレンは２つのメチレン基を含む。アルキレン基もまた、非置換形態であっても、１個または１個より多くの置換基で置換された形態であってもよい。
用語「アルケニル」とは、本明細書で単独でかまたは別の基の一部として用いられる場合、２個〜１０個（鎖長が他に特定されない限り）の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のラジカルであって、その鎖中の２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を含むものを意味する。アルケニル基もまた、非置換形態であっても、１個または１個より多くの置換基（ハロゲン置換基（例えばペルクロロアルキルもしくはペルフルオロアルキル）の場合を除き、一般に１個〜３個の置換基）で置換された形態であってもよい。例えば、Ｃ２〜６アルケニル基とは、２個〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のラジカルであって、その鎖中の２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有するもの（例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルおよび２−ブテニルであって、これらは必要に応じて置換され得る）をいう。
用語「アルケニレン」とは、本明細書で使用される場合、２つの接続点を有するアルケニル基を意味する。例えば、「エテニレン」は、基−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす。アルケニレン基もまた、非置換形態であっても、１個または１個より多くの置換基で置換された形態であってもよい。
用語「アルキニル」とは、単独でかまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、２個〜１０個（鎖長が他に特定されない限り）の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のラジカルであって、その鎖中の２個の炭素原子間に少なくとも１つの三重結合が存在するものを意味する。アルキニル基は、非置換形態であっても、１個または１個より多くの置換基（ハロゲン置換基（例えばペルクロロもしくはペルフルオロアルキル）の場合を除き、一般に１個〜３個の置換基）で置換された形態であってもよい。例えば、Ｃ２〜６アルキニル基とは、２個〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のラジカルであって、必要に応じて置換され得、かつその鎖中の２個の炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を有するもの（例えば、エチニル、１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルおよび２−ブチニル）をいう。
用語「アルキニレン」とは、本明細書で使用される場合、２つの接続点を有するアルキニルを意味する。例えば、「エチニレン」は、基−Ｃ≡Ｃ−を表わす。アルキニレン基もまた、非置換形態であっても、１個または１個より多くの置換基で置換された形態であってもよい。
用語「炭素環」とは、単独でかまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、シクロアルキル、ならびに非芳香性の部分飽和の炭素環式基（例えばシクロアルケニルおよびシクロアルキニル）を意味する。炭素環は、得られる化合物が、本発明の実施形態における使用のために充分に安定かつ適切である限り、非置換形態であっても、１個または１個より多くの置換基で置換された形態であってもよい。
用語「シクロアルキル」とは、単独でかまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、完全飽和の３員〜８員の環状炭化水素環（すなわち、環状形態のアルキル）であって、単独のもの（「単環式シクロアルキル」）、または別のシクロアルキル環、シクロアルキニル環、シクロアルケニル環、複素環、アリール環もしくはヘテロアリール環に縮合した（すなわち、これらの他の環と、隣接する一対の炭素原子を共有している）もの（「多環式シクロアルキル」）をいう。従って、シクロアルキルは、単環式環、二環式環、またはらせん状環として存在し得る。シクロアルキルがＣｘシクロアルキルと呼ばれる場合、これは、完全飽和の環状炭素環（これは別の環に縮合していても縮合していなくてもよい）がｘ個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。シクロアルキルがある化学実体上の置換基として記述されているとき、そのシクロアルキル部分はその実体に、そのシクロアルキルの完全飽和の環状炭化水素環内の１個の炭素原子を介して結合していることが意図される。逆に、シクロアルキル上の置換基は、そのシクロアルキルの任意の炭素原子に結合し得る。シクロアルキル基は、得られる化合物が、本発明の実施形態における使用のために充分に安定かつ適切である限り、非置換であっても、１個または１個より多くの置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
単独でかまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、用語「シクロアルケニル」とは、その中に二重結合を有する３員〜８員の非芳香性の部分飽和の環状炭化水素環（すなわち、環状形態のアルケニル）であって、単独のもの（「単環式シクロアルケニル」）、または別のシクロアルキル環、シクロアルキニル環、シクロアルケニル環、複素環、アリール環もしくはヘテロアリール環に縮合した（すなわち、これらの他の環と、隣接する一対の炭素原子を共有している）もの（「多環式シクロアルケニル」）をいう。従って、シクロアルケニルは、単環式環、二環式環、多環式環、またはらせん状環として存在し得る。シクロアルケニルがＣｘシクロアルケニルと呼ばれる場合、これは、非芳香性の部分飽和炭化水素環（これは他の環に縮合していても縮合していなくてもよい）がｘ個の炭素原子を有するシクロアルケニルを意味する。シクロアルケニルがある化学実体上の置換基であると記載されている場合、そのシクロアルキル部分はその実体に、そのシクロアルケニルの非芳香性の部分飽和環（その中に二重結合がある）内の１個の炭素原子を介して結合していることが意図される。逆に、シクロアルケニル上の置換基は、シクロアルケニルの任意の炭素原子に結合し得る。シクロアルケニル基は、非置換形態であっても、１個または１個より多くの置換基で置換された形態であってもよい。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
用語「複素環」（または「ヘテロシクリル」または「複素環式」または「ヘテロシクロ」）とは、単独でかまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、炭素原子と、独立してＯ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される１個〜４個のヘテロ原子とから形成される、飽和または部分飽和の３員〜７員の非芳香環式環を意味し、ここで窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、そして窒素は必要に応じて第四級化され得る（「単環式複素環」）。用語「複素環」はまた、別の単環式シクロアルキル環、シクロアルキニル環、シクロアルケニル環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環に縮合した（すなわち、これらの他の環と、隣接する一対の原子を共有している）、上述の非芳香性ヘテロ原子含有環式環を有する基（「多環式複素環」）も包含する。従って、複素環は、単環式環、二環式環、多環式環、またはらせん状環として存在し得る。複素環がある化学実体上の置換基であると記載されている場合、その複素環部分はその実体に、その複素環の飽和または部分飽和の環内の１個の原子を介して結合していることを意図される。逆に、複素環上の置換基は、複素環の任意の適切な原子に結合し得る。「飽和複素環」において、上述の非芳香性ヘテロ原子含有環式環は完全に飽和しており、一方、「部分飽和複素環」は、縮合している他の環に関係なく、その非芳香性ヘテロ原子含有環式環内に１つまたは１つより多くの二重結合または三重結合を含む。複素環は、得られる化合物が、本発明の実施形態における使用のために充分に安定かつ適切である限り、非置換形態であっても、１個または１個より多くの置換基で置換された形態であってもよい。
飽和または部分飽和の複素環式基のいくつかの例としては、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、テトロノイル基およびテトラモイル基が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、単独でかまたは別の基の一部として、環内に７個までの炭素原子を有する、全てが炭素である芳香環を意味する（「単環アリール」）。単環式芳香環に加え、用語「アリール」は、別のシクロアルキル環、シクロアルキニル環、シクロアルケニル環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環に縮合した（すなわち、これらの他の環と、隣接する一対の炭素原子を共有している）上述の全てが炭素である芳香環を有する基（「多環式アリール」）も包含する。アリールがＣｘアリールと呼ばれるとき、これは、全てが炭素である芳香環（これは別の環に縮合していても縮合していなくてもよい）がｘ個の炭素原子を有するアリールを意味する。アリールがある化学実体上の置換基であると記載されている場合、そのアリール部分はその実体に、そのアリールの全てが炭素である芳香環内の１個の原子を介して結合していることが意図される。逆に、アリール上の置換基は、アリールの任意の適切な原子に結合し得る。アリールの例としては、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、得られる化合物が、本発明の実施形態における使用のために充分に安定かつ適切である限り、非置換形態であっても、１個または１個より多くの置換基で置換された形態であってもよい。
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用される場合、酸素、窒素もしくは硫黄、またはこれらの組み合わせである、１、２、３または４個のヘテロ環原子を環内に有する、７個までの環原子を有する、安定した芳香環をいう（「単環式ヘテロアリール」）。単環式ヘテロ芳香環に加え、用語「ヘテロアリール」は、別のシクロアルキル環、シクロアルキニル環、シクロアルケニル環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環に縮合した（すなわち、これらの他の環と、隣接する一対の原子を共有している）上述の単環式ヘテロ芳香環を有する基（「多環式ヘテロアリール」）も包含する。ヘテロアリールがある化学実体上の置換基であると記載されている場合、そのヘテロアリール部分はその実体に、そのヘテロアリールのヘテロ芳香環内の１個原子を介して結合していることが意図される。逆に、ヘテロアリール上の置換基は、ヘテロアリールの任意の適切な原子に結合し得る。ヘテロアリールは、得られる化合物が、本発明の実施形態における使用のために充分に安定かつ適切である限り、非置換形態であっても、１個または１個より多くの置換基で置換された形態であってもよい。
有用なヘテロアリール基としては、チエニル（チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（フラニル）、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、ピロリル（２Ｈ−ピロリルを含むがこれに限定されない）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（ピリジニル）（２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルを含むがこれらに限定されない）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌｚｉｎｙｌ）、ナフチリジニル、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｚａｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル（ａｃｒｉｎｄｉｎｙｌ）、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−アミノイソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルを含むがこれに限定されない）、１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル、ベンゾイミダゾリル、２−オキシインドリルならびに２−オキソベンゾイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基が環内に窒素原子を含む場合、そのような窒素原子はＮ−オキシドの形態（例えば、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシドおよびピリミジニルＮ−オキシド）であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基をいう。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロ」は、結合した水素原子（−Ｈ基）をいう。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基をいう。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜１２アルキル）をいう。低級アルコキシは、−Ｏ−（低級アルキル）基をいう。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ２〜１２アルキニル）をいう。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基をいう。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロオキシ」は、−Ｏ−複素環基をいう。
本明細書で使用される場合、用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基をいう。アリールオキシ基の例としては、フェノキシおよび４−メチルフェノキシが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基をいう。
用語「アリールアルコキシ」および「ヘテロアリールアルコキシ」は、本明細書において、それぞれアリール基とヘテロアリール基で置換された、アルコキシ基を意味するよう使用される。アリールアルコキシ基の例としては、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「メルカプト」または「チオール」基は、−ＳＨ基をいう。
用語「アルキルチオ」基は、−Ｓ−アルキル基をいう。
用語「アリールチオ」基は、−Ｓ−アリール基をいう。
用語「アリールアルキル」は、本明細書において、上で定義されたアリール基によって置換された、上で定義されたアルキル基を意味するよう使用される。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルなどが挙げられる。アリールアルキル基は、得られる化合物が、本発明の実施形態における使用のために充分に安定かつ適切である限り、非置換であっても、１個または１個より多くの置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書において、任意のヘテロアリール基で置換された、上で定義されたようなアルキル基を意味するよう使用される。ヘテロアリールアルキルは、得られる化合物が、本発明の実施形態における使用のために充分に安定かつ適切である限り、非置換であっても、１個または１個より多くの置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリールアルケニル」は、本明細書において、上で定義されたヘテロアリール基のいずれかで置換された、上で定義されたアルケニル基のいずれかを意味するよう使用される。
用語「アリールアルキニル」は、本明細書において、上で定義されたアリール基のいずれかで置換された、上で定義されたアルキニル基のいずれかを意味するよう使用される。
用語「ヘテロアリールアルケニル」は、本明細書において、上で定義されたヘテロアリール基のいずれかで置換された、上で定義されたアルケニル基のいずれかを意味するよう使用される。
用語「アリールアルコキシ」は、本明細書において、上で定義されたアリール基で置換されたアルコキシ基を意味するよう使用される。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、本明細書において、上で定義されたヘテロアリール基のいずれかで置換された、上で定義されたアルコキシ基のいずれかを意味するよう使用される。
「ハロアルキル」は、１個または１個より多くのフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子で置換されたアルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロフルオロメチル基およびトリクロロメチル基である。
本明細書で使用される場合、用語「カルボニル」基とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”基をいい、ここでＲ”は、本明細書で定義されるような、ヒドロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）および複素環（環炭素を介して結合）からなる群より選択される。
本明細書で使用される場合、用語「アルデヒド」基とは、Ｒ”がヒドロであるカルボニル基をいう。
本明細書で使用される場合、用語「シクロケトン」とは、環を形成する炭素原子のうちの１つに二重結合した酸素があるシクロアルキル基をいい、すなわち、環炭素原子のうちの１つが−Ｃ（＝Ｏ）基であるものをいう。
本明細書で使用される場合、用語「チオカルボニル」基とは、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ”基をいい、ここでＲ”は本明細書で定義される通りである。
「アルカノイル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基をいう。
用語「ヘテロシクロノイル」基とは、アルカノイル基のアルキル鎖に連結したヘテロシクロ基をいう。
用語「アセチル」基とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基をいう。
「アルキルチオカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｓ）−アルキル基をいう。
用語「シクロケトン」とは、環を形成する炭素原子のうちの１つに二重結合した酸素がある炭素環基または複素環基をいい、すなわち、環炭素原子のうちの１つが−Ｃ（＝Ｏ）基であるものをいう。
用語「Ｏ−カルボキシ」基とは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”基をいい、ここでＲ”は本明細書で定義される通りである。
用語「Ｃ−カルボキシ」基とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”基をいい、ここでＲ”は本明細書で定義される通りである。
本明細書で使用される場合、用語「カルボン酸」とは、Ｒ”がヒドロであるＣ−カルボキシ基をいう。換言すれば、用語「カルボン酸」は−ＣＯＯＨをいう。
本明細書で使用される場合、用語「エステル」とは、Ｒ”が上で定義された通りであるが、ただしヒドロではない（例えばメチル、エチル、または低級アルキルである）、本明細書で定義されるようなＣ−カルボキシ基である。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ−カルボキシ塩」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍ＋基をいい、ここでＭ＋は、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、バリウム、鉄、亜鉛、および第四級アンモニウムからなる群より選択される。
用語「カルボキシアルキル」とは、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”（すなわち、主要構造に結合しているＣ１〜６アルキル基であって、このアルキル基は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”で置換されており、ここでＲ”は本明細書で定義される通りであるもの）をいう。カルボキシアルキルの例としては、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＣＯＯＨ、および−（ＣＨ２）５ＣＯＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボキシアルケニル」とは、−アルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”をいい、ここでＲ”は本明細書で定義される。
用語「カルボキシアルキル塩」は、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍ＋をいい、ここでＭ＋は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、鉄、亜鉛、および第四級アンモニウムからなる群より選択され、そしてｒは１〜６である。
用語「カルボキシアルコキシ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ”をいい、ここでｒは１〜６であり、そしてＲ”は本明細書で定義される通りである。
「Ｃｘカルボキシアルカノイル」は、カルボン酸またはカルボキシアルキル基で置換されたアルキル基またはシクロアルキルアルキル基に結合したカルボニル基（−（Ｏ＝）Ｃ−）を意味し、ここで炭素原子の合計数はｘ（２または２より大きい整数）である。
「Ｃｘカルボキシアルケノイル」は、カルボン酸またはカルボキシアルキル基またはカルボキシアルケニル基で置換されたアルケニル基またはアルキル基またはシクロアルキルアルキル基に結合したカルボニル基（−（Ｏ＝）Ｃ−）であって、少なくとも１つの二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）が存在し、そして炭素原子の合計数はｘ（２または２より大きい整数）であるものを意味する。
「カルボキシアルコキシアルカノイル」は、Ｒ”ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−をいうように意味し、Ｒ”は本明細書で定義される通りである。
「アミノ」は、−ＮＲｘＲｙ基をいい、ここでＲｘおよびＲｙは本明細書で定義される通りである。
「アルキルアミノ」は、置換基がＣ１〜６アルキル基であるアミノ基を意味する。
「アミノアルキル」は、分子の主要構造に結合したアルキル基であって、アルキル基がアミノである置換基を有しているものを意味する。
「第四級アンモニウム」とは、−＋Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）基をいい、ここでＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、本明細書で定義される通りである。
用語「ニトロ」とは、−ＮＯ２基をいう。
用語「Ｏ−カルバミル」とは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基をいい、ここでＲｘおよびＲｙは本明細書で定義される通りである。
用語「Ｎ−カルバミル」とは、ＲｙＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−基をいい、ここでＲｘおよびＲｙは本明細書で定義される通りである。
用語「Ｏ−チオカルバミル」とは、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基をいい、ここでＲｘおよびＲｙは本明細書で定義される通りである。
用語「Ｎ−チオカルバミル」とは、ＲｘＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｙ−基をいい、ここでＲｘおよびＲｙは本明細書で定義される通りである。
「Ｃ−アミド」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基をいい、ここでＲｘおよびＲｙは本明細書で定義される通りである。
「Ｎ−アミド」とは、ＲｘＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−基をいい、ここでＲｘおよびＲｙは本明細書で定義される通りである。
「アミノチオカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基をいい、ここでＲｘおよびＲｙは本明細書で定義される通りである。
「ヒドロキシアミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（ＯＨ）基を意味し、ここでＲｘは本明細書で定義される通りである。
「アルコキシアミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（アルコキシ）基を意味し、ここでＲｘは本明細書で定義される通りである。
用語「シアノ」および「シアニル」とは、−Ｃ≡Ｎ基をいう。
用語「ニトリル」基とは、本明細書で使用される場合、−Ｃ≡Ｎ置換基をいう。
用語「シアナト」とは、−ＣＮＯ基をいう。
用語「イソシアナト」とは、−ＮＣＯ基をいう。
用語「チオシアナト」とは、−ＣＮＳ基をいう。
用語「イソチオシアナト」とは、−ＮＣＳ基をいう。
用語「オキソ」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−基をいう。
用語「スルフィニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ”基をいい、ここでＲ”は本明細書で定義される通りである。
用語「スルホニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”基をいい、ここでＲ”は本明細書で定義される通りである。
用語「スルホンアミド」とは、−（Ｒｘ）Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”基をいい、ここでＲ”およびＲｘは本明細書で定義される通りである。
「アミノスルホニル」は、（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−を意味し、ここでＲｘおよびＲｙは本明細書で定義される通りである。
「アミノスルホニルオキシ」は、（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−基を意味し、ここでＲｘおよびＲｙは本明細書で定義される通りである。
「スルホンアミドカルボニル」は、Ｒ”−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、ここでＲ”およびＲｘは本明細書で定義される通りである。
「アルカノイルアミノスルホニル」とは、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（＝Ｏ）２−基をいい、ここでＲｘは本明細書で定義される通りである。
用語「トリハロメチルスルホニル」とは、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基をいい、ここでＸはハロである。
用語「トリハロメチルスルホンアミド」とは、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）−基をいい、ここでＸはハロであり、そしてＲｘは本明細書で定義される通りである。
Ｒ”は、ヒドロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択され、これらの各々は、必要に応じて置換されている。
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、ヒドロおよび必要に応じて置換されたアルキルからなる群から独立に選択される。
用語「メチレンジオキシ」とは、−ＯＣＨ２Ｏ−基をいい、ここでこれらの酸素原子は、隣接する環炭素原子に結合している。
用語「エチレンジオキシ」は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基をいい、ここでこれらの酸素原子は、隣接する環炭素原子に結合している。
本明細書で使用される場合、語句「必要に応じて置換された」とは、置換されているかまたは非置換であることを意味する。
他に具体的に記載がない限り、または結合記号（ダッシュ、二重ダッシュ、または三重ダッシュ）によって示されていない限り、記載されている基への接続点は、いちばん右に記載されている基にある。従って、例えば、ヒドロキシアルキル基は、そのアルキル基を介して主要構造に結合しており、そしてそのヒドロキシル基は、このアルキル上の置換基である。
２．治療用化合物
本発明は、Ｎａｍｐｔの活性を選択的に阻害する化合物を提供する。これらの化合物は、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置に使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し；
式Ｉにおいて：
Ｘは、薬学的に受容可能な対イオンであり、例えば、非限定的な例として、ハロゲン化物イオン（例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、およびヨウ化物イオン）、メシレートイオン、トシレートイオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、硝酸イオン、カルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン）、ならびにリン酸イオンであり；
Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は、一方または両方が１回または１回より多く存在する場合、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは各々、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、１回または１回より多く存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され；
Ｒ６は、１回または１回より多く存在する場合、環炭素のみに結合しており、そして独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され；
Ａは、必要に応じて存在し、そして存在する場合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ１〜４アルキレン、およびＣ１〜４アルキレンから選択され；
Ｒ１１は、ヒドロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ−カルボキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
ｏ、ｐ、およびｑは各々独立して、０、１、または２であり；そして
ｏ領域、ｐ領域、ｑ領域、Ｙ、およびＡの任意のメチレン基は、各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３シクロアルキルまたはＣ４シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、ＹについてＲは水素である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ２は、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−ＣＨ２Ｓ−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−ＯＣ（＝Ｏ）−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙはエチレンである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙはプロピレンである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙはｎ−ブチレンである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレン−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは−ＳＣＨ２−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉａ
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し；
式Ｉａにおいて：
Ｘは、薬学的に受容可能な対イオンであり、例えば、非限定的な例として、ハロゲン化物イオン（例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、およびヨウ化物イオン）、メシレートイオン、トシレートイオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、硝酸イオン、カルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン）、ならびにリン酸イオンであり；
Ｒ１およびＲ２は、一方または両方が１回または１回より多く存在する場合、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは各々、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、１回または１回より多く存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され；
Ｒ６は、１回または１回より多く存在する場合、環炭素のみに結合しており、そして独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され；
Ａは、必要に応じて存在し、そして存在する場合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ１〜４アルキレン、およびＣ１〜４アルキレンから選択され；
Ｒ１１は、ヒドロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ−カルボキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
ｏ、ｐ、およびｑは各々独立して、０、１、または２であり；
ｕは、１または２であり；そして
ｏ領域、ｐ領域、ｑ領域、ｕ領域、およびＡの任意のメチレン基は、各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３シクロアルキルまたはＣ４シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、ｑは１であり、ｐは０であり、ｏは０であり、ｕは２であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は存在しない。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉｂ
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し；
式Ｉｂにおいて：
Ｘは、薬学的に受容可能な対イオンであり、例えば、非限定的な例として、ハロゲン化物イオン（例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、およびヨウ化物イオン）、メシレートイオン、トシレートイオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、硝酸イオン、カルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン）、ならびにリン酸イオンであり；
Ｒ１およびＲ２は、一方または両方が１回または１回より多く存在する場合、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは各々、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで必要に応じて置換されており；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであるか、あるいはＲ３とＲ４とは一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し；
Ｒ５は、１回または１回より多く存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され；
Ｒ６は、１回または１回より多く存在する場合、環炭素のみに結合しており、そして独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され；
Ａは、必要に応じて存在し、そして存在する場合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ１〜４アルキレン、およびＣ１〜４アルキレンから選択され；
Ｒ１１は、ヒドロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ−カルボキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
ｏ、ｐ、およびｑは各々独立して、０、１、または２であり；そして
ｏ領域、ｐ領域、ｑ領域、およびＡの任意のメチレン基は、各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３シクロアルキルまたはＣ４シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４とは両方が水素であるか、または両方がフルオロである。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ３とＲ４とは両方が水素である。
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、ｑは１であり、ｐは０であり、ｏは０であり、Ｒ３とＲ４とは両方がヒドロであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は存在しない。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は存在しないか、または１回、２回、３回、もしくは４回存在する。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、電子求引性基であり、例えば、非限定的な例として、ハロ、トリハロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、およびＮ−アミドである。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオから選択され、各々がさらに、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は存在しないか、または１回、２回、３回、４回、もしくは５回存在する。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、アミノアルキル、またはアルキルチオから選択され、各々がさらに、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下のもの：
から選択され、ここでｔは、０、１、２、３、または４であり、Ｗは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、またはＳであり、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルであるか、あるいはＲａとＲｂとは、これらの間を結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成する。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下のもの：
から選択され、ここでｔは、０、１、２、３、または４であり、Ｗは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、またはＳであり、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルであるか、あるいはＲａとＲｂとは、これらの間を結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成する。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１および／またはＲ２は存在し、そしてビフェニル環上に以下：
に示されるように位置し；
ここでＲ１およびＲ２は各々、以下のもの：
から選択され、ここでｔは、０、１、２、３、または４であり、Ｗは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、またはＳであり、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルであるか、あるいはＲａとＲｂとは、これらの間を結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成し；ただし、Ｒ１とＲ２との両方がこのビフェニル環上に存在する場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）またはハロ（例えば、クロロなど）である。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は存在しないか、または１回、２回、３回、もしくは４回存在する。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ５は存在しないか、またはフルオロ、メチル、もしくはトリフルオロメチルである。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ５は存在しない。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｏは０である。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｏは１である。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｏは２である。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、このｏ領域の任意のメチレン基は、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、このｏ領域の任意のメチレン基は全て、完全飽和である。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｐは０である。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｐは１である。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｐは２である。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、このｐ領域の任意のメチレン基は、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、このｐ領域の任意のメチレン基は全て、完全飽和である。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｑは０である。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｑは１である。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｑは２である。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、このｑ領域の任意のメチレン基は、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている。式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、このｑ領域の任意のメチレン基は全て、完全飽和である。
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、ｕは１である。式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、ｕは２である。式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、このｕ領域のメチレン基（単数または複数）は、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている。式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、このｕ領域のメチレン基（単数または複数）は全て、完全飽和である。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、任意のメチレン基は全て、完全飽和である。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｑは１であり、そしてｐは０である。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｑは１であり、ｐは０であり、そしてｏは０である。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は存在せず、ｑは１であり、ｐは０であり、そしてｏは０である。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｑは１であり、ｐは０であり、ｏは０であり、そしてＲ５とＲ６との両方が存在する。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｑは１であり、ｐは０であり、ｏは０であり、そしてＲ１、Ｒ５、およびＲ６は存在しない。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、ｑは１であり、ｐは０であり、ｏは０であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は存在しない。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、必要に応じて存在し、そして存在する場合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）−ＣＨ２、Ｎ（Ｒ１１）−ＣＨ２ＣＨ２、メチレン、およびエチレンから選択される。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ１１は、ヒドロおよびＣ１〜４アルキルから選択される。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、ヒドロならびにＣ１〜４アルキル（非限定的な例として、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる）から選択される。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、メトキシエトキシエトキシエトキシエトキシ、Ｃ−カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、ここでこのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ１〜４Ｏ−カルボキシアルキレン、ヒドロキシル、またはヒドロキシルアルキレンで必要に応じて置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、メトキシエトキシエトキシエトキシエトキシ、Ｃ−カルボキシ、フェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびモルホリノから選択され、ここでこのフェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびモルホリノの各々は、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシアルキレン、ヒドロキシル、またはヒドロキシルアルキレンで必要に応じて置換されている。
本発明の化合物は、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物、ならびに前述のものの任意のものについて、それらの立体化学的異性体形態を包含する。本発明の化合物はまた、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物の、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド形態、第四級アミン、および溶媒和物を包含する。
治療用途のため、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物の塩は、その対イオンが薬学的に受容可能である、特定の塩である。しかし、薬学的に受容可能ではない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に受容可能な化合物の調製または精製における用途が見出され得る。全ての塩が、薬学的に受容可能であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内である。
本明細書中に記載される薬学的に受容可能な付加塩とは、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物が形成することができる、治療的に活性な非毒性酸付加塩形態を含むことを意図される。これらの塩は、塩基形態を、適切な酸（例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸および臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、ならびにリン酸など）、または有機酸（例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、および４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸））で処理することによって、便利に得ることができる。逆に、塩形態は、アルカリでの処理によって、遊離塩基形態に変換され得る。
酸性プロトンを含む、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理により、それらの治療的活性の非毒性の金属付加塩形態またはアミン付加塩形態に変換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩など）、有機塩基との塩（例えば、第一級、第二級、および第三級の脂肪性および芳香族性のアミン（例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンとの塩））、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジンなど）との塩が挙げられる。逆に、塩形態は、酸での処理によって、遊離酸形態に変換され得る。
用語「付加塩」はまた、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物が形成することが可能な、水和物および溶媒付加形態を包含する。そのような形態の例は、例えば、水和物およびアルコール和物などでる。
用語「第四級アミン」とは、本明細書中で使用される場合、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物が、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物のうちの１つの塩基性窒素と、適切な第四級化剤（例えば、必要に応じて置換されたハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、またはハロゲン化アリールアルキル（例えば、ヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジル））との間の反応によって形成することができる、第四級アンモニウム塩を定義する。良好な脱離基を有する他の反応物質（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキル）もまた使用され得る。第四級アミンは、正に荷電した窒素を有する。薬学的に受容可能な対イオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、トリフルオロ酢酸イオン、および酢酸イオンが挙げられる。選択された対イオンは、イオン交換樹脂を用いて導入され得る。
本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物の薬学的に受容可能な塩としては、全ての塩を含めて、当該分野において公知である、無機酸とのアルカリ塩、および／または有機酸との塩が、例として挙げられる。さらに、薬学的に受容可能な塩としては、無機塩基の酸塩、および有機塩基の酸塩が挙げられる。これらの水和物および溶媒和物などもまた、本発明に包含される。さらに、Ｎ−オキシド化合物もまた、本発明に包含される。
本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物、ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態のうちのいくつかは、１つまたは１つより多くのキラル中心を含み得、立体化学的異性体形態として存在し得ることが理解される。
本明細書中前述で使用されるような用語「立体化学的異性体形態」は、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物、ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的機能的誘導体が有し得る、全ての可能な立体異性体形態を定義する。他に記載または指示されない限り、化合物の化学的表記は、全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、これらの混合物は、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物、およびそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物または第四級アミンおよび立体異性体形態の基本的分子構造の全てのジアステレオマーおよびエナンチオマー、ならびに個々の異性体形態それぞれを含み、他の異性体を実質的に含まず、すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満、とりわけ２％未満、最も好ましくは１％未満の、他の異性体を伴う。具体的には、ステレオジェン中心はＲ−配置またはＳ−配置を有し得る。二価の環状（部分）飽和ラジカル上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含む化合物は、その二重結合に関してＥ−立体化学またはＺ−立体化学を有し得る。本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物の立体化学的異性体形態は、本発明の範囲内に包含されることが完全に意図される。
「Ｎ−オキシド」は、１個または数個の窒素原子が酸化されて、いわゆるＮ−オキシドとなっている、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物を包含することを意図される。
本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物のうちのいくつかはまた、それらの互変異性体形態で存在し得る。このような形態は、上記式中に明示的に示されていなくとも、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明の全ての化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）において、任意の結合した水素原子に関する言及は、同じ位置に結合した重水素原子もまた包含し得る。水素原子の重水素原子での置換は、当該分野において慣習的である。例えば、米国特許第５，１４９，８２０号および同第７，３１７，０３９号（これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。そのような重水素化は場合により、水素化された同等物と機能的に区別できない化合物を生じるが、時に、非重水素化形態に比べてその特性に有益な変化を有する化合物を生じる。例えば、特定の場合において、特定の結合水素原子を重水素原子で置き換えることにより、その非重水素化化合物と比較して重水素化合物の異化作用が遅くなり、これによって、重水素化化合物が、そのような化合物を投与された個体の体内においてより長い半減期を示す。これは、水素化化合物の異化作用がシトクロムＰ４５０系により媒介される場合に特に事実である。Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７７：７９〜８８（１９９９）（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
３．薬学的組成物および処方物
別の局面において、本発明は、医薬または薬学的組成物として使用するための組成物をさらに提供し、この組成物は、本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物など）のうちの１つ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する。このような実施形態のいくつかにおいて、その医薬または薬学的組成物は、治療有効量または予防有効量の、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物のうちの少なくとも１つを含有する。
このような実施形態のいくつかにおいて、その組成物または薬学的組成物は、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置する際に使用するためのものである。このような実施形態のいくつかにおいて、その組成物または薬学的組成物は、がんを処置する際に使用するためのものである。
代表的に、本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）のうちの１つは、総体重に基づいて１日あたり約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの量で有効であり得る。活性成分は一度に投与され得るか、または、複数のより少ない用量に分割されて所定の時間間隔をおいて投与され得る。各投与について適切な用量単位は、例えば、約１μｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約５μｇ〜約１０００ｍｇであり得る。そのような他の抗がん化合物の多くについての薬理学および毒性学は当該分野において公知である。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪを参照のこと。当該分野において使用されるそのような化合物の治療有効量および適切な単位投薬量範囲は、本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）に適用され得る。
上記投薬量範囲は単に例示目的であり、本発明の範囲を限定することは意図されないことが理解されるべきである。本発明の個々の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）についての治療有効量は、当業者に明らかであるように、使用される化合物の活性、使用される化合物の患者の体内での安定性、軽減されるべき状態の重篤度、処置される患者の総体重、投与経路、体内によるその化合物の吸収、分配、および排出の容易さ、処置を受ける患者の年齢および感受性などが挙げられるが、これらに限定されない要因によって変わり得る。投与量は、様々な要素が経時的に変化するにつれて調節され得る。
この薬学的組成物において、本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）は、上記のような、任意の薬学的に受容可能な塩形態であり得る。
経口送達のためには、本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）は、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および甘味料または着香料であり、全て当該分野において公知である）を含有する処方物に組み入まれ得る。この処方物は、封入ゼラチンカプセルまたは圧縮錠剤の形態で、経口送達され得る。カプセル剤および錠剤は、任意の従来技術で調製され得る。カプセル剤および錠剤は、当該分野において公知である種々のコーティングでコーティングされて、そのカプセル剤および錠剤の香り、味、色、および形状を改変され得る。さらに、脂肪油などの液体キャリアもまた、カプセル剤に含まれ得る。
適切な経口処方物はまた、液剤、懸濁剤、シロップ、チューインガム、ウェハー、およびエリキシルなどの形態であり得る。所望であれば、特定の形態の香り、味、色、および形状を改変するための従来の剤もまた含まれ得る。
本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）はまた、液剤もしくは懸濁液の形態、または使用前に液剤もしくは懸濁液形態に転換可能な凍結乾燥形態で、非経口投与され得る。そのような処方物において、滅菌水および生理食塩緩衝液などの希釈剤または薬学的に受容可能なキャリアが使用され得る。他の従来の溶媒、ｐＨ緩衝液、安定剤、抗菌剤、界面活性剤、および酸化防止剤が、全て含まれ得る。非経口処方物は、バイアルおよびアンプルなどの、任意の従来の容器に保存され得る。
局所投与経路としては、皮膚投与、鼻投与、頬投与、粘膜投与、直腸投与、または膣投与が挙げられる。局所投与のために、本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）は、ローション、クリーム、軟膏、ジェル、粉末、ペースト、スプレー、懸濁液、ドロップおよびエアロゾルに処方され得る。従って、１種または１種より多くの増粘剤、湿潤剤、および安定剤がその処方物中に含まれ得る。局所投与の特別な一形態は、経皮パッチによる送達である。本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）と共に使用され得る経皮パッチを調製する方法は、例えば、Ｂｒｏｗｎら，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３９：２２１〜２２９（１９８８）に開示されており、これは、本明細書中に参考として援用される。
本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）の持続放出のための皮下移植もまた、適切な投与経路であり得る。これは、任意の適切な処方物内にある本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）のうちの１つまたは１つより多くを、皮下空間（例えば前腹壁の下）に移植するための外科的手順を伴う。例えば、Ｗｉｌｓｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．４５：２４２〜２４７（１９８４）を参照のこと。本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）の持続放出のためのキャリアとして、ヒドロゲルが使用され得る。ヒドロゲルは当該分野において一般的に公知である。これらは代表的に、高分子量の生体適合性ポリマーを架橋させて網状構造にすることにより作製され、水中で膨潤して、ゲル様の材料を形成する。好ましくは、ヒドロゲルは生分解性または生体吸収性である。例えば、Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，７３：１７１８〜１７２０（１９８４）を参照のこと。
本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）はまた、水溶性の、非免疫原性の、非ペプチド性の高分子量ポリマーに抱合させて、ポリマー抱合体を形成し得る。例えば、本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）のうちの１つまたは１つより多くは、ポリエチレングリコールに共有結合して、抱合体を形成する。代表的に、そのような抱合体は、改善された溶解度、安定性、ならびに低減された毒性および免疫原性を示す。従って、患者に投与されるときに、その抱合体内にある本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）は、体内でのより長い半減期を有し得、そしてより良好な効力を示し得る。一般に、Ｂｕｒｎｈａｍ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．，１５：２１０〜２１８（１９９４）を参照のこと。タンパク質補充療法およびその他の治療用途のために、ＰＥＧ化したタンパク質が現在利用されている。例えば、ＰＥＧ化したインターフェロン（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））は、Ｂ型肝炎を処置するために臨床的に使用されている。ＰＥＧ化したアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＧＥＮ（登録商標））は、重症複合型免疫不全疾患（ＳＣＩＤＳ）を処置するために使用されている。ＰＥＧ化したＬ−アスパラギナーゼ（ＯＮＣＡＰＳＰＡＲ（登録商標））は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を処置するために使用されている。
ポリマーと、本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）のうちの１つまたは１つより多くとの間の共有結合、および／またはそのポリマー自体との間の共有結合は、生理学的条件下で、加水分解により分解可能であることが好ましい。そのような抱合体は、体内で、本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を容易に放出し得る。本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）の制御放出はまた、本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くを、当該分野において一般的に公知であるマイクロカプセル、ナノカプセル、またはヒドロゲル内に組み込むことにより、達成され得る。
リポソームもまた、本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）のためのキャリアとして使用され得る。リポソームとは、コレステロール、リン脂質、脂肪酸、およびこれらの誘導体などの様々な脂質からなるミセルである。種々の修飾脂質もまた使用され得る。リポソームは、本発明の化合物の毒性を低減し、安定性を向上させることができる。活性成分を内部に含有するリポソーム性懸濁液を調製するための方法は、当該分野において一般的に公知であり、従って、本発明の化合物と共に使用され得る。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６）を参照のこと。
４．治療方法
理論によって束縛されることを望まないが、本発明の化合物の代謝産物は、Ｎａｍｐｔ阻害特性を有すると考えられる。例えば、式Ｉによる構造を有する化合物は、代謝されて、親化合物Ｉによる構造を有する化合物を形成し得ると考えられる（以下の節６を参照のこと）。同様に、式Ｉａによる構造を有する化合物は、代謝されて、親化合物Ｉａによる構造を有する化合物を形成し得ると考えられる。例えば、実施例化合物番号３４〜６０は、代謝されて、親化合物Ａである１−｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素を形成し得ると考えられる。例えば、実施例化合物番号３５は、代謝されて、親化合物Ａ、安息香酸、およびホルムアルデヒドを形成し得ると考えられる。
式Ｉｂによる構造を有する化合物は、代謝されて、親化合物Ｉｂによる構造を有する化合物を形成し得ることがまた考えられる。例えば、実施例化合物番号１〜３３は、代謝されて、親化合物Ｂを形成し得ると考えられる。
親化合物Ｉ、親化合物Ｉａ、および親化合物Ｉｂにより包含される化合物は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１１／２６７５２号（２０１１年３月１日出願、ＷＯ／２０１１／１０９４４１として公開、その全内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に開示されている。具体的には、親化合物Ａおよび親化合物Ｂは、ＷＯ／２０１１／１０９４４１に開示されている。
式Ｉによる構造を有する化合物の代謝産物であり得るものと同じ化合物は、式Ｉによる構造を有するこのような化合物のための構築ブロックとしてもまた使用され得ることが、理解されるべきである。例えば、親化合物Ａは、実施例化合物番号３４〜６０の代謝産物であり得るので、親化合物Ａは、以下の節６において議論されるように、実施例化合物番号３４〜６０を作製するための構築ブロックとしてもまた使用され得る。
本発明はとりわけ、Ｎａｍｐｔ阻害剤での治療に対して応答する、疾患および障害を処置するための治療方法を提供する。従って、本発明は、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置するための治療方法を提供する。これらの治療方法は、そのような処置を必要とする患者（ヒトまたは別の動物のいずれか）を、治療有効量の本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）のうちの１つまたは１つより多く、または治療有効量の本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くを含む薬学的組成物で、処置する工程を包含する。
さらに、本発明は、ヒトの治療に有用な医薬の製造のための、本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または治療有効量の本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くを含む薬学的組成物の使用を提供する。
このような実施形態のいくつかにおいて、この治療は、ヒト患者における、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置のための治療を含む。
このような実施形態のいくつかにおいて、この治療は、ヒト患者における、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の、発症を遅延させするか、または症状を軽減するための方法を提供する。
本明細書で使用される場合、語句「…を…化合物で処置する」は、本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）のうちの１つまたは１つより多く、または本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くを含む薬学的組成物を、動物に直接投与すること、あるいは動物内で本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くの存在または形成を引き起こす別の剤を動物に投与することの、いずれかを意味する。
好ましくは、本発明の方法は、インビトロの細胞に、または温血動物（具体的には哺乳類、より具体的にはヒト）に、有効量の本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）のうちの１つまたは１つより多くを含む薬学的組成物、あるいはその細胞内またはその動物内で本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くの存在もしくは形成を引き起こす他の剤を、投与する工程を包含する。
当業者に理解されるように、本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）のうちの１つまたは１つより多くは、一用量を一度に投与され得るか、または複数のより少ない用量に分割されて、所定の時間間隔をおいて投与され得る。各投与の適切な投薬量単位は、１日の有効量およびその化合物の薬物動態に基づいて決定され得る。
ａ．がんの処置：
特定の実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。Ｎａｍｐｔ阻害剤を用いてがんを処置することの裏付けは、他の箇所のうちでもとりわけ、ＷＯ／２０１１／１０９４４１に見出され得る。
いくつかの実施形態において、この患者はヒト患者である。
いくつかの実施形態において、この方法は、そのような処置が必要な患者を同定する工程を包含する。がんを有する患者は、当該分野において公知である従来の診断技術によって、および本明細書中以下で議論される方法によって、同定され得る。
ＷＯ／２０１１／１０９４４１は、低レベルのＮａｍｐｔ酵素を発現するがんは、高レベルのＮａｍｐｔ酵素を発現するがんよりも、Ｎａｍｐｔ阻害剤での処置が可能であり得ることを開示する。従って、１つの局面において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、低レベルのＮａｍｐｔ発現を示すがんを最初に同定する工程を包含する。この方法は、低レベルのＮａｍｐｔ発現を示すがんを有する患者に、治療有効用量の本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つよりの多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含有する薬学的組成物を投与する工程をさらに包含する。
ＷＯ／２０１１／１０９４４１に開示されるように、Ｎａｍｐｔ活性の阻害は、広範ながんを処置する際に有効であると考えられる。従って、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くを投与することによって、広範ながんを処置する方法を提供する。具体的には、結腸がん、前立腺がん、乳がん、ＮＳＣＬＣ、肉腫、膵臓がん、ＳＣＬＣ、胃がん、骨髄腫、卵巣がん、リンパ腫、および神経膠腫のがんに関連するがん細胞の型が、Ｎａｍｐｔ阻害化合物によって殺傷されることが発見された。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、結腸がんを処置する方法を提供する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、前立腺がんを処置する方法を提供する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）のうちの１つまたは１つより多くまたは、本発明の化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）のうちの１つまたは１つより多くを含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、乳がんを処置する方法を提供する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法を提供する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、肉腫がんを処置する方法を提供する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、膵臓がんを処置する方法を提供する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、ＳＣＬＣがんを処置する方法を提供する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、胃がんを処置する方法を提供する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、骨髄腫がんを処置する方法を提供する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、卵巣がんを処置する方法を提供する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、リンパ腫がんを処置する方法を提供する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、神経膠腫がんを処置する方法を提供する。
本明細書で使用される場合、用語「がん」は、その当該分野において従来の意味を有する。がんは、異常な細胞増殖によって特徴付けられる、動物または人体の任意の状態を包含する。処置されるべきがんは、異常細胞の制御されない成長および広がりによって特徴付けられる一群の疾患を包含する。本発明の化合物は、様々な標準的ながんモデルにおいて有効であることが示されており、従って、幅広い範囲のがんの処置において有用性を有すると考えられる。しかし、本発明の好ましい方法は、Ｎａｍｐｔ阻害剤での処置に対して好ましく反応することが見出されているがんを処置することを包含する。さらに、「がんを処置する」とは、がんとして診断されているがまだ無症候性のがんであるものを含め、がんのいくつかの段階のうち任意の段階である患者を処置することを包含すると理解されるべきである。
本発明の方法によって処置することができる具体的ながんは、Ｎａｍｐｔ阻害剤での処置に好ましく反応するがんである。そのようながんには、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、軟組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部または頸部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、本態性血小板増多症、副腎皮質癌、皮膚がん、および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
ＷＯ／２０１１／１０９４４１は、Ｎａｍｐｔ阻害剤での処置が可能である見込みが最もあるがんを同定する方法を開示する。従って、本発明の実施形態は、本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）での処置が可能である見込みがあるがんを同定する方法を包含する。この方法は、このがんの生検サンプルを得る工程、非がん性コントロール組織に対してＮＡＤ生合成のための経路（例えば、トリプトファン、キヌレニン経路、ニコチン酸（ＮＡ）サルベージ経路、ニコチンアミドリボシド経路）における酵素の発現レベルを決定する工程を包含し、ここでこのような経路における酵素（例えば、Ｎａｐｒｔ１、Ｑｐｒｔ、ＮＲＫ−１）の発現レベルが非がん性コントロール組織と比較して低下している場合、このがんは、本発明の化合物での処置が可能である見込みがあると同定される。
このような実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｎａｐｒｔ１遺伝子の発現レベルを決定する方法は、Ｎａｐｒｔ１コード転写（すなわち、Ｎａｐｒｔ１コードｍＲＮＡ）の発現のレベルを決定すること、またはＮａｐｒｔ１タンパク質自体の発現のレベルを決定することのうちのいずれかを包含する。これらの実施形態のために、Ｎａｐｒｔ１コード転写またはＮａｐｒｔ１タンパク質自体のいずれかの発現レベルを決定するための、任意の認容可能な手段が利用され得、そしてこのような認容可能な手段は充分に、真核生物遺伝子の発現レベルを決定することに精通している技術者の技術レベルの範囲内である。このような認容可能な手段としては、例えば、Ｎａｐｒｔ１コード転写のレベルを測定するための定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、または発現されたＮａｐｒｔ１タンパク質のレベルを測定するためのＥＬＩＳＡが挙げられ得る。特定の真核生物遺伝子の発現を決定することに関与する具体的な方法は、当該分野において周知である。
さらに、本発明の実施形態は、がんを処置する方法を包含し、ここでこのがんの細胞は、低レベルのＮａｐｒｔ１発現を示す。従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、低レベルのＮａｐｒｔ１発現を示すがんを処置する方法を提供する。
ＷＯ／２０１１／１０９４４１は、Ｎａｐｒｔ１発現が、Ｎａｐｒｔ１発現についてスクリーニングされた細胞株のうちで、脳がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫、および骨肉腫おいて最低であったことを開示している。さらに、ニコチン酸（ＮＡ）レスキューに対して抵抗性であることが報告されている膠芽腫細胞株および肉腫細胞株は、Ｎａｐｒｔ１発現が低減していることが見出されている（Ｗａｔｓｏｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９（２１）：５８７２〜８８（２００９））。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、脳がん（例えば、グリア芽細胞腫）を処置する方法を提供する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、肺がんを処置する方法を提供する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、骨肉腫がんを処置する方法を提供する。
ＷＯ／２０１１／１０９４４１は、ニコチン酸（ＮＡ）を投与することによって、Ｎａｍｐｔ阻害化合物の毒性を制限する方法を開示する。
減少したレベルのＮａｐｒｔ１発現を有するか、またはＮａｐｒｔ１発現レベルが存在しないがんは、本発明のＮａｍｐｔ阻害剤での処置がより可能であるはずであり、このようながんを有する患者へのＮＡの投与は、Ｎａｍｐｔ阻害に関連する他の組織における毒性を防止し得る。ＷＯ／２０１１／１０９４４１は、この概念を裏付ける情報を開示する。
従って、いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるがんを処置する方法は、本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を投与する工程に加えて、ニコチン酸、またはインビボでニコチン酸を形成することができる化合物を、患者に投与する工程をさらに包含する。このような実施形態のいくつかにおいて、本発明の化合物は、本発明の特定の化合物について単剤療法について決定される最大許容用量を超える用量で、投与することが可能である。
このような実施形態のいくつかにおいて、ＮＡを投与することは、本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くを投与する前にＮＡを投与すること、本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くとＮＡとを同時投与すること、あるいは最初に本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くで患者を処置し、その後、ＮＡを投与することを包含し得る。
ｂ．全身性炎症または慢性炎症の処置
Ｎａｍｐｔ阻害剤を用いて炎症を処置することの裏付けは、他の箇所のうちでもとりわけ、ＷＯ／２０１１／１０９４４１に見出され得る。Ｎａｍｐｔ活性の阻害は、幅広い原因による全身性炎症または慢性炎症を処置する際に有効であり得ると考えられる。従って、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くを投与することにより、全身性炎症または慢性炎症を処置する方法を提供する。
ｃ．関節リウマチの処置
Ｎａｍｐｔ阻害剤を用いて関節リウマチ（「ＲＡ」）を処置することの裏付けは、他の箇所のうちでもとりわけ、ＷＯ／２０１１／１０９４４１に見出され得る。Ｎａｍｐｔ活性の阻害は、ＲＡを処置する際に有効であると考えられる。従って、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くを、単独またはＰＡＲＰ阻害剤と併用してのいずれかで投与することにより、ＲＡを処置する方法を提供する。
ｄ．肥満症および糖尿病の処置
Ｎａｍｐｔ阻害剤を用いて肥満症および糖尿病を処置することの裏付けは、他の箇所のうちでもとりわけ、ＷＯ／２０１１／１０９４４１に見出され得る。Ｎａｍｐｔ活性の阻害は、肥満症および糖尿病、ならびにこれらおよび他の代謝疾患および障害に関連する他の合併症を処置する際に、有効であると考えられる。従って、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くを投与することにより、肥満症および糖尿病、ならびにこれらおよび他の代謝疾患および障害に関連する他の合併症を処置する方法を提供する。
ｅ．Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患の処置
Ｎａｍｐｔ阻害剤を用いてＴ細胞媒介性自己免疫疾患を処置することの裏付けは、他の箇所のうちでもとりわけ、ＷＯ／２０１１／１０９４４１に見出され得る。Ｎａｍｐｔ活性の阻害は、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、ならびに疾患および障害に関連する他の合併症を処置する際に、有効であると考えられる。従って、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くを投与することにより、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置する方法を提供する。
ｆ．虚血の処置
Ｎａｍｐｔ阻害剤を用いて虚血を処置することの裏付けは、他の箇所のうちでもとりわけ、ＷＯ／２０１１／１０９４４１に見出され得る。Ｎａｍｐｔ活性の阻害は、虚血、およびこの状態に関連する他の合併症を処置する際に、有効であると考えられる。従って、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くを、単独またはＰＡＲＰ阻害剤と併用してのいずれかで投与することにより、虚血、およびこの状態に関連する他の合併症を処置する方法を提供する。
５．併用療法
さらなる局面において、本発明はまた、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置するための併用療法の方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者を、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置において有効であることが示されている治療有効量の１つまたは１つより多くの他の化合物と一緒に、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くで処置することによる。
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたは１つより多くの他の抗がん治療と合わせて、本発明の化合物のうちの１つで、この処置を必要とする患者（ヒトまたは別の動物のいずれか）を処置することによる、がんを処置するための併用療法のための方法を提供する。このような他の抗がん治療としては、従来の化学療法剤、標的薬、放射線療法、外科手術、ホルモン療法、免疫アジュバントなどが挙げられる。この併用療法において、本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）のうちの１つは、１つまたは１つより多くの他の抗がん治療とは別に、または一緒に投与され得る。
具体的には、とりわけＷＯ／２０１１／１０９４４１は、Ｎａｍｐｔ阻害が、種々の化学療法剤または細胞傷害性剤の効果に対して細胞を感作させることが示されていることを開示する。理論に束縛されることを望まないが、致死量より少ないＮＡＤ＋低下により、細胞が他の細胞傷害性剤に対して（特に、ＤＮＡ修復酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を活性化させる化合物に対して）敏感になると考えられる。なぜなら、ＰＡＲＰが基質としてＮＡＤ＋を必要とし、その酵素作用中にＮＡＤ＋を消費するからである。
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を投与する工程に加えて、治療有効量のＰＡＲＰ活性化因子を患者に投与する工程をさらに包含する、本明細書に開示されているがんを処置する方法を提示する。
さらに、このような実施形態のいくつかにおいて、そのがんの細胞は、機能的相同組換え（ＨＲ）系を有する。また、このような実施形態のいくつかにおいて、この方法は、機能的ＨＲ系を有するがんの細胞を同定する工程をさらに包含する。そのような同定を実施する方法は当該分野において公知である。さらに、ＰＡＲＰ活性化因子に加え、いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるがんを処置する方法は、治療有効量の非ＤＮＡ損傷剤を患者に投与する工程をさらに包含し、ここでこの非ＤＮＡ損傷剤はＰＡＲＰ活性化因子ではなく、かつ本発明の化合物でもない。例えば、そのがんがＤＮＡ損傷を修復するための機能的ＨＲ系を有する場合、効力に関してＤＮＡ損傷に依存しないさらなる化学療法剤が投与され得る。ＤＮＡを損傷しない化学療法剤は、当該分野において公知である。
ＰＡＲＰ酵素を活性化することが可能な場合がある治療薬には、アルキル化剤（メタンスルホン酸メチル（ＭＭＳ）、Ｎ−メチル−Ｎ’ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）、ニトロソ尿素（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（ＭＮＵ）、ストレプトゾトシン、カルムスチン、ロムスチン）、ナイトロジェンマスタード（メルファラン、シクロホスファミド、ウラムスチン、イホスファミド、クロラムブシル（ｃｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、メクロレタミン）、アルキルスルホネート（ブスルファン）、プラチン（シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン）、非古典的ＤＮＡアルキル化剤（テモゾロミド、ダカルバジン、ミトゾラミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、プロカルバジン、アルトレタミン））、放射線（Ｘ線、γ線、荷電粒子、ＵＶ、全身放射性同位体治療または標的化放射性同位体治療）、およびその他のＤＮＡ損傷剤として例えば、トポイソメラーゼ阻害剤（カンプトテシン、β−ラパコン、イリノテカン、エトポシド）、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン）、反応性酸素生成剤（メナジオン、過酸化亜硝酸）、および代謝拮抗物質（５−ＦＵ、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｅｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド、プララトレキサート、メトトレキサート、ゲムシタビン、チオグアニン、フルダラビン、アザチオプリン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン、ペントスタチン、クラドリビン、葉酸、フロクスウリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、酵素チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）を直接的または間接的に阻害する化合物で処理した腫瘍または腫瘍細胞株もまた、Ｎａｍｐｔ阻害剤（例えば本発明の化合物）に対してより影響を受けやすくあり得ると考えられる。
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を投与する工程に加えて、治療有効量のチミジル酸シンターゼ阻害剤を患者に投与する工程をさらに包含する、本明細書に開示されているがんを処置する方法を提示する。
いくつかの実施形態において、チミジル酸シンターゼ阻害剤は、チミジル酸シンターゼを直接的または間接的に阻害する。チミジル酸シンターゼ阻害剤には、５−ＦＵ、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、およびその他の、過去数十年間にわたって開発されてきたＴＳ阻害剤が挙げられる。
さらに、ＤＮＡへの異所性ウラシル取込みを促進する剤も、そのような剤を投与された被検体を、Ｎａｍｐｔ阻害剤（例えば本発明の化合物）に対してより影響を受けやすくし得ると考えられる。チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のあらゆる阻害剤が、ウラシルのＤＮＡへの取込みを起こす。他の剤（例えば、ジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害剤（例えばメトトレキサート））もまた、ウラシルをＤＮＡに異所的に取り込ませることが示されている。
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を投与する工程に加え、治療有効量の、ＤＮＡへの異所性ウラシル取込みを促進する剤を患者に投与する工程をさらに含む、本明細書に開示されているがんを処置する方法を提示する。
上記を考慮して、本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くと共力効果的に作用することが見出されている第二の化学療法剤（例えば、ＰＡＲＰを活性化させ、ＤＮＡ損傷を誘発し、ＴＳを阻害し、そして／またはＤＮＡへの異所性ウラシル取込みを促進し、あるいはプロテアソームもしくは特定のキナーゼを阻害する、化合物または処置）と共に、本発明の化合物を使用することを包含する。
本発明のこの局面の特定の実施形態において、第二の化学療法剤は、少なくとも、メタンスルホン酸メチル（ＭＭＳ）、メクロレタミン、ストレプトゾトシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ボルテゾミブ、ＰＩ−１０３、およびダサチニブから選択される。
ＷＯ／２０１１／１０９４４１は、Ｎａｍｐｔ阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との薬物の併用が、正常細胞においては拮抗的であるが、機能的ＨＲ系を有さない細胞、または機能的ＨＲ系が減少した細胞（例えば、ＢＲＣＡ腫瘍抑制機能が失われた細胞）においては相乗作用的であることの示唆に対する裏付けを開示する。
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物（例えば、本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を投与する工程に加えて、治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤を患者に投与する工程をさらに包含する、本明細書に開示されているがんを処置する方法を提示する。
このような実施形態のいくつかにおいて、このがんの細胞は機能的相同組換え（ＨＲ）系を有さない。このような実施形態のいくつかにおいて、このがんを処置する方法は、機能的ＨＲ系を有さないがんの細胞を同定する工程をさらに包含する。そのような同定を実施する方法は当該分野において公知である。
このような実施形態のいくつかにおいて、このＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、ＡＧ０１４６９９／ＰＦ−０１３６７３３８、ＩＮＯ−１００１、ＡＢＴ−８８８、イニパリブ（Ｉｎｉｐａｒｉｂ）、ＢＳＩ−４１０、ＣＥＰ−９７２２、ＭＫ４８２７、またはＥ７０１６である。
このような実施形態のいくつかにおいて、この方法は、治療有効量のＤＮＡ損傷剤を患者に投与する工程をさらに含み、ここでこのＤＮＡ損傷剤は、ＰＡＲＰ阻害剤以外のものである。ＤＮＡ損傷剤は、当該分野において公知であり、トポイソメラーゼ阻害剤（カンポテシン、β−ラパコン、イリノテカン、エトポシド）、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン）、反応性酸素生成剤（メナジオン、過酸化亜硝酸）、および代謝拮抗物質（５−ＦＵ、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プララトレキサート、メトトレキサート、ゲムシタビン、チオグアニン、フルダラビン、アザチオプリン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン、ペントスタチン、クラドリビン、葉酸、フロクスウリジン）が挙げられる。
ＷＯ／２０１１／１０９４４１は、Ｎａｍｐｔ阻害剤と、特定のがんの型における医療の標準物質との相乗的組み合わせを開示する。これらの研究において使用されたがん細胞株は、Ｎａｍｐｔ阻害に対して感受性であることが見出されたがんの型を代表した［例えば、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経膠腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、卵巣がんおよび結腸直腸がん］。相乗性実験において試験されたこれらのがんの型における医療の標準物質には、４−ＨＣ（シクロホスファミドの活性化前の形態）、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、メルファラン、サリドマイド、ボルテゾミブ、テモゾロミド、シスプラチン、パクリタキセル、ゲフィチニブ、５−ＦＵ、オキサリプラチン、イリノテカン、およびエトポシドが含まれた。ｎａｍｐｔ阻害剤が、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）および神経膠腫において４ＨＣと、神経膠腫においてテモゾロミドと、そして結腸がんにおいて５−ＦＵと組み合わせられた場合に、相乗的な細胞傷害性が見出された。
本発明の化合物が併用投与され得る活性剤の他の具体的な例は、免疫アジュバントであるＬ−１−メチルトリプトファン（Ｌ−１ＭＴ）である。Ｌ−１ＭＴと別のＮａｍｐｔの阻害剤（すなわち、ＡＰＯ８６６［ＦＫ８６６またはＷＫ１７５としても公知］）との併用投与の研究において、この併用は、正常な免疫能のマウスにおけるマウスの胃腫瘍および膀胱腫瘍の腫瘍成長に対して相加的な阻害効果を提供することが示されている（Ｙａｎｇら、Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２３５：８６９〜７６（２０１０））。
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のテモゾロミドを投与する工程を包含する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量の４ＨＣを投与する工程を包含する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量の５−ＦＵを投与する工程を包含する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のＬ−１ＭＴを投与する工程を包含する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のメタンスルホン酸メチル（ＭＭＳ）を投与する工程を包含する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のメクロレタミンを投与する工程を包含する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のストレプトゾトシンを投与する工程を包含する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のラルチトレキセドを投与する工程を包含する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のメトトレキサートを投与する工程を包含する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のボルテゾミブを投与する工程を包含する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のＰＩ−１０３を投与する工程を包含する。
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の、本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）、または本発明の１つまたは１つより多くの化合物（例えば本明細書中に図示されるような式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物、ならびに表１Ａおよび１Ｂの化合物）を含む薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のダサチニブを投与する工程を包含する。
併用療法の場合において、治療有効量の１種または１種より多くの他の治療有効化合物は、別個の薬学的組成物中で投与され得るか、あるいは、本発明の化合物のうちの１つを含有する本発明の同じ薬学的組成物内に含まれ得る。本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くは、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置に有効であることが示されている１つ以上の他の化合物と共に、同じ処方物または剤形中で、同じ処方物中において一緒に投与され得る。従って、本発明はまた、有効量の本発明の化合物のうちの１つまたは１つより多くと、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置において有効であることが示されている少なくとも１種の他の化合物の有効量とを含有する、併用療法のための薬学的組成物または医薬を提供する。
本発明の化合物はまた、本発明の化合物の効果に干渉せず、悪影響ももたらさない限りにおいて、処置されている患者において、同じ症状を相乗的に処置または予防するか、あるいは別の疾患または症状に対して有効な、別の活性薬剤と併用して投与され得る。そのような他の活性薬剤としては、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗真菌薬、抗血栓薬、心臓血管薬、コレステロール低下剤、抗がん薬、高血圧薬、および免疫アジュバントなどが挙げられるが、これらに限定されない。
６．本発明の化合物を作製する方法
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物を作製する方法を提供する。本発明の化合物を作製する方法の実施形態が、以下の手順Ａ〜Ｆに提供される。
いくつかの実施形態において、化合物を作製する方法は、親化合物Ｉ（以下で定義されるような）による構造を有する化合物を、所望のプロドラッグ部分（以下で定義されるような）と、式Ｉによる構造を有する化合物を得るために適切な条件下で反応させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、化合物を作製する方法は、親化合物Ｉａ（以下で定義されるような）による構造を有する化合物を、所望のプロドラッグ部分（以下で定義されるような）と、式Ｉａによる構造を有する化合物を得るために適切な条件下で反応させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、化合物を作製する方法は、親化合物Ｉｂ（以下で定義されるような）による構造を有する化合物を、所望のプロドラッグ部分（以下で定義されるような）と、式Ｉｂによる構造を有する化合物を得るために適切な条件下で反応させる工程を包含する。
合成スキーム
手順Ａ
親化合物ＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｏ、ｐ、およびｑは、上記式Ｉについて定義されたとおりである。親化合物Ｉに包含される化合物を作製する方法は、ＷＯ／２０１１／１０９４４１に開示されている。具体的には、親化合物Ａおよび親化合物Ｂを作製する方法は、ＷＯ／２０１１／１０９４４１に開示されている。
ＭｅＣＮ（０．１Ｍ）中の適切な親化合物Ｉ（１当量）、ＮａＢＰｈ４（１．２当量）、ＮａＩ（１．２当量）に、適切なプロドラッグ部分（１．２当量）（Ｘはクロロまたはブロモであり、Ａ、Ｒ７、およびＲ８は式Ｉにおいて定義されたとおり）を添加し、そしてこの溶液を６０℃で一晩撹拌する。プロドラッグ部分について定義されるＸは、式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々について定義されるＸとは異なるが、式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの各々についてのＸは、クロロおよびブロモを包含することが理解されるべきである。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、そして少量の１：１のＩＰＡ：ＭｅＣＮに溶解させ、そしてＤｏｗｅｘのカラム（１Ｘ２，Ｃｌ−形，強塩基性；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃４４２９０）に通す。大規模では、この反応混合物をＩＰＡ（体積はＭｅＣＨの体積とおよそ等しい）で希釈し、その後、最初の濾過を行う。あるいは、その粗製生成物をＤｏｗｅｘと一緒に、１：１のＩＰＡ：ＭｅＣＮ中で３０分間〜２時間撹拌し、そしてＤｏｗｅｘのプラグで濾過する。そのカラム溶出物を濃縮し、そしてＨＰＬＣ（０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製する。手順は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，４４２３−４４２９（その全内容は、本明細書中に参考として援用される）を改良する。
化合物を、以下のように再結晶し得る：
大きいバイアルに、式Ｉの化合物を、最小量のＥｔＯＡｃ（１グラム、約２０ｍＬ）中で撹拌しながら添加する。この溶液にＤＣＭをゆっくりと添加する（約２〜５ｍＬ）。この反応系を密封して加熱すると、オフホワイトの固体が溶液から急激に析出する。この固体を減圧濾過により集め、そして別のバイアルに入れる。ＤＣＭを添加し（１５〜２０ｍＬ）、そしてこの溶液を温め、完全な溶解が起こるまでＭｅＯＨをゆっくりと添加する。この溶液を室温に置き、そして結晶を一晩静置して成長させた後に、固体を集める。
手順Ａの所望の生成物が式Ｉａによる化合物である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｕ、ｏ、ｐ、およびｑが式Ｉａについて定義されたとおりである、親化合物Ｉａによる構造を有する化合物が使用され得ることが理解されるべきである。
手順Ａの所望の生成物が式Ｉｂによる化合物である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｏ、ｐ、およびｑが式Ｉｂについて定義されたとおりである、親化合物Ｉｂによる構造を有する化合物が使用され得ることが理解されるべきである。
実施例化合物番号１〜３３は、親化合物Ｂから作製されたことが理解されるべきである。
実施例化合物番号３４〜６０は、親化合物Ａから作製されたことが理解されるべきである。
手順Ｂ〜Ｆは、手順Ａにおいて使用するための特定のプロドラッグ部分を作製する方法を開示する。手順Ｂ〜Ｆにおいて、Ｒ７部分が明示的に同定されない場合、Ｒ７はヒドロである。
手順Ｂ
ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の適切なカルボン酸（１当量）およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．２当量）に、０℃でｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５当量）を添加し、そしてこの溶液を０℃で１５分間撹拌する。クロロ硫酸クロロメチル（１．５当量）を添加し、そしてこの溶液を次第に室温まで温める。３〜２４時間後、その層を分離し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮する。得られたクロロメチルエステルをさらに精製せずに持ち越す。
手順Ｃ
適切な酸塩化物（１当量）を適切なアルデヒド「Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）Ｈ」（１当量）およびＺｎＣｌ２（約０．０１当量）に−７８℃（ＰｈＣＯＣｌの場合には０℃）で添加し、そしてこの反応混合物を一晩かけて室温まで次第に温める。この溶液を濃縮し、そしてさらに精製せずに使用する。
手順Ｄ
適切なクロロホルメート（１．２当量）を、ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の適切なアミンまたはアンモニウム塩（１当量）およびＥｔ３Ｎ（３当量）にゆっくりと添加する。この反応物を室温で２〜３時間撹拌する。少量の１０％のＨＣｌを添加し、この溶液を相分離カラムに通し、そしてこの溶液を濃縮する。あるいは、大規模では、これらの層を分液漏斗内で分離し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮する。得られたカルバメートをさらに精製せずに使用する。手順Ｄにおいて、ＲとＲ’とは、連結する窒素と一緒に、式Ｉで定義されるような「Ａ−Ｒ８」を形成する。
注記：第一級アミンについては、この反応全体が０℃で行われるべきである。
手順Ｅ
ＤＣＭ（０．２Ｍ）中のクロロギ酸クロロメチル（１．０当量）に、適切なアルコール（１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１．０当量）を−１０℃で添加する。この反応物を−１０℃から室温で２〜３時間撹拌する。少量のｓａｔ．ＮａＨＣＯ３を添加し、この溶液を相分離カラムに通し、そしてこの溶液を濃縮する。あるいは、大規模では、これらの層を分液漏斗内で分離し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮する。得られたカーボネートをさらに精製せずに使用する。
手順Ｆ
ＤＣＭ（０．２Ｍ）中のＮ−ｂｏｃ−プロリノール（１当量）およびＥｔ３Ｎ（３当量）に、０℃でＡｃＣｌ（１．２当量）を添加する。この溶液を０℃から室温で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１０％のＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮する。得られたアセテートをＤＣＭ（０．５Ｍ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（約２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を室温で１〜２時間撹拌し、そして濃縮する。得られた酢酸プロリノールを、カルバミン酸クロロメチルを作製するための一般手順に従って持ち越す。
本発明の例示的な化合物を表１に示す。表１は、「Ａ」および「Ｂ」に分割されている。「Ａ」の表は、特定の実施例化合物についての構造および名称を示す。化合物名を、ＡＣＤ Ｌａｂｓ ＩＵＰＡＣ命名ソフトウェアバージョン１２．００（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）を使用して命名した。
「Ｂ」の表は、核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）データ、分子量の計算値および高分解能質量分析法（「ＨＲＭＳ」）を用いた実測値を示し、特定の実施例化合物を作製するために使用した合成手順もまた列挙する。いくつかの例において、列挙される合成手順は、使用される実際の手順よりもむしろ、特定の実施例化合物を作製するために実際に使用される手順と類似である。実施例化合物の各々を、当該分野において周知である市販の出発物質を使用して合成した。
物理化学特性
表２は、実施例化合物３４〜６０の各々についての物理化学データを列挙する。表２における「ＮＤ」とは、「データなし」をいう。純度をＨＰＬＣにより決定した。融点を示差走査熱量測定法（「ＤＳＣ」）により決定し、そして半定量的吸湿性を相対湿度（「ＲＨ」）チャンバ内で決定した。
生化学的実施例および生物学的実施例
速度論的溶解度アッセイ
速度論的溶解度を、μＳｏｌ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ法（ｐＩＯＮ Ｉｎｃ．；Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）を使用して決定した。特定の実施例化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；＞９９．９％ ＡＣＳ分光光度法等級；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に、１００ｍＭの濃度になるように溶解させた。このＤＭＳＯストックを、ＨＣｌまたはＮａＯＨのいずれかで所望のｐＨ（５．０、６．８、および７．４）に調整したシステム溶液バッファ（ｐＩＯＮ Ｉｎｃ．Ｗｏｂｕｒｎ ＭＡ）で、１：１００に希釈した。所望のバッファに希釈したサンプルを室温で１５分間インキュベートし、そして０．２５ｍｍのガラス繊維／１．２μｍのポリエーテルスルホンフィルタの底を備える９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．；Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を使用して濾過した。その濾液を第二の９６ウェルプレートに移し、そして１９０ｎｍから４９８ｎｍまで走査するＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ １９０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で読み取る。それらのデータをμＳｏｌ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ Ｃｏｍｍａｎｄバージョン２．２（ｐＩＯＮ Ｉｎｃ．Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）で分析し、そしてその濃度をモル濃度および／または体積あたりの質量として報告する。これらのアッセイの結果を、以下の表３Ａ、３Ｂ、および３Ｃに示す。
血漿および肝ミクロソーム調製物における安定性
マウス血漿およびマウス肝ミクロソーム調製物における実施例化合物番号１〜６０の相対的安定性。
特定の実施例化合物をそれぞれ、マウス血漿およびマウス肝ミクロソーム調製物の各々１ｍＬに対して１μＭの最終濃度まで添加した（１ｍＭのＮＡＤＰＨ有および無し）。安定性アッセイを二連で行い、そして以下のように、０分目、５分目、１５分目、３０分目、６０分目および１２０分目にサンプリングした：サンプルの１００マイクロリットルのアリコートを特定されたサンプリング時間に取り出し、そしてその反応を、４００μＬのアセトニトリルでクエンチした。サンプルをＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳによって、出発実施例化合物と親化合物（すなわち、親化合物Ａまたは親化合物Ｂのいずれか）（これらを、（本明細書中の第６節において定義されるような）プロドラッグ部分の除去により作製した）との両方のピーク面積を測定することによって、分析した。これらの研究の結果を、以下の表３Ａ、３Ｂ、および３Ｃに示す。
表３Ａ、３Ｂおよび３Ｃ
特定の実施例化合物の薬物動態研究
親化合物Ａの静脈内投与に対する経口でのバイオアベイラビリティを、特定の実施例化合物について決定した。それらの結果を表４Ａ、４Ｂ、および４Ｃに示す。
実施例化合物の全ての薬物動態研究を、ＣＤ−１またはＮｕＨｅｔのいずれかの雌性マウスにおいて行った。親化合物Ａの血漿中濃度を、ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳによって、内部標準物質および品質管理サンプルを用いた較正曲線を使用して、定量した。動物に、経口栄養法によって、２つの異なるビヒクルのうちの１つに処方した実施例化合物を投与した。親化合物Ａの薬物動態特性を決定するために、親化合物Ａを、マウスまたはラットに静脈内投与した。
実施例化合物の基本的な薬物動態（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、半減期および％Ｆ）を、５〜３０ｍｇ／ｋｇで経口投与された雌性ＣＤ−１マウスまたは雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて決定した。投与ビヒクルは、以下のもののうちの１つからなった：水中５％のデキストロースを５０％および０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを５０％に、０．０５％のＴｗｅｅｎ−８０または０．５％のヒドロキシルプロピルメチルセルロースを添加したもの、５０ｍｍのグリシンバッファ（ｐＨ３．０）に０．０５％のｔｗｅｅｎ−８０を添加したもの。親化合物Ａの静脈内投与のための投与ビヒクルは、体積基準で３％のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、４０％のポリエチレングリコール３００、１２％のエタノール、４５％の水を混合したものであった。１つの時点あたり３匹〜５匹の動物を使用し、そして採取した時点は、経口投与については投与後１５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、および４８０分、そして静脈内投与については投与後５分、１５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分および４８０分であった。心臓穿刺により血液サンプルを採取し、そしてＥＤＴＡを凝血防止剤として用いて血漿を得た。血漿を生物学的分析に供した。１０μＬの内部標準物質を５０μＬのサンプルに添加し、次いでタンパク質を４００μＬのアセトニトリルで沈殿させることによって、親化合物Ａの濃度を決定した。その上清を逆相ＨＰＬＣカラムに注入した。分離を、勾配溶出により達成した。分析物を陽イオンエレクトロスプレーイオン化により電離させ、そしてＡＢＩ Ｑ−Ｔｒａｐで多反応監視により検出した。実施例化合物と親化合物Ａと内部標準物質とのピーク面積比を、１０ｎｇ／ｍＬ〜１０，０００ｎｇ／ｍＬの範囲を走査する多点標準曲線から得られるピーク面積と比較した。精度を確認するために、品質管理サンプルを、４つの異なる濃度で二連で分析した。生物学的分析の実施の合格は、較正標準物質のうちの少なくとも４分の３が理論値の１５％以内であること、および全ての品質管理サンプルのうちの２／３より多くが理論値の２５％以内であることを必要とした。血漿中濃度データを、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（登録商標）（ｖ．５．１．１）において、ノンコンパートメント分析を使用して当てはめた。
表４Ａ、４Ｂ、および４Ｃ
ＨＴ１０８０ヒト線維肉腫異種移植における１日２回の投与での親化合物Ａの抗腫瘍活性
この研究の目的は、１日２回の投与スケジュールで与えられる場合の親化合物Ａ投与の、無胸腺症ヌードマウスにおける異種移植片としてのＨＴ１０８０ヒト線維肉腫がん細胞の増殖に対する効果を決定することであった。
１００万個のＨＴ１０８０細胞を、雌性ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ−Ｆｏｘ１ｎｕ）の右側腹に皮下移植した。中央腫瘍体積（ＭＴＶ）がおよそ１００ｍｍ３になったら、マウスを１０匹の動物の６つのコホートに無作為に分けた。コホート１にビヒクル（３０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））を経口投与し、そしてコホート２〜６に、親化合物Ａをそれぞれ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇまたは９ｍｇ／ｋｇで、１日２回７日間経口投与した。死亡および毒性の兆候に関して、マウスを毎日観察した。腫瘍体積および体重を、１日目〜２１日目に決定した。その結果を図１に図示する。
ビヒクルを投与されたコホート、および親化合物Ａを３ｍｇ／ｋｇで投与されたコホートのＭＴＶは、研究の９日目の投与の終了までに、それぞれ４７９％および２２１％増大した。対照的に、親化合物Ａを４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇおよび９ｍｇ／ｋｇで投与されたコホートのＭＴＶは、同じ期間にわたってそれぞれ、初期値の８７％、７８％、２２％および３９％であった。これらのデータは、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇまたは９ｍｇ／ｋｇで１日２回投与された親化合物Ａが、８日目までにそれぞれ１３％（ｐ＝０．０１）、２２％（ｐ＝０．０００３）、７８％（ｐ＝０．０００２）および６１％（ｐ＜０．０００１）の腫瘍の後退を誘導したことを示す。
ビヒクルを投与されたコホート、あるいは親化合物Ａを３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇまたは９ｍｇ／ｋｇで投与されたコホートのＭＴＶは、２１日目のこの研究の終了時に、それぞれ１５７２％、６２２％、２９６％、２３５％、１７５％、および８５％増大した。これらのデータは、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇで投与された親化合物Ａが、２１日目（投与の停止の１４日後）に、ビヒクルに対してそれぞれ、６０％（ｐ＝０．７）、８１％（ｐ＝０．０９）、８５％（ｐ＝０．０２）、８９％（ｐ＝０．０１）および９５％（ｐ＝０．０１）の腫瘍増殖の阻害をもたらしたことを示す。
親化合物Ａは、この研究の経過にわたって、初期の体重の１０％未満の中央体重の最大減少を伴って、充分に許容された。ビヒクル群における３匹の動物、および親化合物Ａを３ｍｇ／ｋｇで投与された群における３匹の動物は、１，５００ｍｍ３を超える腫瘍体積を有したので、安楽死させた。親化合物Ａを４ｍｇ／ｋｇで投与された群において、３匹が死亡し、２匹の動物は死亡が確認され、そして１匹は、１，５００ｍｍ３を超える腫瘍体積を有したので安楽死させた。親化合物Ａを５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、または９ｍｇ／ｋｇで投与された群における１匹ずつの動物は、この研究の終了まで、検出可能な腫瘍を有さなかった。
３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇまたは９ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与された親化合物Ａは、充分に許容され、そして有意な抗腫瘍活性をＨＴ１０８０異種移植モデルにおいて示し、４ｍｇ／ｋｇまたはそれを超える用量は、投与の終了時に腫瘍の後退を引き起こした。
ＨＴ１０８０ヒト線維肉腫異種移植における１日２回の投与での実施例化合物３５の抗腫瘍活性
この研究の目的は、１日２回の投与スケジュールで与えられる場合の実施例化合物３５投与の、無胸腺症ヌードマウスにおける異種移植片としてのＨＴ１０８０ヒト線維肉腫がん細胞の増殖に対する効果を決定することであった。
１００万個のＨＴ１０８０細胞を、雌性ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ−Ｆｏｘ１ｎｕ）の右側腹に皮下移植した。中央腫瘍体積（ＭＴＶ）がおよそ８２ｍｍ３になったら、マウスを１０匹の動物の３つのコホートに無作為に分けた。１つのコホートにビヒクル（０．１％のＴｗｅｅｎ ８０を含む水中５％のデキストロース）を投与し、第二のコホートに実施例化合物３５（６ｍｇ／ｋｇ）を投与し、そして第三のコホートに実施例化合物３５（１２ｍｇ／ｋｇ）を投与した。実施例化合物３５を、０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および０．０５％のＴｗｅｅｎ−８０を含む５０ｍＭのグリシン（ｐＨ３．０）中の水性懸濁物として処方し、そして１日２回８日間投与した。死亡および毒性の兆候に関して、マウスを毎日観察した。腫瘍体積および体重を、１日目〜２１日目に決定した。その結果を図２に図示する。
ビヒクルを投与されたコホートのＭＴＶは、研究の９日目の投与の終了までに２５０％、そして２１日目のこの研究の終了までに１０２７％増大した。対照的に、実施例化合物３５を６ｍｇ／ｋｇで投与されたコホートのＭＴＶは、９日目までに３１％、そして２１日目までに２２４５％増大したのみであり、そして１２ｍｇ／ｋｇで投与されたコホートのＭＴＶは、それぞれ８１％および３３％減少した。これらのデータは、１日２回６ｍｇ／ｋｇで投与された実施例化合物３５が、ＨＴ１０８０異種移植の腫瘍の増殖を、ビヒクルに対して、９日目に８７％（ｐ＝０．００４）、そして２１日目に７８％（ｐ＝０．０６）阻害し、そして１２ｍｇ／ｋｇで投与された実施例化合物３５が、９日目に８０％（ｐ＝０．０００１）、そして２１日目に３３％（ｐ＝０．００１）の腫瘍の後退をもたらしたことを示す。実施例化合物３５は、この研究の経過にわたって、初期の体重の１５％未満の中央体重の最大減少を伴って、充分に許容された。ビヒクル群における３匹に動物は、１，５００ｍｍ３を超える腫瘍体積を有したので、安楽死させた。実施例化合物３５を与えた動物は、安楽死させなかった。実施例化合物３５を１２ｍｇ／ｋｇで投与した群における４匹の動物は、この研究の終了まで、検出可能な腫瘍を有さなかった。実施例化合物３５および親化合物Ａの分子量に基づいて、プロドラッグ部分の除去後の１２ｍｇ／ｋｇの実施例化合物３５は、９ｍｇ／ｋｇの親化合物Ａにおよそ等価である。
６ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与された実施例化合物３５は、充分に許容され、そして有意な抗腫瘍活性をＨＴ１０８０異種移植モデルにおいて示し、高い方の用量が、腫瘍の後退を引き起こした。
ＨＴ１０８０ヒト線維肉腫異種移植における１日２回の投与での実施例化合物４２の抗腫瘍活性
この研究の目的は、１日２回の投与スケジュールで与えられる場合の実施例化合物４２の投与の、無胸腺症ヌードマウスにおける異種移植片としてのＨＴ１０８０ヒト線維肉腫がん細胞の増殖に対する効果を決定することであった。
１００万個のＨＴ１０８０細胞を、雌性ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ−Ｆｏｘ１ｎｕ）の右側腹に皮下移植した。中央腫瘍体積（ＭＴＶ）がおよそ１３４ｍｍ３になったら、マウスを１０匹の動物の５つのコホートに無作為に分けた。コホート１にビヒクル（０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および０．０５％のＴｗｅｅｎ−８０を含む５０ｍＭのグリシン（ｐＨ３．０）を投与し；コホート２、３、４および５に、実施例化合物４２を、４ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇで、１日２回７日間投与した。死亡および毒性の兆候に関して、マウスを毎日観察した。腫瘍体積および体重を、１日目〜１５日目に決定した。その結果を図３に図示する。
ビヒクルを投与されたコホートのＭＴＶは、研究の８日目の投与の終了までに、１６５％増大した。対照的に、実施例化合物４２を４ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇで投与されたコホートのＭＴＶは、８日目にそれぞれ１３１％および８７％増大し、そして８ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇで投与されたコホートのＭＴＶは、それぞれ４％および３８％減少した。これらのデータは、４ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇおよび１２ｍｇ／ｋｇで投与された実施例化合物４２が、８日目の投与の終了時に、それぞれ２１％（ｐ＞０．０５）および４８％（ｐ＞０．０５）の腫瘍増殖の阻害、または４％（ｐ＜０．００７８）もしくは３８％（ｐ＜０．０００３）の腫瘍の後退をもたらすことを示した。腫瘍の増殖に対する実施例化合物４２の影響は持続せず、そしてビヒクルまたは実施例化合物４２を投与されたコホートのＭＴＶは、１５日目のこの研究の終了時に類似であり、それぞれ３２９％、４６９％、２１５％、４４９％および２３６％の増大であった。実施例化合物４２を６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇおよび１２ｍｇ／ｋｇで投与された群において、１匹ずつの動物が死亡した。ビヒクルのみを投与された群では、１匹の動物を、腫瘍体積が１，５００ｍｍ３を超えたので安楽死させた。実施例化合物４２を４ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇまたは８ｍｇ／ｋｇで投与された群では、それぞれ３匹、１匹、および２匹の動物を、腫瘍体積が１，５００ｍｍ３を超えたので安楽死させた。
１日２回経口投与された実施例化合物４２は、用量依存性の抗腫瘍活性をＨＴ１０８０異種移植モデルにおいて示し、そして８ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇで投与される場合に、投与の終了時に腫瘍の後退を誘導した。
ＨＴ１０８０ヒト線維肉腫異種移植における１日２回の投与での実施例化合物４４および４５の抗腫瘍活性
この研究の目的は、１日２回の投与スケジュールで与えられる場合の実施例化合物４４または４５の投与の、無胸腺症ヌードマウスにおける異種移植片としてのＨＴ１０８０ヒト線維肉腫がん細胞の増殖に対する効果を決定することであった。
１００万個のＨＴ１０８０細胞を、雌性ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ−Ｆｏｘ１ｎｕ）の右側腹に皮下移植した。中央腫瘍体積（ＭＴＶ）がおよそ２０９ｍｍ３になったら、マウスを１０匹の動物の４つのコホートに無作為に分けた。コホート１にビヒクル（０．５％のヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および０．０５％のＴｗｅｅｎ−８０を含む５０ｍＭのグリシン（ｐＨ３．０））を投与し；コホート２および３に、実施例化合物４４をそれぞれ８ｍｇ／ｋｇおよび１２ｍｇ／ｋｇで投与し；そしてコホート４に、実施例化合物４５を１２ｍｇ／ｋｇで投与した。全てのコホートに、１日２回７日間投与した。死亡および毒性の兆候に関して、マウスを毎日観察した。腫瘍体積および体重を、１日目〜２２日目に決定した。その結果を図４に図示する。
ビヒクルを投与されたコホートのＭＴＶは、研究の９日目の投与の終了までに、１３２％増大した。対照的に、実施例化合物４４を８ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇで投与されたコホートのＭＴＶ、および実施例化合物４５を１２ｍｇ／ｋｇで投与されたコホートのＭＴＶは、９日目にそれぞれ６２％、６７％および５４％減少した。同様に、ビヒクルコホートのＭＴＶは、２２日目の研究の終了時に３６０％増大し、一方で、実施例化合物４４を８ｍｇ／ｋｇで投与されたコホートのＭＴＶおよび実施例化合物４５を１２ｍｇ／ｋｇで投与されたコホートのＭＴＶは、同じ期間にわたって１６％および３３％のみ増大し、そして実施例化合物４４を１２ｍｇ／ｋｇで投与されたコホートのＭＴＶは、６７％減少した。これらのデータは、８ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇで１日２回投与された実施例化合物４４が、９日目に腫瘍の後退をそれぞれ６２％（ｐ＜０．０００１）および６７％（ｐ＝０．０００２）誘導し、そしてこの研究の終了時にそれぞれ、腫瘍の増殖を９５％（ｐ＝０．０１９８）阻害したか、または腫瘍の後退を６７％（ｐ＝０．００１２）引き起こしたことを示す。一方で、実施例化合物４５（１２ｍｇ／ｋｇ）は、９日目に腫瘍の後退を５４％（ｐ＝０．０００１）誘導し、そして２２日目に、腫瘍の増殖をビヒクルに対して９１％（ｐ＝０．０３７）阻害した。両方の実施例化合物は、この研究の経過にわたって、初期の体重の１５％未満の中央体重の最大減少を伴って、充分に許容された。ビヒクル群における４匹の動物を安楽死させた。３匹は、１，５００ｍｍ３を超える腫瘍体積を有し、そして１匹は、潰瘍化腫瘍を有した。実施例化合物４４を８ｍｇ／ｋｇで投与した群における１匹の動物、および１２ｍｇ／ｋｇで投与した群における３匹の動物は、この研究の終了まで、検出可能な腫瘍を有さなかった。
８ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与された実施例化合物４４、および１２ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与された実施例化合物４５は、充分に許容され、そして有意な抗腫瘍活性をＨＴ１０８０異種移植モデルにおいて示し、９０％を超える腫瘍増殖の阻害または腫瘍の後退を引き起こした。
実施例化合物３５の経口投与後のラットの門脈サンプル中の実施例化合物３５および親化合物Ａの決定
実施例化合物３５は、インビボで代謝されて親化合物Ａになると考えられる（すなわち、実施例化合物３５は親化合物Ａのプロドラッグであると考えられる）。この研究の目的は、実施例化合物３５のみの経口投与後の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの門脈サンプル中の、実施例化合物３５および親化合物Ａの濃度を決定すること、ならびに実施例化合物３５の門脈循環への輸送が存在するのであれば、その程度を定量することであった。第二の目的は、実施例化合物３５の経口投与後の、門脈中の親化合物Ａの相対的バイオアベイラビリティを決定することであった。
実験１．血液サンプリングのためにカテーテルを門脈内に外科手術により外科手術により移植した３匹の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２１５ｇ，Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、この研究において使用した。０．５％のＨＰＭＣおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ−８０を含む５０ｍＭのグリシン（ｐＨ３．０）中に処方した実施例化合物３５を、経口栄養法（ＰＯ）によって、２０ｍｇ／ｋｇの用量で２ｍＬ／ｋｇの体積で投与した。この用量は、１３．５ｍｇ／ｋｇ用量の親化合物Ａとモル数が等価である。門脈血液サンプルを、門脈カニューレを通して、各動物から、化合物の投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、および８時間の時点で採取した。サンプルを２つの画分に分け、そして一方にクエン酸バッファ（最終濃度１００ｍＭ、ｐＨ３．０）を補充して実施例化合物３５を安定化させて、分析中のエキソビボでの実施例化合物３５の親化合物Ａへの転換を止めた。次いで、サンプルを処理して血漿を生成させ、そして実施例化合物３５についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。血液の二番目のアリコート由来の血漿を、親化合物Ａについて分析した。
実験２．血液サンプリングのためにカテーテルを大腿静脈内に外科手術により移植した３匹の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２１５〜２５０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、この研究において使用した。体積基準で３％のＤＭＡ、４０％のＰＥＧ３００、１２％のエタノール、および４５％の水中に可溶化させた親化合物Ａを、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で２ｍＬ／ｋｇの体積でＩＶ投与した。大腿血液サンプルを、各動物から、化合物の投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、および８時間の時点で採取し、そして親化合物Ａ濃度の分析のために処理した。
親化合物Ａについて推定した薬物動態パラメータは、観察された最大薬物濃度（Ｃｍａｘ）、観察された最大薬物濃度の時刻（Ｔｍａｘ）、見かけの終末半減期（ｔ１／２）、時刻０から投与後８時間までの濃度−時間曲線の下の面積（ＡＵＣ（０−８））、および時刻無限大まで外挿した濃度−時間曲線の下の面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））を含んだ。ＩＶ投与に対する門脈サンプル中の親化合物Ａのバイオアベイラビリティ（％Ｆ）もまた推定した。
血漿サンプルを、実施例化合物３５濃度または親化合物Ａ濃度について、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析した。全てのサンプルの実行は、発見の目的の標準的な合格基準に合致し、少なくとも７つの点を含む標準曲線に基づいた。試験した３つの濃度の各々における品質管理サンプルのうちの少なくとも半分、および品質管理サンプルプール全体のうちの３分の２は、それらの理論値の１５％以内であった。各標準曲線についてのｒ２値は、０．９９以上であった。実施例化合物３５アッセイおよび親化合物Ａアッセイについての定量範囲は、０．０５ｍＬのサンプル体積を使用して、それぞれ１ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬおよび５ｎｇ／ｍＬ〜２，５００ｎｇ／ｍＬであった。
データを、ＰＫソフトウェアパッケージＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン５．１．１に入力した。完全なデータ確認を行って、データ入力の精度を検証した。
薬物動態パラメータを、中央血漿中濃度について、血管外投入（ＰＯ）を使用して推定した。化合物の投与後の名目上の収集時間を、ＰＫ分析のために使用した。ノンコンパートメントモデルの使用は、データの充分なあてはめを与えた。親化合物Ａについて推定した薬物動態パラメータは、観察された最大薬物濃度（Ｃｍａｘ）、観察された最大薬物濃度の時刻（Ｔｍａｘ）、見かけの終末半減期（ｔ１／２）、見かけの分布体積（Ｖｚ ｏｂｓ）、見かけのクリアランス（Ｃｌ ｏｂｓ）、時刻０から実施例化合物３５ の投与後８時間までの濃度−時間曲線の下の面積（ＡＵＣ（０−８））、および時刻無限大まで外挿した濃度−時間曲線の下の面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））を含んだ。実施例化合物３５は、１個の０．２５時間目の門脈サンプルのみにおいて、１．２９ｎｇ／ｍＬで検出された。他のサンプルの全てに存在したあらゆる実施例化合物３５は、１ｎｇ／ｍＬの定量限界未満であったので、これらのサンプルについて、薬物動態パラメータを決定しなかった。実施例化合物３５の経口投与の門脈サンプリング後、または親化合物Ａの静脈内投与の大腿静脈サンプリング後に、親化合物Ａについて推定された中央ＰＫパラメータを、以下の表５に示す。実験１に準じる、親化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ）のラットへの経口投与後の門脈における親化合物Ａおよび実施例化合物３５の個々の濃度および中央濃度を、以下の表６に示す。実験２に準じる、親化合物Ａ（２．５ｍｇ／ｋｇ）のラットへのＩＶ投与後の大腿静脈における親化合物Ａの個々の血漿中濃度および中央血漿中濃度を、以下の表７に示す。図５は、実施例化合物３５（２０ｍｇ／ｋｇ）の１回の経口投与後の、ラットの門脈における親化合物Ａおよび実施例化合物３５の中央濃度を図示する。図６は、親化合物Ａ（２．５ｍｇ／ｋｇ）のラットへの１回のＩＶ投与後の、親化合物Ａの中央血漿中濃度を図示する。図７は、実施例化合物３５の２０ｍｇ／ｋｇでの経口投与後の門脈サンプル中と、親化合物Ａの２．５ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与後の大腿静脈サンプル中との、親化合物Ａの中央濃度の比較を図示する。
＊ここで両方の実験について報告される分析物は、親化合物Ａであった。
実施例化合物３５は、２０ｍｇ／ｋｇで経口投与される場合に、雌性ラットの門脈内に充分に輸送されない。実施例化合物３５は、経口投与後に、活性化合物である親化合物Ａに迅速に転換される。実施例化合物３５の経口投与後に雌性ラットの門脈内で回収された親化合物Ａの量は、親化合物ＡのＩＶ投与に関して得られるであろう量の９０．２％であった。
＊１ｎｇ／ｍＬの定量限界未満
＊５ｎｇ／ｍＬの定量限界未満
本明細書で言及されている全ての刊行物および特許出願は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が、参考として援用されると具体的かつ個別に示されたと同程度に、本明細書中に参考として援用される。刊行物および特許出願の単なる言及は、必ずしも、これらが本出願の先行技術であることを認めるものではない。
上記本発明は、理解の明確さを目的として説明および例によって、いくらか詳細に説明されたが、添付の特許請求の範囲の範囲内で、特定の変更および改変が実施され得ることが理解される。

Claims (77)

  1. 式Ｉ
    による構造を有する化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって；
    式Ｉにおいて：
    Ｘは、薬学的に受容可能な対イオンであり；
    Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−であり；
    Ｒ１およびＲ２は、一方または両方が１回または１回より多く存在する場合、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは各々、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで必要に応じて置換されており；
    Ｒ５は、１回または１回より多く存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され；
    Ｒ６は、１回または１回より多く存在する場合、環炭素のみに結合しており、そして独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され；
    Ａは、必要に応じて存在し、そして存在する場合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ１〜４アルキレン、およびＣ１〜４アルキレンから選択され；
    Ｒ１１は、ヒドロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ７は、ヒドロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ−カルボキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
    ｏ、ｐ、およびｑは各々独立して、０、１、または２であり；そして
    ｏ領域、ｐ領域、ｑ領域、Ｙ、およびＡの任意のメチレン基は、各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３シクロアルキルまたはＣ４シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
    化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
  2. ＹについてＲは水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｙ２は、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１〜４アルキレン−であり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、またはＣ１〜５アルキニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 前記化合物は、式Ｉａ
    による構造を有する、請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって；
    式Ｉａにおいて：
    Ｘは、薬学的に受容可能な対イオンであり；
    Ｒ１およびＲ２は、一方または両方が１回または１回より多く存在する場合、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは各々、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで必要に応じて置換されており；
    Ｒ５は、１回または１回より多く存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され；
    Ｒ６は、１回または１回より多く存在する場合、環炭素のみに結合しており、そして独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され；
    Ａは、必要に応じて存在し、そして存在する場合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ１〜４アルキレン、およびＣ１〜４アルキレンから選択され；
    Ｒ１１は、ヒドロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ７は、ヒドロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ−カルボキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
    ｏ、ｐ、およびｑは各々独立して、０、１、または２であり；
    ｕは、１または２であり；そして
    ｏ領域、ｐ領域、ｑ領域、ｕ領域、およびＡの任意のメチレン基は、各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３シクロアルキルまたはＣ４シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
    化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
  6. ｑは１であり、ｐは０であり、ｏは０であり、ｕは２であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は存在しない、請求項５に記載の化合物。
  7. 前記化合物は、式Ｉｂ
    による構造を有する、請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって；
    式Ｉｂにおいて：
    Ｘは、薬学的に受容可能な対イオンであり；
    Ｒ１およびＲ２は、一方または両方が１回または１回より多く存在する場合、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは各々、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで必要に応じて置換されており；
    Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであるか、あるいはＲ３とＲ４とは一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し；
    Ｒ５は、１回または１回より多く存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され；
    Ｒ６は、１回または１回より多く存在する場合、環炭素のみに結合しており、そして独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、トリハロメチル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され；
    Ａは、必要に応じて存在し、そして存在する場合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ１〜４アルキレン、およびＣ１〜４アルキレンから選択され；
    Ｒ１１は、ヒドロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ７は、ヒドロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ−カルボキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
    ｏ、ｐ、およびｑは各々独立して、０、１、または２であり；そして
    ｏ領域、ｐ領域、ｑ領域、およびＡの任意のメチレン基は、各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３シクロアルキルまたはＣ４シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
    化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
  8. Ｒ３とＲ４とは両方が水素であるか、または両方がフルオロである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ３とＲ４とは両方が水素である、請求項７または請求項８に記載の化合物。
  10. ｑは１であり、ｐは０であり、ｏは０であり、Ｒ３とＲ４とは両方がヒドロであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は存在しない、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ１は存在しないか、または１回、２回、３回、もしくは４回存在する、請求項１〜５および７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ１は電子求引性基であり、例えば、非限定的な例として、ハロ、トリハロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、およびＮ−アミドである、請求項１〜５、７〜９、および１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオから選択され、各々がさらに、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている、請求項１〜５、７〜９、１１、および１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ２は存在しないか、または１回、２回、３回、４回、もしくは５回存在する、請求項１〜５、７〜９、および１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ２は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、アミノアルキル、またはアルキルチオから選択され、各々がさらに、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている、請求項１〜５、７〜９、および１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ１は、以下のもの：
    から選択され、ここでｔは、０、１、２、３、または４であり、Ｗは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、またはＳであり、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルであるか、あるいはＲａとＲｂとは、これらの間を結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成する、請求項１〜５、７〜９、および１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ２は、以下のもの：
    から選択され、ここでｔは、０、１、２、３、または４であり、Ｗは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、またはＳであり、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルであるか、あるいはＲａとＲｂとは、これらの間を結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成する、請求項１〜５、７〜９、および１１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１および／またはＲ２は存在し、そしてビフェニル環上に以下：
    に示されるように位置し；
    ここでＲ１およびＲ２は各々、以下のもの：
    から選択され、ここでｔは、０、１、２、３、または４であり、Ｗは、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｃ（Ｈ）２、またはＳであり、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、ヒドロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルであるか、あるいはＲａとＲｂとは、これらの間を結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成し；ただし、Ｒ１とＲ２との両方が該ビフェニル環上に存在する場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）またはハロ（例えば、クロロなど）である、請求項１〜５、７〜９、および１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ５は存在しないか、または１回、２回、３回、もしくは４回存在する、請求項１〜５、７〜９、および１１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ５は存在しないか、またはフルオロ、メチル、もしくはトリフルオロメチルである、請求項１〜５、７〜９、および１１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ５は存在しない、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. ｏは０である、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. ｏは１である、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. ｏは２である、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 前記ｏ領域の任意のメチレン基は、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 前記ｏ領域の任意のメチレン基は全て、完全飽和である、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  27. ｐは０である、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. ｐは１である、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  29. ｐは２である、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 前記ｐ領域の任意のメチレン基は、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 前記ｐ領域の任意のメチレン基は全て、完全飽和である、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  32. ｑは０である、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  33. ｑは１である、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  34. ｑは２である、請求項１〜５、７〜９、および１１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  35. 前記ｑ領域の任意のメチレン基は、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている、請求項１〜５、７〜９、および１１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 前記ｑ領域の任意のメチレン基は全て、完全飽和である、請求項１〜５、７〜９、および１１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 任意のメチレン基は全て、完全飽和である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ａは、必要に応じて存在し、そして存在する場合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）−ＣＨ２、Ｎ（Ｒ１１）−ＣＨ２ＣＨ２、メチレン、およびエチレンから選択される、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ１１は、ヒドロおよびＣ１〜４アルキルから選択される、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ７は、ヒドロおよびＣ１〜４アルキルから選択される、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、メトキシエトキシエトキシエトキシエトキシ、Ｃ−カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ１〜４Ｏ−カルボキシアルキレン、ヒドロキシル、またはヒドロキシルアルキレンで必要に応じて置換されている、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、メトキシエトキシエトキシエトキシエトキシ、Ｃ−カルボキシ、フェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびモルホリノから選択され、ここで該フェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびモルホリノの各々は、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシアルキレン、ヒドロキシル、またはヒドロキシルアルキレンで必要に応じて置換されている、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. 炭酸２−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル［３−［［［４−［（２フェニルフェニル）スルホニルアミノ］フェニル］カルバモイルアミノ］メチル］−１−ピリジル］メチル；
    １−［（アセチルオキシ）メチル］−３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−（３−オキソ−２，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサヘプタデカ−１−イル）ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（メトキシカルボニル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−［（｛［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］ピリジニウム；
    ｒｅｌ−３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］カルバモイル｝オキシ）メチル］ピリジニウム；
    ｒｅｌ−３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］カルバモイル｝オキシ）メチル］ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−［（｛［（２Ｓ）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−オイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛１−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］エチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛１−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−メチルプロピル｝ピリジニウム；
    １−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（メチルカルバモイル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（ジメチルカルバモイル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（ピロリジン−１−イルカルボニル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（モルホリン−４−イルカルボニル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    Ｎ−｛［（３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム−１−イル）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシンメチル；
    Ｎ−｛［（３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム−１−イル）メトキシ］カルボニル｝−β−アラニンメチル；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−［（｛［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−（｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛１−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−［１−（｛［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）エチル］ピリジニウム
    １−［１−（アセチルオキシ）エチル］−３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−［（ブタノイルオキシ）メチル］ピリジニウム；
    １−｛［（｛（２Ｓ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチル｝−３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    １−［１−（アセチルオキシ）−２−メチルプロピル］−３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛１−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］エチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（２−メチルプロパノイル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    Ｎ−｛［（３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム−１−イル）メトキシ］カルボニル｝グリシンメチル；
    ３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−［（｛［２−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］ピリジニウム；
    １−［１−（ベンゾイルオキシ）エチル］−３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    １−［１−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロピル］−３−｛［（｛４−［（ビフェニル−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    １−［（アセチルオキシ）メチル］−３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    １−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    １−［１−（アセチルオキシ）エチル］−３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    １−［１−（アセチルオキシ）−２−メチルプロピル］−３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛１−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］エチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛１−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−メチルプロピル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−［（ブタノイルオキシ）メチル］ピリジニウム；
    １−［１−（ベンゾイルオキシ）エチル］−３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    １−［１−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロピル］−３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（２−メチルプロパノイル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    １−｛［（｛（２Ｓ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）オキシ］メチル｝−３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−［（｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛１−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］エチル｝ピリジニウム；
    Ｎ−｛［（３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム−１−イル）メトキシ］カルボニル｝グリシンメチル；
    Ｎ−｛［（３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム−１−イル）メトキシ］カルボニル｝−β−アラニンメチル；
    Ｎ−｛［（３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝ピリジニウム−１−イル）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシンメチル；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−（メトキシメチル）ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−［（｛［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（ピリジン−３−イルカルボニル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（２−ヒドロキシベンゾイル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（ジエチルカルバモイル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−［（｛［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−（｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）ピリジニウム；
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（ピロリジン−１−イルカルボニル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；および
    ３−｛［（｛４−［２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−１−｛［（モルホリン−４−イルカルボニル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
    ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物から選択される化合物。
  44. 請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物。
  45. がんを処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４４に記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
  46. 前記患者はヒト患者である、請求項４５に記載の方法。
  47. そのような処置を必要とする患者を同定する工程をさらに包含する、請求項４５または４６に記載の方法。
  48. 治療有効量のＰＡＲＰ活性化因子を前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. 前記ＰＡＲＰ活性化因子は、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４４に記載の薬学的組成物の前にか、後にか、またはそれと同時に投与される、請求項４５〜４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記ＰＡＲＰ活性化因子は、アルキル化剤、メタンスルホン酸メチル（ＭＭＳ）、Ｎ−メチル−Ｎ’ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）、ニトロソ尿素、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（ＭＮＵ）、ストレプトゾトシン、カルムスチン、ロムスチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、シクロホスファミド、ウラムスチン、イホスファミド、クロラムブシル、メクロレタミン、アルキルスルホネート、ブスルファン、プラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、非古典的ＤＮＡアルキル化剤、テモゾロミド、ダカルバジン、ミトゾラミド、プロカルバジン、アルトレタミン、放射線、Ｘ線、γ線、荷電粒子、ＵＶ、全身放射性同位体治療または標的化放射性同位体治療、ＤＮＡ損傷剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン、β−ラパコン、イリノテカン、エトポシド、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン、反応性酸素生成剤、メナジオン、過酸化亜硝酸、ならびに代謝拮抗物質、５−ＦＵ、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プララトレキサート、メトトレキサート、ゲムシタビン、チオグアニン、フルダラビン、アザチオプリン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン、ペントスタチン、クラドリビン、葉酸、およびフロクスウリジンから選択される、請求項４８に記載の方法。
  51. 前記がんの細胞は、機能的相同組換え（ＨＲ）系を有する、請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記がんの前記細胞が機能的ＨＲ系を有することを同定する工程をさらに包含する、請求項５１に記載の方法。
  53. 治療有効量の非ＤＮＡ損傷剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、該非ＤＮＡ損傷剤は、ＰＡＲＰ活性化因子ではなく、そして請求項１〜１５７のいずれか１項に記載の化合物でも、請求項４４に記載の薬学的組成物でもない、請求項４５〜５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. 治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤を前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ＡＧ０１４６９９／ＰＦ−０１３６７３３８、ＩＮＯ−１００１、ＡＢＴ−８８８、イニパリブ、ＢＳＩ−４１０、ＣＥＰ−９７２２、ＭＫ４８２７、およびＥ７０１６、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記がんは、機能的相同組換え（ＨＲ）系を有さない、請求項４５〜４７、５４、および５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記がんの前記細胞が機能的ＨＲ系を有さないことを同定する工程をさらに包含する、請求項５６に記載の方法。
  58. 治療有効量のＤＮＡ損傷剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、該ＤＮＡ損傷剤は、ＰＡＲＰ阻害剤以外のものである、請求項４５〜４７および５３〜５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記ＤＮＡ損傷剤は、ＤＮＡ損傷剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン、β−ラパコン、イリノテカン、エトポシド、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン、反応性酸素生成剤、メナジオン、過酸化亜硝酸、ならびに代謝拮抗物質、５−ＦＵ、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プララトレキサート、メトトレキサート、ゲムシタビン、チオグアニン、フルダラビン、アザチオプリン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン、ペントスタチン、クラドリビン、葉酸、およびフロクスウリジンから選択される、請求項５８に記載の方法。
  60. 治療有効量のチミジル酸シンターゼ阻害剤を前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項４５〜５９のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記チミジル酸シンターゼ阻害剤は、チミジル酸シンターゼを直接的にかまたは間接的に阻害する、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記チミジル酸シンターゼ阻害剤は、５−ＦＵ、ラルチトレキセド、およびペメトレキセドから選択される、請求項６０または６１に記載の方法。
  63. 前記がんの細胞は、低レベルのＮａｐｒｔ１発現を示す、請求項４５〜６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. ニコチン酸、またはインビボでニコチン酸を形成することができる化合物を前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記化合物または前記薬学的組成物は、該化合物または該薬学的組成物の単剤療法について決定される最大許容用量を超える用量で投与される、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記がんは、Ｎａｍｐｔを過少発現する、請求項４５〜６４のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記がんは、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、軟組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部または頸部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、本態性血小板増多症、副腎皮質癌、皮膚がん、および前立腺癌から選択される、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
  68. がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症をヒト患者において処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定する工程、および治療有効量の請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
  69. ヒト患者において、がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の１つまたは１つより多くの症状の発生を遅らせるか、またはその重篤度を低減させる方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定する工程、および治療有効量の請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
  70. ヒト治療のために有用な医薬の製造のための、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４４に記載の薬学的組成物の使用。
  71. 前記治療は、ヒト患者におけるがん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置のための治療を包含する、請求項７０に記載の使用。
  72. 前記治療は、ヒト患者におけるがん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の発生を遅らせるため、またはその症状を低減させるための治療を包含する、請求項７０に記載の使用。
  73. 医薬として使用するための、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物を含有する組成物。
  74. がん、全身性炎症または慢性炎症、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置する際に使用するための組成物であって、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物を含有する、組成物。
  75. がんを処置する際に使用するための、請求項７４に記載の組成物。
  76. 請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物での処置が可能である見込みがあるがんを同定する方法であって、該方法は：
    該がんの生検サンプルを得る工程；
    非がん性コントロール組織に対する、ＮＡＤ生合成の経路における酵素の発現レベルを決定する工程、
    を包含し、
    該経路における酵素の発現レベルが非がん性コントロール組織と比較して低下している場合、該がんは、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物での処置が可能である見込みがあると同定される、方法。
  77. 化合物を作製する方法であって：
    親化合物Ｉによる構造を有し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｏ、ｐ、およびｑは、請求項１において式Ｉについて定義されたとおりである、化合物；
    を、ＸがＣｌまたはＢｒであり、そしてＡ、Ｒ７、およびＲ８が、請求項１において式Ｉについて定義されたとおりである、所望のプロドラッグ部分；
    と、請求項１において定義されたような式Ｉによる構造を有する化合物を得るために適切な条件下で反応させる工程
    を包含する、方法。
JP2015520521A 2012-06-27 2013-06-27 化合物とその治療用途 Pending JP2015522028A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261665297P 2012-06-27 2012-06-27
US61/665,297 2012-06-27
PCT/US2013/048274 WO2014004884A1 (en) 2012-06-27 2013-06-27 Compounds and therapeutic uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2015522028A true JP2015522028A (ja) 2015-08-03

Family

ID=49783870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015520521A Pending JP2015522028A (ja) 2012-06-27 2013-06-27 化合物とその治療用途

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20150344426A1 (ja)
EP (1) EP2867209A4 (ja)
JP (1) JP2015522028A (ja)
KR (1) KR20150024932A (ja)
CN (1) CN104768931A (ja)
AU (1) AU2013284487A1 (ja)
BR (1) BR112014032917A2 (ja)
CL (1) CL2014003560A1 (ja)
IL (1) IL236499A0 (ja)
IN (1) IN2015KN00240A (ja)
MA (1) MA37808A1 (ja)
MX (1) MX2015000101A (ja)
PH (1) PH12015500179A1 (ja)
RU (1) RU2015102278A (ja)
SG (1) SG11201408770RA (ja)
WO (1) WO2014004884A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018016797A1 (ko) * 2016-07-20 2018-01-25 연세대학교 산학협력단 내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20180072624A (ko) * 2018-06-15 2018-06-29 연세대학교 산학협력단 내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3131881A4 (en) 2014-04-18 2017-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinoxaline compounds and uses thereof
JP2017520526A (ja) * 2014-05-22 2017-07-27 ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー オメガ−３類似体
CA2974078A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and quinoline compounds and uses thereof
EP3594343B1 (en) * 2015-07-23 2021-04-21 Institut Curie Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer
FR3047552A1 (fr) * 2016-02-05 2017-08-11 Air Liquide Introduction optimisee d'un courant refrigerant mixte diphasique dans un procede de liquefaction de gaz naturel
WO2017170826A1 (ja) * 2016-03-30 2017-10-05 味の素株式会社 グルカゴン様ペプチド－１受容体作用増強活性を有する化合物
US10683387B2 (en) 2016-10-04 2020-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Bottlebrush copolymers and uses thereof
WO2019006425A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Massachusetts Institute Of Technology IMAGING AGENTS OF BRUSH ARRAY STAR POLYMERS AND USES THEREOF
JP7187048B2 (ja) 2017-06-30 2022-12-12 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 分枝多官能性マクロモノマーおよび関連ポリマーならびにそれらの使用
WO2020037236A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Massachusetts Institute Of Technology Degradable polymers of a cyclic silyl ether and uses thereof
EP3870166A4 (en) * 2018-10-22 2022-09-28 Yale University IDENTIFICATION OF PPM1D MUTATIONS AS NOVEL BIOMARKERS OF NAMPTI SENSITIVITY
EP4045562A2 (en) * 2019-10-16 2022-08-24 Massachusetts Institute of Technology Brush prodrugs and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1494702A (en) * 2000-11-21 2002-06-03 Leo Pharma As Cyanoguanidine prodrugs
US7253193B2 (en) * 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
CA2485351C (en) * 2002-05-17 2011-12-06 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
JP5688367B2 (ja) * 2008-08-29 2015-03-25 トポターゲット・アクティーゼルスカブＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ Ａ／Ｓ 新規なウレアおよびチオウレア誘導体
NZ601788A (en) * 2010-03-01 2014-11-28 Myrexis Inc Inhibitors of nicotinamide phosphoribosyltransferase and therapeutic uses thereof
TW201217359A (en) * 2010-09-03 2012-05-01 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018016797A1 (ko) * 2016-07-20 2018-01-25 연세대학교 산학협력단 내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20180010046A (ko) * 2016-07-20 2018-01-30 연세대학교 산학협력단 내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101869794B1 (ko) 2016-07-20 2018-06-21 연세대학교 산학협력단 내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20180072624A (ko) * 2018-06-15 2018-06-29 연세대학교 산학협력단 내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101937126B1 (ko) 2018-06-15 2019-01-10 연세대학교 산학협력단 내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201408770RA (en) 2015-01-29
EP2867209A4 (en) 2015-11-25
BR112014032917A2 (pt) 2017-06-27
RU2015102278A (ru) 2016-08-20
IN2015KN00240A (ja) 2015-06-12
WO2014004884A1 (en) 2014-01-03
KR20150024932A (ko) 2015-03-09
MX2015000101A (es) 2015-06-22
AU2013284487A1 (en) 2015-02-19
MA37808A1 (fr) 2018-03-30
CN104768931A (zh) 2015-07-08
IL236499A0 (en) 2015-02-26
EP2867209A1 (en) 2015-05-06
CL2014003560A1 (es) 2015-11-27
PH12015500179A1 (en) 2015-04-06
US20150344426A1 (en) 2015-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2015522028A (ja) 化合物とその治療用途
US11787801B2 (en) Protein kinase inhibitors, preparation method and medical use thereof
TWI335919B (en) Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP7187308B2 (ja) Ｄｎａ損傷剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法
CN103874686B (zh) 用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(nampt)的哌啶衍生物和组合物
JP2017510663A (ja) Ｍｅｒｔｋ特異的ピリミジン化合物
KR20140021637A (ko) 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-ｃ]퀴나졸린 염
JP2017523991A (ja) グルタミナーゼ阻害剤の結晶形態
JP7247092B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての置換された縮合ヘテロアリール化合物及びその用途
US9273005B2 (en) Hydroxypyridone derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use for treating proliferative diseases
JP2020510672A (ja) Ｆｇｆｒキナーゼ阻害剤及び医薬用途
WO2018086446A1 (zh) 具有穿过血脑屏障能力的取代的喹唑啉化合物
JP2019529419A (ja) 併用療法
EP3176160B1 (en) Pyridine-substituted 2-aminopyridine protein kinase inhibitors
TW200838537A (en) Substituted quinazolines
TW201920141A (zh) Cdk4/6抑制劑及其用途
US20230029094A1 (en) Selective Inhibitors Of Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5)
JP2010526073A (ja) 癌または前癌性症状およびその他の症状の治療のためのジヒドロピリジン誘導体
WO2017176756A1 (en) Compositions and methods for treating cancer
WO2019196622A1 (zh) 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
US9926277B2 (en) Pyridone compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use for treating proliferative diseases
TW202417450A (zh) 三環化合物及其用途
WO2023212181A1 (en) Compounds for proliferative disorders
WO2023021143A1 (en) Quinazoline-thiohydantoin fused heterocycles which are suitable for treating, ameliorating or preventing a proliferative disorder
EP1390368B1 (en) Disubstituted 7,9-guaninium halides as telomerase inhibitors