CN104768931A

CN104768931A - 化合物及其治疗用途

Info

Publication number: CN104768931A
Application number: CN201380045302.4A
Authority: CN
Inventors: A·J·威拉德森; J·W·洛克曼; B·R·墨菲; W·R·贾德; K·M·亚戈
Original assignee: Sunflower Receptacle Research (us) LLC
Current assignee: Sunflower Receptacle Research (us) LLC; Alzheimers Institute of America Inc
Priority date: 2012-06-27
Filing date: 2013-06-27
Publication date: 2015-07-08
Also published as: SG11201408770RA; EP2867209A4; BR112014032917A2; RU2015102278A; JP2015522028A; IN2015KN00240A; WO2014004884A1; KR20150024932A; MX2015000101A; AU2013284487A1; MA37808A1; IL236499A0; EP2867209A1; CL2014003560A1; PH12015500179A1; US20150344426A1

Abstract

本发明涉及化合物、药物组合物，以及对治疗癌症、系统性或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症有用的方法。

Description

化合物及其治疗用途

相关申请

本申请要求在2012年6月27日提交的序列号为61/665,297的标题为“化合物及其治疗用途”的美国临时申请之优先权，其全部内容在此通过引用的方式结合到本文中。

发明领域

本发明大体上涉及药物化学领域。具体的说，本发明提供了抑制酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)的化合物。本发明还提供了制备这些化合物、包含这些化合物的药物组合物的方法，以及用这些化合物治疗疾病，尤其是积极响应Nampt抑制的疾病如癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症的方法。

发明背景

烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt；也被称为脂素和前B细胞集落促进因子1(PBEF))催化烟酰胺(NaM)和5-磷酸核糖基-1-焦磷酸酯的缩合反应来制备烟酰胺单核苷酸。这是细胞用于制备烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)的一个生物合成途径的第一和限速步骤。

NAD⁺有许多重要的细胞功能。经典的，它作为代谢途径的关键辅酶，在它的氧化形式(NAD⁺)和还原形式(NADH)之间不断循环。最近，NAD⁺被证明参与基因组完整性维持、应激反应以及Ca²⁺信号传递，并被分别包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARPs)、去乙酰化酶(抗衰老酶)以及cADP-核糖合酶的酶所消耗。(Belenky,P.et al.,NAD⁺metabolism in healthand disease.Trends Biochem.Sci.32,12-19(2007).)

作为氧化还原反应的关键辅酶，糖酵解和三羧酸循环需要NAD⁺；它接受所产生的高能电子如NADH，传递这些电子至电子传递链。NADH介导的高能电子的供给是后面氧化磷酸化的驱动力，该过程的大部分ATP是在需氧细胞中生成的。因此，细胞中有可利用的足够水平的NAD⁺对维持细胞内适当的ATP水平是关键的。可理解地，可以预料细胞内Nampt抑制导致的NAD⁺水平的减少终会导致ATP的消耗，最终导致细胞死亡。

鉴于以上情况，Nampt抑制剂被开发为治疗癌症的化疗剂也许并不奇怪。事实上，目前已有两种Nampt抑制剂在临床试验中用于治疗癌症(Holen,K.et al.Thepharmacokinetics,toxicities,and biologic effects of FK866,a nicotinamide adenine dinucleotidebiosynthesis inhibitor.Invest.New Drugs.26,45-51(2008)；Hovstadius,P.et al.A Phase I studyof CHS 828in patients with solid tumor malignancy.Clin.Cancer Res.8,2843-2850(2002)；Ravaud,A.et al.,Phase I study and pharmacokinetic of CHS-828,a guanidino-containingcompound,administered orally as a single dose every 3weeks in solid tumours:anECSG/EORTC study.Eur.J.Cancer.41,702-707(2005)；and von Heideman,A.et al.Safetyand efficacy of NAD depleting cancer drugs:results of a phase I clinical trial of CHS 828andoverview of published data.Cancer Chemother.Pharmacol.(2009)Sept.30[Epub ahead ofprint]).

因此明确需要抑制Nampt的化合物，不仅可用于治疗癌症，还可用于治疗系统性或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症。

发明概要

本发明提供了抑制Nampt活性的化合物。这些化合物可被用于治疗癌症、系统性或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症。

具体的，本发明提供了通式I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物；其中，R₁、R₂、R₅、R₆、R₇、R₈、A、X、Y、o、p和q如下所定义。

本发明进一步提供了分子式Ia的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物；其中，R₁、R₂、R₅、R₆、R₇、R₈、A、X、Y、o、p和q如下所定义。

本发明进一步提供了通式Ib的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物；其中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、A、X、Y、o、p和q如下所定义。

如上所述，本发明提供了抑制Nampt活性的化合物，并且它们可被用于治疗癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症。因此，在一个相关的方面，本发明还提供了通过给予需要这样治疗的患者有效治疗剂量的一种或多种本发明的化合物来治疗癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症的方法。

还提供了使用本发明的化合物制造对治疗尤其是对治疗癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症有用的药剂。此外，本发明还提供了包括一种或多种本发明的化合物和一种或多种药学可接受赋形剂的药物组合物。进一步地，还包含通过给予需要这样治疗的患者本发明的药物组合物来治疗癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症的方法。

此外，本发明进一步提供了治疗或延缓与癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、II型糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血以及与这些疾病或紊乱相关的其他并发症相关的症状发病的方法。这些方法包括给予患有或有风险发展为癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、II型糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血以及与这些疾病或紊乱相关的其他并发症的个体有效剂量的一种或多种本发明的化合物，优选以药物组合物或药剂的形式。

本发明的化合物可被用于联合治疗。因此，还提供了治疗或延缓与癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、II型糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血以及与这些疾病或紊乱相关的其他并发症相关的症状发病的联合治疗方法。此方法包括单独将一种或多种本发明的化合物与至少一种其它的抗癌、抗炎、抗类风湿性关节炎、抗II型糖尿病、抗肥胖、抗T细胞介导的自身免疫疾病或抗缺血治疗一起给予需要这样治疗的患者。

本发明还提供了制备化合物的方法，包括使具有根据母体化合物I结构的化合物与所需的前体药物部分在合适的条件下反应获得具有根据通式I结构的化合物。

上述和其它优点以及本发明实施例的特征，以及它们所完成的方式，在考虑到本发明的以下详细描述连同附带的阐明优选和典型实施例的例子，将会变的更显而易见。

除非另行定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。

本发明的其它优势和特征以及取得这些优势和特征的方式，通过下面的详细说明以及用于阐明本发明的实施方案的辅助例子，将会更明了。

附图简介

图1描述了按配方制造的母体化合物A的异体移植数据。

图2描述了示例化合物35的异体移植数据。

图3描述了示例化合物42的异体移植数据。

图4描述了示例化合物44和45的异体移植数据。

图5描述了母体化合物A和示例化合物35在给予了一次口服剂量的示例化合物35(20mg/kg)的大鼠肝门静脉中的中值浓度。

图6描述了母体化合物A在给予单次IV剂量母体化合物A(2.5mg/kg)的大鼠中的中值血浆浓度。

图7描述了母体化合物A在给予了一次口服量的示例化合物35(20mg/kg)的大鼠肝门静脉中的中值浓度与在给予了IV剂量的母体化合物A(2.5mg/kg)的大鼠股静脉中的中值浓度的比较。

发明详述

1.定义

在本文中单独或作为其它基团的一部分使用的术语”烷基”，除非另有规定，指的是具有1-20个碳原子(每当它出现在本文，一个数值范围比如1-20，指的是在给定的范围内的每一个整数；如1-20碳原子意思是该烷基基团可以包括1、2或3个碳原子，或更多的碳原子，直到总数为20)的饱和脂肪烃直链或支链基团。一个烷基基团可以是未被取代的形式或是被一个或多个取代基取代的形式(一般一到三个取代基，卤素取代基的情况下除外，如，全氯)。例如，一个C_1-6烷基基团指的是含有1-6个碳原子的可被任选取代的直链或支链脂肪烃基团(如，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基，等)。

本文中用到的”低级烷基”指的是包含1-6个碳原子的烷基基团。

本文中用到的术语”亚烷基”意思是含有1-20个碳原子的具有两个连接点(如，二价链)的饱和脂族烃直链或支链基团。例如，”亚乙基”表示基团–CH₂–CH₂–并且”亚甲基”表示基团–CH₂–。亚烷基链基团也可被认为是多亚甲基基团。例如，亚乙基包含两个亚甲基基团。亚烷基基团还可以是未被取代形式或是被一个或多个取代基取代的取代形式。

在本文中单独或作为其它基团的一部分用到的术语”链烯基”意思是2-10个碳原子的直链或支链的二价原子团(除非链长另有规定)，链的两个碳原子之间包括至少一个双键。链烯基基团也可以是未被取代形式或是被一个或多个取代基取代的取代形式(一般一到三个取代基，卤素取代基的情况下除外，如，全氯或全氟烷基)。例如，一个C_2-6链烯基基团指的是包含2-6个碳原子且其链的两个碳原子之间至少有一个双键的直链或支链原子团(如，可被任选取代的乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基)。

在本文用到的术语”亚链烯基”意思是具有两个连接点的链烯基基团。例如，”亚乙烯基”表示基团–CH＝CH–。亚链烯基基团也可以是未被取代形式或是被一个或多个取代基取代的取代形式。

在本文中单独或作为其它基团的一部分用到的术语”炔基”意思是包含2-10个碳原子的直链或支链原子团(除非链长另有规定)，其中，链的至少两个碳原子之间有一个三键。炔基基团可以是未被取代形式或是被一个或多个取代基取代的取代形式(一般一到三个取代基，卤素取代基的情况下除外，如，全氯或全氟烷基)。例如，一个C_2-6炔基基团指的是包含2-6个碳原子且其链的两个碳原子之间至少有一个三键的可被任选取代的直链或支链原子团(如，乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基)。

在本文中用到的术语”亚炔基”意思是具有两个连接点的炔基。例如，”亚乙炔基”表示基团–C≡C–。亚炔基基团也可以是未被取代形式或是被一个或多个取代基取代的取代形式。

在本文中单独或作为其它基团的一部分用到的术语”碳环”意思是环烷基和部分饱和的非芳族碳环基团如环链烯基和环炔基。一个碳环可以是未被取代形式或是被一个或多个取代基取代的取代形式，只要所得化合物足够稳定并适用于本发明实施例的用途。

在本文中单独或作为其它基团的一部分用到的术语”环烷基”指的是完全饱和的单独(“单环环烷基”)或与其它环烷基、环炔基、环链烯基、杂环、芳基或杂芳基环(如，与其它这样的环分享一对相邻碳原子)(“多环环烷基”)稠合的3到8元环状烃环(如，环状形式的烷基)。因此，环烷基可以以单环、二环或螺旋环的形式存在。当环烷基被称为C_x环烷基时，这意味着环烷基的完全饱和的环烃环(可能会或可能不会被稠合到另一个环)有x个碳原子。当一个环烷基作为一种化学实体上的取代基被列举时，意思是环烷基部分通过环烷基的完全饱和的环烃环里的单个碳原子连接到该实体上。与此相反，环烷基上的取代基，可以连接到环烷基的任意碳原子上。一个环烷基基团可以未被取代或是被一个或多个取代基取代，只要所得化合物足够稳定并适用于本发明实施例的用途。环烷基基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

在本文中单独或作为其它基团的一部分用到的术语”环链烯基”指的是部分饱和的非芳香族的含有一个双键的单独(“单环环链烯基”)或与其它环烷基、环炔基、环链烯基、杂环、芳基或杂芳基环(如，与其它这样的环分享一对相邻碳原子)(“多环环链烯基”)稠和的3到8元环状烃环(如，链烯基的环状形式)。此外，环链烯基可以以单环、二环或螺旋环的形式存在。当环链烯基被称为C_x环链烯基时，这意味着环链烯基的部分饱和的非芳香族的环烃环(可能会或可能不会被稠合到另一个环)有x个碳原子。当环链烯基作为一种化学实体的取代基被列举时，意思是环链烯基部分通过环链烯基的部分饱和的非芳香族环(里面含有双键)里的碳原子连接到该实体上。相反，环链烯基上的取代基可以连接到环链烯基的任何碳原子上。环链烯基基团可以是未被取代形式或是被一个或多个取代基取代的取代形式。环链烯基基团的例子包括环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。

在本文中单独或作为其它基团的一部分用到的术语”杂环”(或“杂环基”或”杂环的”或”杂环”)意思是饱和或部分饱和的由碳原子和1-4个独立地选自O、N和S的杂原子形成3-7元非芳香族环，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮可任选的被季铵化(“单环杂环”)。术语”杂环”还包含含有上述非芳香族杂原子的环并与其它单环环烷基、环炔基、环链烯基、杂环、芳基或杂芳基环(如，与其它这样的环分享一对相邻碳原子)(“多环环链烯基”)稠和的基团。因此，杂环可以以单环、二环、多环或螺旋环的形式存在。当杂环作为一种化学实体的取代基被列举时，意思是杂环部分通过杂环的饱和或部分饱和的环里的碳原子连接到该实体上。相反，杂环上的取代基可以连接到杂环上的任何合适的原子上。在“饱和杂环”中，同上所述的包含杂原子的非芳香族的环是完全饱和的，反之，不管与其它环稠合与否，”部分饱和杂环”的包含杂原子的非芳香族的环上包含一个或多个双键或三键。杂环可以是未被取代形式或是被一个或多个取代基取代的取代形式，只要所得化合物足够稳定并适用于本发明实施例的用途。

饱和或部分饱和杂环基团的例子包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、季酮酰基和四肉桂酰基基团。

在本文中单独或作为其它基团的一部分用到的术语”芳基”意思是环(“单环芳基”)上有直到7个碳原子的全碳芳香环。除了单环芳香环，术语”芳基”还包括具有上述全碳芳香环并与其它环烷基、环炔基、环链烯基、杂环、芳基或杂芳基环(如，与其它这样的环分享一对相邻碳原子)(“多环环链烯基”)稠和的基团。当芳基被称为C_x芳基时，这意味着芳基上的全碳芳香环(可能会或可能不会被稠合到另一个环)上有x个碳原子。当芳基作为一种化学实体的取代基被列举时，意思是芳基部分通过芳基的全碳芳香环里的原子连接到该实体上。相反，芳基上的取代基可以连接到芳基上的任何合适的原子上。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基和蒽基。一个芳基可以是未被取代形式或是被一个或多个取代基取代的取代形式，只要所得化合物足够稳定并适用于本发明实施例的用途。

在本文中用到的术语“杂芳基”指的是具有直到7个环原子的稳定的芳香环，该环上有1、2、3或4个氧、氮或硫或它们组合的杂环原子(“单环杂芳基”)。除了单环杂芳香环外，术语“杂芳基”还包括具有上述单环杂芳香环并与其它环烷基、环炔基、环链烯基、杂环、芳基或杂芳基环(如，与其它这样的环分享一对相邻碳原子)(“多环环链烯基”)稠和的基团。当杂芳基作为一种化学实体的取代基被列举时，意思是杂芳基部分通过杂芳基的杂芳香环里的原子连接到该实体上。相反，杂芳基上的取代基可被连接到杂芳基上的任何合适的原子上。一个杂芳基可以是未被取代形式或是被一个或多个取代基取代的取代形式，只要所得化合物足够稳定并适用于本发明实施例的用途。

有用的杂芳基基团包括，噻吩基(苯硫基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-B]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(呋喃基)、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、氧硫杂蒽基、吡咯基、包括但不限于2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(吡啶基)、包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、咟啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基，异噁唑基、呋吖基、吩噁嗪基、1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮、7-氨基异香豆素、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、包括但不限于吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、1,2-苯并异噁唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基和2-氧代苯并咪唑基。当杂芳基基团的环上包含氮原子时，这些氮原子可能是N-氧化物的形式，比如吡啶基N-氮氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氮氧化物。

本文中用到的术语”卤代”指的是氟、氯、溴或碘取代基

本文中用到的术语”氢”指的是链接的氢原子(如-H基团)。

本文中用到的术语”羟基”指的是–OH基团。

本文中用到的术语”烷氧基”指的是–O–(C_1-12烷基)。低级烷氧基指的是–O–(低级烷基)基团。

本文中用到的术语”炔基氧基”指的是–O–(C_2-12炔基)。

本文中用到的术语”环烷基氧基”指的是–O–环烷基基团。

本文中用到的术语”杂环基氧基”指的是–O–杂环基团。

本文中用到的术语“芳基氧基”指的是–O–芳基基团。芳基氧基基团的例子包括但不限于，苯氧基和4-甲基苯氧基。

术语“杂芳基氧基”指的是–O–杂芳基基团。

本文中用到的术语“芳基烷氧基”和“杂芳基烷氧基”意思是分别被芳基基团和杂芳基基团取代的烷氧基基团。芳基烷氧基基团的例子包括但不限于苄氧基和苯乙氧基。

本文中用到的术语”巯基”或“巯基基团”指的是–SH基团。

术语”烷基硫基”基团指的是–S–烷基基团。

术语”芳基硫基”基团指的是–S–芳基基团

本文中用到的术语”芳基烷基”意思是被如上所定义的芳基基团取代的如上所定义烷基基团，芳基烷基基团的例子包括苄基、苯乙基和萘基甲基等。芳基烷基基团可不被取代或被一个或多个取代基取代只要所得化合物足够稳定并适用于本发明实施例的用途。

本文中用到的术语”杂芳基烷基”意思是被如上所述任何一个杂芳基基团取代的烷基基团。杂芳基烷基可不被取代或被一个或多个取代基取代，只要所得化合物足够稳定并适用于本发明实施例的用途。

本文中用到的术语“杂芳基链烯基”意思是被任何一个上面定义的杂芳基基团取代的任何一个上面定义的链烯基基团。

本文中用到的术语“芳基炔基”意思是被被任何一个上面定义的芳基基团取代的任何一个上面定义的炔基基团。

本文中用到的术语“芳基烷氧基”意思是被上述定义的芳基基团所取代的烷氧基基团。

本文用到的“杂芳基烷氧基”意思是被任何一个上述定义的杂芳基基团取代的任何一个上面定义的烷氧基基团。

“卤代烷基”意思是被氟、氯、溴或碘原子中的一个或多个取代的烷基基团。例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基和三氯甲基基团。

本文中用到的术语“碳酰基”基团指的是–C(＝O)R"基团，其中R"选自如本文所定义的包含氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)或杂环基(通过环碳键合)的基团。

本文中用到的术语“醛”基团指的是羰基基团，其中R"是氢。

本文中用到的术语“环酮”指的是环烷基基团，其上的形成环的碳原子中的一个有双重键合的氧，如，环碳原子中的一个是–C(＝O)-基团。

本文中用到的术语“硫羰基”基团指的是–C(＝S)R"基团，其中R"如上所定义。

“烷酰基”指的是–C(＝O)–烷基基团。

术语“杂环烷酰基”基团指的是连接到烷酰基基团上的烷基链的杂环基团。

术语“乙酰基”基团指的是–C(＝O)CH₃基团。

“烷基硫羰基”指的是–C(＝S)–烷基基团。

术语“环酮基”指的是碳环或杂环，其上的形成环的碳原子中的一个有双重键合的氧；例如，环碳原子中的一个是–C(＝O)基团。

术语“O-羧基”基团指的是–OC(＝O)R基团，其中R”如本文所定义。

术语“C-羧基”基团指的是–C(＝O)OR”基团，其中R”如本文所定义。

本文中用到的术语"羧酸"指的是C-羧基基团，其中R"是氢。换句话说，术语“羧酸”指的是–COOH。

本文中用到的术语“酯”是如文中所定义的C-羧基基团，其中R"如上所定义，只是不是氢(例如，它是甲基酯、乙基酯、或低级烷基酯)。

本文中用到的术语“C-羧基盐”指的是–C(＝O)O^-M⁺基团，其中M⁺选自包括锂、钠、镁、钙、钾、钡、铁、锌和季铵的基团。

术语“羧基烷基”指的是–C_1-6亚烷基–C(＝O)OR”(换言之，是连接到核心结构的C_1-6烷基基团，其中烷基基团被–C(＝O)OR”取代，其中R”如本文所定义)。羧基烷基的例子包括但不限于，–CH₂COOH、–(CH₂)₂COOH、–(CH₂)₃COOH、–(CH₂)₄COOH，和–(CH₂)₅COOH。

术语“羧基链烯基”指的是-–亚链烯基–C(＝O)OR”，其中R”如本文所定义。

术语“羧基烷基盐”指的是–(CH₂)_rC(＝O)O^-M⁺其中M⁺选自包括锂、钠、镁、钙、钾、钡、铁、锌和季铵的基团，并且r是1-6。

术语“羧基烷氧基”指的是–O–(CH₂)_rC(＝O)OR”，其中r是1-6，且R”如本文所定义。

术语“C_x羧基烷酰基”是指羰基团[–C(＝O)–]连接到一个被羧酸或羧烷基取代的烷基或环烷基烷基，其中总的碳原子数是x(2或更大的整数)。

术语“C_x羧基烯酰基”是指羰基团[–C(＝O)–]连接到一个被羧酸或羧烷基或羧烯基取代的烯基、烷基或环烷基烷基，其中存在至少一个双键[–CH＝CH–]并且其中总的碳原子数是x(2或更大的整数)。

“羧基烷氧基烷酰基”指的是R”OC(＝O)–C_1-6亚烷基–O–C_1-6亚烷基–C(＝O)–，其中R”如本文所定义

“氨基”指的是–NR^xR^y基团，其中R^x和R^y如本文所定义。

“烷基氨基”指的被“C_1-6烷基取代的氨基基团。“氨基烷基”是指连接到化学个体上的带有至少一个氨基取代基的烷基。

“季铵”指的是–⁺N(R^x)(R^y)(R^z)基团，其中R^x、R^y和R^z如本文所定义。

术语“硝基”指的是–NO₂基团。

术语“O-氨基甲酰基”指的是–OC(＝O)N(R^x)(R^y)基团，其中R^x和R^y如本文所定义。

术语“N-氨基甲酰基”指的是R^y OC(＝O)N(R^x)–基团，其中R^x和R^y如本文所定义。

术语“O-硫代氨基甲酰基”指的是–OC(＝S)N(R^x)(R^y)基团，其中R^x和R^y如本文所定义。

本文用到的术语“N-硫代氨基甲酰基”指的是R^xOC(＝S)NR^y–基团，其中R^x和R^y如本文所定义。

“C-酰胺基”指的是–C(＝O)N(R^x)(R^y)基团，其中R^x和R^y如本文所定义。

“N-酰胺基”指的是R^xC(＝O)N(R^y)–基团，其中R^x和R^y如本文所定义。

“氨基硫代羰基”指的是–C(＝S)N(R^x)(R^y)基团，其中R^x和R^y如本文所定义。

“羟基氨基羰基”意思是–C(＝O)N(R^x)(OH)基团，其中R^x如本文所定义。

“烷氧基氨基羰基”意思是–C(＝O)N(R^x)(烷氧基)基团，其中R^x如本文所定义。

术语“氰基”和“氰”指的是–C≡N基团。

本文中用到的术语“腈”基团，指的是–C≡N取代基。

术语“氰酰基”指的是–CNO基团。

术语“异氰酰基”指的是–NCO基团。

术语“硫代氰酰基”指的是–CNS基团。

术语“异硫代氰酰基”指的是–NCS基团。

术语“氧代”指的是–C(＝O)–基团。

术语“亚磺酰基”指的是–S(＝O)R”基团，其中R”如本文所定义。

术语“磺酰基”指的是–S(＝O)₂R”基团，其中R”如本文所定义。

术语“磺酰胺”指的是–(R^x)N-S(＝O)₂R”基团，其中R”和R^x如本文所定义。

“氨基磺酰基”意思是(R^x)(R^y)N–S(＝O)₂–，其中R^x和R^y如本文所定义。

“氨基磺酰基氧基”意思是(R^x)(R^y)N–S(＝O)₂–O–基团，其中R^x和R^y如本文所定义。

“磺酰胺羰基”意思是R”–S(＝O)₂–N(R^x)–C(＝O)–，其中R”和R^x如本文所定义。

“烷酰基氨磺酰基”指的是烷基–C(＝O)–N(R^x)–S(＝O)₂–基团，其中R^x如本文所定义。

术语“三卤代甲基磺酰基”指的是X₃CS(＝O)₂–基团，X是卤素。

术语“三卤代甲基磺酰胺”指的是X₃CS(＝O)₂N(R^x)–基团，其中X是卤素并且R^x如本文所定义。

R”选自包含氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环的基团，每个可被任选取代。

R^x、R^y和R^z独立自选包含氢和任选取代的烷基的基团。

术语“甲二氧基”指的是–OCH₂O–基团，其中氧原子结合到相邻的环碳原子上。

术语“乙二氧基”指的是–OCH₂CH₂O–基团，其中氧原子结合到相邻的环碳原子上。

本文中用到的短语“任选取代”意思是取代或未取代。

除非特别注明，除非另外具体说明或者用一个键符(破折号、双破折号、三破折号等等)显示，一个取代基与一个分子的其余部分的连接点将通过提及的最右端的基团。例如，羟基烷基基团通过烷基基团连接到核心结构并且羟基是烷基上的取代基。

2.治疗化合物

本发明提供了选择性抑制Nampt活性的化合物。这些化合物可用于治疗癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症.

本发明的一些实施例提供了通式I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物；其中：

X是药学可接受平衡离子，通过非限制性示例的方式，例如卤化物，如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物、甲磺酸盐，甲苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、硝酸盐，羧酸盐，如乙酸盐和磷酸盐；

Y是-CH₂CH₂O-、-CH₂O-、-OCH₂-、-SCH₂-、-N(R)CH₂-、-N(R)C(＝O)-、-C(＝O)N(R)-、-S(＝O)₂CH₂-、-S(＝O)CH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂S-、-CH₂N(R)-、-CH₂S(＝O)₂-、-CH₂S(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-SO₂N(R)-、-N(R)SO₂-、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、-O-C_1-4亚烷基-N(R)C(＝O)-、-O-C_1-4亚烷基-C(＝O)N(R)-、-N(R)C(＝O)-C_1-4亚烷基-O-、-C(＝O)N(R)-C_1-4亚烷基-O-、-C_1-4亚烷基-S(＝O)₂-、-C_1-4亚烷基-S(＝O)-、-S(＝O)₂-C_1-4亚烷基-、-S(＝O)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-SO₂N(R)-、-C_1-4亚烷基-N(R)SO₂-、-SO₂N(R)-C_1-4亚烷基-、-N(R)SO₂-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-C_1-4亚烷基-、-O-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-、-S-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-S-、-C_1-4亚烷基-S-C_1-4亚烷基-、-N(R)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-N(R)-、-C_1-4亚烷基-N(R)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-C(＝O)-O-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-C(＝O)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-C(＝O)-N(R)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-N(R)-C(＝O)-C_1-4亚烷基-、-C(＝O)-N(R)-C_1-4亚烷基-SO₂N(R)-、or-N(R)-C(＝O)-C_1-4亚烷基-SO₂N(R)-；

R₁和R₂，如果一个或两个都出现一次或多次，各自独立地选自卤素、C_1-5烷基、硝基、氰基、C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、硫烷基、磺酰基、和亚磺酰基，其中C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基、和硫烷基并且各自被杂环、环烷基或氨基任选取代；

R₅，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C_1-5烷基、硝基、氰基、C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺、氨基、羟基、巯基、硫烷基、磺酰基、和亚磺酰基；

R₆，如果出现一次或多次，只连在环碳上并且独立地选自卤素、C_1-5烷基、硝基、氰基、C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺、氨基、羟基、巯基、硫烷基、磺酰基、和亚磺酰基；

A任选出现，并且如果出现的话，选自O、S、N(R₁₁)、N(R₁₁)-C_1-4亚烷基、和C_1-4亚烷基；

R₁₁选自氢、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6炔基、芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、以及任选取代的杂环基；

R₇选自氢、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6炔基、芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、以及任选取代的杂环基；

R₈选自任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_1-4烷氧基、任选取代的C-羧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、以及任选取代的杂环基；

o、p、以及q各自独立为0、1、或2；并且

o、p、以及q区域的任何亚甲基基团、Y以及A，各自独立地被C_1-4烷基、卤素、C_1-4卤代烷基、或C₃或C₄环烷基任选取代。

在式通I化合物的一些实施例中，Y中的R是氢。

在式通I化合物的一些实施例中，Y₂是-S(＝O)₂CH₂-、-S(＝O)CH₂-、-CH₂O-、-CH₂CH₂O-、-CH₂S-、-CH₂N(R)-、-CH₂S(＝O)₂-、-CH₂S(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-SO₂N(R)-、-N(R)SO₂-、-O-C_1-4亚烷基-N(R)C(＝O)-、-C_1-4亚烷基-S(＝O)₂-、-C_1-4亚烷基-S(＝O)-、-S(＝O)₂-C_1-4亚烷基-、-S(＝O)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-SO₂N(R)-、-C_1-4亚烷基-N(R)SO₂-、-SO₂N(R)-C_1-4亚烷基-、-N(R)SO₂-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-C_1-4亚烷基-、-O-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-、-C_1-4亚烷基-S-、-C_1-4亚烷基-S-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-N(R)-、-C_1-4亚烷基-N(R)-C_1-4亚烷基-,-C_1-4亚烷基-C(＝O)-O-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-C(＝O)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-C(＝O)-N(R)-C_1-4亚烷基-、或-C_1-4亚烷基-N(R)-C(＝O)-C_1-4亚烷基-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中,Y₂是-OCH₂-、-SCH₂-、-N(R)CH₂-、-CH₂O-、-CH₂CH₂O-、-CH₂S-、-CH₂N(R)-、-SO₂N(R)-、-N(R)SO₂-、-C_1-4亚烷基-SO₂N(R)-、-C_1-4亚烷基-N(R)SO₂-、-SO₂N(R)-C_1-4亚烷基-、-N(R)SO₂-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-C_1-4亚烷基-、-O-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-、-S-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-S-、-C_1-4亚烷基-S-C_1-4亚烷基-、-N(R)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-N(R)-、或-C_1-4亚烷基-N(R)-C_1-4亚烷基-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-S(＝O)₂CH₂-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-S(＝O)CH₂-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-CH₂S-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-CH₂N(R)-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-CH₂S(＝O)₂-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-CH₂S(＝O)-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C(＝O)O-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-OC(＝O)-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-N(R)SO₂-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是亚乙基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是亚丙基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是正亚丁基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-O-C_1-4亚烷基-N(R)C(＝O)-,其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中,Y是-O-C_1-4亚烷基-C(＝O)N(R)-,其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中,Y是-N(R)C(＝O)-C_1-4亚烷基-O-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中,其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-S(＝O)₂-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-S(＝O)-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-S(＝O)₂-C_1-4亚烷基-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-S(＝O)-C_1-4亚烷基-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-SO₂N(R)-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-N(R)SO₂-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-SO₂N(R)-C_1-4亚烷基-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-N(R)SO₂-C_1-4亚烷基-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-O-C_1-4亚烷基-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-O-C_1-4亚烷基-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-O-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-S-C_1-4亚烷基-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-S-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-S-C_1-4亚烷基-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-N(R)-C_1-4亚烷基-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-N(R)-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-N(R)-C_1-4亚烷基-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-C(＝O)-O-C_1-4亚烷基-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-O-C(＝O)-C_1-4亚烷基-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-C(＝O)-N(R)-C_1-4亚烷基-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C_1-4亚烷基-N(R)-C(＝O)-C_1-4亚烷基-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-SCH₂-。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-N(R)CH₂-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-N(R)C(＝O)-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

在通式I化合物的一些实施例中，Y是-C(＝O)N(R)-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基、或C_1-5炔基。

本发明的一些实施例提供了通式Ia化合物及其药学可接受盐和溶剂合物；其中：

X是药学可接受平衡离子，通过非限制性示例的方式，例如，卤化物，如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物、甲磺酸盐，甲苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、硝酸盐，羧酸盐，如乙酸盐和磷酸盐；

R₁和R₂，如果一个或两个都出现一次或多次，各自独立的选自卤素、C_1-5烷基、硝基、氰基、C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、硫烷基、磺酰基、和亚磺酰基，其中C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基、和硫烷基各自被杂环、环烷基或氨基任选取代；

R₆，如果出现一次或多次，只连在环碳上并且独立的选自卤素、C_1-5烷基、硝基、氰基、C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺、氨基、羟基、巯基、硫烷基、磺酰基、和亚磺酰基；

o、p、以及q各自独立地为0、1、或2；

u是1或2；并且

o、p、q和u区域的任何亚甲基以及A各自独立地被C_1-4烷基、卤素、C_1-4卤代烷基、或C₃或C₄环烷基任选取代。

在通式Ia化合物的一些实施例中，q是1，p是0，o是0，u是2，并且R₁、R₂、R₅和R₆不存在。

本发明的一些实施例提供了通式Ib的化合物以及它们的药学可接受盐和溶剂合物；其中：

R₃和R₄各自独立地是H、卤素、或C_1-4烷基、或R₃和R₄一起形成环丙基或环丁基环；

R₆，如果出现一次或多次，只附着在环碳上并且独立的选自卤素、C_1-5烷基、硝基、氰基、C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺、氨基、羟基、巯基、硫烷基、磺酰基、和亚磺酰基；

o、p、以及q各自独立地为0、1、或2；并且

o、p、以及q区域的任何亚甲基基团以及A，各自独立地被C_1-4烷基、卤素、C_1-4卤代烷基、或C₃或C₄环烷基任选取代。

在通式Ib化合物的一些实施例中，R₃和R₄均为氢或均为氟。在一些这样的实施例中，R₃和R₄均为H。

在通式Ib化合物的一些实施例中，q是1,p是0,o是0,R₃和R₄均为H，并且R₁、R₂、R₅和R₆不存在。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，R₁不存在，或者出现一、二、三或四次。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，R₁是吸电子基团，通过非限制性示例的方式，如卤素、三卤代甲基、硝基、氰基、C-羧基、O-羧基、C-酰胺基、以及N-酰胺基。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，R₁选自C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和硫烷基，每一个进一步被杂环基、环烷基或氨基取代。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中,R₂不存在或出现一、二、三、四或五次。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中,R₂选自C_1-5烷基,C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基或硫烷基，每一个进一步被杂环基、环烷基或氨基取代.

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，R₁选自下述基团：

其中t是0、1、2、3或4，W是N(H)、O、C(H)₂或S，并且R_a和R_b各自独立地是卤素、C_3-6环烷基或C_1-6烷基，或R_a和R_b,与它们之间的连接氮一起，形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，R₂选自下述基团：

其中t是0、1、2、3或4，W是N(H)、O、C(H)₂或S，并且R_a和R_b各自独立的是卤素、C_3-6环烷基或C_1-6烷基，或R_a和R_b,与它们之间的连接氮一起，形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，R₁和/或R₂存在并且位于如下所示的连苯基环上：

其中R₁和R₂各自选自如下基团：

其中t是0、1、2、3或4，W是N(H)、O、C(H)₂或S并且R_a和R_b各自独立的是卤素、C_3-6环烷基或C_1-6烷基，或R_a和R_b,与它们之间的连接氮一起，形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶；附带条件是当R₁和R₂都存在于连苯基环上时，那么R₁是C_1-4卤代烷基(例如，三氟甲基)或卤素(例如，氯)。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，R₅不存在，或出现一、二、三、或四次。在这样的一些实施例中，R₅不存在，或是氟、甲基或三氟甲基。在一些这样的实施例中，R₅不存在。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，o是0。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，o是1。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，o是2。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，o区域的任何亚甲基基团被氟或甲基任选取代。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，o区域的任何亚甲基都是完全饱和的。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，p是0。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，p是1。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，p是2。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，p区域的任何亚甲基可被氟或甲基任选取代。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，p区域的任何亚甲基都是完全饱和的。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，q是0。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，q是1。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，q是2。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，q区域的任何亚甲基可被氟或甲基任选取代。在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，q区域的任何亚甲基都是完全饱和的。

在通式Ia化合物的一些实施例中，u是1。在式Ia化合物的一些实施例中，u是2。在通式Ia化合物的一些实施例中，u区域的亚甲基基团被氟或甲基任选取代。在通式Ia化合物的一些实施例中，u区域的亚甲基基团全都是完全饱和的。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，任何亚甲基基团全都是完全饱和的。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，q是1，并且p是0。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，q是1，p是0，并且o是0。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中，R₆不存在，q是1,p是0,并且o是0。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中,q是1,p是0,o是0,并且R₅和R₆都不存在。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中,q是1,p是0,o是0,并且R₁、R₅和R₆都不存在。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中,q是1,p是0,o是0,并且R₁、R₂、R₅和R₆都不存在。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中,A任选出现，并且如果出现的话选自O、S、N(R₁₁)、N(R₁₁)-CH₂、N(R₁₁)-CH₂CH₂、亚甲基、和亚乙基。在一些这样的实施例中，R₁₁选自氢和C_1-4烷基。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中,R₇选自氢和C_1-4烷基(通过非限制性示例的方式，包括，甲基、乙基、异丙基和叔丁基)。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中,R₈选自C_1-4烷基,C_1-4烷氧基、甲氧基乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基、C-羧基、芳基、杂芳基、环烷基、以及杂环基,其中所述芳基、杂芳基、环烷基以及杂环基各自被C-羧基、O-羧基、C_1-4O-羧基亚烷基、羟基、或羟基亚烷基任选取代。

在通式I、Ia和Ib化合物的一些实施例中,R₈选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、甲氧基乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基、C-羧基、苯基、吡啶基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、以及吗啉代基，其中所述苯基、吡啶基、环己基、哌啶基、吡咯烷基和吗啉代基各自被C-羧基、O-羧基、O-羧基亚烷基、羟基或羟基亚烷基任选取代。

本发明的化合物包括在本文阐述的通式I、Ia和Ib的化合物，以及表1A和1B的化合物，以及任何前述的它们的立体化学同分异构体形式。本发明的化合物还包括本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物和表1A和1B化合物的药学可接受盐、前药、N-氧化物形式、季铵，以及溶剂合物。

用于治疗用途，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物和表1A和1B化合物的盐，是那些特定的盐，其中平衡离子是药学可接受的。然而，非药学可接受的酸式盐和碱式盐也可以找到用途，例如，在药学可接受化合物的制备或纯化方面。所有的盐，不管是否为药学可接受化合物，都在本发明的限定范围内。

本文提到的药学可接受的加成盐意味着包括本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物可以形成的治疗活性无毒酸加成盐形式。这些盐可以通过用合适的酸作为无机酸处理碱得到，比如卤化氢，例如盐酸、氢溴酸以及诸如此类、硫酸、硝酸、磷酸以及诸如此类；或有机酸比如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸以及诸如此类。相反的，盐形式可通过碱处理转化为自由碱形式。

包含酸性质子的本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物可通过用相应的有机或无机碱处理转换为它们的药学活性无毒金属或胺类加成盐类形式。比如，相应的碱式盐形式包括铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙以及诸如此类、有机碱盐类例如伯、仲、叔脂肪族和芳香族胺类比如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺的四种同分异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二正丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环烷、吡啶、喹啉以及异喹啉、苄星青霉素、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、海巴明盐类以及氨基酸盐类比如精氨酸盐、赖氨酸盐以及诸如此类。相反的，盐形式可通过酸处理转化为游离酸形式。

术语加成盐还包括本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物可形成的水合物和溶剂加成形式。这些形式的实例是水合物、醇化物以及诸如此类。

本文用到的术语"季铵"定义的是本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物通过与本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物中的一个的碱性氮以及相应季铵化试剂(如，被任意替代的烷基卤化物,芳基卤化物或芳基烷基卤化物，例如甲基碘化物或苄基碘化物)反应可形成的季铵盐。其它带有好的离去基团的反应物比如三氟甲烷磺酸烷基酯、甲烷磺酸烷基酯以及对甲苯磺酸烷基酯也可以被使用。季胺含有一个荷正电氮。药学上可接受的平衡离子包括Cl、Br、I、三氟醋酸根或乙酸根。选定的平衡离子可由离子交换树脂引入。

本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药学可接受盐，包括所有盐类如本领域已知的含无机酸的碱式盐或含有机酸的盐。此外，药学可接受盐包括无机碱的酸式盐以及有机碱的酸式盐。本发明还包含它们的水合物、溶剂合物以及诸如此类。此外，本发明还包含N-氧化物化合物。

值得一提的是，部分本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物、以及它们的N-氧化物、加成盐、季胺以及立体化学同分异构体形式可包含一个或多个手性中心并以立体异构体的形式存在。

在上文中用到的术语“立体异构体形式”定义为本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物、以及它们的N-氧化物、加成盐、季胺或生理功能衍生物所具有的可能的立体异构形式。除了另外提到或说明的，化合物的化学名称表示所有可能的立体异构体形式的混合物，所说的混合物包含所有基本分子结构的所有非对映体和对映异构体，以及本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物、它们的N-氧化物、盐、溶剂合物或季胺的实质自由的个体同分异构形式，即与其他同分异构体的相关性低于10％、优选低于5％、尤其是低于2％以及最优选低于1％。特别的，立体手性中心可以有R-或S-构型；二价环(部分)饱和自由基上的取代基可以有cis-或trans-构型。含有双键的化合物可有一个E-或Z-立体化学在于所说的双键上。本发明的范围包含所有的本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的立体异构体形式。

“N-氧化物”意味着包含本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物中一个或多个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物。

部分本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物也可以以互变异构的形式存在。本发明的范围包括上述通式没有完全详细体现的这些形式。

在本发明的所有化合物中，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，所涉及的任何键合氢原子还可以包含在相同位置键合氘原子。用氘原子取代氢原子是本领域的常规处理。例如，U.S.Pat.Nos.5,149,820&7,317,039，其通过引用的方式并入本文。这样的氘化作用有时导致一个化合物的功能偏离它的氢化对应体，但是有时候也会导致一个化合物出现相对于非氘化形式的特性而言有益的变化。例如在某些情况下，用氘原子取代特殊键合氢原子，奇特的表现出氘化化合物的分解代谢，相对非氘化化合物而言，这些氘化化合物在被给药体内表现出更长的半衰期。当氢化化合物的分解代谢用细胞色素P450系统调节时，这种情况尤其显著。见Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.77:79-88(1999),其通过引用的方式并入本文。

3.药物组合物和剂型

在另一方面，本发明进一步提供了用于作为药剂或药物组合物的包含本发明化合物(如本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物)之一以及药学可接受赋形剂的组合物。在一些这样的实施例中，药剂或药物组合物包含治疗或预防有效量的至少一种本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物。

在一些这样的实施例中，组合物或药物组合物用于治疗癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症。在一些这样的实施例中，组合物或药物组合物用于治疗癌症。

代表性地，本发明化合物中的一个，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，在基于患者总体重的情况下，其用量范围从每天约0.01μg/kg到约100mg/kg是有效的。这些活性成分可以一次性施用，或者分成若干较小剂量在预设的时间段施用。每次给药合适的计量单位可以是，如，从约1μg到约2000mg，优选从约5μg到约1000mg。许多这样的其他抗癌化合物的药理学和毒理学在本领域是已知的。如，见Physicians Desk Reference,Medical Economics,Montvale,NJ；and The Merck Index,Merck&Co.,Rahway,NJ.在本领域用到的这样化合物的治疗有效量和合适单位剂量范围可以被应用于本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物。

应当理解的是，上述提出的剂量范围是示例性的，并不是想要限制本发明的范围。每个本发明化合物，如本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的治疗有效量，可以随因素而变化，这些因素包括但不限于所用化合物的活性、所用活性物质在患者体内的稳定性、需要缓解的病情的严重程度、待治疗患者的总重量、给药途径，吸收的难易程度、分配、身体对化合物的排泄，年龄以及待治疗患者的严重程度等等，这对本领域技术人员而言将是显而易见的。给药剂量可根据各种因素随时间的改变而调整。

在药物组合物中，本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，可以是前面描述的任何药学可接受盐的形式。

用于口服给药时，本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，可成为剂型的一部分，该剂型包括药学可接受赋形剂或载体如粘合剂、润滑剂、崩解剂以及甜味剂或矫味剂，所有这些都是本领域已知的。该剂型可以以封闭明胶胶囊或压缩片剂的形式被口服递送。胶囊和片剂可以用任何常规技术来制备。该胶囊和片剂还可以被本领域已知的各种包衣包被来调整胶囊和片剂的味道、口味、颜色以及形状。此外，液体载体如脂肪油也可以被包含在胶囊中。

合适的口服剂型也可以是溶液、悬浮液、糖浆、口香糖、薄片、酏剂等的形式。若需要，也可能包括调整特殊剂型口味、味道、颜色和形状的传统试剂。

本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，也可以是非肠道给药的溶液或悬浮液的形式，或可以在使用前转化为溶液或悬浮液的冻干形式。在这样的剂型中，稀释剂或药学可接受载体如无菌水和生理盐水缓冲液可被用到。也可以包括其它传统的溶剂、pH缓冲液、稳定剂、抗菌剂、表面活性剂和抗氧化剂。这些非肠道剂型可以储存在常规容器如小瓶和安瓿中。

局部给药途径包括皮肤、鼻腔、口腔、粘膜、直肠或阴道应用。用于局部给药时，本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，可以按配方被制造成洗剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、粉剂、糊剂、喷雾剂、悬浮液、滴剂和气溶胶。因此，制剂中可以包含增稠剂、湿润剂和稳定剂中的一种或多种。局部给药的特殊形式是经皮药贴。用本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物制备经皮药贴的方法已被公布，如，in Brown,et al.,Annual Review of Medicine,39:221-229(1988),其以引用的方式并入本文。

缓释本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的皮下移植也可以是一种合适的给药途径。这需要外科手术将任何合适剂型的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物移植到皮下空间，如前腹壁下方。如，见，Wilson et al.,J.Clin.Psych.45:242-247(1984)。水凝胶可作为本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物缓释的载体。水凝胶在本领域中通常是已知的。它们通常是将高分子量的生物相容聚合物交联成网，在水中溶胀，从而形成凝胶类材料。优选地，凝胶是可生物降解或可生物吸收的。如，见，Phillips et al.,J.Pharmaceut.Sci.,73:1718-1720(1984).

本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物也可以与水溶性非免疫原性的、非肽类高分子量聚合物共轭以形成共轭聚合物。例如，一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物可共价连接到聚乙二醇上形成共轭物。通常情况下，这样的聚合物

表现出提高的溶解性、稳定性和降低的毒性和免疫原性。因此，在对患者给药时，共轭物中的本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物在体内可以有更长的半衰期，并表现出更好的疗效。通常参考Burnham,Am.J.Hosp.Pharm.,15:210-218(1994)。聚乙二醇化蛋白质目前已用于蛋白质替补疗法和其它治疗用途。例如，聚乙二醇化干扰素(PEG-INTRON)在临床上用于治疗乙型肝炎。聚乙二醇化腺苷脱氨酶正用于治疗严重联合免疫缺陷病(SCIDS)。聚乙二醇化的左旋天冬酰胺酶正用于治疗急性淋巴性白血病(ALL)。

优选地，聚合物与一种或多种本发明的化合物(例如本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物之间)和/或聚合物本身的共价键在生理条件下可水解降解。这些共轭物可以在体内轻而易举地释放本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物。本发明的化合物，例如本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的控释也可以通过将一种或多种本发明的化合物例如本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物并入本领域众所周知的微胶囊、纳米胶囊或水凝胶的方式实现。

脂质体也可用作本发明的化合物(例如本文阐述的符合通式I、Ia和Ib的化合物以及表1A和1B化合物)的载体。脂质体是各种脂质如胆固醇、磷脂、脂肪酸，及它们的衍生物制成的胶束。也可以用各种改性的脂质。脂质体可以减少本发明化合物的毒性并提高它们的活性。制备含有活性成分的脂质体悬浮液的方法在本领域是已知的。如，见，U.S.PatentNo.4,522,811；Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,NewYork,N.Y.(1976).

4.治疗方法

不希望受任何理论的束缚，认为本发明化合物的代谢物具有Nampt抑制特性。例如，认为具有根据通式I结构的化合物可能被新陈代谢以形成具有根据母体化合物I结构的化合物(见下面的第6章)。同样的，认为具有根据通式Ia结构的化合物可能被新陈代谢以形成具有根据母体化合物Ia结构的化合物。例如，认为示例化合物34-60可能新陈代谢以形成母体化合物A，1-{4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}-3-(吡啶-3-基甲基)脲。例如，示例化合物35可能新陈代谢以形成母体化合物A，苯甲酸，以及甲醛。

相信具有根据通式Ib结构的化合物可能被新陈代谢以形成具有根据母体化合物Ib结构的化合物。例如，认为示例化合物1-33可能新陈代谢以形成母体化合物B。

母体化合物I、母体化合物Ia和母体化合物Ib所包含的化合物在2011年3月1日的申请号为No.PCT/US11/26752国际专利中被公开，并被出版为WO/2011/109441。其全部的内容并入本文。具体地，母体化合物A和母体化合物B在WO/2011/109441中被公开。

应当了解的是，有可能是具有根据式I结构的化合物的代谢物的相同化合物也可能被用做这些具有根据式Ia结构的化合物的结构单元。例如，母体化合物A可以是示例化合物34-60的代谢物以及母体化合物A也可以被用作制备如下面第6章描述的示例化合物34-60的结构单元。

除了其它方面，本发明提供了治疗将响应Nampt抑制剂治疗的疾病和紊乱的治疗方法。因此，本发明提供了治疗癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症的治疗方法。这些治疗方法包括用有效治疗剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括治疗有效剂量的一种或多种本发明化合物的药物组合物，来治疗需要这种疗法的患者(人或动物)。

此外，本发明提供了利用本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括治疗有效剂量的一种或多种本发明化合物的药物组合物来制备对人类治疗有用的药剂。

在一些这样的实施例中，疗法包括治疗人类患者中癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症的疗法。

在一些这样的实施例中，该疗法包括延缓人类患者癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症发作或减少其症状的疗法。

本文用到的短语“用…..化合物…治疗”意思是直接给动物施用本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括治疗有效量的本发明化合物的药物组合物，或给动物施用在动物体内能引起一种或多种本发明化合物出现或形成的另一种药剂。

优选地，本发明的方法包括给体外细胞或温血动物，尤其是哺乳动物，更特别的是人类施用包括治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，或是可以在细胞或动物体内引起一种或多种本发明的化合物出现或形成的其它制剂。

正如本领域技术人员可以理解的那样，一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，可同时一次性施用，或者分成若干较小剂量在预设的时间段施用。每次给药的合适剂量单位可根据化合物的有效日常量和药代动力学确定。

a.治疗癌症：

在具体实施例中，本发明提供了治疗癌症的方法，包括给予患者治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，或给予患者包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。用Nampt抑制剂治疗癌症的支持可在WO/2011/109441以及其他许多地方找到。

在一些实施例中，患者是人类病患。

在一些实施例中，该方法包括鉴定需要这样治疗的患者。患有癌症的患者可通过本领域已知的常规诊断技术以及本文下述的那些方法鉴定出来。

WO/2011/109441揭示Nampt酶表达水平低的癌症，相比Nampt酶表达水平高的癌症，可能对Nampt抑制剂的治疗更敏感。因此，在某一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，包括首先鉴定显示Nampt低水平表达的癌症。该方法进一步包括给患有Nampt表达水平低的癌症的患者施用治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的符合通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或给予患者包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

如WO/2011/109441中公开的那样，认为Nampt活性的抑制对治疗多种癌症有效。因此，本发明提供了通过施用有效治疗剂量的一种或多种本发明的化合物来治疗多种癌症的方法。具体地，已发现，对应于结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、NSCLC、肉瘤、胰腺癌、SCLC、胃癌、骨髓瘤、卵巢癌、淋巴瘤和胶质瘤的癌症细胞类型可被Nampt抑制化合物杀死。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗结肠癌的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗前列腺癌的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗乳腺癌的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗肉瘤癌的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗胰腺癌的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗小细胞肺癌的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物例如本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗胃癌的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗骨髓瘤的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗卵巢癌的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗淋巴瘤癌的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗胶质瘤癌的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

本文中用到的术语“癌症”在本领域中有其常规的意义。癌症包括任何以细胞异常增殖为特点的动物或人体的病症。待治疗的癌症包括一组以异常细胞不受控制的生长和扩散为特点的疾病。本发明的化合物已被证明在各种各样的标准癌症模型中是有效的，因此认为具有治疗范围广泛癌症的效用。本发明优选的方法包括治疗已被发现积极响应Nampt抑制剂治疗的癌症。进一步的，“治疗癌症”应理解为包括治疗处在癌症多个阶段中任何一个的患者，包括至今尚未确诊的无症状癌症。

可用本发明的方法治疗的具体癌症是那些积极响应Nampt抑制剂治疗的癌症，这样的癌症包括但不限于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞性白血病、原发性脑癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌瘤癌、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿病、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞性白血病、毛细胞白血病、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、颈椎增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多、原发性血小板增多、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。

WO/2011/109441公开了诊断对Nampt抑制剂治疗最可能敏感的癌症的方法。因此，本发明的实施例包括确认对本发明的化合物例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的治疗最可能敏感的癌症的方法。该方法包括获得所述肿瘤的活检样本，确定相对于非癌对照组织，NAD生物合成途径(如，色氨酸、犬脲氨酸途径、烟酸(NA)救助途径、烟酰胺核糖途径)的酶的表达水平，其中，相对于非癌对照组织，如果这些途径(如Naprt1、Qprt、NRK-1)中酶的表达水平降低，该癌症被鉴定为可能对本发明化合物的治疗敏感。

在一些这样的实施例中，测定Naprt1基因表达水平的方法包括测定Naprt1编码转录本(如，Naprt1-编码mRNA)的表达水平或测定naprt1蛋白质自身的表达水平。对于这些实施例，可以利用任何可接受的测定Naprt1编码转录本或Naprt1蛋白质自身表达水平的方法，并且这些可接受的方法是本领域内熟悉测定真核基因表达的技术人员的能力范围内的。这种可接受的方法可以包括，例如，定量PCR(qPCR)测量Naprt1-编码转录本的水平，或ELISAs测量表达的Naprt1蛋白质的水平。这些涉及检测特定真核基因表达的具体方法在本领域都是众所周知的。

此外，本发明的实施例包括治疗癌症的方法，其中这些肿瘤细胞表现出低水平的Naprt1表达。因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗表现出低水平Naprt1表达的癌症的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

WO/2011/109441揭示，在所有被筛选的细胞株中，在脑瘤、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤和骨肉瘤细胞系中缺乏Naprt1表达是最少的。进一步的，被报道为抵抗烟酸(NA)救援的恶性胶质瘤和肉瘤细胞系被发现有降低的Naprt1表达(Watson,et al.Mol.Cell.Biol.29(21):5872-88(2009))。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗脑肿瘤，如恶性胶质瘤的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗肺癌的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

因此，在一个实施例中，本发明提供了治疗骨肉瘤癌的方法，包括给患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物。

WO/2011/109441公开了通过施用烟酸(NA)来限制Nampt抑制化合物毒性的方法。

那些Naprt1表达水平降低或缺少的癌症应该对本发明的Nampt抑制剂的治疗更为敏感，给患有这样癌症的患者施用烟酸可以预防其它组织中与Nampt抑制有关的毒性。WO/2011/109441公开了支持这一概念的信息。

因此，在一些实施例中，本发明揭示的治疗癌症的方法进一步包括给患者施用烟酸或能够在体内生成烟酸的化合物，此外，还给患者施用本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物。在一些这样的实施例中，本发明的化合物能够以超过为单一疗法确定的本发明特定化合物的最大耐受量的剂量被施用。

在一些这样的实施例中，施用烟酸可能包括在施用本发明的一种或多种化合物之前施用烟酸、和一种或多种本发明的化合物一起施用烟酸、或先用一种或多种本发明的化合物治疗患者，紧随其后施用烟酸。

b.治疗系统或慢性炎症

用Nampt抑制剂治疗癌症的支持可在WO/2011/109441以及其他许多地方被找到。Nampt活性的抑制对治疗由各种各样的原因引起的系统或慢性炎症将是有效的。因此，本发明提供了通过施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物治疗系统性或慢性炎症的方法。

c.治疗类风湿性关节炎

用Nampt抑制剂治疗类风湿性关节(“RA”)炎的支持可在WO/2011/109441以及其它许多地方被找到。Nampt活性的抑制对治疗类风湿性关节炎将是有效的。因此，本发明提供了通过单独施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，或与PARP抑制剂联合治疗类风湿关节炎的方法。

d.治疗肥胖和糖尿病

用Nampt抑制剂治疗肥胖和糖尿病的支持可在WO/2011/109441以及其它许多地方被找到。Nampt活性的抑制对治疗肥胖和糖尿病、与它们相关的其它并发症以及其它代谢疾病和紊乱有效。因此，本发明提供了通过施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物治疗肥胖和糖尿病、以及与它们相关的其它并发症，以及其它代谢疾病和紊乱的方法。

e.治疗T-细胞介导的自身免疫疾病

用Nampt抑制剂治疗T-细胞介导的自身免疫疾病的支持可在WO/2011/109441以及其它许多地方被找到。Nampt活性的抑制对治疗T-细胞介导的自身免疫疾病以及与疾病和紊乱相关的并发症有效。因此，本发明提供了通过施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗T-细胞介导的自身免疫疾病以及与疾病和紊乱相关的并发症的方法。

f.治疗缺血

用Nampt抑制剂治疗缺血的支持可在WO/2011/109441以及其它许多地方被找到。Nampt活性的抑制对治疗缺血或与该情况相关的并发症有效。因此，本发明提供了通过单独施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，或联合PARP抑制剂治疗缺血或与该情况相关的并发症的方法。

5.联合治疗

在另一方面，本发明还提供了用联合疗法治疗癌症、系统性或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症的方法，通过给予需要这样治疗的患者治疗有效量的一种本发明的化合物连同治疗有效量的一种或多种已被证实对治疗癌症、系统性或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症有效的化合物。

在一些实施例中，本发明提供了通过用一种本发明的化合物连同一种或多种其它抗癌治疗来治疗需要治疗的患者(人类或动物)的治疗癌症的联合治疗方法。这样的其它抗癌治疗包括传统的化疗药物、靶向剂、放射治疗、外科手术、激素疗法、免疫助剂，等。一种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，可被单独，或连同一种或多种其它的抗癌症治疗一起被施用。

具体的，WO/2011/109441揭示了Nampt抑制已被证实使细胞对各种化学疗法或细胞毒剂的作用敏感。不希望被理论所束缚，认为亚致死NAD⁺滴剂使得细胞对其它化学疗法敏感，尤其对能激活DNA修复酶聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的化合物敏感，因为PARP需要NAD⁺作为底物并且在酶促作用中消耗NAD⁺。

因此，在一些实施例中，本发明提供了治疗癌症的方法，本文提到的方法进一步包括给患者施用治疗有效量的PARP激活剂，除此之外还施用本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物。

此外，在一些这样的实施例中，癌症细胞同源重组系统功能正常。并且，在一些这样的实施例中，进一步包括识别具有功能正常的同源重组系统的癌症细胞的方法。进行这样识别的方法在本领域中是已知的。此外，除了PARP激活剂，在一些实施例中，在这里公开的治疗癌症的方法进一步包括给患者施用治疗有效量的非DNA损伤剂，其中非DNA损伤剂不是PARP激活剂也不是本发明的化合物。例如，在有修复DNA损伤的功能性同源重组系统的肿瘤中，可以再施用不依赖于DNA损伤疗效的附加化学疗法。不破坏DNA的化学疗法在本领域中是已知的。

能够活化PARP酶的药剂或处理包括但不限于：烷基化剂(甲烷磺酸甲酯(MMS)、N-甲基-N'硝基-N-亚硝基胍(MNNG)、亚硝基脲(N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)、链脲霉素、卡莫司汀、洛莫司汀)，氮芥(美法仑、环磷酰胺、乌拉莫司汀、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥)，烷基磺酸盐(二甲磺酸丁酯)、铂类药物(顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、赛特铂、BBR3464)，非经典的DNA烷化剂(替莫唑胺、达卡巴嗪、米托唑酰胺、丙卡巴肼、六甲蜜胺)，辐射(X-射线、γ射线、带电粒子、紫外线、系统或有针对性的放射性同位素治疗)，和其它DNA损伤剂如：拓扑异构酶抑制剂(β-拉帕醌、喜树碱、伊立替康、依托泊苷)，蒽环类(阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、戊柔比星、米托蒽醌)，活性氧发生剂(甲萘醌、过氧化硝酸盐)，和抗代谢物(5-FU、雷替曲塞、培美曲塞、普拉曲沙、氨甲喋呤、吉西他滨、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、喷司他丁、克拉屈滨、叶酸、氟尿苷)。

进一步认为，用直接或间接抑制酶胸苷酸合成酶(TS)的化合物处理的肿瘤或肿瘤细胞系也可以对Namp抑制剂例如本发明的化合物更加敏感。

因此，在一些实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，这里公开的进一步包括给患者施用治疗有效剂量的胸苷酸合成酶抑制剂，并且除此之外还施用本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物。

在一些实施例中，胸苷酸合成酶抑制剂直接或间接抑制胸苷酸合成酶。胸苷酸合成酶抑制剂包括5-FU、雷替曲塞、培美曲塞和其它在过去的十年里发展的TS抑制剂。

进一步认为，促进异常尿嘧啶纳入DNA的药物也可以使被施用了这样药物的物体对Nampt抑制剂例如本发明的化合物更加敏感。任何胸苷酸合成酶(TS)的抑制剂将引起异常尿嘧啶纳入DNA。其它试剂，例如二氢叶酸还原酶(例如，氨甲喋呤)抑制剂已被证实引起异常尿嘧啶纳入DNA。

因此，在一些实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，这里公开的进一步包括给患者施用治疗有效剂量的能促进异常的尿嘧啶纳入DNA的试剂，并且除此之外还施用本发明的化合物例如本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物。

鉴于以上情况，本发明的一些实施例包括：本发明的化合物与已被发现的可与本发明一种或多种化合物协同作用的第二化疗剂，例如可激活PARP、诱导DNA损伤、抑制TS、和/或促进异常尿嘧啶合并到DNA或抑制蛋白酶体或特定激酶的化合物或治疗方法一起使用。

在本发明的这方面的某些实施例中，第二化疗剂至少选自，甲基磺酸甲酯(MMS)、氮芥、链脲霉素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、雷替曲塞、氨甲喋呤、硼替佐米、PI-103和达沙替尼。

WO/2011/109441公开了Nmapt抑制剂和PARP抑制剂的合并用药在正常细胞中是相互拮抗的，但是在缺少功能性同源重组系统或同源重组系统功能减弱的细胞中，例如缺失了BRCAA抑癌基因功能的细胞中，是相互协同的。

因此，在一些实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，这里公开的进一步包括给患者施用治疗有效剂量的PARP抑制剂，并且除此之外还施用本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物。

在一些这样的实施例中，肿瘤细胞不含有功能性同源重组(HR)系统。在一些这样的实施例中，治疗癌症的方法进一步包括识别不含功能性同源重组(HR)系统癌症细胞。进行这样识别的方法在本领域中是已知的。

在一些这样的实施例中，PARP抑制剂是奥拉帕尼(olaparib)、AG014699/PF-01367338、INO-1001、ABT-888、Iniparib、BSI-410、CEP-9722、MK4827或E7016。

在一些这样的实施例中，方法进一步包括给患者施用治疗有效剂量的DNA损伤剂，其中DNA损伤剂不是PARP抑制剂。DNA损伤剂是本领域已知的包括拓扑异构酶抑制剂(喜树碱、beta-拉帕醌、伊立替康、依托泊苷)、蒽环类(阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、戊柔比星、米托蒽醌)、活性氧产生剂(甲萘醌、过氧硝酸盐)和抗代谢物(5-FU、雷替曲塞、培美曲塞、普拉曲沙、氨甲喋呤、吉西他滨、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、咪唑硫嘌呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷、巯基嘌呤、喷司他丁、克拉屈滨、叶酸、氟脲苷)。

WO/2011/109441公布了Nampt抑制剂和用于特定肿瘤的标准治疗药物的协同组合物。在这些研究中所使用的癌症细胞系代表被发现的对Nampt抑制敏感的癌症类型[例如，非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、卵巢癌和大肠癌]。在协同实验中被测试的这些癌症类型的标准治疗药物包括：4-HC(环磷酰胺的预活化形式)、阿霉素、长春新碱、泼尼松龙、地塞米松、美法仑、萨力多胺、硼替佐米、替莫唑胺、顺铂、紫杉醇、吉非替尼、5-FU、奥沙利铂、伊立替康和依托泊甙。当Nampt抑制剂联合4HC在小细胞肺癌(SCLC)和神经胶质瘤、联合替莫唑胺在神经胶质瘤，和联合5-FU在结肠癌中会发现协同细胞毒性作用。

与本发明的化合物可以共同给药的活性剂的另一个具体例子是免疫佐剂L-1-甲基色氨酸(L-1MT)。在研究L-1MT和另外Nampt抑制剂(例如，APO866[又称FK866或WK175])的联合给药时，组合物已被证实提供了一种对免疫功能正常小鼠胃和膀胱癌的肿瘤生长有抑制效果的添加剂(Yang et al.Exp.Biol.Med.235:869-76(2010))。

因此，在一个实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物例如本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，以及施用治疗有效量的替莫唑胺。

因此，在一个实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的一种或多种多种本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物例如本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，以及施用治疗有效剂量的4HC。

因此，在一个实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物例如本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，以及施用治疗有效剂量的5-FU。

因此，在一个实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物例如本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，以及施用治疗有效剂量的L-1MT。

因此，在一个实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物例如本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，以及施用治疗有效剂量的甲磺酸甲酯(MMS)。

因此，在一个实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物例如本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，以及施用治疗有效剂量的二氯甲基二乙胺。

因此，在一个实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物例如本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，以及施用治疗有效剂量的链脲霉素。

因此，在一个实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物例如本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，以及施用治疗有效剂量的雷替曲塞。

因此，在一个实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物例如本文阐述的通式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，以及施用治疗有效剂量的氨甲喋呤。

因此，在一个实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，以及施用治疗有效剂量的硼替佐米。

因此，在一个实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物例如本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，以及施用治疗有效剂量的PI-103。

因此，在一个实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物，例如，本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物，或包括一种或多种本发明的化合物例如本文阐述的式I、Ia和Ib化合物以及表1A和1B化合物的药物组合物，以及施用治疗有效剂量的达沙替尼。

在联合治疗的情况下，治疗有效量的一种或多种其它治疗有效的化合物可以作为一个单独的药物组合物给药，或可选地包括在本发明相同的药物组合物中，其中包含本发明的化合物之一。一种或多种本发明的化合物在同一制剂中可连同一种或多种其它的已被证实可以有效治疗癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症的化合物在相同的配方或剂型中一起给药。因此，本发明还提供了联合治疗的药物组合物或药剂，包括有效量的一种或多种本发明的化合物和有效量的至少一种其它已被证实可以有效治疗癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症的化合物。

本发明的化合物也可以联合其它的可协同治疗或预防相同症状或对被治疗患者另一种疾病或症状有效的活性药物，只要另一个活性药物不干扰或不会不利影响本发明化合物的效果。这些另外的活性药物包括但不限于抗炎剂，抗病毒剂，抗生素，抗真菌剂，抗血栓形成剂，心血管药，降胆固醇药，抗癌药物，高血压病药物，免疫佐剂等。

6.制备本发明化合物的方法

在另一方面，本发明提供了制备本发明化合物的方法。下面的步骤A-F提供了制备本发明化合物方法的实例。

在一些实施例中，制备化合物的方法包括，让具有根据母体化合物I结构的化合物(如下所示)与所需要的前药部分(如下所述)在合适的条件下反应获得据具有根据通式I结构的化合物。

在一些实施例中，制备化合物的方法包括，让具有根据母体化合物Ia结构的化合物(如下所示)与所需要的前药部分(如下所述)在合适的条件下反应获得据具有根据通式Ia结构的化合物。

在一些实施例中，制备化合物的方法包括，让具有根据母体化合物Ib结构的化合物(如下所示)与所需要的前药部分(如下所述)在合适的条件下反应获得据具有根据通式Ib结构的化合物。

合成方案

步骤A

母体化合物I中的R₁、R₂、R₅、R₆、Y、o、p和q如上述式I所定义。制备母体化合物I所包含的化合物的方法公开在WO/2011/109441中。特别的，制备母体化合物A和母体化合物B的方法公开在WO/2011/109441中。

将适当的前药部分(1.2当量)(X＝氯或溴，A、R₇和R₈如式I所定义)加入到适当母体化合物I(1当量)、NaBPh₄(1.2当量)、NaI(1.2当量)的MeCN(0.1M)中，并且该溶液在60℃搅拌过夜。应当理解的是，前药部分定义的X与通式I、Ia和Ib每个中定义的X是不同的，尽管通式I、Ia和Ib每个的X包含氯和溴。过滤反应混合物，浓缩滤液并溶解在少量的1:1的IPA:MeCN中，并通过Dowex柱(1X 2,Cl-型,强碱；Sigma-Aldrich#44290)。大规模的，在初始过滤前用IPA(体积大约等于MeCH的体积)稀释该反应混合物。二者择一的，粗产物用Dowex在1:1IPA:MeCN中搅拌30min-2h。接着用Dowex离子交换树脂过滤。浓缩柱洗脱液并经HPLC纯化(0-20％MeOH/DCM)。步骤改编自J.Med.Chem.1994,37,4423-4429，该申请的全部内容通过引用并入本文。

化合物可以如下重结晶：

将通式I化合物加入到一个大瓶中。并在最少量的EtOAc(1克约20mL)中搅拌。向溶液中缓慢加入DCM(约2-5mL)。密封并加热该反应，直到溶液出现白色固体。真空过滤收集固体，并放在另一个瓶中。加入DCM(15-20mL)并加热溶液，缓慢加入MeOH直到溶解完全。室温放置溶液过夜让晶体生长，收集固体。

应当理解的是，如果步骤A所期望的化合物是根据式Ia的化合物，那么具有根据母体化合物Ia结构的化合物将要被用到，其中R₁、R₂、R₅、R₆、Y、u、o、p和q如Ia所定义。

应当理解的是，如果步骤A所期望的化合物是根据通式Ib的化合物，那么具有根据母体化合物Ib结构的化合物将要被用到，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、o、p和q如通式Ib所定义。

应当理解的是，实例化合物1-33由母体化合物B制成。

应当理解的是，实例化合物34-60由母体化合物A制成。

步骤B-F公开了用步骤A制备特殊前药部分的方法。在步骤B-F中，如果R₇部分没有明确表示，那么R₇是卤素。

步骤B

在0℃将饱和NaHCO₃(5当量)加入到合适羧酸(1当量)和Bu₄NHSO₄(0.2当量)的DCM(0.2M)溶液中，在0℃搅拌溶液15min。加入氯甲基氯磺酸酯(1.5当量)，并将溶液逐步升温至室温。溶液分层3-24h，有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。所得氯甲基酯不用进一步纯化直接可用。

步骤C

在-78℃(0℃，在PhCOCl的情况下)将合适的酰基氯(1当量)加入到合适的醛“R₇C(＝O)H”(1当量)和ZnCl₂(～0.01当量)中，反应混合物逐渐升温至室温并过夜。浓缩溶液不用进一步纯化即可用。

步骤D

将合适的氯甲酸酯(1.2当量)缓慢加入到合适的胺或铵盐(1当量)和Et₃N(3当量)的DCM(0.2M)中，室温搅拌反应2-3h。加入少量10％HCl，溶液经过分相器柱，并将溶液浓缩。或者在较大的规模中，在分液漏斗中分层，有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。所得氨基甲酸酯不需进一步纯化即可用。在步骤D中，R和R’与连接氮形成如式I所定义的“A-R₈”。

注释:如果是伯胺整个反应应在0℃下进行。

步骤E

在-10℃将合适的醇(1.0当量)和Et₃N(1.0当量)加入到氯甲酸氯甲酯(1.0当量)的DCM(0.2M)中。-10℃至室温搅拌反应2-3h。加入少量的饱和NaHCO₃，溶液经过分相器柱，并将溶液浓缩。或者在较大的规模中，在分液漏斗中分层，有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。所得氨基甲酸酯不需进一步纯化即可用。

步骤F

在0℃将AcCl(1.2当量)加入到N-boc-脯氨醇(1当量)和Et₃N(3当量)的DCM(0.2M)中。将溶液在0℃至室温搅拌1h，用DCM稀释，用10％HCl洗涤，Na₂SO₄干燥并浓缩。所得乙酸酯溶解在DCM(0.5M)中并加入TFA(～2mL/mmol)。将溶液在室温搅拌1-2h，并浓缩。所得脯氨醇乙酸酯参与制备氯甲基氨基甲酸酯的一般步骤。

本发明的示例化合物显示于表1中。表1被分成“A”和“B”。表“A”显示特定实施例化合物的结构和名称。化合物名称是使用ACD实验室的IUPAC命名的软件版本12.00(Toronto,Ontario,Canada)产生的。

表“B”显示了核磁共振(“NMR”)数据，用高分辨质谱(“HRMS”)计算和测定的分子量，还列出了用于制备特定实施例化合物的合成步骤。在某些情况下，所列出的合成步骤是类似于制备特定实施例化合物实际使用的步骤而不是实际所使用的步骤。每一个实例化合物的合成所使用的市售起始原料，在本领域中是众所周知的。

示例化合物

表1A

表1B

理化性质

表2

表2列出了示例化合物34-60中每个的物理化学数据。“ND”在表2中指的是“没有数据”。纯度用HPLC检测。熔点用差示扫描量热法(“DSC”)检测，并且半定量吸水性在相对湿度(“RH”)室检测。

生物化学和生物学的例子

动力溶解度分析

动力溶解度用μSol Explorer方法检测(pION Inc.；Woburn,MA)。某些示例化合物用二甲基亚砜(DMSO；>99.9％ACS光谱级；Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)溶解至浓度为100mM。DMSO原料在系统方法缓冲液(pION Inc.Woburn MA)中被稀释成1:100并用HCl或NaOH调整pH至期望值(5.0、6.8和7.4)。稀释样品在想要的缓冲液中于室温下温育15min并用具有0.25mm玻璃纤维/1.2μm聚醚砜过滤器底板的96孔板(Corning,Inc.；Corning,New York)过滤。将滤液转移至第二个96孔板上并用SpectraMAX 190(分子筛；Sunnyvale,CA)在190-498nm扫描。数据用μSol Explorer命令版本2.2(pION Inc.Woburn,MA)分析，以摩尔浓度和/或质量体积比报道浓度。这些分析的结果如下面的表3A、3B和3C所示。

在血浆和肝脏微粒体制剂中的稳定性

示例化合物1-60在小鼠血浆和小鼠肝脏微粒体制剂中的相对稳定性。

某些示例化合物各自以终浓度1mM被加入到1mL的小鼠血浆和小鼠肝脏微粒体制剂(有或没有1mM NADPH)中。稳定性分析一式两份运行并且在0、5、15、30、60和120分钟按如下取样：在特定的取样时间取出百微升等份的样品，反应用400μL乙腈淬灭。样品用HPLC-ESI-MS/MS分析，测量起始示例化合物和通过除去前药部分(如本文第6章所定义)制作的母体化合物(如母体化合物A或母体化合物B)的波峰面积。这些研究的结果如下面的表3A、3B和3C所示。

表3A,3B和3C

表3A.某些酰氧基烷基示例化合物的溶解性和稳定性

表3B.某些苯甲酰氧基烷基示例化合物的溶解度和稳定性

表3C.某些氨甲酰基氧基烷基示例化合物的溶解性和稳定性

某些示例化合物的药代动力学研究

检测了某些示例化合物相对于静脉给药母体化合物A的口服生物利用度。该结果示于表4A、4B和4C。

示例化合物的所有药代动力学研究是在CD-1或NuHet雌鼠中开展的。母体化合物A的血浆浓度通过LC-ESI-MS/MS用内标物和样品质量控制校准曲线量化。动物通过灌胃按配方制备在一中或两种不同载体的母体化合物给药。为了检测母体化合物A的药代动力学特性，母体化合物A静脉给药小鼠或大鼠。

在口服给药5-30mg/kg的CD-1小鼠或雌性SD大鼠中检测了示例化合物的基本药代动力学(Cmax、Tmax、AUC、半衰期和％F)。给药载体包括下列之一：50％的5％右旋糖水溶液和50％的0.5％羟丙基甲基纤维素加上0.05％Tween-80或0.5％羟丙甲基纤维素，50mmpH＝3.0甘氨酸缓冲液加上0.05％tween-80。母体化合物A静脉给药的给药载体是3％N,N-二甲基乙酰胺、40％聚乙二醇300、12％乙醇、45％水体积比的混合液。每一时间点用三或五只动物，并且所收集的时间点是口服给药后的15、30、60、120、240和480min，以及静脉给药后的15、30、60、120、240和480min。血液样本通过心脏穿刺收集，血浆用EDTA作为抗凝剂获得。血浆用于生物分析。母体化合物A的浓度通过向50μL样品中添加10μL内标物接着用400μL乙腈沉淀蛋白质测定。上清液注射至反向HPLC柱。梯度洗脱分离。分析物通过正离子电喷雾电离离子化并且通过ABI Q-Trap多反应监测测定。示例化合物和母体化合物A以及内标物的峰面积比值比对那些来自扫描范围从10到10,000ng/mL的多点式标准曲线的峰面积比值。为了确定准确性。质量控制样品在四个不同的浓度一式两份进行分析。所需的生物分析运行验收，至少有四分之三的校准标准均在理论15％内，而超过所有质量控制样品2/3的那些均在理论的25％内。血药浓度数据符合使用非隔室分析的(v.5.1.1)。

表4A、4B和4C

表4A.某些酰氧基烷基示例化合物的药代动力学

表4B.某些苯甲酰氧基烷基示例化合物的药代动力学

表4C.某些氨基甲酰基氧基烷基和其它示例化合物的药代动力学

母体化合物A在每日两次给药HT1080人类纤维肉瘤异种移植物中的抗肿瘤活性

本研究的目的是检测母体化合物A给药对在给予每日两次给药方案的无胸腺裸鼠中作为异种移植体的HT1080人类纤维肉瘤癌细胞生长的效果。

一百万HT1080细胞皮下植入雌性裸小鼠的右侧腹(Crl:NU-Fox1^nu)。当平均肿瘤体积(MTV)约100mm³时，小鼠被随机分为6组每组10只动物。第一组口服给予载体(30％)并且第2-6组分别口服给予3、4、5、7或9mg/kg的母体化合物A，每日两次共七天。每天观察小鼠的死亡率和毒性症状。检测第1天到21天的肿瘤体积和体重。其结果示于图1。

给予载体和3mg/kg母体化合物A的组的MTV到研究日第九天给药结束时分别增长了479％和221％。与此相反，给予4、5、7和9mg/kg母体化合物A的组同期的MTV的初始值分别为87％、78％、22％和39％。这些数据表明每天给药两次4、5、7或9mg/kg母体化合物A在第8天分别诱导了13％(p＝0.01)、22％(p＝0.0003)、78％(p＝0.0002)和61％(p<0.0001)的肿瘤退化。

给予载体或3、4、5、7或9mg/kg母体化合物A的组的MTV到研究日第21日结束时分别增长了1572％、622％、296％、235％、175％和85％。这些数据表明，在停止给药14天后，在第21天相对于载体，施用3、4、5、7或9mg/kg母体化合物A分别导致60％(p＝0.7)、81％(p＝0.09)、85％(p＝0.02)、89％(p＝0.01)和95％(p＝0.01)的肿瘤生长抑制。

在研究过程中，母体化合物对最大减少中位体重<10％初始体重的耐受性良好。载体组的三只动物和给予3mg/kg母体化合物组中的三只动物的肿瘤体积超过1,500mm³并被处死。给予4mg/kg母体化合物A的组中有三例死亡，两只动物发现死亡并有一只肿瘤体积超过1,500mm³并被处死。给予5、7或9mg/kg母体化合物A的组中各有一只动物到研究结束为止没有检测到肿瘤。

每日两次口服给药3、4、5、7或9mg/kg母体化合物A，可被很好的耐受并在HT1080移植瘤模型中有显著的抗肿瘤活性，在给药结束后，剂量等于或高于4mg/kg可导致肿瘤退化。

示例化合物35在每日两次给药HT1080人类纤维肉瘤异种移植物中的抗肿瘤活性

本研究的目的是检测示例化合物35给药对在对给予每日两次给药方案的无胸腺裸鼠中作为异种移植体的HT1080人类纤维肉瘤癌细胞生长的效果。

一百万HT1080细胞皮下植入雌性裸小鼠的右侧腹(Crl:NU-Fox1^nu)。当平均肿瘤体积(MTV)约82mm³时，小鼠被随机分为3组每组10只动物。第一组给予载体(含有0.1％Tween-80的5％右旋糖水溶液)，第二组给予示例化合物35(6mg/kg)，并且第三组给予示例化合物35(12mg/kg)。示例化合物35在含有0.5％羟丙甲基纤维素(HPMC)和0.05％Tween-80的pH＝3的50MM甘氨酸中被配置为水悬浮液，每天给药两次共8天。每天观察小鼠的死亡率和毒性症状。检测第1天到21天的肿瘤体积和体重。其结果示于图2。

给予载体的组的MTV到研究日第九天和第21天给药结束时分别增长了250％和1027％。与此相反，给予6mg/kg示例化合物35的组的MTV在第九天和第21天分别增长了31％和2245％，并且给予12mg/kg的组的MTV分别增长了81％和33％。这些数据表明每天给药两次6mg/kg示例化合物35，在第9天和第21天，相比较载体，抑制87％(p＝0.004)和78％(p＝0.06)的HT1080异种移植肿瘤生长，给药剂量为12mg/kg的示例化合物35在第9天导致80％(p＝0.0001)的肿瘤退化，并在第21天导致33％(p＝0.001)的肿瘤退化。载体组的三只动物的肿瘤体积超过1,500mm³并被处死。接受示例化合物35的动物没有被处死。给予12mg/kg示例化合物35的组中有四只动物到研究结束为止没有检测到肿瘤。基于示例化合物35和母体化合物A的分子量，去除前药部分后的12mg/kg示例化合物35大概相当于9mg/kg的母体化合物A。

每日两次口服给药6或12mg/kg示例化合物35，可被很好的耐受并在HT1080移植瘤模型(较高剂量导致肿瘤退化)中有显著的抗肿瘤活性。

示例化合物42在每日两次给药HT1080人类纤维肉瘤异种移植物中的抗肿瘤活性

本研究的目的是检测示例化合物42给药在对给予每日两次给药方案的无胸腺裸鼠中作为异种移植体的HT1080人类纤维肉瘤癌细胞生长的效果。

一百万HT1080细胞皮下植入雌性裸小鼠的右侧腹(Crl:NU-Fox1^nu)。当平均肿瘤体积(MTV)约134mm³时，小鼠被随机分为5组每组10只动物。第一组给予载体(含有0.5％羟丙甲基纤维素(HPMC)和0.05％Tween-80的pH＝3的50MM甘氨酸)；第2、3、4、5组给予4、6、8或12mg/kg示例化合物42，每日两次共七天。每天观察小鼠的死亡率和毒性症状。检测第1天到21天的肿瘤体积和体重。其结果示于图3。

给予载体的组的MTV到研究日第8天给药结束时增长了165％。与此相反，给予4和6mg/kg示例化合物42的组的MTV在第8天分别增长了131％和87％，并且给予8或12mg/kg的组的MTV分别增长了4％和38％。这些数据表明在第8天给药结束时，4、6、8和12mg/kg示例化合物42分别导致21％(p>0.05)和48％(p>0.05)的肿瘤生长抑制或4％(p<0.0078)或38％(p<0.0003)的肿瘤退化。示例化合物42对肿瘤生长的作用不能维持，并且给予载体或示例化合物42的组的MTV在研究第15天结束后是相似的，分别增长了329％、469％、215％、449％和236％。给予6、8和12mg/kg示例化合物42的每组中有一只动物死亡。给予载体的组中只有一只动物因为肿瘤体积超过1,500mm³而被处死。给予4、6或8mg/kg示例化合物的组中分别有三、一或两只动物因为肿瘤体积超过1,500mm³而被处死。

每日两次口服给药示例化合物42在HT1080移植瘤模型中有剂量依赖抗肿瘤活性，在给药结束后，给药剂量在8或12mg/kg导致肿瘤退化。

示例化合物44和45在每日两次给药HT1080人类纤维肉瘤异种移植物中的抗肿瘤活性

本研究的目的是检测示例化合物44或45给药在对给予每日两次给药方案的无胸腺裸鼠中作为异种移植体的HT1080人类纤维肉瘤癌细胞生长的效果。

一百万HT1080细胞皮下植入雌性裸小鼠的右侧腹(Crl:NU-Fox1^nu)。当平均肿瘤体积(MTV)约209mm³时，小鼠被随机分为5组每组10只动物。第一组给予载体(含有0.5％羟丙甲基纤维素(HPMC)和0.05％Tween-80的pH＝3的50MM甘氨酸)；第2和3组分别给予8和12mg/kg的示例化合物44，第4组给予12mg/kg的示例化合物45。所有组每日给药两次共七天。每天观察小鼠的死亡率和毒性症状。检测第1天到21天的肿瘤体积和体重。其结果示于图4。

给予载体的组的MTV到研究日第九天给药结束时增长了132％。与此相反，给予8或12mg/kg示例化合物44和给予12mg/kg示例化合物45的组的MTV在第9天分别减少了62％、67％和54％。类似的，给予载体的组的MTV到研究日第22天给药结束时增长了360％，然而给予12mg/kg示例化合物44和给予12mg/kg示例化合物45的组的MTV同期只增长了16％和33％，并且给予12mg/kg示例化合物44的组的MTV减少了67％。这些数据表明每天给药两次8或12mg/kg示例化合物44在第9天分别导致62％(p<0.0001)和67％(p＝0.0002)的肿瘤退化，并且在研究结束时导致95％(p＝0.0198)的肿瘤生长抑制或引起67％(p＝0.0012)的肿瘤退化。在研究过程中，两种示例化合物对最大减少中位体重<15％初始体重的耐受性良好。载体组有四只动物死亡；三只的肿瘤体积超过1,500mm³，并且一只有溃烂肿瘤。给予8mg/kg示例化合物44的组中有一只动物死亡，并且给予12mg/kg组的三只动物到研究结束为止没有检测到肿瘤。

每日两次口服给药8或12mg/kg示例化合物44和12mg/kg示例化合物45有很好的耐受并在HT1080异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤活性，导致>90％的肿瘤生长抑制或肿瘤衰退。

检测口服给药示例化合物35后大鼠门静脉样本中的示例化合物35和母体化合物A

有人认为示例化合物35在体内代谢为母体化合物A(如，有人认为示例化合物35是母体化合物A的一个前药)。本研究的目的是检测示例化合物35和母体化合物A在只口服给药示例化合物35的SD大鼠肝门静脉样本中的浓度，并且量化示例化合物35肝门脉循环输送的程度，如果有的话。第二个目的是检测母体化合物在口服给药示例化合物35的门静脉中的相对生物利用度。

实验1.三只雌性SD大鼠(200-215g,Harlan实验室,Indianapolis,IN)在经门静脉手术植入插管取血样用于本研究。示例化合物35，调配在含有0.5％HPMC和0.05％Tween-80的pH 3.0的50mM甘氨酸中，并以20mg/kg的剂量以2mL/kg体积灌胃(PO)给药。这一剂量是13.5mg/kg剂量母体化合物A的摩尔当量。每只给予化合物的动物通过门静脉套管在0.25、0.5、1、2、4和8小时收集门静脉血样本。样本分为两部分其中一份补加柠檬酸盐缓冲液(终浓度为100Mm,pH 3.0)来稳定示例化合物35并且在分析期间停止体外转化示例化合物35为母体化合物A。接着处理样本生成血浆并通过LC-MS/MS分析示例化合物35。来自于第二部分血样的血浆用于研究母体化合物A。

实验2.三只雌性SD大鼠(215-250g,Charles River实验室)经股静脉手术植入插管取血样用于本研究。母体化合物A，溶解在体积比为3％DMA、40％PEG300、12％乙醇和45％水的溶液中，以2.5mg/kg的剂量以2mL/kg体积IV给药。每只给予化合物的动物在0.083、0.25、0.5、1、2、4和8小时收集股静脉血样本，并处理用于分析母体化合物A的浓度。

评估母体化合物A的药代动力学参数包括最大观察药物浓度(C_max)，最大观察药物浓度的时间(T_max)，表观末端半衰期(t1/2)，从0到给药8小时后的浓度时间曲线下面积(AUC_(0-8))，以及趋向于无穷大的浓度时间曲线下面积(AUC_(0-inf)。还评估了相对于IV给药，母体化合物A在门静脉样本中的生物利用度(％F)。

用LC-MS/MS方法分析示例化合物35或母体化合物A在血浆样本中的浓度。为了便于发现，所有样品运行满足标准的验收标准，并且基于包含至少7个点的标准曲线。在每个测试的三种浓度的至少一半的质量控制样品，以及三分之二的整个质量控制样品，均在其理论值的15％。每个标准曲线的r²值≥0.99。样品体积为0.05mL时，示例化合物35和母体化合物分析的定量范围分别为1-100ng/mL和5-2,500ng/mL。

数据进入PK软件包版本5.1.1。开展完整的数据检查来核实数据输入的准确性。

药代动力学参数是用血管外输入(PO)中值血浆浓度来估计的。给予化合物后的名义上的收集时间用于PK分析。使用非房室模型为数据提供足够的配合。评估母体化合物A的药代动力学参数包括最大观察药物浓度(C_max)，最大观察药物浓度的时间(T_max)，表观末端半衰期(t1/2)，表观分布容积(Vz obs)，表观清除率(Cl obs)，从0到示例化合物35给药8小时后的浓度时间曲线下面积(AUC_(0-8))，以及趋向于无穷大的浓度时间曲线下面积(AUC_(0-inf))。只在0.25小时后的1.29ng/mL的肝门静脉样本中发现示例化合物35。存在于所有的其它样本中的任何示例化合物低于定量限度1ng/mL并且没有检测那些样本的药代动力学参数。口服给药示例化合物35的门静脉样本或静脉给药母体化合物A的股静脉样本的母体化合物A评估的中值PK参数在下表5中给出。根据实验1的口服给药母体化合物35(20mg/kg)的大鼠的肝门静脉中母体化合物A和示例化合物35的个体和中值浓度展现在下表6中。根据实验2的IV给药母体化合物A(2.5mg/kg)的大鼠股静脉中母体化合A的个体和中值浓度展现在下表7中。图5描述了一次口服剂量示例化合物35(20mg/kg)的大鼠肝门静脉中母体化合物A和示例化合物35的中值浓度。图6描述了一次IV给药剂量母体化合物A(2.5mg/kg)的大鼠中母体化合物A的中值血浆浓度。图7描述了口服给药20mg/kg示例化合物35的肝门静脉样本和IV给药2.5mg/kg母体化合物A的股静脉样本中母体化合物A的中值浓度的比较。

表5

*在这里两个实验中报道的分析物均为母体化合物A

当口服给药剂量为20mg/kg时，示例化合物35不显著地被输送到雌鼠的肝门静脉中。示例化合物35在口服给药后迅速转换为活性化合物母体化合物A。母体化合物A的量在口服给药示例化合物35的雌鼠的门静脉中的回收率为IV给药母体化合物的90.2％。

表6.

*低于1ng/mL的定量限度

表7.

*低于5ng/mL的定量限度

在说明书中提及的所有发表文献和专利申请表明与本发明相关领域内技术人员的水平。所有的发表文献和专利申请通过引用的方式结合到本文中，就如每个发表文献和专利申请被具体地、单个地注明通过引用的方式结合到本文中一样。仅仅对这些发表文献和专利申请的提及不能理解为成人它们相对于本申请是现有技术文献。

虽然通过例证和举例的方法描述了上述发明的细节，其目的是为了清楚的理解该发明，但是很显然，可以在附加的权利范围内实行一定的调整和修改。

Claims

1.具有根据通式I结构的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物；

其中：

X是药学可接受平衡离子；

Y是-CH₂CH₂O-、-CH₂O-、-OCH₂-、-SCH₂-、-N(R)CH₂-、-N(R)C(＝O)-、-C(＝O)N(R)-、-S(＝O)₂CH₂-、-S(＝O)CH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂S-、-CH₂N(R)-、-CH₂S(＝O)₂-、-CH₂S(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-SO₂N(R)-、-N(R)SO₂-、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、-O-C_1-4亚烷基-N(R)C(＝O)-、-O-C_1-4亚烷基-C(＝O)N(R)-、-N(R)C(＝O)-C_1-4亚烷基-O-、-C(＝O)N(R)-C_1-4亚烷基-O-、-C_1-4亚烷基-S(＝O)₂-、-C_1-4亚烷基-S(＝O)-、-S(＝O)₂-C_1-4亚烷基-、-S(＝O)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-SO₂N(R)-、-C_1-4亚烷基-N(R)SO₂-、-SO₂N(R)-C_1-4亚烷基-、-N(R)SO₂-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-C_1-4亚烷基-、-O-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-、-S-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-S-、-C_1-4亚烷基-S-C_1-4亚烷基-、-N(R)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-N(R)-、-C_1-4亚烷基-N(R)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-C(＝O)-O-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-C(＝O)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-C(＝O)-N(R)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-N(R)-C(＝O)-C_1-4亚烷基-、-C(＝O)-N(R)-C_1-4亚烷基-SO₂N(R)-、or-N(R)-C(＝O)-C_1-4亚烷基-SO₂N(R)-；

R₁和R₂，如果一个或两个都出现一次或多次，各自独立地选自卤素、C_1-5烷基、硝基、氰基、C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、硫烷基、磺酰基、和亚磺酰基，其中C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基、和硫烷基各自被杂环、环烷基或氨基任选取代；

R₅，如果出现一次或多次，独立地选自卤素、C_1-5烷基、硝基、氰基、C_1-5烷氧基、

C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺、氨基、羟基、巯基、硫烷基、磺酰基、和亚磺酰基；

o、p、以及q各自独立的为0、1、或2；并且

2.根据权利要求1的化合物，其中Y中的R是氢。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中Y₂是-S(＝O)₂CH₂-、-S(＝O)CH₂-、-CH₂O-、-CH₂CH₂O-、-CH₂S-、-CH₂N(R)-、-CH₂S(＝O)₂-、-CH₂S(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-SO₂N(R)-、-N(R)SO₂-、-O-C_1-4亚烷基-N(R)C(＝O)-、-C_1-4亚烷基-S(＝O)₂-、-C_1-4亚烷基-S(＝O)-、-S(＝O)₂-C_1-4亚烷基-、-S(＝O)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-SO₂N(R)-、-C_1-4亚烷基-N(R)SO₂-、-SO₂N(R)-C_1-4亚烷基-、-N(R)SO₂-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-C_1-4亚烷基-、-O-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-、-C_1-4亚烷基-S-、-C_1-4亚烷基-S-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-N(R)-、-C_1-4亚烷基-N(R)-C_1-4亚烷基-,-C_1-4亚烷基-C(＝O)-O-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-C(＝O)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-C(＝O)-N(R)-C_1-4亚烷基-、或-C_1-4亚烷基-N(R)-C(＝O)-C_1-4亚烷基-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基或C_1-5炔基。

4.根据权利要求1-3任一化合物，其中Y₂是-OCH₂-、-SCH₂-、-N(R)CH₂-、-CH₂O-、-CH₂CH₂O-、-CH₂S-、-CH₂N(R)-、-SO₂N(R)-、-N(R)SO₂-、-C_1-4亚烷基-SO₂N(R)-、-C_1-4亚烷基-N(R)SO₂-、-SO₂N(R)-C_1-4亚烷基-、-N(R)SO₂-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-C_1-4亚烷基-、-O-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-O-、-S-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-S-、-C_1-4亚烷基-S-C_1-4亚烷基-、-N(R)-C_1-4亚烷基-、-C_1-4亚烷基-N(R)-、或-C_1-4亚烷基-N(R)-C_1-4亚烷基-，其中R是H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5链烯基或C_1-5炔基。

5.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有根据通式Ia的结构及其药学可接受盐和溶剂合物；

其中：

X是药学可接受平衡离子；

o、p、以及q各自独立的为0、1、或2；

u是1或2；并且

o、p、q以及u区域的任何亚甲基基团以及A各自独立的被C_1-4烷基、卤素、C_1-4卤代烷基、或C₃或C₄环烷基任选取代。

6.根据权利要求5的化合物，其中q是1，p是0,o是0,u是2，并且R₁、R₂、R₅和R₆都不存在。

7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有根据通式Ib的结构及其药学可接受盐和溶剂合物；

其中：

X是药学可接受平衡离子；

R₃和R₄各自独立的是H、卤素、或C_1-4烷基、或R₃和R₄一起形成环丙基或环丁基环；

o、p、以及q各自独立的为0、1、或2；并且

8.根据权利要求7的化合物，其中R₃和R₄均为氢或均为氟。

9.根据权利要求7或8的化合物，其中R₃和R₄均为氢。

10.根据权利要求7-9任何一个的化合物，其中q是1,p是0,o是0，R₃和R₄均为氢，并且R₁、R₂、R₅和R₆不存在。

11.根据权利要求1-5和权利要求7-9任何一个的化合物，其中R₁不存在，或存在一、二、三或四次。

12.根据权利要求1-5、7-9和11中任何一个的化合物，其中R₁是吸电子基团，通过非限制性示例的方式，如卤素、三卤代甲基、硝基、氰基、C-羧基、O-羧基、C-酰胺基、以及N-酰胺基。

13.根据权利要求1-5、7-9、11和12中任何一个的化合物，其中R₁选自C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和硫烷基，每一个进一步被杂环基、环烷基或氨基取代。

14.根据权利要求1-5、7-9和11-13中任何一个的化合物，其中R₂不存在或出现一、二、三、四或五次。

15.根据权利要求1-5、7-9和11-14中任何一个的化合物，其中R₂选自C_1-5烷基,C_1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基或硫烷基，每一个进一步被杂环基、环烷基或氨基取代。

16.根据权利要求1-5、7-9和11-15中任何一个的化合物，其中R₁选自如下基团：

其中t是0、1、2、3或4，W是N(H)、O、C(H)₂或S，并且R_a和R_b各自独立的是卤素、C_3-6环烷基或C_1-6烷基，或R_a和R_b，与它们之间的连接氮一起，形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。

17.根据权利要求1-5、7-9和11-16中任何一个的化合物，其中R₂选自如下基团：

18.根据权利要求1-5、7-9和11-17中任何一个的化合物，其中R₁和/或R₂存在并且位于如下所示的连苯基环上：

其中R₁和R₂各自选自如下基团：

其中t是0、1、2、3或4，W是N(H)、O、C(H)₂或S并且R_a和R_b各自独立的是卤素、C_3-6环烷基或C_1-6烷基，或R_a和R_b，与它们之间的连接氮一起，形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶；附带条件是当R₁和R₂都存在于连苯基环上时，那么R₁是C_1-4卤代烷基(例如，三氟甲基)或卤素(例如，氯)。

19.根据权利要求1-5、7-9和11-18中任何一个的化合物，其中R₅不存在，或出现一、二、三、或四次。

20.根据权利要求1-5、7-9和11-19中任何一个的化合物，其中R₅不存在，或是氟、甲基或三氟甲基。

21.根据权利要求1-5、7-9和11-20中任何一个的化合物，其中R₅不存在。

22.根据权利要求1-5、7-9和11-21中任何一个的化合物，其中o是0。

23.根据权利要求1-5、7-9和11-21中任何一个的化合物，其中o是1。

24.根据权利要求1-5、7-9和11-21中任何一个的化合物，其中o是2。

25.根据权利要求1-5、7-9和11-24中任何一个的化合物，其中o区域的任何亚甲基基团被氟或甲基任选取代。

26.根据权利要求1-5、7-9和11-24中任何一个的化合物，其中o区域的任何亚甲基基团都是完全饱和的。

27.根据权利要求1-5、7-9和11-26中任何一个的化合物，其中p是0。

28.根据权利要求1-5、7-9和11-26中任何一个的化合物，其中p是1。

29.根据权利要求1-5、7-9和11-26中任何一个的化合物，其中p是2。

30.根据权利要求1-5、7-9和11-29中任何一个的化合物，其中p区域的任何亚甲基可被氟或甲基任选取代。

31.根据权利要求1-5、7-9和11-29中任何一个的化合物，其中p区域的任何亚甲基都是完全饱和的。

32.根据权利要求1-5、7-9和11-29中任何一个的化合物，其中q是0。

33.根据权利要求1-5、7-9和11-29中任何一个的化合物，其中q是1。

34.根据权利要求1-5、7-9和11-29中任何一个的化合物，其中q是2。

35.根据权利要求1-5、7-9和11-34中任何一个的化合物，其中q区域的任何亚甲基可被氟或甲基任选取代。

36.根据权利要求1-5、7-9和11-34中任何一个的化合物，其中q区域的任何亚甲基都是完全饱和的。

37.根据权利要求1-36中任何一个的化合物，其中任何亚甲基基团全都是完全饱和的。

38.根据权利要求1-37中任何一个的化合物，其中A任选出现，并且如果出现的话选自O、S、N(R₁₁)、N(R₁₁)-CH₂、N(R₁₁)-CH₂CH₂、亚甲基、和亚乙基。

39.根据权利要求1-38中任何一个的化合物，其中R₁₁选自氢和C_1-4烷基。

40.根据权利要求1-39中任何一个的化合物，其中R₇选自氢和C_1-4烷基。

41.根据权利要求1-40中任何一个的化合物，其中R₈选自C_1-4烷基,C_1-4烷氧基、甲氧基乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基、C-羧基、芳基、杂芳基、环烷基、以及杂环基,其中所述芳基、杂芳基、环烷基以及杂环基各自被C-羧基、O-羧基、C_1-4O-羧基亚烷基、羟基、或羟基亚烷基任选取代。

42.根据权利要求1-41中任何一个的化合物，其中R₈选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、甲氧基乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基、C-羧基、苯基、吡啶基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、以及吗啉代基，其中所述苯基、吡啶基、环己基、哌啶基、吡咯烷基和吗啉代基各自被C-羧基、O-羧基、O-羧基亚烷基、羟基或羟基亚烷基任选取代。

43.化合物选自：

2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基[3-[[[4-[(2苯基苯基)磺酰氨基]苯基]氨甲酰基氨基]甲基]-1-吡啶基]碳酸甲酯；

1-[(乙酰氧基)甲基]-3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-(3-氧代-2,4,7,10,13,16-六氧代十七烯-1-基)吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(甲氧基羰基)氧基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-[(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-[({[(2S)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)甲基]吡啶；

rel-3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-[({[(1R,2S)-2-(乙氧基羰基)环己基]氨甲酰基}氧基)甲基]吡啶；

rel-3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-[({[(1R,2R)-2-(乙氧基羰基)环己基]氨甲酰基}氧基)甲基]吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-[({[(2S)-2-(2,5,8,11,14-五氧代-十五烯-1-基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)甲基]吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{1-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]乙基}吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{1-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-2-甲基丙基}吡啶；

1-[(苯甲酰基氧基)甲基]-3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(甲基氨甲酰基)氧基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(二甲基氨甲酰基)氧基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(吡咯烷-1-基羰基)氧基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(吗啉-4-基羰基)氧基]甲基}吡啶；

N-{[(3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶-1-基)甲氧基]羰基}-N-肌氨酸甲酯；

N-{[(3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶-1-基)甲氧基]羰基}-beta-丙氨酸甲酯；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-[({[(2S)-2-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]羰基}氧基)甲基]吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-({[(2-甲氧基乙基)氨甲酰基]氧基}甲基)吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基}吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-[1-({[(2S)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)乙基]吡啶

1-[1-(乙酰氧基)乙基]-3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-[(丁酰基氧基)甲基]吡啶；

1-{[({(2S)-2-[(乙酰氧基)甲基]吡咯烷-1-基}羰基)氧基]甲基}-3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

1-[1-(乙酰氧基)-2-甲基丙基]-3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基}吡啶；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(2-甲基丙酰基)氧基]甲基}吡啶；

N-{[(3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶-1-基)甲氧基]羰基}甘氨酸甲酯；

3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-[({[2-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]羰基}氧基)甲基]吡啶；

1-[1-(苯甲酰基氧基)乙基]-3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

1-[1-(苯甲酰基氧基)-2-甲基丙基]-3-{[({4-[(联苯-2-基氧基)甲基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

1-[(乙酰氧基)甲基]-3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

1-[(苯甲酰基氧基)甲基]-3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}吡啶；

1-[1-(乙酰氧基)ethyl]-3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

1-[1-(乙酰氧基)-2-甲基丙基]-3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{1-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]乙基}吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{1-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-2-甲基丙基}吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-[(丁酰基氧基)甲基]吡啶；

1-[1-(苯甲酰基氧基)乙基]-3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

1-[1-(苯甲酰基氧基)-2-甲基丙基]-3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(2-甲基丙酰基)氧基]甲基}吡啶；

1-{[({(2S)-2-[(乙酰氧基)甲基]吡咯烷-1-基}羰基)氧基]甲基}-3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-[({[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)甲基]吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基}吡啶；

N-{[(3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶-1-基)甲氧基]羰基}甘氨酸甲酯；

N-{[(3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶-1-基)甲氧基]羰基}-beta-丙氨酸甲酯；

N-{[(3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}吡啶-1-基)甲氧基]羰基}-N-肌氨酸甲酯；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-(甲氧基甲基)吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-[({[(2S)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)甲基]吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(吡啶-3-基羰基)氧基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氧基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(2-羟基苯甲酰基)氧基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(二乙基氨甲酰基)氧基]甲基}吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-[({[(2S)-2-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)甲基]吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-({[(2-甲氧基乙基)氨甲酰基]氧基}甲基)吡啶；

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(吡咯烷-1-基羰基)氧基]甲基}吡啶；和

3-{[({4-[2-(联苯-2-基)乙氧基]苯基}氨甲酰基)氨基]甲基}-1-{[(吗啉-4-基羰基)氧基]甲基}吡啶；

以及它们的药学可接受盐和溶剂合物。

44.包含权利要求1-43中任何一个的化合物和药学可接受赋形剂的药物组合物。

45.一种治疗癌症的方法，包括给患者施用治疗有效量的权利要求1-43中任何一个化合物或权利要求44的药物组合物。

46.根据权利要求45的方法，其中病患是人类患者。

47.根据权利要求45或46的方法，进一步包括识别需要这样治疗的患者。

48.根据权利要求45-47中任何一个的方法，进一步包括给所述患者施用治疗有效量的PARP激活剂。

49.根据权利要求45-48中任何一个的方法，其中所述PARP活化剂在之前、之后或与权利要求1-43中任何一个的化合物或权利要求44的药物组合物在同一时间施用。

50.根据权利要求48的方法，其中所述PARP活化剂选自烷基化剂、甲烷磺酸甲酯(MMS)、N-甲基-N'硝基-N-亚硝基胍(MNNG)、亚硝基脲(N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)、链脲霉素、卡莫司汀、洛莫司汀、氮芥、美法仑、环磷酰胺、乌拉莫司汀、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、烷基磺酸盐、二甲磺酸丁酯、普拉廷斯、顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、赛特铂、四硝酸三铂酯、非经典的DNA烷化剂、替莫唑胺、达卡巴嗪、米托唑胺、丙卡巴肼、六甲蜜胺、辐射、X-射线、γ射线、带电粒子、紫外线、系统或有针对性的放射性同位素治疗、DNA损伤剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱、β-拉帕醌、伊立替康、依托泊苷、蒽环类、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、戊柔比星、米托蒽醌、活性氧发生剂、甲萘醌、过氧化硝酸盐、和抗代谢物、5-FU、雷替曲塞、培美曲塞、普拉曲沙、氨甲喋呤、吉西他滨、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、喷司他丁、克拉屈滨、叶酸和氟尿苷。

51.根据权利要求45-50中任何一个的方法，其中所述癌症的细胞含有功能性同源重组(HR)系统。

52.根据权利要求51的方法，进一步包括鉴定含有功能性同源重组系统的所述癌症的细胞。

53.根据权利要求45-52中任何一个的方法，进一步包括给所述患者施用治疗有效量的非DNA损伤剂，其中所述非DNA损伤剂不是PARP活化剂并且不是权利要求1-157中任何一个的化合物或权利要求44中的药物组合物。

54.根据权利要求45-47中任何一个的方法，进一步包括给所述患者施用治疗有效量的PARP抑制剂。

55.根据权利要求54的方法，其中PARP抑制剂选自olaparib、AG014699/PF-01367338、INO-1001、ABT-888、Iniparib、BSI-410、CEP-9722、MK4827、E7016或它们的组合物。

56.根据权利要求45-47、54和55中任何一个的方法，其中所述癌症不含有正常功能的同源重组(HR)系统。

57.根据权利要求56中的方法，进一步包括识别不含正常功能的同源重组系统的所述癌症的细胞。

58.根据权利要求45-47和53-57中任何一个的方法，进一步包括给所述患者施用治疗有效量的DNA损伤剂，其中所述DNA损伤剂不是PARP抑制剂。

59.根据权利要求58的方法，其中所述DNA损伤剂选自DNA损伤剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱、beta-拉帕醌、伊立替康、依托泊苷、蒽环类、阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、戊柔比星、米托蒽醌、活性氧产生剂、甲萘醌、过氧硝酸盐、和抗代谢物、5-FU、雷替曲塞、培美曲塞、普拉曲沙、氨甲喋呤、吉西他滨、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、咪唑硫嘌呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷、巯基嘌呤、喷司他丁、克拉屈滨、叶酸、和氟脲苷。

60.根据权利要求45-59中任何一个的方法，进一步包括给患者施用治疗有效量的胸苷酸合成酶抑制剂

61.根据权利要求60的方法，其中所述胸苷酸合成酶抑制剂直接或间接抑制胸苷酸合成酶。

62.根据权利要求60或61的方法，其中所述胸苷酸合成酶抑制剂选自5-FU、雷替曲塞和培美曲塞。

63.根据权利要求45-62中任何一个的方法，其中所述癌症的细胞展现出低水平的Naprt1表达。

64.根据权利要求63中的方法，进一步包括给所述患者施用烟酸或能够在体内生成烟酸的化合物。

65.根据权利要求64中的方法，其中所述化合物或所述药物组合物能够以超过为单一疗法确定的所述化合物或所述药物组合物的最大耐受量的剂量被施用。

66.根据权利要求45-64中任何一个的方法，其中所述癌症低表达Nampt。

67.根据权利要求45-47中任何一个的方法，其中所述癌症选自

霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞性白血病、原发性脑癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌瘤癌、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿病、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞性白血病、毛细胞白血病、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、颈椎增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多、原发性血小板增多、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。

68.一种治疗人类患者癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症的方法，包括鉴定需要这样治疗的患者，并且施用治疗有效量的权利要求1-43中任何一个的化合物或权利要求44中的药物组合物。

69.一种延缓人类患者癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症的一种或多种症状发作、或降低其严重程度的方法，包括鉴定需要这样治疗的患者，并且施用治疗有效量的权利要求1-43中任何一个的化合物或权利要求44中的药物组合物。

70.权利要求1-43中任何一个的化合物或权利要求44中的药物组合物在制备对人类治疗有用的药剂中的用途。

71.权利要求70的用途，其中所述疗法包括治疗人类患者癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症的疗法。

72.权利要求70的用途，其中所述疗法包括延缓人类患者癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症发作或降低其严重程度的疗法。

73.包含根据权利要求1-43中任何一个化合物的组合物作为药剂的用途。

74.包含权利要求1-43中任何一个化合物的组合物在治疗癌症、系统或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、缺血、以及与这些疾病或紊乱相关的并发症中的用途。

75.权利要求74中的组合物在治疗癌症中的应用。

76.一种鉴定对权利要求1-43中的任何一个化合物的治疗可能敏感的癌症的方法，所述方法包括：

获得所述癌症的活检样本；

确定相对于非癌对照组织，NAD生物合成途径中酶的表达水平，其中，相对于非癌对照组织，如果这些途径中酶的表达水平降低，该癌症被鉴定为可能对权利要求1-43中任何一个化合物的治疗敏感。

77.制备化合物的方法，包括：

让具有根据母体化合物I结构的化合物与期望的前药部分在合适的条件下反应来获得权利要求1中定义的具有根据通式I结构的化合物，其中R₁、R₂、R₅、R₆、Y、o、p、和q如权利要求1中式I所定义；其中X是Cl或Br并且A、R₇和R₈如权利要求1中式I所定义；