KR20220065811A

KR20220065811A - 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5(prmt5)의 선택적 억제제

Info

Publication number: KR20220065811A
Application number: KR1020227012615A
Authority: KR
Inventors: 간펑 차오; 췬 리; 화핑 장; 훙우 위
Original assignee: 프렐루드 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2019-09-18
Filing date: 2020-09-18
Publication date: 2022-05-20
Also published as: EP4031555A1; MX2022003340A; AU2020349553A1; CA3154566A1; CN114829370A; JP2022548689A; WO2021055797A9; IL291417A; BR112022004630A2; US20230029094A1; WO2021055797A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]

.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라, 이의 사용 방법 및 제조 방법이 또한 기재된다.

Description

단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5(PRMT5)의 선택적 억제제

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 2019년 9월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/902,322호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

기술분야

본 발명은 PRMT5 억제제 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

단백질 아르기닌 메틸화는 유전자 전사, mRNA 스플라이싱, DNA 수복, 단백질 세포 국재화, 세포 운명 결정, 및 신호전달을 포함한 수많은 세포 과정을 조절하는 일반적인 번역후 변형이다. 3가지 유형의 메틸-아르기닌 종이 존재한다: ω NG 모노메틸아르기닌(MMA), ω NG, NG 비대칭 다이메틸아르기닌(ADMA) 및 ω NG, N'G 대칭 다이메틸아르기닌(SDMA). 메틸화 아르기닌의 형성은 메틸트랜스퍼라제의 단백질 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제(PRMT) 패밀리에 의해 촉매된다. 현재, 인간 게놈에서 주석이 달린 9개의 PRMT가 존재한다. 이들 효소의 대부분은 메틸 공여체로서 S-아데노실메티오닌(SAM)을 갖는, 아르기닌의 모노- 및 비대칭 다이메틸화가 가능한 I형 효소(PRMT1, -2, -3, -4, -6, -8)이다. PRMT-5, -7 및 -9는 아르기닌의 대칭 다이메틸화를 촉매하는 II형 효소인 것으로 여겨진다. 각각의 PRMT 종은 7개의 베타 가닥 메틸트랜스퍼라제의 특징적인 모티프를 보유할 뿐만 아니라(문헌[Katz et al., 2003]), PRMT 하위패밀리에 대해 특징적인 추가의 "이중 E" 및 "THW" 서열 모티프를 보유한다.

PRMT5는 다수의 전자 인자와 함께 기능하는 일반적인 전사 억제인자로서, 그리고 BRG1 및 hBRM, Blimp1, 및 Snail을 포함한 억제인자 복합체로서 존재한다. 이 효소는, 일단 프로모터에 동원되면, H3R8 및 H4R3을 대칭적으로 다이메틸화한다. 중요한 점은, H4R3 부위는 PRMT1 메틸화를 위한 주요 표적(ADMA)이고, 일반적으로 전사 활성화 마크로 간주된다는 것이다. 따라서, H4R3me2s(억제성; me2s는 SDMA 변형을 나타냄) 및 H4R3me2a(활성; me2a는 ADMA 변형을 나타냄) 마크 둘 모두는 생체내에서 생성된다. H3R8 및 H4R3에 대한 PRMT5의 특이성은 COPR5와의 그의 상호작용에 의해 변경될 수 있고, 이는 아마도 PRMT5 억제보체 상태를 결정하는 데 있어서 중요한 역할을 할 수 있을 것이다.

암에서의 PRMT의 역할

PRMT의 비정상적인 발현이 인간 암에서 확인되었으며, PRMT는 치료적 표적인 것으로 여겨진다. 전립선암에서의 히스톤 변형의 전역적 분석은 히스톤 H4R3의 다이메틸화가 증가하는 등급과 양의 상관관계가 있음을 보여주었으며, 이들 변화는 임상 결과를 예측한다.

PRMT5 수준은 림프계 암 세포주뿐만 아니라 외투 세포 림프종 임상 샘플의 패널에서 상승되는 것으로 밝혀졌다. PRMT5는 RNA 처리, 신호 전달, 및 전사 조절을 포함한 다양한 세포 과정에 관여하는 다수의 기질과 상호작용한다. PRMT5는 히스톤 H3 및 H4를 직접 변형시켜 유전자 발현의 억제를 가져올 수 있다. PRMT5 과발현은 종양 억제 유전자를 직접 억제함으로써 세포 성장을 자극하고 형질전환을 유도할 수 있다. 문헌[Pal et al., Mol. Cell. Biol. 2003, 7475]; 문헌[Pal et al. Mol. Cell. Biol. 2004, 9630]; 문헌[ Wang et al. Mol. Cell. Biol. 2008, 6262]; 문헌[Chung et al. J Biol Chem 2013, 5534]. 잘 문서로 기록된 전사 및 번역에서의 발암성 기능에 더하여, 전사 인자 MYC는 또한 림프종 생성(lymphomagenesis)에서 필수 단계로서 적절한 프리-메신저-RNA 스플라이싱을 보호한다. 문헌[Koh et al. Nature 2015, 523 7558]; 문헌[Hsu et al. Nature 2015 525, 384].

암 의존성의 발견은 치료적 전략을 알려주고 추정 약물 표적을 확인하는 잠재력을 갖는다. 암 세포주의 포괄적인 게놈 프로파일링으로부터의 그리고 암 세포 의존성의 기능적 특성화로부터의 데이터의 통합으로, 효소 메틸티오아데노신 포스포릴라제(MTAP)의 손실이 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5(PRMT5) 및 그의 결합 파트너 WDR77에 대한 선택적 의존성을 부여한다는 것이 최근에 밝혀졌다. MTAP는, 일반적으로 결실되는 종양 억제 유전자, CDKN2A에 대한 근접으로 인해 빈번하게 손실된다. MTAP 결실을 보유하는 세포는 메틸티오아데노신(MTA, 즉, MTAP에 의해 절단된 대사물)의 증가된 세포내 농도를 갖는다. 더욱이, MTA는 PRMT5 효소 활성을 특이적으로 억제한다. MTA 또는 소분자 PRMT5 억제제의 투여는 동질(isogenic) MTAP-발현 대응물과 대비하여 MTAP-널 암 세포주에 대한 세포 생존력의 우선적인 손상을 나타낸다. 종합하면, 이러한 조사결과는 PRMT5가 일반적인 "패신저(passenger)" 게놈 변경에 의해 증강된 다수의 암 계통에 걸쳐 잠재적인 취약성을 갖는다는 것을 보여준다.

혈색소병증에서의 PRMT5의 역할

출생시에 시작되는 태아로부터 성인으로의 인간 글로빈 유전자 아형에서의 발달 스위치는 혈색소병증, b-지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질병(SCD)의 개시를 예고한다. (유전성 태아 헤모글로빈 지속증[hereditary persistence of fetal hemoglobin, HPFH] 돌연변이의 환경에서) 증가된 성인 글로빈 유전자 발현이 지중해빈혈 및 SCD의 임상 중증도를 유의하게 개선한다는 관찰은 감마-글로빈 유전자 침묵을 역전시키는 치료적 전략에 대한 모색을 촉진시켰다. 감마-유전자의 침묵에 대한 중심은 DNA 메틸화인데, 이는 성인 골수 에리트로이드 세포에서 유전자 전사 시작 부위를 플랭킹하는 중요한 CpG 다이뉴클레오티드를 마킹한다. 이들 마크는 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 PRMT5에 의한 감마-프로모터로의 DNA 메틸트랜스퍼라제, DNMT3A의 동원의 결과로서 확립되는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Zhao et al. Nat Struct Mol Biol. 2009 16, 304]. 히스톤 H4R3의 PRMT5-매개 메틸화는 DNMT3A를 동원하고, 유전자 침묵에서 히스톤 메틸화와 DNA 메틸화를 커플링한다.

PRMT5는 DNMT3A의 직접 결합, 및 후속 DNA 메틸화에 대한 주형으로서의 역할을 하는 억제 히스톤 마크, H4R3me2s를 유도한다. PRMT5 결합 또는 이의 효소 활성의 손실은 CpG 다이뉴클레오티드의 탈메틸화 및 유전자 활성화로 이어진다. H4R3me2s 마크 및 DNA 메틸화에 더하여, 감마-프로모터에 대한 PRMT5 결합 및 이의 효소 활성은 감마-프로모터 상의 다단백질 복합체의 조립에 필수적이며, 이는 광범위한 협조적 억제 후성유전학적 마크들을 유도한다. 이 복합체의 파괴는 감마 유전자 발현의 재활성화로 이어진다. 이들 연구는 지중해빈혈 및 SCD에 대한 표적화된 요법으로서 PRMT5 억제제를 개발하기 위한 기초를 제공한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

.

본 발명은 또한 화학식 I의 하이드로클로라이드 염, 포스페이트 염, 및 타르트레이트 염에 관한 것이다.

그러한 염의 결정질 형태뿐만 아니라, 그러한 염의 약제학적 조성물 및 사용 방법이 또한 기재된다.

도 1은 화학식 IA-형태 I의 XRPD를 나타낸다.
도 2는 화학식 IA-형태 I의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 3은 화학식 IA-형태 I의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 4는 화학식 IA-형태 II의 XRPD를 나타낸다.
도 5는 화학식 IA-형태 II의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 6은 화학식 IA-형태 IIa의 XRPD를 나타낸다.
도 7은 화학식 IA-형태 IIa의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 8은 화학식 IA-형태 III의 XRPD를 나타낸다.
도 9는 화학식 IA-형태 III의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 10은 화학식 IA-형태 III의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 11은 화학식 IA-형태 IV의 XRPD를 나타낸다.
도 12는 화학식 IA-형태 IV의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 13은 화학식 IA-형태 IV의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 14a는 화학식 IB-형태 I의 XRPD를 나타낸다.
도 14b는 화학식 IB-형태 II의 XRPD를 나타낸다.
도 15a는 화학식 IB-형태 I의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 15b는 화학식 IB-형태 II의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 16a는 화학식 IB-형태 I의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 16b는 화학식 IB-형태 II의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 17은 화학식 IC의 XRPD를 나타낸다.
도 18은 화학식 IC의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 19는 화학식 IC의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 20은 화학식 IC의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 21은 화학식 I의 유리 염기의 XRPD를 나타낸다.

예시적인 실시 형태의 상세한 설명

본 발명은 하기 정의 및 실시예를 포함하여 하기 설명을 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다. 본 명세서에서 개별적인 태양과 관련하여 기재된, 개시된 조성물 및 방법의 소정 특징이 또한 단일 태양에서 조합되어 제공될 수 있다. 대안적으로, 간결함을 위해서, 단일 태양과 관련하여 기재된, 개시된 조성물 및 방법의 다양한 특징이 또한 개별적으로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.

"약제학적으로 허용되는"은 동물, 예를 들어 인간에서 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 상응 기관, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 언급된 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 의미한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되고, 모(parent) 화합물의 원하는 약리학적 활성을 지니는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 비독성 염이며, 무기 또는 유기 산 부가 염 및 염기 부가 염일 수 있다. 구체적으로, 그러한 염은 하기를 포함한다: (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위화합물. 염은 추가로 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하며; 화합물이 염기성 작용기를 포함하는 경우, 비독성 유기산 또는 무기산의 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내약성을 나타내며, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 작용제(agent)의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성인 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

"용매화물"은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 지칭한다.

"대상체"는 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다.

질병 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 일 실시 형태에서, 질병 또는 장애를 개선하는(즉, 질병의 발생 또는 적어도 하나의 이의 임상 증상을 정지시키거나 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 실시 형태에서 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 인식될 수 없는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애를 신체적으로(예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 치료, 즉, 질병 또는 장애의 발병을 예방하는 것을 지칭한다.

"본 발명의 화합물" 및 등가의 표현은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 이들의 아속(subgenus)을 포함하는 것으로 의미되며, 이러한 표현은 문맥에 따라 허용되는 경우, 입체이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체) 및 구성적 이성질체(예를 들어, 호변이성질체)를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "동위원소 변형체"는 소정의 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서의 동위원소들의 비율이 천연 존재비보다 클 때 그러한 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 "동위원소 변형체"는 방사성 표지될 수 있으며, 즉, 하나 이상의 방사성 동위원소를 함유할 수 있거나; 또는, 비방사성 동위원소, 예컨대 중수소(²H 또는 D), 탄소-13(¹³C), 질소-15(¹⁵N) 등으로 표지될 수 있다. 그러한 동위원소 치환이 행해지는 화합물에서, 하기 원자들은, 존재하는 경우, 예를 들어 임의의 수소가 ²H/D가 될 수 있거나, 임의의 탄소가 ¹³C가 될 수 있거나, 임의의 질소가 ¹⁵N이 될 수 있도록 변동될 수 있으며, 그러한 원자의 존재 및 배치는 본 기술분야 내에서 결정될 수 있음이 이해될 것이다.

또한, 동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 성질 또는 결합 순서 또는 원자의 공간 배열이 상이한 화합물들은 "이성질체"로 명명된다는 것이 이해되어야 한다. 원자들의 공간 배열이 상이한 이성질체들은 "입체 이성질체", 예를 들어 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 회전장애 이성질체로 명명된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 이에 따라, 그러한 화합물은 각각의 비대칭 중심에서 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서, 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미 혼합물 또는 기타 다른 것들을 포함하고자 한다. 하나의 키랄 중심이 구조에 존재하지만, 특정 입체화학이 그 중심에 대해 나타나 있지 않는 경우, 개별적으로의 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서의 두 거울상 이성질체 모두가 그러한 구조에 의해 포함된다. 하나 초과의 키랄 중심이 구조에 존재하지만, 특정 입체화학이 그 중심에 대해 나타나 있지 않은 경우, 개별적으로의 또는 혼합물로서의 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 그러한 구조에 의해 포함된다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.

일부 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

.

일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 염은 인산, 황산, 염산, 아스코르브산, L-타르타르산, 에탄-1,2-다이설폰산, 또는 1-하이드록시-2-나프토산, 및 옥살산이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염, 즉, 화학식 IA이다.

[화학식 IA]

.

다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 포스페이트 염, 즉, 화학식 IB이다.

다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 타르트레이트 염, 즉, 화학식 IC이다.

일부 실시 형태에서, 타르트레이트는 L-타르트레이트이다. 다른 실시 형태에서, 타르트레이트는 D-타르트레이트이다.

다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 설페이트 염, 즉, 화학식 ID이다.

다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 아스코르베이트 염, 즉, 화학식 IE이다.

다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 에탄-1,2-다이설폰산 염, 즉, 화학식 IF이다.

다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 1-하이드록시-2-나프토에이트 염, 즉, 화학식 IG이다.

다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 옥살레이트, 즉, 화학식 IH이다.

일부 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 IC의 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 IC의 염의 결정질 형태는 화학적 또는 다형성(polymorphic) 순도, 유동성, 용해도, 용해 속도, 생체이용률, 모폴로지(morphology), 또는 결정 습성, 안정성 - 예를 들어, 다형 전환에 대한 화학적 안정성, 열 안정성, 및 기계적 안정성, 저장 안정성 -; 흡습성, 저함량의 잔류 용매, 및 유리한 가공 및 취급 특성, 예컨대 압축성, 또는 벌크 밀도 중 하나 이상을 포함한 유리한 특성을 가질 수 있다.

본 명세서에서, 결정 형태는 도면"에 나타낸 바와 같은" 그래픽 데이터를 특징으로 하는 것으로 언급될 수 있다. 그러한 데이터는, 예를 들어 분말 X-선 회절분석도(XRPD), 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도, 또는 열중량 분석(TGA) 프로파일을 포함한다. 당업계에 알려진 바와 같이, 그래픽 데이터는 수치값 또는 피크 위치 단독에 대한 언급에 의해 반드시 기재될 필요가 없을 수 있는 각각의 고상(solid state) 형태를 추가로 정의하기 위한 추가의 기술적 정보를 잠재적으로 제공한다. 따라서, 본 명세서에 있는 도면에서 그래픽 데이터를 언급할 때 "실질적으로 ~에 나타낸 바와 같은"이라는 용어는, 당업자에 의해 고려될 때, 본 명세서에 도시된 것들과 반드시 동일한 것은 아니지만 실험 오차 또는 편차의 한계 이내에 속하는 패턴을 의미한다. 당업자는 본 명세서에 있는 도면에서의 그래픽 데이터를 미지의 결정 형태에 대해 생성된 그래픽 데이터와 용이하게 비교할 수 있고, 이들 두 세트의 그래픽 데이터가 동일한 결정 형태 또는 2개의 상이한 결정 형태를 특징짓는지의 여부를 확인할 수 있을 것이다.

본 명세서에서, 고체 결정질 형태는 "다형적으로 순수한"으로 또는 "임의의 다른 형태가 실질적으로 없는"으로 지칭될 수 있다. 이와 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "임의의 다른 형태가 실질적으로 없는"은, 예를 들어 XRPD에 의해 측정될 때, 고체 형태가 대상 화합물(subject compound)의 임의의 다른 형태를 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 또는 0%로 함유함을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 임의의 다른 고체 형태가 실질적으로 없는 것으로 본 명세서에 기재된 화학식 IA의 고체 형태는 화학식 IA의 대상 고체 형태를 약 80% (w/w) 초과, 약 90% (w/w) 초과, 약 95% (w/w) 초과, 약 98% (w/w) 초과, 약 99% (w/w) 초과, 또는 약 100%로 함유하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA의 기재된 고체 형태는 화학식 IA의 하나 이상의 다른 고체 형태를 약 1% 내지 약 20% (w/w), 약 5% 내지 약 20% (w/w), 또는 약 5% 내지 약 10% (w/w)로 함유할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 보고된 XRPD 피크는 CuK_α 방사선(λ = 1.54Å)을 사용하여 측정된다.

수식어 "약"은 2개의 종점의 절대값에 의해 정의된 범위를 개시하는 것으로 여겨져야 한다. 예를 들어, "약 2 내지 약 4"의 표현은 또한 범위 "2 내지 4"를 개시한다. 단일 숫자를 수식하는 데 사용될 때, 용어 "약"은 지시된 수의 플러스 또는 마이너스 10%를 지칭하고, 지시된 수를 포함한다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 나타내고, "약 1"은 0.9 내지 1.1을 의미한다.

일부 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 하이드로클로라이드 염, 즉, 화학식 IA의 결정질 형태에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 IA의 결정질 형태는 형태 I이다(화학식 IA-형태 I). 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 I에는 화학식 IA의 임의의 다른 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 I은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 1에 나타낸 화학식 IA-형태 I의 XRPD는 표 1에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 1]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 I은 표 1에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 I은 23.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 I은 21.2 및 23.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 I은 21.2, 23.8, 및 27.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 I은 21.2, 23.8, 27.0, 및 32.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 I은 21.2, 23.8, 27.0, 및 32.5도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 I은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 IA-형태 I은 10℃/분의 속도로 가열될 때 244.19℃에서 흡열 피크를 생성하였으며, 이때 피크 개시 온도는 234.71℃이고, 용융 엔탈피는 252.8 J/g이었다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 I은 약 244℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 I은 약 253 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 I은 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 IA-형태 I은 약 300℃로 가열 시에 그의 중량의 약 18.4%를 상실하였다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 I은 10℃/분의 속도로 가열될 때 21.2, 23.8, 27.0, 및 32.5도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 약 244℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA의 결정질 형태는 형태 II이다(화학식 IA-형태 II). 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 II에는 화학식 IA의 임의의 다른 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 II는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 4에 나타낸 화학식 IA-형태 II의 XRPD는 표 2에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 2]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 II는 표 2에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 II는 25.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 II는 14.8, 17.5, 및 25.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 II는 14.8, 17.5, 18.4, 24.0, 및 25.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 II는 14.8, 17.5, 18.4, 24.0, 25.5, 28.0, 및 28.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 II는 17.5, 18.4, 19.8, 24.0, 25.5, 28.0, 및 28.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 II는 17.5, 18.4, 19.8, 24.0, 25.5, 28.0, 및 28.7도 ± 0.2도 2-세타 중 3개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 II는 17.5, 18.4, 19.8, 24.0, 25.5, 28.0, 및 28.7도 ± 0.2도 2-세타 중 4개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 II는 17.5, 18.4, 19.8, 24.0, 25.5, 28.0, 및 28.7도 ± 0.2도 2-세타 중 5개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 II는 17.5, 18.4, 19.8, 24.0, 25.5, 28.0, 및 28.7도 ± 0.2도 2-세타 중 6개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 II는 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 IA-형태 II는 약 225℃로 가열 시에 그의 중량의 약 3%를 상실하였다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA의 결정질 형태는 형태 IIa이다(화학식 IA-형태 IIa). 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa에는 화학식 IA의 임의의 다른 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 6에 나타낸 화학식 IA-형태 IIa의 XRPD는 표 3에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 3]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 표 3에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IIa는 상기 표 3에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IIa는 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IIa는 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IIa는 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IIa는 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IIa는 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IIa는 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IIa는 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IIa는 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IIa는 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IIa는 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 26.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 14.0, 14.9, 및 26.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 12.5, 14.0, 14.9, 18.4, 및 26.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 12.5, 14.0, 14.9, 18.4, 24.9, 및 26.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 12.5, 14.0, 14.9, 18.4, 24.9, 26.1, 및 28.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 12.5, 14.0, 14.9, 18.4, 24.9, 26.1, 및 28.3도 ± 0.2도 2-세타 중 3개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 12.5, 14.0, 14.9, 18.4, 24.9, 26.1, 및 28.3도 ± 0.2도 2-세타 중 4개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 12.5, 14.0, 14.9, 18.4, 24.9, 26.1, 및 28.3도 ± 0.2도 2-세타 중 5개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 12.5, 14.0, 14.9, 18.4, 24.9, 26.1, 및 28.3도 ± 0.2도 2-세타 중 6개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 화학식 IA-형태 IIa는 10℃/분의 속도로 가열될 때 199.44℃에서의 흡열 피크(이때, 피크 개시 온도는 194.14℃이고, 용융 엔탈피는 55.02 J/g임); 이어서, 발열 피크; 이어서, 244.53℃에서의 흡열 피크(이때, 피크 개시 온도는 236.29℃이고, 용융 엔탈피는 327.1 J/g임)를 생성하였다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 약 199℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 약 55 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IIa는 10℃/분의 속도로 가열될 때 12.5, 14.0, 14.9, 18.4, 24.9, 26.1 및 28.3도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 약 199℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA의 결정질 형태는 형태 III이다(화학식 IA-형태 III). 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III에는 화학식 IA의 임의의 다른 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 8에 나타낸 화학식 IA-형태 III의 XRPD는 표 4에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 4]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 표 4에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 III은 상기 표 4에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 III은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 III은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 III은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 III은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 III은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 III은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 III은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 III은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 III은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 III은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 8.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 8.1 및 23.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 8.1, 12.5, 16.2, 및 23.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 8.1, 12.5, 16.2, 18.8, 23.3, 및 24.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 8.1, 12.5, 13.7, 14.5, 16.2, 18.8, 23.3, 및 24.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 8.1, 12.5, 13.7, 14.5, 15.3,16.2, 18.8, 21.2, 23.3, 및 24.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 8.1, 12.5, 13.7, 14.5, 15.3,16.2, 18.8, 21.2, 23.3, 및 24.5도 ± 0.2도 2-세타 중 3개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 8.1, 12.5, 13.7, 14.5, 15.3,16.2, 18.8, 21.2, 23.3, 및 24.5도 ± 0.2도 2-세타 중 4개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 8.1, 12.5, 13.7, 14.5, 15.3,16.2, 18.8, 21.2, 23.3, 및 24.5도 ± 0.2도 2-세타 중 5개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 8.1, 12.5, 13.7, 14.5, 15.3,16.2, 18.8, 21.2, 23.3, 및 24.5도 ± 0.2도 2-세타 중 6개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 8.1, 12.5, 13.7, 14.5, 15.3,16.2, 18.8, 21.2, 23.3, 및 24.5도 ± 0.2도 2-세타 중 7개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 화학식 IA-형태 III은 10℃/분의 속도로 가열될 때 120.83℃에서의 흡열 피크(이때, 피크 개시 온도는 113.61℃이고, 용융 엔탈피는 187.5 J/g임); 이어서, 163.21℃에서의 발열 피크(이때, 피크 개시 온도는 158.31℃이고, 용융 엔탈피는 67.85 J/g임); 이어서, 192.59℃에서의 흡열 피크(이때, 피크 개시 온도는 190.01℃이고, 용융 엔탈피는 66.36 J/g임); 이어서, 233.74℃에서의 흡열 피크(이때, 피크 개시 온도는 227.54℃이고, 용융 엔탈피는 88.63 J/g임)를 생성하였다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 약 121℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 약 187.5 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 화학식 IA-형태 III은 약 125℃로 가열 시에 그의 중량의 약 4.1%를 상실하였다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 III은 10℃/분의 속도로 가열될 때 12.5, 13.7, 14.5, 15.3,16.2, 18.8, 21.2, 23.3, 및 24.5도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 약 121℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA의 결정질 형태는 형태 IV이다(화학식 IA-형태 IV). 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV에는 화학식 IA의 임의의 다른 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 11에 나타낸 화학식 IA-형태 IV의 XRPD는 표 5에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 5]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 표 5에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IV는 상기 표 5에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IV는 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IV는 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IV는 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IV는 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IV는 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IV는 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IV는 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IV는 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IV는 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IA-형태 IV는 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 4.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 4.0 및 22.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 4.0, 22.7, 27.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 22.7, 27.8, 30.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 14.8, 22.7, 27.8, 및 30.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 4.0, 14.8, 22.7, 27.8, 및 30.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 4.0, 14.8, 22.7, 27.8, 및 30.6도 ± 0.2도 2-세타 중 3개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 4.0, 14.8, 22.7, 27.8, 및 30.6도 ± 0.2도 2-세타 중 4개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 화학식 IA-형태 IV는 10℃/분의 속도로 가열될 때 169.03℃에서의 흡열 피크(이때, 피크 개시 온도는 161.67℃이고, 용융 엔탈피는 25.82 J/g임); 이어서, 192.83℃에서의 발열 피크; 이어서, 243.32℃에서의 흡열 피크(이때, 개시 온도는 238.22℃이고, 엔탈피는 366.9 J/g임)를 생성하였다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 약 169℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 약 26 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 도 13에 나타낸 바와 같이, 화학식 IA-형태 IV는 약 300℃로 가열 시에 그의 중량의 약 12.4%(1.135% + 11.23%)를 상실하였다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IA-형태 IV는 10℃/분의 속도로 가열될 때 4.0, 14.8, 22.7, 27.8, 및 30.6도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 약 169℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.

일부 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 포스페이트 염, 즉, 화학식 IB의 결정질 형태에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IB의 결정질 염은 화학식 IB-형태 I이며, 이는 실질적으로 도 14a에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 14a에 나타낸 화학식 IB-형태 I의 XRPD는 표 6에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 6]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 표 6에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 I은 상기 표 6에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 I은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 I은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 I은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 I은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 I은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 I은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 I은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 I은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 I은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 I은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 24.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 18.2, 19.6, 및 24.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 18.2, 19.6, 24.9, 25.7, 및 27.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 18.2, 18.8, 19.6, 24.9, 25.7, 및 27.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 18.2, 18.8, 19.6, 24.9, 25.7, 및 27.0도 ± 0.2도 2-세타 중 3개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 18.2, 18.8, 19.6, 24.9, 25.7, 및 27.0도 ± 0.2도 2-세타 중 4개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 18.2, 18.8, 19.6, 24.9, 25.7, 및 27.0도 ± 0.2도 2-세타 중 5개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 18.2, 18.8, 19.6, 24.9, 25.7, 및 27.0도 ± 0.2도 2-세타 중 6개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 18.2, 18.8, 19.6, 24.9, 25.7, 및 27.0도 ± 0.2도 2-세타 중 7개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 실질적으로 도 15a에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 도 15a에 나타낸 바와 같이, 화학식 IB-형태 I은 10℃/분의 속도로 가열될 때 200.6℃에서의 흡열 피크(이때, 피크 개시 온도는 198.96℃이고, 용융 엔탈피는 53.99 J/g임); 이어서, 224.96℃ 및 235.97℃에서의 흡열 피크를 생성하였다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 약 201℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 약 54 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 16a에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 도 16a에 나타낸 바와 같이, 화학식 IB-형태 I은 약 250℃로 가열 시에 그의 중량의 약 6%를 상실하였다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 I은 10℃/분의 속도로 가열될 때 18.2, 18.8, 19.6, 24.9 25.7, 및 27.0도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 약 201℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IB의 결정질 염은 화학식 IB-형태 II이며, 이는 실질적으로 도 14b에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 14b에 나타낸 화학식 IB-형태 II의 XRPD는 표 6b에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 6B]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 표 6b에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 II는 상기 표 6b에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 II는 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 II는 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 II는 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 II는 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 II는 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 II는 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 II는 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 II는 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 II는 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IB-형태 II는 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 24.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 19.3, 24.6, 및 27.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 19.3, 22.3, 23.6, 24.6, 및 27.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 19.3, 22.3, 23.6, 24.6, 25.6, 및 27.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 19.3, 22.3, 23.6, 24.6, 25.6 및 27.4도 ± 0.2도 2-세타 중 3개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 19.3, 22.3, 23.6, 24.6, 25.6 및 27.4도 ± 0.2도 2-세타 중 4개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 19.3, 22.3, 23.6, 24.6, 25.6 및 27.4도 ± 0.2도 2-세타 중 5개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 19.3, 22.3, 23.6, 24.6, 25.6 및 27.4도 ± 0.2도 2-세타 중 6개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 실질적으로 도 15b에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 도 15b에 나타낸 바와 같이, 화학식 IB-형태 II는 10℃/분의 속도로 가열될 때 228.56℃에서 흡열 피크를 생성하였으며, 이때 피크 개시 온도는 225.70℃이고, 용융 엔탈피는 140.4 J/g이었다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 약 229℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 약 140 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 16b에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 도 16b에 나타낸 바와 같이, 화학식 IB-형태 II는 약 275℃로 가열 시에 그의 중량의 약 7.3%를 상실하였다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IB-형태 II는 10℃/분의 속도로 가열될 때 19.3, 22.3, 23.6, 24.6, 25.6 및 27.4도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 약 229℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.

일부 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 타르트레이트 염, 즉, 화학식 IC의 결정질 형태에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IC는 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 17에 나타낸 화학식 IC의 XRPD는 표 7에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 7]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IC는 표 7에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IC는 상기 표 7에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IC는 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IC는 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IC는 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IC는 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IC는 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IC는 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IC는 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IC는 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IC는 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 IC는 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IC는 18.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IC는 18.4, 19.9, 및 21.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IC는 18.4, 19.4, 19.9, 21.5, 및 26.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IC는 11.4 18.4, 19.4, 19.9, 21.5, 26.3 및 30.2도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IC는 11.4 18.4, 19.4, 19.9, 21.5, 26.3, 30.2, 및 33.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IC는 11.4 18.4, 19.4, 19.9, 21.5, 26.3, 30.2, 및 33.1도 ± 0.2도 2-세타 중 3개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IC는 11.4 18.4, 19.4, 19.9, 21.5, 26.3, 30.2, 및 33.1도 ± 0.2도 2-세타 중 4개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IC는 11.4 18.4, 19.4, 19.9, 21.5, 26.3, 30.2, 및 33.1도 ± 0.2도 2-세타 중 5개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IC는 11.4 18.4, 19.4, 19.9, 21.5, 26.3, 30.2, 및 33.1도 ± 0.2도 2-세타 중 6개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IC는 11.4 18.4, 19.4, 19.9, 21.5, 26.3, 30.2, 및 33.1도 ± 0.2도 2-세타 중 7개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IC는 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 도 18에 나타낸 바와 같이, 화학식 IC는 10℃/분의 속도로 가열될 때 190.04℃에서 흡열 피크를 생성하였으며, 이때 피크 개시 온도는 180.70℃이고, 용융 엔탈피는 19.00 J/g이었다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IC는 약 190℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 IC는 약 19 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 IC는 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 도 19에 나타낸 바와 같이, 화학식 IC는 약 275℃로 가열 시에 그의 중량의 약 9.3%를 상실하였다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 IC는 10℃/분의 속도로 가열될 때 11.4 18.4, 19.4, 19.9, 21.5, 26.3, 30.2, 및 33.1도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 약 190℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.

약제학적 조성물 및 투여 방법

대상 약제학적 조성물은 전형적으로 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 치료적 유효량을 제공하도록 제형화된다. 필요한 경우, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 배위 착물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 - 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제(멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함함), 투과 향상제, 가용화제 및 애쥬번트(adjuvant)를 포함함 - 를 함유한다.

대상 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 작용제와 배합하여 투여될 수 있으며, 이때 하나 이상의 다른 작용제들은 또한 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 필요한 경우, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 다른 작용제(들)는 혼합되어 제제로 형성될 수 있거나, 두 성분 모두를 별개의 제제로 제형화하여 그들을 개별적으로 또는 동시에 병용하여 사용할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 형태로 제공되는 하나 이상의 화합물의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% 미만(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) w/w, w/v 또는 v/v이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 1.25%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% 초과(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) w/w, w/v, 또는 v/v이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치)이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g 초과(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치)이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001 내지 10 g, 0.0005 내지 9 g, 0.001 내지 8 g, 0.005 내지 7 g, 0.01 내지 6 g, 0.05 내지 5 g, 0.1 내지 4 g, 0.5 내지 4 g, 또는 1 내지 3 g의 범위이다.

본 발명에 따른 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서는, 하루당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg 및 하루당 5 내지 40 mg의 투여량이 사용될 수 있는 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 하루당 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료하려는 대상체, 치료하려는 대상체의 체중, 및 담당 의사의 선호도 및 경험에 좌우될 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 본 발명의 활성 성분(즉, 본 발명의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 배위 착물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 - 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 향상제, 가용화제 및 애쥬번트를 포함하지만 이로 한정되지 않음 - 를 함유한다.

비제한적인 예시적인 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법이 하기에 기재된다.

경구 투여용 약제학적 조성물.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경구 투여에 적합한 약제학적 부형제를 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 경구 투여용 고체 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 고체 약제학적 조성물은 (i) 본 발명의 화합물의 유효량; 선택적으로, (ii) 제2 작용제의 유효량; 및 (iii) 경구 투여에 적합한 약제학적 부형제를 함유한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 (iv) 제3 작용제의 유효량을 추가로 함유한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 약제학적 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 분리된 투여 형태(dosage form), 예컨대 캡슐, 카세이(cachet), 또는 정제로 제시될 수 있거나, 각각 분말로서의 또는 과립 형태의 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 액체 또는 에어로졸 스프레이, 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 그러한 투여 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 담체와 회합되게 하는 단계를 포함하며, 이때 담체는 하나 이상의 필요한 성분을 구성한다. 일반적으로, 조성물은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 혼합하고, 이어서 필요하다면, 생성물을 원하는 외형으로 형상화함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 선택적으로, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 부형제와 혼합된, 자유-유동 형태의 활성 성분, 예컨대 분말 또는 과립을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 촉촉하게 된 분말형 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.

본 발명은 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에 활성 성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 예를 들어, 물은 보관 수명(shelf-life) 또는 시간 경과에 따른 제형의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위하여 장기간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 약제학적 기술분야에서 (예를 들어, 5%로) 첨가될 수 있다. 본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스를 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태는 제조, 패키징, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수 상태로 제조될 수 있다. 무수 약제학적 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 처방 키트(formulary kit) 내에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료를 사용하여 패키징될 수 있다. 적합한 패키징의 예에는 기밀 포일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

활성 성분은 통상적인 약제학적 배합 기법에 따라 약제학적 담체와 친밀한 혼합물로 배합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상적인 약제학적 매질이, 예를 들어 경구 액체 제제(예컨대, 현탁액, 용액, 및 엘릭서(elixir)) 또는 에어로졸의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등과 같은 담체로서 사용될 수 있거나, 경구 고체 제제의 경우에는, 일부 실시 형태에서 락토스의 사용을 채택하지 않고서, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제와 같은 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 고형 경구 제제의 경우 분말, 캡슐, 및 정제를 포함한다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다.

약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 소듐 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말형 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 사전-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예에는 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위하여 본 발명의 조성물에 붕해제가 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제는 정제가 병 안에서 붕해되게 할 수 있다. 너무 적은 붕해제는 붕해가 일어나기에 불충분할 수 있으며, 이에 따라 투여 형태로부터의 활성 성분(들)의 방출 속도 및 방출 정도를 변경시킬 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성하기 위하여, 활성 성분(들)의 방출을 해롭게 변경시키기에 너무 적지도 너무 많지도 않은 충분한 양의 붕해제가 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형 유형 및 투여 방식에 기초하여 변동될 수 있으며, 당업자가 용이하게 식별가능할 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제가 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 활석, 수소화 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응고된 에어로졸, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 선택적으로 약제학적 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 첨가될 수 있다.

경구 투여를 위해 수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 요구되는 경우, 그 안의 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와 배합될 수 있으며, 그렇게 요구되는 경우, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께, 유화제 및/또는 현탁화제와 배합될 수 있다.

정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 더 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위한 알려진 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 즉, 친수성 계면활성제들의 혼합물이 사용될 수 있거나, 친유성 계면활성제들의 혼합물이 사용될 수 있거나, 적어도 하나의 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.

적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 적어도 10일 수 있는 반면, 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 미만일 수 있다. 비이온성 양친매성 화합물의 상대 친수성 및 소수성을 특성화하는 데 사용되는 경험적 파라미터가 친수성-친유성 균형("HLB" 값)이다. HLB 값이 낮은 계면활성제일수록 더 친유성이거나 더 소수성이고, 오일 중에서 더 큰 용해도를 갖는 반면, HLB 값이 높은 계면활성제일수록 더 친수성이고, 수용액 중에서 더 큰 용해도를 갖는다.

친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 초과인 화합물뿐만 아니라, HLB 스케일이 일반적으로 적용가능하지 않은 음이온성, 양이온성, 또는 쯔비터이온성 화합물인 것으로 여겨진다. 유사하게, 친유성(즉, 소수성) 계면활성제는 HLB 값이 약 10 이하인 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 산업적, 약제학적 및 화장품 에멀젼의 제형을 가능하게 하는 데 일반적으로 사용되는 대략적인 가이드일 뿐이다.

친수성 계면활성제는 이온성 또는 비이온성 중 어느 하나일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 글리세라이드 유도체; 레시틴 및 수소화 레시틴; 리소레시틴 및 수소화 리소레시틴; 인지질 및 이의 유도체; 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도쿠세이트; 아실 락틸레이트; 모노- 및 다이-글리세라이드의 모노- 및 다이-아세틸화 타르타르산 에스테르; 석시닐화 모노- 및 다이-글리세라이드; 모노- 및 다이-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

상기 언급된 군 내에서, 이온성 면활성제는 예로서, 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도쿠세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 다이-글리세라이드의 모노- 및 다이-아세틸화 타르타르산 에스테르; 석시닐화 모노- 및 다이-글리세라이드; 모노- 및 다이-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

이온성 계면활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP -포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 석시닐화 모노글리세라이드, 모노/다이글리세라이드의 모노/다이아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/다이글리세라이드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 터아세틸 설페이트, 도쿠세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 혼합물의 이온화된 형태일 수 있다.

친수성 비이온성 계면활성제는 알킬글루코사이드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 마크로골글리세라이드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 다이에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산, 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 친수성 에스테르 교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 이의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 및 트라이글리세라이드, 식물성 오일, 및 수소화 식물성 오일로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 친수성 에스테르 교환 생성물을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 당류일 수 있다.

다른 친수성-비이온성 계면활성제는 제한 없이, PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 다이라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 다이올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 다이스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 다이라우레이트, PEG-25 글리세릴 트라이올레에이트, PEG-32 다이올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜핵유, PEG-50 수소화 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-60 수소화 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트라이올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 석시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-lO올레에이트, Tween 40, Tween 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노 라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.

적합한 친유성 계면활성제는 단지 예로서, 지방 알코올; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알코올 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 다이-글리세라이드의 락트산 유도체; 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 소수성 에스테르 교환 생성물; 유용성 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이 군 내에서, 바람직한 친유성 계면활성제는 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함하거나, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 및 트라이글리세라이드로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 소수성 에스테르 교환 생성물이다.

일 실시 형태에서, 조성물은 본 발명의 화합물의 우수한 가용화 및/또는 용해를 보장하도록 그리고 본 발명의 화합물의 침전을 최소화하도록 가용화제를 포함할 수 있다. 이는 비경구 사용을 위한 조성물, 예를 들어 주사용 조성물에 특히 중요할 수 있다. 친수성 약물 및/또는 다른 성분, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키거나, 조성물을 안정하거나 균질한 용액 또는 분산물로서 유지하기 위해 가용화제가 또한 첨가될 수 있다.

적합한 가용화제의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 알코올 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 아이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄다이올 및 이들의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스쿠톨, 다이메틸 아이소소르바이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체; 평균 분자량이 약 200 내지 약 6000인 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 PEG 에테르(글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 다른 질소-함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 다이메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르, 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트라이부틸시트레이트, 아세틸 트라이에틸시트레이트, 아세틸 트라이부틸 시트레이트, 트라이에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트라이아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 다이아세테이트, ε-카프로락톤 및 이들의 이성질체, δ-발레로락톤 및 이들의 이성질체, β-부티로락톤 및 이들의 이성질체; 및 당업계에 알려진 다른 가용화제, 예컨대 다이메틸 아세트아미드, 다이메틸 아이소소르바이드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물.

가용화제들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예에는 트라이아세틴, 트라이에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 다이메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스쿠톨, 프로필렌 글리콜, 및 다이메틸 아이소소르바이드가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 특히 바람직한 가용화제는 소르비톨, 글리세롤, 트라이아세틴, 에틸 알코올, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.

포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 주어진 가용화제의 양은 생체허용가능한 양으로 제한될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 상황에서는, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위하여, 생체허용가능한 양을 훨씬 초과하여 가용화제의 양을 포함하는 것이 유리할 수 있는데, 이때 과량의 가용화제는 조성물을 대상체에게 제공하기 전에 통상적인 기법, 예컨대 증류 또는 증발을 사용하여 제거된다. 따라서, 존재하는 경우, 가용화제는 약물 및 다른 부형제의 합계 중량을 기준으로 10%(중량 기준), 25%o, 50%), 100%o, 또는 최대 약 200%>의 중량비로 존재할 수 있다. 필요하다면, 예를 들어 5%>, 2%>, 1%) 또는 심지어 더 적은 매우 소량의 가용화제가 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 가용화제는 약 1%(중량 기준)> 내지 약 100%, 더 전형적으로는 약 5%> 내지 약 25%>의 양으로 존재할 수 있다.

조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 첨가제 및 부형제는, 제한 없이, 탈점착제(detackifier), 소포제, 완충제, 중합체, 산화방지제, 방부제, 킬레이트제, 점도조절제, 등장화제, 향미제, 착색제, 취기제(detackifier), 불투명화제, 현탁화제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

게다가, 가공을 촉진하거나, 안정성을 향상시키거나, 또는 다른 이유로 산 또는 염기가 조성물 내로 도입될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기의 예에는 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 규산알루미늄마그네슘, 합성 규산알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 수산화알루미늄마그네슘, 다이아이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, 트라이에탄올아민, 트라이에틸아민, 트라이아이소프로판올아민, 트라이메틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 등이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 아이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등의 염인 염기가 또한 적합하다. 다양성자산의 염, 예컨대 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 및 인산이수소나트륨이 또한 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 임의의 편리하고 약제학적으로 허용되는 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 예에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄이 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다.

적합한 산은 약제학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등이 포함된다. 적합한 유기산의 예에는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 아이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등이 포함된다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 IA의 화합물, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 IA의 화합물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 IA-형태 I의 화합물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 IA-형태 II의 화합물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 IA-형태 IIa의 화합물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 IA-형태 III의 화합물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 IA-형태 IV의 화합물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 IB의 화합물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

주사용 약제학적 조성물.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 주사에 적합한 약제학적 부형제를 함유하는 주사용 약제학적 조성물을 제공한다. 조성물 내의 작용제의 성분 및 양은 본 명세서에 기재된 바와 같다.

주사에 의한 투여를 위해 도입될 수 있는 본 발명의 신규 조성물의 형태는 참깨유, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유를 사용하는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼뿐만 아니라, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약제학적 비히클을 사용하는 엘릭서를 포함한다.

식염수 중 수용액이 또한 통상적으로 주사를 위해 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이들의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지를 위하여 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 가져올 수 있다.

멸균 주사용 용액은, 필요에 따라 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분들과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 본 발명의 화합물을 도입시킨 후 멸균 여과하여 제조된다. 일반적으로, 분산물은 다양한 멸균된 활성 성분을 베이스 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 소정의 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 냉동-건조 기법인데, 이러한 기법은 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 활성 성분 + 임의의 추가의 필요한 성분의 분말을 생성한다.

국소(예를 들어, 경피) 전달용 약제학적 조성물.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경피 전달에 적합한 약제학적 부형제를 함유하는 경피 전달용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 폼, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌제, 스프레이, 에멀젼, 식염수 용액, 다이메틸설폭사이드(DMSO)-기반 용액과 같이, 국부 또는 국소 투여에 적합한 고체, 반고체, 또는 액체 형태의 제제로 제형화될 수 있다. 일반적으로, 더 높은 밀도를 갖는 담체는 활성 성분에 대해 연장된 노출을 갖는 영역을 제공할 수 있다. 대조적으로, 용액 제형은 선택된 영역에 대한 활성 성분의 더 즉각적인 노출을 제공할 수 있다.

약제학적 조성물은 또한 피부의 각질층 투과성 장벽을 가로지르는 치료용 분자의 증가된 침투를 가능하게 하거나, 그의 전달을 돕는 화합물인 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이들 침투-향상 분자들 중 다수가 국소 제형 분야에서 훈련된 자들에게 알려져 있다.

그러한 담체 및 부형제의 예에는 습윤제(예를 들어, 우레아), 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 알코올(예를 들어, 에탄올), 지방산(예를 들어, 올레산), 계면활성제(예를 들어, 아이소프로필 미리스테이트 및 소듐 라우릴 설페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 설폭사이드, 테르펜(예를 들어, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 예시적인 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 그러한 경피 패치는 제어된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을, 다른 작용제와 함께 또는 그것 없이, 제공하는 데 사용될 수 있다.

약제학적 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다. 그러한 패치는 연속식으로, 펄스식(pulsatile)으로, 또는 약제학적 작용제의 요구 전달에 따라 구성될 수 있다.

흡입용 약제학적 조성물.

흡입용 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 네뷸라이징 장치는 안면 마스크 텐트(face mask tent), 또는 간헐적 양압 호흡기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.

기타 약제학적 조성물.

약제학적 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 조성물, 및 설하, 협측, 직장, 골내, 안구내, 비강내, 경막외, 또는 척수내 투여에 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제로부터 제조될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물의 제조는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002]; 문헌[Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990]; 문헌[Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg]; 문헌[Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001]; 문헌[Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000]; 문헌[Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)]을 참조하며; 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있게 하는 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복막내 또는 주입을 포함함), 국소(예를 들어, 경피 적용), 직장 투여, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달을 통한 방법 또는 흡입을 통한 방법을 포함한다. 화합물은 또한 지방내 또는 수강내로 투여될 수 있다.

투여되는 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 질환의 중증도, 투여 속도, 화합물의 체내동태 및 처방 의사의 재량에 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단회 용량 또는 분할 용량으로 하루당 ㎏ 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏ 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이 될 것이다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준이 충분하고도 그 이상일 수 있는 반면, 다른 경우에는, 훨씬 더 큰 용량을, 예를 들어 그러한 더 큰 용량을 하루 전체에 걸쳐 투여하기 위하여 여러 작은 용량으로 나눔으로써, 어떠한 유해한 부작용도 야기하지 않고서 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 단회 용량으로 투여된다.

전형적으로, 그러한 투여는 작용제를 신속하게 도입하기 위하여, 주사, 예를 들어 정맥내 주사에 의해 수행될 것이다. 그러나, 적절한 경우에 다른 경로가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 단회 용량이 또한 급성 질환의 치료에 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 다회 용량으로 투여된다. 투여는 하루당 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 초과일 수 있다. 투여는 1개월에 약 1회, 매 2주마다 약 1회, 1주에 약 1회, 또는 격일로 약 1회일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물과 다른 작용제는 함께 하루당 약 1회 내지 하루당 약 6회 투여된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 작용제의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시 형태에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 초과 동안 계속된다. 일부 경우에, 연속 투여는 필요한 만큼 오래 달성되고 유지된다.

본 발명의 화합물의 투여는 필요한 만큼 오래 계속될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 만성 효과의 치료를 위하여 계속해서 만성적으로 투여된다.

본 발명의 화합물의 유효량은 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 유사한 유용성을 갖는 작용제의 임의의 허용된 투여 방식에 의해, 동맥내 주사에 의해, 정맥내, 복막내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소, 또는 흡입제로서, 단회 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한, 예를 들어 스텐트와 같은 함침되거나 코팅된 장치, 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해 전달될 수 있다. 그러한 투여 방법은, 예를 들어 풍선 혈관성형술과 같은 시술에 따라 재협착의 예방 또는 개선에 도움이 될 수 있다. 이론에 의해 구애되지 않고서, 본 발명의 화합물은 재협착에 기여하는 동맥 벽에서 평활근 세포의 이동 및 증식을 늦추거나 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 스텐트의 스트럿(strut)으로부터의, 스텐트 이식편으로부터의, 이식편으로부터의, 또는 스텐트의 커버 또는 시스(sheath)로부터의 국부 전달에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 매트릭스와 혼합된다. 그러한 매트릭스는 중합체 매트릭스일 수 있고, 화합물을 스텐트에 결합시키는 역할을 할 수 있다. 그러한 사용에 적합한 중합체 매트릭스는, 예를 들어 락톤-기반 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르, 예컨대 폴리락타이드, 폴리카프로락톤글리콜라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리아미노산, 다당류, 폴리포스파젠, 폴리 (에테르-에스테르) 공중합체(예를 들어, PEO-PLLA); 폴리다이메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트-기반 중합체 또는 공중합체(예를 들어, 폴리하이드록시에틸 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리디돈), 플루오르화 중합체, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 및 셀룰로스 에스테르를 포함한다. 적합한 매트릭스는 비분해성일 수 있거나, 시간에 따라 분해되어 화합물 또는 화합물들을 방출할 수 있다. 본 발명의 화합물은 딥/스핀 코팅, 분무 코팅, 딥-코팅, 및/또는 브러시 코팅과 같은 다양한 방법에 의해 스텐트의 표면에 적용될 수 있다. 화합물은 용매 중에 있는 상태로 적용될 수 있고, 용매는 증발되게 할 수 있으며, 이에 따라 스텐트 상에 화합물의 층을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 스텐트 또는 이식편의 몸체 내에, 예를 들어 미세채널 또는 미세기공 내에 위치될 수 있다. 이식될 때, 화합물은 스텐트의 몸체로부터 확산되어 동맥 벽과 접촉하게 된다. 그러한 스텐트는 그러한 미세기공 또는 미세채널을 수용하도록 제조된 스텐트를 적합한 용매 중 본 발명의 화합물의 용액 중에 딥핑한 후, 용매를 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 스텐트의 표면 상의 과량의 약물은 추가의 짧은 용매 세척을 통해 제거될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 이식편에 공유 결합될 수 있다. 생체내에서 분해되어 본 발명의 화합물의 방출로 이어지는 공유 링커가 사용될 수 있다. 에스테르, 아미드 또는 무수물 결합과 같은 임의의 생체-불안정한(bio-labile) 결합이 그러한 목적에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가로 혈관성형술 동안 사용되는 풍선으로부터 혈관내로 투여될 수 있다. 본 발명의 제형의 심막(pericard)을 통한 또는 외막(advential) 적용을 통한 화합물의 혈관외 투여가 또한 재협착을 감소시키기 위해 수행될 수 있다.

기재된 바와 같이 사용될 수 있는 다양한 스텐트 장치가, 예를 들어 하기 참고문헌에 개시되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다: 미국 특허 제5451233호; 미국 특허 제5040548호; 미국 특허 제5061273호; 미국 특허 제5496346호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제3657744호; 미국 특허 제4739762호; 미국 특허 제5195984호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제5879382호; 미국 특허 제6344053호.

본 발명의 화합물은 투여량으로 투여될 수 있다. 화합물 약동학적 특성에서의 대상체간 변동성으로 인해, 투여 계획(dosing regimen)의 개별화가 최적 요법에 필요한 것으로 당업계에 알려져 있다. 본 발명의 화합물에 대한 투여는 본 발명에 비추어 일상적인 실험에 의해 찾을 수 있다.

본 발명의 화합물이 하나 이상의 작용제를 포함하는 조성물로 투여되고, 그러한 작용제가 본 발명의 화합물보다 더 짧은 반감기를 가질 때, 그러한 작용제 및 본 발명의 화합물의 단위 용량 형태는 그에 맞추어 조정될 수 있다.

대상 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속 방출 제형, 용액, 현탁액으로서 경구 투여에 적합하거나, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합하거나, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합하거나, 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 정확한 투여량의 단회 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 게다가, 그것은 다른 의약적 또는 약제학적 작용제, 담체, 애쥬번트 등을 포함할 수 있다.

예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 그러한 투여 형태는 필요하다면 적합하게 완충될 수 있다.

사용 방법

본 방법은 전형적으로 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 화합물들의 대상 병용물의 치료적 유효량은 의도된 적용(시험관내 또는 생체내), 또는 치료되는 대상체 및 질병 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변동될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예를 들어 증식 감소 또는 표적 단백질의 활성의 하향조절을 유도하게 될 용량에 적용된다. 특정 용량은 선택된 특정 화합물, 준수해야 할 투여 계획, 그것이 다른 화합물과 병용하여 투여되는지의 여부, 투여 시기, 그것이 투여되는 조직, 및 그것을 운반하는 물리적 전달 시스템에 따라 변동될 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "IC₅₀"은 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는 데 있어서 억제제의 반수 최대 억제 농도를 지칭한다. 이러한 정량적 척도는 특정 억제제가 주어진 생물학적 과정(또는 과정의 성분, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 억제하는 데 얼마나 많은 양이 필요한지를 나타낸다. 다시 말해서, 그것은 물질의 반수 최대(50%) 억제 농도(IC)(50% IC, 또는 IC50)이다. EC50은 생체내에서의 최대 효과의 50%>를 얻는 데 필요한 혈장 농도를 지칭한다.

일부 실시 형태에서, 대상 방법은 시험관내 검정에서 확인된 바와 같이, IC50 값이 대략 미리 결정된 값이거나 그보다 작은 PRMT5 억제제를 이용한다. 일부 실시 형태에서, PRMT5 억제제는 약 1 nM 이하, 2 nM 이하, 5 nM 이하, 7 nM 이하, 10 nM 이하, 20 nM 이하, 30 nM 이하, 40 nM 이하, 50 nM 이하, 60 nM 이하, 70 nM 이하, 80 nM 이하, 90 nM 이하, 100 nM 이하, 120 nM 이하, 140 nM 이하, 150 nM 이하, 160 nM 이하, 170 nM 이하, 180 nM 이하, 190 nM 이하, 200 nM 이하, 225 nM 이하, 250 nM 이하, 275 nM 이하, 300 nM 이하, 325 nM 이하, 350 nM 이하, 375 nM 이하, 400 nM 이하, 425 nM 이하, 450 nM 이하, 475 nM 이하, 500 nM 이하, 550 nM 이하, 600 nM 이하, 650 nM 이하, 700 nM 이하, 750 nM 이하, 800 nM 이하, 850 nM 이하, 900 nM 이하, 950 nM 이하, 1 μΜ 이하, 1.1 μΜ 이하, 1.2 μΜ 이하, 1.3 μΜ 이하, 1.4 μΜ 이하, 1.5 μΜ 이하, 1.6 μΜ 이하, 1.7 μΜ 이하, 1.8 μΜ 이하, 1.9 μΜ 이하, 2 μΜ 이하, 5 μΜ 이하, 10 μΜ 이하, 15 μΜ 이하, 20 μΜ 이하, 25 μΜ 이하, 30 μΜ 이하, 40 μΜ 이하, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, 또는 500 μΜ, 또는 이하(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치)의 IC50 값으로 PRMT5를 억제한다.

일부 실시 형태에서, PRMT5 억제제는 1개, 2개, 또는 3개의 다른 PRMT에 대한 이의 IC50 값보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 또는 1000배(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) 더 적은 IC50 값으로 PRMT5를 선택적으로 억제한다.

일부 실시 형태에서, PRMT5 억제제는 약 1 nM, 2 nM, 5 nM, 7 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 120 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 225 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μΜ, 1.1 μΜ, 1.2 μΜ, 1.3 μΜ, 1.4 μΜ, 1.5 μΜ, 1.6 μΜ, 1.7 μΜ, 1.8 μΜ, 1.9 μΜ, 2 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ, 15 μΜ, 20 μΜ, 25 μΜ, 30 μΜ, 40 μΜ, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, 또는 500 μΜ(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위)보다 적은 IC50 값으로 PRMT5를 선택적으로 억제하고, 상기 IC50 값은 1개, 2개 또는 3개의 다른 PRMT에 대한 이의 IC50 값보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 또는 1000배(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) 더 적다.

대상 방법은 PRMT5와 관련된 질병 상태를 치료하는 데 유용하다. PRMT5의 비정상적인 활성 또는 발현 수준으로부터 직접 또는 간접적으로 발생되는 임의의 질병 상태는 의도된 질병 상태일 수 있다.

PRMT5와 관련된 상이한 질병 상태가 보고되어 있다. PRMT5는, 예를 들어 다양한 인간 암뿐만 아니라 다수의 혈색소병증에 관여되어 있다.

그러한 질환의 비제한적인 예에는 극세포종, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙을 동반하는 급성 골수아구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수원성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 법랑종, 선암종, 선양 낭포 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 포상 연부 육종, 범랑아세포 섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 기저-유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 벨리니관(Bellini duct) 암종, 담도암, 방광암, 아세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌 종양, 유방암, 브레너(Brenner) 종양, 브론키알(Bronchial) 종양, 세기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷(Burkitt) 종양, 원발부위 불명 암, 카르시노이드 종양, 암종, 상피내 암종, 음경 암종, 원발부위 불명 암종, 암육종, 캐슬맨병(Castleman's Disease), 중추 신경계 배야 종양, 소뇌 성상세포종, 뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관암종, 연골종, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명-세포 종양, 결장암, 결직장암, 두개인두종, 피하 T-세포 림프종, 데고스병(Degos disease), 융기성 피부섬유육종, 유피 낭종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 대 B 세포 림프종, 이형성배아성 신경상피종성 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 자궁내막암, 자궁내막 자궁암, 자궁내막양 종양, 장병증-관련 T-세포 림프종, 뇌실상의아세포종, 뇌실상의세포종, 표피양암, 상피양 육종, 적백혈병, 식도암, 감각신경아세포종, 종양의 유잉 패밀리, 유잉 패밀리 육종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트병, 난관암, 봉입 기형 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암(Gallbladder Cancer), 담낭암(Gallbladder cancer), 신경절교종, 신경절신경종, 위암, 위림프종, 위장암, 위장 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양, 생식 세포 종양, 배아종, 임신성 융모막암종, 임신성 영양아세포성 종양, 골의 거대 세포 종양, 다형성 교아세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 성선아세포종, 과립막 세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암(Head and Neck Cancer), 두경부암(Head and neck cancer), 심장암, 혈색소병증, 예컨대 b-지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질병(SCD), 혈관아세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액학적 악성종양, 간세포 암종, 간비장 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨의 림프종, 하인두암, 시상하부 교종, 염증성 유방암, 안내 흑색종, 췌도 세포 암종, 췌도 세포 종양, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시의 육종, 신장암, 클라츠킨(Klatskin) 종양, 크루켄베르크(Krukenberg) 종양, 후두암(Laryngeal Cancer), 후두암(Laryngeal cancer), 악성 흑자 흑색종, 백혈병, 입술구강암, 지질육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프계 백혈병, 림프종, 거대글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종(Malignant Fibrous Histiocytoma), 악성 섬유성 조직구종(Malignant fibrous histiocytoma), 골의 악성 섬유성 조직구종, 악성 교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 횡문근양 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 비만세포증, 종격 생식 세포 종양, 종격 종양, 수질성 갑상선염, 수아세포종, 수아세포종, 수질피종, 흑색종, 흑색종, 머켈(Merkel) 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠복 원발을 동반하는 전이성 편평 목암, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러 종양, 단핵구성 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비 신생종 증후군, 다발성 골수종(Multiple Myeloma), 다발성 골수종(Multiple myeloma), 균상 식육종(Mycosis Fungoides), 균상 식육종(Mycosis fungoides), 골수이형성증 질병, 골수이형성증 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질병, 점액종, 비강암, 비인두암, 비인두 암종, 신생물, 신경초종, 신경아세포종, 신경아세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin Lymphoma), 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin lymphoma), 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 안구 종양(Ocular oncology), 핍지교성상세포종, 핍지교종, 종양세포종, 시신경초 수막염, 구강암(Oral Cancer), 구강암(Oral cancer), 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암(Ovarian Cancer), 난소암(Ovarian cancer), 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성도 종양, 유방의 파제트병, 판코스트(Pancoast) 종양, 췌장암(Pancreatic Cancer), 췌장암(Pancreatic cancer), 유두상 갑상선암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 상피모양 세포 종양, 인두암, 크롬친화세포종, 중간 분화의 송과체 실질세포 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 흉막폐장 아세포종, 다배아종, 전구체 T-림프아구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 간세포암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막 가성점액종, 직장암, 신세포 암종, NUT 유전자 onChromosome 15를 침범하는 기도 암종, 망막아세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리치터(Richter) 형질전환, 엉치꼬리 기형종, 타액선암, 육종, 슈반세포종증, 피지선 암종, 속발성 신생물, 고환종, 장액 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 성삭-간질 종양(Sex cord-stromal tumor), 세라지 증후군, 반지 세포 암종, 피부암, 청색 소원형 세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 검댕 사마귀, 척수 종양, 척추 종양, 지라 변연대 림프종, 편평 세포 암종, 위암, 표재성 확산성 흑색종, 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-간질 종양, 활막 육종, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 대과립 림프구성 백혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 말기 림프암, 고환암, 난포막종, 인후암, 흉선암, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 이행 세포 암종, 요막암, 요도암, 비노생식 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 버너 모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각 경로 교종, 외음부암, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 바르틴 종양, 윌름스 종양, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

일부 실시 형태에서, 상기 방법은 종양 혈관생성, 만성 염증성 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 죽상경화증, 염증성 장 질병, 피부 질병, 예컨대 건선, 습진, 및 경피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 연령 관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 표피양 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.

다른 실시 형태에서, 상기 방법은 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁암, 또는 자궁경부암으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.

다른 실시 형태에서, 상기 방법은 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수원성 백혈병(AML), 만성 골수원성 백혈병(CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 골수이형성 증후군(MDS), 표피양 암, 또는 혈색소병증, 예컨대 b-지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질병(SCD)으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.

또 다른 실시 형태에서, 상기 방법은 CDKN2A 결실 암; 9P 결실 암; MTAP 결실 암; 스플라이세오좀 돌연변이체 암, 교아세포종, NSCLC, 두경부암, 방광암, 또는 간세포 암종으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.

다른 실시 형태에서, 상기 방법은 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수원성 백혈병(AML), 만성 골수원성 백혈병(CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 골수이형성 증후군(MDS), 표피양 암, 혈색소병증, 예컨대 b-지중해혈증 및 겸상 적혈구 질병(SCD), CDKN2A 결실 암; 9P 결실 암; MTAP 결실 암; 스플라이세오좀 돌연변이체 암, 교아세포종, NSCLC, 두경부암, 방광암, 간세포 암종, 선양 낭포 암종(ACC), 원발성 중추신경계 림프종, 난관암, 또는 비호지킨 림프종으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.

다른 실시 형태에서, 상기 방법은 선양 낭포 암종(ACC) 원발성 중추신경계 림프종, 난관암, 또는 비호지킨 림프종으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.

본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 의학적 요법과 병용하여, 임의의 기재된 질병을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 의학적 요법은, 예를 들어 수술 및 방사선 요법(예를 들어, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선 요법, 전자 빔 방사선 요법, 양성자 요법, 근접 방사선 요법, 전신 방사성 동위원소)을 포함한다.

다른 태양에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 작용제와 병용하여, 임의의 기재된 질병을 치료하기 위해 투여될 수 있다.

다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 핵 수용체 작용제의 효능제(agonist)와 병용하여 투여될 수 있다.

다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 핵 수용체 작용제의 길항제(antagonist)와 병용하여 투여될 수 있다.

다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 항증식제와 병용하여 투여될 수 있다.

다른 태양에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 화학요법제와 병용하여, 임의의 기재된 질병을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 다른 화학요법제의 예에는, 예를 들어 아바렐릭스, 알데슬레우킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 올-트랜스 레틴산, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부설판 정맥내 투여제(busulfan intravenous), 부설판 경구 투여제(busulfan oral), 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐레우킨, 데닐레우킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파노비노스타트, 파니투무맙, 페가스파르가세, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 다이소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카세, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보린스타트, 및 졸레드로네이트뿐만 아니라 이들의 임의의 조합이 포함된다.

다른 태양에서, 다른 작용제는 후성유전학적 조절인자를 표적화하는 치료제이다. 후성유전학적 조절인자의 예에는, 예를 들어 브로모도메인 억제제, 히스톤 라이신 메틸트랜스퍼라제, 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제, 히스톤 데메틸라제, 히스톤 데아세틸라제, 히스톤 아세틸라제, 및 DNA 메틸트랜스퍼라제뿐만 아니라 이들의 임의의 조합이 포함된다. 히스톤 데아세틸라제 억제제가 일부 태양에서 바람직하며, 예를 들어 보리노스타트를 포함한다.

치료하려는 질병이 암 또는 다른 증식성 질병인 다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 표적화된 요법제와 병용하여 투여될 수 있다. 표적화된 요법은, 예를 들어 JAK 키나제 억제제(예를 들어, 룩솔리티닙), PI3 키나제 억제제(PI3K-델타 선택적 및 넓은 스펙트럼 PI3K 억제제를 포함함), MEK 억제제, 사이클린 의존성 키나제 억제제(예를 들어, CDK4/6 억제제), BRAF 억제제, mTOR 억제제, 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉), HDAC-억제제(예를 들어, 파노비노스타트, 보리노스타트), DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 덱사메타손, 브로모 및 엑스트라 터미널(bromo and extra terminal) 패밀리 구성원, BTK 억제제(예를 들어, 이브루티닙, 아칼라브루티닙), BCL2 억제제(예를 들어, 베네토클락스), MCL1 억제제, PARP 억제제, FLT3 억제제, 및 LSD1 억제제뿐만 아니라, 이들의 임의의 조합을 포함한다.

치료하려는 질병이 암 또는 다른 증식성 질병인 다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 면역 관문 억제제와 병용하여 투여될 수 있다. 면역 관문 억제제는, 예를 들어 PD-1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 단일클론 항체를 포함한다. 항-PD-1 단일클론 항체의 예에는, 예를 들어 니볼루맙, 펨브롤리주맙(MK-3475로도 알려짐), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001, 및 AMP-224뿐만 아니라 이들의 조합이 포함된다. 일부 태양에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙이다. 일부 태양에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 태양에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 태양에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(RG7446으로도 알려짐), 또는 MSB0010718C, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 태양에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다. 다른 태양에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체이다. 일부 태양에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.

치료하려는 질병이 암 또는 다른 증식성 질병인 다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드(CY), 멜팔란(MEL), 및 벤다무스틴), 프로테아좀 억제제(예를 들어, 카르필로밉), 코르티코스테로이드제(예를 들어, 덱사메타손(DEX)), 또는 면역조절제(예를 들어, 레날리도미드(LEN) 또는 포말리도미드(POM)), 또는 이들의 임의의 조합과 병용하여 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 치료하려는 질병은 자가면역 질환 또는 염증성 질환이다. 이들 태양에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 코르티코스테로이드제, 예컨대 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 또는 플루메톨론, 또는 이들의 임의의 조합과 병용하여 투여될 수 있다.

치료하려는 질병이 자가면역 질환 또는 염증성 질환인 다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 면역 억제제, 예컨대 플루오시놀론 아세토니드(RETISERT™), 리멕솔론(AL-2178, VEXOL™, ALCO™), 또는 사이클로스포린(RESTASIS™), 또는 이들의 임의의 조합과 병용하여 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 치료하려는 질병은 베타-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질병이다. 이들 태양에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 작용제, 예컨대 HYDREA™(하이드록시우레아)와 병용하여 투여될 수 있다.

일부 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법은 하기 실시예에 기재된 것들이다.

하기에 제공된 실시예 및 제조는 본 발명의 화합물 및 그러한 화합물의 제조 방법을 추가로 설명하고 예시한다. 본 발명의 범주는 하기 실시예 및 제조의 범주에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않음이 이해되어야 한다.

실험 절차

실시예 1. (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로아이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올(화학식 I)의 합성

단계 1. 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)에탄올(22a)의 합성

THF(200 mL) 중 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)아세트산(20.0 g, 80.16 mmol)의 용액에, THF 중 보란(240.49 mL, 240.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 MeOH로 켄칭하고, 농축시키고, EA(400 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 5/95 내지 95/5의 CH₃CN/H₂O(중성)로 용리하는 Combi Flash로 정제하여, 무색 오일로서 22b(18.1 g, 76.854 mmol, 95.9% 수율)를 얻었다. LCMS [M-18]: 217.0/219.0.

단계 2. 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)에톡시-tert-부틸-다이메틸-실란(22b)의 합성

DMF(200 mL) 중 22a(18.1 g, 76.85 mmol)의 용액에, 이미다졸(7.85 g, 115.28 mmol) 및 TBDMSCl(13.9 g, 92.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. EA(800 mL)를 첨가하고, 혼합물을 염수(400 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 플래시 컬럼(PE)으로 정제하여, 무색 오일로서 22b(26.7 g, 76.34 mmol, 99.3% 수율)를 얻었다.

단계 3. [2-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,4,6,6a-테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-6-일]메타논(22c)의 합성

건성 THF(50 mL) 중 22b(8.91 g, 25.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(12.8 mL, 20.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 10분 동안 교반하였다. 건성 THF(20 mL) 중 1Ad(4.0 g, 10.24 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. TLC(PE:EA = 8:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 묽은 HCl(pH 6; 켄칭 과정 동안 pH를 <8로 유지함)에 부었다. 혼합물을 EA(200 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 5/95 내지 95/5의 CH₃CN/H₂O(중성)로 용리하는 Combi Flash로 정제하여, 황색 고체로서 22c(5.1 g, 8.60 mmol, 84% 수율)를 얻었다.

단계 4. (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,4,6,6a-테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-5-클로로-페닐]메탄올(22d)의 합성

-78℃에서 THF(30 mL) 중 22c(5.0 g, 8.44 mmol)의 용액에, DIBAL-H(16.88 mL, 25.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC(PE/EA = 8/1)는 SM Rf = 0.5가 주 생성물 Rf = 0.4로 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 묽은 HCl(pH 6, 400 mL, 켄칭 과정 동안 pH < 8을 유지함)에 부었다. 혼합물을 EA(300 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로서 조(crude) 22d(5.0 g)를 얻었다.

단계 5. 2-[5-클로로-2-[(R)-하이드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,4,6,6a-테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-6-일]메틸]페닐]에탄올(22e)의 합성

THF(50 mL) 중 22d(3.0 g, 5.17 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(5.17 mL, 5.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액에 붓고, EA(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼(PE:EA = 15:1 내지 3:1)으로 정제하여, 백색 고체로서 22e(2 g, 4.08 mmol, 79% 수율)를 얻었다. LCMS [M+H]: 480.1.

단계 6. 4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-다이메틸-6-[(1R)-6-클로로아이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘(22f)의 합성

THF(100 mL) 중 22e(2.0 g, 4.16 mmol)의 용액에 트라이부틸포스핀(2.1 mL, 8.33 mmol), 아이소프로필(NE)-N-아이소프로폭시카르보닐이미노카르바메이트(1.72 mL, 8.74 mmol) 및 피리딘(0.34 mL, 4.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다.

TLC(PE/EA = 3/1, Rf = 0.4)는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 조 생성물을 용리제로서 석유 에테르/EtOAc(10:1 내지 5:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 22f(1.7 g, 3.68 mmol, 88% 수율)를 얻었다. LCMS [M+H]: 462.1.

단계 7. 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-다이메틸-6-[(1R)-6-클로로아이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘(22g)의 합성

메틸 마그네슘 브로마이드(3.68 mL, 11.04 mmol)를 질소 하에서 5℃에서 THF(100 mL) 중 제2철 아세틸아세토네이트(0.13 g, 0.37 mmol) 및 22f(1.7 g, 3.68 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. TLC(EA:PE = 1:1, Rf = 0.3)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 포화 NH₄Cl을 적가하여 반응물을 켄칭하고, 이것을 EA(200 mL x 2)로 추출하고, 이어서 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE:EA = 10:1 내지 1:1)으로 정제하여, 백색 고체로서 22g(900 mg, 1.93 mmol, 52.6% 수율)를 얻었다.

단계 8. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로아이소크로만-1-일]테트라하이드로푸란-3,4-다이올(화학식 I)의 합성

메탄올(10 mL) 중 HCl(6.0 mL, 12 mmol)의 용액에 22g(900 mg, 2.04 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EA(50 mL)로 교반하고, 여과하였다. 고체를 5/95 내지 95/5의 CH₃CN/H₂O(0.1% NH₄OH)로 용리하는 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 EA(100 mL x 2)로 추출하고, 추출물을 농축시켜, 백색 고체로서 화학식 I(550 mg, 1.34 mmol, 66% 수율)을 얻었다. LCMS [M+H]: 402.3. ¹H NMR (400 M ㎐, DMSO-d₆): δ 8.67 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 4.0 ㎐, 1 H), 7.22 -7.31 (m, 3 H), 6.81 (d, J = 3.6 ㎐, 1 H), 6.31 (d, J = 7.6 ㎐, 1 H), 5.26 (d, J = 7.2 ㎐, 1 H), 5.13 (d, J = 4.0 ㎐, 1 H), 4.90 (d, J = 3.6 ㎐, 1 H), 4.48-4.54 (m, 1 H), 4.42-4.43 (m, 1 H), 4.23-4.27 (m, 1 H), 3.84-3.86 (m, 1 H), 3.66-3.72 (m, 1 H), 2.91-2.99 (m, 1 H), 2.70-2.74 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H). ¹H NMR (400 M ㎐, DMSO-d₆+D₂O): δ 8.86(s, 1 H), 7.77 (d, J = 4 ㎐, 1 H), 7.22-7.31 (m, 3 H), 6.82 (d, J = 3.6 ㎐, 1 H), 6.31 (d, J = 7.6 ㎐, 1 H), 4.90 (d, J = 3.6 ㎐, 1 H), 4.49-4.53 (m, 1 H), 4.42-4.43 (m, 1 H), 4.24-4.28 (m, 1 H), 3.83-3.85 (m, 1 H), 3.66-3.72 (m, 1 H), 2.91-2.99 (m, 1 H), 2.70-2.75 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H).

실시예 2. (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로아이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올(화학식 I)의 합성

250 mL 둥근바닥 플라스크에 5.84 g의 화학식 IA를 첨가하였다. 60 mL의 탈이온수를 첨가하고, 5분 동안 교반하여 현탁액(pH 1.6)을 얻었다. 2.5 mL의 진한 NH₄OH(37%)를 서서히 첨가하고, 교반하여 슬러리(pH 10)를 얻었다. 3시간을 교반하였다(pH 10). 배치(batch)를 여과하고, 먼저 200 mL의 물로 세척하고, 이어서 200 mL의 헵탄으로 세척하였다. 진공(온도 40℃) 하에서 오븐 내에서 필터 상의 생성물을 건조시켜 5.20 g(98.0%)의 화학식 I을 얻었다. HPLC 순도는 99.7%였다. 화학식 I은 XRPD에 의거하면 결정질이었다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 유리 염기는 하기 XRPD 피크를 가질 수 있다(도 21 참조):

실시예 3.

화학식 I의 유리 염기를 인산, 황산, 염산, 아스코르브산, L-타르타르산, 에탄-1,2-다이설폰산, 및 1-하이드록시-2-나프토산, 및 옥살산으로 처리하여 고체를 얻을 수 있었다.

실시예 4. (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로아이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올의 하이드로클로라이드 염(화학식 IA)의 합성

60 mg의 화학식 I의 유리 염기(0.150 mmol)에 1.5 mL의 다이클로로메탄(DCM) 및 2.0 mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 투명 용액을 얻었다. 염산(아이소프로판올 중 1 M 용액; 0.165 mL, 0.165 mmol, 1.10 eq)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. DCM을 40 내지 45℃에서 제거하여 슬러리를 얻었다. 슬러리를 65℃에서 60분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)로 세척하였다. 여과 케이크를 진공 하에서 45 내지 48℃에서 하룻밤 건조시켜 48.0 mg의 하이드로클로라이드 염(화학식 IA)을 얻었다.

하이드로클로라이드 염의 XRPD가 도 1에 나타나 있다.

하이드로클로라이드 염의 DSC가 도 2에 나타나 있다.

하이드로클로라이드 염의 TGA가 도 3에 나타나 있다.

이 절차에 의해 형성된 결정질 HCl 염은 화학식 IA-형태 I이다.

실시예 5. (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로아이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올의 하이드로클로라이드 염(화학식 IA)의 합성

100.3 mg의 화학식 I(0.25 mmol, 1.0 eq.)에 4.0 mL의 아세톤을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. IPA 중 1.0 M HCl(0.263 mmol, 1.06 eq.) 265 μL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하여 묽은 슬러리를 얻었으며, 이어서 하룻밤 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 얻었으며, 이것을 진공 하에서 40℃에서 하룻밤 건조시켜 98.8 mg(수율 90.0%)의 염(화학식 IA)을 얻었다. 염의 순도는 HPLC에 의거하여 99.2%였다. 염의 결정성이 XPRD에 의해 확인되었다. 염과 유리 염기의 HPLC 피크 면적 비교는 유리 염기와 염산의 비가 대략 1:1임을 나타내었다.

실시예 6. (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로아이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올의 하이드로클로라이드 염(화학식 IA)의 합성

깨끗하고 건조된 RBF에 3476.2 g의 조 PRT1063(이전 단계로부터의 이론적 수율에 기초하여 1829.0 g의 PRT1063을 함유함) 및 MeOH(18.3 L)를 장입하였다. 진한 HCl(1720 mL, 5.0 eq)을 반응기 내에 장입한 후, 생성된 용액을 35 내지 45℃에서 약 8시간 동안 교반하였다. MTBE(55.0 L)를 반응물에 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 RBF로 다시 옮겼다. MTBE(9.1 L)를 장입하고, 슬러리를 실온에서 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 MTBE(3.7 L)로 세척하였다. 이어서, 여과 케이크를 2시간 이상 동안 진공에 의해 깔때기 상에서 건조시켰다.

화학식 IA의 재결정화: 깨끗하고 건조된 RBF에 화학식 IA(1500 g) 및 MeOH(15 L)를 장입하였다. 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고, 교반하여 투명 용액을 형성하였다. 용액을 20 내지 30℃로 냉각시키고, 프릿화 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 여과액을 깨끗하고 건조된 반응기에 옮기고, 반응기 내의 여과액의 부피를 기록하였다. 깔때기를 MeOH(3.0 L)로 세척하였다. 이러한 세척 MeOH를 사용하여 여과액 수용 플라스크를 헹군 후, 반응기에 첨가하였다. 증류 장비를 반응기에 조립하였다. 반응기 내의 여과된 용액을 가열 환류하고, 증류물을 수집하였다. 반응기에서 증류를 유지하는 동안, 용액의 초기 기록 부피를 유지하는 속도로 IPA(15 L)를 반응기에 점진적으로 첨가하였다. IPA를 첨가한 후, 내부 부피가 기록 부피에 도달할 때까지 증류를 유지하면서 헵탄(22.5 L)을 반응기에 점진적으로 첨가하였다. 가열을 중단하고, 슬러리를 15 내지 25℃로 냉각시켰다. 슬러리를 15 내지 25℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 배치를 여과하고, 여과 케이크를 헵탄(4.5 L)으로 세척하였다. 여과 케이크를 통해 공기를 끌어당김으로써 생성물을 2시간 이상 동안 필터 상에서 건조시켰다. 여과 케이크를 트레이에 옮기고, 진공 하에서 50℃에서 오븐 내에서 일정한 중량이 될 때까지 건조시켰다.

실시예 7.

화학식 IA의 다형 형태가 하기에 기재된 바와 같이 확인되었다. 이들 다형체 - 화학식 IA-형태 I, 화학식 IA-형태 II, 화학식 IA-형태 IIa, 화학식 IA-형태 III, 화학식 IA-형태 IV - 는 하기에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

21 ± 1℃ 및 50 ± 1℃에서의 HCl 염의 용해도

3 mL의 시험된 용매를 4 mL의 바이알에 첨가하였다. 혼탁한 용액이 21 ± 1℃에서 얻어질 때까지 화학식 IA를 첨가하였다. 약 30 mg의 추가의 화학식 IA를 혼탁한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 21 ± 1℃에서 주말 동안 교반하였으며, 이 동안에는 IKA® ETS-D5 온도 제어기 및 IKA® RCT Basic Safety Control에 의해 온도를 제어하였다. 혼합물을 시린지 필터(PTFE, 0.22 μL, 13 mm, Agela Technologies Inc.)를 사용하여 여과하였다. 포화 용액을 HPLC 바이알에 옮기고, 메탄올로 희석시키고, HPLC로 분석하였다.

2 mL의 시험된 용매를 4 mL의 바이알에 첨가하였다. 혼탁한 용액이 50 ± 1℃에서 얻어질 때까지 화학식 IA를 첨가하였다. 약 30 mg의 추가의 화학식 IA를 혼탁한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50 ± 1℃에서 24시간 동안 교반하였으며, 이 동안에는 IKA® ETS-D5 온도 제어기 및 IKA® RCT Basic Safety Control에 의해 온도를 제어하였다. 혼합물을 시린지 필터(PTFE, 0.22 μL, 13 mm, Agela Technologies Inc.)를 사용하여 여과하였다. 포화 용액을 HPLC 바이알에 옮기고, 메탄올로 희석시키고, HPLC로 분석하였다. 결과가 표 8에 나타나 있다.

[표 8]

25 ± 1℃ 및 50 ± 1℃에서의 상평형

우세한 결정 형태에 대한 정보를 제공하도록 상평형 연구를 설계하였다. 화학식 IA를 25 ± 1℃ 및 50 ± 1℃에서 용매 중에서 평형을 이루게 하였다. IKA® ETSD5 온도 제어기 및 IKA® RCT Basic Safety Control에 의해 온도를 제어하였다.

약 3 mL의 용매에, 혼탁한 용액이 얻어질 때까지 화학식 IA-형태 I을 첨가하고, 이어서 약 20 mg의 추가의 화학식 IA-형태 I을 혼탁한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25 ± 1℃ 및 50 ± 1℃에서 2.0일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, XRPD로 분석하였다.

이들 실험에서, 다형 형태 II(화학식 IA-형태 II)를 25℃에서 에탄올 중에서 상평형으로부터 얻고, 다형 형태 III(화학식 IA-형태 III)을 21℃에서 물로부터 얻었다(표 2). 50 ± 1℃에서의 상평형(표 3)은 물로부터 다형 형태 III을 생성하였으며, 형태 I은 나머지 다른 용매들로부터 얻었다. 결과가 표 9에 나타나 있다.

[표 9]

증발 연구

증발 연구를 수행하여 제어되지 않은 증발 동안 우세한 결정 형태를 확인하였다. 어떠한 미립자 고체(즉, 투명한 박막 및 오일)도 생성하지 않은 실험은 추가로 연구하지 않았다. XRPD를 사용하여 20℃ 및 50℃에서 증발 샘플의 결정질 형태의 고상 모폴로지를 연구하였다. 이들 연구에서는, 화학식 IA-형태 I로부터 제조된 포화 용액을 증발시켰다. 결과가 표 10에 나타나 있다.

[표 10]

반용매(anti-solvent) 첨가 실험

화학식 IA의 포화 용액 또는 거의 포화된 용액을 화학식 IA-형태 I을 용매에 첨가함으로써 제조하였다. 반용매를 첨가하여 침전을 유도하였다. 헥산, 헵탄, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤(MEK), 아이소프로판올(IPA), 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴 및 아이소프로필 아세테이트(IPAc)를 반용매로서 사용하였다. 반용매 첨가에 대해 어떠한 미립자 고체도 생성하지 않은 실험은 추가로 연구하지 않았다. 결과가 하기 표 11에 제시되어 있다.

[표 11]

역첨가(reverse addition) 실험

화학식 IA의 포화 용액 또는 거의 포화된 용액을 용매 중에서 화학식 IA-형태 I로부터 제조하였다. 이어서, 이 용액을 더 큰 부피의 혼화성 반용매에 첨가하였다. 헥산, 헵탄, MTBE, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세톤, MEK, IPA, THF, 아세토니트릴 및 IPAc를 반용매로서 사용하였다. 반용매에 대한 첨가 시에 어떠한 미립자 고체도 생성하지 않은 실험은 추가로 연구하지 않았다. 결과가 하기 표 12에 제시되어 있다.

[표 12]

포화 용액의 냉각

메탄올 또는 에탄올 중 화학식 IA-형태 I의 포화 용액 또는 거의 포화된 용액을 실온에서 제조하고, 약 -40℃로 켄칭하였다. 물 중 포화 용액을 35℃에서 제조하고, 그것을 약 5℃로 켄칭하였다. 두 실험 모두는 더 높은 에너지 형태의 침전을 유도하도록 설계하였다. 이들 실험의 결과는 하기 표 13에 나타나 있다.

[표 13]

경쟁적 슬러리 실험

화학식 IA 고체 형태의 변환을 평가하기 위하여, 경쟁적 슬러리 실험을 하기와 같이 수행하였다. 화학식 IA를 포화 용액이 형성될 때까지 용매 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 8 mg의 각각의 화학식 IA-형태 IIa, 화학식 IA-형태 III, 및 화학식 IA-형태 IV에 더하여, 추가의 8 mg의 화학식 IA-형태 I을 첨가하였다. 슬러리를 교반하고, 하룻밤 및 24시간을 포함한 다양한 시점에서 XRPD로 분석하였다. 결과가 표 14에 나타나 있다.

[표 14]

대표적인 합성 절차

화학식 IA-형태 II

에탄올 중에서 제조된 약 3 mL의 포화 약물 물질에 약 50 mg의 약물 물질을 첨가한 후, 25 ± 1℃에서 2일 동안 교반하였으며, 이것을 여과하고, 후드 내에서 24시간 동안 공기-건조시켰으며, XRPD에 의거하여 화학식 IA-형태 II로서 분석되었다. 도 4, 도 5를 참조한다.

에탄올 중 포화 용액 3.0 mL를 -20℃로 냉각시켜 켄칭하고, 이 온도에서 30분 동안 유지하여 슬러리를 얻었으며, 이것을 여과하고, 공기-건조시켰다. 고체를 XRPD로 분석하였으며, 화학식 IA-형태 II로 배정되었다.

화학식 IA-형태 IIa

화학식 IA-형태 II를 진공 하에서 48 내지 50℃에서 24시간 동안 건조시킴으로써 화학식 IA-형태 IIa를 형성하였다.

화학식 IA-형태 III

물 중에서 제조된 약 3 mL의 포화 약물 물질에 약 50 mg의 약물 물질을 첨가한 후, 25 ± 1℃에서 2일 동안 교반하였으며, 이것을 여과하고, 후드 내에서 24시간 동안 공기-건조시켰으며, XRPD에 의거하여 화학식 IA-형태 III으로서 분석되었다. 도 8, 도 10을 참조한다.

물 중 포화 용액 3.0 mL를 2 내지 3℃로 냉각시켜 켄칭하고, 이 온도에서 1.0시간 동안 유지하여 슬러리를 얻었으며, 이것을 여과하고, 공기-건조시켰다. 고체를 XRPD로 분석하였으며, 화학식 IA-형태 III으로 배정되었다. 도 9를 참조한다.

화학식 IA-형태 IV

2.5 mL의 에틸 아세테이트에 MeOH(50 mg/mL) 중에서 제조된 약물 물질의 용액 0.6 mL를 첨가한 후, 약 5분 교반하고, 이 중에서 고체를 여과하고, XRPD에 의거하여 화학식 IA-형태 IV로서 분석되었다. 도 12 및 도 13을 참조한다.

MeOH(50 mg/mL) 중에서 제조된 약물 물질의 용액 0.6 mL에 1.5 mL의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 약 5분 교반하고, 이 중에서 고체를 여과하고, XRPD에 의거하여 화학식 IA-형태 IV로서 분석되었다.

실시예 8. (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로아이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올의 포스페이트 염(화학식 IB)의 합성

50 mg의 화학식 I의 유리 염기(0.125 mmol)에 1.5 mL의 아이소프로판올(IPA) 및 1.0 mL의 다이클로로메탄(DCM)을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 투명 용액을 얻었다. 인산(IPA 중 1M 용액; 0.15 mL, 0.15 mmol, 1.20 eq)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. DCM을 40℃에서 제거하여 슬러리를 얻었다. 슬러리를 65℃에서 60분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)로 세척하였다. 여과 케이크를 진공 하에서 45 내지 48℃에서 하룻밤 건조시켜 포스페이트 염(화학식 IB)을 얻었다.

이 포스페이트 염의 XRPD가 도 14b에 나타나 있다.

이 포스페이트 염의 DSC가 도 15b에 나타나 있다.

이 포스페이트 염의 TGA가 도 16b에 나타나 있다.

실시예 9. (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로아이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올의 포스페이트 염(화학식 IB)의 합성

100.6 mg의 화학식 I의 유리 염기(0.25 mmol, 1.0 eq.)에 4.0 mL의 EtOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. IPA 중 1.0 M H₃PO₄(0.263 mmol, 1.06 eq.) 263 μL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 계속 교반하고, 이어서 여과하여 고체를 얻었다. 여과 케이크를 진공 하에서 40℃에서 하룻밤 건조시켜 86.7 mg(69.3%)의 염을 얻었다. 염의 순도는 HPLC에 의거하여 98.5%였다. 염과 유리 염기의 HPLC 피크 면적 비교는 유리 염기와 인산의 비가 대략 2:1임을 나타내었다.

이 포스페이트 염의 XRPD가 도 14a에 나타나 있다.

이 포스페이트 염의 DSC가 도 15a에 나타나 있다.

이 포스페이트 염의 TGA가 도 16a에 나타나 있다.

실시예 10. (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로아이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올의 타르트레이트 염(화학식 IC)의 합성

40.5 mg의 L-타르타르산(0.263 mmol, 1.05 eq.)에 100.2 mg(0.25 mmol, 1.0 eq.)의 화학식 I을 첨가하였다. 4.0 mL의 2-부타논을 첨가하고, 생성된 혼합물을 하룻밤 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 얻었으며, 이것을 2.5 mL의 MTBE로 세척하였다. 여과 케이크를 진공 하에서 40℃에서 하룻밤 건조시켜 68.8 mg(수율 50.0%)의 타르트레이트 염을 얻었다.

화학식 I과 타르타르산 사이의 염의 화학량론비는 그의 ¹H NMR 스펙트럼(도 20)에 의해 2:1(DMSO-d ₆중에서 400 ㎒)인 것으로 결정되었다.

이 타르트레이트 염의 XRPD가 도 17에 나타나 있다.

이 타르트레이트 염의 DSC가 도 18에 나타나 있다.

이 타르트레이트 염의 TGA가 도 19에 나타나 있다.

이 타르트레이트 염의 ¹H NMR 스펙트럼이 도 20에 나타나 있다.

기기 방법

X-선 분말 회절(XRPD)

XRPD 패턴이 또한 Rigaku MiniFlex X-선 분말 회절계(XRPD) 기기를 사용하여 수집될 수 있다. X-선 방사선은 K_β 필터를 사용하여 1.54056 Å에서 구리(Cu)로부터 유래된다. X-선 파워: 30 KV, 15 mA.

열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정법(DSC)

TGA는 20℃/분의 스캔 속도를 사용하여 TA Instruments에 의한 TGA Q500을 사용하여 수집될 수 있다.

DSC는 또한 10℃/분의 스캔 속도 및 50 mL/분의 질소 가스 유량을 사용하여, 오토샘플러를 구비한 TA Instrument Differential Scanning Calorimetry, Model Q20을 사용하여 획득될 수 있다.

생화학적 검정 프로토콜

화합물을 가용화하고, 100% DMSO 중에 3배 희석시켰다. 이들 희석된 화합물을 원하는 검정 농도보다 10배 더 큰 농도로 10-용량 IC₅₀ 모드를 위하여 검정 완충액(20 mM Tris-HCl(pH 8.0), 50 mM NaCl, 0.002% Tween20, 1 mM TCEP, 1% DMSO) 중에 추가로 희석시켰다. 기질로서 300 nM 히스톤 H4 기반 AcH4-23(Anaspec: AS-65002)을 사용하여, 검정 완충액 중 30 μL의 총 부피로 표준 반응을 수행하였다. 이것에 2.5 nM의 최종 검정 농도를 제공하도록 희석된 PRMT5/MEP50 복합체를 첨가하고, 화합물을 37℃에서 20분 동안 사전-인큐베이션되게 하였다. S-[3 H-메틸]-아데노실-L-메티오닌(PerkinElmer: NET155001MC)을 1 μM의 최종 농도가 되도록 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 37℃에서 30분 인큐베이션 후, 25 μL의 8 M 구아니딘 HCl을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 검정 완충액 중에서 0.3 mg/mL로 스트렙타비딘 YSI SPA 비드(Perkinelmer: RPNQ0012)를 제조하였다. 매 반응마다, 150 μL의 SPA 비드 현탁액을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 플레이트를 30초 동안 100 x g로 원심분리한 후, 섬광 계수기에서 판독하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여, 힐 기울기(Hill Slope)를 갖는 표준 4개의 파라미터에 데이터를 피팅함으로써 IC₅₀ 값을 결정하였다. 하기 표 15(PRMT5 IC₅₀)를 참조한다.

세포 검정 프로토콜

대칭 다이-메틸 아르기닌(sDMA) 마크를 검출하기 위한 세포 처리 및 웨스턴 블롯팅

화합물 적정 및 세포 배양: 화합물을 DMSO 중에 용해시켜 10 mM 스톡(stock)을 제조하고, 3배 연속 희석을 추가로 수행하여, 작업 스톡이 1 mM에서 상단이 되게 하였다. Granta-519 세포를 10% v/v FBS(GE Healthcare, 카탈로그 번호: SH30910.03)가 보충된 PRMI 1640(Corning Cellgro, 카탈로그 번호: 10-040-CV) 중에 유지하고, U-87 MG 세포를 10% FBS 및 2 mM 글루타민(Corning Cellgro, 카탈로그 번호 25005CV)이 함유된 DMEM(Corning Cellgro, 카탈로그 번호: 10-013-CV) 중에 유지하였다.

웨스턴 블롯 분석을 사용하여 Granta-519 및 U-87 MG 세포에서 효소 억제 IC ₅₀ 값을 결정하기 위한 절차. 실험 하루 전날에, Granta-519 세포를 0.5 x 10⁶개의 세포/mL의 밀도로 계대배양하였다. U-87 MG 세포를 트립신 처리하고, 4 x 10⁵개의 세포를 6웰 플레이트에 시딩하고, 하룻밤 성장되게 하였다. 다음날, Granta-519 세포를 4분 동안 1,500 rpm으로 회전시키고, 신선한 배지 중에 0.5 x 10⁶개의 세포/ml로 재현탁시키고, 3 mL의 배양물(1.5 x 10⁶개의 세포)을 6웰 플레이트에 시딩하였다. 화합물 작업 스톡의 8점, 3배 연속 희석물을 세포에 첨가하고(3 mL, 1:1,000 희석, DMSO 농도는 0.1%였음; 최종 상단 농도 = 1 uM), 3일 동안 인큐베이션하였다. DMSO와 함께 인큐베이션된 세포를 비히클 대조군으로서 사용하였다.

세포를 3일 후에 수합하고, 15 mL의 PBS 중에 재현탁시키고, 4% SDS 중에 용해시키고, 균질기 컬럼(Omega Biotek, 카탈로그 번호: HCR003)을 통과시킴으로써 균질화하였다. 총 단백질 농도를 BCA 검정(ThermoFisher Scientific, 카탈로그 번호: 23225)에 의해 결정하였다. 용해물을 5x Laemmli 완충액과 혼합하고, 5분 동안 비등하였다. 40 mg의 총 단백질을 SDS-PAGE 겔(Bio-Rad, 카탈로그 번호: 4568083, 4568043) 상에서 분리시키고, PVDF 막에 옮기고, 실온(RT)에서 1시간 동안 0.1% v/v Tween 20을 함유하는 TBS(TBST) 중 5% 분유(Bio-Rad, 카탈로그 번호: 1706404)로 블로킹하고, 4℃에서 하룻밤 TBST 중 5% 분유 중 1차 항체(sDMA: Cell signaling, 카탈로그 번호: 13222, 1:3,000; β-액틴: Sigma, 카탈로그 번호: 1:5,000)와 인큐베이션하였다. 다음날, 막을 TBST(5 x 5분)로 세척하고, HRP 접합된 2차 항체(GE Healthcare; 카탈로그 번호: NA934-1ML, NA931-1ML; 1:5,000)와 함께 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, TBST(5 x 5분)로 세척하고, ECL 기질(Bio-Rad, 카탈로그 번호: 1705061, 1705062)과 함께 인큐베이션하였다. 화학발광 신호를 Fluochem HD2 이미저(Proteinsimple)로 포획하였다. SmD3me2s 밴드를 ImageJ에 의해 정량화하였다. 신호를 β-액틴 및 DMSO 대조군에 대해 정규화하였다. Graphpad Prism([억제제] vs. 정규화된 반응 - 가변 기울기)을 사용하여 IC₅₀ 값을 계산하였다. 하기 표 15(sDMA IC₅₀)를 참조한다.

Granta-519 및 U-87 MG 세포에서 IC ₅₀ 을 결정하기 위한 세포 증식 검정

실험 하루 전날에, Granta-519 세포를 0.5 x 10⁶개의 세포/ml의 밀도로 계대배양하였다. U-87 MG 세포를 트립신 처리하고, 2,000개의 세포를 96웰 플레이트에 시딩하고, 하룻밤 성장되게 하였다. 실험 당일(일수 0)에, Granta-519 세포를 4분 동안 1,500 rpm으로 회전시키고, 신선한 배지 중에 0.5 x 10⁶개의 세포/ml로 재현탁시키고, 190 mL의 세포를 96웰 플레이트에 첨가하였다. U-87 MG 세포의 경우, 오래된 배지를 제거하고, 190 uL의 신선한 배지로 대체하였다. 화합물 작업 스톡을 먼저 96웰 플레이트 내에서 신선한 배지를 사용하여 1:50으로 희석시키고, 10 μL의 희석된 약물을, 세포가 담긴 96웰 플레이트에 첨가하고, 3일 동안 인큐베이션하였다. DMSO를 비히클 대조군으로 사용하였다.

일수 3에서, 50 uL의 Granta-519 세포를 새로운 96웰 플레이트에 옮기고, 140 uL의 신선한 배지를 첨가하였다. U-87 MG 세포의 경우, 오래된 배지를 제거하고, 190 uL의 신선한 배지로 대체하였다. 화합물 작업 스톡을 배지를 사용하여 1:50으로 신선하게 희석시키고, 10 μL의 희석된 약물을 세포에 첨가하고, 추가 3일 동안 성장시켰다. 동일한 과정을 일수 6에서 반복하였다. 세포를 추가 4일 동안 성장되게 하였다.

일수 10에서, 100 mL의 Granta-519 세포를 새로운 96웰 플레이트에 옮기고, 10 μL의 Cell Counting Kit-8(CCK-8, Jojindo, CK04-13) 용액을 첨가하였다. U-87 MG 세포의 경우, 오래된 배지를 제거하고, 100 mL의 신선한 배지로 대체하고, 10 mL의 CCK-8 용액을 첨가하였다. 플레이트를 CO₂ 인큐베이터 내에서 2시간(Granta-519 세포) 또는 30분(U-87 MG 세포) 동안 인큐베이션하고, OD₄₅₀ 값을 마이크로플레이트 판독기(iMark Microplate Reader, Bio-Rad)를 사용하여 측정하였다. DMSO 비히클 대조군 대비 생존가능 세포의 백분율을 계산하고, Graphpad Prism([억제제] vs. 정규화된 반응 - 가변 기울기)에서 플롯팅하여 일수 10에서의 증식 IC₅₀ 값을 결정하였다. 하기 표 15(증식 IC₅₀)를 참조한다.

[표 15]

일부 실시 형태에서, 본 발명은 하기 태양에 관한 것이다:

태양 1. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 I]

.

태양 2. 태양 1에 있어서, 상기 염은 하이드로클로라이드 염, 화학식 IA인, 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 IA]

.

태양 3. 태양 2의 하이드로클로라이드 염의 결정질 형태.

태양 4. 태양 3에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IA-형태 I인, 결정질 형태.

태양 5. 태양 3 또는 태양 4에 있어서, 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 6. 태양 3, 태양 4, 또는 태양 5 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 23.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 7. 태양 3 내지 태양 6 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 21.2 및 23.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 8. 태양 3 내지 태양 7 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 21.2, 23.8, 27.0, 및 32.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 9. 태양 3 내지 태양 8 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 10. 태양 3 내지 태양 9 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 244℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 11. 태양 3 내지 태양 10 중 어느 하나에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 12. 태양 3에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IA-형태 II인, 결정질 형태.

태양 13. 태양 3 또는 태양 12에 있어서, 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 14. 태양 3, 태양 12, 또는 태양 13 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 25.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 15. 태양 3, 또는 태양 12 내지 태양 14 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 14.8, 17.5, 및 25.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 16. 태양 3, 또는 태양 12 내지 태양 15 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 14.8, 17.5, 18.4, 24.0, 25.5, 28.0, 및 28.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 17. 태양 3, 또는 태양 12 내지 태양 16 중 어느 하나에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 18. 태양 3에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IA-형태 IIa인, 결정질 형태.

태양 19. 태양 3 또는 태양 18에 있어서, 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 20. 태양 3, 태양 18, 또는 태양 19 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 26.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 21. 태양 3, 또는 태양 18 내지 태양 20 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 14.0, 14.9, 및 26.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 22. 태양 3, 또는 태양 18 내지 태양 21 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 12.5, 14.0, 14.9, 18.4, 및 26.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 23. 태양 3, 또는 태양 18 내지 태양 22 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 24. 태양 3, 또는 태양 18 내지 태양 23 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 199℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 25. 태양 3에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IA-형태 III인, 결정질 형태.

태양 26. 태양 3 또는 태양 25에 있어서, 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 27. 태양 3, 태양 25, 또는 태양 26 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 8.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 28. 태양 3, 또는 태양 25 내지 태양 27 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 8.1 및 23.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 29. 태양 3, 또는 태양 25 내지 태양 28 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 8.1, 12.5, 13.7, 14.5, 16.2, 18.8, 23.3, 및 24.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 30. 태양 3, 또는 태양 25 내지 태양 29 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 31. 태양 3, 또는 태양 25 내지 태양 30 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 121℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 32. 태양 3, 또는 태양 25 내지 태양 31 중 어느 하나에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 33. 태양 3에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IA-형태 IV인, 결정질 형태.

태양 34. 태양 3 또는 태양 33에 있어서, 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 35. 태양 3, 태양 33, 또는 태양 34 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 4.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 36. 태양 3, 또는 태양 33 내지 태양 35 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 4.0 및 22.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 37. 태양 3, 또는 태양 33 내지 태양 36 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 4.0, 22.7, 및 27.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 38. 태양 3, 또는 태양 33 내지 태양 37 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 39. 태양 3, 또는 태양 33 내지 태양 38 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 169℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 40. 태양 3, 또는 태양 33 내지 태양 39 중 어느 하나에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 41. 태양 1에 있어서, 상기 염은 포스페이트 염, 화학식 IB인, 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 IB]

.

태양 42. 태양 41의 포스페이트 염의 결정질 형태.

태양 43. 태양 42에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IB-형태 I인, 결정질 형태.

태양 44. 태양 42 또는 태양 43에 있어서, 실질적으로 도 14a에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 45. 태양 42 내지 태양 44 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 24.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 46. 태양 42 내지 태양 45 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.2, 19.6, 24.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 47. 태양 42 내지 태양 46 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.2, 19.6, 24.9, 25.7, 및 27.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 48. 태양 42 내지 태양 47 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 15a에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 49. 태양 42 내지 태양 48 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 201℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 50. 태양 42 내지 태양 49 중 어느 하나에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 16a에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 51. 태양 42에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IB-형태 II인, 결정질 형태.

태양 52. 태양 42 또는 태양 51에 있어서, 실질적으로 도 14b에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 53. 태양 42, 또는 태양 51 또는 태양 52 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 24.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 54. 태양 42, 또는 태양 51 내지 태양 53 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 19.3, 24.6, 및 27.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 55. 태양 42, 또는 태양 51 내지 태양 54 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 19.3, 22.3, 23.6, 24.6, 및 27.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 56. 태양 42, 또는 태양 51 내지 태양 55 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 15b에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 57. 태양 42, 또는 태양 51 내지 태양 56 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 229℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 58. 태양 42, 또는 태양 51 내지 태양 57 중 어느 하나에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 16b에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 59. 태양 1에 있어서, 상기 염은 타르트레이트 염, 화학식 IC인, 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 IC]

.

태양 60. 태양 59에 있어서, 상기 타르트레이트 염은 결정질인, 결정질 형태.

태양 61. 태양 59 또는 태양 60에 있어서, 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 62. 태양 59 내지 태양 61 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 63. 태양 59 내지 태양 62 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.4, 19.9, 및 21.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 64. 태양 59 내지 태양 63 중 어느 하나에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.4, 19.4, 19.9, 21.5, 및 26.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 65. 태양 59 내지 태양 64 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 66. 태양 59 내지 태양 65 중 어느 하나에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 190℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 67. 태양 59 내지 태양 66 중 어느 하나에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.

태양 68. 태양 1 내지 태양 67 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 결정질 형태 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

태양 69. 대상체에서 비정상적인 PRMT5 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서,

태양 1 내지 태양 67 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 결정질 형태를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

태양 70. 태양 69에 있어서, 상기 비정상적인 PRMT5 활성과 관련된 질병 또는 장애는 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수원성 백혈병(AML), 만성 골수원성 백혈병(CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 골수이형성 증후군(MDS), 표피양 암, 혈색소병증, 예컨대 b-지중해혈증 및 겸상 적혈구 질병(SCD), CDKN2A 결실 암; 9P 결실 암; MTAP 결실 암; 스플라이세오좀 돌연변이체 암, 교아세포종, NSCLC, 두경부암, 방광암, 또는 간세포 암종인, 방법.

Claims

화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]

.
제1항에 있어서, 상기 염은 하이드로클로라이드 염, 화학식 IA인, 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 IA]

.
제2항의 하이드로클로라이드 염의 결정질 형태.
제3항에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IA-형태 I인, 결정질 형태.
제3항 또는 제4항에 있어서, 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 제4항, 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 23.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 21.2 및 23.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 21.2, 23.8, 27.0, 및 32.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 244℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IA-형태 II인, 결정질 형태.
제3항 또는 제12항에 있어서, 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 제12항, 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 25.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 14.8, 17.5, 및 25.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 14.8, 17.5, 18.4, 24.0, 25.5, 28.0, 및 28.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IA-형태 IIa인, 결정질 형태.
제3항 또는 제18항에 있어서, 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 제18항, 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 26.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 14.0, 14.9, 및 26.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 12.5, 14.0, 14.9, 18.4, 및 26.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 199℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IA-형태 III인, 결정질 형태.
제3항 또는 제25항에 있어서, 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 제25항, 또는 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 8.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 8.1 및 23.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 8.1, 12.5, 13.7, 14.5, 16.2, 18.8, 23.3, 및 24.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 121℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IA-형태 IV인, 결정질 형태.
제3항 또는 제33항에 있어서, 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 제33항, 또는 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 4.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 4.0 및 22.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 4.0, 22.7, 및 27.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 169℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제3항, 또는 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 상기 염은 포스페이트 염, 화학식 IB인, 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 IB]
.
제41항의 포스페이트 염의 결정질 형태.
제42항에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IB-형태 I인, 결정질 형태.
제42항 또는 제43항에 있어서, 실질적으로 도 14a에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 24.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.2, 19.6, 24.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.2, 19.6, 24.9, 25.7, 및 27.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 15a에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 201℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 16a에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제42항에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IB-형태 II인, 결정질 형태.
제42항 또는 제51항에 있어서, 실질적으로 도 14b에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제42항, 또는 제51항 또는 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 24.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제42항, 또는 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 19.3, 24.6, 및 27.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제42항, 또는 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 19.3, 22.3, 23.6, 24.6, 및 27.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제42항, 또는 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 15b에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제42항, 또는 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 229℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제42항, 또는 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 16b에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 상기 염은 타르트레이트 염, 화학식 IC인, 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 IC]
.
제59항의 타르트레이트 염의 결정질 형태.
제60항에 있어서, 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제60항 또는 제61항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.4, 19.9, 및 21.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.4, 19.4, 19.9, 21.5, 및 26.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 190℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 결정질 형태 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
대상체에서 비정상적인 PRMT5 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 결정질 형태를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제69항에 있어서, 상기 비정상적인 PRMT5 활성과 관련된 질병 또는 장애는 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수원성 백혈병(AML), 만성 골수원성 백혈병(CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 골수이형성 증후군(MDS), 표피양 암, 혈색소병증, 예컨대 b-지중해혈증 및 겸상 적혈구 질병(SCD), CDKN2A 결실 암; 9P 결실 암; MTAP 결실 암; 스플라이세오좀 돌연변이체 암, 교아세포종, NSCLC, 두경부암, 방광암, 간세포 암종, 선양 낭포 암종(ACC), 원발성 중추신경계 림프종, 난관암, 또는 비호지킨 림프종인, 방법.