KR20200132916A - 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5(prmt5)의 선택적 억제제 - Google Patents

단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5(prmt5)의 선택적 억제제 Download PDF

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주안 루엥고
홍 린
마이클 호킨스
루파 쉐티
필립 피티스
기셀라 사보리트 빌라로야
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프렐루드 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시 내용은 단백질 메틸트랜스퍼라제 5(PRMT5)의 억제제인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00105

I
화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물뿐 아니라 이들의 사용 및 제조 방법도 또한 기재되어 있다.

Description

단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5(PRMT5)의 선택적 억제제
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 10월 5일에 출원된 미국 임시 출원 제62/742,048호, 2018년 5월 4일에 출원된 미국 임시 출원 제62/666,726호, 및 2018년 3월 14일에 출원된 미국 임시 출원 제62/642,727호에 대한 우선권의 이익을 청구한다. 이들 출원 각각은 본원에서 그 전문이 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시 내용은 PRMT5 억제제 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
단백질 아르기닌 메틸화는 유전자 전사, mRNA 스플라이싱, DNA 복구, 단백질 세포 국재화, 세포 운명 결정, 및 신호전달을 비롯한 수많은 세포 과정을 조절하는 통상의 번역후 변형이다. 3가지 유형의 메틸-아르기닌 종이 존재한다: ω NG 모노메틸아르기닌 (MMA), ω NG, NG 비대칭 디메틸아르기닌(ADMA) 및 ω NG, N'G 대칭 디메틸아르기닌(SDMA). 메틸화 아르기닌의 형성은 메틸트랜스퍼라제 중 단백질 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제(PRMT) 패밀리에 의해 촉매된다. 현재, 인간 게놈에는 9종의, 주석 부여된 PRMT가 존재한다. 이들 효소의 대부분은 메틸 공여자로서의 S-아데노실메티오닌 (SAM)과 함께 아르기닌의 모노- 및 비대칭 디메틸화를 할 수 있는 제I형 효소(PRMT1, -2, -3, -4, -6, -8)이다. PRMT-5, -7 및 -9는 아르기닌의 대칭 디메틸화를 촉매하는 제II형 효소인 것으로 생각된다. 각각의 PRMT 종은 7종의 베타 가닥 메틸트랜스퍼라제의 특징적 모티프(Katz et al., 2003)뿐만 아니라 PRMT 서브패밀리에 대해 특정한 추가의 "이중 E" 및 "THW" 서열 모티프를 보유한다.
PRMT5는 BRG1 및 hBRM, Blimp1, 및 Snail을 비롯한 수많은 전사 인자 및 리프레서 복합체와 함께 기능하는 일반적 전사 리프레서이다. 이 효소가, 프로모터에 동원되면, H3R8 및 H4R3을 대칭적으로 디메틸화시킨다. 중요하게는, H4R3 부위가 PRMT1 메틸화(ADMA)에 대한 주요 표적이고, 일반적으로 전사 활성화 마크로 간주된다. 따라서, H4R3me2s (억제; me2s는 SDMA 변형을 나타냄) 및 H4R3me2a (활성; me2a는 ADMA 변형을 나타냄) 마크가 둘 다 생체 내에서 생산된다. H3R8 및 H4R3에 대한 PRMT5의 특이성은 COPR5와의 그의 상호작용에 의해 변경될 수 있고, 이는 아마도 PRMT5 코리프레서 상태를 결정하는데 중요한 역할을 할 수 있다.
암에서 PRMT의 역할
PRMT의 이상 발현이 인간 암에서 확인되었고, PRMT는 치료 표적으로 간주된다. 전립선암에서 히스톤 변형의 전체 분석은 히스톤 H4R3의 디메틸화가 등급 상승과 양의 상관관계가 있음을 나타내었고, 이들 변화는 임상 결과를 예측한다.
PRMT5 수준은 림프성 암 세포주뿐만 아니라 외투 세포 림프종 임상 샘플의 패널에서 상승되는 것으로 밝혀진 바 있다. PRMT5는 RNA 프로세싱, 신호 전달 및 전사 조절을 비롯한 다양한 세포 과정에 수반되는 수많은 기질과 상호작용한다. PRMT5는 히스톤 H3 및 H4를 직접적으로 변형시켜 유전자 발현을 억제시킬 수 있다. PRMT5 과다 발현은 종양 억제 유전자를 직접적으로 억제함으로써 세포 성장을 자극하고 형질전환을 유도할 수 있다. 문헌[Pal et al., Mol. Cell. Biol. 2003, 7475; Pal et al. Mol. Cell. Biol. 2004, 9630]; 문헌[Wang et al. Mol. Cell. Biol. 2008, 6262; Chung et al. J Biol Chem 2013, 5534]. 전사 및 번역에서 충분히 입증된 그의 종양원성 기능뿐만 아니라, 전사 인자 MYC는 또한 림프종 발생에서 필수 단계로서의 적절한 pre-메신저-RNA 스플라이싱을 보호한다. 문헌[Koh et al. Nature 2015, 523 7558; Hsu et al. Nature 2015 525, 384].
암 의존성의 발견은 치료 전략을 알리고 추정 약물 표적을 확인하는 잠재력을 갖는다. 암 세포주의 포괄적 게놈 프로파일링 및 암 세포 의존성의 기능적 특징화로부터의 데이터를 통합하여, 효소 메틸티오아데노신 포스포릴라제(MTAP)의 상실이 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5(PRMT5) 및 그의 결합 파트너 WDR77에 대한 선택적 의존성을 부여하는 것이 최근에 밝혀졌다. MTAP는 통상의 결실된 종양 억제 유전자인 CDKN2A에 대한 그의 인접성으로 인해 빈번하게 상실된다. MTAP 결실을 보유한 세포는 메틸티오아데노신 (MTAP에 의해 분해된 대사물인 MTA)의 상승된 세포내 농도를 갖는다. 게다가, MTA는 PRMT5 효소적 활성을 특이적으로 억제한다. MTA 또는 소분자 PRMT5 억제제의 투여는 동질유전자 MTAP-발현 대응물과 비교하여 MTAP-널 암 세포주에 대한 세포 생존능의 우선적 손상을 나타낸다. 종합하면, 이들 발견은 통상의 "패신저" 게놈 변경에 의해 증대된 다수의 암 계통에 걸쳐 PRMT5가 잠재적 취약점인 것을 나타낸다.
혈색소병증에서의 PRMT5의 역할
출생시에 시작되는 태아에서 성인으로의 인간 글로빈 유전자 하위유형의 발달적 전환은 혈색소병증, b-지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질환 (SCD)의 발병을 예고한다. 증대된 성인 글로빈 유전자 발현(태아성 헤모글로빈 [HPFH] 돌연변이의 유전적 지속의 환경에서)이 지중해빈혈 및 SCD의 임상적 중증도를 현저하게 개선한다는 관찰은, 감마-글로빈 유전자 침묵을 역전시키는 치료 전략에 대한 탐색을 촉발시켰다. 성인 골수 적혈구 세포에서 유전자 전사 시작 부위에 플랭킹하는 중요 CpG 디뉴클레오티드를 마킹하는 DNA 메틸화는, 감마-유전자의 침묵에 중심이 된다. 이들 마크는, 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 PRMT5에 의한 DNA 메틸트랜스퍼라제, DNMT3A의 감마-프로모터로의 동원의 결과로서 확립되는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Zhao et al. Nat Struct Mol Biol. 2009 16, 304]. 히스톤 H4R3의 PRMT5-매개 메틸화는 DNMT3A를 동원하고, 유전자 침묵시 히스톤과 DNA 메틸화를 커플링시킨다.
PRMT5는 DNMT3A의 직접 결합 및 후속 DNA 메틸화에 대한 주형으로서 역할하는 억제 히스톤 마크, H4R3me2s를 유도한다. PRMT5 결합 또는 그의 효소적 활성의 손실은 CpG 디뉴클레오티드의 디메틸화 및 유전자 활성화로 이어진다. H4R3me2s 마크 및 DNA 메틸화뿐만 아니라, 감마-프로모터에 대한 PRMT5의 결합, 및 그의 효소적 활성은 감마-프로모터에 대한 다중단백질 복합체의 어셈블리에 필수적이고, 이는 소정 범위의 조정된 억제성 후성적 마크를 유도한다. 이 복합체의 파괴는 감마 유전자 발현의 재활성화로 이어진다. 이들 연구는 PRMT5 억제제를 지중해빈혈 및 SCD를 위한 표적화 요법으로 개발하기 위한 근거를 제공한다.
개시 내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
I
상기 식에서,
A는 N 또는 C-R3이고;
R1는 H, 할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C4할로알킬, -C3-C6시클로알킬, -C3-C6할로시클로알킬, -C1-C6알크-O-C1-C6알킬, -C1-C6알크-S(O)-C1-C6알킬, -C1-C6알크-S(O)2-C1-C6알킬, -CR6R6'CN, -NR6R6', -NHCR6R6'CN, -NHCONR6R6', -NHC(O)OR7, NHC(O)-C1-C6알킬, NHC(O)-C1-C6할로알킬, -NH-C1-C6알크-C(O)-C1-C6알킬, -NHC(S)NR6R6', -NH-O-R6, 또는 -NH-NR6R6'이고;
R2는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 NH2이고;
R3는 H, 할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, 또는 -C2-C6알키닐이고;
R4는 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 -C2-C6알키닐이고;
R5는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알크-OC1-C6알킬이거나;
R6 및 R6'은 이들이 부착된 원자와 함께 C2-C6헤테로시클로알킬 고리 또는 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고;
R7은 -C1-C6알킬 또는 -C0-C6알크-C3-C6시클로알킬이고;
X는 O, S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고, Y는 -(CR9R9')n-, -CR9=CR9'-, C(=O), -C(=O)-(CR9R9')n-, -C(=O)-O-(CR9R9')n-, -CR9R9'-O-, -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-, -(CR9R9')n-NR10, C(=O)NR10, 또는 CH-C1-C4알크-NH2이거나;
X는 -SO2-이고, Y는 -(CR9R9')n-, -CR9=CR9'-, -CR9R9'-O-, -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-, -(CR9R9')n-NR10, 또는 CH-C1-C4알크-NH2이고;
이때, n = 1, 2, 또는 3; m = 1 또는 2이고;
R9 또는 R9'의 각 경우는 독립적으로 H, D, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -C1-C6알콕시, 또는 히드록시이고;
R10는 H 또는 C1-C6알킬이고;
Z는 O, CH2, 또는 CF2이고;
Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리임.
화학식 I의 화합물의 입체이성질체, 및 그의 약학적 염 및 용매화물이 또한 본 개시 내용에 고려, 기재 및 포함된다. 화학식 I의 화합물의 사용 방법뿐만 아니라 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 기재된다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
개시 내용은 하기 정의 및 실시예를 비롯한 하기 설명을 참조로 보다 완전하게 인지될 수 있다. 개별 양태의 문맥에서 본원에 기재된 개시된 조성물 및 방법의 특정 특징부는, 또한 단일 양태와 조합하여 제공될 수 있다. 대안적으로, 간결함을 위해 단일 양태의 문맥에서 기재된 개시된 조성물 및 방법의 다양한 특징부는, 또한 별개로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 기 내에 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-C12"), 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6")를 갖는 직쇄형- 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸 (Me, C1알킬), 에틸 (Et, C2알킬), n-프로필 (C3알킬), 이소프로필 (C3알킬), 부틸 (C4알킬), 이소부틸 (C4알킬), sec-부틸 (C4알킬), tert-부틸 (C4알킬), 펜틸 (C5알킬), 이소펜틸 (C5알킬), tert-펜틸 (C5알킬), 헥실 (C6알킬), 이소헥실 (C6알킬), 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 알킬기에 부착된 산소 라디칼(즉, -O-알킬)을 지칭한다. 알콕시기의 예는 메톡시 (-OMe, C1알콕시), 에톡시 (-OEt, C2알콕시), n-프로폭시 (C3알콕시), 이소프로폭시 (C3알콕시), 등을 포함한다.
용어 "할로"는, 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 수소 원자 중 1개 이상이 1개 이상의 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 본 개시 내용의 할로알킬기의 예는 예를 들어 트리플루오로메틸 (-CF3), 클로로메틸 (-CH2Cl), 등을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 할로알킬기에 부착된 산소 라디칼(즉, -O-할로알킬)을 지칭한다. 할로알콕시기의 예는 트리플루오로메톡시 (-OCF3, C1할로알콕시), 디플루오로메톡시 (-OCHF2, C1할로알콕시), 플루오로메톡시 (-OCH2F, C1할로알콕시), 트리플루오로에톡시 (-OCH2CF3, C2 할로알콕시), 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 3 내지 10개의 탄소 원자 ("C3-C10"), 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자("C3-C6")를 가진 시클릭-함유, 비-방향족 탄화수소기를 지칭한다. 시클로알킬기의 예는 예를 들어 시클로프로필 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로프로필메틸 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6), 1-메틸시클로프로필 (C4), 2-메틸시클로펜틸 (C4), 아다만타닐 (C10), 등을 포함한다.
용어 "할로시클로알킬"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 3 내지 10개의 탄소 원자("C3-C10"), 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자("C3-C6")를 가진 시클릭-함유, 비-방향족 탄화수소기로서, 이때 수소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 할로겐 원자로 대체되어 있는 것을 지칭한다. 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 할로시클로알킬기의 예는 예를 들어 할로시클로프로필 (C3), 할로시클로부틸 (C4), 할로시클로프로필메틸 (C4), 할로시클로펜틸 (C5), 할로시클로헥실 (C6), 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의의 3 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭, 포화 고리 구조를 지칭한다. 헤테로시클로알킬기는 안정된 구조가 되도록 고리의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 적합한 헤테로시클로알킬기의 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 기 내에서 2 내지 12개의 탄소 원자 ("C2-C12"), 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4")를 갖고, 이때 기는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄- 또는 분지쇄 기를 지칭한다. 알케닐기의 예는 비닐 (-CH=CH2; C2알케닐) 알릴 (-CH2- CH=CH2; C3알케닐), 프로페닐 (-CH=CHCH3; C3알케닐); 이소프로페닐 (-C(CH3)=CH2; C3알케닐), 부테닐 (-CH=CHCH2CH3; C4알케닐), sec-부테닐 (-C(CH3)=CHCH3; C4알케닐), 이소-부테닐(-CH=C(CH3)2; C4알케닐), 2-부테닐 (-CH2CH=CHCH3; C4알킬), 펜테닐 (CH=CHCH2CH2CH3; C5알케닐), 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 기 내에서 1 내지 12개의 탄소 원자 ("C1-C12"), 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자 ("C2-C4")를 갖고, 기가 적어도 하나의 탄소-탄소 3중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄기를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에티닐 (-C≡CH; C2알키닐); 프로파르길 (-CH2-C≡CH; C3알키닐), 프로피닐 (-C≡CCH3; C3알키닐); 부티닐 (-C≡CCH2CH3; C4알키닐), 펜티닐 (C≡CCH2CH2CH3; C5알키닐), 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 고리에 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖고, 이때 고리 내 탄소 원자 중 하나 이상이 선택적으로 치환된 모노- 또는 바이시클릭-방향족 탄화수소 고리 구조를 지칭한다. 예의 치환기는 할로겐 원자, -C1-C3 알킬기 및 C1-C3할로알킬기를 포함한다. 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함한다. C1-C3할로알킬기는 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"는 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자뿐 아니라 탄소 원자를 포함하는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 총 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 선택적으로 치환될 수 있다. 예의 치환기는 할로겐 원자; -C1-C3 알킬기 및 C1-C3할로알킬기를 포함한다. 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
탄소 원자의 범위가 본원에 사용되는 경우, 예를 들어, C1-C6, 모든 범위, 뿐만 아니라 탄소 원자의 개별 숫자도 포괄된다. 예를 들어, "C1-C3"는 C1-C3, C1-C2, C2-C3, C1, C2, 및 C3을 포함한다.
용어 "C1-C6알크"는 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 링커를 지칭하고, 예를 들어 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, 및 -C(CH3)2-을 포함한다. 용어 "-C0알크-"는 결합을 지칭한다. 일부 양태에서, C1-C6알크는 하나 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로 (예, -F, -Cl, -Br로, -F이 바람직함) 치환기로 치환될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국이 아닌 국가에서의 해당 기관에 의해 승인되거나 또는 승인가능한 것, 또는 동물, 예를 들어 인간에서 사용하기 위한 것으로 미국 약전 또는 다른 일반적으로 공인된 약전에 열거된 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 약학적으로 허용되고 모(parent) 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 개시 내용의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 무독성이고, 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 특히, 이러한 염은, (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되는 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다. 염은, 오직 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우에는, 무독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 약학적 조성물에 첨가되거나 또는 달리 작용제의 투여를 용이하게 하기 위한 비히클, 담체 또는 희석제로서 사용되고 그와 상용성인, 무독성이고, 생물학적으로 견딜 수 있고, 달리 대상체에게 투여하는데 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 다양한 유형의 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
"용매화물"은 1종 이상의 용매 분자를 갖는 화학식 I의 화합물의 물리적 회합을 지칭한다.
"대상체"는 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
임의의 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 "치료"는, 일부 구현예에서, 질환 또는 장애를 호전시키는 것(즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생을 정지 또는 감소시키는 것)을 지칭한다. 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 따라 식별되지 않을 수 있는 적어도 1종의 신체적 파라미터를 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로(예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 치료, 즉 질환 또는 장애의 발병을 방지시키는 것을 지칭한다.
"본 개시 내용의 화합물" 및 등가의 표현은 본원에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 그의 아속을 포괄하는 것으로 의도되며, 이 표현은 화학식 I의 화합물의 입체이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체) 및 구조 이성질체(예를 들어, 호변이성질체), 뿐만 아니라 문맥상 허용되는 경우에 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 1개 이상의 원자에서 천연 존재비보다 더 큰 동위원소의 비율을 함유하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 "동위원소 변형체"는 방사성 표지될 수 있는데, 즉 1개 이상의 비-방사성 동위원소를 함유하거나, 또는 비-방사성 동위원소 예컨대 예를 들어, 듀테륨 (2H 또는 D), 탄소-13 (13C), 질소-15 (15N) 등으로 표지될 수 있다. 이러한 동위원소 치환이 이루어진 화합물에서, 하기 원자는 존재하는 경우에, 예를 들어 임의의 수소는 2H/D일 수 있거나, 임의의 탄소는 13C일 수 있거나, 또는 임의의 질소는 15N일 수 있도록 달라질 수 있고, 이러한 원자의 존재 및 배치는 관련 기술분야의 통상의 기술 내에서 결정될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
또한, 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 지칭되는 것으로 이해되어야 한다. 공간에서의 그의 원자의 배열에서 상이한 이성질체는 "입체이성질체", 예를 들어, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 회전장애이성질체를 지칭한다. 본 개시 내용의 화합물은 1종 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 이러한 화합물은 각 비대칭 중심에서의 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 그 혼합물로서 생산될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 특정한 화합물의 기재 또는 명명은 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물, 라세미 또는 기타를 포함하도록 의도된다. 1개의 키랄 중심이 구조에 존재하나, 그 중심에 대한 어떠한 특정한 입체화학이 존재하지 않는 경우, 둘 다의 거울상이성질체는 개별적으로 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 그 구조에 포함된다. 1개 초과의 키랄 중심이 구조에 존재하나, 그 중심에 대한 어떠한 특정한 입체화학이 존재하지 않는 경우, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 개별적으로 또는 혼합물로서 그 구조에 포함된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리에 대한 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
I.
개시 내용에 따르면, 화학식 I에서 R1는 H, 할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C4할로알킬, -C3-C6시클로알킬, -C3-C6할로시클로알킬, -C1-C6알크-O-C1-C6알킬, -C1-C6알크-S(O)-C1-C6알킬, -C1-C6알크-S(O)2-C1-C6알킬, -CR6R6'CN, -NR6R6', -NHCR6R6'CN, -NHCONR6R6', -NHC(O)OR7, NHC(O)-C1-C6알킬, NHC(O)-C1-C6할로알킬, -NH-C1-C6알크-C(O)-C1-C6알킬, -NHC(S)NR6R6', -NH-O-R6, 또는 -NH-NR6R6'이다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 R1는 H이다.
일부 구현예에서, R1는 할로 (예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), 바람직하게는 -F이다.
다른 구현예에서, R1는 -C1-C6알킬, 예를 들어, -C1알킬, -C2알킬, -C3알킬, -C4알킬, -C5알킬, -C6알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 등이다. 일부 구현예에서, R1는 메틸이다.
일부 구현예에서, R1는 -C1알킬일 때, R1은 -CD3이다.
또한 기타 구현예에서 R1는 -C1-C6알콕시, 예를 들어, -C1알콕시, -C2알콕시, -C3알콕시, -C4알콕시, -C5알콕시, -C6알콕시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡스, 펜톡시, 등이다.
다른 구현예에서, R1는 -C1-C4할로알킬, 예를 들어, -CF3 또는 -CHF2, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, 또는 -CH2CHF2이다. 일부 구현예에서, R1는 -CH2CH2Cl이다. 다른 구현예에서, R1는 -CH2CH2F이다. 또한 기타 구현예에서, R1는 -CH2CHF2이다.
다른 구현예에서, R1는 -C3-C6시클로알킬, 예를 들어, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 일부 구현예에서, R1는 시클로프로필이다.
다른 구현예에서, R1는 -C3-C6할로시클로알킬, 예를 들어 클로로시클로프로필, 플루오로시클로부틸, 브로모시클로펜틸, 요오도시클로헥실, 등이다.
다른 구현예에서, R1는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬, 예를 들어, -C1알크-O-C1알킬, -C2알크-O-C1알킬, -C3알크-O-C1알킬, -C4알크-O-C1알킬, -C5알크-O-C1알킬, -C6알크-O-C1알킬, -C1알크-O-C2알킬, -C2알크-O-C2알킬, -C3알크-O-C2알킬, -C4알크-O-C2알킬, -C5알크-O-C2알킬, -C6알크-O-C2알킬, -C1알크-O-C3알킬, -C2알크-O-C3알킬, -C3알크-O-C3알킬, -C4알크-O-C3알킬, -C5알크-O-C3알킬, -C6알크-O-C3알킬, -C1알크-O-C4알킬, -C2알크-O-C4알킬, -C3알크-O-C4알킬, -C4알크-O-C4알킬, -C5알크-O-C4알킬, -C6알크-O-C4알킬, -C1알크-O-C5알킬, -C2알크-O-C5알킬, -C3알크-O-C5알킬, -C4알크-O-C5알킬, -C5알크-O-C5알킬, -C6알크-O-C5알킬, -C1알크-O-C6알킬, -C2알크-O-C6알킬, -C3알크-O-C6알킬, -C4알크-O-C6알킬, -C5알크-O-C6알킬, -C6알크-O-C6알킬, -CH2CH2OMe, -CH2OMe, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH3, 등이다.
다른 구현예에서, R1는 -C1-C6알크-S(O)-C1-C6알킬, 예를 들어, -C1알크-S(O)-C1알킬, -C2알크-S(O)-C1알킬, -C3알크-S(O)-C1알킬, -C4알크-S(O)-C1알킬, -C5알크-S(O)-C1알킬, -C6알크-S(O)-C1알킬, -C1알크-S(O)-C2알킬, -C2알크-S(O)-C2알킬, -C3알크-S(O)-C2알킬, -C4알크-S(O)-C2알킬, -C5알크-S(O)-C2알킬, -C6알크-S(O)-C2알킬, -C1알크-S(O)-C3알킬, -C2알크-S(O)-C3알킬, -C3알크-S(O)-C3알킬, -C4알크-S(O)-C3알킬, -C5알크-S(O)-C3알킬, -C6알크-S(O)-C3알킬, -C1알크-S(O)-C4알킬, -C2알크-S(O)-C4알킬, -C3알크-S(O)-C4알킬, -C4알크-S(O)-C4알킬, -C5알크-S(O)-C4알킬, -C6알크-S(O)-C4알킬, -C1알크-S(O)-C5알킬, -C2알크-S(O)-C5알킬, -C3알크-S(O)-C5알킬, -C4알크-S(O)-C5알킬, -C5알크-S(O)-C5알킬, -C6알크-S(O)-C5알킬, -C1알크-S(O)-C6알킬, -C2알크-S(O)-C6알킬, -C3알크-S(O)-C6알킬, -C4알크-S(O)-C6알킬, -C5알크-S(O)-C6알킬, -C6알크-S(O)-C6알킬, -CH2CH2S(O)Me, 등이다.
다른 구현예에서, R1는 -C1-C6알크-S(O)2-C1-C6알킬, 예를 들어, -C1알크-S(O)2-C1알킬, -C2알크-S(O)2-C1알킬, -C3알크-S(O)2-C1알킬, -C4알크-S(O)2-C1알킬, -C5알크-S(O)2-C1알킬, -C6알크-S(O)2-C1알킬, -C1알크-S(O)2-C2알킬, -C2알크-S(O)2-C2알킬, -C3알크-S(O)2-C2알킬, -C4알크-S(O)2-C2알킬, -C5알크-S(O)2-C2알킬, -C6알크-S(O)2-C2알킬, -C1알크-S(O)2-C3알킬, -C2알크-S(O)2-C3알킬, -C3알크-S(O)2-C3알킬, -C4알크-S(O)2-C3알킬, -C5알크-S(O)2-C3알킬, -C6알크-S(O)2-C3알킬, -C1알크-S(O)2-C4알킬, -C2알크-S(O)2-C4알킬, -C3알크-S(O)2-C4알킬, -C4알크-S(O)2-C4알킬, -C5알크-S(O)2-C4알킬, -C6알크-S(O)2-C4알킬, -C1알크-S(O)2-C5알킬, -C2알크-S(O)2-C5알킬, -C3알크-S(O)2-C5알킬, -C4알크-S(O)2-C5알킬, -C5알크-S(O)2-C5알킬, -C6알크-S(O)2-C5알킬, -C1알크-S(O)2-C6알킬, -C2알크-S(O)2-C6알킬, -C3알크-S(O)2-C6알킬, -C4알크-S(O)2-C6알킬, -C5알크-S(O)2-C6알킬, -C6알크-S(O)2-C6알킬, -CH2CH2SO2Me, 등이다.
일부 구현예에서, R1는 -CR6R6'CN이다. 따라서, R6 및 R6'가 양자 모두 H인 일부 구현예에서, R1는 시아노메틸 (즉, -CH2CN)이다.
일부 구현예에서, R1는 -NR6R6'이다. 따라서, R6 및 R6'가 양자 모두 H인 일부 구현예에서, R1는 -NH2이다. R6 및 R6'가 양자 모두 메틸인 일부 구현예에서, R1는 -N(CH3)2이다. R6가 H이고, R6'가 메틸인 구현예에서, R1는 -NH(CH3)이다.
일부 구현예에서, R1는 -NHCR6R6'CN이다. 따라서, R6 및 R6'이 양자 모두 H인 일부 구현예에서, R1는 -NHCH2CN이다.
일부 구현예에서, R1은 -NHCONR6R6'이다. 따라서, R6 및 R6' 이 양자 모두 H인 일부 구현예에서, R1는 -NHCONH2이다. R6 및 R6' 이 양자 모두 메틸인 구현예에서, R1은 -NHCON(CH3)2이다. R6이 H이고, R6'이 메틸인 구현예에서, R1는 -NHCONHCH3이다.
일부 구현예에서, R1는 또는 -NHC(O)OR7이다. 따라서, R7이 메틸인 일부 구현예에서, R1는 또는 -NHC(O)OCH3이다.
일부 양태에서, R1는 -NHC(O)-C1-C6알킬, 예를 들어, -NHC(O)-C1알킬, NHC(O)-C2알킬, NHC(O)-C3알킬, NHC(O)-C4알킬, NHC(O)-C5알킬, NHC(O)-C6알킬, NHC(O)-메틸, NHC(O)-에틸, 등이다.
다른 양태에서, R1는 NHC(O)-C1-C6할로알킬, 예를 들어, -NHC(O)-C1할로알킬, NHC(O)-C2할로알킬, NHC(O)-C3할로알킬, NHC(O)-C4할로알킬, NHC(O)-C5할로알킬, -NHC(O)-C6할로알킬, -NHC(O)-클로로메틸, -NHC(O)-클로로에틸, -NHC(O)-플루오로메틸, -NHC(O)-플루오로에틸 등이다.
다른 양태에서, R1는 -NH-C1-C6알크-C(O)-C1-C6알킬, 예를 들어, -NH-C1알크-C(O)-C1-C6알킬, -NH-C2알크-C(O)-C1-C6알킬, -NH-C3알크-C(O)-C1-C6알킬, -NH-C4알크-C(O)-C1-C6알킬, -NH-C5알크-C(O)-C1-C6알킬, -NH-C6알크-C(O)-C1-C6알킬, -NH-C1-C6알크-C(O)-C1알킬, -NH-C1-C6알크-C(O)-C2알킬, -NH-C1-C6알크-C(O)-C3알킬, -NH-C1-C6알크-C(O)-C4알킬, -NH-C1-C6알크-C(O)-C5알킬, -NH-C1-C6알크-C(O)-C6알킬 등이다. 일부 양태에서, R1는 -NH-CH2-C(O)-CH3이다.
일부 양태에서, R1는 NHC(S)NR6R6'이다. 따라서, R6 및 R6'이 양자 모두 H인 일부 구현예에서, R1는 -NHC(S)NH2이다. R6 및 R6'이 양자 모두 메틸인 구현예에서, R1은 -NHC(S)N(CH3)2이다. R6는 H이고, R6'는 메틸인 구현예에서, R1는 -NHC(S)NHCH3이다.
일부 양태에서, R1는 -NH-O-R6이다. R6이 C1-C6알킬, 예를 들어, 메틸인 일부 구현예에서, R1는 -NH-OCH3이다. R6 이 H인 일부 구현예에서, R1은 -NH-OH이다.
일부 양태에서, R1는 -NH-NR6R6'이다. R6 및 R6'이 모두 H인 일부 구현예에서, R1은 -NH-NH2이다. R6 및 R6'이 모두 C1-C6알킬, 예를 들어, 메틸인 구현예에서, R1은 -NH-N(CH3)2이다. R6이 H이고 R6'이 C1-C6알킬, 예를 들어 메틸인 구현예에서, R1은 -NH-NHCH3이다.
R1이 -NH-O-R6 또는 -NH-NR6R6'인 경우, 화학식 I의 화합물은 엑소시클릭 탄소-질소 이중 결합에서 (E)- 또는 (Z)-기하구조를 갖는 호변이성질체로서 존재할 수 있다는 것이 분명할 것이다. 본원에서 기술되고 청구된 화학식 I의 화합물은 이러한 모든 호변이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 특정 호변이성질체 또는 기하학적 이성질체의 기술은 제한하려는 의도가 아니다.
개시 내용의 구현예에서, 화학식 I에서 R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 등), 또는 -C0-C6알크-OC1-C6알킬 (예, -C0알크-OC1-C6알킬, -C1-C6알크-OC1-C6알킬, -C1-C5알크-OC1-C6알킬, -C1-C4알크-OC1-C6알킬, -C1-C3알크-OC1-C6알킬, -C1-C2알크-OC1-C6알킬, -C1알크-OC1-C6알킬, -C0-C6알크-OC1-C5알킬, -C0-C6알크-OC1-C4알킬, -C0-C6알크-OC1-C3알킬, -C0-C6알크-OC1-C2알킬, 또는 -C0-C6알크-OC1알킬)이다.
일부 구현예에서, R6는 H 또는 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R6'는 H 또는 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R6 및 R6'는 각각 H이다.
다른 구현예에서, R6 및 R6'는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이다. 따라서, 일부 구현예에서, R6은 메틸이고, R6'는 메틸이다.
일부 양태에서, R6는 C1-C6알킬이고, R6'은 H이다. 따라서, 일부 구현예에서, R6은 메틸이고, R6'은 H이다.
다른 양태에서, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 -C0-C6알크-OC1-C6알킬이다.
다른 양태에서, R6는 -C0-C6알크-OC1-C6알킬이고, R6'는 H이다.
개시 내용의 구현예에서, R6 및 R6'은, 이들이 부착된 원자와 함께, C3-C6시클로알킬 고리, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성할 수 있다. 개시 내용의 다른 구현예에서, R6 및 R6'은, 이들이 부착된 원자와 함께, C2-C6헤테로시클로알킬, 예를 들면, 아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 피페라지닐, 등을 형성한다.
개시 내용의 구현예에서, R7는 -C1-C6알킬, 또는 -C0-C6알크-C3-C6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R7는 C1-C6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 등이다. 따라서, 일부 구현예에서, R7는 메틸이다.
다른 양태에서, R7는 -C0-C6알크-C3-C6시클로알킬, 예를 들면, -C0알크-C3시클로알킬, -C1알크-C3시클로알킬, -C2알크-C3시클로알킬, -C3알크-C3시클로알킬, -C4알크-C3시클로알킬, -C5알크-C3시클로알킬, -C6알크-C3시클로알킬, -C0알크-C4시클로알킬, -C1알크-C4시클로알킬, -C2알크-C4시클로알킬, -C3알크-C4시클로알킬, -C4알크-C4시클로알킬, -C5알크-C4시클로알킬, -C6알크-C4시클로알킬, -C0알크-C5시클로알킬, -C1알크-C5시클로알킬, -C2알크-C5시클로알킬, -C3알크-C5시클로알킬, -C4알크-C5시클로알킬, -C5알크-C5시클로알킬, -C6알크-C5시클로알킬, -C0알크-C6시클로알킬, -C1알크-C6시클로알킬, -C2알크-C6시클로알킬, -C3알크-C6시클로알킬, -C4알크-C6시클로알킬, -C5알크-C6시클로알킬, -C6알크-C6시클로알킬이다.
개시 내용에 따르면, 화학식 I에서 R2는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 NH2이다. 따라서, 일부 구현예에서, R2는 H이다. 다른 구현예에서, R2는 할로, 예를 들면, F, Cl, Br, 또는 I이다. 다른 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 등이다. 따라서, 일부 구현예에서, R2는 메틸 (Me)이다. 또한 기타 구현예에서, R2는 NH2이다. 가장 바람직한 구현예에서, R2는 H이다.
개시 내용에 따르면, 화학식 I에서 R4는 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 -C2-C6알키닐이다. 따라서, 일부 구현예에서, R4는 H이다.
다른 구현예에서, R4는 -C1-C6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 등이다. 따라서, 일부 구현예에서, R4는 메틸 (Me)이다.
다른 양태에서, R4는 -C1-C6할로알킬, 예를 들면, -CF3 또는 -CHF2이다. 일부 구현예에서, R4는 -CF3이다.
일부 양태에서, R4는 -C2-C6알케닐, 바람직하게는 -C2-C4알케닐, 예를 들면, 비닐, 알릴, 등이다.
다른 양태에서, R4는 -C2-C6알키닐, 바람직하게는 -C2-C4알키닐, 예를 들면, 에티닐, 프로파르길, 등이다.
개시 내용에 따르면, 화학식 I에서 R5는 H 또는 -C1-C6알킬이다. 따라서, 일부 구현예에서, R5는 H이다. 다른 구현예에서, R5는 -C1-C6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 등이다. 따라서, 일부 구현예에서, R5는 메틸 (Me)이다.
개시 내용의 일부 양태에서, 화학식 I에서 X는 O, S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고; 화학식 I에서 Y는 -(CR9R9')n-, -CR9=CR9'-, C(=O), -C(=O)-(CR9R9')n-, -C(=O)-O-(CR9R9')n-, -CR9R9'-O-, -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-, -(CR9R9')n-NR10, C(=O)NR10, 또는 CH-C1-C4알크-NH2, (식 중, n = 1 또는 2, m = 1 또는 2이고, R9 또는 R9'의 각 경우는 독립적으로 H, D (즉, 듀테륨), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -C1-C6알콕시, 또는 히드록시이고, R10는 H 또는 C1-C6알킬임)이다.
개시 내용의 다른 양태에서, 화학식 I의 X는 -SO2-이고, 화학식 I에서 Y는 -(CR9R9')n-, -CR9=CR9'-, -CR9R9'-O-, -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-, -(CR9R9')n-NR10, 또는 CH-C1-C4알크-NH2,이고, 이때, n = 1 또는 2, m = 1 또는 2이고, R9 또는 R9'의 각 경우는 독립적으로 H, D (즉, 듀테륨), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -C1-C6알콕시, 또는 히드록시이고, R10은 H 또는 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, X는 O이다. 다른 구현예에서, X는 S이다. 다른 구현예에서, X는 SO2이다. 또한 기타 구현예에서, X는 NH이다. 일부 구현예에서, X는 N(C1-C6알킬), 예를 들면, N(C1알킬), N(C2알킬), N(C3알킬), N(C4알킬), N(C5알킬), N(C6알킬), N(CH3), N(CH2CH3), 등이다.
일부 양태에서, Y는 -(CR9R9')n-이다. 일부 구현예에서 n= 1이고, Y는 -CR9R9'-이다. 일부 구현예에서 n= 1, R9 및 R9'는 각각 H이고, Y는 -CH2-이다.
Y가 -(CR9R9')n-인 다른 구현예에서, n= 1, R9 및 R9'은 각각 F이고, Y는 -CF2-이다.
Y가 -(CR9R9')n-인 일부 구현예에서, n= 1, R9 및 R9'이 각각 C1-C6알킬이고, Y는 -C(C1-C6알킬)2-이다. 일부 구현예에서, C1-C6알킬은 -CH3이고, Y는 -C(CH3)2-이다.
Y가 -(CR9R9')n-인 일부 구현예에서, n= 2, 및 Y는 -CR9R9'- CR9R9'-이다. Y가 -(CR9R9')n-이고 n=2인 일부 구현예에서, 각 R9 및 각 R9'는 H이고, Y는 -CH2CH2-이다.
Y가 -(CR9R9')n-이고 n=2인 일부 구현예에서, 하나의 R9는 -C1-C6알콕시이고, 나머지 R9는 H이고, 각각의 R9'는 H이고, Y는 -CH2CH(C1-C6알콕시)-이다. 일부 구현예에서, C1-C6알콕시는 -OCH3이고, Y는 -CH2CH(OCH3)-이다.
Y가 -(CR9R9')n-이고 n= 2인 일부 구현예에서, 하나의 R9는 -히드록시이고, 나머지 R9는 H이고, 각각의 R9'는 H이고, Y는 -CH2CH(OH)-이다.
Y가 -(CR9R9')n-이고 n= 2인 일부 구현예에서, 하나의 R9는 -C1-C6알킬이고, 나머지 R9는 H이고, 각각의 R9'는 H이고, Y는 -CH2CH(C1-C6알킬)이다. 일부 구현예에서, C1-C6알킬은 -CH3이고, Y는 -CH2CH(CH3)-이다.
Y가 -(CR9R9')n-이고 n= 2인 일부 구현예에서, 하나의 R9는 -C1-C6알킬이고 , 하나의 R9는 H이고, 하나의 R9'는 -C1-C6알킬이고, 하나의 R9'는 H이고, Y는 -CH2C(C1-C6알킬)2-이다. 일부 구현예에서, C1-C6알킬은 -CH3이고, Y는 -CH2C(CH3)2-이다.
Y가 -(CR9R9')n-이고 n= 2인 일부 구현예에서, 하나의 R9는 -C1-C6할로알킬이고, 나머지 R9는 H이고, 각 R9'는 H이고, Y는 -CH2CH(C1-C6할로알킬)-이다. 일부 구현예에서, C1-C6할로알킬은 -CF3이고, Y는 -CH2CH(CF3)-이다.
Y가 -(CR9R9')n-이고 n= 2인 일부 구현예에서, 하나의 R9는 -F이고, 다른 R9는 H이고, 각 R9'는 H이고, Y는 -CH2CHF-이다.
Y가 -(CR9R9')n-이고 n= 2인 일부 구현예에서, 하나의 R9는 F이고, 다른 R9는 H이고, 하나의 R9'는 F이고, 나머지 R9'는 H이고, Y는 -CH2CF2-이다.
Y가 -(CR9R9')n-이고 n= 2인 일부 구현예에서, 하나의 R9는 D이고, 다른 R9는 H이고, 하나의 R9'는 D이고, 다른 R9'는 H이고, Y는 -CH2CD2-이다.
Y가 -(CR9R9')n-이고 n= 1인 일부 구현예에서, R9 및 R9'은 각각 C1-C6알킬이고, Y는 -C(C1-C6알킬)2-이다. 일부 구현예에서, C1-C6알킬은 -CH3이고, Y는 -C(CH3)2-이다.
일부 구현예에서, Y는 -(CR9R9')n-이고 n = 3이다. 일부 구현예에서, n= 3, R9 및 R9'는 각각 H이고, Y는 -CH2CH2CH2-이다.
일부 양태에서, Y는 -CR9=CR9'-이다. Y가 -CR9=CR9'-인 일부 구현예에서, R9 및 R9'은 각각 H이고, Y는 -CH=CH-이다.
다른 양태에서, Y는 C(=O)이다.
일부 양태에서, Y는 -C(=O)-(CR9R9')n-이다. 일부 구현예에서, n = 1, R9 및 R9'는 양자 모두 H이고, Y는 -C(=O)-CH2-이다.
일부 양태에서, Y는 -C(=O)-O-(CR9R9')n-이다. 일부 구현예에서, n=1, R9 및 R9'은 양자 모두 H이고, Y는 -C(=O)-O-CH2-이다. 다른 구현예에서, n=2, R9 및 R9'은 양자 모두 H이고, Y는 -C(=O)-O-CH2CH2-이다.
일부 양태에서, Y는 -CR9R9'-O-이다. 일부 구현예에서, R9 및 R9'는 양자 모두 H이고, Y는 -CH2-O-이다. 다른 구현예에서, R9 및 R9'는 양자 모두 F이고, Y는 -CF2-O-이다.
일부 양태에서, Y는 -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-이다. 일부 구현예에서, n = m = 1이고, 각 R9 및 각 R9'는 H이고, Y는 -CH2-O-CH2-이다. 다른 구현예에서, n = m = 1이고, 하나의 R9는 H이고 하나의 R9는 F이고, 하나의 R9'는 H이고, 하나의 R9'는 F이고, Y는 -CF2-O-CH2-이다. 다른 구현예에서, n = 1, m = 2이고, 각 R9 및 각 R9'는 H이고, Y는 -CH2-O-CH2CH2-이다. 다른 구현예에서, n=1, m=2이고, 하나의 R9는 F이고 다른 R9는 H이고, 하나의 R9'는 F이고 다른 R9'는 H이고, Y는 -CF2-O-CH2CH2-이다.
일부 양태에서, Y는 -(CR9R9')n-NR10-이다. 일부 구현예에서, n = 1이고, R9, R9', 및 R10는 H이고, Y는 -CH2-NH-이다. 다른 구현예에서, n = 1이고, R9 및 R9'는 양자 모두 H이고, R10는 C1-C6알킬이고, Y는 -CH2-N(C1-C6알킬)-이다.
일부 양태에서, Y는 -C(=O)NR10이다. 일부 구현예에서, R10는 H이고, Y는 -C(=O)NH-이다. 다른 구현예에서, R10는 C1-C6알킬이고, Y는 -C(=O)N(C1-C6알킬)-이다.
요소 Y의 일부 구현예는 하나의 원자를 통해 화학식 I의 요소 X에 부착하고, 다른 원자를 통해 화학식 I의 Ar기에 통해 부착한다(즉, Y가 n=2인 -(CR9R9')n-, -CR9=CR9'-, -C(=O)-(CR9R9')n-, -C(=O)-O-(CR9R9')n-, -CR9R9'-O-, -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-, -(CR9R9')n-NR10, 및 -C(=O)NR10인 경우)는 점이 당업자에게 자명할 것이다. Y의 이러한 구현예가 X 및 Ar에 비(non)카르보닐 탄소 원자만을 통해 부착되는 경우에는 (즉, Y가 n=2인 -(CR9R9')n-, -CR9=CR9'-, 또는 -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-인 경우), 이때에는 Y는 각(either) 탄소 원자를 통해서 X 또는 Ar에 부착될 수 있다. 예를 들면, Y가 -CR9=CR9'-인 경우, Y는 Ar-CR9=CR9'-X로서 또는 X-CR9=CR9'-Ar로서 부착할 수 있다. 마찬가지로, Y가 -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-인 경우, Y는 Ar-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-X 또는 X-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-Ar로서 부착할 수 있다.
Y의 이러한 구현예가 비카르보닐 탄소 원자 및 카르보닐 탄소 원자를 통해 부착하는 경우에는 (즉, Y가 -C(=O)-(CR9R9')n- 또는 -C(=O)-O-(CR9R9')n-인 경우), 이때에는, Y의 카르보닐 탄소 원자는 X에 부착하고, Y의 비카르보닐 탄소 원자는 Ar에 부착한다. 하기의 예가 이 점을 설명한다. Y가 -C(=O)-(CR9R9')n-인 경우, 이때에 Y는,
Figure pct00003
와 같이 부착하나,
Figure pct00004
와 같이 부착하지는 않는다 .
마찬가지로, Y가 -C(=O)-O-(CR9R9')n-인 경우, 이때에는 Y는,
Figure pct00005
와 같이 부착하나,
Figure pct00006
와 같이 부착하지는 않는다.
Y의 구현예가 X 및 Ar에 Y의 탄소 원자 및 Y의 산소 또는 질소 원자를 통해 부착하는 경우 (즉, Y가 -CR9R9'-O-, -(CR9R9')n-NR10-, 또는 -C(=O)NR10-인 경우), 이때에는 Y는 Ar에 오직 산소 또는 질소 원자만을 통해 부착하고, Y는 X에 오직 탄소 원자만을 통해 부착한다. 즉, Y는 X-CR9R9'-O-Ar, X-(CR9R9')n-NR10-Ar, 또는 X-C(=O)NR10-Ar로서 부착한다. 하기의 예가 이 점을 설명한다. Y가 -CR9R9'-O-, 또는 -(CR9R9')n-NR10-인 경우, 이때에 Y는,
Figure pct00007
와 같이 부착하나,
Figure pct00008
와 같이 부착하지는 않는다 .
Y가 -C(=O)NR10-인 경우, 이때에는 Y는,
Figure pct00009
와 같이 부착하나,
Figure pct00010
와 같이 부착하지는 않는다 .
다른 구현예에서, Y는 CH-C1-C4알크-NH2, 예를 들면, CH-C1알크-NH2, CH-C2알크-NH2, CH-C3알크-NH2, CH-C4알크-NH2, CH-CH2-NH2, CH-CH2CH2-NH2, 등이다.
개시 내용에 따르면, 화학식 I에서 Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에서, Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리이다. 일부 구현예에서, 6-원 아릴 고리는 비(非)치환된다. 다른 구현예에서, 6-원 아릴 고리는 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 바람직한 구현예에서, 6-원 아릴 고리는 하나 이상의 -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, Ar는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에서, 6-원 헤테로아릴 고리는 비치환된다. 다른 구현예에서, 6-원 헤테로아릴 고리는 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 바람직한 구현예에서, 6-원 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, Ar는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에서, 5-원 헤테로아릴 고리는 비치환된다. 다른 구현예에서, 5-원 헤테로아릴 고리는 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 바람직한 구현예에서, 5-원 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3 치환기로 치환된다.
개시 내용에 따르면, 화학식 I에서 A는 N 또는 C-R3이다. 일부 구현예에서, A는 N이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-B의 것이다:
Figure pct00011
I-B
다른 구현예에서, A는 C-R3이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-C의 것이다:
Figure pct00012
I-C
화학식 I-C의 화합물인 개시 내용의 구현예에서, R3는 H, 할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, 또는 -C2-C6알키닐이다.
화학식 I-C의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 H이다. 화학식 I-C의 화합물의 다른 구현예에서, R3는 할로 (즉, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), 바람직하게는 F이다. 화학식 I-C의 화합물의 다른 구현예에서, R3는 -C1-C6알킬, 예를 들면, -C1알킬, -C2알킬, -C3알킬, -C4알킬, -C5알킬, -C6알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 등이다. 화학식 I-C의 화합물의 또한 기타 구현예에서, R3는 -C1-C6알콕시, 예를 들면, -C1알콕시, -C2알콕시, -C3알콕시, -C4알콕시, -C5알콕시, -C6알콕시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡스, 펜톡시 등이다. 일부 다른 구현예에서, R3는 -C2-C6알케닐, 바람직하게는 -C2-C4알케닐, 예를 들면, 비닐, 알릴, 등이다. 또한 기타 구현예에서, R3는 -C2-C6알키닐, 바람직하게는 -C2-C4알키닐, 예를 들면, 에티닐, 프로파르길, 등이다.
개시 내용에 따르면, 화학식 I에서 Z는 O, CH2, 또는 CF2이다. 일부 구현예에서, Z는 O이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-D의 화합물의 것이다:
Figure pct00013
I-D
다른 구현예에서, Z는 CH2이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-E의 것이다:
Figure pct00014
I-E
또한 기타 구현예에서, Z는 CF2이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-F의 것이다:
Figure pct00015
I-F
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Ar은 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-G의 것이다:
Figure pct00016
I-G
상기 식에서, Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, C-R8, 또는 N로부터 선택되고; R8는 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6할로알콕시임.
따라서, 화학식 I-G의 화합물의 일부 구현예에서, R8는 할로 (예, -F, -Cl, -Br, -I), 바람직하게는 -F 또는 -Cl이다. 화학식 I-G의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 C1-C6알킬, 예를 들면, -C1알킬, -C2알킬, -C3알킬, -C4알킬, -C5알킬, -C6알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 등이다.
화학식 I-G의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 C1-C6할로알킬, 예를 들면, -C1할로알킬, -C2할로알킬, -C3할로알킬, -C4할로알킬, -C5할로알킬, -C6할로알킬, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 플루오로펜틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 클로로부틸, 클로로펜틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필, 브로모부틸, 브로모펜틸, 요오도메틸, 요오도에틸, 요오도프로필, 요오도부틸, 요오도펜틸, 등이다.
화학식 I-G의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 -C1-C6알콕시, 예를 들면, -C1알콕시, -C2알콕시, -C3알콕시, -C4알콕시, -C5알콕시, -C6알콕시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡스, 펜톡시, 등이다.
화학식 I-G의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 -C1-C6할로알콕시, 예를 들면, -C1할로알콕시, -C2할로알콕시, -C3할로알콕시, -C4할로알콕시, -C5할로알콕시, -C6할로알콕시, 할로메톡시, 할로에톡시, 할로프로폭시, 할로이소프로폭시, 할로부톡시, 할로이소부톡시, 할로-s-부톡시, 할로-t-부톡시, 할로펜톡시, 등이다.
다른 구현예에서, Ar는 5-원 헤테로아릴기이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-H의 것이다:
Figure pct00017
I-H
상기 식에서, Q5 및 Q6는 CH, C-R8, 또는 N이고, Q7는 NH, N(C1-C6알킬), S, O이거나, Q5 및 Q6 중 하나 이상이 N인 경우, Q7가 CH2 또는 CH-R8일 수 있고;이때, R8는 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6할로알콕시임.
Q7가 NH, CH2, 또는 CH-R8인 경우, 화학식 I-H의 화합물에서 5-원 헤테로아릴기는 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 점은 분명할 것이다. 이러한 모든 호변이성질체 형태는 본 개시 내용에 포함된다.
따라서, 화학식 I-H의 화합물의 일부 구현예에서, R8는 할로 (예, -F, -Cl, -Br, -I), 바람직하게는 -F 또는 -Cl이다. 화학식 I-H의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 C1-C6알킬, 예를 들면, -C1알킬, -C2알킬, -C3알킬, -C4알킬, -C5알킬, -C6알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 등이다.
화학식 I-H의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 C1-C6할로알킬, 예를 들면, -C1할로알킬, -C2할로알킬, -C3할로알킬, -C4할로알킬, -C5할로알킬, -C6할로알킬, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 플루오로펜틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 클로로부틸, 클로로펜틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필, 브로모부틸, 브로모펜틸, 요오도메틸, 요오도에틸, 요오도프로필, 요오도부틸, 요오도펜틸, 등이다.
화학식 I-H의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 -C1-C6알콕시, 예를 들면, -C1알콕시, -C2알콕시, -C3알콕시, -C4알콕시, -C5알콕시, -C6알콕시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡스, 펜톡시, 등이다.
화학식 I-H의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 -C1-C6할로알콕시, 예를 들면, -C1할로알콕시, -C2할로알콕시, -C3할로알콕시, -C4할로알콕시, -C5할로알콕시, -C6할로알콕시, 할로메톡시, 할로에톡시, 할로프로폭시, 할로이소프로폭시, 할로부톡시, 할로이소부톡시, 할로-s-부톡시, 할로-t-부톡시, 할로펜톡시, 등이다.
다른 구현예에서, Ar는 5-원 헤테로아릴기이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-I의 것이다:
Figure pct00018
I-I
상기 식에서, Q8 및 Q10는 CH, C-R8, 또는 N이고, Q9는 NH, N(C1-C6알킬), S, O이거나, Q8 및 Q10 중 하나 이상이 N인 경우, Q9는 CH2 또는 CH-R8일 수 있고; 이때, R8는 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6할로알콕시임.
Q9가 NH, CH2, 또는 CH-R8인 경우, 화학식 I-I의 화합물에서 5-원 헤테로아릴기는 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 점은 분명할 것이다. 이러한 모든 호변이성질체 형태는 본 개시 내용에 포함된다.
따라서, 화학식 I-I의 화합물의 일부 구현예에서, R8는 할로 (예, -F, -Cl, -Br, -I), 바람직하게는 -F 또는 -Cl이다. 화학식 I-I의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 C1-C6알킬, 예를 들면, -C1알킬, -C2알킬, -C3알킬, -C4알킬, -C5알킬, -C6알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 등이다.
화학식 I-I의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 C1-C6할로알킬, 예를 들면, -C1할로알킬, -C2할로알킬, -C3할로알킬, -C4할로알킬, -C5할로알킬, -C6할로알킬, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 플루오로펜틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 클로로부틸, 클로로펜틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필, 브로모부틸, 브로모펜틸, 요오도메틸, 요오도에틸, 요오도프로필, 요오도부틸, 요오도펜틸, 등이다.
화학식 I-I의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 -C1-C6알콕시, 예를 들면, -C1알콕시, -C2알콕시, -C3알콕시, -C4알콕시, -C5알콕시, -C6알콕시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡스, 펜톡시, 등이다.
화학식 I-I의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 -C1-C6할로알콕시, 예를 들면, -C1할로알콕시, -C2할로알콕시, -C3할로알콕시, -C4할로알콕시, -C5할로알콕시, -C6할로알콕시, 할로메톡시, 할로에톡시, 할로프로폭시, 할로이소프로폭시, 할로부톡시, 할로이소부톡시, 할로-s-부톡시, 할로-t-부톡시, 할로펜톡시, 등이다.
또한 다른 구현예에서, Ar는 5-원 헤테로아릴기이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-J의 것이다:
Figure pct00019
I-J
상기 식에서, Q12 및 Q13는 CH, C-R8, 또는 N이고, Q11는 NH, N(C1-C6알킬), S, O이거나, Q12 및 Q13 중 하나 이상이 N인 경우, Q11는 CH2 또는 CH-R8일 수 있고; 이때, R8는 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6할로알콕시임.
Q11가 NH, CH2, 또는 CH-R8인 경우, 화학식 I-J의 화합물에서 5-원 헤테로아릴기는 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 점은 분명할 것이다. 이러한 모든 호변이성질체 형태는 본 개시 내용에 포함된다.
따라서, 화학식 I-J의 화합물의 일부 구현예에서, R8는 할로 (예, -F, -Cl, -Br, -I), 바람직하게는 -F 또는 -Cl이다. 화학식 I-J의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 C1-C6알킬, 예를 들면, -C1알킬, -C2알킬, -C3알킬, -C4알킬, -C5알킬, -C6알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 등이다.
화학식 I-J의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 C1-C6할로알킬, 예를 들면, -C1할로알킬, -C2할로알킬, -C3할로알킬, -C4할로알킬, -C5할로알킬, -C6할로알킬, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 플루오로펜틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 클로로부틸, 클로로펜틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필, 브로모부틸, 브로모펜틸, 요오도메틸, 요오도에틸, 요오도프로필, 요오도부틸, 요오도펜틸, 등이다.
화학식 I-J의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 -C1-C6알콕시, 예를 들면, -C1알콕시, -C2알콕시, -C3알콕시, -C4알콕시, -C5알콕시, -C6알콕시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡스, 펜톡시, 등이다.
화학식 I-J의 화합물의 다른 구현예에서, R8는 -C1-C6할로알콕시, 예를 들면, -C1할로알콕시, -C2할로알콕시, -C3할로알콕시, -C4할로알콕시, -C5할로알콕시, -C6할로알콕시, 할로메톡시, 할로에톡시, 할로프로폭시, 할로이소프로폭시, 할로부톡시, 할로이소부톡시, 할로-s-부톡시, 할로-t-부톡시, 할로펜톡시, 등이다.
일부 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물은 A가 C-H이고; R2가 H이고, R3가 -NH2 또는 -CH3이고; R4 = R5 = H; X = Z = O; Y = -CH2CH2-이고; Q11가 S이고, Q13가 CH이고, Q12가 C-R8이고, 이때, R8는 할로겐인 것이다.
화학식 I의 화합물의 일부 바람직한 구현예는 화학식 I-A의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00020
I-A
상기 식에서,
A는 N 또는 C-R3이고;
R1는 할로, NH2, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬이고;
R2는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 NH2이고;
R3는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알콕시이고;
R4는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
R5는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
X는 O, S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고; Y는 CH2, -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, C(=O), 또는 CH-C1-C4알크-NH2이거나;
X는 SO2이고; Y는 CH2, -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, 또는 CH-C1-C4알크-NH2이고;
Z는 O, CH2, 또는 CF2이고;
Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리임.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 구현예는 화학식 I-A의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물이며, 이때
A는 N 또는 C-R3이고;
R1는 할로, NH2, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬이고;
R2는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 NH2이고;
R3는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알콕시이고;
R4는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
R5는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
X는 O, S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고;
Y는 -C(=O)-(CR9R9')n-이며, 이때, n = 1 또는 2이고, 각각의 R9 및 R9'는 H이고;
Z는 O, CH2, 또는 CF2이고;
Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 구현예는 화학식 I-A의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물이며, 이때
A는 N 또는 C-R3이고;
R1는 할로, NH2, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬이고;
R2는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 NH2이고;
R3는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알콕시이고;
R4는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
R5는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
X는 O, S, SO2, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고;
Y는 -CR9=CR9'-이고, 각각의 R9 및 R9'는 H이고;
Z는 O, CH2, 또는 CF2이고;
Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 구현예는 화학식 I-A의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물이며, 이때
A는 N 또는 C-R3이고;
R1는 할로, NH2, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬이고;
R2는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 NH2이고;
R3는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알콕시이고;
R4는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
R5는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
X는 O, S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고;
Y는 -C(=O)-O-(CR9R9')n-이고, 이때 n = 1 또는 2이고, 각각의 R9 및 R9'는 H이고;
Z는 O, CH2, 또는 CF2이고;
Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 구현예는 화학식 I-A-1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00021
I-A-1
상기 식에서,
A는 N 또는 C-R3이고;
R1는 할로, NH2, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬이고;
R2는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 NH2이고;
R3는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알콕시이고;
R4는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
R5는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
X는 O, S, SO2, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고;
각 R9는 독립적으로 H, D, F, OH, OCH3, CH3, 또는 CF3로부터 선택되고; 각 R9'는 독립적으로 H, D, F, OH, OCH3, CH3, 또는 CF3로부터 선택되고;
Z는 O, CH2, 또는 CF2이고;
Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리임.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 구현예는 화학식 I-A-2의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00022
I-A-2
상기 식에서,
A는 N 또는 C-R3이고;
R1는 할로, NH2, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬이고;
R2는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 NH2이고;
R3는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알콕시이고;
R4는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
R5는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
X는 O, S, SO2, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고;
각 R9는 독립적으로 H, D, 또는 F로부터 선택되고; 각 R9'는 독립적으로 H, D, 또는 F로부터 선택되고;
Z는 O, CH2, 또는 CF2이고;
Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리임.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-A-2의 화합물은 A가 C-R3이고; R1는 -NH2 또는 -CH3이고; R2 = R3 = R4 = R5 = R9 = R9' = H이고; Z는 O이고; X는 O이고; Ar는 1-2개의 할로겐 원자로 치환된 페닐 고리인 것이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 구현예는 화학식 I-A-3의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00023
I-A-3
상기 식에서,
A는 N 또는 C-R3이고;
R1는 할로, NH2, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬이고;
R2는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 NH2이고;
R3는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알콕시이고;
R4는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
R5는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
X는 O, S, SO2, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고;
R9는 H, D, 또는 F로부터 선택되고; R9'는 H, D, 또는 F로부터 선택되고;
Z는 O, CH2, 또는 CF2이고;
Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리임.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-A-3의 화합물은 A가 C-R3이고; R1는 -NH2 또는 -CH3이고; R2 = R3 = R4 = R5 = R9 = R9' = H이고; Z는 O이고; X는 O이고; Ar는 1-2개의 할로겐 원자로 치환된 페닐 고리인 것이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 구현예는 화학식 I-A-4의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00024
I-A-4
상기 식에서,
A는 N 또는 C-R3이고;
R1는 할로, NH2, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬이고;
R2는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 NH2이고;
R3는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알콕시이고;
R4는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
R5는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
X는 O, S, SO2, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고;
R9는 H, D, 또는 F로부터 선택되고; R9'는 H, D, 또는 F로부터 선택되고;
Z는 O, CH2, 또는 CF2이고;
Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리임.
다른 바람직한 구현예에서, 개시 내용의 화합물은 화학식 I-G-1의 화합물이다:
Figure pct00025
I-G-1
상기 식에서, R1는 NH2, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬이고; R3는 H 또는 할로이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 할로, -C1할로알킬, 또는 C1할로알콕시임.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-1의 화합물은 R1가 NH2 ,-CH3, 또는 -CH2-O-CH2CH3이고; R3는 H 또는 F이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-1의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-1의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 Q1, Q2, Q3, 및 Q4 중 하나 이상은 C-R8이고, 이때, R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-1의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-1의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, Q1, Q2, Q3, 및 Q4 중 하나 이상은 C-R8이고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-1의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-1의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-1의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-1의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, Q1, Q2, Q3, 및 Q4 중 하나 이상은 C-R8이고, 이때 R8는 -F, 또는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-1의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-1의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, Q1, Q2, Q3, 및 Q4 중 하나 이상은 C-R8이고, 이때 R8는 -F, 또는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-1의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-1의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 개시 내용의 화합물은 화학식 I-G-2의 화합물이다:
Figure pct00026
I-G-2
상기 식에서, R1는 NH2 또는 -C1-C6알킬이고; R3는 H 또는 할로이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 할로, -C1할로알킬, 또는 C1할로알콕시임.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1가 NH2, 또는 -CH3이고; R3는 H 또는 F이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 Q1, Q2, Q3, 및 Q4 중 하나 이상은 C-R8이고, 이때, R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 Q1, Q2, Q3, 및 Q4 중 하나 이상은 C-R8이고, 이때, R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, Q1, Q2, Q3, 및 Q4 중 하나 이상은 C-R8이고, 이때 R8는 -F, 또는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이-CH3이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다. 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, Q1, Q2, Q3, 및 Q4 중 하나 이상은 C-R8이고, 이때 R8는 -F, 또는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 NH2, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬이고; R3는 H 또는 할로이고; Y는 -(CR9R9')n-, -CR9=CR9'-, C(=O), -C(=O)-(CR9R9')n-, -C(=O)-O-(CR9R9')n-, -CR9R9'-O, -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-, -(CR9R9')n-NR10-, -C(=O)NR10-이고; n = 1 또는 2; m = 1 또는 2이고; R9 및 R9'는 각각 독립적으로 H, D, CH3, CF3, OH, OCH3, 또는 F이고; R10는 H 또는 C1-C6알킬이고; 각각 및 Q1, Q2, Q3, 및 Q4은 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8은 할로, -C1할로알킬, 또는 C1할로알콕시인 것이다.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 NH2 또는 -CH3이고; R3는 H 또는 F이고; Y는 -CH2CH2-, -CH2CH(C1-C6알콕시)-, -CH2CH(OCH3)-, -CH(OH)CH2-, -CH(C1-C6알킬)CH2-, -CH(CH3)CH2 -, -CH2C(C1-C6알킬)2-, -CH2C(CH3)2 -, -CH(C1-C6할로알킬)CH2-, -CH2 CH(CF3)-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CD2, -CH=CH-, -C(=O)-CH2-, -C(=O)-O-CH2-, -C(=O)-O-CH2CH2-, -CH2-O-, -CF2-O-, -CH2-O-CH2-, -CF2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CF2-O-CH2CH2-이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-2의 화합물은 R1이 NH2 또는 -CH3이고; R3은 H이고; Y는 -CH2CH2-, -CH(OCH3)CH2 -, -CH(OH)CH2 -, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(C1-C6알킬)2-, -CH2C(CH3)2 -, -CH2CH(CF3)-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CD2-, -CH=CH-, -C(=O)CH2-, -C(=O)-O-CH2-, -C(=O)-O-CH2CH2-, -CH2-O-, -CF2-O-, -CH2-O-CH2-, -CF2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CF2-O-CH2CH2-이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4은 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8은 -F 또는 -Cl인 것이다.
일부 바람직한 구현예에서, 개시 내용의 화합물은 화학식 I-G-3의 화합물이다:
Figure pct00027
I-G-3
상기 식에서, R1은 NH2, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬이고; R3는 H 또는 할로이고; Y는 -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, R8은 할로, -C1할로알킬, 또는 C1할로알콕시임.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 NH2 , -CH3, 또는 -CH2-O-CH2CH3이고; R3는 H 또는 F이고; Y는 -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Y는 -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Y는 -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Y는 -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Y는 -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Y는 -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, 또는 -Cl인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Y는 -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, 또는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; Y는 -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, 또는 -Cl인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Y는 -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, 또는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 NH2, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬이고; R3는 H 또는 할로이고; Y는 -(CR9R9')n-, -CR9=CR9'-, -C(=O)-(CR9R9')n-, -C(=O)-O-(CR9R9')n-, -CR9R9'-O, -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-, n = 1 또는 2이고, R9 및 R9'는 각각 독립적으로 H, D, CH3, CF3, OH, OCH3, 또는 F이고; 각각 및 Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8은 할로, -C1할로알킬, 또는 C1할로알콕시인 것이다.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 NH2 또는 -CH3이고; R3는 H 또는 F이고; Y는 -CH2CH2-, -CH2CH(C1-C6알콕시)-, -CH2CH(OCH3)-, -CH(OH)CH2-, -CH(C1-C6알킬)CH2-, -CH(CH3)CH2 -, -CH2C(C1-C6알킬)2-, -CH2C(CH3)2 -, -CH(C1-C6할로알킬)CH2-, -CH2 CH(CF3)-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CD2, -CH=CH-, -C(=O)-CH2-, -C(=O)-O-CH2-, -C(=O)-O-CH2CH2-, -CH2-O-, -CF2-O-, -CH2-O-CH2-, -CF2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CF2-O-CH2CH2-이고, Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 NH2 또는 -CH3이고; R3은 H이고; Y는 -CH2CH2-, -CH(OCH3)CH2 -, -CH(OH)CH2 -, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(C1-C6알킬)2-, -CH2C(CH3)2 -, -CH2CH(CF3)-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CD2-, -CH=CH-, -C(=O)CH2-, -C(=O)-O-CH2-, -C(=O)-O-CH2CH2-, -CH2-O-, -CF2-O-, -CH2-O-CH2-, -CF2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CF2-O-CH2CH2-이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4은 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8은 -F 또는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 NH2, -CH3, 또는 -CD3이고; R3는 H 또는 F이고; Y는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(=O)CH2-, 또는 -CH2CHF-이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, 또는 -CH3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 NH2, -CH3, 또는 -CD3이고; R3는 H 또는 F이고; Y는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(=O)CH2-, 또는 -CH2CHF-이고; Q1, Q2, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때, R8는 -F, -Cl, 또는 -CH3이고; Q3는 C-R8이고, 이때 R8는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 NH2, 또는 -CH3이고; R3는 H이고; Y는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(=O)CH2-, 또는 -CH2CHF-이고; Q1, Q2, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8은 -F, -Cl, 또는 -CH3이고; Q3는 C-R8이고, 이때 R8는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 NH2, -CH3, 또는 -CD3이고; R3는 H 또는 F이고; Y는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(=O)CH2-, 또는 -CH2CHF-이고; Q1는 CH이고; Q2 및 Q4는 각각 독립적으로 CH 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때, R8는 -F, -Cl, 또는 -CH3이고; Q3는 C-R8이고, 이때 R8는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-3의 화합물은 R1이 NH2, 또는 -CH3이고; R3는 H이고; Y는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(=O)CH2-, 또는 -CH2CHF-이고; Q1는 CH이고; Q2, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8은 -F, -Cl, 또는 -CH3이고; Q3는 C-R8이고, 이때 R8는 -Cl인 것이다.
일부 바람직한 구현예에서, 개시 내용의 화합물은 화학식 I-G-4의 화합물이다:
Figure pct00028
I-G-4
상기 식에서, R1는 NH2, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬이고; R3는 H 또는 할로이고; X는 S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고; Y는 CH2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 할로, -C1할로알킬, 또는 C1할로알콕시임.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-4의 화합물은 R1이 NH2 ,-CH3, 또는 -CH2-O-CH2CH3이고; R3는 H 또는 F이고; X는 S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고; Y는 CH2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-4의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; X는 S, SO2, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고; Y는 CH2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-4의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; X는 S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고; Y는 CH2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-4의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; X는 S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고; Y는 CH2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-4의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; X는 S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고; Y는 CH2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-4의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; X는 S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고; Y는 CH2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-4의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; X는 S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고; Y는 CH2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-4의 화합물은 R1이 NH2이고; R3는 H이고; X는 S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고; Y는 CH2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-4의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; X는 S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고; Y는 CH2, 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-4의 화합물은 R1이 NH2 또는 CH3이고; R3는 H이고; X는 NH이고; Y는 -CH2CH2-이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다.
일부 바람직한 구현예에서, 개시 내용의 화합물은 화학식 I-G-5의 화합물이다:
Figure pct00029
I-G-5
상기 식에서, R1는 NH2, 또는 -C1-C6알킬이고, Y는 -CH2- 또는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8이고, 이때 R8는 할로임.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-5의 화합물은 R1이 NH2이고, Y는 -CH2-이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8이고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-5의 화합물은 R1이 -CH3이고, Y는 -CH2- 이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4은 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8이고, 이때 R8이 -F 또는 -Cl인 것이다.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-5의 화합물은 R1이 NH2이고, Y는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8이고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-5의 화합물은 R1이 -CH3이고, Y는 C(=O)이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8이고, 이때 R8은 -F 또는 -Cl인 것이다.
일부 바람직한 구현예에서, 개시 내용의 화합물은 화학식 I-G-6의 화합물이다:
Figure pct00030
I-G-6
상기 식에서, R1는 NH2, 또는 -C1-C6알킬이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 할로, -C1할로알킬, 또는 C1할로알콕시임.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-6의 화합물은 R1가 NH2, 또는 -CH3이고, Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-6의 화합물은 R1가 NH2이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-6의 화합물은 R1가 -CH3이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-6의 화합물은 R1가 NH2이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-6의 화합물은 R1가 -CH3이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, R8는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-6의 화합물은 R1가 NH2이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, R8는 -F, 또는 -Cl인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-6의 화합물은 R1가 CH3이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 N, CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, R8는 -F, 또는 -Cl인 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-6의 화합물은 R1가 NH2이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, R8는 -F, 또는 -Cl인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-G-6의 화합물은 R1이 -CH3이고; R3는 H이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CH, 또는 C-R8로부터 선택되고, 이때 R8는 -F 또는 -Cl인 것이다.
다른 양태에서, 개시 내용은 화학식 I-H-1의 화합물에 대한 것이다:
Figure pct00031
I-H-1
상기 식에서, R1는 NH2 또는 C1-C6알킬이고; Q5 및 Q6는 독립적으로 CH, C-R8, 또는 N이고, Q7는 NH, 또는 S이고, R8는 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6할로알콕시임. 바람직한 구현예에서, 화학식 I-H-1의 화합물은 R1이 NH2이고; Q5 및 Q6이 독립적으로 CH, C-R8, 또는 N이고, Q7는 NH, 또는 S이고; R8는 -F 또는 -Cl인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-H-1의 화합물은 R1이 -CH3이고; Q5 및 Q6이 독립적으로 CH, C-R8, 또는 N이고, Q7는 NH, 또는 S이고; R8는 -F 또는 -Cl인 것이다.
다른 양태에서, 개시 내용은 화학식 I-I-1의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00032
I-I-1
상기 식에서, R1는 NH2 또는 C1-C6알킬이고; Q8 및 Q10는 독립적으로 CH, C-R8, 또는 N이고, Q9는 N(C1-C6알킬)이고, R8는 할로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6할로알콕시임. 바람직한 구현예에서, 화학식 I-I-1의 화합물은 R1이 NH2이고; Q8 및 Q10는 독립적으로 CH, C-R8, 또는 N이고, Q9는 N(CH3)이고, R8는 -F, 또는 -Cl인 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-I-1의 화합물은 R1이 -CH3이고; Q8 및 Q10는 독립적으로 CH, C-R8, 또는 N이고; Q9는 N(CH3)이고, R8는 -F, 또는 -Cl인 것이다.
본원의 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 또한 예를 들면, 화학식 I-A, I-A-1, I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-G-1, I-G-2, I-G-3, I-G-4, I-G-5, I-G-6, I-H, I-H-1, I-I, I-I-1, 및 I-J의 화합물을 포함해 본원에 기재된 모든 아속을 지칭한다.
본원에 기재된 모든 아속을 포함하는 화학식 I의 화합물이 다수의 입체 중심을 갖는다는 점은 명백할 것이다. 그 결과, 화학식 I(본원에 기재된 아속)의 화합물의 다수의 입체이성질체(거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 존재한다. 본 개시 내용은 화학식 I(및 본원에 기재된 모든 아속)의 임의의 화합물의 각 입체이성질체뿐 아니라 상기 입체이성질체의 혼합물을 고려하고 포함한다.
화학식 I(본원에 기재된 모든 아속 포함)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물도 또한 본 개시 내용의 범위 내에 있다.
화학식 I(본원에 기재된 모든 아속 포함)의 화합물의 동위원소 변형체가 또한 본 개시 내용에 의해 고려된다.
약학적 조성물 및 투여 방법.
대상 약학적 조성물은 전형적으로 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 개시 내용의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 제공하도록 제제화된다. 원하는 경우에, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 그의 배위 착물, 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 예컨대 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예컨대 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 함유한다.
대상 약학적 조성물은 단독으로 또는 전형적으로 약학적 조성물의 형태로 또한 투여되는 1종 이상의 다른 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 원하는 경우에, 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 다른 작용제(들)를 제제로 혼합하거나, 또는 둘 다의 성분을 개별 제제로 제제화하여 이들을 개별적으로 또는 동시에 조합하여 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물에 제공된 1종 이상의 화합물의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수) w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 1.25% , 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수) w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v 범위이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v 범위이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 1종 이상의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수) 이하이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, , 0.15 g, 0.2 g, , 0.25 g, 0.3 g, , 0.35 g, 0.4 g, , 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, , 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수) 초과이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, 또는 1-3 g 범위이다.
본 발명에 따른 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 1일당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 및 1일당 5 내지 40 mg의 투여량이 이용가능한 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 1일당 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료될 대상체, 치료될 대상체의 체중, 및 담당 의사의 선호 및 경험에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 전형적으로 본 발명의 활성 성분 (즉, 개시 내용의 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 배위 착물, 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 예컨대 비제한적으로 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 함유한다.
하기에 비제한적인 예시적인 약학적 조성물 및 그의 제조 방법이 기재된다.
경구 투여를 위한 약학적 조성물.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경구 투여에 적합한 약학적 부형제를 함유하는 경구 투여를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 함유하는 경구 투여를 위한 고체 약학적 조성물을 제공한다: (i) 유효량의 본 발명의 화합물; 선택적으로 (ii) 유효량의 제2 작용제; 및 (iii) 경구 투여에 적합한 약학적 부형제. 일부 구현예에서, 조성물은 (iv) 유효량의 제3 작용제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 약학적 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 개별 투여 형태, 예컨대 캡슐, 카쉐 또는 정제, 또는 미리 결정된 양의 활성 성분을 분말로서 또는 과립, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼으로 각각 함유하는 액체 또는 에어로졸 스프레이로서 제시될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학의 임의의 방법으로 제조될 수 있으나, 모든 방법은 1종 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 함께 활성 성분을 가져오는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 액체 담체 또는 미분된 고체 담체를 갖는 활성 성분 또는 둘 다를 균일하고 친밀하게 혼합하고, 이어서 필요한 경우, 생성물을 바람직한 제공물로 성형함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 선택적으로 1종 이상의 보조 성분과 압축 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 자유유동 형태 예컨대 분말 또는 과립으로 활성 성분을 압축하고, 선택적으로 부형제 예컨대, 비제한적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수 약학적 조성물 및 투여 형태를 추가로 포괄하는데, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 특징, 예컨대 보관-수명 또는 시간에 따른 제제의 안정성을 결정하기 위해 장기 보관을 모의하는 수단으로서 제약 기술분야에서 물이 첨가될 수 있다 (예를 들어, 5%). 본 발명의 무수 약학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스를 함유하는 본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에 무수로 제조될 수 있다. 무수 약학적 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱 등, 단위 투여 용기, 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
활성 성분은 통상의 제약 배합 기술에 따라 약학적 담체와 함께 친밀한 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에서, 임의의 통상적인 제약 매질은 경구 액체 제제 (예컨대, 현탁액, 용액 및 엘릭시르) 또는 에어로졸의 경우에, 담체, 예컨대 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등이 사용될 수 있거나; 또는 경구 고체 제제의 경우에 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 락토스의 사용을 이용하지 않는 일부 구현예에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 분말, 캡슐 및 정제를 고체 경구 제제와 함께 포함한다. 원하는 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
약학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 약학적 조성물 및 투여 형태로 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
붕해제는 본 발명의 조성물에 사용되어 수성 환경에 노출 시에 붕해되는 정제를 제공한다. 너무 많은 붕해제는 병 내에서 붕해될 수 있는 정제를 생성할 수 있다. 너무 적은 경우는 붕해가 일어나기에 불충분할 수 있으며, 따라서 투여 형태로부터 활성 성분(들)의 방출 속도 및 정도를 변경할 수 있다. 따라서, 너무 적지도 너무 많지도 않아 활성 성분(들)의 방출을 불리하게 변경시키지 않는 충분량의 붕해제가 본원에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형 및 투여 방식을 기준으로 달라질 수 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 식별될 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량 퍼센트의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량 퍼센트의 붕해제가 약학적 조성물에서 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용할 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태의 형성에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응집 에어로졸 또는 그의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 약학적 조성물의 약 1 중량％ 미만의 양으로 선택적으로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우에, 그 중의 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 및 원하는 경우에 유화제 및/또는 현탁화제와, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 조합물과 같은 희석제와 함께 조합될 수 있다.
정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 따라 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 존재하거나, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 계면활성제, 친지성 계면활성제, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 거나, 친지성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 또는 적어도 1종의 친수성 계면활성제 및 적어도 1종의 친지성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 적어도 10일 수 있고, 반면 적합한 친지성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 이하일 수 있다. 비이온성 양쪽성 화합물의 상대적 친수성 및 소수성을 특징짓기 위해 사용되는 실험적 매개변수는 친수성-친유성 균형 ("HLB" 값)이다. HLB 값이 보다 낮은 계면활성제는 보다 친지성 또는 소수성이어서, 오일 중에서의 용해도가 더 큰 반면, HLB 값이 보다 높은 계면활성제는 보다 친수성이어서, 수용액 중에서의 용해도가 더 크다.
친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10을 초과하는 화합물, 뿐만 아니라 HLB 척도가 일반적으로 적용될 수 없는 음이온성, 양이온성 또는 쯔비터이온성 화합물인 것으로 간주된다. 유사하게, 친지성 (즉, 소수성) 계면활성제는 HLB 값이 약 10 이하인 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 단지 산업용, 제약 및 화장품 에멀젼의 제제화를 가능하게 하기 위해 일반적으로 사용되는 대략적 지침에 불과하다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비-이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 레시틴 및 수소화 레시틴; 리소레시틴 및 수소화 리소레시틴; 인지질 및 그의 유도체; 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 나트륨 도큐세이트; 아실 락틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 군 중에서, 이온성 계면활성제는, 예로서: 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 나트륨 도큐세이트; 아실악틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 그의 혼합물을 포함한다.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 술페이트, 테라세실 술페이트, 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 혼합물의 이온화 형태일 수 있다.
친수성 비-이온성 계면활성제는 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리올과 글리세리드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 1종의 구성원과의 친수성 에스테르교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 그의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 그의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 그의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리올과 트리글리세리드, 식물성 오일 및 수소화 식물성 오일로 이루어진 군의 적어도 1종의 구성원과의 친수성 에스테르교환 생성물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨 또는 사카라이드일 수 있다.
다른 친수성-비이온성 계면활성제는 비제한적으로 PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 디올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트, PEG-32 디올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜핵 오일, PEG-50 수소화 피마자 오일, PEG-40 피마자 오일, PEG-35 피마자 오일, PEG-60 피마자 오일, PEG-40 수소화 피마자 오일, PEG-60 수소화 피마자 오일, PEG-60 옥수수 오일, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트리올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10올레에이트, 트윈 40, 트윈 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노 라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.
적합한 친지성 계면활성제는, 단지 예로서: 지방 알콜; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알콜 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 디-글리세리드의 락트산 유도체; 폴리올과 글리세리드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 1종의 구성원과의 소수성 에스테르교환 생성물; 지용성 비타민/비타민 유도체; 및 그의 혼합물을 포함한다. 상기 군 내에서, 바람직한 친지성 계면활성제는, 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 포함하거나, 또는 바람직한 친지성 계면활성제는 폴리올과 식물성 오일, 수소화 식물성 오일 및 트리글리세리드로 이루어진 군의 적어도 1종의 구성원과의 소수성 에스테르교환 생성물이다.
한 구현예에서, 조성물은 가용화제를 포함하여 본 발명의 화합물의 우수한 가용화 및/또는 용해를 보장하고 본 발명의 화합물의 침전을 최소화할 수 있다. 이는 비경구용 조성물, 예를 들어, 주사용 조성물에 특히 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 다른 성분, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키거나 또는 조성물을 안정한 또는 균질한 용액 또는 분산액으로서 유지하기 위해 첨가될 수 있다.
적합한 가용화제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 알콜 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 그의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체; 평균 분자량이 약 200 내지 약 6000인 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라히드로푸르푸릴 알콜 PEG 에테르(글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 다른 질소-함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-히드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, ε-카프로락톤 및 그의 이성질체, δ-발레로락톤 및 그의 이성질체, β-부티로락톤 및 그의 이성질체; 및 관련 기술분야에 공지된 다른 가용화제, 예컨대 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르바이드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물.
가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜 및 디메틸 이소소르비드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 가용화제는, 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알콜, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 주어진 가용화제의 양은 생물허용량으로 제한될 수 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이를 용이하게 결정할 수 있다. 일부 상황에서는, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위해, 생물허용량을 훨씬 초과하는 양의 가용화제를 포함시키는 것이 유리할 수 있고, 과량의 가용화제는 조성물을 대상체에게 제공하기 전에 통상의 기술, 예컨대 증류 또는 증발을 사용하여 제거된다. 따라서, 가용화제가 존재할 경우, 이는 약물, 및 다른 부형제를 합한 중량을 기준으로 10 중량％, 25 중량％, 50 중량％, 100 중량％, 또는 약 200 중량％>까지의 중량비로 존재할 수 있다. 원하는 경우에, 5%>, 2%>, 1%) 또는 심지어 그 미만과 같은 매우 소량의 가용화제가 또한 사용될 수도 있다. 전형적으로는, 가용화제는 약 1 중량％> 내지 약 100 중량％, 보다 전형적으로는 약 5 중량％> 내지 약 25 중량％>의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제는 탈점착제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 보존제, 킬레이트화제, 점도 조정제, 장성개질제, 향미제, 착색제, 부취제, 불투명화제, 현탁화제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제 및 그의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
또한, 가공을 용이하게 하기 위해, 안정성을 증진시키기 위해, 또는 다른 이유로, 산 또는 염기를 조성물 내로 혼입시킬 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기의 예는, 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 규산알루미늄마그네슘, 합성 규산 알루미늄, 합성 히드로칼사이트, 마그네슘 수산화알루미늄, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS) 등을 포함한다. 또한 적합한 것은 약학적으로 허용가능한 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등의 염인 염기이다. 다양성자 산의 염, 예컨대 인산나트륨, 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨이 또한 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우에, 양이온은 임의의 편리하고 약학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 예는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 산은 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예는, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기 산의 예는, 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐 술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등을 포함한다.
주사를 위한 약학적 조성물.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 주사에 적합한 약학적 부형제를 함유하는 주사용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물 중 작용제의 성분 및 양은 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 신규 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액 및 유사한 약학적 비히클을 함유하는, 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼을 포함한다.
염수 중의 수용액이 또한 주사에 통상적으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 그의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일은 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴을 사용함으로써, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써, 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 일어날 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구량의 본 발명의 화합물을 상기 열거된 바와 같은 다른 다양한 성분을 함유한 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 필요에 따라 여과 멸균하여 제조한다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 특정 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 플러스 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
국소 (예를 들어, 경피) 전달을 위한 약학적 조성물.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경피 전달에 적합한 약학적 부형제를 함유한 경피 전달용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 국부 또는 국소 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 제제, 예컨대 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 발포체, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌제, 스프레이, 에멀젼, 염수 용액, 디메틸술폭시드 (DMSO)-기재 용액으로 제제로 제제화될 수 있다. 일반적으로, 밀도가 보다 높은 담체는 활성 성분에 장시간 노출되는 영역을 제공할 수 있다. 이와 반대로, 용액 제제는 선택된 영역에 대해 활성 성분을 보다 즉각적으로 노출시킬 수 있다.
상기 약학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는데, 이들은 피부의 각질층 투과 장벽을 가로지르는 치료적 분자의 투과를 증가시키거나 또는 그의 전달을 돕는 화합물이다. 이들 침투-증진 분자 중 다수가 국소 제형 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
이러한 담체 및 부형제의 예는 함습제 (예를 들어, 우레아), 글리콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜), 알콜 (예를 들어, 에탄올), 지방산 (예를 들어, 올레산), 계면활성제 (예를 들어, 이소프로필 미리스테이트 및 나트륨 라우릴 술페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 술폭시드, 테르펜 (예를 들어, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 사용되는 다른 예시적인 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본 발명의 화합물을 다른 작용제와 함께 또는 다른 작용제 없이 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참고한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구 시 전달을 위해 구축될 수 있다.
흡입을 위한 약학적 조성물.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위한 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 상기 분무 장치는 페이스 마스크 텐트 또는 간헐성 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 디바이스로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
다른 약학적 조성물.
약학적 조성물은 또한 본원에 기재된 조성물 및 설하, 협측, 직장, 골내, 안내, 비강내, 경막외 또는 척수내 투여에 적합한 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제로부터 제조될 수 있다. 이러한 약학적 조성물의 제조는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002]; 문헌[Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990]; 문헌[Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg]; 문헌[Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001]; 문헌[Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000]; 문헌[Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)]을 참조하며; 이들은 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물의 투여는 작용 부위로 화합물을 전달할 수 있는 임의의 방법으로 실시될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 주입 포함), 국소 (예를 들어 경피 적용), 직장 투여, 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 전달을 통한 것 또는 흡입을 통한 것을 포함한다. 화합물은 또한 지방내로 또는 척수강내로 투여될 수 있다.
화합물의 투여량은 치료될 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여율, 화합물의 배치 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 투여량은 1일에 kg 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일 범위의 단일 또는 분할 용량이다. 70 kg 인간의 경우에, 이것은 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양이 된다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 충분할 수 있으나, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 예를 들어 이러한 보다 더 많은 용량을 개별 작은 용량으로 나누어 하루에 걸쳐 투여함으로써 임의의 유해한 부작용 없이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 단일 용량으로 투여된다.
전형적으로, 이러한 투여는 상기 작용제를 신속히 도입하기 위해 주사, 예를 들어 정맥내 주사에 의한 것일 것이다. 그러나, 경우에 따라 다른 경로가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 단일 용량은 또한 급성 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다중 용량으로 투여된다. 투약은 1일에 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회 초과일 수 있다. 투약은 1개월에 약 1회, 2주마다 1회, 1주에 1회 또는 격일에 1회일 수 있다. 다른 구현예에서 본 발명의 화합물 및 또 다른 작용제는 함께 1일에 약 1회 내지 1일에 약 6회 투여된다. 다른 구현예에서 본 발명의 화합물 및 작용제의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 구현예에서 상기 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 초과 동안 계속된다. 일부 경우에, 연속 투여는 필요한 만큼 길게 달성되고 유지된다.
본 발명의 화합물의 투여는 필요로 하는 한 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 만성적 효과의 치료를 위해 진행 기준으로 만성적으로 투여된다.
유효량의 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 갖는 작용제에 대해 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해, 예컨대 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로 또는 흡입제로서 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 예를 들어, 스텐트와 같은 함침된 또는 코팅된 장치 또는 동맥에 삽입된 원통형 중합체를 통해 전달될 수 있다. 이러한 투여 방법은, 예를 들어 풍선 혈관성형술과 같은 시술 후의 재협착 방지 또는 개선에 도움이 될 수 있다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 재협착의 원인이 되는 동맥 벽 내의 평활근 세포의 이동 및 증식을 느리게 하거나 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 스텐트의 스트럿으로부터, 스텐트 이식편으로부터, 이식편으로부터 또는 스텐트의 덮개 또는 피복으로부터의 국부 전달을 통해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 매트릭스와 혼합될 수 있다. 이러한 매트릭스는 중합체 매트릭스일 수 있으며, 상기 화합물을 스텐트에 결합시키는 역할을 할 수 있다. 이러한 용도에 적합한 중합체 매트릭스는, 예를 들어 락톤계 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르 예컨대 폴리락티드, 폴리카프로락톤글리콜리드, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리아미노산, 폴리사카라이드, 폴리포스파젠, 폴리 (에테르-에스테르) 공중합체 (예를 들어 PEO-PLLA); 폴리디메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트계 중합체 또는 공중합체 (예를 들어 폴리히드록시에틸 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리디논), 플루오린화 중합체, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 및 셀룰로스 에스테르를 포함한다. 적합한 매트릭스는 비분해성이거나 또는 시간에 따라 분해되어, 화합물 또는 화합물들을 방출하는 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 딥/스핀 코팅, 분무 코팅, 딥-코팅 및/또는 브러시-코팅과 같은 다양한 방법으로 스텐트의 표면에 적용될 수 있다. 상기 화합물을 용매 중에서 적용할 수 있고, 상기 용매를 증발되도록하여, 화합물의 층을 스텐트 상에 형성시킬 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 스텐트 또는 이식편의 본체에, 예를 들어 마이크로채널 또는 마이크로세공 내에 위치할 수 있다. 상기 화합물은, 이식 시에 스텐트의 본체 밖으로 확산하여 동맥 벽에 접촉한다. 이러한 스텐트는 이러한 마이크로세공 또는 마이크로채널을 함유하도록 제조된 스텐트를 적합한 용매 중 본 발명의 화합물의 용액 내로 침지시킨 후, 용매를 증발시켜 제조할 수 있다. 스텐트 표면 상의 과량의 약물은 추가의 단기 용매 세정을 통해 제거할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 이식편에 공유결합으로 연결될 수 있다. 공유결합 링커가 사용될 수 있는데, 이는 생체내에서 분해되어, 본 발명의 화합물의 방출을 유도한다. 이러한 목적을 위해서 임의의 생체-불안정성 결합, 예컨대 에스테르, 아미드 또는 무수물 결합이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가로 혈관성형술 동안 사용되는 풍선으로부터 혈관내로 투여될 수 있다. 재협착을 감소시키기 위해, 또한 본 발명의 제형을 심장막 경유 또는 외막 경유 적용함으로써 상기 화합물을 혈관외 투여할 수도 있다.
기재된 바와 같이 사용될 수 있는 다양한 스텐트 장치가 예를 들어 하기 문헌에 개시되어 있고, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다: U.S. Pat. No. 5451233; U.S. Pat. No. 5040548; U.S. Pat. No. 5061273; U.S. Pat. No. 5496346; U.S. Pat. No. 5292331; U.S. Pat. No. 5674278; U.S. Pat. No. 3657744; U.S. Pat. No. 4739762; U.S. Pat. No. 5195984; U.S. Pat. No. 5292331; U.S. Pat. No. 5674278; U.S. Pat. No. 5879382; U.S. Pat. No. 6344053.
본 발명의 화합물은 투여량으로 투여될 수 있다. 화합물 약동학에 있어서 대상체간 변동성으로 인해, 최적의 요법을 위해 투약 요법의 개별화가 필요하다는 것은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명의 화합물에 대한 투약은 본 개시 내용에 비추어 상용 실험을 통해 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물이 1종 이상의 작용제를 포함하는 조성물로 투여되고, 작용제가 본 발명의 화합물보다 더 짧은 반감기를 갖는 경우에, 작용제 및 본 발명의 화합물의 단위 투여 형태는 그에 따라 조정될 수 있다.
대상 약학적 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 현탁액으로서 경구 투여에 적합한 형태로, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태로, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합한 형태로 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 통상의 약학적 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 이는 다른 의약 또는 약학적 작용제, 담체, 아주반트 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 원하는 경우에, 이러한 투여 형태는 적절히 완충될 수 있다.
사용 방법
방법은 전형적으로 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 화합물의 대상 조합물의 치료 유효량은 의도된 적용 (시험관내 또는 생체내), 또는 치료될 대상체 및 질환 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 용어는 또한 표적 세포에서 특정한 반응, 예를 들어 증식의 감소 또는 표적 단백질의 활성의 하향 조절을 유도할 용량에 대해 적용된다. 구체적 용량은 선택된 특정한 화합물, 이어질 투여 요법, 다른 화합물과 조합되어 투여되는지의 여부, 투여 시점, 투여될 조직 및 수행될 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 용어 "IC50"은 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는데 있어 억제제의 반수 최대 억제 농도를 지칭한다. 이 정량적 측정은 특정한 억제제가 주어진 생물학적 과정 (또는 과정의 구성요소, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 절반만큼 억제하는데 얼마나 많이 필요한지를 지시한다. 다시 말해서, 이는 물질의 반수 최대 (50%) 억제 농도 (IC) (50% IC, 또는 IC50)이다. EC50은 50%>의 생체내 최대 효과를 수득하는데 요구되는 혈장 농도를 지칭한다.
일부 구현예에서, 대상 방법은 시험관내 검정에서 알아낸 바와 같이 약 미리 결정된 값 이하의 IC50 값을 갖는 PRMT5 억제제를 사용한다. 구현예에서, PRMT5 억제제는 약 1 nM 이하, 2 nM 이하, 5 nM 이하, 7 nM 이하, 10 nM 이하, 20 nM 이하, 30 nM 이하, 40 nM 이하, 50 nM 이하, 60 nM 이하, 70 nM 이하, 80 nM 이하, 90 nM 이하, 100 nM 이하, 120 nM 이하, 140 nM 이하, 150 nM 이하, 160 nM 이하, 170 nM 이하, 180 nM 이하, 190 nM 이하, 200 nM 이하, 225 nM 이하, 250 nM 이하, 275 nM 이하, 300 nM 이하, 325 nM 이하, 350 nM 이하, 375 nM 이하, 400 nM 이하, 425 nM 이하, 450 nM 이하, 475 nM 이하, 500 nM 이하, 550 nM 이하, 600 nM 이하, 650 nM 이하, 700 nM 이하, 750 nM 이하, 800 nM 이하, 850 nM 이하, 900 nM 이하, 950 nM 이하, 1 μΜ 이하, 1.1 μΜ 이하, 1.2 μΜ 이하, 1.3 μΜ 이하, 1.4 μΜ 이하, 1.5 μΜ 이하, 1.6 μΜ 이하, 1.7 μΜ 이하, 1.8 μΜ 이하, 1.9 μΜ 이하, 2 μΜ 이하, 5 μΜ 이하, 10 μΜ 이하, 15 μΜ 이하, 20 μΜ 이하, 25 μΜ 이하, 30 μΜ 이하, 40 μΜ 이하, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, 또는 500 μΜ, 이하, (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수)의 IC50 값으로 PRMT5를 억제한다.
일부 구현예에서, PRMT5 억제제는 1, 2, 또는 3종의 다른 PRMT에 대한 그의 IC50 값보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 또는 1000배 (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수) 더 적은 IC50 값으로 PRMT5를 선택적으로 억제한다.
일부 구현예에서, PRMT5 억제제는 약 1 nM, 2 nM, 5 nM, 7 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 120 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 225 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μΜ, 1.1 μΜ, 1.2 μΜ, 1.3 μΜ, 1.4 μΜ, 1.5 μΜ, 1.6 μΜ, 1.7 μΜ, 1.8 μΜ, 1.9 μΜ, 2 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ, 15 μΜ, 20 μΜ, 25 μΜ, 30 μΜ, 40 μΜ, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, 또는 500 μΜ (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위) 미만인 IC50 값으로 PRMT5를 선택적으로 억제하고, 상기 IC50 값은 1, 2, 또는 3종의 다른 PRMT에 대한 그의 IC50 값보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 또는 1000배 (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수) 더 적다.
대상 방법은 PRMT5와 연관된 질환 상태를 처리하는데 유용하다. PRMT5의 비정상적 활성 또는 발현 수준으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 질환 상태는 의도된 질환 상태일 수 있다.
PRMT5와 연관된 상이한 질환 상태가 보고된 바 있다. PRMT5는, 예를 들어, 다양한 인간 암, 뿐만 아니라 수많은 혈색소병증에 연루되었다.
이러한 상태의 비제한적인 예는 극세포암, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙에 따른 급성 골수모세포 백혈병, 급성 골수 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 사기질종, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 폐포 연부 육종, 사기질모세포섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 혈관 근지방종, 혈관육종, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 기저-유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 벨리니관 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경교종, 뇌종양, 유방암, 브레너 종양, 기관지 종양, 세기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 원인불명 원발성 부위의 암, 카르시노이드 종양, 암종, 상피내 암종, 음경의 암종, 원인불명 원발성 부위의 암종, 암육종, 캐슬만병, 중추 신경계 배아성 종양, 소뇌 성상세포종, 뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관암종, 연골종, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명-세포 종양, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 데고스병, 융기성 피부섬유육종, 유피낭, 결합조직형성 작은 원형 세포 종양, 미만성 거대 B 세포 림프종, 배아이 형성 신경상피종양, 배아성 암종, 내배엽동 종양, 자궁내막암, 자궁내막 자궁암, 자궁내막양 종양, 장병증-연관 T-세포 림프종, 상의모세포종, 상의세포종, 표피양암, 상피양 육종, 적백혈병, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 패밀리의 종양, 유잉 패밀리 육종, 유잉 육종, 두개외 배세포 종양, 생식선외 배세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트병, 난관암, 태아 내 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암, 담낭암, 신경절교종, 신경절신경종, 위암, 위 림프종, 위장암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 위장 기질 종양, 배세포 종양, 배세포종, 임신성 융모막암종, 임신성 영양막 종양, 골의 거대 세포 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 생식선모세포종, 과립막 세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 두경부암 심장암, 혈색소병증 예컨대 b-지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질환 (SCD), 혈관모세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액 악성종양, 간세포성 암종, 간비장 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨의 림프종, 하인두암, 시상하부 신경교종, 염증성 유방암, 안내 흑색종, 도세포 암종, 도세포 종양, 소아 골수단핵구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시 육종, 신장암, 클라츠킨 종양, 크루켄베르크 종양, 후두 암, 후두암, 악성 흑자 흑색종, 백혈병, 구순암 및 구강암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프성 백혈병, 림프종, 마크로글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종, 악성 섬유성 조직구종, 골의 악성 섬유성 조직구종, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 횡문근양 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 비만세포증, 종격 배세포 종양, 종격 종양, 수질성 갑상선암, 수모세포종, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠재성 원발성인 전이성 편평 경부암, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러 종양, 단핵구성 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 균상 식육종, 골수이형성증 질환, 골수이형성증 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질환, 점액종, 비강암, 비인두암, 비인두 암종, 신생물, 신경초종, 신경모세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비-호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 안구 종양, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 종양세포 종, 시신경초 수막종, 구강암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 저 악성 잠재 종양, 유방의 파제트병, 팬코스트 종양, 췌장암, 췌장암, 유두상 갑상선암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 상피양 세포 종양, 인두암, 크롬친화세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 흉막폐 모세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 간 세포성암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막 가성점액종, 직장암, 신세포 암종, 염색체 15 상의 NUT 유전자를 수반한 기도 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 천미골 기형종, 타액선암, 육종, 슈반세포종증, 피지선 암종, 속발성 신생물, 정상피종, 장액성 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 생식선-기질 종양, 세자리 증후군, 인환 세포 암종, 피부암, 소형 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연부 조직 육종, 소마토스타틴종, 검댕이 사마귀, 척수 종양, 척추 종양, 비장 변연부 림프종, 편평 세포 암종, 위암, 표재 확산성 흑색종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-기질 종양, 활막 육종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, T-세포 거대 과립 림프구 백혈병, T세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 말단 림프암, 고환암, 난포막종, 인후암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 이행 세포 암종, 요막관암, 요도암, 비뇨생식기신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 버너 모리슨 증후군, 사마귀양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 와르틴 종양, 윌름스 종양, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 아테롬성동맥경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환 예컨대 건선, 습진 및 경피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 연령-관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피양 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
기타 구현예에서, 상기 방법은 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁암, 또는 자궁경부암으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
기타 구현예에서, 상기 방법은 백혈병 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 골수 백혈병 (CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종 (MM), 골수이형성 증후군 (MDS), 표피양암 또는 혈색소병증 예컨대 b-지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질환 (SCD)으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 CDKN2A 결실 암; 9P 결실 암; MTAP 결실 암; 교모세포종, NSCLC, 두경부암, 방광암 또는 간세포성 암종으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 단독으로 또는 의료 요법과 조합하여 투여되어 임의의 기재된 질환을 치료할 수 있다. 의료 요법은 예를 들어 수술 및 방사선요법 (예를 들어, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접요법, 전신 방사성 동위원소)을 포함한다.
다른 양태에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 작용제와 조합하여 투여되어 임의의 기재된 질환을 치료할 수 있다.
다른 방법에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 핵 수용체 작용제의 효능제와 조합하여 투여될 수 있다.
다른 방법에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 핵 수용체 작용제의 길항제와 조합하여 투여될 수 있다.
다른 방법에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 항증식제와 조합하여 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 개시 내용의 화합물뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 화학요법제와 조합하여 투여되어 임의의 기재된 질환을 치료할 수 있다. 다른 화학요법제의 예는, 예를 들어 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 모든-트랜스 레티노산, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부술판 정맥내, 부술판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파노비노스타트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트, 및 졸레드로네이트, 뿐만 아니라 그의 임의의 조합을 포함한다.
다른 양태에서, 다른 작용제는 표적 후성적 조절제를 표적화하는 치료제이다. 후성적 조절 작용제의 예는 예를 들어 브로모도메인 억제제, 히스톤 리신 메틸트랜스퍼라제, 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제, 히스톤 데메틸라제, 히스톤 데아세틸라제, 히스톤 아세틸라제 및 DNA 메틸트랜스퍼라제, 뿐만 아니라 그의 임의의 조합을 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 억제제는 일부 양태에서 바람직하고, 예를 들어 보리노스타트를 포함한다.
치료될 질환이 암 또는 다른 증식성 질환인 다른 방법에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 표적화 요법 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 표적화 요법은 예를 들어 JAK 키나제 억제제 (예를 들어 룩솔리티닙), PI3 키나제 억제제 (선택적인 PI3K-델타 및 광범위한 스펙트럼의 PI3K 억제제 포함), MEK 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제 (예를 들어, CDK4/6 억제제), BRAF 억제제, mTOR 억제제, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉), HDAC-억제제 (예를 들어, 파노비노스타트, 보리노스타트), DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 덱사메타손, 브로모 및 말단외 패밀리 구성원, BTK 억제제 (예를 들어, 이브루티닙, 아칼라브루티닙), BCL2 억제제 (예를 들어, 베네토클락스), MCL1 억제제, PARP 억제제, FLT3 억제제 및 LSD1 억제제, 뿐만 아니라 그의 임의의 조합을 포함한다.
치료될 질환이 암 또는 다른 증식성 질환인 다른 방법에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 면역 체크포인트 억제 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 면역 체크포인트 억제제는 예를 들어 PD-1의 억제제, 예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체를 포함한다. 항-PD-1 모노클로날 항체의 예는 예를 들어 니볼루맙, 펨브롤리주맙 (또한 MK-3475로 공지됨), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001, 및 AMP-224, 뿐만 아니라 그의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙이다. 일부 양태에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어, 항-PD-L1 모노클로날 항체이다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 모노클로날 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (또한 RG7446으로 공지됨) 또는 MSB0010718C 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 모노클로날 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다. 다른 양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4의 억제제 예를 들어 항-CTLA-4 항체이다. 일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
치료될 질환이 암 또는 다른 증식성 질환인 다른 방법에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드 (CY), 멜팔란 (MEL), 및 벤다무스틴), 프로테아솜 억제제 작용제 (예를 들어, 카르필조밉), 코르티코스테로이드 작용제 (예를 들어, 덱사메타손 (DEX)) 또는 면역조정제 (예를 들어, 레날리도미드 (LEN) 또는 포말리도미드 (POM)) 또는 그의 임의의 조합과 조합하여 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료될 질환은 자가면역 상태 또는 염증성 상태이다. 이들 양태에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 코르티코스테로이드 작용제 예컨대, 예를 들어, 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론 또는 플루메토론 또는 그의 임의의 조합과 조합하여 투여될 수 있다.
치료될 질환이 자가면역 상태 또는 염증성 상태인 다른 방법에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 면역 억제 작용제 예컨대, 예를 들어, 플루오시놀론 아세토니드 (레티서트(RETISERT)™), 리멕솔론 (AL-2178, 벡솔(VEXOL)™, 알코(ALCO)™) 또는 시클로스포린 (레스타시스(RESTASIS)™) 또는 그의 임의의 조합과 조합하여 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료될 질환은 베타-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질환이다. 이들 양태에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 1종 이상의 작용제 예컨대, 예를 들어, 히드레아(HYDREA)™ (히드록시우레아)와 조합하여 투여될 수 있다.
하기 제공된 실시예 및 제조는 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 추가로 설명 및 예시한다. 본 발명의 범주는 하기 실시예 및 제조예의 범주에 의해 어떠한 방식으로든 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 하기 실시예에서 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 나타내지 않는 한 라세미 혼합물로 존재한다. 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는, 달리 나타내지 않는 한, 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
개시 내용의 화합물은, 예를 들어, 하기 표 A에 동정된 화합물을 포함한다.
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실험 절차
실시예 1A. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디올(예 1A)의 합성
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단계 1. (2-브로모-5-클로로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란(1Ab)의 합성
(2-브로모-5-클로로-페닐)메탄올 (1Aa, 5.0 g, 22.58 mmol)의 DMF (10 mL) 중 용액에, TBSCl (10.21g, 67.73 mmol) 및 이미다졸 (3073.9 mg, 45.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 10 : 1, Rf = 0.8)은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA (50 mL × 3)로 추출한 다음, 유기층을 염수(100 mL X 3)로 세정하고, Na2SO4 상 건조시키고, 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼 (100-200 메쉬 크기, PE : EA = 200 : 1 에서 100 : 1)으로 정제하여 (2-브로모-5-클로로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (5.0 g, 14.9 mmol, 66% 수율)을 무색 오일로서 수득했다.
단계 2. [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘- 7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]메타논 (1Ae)의 합성
(2-브로모-5-클로로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (1Ab, 4.3 g, 12.80 mmol)의 THF (50 mL) 중 용액에, 부틸리튬 (0.6 g, 9.10 mmol)을 -78℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하여 1Ac를 수득하였다. (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)-N-메톡시-N,2,2-트리메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-카르복사미드 (1Ad, 1.4 g, 3.70 mmol)의 THF (50 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL X 3)로 추출했다. 조합한 유기층을 염수(40 mL X 3)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득해 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼(100-200 메쉬 크기, PE : EA = 20 : 1 에서 10 : 1)으로 정제하여 [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘- 7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]메타논 (1Ae, 1.3 g, 2.20 mmol, 61.4 % 수율)을 담황색 오일로서 수득했다. LCMS [M+H]: 578.2.
단계 3. (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]메탄올 (1Af)의 합성
[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸- 3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]메타논 (1Ae, 50 mg, 0.11 mmol)의 톨루엔 (5 mL) 중 용액에, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (24.6 mg, 0.20 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 N2 하에서 교반하였다. TLC (PE : EA = 3 : 1, Rf = 0.3)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물(10 mL X 3), 염수(10 mL X 3)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조, 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼(100-200 메쉬 크기, PE : EA = 10 : 1 에서 5 : 1)으로 정제해 (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]메탄올 (1Af, 50 mg, 0.10 mmol, 99.7 % 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a -테트라히드로푸로 [3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올 (1Ag)의 합성
(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸 -3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]메탄올 (1Af, 50 mg, 0.10 mmol)의 DMSO (12 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중 용액에, CsF (39.3 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 H2O 중 CH3CN (중성 조건)로 10%에서 55%로 용리시키면서 역상 콤비-플래쉬로 정제하여 (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올(1Ag, 30 mg, 0.1 mmol, 71.7% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 466.1.
단계 5. 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1Ah)의 합성
(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2- 디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올 (100.0 mg, 0.21 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에, 피리딘 (0.02 mL, 0.21 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 트리부틸포스핀 (0.1 mL, 0.42 mmol)에 이어 DIAD (0.1 mL, 0.52 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 N2 하에서, 4시간 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 1 : 1, Rf = 0.4)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼(100-200 메쉬 크기, PE : EA = 10 : 1 에서 1 : 1)으로 정제하여 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1Ah, 80.0 mg, 0.2 mmol, 83.2 % 수율)을 담황색 오일로서 수득했다.
단계 6. 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5- 클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1Ai)의 합성
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2- 디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1Ah, 80.0 mg, 0.2 mmol)의 1,4-디옥산 (3 mL) 및 NH3 . H2O (3 mL, 77.9 mmol) 중 용액을 120℃에서 16시간 동안 오토클레이브에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공 하 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 H2O 중 CH3CN(중성 조건)으로 10%에서 95%로 용리하는 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5- 클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1Ai, 45.0 mg, 0.11 mmol, 58.8 % 수율)을 담황색 고체로서 수득했다. LCMS [M+H]: 429.1.
단계 7. (Ex. 1A)의 합성
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸- 3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1Ai, 45.0 mg, 0.10 mmol)의 물 (3 mL) 및 TFA (3 mL, 33.30 mmol) 중 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하고 prep-HPLC, (0.1% NH3 . H2O)에 의해, H2O 중 CH3CN로 10%에서 95%로 용리시키면서 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 1A, 6.0 mg, 0.02 mmol, 14.5 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.LCMS [M+H]: 389.1. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d 6 ): δ 8.06 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.34-7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.22-7.24 (m, 1 H), 7.03 (s, 2 H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.14-6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.34-5.36 (m, 1 H), 5.27-5.28 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.19-5.20 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.04-5.12 (m, 2 H), 4.51-4.56 (m, 1 H), 4.05-4.06 (m, 1 H), 3.93-3.95 (m, 1 H). 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6+D2O ): δ 8.07 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.34-7.35 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.30-7.33 (m, 1 H), 7.23-7.25 (m, 1 H), 6.65-6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.14-6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.35-5.36 (m, 1 H), 5.08-5.10 (m, 2 H), 4.51-4.54 (m, 1 H), 4.07-4.09 (m, 1 H), 3.93-3.94 (m, 1 H).
실시예 1B. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 1B)의 합성
Figure pct00060
단계 1. (1Ba)의 합성
[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸- 3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]메타논 (1Ae, 630 mg, 1.10 mmol)의 메탄올 (5 mL) 중 용액에, NaBH4 (82.4 mg, 2.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 1 : 1, Rf = 0.4)는 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL X 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(40 mL X 3)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼(100-200 메쉬 크기, PE : EA = 10 : 1 에서 5 : 1)으로 정제하여, (R)-[(3aR,4R,6R,6aR) -4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]메탄올 (1Af, 10.0 mg, 0.02 mmol, 1.6 % 수율) 및 (S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a -테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]메탄올 (1Ba), 520 mg, 0.9 mmol, 82.3 % 수율)을 담황색 오일로서 수득했다.
단계 2. (S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올 (1Bb)의 합성
(S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸- 3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]메탄올 (1Ba, 520 mg, 0.90 mmol)의 DMSO (5 mL) 및 메탄올 (0.1 mL) 중 용액에, CsF (408.2 mg, 2.70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 H2O 중 CH3CN (중성 조건)로 10%에서 95%로 용리시키면서 역상 콤비-플래쉬로 정제하여 (S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올 (1Bb, 300 mg, 0.64 mmol, 71.8 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 466.1.
단계 3. 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1Bc)의 합성
(S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸- 3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올 (1Bb, 250 mg, 0.5 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에, 피리딘 (0.04 mL, 0.50 mmol), 트리부틸포스핀 (0.3 mL, 1.10 mmol) 및 DIAD (0.2 mL, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 3 : 1, Rf = 0.4)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼(100-200 메쉬 크기, PE : EA = 50 : 1 에서 20 : 1)으로 정제하여 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1Bc, 180.0 mg, 0.4 mmol, 74.9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a -테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1Bd)의 합성
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2- 디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1Bc, 180 mg, 0.40 mmol)의 1,4-디옥산 (5 mL) 중 용액에, NH3 . H2O (5 mL, 129.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 오토클레이브에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 H2O 중 CH3CN (중성 조건)으로 10%에서 90%로 용리하면서 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a -테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1Bd, 140 mg, 0.32 mmol, 81.3 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 429.1.
단계 5. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) -5-[(1S)-5-클로로-1,3- 디히드로이소벤조푸란-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 히드로클로라이드 (Ex. 1B)의 합성
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2- 디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1Bd, 180 mg, 0.40 mmol)의 물 (5 mL) 및 TFA (5 mL, 67.31 mmol) 중 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하고 prep-HPLC (0.1% NH3 . H2O)로써, H2O 중 CH3CN로 10%에서 95%로 용리하면서 정제하고 1 mL의 HCl (1 M)을 첨가하고 동결시켜 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) -5-[(1S)-5-클로로-1,3- 디히드로이소벤조푸란-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 히드로클로라이드 (Ex. 1B, 45.1 mg, 0.10 mmol, 25.1% 수율) 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 389.1. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d 6 ): δ 13.89 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.54-7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.30-7.39 (m, 3 H), 7.01-7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.08-6.09 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 4.97-5.05 (m, 2 H), 4.32-4.38 (m, 3 H). 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d 6 +D2O ): δ 8.37 (s, 1 H), 7.55-7.56 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.37-7.39 (m, 1 H), 7.30-7.33 (m, 2 H), 7.01-7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.08-6.10 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.00-5.05 (m, 2 H), 4.32-4.39 (m, 3 H).
실시예 2A. (1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)시클로펜탄-1,2-디올 (Ex. 2A)의 합성
Figure pct00061
단계 1. [(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로 -3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]메탄올 (2Ab)의 합성
(2-브로모-5-클로로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (1Ab, 1826.0 mg, 5.44 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에 부틸리튬 (2.8 mL, 5.44 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, (3aS,4R,6S,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드 (2Aa, 1750 mg, 5.44 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (30 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼(PE : EA = 3 : 1)으로 정제하여, [(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로 -3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]메탄올 (2Ab, 360.0 mg, 0.62 mmol, 11.4 % 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 578.2.
단계 2. (2Ac) 및 (2Ad)의 합성
[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]메탄올 (2Ab, 360 mg, 0.62 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에, TBAF (0.62 mL, THF 중 1 N, 0.62 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 mL)을 첨가하고, H2O (20 mL X 3) 및 염수(30 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 진공 하 농축하여, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 prep-TLC (PE: EA = 3: 1)로써 정제하여, (S)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로 -[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올 (2Ac, 42.0 mg, 0.09 mmol, 14.5 % 수율) 및 (R)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올 (2Ad, 55.0 mg, 0.12 mmol, 19.0 % 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 464.1.
단계 3. 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a -테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2Ae)의 합성
(R)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올 (2Ad, 100 mg, 0.22 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에, PPh3 (56.5 mg, 0.22 mmol)를 첨가한 다음, DIAD (0.04 mL, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 prep-TLC (PE : EA = 3 : 1)로써 정제하여, 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a -테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2Ae, 70 mg, 0.16 mmol, 72.8% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 446.2.
단계 4. 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (2Af)의 합성
7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2Ae, 90 mg, 0.20 mmol)의 1,4-디옥산 (3 mL) 중 용액에, 암모니아 히드레이트 (3 mL, 0.60 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 혼합이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 염수 (60 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 진공 하 농축하여, 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (2Af, 90 mg, 0.18 mmol, 92.0 % 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 427.1.
단계 5. (1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]시클로펜탄-1,2-디올 (Ex. 2A)의 합성
7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (2Af, 70 mg, 0.16 mmol)의 물 (2 mL) 중 용액에, TFA (0.9 mL, 11.45 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 prep-HPLC로 H2O 중 CH3CN (0.1% NH4OH)로 5%에서 95%로 용리시키면서 정제하여 (1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]시클로펜탄-1,2-디올 (Ex. 2A, 30 mg, 0.08 mmol, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 387.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O): δ 8.00 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.15-7.16 (m, 1H), 6.52-6.53 (m, 1H), 5.41-5.42 (m, 1H), 5.10-5.14 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.04-4.06 (m, 1H), 2.47-2.50 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H) , 1.33-1.40 (m, 1H).
실시예 2B. (1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)시클로펜탄-1,2-디올 (Ex. 2B)의 합성
Figure pct00062
단계 1. 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2Ba)의 합성
(S)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올 (2Ac, 90 mg, 0.19 mmol)의 THF (4 mL) 중 용액에, PPh3 (101.7 mg, 0.39 mmol) 및 DIAD (0.11 mL, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 N2 하에서 교반하였다. TLC (PE : EA = 3 : 1, Rf = 0.4)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공 하 농축하여, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 pre-TLC (PE : EA = 3 : 1)로써 정제하여, 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2Ba, 70 mg, 0.16 mmol, 80.9% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 446.2.
단계 2. 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란 -1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (2Bb)의 합성
7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2Ba, 70 mg, 0.16 mmol)의 1,4-디옥산 (3.5 mL) 중 용액에, 암모니아 히드레이트 (3.5 mL, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공 하 농축하여, 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란 -1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (2Bb, 60 mg, 0.09 mmol, 59.2 % 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 427.1.
단계 3. (1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]시클로펜탄-1,2-디올 (Ex. 2B)의 합성
7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (2Bb, 60 mg, 0.09 mmol)의 물 (2 mL) 중 용액에, TFA (1 mL, 13.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 prep-HPLC (0.1% NH3 . H2O)로써 H2O 중 CH3CN로 10%에서 95%로 용리시키면서 정제하여 (1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1S)-5-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]시클로펜탄-1,2-디올 (Ex. 2B, 27 mg, 0.07 mmol, 76.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 387.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O): δ 8.03 (s, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.21-7.22 (m, 1H), 6.57-6.58 (m, 1H), 5.21-5.22 (m, 1H), 4.97-5.07 (m, 2H), 4.86-4.91 (m, 1H), 4.16-4.191 (m, 1H), 3.65-3.66 (m, 1H), 2.38-2.43 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H).
실시예 3A. (S)-3-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)-6-클로로이소벤조푸란-1(3H)-온 (Ex. 3A)의 합성
Figure pct00063
단계 1. (3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2 -디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 (3Ac) 및 (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 (3Ad)의 합성
메틸 5-클로로-2-요오도-벤조에이트 (3Ab, 829.3 mg, 2.80 mmol)의 THF (15 mL) 중 용액에, 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (2.2 mL, 2.80 mmol)를 -20℃에서 첨가하고, 용액을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 (3aS,4R,6S,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸 -4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드 (3Aa, 900 mg, 2.80 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물에 H2O (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (60 mL)를 첨가하였다. 유기층을 H2O (30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하여, 미정제 생성물을 수득하고 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼(PE : EA = 6 : 1)에 의해 정제하여 (3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2 -디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 (3Ac, 330 mg, 0.72 mmol, 25.6% 수율) 및 (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 (3Ad, 270.0 mg, 0.59 mmol, 21.0 % 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 460.0.
단계 2. (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 (3Ae)의 합성
(3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 (3Ad, 170 mg, 0.37 mmol)의 1,4-디옥산 (5 mL) 중 용액에, tert-부틸 카르바메이트 (86.5 mg, 0.74 mmol), Xantphos (32.1 mg, 0.06 mmol) 및 Pd2(dba)3 (13.5 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2 하에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과 및 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼(DCM : CH3OH = 30 : 1)으로 정제하여, (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 (3Ae, 100 mg, 0.23 mmol, 61.4% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 441.2.
단계 3. (3S)-3-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 히드로클로라이드 (Ex. 3A)의 합성
(3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 (3Ae, 100 mg, 0.23 mmol)의 물 (3 mL) 중 용액에, TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 prep-HPLC로써 H2O 중 CH3CN (0.1% TFA)로 5%에서 9%로 용리시키면서 정제하고, HCl (1 mL, 2N)을 첨가하고, 동결건조시켜 (3S)-3-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 히드로클로라이드 (Ex. 3A, 15 mg, 0.03 mmol, 15.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 401.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O): δ 8.35 (s, 1 H), 7.94-7.95 (m, 1 H), 7.86-7.88 (m, 1 H), 7.74-7.76 (m, 1 H), 7.65-7.66 (m, 1 H), 6.98-6.99 (m, 1 H), 5.78-5.79 (m, 1 H), 4.93-5.00 (m, 1 H), 4.14-4.18 (m, 1 H), 3.54-3.56 (m, 1 H), 2.68-2.69 (m, 1 H), 2.38-2.46 (m, 1 H), 1.95-2.03 (m, 1 H).
실시예 3B. (R)-3-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-아미노-6H-7l4-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)-6-클로로이소벤조푸란-1(3H)-온 (Ex. 3B)의 합성
Figure pct00064
단계 1. tert-부틸 N-[7-[(3aS,4R,6R,6aR) -6-[(1R)-5-클로로-3-옥소-1H-이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]카르바메이트 (3Ba)의 합성
(3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 (3Ac, 230 mg, 0.50 mmol)의 1,4-디옥산 (6 mL) 중 용액에, tert-부틸 카르바메이트 (117.1 mg, 1.00 mmol), Xantphos (43.4 mg, 0.07 mmol) 및 Pd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2 하에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과 및 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼(DCM : CH3OH = 30 : 1)으로 정제하여 tert-부틸 N-[7-[(3aS,4R,6R,6aR) -6-[(1R)-5-클로로-3-옥소-1H-이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]카르바메이트 (3Ba, 100 mg, 0.18 mmol, 37% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 541.2.
단계 2. (3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 (3Bb)의 합성
tert-부틸 N-[7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-클로로-3-옥소-1H-이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]카르바메이트 (3Ba, 100 mg, 0.18 mmol)의 DCM (3 mL) 중 용액에, TFA (3 mL, 38.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 미정제 (3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 (3Bb)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 이용하였다. LCMS [M+H]: 441.1.
단계 3. (3R)-3-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 히드로클로라이드 (Ex. 3B)의 합성
(3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 (3Bb, 70 mg, 0.16 mmol)의 물(3 mL) 중 용액에, TFA (1.4 mL, 18.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 prep-HPLC에 의해, H2O 중 CH3CN (0.1% TFA)로 5%에서 95%로 용리시키면서 정제하고, HCl (1 mL, 2 N)을 첨가하고, 동결건조하여 (3R)-3-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-6-클로로-3H-이소벤조푸란-1-온 히드로클로라이드 (Ex. 3B, 14.0 mg, 0.03 mmol, 19.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 401.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O): δ 8.30 (s, 1 H), 7.80-7.90 (m, 3 H), 7.48-7.49 (m, 1 H), 6.93-6.94 (m, 1 H), 5.94-5.95 (m, 1 H), 4.83-4.89 (m, 1 H), 4.24-4.27 (m, 1 H), 4.15-4.18 (m, 1 H), 2.68-2.76 (m, 1 H), 1.73-1.80 (m, 1 H), 1.18-1.26 (m, 1 H).
실시예 5. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((R)-6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 5)의 합성
Figure pct00065
단계 1. (2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (5b)의 합성
(2-브로모-4-클로로-페닐)메탄올 (5a, 5.0 g, 22.58 mmol) 및 이미다졸 (3.07 g, 45.15 mmol)의 DMF (10 mL) 중 혼합물에, TBSCl (5.10 g, 33.86 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TCL (PE ：EA = 10 ：1, Rf = 0.7)은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL X 3)로 추출한 다음, 유기층을 염수(100 mL X 3)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼(100-200 메쉬 크기, PE : EA = 200 : 1 에서 100 : 1) 상 정제하여 (2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (5b, 6.80 g, 18.23 mmol, 80.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6): δ 7.70 (s, 1 H), 7.49 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 0.91 (s, 9 H), 0.10 (s, 6 H).
단계 2. [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-클로로-페닐]메타논 (5d)의 합성
(2-브로모-4-클로로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (5b, 6.74 g, 20.06 mmol)의 THF (50 mL) 중 용액에, 부틸리튬 (8.6 mL, 13.79 mmol)을 -78℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 5c의 생성 용액을 -78℃에서 10분 동안 N2 하에서 교반하였다. (3aR,4R,6S,6aS)-4- (4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-메톡시-N,2,2-트리메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-카르복사미드 (1Ad, 2.4 g, 6.27 mmol)의 THF (50 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 N2 하에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL X 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (40 mL X 3)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼(100-200 메쉬 크기, PE : EA = 20 : 1 에서 10 : 1)으로 정제하여 [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-클로로-페닐]메타논 (5d, 3.36 g, 5.81 mmol, 92.6% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 578.1.
단계 3. (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-클로로-페닐]메탄올 (5e)의 합성
[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a- 테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-클로로-페닐]메타논 (5d, 3.3 g, 5.71 mmol)의 톨루엔 (100 mL) 중 용액에, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (9.5 mL, 14.26 mmol)를 -78℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 N2 하에서 교반하였다. TLC (PE : EA = 3 : 1, Rf = 0.3)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (10 mL X 3) 및 염수 (10 mL X 3)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼(100-200 메쉬 크기, PE : EA = 10 : 1 에서 8 : 1)으로 정제하여, (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-클로로-페닐]메탄올 (5e, 1.8 g, 2.67 mmol, 46.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 580.2.
단계 4. (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4- (4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올 (5f)의 합성
(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4, 6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-클로로-페닐]메탄올 (5e, 1.8 g, 3.10 mmol)의 DMSO (12 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중 용액에, CsF (1.2 g, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 H2O 중 CH3CN (중성 조건)로 10%에서 95%로 용리시키면서 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4- (4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올 (5f, 560 mg, 1.19 mmol, 38.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 466.1.
단계 5. 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-클로로-1,3 -디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5g)의 합성
(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4, 6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올 (5f, 510 mg, 1.09 mmol)의 THF (15.0 mL) 중 용액에, 피리딘 (0.1 mL, 1.09 mmol), 트리부틸포스핀 (0.6 mL, 2.19 mmol) 및 DIAD (0.2 mL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 3 : 1, Rf = 0.4)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 실리카 크로마토그래피 컬럼(100-200 메쉬 크기, PE : EA = 20 : 1 에서 10 : 1)에 의해 정제하여 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-클로로-1,3 -디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5g, 350 mg, 0.78 mmol, 71.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 448.1.
단계 6. 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-클로로-1,3 -디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5h)의 합성
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸- 3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5g, 48.1 mg, 0.11 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 NH3ㆍH2O (0.5 mL, 12.98 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 오토클레이브에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공 하 농축하여, 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-클로로-1,3 -디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5h, 50 mg, 0.10 mmol, 94.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 429.1.
단계 7. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 5)의 합성
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸- 3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5h, 50 mg, 0.12 mmol), 물 (0.5 mL) 및 TFA (0.8 mL, 9.06 mmol)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하고 prep-HPLC, (0.1% NH3ㆍH2O)에 의해, H2O 중 CH3CN로 10%에서 95%로 용리시키면서 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 5, 19.5 mg, 0.05 mmol, 42.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 389.1. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d 6 ): δ 8.07 (s, 1 H), 7.37 (s, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.03 (br, 2 H), 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.04-5.13 (m, 2 H), 4.52 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 5.2 Hz, 1 H), 4.11 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.93 (t, J = 4.4 Hz, 1 H). 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d 6 +D2O ): δ 8.07 (s, 1 H), 7.37 (s, 3 H), 7.29 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.37 (br, 1 H), 5.04-5.13 (m, 2 H), 4.52 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 5.2 Hz, 1 H), 4.11 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 4.8 Hz, 1 H).
실시예 15. (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 15)의 합성
Figure pct00066
단계 1. 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R) -6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 (15a)의 합성
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5g, 200.0 mg, 0.45 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에, 디메틸아연 (4.5 mL, 4.46 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (aq)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL X 3)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하여, 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R) -6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 (15a, 206 mg, 0.40 mmol, 90.6% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 428.1.
단계 2. (2S,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-클로로-1,3 -디히드로이소벤조푸란-1-일]-5-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 15)의 합성
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일] -2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-4-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 (15a, 106 mg, 0.25 mmol), 물 (0.5 mL) 및 TFA (0.8 mL, 8.33 mmol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과 및 prep-HPLC (0.1% NH3 . H2O)에 의해, H2O 중 CH3CN로 10%에서 95%로 용리시키면서 정제하여 (2S,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-클로로-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]-5-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 15, 36.6 mg, 0.09 mmol, 37.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 388.1. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d 6 ):δ 8.67 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.33-5.40 (m, 3 H), 5.06-5.15 (m,2 H), 4.55-4.58 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H).1H NMR (400 M Hz, DMSO-d 6 +D2O ):δ 8.67 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.39 (br, 1 H), 5.06-5.16 (m, 2 H), 4.55-4.58 (m,1 H), 4.18 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H).
실시예 22. (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 22)의 합성
Figure pct00067
단계 1. 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)에탄올 (22a)의 합성
2-(2-브로모-5-클로로-페닐)아세트산 (20.0 g, 80.16 mmol)의 THF (200 mL) 중 용액에, THF 중 보란 (240.49 mL, 240.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 0℃에서 켄칭하고, 농축 및 EA (400 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조하고, 농축하고 CH3CN/H2O (중성)로 5/95에서 95/5로 용리시키면서 콤비 플래쉬로 정제하여 22b (18.1 g, 76.854 mmol, 95.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M-18]: 217.0/219.0.
단계 2. 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (22b)의 합성
22a (18.1 g, 76.85 mmol)의 DMF (200 mL) 중 용액에, 이미다졸 (7.85 g, 115.28 mmol) 및 TBDMSCl (13.9 g, 92.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. EA (800 mL)를 첨가하고, 혼합물을 염수(400 mL×2)로 세정하였다. 유기층을 농축하고 플래쉬 컬럼 (PE)으로 정제하여 22b (26.7 g, 76.34 mmol, 99.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3. [2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (22c)의 합성
22b (8.91 g, 25.6 mmol)의 건조 THF (50 mL) 중 용액에, n-BuLi (12.8 mL, 20.48 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 질소 하에서 교반하였다. 1Ad (4.0 g, 10.24 mmol)의 건조 THF (20 mL) 중 용액을 첨가하고 혼합물을 5분 동안-78℃에서 교반하였다. TLC (PE:EA=8:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 희석 HCl (pH = 6; 켄칭 과정 동안 pH는 <8이 유지되었음)에 부었다. 혼합물을 EA (200 mL×2)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조하고, 농축하고, CH3CN/H2O (중성)으로 5/95에서 95/5로 용리시키면서 콤비-플래쉬로 정제하여 22c (5.1 g, 8.60 mmol, 84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-클로로-페닐]메탄올 (22d)의 합성
22c (5.0 g, 8.44 mmol)의 THF (30 mL) 중 용액에 -78℃에서 DIBAL-H (16.88 mL, 25.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (PE/EA=8/1)는 SM Rf=0.5이 주된 생성물 Rf=0.4과 함께 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 희석 HCl (pH = 6, 400 mL, 켄칭 과정 동안 pH <8이 유지되었음)에 부었다. 혼합물을 EA (300 mL×2)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조 및 농축하여 미정제 22d (5.0 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5. 2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]에탄올 (22e)의 합성
22d (3.0 g, 5.17 mmol)의 THF (50 mL) 중 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5.17 mL, 5.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl에 붓고, EA (100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상 건조하고, 용매를 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 (PE:EA = 15:1에서 3:1)으로 정제하여 22e (2 g, 4.08 mmol, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 480.1.
단계 6. 4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (22f)의 합성
22e (2.0 g, 4.16 mmol)의 THF (100 mL) 중 용액에 트리부틸포스핀 (2.1 mL, 8.33 mmol), 이소프로필 (NE)-N-이소프로폭시카르보닐이미노카르바메이트 (1.72 mL, 8.74 mmol) 및 피리딘 (0.34 mL, 4.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다.
TLC (PE/EA = 3/1, Rf = 0.4 )는 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하 제거하고, 미정제 생성물을 석유 에테르/EtOAc (10:1-5:1)를 용리액으로서 이용한 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 22f (1.7 g, 3.68 mmol, 88% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 462.1.
단계 7. 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (22g)의 합성
메틸 마그네슘 브로마이드 (3.68 mL, 11.04 mmol)을 철(ferric) 아세틸아세토네이트 (0.13 g, 0.37 mmol) 및 22f (1.7 g, 3.68 mmol)의 THF (100 mL) 중 용액에 5℃에서 질소 하 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. TLC (EA : PE = 1 : 1, Rf= 0.3)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 포화 NH4Cl를 적가하여 반응을 켄칭하여, 이를 EA (200 mLX2)로 추출한 다음, Na2SO4 상 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 (PE:EA = 10:1에서 1:1)에 의해 정제하여 22g (900 mg, 1.93 mmol, 52.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 22)의 합성
HCl (6.0 mL, 12 mmol)의 메탄올 (10 mL) 중 용액에, 22g (900 mg, 2.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EA (50 ml)과 함께 교반하고 여과하였다. 고체를 prep-HPLC에 의해 CH3CN/H2O (0.1 % NH4OH)로 5/95에서 95/5로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 EA (100 mlx2)로 추출하고, 추출물을 농축하여 Ex. 22 (550 mg, 1.34 mmol, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 402.3. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.22 -7.31 (m, 3 H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.90 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.48-4.54 (m, 1 H), 4.42-4.43 (m, 1 H), 4.23-4.27 (m, 1 H), 3.84-3.86 (m, 1 H), 3.66-3.72 (m, 1 H), 2.91-2.99 (m, 1 H), 2.70-2.74 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H). 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6+D2O ): δ 8.86(s, 1 H), 7.77 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.22-7.31 (m, 3 H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.90 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.49-4.53 (m, 1 H), 4.42-4.43 (m, 1 H), 4.24-4.28 (m, 1 H), 3.83-3.85 (m, 1 H), 3.66-3.72 (m, 1 H), 2.91-2.99 (m, 1 H), 2.70-2.75 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H).
실시예 44. (2S,3S,4R,5R)-2-((1R)-6-클로로-3-메톡시이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 44)의 합성
Figure pct00068
단계 1. 1-브로모-4-클로로-2-(2-메톡시비닐)벤젠 (44b)의 합성
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (22.96 g, 66.98 mmol)의 THF (100 mL) 중 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (7.16 g, 63.79 mmol)를 N2 하 -10℃에서 첨가하였다. 5분 후, 2-브로모-5-클로로-벤즈알데히드 (44a; 7.0 g, 31.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE = 100%, Rf = 0.8)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (200 mL)에 부었다. 혼합물을 EA (200 mL)로 추출하고, 물 (60mL) 및 염수 (60 mL)로 세정하고, Na2SO4상 건조하고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 PE (100 %)로 용리하면서 정제하여 44b (7.2 g, 29.09 mmol, 91.2% 수율, E 및 Z 이성질체의 혼합물)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.61 - 7.56 (m, 2 H), 7.43 - 7.40 (m, 1 H), 7.15 - 7.10 (m, 2 H), 6.58 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 5.44 (d, J = 7.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
단계 2. 1-브로모-4-클로로-2-(2-메톡시비닐)벤젠 (44c)의 합성
p-톨루엔술폰산 (537 mg, 2.83 mmol)의 메탄올 (70 mL) 중 혼합물에, 44b (7.0 g, 28.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 66℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (PE = 100%, Rf = 0.4)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (200 mL)에 부었다. 혼합물을 EA (200 mL)로 추출하고, 물 (60mL) 및 염수 (60 mL)로 세정하고, Na2SO4상 건조하고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 PE (100 %)로 용리시키면서 정제하여 44c (7.2 g, 25.7 mmol, 91% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 4.62 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.26 (s, 6H), 2.99 (d, J = 5.6 Hz, 2 H).
단계 3. [4-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (44e)의 합성
44c (3.0 g, 10.73 mmol)의 THF (30 mL) 중 혼합물에, n-BuLi (2.04 g, 10.73 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 44d의 생성 용액을 -78℃에서 1분 동안 교반하고, THF (20 mL) 중 1Ad (3.24 g, 8.46 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 5 : 1, Rf = 0.5)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 NH4Cl (aq, 100 mL) 및 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 수성층을 EA (300 mL X 3)로 추출하였다. 유기층을 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 PE : EA = 10 : 1로 용리시키면서 정제하여 44e (3 g, 5.74 mmol, 53.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 522.3
단계 4. (S)-[4-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (44f)의 합성
44e (3.0 g, 5.74 mmol)의 톨루엔 (30 mL) 중 혼합물에, DIBAL-H (1.33 mL, 11.49 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)에 붓고, DCM (200 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 DCM : MeOH = 5 : 1으로 용리시키면서 정제하여 44f (3 g, 5.72 mmol, 99.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 524.4
단계 5. 4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-3-메톡시-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (44g)의 합성
(S)-[4-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4 -(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (2.0 g, 3.81 mmol)의 메탄올 (20 mL) 중 혼합물에, TsOH (0.03 mL, 5.72 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 5 : 1, Rf = 0.5)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)에 붓고, DCM (50 mL X 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 PE : EA = 10 : 1로 용리시키면서 정제하여 44g (1.36 g, 2.76 mmol, 72% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 492.2
단계 6. 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-3-메톡시-이소크로만 -1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (44h)의 합성
44g (200 mg, 0.41 mmol) 및 철 아세틸아세토네이트 (71.73 mg, 0.20 mmol)의 THF (2 mL) 중 혼합물에, MeMgBr (484 mg, 4.06 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 5 : 1, Rf = 0.7)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)에 붓고, DCM (10 mL X 3)로 추출하고, 포화 NaCl (20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 PE : EA = 7 : 1로 용리시키면서 정제하여 44h (110 mg, 0.23 mmol, 57.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 472.4
단계 7. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로-3-메톡시-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 44)의 합성
44h (110 mg, 0.23 mmol)의 메탄올 (2 mL) 중 혼합물에 HCl (42 mg, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 5 : 1, Rf = 0.7) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)에 붓고, DCM (10 mL X 3)로 추출하고, 포화 NaCl (20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 PE : EA = 7 : 1로 용리시키면서 정제하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 추가로 prep-HPLC에 의해 H2O 중 CH3CN (0.1% NH3.H2O)로 10%에서 95%로 용리시키면서 정제하여 Ex. 44 (25 mg, 0.047 mmol, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 432.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1 H), 7.79-7.81 (d, 1 H), 7.22-7.32 (m, 3 H), 6.82-6.84 (m, 1 H), 6.31-6.34 (m, 1 H), 5.15-5.30(m,3H), 4.82 (d, 1H), 4.46-4.58 (m, 2 H), 3.89-3.91 (t, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.08-3.13(m, 1 H), 2.77 (d,1 H), 2.67 (s,3 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ8.68 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.22-7.32 (m, 3H),6.83 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 5.26 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.78-4.57 (m, 2 H), 3.89 (d, 1 H), 3.08 (d, 1 H), 2.77 (d, 1 H), 2.67 (s, 3H).
실시예 46. (1R)-6-클로로-1-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시- 5-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-2-일]이소크로만-3-온 (Ex. 46)의 합성
Figure pct00069
단계 1. 1-브로모-4-클로로-2-(2-메톡시비닐)벤젠 (46b)의 합성
(메톡시메틸)-트리페닐포스포늄 클로라이드 (26.24 g, 76.55 mmol)의 THF (70 mL) 중 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (4.65 mL, 72.91 mmol)를 -25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 몇 분 후, 2-브로모-5-클로로-벤즈알데히드 (46a, 8.0 g, 36.45 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (석유 에테르 = 100%, Rf = 0.8)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 부었다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 용액을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과, 및 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 석유 에테르 (100%)를 이용한 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4-클로로-2-(2-메톡시비닐)벤젠 (46b, 8.75 g, 35.351 mmol, 97% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 247.1.
단계 2. 1-브로모-4-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)벤젠 (46c)의 합성
TsOH (672 mg, 3.54 mmol)의 메탄올 (70 mL) 중 혼합물에, 1-브로모-4-클로로-2-(2-메톡시비닐)벤젠 (46b, 8.75 g, 35.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 = 100%, Rf = 0.4)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 유기층을 포화 NaCl (100 mL)로 세정하고, Na2SO4상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 석유 에테르 (100%)를 이용한 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)벤젠 (46c, 5.5 g, 19.674 mmol, 56% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 279.1.
단계 3. [4-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4 -(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (46d)의 합성
1-브로모-4-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)벤젠 (46c, 5.5 g, 19.7 mmol)의 THF (30 mL) 중 혼합물에, BuLi (3.74 g, 19.7 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 1분 동안 교반하였다. (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-메톡시-N,2,2-트리메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-카르복사미드 (1Ad, 5.94 g, 15.52 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, Rf = 0.5)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 NH4Cl (100 mL) 및 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상 건조시키고, 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 (10 : 1)로 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [4-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4 -(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (46d, 2.0 g, 3.8286 mmol, 19.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 522.3.
단계 4. (S)-[4-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로 -[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (46e)의 합성
[4-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4 -(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (46d, 2.0 g, 3.83 mmol)의 톨루엔 (30 mL) 중 혼합물에, DIBAL-H (0.89 mL, 7.66 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓고, DCM (200 mL)로 추출하였다. 수성 층을 DMC (300 mL X 3)로 추출하고, Na2SO4 상 건조하고, 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 DCM : MeOH = 5:1로 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-[4-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로-[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (46e, 2 g, 3.81 mmol, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 524.3.
단계 5. 4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6 -[(1R)-6-클로로-3-메톡시-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (46f)의 합성
(S)-[4-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR) -4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (46e, 2.0 g, 3.81 mmol)의 메탄올 (20 mL) 중 혼합물에, TsOH (0.03 mL, 5.72 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, Rf = 0.5) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, DCM (50 mL X 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1로 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6 -[(1R)-6-클로로-3-메톡시-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (46f, 1.6 g, 3.25 mmol, 85% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 492.0.
단계 6. 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-3-메톡시-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (46g)의 합성
4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-3 -메톡시-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (46f, 800 mg, 1.62 mmol) 및 철 아세틸아세토네이트 (287 mg, 0.81 mmol)의 THF (10 mL) 중 혼합물에, 메틸마그네슘 브로마이드 (1937.48 mg, 16.25 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, Rf = 0.7)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, DCM (50 mL X 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 7 : 1로 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-3-메톡시-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (46g, 610 mg, 1.29 mmol, 80% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 472.1.
단계 7. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로-3-히드록시-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (46h)의 합성
4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로 -3-메톡시-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (46g, 590 mg, 1.25 mmol)의 물 (6 mL) 중 혼합물에, 트리플루오로아세트산 (228 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 =2 : 1, Rf = 0.3)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL X 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 7 : 1로 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로-3-히드록시-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (46h, 280 mg, 0.54 mmol, 43% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 418.1.
단계 8. (1R)-6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만-3-올 (46i)의 합성
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5 -[(1R)-6-클로로-3-히드록시-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (46h, 50 mg, 0.12 mmol)의 아세톤(10 mL) 중 혼합물에 TsOH (8.24 mg, 0.05 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, Rf = 0.3)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, DCM (50 mL X 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = (7 : 1)로 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R)-6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만-3-올 (46i, 76 mg, 0.13 mmol, 112% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 458.1.
단계 9. 6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만-3-온 (46j)의 합성
6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로 -[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만-3-올 (46i, 75 mg, 0.16 mmol)의 DCM (3 mL) 중 혼합물에, PCC (0.09 mL, 0.49 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료될 때까지 반응물을 25℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, DCM (3x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 진공 하 농축하여 6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만-3-온 (46j, 79 mg, 0.172 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 이용하였다. LCMS [M+H]: 456.3.
단계 10. (1R)-6-클로로-1-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시- 5-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-2-일]이소크로만-3-온 (Ex. 46)의 합성
(1R)-6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4 -(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만-3-온 (46j, 78 mg, 0.17 mmol)의 물 (2 mL) 중 혼합물에, 트리플루오로아세트산 (31.19 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 NaHCO3로 중화시키고, prep-HPLC에 의해 수 중 CH3CN (0.1%TFA)로 10%에서 95%로 용리시키면서 정제하여 (1R)-6-클로로-1-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시- 5-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-2-일]이소크로만-3-온 (Ex. 46, 3.4 mg, 0.0078 mmol, 4.6% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]:416.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.30 (m, 3 H), 6.86 (s, 1 H), 6.23 (d, J =5.6 Hz, 1 H), 5.73 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 4.26 (s, 1 H), 3.77 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.72 (s, 3 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O) δ 8.82 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.29 (m, 3 H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.73 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.49 (m, 2 H), 4.26 (s, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 2.76 (s, 3 H).
실시예 50. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로-3-히드록시-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 50)의 합성
Figure pct00070
44h (100 mg, 0.21 mmol)의 물 (2 mL) 중 혼합물에, 트리플루오로아세트산 (38.63 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 5 : 1, Rf = 0.7) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)에 붓고, DCM (10 mL X 3)로 추출하고, 포화 NaCl (20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 PE : EA = 7 : 1로 용리시키면서 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가로 prep-HPLC에 의해 H2O 중 CH3CN (0.1% NH3.H2O)로 10% 내지 95%로 용리시키면서 정제하여 Ex. 50를 부분입체이성질체의 혼합물 (10 mg, 0.019 mmol, 9% 수율)로서 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]: 418.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.21-7.35 (m, 3 H), 6.75-6.82 (m, 1 H), 6.30-6.36 (m, 1 H), 5.05-5.25(m, 2H), 4.98-5.04 (m, 2H), 4.45-4.59 (m, 2 H), 3.74-3.87 (m, 1 H), 2.91-3.05 (m, 1 H), 2.72-2.81(m, 1 H), 2.50-2.51 (m, 3 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.66 (s, 1 H), 7.81-8.00 (q, 1 H), 7.22-7.34 (m, 3H), 6.79-6.81 (t, 1 H), 6.30-6.34 (q, 1 H), 4.98-5.05 (q, 2H), 4.45-4.59 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, 1 H), 2.79-2.91 (m, 1 H), 2.72 (s, 1 H), 2.68 (s, 3 H).
실시예 55. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-7-클로로-1,5-디히드로-2,4-벤조디옥세핀-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올(Ex. 55)의 합성
Figure pct00071
단계 1. (2-브로모-5-클로로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (55b)의 합성
(2-브로모-5-클로로페닐)메탄올 (55a, 6.0 g, 27.09 mmol) 및 이미다졸 (3.69 g, 54.18 mmol)의 DCM (50 mL) 중 용액에 서서히t-부틸클로로디페닐실란 (4.9 g, 32.51 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르, Rf = 0.4)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로써 정제하여 (2-브로모-5-클로로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (55b, 9.0 g, 26.81 mmol, 99% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.51 (d, J = 8.4, 1H), 7.81 (d, J = 2.8, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.57(s, 1H), 0.83-0.81 (m, 9H), 0.02-0.01 (m, 6H).
단계 2. [2-[[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4 -클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (55c)의 합성
(2-브로모-5-클로로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (55b, 9 g, 26.8 mmol)의 건조 THF (50 mL) 중 용액에, -78℃에서 Ar 하에서 교반하였다. n-BuLi (12.02 mL, 30.04 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 무수 THF (50 mL) 중 (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로 -[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-메톡시-N,2,2-트리메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-카르복사미드 (1Ad, 4.6 g, 12.02 mmol)를 첨가한 다음 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 HCl (1N)로 pH=6으로 조절하였다. 반응물을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하고, 유기물을 물(100 mL X 2), 다음 염수 (50 mL X 2)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1에서 5 : 1)로 정제하여 [2-[[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4 -클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (55c, 4.03 g, 6.97 mmol, 58% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 578.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.67 (s, 1H), 7.68 (d, J = 3.6, 1H), 7.62 (d, J = 8.4, 1H), 7.47-7.46 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.49 (d, J = 3.6, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.53-5.51 (m, 2H), 5.42 (d, J = 5.6, 1H), 5.27-5.25 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 3H), 1.52(s, 3H), 1.31(s, 3H), 0.69(s, 9H), 0.01- -0.070 (m, 6H).
단계 3. (R)-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-[(7S)-4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (55d)의 합성
[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS) -4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (55c, 4.39 g, 7.59 mmol)의 톨루엔 (10 mL) 중 용액에, 디이소부틸알루미늄 히드라이드(3.23 g, 22.77 mmol, 톨루엔 중 1M)를 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상 건조시켰다. 용매를 진공 하 제거하여 미정제 (R)-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-[(7S)-4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (55d, 4.2 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용하였다. LCMS [M+H]: 580.2.
단계 4. (R)-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-[(7S)-4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (55e)의 합성
(R)-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-[(7S)-4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (55d, 4.2 g, 7.23 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에, TBAF (1M) (3.78 mL, 14.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 N2에서 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)에 의해 정제하여 (R)-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-[(7S)-4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (55e, 1.8 g, 3.78 mmol, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.69 (d, J = 3.2, 1H), 8.03 (d, J =3.6, 1H), 7.53 (d, J = 8, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 6.79 (d, J = 3.6, 1H), 6.32 (d, J = 3.6, 1H), 5.96 (d, J = 4.4, 1H), 5.27-5.17 (m, 3H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 1.51(s, 3H), 1.30(s, 3H). LCMS [M+H]: 466.1.
단계 5. (R)-[4-클로로-2 -(히드록시메틸)페닐]-[(6R)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (55f)의 합성
철 아세틸아세토네이트 (22.72 mg, 0.06 mmol) 및 (R)-[4-클로로-2 -(히드록시메틸)페닐]-[(6R)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (55e, 300 mg, 0.64 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드 (721.9 mg, 6.43 mmol) )를 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. TLC (에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 5 : 1, Rf = 0.6)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 포화 NH4Cl를 적가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상 건조 및 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 에서 5 : 1)에 의해 정제하여 (R)-[4-클로로-2 -(히드록시메틸)페닐]-[(6R)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (55f, 105 mg, 0.23 mmol, 37% 수율)을 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.74 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.6, 1H), 7.53 (d, J = 8, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.81 (d, J = 3.6, 1H), 6.27 (d, J = 4, 1H), 6.00 (d, J = 4.4, 1H), 5.25-5.15 (m, 3H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). LCMS [M+H]: 446.1.
단계 6. 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR) -2,2-디메틸-6-[(1R)-7-클로로-1,5-디히드로-2,4-벤조디옥세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (55g)의 합성
(R)-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (55f, 150 mg, 0.34 mmol)의 DCM (1.2 mL) 및 DMF (2.5 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (80.74 mg, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공 하 제거하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 50 : 1)에 의해 정제하여 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR) -2,2-디메틸-6-[(1R)-7-클로로-1,5-디히드로-2,4-벤조디옥세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (55g, 160 mg, 0.33 mmol, 97% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.73 (s, 1H), 7.71 (d, J =3.6, 1H), 7.38 (d, J =1.6, 1H), 73.31-7.30 (m, 2H), 6.80 (d, J = 3.6, 1H), 6.48 (d, J = 4, 1H), 5.33-5.31(m, 1H), 5.20-5.14 (m, 2H), 5.05-5.01 (m, 2H), 4.83-4.78 (m, 3H), 2.68-2.62 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.34 (s, 3H). LCMS [M+H]: 458.1.
단계 7. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-7-클로로-1,5-디히드로-2,4-벤조디옥세핀-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 55)의 합성
4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-7-클로로-1,5-디히드로-2,4-벤조디옥세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (55g, 160 mg, 0.35 mmol)의 물 (1 mL) 중 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. NH3 .물을 pH=7이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 진공 하 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로써, 물 중 MeCN (0.1% NH3 .물)로 10%에서 90%로 용리시키면서 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-7-클로로-1,5-디히드로-2,4-벤조디옥세핀-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 55, 31 mg, 0.073 mmol, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 418.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.2, 2H), 6.78 (d, J = 3.6, 1H), 6.32 (d, J = 8.0, 1H), 5.51 (d, J = 4.4, 1H), 5.41 (d, J = 7.2, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 5.09 (d, J = 4.8, 1H), 5.04 (d, J = 6.4, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.62-4.56 (m, 2H), 4.19-4.17 (m, 1H), 2.66 (s, 3H).
실시예 69. (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로이소크로만-1-일)-5-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 69)의 합성
Figure pct00072
단계 1. N-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (69a)의 합성
22f (100 mg, 0.22 mmol)의 1,4-디옥산 (2 mL) 중 용액에, 수 중 메틸아민 (2.0 mL, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 prep-HPLC에 의해 CH3CN/H2O (중성)로 5/95에서 95/5로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획물을 동결건조하여 69a (75 mg, 0.16 mmol, 75% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 457.1.
단계 2. (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로이소크로만-1-일)-5-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 69)의 합성
69a (75 mg, 0.16 mmol)의 MeCN (1 mL) 중 용액에, TFA/H2O (0.97 mL, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 prep-HPLC에 의해 CH3CN/H2O (0.1 % NH4OH)를 이용해 5/95에서 95/5로 용리시키면서 정제하고 동결건조하여 Ex. 69 (36.5 mg, 0.087 mmol, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 417.3. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6):δ 8.15 (s, 1 H), 7.48-7.49 (m, 1 H), 7.36-7.37 (m, 1 H), 7.28-7.30 (m, 2 H), 7.21-7.23 (m, 1 H), 6.63 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.86-4.87 (m, 1 H), 4.42-4.48 (m, 1 H), 4.35-4.36 (m, 1 H), 4.20-4.24 (m, 1 H), 3.83-3.86 (m, 1 H), 3.65-3.71 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.89-2.94 (m, 1 H), 2.69-2.74 (m, 1 H).
실시예 76. (Ex. 76)의 합성
Figure pct00073
단계 1. 에틸 2-(2-브로모페닐)-2,2-디플루오로-아세테이트 (76a)의 합성
구리 (898.6 mg, 14.14 mmol)의 DMSO (10 mL) 중 용액에 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로-아세테이트 (5739.98 mg, 28.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하 교반하였다. 1-브로모-2-요오도-벤젠 (2000 mg, 7.07 mmol)를 혼합물에1시간 후 첨가하였다. 16시간 후, 수성 NH4Cl (50 mL)을 혼합물에 첨가하고, EA (50.0 mLX3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼(PE:EA=40:1)에 의해 정제하여, 76a (750 mg, 2.66 mmol, 38% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 M Hz, CDCl3):δ 7.75 - 7.73 (m, 1 H), 7.65 - 7.62 (m, 1 H), 7.46 - 7.42 (m, 1 H), 7.38 - 7.34 (m, 1 H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 2. 2-(2-브로모페닐)-2,2-디플루오로-에탄올 (76b)의 합성
76a (5.8 g, 20.78 mmol)의 메탄올 (50 mL) 중 용액에, NaBH4 (1.57 g, 41.57 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC (PE:EA = 10:1, Rf = 0.1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 농축하고, HCl (1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 EA (30.0 mLX3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 (PE:EA=10:1)에 의해 정제하여, 76b (5.1 g, 19.36 mmol, 93% 수율)을 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 M Hz, CDCl3):δ 7.67 - 7.633 (m, 2 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 4.21 (t, J = 13.8 Hz, 2 H).
단계 3. [2-(2-브로모페닐)-2,2-디플루오로-에톡시]-tert-부틸-디메틸-실란 (76c)
76b (5.1 g, 21.52 mmol) 및 이미다졸 (2.93 g, 43.03 mmol)의 DCM (20 mL) 중 용액에, 천천히 t-부틸클로로디페닐실란 (4.86 g, 32.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC (PE, Rf = 0.7)는 새로운 반점을 나타내고, SM이 소비되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔(PE) 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 76c (6.2 g, 15.88 mmol, 74% 수율)을 회백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 M Hz, CDCl3):δ 7.67 - 7.633 (m, 2 H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 - 7.29 (m, 1 H), 4.23 (t, J = 13.0 Hz, 2 H), 0.82 (s, 9 H), 0.0 (s, 6 H).
단계 4. [2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1,1-디플루오로-에틸]페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (76d)의 합성
76b (1.03 g, 2.95 mmol)의 건조 THF (10 mL) 중 용액에, n-BuLi (1.5 mL, 2.4 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 질소 하에서 교반하였다. 건조 THF (5 mL) 중 1Ad (720 mg, 1.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. TLC (PE:EA=10:1, 출발 물질 Rf=0.3, 생성물 Rf=0.4)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 켄칭 과정 동안 pH <8을 유지하면서 반응물을 희석 HCl (0.05 M)에 부었다. 혼합물을 EA (200 mL×2)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 (PE:EA = 100에서 10:1), 76d (610 mg, 1.02 mmol, 55% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 594.3.
단계 5. (R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1,1-디플루오로-에틸]페닐]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-[(7S)-4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (76e)의 합성
76d (610 mg, 1.03 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 중 용액에, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (2.05 mL, 3.08 mmol)를 -78℃에서 질소 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (aq)로 희석하고, 혼합물을 EA로 추출하고 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 진공 하 제거하여, 76e (600 mg, 0.93622 mmol, 91% 수율)을 미정제 생성물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 이용하였다.
단계 6. 2,2-디플루오로-2-[2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]에탄올 (76f)의 합성
76e (270 mg, 0.45 mmol)의 THF (0.03 mL) 중 용액에, TBAF (0.24 mL, 0.91 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 희석하고, 혼합물을 EA (50 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기물을 포화 NaCl (100 mL)로 세정하였다. 유기물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 진공 하 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA = 50 :1에서 10:1)로써 정제하여 76f (120 mg, 0.2291 mmol, 51% 수율)를 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 482.3.
단계 7. 4-클로로-7-[(3aR,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-4,4-디플루오로이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (76g)의 합성
76f (100 mg, 0.21 mmol)의 THF (4 mL) 중 용액에, NaH (33.2 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. TSCl (39.56 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, EA로 추출하고, 유기층을 포화 NaCl로 세정하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상 건조하고, 용매를 감압 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 prep-TLC (PE:EA = 5:1, Rf = 0.3)로써 정제하여, 76g (50 mg, 0.10 mmol, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 464.2.
단계 8. 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-4,4-디플루오로이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (76h)의 합성
76g (50 mg, 0.11 mmol) 및 철 아세틸아세토네이트 (3.81 mg, 0.01 mmol)의 THF (6 mL) 중 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드, 3.2 M (MeTHF 중) (0.36 mL, 1.08 mmol)를 0℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl (30 mL)에 붓고, EA (30.0 mLX3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 (PE:EA=8:1--PE:EA=3:1)으로 정제하여, 76h (45 mg, 0.10148 mmol, 94% 수율)을 수득했다. LCMS [M+H]: 444.3.
단계 9. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-4,4-디플루오로이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 76)의 합성
76h (45 mg, 0.10 mmol)의 물 (1 mL) 중 용액에, TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 잔류물을 pre-HPLC로써, H2O 중 CH3CN (0.1% NH4OH)을 이용해 5.0 %에서 95.0 %로 용리시키면서 정제하여, Ex. 76 (8.58 mg, 0.021 mmol, 20.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 404.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1 H), 7.75-7.72 (m, 2 H), 7.57-7.48 (m, 3 H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.61 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.56-4.46 (m, 2 H), 4.16 - 4.07 (m,1H), 3.82 (t, J= 4.4 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.66 (s, 1 H), 7.74 - 7.71 (m, 2 H), 7.55 - 7.46 (m, 3 H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.32 (d, J= 8 Hz, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 4.60 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.55 - 4.46 (m, 2 H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.80 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H).
실시예 81. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-7-클로로-1,5-디히드로-2,4-벤조디옥세핀-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 81)의 합성
Figure pct00074
단계 1. (R)-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4 -[4-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (81a)의 합성
K2CO3 (292.98 mg, 2.12 mmol), (R)-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (55e, 300 mg, 0.64 mmol) 및 비스-(4-메톡시벤질)아민 (331 mg, 1.29 mmol)의 tert-부탄올 (5 mL) 중 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 N2 하에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 진공 하 농축하여 건조시키고, 잔류물을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하고, 유기 층을 물 (2x10 mL), 다음 염수 (2x10 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 1 : 1)로써 정제하여 (R)-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4 -[4-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (81a, 80 mg, 0.10 mmol, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 687.2.
단계 2. N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-7 -[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-7-클로로-1,5-디히드로-2,4-벤조디옥세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (81b)의 합성
(R)-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (81a, 80 mg, 0.12 mmol)의 DCM (1.2 mL) 및 DMF (2.5 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (28 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공 하 제거하여, N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-7-클로로-1,5-디히드로-2,4-벤조디옥세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (81b, 90 mg, 0.10 mmol, 87% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 699.3.
단계 3. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-7-클로로-1,5-디히드로-2,4-벤조디옥세핀-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 81)의 합성
N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-7-클로로-1,5-디히드로-2,4-벤조디옥세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (81b, 90 mg, 0.13 mmol)의 수 (1 mL) 중 용액에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.74 mL, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. NH3 .물을 pH=7 때까지 첨가하고, 혼합물을 진공 하 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로써, 수 중 MeCN (0.1% NH3 .물)로 10%에서 90%로 용리시키면서 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 prep-HPLC로써, 수(0.1% TFA) 중 MeCN 로 10%에서 90%로 용리시키면서 추가로 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-7-클로로-1,5-디히드로-2,4-벤조디옥세핀-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 81, 2.7 mg, 0.0063 mmol, 5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 419.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O) δ: 8.33 (s, 1H), 7.51 (d, J =3.6, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.6, 2H), 6.94 (d, J = 3.2, 1H), 6.32 (d, J = 8.0, 1H), 5.33 (d, J = 6, 1H), 5.07-5.03 (m, 2H), 4.97 (d, J =1.2,1H), 4.83 (d, J = 14.4, 1H), 4.61 (d, J = 4.8, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.17 (d, J = 4.8, 1H).
실시예 82. (1R)-6-클로로-1-[(2S,3S,4R,5R) -5-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]이소크로만-3-온;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 82)의 합성
Figure pct00075
단계 1. 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-3-메톡시-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (82a)의 합성
4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로 -3-메톡시-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (46f, 700 mg, 1.42 mmol)의 1,4-디옥산 (8 mL) 중 혼합물에, 암모늄 히드록시드 (0.03 mL, 14.22 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 하룻밤 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, Rf = 0.5) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, DCM (50 mL X 3)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과, 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 7 : 1을 이용한 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-3-메톡시-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (82a, 460 mg, 0.97 mmol, 68% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 458.1.
단계 2. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로 -3-히드록시-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (82b)의 합성
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-3-메톡시-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (82a, 460 mg, 0.97 mmol) 의 수 중(5 mL) 혼합물에 트리플루오로아세트산 (177 mg, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 :1, Rf = 0.3) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 NaHCO3로 중화하고, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 7 : 1를 이용한 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가로 prep-HPLC로써 수 중 CH3CN (0.1% NH3/물)를 이용해 10%에서 95%로 용리시키면서 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로-3-히드록시-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (82b, 50 mg, 0.11 mmol, 12% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 419.1.
단계 3. (1R)-6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만-3-올 (82c)의 합성
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로-3-히드록시-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (82b, 230.5 mg, 0.55 mmol)의 아세톤 (10 mL) 중 혼합물에, TsOH (38 mg, 0.22 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 =5 : 1, Rf = 0.3) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고 DCM (10 mL X 3)으로 추출했다. 유기층을 포화 NaCl (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 7 : 1)로 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R)-6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만-3-올 (82c, 180 mg, 0.32 mmol, 58% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 458.1.
단계 4. 6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로-[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만-3-온 (82d)의 합성
6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만-3-올 (82c, 44 mg, 0.10 mmol)의 DCM (10 mL) 중 혼합물에, PCC (0.05 mL, 0.29 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 반응이 완료될 때까지 25℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, DCM (2x10 mL)으로 추출했다. 유기물을 진공 하 농축하여 6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로 -[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만-3-온 (82d, 35 mg, 0.076 mmol, 79.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용했다. LCMS [M+H]: 457.1.
단계 5. (1R)-6-클로로-1-[(2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]이소크로만-3-온; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 82)의 합성
(1R)-6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로-[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만-3-온 (82d, 35 mg, 0.08 mmol)의 수 중(2 mL) 혼합물에, 트리플루오로아세트산 (14 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf = 0.3) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 NaHCO3로 중화하고, DCM (3x3 mL)으로 추출하고, 유기물을 포화 NaCl (20 mL)로 세정하고, Na2SO4상 건조, 여과, 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 7 : 1로의 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 수 중 CH3CN(0.1%TFA)로 10%에서 95%로 용리시키면서 prep-HPLC에 의해 추가로 정제하여 (1R)-6-클로로-1-[(2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]이소크로만-3-온;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 82, 3 mg, 0.0052 mmol, 7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 417.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.50-8.64 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 7.30-7.44 (m, 4 H), 6.91 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 5.55-5.67 (m, 2 H), 4.37-4.41 (m, 3 H), 3.74 (m, 2 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O) δ8.30 (s, 1 H), 7.31-7.42 (m, 4 H), 6.93 (s, 1 H), 6.10 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.38-4.43 (m, 3 H), 3.74 (m, 2 H).
실시예 83. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로-5-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 83)의 합성
Figure pct00076
단계 1. 6-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (83b)의 합성
4-브로모-1-클로로-2-플루오로-벤젠 (83a, 10 g, 47.75 mmol)의 THF (60 mL) 중 용액에, LDA (30 mL, 57.3 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, DMF (7.4 mL, 95.5 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 NH4Cl (aq, 100 mL) 및 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x300 mL). 유기층을 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 6-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (83b, 6.1 g, 25.69 mmol, 54% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 10.39 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 8Hz, 1 H).
단계 2. 1-브로모-4-클로로-3-플루오로-2-[(E)-2-메톡시비닐]벤젠 (83c)의 합성
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (83b, 18.2 g, 53.06 mmol)의 THF (60 mL) 중 용액에, THF 중 칼륨 t-부톡시드 1.0M (5.67 g, 50.54 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 반응물을 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 물(150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 유기층을 진공 하 농축하고 잔류물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1로 용리시킨 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4-클로로-3-플루오로-2-[(E)-2-메톡시비닐]벤젠 (83c, 4.50 g, 16.1 mmol, 64% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 7.64 (s, 1 H), 7.51 (dd, J = 10.8Hz, 1 H), 7.24 (dd, J =13.2Hz, 1 H), 5.73 (d, J =13.2Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H).
단계 3. 2-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로-페닐)아세트알데히드 (83d)의 합성
1-브로모-4-클로로-3-플루오로-2-[(E)-2-메톡시비닐]벤젠 (83c, 4.5 g, 16.95 mmol)의 아세톤(45 mL) 중 용액에, HCl (1.86 g, 50.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. TLC (석유 에테르)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 진공 하 농축시켜 2-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로-페닐)아세트알데히드 (83d, 4.0 g, 14.32 mmol, 84.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 9.72 (s, 1H), 7.71 (s, 1 H), 7.58 (d, J =11.2Hz, 1H), 4.02 (d, J = 8.4Hz, 2H).
단계 4. 2-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로-페닐)에탄올 (83e)의 합성
2-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로-페닐)아세트알데히드 (83d, 3.3 g, 13.12 mmol)의 메탄올 (30 mL) 중 용액에, 나트륨 보로히드라이드 (1.5 g, 39.37 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 염수(50 mL)로 세정하고, 유기층을 진공 하 농축하여 2-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로-페닐)에탄올 (83e, 3.20 g, 11.99 mmol, 91% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.62 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.85 (t, J = 5.6Hz, 1 H), 7.52 (dd, J =12.8 Hz, 2H), 2.88 (dd, J =7.2 Hz, 2 H).
단계 5. tert-부틸-[2-(3-클로로-2,6-디플루오로-페닐)에톡시] -디메틸-실란 (83f)의 합성
2-(3-클로로-2,6-디플루오로-페닐)에탄올 (83e, 3.20 g, 16.62 mmol)의 DCM (30 mL) 중 용액에, tert-부틸디메틸클로로실란 (3.01 g, 19.94 mmol) 및 이미다졸 (2.26 g, 33.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하고, 염수(3x50 mL)로 세정하였다. 유기층을 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 tert-부틸-[2-(3-클로로-2,6-디플루오로-페닐)에톡시]-디메틸-실란 (83f, 3.9 g, 12.07 mmol, 73% 수율)을 무색의 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 306.8.
단계 6. [2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-3-플루오로-페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (83g)의 합성
2-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로-페닐)에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (83f, 3074 mg, 8.36 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에, n-BuLi (535.5 mg, 8.36 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 N2 하에서 교반하였다. THF (10 mL) 중 (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)-N-메톡시-N,2,2-트리메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-카르복사미드 (1Ad, 1.6 g, 4.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 희석 HCl (0.05 mol/L)에 첨가하고, 켄칭 과정 동안 pH < 8로 유지하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x200 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 진공 하 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100% 에서 10:1)로 정제하여 [2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-3-플루오로-페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (83g, 1.2 g, 1.87 mmol, 45% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 610.1.
단계 7. (R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-3-플루오로-페닐]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-[(7S)-4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (83h)의 합성
[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-3-플루오로-페닐]-[(3aR,6S,6aS)-2,2-디메틸-4-[(7S)-4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (83g, 1.1 g, 1.8 mmol)의 톨루엔 (15 mL) 중 용액에, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (3.6 mL, 5.4 mmol)를 -78℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 포화 NaCl (2x50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상 건조시키고, 용매를 진공 하 제거하여 (R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-3-플루오로-페닐] -[(3aR,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-[(7S)-4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (83h, 1.0 g, 1.55 mmol, 86% 수율)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 이용하였다. LCMS [M+H]: 612.2.
단계 8. 2-[3-클로로-2-플루오로-6-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]에탄올 (83i)의 합성
(R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-3-플루오로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (83h, 1.0 g, 1.63 mmol)의 THF (3 mL) 중 용액에, TBAF (0.85 mL, 3.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공 하 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 50 : 1 에서 10 : 1)로 정제하여 2-[3-클로로-2-플루오로-6-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]에탄올 (83i, 670 mg, 1.30 mmol, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 498.1.
단계 9. 4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-5-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (83j)의 합성
2-[3-클로로-2-플루오로-6-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]에탄올 (83i, 500 mg, 1 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에, PPh3 (526 mg, 2.01 mmol), DIAD (0.56 mL, 2.01 mmol)를 Ar하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-5-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (83j, 390 mg, 0.77 mmol, 77% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 480.1.
단계 10. 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-5-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (83k)의 합성
4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-5-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (83j, 100 mg, 0.21 mmol)의 THF (2 mL) 중 용액에, 철 아세틸아세토네이트 (7.35 mg, 0.02 mmol) 및 메틸마그네슘 브로마이드 (0.21 mL, 0.63 mmol)를 N2 하에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하고, 물 (2x10 mL)로 세정하였다. 유기층을 진공 하 농축하여, 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-5-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (83k, 90 mg, 0.19 mmol, 89% 수율) 을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 460.2.
단계 11. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로-5-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 83)의 합성
4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6-클로로-5-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (83k, 100 mg, 0.22 mmol)의 수 중 (2 mL) 용액에, TFA (1.1 mL, 12.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 잔류물을 수중 CH3CN (0.1% NH4OH)로 5%에서 95%로 용리하는 prep-HPLC에 의해 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로-5-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 83, 18 mg, 0.042 mmol, 19% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.67 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.82 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.32 (s, 1 H), 3.88 (t, J = 4 Hz, 1H), 3.69 (s, 1 H), 2.73 (s, 2H), 2.67 (d, J = 8 Hz, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O) 8.67 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.82 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 -4.46 (m, 2H), 4.32 (s, 1 H), 3.88 (t, J = 4 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.67 (d, J = 8 Hz, 3H).
실시예 86. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-5-플루오로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) -5-[(1R)-6-클로로이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 86)의 합성
Figure pct00077
단계 1. (R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴] 옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-3a,4,6,6a테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (86b)의 합성
2-(2-브로모-5-클로로-페닐)에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (22b, 23.6 g, 68 mmol)의 건조 THF (50 mL) 중 용액에, n-BuLi (34 mL, 54.4 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 N2 하에서 교반하였다. 건조 THF (10 mL) 중 (3aR,4R,6S,6aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로 [3,4-d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드 (86a, 5.5 g, 27.2 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서5분 동안 교반하였다. 반응물을 희석 HCl (300 mL, 0.6 M)에 첨가하고, pH = 6를 유지하였다. 혼합물을 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 (R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴] 옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-3a,4,6,6a테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (86b, 5.8 g, 11.6 mmol, 43% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.95 (d, J =6.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 1 H), 4.31 (s, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.78-2.99 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
단계 2. 2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-메톡시-2,2-디메틸 -3a,4,6,6a -테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]에탄올 (86c)의 합성
(R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R, 6aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (86b, 4.8 g, 10.1 mmol)의 THF (10 mL) 중 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (10.1 mL, 10.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 ml의 NH4Cl (aq)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 석유 에테르에서 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]에탄올 (86c, 3.8 g, 9.5 mmol, 94% 수율)을 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.33 (br, 1H), 3.85-3.96 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.78-3.06 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
단계 3. (1R)-6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만 (86d)의 합성
2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-메톡시-2,2-디메틸- 3a,4,6,6a테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]에탄올 (86c, 2.3 g, 6.4 mmol)의 THF (50 mL) 중 용액에, 이소프로필(NE)-N-이소프로폭시카르보닐이미노카르바메이트 (2.5 mL, 12.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.3 g, 12.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 에서 5 : 1로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 (1R)-6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만 (86d, 2.1 g, 6.1 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.56-4.62 (m, 2H), 4.14-4.28 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.65-3.01 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
단계 4. (3R,4S,5S)-5-[(1R)-6-클로로이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-2,3,4-트리올 (86e)의 합성
(1R)-6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]이소크로만 (86d,1.6 g, 4.7 mmol)의 트리플루오로아세트산 (16 mL, 215.4 mmol) 중 용액에, 물(10 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1에서 1 : 1로 용리시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R,4S,5S)-5-[(1R)-6-클로로이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-2,3,4-트리올 (86e, 700 mg, 2.4 mmol, 42% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 286.1.
단계 5. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-클로로-5-플루오로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6- 클로로이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (86g)의 합성
4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (86f, 461 mg, 2.7 mmol) 및 피리딘 (0.8 mL, 9.8 mmol)의 건조 THF (10 mL) 중 용액에, 트리부틸포스판 (1.2 mL, 4.9 mmol) 및 DIAD (1.0 mL, 5.1 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. (3R,4S,5S)-5-[(1R)-6-클로로이소크로만-1-일] 테트라히드로푸란-2,3,4-트리올 (86e, 700 mg, 2.4 mmol) 및 피리딘 (0.8 mL, 9.8 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1.5시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1에서 1 : 1)로 용리하면서 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-클로로-5-플루오로-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6- 클로로이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (86g, 160 mg, 0.4 mmol, 15% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 440.1.
단계 6. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-5-플루오로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) -5-[(1R)-6-클로로이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 86)의 합성
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-클로로-5-플루오로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (86g, 156 mg, 0.35 mmol)의 암모늄 히드록시드 (10 mL, 260 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL) 중 혼합 용액을 105℃에서 밀봉된 튜브에서 하룻밤 교반하였다. 혼합 용액을 진공 하 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC에 의해 수 중 CH3CN로 5%에서 95%로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 에틸 아세테이트 (2x50 ml)로 추출하고, 진공 하 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 =100 :1 (50 ml)로 분쇄(trituration)하고, 여과 및 진공 하 건조시켜 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-5-플루오로-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6-클로로이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 86, 74 mg, 0.17 mmol, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 421.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.23-7.31(m, 4H), 7.01 (s, 2H), 6.23 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.23(d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H),4.87 (s, 1H), 4.35-4.39 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.08 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 4H), 6.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.35-4.39 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -166.8.
실시예 88. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6,7 -디클로로이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 88)의 합성
Figure pct00078
단계 1. 1-브로모-4,5-디클로로-2-요오도-벤젠 (88b)의 합성
4-브로모-1,2-디클로로벤젠 (88a, 25 g, 110.67 mmol), I2 (42.13 g, 166 mmol)의 H2SO4 (353.95 mL, 6640.1 mmol) 중 용액에, 140℃에서 72시간 동안 Ar 하에서 교반하였다. 반응물을 물 (5000 mL)로 희석하고, EtOAc (1500 ml)로 추출하고, Na2SO3 (aq, 2x 100 mL) 및 포화 염수 (800ml X 1)로 세정하였다. 미정제 생성물을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 이어서 석유 에테르 중 2% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4,5-디클로로-2-요오도-벤젠 (88b, 40 g, 113.7 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).
단계 2. 2-브로모-4,5-디클로로-벤즈알데히드 (88c)의 합성
1-브로모-4,5-디클로로-2-요오도-벤젠 (88b, 5 g, 14.21 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에 -78℃에서 15분 동안 Ar 하에서 교반하였다. 이소프로필마그네슘 브로마이드 [THF 중 1M 용액] (15.6 mL, 15.63 mmol)를 서서히 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. DMF (1.2 mL, 15.63 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 추출하고, Na2SO3 (aq, 2x30 mL) 및 포화 염수(2x30 mL)로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0.1%의 EtOAc로 용리하면서 정제해 2-브로모-4,5-디클로로-벤즈알데히드 (88c, 2.7 g, 10.6 mmol, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.89(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
단계 3. 1-브로모-4,5-디클로로-2-[(E)-2-메톡시비닐]벤젠 (88d)의 합성
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (7.29 g, 21.27 mmol) 및 t-BuOK (2.39 g, 21.27 mmol)의 THF (10 mL) 중 용액을 -25℃에서 Ar 하에서 15분 동안 교반하였다. THF 중 2-브로모-4,5-디클로로-벤즈알데히드 (88c, 2.7 g, 10.63 mmol)를 첨가하고, -25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 물 (2x30 mL) 다음 포화 염수 (30 mL)로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중 0.1% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4,5-디클로로-2-[(E)-2-메톡시비닐]벤젠 (88d, 1.1 g, 0.0039 mmol, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.37-7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 5.88-5.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H).
단계 4. 2-(2-브로모-4,5-디클로로-페닐)아세트알데히드 (88e)의 합성
1-브로모-4,5-디클로로-2-[(E)-2-메톡시비닐]벤젠 (88d, 1.1 g, 3.9 mmol) 및 염산 2N (aq) (0.7 g, 19.51 mmol)의 아세톤 (5 mL) 중 용액을 70℃에서 2시간 동안 Ar 하에서 교반하였다. 반응물을 진공 하 농축하여 2-(2-브로모-4,5-디클로로-페닐)아세트알데히드 (88e, 830 mg, 3.09 mmol, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득했다. LCMS [M+H]: 267.1.
단계 5. 2-(2-브로모-4,5-디클로로-페닐)에탄올 (88f)의 합성
2-(2-브로모-4,5-디클로로-페닐)아세트알데히드 (88e, 830 mg, 3.1 mmol) 의 메탄올 (5 mL) 중 용액을 0℃에서 15분 동안 Ar 하에서 교반하였다. NaBH4 (352 mg, 9.29 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 물 (2x20 mL) 및 포화 염수 (10 mL)로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하여 2-(2-브로모-4,5-디클로로-페닐)에탄올 (88f, 800 mg, 3.0 mmol, 96% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.90-3.86 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 1H).
단계 6. 2-(2-브로모-4,5-디클로로-페닐)에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (88g)의 합성
2-(2-브로모-4,5-디클로로-페닐)에탄올 (88f, 810 mg, 3 mmol)의 DCM (10 mL) 중 용액에 이미다졸 (409 mg, 6.0 mmol) 후 t-부틸클로로디페닐실란 (678 mg, 4.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물(2x 20 mL) 및 포화 염수 (10 mL)로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과, 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 PE 중 10% EtOAc로 용리시키면서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2-브로모-4,5-디클로로-페닐)에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (88g, 910 mg, 2.37 mmol, 79% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.83 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 7.40 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 7. [2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4,5-디클로로-페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (88h)의 합성
[2-(2-브로모-4,5-디클로로-페닐)-2,2-디플루오로-에톡시]-tert-부틸-디메틸-실란 (88g, 713.49 mg, 1.7 mmol)의 THF (6.5 mL) 중 용액을 -78℃에서 20분 동안 Ar 하에서 교반하였다. n-BuLi (83.67 mg, 1.31 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 5분 동안 교반하였다. THF (3 mL) 중 (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-메톡시-N,2,2-트리메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-카르복사미드 (1Ad, 250 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 추출하고, 물 (2x10 mL) 및 포화 염수 (10 mL)로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 이어서, 미정제 생성물을 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4,5-디클로로-페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (88h, 210 mg, 0.33 mmol, 51% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 626.2.
단계 8. (R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4,5-디클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (88i)의 합성
[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4,5-디클로로-페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (88h, 250 mg, 0.39 mmol)의 톨루엔 (5 mL) 중 용액을 -78℃에서 5분 동안 Ar 하에서 교반하였다. DIBAL-H (0.13 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 prep-HPLC로써 정제하여 (R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4,5-디클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (88i, 195 mg, 0.31 mmol, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 628.2.
단계 9. 2-[4,5-디클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]에탄올 (88j)의 합성
(R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1,1-디플루오로-에틸]-4,5-디클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (88i, 205 mg, 0.31 mmol)의 THF (8 mL) 중 용액을 25℃에서 5분 동안 Ar 하에서 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.17 mL, 0.62 mmol)를 첨가하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 prep-HPLC (수 중 MeCN, 10%에서 90%)로써 정제하여 2-[4,5-디클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]에탄올 (88j, 100 mg, 0.19 mmol, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 514.2.
단계 10. 4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6,7-디클로로이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (88k)의 합성
2-[4,5-디클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로-[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]에탄올 (88j, 100 mg, 0.19 mmol) 및 PPh3 (101.9 mg, 0.39 mmol)의 THF (3 mL) 중 용액을 25℃에서 5분 동안 Ar 하에서 교반하였다. DIAD (0.11 mL, 0.39 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 추출하고, 물 (2x100 mL) 및 포화 염수 (100 mL)로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 이어서 미정제 생성물을 석유 에테르 중 50% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6,7-디클로로이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (88k, 70 mg, 0.14 mmol, 72.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 496.1.
단계 11. 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6,7-디클로로이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (88l)의 합성
4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6,7-디클로로이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (88k, 70 mg, 0.14 mmol) 및 NH3.물 (0.54 mL, 14.09 mmol)의 1,4-디옥산 (2 mL) 중 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하 농축하여 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6,7-디클로로이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (88l, 65 mg, 0.14 mmol, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 477.2.
단계 12. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6,7 -디클로로이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 88)의 합성
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-6,7-디클로로이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (88l, 70 mg, 0.15 mmol) 및 TFA (502 mg, 4.4 mmol)의 수 중(2 mL) 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 물:CH3CN (0.1% NH4OH, 90:10에서 5:95)로 용리시키면서 prep-HPLC로써 정제하여, (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-6,7-디클로로이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 88, 5.1 mg, 0.011 mmol, 8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 437.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.97-8.07 (m, 1.4H), 7.58 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.18-6.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.17-5.30 (m, 2H), 4.88-4.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43-4.47 (m, 2H), 4.23-4.24 (m, 1H) , 3.84-3.85 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.64-3.65 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O) δ8.25 (s, 1H), 7.59-7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.87-6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.19-6.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 4.42-4.43 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 3.86-3.87 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H).
실시예 89. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]테트라히드로푸란-3,4-디올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 89)의 합성
Figure pct00079
단계 1. 모르폴리노-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (89b)의 합성
(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-카르복실산 (89a, 9.0 g, 28.19 mmol)의 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 용액에, 모르폴린(2.46 g, 28.19 mmol) 및 T3P (35 mL, 28.19 mmol)을 빙욕(ice bath) 하 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액에 NaHCO3 (aq)를 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 혼합물을 EA (200 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기물을 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1에서 1:1)로 정제하여 모르폴리노-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (89b, 9.5 g, 24.2 mmol, 86% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 389.3.
단계 2. 3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]-[ (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (89d)의 합성
20 mL 바이알에서 마그네슘 (123 mg, 5.06 mmol)을 스패튤러로 에칭하고 격렬히 교반한 다음 진공 하 열선총으로 건조시키고, 냉각되면 다시 질소로 충전하였다. 2-(2-브로모-5-클로로-3-티에닐)에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (89c, 1.5 g, 4.22 mmol)의 THF (1 mL) 중 용액을 첨가한 후 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 톨루엔 중 1M (0.05 mL, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 용액은 짙어졌고, 마그네슘 대부분이 소비되었으며, 브로모-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]마그네슘의 0.82 M 용액으로서 이용하였다. 건조 플라스크에, 진공 하 건조된 모르폴리노-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (89b, 578.37 mg, 1.49 mmol) 및 3 mL THF을 넣었다. 용액을 빙조에서 냉각하고, 브로모-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]마그네슘 (2.72 mL, 2.23 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반했다. 브로모-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]마그네슘 (0.91 mL, 0.75 mmol)의 추가 부분을 첨가하고 EtOAc로 켄칭하기 전 1시간 전에 교반하였다. 반응물을 NH4Cl에 붓고, 유기물을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물 다음 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하였다. 용매를 진공 하 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (89d, 320 mg, 0.553 mmol, 37% 수율)을 수득했다.
단계 3. (R)-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (89e)의 합성
[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]-[ (3aR,4R,6S,6aS)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (89d, 328 mg, 0.57 mmol)의 톨루엔 (6 mL) 중 용액을 함유하는 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소로 5분간 스파징한 다음 -78℃로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 톨루엔 중 1M(1.18 mL, 1.42 mmol)을 5분간 적가하여 충전하였다. 황색 용액을 -78℃에서 75분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 서서히 물 (80 μL), 15% 나트륨 히드록시드 (80 μL), 및 물 (200 μL)로 충전하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 에테르로 희석하고, MgSO4로 건조시키고, 15분 동안 교반 및 여과시켰다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0에서 45% 헥산 중 EtOAc, DCM/헥산에 습윤-로딩)에 의해 정제하여 (S)-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (61 mg, 0.105 mmol, 18.5% 수율) 및 (R)-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (89e, 120 mg, 0.207 mmol, 36.5% 수율)을 솜털같은 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 6.2 Hz, 1H), 6.50 - 6.25 (m, 1H), 5.26 - 5.11 (m, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.45 (ddd, J = 2.5, 4.5, 15.6 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (dt, J = 6.5, 19.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.61 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 9.7 Hz, 8H), -0.06 (d, J = 4.5 Hz, 5H).
단계 4. 2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]-3-티에닐]에탄올 (89f)의 합성
둥근 바닥 플라스크에, (R)-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (89e, 123 mg, 0.21 mmol), DMSO (5 mL), 및 세슘 플루오라이드 (98 mg, 0.64 mmol)을 넣었다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 역상 크로마토그래피(10% - 70% MeCN/물/0.1% TFA)로 직접 정제하였다. 생성물 분획물을 동결건조하여 2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]-3-티에닐]에탄올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (89f, 70 mg, 0.120 mmol, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 3.9, 28.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.9, 8.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3.7, 18.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.18 (ddd, J = 3.0, 5.9, 8.5 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 1.9, 5.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 2H), 2.96 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). LCMS: LCMS [M+H]: 466.0.
단계 5. 4-메틸-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-디메틸-6-[(7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (89g)의 합성
바이알에 THF (2 mL) 중 2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]-3-티에닐]에탄올 (89f, 110 mg, 0.19 mmol)을 넣었다. 피리딘 (0.03 mL, 0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음 트리페닐포스핀 (99.5 mg, 0.38 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.07 mL, 0.38 mmol)를 첨가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 추가적인 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.07 mL, 0.38 mmol) 및 트리페닐포스핀 (99.5 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 - 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 4-메틸-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-디메틸-6-[(7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (89g, 94.5 mg, 0.21 mmol, 111% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 448.1.
단계 6. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]테트라히드로푸란-3,4-디올; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 89)의 합성
바이알에 수(0.50 mL) 중 4-메틸-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-디메틸-6-[ (7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (89g, 94.5 mg, 0.21 mmol)을 넣고, 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.16 mL, 2.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음 EtOAc 및 NaHCO3로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하였다. 용매를 진공 하 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0 - 70% MeCN/물/0.1% TFA)로써 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]테트라히드로푸란-3,4-디올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 89, 2.3 mg, 0.0042 mmol, 2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.78 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 5.4, 12.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 1H), 2.84 (s, 5H). LCMS [M + H]: 408.0.
실시예 90. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]테트라히드로푸란-3,4-디올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 90)의 합성
Figure pct00080
단계 1. [3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (90a)의 합성
마그네슘 (43.52 mg, 1.79 mmol) 함유 20 mL 바이알 및 교반 바(bar)를 열선총으로 진공 하 건조시키고 냉각시 다시 질소로 충전하였다. 2-(2-브로모-5-클로로-3-티에닐)에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (89c, 0.07 mL, 1.79 mmol)의 2 mL THF 중 용액을 첨가한 후 디이소부틸알루마닐륨 히드라이드 (0.02 mL, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 대부분의 마그네슘이 소비될 때까지 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (3 mL) 중 (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-메톡시-N,2,2-트리메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-카르복사미드 (1Ad, 527 mg, 1.38 mmol)를 첨가하고 실온으로 가온시키기 전 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 다시 -78℃로 냉각시키고 EtOAc에 후속하여 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 유기물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 - 70% EtOAc/헥산)로써 2회 정제하여 [3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]-[ (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (90a, 104 mg, 0.17 mmol, 13% 수율)을 수득했다. LCMS [M + H]: 599.8.
단계 2. (R)-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (90b)의 합성
[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (90a, 104 mg, 0.17 mmol)의 톨루엔 (2 mL) 중 용액에 Ar로 5분 동안 스파징하고, -78℃로 냉각시킨 다음, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 톨루엔 중 1M (0.36 mL, 0.44 mmol)로 5분에 걸쳐 적가하여 충전하였다. 황색 용액을 -78℃에서 75분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 서서히 물 (80 μL), 15% 나트륨 히드록시드 (80 μL), 및 물 (200 μL)로 충전하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 EtOAc로 희석하고, 유기물을 분리하고, 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4으로 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0 - 45% EtOAc/헥산, DCM+헥산 중 습윤-로딩됨)로써 정제하여, (R)-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (90b, 97 mg, 0.162 mmol, 93% 수율)을 솜털같은 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 6.2 Hz, 1H), 6.50 - 6.25 (m, 1H), 5.26 - 5.11 (m, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.45 (ddd, J = 2.5, 4.5, 15.6 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (dt, J = 6.5, 19.3 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 9.7 Hz, 9H), -0.06 (d, J = 4.5 Hz, 6H).
단계 3. 2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]-3-티에닐]에탄올 (90c)의 합성
(R)-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-2-티에닐]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (90b, 202 mg, 0.34 mmol)의 DMSO (5 mL) 중 용액에, 세슘 플루오라이드 (154 mg, 1.01 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접 역상 크로마토그래피(10% - 70% MeCN/물/0.1% TFA)로써 정제하여 2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]-3-티에닐]에탄올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (90c, 62 mg, 0.103 mmol, 31% 수율)을 수득하였다. LCMS [M + H]: 487.5.
단계 4. 4-클로로-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-디메틸-6-[(7R)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (90d1) 및 (90d2)의 합성
2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]-3-티에닐]에탄올 (90c, 58 mg, 0.12 mmol)의 THF (2 mL) 중 용액에, 트리페닐포스핀 (61.86 mg, 0.24 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.05 mL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 2.5시간 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.05 mL, 0.24 mmol) 및 트리페닐포스핀 (61.86 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc과 물 사이에 분획화하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 다시 EtOAc로 추출하고, 유기물을 조합하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상 건조시키고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0 - 80% EtOAc/DCM)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 1차 알콜의 트리플루오로메틸 에스테르를 함유하는 제2 세트를 또한 별도로 수집하였다. 에스테르를 함유하는 것을 조합하고, THF 중 녹이고, NaHCO3를 첨가하고, 2시간 동안 교반한 후, 이것들을 EtOAc로 희석하고, 유기물을 물, 염수로 세정하고, 용매를 증발시켜 90c, 2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]-3-티에닐]에탄올을 수득하였다. 이어서, 이것을 원래의 반응 조건에 3시간 동안 적용시키고, 상기 기재한 바와 같이 워크업 및 정제하고, 이전에 수득된 생성물과 조합하여 4-클로로-7-[ (3aR,4R,6S,6aR)-2,2-디메틸-6-[(7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (90d1, 15 mg, 0.032 mmol, 27% 수율); LCMS (M + H): 468.1, 및 4-클로로-7-((3aR,4R,6S,6aR)-6-((7R)-2-클로로-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (90d2, 6 mg, 12%)을 수득하였다.
단계 5. 7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-디메틸-6-[(7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (90e)의 합성
4-클로로-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-디메틸-6-[(7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (90d1, 15 mg, 0.03 mmol)의 1,4-디옥산 (1 mL) 중 용액에, 암모늄 히드록시드 (0.1 mL, 2.4 mmol)를 첨가하고, 바이알을 캡핑하고 마이크로웨이브에서 14시간 동안 120℃에 놓았다. 용매를 진공 하 증발시키고, EtOAc (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공 하 2회 증발시켜, 7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-디메틸-6-[(7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (90e, 14 mg, 0.031 mmol, 97% 수율)을 수득했다. LCMS [M + H]: 449.0/450.9.
단계 6. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]테트라히드로푸란-3,4-디올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 90)의 합성
7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-디메틸-6-[(7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (90e, 6.0 mg, 0.01 mmol)의 물 (1 mL) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산;TFA (0.0 mL, 0.01 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하고, 역상 HPLC로써 정제하여, (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(7S)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]테트라히드로푸란-3,4-디올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 90, 1.1 mg, 0.0021 mmol, 16% 수율)을 수득했다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.26 (s, 1H), 7.80 - 7.56 (m, 1H), 6.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 5.1, 7.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.9, 11.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.83 (td, J = 3.6, 11.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 1H), 2.59 (d, J = 16.2 Hz, 1H) . 5 ppm 모호한 다중선에서 물 피크. LCMS [M + H]: 409.1.
실시예 91. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(7R)-2-클로로-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일]테트라히드로푸란-3,4-디올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 91)의 합성
Figure pct00081
4-클로로-7-((3aR,4R,6S,6aR)-6-((7R)-2-클로로-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (90d2)으로부터 출발하고, Ex. 90에서 사용된 절차와 동일한 절차에 따라, (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((S)-2-클로로-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피란-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 91, 1.1 mg, 7% 수율)을 수득하였다. LCMS [M + H]: 409.0. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.22 (s, 1H), 7.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.31 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 3.1, 5.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 3.85 (td, J = 3.5, 11.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 16.1 Hz, 1H).
실시예 94. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로 [2,3-d] 피리미딘-7-일)-5-[(1R,4R)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 94)의 합성
Figure pct00082
단계 1. 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2-플루오로-아세토니트릴 (94a)의 합성
2-브로모-5-클로로-벤즈알데히드 (44a, 8000 mg, 31.9 mmol) 및 아연 요오다이드 (21 mg, 0.07 mmol)의 DCM (100 mL) 중 용액에, 트리메틸실릴포르모니트릴 (3360 mg, 33.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM (80 mL) 중 DAST (5600 mg, 34.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (50 mL, 1M), H2O (50 mL) 및 NaHCO3 (50 mL, aq)로 세정하였다. 반응 혼합물을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2-플루오로-아세토니트릴 (94a, 4670 mg, 16.10 mmol, 50.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.87-7.84 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 6.55 (d, J = 43.6, 1H).
단계 2. 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2-플루오로-아세테이트 (94b)의 합성
2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2-플루오로-아세토니트릴 (94a, 4.47 g, 17.99 mmol)의 메탄올 (50 mL) 중 용액에, 황산 (10 mL, 187.6 mmol)을 75℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC (PE, Rf = 0.3)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 NaHCO3 (aq)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하 농축하고, EA (2x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상 건조시켰다. 용매를 진공 하 제거하여 메틸 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2-플루오로-아세테이트 (94b, 4.8 g, 14.7 mmol, 73% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.67 (d, J = 8.8, 1H), 7.60 (d, J = 2, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.36 (d, J = 45, 1H), 3.752 (s, 3H).
단계 3. 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2-플루오로-에탄올 (94c)의 합성
메틸 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2-플루오로-아세테이트 (94b, 4.8 g, 17.05 mmol)의 메탄올 (40 mL) 중 용액에, NaBH4 (1.29 g, 34.1 mmol)를 첨가했다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 4 : 1, Rf = 0.5)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 HCl (1N)로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하 농축하고, EA (2x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상 건조시켰다. 용매를 진공 하 제거하여 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2-플루오로-에탄올 (94c, 3.8 g, 15 mmol, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.69 (d, J = 8.4, 1H), 7.60 (d, J = 2.8, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H).
단계 4. [2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2 -플루오로-에톡시]-tert-부틸-디메틸-실란 (94d)의 합성
2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2-플루오로-에탄올 (94c, 3.8 g, 14.99 mmol) 및 이미다졸 (2.04 g, 29.98 mmol)의 DCM (50 mL) 중 용액에, t-부틸클로로디페닐실란 (2.71 g, 17.99 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE, Rf = 0.4)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 진공 하 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE)로써 정제하여 [2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2 -플루오로-에톡시]-tert-부틸-디메틸-실란 (94d, 5 g, 13.6 mmol, 91% 수율)을 담황색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.69 (d, J = 8.4, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 5.82-5.71 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00-0.06 (m, 6H).
단계 5. [4-클로로-2-[(1R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시 -1-플루오로-에틸]-페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (94e1) 및 [4-클로로-2-[(1S)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-플루오로-에틸]페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (94e2)의 합성
[2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2-플루오로-에톡시]-tert-부틸-디메틸-실란 (3.63 g, 9.87 mmol)의 건조 THF (8 mL) 중 용액을 Ar 하에서-78℃에서 교반하였다. n-BuLi (4.7 mL, 11.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF (2.00 mL) 중 (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4- 클로로피롤로2,3-d]피리미딘-7-일)-N-메톡시-N,2,2-트리메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-카르복사미드 (1Ad, 1.8 g, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 5 : 1, Rf = 0.5)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 CH3COOH로 켄칭하였다. 혼합물을 다른 뱃치(batch)와 조합하여 워크업하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL X 3)에서 추출하고, 유기물을 물 (50 mL X 3) 다음 포화 염수(50 mL X 3)로 세정하였다. 유기물을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가로 SFC에 의해 정제하여 [4-클로로-2-[(1S)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-플루오로-에틸]페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (94e2, 300 mg, 0.49 mmol, 10.5% 수율)과 LCMS [M+H]: 610.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 8.59 (s, 1H ), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 2H), 6.84(d, J = 3.6, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.62-5.54 (m, 2H ), 5.50-5.37 (m, 1H), 3.97-3.74 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), -0.02 (d, J =13.6, 6H); [4-클로로-2-[(1R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-플루오로-에틸]-페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (94e1, 800 mg,1.31 mmol, 28% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+ H]: 610.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 8.52 (s, 1H ), 7.77 (d, J = 9.2, 1H ), 7.69 (d, J =3.6, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.48-6.46 (m, 2H ), 5.77 (s, 1H), 5.71-5.51 (m, 2H), 5.44-5.31 (m, 1H), 3.97-3.33 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.01-0.01 (m, 6H).
단계 6. (R)-[4-클로로-2-[(1S)-2-[tert-부틸(디메틸) 실릴]옥시-1-플루오로-에틸] 페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (94f)의 합성
[4-클로로-2-[(1S)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-플루오로-에틸]페닐] -[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (94e2, 300 mg, 0.49 mmol)의 톨루엔 (7 mL) 중 용액에, DIBAL-H (0.17 mL, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 N2 하에서 교반하였다. 용액을 CH3COOH로 켄칭하였다. 혼합물을 다른 뱃치와 조합하여 워크업하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL X 3)로 추출하고, 유기층을 물 (20 mL X 3), 다음 염수 (20 mL X 3)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여(PE : EA = 5 : 1), (R)-[4-클로로-2-[(1S)-2-[tert-부틸(디메틸) 실릴]옥시-1-플루오로-에틸] 페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (94f, 300 mg, 0.49 mmol)을 수득하였다. LCMS [M+ H]: 612.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 8.75 (s, 1H), 7.70 (d, J= 12.8, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.73-7.41 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.67-6.66 (m, 1H), 6.63 (d, J= 1.6, 1H), 5.87-5.72 (s, 1H), 5.29-5.19 (m, 2H), 5.12-5.11 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.02-0.00 (m, 6H).
단계 7. (2S)-2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]r페닐]-2-플루오로-에탄올 (94g)의 합성
(R)-[4-클로로-2-[(1S)-2-[tert-부틸(디메틸) 실릴]옥시-1-플루오로-에틸] 페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (94f, 300 mg, 0.49 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에, TBAF (1M) (0.26 mL, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 다른 뱃치와 조합하여 워크업하였다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, EA (10 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과, 진공 하 농축 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 (PE : EA = 1 : 1) (2S)-2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]-2-플루오로-에탄올 (94g, 200 mg, 0.40 mmol, 82% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+ H]: 498.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 8.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.68 (d, J = 3.6, 1H), 5.31-5.14 (m, 4H), 4.69 (s, 1H), 4.15-3.85 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
단계 8. (7S)-4-클로로-7-[(3aR,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4R)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (94h1) 및 (7S)-4-클로로-7-[(3aR,6R,6aR) -2,2-디메틸-6-[(1S,4R)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (94h2)의 합성
2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-[(7S)-4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]-2-플루오로-에탄올 (94g, 200 mg, 0.40 mmol)의 THF ( mL) 중 용액에, NaH (19.26 mg, 0.80 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 토실 클로라이드 (76.52 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다른 뱃치와 조합하여 워크업하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EA (10 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 prep-HPLC에 의해, H2O 중 CH3CN(0.1% NH4OH)로 5%에서 95%로 용리시키면서 정제하여 (7S)-4-클로로-7-[(3aR,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1S,4R)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (94h2, 15 mg, 0.031 mmol, 8% 수율); LCMS [M+ H]: 480.1, 및 (7S)-4-클로로-7-[(3aR,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4R)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (94h1, 34 mg, 0.071 mmol, 17.6% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+ H]: 480.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 8.60 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4, 1H), 6.60 (d, J = 3.6, 1H), 6.55 (d, J = 3.6, 1H), 5.25 (d, J = 50.8, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
단계 9. 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4R)-6- 클로로-4-플루오로 -이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (94i)의 합성
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.4 mg) 및 4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4R)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (94h1, 10 mg, 0.02 mmol)의 THF (4 mL) 중 용액에, 디메틸 아연 (20 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 20%의 원하는 생성물을 나타냈다. 다른 뱃치를 상기 반응물과 조합하고, 진공 하 농축하여, 미정제 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4R)-6- 클로로-4-플루오로 -이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (94i)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 이용하였다. LCMS [M+ H]: 460.3.
단계 10. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로 [2,3-d] 피리미딘-7-일)-5-[(1R,4R)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 94)의 합성
4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4R)-6- 클로로-4-플루오로 -이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (94i, 30 mg, 0.07 mmol)의 수 중(1 mL)용액에, TFA (1.13 mL, 7.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 prep-HPLC로써 H2O 중 CH3CN(0.1% TFA) 로 5%에서 95%로 용리시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가로 H2O 중 CH3CN (0.1% NH3/H2O)로 5%에서 95%로 용리시키며 prep-HPLC로 정제하여, (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로 [2,3-d] 피리미딘-7-일)-5-[(1R,4R)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 94, 3.5 mg, 0.0065 mmol, 10% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+ H]: 420.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O): δ 8.83 (s, 1H), 7.87 (d, J =3.2, 1H), 7.67(s, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.35 (d, J =8, 1H), 5.52 (d, J =50.4, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.61 (d, J =2.8, 1H), 4.53-4.46 (m, 2H), 3.99-3.82 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
실시예 95. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R,4R)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 95)의 합성
Figure pct00083
단계 1. 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4R)-6-클로로-4-플루오로- 이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (95a)의 합성
4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4R)-6-클로로-4-플루오로- 이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (94h1, 35 mg, 0.07 mmol)의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중 용액에, 암모니아 (2.5 mL, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 미정제 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4R)-6-클로로-4-플루오로- 이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (95a)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 이용하였다. LCMS [M+ H]: 461.2.
단계 2. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R,4R)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 95)의 합성
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4R)-6-클로로-4-플루오로- 이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (95a, 25 mg, 0.05 mmol)의 수 중 (1 mL) 용액에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 12.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 잔류물을 prep-HPLC에 의해 H2O 중 CH3CN (0.1% NH4OH)로 5%에서 95%로 용리시켜 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R,4R)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 95, 6 mg, 0.014 mmol, 25% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+ H]: 421.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O): δ 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.38 (d, J = 4, 1H), 6.67 (d, J = 4.4, 1H), 6.21 (d, J = 8, 1H), 5.59-5.46 (d, J = 50, 1H), 4.88 (d, J = 2.8, 1H), 4.52 (d, J = 2.8, 1H), 4.46-4.34 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.81 (d, J = 4.8, 1H).
실시예 92. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 92)의 합성
Figure pct00084
단계 1. (R)-[4-클로로-2-[(1R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-플루오로-에틸]페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (92a)의 합성
[4-클로로-2-[(1R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-플루오로-에틸] 페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (94e1, 800 mg, 1.31 mmol)의 톨루엔 (7 mL) 중 용액에 DIBAL (0.45 mL, 3.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 N2 하에서 교반하였다. 용액을 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 다른 뱃치와 조합하여 워크업하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL X 3)로 추출하고, 유기층을 물 (20 mL X 3), 다음 염수 (20 mL X 3)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상 건조하고, 여과, 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE : EA = 5 : 1)로써 정제하여 (R)-[4-클로로-2-[(1R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-플루오로-에틸]페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (92a, 520 mg, 0.85 mmol, 65% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+ H]: 612.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 8.68 (s, 1H ), 7.69 (d, J = 8, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J = 3.6, 1H), 6.67 (d, J = 3.6, 1H), 6.46 (d, J = 1.2, 1H), 5.86 (d, J = 4.8, 1H), 5.83-5.68 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.27-5.16 (m, 1H), 5.16-5.16 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.02-3.78 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.02-0.00 (m, 6H ).
단계 2. (2R)-2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]-2-플루오로-에탄올 (92b)의 합성
(R)-[4-클로로-2-[(1R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-플루오로-에틸]페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (92a, 520 mg, 0.85 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에, TBAF (1M) (0.44 mL, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 다른 뱃치와 조합하여 워크업하였다. 용액을 NH4Cl로 켄칭하고, EA로 세정하고, 용매를 진공 하 제거하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 (PE : EA = 3 : 1) (2R)-2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]-2-플루오로-에탄올 (92b, 330 mg, 0.66 mmol, 78% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+ H]: 498.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 8.68 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.33(d, J = 4, 1H), 6.67 (d, J = 4, 1H), 6.39 (d, J = 1.6, 1H), 5.88-5.73 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.99-3.67 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
단계 3. 4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (92c)의 합성
(2R)-2-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]-2-플루오로-에탄올 (92b, 300 mg, 0.60 mmol)의 THF (mL) 중 용액에, NaH (28.9 mg, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 토실 클로라이드 (115mg, 0.60 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다른 뱃치와 조합하여 워크업하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EA (10 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE : EA = 5 : 1)로써 정제하여 4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (92c, 90 mg, 0.192 mmol)을 수득하였다. LCMS [M+ H]: 480.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 8.61 (d, J =6, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.19 (d, J =8, 1H), 6.98 (d, J = 8.4, 1H), 6.62 (d, J = 3.6, 1H), 6.37 (d, J = 3.2, 1H), 5.57-5.41 (m, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
단계 4. 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (92d)의 합성
4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (92c, 10 mg, 0.02 mmol) 및 철 아세틸아세토네이트 (0.74 mg, 0.002 mmol)의 THF (4 mL) 중 용액에, 서서히 메틸마그네슘 브로마이드 (23 mg, 0.21 mmol)를 -30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하 농축시켜, 미정제 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (92d)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 이용하였다. LCMS [M+ H]: 460.2.
단계 5. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 92)의 합성
4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (92d, 10 mg, 0.02 mmol)의 수 중(1 mL) 용액에, TFA (1.0 mL, 6.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 prep-HPLC로써 H2O 중 CH3CN (0.1% NH4OH)로 5%에서 95%로 용리시켜 정제해 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 92, 7 mg, 0.016 mmol, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+ H]: 420.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O): δ 8.67 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.6, 1H), 7.55 (d, J = 1.6, 1H), 7.36 (d, J = 8.8, 1H), 7.25 (d, J = 8.4, 1H), 6.82 (d, J = 4, 1H), 6.25 (d, J =7.2, 1H), 5.67-5.52 (m, 1H).
실시예 93. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 93)의 합성
Figure pct00085
단계 1. 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (93a)의 합성
4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (92c, 10 mg, 0.02 mmol)의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중 용액에, 암모니아 (2.5 mL, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하 농축하고, 미정제 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (93a)을 수득해, 이를 다음 단계에서 직접 이용하였다. LCMS [M+ H]: 461.2.
단계 2. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 93)의 합성
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (93a, 10 mg, 0.02 mmol)의 수 중 (2 mL) 용액에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 mL, 13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 60분 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O 중 CH3CN (0.1% NH4OH)로 5%에서 95%로 용리시키며 pre-HPLC로써 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R,4S)-6-클로로-4-플루오로-이소크로만-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (5 mg, 0.011 mmol, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+ H]: 421.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O): δ 8.06 (s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.28 (d, J = 19.2, 1H), 7.25 (d, J = 8, 1H), 6.65 (d, J = 3.6, 1H), 6.11 (d, J = 7.2, 1H), 5.64-5.51 (m, 1H ), 4.99-4.98 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H).
실시예 97. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(4R)-7,8-디플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-4-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 97)의 합성
Figure pct00086
단계 1. 1,2-디플루오로-3-(메톡시메톡시)벤젠 (97b)의 합성
2,3-디플루오로페놀 (97a, 3.08 g, 23.68 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.95 mL, 28.41 mmol)의 질소 하 0℃ 에서 빙조에서의 투명한 무색 용액에, 클로로메틸 메틸 에테르 (2.16 mL, 28.41 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고 투명 오렌지색 반응물을 실온에서 교반하였다. 35분 후, TLC (2% EtOAc/헥산)는 잔류 페놀이 없는 깨끗한 생성물 반점(rf = 0.23)을 나타낸다. 반응물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 - 3% EtOAc/헥산, 피크 테일 때문에 생성물을 플러슁하기 위해 최대 30%까지 경사)로써 정제하였다. 생성물 분획을 농축하여 1,2-디플루오로-3-(메톡시메톡시)벤젠 (97b, 2.79 g, 16.022 mmol, 68% 수율)을 투명한 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS는 양호한 이온화를 나타내지 않는다.
단계 2. [3,4-디플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (97c)의 합성
1,2-디플루오로-3-(메톡시메톡시)벤젠 (97b, 181.96 mg, 1.04 mmol)의 디에틸 에테르 (2 mL) 중 용액을 빙조에서 냉각시켰다. n-BuLi (0.67 mL, 1.07 mmol)를 적가하고, 용액을 3분 동안 차갑게 교반하고(희뿌연 혼합물을 수득) 빙조를 제거하였다. 반응물이 담황색 현탁물이 되었다. 2시간 후, 반응물을 빙조에 다시 되돌리고, (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-메톡시-N,2,2-트리메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-카르복사미드 (1Ad, 150 mg, 0.39 mmol)의 디에틸 에테르 (1 mL) 중 용액을 첨가하였다. 조(bath)를 제거하고, 반응물을 실온에서 교반하여 오렌지-적색 불투명 화합물을 수득하였다. 2시간 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 NH4Cl 다음 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성물을 2X EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 코튼을 통해 여과하고, 오렌지색 오일로 농축시키고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, 5% - 40% EtOAc/헥산으로 정제하여 [3,4-디플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (97c, 77 mg, 0.15529 mmol, 40% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 496.0.
단계 3. (R)-[3,4-디플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (97d)의 합성
[3,4-디플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (97c, 163 mg, 0.33 mmol)의 톨루엔 (5 mL) 중 N2 하 호박색 용액을-78℃로 냉각시킨 다음, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1M; 0.66 mL, 0.66 mmol)로 서서히 적가적으로 충전하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 일부 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1M; 0.2 mL, 0.2 mmol)의 추가 부분을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 빙조로 옮기고, 0℃로 가온되게 하고, 몇 mL의 EtOAc를 천천히 첨가한 후 Rochelle 염의 포화 수용액을 몇 차례 첨가하여 켄칭하였다. 빙조를 제거하고, 추가 EtOAc 및 포화 Rochelle 염을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 코튼을 통해 여과하고 농축하여 (R)-[3,4-디플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (97d, 170 mg, 0.34145 mmol, 104% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. LCMS [M+H]: 498.0.
단계 4. (R)-[3,4-디플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (97e)의 합성
캡핑된 2 mL 마이크로웨이브 바이알에서 질소 하 (R)-[3,4-디플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (97d, 170 mg, 0.34 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19.73 mg, 0.02 mmol)에 THF (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 스파징하였다. 디메틸아연 (헥산 중 2M; 0.75 mL, 1.5 mmol)을 시린지를 통해 조심스럽게 첨가하여 (기체 발생), 더 밝은 황색 용액을 수득하고, 이를 70℃로 가열하였다. 반응물은 점차적으로 짙은 오렌지색이 되었다. 2시간 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 2X EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 코튼을 통해 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, 14% - 100% EtOAc/헥산에 의해 정제하여 (R)-[3,4-디플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (97e, 111 mg, 0.23248 mmol, 68% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 478.1.
단계 5. 2,3-디플루오로-6-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페놀 (97f)의 합성
(R)-[3,4-디플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (97e, 85 mg, 0.18 mmol) 및 테트라에틸암모늄 브로마이드 (112.24 mg, 0.53 mmol)의 혼합물에, DCM (4 mL)을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 빙조에서 냉각하였다. 클로로트리메틸실란 (0.07 mL, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 빙조에서 실온으로 가온되게 하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 추가의 테트라에틸암모늄 브로마이드 (112.24 mg, 0.53 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (0.07 mL, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% DCM - 8% MeOH/DCM)로써 정제하여 2,3-디플루오로-6-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페놀 (97f, 43 mg, 0.01 mmol, 56% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 434.1.
단계 6. 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(4R)-7,8-디플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-4-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (97g)의 합성
2,3-디플루오로-6-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페놀 (97f, 56 mg, 0.13 mmol)의 DMF (5 mL) 및 DCM (2.5 mL) 중 질소 하 오렌지색 용액에, 나트륨 히드라이드 (51.68 mg, 1.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응물을 빙조에서 냉각하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 염수로 세정하고, 3X EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 3X 염수로 세정하고, 코튼을 통해 여과하고, 농축하고, 고진공 하 건조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, 13% - 100% EtOAc/헥산에 의해 정제하여 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(4R)-7,8-디플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-4-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (97g, 31 mg, 0.0696 mmol, 54% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 446.0.
단계 7. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(4R)-7,8-디플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-4-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 97)의 합성
4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(4R)-7,8-디플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-4-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (97g, 29 mg, 0.07 mmol)의 메탄올 (2 mL) 중 투명한 용액을 단시간 빙조에서 냉각한 다음 염산 (2 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 생성된 희미하게 흐릿한 용액을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 반응물을 빙조에서 냉각하고, 조심스럽게 pH ~ 8까지 1N NaOH로 염기성화한 다음, 3X EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 코튼을 통해 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 0 - 10% MeOH/DCM, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(4R)-7,8-디플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-4-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 97, 20 mg, 0.0449 mmol, 69% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 406.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.00 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.22 (m, 2H), 4.56 (td, J = 5.1, 7.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H). D2O 교환: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.99 (td, J = 7.2, 9.2, 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 5.1, 7.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
실시예 98. (2R,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 98)의 합성
Figure pct00087
단계 1. (S)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (98a)
메틸마그네슘 브로마이드, MeTHF 중 3.2 M (0.09 mL, 0.30 mmol)을 (S)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (22d, 80 mg, 0.13 mmol) 및 철(III)아세틸아세토네이트 (5 mg, 0.01 mmol)의 THF (0.50 mL) 중 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 다음 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 EtOAc 다음 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0 - 100% EtOAc/헥산)로써 정제하여 (S)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (98a, 35 mg, 0.049 mmol, 36% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M + H]: 574.16.
단계 2. 2-[(R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]이소인돌린-1,3-디온 (98b)
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.02 mL, 0.12 mmol)를 (S)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (98a, 35 mg, 0.06 mmol), 트리페닐포스핀 (24mg, 0.09 mmol), 및 프탈이미드 (13.45 mg, 0.09 mmol)의 THF (0.50 mL) 중 용액에 적가하였다. 30분 내에, TLC (2:1 헥산/EA)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0- 100% EtOAc/헥산)로써 정제하여 2-[(R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]이소인돌린-1,3-디온 (98b, 37 mg, 0.042 mmol, 69% 수율)을 황색 거품성 고체로서 수득하였다.
LCMS [M + H]: 703.2/705.2.
단계 3. (R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄아민 (98c)
히드라진 모노히드레이트 (2.7 mg, 0.08 mmol)를, 2-[(R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]이소인돌린-1,3-디온 (98b, 37 mg, 0.04 mmol)의 EtOH (0.50 mL) 중 현탁액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤, 다음 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물, (R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄아민 (98c, 40 mg, 0.042 mmol, 99.5% 수율)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M + H]: 574.2/576.1.
단계 4. tert-부틸 N-[(R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]카르바메이트 (98d)
트리에틸아민 (0.01 mL, 0.08 mmol)을 (R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄아민 (98c, 40 mg, 0.04 mmol) 및 디-tert 부틸 디카르보네이트 (18 mg, 0.08 mmol)의 건조 DCM (0.50 mL) 중 현탁액에 실온에서 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0 - 8% MeOH/DCM)로써 정제하여 tert-부틸 N-[(R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]카르바메이트 (98d, 30 mg, 0.036 mmol, 85% 수율)를 수득하였다.
LCMS [M + H]: 673.1/675.3. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.71 (s, 1H), 7.50 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 2H), 6.73 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 2.4, 6.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J= 4.4, 6.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 4.4, 8.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.46 (dt, J= 5.6, 10.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.50 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.45 (d, J= 10.3 Hz, 9H), 1.36 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), -0.25 (d, J= 15.6 Hz, 6H).
단계 5. tert-부틸 N-[(R)-[4-클로로-2-(2-히드록시에틸)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]카르바메이트 (98e)
tert-부틸 N-[(R)-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]카르바메이트 (98d, 20 mg, 0.02 mmol), 세슘 플루오라이드 (5.5 mg, 0.04 mmol)의 DMSO (0.40 mL) 중 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 직접 역상 크로마토그래피(10% - 100% MeCN/물)로 정제하여 tert-부틸 N-[(R)-[4-클로로-2-(2-히드록시에틸)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]카르바메이트 (98e, 10 mg, 0.018 mmol, 75% 수율)를 수득하였다. LCMS [M + H]: 559.2/561.1.
단계 6. tert-부틸 (1R)-6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (98f)
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.01 mL, 0.04 mmol)를, 트리페닐포스핀 (9.38 mg, 0.04 mmol) 및 tert-부틸 N-[(S)-[4-클로로-2-(2-히드록시에틸)페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]카르바메이트 (98e, 10 mg, 0.02 mmol)의 건조 THF (0.50 mL) 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.01 mL, 0.04 mmol) 및 트리페닐포스핀 (9.38 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0 - 12% MeOH)로써 정제하여 tert-부틸 (1R)-6-클로로-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (98f, 10 mg, 0.009 mmol, 52% 수율)를 수득하였다. LCMS [M + H]: 541.1/543.3.
단계 7. (2R,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 98)
tert-부틸 (1R)-6-클로로-1-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (98f, 10 mg, 0.02 mmol), HCl (0.67 mg, 0.02 mmol) 및 메탄올 (0.50 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 아세토니드가 절단되었으나 Boc는 아님을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하고 백색 고체로 동결시키고, 이를 DCM (0.50 mL) 및 TFA (0.26 mL, 2.89 mmol) 중 용해하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0 - 70% MeCN/물/0.1% TFA)로써 정제하여, (2R,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올;2,2,2-트리플루오로아세트산 (Ex. 98, 3 mg, 0.006 mmol, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]: 401.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 3H), 7.00 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 3.3, 5.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 3.49 (dd, J= 6.8, 13.3 Hz, 1H), 3.33 (dt, J= 6.0, 12.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 2H), 2.69 (s, 3H).
실시예 102. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올;히드로클로라이드 (Ex. 102)의 합성
Figure pct00088
단계 1. 에틸 3-(2-브로모-5-클로로-페닐)프로프-2-에노에이트 (102b)의 합성
NaH (0.01 mL, 54.68 mmol)의 건조 THF (50 mL) 중 용액에, 서서히 에틸 2-(디에톡시포포릴)아세테이트 (102a, 12.258 g, 54.68 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2-브로모-5-클로로-벤즈알데히드 (46a, 10 g, 45.57 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르, Rf = 0.2) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상 건조시키고, 여과하고 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100 :1에서 50 :1)로써 정제하여 에틸 3-(2-브로모-5-클로로-페닐)프로프-2-에노에이트 (102b, 11.6 g, 36.58 mmol, 80% 수율)를 회백색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 291.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.97 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 4.26-4.31 (m, 2H), 1.33-1.37 (m, 3H).
단계 2. 에틸 3-(2-브로모-5-클로로-페닐)프로파노에이트 (102c)의 합성
에틸 3-(2-브로모-5-클로로-페닐)프로프-2-에노에이트 (102b, 5.0 g, 17.27 mmol), p-톨루엔술포닐 히드라지드 (32.15 g, 172.68 mmol) 및 나트륨 아세테이트 트리히드레이트 (35.24 g, 259.02 mmol)의 THF (58 mL)/물 (58 mL) 중 혼합물을 교반하고 20시간 동안 환류하였다. 물(50 mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 물 (2x300 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100 : 1에서 20 : 1)로써 정제하여 에틸 3-(2-브로모-5-클로로-페닐)프로파노에이트 (102c, 4.6 g, 13.8 mmol, 80% 수율)를 회백색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 293.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.46 (m, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, H), 3.01-3.05 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H).
단계 3. 3-(2-브로모-5-클로로-페닐)프로판-1-올 (102d)의 합성
에틸 3-(2-브로모-5-클로로-페닐)프로파노에이트 (102c, 4.6 g, 15.78 mmol)의 톨루엔 (50 mL) 중 용액에, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (31.55 mL, 47.33 mmol)를 -78℃에서 N2 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 60분 동안 -78℃에서 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 40:1,Rf = 0.1, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1, Rf = 0.3)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 포화 NH4Cl 용액(100 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상 건조하고, 용매를 진공 하 제거하여 미정제 3-(2-브로모-5-클로로-페닐)프로판-1-올 (102d)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용하였다.
단계 4. 3-(2-브로모-5-클로로-페닐)-프로폭시-tert-부틸-디메틸-실란 (102e)의 합성
3-(2-브로모-5-클로로-페닐)프로판-1-올 (102d, 5.1 g, 20.44 mmol) 및 이미다졸 (2.78 g, 40.88 mmol)의 DCM (20 mL) 중 용액에 서서히 t-부틸클로로디페닐실란 (3.7 g, 24.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC (석유 에테르, Rf = 0.7)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르)로써 정제하여 3-(2-브로모-5-클로로-페닐)-프로폭시-tert-부틸-디메틸-실란 (102e, 1.7 g, 4.67 mmol, 23% 수율)을 회백색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.56 (d, 0.83 (s, J =7.6 Hz,1H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56-3.59 (m, 2H), 2.68-2.71 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 5. [2-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]-4-클로로-페닐]-[4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (102f)의 합성
3-(2-브로모-5-클로로-페닐)프로폭시-tert-부틸-디메틸-실란 (102e, 1130.9 mg, 3.11 mmol)의 THF (15 mL) 중 용액에, n-부틸리튬 (175.71 mg, 2.74 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-메톡시-N,2,2-트리메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-카르복사미드 (1Ad, 700 mg, 1.83 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1 : 7)로써 정제하여 [2-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]-4-클로로-페닐]-[4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (102f, 600 mg, 0.99 mmol, 54% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 606.2.
단계 6. (R)-[2-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (102g)의 합성
[2-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메타논 (102f, 600 mg, 1.02 mmol)의 톨루엔 (3 mL) 중 혼합물에, DIBAL-H (0.24 mL, 2.05 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 붓고, 진공 하 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제함으로써 (R)-[2-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (102g, 320 mg, 0.54 mmol, 53% 수율) 을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 608.2.
단계 7. 3-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]프로판-1-올 (102h)의 합성
(S)-[2-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]-4-클로로-페닐]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 (102g, 550 mg, 0.90 mmol)의 THF (3 mL) 중 혼합물에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.03 mL, 1.08 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로써 정제하여 3-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]프로판-1-올 (102h, 410 mg, 0.83 mmol, 91.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 494.2.
단계 8. 4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (102i)의 합성
3-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]프로판-1-올 (102h, 100 mg, 0.20 mmol)의 THF (4 mL) 중 혼합물에, 나트륨 히드라이드 (0.06 mL, 0.40 mmol)를 -5℃에서 첨가하였다. 반응물을 -5℃에서 10분 동안 교반하였다. 토실 클로라이드 (38.56 mg, 0.20 mmol)를 -5℃에서 첨가한 다음, -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 진공 하 농축시켜 미정제 102i를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용하였다. LCMS [M+H]: 476.3.
단계 9. 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (102j)의 합성
4-클로로-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (102i, 84 mg, 0.18 mmol)의 1,4-디옥산 (3 mL) 중 혼합물에 암모늄 히드록시드 (61.81 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 10%의 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 반응물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 진공 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC로써, 수 중 MeCN (0.1% NH3.물)로 10%에서 95%로 용리시키면서 정제하여 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (102j, 10 mg, 0.022 mmol, 12% 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]: 457.3.
단계 10. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올;히드로클로라이드 (Ex. 102)의 합성
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (102j, 10 mg, 0.02 mmol)의 메탄올 (2 mL) 중 혼합물에 HCl (1.6 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 prep-HPLC로써, 물:CH3CN 중 MeCN (0.1%HCl)로 10%에서 95%로 용리시키면서 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올;히드로클로라이드 (Ex. 102, 1.46 mg, 0.0031 mmol, 14% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 417.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44-8.45 (m, 1H), 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08-7.10 (m, 3H), 6.82 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.66-6.69 (m, 1H), 6.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.69 (m, 2H), 5.26 (d, J = 2 Hz 1H), 5.16 (d, J = 4 Hz 2H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 1H), 2.73-2.77 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O) δ: 8.42-8.43 (m, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 3H), 6.83 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67-5.71 (m, 2H), 4.84-4.87 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 1H), 2.74-2.77(m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H).
실시예 101. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 101)의 합성
Figure pct00089
단계 1. 3-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]프로판-1-올 (101a)의 합성
3-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-클로로피롤로[2,3-d]-피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]프로판-1-올 (102i, 20 mg, 0.04 mmol) 및 철 아세틸아세토네이트 (7.14 mg, 0.02 mmol)의 THF (2 mL) 중 혼합물에, 메틸마그네슘 브로마이드 (48.24 mg, 0.40 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, Rf = 0.7)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(5 mL)에 붓고, DCM (3x5 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상 건조시키고, 여과시키고, 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 7 : 1 )로써 정제하여 3-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]프로판-1-올 (101a, 10 mg, 0.0211 mmol, 52% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 474.2.
단계 2. 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (101b)의 합성
THF (2 mL) 중 3-[5-클로로-2-[(R)-히드록시-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸]페닐]프로판-1-올 (101a, 20 mg, 0.04 mmol)의 혼합물에, 나트륨 히드라이드 (0.06 mL, 0.08 mmol)를 -5℃에서 첨가하고, 반응물을 10분 동안 -5℃에서 교반하였다. 토실 클로라이드 (8.05 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 NH4Cl (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 7 : 1)로써 정제하여 4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸 -6-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (101b, 4 mg, 0.0088 mmol, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]: 456.3.
단계 3. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5 -테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 101)의 합성
4-메틸-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]-3a,4,6,6a-테트라히드로이[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 (101b, 4 mg, 0.01 mmol)의 메탄올 (2 mL) 중 혼합물에, HCl (0.64 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 prep-HPLC로써, 수(0.1%TFA) 중 MeCN로, 10%에서 95%로 용리시키면서 정제하여 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-[(1R)-7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤족세핀-1-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 (Ex. 101, 1 mg, 0.0024 mmol, 27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]:416.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.62 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 6.77 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.44-5.53 (m, 1H), 4.78 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.61-4.64 (m, 1H), 4.39 (d, J = 4.8Hz, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 2.65-2.67 (m, 3H), 1.68-1.77 (m, 2H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O) δ:8.67 (s, 1H), 8.43 (s, 4H), 7.62 (d, J = 4Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 6.78 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8Hz, 1H), 4.7 8(d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.39 (d, J = 4.2Hz, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 3H), 1.68-1.81 (m, 2H).
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
생화학적 검정 프로토콜
화합물을 가용화시키고, 100% DMSO 중에 3배 희석하였다. 이들 희석된 화합물을 추가로 10-용량 IC50 모드를 위해 검정 완충액 (20 mM Tris-HCl, pH 8.0, 50 mM NaCl, 0.002% Tween20, 1 mM TCEP, 1% DMSO) 중에 목적하는 검정 농도보다 10배 더 큰 농도로 희석시켰다. 표준 반응을, 300 nM 히스톤 H4 기재 AcH4-23 (Anaspec: AS-65002)를 기질로서 사용하여, 검정 완충액 중에서 30 μl의 총 부피로 수행하였다. 여기에, 희석된 PRMT5/MEP50 복합체를 첨가하여 2.5 nM의 최종 검정 농도를 제공하고, 화합물을 37℃에서 20분 동안 사전인큐베이션되도록 하였다. 반응을 S-[3 H-메틸]-아데노실-L-메티오닌 (PerkinElmer: NET155001MC)을 1μM의 최종 농도로 첨가함으로써 개시하였다. 37℃에서 30분간 인큐베이션한 후, 25 μL의 8M 구아니딘 HCl를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 스트렙타비딘 YSI SPA 비즈 (Perkinelmer: RPNQ0012)를 0.3 mg/mL로 검정 완충액에서 제조하였다. 각 반응물에, 150 μL의 SPA 비즈 현탁액을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 플레이트를 100 xg에서 섬광계수기에서 판독하기 전 30초 동안 원심분리하였다. IC50 값은 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 Hill Slope를 사용한 표준 4 매개변수에 데이터를 핏팅함으로써 결정하였다. 하기 표 2 참조(PRMT5 IC50).
세포 검정 프로토콜
대칭 디-메틸 아르기닌 (sDMA) 마크를 검출하기 위한 세포 처리 및 웨스턴 블롯팅
화합물 적정 및 세포 배양: 화합물을 DMSO 중 용해해, 10mM 스톡을 제조하고, 3-배 계단 희석을 추가로 수행하여 1mM에서 작업 스톡을 제조하였다. Granta-519 세포를, 10% v/v FBS (GE Healthcare, Catalog #: SH30910.03)로 보충된 PRMI 1640 (Corning Cellgro, Catalog #: 10-040-CV)에서 유지시키고, U-87 MG 세포는 10% FBS 및 2 mM Glutamin (Corning Cellgro, Catlog # 25005CV)이 함유된 DMEM (Corning Cellgro, Catalog #: 10-013-CV)에서 유지하였다.
웨스턴 블롯 분석을 이용하는 Granta-519 및 U-87 MG 세포에서의 효소 억제 IC 50 값 측정. 실험 하루 전, Granta-519 세포를 0.5x106 세포/ml의 밀도로 계대하였다. U-87 MG 세포를 트립신처리하고, 4 x 105 세포를 6-웰 플레이트에 시딩하고 밤새 성장하게 하였다. 다음날, Granta-519 세포를 1,500 rpm에서 4분 동안 스핀 다운시키고, 신선한 배지에서 0.5x106 세포/ml로 재현탁하고, 3 mL의 배양물 (1.5x106 세포)을 6 웰 플레이트에 시딩하였다. 화합물 작업 스톡의 8-포인트, 3-배 계단 희석액을 세포에 첨가하고(3 ul, 1:1,000 희석, DMSO 농도는 0.1%임; 최종 탑 농도는 1 uM임), 3일 동안 인큐베이션하였다. DMSO와 인큐베이션된 세포를 비히클 대조군으로서 이용하였다.
세포를 3일 후에 수확하고, 15 uL PBS에서 재현탁하고, 4% SDS에 용해하고, 호모게나이저 컬럼 (Omega Biotek, Catalog #: HCR003)을 통과시켜 균질화하였다. 총 단백질 농도는 BCA 검정(ThermoFisher Scientific, Catalog #: 23225)에 의해 결정하였다. 용해물을 5x Laemmli 완충액과 혼합하고 5분 동안 비등시켰다. 40 ug의 총 단백질을 SDS-PAGE 겔 (Bio-Rad, catalog #: 4568083, 4568043)상 분리하고, PVDF 막으로 옮기고, 실온(RT)에서 1시간 동안 0.1% v/v Tween 20를 함유한 TBS (TBST) 중의 5% 분유 (Bio-Rad, Catalog #: 1706404)로 블록킹하고, 밤새 4℃에서 TBST 중 5% 분유에서 1차 항체 (sDMA: Cell signaling, Catalog #: 13222, 1:3,000; β-액틴: sigma, Catalog #: 1:5,000)와 인큐베이션하였다. 다음날, 막을 TBST로, 5 x 5 min로 세정하고, HRP 접합된 2차 항체 (GE Healthcare; Catalog #: NA934-1ML, NA931-1ML; 1:5,000)와 실온에서 2시간 인큐베이션한 후, TBST로 5 x 5 min 세정 및 ECL 기질(Bio-Rad, Catalog #: 1705061, 1705062)로의 인큐베이션을 수행하였다. 화학발광 신호를 Fluochem HD2 영상화기(Proteinsimple)로 캡쳐하였다. SmD3me2s 밴드를 ImageJ에 의해 정량화하였다. 신호는 β-액틴 및 DMSO 대조군에 대해 정규화하였다. IC50 값은 Graphpad Prism ([억제제] vs. 정규화된 반응 - 가변 기울기)를 이용하여 산출하였다. 하기 표2 참조 (sDMA IC50).
Granta-519 및 U-87 MG 세포에서 IC 50 를 결정하기 위한 세포 증식 검정
실험 하루 전, Granta-519 세포를 0.5x106 세포/ml의 밀도로 계대하였다. U-87 MG 세포를 트립신처리하고, 2,000개의 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하여 밤새 성장하도록 허용하였다. 실험 당일(제0일), Granta-519 세포를 4분간 1,500 rpm로 스핀 다운시키고, 신선한 배지에서 0.5x106 세포/ml로 재현탁시키고, 190 ul의 세포를 96 웰 플레이트에 첨가하였다. U-87 MG 세포의 경우, 오래된 배지를 제거하고 190 uL 신선한 배지로 교체하였다. 화합물 작업 스톡을 먼저 96 웰 플레이트에 신선한 배지로 1:50으로 희석하고, 10 μL의 희석된 약물을 세포를 함유하는 96 웰 플레이트에 첨가하여 3일 동안 인큐베이션하였다. DMSO를 비히클 대조군으로 이용하였다.
제3일에, 50 uL의 Granta-519 세포를 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고, 140 uL 신선한 배지를 첨가하였다. U-87 MG 세포의 경우, 오래된 배지를 제거하고, 190 uL 신선한 배지로 교체하였다. 화합물 작업 스톡을 1:50에서 배지로 새로 희석하고, 10 μL의 희석된 약물을 세포에 첨가하고 추가 3일 동안 성장시켰다. 동일한 과정을 제6일에 반복하였다. 세포를 추가 4일간 성장되게 하였다.
제10일에, 100 uL Granta-519 세포를 새 96 웰 플레이트에 옮기고, 10 μL의 세포 계수 키트-8 (CCK-8, Jojindo, CK04-13) 용액을 첨가하였다. U-87 MG 세포의 경우, 오래된 배지를 제거하고, 100 uL 신선한 배지로 교체하고, 10 uL CCK-8 용액을 첨가하였다. 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 2시간 (Granta-519 세포의 경우) 또는 30분 (U-87 MG 세포의 경우) 인큐베이션하고, OD450 값을 마이크로플레이트 판독기(iMark 마이크로플레이트 판독기, Bio-Rad)로 측정하였다. 제10일에 DMSO 비히클 대조군 대비 생존 세포의 백분율을 계산하고, Graphpad Prism ([억제제] vs. 정규화된 반응 -가변 기울기)에서 플롯팅하여 증식 IC50 값을 결정하였다. 하기 표2 참조 (증식 IC50).
Figure pct00099
Figure pct00100
추가 데이터
세포 배양 및 화합물 처리
화합물을 DMSO에서 용해시켜 10 mM 스톡 용액을 제조하고, 추가 희석하여, 1 mM 및 0.1 mM 스톡을 제조하였다.
K562 세포는 ATCC로부터 구입하여, 37 ˚C에서 CO2 인큐베이터 (5% CO2)에서 10% v/v FBS (GE Healthcare, Catalog #: SH30910.03)가 보충된 Iscove's DMEM (Corning Cellgro, Catalog# 15-016-CVR)에서 유지시켰다. 세포를 5 x 105 세포/ml의 밀도로 플레이팅하고, 최종 농도 0.1 및 1 μM의 화합물로 처리하였다. 배양 3일 후 배지 및 화합물을 갱신하고, 처리 6일 후에 RNA 단리를 위해 세포를 수집하였다.
인간 적혈구 전구 세포를, AllCells에서 구입한 동원된(mobilized) 말초혈로부터 정제된 CD34+ 세포로부터 제조하였다. CD34+ 세포를, 100 ng/ml FLT3 리간드 (R&D systems, Catalog# 308-FK), 100 ng/ml SCF (R&D systems, Catalog# 255-SC), 20 ng/ml IL-3 (R&D systems, Catalog# 203-IL), 20 ng/ml IL-6 (R&D systems, Catalog# 206-IL)이 보충된 StemSpan SFEM II (StemCell Technologies, Catalog# 09605)에서 6일 동안 배양한 다음, 20 ng/ml SCF, 5 ng/ml IL-3, 1 U/ml EPO (R&D systems, Catalog# 287-TC), 2 μM 덱사메타손 (Sigma-Aldrich, Catalog# D4902), 1 μM β-에스트라디올 (Sigma-Aldrich, Catalog# E2758)로 보충된 동일 배지에서 다시 시딩하였다. 세포를 분화 제8일째로부터 0.1 및 1 μM 화합물로 처리하였다. 배지 및 화합물을 3일마다 갱신하고, 세포를 RNA 단리를 위해 처리 9일 후 수집하였다.
정량적 PCR에 의한 γ-글로빈 유도 평가
RNA를 Quick-RNA Microprep 키트 (Zymo Research, Catalog# Z1050)를 사용하여 단리시키고, cDNA를 qScript cDNA SuperMix (Quantabio, Catalog# 95048)를 이용하여 합성하였다. γ-글로빈에 대한 정량적 PCR을 Bio-Rad CFX Connect Real-Time PCR 검출 시스템 상에서 PerfeCTa SYBR Green FastMix (Quantabio, Catalog# 95071)를 이용하여 수행하였다. 유전자 발현 분석을 CFX Manager 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
K562 세포를 0.1 및 1 μM의 실시예 5로 처리하면, γ-글로빈의 발현이 용량 의존적으로 증가하였다 (각각 3 및 8 배, N=1).
적혈구 전구세포를 0.1 및 1 μM의 실시예 5로 처리하면, γ-글로빈의 발현이 용량 의존적으로 증가하였다(각각, 1.5 배 및 2배, N=1).
유세포 분석에 의한 %F 세포 평가
인간 적혈구 세포를 화합물 처리 제7일에 수집하였다. 세포를 0.05% 글루타르알데히드 (Electron Microscopy Sciences, Catalog# 16019)에 고정시키고, 0.1% Triton-X로 투과시키고, 태아 헤모글로빈에 대한 FITC-접합 항체(ThermoFisher, Catalog# MHFH01)로 염색하였다. 태아 헤모글로빈 발현 적혈구 세포의 분석을(%F 세포) Attune Nxt 유세포 분석기(ThermoFisher)에서 수행하였다.
적혈구 전구 세포를 0.1 및 1 μM의 실시예 5로 처리하면, DMSO 처리 대조군과 비교시 %F 세포에서 용량 의존적으로 증가하였다 (각각 1.3 배 및 3 배, N=1).
K562 세포에서 정량적 PCR에 의한 γ-글로빈 유도 평가
화합물을 DMSO에서 용해시켜 10 mM 스톡 용액을 제조하고, 추가 희석하여, 1 mM 및 0.1 mM 스톡을 제조하였다. K562 세포는 ATCC로부터 구입하여, 37 ˚C에서 CO2 인큐베이터 (5% CO2)에서 10% v/v FBS (GE Healthcare, Catalog #: SH30910.03)가 보충된 Iscove's DMEM (Corning Cellgro, Catalog# 15-016-CVR)에서 유지시켰다. 세포를 5 x 105 세포/ml의 밀도로 플레이팅하고, 최종 농도 0.1 및 1 μM의 화합물로 처리하였다. 배양 3일 후 배지 및 화합물을 갱신하고, 처리 6일 후에 RNA 단리를 위해 세포를 수집하였다.
K562 세포를 0.1 및 1μM의 실시예 5로 처리하면, γ-글로빈의 발현이 용량 의존적으로 증가하였다 (각각 3 및 8 배, N=1).
화합물 적정 및 세포 배양: 화합물을 DMSO 중 용해하여, 10 mM 스톡 용액을 제조하였다. 건강한 기증자로부터의 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 AllCells (Emeryville, CA)로부터 구입하고, 10% v/v 열-불활성화된 FBS (GE Healthcare, Catalog #: SH30910.03), 2 mM L-글루타민 (Corning Cellgro, Catalog # 25005CV) 및 1X 페니실린-스트렙토마이신(Sigma-Aldrich, Catalog# P4333)로 보충된 RPMI 1640 (Corning Cellgro, Catalog #: 10-040-CV)에서, CO2 인큐베이터(5% CO2)에서, 37 ˚C로 유지하였다.
인간 PBMC에서 효소 억제 IC 50 값을 측정하기 위해: 새로 해동된 세포를 12웰 플레이트에서 2 ml의 배지에서 25 x 105 세포/ml의 밀도로 시딩하였다. 세포를, 3일 동안 5μg/ml PHA-L (Sigma-Aldrich, Catalog# L4144)를 첨가함으로써 활성화하였다. TECAN 디지털 디스펜서 (D300e)를 이용하여 1 mM 스톡 용액으로부터 일련의 8-포인트, 3-배 희석 화합물을 웰에 분배하고, DMSO의 농도를 0.1%로 정규화하였다. 오직 0.1% DMSO로 인큐베이션된 세포를 대조군으로서 이용하였다.
세포를 3일 후에 수확하고, 15 μL PBS에서 재현탁하고, 4% SDS에 용해하고, 호모게나이저 컬럼 (Omega Biotek, Catalog #: HCR003)을 통과시켜 균질화하였다. 총 단백질 농도는 BCA 검정(ThermoFisher Scientific, Catalog #: 23225)에 의해 결정되었다. 용해물을 5x Laemmli 완충액과 혼합하고 5분 동안 비등시켰다. 30 ug의 총 단백질을 SDS-PAGE 겔 (Bio-Rad, catalog #: 4568083, 4568043)상 분리하고, PVDF 막으로 옮기고, 실온(RT)에서 1시간 동안 0.1% v/v Tween 20를 함유한 TBS (TBST) 중의 5% 분유 (Bio-Rad, Catalog #: 1706404)로 블록킹하고, 밤새 4℃에서 TBST 중 5% 분유에서 1차 항체 (sDMA: Cell signaling, Catalog #: 13222, 1:2,000; β-액틴: sigma, Catalog #: 1:5,000)와 인큐베이션하였다. 다음날, 막을 TBST, 5 x 5 min로 세정하고, HRP-접합된 2차 항체 (GE Healthcare; Catalog #: NA934-1ML, NA931-1ML; 1:5,000)와 실온에서 2시간 인큐베이션한 후, TBST로 5 x 5 min 세정 및 ECL 기질(Bio-Rad, Catalog #: 1705061, 1705062)로의 인큐베이션을 수행하였다. 화학발광 신호를 Fluochem HD2 영상화기(Proteinsimple)로 캡쳐하였다. SmD3me2s 밴드를 ImageJ에 의해 정량화하였다. 신호는 β-액틴 및 DMSO 대조군에 대해 정규화하였다. IC50 값은 Graphpad Prism ([억제제] vs. 정규화된 반응 - 가변 기울기)를 이용하여 산출하였다. 하기 표3 참조.
Figure pct00101
본 개시 내용은 하기 양태에 관한 것이다:
양태 1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00102
I
상기 식에서,
A는 N 또는 C-R3이고;
R1는 H, 할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C4할로알킬, -C3-C6시클로알킬, -C3-C6할로시클로알킬, -C1-C6알크-O-C1-C6알킬, -C1-C6알크-S(O)-C1-C6알킬, -C1-C6알크-S(O)2-C1-C6알킬, -CR6R6'CN, -NR6R6', -NHCR6R6'CN, -NHCONR6R6', -NHC(O)OR7, NHC(O)-C1-C6알킬, NHC(O)-C1-C6할로알킬, -NH-C1-C6알크-C(O)-C1-C6알킬, -NHC(S)NR6R6', -NH-O-R6, 또는 -NH-NR6R6'이고;
R2는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 NH2이고;
R3는 H, 할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, 또는 -C2-C6알키닐이고;
R4는 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 -C2-C6알키닐이고;
R5는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알크-OC1-C6알킬이거나;
R6 및 R6'은 이들이 부착된 원자와 함께 C2-C6헤테로시클로알킬 고리 또는 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고;
R7은 -C1-C6알킬 또는 -C0-C6알크-C3-C6시클로알킬이고;
X는 O, S, SO2, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고;
Y는 CH2, -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, C(=O), 또는 CH-C1-C4알크-NH2이고;
Z는 O, CH2, 또는 CF2이고;
Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리임.
양태 2. 양태 1에 있어서, R1이 할로, -NR6R6', -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬인, 화합물.
양태 3. 양태 2에 있어서, R1이 할로, 바람직하게는 -F, 또는 -Cl인, 화합물.
양태 4. 양태 2에 있어서, R1이 -NR6R6', 바람직하게는 -NH2인, 화합물.
양태 5. 양태 2에 있어서, R1이 -C1-C6알킬, 바람직하게는 -CH3인, 화합물.
양태 6. 양태 2에 있어서, R1이 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬, 바람직하게는 -CH2-O-CH2CH3인, 화합물.
양태 7. 양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R2이 H인, 화합물.
양태 8. 양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R4이 H 또는 -C1-C6알킬인, 화합물.
양태 9. 양태 8에 있어서, R4이 H인, 화합물.
양태 10. 양태 8에 있어서, R4이 -C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸인, 화합물.
양태 11. 양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, R5이 H인, 화합물.
양태 12. 양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, R5이 -C1-C6알킬, 바람직하게는 -CH3인, 화합물.
양태 13. 양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, Ar이 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리인, 화합물.
양태 14. 양태 13에 있어서, 6-원 아릴 고리가 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 -F, 또는 -Cl로 치환된, 화합물.
양태 15. 양태 13 또는 14에 있어서, 6-원 아릴 고리가 하나 이상의 -CH3, CF3, 또는 -OCF3 기로 치환된, 화합물.
양태 16. 양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, Ar이 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리인, 화합물.
양태 17. 양태 16에 있어서, 6-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 -F, 또는 -Cl로 치환된, 화합물.
양태 18. 양태 16 또는 17에 있어서, 6-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 -CH3, CF3, 또는 -OCF3 기로 치환된, 화합물.
양태 19. 양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, Ar이 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리인, 화합물.
양태 20. 양태 19에 있어서, 5-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 -F, 또는 -Cl로 치환된, 화합물.
양태 21. 양태 19 또는 20에 있어서, 5-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 -CH3, CF3, 또는 -OCF3 기로 치환된, 화합물.
양태 22. 양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, X가 O인, 화합물.
양태 23. 양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, X가 S인, 화합물.
양태 24. 양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, X가 SO2인, 화합물.
양태 25. 양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, X가 NH인, 화합물.
양태 26. 양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, X가 N(C1-C6알킬), 바람직하게는 N(CH3)인, 화합물.
양태 27. 양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, Y가 CH2인, 화합물.
양태 28. 양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, Y가 -CH2CH2-인, 화합물.
양태 29. 양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, Y가 C(CH3)2인, 화합물.
양태 30. 양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, Y가 또는 CF2인, 화합물.
양태 31. 양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, Y가 C(=O)인, 화합물.
양태 32. 양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, Y가 CH-C1-C4알크-NH2인, 화합물.
양태 33. 양태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, Z가 O인, 화합물.
양태 34. 양태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, Z가 CH2인, 화합물.
양태 35. 양태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, Z가 CF2인, 화합물.
양태 36. 양태 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, A가 N인, 화합물.
양태 37. 양태 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, A가 C-R3인, 화합물.
양태 38. 양태 37에 있어서, R3이 H인, 화합물.
양태 39. 양태 37에 있어서, R3이 할로, 바람직하게는 -F인, 화합물.
양태 40. 양태 1 내지 39 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
양태 41. 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5(PRMT5) 효소를 유효량의 양태 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, PRMT5 효소를 억제하는 방법.
양태 42. 대상체에게 양태 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이상 PRMT5 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 43. 양태 42에 있어서, 이상 PRMT5 활성과 연관된 질환 또는 장애가 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 백혈병 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 골수 백혈병 (CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종 (MM), 골수이형성 증후군 (MDS), 표피양암, 혈색소병증 예컨대 b-지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질환 (SCD), CDKN2A 결실 암; 9P 결실 암; MTAP 결실 암; 교모세포종, NSCLC, 두경부암, 방광암, 또는 간세포성 암종인 방법.
양태 44. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00103
I
상기 식에서,
A는 N 또는 C-R3이고;
R1는 H, 할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C4할로알킬, -C3-C6시클로알킬, -C3-C6할로시클로알킬, -C1-C6알크-O-C1-C6알킬, -C1-C6알크-S(O)-C1-C6알킬, -C1-C6알크-S(O)2-C1-C6알킬, -CR6R6'CN, -NR6R6', -NHCR6R6'CN, -NHCONR6R6', -NHC(O)OR7, NHC(O)-C1-C6알킬, NHC(O)-C1-C6할로알킬, -NH-C1-C6알크-C(O)-C1-C6알킬, -NHC(S)NR6R6', -NH-O-R6, 또는 -NH-NR6R6'이고;
R2는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 NH2이고;
R3는 H, 할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, 또는 -C2-C6알키닐이고;
R4는 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 -C2-C6알키닐이고;
R5는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알크-OC1-C6알킬이거나;
R6 및 R6'은 이들이 부착된 원자와 함께 C2-C6헤테로시클로알킬 고리 또는 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고;
R7은 -C1-C6알킬 또는 -C0-C6알크-C3-C6시클로알킬이고;
X는 O, S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고, Y는 -(CR9R9')n-, -CR9=CR9'-, C(=O), -C(=O)-(CR9R9')n-, -C(=O)-O-(CR9R9')n-, -CR9R9'-O-, -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-, -(CR9R9')n-NR10, C(=O)NR10, 또는 CH-C1-C4알크-NH2이거나;
X는 -SO2-이고, Y는 -(CR9R9')n-, -CR9=CR9'-, -CR9R9'-O-, -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-, -(CR9R9')n-NR10, 또는 CH-C1-C4알크-NH2이고;
이때, n = 1 또는 2; m = 1 또는 2이고;
R9 또는 R9'의 각 경우는 독립적으로 H, D, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -C1-C6알콕시, 또는 히드록시이고;
R10는 H 또는 C1-C6알킬이고;
Z는 O, CH2, 또는 CF2이고;
Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리임.
양태 45. 양태 44에 있어서, R1이 할로, -NR6R6', -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬인, 화합물.
양태 46. 양태 45에 있어서, R1이 할로, 바람직하게는 -F, 또는 -Cl인, 화합물.
양태 47. 양태 45에 있어서, R1이 -NR6R6', 바람직하게는 -NH2인, 화합물.
양태 48. 양태 45에 있어서, R1이 -C1-C6알킬, 바람직하게는 -CH3인, 화합물.
양태 49. 양태 45에 있어서, R1이 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬, 바람직하게는 -CH2-O-CH2CH3인, 화합물.
양태 50. 양태 44 내지 49 중 어느 하나에 있어서, R2이 H인, 화합물.
양태 51. 양태 44 내지 50 중 어느 하나에 있어서, R4이 H 또는 -C1-C6알킬인, 화합물.
양태 52. 양태 51에 있어서, R4이 H인, 화합물.
양태 53. 양태 51에 있어서, R4이 -C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸인, 화합물.
양태 54. 양태 44 내지 53 중 어느 하나에 있어서, R5이 H인, 화합물.
양태 55. 양태 44 내지 53 중 어느 하나에 있어서, R5이 -C1-C6알킬, 바람직하게는 -CH3인, 화합물.
양태 56. 양태 44 내지 55 중 어느 하나에 있어서, Ar이 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리인, 화합물.
양태 57. 양태 56에 있어서, 6-원 아릴 고리가 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 -F, 또는 -Cl로 치환된, 화합물.
양태 58. 양태 56 또는 57에 있어서, 6-원 아릴 고리가 하나 이상의 -CH3, CF3, 또는 -OCF3 기로 치환된, 화합물.
양태 59. 양태 44 내지 55 중 어느 하나에 있어서, Ar가 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리인, 화합물.
양태 60. 양태 59에 있어서, 6-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 -F, 또는 -Cl로 치환된, 화합물.
양태 61. 양태 59 또는 60에 있어서, 6-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 -CH3, CF3, 또는 -OCF3 기로 치환된, 화합물.
양태 62. 양태 44 내지 55 중 어느 하나에 있어서, Ar이 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리인, 화합물.
양태 63. 양태 62에 있어서, 5-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 -F, 또는 -Cl로 치환된, 화합물.
양태 64. 양태 62 또는 63에 있어서, 5-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 -CH3, CF3, 또는 -OCF3 기로 치환된, 화합물.
양태 65. 양태 44 내지 64 중 어느 하나에 있어서, X가 O인, 화합물.
양태 66. 양태 44 내지 64 중 어느 하나에 있어서, X가 S인, 화합물.
양태 67. 양태 44 내지 64 중 어느 하나에 있어서, X가 SO2인, 화합물.
양태 68. 양태 44 내지 64 중 어느 하나에 있어서, X가 NH인, 화합물.
양태 69. 양태 44 내지 64 중 어느 하나에 있어서, X가 N(C1-C6알킬), 바람직하게는 N(CH3)인, 화합물.
양태 70. 양태 44 내지 69 중 어느 하나에 있어서, Y가 -(CR9R9')n인, 화합물.
양태 71. 양태 70에 있어서, -(CR9R9')n가 -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2-, 또는 -CF2-인, 화합물.
양태 72. 양태 44 내지 69 중 어느 하나에 있어서, Y가 -CR9=CR9'-인, 화합물.
양태 73. 양태 44 내지 66, 및 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, Y가 -C(=O)-(CR9R9')n-인, 화합물.
양태 74. 양태 44 내지 66, 및 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, Y가 -C(=O)-O-(CR9R9')n-인, 화합물.
양태 75. 양태 44 내지 69 중 어느 하나에 있어서, Y가 -CR9R9'-O인, 화합물.
양태 76. 양태 44 내지 69 중 어느 하나에 있어서, Y가 -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-인, 화합물.
양태 77. 양태 44 내지 66, 및 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, Y가 C(=O)인, 화합물.
양태 78. 양태 44 내지 69 중 어느 하나에 있어서, Y가 CH-C1-C4알크-NH2인, 화합물.
양태 79. 양태 44 내지 69 중 어느 하나에 있어서, Y가 -(CR9R9')n-NR10인, 화합물.
양태 80. 양태 44 내지 66, 및 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, Y가 -C(=O)NR10인, 화합물.
양태 81. 양태 70, 72-76, 또는 79 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R9 및 각각의 R9'가 독립적으로 H, D, -CH3, OH, -OCH3, F, 또는 CF3인, 화합물.
양태 82. 양태 70, 73, 74, 76, 79, 또는 81 중 어느 하나에 있어서, n = 1인, 화합물.
양태 83. 양태 70, 73, 74, 76, 79, 또는 81 중 어느 하나에 있어서, n = 2인, 화합물.
양태 84. 양태 76에 있어서, m = 1인, 화합물.
양태 85. 양태 76에 있어서, m = 2인, 화합물.
양태 86. 양태 44 내지 85 중 어느 하나에 있어서, Z가 O인, 화합물.
양태 87. 양태 44 내지 85 중 어느 하나에 있어서, Z가 CH2인, 화합물.
양태 88. 양태 44 내지 85 중 어느 하나에 있어서, Z가 CF2인, 화합물.
양태 89. 양태 44 내지 88 중 어느 하나에 있어서, A가 N인, 화합물.
양태 90. 양태 44 내지 88 중 어느 하나에 있어서, A가 C-R3인, 화합물.
양태 91. 양태 90에 있어서, R3이 H인, 화합물.
양태 92. 양태 90에 있어서, R3이 할로, 바람직하게는 -F인, 화합물.
양태 93. 양태 44 내지 92 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
양태 94. 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5(PRMT5) 효소를 유효량의 양태 44 내지 92 중 어느 하나의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, PRMT5 효소를 억제하는 방법.
양태 95. 대상체에게 양태 44 내지 92 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이상 PRMT5 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 96. 양태 95에 있어서, 이상 PRMT5 활성과 연관된 질환 또는 장애가 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 백혈병 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 골수 백혈병 (CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종 (MM), 골수이형성 증후군 (MDS), 표피양암, 혈색소병증 예컨대 b-지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질환 (SCD), CDKN2A 결실 암; 9P 결실 암; MTAP 결실 암; 교모세포종, NSCLC, 두경부암, 방광암, 또는 간세포성 암종인 방법.

Claims (54)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로서,
    Figure pct00104
    I
    상기 식에서,
    A는 N 또는 C-R3이고;
    R1는 H, 할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C4할로알킬, -C3-C6시클로알킬, -C3-C6할로시클로알킬, -C1-C6알크-O-C1-C6알킬, -C1-C6알크-S(O)-C1-C6알킬, -C1-C6알크-S(O)2-C1-C6알킬, -CR6R6'CN, -NR6R6', -NHCR6R6'CN, -NHCONR6R6', -NHC(O)OR7, NHC(O)-C1-C6알킬, NHC(O)-C1-C6할로알킬, -NH-C1-C6알크-C(O)-C1-C6알킬, -NHC(S)NR6R6', -NH-O-R6, 또는 -NH-NR6R6'이고;
    R2는 H, 할로, -C1-C6알킬, 또는 NH2이고;
    R3는 H, 할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, 또는 -C2-C6알키닐이고;
    R4는 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 -C2-C6알키닐이고;
    R5는 H 또는 -C1-C6알킬이고;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알크-OC1-C6알킬이거나;
    R6 및 R6'은 이들이 부착된 원자와 함께 C2-C6헤테로시클로알킬 고리 또는 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고;
    R7은 -C1-C6알킬 또는 -C0-C6알크-C3-C6시클로알킬이고;
    X는 O, S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고, Y는 -(CR9R9')n-, -CR9=CR9'-, C(=O), -C(=O)-(CR9R9')n-, -C(=O)-O-(CR9R9')n-, -CR9R9'-O-, -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-, -(CR9R9')n-NR10, C(=O)NR10, 또는 CH-C1-C4알크-NH2이거나;
    X는 -SO2-이고, Y는 -(CR9R9')n-, -CR9=CR9'-, -CR9R9'-O-, -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-, -(CR9R9')n-NR10, 또는 CH-C1-C4알크-NH2이고;
    이때, n = 1, 2, 또는 3; m = 1 또는 2이고;
    R9 또는 R9'의 각 경우는 독립적으로 H, D, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -C1-C6알콕시, 또는 히드록시이고;
    R10는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    Z는 O, CH2, 또는 CF2이고; 그리고
    Ar는 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로, -NR6R6', -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 할로, 바람직하게는 -F, 또는 -Cl인, 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1이 -NR6R6', 바람직하게는 -NH2인, 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R1이 -C1-C6알킬, 바람직하게는 -CH3인, 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R1이 -C1-C6알크-O-C1-C6알킬, 바람직하게는 -CH2-O-CH2CH3인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2이 H인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4이 H 또는 -C1-C6알킬인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R4이 H인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R4이 -C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5이 H인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5이 -C1-C6알킬, 바람직하게는 -CH3인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 선택적으로 치환된 6-원 아릴 고리인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 6-원 아릴 고리가 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 -F, 또는 -Cl로 치환된, 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 6-원 아릴 고리가 하나 이상의 -CH3, CF3, 또는 -OCF3 기로 치환된, 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 6-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 -F, 또는 -Cl로 치환된, 화합물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 6-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 -CH3, CF3, 또는 -OCF3 기로 치환된, 화합물.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 5-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 -F, 또는 -Cl로 치환된, 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 5-원 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 -CH3, CF3, 또는 -OCF3 기로 치환된, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X가 S인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X가 SO2인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NH인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N(C1-C6알킬), 바람직하게는 N(CH3)인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -(CR9R9')n인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, -(CR9R9')n이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-, 또는 -CF2-인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -CR9=CR9'-인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제23항, 및 제25항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(=O)-(CR9R9')n-인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제23항, 및 제25항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(=O)-O-(CR9R9')n-인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -CR9R9'-O인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제23항 및 제25항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C(=O)인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH-C1-C4알크-NH2인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -(CR9R9')n-NR10인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제23항 및 제25항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(=O)NR10인, 화합물.
  38. 제27항, 제29항 내지 제33항, 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9 및 각각의 R9'가 독립적으로 H, D, -CH3, OH, -OCH3, F, 또는 CF3인, 화합물.
  39. 제27항, 제30항, 제31항, 제33항, 제36항, 또는 제38항 중 어느 한 항에 있어서, n = 1인, 화합물.
  40. 제27항, 제30항, 제31항, 제33항, 제36항, 또는 제38항 중 어느 한 항에 있어서, n = 2인, 화합물.
  41. 제27항, 제30항, 제31항, 제33항, 제36항, 또는 제38항 중 어느 한 항에 있어서, n = 3인, 화합물.
  42. 제33항에 있어서, m = 1인, 화합물.
  43. 제33항에 있어서, m = 2인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CH2인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CF2인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, A가 N인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, A가 C-R3인, 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R3이 H인, 화합물.
  50. 제48항에 있어서, R3이 할로, 바람직하게는 -F인, 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  52. 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5(PRMT5) 효소를 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, PRMT5 효소를 억제하는 방법.
  53. 대상체에게 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이상 PRMT5 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 이상 PRMT5 활성과 연관된 질환 또는 장애가 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 백혈병 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 골수 백혈병 (CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종 (MM), 골수이형성 증후군 (MDS), 표피양암, 혈색소병증 예컨대 b-지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질환 (SCD), CDKN2A 결실 암; 9P 결실 암; MTAP 결실 암; 교모세포종, NSCLC, 두경부암, 방광암, 또는 간세포성 암종인, 방법.
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