ES2963436T3 - Inhibidores selectivos de la proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5) - Google Patents

Inhibidores selectivos de la proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5) Download PDF

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Abstract

La divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I, que son inhibidores de la proteína metiltransferasa 5 (PRMT5). También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I, así como métodos para su uso y preparación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores selectivos de la proteína arginina metiltransferasa<5>(PRMT<5>)
Campo técnico
La descripción se dirige a inhibidores de la PRMT<5>y su uso en métodos.
Antecedentes
La metilación de la arginina de proteínas es una modificación postraduccional común que regula numerosos procesos celulares, lo que incluye la transcripción génica, el corte y empalme del ARNm, la reparación del ADN, la localización celular de proteínas, la determinación del destino celular y la señalización. Existen tres tipos de especies de metilargininas: u> NG monometilarginina (MMA), u> NG, NG dimetilarginina asimétrica (ADMA) y u> NG, N'G dimetilarginina simétrica (SDMA). La formación de argininas metiladas se cataliza mediante las proteínas argininas metiltransferasas (PRMT) de la familia de las metiltransferasas. Actualmente, existen nueve PRMT anotadas en el genoma humano. La mayoría de estas enzimas son enzimas de tipo I (PRMT<1>, -<2>, -<3>, -<4>, -<6>, -<8>) que son capaces de la monometilación y dimetilación asimétrica de la arginina, con la S-adenosilmetionina (SAM) como el donante de metilo. Se considera que las PRMT-<5>,<- 7>y<- 9>son enzimas de tipo II que catalizan la dimetilación simétrica de las argininas. Cada especie de PRMT alberga los motivos característicos de siete metiltransferasas de hebra beta (Katz y otros,<2 0 0 3>), así como también motivos adicionales de secuencias "doble E" y "THW" particulares de la subfamilia de PRMT.
La PRMT<5>es un represor transcripcional general que funciona con numerosos factores de transcripción y complejos represores, lo que incluye BRG<1>y hBRM, Blimpl y Snail. Esta enzima, una vez reclutada a un promotor, dimetila simétricamente H<3>R<8>y H<4>R<3>. Es importante destacar que el sitio H<4>R<3>es un objetivo principal para la metilación por PRMT<1>(ADMA) y generalmente se considera como una marca de activación transcripcional. Por tanto, tanto las marcas H<4>R<3>me<2>s (represiva; me<2>s indica la modificación de SDMA) como H<4>R<3>me<2>a (activa; me<2>a indica la modificación de ADMA) se producen in vivo. La especificidad de PRMT<5>por H<3>R<8>y H<4>R<3>puede alterarse mediante su interacción con COPR<5>y esto podría tal vez desempeñar una función importante en la determinación del estado correpresor de PRMT<5>.
Función de las PRMT en el cáncer
Se ha identificado una expresión aberrante de las PRMT en cánceres humanos, y las PRMT se consideran objetivos terapéuticos. El análisis global de las modificaciones de histonas en el cáncer de próstata ha demostrado que la dimetilación de la histona H<4>R<3>se correlaciona positivamente con el aumento del grado, y estos cambios son predictivos del resultado clínico.
Se ha demostrado que los niveles de PRMT<5>están elevados en un panel de líneas celulares de cáncer linfoide, así como también en muestras clínicas de linfoma de células del manto. La PRMT<5>interactúa con una serie de sustratos que están involucrados en una variedad de procesos celulares, lo que incluye el procesamiento del ARN, la transducción de señales y la regulación transcripcional. La PRMT<5>puede modificar directamente las histonas H<3>y H<4>, lo que da como resultado la represión de la expresión génica. La sobreexpresión de PRMT<5>puede estimular el crecimiento celular e inducir la transformación mediante la represión directa de los genes supresores de tumores. Pal y otros, Mol. Cell. Biol.<2 0 0 3>,<7 4 7 5>; Pal y otros, Mol. Cell. Biol.<2 0 0 4>,<9 6 3 0>; Wang y otros, Mol. Cell. Biol.<2 0 0 8>,<6 2 6 2>; Chung y otros, J Biol Chem<2 0 1 3>,<5 5 3 4>. Además de sus funciones oncogénicas bien documentadas en la transcripción y la traducción, el factor de transcripción MYC también protege el corte y empalme apropiado del pre-ARN mensajero como una etapa esencial en la linfomagénesis. Koh y otros, Nature<2 0 1 5>,<5 2 3 7 5 5 8>; Hsu y otros, Nature<2 0 1 5 5 2 5>, 384.
El descubrimiento de las dependencias del cáncer tiene el potencial de informar estrategias terapéuticas e identificar objetivos farmacológicos putativos. Al integrar los datos del perfil genómico integral de las líneas celulares cancerosas y la caracterización funcional de las dependencias de las células cancerosas, se ha descubierto recientemente que la pérdida de la enzima metiltioadenosina fosforilasa (MTAP) confiere una dependencia selectiva de la proteína arginina metiltransferasa<5>(PRMTS) y su ligando WDR<7 7>. La MTAP se pierde frecuentemente debido a su proximidad al gen supresor de tumores comúnmente eliminado, CDKN<2>A. Las células que albergan deleciones de MTAP poseen concentraciones intracelulares aumentadas de la metiltioadenosina (MTA, el metabolito escindido por MTAP). Además, la MTA inhibe específicamente la actividad enzimática de PRMT<5>. La administración de MTA o de un inhibidor de PRMT<5>de molécula pequeña muestra un deterioro preferencial de la viabilidad celular para las líneas celulares cancerosas que carecen de MTAP en comparación con las contrapartes isogénicas que expresan MTAP. Juntos, estos hallazgos revelan a PRMT<5>como una vulnerabilidad potencial en múltiples linajes de cáncer aumentada por una alteración genómica "pasajera" común.
Función de PRMT<5>en las hemoglobinopatías
El cambio durante el desarrollo en el subtipo de gen de globina humana de fetal a adulta que comienza con el nacimiento anuncia el inicio de las hemoglobinopatías, la b-talasemia y la enfermedad de células falciformes (SCD). La observación de que el aumento de la expresión del gen de la globina adulta (en el contexto de la persistencia hereditaria de las mutaciones de la hemoglobina fetal [HPFH]) mejora significativamente la gravedad clínica de la talasemia y la SCD, ha impulsado la búsqueda de estrategias terapéuticas para revertir el silenciamiento del gen de la gamma-globina. Fundamental para el silenciamiento de los genes gamma es la metilación del ADN, que marca dinucleótidos de CpG críticos que flanquean el sitio de inicio de la transcripción génica en células eritroides de la médula ósea adultas. Se ha demostrado que estas marcas se establecen como consecuencia del reclutamiento de la ADN metiltransferasa DNMT3A al promotor gamma por la proteína arginina metiltransferasa PRMT5. Zhao y otros, Nat Struct Mol Biol. 2009 16, 304. PRMT5-mediated methylation of histone H4R3 recruits DNMT3A, coupling histone and DNA methylation in gene silencing.
PRMT5 induce la marca represiva de histona, H4R3me2s, que sirve como plantilla para la unión directa de DNMT3A y la subsecuente metilación del ADN. La pérdida de la unión de PRMT5 o de su actividad enzimática conduce a la desmetilación de los dinucleótidos de CpG y a la activación génica. Además de la marca H4R3me2s y la metilación del ADN, la unión de PRMT5 al promotor gamma, y su actividad enzimática, son esenciales para el ensamble de un complejo multiproteínas en el promotor gamma, que induce una gama de marcas epigenéticas represivas coordinadas. La alteración de este complejo conduce a la reactivación de la expresión del gen gamma. Estos estudios proporcionan la base para el desarrollo de inhibidores de PRMT5 como terapias dirigidas para la talasemia y la SCD.
El documento WO2016135582A1 se refiere a compuestos de la Fórmula general (I): procesos para la preparación de estos compuestos, composiciones que contienen estos compuestos, y los usos de estos compuestos. El documento WO2016178870A1 se refiere a compuestos de nucleósidos sustituidos en 5, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y métodos para usar los compuestos para tratar el cáncer, más particularmente para el tratamiento del cáncer, en particular glioblastomas, melanoma, sarcomas, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, colangiocarcinoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemias, lo que incluye leucemia mieloide aguda, y linfomas.
El documento WO2017032840A1 se refiere a análogos de nucleósidos de anillo aromático bicíclico 6-6 sustituidos de Fórmula (I); los compuestos descritos son supuestamente útiles como inhibidores de PRMT5; la descripción se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como ingrediente activo, así como también al uso de dichos compuestos como un medicamento.
El documento WO2017153186A1 se refiere a análogos de nucleósidos sustituidos de Fórmula (I); los compuestos descritos son supuestamente útiles como inhibidores de PRMT5; la descripción se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como ingrediente activo, así como también al uso de dichos compuestos como un medicamento.
Sumario
La descripción se dirige a compuestos de Fórmula I:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este;
en donde
A es N o C-R<3>;
R<1>es H, halo, -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, -haloalquilo C1-C4, -cicloalquilo C3-C6, -halocicloalquilo C3-C6, -alq C1-C<6>-O-alquilo C1-C6, -alq C1-C6-S(O)-alquilo C1-C6, -alq C1-C6-S(O)2-alquilo C1-C6, -CR<6>R6'CN, -NR<6>R6', NHCR<6>R6'CN, -NHCONR<6>R6', -NHC(O)OR<7>, NHC(O)-alquilo C1-C6, NHC(O)-haloalquilo C1-C6, -NH-alq C1-C6-C(O)-alquilo C1-C6, -NHC(S)NR<6>R6', -NH-O-R<6>o -NH-NR<6>R6';
R<2>es H, halo, -alquilo C1-C6 o NH2;
R<3>es H, halo, -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, -alquenilo C2-C6 o -alquinilo C2-C6;
R<4>es H, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6 o -alquinilo C2-C6;
R<5>es H o -alquilo C1-C6;
R<6>y R6' son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o -alq C1-C6-Oalquilo C1-C6;
o R<6>y R6', junto con el átomo al que se unen, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C6 o un anillo cicloalquilo C3-C<6>;
R<7>es -alquilo C1-C6 o -alq C0-C6-cicloalquilo C3-C6;
X es O, S, NH o N(alquilo C1-C6) y Y es -(CR<9>R9')n, -CR<9>=CR9'-, C(=O), -C(=O)-(CR<9>R9')n-, -C(=O)-O-(CR<9>R9')n-, -CR<0>R<0>'-O-, -(CR<9>R9')n-O-(CR<9>R9')m-, -(CR<9>R9')n-NR<10>, C(=O)NR<10>o CH-alq C1-C4-NH2; o
X es -SO2- y Y es -(CR<9>R9')n-, -CR<9>=CR9'-, -CR<9>R9'-O-, -(CR<9>R9')n-O-(CR<9>R9')m-, -(CR<9>R9')n-NR<10>o CH-alq C1-C4-NH<2>;
en donde n = 1, 2 o 3; m = 1 o 2;
cada aparición de R<9>o R9' es independientemente H, D, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, -alcoxi C1-C6 o hidroxi;
R<10>es H o alquilo C1-C6;
Z es O, CH2 o CF2; y
Ar es un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales en Ar son uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6.
Los estereoisómeros de los compuestos de Fórmula I y las sales y solvatos farmacéuticos de estos, también se contemplan, describen y abarcan en la presente descripción. Se describen los compuestos de Fórmula I para su uso en métodos, así como también composiciones farmacéuticas que incluye los compuestos de Fórmula I.
Descripción detallada de las modalidades ilustrativas
La descripción puede apreciarse más completamente mediante referencia a la siguiente descripción, lo que incluye las siguientes definiciones y ejemplos. Ciertas características de las composiciones descritas y sus usos en los métodos que se describen en la presente descripción en el contexto de aspectos separados, también se pueden proporcionar en combinación en un solo aspecto. Alternativamente, diversas características de las composiciones descritas y su uso en métodos que son, por brevedad, descritos en el contexto de un solo aspecto, también se pueden proporcionar separadamente o en cualquier subcombinación.
El término "alquilo", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("C1-C12"), preferentemente, de 1 a 6 átomos de carbono ("C1-C6"), en el grupo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, alquilo C1), etilo (Et, alquilo C2), npropilo (alquilo C3), isopropilo (alquilo C3), butilo (alquilo C4), isobutilo (alquilo C4), sec-butilo (alquilo C4), terc-butilo (alquilo C4), pentilo (alquilo C5), isopentilo (alquilo C5), terc-pentilo (alquilo C5), hexilo (alquilo C<6>), isohexilo (alquilo C<6>) y similares.
El término "alcoxi", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical oxígeno al cual se une un grupo alquilo (es decir, -O-alquilo) Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi (-OMe, alcoxi C1), etoxi (-OEt, alcoxi C2), n-propoxi (alcoxi C3), isopropoxi (alcoxi C3) y similares.
El término "halo", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "haloalquilo", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno se han reemplazado con uno o más átomos de halógeno. Los átomos de halógeno incluyen cloro, flúor, bromo y yodo. Los ejemplos de grupos haloalquilo de la descripción incluyen, por ejemplo, trifluorometilo (-CF3), clorometilo (-CH2Cl) y similares.
El término "haloalcoxi", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical oxígeno al cual se une un grupo haloalquilo (es decir, -O-haloalquilo). Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi (-OCF3, haloalcoxi C1), difluorometoxi (-OCHF2, haloalcoxi C1), fluorometoxi (-OCH2F, haloalcoxi C1), trifluoroetoxi (-OCH2CF3, haloalcoxi C2) y similares.
El término "cicloalquilo", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a grupos hidrocarburo no aromáticos que contienen cíclicos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono ("C3-C10"), preferentemente, de 3 a 6 átomos de carbono ("C3-C6"). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclopropilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclopropilmetilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C<6>), 1 -metilciclopropilo (C4), 2-metilciclopentilo (C4), adamantanilo (C10) y similares.
El término "halocicloalquilo", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a grupos hidrocarburo no aromáticos que contienen cíclicos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono ("C3-C10"), preferentemente, de 3 a 6 átomos de carbono ("C3-C6"), en donde uno o más de los átomos de hidrógeno se han reemplazado con uno o más átomos de halógeno. Los átomos de halógeno incluyen cloro, flúor, bromo y yodo. Los ejemplos de grupos halocicloalquilo incluyen, por ejemplo, halociclopropilo (C3), halociclobutilo (C4), halociclopropilmetilo (C4), halociclopentilo (C5), halociclohexilo (C<6>) y similares.
El término "heterocicloalquilo", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a cualquier estructura de anillo saturado monocíclico o bicíclico de tres a diez miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera que el resultado sea una estructura estable. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, azepanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, oxazepanilo, oxiranilo, oxetanilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo y similares.
El término "alquenilo", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono ("C2-C12"), preferentemente, de 2 a 4 átomos de carbono ("C2-C4"), en el grupo, en donde el grupo incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo (-CH=CH2; alquenilo C2), alilo (-CH2-CH=CH2; alquenilo C3), propenilo (-CH=CHCH<3>; alquenilo C3); isopropenilo (-C(CH<3>)=CH<2>; alquenilo C3), butenilo (-CH=CHCH<2>CH<3>; alquenilo C4), sec-butenilo (-C(CH<3>)=CHCH<3>; alquenilo C4), iso-butenilo (-CH=C(CH<3>)<2>; alquenilo C4), 2-butenilo (-CH<2>CH=CHCH<3>; alquilo C4), pentenilo (CH=CHCH<2>CH<2>CH<3>; alquenilo C5) y similares.
El término "alquinilo", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("C1-C12"), preferentemente, de 1 a 4 átomos de carbono ("C2-C4"), en el grupo, y en donde el grupo incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo (-C=CH; alquilo C2); propargilo (-CH2-C= CH; alquinilo C3), propinilo (-C=CCH<3>; alquinilo C3); butinilo (-C= CCH2CH3; alquinilo C4), pentinilo (CECCH2CH2CH3; alquinilo C5) y similares.
El término "arilo", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a una estructura de anillo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido. Los sustituyentes ilustrativos incluyen átomos de halógeno, grupos -alquilo C1-C3 y grupos haloalquilo C1-C3. Los átomos de halógeno incluyen cloro, flúor, bromo y yodo. Los grupos haloalquilo C1-C3 incluyen, por ejemplo, -CF3, -CH2CF3 y similares.
El término "heteroarilo", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a una estructura de anillo aromático monocíclico o bicíclico que incluye átomos de carbono, así como también hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos heteroarilo pueden incluir un total de 5, 6, 9 o 10 átomos del anillo. El resto heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido. Los sustituyentes ilustrativos incluyen átomos de halógeno; grupos -alquilo C1-C3 y grupos haloalquilo C1-C3. Los átomos de halógeno incluyen cloro, flúor, bromo y yodo.
Cuando se usa un intervalo de átomos de carbono en la presente descripción, por ejemplo, C1-C6, se abarcan todos los intervalos, así como también los números individuales de átomos de carbono. Por ejemplo, "C1-C3" incluye C1-C3, C1-C2, C2-C3, C1, C2 y C3.
El término "alq C1-C6", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un enlazador alifático que tiene 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, -CH2-, -C<h>(CH<3>)-, -CH(CH<3>)-CH<2>- y -C(CH<3>)<2>-. El término "-alq C0-" se refiere a un enlace. En algunos aspectos, el alq C1-C6 puede sustituirse con uno o más sustituyentes -OH, -NH2 o halo (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, con -F como el preferido).
"Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estadual o la agencia correspondiente en países distintos de los Estados Unidos, o que se enumera en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, por ejemplo, en seres humanos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la descripción que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. En particular, dichas sales son no tóxicas y pueden ser sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos y sales de adición de bases. Específicamente, dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4metilbicido[<2>.<2>.<2>]-oct-<2>-eno-<1>-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido<3>-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (<2>) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, n-metilglucamina y similares. Las sales incluyen además, solo a manera de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es no tóxica, biológicamente tolerable y de cualquier otra manera biológicamente adecuada para su administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o usada de cualquier otra manera como vehículo, portador o diluyente para facilitar la administración de un agente y que es compatible con este. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Un "solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de Fórmula I con una o más moléculas de solvente.
"Sujeto" incluye seres humanos. Los términos "ser humano", "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente en la presente descripción.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta). En otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambas. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar la aparición de la enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, "tratar" o "tratamiento" se refiere al tratamiento profiláctico, es decir, prevenir la aparición de la enfermedad o trastorno.
"Compuestos de la presente descripción", y expresiones equivalentes, pretenden abarcar compuestos de Fórmula I como se describen en la presente descripción, así como también sus subgéneros, cuya expresión incluye los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros) e isómeros constitucionales (por ejemplo, tautómeros) de los compuestos de Fórmula I, así como también las sales farmacéuticamente aceptables, donde el contexto así lo permita.
Como se usa en la presente, el término "variante isotópica" se refiere a un compuesto que contiene proporciones de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto que es mayor que la abundancia natural. Por ejemplo, una "variante isotópica" de un compuesto puede estar radiomarcada, es decir, contener uno o más isótopos radiactivos, o puede marcarse con isótopos no radiactivos tales como, por ejemplo, deuterio (2H o D), carbono<- 13>(<13>C), nitrógeno<- 1 5>(<15>N) o similares. Se debe entender que, en un compuesto donde se realiza dicha sustitución isotópica, los siguientes átomos, cuando están presentes, pueden variar, de manera que, por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser<2>H/D, cualquier carbono puede ser<13>C, o cualquier nitrógeno puede ser<15>N, y que la presencia y colocación de dichos átomos pueden determinarse dentro de la experiencia de la técnica.
También se debe entender que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros", por ejemplo, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros. Los compuestos de esta descripción pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos pueden producirse como estereoisómeros individuales (R) o (S) en cada centro asimétrico, o como mezclas de estos. A menos que se indique de cualquier otra manera, la descripción o denominación de un compuesto particular en la especificación y las reivindicaciones pretende incluir todos los estereoisómeros y mezclas, racémicas o de cualquier otra manera, de estos. Cuando existe un centro quiral en una estructura, pero no se muestra una estereoquímica específica para ese centro, ambos enantiómeros, individualmente, o como una mezcla de enantiómeros, están abarcados por esa estructura. Cuando existe más de un centro quiral en una estructura, pero no se muestra una estereoquímica específica para los centros, todos los enantiómeros y diastereómeros, individualmente, o como una mezcla, están abarcados por esa estructura. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros se conocen bien en la técnica.
En algunos aspectos, la descripción se dirige a compuestos de Fórmula I:
De acuerdo con la descripción, R<1>en la Fórmula I es H, halo, -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, -haloalquilo C1-C4, -cicloalquilo C3-C6, -halocicloalquilo C3-C6, -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6, -alq C1-C6-S(O)-alquilo C1-C6, -alq C1-C6-S(O)2-alquilo C1-C6, -CR<6>R6'CN, -NR<6>R6', -NHCR<6>R6'CN, -NHCONR<6>R6', -NHC(O)OR<7>, NHC(O)-alquilo C1-C6, NHC(O)-haloalquilo C1-C6, -NH-alq C1-C6-C(O)-alquilo C1-C6, -NHC(S)NR<6>R6', -NH-O-R<6>o -NH-NR<6>R6'
En algunas modalidades, R<1>en la Fórmula I es H.
En algunas modalidades, R<1>es halo (por ejemplo, -F, -Cl, -Br o -I), preferentemente, -F.
En otras modalidades, R<1>es -alquilo C1-C6, por ejemplo, -alquilo C1, -alquilo C2, -alquilo C3, -alquilo C4, -alquilo C5, -alquilo C<6>, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo y similares. En algunas modalidades, R<1>es metilo.
En algunas modalidades, cuando R<1>es -alquilo C1, R<1>es -CD3.
En aún otras modalidades, R<1>es -alcoxi C1-C6, por ejemplo, -alcoxi C1, -alcoxi C2, -alcoxi C3, -alco alcoxi C<6>, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi y similares.
En otras modalidades, R<1>es -haloalquilo C1-C4, por ejemplo, -CF3 o -CHF2, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F o -CH2CHF2. En algunas modalidades, R<1>es -CH2CH2Cl. En otras modalidades, R<1>es -CH2CH2F. En aún otras modalidades, R<1>es -CH2CHF2.
En otras modalidades, R<1>es -cicloalquilo C3-C6, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas modalidades, R<1>es ciclopropilo.
En otras modalidades, R<1>es -halocicloalquilo C3-C6, por ejemplo, clorociclopropilo, fluorociclobutilo, bromociclopentilo, yodociclohexilo y similares.
En otras modalidades, R<1>es -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6, por ejemplo, -alq C1-O-alquilo C1, -alq C2-O-alquilo C1, -alq
C3-O-alquilo C1, -alq C4-O-alquilo C1, -alq C5-O-alquilo C1, -alq C<6>-O-alquilo C1, -alq C1-O-alquilo C2, -alq C2-O-alquilo
C2, -alq C<3>-O-alquilo C2, -alq C<4>-O-alquilo C2, -alq C<5>-O-alquilo C2, -alq C<6>-O-alquilo C2, -alq C1-O-alquilo C3, -alq C2-O-alquilo C3, -alq C3-O-alquilo C3, -alq C4-O-alquilo C3, -alq C5-O-alquilo C3, -alq C<6>-O-alquilo C3, -alq C1-O-alquilo C4,
-alq C2-O-alquilo C4, -alq C<3>-O-alquilo C4, -alq C<4>-O-alquilo C4, -alq C<5>-O-alquilo C4, -alq alquilo C5, -alq C2-O-alquilo C5, -alq C3-O-alquilo C5, -alq C4-O-alquilo C5, -alq C5-O-alquilo C5, -alq C<6>-O-alquilo C5, -alq C1-O-alquilo C<6>, -alq C2-O-alquilo C<6>, -alq C3-O-alquilo C<6>, -alq C4-O-alquilo C<6>, -alq alquilo C<6>, -CH2CH2OMe, -CH2OMe, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH3 y similares.
En otras modalidades, R<1>es -alq C1-C6-S(O)-alquilo C1-C6, por ejemplo, -alq C1-S(O)-alquilo C1, -alq C2-S(O)-alquilo
C1, -alq C3-S(O)-alquilo C1, -alq C4-S(O)-alquilo C1, -alq C5-S(O)-alquilo C1, -alq C<6>-S(O)-alquilo C1, -alq C1-S(O)-alquilo
C2, -alq C2-S(O)-alquilo C2, -alq C<3>-S(O)-alquilo C2, -alq C<4>-S(O)-alquilo C2, -alq C<5>-S(O)-alquilo C2, -alq C<6>-S(O)-alquilo
C2, -alq C1-S(O)-alquilo C3, -alq C2-S(O)-alquilo C3, -alq C<3>-S(O)-alquilo C3, -alq C<4>-S(O)-alquilo C3, -alq C<5>-S(O)-alquilo
C3, -alq C<6>-S(O)-alquilo C3, -alq C1-S(O)-alquilo C4, -alq C2-S(O)-alquilo C4, -alq C<3>-S(O)-alquilo C4, -alq C<4>-S(O)-alquilo
C4, -alq C<5>-S(O)-alquilo C4, -alq C<6>-S(O)-alquilo C4, -alq C1-S(O)-alquilo C5, -alq C2-S(O)-alquilo C5, -alq C<3>-S(O)-alquilo
C5, -alq C4-S(O)-alquilo C5, -alq C5-S(O)-alquilo C5, -alq C<6>-S(O)-alquilo C5, -alq C1-S(O)-alquilo C<6>, -alq C2-S(O)-alquilo
C<6>, -alq C3-S(O)-alquilo C<6>, -alq C4-S(O)-alquilo C<6>, -alq C5-S(O)-alquilo C<6>, -alq C<6>-S(O)-alquilo C<6>, -CH2CH2S(O)Me y similares.
En otras modalidades, R<1>es -alq C1-C6-S(O)2-alquilo C1-C6, por ejemplo, -alq C1-S(O)2-alquilo C1, -alq C2-S(O)2-alquilo
C1, -alq C3-S(O)2-alquilo C1, -alq C4-S(O)2-alquilo C1, -alq C5-S(O)2-alquilo C1, -alq C6-S(O)2-alquilo C1, -alq C1-S(O)2
alquilo C2, -alq C2-S(O)2-alquilo C2, -alq C<3>-S(O)<2>-alquilo C2, -alq C<4>-S(O)<2>-alquilo C2, -alq C<5>-S S(O)2-alquilo C2, -alq C1-S(O)2-alquilo C3, -alq C2-S(O)2-alquilo C3, -alq C<3>-S(O)<2>-alquilo C3, -alq C<4>-S(O)<2>-alquilo C3, -alq C<5>-S(O)<2>-alquilo C3, -alq C6-S(O)2-alquilo C3, -alq Ci-S(O)2-alquilo C4, -alq C2-S(O)2-alquilo C4, -alq C<3>-S(O)<2>-alquilo
C4, -alq C<4>-S(o)<2>-alquilo C4, -alq C<5>-S(O)<2>-alquilo C4, -alq C6-S(O)2-alquilo C4, -alq Ci-S(O)2-alquilo C5, -alq C2-S(O)2-alquilo C5, -alq C<3>-S(O)<2>-alquilo C5, -alq C<4>-S(O)<2>-alquilo C5, -alq C<5>-S(O)<2>-alquilo C5, -alq C6-S S(O)2-alquilo C<6>, -alq C2-S(O)2-alquilo C<6>, -alq C<3>-S(O)<2>-alquilo C<6>, -alq C<4>-S(O)<2>-alquilo C<6>, -alq C<5>-S(O)<2>-alquilo C<6>, -alq C6-S(O)2-alquilo C<6>, -CH2CH2So2Me y similares.
En algunas modalidades, R<1>es -CR<6>R6’CN. Por tanto, en algunas modalidades en donde R<6>y R6’ son ambos H, R<1>es cianometilo (es decir, -CH2CN).
En algunas modalidades, R<1>es -NR<6>R6’. Por tanto, en algunas modalidades en donde R<6>y R6’ son ambos H, R<1>es -NH2. En algunas modalidades, en donde R<6>y R6’ son ambos metilo, R<1>es -N(CH<3>)<2>. En modalidades, en donde R<6>es
H y R<6>es metilo, R<1>es -NH(CH<3>).
En algunas modalidades, R<1>es -NHCR<6>R6’CN. Por tanto, en algunas modalidades en donde R<6>y R6’ son ambos H, R<1>es -NHCH2CN.
En algunas modalidades, R<1>es -NHCONR<6>R6’. Por tanto, en algunas modalidades en donde R<6>y R6’ son ambos H,
R<1>es -NHCONH2. En modalidades en donde R<6>y R6’ son ambos metilo, R<1>es -NHCON(CH<3>)<2>. En modalidades en donde R<6>es H y R6’ es metilo, R<1>es -NHCONHCH<3>.
En algunas modalidades, R<1>es -NHC(O)OR<7>. Por tanto, en algunas modalidades en donde R<7>es metilo, R<1>es -NHC(O)OCH<3>.
En algunos aspectos, R<1>es -NHC(O)-alquilo C1-C6, por ejemplo, -NHC(O)-alquilo C1, NHC(O)-alquilo C2, NHC(O)-alquilo C3, NHC(O)-alquilo C4, NHC(O)-alquilo C5, NHC(O)-alquilo C<6>, NHC(O)-metilo, NHC(O)-etilo y similares.
En otros aspectos, R<1>es NHC(O)-haloalquilo C1-C6, por ejemplo, -NHC(O)-haloalquilo C1, NHC(O)-haloalquilo C2, NHC(O)-haloalquilo C3, NHC(O)-haloalquilo C4, NHC(O)-haloalquilo C5, -NHC(O)-haloalquilo C<6>, -NHC(O)-clorometilo, -NHC(O)-cloroetilo, -NHC(O)-fluorometilo, -NHC(O)-fluoroetilo y similares.
En otros aspectos, R<1>es -NH-alq C1-C6-C(O)-alquilo C1-C6, por ejemplo, -NH-alq C1-C(O)-alquilo C1-C6, -NH-alq C2-C(O)-alquilo C1-C6, -NH-alq C<3>-C(O)-alquilo C1-C6, -NH-alq C<4>-C(O)-alquilo C1-C6, -NH-alq C<5>-C(O)-alquilo C1-C6, -NH-alq C<6>-C(O)-alquilo C1-C6, -NH-alq C1-C6-C(O)-alquilo C1, -NH-alq C1-C6-C(O)-alquilo C2, -NH-alq C1-C6-C(O)-alquilo
C3, -NH-alq C1-C6-C(O)-alquilo C4, -NH-alq C1-C6-C(O)-alquilo C5, -NH-alq C1-C6-C(O)-alquilo C<6>y similares. En algunos aspectos, R<1>es -NH-CH<2>-C(O)-CH<3>.
En algunos aspectos, R<1>es NHC(S)NR<6>R6’. Por tanto, en algunas modalidades en donde R<6>y R6’ son ambos H, R<1>es -NHC(S)NH2. En modalidades en donde R<6>y R<6>son ambos metilo, R<1>es -NHC(S)N(CH<3>)<2>. En modalidades en donde
R<6>es H y R6’ es metilo, R<1>es -NHC(S)NHCH<3>.
En algunos aspectos, R<1>es -NH-O-R<6>. En algunas modalidades en donde R<6>es alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo, R<1>es -NH-OCH<3>. En algunas modalidades en donde R<6>es H, R<1>es -NH-OH.
En algunos aspectos, R<1>es -NH-NR<6>R6’. En algunas modalidades en donde R<6>y R6’ son ambos H, R<1>es -NH-NH2. En modalidades en donde R<6>y R6’ son ambos alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo, R<1>es -NH-N(CH<3>)<2>. En modalidades en donde R<6>es H y R6’ es alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo, R<1>es -NH-NHCH3.
Será evidente que cuando R<1>es -NH-O-R<6>o -NH-NR<6>R6’, los compuestos de Fórmula I pueden existir como tautómeros que tienen geometría (E) o (Z) en el doble enlace carbono-nitrógeno exocíclico. Los compuestos de Fórmula I descritos y reivindicados en la presente descripción pretenden abarcar todos dichos tautómeros e isómeros geométricos. La representación de un tautómero o isómero geométrico en particular no pretende ser limitante.
En modalidades de la descripción, R<6>y R6’ en la Fórmula I son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo y similares), o -alq Co-C<6>-Oalquilo C1-C<6>(por ejemplo, -alq Co-Oalquilo C1-C6, -alq C1-C6-Oalquilo C1-C6, -alq C<1>-C<5>-OalquiloC<1>-C<6>, -alq C<1>-C<4>-Oa C<6>, -alq C<1>-C<3>-Oalquilo C1-C<6>, -alq C1-C2-Oalquilo C1-C6, -alq C1-Oalquilo C1-C6, -alq Co-C<6>-Oalquilo C1-C5, -alq Co-C<6>-Oalquilo C1-C4, -alq Co-C<6>-Oalquilo C1-C3, -alq Co-C<6>-Oalquilo C1-C2 o -alq Co-C<6>-Oalquilo C1).
En algunas modalidades, R<6>es H o alquilo C1-C6. En algunas modalidades, R<6>es H o alquilo C1-C6.
En algunas modalidades, R<6>y R6’ son cada uno H.
En otras modalidades, R<6>y R6’ son cada uno independientemente alquilo C1-C6. Por tanto, en algunas modalidades,
R<6>es metilo y R6’ es metilo.
En algunos aspectos, R<6>es alquilo C1-C6 y R<6>es H. Por tanto, en algunas modalidades, R<6>es metilo y R6’ es H. En otros aspectos, R<6>y R6’ son cada uno independientemente -alq Co-C<6>-Oalquilo C1-C6.
En otros aspectos, R<6>es -alq Co-C<6>-Oalquilo C1-C6 y R6’ es H.
En modalidades de la descripción, R<6>y R6’, junto con el átomo al que se unen, pueden formar un anillo cicloalquilo C3-C<6>, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otras modalidades de la descripción, R<6>y R6’, junto con el átomo al que se unen, forman un heterocicloalquilo C2-C6, por ejemplo, azepanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazepanilo, piperazinilo y similares.
En modalidades de la descripción, R<7>es -alquilo C1-C6 o -alq Co-C<6>-cicloalquilo C3-C6. En algunas modalidades, R<7>es alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo y similares. Por tanto, en algunas modalidades, R<7>es metilo.
En otros aspectos, R<7>es -alq Co-C<6>-cicloalquilo C3-C6, por ejemplo, -alq Co-cicloalquilo C3, -alq C1-cicloalquilo C3, -alq C2-cicloalquilo C3, -alq C<3>-cicloalquilo C3, -alq C<4>-cicloalquilo C3, -alq C<5>-cicloalquilo C3, -alq C<6>-cicloalquilo C3, -alq Cocicloalquilo C4, -alq C1-cicloalquilo C4, -alq C2-cicloalquilo C4, -alq C<3>-cicloalquilo C4, -alq C<4>-cicloalquilo C4, -alq C5-cicloalquilo C4, -alq C<6>-cicloalquilo C4, -alq Co-cicloalquilo C5, -alq C1-cicloalquilo C5, -alq C2-cicloalquilo C5, -alq C3-cicloalquilo C5, -alq C<4>-cicloalquilo C5, -alq C<5>-cicloalquilo C5, -alq C<6>-cicloalquilo C5, -alq Co-cicloalquilo C<6>, -alq C1-cicloalquilo C<6>, -alq C2-cicloalquilo C<6>, -alq C<3>-cicloalquilo C<6>, -alq C<4>-cicloalquilo C<6>, -alq C<5>-cicloalquilo C<6>, -alq C<6>-cicloalquilo C<6>.
De acuerdo con la descripción, R<2>en la Fórmula I es H, halo, -alquilo C1-C6 o NH2. Por tanto, en algunas modalidades, R<2>es H. En otras modalidades, R<2>es halo, por ejemplo, F, Cl, Br o I. En otras modalidades, R<2>es -alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo y similares. Por tanto, en algunas modalidades, R<2>es metilo (Me). En aún otras modalidades, R<2>es NH2. En las modalidades más preferidas, R<2>es H. De acuerdo con la descripción, R<4>en la Fórmula I es H, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6 o -alquinilo C2-C6. Por tanto, en algunas modalidades, R<4>es H.
En otras modalidades, R<4>es -alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, tbutilo, pentilo y similares. Por tanto, en algunas modalidades, R<4>es metilo (Me).
En otros aspectos, R<4>es -haloalquilo C1-C6, por ejemplo, -CF3 o -CHF2. En algunas modalidades, R<4>es -CF3.
En algunos aspectos, R<4>es -alquenilo C2-C6, preferentemente, -alquenilo C2-C4, por ejemplo, vinilo, alilo y similares. En otros aspectos, R<4>es -alquinilo C2-C6, preferentemente, -alquinilo C2-C4, por ejemplo, etinilo, propargilo y similares. De acuerdo con la descripción, R<5>en la Fórmula I es H o -alquilo C1-C6. Por tanto, en algunas modalidades, R<5>es H. En otras modalidades, R<5>es -alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, tbutilo, pentilo y similares. Por tanto, en algunas modalidades, R<5>es metilo (Me).
En algunos aspectos de la descripción, X en la Fórmula I es O, S, NH o N(alquilo C1-C6); y Y en la Fórmula I es -(CR<9>R9’)n-, -CR<9>=CR9’-, C(=O), -C(=O)-(CR<9>R9’)n-, -C(=O)-O-(CR<9>R9’)n-, -CR<9>R9’-O-, -(CR<9>R9’)n-O-(CR<9>R9’)m-, -(CR<9>R9’)n-NR<1>9 C(=O)NR<10>o CH-alq C1-C4-NH2, en donde n = 1 o 2, m = 1 o 2, y en donde cada aparición de R<9>o R9’ es independientemente H, D (es decir, deuterio), alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, -alcoxi C1-C6 o hidroxi, y en donde R<10>es H o alquilo C1-C6.
En otros aspectos de la descripción, X en la Fórmula I es -SO2- y Y en la Fórmula I es -(CR<9>R9’)n-, -CR<9>=CR9’-, -CR<9>R9’-O-, -(CR<9>R9’)n-O-(CR<9>R9’)m-, -(CR<9>R9’)n-NR1o o CH-alq C<1>-C<4>-NH<2>, en donde n = 1 o 2, m = 1 o 2, y en donde cada aparición de R<9>o R9’ es independientemente H, D (es decir, deuterio), alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, -alcoxi C1-C6 o hidroxi, y en donde R<10>es H o alquilo C1-C6.
En algunas modalidades, X es O. En otras modalidades, X es S. En otras modalidades, X es SO2. En aún otras modalidades, X es NH. En algunas modalidades, X es N(alquilo C1-C6), por ejemplo, N(alquilo C1), N(alquilo C2), N(alquilo C3), N(alquilo C4), N(alquilo C5), N(alquilo C<6>), N(C<h 3>), N(CH<2c>H<3>) y similares.
En algunos aspectos, Y es -(CR<9>R9’)n-. En algunas modalidades, n= 1, y Y es -CR<9>R9’-. En algunas modalidades, n= 1, R<9>y R9’ son cada uno H, y Y es -CH2-.
En otras modalidades en donde Y es -(CR<9>R9’)n-, n= 1, R<9>y R9’ son cada uno F, y Y es -CF2-.
En algunas modalidades en donde Y es -(CR<9>R9’)n-, n= 1, R<9>y R9’ son cada uno alquilo C1-C6, y Y es -C(alquilo C1C6)2-. En algunas modalidades, el alquilo C1-C6 es -CH3, y Y es -C(CH<3>)<2>-.
En algunas modalidades en donde Y es -(CR<9>R9’)n-, n= 2, y Y es -CR<9>R9’-CR<9>R9’-. En algunas modalidades en donde Y es -(CR<9>R9’)n- y n= 2, cada R<9>y cada R9’ es H, y Y es -CH2CH2-.
En algunas modalidades en donde Y es -(CR<9>R9’)n- y n= 2, un R<9>es -alcoxi C1-C6, el otro R<9>es H, y cada R<9>es H, y Y es -CH2CH(alcoxi C1-C6)-. En algunas modalidades, alcoxi C1-C6 es -OCH3, y Y es -CH<2>CH(OCH<3>)-.
En algunas modalidades en donde Y es -(CR<9>R9’)n- y n= 2, un R<9>es -hidroxi, el otro R<9>es H, y cada R9’ es H, y Y es -CH<2>CH(OH)-.
En algunas modalidades en donde Y es -(CR<9>R9’)n- y n= 2, un R<9>es -alquilo C1-C6, el otro R<9>es H, y cada R<9>es H, y Y es -CH2CH(alquilo C1-C6). En algunas modalidades, el alquilo C1-C6 es -CH3, y Y es -CH<2>CH(CH<3>)-.
En algunas modalidades en donde Y es -(CR<9>R9’)n- y n= 2, un R<9>es -alquilo C1-C6, un R<9>es H, un R<9>es -alquilo C1-C<6>, un R9’ es H, y Y es -CH2C(alquilo C1-C6)2-. En algunas modalidades, el alquilo C1-C6 es -CH3, y Y es -CH<2>C(CH<3>)<2>-
En algunas modalidades en donde Y es -(CR<9>R9’)n- y n= 2, un R<9>es -haloalquilo C1-C6, el otro R<9>es H, y cada R9’ es H, y Y es -CH2CH(haloalquilo C1-C6)-. En algunas modalidades, el haloalquilo C1-C6 es -CF3, y Y es -CH<2>CH(CF<3>)-. En algunas modalidades en donde Y es -(CR<9>R9’)n- y n= 2, un R<9>es -F, el otro R<9>es H, y cada R<9>es H, y Y es -CH2CHF-.
En algunas modalidades en donde Y es -(CR<9>R9’)n- y n= 2, un R<9>es F, el otro R<9>es H, un R9’ es F y el otro R9’ es H, y Y es -CH2CF2-.
En algunas modalidades en donde Y es -(CR<9>R9’)n- y n= 2, un R<9>es D, el otro R<9>es H, un R9’ es D y el otro R9’ es H, y Y es -CH2CD2-.
En algunas modalidades en donde Y es -(CR<9>R9’)n- y n= 1, R<9>y R9’ son cada uno alquilo C1-C6, y Y es -C(alquilo C1-C6)2-. En algunas modalidades, el alquilo C1-C6 es -CH3, y Y es -C(CH<3>)<2>-.
En algunas modalidades, Y es -(CR<9>R9’)n- y n = 3. En algunas modalidades, n= 3, R<9>y R9’ son cada H, y Y es -CH2CH2CH2-.
En algunos aspectos, Y es -CR<9>=CR9’-. En algunas modalidades en donde Y es -CR<9>=CR9’-, R<9>y R9’ son cada uno H, y Y es -CH=CH-.
En otros aspectos, Y es C(=O).
En algunos aspectos, Y es -C(=O)-(CR<9>R9’)n-. En algunas modalidades, n = 1, R<9>y R9’ son ambos H, y Y es -C(=O)-CH2-.
En algunos aspectos, Y es -C(=O)-O-(CR<9>R9’)n-. En algunas modalidades, n=1, R<9>y R9’ son ambos H, y Y es -C(=O)-O-CH2-. En otras modalidades, n=2, R<9>y R9’ son ambos H, y Y es -C(=O)-O-CH2cH2-.
En algunos aspectos, Y es -CR<9>R9’-O-. En algunas modalidades, R<9>y R9’ son ambos H, y Y es -CH2-O-. En otras modalidades, R<9>y R<9>son ambos F, y Y es -CF2-O-.
En algunos aspectos, Y es -(CR<9>R9’)n-O-(CR<9>R9’)m-. En algunas modalidades, n = m = 1, y cada R<9>y cada R9’ es H, y Y es -CH2-O-CH2-. En otras modalidades, n = m = 1, y un R<9>es H y un R<9>es F, y un R<9>es H y un R<9>es F, y Y es -CF2-O-CH2-. En otras modalidades, n = 1, m = 2, cada R<9>y cada R<9>es H, y Y es -CH2-O-CH2CH2-. En otras modalidades, n=1, m=2, un R<9>es F y el otro R<9>es H, y un R9’ es F y el otro R9’ es H, y Y es -CF2-O-CH2CH2-.
En algunos aspectos, Y es -(CR<9>R9’)n-NR<10>-. En algunas modalidades, n = 1, R<9>, R9’ y R<10>es H, y Y es -CH2-NH-. En otras modalidades, n = 1, R<9>son R9’ son ambos H, R<10>es alquilo C1-C6 y Y es -CH2-N(alquilo C1-C6)-.
En algunos aspectos, Y es -C(=O)NR<10>. En algunas modalidades, R<10>es H, y Y es -C(=O)NH-. En otras modalidades, R<10>es alquilo C1-C6, y Y es -C(=O)N(alquilo C1-C6)-.
Será evidente para los expertos en la técnica que algunas modalidades del elemento Y se unen al elemento X de la Fórmula I a través de un átomo, y al grupo Ar de la Fórmula I a través de un átomo diferente (es decir, cuando Y es -(CR<9>R9’)n- con n=2, -CR<9>=CR9’-, -C(=O)-(CR<9>R9’)n-, -C(=O)-O-(CR<9>R9’)n-, -CR<9>R9’-O-, -(CR<9>R9’)n-O-(CR<9>R9’)m-, -(CR<9>R9’)n-NR<10>y -C(=O)NR<10>). Cuando dichas modalidades de Y se unen a X y Ar a través de solo átomos de carbono que no son carbonilo (es decir, cuando Y es -(CR<9>R9’)n- con n= 2, -CR<9>=CR9’- o -(CR<9>R9’)n-O-(CR<9>R9’)m-, entonces Y puede unirse a X o a Ar a través de cualquier átomo de carbono. Por ejemplo, cuando Y es -CR<9>=CR9’-, Y puede unirse como Ar-CR<9>=CR9’-X o como X-CR<9>=CR9’-Ar. De manera similar, cuando Y es -(CR<9>R9’)n-O-(CR<9>R9’)m-, Y puede unirse como Ar-(CR<9>R9’)n-O-(CR<9>R9’)m-X o como X-(CR<9>R9’)n-O-(CR<9>R9’)m-Ar.
Cuando dichas modalidades de Y se unen a través de un átomo de carbono que no es carbonilo y un átomo de carbono carbonilo (es decir, cuando Y es -C(=O)-(CR<9>R9’)n- o -C(=O)-O-(CR<9>R9’)n-), entonces el átomo de carbono carbonilo de Y se une a X, y el átomo de carbono que no es carbonilo de Y se une a Ar. Los siguientes ejemplos ilustran este punto. Cuando Y es -C(=O)-(CR<9>R9’)n-, entonces Y se une como:
, pero NO como:
De manera similar, cuando Y es -C(=O)-
, pero NO como:
Cuando modalidades de Y se unen a X y Ar a través de un átomo de carbono de Y y un átomo de oxígeno o nitrógeno de Y (es decir, cuando Y es -CR<9>R9’-O-, -(CR<9>R9’)n-NR<10>- o -C(=O)NR<10>-), entonces Y se une a Ar a través de solo el átomo de oxígeno o de nitrógeno, y Y se une a X a través de solo el átomo de carbono. Es decir, Y se une como X-CR<9>R9’-O-Ar, X-(CR<9>R9’)n-NR<10>-Ar o X-C(=O)NR<10>-Ar. Los siguientes ejemplos ilustran este punto. Cuando Y es -CR<9>R9’-O- o -(c R9R9> N r 10-, entonces Y se une como:
, pero NO como:
Cuando Y es -C(=0)NR10-, entonces Y se une como:
, pero NO como
En otras modalidades, Y es CH-alq C1-C4-NH2, por ejemplo, CH-alq C1-NH2, CH-alq C2-NH2, CH-alq C3-NH2, CH-alq C4-NH2, CH-CH2-NH2, CH-CH2CH2-NH2 y similares.
De acuerdo con la descripción, Ar en la Fórmula I es un anillo arilo de<6>miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de<6>miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de<5>miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Ar es un anillo arilo de<6>miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo arilo de<6>miembros no está sustituido. En otras modalidades, el anillo arilo de<6>miembros se sustituye con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6. En algunas modalidades preferidas, el anillo arilo de<6>miembros se sustituye con uno o más sustituyentes -F, -Cl, -CH3, -CF3 u -OCF3.
En algunas modalidades, Ar es un anillo heteroarilo de<6>miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo heteroarilo de<6>miembros no está sustituido. En otras modalidades, el anillo heteroarilo de<6>miembros se sustituye con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6. En algunas modalidades preferidas, el anillo heteroarilo de<6>miembros se sustituye con uno o más sustituyentes -F, -Cl, -CH3, -CF3 u -OCF3.
En algunas modalidades, Ar es un anillo heteroarilo de<5>miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo heteroarilo de<5>miembros no está sustituido. En otras modalidades, el anillo heteroarilo de<5>miembros se sustituye con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6. En algunas modalidades preferidas, el anillo heteroarilo de<5>miembros se sustituye con uno o más sustituyentes -F, -Cl, -CH3, -CF3 u -OCF3.
De acuerdo con la descripción, A en la Fórmula I es N o C-R<3>. En algunas modalidades, A es N y los compuestos de Fórmula I son de la Fórmula I-B:
En otras modalidades, A es C-R<3>y los compuestos de Fórmula I son de la Fórmula I-C:
En modalidades de la descripción
alquenilo C2-C6 o -alquinilo C2-C6.
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I-C, R<3>es H. En otras modalidades del compuesto de Fórmula I-C, R<3>es halo (es decir, -F, -Cl, -Br o -I), preferentemente, F. En otras modalidades de los compuestos de Fórmula I-C, R<3>es -alquilo C1-C6, por ejemplo, -alquilo C1, -alquilo C2, -alquilo C3, -alquilo C4, -alquilo C5, -alquilo C<6>, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo y similares. En aún otras modalidades de los compuestos de Fórmula I-C, R<3>es -alcoxi C1-C6, por ejemplo, -alcoxi C1, -alcoxi C2, -alcoxi C3, -alcoxi C4, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi y similares. En algunas otras modalidades, R<3>es -alquenilo C2-C6, preferentemente, -alquenilo C2-C4, por ejemplo, vinilo, alilo y similares. En aún otras modalidades, R<3>es -alquinilo C2-C6, preferentemente, -alquinilo C2-C4, por ejemplo, etinilo, propargilo y similares.
De acuerdo con la descripción, Z en la Fórmula I es O, CH2 o CF2., En algunas modalidades, Z es O, y los compuestos de Fórmula I son de la Fórmula I-D:
En otras modalidades, Z es CH2, y los compuestos de Fórmula I son de la Fórmula I-E:
En aún modalidades, Z es CF2, y los compuestos de Fórmula I son de la Fórmula I-F:
En algunas modalidades, Ar en los compuestos de Fórmula I es un anillo arilo de<6>miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de<6>miembros opcionalmente sustituido, y los compuestos de Fórmula I son de la Fórmula I-G:
en donde Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH, C-R<8>o N; y R<8>es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6.
Por tanto, en algunas modalidades de compuestos de Fórmula I-G, Rg es halo (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, -I), preferentemente, -F o -Cl. En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-G, R<8>es alquilo C1-C6, por ejemplo, -alquilo C1, -alquilo C2, -alquilo C3, -alquilo C4, -alquilo C5, -alquilo C<6>, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo y similares.
En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-G, Rg es haloalquilo C1-C6, por ejemplo, -haloalquilo C1, -haloalquilo C2, -haloalquilo C3, -haloalquilo C4, -haloalquilo C5, -haloalquilo C<6>, fluorometilo, fluoroetilo, fluoropropilo, fluorobutilo, fluoropentilo, clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, clorobutilo, cloropentilo, bromometilo, bromoetilo, bromopropilo, bromobutilo, bromopentilo, yodometilo, yodoetilo, yodopropilo, yodobutilo, yodopentilo y similares.
En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-G, Rg es -alcoxi C1-C6, por ejemplo, -alcoxi C1, -alcoxi C2, -alcoxi C3, -alcoxi C4, -alcoxi C5, -alcoxi C<6>, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi y similares.
En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-G, Rg es -haloalcoxi C1-C6, por ejemplo, -haloalcoxi C1, -haloalcoxi C2, -haloalcoxi C3, -haloalcoxi C4, -haloalcoxi C5, -haloalcoxi C<6>, halometoxi, haloetoxi, halopropoxi, haloisopropoxi, halobutoxi, haloisobutoxi, halo-s-butoxi, halo-t-butoxi, halopentoxi y similares.
En otras modalidades, Ar es un grupo heteroarilo de<5>miembros, y los compuestos de Fórmula I son de la Fórmula I-H:
en donde Q<5>y Q<6>son CH, C-R<8>o N, y Q<7>es NH, N(alquilo C1-C6), S, O o, cuando al menos uno de Q<5>y Q<6>es N, Q<7>puede ser CH2 o CH-R<8>; y en donde y R<8>es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. Será evidente que cuando Q<7>es NH, CH2 o CH-R<8>, entonces el grupo heteroarilo de 5 miembros en los compuestos de Fórmula I-H puede existir en formas tautoméricas. Todas estas formas tautoméricas se abarcan por la presente descripción.
Por tanto, en algunas modalidades de compuestos de Fórmula I-H, R<8>es halo (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, -I), preferentemente, -F o -Cl. En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-H, Rg es alquilo C1-C6, por ejemplo, -alquilo C1, -alquilo C2, -alquilo C3, -alquilo C4, -alquilo C5, -alquilo C<6>, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo y similares.
En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-H, Rg es haloalquilo C1-C6, por ejemplo, -haloalquilo C1, -haloalquilo C2, -haloalquilo C3, -haloalquilo C4, -haloalquilo C5, -haloalquilo C<6>, fluorometilo, fluoroetilo, fluoropropilo, fluorobutilo, fluoropentilo, clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, clorobutilo, cloropentilo, bromometilo, bromoetilo, bromopropilo, bromobutilo, bromopentilo, yodometilo, yodoetilo, yodopropilo, yodobutilo, yodopentilo y similares.
En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-H, Rg es -alcoxi C1-C6, por ejemplo, -alcoxi C1, -alcoxi C2, -alcoxi C3, -alcoxi C4, -alcoxi C5, -alcoxi C<6>, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi y similares.
En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-H, Rg es -haloalcoxi C1-C6, por ejemplo, -haloalcoxi C1, -haloalcoxi C2, -haloalcoxi C3, -haloalcoxi C4, -haloalcoxi C5, -haloalcoxi C<6>, halometoxi, haloetoxi, halopropoxi, haloisopropoxi, halobutoxi, haloisobutoxi, halo-s-butoxi, halo-t-butoxi, halopentoxi y similares.
En otras modalidades, Ar es un grupo heteroarilo de 5 miembros, y los compuestos de Fórmula I son de la Fórmula I I:
en donde Q<8>y Q<10>son CH, C-R<8>o N, y Q<9>es NH, N(alquilo C1-C6), S, O o, cuando al menos uno de Q<8>y Q<10>es N, Q<9>puede ser CH2 o CH-R<8>; y en donde R<8>es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. Será evidente que cuando Q<9>es NH, CH2 o CH-R<8>, entonces el grupo heteroarilo de 5 miembros en compuestos de Fórmula I-I puede existir en formas tautoméricas. Todas estas formas tautoméricas se abarcan por la presente descripción.
Por tanto, en algunas modalidades de compuestos de Fórmula I-I, R<8>es halo (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, -I), preferentemente, -F o -Cl. En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-I, R<8>es alquilo C1-C6, por ejemplo, -alquilo C1, -alquilo C2, -alquilo C3, -alquilo C4, -alquilo C5, -alquilo C<6>, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo y similares.
En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-I, R<8>es haloalquilo C1-C6, por ejemplo, -haloalquilo C1, -haloalquilo C2, -haloalquilo C3, -haloalquilo C4, -haloalquilo C5, -haloalquilo C<6>, fluorometilo, fluoroetilo, fluoropropilo, fluorobutilo, fluoropentilo, clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, clorobutilo, cloropentilo, bromometilo, bromoetilo, bromopropilo, bromobutilo, bromopentilo, yodometilo, yodoetilo, yodopropilo, yobutilo, yodopentilo y similares.
En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-I, R<8>es -alcoxi C1-C6, por ejemplo, -alcoxi C1, -alcoxi C2, -alcoxi C3, -alcoxi C4, -alcoxi C5, -alcoxi C<6>, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi y similares.
En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-I, R<8>es -haloalcoxi C1-C6, por ejemplo, -haloalcoxi C1, -haloalcoxi C2, -haloalcoxi C3, -haloalcoxi C4, -haloalcoxi C5, -haloalcoxi C<6>, halometoxi, haloetoxi, halopropoxi, haloisopropoxi, halobutoxi, haloisobutoxi, halo-s-butoxi, halo-t-butoxi, halopentoxi y similares.
En aún otras modalidades, Ar es un grupo heteroarilo de 5 miembros, y los compuestos de Fórmula I son de la Fórmula I-J:
en donde Q<12>y Q<13>son CH, C-R<8>o N, y Q<11>es NH, N(alquilo C1-C6), S, O o, cuando al menos uno de Q<12>y Q<13>es N, Q<11>puede ser CH2 o CH-R<8>; y en donde R<8>es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6.
Será evidente que cuando Q<11>es NH, CH2 o CH-R<8>, entonces el grupo heteroarilo de 5 miembros en compuestos de Fórmula I-J puede existir en formas tautoméricas. Todas estas formas tautoméricas se abarcan por la presente descripción.
Por tanto, en algunas modalidades de compuestos de Fórmula I-J, R<8>es halo (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, -I), preferentemente, -F o -Cl. En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-J, R<8>es alquilo C1-C6, por ejemplo, -alquilo C1, -alquilo C2, -alquilo C3, -alquilo C4, -alquilo C5, -alquilo C<6>, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo y similares.
En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-J, R<8>es haloalquilo C1-C6, por ejemplo, -haloalquilo C1, -haloalquilo C2, -haloalquilo C3, -haloalquilo C4, -haloalquilo C5, -haloalquilo C<6>, fluorometilo, fluoroetilo, fluoropropilo, fluorobutilo, fluoropentilo, clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, clorobutilo, cloropentilo, bromometilo, bromoetilo, bromopropilo, bromobutilo, bromopentilo, yodometilo, yodoetilo, yodopropilo, yobutilo, yodopentilo y similares.
En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-J, R<8>es -alcoxi C1-C6, por ejemplo, -alcoxi C1, -alcoxi C2, -alcoxi C3, -alcoxi C4, -alcoxi C5, -alcoxi C<6>, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi y similares.
En otras modalidades de compuestos de Fórmula I-J, R<8>es -haloalcoxi C1-C6, por ejemplo, -haloalcoxi C1, -haloalcoxi C2, -haloalcoxi C3, -haloalcoxi C4, -haloalcoxi C5, -haloalcoxi C<6>, halometoxi, haloetoxi, halopropoxi, haloisopropoxi, halobutoxi, haloisobutoxi, halo-s-butoxi, halo-t-butoxi, halopentoxi y similares.
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula I-J son aquellos en donde A es C-H; R<2>es H, R<3>es -NH2 o -CH3; R<4>= R<5>= H; X = Z = O; Y = -CH2CH2-; Q<11>es S, Q<13>es CH y Q<12>es C-R<8>, en donde R<8>es halógeno.
Algunas modalidades preferidas de los compuestos de Fórmula I son compuestos de Fórmula I-A:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de estos;
en donde
A es N o C-R<3>;
R<1>es halo, NH2, -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6;
R<2>es H, halo, -alquilo C1-C6 o NH2;
R<3>es H, halo, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6;
R<4>es H o -alquilo C1-C6;
R<5>es H o -alquilo C1-C6;
X es O, S, NH o N(alquilo C1-C6); y Y es CH2, -CH2CH2-, C(CH<3>)<2>, CF2, C(=O) o CH-alq C1-C4-NH2; o X es SO2; y Y es CH2, -CH2CH2-, C(CH<3>)<2>, CF2 o CH-alq C1-C4-NH2;
Z es O, CH2 o CF2; y
Ar es un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido.
Otras modalidades preferidas de los compuestos de Fórmula I son compuestos de Fórmula I-A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de estos; en donde
A es N o C-R<3>;
R<1>es halo, NH2, -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6;
R<2>es H, halo, -alquilo C1-C6 o NH2;
R<3>es H, halo, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6;
R<4>es H o -alquilo C1-C6;
R<5>es H o -alquilo C1-C6;
X es O, S, NH o N(alquilo C1-C6);
Y es -C(=O)-(CR<9>R9')n-, en donde n = 1 o 2, cada R<9>y R9' es H;
Z es O, CH2 o CF2; y
Ar es un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido.
Otras modalidades preferidas de los compuestos de Fórmula I son compuestos de Fórmula I-A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de estos; en donde
A es N o C-R<3>;
R<1>es halo, NH2, -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6;
R<2>es H, halo, -alquilo C1-C6 o NH2;
R<3>es H, halo, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6;
R<4>es H o -alquilo C1-C6;
R<5>es H o -alquilo C1-C6;
X es O, S, SO2, NH o N(alquilo C1-C6);
Y es -CR<9>=CR9'-, cada R<9>y R9' es H;
Z es O, CH2 o CF2; y
Ar es un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido.
Otras modalidades preferidas de los compuestos de Fórmula I son compuestos de Fórmula I-A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de estos; en donde
A es N o C-R<3>;
R<1>es halo, NH2, -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6;
R<2>es H, halo, -alquilo C1-C6 o NH2;
R<3>es H, halo, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6;
R<4>es H o -alquilo C1-C6;
R<5>es H o -alquilo C1-C6;
X es O, S, NH o N(alquilo C1-C6);
Y es -C(=O)-O-(cR<9>R9’)n-, en donde n = 1 o 2 y cada R<9>y R9’ es H;
Z es O, CH2 o CF2; y
Ar es un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido.
Otras modalidades preferidas de los compuestos de Fórmula I son compuestos de Fórmula I-A-1:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de estos;
en donde
A es N o C-R<3>;
R<1>es halo, NH2, -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6;
R<2>es H, halo, -alquilo C1-C6 o NH2;
R<3>es H, halo, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6;
R<4>es H o -alquilo C1-C6;
R<5>es H o -alquilo C1-C6;
X es O, S, SO2, NH o N(alquilo C1-C6);
cada R<9>se selecciona independientemente de H, D, F, OH, OCH3, CH3 o CF3; cada R9’ se selecciona independientemente de H, D, F, OH, OCH3, CH3 o CF3;
Z es O, CH2 o CF2; y
Ar es un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido.
Otras modalidades preferidas de los compuestos de Fórmula I son compuestos de Fórmula I-A-2:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de estos;
en donde
A es N o C-R<3>;
R<1>es halo, NH2, -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o -alq Ci-C<6>-O-alquilo C1-C6;
R<2>es H, halo, -alquilo C1-C6 o NH2;
R<3>es H, halo, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6;
R<4>es H o -alquilo C1-C6;
R<5>es H o -alquilo C1-C6;
X es O, S, SO2, NH o N(alquilo C1-C6);
cada R<9>se selecciona independientemente de H, D o F; cada R9' se selecciona independientemente de H, D o F; Z es O, CH2 o CF2; y
Ar es un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-A-2 son aquellos en donde A es C-R<3>; R<1>es -NH2 o -CH3; R<2>= R<3>= R<4>= R<5>= R<9>= R9' = H; Z es O; X es O; y Ar es un anillo fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno.
Otras modalidades preferidas de los compuestos de Fórmula I son compuestos de Fórmula I-A-3:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de estos;
en donde
A es N o C-R<3>;
R<1>es halo, NH2, -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6;
R<2>es H, halo, -alquilo C1-C6 o NH2;
R<3>es H, halo, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6;
R<4>es H o -alquilo C1-C6;
R<5>es H o -alquilo C1-C6;
X es O, S, SO2, NH o N(alquilo C1-C6);
R<9>se selecciona de H, D o F; R9' se selecciona de H, D o F;
Z es O, CH2 o CF2; y
Ar es un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-A-3 son aquellos en donde A es C-R<3>; R<1>es -NH2 o -CH3; R<2>= R<3>= R<4>= R<5>= R<9>= R9' = H; Z es O; X es O; y Ar es un anillo fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno.
Otras modalidades preferidas de los compuestos de Fórmula I son compuestos de Fórmula I-A-4:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de estos;
en donde
A es N o C-R<3>;
R<1>es halo, NH2, -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 o -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6;
R<2>es H, halo, -alquilo C1-C6 o NH2;
R<3>es H, halo, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6;
R<4>es H o -alquilo C1-C6;
R<5>es H o -alquilo C1-C6;
X es O, S, SO2, NH o N(alquilo C1-C6);
R<9>se selecciona de H, D o F; R9' se selecciona de H, D o F;
Z es O, CH2 o CF2; y
Ar es un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de la descripción son compuestos de Fórmula I-G-1
en donde R<1>es NH2, -alquilo C1-C6 o -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6; R<3>es H o halo; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es halo, -haloalquilo C1 o haloalcoxi C1.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-1 son aquellos en donde R<1>es NH<2>,-CH<3>o -CH2-O-CH2CH3; R<3>es H o F; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-1 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3. En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-1 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde al menos uno de Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>es C-R<8>, y en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-1 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3. En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-1 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde al menos uno de Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>es C-R<8>, y en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-1 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-1 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-1 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-1 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde al menos uno de Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>es C-R<8>, y en donde R<8>es -F o -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-1 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-1 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde al menos uno de Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>es C-R<8>, y en donde R<8>es -F o -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-1 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-1 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de la descripción son compuestos de Fórmula I-G-2:
en donde R<1>es NH2 o -alquilo C1-C6; R<3>es H o halo; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es halo, -haloalquilo C1 o haloalcoxi C1.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es NH2 o -CH3; R<3>es H o F; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3. En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde al menos uno de Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>es C-R<8>, y en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3. En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde al menos uno de Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>es C-R<8>, y en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde al menos uno de Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>es C-R<8>, y en donde R<8>es -F o -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde al menos uno de Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>es C-R<8>, y en donde R<8>es -F o -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es NH2, -alquilo C1-C6 o -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6; R<3>es H o halo; Y es -(CR<9>R9')n-, -CR<9>=CR9'-, C(=O), -C(=O)-(CR<9>R9')n-, -C(=O)-O-(CR<9>R9')n-, -CR<9>R9'-O, -(CR<9>R9')n-O-(CR<9>R9')m-, -(CR9R<9>)n-NR<10>-, -C(=O)NR<10>-; n = 1 o 2; m = 1 o 2; R<9>y R9' son cada<uno independientemente H, D, CH3, CF3,>O<h>,<OCH3 o F; R10 es H o alquilo C1-C6; cada uno y Q1, Q2 , Q3 y Q4 se>seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es halo, -haloalquilo C1 o haloalcoxi C1.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es NH2 o -CH3; R<3>es H o F; Y es -CH2CH2-, -CH2CH(alcoxi C1-C6)-, -CH<2>CH(OCH<3>)-, -CH(OH)CH2-, -CH(alquilo C1-C6)CH2-, -CH(CH<3>)CH<2>-, -CH2C(alquilo C1-C6)2-, -CH<2>C(CH<3>)<2>-, -CH(haloalquilo C1-C6)CH2-, -CH2 CH(CF<3>)-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CD2, -CH=CH-, -C(=O)-CH2-, -C(=O)-O-CH2-, -C(=O)-O-CH2CH2-, -CH2-O-, -CF2-O-, -CH2-O-CH2-, -CF2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CF2-O-CH2CH2-; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-2 son aquellos en donde R<1>es NH2 o -CH3; R<3>es H; Y es -CH2CH2-, -CH(OCH<3>)CH<2>-, -CH(OH)CH2-, -CH<2>CH(CH<3>)-, -CH2C(alquilo C1-C6)2-, -CH<2>C(CH<3>)<2>-, -CH<2>CH(CF<3>)-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CD2-, -CH=CH-, -C(=O)CH2-, -C(=O)-O-CH2-, -C(=O)-O-CH2CH2-, -CH2-O-, -CF2-O-, -CH2-O-CH2-, -CF2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CF2-O-CH2CH2-; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de la descripción son compuestos de Fórmula I-G-3
en donde R<1>es NH2, -alquilo C1-C6 o -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6; R<3>es H o halo; Y es -CH2CH2-, C(CH<3>)<2>, CF2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es halo, -haloalquilo C1 o haloalcoxi C1.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es NH2,-CH3 o -CH2-O-CH2CH3; R<3>es H o F; Y es -CH2CH2-, C(CH<3>)<2>, CF2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; Y es -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; Y es -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; Y es -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; Y es -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; Y es -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; Y es -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; Y es -CH2CH2-, C(CH<3>)<2>, CF2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; Y es -CH2CH2-, C(CH<3>)<2>, CF2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es NH2, -alquilo C1-C6 o -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6; R<3>es H o halo; Y es -(CR<9>R9')n-, -CR<9>=CR9'-, -C(=O)-(CR<9>R9')n-, -C(=O)-O-(CR<9>R9')n-, -CR<9>R9'-O, -(CR<9>R9')n-O-(CR<9>R9')m-, n = 1 o 2, R<9>y R9' son cada uno independientemente H, D, CH3, CF3, OCH3 o F; cada uno y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es halo, -haloalquilo C1 o haloalcoxi C1.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es NH2 o -CH3; R<3>es H o F; Y es -CH2CH2-, -CH2CH(alcoxi C1-C6)-, -CH<2>CH(OCH<3>)-, -CH(OH)CH2-, -CH(alquilo C1-C6)CH2-, -CH(CH<3>)CH<2>-, -CH2C(alquilo C1-C6)2-, -CH<2>C(CH<3>)<2>-, -CH(haloalquilo C1-C6)CH2-, -CH2 CH(CF<3>)-, -CH2CHF-, -CH<2>CF<2>-, -CH<2>CD<2>, -CH=CH-, -C(=O)-CH<2>-, -C(=O)-O-CH<2>-, -C(=O)-O-CH<2>CH<2>-, -CH<2>-O-, -CF<2>-O-, -CH<2>-O-CH<2>-, -CF2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CF2-O-CH2CH2-, y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de
N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es NH2 o -CH3; R<3>es
H; Y es -CH2CH2-, -CH(OCH<3>)CH<2>-, -CH(OH)CH2-, -CH<2>CH(CH<3>)-, -CH2C(alquilo C1-C6)2-, -CH<2>C(CH<3>)<2>-, -CH<2>CH(CF<3>)-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CD2-, -CH=CH-, -C(=O)CH2-, -C(=O)-O-CH2-, -C(=O)-O-CH2CH2-, -CH2-O-,
-CF2-O-, -CH2-O-CH2-, -CF2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CF2-O-CH2CH2-; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es NH2, -CH3 o -CD3;
R<3>es H o F; Y es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(=O)CH2- o -CH2CHF-; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl o -CH3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es NH2, -CH3 o -CD3;
R<3>es H o F; Y es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(=O)CH2- o -CH2CHF-; y Q<1>, Q<2>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl o -CH3; y Q<3>es C-R<8>, en donde R<8>es -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es NH2 o -CH3; R<3>es
H; Y es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(=O)CH2- o -CH2CHF-; y Q<1>, Q<2>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl o -CH<3>; y Q<3>es C-R<8>, en donde R<8>es -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es NH2, -CH3 o -CD3;
R<3>es H o F; Y es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(=O)CH2- o -CH2CHF-; y Q<1>es CH; Q<2>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl o -CH3; y Q<3>es C-R<8>, en donde R<8>es -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-3 son aquellos en donde R<1>es NH2 o -CH3; R<3>es
H; Y es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(=O)CH2- o -CH2CHF-; y Q<1>es CH; Q<2>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl o -CH3; y Q<3>es C-R<8>, en donde R<8>es -Cl.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de la descripción son compuestos de Fórmula I-G-4, en donde
R<1>es NH2, -alquilo C1-C6 o -alq C1-C6-O-alquilo C1-C6; R<3>es H o halo; X es S, NH o N(alquilo C1-C6); Y es CH2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es halo, -haloalquilo C1 o haloalcoxi C1.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-4 son aquellos en donde R<1>es NH<2>,-CH<3>o -CH2-O-CH2CH3; R<3>es H o F; X es S, NH o N(alquilo C1-C6); Y es CH2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-4 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; X es S, SO2, NH o N(alquilo C1-C6); Y es CH2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-4 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; X es S, NH o N(alquilo C1-C6); Y es CH2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-4 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; X es S, NH o N(alquilo C1-C6); Y es CH2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-4 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; X es S, NH o N(alquilo C1-C6); Y es CH2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-4 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; X es S, NH o N(alquilo C1-C6); Y es CH2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-4 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; X es S, NH o N(alquilo C1-C6); Y es CH2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-4 son aquellos en donde R<1>es NH2; R<3>es H; X es S, NH o N(alquilo C1-C6); Y es CH2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-4 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; X es S, NH o N(alquilo C1-C6); Y es CH2 o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-4 son aquellos en donde R<1>es NH2 o CH3; R<3>es H; X es NH; Y es -CH2CH2-; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de la descripción son compuestos de Fórmula I-G-5, en donde R<1>es NH2 o -alquilo C1-C6, Y es -CH2- o C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>son cada uno independientemente N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es halo.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-5 son aquellos en donde R<1>es NH2, Y es -CH2-; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>son cada uno independientemente CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-5 son aquellos en donde R<1>es -CH3, Y es -CH2-; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>son cada uno independientemente CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-5 son aquellos en donde R<1>es NH2, Y es C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>son cada uno independientemente CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-5 son aquellos en donde R<1>es -CH3, Y es C(=O); y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>son cada uno independientemente CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de la descripción son compuestos de Fórmula I-G-6
en donde R<1>es NH2 o -alquilo C1-C6; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es halo, -haloalquilo C1 o haloalcoxi C1.
En algunas modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-6 son aquellos en donde R<1>es NH2 o -CH3, y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-6 son aquellos en donde R<1>es NH2; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-6 son aquellos en donde R<1>es -CH3; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-6 son aquellos en donde R<1>es NH2; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-6 son aquellos en donde R<1>es -CH3; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F, -Cl, -CF3 u -OCF3.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-6 son aquellos en donde R<1>es NH2; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-6 son aquellos en donde R<1>es -CH3; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de N, CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-6 son aquellos en donde R<1>es NH2; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-G-6 son aquellos en donde R<1>es -CH3; R<3>es H; y Q<1>, Q<2>, Q<3>y Q<4>se seleccionan cada uno independientemente de CH o C-R<8>, en donde R<8>es -F o -Cl.
En otros aspectos, la descripción se dirige a compuestos de Fórmula I-H-1:
en donde R<1>es NH2 o alquilo C1-C6; Q<5>y Q<6>son independientemente CH, C-R<8>o N, y Q<7>es NH o S, y R<8>es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-H-1 son aquellos en donde R<1>es NH2; Q<5>y Q<6>son independientemente CH, C-R<8>o N, Q<7>es NH o S; y R<8>es -F o -Cl. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-H-1 son aquellos en donde R<1>es -CH3; Q<5>y Q<6>son independientemente CH, C-R<8>o N, Q<7>es NH o S; y R<8>es -F o -Cl.
En otros aspectos, la descripción se dirige a compuestos de Fórmula I-I-1:
en donde R<1>es NH2 o alquilo C1-C6; Q<8>y Q<10>son independientemente CH, C-R<8>o N, y Q<9>es N(alquilo C1-C6), y R<8>es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. En modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-I-1 son aquellos en donde R<1>es NH2; Q<8>y Q<10>son independientemente CH, C-R<8>o N, y Q<9>es N(CH<3>), y R<8>es -F o -Cl. En otras modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I-I-1 son aquellos en donde R<1>es -CH3; Q<8>y Q<10>son independientemente CH, C-R<8>o N; Q<9>es N(CH<3>), y R<8>es -F o -Cl.
Las referencias a compuestos de Fórmula I en la presente descripción también se refieren a todos los subgéneros descritos en la presente descripción, lo que incluye, por ejemplo, compuestos de Fórmula I-A, I-A-1, I-A-2, 1-A-3, I-A-4, 1-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-G-1, I-G-2, I-G-3, I-G-4, I-G-5, I-G-6, I-H, I-H-1, I-I, I-I-1 e I-J.
Será evidente que los compuestos de Fórmula I, lo que incluye todos los subgéneros descritos en la presente descripción, tienen múltiples centros estereogénicos. Como resultado, existen múltiples estereoisómeros (enantiómeros y diastereómeros) de los compuestos de Fórmula I (subgéneros descritos en la presente descripción). La presente descripción contempla y abarca cada estereoisómero de cualquier compuesto de Fórmula I (y subgéneros descritos en la presente descripción), así como también mezclas de dichos estereoisómeros.
Las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I (lo que incluye todos los subgéneros descritos en la presente descripción) también están dentro del alcance de la descripción.
Las variantes isotópicas de los compuestos de Fórmula I (lo que incluye todos los subgéneros descritos en la presente descripción) también se contemplan por la presente descripción.
Composiciones farmacéuticas y métodos de administración
Las composiciones farmacéuticas objeto se formulan típicamente para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente descripción como el ingrediente activo, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable de este. Cuando se desea, las composiciones farmacéuticas contienen sales farmacéuticamente aceptables y/o complejos de coordinación de estas, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, lo que incluye diluyentes y agentes de relleno sólidos inertes, diluyentes, lo que incluye solución acuosa estéril y diversos solventes orgánicos, potenciadores de la penetración, solubilizantes y adyuvantes.
Las composiciones farmacéuticas objeto pueden administrarse solas o en combinación con uno o más agentes, que también se administran típicamente en forma de composiciones farmacéuticas. Cuando se desea, el uno o más compuestos de la invención y otro(s) agente(s) pueden mezclarse en una preparación o ambos componentes pueden formularse en preparaciones separadas para usarlas en combinación por separado o al mismo tiempo.
En algunas modalidades, la concentración de uno o más compuestos proporcionados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención es menor que 100 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 19 %, 18 %, 17 %, 16 %, 15 %, 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,009 %, 0,008 %, 0,007 %, 0,006 %, 0,005 %, 0,004 %, 0,003 %, 0,002 %, 0,001 %, 0,0009 %, 0,0008 %, 0,0007 %, 0,0006 %, 0,0005 %, 0,0004 %, 0,0003 %, 0,0002 % o 0,0001 % (o un número en el intervalo definido por y que incluye dos números cualesquiera anteriores) p/p, p/v o v/v.
En algunas modalidades, la concentración de uno o más compuestos de la invención es mayor que 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 19,75 %, 19,50 %, 19,25 %, 19 %, 18,75 %, 18,50 %, 18,25 % 18 %, 17,75 %, 17,50 %, 17,25 % 17 %, 16,75 %, 16,50 %, 16,25 %, 16 %, 15,75 %, 15,50 %, 15,25 % 15 %, 14,75 %, 14,50 %, 14,25%14 %, 13,75 %, 13,50%,13,25 %, 13 %, 12,75 %, 12,50 %, 12,25 %, 12 %, 11,75 %, 11,50 %, 11,25 % 11 %, 10,75 %, 10,50 %, 10,25 % 10 %, 9,75 %, 9,50 %, 9,25 %, 9 %, 8,75 %, 8,50 %, 8,25 % 8 %, 7,75 %, 7,50 %, 7,25 %, 7 %, 6,75 %, 6,50 %, 6,25 %, 6 %, 5,75 %, 5,50 %, 5,25 %, 5 %, 4,75 %, 4,50 %, 4,25 %, 4 %, 3,75 %, 3,50 %, 3,25 %, 3 %, 2,75 %, 2,50 %, 2,25 %, 2 %, 1,75 %, 1,50 %, 1,25 %, 1 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,009 %, 0,008 %, 0,007 %, 0,006 %, 0,005 %, 0,004 %, 0,003 %, 0,002 %, 0,001 %, 0,0009 %, 0,0008 %, 0,0007 %, 0,0006 %, 0,0005 %, 0,0004 %, 0,0003 %, 0,0002 % o 0,0001 % (o un número en el intervalo definido por y que incluye dos números cualesquiera anteriores) p/p, p/v o v/v.
En algunas modalidades, la concentración de uno o más compuestos de la invención está en el intervalo de aproximadamente 0,0001 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 40 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 30 %, aproximadamente 0,02 % a aproximadamente 29 %, aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 28 %, aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 27 %, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 26 %, aproximadamente 0,06 % a aproximadamente 25 %, aproximadamente 0,07 % a aproximadamente 24 %, aproximadamente 0,08 % a aproximadamente 23 %, aproximadamente 0,09 % a aproximadamente 22 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 21 %, aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 20 %, aproximadamente 0,3 % a aproximadamente 19 %, aproximadamente 0,4 % a aproximadamente 18 %, aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 17 %, aproximadamente 0,6 % a aproximadamente 16 %, aproximadamente 0,7 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 0,8 % a aproximadamente 14 %, aproximadamente 0,9 % a aproximadamente 12 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % p/p, p/v o v/v.
En algunas modalidades, la concentración de uno o más compuestos de la invención está en el intervalo de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0,02 % a aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 4 %, aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 3 %, aproximadamente 0,06 % a aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 0,07 % a aproximadamente 2 %, aproximadamente 0,08 % a aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 0,09 % a aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,9 % p/p, p/v o v/v.
En algunas modalidades, la cantidad de uno o más compuestos de la invención es igual a o menor que 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g o 0,0001 g (o un número en el intervalo definido por y que incluye dos números cualesquiera anteriores).
En algunas modalidades, la cantidad de uno o más compuestos de la invención es mayor que 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5g, 7 g, 7,5g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g o 10 g (o un número en el intervalo definido por y que incluye dos números cualesquiera anteriores).
En algunas modalidades, la cantidad de uno o más compuestos de la invención está en el intervalo de 0,0001-10 g, 0,0005-9 g, 0,001-8 g, 0,005-7 g, 0,01-6 g, 0,05-5 g, 0,1-4 g, 0,5-4 g o 1-3 g.
Los compuestos de acuerdo con la invención son efectivos en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, las dosificaciones de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por día, y de 5 a 40 mg por día son ejemplos de dosificaciones que pueden usarse. Una dosificación ilustrativa es 10 a 30 mg por día. La dosificación exacta dependerá de la vía de administración, la forma en la que se administra el compuesto, el sujeto a tratar, el peso corporal del sujeto a tratar y la preferencia y experiencia del médico tratante.
Una composición farmacéutica de la invención contiene típicamente un ingrediente activo (es decir, un compuesto de la descripción) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un complejo de coordinación de este, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, lo que incluye, pero no se limita a, diluyentes y agentes de relleno sólidos inertes, diluyentes, solución acuosa estéril y diversos solventes orgánicos, potenciadores de la penetración, solubilizantes y adyuvantes.
Más abajo se describen composiciones farmacéuticas ilustrativas no limitantes y métodos para preparar las mismas.
Composiciones farmacéuticas para la administración oral.
En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica para la administración oral que contiene un compuesto de la invención y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración oral.
En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida para la administración oral que contiene: (i) una cantidad efectiva de un compuesto de la invención; opcionalmente (ii) una cantidad efectiva de un segundo agente; y (iii) un excipiente farmacéutico adecuado para la administración oral. En algunas modalidades, la composición contiene además: (iv) una cantidad efectiva de un tercer agente.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida adecuada para el consumo oral. Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como cápsulas, obleas o comprimidos, o líquidos o pulverizaciones en aerosol que contiene cada uno una cantidad predeterminada de un ingrediente activo como un polvo o en gránulos, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. Dichas formas de dosificación pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador, que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan al mezclar uniforme e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, conformar el producto en la presentación deseada. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden preparase mediante la compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma que fluye libremente tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente tal como, pero no limitado a, un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un surfactante o un agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden elaborarse al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden un ingrediente activo, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, puede añadirse agua (por ejemplo, 5 %) en la técnica farmacéutica como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo para determinar características tales como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones en el tiempo. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras de la invención pueden preparase mediante el uso de ingredientes anhidros o que contienen baja hidratación y condiciones de baja hidratación o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención que contienen lactosa pueden elaborarse anhidras si se espera un contacto sustancial con hidratación y/o humedad durante la fabricación, el empaque y/o el almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra puede prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. En consecuencia, las composiciones anhidras pueden empacarse mediante el uso de materiales conocidos por evitar la exposición al agua de manera que puedan incluirse en kits de formularios adecuados. Los ejemplos de empaques adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plástico o similares, contenedores de dosis unitarias, empaques tipo burbuja y paquetes de tiras.
Un ingrediente activo puede combinarse en una mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales de formación de compuestos. El portador puede tomar una amplia variedad de formas en dependencia de la forma de preparación deseada para la administración. Al preparar las composiciones para una forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales como portadores, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como suspensiones, soluciones y elíxires) o aerosoles; o pueden usarse portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes en el caso de preparaciones sólidas orales, en algunas modalidades, sin el empleo de lactosa. Por ejemplo, los portadores adecuados incluyen polvos, cápsulas y comprimidos, con las preparaciones orales sólidas. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar.
Los aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, y mezclas de estos.
Los ejemplos de agentes de relleno adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de estos.
Pueden usarse desintegrantes en las composiciones de la invención para proporcionar comprimidos que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Demasiada cantidad de desintegrante puede producir comprimidos que pueden desintegrarse en la botella. Una cantidad demasiado pequeña puede ser insuficiente para que se produzca la desintegración, y por tanto, puede alterar la velocidad y el grado de liberación del(de los) ingrediente(s) activo(s) de la forma de dosificación. Por tanto, puede usarse una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni demasiado pequeña ni demasiado alta para alterar perjudicialmente la liberación del(de los) ingrediente(s) activo(s) para formar las formas de dosificación de los compuestos descritos en la presente descripción. La cantidad de desintegrante usada puede variar basado en el tipo de formulación y el modo de administración, y puede ser fácilmente discernible para los expertos en la técnica. En la composición farmacéutica puede usarse de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante. Los desintegrantes que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de estos.
Los lubricantes que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, o mezclas de estos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice syloid, un aerosol coagulado de sílice sintética, o mezclas de estos. Opcionalmente se puede añadir un lubricante, en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elíxires para la administración oral, el ingrediente activo en ellas se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas de sus combinaciones.
Los comprimidos pueden no estar recubiertos o recubrirse mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de esta manera una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardador del tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Los surfactantes que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, surfactantes hidrófilos, surfactantes lipófilos, y mezclas de estos. Es decir, puede emplearse una mezcla de surfactantes hidrófilos, puede emplearse una mezcla de surfactantes lipófilos, o puede emplearse una mezcla de al menos un surfactante hidrófilo y al menos un surfactante lipófilo.
Un surfactante hidrófilo adecuado puede tener, generalmente, un valor HLB de al menos 10, mientras que los surfactantes lipófilos adecuados pueden tener, generalmente, un valor HLB de o menos de aproximadamente 10. Un parámetro empírico usado para caracterizar la hidrofilicidad e hidrofobicidad relativas de compuestos anfifílicos no iónicos es el balance hidrófilo-lipófilo (valor "HLB"). Los surfactantes con valores HLB más bajos son más lipófilos o hidrófobos, y tienen mayor solubilidad en aceites, mientras que los surfactantes con valores HLB más altos son más hidrófilos, y tienen mayor solubilidad en soluciones acuosas.
Generalmente, se considera que los surfactantes hidrófilos son aquellos compuestos que tienen un valor HLB mayor que aproximadamente 10, así como también compuestos aniónicos, catiónicos o zwitteriónicos para los cuales la escala HLB no es generalmente aplicable. De manera similar, los surfactantes lipófilos (es decir, hidrófobos) son compuestos que tienen un valor h Lb igual a o menor que aproximadamente 10. Sin embargo, el valor HLB de un surfactante es simplemente una guía aproximada usada generalmente para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas.
Los surfactantes hidrófilos pueden ser iónicos o no iónicos. Los surfactantes iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales de alquilamonio; sales de ácido fusídico; derivados de ácidos grasos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; derivados de glicérido de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos y derivados de estos; lisofosfolípidos y derivados de estos; sales de éster de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; lactilatos de acilo; ésteres de ácido tartárico mono y diacetilados de mono y diglicéridos; monoglicéridos y diglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de monoglicéridos y diglicéridos; y mezclas de estos.
Dentro del grupo mencionado anteriormente, los surfactantes iónicos incluyen, a manera de ejemplo: lecitinas, lisolecitina, fosfolípidos, lisofosfolípidos y derivados de estos; sales de éster de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; lactilatos de acilo; ésteres de ácido tartárico mono y diacetilados de mono y diglicéridos; monoglicéridos y diglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de monoglicéridos y diglicéridos; y mezclas de estos.
Los surfactantes iónicos pueden ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, lactilato de estearoilo, monoglicéridos succinilados, ésteres tartáricos mono/diacetilados de mono/diglicéridos, ésteres cítricos de mono/diglicéridos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, lauril sulfato, teracil sulfato, docusato, lauroil carnitinas, palmitoil carnitinas, miristoil carnitinas, y sales y mezclas de estos.
Los surfactantes no iónicos hidrófilos pueden incluir, pero no se limitan a, alquilglucósidos; alquilmaltósidos; alquiltioglucósidos; lauril macrogolglicéridos; alquiléteres de polioxialquileno, tales como alquiléteres de polietilenglicol; polioxialquilen alquilfenoles tales como alquil fenoles de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de alquilfenol polioxialquileno tales como monoésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y dioles de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol; ésteres de ácido graso de polioxialquilen sorbitán, tales como ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán; productos de transesterificación hidrófilos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteroles; esteroles de polioxietileno, derivados, y análogos de estos; vitaminas polioxietiladas y derivados de estas; copolímeros de bloque de polioxietilenopolioxipropileno; y mezclas de estos; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán y productos de transesterificación hidrófilos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste de triglicéridos, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o un sacárido.
Otros surfactantes no iónicos hidrófilos incluyen, sin limitación, laurato PEG-10, laurato PEG-12, laurato PEG-20, laurato PEG-32, dilaurato PEG-32, oleato PEG-12, oleato PEG-15, oleato PEG-20, dioleato PEG-20, oleato PEG-32, oleato PEG-200, oleato PEG-400, estearato PEG-15, diestearato PEG-32, estearato PEG-40, estearato PEG-100, dilaurato PEG-20, trioleato de glicerilo PEG-25, dioleato PEG-32, laurato de glicerilo PEG-20, laurato de glicerilo PEG-30, estearato de glicerilo PEG-20, oleato de glicerilo PEG-20, oleato de glicerilo PEG-30, laurato de glicerilo PEG-30, laurato de glicerilo PEG-40, aceite de palmiste PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-50, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-35, aceite de ricino PEG-60, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-60, aceite de maíz PEG-60, glicéridos de caprato/caprilato PEG-6, glicéridos de caprato/caprilato PEG-8, laurato de poliglicerilo-10, colesterol PEG-30, fitoesterol PEG-25, esterol de soja PEG-30, trioleato PEG-20, oleato de sorbitán PEG-40, laurato de sorbitán PEG-80, polisorbato 20, polisorbato 80, lauril éter POE-9, lauril éter POE-23, oleil éter POE-10, oleil éter POE-20, estearil éter POE-20, succinato de tocoferilo PEG-100, colesterol PEG-24, poligliceril-10 oleato, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, mono laurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, serie nonil fenol PEG 10-100, serie octil fenol PEG 15-100, y poloxámeros.
Los surfactantes lipófilos adecuados incluyen, a manera de ejemplo solamente: alcoholes grasos; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilado; ésteres de ácidos grasos de alcohol inferior; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de sorbitán; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán; esteroles y derivados de esterol; esteroles polioxietilados y derivados de esterol; alquiléteres de polietilenglicol; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados de ácido láctico de mono y diglicéridos; productos de transesterificación hidrófobos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteroles; vitaminas solubles en aceite/derivados de vitamina; y mezclas de estos. Dentro de este grupo, los surfactantes lipófilos preferidos incluyen ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, y mezclas de estos, o son productos de transesterificación hidrófobos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste de aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos.
En una modalidad, la composición puede incluir un solubilizante para asegurar una buena solubilización y/o disolución del compuesto de la presente invención y para minimizar la precipitación del compuesto de la presente invención. Esto puede ser especialmente importante para composiciones para uso no oral, por ejemplo, composiciones para inyección. También puede añadirse un solubilizante para aumentar la solubilidad del fármaco hidrófilo y/u otros componentes, tales como surfactantes, o para mantener la composición como una solución o dispersión estable u homogénea.
Los ejemplos de solubilizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles e isómeros de estos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isosorbida, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina; éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tal como éter PEG de alcohol tetrahidrofurfurílico (glicofurol) o PEG metoxi; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno, tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, £-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N- hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ésteres tales como propionato de etilo, tributilcitrato, trietilcitrato de acetilo, tributilcitrato de acetilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, £-caprolactona e isómeros de estos, 8-valerolactona e isómeros de estos, p-butirolactona e isómeros de estos; y otros solubilizantes conocidos en la técnica, tales como dimetil acetamida, dimetil isosorbida, n-metil pirrolidonas, monooctanoína, dietilenglicol monoetil éter y agua.
También pueden usarse mezclas de solubilizantes. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, triacetina, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, n-metilpirrolidona, n-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, polietilenglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilenglicol y dimetil isosorbida. Solubilizantes particularmente preferidos incluyen sorbitol, glicerol, triacetina, alcohol etílico, PEG-400, glicofurol y propilenglicol.
La cantidad de solubilizante que puede incluirse no está particularmente limitada. La cantidad de un solubilizante dado puede limitarse a una cantidad bioaceptable, que puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizantes muy superiores a las cantidades bioaceptables, por ejemplo, para maximizar la concentración del fármaco, con la eliminación del exceso de solubilizante antes de proporcionar la composición a un sujeto mediante el uso de técnicas convencionales, tales como destilación o evaporación. Por tanto, si está presente, el solubilizante puede estar en una relación en peso de 10 %, 25 % o 50 %), 100 % o, o hasta aproximadamente 200 %> en peso, basado en el peso combinado del fármaco y otros excipientes. Si se desea, también pueden usarse cantidades muy pequeñas de solubilizante, tales como 5 %>, 2 %>, 1 %) o incluso menos. Típicamente, el solubilizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 %> a aproximadamente 100 %, más típicamente, de aproximadamente 5 %> a aproximadamente 25 %> en peso.
La composición puede incluir además uno o más aditivos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos aditivos y excipientes incluyen, sin limitación, antiadherentes, agentes antiespumantes, agentes tampones, polímeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, moduladores de la viscosidad, tonificantes, saborizantes, colorantes, odorizantes, opacificadores, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes de relleno, plastificantes, lubricantes, y mezclas de estos.
Además, se puede incorporar un ácido o una base en la composición para facilitar el procesamiento, para potenciar la estabilidad, o por otras razones. Los ejemplos de bases farmacéuticamente aceptables incluyen aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de aluminio magnesio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) y similares. También son adecuadas las bases que son sales de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido parabromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico y similares. También pueden usarse sales de ácidos polipróticos, tales como fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de disodio y dihidrógeno fosfato de sodio. Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión conveniente y aceptable farmacéuticamente, tal como amonio, metales alcalinos, metales alcalinotérreos y similares. Los ejemplos pueden incluir, pero no se limitan a, sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y amonio.
Los ácidos adecuados son ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcanosulfónicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico y similares.
Composiciones farmacéuticas para inyección.
En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica para inyección que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico adecuado para inyección. Los componentes y las cantidades de agentes en las composiciones son como se describe en la presente descripción.
Las formas en las que pueden incorporarse las novedosas composiciones de la presente invención para la administración por inyección incluyen suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuate, así como también elíxires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares.
Las soluciones acuosas en solución salina también se usan convencionalmente para la inyección. Además, puede emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de estos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, para el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación del compuesto de la presente invención en la cantidad requerida en el solvente adecuado con otros diversos ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporación de los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, ciertos métodos convenientes de preparación son las técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada por filtración de este.
Composiciones farmacéuticas para el suministro tópico (por ejemplo, transdérmico).
En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica para el suministro transdérmico que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico adecuado para el suministro transdérmico.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semisólidas o líquidas adecuadas para la administración local o tópica, tales como geles, jaleas solubles en agua, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, suspensiones, pomadas, soluciones, aceites, pastas, supositorios, aerosoles, emulsiones, soluciones salinas, soluciones basadas en dimetilsulfóxido (DMSO). En general, los portadores con densidades más altas son capaces de proporcionar un área con una exposición prolongada a los ingredientes activos. Por el contrario, una formulación en solución puede proporcionar una exposición más inmediata del ingrediente activo al área elegida.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes sólidos o en fase de gel adecuados, que son compuestos que permiten un aumento de la penetración o ayudan en el suministro de moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad del estrato córneo de la piel. Existen muchas de estas moléculas potenciadoras de la penetración conocidas por aquellos entrenados en la técnica de la formulación tópica.
Los ejemplos de dichos portadores y excipientes incluyen, pero no se limitan a, humectantes (por ejemplo, urea), glicoles (por ejemplo, propilenglicol), alcoholes (por ejemplo, etanol), ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico), surfactantes (por ejemplo, miristato de isopropilo y laurilsulfato de sodio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por ejemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.
Otra formulación ilustrativa para su uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de un compuesto de la presente invención en cantidades controladas, ya sea con o sin otro agente.
La construcción y el uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica. Ver, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núms. 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsátil o a demanda de agentes farmacéuticos.
Composiciones farmacéuticas para inhalación.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de estos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, como se describió anteriormente. Preferentemente, las composiciones se administran por la vía oral o respiratoria nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en preferentemente solventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente del dispositivo nebulizador, o el dispositivo nebulizador se puede unir a una mascarilla de tipo tienda facial o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferentemente, por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que suministran la formulación en una manera apropiada.
Otras composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas también pueden prepararse a partir de composiciones descritas en la presente descripción y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración sublingual, bucal, rectal, intraósea, intraocular, intranasal, epidural o intraespinal. Las preparaciones para dichas composiciones farmacéuticas se conocen bien en la técnica. Ver, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Décima edición, McGraw-Hill, 2002; Pratt y Taylor, eds., Principles of Drug Action, Tercera edición, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Novena edición, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman y Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima edición, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20a Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Trigésimo segunda edición (The Pharmaceutical Press, London, 1999).
La administración de los compuestos o la composición farmacéutica de la presente invención puede efectuarse mediante cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (lo que incluye intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusión), tópica (por ejemplo, aplicación transdérmica), administración rectal, vía de suministro local por catéter o endoprótesis o mediante inhalación. Los compuestos también pueden administrarse por vía intraadiposa o intratecal.
La cantidad del compuesto administrado dependerá del sujeto que se está tratando, la gravedad del trastorno o afección, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y el criterio del médico tratante. Sin embargo, una dosificación efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferentemente, aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto equivale a aproximadamente 0,05 a 7 g/día, preferentemente, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún más grandes sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, por ejemplo, al dividir dichas dosis más grandes en varias dosis pequeñas para la administración durante todo el día.
En algunas modalidades, un compuesto de la invención se administra en una dosis única.
Típicamente, dicha administración será mediante inyección, por ejemplo, inyección intravenosa, para introducir rápidamente el agente. Sin embargo, pueden usarse otras vías según sea apropiado. Una dosis única de un compuesto de la invención también puede usarse para el tratamiento de una afección aguda.
En algunas modalidades, un compuesto de la invención se administra en dosis múltiples. La administración de dosis puede ser aproximadamente una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más de seis veces al día. La administración de dosis puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana, o una vez cada dos días. En otra modalidad, un compuesto de la invención y otro agente se administran juntos aproximadamente una vez al día a aproximadamente 6 veces al día. En otra modalidad, la administración de un compuesto de la invención y un agente continúa durante menos de aproximadamente 7 días. En aún otra modalidad, la administración continúa durante más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses o un año. En algunos casos, la administración de dosis continua se logra y mantiene mientras sea necesario.
La administración de los compuestos de la invención puede continuar mientras sea necesario. En algunas modalidades, un compuesto de la invención se administra durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 o 28 días. En algunas modalidades, un compuesto de la invención se administra durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 día. En algunas modalidades, un compuesto de la invención se administra crónicamente de manera continua, por ejemplo, para el tratamiento de efectos crónicos.
Una cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede administrarse en dosis únicas o múltiples mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, lo que incluye las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como un inhalante.
Las composiciones de la invención también pueden suministrarse mediante un dispositivo impregnado o recubierto, tal como una endoprótesis, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en la arteria. Un método de administración de este tipo puede ayudar, por ejemplo, a prevenir o mejorar la reestenosis después de procedimientos tales como angioplastia con balón. Sin limitarse por la teoría, los compuestos de la invención pueden ralentizar o inhibir la migración y proliferación de células del músculo liso en la pared arterial que contribuyen a la reestenosis. Un compuesto de la invención puede administrarse, por ejemplo, mediante suministro local desde los puntales de una endoprótesis, desde un injerto de endoprótesis, desde injertos o desde el recubrimiento o la envoltura de una endoprótesis. En algunas modalidades, un compuesto de la invención se mezcla con una matriz. Una matriz de este tipo puede ser una matriz polimérica y puede servir para unir el compuesto a la endoprótesis. Las matrices poliméricas adecuadas para este uso incluyen, por ejemplo, poliésteres o copoliésteres basados en lactona, tales como poliláctido, policaprolactonaglicólido, poliortoésteres, polianhídridos, poliaminoácidos, polisacáridos, polifosfacenos, copolímeros de poli (éter-éster) (por ejemplo, PEO-PLLA); polidimetilsiloxano, poli(etileno-vinilacetato), polímeros o copolímeros basados en acrilato (por ejemplo, polihidroxietil metilmetacrilato, polivinil pirrolidinona), polímeros fluorados tales como ésteres de politetrafluoroetileno y celulosa. Las matrices adecuadas pueden ser no degradantes o pueden degradarse con el tiempo, liberando el compuesto o los compuestos. Los compuestos de la invención pueden aplicarse a la superficie de la endoprótesis mediante diversos métodos tales como recubrimiento por inmersión/centrifugado, recubrimiento por pulverización, recubrimiento por inmersión y/o recubrimiento por cepillado. Los compuestos pueden aplicarse en un solvente y el solvente puede dejarse evaporar, lo que forma por tanto una capa de compuesto sobre la endoprótesis. Alternativamente, el compuesto puede estar ubicado en el cuerpo de la endoprótesis o injerto, por ejemplo, en microcanales o microporos. Cuando se implanta, el compuesto se difunde fuera del cuerpo de la endoprótesis para entrar en contacto con la pared arterial. Dichas endoprótesis pueden prepararse al sumergir una endoprótesis fabricada para contener dichos microporos o microcanales en una solución del compuesto de la invención en un solvente adecuado, seguido de la evaporación del solvente. El exceso de fármaco en la superficie de la endoprótesis puede eliminarse mediante un breve lavado adicional con solvente. En aún otras modalidades, los compuestos de la invención pueden unirse covalentemente a una endoprótesis o injerto. Puede usarse un enlazador covalente que se degrada in vivo, lo que conduce a la liberación del compuesto de la invención. Puede usarse cualquier enlace biolábil para dicho propósito, tal como enlaces éster, amida o anhídrido. Los compuestos de la invención pueden administrarse adicionalmente por vía intravascular a partir de un balón usado durante la angioplastia. También se puede realizar la administración extravascular de los compuestos a través del pericardio o mediante la aplicación adventicia de formulaciones de la invención para disminuir la reestenosis.
Se describe una variedad de dispositivos de endoprótesis que pueden usarse como se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: Patente de Estados Unidos núm. 5451233; patente de Estados Unidos núm. 5040548; patente de Estados Unidos núm. 5061273; patente de Estados Unidos núm. 5496346; patente de Estados Unidos núm.
5292331; patente de Estados Unidos núm. 5674278; patente de Estados Unidos núm. 3657744; patente de Estados Unidos núm. 4739762; patente de Estados Unidos núm. 5195984; patente de Estados Unidos núm. 5292331; patente de Estados Unidos núm. 5674278; patente de Estados Unidos núm. 5879382; patente de Estados Unidos núm.
6344053.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en dosificaciones. Se conoce en la técnica que, debido a la variabilidad entre sujetos en la farmacocinética del compuesto, es necesaria la individualización del régimen de administración de dosis para una terapia óptima. La administración de dosis de un compuesto de la invención puede encontrarse mediante experimentación de rutina a la luz de la presente descripción.
Cuando un compuesto de la invención se administra en una composición que comprende uno o más agentes, y el agente tiene una semivida más corta que el compuesto de la invención, pueden ajustarse en consecuencia formas de dosis unitaria del agente y el compuesto de la invención.
La composición farmacéutica objeto puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para la administración oral como un comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para la inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica como una pomada o crema o para la administración rectal como supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un excipiente o portador farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc.
Las formas de administración parenteral ilustrativas incluyen soluciones o suspensiones del compuesto activo en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación se pueden tamponar adecuadamente, si se desea.
Compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, para su uso en los métodos
Los compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, para su uso en los métodos comprenden típicamente administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. La cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación de compuestos objeto puede variar en dependencia de la aplicación prevista (in vitro o in vivo), o el sujeto y la enfermedad que se está tratando, por ejemplo, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la forma de administración, y similares, que pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en las células objetivo, por ejemplo, reducción de la proliferación o regulación negativa de la actividad de una proteína objetivo. La dosis específica variará en dependencia de los compuestos particulares elegidos, el régimen de administración de dosis a ser seguido, si se administra en combinación con otros compuestos, el tiempo de administración, el tejido al que se administra y el sistema de suministro físico en el que se transporta.
Como se usa en la presente, el término "IC50" se refiere a la concentración inhibitoria media máxima de un inhibidor en la inhibición de la función biológica o bioquímica. Esta medida cuantitativa indica la cantidad necesaria de un inhibidor en particular para inhibir un proceso biológico determinado (o componente de un proceso, es decir, una enzima, célula, receptor celular o microorganismo) a la mitad. En otras palabras, es la concentración inhibitoria (IC) media máxima (50 %) de una sustancia (IC 50 % o IC50). La EC50 se refiere a la concentración plasmática necesaria para obtener 50 %> de un efecto máximo in vivo.
En algunas modalidades, los compuestos objeto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, para su uso en los métodos, utilizan un inhibidor de PRMT5 con un valor de IC50 de aproximadamente o menos de un valor predeterminado, como se determina en un ensayo in vitro. En algunas modalidades, el inhibidor de PRMT5 inhibe PRMT5 con un valor de IC50 de aproximadamente 1 nM o menos, 2 nM o menos, 5 nM o menos, 7 nM o menos, 10 nM o menos, 20 nM o menos, 30 nM o menos, 40 nM o menos, 50 nM o menos, 60 nM o menos, 70 nM o menos, 80 nM o menos, 90 nM o menos, 100 nM o menos, 120 nM o menos, 140 nM o menos, 150 nM o menos, 160 nM o menos, 170 nM o menos, 180 nM o menos, 190 nM o menos, 200 nM o menos, 225 nM o menos, 250 nM o menos, 275 nM o menos, 300 nM o menos, 325 nM o menos, 350 nM o menos, 375 nM o menos, 400 nM o menos, 425 nM o menos, 450 nM o menos, 475 nM o menos, 500 nM o menos, 550 nM o menos, 600 nM o menos, 650 nM o menos, 700 nM o menos, 750 nM o menos, 800 nM o menos, 850 nM o menos, 900 nM o menos, 950 nM o menos, 1 pM o menos, 1,1 pM o menos, 1,2 pM o menos, 1,3 pM o menos, 1,4 pM o menos, 1,5 pM o menos, 1,6 pM o menos, 1,7 pM o menos, 1,8 pM o menos, 1,9 pM o menos, 2 pM o menos, 5 pM o menos, 10 pM o menos, 15 pM o menos, 20 pM o menos, 25 pM o menos, 30 pM o menos, 40 pM o menos, 50 pM, 60 pM, 70 pM, 80 pM, 90 pM, 100 pM, 200 pM, 300 pM, 400 pM o 500 pM, o menos, (o un número en el intervalo definido por y que incluye dos números cualesquiera anteriores).
En algunas modalidades, el inhibidor de PRMT5 inhibe selectivamente a PRMT5 con un valor de IC50 que es al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, o 1000 veces menor (o un número en el intervalo definido por y que incluye dos números cualesquiera anteriores) que su valor de IC50 comparado con una, dos o tres otras PRMT.
En algunas modalidades, el inhibidor de PRMT5 inhibe selectivamente a PRMT5 con un valor de IC50 que es menor que aproximadamente 1 nM, 2 nM, 5 nM, 7 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 120 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 225 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 pM, 1,1 pM, 1,2 pM, 1,3 pM, 1,4 pM, 1,5 pM, 1,6 pM, 1,7 pM, 1,8 pM, 1,9 pM, 2 pM, 5 pM, 10 pM, 15 pM, 20 pM, 25 pM, 30 pM, 40 pM, 50 pM, 60 pM, 70 pM, 80 pM, 90 pM, 100 pM, 200 pM, 300 pM, 400 pM o 500 pM (o en el intervalo definido por y que incluye dos números cualesquiera anteriores), y dicho valor de IC50 es al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, o 1000 veces menos (o un número en el intervalo definido por y que incluye dos números cualesquiera anteriores) que su valor de IC50 en comparación con una, dos o tres otras PRMT.
Los compuestos objeto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, son útiles en un método para tratar una enfermedad o afección asociada con PRMT5. Cualquier enfermedad que sea el resultado directo o indirecto de una actividad o nivel de expresión anómala de PRMT5 puede ser una enfermedad prevista.
Se han informado diferentes enfermedades asociadas con la PRMT5. Se ha implicado a PRMT5, por ejemplo, en una variedad de cánceres humanos, así como también en una serie de hemoglobinopatías.
Los ejemplos no limitantes de dichas afecciones incluyen, pero no se limitan a, acantoma, carcinoma de células acínicas, neuroma acústico, melanoma lentiginoso acral, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia de mieloblastos aguda con maduración, leucemia mieloide aguda de células dendríticas, leucemia mieloide aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia promielocítica aguda, adamantinoma, adenocarcinoma, carcinoma quístico adenoide, adenoma, tumor odontogénico adenomatoide, carcinoma corticosuprarrenal, leucemia de linfocitos T adultos, leucemia de células NK agresiva, cánceres relacionados con el SIDA, linfoma relacionado con el SIDA, sarcoma alveolar de partes blandas, fibroma ameloblástico, cáncer anal, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer anaplásico de tiroides, linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T, angiomiolipoma, angiosarcoma, cáncer de apéndice, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, carcinoma de células basales, carcinoma similar a las basales, leucemia de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, carcinoma del conducto de Bellini, cáncer del tracto biliar, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer óseo, tumor óseo, glioma de tronco encefálico, tumor cerebral, cáncer de mama, tumor de Brenner, tumor bronquial, carcinoma bronquioloalveolar, tumor de Brown, linfoma de Burkitt, cáncer de sitio primario desconocido, tumor carcinoide, carcinoma, carcinoma in situ, carcinoma de pene, carcinoma de sitio primario desconocido, carcinosarcoma, enfermedad de Castleman, tumor embrionario del sistema nervioso central, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral, cáncer cervical, colangiocarcinoma, condroma, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, leucemia linfocítica crónica, leucemia monocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastorno mieloproliferativo crónico, leucemia neutrofílica crónica, tumor de células claras, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, enfermedad de Degos, dermatofibrosarcoma protuberans, quiste dermoide, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, linfoma difuso de linfocitos B grandes, tumor neuroepitelial disembrioplásico, carcinoma embrionario, tumor del seno endodérmico, cáncer de endometrio, cáncer endometrial uterino, tumor endometrioide, linfoma de linfocitos T asociado a enteropatía, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer epidermoide, sarcoma epitelioide, eritroleucemia, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, familia de tumores de Ewing, familia de sarcomas de Ewing, sarcoma de Ewing, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer extrahepático de las vías biliares, enfermedad de Paget extramamaria, cáncer de las trompas de falopio, Fetus in fetu, fibroma, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer tiroideo folicular, cáncer de vesícula biliar, cáncer de vesícula biliar, ganglioglioma, ganglioneuroma, cáncer gástrico, linfoma gástrico, cáncer gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal, tumor de células germinales, germinoma, coriocarcinoma gestacional, tumor trofoblástico gestacional, tumor óseo de células gigantes, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebral, tumor glómico, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de células de la granulosa, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, hemoglobinopatías como la b-talasemia y la enfermedad de células falciformes (SCD), hemangioblastoma, hemangiopericitoma, hemangiosarcoma, neoplasia maligna hematológica, carcinoma hepatocelular, linfoma hepatoesplénico de células T, síndrome de cáncer hereditario de mama y ovario, linfoma hodgkiniano, linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, glioma hipotalámico, cáncer de mama inflamatorio, melanoma intraocular, carcinoma de células de los islotes, tumor de células de los islotes, leucemia mielomonocítica juvenil, sarcoma kaposiano, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, tumor de Klatskin, tumor de Krukenberg, cáncer de laringe, cáncer de laringe, melanoma lentigo maligno, leucemia, cáncer de labio y de cavidad oral, liposarcoma, cáncer de pulmón, luteoma, linfangioma, linfangiosarcoma, linfoepitelioma, leucemia linfoide, linfoma, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno, maligno histiocitoma fibroso, histiocitoma fibroso maligno óseo, glioma maligno, mesotelioma maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico, tumor rabdoide maligno, tumor tritón maligno, linfoma MALT, linfoma de células del manto, leucemia de mastocitos, mastocitosis, tumor de células germinales mediastinales, tumor mediastinales, cáncer de tiroides y médula, meduloblastoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, melanoma, meningioma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico con sitio primario oculto, carcinoma urotelial metastásico, tumor mülleriano mixto, leucemia monocítica, cáncer de boca, tumor mucinoso, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple, mieloma múltiple, micosis fungoide, micosis fungoide, enfermedad de mielodisplasia, síndromes de mielodisplasia, leucemia mieloide, sarcoma mieloide, enfermedad mieloproliferativa, mixoma, cáncer de cavidad nasal, cáncer de nasofaringe, carcinoma de nasofaringe, neoplasia, neurinoma, neuroblastoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, linfoma no hodgkiniano, linfoma no Hodgkin, cáncer de piel no melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, oncología ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma de la vaina del nervio óptico, cáncer oral, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor de células germinales de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, enfermedad de Paget de la mama, tumor de Pancoast, cáncer de páncreas, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides papilar, papilomatosis, paraganglioma, cáncer de senos paranasales, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, tumor de células epitelioides perivasculares, cáncer de faringe, feocromocitoma, tumor del parénquima pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma, pituicitoma, adenoma hipofisario, tumor hipofisario, neoplasia de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, poliembrioma, linfoma linfoblástico T precursor, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de derrame primario, cáncer hepatocelular primario, cáncer de hígado primario, cáncer peritoneal primario, tumor neuroectodérmico primitivo, cáncer de próstata, pseudomixoma peritoneal, cáncer rectal, carcinoma de células renales, carcinoma del tracto respiratorio que involucra el gen nut en el cromosoma 15, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, transformación de Richter, teratoma sacrococcígeo, cáncer de glándulas salivales, sarcoma, Schwannomatosis, carcinoma de glándulas sebáceas, neoplasia secundaria, seminoma, tumor seroso, tumor de células de Sertoli-Leydig, tumor del estroma de los cordones sexuales, síndrome de Sézary, carcinoma de células en anillo de Signet, cáncer de piel, tumor de células redondas azules pequeñas, carcinoma de células pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma de células pequeñas, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, somatostatinoma, verruga de hollín, tumor de la médula espinal, tumor espinal, linfoma de la zona marginal esplénica, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago, melanoma de extensión superficial, tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial, tumor epitelial-estromal superficial, sarcoma sinovial, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia linfocitaria granular de células T, leucemia de células T, linfoma de células T, leucemia prolinfocítica de células T, teratoma, cáncer linfático terminal, cáncer de testículo, tecoma, cáncer de garganta, carcinoma tímico, timoma, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter, carcinoma de células transicionales, cáncer uracal, cáncer uretral, neoplasia urogenital, sarcoma uterino, melanoma uveal, cáncer vaginal, síndrome de Verner Morrison, carcinoma verrucoso, glioma de la vía visual, cáncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin, tumor de Wilms, o cualquiera de sus combinaciones.
En algunas modalidades, dichos compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, son para su uso en un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide.
En otras modalidades, dichos compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, son para su uso en un método para tratar para tratar una enfermedad seleccionada de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de útero o cáncer de cuello uterino.
En otras modalidades, dichos compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, son para su uso en un método para tratar para tratar una enfermedad seleccionada de leucemia tal como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), mastocitosis, leucemia linfocítica crónica (CLL), mieloma múltiple (MM), síndrome mielodisplásico (MDS), cáncer epidermoide, o hemoglobinopatías tales como b-talasemia y enfermedad de células falciformes (SCD).
En aún otras modalidades, dichos compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, son para su uso en un método para tratar una enfermedad seleccionada de cánceres con deleción de CDKN2A; cánceres con deleción de 9P; cánceres con deleción de MTAP; glioblastoma, NSCLC, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga o carcinoma hepatocelular.
Los compuestos de la descripción, así como también las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse para tratar cualquiera de las enfermedades descritas, solos o en combinación con una terapia médica. Las terapias médicas incluyen, por ejemplo, cirugía y radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia, isótopos radiactivos sistémicos).
En otros aspectos, los compuestos de la descripción, así como también las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse para tratar cualquiera de las enfermedades descritas, solos o en combinación con uno o más otros agentes.
Los compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, pueden ser para su uso en otros métodos donde pueden administrarse en combinación con agonistas de agentes receptores nucleares.
Los compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, pueden ser para su uso en otros métodos donde pueden administrarse en combinación con antagonistas de agentes receptores nucleares.
Los compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, pueden ser para su uso en otros métodos donde pueden administrarse en combinación con un agente antiproliferativo.
En otros aspectos, los compuestos de la descripción, así como también las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse para tratar cualquiera de las enfermedades descritas, solos o en combinación con uno o más otros agentes quimioterapéuticos. Los ejemplos de otros agentes quimioterapéuticos incluyen, por ejemplo, abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, ácido retinoico todo trans, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucil, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panobinostat, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobromán, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinstat y zoledronato, así como también cualquiera de sus combinaciones.
En otros aspectos, el otro agente es un agente terapéutico que se dirige a un regulador epigenético. Los ejemplos de agentes reguladores epigenéticos incluyen, por ejemplo, inhibidores de bromodominio, las histona lisina metiltransferasas, histona arginina metil transferasas, histonas desmetilasas, histonas desacetilasas, histonas acetilasas y ADN metiltransferasas, así como también cualquiera de sus combinaciones. Los inhibidores de histona desacetilasas se prefieren en algunos aspectos e incluyen, por ejemplo, vorinostat.
Los compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, pueden ser para su uso en otros métodos en donde la enfermedad a tratar es cáncer u otra enfermedad proliferativa, y pueden administrarse en combinación con agentes de terapia dirigida. Las terapias dirigidas incluyen, por ejemplo, inhibidores de la quinasa JAK (por ejemplo, ruxolitinib), inhibidores de la quinasa PI3 (lo que incluye inhibidores selectivos de PI3K-delta e inhibidores de PI3K de espectro amplio), inhibidores de MEK, inhibidores de quinasa dependientes de ciclina (por ejemplo, inhibidores de CDK4/6), inhibidores de BRAF, inhibidores de mTOR, inhibidores de proteasoma (por ejemplo, bortezomib, carfilzomib), inhibidores de HDAC (por ejemplo, panobinostat, vorinostat), inhibidores de ADN metil transferasas, dexametasona, y miembros de la familia bromo y extraterminal (BET), inhibidores de BTK (por ejemplo, ibrutinib, acalabrutinib), inhibidores de BCL2 (por ejemplo, venetoclax), inhibidores de MCL1, inhibidores de PARP, inhibidores de FLT3 e inhibidores de LSD1, así como también cualquiera de sus combinaciones.
Los compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, pueden ser para su uso en otros métodos en donde la enfermedad a tratar es cáncer u otra enfermedad proliferativa y pueden administrarse en combinación con un agente inhibidor de puntos de control inmunitarios. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen, por ejemplo, inhibidores de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. Los ejemplos de anticuerpos monoclonales anti-PD-1 incluyen, por ejemplo, nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 y AMP-224, así como también sus combinaciones. En algunos aspectos, el anticuerpo anti-PD1 es nivolumab. En algunos aspectos, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunos aspectos, el inhibidor de puntos de control inmunitarios es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-LI. En algunos aspectos, el anticuerpo monoclonal anti-PD-LI es BMS-<9 3 5 5 5 9>, MEDI<4 7 3 6>, MPDL<3 2 8 0>A (también conocido como RG<7 4 4 6>) o MSB<0 0 1 0 7 1 8>C, o cualquiera de sus combinaciones. En algunos aspectos, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L<1>es MPDL<3 2 8 0>A o MEDI<4 7 3 6>. En otros aspectos, el inhibidor de puntos de control inmunitarios es un inhibidor de CTLA-<4>, por ejemplo, y un anticuerpo anti-CTLA-<4>. En algunos aspectos, el anticuerpo anti-CTLA<- 4>es ipilimumab.
Los compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de este, puede ser para su uso en otros métodos en donde la enfermedad a tratar es cáncer u otra enfermedad proliferativa y pueden administrarse en combinación con un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL), y bendamustina), un agente inhibidor del proteasoma (por ejemplo, carfilzomib), un agente corticosteroide (por ejemplo, dexametasona (DEX)), o un agente inmunomodulador (por ejemplo, lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM)), o cualquiera de sus combinaciones.
En algunas modalidades, la enfermedad a tratar es una afección autoinmunitaria o una afección inflamatoria. En estos aspectos, los compuestos de la descripción, así como también las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse en combinación con un agente corticosteroide tal como, por ejemplo, triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona, o cualquiera de sus combinaciones.
Los compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse en otros métodos en donde la enfermedad a tratar es una afección autoinmunitaria o una afección inflamatoria, y pueden administrarse en combinación con un agente inmunosupresor tal como, por ejemplo, acetónido de fluocinolona (RETISERT™), rimexolona (AL-2178 , VEXOL™, ALCO™) o ciclosporina (RESTASiS™), o cualquiera de sus combinaciones.
En algunas modalidades, la enfermedad a tratar es beta-talasemia o la enfermedad de células falciformes. En estos aspectos, los compuestos de la descripción, así como también las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse en combinación con uno o más agentes tales como, por ejemplo, HYDREA™ (hidroxiurea).
Los ejemplos y preparaciones proporcionadas más abajo ilustran y ejemplifican aún más los compuestos de la presente invención y los métodos para preparar dichos compuestos. Se debe entender que el alcance de la presente invención no se limita de ninguna manera por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un único centro quiral, a menos que se indique de cualquier otra manera, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique de cualquier otra manera, existen como una mezcla racémica de diastereómeros. Los enantiómeros/diastereómeros simples pueden obtenerse mediante métodos conocidos para los expertos en la técnica.
Los compuestos de la descripción incluyen, por ejemplo, los compuestos identificados en la Tabla A.
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,3-iol
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Procedimientos experimentales
Ejemplo 1A. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-((R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 1A)
Etapa 1. Síntesis de (2-bromo-5-cloro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (1Ab)
A una solución de (2-bromo-5-cloro-fenil)metanol (1Aa, 5,0 g, 22,58 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió TBSCI (10,21 g, 67,73 mmol) e imidazol (3073,9 mg, 45,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La TLC (PE : EA = 10 : 1, Re = 0,8) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con EA (50 ml x 3), a continuación, las capas orgánicas se lavaron con salmuera (100 ml x 3), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante columna de cromatografía en sílice (tamaño de malla 100-200, PE : EA = 200 : 1 a 100 : 1) para dar (2-bromo-5-clorofenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (5,0 g, 14,9 mmol, 66 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 2. Síntesis de [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-clorofenil]metanona (1Ae)
A una solución de (2-bromo-5-cloro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (1Ab, 4,3 g, 12,80 mmol) en THF (50 ml) se le añadió butil litio (0,6 g, 9,10 mmol) a -78 °C bajo N2. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min para producir 1Ac. Se añadió una solución de la (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il)-N-metoxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 1,4 g, 3,70 mmol) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH<4>Cl (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml x 3), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante columna de cromatografía en sílice (tamaño de malla 100-200, PE : EA = 20 : 1 a 10 : 1) para dar [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-clorofenil]metanona (1Ae, 1,3 g, 2,20 mmol, 61,4 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. LCMS [M+H]: 578,2.
Etapa 3. Síntesis de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-clorofenil]metanol (1Af)
A una solución de [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]metanona (1Ae, 50 mg, 0,11 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (24,6 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 h bajo N2. La TLC (PE : EA = 3 : 1, Rf = 0,3) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con agua (10 ml x 3) y salmuera (10 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante columna de cromatografía en sílice (tamaño de malla 100 200, PE : EA = 10 : 1 a 5 : 1) para dar (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-clorofenil]methanol (1Af, 50 mg, 0,10 mmol, 99,7%de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
Etapa 4. Síntesis de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-doropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[4-doro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (1Ag)
A una solución de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-clorofenil]methanol (1Af, 50 mg, 0,10 mmol) en DMSO (12 ml) y metanol (0,2 ml) se le añadió CsF (39,3 mg, 0,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 0,5 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante combi-flash de fase inversa, se eluyó con CH3CN en H2O (condición neutra) de 10 % a 55 % para dar (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-6-ilH4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (1Ag, 30 mg, 0,1 mmol, 71,7 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. lCMs [M+H]: 466.1.
Etapa 5. Síntesis de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1Ah)
A una solución de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (100,0 mg, 0,21 mmol) en THF (20 ml) se le añadió piridina (0,02 ml, 0,21 mmol) a 25 °C, se le añadió tributilfosfina (0,1 ml, 0,42 mmol) seguido de DIAD (0,1 ml, 0,52 mmol) a 25 °C. La reacción se agitó a 25 °C bajo N2 durante 4 h. La TLC (PE : EA = 1 : 1, Rf = 0,4) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante columna de cromatografía en sílice (tamaño de malla 100-200, PE : EA = 10 : 1 a 1 : 1) para dar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1Ah, 80,0 mg, 0,2 mmol, 83,2 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
Etapa 6. Síntesis de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1Ai)
Una solución de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1 R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1Ah, 80,0 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y NH3H2O (3 ml, 77,9 mmol) se agitó a 120 °C durante 16 h en una autoclave. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante combi-flash de fase inversa, se eluyó con CH3CN en H2O (condición neutra) de 10 % a 95 % para dar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1 R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1Ai, 45,0 mg, 0,11 mmol, 58,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.<l>C<m>S [M+H]: 429,1.
Etapa 7. Síntesis de (Ej. 1A)
Una solución de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1 R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1Ai, 45,0 mg, 0,10 mmol) en agua (3 ml) y TFA (3 ml, 33,30 mmol) se agitó a 25 °C durante 1 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC-prep, (NH3H2O al 0,1 %), se eluyó con CH3CN en H2O de 10 % a 95 % para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-í(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]tetrahidro-furan-3,4-diol (Ej. 1A, 6,0 mg, 0,02 mmol, 14,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 389.1. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 88,06 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,34-7,35 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,29-7,32 (m, 1 H), 7,22-7,24 (m, 1 H), 7,03 (s, 2 H), 6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,14-6,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,34-5,36 (m, 1 H), 5,27-5,28 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,19-5,20 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,04-5,12 (m, 2 H), 4,51-4,56 (m, 1 H), 4,05-4,06 (m, 1 H), 3,93 3,95 (m, 1 H). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): 88,07 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,34-7,35 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,30 7,33 (m, 1 H), 7,23-7,25 (m, 1 H), 6,65-6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,14-6,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,35-5,36 (m, 1 H), 5,08-5,10 (m, 2 H), 4,51-4,54 (m, 1 H), 4,07-4,09 (m, 1 H), 3,93-3,94 (m, 1 H).
Ejemplo 1B. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-((S)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 1B)
Etapa<1>. Síntesis de (<1>Ba)
A una solución de [(<3>aR,<4>R,<6>S,<6>aS)-<4>-(<4>-cloropirrolo[<2>,<3>-d]pirimidin-<7>-il)-<2>,<2>-dimetil-<3>a,<4>,<6>,<6>a-tetrahidrofuro[<3>,<4>-d][<1>,<3>]dioxol-<6>-il]-[<2>-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-<4>-doro-fenil]metanona (<1>Ae,<6 3 0>mg,<1 , 10>mmol) en metanol<( 5>ml) se le añadió NaBH4 (<8 2 , 4>mg,<2 , 2 0>mmol), y la mezcla se agitó a<2 5>°C durante<1>h. La TLC (PE : EA =<1>:<1>, Rf =<0>,<4>) mostró que el material de partida se había consumido. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl<( 50>ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo<( 10 0>ml x<3>). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera<( 40>ml x<3>), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante columna de cromatografía en sílice (tamaño de malla<1 0 0>-<2 0 0>, PE : EA =<10>:<1>a<5>:<1>) para dar (R)-[(<3>aR,<4>R,<6>R,<6>aR)-<4>-(<4>-cloropirrolo[<2>,<3>-d]pirimidin-<7>-il)-<2>,<2>-dimetil-<3>a,<4>,<6>,<6>a-tetrahidrofuro[<3>,<4>-d][<1>,<3>]dioxol-<6>-il]-[<2>-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-<4>-clorofenil]metanol (<1>Af,<10 , 0>mg, 0,02 mmol, 1,6 % de rendimiento) y (S)-[(<3>aR,<4>R,<6>R,<6>aR)-<4>-(<4>-cloropirrolo[<2>,<3>-d]pirimidin-<7>-il)-<2>,<2>-dimetil-<3>a,<4>,<6>,<6>a-tetrahidrofuro[<3>,<4>-d][<1>,<3>]dioxol-<6>-il]-[<2>-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-<4>-clorofenil]metanol<(1>Ba),<5 2 0>mg,<0 , 9>mmol,<82 , 3>% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
Etapa<2>. Síntesis de (S)-[(<3>aR,<4>R,<6>R,<6>aR)-<4>-(<4>-cloropirrolo[<2>,<3>-d]pirimidin-<7>-il)-<2>,<2>-dimetil-<3>a,<4>,<6>,<6>atetrahidrofuro[<3>,<4>-d][<1>,<3>]dioxol-<6>-il]-[<4>-cloro-<2>-(hidroximetil)fenil]metanol<(1>Bb)
A una solución de (S)-[(<3>aR,<4>R,<6>R,<6>aR)-<4>-(<4>-cloropirrolo[<2>,<3>-d]pirimidin-<7>-il)-<2>,<2>-dimetil-<3>a,<4>,<6>,<6>a-tetrahidrofuro[<3>,<4>-d][<1>,<3>]dioxol-<6>-il]-[<2>-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-<4>-clorofenil]metanol (<1>Ba,<5 2 0>mg,<0 , 90>mmol) en DMSO<( 5>ml) y metanol (<0 , 1>ml) se le añadió CsF (<4 0 8 , 2>mg,<2 , 7 0>mmol) y la mezcla de reacción se agitó a<25>°C durante<1>h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante combi-flash de fase inversa, se eluyó con CH3CN en H2O (condición neutra) de<10>% a<95>% para dar (S)-[(<3>aR,<4>R,<6>R,<6>aR)-<4>-(<4>-cloropirrolo[<2>,<3>-d]pirimidin-<7>-il)-<2>,<2>-dimetil-<3>a,<4>,<6>,<6>a-tetrahidrofuro[<3>,<4>-d][<1>,<3>]dioxol-<6>-il]-[<4>-cloro-<2>-(hidroximetil)feniljmetanol (<1>Bb,<3 00>mg,<0 , 6 4>mmol,<7 1 , 8>% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]:<4 6 6>,<1>.
Etapa<3>. Síntesis de<7>-[(<3>aR,<4>R,<6>R,<6>aR)-<6>-[(<1>S)-<5>-cloro-<1>,<3>-dihidroisobenzofuran-<1>-il]-<2>,<2>-dimetil-<3>a,<4>,<6>,<6>atetrahidrofuro[<3>,<4>-d][<1>,<3>]dioxol-<4>-il]-<4>-cloro-pirrolo[<2>,<3>-d]pirimidina (<1>Bc)
A una solución de (S)-[(<3>aR,<4>R,<6>R,<6>aR)-<4>-(<4>-cloropirrolo[<2>,<3>-d]pirimidin-<7>-il)-<2>,<2>-dimetil-<3>a,<4>,<6>,<6>a-tetrahidrofuro[<3>,<4>-d][<1>,<3>]dioxol-<6>-il]-[<4>-cloro-<2>-(hidroximetil)fenil]metanol<(1>Bb,<2 5 0>mg,<0 , 5>mmol) en THF<( 5>ml) y se le añadió piridina (<0 , 0 4>ml,<0 , 50>mmol), tributilfosfina (<0 , 3>ml,<1 , 10>mmol) y DIAD (<0 , 2>ml,<1 , 10>mmol). La mezcla de reacción se agitó a<2 5>°C durante<16>h. La TLC (PE : EA =<3>:<1>, Rf =<0>,<4>) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante columna de cromatografía en sílice (tamaño de malla<1 0 0>-<2 0 0>, PE : EA =<50>:<1>a<2 0>:<1>) para dar<7>-[(<3>aR,<4>R,<6>R,<6>aR)-<6>-[(<1>S)-<5>-cloro-<1>,<3>-dihidroisobenzofuran-<1>-il]-<2>,<2>-dimetil-<3>a,<4>,<6>,<6>a-tetrahidrofuro[<3>,<4>-d][<1>,<3>]dioxol-<4>-il]-<4>-cloro-pirrolo[<2>,<3>-d]pirimidina (<1>Bc,<18 0 , 0>mg,<0 , 4>mmol,<7 4 , 9>% de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 4. Síntesis de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1Bd)
A una solución de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-doro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1Bc, 180 mg, 0,40 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y se le añadió NH3H2O (5 ml, 129,81 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h en una autoclave. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante combi-flash de fase inversa, se eluyó con CH3CN en H2O (condición neutra) de 10 % a 90 % para dar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1Bd, 140 mg, 0,32 mmol, 81,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 429,1.
Etapa 5. Síntesis de clorhidrato de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1S)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 1B)
Una solución de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1Bd, 180 mg, 0,40 mmol) en agua (5 ml) y TFA (5 ml, 67,31 mmol) se agitó a 25 °C durante 1 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC-prep, (NH3H2O al 0,1 %), se eluyó con CH3CN en H2O de 10 % a 95 % y se le añadió 1 ml de HCl (1 M) y se liofilizó para obtener clorhidrato de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1S)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 1B, 45,1 mg, 0,10 mmol, 25,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Lc Ms [M+H]: 389,1. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 813,89 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,54-7,55 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,30-7,39 (m, 3 H), 7,01-7,02 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,08-6,09 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 4,97-5,05 (m, 2 H), 4,32-4,38 (m, 3 H). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): 88,37 (s, 1 H), 7,55-7,56 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,37-7,39 (m, 1 H), 7,30-7,33 (m, 2 H), 7,01-7,02 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,08-6,10 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,00-5,05 (m, 2 H), 4,32-4,39 (m, 3 H).
Ejemplo 2A. Síntesis de (1R,2S,3R,SS)-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-((R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)ciclopentano-1,2-diol (Ej. 2A)
Etapa 1. Síntesis de [(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]metanol (2Ab)
A una solución de (2-bromo-5-cloro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (1Ab, 1826,0 mg, 5,44 mmol) en THF (20 ml) se le añadió butil litio (2,8 ml, 5,44 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 h. A continuación, se le añadió a la mezcla (3aS,4R,6S,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6atetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído (2Aa, 1750 mg, 5,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con H2O (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante columna de cromatografía en sílice (Pe : EA = 3 : 1) para dar [(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]metanol (2Ab, 360,0 mg, 0,62 mmol, 11,4 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 578,2.
Etapa 2. Síntesis de (2Ac) y (2Ad)
A una solución de [(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-ilH2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]metanol (2Ab, 360 mg, 0,62 mmol) en THF (5 ml) se le añadió TBAF (0,62 ml, 1 N en THF, 0,62 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. A la mezcla se le añadió acetato de etilo (50 ml) que se lavó con H<2>O (20 ml x 3) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante TLC-prep (PE: EA = 3: 1) para dar (S)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (2Ac, 42,0 mg, 0,09 mmol, 14,5 % de rendimiento) y (R)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (2Ad, 55,0 mg, 0,12 mmol, 19,0 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 464,1.
Etapa 3. Síntesis de 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2Ae)
A una solución de (R)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (2Ad, 100 mg, 0,22 mmol) en THF (5 ml) se le añadió PPh3 (56,5 mg, 0,22 mmol), después se añadió DIAD (0,04 ml, 0,22 mmol), la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un producto crudo que se purificó mediante TLC-prep (PE : EA = 3 : 1) para dar 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1 R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2Ae, 70 mg, 0,16 mmol, 72,8 % de rendimiento). LC-MS [M+H]: 446,2.
Etapa 4. Síntesis de 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (2Af)
A una solución de 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2Ae, 90 mg, 0,20 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió hidrato de amoniaco (3 ml, 0,60 mmol), después la mezcla se selló y se agitó a 120 °C durante 16 h. La LCMS mostró que la mezcla se había completado. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se le añadió acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera (60 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a vacío para dar 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (2Af, 90 mg, 0,18 mmol, 92,0 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 427,1.
Etapa 5. Síntesis de (1R,2S,3R,5S)-3-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]ciclopentano-1,2-diol (Ej. 2A)
[0320] A una solución de 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6atetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (2Af, 70 mg, 0,16 mmol) en agua (2 ml) se le añadió TFA (0,9 ml, 11,45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 0,5 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se purificó mediante HPLC-prep, se eluyó con CH<3>CN en H<2>O (NH<4>OH al 0,1 %) de 5 % a 95 % para dar (1R,2S,3R,5S)-3-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]ciclopentano-1,2-diol (Ej. 2A, 30 mg, 0,08 mmol, 47 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 387,3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): 88,00 (s, 1H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,15-7,16 (m, 1H), 6,52 6,53 (m, 1H), 5,41-5,42 (m, 1H), 5,10-5,14 (m, 1H), 4,99-5,03 (m, 1H), 4,78-4,85 (m, 1H), 4,18-4,21 (m, 1H), 4,04-4,06 (m, 1H), 2,47-2,50 (m, 1H), 1,71-1,79 (m, 1H), 1,33-1,40 (m, 1H).
Ejemplo 2B. Síntesis de (1R,2S,3R,SS)-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-((S)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)ciclopentano-1,2-diol (Ej. 2B)
Etapa 1. Síntesis de 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2Ba)
A una solución de (SH(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-[4-doro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (2Ac, 90 mg, 0,19 mmol) en THF (4 ml) se le añadió PPh3 (101,7 mg, 0,39 mmol) y DIAD (0,11 ml, 0,39 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h bajo N<2>. La TLC (PE : EA = 3 : 1, Re = 0,4) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante TLC-pre (PE : EA = 3 : 1) para dar 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2Ba, 70 mg, 0,16 mmol, 80,9 % de rendimiento). L<c>M<s>[M+H]: 446,2.
Etapa 2. Síntesis de 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (2Bb)
A una solución de 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2Ba, 70 mg, 0,16 mmol) en 1,4-dioxano (3,5 ml) se le añadió hidrato de amoniaco (3,5 ml, 0,47 mmol). La mezcla se selló y se agitó a 120 °C durante 16 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío para dar 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (2Bb, 60 mg, 0,09 mmol, 59,2 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 427,1.
Etapa 3. Síntesis de (1R,2S,3R,5S)-3-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1S)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]ciclopentano-1,2-diol (Ej. 2B)
A una solución de 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (2Bb, 60 mg, 0,09 mmol) en agua (2 ml) se le añadió TFA (1 ml, 13,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 0,5 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC-prep (NH<3>H<2>O al 0,1 %), se eluyó con CH<3>CN en H<2>O de 10 % a 95 % para dar (1R,2S,3R,5S)-3-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1S)-5-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]ciclopentano-1,2-diol (Ej. 2B, 27 mg, 0,07 mmol, 76,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 387,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O): 88,03 (s, 1H), 7,41-7,42 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,21-7,22 (m, 1H), 6,57-6,58 (m, 1H), 5,21-5,22 (m, 1H), 4,97-5,07 (m, 2H), 4,86-4,91 (m, 1H), 4,16-4,191 (m, 1H), 3,65-3,66 (m, 1H), 2,38-2,43 (m, 1H), 2,25-2,32 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 1H).
Ejemplo 3A. Síntesis de (S)-3-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-dihidroxiciclopentil)-6-cloroisobenzofuran-1(3H)-ona (Ej. 3A)
Etapa 1. Síntesis de (3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ac) y (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ad)
A una solución de 5-cloro-2-yodo-benzoato de metilo (3Ab, 829,3 mg, 2,80 mmol) en THF (15 ml) se le añadió cloruro de isopropil magnesio (2,2 ml, 2,80 mmol) a -20 °C, y la solución se agitó a -20 °C durante 2 h. Se añadió (3aS,4R,6S,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]di-oxol-6-carbaldehído (3Aa, 900 mg, 2,80 mmol) en THF (10 ml) a la mezcla y se agitó a 0 °C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. A la mezcla de reacción se le añadió H<2>O (30 ml) y acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica se lavó con H<2>O (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante columna de cromatografía en sílice (PE : E<a>= 6 : 1) para dar (3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-doropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ac, 330 mg, 0,72 mmol, 25,6 % de rendimiento) y (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ad, 270,0 mg, 0,59 mmol, 21,0 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 460,0.
Etapa 2. Síntesis de (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ae)
A una solución de (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ad, 170 mg, 0,37 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió carbamato de terc-butilo (86,5 mg, 0,74 mmol), Xantfos (32,1 mg, 0,06 mmol) y Pd2(dba)3 (13,5 mg, 0,01 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h bajo N<2>. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante columna de cromatografía en sílice (DCM : CH<3>OH = 30 : 1) para dar (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ae, 100 mg, 0,23 mmol, 61,4 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 441,2.
Etapa 3. Síntesis de clorhidrato de (3 S)-3-[(1S,2R,3 S,4R)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (Ej. 3A)
A una solución de (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ae, 100 mg, 0,23 mmol) en agua (3 ml) se le añadió TFA (1,5 ml, 19,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 0,5 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se purificó mediante HPLC-prep, se eluyó con CH<3>CN en H<2>O (TFA al 0,1 %) de 5 % a 9 %, se le añadió HCl (1 ml, 2 N) y se liofilizó para dar clorhidrato de (3S)-3-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (Ej. 3A, 15 mg, 0,03 mmol, 15,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 401,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O): 88,35 (s, 1 H), 7,94 7,95 (m, 1 H), 7,86-7,88 (m, 1 H), 7,74-7,76 (m, 1 H), 7,65-7,66 (m, 1 H), 6,98-6,99 (m, 1 H), 5,78-5,79 (m, 1 H), 4,93 5,00 (m, 1 H), 4,14-4,18 (m, 1 H), 3,54-3,56 (m, 1 H), 2,68-2,69 (m, 1 H), 2,38-2,46 (m, 1 H), 1,95-2,03 (m, 1 H).
Ejemplo 3B. Síntesis de (R)-3-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-amino-6H-714-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-dihidroxiciclopentil)-6-cloroisobenzofuran-1(3H)-ona (Ej. 3B)
Etapa 1. Síntesis de N-[7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-3-oxo-1H-isobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6atetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]carbamato de terc-butilo (3Ba)
A una solución de (3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ac, 230 mg, 0,50 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se le añadió carbamato de terc-butilo (117,1 mg, 1,00 mmol), Xantfos (43,4 mg, 0,07 mmol) y Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h bajo N<2>. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante columna de cromatografía en sílice (DCM : CH<3>OH = 30 : 1) para dar N-[7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-3-oxo-1H-isobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]carbamato de terc-butilo (3Ba, 100 mg, 0,18 mmol, 37 % de rendimiento). LC<m>S [M+H]: 541,2.
Etapa 2. Síntesis de (3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Bb)
A una solución de N-[7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-3-oxo-1H-isobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]carbamato de terc-butilo (3Ba, 100 mg, 0,18 mmol) en DCM (3 ml) y se le añadió TFA (3 ml, 38,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 0,5 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar (3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3Hisobenzofuran-1-ona (3Bb) cruda, que se usó en la siguiente etapa directamente. LCMS [M+H]: 441,1.
Etapa 3. Síntesis de clorhidrato de (3R)-3-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-dihidroxicidopentil]-6-doro-3H-isobenzofuran-1-ona (Ej. 3B)
A una solución de (3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ddopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-doro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Bb, 70 mg, 0,16 mmol) en agua (3 ml) se le añadió TFA (1,4 ml, 18,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 0,5 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se purificó mediante HPLC-prep, se eluyó con CH<3>CN en H<2>O (TFA al 0,1 %) de 5 % a 95 %, se le añadió HCl (1 ml, 2 N) y se liofilizó para dar clorhidrato de (3R)-3-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (Ej. 3B, 14,0 mg, 0,03 mmol, 19,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 401,3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O): 88,30 (s, 1 H), 7,80 7,90 (m, 3 H), 7,48-7,49 (m, 1 H), 6,93-6,94 (m, 1 H), 5,94-5,95 (m, 1 H), 4,83-4,89 (m, 1 H), 4,24-4,27 (m, 1 H), 4,15 4,18 (m, 1 H), 2,68-2,76 (m, 1 H), 1,73-1,80 (m, 1 H), 1,18-1,26 (m, 1 H).
Ejemplo 5. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-((R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 5)
Etapa 1. Síntesis de (2-bromo-4-cloro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (5b)
A una mezcla de (2-bromo-4-cloro-fenil)metanol (5a, 5,0 g, 22,58 mmol) e imidazol (3,07 g, 45,15 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió TBSCI (5,10 g, 33,86 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La TCL (PE : EA = 10 : 1, Rf = 0,7) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3), después las capas orgánicas se lavaron con salmuera (100 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar el producto crudo que se purificó en una columna de cromatografía en sílice (tamaño de malla 100-200, PE : EA = 200 : 1 a 100 : 1) para dar (2-bromo-4-clorofenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (5b, 6,80 g, 18,23 mmol, 80,7 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,70 (s, 1 H), 7,49 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 0,91 (s, 9 H), 0,10 (s, 6H).
Etapa 2. Síntesis de [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-clorofenil]metanona (5d)
A una solución de (2-bromo-4-cloro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (5b, 6,74 g, 20,06 mmol) en THF (50 ml) se le añadió butil litio (8,6 ml, 13,79 mmol) a -78 °C bajo N<2>. La solución resultante de 5c se agitó a -78 °C durante 10 min bajo N<2>. Se añadió una solución de (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metoxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 2,4 g, 6,27 mmol) en THF (50 ml) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min bajo N<2>. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante columna de cromatografía en sílice (tamaño de malla 100-200, PE : EA = 20 : 1 a 10 : 1) para dar [(3 aR,4R,6 S, 6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3 a,4, 6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-clorofenil]metanona (5d, 3,36 g, 5,81 mmol, 92,6 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. L<c>M<s>[M+H]: 578,1.
Etapa 3. Síntesis de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-dorofenil]metanol (5e)
A una solución de [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-dorofenil]metanona (5d, 3,3 g, 5,71 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (9,5 ml, 14,26 mmol) a -78 °C bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 h bajo N<2>. La TLC (PE : EA = 3 : 1, R<e>= 0,3) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con agua (10 ml x 3) y salmuera (10 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante columna de cromatografía en sílice (tamaño de malla 100-200, PE : EA = 10 : 1 a 8 : 1) para dar (RH(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-clorofenil]metanol (5e, 1,8 g, 2,67 mmol, 46,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 580,2.
Etapa 4. Síntesis de (RH(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (5f)
A una solución de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4, 6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-clorofenil]metanol (5e, 1,8 g, 3,10 mmol) en DMSO (12 ml) y metanol (0,2 ml) se le añadió CsF (1,2 g, 9,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y purificó mediante combi-flash de fase inversa, se eluyó con CH<3>CN en H<2>O (condición neutra) de 10 % a 95 % para dar (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetii-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (5f, 560 mg, 1,19 mmol, 38,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 466,1.
Etapa 5. Síntesis de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5g)
A una solución de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4, 6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (5f, 510 mg, 1,09 mmol) en THF (15,0 ml) se le añadió piridina (0,1 ml, 1,09 mmol), tributilfosfina (0,6 ml, 2,19 mmol) y DIAD (0,2 ml, 2,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La TLC (PE : EA = 3 : 1, R<e>= 0,4) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante columna de cromatografía en sílice (tamaño de malla 100 200, PE : EA = 20 : 1 a 10 : 1) para dar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5g, 350 mg, 0,78 mmol, 71,4 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 448,1.
Etapa 6. Síntesis de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5h)
Una mezcla de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1 R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5 g, 48,1 mg, 0,11 mmol), 1,4-dioxano (0,5 ml) y NH<3>H<2>O (0,5 ml, 12,98 mmol) se agitó a 120 °C durante 16 h en una autoclave. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío para dar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5h, 50 mg, 0,10 mmol, 94,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. L<c>MS [M+H]: 429,1.
Etapa 7. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 5)
Una mezcla de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1 R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5h, 50 mg, 0,12 mmol), agua (0,5 ml) y TFA (0,8 ml, 9,06 mmol) se agitó a 40 °C durante 16 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC-prep, (NH<3>H<2>O al 0,1 %), se eluyó con CH<3>CN en H<2>O de 10 % a 95 % para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 5, 19,5 mg, 0,05 mmol, 42,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 389,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,07 (s, 1 H), 7,37 (s, 3 H), 7,30 (s, 1 H), 7,03 (br, 2 H), 6,65 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,26 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 5,19 (d, J= 4,0 Hz, 1 H), 5,04-5,13 (m, 2 H), 4,52 (dd, J<1>= 7,2 Hz, J<2>= 5,2 Hz, 1 H), 4,11 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,93 (t, J = 4,4 Hz, 1 H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O): 88,07 (s, 1 H), 7,37 (s, 3 H), 7,29 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,15 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,37 (br, 1 H), 5,04-5,13 (m, 2 H), 4,52 (dd, J<1>= 2,0 Hz, J<2>= 5,2 Hz, 1 H), 4,11 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,93 (d, J= 4,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 15. Síntesis de (2S,3S,4R,SR)-2-((R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 15)
Etapa 1. Síntesis de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-M]-4-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15a)
A una solución de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5 g, 200,0 mg, 0,45 mmol) en THF (5 ml) se le añadió dimetilzinc (4,5 ml, 4,46 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCOs saturado (ac) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15a, 206 mg, 0,40 mmol, 90,6 % de rendimiento) como un sólido marrón. LCMS [M+H]: 428,1.
Etapa 2. Síntesis de (2S,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 15)
Una mezcla de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1 R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15a, 106 mg, 0,25 mmol), agua (0,5 ml) y TFA (0,8 ml, 8,33 mmol), se agitó a 40 °C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC-prep (NH<3>H<2>O al 0,1 %), se eluyó con CH<3>CN en H<2>O de 10 % a 95 % para dar (25,3 S,4R,SR)-2-[(1R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 15, 36,6 mg, 0,09 mmol, 37,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. lCm S [M+H]: 388,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):68,67 (s, 1 H), 7,78 (d, J= 3,6 Hz, 1 H), 7,38 (s, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 6,83 (d, J= 3,6 Hz, 1 H), 6,29 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 5,33-5,40 (m, 3 H), 5,06-5,15 (m,2 H), 4,55-4,58 (m, 1 H), 4,18 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3 H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O):58,67 (s, 1 H), 7,77 (d, J= 4,0 Hz, 1 H), 7,38 (s, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 5,39 (br, 1 H), 5,06-5,16 (m, 2 H), 4,55-4,58 (m,1 H), 4,18 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3 H).
Ejemplo 22. Síntesis de (2S,3S,4R,SR)-2-((R)-6-cloroisocroman-1-il)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 22)
Etapa 1. Síntesis de 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)etanol (22a)
A una solución de ácido 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)acético (20,0 g, 80,16 mmol) en THF (200 ml), se le añadió borano en THF (240,49 ml, 240,49 mmol), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 8 h. La mezcla se inactivó con MeOH a 0 °C, se concentró y se extrajo con EA (400 mlx2). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron mediante combi flash, elución con CH<3>CN/H<2>O (neutra) de 5/95 a 95/5 para dar 22b (18,1 g, 76,854 mmol, 95,9 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS [M-18]: 217,0/219,0.
Etapa 2. Síntesis de 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)etoxi-terc-butil-dimetil-silano (22b)
A una solución de 22a (18,1 g, 76,85 mmol) en DMF (200 ml), se añadieron imidazol (7,85 g, 115,28 mmol) y TBDMSCI (13,9 g, 92,23 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 8 h. Se añadió EA (800 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (400 mlx2). La capa orgánica se concentró y se purificó mediante columna ultrarrápida (PE) para dar 22b (26,7 g, 76,34 mmol, 99,3 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 3. Síntesis de [2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (22c)
A una solución de 22b (8,91 g, 25,6 mmol) en THF seco (50 ml) se le añadió n-BuLi (12,8 ml, 20,48 mmol) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 10 min bajo nitrógeno. Se añadió una solución de 1Ad (4,0 g, 10,24 mmol) en THF seco (20 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min a -78 °C. La TLC (PE:EA=8:1) mostró que la reacción se había completado. La reacción se vertió en HCl diluido (pH = 6; el pH se mantuvo <8 durante el proceso de inactivación). La mezcla se extrajo con EA (200 mlx2), las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron mediante combi flash, elución con CH<3>CN/H<2>O (neutra) de 5/95 a 95/5 para dar 22c (5,1 g, 8,60 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Etapa 4. Síntesis de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-clorofenil]metanol (22d)
A una solución de 22c (5,0 g, 8,44 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C, se le añadió DIBAL-H (16,88 ml, 25,31 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. La TLC (PE/EA=8/1) mostró que el material de partida Rf=0,5 se había consumido completamente con el producto principal Rf=0,4. La reacción se vertió en HCl diluido (pH = 6, 400 ml, manteniendo el pH < 8 durante el proceso de inactivación). La mezcla se extrajo con EA (300 mlx2) y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el crudo 22d (5,0 g) como un sólido amarillo.
Etapa 5. Síntesis de 2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (22e)
A una solución de 22d (3,0 g, 5,17 mmol) en THF (50 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (5,17 ml, 5,17 mmol). La solución de mezcla se agitó a 25 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se vertió en NH4Cl acuoso y se extrajo con EA (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante columna ultrarrápida (PE:EA = 15:1 a 3:1) para dar 22e (2 g, 4,08 mmol, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 480,1.
Etapa 6. Síntesis de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloroisocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (22f)
A una solución de 22e (2,0 g, 4,16 mmol) en THF (100 ml) y se le añadió tributilfosfina (2,1 ml, 8,33 mmol), (NE)-N-isopropoxicarboniliminocarbamato de isopropilo (1,72 ml, 8,74 mmol) y piridina (0,34 ml, 4,16 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h.
La TLC (PE/EA = 3/1, Rf = 0,4 ) mostró que el material de partida se había consumido. El solvente se eliminó a vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice mediante el uso de éter de petróleo/EtOAc (10:1-5:1) como eluyente para dar 22f (1,7 g, 3,68 mmol, 88 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 462,1.
Etapa 7. Síntesis de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloroisocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (22g)
Se le añadió bromuro de metil magnesio (3,68 ml, 11,04 mmol) gota a gota a una solución de acetilacetonato férrico (0,13 g, 0,37 mmol) y 22f (1,7 g, 3,68 mmol) en THF (100 ml) a 5 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La TLC (EA : PE = 1 : 1, Rf = 0,3) mostró que la reacción se había completado. Se añadió NH4Cl saturado gota a gota para inactivar la reacción, que se extrajo con EA (200 mlX2), después se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (PE:EA = 10:1 a 1:1) para dar 22g (900 mg, 1,93 mmol, 52,6 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 8. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-doroisocroman-1-il]tetrahidrofuran-3,4-diol (Ej. 22)
A una solución de HCl (6,0 ml, 12 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió 22g (900 mg, 2,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se agitó con E<a>(50 ml) y se filtró. El sólido se purificó mediante HPLC-prep, elución con CH<3>CN/H<2>O (NH<4>OH al 0,1 %) de 5/95 a 95/5. Las fracciones del producto se extrajeron con EA (100 mlx2) y los extractos se concentraron para producir el Ej. 22 (550 mg, 1,34 mmol, 66 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 402,3. RMN 1h (400 MHz, DMSO-d6): 8
8,67 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,22 -7,31 (m, 3 H), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,90 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,48-4,54 (m, 1 H), 4,42-4,43 (m, 1 H), 4,23-4,27 (m, 1 H), 3,84-3,86 (m, 1 H), 3,66-3,72 (m, 1 H), 2,91-2,99 (m, 1 H), 2,70-2,74 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H). RMN 1H (400
MHz, DMSO-d6+D2O): 88,86(s, 1 H), 7,77 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,22-7,31 (m, 3 H), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,31 (d, J
= 7,6 Hz, 1 H), 4,90 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,49-4,53 (m, 1 H), 4,42-4,43 (m, 1 H), 4,24-4,28 (m, 1 H), 3,83-3,85 (m, 1 H),
3,66-3,72 (m, 1 H), 2,91-2,99 (m, 1 H), 2,70-2,75 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H).
Ejemplo 44. Síntesis de (2S,3S,4R,SR)-2-((1R)-6-cloro-3-metoxiisocroman-1-il)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 44)
Etapa 1. Síntesis de 1-bromo-4-cloro-2-(2-metoxivinil)benceno (44b)
A una solución de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (22,96 g, 66,98 mmol) en THF (100 ml) se le añadió tercbutóxido de potasio (7,16 g, 63,79 mmol) bajo N<2>a -10 °C. Después de 5 minutos, se le añadió 2-bromo-5-clorobenzaldehído (44a; 7,0 g, 31,9 mmol). La solución se agitó a -10 °C durante 2 h. La TLC (PE = 100 %, Rf = 0,8) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O (200 ml). La mezcla se extrajo con EA
(200 ml), se lavó con agua (60 ml) y salmuera (60 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con PE (100 %) para dar 44b (7,2 g,
29,09 mmol, 91,2 % de rendimiento, mezcla de isómeros E y Z) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6) 87,99 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,61 -7,56 (m, 2 H), 7,43 -7,40 (m, 1 H), 7,15 -7,10 (m, 2 H), 6,58 (d, J = 6,8 Hz, 1 5,93 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 5,44 (d, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 1-bromo-4-cloro-2-(2-metoxivinil)benceno (44c)
A una mezcla de ácido p-toluenosulfónico (537 mg, 2,83 mmol) en metanol (70 ml) se le añadió 44b (7,0 g, 28,28 mmol). La mezcla se agitó a 66 °C durante 16 h. La TLC (PE = 100 %, Re = 0,4) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O (200 ml). La mezcla se extrajo con EA (200 ml), se lavó con agua
(60 ml) y salmuera (60 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con PE (100 %) para dar 44c (7,2 g, 25,7 mmol, 91 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1 7,25 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1 H), 4,62 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,26 (s, 6H), 2,99 (d, J = 5,6 Hz, 2 H).
Etapa 3. Síntesis de [4-cloro-2-(2,2-dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (44e)
A una mezcla de 44c (3,0 g, 10,73 mmol) en THF (30 ml) se le añadió n-BuLi (2,04 g, 10,73 mmol) a -78 °C. La solución resultante de 44d se agitó a -78 °C durante 1 min, y se le añadió 1Ad (3,24 g, 8,46 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. La TLC (PE : EA = 5 : 1, R<e>= 0,5) mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con NH4Cl (ac, 100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EA (300 ml x 3). Las capas orgánicas se concentraron para dar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con PE : EA = 10 : 1 para dar 44e (3 g, 5,74 mmol, 53,5 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 522,3
Etapa 4. Síntesis de (S)-[4-cloro-2-(2,2-dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (44f)
A una mezcla de 44e (3,0 g, 5,74 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió DIBAL-H (1,33 ml, 11,49 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O (100 ml) y se extrajo con DCM (200 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con DCM : MeOH = 5 :1 para dar 44f (3 g, 5,72 mmol, 99,6 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 524,4
Etapa 5. Síntesis de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metoxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (44g)
A una mezcla de (S)-[4-cloro-2-(2,2-dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (2,0 g, 3,81 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió TsOH (0,03 ml, 5,72 mmol a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La TLC (Pe : EA = 5 : 1, Re = 0,5) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O (30 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con NaCl saturado (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con PE : EA = 10 : 1 para dar 44g (1,36 g, 2,76 mmol, 72 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 492,2
Etapa 6. Síntesis de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metoxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (44h)
A una mezcla de 44g (200 mg, 0,41 mmol) y acetilacetonato férrico (71,73 mg, 0,20 mmol) en THF (2 ml) se le añadió MeMgBr (484 mg, 4,06 mmol) a -10 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 1 h. La TLC (PE : EA = 5 : 1, Re= 0,7) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O (10 ml), se extrajo con DCM (10 ml x 3), se lavó con NaCl saturado (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con PE : EA = 7 : 1 para dar 44h (110 mg, 0,23 mmol, 57,4 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 472,4
Etapa 7. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-3-metoxi-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 44)
A una mezcla de 44h (110 mg, 0,23 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió HCl (42 mg, 1,17 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La TLC (PE : EA = 5 : 1, Rf = 0,7) y la LCMS mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O (10 ml), se extrajo con DCM (10 ml x 3), se lavó con NaCl saturado (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con PE : EA = 7 : 1 para dar un producto crudo que se purificó adicionalmente mediante HPLC-prep, elución con CH<3>CN en H<2>O (NH<3>.H<2>O al 0,1 %) de 10 % a 95 %) para dar el Ej. 44 (25 mg, 0,047 mmol, 20 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 432,4 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,67 (s, 1 H), 7,79-7,81 (d, 1 H), 7,22-7,32 (m, 3 H), 6,82-6,84 (m, 1 H), 6,31-6,34 (m, 1 H), 5,15-5,30(m,3H), 4,82 (d, 1H), 4,46-4,58 (m, 2 H), 3,89-3,91 (t, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,08-3,13(m, 1 H), 2,77 (d,1 H), 2,67 (s,3 H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O) 88,68 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,22-7,32 (m, 3H),6,83 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 5,26 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,78-4,57 (m, 2 H), 3,89 (d, 1 H), 3,08 (d, 1 H), 2,77 (d, 1 H), 2,67 (s, 3H).
Ejemplo 46. Síntesis de (1R)-6-cloro-1-[(2S,3S,4R,SR)-3,4-dihidroxi-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-2-il]isocroman-3-ona (Ej. 46)
Etapa 1. Síntesis de 1-bromo-4-cloro-2-(2-metoxivinil)benceno (46b)
A una solución de cloruro de (metoximetil)-trifenilfosfonio (26,24 g, 76,55 mmol) en THF (70 ml) se le añadió tercbutóxido de potasio (4,65 ml, 72,91 mmol) a -25 °C bajo N<2>. Unos minutos más tarde, se le añadió 2-bromo-5-clorobenzaldehído (46a, 8,0 g, 36,45 mmol). La solución se agitó a -25 °C durante 2 h. La reacción se monitoreó mediante TLC (éter de petróleo = 100 %, Re= 0,8). La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml). Se le añadió acetato de etilo (200 ml) y se separó la fase orgánica. La solución se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo (100 %) para dar 1-bromo-4-cloro-2-(2-metoxivinil)benceno (46b, 8,75 g, 35,351 mmol, 97 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 247,1.
Etapa 2. Síntesis de 1-bromo-4-cloro-2-(2,2-dimetoxietil)benceno (46c)
A una mezcla de TsOH (672 mg, 3,54 mmol) en metanol (70 ml) se le añadió 1-bromo-4-cloro-2-(2-metoxivinil)benceno (46b, 8,75 g, 35,35 mmol) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 16 h. La TLC (éter de petróleo = 100 %, Rf = 0,4) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se le añadió acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con NaCl saturado (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo (100 %) para dar 1-bromo-4-cloro-2-(2,2-dimetoxietil)benceno (46c, 5,5 g, 19,674 mmol, 56 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 279,1.
Etapa 3. Síntesis de [4-cloro-2-(2,2-dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (46d)
A una mezcla de 1-bromo-4-cloro-2-(2,2-dimetoxietil)benceno (46c, 5,5 g, 19,7 mmol) en THF (30 ml), se le añadió BuLi (3,74 g, 19,7 mmol) a -78 °C y se agitó durante 1 min. Se añadió (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metoxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 5,94 g, 15,52 mmol) a -78 °C y la reacción se agitó durante 30 min a -78 °C. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1, Re = 0,5) mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con NH4Cl (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo : acetato de etilo (10 : 1) para dar [4-cloro-2-(2,2-dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (46d, 2,0 g, 3,8286 mmol, 19,5 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 522,3.
Etapa 4. Síntesis de (S)-[4-doro-2-(2,2-dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-doropirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (46e)
A una mezcla de [4-doro-2-(2,2-dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-doropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (46d, 2,0 g, 3,83 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió DIBAL-H (0,89 ml, 7,66 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. La reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con DCM (200 ml). La capa acuosa se extrajo con DMC (300 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con DCM : MeOH = 5:1 para dar (S)-[4-cloro-2-(2,2-dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (46e, 2 g, 3,81 mmol, 100 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 524,3.
Etapa 5. Síntesis de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metox<H>socroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (46f)
A una mezcla de (S)-[4-cloro-2-(2,2-dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (46e, 2,0 g, 3,81 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió TsOH (0,03 ml, 5,72 mmol) a 0 °C, después la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1, Re = 0,5) y la LCMS mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo : acetato de etilo = 10 : 1 para dar 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metox<H>socroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (46f, 1,6 g, 3,25 mmol, 85 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 492,0.
Etapa 6. Síntesis de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metox<H>socroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (46g)
A una mezcla de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metox<H>socroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (46f, 800 mg, 1,62 mmol) y acetilacetonato férrico (287 mg, 0,81 mmol) en THF (10 ml), se le añadió bromuro de metilmagnesio (1937,48 mg, 16,25 mmol) a -10 °C. La mezcla se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 1 h. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1, Rf = 0,7) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo : acetato de etilo = 7 : 1 para dar 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metoxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (46g, 610 mg, 1,29 mmol, 80 % de rendimiento) como un aceite amarillo. Lc Ms [M+H]: 472,1.
Etapa 7. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-3-hidroxi-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (46h)
A una mezcla de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metoxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (46g, 590 mg, 1,25 mmol) en agua (6 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (228 mg, 2 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo = 2 : 1, R<e>= 0,3) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua (30m ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo : acetato de etilo = 7 : 1 para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-3-hidroxi-isocroman-1-il]tetrahidrofuran-3,4-diol (46h, 280 mg, 0,54 mmol, 43 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 418,1.
Etapa 8. Síntesis de (1R)-6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ol (46i)
A una mezcla de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-3-hidroxi-isocroman-1-il]tetrahidrofuran-3,4-diol (46h, 50 mg, 0,12 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió TsOH (8,24 mg, 0,05 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 h. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1, Re = 0,3) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo : acetato de etilo = (7 : 1) para dar (1R)-6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ol (46i, 76 mg, 0,13 mmol, 112 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 458,1.
Etapa 9. Síntesis de 6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ona (46j)
A una mezcla de 6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ol (46i, 75 mg, 0,16 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió PCC (0,09 ml, 0,49 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. A continuación, la reacción se calentó hasta 25 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con DCM (3x50 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar 6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ona (46j, 79 mg, 0,172 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. LCMS [M+H]: 456,3.
Etapa 10. Síntesis de (1R)-6-cloro-1-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidro-furan-2-il]isocroman-3-ona (Ej. 46)
A una mezcla de (1R)-6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ona (46j, 78 mg, 0,17 mmol) en agua (2 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (31,19 mg, 0,27 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se neutralizó con NaHCO3 y se purificó mediante HPLC-prep, elución con CH<3>CN en agua (TFA al 0,1 %) de 10 % a 95 %) para dar (1R)-6-cloro-1-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuran-2-il]isocroman-3-ona (Ej. 46, 3,4 mg, 0,0078 mmol, 4,6 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+H]:416,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,74 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,30 (m, 3 H), 6,86 (s, 1 H), 6,23 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 5,73 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 4,26 (s, 1 H), 3,77 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,72 (s, 3 H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6+D<2>O) 88,82 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,29 (m, 3 H), 6,93 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,73 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,49 (m, 2 H), 4,26 (s, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 2,76 (s, 3 H).
Ejemplo 50. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-3-hidrox<H>socroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 50)
A una mezcla de 44h (100 mg, 0,21 mmol) en agua (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (38,63 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La TLC (PE : EA = 5 : 1, Rf = 0,7) y la LCMS mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O (10 ml), se extrajo con DCM (10 ml x 3), se lavó con NaCl saturado (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con PE :<e>A = 7 : 1 para dar un producto crudo que se purificó adicionalmente mediante HPLC-prep, se eluyó con CH<3>CN en H<2>O (NH<3>.H<2>O al 0,1 %) de 10 % a 95 %) para dar el Ej. 50 como una mezcla de diastereómeros (10 mg, 0,019 mmol, 9 % de rendimiento) como un sólido blanco. [M+H]: 418,3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,67 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,21-7,35 (m, 3 H), 6,75-6,82 (m, 1 H), 6,30-6,36 (m, 1 H), 5,05 5,25 (m, 2H), 4,98-5,04 (m, 2H), 4,45-4,59 (m, 2 H), 3,74-3,87 (m, 1 H), 2,91-3,05 (m, 1 H), 2,72-2,81(m, 1 H), 2,50 2,51 (m, 3 H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6+D<2>O) 88,66 (s, 1 H), 7,81-8,00 (q, 1 H), 7,22-7,34 (m, 3H), 6,79-6,81 (t, 1 H), 6,30-6,34 (q, 1 H), 4,98-5,05 (q, 2H), 4,45-4,59 (m, 2H), 3,74-3,87 (m, 1 H), 2,79-2,91 (m, 1 H), 2,72 (s, 1 H), 2,68 (s, 3 H).
Ejemplo 55. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro-1,5-dihidro-2,4-benzodioxepin-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 55)
Etapa 1. Síntesis de (2-bromo-5-doro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (55b)
A una solución de (2-bromo-5-clorofenil)metanol (55a, 6,0 g, 27,09 mmol) e imidazol (3,69 g, 54,18 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió lentamente t-butilclorodifenilsilano (4,9 g, 32,51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 30 °C durante 3 h. La TLC (éter de petróleo, R<e>= 0,4) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo) para dar (2-bromo-5-cloro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (55b, 9,0 g, 26,81 mmol, 99 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,51 (d, J = 8,4, 1H), 7,81 (d, J = 2,8, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 4,57(s, 1H), 0,83-0,81 (m, 9H), 0,02-0,01 (m, 6H).
Etapa 2. Síntesis de [2-[[terc-butil(dimetil)-silil]oximetil]-4-cloro-fenilH(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (55c)
Una solución de (2-bromo-5-cloro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (55b, 9 g, 26,8 mmol) en THF seco (50 ml) se agitó a -78 °C bajo Ar. Se añadió n-BuLi (12,02 ml, 30,04 mmol) y se agitó a -78 °C durante 10 min. Se añadió (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metoxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 4,6 g, 12,02 mmol) en THF anhidro (50 ml), después la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1) y la LCMS mostraron que la reacción se había completado. La mezcla se ajustó a pH = 6 con HCl (1 N). La reacción se extrajo con EtOAc (2x100 ml) y los compuestos orgánicos se lavaron con agua (100 ml x 2), después salmuera (50 ml x 2). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 10 : 1 a 5 : 1) para dar [2-[[terc-butil(dimetil)-silil]oximetil]-4-clorofenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (55c, 4,03 g, 6,97 mmol, 58 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 578,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,67 (s, 1H), 7,68 (d, J = 3,6, 1H), 7,62 (d, J = 8,4, 1H), 7,47-7,46 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,0, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,49 (d, J = 3,6, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,53-5,51 (m, 2H), 5,42 (d, J = 5,6, 1H), 5,27-5,25 (m, 1H), 4,54-4,44 (m, 3H), 1,52(s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,69(s, 9H), 0,01--0,070 (m, 6H).
Etapa 3. Síntesis de (R)-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,6R, 6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (55d)
A una solución de [2-[[terc-butil(dimetil)-silil]oximetil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (55c, 4,39 g, 7,59 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (3,23 g, 22,77 mmol, 1M en tolueno) a -78 °C. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. La mezcla se inactivó con NH4Cl (50 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El solvente se eliminó a vacío para proporcionar (R)-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (55d, 4,2 g) crudo, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. LCMS [M+H]: 580,2.
Etapa 4. Síntesis de (R)-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (55e)
A una solución de (R)-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenilH(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4-doropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (55d, 4,2 g, 7,23 mmol) en THF (5 ml) se le añadió TBAF (1 M) (3,78 ml, 14,47 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h en N<2>. La mezcla se inactivó con NH4Cl (50 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 3 : 1) para dar (R)-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (55e, 1,8 g, 3,78 mmol, 52 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,69 (d, J = 3,2, 1H), 8,03 (d, J =3,6, 1H), 7,53 (d, J = 8, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 6,79 (d, J = 3,6, 1H), 6,32 (d, J = 3,6, 1H), 5,96 (d, J = 4,4, 1H), 5,27-5,17 (m, 3H), 4,94-4,91 (m, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 1,51(s, 3H), 1,30(s, 3H). LCMS [M+H]: 466,1.
Etapa 5. Síntesis de (R)-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-[(6R)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (55f)
A una solución de acetilacetonato férrico (22,72 mg, 0,06 mmol) y (R)-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-[(6R)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (55e, 300 mg, 0,64 mmol) en THF (5 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio (721,9 mg, 6,43 mmol)) a 0 °C bajo N<2>. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La TLC (acetato de etilo : éter de petróleo = 5 : 1, Re = 0,6) mostró que la reacción se había completado. Se añadió NH4Cl sat. gota a gota para inactivar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 10 : 1 a 5 : 1) para dar (R)-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-[(6R)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (55f, 105 mg, 0,23 mmol, 37 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,74 (s, 1H), 7,82 (d, J = 3,6, 1H), 7,53 (d, J = 8, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 6,81 (d, J = 3,6, 1H), 6,27 (d, J = 4, 1H), 6,00 (d, J = 4,4, 1H), 5,25-5,15 (m, 3H), 4,92-4,90 (m, 1H), 4,47-4,41 (m, 1H), 4,24-4,19 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). LCMS [M+H]: 446,1.
Etapa 6. Síntesis de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,5-dihidro-2,4-benzodioxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (55g)
A una solución de (R)-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (55f, 150 mg, 0,34 mmol) en DCM (1,2 ml) y DMF (2,5 ml) se le añadió hidruro de sodio (80,74 mg, 3,36 mmol). La solución de mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (50 ml). El solvente se eliminó a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para dar 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,5-dihidro-2,4-benzodioxepin-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (55g, 160 mg, 0,33 mmol, 97 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,73 (s, 1H), 7,71 (d, J =3,6, 1H), 7,38 (d, J =1,6, 1H), 73,31-7,30 (m, 2H), 6,80 (d, J = 3,6, 1H), 6,48 (d, J = 4, 1H), 5,33-5,31(m, 1H), 5,20-5,14 (m, 2H), 5,05-5,01 (m, 2H), 4,83-4,78 (m, 3H), 2,68-2,62 (m, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). LCMS [M+H]: 458,1.
Etapa 7. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro-1,5-dihidro-2,4-benzodioxepin-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 55)
A una solución de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,5-dihidro-2,4-benzodioxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (55g, 160 mg, 0,35 mmol) en agua (1 ml) se le añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (2,0 ml, 2 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min. Se añadió NH3agua hasta pH=7 y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC-prep, elución con MeCN en agua (NHa-agua al 0,1 %) de 10 % a 90 % para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro-1, 5-dihidro-2,4-benzodioxepin-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 55, 31 mg, 0,073 mmol, 21 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 418,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,68 (s, 1H), 7,64 (d, J = 4, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (d, J = 1,2, 2H), 6,78 (d, J = 3,6, 1H), 6,32 (d, J = 8,0, 1H), 5,51 (d, J = 4,4, 1H), 5,41 (d, J = 7,2, 1H), 5,34-5,31 (m, 1H), 5,09 (d, J= 4,8, 1H), 5,04 (d, J= 6,4, 1H), 4,99-4,95 (m, 1H), 4,85-4,81 (m, 1H), 4,62-4,56 (m, 2H), 4,19-4,17 (m, 1H), 2,66 (s, 3H).
Ejemplo 69. Síntesis de (2S,3S,4R,SR)-2-((R)-6-cloroisocroman-1-il)-5-(4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 69)
Etapa 1. Síntesis de N-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloroisocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (69a)
A una solución de 22f (100 mg, 0,22 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml), se le añadió metilamina en agua (2,0 ml, 0,09 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 h. La mezcla se purificó mediante HPLC-prep, elución con CH<3>CN/H<2>O (neutra) de 5/95 a 95/5. Las fracciones del producto se liofilizaron para dar 69a (75 mg, 0,16 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+H]: 457,1.
Etapa 2. Síntesis de (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-cloroisocroman-l-il)-5-(4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 69)
A una solución de 69a (75 mg, 0,16 mmol) en MeCN (1 ml), se le añadió TFA/H<2>O (0,97 ml, 0,39 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h. La mezcla se purificó mediante HPLC-prep, elución con CH<3>CN/H<2>O (NH<4>OH al 0,1 %) de 5/95 a 95/5 y se liofilizó para dar el Ej. 69 (36,5 mg, 0,087 mmol, 53 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 417,3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):6 8,15 (s, 1 H), 7,48-7,49 (m, 1 H), 7,36-7,37 (m, 1 H), 7,28-7,30 (m, 2 H), 7,21-7,23 (m, 1 H), 6,63 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,18 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,04 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,86-4,87 (m, 1 H), 4,42-4,48 (m, 1 H), 4,35-4,36 (m, 1 H), 4,20-4,24 (m, 1 H), 3,83-3,86 (m, 1 H), 3,65-3,71 (m, 1 H), 2,96 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,89-2,94 (m, 1 H), 2,69-2,74 (m, 1 H).
Ejemplo 76. Síntesis de (Ej. 76)
Etapa 1. Síntesis de 2-(2-bromofenil)-2,2-difluoro-acetato de etilo (76a)
A una solución de cobre (898,6 mg, 14,14 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadió 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (5739,98 mg, 28,28 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió 1-bromo-2-yodobenceno (2000 mg, 7,07 mmol) a la mezcla 1 h más tarde. Después de 16 h, se añadió NH4Cl acuoso (50 ml) a la mezcla y se extrajo con EA (50,0 mlX3). La fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (PE:EA=40:1) para dar 76a (750 mg, 2,66 mmol, 38 % de rendimiento). RMN<1>H (400 MHz, CDCb):57,75 -7,73 (m, 1 H), 7,65 -7,62 (m, 1 H), 7,46 -7,42 (m, 1 H), 7,38 -7,34 (m, 1 H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Etapa 2. Síntesis de 2-(2-bromofenil)-2,2-difluoro-etanol (76b)
A una solución de 76a (5,8 g, 20,78 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió NaBH4 (1,57 g, 41,57 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La TLC (PE:EA = 10:1, Rf = 0,1) mostró que la reacción se había completado. La reacción se concentró y se le añadió HCl (1 M). La mezcla se extrajo con EA (30,0 mlX3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (PE:EA=10:1) para dar 76b (5,1 g, 19,36 mmol, 93 % de rendimiento) como un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCla):87,67 -7,633 (m, 2 H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,33 -7,26 (m, 1 H), 4,21 (t, J = 13,8 Hz, 2 H).
Etapa 3. Síntesis de [2-(2-bromofenil)-2,2-difluoro-etoxi]-terc-butil-dimetil-silano (76c)
A una solución de 76b (5,1 g, 21,52 mmol) e imidazol (2,93 g, 43,03 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió lentamente tbutilclorodifenilsilano (4,86 g, 32,27 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La TLC (PE, Rf = 0,7) mostró una nueva mancha y que se había consumido el material de partida. El solvente se eliminó a vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (PE) para dar 76c (6,2 g, 15,88 mmol, 74 % de rendimiento) como un aceite blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCb):8 7,67 -7,633 (m, 2 H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,32 -7,29 (m, 1 H), 4,23 (t, J = 13,0 Hz, 2 H), 0,82 (s, 9 H), 0,0 (s, 6 H).
Etapa 4. Síntesis de [2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1,1-difluoro-etil]fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (76d)
A una solución de 76b (1,03 g, 2,95 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió n-BuLi (1,5 ml, 2,4 mmol) a -78 °C, y la mezcla se agitó durante 10 min bajo nitrógeno. Se añadió 1Ad (720 mg, 1,84 mmol) en THF seco (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C. La TLC (PE:EA=10: 1, material de partida Rf=0,3, producto Rf=0,4) mostró que la reacción se había completado. La reacción se vertió en HCl diluido (0,05 M), manteniendo el pH < 8 durante el proceso de inactivación. La mezcla se extrajo con EA (200 mlx2), las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron mediante columna en gel de sílice (PE:EA = 100 a 10:1) para dar 76d (610 mg, 1,02 mmol, 55 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 594,3.
Etapa 5. Síntesis de (R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1,1-difluoro-etil]fenil]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (76e)
A una solución de 76d (610 mg, 1,03 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (2,05 ml, 3,08 mmol) a -78 °C bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado (ac) y la mezcla se extrajo con EA y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y el solvente se eliminó a vacío para dar 76e (600 mg, 0,93622 mmol, 91 % de rendimiento) como un producto crudo que se usó sin purificación adicional.
Etapa 6. Síntesis de 2,2-difluoro-2-[2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (76f)
A una solución de 76e (270 mg, 0,45 mmol) en THF (0,03 ml) se le añadió TBAF (0,24 ml, 0,91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de NH4Cl (100 ml), la mezcla se extrajo con EA (50 ml x 3), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado (100 ml). Los compuestos orgánicos se secaron con Na2SO4 anhidro y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA = 50 :1 a 10:1) para dar 76f (120 mg, 0,2291 mmol, 51 % de rendimiento) como un sólido. LCMS [M+H]: 482,3.
Etapa 7. Síntesis de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-4,4-difluoroisocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (76g)
A una solución de 76f (100 mg, 0,21 mmol) en THF (4 ml) se le añadió NaH (33,2 mg, 0,83 mmol) y se agitó durante 10 min. Se añadió TSCI (39,56 mg, 0,21 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NH4Cl, se extrajo con EA, los compuestos orgánicos se lavaron con NaCl saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se concentró bajo presión reducida para dar un producto crudo que se purificó mediante TLC-prep (PE:E<a>= 5:1, Rf = 0,3) para dar 76g (50 mg, 0,10 mmol, 48 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 464,2.
Etapa 8. Síntesis de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-4,4-difluoroisocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (76h)
A una solución de 76g (50 mg, 0,11 mmol) y acetilacetonato férrico (3,81 mg, 0,01 mmol) en THF (6 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio, 3,2 M en MeTHF (0,36 ml, 1,08 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso (30 ml) y se extrajo con EA (30,0 mlX3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (PE:EA=8:1--PE:EA=3:1) para dar 76h (45 mg, 0,10148 mmol, 94 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 444,3.
Etapa 9. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-4,4-difluoroisocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 76)
A una solución de 76h (45 mg, 0,10 mmol) en agua (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El residuo se purificó mediante HPLC-prep, se eluyó con CH<3>CN en H<2>O (NH<4>OH al 0,1 %) de 5,0 % a 95,0 % para dar el Ej. 76 (8,58 mg, 0,021 mmol, 20,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 404,3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,68 (s, 1 H), 7,75-7,72 (m, 2 H), 7,57-7,48 (m, 3 H), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,09 (m, 1 H), 4,61 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,56-4,46 (m, 2 H), 4,16 -4,07 (m,1H), 3,82 (t, J= 4,4 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3 H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) 88,66 (s, 1 H), 7,74 -7,71 (m, 2 H), 7,55 -7,46 (m, 3 H), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,32 (d, J= 8 Hz, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 4,60 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,55 -4,46 (m, 2 H), 4,14 -4,04 (m, 1H), 3,80 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 2,66 (s, 3 H).
Ejemplo 81. Síntesis de (2R,3R,4S,SS)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro-1,5-dihidro-2,4-benzodioxepin-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 81)
Etapa 1. Síntesis de (R)-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (81a)
Una mezcla de K<2>CO<3>(292,98 mg, 2,12 mmol), (R)-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-[(3 aR,4R, 6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (55e, 300 mg, 0,64 mmol) y bis-(4-metoxibencil)amina (331 mg, 1,29 mmol) en terc-butanol (5 ml) se agitó a 95 °C durante 2 h bajo N<2>. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se concentró a vacío hasta la sequedad y el residuo se extrajo con EtOAc (2x50 ml) y las capas orgánicas se lavaron con agua (2x10 ml), después salmuera (2x10 ml). Las capas orgánicas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo = 1 : 1) para dar (R)-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (81a, 80 mg, 0,10 mmol, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 687,2.
Etapa 2. Síntesis de N,N-bis[(4-metoxifenil)metil]-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,5-dihidro-2,4-benzodioxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (81b)
A una solución de (R)-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (81a, 80 mg, 0,12 mmol) en DCM (1,2 ml) y DMF (2,5 ml) se le añadió hidruro de sodio (28 mg, 1,16 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (50 ml). El solvente se eliminó a vacío para dar N,N-bis[(4-metoxifenil)metil]-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,5-dihidro-2,4-benzodioxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (81b, 90 mg, 0,10 mmol, 87 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 699,3.
Etapa 3. Síntesis de (2R,3R,4S,SS)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro-1,5-dihidro-2,4-benzodioxepin-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 81)
A una solución de N,N-bis[(4-metoxifenil)metil]-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,5-dihidro-2,4-benzodioxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (81b, 90 mg, 0,13 mmol) en agua (1 ml) se le añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,74 ml, 0,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 min. Se añadió NH<3>agua hasta pH = 7 y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC-prep, con elución con MeCN en agua (NH3agua al 0,1 %) de 10 % a 90 % para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante HPLC-prep, se eluyó con MeCN en agua (TFA al 0,1 %) de 10 % a 90 % para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro-1, 5-dihidro-2,4-benzodioxepin-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 81,2,7 mg, 0,0063 mmol, 5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 419,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O) 8: 8,33 (s, 1H), 7,51 (d, J =3,6, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (d, J = 1,6, 2H), 6,94 (d, J = 3,2, 1H), 6,32 (d, J = 8,0, 1H), 5,33 (d, J = 6, 1H), 5,07-5,03 (m, 2H), 4,97 (d, J =1,2,1H), 4,83 (d, J = 14,4, 1H), 4,61 (d, J = 4,8, 1H), 4,54-4,51 (m, 1H), 4,17 (d, J = 4,8, 1H).
Ejemplo 82. Síntesis de (1R)-6-cloro-1-[(2S,3S,4R,SR)-5-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]isocroman-3-ona;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 82)
Etapa 1. Síntesis de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metoxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (82a)
A una mezcla de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metoxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (46f, 700 mg, 1,42 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml), se le añadió hidróxido de amonio (0,03 ml, 14,22 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante toda la noche. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1, Rf = 0,5) y la LCMS mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las capas orgánicas se lavaron con NaCl saturado (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo: acetato de etilo = 7 : 1 para dar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metoxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (82a, 460 mg, 0,97 mmol, 68 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+H]: 458,1.
Etapa 2. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-3-hidroxi-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (82b)
A una mezcla de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metoxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (82a, 460 mg, 0,97 mmol) en agua (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (177 mg, 1,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo = 3 :1, R<e>= 0,3) y la LCMS mostraron que la reacción se había completado. La reacción se neutralizó con NaHCOs y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo : acetato de etilo = 7 : 1 para dar el producto crudo que se purificó adicionalmente mediante HPLC-prep, se eluyó con CH<3>CN en agua (NH3/agua al 0,1 %) de 10 % a 95 %) para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-3-hidroxi-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (82b, 50 mg, 0,11 mmol, 12 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+H]: 419,1.
Etapa 3. Síntesis de (1R)-6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ol (82c)
A una mezcla de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-3-hidroxi-isocroman-1il]tetrahidrofurano-3,4-diol (82b, 230,5 mg, 0,55 mmol) en acetona (10 ml), se le añadió TsOH (38 mg, 0,22 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo =5 : 1, R<e>= 0,3) y la LCMS mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas se lavaron con NaCl saturado (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo : acetato de etilo = 7 : 1) para dar (1R)-6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocromano-3-ol (82c, 180 mg, 0,32 mmol, 58 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 458,1.
Etapa 4. Síntesis de 6-doro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-N)-2,2-dimetN-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ona (82d)
A una mezcla de 6-doro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-N)-2,2-dimetN-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocromano-3-ol (82c, 44 mg, 0,10 mmol) en d Cm (10 ml) se le añadió PCC (0,05 ml, 0,29 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se calentó hasta 25 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2x10 ml). Los compuestos orgánicos se concentraron a vacío para dar 6-doro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-N)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ona (82d, 35 mg, 0,076 mmol, 79,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. El producto crudo se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. LCMS [M+H]: 457,1.
Etapa 5. Síntesis de (1R)-6-cloro-1-[(2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2-il]isocroman-3-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 82)
A una mezcla de (1R)-6-doro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-N)-2,2-dimetN-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ona (82d, 35 mg, 0,08 mmol) en agua (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (14 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo = 3 : 1, Rf = 0,3) y la LCMS mostraron que la reacción se había completado. La reacción se neutralizó con NaHCOs y se extrajo con DCM (3x3 ml), los compuestos orgánicos se lavaron con NaCl saturado (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo : acetato de etilo = 7 : 1 y se purificó adicionalmente mediante HPLC-prep, se eluyó con CH<3>CN en agua (TFA al 0,1 %) de 10 % a 95 % para dar (1R)-6-cloro-1-[(2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidrofurano-2-il]isocromano-3-ona;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 82, 3 mg, 0,0052 mmol, 7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 417,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,50-8,64 (m, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 7,30-7,44 (m, 4 H), 6,91 (s, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 5,55-5,67 (m, 2 H), 4,37-4,41 (m, 3 H), 3,74 (m, 2 H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O) 88,30 (s, 1 H), 7,31-7,42 (m, 4 H), 6,93 (s, 1 H), 6,10 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 4,38-4,43 (m, 3 H), 3,74 (m, 2 H).
Ejemplo 83. Síntesis de (2R,3R,4S,SS)-2-(4-metNpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-N)-5-[(1R)-6-doro-5-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 83)
Etapa 1. Síntesis de 6-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído (83b)
A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-fluoro-benceno (83a, 10 g, 47,75 mmol) en THF (60 ml) se le añadió LDA (30 ml, 57,3 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, después se le añadió DMF (7,4 ml, 95,5 mmol) a la mezcla y la reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con NH4Cl (ac, 100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x300 ml). Las capas orgánicas se concentraron a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo : acetato de etilo = 10 : 1 para dar 6-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído (83b, 6,1 g, 25,69 mmol, 54%de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 10,39 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,56 (dd, J = 8Hz, 1 H).
Etapa 2. Síntesis de 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-2-[(E)-2-metoxivinil]benceno (83c)
A una solución de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (83b, 18,2 g, 53,06 mmol) en THF (60 ml) se le añadió tbutóxido de potasio 1,0 M en Th F (5,67 g, 50,54 mmol) a -10 °C. La reacción se agitó a -10 °C durante 10 min. La reacción se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo : acetato de etilo = 10 :1 para dar 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-2-[(E)-2-metoxivinil]benceno (83c, 4,50 g, 16,1 mmol, 64 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,64 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 13,2 Hz, 1 H), 5,73 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntesis de 2-(6-bromo-3-cloro-2-fluoro-fenil)acetaldehído (83d)
A una solución de 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-2-[(E)-2-metoxivinil]benceno (83c, 4,5 g, 16,95 mmol) en acetona (45 ml) se le añadió HCl (1,86 g, 50,85 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante toda la noche. La TLC (éter de petróleo) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se concentró a vacío para proporcionar 2-(6-bromo-3-cloro-2-fluoro-fenil)acetaldehído (83d, 4,0 g, 14,32 mmol, 84,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,72 (s, 1H), 7,71 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 4. Síntesis de 2-(6-bromo-3-cloro-2-fluoro-fenil)etanol (83e)
A una solución de 2-(6-bromo-3-cloro-2-fluoro-fenil)acetaldehído (83d, 3,3 g, 13,12 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió borohidruro de sodio (1,5 g, 39,37 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La TLC (éter de petróleo) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo (50 ml), se lavó con salmuera (50 ml) y la capa orgánica se concentró a vacío para obtener 2-(6-bromo-3-cloro-2-fluoro-fenil)etanol (83e, 3,20 g, 11,99 mmol, 91 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,62 (s, 1 H), 7,48 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,85 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 12,8 Hz, 2H), 2,88 (dd, J = 7,2 Hz, 2 H).
Etapa 5. Síntesis de terc-butil-[2-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)etoxi]-dimetil-silano (83f)
A una solución de 2-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)etanol (83e, 3,20 g, 16,62 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió tercbutildimetilclorosilano (3,01 g, 19,94 mmol) e imidazol (2,26 g, 33,23 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml) y se lavó con salmuera (3x50 ml). Las capas orgánicas se concentraron a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, para producir terc-butil-[2-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)etoxi]-dimetil-silano (83f, 3,9 g, 12,07 mmol, 73 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS [M+H]: 306,8.
Etapa 6. Síntesis de [2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-3-fluoro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (83g)
A una solución de 2-(6-bromo-3-cloro-2-fluoro-fenil)etoxi-terc-butil-dimetil-silano (83f, 3074 mg, 8,36 mmol) en THF (20 ml) se le añadió n-BuLi (535,5 mg, 8,36 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 10 min bajo N<2>. Se añadió (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metoxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (lAd, 1,6 g, 4,18 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo = 10 : 1) mostró que la reacción se había completado. La reacción se añadió a HCl diluido (0,05 mol/l) y se mantuvo el pH < 8 durante el proceso de inactivación. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x200 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 100 % a 10:1) para dar [2-[2-[tercbutil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-3-fluoro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (83g, 1,2 g, 1,87 mmol, 45 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 610,1.
Etapa 7. Síntesis de (R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-3-fluoro-fenil]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (83h)
A una solución de [2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-3-fluorofenil]-[(3aR,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (83g, 1,1 g, 1,8 mmol) en tolueno (15 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (3,6 ml, 5,4 mmol) a -78 °C bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió agua (50 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con NaCl saturado (2x50 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se eliminó a vacío para dar (R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-3-fluoro-fenil]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (83h, 1,0 g, 1,55 mmol, 86 % de rendimiento) que se usó para la siguiente etapa directamente. LCMS [M+H]: 612,2.
Etapa 8. Síntesis de 2-[3-cloro-2-fluoro-6-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (83i)
A una solución de (R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-3-fluorofenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (83h, 1,0 g, 1,63 mmol) en THF (3 ml) se le añadió TBAF (0,85 ml, 3,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 50 : 1 a 10 : 1) para dar 2-[3-cloro-2-fluoro-6-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (83i, 670 mg, 1,30 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 498,1.
Etapa 9. Síntesis de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-5-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (83j)
A una solución de 2-[3-cloro-2-fluoro-6-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (83i, 500 mg, 1 mmol) en THF (5 ml) se le añadió PPh3 (526 mg, 2,01 mmol), DIAD (0,56 ml, 2,01 mmol) bajo Ar. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para producir 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-5-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (83j, 390 mg, 0,77 mmol, 77 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 480,1.
Etapa 10. Síntesis de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-5-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (83k)
A una solución de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-5-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (83j, 100 mg, 0,21 mmol) en THF (2 ml) se le añadió acetilacetonato férrico (7,35 mg, 0,02 mmol) y bromuro de metilmagnesio (0,21 ml, 0,63 mmol) gota a gota bajo N<2>. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml) y se lavó con agua (2x10 ml). La capa orgánica se concentró a vacío para producir 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-5-fluoro-isocroman-1-il]-3 a,4, 6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (83k, 90 mg, 0,19 mmol, 89 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 460,2.
Etapa 11. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-5-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 83)
A una solución de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-5-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (83k, 100 mg, 0,22 mmol) en agua (2 ml) se le añadió TFA (1,1 ml, 12,34 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El residuo se purificó mediante HPLC-prep, se eluyó con CH<3>CN en agua (NH<4>OH al 0,1 %) de 5 % a 95 % para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-5-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 83, 18 mg, 0,042 mmol, 19 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,67 (s, 1H), 7,78 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,52-4,46 (m, 2H), 4,32 (s, 1 H), 3,88 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,69 (s, 1 H), 2,73 (s, 2H), 2,67 (d, J= 8 Hz, 3H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O) 8,67 (s, 1H), 7,78 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,52 -4,46 (m, 2H), 4,32 (s, 1 H), 3,88 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,69 (s, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,67 (d, J = 8 Hz, 3H).
Ejemplo 86. Síntesis de (2R,3R,4S,SS)-2-(4-amino-5-fluoro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloroisocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 86)
Etapa 1. Síntesis de (R)-[2-[2-[terc-butM(dimetil)silM] oxietN]-4-cloro-fenilH(3aR,4R,6R,6aR)-4-metoxi-2,2-dimetN-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (86b)
A una solución de 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)etoxi-terc-butil-dimetil-silano (22b, 23,6 g, 68 mmol) en THF seco (50 ml) se le añadió n-BuLi (34 ml, 54,4 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 min bajo N<2>. Se añadió a la mezcla (3aR, 4R, 6S, 6aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-6-carbaldehído (86a, 5,5 g, 27,2 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla se agitó durante 5 min a -78 °C. La reacción se añadió en HCl diluido (300 ml, 0,6 M), y se mantuvo a pH = 6. La mezcla se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1 para dar (R)-[2-[2-[[terc-butil(dimetil)silil] oxietN]-4-cloro-fenilH(3aR,4R,6R,6aR)-4-metoxi-2,2-dimetN-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d'][1,3]dioxol-6-il]metanol (86b, 5,8 g, 11,6 mmol, 43 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,95 (d, J =6,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,83-3,90 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,78-2,99 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
Etapa 2. Síntesis de 2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (86c)
A una solución de (R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R, 6aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (86b, 4,8 g, 10,1 mmol) en THF (10 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (10,1 ml, 10,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en 50 ml de NH4Cl (ac) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Las capas orgánicas se concentraron a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con éter de petróleo a éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1) para dar 2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (86c, 3,8 g, 9,5 mmol, 94 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 Mhz , CDCl3) 87,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,33 (br, 1H), 3,85-3,96 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,78-3,06 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
Etapa 3. Síntesis de (1R)-6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-6-il]isocromano (86d)
A una solución de 2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (86c, 2,3 g, 6,4 mmol) en THF (50 ml) se le añadió (NE)-N-isopropoxicarbonilaminocarbamato de isopropilo (2,5 ml, 12,8 mmol) y trifenilfosfina (3,3 g, 12,8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla se concentró a vacío para dar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con éter de petróleo : acetato de etilo = 20 : 1 a 5 : 1 para dar (1R)-6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocromano (86d, 2,1 g, 6,1 mmol, 96 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, cDcl3) 87,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,56-4,62 (m, 2H), 4,14-4,28 (m, 2H), 3,71-3,77 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,65-3,01 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Etapa 4. Síntesis de (3R,4S,SS)-5-[(1R)-6-cloroisocroman-1-il]tetrahidrofurano-2,3,4-triol (86e)
A una solución de (1R)-6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocromano (86d,1,6 g, 4,7 mmol) en ácido trifluoroacético (16 ml, 215,4 mmol) se le añadió agua (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 40 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1 a 1 : 1 para dar (3R,4S,5S)-5-[(1R)-6-cloroisocroman-1-il]tetrahidrofurano-2,3,4-triol (86e, 700 mg, 2,4 mmol, 42 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS [M+H]: 286,1.
Etapa 5. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-doro-5-fluoro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-N)-5-[(1R)-6-doroisocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (86g)
A una solución de 4-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (86f, 461 mg, 2,7 mmol) y piridina (0,8 ml, 9,8 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió tributilfosfano (1,2 ml, 4,9 mmol) y DIAD (1,0 ml, 5,1 mmol) bajo N<2>. Se añadió a la vez (3R,4S,5S)-5-[(1R)-6-cloroisocroman-1-il] tetrahidrofurano-2,3,4-triol (86e, 700 mg, 2,4 mmol) y piridina (0,8 ml, 9,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 1,5 h bajo N<2>. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1 a 1 : 1) para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-cloro-5-fluoro-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-N)-5-[(1R)-6-doroisocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (86g, 160 mg, 0,4 mmol, 15 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 440,1.
Etapa 6. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-5-fluoro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-N)-5-[(1R)-6-doroisocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 86)
Una solución de mezcla de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-doro-5-fluoro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-N)-5-[(1R)-6-doroisocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (86g, 156 mg, 0,35 mmol) en hidróxido de amonio (10 ml, 260 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a 105 °C en un tubo sellado durante toda la noche. La solución de mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC-prep, elución con CH<3>CN en agua de 5 % a 95 %. La fracción del producto se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml) y se concentró a vacío para dar un sólido amarillo que se trituró con éter de petróleo : acetato de etilo = 100 :1 (50 ml), se filtró y se secó a vacío para proporcionar (2R,3R,4S,SS)-2-(4-amino-5-fluoro-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1 R)-6-cloroisocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 86, 74 mg, 0,17 mmol, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 421,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6) 88,08 (s, 1H), 7,23-7,31(m, 4H), 7,01 (s, 2H), 6,23 (d, J =7,6 Hz, 1H), 5,23(d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H),4,87 (s, 1H), 4,35-4,39 (m, 2H), 4,23-4,26 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 1H), 3,66-3,71 (m, 1H), 2,89-2,96 (m, 1H), 2,70-2,74 (m, 1H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6+D<2>O) 8 8,08 (s, 1H), 7,23-7,30 (m, 4H), 6,23 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,35-4,39 (m, 2H), 4,23-4,26 (m, 1H), 3,79-3,81 (m, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 2,89-2,96 (m, 1H), 2,70-2,74 (m, 1H). RMN 19F (377 MHz, DMSO-d6) 8 -166,8.
Ejemplo 88. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 88)
Etapa 1. Síntesis de 1-bromo-4,5-dicloro-2-yodo-benceno (88b)
Una solución de 4-bromo-1,2-diclorobenceno (88a, 25 g, 110,67 mmol), I<2>(42,13 g, 166 mmol) en H<2>SO<4>(353,95 ml, 6640,1 mmol) se agitó a 140 °C durante 72 h bajo Ar. La reacción se diluyó con agua (5000 ml), se extrajo con EtOAc (1500 ml), se lavó con Na2SO3 (ac, 2x100 ml) y salmuera saturada (800 ml X 1). El producto crudo se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto crudo que después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 2 % en éter de petróleo para dar 1-bromo-4,5-dicloro-2-yodobenceno (88b, 40 g, 113,7 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,84 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 2-bromo-4,5-dicloro-benzaldehído (88c)
Una solución de 1-bromo-4,5-dicloro-2-yodobenceno (88b, 5 g, 14,21 mmol) en THF (20 ml) se agitó a -78 °C durante 15 min bajo Ar. Se añadió lentamente bromuro de isopropilmagnesio [solución 1 M en THF] (15,6 ml, 15,63 mmol) y se agitó durante 15 min. Se añadió DMF (1,2 ml, 15,63 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (80 ml), se lavó con Na2SO3 (ac, 2x30 ml) y salmuera saturada (2x30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó después mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con EtOAc al 0,1 % en éter de petróleo para dar 2-bromo-4,5-dicloro-benzaldehído (88c, 2,7 g, 10,6 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco. Rm N 1H (400 MHz, CDCb) 8 10,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,89(d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Etapa 3. Síntesis de 1-bromo-4,5-dicloro-2-[(E)-2-metoxivinil]benceno (88d)
Una solución de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (7,29 g, 21,27 mmol) y t-BuOK (2,39 g, 21,27 mmol) en THF (10 ml) se agitó a -25 °C bajo Ar durante 15 min. Se añadió 2-bromo-4,5-dicloro-benzaldehído (88c, 2,7 g, 10,63 mmol) en THF y se agitó a -25 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (2x30 ml), después salmuera saturada (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con EtOAc al 0,1 % en éter de petróleo para dar 1-bromo-4,5-dicloro-2-[(E)-2-metoxivinil]benceno (88d, 1,1 g, 0,0039 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,54-7,53 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,37-7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 5,88-5,85 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H).
Etapa 4. Síntesis de 2-(2-bromo-4,5-dicloro-fenil)acetaldehído (88e)
Una solución de 1-bromo-4,5-dicloro-2-[(E)-2-metoxivinil]benceno (88d, 1,1 g, 3,9 mmol) y ácido clorhídrico 2 N (ac) (0,7 g, 19,51 mmol) en acetona (5 ml) se agitó a 70 °C durante 2 h bajo Ar. La reacción se concentró a vacío para dar 2-(2-bromo-4,5-diclorofenil)acetaldehído (88e, 830 mg, 3,09 mmol, 79 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS [M+H]: 267,1.
Etapa 5. Síntesis de 2-(2-bromo-4,5-dicloro-fenil)etanol (88f)
Una solución de 2-(2-bromo-4,5-dicloro-fenil)acetaldehído (88e, 830 mg, 3,1 mmol) en metanol (5 ml) se agitó a 0 °C durante 15 min bajo Ar. Se añadió NaBH4 (352 mg, 9,29 mmol) y se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (2x20 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar 2-(2-bromo-4,5-dicloro-fenil)etanol (88f, 800 mg, 3,0 mmol, 96 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,71 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,90-3,86 (m, 2H), 2,99-2,95 (m, 2H), 1,46 1,43 (m, 1H).
Etapa 6. Síntesis de 2-(2-bromo-4,5-dicloro-fenil)etoxi-terc-butil-dimetil-silano (88g)
A una solución de 2-(2-bromo-4,5-dicloro-fenil)etanol (88f, 810 mg, 3 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió imidazol (409 mg, 6,0 mmol) seguido de t-butilclorodifenilsilano (678 mg, 4,5 mmol) y la reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (2x20 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, elución con EtOAc al 10 % en PE para dar 2-(2-bromo-4,5-dicloro-fenil)etoxi-terc-butil-dimetil-silano (88g, 910 mg, 2,37 mmol, 79 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,66 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,83 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 7,40 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Etapa 7. Síntesis de [2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4,5-dicloro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (88h)
Una solución de [2-(2-bromo-4,5-dicloro-fenil)-2,2-difluoro-etoxi]-terc-butildimetil-silano (88g, 713,49 mg, 1,7 mmol en THF (6,5 ml) se agitó a -78 °C durante 20 min bajo Ar. Se añadió n-BuLi (83,67 mg, 1,31 mmol) y se agitó a -78 °C durante 5 min. Se añadió (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metoxi-N,2,2-trimetil-3 a,4, 6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (lAd, 250 mg, 0,65 mmol) in THF (3 m) y se agitó durante 5 min. La TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con acetato de etilo (25 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (2x10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó después mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con EtOAc al 20 % en éter de petróleo para dar [2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4,5-dicloro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (88h, 210 mg, 0,33 mmol, 51 % de rendimiento) como un aceite amarillo. L<c>M<s>[M+H]: 626,2.
Etapa 8. Síntesis de (R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4,5-dicloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (88i)
Una solución de [2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4,5-dicloro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (88h, 250 mg, 0,39 mmol) en tolueno (5 ml) se agitó a -78 °C durante 5 min bajo Ar. Se añadió DlBAL-H (0,13 ml, 1,1 mmol) y se agitó durante 2,5 h. La mezcla se purificó mediante HPLC-prep para dar (R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4, 5-dicloro-fenil]-[(3 aR,4R, 6R, 6aR)-4(4-doropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (88i, 195 mg, 0,31 mmol, 80%de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 628,2.
Etapa 9. Síntesis de 2-[4,5-didoro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-doropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (88j)
Una solución de (R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1,1-difluoro-etil]-4,5-dicloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (88i, 205 mg, 0,31 mmol) en THF (8 ml) se agitó a 25 °C durante 5 min bajo Ar. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,17 ml, 0,62 mmol) y se agitó durante 2,5 h. La mezcla se purificó mediante HPLC-prep (MeCN en agua, de 10 % a 90 %) para dar 2-[4,5-dicloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (88j, 100 mg, 0,19 mmol, 63 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 514,2.
Etapa 10. Síntesis de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (88k)
Una solución de 2-[4,5-dicloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (88j, 100 mg, 0,19 mmol) y PPh3 (101,9 mg, 0,39 mmol) en THF (3 ml) se agitó a 25 °C durante 5 min bajo Ar. Se añadió DIAD (0,11 ml, 0,39 mmol) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (2x100 ml) y salmuera saturada (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó después mediante cromatografía en columna en gel de sílice, elución con EtOAc al 50 % en éter de petróleo para dar 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (88k, 70 mg, 0,14 mmol, 72,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 496,1.
Etapa 11. Síntesis de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (88l)
Una solución de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (88k, 70 mg, 0,14 mmol) y NH3.agua (0,54 ml, 14,09 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se agitó a 120 °C durante 16 h. La mezcla se concentró a vacío para dar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1 R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (88l, 65 mg, 0,14 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido blanco. lCm S [M+H]: 477,2.
Etapa 12. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 88)
Una solución de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (88l, 70 mg, 0,15 mmol) y TFA (502 mg, 4,4 mmol) en agua (2 ml) se agitó a 25 °C durante 1,5 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante HPLC-prep, se eluyó con agua:CH3CN (NH<4>OH al 0,1 %, de 90:10 a 5:95) para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 88, 5,1 mg, 0,011 mmol, 8 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 437,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,26 (s, 1H), 7,97-8,07 (m, 1,4H), 7,58 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,18 6,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,17-5,30 (m, 2H), 4,88-4,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,43-4,47 (m, 2H), 4,23-4,24 (m, 1H) , 3,84 3,85 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,64-3,65 (m, 1H), 2,88-2,95 (m, 1H), 2,67-2,75 (m, 1H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O) 88,25 (s, 1H), 7,59-7,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,87-6,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,19-6,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,47-4,50 (m, 1H), 4,42-4,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,22-4,26 (m, 1H), 3,86-3,87 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,93-2,90 (m, 1H), 2,70-2,75 (m, 1H).
Ejemplo 89. Síntesis de ácido (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]tetrahidrofurano-3,4-diol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 89)
Etapa 1. Síntesis de morfolino-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (89b)
A una solución de ácido (3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxílico (89a, 9,0 g, 28,19 mmol) en acetato de etilo (100 ml) se le añadió morfolina (2,46 g, 28,19 mmol) y T3P (35 ml, 28,19 mmol) en baño con hielo. A continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la solución se le añadió NaHCO3 (ac), ajustando el pH a 8. La mezcla se extrajo con EA (200 ml x 3). Los compuestos orgánicos combinados se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (PE:EA = 5:1 a 1:1) para dar morfolino-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-6-il]metanona (89b, 9,5 g, 24,2 mmol, 86 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 389,3.
Etapa 2. Síntesis de 3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (89d)
Magnesio (123 mg, 5,06 mmol) en un vial de 20 ml se grabó con una espátula y se agitó vigorosamente, después se secó con pistola térmica a vacío y se rellenó con nitrógeno cuando se enfrió. Se añadió una solución de 2-(2-bromo-5-cloro-3-tienil)etoxi-terc-butil-dimetil-silano (89c, 1,5 g, 4,22 mmol) en THF (1 ml), seguido de hidruro de diisobutilaluminio, 1 M en tolueno (0,05 ml, 0,05 mmol). Después de 4 h, la solución era oscura y la mayor parte del magnesio se había consumido, y se usó como solución 0,82 M de bromo-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]magnesio. En un matraz seco se colocó morfolino-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (89b, 578,37 mg, 1,49 mmol), que se había secado a vacío y 3 ml de THF. La solución se enfrió en un baño con hielo y se añadió gota a gota bromo-[3-[2-[tercbutil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]magnesio (2,72 ml, 2,23 mmol) mediante una jeringa. Se retiró el baño con hielo se retiró y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadió una porción adicional de bromo-[3-[2-[tercbutil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]magnesio (0,91 ml, 0,75 mmol) y se agitó 1 h antes de inactivar con EtOAc. La reacción se vertió en NH4Cl, los compuestos orgánicos se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua seguido de salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar [3-[2-[tercbutil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (89d, 320 mg, 0,553 mmol, 37 % de rendimiento).
Etapa 3. Síntesis de (R)-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (89e)
Un matraz de fondo redondo de 50 ml que contenía una solución de [3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-6-il]metanona (89d, 328 mg, 0,57 mmol) en tolueno (6 ml) se roció con nitrógeno durante 5 minutos, después se enfrió hasta -78 °C y se cargó con hidruro de diisobutilaluminio, 1 M en tolueno (1,18 ml, 1,42 mmol) gota a gota durante 5 min. La solución amarilla se agitó a -78 °C durante 75 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C, se cargó lentamente con agua (80 ml), hidróxido de sodio al 15 % (80 ml) y agua (200 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, la mezcla se diluyó con éter, se secó con MgSO4, se agitó durante 15 min y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0 a 45 % en hexanos, cargado en húmedo en DCM/hexanos) para producir (S)-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4d][1,3]dioxol-6-il]metanol (61 mg, 0,105 mmol, 18,5%de rendimiento) y (R)-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (89e, 120 mg, 0,207 mmol, 36,5 % de rendimiento) como sólidos blancos esponjosos. RMN 1H (500 MHz, metanol-d<4>)<8>8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3,8, 6,2 Hz, 1H), 6,50 -6,25 (m, 1H), 5,26 -5,11 (m, 1H), 5,09 -5,02 (m, 1H), 4,45 (ddd, J = 2,5, 4,5, 15,6 Hz, 1H), 3,75 (q, J =<6 , 6>Hz, 2H), 2,72 (dt, J = 6,5, 19,3 Hz, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,61 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 9,7 Hz,<8>H), -0,06 (d, J = 4,5 Hz, 5H).
Etapa 4. Síntesis de 2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]-3-tienil]etanol (89f)
En un matraz de fondo redondo se colocó (R)-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienilH(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (89e, 123 mg, 0,21 mmol), DMSO (5 ml) y fluoruro de cesio (98 mg, 0,64 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h, después se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa (MeCN al 10 % -70 %/agua/TFA al 0,1 %). Las fracciones del producto se liofilizaron para dar 2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]-3-tienil]etanol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (89f, 70 mg, 0,120 mmol, 56 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 3,9, 28,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 3,9,<8 , 6>Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 3,7, 18,7 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,18 (ddd, J = 3,0, 5,9, 8,5 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 1,9, 5,9 Hz, 1H), 4,58 -4,44 (m, 1H), 3,79 -3,63 (m, 2H), 2,96 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,86 -2,66 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). LCMS: LCMS [M+H]: 466,0.
Etapa 5. Síntesis de 4-metil-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-[(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (89g)
En un vial se colocó 2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]-3-tienil]etanol (89f, 110 mg, 0,19 mmol) en THF (2 ml). Se añadió piridina (0,03 ml, 0,38 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos, después se añadió trifenilfosfina (99,5 mg, 0,38 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,07 ml, 0,38 mmol) y se agitó durante 2,5 h. Se añadieron azodicarboxilato de diisopropilo (0,07 ml, 0,38 mmol) y trifenilfosfina (99,5 mg, 0,38 mmol) adicionales. Después de 1 h, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-60 %/hexano) para producir 4-metil-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-[(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (89g, 94,5 mg, 0,21 mmol, 111 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 448,1.
Etapa<6>. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]tetrahidrofurano-3,4-diol; ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 89)
En un vial se colocó 4-metil-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (89g, 94,5 mg,<0 , 2 1>mmol) en agua (0,50 ml) y se añadió ácido<2>,<2>,<2>-trifluoroacético (0,16 ml,<2 , 1 1>mmol). La reacción se agitó durante 3 h, después se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>. Los compuestos orgánicos se separaron y se lavaron con agua y salmuera. El solvente se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN al 0 -70 %/agua/TFA al 0,1 %) para producir (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]tetrahidrofurano-3,4-diol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej.<8 9>, 2,3 mg, 0,0042 mmol, 2 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, metanol-d<4>)<8>8,78 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,97 (s, 1H ), 6,76 (s, 1H ), 6,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H ), 4,22 (dd, J = 5,4, 12,1 Hz, 2H ), 3,98 -3,76 (m, 1H ), 2,84 (s, 5H ). LCMS [M H]: 408,0.
Ejemplo 90. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]tetrahidrofurano-3,4-diol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 90)
Etapa 1. Síntesis de [3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienilH(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (90a)
Un vial de 20 ml que contenía magnesio (43,52 mg, 1,79 mmol) y una barra de agitación se secó mediante pistola térmica a vacío y se rellenó con nitrógeno cuando se enfrió. Se añadió una solución de 2-(2-bromo-5-cloro-3-tienil)etoxi-terc-butil-dimetil-sMano (89c, 0,07 ml, 1,79 mmol) en 2 ml de THF, seguido de hidruro de diisobutilaluminio (0,02 ml, 0,02 mmol). La reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente hasta que se había consumido la mayor parte del magnesio. La solución se enfrió hasta -78 °C y se le añadió (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metoxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (lAd, 527 mg, 1,38 mmol) en THF (3 ml) y se agitó en frío 30 minutos antes de calentarla hasta temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se enfrió de nuevo hasta -78 °C y se inactivó con EtOAc seguido de NH<4>CL La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Los compuestos orgánicos se separaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-70 %/hexano) para dar [3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (90a, 104 mg, 0,17 mmol, 13 % de rendimiento). Lc MS [M H]: 599,8.
Etapa 2. Síntesis de (R)-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (90b)
Una solución de [3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (90a, 104 mg, 0,17 mmol) en tolueno (2 ml) se roció con Ar durante 5 min, se enfrió hasta -78 °C y después se cargó con hidruro de isobutilaluminio, 1 M en tolueno (0,36 ml, 0,44 mmol) gota a gota durante 5 min. La solución amarilla se agitó a -78 °C durante 75 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C, se cargó lentamente con agua (80 ml), hidróxido de sodio al 15 % (80 ml) y agua (200 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc, los compuestos orgánicos se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO<4>, y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-45 %/hexanos, cargado en húmedo en DCM+hexanos) para producir (R)-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-6-il]metanol (90b, 97 mg, 0,162 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco esponjoso.<r>M<n>1H (500 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3,8, 6,2 Hz, 1H), 6,50 -6,25 (m, 1H), 5,26 -5,11 (m, 1H), 5,09 -5,02 (m, 1H), 4,45 (ddd, J = 2,5, 4,5, 15,6 Hz, 1H), 3,75 (q, J =<6 , 6>Hz, 2H), 2,72 (dt, J = 6,5, 19,3 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 9,7 Hz, 9H), -0,06 (d, J = 4,5 Hz, 6H).
Etapa 3. Síntesis de 2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]-3-tienil]etanol (90c)
A una solución de (R)-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-doro-2-tienil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-doropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (90b, 202 mg, 0,34 mmol) en DMSO (5 ml), se le añadió fluoruro de cesio (154 mg, 1,01 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa (MeCN al 10 % -70 %/agua/TFA al 0,1 %) para dar 2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3 aR,4R, 6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]-3-tienil]etanol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (90c, 62 mg, 0,103 mmol, 31 % de rendimiento). LCMS [M H]: 487,5.
Etapa 4. Síntesis de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-[(7R)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (90d1) y (90d2)
A una solución de 2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]-3-tienil]etanol (90c,<5 8>mg, 0,12 mmol) en THF (2 ml), se le añadió trifenilfosfina (61,86 mg, 0,24 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,05 ml, 0,24 mmol). Después de 2,5 h, se añadieron azodicarboxilato de diisopropilo (0,05 ml, 0,24 mmol) y trifenilfosfina (61,86 mg, 0,24 mmol). Después de 1 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc y los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0 -80 %/DCM). Se recolectaron las fracciones que contenían producto y también se recolectó por separado un segundo conjunto que contenía éster trifluorometílico del alcohol primario. Las que contenían el éster se combinaron y se recogieron en THF, se le añadió NaHCOs y se agitaron durante 2 h después de lo cual se diluyeron con EtOAc, los compuestos orgánicos se lavaron con agua, salmuera y el solvente se evaporó para dar 90c, 2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]-3-tienil]etanol. Este se sometió entonces a las condiciones de reacción originales durante 3 h, se procesó y se purificó como se describió anteriormente, y se combinó con el producto obtenido previamente para dar 4-cloro-7-[ (3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-[(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (90d1, 15 mg, 0,032 mmol, 27 % de rendimiento); LCMS (M H): 468,1, y 4-cloro-7-((3aR,4R,6S,6aR)-6-((7R)-2-cloro-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (90d2, 6 mg, 12 %).
Etapa 5. Síntesis de 7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-[(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (90e)
A una solución de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-[(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (90d1, 15 mg, 0,03 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), se le añadió hidróxido de amonio (0,1 ml, 2,4 mmol), el vial se tapó y se colocó en el microondas durante 14 h a 120 °C. El solvente se evaporó a vacío, se añadió EtOAc (1 ml) y la mezcla se evaporó a vacío dos veces para dar 7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-[(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (90e, 14 mg, 0,031 mmol, 97 % de rendimiento). LCMS [M H]: 449,0/450,9.
Etapa 6. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]tetrahidrofurano-3,4-diol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 90)
Una solución de 7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-[(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-amina (90e, 6,0 mg, 0,01 mmol) en agua (1 ml) y ácido 2,2,2-trifluoroacético;TFA (0,0 ml, 0,01 mmol se agitó durante 2 h y se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(7S)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]tetrahidrofurano-3,4-diol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 90, 1,1 mg, 0,0021 mmol, 16 % de rendimiento). Rm N 1H (500 MHz, Metanol-d4) 88,26 (s, 1H), 7,80 -7,56 (m, 1H), 6,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 5,1, 7,5 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 5,9, 11,1 Hz, 1H), 4,25 -4,17 (m, 2H), 3,83 (td, J = 3,6, 11,1 Hz, 1H), 2,91 -2,75 (m, 1H), 2,59 (d, J = 16,2 Hz, 1H). Pico de agua a 5 ppm que oscurece el multiplete. LCMS [M H]: 409,1.
Ejemplo 91. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(7R)-2-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]tetrahidrofurano-3,4-diol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 91)
A partir de 4-doro-7-((3aR,4R,6S,6aR)-6-((7R)-2-doro-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-7-N)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (90d2) y siguiendo los mismos procedimientos usados para el Ej. 90, se obtuvo (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-7-N)-5-((S)-2-doro-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 91, 1,1 mg, 7 % de rendimiento). LCMS [M H]: 409,0. RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) 88,22 (s, 1H), 7,70 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,31 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,41 (dd, J= 3,1, 5,2 Hz, 1H), 4,39 -4,28 (m, 2H), 3,85 (td, J = 3,5, 11,2 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 16,1 Hz, 1H).
Ejemplo 94. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo [2,3-d] pirimidin-7-N)-5-[(1R,4R)-6-doro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 94)
Etapa 1. Síntesis de 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoro-acetonitrilo (94a)
A una solución de 2-bromo-5-cloro-benzaldehído (44a, 8000 mg, 31,9 mmol) y yoduro de zinc (21 mg, 0,07 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió trimetilsililformonitrilo (3360 mg, 33,9 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 18 h. A continuación, se le añadió DAST (5600 mg, 34,7 mmol) en DCM (80 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 18 h. La mezcla se lavó con HCl (50 ml, 1 M), H<2>O (50 ml) y NaHCO3 (50 ml, ac). La mezcla de reacción se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para dar 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoro-acetonitrilo (94a, 4670 mg, 16,10 mmol, 50,5 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,87-7,84 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 6,55 (d, J= 43,6, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoro-acetato (94b)
A una solución de 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoro-acetonitrilo (94a, 4,47 g, 17,99 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió, gota a gota, ácido sulfúrico (10 ml, 187,6 mmol) a 75 °C. La reacción se agitó a 75 °C durante 18 h. La TLC (PE, Rf = 0,3) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó con NaHCO3 (ac). La mezcla se concentró a vacío y se extrajo con EA (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El solvente se eliminó a vacío para proporcionar 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoro-acetato de metilo (94b, 4,8 g, 14,7 mmol, 73 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,67 (d, J = 8,8, 1H), 7,60 (d, J = 2, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 6,36 (d, J = 45, 1H), 3,752 (s, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoro-etanol (94c)
A una solución de 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoro-acetato de metilo (94b, 4,8 g, 17,05 mmol) en metanol (40 ml) se le añadió NaBH4 (1,29 g, 34,1 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La TLC (PE : EA = 4 : 1, Rf = 0,5) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó con HCl (1 N). A continuación, la mezcla se concentró a vacío y se extrajo con EA (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El solvente se eliminó a vacío para proporcionar 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoro-etanol (94c, 3,8 g, 15 mmol, 80 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,69 (d, J = 8,4, 1H), 7,60 (d, J = 2,8, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 5,78-5,76 (m, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 3,83-3,65 (m, 2H).
Etapa 4. Síntesis de [2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoro-etoxi]-terc-butil-dimetil-silano (94d)
A una solución de 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoroetanol (94c, 3,8 g, 14,99 mmol) e imidazol (2,04 g, 29,98 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió lentamente t-butilclorodifenilsilano (2,71 g, 17,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 2 h. La TLC (PE, R<e>= 0,4) mostró que la reacción se había completado. El solvente se eliminó a vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (PE) para dar [2-(2-bromo-5-clorofenil)-2-fluoro-etoxi]-terc-butil-dimetil-silano (94d, 5 g, 13,6 mmol, 91 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,69 (d, J = 8,4, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 5,82-5,71 (m, 1H), 4,05-3,85 (m, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,00-0,06 (m, 6H).
Etapa 5. Síntesis de [4-cloro-2-[(1R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-fluoro-etil]-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (94e1) y [4-cloro-2-[(1 S)-2-[terc-butil(dimetil)silil] oxi-1 -fluoro-etil]fenil]-[(3 aR,4R, 6 S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (94e2)
Una solución de [2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoro-etoxi]-terc-butildimetil-silano (3,63 g, 9,87 mmol) en THF seco (8 ml) se agitó a -78 °C bajo Ar. A continuación, se añadió n-BuLi (4,7 ml, 11,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Después se añadió (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metoxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (lAd, 1,8 g, 4,7 mmol) en THF anhidro (2,00 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. La TLC (PE : EA = 5 : 1, Rf = 0,5) mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con CH<3>COOH. La mezcla se combinó con otro lote para el procesamiento. La reacción se extrajo en EtOAc (100 ml X 3) y los compuestos orgánicos se lavaron con agua (50 ml X 3), después salmuera saturada (50 ml X 3). Los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto crudo que se purificó adicionalmente mediante SFC para dar [4-cloro-2-[(1S)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-fluoroetil]fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (94e2, 300 mg, 0,49 mmol, 10,5 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 610,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,59 (s, 1H), 8,09-8,02 (m, 2H), 7,85-7,75 (m, 2H), 6,84(d, J = 3,6, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,62-5,54 (m, 2H), 5,50-5,37 (m, 1H), 3,97-3,74 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), -0,02 (d, J =13,6, 6H) y [4-cloro-2-[(1 R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1 -fluoro-etil]-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (94e1, 800 mg, 1,31 mmol, 28 % de rendimiento). LCMS [M+ H]: 610,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,52 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,2, 1H), 7,69 (d, J =3,6, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,48-6,46 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,71-5,51 (m, 2H), 5,44-5,31 (m, 1H), 3,97-3,33 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,01-0,01 (m, 6H).
Etapa 6. Síntesis de (R)-[4-cloro-2-[(1 S)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1 -fluoro-etil] fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (94f)
A una solución de [4-cloro-2-[(1S)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-fluoroetil]fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (94e2, 300 mg, 0,49 mmol) en tolueno (7 ml) se le añadió DIBAL-H (0,17 ml, 1,47 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min bajo N<2>. La solución se inactivó con CH3COOH. La mezcla se combinó con otro lote para el procesamiento. La mezcla se extrajo con EtOAc (15 ml X 3) y las capas orgánicas se lavaron con agua (20 ml X 3), después salmuera (20 ml X 3). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (PE : EA = 5 :1) para dar (R)-[4-cloro-2-[(1S)-2-[tercbutil(dimetil) silil]oxi-1-fluoro-etil] fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (94f, 300 mg, 0,49 mmol). LCMS [M+ H]: 612,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 88,75 (s, 1H), 7,70 (d, J = 12,8, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,73-7,41 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 6,67-6,66 (m, 1H), 6,63 (d, J = 1,6, 1H), 5,87-5,72 (s, 1H), 5,29-5,19 (m, 2H), 5,12-5,11 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,97-3,81 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,02-0,00 (m, 6H).
Etapa 7. Síntesis de (2S)-2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]-2-fluoroetanol (94g)
A una solución de (R)-[4-cloro-2-[(1S)-2-[terc-butil(dimetil) silil]oxi-1 -fluoroetil] fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-doropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (94f, 300 mg, 0,49 mmol) en THF (5 ml) se le añadió TBAF (1 M) (0,26 ml, 0,98 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min bajo N<2>. La mezcla se combinó con otro lote para el procesamiento. La reacción se inactivó con NH4Cl, se extrajo con EA (10 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice (PE : EA = 1 : 1) para dar (2S)-2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]-2-fluoro-etanol (94g, 200 mg, 0,40 mmol, 82 % de rendimiento). LCMS [M+ H]: 498,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,67 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (d, J = 3,6, 1H), 5,31-5,14 (m, 4H), 4,69 (s, 1H), 4,15-3,85 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
Etapa 8. Síntesis de (7S)-4-cloro-7-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (94h1) y (7S)-4-cloro-7-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1S,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (94h2)
A una solución de 2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]-2-fluoro-etanol (94 g, 200 mg, 0,40 mmol) en THF (ml) se le añadió NaH (19,26 mg, 0,80 mmol) a 25 °C y se agitó durante 10 min. Se añadió cloruro de tosilo (76,52 mg, 0,40 mmol) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se combinó con otro lote para el procesamiento. La mezcla se inactivó con H<2>O y se extrajo con EA (10 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC-prep, elución con CH<3>CN en H<2>O (NH<4>OH al 0,1 %) de 5 % a 95 % para dar (7S)-4-cloro-7-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1S,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (94h2, 15 mg, 0,031 mmol, 8 % de rendimiento); LCMS [M+ H]: 480,1, y (7S)-4-cloro-7-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (94h1, 34 mg, 0,071 mmol, 17,6 % de rendimiento). LCMS [M+ H]: 480,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,60 (s, 1H), 7,60 (d, J = 4, 1H), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,4, 1H), 6,60 (d, J = 3,6, 1H), 6,55 (d, J = 3,6, 1H), 5,25 (d, J = 50,8, 1H), 4,99-4,97 (m, 1H), 4,86-4,84 (m, 1H), 4,78-4,74 (m, 2H), 4,43-4,36 (m, 1H), 3,83-3,71 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
Etapa 9. Síntesis de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (94i)
A una solución de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (2,4 mg) y 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (94h1, 10 mg, 0,02 mmol) en THF (4 ml) se le añadió dimetil zinc (20 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h. La LCMS mostró 20 % del producto deseado. Otro lote se combinó con esta reacción y se concentró a vacío para dar 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (94i), que se usó para la siguiente etapa directamente. LCMS [M+ H]: 460,3.
Etapa 10. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il)-5-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 94)
A una solución de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (94i, 30 mg, 0,07 mmol) en agua (1 ml) se le añadió TFA (1,13 ml, 7,77 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. El residuo se purificó mediante HPLC-prep, elución con CH<3>CN en H<2>O (TFA al 0,1 %) de 5 % a 95 % para dar un producto crudo que se purificó adicionalmente mediante HPLC-prep, se eluyó con CH<3>CN en H<2>O (NH<3>/H<2>O al 0,1 %) de 5 % a 95 % para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il)-5-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 94, 3,5 mg, 0,0065 mmol, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+ H]: 420,3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O): 88,83 (s, 1H), 7,87 (d, J =3,2, 1H), 7,67(s, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,35 (d, J =8, 1H), 5,52 (d, J =50,4, 1H), 5,02-5,00 (m, 1H), 4,94-4,91 (m, 1H), 4,61 (d, J =2,8, 1H), 4,53-4,46 (m, 2H), 3,99-3,82 (m, 2H), 2,67 (s, 3H).
Ejemplo 95. Síntesis de (2R,3R,4S,SS)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1 R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 95)
Etapa 1. Síntesis de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4R)-6-doro-4-fluoro-isocroman-1-N]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (95a)
A una solución de 4-doro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetN-6-[(1R,4R)-6-doro-4-fluoro-isocroman-1-N]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-M]pirrolo[2,3-d]pirimidina (94h1, 35 mg, 0,07 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se le añadió amoniaco (2,5 ml, 0,07 mmol). La mezcla se selló y se agitó a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetN-6-[(1R,4R)-6-doro-4-fluoro-isocroman-1-N]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (95a) que se usó para la siguiente etapa directamente. LCMS [M+ H]: 461,2.
Etapa 2. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-N)-5-[(1R,4R)-6-doro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 95)
A una solución de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4R)-6-doro-4-fluoro-isocroman-1-N]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (95a, 25 mg, 0,05 mmol) en agua (1 ml) se le añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,0 ml, 12,98 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min. El residuo se purificó mediante HPLC-prep, elución con CH<3>CN en H<2>O (NH<4>OH al 0,1 %) de 5 % a 95 % para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 95, 6 mg, 0,014 mmol, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+ H]: 421,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O): 8 8,07 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,38 (d, J = 4, 1H), 6,67 (d, J = 4,4, 1H), 6,21 (d, J = 8, 1H), 5,59-5,46 (d, J = 50, 1H), 4,88 (d, J = 2,8, 1H), 4,52 (d, J = 2,8, 1H), 4,46-4,34 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,81 (d, J = 4,8, 1H).
Ejemplo 92. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metNpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-N)-5-[(1R,4S)-6-doro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 92)
Etapa 1. Síntesis de (R)-[4-cloro-2-[(1R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-fluoro-etil]fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (92a)
A una solución de [4-cloro-2-[(1 R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-fluoro-etil] fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (94e1, 800 mg, 1,31 mmol) en tolueno (7 ml) se le añadió DIBAL (0,45 ml, 3,93 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min bajo N<2>. La solución se inactivó con NH<4>CL La mezcla se combinó con otro lote para el procesamiento. La mezcla se extrajo con EtOAc (15 ml X 3) y las capas orgánicas se lavaron con agua (20 ml X 3), después salmuera (20 ml X 3). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (PE : EA = 5 : 1) para dar (R)-[4-cloro-2-[(1R)-2-[tercbutM(dimetM)silM]oxi-1-fluoroetM]fenM]-[(3 aR,4R,6R, 6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3 a,4, 6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (92a, 520 mg, 0,85 mmol, 65%de rendimiento). LCMS [M+ H]: 612,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,68 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (d, J = 3,6, 1H), 6,67 (d, J = 3,6, 1H), 6,46 (d, J = 1,2, 1H), 5,86 (d, J = 4,8, 1H), 5,83-5,68 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,27-5,16 (m, 1H), 5,16-5,16 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,02-3,78 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,02-0,00 (m, 6H).
Etapa 2. Síntesis de (2R)-2-[5-doro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-doropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]-2-fluoroetanol (92b)
A una solución de (RH4-cloro-2-[(1R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-fluoroetil]fenilH(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (92a, 520 mg, 0,85 mmol) en THF (5 ml) se le añadió TBAF (1 M) (0,44 ml, 1,7 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min bajo N<2>. La mezcla se combinó con otro lote para el procesamiento. La solución se inactivó con NH4Cl y se lavó con eA, y el solvente se eliminó a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (PE : EA = 3 : 1) para dar (2R)-2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]-2-fluoro-etanol (92b, 330 mg, 0,66 mmol, 78 % de rendimiento). LCMS [M+ H]: 498,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,68 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,33(d, J = 4, 1H), 6,67 (d, J = 4, 1H), 6,39 (d, J = 1,6, 1H), 5,88-5,73 (m, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,28-5,25 (m, 1H), 5,17-5,15 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,99-3,67 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (92c)
A una solución de (2R)-2-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]-2-fluoroetanol (92b, 300 mg, 0,60 mmol) en THF (ml) se le añadió NaH (28,9 mg, 1,2 mmol) a 0 °C y se agitó durante 10 min. Se añadió a la mezcla cloruro de tosilo (115 mg, 0,60 mmol) y se agitó durante 1 h. La mezcla se combinó con otro lote para el procesamiento. La mezcla se inactivó con H<2>O y se extrajo con EA (10 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (PE : EA = 5 : 1) para dar 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoroisocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (92c, 90 mg, 0,192 mmol). LCMS [M+ H]: 480,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,61 (d, J =6, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,19 (d, J =8, 1H), 6,98 (d, J = 8,4, 1H), 6,62 (d, J = 3,6, 1H), 6,37 (d, J = 3,2, 1H), 5,57-5,41 (m, 1H), 5,08-5,05 (m, 1H), 4,89-4,85 (m, 2H), 4,53-4,51 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 3,79-3,72 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Etapa 4. Síntesis de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (92d)
A una solución de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (92c, 10 mg, 0,02 mmol) y acetilacetonato férrico (0,74 mg, 0,002 mmol) en THF (4 ml) se le añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (23 mg, 0,21 mmol) a -30 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para dar 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (92d) cruda que se usó para la siguiente etapa directamente. LCMS [M+ H]: 460,2.
Etapa 5. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 92)
A una solución de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (92d, 10 mg, 0,02 mmol) en agua (1 ml) se le añadió TFA (1,0 ml, 6,86 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se purificó mediante HPLC-prep, se eluyó con CH<3>CN en H<2>O (NH<4>OH al 0,1 %) de 5 % a 95 % para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 92, 7 mg, 0,016 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+ H]: 420,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O): 88,67 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,6, 1H), 7,55 (d, J = 1,6, 1H), 7,36 (d, J = 8,8, 1H), 7,25 (d, J = 8,4, 1H), 6,82 (d, J = 4, 1H), 6,25 (d, J =7,2, 1H), 5,67-5,52 (m, 1H).
Ejemplo 93. Síntesis de (2R,3R,4S,SS)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 93)
Etapa 1. Síntesis de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetN-6-[(1R,4S)-6-doro-4-fluoro-isocroman-1-N]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (93a)
A una solución de 4-doro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetN-6-[(1R,4S)-6-doro-4-fluoro-isocroman-1-N]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-M]pirrolo[2,3-d]pirimidina (92c, 10 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se le añadió amoniaco (2,5 ml, 0,02 mmol). La mezcla se selló y se agitó a 120 °C durante 16 h. La mezcla se concentró a vacío para dar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (93a) cruda que se usó para la siguiente etapa directamente. LCMS [M+ H]: 461,2.
Etapa 2. Síntesis de (2R,3R,4S,SS)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-N)-5-[(1R,4S)-6-doro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 93)
A una solución de ácido 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetN-6-[(1R,4S)-6-doro-4-fluoro-isocroman-1-N]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (93a, 10 mg, 0,02 mmol) en agua (2 ml) se le añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (1 ml, 13 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 60 min. El residuo se purificó mediante HPLC-prep, elución con CH<3>CN en H<2>O (NH<4>OH al 0,1 %) de 5 % a 95 % para dar (2R,3R,4S,SS)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (5 mg, 0,011 mmol, 53 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+ H]: 421,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O): 88,06 (s, 1H), 7,55(s, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,28 (d, J = 19,2, 1H), 7,25 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 3,6, 1H), 6,11 (d, J = 7,2, 1H), 5,64-5,51 (m, 1H), 4,99-4,98 (m, 1H), 4,53-4,50 (m, 1H), 4,40-4,33 (m, 1H), 4,31-4,25 (m, 1H), 4,12-3,98 (m, 1H), 3,95-3,91 (m, 1H).
Ejemplo 97. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(4R)-7,8-difluoro-4H-1,3-benzodioxin-4-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 97)
Etapa 1. Síntesis de 1,2-difluoro-3-(metoximetoxi)benceno (97b)
A una solución incolora transparente de 2,3-difluorofenol (97a, 3,08 g, 23,68 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,95 ml, 28,41 mmol) bajo nitrógeno a 0 °C en un baño con hielo se le añadió metiléter de clorometilo (2,16 ml, 28,41 mmol) gota a gota. El baño con hielo se retiró y la reacción naranja transparente se agitó a temperatura ambiente. Después de 35 min, la TLC (EtOAc al 2 %/hexanos) muestra una mancha de producto limpia (rf = 0,23) sin fenol restante. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0 -3 %/hexanos, con aumento en rampa hasta el 30 % para purgar el producto porque el pico se produce en colas). Las fracciones del producto se concentraron hasta 1,2-difluoro-3-(metoximetoxi)benceno (97b, 2,79 g, 16,022 mmol, 68 % de rendimiento), como un aceite amarillo pálido transparente. La LCMS no muestra una buena ionización.
Etapa 2. Síntesis de [3,4-difluoro-2-(metoximetoxi)fenilH(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (97c)
Una solución de 1,2-difluoro-3-(metoximetoxi)benceno (97b, 181,96 mg, 1,04 mmol) en éter dietílico (2 ml) se enfrió en un baño con hielo. Se añadió gota a gota n-BuLi (0,67 ml, 1,07 mmol) y la solución se agitó en frío durante 3 min (produciendo una mezcla lechosa) y se retiró el baño con hielo. La reacción se vuelve una suspensión amarilla pálida. Después de 2 h, la reacción se volvió a colocar en un baño con hielo, y se le añadió una solución de (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metoxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (lAd, 150 mg, 0,39 mmol) en éter dietílico (1 ml). El baño se retiró, y la reacción se agitó a temperatura ambiente para producir una mezcla opaca naranja-roja. Después de 2 h, la LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se enfrió en un baño con hielo y se le añadió NH4Cl saturado seguido de EtOAc. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con 2X EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se filtraron a través de algodón y se concentraron hasta un aceite naranja, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, EtOAc al 5 % -40 %/hexanos para producir [3,4-difluoro-2-(metoximetoxi)fenilH(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (97c, 77 mg, 0,15529 mmol, 40 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 496,0.
Etapa 3. Síntesis de (R)-[3,4-difluoro-2-(metoximetoxi)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (97d)
Una solución ámbar de [3,4-difluoro-2-(metoximetoxi)fenilH(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (97c, 163 mg, 0,33 mmol) en tolueno (5 ml) bajo N<2>se enfrió hasta -78 °C y después se cargó con hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno; 0,66 ml, 0,66 mmol) lentamente gota a gota. La solución amarillo transparente resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. La LCMS muestra que queda algo de material de partida. Se añadió una porción adicional de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno; 0,2 ml, 0,2 mmol). Después de 30 min, la reacción se transfirió a un baño con hielo y se dejó calentar hasta 0 °C y se inactivó mediante la adición lenta de varios ml de EtOAc, seguido de varias adiciones de una solución acuosa saturada de sal de Rochelle. Se retiró el baño con hielo, se añadió EtOAc adicional y sal de Rochelle, y la mezcla se agitó vigorosamente. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se filtraron a través de algodón, y se concentraron para producir (R)-[3,4-difluoro-2-(metoximetoxi)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-6-il]metanol (97d, 170 mg, 0,34145 mmol, 104 % de rendimiento), que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS [M+H]: 498,0.
Etapa 4. Síntesis de (R)-[3,4-difluoro-2-(metoximetoxi)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (97e)
A (R)-[3,4-difluoro-2-(metoximetoxi)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (97d, 170 mg, 0,34 mmol) y tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (19,73 mg, 0,02 mmol) bajo nitrógeno en un vial de microondas de 2 ml tapado se le añadió THF (10 ml). La mezcla se roció con nitrógeno durante 10 min. Se añadió cuidadosamente dimetilzinc (2 M en hexanos; 0,75 ml, 1,5 mmol) mediante una jeringa (evolución de gas) para producir una solución amarilla más clara, que se calentó hasta 70 °C. La reacción se vuelve gradualmente de color naranja oscuro. Después de 2 h, la LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con NaHCOs saturado y se extrajo con EtOAc 2X. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se filtraron a través de algodón y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, EtOAc al 14 % -100 %/hexanos para producir (R)-[3,4-difluoro-2-(metoximetoxi)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (97e, 111 mg, 0,23248 mmol, 68 % de rendimiento). LCm S [M+H]: 478,1.
Etapa 5. Síntesis de 2,3-difluoro-6-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenol (97f)
A una mezcla de (R)-[3,4-difluoro-2-(metoximetoxi)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (97e, 85 mg, 0,18 mmol) y bromuro de tetraetilamonio (112,24 mg, 0,53 mmol) se le añadió DCM (4 ml) y la solución amarilla resultante se enfrió en un baño con hielo. Se añadió clorotrimetilsilano (0,07 ml, 0,53 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente en el baño con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió un bromuro de tetraetilamonio adicional (112,24 mg, 0,53 mmol) y clorotrimetilsilano (0,07 ml, 0,53 mmol). Después de 4 h, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (DCM al 100 %-MeOH al 8 %/DCM) para producir 2,3-difluoro-6-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metM]fenol (97f, 43 mg, 0,01 mmol, 56 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 434,1.
Etapa 6. Síntesis de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(4R)-7,8-difluoro-4H-1,3-benzodioxin-4-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (97g)
A una solución naranja de 2,3-difluoro-6-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenol (97f, 56 mg, 0,13 mmol) en Dm F (5 ml) y Dc M (2,5 ml) bajo nitrógeno se le añadió hidruro de sodio (51,68 mg, 1,29 mmol) y la reacción se calentó hasta 80 °C. Después de 5 h, la reacción se enfrió en un baño con hielo y se inactivó con NH4Cl acuoso saturado, se diluyó con salmuera y se extrajo con 3X EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con 3X salmuera, se filtraron a través de algodón, se concentraron y se secaron a alto vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, EtOAc al 13 % -100 %/hexanos para producir 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(4R)-7,8-difluoro-4H-1,3-benzodioxin-4-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (97g, 31 mg, 0,0696 mmol, 54 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 446,0.
Etapa 7. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(4R)-7,8-difluoro-4H-1,3-benzodioxin-4-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 97)
Una solución transparente de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(4R)-7,8-difluoro-4H-1,3-benzodioxin-4-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (97g, 29 mg, 0,07 mmol) en metanol (2 ml) se enfrió brevemente en un baño con hielo, después se le añadió ácido clorhídrico (2 ml, 4 mmol) y la solución débilmente turbia resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 h, la reacción se enfrió en un baño con hielo y se basificó cuidadosamente hasta pH ~ 8 con NaOH 1 N, después se extrajo con 3X EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se filtraron a través de algodón y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, MeOH al 0-10 %/DCM para producir (2R,3R,4S,SS)-2-(4-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(4R)-7,8-difluoro-4H-1,3-benzodioxin-4-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 97, 20 mg, 0,0449 mmol, 69 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 406,1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,66 (s, 1H), 7,76 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,15 -7.07 (m, 1H), 7,00 (q, J = 9,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,26 -5,22 (m, 2H), 4,56 (td, J = 5,1, 7,3 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 1,4, 4,5 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H). Intercambio D<2>O: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,66 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7,13 -7,07 (m, 1H), 6,99 (td, J = 7,2, 9,2, 9,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 5,1, 7,7 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 1,4, 4,5 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 1,4, 5,1 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H).
Ejemplo 98. Síntesis de (2R,3S,4R,SR)-2-[(1R)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 98)
Etapa 1. (S)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (98a)
Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio, 3,2 M en MeTHF (0,09 ml, 0,30 mmol) en una suspensión de (S)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (22d, 80 mg, 0,13 mmol) y acetilacetonato de hierro(III) (5 mg, 0,01 mmol) en THF (0,50 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 40 min, después a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se inactivó con EtOAc, seguido de NH<4>CI acuoso saturado, y la mezcla se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-100 %/hexano) para producir (S)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (98a, 35 mg, 0,049 mmol, 36 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M H]: 574,16.
Etapa 2. 2-[(R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]isoindolin-1,3-diona (98b)
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,02 ml, 0,12 mmol) en una solución de (S)-[2-[2-[terbutil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (98a, 35 mg, 0,06 mmol), trifenilfosfina (24 mg, 0,09 mmol) y ftalimida (13,45 mg, 0,09 mmol) en THF (0,50 ml). En 30 min, la TLC (hexano/EA 2:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-100 %/hexano) para dar 2-[(R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]isoindolin-1,3-diona (98b, 37 mg, 0,042 mmol, 69 % de rendimiento) como un sólido espumoso amarillo. LCMS [M H]: 703,2/705,2.
Etapa 3. (R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanamina (98c)
Se añadió monohidrato de hidracina (2,7 mg, 0,08 mmol) a una suspensión de 2-[(R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]isoindolin-1,3-diona (98b, 37 mg, 0,04 mmol) en EtOH (0,50 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, después a 80 °C durante<6>h. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto crudo, (R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanamina (98c, 40 mg, 0,042 mmol, 99,5 % de rendimiento) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M H]: 574,2/576,1.
Etapa 4. N-[(R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]carbamato de terc-butilo (98d)
Se añadió trietilamina (0,01 ml, 0,08 mmol) gota a gota a una suspensión de (R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanamina (98c, 40 mg, 0,04 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (18 mg, 0,08 mmol) en DCM seco (0,50 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 0-8 %/DCM) para dar N-[(R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]carbamato de terc-butilo (98d, 30 mg, 0,036 mmol, 85 % de rendimiento)
LCMS [M H]: 673,1/675,3. RMN 1H (500 MHz, Metanol-d<4>)<8>8,71 (s, 1H), 7,50 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,19 -7,01 (m, 2H), 6,73 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 6,19 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 5,33 (dd, J= 2,4,<6 , 6>Hz, 1H), 5,24 (dd, J= 4,4,<6 , 6>Hz, 1H), 5,16 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,32 (dd, J= 4,4,<8 , 8>Hz, 1H), 3,62 -3,52 (m, 1H), 3,46 (dt, J= 5,6, 10,6 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,50 (t, J= 12,1 Hz, 2H), 1,63 (s, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,45 (d, J= 10,3 Hz, 9H), 1,36 (s, 3H), 0,77 (s, 9H), -0,25 (d, J= 15,6 Hz,<6>H).
Etapa 5. N-[(R)-[4-cloro-2-(2-hidroxietil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]carbamato de terc-butilo (98e)
Una suspensión de N-[(R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]carbamato de terc-butilo (98d,<2 0>mg, 0,02 mmol), fluoruro de cesio (5,5 mg, 0,04 mmol) en d Ms O (0,40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa (MeCN al 10 % -100 %/agua) para dar N-[(R)-[4-cloro-2-(2-hidroxietil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]carbamato de terc-butilo (98e, 10 mg, 0,018 mmol, 75 % de rendimiento). LCMS [M H]: 559,2/561,1.
Etapa<6>. (1R)-6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo (98f)
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,01 ml, 0,04 mmol) a una solución de trifenilfosfina (9,38 mg, 0,04 mmol) y N-[(S)-[4-cloro-2-(2-hidroxietil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]carbamato de terc-butilo (98e, 10 mg, 0,02 mmol) en THF seco (0,50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron azodicarboxilato de diisopropilo (0,01 ml, 0,04 mmol) y trifenilfosfina (9,38 mg, 0,04 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 0-12 % en DCM) para dar (1R)-6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo (98f, 10 mg, 0,009 mmol, 52 % de rendimiento). Lc Ms [M H]: 541,1/543,3.
Etapa 7. (2R,3S,4R,SR)-2-[(1R)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 98)
Una mezcla de (1R)-6-doro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetN-4-(4-metNpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-N)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinoíin-2-carboxilato de terc-butilo (98f, 10 mg, 0,02 mmol), HCl (0,67 mg, 0,02 mmol) y metanol (0,50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LCMS mostró que el acetónido se había escindido pero no el Boc. La mezcla de reacción se concentró y se liofilizó hasta obtener un sólido blanco que se disolvió en DCM (0,50 ml) y TFA (0,26 ml, 2,89 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN al 0 -70%/agua/TFA al 0,1 %) para dar (2R,3S,4R,SR)-2-[(1R)-6-doro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoNn-1-N]-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ej. 98, 3 mg, 0,006 mmol, 30 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M H]: 401,1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,74 (s, 1H), 7,37 -7,15 (m, 3H), 7,00 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 6,08 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 4,83 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 4,50 (dd, J= 3,3, 5,5 Hz, 1H), 4,39 -4,26 (m, 2H), 3,49 (dd, J= 6,8, 13,3 Hz, 1H), 3,33 (dt, J= 6,0, 12,3 Hz, 1H), 3,00 -2,82 (m, 2H), 2,69 (s, 3H).
Ejemplo 102. Síntesis de (2R,3R,4S,SS)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-N)-5-[(1R)-7-doro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol;clorhidrato (Ej. 102)
Etapa 1. Síntesis de 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)prop-2-enoato de etilo (102b)
A una solución de NaH (0,01 ml, 54,68 mmol) en THF seco (50 ml) se le añadió lentamente 2-(dietoxifoforil)acetato de etilo (102a, 12,258 g, 54,68 mmol) a 0 °C y se agitó durante 10 min. Se añadió 2-bromo-5-cloro-benzaldehído (46a, 10 g, 45,57 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La TLC (éter de petróleo, Re = 0,2) y la LCMS mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 100 :1 a 50 :1) para dar 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)prop-2-enoato de etilo (102b, 11,6 g, 36,58 mmol, 80 % de rendimiento) como un aceite blanquecino. LCMS [M+H]: 291,0. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,92-7,97 (m, 1H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,19-7,21 (m, 1H), 6,37-6,40 (m, 1H), 4,26-4,31 (m, 2H), 1,33-1,37 (m, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)propanoato de etilo (102c)
Una mezcla de 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)prop-2-enoato de etilo (102b, 5,0 g, 17,27 mmol), p-toluenosulfonil hidrazida (32,15 g, 172,68 mmol) y acetato de sodio trihidratado (35,24 g, 259,02 mmol) en THF (58 ml)/agua (58 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 20 h. Se añadió agua (50 ml), después se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2x300 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 100: 1 a 20: 1) para dar 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)propanoato de etilo (102c, 4,6 g, 13,8 mmol, 80 % de rendimiento) como un aceite blanquecino. LCMS [M+H]: 293,0. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,44-7,46 (m, 1H), 7,25-7,26 (m, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, H), 3,01-3,05 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H).
Etapa 3. Síntesis de 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)propan-1-ol (102d)
A una solución de 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)propanoato de etilo (102c, 4,6 g, 15,78 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (31,55 ml, 47,33 mmol) a -78 °C bajo N<2>y la mezcla de reacción se agitó durante 60 min a -78 °C. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo = 40: 1,Rf = 0,1, éter de petróleo : acetato de etilo = 10 : 1, Rf = 0,3) mostró que la reacción se había completado. Se añadió solución saturada de NH4Cl (100 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se eliminó a vacío para dar el 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)propan-1-ol crudo (102d) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 4. Síntesis de 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)-propoxi-terc-butil-dimetil-silano (102e)
A una solución de 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)propan-1-ol (102d, 5,1 g, 20,44 mmol) e imidazol (2,78 g, 40,88 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió lentamente t-butilclorodifenilsilano (3,7 g, 24,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La TLC (éter de petróleo, R<e>= 0,7) mostró que la reacción se había completado. El solvente se eliminó a vacío para producir el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo) para dar 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)-propoxi-terc-butil-dimetil-silano (102e, 1,7 g, 4,67 mmol, 23 % de rendimiento) como un aceite blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,56 (d, 0,83 (s, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,56-3,59 (m, 2H), 2,68-2,71 (m, 2H), 1,69-1,72 (m, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Etapa 5. Síntesis de [2-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropil]-4-cloro-fenil]-[4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (102f)
A una solución de 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)propoxi-terc-butil-dimetil-silano (102e, 1130,9 mg, 3,11 mmol) en THF (15 ml) se le añadió n-butil litio (175,71 mg, 2,74 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 min. Se añadió 4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metoxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 700 mg, 1,83 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h a -78 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1 : 7) para dar [2-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropil]-4-cloro-fenil]-[4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (102f, 600 mg, 0,99 mmol, 54 % de rendimiento), como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 606,2.
Etapa 6. Síntesis de (R)-[2-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (102g)
A una mezcla de [2-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (102f, 600 mg, 1,02 mmol) en tolueno (3 ml), se le añadió DlBAL-H (0,24 ml, 2,05 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (50 ml), se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 8:1) para dar (R)-[2-[3-[tercbutil(dimetil)silil]oxipropil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (102g, 320 mg, 0,54 mmol, 53 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 608,2.
Etapa 7. Síntesis de 3-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]propan-1-ol (102h)
A una mezcla de (S)-[2-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (102 g, 550 mg, 0,90 mmol) en THF (3 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,03 ml, 1,08 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo) para dar 3-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4doropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]propan-1-ol (102h, 410 mg, 0,83 mmol, 91,8 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 494,2.
Etapa 8. Síntesis de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (102i)
A una mezcla de 3-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]propan-1-ol (102h, 100 mg, 0,20 mmol) en THF (4 ml) se le añadió hidruro de sodio (<0 , 0 6>ml, 0,40 mmol) a -5 °C. La reacción se agitó a -5 °C durante 10 min. Se añadió cloruro de tosilo (38,56 mg, 0,20 mmol) a -5 °C, después se agitó a -5 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el 102i crudo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS [M+H]: 476,3.
Etapa 9. Síntesis de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (102j)
A una mezcla de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (102i, 84 mg, 0,18 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió hidróxido de amonio (61,81 mg, 1,76 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 h. La LCMS mostró que se detectó el 10 % del producto. La reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto crudo que se purificó mediante HPLC-prep, se eluyó con MeCN en agua (NH3.agua al 0,1 %) de 10 % a 95 % para dar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (102j, 10 mg, 0,022 mmol, 12 % de rendimiento). LCMS [M+H]: 457,3.
Etapa 10. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol;clorhidrato (Ej. 102)
A una mezcla de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (102j, 10 mg, 0,02 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió HCl (1,6 mg, 0,04 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se purificó mediante HPLC-prep, elución con MeCN en agua:CH3CN (HCl al 0,1 %) de 10 % a 95 % para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1 R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol;clorhidrato (Ej. 102, 1,46 mg, 0,0031 mmol, 14 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 417,3. RMN 1H (400<m>H<z>, DMSO-d6) 8: 8,44-8,45 (m, 1H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,08-7,10 (m, 3H), 6,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,66-6,69 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,69 (m, 2H), 5,26 (d, J = 2 Hz 1H), 5,16 (d, J = 4 Hz 2H), 3,94-3,97 (m, 1H), 3,45-3,59 (m, 1H), 2,73 2,77 (m, 2H), 1,96-2,03 (m, 2H), 1,58-1,62 (m, 2H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O) 8: 8,42-8,43 (m, 1H), 8,20 8,22 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 3H), 6,83 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,67-5,71 (m, 2H), 4,84-4,87 (m, 1H), 3,95-3,98 (m, 1H), 2,74-2,77(m, 2H), 1,98-2,01 (m, 2H), 1,54-1,60 (m, 2H).
Ejemplo 101. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 101)
Etapa 1. Síntesis de 3-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]propan-1-ol (101a)
A una mezcla de 3-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]propan-1-ol (102i, 20 mg, 0,04 mmol) y acetilacetonato férrico (7,14 mg, 0,02 mmol) en THF (2 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio (48,24 mg, 0,40 mmol) a -10 °C. La mezcla se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 1 h. La TLC (éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1, Rf = 0,7) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3x5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 7 : 1) para dar 3-[5-cloro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-6-il]metil]fenil]propan-1-ol (101a, 10 mg, 0,0211 mmol, 52 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]: 474,2.
Etapa 2. Síntesis de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (101b)
A una mezcla de 3-[5-doro-2-[(R)-hidroxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]propan-1-ol (101a, 20 mg, 0,04 mmol) en THF (2 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,06 ml, 0,08 mmol) a -5 °C y la reacción se agitó 10 min a -5 °C. Se añadió cloruro de tosilo (8,05 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se agitó a -5 °C durante 30 min. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en NH4Cl (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 7 : 1) para dar 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (101b, 4 mg, 0,0088 mmol, 21 % de rendimiento), como un sólido blanco. LCm S [M+H]: 456,3.
Etapa 3. Síntesis de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ej. 101)
A una mezcla de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (101b, 4 mg, 0,01 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió HCl (0,64 mg, 0,02 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC-prep, se eluyó con MeCN en agua (TFA al 0,1 %) de 10 % a 95 % para dar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin-1-il]tetrahidrofurano-3,4-diol (Ejemplo 101, 1 mg, 0,0024 mmol, 27 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]:416,3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8:8,66 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 7,62 (d, J = 3,6Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 6,77 (d, J = 3,6Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,6Hz, 1H), 5,44-5,53 (m, 1H), 4,78 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,61-4,64 (m, 1H), 4,39 (d, J = 4,8Hz, 1H), 4,25-4,30 (m, 2H), 3,10-3,16 (m, 1H), 2,89-2,94 (m, 1H), 2,65-2,67 (m, 3H), 1,68-1,77 (m, 2H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O) 8:8,67 (s, 1H), 8,43 (s, 4H), 7,62 (d, J = 4Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,6Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 6,78 (d, J = 3,6Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8Hz, 1H), 4,7 8(d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,62-4,65 (m, 1H), 4,39 (d, J = 4,2Hz, 1H), 4,25-4,30 (m, 2H), 3,10-3,12 (m, 1H), 2,89-2,94 (m, 1H), 2,65-2,69 (m, 3H), 1,68-1,81 (m, 2H).
Tabla 1. Ejemplos preparados de acuerdo con los procedimientos anteriores.
),
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
Protocolo de ensayo bioquímico
Los compuestos se solubilizaron y se diluyeron 3 veces en DMSO al 100 %. Estos compuestos diluidos se diluyeron posteriormente en el tampón de ensayo (Tris-HCl 20 mM, pH 8,0, NaCl 50 mM, Tween20 al 0,002 %, TCEP 1 mM, DMSO al 1 %) para el modo IC<50>de 10 dosis a una concentración 10 veces mayor que la concentración de ensayo deseada. Las reacciones estándar se realizaron en un volumen total de 30 j l en tampón de ensayo, con AcH4-23 basado en histona H4300 nM (Anaspec: AS-65002) como el sustrato. A esto se añadió el complejo PRMT5/MEP50 diluido para proporcionar una concentración de ensayo final de 2,5 nM y los compuestos se dejaron preincubar durante 20 minutos a 37 °C. La reacción se inició mediante la adición de S-[3 H-metil]-adenosil-L-metionina (PerkinElmer: NET155001MC) a una concentración final de 1 jM . Después de una incubación de 30 minutos a 37 °C, la reacción se detuvo mediante la adición de 25 j l de guanidina HCl 8 M. Prepare las perlas de estreptavidina YSI SPA (PerkinElmer: RPNQ0012) a 0,3 mg/ml en tampón de ensayo. A cada reacción, añadir 150 j l de suspensión de perlas SPA e incubar mientras se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La placa se centrifugó a 100 xg durante 30 segundos antes de la lectura en un contador de centelleo. Los valores de IC<50>se determinaron mediante el ajuste de los datos a los 4 parámetros estándar con pendiente de Hill mediante el uso del software GraphPad Prism. Ver Tabla 2, más abajo (IC<50>PRMT5).
Protocolo de ensayo celular
Tratamiento de las células e inmunoelectrotransferencia para detectar marcas de di-metilarginina simétrica (sDMA)
Titulación del compuesto y cultivo celular: Los compuestos se disolvieron en DMSO para preparar una solución madre de 10 mM y después se llevaron a cabo diluciones en serie de 3 veces para preparar soluciones madre de trabajo con tope superior a 1 mM. Las células Granta-519 se mantuvieron en PRMI 1640 (Corning Cellgro, núm. de catálogo: 10-040-CV) suplementado con FBS al 10 % v/v (GE Healthcare, núm. de catálogo: SH30910.03) y las células U-87 MG se mantuvieron en DMEM (Corning Cellgro, núm. de catálogo: 10-013-CV) con FBS al 10 % y glutamina 2 mM (Corning Cellgro, núm. de catálogo 25005CV).
Para determinar los valores de IC<50>de inhibición enzimática en células Granta-519 y U-87 MG mediante el uso del análisis de inmunoelectrotransferencia. Un día antes del experimento, las células Granta-519 se pasaron a una densidad de 0,5X106 células/ml. Las células U-87 MG se tripsinizaron y se sembraron 4 X 105 células en placas de 6 pocillos y se dejaron crecer durante toda la noche. Al día siguiente, las células Granta-519 se centrifugaron a 1500 rpm durante 4 min, se resuspendieron en medio fresco a 0,5X106 células/ml y se sembraron 3 ml de cultivo (1,5X106 células) en una placa de 6 pocillos. Se añadieron diluciones en serie de 3 veces de ocho puntos, de las soluciones madre de trabajo del compuesto a las células (3 ul, dilución 1:1000, la concentración de DMSO fue 0,1 %; concentración superior final a 1 jM ) y se incubaron durante 3 días. Las células incubadas con DMSO se usaron como un control con vehículo.
Las células se cosecharon 3 días después, se resuspendieron en 15 ul de PBS, se lisaron en SDS al 4 % y se homogeneizaron al pasar a través de una columna homogeneizadora (Omega Biotek, núm. de catálogo: HCR003). Las concentraciones totales de proteínas se determinaron mediante el ensayo BCA (ThermoFisher Scientific, núm. de catálogo: 23225). Los lisados se mezclaron con 5x tampón Laemmli y se ebulleron durante 5 min. Cuarenta ug de proteína total se separaron en geles SDS-PAGE (Bio-Rad, núm. de catálogo: 4568083, 4568043), se transfirieron a membrana PVDF, se bloquearon con leche seca al 5 % (Bio-Rad, núm. de catálogo: 1706404) en TBS con Tween 20 al 0,1 % v/v (TBST) durante 1 hora a temperatura ambiente (TA), y se incubaron con anticuerpos primarios (sDMA: Cell signaling, núm. de catálogo: 13222, 1:3000; p-actina: Sigma, núm. de catálogo: 1:5000) en leche seca al 5 % en TBST a 4 °C durante toda la noche. Al día siguiente, las membranas se lavaron con TBST, 5 X 5 min y se incubaron con anticuerpo secundario conjugado con HRP (GE Healthcare; núm. de catálogo: NA934-1ML, NA931-1ML; 1:5000) durante 2 horas a temperatura ambiente, seguido de lavado 5 X 5 min con TBST e incubación con sustratos ECL (Bio-Rad, núm. de catálogo: 1705061, 1705062). La señal quimioluminiscente se capturó con el generador de imágenes Fluochem HD2 (Proteinsimple). Las bandas SmD3me2s se cuantificaron mediante ImageJ. Las señales se normalizaron a p-actina y control con DMSO. Los valores de IC<50>se calcularon mediante el uso de Graphpad Prism ([Inhibidor] frente a respuesta normalizada -pendiente variable). Ver Tabla 2, más abajo (IC<50>sDMA).
Ensayo de proliferación celular para determinar la IC<50>en células Granta-519 y U-87 MG
Un día antes del experimento, las células Granta-519 se pasaron a una densidad de 0,5X106 células/ml. Las células U-87 MG se tripsinizaron y se sembraron 2000 células en placas de 96 pocillos y se dejaron crecer durante toda la noche. El día del experimento (día 0), las células Granta-519 se centrifugaron a 1500 rpm durante 4 min, se resuspendieron en medio fresco a 0,5X106 células/ml y se añadieron 190 ul de células a placas de 96 pocillos. Para las células U-87 MG, el medio viejo se retiró y se reemplazó por 190 ul de medio fresco. Las soluciones madre de trabajo de los compuestos se diluyeron primero a 1:50 con medio fresco en placa de 96 pocillos y se añadieron 10 j l de los fármacos diluidos a placas de 96 pocillos que contenían las células y se incubaron durante 3 días. Se usó DMSO como control con vehículo.
El día 3, se transfirieron 50 ul de células Granta-519 a una nueva placa de 96 pocillos y se añadió 140 ul de medio fresco. Para las células U-87 MG, el medio viejo se retiró y se reemplazó por 190 ul de medio fresco. Las soluciones madre de trabajo de compuestos se diluyeron recientemente a 1:50 con medio y se añadieron 10 j l de los fármacos diluidos a las células y se cultivaron durante 3 días adicionales. El mismo proceso se repitió el día 6. Se dejó crecer las células durante 4 días adicionales.
El día 10, se transfirieron 100 ul de células Granta-519 a una nueva placa de 96 pocillos y se añadieron 10 j l de solución del kit de conteo de células-8 (CCK-8, Jojindo, CK04-13). Para las células U-87 MG, se eliminó el medio viejo y se reemplazó por 100 ul de medio fresco y se añadieron 10 ul de solución de CCK-8. Las placas se incubaron en incubadora de CO<2>durante 2 horas (células Granta-519) o 30 min (células U-87 MG) y los valores de OD<450>se midieron con un lector de microplacas (lector de microplacas iMark, Bio-Rad). El porcentaje de células viables, con relación al control con vehículo DMSO, se calculó y representó en Graphpad Prism ([Inhibidor] frente a respuesta normalizada -pendiente variable) para determinar los valores de IC<50>de proliferación el día 10. Ver Tabla 2, más abajo (IC<50>prolif.). Tabla 2. Bioquímica y potencia celular en la línea celular U-87 MG [línea celular Granta-519]
continuación
Datos adicionales
Cultivo celular y tratamiento con los compuestos
Los compuestos se disolvieron en DMSO para producir soluciones madre de 10 mM, y se diluyeron adicionalmente para producir soluciones madres de 1 mM y 0,1 mM.
Las células K562 se compraron a ATCC y se mantuvieron en DMEM de Iscove (Corning Cellgro, núm. de catálogo 15-016-CVR) suplementado con FBS al 10 % v/v (GE Healthcare, núm. de catálogo: SH30910.03) en una incubadora de CO<2>(CO<2>al 5 %) a 37 °C. Las células se sembraron a una densidad de 5 X 105 células/ml y se trataron con un compuesto a concentraciones finales de 0,1 y 1 pM. Los medios y el compuesto se renovaron después de 3 días en cultivo y las células se recolectaron para el aislamiento de ARN después de 6 días de tratamiento.
Se generaron células progenitoras eritroides humanas a partir de células CD34+ purificadas a partir de sangre periférica movilizada comprada a AllCells. Las células CD34+ se cultivaron en StemSpan SFE<m>II (StemCell Technologies, núm. de catálogo 09605) suplementado con ligando FLT3 a 100 ng/ml (R&D systems, núm. de catálogo 308-FK), SCF a 100 ng/ml (R&D systems, núm. de catálogo 255-SC), IL-3 a 20 ng/ml (<r>&D systems, núm. de catálogo 203-IL), IL-6 a 20 ng/ml (R&D systems, núm. de catálogo 206-IL) durante 6 días, después se volvieron a sembrar en el mismo medio suplementado con SCF a 20 ng/ml, IL-3 a 5 ng/ml, EPO a 1 U/ml (R&D systems, núm. de catálogo 287-TC), 2 pM de dexametasona (Sigma-Aldrich, núm. de catálogo D4902), 1 pM de p-estradiol (Sigma-Aldrich, núm. de catálogo E2758). Las células se trataron con el compuesto a 0,1 y 1 pM desde el día 8 de diferenciación. Los medios y el compuesto se renovaron cada 3 días y las células se recolectaron para el aislamiento de ARN después de 9 días de tratamiento.
Evaluación de la inducción de Y-globina mediante PCR cuantitativa
El ARN se aisló mediante el uso del kit Quick-RNA Microprep (Zymo Research, núm. de catálogo Z1050), el ADNc se sintetizó mediante el uso de qScript cDNA SuperMix (Quantabio, núm. de catálogo 95048). La PCR cuantitativa para Y-globina se realizó mediante el uso de PerfeCTa SYBR Green FastMix (Quantabio, núm. de catálogo 95071) en el sistema de detección de PCR en tiempo real Bio-Rad CFX Connect. El análisis de la expresión génica se realizó mediante el uso del software CFX Manager.
El tratamiento de células K562 con 0,1 y 1 pM del Ejemplo 5 dio como resultado un aumento dependiente de la dosis en la expresión de Y-globina (3 y 8 veces respectivamente, N=1).
El tratamiento de progenitores eritroides con 0,1 y 1 pM del Ejemplo 5 dio como resultado un aumento dependiente de la dosis en la expresión de Y-globina (1,5 veces y 2 veces respectivamente, N=1).
Evaluación del % de células F mediante citometría de flujo
Las células eritroides humanas se recolectaron el día 7 del tratamiento con el compuesto. Las células se fijaron en glutaraldehído al 0,05 % (Electron Microscopy Sciences, núm. de catálogo 16019), se permeabilizaron con Tritón-X al 0,1 % y se tiñeron con anticuerpo conjugado con FITC dirigido a la hemoglobina fetal (ThermoFisher, núm. de catálogo MHFH01). El análisis de las células eritroides que expresan hemoglobina fetal (% de células F) se realizó en un citómetro de flujo Attune Nxt (ThermoFisher).
El tratamiento de los progenitores eritroides con 0,1 y 1 pM del Ejemplo 5 dio como resultado un aumento dependiente de la dosis en el % de células F en comparación con el control tratado con DMSO (1,3 veces y 3 veces respectivamente, N=1).
Evaluación de la inducción de Y-globina mediante PCR cuantitativa en células K562
Los compuestos se disolvieron en DMSO para producir soluciones madre de 10 mM, y se diluyeron adicionalmente para producir soluciones madres de 1 mM y 0,1 mM. Las células K562 se compraron a ATCC y se mantuvieron en DMEM de Iscove (Corning Cellgro, núm. de catálogo 15-016-CVR) suplementado con FBS al 10 % v/v (GE Healthcare, núm. de catálogo: SH30910.03) en una incubadora de CO<2>(CO<2>al 5 %) a 37 °C. Las células se sembraron a una densidad de 5 X 105 células/ml y se trataron con una compuesto a concentraciones finales de 0,1 y 1 pM. Los medios y el compuesto se renovaron después de 3 días en cultivo y las células se recolectaron para el aislamiento de ARN después de 6 días de tratamiento.
El tratamiento de células K562 con 0,1 y 1 pM del Ejemplo 5 dio como resultado un aumento dependiente de la dosis en la expresión de Y-globina (3 y 8 veces respectivamente, N=1)
Titulación del compuesto y cultivo celular: Los compuestos se disolvieron en DMSO para preparar soluciones madre de 10 mM. Se compraron células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) de donantes sanos a AllCells (Emeryville, CA), se mantuvieron en RPMI 1640 (Corning Cellgro, núm. de catálogo: 10-040-CV) suplementadas con FBS inactivado por calor al 10 % v/v (GE Healthcare, núm. de catálogo: SH30910.03), L-glutamina 2 mM (Corning Cellgro, núm. de catálogo 25005CV) y 1X penicilina-estreptomicina (Sigma-Aldrich, núm. de catálogo P4333) en una incubadora de CO<2>(CO<2>al 5 %) a 37 °C.
Para determinar los valores de IC<50>de inhibición enzimática en PBMC humanas: Las células recién descongeladas se sembraron a una densidad de 25 X 105 células/ml en 2 ml de medio en una placa de 12 pocillos. Las células se activaron mediante la adición de PHA-L a 5 pg/ml (Sigma-Aldrich, núm. de catálogo L4144) durante 3 días. Una serie de diluciones de 3 veces de 8 puntos de compuesto se dispensó en pocillos a partir de una solución madre de 1 mM mediante el uso del dispensador digital TECAN (D300e) y la concentración de DMSO se normalizó a 0,1 %. Las células incubadas con solamente DMSO al 0,1 % se usaron como control.
Las células se cosecharon 3 días después, se resuspendieron en 15 pl de PBS, se lisaron en SDS al 4 % y se homogeneizaron al pasar a través de una columna homogeneizadora (Omega Biotek, núm. de catálogo: HCR003). La concentración total de proteínas se determinó mediante el ensayo BCA (ThermoFisher Scientific, núm. de catálogo: 23225). Los lisados se mezclaron con tampón Laemmli 5x y se ebulleron durante 5 minutos. Se separaron 30 pg de proteína total en geles SDS-PAGE (Bio-Rad, núm. de catálogo: 4568083, 4568043), se transfirieron a membrana PVDF, se bloquearon con leche seca al 5 % (Bio-Rad, núm. de catálogo: 1706404) en TBS con Tween 20 al 0,1 % v/v (TBST) durante 1 hora a temperatura ambiente (TA), y se incubaron con anticuerpos primarios (sDMA: Cell signaling, núm. de catálogo: 13222, 1 :2000; p-actina: Sigma, núm. de catálogo: 1 :5000) en leche seca al 5 % en TBST a 4 °C durante toda la noche. Al día siguiente, las membranas se lavaron con TBST, 5 X 5 min, y se incubaron con anticuerpos secundarios conjugados con HRP (GE Healthcare; núm. de catálogo: NA934-1ML, NA931-1ML; 1:5000) durante 2 horas a TA, seguido de lavados 5 X 5 min con TBST e incubación con sustratos ECL (Bio-Rad, núm. de catálogo: 1705061, 1705062). La señal quimioluminiscente se capturó con el generador de imágenes Fluochem HD2 (Proteinsimple). Las bandas SmD3me2s se cuantificaron mediante ImageJ. Las señales se normalizaron a p-actina y control con DMSO. Los valores de IC<50>se calcularon mediante el uso de Graphpad Prism ([Inhibidor] frente a respuesta normalizada -pendiente variable). Ver Tabla 3, más abajo.
Tabla 3. Potencia celular en PBMC humanas

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I:
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este; en donde A es N o C-R3; R1 es H, halo, -alquilo C<1>-C<6>, -alcoxi C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<4>, -cicloalquilo C<3>-C<6>, -halocicloalquilo C<3>-C<6>, -alq C<1>-C<6>-O-alquilo C<1>-C<6>, -alq C<1>-C<6>-S(O)-alquilo C<1>-C<6>, -alq C<1>-C<6>-S(O)<2>-alquilo C<1>-C<6>, -CR6R6'CN, -NR6R6', -NHCR6R6'CN, -NHCONR6R6', -NHC(O)OR7, NHC(O)-alquilo C<1>-C<6>, NHC(O)-haloalquilo C<1>-C<6>, -NH-alq C<1>-C<6>-C(O)-alquilo C<1>-C<6>, -NHC(S)NR6R6', -NH-O-R6 o -NH-NR6R6'; R2 es H, halo, -alquilo C<1>-C<6>o NH<2>; R3 es H, halo, -alquilo C<1>-C<6>, -alcoxi C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>o -alquinilo C<2>-C<6>; R4 es H, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>o -alquinilo C<2>-C<6>; R5 es H o -alquilo C<1>-C<6>; R6 y R6' son cada uno independientemente H, alquilo C<1>-C<6>o -alq C<1>-C<6>-Oalquilo C<1>-C<6>; o R6 y R6', junto con el átomo al que se unen, forman un anillo heterocicloalquilo C<2>-C<6>o un anillo cicloalquilo C3-C6; R7 es -alquilo C<1>-C<6>o -alq Cü-C6-cicloalquilo C<3>-C<6>; X es O, S, NH o N(alquilo C<1>-C<6>) y Y es -(CR9R9')n, -CR9=CR9'-, C(=O), -C(=O)-(CR9R9V , -C(=O)-O-(CR9R9')n-, -CR9R9'-O-, -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-, -(CR9R9')n-NR1ü, C(=O)NR1ü o CH-alq C<1>-C<4>-NH<2>; o X es -SO<2>- y Y es -(CR9R9')n-, -CR9=CR9'-, -CR9R9'-O-, -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-, -(CR9R9')n-NR1ü o CH-alq C<1>-C<4>-NH<2>; en donde n = 1, 2 o 3; m = 1 o 2; cada aparición de R9 o R9 es independientemente H, D, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -alcoxi C<1>-C<6>o hidroxi; R1ü es H o alquilo C<1>-C<6>; Z es O, CH<2>o CF<2>; y Ar es un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales en Ar son uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este: i) en donde R1 es halo, -NR6R6', -alquilo C<1>-C<6>, -alcoxi C<1>-C<6>o -alq C<1>-C<6>-O-alquilo C<1>-C<6>; o ii) en donde R1 es halo, preferentemente, -F o -Cl; o iii) en donde R1 es -NR6R6', preferentemente, -NH<2>; o iv) en donde R1 es -alquilo C<1>-C<6>, preferentemente -CH<3>; o v) en donde R1 es -alq C<1>-C<6>-O-alquilo C<1>-C<6>, preferentemente, -CH<2>-O-CH<2>CH<3>; y/o, en donde R2 es H; y/o, i) en donde R4 es H o -alquilo C<1>-C<6>; o ii) en donde R4 es H; o iii) en donde R4 es -alquilo C<1>-C<6>, preferentemente, metilo.
  3. 3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde R5 es H; o en donde R5 es -alquilo C<1>-C<6>, preferentemente, -CH<3>.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este: i) en donde Ar es un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; o en donde Ar es un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde el anillo arilo de 6 miembros se sustituye con uno o más átomos de halógeno, preferentemente, -F o -Cl; o en donde Ar es un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde el anillo arilo de 6 miembros se sustituye con uno o más grupos -CH<3>, CF<3>u -OCF<3>; o, ii) en donde Ar es un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente; o en donde Ar es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde el anillo heteroarilo de 6 miembros se sustituye con uno o más átomos de halógeno, preferentemente, -F o -Cl; o en donde Ar es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde el anillo heteroarilo de 6 miembros se sustituye con uno o más grupos -CH3, CF3 u -OCF3; o, iii) en donde Ar es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido; o iv) en donde Ar es un anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente, -F o -Cl; o v) en donde AR es un anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido con uno o más grupos -CH<3>, CF<3>u -OCF<3>.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este: i) en donde X es O; o, ii) en donde X es S; o en donde X es SO<2>, o en donde X es NH; en donde X es N(alquilo C<1>-C<6>), preferentemente, N(CH3).
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde Y es -(CR9R9')n; o en donde Y es -(CR9R9')n, en donde -(CR9R9')n es -CH<2>-, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -C(CH3)2- o -CF<2>-.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde Y es -CR9=CR9'-; o en donde Y es -C(=O)-(CR9R9')n-; o en donde Y es -C(=O)-O-(CR9R9')n-; o en donde Y es -CR9R9'-O; o en donde Y es -(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-; o en donde Y es C(=O); o en donde Y es CH-alq C<1>-C<4>-NH<2>; o en donde Y es -(CR9R9')n-NR10; o en donde Y es -C(=O)NR10
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este: i) en donde cada R9 y cada R9' es independientemente H, D, -CH<3>, OH, -OCH<3>, F o CF<3>; o, ii) en donde n = 1; o en donde n = 2; o en donde n = 3.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde m = 1; o en donde m = 2.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde Z es O; o en donde Z es CH<2>; o en donde Z es CF<2>; y/o, en donde A es N; o en donde A es C-R3; 0 en donde A es C-R3, en donde R3 es H; o en donde A es C-R3, en donde R3 es halo, preferentemente, -F.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Un método para inhibir una enzima proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5), en donde el método no es un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia, o un método de diagnóstico practicado en el cuerpo humano o animal, que comprende: poner en contacto la enzima PRMT5 con una cantidad efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
  13. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la actividad aberrante de PRMT5 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  14. 14. El compuesto, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con la reivindicación 13: i) i) en donde la enfermedad o trastorno asociado con la actividad aberrante de PRMT5 es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, leucemia tal como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), mastocitosis, leucemia linfocítica crónica (CLL), mieloma múltiple (MM), síndrome mielodisplásico (MDS), cáncer epidermoide, hemoglobinopatías tales como b-talasemia y la enfermedad de células falciformes (SCD), cánceres con deleción de CDKN2A; cánceres con deleción de 9P; cánceres con deleción de MTAP; glioblastoma, NSCLC, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, o carcinoma hepatocelular; o, ii) en donde la enfermedad o trastorno asociado con la actividad aberrante de PRMT5 es carcinoma adenoide quístico (ACC), linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de trompas de Falopio o linfoma no Hodgkin.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-cloroisocroman-1-il)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
  16. 16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto es (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-cloroisocroman-1-il)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
  17. 17. El compuesto, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, en donde el compuesto es (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-cloroisocroman-1-il)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3,4-diol, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
  18. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-((R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)tetrahidrofurano-3,4-diol, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
  19. 19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto es (2R,3R,4 S, 5 S)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-((R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)tetrahidrofurano-3,4-diol, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
  20. 20. El compuesto, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, en donde el compuesto es (2R,3R,4 S, 5 S)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-((R)-6-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)tetrahidrofurano-3,4-diol, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
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