BR112020018636A2 - Inibidores seletivos de proteína arginina metiltransferase 5 (prmt5) - Google Patents

Inibidores seletivos de proteína arginina metiltransferase 5 (prmt5) Download PDF

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Rupa Shetty
Philip Pitis
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Abstract

a divulgação se refere a compostos de fórmula i, que são inibidores de proteína metiltransferase (prmt5). composições farmacêuticas que compreendem compostos de fórmula i, bem como métodos para seu uso e preparação, também são descritos.

Description

“INIBIDORES SELETIVOS DE PROTEÍNA ARGININA METILTRANSFERASE 5 (PRMT5)”
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisório no. US 62/742.048, depositado em 5 de outubro de 2018; Pedido de Patente Provisório no. US 62/666.726 depositado em 4 de maio de 2018; e o Pedido de Patente Provisório no. US 62/642.727, depositado em 14 de março de 2018. Cada um desses pedidos é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA TÉCNICA
[0002] A divulgação se refere a inibidores de PRMT5 e a métodos de seu uso.
ANTECEDENTES
[0003] A metilação de proteína arginina é uma modificação pós-tradução comum que regula vários processos celulares, incluindo a transcrição de gene, splicing de mRNA, reparo de DNA, localização celular de proteína, determinação de destino celular e sinalização. Há três tipos de espécies de metil-arginina: ω NG monometilarginina (MMA), ω NG, NG dimetilarginina assimétrica (ADMA) e ω NG, N'G dimetilarginina simétrica (SDMA). A formação de argininas metiladas é catalisada pela família de metiltransferases de proteína arginina metil transferases (PRMTs). Atualmente, há nove PRMTs anotadas no genoma humano. A maioria dessas enzimas são enzimas do Tipo I (PRMT1, -2, -3, -4, -6, -8) que têm capacidade de dimetilação mono e assimétrica de arginina, com S-adenosilmetionina (SAM) como o doador de metila. PRMT-5, -7 e -9 são consideradas enzimas do Tipo II que catalisam a dimetilação simétrica de argininas. Cada espécie de PRMT abriga os motivos característicos de sete metiltransferases de filamento beta (Katz et al., 2003), bem como motivos de sequência adicionais “duplo E” e '”THW” específicos para a subfamília de PRMT.
[0004] PRMT5 é um repressor transcricional geral que funciona com inúmeros fatores de transcrição e complexos repressores, incluindo BRG1 e hBRM, Blimp1 e Snail. Essa enzima, uma vez recrutada para um promotor, dimetila simetricamente H3R8 e H4R3. É importante ressaltar que o sítio de H4R3 é um alvo principal para a metilação de PRMT1 (ADMA) e é geralmente considerado uma marca ativadora da transcrição. Assim, as marcas de H4R3me2s (repressivo; me2s indica modificação de SDMA) e H4R3me2a (ativo; me2a indica modificação de ADMA) são produzidas in vivo. A especificidade de PRMT5 para H3R8 e H4R3 pode ser alterada por sua interação com COPR5 e isso talvez possa desempenhar um papel importante na determinação de status de correpressor de PRMT5. PAPEL DE PRMTs NO CÂNCER
[0005] A expressão aberrante de PRMTs foi identificada em cânceres humanos e as PRMTs são consideradas alvos terapêuticos. A análise global de modificações de histonas em câncer de próstata mostrou que a dimetilação de histona H4R3 está positivamente correlacionada com o aumento do grau, e essas alterações são preditivas do resultado clínico.
[0006] Os níveis de PRMT5 mostraram estar elevados em um painel de linhagens celulares de câncer linfoide, bem como em amostras clínicas de linfoma de células do manto. A PRMT5 interage com vários substratos que estão envolvidos em uma variedade de processos celulares, incluindo processamento de RNA, transdução de sinal e regulação de transcrição. A PRMT5 pode modificar diretamente as histonas H3 e H4, resultando na repressão de expressão gênica. A superexpressão de PRMT5 pode estimular o crescimento celular e induzir a transformação, reprimindo diretamente genes supressores de tumor. Pal et al., Mol. Cell. Biol. 2003, 7475; Pal et al. Mol. Cell. Biol. 2004, 9630; Wang et al. Mol. Cell. Biol. 2008, 6262; Chung et al. J Biol Chem 2013, 5534. Além de suas funções oncogênicas bem-documentadas em transcrição e tradução, o fator de transcrição MYC também protege o splicing adequado do RNA pré-mensageiro como uma etapa essencial em linfomagênese. Koh et al. Nature 2015, 523 7558; Hsu et al. Nature 2015 525,
384.
[0007] A constatação de dependências de câncer tem o potencial de informar estratégias terapêuticas e identificar possíveis alvos de fármacos. Integrando dados de perfil genômico abrangente de linhagens de células cancerígenas e de caracterização funcional de dependências de células cancerígenas, foi recentemente constatado que a perda da enzima metiltioadenosina fosforilase (MTAP) confere uma dependência seletiva da proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) e seu parceiro de ligação WDR77. A MTAP é frequentemente perdida devido à sua proximidade ao gene supressor de tumor comumente deletado, CDKN2A. As células que contêm deleções de MTAP possuem concentrações intracelulares aumentadas de metiltioadenosina (MTA, o metabólito clivado por MTAP). Além disso, a MTA inibe especificamente a atividade enzimática de PRMT5. A administração de MTA ou de um inibidor de PRMT5 de molécula pequena mostra um comprometimento preferencial de viabilidade celular para linhagens de células cancerígenas nulas para MTAP em comparação com equivalentes isogênicos que expressam MTAP. Juntas, essas constatações revelam PRMT5 como uma vulnerabilidade potencial em várias linhagens de câncer aumentadas por uma alteração genômica “passageira” comum. PAPEL DE PRMT5 EM HEMOGLOBINOPATIAS
[0008] A mudança de desenvolvimento no subtipo de gene de globina humana do feto para o adulto que começa no nascimento anuncia o início das hemoglobinopatias, b-talassemia e doença falciforme (SCD). A observação de que o aumento da expressão de gene de globina adulta (no contexto de persistência hereditária de mutações de hemoglobina fetal [HPFH]) melhora significativamente a gravidade clínica de talassemia e SCD levou à busca de estratégias terapêuticas para reverter o silenciamento de gene de gama-globina. A metilação de DNA é fundamental para o silenciamento dos genes gama, que marca os dinucleotídeos CpG críticos que flanqueiam o sítio de início de transcrição de gene em células eritroides adultas de medula óssea. Demonstrou-se que essas marcas são estabelecidas como consequência do recrutamento da DNA metiltransferase, DNMT3A para o promotor gama pela proteína arginina metiltransferase PRMT5. Zhao et al. Nat Struct Mol Biol. 2009 16, 304. A metilação de histona H4R3 mediada por PRMT5 recruta DNMT3A, acoplando a histona e a metilação de DNA no silenciamento de genes.
[0009] PRMT5 induz a marca de histona repressiva, H4R3me2s, que serve como um modelo para a ligação direta de DNMT3A e subsequente metilação de DNA. A perda de ligação de PRMT5 ou de sua atividade enzimática leva à desmetilação dos dinucleotídeos CpG e ativação de gene. Além da marca de H4R3me2s e da metilação de DNA, a ligação de PRMT5 ao promotor gama e sua atividade enzimática são essenciais para a montagem de um complexo multiproteico no promotor gama, que induz uma variedade de marcas epigenéticas repressivas coordenadas. A interrupção desse complexo leva à reativação da expressão de gene gama. Esses estudos fornecem a base para o desenvolvimento de inibidores de PRMT5 como terapias direcionadas para talassemia e SCD.
SUMÁRIO
[0010] A divulgação se refere a compostos de Fórmula I:
I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos; em que
A é N ou C-R3; R1 é H, halo, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi, -C1-C4haloalquila, -C3-C6cicloalquila, -C3-C6halocicloalquila, -C1-C6alq-O-C1-C6alquila, -C1-C6alq- S(O)-C1-C6alquila, -C1-C6alq-S(O)2-C1-C6alquila, -CR6R6’CN, -NR6R6’, - NHCR6R6’CN, -NHCONR6R6’, -NHC(O)OR7, NHC(O)-C1-C6alquila, NHC(O)-C1- C6haloalquila, -NH-C1-C6alq-C(O)-C1-C6alquila, -NHC(S)NR6R6’, -NH-O-R6 ou - NH-NR6R6’; R2 é H, halo, -C1-C6alquila ou NH2; R3 é H, halo, -C1–C6alquila, -C1–C6alcóxi, -C2-C6alquenila ou –C2-C6alquinila; R4 é H, -C1–C6alquila, -C1-C6haloalquila, -C2-C6alquenila ou –C2-C6alquinila; R5 é H ou -C1–C6alquila; R6 e R6’ são, independentemente, H, C1-C6alquila ou –C1- C6alq-OC1-C6alquila; ou R6 e R6’, juntamente com o átomo ao qual os mesmos são ligados, formam um anel de C2-C6heterocicloalquila ou um anel de C3- C6cicloalquila; R7 é -C1-C6alquila ou -C0-C6alq-C3-C6cicloalquila; X é O, S, NH ou N(C1–C6alquila), e Y é -(CR9R9’)n-, - CR9=CR9’-, C(=O), -C(=O)-(CR9R9’)n-, -C(=O)-O-(CR9R9’)n-, -CR9R9’-O-, - (CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-, -(CR9R9’)n-NR10, C(=O)NR10 ou CH-C1-C4alq-NH2; ou X é -SO2- e Y é -(CR9R9’)n-, -CR9=CR9’-, -CR9R9’-O-, - (CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-, -(CR9R9’)n-NR10 ou CH-C1-C4alq-NH2; em que n = 1, 2 ou 3; m = 1 ou 2; cada ocorrência de R9 ou R9' é independentemente H, D, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, halo, -C1–C6alcóxi ou hidróxi; R10 é H ou C1-C6alquila; Z é O, CH2 ou CF2; e
Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
[0011] Os estereoisômeros dos compostos de Fórmula I, e os sais farmacêuticos e solvatos dos mesmos, também são contemplados, descritos e englobados no presente documento. Os métodos de uso de compostos de Fórmula I são descritos, bem como composições farmacêuticas incluindo os compostos de Fórmula I.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES ILUSTRATIVAS
[0012] A divulgação pode ser observada mais completamente por referência à descrição a seguir, incluindo as seguintes definições e exemplos. Determinados recursos das composições e métodos divulgados que são descritos no presente documento no contexto de aspectos separados, também podem ser fornecidos em combinação em um único aspecto. Alternativamente, vários recursos das composições e métodos divulgados que são, por brevidade, descritos no contexto de um único aspecto, também podem ser fornecidos separadamente ou em qualquer subcombinação.
[0013] O termo “alquila”, quando usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono (“C 1-C12”), de preferência, 1 a 6 carbonos átomos (“C1-C6”), no grupo. Exemplos de grupos alquila incluem metil (Me, C1alquila), etila (Et, C2alquila), n-propila (C3alquila), isopropila (C3alquila), butila (C4alquila), isobutila (C4alquila), sec-butila (C4alquila), terc-butila (C4alquila), pentila (C5alquila), isopentila (C5alquila), terc- pentila (C5alquila), hexila (C6alquila), iso-hexila (C6alquila) e similares.
[0014] O termo “alcóxi”, quando usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, se refere a um radical de oxigênio ao qual está ligado um grupo alquila (isto é, -O-alquila). Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi (-OMe, C1alcóxi), etóxi (-OEt, C2alcóxi), n-propóxi (C3alcóxi), isopropóxi (C3alcóxi) e similares.
[0015] O termo “halo”, quando usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, se refere a cloro, flúor, bromo ou iodo.
[0016] O termo “haloalquila”, quando usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, se refere a um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um ou mais átomos de halogênio. Os átomos de halogênio incluem cloro, flúor, bromo e iodo. Exemplos de grupos haloalquila da divulgação incluem, por exemplo, trifluorometila (-CF3), clorometila (-CH2Cl) e similares.
[0017] O termo “haloalcóxi”, quando usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, se refere a um radical de oxigênio ao qual está ligado um grupo haloalquila (isto é, -O-haloalquila). Exemplos de grupos haloalcóxi incluem trifluorometóxi (-OCF3, C1haloalcóxi), difluorometóxi (- OCHF2, C1haloalcóxi), fluorometóxi (-OCH2F, C1haloalcóxi), trifluoroetóxi (- OCH2CF3, C2 haloalcóxi) e similares.
[0018] O termo “cicloalquila”, quando usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, se refere a grupos de hidrocarbonetos não aromáticos que contêm cíclicos que têm de 3 a 10 átomos de carbono (“C3-C10”), de preferência, de 3 a 6 átomos de carbono (“C 3-C6”). Exemplos de grupos cicloalquila incluem, por exemplo, ciclopropila (C3), ciclobutila (C4), ciclopropilmetila (C4), ciclopentila (C5), ciclo-hexila (C6), 1- metilciclopropila (C4), 2-metilciclopentila (C4), adamantanila (C10) e similares.
[0019] O termo “halocicloalquila”, quando usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, se refere a grupos de hidrocarbonetos não aromáticos que contêm cíclicos que têm de 3 a 10 átomos de carbono (“C3-C10”), de preferência, de 3 a 6 átomos de carbono (“C3-C6”), em que um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um ou mais átomos de halogênio. Os átomos de halogênio incluem cloro, flúor, bromo e iodo. Exemplos de grupos halocicloalquila incluem, por exemplo, halociclopropila (C3),
halociclobutila (C4), halociclopropilmetila (C4), halociclopentila (C5), halociclo- hexila (C6) e similares.
[0020] O termo “heterocicloalquila”, quando usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, se refere a qualquer estrutura de anel saturado monocíclico ou bicíclico de três a dez membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em O, N e S. O grupo heterocicloalquila pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel de modo que o resultado seja uma estrutura estável. Exemplos de grupos heterocicloalquila adequados incluem, mas sem limitação, azepanila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, dioxolanila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperazinila, piperidinila, dioxanila, morfolinila, ditianila, tiomorfolinila, oxazepanila, oxiranila, oxetanila, quinuclidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperazinila e similares.
[0021] O termo “alquenila”, quando usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, se refere a um grupo de cadeia linear ou ramificada que tem de 2 a 12 átomos de carbono (“C2-C12”), de preferência, de 2 a 4 átomos de carbono (“C2-C4”), no grupo, em que o grupo inclui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem vinila (-CH=CH2; C2alquenila) alila (-CH2- CH=CH2; C3alquenila), propenila (-CH=CHCH3; C3alquenila); isopropenila (-C(CH3)=CH2; C3alquenila), butenila (-CH=CHCH2CH3; C4alquenila), sec-butenila (-C(CH3)=CHCH3; C4alquenila), isobutenila (-CH=C(CH3)2; C4alquenila), 2-butenila (- CH2CH=CHCH3; C4alquila), pentenila (CH=CHCH2CH2CH3; C5alquenila) e similares.
[0022] O termo “alquinila”, quando usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, se refere a um grupo de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 12 átomos de carbono (“C 1-C12”), de preferência, 1 a 4 átomos de carbono (“C2-C4”), no grupo, e em que o grupo inclui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila (-C≡CH; C2alquinila); propargila (-CH2-C≡CH; C3alquinila), propinila (-C≡CCH3;
C3alquinila); butinila (-C≡CCH2CH3; C4alquinila), pentinila (C≡CCH2CH2CH3; C5alquinila) e similares.
[0023] O termo “arila”, quando usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, se refere a uma estrutura de anel de hidrocarboneto aromático mono- ou bicíclico que tem de 6 ou 10 átomos de carbono no anel, em que um ou mais dos átomos de carbono no anel é opcionalmente substituído. Substituintes exemplificativos incluem átomos de halogênio, grupos -C1-C3 alquila e grupos C1-C3haloalquila. Os átomos de halogênio incluem cloro, flúor, bromo e iodo. Grupos C1-C3haloalquila incluem, por exemplo, -CF3, -CH2CF3 e similares.
[0024] O termo “heteroarila”, quando usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, se refere a uma estrutura de anel aromático mono- ou bicíclico incluindo átomos de carbono, bem como até quatro heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os anéis de heteroarila podem incluir um total de 5, 6, 9 ou 10 átomos no anel. A porção química de heteroarila pode ser opcionalmente substituída. Substituintes exemplificativos incluem átomos de halogênio; grupos -C1-C3 alquila e grupos C1-C3 haloalquila. Os átomos de halogênio incluem cloro, flúor, bromo e iodo.
[0025] Quando uma faixa de átomos de carbono é usada no presente documento, por exemplo, C1-C6, todas as faixas, bem como números individuais de átomos de carbono, são abrangidos. Por exemplo, “C 1- C3” inclui C1-C3, C1-C2, C2-C3, C1, C2 e C3.
[0026] O termo “C1-C6alq”, quando usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, se refere a um ligante alifático que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, - CH(CH3)-CH2- e -C(CH3)2-. O termo “-C0alq-” se refere a uma ligação. Em alguns aspectos, a C1-C6alq pode ser substituída por um ou mais dentre os substituintes -OH, -NH2 ou halo (por exemplo, -F, -Cl, -Br com -F sendo preferencial).
[0027] “Farmaceuticamente aceitável” significa aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou a agência correspondente em outros países que não sejam os Estados Unidos, ou que esteja listado na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais, por exemplo, em seres humanos.
[0028] “Sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal de um composto da divulgação que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto original. Em particular, tais sais não são tóxicos, podem ser sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico e sais de adição de base. Especificamente, tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido gluco-heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica, tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similares. Os sais incluem ainda, apenas a título de exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio e similares; e quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, tais como cloridrato, bromidrato, tartarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e similares.
[0029] Um “excipiente farmaceuticamente aceitável” se refere a uma substância que não é tóxica, biologicamente tolerável e, de outra forma, biologicamente adequada para administração a um sujeito, tal como uma substância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou usada de outra forma como um veículo, carreador ou diluente para facilitar a administração de um agente e que seja compatível com o mesmo. Exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietilenoglicóis.
[0030] Um “solvato” se refere a uma associação física de um composto de Fórmula I com uma ou mais moléculas de solvente.
[0031] “Sujeito” inclui seres humanos. Os termos “ser humano”, “paciente” e “sujeito” são usados de forma intercambiável no presente documento.
[0032] “Tratar” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio se refere, em uma modalidade, à melhora da doença ou distúrbio (isto é, interrupção ou redução do desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos seus sintomas clínicos). Em outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” se refere à melhora de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo sujeito. Em ainda outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” se refere à modulação da doença ou distúrbio, seja fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” se refere ao retardamento do início da doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, “tratar” ou “tratamento” se refere ao tratamento profilático, isto é, prevenção do início da doença ou distúrbio.
[0033] “Compostos da presente divulgação” e expressões equivalentes se destinam a abranger compostos de Fórmula I, conforme descrito no presente documento, bem como seus subgêneros, cuja expressão inclui os estereoisômeros (por exemplo, entaniômeros, diastereômeros) e isômeros constitucionais (por exemplo, tautômeros) de compostos de Fórmula I, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis, quando o contexto assim permitir.
[0034] Conforme usado no presente documento, o termo “variante isotópica” se refere a um composto que contém proporções de isótopos em um ou mais dos átomos que constituem esse composto que é maior do que a abundância natural. Por exemplo, uma “variante isotópica” de um composto pode ser radiomarcada, isto é, conter um ou mais isótopos radioativos, ou pode ser marcada com isótopos não radioativos, tais como, por exemplo, deutério (2H ou D), carbono-13 (13C), nitrogênio-15 (15N) ou similares. Será entendido que, em um composto em que tal substituição isotópica é feita, os seguintes átomos, quando presentes, podem variar, de modo que, por exemplo, qualquer hidrogênio possa ser 2H/D, qualquer carbono possa ser 13C, ou qualquer nitrogênio possa ser 15N, e que a presença e a colocação de tais átomos possam ser determinadas dentro da habilidade da técnica.
[0035] Também deve ser entendido que os compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem quanto à natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou quanto à disposição de seus átomos no espaço, são denominados “isômeros”. Os isômeros que diferem quanto à disposição de seus átomos no espaço são denominados “estereoisômeros”, por exemplo, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros. Os compostos desta divulgação podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros (R) ou (S) individuais em cada centro assimétrico, ou como misturas dos mesmos. A menos que indicado de outra forma, a descrição ou nomenclatura de um composto específico no relatório descritivo e reivindicações pretende incluir todos os estereoisômeros e misturas, racêmicas ou não, dos mesmos. Quando um centro quiral existe em uma estrutura, mas nenhuma estereoquímica específica é mostrada para esse centro, ambos os enantiômeros, individualmente ou como uma mistura de enantiômeros, são abrangidos por essa estrutura. Quando há mais de um centro quiral em uma estrutura, mas nenhuma estereoquímica específica é mostrada para os centros, todos os enantiômeros e diastereômeros, individualmente ou como uma mistura, são abrangidos por essa estrutura. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem-conhecidos na técnica.
[0036] Em alguns aspectos, a divulgação se refere a compostos de Fórmula I: I.
[0037] De acordo com a divulgação, R1 na Fórmula I é H, halo, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi, -C1-C4haloalquila, -C3-C6cicloalquila, -C3- C6halocicloalquila, -C1-C6alq-O-C1-C6alquila, -C1-C6alq-S(O)-C1-C6alquila, -C1- C6alq-S(O)2-C1-C6alquila, -CR6R6’CN, -NR6R6’, -NHCR6R6’CN, -NHCONR6R6’, - NHC(O)OR7, NHC(O)-C1-C6alquila, NHC(O)-C1-C6haloalquila, -NH-C1-C6alq- C(O)-C1-C6alquila, -NHC(S)NR6R6’, -NH-O-R6 ou -NH-NR6R6’.
[0038] Em algumas modalidades, R1 na Fórmula I é H.
[0039] Em algumas modalidades, R1 é halo (por exemplo, -F, -Cl, -Br ou –I), de preferência, -F.
[0040] Em outras modalidades, R1 é -C1-C6alquila, por exemplo, -C1alquila, -C2alquila, -C3alquila, -C4alquila, -C5alquila, -C6alquila,
metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila e similares. Em algumas modalidades, R1 é metila.
[0041] Em algumas modalidades, quando R1 é -C1alquila, R1 é -CD3.
[0042] Em ainda outras modalidades, R1 é -C1–C6alcóxi, por exemplo, -C1alcóxi, -C2alcóxi, -C3alcóxi, -C4alcóxi, -C5alcóxi, -C6alcóxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentóxi e similares.
[0043] Em outras modalidades, R1 é -C1-C4haloalquila, por exemplo, -CF3 ou –CHF2, –CH2CH2Cl, -CH2CH2F ou -CH2CHF2. Em algumas modalidades, R1 é -CH2CH2Cl. Em outras modalidades, R1 é -CH2CH2F. Em ainda outras modalidades, R1 é -CH2CHF2.
[0044] Em outras modalidades, R1 é C3-C6cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades, R1 é ciclopropila.
[0045] Em outras modalidades, R1 é C3- C6halocicloalquila, por exemplo, clorociclopropila, fluorociclobutila, bromociclopentila, iodociclo-hexila e similares.
[0046] Em outras modalidades, R1 é –C1-C6alq-O-C1- C6alquila, por exemplo, -C1alq-O-C1alquila, -C2alq-O-C1alquila, -C3alq-O- C1alquila, -C4alq-O-C1alquila, -C5alq-O-C1alquila, -C6alq-O-C1alquila, -C1alq-O- C2alquila, -C2alq-O-C2alquila, -C3alq-O-C2alquila, -C4alq-O-C2alquila, -C5alq-O- C2alquila, -C6alq-O-C2alquila, -C1alq-O-C3alquila, -C2alq-O-C3alquila, -C3alq-O- C3alquila, -C4alq-O-C3alquila, -C5alq-O-C3alquila, -C6alq-O-C3alquila, -C1alq-O- C4alquila, -C2alq-O-C4alquila, -C3alq-O-C4alquila, -C4alq-O-C4alquila, -C5alq-O- C4alquila, -C6alq-O-C4alquila, -C1alq-O-C5alquila, -C2alq-O-C5alquila, -C3alq-O- C5alquila, -C4alq-O-C5alquila, -C5alq-O-C5alquila, -C6alq-O-C5alquila, -C1alq-O- C6alquila, -C2alq-O-C6alquila, -C3alq-O-C6alquila, -C4alq-O-C6alquila, -C5alq-O- C6alquila, -C6alq-O-C6alquila, -CH2CH2OMe, -CH2OMe, -CH2CH2OCH2CH3, - CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH3 e similares.
[0047] Em outras modalidades, R1 é -C1-C6alq-S(O)-C1- C6alquila, por exemplo, -C1alq-S(O)-C1alquila, -C2alq-S(O)-C1alquila, -C3alq- S(O)-C1alquila, -C4alq-S(O)-C1alquila, -C5alq-S(O)-C1alquila, -C6alq-S(O)- C1alquila, -C1alq-S(O)-C2alquila, -C2alq-S(O)-C2alquila, -C3alq-S(O)-C2alquila, - C4alq-S(O)-C2alquila, -C5alq-S(O)-C2alquila, -C6alq-S(O)-C2alquila, -C1alq-S(O)- C3alquila, -C2alq-S(O)-C3alquila, -C3alq-S(O)-C3alquila, -C4alq-S(O)-C3alquila, - C5alq-S(O)-C3alquila, -C6alq-S(O)-C3alquila, -C1alq-S(O)-C4alquila, -C2alq-S(O)- C4alquila, -C3alq-S(O)-C4alquila, -C4alq-S(O)-C4alquila, -C5alq-S(O)-C4alquila, - C6alq-S(O)-C4alquila, -C1alq-S(O)-C5alquila, -C2alq-S(O)-C5alquila, -C3alq-S(O)- C5alquila, -C4alq-S(O)-C5alquila, -C5alq-S(O)-C5alquila, -C6alq-S(O)-C5alquila, - C1alq-S(O)-C6alquila, -C2alq-S(O)-C6alquila, -C3alq-S(O)-C6alquila, -C4alq-S(O)- C6alquila, -C5alq-S(O)-C6alquila, -C6alq-S(O)-C6alquila, -CH2CH2S(O)Me e similares.
[0048] Em algumas modalidades, R1 é -C1-C6alq-S(O)2- C1-C6alquila, por exemplo, -C1alq-S(O)2-C1alquila, -C2alq-S(O)2-C1alquila, - C3alq-S(O)2-C1alquila, -C4alq-S(O)2-C1alquila, -C5alq-S(O)2-C1alquila, -C6alq- S(O)2-C1alquila, -C1alq-S(O)2-C2alquila, -C2alq-S(O)2-C2alquila, -C3alq-S(O)2- C2alquila, -C4alq-S(O)2-C2alquila, -C5alq-S(O)2-C2alquila, -C6alq-S(O)2-C2alquila, -C1alq-S(O)2-C3alquila, -C2alq-S(O)2-C3alquila, -C3alq-S(O)2-C3alquila, -C4alq- S(O)2-C3alquila, -C5alq-S(O)2-C3alquila, -C6alq-S(O)2-C3alquila, -C1alq-S(O)2- C4alquila, -C2alq-S(O)2-C4alquila, -C3alq-S(O)2-C4alquila, -C4alq-S(O)2-C4alquila, -C5alq-S(O)2-C4alquila, -C6alq-S(O)2-C4alquila, -C1alq-S(O)2-C5alquila, -C2alq- S(O)2-C5alquila, -C3alq-S(O)2-C5alquila, -C4alq-S(O)2-C5alquila, -C5alq-S(O)2- C5alquila, -C6alq-S(O)2-C5alquila, -C1alq-S(O)2-C6alquila, -C2alq-S(O)2-C6alquila, -C3alq-S(O)2-C6alquila, -C4alq-S(O)2-C6alquila, -C5alq-S(O)2-C6alquila, -C6alq- S(O)2-C6alquila, -CH2CH2SO2Me e similares.
[0049] Em algumas modalidades, R1 é –CR6R6’CN. Assim, em algumas modalidades em que R6 e R6’ são ambos H, R1 é cianometila (isto é, -CH2CN).
[0050] Em algumas modalidades, R1 é –NR6R6’. Assim, em algumas modalidades em que R6 e R6’ são ambos H, R1 é -NH2. Em algumas modalidades em que R6 e R6’ são ambos metila, R1 é –N(CH3)2. Em modalidades em que R6 é H e R6’ é metila, R1 é –NH(CH3).
[0051] Em algumas modalidades, R1 é –NHCR6R6’CN. Assim, em algumas modalidades em que R6 e R6’ são ambos H, R1 é -NHCH2CN.
[0052] Em algumas modalidades, R1 é –NHCONR6R6’. Assim, em algumas modalidades em que R6 e R6’ são ambos H, R1 é -NHCONH2. Em modalidades em que R6 e R6’ são ambos metila, R1 é –NHCON(CH3)2. Em modalidades em que R6 é H e R6’ é metila, R1 é -NHCONHCH3.
[0053] Em algumas modalidades, R1 é -NHC(O)OR7. Assim, em algumas modalidades em que R7 é metila, R1 é -NHC(O)OCH3.
[0054] Em alguns aspectos, R1 é -NHC(O)-C1-C6alquila, por exemplo, -NHC(O)-C1alquila, NHC(O)-C2alquila, NHC(O)-C3alquila, NHC(O)- C4alquila, NHC(O)-C5alquila, NHC(O)-C6alquila, NHC(O)-metila, NHC(O)-etila e similares.
[0055] Em outros aspectos, R1 é NHC(O)-C1- C6haloalquila, por exemplo, -NHC(O)-C1haloalquila, NHC(O)-C2haloalquila, NHC(O)-C3haloalquila, NHC(O)-C4haloalquila, NHC(O)-C5haloalquila, -NHC(O)- C6haloalquila, -NHC(O)-clorometila, -NHC(O)-cloroetila, -NHC(O)-fluorometila, - NHC(O)-fluoroetila e similares.
[0056] Em outros aspectos, R1 é -NH-C1-C6alq-C(O)-C1- C6alquila, por exemplo, -NH-C1alq-C(O)-C1-C6alquila, -NH-C2alq-C(O)-C1- C6alquila, -NH-C3alq-C(O)-C1-C6alquila, -NH-C4alq-C(O)-C1-C6alquila, -NH- C5alq-C(O)-C1-C6alquila, -NH-C6alq-C(O)-C1-C6alquila, -NH-C1-C6alq-C(O)- C1alquila, -NH-C1-C6alq-C(O)-C2alquila, -NH-C1-C6alq-C(O)-C3alquila, -NH-C1- C6alq-C(O)-C4alquila, -NH-C1-C6alq-C(O)-C5alquila, -NH-C1-C6alq-C(O)- C6alquila e similares. Em alguns aspectos, R1 é –NH-CH2-C(O)-CH3.
[0057] Em alguns aspectos, R1 é NHC(S)NR6R6’. Assim, em algumas modalidades em que R6 e R6’ são ambos H, R1 é –NHC(S)NH2. Em modalidades em que R6 e R6’ são ambos metila, R1 é –NHC(S)N(CH3)2. Em modalidades em que R6 é H e R6’ é metila, R1 é –NHC(S)NHCH3.
[0058] Em alguns aspectos, R1 é -NH-O-R6. Em algumas modalidades em que R6 é C1-C6alquila, por exemplo, metila, R1 é –NH-OCH3. Em algumas modalidades em que R6 é H, R1 é –NH-OH.
[0059] Em alguns aspectos, R1 é -NH-NR6R6’. Em algumas modalidades em que R6 e R6’ são ambos H, R1 é –NH-NH2. Em modalidades em que R6 e R6’ são ambos C1-C6alquila, por exemplo, metila, R1 é –NH-N(CH3)2. Em modalidades em que R6 é H e R6’ é C1-C6alquila, por exemplo, metila, R1 é –NH-NHCH3.
[0060] Será evidente que, quando R1 é -NH-OR6 ou -NH- NR6R6’, os compostos de Fórmula I podem existir como tautômeros que têm geometria (E)- ou (Z)- na ligação dupla carbono-nitrogênio exocíclica. Os compostos de Fórmula I descritos e reivindicados no presente documento pretendem abranger todos esses tautômeros e isômeros geométricos. A representação de um determinado tautômero ou isômero geométrico não se destina a ser limitante.
[0061] Em modalidades da divulgação, R6 e R6’ na Fórmula I são, cada um, independentemente, H, C1-C6alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila e similares), ou –C0-C6alq-OC1-C6alquila (por exemplo, -C0alq-OC1-C6alquila, -C1- C6alq-OC1-C6alquila, -C1-C5alq-OC1-C6alquila, -C1-C4alq-OC1-C6alquila, -C1- C3alq-OC1-C6alquila, -C1-C2alq-OC1-C6alquila, -C1alq-OC1-C6alquila, -C0-C6alq- OC1-C5alquila, -C0-C6alq-OC1-C4alquila, -C0-C6alq-OC1-C3alquila, -C0-C6alq- OC1-C2alquila ou -C0-C6alq-OC1alquila).
[0062] Em algumas modalidades, R6 é H ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades, R6’ é H ou C1-C6alquila.
[0063] Em algumas modalidades, R6 e R6’ são, cada um, H.
[0064] Em outras modalidades, R6 e R6’ são, cada um, independentemente, C1-C6alquila. Assim, em algumas modalidades, R6 é metila e R6’ é metila.
[0065] Em alguns aspectos, R6 é C1-C6alquila e R6’ é H. Assim, em algumas modalidades, R6 é metila e R6’ é H.
[0066] Em outros aspectos, R6 e R6’ são, cada um independentemente, -C0-C6alq-OC1-C6alquila.
[0067] Em outros aspectos, R6 é –C0-C6alq-OC1- C6alquila e R6’ é H.
[0068] Em modalidades da divulgação, R6 e R6’, juntamente com o átomo ao qual os mesmos estão ligados, podem formar um anel de C3-C6cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em outras modalidades da divulgação, R6 e R6’, juntamente com o átomo ao qual os mesmos estão ligados, formam uma C2-C6heterocicloalquila, por exemplo, azepanila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxazepanila, piperazinila e similares.
[0069] Em modalidades da divulgação, R7 é -C1-C6alquila ou -C0-C6alq-C3-C6cicloalquila. Em algumas modalidades, R7 é C1-C6alquila, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila e similares. Assim, em algumas modalidades, R7 é metila.
[0070] Em outros aspectos, R7 é -C0-C6alq-C3- C6cicloalquila, por exemplo, -C0alq-C3cicloalquila, -C1alq-C3cicloalquila, -C2alq- C3cicloalquila, -C3alq-C3cicloalquila, -C4alq-C3cicloalquila, -C5alq-C3cicloalquila, -C6alq-C3cicloalquila, -C0alq-C4cicloalquila, -C1alq-C4cicloalquila, -C2alq- C4cicloalquila, -C3alq-C4cicloalquila, -C4alq-C4cicloalquila, -C5alq-C4cicloalquila, -C6alq-C4cicloalquila, -C0alq-C5cicloalquila, -C1alq-C5cicloalquila, -C2alq- C5cicloalquila, -C3alq-C5cicloalquila, -C4alq-C5cicloalquila, -C5alq-C5cicloalquila, -C6alq-C5cicloalquila, -C0alq-C6cicloalquila, -C1alq-C6cicloalquila, -C2alq-
C6cicloalquila, -C3alq-C6cicloalquila, -C4alq-C6cicloalquila, -C5alq-C6cicloalquila, -C6alq-C6cicloalquila.
[0071] De acordo com a divulgação, R2 na Fórmula I é H, halo, -C1-C6alquila ou NH2. Assim, em algumas modalidades, R2 é H. Em outras modalidades, R2 é halo, por exemplo, F, Cl, Br ou I. Em outras modalidades, R 2 é -C1-C6alquila, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s- butila, t-butila, pentila e similares. Assim, em algumas modalidades, R 2 é metila (Me). Em ainda outras modalidades, R2 é NH2. Nas modalidades mais preferenciais, R2 é H.
[0072] De acordo com a divulgação, R4 na Fórmula I é H, -C1-C6alquila, -C1-C6haloalquila, -C2-C6alquenila ou -C2-C6alquinila. Assim, em algumas modalidades, R4 é H.
[0073] Em outras modalidades, R4 é -C1-C6alquila, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila e similares. Assim, em algumas modalidades, R4 é metila (Me).
[0074] Em outros aspectos, R4 é -C1-C6haloalquila, por exemplo, -CF3 ou –CHF2. Em algumas modalidades, R4 é –CF3.
[0075] Em alguns aspectos, R4 é -C2-C6alquenila, de preferência, -C2-C4alquenila, por exemplo, vinila, alila e similares.
[0076] Em outros aspectos, R4 é -C2-C6alquinila, de preferência, -C2-C4alquinila, por exemplo, etinila, propargila, e similares.
[0077] De acordo com a divulgação, R5 na Fórmula I é H ou -C1-C6alquila. Assim, em algumas modalidades, R5 é H. Em outras modalidades, R5 é -C1-C6alquila, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila, e similares. Assim, em algumas modalidades, R5 é metila (Me).
[0078] Em alguns aspectos da divulgação, X na Fórmula I é O, S, NH ou N(C1–C6alquila); e Y na Fórmula I é -(CR9R9’)n-, -CR9=CR9’-, C(=O), -C(=O)-(CR9R9’)n-, -C(=O)-O-(CR9R9’)n-, -CR9R9’-O-, -(CR9R9’)n-O- (CR9R9’)m-, -(CR9R9’)n-NR10, C(=O)NR10 ou CH-C1-C4alq-NH2, em que n = 1 ou
2, m = 1 ou 2 e em que cada caso de R9 ou R9’ é, independentemente, H, D (isto é, deutério), C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, halo, -C1–C6alcóxi ou hidróxi e em que R10 é H ou C1-C6alquila.
[0079] Em outros aspectos da divulgação, X na Fórmula I é -SO2- e Y na Fórmula I é -(CR9R9’)n-, -CR9=CR9’-, -CR9R9’-O-, -(CR9R9’)n-O- (CR9R9’)m-, -(CR9R9’)n-NR10 ou CH-C1-C4alq-NH2, em que n = 1 ou 2, m = 1 ou 2, e em que cada caso de R9 ou R9’ é independentemente H, D (isto é, deutério), C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, halo, -C1–C6alcóxi ou hidróxi, e em que R10 é H ou C1-C6alquila.
[0080] Em algumas modalidades, X é O. Em outras modalidades, X é S. Em outras modalidades, X é SO 2. Em ainda outras modalidades, X é NH. Em algumas modalidades, X é N(C1–C6alquila), por exemplo, N(C1alquila), N(C2alquila), N(C3alquila), N(C4alquila), N(C5alquila), N(C6alquila), N(CH3), N(CH2CH3) e similares.
[0081] Em alguns aspectos, Y é - (CR9R9’)n-. Em algumas modalidades, n = 1 e Y é -CR9R9’-. Em algumas modalidades, n = 1, R9 e R9’ são, cada um, H, e Y é -CH2-.
[0082] Em outras modalidades em que Y é -(CR9R9’)n-, n = 1, R9 e R9’ são, cada um, F, e Y é -CF2-.
[0083] Em algumas modalidades em que Y é -(CR9R9’)n- , n = 1, R9 e R9’ são, cada um, C1-C6alquila, e Y é -C(C1-C6alquila)2-. Em algumas modalidades, C1-C6alquila é –CH3 e Y é -C(CH3)2-.
[0084] Em algumas modalidades em que Y é -(CR9R9’)n- , n = 2 e Y é -CR9R9’- CR9R9’-. Em algumas modalidades em que Y é -(CR9R9’)n- e n = 2, cada R9 e cada R9’ é H, e Y é -CH2CH2-.
[0085] Em algumas modalidades em que Y é -(CR9R9’)n- e n = 2, um R9 é -C1-C6alcóxi, o outro R9 é H, e cada R9’ é H, e Y é -CH2CH(C1– C6alcóxi)-. Em algumas modalidades, C1-C6alcóxi é –OCH3 e Y é - CH2CH(OCH3)-.
[0086] Em algumas modalidades em que Y é -(CR9R9’)n- e n= 2, um R9 é -hidróxi, o outro R9 é H, e cada R9’ é H, e Y é -CH2CH(OH)-.
[0087] Em algumas modalidades em que Y é -(CR9R9’)n- e n = 2, um R9 é -C1-C6alquila, o outro R9 é H, e cada R9’ é H, e Y é -CH2CH(C1- C6alquila). Em algumas modalidades, C1-C6alquila é –CH3 e Y é -CH2CH(CH3)-.
[0088] Em algumas modalidades em que Y é -(CR9R9’)n- e n = 2, um R9 é -C1-C6alquila, um R9 é H, um R9’ é -C1-C6alquila, um R9’ é H e Y é -CH2C(C1-C6alquila)2-. Em algumas modalidades, C1-C6alquila é –CH3 e Y é -CH2C(CH3)2-.
[0089] Em algumas modalidades em que Y é -(CR9R9’)n- e n = 2, um R9 é -C1-C6haloalquila, o outro R9 é H, e cada R9’ é H, e Y é - CH2CH(C1-C6haloalquila)-. Em algumas modalidades, C1-C6haloalquila é –CF3 e Y é -CH2CH(CF3)-.
[0090] Em algumas modalidades em que Y é -(CR9R9’)n- e n = 2, um R9 é -F, o outro R9 é H, e cada R9’ é H, e Y é -CH2CHF-.
[0091] Em algumas modalidades em que Y é -(CR9R9’)n- e n = 2, um R9 é F, o outro R9 é H, um R9’ é F e o outro R9’ é H, e Y é -CH2CF2-.
[0092] Em algumas modalidades em que Y é -(CR9R9’)n- e n = 2, um R9 é D, o outro R9 é H, um R9’ é D e o outro R9’ é H, e Y é -CH2CD2- .
[0093] Em algumas modalidades em que Y é -(CR9R9’)n- e n = 1, R9 e R9’ são, cada um, C1-C6alquila, e Y é -C(C1-C6alquila)2-. Em algumas modalidades, C1-C6alquila é –CH3 e Y é -C(CH3)2-.
[0094] Em algumas modalidades, Y é -(CR9R9’)n- e n = 3. Em algumas modalidades, n = 3, R9 e R9’ são, cada um, H, e Y é -CH2CH2CH2-.
[0095] Em alguns aspectos, Y é -CR9=CR9’-. Em algumas modalidades em que Y é -CR9=CR9’-, R9 e R9’ são, cada um, H, e Y é -CH=CH-.
[0096] Em outros aspectos, Y é C(=O).
[0097] Em alguns aspectos, Y é -C(=O)-(CR9R9’)n-. Em algumas modalidades, n = 1, R9 e R9’ são ambos H, e Y é –C(=O)–CH2-.
[0098] Em alguns aspectos, Y é –C(=O)-O-(CR9R9’)n-. Em algumas modalidades, n = 1, R9 e R9’ são ambos H, e Y é –C(=O)-O–CH2-. Em outras modalidades, n = 2, R9 e R9’ são ambos H, e Y é –C(=O)-O-CH2CH2- .
[0099] Em alguns aspectos, Y é -CR9R9’-O-. Em algumas modalidades, R9 e R9’ são ambos H, e Y é -CH2-O-. Em outras modalidades, R9 e R9’ são ambos F e Y é -CF2-O-.
[00100] Em alguns aspectos, Y é -(CR9R9’)n-O- (CR9R9’)m-. Em algumas modalidades, n = m = 1, e cada R9 e cada R9’ é H, e Y é -CH2-O-CH2-. Em outras modalidades, n = m = 1, e um R9 é H e um R9 é F, e um R9’ é H e um R9’ é F, e Y é -CF2-O-CH2-. Em outras modalidades, n = 1, m = 2, cada R9 e cada R9’ é H, e Y é -CH2-O-CH2CH2-. Em outras modalidades, n = 1, m = 2, um R9 é F e o outro R9 é H, e um R9’ é F e o outro R9’ é H, e Y é -CF2- O-CH2CH2-.
[00101] Em alguns aspectos, Y é -(CR9R9’)n-NR10-. Em algumas modalidades, n = 1, R9, R9’ e R10 é H, e Y é -CH2-NH-. Em outras modalidades, n = 1, R9 e R9’ são ambos H, R10 é C1-C6alquila, e Y é -CH2-N(C1- C6alquila)-.
[00102] Em alguns aspectos, Y é -C(=O)NR10. Em algumas modalidades, R10 é H e Y é -C(=O)NH-. Em outras modalidades, R10 é C1-C6alquila, e Y é -C(=O)N(C1-C6alquila)-.
[00103] Será evidente para os versados na técnica que algumas modalidades do elemento Y se ligam ao elemento X de Fórmula I por meio de um átomo e ao grupo Ar de Fórmula I por meio de um átomo diferente (isto é, quando Y é -(CR9R9’)n- com n = 2, -CR9=CR9’-, -C(=O)-(CR9R9’)n-, -C(=O)- O-(CR9R9’)n-, -CR9R9’-O-, -(CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-, -(CR9R9’)n-NR10 e - C(=O)NR10). Quando tais modalidades de Y se ligam a X e Ar apenas através de átomos de carbono não carbonila (isto é, quando Y é -(CR9R9’)n- com n = 2, - CR9=CR9’-, ou -(CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-, então, Y pode se ligar a X ou a Ar através de qualquer átomo de carbono. Por exemplo, quando Y é -CR9=CR9’-, Y pode fixar como Ar-CR9=CR9’-X ou como X-CR9=CR9’-Ar. Da mesma forma, quando Y é -(CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-, Y pode se fixar como Ar-(CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-X ou como X-(CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-Ar.
[00104] Quando tais modalidades de Y fixam através de um átomo de carbono não carbonila e um átomo de carbono de carbonila (isto é, quando Y é -C(=O)-(CR9R9’)n- ou -C(=O)-O-(CR9R9’)n-), então, o átomo de carbonila de Y se fixa a X, e o átomo de carbono não carbonila de Y se fixa a Ar. Os exemplos a seguir ilustram esse ponto. Quando Y é -C(=O)-(CR9R9’)n-, então, Y se fixa como: , mas NÃO como: .
[00105] De modo similar, quando Y é -C(=O)-O- (CR9R9’)n-, então, Y se fixa como: , mas NÃO como: .
[00106] Quando as modalidades de Y se fixam a X e Ar através de um átomo de carbono de Y e um átomo de oxigênio ou nitrogênio de Y (isto é, quando Y é -CR9R9’-O-, -(CR9R9’)n-NR10- ou -C(=O)NR10-), então, Y se fixa a Ar apenas através do átomo de oxigênio ou nitrogênio, e Y se liga a X apenas através do átomo de carbono. Ou seja, Y se fixa como X-CR9R9’-O-Ar,
X-(CR9R9’)n-NR10-Ar ou X-C(=O)NR10-Ar. Os exemplos a seguir ilustram esse ponto. Quando Y é -CR9R9'-O-, ou -(CR9R9’)n-NR10-, então, Y se fixa como: , mas NÃO como: .
[00107] Quando Y é -C(=O)NR10-, então, Y se fixa como: , mas NÃO como .
[00108] Em outras modalidades, Y é CH-C1-C4alq-NH2, por exemplo, CH-C1alq-NH2, CH-C2alq-NH2, CH-C3alq-NH2, CH-C4alq-NH2, CH- CH2-NH2, CH-CH2CH2-NH2 e similares.
[00109] De acordo com a divulgação, Ar na Fórmula I é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o anel de arila de 6 membros não é substituído. Em outras modalidades, o anel de arila de 6 membros é substituído por um ou mais substituintes, selecionados independentemente a partir de halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi e C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalidades preferenciais, o anel de arila de 6 membros é substituído por um ou mais substituintes -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCF3.
[00110] Em algumas modalidades, Ar é um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o anel de heteroarila de 6 membros não é substituído. Em outras modalidades, o anel de heteroarila de 6 membros é substituído por um ou mais substituintes, selecionados independentemente a partir de halo, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C1-C6alcóxi e C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalidades preferenciais, o anel de heteroarila de 6 membros é substituído por um ou mais substituintes -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCF3.
[00111] Em algumas modalidades, Ar é um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o anel de heteroarila de 5 membros não é substituído. Em outras modalidades, o anel de heteroarila de 5 membros é substituído por um ou mais substituintes, selecionados independentemente a partir de halo, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C1-C6alcóxi e C1-C6haloalcóxi. Em algumas modalidades preferenciais, o anel de heteroarila de 5 membros é substituído por um ou mais substituintes -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCF3.
[00112] De acordo com a divulgação, A na Fórmula I é N ou C-R3. Em algumas modalidades, A é N e os compostos de Fórmula I são de Fórmula IB: I-B
[00113] Em outras modalidades, A é C-R3 e os compostos de Fórmula I são de Fórmula I-C:
I-C
[00114] Em modalidades da divulgação que são compostos de Fórmula I-C, R3 é H, halo, -C1–C6alquila, -C1–C6alcóxi, -C2- C6alquenila ou -C2-C6alquinila.
[00115] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I-C, R3 é H. Em outras modalidades do composto de Fórmula I-C, R3 é halo (isto é, -F, -Cl, -Br ou –I), de preferência, F. Em outras modalidades dos compostos de Fórmula I-C, R3 é -C1–C6alquila, por exemplo, -C1alquila, - C2alquila, -C3alquila, -C4alquila, -C5alquila, -C6alquila, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila e similares. Em ainda outras modalidades dos compostos de Fórmula I-C, R3 é -C1–C6alcóxi, por exemplo, - C1alcóxi, -C2alcóxi, -C3alcóxi, -C4alcóxi, -C5alcóxi, -C6alcóxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentóxi e similares. Em algumas outras modalidades, R3 é -C2-C6alquenila, de preferência, -C2- C4alquenila, por exemplo, vinila, alila e similares. Em ainda outras modalidades, R3 é -C2-C6alquinila, de preferência, -C2-C4alquinila, por exemplo, etinila, propargila e similares.
[00116] De acordo com a divulgação, Z na Fórmula I é O, CH2 ou CF2. Em algumas modalidades, Z é O, e os compostos de Fórmula I são de Fórmula I-D:
I-D
[00117] Em outras modalidades, Z é CH2 e os compostos de Fórmula I são de Fórmula I-E: I-E
[00118] Em ainda outras modalidades, Z é CF2, e os compostos de Fórmula I são de Fórmula IF: I-F
[00119] Em algumas modalidades, Ar nos compostos de Fórmula I é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído, e os compostos de Fórmula I são de Fórmula I-G:
I-G em que Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH, C-R8 ou N; e R8 é halo, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C1-C6alcóxi ou C1-C6haloalcóxi.
[00120] Assim, em algumas modalidades de compostos de Fórmula I-G, R8 é halo (por exemplo, -F, -Cl, -Br, -I), de preferência, -F ou - Cl. Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-G, R8 é C1-C6alquila, por exemplo, -C1alquila, -C2alquila, -C3alquila, -C4alquila, -C5alquila, -C6alquila, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila e similares.
[00121] Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-G, R8 é C1-C6haloalquila, por exemplo, -C1haloalquila, -C2haloalquila, -C3haloalquila, -C4haloalquila, -C5haloalquila, -C6haloalquila, fluorometila, fluoroetila, fluoropropila, fluorobutila, fluoropentila, clorometila, cloroetila, cloropropila, clorobutila, cloropentila, bromometila, bromoetila, bromopropila, bromobutila, bromopentila, iodometila, iodoetila, iodopropila, iodobutila, iodopentila e similares.
[00122] Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-G, R8 é -C1–C6alcóxi, por exemplo, -C1alcóxi, -C2alcóxi, -C3alcóxi, - C4alcóxi, -C5alcóxi, -C6alcóxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentóxi e similares.
[00123] Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-G, R8 é -C1–C6haloalcóxi, por exemplo, -C1haloalcóxi, -C2haloalcóxi, - C3haloalcóxi, -C4haloalcóxi, -C5haloalcóxi, -C6haloalcóxi, halometóxi, haloetóxi, halopropóxi, haloisopropóxi, halobutóxi, haloisobutóxi, halo-s-butóxi, halo-t- butóxi, halopentóxi e similares.
[00124] Em outras modalidades, Ar é um grupo heteroarila de 5 membros e os compostos de Fórmula I são de Fórmula I-H: I-H em que Q5 e Q6 são CH, C-R8 ou N, e Q7 é NH, N(C1- C6alquila), S, O, ou, quando pelo menos um dentre Q5 e Q6 é N, Q7 pode ser CH2 ou CH-R8; e em que R8 é halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi ou C1- C6haloalcóxi.
[00125] Será evidente que, quando Q7 é NH, CH2 ou CH- R8, então, o grupo heteroarila de 5 membros nos compostos de Fórmula I-H pode existir em formas tautoméricas. Todas essas formas tautoméricas são abrangidas pela presente divulgação.
[00126] Assim, em algumas modalidades de compostos de Fórmula I-H, R8 é halo (por exemplo, -F, -Cl, -Br, -I), de preferência, -F ou -Cl. Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-H, R8 é C1-C6alquila, por exemplo, -C1alquila, -C2alquila, -C3alquila, -C4alquila, -C5alquila, -C6alquila, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila e similares.
[00127] Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-H, R8 é C1-C6haloalquila, por exemplo, -C1haloalquila, -C2haloalquila, -C3haloalquila, -C4haloalquila, -C5haloalquila, -C6haloalquila, fluorometila, fluoroetila, fluoropropila, fluorobutila, fluoropentila, clorometila, cloroetila, cloropropila, clorobutila, cloropentila, bromometila, bromoetila, bromopropila, bromobutila, bromopentila, iodometila, iodoetila, iodopropila, iodobutila, iodopentila e similares.
[00128] Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-H, R8 é -C1–C6alcóxi, por exemplo, -C1alcóxi, -C2alcóxi, -C3alcóxi, - C4alcóxi, -C5alcóxi, -C6alcóxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentóxi e similares.
[00129] Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-H, R8 é -C1–C6haloalcóxi, por exemplo, -C1haloalcóxi, -C2haloalcóxi, - C3haloalcóxi, -C4haloalcóxi, -C5haloalcóxi, -C6haloalcóxi, halometóxi, haloetóxi, halopropóxi, haloisopropóxi, halobutóxi, haloisobutóxi, halo-s-butóxi, halo-t- butóxi, halopentóxi e similares.
[00130] Em outras modalidades, Ar é um grupo heteroarila de 5 membros e os compostos de Fórmula I são de Fórmula I-I: I-I em que Q8 e Q10 são CH, C-R8 ou N, e Q9 é NH, N(C1- C6alquila), S, O ou, quando pelo menos um dentre Q8 e Q10 é N, Q9 pode ser CH2 ou CH-R8; e em que R8 é halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi ou C1- C6haloalcóxi.
[00131] Será evidente que, quando Q9 é NH, CH2 ou CH- R8, então, o grupo heteroarila de 5 membros em compostos de Fórmula I-I pode existir em formas tautoméricas. Todas essas formas tautoméricas são abrangidas pela presente divulgação.
[00132] Assim, em algumas modalidades de compostos de Fórmula I-I, R8 é halo (por exemplo, -F, -Cl, -Br, -I), de preferência, -F ou -Cl. Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-I, R8 é C1-C6alquila, por exemplo, -C1alquila, -C2alquila, -C3alquila, -C4alquila, -C5alquila, -C6alquila, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila e similares.
[00133] Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-I, R8 é C1-C6haloalquila, por exemplo, -C1haloalquila, -C2haloalquila, - C3haloalquila, -C4haloalquila, -C5haloalquila, -C6haloalquila, fluorometila, fluoroetila, fluoropropila, fluorobutila, fluoropentila, clorometila, cloroetila, cloropropila, clorobutila, cloropentila, bromometila, bromoetila, bromopropila, bromobutila, bromopentila, iodometila, iodoetila, iodopropila, iodobutila, iodopentila e similares.
[00134] Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-I, R8 é -C1–C6alcóxi, por exemplo, -C1alcóxi, -C2alcóxi, -C3alcóxi, - C4alcóxi, -C5alcóxi, -C6alcóxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentóxi e similares.
[00135] Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-I, R8 é -C1–C6haloalcóxi, por exemplo, -C1haloalcóxi, -C2haloalcóxi, - C3haloalcóxi, -C4haloalcóxi, -C5haloalcóxi, -C6haloalcóxi, halometóxi, haloetóxi, halopropóxi, haloisopropóxi, halobutóxi, haloisobutóxi, halo-s-butóxi, halo-t- butóxi, halopentóxi e similares.
[00136] Em ainda outras modalidades, Ar é um grupo heteroarila de 5 membros e os compostos de Fórmula I são de Fórmula I-J:
I-J em que Q12 e Q13 são CH, C-R8 ou N, e Q11 é NH, N(C1- C6alquila), S, O ou, quando pelo menos um dentre Q 12 e Q13 é N, Q11 pode ser CH2 ou CH-R8; e em que R8 é halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi ou C1-C6haloalcóxi.
[00137] Será evidente que, quando Q11 é NH, CH2 ou CH-R8, então, o grupo heteroarila de 5 membros em compostos de Fórmula I-J pode existir em formas tautoméricas. Todas essas formas tautoméricas são abrangidas pela presente divulgação.
[00138] Assim, em algumas modalidades de compostos de Fórmula I-J, R8 é halo (por exemplo, -F, -Cl, -Br, -I), de preferência, -F ou -Cl. Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-J, R8 é C1-C6alquila, por exemplo, -C1alquila, -C2alquila, -C3alquila, -C4alquila, -C5alquila, C6alquila, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila e similares.
[00139] Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-J, R8 é C1-C6haloalquila, por exemplo, -C1haloalquila, -C2haloalquila, - C3haloalquila, -C4haloalquila, -C5haloalquila, -C6haloalquila, fluorometila, fluoroetila, fluoropropila, fluorobutila, fluoropentila, clorometila, cloroetila, cloropropila, clorobutila, cloropentila, bromometila, bromoetila, bromopropila,
bromobutila, bromopentila, iodometila, iodoetila, iodopropila, iodobutila, iodopentila e similares.
[00140] Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-J, R8 é -C1–C6alcóxi, por exemplo, -C1alcóxi, -C2alcóxi, -C3alcóxi, - C4alcóxi, -C5alcóxi, -C6alcóxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentóxi e similares.
[00141] Em outras modalidades de compostos de Fórmula I-J, R8 é -C1–C6haloalcóxi, por exemplo, -C1haloalcóxi, -C2haloalcóxi, - C3haloalcóxi, -C4haloalcóxi, -C5haloalcóxi, -C6haloalcóxi, halometóxi, haloetóxi, halopropóxi, haloisopropóxi, halobutóxi, haloisobutóxi, halo-s-butóxi, halo-t- butóxi, halopentóxi e similares.
[00142] Em algumas modalidades, os compostos de fórmula I-J são aqueles em que A é C-H; R2 é H, R3 é -NH2 ou -CH3; R4 = R5 = H; X = Z = O; Y = -CH2CH2-; Q11 é S, Q13 é CH, e Q12 é C-R8, em que R8 é halogênio.
[00143] Algumas modalidades preferenciais dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula I-A: I-A ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato dos mesmos; em que A é N ou C-R3;
R1 é halo, NH2, -C1–C6alquila, -C1–C6alcóxi ou -C1–C6alq- O-C1-C6alquila; R2 é H, halo, -C1–C6alquila ou NH2; R3 é H, halo, -C1–C6alquila ou -C1–C6alcóxi; R4 é H ou -C1–C6alquila; R5 é H ou -C1–C6alquila; X é O, S, NH ou N(C1–C6alquila); e Y é CH2, -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, C(=O) ou CH-C1-C4alq-NH2; ou X é SO2; e Y é CH2, -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2 ou CH-C1- C4alq-NH2; Z é O, CH2 ou CF2; e Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
[00144] Outras modalidades preferenciais dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula I-A, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos; em que A é N ou C-R3; R1 é halo, NH2, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi ou -C1-C6alq-O- C1-C6alquila; R2 é H, halo, -C1-C6alquila ou NH2; R3 é H, halo, -C1–C6alquila ou -C1–C6alcóxi; R4 é H ou -C1–C6alquila; R5 é H ou -C1–C6alquila; X é O, S, NH ou N(C1–C6alquila); Y é –C(=O)-(CR9R9’)n-, em que n = 1 ou 2, cada R9 e R9’ é H; Z é O, CH2 ou CF2; e
Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
[00145] Outras modalidades preferenciais dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula I-A, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos; em que A é N ou C-R3; R1 é halo, NH2, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi ou -C1-C6alq-O- C1-C6alquila; R2 é H, halo, -C1-C6alquila ou NH2; R3 é H, halo, -C1–C6alquila ou -C1–C6alcóxi; R4 é H ou -C1–C6alquila; R5 é H ou -C1–C6alquila; X é O, S, SO2, NH ou N(C1–C6alquila); Y é –CR9=CR9’-, cada R9 e R9’ é H; Z é O, CH2 ou CF2; e Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
[00146] Outras modalidades preferenciais dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula I-A, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos; em que A é N ou C-R3; R1 é halo, NH2, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi ou -C1-C6alq-O- C1-C6alquila; R2 é H, halo, -C1-C6alquila ou NH2; R3 é H, halo, -C1–C6alquila ou -C1–C6alcóxi; R4 é H ou -C1–C6alquila; R5 é H ou -C1–C6alquila; X é O, S, NH ou N(C1–C6alquila);
Y é –C(=O)-O-(CR9R9’)n- em que n = 1 ou 2 e cada R9 e R9’ é H; Z é O, CH2 ou CF2; e Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
[00147] Outras modalidades preferenciais dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula I-A-1: I-A-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato dos mesmos; em que A é N ou C-R3; R1 é halo, NH2, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi ou -C1-C6alq-O- C1-C6alquila; R2 é H, halo, -C1-C6alquila ou NH2; R3 é H, halo, -C1–C6alquila ou -C1–C6alcóxi; R4 é H ou -C1–C6alquila; R5 é H ou -C1–C6alquila; X é O, S, SO2, NH ou N(C1–C6alquila); cada R9 é independentemente selecionado a partir de H, D, F, OH, OCH3, CH3 ou CF3; cada R9’ é independentemente selecionado a partir de H, D, F, OH, OCH3, CH3 ou CF3;
Z é O, CH2 ou CF2; e Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
[00148] Outras modalidades preferenciais dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula I-A-2: I-A-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato dos mesmos; em que A é N ou C-R3; R1 é halo, NH2, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi ou -C1-C6alq-O- C1-C6alquila; R2 é H, halo, -C1-C6alquila ou NH2; R3 é H, halo, -C1–C6alquila ou -C1–C6alcóxi; R4 é H ou -C1–C6alquila; R5 é H ou -C1–C6alquila; X é O, S, SO2, NH ou N(C1–C6alquila); cada R9 é independentemente selecionado a partir de H, D ou F; cada R9’ é independentemente selecionado a partir de H, D ou F; Z é O, CH2 ou CF2; e
Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
[00149] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-A-2 são aqueles em que A é CR3; R1 é -NH2 ou -CH3; R2 = R3 = R4 = R5 = R9 = R9 = H; Z é O; X é O; e Ar é um anel de fenila substituído por 1 a 2 átomos de halogênio.
[00150] Outras modalidades preferenciais dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula I-A-3: I-A-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato dos mesmos; em que A é N ou C-R3; R1 é halo, NH2, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi ou -C1-C6alq-O- C1-C6alquila; R2 é H, halo, -C1-C6alquila ou NH2; R3 é H, halo, -C1–C6alquila ou -C1–C6alcóxi; R4 é H ou -C1–C6alquila; R5 é H ou -C1–C6alquila; X é O, S, SO2, NH ou N(C1–C6alquila); R9 é selecionado a partir de H, D ou F; R9’ é selecionado a partir de H, D ou F;
Z é O, CH2 ou CF2; e Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
[00151] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-A-3 são aqueles em que A é C-R3; R1 é -NH2 ou -CH3; R2 = R3 = R4 = R5 = R9 = R9’ = H; Z é O; X é O; e Ar é um anel de fenila substituído por 1 a 2 átomos de halogênio.
[00152] Outras modalidades preferenciais dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula I-A-4: I-A-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato dos mesmos; em que A é N ou C-R3; R1 é halo, NH2, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi ou -C1-C6alq-O- C1-C6alquila; R2 é H, halo, -C1-C6alquila ou NH2; R3 é H, halo, -C1–C6alquila ou -C1–C6alcóxi; R4 é H ou -C1–C6alquila; R5 é H ou -C1–C6alquila; X é O, S, SO2, NH ou N(C1–C6alquila);
R9 é selecionado a partir de H, D ou F; R9’ é selecionado a partir de H, D ou F; Z é O, CH2 ou CF2; e Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
[00153] Em outras modalidades preferenciais, os compostos da divulgação são compostos de Fórmula I-G-1 I-G-1 em que R1 é NH2, –C1-C6alquila ou -C1-C6alq-O-C1- C6alquila; R3 é H ou halo; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é halo, -C1haloalquila ou C1haloalcóxi.
[00154] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-1 são aqueles em que R1 é NH2, –CH3 ou -CH2-O- CH2CH3; R3 é H ou F; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00155] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-1 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3. Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-1 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que pelo menos um dentre Q1, Q2, Q3 e Q4 é C-R8, e em que R8 é –F, -Cl, - CF3 ou –OCF3.
[00156] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-1 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C- R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3. Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-1 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que pelo menos um dentre Q1, Q2, Q3 e Q4 é C-R8, e em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00157] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-1 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-1 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00158] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-1 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl. Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-1 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que pelo menos um dentre Q1, Q2, Q3 e Q4 é C-R8, e em que R8 é –F ou –Cl.
[00159] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-1 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C- R8, em que R8 é –F ou –Cl. Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-1 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; e Q1, Q2,
Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C- R8, em que pelo menos um dentre Q1, Q2, Q3 e Q4 é C-R8, e em que R8 é –F ou –Cl.
[00160] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-1 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-1 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl.
[00161] Em outras modalidades preferenciais, os compostos da divulgação são compostos de Fórmula I-G-2: I-G-2 em que R1 é NH2 ou –C1-C6alquila; R3 é H ou halo; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é halo, -C1haloalquila ou C1haloalcóxi.
[00162] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é NH2 ou –CH3; R3 é H ou F; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00163] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8,
em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3. Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que pelo menos um dentre Q1, Q2, Q3 e Q4 é C-R8, e em que R8 é –F, -Cl, - CF3 ou –OCF3.
[00164] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C- R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3. Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que pelo menos um dentre Q1, Q2, Q3 e Q4 é C-R8, e em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00165] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl.
[00166] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl. Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que pelo menos um dentre Q1, Q2, Q3 e Q4 é C-R8, e em que R8 é –F ou –Cl.
[00167] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-
R8, em que R8 é –F ou –Cl. Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C- R8, em que pelo menos um dentre Q1, Q2, Q3 e Q4 é C-R8, e em que R8 é –F ou –Cl.
[00168] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl.
[00169] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é NH2, –C1-C6alquila ou - C1-C6alq-O-C1-C6alquila; R3 é H ou halo; Y é -(CR9R9’)n-, -CR9=CR9’-, C(=O), - C(=O)-(CR9R9’)n-, -C(=O)-O-(CR9R9’)n-, -CR9R9’-O, -(CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-, - (CR9R9’)n-NR10-, -C(=O)NR10-; n = 1 ou 2; m = 1 ou 2; R9 e R9’ são, cada um, independentemente H, D, CH3, CF3, OH, OCH3 ou F; R10 é H ou C1-C6alquila; cada e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é halo, -C1haloalquila ou C1haloalcóxi.
[00170] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é NH2 ou –CH3; R3 é H ou F; Y é -CH2CH2-, -CH2CH(C1–C6alcóxi)-, -CH2CH(OCH3)-, -CH(OH)CH2-, - CH(C1-C6alquil)CH2-, -CH(CH3)CH2 -, -CH2C(C1-C6alquil)2-, -CH2C(CH3)2 -, - CH(C1-C6haloalquil)CH2-, -CH2 CH(CF3)-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CD2, - CH=CH-, –C(=O)-CH2-, –C(=O)-O-CH2-, –C(=O)-O-CH2CH2-, -CH2-O-, -CF2-O-, -CH2-O-CH2-, -CF2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CF2-O-CH2CH2-; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00171] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-2 são aqueles em que R1 é NH2 ou –CH3; R3 é H; Y é -CH2CH2-, -CH(OCH3)CH2 -, -CH(OH)CH2 -, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(C1- C6alquil)2-, -CH2C(CH3)2 -, -CH2CH(CF3)-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CD2-, - CH=CH-, –C(=O)CH2-, –C(=O)-O-CH2-, –C(=O)-O-CH2CH2-, -CH2-O-, -CF2-O-, - CH2-O-CH2-, -CF2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CF2-O-CH2CH2-; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F ou -Cl.
[00172] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos da divulgação são compostos de Fórmula I-G-3 I-G-3 em que R1 é NH2, –C1-C6alquila ou –C1-C6alq-O-C1- C6alquila; R3 é H ou halo; Y é -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é halo, -C1haloalquila ou C1haloalcóxi.
[00173] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é NH2, –CH3 ou -CH2-O- CH2CH3; R3 é H ou F; Y é -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00174] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; Y é -CH2CH2- , C(CH3)2, CF2 ou C(= O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; Y é -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00175] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; Y é -CH2CH2- , C(CH3)2, CF2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q 4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; Y é -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00176] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; Y é -CH2CH2- , C(CH3)2, CF2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; Y é -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl.
[00177] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; Y é -CH2CH2- , C(CH3)2, CF2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; Y é -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl.
[00178] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é NH2, –C1-C6alquila ou - C1-C6alq-O-C1-C6alquila; R3 é H ou halo; Y é -(CR9R9’)n-, -CR9=CR9’-, -C(=O)- (CR9R9’)n-, -C(=O)-O-(CR9R9’)n-, -CR9R9’-O, -(CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-, n = 1 ou 2, R9 e R9’ são, cada um, independentemente, H, D, CH3, CF3, OH, OCH3, de F; cada um e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é halo, -C1haloalquila ou C1haloalcóxi.
[00179] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é NH2 ou –CH3; R3 é H ou F; Y é -CH2CH2-, -CH2CH(C1–C6alcóxi)-, -CH2CH(OCH3)-, -CH(OH)CH2-, - CH(C1-C6alquil)CH2-, -CH(CH3)CH2 -, -CH2C(C1-C6alquil)2-, -CH2C(CH3)2 -, - CH(C1-C6haloalquil)CH2-, -CH2 CH(CF3)-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CD2, - CH=CH-, –C(=O)-CH2-, –C(=O)-O-CH2-, –C(=O)-O-CH2CH2-, -CH2-O-, -CF2-O-, -CH2-O-CH2-, -CF2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CF2-O-CH2CH2- e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00180] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é NH2 ou –CH3; R3 é H; Y é -CH2CH2-, -CH(OCH3)CH2 -, -CH(OH)CH2 -, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(C1- C6alquil)2-, -CH2C(CH3)2 -, -CH2CH(CF3)-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CD2-, - CH=CH-, –C(=O)CH2-, –C(=O)-O-CH2-, –C(=O)-O-CH2CH2-, -CH2-O-, -CF2-O-, - CH2-O-CH2-, -CF2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CF2-O-CH2CH2-; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F ou -Cl.
[00181] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é NH2, –CH3 ou –CD3; R3 é H ou F; Y é -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, –C(=O)CH2-, ou -CH2CHF-; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl ou -CH3.
[00182] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é NH2, –CH3 ou –CD3; R3 é H ou F; Y é -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, –C(=O)CH2-, ou -CH2CHF-; e Q1, Q2 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl ou -CH3; e Q3 é C-R8, em que R8 é -Cl.
[00183] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é NH2 ou –CH3; R3 é H; Y é -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, –C(=O)CH2- ou -CH2CHF-; e Q1, Q2 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F, - Cl ou -CH3; e Q3 é C-R8, em que R8 é -Cl.
[00184] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é NH2, –CH3 ou –CD3; R3 é H ou F; Y é -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, –C(=O)CH2- ou -CH2CHF-; e Q1 é CH; Q2 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl ou -CH3; e Q3 é C-R8, em que R8 é -Cl.
[00185] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-3 são aqueles em que R1 é NH2 ou –CH3; R3 é H; Y é -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, –C(=O)CH2- ou -CH2CHF-; e Q1 é CH; Q2, e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl ou -CH3; e Q3 é C-R8, em que R8 é -Cl.
[00186] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos da divulgação são compostos de Fórmula I-G-4 I-G-4 em que R1 é NH2, –C1-C6alquila ou –C1-C6alq-OC1- C6alquila; R3 é H ou halo; X é S, NH ou N(C1-C6alquila); Y é CH2 ou C(= O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é halo, -C1haloalquila ou C1haloalcóxi.
[00187] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-4 são aqueles em que R1 é NH2, –CH3 ou -CH2-O- CH2CH3; R3 é H ou F; X é S, NH ou N(C1-C6alquila); Y é CH2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C- R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00188] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-4 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; X é S, SO2, NH ou N(C1-C6alquila); Y é CH2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F, - Cl, -CF3 ou –OCF3. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-4 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; X é S, NH ou N(C1- C6alquila); Y é CH2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F, - Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00189] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-4 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; X é S, NH ou N(C1-C6alquila); Y é CH2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, - CF3 ou –OCF3. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-4 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; X é S, NH ou N(C1-C6alquila); Y é CH2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00190] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-4 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; X é S, NH ou N(C1-C6alquila); Y é CH2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F ou
–Cl. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-4 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; X é S, NH ou N(C1-C6alquila); Y é CH2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl.
[00191] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-4 são aqueles em que R1 é NH2; R3 é H; X é S, NH ou N(C1-C6alquila); Y é CH2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F ou – Cl. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-4 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; X é S, NH ou N(C1-C6alquila); Y é CH2 ou C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl.
[00192] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-4 são aqueles em que R1 é NH2 ou CH3; R3 é H; X é NH; Y é -CH2CH2-; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl.
[00193] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos da divulgação são compostos de Fórmula I-G-5 I-G-5 em que R1 é NH2 ou –C1-C6alquila, Y é -CH2- ou C(= O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente N, CH ou C-R8, em que R8 é halo.
[00194] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-5 são aqueles em que R1 é NH2, Y é -CH2- ; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-5 são aqueles em que R1 é –CH3, Y é -CH2-; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl.
[00195] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-5 são aqueles em que R1 é NH2, Y é C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-5 são aqueles em que R1 é –CH3, Y é C(=O); e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl.
[00196] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos da divulgação são compostos de Fórmula I-G-6 I-G-6 em que R1 é NH2, ou –C1-C6alquila; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é halo, -C1haloalquila ou C1haloalcóxi.
[00197] Em algumas modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-6 são aqueles em que R1 é NH2, ou –CH3 e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C- R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00198] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-6 são aqueles em que R1 é NH2; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-6 são aqueles em que R1 é –CH3; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00199] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-6 são aqueles em que R1 é NH2; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-6 são aqueles em que R1 é –CH3; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F, -Cl, -CF3 ou –OCF3.
[00200] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-6 são aqueles em que R1 é NH2; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-6 são aqueles em que R1 é –CH3; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl.
[00201] Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-6 são aqueles em que R1 é NH2; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F ou –Cl. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-G-6 são aqueles em que R1 é –CH3; R3 é H; e Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de CH ou C-R8, em que R8 é –F ou – Cl.
[00202] Em outros aspectos, a divulgação se refere a compostos de Fórmula I-H-1:
I-H-1 em que R1 é NH2 ou C1-C6alquila; Q5 e Q6 são, independentemente, CH, C-R8 ou N, e Q7 é NH, ou S, e R8 é halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi ou C1-C6haloalcóxi. Em modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-H-1 são aqueles em que R1 é NH2; Q5 e Q6 são independentemente CH, C-R8 ou N, Q7 é NH ou S; e R8 é –F ou -Cl. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-H-1 são aqueles em que R1 é –CH3; Q5 e Q6 são independentemente CH, C-R8 ou N, Q7 é NH ou S; e R8 é –F ou -Cl.
[00203] Em outros aspectos, a divulgação se refere a compostos de Fórmula I-I-1: I-I-1 em que R1 é NH2 ou C1-C6alquila; Q8 e Q10 são independentemente CH, C-R8 ou N, e Q9 é N(C1-C6alquila), e R8 é halo, C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi ou C1-C6haloalcóxi. Em modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-I-1 são aqueles em que R1 é NH2; Q8 e Q10 são independentemente CH, C-R8 ou N, e Q9 é N(CH3), e R8 é –F ou –Cl. Em outras modalidades preferenciais, os compostos de Fórmula I-I-1 são aqueles em que R1 é -CH3; Q8 e Q10 são independentemente CH, C-R8 ou N; Q9 é N(CH3), e R8 é –F ou –Cl.
[00204] As referências a compostos de Fórmula I aqui também se referem a todos os subgêneros descritos no presente documento, incluindo, por exemplo, compostos de Fórmula I-A, I-A-1, I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-G-1, I-G-2, I-G-3, I-G-4, I-G-5, I-G-6, I-H, I-H-1, I-I, I-I-1 e I-J.
[00205] Será evidente que os compostos de Fórmula I, incluindo todos os subgêneros descritos no presente documento, têm múltiplos centros estereogênicos. Como resultado, há múltiplos estereoisômeros (enantiômeros e diastereômeros) dos compostos de Fórmula I (subgêneros descritos no presente documento). A presente divulgação contempla e abrange cada estereoisômero de qualquer composto de Fórmula I (e subgêneros descritos no presente documento), bem como misturas dos ditos estereoisômeros.
[00206] Sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos compostos de Fórmula I (incluindo todos os subgêneros descritos no presente documento) também estão dentro do escopo da divulgação.
[00207] Variantes isotópicas dos compostos de Fórmula I (incluindo todos os subgêneros descritos no presente documento) também são contempladas pela presente divulgação.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODOS DE ADMINISTRAÇÃO
[00208] As composições farmacêuticas em questão são tipicamente formuladas para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente divulgação como o ingrediente ativo, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando desejado, as composições farmacêuticas contêm sal farmaceuticamente aceitável e/ou complexo de coordenação do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, transportadores, incluindo cargas e diluentes sólidos inertes, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, intensificadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes.
[00209] As composições farmacêuticas em questão podem ser administradas isoladamente ou em combinação com um ou mais outros agentes, que também são tipicamente administrados sob a forma de composições farmacêuticas. Quando desejado, o um ou mais compostos da invenção e outro agente (ou agentes) podem ser misturados em uma preparação ou ambos os componentes podem ser formulados em preparações separadas para usá-los em combinação separadamente ou ao mesmo tempo.
[00210] Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais compostos fornecidos nas composições farmacêuticas da presente invenção é inferior a 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04 %, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% ou 0,0001% (ou um número na faixa definida por e incluindo quaisquer dois números acima) p/p, p/v ou v/v.
[00211] Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais compostos da invenção é superior a 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25%, 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25%, 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25%, 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25%, 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25%, 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25%, 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25%, 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25%, 9%, 8,75%, 8,50%,
8,25%, 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25%, 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25%, 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25%, 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 1,25%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% ou 0,0001% (ou um número na faixa definida por e incluindo quaisquer dois números acima) p/p, p/v ou v/v.
[00212] Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais compostos da invenção está na faixa de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 50%, aproximadamente 0,001% a aproximadamente 40%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 29%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 28%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 27%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 26%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 24%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 23%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 22%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 21%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0,3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0,4% a aproximadamente 18%, aproximadamente 0,5% a aproximadamente 17%, aproximadamente 0,6% a aproximadamente 16%, aproximadamente 0,7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0,8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0,9% a aproximadamente 12%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de p/p, p/v ou v/v.
[00213] Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais compostos da invenção está na faixa de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 4,5%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 4%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 3,5%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 3%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 2,5%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 1,5%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,9% de p/p, p/v ou v/v.
[00214] Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais compostos da invenção é menor ou igual a 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g ou 0,0001 g (ou um número na faixa definida por e incluindo quaisquer dois números acima).
[00215] Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais compostos da invenção é superior a 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5 g, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5g, 7 g, 7,5 g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g ou 10 g (ou um número na faixa definida por e incluindo quaisquer dois números acima).
[00216] Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais compostos da invenção está na faixa de 0,0001 a 10 g, 0,0005 a 9 g, 0,001 a 8 g, 0,005 a 7 g, 0,01 a 6 g, 0,05 a 5 g, 0,1 a 4 g, 0,5 a 4 g ou 1 a 3 g.
[00217] Os compostos de acordo com a invenção são eficazes em uma ampla gama de dosagem. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, dosagens de 0,01 a 1.000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por dia e de 5 a 40 mg por dia são exemplos de dosagens que podem ser utilizadas. Uma dosagem exemplificativa é de 10 a 30 mg por dia. A dosagem exata dependerá da via de administração, da forma em que o composto é administrado, do sujeito a ser tratado, do peso corporal do sujeito a ser tratado e da preferência e experiência do médico assistente.
[00218] Uma composição farmacêutica da invenção contém tipicamente um ingrediente ativo (isto é, um composto da divulgação) da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou complexo de coordenação do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, incluindo, mas sem limitação, cargas e diluentes sólidos inertes, diluentes, solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, intensificadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes.
[00219] Composições farmacêuticas exemplificativas não limitantes e métodos para prepará-las são descritos abaixo.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL.
[00220] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica para administração oral que contém um composto da invenção e um excipiente farmacêutico adequado para administração oral.
[00221] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica sólida para administração oral que contém: (i) uma quantidade eficaz de um composto da invenção; opcionalmente (ii) uma quantidade eficaz de um segundo agente; e (iii) um excipiente farmacêutico adequado para administração oral. Em algumas modalidades, a composição contém ainda: (iv) uma quantidade eficaz de um terceiro agente.
[00222] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ser uma composição farmacêutica líquida adequada para consumo oral. As composições farmacêuticas da invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem distintas,
tais como cápsulas, pastilhas ou comprimidos, ou líquidos ou sprays de aerossol, em que cada um contém uma quantidade predeterminada de um ingrediente ativo como um pó ou em grânulos, uma solução, ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, uma emulsão de óleo em água ou uma emulsão de água em óleo. Essas formas de dosagem podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia, mas todos os métodos incluem a etapa de colocar o ingrediente ativo em associação com o carreador, que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas misturando-se uniforme e intimamente o ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldando-se o produto na apresentação desejada. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos submetidos à compressão podem ser preparados comprimindo-se, em uma máquina adequada, o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, tais como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente, tais como, mas sem limitação, um ligante, um lubrificante, um diluente inerte e/ou um agente tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser produzidos moldando-se, em uma máquina adequada, uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
[00223] Esta invenção abrange, ainda, composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem que compreendem um ingrediente ativo, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, água pode ser adicionada (por exemplo, 5%) nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular o armazenamento a longo prazo a fim de determinar características, tais como a vida de prateleira ou a estabilidade das formulações ao longo do tempo. As composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas com o uso de ingredientes anidros ou que contêm baixa umidade e condições de baixa umidade ou baixa umidade. As composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção que contêm lactose podem se tornar anidras se for esperado um contato substancial com umidade e/ou umidade durante a fabricação, embalagem e/ou armazenamento. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidra seja mantida. Consequentemente, as composições anidras podem ser embaladas com o uso de materiais conhecidos para evitar a exposição à água, de modo que possam ser incluídos em kits de formulários adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas sem limitação, folhas hermeticamente vedadas, plástico ou similares, recipientes de dose unitária, embalagens de blister e embalagens de tiras.
[00224] Um ingrediente ativo pode ser combinado em uma mistura íntima com um carreador farmacêutico de acordo com técnicas convencionais de composição farmacêutica. O carreador pode assumir uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Na preparação das composições para uma forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado como carreadores, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes no caso de preparações líquidas orais (tais como suspensões, soluções e elixires) ou aerossóis; ou carreadores, tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes desintegrantes podem ser usados no caso de preparações sólidas orais, em algumas modalidades sem empregar o uso de lactose. Por exemplo, os carreadores adequados incluem pós, cápsulas e comprimidos, com as preparações orais sólidas. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão.
[00225] Ligantes adequados para uso em composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, mas sem limitação, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etilcelulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio), polivinilpirrolidona, metilcelulose, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina e misturas dos mesmos.
[00226] Exemplos de cargas adequadas para uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagem divulgadas no presente documento incluem, mas sem limitação, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e misturas dos mesmos.
[00227] Os desintegrantes podem ser usados nas composições da invenção para fornecer comprimidos que se desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Muito desintegrante pode produzir comprimidos que podem se desintegrar no frasco. Muito pouco pode ser insuficiente para que a desintegração ocorra e pode, assim, alterar a taxa e extensão de liberação do ingrediente (ou ingredientes) ativo da forma de dosagem. Assim, uma quantidade suficiente de desintegrante que não é nem muito pequena nem muito grande para alterar prejudicialmente a liberação do ingrediente (ingredientes) ativo pode ser usada para formar as formas de dosagem dos compostos divulgados no presente documento. A quantidade de desintegrante usada pode variar com base no tipo de formulação e modo de administração, e pode ser facilmente discernível para aqueles de habilidade comum na técnica. Cerca de 0,5 a cerca de 15 por cento em peso de desintegrante, ou cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso de desintegrante, podem ser usados na composição farmacêutica. Os desintegrantes que podem ser usados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas sem limitação, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, crospovidona, polacrilina de potássio, glicolato de amido sódico, amido de batata ou tapioca,
outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas ou misturas dos mesmos.
[00228] Lubrificantes que podem ser usados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas sem limitação, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etila, laureato de etila, ágar ou misturas dos mesmos. Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica siloide, um aerossol coagulado de sílica sintética ou misturas dos mesmos. Um lubrificante pode ser opcionalmente adicionado em uma quantidade inferior a cerca de 1 por cento em peso da composição farmacêutica.
[00229] Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente ativo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou flavorizantes, matéria corante ou pigmentos e, se desejado, agentes emulsificantes e/ou de suspensão, juntamente com tais diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e várias combinações dos mesmos.
[00230] Os comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas por atrasar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulin, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[00231] Os tensoativos que podem ser usados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas sem limitação, tensoativos hidrofílicos, tensoativos lipofílicos e misturas dos mesmos. Isto é, uma mistura de tensoativos hidrofílicos pode ser empregada, uma mistura de tensoativos lipofílicos pode ser empregada ou uma mistura de pelo menos um tensoativo hidrofílico e pelo menos um tensoativo lipofílico pode ser empregada.
[00232] Um tensoativo hidrofílico adequado pode geralmente ter um valor de HLB de pelo menos 10, enquanto os tensoativos lipofílicos adequados podem geralmente ter um valor de HLB igual ou menor do que cerca de 10. Um parâmetro empírico usado para caracterizar a hidrofilicidade e hidrofobicidade relativa de compostos anfifílicos não iônicos é o equilíbrio hidrofílico-lipofílico (valor de “HLB”). Os tensoativos com valores de HLB mais baixos são mais lipofílicos ou hidrofóbicos e têm maior solubilidade em óleos, enquanto os tensoativos com valores de HLB mais altos são mais hidrofílicos e têm maior solubilidade em soluções aquosas.
[00233] Os tensoativos hidrofílicos são geralmente considerados aqueles compostos com um valor de HLB maior do que cerca de 10, bem como compostos aniônicos, catiônicos ou zwitteriônicos para os quais a escala de HLB não é geralmente aplicável. Da mesma forma, tensoativos lipofílicos (isto é, hidrofóbicos) são compostos com um valor de HLB menor ou igual a cerca de 10. No entanto, o valor de HLB de um tensoativo é meramente um guia geral geralmente usado para permitir a formulação de emulsões industriais, farmacêuticas e cosméticas.
[00234] Os tensoativos hidrofílicos podem ser iônicos ou não iônicos. Os tensoativos iônicos adequados incluem, mas sem limitação, sais de alquilamônio; sais de ácido fusídico; derivados de ácidos graxos de aminoácidos, oligopeptídeos e polipeptídeos; derivados de glicerídeo de aminoácidos, oligopeptídeos e polipeptídeos; lecitinas e lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas e lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos e derivados dos mesmos; lisofosfolípidos e derivados dos mesmos; sais de éster de ácido graxo de carnitina; sais de alquilsulfatos; sais de ácidos graxos; docusato de sódio; acil lactilatos; ésteres mono- e di-acetilados de ácido tartárico de mono- e di- glicerídeos; mono- e di-glicerídeos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- e di-glicerídeos; e misturas dos mesmos.
[00235] Dentro do grupo acima mencionado, os tensoativos iônicos incluem, a título de exemplo: lecitinas, lisolecitina, fosfolipídios, lisofosfolipídios e derivados dos mesmos; sais de éster de ácido graxo carnitina; sais de alquilsulfatos; sais de ácidos graxos; docusato de sódio; acilactilatos; ésteres mono- e di-acetilados de ácido tartárico de mono- e di- glicerídeos; mono- e di-glicerídeos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- e di-glicerídeos; e misturas dos mesmos.
[00236] Tensoativos iônicos podem ser as formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos graxos, estearoil-2-lactilato, lactilato de estearoíla, monoglicerídeos succinilados, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilados de mono/diglicerídeos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicerídeos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, lauril sulfato, teracecil sulfato, docusato, lauroil carnitinas, palmitoil carnitinas, miristoil carnitinas e sais e misturas dos mesmos.
[00237] Os tensoativos não iônicos hidrofílicos podem incluir, mas sem limitação, alquilglicosídeos; alquilmaltosídeos; alquiltioglicosídeos; lauril macrogolglicerídeos; éteres alquílicos de polioxialquileno, tais como éteres alquílicos de polietilenoglicol; polioxialquileno alquilfenóis, tais como polietilenoglicol alquil fenóis; ésteres de ácidos graxos de polioxialquilenoglicol, tais como monoésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol e diésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol; ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol glicerol; ésteres de ácidos graxos de poliglicerol; ésteres de ácidos graxos de polioxialquileno sorbitano, tais como ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol sorbitano; produtos de transesterificação hidrofílica de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em glicerídeos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, ácidos graxos e esteróis; esteróis de polioxietileno, derivados e análogos dos mesmos; vitaminas polioxietiladas e derivados das mesmas; copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno; e misturas dos mesmos; ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol sorbitano e produtos de transesterificação hidrofílicos de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em triglicerídeos, óleos vegetais e óleos vegetais hidrogenados. O poliol pode ser glicerol, etilenoglicol, polietilenoglicol, sorbitol, propilenoglicol, pentaeritritol ou um sacarídeo.
[00238] Outros tensoativos hidrofílicos não iônicos incluem, sem limitação, PEG-10 laurato, PEG-12 laurato, PEG-20 laurato, PEG- 32 laurato, PEG-32 dilaurato, PEG-12 oleato, PEG-15 oleato, PEG-20 oleato, PEG-20 dioleato, PEG-32 oleato, PEG-200 oleato, PEG-400 oleato, PEG-15 estearato, PEG-32 distearato, PEG-40 estearato, PEG-100 estearato, PEG-20 dilaurato, PEG-25 trioleato de glicerila, PEG-32 dioleato, PEG-20 laurato de glicerila, PEG-30 laurato de glicerila, PEG-20 estearato de glicerila, PEG-20 oleato de glicerila, PEG-30 oleato de glicerila, PEG-30 laurato de glicerila, PEG- 40 laurato de glicerila, PEG-40 óleo de palma, PEG-50 óleo de rícino hidrogenado, PEG-40 óleo de rícino, PEG-35 óleo de rícino, PEG-60 óleo de rícino, PEG-40 óleo de rícino hidrogenado, PEG-60 óleo de rícino hidrogenado, PEG-60 óleo de milho, PEG-6 glicerídeos de caprato/caprilato, PEG-8 glicerídeos de caprato/caprilato, poligliceril-10 laurato, PEG-30 colesterol, PEG- 25 fitoesterol, PEG-30 esterol de soja, PEG-20 trioleato, PEG-40 oleato de sorbitano, PEG-80 laurato de sorbitano, polissorbato 20, polissorbato 80, POE-9 lauril éter, POE-23 lauril éter, POE-10 oleil éter, POE-20 oleil éter, POE-20 estearil éter, tocoferil PEG-100 succinato, PEG-24 colesterol, poligliceril- lOoleato, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarose, mono laurato de sacarose, monopalmitato de sacarose, PEG 10-100 série de nonil fenol, PEG 15- 100 série de octil fenol e poloxâmeros.
[00239] Os tensoativos lipofílicos adequados incluem, apenas a título de exemplo: álcoois graxos; ésteres de ácido graxo de glicerol; ésteres de ácido graxo de glicerol acetilado; ésteres de ácidos graxos de álcool inferior; ésteres de ácido graxo de propilenoglicol; ésteres de ácido graxo de sorbitano; ésteres de ácido graxo de sorbitano de polietilenoglicol; esteróis e derivados de esterol; esteróis polioxietilados e derivados de esterol; éteres alquílicos de polietilenoglicol; ésteres de açúcar; éteres de açúcar; derivados de ácido lático de mono- e diglicerídeos; produtos de transesterificação hidrofóbica de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em glicerídeos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, ácidos graxos e esteróis; vitaminas solúveis em óleo/derivados de vitaminas; e misturas dos mesmos. Dentro desse grupo, os tensoativos lipofílicos preferenciais incluem ésteres de ácidos graxos de glicerol, ésteres de ácidos graxos de propilenoglicol e misturas dos mesmos, ou são produtos de transesterificação hidrofóbicos de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados e triglicerídeos.
[00240] Em uma modalidade, a composição pode incluir um solubilizante para garantir uma boa solubilização e/ou dissolução do composto da presente invenção e para minimizar a precipitação do composto da presente invenção. Isso pode ser especialmente importante para composições para uso não oral, por exemplo, composições para injeção. Um solubilizante também pode ser adicionado para aumentar a solubilidade do fármaco hidrofílico e/ou outros componentes, tais como tensoativos, ou para manter a composição como uma solução ou dispersão estável ou homogênea.
[00241] Exemplos de solubilizantes adequados incluem, mas sem limitação: álcoois e polióis, tais como etanol, isopropanol, butanol, álcool benzílico, etilenoglicol, propilenoglicol, butanodióis e isômeros dos mesmos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetilisossorbida, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcelulose e outros derivados de celulose, ciclodextrinas e derivados de ciclodextrina; éteres de polietilenoglicóis que têm um peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de 6.000, tal como éter de PEG de álcool tetra-hidrofurfurílico (glicofurol) ou metóxi PEG; amidas e outros compostos que contêm nitrogênio, tais como 2- pirrolidona, 2-piperidona, ε-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N- hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida e polivinilpirrolidona; ésteres, tais como propionato de etila, tributilcitrato, trietilcitrato de acetila, tributil citrato de acetila, trietilcitrato, oleato de etila, caprilato de etila, butirato de etila, triacetina, propilenoglicol monoacetato, propilenoglicol diacetato, ε-caprolactona e isômeros da mesma, δ- valerolactona e isômeros da mesma, β-butirolactona e isômeros da mesma; e outros solubilizantes conhecidos na técnica, tais como dimetilacetamida, dimetilisossorbida, N-metil pirrolidonas, mono-octanoína, éter monoetílico de dietilenoglicol e água.
[00242] Também podem ser utilizadas misturas de solubilizantes. Exemplos incluem, mas sem limitação, triacetina, trietilcitrato, oleato de etila, caprilato de etila, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N- hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, polietilenoglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilenoglicol e dimetil isossorbida. Solubilizantes particularmente preferenciais incluem sorbitol, glicerol, triacetina, álcool etílico, PEG-400, glicofurol e propilenoglicol.
[00243] A quantidade de solubilizante que pode ser incluída não é particularmente limitada. A quantidade de um determinado solubilizante pode ser limitada a uma quantidade bioaceitável, que pode ser facilmente determinada por uma pessoa de habilidade na técnica. Em algumas circunstâncias, pode ser vantajoso incluir quantidades de solubilizantes que excedem as quantidades bioaceitáveis, por exemplo, para maximizar a concentração do fármaco, com o excesso de solubilizante removido antes de fornecer a composição a um sujeito com o uso de técnicas convencionais, tal como destilação ou evaporação. Assim, se presente, o solubilizante pode estar em uma razão em peso de 10%, 25%, 50%, 100% ou até cerca de 200% > em peso, com base no peso combinado do fármaco, e outros excipientes. Se desejado, quantidades muito pequenas de solubilizante também podem ser usadas, tais como 5%>, 2%>, 1%) ou até menos. Normalmente, o solubilizante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1%> a cerca de 100%, mais tipicamente cerca de 5%> a cerca de 25%> em peso.
[00244] A composição pode incluir, ainda, um ou mais aditivos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tais aditivos e excipientes incluem, sem limitação, destaquificantes, agentes antiespumantes, agentes tamponantes, polímeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, viscomoduladores, tonicificantes, aromatizantes, corantes, odorantes, opacificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, cargas, plastificantes, lubrificantes e misturas dos mesmos.
[00245] Além disso, um ácido ou uma base pode ser incorporado à composição para facilitar o processamento, aumentar a estabilidade ou por outras razões. Exemplos de bases farmaceuticamente aceitáveis incluem aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio e alumínio, silicato de alumínio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de alumínio e magnésio, di-isopropiletilamina, etanolamina, etilenodiamina, trietanolamina, trietilamina, tri-isopropanolamina, trimetilamina, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) e similares. Também são adequadas as bases que são sais de um ácido farmaceuticamente aceitável, tais como ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanossulfônico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácidos graxos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido hidroquinossulfônico, ácido isoascórbico, ácido lático, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfônico, ácido propiônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenossulfônico, ácido úrico e similares. Sais de ácidos polipróticos, tais como fosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico e di-hidrogenofosfato de sódio, também podem ser usados. Quando a base é um sal, o cátion pode ser qualquer cátion conveniente e farmaceuticamente aceitável, tais como amônio, metais alcalinos, metais alcalino-terrosos e similares. O exemplo pode incluir, mas sem limitação, sódio, potássio, lítio, magnésio, cálcio e amônio.
[00246] Os ácidos adequados são ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e similares. Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcanossulfônicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácidos graxos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido hidroquinossulfônico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfônico, ácido propiônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenossulfônico, ácido úrico e similares. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA INJEÇÃO.
[00247] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica para injeção que contém um composto da presente invenção e um excipiente farmacêutico adequado para injeção.
Componentes e quantidades de agentes nas composições são conforme descrito no presente documento.
[00248] As formas em que as composições inovadoras da presente invenção podem ser incorporadas para administração por injeção incluem suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de semente de algodão ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose, ou uma solução aquosa estéril e veículos farmacêuticos similares.
[00249] Soluções aquosas em solução salina também são convencionalmente usadas para injeção. Etanol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol líquido e similares (e misturas adequadas dos mesmos), derivados de ciclodextrina e óleos vegetais também podem ser empregados. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como a lecitina, para a manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser realizada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e similares.
[00250] As soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando-se o composto da presente invenção na quantidade necessária no solvente apropriado com vários outros ingredientes conforme enumerado acima, conforme necessário, seguido por esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando-se os vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, determinados métodos de preparação desejáveis são as técnicas de secagem a vácuo e de liofilização que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma solução previamente esterilizada por filtração.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA DISTRIBUIÇÃO TÓPICA (POR EXEMPLO, TRANSDÉRMICA).
[00251] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica para distribuição transdérmica que contém um composto da presente invenção e um excipiente farmacêutico adequado para distribuição transdérmica.
[00252] As composições da presente invenção podem ser formuladas em preparações em formas sólidas, semissólidas ou líquidas adequadas para administração local ou tópica, tais como géis, geleias solúveis em água, cremes, loções, suspensões, espumas, pós, pastas, pomadas, soluções, óleos, pastas, supositórios, sprays, emulsões, soluções salinas, soluções à base de dimetilsulfóxido (DMSO). Em geral, os carreadores com densidades mais altas são capazes de fornecer uma área com exposição prolongada aos ingredientes ativos. Em contrapartida, uma formulação de solução pode fornecer exposição mais imediata do ingrediente ativo à área escolhida.
[00253] As composições farmacêuticas também podem compreender carreadores ou excipientes de fase sólida ou gel adequados, que são compostos que permitem uma maior penetração de, ou auxiliam na distribuição de, moléculas terapêuticas através da barreira de permeabilidade do estrato córneo da pele. Há muitas dessas moléculas de aumento de penetração conhecidas por aqueles treinados na técnica de formulação tópica.
[00254] Exemplos de tais carreadores e excipientes incluem, mas sem limitação, umectantes (por exemplo, ureia), glicóis (por exemplo, propilenoglicol), álcoois (por exemplo, etanol), ácidos graxos (por exemplo, ácido oleico), tensoativos (por exemplo, miristato de isopropila e lauril sulfato de sódio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por exemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanóis, água, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros, tais como polietilenoglicóis.
[00255] Outra formulação exemplificativa para uso nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de distribuição transdérmica (“adesivos”). Esses adesivos transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua de um composto da presente invenção em quantidades controladas, com ou sem outro agente.
[00256] A construção e o uso de adesivos transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos são bem-conhecidos na técnica. Consultar, por exemplo, Patente nos. US 5.023.252, US 4.992.445 e US
5.001.139. Esses adesivos podem ser construídos para distribuição contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA INALAÇÃO.
[00257] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados conforme descrito acima. De preferência, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composições em solventes, de preferência, farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser conectado a máscara facial ou máquina de respiração por pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas, de preferência, por via oral ou nasal, a partir de dispositivos que administram a formulação de maneira apropriada. OUTRAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS.
[00258] As composições farmacêuticas também podem ser preparadas a partir das composições descritas no presente documento e de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para administração sublingual, bucal, retal, intraóssea, intraocular, intranasal, epidural ou intraespinhal. As preparações para tais composições farmacêuticas são bem-
conhecidas na técnica. Consultar, por exemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Décima edição, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Terceira Edição, Churchill Livingston, Nova Iorque, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Nona Edição, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Edição, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20ª Edição, Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Trigésima segunda edição (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999); todos os quais são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[00259] A administração dos compostos ou composição farmacêutica da presente invenção pode ser efetuada por qualquer método que permita a distribuição dos compostos ao sítio de ação. Esses métodos incluem vias orais, vias intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, intra- arterial, subcutânea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal ou infusão), tópica (por exemplo, aplicação transdérmica), administração retal, através da administração local por cateter ou stent ou por inalação. Os compostos também podem ser administrados por via intra-adiposa ou intratecal.
[00260] A quantidade do composto administrado dependerá do sujeito a ser tratado, da gravidade do distúrbio ou afecção, da taxa de administração, da disposição do composto e da discrição do médico prescritor. No entanto, uma dosagem eficaz está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, de preferência, cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um ser humano de 70 kg, isso equivale a cerca de 0,05 a 7 g/dia, de preferência, cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa acima mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos, doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, por exemplo, dividindo essas doses maiores em várias doses pequenas para administração ao longo do dia.
[00261] Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado em uma dose única.
[00262] Normalmente, essa administração será por injeção, por exemplo, injeção intravenosa, a fim de introduzir o agente rapidamente. No entanto, outras vias podem ser usadas, conforme apropriado. Uma dose única de um composto da invenção também pode ser usada para o tratamento de uma afecção aguda.
[00263] Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado em múltiplas doses. A dosagem pode ser cerca de uma, duas, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes ou mais de seis vezes por dia. A dosagem pode ser cerca de uma vez por mês, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana ou uma vez em dias alternados. Em outra modalidade, um composto da invenção e outro agente são administrados juntos cerca de uma vez por dia a cerca de 6 vezes por dia. Em outra modalidade, a administração de um composto da invenção e um agente continua por menos de cerca de 7 dias. Em ainda outra modalidade, a administração continua por mais de cerca de 6, 10, 14, 28 dias, dois meses, seis meses ou um ano. Em alguns casos, a dosagem contínua é alcançada e mantida pelo tempo necessário.
[00264] A administração dos compostos da invenção pode continuar enquanto for necessário. Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado por mais de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ou 28 dias. Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado por menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 dia. Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado cronicamente em uma base contínua, por exemplo, para o tratamento de efeitos crônicos.
[00265] Uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser administrada em doses únicas ou múltiplas por qualquer um dos modos aceitos de administração de agentes com utilidades similares, incluindo as vias retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial,
por via intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutânea, oral, tópica ou como um inalante.
[00266] As composições da invenção também podem ser administradas por meio de um dispositivo impregnado ou revestido, tal como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido na artéria. Tal método de administração pode, por exemplo, ajudar na prevenção ou melhoria de restenose após procedimentos como a angioplastia com balão. Sem se ater à teoria, os compostos da invenção podem retardar ou inibir a migração e a proliferação de células do músculo liso na parede arterial que contribuem para a restenose. Um composto da invenção pode ser administrado, por exemplo, por distribuição local a partir das hastes de um stent, de um enxerto de stent, a partir de enxertos ou da capa ou bainha de um stent. Em algumas modalidades, um composto da invenção é misturado com uma matriz. Essa matriz pode ser uma matriz polimérica e pode servir para ligar o composto ao stent. Matrizes poliméricas adequadas para tal uso incluem, por exemplo, poliésteres ou copoliésteres à base de lactona, tais como polilactídeo, policaprolactonglicolídeo, poliortoésteres, polianidridos, poliaminoácidos, polissacarídeos, polifosfazenos, copolímeros de poli(éter-éster) (por exemplo, PEO-PLLA); polidimetilsiloxano, poli (etileno-vinilacetato), polímeros ou copolímeros à base de acrilato (por exemplo, poli-hidroxietilmetilmetacrilato, polivinilpirrolidinona), polímeros fluorados, tais como politetrafluoroetileno e ésteres de celulose. As matrizes adequadas podem ser não degradáveis ou podem se degradar com o tempo, liberando o composto ou compostos. Os compostos da invenção podem ser aplicados à superfície do stent por vários métodos, tais como revestimento por imersão/rotação, revestimento por pulverização, revestimento por imersão e/ou revestimento por pincel. Os compostos podem ser aplicados em um solvente e o solvente pode evaporar, formando assim uma camada de composto no stent. Alternativamente, o composto pode estar localizado no corpo do stent ou enxerto, por exemplo, em microcanais ou microporos. Quando implantado, o composto se difunde para fora do corpo do stent para entrar em contato com a parede arterial. Esses stents podem ser preparados mergulhando um stent, fabricado para conter esses microporos ou microcanais, em uma solução do composto da invenção em um solvente adequado, seguido de evaporação do solvente. O excesso de fármaco na superfície do stent pode ser removido por meio de uma breve lavagem adicional com solvente. Em ainda outras modalidades, os compostos da invenção podem ser covalentemente ligados a um stent ou enxerto. Pode ser utilizado um ligante covalente que se degrada in vivo, levando à liberação do composto da invenção. Qualquer ligação biolábil pode ser usada para tal propósito, tais como ligações de éster, amida ou anidrido. Os compostos da invenção podem, adicionalmente, ser administrados por via intravascular a partir de um balão usado durante a angioplastia. A administração extravascular dos compostos através do pericárdio ou através de aplicação advencial de formulações da invenção também pode ser realizada para diminuir a restenose.
[00267] Uma variedade de dispositivos de stent que podem ser usados conforme descrito é divulgada, por exemplo, nas seguintes referências, todas as quais são incorporadas ao presente documento a título de referência: Patente no. US 5451233; Patente no. US 5040548; Patente no. US 5061273; Patente no. US 5496346; Patente no. US 5292331; Patente no. US 5674278; Patente no. US 3657744; Patente no. US 4739762; Patente no. US 5195984; Patente no. US 5292331; Patente no. US 5674278; Patente no. US 5879382; Patente no. US 6344053.
[00268] Os compostos da invenção podem ser administrados em dosagens. Na técnica sabe-se que, devido à variabilidade entre sujeitos na farmacocinética do composto, a individualização do regime de dosagem é necessária para a terapia ideal. A dosagem para um composto da invenção pode ser encontrada por experimentação de rotina à luz da presente divulgação.
[00269] Quando um composto da invenção é administrado em uma composição que compreende um ou mais agentes, e o agente tem uma meia-vida mais curta do que o composto da invenção, as formas de dosagem unitária do agente e do composto da invenção podem ser ajustadas em conformidade.
[00270] A composição farmacêutica em questão pode, por exemplo, estar em uma forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação sustentada, solução, suspensão, para injeção parenteral como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração retal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar sob formas de dosagem unitária adequadas para administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica incluirá um carreador ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente ativo. Além disso, a mesma pode incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, carreadores, adjuvantes, etc.
[00271] Formas de administração parenterais exemplificativas incluem soluções ou suspensões de composto ativo em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções de dextrose ou propilenoglicol aquosas. Essas formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
MÉTODOS DE USO
[00272] O método compreende tipicamente administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. A quantidade terapeuticamente eficaz da combinação em questão de compostos pode variar dependendo da aplicação pretendida (in vitro ou in vivo), ou do sujeito e condição da doença sendo tratada, por exemplo, o peso e idade do sujeito, a gravidade da condição da doença, o modo de administração e similares, que podem ser facilmente determinados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. O termo também se aplica a uma dose que irá induzir uma resposta particular em células-alvo, por exemplo, redução da proliferação ou regulação decrescente da atividade de uma proteína-alvo. A dose específica variará dependendo dos compostos específicos escolhidos, do regime de dosagem a ser seguido, se é administrada em combinação com outros compostos, tempo de administração, do tecido ao qual é administrada e do sistema de distribuição física no qual é transportada.
[00273] Conforme usado no presente documento, o termo “IC50” se refere à concentração inibitória semimáxima de um inibidor na inibição da função biológica ou bioquímica. Essa medida quantitativa indica quanto de um determinado inibidor é necessário para inibir um determinado processo biológico (ou componente de um processo, isto é, uma enzima, célula, receptor celular ou microrganismo) pela metade. Em outras palavras, é a concentração inibitória (IC) semimáxima (50%) de uma substância (50% de IC ou IC50). EC50 se refere à concentração plasmática necessária para obter 50%> de um efeito máximo in vivo.
[00274] Em algumas modalidades, os métodos em questão utilizam um inibidor de PRMT5 com um valor de IC50 de cerca ou menos do que um valor predeterminado, conforme verificado em um ensaio in vitro. Em algumas modalidades, o inibidor de PRMT5 inibe PRMT5a com um valor de IC 50 de cerca de 1 nM ou menos, 2 nM ou menos, 5 nM ou menos, 7 nM ou menos, 10 nM ou menos, 20 nM ou menos, 30 nM ou menos, 40 nM ou menos, 50 nM ou menos, 60 nM ou menos, 70 nM ou menos, 80 nM ou menos, 90 nM ou menos, 100 nM ou menos, 120 nM ou menos, 140 nM ou menos, 150 nM ou menos, 160 nM ou menos, 170 nM ou menos, 180 nM ou menos, 190 nM ou menos, 200 nM ou menos, 225 nM ou menos, 250 nM ou menos, 275 nM ou menos, 300 nM ou menos, 325 nM ou menos, 350 nM ou menos, 375 nM ou menos, 400 nM ou menos, 425 nM ou menos, 450 nM ou menos, 475 nM ou menos, 500 nM ou menos, 550 nM ou menos, 600 nM ou menos, 650 nM ou menos, 700 nM ou menos, 750 nM ou menos, 800 nM ou menos, 850 nM ou menos, 900 nM ou menos, 950 nM ou menos, 1 μΜ ou menos, 1,1 μΜ ou menos, 1,2 μΜ ou menos, 1,3 μΜ ou menos, 1,4 μΜ ou menos, 1,5 μΜ ou menos, 1,6 μΜ ou menos, 1,7 μΜ ou menos, 1,8 μΜ ou menos, 1,9 μΜ ou menos, 2 μΜ ou menos, 5 μΜ ou menos, 10 μΜ ou menos, 15 μΜ ou menos, 20 μΜ ou menos, 25 μΜ ou menos, 30 μΜ ou menos, 40 μΜ ou menos, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ ou 500 μΜ, ou menos, (ou um número na faixa definida por e incluindo quaisquer dois números acima).
[00275] Em algumas modalidades, o inibidor de PRMT5 inibe seletivamente PRMT5a com um valor de IC50 que é pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100 ou 1.000 vezes menos (ou um número na faixa definida por e incluindo quaisquer dois números acima) do que seu valor de IC50 contra uma, duas ou três outras PRMTs.
[00276] Em algumas modalidades, o inibidor de PRMT5 inibe seletivamente PRMT5a com um valor de IC50 que é menor do que cerca de 1 nM, 2 nM, 5 nM, 7 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 120 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 225 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μΜ, 1,1 μΜ, 1,2 μΜ, 1,3 μΜ, 1,4 μΜ, 1,5 μΜ, 1,6 μΜ, 1,7 μΜ, 1,8 μΜ, 1,9 μΜ, 2 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ, 15 μΜ, 20 μΜ, 25 μΜ, 30 μΜ, 40 μΜ, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ ou 500 μΜ (ou na faixa definida por e incluindo quaisquer dois números acima), e o dito valor de IC50 é de pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100 ou 1.000 vezes menos (ou um número na faixa definida por e incluindo quaisquer dois números acima) do que seu valor de IC50 contra uma, duas ou três outras PRMTs.
[00277] Os métodos em questão são úteis para o tratamento de uma condição de doença associada a PRMT5. Qualquer condição de doença que resulte direta ou indiretamente de uma atividade anormal ou nível de expressão de PRMT5 pode ser uma condição de doença pretendida.
[00278] Diferentes condições de doença associadas a PRMT5 foram relatadas. PRMT5 tem sido implicada, por exemplo, em uma variedade de cânceres humanos, bem como em várias hemoglobinopatias.
[00279] Exemplos não limitantes de tais condições incluem, mas sem limitação, Acantoma, Carcinoma de células acínicas, Neuroma acústico, Melanoma acral lentiginoso, Acrospiroma, Leucemia eosinofílica aguda, Leucemia linfoblástica aguda, Leucemia linfocítica aguda, Leucemia aguda megacarioblástica, Leucemia monocítica aguda, leucemia de mieloblastos aguda com maturação, Leucemia mieloide aguda de células dendríticas, Leucemia mieloide aguda, Leucemia promielocítica aguda, Adamantinoma, Adenocarcinoma, Carcinoma adenoide cístico, Adenoma, Tumor odontogênico adenomatoide, Carcinoma adrenocortical, Leucemia de células T de adulto, Leucemia de células NK agressiva, Cânceres relacionados à AIDS, Linfoma relacionado à AIDS, Sarcoma alveolar de partes moles, Fibroma ameloblástico, Câncer anal, Linfoma anaplásico de células grandes, Câncer anaplásico de tireoide, Linfoma angioimunoblástico de células T, Angiomiolipoma, Angiossarcoma, Câncer de Apêndice, Astrocitoma, Tumor rabdoide de teratoide atípico, carcinoma basocelular, carcinoma tipo basal, leucemia de células B, linfoma de células B, Carcinoma do duto de Bellini, Câncer do trato biliar, Câncer de bexiga, Blastoma, Câncer ósseo, Tumor ósseo, Glioma da haste cerebral, Tumor cerebral, Câncer de mama, Tumor de Brenner, Tumor brônquico, Carcinoma bronquioloalveolar, Tumor marrom, Linfoma de Burkitt, Câncer de Sítio Primário Desconhecido, Tumor Carcinoide, Carcinoma, Carcinoma in situ, Carcinoma do pênis, Carcinoma de Sítio Primário Desconhecido, Carcinossarcoma, Doença de Castleman, Tumor Embrionário do Sistema Nervoso Central, Astrocitoma Cerebelar, Astrocitoma Cerebral, Câncer Cervical, Colangiocarcinoma, Condroma, Condrossarcoma, Cordoma, Coriocarcinoma, Papiloma do plexo coroide, Leucemia Linfocítica Crônica, Leucemia monocítica crônica, Leucemia mieloide crônica, Distúrbio mieloproliferativo crônico, Leucemia neutrofílica crônica, Tumor de células claras, Câncer de cólon, Câncer colorretal, Craniofaringioma, linfoma de células T cutâneas, doença de Degos, Dermatofibrosarcoma protuberans, Cisto dermoide, Tumor desmoplásico de células redondas pequenas, Linfoma difuso de células grandes B, Tumor neuroepitelial disembrioplásico, Carcinoma embrionário, Tumor do seio endodérmico, Câncer endometrial, Câncer de útero endometrial, Tumor endometrioide, Linfoma de células T associado à enteropatia, Ependimoblastoma, Ependimoma, Câncer Epidermoide, Sarcoma epitelioide, Eritroleucemia, Câncer esofágico, Estesioneuroblastoma, Tumor de família de Ewing, Sarcoma de família de Ewing, sarcoma de Ewing, Tumor de células germinativas extracranianas, Tumor de células germinativas extragonadal, Câncer de duto biliar extra-hepático, Doença de Paget extramamária, Câncer de trompa de Falópio, Fetus in fetu, Fibroma, Fibrossarcoma, Linfoma folicular, Câncer de tireoide folicular, Câncer da vesícula biliar, Ganglioglioma, Ganglioneuroma, Câncer gástrico, Linfoma gástrico, Câncer gastrointestinal, Tumor carcinoide gastrointestinal, Tumor estromal gastrointestinal, Tumor estromal gastrointestinal, Tumor de células germinativas, Germinoma, Coriocarcinoma gestacional, Tumor trofoblástico gestacional, Tumor ósseo de células gigantes, Glioblastoma multiforme, Glioma, Gliomatose cerebri, Tumor glômico, Glucagonoma, Gonadoblastoma, Tumor de células granulosas, Leucemia de células pilosas, Câncer de cabeça e pescoço, câncer de cabeça e pescoço, câncer de coração, Hemoglobinopatias, tais como b- talassemia e doença falciforme (SCD), hemangioblastoma, hemangiopericitoma, hemangiossarcoma, malignidade hematológica, carcinoma hepatocelular, linfoma de células T hepatoesplênico, síndrome de câncer de mama-ovariano hereditário, Linfoma Hodgkin, Linfoma de Hodgkin, Câncer hipofaríngeo, Glioma hipotalâmico, Câncer de mama inflamatório, Melanoma intraocular, Carcinoma de células das ilhotas, Tumor de células das ilhotas, Leucemia mielomonocítica juvenil, Sarcoma Kaposi, Sarcoma de Kaposi, Câncer renal, tumor de Klatskin, Tumor de Krukenberg, Câncer de laringe, Melanoma lentigo maligno, Leucemia, Câncer de lábio e cavidade oral, Lipossarcoma, Câncer de pulmão, Luteoma, Linfangioma, Linfangiossarcoma, Linfoepitelioma, Leucemia linfoide, Linfoma, Macroglobulinemia, Histiocitoma fibroso maligno, Histiocitoma fibroso maligno, Histiocitoma fibroso maligno ósseo, Glignioma maligno, Mesotelioma maligno,
Tumor maligno da bainha do nervo periférico, Tumor rabdoide maligno, Tumor de triton maligno, Linfoma MALT, Linfoma de células do manto, Leucemia de mastócitos, Mastocitose, Tumor mediastinal de células germinativas, Tumor mediastinal, Câncer medular de tireoide, Meduloblastoma, Meduloblastoma, Meduloepitelioma, Melanoma, Melanoma, Meningioma, Carcinoma de células de Merkel, Mesotelioma, Mesotelioma, Câncer de Pescoço Escamoso Metastático com Primário Oculto, carcinoma urotelial metastático, tumor Mulleriano misto, leucemia monocítica, Câncer de Boca, Tumor Mucinoso, Síndrome de Neoplasia Endócrina Múltipla, Mieloma Múltiplo, Mieloma Múltiplo, Micose Fungoide, Micose fungoide, doença mielodisplasia, Síndromes Mielodisplásicas, Leucemia mieloide, Sarcoma mieloide, Doença mieloproliferativa, Mixoma, Câncer de Cavidade Nasal, câncer Nasofaringeal, Carcinoma Nasofaringeal, Neoplasias, Neurinoma, Neuroblastoma, Neuroblastoma, Neurofibroma, Neuroma, Melanoma nodular, Linfoma Não Hodgkin, Linfoma não-Hodgkin, Câncer de Pele Não Melanoma, Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas, Oncologia ocular, Oligoastrocitoma, Oligodendroglioma, Oncocitoma, Meningioma da bainha do nervo óptico, Câncer Oral, Câncer oral, Câncer Orofaríngeo, Osteossarcoma, Osteossarcoma, Câncer de Ovário, Câncer ovariano, Câncer Epitelial de ovário, Tumor de Células Germinativas de Ovário, Tumor de baixo potencial maligno de ovário, Doença de Paget da mama, Tumor de Pancoast, Câncer Pancreático, Câncer pancreático, Câncer de tireoide papilar, Papilomatose, Paraganglioma, Câncer de Seio Paranasal, Câncer de Paratireoide, Câncer Peniano, Tumor de células epitelioides perivasculares, Câncer Faríngeo, Feocromocitoma, Tumor de Diferenciação Intermediária de Parênquima Pineal, Pineoblastoma, Pituicitoma, Adenoma pituitário, Tumor pituitário, Neoplasma de Células Plasmáticas, Blastoma pleuropulmonar, Poliembrioma, Linfoma T-linfoblástico precursor, Linfoma do sistema nervoso central primário, Linfoma de efusão primário, Câncer Hepatocelular Primário, Câncer de Fígado Primário, Câncer peritoneal primário, Tumor neuroectodérmico primitivo, Câncer de próstata, Pseudomixoma peritonei, Câncer retal, Carcinoma de células renais, Carcinoma do trato respiratório Gene NUT no cromossomo 15, Retinoblastoma, Rabdomioma, Rabdomiossarcoma, Transformação de Richter, Teratoma sacrococcígeo, Câncer de Glândula Salivar, Sarcoma, Schwannomatose, Carcinoma de glândula sebácea, Neoplasia secundária, Seminoma, Tumor seroso, Tumor de células de Sertoli-Leydig, Tumor estromal de cordão sexual, Síndrome de Sézary, Carcinoma de células em anel de sinete, Câncer de pele, Tumor de pequenas células redondas e azuis, Carcinoma de células pequenas, Câncer de pulmão de células pequenas, Linfoma de células pequenas, Câncer de intestino delgado, Sarcoma de tecido mole, Somatostatinoma, Verruga de fuligem, Tumor da Medula Espinhal, Tumor Espinhal, linfoma da zona marginal esplênica, Carcinoma de células escamosas, Câncer de estômago, Melanoma de disseminação superficial, Tumor Neuroectodérmico Supratentorial Primitivo, Tumor epitelial-estromal de superfície, Sarcoma sinovial, Leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia de linfócitos granulares de células T grandes, Leucemia de células T, Linfoma de células T, Leucemia prolinfocítica de células T, Teratoma, Câncer linfático terminal, Câncer testicular, Tecoma, Câncer de Garganta, Carcinoma Tímico, Timoma, Câncer de tireoide, Câncer de células de transição da pelve renal e ureter, Carcinoma de células de transição, Câncer de Urachal, Câncer de uretra, Neoplasia urogenital, Sarcoma uterino, Melanoma uveal, Câncer vaginal, Síndrome de Verner Morrison, Carcinoma verrucoso, Glioma de vias ópticas, Câncer vulvar, Macroglobulinemia de Waldenstrom, Tumor de Warthin, tumor de Wilms ou qualquer combinação dos mesmos.
[00280] Em algumas modalidades, o dito método é para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em angiogênese tumoral, doença inflamatória crônica, tais como artrite reumatoide, aterosclerose, doença inflamatória intestinal, doenças de pele, tais como psoríase, eczema e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e câncer de ovário, mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermoide.
[00281] Em outras modalidades, o dito método é para o tratamento de uma doença selecionada a partir de câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer uterino ou câncer cervical.
[00282] Em outras modalidades, o dito método é para o tratamento de uma doença selecionada a partir de leucemia, tais como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, distúrbios mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), mastocitose, leucemia linfocítica crônica (CLL), mieloma múltiplo (MM), síndrome mielodisplásica (MDS), câncer epidermoide ou hemoglobinopatias, tais como b-talassemia e doença falciforme (SCD).
[00283] Em ainda outras modalidades, o dito método é para o tratamento de uma doença selecionada a partir de cânceres com deleção de CDKN2A; cânceres com deleção de 9P; cânceres com deleção de MTAP; glioblastoma, NSCLC, câncer de cabeça e pescoço, câncer de bexiga ou carcinoma hepatocelular.
[00284] Os compostos da divulgação, bem como as composições farmacêuticas que os compreendem, podem ser administrados para tratar qualquer uma das doenças descritas, isoladamente ou em combinação com uma terapia médica. As terapias médicas incluem, por exemplo, cirurgia e radioterapia (por exemplo, radiação gama, radioterapia por feixe de nêutrons, radioterapia por feixe de elétrons, terapia com prótons, braquiterapia, isótopos radioativos sistêmicos).
[00285] Em outros aspectos, os compostos da divulgação, bem como as composições farmacêuticas que os compreendem, podem ser administrados para tratar qualquer uma das doenças descritas, isoladamente ou em combinação com um ou mais outros agentes.
[00286] Em outros métodos, os compostos da divulgação, bem como as composições farmacêuticas que os compreendem,
podem ser administrados em combinação com agonistas de agentes receptores nucleares.
[00287] Em outros métodos, os compostos da divulgação, bem como as composições farmacêuticas que os compreendem, podem ser administrados em combinação com antagonistas de agentes receptores nucleares.
[00288] Em outros métodos, os compostos da divulgação, bem como as composições farmacêuticas que os compreendem, podem ser administrados em combinação com um agente antiproliferativo.
[00289] Em outros aspectos, os compostos da divulgação, bem como as composições farmacêuticas que os compreendem, podem ser administrados para tratar qualquer uma das doenças descritas, isoladamente ou em combinação com um ou mais outros agentes quimioterápicos. Exemplos de outros agentes quimioterápicos incluem, por exemplo, abarelix, aldesleucina, alemtuzumabe, alitretinoína, alopurinol, ácido all-trans retinoico, altretamina, anastrozol, trióxido de arsênio, asparaginase, azacitidina, bendamustina, bevacizumabe, bexaroteno, bleomicina, bortezombi, bortezomibe, bussulfano intravenoso, bussulfano oral, calusterona, capecitabina, carboplatina, carmustina, cetuximabe, clorambucila, cisplatina, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinibe, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumabe, epirrubicina, erlotinibe, estramustina, fosfato de etoposídeo, etoposídeo, exemestano, citrato de fentanila, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, fulvestrant, gefitinibe, gencitabina, gemtuzumabe ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomabe tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinibe, interferon alfa 2a, irinotecano, ditosilato de lapatinibe, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano,
mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomabe, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, panobinostato, panitumumabe, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed dissódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicase, rituximabe, ruxolitinibe, sorafenibe, estreptozocina, sunitinibe, maleato de sunitinibe, tamoxifeno, temozolomida, teniposídeo, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecano, toremifeno, tositumomabe, tretinoína, mostarda de uracila, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinstat e zoledronato, bem como qualquer combinação dos mesmos.
[00290] Em outros aspectos, o outro agente é um agente terapêutico que tem como alvo um regulador epigenético. Exemplos de agentes reguladores epigenéticos incluem, por exemplo, inibidores de bromodomínio, histona lisina metiltransferases, histona arginina metil transferases, histona desmetilases, histona desacetilases, histona acetilases e DNA metiltransferases, bem como qualquer combinação dos mesmos. Os inibidores de histona desacetilase são preferenciais em alguns aspectos e incluem, por exemplo, vorinostat.
[00291] Em outros métodos em que a doença a ser tratada é câncer ou outra doença proliferativa, os compostos da divulgação, bem como as composições farmacêuticas que os compreendem, podem ser administrados em combinação com agentes de terapia direcionados. As terapias direcionadas incluem, por exemplo, inibidores de quinase JAK (por exemplo, Ruxolitinibe), inibidores de quinase PI3 (incluindo inibidores seletivos de PI3K- delta e de PI3K de amplo espectro), inibidores de MEK, inibidores de quinase dependente de ciclina (por exemplo, inibidores de CDK4/6), inibidores de BRAF, inibidores de mTOR, inibidores de proteassoma (por exemplo, Bortezomibe, Carfilzomibe), inibidores de HDAC (por exemplo, panobinostate, vorinostat), inibidores de DNA metil transferase, dexametasona, membros da família de terminais extras e bromo, inibidores de BTK (por exemplo, ibrutinibe, acalabrutinibe), inibidores de BCL2 (por exemplo, venetoclax), inibidores de
MCL1, inibidores de PARP, inibidores de FLT3 e inibidores de LSD1, bem como qualquer combinação dos mesmos.
[00292] Em outros métodos em que a doença a ser tratada é câncer ou outra doença proliferativa, os compostos da divulgação, bem como as composições farmacêuticas que os compreendem, podem ser administrados em combinação com agentes inibidores de ponto de verificação imunológico. Os inibidores de ponto de verificação imunológico incluem, por exemplo, inibidores de PD-1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1. Exemplos de anticorpos monoclonais anti-PD-1 incluem, por exemplo, nivolumabe, pembrolizumabe (também conhecido como MK-3475), pidilizumabe, SHR-1210, PDR001 e AMP-224, bem como combinações dos mesmos. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-PD1 é nivolumabe. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-PD1 é pembrolizumabe. Em alguns aspectos, o inibidor de ponto de verificação de imunidade é um inibidor de PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-L1. Em alguns aspectos, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (também conhecido como RG7446) ou MSB0010718C ou qualquer combinação dos mesmos. Em alguns aspectos, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é MPDL3280A ou MEDI4736. Em outros aspectos, o inibidor de ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4, por exemplo, e anticorpo anti- CTLA-4. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-CTLA-4 é ipilimumabe.
[00293] Em outros métodos em que a doença a ser tratada é câncer ou outra doença proliferativa, os compostos da divulgação, bem como as composições farmacêuticas que os compreendem, podem ser administrados em combinação com um agente alquilante (por exemplo, ciclofosfamida (CY), melfalano (MEL) e bendamustina), um agente inibidor de proteassoma (por exemplo, carfilzomibe), um agente corticosteroide (por exemplo, dexametasona (DEX)) ou um agente imunomodulador (por exemplo, lenalidomida (LEN) ou pomalidomida (POM)), ou qualquer combinação dos mesmos.
[00294] Em algumas modalidades, a doença a ser tratada é uma afecção autoimune ou inflamatória. Nesses aspectos, os compostos da divulgação, bem como as composições farmacêuticas que os compreendem, podem ser administrados em combinação com um agente corticosteroide, tais como, por exemplo, triancinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona ou flumetolona, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00295] Em outros métodos em que a doença a ser tratada é uma afecção autoimune ou inflamatória, os compostos da divulgação, bem como as composições farmacêuticas que os compreendem, podem ser administrados em combinação com um agente imunossupressor, tal como, por exemplo, acetonida de fluocinolona (RETISERT™), rimexolona (AL-2178, VEXOL™, ALCO™) ou ciclosporina (RESTASIS™) ou qualquer combinação dos mesmos.
[00296] Em algumas modalidades, a doença a ser tratada é beta-talassemia ou doença falciforme. Nesses aspectos, os compostos da divulgação, bem como as composições farmacêuticas que os compreendem, podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes, tal como, por exemplo, HYDREA™ (hidroxiureia).
[00297] Os exemplos e preparações fornecidos abaixo ilustram e exemplificam ainda mais os compostos da presente invenção e métodos de preparação de tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não é limitado de forma alguma pelo escopo dos exemplos e preparações a seguir. Nos exemplos a seguir, as moléculas com um único centro quiral, a menos que indicado de outra forma, existem como uma mistura racêmica. Essas moléculas com dois ou mais centros quirais, a menos que indicado de outra forma, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Os enantiômeros/diastereômeros únicos podem ser obtidos por métodos conhecidos pelos versados na técnica.
[00298] Os compostos da divulgação incluem, por exemplo, os compostos identificados na Tabela A.
TABELA A Ex. Estruturas MW Nomes Químicos 1A 388,81 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((R)-5-cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol 2A 386,83 (1R,2S,3R,5S)-3-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((R)-5-cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1- il)ciclopentano-1,2-diol 3A 400,82 (S)-3-((1S,2R,3S,4R)-4-(4- amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,3-di- hidroxiciclopentil)-6- cloroisobenzofuran-1(3H)- ona 3B 400,82 (R)-3-((1S,2R,3S,4R)-4-(4- amino-6H-7l4-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,3-di- hidroxiciclopentil)-6- cloroisobenzofuran-1(3H)- ona 1B 388,81 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((S)-5-cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 2B 386,83 (1R,2S,3R,5S)-3-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((S)-5-cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1- il)ciclopentano-1,2-diol
4 390,34 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((R)-5,6-difluoro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
5 388,8 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((R)-6-cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
6 389,3588 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-5,6- difluoro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
7 431,4398 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-butil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5- ((R)-5,6-difluoro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 8 433,4118 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-5,6- difluoro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)-5-(4- (etoximetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
9 406,7984 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]piirimidin-7-il)-5-((R)-5- cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
10 388,808 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((R)-4-cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
11 388,808 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((R)-7-cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
12 387,82 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-5- cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 13 387,82 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-4- cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
14 387,82 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-7- cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
15 387,82 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
16 422,3642 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((R)-5-(trifluorometil)-1,3- di-hidroisobenzofuran-1- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
17 421,3762 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5- ((R)-5-(trifluorometil)-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
18 402,835 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-2-((R)-5-cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)-3- metiltetra-hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 19 401,847 (2R,3S,4R,5R)-2-((R)-5- cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)-3- metil-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
20 402,835 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((R)-5-cloro-1-metil-1,3- di-hidroisobenzofuran-1- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
21 401,847 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-5- cloro-1-metil-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
22 401,847 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- cloroisocroman-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
23 423,8008 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-5- cloro-3,3-difluoro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 24 415,874 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-5- cloro-3,3-dimetil-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
25 403,881 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-5- cloro-1,3-di- hidrobenzo[c]tiofen-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
26 435,879 2,2-dióxido de (R)-5-cloro-1- ((2S,3S,4R,5R)-3,4-di- hidróxi-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-2-il)-1,3-di- hidrobenzo[c]tiofeno
27 437,3752 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5- ((R)-5-(trifluorometóxi)-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
28 439,3666 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- fluoro-5-(trifluorometil)-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 29 455,3656 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- fluoro-5-(trifluorometóxi)-1,3- di-hidroisobenzofuran-1-il)-5- (4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
30 400,863 (2R,3S,4R,5R)-2-((R)-5- cloro-2-metilisoindolin-1-il)-5- (4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
31 414,846 (R)-6-cloro-3- ((2R,3S,4R,5R)-3,4-di- hidróxi-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-2-il)-2- metilisoindolin-1-ona
32 354,366 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-1,3-di- hidrofuro[3,4-c]piridin-1-il)-5- (4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
33 388,808 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- cloro-1,3-di-hidrofuro[3,4- c]piridin-1-il)-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 34 360,388 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-4,6-di- hidrofuro[3,4-d]tiazol-4-il)-5- (4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
35 394,83 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-2- cloro-4,6-di-hidrofuro[3,4- d]tiazol-4-il)-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
36 359,4 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-4,6-di- hidrotieno[2,3-c]furan-4-il)-5- (4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
37 393,842 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-2- cloro-4,6-di-hidrotieno[2,3- c]furan-4-il)-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
38 343,343 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-4,6-di- hidro-1H-furo[3,4-c]pirazol-4- il)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 39 357,37 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-2-metil- 2,6-di-hidro-4H-furo[3,4- c]pirazol-4-il)-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
40 386,84 (2R,3S,4R,5R)-2-((R)-5- cloroisoindolin-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
41 400,82 (R)-6-cloro-3- ((2R,3S,4R,5R)-3,4-di- hidróxi-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-2- il)isoindolin-1-ona
42 432,86 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5- ((1R)-6-cloro-3-metoxi- isocroman-1-il)tetra-hidrofuran- 3,4-diol
43 418,83 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5- ((1R)-6-cloro-3-hidroxi- isocroman-1-il)tetra-hidrofuran- 3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 44 431,87 (2S,3S,4R,5R)-2-((1R)-6-cloro- 3-metoxi-isocroman-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
45 399,83 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-cloro- 1H-isocromen-1-il)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
46 415,83 (R)-6-cloro-1-((2S,3S,4R,5R)- 3,4-di-hidróxi-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-2-il)isocroman-3-ona
47 429,90 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-cloro- 4,4-dimetilisocroman-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 48 407,87 (2S,3S,4R,5R)-2-((S)-2-cloro- 4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3- c]piran-7-il)-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
49 366,38 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5- ((R)-1H-pirano[3,4-c]piridin-1- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
50 417,85 (2S,3S,4R,5R)-2-((1R)-6-cloro- 3-hidroxi-isocroman-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
51 368,39 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-3,4-di- hidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-1- il)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuran- 3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 52 437,83 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-cloro- 4,4-difluoroisocroman-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
53 403,82 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-7-cloro- 4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-il)-5- (4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuran- 3,4-diol
54 439,80 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-7-cloro- 2,2-difluoro-4H- benzo[d][1,3]dioxin-4-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
55 417,85 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-7-cloro- 1,5-di- hidrobenzo[e][1,3]dioxepin-1-il)- 5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuran- 3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 56 453,83 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-7-cloro- 3,3-difluoro-1,5-di- hidrobenzo[e][1,3]dioxepin-1-il)- 5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuran- 3,4-diol
57 431,83 (R)-7-cloro-1-((2S,3S,4R,5R)- 3,4-di-hidróxi-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-2-il)-1,5-di- hidrobenzo[e][1,3]dioxepin-3- ona
58 431,87 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-8-cloro- 5,6-di-hidro-1H- benzo[e][1,3]dioxocin-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
59 467,85 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-8-cloro- 3,3-difluoro-5,6-di-hidro-1H- benzo[e][1,3]dioxocin-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 60 445,86 (R)-8-cloro-1-((2S,3S,4R,5R)- 3,4-di-hidróxi-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-2-il)-5,6-di-hidro-1H- benzo[e][1,3]dioxocin-3-ona
61 400,86 (2R,3S,4R,5R)-2-((R)-6-cloro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-1- il)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuran- 3,4-diol
62 469,85 (2S,3S,4R,5R)-2-((1R)-6-cloro- 4-(trifluorometil)isocroman-1-il)- 5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuran- 3,4-diol
63 419,84 (2S,3S,4R,5R)-2-((1R)-6-cloro- 4-fluoroisocroman-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 64 417,85 (2S,3S,4R,5R)-2-((1R)-6-cloro- 4-hidróxi-isocroman-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
65 415,87 (2S,3S,4R,5R)-2-((1R)-6-cloro- 4-metilisocroman-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
66 415,87 (2S,3S,4R,5R)-2-((1R)-6-cloro- 3-metilisocroman-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
67 403,86 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- cloroisocroman-1-il-4,4-d2)-5- (4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuran- 3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 68 402,84 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5- ((R)-6-cloroisocroman-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
69 416,86 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- cloroisocroman-1-il)-5-(4- (metilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuran- 3,4-diol
70 401,85 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-7- cloroisocroman-1-il)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 71 402,84 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5- ((R)-7-cloroisocroman-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
72 402,84 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5- ((R)-5-cloroisocroman-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
73 404,37 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5- ((R)-6,7-difluoroisocroman-1- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 74 403,39 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6,7- difluoroisocroman-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
75 401,85 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-5- cloroisocroman-1-il)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
76 403,39 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-4,4- difluoroisocroman-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 77 404,37 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5- ((R)-5,6-difluoroisocroman-1- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
78 404,37 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5- ((R)-4,4-difluoroisocroman-1- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
79 403,39 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-5,6- difluoroisocroman-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 80 401,85 (2S,3S,4R,5R)-2-((S)-6- cloroisocroman-1-il)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
81 418,83 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((R)-7-cloro-1,5-di- hidrobenzo[e][1,3]dioxepin-1- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
82 416,82 (R)-1-((2S,3S,4R,5R)-5-(4- amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3,4-di- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-6- cloroisocroman-3-ona
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 83 419,84 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- cloro-5-fluoroisocroman-1-il)- 5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
84 420,83 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((R)-6-cloro-5- fluoroisocroman-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
85 419,84 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- cloroisocroman-1-il)-5-(5- fluoro-4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 86 420,83 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-5-((R)-6- cloroisocroman-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
87 436,29 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6,7- dicloroisocroman-1-il)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
88 437,28 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((R)-6,7- dicloroisocroman-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 89 408,88 (2S,3S,4R,5R)-2-((S)-2-cloro- 4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3- c]piran-7-il)-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
90 409,87 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((S)-2-cloro-4,7-di-hidro- 5H-tieno[2,3-c]piran-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
91 409,87 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((R)-2-cloro-4,7-di-hidro- 5H-tieno[2,3-c]piran-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 92 419,84 (2S,3S,4R,5R)-2-((1R,4S)-6- cloro-4-fluoroisocroman-1-il)- 5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
93 420,83 (2R,3R,4S,5S)-2-(4- aminopirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-5-[(1R,4S)-6-cloro-4- fluoro-isocroman-1-il]tetra- hidrofuran-3,4-diol
94 419,84 (2R,3R,4S,5S)-2-(4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-[(1R,4R)-6-cloro-4- fluoro-isocroman-1-il]tetra- hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 95 420,83 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((1R,4R)-6-cloro-4- fluoroisocroman-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
97 405,36 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-7,8- difluoro-4H-benzo[d][1,3]dioxin- 4-il)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuran- 3,4-diol
98 400,86 (2R,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6- cloro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-1-il]-5-(4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol
Ex.
Estruturas MW Nomes Químicos 99 415,87 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- cloro-7-metilisocroman-1-il)- 5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
100 416,86 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-((R)-6-cloro-7- metilisocroman-1-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
101 415,87 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-7- cloro-1,3,4,5-tetra- hidrobenzo[c]oxepin-1-il)-5- (4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
Ex. Estruturas MW Nomes Químicos 102 416,86 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino- 6H-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-5-((R)-7-cloro-1,3,4,5- tetra-hidrobenzo[c]oxepin-1- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol 103 406,4 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6,7- difluoroisocroman-1-il)-5-(4- (metil-d3)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-3,4-diol
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS EXEMPLO 1A. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4-AMINO- 7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-((R)-5-CLORO-1,3-DI- HIDROISOBENZOFURAN-1-IL)TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (EX. 1A)
ETAPA 1. SÍNTESE DE (2-BROMO-5-CLORO- FENIL)METÓXI-TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANO (1AB)
[00299] A uma solução de (2-bromo-5-cloro-fenil)metanol (1Aa, 5,0 g, 22,58 mmols) em DMF (10 ml), foi adicionado TBSCl (10,21 g, 67,73 mmols) e imidazol (3.073,9 mg, 45,15 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 h. TLC (PE:EA = 10:1, Rf = 0,8) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e a mistura foi extraída com EA (50 ml x 3), então, as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (100 ml X 3), secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para gerar o produto em bruto que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica (tamanho de 100 a 200 mesh, PE:EA = 200:1 a 100:1) para gerar (2-bromo-5- cloro-fenil)metóxi-terc-butil-dimetil-silano (5,0 g, 14,9 mmols, rendimento de 66%) como um óleo incolor. ETAPA 2. SÍNTESE DE [(3AR,4R,6S,6AS)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN- 7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]-[2-[[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIMETIL]-4-CLORO-FENIL]METANONA (1AE)
[00300] A uma solução de (2-bromo-5-cloro-fenil)metóxi- terc-butil-dimetil-silano (1Ab, 4,3 g, 12,80 mmols) em THF (50 ml), foi adicionado butil-lítio (0,6 g, 9,10 mmols) a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 10 min para gerar 1Ac. Uma solução de (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metóxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 1,4 g, 3,70 mmols) em THF (50 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NH4Cl (50 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml X 3), secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica (tamanho de 100 a 200 mesh, PE:EA = 20:1 a 10:1) para gerar [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]metanona (1Ae, 1,3 g, 2,20 mmols, rendimento de 61,4%) como um óleo amarelo pálido. LCMS [M+H]: 578,2. ETAPA 3. SÍNTESE DE (R)-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4- CLOROPIRROLO [2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]-[2-[[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIMETIL]-4-CLORO-FENIL]METANOL (1AF)
[00301] A uma solução de [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]metanona (1Ae, 50 mg, 0,11 mmol) em tolueno (5 ml), foi adicionado hidreto de di-isobutilalumínio (24,6 mg, 0,20 mmol). A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 0,5 h sob N2. TLC (PE:EA = 3:1, Rf = 0,3) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi lavada com água (10 ml X 3) salmoura (10 ml X 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica (tamanho de 100 a 200 mesh, PE:EA = 10:1 a 5:1) para gerar (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]- [2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]metanol (1Af, 50 mg, 0,10 mmol, rendimento de 99,7%) como um sólido amarelo pálido. ETAPA 4. SÍNTESE DE (R)-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4- CLOROPIRROLO [2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO [3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]-[4-CLORO-2- (HIDROXIMETIL)FENIL]METANOL (1AG)
[00302] A uma solução de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil -3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]metanol (1Af, 50 mg, 0,10 mmol) em DMSO (12 ml) e metanol (0,2 ml), foi adicionado CsF (39,3 mg, 0,3 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 0,5 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e purificada por combi- flash de fase reversa, eluída com CH3CN em H2O (condição neutra) de 10% a 55% para gerar (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[4-cloro-2- (hidroximetil)fenil]metanol (1Ag, 30 mg, 0,1 mmol, rendimento de 71,7%) como um óleo amarelo pálido. LCMS [M+H]: 466,1. ETAPA 5. SÍNTESE DE 7-[(3AR,4R,6R,6AR)-6-[(1R)-5- CLORO-1,3-DI-HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]-4-CLORO-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDINA (1AH)
[00303] A uma solução de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (100,0 mg, 0,21 mmol) em THF (20 ml), foi adicionada Piridina (0,02 ml, 0,21 mmol) a 25 °C, Tributilfosfina (0,1 ml, 0,42 mmol) foi adicionada seguida por DIAD (0,1 ml, 0,52 mmol) a 25 °C. A reação foi agitada a 25 °C sob N2 durante 4 h. TLC (PE:EA = 1:1, Rf = 0,4) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar produto bruto que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica (tamanho de 100 a 200 mesh, PE:EA = 10:1 a 1:1) para gerar 7- [(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1Ah, 80,0 mg, 0,2 mmol, rendimento de 83,2%) como um óleo amarelo pálido. ETAPA 6. SÍNTESE DE 7-[(3AR,4R,6R,6AR)-6-[(1R)-5- CLORO-1,3-DI-HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- AMINA (1AI)
[00304] Uma solução de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2- dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1Ah, 80,0 mg, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e NH3.H2O (3 ml, 77,9 mmols) foi agitada a 120 °C por 16 h em uma autoclave. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por combi- flash de fase reversa, eluído com CH3CN em H2O (condição neutra) de 10% a 95% para gerar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran- 1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (1Ai, 45,0 mg, 0,11 mmol, rendimento de 58,8%) como um sólido amarelo pálido. LCMS [M+H]: 429,1. ETAPA 7. SÍNTESE DE (EX. 1A)
[00305] Uma solução de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1Ai, 45,0 mg, 0,10 mmol) em água (3 ml) e TFA (3 ml, 33,30 mmols) foi agitada a 25 °C por 1 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC preparativa, (0,1% NH3.H2O), eluída com CH3CN em H2O de 10% a 95% para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-5-cloro- 1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]tetra-hidrofuran-3,4-diol (Ex. 1A, 6,0 mg, 0,02 mmol, rendimento de 14,5%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 389,1. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,06 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,34 - 7,35 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,29 - 7,32 (m, 1 H), 7,22 - 7,24 (m, 1 H), 7,03 (s, 2 H), 6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,14 - 6,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,34 - 5,36 (m, 1 H), 5,27 - 5,28 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,19 - 5,20 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,04 - 5,12 (m, 2 H), 4,51 - 4,56 (m, 1 H), 4,05 - 4,06 (m, 1 H), 3,93 - 3,95 (m, 1 H). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO- d6+D2O ): δ 8,07 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,34 - 7,35 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,30 - 7,33 (m, 1 H), 7,23 - 7,25 (m, 1 H), 6,65 - 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,14 - 6,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,35 - 5,36 (m, 1 H), 5,08 - 5,10 (m, 2 H), 4,51 - 4,54 (m, 1 H), 4,07 - 4,09 (m, 1 H), 3,93 - 3,94 (m, 1 H). EXEMPLO 1B. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4-AMINO- 7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-((S)-5-CLORO-1,3-DI- HIDROISOBENZOFURAN-1-IL)TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (EX. 1B) ETAPA 1. SÍNTESE DE (1Ba)
[00306] A uma solução de [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]metanona (1Ae, 630 mg, 1,10 mmol) em metanol (5 ml), foi adicionado NaBH 4 (82,4 mg, 2,20 mmols), e a mistura foi agitada a 25 °C por 1 h. TLC (PE:EA = 1:1, R f = 0,4) mostrou que o material de partida foi consumido. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NH4Cl (50 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml X 3), secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica (tamanho de 100 a 200 mesh, PE:EA = 10:1 a 5:1) para gerar (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2- [[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]metanol (1Af, 10,0 mg, 0,02 mmol, rendimento de 1,6%) e (S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a -tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc- butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]metanol (1Ba), 520 mg, 0,9 mmol, rendimento de 82,3%) como um óleo amarelo pálido. ETAPA 2. SÍNTESE DE (S)-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]-[4-CLORO-2- (HIDROXIMETIL)FENIL]METANOL (1Bb)
[00307] A uma solução de (S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]metanol (1Ba, 520 mg, 0,90 mmol) em DMSO (5 ml) e metanol (0,1 ml), foi adicionado CsF (408,2 mg, 2,70 mmols) e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 1 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada e purificada por combi-flash de fase reversa, eluída com CH3CN em H2O (condição neutra) de 10% a 95% para gerar (S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[4- cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (1Bb, 300 mg, 0,64 mmol, rendimento de 71,8%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 466,1. ETAPA 3. SÍNTESE DE 7-[(3AR,4R,6R,6AR)-6-[(1S)-5- CLORO-1,3-DI-HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-
TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]-4-CLORO-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDINA (1Bc)
[00308] A uma solução de (S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (1Bb, 250 mg, 0,5 mmol) em THF (5 ml), foram adicionados piridina (0,04 ml, 0,50 mmol), tributilfosfina (0,3 ml, 1,10 mmol) e DIAD (0,2 ml, 1,10 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 h. TLC (PE:EA = 3:1, Rf = 0,4) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica (tamanho de 100 a 200 mesh, PE:EA = 50:1 a 20:1) para gerar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1Bc, 180,0 mg, 0,4 mmol, rendimento de 74,9%) como um sólido branco. ETAPA 4. SÍNTESE DE 7-[(3AR,4R,6R,6AR)-6-[(1S)-5- CLORO-1,3-DI-HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A - TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- AMINA (1Bd)
[00309] A uma solução de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2- dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1Bc, 180 mg, 0,40 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml), foi adicionado NH3.H2O (5 ml, 129,81 mmols) e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h em uma autoclave. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por combi-flash de fase reversa, eluído com CH3CN em H2O (condição neutra) de 10% a 90% para gerar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1Bd, 140 mg, 0,32 mmol, rendimento de 81,3%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 429,1.
ETAPA 5. SÍNTESE DE CLORIDRATO DE (2R,3R,4S,5S)- 2-(4-AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL) -5-[(1S)-5-CLORO-1,3- DI- HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 1B)
[00310] Uma solução de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2- dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1Bd, 180 mg, 0,40 mmol) em água (5 ml) e TFA (5 ml, 67,31 mmols) foi agitada a 25 °C por 1 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa, (0,1% de NH3.H2O), eluída com CH3CN em H2O de 10% a 95% e adicionou-se 1 ml de HCl (a 1 M) e foi liofilizada para obter cloridrato de (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1S)-5- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]tetra-hidrofuran-3,4-diol (Ex. 1B, 45,1 mg, 0,10 mmol, rendimento de 25,1%) como um sólido amarelo pálido. LCMS [M+H]: 389,1. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 13,89 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,54 - 7,55 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,30 - 7,39 (m, 3 H), 7,01 - 7,02 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,08 - 6,09 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 4,97 - 5,05 (m, 2 H), 4,32 - 4,38 (m, 3 H). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6+D2O): δ 8,37 (s, 1 H), 7,55 - 7,56 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,37 - 7,39 (m, 1 H), 7,30 - 7,33 (m, 2 H), 7,01 - 7,02 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,08 - 6,10 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,00 - 5,05 (m, 2 H), 4,32 - 4,39 (m, 3 H).
EXEMPLO 2A. SÍNTESE DE (1R,2S,3R,5S)-3-(4-AMINO- 7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-((R)-5-CLORO-1,3-DI- HIDROISOBENZOFURAN-1-IL)CICLOPENTANO-1,2-DIOL (EX. 2A) ETAPA 1. SÍNTESE DE [(3AS,4R,6R,6AR)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-4,5,6,6A-TETRA- HIDRO -3AH-CICLOPENTA[D][1,3]DIOXOL-6-IL]-[2-[[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIMETIL]-4-CLORO-FENIL]METANOL (2Ab)
[00311] A uma solução de (2-bromo-5-cloro-fenil)metóxi- terc-butil-dimetil-silano (1Ab, 1.826,0 mg, 5,44 mmols) em THF (20 ml), foi adicionado butil-lítio (2,8 ml, 5,44 mmols) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 0,5 h. Então, (3aS,4R,6S,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6- carbaldeído (2Aa, 1.750 mg, 5,44 mmola) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A reação foi resfriada bruscamente com H2O (30 ml) e extraída com acetato de etila (60 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica (PE:EA = 3:1) para gerar [(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-
ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro- fenil]metanol (2Ab, 360,0 mg, 0,62 mmol, rendimento de 11,4%). LCMS [M+H]: 578,2. ETAPA 2. SÍNTESE DE (2Ac) e (2Ad)
[00312] A uma solução de [(3aS,4R,6R,6aR)-4- (4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro- fenil]metanol (2Ab, 360 mg, 0,62 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado TBAF (0,62 ml, 1 N em THF, 0,62 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. À mistura, foi adicionado acetato de etila (50 ml) que foi lavada com H2O (20 ml x 3) e salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por TLC preparativa (PE:EA = 3:1) para gerar (S)- [(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo -[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a- tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-[4-cloro-2- (hidroximetil)fenil]metanol (2Ac, 42,0 mg, 0,09 mmol, rendimento de 14,5%) e (R)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a- tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-[4-cloro-2- (hidroximetil)fenil]metanol (2Ad, 55,0 mg, 0,12 mmol, rendimento de 19,0%). LCMS [M+H]: 464,1. ETAPA 3. SÍNTESE DE 7-[(3AS,4R,6R,6AR)-6-[(1R)-5- CLORO-1,3-DI-HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]-2,2-DIMETIL-4,5,6,6A-TETRA- HIDRO-3AH-CICLOPENTA[D][1,3]DIOXOL-4-IL]-4-CLORO-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDINA (2Ae)
[00313] A uma solução de (R)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (2Ad, 100 mg, 0,22 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado PPh3 (56,5 mg, 0,22 mmol), em seguida, adicionou-se DIAD (0,04 ml, 0,22 mmol), a mistura foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por TLC preparativa (PE:EA = 3:1) para gerar 7- [(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil- 4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina (2Ae, 70 mg, 0,16 mmol, rendimento de 72,8%). LCMS [M+H]: 446,2. ETAPA 4. SÍNTESE DE 7-[(3AS,4R,6R,6AR)-6-[(1R)-5- CLORO-1,3-DI-HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]-2,2-DIMETIL-4,5,6,6A-TETRA- HIDRO-3AH-CICLOPENTA[D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- AMINA (2Af)
[00314] A uma solução de 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2Ae, 90 mg, 0,20 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml), foi adicionado hidrato de amônia (3 ml, 0,60 mmol), então, a mistura foi vedada e agitada a 120 °C por 16 h. A LCMS mostrou que a mistura estava completa. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, adicionou-se acetato de etila (100 ml) e lavada com salmoura (60 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada a vácuo para gerar 7- [(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil- 4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (2Af, 90 mg, 0,18 mmol, rendimento de 92,0%). LCMS [M+H]: 427,1. ETAPA 5. SÍNTESE DE (1R,2S,3R,5S)-3-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-5-CLORO-1,3-DI- HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]CICLOPENTANO-1,2-DIOL (Ex.2A)
[00315] A uma solução de 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina (2Af, 70 mg, 0,16 mmol) em água (2 ml), foi adicionado TFA (0,9 ml, 11,45 mmols) e a mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 0,5 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por HPLC preparativa, eluída com CH3CN em H2O (0,1% de NH4OH) de 5% a 95% para gerar (1R,2S,3R,5S)-3-(4- aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-5-cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-
il]ciclopentano-1,2-diol (Ex. 2A, 30 mg, 0,08 mmol, rendimento de 47%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 387,3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 8,00 (s, 1H), 7,31 - 7,37 (m, 3H), 7,15 - 7,16 (m, 1H), 6,52 - 6,53 (m, 1H), 5,41 - 5,42 (m, 1H), 5,10 - 5,14 (m, 1H), 4,99 - 5,03 (m, 1H), 4,78 - 4,85 (m, 1H), 4,18 - 4,21 (m, 1H), 4,04 - 4,06 (m, 1H), 2,47 - 2,50 (m, 1H), 1,71 - 1,79 (m, 1H), 1,33 - 1,40 (m, 1H). EXEMPLO 2B. SÍNTESE DE (1R,2S,3R,5S)-3-(4-AMINO- 7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-((S)-5-CLORO-1,3-DI- HIDROISOBENZOFURAN-1-IL)CICLOPENTANO-1,2-DIOL (EX. 2B) ETAPA 1. SÍNTESE DE 7-[(3AS,4R,6R,6AR)-6-[(1R)-5- CLORO-1,3-DI-HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]-2,2-DIMETIL-4,5,6,6A-TETRA- HIDRO-3AH-CICLOPENTA[D][1,3]DIOXOL-4-IL]-4-CLORO-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDINA (2Ba)
[00316] A uma solução de (S)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (2Ac, 90 mg, 0,19 mmol) em THF (4 ml), foi adicionado PPh 3 (101,7 mg, 0,39 mmol) e DIAD (0,11 ml, 0,39 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 h sob N2. TLC (PE:EA = 3:1, Rf = 0,4) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por pre-TLC (PE:EA = 3:1) para gerar 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2Ba, 70 mg, 0,16 mmol, rendimento de 80,9%). LCMS [M+H]: 446,2.
ETAPA 2. SÍNTESE DE 7-[(3AS,4R,6R,6AR)-6-[(1S)-5- CLORO-1,3-DI-HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]-2,2-DIMETIL-4,5,6,6A-TETRA- HIDRO-3AH-CICLOPENTA[D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- AMINA (2Bb)
[00317] A uma solução de 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2Ba, 70 mg, 0,16 mmol) em 1,4-dioxano (3,5 ml), foi adicionado hidrato de amônia (3,5 ml, 0,47 mmol). A mistura foi vedada e agitada a 120 °C durante 16 h. A LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar 7- [(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil- 4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (2Bb, 60 mg, 0,09 mmol, rendimento de 59,2%). LCMS [M+H]: 427,1. ETAPA 3. SÍNTESE DE (1R,2S,3R,5S)-3-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1S)-5-CLORO-1,3-DI- HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]CICLOPENTANO-1,2-DIOL (Ex. 2B)
[00318] A uma solução de 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (2Bb, 60 mg, 0,09 mmol) em água (2 ml), foi adicionado TFA (1 ml, 13,0 mmols). A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 0,5 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi purificada por meio de HPLC preparativa (0,1% de NH3.H2O), eluída com CH3CN em H2O de 10% a 95% para gerar (1R,2S,3R,5S)-3-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1S)-5-cloro-1,3-di- hidroisobenzofuran-1-il]ciclopentano-1,2-diol (Ex. 2B, 27 mg, 0,07 mmol, rendimento de 76,1%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 387,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 8,03 (s, 1H), 7,41 - 7,42 (m, 1H), 7,34 - 7,36 (m, 2H), 7,21 - 7,22 (m, 1H), 6,57 - 6,58 (m, 1H), 5,21 - 5,22 (m, 1H), 4,97 - 5,07 (m, 2H), 4,86 - 4,91 (m, 1H), 4,16 - 4,191 (m, 1H), 3,65 - 3,66 (m, 1H), 2,38 - 2,43 (m, 1H), 2,25 - 2,32 (m, 1H), 1,75 - 1,83 (m, 1H).
EXEMPLO 3A. SÍNTESE DE (S)-3-((1S,2R,3S,4R)-4-(4- AMINO-7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,3-DI-HIDROXICICLOPENTIL)- 6-CLOROISOBENZOFURAN-1(3H)-ONA (EX. 3A) ETAPA 1. SÍNTESE DE (3R)-3-[(3AS,4R,6R,6AR)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-4,5,6,6A-TETRA- HIDRO-3AH-CICLOPENTA[D][1,3]DIOXOL-6-IL]-6-CLORO-3H- ISOBENZOFURAN-1-ONA (3AC) E (3S)-3-[(3AS,4R,6R,6AR)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-4,5,6,6A-TETRA- HIDRO-3AH-CICLOPENTA[D][1,3]DIOXOL-6-IL]-6-CLORO-3H- ISOBENZOFURAN-1-ONA (3Ad)
[00319] A uma solução de 5-cloro-2-iodo-benzoato de metila (3Ab, 829,3 mg, 2,80 mmols) em THF (15 ml), foi adicionado cloreto de isopropil magnésio (2,2 ml, 2,80 mmols) a -20 °C, e a solução foi agitada a -20 °C durante 2 h. (3aS,4R,6S,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldeído (3Aa, 900 mg, 2,80 mmols) em THF (10 ml) foi adicionado à mistura e esta foi agitada a 0 °C durante 2 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. À mistura de reação, foram adicionados H2O (30 ml) e acetato de etila (60 ml). A camada orgânica foi lavada com H2O (30 ml) e salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica (PE:EA = 6:1) para gerar (3R)-3- [(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2 -dimetil-4,5,6,6a- tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ac, 330 mg, 0,72 mmol, rendimento de 25,6%) e (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4- (4-cloropirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ad, 270,0 mg, 0,59 mmol, rendimento de 21,0%). LCMS [M+H]: 460,0. ETAPA 2. SÍNTESE DE (3S)-3-[(3AS,4R,6R,6AR)-4-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-4,5,6,6A-TETRA- HIDRO-3AH-CICLOPENTA[D][1,3]DIOXOL-6-IL]-6-CLORO-3H- ISOBENZOFURAN-1-ONA (3Ae)
[00320] A uma solução de (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ad, 170 mg, 0,37 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml), foi adicionado carbamato de terc-butila (86,5 mg, 0,74 mmol), Xantphos (32,1 mg, 0,06 mmol) e Pd 2(dba)3 (13,5 mg, 0,01 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C por 16 h sob N2. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica (DCM: CH3OH = 30:1) para gerar (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]- 6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona ( 3Ae, 100 mg, 0,23 mmol, rendimento de 61,4%). LCMS [M+H]: 441,2. ETAPA 3. SÍNTESE DE CLORIDRATO DE (3S)-3- [(1S,2R,3S,4R)-4-(4-AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL]-6-CLORO-3H-ISOBENZOFURAN-1-ONA ( Ex. 3A )
[00321] A uma solução de (3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4- aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ae, 100 mg, 0,23 mmol) em água (3 ml), foi adicionado TFA (1,5 ml, 19,47 mmols). A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 0,5 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por HPLC preparativa, eluída com CH3CN em H2O (0,1% de TFA) de 5% a 9%, adicionou-se HCl (1 ml, a 2N), e foi liofilizada para gerar cloridrato de (3S)-3-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (Ex. 3A, 15 mg, 0,03 mmol, rendimento de 15,1%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 401,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 8,35 (s, 1 H), 7,94 - 7,95 (m, 1 H), 7,86 - 7,88 (m, 1 H), 7,74 - 7,76 (m, 1 H), 7,65 - 7,66 (m, 1 H), 6,98 - 6,99 (m, 1 H), 5,78 - 5,79 (m, 1 H), 4,93 - 5,00 (m, 1 H), 4,14 - 4,18 (m, 1 H), 3,54 - 3,56 (m, 1 H), 2,68 - 2,69 (m, 1 H), 2,38 - 2,46 (m, 1 H), 1,95 - 2,03 (m, 1 H). EXEMPLO 3B. SÍNTESE DE (R)-3-((1S,2R,3S,4R)-4-(4- AMINO-6H-7L4-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,3- DIHIDROXICICLOPENTIL)-6-CLOROISOBENZOFURAN-1(3H)-ONA (EX. 3B) ETAPA 1. SÍNTESE DE N-[7-[(3AS,4R,6R,6AR) -6-[(1R)-5- CLORO-3-OXO-1H-ISOBENZOFURAN-1-IL]-2,2-DIMETIL-4,5,6,6A-TETRA- HIDRO-3AH-CICLOPENTA[D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA (3Ba)
[00322] A uma solução de (3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4- (4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Ac, 230 mg, 0,50 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml), foram adicionados carbamato de terc-butila (117,1 mg, 1,00 mmol), Xantphos (43,4 mg, 0,07 mmol) e Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 h sob N 2. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica
(DCM:CH3OH = 30:1) para gerar N-[7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-cloro-3-oxo- 1H-isobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]carbamato de terc-butila (3Ba, 100 mg, 0,18 mmol, rendimento de 37%). LCMS [M+H]: 541,2. ETAPA 2. SÍNTESE DE (3R)-3-[(3AS,4R,6R,6AR)-4-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-4,5,6,6A-TETRA- HIDRO-3AH-CICLOPENTA[D][1,3]DIOXOL-6-IL]-6-CLORO-3H- ISOBENZOFURAN-1-ONA (3Bb)
[00323] A uma solução de N-[7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6- [(1R)-5-cloro-3-oxo-1H-isobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]carbamato de terc-butila (3Ba, 100 mg, 0,18 mmol) em DCM (3 ml), foi adicionado TFA (3 ml, 38,94 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 0,5 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para gerar (3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- 4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran- 1-ona bruta (3Bb) que foi usada diretamente na etapa seguinte. LCMS [M+H]: 441,1. ETAPA 3. SÍNTESE DE CLORIDRATO DE (3R)-3- [(1S,2R,3S,4R)-4-(4-AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL]-6-CLORO-3H-ISOBENZOFURAN-1-ONA (Ex. 3B)
[00324] A uma solução de (3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4- (4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (3Bb, 70 mg, 0,16 mmol) em água (3 ml), foi adicionado TFA (1,4 ml, 18,2 mmols). A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 0,5 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por HPLC preparativa, eluída com CH3CN em H2O (0,1% de TFA) de 5% a 95%, adicionou-se HCl (1 ml, 2 N), e foi liofilizada para gerar cloridrato de (3R)-3-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-6-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona (Ex. 3B, 14,0 mg,
0,03 mmol, rendimento de 19,0%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 401,3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 8,30 (s, 1 H), 7,80 - 7,90 (m, 3 H), 7,48 - 7,49 (m, 1 H), 6,93 - 6,94 (m, 1 H), 5,94 - 5,95 (m, 1 H), 4,83 - 4,89 (m, 1 H), 4,24 - 4,27 (m, 1 H), 4,15 - 4,18 (m, 1 H), 2,68 - 2,76 (m, 1 H), 1,73 - 1,80 (m, 1 H), 1,18 - 1,26 (m, 1 H). EXEMPLO 5. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4-AMINO- 7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-((R)-6-CLORO-1,3-DI- HIDROISOBENZOFURAN-1-IL)TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (EX. 5) ETAPA 1. SÍNTESE DE (2-BROMO-4-CLORO- FENIL)METÓXI-TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANO (5b)
[00325] A uma mistura de (2-bromo-4-cloro-fenil)metanol (5a, 5,0 g, 22,58 mmols) e imidazol (3,07 g, 45,15 mmols) em DMF (10 ml), foi adicionado TBSCl (5,10 g, 33,86 mmols) a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h.TCL (PE:EA = 10:1, Rf = 0,7) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml X 3), então, as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (100 ml X 3), secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado em uma coluna de cromatografia de sílica (tamanho de 100 a 200 mesh, PE:EA = 200:1 a 100:1) para gerar (2-bromo- 4-cloro-fenil)metóxi-terc-butil-dimetil-silano (5b, 6,80 g, 18,23 mmols, rendimento de 80,7%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 7,70 (s, 1 H), 7,49 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 0,91 (s, 9 H), 0,10 (s, 6 H). ETAPA 2. SÍNTESE DE [(3AR,4R,6S,6AS)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]-[2-[[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIMETIL]-5-CLORO-FENIL]METANONA (5d)
[00326] A uma solução de (2-bromo-4-cloro-fenil)metóxi- terc-butil-dimetil-silano (5b, 6,74 g, 20,06 mmols) em THF (50 ml), foi adicionado butil-lítio (8,6 ml, 13,79 mmols) a -78 °C sob N2. A solução resultante de 5c foi agitada a -78 °C durante 10 min sob N2. Uma solução da (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metóxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 2,4 g, 6,27 mmols) em THF (50 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a -78 °C por 30 min sob N2. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NH4Cl (50 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml X 3), secas sobre Na2SO4, concentradas a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica (tamanho de 100 a 200 mesh, PE:EA = 20:1 a 10:1) para gerar [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-cloro- fenil]metanona (5d, 3,36 g, 5,81 mmols, rendimento de 92,6%) como um óleo amarelo pálido. LCMS [M+H]: 578,1. ETAPA 3. SÍNTESE DE (R)-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4- CLOROPIRROLO [2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]-[2-[[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIMETIL]-5-CLORO-FENIL]METANOL (5e)
[00327] A uma solução de [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-cloro-fenil]metanona (5d,
3,3 g, 5,71 mmols) em tolueno (100 ml), foi adicionado hidreto de di- isobutilalumínio (9,5 ml, 14,26 mmols) a -78 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 0,5 h sob N2. TLC (PE:EA = 3:1, Rf = 0,3) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi lavada com água (10 ml X 3) e salmoura (10 ml X 3). A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica (tamanho de 100 a 200 mesh, PE:EA = 10:1 a 8:1) para gerar (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]- 5-cloro-fenil]metanol (5e, 1,8 g, 2,67 mmols, rendimento de 46,7%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 580,2. ETAPA 4. SÍNTESE DE (R)-[(3AR,4R,6R,6AR)-4- (4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]-[5-CLORO-2- (HIDROXIMETIL)FENIL]METANOL (5f)
[00328] A uma solução de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-yl)-2,2-dimetil-3a,4, 6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]-[2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-cloro-fenil]metanol (5e, 1,8 g, 3,10 mmols) em DMSO (12 ml) e metanol (0,2 ml), foi adicionado CsF (1,2 g, 9,3 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 4 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada e purificada por combi-flash de fase reversa, eluída com CH3CN em H2O (condição neutra) de 10% a 95% para gerar (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-[5-cloro-2- (hidroximetil)fenil]metanol (5f, 560 mg, 1,19 mmol, rendimento de 38,3%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 466,1. ETAPA 5. SÍNTESE DE 7-[(3AR,4R,6R,6AR)-6-[(1R)-6- CLORO-1,3 -DI-HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]-4-CLORO-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDINA (5g)
[00329] A uma solução de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4, 6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (5f, 510 mg, 1,09 mmol) em THF (15,0 ml), foram adicionados piridina (0,1 ml, 1,09 mmol), tributilfosfina (0,6 ml, 2,19 mmols) e DIAD (0,2 ml, 2,3 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 h. TLC (PE:EA = 3:1, Rf = 0,4) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica (tamanho de 100 a 200 mesh, PE:EA = 20:1 a 10:1) para gerar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-cloro-1,3 -di- hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5g, 350 mg, 0,78 mmol, rendimento de 71,4%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 448,1. ETAPA 6. SÍNTESE DE 7-[(3AR,4R,6R,6AR)-6-[(1R)-6- CLORO-1,3-DI-HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A- TETRAHIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]-4-CLORO-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDINA (5h)
[00330] Uma mistura de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5g, 48,1 mg, 0,11 mmol), 1,4- dioxano (0,5 ml) e NH3•H2O (0,5 ml, 12,98 mmols) foi agitada a 120 °C por 16 h em uma autoclave. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-cloro-1,3 -di- hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5h, 50 mg, 0,10 mmol, rendimento de 94,6%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 429,1. ETAPA 7. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-6-CLORO-1,3-DI- HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 5)
[00331] Uma mistura de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-
d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (5h, 50 mg, 0,12 mmol), água (0,5 ml) e TFA (0,8 ml, 9,06 mmols) foi agitada a 40 °C por 16 h.
LCMS mostrou que a reação estava completa.
A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC preparativa, (0,1% de NH3•H2O), eluída com CH3CN em H2O de 10% a 95% para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]tetra-hidrofuran-3,4-diol (Ex. 5, 19,5 mg, 0,05 mmol, rendimento de 42,9%) como um sólido branco.
LCMS [M+H]: 389,1. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,07 (s, 1 H), 7,37 (s, 3 H), 7,30 (s, 1 H), 7,03 (br, 2 H), 6,65 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,19 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,04 - 5,13 (m, 2 H), 4,52 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1 H), 4,11 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,93 (t, J = 4,4 Hz, 1 H). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6+D2O): δ 8,07 (s, 1 H), 7,37 (s, 3 H), 7,29 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,15 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,37 (br, 1 H), 5,04 - 5,13 (m, 2 H), 4,52 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1 H), 4,11 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 4,8 Hz, 1 H). EXEMPLO 15. SÍNTESE DE (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- CLORO-1,3-DI-HIDROISOBENZOFURAN-1-IL)-5-(4-METIL-7H-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (EX. 15)
ETAPA 1. SÍNTESE DE 7-[(3AR,4R,6R,6AR)-6-[(1R) -6- CLORO-1,3-DI-HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]-4-METIL-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDINA (15a)
[00332] A uma solução de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)- 6-cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5g, 200,0 mg, 0,45 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado dimetilzinco (4,5 ml, 4,46 mmols) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e resfriada bruscamente com NaHCO3 saturado (aq) e extraída com acetato de etila (100 ml X 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml X 3), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para gerar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6- [(1R) -6-cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-4-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15a, 206 mg, 0,40 mmol, rendimento de 90,6%) como um sólido marrom. LCMS [M+H]: 428,1. ETAPA 2: SÍNTESE DE (2S,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-CLORO- 1,3 -DI-HIDROISOBENZOFURAN-1-IL]-5-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN- 7-IL)TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 15)
[00333] Uma mistura de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6- cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il] -2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]-4-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15a, 106 mg, 0,25 mmol), água (0,5 ml) e TFA (0,8 ml, 8,33 mmols), foi agitada a 40 °C por 2 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa (0,1% de NH3.H2O), eluída com CH3CN em H2O a partir de 10% a 95% para gerar (2S,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran- 1-il]-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuran-3,4-diol (Ex. 15, 36,6 mg, 0,09 mmol, rendimento de 37,1%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 388,1. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6):δ 8,67 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,38 (s, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 6,83 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,33 - 5,40 (m, 3 H), 5,06 - 5,15 (m,2 H), 4,55 - 4,58 (m, 1 H), 4,18 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3 H). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO- d6+D2O ): δ 8,67 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,38 (s, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 5,39 (br, 1 H), 5,06 - 5,16 (m,
2 H), 4,55 - 4,58 (m,1 H), 4,18 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3 H). EXEMPLO 22. SÍNTESE DE (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- CLOROISOCROMAN-1-IL)-5-(4-METIL-7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (EX. 22) ETAPA 1. SÍNTESE DE 2-(2-BROMO-5-CLORO- FENIL)ETANOL (22a)
[00334] A uma solução de ácido 2-(2-bromo-5-cloro- fenil)acético (20,0 g, 80,16 mmols) em THF (200 ml), foi adicionado borano em THF (240,49 ml, 240,49 mmols), e a mistura foi agitada a 40 °C durante 8 h. A mistura foi resfriada bruscamente com MeOH a 0 °C, concentrada e extraída com EA (400 ml × 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas e purificadas por combiflash eluindo com CH3CN/H2O (neutro) de 5/95 para 95/5 para gerar 22b (18,1 g, 76,854 mmols, rendimento de 95,9%) como um óleo incolor. LCMS [M-18]: 217,0/219,0. ETAPA 2. SÍNTESE DE 2-(2-BROMO-5-CLORO- FENIL)ETÓXI-TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANO (22b)
[00335] A uma solução de 22a (18,1 g, 76,85 mmols) em DMF (200 ml), imidazol (7,85 g, 115,28 mmols) e TBDMSCl (13,9 g, 92,23 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C durante 8 h. EA (800 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com salmoura (400 ml × 2). A camada orgânica foi concentrada e purificada por coluna flash (PE) para gerar 22b (26,7 g, 76,34 mmols, rendimento de 99,3%) como um óleo incolor. ETAPA 3. SÍNTESE DE [2-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-4-CLORO-FENIL]-[(3AR,4R,6S,6AS)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (22c)
[00336] A uma solução de 22b (8,91 g, 25,6 mmols) em THF seco (50 ml), foi adicionado n-BuLi (12,8 ml, 20,48 mmols) a -78 °C e a mistura foi agitada durante 10 min sob nitrogênio. Uma solução de 1Ad (4,0 g, 10,24 mmols) em THF seco (20 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 5 min a -78 °C. TLC (PE:EA = 8:1) mostrou que a reação estava completa. A reação foi vertida em HCl diluído (pH = 6; pH mantido < 8 durante o processo de resfriamento brusco). A mistura foi extraída com EA (200 ml × 2), as camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas e purificadas por combi-flash eluindo com CH3CN/H2O (neutro) a partir de 5/95 a 95/5 para se obter 22c (5,1 g, 8,60 mmols, rendimento de 84%) como um sólido amarelo. ETAPA 4. SÍNTESE DE (R)-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]-[2-[[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIMETIL]-5-CLORO-FENIL]METANOL (22d)
[00337] A uma solução de 22c (5,0 g, 8,44 mmols) em THF (30 ml) a -78 °C, DIBAL-H (16,88 ml, 25,31 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a -78 °C por 30 min. TLC (PE/EA=8/1) mostrou que SM Rf = 0,5 foi completamente consumido com o produto principal Rf=0,4. A reação foi vertida em HCl diluído (pH = 6, 400 ml, mantendo o pH < 8 durante o processo de resfriamento brusco). A mistura foi extraída com EA (300 ml × 2) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para gerar o 22d bruto (5,0 g) como um sólido amarelo. ETAPA 5. SÍNTESE DE 2-[5-CLORO-2-[(R)-HIDRÓXI- [(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6- IL]METIL]FENIL]ETANOL (22e)
[00338] A uma solução de 22d (3,0 g, 5,17 mmols) em THF (50 ml), foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (5,17 ml, 5,17 mmols). A solução de mistura foi agitada a 25 °C durante 40 min. A mistura de reação foi vertida em NH4Cl aquoso e extraída com EA (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na 2SO4 anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna flash (PE:EA = 15:1 a 3:1) para gerar 22e (2 g, 4,08 mmols, rendimento de 79%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 480,1. ETAPA 6. SÍNTESE DE 4-CLORO-7-[(3AR,4R,6R,6AR)- 2,2-DIMETIL-6-[(1R)-6-CLOROISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (22f)
[00339] A uma solução de 22e (2,0 g, 4,16 mmols) em THF (100 ml), adicionou-se tributilfosfina (2,1 ml, 8,33 mmols), (NE)-N- isopropoxicarboniliminocarbamato de isopropila (1,72 ml, 8,74 mmols) e piridina (0,34 ml), 4,16 mmols), e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 h.
[00340] TLC (PE/EA = 3/1, Rf = 0,4) mostrou que o material de partida foi consumido. O solvente foi removido a vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o uso de éter de petróleo/EtOAc (10:1 a 5:1) como eluente para gerar 22f (1,7 g, 3,68 mmols, rendimento de 88%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 462,1. ETAPA 7. SÍNTESE DE 4-METIL-7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(1R)-6-CLOROISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (22g)
[00341] Brometo de metilmagnésio (3,68 ml, 11,04 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de acetilacetonato férrico (0,13 g, 0,37 mmol) e 22f (1,7 g, 3,68 mmols) em THF (100 ml) a 5 °C sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. TLC (EA:PE = 1:1, Rf = 0,3) mostrou que a reação estava completa. NH4Cl saturado foi adicionado gota a gota para resfriar bruscamente a reação, que foi extraída com EA (200 ml X 2), depois seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE:EA = 10:1 a 1:1) para gerar 22g (900 mg, 1,93 mmol, rendimento de 52,6%) como um sólido branco. ETAPA 8. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-6-CLOROISOCROMAN-1- IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 22)
[00342] A uma solução de HCl (6,0 ml, 12 mmols) em metanol (10 ml) e adicionou-se 22 g (900 mg, 2,04 mmols) e a mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi agitado com EA (50 ml) e filtrado. O sólido foi purificado por HPLC preparativa eluindo com CH3CN/H2O (0,1% de NH4OH) a partir de 5/95 até 95/5. As frações do produto foram extraídas com EA (100 ml x 2) e os extratos concentrados para produzir Ex. 22 (550 mg, 1,34 mmol, rendimento de 66%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 402,3. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,67 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,22 - 7,31 (m, 3 H), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,90 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,48 - 4,54 (m, 1 H), 4,42 - 4,43 (m, 1 H), 4,23 - 4,27 (m, 1 H), 3,84 - 3,86 (m, 1 H), 3,66 - 3,72 (m, 1 H), 2,91 - 2,99 (m, 1 H), 2,70 - 2,74 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6+D2O): δ 8,86 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,22 - 7,31 (m, 3 H), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,90 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,49 - 4,53 (m, 1 H), 4,42 - 4,43 (m, 1 H), 4,24 - 4,28 (m, 1 H), 3,83 - 3,85 (m, 1 H), 3,66 - 3,72 (m, 1 H), 2,91 - 2,99 (m, 1 H), 2,70 - 2,75 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H).
EXEMPLO 44. SÍNTESE DE (2S,3S,4R,5R)-2-((1R)-6- CLORO-3-METOXI-ISOCROMAN-1-IL)-5-(4-METIL-7H-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (EX. 44) ETAPA 1. SÍNTESE DE 1-BROMO-4-CLORO-2-(2- METOXIVINIL)BENZENO (44b)
[00343] A uma solução de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (22,96 g, 66,98 mmols) em THF (100 ml), foi adicionado terc-butóxido de potássio (7,16 g, 63,79 mmols) sob N2 a -10 °C. Após 5 minutos, foi adicionado 2-bromo-5-cloro-benzaldeído (44a; 7,0 g, 31,9 mmols). A solução foi agitada a -10 °C durante 2 h. TLC (PE = 100%, Rf = 0,8) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em H 2O (200 ml). A mistura foi extraída com EA (200 ml), lavada com água (60 ml) e salmoura (60 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com PE (100%) para gerar 44b (7,2 g, 29,09 mmols, rendimento de 91,2%, mistura de isômeros E Z) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,61 - 7,56 (m, 2 H), 7,43 - 7,40 (m, 1 H), 7,15 - 7,10 (m, 2 H), 6,58 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,93 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 5,44 (d, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
ETAPA 2. SÍNTESE DE 1-BROMO-4-CLORO-2-(2- METOXIVINIL)BENZENO (44c)
[00344] A uma mistura de ácido p-toluenossulfônico (537 mg, 2,83 mmols) em metanol (70 ml), foi adicionado 44b (7,0 g, 28,28 mmols). A mistura foi agitada a 66 °C durante 16 h. TLC (PE = 100%, Rf = 0,4) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em H2O (200 ml). A mistura foi extraída com EA (200 ml), lavada com água (60 ml) e salmoura (60 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com PE (100%) para gerar 44c (7,2 g, 25,7 mmols, rendimento de 91%) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1 H), 4,62 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,26 (s, 6H), 2,99 (d, J = 5,6 Hz, 2 H). ETAPA 3. SÍNTESE DE [4-CLORO-2-(2,2- DIMETOXIETIL)FENIL]-[(3AR,4R,6S,6AS)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4- D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (44e)
[00345] A uma mistura de 44c (3,0 g, 10,73 mmols) em THF (30 ml), foi adicionado n-BuLi (2,04 g, 10,73 mmols) a -78 °C. A solução resultante de 44d foi agitada a -78 °C durante 1 min, e 1Ad (3,24 g, 8,46 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 min. TLC (PE:EA = 5:1, Rf = 0,5) mostrou que a reação estava completa. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl (aq, 100 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EA (300 ml x 3). As camadas orgânicas foram concentradas para gerar um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com PE:EA = 10:1 para gerar 44e (3 g, 5,74 mmols, rendimento de 53,5%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 522,3 ETAPA 4. SÍNTESE DE (S)-[4-CLORO-2-(2,2- DIMETOXIETIL)FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3-
D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4- D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANOL (44f)
[00346] A uma mistura de 44e (3,0 g, 5,74 mmols) em tolueno (30 ml), foi adicionado DIBAL-H (1,33 ml, 11,49 mmols) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em H2O (100 ml) e extraída com DCM (200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com DCM:MeOH = 5:1 para gerar 44f (3 g, 5,72 mmols, rendimento de 99,6%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 524,4 ETAPA 5. SÍNTESE DE 4-CLORO-7-[(3AR,4R,6R,6AR)- 2,2-DIMETIL-6-[(1R)-6-CLORO-3-METÓXI-ISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (44g)
[00347] A uma mistura de (S)-[4-cloro-2-(2,2- dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4 -(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (2,0 g, 3,81 mmols) em metanol (20 ml), foi adicionado TsOH (0,03 ml, 5,72 mmols a 0 ℃. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 h. TLC (PE:EA = 5:1, Rf = 0,5) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em H 2O (30 ml) e extraída com DCM (50 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com NaCl saturado (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com PE:EA = 10:1 para gerar 44g (1,36 g, 2,76 mmols, rendimento de 72%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 492,2 ETAPA 6. SÍNTESE DE 4-METIL-7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(1R)-6-CLORO-3-METÓXI-ISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (44h)
[00348] A uma mistura de 44g (200 mg, 0,41 mmol) e acetilacetonato férrico (71,73 mg, 0,20 mmol) em THF (2 ml), foi adicionado
MeMgBr (484 mg, 4,06 mmols) a -10 ℃. A mistura de reação foi aquecida a 0 °C e agitada durante 1 h. TLC (PE:EA = 5:1, Rf = 0,7) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em H2O (10 ml), extraída com DCM (10 ml X 3), lavada com NaCl saturado (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com PE:EA = 7:1 para gerar 44h (110 mg, 0,23 mmol, rendimento de 57,4%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 472,4 ETAPA 7. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-6-CLORO-3-METÓXI- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 44)
[00349] A uma mistura de 44h (110 mg, 0,23 mmol) em metanol (2 ml), foi adicionado HCl (42 mg, 1,17 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 h. TLC (PE:EA = 5:1, Rf = 0,7) e LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em H2O (10 ml), extraída com DCM (10 ml X 3), lavada com NaCl saturado (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com PE:EA = 7:1 para gerar um produto bruto que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa, eluindo com CH 3CN em H2O (0,1% de NH3.H2O) de 10% a 95%) para gerar Ex. 44 (25 mg, 0,047 mmol, rendimento de 20%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 432,4 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1 H), 7,79 - 7,81 (d, 1 H), 7,22 - 7,32 (m, 3 H), 6,82 - 6,84 (m, 1 H), 6,31 - 6,34 (m, 1 H), 5,15 - 5,30(m,3H), 4,82 (d, 1H), 4,46 - 4,58 (m, 2 H), 3,89 - 3,91 (t, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,08 - 3,13(m, 1 H), 2,77 (d,1 H), 2,67 (s,3 H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,68 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,22 - 7,32 (m, 3H), 6,83 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 5,26 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,78 - 4,57 (m, 2 H), 3,89 (d, 1 H), 3,08 (d, 1 H), 2,77 (d, 1 H), 2,67 (s, 3H).
EXEMPLO 46. SÍNTESE DE (1R)-6-CLORO-1- [(2S,3S,4R,5R)-3,4-DI-HIDRÓXI-5-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)TETRA-HIDROFURAN-2-IL]ISOCROMAN-3-ONA (EX. 46) ETAPA 1. SÍNTESE DE 1-BROMO-4-CLORO-2-(2- METOXIVINIL)BENZENO (46b)
[00350] A uma solução de cloreto de (metoximetil)- trifenilfosfônio (26,24 g, 76,55 mmols) em THF (70 ml), foi adicionado terc- butóxido de potássio (4,65 ml, 72,91 mmols) a -25 °C sob N2. Poucos minutos depois, foi adicionado 2-bromo-5-cloro-benzaldeído (46a, 8,0 g, 36,45 mmols). A solução foi agitada a -25 °C durante 2 h. A reação foi monitorada por TLC (éter de petróleo = 100%, Rf = 0,8). A mistura de reação foi vertida em água (200 ml). Foi adicionado acetato de etila (200 ml) e a fase orgânica foi separada. A solução foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com éter de petróleo (100%) para gerar
1-bromo-4-cloro-2-(2-metóxivinil)benzeno (46b, 8,75 g, 35,351 mmols, rendimento de 97%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 247,1. ETAPA 2. SÍNTESE DE 1-BROMO-4-CLORO-2-(2,2- DIMETOXIETIL)BENZENO (46c)
[00351] A uma mistura de TsOH (672 mg, 3,54 mmols) em metanol (70 ml), foi adicionado 1-bromo-4-cloro-2-(2-metoxivinil)benzeno (46b, 8,75 g, 35,35 mmols) e a mistura foi agitada a 75 °C durante 16 h. TLC (éter de petróleo = 100%, Rf = 0,4) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em água (200 ml) e foi adicionado acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com éter de petróleo (100%) para gerar 1-bromo-4-cloro-2-(2,2-dimetoxietil)benzeno (46c, 5,5 g, 19,674 mmols, rendimento de 56%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 279,1. ETAPA 3. SÍNTESE DE [4-CLORO-2-(2,2- DIMETOXIETIL)FENIL]-[(3AR,4R,6S,6AS)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4- D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (46d)
[00352] A uma mistura de 1-bromo-4-cloro-2-(2,2- dimetoxietil)benzeno (46c, 5,5 g, 19,7 mmols) em THF (30 ml), BuLi (3,74 g, 19,7 mmols) foi adicionado a - 78 °C e agitado durante 1 min. (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metóxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 5,94 g, 15,52 mmols) foi adicionada a -78 °C e a reação foi agitada por 30 min a -78 °C. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1, Rf = 0,5) mostrou que a reação estava completa. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl (100 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (300 ml x 3), seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com éter de petróleo: acetato de etila (10:1) para gerar [4- cloro-2-(2,2-dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-
7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (46d, 2,0 g, 3,8286 mmols, rendimento de 19,5%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 522,3. ETAPA 4. SÍNTESE DE (S)-[4-CLORO-2-(2,2- DIMETOXIETIL)FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4-CLOROPIRROLO-[2,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4- D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANOL (46e)
[00353] A uma mistura de [4-cloro-2-(2,2- dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (46d, 2,0 g, 3,83 mmols) em tolueno (30 ml), foi adicionado DIBAL-H (0,89 ml, 7,66 mmols) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min. A reação foi vertida em água (100 ml) e extraída com DCM (200 ml). A camada aquosa foi extraída com DMC (300 ml X 3), seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com DCM:MeOH = 5:1 para gerar (S)-[4-cloro-2-(2,2-dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metanol (46e, 2 g, 3,81 mmols, rendimento de 100%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 524,3. ETAPA 5. Síntese de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2- dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metóxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (46f)
[00354] A uma mistura de (S)-[4-cloro-2-(2,2- dimetoxietil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (46e, 2,0 g, 3,81 mmols) em metanol (20 ml), foi adicionado TsOH (0,03 ml, 5,72 mmols) a 0 °C, em seguida, a mistura foi agitada a 25 °C durante 2 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1, Rf = 0,5) e LCMS mostraram que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em água (30 ml) e extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 para gerar 4-cloro-7- [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metóxi-isocroman-1-il]- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (46f, 1,6 g, 3,25 mmols, rendimento de 85%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 492,0. ETAPA 6. SÍNTESE DE 4-METIL-7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(1R)-6-CLORO-3-METÓXI-ISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (46g)
[00355] A uma mistura de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metóxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (46f, 800 mg, 1,62 mmol) e acetilacetonato férrico (287 mg , 0,81 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado brometo de metilmagnésio (1.937,48 mg, 16,25 mmols) a -10 °C. A mistura foi aquecida a 0 °C e agitada durante 1 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1, Rf = 0,7) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em água (30 ml) e extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com éter de petróleo:acetato de etila = 7:1 para gerar 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil- 6-[(1R)-6-cloro-3-metóxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (46g, 610 mg, 1,29 mmol, rendimento de 80%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 472,1. ETAPA 7. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-6-CLORO-3-HIDRÓXI- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (46h)
[00356] A uma mistura de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro -3-metóxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (46g, 590 mg, 1,25 mmol) em água (6 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (228 mg, 2 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 2:1, R f =
0,3) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em água (30 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com éter de petróleo:acetato de etila = 7:1 para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-3-hidróxi-isocroman-1-il]tetra-hidrofuran-3,4-diol (46h, 280 mg, 0,54 mmol, rendimento de 43%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 418,1. ETAPA 8. SÍNTESE DE (1R)-6-CLORO-1- [(3AR,4R,6R,6AR)-2,2-DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]ISOCROMAN-3-OL (46i)
[00357] A uma mistura de (2R,3R,4S,5S)-2-(4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-3-hidróxi-isocroman-1-il]tetra- hidrofuran-3,4-diol (46h, 50 mg, 0,12 mmol) em acetona (10 ml), foi adicionado TsOH (8,24 mg, 0,05 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1, Rf = 0,3) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em água (30 ml) e extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas foram secas sobre Na 2SO4, concentradas a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com éter de petróleo:acetato de etila = (7:1) para gerar (1R)-6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]isocroman-3-ol (46i, 76 mg, 0,13 mmol, rendimento de 112%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 458,1. ETAPA 9. SÍNTESE DE 6-CLORO-1-[(3AR,4R,6R,6AR)- 2,2-DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]ISOCROMAN-3-ONA (46j)
[00358] A uma mistura de 6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-
d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ol (46i, 75 mg, 0,16 mmol) em DCM (3 ml), foi adicionado PCC (0,09 ml, 0,49 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C por 30 min. Então, a reação foi aquecida a 25 °C até a reação ter sido concluída. A mistura de reação foi vertida em água (30 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para gerar 6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-3a, 4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ona (46j, 79 mg, 0,172 mmol, rendimento de 100%) como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS [M+H]: 456,3. ETAPA 10. SÍNTESE DE (1R)-6-CLORO-1- [(2S,3S,4R,5R)-3,4-DI-HIDRÓXI-5-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)TETRA-HIDROFURAN-2-IL]ISOCROMAN-3-ONA (Ex. 46)
[00359] A uma mistura de (1R)-6-cloro-1- [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4 -(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ona (46j, 78 mg, 0,17 mmol) em água (2 ml), ácido trifluoroacético (31,19 mg, 0,27 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25 °C por 1 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A reação foi neutralizada com NaHCO3 e purificada por HPLC preparativa, eluindo com CH3CN em água (0,1% de TFA) de 10% a 95%) para gerar (1R)-6- cloro-1-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-di-hidróxi-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetra- hidrofuran-2-il]isocroman-3-ona (Ex. 46, 3,4 mg, 0,0078 mmol, 4,6% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS [M+H]: 416,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,30 (m, 3 H), 6,86 (s, 1 H), 6,23 (d, J =5,6 Hz, 1 H), 5,73 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 4,26 (s, 1 H), 3,77 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,72 (s, 3 H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,82 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,29 (m, 3 H), 6,93 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,73 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,49 (m, 2 H), 4,26 (s, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 2,76 (s, 3 H).
EXEMPLO 50. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-6-CLORO-3-HIDRÓXI- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (EX. 50)
[00360] A uma mistura de 44h (100 mg, 0,21 mmol) em água (2 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (38,63 mg, 0,34 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 h. TLC (PE:EA = 5:1, R f = 0,7) e LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em H 2O (10 ml), extraída com DCM (10 ml X 3), lavada com NaCl saturado (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com PE:EA = 7:1 para gerar um produto bruto que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa, eluindo com CH3CN em H2O (0,1% de NH3.H2O) de 10% a 95%) para gerar o Ex. 50 como uma mistura de diastereômeros (10 mg, 0,019 mmol, rendimento de 9%) como um sólido branco. [M+H]: 418,3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,21 - 7,35 (m, 3 H), 6,75 - 6,82 (m, 1 H), 6,30 - 6,36 (m, 1 H), 5,05 - 5,25(m, 2H), 4,98 - 5,04 (m, 2H), 4,45 - 4,59 (m, 2 H), 3,74 - 3,87 (m, 1 H), 2,91 - 3,05 (m, 1 H), 2,72 - 2,81(m, 1 H), 2,50 - 2,51 (m, 3 H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,66 (s, 1 H), 7,81 - 8,00 (q, 1 H), 7,22 - 7,34 (m, 3H), 6,79 - 6,81 (t, 1 H), 6,30 - 6,34 (q, 1 H), 4,98 - 5,05 (q, 2H), 4,45 - 4,59 (m, 2H), 3,74 - 3,87 (m, 1 H), 2,79 - 2,91 (m, 1 H), 2,72 (s, 1 H), 2,68 (s, 3 H).
EXEMPLO 55. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-7-CLORO-1,5-DI-HIDRO-2,4- BENZODIOXEPIN-1-IL]TETRAHIDROFURAN-3,4-DIOL (EX. 55) ETAPA 1. SÍNTESE DE (2-BROMO-5-CLORO- FENIL)METÓXI-TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANO (55b)
[00361] A uma solução de (2-bromo-5-clorofenil)metanol (55a, 6,0 g, 27,09 mmols) e imidazol (3,69 g, 54,18 mmols) em DCM (50 ml), foi adicionado lentamente t-butilclorodifenilsilano (4,9 g, 32,51 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 30 °C durante 3 h. TLC (éter de petróleo, Rf = 0,4) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo) para gerar (2-bromo- 5-cloro-fenil)metóxi-terc-butil-dimetil-silano (55b, 9,0 g, 26,81 mmols, rendimento de 99%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,51 (d, J = 8,4, 1H), 7,81 (d, J = 2,8, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 1H), 4,57(s, 1H), 0,83 - 0,81 (m, 9H), 0,02 - 0,01 (m, 6H). ETAPA 2. SÍNTESE DE [2-[[TERC-BUTIL(DIMETIL)- SILIL]OXIMETIL]-4-CLORO-FENIL]-[(3AR,4R,6S,6AS)-4-(4 -
CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (55c)
[00362] A uma solução de (2-bromo-5-cloro-fenil)metóxi- terc-butil-dimetil-silano (55b, 9 g, 26,8 mmols) em THF seco (50 ml) foi agitada a -78 °C sob Ar. n-BuLi (12,02 ml, 30,04 mmols) foi adicionado e agitado a -78 °C por 10 minutos. (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-N- metóxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 4,6 g, 12,02 mmols) em THF anidro (50 ml) foi adicionada, então a mistura de reação foi agitada a -78 °C por 30 min. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1) e LCMS mostraram que a reação estava completa. A mistura foi ajustada a pH = 6 com HCl (a 1 N). A reação foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e os produtos orgânicos lavados com água (100 ml x 2), em seguida com salmoura (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO 4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 5:1) para gerar [2-[[terc- butil(dimetil)-silil]oximetil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4 -cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanona (55c, 4,03 g, 6,97 mmols, rendimento de 58%). LCMS [M+H]: 578,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,67 (s, 1H), 7,68 (d, J = 3,6, 1H), 7,62 (d, J = 8,4, 1H), 7,47 - 7,46 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,0, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 6,49 (d, J = 3,6, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,53 - 5,51 (m, 2H), 5,42 (d, J = 5,6, 1H), 5,27 - 5,25 (m, 1H), 4,54 - 4,44 (m, 3H), 1,52(s, 3H), 1,31(s, 3H), 0,69(s, 9H), 0,01 - -0,070 (m, 6H). ETAPA 3. SÍNTESE DE (R)-[2-[[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIMETIL]-4-CLORO-FENIL]-[(3AR,6R, 6aR)-2,2-DIMETIL-4-[(7S)-4-CLOROPIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-7-IL]-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6- IL]METANOL (55d)
[00363] A uma solução de [2-[[terc- butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS) -4-(4-cloropirrolo[2,3-
d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanona (55c, 4,39 g, 7,59 mmols) em tolueno (10 ml), foi adicionado hidreto de di-isobutilalumínio gota a gota (3,23 g, 22,77 mmols, a 1M em tolueno) a -78 °C. A reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. A mistura foi resfriada bruscamente com NH4Cl (50 ml). A mistura de reação foi concentrada a vácuo e extraída com acetato de etila (2x100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4. O solvente foi removido a vácuo para gerar (R)-[2- [[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)- 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanol bruto (55d, 4,2 g) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS [M+H]: 580,2. ETAPA 4. SÍNTESE DE (R)-[4-CLORO-2- (HIDROXIMETIL)FENIL]-[(3AR,6R,6AR)-2,2-DIMETIL-4-[(7S)-4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL]-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4- D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANOL (55e)
[00364] A uma solução de (R)-[2-[[terc- butil(dimetil)silil]oximetil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanol (55d, 4,2 g, 7,23 mmols) em THF (5 ml), foi adicionado TBAF (a 1M) (3,78 ml, 14,47 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 h em N 2. A mistura foi resfriada bruscamente com NH4Cl (50 ml). A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia de coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1) para gerar (R)-[4-cloro-2- (hidroximetil)fenil]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (55e, 1,8 g, 3,78 mmol, rendimento de 52%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,69 (d, J = 3,2, 1H), 8,03 (d, J =3,6, 1H), 7,53 (d, J = 8, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 6,79 (d, J = 3,6, 1H), 6,32 (d, J = 3,6, 1H), 5,96 (d, J = 4,4, 1H), 5,27 - 5,17 (m, 3H), 4,94 - 4,91 (m, 1H), 4,46 - 4,41 (m, 1H), 4,26 - 4,19 (m, 1H), 1,51(s, 3H), 1,30(s, 3H). LCMS [M+H]: 466,1.
ETAPA 5. SÍNTESE DE (R)-[4-CLORO-2- (HIDROXIMETIL)FENIL]-[(6R)-2,2-DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6- IL]METANOL (55f)
[00365] A uma solução de acetilacetonato férrico (22,72 mg, 0,06 mmol) e (R)-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-[(6R)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-6- il]metanol (55e, 300 mg, 0,64 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado brometo de metilmagnésio (721,9 mg, 6,43 mmols) a 0 °C sob N2. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. TLC (acetato de etila:éter de petróleo = 5:1, Rf = 0,6) mostrou que a reação estava completa. NH4Cl sat. foi adicionado gota a gota para resfriar bruscamente a reação. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2x50 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 5:1) para gerar (R)-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-[(6R)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (55f, 105 mg, 0,23 mmol, 37% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,74 (s, 1H), 7,82 (d, J = 3,6, 1H), 7,53 (d, J = 8, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 6,81 (d, J = 3,6, 1H), 6,27 (d, J = 4, 1H), 6,00 (d, J = 4,4, 1H), 5,25 - 5,15 (m, 3H), 4,92 - 4,90 (m, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,24 - 4,19 (m, 2H), 2,68 - 2,62 (m, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). LCMS [M+H]: 446,1. ETAPA 6. SÍNTESE DE 4-METIL-7-[(3AR,4R,6R,6AR) - 2,2-DIMETIL-6-[(1R)-7-CLORO-1,5-DI-HIDRO-2,4-BENZODIOXEPIN-1-IL]- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDINA (55g)
[00366] A uma solução de (R)-[4-cloro-2- (hidroximetil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (55f, 150 mg, 0,34 mmol) em DCM (1,2 ml) e DMF (2,5 ml), foi adicionado hidreto de sódio (80,74 mg, 3,36 mmols). A solução de mistura foi agitada a 80 °C durante 2 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl (50 ml). O solvente foi removido a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM:MeOH = 50:1) para gerar 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR) -2,2-dimetil-6-[(1R)- 7-cloro-1,5-di-hidro-2,4-benzodioxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (55g, 160 mg, 0,33 mmol, rendimento de 97%) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,73 (s, 1H), 7,71 (d, J =3,6, 1H), 7,38 (d, J =1,6, 1H), 73,31 - 7,30 (m, 2H), 6,80 (d, J = 3,6, 1H), 6,48 (d, J = 4, 1H), 5,33 - 5,31(m, 1H), 5,20 - 5,14 (m, 2H), 5,05 - 5,01 (m, 2H), 4,83 - 4,78 (m, 3H), 2,68 - 2,62 (m, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). LCMS [M+H]: 458,1. ETAPA 7. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-7-CLORO-1,5-DI-HIDRO-2,4- BENZODIOXEPIN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 55)
[00367] A uma solução de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,5-di-hidro-2,4-benzodioxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (55g, 160 mg, 0,35 mmol) em água (1 ml), foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (2,0 ml, 2 mmols) e a mistura foi agitada a 25 °C por 30 min. NH3.água foram adicionados até pH = 7 e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com MeCN em água (0,1% de NH3.água) de 10% a 90% para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro- 1,5-di-hidro-2,4-benzodioxepin-1-il]tetrahidrofuran-3,4-diol (Ex. 55, 31 mg, 0,073 mmol, rendimento de 21%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 418,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (s, 1H), 7,64 (d, J = 4, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (d, J = 1,2, 2H), 6,78 (d, J = 3,6, 1H), 6,32 (d, J = 8,0, 1H), 5,51 (d, J = 4,4, 1H), 5,41 (d, J = 7,2, 1H), 5,34 - 5,31 (m, 1H), 5,09 (d, J = 4,8, 1H), 5,04 (d, J = 6,4, 1H), 4,99 - 4,95 (m, 1H), 4,85 - 4,81 (m, 1H), 4,62 - 4,56 (m, 2H), 4,19 - 4,17 (m, 1H), 2,66 (s, 3H).
EXEMPLO 69. SÍNTESE DE (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- CLOROISOCROMAN-1-IL)-5-(4-(METILAMINO)-7H-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (EX. 69) ETAPA 1. SÍNTESE DE N-METIL-7-[(3AR,4R,6R,6AR)- 2,2-DIMETIL-6-[(1R)-6-CLOROISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMINA (69a)
[00368] A uma solução de 22f (100 mg, 0,22 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml), foi adicionada metilamina em água (2,0 ml, 0,09 mmol). A mistura foi agitada a 120 °C durante 16 h. A mistura foi purificada por HPLC preparativa eluindo com CH3CN/H2O (neutro) a partir de 5/95 a 95/5. As frações do produto foram liofilizadas para gerar 69a (75 mg, 0,16 mmol, rendimento de 75%) como um sólido amarelo. LCMS [M+H]: 457,1. ETAPA 2. SÍNTESE DE (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6- CLOROISOCROMAN-1-IL)-5-(4-(METILAMINO)-7H-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)TETRAHIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 69)
[00369] A uma solução de 69a (75 mg, 0,16 mmol) em MeCN (1 ml), adicionou-se TFA/H2O (0,97 ml, 0,39 mmol). A mistura foi agitada a 40 °C durante 2 h. A mistura foi purificada por HPLC preparativa eluindo com CH3CN/H2O (0,1% de NH4OH) a partir de 5/95 a 95/5 e liofilizada para gerar Ex. 69 (36,5 mg, 0,087 mmol, rendimento de 53%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 417,3. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,15 (s, 1 H), 7,48 - 7,49 (m, 1 H), 7,36 - 7,37 (m, 1 H), 7,28 - 7,30 (m, 2 H), 7,21 - 7,23 (m, 1 H), 6,63 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,18 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,04 (d, J = 4,0
Hz, 1 H), 4,86 - 4,87 (m, 1 H), 4,42 - 4,48 (m, 1 H), 4,35 - 4,36 (m, 1 H), 4,20 - 4,24 (m, 1 H), 3,83 - 3,86 (m, 1 H), 3,65 - 3,71 (m, 1 H), 2,96 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,89 - 2,94 (m, 1 H), 2,69 - 2,74 (m, 1 H). EXEMPLO 76. SÍNTESE DE (EX. 76) ETAPA 1. SÍNTESE DE 2-(2-BROMOFENIL)-2,2- DIFLUORO-ACETATO DE ETILA (76a)
[00370] A uma solução de cobre (898,6 mg, 14,14 mmols) em DMSO (10 ml), foi adicionado 2-bromo-2,2-difluoro-acetato de etila (5.739,98 mg, 28,28 mmols) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio. Foi adicionado 1-bromo-2-iodo-benzeno (2.000 mg, 7,07 mmols) à mistura 1 h depois. Após 16 h, adicionou-se NH4Cl aquoso (50 ml) à mistura e extraiu-se com EA (50,0 ml x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (100 ml) e salmoura (100 ml), secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE:EA = 40:1) para gerar 76a (750 mg, 2,66 mmols, rendimento de 38%). RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3): δ 7,75 - 7,73 (m, 1 H), 7,65 - 7,62 (m, 1 H), 7,46 - 7,42 (m, 1 H), 7,38 - 7,34 (m, 1 H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
ETAPA 2. SÍNTESE DE 2-(2-BROMOFENIL)-2,2- DIFLUORO-ETANOL (76b)
[00371] A uma solução de 76a (5,8 g, 20,78 mmols) em metanol (50 ml), foi adicionado NaBH4 (1,57 g, 41,57 mmols) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. TLC (PE:EA = 10:1, Rf = 0,1) mostrou que a reação estava completa. A reação foi concentrada e HCl foi adicionado (a 1 M). A mistura foi extraída com EA (30,0 ml X 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE:EA = 10:1) para gerar 76b (5,1 g, 19,36 mmols, rendimento de 93%) como um óleo. RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3): δ 7,67 - 7,633 (m, 2 H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,33 - 7,26 (m, 1 H), 4,21 (t, J = 13,8 Hz, 2 H). ETAPA 3. SÍNTESE DE [2-(2-BROMOFENIL)-2,2- DIFLUORO-ETÓXI]-TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANO (76c)
[00372] A uma solução de 76b (5,1 g, 21,52 mmols) e imidazol (2,93 g, 43,03 mmols) em DCM (20 ml), foi adicionado lentamente t- butilclorodifenilsilano (4,86 g, 32,27 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. TLC (PE, Rf = 0,7) mostrou uma nova mancha e o SM foi consumido. O solvente foi removido a vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (PE) para gerar 76c (6,2 g, 15,88 mmols, rendimento de 74%) como um óleo esbranquiçado. RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3): δ 7,67 - 7,633 (m, 2 H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,32 - 7,29 (m, 1 H), 4,23 (t, J = 13,0 Hz, 2 H), 0,82 (s, 9 H), 0,0 (s, 6 H). ETAPA 4. SÍNTESE DE [2-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]ÓXI-1,1-DIFLUORO-ETIL]FENIL]-[(3AR,4R,6S,6AS)-4- (4-CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (76d)
[00373] A uma solução de 76b (1,03 g, 2,95 mmols) em THF seco (10 ml), foi adicionado n-BuLi (1,5 ml, 2,4 mmols) a -78 °C e a mistura foi agitada durante 10 min sob nitrogênio. 1Ad (720 mg, 1,84 mmol) em THF seco (5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min a -78 °C. TLC (PE:EA = 10:1, Rf de material de partida = 0,3, Rf de produto = 0,4) mostrou que a reação estava completa. A reação foi vertida em HCl diluído (a 0,05 M), mantendo o pH < 8 durante o processo de resfriamento brusco. A mistura foi extraída com EA (200 ml × 2), as camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica (PE:EA = 100 a 10:1) para gerar 76d (610 mg, 1,02 mmol, rendimento de 55%) como óleo amarelo. LCMS [M+H]: 594,3. ETAPA 5. SÍNTESE DE (R)-[2-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]ÓXI-1,1-DIFLUORO-ETIL]FENIL]-[(3AR,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-4-[(7S)-4-CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL]-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANOL (76e)
[00374] A uma solução de 76d (610 mg, 1,03 mmol) em tolueno (20 ml), foi adicionado hidreto de di-isobutilalumínio (2,05 ml, 3,08 mmols) a -78 °C sob nitrogênio e a mistura de reação foi agitada durante 30 min a -78 °C. A mistura de reação foi diluída com solução saturada de NH 4Cl (aq) e a mistura foi extraída com EA e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e o solvente foi removido a vácuo para gerar 76e (600 mg, 0,93622 mmol, rendimento de 91%) como um produto bruto que foi utilizado sem purificação adicional. ETAPA 6. SÍNTESE DE 2,2-DIFLUORO-2-[2-[(R)- HIDRÓXI-[(3AR,4R,6AR)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2- DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6- IL]METIL]FENIL]ETANOL (76f)
[00375] A uma solução de 76e (270 mg, 0,45 mmol) em THF (0,03 ml), foi adicionado TBAF (0,24 ml, 0,91 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com solução saturada de NH4Cl (100 ml), a mistura foi extraída com EA (50 ml x 3), e os produtos orgânicos combinados foram lavados com NaCl saturado (100 ml). Os produtos orgânicos foram secos com Na2SO4 anidro e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica
(PE:EA = 50:1 a 10:1) para gerar 76f (120 mg, 0,2291 mmol, rendimento de 51%) como um sólido. LCMS [M+H]: 482,3. ETAPA 7. SÍNTESE DE 4-CLORO-7-[(3AR,4R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(1R)-4,4-DIFLUOROISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (76 g)
[00376] A uma solução de 76f (100 mg, 0,21 mmol) em THF (4 ml), foi adicionado NaH (33,2 mg, 0,83 mmol) e agitado durante 10 min. TSCl (39,56 mg, 0,21 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de NH4Cl, extraída com EA e os produtos orgânicos foram lavados com NaCl saturado. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para gerar um produto bruto que foi purificado por TLC preparativa (PE:EA = 5:1, Rf = 0,3) para gerar 76 g (50 mg, 0,10 mmol, rendimento de 48%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 464,2. ETAPA 8. SÍNTESE DE 4-METIL-7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(1R)-4,4-DIFLUOROISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (76h)
[00377] A uma solução de 76g (50 mg, 0,11 mmol) e acetilacetonato férrico (3,81 mg, 0,01 mmol) em THF (6 ml), foi adicionado brometo de metilmagnésio, a 3,2 M em MeTHF (0,36 ml, 1,08 mmol) a 0 °C sob nitrogênio. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi vertida em NH4Cl aquoso (30 ml) e extraída com EA (30,0 ml x 3). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE:EA = 8:1 - PE:EA = 3:1) para gerar 76h (45 mg, 0,10148 mmol, rendimento de 94%). LCMS [M+H]: 444,3. ETAPA 9. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-4,4-DIFLUOROISOCROMAN- 1-IL]TETRAHIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 76)
[00378] A uma solução de 76h (45 mg, 0,10 mmol) em água (1 ml), foi adicionado TFA (0,5 ml, 6,49 mmols) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos.
O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa, eluído com CH3CN em H2O (0,1% de NH4OH) de 5,0% a 95,0% para gerar Ex. 76 (8,58 mg, 0,021 mmol, rendimento de 20,5%) como um sólido branco.
LCMS [M+H]: 404,3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1 H), 7,75 - 7,72 (m, 2 H), 7,57 - 7,48 (m, 3 H), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,09 (m, 1 H), 4,61 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,56 - 4,46 (m, 2 H), 4,16 - 4,07 (m,1H), 3,82 (t, J= 4,4 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3 H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,66 (s, 1 H), 7,74 - 7,71 (m, 2 H), 7,55 - 7,46 (m, 3 H), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,32 (d, J= 8 Hz, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 4,60 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,55 - 4,46 (m, 2 H), 4,14 - 4,04 (m, 1H), 3,80 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 2,66 (s, 3 H). EXEMPLO 81. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-7-CLORO-1,5-DI-HIDRO-2,4- BENZODIOXEPIN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 81)
ETAPA 1. SÍNTESE DE (R)-[4-CLORO-2- (HIDROXIMETIL)FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-[4-[BIS[(4- METOXIFENIL)METIL]AMINO]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL]-2,2-DIMETIL- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANOL (81a)
[00379] Uma mistura de K2CO3 (292,98 mg, 2,12 mmols), (R)-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanol (55e, 300 mg, 0,64 mmol) e bis-(4-metoxibenzil)amina (331 mg, 1,29 mmol) em terc-butanol (5 ml) foi agitada a 95 °C durante 2 h sob N 2. LCMS mostrou que a reação estava completa. A reação foi concentrada a vácuo até a secura e o resíduo foi extraído com EtOAc (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram lavadas com água (2 x 10 ml), em seguida com salmoura (2 x 10 ml). As camadas orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:éter de petróleo = 1:1) para gerar (R)-[4-cloro-2- (hidroximetil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4 -[4-[bis[(4- metoxifenil)metil]amino]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (81a, 80 mg, 0,10 mmol, rendimento de 16%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 687,2. ETAPA 2. SÍNTESE DE N,N-BIS[(4- METOXIFENIL)METIL]-7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2-DIMETIL-6-[(1R)-7-CLORO- 1,5-DI-HIDRO-2,4-BENZODIOXEPIN-1-IL]-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMINA (81b)
[00380] A uma solução de (R)-[4-cloro-2- (hidroximetil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-[bis[(4- metoxifenil)metil]amino]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (81a, 80 mg, 0,12 mmol) em DCM (1,2 ml) e DMF (2,5 ml), foi adicionado hidreto de sódio (28 mg, 1,16 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl (50 ml). O solvente foi removido a vácuo para gerar N,N-bis[(4- metoxifenil)metil]-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,5-di-hidro- 2,4-benzodioxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-amina (81b, 90 mg, 0,10 mmol, rendimento de 87%) como óleo amarelo. LCMS [M+H]: 699,3. ETAPA 3. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-7-CLORO-1,5-DI-HIDRO-2,4- BENZODIOXEPIN-1-IL]TETRAHIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 81)
[00381] A uma solução de N,N-bis[(4-metoxifenil)metil]- 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,5-di-hidro-2,4-benzodioxepin- 1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (81b, 90 mg, 0,13 mmol) em água (1 ml), foi adicionado ácido 2,2,2- trifluoroacético (0,74 ml, 0,74 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. NH3.água foram adicionados até pH = 7 e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com MeCN em água (0,1% de NH3.água) de 10% a 90% para gerar o produto bruto. O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa, eluído com MeCN em água (0,1% de TFA) de 10% a 90% para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4- aminopirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro-1,5-di-hidro-2,4-benzodioxepin- 1-il]tetra-hidrofuran-3,4-diol (Ex. 81, 2,7 mg, 0,0063 mmol, rendimento de 5%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 419,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6+D2O) δ: 8,33 (s, 1H), 7,51 (d, J =3,6, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (d, J = 1,6, 2H), 6,94 (d, J = 3,2, 1H), 6,32 (d, J = 8,0, 1H), 5,33 (d, J = 6, 1H), 5,07 - 5,03 (m, 2H), 4,97 (d, J =1,2,1H), 4,83 (d, J = 14,4, 1H), 4,61 (d, J = 4,8, 1H), 4,54 - 4,51 (m, 1H), 4,17 (d, J = 4,8, 1H). EXEMPLO 82. SÍNTESE DE (1R)-6-CLORO-1- [(2S,3S,4R,5R)-5-(4-AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-3,4-DI-HIDRÓXI-
TETRA-HIDROFURAN-2-IL]ISOCROMAN-3-ONA; ÁCIDO 2,2,2- TRIFLUOROACÉTICO (Ex. 82) ETAPA 1. SÍNTESE DE 7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(1R)-6-CLORO-3-METÓXI-ISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMINA (82a)
[00382] A uma mistura de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro -3-metóxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (46f, 700 mg, 1,42 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml), hidróxido de amônio (0,03 ml, 14,22 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 120 °C durante a noite. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1, Rf = 0,5) e LCMS mostraram que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em água (30 ml) e extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl saturado (100 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com éter de petróleo:acetato de etila = 7:1 para gerar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6- [(1R)-6-cloro-3-metóxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (82a, 460 mg, 0,97 mmol, rendimento de 68%) como um sólido amarelo. LCMS [M+H]: 458,1.
ETAPA 2. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-6-CLORO-3-HIDRÓXI- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (82b)
[00383] A uma mistura de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2- dimetil-6-[(1R)-6-cloro-3-metóxi-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (82a, 460 mg, 0,97 mmol) em água (5 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (177 mg, 1,56 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1, Rf = 0,3) e LCMS mostraram que a reação estava completa. A reação foi neutralizada com NaHCO3 e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica com éter de petróleo:acetato de etila = 7:1 para gerar o produto bruto que foi posteriormente purificado por HPLC preparativa, eluído com CH3CN em água (0,1% de NH3/água) de 10% a 95% para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4- aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-3-hidróxi-isocroman-1-il]tetra- hidrofuran-3,4-diol (82b, 50 mg, 0,11 mmol, rendimento de 12%) como um sólido esbranquiçado. LCMS [M+H]: 419,1. ETAPA 3. SÍNTESE DE (1R)-6-CLORO-1- [(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4-AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]ISOCROMAN-3-OL (82c)
[00384] A uma mistura de (2R,3R,4S,5S)-2-(4- aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-3-hidróxi-isocroman-1-il]tetra- hidrofuran-3,4-diol (82b, 230,5 mg, 0,55 mmol) em acetona (10 ml), TsOH (38 mg, 0,22 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 3 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1, R f = 0,3) e LCMS mostraram que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em água (10 ml) e extraída com DCM (10 ml X 3). As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl saturado (100 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com éter de petróleo:acetato de etila = 7:1) para gerar
(1R)-6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ol (82c, 180 mg, 0,32 mmol, rendimento de 58%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 458,1. ETAPA 4. SÍNTESE DE 6-CLORO-1-[(3AR,4R,6R,6AR)-4- (4-AMINOPIRROLO-[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]ISOCROMAN-3-ONA (82d)
[00385] A uma mistura de 6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4- (4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ol (82c, 44 mg, 0,10 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado PCC (0,05 ml) , 0,29 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min, depois aquecida a 25 °C até a reação estar completa. A mistura de reação foi vertida em água (10 ml) e extraída com DCM (2 x 10 ml). Os produtos orgânicos foram concentrados a vácuo para gerar 6-cloro-1- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ona (82d, 35 mg, 0,076 mmol, rendimento de 79,5%) como um sólido branco. O produto bruto foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS [M+H]: 457,1. ETAPA 5. SÍNTESE DE (1R)-6-CLORO-1-[(2S,3S,4R,5R)- 5-(4-AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA- HIDROFURAN-2-IL]ISOCROMAN-3-ONA; ÁCIDO 2,2,2-TRIFLUOROACÉTICO (Ex. 82)
[00386] A uma mistura de (1R)-6-cloro-1- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]isocroman-3-ona (82d, 35 mg, 0,08 mmol) em água (2 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (14 mg, 0,12 mmol) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1, Rf = 0,3) e LCMS mostraram que a reação estava completa. A reação foi neutralizada com NaHCO3 e extraída com DCM (3 x 3 ml), os produtos orgânicos foram lavados com NaCl saturado (20 ml), secos sobre Na2SO4, filtrados,
concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com éter de petróleo:acetato de etila = 7:1 e adicionalmente purificado por HPLC preparativa, eluído com CH3CN em água (0,1% de TFA) de 10% a 95% para gerar (1R)-6-cloro-1-[(2S,3S,4R,5R)-5-(4- aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-di-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il]isocroman-3- ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ex. 82, 3 mg, 0,0052 mmol, rendimento de 7%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 417,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 - 8,64 (m, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 7,30 - 7,44 (m, 4 H), 6,91 (s, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 5,55 - 5,67 (m, 2 H), 4,37 - 4,41 (m, 3 H), 3,74 (m, 2 H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,30 (s, 1 H), 7,31 - 7,42 (m, 4 H), 6,93 (s, 1 H), 6,10 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 4,38 - 4,43 (m, 3 H), 3,74 (m, 2 H). EXEMPLO 83. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-6-CLORO-5-FLUORO- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 83) ETAPA 1. SÍNTESE DE 6-BROMO-3-CLORO-2- FLUOROBENZALDEÍDO (83b)
[00387] A uma solução de 4-bromo-1-cloro-2-fluoro- benzeno (83a, 10 g, 47,75 mmols) em THF (60 ml), foi adicionado LDA (30 ml, 57,3 mmols) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1 h, então DMF (7,4 ml, 95,5 mmols) foi adicionado à mistura e a reação foi agitada a -78 °C durante 1 h. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl (aq, 100 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 300 ml).
As camadas orgânicas foram concentradas a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 para gerar 6-bromo-3-cloro-2- fluorobenzaldeído (83b, 6,1 g, 25,69 mmols, rendimento de 54%) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 10,39 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,56 (dd, J = 8Hz, 1 H). ETAPA 2. SÍNTESE DE 1-BROMO-4-CLORO-3-FLUORO- 2-[(E)-2-METOXIVINIL]BENZENO (83c)
[00388] A uma solução de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (83b, 18,2 g, 53,06 mmols) em THF (60 ml), foi adicionado t-butóxido de potássio a 1,0 M em THF (5,67 g, 50,54 mmols) a -10 °C. A reação foi agitada a -10 °C durante 10 minutos. A reação foi diluída com água (150 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml). A camada orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 para gerar 1- bromo-4-cloro-3-fluoro-2-[(E)-2-metoxivinil]benzeno (83c, 4,50 g, 16,1 mmols, rendimento de 64%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,64 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 10,8Hz, 1 H), 7,24 (dd, J =13,2Hz, 1 H), 5,73 (d, J =13,2Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H). ETAPA 3. SÍNTESE DE 2-(6-BROMO-3-CLORO-2- FLUORO-FENIL)ACETALDEÍDO (83d)
[00389] A uma solução de 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-2- [(E)-2-metoxivinil]benzeno (83c, 4,5 g, 16,95 mmols) em acetona (45 ml), foi adicionado HCl (1,86 g, 50,85 mmols) e a mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. TLC (éter de petróleo) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi concentrada a vácuo para fornecer 2-(6-bromo-3-cloro-2- fluoro-fenil)acetaldeído (83d, 4,0 g, 14,32 mmols, rendimento de 84,5%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,72 (s, 1H), 7,71 (s, 1 H), 7,58 (d, J =11,2Hz, 1H), 4,02 (d, J = 8,4Hz, 2H).
ETAPA 4. SÍNTESE DE 2-(6-BROMO-3-CLORO-2- FLUORO-FENIL)ETANOL (83e)
[00390] A uma solução de 2-(6-bromo-3-cloro-2-fluoro- fenil)acetaldeído (83d, 3,3 g, 13,12 mmols) em metanol (30 ml), foi adicionado boro-hidreto de sódio (1,5 g, 39,37 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. TLC (éter de petróleo) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi extraído com acetato de etila (50 ml), lavado com salmoura (50 ml) e a camada orgânica foi concentrada a vácuo para obter 2-(6-bromo-3-cloro-2-fluoro-fenil)etanol (83e, 3,20 g, 11,99 mmols, rendimento de 91%) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,62 (s, 1 H), 7,48 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,85 (t, J = 5,6Hz, 1 H), 7,52 (dd, J =12,8 Hz, 2H), 2,88 (dd, J =7,2 Hz, 2 H). ETAPA 5. SÍNTESE DE TERC-BUTIL-[2-(3-CLORO-2,6- DIFLUORO-FENIL)ETOXI]-DIMETIL-SILANO (83f)
[00391] A uma solução de 2-(3-cloro-2,6-difluoro- fenil)etanol (83e, 3,20 g, 16,62 mmols) em DCM (30 ml), foi adicionado terc- butildimetilclorosilano (3,01 g, 19,94 mmols) e imidazol (2,26 g, 33,23 mmols). A reação foi agitada a 25 °C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml) e lavado com salmoura (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram concentradas a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, para produzir terc-butil-[2-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)etóxi]-dimetil-silano (83f, 3,9 g, 12,07 mmols, rendimento de 73%) como um óleo incolor. LCMS [M+H]: 306,8. ETAPA 6. SÍNTESE DE [2-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-4-CLORO-3-FLUORO-FENIL]- [(3AR,4R,6S,6AS)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (83g)
[00392] A uma solução de 2-(6-bromo-3-cloro-2-fluoro- fenil)etoxi-terc-butil-dimetil-silano (83f, 3.074 mg, 8,36 mmols) em THF (20 ml), foi adicionado n-BuLi (535,5 mg, 8,36 mmols) a -78 °C. A mistura foi agitada durante 10 min sob N2. (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N- metóxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 1,6 g, 4,18 mmols) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 30 min a -78 °C. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1) mostrou que a reação estava completa. A reação foi adicionada para diluir HCl (0,05 mol/l) e manteve o pH < 8 durante o processo de resfriamento brusco. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 200 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas a vácuo e purificadas por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 100% a 10:1) para gerar [2- [2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-3-fluoro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metanona (83g, 1,2 g, 1,87 mmol, rendimento de 45%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 610,1. ETAPA 7. SÍNTESE DE (R)-[2-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-4-CLORO-3-FLUORO-FENIL]-[(3AR,6R,6AR)- 2,2-DIMETIL-4-[(7S)-4-CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL]-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANOL (83h)
[00393] A uma solução de [2-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-3-fluoro-fenil]-[(3aR,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-[(7S)- 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanona (83g, 1,1 g, 1,8 mmol) em tolueno (15 ml), foi adicionado hidreto de di-isobutilalumínio (3,6 ml, 5,4 mmols) a -78 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 min. Foi adicionada água (50 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml) e lavada com NaCl saturado (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi removido a vácuo para gerar (R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-3- fluoro-fenil] -[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-
3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (83h, 1,0 g, 1,55 mmol, rendimento de 86%) que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS [M+H]: 612,2. ETAPA 8. SÍNTESE DE 2-[3-CLORO-2-FLUORO-6-[(R)- HIDRÓXI-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)- 2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6- IL]METIL]FENIL]ETANOL (83i)
[00394] A uma solução de (R)-[2-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-3-fluoro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metanol (83h, 1,0 g, 1,63 mmol) em THF (3 ml), foi adicionado TBAF (0,85 ml, 3,26 mmols). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 50:1 a 10:1) para gerar 2-[3-cloro-2-fluoro-6-[(R)-hidróxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (83i, 670 mg, 1,30 mmol, rendimento de 80%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 498,1. ETAPA 9. SÍNTESE DE 4-CLORO-7-[(3AR,4R,6R,6AR)- 2,2-DIMETIL-6-[(1R)-6-CLORO-5-FLUORO-ISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (83j)
[00395] A uma solução de 2-[3-cloro-2-fluoro-6-[(R)- hidróxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (83i, 500 mg, 1 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado PPh3 (526 mg, 2,01 mmols), DIAD (0,56 ml, 2,01 mmols) sob Ar. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-
[(1R)-6-cloro-5-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol- 4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (83j, 390 mg, 0,77 mmol, rendimento de 77%). LCMS [M+H]: 480,1. ETAPA 10. SÍNTESE DE 4-METIL-7-[(3AR,4R,6R,6AR)- 2,2-DIMETIL-6-[(1R)-6-CLORO-5-FLUORO-ISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (83k)
[00396] A uma solução de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-5-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (83j, 100 mg, 0,21 mmol) em THF (2 ml), foi adicionado acetilacetonato férrico (7,35 mg, 0,02 mmol) e brometo de metilmagnésio (0,21 ml, 0,63 mmol) gota a gota sob N2. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 ml) e lavada com água (2 x 10 ml). A camada orgânica foi concentrada a vácuo para gerar 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-5- fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina (83k, 90 mg, 0,19 mmol, rendimento de 89%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 460,2. ETAPA 11. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-6-CLORO-5-FLUORO- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 83)
[00397] A uma solução de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R)-6-cloro-5-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (83k, 100 mg, 0,22 mmol) em água (2 ml), foi adicionado TFA (1,1 ml, 12,34 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, eluído com CH3CN em água (0,1% de NH4OH) de 5% a 95% para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloro-5- fluoro-isocroman-1-il]tetra-hidrofuran-3,4-diol (Ex. 83, 18 mg, 0,042 mmol, rendimento de 19%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
8,67 (s, 1H), 7,78 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 6,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,52 - 4,46 (m, 2H), 4,32 (s, 1 H), 3,88 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,69 (s, 1 H), 2,73 (s, 2H), 2,67 (d, J = 8 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) 8,67 (s, 1H), 7,78 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 6,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,52 - 4,46 (m, 2H), 4,32 (s, 1 H), 3,88 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,69 (s, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,67 (d, J = 8 Hz, 3H). EXEMPLO 86. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4-AMINO- 5-FLUORO-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-6-CLOROISOCROMAN- 1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 86) ETAPA 1. SÍNTESE DE (R)-[2-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-4-CLORO-FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-4- METÓXI-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6ATETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6- IL]METANOL (86b)
[00398] A uma solução de 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)etoxi- terc-butil-dimetil-silano (22b, 23,6 g, 68 mmols) em THF seco (50 ml), foi adicionado n-BuLi (34 ml), 54,4 mmols) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 10 min sob N2. (3aR,4R,6S,6aR)-4-metóxi-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carbaldeído (86a, 5,5 g, 27,2 mmols) em THF seco (10 ml) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada durante 5 min a -78 °C. A reação foi adicionada a HCl diluído (300 ml, a 0,6 M) e mantendo o pH = 6. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 para gerar (R)-[2-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-metóxi-2,2-dimetil- 3a,4,6,6atetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (86b, 5,8 g, 11,6 mmols, rendimento de 43%) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,95 (d, J =6,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,50 (s, 1 H), 4,31 (s, 1H), 3,83 - 3,90 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,78 - 2,99 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,02 (s, 6H). ETAPA 2. SÍNTESE 2-[5-CLORO-2-[(R)-HIDRÓXI- [(3AR,4R,6R,6AR)-4-METÓXI-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METIL]FENIL]ETANOL (86c)
[00399] A uma solução de (R)-[2-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-metóxi-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (86b, 4,8 g, 10,1 mmols) em THF (10 ml), foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (10,1 ml, 10,1 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi vertida em 50 ml de NH4Cl (aq) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram concentradas a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo a éter de petróleo:acetato de etila = 5:1) para gerar 2-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-metóxi-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (86c, 3,8 g, 9,5 mmols, rendimento de 94%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,33 (br, 1H), 3,85 - 3,96 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,78 - 3,06 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). ETAPA 3. SÍNTESE DE (1R)-6-CLORO-1- [(3AR,4R,6R,6AR)-4-METÓXI-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1, 3]DIOXOL-6-IL]ISOCROMANO (86d)
[00400] A uma solução de 2-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-metóxi-2,2-dimetil-3a,4,6,6atetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (86c, 2,3 g, 6,4 mmols) em THF (50 ml), foram adicionados (NE)-N-isopropoxicarboniliminocarbamato de isopropila (2,5 ml, 12,8 mmols) e trifenilfosfina (3,3 g, 12,8 mmols) e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 h. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 20:1 a 5:1 para gerar (1R)-6-cloro-1- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-metóxi-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]isocromano (86d, 2,1 g, 6,1 mmols, rendimento de 96%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 - 7,17 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,56 - 4,62 (m, 2H), 4,14 - 4,28 (m, 2H), 3,71 - 3,77 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,65 - 3,01 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). ETAPA 4. SÍNTESE DE (3R,4S,5S)-5-[(1R)-6- CLOROISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-2,3,4-TRIOL (86e)
[00401] A uma solução de (1R)-6-cloro-1- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-metóxi-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]isocromano (86d, 1,6 g, 4,7 mmols) em ácido trifluoroacético (16 ml, 215,4 mmols), foi adicionada água (10 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C durante 24 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 a 1:1 para gerar (3R,4S,5S)-5-[(1R)-6- cloroisocroman-1-il]tetra-hidrofuran-2,3,4-triol (86e, 700 mg, 2,4 mmols, rendimento de 42%) como um óleo incolor. LCMS [M+H]: 286,1. ETAPA 5. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4-CLORO-5- FLUORO-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-6-CLOROISOCROMAN-1- IL]TETRAHIDROFURAN-3,4-DIOL (86 g)
[00402] A uma solução de 4-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (86f, 461 mg, 2,7 mmols) e piridina (0,8 ml, 9,8 mmols) em THF seco (10 ml), foi adicionado tributilfosfano (1,2 ml, 4,9 mmols) e DIAD (1,0 ml, 5,1 mmols) sob N2. (3R,4S,5S)-5-[(1R)-6-cloroisocroman-1-il]tetrahidrofuran-2,3,4- triol (86e, 700 mg, 2,4 mmols) e piridina (0,8 ml, 9,8 mmols) foram adicionados de uma vez. A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 1,5 h sob N 2. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 a 1:1) para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-cloro-5-fluoro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloroisocroman-1-il]tetrahidrofuran-3,4-diol (86g, 160 mg, 0,4 mmol, rendimento de 15%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 440,1. ETAPA 6. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4-AMINO-5- FLUORO-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-6-CLOROISOCROMAN-1- IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 86)
[00403] Uma solução de mistura de (2R,3R,4S,5S)-2-(4- cloro-5-fluoro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6-cloroisocroman-1- il]tetrahidrofuran-3,4-diol (86g, 156 mg, 0,35 mmol) em hidróxido de amônio (10 ml, 260 mmols) e 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada a 105 °C em um tubo vedado durante a noite. A solução de mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com CH3CN em água a partir de 5% a 95%. A fração do produto foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml) e concentrada a vácuo para gerar um sólido amarelo que foi triturado com éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 (50 ml), filtrado e seco a vácuo para fornecer (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-5-fluoro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6- cloroisocroman-1-il]tetra-hidrofuran-3,4-diol (Ex. 86, 74 mg, 0,17 mmol, rendimento de 49%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 421,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1H), 7,23 - 7,31(m, 4H), 7,01 (s, 2H), 6,23 (d, J =7,6 Hz, 1H), 5,23(d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H),4,87 (s, 1H), 4,35 - 4,39 (m, 2H), 4,23 - 4,26 (m, 1H), 3,79 - 3,82 (m, 1H), 3,66 - 3,71 (m, 1H), 2,89 - 2,96 (m, 1H), 2,70 - 2,74 (m, 1H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,08 (s, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 4H), 6,23 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,35 - 4,39 (m, 2H), 4,23 - 4,26 (m, 1H), 3,79 - 3,81 (m, 1H), 3,65 - 3,71 (m, 1H), 2,89 - 2,96 (m, 1H), 2,70 - 2,74 (m, 1H). RMN de 19F (377 MHz, DMSO-d6) δ -166,8.
EXEMPLO 88. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-6,7-DICLOROISOCROMAN-1- IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 88) ETAPA 1. SÍNTESE DE 1-BROMO-4,5-DICLORO-2- IODO-BENZENO (88b)
[00404] A uma solução de 4-bromo-1,2-diclorobenzeno (88a, 25 g, 110,67 mmols), I2 (42,13 g, 166 mmols) em H2SO4 (353,95 ml, 6.640,1 mmols) foi agitado a 140 °C por 72 h sob Ar. A reação foi diluída com água (5.000 ml), extraída com EtOAc (1.500 ml), lavada com Na2SO3 (aq, 2 x 100 ml) e salmoura saturada (800 ml X 1). O produto bruto foi seco sobre MgSO 4, filtrado e concentrado a vácuo para gerar o produto bruto que foi, então, purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com EtOAc a 2% em éter de petróleo para gerar 1-bromo-4,5-dicloro-2-iodo-benzeno (88b, 40 g, 113,7 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (s, 1H), 7,62 (s, 1H). ETAPA 2. SÍNTESE DE 2-BROMO-4,5-DICLORO- BENZALDEÍDO (88c)
[00405] A uma solução de 1-bromo-4,5-dicloro-2-iodo- benzeno (88b, 5 g, 14,21 mmols) em THF (20 ml) foi agitada a -78 °C durante 15 min sob Ar. Brometo de isopropilmagnésio [solução a 1 M em THF] (15,6 ml, 15,63 mmols) foi adicionado lentamente e agitado durante 15 min. DMF (1,2 ml,
15,63 mmols) foi adicionado e agitado durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (80 ml), lavada com Na 2SO3 (aq, 2 x 30 ml) e salmoura saturada (2 x 30 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi, então, purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 0,1% de EtOAc em éter de petróleo para gerar 2- bromo-4,5-dicloro-benzaldeído (88c, 2,7 g, 10,6 mmols, 75% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H). ETAPA 3. SÍNTESE DE 1-BROMO-4,5-DICLORO-2-[(E)-2- METOXIVINIL]BENZENO (88d)
[00406] Uma solução de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (7,29 g, 21,27 mmols) e t-BuOK (2,39 g, 21,27 mmols) em THF (10 ml) foi agitada a -25 °C sob Ar durante 15 min. 2-bromo-4,5- dicloro-benzaldeído (88c, 2,7 g, 10,63 mmols) em THF foi adicionado e agitado a -25 °C durante 1,5 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (100 ml), lavada com água (2 x 30 ml), em seguida, salmoura saturada (30 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 0,1% de EtOAc em éter de petróleo para gerar 1-bromo-4,5-dicloro-2-[(E)-2-metoxivinil]benzeno (88d, 1,1 g, 0,0039 mmol, rendimento de 75%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 - 7,53 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 - 6,89 (m, 1H), 5,88 - 5,85 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H). ETAPA 4. SÍNTESE DE 2-(2-BROMO-4,5-DICLORO- FENIL)ACETALDEÍDO (88e)
[00407] Uma solução de 1-bromo-4,5-dicloro-2-[(E)-2- metoxivinil]benzeno (88d, 1,1 g, 3,9 mmols) e ácido clorídrico a 2N (aq) (0,7 g, 19,51 mmols) em acetona (5 ml) foi agitada a 70 °C durante 2 h sob Ar. A reação foi concentrada a vácuo para gerar 2-(2-bromo-4,5-dicloro-fenil)acetaldeído (88e , 830 mg, 3,09 mmols, rendimento de 79%) como um óleo incolor. LCMS [M+H]: 267,1.
ETAPA 5. SÍNTESE DE 2-(2-BROMO-4,5-DICLORO- FENIL)ETANOL (88f)
[00408] Uma solução de 2-(2-bromo-4,5-dicloro- fenil)acetaldeído (88e, 830 mg, 3,1 mmols) em metanol (5 ml) foi agitada a 0 °C durante 15 min sob Ar. NaBH4 (352 mg, 9,29 mmols) foi adicionado e agitado a 0 °C durante 30 min. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (50 ml), lavada com água (2 x 20 ml) e salmoura saturada (10 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para gerar 2-(2-bromo-4,5-dicloro-fenil)etanol (88f, 800 mg, 3,0 mmols, rendimento de 96%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,90 - 3,86 (m, 2H), 2,99 - 2,95 (m, 2H), 1,46 - 1,43 (m, 1H). ETAPA 6. SÍNTESE DE 2-(2-BROMO-4,5-DICLORO- FENIL)ETOXI-TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANO (88g)
[00409] A uma solução de 2-(2-bromo-4,5-dicloro- fenil)etanol (88f, 810 mg, 3 mmols) em DCM (10 ml), foi adicionado imidazol (409 mg, 6,0 mmols) seguido por t-butilclorodifenilsilano (678 mg, 4,5 mmols) e a reação foi agitada a 25 °C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (2 x 20 ml) e salmoura saturada (10 ml), seca sobre MgSO4, filtrada, concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash eluindo com 10% de EtOAc em PE para gerar 2- (2-bromo-4,5-dicloro-fenil)etoxi-terc-butil-dimetil-silano (88g, 910 mg, 2,37 mmols, rendimento de 79%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,83 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 7,40 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). ETAPA 7. SÍNTESE DE [2-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-4,5-DICLORO-FENIL]-[(3AR,4R,6S,6AS)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (88h)
[00410] Uma solução de [2-(2-bromo-4,5-dicloro-fenil)- 2,2-difluoro-etóxi]-terc-butil-dimetil-silano (88g, 713,49 mg, 1,7 mmol em THF (6,5 ml) foi agitada a -78 °C durante 20 min sob Ar. n-BuLi (83,67 mg, 1,31 mmol)
foi adicionado e agitado a -78 °C durante 5 min. (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metóxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 250 mg, 0,65 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada e agitada durante 5 min. A TLC mostrou que a reação estava completa. A reação foi resfriada bruscamente com acetato de etila (25 ml). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (25 ml), lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura saturada (10 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi, então, purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 20% de EtOAc em éter de petróleo para gerar [2-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-4,5-dicloro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanona (88h, 210 mg, 0,33 mmol, rendimento de 51%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 626,2. ETAPA 8. SÍNTESE DE (R)-[2-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-4,5-DICLORO-FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANOL (88i)
[00411] Uma solução de [2-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-4,5-dicloro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanona (88h, 250 mg, 0,39 mmol) em tolueno (5 ml) foi agitada a -78 °C durante 5 min sob Ar. DIBAL-H (0,13 ml, 1,1 mmol) foi adicionado e agitado durante 2,5 h. A mistura foi purificada por HPLC preparativa para gerar (R)-[2-[2- [terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4,5-dicloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol -6-il]metanol (88i, 195 mg, 0,31 mmol, rendimento de 80%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 628,2. ETAPA 9. SÍNTESE DE 2-[4,5-DICLORO-2-[(R)-HIDRÓXI- [(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-
3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6- IL]METIL]FENIL]ETANOL (88j)
[00412] Uma solução de (R)-[2-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-1,1-difluoro-etil]-4,5-dicloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metanol (88i, 205 mg, 0,31 mmol) em THF (8 ml) foi agitada a 25 °C durante 5 min sob Ar. Fluoreto de tetrabutilamônio (0,17 ml, 0,62 mmol) foi adicionado e agitado durante 2,5 h. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (MeCN em água, de 10% a 90%) para gerar 2-[4,5-dicloro-2-[(R)-hidróxi- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (88j, 100 mg, 0,19 mmol, rendimento de 63%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 514,2. ETAPA 10. SÍNTESE DE 4-CLORO-7-[(3AR,4R,6R,6AR)- 2,2-DIMETIL-6-[(1R)-6,7-DICLOROISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (88k)
[00413] Uma solução de 2-[4,5-dicloro-2-[(R)-hidróxi- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]etanol (88j, 100 mg, 0,19 mmol) e PPh3 (101,9 mg, 0,39 mmol) em THF (3 ml) foi agitada a 25 °C durante 5 minutos sob Ar. DIAD (0,11 ml, 0,39 mmol) foi adicionado e agitado durante 2 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (200 ml), lavada com água (2 x 100 ml) e salmoura saturada (100 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi, então, purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 50% de EtOAc em éter de petróleo para gerar 4-cloro-7- [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (88k, 70 mg, 0,14 mmol, rendimento de 72,5%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 496,1. ETAPA 11. SÍNTESE DE 7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(1R)-6,7-DICLOROISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A-TETRA-
HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMINA (88l)
[00414] Uma solução de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (88k, 70 mg, 0,14 mmol) e NH3.água (0,54 ml, 14,09 mmols) em 1,4-dioxano (2 ml) foi agitada a 120 °C durante 16 h. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6- [(1R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (88l, 65 mg, 0,14 mmol, rendimento de 97%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 477,2. ETAPA 12. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-6,7-DICLOROISOCROMAN-1- IL]TETRAHIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 88)
[00415] Uma solução de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil- 6-[(1R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (88l, 70 mg, 0,15 mmol) e TFA (502 mg, 4,4 mmols) em água (2 ml) foi agitada a 25 °C durante 1,5 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa, eluído com água: CH3CN (0,1% de NH4OH, de 90:10 a 5:95) para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-6,7-dicloroisocroman-1-il]tetra-hidrofuran-3,4-diol (Ex. 88, 5,1 mg, 0,011 mmol, rendimento de 8%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 437,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (s, 1H), 7,97 - 8,07 (m,
1.4H), 7,58 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,18 - 6,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,17 - 5,30 (m, 2H), 4,88 - 4,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,43 - 4,47 (m, 2H), 4,23 - 4,24 (m, 1H), 3,84 - 3,85 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,64 - 3,65 (m, 1H), 2,88 - 2,95 (m, 1H), 2,67 - 2,75 (m, 1H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ8,25 (s, 1H), 7,59 - 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,87 - 6,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,19 - 6,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,47 - 4,50 (m, 1H), 4,42 - 4,43 (d, J = 4
Hz, 1H), 4,22 - 4,26 (m, 1H), 3,86 - 3,87 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,93 - 2,90 (m, 1H), 2,70 - 2,75 (m, 1H). EXEMPLO 89. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(7S)-2-CLORO-5,7-DI-HIDRO-4H- TIENO[2,3-C]PIRAN-7-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL; ÁCIDO 2,2,2- TRIFLUOROACÉTICO (Ex. 89) ETAPA 1. SÍNTESE DE MORFOLINO-[(3AR,4R,6S,6AS)- 2,2-DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (89b)
[00416] A uma solução de ácido (3aR,4R,6S,6aS)-2,2- dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-carboxílico (89a, 9,0 g, 28,19 mmol) em acetato de etila (100 ml), foi adicionada morfolina (2,46 g, 28,19 mmols) e T3P (35 ml, 28,19 mmols) sob banho de gelo, em seguida, a reação foi agitada à temperatura ambiente por 3h. À solução, foi adicionado NaHCO3 (aq), ajustando-se o pH para 8. A mistura foi extraída com EA (200 ml x 3). Os produtos orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (PE:EA = 5:1 a 1:1) para gerar morfolino-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-(4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-
il]metanona (89b, 9,5 g, 24,2 mmols, rendimento de 86%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 389,3. ETAPA 2: SÍNTESE DE 3-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-5-CLORO-2-TIENIL]-[(3AR,4R,6S,6AS)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (89d)
[00417] Magnésio (123 mg, 5,06 mmols) em um frasco de 20 ml foi submetido à causticação com uma espátula e agitado vigorosamente, em seguida, seco com pistola de calor sob vácuo e preenchido novamente com nitrogênio quando frio. Uma solução de 2-(2-bromo-5-cloro-3- tienil)etoxi-terc-butil-dimetil-silano (89c, 1,5 g, 4,22 mmols) em THF (1 ml) foi adicionada, seguida por hidreto de di-isobutilalumínio, a 1 M em tolueno (0,05 ml, 0,05 mmol). Após 4 h, a solução estava escura e a maior parte do magnésio foi consumido, e foi usada como solução a 0,82 M de bromo-[3-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]magnésio. Em um frasco seco, foi colocada morfolino-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (89b, 578,37 mg, 1,49 mmol), que tinha sido seca sob vácuo, e 3 ml de THF. A solução foi resfriada em um banho de gelo e bromo-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5- cloro-2-tienil]magnésio (2,72 ml, 2,23 mmols) adicionado gota a gota por meio de seringa. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada durante 1 h. Uma porção adicional de bromo-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2- tienil]magnésio (0,91 ml, 0,75 mmol) foi adicionada e agitada 1 h antes de ser bruscamente resfriada com EtOAc. A reação foi vertida em NH4Cl, os produtos orgânicos foram separados e a camada aquosa extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água seguida de salmoura e secas sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna flash para gerar [3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]- 5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-
il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (89d, 320 mg, 0,553 mmol, rendimento de 37%). ETAPA 3. SÍNTESE DE (R)-[3-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-5-CLORO-2-TIENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3] DIOXOL-6-IL]METANOL (89e)
[00418] Um frasco de fundo redondo de 50 ml que contém uma solução de [3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]- [(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (89d, 328 mg, 0,57 mmol) em tolueno (6 ml) foi aspergido com nitrogênio durante 5 min, em seguida, resfriado a -78 °C e carregado com hidreto de di-isobutilalumínio, a 1M em tolueno (1,18 ml, 1,42 mmol) gota a gota durante 5 min. A solução amarela foi agitada a -78 °C durante 75 min. A mistura de reação foi aquecida a 0 °C, carregada lentamente com água (80 μl), hidróxido de sódio a 15% (80 μl) e água (200 μl) e agitada à temperatura ambiente por 15 min. A mistura foi, em seguida, diluída com éter, seca com MgSO4, agitada durante 15 min, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna flash (de 0 a 45% EtOAc em hexanos, carregado úmido em DCM/hexanos) para produzir (S)-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[ (3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-yl)-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (61 mg, 0,105 mmol, rendimento de 18,5%) e (R)-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]- [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (89e, 120 mg, 0,207 mmol, 36,5% de rendimento) como sólidos brancos macios. RMN de 1H (500 MHz, metanol-d4) δ 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3,8, 6,2 Hz, 1H), 6,50 - 6,25 (m, 1H), 5,26 - 5,11 (m, 1H), 5,09 - 5,02 (m, 1H), 4,45 (ddd, J = 2,5, 4,5, 15,6 Hz, 1H), 3,75 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,72 (dt, J =
6,5, 19,3 Hz, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,61 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 9,7 Hz, 8H), -0,06 (d, J = 4,5 Hz, 5H). ETAPA 4. SÍNTESE DE 2-[5-CLORO-2-[(R)-HIDRÓXI- [(3AR,4R,6R,6AR)-2,2-DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METIL]-3- TIENIL]ETANOL (89f)
[00419] Em um frasco de fundo redondo, foi colocado (R)-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2- dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metanol (89e, 123 mg, 0,21 mmol), DMSO (5 ml), e fluoreto de césio (98 mg, 0,64 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h, depois purificada diretamente por cromatografia de fase reversa (de 10% a 70% de MeCN/água/0,1% de TFA). As frações de produto foram liofilizadas para gerar 2-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]-3- tienil]etanol;ácido 2,2,2-trifluoroacético (89f, 70 mg, 0,120 mmol, rendimento de 56%). RMN de 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 3,9, 28,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 3,9, 8,6 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 3,7, 18,7 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,18 (ddd, J = 3,0, 5,9, 8,5 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 1,9, 5,9 Hz, 1H), 4,58 - 4,44 (m, 1H), 3,79 - 3,63 (m, 2H), 2,96 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,86 - 2,66 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). LCMS: LCMS [M+H]: 466,0. ETAPA 5. SÍNTESE DE 4-METIL-7-[(3AR,4R,6S,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(7S)-2-CLORO-5,7-DI-HIDRO-4H-TIENO[2,3-C]PIRAN-7-IL]- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDINA (89g)
[00420] Em um frasco, foi colocado 2-[5-cloro-2-[(R)- hidróxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]-3-tienil]etanol (89f, 110 mg, 0,19 mmol) em THF (2 ml). Piridina (0,03 ml, 0,38 mmol) foi adicionada e a mistura agitada durante 20 minutos, em seguida, trifenilfosfina (99,5 mg, 0,38 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropila (0,07 ml, 0,38 mmol) foram adicionados e agitados durante 2,5 h. Azodicarboxilato de di-isopropila adicional (0,07 ml, 0,38 mmol) e trifenilfosfina (99,5 mg, 0,38 mmol) foram adicionados. Após 1 h, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 60% de EtOAc/hexano) para produzir 4-metil-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2- dimetil-6-[(7S)-2-cloro-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (89g, 94,5 mg, 0,21 mmol, rendimento de 111%). LCMS [M+H]: 448,1. ETAPA 6. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(7S)-2-CLORO-5,7-DI-HIDRO-4H- TIENO[2,3-C]PIRAN-7-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL; ÁCIDO 2,2,2- TRIFLUOROACÉTICO (Ex. 89)
[00421] Em um frasco, foi colocada 4-metil-7- [(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-[(7S)-2-cloro-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7- il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (89g, 94,5 mg, 0,21 mmol) em água (0,50 ml) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,16 ml, 2,11 mmols) adicionado. A reação foi agitada durante 3 h, depois diluída com EtOAc e NaHCO3. Os produtos orgânicos foram separados e lavados com água e salmoura. O solvente foi evaporado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (0 a 70% de MeCN/água/0,1% de TFA) para produzir (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(7S)-2-cloro-5,7- di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]tetra-hidrofuran-3,4-diol; ácido 2,2,2- trifluoroacético (Ex. 89, 2,3 mg, 0,0042 mmol, 2% de rendimento). RMN de 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,78 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 5,4, 12,1 Hz, 2H), 3,98 - 3,76 (m, 1H), 2,84 (s, 5H). LCMS [M+H]: 408,0. EXEMPLO 90. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(7S)-2-CLORO-5,7-DI-HIDRO-4H- TIENO[2,3-C]PIRAN-7-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL; ÁCIDO 2,2,2- TRIFLUOROACÉTICO (EX. 90)
ETAPA 1. SÍNTESE DE [3-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-5-CLORO-2-TIENIL]-[(3AR,4R,6S,6AS)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (90a)
[00422] Um frasco de 20 ml que contém magnésio (43,52 mg, 1,79 mmol) e uma barra de agitação foi seco com pistola de calor sob vácuo e preenchido novamente com nitrogênio quando frio. Uma solução de 2-(2- bromo-5-cloro-3-tienil)etóxi-terc-butil-dimetil-silano (89c, 0,07 ml, 1,79 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada, seguida por hidreto de di-isobutilalumínio (0,02 ml, 0,02 mmol). A reação foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente até a maior parte do magnésio ser consumido. A solução foi resfriada a -78 °C e (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metóxi-N,2,2-trimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 527 mg, 1,38 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada e agitada a frio 30 minutos antes de ser aquecida para a temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, em seguida, resfriada de volta a -78 °C e resfriada bruscamente com EtOAc seguido por NH4Cl. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente. Os produtos orgânicos foram separados, lavados com água e salmoura e secos sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna flash (0 a 70% de EtOAc/hexano) para gerar [3-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanona (90a, 104 mg, 0,17 mmol, rendimento de 13%). LCMS [M+H]: 599,8. ETAPA 2: SÍNTESE DE (R)-[3-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-5-CLORO-2-TIENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3] DIOXOL-6-IL]METANOL (90b)
[00423] Uma solução de [3-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanona (90a, 104 mg, 0,17 mmol) em tolueno (2 ml) foi aspergida com Ar por 5 min, resfriada para -78 °C, e, então, carregada com hidreto de di- isobutilalumínio, a 1M em tolueno (0,36 ml, 0,44 mmol) gota a gota durante 5 min. A solução amarela foi agitada a -78 °C por 75 min. A mistura de reação foi aquecida até 0 °C, lentamente carregada com água (80 μl), 15% de hidróxido de sódio (80 μl), e água (200 μl), e agitada à temperatura ambiente por 15 min. A mistura foi, em seguida, diluída com EtOAc, os produtos orgânicos foram separados e a fase aquosa extraída novamente com EtOAc. Os produtos orgânicos foram combinados, lavados com água e salmoura, secos com MgSO 4 e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna flash (0 a 45% EtOAc/hexanos, carregado úmido em DCM+hexanos) para produzir (R)-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2- tienil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (90b, 97 mg, 0,162 mmol,
rendimento de 93%) como um sólido branco macio. RMN de 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3,8, 6,2 Hz, 1H), 6,50 - 6,25 (m, 1H), 5,26 - 5,11 (m, 1H), 5,09 - 5,02 (m, 1H), 4,45 (ddd, J = 2,5, 4,5, 15,6 Hz, 1H), 3,75 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,72 (dt, J = 6,5, 19,3 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 9,7 Hz, 9H), -0,06 (d, J = 4,5 Hz, 6H). ETAPA 3. SÍNTESE DE 2-[5-CLORO-2-[(R)-HIDRÓXI- [(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METIL]-3- TIENIL]ETANOL (90c)
[00424] A uma solução de (R)-[3-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-5-cloro-2-tienil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanol (90b, 202 mg, 0,34 mmol) em DMSO (5 ml), fluoreto de césio (154 mg, 1,01 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante 1 h. A mistura foi purificada diretamente por cromatografia de fase reversa (10% a 70% de MeCN/água/0,1% de TFA) para gerar 2-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metil]-3-tienil]etanol; ácido 2,2,2-trifluoroacético (90c, 62 mg, 0,103 mmol, rendimento de 31%). LCMS [M+H]: 487,5. ETAPA 4. SÍNTESE DE 4-CLORO-7-[(3AR,4R,6S,6AR)- 2,2-DIMETIL-6-[(7R)-2-CLORO-5,7-DI-HIDRO-4H-TIENO[2,3-C]PIRAN-7-IL]- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDINA (90d1) e (90d2)
[00425] A uma solução de 2-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]-3-tienil]etanol (90c, 58 mg, 0,12 mmol) em THF (2 ml), foi adicionada trifenilfosfina (61,86 mg, 0,24 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropila (0,05 ml, 0,24 mmol). Após 2,5 h, azodicarboxilato de di-isopropila (0,05 ml, 0,24 mmol) e trifenilfosfina (61,86 mg,
0,24 mmol) foram adicionados. Após 1 h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e particionada entre EtOAc e água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa novamente extraída com EtOAc e os produtos orgânicos foram combinados, lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO 4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 80% de EtOAc/DCM). As frações que contêm o produto foram coletadas e um segundo conjunto que contém éster trifluorometílico do álcool primário também foi coletado separadamente. Aquelas que contêm o éster foram combinadas e incorporadas em THF, NaHCO3 foi adicionado e agitado por 2 h, após isso, foram diluídos com EtOAc, os produtos orgânicos lavados com água, salmoura e o solvente evaporado para gerar 90c, 2-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]-3-tienil]etanol. Este foi, então, submetido às condições de reação originais por 3 h, analisado e purificado, conforme descrito acima, e combinado com o produto anteriormente obtido para gerar 4-cloro-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-[(7S)-2-cloro-5,7-di-hidro-4H- tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina (90d1, 15 mg, 0,032 mmol, rendimento de 27%); LCMS (M+H): 468,1, e 4-cloro-7-((3aR,4R,6S,6aR)-6-((7R)-2-cloro-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3- c]piran-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (90d2, 6 mg, 12%). ETAPA 5. SÍNTESE DE 7-[(3AR,4R,6S,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(7S)-2-CLORO-5,7-DI-HIDRO-4H-TIENO[2,3-C]PIRAN-7-IL]- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-4-AMINA (90e)
[00426] A uma solução de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6S,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(7S)-2-cloro-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (90d1, 15 mg, 0,03 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml), hidróxido de amônio (0,1 ml, 2,4 mmols) foi adicionado, o frasco foi tampado e colocado no micro-ondas por 14 h a 120 °C. O solvente foi evaporado a vácuo, EtOAc (1 ml) adicionado e a mistura foi evaporada a vácuo duas vezes para gerar 7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-[(7S)-2-cloro-5,7-di- hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4 - il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (90e, 14 mg, 0,031 mmol, rendimento de 97%). LCMS [M+H]: 449,0/450,9. ETAPA 6. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(7S)-2-CLORO-5,7-DI-HIDRO-4H- TIENO[2,3-C]PIRAN-7-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL; ÁCIDO 2,2,2- TRIFLUOROACÉTICO (Ex. 90)
[00427] Uma solução de 7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil- 6-[(7S)-2-cloro-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (90e, 6,0 mg, 0,01 mmol) em água (1 ml) e ácido 2,2,2-trifluoroacético;TFA (0,0 ml, 0,01 mmol foi agitado por 2 h e purificado por HPLC de fase reversa para produzir (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(7S)-2-cloro-5,7-di- hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il]tetra-hidrofuran-3,4-diol; ácido 2,2,2- trifluoroacético (Ex. 90, 1,1 mg, 0,0021 mmol, rendimento de 16%). RMN de 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,26 (s, 1H), 7,80 - 7,56 (m, 1H), 6,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 5,1, 7,5 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 5,9, 11,1 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 2H), 3,83 (td, J = 3,6, 11,1 Hz, 1H), 2,91 - 2,75 (m, 1H), 2,59 (d, J = 16,2 Hz, 1H). Pico de água a 5 ppm obscurecendo o multipleto. LCMS [M+H]: 409,1. EXEMPLO 91. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(7R)-2-CLORO-5,7-DI-HIDRO-4H- TIENO[2,3-C]PIRAN-7-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL; ÁCIDO 2,2,2- TRIFLUOROACÉTICO (Ex. 91)
[00428] Iniciando a partir de 4-cloro-7-((3aR,4R,6S,6aR)- 6-((7R)-2-cloro-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran-7-il)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (90d2) e, após os mesmos procedimentos usados para o Ex. 90, (2R,3R,4S,5S)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-((S)-2-cloro-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran-7- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol (Ex. 91, 1,1 mg, rendimento de 7%) foi obtido.
LCMS [M+H]: 409,0. RMN de 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,22 (s, 1H), 7,70 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,31 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 3,1, 5,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 2H), 3,85 (td, J = 3,5, 11,2 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 16,1 Hz, 1H). EXEMPLO 94. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R,4R)-6-CLORO-4-FLUORO- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL; ÁCIDO 2,2,2- TRIFLUOROACÉTICO (Ex. 94)
ETAPA 1. SÍNTESE DE 2-(2-BROMO-5-CLORO-FENIL)- 2-FLUORO-ACETONITRILA (94a)
[00429] A uma solução de 2-bromo-5-cloro-benzaldeído (44a, 8.000 mg, 31,9 mmols) e iodeto de zinco (21 mg, 0,07 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionada trimetilsililformonitrila (3.360 mg, 33,9 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 18 h. Em seguida, foi adicionado DAST (5.600 mg, 34,7 mmols) em DCM (80 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 18 h. A mistura foi lavada com HCl (50 ml, a 1M), H 2O (50 ml) e NaHCO3 (50 ml, aq). A mistura de reação foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoro-acetonitrila (94a, 4.670 mg, 16,10 mmols, rendimento de 50,5%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 - 7,61 (m, 1H), 6,55 (d, J = 43,6, 1H). ETAPA 2. SÍNTESE DE 2- (2-BROMO-5-CLORO-FENIL)- 2-FLUORO-ACETATO (94b)
[00430] A uma solução de 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2- fluoro-acetonitrila (94a, 4,47 g, 17,99 mmols) em metanol (50 ml), foi adicionado, gota a gota, ácido sulfúrico (10 ml, 187,6 mmols) a 75 °C. A reação foi agitada a 75 °C durante 18 h. TLC (PE, Rf = 0,3) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi resfriada bruscamente com NaHCO3 (aq). A mistura foi concentrada a vácuo e extraída com EA (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4. O solvente foi removido a vácuo para gerar 2-(2- bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoro-acetato de metila (94b, 4,8 g, 14,7 mmols, rendimento de 73%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,67 (d, J = 8,8, 1H), 7,60 (d, J = 2, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 6,36 (d, J = 45, 1H), 3,752 (s, 3H). ETAPA 3. SÍNTESE DE 2-(2-BROMO-5-CLORO-FENIL)- 2-FLUORO-ETANOL (94c)
[00431] A uma solução de 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2- fluoro-acetato de metila (94b, 4,8 g, 17,05 mmols) em metanol (40 ml), adicionou- se NaBH4 (1,29 g, 34,1 mmols). A reação foi agitada a 25 °C durante 2 h. TLC (PE:EA = 4:1, Rf = 0,5) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi resfriada bruscamente com HCl (a 1N). Em seguida, a mistura foi concentrada a vácuo e extraída com EA (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4. O solvente foi removido a vácuo para gerar 2-(2-bromo-5- cloro-fenil)-2-fluoro-etanol (94c, 3,8 g, 15 mmols, rendimento de 80%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,69 (d, J = 8,4, 1H), 7,60 (d, J = 2,8, 1H), 7,43 - 7,40 (m, 1H), 5,78 - 5,76 (m, 1H), 5,40 - 5,37 (m, 1H), 3,83 - 3,65 (m, 2H). ETAPA 4. SÍNTESE DE [2-(2-BROMO-5-CLORO-FENIL)- 2-FLUORO-ETÓXI]-TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANO (94d)
[00432] A uma solução de 2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2- fluoro-etanol (94c, 3,8 g, 14,99 mmols) e imidazol (2,04 g, 29,98 mmols) em DCM (50 ml), foi adicionado lentamente t-butilclorodifenilsilano (2,71 g, 17,99 mmols). A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 2 h. TLC (PE, Rf = 0,4) mostrou que a reação estava completa. O solvente foi removido a vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE) para gerar [2-(2-
bromo-5-cloro-fenil)-2-fluoro-etóxi]-terc-butil-dimetil-silano (94d, 5 g, 13,6 mmols, rendimento de 91%) como um óleo amarelo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,69 (d, J = 8,4, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 5,82 - 5,71 (m, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,00 - 0,06 (m, 6H). ETAPA 5. SÍNTESE DE [4-CLORO-2-[(1R)-2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]ÓXI -1-FLUORO-ETIL]-FENIL]-[(3AR,4R,6S,6AS)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (94E1) E [4-CLORO-2- [(1S)-2-[TERC-BUTIL(DIMETIL)SILIL]ÓXI-1-FLUORO-ETIL]FENIL]- [(3AR,4R,6S,6AS)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (94e2)
[00433] A uma solução de [2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-2- fluoro-etóxi]-terc-butil-dimetil-silano (3,63 g, 9,87 mmols) em THF seco (8 ml) foi agitada a -78 °C sob Ar. O n-BuLi (4,7 ml, 11,76 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Então, (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4- cloropirrolo2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metóxi-N, 2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 1,8 g, 4,7 mmols) em THF anidro (2,00 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. TLC (PE:EA = 5:1, Rf = 0,5) mostrou que a reação estava completa. A reação foi resfriada bruscamente com CH3COOH. A mistura foi combinada com outro lote para ser submetida a processamento. A reação foi extraída em EtOAc (100 ml x 3) e os produtos orgânicos foram lavados com água (50 ml x 3), em seguida, salmoura saturada (50 ml x 3). Os produtos orgânicos foram secos sobre MgSO 4, filtrados e concentrados a vácuo para gerar o produto bruto que foi adicionalmente purificado por SFC para gerar [4-cloro-2-[(1S)-2-[terc- butil(dimetil)silil]óxi-1-fluoro-etil]fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanona (94e2, 300 mg, 0,49 mmol, rendimento de 10,5%). LCMS [M+H]: 610,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (s, 1H), 8,09 - 8,02 (m, 2H), 7,85 - 7,75 (m, 2H), 6,84(d, J = 3,6, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,62 - 5,54 (m, 2H ), 5,50 - 5,37
(m, 1H), 3,97 - 3,74 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), -0,02 (d, J =13,6, 6H) e [4-cloro-2-[(1R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-1-fluoro-etil]-fenil]- [(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (94e1, 800 mg,1,31 mmol, rendimento de 28%). LCMS [M+H]: 610,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,52 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,2, 1H), 7,69 (d, J = 3,6, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 6,48 - 6,46 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,71 - 5,51 (m, 2H), 5,44 - 5,31 (m, 1H), 3,97 - 3,33 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,01 - 0,01 (m, 6H). ETAPA 6. SÍNTESE DE (R)-[4-CLORO-2-[(1S)-2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]ÓXI-1-FLUORO-ETIL]FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANOL (94f)
[00434] A uma solução de [4-cloro-2-[(1S)-2-[terc- butil(dimetil)silil]óxi-1-fluoro-etil]fenil] -[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanona (94e2, 300 mg, 0,49 mmol) em tolueno (7 ml), foi adicionado DIBAL- H (0,17 ml, 1,47 mmol). A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min sob N2. A solução foi resfriada bruscamente com CH3COOH. A mistura foi combinada com outro lote para ser submetida a processamento. A mistura foi extraída com EtOAc (15 ml X 3) e as camadas orgânicas foram lavadas com água (20 ml X 3), depois salmoura (20 ml X 3). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO 4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (PE:EA = 5:1) para gerar (R)-[4-cloro-2-[(1S)-2- [terc-butil(dimetil)silil]óxi-1-fluoro-etil]fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metanol (94f, 300 mg, 0,49 mmol). LCMS [M+H]: 612,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 7,70 (d, J= 12,8, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,73 - 7,41 (m, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 6,67 - 6,66 (m, 1H), 6,63 (d, J= 1,6, 1H), 5,87 - 5,72 (s, 1H), 5,29 - 5,19 (m, 2H), 5,12 - 5,11 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,97 - 3,81 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,02 - 0,00 (m, 6H).
ETAPA 7. SÍNTESE DE (2S)-2-[5-CLORO-2-[(R)- HIDRÓXI-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)- 2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6- IL]METIL]FENIL]-2-FLUORO-ETANOL (94g)
[00435] A uma solução de (R)-[4-cloro-2-[(1S)-2-[terc- butil(dimetil)silil]óxi-1-fluoro-etil]fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanol (94f, 300 mg, 0,49 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado TBAF (a 1M) (0,26 ml, 0,98 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 30 min sob N2. A mistura foi combinada com outro lote para ser submetida a processamento. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl, extraída com EA (10 ml X 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados, concentrados a vácuo e purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 1:1) para gerar (2S)-2-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]-2-fluoro-etanol (94g, 200 mg, 0,40 mmol, rendimento de 82%). LCMS [M+H]: 498,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,67 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8, 1H), 7,52 - 7,50 (m, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (d, J = 3,6, 1H), 5,31 - 5,14 (m, 4H), 4,69 (s, 1H), 4,15 - 3,85 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). ETAPA 8. SÍNTESE DE (7S)-4-CLORO-7-[(3AR,6R,6AR)- 2,2-DIMETIL-6-[(1R,4R)-6-CLORO-4-FLUORO-ISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (94h1) E (7S)-4-CLORO-7-[(3AR,6R,6AR) -2,2-DIMETIL-6-[(1S,4R)-6-CLORO- 4-FLUORO-ISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4- D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (94h2)
[00436] A uma solução de 2-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi- [(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-[(7S)-4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]-2-fluoro-etanol (94g, 200 mg, 0,40 mmol) em THF (ml), foi adicionado NaH (19,26 mg, 0,80 mmol) a 25 °C e agitado durante 10 min. Cloreto de tosila (76,52 mg, 0,40 mmol) foi adicionado e agitado durante 1 h. A mistura de reação foi combinada com outro lote para finalizar. A mistura foi resfriada bruscamente com H2O e extraída com EA (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com CH3CN em H2O (0,1% de NH4OH) de 5% a 95% para gerar (7S)-4-cloro-7-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1S,4R)-6-cloro-4- fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina (94h2, 15 mg, 0,031 mmol, 8% de rendimento); LCMS [M+H]: 480,1, e (7S)-4-cloro-7-[(3aR,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro- isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina (94h1, 34 mg, 0,071 mmol, rendimento de 17,6%). LCMS [M+H]: 480,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,60 (s, 1H), 7,60 (d, J = 4, 1H), 7,43 - 7,42 (m, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,4, 1H), 6,60 (d, J = 3,6, 1H), 6,55 (d, J = 3,6, 1H), 5,25 (d, J = 50,8, 1H), 4,99 - 4,97 (m, 1H), 4,86 - 4,84 (m, 1H), 4,78 - 4,74 (m, 2H), 4,43 - 4,36 (m, 1H), 3,83 - 3,71 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). ETAPA 9. SÍNTESE DE 4-METIL-7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(1R,4R)-6-CLORO-4-FLUORO-ISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (94i)
[00437] A uma solução de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (2,4 mg) e 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro- isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina (94h1, 10 mg, 0,02 mmol) em THF (4 ml), foi adicionado dimetil zinco (20 mg, 0,21 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C durante 3 h. LCMS mostrou 20% do produto desejado. Outro lote foi combinado com essa reação e concentrado a vácuo para gerar 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6- [(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-
d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (94i) que foi usada diretamente para a etapa seguinte. LCMS [M+H]: 460,3. ETAPA 10. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R,4R)-6-CLORO-4-FLUORO- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL; ÁCIDO 2,2,2- TRIFLUOROACÉTICO (Ex. 94)
[00438] A uma solução de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (94i, 30 mg, 0,07 mmol) em água (1 ml), foi adicionado TFA (1,13 ml, 7,77 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 h. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com CH3CN em H2O (0,1% de TFA) a partir de 5% a 95% para gerar um produto bruto que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa, eluído com CH 3CN em H2O (0,1% de NH3/H2O) a partir de 5% a 95% para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetra- hidrofuran-3,4-diol; ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ex. 94, 3,5 mg, 0,0065 mmol, rendimento de 10%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 420,3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 8,83 (s, 1H), 7,87 (d, J =3,2, 1H), 7,67(s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,35 (d, J =8, 1H), 5,52 (d, J =50,4, 1H), 5,02 - 5,00 (m, 1H), 4,94 - 4,91 (m, 1H), 4,61 (d, J =2,8, 1H), 4,53 - 4,46 (m, 2H), 3,99 - 3,82 (m, 2H), 2,67 (s, 3H). EXEMPLO 95. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R,4R)-6-CLORO-4-FLUORO- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 95)
ETAPA 1. SÍNTESE DE 7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(1R,4R)-6-CLORO-4-FLUORO- ISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- AMINA (95a)
[00439] A uma solução de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (94h1, 35 mg, 0,07 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml), foi adicionada amônia (2,5 ml, 0,07 mmol). A mistura foi vedada e agitada a 120 °C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para gerar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro- isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina bruta (95a) que foi usada diretamente para a etapa seguinte. LCMS [M+H]: 461,2. ETAPA 2. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R,4R)-6-CLORO-4-FLUORO- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 95)
[00440] A uma solução de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2- dimetil-6-[(1R,4R)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (95a, 25 mg, 0,05 mmol) em água (1 ml), foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,0 ml, 12,98 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com CH3CN em H2O (0,1% de NH4OH) de 5% a 95% para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R,4R)-6-cloro-4- fluoro-isocroman-1-il]tetra-hidrofuran-3,4-diol (Ex. 95, 6 mg, 0,014 mmol, rendimento de 25%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 421,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 8,07 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,38 (d, J = 4, 1H), 6,67 (d, J = 4,4, 1H), 6,21 (d, J = 8, 1H), 5,59 - 5,46 (d, J = 50, 1H), 4,88 (d, J = 2,8, 1H), 4,52 (d, J = 2,8, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 2H), 3,96 - 3,87 (m, 1H), 3,81 (d, J = 4,8, 1H).
EXEMPLO 92. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R,4S)-6-CLORO-4-FLUORO- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 92) ETAPA 1. SÍNTESE DE (R)-[4-CLORO-2-[(1R)-2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]ÓXI-1-FLUORO-ETIL]FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANOL (92a)
[00441] A uma solução de [4-cloro-2-[(1R)-2-[terc- butil(dimetil)silil]óxi-1-fluoro-etil]fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]ioxol-6- il]metanona (94e1, 800 mg, 1,31 mmol) em tolueno (7 ml), foi adicionado DIBAL (0,45 ml, 3,93 mmols). A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min sob N2. A solução foi resfriada bruscamente com NH4Cl. A mistura foi combinada com outro lote para ser submetida a processamento. A mistura foi extraída com EtOAc (15 ml X 3) e as camadas orgânicas foram lavadas com água (20 ml X 3), depois salmoura (20 ml X 3). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO 4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (PE:EA = 5:1) para gerar (R)-[4-cloro-2-[(1R)-2- [terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-fluoro-etil]fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-
d][1,3]dioxol-6-il]metanol (92a, 520 mg, 0,85 mmol, rendimento de 65%). LCMS [M+H]: 612,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (d, J = 3,6, 1H), 6,67 (d, J = 3,6, 1H), 6,46 (d, J = 1,2, 1H), 5,86 (d, J = 4,8, 1H), 5,83 - 5,68 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,27 - 5,16 (m, 1H), 5,16 - 5,16 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,02 - 3,78 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,02 - 0,00 (m, 6H). ETAPA 2. SÍNTESE DE (2R)-2-[5-CLORO-2-[(R)- HIDRÓXI-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)- 2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6- IL]METIL]FENIL]-2-FLUORO-ETANOL (92b)
[00442] A uma solução de (R)-[4-cloro-2-[(1R)-2-[terc- butil(dimetil)silil]óxi-1-fluoro-etil]fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanol (92a, 520 mg, 0,85 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado TBAF (a 1M) (0,44 ml, 1,7 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 30 min sob N 2. A mistura foi combinada com outro lote para ser submetida a processamento. A solução foi resfriada bruscamente com NH4Cl e lavada com EA, e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (PE:EA = 3:1) para gerar (2R)-2-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi-[(3aR,4R,6R,6aR)- 4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]-2-fluoro-etanol (92b, 330 mg, 0,66 mmol, rendimento de 78%). LCMS [M+H]: 498,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,33(d, J = 4, 1H), 6,67 (d, J = 4, 1H), 6,39 (d, J = 1.6, 1H), 5,88 - 5,73 (m, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,28 - 5,25 (m, 1H), 5,17 - 5,15 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,99 - 3,67 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,32 (s, 3H). ETAPA 3. SÍNTESE DE 4-CLORO-7-[(3AR,4R,6R,6AR)- 2,2-DIMETIL-6-[(1R,4S)-6-CLORO-4-FLUORO-ISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (92c)
[00443] A uma solução de (2R)-2-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]-2-fluoro-etanol (92b, 300 mg, 0,60 mmol) em THF (ml), foi adicionado NaH (28,9 mg, 1,2 mmol) a 0 °C e agitado durante 10 min. Cloreto de tosila (115 mg, 0,60 mmol) foi adicionado à mistura e agitado durante 1 h. A mistura foi combinada com outro lote para ser submetida a processamento. A mistura foi resfriada bruscamente com H2O e extraída com EA (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 5:1) para gerar 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro- isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina (92c, 90 mg, 0,192 mmol). LCMS [M+H]: 480,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (d, J =6, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 2H), 7,19 (d, J =8, 1H), 6,98 (d, J = 8,4, 1H), 6,62 (d, J = 3,6, 1H), 6,37 (d, J = 3,2, 1H), 5,57 - 5,41 (m, 1H), 5,08 - 5,05 (m, 1H), 4,89 - 4,85 (m, 2H), 4,53 - 4,51 (m, 1H), 4,33 - 4,27 (m, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). ETAPA 4. SÍNTESE DE 4-METIL-7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(1R,4S)-6-CLORO-4-FLUORO-ISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (92d)
[00444] A uma solução de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (92c, 10 mg, 0,02 mmol) e acetilacetonato férrico (0,74 mg, 0,002 mmol) em THF (4 ml), foi adicionado lentamente brometo de metilmagnésio (23 mg, 0,21 mmol) a -30 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar 4- metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1- il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina bruta (92d) que foi usada diretamente para a etapa seguinte. LCMS [M+H]: 460,2.
ETAPA 5. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R,4S)-6-CLORO-4-FLUORO- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 92)
[00445] A uma solução de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (92d, 10 mg, 0,02 mmol) em água (1 ml), foi adicionado TFA (1,0 ml, 6,86 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 h. A mistura foi purificada por HPLC preparativa, eluída com CH3CN em H2O (0,1% de NH4OH) de 5% a 95% para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]tetra- hidrofuran-3,4-diol (Ex. 92, 7 mg, 0,016 mmol, 75% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 420,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 8,67 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,6, 1H), 7,55 (d, J = 1,6, 1H), 7,36 (d, J = 8,8, 1H), 7,25 (d, J = 8,4, 1H), 6,82 (d, J = 4, 1H), 6,25 (d, J =7,2, 1H), 5,67 - 5,52 (m, 1H). EXEMPLO 93. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R,4S)-6-CLORO-4-FLUORO- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 93) ETAPA 1. SÍNTESE DE 7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(1R,4S)-6-CLORO-4-FLUORO-ISOCROMAN-1-IL]-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- AMINA (93a)
[00446] A uma solução de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (92c, 10 mg, 0,02 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml), foi adicionada amônia (2,5 ml, 0,02 mmol). A mistura foi vedada e agitada a 120 °C durante 16 h. A mistura foi concentrada a vácuo para gerar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1- il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina bruta (93a) que foi usada diretamente para a etapa seguinte. LCMS [M+H]: 461,2. ETAPA 2. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R,4S)-6-CLORO-4-FLUORO- ISOCROMAN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 93)
[00447] A uma solução de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2- dimetil-6-[(1R,4S)-6-cloro-4-fluoro-isocroman-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (93a, 10 mg, 0,02 mmol) em água (2 ml), foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (1 ml, 13 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 60 min. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com CH3CN em H2O (0,1% de NH4OH) de 5% a 95% para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R,4S)-6-cloro-4- fluoro-isocroman-1-il]tetra-hidrofuran-3,4-diol (5 mg, 0,011 mmol, rendimento de 53%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 421,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 8,06 (s, 1H), 7,55(s, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,28 (d, J = 19,2, 1H), 7,25 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 3,6, 1H), 6,11 (d, J = 7,2, 1H), 5,64 - 5,51 (m, 1H), 4,99 - 4,98 (m, 1H), 4,53 - 4,50 (m, 1H), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 1H), 4,12 - 3,98 (m, 1H), 3,95 - 3,91 (m, 1H). EXEMPLO 97. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(4R)-7,8-DIFLUORO-4H-1,3- BENZODIOXINA-4-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 97)
ETAPA 1. SÍNTESE DE 1,2-DIFLUORO-3- (METOXIMETOXI)BENZENO (97b)
[00448] A uma solução incolor límpida de 2,3- difluorofenol (97a, 3,08 g, 23,68 mmols) e N, N-di-isopropiletilamina (4,95 ml, 28,41 mmols) sob nitrogênio a 0 °C em um banho de gelo, foi adicionado clorometil metil éter (2,16 ml, 28,41 mmols) gota a gota. O banho de gelo foi removido e a reação laranja límpida foi agitada à temperatura ambiente. Após 35 min, TLC (2% de EtOAc/hexanos) mostra uma mancha de produto límpido (rf = 0,23) sem fenol remanescente. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (de 0 a 3% de EtOAc/hexanos, aumentando até 30% para liberar o produto, pois o pico cai). As frações de produto foram concentradas em 1,2-difluoro-3-(metoximetoxi)benzeno (97b, 2,79 g, 16,022 mmols, rendimento de 68%), como um óleo amarelo pálido límpido. LCMS não mostra boa ionização. ETAPA 2. SÍNTESE DE [3,4-DIFLUORO-2- (METOXIMETOXI)FENIL]-[(3AR,4R,6S,6AS)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3-
D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4- D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (97c)
[00449] Uma solução de 1,2-difluoro-3- (metoximetoxi)benzeno (97b, 181,96 mg, 1,04 mmol) em éter dietílico (2 ml) foi resfriada em um banho de gelo. n-BuLi (0,67 ml, 1,07 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada a frio durante 3 min (rendendo uma mistura leitosa), e o banho de gelo foi removido. A reação torna-se uma suspensão amarelo- pálida. Após 2 h, a reação retornou para um banho de gelo e uma solução de (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metóxi-N, 2,2-trimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 150 mg, 0,39 mmol) em éter dietílico (1 ml) foi adicionada. O banho foi removido e a reação agitada à temperatura ambiente para produzir uma mistura opaca vermelho- laranja. Após 2 h, LCMS mostrou que a reação estava completa. A reação foi resfriada em um banho de gelo e adicionou-se NH4Cl saturado seguido por EtOAc. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída 2X com EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, filtrados através de algodão e concentrados em um óleo laranja, que foi purificado por cromatografia em coluna flash, de 5% a 40% de EtOAc/hexanos para produzir [3,4-difluoro-2-(metoximetoxi)fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metanona (97c, 77 mg, 0,15529 mmol, rendimento de 40%). LCMS [M+H]: 496,0. ETAPA 3. SÍNTESE DE (R)-[3,4-DIFLUORO-2- (METOXIMETOXI)FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4- D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANOL (97d)
[00450] Uma solução âmbar de [3,4-difluoro-2- (metoximetoxi)fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-cloroporrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanona (97c, 163 mg, 0,33 mmol) em tolueno (5 ml) sob N2 foi resfriada a -78 °C, e, então carregada com hidreto de di-isobutilalumínio (a 1M em tolueno; 0,66 ml, 0,66 mmol) lentamente gota a gota. A solução amarela límpida resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h. LCMS mostra que algum material de partida permanece. Uma porção adicional de hidreto de di-isobutilalumínio (a 1 M em tolueno; 0,2 ml, 0,2 mmol) foi adicionada. Após 30 min, a reação foi transferida para um banho de gelo e deixada aquecer até 0 °C e resfriada bruscamente por adição lenta de vários ml de EtOAc, seguido por várias adições de uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle. O banho de gelo foi removido, mais EtOAc e sal de Rochelle saturado foram adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, filtradas através de algodão e concentradas para produzir (R)-[3,4-difluoro-2-(metoximetoxi)fenil]- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (97d, 170 mg, 0,34145 mmol, rendimento de 104%), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]: 498,0. ETAPA 4. SÍNTESE DE (R)-[3,4-DIFLUORO-2- (METOXIMETOXI)FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2-DIMETIL-4-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4- D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANOL (97e)
[00451] A (R)-[3,4-difluoro-2-(metoximetoxi)fenil]- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (97d, 170 mg, 0,34 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (19,73 mg, 0,02 mmol) sob nitrogênio em um frasco de micro-ondas de 2 ml tampado, foi adicionado THF (10 ml). A mistura foi aspergida com nitrogênio durante 10 min. Dimetilzinco (a 2M em hexanos; 0,75 ml, 1,5 mmol) foi adicionado cuidadosamente através de seringa (evolução de gás) para produzir uma solução amarela mais clara, que foi aquecida a 70 °C. A reação torna-se laranja-escuro gradualmente. Após 2 h, LCMS mostrou que a reação estava completa. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e resfriada bruscamente com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída 2X com EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, filtrados através de algodão e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash, de 14% a 100% de EtOAc/hexanos para produzir (R)-[3,4-difluoro-2-(metoximetoxi)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4- (4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanol (97e, 111 mg, 0,23248 mmol, rendimento de 68%). LCMS [M+H]: 478,1. ETAPA 5. SÍNTESE DE 2,3-DIFLUORO-6-[(R)-HIDRÓXI- [(3AR,4R,6R,6AR)-2,2-DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METIL]FENOL (97f)
[00452] A uma mistura de (R)-[3,4-difluoro-2- (metoximetoxi)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (97e, 85 mg, 0,18 mmol) e brometo de tetraetilamônio (112,24 mg, 0,53 mmol), foi adicionado DCM (4 ml) e a solução amarela resultante foi resfriada em um banho de gelo. Clorotrimetilsilano (0,07 ml, 0,53 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente no banho de gelo e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se um brometo de tetraetilamônio adicional (112,24 mg, 0,53 mmol) e clorotrimetilsilano (0,07 ml, 0,53 mmol). Após 4 h, a reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (100% de DCM - 8% de MeOH/DCM) para produzir 2,3-difluoro- 6-[(R)-hidróxi-[(3aR,4R6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenol (97f, 43 mg, 0,01 mmol, rendimento de 56%). LCMS [M+H]: 434,1. ETAPA 6. SÍNTESE DE 4-METIL-7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(4R)-7,8-DIFLUORO-4H-1,3-BENZODIOXIN-4-IL]-3A,4,6,6A- TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA (97g)
[00453] A uma solução laranja de 2,3-difluoro-6-[(R)- hidróxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenol (97f, 56 mg, 0,13 mmol) em DMF (5 ml) e DCM (2,5 ml) sob nitrogênio, foi adicionado hidreto de sódio (51,68 mg, 1,29 mmol) e a reação foi aquecida a 80 °C. Após 5 h, a reação foi resfriada em um banho de gelo e resfriada bruscamente com uma solução saturada aquosa de NH4Cl, diluída com salmoura, e extraída 3x com EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram lavados 3X com salmoura, filtrados através de algodão, concentrados e secos sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash, de 13% a 100% de EtOAc/hexanos para produzir 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(4R)-7,8-difluoro-4H- 1,3-benzodioxin-4-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina (97g, 31 mg, 0,0696 mmol, rendimento de 54%). LCMS [M+H]: 446,0. ETAPA 7. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(4R)-7,8-DIFLUORO-4H-1,3- BENZODIOXIN-4-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 97)
[00454] Uma solução límpida de 4-metil-7- [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(4R)-7,8-difluoro-4H-1,3-benzodioxin-4-il]- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (97g, 29 mg, 0,07 mmol) em metanol (2 ml) foi resfriada brevemente em um banho de gelo, em seguida, ácido clorídrico (2 ml, 4 mmols) foi adicionado e a solução levemente turva resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 5 h, a reação foi resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente basificada a pH de aproximadamente 8 com NaOH a 1 N, em seguida, extraída 3X com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, filtrados através de algodão e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash, de 0 a 10% de MeOH/DCM para produzir (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-5-[(4R)-7,8-difluoro-4H-1,3-benzodioxin-4-il]tetra-hidrofuran-3,4- diol (Ex. 97, 20 mg, 0,0449 mmol, rendimento de 69%). LCMS [M+H]: 406,1.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 7,76 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 7,00 (q, J = 9,3 Hz, 1H ), 6,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,26 - 5,22 (m, 2H), 4,56 (td, J = 5,1, 7,3 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 1,4, 4,5 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H). Troca de D2O: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 6,99 (td, J = 7,2, 9,2, 9,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 5,1, 7,7 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 1,4, 4,5 Hz, 1H), 3,93 ( dd, J = 1,4, 5,1 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H). EXEMPLO 98. SÍNTESE DE (2R,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6- CLORO-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-1-IL]-5-(4-METILPIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL; ÁCIDO 2,2,2- TRIFLUOROACÉTICO (Ex. 98) ETAPA 1. (S)-[2-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-4-CLORO-FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANOL (98a)
[00455] Brometo de metilmagnésio, a 3,2 M em MeTHF (0,09 ml, 0,30 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de (S)-[2-[2- [terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-
cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metanol (22d, 80 mg, 0,13 mmol) e acetilacetonato de ferro (III) (5 mg, 0,01 mmol) em THF (0,50 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 40 min, depois à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente com EtOAc, seguido por solução aquosa saturada de NH4Cl e a mistura foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (de 0 a 100% de EtOAc/hexano) para produzir (S)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2- dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metanol (98a, 35 mg, 0,049 mmol, rendimento de 36%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 574,16. ETAPA 2. 2-[(R)-[2-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-4-CLORO-FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METIL]ISOINDOLINA-1,3-DIONA (98b)
[00456] Azodicarboxilato de di-isopropila (0,02 ml, 0,12 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de (S)-[2-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanol (98a, 35 mg, 0,06 mmol), trifenilfosfina (24 mg, 0,09 mmol) e ftalimida (13,45 mg, 0,09 mmol) em THF (0,50 ml). Em 30 min, TLC (2:1 de hexano/EA) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (de 0 a 100% de EtOAc/hexano) para gerar 2-[(R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]- [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]isoindolina-1,3-diona (98b, 37 mg, 0,042 mmol, rendimento de 69%) como um sólido espumoso amarelo. LCMS [M+H]: 703,2/705,2.
ETAPA 3. (R)-[2-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-4-CLORO-FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANAMINA (98c)
[00457] Monoidrato de hidrazina (2,7 mg, 0,08 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2-[(R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4- cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]isoindolina-1,3-diona (98b, 37 mg, 0,04 mmol) em EtOH (0,50 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois a 80 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada para gerar o produto bruto, (R)-[2-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanamina (98c, 40 mg, 0,042 mmol, rendimento de 99,5%) que foi transportado para a etapa seguinte sem purificação. LCMS [M+H]: 574,2/576,1. ETAPA 4. N-[(R)-[2-[2-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIETIL]-4-CLORO-FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA (98d)
[00458] Trietilamina (0,01 ml, 0,08 mmol) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de (R)-[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro- fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanamina (98c, 40 mg, 0,04 mmol) e dicarbonato de di-terc butila (18 mg, 0,08 mmol) em DCM seco (0,50 ml) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (de 0 a 8% de MeOH/DCM) para gerar N-[(R)-[2- [2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-
metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metil]carbamato de terc-butila (98d, 30 mg, 0,036 mmol, rendimento de 85%) LCMS [M+H]: 673,1/675,3. RMN de 1H (500 MHz, Metanol- d4) δ 8,71 (s, 1H), 7,50 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,01 (m, 2H), 6,73 (d, J= 37 Hz, 1H), 6,19 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 5,33 (dd, J= 2,4, 6,6 Hz, 1H), 5,24 (dd, J= 4,4, 6,6 Hz, 1H), 5,16 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,32 (dd, J= 4,4, 8,8 Hz, 1H), 3,62 - 3,52 (m, 1H), 3,46 (dt, J= 5,6, 10,6 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,50 (t, J= 12,1 Hz, 2H), 1,63 (s, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,45 (d, J= 10,3 Hz, 9H), 1,36 (s, 3H), 0,77 (s, 9H), -0,25 (d, J= 15,6 Hz, 6H). ETAPA 5. N-[(R)-[4-CLORO-2-(2-HIDROXIETIL)FENIL]- [(3AR,4R,6R,6AR)-2,2-DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA (98e)
[00459] Uma suspensão de N-[(R)-[2-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metil]carbamato de terc-butila (98d, 20 mg, 0,02 mmol), fluoreto de césio (5,5 mg, 0,04 mmol) em DMSO (0,40 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi filtrada e purificada diretamente por cromatografia de fase reversa (de 10% a 100% de MeCN/água) para gerar N-[(R)-[4-cloro-2-(2- hidroxietil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]carbamato de terc-butila (98e, 10 mg, 0,018 mmol, rendimento de 75%). LCMS [M+H]: 559,2/561,1. ETAPA 6. (1R)-6-CLORO-1-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]-3,4-DI-HIDRO-1H-ISOQUINOLINA-2- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (98f)
[00460] Azodicarboxilato de di-isopropila (0,01 ml, 0,04 mmol) foi adicionado a uma solução de trifenilfosfina (9,38 mg, 0,04 mmol) e N- [(S)-[4-cloro-2-(2-hidroxietil)fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-
metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metil]carbamato de terc-butila (98e, 10 mg, 0,02 mmol) em THF seco (0,50 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,01 ml, 0,04 mmol) e trifenilfosfina (9,38 mg, 0,04 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por mais 1 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (de 0 a 12% de MeOH em DCM) para gerar (1R)-6-cloro-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butila (98f, 10 mg, 0,009 mmol, rendimento de 52%). LCMS [M+H]: 541,1/543,3. ETAPA 7. (2R,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-CLORO-1,2,3,4- TETRA-HIDROISOQUINOLIN-1-IL]-5-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL; ÁCIDO 2,2,2-TRIFLUOROACÉTICO (Ex. 98)
[00461] Uma mistura de (1R)-6-cloro-1- [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butila (98f, 10 mg, 0,02 mmol), HCl (0,67 mg, 0,02 mmol) e metanol (0,50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. LCMS mostrou que a acetonida foi clivada, mas não o Boc. A mistura de reação foi concentrada e liofilizada em um sólido branco que foi dissolvido em DCM (0,50 ml) e TFA (0,26 ml, 2,89 mmols) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (de 0 a 70% de MeCN/água/0,1% de TFA) para gerar (2R,3S,4R,5R)-2- [(1R)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetra-hidrofuran-3,4-diol; ácido 2,2,2-trifluoroacético (Ex. 98, 3 mg, 0,006 mmol, rendimento de 30%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 401,1. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 7,37 - 7,15 (m, 3H), 7,00 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 6,08 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 4,83 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 4,50 (dd,
J= 3,3, 5,5 Hz, 1H), 4,39 - 4,26 (m, 2H), 3,49 (dd, J= 6,8, 13,3 Hz, 1H), 3,33 (dt, J= 6,0, 12,3 Hz, 1H), 3,00 - 2,82 (m, 2H), 2,69 (s, 3H). EXEMPLO 102. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-7-CLORO-1,3,4,5-TETRA- HIDRO-2-BENZOXEPIN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL; CLORIDRATO (Ex. 102) ETAPA 1. SÍNTESE DE 3-(2-BROMO-5-CLORO- FENIL)PROP-2-ENOATO DE ETILA (102b)
[00462] A uma solução de NaH (0,01 ml, 54,68 mmols) em THF seco (50 ml), foi adicionado lentamente 2-(dietoxifoforil)acetato de etila (102a, 12,258 g, 54,68 mmols) a 0 °C e agitado durante 10 min. 2-bromo-5-cloro- benzaldeído (46a, 10 g, 45,57 mmols) foi adicionado à mistura de reação e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. TLC (éter de petróleo, R f = 0,2) e LCMS mostraram que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em água gelada (100 ml), extraída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 50:1) para gerar 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)prop-2-enoato de etila (102b, 11,6 g, 36,58 mmols, rendimento de 80%) como um óleo esbranquiçado. LCMS [M+H]: 291,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 - 7,97 (m, 1H), 7,53 - 7,57 (m, 2H), 7,19 - 7,21 (m, 1H), 6,37 - 6,40 (m, 1H), 4,26 - 4,31 (m, 2H), 1,33 - 1,37 (m, 3H). ETAPA 2. SÍNTESE DE 3-(2-BROMO-5-CLORO- FENIL)PROPANOATO DE ETILA (102c)
[00463] Uma mistura de 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)prop-2- enoato de etila (102b, 5,0 g, 17,27 mmols), p-toluenossulfonil hidrazida (32,15 g, 172,68 mmols) e acetato de sódio tri-hidratado (35,24 g, 259,02 mmols) em THF (58 ml)/água (58 ml) foi agitada e submetida a refluxo durante 20 h. Adicionou- se água (50 ml) e depois extraiu-se com acetato de etila (100 ml), lavou-se com água (2 x 300 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 20:1) para gerar 3-(2-bromo-5-cloro-fenil)propanoato de etila (102c, 4,6 g, 13,8 mmols, rendimento de 80%) como um óleo esbranquiçado. LCMS [M+H]: 293,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 - 7,46 (m, 1H), 7,25 - 7,26 (m, 1H), 7,05 - 7,08 (m, 1H), 4,12 - 4,18 (m, H), 3,01 - 3,05 (m, 2H), 2,61 - 2,65 (m, 2H). ETAPA 3. SÍNTESE DE 3-(2-BROMO-5-CLORO- FENIL)PROPAN-1-OL (102d)
[00464] A uma solução de 3-(2-bromo-5-cloro- fenil)propanoato de etila (102c, 4,6 g, 15,78 mmols) em tolueno (50 ml), foi adicionado hidreto de di-isobutilalumínio (31,55 ml, 47,33 mmols) a -78 °C sob N2 e a mistura de reação foi agitada durante 60 min a -78 °C. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 40:1, Rf = 0,1, éter de petróleo:acetato de etila = 10:1, Rf = 0,3) mostrou que a reação estava completa. Foi adicionada solução saturada de NH4Cl (100 ml) à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml) e lavada com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre
Na2SO4 anidro e o solvente foi removido a vácuo para gerar 3-(2-bromo-5-cloro- fenil)propan-1-ol bruto (102d) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. ETAPA 4. SÍNTESE DE 3-(2-BROMO-5-CLORO-FENIL)- PROPÓXI-TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANO (102e)
[00465] A uma solução de 3-(2-bromo-5-cloro- fenil)propan-1-ol (102d, 5,1 g, 20,44 mmols) e imidazol (2,78 g, 40,88 mmols) em DCM (20 ml), foi adicionado lentamente t -butilclorodifenilsilano (3,7 g, 24,53 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. TLC (éter de petróleo, Rf = 0,7) mostrou que a reação estava completa. O solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo) para gerar 3-(2- bromo-5-cloro-fenil)-propóxi-terc-butil-dimetil-silano (102e, 1,7 g, 4,67 mmols, rendimento de 23%) como um óleo esbranquiçado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7,56 (d, 0,83 (s, J =7,6 Hz,1H), 7,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,56 - 3,59 (m, 2H), 2,68 - 2,71 (m, 2H), 1,69 - 1,72 (m, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). ETAPA 5. SÍNTESE DE [2-[3-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIPROPIL]-4-CLORO-FENIL]-[4-(4- CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL-3A,4,6,6A- TETRAHIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANONA (102f)
[00466] A uma solução de 3-(2-bromo-5-cloro- fenil)propóxi-terc-butil-dimetil-silano (102e, 1.130,9 mg, 3,11 mmols) em THF (15 ml), foi adicionado n-butil-lítio (175,71 mg, 2,74 mmols) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 10 min. 4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- N-metóxi-N,2,2-trimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-carboxamida (1Ad, 700 mg, 1,83 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 1 h a - 78 °C. A mistura de reação foi vertida em água (20 ml), extraída com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 1: 7) para gerar [2-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropil]-4-cloro-fenil]-[4-(4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-6-il]metanona (102f, 600 mg, 0,99 mmol, rendimento de 54%), como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 606,2. ETAPA 6. SÍNTESE DE (R)-[2-[3-[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXIPROPIL]-4-CLORO-FENIL]-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-3A,4,6,6A-TETRA- HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6-IL]METANOL (102g)
[00467] A uma mistura de [2-[3-[terc- butil(dimetil)silil]oxipropil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimetil-4-(4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanona (102f, 600 mg, 1,02 mmol) em tolueno (3 ml), DIBAL-H (0,24 ml, 2,05 mmols) foi adicionado a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min. A mistura de reação foi vertida em acetato de etila (50 ml), concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 8:1) para gerar (R)-[2-[3-[terc- butil(dimetil)silil]oxipropil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4- metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il] metanol (102g, 320 mg, 0,54 mmol, rendimento de 53%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 608,2. ETAPA 7. SÍNTESE DE 3-[5-CLORO-2-[(R)-HIDRÓXI- [(3AR,4R,6R,6AR)-4-(4-CLOROPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2,2-DIMETIL- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6- IL]METIL]FENIL]PROPAN-1-OL (102h)
[00468] A uma mistura de (S)-[2-[3-[terc- butil(dimetil)silil]oxipropil]-4-cloro-fenil]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanol (102g, 550 mg, 0,90 mmol) em THF (3 ml), foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (0,03 ml, 1,08 mmol) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 30 min. A mistura de reação foi vertida em água (10 ml), extraída com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila) para gerar 3-[5-cloro- 2-[(R)-hidróxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- 3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]propan-1-ol (102h, 410 mg, 0,83 mmol, rendimento de 91,8%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 494,2. ETAPA 8. SÍNTESE DE 4-CLORO-7-[(3AR,4R,6R,6AR)- 2,2-DIMETIL-6-[(1R)-7-CLORO-1,3,4,5-TETRA-HIDRO-2-BENZOXEPIN-1-IL]- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDINA (102i)
[00469] A uma mistura de 3-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]propan-1-ol (102h, 100 mg, 0,20 mmol) em THF (4 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,06 ml, 0,40 mmol) a -5 °C. A reação foi agitada a -5 °C durante 10 min. Cloreto de tosila (38,56 mg, 0,20 mmol) foi adicionado a -5 °C, em seguida, agitado a -5 °C durante 30 min. A mistura de reação foi vertida em água (10 ml) e extraída com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o 102i bruto que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS [M+H]: 476,3. ETAPA 9. SÍNTESE DE 7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(1R)-7-CLORO-1,3,4,5-TETRA-HIDRO-2-BENZOXEPIN-1-IL]- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-4-AMINA (102j)
[00470] A uma mistura de 4-cloro-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetra-hidro-2-benzoxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (102i, 84 mg, 0,18 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml), foi adicionado hidróxido de amônio (61,81 mg, 1,76 mmol). A mistura foi agitada a 110 °C durante 16 h. LCMS mostrou que 10% do produto foi detectado. A reação foi vertida em água (10 ml) e extraída com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa, eluído com MeCN em água (0,1% de NH3.água) de 10% a 95% para gerar 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetra-hidro-2- benzoxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (102j, 10 mg, 0,022 mmol, 12% de rendimento). LCMS [M+H]: 457,3. ETAPA 10. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- AMINOPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-7-CLORO-1,3,4,5-TETRA- HIDRO-2-BENZOXEPIN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL; CLORIDRATO (Ex. 102)
[00471] A uma mistura de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2- dimetil-6-[(1R -7-cloro-1,3,4,5-tetra-hidro-2-benzoxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (102j, 10 mg, 0,02 mmol) em metanol (2 ml), foi adicionado HCl (1,6 mg, 0,04 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 h. A mistura foi purificada por HPLC preparativa, eluindo com MeCN em água: CH3CN (0,1% de HCl) de 10% a 95% para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5- tetra-hidro-2-benzoxepin-1-il]tetra-hidrofuran-3,4-diol; cloridrato (Ex. 102, 1,46 mg, 0,0031 mmol, rendimento de 14%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 417,3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,44 - 8,45 (m, 1H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,08 - 7,10 (m, 3H), 6,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,66 - 6,69 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,69 (m, 2H), 5,26 (d, J = 2 Hz 1H), 5,16 (d, J = 4 Hz 2H), 3,94 - 3,97 (m, 1H), 3,45 - 3,59 (m, 1H), 2,73 - 2,77 (m, 2H), 1,96 - 2,03 (m, 2H), 1,58 - 1,62 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ: 8,42 - 8,43 (m, 1H), 8,20 - 8,22 (m, 1H), 7,07 - 7,11 (m, 3H), 6,83 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,67 - 5,71 (m, 2H), 4,84 - 4,87 (m, 1H), 3,95 - 3,98 (m, 1H), 2,74 - 2,77(m, 2H), 1,98 - 2,01 (m, 2H), 1,54 - 1,60 (m, 2H).
EXEMPLO 101. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-7-CLORO-1,3,4,5-TETRA- HIDRO-2-BENZOXEPIN-1-IL]TETRA-HIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 101) ETAPA 1. SÍNTESE DE 3-[5-CLORO-2-[(R)-HIDRÓXI- [(3AR,4R,6R,6AR)-2,2-DIMETIL-4-(4-METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-6- IL]METIL]FENIL]PROPAN-1-OL (101a)
[00472] A uma mistura de 3-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi- [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]propan-1-ol (102i, 20 mg, 0,04 mmol) e acetilacetonato férrico (7,14 mg, 0,02 mmol) em THF (2 ml), foi adicionado brometo de metilmagnésio (48,24 mg, 0,40 mmol) a -10 °C. A mistura foi aquecida a 0 °C e agitada durante 1 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1, Rf = 0,7) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em água (5 ml), extraída com DCM (3 x 5 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 7:1) para gerar 3-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil- 4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metil]fenil]propan-1-ol (101a, 10 mg, 0,0211 mmol, rendimento de 52%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]: 474,2. ETAPA 2. SÍNTESE DE 4-METIL-7-[(3AR,4R,6R,6AR)-2,2- DIMETIL-6-[(1R)-7-CLORO-1,3,4,5-TETRA-HIDRO-2-BENZOXEPIN-1-IL]- 3A,4,6,6A-TETRA-HIDROFURO[3,4-D][1,3]DIOXOL-4-IL]PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDINA (101b)
[00473] A uma mistura de 3-[5-cloro-2-[(R)-hidróxi- [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,4,6,6a- tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil]fenil]propan-1-ol (101a, 20 mg, 0,04 mmol) em THF (2 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,06 ml, 0,08 mmol) a -5 °C e a reação foi agitada 10 min a -5 °C. Foi adicionado cloreto de tosila (8,05 mg, 0,04 mmol) e a mistura foi agitada a -5 °C durante 30 min. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi vertida em NH4Cl (10 ml) e extraída com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 7:1) para gerar 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetra- hidro-2-benzoxepin-1-il]-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (101b, 4 mg, 0,0088 mmol, rendimento de 21%), como um sólido branco. LCMS [M+H]: 456,3. ETAPA 3. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5S)-2-(4- METILPIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-5-[(1R)-7-CLORO-1,3,4,5-TETRA- HIDRO-2-BENZOXEPIN-1-IL]TETRAHIDROFURAN-3,4-DIOL (Ex. 101)
[00474] A uma mistura de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)- 2,2-dimetil-6-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepina-1-il]-3a,4,6,6a-tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (101b, 4 mg, 0,01 mmol ) em metanol (2 ml), foi adicionado HCl (0,64 mg, 0,02 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 h. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa, eluída com MeCN em água (0,1% de TFA) de 10% a 95% para gerar (2R,3R,4S,5S)-2-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-[(1R)-7-cloro-1,3,4,5-tetra- hidro-2-benzoxepin-1-il]tetrahidrofuran-3,4-diol (Ex. 101, 1 mg, 0,0024 mmol, rendimento de 27%) como um sólido branco. LCMS [M+H]: 416,3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,66 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 7,62 (d, J = 3,6Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,25 (m, 2H), 6,77 (d, J = 3,6Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,6Hz, 1H), 5,44 - 5,53 (m, 1H), 4,78 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,64 (m, 1H), 4,39 (d, J = 4,8Hz, 1H), 4,25 - 4,30 (m, 2H), 3,10 - 3,16 (m, 1H), 2,89 - 2,94 (m, 1H), 2,65 -
2,67 (m, 3H), 1,68 - 1,77 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ: 8,67 (s, 1H), 8,43 (s, 4H), 7,62 (d, J = 4Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,6Hz, 1H), 7,18 - 7,25 (m, 2H), 6,78 (d, J = 3,6Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8Hz, 1H), 4,78 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,62 - 4,65 (m, 1H), 4,39 (d, J = 4,2Hz, 1H), 4,25 - 4,30 (m, 2H), 3,10 - 3,12 (m, 1H), 2,89 - 2,94 (m, 1H), 2,65 - 2,69 (m, 3H), 1,68 - 1,81 (m, 2H). TABELA 1. EXEMPLOS PREPARADOS DE ACORDO COM OS PROCEDIMENTOS ACIMA.
Ex.
Estrutura Preparada Dados espectrais nº como no Ex. nº 4 1A Sal de HCl: RMN de 1H (400 M Hz, DMSO- d6): δ 8,40 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,45 - 7,49 (m, 1 H), 7,32 - 7,36 (m, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,19 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 5,04 - 5,13 (m, 2 H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 4,4 Hz, 1 H). 12 15 RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6+D2O ): δ 8,66 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,38 (br, 1 H), 5,07 - 5,15 (m, 2 H), 4,56 - 4,59 (m, 1 H), 4,16 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3 H). 16 1A RMN de 1H (DMSO-d6+D2O, 400 MHz) δ 8,07 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,63 - 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 - 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,32 - 7,33 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,15 - 6,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,47 (m, 1 H), 5,16 - 5,18 (m, 2 H), 4,52 - 4,55 (m, 1 H), 4,13 - 4,14 (m, 1 H), 3,97 - 3,98 (m, 1 H). 17 15 RMN de 1H (DMSO-d6+D2O, 400 MHz) δ 8,67 (s, 1 H), 7,74 - 7,76 (m, 2 H), 7,62 - 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44 - 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 - 6,83 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,28 - 6,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,49 (m, 1 H), 5,17 - 5,20 (m, 2 H), 4,59 - 4,62 (m, 1 H), 4,17 - 4,19 (m, 1 H), 3,98 - 3,99 (m, 1 H), 2,68 (s, 3 H)
Ex. Estrutura Preparada Dados espectrais nº como no Ex. nº 42 44, 1A LCMS [M+H]: 433,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,23 - 7,32 (m, 3H) 7,05 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,48 - 4,51 (m, 2H), 3,87 (d, 1H), 3,07 - 3,12 (q, 2H), 2,78 (d, 1H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,37 (d, 1H), 7,73 (s, 1H) 7,25 - 7,32 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,50 - 4,52 (m, 2H), 3,86 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,78 (d, 1H). O pico de CH3 está abaixo do pico de água.
43 50, 1A LCMS [M+H]: 419,0 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,06 (s, 1H) 7,22 - 7,41 (m, 3H), 7,10 (s, 2H), 6,61 - 6,64 (m, 2H), 6,16 - 6,23 (m, 1H), δ 5,56 (s, 1H), 5,15 - 5,18 (m, 1H), 4,95 - 5,06 (m, 3H) 4,38 - 4,52 (m, 3H), 3,85 (s, 1H), 3,72 - 3,74 (m, 1H), 2,76 - 2,90 (m, 1H), δ 2,49 - 2,51 (m, 1H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,22 - 7,34 (m, 3H) 6,65 (s, 1H), 6,16 - 6,23 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,95 - 5,02 (m, 2H), δ 4,39 - 4,53 (m, 2H), 3,71 - 3,85 (d, 1H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 2,67 - 2,80 (m, 1H).
68 22, 1A LCMS [M+H]: 403,2. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,06 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7,28 - 7,31 (m, 2 H), 7,21 - 7,24 (m, 1 H), 7,01 (s, 2 H), 6,64 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,17 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,13 (br, 2 H), 4,86 - 4,88 (m, 1 H), 4,43 - 4,47 (m, 1 H), 4,35 - 4,36 (m, 1 H), 4,21 - 4,24 (m, 1 H), 3,83 - 3,85 (m, 1 H), 3,64 - 3,71 (m, 1 H), 2,89 - 2,94 (m, 1 H), 2,69 - 2,74 (m, 1 H). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6+D2O): δ 8,07 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,27 - 7,29 (m, 2 H), 7,22 - 7,25 (m, 1 H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,18 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,87 - 4,88 (m, 1 H), 4,44 - 4,48 (m, 1 H), 4,37 - 4,39 (m, 1 H), 4,21 - 4,25 (m, 1 H), 3,83 - 3,85 (m, 1 H), 3,64 - 3,70 (m, 1 H), 2,91 - 2,99 (m, 1 H), 2,70 - 2,74 (m, 1 H).
Ex. Estrutura Preparada Dados espectrais nº como no Ex. nº 70 22 LCMS [M+H]: 402,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,95 (s, 1 H), 8,07 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,29 - 7,15 (m, 4H), 6,34 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,90 (brs, 1 H), 4,55 - 4,49 (m, 2 H), 4,28 - 4,24 (m, 1H), 3,83 - 3,82 (m, 1 H), 3,66 - 3,61 (m, 1 H), 2,93 - 2,86 (m, 4H), 2,69 - 2,65 (m, 1 H).
71 22, 1A LCMS [M+H]: 403,3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,32 (s, 1 H), 7,71 (d, J =3,1 Hz, 1 H), 7,26 - 7,21 (m,3H), 6,98 (s, 1H), 6,18 (d, J =7,4 Hz, 1 H), 4,86 (brs, 1 H), 4,49 - 4,44 (m, 2 H), 4,23 - 4,21(m,1H), 3,81 - 3,80 (m, 1 H), 3,64 - 3,59 (m, 1 H), 2,90 - 2,85(m,1H), 2,68 - 2,63 (m, 1 H).
72 22, 1A LCMS [M+H]: 403,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 4 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 - 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,01 (s, 2 H), 6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,17 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,17 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,04 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,90 (br,1H), 4,47 - 4,40 (m, 2 H), 4,33 - 4,28 (m, 1 H), 3,83 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,76 - 3,69 (m, 1 H), 2,87 - 2,76 (m, 2 H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,08 (s, 1 H), 7,40 - 7,37 (m, 2 H), 7,29 - 7,22 (m, 2 H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,18 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,91 (br, 1H), 4,48 - 4,42 (m, 2 H), 4,33 - 4,30 (m, 1 H), 3,83 - 3,78 (m, 2 H), 2,81 (br, 2 H).
Ex. Estrutura Preparada Dados espectrais nº como no Ex. nº 73 22, 1A LCMS [M+H]: 405,3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 8,08 (s, 1H), 7,35 - 7,31(m, 3H), 7,01 - 7,04 (m, 2H), 6,63 - 6,65 (m, 1H), 6,17 (d, J = 8,0, 1H) 5,17 - 5,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 5,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H ), 4,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H ), 4,44 - 4,49 (m, 1H), 4,35 - 4,38 (m, 1H), 4,20 - 4,24 (m, 1H), 3,84 - 3,87 (m, 1H), 3,64 - 3,72 (m, 1H), 2,85 - 2,93 (m, 1H), 2,76 - 2,71 (m, 1H).
74 22 LCMS [M+H]: 404,4. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 8,87 (s, 1H), 7,95 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,41 (m, 2H), 7,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,3 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,47 - 4,54 (m, 2H), 4,24 - 4,28 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,48 - 3,72 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,68 - 2,72 (m, 1H).
75 22 LCMS [M+H]: 402,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,26 (d , J = 7,2 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,92 (br, 1H), 4,53 - 4,46 (m, 2 H), 4,34 - 4,30 (m, 1 H), 3,84 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,77 - 3,70 (m, 1 H), 2,87 - 2,76 (m, 2 H), 2,67 (s, 3 H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,67 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,40 - 7,36 (m, 1 H), 7,30 - 7,23 (m, 2 H), 6,84 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,93 (br, 1H), 4,54 - 4,48 (m, 2 H), 4,36 - 4,32 (m, 1 H), 3,82 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,79 (s, 1 H), 2,84 - 2,81 (br, 2 H), 2,68 (s, 3H).
Ex. Estrutura Preparada Dados espectrais nº como no Ex. nº 77 22, 1A LCMS [M+H]: 405,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1 H), 7,38 - 7,37 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,27 - 7,22 (m, 1 H), 7,17 - 7,13 (m, 1 H), 7,02 (s, 2 H), 6,65 - 6,64 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,18 - 6,17 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,21 - 5,20 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,08 - 5,07 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,87 - 4,86 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,46 - 4,45 (m, 1 H), 4,39 - 4,38 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,29 - 4,25 (m, 1 H), 3,89 - 3,88 (m, 1 H), 3,75 - 3,67 (m, 1 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,07 (s, 1 H), 7,38 - 7,37 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,26 - 7,24 (m, 1 H), 7,17 - 7,14 (m, 1 H), 6,65 - 6,64 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,18 - 6,17 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,87 - 4,86 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,46 - 4,45 (m, 1 H), 4,39 - 4,38 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,29 - 4,25 (m, 1 H), 3,89 - 3,88 (m, 1 H), 3,75 - 3,67 ( m, 1 H), 2,81 (s, 2 H). 78 76, 1A LCMS [M+H]: 405,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,57 - 7,48 (m, 3 H), 7,34 (d, J = 3,6 Hz , 1 H), 7,05 (s, 2 H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 7,2 Hz, 1 H ), 5,11 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,06 (m, 1 H), 4,56 - 4,40 (m, 3 H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,80 (t, J = 4,2 Hz, 1 H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, +D2O) δ 8,08 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,57 - 7,47 (m, 3 H), 7,34 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,07 (m, 1 H), 4,56 - 4,41 (m, 3 H), 4,13 - 4,04 (m, 1 H), 3,81 - 3,796 (m, 1 H).
79 22 LCMS [M+H]: 404,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,67 (s, 1 H), 7,77 - 7,76 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,27 - 7,25 (m, 1 H), 7,17 - 7,14 (m, 1 H), 6,81 - 6,80 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,31 - 6,29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,29 - 5,28 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,15 - 5,14 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,90 - 4,89 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,53 - 4,51 (m, 1 H), 4,45 - 4,44 (m, 1 H), 4,32 - 4,29 (m, 1 H), 3,90 - 3,88 (m, 1 H), 3,73 - 3,70 (m, 1 H), 2,84 - 2,82 (m, 2 H), 2,67 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 8,66 (s, 1 H), 7,79 - 7,78 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,25 - 7,20 (m, 1 H), 7,14 - 7,11 (m, 1 H), 6,88 - 6,87 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,33 - 6,31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,59 - 4,57 (m,
Ex. Estrutura Preparada Dados espectrais nº como no Ex. nº 1 H), 4,55 - 4,50 (m, 1 H), 4,35 - 4,31 (m, 1 H), 3,90 - 3,89 (m, 1 H), 3,70 - 3,68 (m, 1 H), 2,87 - 2,85 (m , 2 H), 2,70 (s, 3H).
80 22, 1B LCMS [M+H]: 402,2. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6+D2O): δ 8,62 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2 H), 6,76 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,93 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,46 - 4,44 (m, 1 H), 4,36 - 4,33 (m, 1 H), 4,26 - 4,22 (m, 1 H), 3,76 - 3,69 (m, 1 H), 2,87 - 2,78 (m, 1 H), 2,68 - 2,63 (m, 4 H).
Ex. Estrutura Preparada Dados espectrais nº como no Ex. nº 84 83, 1A LCMS [M+H]: 421,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,06 (s, 1 H), 7,39 (d, J =3,6 Hz,1H), 7,32 - 7,27 (m,2H), 7,03 (s, 2 H), 6,65 (d, J =3,6Hz, 1 H), 6,18 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,13(d, J =4,4 Hz, 1 H), 4,88 (d, J =3,6 Hz, 1H), 4,62 (dd, J =6,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J =3,2 Hz,1H),4,27(s, 1 H), 3,87(t, J =4 Hz, 1 H), 3,69(s, 1 H), 2,76(s, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+ D2O) 8,07 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 6,67 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,26 (s, 1 H), 3,88 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,70 (s, 1 H), 2,76 (s, 2H).
Ex. Estrutura Preparada Dados espectrais nº como no Ex. nº 85 87, 15 LCMS [M+H]: 420,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 3 H), 6,36 (m, 1 H), 5,18 - 5,30 (m, 2 H), 4,89 (s, 1 H), 4,41 - 4,45 (m, 2 H), 4,26 - 4,29 (m, 1 H), 3,81 - 3,83 (m, 1 H), 3,66 - 3,72 (m , 1 H), 2,90 - 2,97 (m, 1 H), 2,70 - 2,74 (m, 4 H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,71 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 3 H), 6,36 (m, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 4,41 - 4,45 (m, 2 H), 4,26 - 4,29 (m, 1 H), 3,81 - 3,83 (m, 1 H), 3,66 - 3,72 (m, 1 H), 2,90 - 2,97 (m, 1 H), 2,70 - 2,74 (m, 4 H).
87 89, 22 LCMS [M+H]: 436,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,33 - 6,31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,43 - 5,11 (m, 2 H), 4,91 - 4,90 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,52 - 4,51 (m, 1 H), 4,46 - 4,45 (m, 1 H), 3,87 - 3,86 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3,69 - 3,65 (m, 1 H), 3,30 - 2,96 (m, 1 H), 2,92 - 2,90 (m, 1 H), 2,74 (s, 3 H), 2,71 (s, 1 H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8,84 (s, 1 H), 7,93 - 7,92 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,01 - 7,00 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,34 - 6,32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 4,55 - 4,52 (m, 1 H), 4,48 - 4,47 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,28 - 4,24 (m, 1 H), 3,88 - 3,87 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2,93 - 2,90 (m, 1 H), 2,77 (s, 3 H), 2,76 (s, 1 H). 99 100, 22 LCMS [M+H]: 416,2 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 9,02 (s, 1 H), 8,08 - 8,10 (m, 1 H), 7,26 - 7,28 (m, 2 H), 7,20 - 7,21 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,37 - 6,41 (m, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 4,53 - 4,55 (m, 2 H), 4,27 - 4,31 (m, 1 H), 3,78 - 3,83 (m, 1 H), 3,63 - 3,68 (m, 1 H), 2,90 - 2,93 (m, 4 H), 2,67 - 2,71 (d, J = 16 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H).
Ex. Estrutura Preparada Dados espectrais nº como no Ex. nº 100 88, com o LCMS [M+H]: 417,2 uso de 2- RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ Br-6-Cl-4- 8,40 (s, 1 H), 7,72 - 7,73 (d, J = 3,6 Hz, 1 metil H), 7,27 - 7,28 (m, 2 H), 7,04 - 7,05 (d, J = benzaldeíd 4 Hz, 1 H), 6,20 - 6,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), o 4,87 (s, 1 H), 4,44 - 4,51 (m, 2 H), 4,25 - 4,27 (m, 1 H), 3,77 - 3,78 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,61 - 3,68 (m, 1 H), 2,66 - 2,91 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H).
103 22, com o LCMS (ESI): m/z calculado para uso de C20H17D3F2N3O4 [M+H]+: 407,15; CD3MgI observado: 406,99. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 7,79 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 6,82 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,88 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,30 - 4,19 (m, 1H), 3,88 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,70 (td, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 2,97 - 2,85 (m, 1H), 2,70 (d, J = 16,4 Hz, 1H).
PROTOCOLO DE ENSAIO BIOQUÍMICO
[00475] Os compostos foram solubilizados e diluídos 3 vezes em DMSO a 100%. Esses compostos diluídos foram ainda diluídos no tampão de ensaio (Tris-HCl a 20 mM, pH 8,0, NaCl a 50 mM, Tween20 a 0,002%, TCEP a 1 mM, DMSO a 1%) para o modo de IC50 de 10 doses a uma concentração 10 vezes maior do que a concentração de ensaio desejada. As reações padrão foram realizadas em um volume total de 30 μl em tampão de ensaio, com AcH4-23 à base de histona H4 (Anaspec: AS-65002) como substrato. A isso foi adicionado o complexo de PRMT5/MEP50 diluído para fornecer uma concentração de ensaio final de 2,5 nM e os compostos foram pré-
incubados por 20 minutos a 37 °C. A reação foi iniciada pela adição de S-[3 H- metil]-adenosil-L-metionina (PerkinElmer: NET155001MC) até a concentração final de 1 μM. Após uma incubação de 30 minutos a 37 °C, a reação foi interrompida pela adição de 25 μl de HCl de Guanidina a 8M. Preparar esferas de estreptavidina YSI SPA (Perkinelmer: RPNQ0012) a 0,3 mg/ml em tampão de ensaio. A cada reação, adicionar 150 µl de suspensão de esferas de SPA e incubar enquanto agita-se à temperatura ambiente por 30 minutos. A placa foi centrifugada a 100 xg por 30 segundos antes da leitura em um contador de cintilação. Os valores de IC50 foram determinados através do ajuste dos dados quanto aos 4 parâmetros padrão com coeficientes de Hill com o uso do software GraphPad Prism. Consultar a Tabela 2, abaixo (IC50 de PRMT5).
PROTOCOLO DE ENSAIO CELULAR
TRATAMENTO CELULAR E WESTERN BLOTTING PARA DETECÇÃO DE MARCAS DE DI-METIL ARGININA SIMÉTRICAS (sDMA)
[00476] Titulação de composto e cultura celular: os compostos foram dissolvidos em DMSO para produzir estoque a 10 mM e diluições em série de 3 vezes foram conduzidas para produzir estoque de trabalho no topo a 1 mM. As células Granta-519 foram mantidas em PRMI 1640 (Corning Cellgro, Catálogo no.: 10-040-CV) suplementado com 10% de v/v FBS (GE Healthcare, Catálogo no.: SH30910.03) e células U-87 MG foram mantidas em DMEM (Corning Cellgro, Catálogo no.: 10-013-CV) com FBS a 10% e Glutamina a 2 mM (Corning Cellgro, Catálogo no. 25005CV).
[00477] Para determinar os valores de IC50 de inibição enzimática em células Granta-519 e U-87 MG com o uso de análise de Western Blot. Um dia antes do experimento, as células Granta-519 foram passadas a uma densidade de 0,5 x 106 células/ml. As células U-87 MG foram tripsinizadas e 4 x 105 células foram semeadas em placas de 6 poços e deixadas crescer durante a noite. No dia seguinte, as células Granta-519 foram centrifugadas a 1.500 rpm por 4 min, ressuspensas em meio fresco a 0,5 x 106 células/ml e 3 ml de cultura (1,5 x 106 células) foram semeados em placas de 6 poços. Diluições em série de oito pontos e 3 vezes de estoques de trabalho de composto foram adicionadas às células (3 µl, diluição 1:1.000, concentração de DMSO foi de 0,1%; concentração final de topo a 1 uM) e incubadas por 3 dias. As células incubadas com DMSO foram usadas como um controle de veículo.
[00478] As células foram colhidas 3 dias depois, ressuspensas em 15 µl de PBS, lisadas em SDS a 4% e homogeneizadas passando-se através de coluna de homogeneizador (Omega Biotek, Catálogo no.: HCR003). As concentrações de proteína total foram determinadas pelo ensaio BCA (ThermoFisher Scientific, Catálogo no.: 23225). Os lisados foram misturados com tampão Laemmli 5x e fervidos durante 5 min. Quarenta µg de proteína total foram separados em géis SDS-PAGE (Bio-Rad, catálogo no.: 4568083, 4568043), transferidos para membrana PVDF, bloqueados com 5% de leite em pó (Bio-Rad, Catálogo no.: 1706404) em TBS com 0,1% de v/v de Tween 20 (TBST) por 1 hora à temperatura ambiente (RT), e incubados com anticorpos primários (sDMA: sinalização de células, Catálogo no.: 13222, 1:3.000; β-Actina: sigma, Catálogo no.: 1:5.000) em 5% de leite em pó em TBST a 4 °C durante a noite. No dia seguinte, as membranas foram lavadas com TBST, 5 x 5 min, e incubadas com anticorpo secundário conjugado com HRP (GE Healthcare; Catálogo no.: NA934-1ML, NA931-1ML; 1:5.000) por 2 horas à temperatura ambiente, seguido por 5 x 5 min lavagens com TBST e incubação com substratos ECL (Bio-Rad, Catálogo no.: 1705061, 1705062). O sinal quimioluminescente foi capturado com o imager Fluochem HD2 (Proteinsimple). As bandas SmD3me2s foram quantificadas por ImageJ. Os sinais foram normalizados para controle de β-Actina e DMSO. Os valores de IC50 foram calculados com o uso de Graphpad Prism ([Inhibitor] vs. resposta normalizada - coeficiente variável). Consultar a Tabela 2, abaixo (IC50 de sDMA).
ENSAIO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR PARA DETERMINAR A IC50 EM CÉLULAS GRANTA-519 E U-87 MG
[00479] Um dia antes do experimento, as células Granta- 519 foram passadas a uma densidade de 0,5 x 10 6 células/ml. As células U-87
MG foram tripsinizadas e 2.000 células foram semeadas em placas de 96 poços e deixadas crescer durante a noite. No dia do experimento (dia 0), as células Granta-519 foram centrifugadas a 1.500 rpm durante 4 min, ressuspensas em meio fresco para 0,5 x 106 células/ml e 190 µl de células foram adicionados a placas de 96 poços. Para células U-87 MG, o meio antigo foi removido e substituído por 190 µl de meio fresco. Os estoques de trabalho do composto foram primeiramente diluídos a 1:50 com meio fresco em placa de 96 poços e 10 l de fármacos diluídos foram adicionados a placas de 96 poços que contêm células e incubados por 3 dias. DMSO foi usado como um controle de veículo.
[00480] No dia 3, 50 µl de células Granta-519 foram transferidos para uma nova placa de 96 poços e 140 µl de meio fresco foram adicionados. Para células U-87 MG, o meio antigo foi removido e substituído por 190 µl de meio fresco. Os estoques de trabalho de compostos foram recém- diluídos a 1:50 com meio e 10 l de fármacos diluídos foram adicionados às células e cresceram por mais 3 dias. O mesmo processo foi repetido no dia 6. As células foram deixadas crescer por mais 4 dias.
[00481] No dia 10, 100 µl de células Granta-519 foram transferidos para uma nova placa de 96 poços e foram adicionados 10 l de solução de Kit-8 de Contagem de Células (CCK-8, Jojindo, CK04-13). Para células U-87 MG, o meio antigo foi removido e substituído por 100 µl de meio fresco e 10 µl de solução de CCK-8 foram adicionados. As placas foram incubadas em incubadora de CO2 por 2 horas (células Granta-519) ou 30 min (células U-87 MG) e os valores de OD450 foram medidos com um leitor de microplacas (leitor de microplacas iMark, Bio-Rad). A porcentagem de células viáveis, em relação ao controle de veículo de DMSO, foi calculada e representada graficamente em Graphpad Prism ([Inibidor] vs. resposta normalizada - coeficiente variável) para determinar os valores de IC 50 de proliferação no dia 10. Consultar a Tabela 2, abaixo ( IC50 de proliferação).
TABELA 2. Potência bioquímica e celular em linhagem celular U-87 MG [linhagem celular Granta-519] PRMT5 sDMA Prolif. µM de Prolif.
IC50 Ex no.
PRMT5 IC50 µM IC50_N sDMA IC50 µM IC50_N IC50 _N 1A 0,0038 1 0,12 [0,027] 1[1] 0,142 2 2A 0,68 1 3A 0,021 1 [1,62] [1] 3B 1,02 1 1B 0,27 1 2B 0,031 1 0,563 1 >1 2 4 0,0015 1 0,031 1 0,095 2 5 0,001 1 0,025 1 15 0,001 1 22 0,0048 2 0,0176 2 0,054 3 42 0,428 43 0,019 44 0,606 50 0,059 55 0,0117 1 4,58 2 10 2 68 0,0012 2 0,00258 3 0,0091 2 69 0,0149 2 0,109 1 0,181 2 70 0,303 1 0,382 1 0,458 1 71 0,0062 1 0,0297 1 0,073 2 72 0,00298 1 0,078 2 73 0,00145 1 0,0091 2 74 0,00728 1 0,066 1 75 0,0151 1 0,339 1 76 0,081 1 77 0,00282 1 78 0,0067 1 79 0,0084 1 80 1,01 1 81 0,0415 1 82 0,585 1 83 0,0132 1 0,199 2 0,377 2 84 0,0044 1 0,0276 2 0,094 2 85 0,0147 2 0,173 1 0,304 1 86 0,002 2 0,0054 2 0,013 1
PRMT5 sDMA Prolif. µM de Prolif. IC50 Ex no. PRMT5 IC50 µM IC50_N sDMA IC50 µM IC50_N IC50 _N 87 0,0077 1 0,12 2 0,509 1 88 0,0016 2 0,0185 2 0,06 2 89 0,0157 1 0,0844 2 0,179 2 90 0,0022 1 0,0114 2 0,0333 2 91 0,554 1 92 0,02 1 93 0,014 1 94 0,0032 1 95 0,0016 3 0,0111 1 0,0185 1 97 0,0047 2 0,0517 2 0,117 2 98 0,0119 2 0,579 1 0,662 1 99 0,0396 1 100 0,0056 1 101 1,58 1 102 6,28 1
DADOS ADICIONAIS CULTURA DE CÉLULAS E TRATAMENTO DE COMPOSTOS
[00482] Os compostos foram dissolvidos em DMSO para produzir soluções de estoque a 10 mM, e posteriormente diluídos para produzir soluções de estoque a 1 mM e a 0,1 mM.
[00483] As células K562 foram adquiridas junto à ATCC e mantidas em DMEM da Iscove (Corning Cellgro, Catálogo no. 15-016-CVR) suplementado com 10% de v/v de FBS (GE Healthcare, Catálogo no.: SH30910.03) em uma incubadora de CO2 (5% de CO2) a 37 °C. As células foram plaqueadas a uma densidade de 5 x 105 células/ml e tratadas com o composto sob as concentrações finais de 0,1 e 1 μM. Os meios e os compostos foram renovados após 3 dias em cultura e as células foram coletadas para isolamento de RNA após 6 dias de tratamento.
[00484] As células progenitoras eritroides humanas foram geradas a partir de células CD34+ purificadas a partir de sangue periférico mobilizado adquirido junto à AllCells. As células CD34+ foram cultivadas em StemSpan SFEM II (StemCell Technologies, Catálogo no. 09605) suplementado com 100 ng/ml de ligante FLT3 (R&D systems, Catálogo n o. 308-FK), 100 ng/ml de SCF (R&D systems, Catálogo no. 255-SC), 20 ng/ml de IL-3 (R&D systems, Catálogo no. 203-IL), 20 ng/ml de IL-6 (R&D systems, Catálogo no. 206-IL) por 6 dias, em seguida, semeadas novamente no mesmo meio suplementado com 20 ng/ml de SCF, 5 ng/ml de IL-3, 1 U/ml de EPO (R&D systems, Catálogo no. 287- TC), 2 μM de dexametasona (Sigma-Aldrich, Catálogo no. D4902), β-estradiol a 1 μM (Sigma-Aldrich, Catálogo no. E2758). As células foram tratadas com 0,1 e 1 μM de composto a partir do Dia 8 de diferenciação. O meio e o composto foram renovados a cada 3 dias e as células foram coletadas para isolamento de RNA após 9 dias de tratamento. AVALIAÇÃO DE INDUÇÃO DE γ-GLOBINA POR PCR
QUANTITATIVA
[00485] O RNA foi isolado com o uso do kit Quick-RNA Microprep (Zymo Research, Catálogo no. Z1050), o cDNA foi sintetizado com o uso de qScript cDNA SuperMix (Quantabio, Catálogo n o. 95048). A PCR quantitativa para γ-globina foi realizada com o uso de PerfeCTa SYBR Green FastMix (Quantabio, Catálogo no. 95071) no Sistema de Detecção de PCR em Tempo Real Bio-Rad CFX Connect. A análise de expressão gênica foi realizada com o uso do software CFX Manager.
[00486] O tratamento de células K562 com 0,1 e 1 μM do Exemplo 5 resultou em aumento dependente da dose na expressão de γ-globina (3 e 8 vezes, respectivamente, N = 1).
[00487] O tratamento de progenitores eritroides com 0,1 e 1 μM do Exemplo 5 resultou em aumento dependente da dose na expressão de γ-globina (1,5 vez e 2 vezes, respectivamente, N = 1). AVALIAÇÃO DE % DE CÉLULAS F POR CITOMETRIA DE
FLUXO
[00488] As células eritroides humanas foram coletadas no Dia 7 de tratamento com o composto. As células foram fixadas em glutaraldeído a 0,05% (Electron Microscopy Sciences, Catálogo n o. 16019), permeabilizadas com Triton-X a 0,1% e coradas com anticorpo conjugado a FITC direcionado à hemoglobina fetal (ThermoFisher, Catálogo n o. MHFH01). A análise das células eritroides que expressam hemoglobina fetal (% de células F) foi realizada em um citômetro de fluxo Attune Nxt (ThermoFisher).
[00489] O tratamento de progenitores eritroides com 0,1 e 1 μM do Exemplo 5 resultou em aumento dependente da dose em % de células F em comparação com o controle tratado com DMSO (1,3 vez e 3 vezes, respectivamente, N = 1). AVALIAÇÃO DE INDUÇÃO DE γ-GLOBINA POR PCR QUANTITATIVA EM CÉLULAS K562
[00490] Os compostos foram dissolvidos em DMSO para produzir soluções de estoque a 10 mM, e posteriormente diluídos para produzir soluções de estoque a 1 mM e a 0,1 mM. As células K562 foram adquiridas junto à ATCC e mantidas em DMEM da Iscove (Corning Cellgro, Catálogo no. 15-016- CVR) suplementado com 10% de v/v de FBS (GE Healthcare, Catálogo no.: SH30910.03) em uma incubadora de CO2 (5% de CO2 ) a 37 °C. As células foram plaqueadas a uma densidade de 5 x 105 células/ml e tratadas com o composto sob as concentrações finais de 0,1 e 1 μM. Os meios e os compostos foram renovados após 3 dias em cultura e as células foram coletadas para isolamento de RNA após 6 dias de tratamento.
[00491] O tratamento de células K562 com 0,1 e 1μM do Exemplo 5 resultou em aumento dependente da dose na expressão de γ-globina (3 e 8 vezes, respectivamente, N = 1)
[00492] Titulação de composto e cultura de células: os compostos foram dissolvidos em DMSO para produzir soluções de estoque a 10 mM. Células mononucleares de sangue periférico humano (PBMCs) de doadores saudáveis foram adquiridas junto à AllCells (Emeryville, CA), mantidas em RPMI 1640 (Corning Cellgro, Catálogo no.: 10-040-CV) suplementado com 10% de v/v de FBS inativado por calor (GE Healthcare, Catálogo no.: SH30910.03), L-Glutamina a 2 mM (Corning Cellgro, Catálogo no. 25005CV) e 1X Penicilina-Estreptomicina (Sigma-Aldrich, Catálogo no. P4333) em uma incubadora de CO2 (5% de CO2) a 37 °C.
[00493] Para determinar valores de IC50 de inibição enzimática em PBMCs humanas: células recém-descongeladas foram semeadas a uma densidade de 25 x 105 células/ml em 2 ml de meio em uma placa de 12 poços. As células foram ativadas pela adição de 5 μg/ml de PHA-L (Sigma-Aldrich, Catálogo no. L4144) por 3 dias. Uma série de diluições de composto de 8 pontos e 3 vezes foi dispensada em poços de solução de estoque a 1 mM com o uso de dispensador digital TECAN (D300e) e a concentração de DMSO foi normalizada para 0,1%. As células incubadas com DMSO a 0,1% foram utilizadas apenas como controle.
[00494] As células foram colhidas 3 dias depois, ressuspensas em 15 μl de PBS, lisadas em SDS a 4% e homogeneizadas por passagem por coluna de homogeneizador (Omega Biotek, Catálogo n o.: HCR003). A concentração total de proteína foi determinada pelo ensaio de BCA (ThermoFisher Scientific, Catálogo no.: 23225). Os lisados foram misturados com tampão Laemmli 5x e fervidos durante 5 minutos. 30 μg de proteína total foram separados em géis SDS-PAGE (Bio-Rad, catálogo no.: 4568083, 4568043), transferidos para membrana de PVDF, bloqueados com 5% de leite em pó (Bio- Rad, Catálogo no.: 1706404) em TBS com 0,1% de v/v de Tween 20 (TBST) por 1 hora à temperatura ambiente (TA), e incubados com anticorpos primários (sDMA: sinalização de células, Catálogo no.: 13.222, 1:2.000; β-Actin: sigma, Catálogo no.: 1:5.000) em 5% de leite em pó em TBST a 4 °C durante a noite. No dia seguinte, as membranas foram lavadas com TBST, 5 x 5 min, e incubadas com anticorpos secundários conjugados com HRP (GE Healthcare; Catálogo no.: NA934-1ML, NA931-1ML; 1: 5.000) por 2 horas à temperatura ambiente, seguido por 5 x 5 min lavagens com TBST e incubação com substratos ECL (Bio-Rad,
Catálogo no.: 1705061, 1705062). O sinal quimioluminescente foi capturado com o imager Fluochem HD2 (Proteinsimple). As bandas SmD3me2s foram quantificadas por ImageJ. Os sinais foram normalizados para controle de β- Actina e DMSO. Os valores de IC50 foram calculados com o uso de Graphpad Prism ([Inhibitor] vs. resposta normalizada - coeficiente variável). Consultar a Tabela 3 abaixo. TABELA 3. POTÊNCIA CELULAR EM PBMCs HUMANAS sDMA IC50 sDMA Ex no. μM IC50 _N 5 0,016 3
[00495] A divulgação também se refere aos seguintes aspectos: Aspecto 1. Composto de Fórmula I:
I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que A é N ou C-R3;
R1 é H, halo, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi, -C1-C4haloalquila, -C3-C6cicloalquila, -C3-C6halocicloalquila, -C1-C6alq-O-C1-C6alquila, -C1-C6alq- S(O)-C1-C6alquila, -C1-C6alq-S(O)2-C1-C6alquila, -CR6R6’CN, -NR6R6’, - NHCR6R6’CN, -NHCONR6R6’, -NHC(O)OR7, NHC(O)-C1-C6alquila, NHC(O)-C1- C6haloalquila, -NH-C1-C6alq-C(O)-C1-C6alquila, -NHC(S)NR6R6’, -NH-O-R6 ou - NH-NR6R6’; R2 é H, halo, -C1-C6alquila ou NH2; R3 é H, halo, -C1–C6alquila, -C1–C6alcóxi, -C2-C6alquenila ou –C2-C6alquinila; R4 é H, -C1–C6alquila, -C1-C6haloalquila, -C2-C6alquenila ou –C2-C6alquinila; R5 é H ou -C1–C6alquila; R6 e R6’ são, cada um independentemente, H, C1-C6alquila ou –C1-C6alq-OC1-C6alquila; ou R6 e R6’, juntamente com o átomo ao qual os mesmos são ligados, formam um anel de C2-C6heterocicloalquila ou um anel de C3- C6cicloalquila; R7 é -C1-C6alquila ou -C0-C6alq-C3-C6cicloalquila; X é O, S, SO2, NH ou N(C1–C6alquila); Y é CH2, -CH2CH2-, C(CH3)2, CF2, C(=O) ou CH-C1-C4alq- NH2; Z é O, CH2 ou CF2; e Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
Aspecto 2. Composto, de acordo com o aspecto 1, em que R1 é halo, -NR6R6’, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi ou -C1-C6alq-O-C1-C6alquila.
Aspecto 3. Composto, de acordo com o aspecto 2, em que R1 é halo, de preferência, –F ou –Cl.
Aspecto 4. Composto, de acordo com o aspecto 2, em que R1 é -NR6R6’, de preferência, -NH2. Aspecto 5. Composto, de acordo com o aspecto 2, em que R1 é -C1-C6alquila, de preferência –CH3. Aspecto 6. Composto, de acordo com o aspecto 2, em que R1 é -C1-C6alq-O-C1-C6alquila, de preferência, –CH2-O-CH2CH3. Aspecto 7. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 6, em que R2 é H.
Aspecto 8. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 7, em que R4 é H ou -C1-C6alquila.
Aspecto 9. Composto, de acordo com o aspecto 8, em que R4 é H.
Aspecto 10. Composto, de acordo com o aspecto 8, em que R4 é -C1-C6alquila, de preferência, metila.
Aspecto 11. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 10, em que R5 é H.
Aspecto 12. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 10, em que R5 é -C1-C6alquila, de preferência, -CH3. Aspecto 13. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 12, em que Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído.
Aspecto 14. Composto, de acordo com o aspecto 13, em que o anel de arila de 6 membros é substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência, -F ou -Cl.
Aspecto 15. Composto, de acordo com o aspecto 13 ou 14, em que o anel de arila de 6 membros é substituído por um ou mais grupos –CH3, CF3 ou –OCF3. Aspecto 16. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 12, em que Ar é um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído.
Aspecto 17. Composto, de acordo com o aspecto 16, em que o anel de heteroarila de 6 membros é substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência, –F ou –Cl.
Aspecto 18. Composto, de acordo com o aspecto 16 ou 17, em que o anel de heteroarila de 6 membros é substituído por um ou mais grupos –CH3, CF3 ou –OCF3. Aspecto 19. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 12, em que Ar é um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
Aspecto 20. Composto, de acordo com o aspecto 19, em que o anel de heteroarila de 5 membros é substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência, –F ou –Cl.
Aspecto 21. Composto, de acordo com o aspecto 19 ou 20, em que o anel de heteroarila de 5 membros é substituído por um ou mais grupos –CH3, CF3 ou –OCF3. Aspecto 22. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 21, em que X é O.
Aspecto 23. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 21, em que X é S.
Aspecto 24. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 21, em que X é SO2. Aspecto 25. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 21, em que X é NH.
Aspecto 26. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 21, em que X é N(C1-C6alquila), de preferência, N(CH3). Aspecto 27. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 26, em que Y é CH2. Aspecto 28. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 26, em que Y é -CH2CH2-.
Aspecto 29. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 26, em que Y é C(CH3)2. Aspecto 30. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 26, em que Y é CF2. Aspecto 31. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 26, em que Y é C(=O). Aspecto 32. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 26, em que Y é CH-C1-C4alq-NH2. Aspecto 33. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 32, em que Z é O.
Aspecto 34. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 32, em que Z é CH2. Aspecto 35. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 32, em que Z é CF2. Aspecto 36. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 35, em que A é N.
Aspecto 37. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 35, em que A é C-R3. Aspecto 38. Composto, de acordo com o aspecto 37, em que R3 é H.
Aspecto 39. Composto, de acordo com o aspecto 37, em que R3 é halo, de preferência, -F.
Aspecto 40. Composição farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 39, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Aspecto 41. Método para inibir uma enzima proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) que compreende: colocar a enzima PRMT5 em contato com uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 39.
Aspecto 42. Método para tratar uma doença ou distúrbio associado à atividade aberrante de PRMT5 em um sujeito que compreende administrar ao sujeito um composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 39. Aspecto 43. Método, de acordo com o aspecto 42, em que a doença ou distúrbio associado à atividade aberrante de PRMT5 é câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer uterino, câncer cervical, leucemia, tal como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, distúrbios mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), mastocitose, leucemia linfocítica crônica (CLL), mieloma múltiplo (MM), síndrome mielodisplásica (MDS), câncer epidermoide, hemoglobinopatias, tais como b-talassemia e doença falciforme (SCD), cânceres com deleção de CDKN2A; cânceres com deleção de 9P; cânceres com deleção de MTAP; glioblastoma, NSCLC, câncer de cabeça e pescoço, câncer de bexiga ou carcinoma hepatocelular. Aspecto 44. Composto de Fórmula I:
I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que
A é N ou C-R3; R1 é H, halo, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi, -C1-C4haloalquila, -C3-C6cicloalquila, -C3-C6halocicloalquila, -C1-C6alq-O-C1-C6alquila, -C1-C6alq- S(O)-C1-C6alquila, -C1-C6alq-S(O)2-C1-C6alquila, -CR6R6’CN, -NR6R6’, - NHCR6R6’CN, -NHCONR6R6’, -NHC(O)OR7, NHC(O)-C1-C6alquila, NHC(O)-C1- C6haloalquila, -NH-C1-C6alq-C(O)-C1-C6alquila, -NHC(S)NR6R6’, -NH-O-R6 ou - NH-NR6R6’; R2 é H, halo, -C1-C6alquila ou NH2; R3 é H, halo, -C1–C6alquila, -C1–C6alcóxi, -C2-C6alquenila ou –C2-C6alquinila; R4 é H, -C1–C6alquila, -C1-C6haloalquila, -C2-C6alquenila ou –C2-C6alquinila; R5 é H ou -C1–C6alquila; R6 e R6’ são, cada um independentemente, H, C1-C6alquila ou –C1-C6alq-OC1-C6alquila; ou R6 e R6’, juntamente com o átomo ao qual os mesmos são ligados, formam um anel de C2-C6heterocicloalquila ou um anel de C3- C6cicloalquila; R7 é -C1-C6alquila ou -C0-C6alq-C3-C6cicloalquila; X é O, S, NH ou N(C1–C6alquila), e Y é -(CR9R9’)n-, - CR9=CR9’-, C(=O), -C(=O)-(CR9R9’)n-, -C(=O)-O-(CR9R9’)n-, -CR9R9’-O-, - (CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-, -(CR9R9’)n-NR10, C(=O)NR10 ou CH-C1-C4alq-NH2; ou X é -SO2- e Y é -(CR9R9’)n-, -CR9=CR9’-, -CR9R9’-O-, - (CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-, -(CR9R9’)n-NR10 ou CH-C1-C4alq-NH2; em que n = 1 ou 2; m = 1 ou 2; cada ocorrência de R9 ou R9' é independentemente H, D, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, halo, -C1–C6alcóxi ou hidróxi; R10 é H ou C1-C6alquila; Z é O, CH2 ou CF2; e
Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
Aspecto 45. Composto, de acordo com o aspecto 44, em que R1 é halo, -NR6R6', -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi ou -C1-C6alq-O-C1-C6alquila.
Aspecto 46. Composto, de acordo com o aspecto 45, em que R1 é halo, de preferência, -F ou -Cl.
Aspecto 47. Composto, de acordo com o aspecto 45, em que R1 é -NR6R6’, de preferência, -NH2. Aspecto 48. Composto, de acordo com o aspecto 45, em que R1 é -C1-C6alquila, de preferência, –CH3. Aspecto 49. Composto, de acordo com o aspecto 45, em que R1 é -C1-C6alq-O-C1-C6alquila, de preferência, –CH2-O-CH2CH3. Aspecto 50. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos, 44 a 49, em que R2 é H.
Aspecto 51. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 50, em que R4 é H ou -C1-C6alquila.
Aspecto 52. Composto, de acordo com o aspecto 51, em que R4 é H.
Aspecto 53. Composto, de acordo com o aspecto 51, em que R4 é -C1-C6alquila, de preferência, metila.
Aspecto 54. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 53, em que R5 é H.
Aspecto 55. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 53, em que R5 é -C1-C6alquila, de preferência, -CH3. Aspecto 56. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 55, em que Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído.
Aspecto 57. Composto, de acordo com o aspecto 56, em que o anel de arila de 6 membros é substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência, -F ou -Cl.
Aspecto 58. Composto, de acordo com o aspecto 56 ou 57, em que o anel de arila de 6 membros é substituído por um ou mais grupos –CH3, CF3 ou –OCF3. Aspecto 59. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 55, em que Ar é um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído.
Aspecto 60. Composto, de acordo com o aspecto 59, em que o anel de heteroarila de 6 membros é substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência, -F ou -Cl.
Aspecto 61. Composto, de acordo com o aspecto 59 ou 60, em que o anel de heteroarila de 6 membros é substituído por um ou mais grupos –CH3, CF3 ou –OCF3. Aspecto 62. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 55, em que Ar é um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
Aspecto 63. Composto, de acordo com o aspecto 62, em que o anel de heteroarila de 5 membros é substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência, –F ou –Cl.
Aspecto 64. Composto, de acordo com o aspecto 62 ou 63, em que o anel de heteroarila de 5 membros é substituído por um ou mais grupos –CH3, CF3 ou –OCF3. Aspecto 65. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 64, em que X é O.
Aspecto 66. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 64, em que X é S.
Aspecto 67. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 64, em que X é SO2.
Aspecto 68. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 64, em que X é NH.
Aspecto 69. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 64, em que X é N(C1-C6alquila), de preferência, N(CH3). Aspecto 70. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 69, em que Y é -(CR9R9’)n.
Aspecto 71. Composto, de acordo com o aspecto 70, em que -(CR9R9’)n é -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2- ou -CF2-. Aspecto 72. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 69, em que Y é -CR9=CR9’-. Aspecto 73. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 66 e 68 a 69, em que Y é -C(=O)-(CR9R9’)n-. Aspecto 74. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 66 e 68 a 69, em que Y é -C(=O)-O-(CR9R9’)n-. Aspecto 75. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 69, em que Y é -CR9R9’-O.
Aspecto 76. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 69, em que Y é -(CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-. Aspecto 77. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 66 e 68 a 69, em que Y é C(=O). Aspecto 78. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 69, em que Y é CH-C1-C4alq-NH2. Aspecto 79. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 69, em que Y é -(CR9R9’)n-NR10. Aspecto 80. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 66 e 68 a 69, em que Y é -C(=O)NR10. Aspecto 81. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 70, 72 a 76 ou 79, em que cada R9 e cada R9’ é independentemente H, D, -CH3, OH, -OCH3, F ou CF3.
Aspecto 82. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 70, 73, 74, 76, 79 ou 81, em que n = 1. Aspecto 83. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 70, 73, 74, 76, 79 ou 81, em que n = 2. Aspecto 84. Composto, de acordo com o aspecto 76, em que m = 1. Aspecto 85. Composto, de acordo com o aspecto 76, em que m = 2. Aspecto 86. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 85, em que Z é O.
Aspecto 87. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 85, em que Z é CH2. Aspecto 88. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 85, em que Z é CF2. Aspecto 89. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 88, em que A é N.
Aspecto 90. Composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 88, em que A é C-R3. Aspecto 91. Composto, de acordo com o aspecto 90, em que R3 é H.
Aspecto 92. Composto, de acordo com o aspecto 90, em que R3 é halo, de preferência, -F.
Aspecto 93. Composição farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 92, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Aspecto 94. Método para inibir uma enzima proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) que compreende: colocar a enzima PRMT5 em contato com uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 92.
Aspecto 95. Método para tratar uma doença ou distúrbio associado à atividade aberrante de PRMT5 em um sujeito que compreende administrar ao sujeito um composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 44 a 92. Aspecto 96. Método, de acordo com o aspecto 95, em que a doença ou distúrbio associado à atividade aberrante de PRMT5 é câncer de mama, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer uterino, câncer cervical, leucemia, tal como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, distúrbios mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), mastocitose, leucemia linfocítica crônica (CLL), mieloma múltiplo (MM), síndrome mielodisplásica (MDS), câncer epidermoide, hemoglobinopatias, tais como b-talassemia e doença falciforme (SCD), cânceres com deleção de CDKN2A; cânceres com deleção de 9P; cânceres com deleção de MTAP; glioblastoma, NSCLC, câncer de cabeça e pescoço, câncer de bexiga ou carcinoma hepatocelular.

Claims (31)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula I:
I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; caracterizado pelo fato de que A é N ou CR3; R1 é H, halo, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi, -C1-C4haloalquila, -C3- C6cicloalquila, -C3-C6halocicloalquila, -C1-C6alq-O-C1-C6alquila, -C1-C6alq-S(O)- C1-C6alquila, -C1-C6alq-S(O)2-C1-C6alquila, -CR6R6’CN, -NR6R6’, -NHCR6R6’CN, -NHCONR6R6’, -NHC(O)OR7, NHC(O)-C1-C6alquila, NHC(O)-C1-C6haloalquila, - NH-C1-C6alq-C(O)-C1-C6alquila, -NHC(S)NR6R6’, -NH-O-R6 ou -NH-NR6R6’; R2 é H, halo, -C1-C6alquila ou NH2; R3 é H, halo, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi, -C2-C6alquenila ou -C2- C6alquinila; R4 é H, -C1-C6alquila, -C1-C6haloalquila, -C2-C6alquenila ou -C2- C6alquinila; R5 é H ou -C1-C6alquila; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, C1-C6alquila ou –C1- C6alq-OC1-C6alquila; ou R6 e R6’, em conjunto com o átomo ao qual os mesmos estão ligados, formam um anel de C2-C6heterocicloalquila ou um anel de C3- C6cicloalquila; R7 é -C1-C6alquila ou -C0-C6alq-C3-C6cicloalquila;
X é O, S, NH ou N(C1–C6alquil), e Y é -(CR9R9’)n-, -CR9=CR9’-, C(=O), -C(=O)-(CR9R9’)n-, -C(=O)-O-(CR9R9’)n-, -CR9R9’-O-, -(CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-, - (CR9R9’)n-NR10, C(=O)NR10 ou CH-C1-C4alq-NH2; ou X é -SO2- e Y é -(CR9R9’)n-, -CR9=CR9’-, -CR9R9’-O-, -(CR9R9’)n-O- (CR9R9 ‘)m-, -(CR9R9’)n-NR10 ou CH-C1-C4alq-NH2; em que n = 1, 2 ou 3; m = 1 ou 2; cada ocorrência de R9 ou R9’ é independentemente H, D, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, halo, -C1-C6alcóxi ou hidróxi; R10 é H ou C1-C6alquila; Z é O, CH2 ou CF2; e Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído ou um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é halo, -NR6R6’, -C1-C6alquila, -C1-C6alcóxi ou -C1-C6alq-O-C1- C6alquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é halo, de preferência, -F ou -Cl, ou em que R1 é -NR6R6’, de preferência, -NH2 ou em que R1 é -C1-C6alquila, de preferência, –CH3, ou em que R1 é -C1-C6alq-O-C1-C6alquila, de preferência, –CH2-O-CH2CH3.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é H.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 é H ou -C1-C6alquila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R4 é H ou em que R4 é -C1-C6alquila, de preferência, metila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é H ou em que R5 é -C1-C6alquila, de preferência, -CH3.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Ar é um anel de arila de 6 membros opcionalmente substituído, ou em que Ar é opcionalmente um anel de arila de 6 membros é substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência, -F ou -Cl, ou em que Ar é opcionalmente substituído por um anel de arila de 6 membros e o anel de arila de 6 membros é substituído por um ou mais grupos – CH3, CF3 ou –OCF3.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Ar é um anel de heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído, em que o anel de heteroarila de 6 membros é substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência, -F ou -Cl, em que o anel de heteroarila de 6 membros é substituído por um ou mais grupos – CH3, CF3 ou –OCF3.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Ar é um anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o anel de heteroarila de 5 membros é substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência, –F ou –Cl, ou em que o anel de heteroarila de 5 membros é substituído por um ou mais grupos –CH3, CF3 ou – OCF3.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que X é O.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que X é S, ou em que que X é SO2, ou em que X é NH, ou em que X é N(C1-C6alquila), de preferência, N(CH3).
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Y é -(CR9R9’)n, ou em que Y é -(CR9R9’)n em que -(CR9R9’)n é -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2- ou -CF2-
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Y é -CR9=CR9’-, ou em que Y é -C(=O)- (CR9R9’)n-, ou em que Y é -C(=O)-O-(CR9R9’)n-, ou Y é -CR9R9’-O, ou em que Y é -(CR9R9’)n-O-(CR9R9’)m-, ou em que Y é C(=O), ou em que Y é CH-C1-C4alq- NH2, ou em que Y é -(CR9R9’)n-NR10, ou em que Y é -C(=O)NR10.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que cada R9 e cada R9’ é independentemente H, D, -CH3, OH, -OCH3, F ou CF3.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que n = 1 ou em que n = 2, ou em que n =
3.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que m = 1, ou em que m = 2.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que Z é O ou em que Z é CH2 ou em que Z é CF2.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que A é N, ou em que A é C-R3, ou em que A é C-R3 em que R3 é H, ou em que R3 é halo, de preferência, -F.
21. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
22. Método para inibir uma enzima de proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) caracterizado pelo fato de que compreende: colocar a enzima de PRMT5 em contato com uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
23. Uso de um composto definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associado à atividade aberrante de PRMT5 em um sujeito.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio associado à atividade aberrante de PRMT5 é câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer uterino, câncer cervical, leucemia, tal como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, distúrbios mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), mastocitose, leucemia linfocítica crônica (CLL), mieloma múltiplo (MM), síndrome mielodisplásica (MDS), câncer epidermoide, hemoglobinopatias, tais como b-talassemia e doença falciforme (SCD), cânceres com deleção de CDKN2A; cânceres com deleção de 9P; cânceres com deleção de MTAP; glioblastoma, NSCLC, câncer de cabeça e pescoço, câncer de bexiga ou carcinoma hepatocelular.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio associado à atividade aberrante de PRMT5 é carcinoma adenóide cístico (ACC), linfoma primário do sistema nervoso central, câncer de trompa de Falópio ou linfoma não-Hodgkin.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é (2S, 3S, 4R, 5R) -2 - ((R) -6-cloroisocroman- 1-il) -5- (4-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-7-il) tetra-hidrofuran-3,4-diol, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o composto é (2S, 3S, 4R, 5R) -2 - ((R) -6- cloroisocroman-1-il) -5- (4-metil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) tetra-hidrofuran- 3,4-diol, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23, 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que o composto é (2S, 3S, 4R, 5R) -2 - ((R) -6- cloroisocroman-1-il) -5- ( 4-metil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) tetra-hidrofuran- 3,4-diol, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (4-amino-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-7-il) -5 - (( R) -6-cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il) tetra-hidrofuran- 3,4-diol, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o composto é (2R, 3R, 4S, 5S) -2-(4-amino-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) -5-((R)-6-cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il) tetra- hidrofuran-3,4-diol, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23, 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que o composto é (2R, 3R, 4S, 5S) -2-(4-amino- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin- 7-il)-5-((R)-6-cloro-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il) tetra-hidrofuran-3,4-diol, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
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