KR101937126B1 - 내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 내성암, 재발암, 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 보다 상세하게는 NamPT(Nicotinamide phosphoribosyltransferase) 저해제를 이용한 내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 암 중에서도 특히 내성암, 재발암, 또는 전이암 세포의 세포 증식 및 세포사멸을 효과적으로 유도하여 암을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물{PHAMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING REFRACTORY, RELAPSED, OR METASTATIC CANCER}
본 발명은 내성암, 재발암, 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 NamPT(Nicotinamide phosphoribosyltransferase) 저해제를 이용하여 내성암, 재발암, 또는 전이암을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
위암은 전세계적으로 발생빈도가 높은 암 중 하나로 한국 및 일본 등의 아시아에서 발생하는 가장 흔한 암으로서 사망률 1위를 나타내는 암에 해당한다. 특히, 실제 사망률은 원발암(primary tumor)의 상태보다 전이암으로 악화된 후에 약 90%에 가까운 사망률을 보이고 있다.
한편, 최근 전 세계적으로 항암제 연구 개발 동향은 암의 유전적 소인에 기반한 개인 맞춤형 표적 항암제 개발이 주류를 이루고 있는 추세이다. 이러한 연구 개발에도 불구하고, 유방암에서 HER2+ 표적치료용 항암제로 사용중인 허셉틴(Herceptin)이 전이성 위암에서 현재 유일하게 사용될 수 있는 표적 항암제에 해당하나 그마저도 전이성 위암 환자의 16%에 밖에 적용될 수 없다는 한계점이 존재한다.
상피 중간엽 전이(Epithelial-mesenchymal transition; EMT)란 상피 세포가 세포 극성 및 세포간의 부착의 특성을 잃고, 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell)이 될 수 있는 이동성 및 침습성의 특성을 얻을 수 있는 과정을 의미한다(Cancer and Metastasis Reviews 28, June 2009). 상기 상피 중간엽 전이가 일어난 경우 세포는 이동성, 침습성 및 줄기세포와 같은 특성을 가질 뿐만 아니라, 세포사멸 및 노화를 방해한다는 특징이 존재한다. 따라서, 상기 과정에서 나타날 수 있는 세포의 다양성이 암의 전이(metastasis) 초기의 과정에서 확인될 수 있는 것으로 보고 되어 있다(Cell 139, November 25, 2009). 상기 전이(metastasis)의 개시는 E-cadherin 억제에 의해 매개된 세포-세포 흡착을 상실하고 증가된 침투성 특성에 의하여 기저막을 파괴하고, 인트라베세이션(intravasation)을 통하여 혈류로 들어가는 것을 통해 일어난다. 그 뒤, 순환 종양 세포(CTC)는 상기 혈류로 나가 미세전이암을 형성하고, 전이성 부위에서 클론성 성장을 진행하는 과정의 연속을 통하여 완성된다고 보고되어 있다.
한편, 전이와 더불어 암치료의 가장 큰 난제 중 하나는 재발이다. 모든 항암 화학요법이나 표적항암제 치료에서 공통적으로 나타나는 현상이며 원발암 또는 전이암 모두에서 나타날 수 있다. 일단 재발이 된 경우 예후가 매우 안 좋은 특징을 보인다. 이러한 암의 재발과 항암제에 대한 저항성에도 상피 중간엽 전이가 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 상피 중간엽 전이가 일어난 암세포는 증식 (proliferation)이 억제되며 세포사멸 (apoptosis)에 저항성을 갖고 항암제에 대해 내성을 유발하는 유전자의 발현을 증가시켜 암의 재발을 유도한다고 보고되어 있다 (Nature 527, November 26, 2015).
본 발명의 일 목적은 NamPT(Nicotinamide phosphoribosyltransferase) 저해제를 사용하여 내성암, 재발암, 또는 전이암 세포의 증식을 효과적으로 억제해 내성암, 재발암, 또는 전이암을 예방 및/또는 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명자들은 암 세포주 중 환자의 예후가 가장 좋지 않은 상피 중간엽 전이 아형(이하 'EMT 아형'이라 함.)에 NamPT(Nicotinamide phosphoribosyltransferase) 저해제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 경우, 상기 아형의 암 세포주에서 특이적으로 성장 억제 및 세포사멸(apoptosis)을 효과적으로 유도함으로써 내성암, 재발암, 또는 전이암을 예방 및/또는 치료할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다. 단, 본 발명의 상기 "상피 중간엽 전이(Epithelial mesenchymal transition; EMT)"란, 상피세포가 중간엽 세포로 변하는 과정을 말한다. 즉 상피세포의 모습을 잃어버리고 중간엽 세포의 특징을 가지게 되는 변이과정으로 개체 형성 발달에 중요한 과정으로 알려져 있으며, 암세포의 생장, 약물 저항성, 암세포의 침윤 및 전이 등과 관련되어 있다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, NamPT(Nicotinamide phosphoribosyltransferase) 저해제를 유효성분으로 포함하는, 내성암, 재발암, 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서 상기 "NamPT 저해제" 란, 니코틴아마이드(Nicotinamide)의 인산라이보스화(Posphoribosylation)를 촉매하고, NAD생합성을 매개하는 효소인 NamPT의 활성을 저해하는 약물을 의미한다.
본 발명의 일 구체예에서는, 상기 NamPT 저해제는 하기 화학식 1로 표시되는 ((E)-N-[4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸]-3-피리딘-3-일프로프-2-엔아마이드) ((E)-N-[4-(1-benzoylpiperidin-4-yl)butyl]-3-pyridin-3-ylprop-2-enamide), 화학식 2로 표시되는 N-(4-((3,5-다이플로로페닐)설포닐)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사마이드(N-(4-((3,5-difluorophenyl)sulfonyl)benzyl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide) 및 화학식 3으로 표시되는 (Z)-2-(6-(4-클로로페녹시)헥실)-1-시아노-3-(피리딘-4(1H)-일이딘)구아니딘((Z)-2-(6-(4-chlorophenoxy)hexyl)-1-cyano-3-(pyridin-4(1H)-ylidene)guanidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고, 바람직하게는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
[화학식 1]
Figure 112018058567486-pat00001
[화학식 2]
Figure 112018058567486-pat00002
[화학식 3]
Figure 112018058567486-pat00003
본 발명에서 상기 "전이암"이란, 암세포가 원발 장기를 떠나 다른 장기로 이동하여 증식되어 발생된 암을 의미한다. 암이 신체 다른 부분으로 퍼지는 것은 크게 원발암에서 암 조직이 성장하여 직접적으로 주위 장기를 침습하는 것과 멀리 있는 다른 장기로 혈관이나 림프관을 따라 원격 전이를 하는 것으로 구분할 수 있다. 바람직하게는 다른 원발암에서 암이 위의 장기로 전이된 것을 의미할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "내성암"이란, 방사선 치료법 등과 같은 암 치료요법 또는 암 치료용 약물, 특히 항암제 치료에 대하여 극히 낮은 감수성을 나타내어, 상기 치료법에 의해 증세가 호전, 완화, 경감 또는 치료증상을 나타내지 않는 암을 의미한다. 상기 내성암은 특정한 치료법에 대하여 처음부터 내성을 가질 수도 있고, 최초에는 내성을 나타내지 않았으나, 긴 시간의 치료로 인하여 암세포 내의 유전자 변이 등에 의하여 동일한 치료에 대해 더 이상 감수성을 나타내지 않게 되어 발생할 수도 있다.
또한, 본 발명에서 상기 "재발암"이란, 최초 암의 발생 후 치료로 인해 완치 판정을 받은 후 암이 생긴 부위에 다시 암이 발생한 경우를 의미한다. 본 발명의 목적상 상피 중간엽 전이 과정을 통해 발생한 암의 재발일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 "전이암"이란, 암세포가 원발 장기를 떠나 다른 장기로 이동하여 증식되어 발생된 암을 의미한다. 암이 신체 다른 부분으로 퍼지는 것은 크게 원발암에서 암 조직이 성장하여 직접적으로 주위 장기를 침습하는 것과 멀리 있는 다른 장기로 혈관이나 림프관을 따라 원격 전이를 하는 것으로 구분할 수 있다. 바람직하게는 다른 원발암에서 암이 위의 장기로 전이된 것을 의미할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 내성암, 재발암, 또는 전이암은 EMT 아형일 수 있다. 보다 상세하게 상기 전이암은 상피 중간엽 전이 과정을 통해 전이(metastasis) 및/또는 재발이 일어난 암이거나, 암 치료용 약물에 대한 내성을 가져 치료가 어려운 암일 수 있다.
본 발명의 일 구체 예에서 상기 EMT 아형은 SNAIL, E-cadherin, Vimentin 및 CD44로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 또는 이에 의해 코딩되는 단백질이 과발현 또는 저발현된 것일 수 있으며, 바람직하게는 E-cadherin의 유전자 또는 상기 유전자로부터 코딩된 단백질이 저발현된 것이거나, 혹은 SNAIL, CD44 및 Vimentin으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자에 의해 코딩된 단백질이 과발현된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 다른 구체 예에서, 상기 EMT 아형은 상피 중간엽 전이 특징적 시그니처 유전자의 발현 수준을 측정하는 방법(BMC Medical Genomics 4, January 20, 2011)을 통해 분류된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 상피 중간엽 전이 특징적 시그니처 유전자는 과발현 유전자 및 저발현 유전자 중 어느 하나 이상일 수 있다(표 1).
단, 본 발명에서 상기 "상피 중간엽 전이 특정 스코어(signature score)"란, 목적하는 개체에서 상피 중간엽 전이 과발현 유전자의 발현 수준 평균값에서 상피 중간엽 전이 저발현 유전자의 발현 수준 평균값의 차이를 통하여 계산되는 값으로(BMC Medical Genomics 4, January 20, 2011), 상기 값을 통하여 목적하는 개체를 EMT 아형과 EMT 아형이 아닌 군으로 분류할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 상피 중간엽 전이 특징적 과발현 유전자는 ADAM23, ADAMTS1, AFF3, AK5, AKAP12, ALPK2, ANGPTL2, ANKRD1, ANTXR1, ANXA6, AOX1, AP1S2, ARMCX1, ATP8B2, ATP8B3, AXL, BDNF, BICC1, BNC2, BVES, FAM171A1, ZCCHC24, C16orf45, C1S, GLIPR2, CAP2, CCL2, CDH11, CDH2, CDH4, CHN1, CLDN11, CLIP3, CMTM3, COL12A1, COL1A2, COL3A1, COL4A1, COL5A1, COL5A2, COL6A1, CPA4, CTGF, CYBRD1, DAB2, DFNA5, DIO2, DKK3, DLC1, DOCK10, DPYSL3, EDIL3, ELOVL2, EML1, EMP3, EPB41L5, EPDR1, EVI2A, F2R, FAM101B, FAT4, FBN1, FGF2, FGF5, FGFR1, FHL1, FLRT2, FSTL1, GFPT2, GLIPR1, COLGALT2, GNB4, GNG11, GPC6, GPR176, GREM1, HAS2, HEG1, HS3ST3A1, HTRA1, IGFBP7, IL13RA2, JAM3, KIRREL, LAMA4, LEPREL1, LGALS1, LHFP, LIX1L, LOX, MAP1B, MMP2, MRAS, MSRB3, NAP1L3, NAV3, NDN, NEGR1, NEXN, NID1, NRG1, NUDT11, PAPPA, PDE7B, PLAGL1, PMP22, PNMA2, POPDC3, POSTN, PRKD1, PRR16, PTGIS, PTRF, PTX3, RBM24, RBMS3, RBPMS2, RECK, RFTN1, SERPINE1, SIRPA, SLC2A3, SLC47A1, SPARC, SRGN, SRPX, ST3GAL2, SUSD5, SYDE1, TBXA2R, TCF4, TGFB2, TMEM158, TMEM47, TMSB15A, TNFRSF19, TRPA1, TTC28, TTLL7, TUB, TUBA1A, UCHL1, VIM, WIPF1, WNT5B, ZEB1, ZEB2, ZFPM2, ZNF788 로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 상피 중간엽 전이 특징적 저발현 유전자는 ACPP, AGR3, ALDH3B2, ANK3, ANKRD22, ANXA9, AP1M2, AQP3, ARHGAP8, ARHGDIB, PRR15L, ATP2C2, B3GNT3, BLNK, BSPRY, C11orf52, MISP, C1orf106, C1orf116, C1orf210, TTC39A, CCDC64B, CD24, CDH1, CDH3, CDS1, CEACAM5, CEACAM6, CGN, CKMT1B, CLDN4, CLDN7, CNKSR1, CNTNAP2, CTAGE4, DAPP1, DENND2D, DMKN, DSC2, DSP, EHF, ELF3, ELF5, EPN3, EPPK1, ERBB3, ERP27, FA2H, FAAH2, FAM110C, FAM83A, FAM84A, FAM84B, FBP1, FGD2, FGFBP1, FUT1, FUT3, FXYD3, GALNT3, GCNT3, GJB6, GOLT1A, GPR110, GPR87, GPX2, GRAMD2, GRHL1, GRHL2, HOOK1, HS3ST1, HS6ST2, IL1RN, ILDR1, INPP4B, IRF6, ITGB6, KLK10, KLK5, KLK6, KLK8, KRT16, KRT19, KRT5, KRTCAP3, LAMA3, LAMB3, LAMC2, LCN2, LCP1, LIPG, MAL2, MAP7, MAPK13, MARVELD2, MARVELD3, MB, MBNL3, MPP7, MUC20, MYH14, MYO5B, NPNT, OR2A4, OVOL2, PAK6, PKP3, PLA2G10, POU2F3, PPL, PPP1R14C, PROM2, PRR15, PRSS8, PTAFR, PVRL4, RAB25, RAPGEF5, RASEF, RASGEF1B, ESRP1, ESRP2, S100A14, S100A8, S100A9, S100P, SCEL, SCNN1A, SERPINB5, SH2D3A, SH3YL1, SLC6A14, SLPI, SORBS2, SPINK5, SPINT1, SPINT2, SPRR1A, SPRR1B, SPRR3, ST14, STEAP4, STX19, SYK, SYT7, TMC4, TMC5, TMEM125, TMEM30B, TMEM45B, TMPRSS11E, TMPRSS13, TMPRSS4, TOX3, TRIM29, TSPAN1, TTC22, TTC9, VTCN1, WDR72, WFDC2으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
서열번호 유전자
Entrez ID
NM_8745 ADAM23
NM_9510 ADAMTS1
NM_3899 AFF3
NM_26289 AK5
NM_9590 AKAP12
NM_115701 ALPK2
NM_23452 ANGPTL2
NM_27063 ANKRD1
NM_84168 ANTXR1
NM_309 ANXA6
과 NM_316 AOX1
NM_8905 AP1S2
NM_51309 ARMCX1
NM_57198 ATP8B2
NM_148229 ATP8B3
NM_558 AXL
NM_627 BDNF
NM_80114 BICC1
발 NM_54796 BNC2
NM_11149 BVES
NM_221061 FAM171A1
NM_219654 ZCCHC24
NM_89927 C16orf45
NM_716 C1S
NM_152007 GLIPR2
NM_10486 CAP2
현 NM_6347 CCL2
NM_1009 CDH11
NM_1000 CDH2
NM_1002 CDH4
NM_1123 CHN1
NM_5010 CLDN11
NM_25999 CLIP3
NM_123920 CMTM3
유 NM_1303 COL12A1
NM_1278 COL1A2
NM_1281 COL3A1
NM_1282 COL4A1
NM_1289 COL5A1
NM_1290 COL5A2
NM_1291 COL6A1
NM_51200 CPA4
전 NM_1490 CTGF
NM_79901 CYBRD1
NM_1601 DAB2
NM_1687 DFNA5
NM_1734 DIO2
NM_27122 DKK3
NM_10395 DLC1
NM_55619 DOCK10
NM_1809 DPYSL3
자 NM_10085 EDIL3
NM_54898 ELOVL2
NM_2009 EML1
NM_2014 EMP3
NM_57669 EPB41L5
NM_54749 EPDR1
NM_2123 EVI2A
NM_2149 F2R
NM_359845 FAM101B
NM_79633 FAT4
NM_2200 FBN1
NM_2247 FGF2
NM_2250 FGF5
NM_2260 FGFR1
NM_2273 FHL1
NM_23768 FLRT2
NM_11167 FSTL1
NM_9945 GFPT2
NM_11010 GLIPR1
NM_23127 COLGALT2
NM_59345 GNB4
NM_2791 GNG11
NM_10082 GPC6
NM_11245 GPR176
NM_26585 GREM1
NM_3037 HAS2
NM_57493 HEG1
NM_9955 HS3ST3A1
NM_5654 HTRA1
NM_3490 IGFBP7
NM_3598 IL13RA2
NM_83700 JAM3
NM_55243 KIRREL
NM_3910 LAMA4
NM_55214 LEPREL1
NM_3956 LGALS1
NM_10186 LHFP
NM_128077 LIX1L
NM_4015 LOX
NM_4131 MAP1B
NM_4313 MMP2
NM_22808 MRAS
NM_253827 MSRB3
NM_4675 NAP1L3
NM_89795 NAV3
NM_4692 NDN
NM_257194 NEGR1
NM_91624 NEXN
NM_4811 NID1
NM_3084 NRG1
NM_55190 NUDT11
NM_5069 PAPPA
NM_27115 PDE7B
NM_5325 PLAGL1
NM_5376 PMP22
NM_10687 PNMA2
NM_64208 POPDC3
NM_10631 POSTN
NM_5587 PRKD1
NM_51334 PRR16
NM_5740 PTGIS
NM_284119 PTRF
NM_5806 PTX3
NM_221662 RBM24
NM_27303 RBMS3
NM_348093 RBPMS2
NM_8434 RECK
NM_23180 RFTN1
NM_5054 SERPINE1
NM_140885 SIRPA
NM_6515 SLC2A3
NM_55244 SLC47A1
NM_6678 SPARC
NM_5552 SRGN
NM_8406 SRPX
NM_6483 ST3GAL2
NM_26032 SUSD5
NM_85360 SYDE1
NM_6915 TBXA2R
NM_6925 TCF4
NM_7042 TGFB2
NM_25907 TMEM158
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또한, 본 발명에서는 상기 내성암, 재발암, 또는 전이암은 EMT 아형 중에서도 특히 NAPRT(Nicotinic acid phosphoribosyltransferase) 단백질이 저발현(down regulated) 되어 있는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 NAPRT의 발현 수준과 정상 대조군의 발현 수준을 비교하여 상기 단백질의 발현이 낮은 것으로 평가되는 것일 수 있다. 본 발명에 따른 상기 약물을 투여하는 경우, NAPRT의 발현이 저하되어 있는 EMT 아형에 속하는 암세포에서 NAD의 생합성이 억제되는 것을 통하여 세포사멸을 더욱 효과적으로 유도할 수 있다.
본 발명에서, 상기 EMT 아형에서 특징적으로 과발현 또는 저발현되는 유전자 또는 상기 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 방법은, 예를 들면 웨스턴 블럿 분석(Western blot assay), ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(Radioimmunoassay; RIA), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역염색, 면역침전 분석법 (Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법 (Complement Fixation Assay), FACS, RNA-서열 (RNA-sequencing) 분석, 마이크로어레이 (microarray), RNA-스코프 (RNA-scope), N-카운터 (nCounter), RPPA (reverse phase protein array), FPPA (forward phase protein array), LC-MS/MS, ABCD (antibody barcoding with photocleavable DNA) 및 단백질 칩 등을 이용하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 아니한다.
단, 본 발명에서 상기 "NAPRT 단백질"은, 생채 내에서 니코티닉 산(nicotinic acid)을 기질로 하여 NAD 생합성 과정에 관여하는 효소이다. 상기 NAD를 생합성하는 과정은 데노보 (De novo) 합성에 의한 방법과 회수경로 (salvage pathway)를 통한 합성 방법이 있으며 이 중 회수경로에 의한 합성은 NAPRT(Nicotinic acid phosphoribosyltransferase)효소에 의한 과정 및 니코틴아마이드(nicotinamide)를 기질로 하는 NamPT(Nicotinamide phosphoribosyl transferase)과정으로 구성되어 있는데, 상기 두개의 과정 중 어느 하나가 작동하지 않는 경우 나머지 하나의 과정이 정상적으로 작동 되어야 NAD 생합성이 원활하게 이루어져 ROS 조절 및 에너지 대사 조절 과정이 정상적으로 일어나게 된다.
또한, 본 발명에서 상기 NamPT 저해제는 내성, 재발성, 또는 전이성을 갖는 암이라면 제한없이 적용될 수 있으나, 예를 들면, 내성, 재발성, 또는 전이성을 갖는 유방암, 담도암, 담낭암, 췌장암, 대장암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 폐암, 방광암, 신장암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 두경부암, 피부암, 혈액암 및 간암 중에서 선택된 어느 하나의 암을 대상으로 할 수 있으며, 바람직하게는 내성, 재발성, 또는 전이성 위암, 대장암, 췌장암, 폐암 및 유방암 중에서 선택된 어느 하나 이상의 암을 대상으로 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 추가로 다른 항암제와 병용 투여할 수 있으며, 이를 통해서 일반적인 암세포 증식 및 암 전이를 효과적으로 억제하여 암의 치료에 사용될 수 있다.
여기서 상기 항암제로는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 카페시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈블라스틴, 이다루비신, 미토마이신, 블레로마이신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 올라파립, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴, 5FU, 보리노스텟, 엔티노스텟 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 암 중에서도 특히 내성암, 재발암, 또는 전이암 세포의 세포 증식 및 세포사멸을 효과적으로 유도하여 암을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 EMT 아형 유전자 특징 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 EMT 관련 단백질 발현 확인을 위한 웨스턴 블롯 분석(Western blot assay) 결과를 나타낸 것이다.
도 3의 (a) 및 (b)는 본 발명의 일 실시예에 따른 마트리겔(Matrigel) 침습(invasion)분석 결과를 나타낸 것이다.
도 4의 (a) 및 (b)는 본 발명의 일 실시예에 따른 구 형성(Sphere formation) 결과를 나타낸 것이다.
도 5의 (a) 내지 (c)는 본 발명의 일 실시예에 따른 1차 약물 스크리닝 결과를 나타낸 것이다.
도 6의 (a) 및 (b)는 본 발명의 일 실시예에 따른 2차 약물 스크리닝 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 EMT 아형 세포주 생존율 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 NAPRT 단백질 발현 확인을 위한 웨스턴 블롯 분석(Western blot assay) 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 NAD 양의 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 EMT 아형 세포주 생존율 회복 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 다섯개 암종의 EMT 아형과 비-EMT 아형, 정상조직에서의 NAPRT 유전자 발현에 대한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 종양샘플에서 NAPRT 유전자 발현에 대한 메타 분석 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[실시예]
[실시예 1] EMT 아형 위암 세포주 배양 및 시퀀싱 분석 시료 준비
본 발명에 따른 ((E)-N-[4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸]-3-피리딘-3-일프로프-2-엔아마이드) ((E)-N-[4-(1-benzoylpiperidin-4-yl)butyl]-3-pyridin-3-ylprop-2-enamide) (이하 'FK866'이라함.)에 의한 EMT 아형의 세포 생존 저해 확인을 위하여 위암 세포주 Hs746T, SNU484, YCC11, YCC16, SNU1750, SK4, MKN1, SNU668, NCC59, SNU638, SNU1, SNU601, AGS, KATO, NCC19, YCC3, YCC7, YCC2, NCC20, NCI-N87, MKN74, MKN45, MKN28, SNU1967, SNU16, SNU620, NCC24 및 SNU719(YCC2, YCC3, YCC7, YCC11 및 YCC16은 연세 암전이연구센터에서 직접 확립하였고, 23개의 세포주는 ATCC 또는 한국 세포주 은행(KCLB)에서 얻을 수 있는 세포주를 사용하였다.)를 RPMI1640과 배지 볼륨의 10%에 해당하는 우태아혈청(FBS; Gibco)과 배지 볼륨의 1%에 해당하는 항생제 (penicillin-streptomycin; Invitrogen)를 포함하도록 하는 영양배지로 37℃, 5 %, CO2 배양기 내에서 배양을 실시하였다.
[실시예 2] 상피 중간엽 전이(Epithelial mesenchymal transition; EMT) 아형
2-1. 상피 중간엽 전이(EMT) 유전자 특징(signature) 분석
본 발명에서 상피 중간엽 전이 유전자 특징으로 분류하기 위하여 ACRG의 위암 코호트 EMT 아형 분류에 사용된 유전자 특징으로서 과발현되는(up-regulated) 149개 유전자와 저발현되는(down-regulated) 161개 유전자를 이용한 자율 계층 클러스터링(unsupervised hierarchical clustering)을 수행하였다.
상기 상피 중간엽 전이 유전자 특징 자율 계층 클러스터링 분석 방식은 다음과 같다. 위암 세포주의 경우 RNA-서열 분석을 통해 28종의 세포주의 전사체에 대한 정규화된 발현양을 계산하였다. 상기 발현양 분석으로 얻은 FPKM값에 1을 더한 뒤 log2 수준으로 변환하여 분석에 사용하였다. 상기 149개의 과발현 유전자와 161개의 저발현 유전자의 발현값으로 자율 계층 클러스터링을 수행하기 위해 R 패키지인 hclust를 사용하였다. 거리계산에는 유클리디안 (Euclidean) 방법으로 최대 링키지 (maximum linkage)를 이용하여 계산하여, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보는 바와 같이, Hs746T, SNU484, YCC11, YCC16, SNU1750, SK4, SNU668 및 MKN1 세포주가 EMT 아형에 속하는 것을 확인할 수 있었다.
2-2. 상피 중간엽 전이 단백질 발현 확인
상기 EMT 아형 세포주의 상피 중간엽 전이 특성에 대하여 검증하기 위하여 상피 중간엽 전이 마커 단백질 발현을 웨스턴 블롯 분석(Western blot assay)으로 확인 하였다.
상기 웨스턴 블롯 분석에 사용된 단백질의 준비 방법은 하기와 같다. 상기 담도암 세포주에 PBS를 처리하여 수득(harvest)하고, PBS로 세척 후 단백질 분해 억제제가 포함되어 있는 세포 용해 버퍼(cell lysis buffer)인 RIPA버퍼를 이용하여 용해시켰다. 상기 용해된 용액을 원심분리기를 이용하여 전체 용액을 분획한 뒤, 단백질이 포함된 용액만을 추출하였다. 상기 추출된 단백질은 브래드포드(Bradford) 방법에 의해 정량화 하였다. 정량화를 통해 얻은 동일 농도의 단백질을 SDS-폴리아크릴아미드(polyacrylamide) 겔 전기영동을 수행하여 분리한 뒤, PVDF 막에 옮겼다. 단백질이 옮겨진 막은 비 특이적 결합을 줄이기 위하여 5% 탈지유(non-fat milk)가 포함된 TBS-T(Tris-buffered saline/0.1% Tween-20)용액으로 상온에서 1시간 동안 차단(blocking)한 후, 5% BSA 용액에 희석된 1차 항체를 4℃ 조건에서 12시간 이상 동안 반응시킨 뒤, 2차 항체(1:5000 희석)를 1시간 동안 상온에서 반응시켰다. 시각화를 위해서는 강화된 화학발광 시스템(Enhanced chemiluminescence system)을 이용하였다.
웨스턴 블롯 분석은 상피 중간엽 전이 마커로 보고되어 있는 E-cadherin, Vimentin 및 Snail마커를 이용하여 수행하였고, 발현의 정량적 비교를 위하여 항존(house keeping) 단백질인 β-actin을 이용하였으며, 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보는 바와 같이, 상피 중간엽 전이 세포주에서는 E-cadherin의 발현이 낮으며, 발현 정도의 차이가 존재하긴 하지만 Vimentin 및 snail의 발현이 상피 중간엽 전이가 일어나지 않는 상피 중간엽 전이가 일어나지 않은 (이하 '비-EMT'라 함.) 세포주와 비교하여 증가되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 반면에, ㅂ비MT 세포주의 경우에서는 상피 중간엽 전이 세포주와 발현 패턴이 정 반대로 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
2-3. EMT 아형 세포주 침습(invasion) 확인
본 발명에 따른 EMT 아형 세포주의 침습(invasion) 여부를 확인하기 위하여 마트리겔(matrigel) 침습 분석을 수행하였다.
마트리겔 침습 분석 방법은 마트리겔이 300μg/ml의 농도로 코팅되어 있는 트랜스웰(transwell)에 상피 중간엽 전이 세포주 및 대조군을 무혈청 배지에서 배양하였다. 트랜스웰 아래쪽은 우태아혈청(FBS)가 포함되어 있는 영양배지로 하여 37℃, 5 %, CO2 조건으로 배양기 내에서 배양하였다. 상기 대조군 세포는 상피 중간엽 전이가 일어나지 않는 세포주인 MKN45 및 NCC59 세포를 사용하였다. 상기 각각의 분주된 세포주를 48시간 배양한 뒤, 마트리겔 막 위쪽의 세포를 면섬유를 이용하여 닦아내고, 상기 마트리겔을 메탄올로 고정시킨 후 0.2% 크리스탈 바이올렛으로 염색하여 사진 촬영하였다. 또한, 상기 막에 포함되어 있는 세포의 수를 집계하여, 그 결과는 도 3의 (a) 및 (b)에 나타내었다.
도 3의 (a) 및 (b)의 결과에서 알 수 있듯이, EMT 아형 세포주의 막 침습은 세포주 마다 차이가 존재하였지만, SNU1750을 제외한 모든 세포주에서 대조군인 ㅂ비ET 세포주에 비하여 높은 비율로 막 침습이 일어나는 것을 확인할 수 있었다.
2-4. EMT 아형 세포주 구 형성(sphere formation) 확인
상기 EMT 아형 세포주의 줄기세포성(stemness)을 확인하기 위하여 구 형성(sphere formation) 실험을 수행하였다.
상기 구 형성 실험은 혈청이 포함되지 않은 DMEM-F12 배지(20ng/ml EGF, 20ng/ml 기초 FGF, 2% B27 보충물)에서 상기 상피 중간엽 전이 아형 세포주 및 대조군인 MKN45를 배양하여 구 형성 여부에 대하여 현미경으로 관찰 하였다. 또한, 구를 형성한 세포의 수를 집계하여, 그 결과를 도 4의 (a) 및 (b)에 나타내었다.
도 4의 (a) 및 (b)에서 보는 바와 같이, SK4, Hs746T, SNU484, SNU668 및 YCC16 세포주의 경우 대조군인 미세부수체 불안정성(MSI) 아형에 속하는 MKN45에 비하여 구 형성 능력이 증가되어 있는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 통하여, 본 발명에 따른 EMT 아형 세포주 SK4, Hs746T, SNU484, SNU668 및 YCC16는 암 줄기세포성을 갖는다는 것을 알 수 있다.
[실시예 3] EMT 아형을 이용한 1차 약물 스크리닝
상기 실시예 2에 의해 분류된 8개의 EMT 아형 세포주를 이용하여 미국 FDA에서 승인 받은 1132개 소분자 약리 화합물 및 213개의 항암 소분자 화합물에 대한 약물 민감도를 측정 하였다. 상기 소분자 약리 화합물은 종양학, 심장학, 항염증, 면역학, 신경 정신과 및 항암에 관련되고, 상기 항암 소분자 화합물은 항암 효과가 있는 것으로 알려져 있으며 전임상, 임상시험 단계에 있거나 시험이 완료된 물질을 사용하였다. 모든 물질은 Selleckchem에서 구입하였다.
상기 약물 스크리닝을 위하여 본 발명에 따른 8개의 EMT 아형 위암 세포주 각각을 96 웰-플레이트에 웰당 5,000개씩 분주한 뒤, 24시간이 되는 때 세포 배양액에서의 약물 농도를 2.5μM에 해당하게 희석하여, 바이오맥 리퀴드 핸들러 기기(베크만사)를 이용해 세포에 첨가하였다. 또한, 대조군으로 실험군과 같은 농도의 DMSO를 처리 하였다. 상기 세포는 37℃, 5 % CO2 배양기 내에서 72시간 동안 배양한 뒤, CellTiter-Glo 분석 키트(Promega사)를 이용하여 세포 생존율(cell viability)을 측정하였고, 그 결과를 도 5의 (a)에 나타낸 뒤, 상기 세포 생존율 값으로 계층적 클러스터링 분석을 수행하여 생존율 값을 0.1 단위로 나누어 해당 생존율 값 이하에 해당되는 세포주의 개수에 따라 선택되는 약물의 수를 도 (b) 및 (c)에 나타내었다.
도 5의 (c)에서 보는 바와 같이, 상피 중간엽 전이 아형 세포주에 생존율 한계점(threshold) 0.5 이하에 해당하는 세포주 수가 4개 이상에 해당하는 소분자 화합물은 총 75개에 해당하는 것으로 확인할 수 있었다. 상기 75개의 소분자 화합물은 DNA 합성을 타겟하는 약물인 Topoisomerase 관련한 약물 10건, 세포 주기 저해제 8건, HDAC 저해제 8건, EGFR, HER2, PIK3CA 및 src 관련 약물 6건, mTOR 및 PI3K 저해제 5건, proteasome관련 약물 4건, Autophagy관련 약물 3건, microtubule관련 3건, DNA/RNA 손상 관련 2건, ALK 관련 2건, Hsp90 관련 2건, Ubiquitine ligase 2건, 감염 관련 7건 및 기타 8건을 확인할 수 있었다(표 2).
Figure 112018058567486-pat00004
[실시예 4] EMT 아형을 이용한 2차 약물 스크리닝
상기 실시예 3을 통해 얻은 75개의 소분자 화합물을 이용하여 상기 28개의 위암 세포주를 각각 96 웰-플레이트에 웰당 5,000개씩 분주한 뒤, 24시간이 되는 때 세포 배양액에서의 약물 농도를 로그 연속 희석 방법으로 최소 0.5nM 내지 최대 50μM에 해당하게 12개의 농도로 희석 하여, 바이오맥 리퀴드 핸들러 기기(베크만사)를 이용해 세포에 첨가하였다. 상기 세포는 37℃, 5 % CO2 배양기 내에서 72시간 동안 배양한 뒤, CellTiter-Glo 분석 키트(Promega사)를 이용하여 세포 생존율(cell viability)을 측정하였다. 상기 측정 값은 75종의 약물과 28종의 세포주 각각에 대하여 약물당 12개의 농도에 대한 세포 생존율 값을 얻었다. 상기 생존율 값으로 trapezoidal 방법을 사용하여 75개의 약물에 대한 세포주 특이적 민감도를 나타내는 지표인 AUC(Area under the curve)값을 계산하여, 그 결과를 도 6 (a)에 나타내었다. 또한, EMT 아형과 비-EMT 아형 간에서 AUC값의 차이를 기준으로 상기 75개의 약물을 분류하기 위하여, EMT 위암 세포주 8개의 AUC값의 중간값과 비-EMT 세포주 20개의 AUC 중간값 사이의 차이를 계산하였다. 이와 더불어 두 그룹간의 유의한 차이를 확인하기 위해 Student t-test를 수행하여 얻은 p값을 기준으로 75개 약물을 분류하여, 그 결과를 도 6의 (b)에 나타내었다.
도 6의 (a)에서 보는 바와 같이, AUC 값이 낮은(파란색) 약물의 경우 해당 세포주에서 약물 민감도가 높은 것으로 확인 할 수 있었다.
또한, 도 6의 (b)에서 보는 바와 같이, FK866이 EMT 아형의 위암과 비-EMT 아형의 위암 세포주 사이에 가장 큰 AUC 차이를 보이며 유의한 p-값을 가짐을 확인하였다.
[실시예 5] EMT 아형 위암 세포주에서 생존율 확인
상기 EMT 아형 세포주에서 FK866에 의한 생존율 저해 효과를 확인하였다. 상기 세포주 각각에 FK866을 0 내지 50 μM 투여하고 72시간 배양한 뒤, 상기 실시예 3의 방식에 따라 생존율을 측정 하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에서 보는 바와 같이, SK1을 제외한 EMT 아형에 속하는 7개의 세포주는 FK866의 농도가 높아짐에 따라 그 생존율이 저하되는 것을 확인할 수 있었다. 특히, EMT 아형에 속하는 세포주에서는 세포 종류에 따른 차이점이 존재하기는 하였지만 0.005028904 μM 정도의 낮은 농도에서도 세포 생존저해 효과가 나타나는 것을 확인 하였다. 반면, 대부분의 비-EMT 아형 세포주는 50 μM에서도 세포 생존저해 효과가 나타나지 않는 것을 확인 할 수 있었다.
상기 결과를 통해, 본 발명에 따른 FK866은 EMT 아형을 갖는 위암 세포주에서 치료 효능이 있을 것을 알 수 있다.
[실시예 6] NAPRT(Nicotinic acid phosphoribosyl transferse) 발현 확인
상기 실시예 2에서 나타난 EMT 아형 세포에서 생존저해 효과가 NAPRT 단백질 발현 여부와 연관성이 있는지 확인하기 위하여 웨스턴 블롯 분석(Western blot assay)을 하였다. 웨스턴 블롯 분석은 상기 실시예 2와 같다.
상기 웨스턴 블롯 분석은 발현되지 않는 경우 NamPT 저해제에 의해 세포 사멸을 유도하는 NAPRT 마커를 이용하여 수행하였고, 발현의 정량적 비교를 위하여 항존(house keeping) 단백질인 β-actin을 이용하였으며, 그 결과는 도 8에 나타내었다.
도 8에서 보는 바와 같이, EMT 아형으로 분류되어 있는 세포주의 경우 YCC1 및 SK4를 제외한 6개의 세포에서 NAPRT의 발현이 감소되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 높은 NAPRT 발현을 보인 SK4 세포주는 예외적으로 FK866에 대해 저항성을 나타냈다. 또한, 낮은 수준의 NAPRT 발현을 보인 YCC1의 경우는 FK866에 대해 민감도를 보임을 확인하였다. 반면, 비-EMT에 속하는 4개의 세포주는 NAPRT의 발현이 높은 수준으로 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 통하여 전체 8개 EMT 아형 세포주 중 7개에서 NAPRT 단백질 발현의 저하가 확인되었으며 (88%), 이는 NamPT 저해제에 대한 민감도와 높은 상관관계를 보임을 확인하였다.
[실시예 7] NamPT 저해제에 의한 전체 NAD(Nicotinamide Adenine Dinucleotide) 양의 변화
본 발명에 따른 FK866에 의한 전체 NAD(Nicotinamide Adenine Dinucleotide) 발현의 변화를 확인하기 위하여, EMT 아형의 세포주인 SNU668 및 Hs746T와 비-EMT로 분류되는 세포주인 MKN45에서 전체 NAD+/NADH 양을 분석하였다.
상기 NAD 단백질 양 분석은 Ultra-Glo™ 재조합 루시퍼레이즈 분석 키트(Recombinant Luciferase assay kit) (Promega사, #G9071)를 이용하여 NAD+/NADH를 정량적으로 측정하였다. 구체적으로, 96웰 플레이트에 상기 세포주를 5000개씩 각각 배양한 후 2.5 내지 20 nM 농도로 FK866을 투여한 뒤, 40시간 동안 배양 과정을 거쳤다. 상기 과정 이후, NAD+를 NADH로 바꿔주는 cyclic 효소를 처리한 후 NADH에 의해 의한 reductase의 활성을 측정하여, 그 결과는 도 9에 나타내었다.
도 9에서 보는 바와 같이, NAD+/NADH 양을 측정한 결과 FK866을 투여한 경우에 EMT 아형에 속하는 SNU668 및 Hs746T는 NAD+/NADH의 양이 줄어드는 것을 확인 할 수 있었으나, Non-EMT로 분류되는 세포주인 MKN45는 NAD+/NADH의 양이 줄어들지 않는 것을 확인 할 수 있었다.
상기 결과를 통하여 FK866을 처리하는 경우 EMT 아형에 속하는 세포주에서는 NAD의 생합성을 방해하여 세포사멸을 유도하는 것을 알 수 있다.
[실시예 8] NAD에 의한 세포 생존율 회복 확인
본 발명에 따른 FK866에 의한 EMT 아형의 세포주(SNU668 및 SNU484) 생존율 저하가 NAD 생합성 양의 감소에 의한 효과인지 여부를 확인하기 위하여 외부에서 NAD, 니코틴아마이드, 또는 니코티닉산을 넣고 생존율의 회복을 측정 하였다. 생존율 측정은 상기 실시예 3과 동일하게 수행하였다.
상기 EMT 아형 세포주 각각에 25 nM의 FK866을 처리하고, 니코티닉 산(Nicotinic acid; NA), 니코틴아마이드(Nicotinamide; NAM) 및 NAD를 50 내지 200 mM로 세포 배양액에 넣어준 뒤 생존율을 측정하여, 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10에서 보는 바와 같이, SNU668 및 SNU484 세포 모두에서 NAD 및 NAM을 넣어 준 경우에는 FK866에 의한 생존 저해를 극복하는 반면, NA를 넣어준 경우에는 생존 저해를 극복하지 못하는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통하여 EMT 아형 암 세포주의 NamPT 저해제에 대한 민감성은 NAPRT 저발현에 따른 NAD 생합성의 문제에 기인하는 것으로 볼 수 있다.
[실시예 9] 17개 암종의 EMT 아형 분석
다수의 암종에서 공개된 전사체 데이터셋에서 EMT 아형에 해당하는 샘플을 분류하는 분석을 하였다. 그 뒤, 상기 분류된 샘플에서 EMT 아형과 비-EMT 아형 간의 NAPRT의 발현양을 비교하였다.
상기 NAPRT 발현양 비교는 17개의 암종에 대하여 TCGA, Gene Expression Omnibus (GEO) [Barrett et al. 2013 PMID 23193258] 및 ArrayExpress [Kolesnikov et al. 2015 PMID 25361974] 로부터 수집된 33개의 코호트들의 전사체 프로파일을 활용하였으며, 수집된 샘플 크기가 100명 이상이 되는 경우에 각각 ttps://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/, https://www.ebi.ac.uk/arrayexpress의 웹 링크로부터 다운로드 받아 분석에 사용하였다. 또한, E-MTAB-923 데이터 셋은 raw 데이터인 CEL 파일 포멧을 affy R package를 이용하여 robust multichip average (RMA) 방법으로 정규화한 뒤, Log2 수준으로 변환하여 분석에 사용하였고, RNA-seq 데이터셋의 경우는 다운로드한 정규화된 RPKM 값을 활용하였다. 단, 상기 방법에 의해 정규화가 어려운 경우는 RSEM 방법으로 정규화 하였다. 최종적으로 상기 정규화된 RPKM 값에 1을 더한 후 log2 수준으로 변환하여 하기 분석에 사용하였다.
상기 EMT 아형에 속하는 샘플은 상기 EMT 아형 과발현 149개 유전자 평균 값에서 저발현 161개 유전자의 평균값의 차이값을 계산한 뒤, 상기 차이값을 통하여 분위수-분위수 그램(q-q plot)에 나타내었다. 상기 분위수-분위수 그램(q-q plot)에서 1사분위수(first quantile) 및 3사분위수(third quantile)를 잇는 대각선의 분포 경향에서 높은 스코어 방향으로 벗어나기 시작하는 지점을 한계점으로 결정하여, 상기 한계점보다 상피 중간엽 전이 유전자 특징 스코어 값이 큰 경우에 EMT 아형으로 분류하였다. 상기 분석은 각 코호트당 전체의 3% 이상의 샘플에서 EMT 아형이 확인된 경우만 분석에 사용하였다. 그 중에서도 적어도 두개 이상의 코호트(cohort)에서 3% 이상의 EMT 아형이 발견된 경우에 해당하는 위암, 대장암, 췌장암, 폐선암, 유방암에서 EMT 아형과 비-EMT 아형 샘플 사이에 나타나는 NAPRT 유전자의 발현양의 차이를 도 11과 도 12에 나타내었다.
도 11 및 12에서 보는 바와 같이, 위암뿐만 아니라 대장암, 췌장암, 폐암, 유방암에서도 EMT 아형이 존재하며, 상기 모든 EMT 아형의 암에서 NAPRT 저발현이 확인되어, 결과적으로 NamPT 저해제는 폭넓은 EMT 아형 암에 대한 표적 항암 치료 약물로의 활용성이 있을 것으로 확인되었다.
이상에서 본 발명에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 NamPT(Nicotinamide phosphoribosyltransferase) 저해제를 유효성분으로 포함하고,
    상피 중간엽 전이 아형을 나타내는 것으로, 내성, 재발성 또는 전이성을 갖는 대장암 또는 췌장암의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018058567486-pat00005
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 내성, 재발성 또는 전이성을 갖는 대장암 또는 췌장암은 SNAIL, Vimentin 및 CD44로부터 선택된 어느 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로부터 코딩된 단백질이 과발현(up-regulated)된 것인, 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 내성, 재발성 또는 전이성을 갖는 대장암 또는 췌장암은 E-cadherin의 유전자 또는 상기 유전자로부터 코딩된 단백질이 저발현(down-regulated)된 것인, 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 상피 중간엽 전이 아형은 상피 중간엽 전이 특정 스코어(signature score) 측정을 통하여 분류된 것인, 약학 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 상피 중간엽 전이 특정 스코어는 진뱅크(GeneBank) 접근번호 NM_8745, NM_9510, NM_3899, NM_26289, NM_9590, NM_115701, NM_23452, NM_27063, NM_84168, NM_309, NM_316, NM_8905, NM_51309, NM_57198, NM_148229, NM_558, NM_627, NM_80114, NM_54796, NM_11149, NM_221061, NM_219654, NM_89927, NM_716, NM_152007, NM_10486, NM_6347, NM_1009, NM_1000, NM_1002, NM_1123, NM_5010, NM_25999, NM_123920, NM_1303, NM_1278, NM_1281, NM_1282, NM_1289, NM_1290, NM_1291, NM_51200, NM_1490, NM_79901, NM_1601, NM_1687, NM_1734, NM_27122, NM_10395, NM_55619, NM_1809, NM_10085, NM_54898, NM_2009, NM_2014, NM_57669, NM_54749, NM_2123, NM_2149, NM_359845, NM_79633, NM_2200, NM_2247, NM_2250, NM_2260, NM_2273, NM_23768, NM_11167, NM_9945, NM_11010, NM_23127, NM_59345, NM_2791, NM_10082, NM_11245, NM_26585, NM_3037, NM_57493, NM_9955, NM_5654, NM_3490, NM_3598, NM_83700, NM_55243, NM_3910, NM_55214, NM_3956, NM_10186, NM_128077, NM_4015, NM_4131, NM_4313, NM_22808, NM_253827, NM_4675, NM_89795, NM_4692, NM_257194, NM_91624, NM_4811, NM_3084, NM_55190, NM_5069, NM_27115, NM_5325, NM_5376, NM_10687, NM_64208, NM_10631, NM_5587, NM_51334, NM_5740, NM_284119, NM_5806, NM_221662, NM_27303, NM_348093, NM_8434, NM_23180, NM_5054, NM_140885, NM_6515, NM_55244, NM_6678, NM_5552, NM_8406, NM_6483, NM_26032, NM_85360, NM_6915, NM_6925, NM_7042, NM_25907, NM_83604, NM_11013, NM_55504, NM_8989, NM_23331, NM_79739, NM_7275, NM_7846, NM_7345, NM_7431, NM_7456, NM_81029, NM_6935, NM_9839, NM_23414, NM_388507, NM_55, NM_155465, NM_222, NM_288, NM_118932, NM_8416, NM_10053, NM_360, NM_23779, NM_397, NM_79170, NM_9914, NM_10331, NM_29760, NM_54836, NM_91894, NM_126353, NM_55765, NM_79098, NM_149466, NM_22996, NM_146439, NM_100133941, NM_999, NM_1001, NM_1040, NM_1048, NM_4680, NM_57530, NM_1159, NM_1364, NM_1366, NM_10256, NM_26047, NM_100128553, NM_27071, NM_79961, NM_93099, NM_1824, NM_1832, NM_26298, NM_1999, NM_2001, NM_55040, NM_83481, NM_2065, NM_121506, NM_79152, NM_158584, NM_642273, NM_84985, NM_151354, NM_157638, NM_2203, NM_221472, NM_9982, NM_2523, NM_2525, NM_5349, NM_2591, NM_9245, NM_10804, NM_127845, NM_266977, NM_53836, NM_2877, NM_196996, NM_29841, NM_79977, NM_51361, NM_9957, NM_90161, NM_3557, NM_286676, NM_8821, NM_3664, NM_3694, NM_5655, NM_25818, NM_5653, NM_11202, NM_3868, NM_3880, NM_3852, NM_200634, NM_3909, NM_3914, NM_3918, NM_3934, NM_3936, NM_9388, NM_114569, NM_9053, NM_5603, NM_153562, NM_91862, NM_4151, NM_55796, NM_143098, NM_200958, NM_79784, NM_4645, NM_255743, NM_79541, NM_58495, NM_56924, NM_11187, NM_8399, NM_25833, NM_5493, NM_81706, NM_150696, NM_222171, NM_5652, NM_5724, NM_81607, NM_57111, NM_9771, NM_158158, NM_153020, NM_54845, NM_80004, NM_57402, NM_6279, NM_6280, NM_6286, NM_8796, NM_6337, NM_5268, NM_10045, NM_26751, NM_11254, NM_6590, NM_8470, NM_11005, NM_6692, NM_10653, NM_6698, NM_6699, NM_6707, NM_6768, NM_79689, NM_415117, NM_6850, NM_9066, NM_147798, NM_79838, NM_128218, NM_161291, NM_120224, NM_28983, NM_84000, NM_56649, NM_27324, NM_23650, NM_10103, NM_55001, NM_23508, NM_79679, NM_256764, 및 NM_10406 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 상피 중간엽 전이 특정 유전자의 발현 수준 값으로부터 계산된 것인, 약학 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 내성, 재발성 또는 전이성을 갖는 대장암 또는 췌장암은 NAPRT(Nicotinic acid phosphoribosyltransferse) 단백질이 저발현(down-regulated) 되어 있는, 약학 조성물.
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