KR20190085903A - 내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 내성암, 재발암, 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 보다 상세하게는 토포아이소머라제 Ⅱ (Topoisomerase Ⅱ) 저해제 및 mTOR(mammalian target of rapamycin)/PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 저해제 중 1종 이상을 이용한 내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 암 중에서도 특히 내성암, 재발암, 또는 전이암 세포의 세포 증식 및 세포사멸을 효과적으로 유도하여 암을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

내성암, 재발암 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물{PHAMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING REFRACTORY, RELAPSED, OR METASTATIC CANCER}
본 발명은 내성암, 재발암, 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 토포아이소머라제 Ⅱ(Topoisomerase Ⅱ) 저해제 또는 mTOR(mammalian target of rapamycin)/PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 저해제에 속하는 화합물을 이용하여 내성암, 재발암, 또는 전이암을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
위암은 전세계적으로 발생빈도가 높은 암 중 하나로 한국 및 일본 등의 아시아에서 발생하는 가장 흔한 암으로서 사망률 1위를 나타내는 암에 해당한다. 특히, 실제 사망률은 원발암(primary tumor)의 상태보다 전이암으로 악화된 후에 약 90%에 가까운 사망률을 보이고 있다.
한편, 최근 전 세계적으로 항암제 연구 개발 동향은 암의 유전적 소인에 기반한 개인 맞춤형 표적 항암제 개발이 주류를 이루고 있는 추세이다. 이러한 연구 개발에도 불구하고, 유방암에서 HER2+ 표적치료용 항암제로 사용 중인 허셉틴(Herceptin)이 전이성 위암에서 현재 유일하게 사용될 수 있는 표적 항암제에 해당하나 그마저도 전이성 위암 환자의 16% 밖에 적용될 수 없다는 한계점이 존재한다.
상피 중간엽 전이(Epithelial-mesenchymal transition; EMT)란 상피 세포가 세포 극성 및 세포간의 부착의 특성을 잃고, 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell)가 될 수 있는 이동성 및 침습성의 특성을 얻을 수 있는 과정을 의미한다(Cancer and Metastasis Reviews 28, June 2009). 상기 상피 중간엽 전이가 일어난 경우 세포는 이동성, 침습성 및 줄기세포와 같은 특성을 가질 뿐만 아니라, 세포사멸 및 노화를 방해한다는 특징이 존재한다. 따라서, 상기 과정에서 나타날 수 있는 세포의 다양성이 암의 전이(metastasis) 초기의 과정에서 확인될 수 있는 것으로 보고되어 있다(Cell 139, November 25, 2009). 상기 전이(metastasis)의 개시는 E-cadherin 억제에 의해 매개된 세포-세포 흡착을 상실하고 증가된 침투성 특성에 의하여 기저막을 파괴하고, 인트라베세이션(intravasation)을 통하여 혈류로 들어가는 것을 통해 일어난다. 그 뒤, 순환 종양 세포(CTC)는 상기 혈류로 나가 미세전이암을 형성하고, 전이성 부위에서 클론성 성장을 진행하는 과정의 연속을 통하여 완성된다고 보고되어 있다.
한편, 전이와 더불어 암 치료의 가장 큰 난제 중 하나는 재발이다. 모든 항암 화학요법이나 표적항암제 치료에서 공통적으로 나타나는 현상이며 원발암 또는 전이암 모두에서 나타날 수 있다. 일단 재발이 된 경우 예후가 매우 안 좋은 특징을 보인다. 이러한 암의 재발과 항암제에 대한 저항성에도 상피 중간엽 전이가 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 상피 중간엽 전이가 일어난 암 세포는 증식 (proliferation)이 억제되며 세포사멸 (apoptosis)에 저항성을 갖고 항암제에 대해 내성을 유발하는 유전자의 발현을 증가시켜 암의 재발을 유도한다고 보고되어 있다 (Nature 527, November 26, 2015).
본 발명의 일 목적은 토포아이소머라제 Ⅱ (Topoisomerase Ⅱ) 저해제 및 mTOR(mammalian target of rapamycin)/PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 저해제 중 어느 하나를 사용하여 내성암, 재발암, 또는 전이암 세포의 증식을 효과적으로 억제해 내성암, 재발암, 또는 전이암을 예방 및/또는 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명자들은 암 세포주 중 환자의 예후가 가장 좋지 않은 상피 중간엽 전이 아형(이하 'EMT 아형'이라 함.)에 토포아이소머라제 Ⅱ (Topoisomerase Ⅱ) 저해제 또는 mTOR(mammalian target of rapamycin)/PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 저해제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 경우, 상기 아형의 암 세포주의 성장 억제 및 세포사멸(apoptosis)을 효과적으로 유도함으로써 내성암, 재발암, 또는 전이암을 예방 및/또는 치료할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
단, 본 발명의 상기 "상피 중간엽 전이(Epithelial mesenchymal transition; EMT)"란, 상피세포가 중간엽 세포로 변하는 과정을 말한다. 즉 상피세포의 모습을 잃어버리고 중간엽 세포의 특징을 가지게 되는 변이 과정으로 개체 형성 발달에 중요한 과정으로 알려져 있으며, 암 세포의 생장, 약물 저항성, 암 세포의 침윤 및 전이 등과 관련되어 있다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 토포아이소머라제 Ⅱ 저해제 및 mTOR(mammalian target of rapamycin)/PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 저해제 중 1종 이상을 포함하는, 내성암, 재발암, 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 토포아이소머라제 Ⅱ 저해제로는 하기 화학식 1로 표시되는 (8R,10S)-10-((2S,4S,5R,6S)-4-아미노-5-하이드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-파이란-2-일)-6,8,11-트리하이드록시-8-(2-하이드록시아세틸)-1-메톡시-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-다이온((8R,10S)-10-((2S,4S,5R,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)-6,8,11-trihydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione); 하기 화학식 2로 표시되는 1,4-다이하이드록시-5,8-비스[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸아미노]-안트라센-9,10-다이온(1,4-dihydroxy-5,8-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-anthracene-9,10-dione); 하기 화학식 3으로 표시되는 (7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-아미노-5-하이드록시-6-메틸옥산-2-일]옥시-6,9,11-트리하이드록시-9-(2-하이드록시아세틸)-4-메톡시-8,10-다이하이드로-7H-테트라센-5,12-다이온((7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione); 하기 화학식 4로 표시되는 (S)-4-에틸-4-하이드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌이지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-다이온((S)-4-ethyl-4-hydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14-(4H,12H)-dione); 하기 화학식 5로 표시되는 4-아미노-1-(2-데옥시-2,2-다이플루오르-β-D-에리쓰로-펜토퓨라노실)피리미딘-2(1H)-온(4-amino-1-(2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-erythro-pentofuranosyl)pyrimidin-2(1H)-on); 하기 화학식 6으로 표시되는 (8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-하이드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-9,10-다이하이드로-7H-테트라센-5,12-다이온((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione); 하기 화학식 7로 표시되는 5-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)옥소란-3-올((5-(6-amino-2-chloro-purin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol); 하기 화학식 8로 표시되는 5-클로로-N-(2-클로로-4-나이트로페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드(5-chloro-N-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamide); 및 하기 화학식 9로 표시되는 [(2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오르-퓨린-9-일)-3,4-다이하이드록시-옥소란-2-일]메톡시포스폰산 ([(2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-fluoro-purin-9-yl)-3,4-dihydroxy-oxolan-2-yl]methoxyphosphonic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있고, 바람직하게는 상기 화학식 1, 3 및 7 내지 9 중 어느 하나로 표시되는 화합물 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
[화학식 4]
Figure pat00004
[화학식 5]
Figure pat00005
[화학식 6]
Figure pat00006
[화학식 7]
Figure pat00007
[화학식 8]
Figure pat00008
[화학식 9]
Figure pat00009
본 발명에 있어서 상기 "토포아이소머라제 Ⅱ (Topoisomerase Ⅱ) 저해제" 란, DNA의 일시적인 이중 가닥 절단을 수행함으로써, DNA 복제, 전사, 재조합 및 기타 핵 과정과 관련된 위상학적 문제를 해결하는 유비쿼터스 효소(ubiquitous enzyme)에 해당하는 토포아이소머라제 Ⅱ의 활성을 억제하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명에서 상기 mTOR(mammalian target of rapamycin)/PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 저해제로는 하기 화학식 10으로 표시되는 9-(6-아미노피리딘-3-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[h][1,6]나프티리딘-2-온(9-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzo[h][1,6]naphthyridin-2-one); 하기 화학식 11로 표시되는 2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴(2-methyl-2-{4-[3-methyl-2-oxo-8-(quinolin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]phenyl}propanenitrile); 하기 화학식 12로 표시되는 3-[4-(4-몰폴리닐피리도[3',2':4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-2-yl]페놀 하이드로클로라이드(3-[4-(4-morpholinylpyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pyrimidin-2-yl]phenol hydrochloride); 하기 화학식 13으로 표시되는 3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine); 및 하기 화학식 14로 표시되는 5-(2,6-다이모폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플르오루메틸)피리딘-2-아민(5-(2,6-dimorpholinopyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있고, 바람직하게는 상기 화학식 10, 12 및 14 중 어느 하나로 표시되는 화합물 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
[화학식 10]
Figure pat00010
[화학식 11]
Figure pat00011
[화학식 12]
Figure pat00012
[화학식 13]
Figure pat00013
[화학식 14]
Figure pat00014
본 발명에 있어서 상기 "mTOR(mammalian target of rapamycin)/PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 저해제"란, 성장인자가 수용체와 결합 후 세포 내부의 티로신키나아제 효소가 활성화되어 발생한 신호 등에 의해 활성화 되는 PI3K(phosphoinositide 3-kinase)는 단백질의 합성, 액틴(actin) 중합반응, 세포의 생존 및 세포주기의 조절 작용 등의 역할을 한다고 보고 되어 있다. 또한, mTOR(mammalian target of rapamycin)은 세린-트레오닌 키나아제로, 신호전달 단백질의 복합체인 mTORC1 및 mTORC2로 구성되어 체내의 에너지 및 영양상태, 저산소증, 활성 산소, DNA 손상 등의 여러 신호에 따라 세포 내부 리보솜의 생성 및 여러 단백질의 합성 작용을 일으키고, 자가포식현상을 억제하는 역할을 한다고 보고 되어있다. 상기 mTOR/PI3K 저해제는 PI3K 및 mTOR 효소의 활성을 각각 또는 동시에 억제하여 상기 세포신호전달 기전을 억제하는 것을 의미한다.
본 발명에서 상기 "전이암"이란, 암 세포가 원발 장기를 떠나 다른 장기로 이동하여 증식되어 발생된 암을 의미한다. 암이 신체 다른 부분으로 퍼지는 것은 크게 원발암에서 암 조직이 성장하여 직접적으로 주위 장기를 침습하는 것과 멀리 있는 다른 장기로 혈관이나 림프관을 따라 원격 전이를 하는 것으로 구분할 수 있다. 바람직하게는 다른 원발암에서 암이 위의 장기로 전이된 것을 의미할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "내성암"이란, 방사선 치료법 등과 같은 암 치료요법 또는 암 치료용 약물, 특히 항암제 치료에 대하여 극히 낮은 감수성을 나타내어, 상기 치료법에 의해 증세가 호전, 완화, 경감 또는 치료증상을 나타내지 않는 암을 의미한다. 상기 내성암은 특정한 치료법에 대하여 처음부터 내성을 가질 수도 있고, 최초에는 내성을 나타내지 않았으나, 긴 시간의 치료로 인하여 암 세포 내의 유전자 변이 등에 의하여 동일한 치료에 대해 더 이상 감수성을 나타내지 않게 되어 발생할 수도 있다.
또한, 본 발명에서 상기 "재발암"이란, 최초 암의 발생 후 치료로 인해 완치 판정을 받은 후 암이 생긴 부위에 다시 암이 발생한 경우를 의미한다. 본 발명의 목적상 상피 중간엽 전이 과정을 통해 발생한 암의 재발일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 내성암, 재발암, 또는 전이암은 EMT 아형일 수 있다. 보다 상세하게 상기 전이암은 상피 중간엽 전이 과정을 통해 전이(metastasis) 및/또는 재발이 일어난 암이거나, 암 치료용 약물에 대한 내성을 가져 치료가 어려운 암일 수 있다.
본 발명의 일 구체 예에서 상기 EMT 아형은 SNAIL, E-cadherin, Vimentin 및 CD44로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 또는 이에 의해 코딩되는 단백질이 과발현 또는 저발현(down-regulated)된 것일 수 있으며, 바람직하게는 E-cadherin의 유전자 또는 상기 유전자로부터 코딩된 단백질이 저발현(down-regulated)된 것이거나, 혹은 SNAIL, CD44 및 Vimentin으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자에 의해 코딩된 단백질이 과발현(up-regulated)된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 다른 구체 예에서, 상기 EMT 아형은 상피 중간엽 전이 특징적 시그니처 유전자(BMC Medical Genomics 4, January 20, 2011)의 발현 수준을 측정하는 방법(Nature Medicine 21, May 2015)을 통해 분류된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 상피 중간엽 전이 특징적 시그니처 유전자는 과발현 유전자 및 저발현 유전자 중 어느 하나 이상일 수 있다(표 1).
단, 본 발명에서 상기 "상피 중간엽 전이 특정 스코어(signature score)"란, 목적하는 개체에서 상피 중간엽 전이 과발현 유전자의 발현 수준 평균값에서 상피 중간엽 전이 저발현 유전자의 발현 수준 평균값의 차이를 통하여 계산되는 값으로(Nature Medicine 21, May 2015), 상기 값을 통하여 목적하는 개체를 EMT 아형과 EMT 아형이 아닌 군으로 분류할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 상피 중간엽 전이 특징적 과발현 유전자는 ADAM23, ADAMTS1, AFF3, AK5, AKAP12, ALPK2, ANGPTL2, ANKRD1, ANTXR1, ANXA6, AOX1, AP1S2, ARMCX1, ATP8B2, ATP8B3, AXL, BDNF, BICC1, BNC2, BVES, FAM171A1, ZCCHC24, C16orf45, C1S, GLIPR2, CAP2, CCL2, CDH11, CDH2, CDH4, CHN1, CLDN11, CLIP3, CMTM3, COL12A1, COL1A2, COL3A1, COL4A1, COL5A1, COL5A2, COL6A1, CPA4, CTGF, CYBRD1, DAB2, DFNA5, DIO2, DKK3, DLC1, DOCK10, DPYSL3, EDIL3, ELOVL2, EML1, EMP3, EPB41L5, EPDR1, EVI2A, F2R, FAM101B, FAT4, FBN1, FGF2, FGF5, FGFR1, FHL1, FLRT2, FSTL1, GFPT2, GLIPR1, COLGALT2, GNB4, GNG11, GPC6, GPR176, GREM1, HAS2, HEG1, HS3ST3A1, HTRA1, IGFBP7, IL13RA2, JAM3, KIRREL, LAMA4, LEPREL1, LGALS1, LHFP, LIX1L, LOX, MAP1B, MMP2, MRAS, MSRB3, NAP1L3, NAV3, NDN, NEGR1, NEXN, NID1, NRG1, NUDT11, PAPPA, PDE7B, PLAGL1, PMP22, PNMA2, POPDC3, POSTN, PRKD1, PRR16, PTGIS, PTRF, PTX3, RBM24, RBMS3, RBPMS2, RECK, RFTN1, SERPINE1, SIRPA, SLC2A3, SLC47A1, SPARC, SRGN, SRPX, ST3GAL2, SUSD5, SYDE1, TBXA2R, TCF4, TGFB2, TMEM158, TMEM47, TMSB15A, TNFRSF19, TRPA1, TTC28, TTLL7, TUB, TUBA1A, UCHL1, VIM, WIPF1, WNT5B, ZEB1, ZEB2, ZFPM2, ZNF788 로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 상피 중간엽 전이 특징적 저발현 유전자는 ACPP, AGR3, ALDH3B2, ANK3, ANKRD22, ANXA9, AP1M2, AQP3, ARHGAP8, ARHGDIB, PRR15L, ATP2C2, B3GNT3, BLNK, BSPRY, C11orf52, MISP, C1orf106, C1orf116, C1orf210, TTC39A, CCDC64B, CD24, CDH1, CDH3, CDS1, CEACAM5, CEACAM6, CGN, CKMT1B, CLDN4, CLDN7, CNKSR1, CNTNAP2, CTAGE4, DAPP1, DENND2D, DMKN, DSC2, DSP, EHF, ELF3, ELF5, EPN3, EPPK1, ERBB3, ERP27, FA2H, FAAH2, FAM110C, FAM83A, FAM84A, FAM84B, FBP1, FGD2, FGFBP1, FUT1, FUT3, FXYD3, GALNT3, GCNT3, GJB6, GOLT1A, GPR110, GPR87, GPX2, GRAMD2, GRHL1, GRHL2, HOOK1, HS3ST1, HS6ST2, IL1RN, ILDR1, INPP4B, IRF6, ITGB6, KLK10, KLK5, KLK6, KLK8, KRT16, KRT19, KRT5, KRTCAP3, LAMA3, LAMB3, LAMC2, LCN2, LCP1, LIPG, MAL2, MAP7, MAPK13, MARVELD2, MARVELD3, MB, MBNL3, MPP7, MUC20, MYH14, MYO5B, NPNT, OR2A4, OVOL2, PAK6, PKP3, PLA2G10, POU2F3, PPL, PPP1R14C, PROM2, PRR15, PRSS8, PTAFR, PVRL4, RAB25, RAPGEF5, RASEF, RASGEF1B, ESRP1, ESRP2, S100A14, S100A8, S100A9, S100P, SCEL, SCNN1A, SERPINB5, SH2D3A, SH3YL1, SLC6A14, SLPI, SORBS2, SPINK5, SPINT1, SPINT2, SPRR1A, SPRR1B, SPRR3, ST14, STEAP4, STX19, SYK, SYT7, TMC4, TMC5, TMEM125, TMEM30B, TMEM45B, TMPRSS11E, TMPRSS13, TMPRSS4, TOX3, TRIM29, TSPAN1, TTC22, TTC9, VTCN1, WDR72, WFDC2으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 상피 중간엽 전이 특징적 과발현 유전자 및 저발현 유전자와 그 서열번호 Entrez ID는 각각 하기 표 1 및 2와 같다.
과발현 유전자 과발현 유전자 과발현 유전자
유전자 서열번호
(Entrez ID)		 유전자 서열번호
(Entrez ID)		 유전자 서열번호
(Entrez ID)
ADAM23 NM_8745 DPYSL3 NM_1809 NRG1 NM_3084
ADAMTS1 NM_9510 EDIL3 NM_10085 NUDT11 NM_55190
AFF3 NM_3899 ELOVL2 NM_54898 PAPPA NM_5069
AK5 NM_26289 EML1 NM_2009 PDE7B NM_27115
AKAP12 NM_9590 EMP3 NM_2014 PLAGL1 NM_5325
ALPK2 NM_115701 EPB41L5 NM_57669 PMP22 NM_5376
ANGPTL2 NM_23452 EPDR1 NM_54749 PNMA2 NM_10687
ANKRD1 NM_27063 EVI2A NM_2123 POPDC3 NM_64208
ANTXR1 NM_84168 F2R NM_2149 POSTN NM_10631
ANXA6 NM_309 FAM101B NM_359845 PRKD1 NM_5587
AOX1 NM_316 FAT4 NM_79633 PRR16 NM_51334
AP1S2 NM_8905 FBN1 NM_2200 PTGIS NM_5740
ARMCX1 NM_51309 FGF2 NM_2247 PTRF NM_284119
ATP8B2 NM_57198 FGF5 NM_2250 PTX3 NM_5806
ATP8B3 NM_148229 FGFR1 NM_2260 RBM24 NM_221662
AXL NM_558 FHL1 NM_2273 RBMS3 NM_27303
BDNF NM_627 FLRT2 NM_23768 RBPMS2 NM_348093
BICC1 NM_80114 FSTL1 NM_11167 RECK NM_8434
BNC2 NM_54796 GFPT2 NM_9945 RFTN1 NM_23180
BVES NM_11149 GLIPR1 NM_11010 SERPINE1 NM_5054
FAM171A1 NM_221061 COLGALT2 NM_23127 SIRPA NM_140885
ZCCHC24 NM_219654 GNB4 NM_59345 SLC2A3 NM_6515
C16orf45 NM_89927 GNG11 NM_2791 SLC47A1 NM_55244
C1S NM_716 GPC6 NM_10082 SPARC NM_6678
GLIPR2 NM_152007 GPR176 NM_11245 SRGN NM_5552
CAP2 NM_10486 GREM1 NM_26585 SRPX NM_8406
CCL2 NM_6347 HAS2 NM_3037 ST3GAL2 NM_6483
CDH11 NM_1009 HEG1 NM_57493 SUSD5 NM_26032
CDH2 NM_1000 HS3ST3A1 NM_9955 SYDE1 NM_85360
CDH4 NM_1002 HTRA1 NM_5654 TBXA2R NM_6915
CHN1 NM_1123 IGFBP7 NM_3490 TCF4 NM_6925
CLDN11 NM_5010 IL13RA2 NM_3598 TGFB2 NM_7042
CLIP3 NM_25999 JAM3 NM_83700 TMEM158 NM_25907
CMTM3 NM_123920 KIRREL NM_55243 TMEM47 NM_83604
COL12A1 NM_1303 LAMA4 NM_3910 TMSB15A NM_11013
COL1A2 NM_1278 LEPREL1 NM_55214 TNFRSF19 NM_55504
COL3A1 NM_1281 LGALS1 NM_3956 TRPA1 NM_8989
COL4A1 NM_1282 LHFP NM_10186 TTC28 NM_23331
COL5A1 NM_1289 LIX1L NM_128077 TTLL7 NM_79739
COL5A2 NM_1290 LOX NM_4015 TUB NM_7275
COL6A1 NM_1291 MAP1B NM_4131 TUBA1A NM_7846
CPA4 NM_51200 MMP2 NM_4313 UCHL1 NM_7345
CTGF NM_1490 MRAS NM_22808 VIM NM_7431
CYBRD1 NM_79901 MSRB3 NM_253827 WIPF1 NM_7456
DAB2 NM_1601 NAP1L3 NM_4675 WNT5B NM_81029
DFNA5 NM_1687 NAV3 NM_89795 ZEB1 NM_6935
DIO2 NM_1734 NDN NM_4692 ZEB2 NM_9839
DKK3 NM_27122 NEGR1 NM_257194 ZFPM2 NM_23414
DLC1 NM_10395 NEXN NM_91624 ZNF788 NM_388507
DOCK10 NM_55619 NID1 NM_4811
저발현 유전자 저발현 유전자 저발현 유전자
유전자 서열번호
(Entrez ID)		 유전자 서열번호
(Entrez ID)		 유전자 서열번호
(Entrez ID)
ACPP NM_55 FGD2 NM_221472 POU2F3 NM_25833
AGR3 NM_155465 FGFBP1 NM_9982 PPL NM_5493
ALDH3B2 NM_222 FUT1 NM_2523 PPP1R14C NM_81706
ANK3 NM_288 FUT3 NM_2525 PROM2 NM_150696
ANKRD22 NM_118932 FXYD3 NM_5349 PRR15 NM_222171
ANXA9 NM_8416 GALNT3 NM_2591 PRSS8 NM_5652
AP1M2 NM_10053 GCNT3 NM_9245 PTAFR NM_5724
AQP3 NM_360 GJB6 NM_10804 PVRL4 NM_81607
ARHGAP8 NM_23779 GOLT1A NM_127845 RAB25 NM_57111
ARHGDIB NM_397 ADGRF1 NM_266977 RAPGEF5 NM_9771
PRR15L NM_79170 GPR87 NM_53836 RASEF NM_158158
ATP2C2 NM_9914 GPX2 NM_2877 RASGEF1B NM_153020
B3GNT3 NM_10331 GRAMD2 NM_196996 ESRP1 NM_54845
BLNK NM_29760 GRHL1 NM_29841 ESRP2 NM_80004
BSPRY NM_54836 GRHL2 NM_79977 S100A14 NM_57402
C11orf52 NM_91894 HOOK1 NM_51361 S100A8 NM_6279
MISP NM_126353 HS3ST1 NM_9957 S100A9 NM_6280
C1orf106 NM_55765 HS6ST2 NM_90161 S100P NM_6286
C1orf116 NM_79098 IL1RN NM_3557 SCEL NM_8796
C1orf210 NM_149466 ILDR1 NM_286676 SCNN1A NM_6337
TTC39A NM_22996 INPP4B NM_8821 SERPINB5 NM_5268
CCDC64B NM_146439 IRF6 NM_3664 SH2D3A NM_10045
CD24 NM_100133941 ITGB6 NM_3694 SH3YL1 NM_26751
CDH1 NM_999 KLK10 NM_5655 SLC6A14 NM_11254
CDH3 NM_1001 KLK5 NM_25818 SLPI NM_6590
CDS1 NM_1040 KLK6 NM_5653 SORBS2 NM_8470
CEACAM5 NM_1048 KLK8 NM_11202 SPINK5 NM_11005
CEACAM6 NM_4680 KRT16 NM_3868 SPINT1 NM_6692
CGN NM_57530 KRT19 NM_3880 SPINT2 NM_10653
CKMT1B NM_1159 KRT5 NM_3852 SPRR1A NM_6698
CLDN4 NM_1364 KRTCAP3 NM_200634 SPRR1B NM_6699
CLDN7 NM_1366 LAMA3 NM_3909 SPRR3 NM_6707
CNKSR1 NM_10256 LAMB3 NM_3914 ST14 NM_6768
CNTNAP2 NM_26047 LAMC2 NM_3918 STEAP4 NM_79689
CTAGE4 NM_100128553 LCN2 NM_3934 STX19 NM_415117
DAPP1 NM_27071 LCP1 NM_3936 SYK NM_6850
DENND2D NM_79961 LIPG NM_9388 SYT7 NM_9066
DMKN NM_93099 MAL2 NM_114569 TMC4 NM_147798
DSC2 NM_1824 MAP7 NM_9053 TMC5 NM_79838
DSP NM_1832 MAPK13 NM_5603 TMEM125 NM_128218
EHF NM_26298 MARVELD2 NM_153562 TMEM30B NM_161291
ELF3 NM_1999 MARVELD3 NM_91862 TMEM45B NM_120224
ELF5 NM_2001 MB NM_4151 TMPRSS11E NM_28983
EPN3 NM_55040 MBNL3 NM_55796 TMPRSS13 NM_84000
EPPK1 NM_83481 MPP7 NM_143098 TMPRSS4 NM_56649
ERBB3 NM_2065 MUC20 NM_200958 TOX3 NM_27324
ERP27 NM_121506 MYH14 NM_79784 TRIM29 NM_23650
FA2H NM_79152 MYO5B NM_4645 TSPAN1 NM_10103
FAAH2 NM_158584 NPNT NM_255743 TTC22 NM_55001
FAM110C NM_642273 OR2A4 NM_79541 TTC9 NM_23508
FAM83A NM_84985 OVOL2 NM_58495 VTCN1 NM_79679
FAM84A NM_151354 PAK6 NM_56924 WDR72 NM_256764
FAM84B NM_157638 PKP3 NM_11187 WFDC2 NM_10406
FBP1 NM_2203 PLA2G10 NM_8399
또한, 본 발명에서는 상기 내성암, 재발암, 또는 전이암은 EMT 아형 중에서도 특히 NAPRT(Nicotinic acid phosphoribosyltransferase) 유전자 또는 상기 유전자로부터 코딩된 단백질이 저발현(down regulated) 되어 있는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 NAPRT의 발현 수준과 정상 대조군의 발현 수준을 비교하여 상기 유전자 또는 상기 유전자로부터 코딩된 단백질의 발현이 낮은 것으로 평가되는 것일 수 있다. 본 발명에 따른 상기 약물을 투여하는 경우, NAPRT의 발현이 저하되어 있는 EMT 아형에 속하는 암 세포에서 NAD의 생합성이 억제되는 것을 통하여 세포 사멸을 더욱 효과적으로 유도할 수 있다.
본 발명에서, 상기 EMT 아형에서 특징적으로 과발현 또는 저발현되는 유전자 및 NAPRT 유전자 또는 상기 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 방법은, 예를 들면 웨스턴 블럿 분석(Western blot assay), ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(Radioimmunoassay; RIA), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역염색, 면역침전 분석법 (Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법 (Complement Fixation Assay), FACS, RNA-서열 (RNA-sequencing) 분석, 마이크로어레이 (microarray), RNA-스코프 (RNA-scope), N-카운터 (nCounter), RPPA (reverse phase protein array), FPPA (forward phase protein array), LC-MS/MS, ABCD (antibody barcoding with photocleavable DNA) 및 단백질 칩 등을 이용하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 아니한다.
단, 본 발명에서 상기 "NAPRT 단백질"은, 생채 내에서 니코틴산(nicotinic acid)을 기질로 하여 NAD 생합성 과정에 관여하는 효소이다. 상기 NAD를 생합성하는 과정은 데노보 (De novo) 합성에 의한 방법과 회수경로 (salvage pathway)를 통한 합성 방법이 있으며 이 중 회수경로에 의한 합성은 NAPRT(Nicotinic acid phosphoribosyltransferase) 효소에 의한 과정 및 니코틴아마이드(nicotinamide)를 기질로 하는 NamPT(Nicotinamide phosphoribosyl transferase) 과정으로 구성되어 있는데, 상기 두 개의 과정 중 어느 하나가 작동하지 않는 경우 나머지 하나의 과정이 정상적으로 작동 되어야 NAD 생합성이 원활하게 이루어져 ROS 조절 및 에너지 대사 조절 과정이 정상적으로 일어나게 된다.
또한, 본 발명에서 상기 토포아이소머라제 Ⅱ(Topoisomerase Ⅱ) 저해제 및 mTOR(mammalian target of rapamycin)/PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 저해제는 내성, 재발성, 또는 전이성을 갖는 암이라면 제한없이 적용될 수 있으나, 예를 들면, 내성, 재발성, 또는 전이성을 갖는 유방암, 담도암, 담낭암, 췌장암, 대장암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 폐암, 방광암, 신장암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 두경부암, 피부암, 혈액암 및 간암 중에서 선택된 어느 하나의 암을 대상으로 할 수 있으며, 바람직하게는 내성, 재발성, 또는 전이성 위암, 대장암, 췌장암, 폐암 및 유방암 중에서 선택된 어느 하나 이상의 암을 대상으로 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 추가로 다른 항암제와 병용 투여할 수 있으며, 이를 통해서 일반적인 암 세포 증식 및 암 전이를 효과적으로 억제하여 암의 치료에 사용될 수 있다.
여기서 상기 항암제로는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 카페시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈블라스틴, 이다루비신, 미토마이신, 블레로마이신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 올라파립, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴, 5FU, 보리노스텟, 엔티노스텟 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 암 중에서도 특히 내성암, 재발암, 또는 전이암 세포의 세포 증식 및 세포사멸을 효과적으로 유도하여 암을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 EMT 아형 유전자 특징 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 EMT 관련 단백질 발현 확인을 위한 웨스턴 블롯 분석(Western blot assay) 결과를 나타낸 것이다.
도 3 및 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 마트리겔(Matrigel) 침습(invasion)분석 결과를 나타낸 것이다.
도 5 및 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 구 형성(Sphere formation) 결과를 나타낸 것이다.
도 7 내지 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 1차 약물 스크리닝 결과를 나타낸 것이다.
도 10 및 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 2차 약물 스크리닝 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 토포아이소머라제 Ⅱ (Topoisomerase Ⅱ) 저해제 및 mTOR(mammalian target of rapamycin)/PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 저해제에 의한 EMT 아형 세포주 생존율 분석 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
[실시예 1] EMT 아형 위암 세포주 배양 및 시퀀싱 분석 시료 준비
본 발명에 따른 토포아이소머라제 Ⅱ (Topoisomerase Ⅱ) 저해제 또는 mTOR(mammalian target of rapamycin)/PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 저해제에 의한 EMT 아형의 세포 생존 저해 확인을 위하여 위암 세포주 YCC2, SNU216, AGS, MKN28, MKN74, SNU1967, SNU16, SNU719, MKN45, OCUM1, NCIN87, YCC3, NCC19, NCC20, NCC59, NCC24, SNU620, KATOⅢ, SNU601, Hs746T, SNU668, YCC11, MKN1, SK4, SNU1750, SNU484, SNU638, FU97, 및 SNU1을 RPMI1640과 배지 볼륨의 10%에 해당하는 우태아혈청(FBS; Gibco)과 배지 볼륨의 1%에 해당하는 항생제 (penicillin-streptomycin; Invitrogen)를 포함하도록 하는 영양배지로 37℃, 5 %, CO2 배양기 내에서 배양을 실시하였다.
단, 상기 YCC2, YCC3 및 YCC11은 연세 암전이연구센터에서 직접 확립하였고, 나머지 26개의 세포주는 ATCC, 한국 세포주 은행(KCLB) 또는 독일 국제 기탁기관(Leibniz-Institut DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH; DSMZ)에서 상업적으로 얻을 수 있는 세포주를 사용하였다.
[실시예 2] 상피 중간엽 전이(Epithelial mesenchymal transition; EMT) 아형
2-1. 상피 중간엽 전이(EMT) 유전자 특징(signature) 분석
본 발명에서 상피 중간엽 전이 유전자 특징으로 분류하기 위하여 ACRG의 위암 코호트 EMT 아형 분류에 사용된 유전자 특징으로서 과발현되는(up-regulated) 149개 유전자와 저발현되는(down-regulated) 161개 유전자를 이용한 자율 계층 클러스터링(unsupervised hierarchical clustering)을 수행하였다.
상기 상피 중간엽 전이 유전자 특징 자율 계층 클러스터링 분석 방식은 다음과 같다. 위암 세포주의 경우 RNA-서열 분석을 통해 28종의 세포주의 전사체에 대한 정규화된 발현양을 계산하였다. 상기 발현양 분석으로 얻은 FPKM값에 1을 더한 뒤 log2 수준으로 변환하여 분석에 사용하였다. 상기 149개의 과발현 유전자와 161개의 저발현 유전자의 발현값으로 자율 계층 클러스터링을 수행하기 위해 R 패키지인 hclust를 사용하였다. 거리계산에는 유클리디안 (Euclidean) 방법으로 최대 링키지 (maximum linkage)를 이용하여 계산하여, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보는 바와 같이, Hs746T, SNU484, YCC11, SNU1750, SK4, SNU668 및 MKN1 세포주가 EMT 아형에 속하는 것을 확인할 수 있었다.
2-2. 상피 중간엽 전이 단백질 발현 확인
상기 EMT 아형 세포주의 상피 중간엽 전이 특성에 대하여 검증하기 위하여 상피 중간엽 전이 마커 단백질 발현을 웨스턴 블롯 분석(Western blot assay)으로 확인하였다.
상기 웨스턴 블롯 분석에 사용된 단백질의 준비 방법은 하기와 같다. 상기 담도암 세포주에 PBS를 처리하여 수득(harvest)하고, PBS로 세척 후 단백질 분해 억제제가 포함되어 있는 세포 용해 버퍼(cell lysis buffer)인 RIPA버퍼를 이용하여 용해시켰다. 상기 용해된 용액을 원심분리기를 이용하여 전체 용액을 분획한 뒤, 단백질이 포함된 용액만을 추출하였다. 상기 추출된 단백질은 브래드포드(Bradford) 방법에 의해 정량화 하였다. 정량화를 통해 얻은 동일 농도의 단백질을 SDS-폴리아크릴아미드(polyacrylamide) 겔 전기영동을 수행하여 분리한 뒤, PVDF 막에 옮겼다. 단백질이 옮겨진 막은 비 특이적 결합을 줄이기 위하여 5% 탈지유(non-fat milk)가 포함된 TBS-T(Tris-buffered saline/0.1% Tween-20)용액으로 상온에서 1시간 동안 차단(blocking)한 후, 5% BSA 용액에 희석된 1차 항체를 4℃ 조건에서 12시간 이상 동안 반응시킨 뒤, 2차 항체(1:5000 희석)를 1시간 동안 상온에서 반응시켰다. 시각화를 위해서는 강화된 화학발광 시스템(Enhanced chemiluminescence system)을 이용하였다.
웨스턴 블롯 분석은 상피 중간엽 전이 마커로 보고되어 있는 E-cadherin, Vimentin 및 Snail 마커를 이용하여 수행하였고, 발현의 정량적 비교를 위하여 항존(House kepping) 단백질인 β-actin을 이용하였으며, 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보는 바와 같이, 상피 중간엽 전이 세포주에서는 E-cadherin의 발현이 현저히 낮으며, 발현 정도의 차이가 존재하긴 하지만 Vimentin 및 snail의 발현이 상피 중간엽 전이가 일어나지 않는 상피 중간엽 전이가 일어나지 않은 (이하 '비-EMT'라 함.) 세포주와 비교하여 증가되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 반면에, 비-EMT 세포주의 경우에서는 상피 중간엽 전이 세포주와 발현 패턴이 정 반대로 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
2-3. EMT 아형 세포주 침습(invasion) 확인
본 발명에 따른 EMT 아형 세포주의 침습(invasion) 여부를 확인하기 위하여 마트리겔(matrigel) 침습 분석을 수행하였다.
마트리겔 침습 분석 방법은 마트리겔이 300μg/ml의 농도로 코팅되어 있는 트랜스웰(transwell)에 상피 중간엽 전이 세포주 및 대조군을 무혈청 배지에서 배양하였다. 트랜스웰 아래쪽은 우태아혈청(FBS)가 포함되어 있는 영양배지로 하여 37℃, 5 %, CO2 조건으로 배양기 내에서 배양하였다. 상기 대조군 세포는 상피 중간엽 전이가 일어나지 않는 세포주인 MKN45 및 NCC59 세포를 사용하였다. 상기 각각의 분주된 세포주를 48시간 배양한 뒤, 마트리겔 막 위쪽의 세포를 면섬유를 이용하여 닦아내고, 상기 마트리겔을 메탄올로 고정시킨 후 0.2% 크리스탈 바이올렛으로 염색하여 사진 촬영하였다. 또한, 상기 막에 포함되어 있는 세포의 수를 집계하여, 그 결과는 도 3 및 4에 나타내었다.
도 3 및 4의 결과에서 알 수 있듯이, EMT 아형 세포주의 막 침습은 세포주 마다 차이가 존재하였지만, SNU1750을 제외한 모든 세포주에서 대조군인 비-EMT 세포주에 비하여 높은 비율로 막 침습이 일어나는 것을 확인할 수 있었다.
2-4. EMT 아형 세포주 구 형성(sphere formation) 확인
상기 EMT 아형 세포주의 줄기세포성(stemness)을 확인하기 위하여 구 형성(sphere formation) 실험을 수행하였다.
상기 구 형성 실험은 혈청이 포함되지 않은 DMEM-F12 배지(20ng/ml EGF, 20ng/ml 기초 FGF, 2% B27 보충물)에서 상기 상피 중간엽 전이 아형 세포주 및 대조군인 MKN45를 배양하여 구 형성 여부에 대하여 현미경으로 관찰 하였다. 또한, 구를 형성한 세포의 수를 집계하여, 그 결과를 도 5 및 6에 나타내었다.
도 5 및 6에서 보는 바와 같이, SK4, Hs746T, SNU484, SNU668, SNU1750 및 YCC11 세포주의 경우 대조군인 MKN45와 NCC59에 비하여 구 형성 능력이 증가되어 있는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 통하여, 본 발명에 따른 EMT 아형 세포주 SK4, Hs746T, SNU484, SNU668, SNU1750 및 YCC11은 암 줄기세포성을 갖는다는 것을 알 수 있다.
[실시예 3] EMT 아형을 이용한 1차 약물 스크리닝
상기 실시예 2에 의해 분류된 7개의 EMT 아형 세포주를 이용하여 미국 FDA에서 승인 받은 1132개 소분자 약리 화합물 및 213개의 항암 소분자 화합물에 대한 약물 민감도를 측정 하였다. 상기 소분자 약리 화합물은 종양학, 심장학, 항염증, 면역학, 신경 정신과 및 항암에 관련되고, 상기 항암 소분자 화합물은 항암 효과가 있는 것으로 알려져 있으며 전임상, 임상시험 단계에 있거나 시험이 완료된 물질을 사용하였다. 모든 물질은 Selleckchem에서 구입하였다.
상기 약물 스크리닝을 위하여 본 발명에 따른 7개의 EMT 아형 위암 세포주 각각을 96 웰-플레이트에 웰당 5,000개씩 분주한 뒤, 24시간이 되는 때 세포 배양액에서의 약물 농도를 2.5μM에 해당하게 희석하여, 바이오맥 리퀴드 핸들러 기기(베크만사)를 이용해 세포에 첨가하였다. 또한, 대조군으로 실험군과 같은 농도의 DMSO를 처리 하였다. 상기 세포는 37℃, 5 % CO2 배양기 내에서 72시간 동안 배양한 뒤, CellTiter-Glo 분석 키트(Promega사)를 이용하여 세포 생존율(cell viability)을 측정하였고, 그 결과를 도 7에 나타낸 뒤, 상기 세포 생존율 값으로 계층적 클러스터링 분석을 수행하여 생존율 값을 0.1 단위로 나누어 해당 생존율 값 이하에 해당되는 세포주의 개수에 따라 선택되는 약물의 수를 도 8 및 9에 나타내었다.
도 9에서 보는 바와 같이, 상피 중간엽 전이 아형 세포주에 생존율 한계점(threshod) 0.5 이하에 해당하는 세포주 수가 4개 이상에 해당하는 소분자 화합물은 총 63개에 해당하는 것으로 확인할 수 있었다. 상기 63개의 소분자 화합물은 DNA 합성을 타겟하는 약물인 토포아이소머라제 Ⅱ(Topoisomerase Ⅱ) 관련한 약물 9건, 세포 주기 저해제 6건, HDAC 저해제 8건, EGFR, HER2, PIK3CA 및 src 관련 약물 3건, mTOR 및 PI3K 저해제 4건, proteasome 관련 약물 4건, Autophagy 관련 약물 2건, microtubule 관련 5건, DNA/RNA 손상 관련 2건, ALK 관련 2건, Ubiquitine ligase 3건, 감염 관련 6건 및 기타 3건을 확인할 수 있었다(표 3).
Figure pat00015
[실시예 4] EMT 아형을 이용한 2차 약물 스크리닝
상기 실시예 3을 통해 얻은 63개의 소분자 화합물을 이용하여 상기 29개의 위암 세포주를 각각 96 웰-플레이트에 웰당 5,000개씩 분주한 뒤, 24시간이 되는 때 세포 배양액에서의 약물 농도를 로그 연속 희석 방법으로 최소 0.5nM 내지 최대 50μM에 해당하게 12개의 농도로 희석 하여, 바이오맥 리퀴드 핸들러 기기(베크만사)를 이용해 세포에 첨가하였다. 상기 세포는 37℃, 5 % CO2 배양기 내에서 72시간 동안 배양한 뒤, CellTiter-Glo 분석 키트(Promega사)를 이용하여 세포 생존율(cell viability)을 측정하였다. 상기 측정 값은 63종의 약물과 29종의 세포주 각각에 대하여 약물당 12개의 농도에 대한 세포 생존율 값을 얻었다. 상기 생존율 값으로 trapezoidal 방법을 사용하여 63개의 약물에 대한 세포주 특이적 민감도를 나타내는 지표인 AUC(Area under the curve)값을 계산하여, 그 결과를 도 10에 나타내었다. 또한, EMT 아형과 비-EMT 아형 간에서 AUC 값의 차이를 기준으로 상기 63개의 약물을 분류하기 위하여, EMT 위암 세포주 7개의 AUC 값의 중간 값과 비-EMT 세포주 22개의 AUC 중간 값 사이의 차이를 계산하였다. 이와 더불어 두 그룹간의 유의한 차이를 확인하기 위해 Student t-test를 수행하여 얻은 p값을 기준으로 63개 약물을 분류하여, 그 결과를 도 11에 나타내었다.
도 10에서 보는 바와 같이, AUC 값이 낮은(파란색) 약물의 경우 해당 세포주에서 약물 민감도가 높은 것으로 확인 할 수 있었다.
또한, 도 11에서 보는 바와 같이, 토포아이소머라제 Ⅱ(Topoisomerase Ⅱ) 저해제 및 mTOR/PI3K 저해제에서 EMT 아형 위암과 비-EMT 아형의 위암 세포주 사이에 큰 AUC 차이를 보이며 유의한 p-값을 가짐을 확인하였다.
상기 결과를 통하여 본 발명의 토포아이소머라제 Ⅱ(Topoisomerase Ⅱ) 저해제 및 mTOR/PI3K 저해제를 사용하는 경우 EMT 아형 위암을 치료할 수 있음을 알 수 있다.
[실시예 5] EMT 아형 위암 세포주에서 생존율 확인
상기 EMT 아형 세포주에서 토포아이소머라제 Ⅱ(Topoisomerase Ⅱ) 저해제 및 mTOR/PI3K 저해제에 의한 생존율 저해 효과를 확인하였다. 상기 세포주 각각에 토포아이소머라제 Ⅱ(Topoisomerase Ⅱ) 저해제 및 mTOR/PI3K 저해제를 0 내지 50 μM 투여하고 72시간 배양한 뒤, 상기 실시예 3의 방식에 따라 생존율을 측정 하였고, 그 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12에서 보는 바와 같이, EMT 아형에 속하는 세포주는 토포아이소머라제 Ⅱ(Topoisomerase Ⅱ) 저해제 혹은 mTOR/PI3K 저해제의 농도가 높아짐에 따라 그 생존율이 저하되는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 그래프에서 빨간색으로 표시된 EMT 아형에 속하는 세포주가 회색으로 표시된 비-EMT 아형 세포주에 비해 상기 저해제에 대하여 민감한 반응을 보임을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 통해, 본 발명에 따른 토포아이소머라제 Ⅱ(Topoisomerase Ⅱ) 저해제 및 mTOR/PI3K 저해제는 EMT 아형을 갖는 위암 세포주에서 치료 효능이 있을 것을 알 수 있다.
상기 결과를 이상에서 본 발명에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 10, 13 및 14 중 어느 하나로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 내성암, 재발암, 또는 전이암의 예방 또는 치료용 약학 조성물로,
    상기 내성암, 재발암, 또는 전이암은 상피 중간엽 전이(Epithelial-mesenchymal transition; EMT) 아형을 나타내는 위암인 것인, 약학 조성물:
    [화학식 10]
    Figure pat00016

    [화학식 13]
    Figure pat00017

    [화학식 14]
    Figure pat00018
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 내성암, 재발암, 또는 전이암은 SNAIL, Vimentin 및 CD44로부터 선택된 어느 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로부터 코딩된 단백질이 과발현(up-regulated)된 것인, 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 내성암, 재발암, 또는 전이암은 E-cadherin의 유전자 또는 상기 유전자로부터 코딩된 단백질이 저발현(down-regulated)된 것인, 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 상피 중간엽 전이 아형은 상피 중간엽 전이 특정 스코어(signature score) 측정을 통하여 분류된 것인, 약학 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 상피 중간엽 전이 특정 스코어는 Entrez ID(Gene ID)가 NM_8745, NM_9510, NM_3899, NM_26289, NM_9590, NM_115701, NM_23452, NM_27063, NM_84168, NM_309, NM_316, NM_8905, NM_51309, NM_57198, NM_148229, NM_558, NM_627, NM_80114, NM_54796, NM_11149, NM_221061, NM_219654, NM_89927, NM_716, NM_152007, NM_10486, NM_6347, NM_1009, NM_1000, NM_1002, NM_1123, NM_5010, NM_25999, NM_123920, NM_1303, NM_1278, NM_1281, NM_1282, NM_1289, NM_1290, NM_1291, NM_51200, NM_1490, NM_79901, NM_1601, NM_1687, NM_1734, NM_27122, NM_10395, NM_55619, NM_1809, NM_10085, NM_54898, NM_2009, NM_2014, NM_57669, NM_54749, NM_2123, NM_2149, NM_359845, NM_79633, NM_2200, NM_2247, NM_2250, NM_2260, NM_2273, NM_23768, NM_11167, NM_9945, NM_11010, NM_23127, NM_59345, NM_2791, NM_10082, NM_11245, NM_26585, NM_3037, NM_57493, NM_9955, NM_5654, NM_3490, NM_3598, NM_83700, NM_55243, NM_3910, NM_55214, NM_3956, NM_10186, NM_128077, NM_4015, NM_4131, NM_4313, NM_22808, NM_253827, NM_4675, NM_89795, NM_4692, NM_257194, NM_91624, NM_4811, NM_3084, NM_55190, NM_5069, NM_27115, NM_5325, NM_5376, NM_10687, NM_64208, NM_10631, NM_5587, NM_51334, NM_5740, NM_284119, NM_5806, NM_221662, NM_27303, NM_348093, NM_8434, NM_23180, NM_5054, NM_140885, NM_6515, NM_55244, NM_6678, NM_5552, NM_8406, NM_6483, NM_26032, NM_85360, NM_6915, NM_6925, NM_7042, NM_25907, NM_83604, NM_11013, NM_55504, NM_8989, NM_23331, NM_79739, NM_7275, NM_7846, NM_7345, NM_7431, NM_7456, NM_81029, NM_6935, NM_9839, NM_23414, NM_388507, NM_55, NM_155465, NM_222, NM_288, NM_118932, NM_8416, NM_10053, NM_360, NM_23779, NM_397, NM_79170, NM_9914, NM_10331, NM_29760, NM_54836, NM_91894, NM_126353, NM_55765, NM_79098, NM_149466, NM_22996, NM_146439, NM_100133941, NM_999, NM_1001, NM_1040, NM_1048, NM_4680, NM_57530, NM_1159, NM_1364, NM_1366, NM_10256, NM_26047, NM_100128553, NM_27071, NM_79961, NM_93099, NM_1824, NM_1832, NM_26298, NM_1999, NM_2001, NM_55040, NM_83481, NM_2065, NM_121506, NM_79152, NM_158584, NM_642273, NM_84985, NM_151354, NM_157638, NM_2203, NM_221472, NM_9982, NM_2523, NM_2525, NM_5349, NM_2591, NM_9245, NM_10804, NM_127845, NM_266977, NM_53836, NM_2877, NM_196996, NM_29841, NM_79977, NM_51361, NM_9957, NM_90161, NM_3557, NM_286676, NM_8821, NM_3664, NM_3694, NM_5655, NM_25818, NM_5653, NM_11202, NM_3868, NM_3880, NM_3852, NM_200634, NM_3909, NM_3914, NM_3918, NM_3934, NM_3936, NM_9388, NM_114569, NM_9053, NM_5603, NM_153562, NM_91862, NM_4151, NM_55796, NM_143098, NM_200958, NM_79784, NM_4645, NM_255743, NM_79541, NM_58495, NM_56924, NM_11187, NM_8399, NM_25833, NM_5493, NM_81706, NM_150696, NM_222171, NM_5652, NM_5724, NM_81607, NM_57111, NM_9771, NM_158158, NM_153020, NM_54845, NM_80004, NM_57402, NM_6279, NM_6280, NM_6286, NM_8796, NM_6337, NM_5268, NM_10045, NM_26751, NM_11254, NM_6590, NM_8470, NM_11005, NM_6692, NM_10653, NM_6698, NM_6699, NM_6707, NM_6768, NM_79689, NM_415117, NM_6850, NM_9066, NM_147798, NM_79838, NM_128218, NM_161291, NM_120224, NM_28983, NM_84000, NM_56649, NM_27324, NM_23650, NM_10103, NM_55001, NM_23508, NM_79679, NM_256764, 및 NM_10406 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 상피 중간엽 전이 특정 유전자의 발현 수준 값으로부터 계산된 것인, 약학 조성물.
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