MX2015000101A - Compuestos y usos terapéuticos de los mismos. - Google Patents

Compuestos y usos terapéuticos de los mismos.

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biphenyl
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MX2015000101A
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J Adam Willardsen
Jeffrey W Lockman
Brett R Murphy
Weston R Judd
Kraig M Yager
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Alzheimer S Inst Of America Inc
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Abstract

La invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos útiles para tratar cáncer, inflamación sistémica o crónica, artritis reumatoide, obesidad, enfermedad autoinmunitaria mediada por células T, y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y trastornos.

Description

COMPUESTOS Y USOS TERAPÉUTICOS DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención está relacionada en general con el campo de la química De manera la presente invención proporciona compuestos que inhiben la La invención también proporciona métodos para elaborar estos composiciones farmacéuticas que comprenden estos y métodos para tratar enfermedades con estos particularmente inflamación sistémica o artritis enfermedad inmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y que responden favorablemente a la inhibición de Antecedentes de la Invención La también conocida como visfatina y factor 1 de mejora de colonia de B cataliza la condensación de nicotinamida con para producir mononucleótido de Este es el primer paso y es limitador de la velocidad en una ruta biosintética que las células usan para producir dinucleótido de tiene muchas funciones celulares 253447 juega un papel como una coenzima clave en rutas donde hace un ciclo continuo entre su forma oxidada y su forma reducida De manera más se ha mostrado que está comprendido en el mantenimiento de la integridad del en la respuesta al y en la señalización de donde se consume por enzimas que incluyen y en et al metabolism in health and Trends Sci Como una coenzima crítica en reacciones de se requiere en la glicólisis y el ciclo de ácido donde acepta los electrones de alta energía producidos y como pasa estos electrones sobre la cadena de transporte de El suministro de electrones de alta mediado por NADH es la fuerza accionadora detrás de la fosforilación el proceso por el cual se generan en las células aeróbicas la mayoría del En el tener niveles suficientes de disponibles en la célula es crítico para el mantenimiento de los niveles apropiados de ATP en la la reducción en los niveles celulares de mediante la inhibición de Nampt se puede esperar que conduzca eventualmente al agotamiento de ATP y finalmente a la muerte En vista de lo es quizá no sorprendente que se están desarrollando los inhibidores de Nampt como agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de En hay actualmente dos inhibidores de Nampt en ensayos clínicos para el tratamiento de cáncer et al The and biologic effects of a nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis Inves t New Drugs efc al A Phase I study of CHS 828 in patients with solid tumor Clin Cáncer Res et al Phase I study and pharmacokinetic of a administered orally as a single dose every 3 weeks in solid an J and von et al Safety and efficacy ofNAD depleting cáncer results of a phase I clinical trial of CHS 828 and overview of published Cáncer Pharmacal 30 ahead of En hay una clara necesidad de compuestos que inhiban que no solo se puede usar en el tratamiento de sino también se puede usar en el tratamiento de inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmune mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos químicos que inhiben la actividad de Estos compuestos se pueden usar en el tratamiento de inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y De manera la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I Fórmula I y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables los en donde y q son como se definen más La presente invención proporciona además compuestos de la fórmula Ia Fórmula la y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los en donde y q son como se definen más La presente invención proporciona además compuestos de la fórmula Ib Fórmula Ib y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los en donde y q son como se definen más Como se señala la presente invención proporciona compuestos químicos que inhiben la actividad de y por lo tanto se puede usar en el tratamiento de inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y De esta en un aspecto la presente invención también proporciona métodos para tratar inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y al administrar a un paciente en necesidad de este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de la presente También se proporciona el uso de los compuestos de la presente invención para la elaboración de un medicamento útil para particularmente para el tratamiento de inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que tiene uno o más de los compuestos de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente también se abarcan métodos para el tratamiento de inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras asociadas con estas enfermedades y al administrar a un paciente en necesidad de este una composición farmacéutica de la presente la presente invención proporciona además métodos para tratar o retrasar el comienzo de los síntomas asociados con inflamación sistémica o artritis diabetes tipo enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y Estos métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la presente preferentemente en la forma de una composición o medicamento a un individuo que tiene o está en riesgo de inflamación sistémica o artritis diabetes tipo enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y Los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapias de De esta los métodos de terapia de combinación también se proporcionan para tratar o retrasar el comienzo de los síntomas asociados con inflamación sistémica o artritis diabetes tipo enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y Estos métodos comprenden administrar a un paciente en necesidad de lo mismo uno o más de los compuestos de la presente invención conjuntamente de manera separada al menos otra terapia anti tipo autoinmunitaria mediada por células o La presente invención también proporciona un método para producir un que comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene una estructura de acuerdo al compuesto I de origen con la porción de profármaco deseada bajo condiciones adecuadas para producir un compuesto que tiene una estructura de acuerdo a la fórmula Las ventajas y características anteriores y otras de las modalidades de la presente y la manera en la cual se llegarán a ser fácilmente evidentes en la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención tomada en unión con los ejemplos que ilustran modalidades preferidas y de A menos que se defina de otro todos los términos téenicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la cual corresponde esta Aunque se pueden usar en la práctica o prueba de la presente invención métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la se describen más adelante los métodos y materiales En caso de controlará la presente incluyendo las los métodos y ejemplos son solo y no se proponen que sean Otras características y ventajas de la invención serán evidentes para un experto en la téenica a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 representa datos de xenoinjertos para el compuesto A de origen formulado en La Figura 2 representa datos de xenoinjertos para el compuesto 35 de La Figura 3 representa datos de xenoinjertos para compuesto 42 de La Figura 4 representa datos de xenoinjertos para los compuestos 44 y 45 de La Figura 5 representa la concentración media del compuesto A de origen A y el compuesto 35 de ejemplo en vena portal hepática de ratas después de una dosis oral individual del compuesto 35 de ejemplo La Figura 6 representa la concentración media en plasma del compuesto A de origen después de una dosis IV individual del compuesto A de origen a La Figura 7 representa una comparación de la concentración media del compuesto A de origen en muestras de vena portal hepática después de la dosis oral del compuesto 35 de ejemplo a 20 y muestras de vena femoral después de una dosis IV del compuesto A de origen en Descripción Detallada de la Invención Definiciones Como se usa en la el término como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo de cadena recta o cadena ramificada de hidrocarburo alifático que a menos que se especifique de otro de 1 a 20 átomos de carbono aparece en la un intervalo numérico tal como a se refiere a cada número entero en el intervalo por a 20 átomos de significa que el grupo alquilo puede consistir de 2 o 3 átomos de o más átomos de hasta un total de Un grupo alquilo puede estar en una forma insustituida o una forma sustituida con uno o más sustituyentes general de uno a tres sustituyentes pueden estar presentes excepto en el caso de sustituyentes de por Por un grupo se refiere a un grupo alifático recto o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono incluyen que puede estar opcionalmente Como se usa en la se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de El término como se usa en la significa un grupo de cadena recta o cadena ramificada de hidrocarburo alifático saturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono que tiene dos puntos de conexión una cadena Por representa el grupo y representa el grupo Los grupos de cadena de alquileno también se pueden considerar como múltiples grupos Por etileno contiene dos grupos Los grupos alquileno también pueden estar en una forma insustituida o forma sustituida con uno o más El término como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro significa un radical de cadena divalente recta o ramificada de átomos de carbono menos que la longitud de cadena se especifique de otro que incluye al menos un doble enlace entre dos de los átomos de carbono en la El grupo alquenilo también puede estar en una forma insustituida forma sustituida con uno o más sustituyentes general uno a tres excepto en el caso de sustituyentes de por percloro o Por un grupo se refiere a un radical de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace entre dos de los átomos de carbono en la cadena y que pueden estar opcionalmente El término como se usa en la presente significa un grupo alquenilo que tiene dos puntos de Por representa el grupo Los grupos alquenileno también pueden estar en una forma insustituida o forma sustituida con uno o más El término como se usa en la presente por sí mismo o como parte de otro significa un radical de cadena recta o ramificada de átomos de carbono menos que se especifique de otro modo la longitud de en donde al menos un triple enlace se presenta entre dos de los átomos de carbono en la El grupo alquinilo puede estar en una forma insustituida o forma sustituida con uno o más sustituyentes general uno a tres excepto en el caso de sustituyentes de por percloro o Por un grupo 6alquinilo refiere a un radical de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de que puede estar opcionalmente y que tiene al menos un triple enlace entre dos de los átomos de carbono en la cadena y El término como se usa en la presente significa un alquinilo que tiene dos puntos de Por representa un grupo Los grupos alquinileno también pueden estar en una forma insustituida o forma sustituida con uno o más El término como se usa en la presente por sí mismo o como parte de otro significa cicloalquilo y grupos carbocíclicos parcialmente saturados no aromáticos tal como grupos cicloalquenilo y Un carbociclo puede estar en una forma insustituida o forma sustituida con uno o más sustituyentes en tanto que el compuesto resultante sea suficientemente estable y adecuado para el uso en las modalidades de la presente El término como se usa en la presente por sí mismo o como parte de otro se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico de 3 a 8 miembros de completamente saturado cíclico una forma cíclica de un solo o fusionado a otro arilo o anillo heteroarilo que comparte un par adyacente de átomos de carbono con otros de estos De esta un cicloalquilo puede existir como un anillo anillo bicíclico o un anillo Cuando un cicloalquilo se refiere como un Cx esto significa un cicloalquilo en el cual el anillo de hidrocarburo cíclico completamente saturado puede estar o no fusionado a otro tiene x número de átomos de Cuando se cita un cicloalquilo como un sustituyente en una entidad se propone que la porción cicloalquilo esté unida a la entidad a través de un átomo de carbono individual dentro del anillo de hidrocarburo cíclico completamente saturado del En un sustituyente en un cicloalquilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono del Un grupo cicloalquilo puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes en tanto que el compuesto resultante sea suficientemente estable y adecuado para el uso en las modalidades de la presente Los ejemplos de grupos cicloalquilo por ciclohexilo y El término como se usa en la presente por sí mismo o como parte de otro se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico de 3 a 8 parcialmente no aromático que tiene un doble enlace en el mismo una forma cíclica de un solo o fusionado a otro anillo de arilo o heteroarilo que comparte un par adyacente de átomos de carbono con estos otros De esta un cicloalquenilo puede existir como un anillo anillo policíclico o un anillo Cuando un cicloalquenilo se refiere como un Cx esto significa un cicloalquenilo en el cual el anillo de hidrocarburo cíclico parcialmente no aromático puede estar o no fusionado a otro tiene x número de átomos de Cuando se cita un cicloalquenilo como un sustituyente en una entidad se propone que la porción cicloalquenilo esté unido a la entidad a través de un átomo de carbono dentro del anillo no aromático parcialmente saturado tiene un doble enlace en el del En un sustituyente en un cicloalquenilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono del Un grupo cicloalquenilo puede estar en una forma insustituida o forma sustituida con uno o más Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen cicloheptenilo y El término o o como se usa en la presente por sí mismo o como parte de otro significa un anillo no aromático de miembros saturado o parcialmente formado con átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionado del grupo que consiste de y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente y el nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado El término también abarca un grupo que tiene el anillo cíclico que contiene heteroátomo no aromático anterior fusionado a otro anillo monocíclico de arilo o heteroarilo que comparte un par adyacente de átomos con otros De esta un heterociclo puede existir como un anillo anillo policíclico o un anillo Cuando se cita un heterociclo como un sustituyente en una entidad se propone que la porción de heterociclo esté unida a la entidad a través de un átomo dentro del anillo saturado o parcialmente saturado del En se puede unir un sustituyente en un heterociclo a cualquier átomo adecuado de En un el anillo cíclico que contiene heteroátomo no aromático descrito anteriormente está completamente en tanto que un parcialmente contiene uno o más dobles o triples enlaces dentro del anillo cíclico que contiene heteroátomo no aromático a pesar del otro anillo al que esté Un heterociclo puede estar en una forma insustituida o forma sustituida con uno o más sustituyentes en tanto que el compuesto resultante sea suficientemente estable y adecuado para el uso en las modalidades de la presente Algunos ejemplos de grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados incluyen grupos tetronoilo y Como se usa en la por sí mismo o como parte de otro significa anillo aromático todo de carbono con hasta 7 átomos de carbono en el anillo Además de los anillos aromáticos el término también abarca un grupo que tiene el anillo aromático todo de fusionado a otro anillo de arilo o heteroarilo que comparte un par adyacente de átomos de carbono con estos otros Cuando un arilo se refiere como un Cx esto significa un arilo en el cual el anillo aromático todo de carbono puede estar o no fusionado a otro tiene x número de átomos de Cuando un arilo se cita como un sustituyente en una entidad se propone que la porción de arilo esté unida a la entidad a través de un átomo dentro del anillo aromático todo de del En un sustituyente en un arilo se puede unir a cualquier átomo adecuado del Los sin de grupos arilo son naftalenilo y Un grupo arilo puede estar en una forma insustituida o forma sustituida con uno o más sustituyentes en tanto que el compuesto resultante sea suficientemente estable y adecuado para el uso en las modalidades de la presente El término tal como se emplea en la se refiere a un anillo aromático estable que tiene hasta 7 átomos de anillo con 3 o 4 heteroátoos de anillo en el anillo que son nitrógeno o azufre o una combinación de estos Además de los anillos heteroaromáticos el término también abarca un grupo que tiene el anillo heteroaromático anterior fusionado a otro anillo de arilo o heteroarilo que comparte un par adyacente de átomos con estos otros Cuando un heteroarilo se cita como un sustituyente en una entidad se propone que la porción de heteroarilo está unida a la entidad a través de un átomo dentro del anillo heteroaromático del En se puede unir un sustituyente en un heteroarilo a cualquier átomo adecuado del Un heteroarilo puede estar en una forma insustituida o forma sustituida con uno o más sustituyentes en tanto que el compuesto resultante sea suficientemente estable y adecuado para el uso en las modalidades de la presente Los grupos heteroarilo útiles incluyen tienilo benzo nafto furilo sin limitación piridilo incluyendo sin limitación piridilo y sin limitación y Cuando el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en un este átomo de nitrógeno puede estar en la forma de un por un y Como se usa en la el término se refiere a sustituyentes de bromo o Como se usa en la el término se refiere a un átomo de hidrógeno unido Como se usa en la el término se refiere a un grupo Como se usa en la el término se refiere a un El alcoxi inferior se refiere a grupos Como se usa en la el término se refiere a un Como se usa en la el término se refiere a un grupo Como se usa en la el término se refiere a un grupo Como se usa en la el término se refiere a un grupo Los ejemplos de grupos ariloxi pero no se limitan fenoxi y El término se refiere a un grupo Los términos y se usan en la presente para querer decir grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo y un grupo Los ejemplos de grupos arilalcoxi pero no se limitan benciloxi y Como se usa en la el término o grupo se refiere a un grupo El término grupos se refiere a un grupo El término grupo se refiere a un grupo El término se usa en la presente para querer decir grupo alquilo definido anteriormente sustituido por un grupo arilo definido Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen fenetilo y Un grupo arilalquilo puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes en tanto que el compuesto resultante sea suficientemente estable y adecuado para el uso en las modalidades de la presente El término se usa en la presente para querer decir un grupo como se define sustituido por cualquier grupo Un heteroarilalquilo puede estar insustituido o sustituido con uno o más en tanto que el compuesto resultante sea suficientemente estable y adecuado para el uso en las modalidades de la presente El término se usa en la presente para querer decir cualquiera de los grupos alquenilo definidos anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos heteroarilo definidos El término se usa en la presente para querer decir cualquiera de los grupos alquinilo definidos anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos arilo definidos El término se usa en la presente para querer decir cualquiera de los grupos alquenilo definidos anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos heteroarilo definidos El término se usa en la presente para querer decir grupo alcoxi sustituido por un grupo arilo como se define se usa en la presente para querer decir cualquiera de los grupos alcoxi definidos anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos heteroarilo definidos significa un grupo alquilo que está sustituido con uno o más átomos de bromo o por grupos 1 clorofluorometilo y Como se usa en la el término grupo se refiere a un grupo donde se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo a través de un carbono de y heterocíclico a través de un carbono de como se define en la Como se usa en la el término se refiere a un grupo carbonilo donde es Como se usa en la el término se refiere a un grupo cicloalquilo en el cual uno de los átomos de carbono que forman el anillo tiene un oxígeno doblemente unido a es uno de los átomos de carbono de anillo es un grupo Como se usa en la el término grupo se refiere a un grupo donde es como se define se refiere a un grupos El término grupo se refiere a un grupo heterociclo enlazado a la cadena de alquilo de un grupo El término grupo se refiere a un grupo se refiere a un grupo El término se refiere a un grupo carbociclo o heterociclo en el cual uno de los átomos de carbono que forma el anillo tiene un oxígeno doblemente enlazado a es uno de los átomos de carbono de anillo es un grupo El término grupo se refiere a un grupo donde es como se define en la El término grupo se refiere a un grupos en donde es como se define en la Como se usa en la el término se refiere a un grupo en el cual es En otras el término se refiere a Como se usa en la el término es un grupo como se define en la donde es como se define excepto que no es hidro es o alquilo Como se usa en la el término de se refiere a un grupo en donde se selecciona del grupo que consiste de zinc y amonio El término se refiere a un grupo conectado a la estructura principal en donde el grupo alquilo está sustituido con con que se define en la Los ejemplos de carboxialquilo pero no se limitan se refiere a con que se define en la El término de se refiere a un grupo donde se selecciona del grupo que consiste de zinc y amonio y en donde r es El término se refiere a donde r es y es como se define en la significa un grupo carbonilo unido a un grupo alquilo cicloalquilalquilo que está sustituido con un ácido carboxílico o grupo en donde el número total de átomos de carbono es x número entero de 2 significa un grupo carbonilo unido a un grupo alquenilo o alquilo o cicloalquilalquilo que está sustituido con un ácido carboxílico o grupo carboxialquilo o en donde al menos un doble enlace está presente y en donde el número total de átomos de carbono es x número entero de 2 o se refiere a es como se define en la se refiere a un grupo con Rx y como se definen en la significa un grupo amino con un sustituyente que es significa un grupo alquilo conectado a la estructura principal de una molécula donde el grupo alquilo tiene un sustituyente que es se refiere a un grupo en donde y Rz son como se definen en la El término se refiere a un grupo El término se refiere a un grupo con Rx y R como se definen en la El término se refiere a un grupo con Rx y como se define en la El término se refiere a un grupo con Rx y Ry como se define en la El término se refiere a un grupo con Rx y Ry como se define en la se refiere a un grupo con Rx y Ry como se define en la se refiere a un grupo con Rx y Ry como se define en la se refiere a un grupo con Rx y Ry como se define en la significa un grupo con Rx como se define en la significa un grupo con como se define en la El término y se refieren a un grupo El término grupo como se usa en la se refiere a un sustituyente El término se refiere a un grupo El término se refiere a un grupo El término se refiere a un grupo El término se refiere a un grupo El término se refiere a un grupo El término se refiere a un grupo en donde es como se define en la El término se refiere a un grupo en donde es como se define en la El término se refiere a un grupo con y Rx como se define en la significa con Rx y como se define en la significa un grupo con Rx y Ry como se define en la significa con y Rx como se define en la se refiere a un grupo con como se define en la El término se refiere a un grupo con X que es El término se refiere a un grupo con X que es halo y como se define en la se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo y cada uno que está opcionalmente y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidro y alquilo opcionalmente El término se refiere a un grupo en donde los átomos de oxígeno están unidos a los átomos de carbono de El término se refiere a un grupo en donde los átomos de oxígeno están unidos a átomos de de Como se usa en la la frase significa sustituido o A menos que se señale específicamente de otro modo o se indica por un símbolo de enlace doble o triple el punto de conexión a un grupo citado estará en el grupo señalado más a la De esta por un grupo hidroxialquilo está conectado a la estructura principal a través del alquilo y el hidroxilo es un sustituyente en el Compuestos terapéuticos La presente invención proporciona compuestos químicos que inhiben de manera selectiva la actividad de Estos compuestos se pueden usar en el tratamiento de inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y En algunas la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I Fórmula I y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los en X es un contraión farmacéuticamente tal a manera de ejemplo no tal como bromuro y tal como y Y es N 4 N 4 4 4 4 4 4 4 4 4 y si uno o ambos están presentes una o más se seleccionan cada uno independientemente de 5 y en donde y alquiltio están cada uno opcionalmente sustituidos con o si está presente una o más se selecciona independientemente de y si está presente una o más solo está unido a un átomo de anillo y se selecciona independientemente de y A está opcionalmente presente y si está presente se selecciona de y R11 se selecciona de arilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente y heterociclilo opcionalmente se selecciona de arilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente y heterociclilo opcionalmente Re se selecciona de alquilo opcionalmente alcoxi opcionalmente carboxi opcionalmente arilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente y heterociclilo opcionalmente y q son cada uno independientemente o y cualquier grupo metileno de las regiones y Y y están cada uno opcionalmente sustituidos de manera independiente con o C3 o C4 En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R para los propósitos de Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y2 es 4 4 4 o en donde R es 5 o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y2 es 4 o en donde R es 5 o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula en donde R es alquenilo o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es o En algunas modalidades de los compuestos Y es en donde R es o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y es en donde R es o En algunas la presente invención proporciona compuestos de la fórmula la Fórmula la y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los en X es un contraión farmacéuticamente tal pero a manera de ejemplo no tal como bromuro y tal como y i y si uno o ambos están presentes una o más se seleccionan cada uno independientemente de 5 y en donde y alquiltio están cada uno opcionalmente sustituidos con o si está presente una o más se selecciona independientemente de y si está presente una o más solo está unido a un carbono de anillo y se selecciona independientemente de y A está opcionalmente presente y si está presente se selecciona de y se selecciona de arilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente y heterociclilo opcionalmente R7 se selecciona de arilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente y heterociclilo opcionalmente Rs se selecciona de alquilo opcionalmente alcoxi opcionalmente carboxi opcionalmente arilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente y heterociclilo opcionalmente y q son cada uno independientemente o y u es 1 o y cualquier grupo metileno de las regiones y y están cada uno opcionalmente sustituidos de manera independiente con o C3 o C4 En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula q es p es o es u es y R5 y R6 no están En algunas la presente invención proporciona compuestos de la fórmula Ib Fórmula Ib y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los en X es un contraión farmacéuticamente tal a manera de ejemplo no tal como bromuro y tal como y Ri y si uno o ambos están presentes una o más se seleccionan cada uno independientemente de 5 amm y en donde y alquiltio están cada uno opcionalmente sustituido con o amm R3 y son cada uno independientemente o o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un anillo de ciclopropilo o si están presentes una o más se selecciona independientemente de y si está presente una o más solo está unido a un carbono de anillo y se selecciona independientemente a partir de y A está opcionalmente presente y si está presente se selecciona de N y Rn se selecciona de arilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente y heterociclilo opcionalmente R7 se selecciona de arilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente y heterociclilo opcionalmente Re se selecciona de alquilo opcionalmente alcoxi opcionalmente opcionalmente arilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente y heterociclilo opcionalmente y q son cada uno independientemente o y cualquier grupo metileno de las regiones y q y están cada uno opcionalmente sustituidos de manera independiente con o C3 o C4 En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R3 y R4 son ambos hidrógeno o ambos En algunas de estas R3 y son ambos En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula q es p es o es R3 y R4 son ambos y R5 y R6 no están En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y Ri no está o está presente o cuatro En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y Ri es un grupo de retiro de tal como a manera de ejemplo no trihalo y En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y Ri se selecciona de y cada uno además sustituido con o En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas la y R2 no está presente o está cuatro o cinco En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y R2 se selecciona de o cada uno además sustituido con o En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y Ri se selecciona de lo en donde t es W es N o y Ra y Rb son cada uno independientemente o o Ra y junto con el nitrógeno de enlace entre forman o En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y R2 se selecciona de lo en donde t es o W es o y Ra y Rb son cada uno independientemente o o Ra y junto con el nitrógeno de enlace entre forman o En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y Ri R2 está presente y se localiza en el anillo de bifenilo como se muestra a en donde Ri y se seleccionan cada uno de lo en donde t es o W es o y y son cada uno independientemente o o y junto con el nitrógeno de enlace entre forman o con la condición que cuando Ri y R2 están ambos presentes en el anillo de Ri es haloalquilo por o halo por En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y R5 no está o está presente o cuatro En algunas de estas modalidades no está presente o es o En algunas de estas modalidades R5 no está En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y o es En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y o es En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y o es En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y cualquier grupo metileno de la región o está opcionalmente sustituido con fluoro o En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y cualquier grupo metileno de la región o está completamente En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y p es En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y p es En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y p es En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y cualquier grupo metileno de la región p está opcionalmente sustituido con fluoro o En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y cualquier grupo metileno de la región p está completamente En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y q es En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y q es En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y q es En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y cualquier grupo metileno de la región q está opcionalmente sustituido con fluoro o En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y cualquier grupo metileno de la región q está completamente En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula u es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula u es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula los grupos metileno de la región u están opcionalmente sustituidos con fluoro o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula los grupos metileno de la región u están completamente En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y cualquier grupo metileno está completamente En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y q es y p es En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y q es p es y o es En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y R6 no está q es p es y o es En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y q es p es o es y y R6 no están ambos En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y q es p es o es y y Re no están En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y q es p es o es y Rs y no están En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y A está opcionalmente presente y si está presente se selecciona de N N y En algunas de estas modalidades Rn se selecciona de hidro y En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y se selecciona de hidro y alquilo a manera de ejempo no isopropilo y En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y R8 se selecciona de y en donde el y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con o En algunas modalidades de los compuestos de cada una de las fórmulas y Re se selecciona a partir de y en donde el y morfolino están cada uno opcionalmente sustituidos con o Los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos de las fórmulas la y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y así como para cualquiera de lo anterior sus formas estereoquímicamente isoméricas de los Los compuestos de la presente invención también incluyen formas de aminas y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y Para uso las sales de los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y son aquellas sales particulares en donde el contraión es farmacéuticamente Sin las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar por en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente Todas las ya sea farmacéuticamente aceptables o están dentro del ámbito de la presente Las sales de adición farmacéuticamente aceptables como se menciona en la presente se propone que comprendan las formas de sal de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y Las sales se pueden obtener de manera conveniente al tratar la forma de base con ácidos apropiados tal como ácidos por ácidos por bromhídrico y ácido ácido ácido fosfórico y o ácidos por ácido hidroxibenzoico y Por el la forma de sal se puede convertir por tratamiento con álcali en la forma de base Los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus formas de sal de adición de amina o no tóxicas terapéuticamente activas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas Las formas de sal de base apropiadas por las sales de las sales de metales alcalinos y por las sales de calcio y sales con bases por aminas alifáticas y aromáticas secundarias y terciarias tal como los isómeros de cuatro quinolina e las sales de y las sales con aminoácidos tal por lisina y Por en la forma de sal se puede convertir por tratamiento con ácido en la forma de ácido El término sal de adición también comprende los hidratos y formas de adición de solvente que son capaces de formar los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y Los ejemplos de estas formas por ejemplo alcoholatos y El término como se usa en la presente define las sales de amonio cuaternario que son capaces de formar los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y IB por reacción entre un nitrógeno básico de uno de los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y un agente cuaternizante tal por un arilhaluro o arilalquilhaluro opcionalmente por metilyoduro o También se pueden usar otros reactivos con buenos grupos tal como y Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno positivamente Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen trifluoroacetato y El contraión de elección se puede introducir usando resinas de intercambio Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y incluyen todas las sales que se ejemplifican por sales alcalinas con un ácido inorgánico una sal con una ácido orgánico que se conocen en la las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas de bases así como sales ácidas de bases Sus y similares también se abarcan en la presente también en la presente invención se abarcan compuestos de Se apreciará que algunos de los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y sus sales de aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas puede contener uno o más centros de quiralidad y existen como formas estereoquímicamente El término estereoquímicamente como se usa anteriormente en la define todas las formas estereoisoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y sus sales de aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente A menos que se mencione o indique de otro la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas las mezclas que contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como cada una de las formas isoméricas individuales de los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y sus solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente es decir asociadas con menos de de manera preferente menos de en particular menos de y de manera más preferente menos de de los otros En los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o los sustituyentes en saturados cíclicos bivalentes pueden tener ya sea la configuración cis o Los compuestos que abarcan dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en el doble Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y se proponen que se abarquen completamente dentro del alcance de esta Los se propone que comprendan los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y en donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al llamado Algunos de los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y también puede existir en su forma Estas aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior se proponen que se incluyan dentro del alcance de la presente En todos los compuestos de la presente tal por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y la referencia a cualquier átomo de hidrógeno unido también puede abarcar un átomo de deuterio unido en la misma La sustitución de átomos de hidrógeno con átomos de deuterio es convencional en la por patentes de los Estados Unidos y que se incorporan en la presente en su totalidad como Esta deuteración da por resultado algunas veces un compuesto que es funcionalmente equivalente de su contraparte pero da por resultado ocasionalmente un compuesto que tiene cambios benéficos en las propiedades con relación a la forma no Por en algunos el reemplazo átomos de específicos con átomos de deuterio desacelera el catabolismo del compuesto con relación al compuesto no tal que el compuesto deuterado exhibe una más prolongada vida media en los cuerpos de los individuos administrados con estos Esto particularmente es así cuando el catabolismo del compuesto hidrogenado se media por los sistemas de citocromo Ver Kushner et Can Physiol Pharmacol que se incorpora en la presente como referencia su Formulaciones y composiciones farmaceuticas otro la presente invención proporciona además una composición para el uso como un medicamento o una composición farmacéutica que comprende uno de los compuestos de la presente tal por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y un excipiente farmacéuticamente En algunas de las el medicamento o composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y En algunas de estas la composición o composición farmacéutica es para el uso en el tratamiento de inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y En algunas de estas la composición o composición farmacéutica es para el uso en el tratamiento de uno de los compuestos de la presente tal por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra y los compuestos de las tablas 1A y pueden ser efectivos en una cantidad de aproximadamente a aproximadamente 100 por día en base al peso corporal El ingrediente activo se puede administrar una o se puede dividir en varias dosis más pequeñas que se van a administrar a intervalos predeterminados de La unidad adecuada de dosis para cada administración puede por de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 de manera preferente de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 La farmacología y toxicología de muchos de los otros compuestos anticáncer se conoce en la por Physicians Desk Medical y The Merck Merck Las cantidades terapéuticamente efectivas y los intervalos adecuados de dosis unitarias de estos compuestos usados en la técnica pueden ser aplicables a los compuestos de la presente tal por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y Se debe entender que los intervalos de dosis expuestos anteriormente son solo de ejemplo y no se proponen que limiten el alcance de esta La cantidad terapéuticamente efectiva para compuestos individuales de la presente tal por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y puede variar con factores que incluyen pero no se limitan a la actividad del compuesto la estabilidad del compuesto usado en el cuerpo del la severidad de las condiciones que se van a el peso total del paciente la ruta de la facilidad de y excreción del compuesto por el la edad y sensibilidad del paciente que se va a y como será evidente por una persona La cantidad de administración se puede ajustar puesto que los varios factores cambian con el paso del En las composiciones los compuestos de la presente tal por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y pueden estar en cualquier forma de sal farmacéuticamente como se describe Para administración los compuestos de la presente tal por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y se pueden incorporar en una formulación que incluye excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables tal como agentes y agentes edulcorantes o todos conocidos en la La formulación se puede administrar oralmente en la forma de cápsulas cerradas de gelatina o tabletas Se pueden preparar cápsulas y tabletas por cualquier téenica Las cápsulas y tabletas también se pueden revestir con varios revestimientos conocidos en la técnica para modificar los colores y formas de las cápsulas y los portadores líquidos tal como aceite graso también se pueden incluir en las Las formulaciones orales adecuadas también pueden estar en la forma de una goma de y Si se también se pueden incluir agentes convencionales para modificar los colores y formas de las formas Los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y también se pueden administrar de manera parenteral en la forma de una solución o o en una forma liofilizada capaz de conversión en una solución o suspensión antes del En estas se pueden usar diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables tal como agua estéril y amortiguador de solución salina Se pueden incluir todos los otros solventes amortiguadores de agentes agentes y Las formulaciones parenterales se pueden almacenar en cualquier recipiente tal como frascos y Las rutas de administración tópica incluyen aplicaciones o Para administración los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y se pueden formular en gotas y De esta en las formulaciones se pueden incluir uno o más agentes y agentes Una forma especial de administración tópica es la administración por un parche Los métodos para preparar parches transdérmicos que se pueden usar con los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y se por en et Annual Review of 229 que se incorpora en la presente como La implantación subcutánea para liberación sostenida de los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y también pueden ser una ruta adecuada de Esto conlleva a procedimientos quirúrgicos para implantar uno o más de los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y en cualquier formulación adecuada en un espacio por por debajo de la pared abdominal por Wilson et Se pueden usar hidrogeles como un portador para la liberación sostenida de los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y En la téenica se conocen en general los Típicamente se elaboran al reticular polímeros biocompatibles de alto peso molecular en una que se hincha en agua para formar un material tipo De manera los hidrogeles son biodegradables o por Phillips et Pharmaceut Sci Los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y también se pueden a un polímero de alto peso no no soluble en agua para formar un conjugado de Por uno o más de los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y se enlaza covalentemente a polietilenglicol para formar un este conjugado exhibe solubilidad estabilidad y toxicidad reducida e inmunogenicidad De esta cuando se administran a un los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y en el conjugado puede tener una más larga vida media en el y exhibir mejor en Actualmente se están usando proteínas PEGiladas en las terapias de reemplazo de proteína y para otros usos Por se usa clínicamente interferón PEGilado para tratar hepatitis Se está usando PEGilada para tratar enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa Se está usando PEGilada para tratar leucemia linfoblástica aguda por sus siglas en Se prefiere que el enlace covalente entre el polímero y uno o más de los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de tablas 1A y el polímero mismo sea hidrolíticamente degradable bajo condiciones Estos conjugados pueden liberar fácilmente los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y dentro del La liberación controlada de los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y también se puede lograr al incorporar uno o más de los compuestos de la presente invención en o hidrogeles que en general se conocen en la Se pueden usar liposomas como portadores para los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y Los liposomas son micelas elaboradas de varios lípidos tal como ácidos grasos y derivados de También se pueden usar varios lípidos Los liposomas pueden reducir la toxicidad de los compuestos de la presente y pueden incrementa su En la técnica se conocen en general los métodos para preparar suspensiones liposomales que contienen principios activos en las y de esta manera se pueden usar con los compuestos de la presente por patente de los Estados Unidos Methods in Cell Volumen Academic Nueva 4 Metodos terapéuticos Sin que se desee que se una a una se cree que los metabolitos de los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibitorias de Nampt Por se cree que los compuestos que tienen una estructura de acuerdo a la fórmula I se pueden metabolizar para formar compuestos que tienen una estructura de acuerdo al compuesto I de origen sección 6 se cree que los compuestos que tienen una estructura de acuerdo a la fórmula la se pueden metabolizar para formar compuestos que tienen una estructura de acuerdo al compuesto la de Por se cree que los compuesto hasta 60 de ejemplo pueden metabolizarse para formar el compuesto A de Por se cree que el compuesto de ejemplo puede metabolizarse para formar el compuesto A de ácido y También se cree que los compuestos que tienen una estructura de acuerdo a la fórmula Ib se pueden metabolizar para formar compuestos que tienen una estructura de acuerdo al compuesto Ib de Por se cree que los compuestos 1 hasta 33 de ejemplo pueden metabolizarse para formar el compuesto B de Los compuestos abarcados por el compuesto I de compuesto la de y compuesto Ib de origen se describen en la solicitud de patente internacional presentada el 1 de Marzo del 2011 y publicada como los contenidos completos de lo cual se incorpora en la presente como referencia en su De manera el compuesto A de origen y el compuesto B de origen se describen en Se debe entender que el mismo compuesto que puede ser un metabolito de un compuesto que tiene una estructura de acuerdo a la fórmula I también se puede usar como un bloque constructor que tiene una estructura de acuerdo a la fórmula Por el compuesto A de origen puede ser un metabolito de los compuestos hasta 60 de ejemplo y el compuesto A de origen también se puede usar como un bloque constructor para producir los compuestos hasta 60 de como se analiza en la sección 6 La presente invención entre otras métodos terapéuticos para tratar enfermedades y trastornos que responderán a terapia con un inhibidor de En la presente invención proporciona métodos terapéuticos para tratar inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y Estos métodos terapéuticos comprenden tratar un paciente sea un humano u otro en necesidad de este con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas Ib como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de la presente la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de la presente para la elaboración de un medicamento útil para terapia En algunas de estas el tratamiento comprende terapia para el tratamiento de inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y en un paciente En algunas de estas la terapia comprende terapia para el retraso del comienzo o la reducción de los síntomas inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y en un paciente Como se usa en la la frase con un significa ya sea administrar uno o más de los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de la presente directamente a un o administrar a un animal otro agente para provocar la presencia o formación de uno o más de los compuestos de la presente invención dentro del De manera los métodos de la presente invención comprenden administrar a células in vitro o a un animal de sangre particularmente un y de manera más particular un una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y u otro agente para provocar la presencia o formación de uno o más de los compuestos de la presente invención dentro de las células o el Como se apreciará por el experto en la uno o más de los compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y se puede administrar en una dosis a la o se pueden dividir en varias dosis más pequeñas que se van a administrar a intervalos predeterminados de La unidad de dosis adecuada para cada administración se puede determinar en base de la cantidad diaria efectiva y la farmacocinética de los Tratamiento de En modalidades la presente invención proporciona un método para tratar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y el compuestos de las tablas 1A y a un El soporte para tratar cáncer con un inhibidor de Nampt se puede encontrar en entre otros En algunas el paciente es un paciente En algunas el método comprende identificar un paciente en necesidad de este Un paciente que tiene cáncer se puede identificar por téenicas convencionales de diagnóstico así como por aquellos métodos analizados más adelante en la La describe que los cánceres que expresan bajos niveles de la enzima Nampt pueden ser más susceptibles a tratamiento con un inhibidor de que un cáncer que exprese altos niveles de la enzima Por en un la presente invención proporciona métodos para tratar que comprenden identificar primero un cáncer que exhibe un bajo nivel de expresión de Los métodos comprenden además administrar a un paciente que tiene un cáncer que exhibe bajos niveles de expresión de una dosis terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustran en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y Como se describe en se cree que la inhibición de la actividad de Nampt sería efectiva en el tratamiento de una amplia variedad de En la presente invención proporciona métodos para tratar una amplia variedad de cánceres al administrar cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de los compuestos de la presente se ha descubierto que los tipos de células de cáncer que corresponden a cánceres de y de glioma se aniquilan por los compuestos inhibidores de De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar cáncer de que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar cáncer de que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la presente y los compuestos de las tablas 1A y a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar cáncer de que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la presente y los compuestos de las tablas 1A y a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas Ib como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar cáncer de que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar cáncer de que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un Como se usa en la el término tiene su significado convencional en la El cáncer incluye cualquier condición del cuerpo animal o humano caracterizada por proliferación celular Los cánceres que se van a tratar comprenden un grupo de enfermedades caracterizadas por el crecimiento descontrolado y propagación descontrolada de células Se ha mostrado que los compuestos de la presente invención son efectivos en una variedad de modelos normales de y de esta manera se considera que tiene utilidad en el tratamiento de una amplia variedad de Sin los métodos preferidos de la invención comprenden tratar cánceres que se han encontrado que responden de manera favorable al tratamiento con inhibidores de se debe entender como que abarca tratar un paciente quien está en cualquiera de las varias etapas de incluyendo diagnosticado pero aun cáncer Los cánceres específicos que se pueden tratar por los métodos de la invención son aquellos cánceres que responden de manera favorable al tratamiento con un inhibidor de Estos cánceres pero no se limitan enfermedad de linfoma no de leucemia linfocítica leucemia linfocítica leucemia linfoma de células de mielo a cáncer de cáncer de cáncer de tumor de carcinoma carcinoma sarcoma de tejido macro carcinoma de leucemia granulocítica carcinoma primario de melanoma carcinoma de pulmón de células carcinoma de carcinoma de insulinoma pancreático carcinoma carcinoide micosis carcinoma de cabeza o sarcoma carcinoma leucemia granulocítica leucemia de células sarcoma de carcinoma carcinoma de carcinoma hipercalcemia hiperplasia carcinoma de células carcinoma policitemia trombocitis carcinoma de corteza cáncer de y carcinoma La describe métodos para identificar cánceres que es más probable que sean susceptibles al tratamiento con inhibidores de Por las modalidades de la presente invención incluyen un método para identificar un cáncer que es probable que sea susceptible a tratamiento con un compuesto de la presente tal como por un compuesto de las fórmulas y como se ilustra en la y un compuesto de las tablas 1A y El método comprende obtener una muestra de biopsia del determinar el nivel de expresión de las enzimas en las rutas para la biosíntesis de NAD ruta de ruta de salvamento de ácido nicotínico ruta de con relación a un tejido de control no en si el nivel de expresión de enzimas en estas rutas está con relación a un tejido de control no el cáncer se identifica como probablemente susceptible al tratamiento con un compuesto de la presente En algunas de estas los métodos para determinar el nivel de expresión del gen Naprtl comprenden ya sea determinar los niveles de expresión del transcripto que codifica para Naprtl el ARNm que codifica para o determinar los niveles de expresión de la proteína Naprtl Para estas se puede utilizar cualquier medio aceptable para determinar los niveles de expresión de ya sea el transcripto que codifica para o la proteína Naprtl y estos medios aceptables están bien dentro del nivel de habilidad del experto en la téenica al determinar los niveles de expresión de genes Estos aceptables pueden por PCR cuantitativa para medir niveles del transcripto que codifica para o ELISA para medir niveles de la proteína Naprtl Los métodos específicos comprendidos en la determinación de la expresión de genes eucarióticos particulares son bien conocidos en la las modalidades de la presente invención incluyen un método para tratar en donde las células del cáncer exhiben bajos niveles de expresión de De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar un cáncer que exhibe bajos niveles de expresión de que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un La describe que la expresión de Naprtl fue menor en cánceres de cánceres de mieloma y osteosarcoma de entre líneas de células examinadas para la expresión de a las líneas de células de glioblastoma y sarcoma que se reporta que son resistentes al rescate de ácido nicotínico se han encontrado que tienen expresión reducida de Naprtl et Mol Cell Biol De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar cáncer de tal como que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar cáncer de que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y a un La describe métodos para limitar la toxicidad de los compuestos inhibidores de Nampt al administrar ácido nicotínico Aquellos cánceres con niveles reducidos o ausentes de expresión de Naprtl deben ser más susceptibles al tratamiento con los inhibidores de Nampt de la presente la administración de NA a los pacientes que tienen estos cánceres puede impedir la toxicidad en estos tejidos asociados con la inhibición de La describe información para soportar este Por en algunas los métodos para tratar cáncer descritos en la presente comprenden además administrar ácido nicotínico o un compuesto capaz de formar ácido nicotínico in a un además de administrar un compuesto de la presente tal Por un compuesto de las fórmulas y como se ilustra en la y un compuesto de las tablas 1A y En algunas de estas el compuesto de la presente invención es capaz de ser administrado a dosis que exceden la dosis máxima tolerada para ese compuesto particular de la presente invención como se determina para En algunas de estas la administración de NA puede incluir administrar NA antes de administrar uno o más de los compuestos de la presente co administrar NA con uno o más de los compuestos de la presente o tratar primero al paciente con uno o más de los compuestos de la presente seguido por administración posterior de Tratamiento de inflamación sistemica o crónica El soporte para tratar inflamación con un inhibidor de Nampt se pueden encontrar en la entre otros Se cree que la inhibición de la actividad de Nampt será efectiva en el tratamiento de la inflamación sistémica o crónica que resulta de una amplia variedad de En la presente invención proporciona métodos para tratar inflamación sistémica o crónica al administrar cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de los compuestos de la presente Tratamiento de artritis reumatoide El soporte para tratar artritis reumatoide con un inhibidor de Nampt se pueden encontrar en la entre otros Se cree que la inhibición de la actividad de Nampt será efectiva en el tratamiento de En la presente invención proporciona métodos para tratar AR al administrar cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de los compuestos de la presente ya sea o en combinación con un inhibidor de Tratamiento de obesidad y diabetes El soporte para tratar obesidad y diabetes con un inhibidor de Na pt se puede encontrar en la entre otros Se cree que la inhibición de la actividad de Nampt será efectiva en el tratamiento de obesidad y y otras complicaciones asociadas con y otras trastornos En la presente invención proporciona métodos para tratar obesidad y y otras complicaciones asociadas con estas y otras y trastornos al administrar cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de los compuestos de la presente Tratamiento de enfermedad autoinmunitaria mediada por células T El soporte para tratar la enfermedad autoinmunitaria mediada por células T con un inhibidor de Nampt se puede encontrar en entre otros Se cree que la inhibición de la actividad Nampt será efectiva en el tratamiento de la enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con enfermedades y En la presente invención proporciona métodos para tratar enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y al administrar cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de los compuestos de la presente Tratamiento de isquemia El soporte para tratar la isquemia con un inhibidor de Nampt se puede encontrar en entre otros Se cree que la inhibición de la actividad de Nampt será efectiva en el tratamiento de isquemia y otras complicaciones asociadas con esta En la presente invención proporciona métodos para tratar isquemia y otras complicaciones asociadas con esta al administrar cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de los compuestos de la presente ya sea o en combinación con un inhibidor de Terapia de combinación En un aspecto la presente invención también proporciona métodos para la terapia de combinación para tratar inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y al tratar un paciente en necesidad de lo con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos diferentes que se ha mostrado que son efectivos en el tratamiento de sistémico o inflamación artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y En algunas la presente invención proporciona métodos para la terapia de combinación para tratar cáncer al tratar un paciente sea un humano u otro en necesidad del tratamiento con uno de los compuestos de la presente invención junto con una o más de terapias Estas otras terapias anti cáncer incluyen agentes tradicionales de agentes terapia de terapia adyuvantes En la terapia de uno de los compuestos de la presente tal como por un compuesto de las fórmulas la y como se ilustra en la y un compuesto de las tablas 1A y se pueden administrar de manera separada o conjuntamente con una o más terapias la entre describe que se ha mostrado que la inhibición de Nampt sensibiliza células a los efectos de varios agentes quimioterapéuticos o Sin que se desee que se una por se cree que caídas de vuelve a las celulas vulnerables a otros agentes citotóxicos y particularmente a compuestos que activan la enzima de reparación de ADN puesto que PARP requiere como un sustrato y consume durante su acción Por en algunas la presente invención proporciona los métodos para tratar cáncer descritos en la presente que comprenden además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un activador de PARP al paciente además de administrar un compuesto de la presente tal como por un compuesto de las fórmulas y como se ilustra en la y un compuesto de las tablas 1A y en algunas de estas las células del cáncer tienen sistemas funcionales de recombinación homologa en algunas de estas los métodos comprenden adicionalmente identificar las células de cáncer como que tienen sistemas funcionales de En la téenica se conocen métodos para realizar esta además de un activador de en algunas los métodos para tratar cáncer descritos en la presente comprenden además administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente que no daña el en donde el agente que no daña el ADN no es un activador de PARP y no es un compuesto de la presente Por donde el cáncer tiene sistemas funcionales de HR para reparar el daño al se puede administrar un producto quimioterapéutico adicional que no dependa del daño al ADN para su Los productos quimioterapéuticos que no dañan el ADN se conocen en la Los agentes o tratamientos que pueden ser capaces de activar la enzima PARP pero no se limitan agentes de alquilación nitrosoureas nitrosourea mostazas de nitrógeno sulfonatos de alquilo platinas tetranitrato de agentes de alquilación de ADN no clásicos radiación rayos partículas terapia de radioisótopos sistémicos o y otros agentes de daño al ADN tal inhibidores de topoisomerasa antraciclinas generadores de oxígeno reactivo y ácido Adicionalmente se cree que los tumores o líneas de células tumorales tratadas con los compuestos que inhiben directa o indirectamente inhiben la enzima también pueden ser más susceptibles a inhibidores de tal como los compuestos de la presente Por en algunas la presente invención proporciona los métodos para tratar cáncer descritos en la presente que comprenden además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de al paciente además de administrar un compuesto de la presente tal Por un compuesto de las fórmulas y como se ilustra en la y un compuesto de las tablas 1A y En algunas el inhibidor de sintasa inhibe directamente o indirectamente Los inhibidores de incluyen y otros inhibidores de TS desarrollados durante las últimas Adicionalmente se cree que los agentes que promueven la incorporación anormal de uracilo en el ADN también pueden ser sujetos que se les administran estos agentes más susceptibles a inhibidores de tal como compuestos de la presente Cualquier inhibidor de provocará incorporación de uracilo en el Otros tal como inhibidores de reductasa también se ha mostrado para provocan que uracilo se incorpore de manera anormal en el Por en algunas la presente invención proporciona los métodos para tratar cáncer descritos en la presente que comprende adicionalmente administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de agentes que promueven la incorporación anormal de uracilo en el al paciente además de administrar de un compuesto de la presente tal como por un compuesto de las fórmulas y como se ilustra en la y un compuesto de las tablas 1A y En vista de lo algunas modalidades de la presente invención comprende el uso de los compuestos de la presente invención con un segundo agente quimioterapéutico que se ha descubierto que trabajar de manera sinérgica con uno o más de los compuestos de la presente tal como compuestos o tratamientos que activan inducen daño a inhiben promueven la incorporación anormal de uracilo en el o inhiben las proteasomas o cinasas En ciertas modalidades de este aspecto de la el segundo agente quimioterapéutico se selecciona al y La describe el soporte para la sugerencia que la combinación de fármacos de inhibidor de Nampt más un inhibidor de PARP será antagonista a células pero sinérgico en células que no tienen sistemas funcionales de HR o que tienen sistemas funcionales reducidos de tal como células que han perdido la función supresora de tumor Por en algunas la presente invención proporciona los métodos para tratar cáncer descritos en la presente que comprenden además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de PARP al paciente además de administrar un compuesto de la presente tal como por un compuesto de las fórmulas y como se ilustra en la y un compuesto de las tablas 1A y En algunas de estas las células del cáncer no tienen sistemas funcionales de recombinación homologa En algunas de estas los métodos para tratar cáncer comprenden además identificar las células del cáncer como que no tienen sistemas funcionales de Los métodos para realizar esta identificación se conocen en la En algunas de estas el inhibidor de PARP es MK4827 o En algunas de estas el método comprende además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de daño al ADN al en donde el agente de daño al ADN es diferente de un inhibidor de En la técnica se conocen los agentes de daño al ADN e incluyen inhibidores de topoisomerasa antracielinas generadores de oxígeno reactivo y ácido La describe combinaciones sinérgicas de inhibidores de Nampt y normas de cuidado tipos particulares de Las líneas de células de cáncer usadas en estos estudios representan tipos de cáncer encontrados como son sensibles a la inhibición de Nampt linfomano de mieloma carcinoma de pulmón de células no pequeñas carcinoma de pulmón de células pequeñas cáncer ovárico y cáncer Las normas de cuidado en estos tipos de cáncer probados en experimentos de sinergia forma de y Se encontró citotoxicidad sinérgica cuando se combinaron inhibidores de Nampt con 4HC en cáncer de pulmón en células pequeñas y temozolomida en y en cáncer de Otro ejemplo específico de un agente activo con el cual se pueden los compuestos de la presente invención es el adyuvante inmunitario En estudios de de con otro inhibidor de Nampt AP0866 conocido como FK866 o se mostró que la combinación proporciona un efecto inhibidor aditivo en el crecimiento tumoral de tumores de vejiga y gástricos murinos en ratones inmuncompetentes et Biol De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de 4HC a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de a un De esta en una la presente invención proporciona un método para tratar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente tal como por los compuestos de las fórmulas y como se ilustra en la y los compuestos de las tablas 1A y y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de a un En el caso de terapia de en una cantidad terapéuticamente efectiva separada se puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos terapéuticamente efectivos o incluir de manera en la misma composición farmacéutica de la presente invención que contiene uno de los compuestos de la presente Uno o más de los compuestos de la presente invención se puede administrar conjuntamente en la misma formulación con el uno o más compuestos diferentes que se han mostrado que son efectivos en el tratamiento de inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y en la misma forma de formulación o De esta la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos para terapia de que comprenden una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la presente y una cantidad efectiva de al menos otro compuesto que se ha mostrado que es efectivo en el tratamiento de inflamación sistémica o artritis enfermedad autoinmunitaria mediada por células y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con otro agente activo que trata o previene de manera sinérgica los mismos síntomas o es efectivo para otra enfermedad o síntoma en el paciente que se en tanto que el otro agente activo no interfiera ni afecte de manera los efectos de los compuestos de la presente Estos otros agentes activos pero no se limitan a agentes agentes agentes agentes fármacos agentes disminuidores de fármacos fármacos de adyuvantes y Metodos para producir los compuestos de la presente invención En un aspecto la presente invención proporciona compuesto para la elaboración de los compuestos de la presente Las modalidades de los métodos para tratar los compuestos de la presente invención se proporcionan en los procedimientos A hasta F En algunas un método para producir un comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene una estructura de acuerdo al compuesto I de origen se define más con una porción deseado de se define más bajo condiciones adecuadas para producir un compuesto que tiene una estructura de acuerdo a la fórmula En algunas un método para producir un comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene una estructura de acuerdo al compuesto la de origen se define más con un porción deseada de profármaco se define más bajo condiciones adecuadas para producir un compuesto que tiene una estructura de acuerdo a la fórmula En algunas un método para producir un comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene una estructura de acuerdo al compuesto Ib de origen se define más con una porción deseada de profármaco se define más bajo condiciones adecuadas para producir un compuesto que tiene una estructura de acuerdo a la fórmula Esquemas de síntesis Procedimiento A y q del compuesto I de origen I son como se definen para la fórmula I En la se describen métodos para producir compuestos abarcados por el compuesto I de En en se describen métodos para producir el compuesto A de origen y el compuesto B de El compuesto I de origen NaBPh4 Nal en MeCN se adiciona a la porción apropiada de profármaco cloro o y Rs como se definen en la fórmula y la solución se agita a durante la Se debe entender que X como se define para la porción de profármaco es diferente para el X como se define para cada una de las fórmulas y aunque X para cada una de las fórmulas y Ib abarca cloro y La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra y disuelve en una pequeña cantidad de y se hace pasar sobre una columna de Dowex X forma fuertemente A gran la mezcla de reacción se diluye con IPA aproximadamente igual al volumen de antes de la filtración De manera el producto crudo se agita con Dowex en durante 30 y se filtró sobre un tapón de El eluyente de columna se concentra y purifica por HPLC al El procedimiento se adapta de los contenidos de lo cual se incorpora en la presente como Los compuestos se pueden recristalizar como A un frasco se adiciona el compuesto de la fórmula agitando en una cantidad mínima de EtOAc gramo aproximadamente 20 A esta se adiciona lentamente DCM La reacción se sella y cristaliza un sólido blanquecino de la El sólido se recolecta por filtración al vacío y se coloca en otro Se adiciona y la solución se se adiciona lentamente MeOH hasta que se presenta disolución La solución se coloca a temperatura ambiente y los sólidos se recolectan después de asentamiento durante la noche los que permite que crezcan los Se debe entender que si el producto deseado del procedimiento A es un compuesto de acuerdo a la fórmula un compuesto que tiene una estructura de acuerdo al compuesto la de origen se puede en donde y q son como se definen para la fórmula Se debe entender que si el producto deseado del procedimiento A es un compuesto de acuerdo a la fórmula se puede usar un compuesto que tiene la estructura de acuerdo a la estructura de acuerdo al compuesto Ib de en donde y q son como se definen para la fórmula Compuesto Ib de origen Se debe entender que los compuestos hasta 33 de ejemplo se hicieron a partir del compuesto B de Se debe entender que los compuestos hasta 60 de ejemplo se elaboraron a partir del compuesto A de Compuesto A de origen Los procedimientos B hasta F describen métodos para producir porciones particulares de Profármaco para el uso con el procedimiento En los procedimientos B hasta si la porción R7 no se identifica de manera entonces R7 es Procedimiento B Al ácido carboxílico apropiado y BU4NHSO4 en DCM a se adiciona saturado y la solución se agita a durante 15 Se adiciona clorosulfato de clormetilo y la solución se deja calentar gradualmente a temperatura Después de las capas se la capa orgánica se seca con y se El éster de clorometilo resultante se lleva a cabo sin purificación Procedimiento C El cloruro de ácido apropiado se adiciona al aldehido apropiado y ZnCl2 a en el caso de y la mezcla de reacción se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente durante la La solución se concentra y usa sin purificación Procedimiento D DCM R7 O R ci W O El cloroformiato apropiado se adiciona lentamente a la sal de amina o amonio apropiada y Et3N en DCM La reacción se agita a temperatura ambiente durante Se adiciona una pequeña cantidad de HCl al la solución se hace pasar a través de una columna separadora de y la solución se De manera alternativa a gran las capas se separan en un embudo de la capa orgánica se seca sobre y El carbamato resultante se usa sin purificación En el procedimiento R y con el nitrógeno de enlace forman como se define en la fórmula para aminas primarias la reacción complea debe ser a Procedimiento E A cloroformiato de clorometilo en DCM se adiciona el alcohol apropiado y a La reacción se agita a a temperatura ambiente durante Se adiciona una pequeña cantidad de la solución se hace pasar a través de una columna separadora de y la solución se De manera alternativa a gran las capas se separan en un embudo de la capa orgánica se seca sobre Na2S04 y El carbonato resultante se usa sin purificación Procedimiento F I A y Et3N en DCM a se adiciona AcCl La solución se agita a a temperatura ambiente durante 1 se diluye con se lava con al se seca a Na2S04 y se El acetato resultante se toma en DCM y se adiciona TFA La solución se agita a temperatura ambiente durante horas y se El acetato de prolinol resultante se lleva de acuerdo al procedimiento general para elaborar carbamatos de Los compuestos de ejemplo de la presente invención se muestran en la tabla La tabla 1 está separada en A y La tabla A muestra la estructura y el nombre para un compuesto particular de Los nombres de los compuestos se generaron usando el software de nomenclatura ACD Labs IUPAC versión La tabla muestra los datos de resonancia magnética nuclear el peso molecular calculado y encontrado usando espectrometría de masas de alta resolución y también lista los procedimientos de síntesis usados para producir el compuesto particular de En algunos el procedimiento de síntesis listado es similar al procedimiento realmente usado para producir un compuesto particular de en lugar del procedimiento real Cada uno de los compuestos de ejemplo se sintetizaron usando materias primas comercialmente disponibles que son bien conocidas en la Compuestos de ejemplo Tabla 1A Tabla IB Propiedades Tabla 2 La tabla 2 lista los datos para cada uno de los compuestos 34 hasta 60 de en la tabla 2 se refiere a La pureza se determinó por Se determinó el punto de fusión por calorimetría de exploración diferencial y se determinó la higroscopicidad en una cámara de humedad relativa Ejemplos bioquímicos y biológicos Ensayo de solubilidad cinetica Se determina la solubilidad cinética usando el método Explorador Ciertos compuestos de ejemplo se disolvieron en dimetilsulfóxido grado espectrofotométrico a una concentración de 100 La solución concentrada de DMSO se diluyó en amortiguador de solución de sistema Woburn que se ha ajustado al pH deseado y con ya sea HCL o Las muestras diluidas en el amortiguador deseado se incubaron durante 15 minutos a temperatura ambiente y se filtraron usando placa de 96 pocilios con fondos de filtro de fibra vidrio de Nueva El filtrado se transfiere a una segunda placa de 96 pocilios y se lee en un SpectraMAX 190 que explora de 190 a 498 Los datos se analizan con Explorer Command versión y la concentración se reporta en molaridad masa por Los resultados de estos ensayos se muestran en las tablas 3B y 3C Estabilidades en plasma y preparaciones de microsomas de hígado La estabilidad relativa de los compuestos 1 hasta 60 de ejemplo en preparaciones microsomales de hígado de ratón y plasma de Ciertos compuestos de ejemplo se adicionaro cada uno a una concentración final de 1 mM a 1 mL de cada uno de las preparaciones microsomales de hígado de ratón y plasma de ratón y sin NADPH 1 Los ensayos de estabilidad se corrieron en duplicado y se muestrearon a 60 y 120 minutos como se removieron alícuotas de cien microlitros de las muestras en los tiempos de muestreo y la reacción se extinguió con 400 de acetonitrilo Se analizaron las muestras por al medir el área pico tanto del compuesto de ejemplo de inicio como el compuesto de origen ya sea el compuesto A de origen o el compuesto B de que se crearon por remoción de la porción de profármaco se define en la sección 6 de la Los resultados de estos estudios se muestran en las tablas 3B y 3C Tablas 3B y 3C Tabla Solubilidad y estabilidad de ciertos compuestos de aciloxialquilo de ejemplo Tabla Solubilidad y estabilidad de ciertos compuestos de benzoiloxialquilo de ejemplo Tabla Solubilidad y estabilidad de ciertos compuestos de carba oiloxialquilo de ejemplo Estudios farmacocineticos de ciertos compuestos de ejemplo La biodisponibilidad oral con a la administración intravenosa del compuesto A de origen se determinó para ciertos compuestos de Los resultados se representan en las tablas 4B y Se llevaron a cabo todos los estudios farmacocinéticos de los compuestos de ejemplo en ya sea ratones hembra o Las concentraciones en plasma del compuesto A de origen se cuantificaron por usando una curva de calibración y norma interna con muestras de control de Se dosificaron a los animales por cebadura oral con el compuesto de ejemplo formulado en uno de dos diferentes Para determinar las propiedades farmacocinéticas del compuesto A de se administró intravenosamente el compuesto A de origen a ratas o La farmacocinética básica vida media y de los compuestos de ejemplo se determinó en ratones hembra o ratones hembra Sprague dosificadas a 5 a 30 El vehículo de dosificación consistió de uno de lo de dextrosa al en agua y de hidroximetilcelulosa al más al o hidroxilmetilpropilcelulosa al amortiguador de glicina 50 mm pH más de El vehículo de dosificación para administración intravenosa del compuesto A de origen fue de de polietilenglicol de de agua mezclados volumen por Se usaron tres o cinco animales por punto de tiempo y los puntos de tiempo recolectados fueron y 480 minutos después de la administración para dosificación y 240 y 480 minutos después de la administración para dosificación Se recolectaron muestras de sangre a través de punción cardíaca y el plasma se obtuvo con EDTA como el El plasma se sometió a Se determinaron las concentraciones del compuesto A de origen al adicionar 10 de norma interna a 50 pL de muestra luego al precipitar la proteína con 400 pL de El sobrenadante se inyectó en una columna de HPLC de fase Se logró la separación por elución Los analitos se ionizaron por ionización de electrorrociado de iones positivosd y se detectó por monitoreo de múltiples reacciones en una ABI Las relaciones de las áreas pico de los compuestos de ejemplo y el compuesto A de origen y la norma interna se compararon a aquellas de una curva normal de múltiples puntos que abarca un intervalo de 10 a Para confirmar la se analizaron muestras de control de calidad en duplicado a 4 diferentes La aceptación de la corrida bioanalítica requirió que al menos tres cuartos de las normas de calibración estuvieran dentro del teórico y que más de de todas las muestras de control de calidad estuvieran dentro de de lo Los datos de concentración en plasma se ajustaron en WinNonLinMR usando análisis no y 4C Tabla Farmacocinética de ciertos compuestos de aciloxialquilo de ejemplo Tabla Farmacocinética de ciertos compuestos de benzoiloxialquilo de ejemplo Tabla Farmacocinética de ciertos compuestos de carbamoiloxialquilo otro de ejemplo Actividad antitumoral de compuesto A de origen en xenoinjerto de fibrosarcoma humano HT1080 con dosificación dos veces por día El objetivo de este estudio fue determinar el efecto de la administración del compuesto A de origen en el crecimiento de células de cáncer de fibrosarcoma humano HT1080 como un xenoinjerto en ratones desnudos cuando se da en programa de dosificación dos veces por Se implantó subcutáneamente un millón de células HT1080 en el flanco derecho de ratones desnudos hembra Cuando el volumen tumoral medio fue aproximadamente 100 los ratones se aleatorizaron en seis cohortes de diez Al cohorte 1 se le administró vehículo oralmente de y a los cohortes 2 a 6 se les administró oralmente el compuesto A de origen a 7 o 9 dos veces por día durante siete Los ratones se observaron diariamente por mortalidad y signos de Se determinaron volúmenes tumorales y pesos corporales de los días 1 a Los resultados se representan en la Figura El MTV de los cohortes a quienes se les administró vehículo y el compuesto A de origen a 3 se incrementó por y al final de la dosificación en el día 9 de En el MTV de los cohortes dosificados con el compuesto A de origen a 7 y 9 fueron y del volumen durante el mismo Estos datos indican que el compuesto A de origen administrado dos veces diariamente a 7 o 9 indujo regresiones tumorales de y por el día El MTV de los cohortes dosificados con vehículo o compuesto A de origen a 7 o 9 se incrementó por y al final del estudio en el día Estos datos indican que el compuesto A de origen administrado a 9 dio por resultado inhibición de crecimiento tumoral con relación al vehículo de y respectivamente en el día catorce días después de que se detuvo la El compuesto A de origen fue bien tolerado con una reducción máxima en el peso corporal medio de del peso inicial durante el transcurso del Tres animales en el grupo de vehículo y tres animales en el grupo dosificado con el compuesto A de origen a 3 tuvieron volúmenes tumorales que exceden mm y se les practicó la Hubo tres muertes en el grupo dosificado con el compuesto A de origen a 4 se encontraron dos animales muertos y uno tuvo un volumen tumoral que exhibió 1500 mm y se le practicó la Un animal en cada uno de los grupos dosificados con el compuesto A de origen a o 9 no tuvo tumor detectable al final del El compuesto A de origen administrado dos veces diariamente a 7 o 9 fue bien tolerado y mostró actividad antitumoral significativa en el modelo de xenoinjerto con dosis en o por arriba de 4 que provocan regresión tumoral al final de la Actividad de compuesto 35 de ejemplo en xenoinjerto de fibrosarcoma humano HT1080 con dosificación dos veces por día El objetivo de este estudio fue determinar el efecto de la administración del compuesto 35 de ejemplo en el crecimiento de células de cáncer de fibrosarcoma humano HT1080 como un xenoinjerto en ratones desnudos cuando se les da en un programa de dosificación dos veces por Se implantaron subcutáneamente un millón de células HT1080 se en el flanco derecho de ratones desnudos hembras Cuando el volumen tumoral medio fue aproximadamente 82 los ratones se aleatorizaron en cohortes de diez Un cohorte se dosificó con vehículo de dextrosa en agua con de Tween un segundo con el compuesto 35 de ejemplo y el tercero con el compuesto 35 de ejemplo El compuesto 35 de ejemplo se formuló como una suspensión acuosa en glicina50 pH con de hidroxipropil metilcelulosa y de y se administró dos veces diariamente durante 8 Los ratones se observaron diariamente para mortalidad y signos de Se determinaron los volúmenes tumores y los pesos corporales de los días 1 a Los resultados se representan en la Figura El MTV del cohorte dosificado con vehículo se incrementó por y al final de la dosificación en el día 9 de estudio y al final del estudio en el día En el MTV del cohorte dosificado con el compuesto 35 de ejemplo a 6 se incrementó por solo y en el día 9 y día y el MTV del cohorte dosificado a 12 disminuyó por y Estos datos indican que el compuesto 35 de ejemplo dosificado dos veces por día a 6 inhibió el crecimiento tumoral de xenoinjertos HT1080 con relación al vehículo por en el día 9 y en el día 21 y el compuesto 35 de ejemplo dosificado a 12 dio por resultado regresión tumoral de en el día 9 y en el día El compuesto 35 de ejemplo fue bien tolerado con una reducción máxima en pero corporal medio de del peso inicial durante el transcurso del Tres animales en el grupo de vehículo tuvieron volúmenes tumorales que exceden mm3 y se les practico la Ningún animal que recibe el compuesto 35 de ejemplo se sometió a Cuatro animales en el grupo dosificado con el compuesto 35 de ejemplo a 12 no tuvo tumores detectables al final del En base al peso molecular del compuesto 35 de ejemplo y el compuesto A de 12 del compuesto 35 de ejemplo después de la remoción de la porción de profármaco es aproximadamente equivalente a 9 de compuesto A de El compuesto 35 de ejemplo administrado dos veces por día a 6 o 12 fue bien tolerado y mostró actividad antitumoral significativa en el modelo de xenoinjerto HT1080 con la mayor dosis que provoca regresiones Actividad antitumoral de compuesto 42 de ejemplo en xenoinjerto de fibrosarcoma humano HT1080 con dos dosificaeion dos veces por día El objetivo de este estudio fue determinar el efecto de la administración del compuesto 42 de ejemplo en el crecimiento de células de cáncer de fibrosarcoma humano HT1080 como un xenoinjerto en ratones desnudos cuando se da en programa de dosificación dos veces por Se implantaron subcutáneamente un millón de células HT1080 en el flanco derecho de ratones desnudos hembra Cuando el volumen tumoral medio por sus siglas en fue aproximadamente 134 los ratones se aleatorizaron en cinco cohortes de diez El cohorte 1 se dosificó con vehículo 50 pH con de hidroxipropil metilcelulosa y de los cohortes 4 y 5 con el compuesto 42 de ejemplo a 8 o 12 dos veces por día durante 7 Los ratones se observaron diariamente para mortalidad y signos de Se determinaron los volúmenes tumores y pesos corporales desde los días 1 a Los resultados se representan en la Figura El MTV del cohorte dosificado con vehículo se incrementó a al final de la dosificación en el día 8 de En el MTV de los cohortes dosificados con el compuesto 42 de ejemplo a 4 y 6 se incrementó por y respectivamente en el día y el MTV de los cohortes dosificados a 8 o 12 se disminuyó por y Estos datos indican que el compuesto 42 de ejemplo dosificado a 8 y 12 dio por resultado inhibición de crecimiento tumoral de y o regresión tumoral de o al final de la dosificación en el día El efecto del compuesto 42 de ejemplo en el crecimiento tumoral no fue sostenido y el MTV de los cohortes dosificados con vehículo o compuesto 42 de ejemplo fueron similares al final del estudio en el día con incrementos de y Un animal murió en cada uno de los grupos dosificados con el compuesto 42 de ejemplo a 8 y 12 Los grupos dosificados con vehículo solamente tuvieron un animal sacrificado por eutanasia debido a que el volumen tumoral excedió El compuesto 42 de ejemplo a 6 o 8 tuvo y dos animales sometidos a debido al volumen tumoral que excede El compuesto 42 de ejemplo administrado dos veces por día mostró actividad dependiente de la dosis en el modelo de xenoinjerto HT1080 y indujo regresión tumoral al final de la cuando se dosificó a 8 o 12 Actividad antitumoral de compuestos 44 y 45 de ejemplo en xenoinjerto de fibrosarcaoma humano HT1080 con dosificación dos veces por día El objetivo de este estudio fue determinar el efecto de la administración de los compuestos 44 o 45 de ejemplo en el crecimiento de células de cáncer fibrosarcoma humano HT1080 como un xenoinjerto en ratones desnudos cuando se dan en un programa de dosificación dos veces por Se implantaron subcutáneamente un millón de células HT1080 en el flanco derecho de ratones desnudos hembra Cuando el volumen tumoral medio fue aproximadamente 209 los ratones se aleatorizaron en cuatro grupos cohortes de diez El cohorte 1 se dosificó con vehículo 50 pH con de hidroxipropil metilcelulosa y de los cohortes 2 y 3 con el compuesto 44 de ejemplo a 8 y 12 y el cohorte 4 con el compuesto 45 de ejemplo a 12 Todos los cohortes se dosificaron diariamente durante 7 Los ratones se observaron diariamente para mortalidad y signos de Se determinaron los volúmenes tumores y pesos corporales desde los días 1 a Los resultados se representan en la Figura El MTV del cohorte dosificado con vehículo se incrementó por al final de la dosificación en el día 9 de En el MTV de las cohortes dosificados con el compuesto 44 de ejemplo a 8 o 12 y del compuesto 45 de ejemplo dosificado a 12 se disminuyó por y respectivamente en el día De manera el MTV del cohorte con vehículo se incrementpo por al final del estudio en el día en tanto que el MTV de los cohortes dosificados con el compuesto 44 de ejemplo a 8 y el compuesto 45 de ejemplo dosificado a 12 se incrementó por solo y durante el mismo período y el MTV del cohorte dosificado con el compuesto 44 de ejemplo a 12 kg por Estos datos indican que el compuesto 44 de ejemplo dosificado dos veces por día a 8 o 12 indujo regresión tumoral por y en el día 9 e inhibió el crecimiento tumoral por o provoco regresión tumoral por al final del Entre el compuesto 45 de ejemplo indujo regresión tumoral por el día 9 e inhibió el crecimiento tumoral respecto al vehículo por el día Ambos compuestos de ejemplo fueron bien tolerados con una reducción máxima en el peso corporal medio de del peso inicial durante el transcurso del Se les practicó eutanasia a cuatro animales en el grupo con tres tuvieron volúmenes tumorales que exceden 1500 y uno tuvo un tumor Un animal en el grupo dosificado con el compuesto 44 de ejemplo a 8 y tres en el grupo dosificado a 12 no tuvo tumores detectables al final del El compuesto 44 de ejemplo administrado dos veces diariamente a 8 o 12 y el compuesto 45 de ejemplo a 12 fueron bien tolerados y mostraron actividad antitumoral significativa en el modelo de xenoinjerto provocando de inhibición de crecimiento tumoral o regresión Determinación de compuesto 35 de ejemplo y compuesto A de origen en muestras de vena portal en ratas después de la administración oral del compuesto 35 de ejemplo Se cree que el compuesto 35 de ejemplo metaboliza in vivo el compuesto A de origen se cree que el compuesto 35 de ejemplo es un profármaco del compuesto A de El objetivo de este estudio fue determinar la concentración del compuesto 35 de ejemplo y el compuesto A de origen en muestras de vena portal hepática de ratas hembras después de la administración oral de solo el compuesto 35 y para cuantificar el grado de transporte en la circulación portal si la del compuesto 35 de Un segundo objetivo fue determinar la biodisponibilidad relativa del compuesto A de origen en la vena portal después de la administración oral del compuesto 35 de Experimento Tres ratas Sprague hembras Harían con cánula implantada de manera quirúrgica en la vena portal para muestreo sanguíneo se usaron en este El compuesto 35 de formulado en glicina 50 pH con de HPMC y de se administró por cebadura oral a una dosis de 20 en un volumen de 2 Esta dosis es el equivalente molar de una dosis de del compuesto A de La muestran sanguíneas portales se recolectaron a través de la cánula de la vena portal de cada animal a y 8 horas después de la administración del Las muestras se dividieron en dos fracciones y una se complementó con amortiguador citrato final 100 pH para estabilizar el compuesto 35 de ejemplo y detener la conversión del compuesto 35 de ejemplo al compuesto A de origen ex vivo durante el Las muestras entonces se procesaron para generar plasma y analizaron para el compuesto 35 de ejemplo por El plasma derivado de la segunda alícuota de sangre se analizó para el compuesto A de Experimento Tres ratas Sprague hembras Charles River con un catéter implantado quirúrgicamente en la vena femoral para muestreo sanguíneo se usaron en este El compuesto A de solubilizado en de de de y de agua en se administró IV a una dosis de en un volumen de 2 Se recolectaron muestras sanguíneas femorales de cada animal a las y 8 horas después de la administración del compuesto y se procesó para análisis de la concentración del compuesto A de Los parámetros farmacocinéticos estimados para el compuesto A de origen incluyeron la concentración máxima observada de fármaco tiempo de concentración máxima observada de fármaco vida media terminal aparente área bajo la curva de desde el tiempo cero a 8 horas después de la dosis y área bajo la curva de extrapolada a afinidad La biodisponibilidad del compuesto A de origen en muestras de vena portal con relación a la administración IV también se Se analizaron muestras de plasma para la concentración del compuesto 35 de ejemplo o compuesto A de origen usando un método de Todas las corridas de muestras cumplieron con los criterios de aceptación normales para propósitos de y se basaron en una curva normal que contiene al menos 7 Al menos la mitad de las muestras de control de calidad en cada una de las tres concentraciones y dos tercios de la mezcla completa de muestras de control de estuvieron dentro de de su valor El valor r2 para cada curva normal fue El intervalo de cuantificación para los ensayos del compuesto 35 de ejemplo y compuesto A de ejemplo fue de 1 a 100 y de 5 a usando un volumen de muestra de Los datos se introdujeron en el paquete de software PK versión Se llevó a cabo una verificación completa de datos para verificar la exactitud de la entrada de los Se estimaron los parámetros farmacocinéticos de las concentraciones medias en plasma usando entrada extravascular Los tiempos nominales de recolección después de la administración del compuesto se usaron para análisis de El uso de un modelo no compartimental proporcionó un ajuste adecuado de los Los parámetros farmacocinéticos estimados para el compuesto A de origen incluyeron la concentración máxima observada de fármaco tiempo de la velocidad máxima observada de fármaco vida media terminal aparente volumen aparente de distribución depuración aparente área bajo la curva de desde el tiempo cero a 8 horas después de la dosis del compuesto 35 de ejemplo y área bajo la curva de extrapolada a afinidad El compuesto 35 de ejemplo se detectó en solo una muestra de vena portal hepática de horas a Cualquier compuesto 35 de ejemplo presente en todas las otras muestras estuvo por abajo del límite de cuantificación de 1 y los parámetros farmacocinéticos no se determinaron para esas Los parámetros PK medios estimados para el compuesto A de origen después de muestreo de la vena portal de la dosis oral del compuesto 35 de ejemplo o después del muestreo de vena femoral de la dosis intravenosa del compuesto A de origen se dan en la tabla 5 La concentración individual y media del compuesto A de origen y el compuesto 35 de ejemplo en la vena portal hepática después de la administración oral del compuesto 35 de ejemplo a ratas de acuerdo al experimento 1 se muestran en la tabla 6 La concentración media e individual del compuesto A de origen en la vena femoral después de la administración IV del compuesto A de origen a ratas de acuerdo al Experimento 2 se muestran en la tabla 7 La Figura 5 representa la concentración media del compuesto A de origen y el compuesto 35 de ejemplo en la vena porta hepática de ratas después de una dosis oral individual del compuesto 35 de ejemplo La Figura 6 representa la concentración media en plasma del compuesto A de origen después de una dosis IV individual del compuesto A de origen a La Figura 7 representa una comparación de la concentración media de compuesto A de origen en muestras de vena portal hepática después de la dosis oral del compuesto 35 de ejemplo a 20 y muestras de vena femoral después de una dosis IV del compuesto A de origen a Tabla 5 reportado para ambos experimentos aquí fue el compuesto A de origen El compuesto 35 de ejemplo no se transportó de manera significativa en la vena portal hepática de ratas hembra cuando se les administra oralmente a 20 El compuesto 35 de ejemplo se convirtió rápidamente en el compuesto activo al compuesto A de origen después de la administración La cantidad del compuesto A de origen recuperada en la vena portal de ratas hembras después de la administración oral del compuesto 35 de ejemplo fue de de aquella que sería a la dosis IV del compuesto A de Tabla 6 Por abajo del límite de cuantificación de 1 Tabla 7 Por abajo del límite de cuantificación de 5 Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la especificación son indicativas del nivel de aquellos expertos en la téenica a la cual corresponde esta Todas las publicaciones y solicitudes de patentes se incorporan en la presente como referencia al mismo grado como si cada publicación individual o solicitud de patente individual se indicará de manera específica e individualmente para que se incorpore por La sola mención de las publicaciones y solicitudes de patente no constituyen necesariamente una admisión que sean técnica anterior a la presente Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de se entenderá que se pueden practicar ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones Se hace constar que con relación a esta el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la insufficientOCRQuality

Claims (77)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se 497.2i95reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo a la fórmula I - - Fórmula I y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; caracterizado porque: X es un contraión farmacéuticamente aceptable Y es -CH2CH2O-, -CH2O-, -0CH2-, -SCH2-, -N(R)CH2-, - N (R)C(=0)-, -C(=0)N (R)-, -S(=0)2CH2-, -S(=0)CH2-, -CH2CH2O-, - CH2S-, -CH2N(R)-, -CH2S(=0)2-, -CH2S(=0)-, -C(=0)0-, -0C(=0)-, -SO2N (R)-, -N (R)SO2-, etileno, propileno, n-butileno, -O-Ci-4 alquileno-N(R)C(=0)-, -O-Ci-4 alquileno-C(=0)N (R)-, N (R)C(=0)-C1-4 alquileno-0-, -C(=0)N (R)-C1-4 alquileno-0-, -Ci-4 alquileno-S(=0)2-, -C1-4 alquileno-S(=0)-, -S(=0)2-Ci- 4 alquileno-, -S(=0)-Ci-4 alquileno-, -Ci-4alquileno-S02N (R)-, -Ci-4alquileno-N (R)SO2-, -SO2N (R)-C1-4 alquileno-, -N(R)S02-CI- 4 alquileno-, -Ci-4 alquileno-O-Ci-4 alquileno-, -O-Ci- 4 alquileno-, -C1-4 alquileno-O-, -S-C1-4 alquileno-, -Ci- 4 alquileno-S-, -C1-4 alquileno-S-Ci-4 alquileno-, -N(R)-Ci- 4 alquileno-, -C1-4 alquileno-N (R)-, -C1-4 alquileno-N (R)-Ci- 4 alquileno-, -C1-4 alquileno-C(=0)-O-C1-4 alquileno-, -Ci-4 alquileno-O-C(=0)-C1-4 alquileno-, -C1-4 alquileno- C(=0)-N(R)-Ci-4 alquileno-, -C1-4 alquileno-N(R)-C(=0)-C1-4 alquileno-, -C(=0)-N(R)-C1-4 alquileno-S02N (R)-, o -N (R)-C(=0)-Ci- 4 alquileno-SChN(R)-; Ri y R2, si uno o ambos están presentes una o más veces, se seleccionan cada uno independientemente de halo, Ci- 5 alquilo, nitro, ciano, C1-5 alcoxi, C-amido, N-amido, trihalometilo, C1-5 carboxi, 0-carboxi, sulfonamida, amino, aminoalquilo, hidroxilo, mercapto, alquiltio, sulfonilo, y sulfinilo, en donde C1-5alquilo, Ci-salcoxi, C-amido, N-amido, amino, aminoalquilo, y alquiltio están cada uno opcionalmente sustituidos con heterociclo, cicloalquilo, o amino; R5, si está presente una o más veces, se selecciona independientemente de halo, Ci-salquilo, nitro, C1-5 ciano, alcoxi, C1-5 amido, N-amido, trihalometilo, C1-5 carboxi, 0-carboxi, sulfonamida, amino, hidroxilo, mercapto, alquiltio, sulfonilo, y sulfinilo; R6, si está presente una o más veces, solo está unido a un átomo de anillo y se selecciona independientemente de halo, Ci-5 alquilo, nitro, ciano, C1-5 alcoxi, C-amido, N- amido, trihalometilo, C1-5 carboxi, O-carboxi, sulfonamida, amino, hidroxilo, mercapto, alquiltio, sulfonilo, y sulfinilo; A está opcionalmente presente y si está presente se selecciona de O, S, N(Rn), N (Rn)-Ci-4alquileno, y C1-4 alquileno; R11 se selecciona de hidro, Ci-6 alquilo, C1-6 alquenilo, C1-6 alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; R7 se selecciona de hidro, C1-6 alquilo, Ci-6 alquenilo, Ci-6 alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; Rs se selecciona de Ci-4 alquilo opcionalmente sustituido, C1-4 alcoxi opcionalmente sustituido, carboxi Ci-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; o, p, y q son cada uno independientemente 0, 1, o 2; y cualquier grupo metileno de las regiones o, p, y q. Y y A, son cada uno opcionalmente sustituidos de manera independiente con Ci-4 alquilo, halo, C1-4 haloalquilo, o C3 o C4 cicloalquilo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R para los propósitos de Y es hidrógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Y2 es -S(=0)2CH2-, -S(=0)CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R)-, -CH2S(=0)2-, -CH2S(=0)-, -C(=0)0-, -0C(=0)-, -S02N(R)-, -N(R)S02-, -O-Ci- 4 alquileno-N(R)C(=0)-, -Ci-4alquileno-S(=0)2-, -Ci-4alquileno-S(=0)-, -S(=0)2- Ci-4alquileno-, -S(=0)-Ci-4alquileno-, -Ci- 4alquileno- S02N(R)-, -Ci-4alquileno-N (R)S02-, -S02 (R)-Ci- 4alquileno-, -N (R)S02-Ci-4alquileno-, -Ci-4alquileno- 0-Ci-4alquileno-, -O- Ci-4alquileno-, -Ci-4 alquileno-0-, -Ci- 4 alquileno-S-, -C1-4 alquileno-S- Ci-4 alquileno-, -Ci- 4 alquileno-N(R)-, -Ci-4 alquileno-N (R)-C1-4 alquileno-,- Ci_4 alquileno-C(=0)-O- C1-4 alquileno-, -Ci-4alquileno-0- C(=0)- Ci-4 alquileno-, -Ci-4alquileno-C(=0)-N (R)-Ci^alquileno-, o —Ci-4 alquileno-N (R)-C(=0)-Ci-4alquileno-, en donde R es H, halo, C1-5 alquilo, C1-5 alquenilo, o C1-5 alquinilo.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque Y2 es -0CH2-, -SCH2-, -N(R)CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2S-, -CH2N (R)-, - S02N (R)-, -N (R)S02-, -Ci-4alquileno-S02N (R)-, -Ci-4alquileno- N(R)SC>2-, -SO2N(R)-Ci-4alquileno-, -N(R)S02-Ci-4alquileno-, -Ci-4 alquileno-O-Ci-4 alquileno-, -O-C1-4 alquileno-, -Ci- 4 alquileno-O-, -S-C1-4 alquileno-, -C1-4 alquileno-S-, -Ci-4 alquileno-S-Ci-4alquileno-, -N(R)-Ci-4 alquileno-, -Ci- 4 alquileno-N (R)-, o -C1-4 alquileno-N (R)- Ci-4alquileno-, en donde R es H, halo, C1-5 alquilo, C1-5 alquenilo, o C1-5 alquinilo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tien una estructura de acuerdo a la fórmula la - Fórmula la y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde: X es un contraión farmacéuticamente aceptable; Ri y R2, si uno o ambos están presentes una o más veces, se seleccionan cada uno independientemente de halo, Ci-5 alquilo, nitro, ciano, C1-5 alcoxi, C-amido, N-amido, trihalometilo, C1-5 carboxi, 0-carboxi, sulfonamida, amino, aminoalquilo, hidroxilo, mercapto, alquiltio, sulfonilo, y sulfinilo, en donde Ci-5 alquilo, Ci-salcoxi, C-amido, N-amido, amino, aminoalquilo, y alquiltio están cada uno opcionalmente sustituidos con heterociclo, cicloalquilo, o amino; Rs, si está presente una o más veces, se selecciona independientemente de halo, Ci-salquilo, nitro, Ci-5 ciano, alcoxi, C1-5 amido, N-amido, trihalometilo, C1-5 carboxi, O-carboxi, sulfonamida, amino, hidroxilo, mercapto, alquiltio, sulfonilo, y sulfinilo,- R6, si está presente una o más veces, solo está unido a un carbono de anillo y se selecciona independientemente de halo, C1-5 alquilo, nitro, ciano, Ci-5 alcoxi, C-amido, N-amido, trihalometilo, C1-5 carboxi, 0-carboxi, sulfonamida, amino, hidroxilo, mercapto, alquiltio, sulfonilo, y sulfinilo; A está opcionalmente presente y si está presente se selecciona de 0, S, N(Rn), N(Ru) -Ci-4alquileno, y C1-4 alquileno; Rn se selecciona de hidro, C -b alquilo, Ci-6 alquenilo, Ci-b alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; R7 se selecciona de hidro, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquenilo, Ci-6 alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterocielilo opcionalmente sustituido; Rs se selecciona de C1-4 alquilo opcionalmente sustituido, C1-4 alcoxi opcionalmente sustituido, carboxi Ci-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; o, P y q son cada uno independientemente 0, 1, o 2; y u es 1 o 2; y cualquier grupo metileno de las regiones o, p, y u, y A, están cada uno opcionalmente sustituidos de manera independiente con C1-4 alquilo, halo, C1-4 haloalquilo, o C3 o C4 cicloalquilo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque q es 1, p es 0, o es 0, u es 2, y Ri, R2, R5 y Re no están presentes.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene una estructura de acuerdo a la fórmula Ib [Rllo-4 [?¾]q-4 Fórmula Ib y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde: X es un contraión farmacéuticamente aceptable; Ri y R2, si uno o ambos están presentes una o más veces, se seleccionan cada uno independientemente de halo, Ci-5 alquilo, nitro, ciano, C1-5 alcoxi, C-amido, N-amido, trihalometilo, C-carboxi, O-carboxi, sulfonamida, amino, aminoalquilo, hidroxilo, mercapto, alquiltio, sulfonilo, y sulfinilo, en donde C1-5 alquilo, C1-5 alcoxi, C-amido, N-amido, amino, aminoalquilo, y alquiltio están cada uno opcionalmente sustituido con heterociclo, cicloalquilo, o a ino; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halo, o C1-4 alquilo, o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo; R5, si están presentes una o más veces, se selecciona independientemente de halo, C1-5 alquilo, nitro, ciano, C1-5 alcoxi, C-amido, N-amido, trihalometilo, C-carboxi, O-carboxi, sulfonamida, amino, hidroxilo, mercapto, alquiltio, sulfonilo, y sulfinilo; R6, si está presente una o más veces, solo está unido a un carbono de anillo y se selecciona independientemente a partir de halo, C1-5 alquilo, nitro, ciano, C1-5 alcoxi, C-amido, N-amido, trihalometilo, C-carboxi, O-carboxi, sulfonamida, amino, hidroxilo, mercapto, alquiltio, sulfonilo, y sulfinilo; A está opcionalmente presente y si está presente se selecciona de 0, S, N(Rn), N(RH)-CI-4 alquileno, y Ci-4 alquileno; Rn se selecciona de hidro, Ci-b alquilo, Ci-« alquenilo, Ci-6 alquinilo, arilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; R7 se selecciona de hidro, C1-6 alquilo, Ci-6 alquenilo, Ci-6 alquinilo, arilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo cpcionalmente sustituido; Rs se selecciona de C1-4 alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-4 opcionalmente sustituido, C-carboxi spcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; o, p, y q son cada uno independientemente 0, 1, o 2; y cualquier grupo metileno de las regiones o, p, y q y A, están cada uno opcionalmente sustituidos de manera independiente con C1-4 alquilo, halo, C1-4 haloalquilo, o C3 o C4 cicloalquilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R3 y R4 son ambos hidrógenos o ambos fluoro.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque R3 y R son ambos hidrógeno.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, caracterizado porque q es 1, p es 0, o es 0, R3 y R4 son ambos hidro, y Ri, R2, Rs y R6 no están presentes.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 7-9, caracterizado porque Ri no está presente, o está presente una, dos, tres, o cuatro veces.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11, caracterizado porque Ri es un grupo de retiro de electrones, tal como a manera de ejemplo no limitante, halo, trihalometilo, nitro, ciano, C- carboxi, O-carboxi, C-amido, y N-amido.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, 11, y 12, caracterizado porque Ri se selecciona a partir de C1-5 alquilo, C1-5alcoxi, C-amido, N-amido, amino, aminoalquilo, y alquiltio, cada uno además sustituido con heterociclo, cicloalquilo, o amino.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-13, caracterizado porque R2 no está presente o está presente, una, dos, tres, cuatro, o cinco veces.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-14, caracterizado porque R2 se selecciona a partir de C1-5alquilo, Ci-s alcoxi, C-amido, N-amido, amino, aminoalquilo, o alquiltio, cada uno además sustituido con heterociclo, cicloalquilo, o amino.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-15, caracterizado porque Ri se selecciona a partir de lo siguiente: en donde t es 0, 1, 2, 3, o 4, W es N(H), O, C(H)2, o S, y Ra y Rb son cada uno independientemente hidro, C3-6 cicloalquilo, o C1-6 alquilo, o Ra y Rb, junto con el nitrógeno de enlace entre estos, forman azetidina, pirrolidina, o piperidina.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-16, caracterizado porque R2 se selecciona a partir de lo siguiente: en donde t es 0, 1, 2, 3, o 4, W es N(H), O, C(H)2, o S, y Ra y Rb son cada uno independientemente hidro, C3-6 cicloalquilo, o C1-6 alquilo, o Ra y Rb, junto con el nitrógeno de enlace entre estos, forman azetidina, pirrolidina, o piperidina.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-17, caracterizado porque Ri y/o R2 están presentes y se localizan en el anillo de bifenilo como se muestra a continuación: en donde Ri y R2 se seleccionan cada uno de lo siguiente en donde t es O, 1, 2, 3, o 4, W es N(H), 0, C(H)2, o S, y Ra y Rb son cada uno independientemente hidro, C3-6 cicloalquilo, o C1-6 alquilo, o Ra y Rb, junto con el nitrógeno de enlace entre estos, forman azetidina, pirrolidina, o piperidina; con la condición que cuando Ri y R2 están ambos presentes en el anillo de bifenilo, entonces, Ri es C1-4 haloalquilo (tal como, por ejemplo, trifluorometilo) o halo (tal como, por ejemplo, cloro).
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-18, caracterizado porque R5 no está presente, o está presente una, dos, tres, o cuatro veces.
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-19, caracterizado porque R5, no está presente o es fluoro, metilo, o trifluorometilo.
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-20, caracterizado porque Rs no está presente.
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-21, caracterizado porque o es 0.
23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-21, caracterizado porque o es 1.
24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-21, caracterizado porque o es 2.
25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-24, caracterizado porque cualquier grupo metileno de la región o está opcionalmente sustituido con fluoro o metilo
26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-24, caracterizado porque cualquier grupo metileno de 1a región o está completamente saturada.
27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-26, caracterizado porque p es 0.
28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-26, caracterizado porque p es 1.
29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-26, caracterizado porque p es 2.
30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-29, caracterizado porque cualquier grupo metileno de la región p está opcionalmente sustituido con fluoro o metilo.
31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-29, caracterizado porque cualquier grupo metileno de la región p está completamente saturada.
32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-29, caracterizado porque q es 0.
33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-29, caracterizado porque q es 1.
34. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-29, caracterizado porque q es 2.
35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-34, caracterizado porque cualquier grupo metileno de la región q está opcionalmente sustituida con fluoro o metilo.
36. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-9, y 11-34, caracterizado porque cualquier grupo metileno de la región q está completamente saturada.
37. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque cualquier grupo metileno está completamente saturado.
38. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, caracterizado porque A está opcionalmente presente y si está presente se selecciona de 0, S, N(Rn), N(RH)-CH2, N(Rn)-CH2CH2, metileno, y etileno.
39. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque Rn se selecciona de hidro y C1-4 alquilo.
40. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-39, caracterizado porque R7 se selecciona a partir de hidro y C1-4 alquilo.
41. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-40, caracterizado porque Re se selecciona de C1-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, metoxietoxi-etoxietoxietoxi, C-carboxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo están cada uno sustituidos opcionalmente con C-carboxi, 0-carboxi, O-Ci-4 carboxialquileno, hidroxilo, o hidroxilalquileno.
42. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-41, caracterizado porque Rs se selecciona a partir de C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, metoxietoxietoxietoxietoxi, C-carboxi, fenilo, piridinilo, ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y morfolino, en donde el fenilo, piridinilo, ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino y están cada uno opcionalmente sustituido con carboxi-C-, 0-carboxi, O-carboxialquileno, hidroxilo, o hidroxilalquileno.
43. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: 2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etil[3-[[[4-[(2-fenil-fenil)sulfonilamino]fenil]carbamoilamino]metil]-1-piridil]-metilcarbonato; 1-[(Acetiloxi)metil]-3-{[({4-[(bifenil-2-iloxi)-metil]fenil}carbamoil)amino]metil}piridinio; 3-{C({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoi1)-amino]metil}-1-{[(2,2- dimetilpropanoil)oxi]metil}piridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoi1)-amino]metil}-1-(3-oxo-2,4,7,10,13,16-hexaoxaheptadec-l-il) piridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoi1)-amino]metil}-1-{[(me oxicarbonil)oxi]metil}piridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoi1)-amino]metil}-1-[(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil]-piridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoi1)-amino]metil}-1-[({[(2S)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-l-il]-carbonil}oxi)metil]piridinio; rel-3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}-carbamoil)amino]metil}-1-[({[(IR,2S)-2-(etoxicarbonil)-ciclohexil]carbamoil}oxi)metil]piridinio; rel-3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}-carbamoil)amino]metil}-1-[({[(IR,2R)-2-(etoxicarbonil) ciclohexil]carbamoil}oxi)metil]piridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-[({[(2S)-2-(2,5,8,ll,14-pentaoxapentadecan-1-oil)pirrolidin-l-il]carbonil}oxi)metil]piridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{1-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]etil}piridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{1-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-2-metil-propil}piridinio; 1-[(Benzoiloxi)metil]-3-{[({4-[(bifenil-2-iloxi)-metil]fenil}carbamoil)mino] metil}piridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{[(metilcarbamoil)oxi]metil}piridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-l-{[(dimetilcarbamoil)oxi]metil}piridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{[(pirrolidin-l-ilcarbonil)oxi]metil}-piridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{[(morfolin-4-ilcarbonil)oxi]metil}piridinio; N-{[(3-{[({4-[(bifenil-2-iloxi)metil]fenil}-carbamoil)amino]metil}piridinio-l-il)metoxi]carbonil}-N-metilglicinato de metilo; N-{[(3-{[({4-[(bifenil-2-iloxi)metil]fenil}-carbamoil)amino]metil}piridinio-1-il)raetoxi]carbonil}-beta-alaninato de metilo; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-[({[(2S)-2-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]carbonil}oxi)metiljpiridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-({[(2-metoxietil)carbamoil]oxi}metil)-piridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{1-[(etoxicarbonil)oxi]etilJpiridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-[1-({[(2S)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]carbonil}oxi)etiljpiridinio; 1-[1-(Acetiloxi)etil]-3-{[({4-[(bifenil-2-iloxi)-metil]fenil}carbamoil)amino]metilJpiridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-[(butanoiloxi)metiljpiridinio; 1—{[({(2S)—2—[(Acetiloxi)metil]pirrolidin-l-il}-carbonil)oxi]metil}-3-{[({4-[(bifenil-2-iloxi)metil]fenil}-carbamoil)amino]metilJpiridinio; 1-[1-(Acetiloxi)-2-metilpropil]-3-{[({4-[(bifenil 2-iloxi)metil]feniljcarbamoil) amino]metilJpiridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]feniljcarbamoil)-amino]metil}-1-{1-[(2-metilpropanoil)oxi]etilJpiridinio; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{[(2-metilpropanoil)oxi]metil}piridinio; N-{[(3-{[({4-[(bifenil-2-iloxi)metil]fenil}-carbamoil)amino]metil}piridinio-1-il)metoxi]carbonil}-glicinato de metilo; 3-{[({4-[(Bifenil-2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-[({[2-(metoxicarbonil)piperidin-l-il]-carbonil}oxi)metil]piridinio; 1-[1-(Benzoiloxi)etil]-3-{[({4-[(bifenil-2-iloxi)-metil]fenil}carbamoil)amino]metil}piridinio; 1-[1-(Benzoiloxi)-2-metilpropil]-3-{[({4-[(bifenil 2-iloxi)metil]fenil}carbamoil)amino]metil}-piridinio; 1-[(Acetiloxi)metil]-3-{[({4-[2-(bifenil-2-il)-etoxi]fenil}carbamoil)amino]metil}piridinio; 1-[(Benzoiloxi)metil]-3-{[({4-[2-(bifenil-2-il)-etoxi]fenil}carb amoil)amino]metil}piridinio; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{[(2,2- dimetilpropanoil)oxi]metil}piridinio; 1-[1-(Acetiloxi)etil]-3-{[({4-[2-(bifenil-2-il)-etoxi]fenil}carbamoil)amino]metil}piridinio; 1-[1-(Acetiloxi)-2-metilpropil]-3-{[({4-[2-(bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil) amino]metil}piridinio; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{l-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]etil}piridinio; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)- amino]metil}-1-{1-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-2-metil-propil}piridinio; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-[(butanoiloxi)metil]piridinio; 1-[1-(Benzoiloxi)etil]-3-{[({4-[2-(bifenil-2-il)-etoxi]fenil}carbamoil)amino]metil}piridinio; 1-[1-(Benzoiloxi)-2-metilpropil]-3-{[({4-[2-(bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil) amino]metil}piridinio; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{[(2-metilpropanoil)oxi]metil}piridinio; 1-{[({(2S)-2-[(Acetiloxi)metil]pirrolidin-1-il}-carbonil)oxi]metil}-3-{[({4-[2-(bifenil-2-il)etoxi]fenil}-carbamoil)mino] metil}piridinio; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-[({[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-carbonil}oxi)metiljpiridinio; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{1-[(2-metilpropanoil)oxi]etil}piridinio; N-{[(3-{[({4-[2-(bifenil-2-il)etoxi]fenil}-carbamoil)amino]metil}piridinio-1-il)metoxi]carbonil}-glicinato de metilo; N-{[(3-{[({4-[2-(bifenil-2-il)etoxi]fenil}-carbamoil)amino]metil}piridinio-1-il)metoxi]carbonil}-beta-alaninato de metilo; N- { [ ( 3 - { [ ( {4 - [2 - (bifenil-2 - il ) etoxi] fenil } - carbamoil)amino]metil}piridinio-1-il)metoxi]carbonil}-N-metilglicinato de metilo; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-(metoximetil)piridinio; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-[({[(2S)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-l-il]-carbonil}oxi)metiljpiridinio; 3—{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{[(piridin-3- ilcarbonil)oxi]metil}piridinio; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{[(4-metoxi-4-oxobutanoil)oxi]metil}-piridinio; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{[(2-hidroxibenzoil)oxi]metil}piridinio; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{[(dietilcarbamoil)oxi]metil}piridinio; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-[({[(2S)-2-(2- hidroxipropan-2-il)pirrolidin 1-il]carbonil}oxi)etil] piridinio; 3-{[({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-({[(2-metoxietil)carbamoil]oxijmetil)-piridinio; 3-{ [({4-[2-(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{[(pirrolidin-1-ilcarbonil)oxi]metil}-piridinio; y 3—{[({4-[2—(Bifenil-2-il)etoxi]fenil}carbamoil)-amino]metil}-1-{ [(morfolin-4-ilcarbonil)oxi]metil}piridinio; y sales y solvatos f rmacéuticamente aceptables de los mismos.
44. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
45. Un método para tratamiento de cáncer, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 o una composición farmacéutica de la reivindicación 44 a un paciente.
46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el paciente es un paciente humano.
47. El método de conformidad con la reivindicación 45 o 46, caracterizado porque además comprende identificar un paciente en necesidad de este tratamiento.
48. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-47, caracterizado porque además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de PARP al paciente.
49. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-48, caracterizado porque el activador de PARP se administra antes, después o al mismo tiempo como el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-43 o una composición farmacéutica de la reivindicación 44.
50. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el activador de PARP se selecciona a partir de agentes alquilantes, metil-metano-sulfonato (MMS), N-metil-N'nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG), nitrosoureas, N-metil-N-nitrosourea (MNU), estreptozotocina, carmustina, lomustina, mostazas de nitrógeno, melfalán, ciclofosfamida, uramustina, ifosfamida, clorambucilo, mecloretamina, sulfonatos de alquilo, busulfán, platinas, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, nedaplatina, satraplatina, triplatina-tetranitrato, agentes de alquilación de ADN no clásicos, temozolomida, dacarbazina, mitozolamide, procarbazina, altretamina, radiación, rayos X, rayos gamma, partículas cargadas, UV, terapia de radioisótopos dirigidos o sistémicos, agentes de daño a ADN, inhibidores de topoisomerasa, camptotecina, beta-lapacona, irinotecano, etopósido, antraciclinas, doxorrubíciña, daunorrubíciña, epirubicina, idarubicina, valrubicina, mitoxantrona, generadores de oxígeno reactivo, menadiona, peroxinitrito y anti-etabolitos, 5-FU, raltetrexed, pemetrexed, pralatrexato, metotrexato, gemcitabina, tioguanina, fludarabina, azatioprina, citarabina, mercaptopurina, pentostatina, cladribina, ácido fólico, y floxuridina.
51. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-50, caracterizado porque las células del cáncer tienen sistemas funcionales de recombinación homologa (HR).
52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque además comprende identificar las células del cáncer como que tienen sistemas funcionales de HR.
53. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-52, caracterizado porque además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente que no daña el ADN al paciente, en donde el agente que no daña el ADN no es un activador de PARP y no es un compuesto de ninguna de las reivindicaciones 1-44 o una composición farmacéutica de la reivindicación 44.
54. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-47, caracterizado porque además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de PARP al paciente.
55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el inhibidor de PARP se selecciona de olaparib, AG014699/PF-01367338, INO-1001, ABT-888, iniparib, BSI-410, CEP-9722, MK4827, y E7016, o combinaciones de estos.
56. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-47, 54, y 55, caracterizado porque el cáncer no tiene un sistema funcional de recombinación homologa (HR).
57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque además comprende identificar las células del cáncer como que no tienen sistemas funcionales de HR.
58. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-47 y 53-57, caracterizado porque además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente que daña al ADN al paciente, en donde el agente de daño al ADN es diferente de un inhibidor de PARP.
59. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente de daño al ADN se selecciona de agentes de daño al ADN, inhibidores de topoisomerasa, camptotecina, beta-lapacona, irinotecano, etopósido, antracielinas, doxorrubíciña, daunorrubíciña, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, valrubicina, generadores de oxígeno reactivo, menadiona, peroxinitrito, y anti-metabolitos, 5-FU, raltetrexed, pemetrexed, pralatrexate, metotrexato, gemcitabina, tioguanina, fludarabina, azatioprina, citarabina, mercaptopurina, pentostatina, cladribina, ácido fólico, y floxuridina.
60. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-59, caracterizado porque además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de timidilato-sintasa al paciente.
61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el inhibidor de timidilato-sintasa inhibe directamente o indirectamente a timidilato-sintasa.
62. El método de conformidad con la reivindicación 60 o 61, caracterizado porque el inhibidor de timidilato-sintasa se selecciona de 5-FU, raltitrexed, y pemetrexed.
63. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-62, caracterizado porque las células del cáncer exhiben bajos niveles de expresión de Naprtl.
64. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque además comprende administrar ácido nicotínico o un compuesto capaz de formar ácido nicotínico in vivo, al paciente.
65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el compuesto o la composición farmacéutica se administra a una dosis que excede la dosis máxima tolerada como se determina por monoterapia del compuesto o la composición farmacéutica.
66. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-64, caracterizado porque el cáncer subexpresa Nampt.
67. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-47, caracterizado porque el cáncer se selecciona a partir de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide, linfoma de células de manto, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, tumor de Wilms, carcinoma cervical, carcinoma testicular, sarcoma de tejido blando, macro globulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinoma primario de cerebro, melanoma maligno, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de estómago, carcinoma de colon, insulinoma pancreático maligno, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinoma, micosis fungoides, carcinoma de cabeza o cuello, sarcoma osteogénico, carcinoma pancreático, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma esofágico, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, carcinoma de células renales, carcinoma endometrial, policitemia vera, trombocitis esencial, carcinoma de corteza suprarrenal, cáncer de piel, y carcinoma prostática.
68. Un método para tratamiento de cáncer, inflamación sistémica o crónica, artritis reumatoide, diabetes, obesidad, enfermedad autoinmunitaria mediada por células T, isquemia, y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y trastornos, en un paciente humano, caracterizado porque comprende identificar un paciente en necesidad de este tratamiento y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 o una composición farmacéutica de la reivindicación 44.
69. Un método para retrasar el comienzo o reducir la severidad de, uno o más síntomas de cáncer, inflamación sistémica o crónica, artritis reumatoide, diabetes, obesidad, enfermedad autoinmunitaria mediada por células T, isquemia, y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y los trastornos, en un paciente humano, caracterizado porque comprende identificar un paciente en necesidad de este tratamiento y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 o una composición farmacéutica de la reivindicación 44.
70. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44 para la elaboración de un medicamento útil para terapia humana.
71. El uso de conformidad con la reivindicación 70, en donde la terapia comprende terapia para el tratamiento de cáncer, inflamación sistémica o crónica, artritis reumatoide, diabetes, obesidad, enfermedad autoinmunitaria mediada por células T, isquemia, y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y trastornos, en un paciente humano.
72. El uso de conformidad con la reivindicación 70, en donde la terapia comprende terapia para el retraso del comienzo de, o reducir los síntomas de, cáncer, inflamación sistémica o crónica, artritis reumatoide, diabetes, obesidad, enfermedad autoinmunitaria mediada por células T, isquemia, y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y trastornos, en un paciente humano.
73. Una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 para usarse como un medicamento.
74. Una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 para usarse en el tratamiento de cáncer, inflamación sistémica o crónica, artritis reumatoide, diabetes, obesidad, enfermedad autoinmunitaria mediada por células T, isquemia, y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades y trastornos.
75. La composición de conformidad con la reivindicación 74, para usarse en el tratamiento de cáncer.
76. Un método para identificar un cáncer que es probablemente susceptible al tratamiento con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43, caracterizado porque comprende: obtener una muestra de biopsia del cáncer,- determinar el nivel de expresión de enzimas en rutas para la biosíntesis de NAD con relación a un tejido de control no canceroso, en donde, si el nivel de expresión de las enzimas en estas rutas se reduce con relación a un tejido de control no canceroso, el cáncer se identifica como probablemente susceptible a tratamiento con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43.
77. Un método para producir un compuesto, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto que tiene una estructura de acuerdo al compuesto I de origen, en donde Ri, R2, Rs, R6, Y, o, p, y q son como se definen para la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1; - _ - [¾1q-5 Compuesto I de origen con una porción deseada de profármaco, en donde X es Cl o Br y A, R?, y Re son como se definen para la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1; V R7 Y oN. Porción de profármaco bajo condiciones adecuadas para producir un compuesto que tiene una estructura de acuerdo a la fórmula I como se define en la reivindicación 1.
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