ES2672468T3 - Momelotinib deuterado - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de entre Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, W1 y W2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno y deuterio; con la condición de que: a. Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3 y Z4, sean cada uno deuterio; o b. W1 y W2 son cada uno deuterio.

Description

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DESCRIPCION

Momelotinib deuterado Antecedentes de la invención

Muchos medicamentos actuales tienen malas propiedades de absorción, distribución, metabolismo y/o excreción (ADME) que impiden su uso más amplio o limitan su uso en ciertas indicaciones. Las malas propiedades de ADME son también una razón importante para el fracaso de los fármacos candidatos en ensayos clínicos. Aunque en algunos casos pueden usarse tecnologías de formulación y estrategias de profármacos para mejorar ciertas propiedades de ADME, frecuentemente estos enfoques no abordan los problemas de ADME subyacentes que existen para muchos fármacos y candidatos a fármacos. Uno de dichos problemas es un metabolismo rápido que causa que una serie de fármacos, que de otra manera serían altamente efectivos en el tratamiento de una enfermedad, sean eliminados demasiado rápidamente del cuerpo. Una posible solución para la eliminación rápida del fármaco es una dosificación frecuente o alta para alcanzar un nivel plasmático suficientemente alto del fármaco. Sin embargo, esto introduce una serie de posibles problemas de tratamiento, como un cumplimiento deficiente por parte del paciente con el régimen de dosificación, efectos secundarios que se agudizan con dosis más altas y un aumento del costo del tratamiento. Un fármaco de rápida metabolización puede exponer también a los pacientes a metabolitos tóxicos o reactivos no deseados.

Otra limitación de ADME que afecta a muchos medicamentos es la formación de metabolitos tóxicos o biológicamente reactivos. Como resultado, algunos pacientes que reciben el fármaco pueden experimentar toxicidades, o la dosificación segura de dichos fármacos puede ser limitada de manera que los pacientes reciban una cantidad subóptima del agente activo. En ciertos casos, la modificación de los intervalos de dosificación o los enfoques de formulación puede ayudar a reducir los efectos clínicos adversos, pero frecuentemente la formación de dichos metabolitos no deseados es intrínseca al metabolismo del compuesto.

En algunos casos seleccionados, un inhibidor metabólico se administrará conjuntamente con un fármaco que se elimina demasiado rápidamente. Este es el caso con la clase de fármacos inhibidores de la proteasa que se usan para tratar la infección por el VIH. La FDA recomienda que estos fármacos se dosifiquen conjuntamente con ritonavir, un inhibidor de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), la enzima típicamente responsable de su metabolismo (véase Kempf, D.J. et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41 (3): 654-60). Sin embargo, Ritonavir causa efectos adversos y aumenta la carga de píldoras para los pacientes con VIH que ya deben tomar una combinación de diferentes fármacos. De manera similar, el inhibidor de CYP2D6, quinidina, se ha añadido al dextrometorfano con el fin de reducir el rápido metabolismo de CYP2D6 del dextrometorfano en un tratamiento de la afección pseudobulbar o labilidad emocional. Sin embargo, la quinidina tiene efectos secundarios no deseados que limitan enormemente su uso en una potencial terapia de combinación (véanse Wang, L et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56 (6 Pt 1): 659-67; y la etiqueta de la FDA para la quinidina en
www.accessdata.fda.gov).

En general, la combinación de fármacos con inhibidores del citocromo P450 no es una estrategia satisfactoria para reducir el aclaramiento o la depuración del fármaco. La inhibición de la actividad de una enzima CYP puede afectar al metabolismo y al aclaramiento de otros fármacos metabolizados por esa misma enzima. La inhibición de CYP puede causar la acumulación de otros fármacos en el cuerpo a niveles tóxicos.

Una estrategia potencialmente atractiva para mejorar las propiedades metabólicas de un fármaco es la modificación con deuterio. En este enfoque, se intenta ralentizar el metabolismo mediado por CYP de un fármaco deseados o reducir la formación de metabolitos no deseados mediante la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno por átomos de deuterio. El deuterio es un isótopo seguro, estable y no radiactivo del hidrógeno. En comparación con el hidrógeno, el deuterio forma enlaces más fuertes con el carbono. En casos seleccionados, la mayor fuerza de enlace impartida por el deuterio puede tener un impacto positivo sobre las propiedades de ADME de un fármaco, creando el potencial para una eficacia, seguridad y/o tolerabilidad mejoradas del fármaco. Al mismo tiempo, debido a que el tamaño y la forma del deuterio son esencialmente idénticos a los del hidrógeno, no se espera que la sustitución del hidrógeno por deuterio afecte a la potencia bioquímica y a la selectividad del fármaco en comparación con la entidad química original que solo contiene hidrógeno.

En los últimos 35 años, se ha informado acerca de los efectos de la sustitución con deuterio sobre la tasa de metabolismo para un porcentaje muy pequeño de fármacos aprobados (véase, por ejemplo, Blake, MI et al., J Pharm Sci, 1975, 64: 367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14: 1-40 ("Foster"); Kushner, DJ et al., Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88.; Fisher, MB et al., Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9: 101-09 ("Fisher")). Los resultados han sido variables e impredecibles. Para algunos compuestos, la deuteración causó un menor aclaramiento metabólico in vivo. Para otros, no hubo cambios en el metabolismo. Aún otros demostraron un mayor aclaramiento metabólico. La variabilidad en los efectos del deuterio ha conducido también a los expertos a cuestionar o descartar la modificación con deuterio como una estrategia de diseño de fármacos viable para inhibir

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el metabolismo adverso (véase Foster en la página 35 y Fisher en la página 101). Los efectos de la modificación con deuterio sobre las propiedades metabólicas de un fármaco no son predecibles, incluso cuando los átomos de deuterio se incorporan en sitios conocidos del metabolismo. Solo preparando y ensayando realmente un fármaco deuterado puede determinarse si la tasa de metabolismo diferirá de la de su contraparte no deuterada y de qué manera. Véase, por ejemplo, Fukuto et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76) Muchos fármacos tienen múltiples sitios en los que el metabolismo es posible. El sitio o los sitios en los que se requiere la sustitución con deuterio y el grado de deuteración necesario para observar un efecto sobre el metabolismo, si lo hay, serán diferentes para cada fármaco.

CYT387, conocido también como momelotinib, y como dihidrocloruro de N-(cianometil)-4- [2-[4-(4- morfolinil)fenilamino]pirimidin-4-il]benzamida, es un inhibidor de Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 2 (JAK2), desarrollado en la actualidad por YM Biosciences para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas crónicas (MPNs). Se encuentra también en ensayos clínicos para la mielofibrosis primaria, la post-policitemia vera posterior y la post-trombocitemia esencial.

A pesar de las propiedades beneficiosas de momelotinib, se desean avances adicionales en el tratamiento de trastornos que pueden ser tratados con un inhibidor de JAK1 y JAK2.

Otros documentos de la técnica anterior divulgan lo siguiente:

El documento WO 2008/109943 A1 se refiere a compuestos de fenil amino pirimidina que son inhibidores de proteína quinasas incluyendo quinasas JAK. En particular, los compuestos son selectivos para las quinasas JAK2. Los inhibidores de quinasas pueden usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con quinasas tales como enfermedades inmunológicas e inflamatorias incluyendo trasplantes de órganos; enfermedades hiperproliferativas incluyendo cáncer y enfermedades mieloproliferativas; enfermedades virales; enfermedades metabólicas; y enfermedades vasculares

A. Pardanani et al., Leukemia (2009) 23, 1441-1445 describe CYT387, un inhibidor selectivo de JAK1/JAK2: evaluación in vitro de la selectividad de quinasas y estudios preclínicos usando líneas celulares y células primarias de pacientes con policitemia vera.

El documento WO 2014/114274 A1 se refiere a un compuesto de fenil amino pirimidina deuterado y a una composición farmacéutica que contiene el mismo. Se proporcionan específicamente un compuesto de fenil amino pirimidina deuterado, y una composición farmacéutica que contiene el compuesto, o polimorfo, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto puede tratar y/o prevenir enfermedades relacionadas con las quinasas JAK, tales como enfermedad proliferativa de la médula ósea, cáncer, enfermedades inmunológicas y similares.

Cath O'Driscoll en Chemistry & Industry, Society of Chemical Industry, 9 de Marzo de 2009, páginas 24-26 informa que intercambiar átomos de hidrógeno seleccionados por deuterio podría ser una ruta rápida para fabricar fármacos más seguros y duraderos.

R. Tung, Innovations in Pharmaceutical Technology, Samedan Ltd., GB, N° 32, 1 de Marzo de 2010, páginas 2426, 28 describe que el deuterio ofrece una sutil, pero a veces poderosa, herramienta de química médica que ha recibido poca atención hasta la fecha, pero cuando se aplica a compuestos con una utilidad terapéutica bien comprendida, la deuteración selectiva puede usarse para crear nuevos fármacos que aborden necesidades médicas significativas no satisfechas.

El documento WO 2010/151710 A2 se refiere a nuevas quinolinas y quinazolinas, sus derivados, sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por proteínas quinasas.

A.B. Foster, Advances in Drug Research, Academic Press, Londres, GB, Vol. 14, 1 de Enero de 1985, páginas 1-40 describe los efectos del isótopo deuterio en el metabolismo de fármacos y xenobióticos: implicaciones para el diseño de fármacos.

El documento WO 2011/101161 A1 divulga derivados de pirazol, así como un procedimiento para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en terapia como inhibidores de Janus quinasas (JAK).

El documento US 2010/0291026 A1 se refiere a inhibidores de piperidina de la actividad Janus quinasa 3, a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a procedimientos de uso de los mismos.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

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El término "tratar" significa reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o un trastorno definidos en la presente memoria), disminuir la gravedad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.

"Enfermedad" significa cualquier afección o trastorno que daña o interfiere con la función normal de una célula, tejido u órgano.

Se reconocerá que se produce una cierta variación de la abundancia isotópica natural en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales químicos usados en la síntesis. De esta manera, una preparación de momelotinib contendrá inherentemente pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados. La concentración de isótopos de hidrógeno y carbono estables y naturalmente abundantes, a pesar de esta variación, es pequeña e inmaterial en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de los compuestos de la presente invención. Véase, por ejemplo, Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725.

En los compuestos de la presente invención, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Además, a menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "D" o "deuterio", se entiende que la posición tiene deuterio en una abundancia que es al menos 3.000 veces mayor que la abundancia natural de deuterio, que es del 0,015% (es decir, al menos un 45% de incorporación de deuterio).

La expresión "factor de enriquecimiento isotópico", como se usa en la presente memoria, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado.

En otras realizaciones, un compuesto de la presente invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3.500 (una incorporación de deuterio del 52,5% en cada átomo de deuterio designado), de al menos 4.000 (una incorporación de deuterio del 60%), de al menos 4.500 (una incorporación de deuterio del 67,5%), al menos 5.000 (75% de deuterio), de al menos 5.500 (una incorporación de deuterio del 82,5%), de al menos 6.000 (una incorporación de deuterio del 90%), de al menos 6.333,3 (una incorporación de deuterio del 95%), de al menos 6.466,7 (una incorporación de deuterio del 97%), de al menos 6.600 (una incorporación de deuterio 99%), o de al menos 6.633,3 (una incorporación de deuterio del 99,5%).

El término "isotopólogo" se refiere a una especie en la que la estructura química difiere de un compuesto específico de la presente invención solo en su composición isotópica.

El término "compuesto", cuando hace referencia a un compuesto de la presente invención, se refiere a una colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica, excepto que puede haber variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas. De esta manera, será evidente para los expertos en la técnica que un compuesto representado por una estructura química particular que contiene átomos de deuterio indicados, contendrá también cantidades menores de isotopólogos que tienen átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones de deuterio designadas en esa estructura. La cantidad relativa de dichos isotopólogos en un compuesto de la presente invención dependerá de una serie de factores que incluyen la pureza isotópica de los reactivos deuterados usados para preparar el compuesto y la eficacia de la incorporación de deuterio en las diversas etapas de síntesis usadas para preparar el compuesto. Sin embargo, como se ha indicado anteriormente, la cantidad relativa de dichos isotopólogos in Toto será menos del 55% del compuesto. En otras realizaciones, la cantidad relativa de dichos isotopólogos in Toto será menos del 50%, menos del 47,5%, menos del 40%, menos del 32,5%, menos del 25%, menos del 17,5%, menos del 10%, menos del 5%, menos del 3%, menos del 1% o menos del 0,5% del compuesto.

La invención proporciona también sales de los compuestos de la invención.

Una sal de un compuesto de la presente invención se forma entre un ácido y un grupo básico del compuesto, tal como un grupo funcional amino, o una base y un grupo ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. Según otra realización, el compuesto es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a un componente que, dentro del alcance de un juicio médico sólido, es adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mamíferos sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, etc., indebidas, y éstas son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una parte iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal tras la administración a un receptor.

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Los ácidos empleados comúnmente para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido para-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, bitartárico ácido, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico ácido, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. De esta manera, dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y otras sales. En una realización, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y especialmente aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico.

La sal farmacéuticamente aceptable puede ser también una sal de un compuesto de la presente invención y una base. Las bases ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de metales alcalinos que incluyen sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoníaco, aminas orgánicas tales como mono-, di- o tri-alquilaminas no sustituidas o sustituidas con hidroxilo, diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metilamina, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-OH-alquilamina(Ci-C6)), tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2- hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.

Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, compuestos de Fórmula I) pueden contener un átomo de carbono asimétrico, por ejemplo, como resultado de una sustitución con deuterio o de cualquier otra manera. De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden existir como enantiómeros individuales o como mezclas de los dos enantiómeros. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención puede existir como una mezcla racémica o una mezcla no racémica, o como estereoisómeros individuales respectivos que están sustancialmente libres de otro posible estereoisómero. La expresión "sustancialmente libre de otros estereoisómeros", como se usa en la presente memoria, significa que menos del 25% de otros estereoisómeros, preferiblemente menos del 10% de otros estereoisómeros, más preferiblemente menos del 5% de otros estereoisómeros y más preferiblemente menos del 2% de otros estereoisómeros están presentes. Los procedimientos para obtener o sintetizar un enantiómero individual para un compuesto determinado son conocidos en la técnica y pueden aplicarse como sea posible a compuestos finales o a material de partida o a productos intermedios.

A menos que se indique lo contrario, cuando un compuesto divulgado se nombra o se representa mediante una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto.

La expresión "compuestos estables", como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir su fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útiles para los propósitos detallados en la presente memoria (por ejemplo, formulación en productos terapéuticos, productos intermedios para su uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos intermedios aislables o almacenables, el tratamiento de una enfermedad o una afección sensible a agentes terapéuticos).

Tanto "D" como "d" se refieren a deuterio. "dx-y" se refiere a una sustitución con un número de átomos de deuterio de x a y. "Estereoisómero" se refiere tanto a enantiómeros como a diastereómeros. Cada uno de entre "tert" y "t-" se refiere a terciario. "US" se refiere a Estados Unidos de América.

Un grupo está "sustituido con" un sustituyente cuando uno o más átomos de hidrógeno del grupo están remplazados por un número correspondiente de átomos sustituyentes (si el sustituyente es un átomo) o grupos (si el sustituyente es un grupo). Por ejemplo, "sustituido con deuterio" se refiere al remplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un número correspondiente de átomos de deuterio.

A lo largo de la presente memoria descriptiva, puede hacerse referencia a una variable de manera general (por ejemplo, "cada Y") o puede hacerse referencia a la misma específicamente (por ejemplo, Y1, Y2, Y3, etc.) A menos

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que se indique lo contrario, cuando se hace referencia a una variable de manera general, se pretende que incluya todas las realizaciones específicas de esa variable particular.

Compuestos terapéuticos

La presente invención en una realización proporciona un compuesto de Fórmula I:

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada uno de entre Y1, Y2, Y3, Y4, Z1 deuterio;

Z2, Z3

Z4, W1 y W2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno y

con la condición de que:

a. Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3 y Z4, sean cada uno deuterio; o

b. W1 y W2 son cada uno deuterio.

En una realización de Fórmula I, Y1 y Y2 son iguales; Y3 y Y4 son iguales; Z1 y Z2 son iguales; Z3 y Z4 son iguales; y W1 y W2 son iguales.

En una realización de Fórmula I, Y1, Y2, Y3 y Y4 son cada uno hidrógeno En un aspecto de esta realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno hidrógeno. En otro aspecto, Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno deuterio.

En una realización de Fórmula I, Y1, Y2, Y3 y Y4 son cada uno deuterio. En un aspecto de esta realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno hidrógeno En otro aspecto, Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno deuterio.

En una realización de Fórmula I, W1 y W2 son cada uno hidrógeno. En otra realización, W1 y W2 son cada uno deuterio.

En una realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula I seleccionado de entre uno cualquiera de los compuestos (Cmp) expuestos en la Tabla 1 (a continuación):

Tabla 1

N° de Cmp

12 3 4 N II co N II CM N II N W1 = W2

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H H D

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H D H

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H D D

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D H H

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(continuación)

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D H D

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D D H

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D D D

* Compuestos de referencia

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cualquier átomo no designado como deuterio en la Fórmula I está presente en su abundancia isotópica natural.

En otro conjunto de realizaciones, cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las realizaciones, aspectos o ejemplos expuestos anteriormente está presente en su abundancia isotópica natural.

La síntesis de los compuestos de Fórmula I puede conseguirse fácilmente por parte de químicos sintéticos con experiencia ordinaria haciendo referencia a las Síntesis Ejemplares y a los Ejemplos divulgados en la presente memoria. Pueden emplearse procedimientos relevantes e intermedios análogos a los de la publicación internacional de patente WO 2008/109943, utilizando reactivos y/o intermedios deuterados correspondientes y opcionalmente reactivos y/o intermedios que contienen otros isótopos para sintetizar los compuestos indicados en la presente memoria, o siguiendo protocolos sintéticos estándar conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos a una estructura química.

Síntesis Ejemplar

Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse como se describe en el Esquema 1 a continuación.

imagen2

Como se muestra en el Esquema 1, el compuesto 1, descrito en la publicación de patente WO20081099443, es tratado con 2 (preparado tal como se divulga en el Esquema 2 a continuación) para dar 3. El tratamiento de 3 con 4 como se muestra en el Esquema 1 proporciona un compuesto de Fórmula I.

Los ejemplos de análogos deuterados de Fórmula I que pueden prepararse a través de la ruta descrita en el esquema I se representan en la Tabla 2 (a continuación):

Tabla 2

N° de Cmp

Estructura del compuesto

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0 QD a N fy h -n

102*

N N y D D

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0 DO h iXitS. rrN'íNX DV-N-V) V D D

104*

0 H H 'n v ry Vy^ A'iAJ «V o-^Vo D

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i v h fY QvD í Y ^ f o.^VD □

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0 N N íj o n AT Y T ^ °xV D D

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Los intermedios 2 apropiadamente deuterados pueden prepararse de manera análoga a la divulgada en Kumar, D. et al Bioorg. Medicina. Chem. Lett. 2012, 22, 4377-4385) como se muestra en el Esquema 2 a continuación.

imagen4

Los ejemplos de intermedio 2 deuterado que pueden prepararse siguiendo la ruta descrita en incluyen los siguientes:

el esquema 2

imagen5

Los ejemplos de morfolinas deuteradas que pueden usarse como intermedios para la preparación del compuesto de Fórmula I incluyen los siguientes:

imagen6

La morfolina A puede prepararse, por ejemplo, como se describe en el Esquema 1 de la publicación internacional de patente WO2009154754. La morfolina B puede prepararse, por ejemplo, como se divulga en el Esquema 3 de la publicación internacional de patente WO2009023233. La morfolina C está disponible comercialmente en CDN Isotopes, Inc.

La preparación del aminonitrilo 4a deuterado (a continuación), que puede usarse en el Esquema 1, se ha descrito anteriormente en Felten, A. E. et al. Org. Lett. 2010, 12, 1916-1910.

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Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por la presente invención son solo aquellas que resultan en la formación de compuestos estables.

Composiciones

La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I (por ejemplo, incluyendo cualquiera de las fórmulas de la presente memoria), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo o los vehículos son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y, en el caso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, no perjudiciales para el receptor de los mismos en una cantidad usada en el medicamento.

Los vehículos, adyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas glicéridas parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Si es necesario, la solubilidad y la biodisponibilidad de los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas puede mejorarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Un procedimiento incluye el uso de excipientes lipídicos en la formulación. Véase " Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)", David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; y "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples", Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.

Otro procedimiento conocido para potenciar la biodisponibilidad es el uso de una forma amorfa de un compuesto de la presente invención formulado opcionalmente con un poloxámero, tal como LUTROL™ y PLURONIC™ (BASF Corporation), o copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno. Véase la patente de Estados Unidos 7.014.866; y las publicaciones de patente de Estados Unidos 20060094744 y 20060079502.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). En ciertas realizaciones, el compuesto de las fórmulas de la presente memoria se administra por vía transdérmica (por ejemplo, usando un parche transdérmico o técnicas iontoforéticas). Otras formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos, cápsulas de liberación sostenida, y en liposomas, y pueden prepararse mediante cualquier procedimiento bien conocido en la técnica de la farmacia. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20a ed. 2000).

Dichos procedimientos preparativos incluyen la etapa de asociación con la molécula a ser administrada de ingredientes tales como el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima los ingredientes activos con vehículos líquidos, liposomas o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y a continuación, si es necesario, dando forma al producto.

En ciertas realizaciones, el compuesto se administra por vía oral. Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, bolsitas o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; un polvo o gránulos; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; una emulsión líquida de aceite-en-agua; una emulsión líquida de agua-en-aceite; encapsulado en liposomas; o como un bolo, etc. Las cápsulas de gelatina blanda pueden ser útiles para contener dichas suspensiones, lo que puede aumentar de manera beneficiosa la velocidad de absorción del compuesto.

En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan incluyen comúnmente lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, como el estearato de magnesio. Para la

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administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.

Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen pastillas para chupar que comprenden los ingredientes en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia.

Las composiciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección, estériles, acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado secado y congelado (liofilizado) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse suspensiones y soluciones de inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.

Dichas soluciones para inyección pueden estar en forma, por ejemplo, de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o como medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener también un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas en forma de supositorios para la administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo: Rabinowitz JD and Zaffaroni AC, patente US 6.803.031, asignada a Alexza Molecular Delivery Corporation.

La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica. Para la aplicación tópica sobre la piel, la composición farmacéutica debería formularse con una pomada adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, parafina líquida, parafina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2- octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden aplicarse también tópicamente en el tracto intestinal inferior mediante formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Los parches transdérmicos tópicos y la administración iontoforética están incluidos también en la presente invención.

La aplicación de los productos terapéuticos objetivo puede ser local, de manera que sean administrados en el sitio de interés. Pueden usarse diversas técnicas para proporcionar las composiciones objetivo en el sitio de interés, tales como inyección, con el uso de catéteres, trócares, proyectiles, gel plurónico, endoprótesis, polímeros de liberación sostenida de fármacos u otro dispositivo que permita acceso interno.

De esta manera, según todavía otra realización, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en composiciones para revestir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos

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vasculares, endoprótesis o catéteres. Los revestimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables revestidos son conocidos en la técnica y se ejemplifican en las patentes US 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los revestimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles, tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo y sus mezclas. Opcionalmente, los revestimientos pueden revestirse adicionalmente con una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición. Los revestimientos para dispositivos invasivos deben incluirse dentro de la definición de vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable, ya que dichos términos se usan en la presente memoria.

Según otra realización, la invención proporciona un procedimiento de revestimiento de un dispositivo médico implantable que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo con la composición de revestimiento descrita anteriormente. Será obvio para los expertos en la técnica que el revestimiento del dispositivo se producirá antes de la implantación en un mamífero.

Según otra realización, la invención proporciona un procedimiento para impregnar un dispositivo de liberación de fármacos implantable que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo de liberación de fármacos con un compuesto o una composición de la presente invención. Los dispositivos de liberación de fármacos implantables incluyen, pero no se limitan a, cápsulas o balas de polímeros biodegradables, cápsulas de polímeros difusibles, no degradables, y obleas de polímeros biodegradables.

Según otra realización, la invención proporciona un dispositivo médico implantable revestido con un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la presente invención, de manera que dicho compuesto sea terapéuticamente activo.

Según otra realización, la invención proporciona un dispositivo de liberación de fármacos implantable impregnado con o que contiene un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la presente invención, de manera que dicho compuesto sea liberado desde dicho dispositivo y sea terapéuticamente activo.

Cuando un órgano o un tejido es accesible debido a su retirada desde un sujeto, dicho órgano o tejido puede lavarse en un medio que contiene una composición de la presente invención, una composición de la presente invención puede ser pintada sobre el órgano, o una composición de la presente invención puede ser aplicada de cualquier otra manera conveniente.

En otra realización, una composición de la presente invención comprende además un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico puede seleccionarse de entre cualquier compuesto o agente terapéutico que se conozca que tiene o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra con un compuesto que tiene el mismo mecanismo de acción que el momelotinib. Dichos agentes incluyen aquellos indicados como útiles en combinación con momelotinib.

Preferiblemente, el segundo agente terapéutico es un agente útil en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad o una afección seleccionada de entre neoplasias mieloproliferativas crónicas (MPNs), mielofibrosis primaria (PMF), post-policitemia vera (PV) o post-trombocitemia esencial (ET).

En otra realización, la invención proporciona formas de dosificación separadas de un compuesto de la presente invención y uno o más de entre cualquiera de los segundos agentes terapéuticos descritos anteriormente, en el que el compuesto y el segundo agente terapéutico están asociados entre sí. La expresión "asociados entre sí", como se usa en la presente memoria, significa que las formas de dosificación separadas se empaquetan juntas o se unen entre sí de manera que sea evidente que las formas de dosificación separadas se venden y se administran juntas (menos de 24 horas una de la otra, consecutiva o simultáneamente).

En las composiciones farmacéuticas de la invención, el compuesto de la presente invención está presente en una cantidad eficaz. Como se usa en la presente memoria, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen de dosificación apropiado, es suficiente para tratar el trastorno objetivo.

La interrelación de las dosis para animales y seres humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219. El área de superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso del sujeto. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.

En una realización, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede estar comprendida entre 5 mg y 500 mg, tal como entre 10 mg y 400 mg, tal como entre 50 mg y 300 mg, tal como entre 100 mg y 200 mg, tal como 150 mg, en el que cualquiera de las cantidades anteriores puede administrarse una vez al día.

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En una realización, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede estar comprendida entre 2,5 mg y 250 mg, tal como entre 5 mg y 200 mg, tal como entre 25 mg y 150 mg, tal como entre 50 mg y 100 mg, tal como 70 mg, en el que cualquiera de las cantidades anteriores puede administrarse dos veces al día.

Las dosis efectivas variarán también, como reconocen los expertos en la técnica, dependiendo de las enfermedades tratadas, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, el sexo, la edad y el estado de salud general del sujeto, el uso de excipientes, la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos como el uso de otros agentes y el juicio del médico tratante.

Para composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo agente terapéutico, una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico está comprendida entre aproximadamente el 20% y el 100% de la dosificación utilizada normalmente en un régimen de monoterapia usando solo ese agente. Preferiblemente, una cantidad eficaz está comprendida entre aproximadamente el 70% y el 100% de la dosis monoterapéutica normal. Las dosificaciones monoterapéuticas normales de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Wells et al., Eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a edición, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, edición de lujo, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), cada una de cuyas referencias se incorpora a la presente memoria, por referencia, en su totalidad.

Compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad

En otra realización, la invención proporciona un procedimiento in vitro para inhibir un miembro de la familia de quinasas Janus quinasa (JAK) en una célula, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto de Fórmula I de la presente memoria. En una realización, la quinasa JAK es JAK1. En una realización, la quinasa JAK es JAK2.

Según otra realización, la invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre neoplasmas mieloproliferativos crónicos (MPNs), mielofibrosis primaria (PMF), post- policitemia vera (PV) o post-trombocitemia esencial (ET).

La identificación de un sujeto que necesita dicho tratamiento puede depender del juicio de un sujeto o un profesional de la salud y puede ser subjetiva (por ejemplo, una opinión) u objetiva (por ejemplo, medible mediante un ensayo o un procedimiento de diagnóstico). En una realización, el sujeto es un paciente.

Cualquiera de los tratamientos anteriores comprende la etapa adicional de administrar conjuntamente al sujeto que lo necesita uno o más segundos agentes terapéuticos. La elección del segundo agente terapéutico puede realizarse de entre cualquier segundo agente terapéutico conocido por ser útil para la administración conjunta con momelotinib. La elección del segundo agente terapéutico depende también de la enfermedad o la afección particular a tratar. Los ejemplos de segundos agentes terapéuticos que pueden emplearse en los procedimientos de la presente invención son productos terapéuticos útiles en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre neoplasmas mieloproliferativos crónicos (MPNs), mielofibrosis primaria (PMF), post-policitemia vera (PV) o post-trombocitemia esencial (ET).

La expresión "administrado conjuntamente", como se usa en la presente memoria, significa que el segundo agente terapéutico puede administrarse junto con un compuesto de la presente invención como parte de una única forma de dosificación (tal como una composición de la presente invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico, como se ha descrito anteriormente) o como múltiples formas de dosificación separadas. De manera alternativa, el agente adicional puede administrarse antes, consecutivamente con o después de la administración de un compuesto de la presente invención. En dicho tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de la presente invención como el segundo o los segundos agentes terapéuticos se administran mediante procedimientos convencionales. La administración de una composición de la presente invención, que comprende tanto un compuesto de la invención como un segundo agente terapéutico, a un sujeto no excluye la administración separada de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de la presente invención a dicho sujeto en otro momento durante un curso de un tratamiento.

Las cantidades efectivas de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas por los expertos en la técnica y las directrices para la dosificación pueden encontrarse en patentes y solicitudes de patentes publicadas a las que se hace referencia en la presente memoria, así como en Wells et al., Eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a edición, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, edición de lujo, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) y otros textos médicos. Sin embargo, la determinación del intervalo óptimo de cantidad eficaz del segundo agente terapéutico está dentro del alcance del experto en la materia.

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En una realización de la invención, cuando se administra un segundo agente terapéutico a un sujeto, la cantidad eficaz del compuesto de la presente invención es menor de la que sería su cantidad eficaz si no se administrara el segundo agente terapéutico. En otra realización, la cantidad eficaz del segundo agente terapéutico es menor de la que sería su cantidad eficaz si no se administrara el compuesto de la presente invención. De esta manera, pueden minimizarse los efectos secundarios no deseados asociados con altas dosis de cualquiera de los agentes. Otras ventajas potenciales (que incluyen, sin limitación, regímenes de dosificación mejorados y/o un menor coste de los fármacos) serán evidentes para los expertos en la técnica.

En todavía otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I solo o junto con uno o más de los segundos agentes terapéuticos descritos anteriormente en la fabricación de un medicamento, bien como una única composición o bien como formas de dosificación separadas, para el tratamiento en un sujeto de una enfermedad, trastorno o síntoma establecido anteriormente.

Ejemplos

Ejemplo 1. Evaluación de estabilidad metabólica

Ensayo microsomal: Se obtuvieron microsomas hepáticos humanos (20 mg/ml) de Xenotech, LLC (Lenexa, KS). Se adquirieron p-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reducida (NADPH), cloruro de magnesio (MgCh) y dimetilsulfóxido (DMSO) de Sigma-Aldrich.

Determinación de la estabilidad metabólica: Se prepararon soluciones madre 7,5 mM de los compuestos de ensayo en DMSO. Las soluciones madre de 7,5 mM se diluyeron a 12,5-50 pM en acetonitrilo (ACN). Los microsomas hepáticos humanos de 20 mg/ml se diluyeron a 0,625 mg/ml en tampón de fosfato de potasio 0,1 M, pH 7,4, que contenía MgCh 3 mM. Los microsomas diluidos se añadieron a los pocillos de una placa de polipropileno de 96 pocillos profundos por triplicado. Se añadió una alícuota de 10 pl del compuesto de ensayo 12.5-50 pM a los microsomas y la mezcla se calentó previamente durante 10 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de solución de NADPH calentada previamente. El volumen de reacción final era de 0,5 ml y contenía 0,5 mg/ml de microsomas hepáticos humanos, compuesto de ensayo 0,25-1,0 pM y NADPH 2 mM en tampón de fosfato de potasio 0,1 M, pH 7,4 y MgCh 3 mM. Las mezclas de reacción se incubaron a 37°C y se retiraron alícuotas de 50 pl a los 0, 5, 10, 20 y 30 minutos y se añadieron a placas de 96 pocillos con pocillos poco profundos que contenían 50 pl de ACN enfriado con hielo con estándar interno para detener las reacciones. Las placas se almacenaron a 4°C durante 20 minutos, después de lo cual se añadieron 100 pl de agua a los pocillos de la placa antes de la centrifugación para sedimentar las proteínas precipitadas. Los sobrenadantes se transfirieron a otra placa de 96 pocillos y se analizaron para determinar las cantidades de parental restante mediante LC-MS/MS usando un espectrómetro de masas Applied Bio-systems API 4000. Se siguió el mismo procedimiento para la contraparte no deuterada del compuesto de Fórmula I y para el control positivo, 7-etoxicumarina (1 pM). Los ensayos se realizaron por triplicado.

Análisis de los datos: Los t-^s in vitro para los compuestos de ensayo se calcularon a partir de las pendientes de la relación de la regresión lineal del % parental restante (ln) frente al tiempo de incubación.

t y2 in vitro = 0,693/k

k = -[pendiente de la regresión lineal del % parental restante (ln) frente al tiempo de incubación] Se realizó un análisis de datos usando el software Microsoft Excel.

Sin una descripción adicional, se cree que una persona experta en la materia, usando la descripción y los ejemplos ilustrativos anteriores, puede fabricar y utilizar los compuestos de la presente invención y puede llevar a la práctica la materia reivindicada. Debe entenderse que la descripción y los ejemplos anteriores presentan simplemente una descripción detallada de ciertas realizaciones preferentes.

Claims (13)

1. 5

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   1. Un compuesto de Fórmula I:

   REIVINDICACIONES

   imagen1

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

   12341234 1 2

   cada uno de entre Y, Y, Y, Y, Z, Z, Z, Z, W y W se selecciona independientemente de entre hidrógeno y deuterio;

   con la condición de que:

   a. Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3 y Z4, sean cada uno deuterio; o

   b. W1 y W2 son cada uno deuterio.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W1 y W2 son cada uno deuterio.
3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Y1, Y2, Y3 y Y4 son cada uno deuterio.
4. 4. El compuesto de la reivindicación 2 o 3, en el que Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno hidrógeno
5. 5. El compuesto de la reivindicación 2 o 3, en el que Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno deuterio.
6. 6. El compuesto de la reivindicación 2, 4 o 5 en el que Y1, Y2, Y3 y Y4 son cada uno hidrógeno
7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno deuterio.
8. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que W1 y W2 son cada uno hidrógeno
9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de entre uno cualquiera de los compuestos (Cmp) expuestos en la Tabla 1 (a continuación):

   Tabla 1

   N° de Cmp

   12 3 4 N II co N II CM N II N W1 = W2

   101

   H H D

   103

   H D D

   105

   D H D

   106

   D D H

   107

   D D D

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cualquier átomo no designado como deuterio en la Fórmula I está presente en su abundancia isotópica natural.
10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.
11. 11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

    5 12. El compuesto de la reivindicación 1 o composición de la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de una

    enfermedad seleccionada de entre neoplasias mieloproliferativas crónicas (MPN), mielofibrosis primaria (PMF), post-policitemia vera (PV) o post-trombocitemia esencial (ET).
12. 13. Un procedimiento in vitro para inhibir un miembro de la familia de quinasas JAK en una célula, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 11.

    10 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que cada posición designada

    específicamente como deuterio tiene al menos una incorporación de deuterio del 90%.
13. 15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que cada posición designada específicamente como deuterio tiene al menos una incorporación de deuterio del 95%.