MX2011002240A - Nuevos derivados de urea y tiourea. - Google Patents

Nuevos derivados de urea y tiourea.

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MX2011002240A
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Fredrik Bjoerkling
Mette Knak Christensen
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Abstract

La presente solicitud describe compuestos de la fórmula (I) en donde X es =O, =S, =NH, =NOH, y =NO-Me; A es -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=S)- y P(=O) (R5)-; B es, -O-, (CH2)3-6, y O-(CH2)2-5-; D es, -O-, -CR7R8 -y -NR9 m es 0-12, n es 0-12, m+n es 1-20; p es 0-4; R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y profármacos de los mismos. La solicitud también describe el compuesto para el uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o una condición provocada por un nivel elevado de nicotinamida-fosforibo siltransferasa (NAMPRT), por ejemplo, trastornos inflamatorios y de reparación de tejido; dermatosis; enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Síndrome de Inmunodefíciencia Adquirida (SIDA), síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos, ataxia telengiectasia.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE UREA Y TIOUREA Campo de la Invención Esta invención se refiere a derivados de urea y tiourea que son útiles para la inhibición de la enzima nicotinamida- fosforibosiltransferasa (NAMPRT) , y al uso médico de estos derivados.
Antecedentes de la Invención La inhibición de la enzima nicotinamida-fosforibosiltransferasa (NAMPRT) da por resultado la inhibición de NF-kB, la inhibición de NF-kB que es el resultado de disminuir las concentraciones celulares de nicotinamida-adenina-dinucleótido (NAD) (Beauparlant et al. (2007) AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cáncer Therapeutics, 2007 Oct 22-26 Abstract nr A82; and Roulson et al. (2007) AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cáncer Therapeutics, 2007 Oct 22-26 Abstract nr A81) . Las células tumorales tienen expresión elevada de NAMPRT y una alta velocidad de movimiento de NAD debido a la alta actividad de la ADP-ribosilación requerida para la reparación de ADN, estabilidad del genoma, y mantenimiento de telómeros, lo que las hace más susceptibles a la inhibición de NAMPRT que las células normales. Esto también proporciona un fundamento para el uso de los compuestos de esta invención en combinación con REF. : 218302 agentes dañadores del ADN para futuros ensayos clínicos.
Las rutas de la biosíntesis de NAD se muestran en la Figura 1.
La NAMPRT está comprendida en la biosíntesis de nicotinamida-adenina-dinucleótido (NAD) y NAD(P). Se puede sintetizar NAD en células mamíferas por tres diferentes rutas que inician ya sea de triptófano vía ácido quinolínico, de ácido nicotínico (niacina) o de nicotinamida (niacinamida) .
El ácido quinolínico reacciona con fosforibosil -pirofosfato para formar niacina-mononucleótido (dNAM) usando la enzima ácido quinolínico- fosforibosiltranferasa3 que se encuentra en hígado, riñon y cerebro.
El ácido nicotínico (niacina) reacciona con PRPP para formar niacina-mononucleótido (dNAM) , usando la enzima niacina- fosforibosiltransferasa2 que está ampliamente distribuida en varios tejidos.
La nicotinamida (niacinamida) reacciona con PRPP para dar niacinamida-mononucleótido (NAM) usando la enzima nicotinamida- fosforibosiltransferasa (NAMPRT) 1 que también está ampliamente distribuida en varios tejidos.
La adición subsiguiente de adenosina-monofosfato a los mononucleótidos da por resultado la formación de los correspondientes dinucleótidos : Niacina-mononucleótido y niacinamida-mononucleótido que reaccionan con ATP para formar niacina-adenina-dinucleótido (dNAD) y niacinamida-adenina- dinucleótido (NAD) respectivamente. Ambas reacciones, aunque toman lugar en diferentes rutas, se catalizan por la misma enzima, NAD pirofosforilasa4.
Se requiere un pasó adicional de amidación para convertir niacina-adenina-dinucleótido (dNAD) a niacinamida-adeinina-dinucleótido (NAD) . La enzima que cataliza esta reacción es NAD-sintetasa5. El NAD es el precursor inmediato de niacinamida-adenina-dinucleótido-fosfato (NAD(P)) la reacción se cataliza por NAD-cinasa. Para detalles, ver, por ejemplo, Cory J. G. Purine and pyrimidine nucleotide metabolism In: Textbook of Biochemistry and Clinical Correlations 3ra edición ed. Devlin, T, iley, Brisbane 1992, pp 529-574.
Las células normales pueden utilizar típicamente ambos precursores de niacina y niacinamida para la síntesis de NAD(P), y en muchos casos adicionalmente triptófano o sus metabolitos. Por consiguienté, células gliales murinas usan niacina, niacinamida y ácido quinolínico (Grant et al. (1998) J. Neurochem. 70: 1759-1763). Los linfocitos humanos usan niacina y niacinamida (Carson et al. (1987) J. Immunol . 138: 1904-1907; Berger et al. (1982) Exp . Cell Res. 137; 79-88). Las células de hígado de rata usan niacina, niacinamida y triptófano (Yamada et al. (1983) Int. J. Vit . Nutr. Res. 53: 184-1291; Shin et al. (1995) Int. J. Vit. Nutr. Res. 65: 143-146; Dietrich (1971) Methods Enzymol . 18B; 144-149). Los eritrocitos humanos usan niacina y niacinamida (Rocchigiani et al. (1991) Purine and pyrimidine metabolism in man VII Part B ed. Harkness et al. Plenum Press Nueva York pp337-3490) . Los leucocitos de cobayos usan niacina (Flechner et al. (1970), Life Science 9: 153-162).
El NAD(P) está comprendido en una variedad de reacciones bioquímicas que son vitales a la célula y por lo tanto se han investigado completamente. También se ha estudiado el papel de NAD(P) en el desarrollo y crecimiento de tumores. Se ha encontrado que muchas células tumorales utilizan niacinamida para síntesis celular de NAD(P). Se piensa que la niacina y él triptófano que constituyen precursores alternativos en muchos tipos de células normales no se pueden utilizar en células tumorales, o al menos no a un grado suficiente para la supervivencia celular. La inhibición selectiva de una enzima que esté solo en la ruta de niacinamida (tal como NAMPRT) constituirá un método para la selección de fármacos específicos de tumor. Esto se ejemplifica por los inhibidores de NAMPRT que han estado en ensayos clínicos como agentes anticáncer, específicamente FK866/AP0866 , (ver Hasmann y Schemaínda, Cáncer Res 63 (21) : 7463-7442.) , CHS828/GMX1778 y su profármaco EB1627/GMX1777 (ver Hjarnaa et al, Cáncer Research 59; 5751-5757; Binderup et al, Bioorg Med Chem Lett 15:2491-2494). Se encuentran inhibidores adicionales de NAMPRT en O 2006/066584, O 2003/097602, WO 2003/097601, WO 2002/094813, WO 2002/094265, WO 2002/042265, WO 2000/61561, WO2000/61559 , WO 1997/048695, WO 1997/048696, WO 1997/048397, WO 1999/031063, WO 1999/031060 y WO 1999/031087.
Se conoce que varios derivados de urea, sustituidos de una manera específica tienen propiedades farmacológicamente útiles. En particular, se conoce que ciertos derivados poseen actividad terapéutica. Todos estos compuestos son sin embargo estructuralmente diferentes de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos que comprenden porciones de urea se describen en las siguientes publicaciones: Budd et al. (WO 2007/068473) describen el siguiente compuesto como un inhibidor de ??-3-cinasa: Bruce et al. (WO 2008/000421) describen compuestos de la siguiente estructura como inhibidores de ??-3-cinasa delta: Se describen inhibidores adicionales de ??-3-cinasa por Budd et al. (WO 2007/134827) : Weber et al. (DE 2614189) describen compuestos de la siguiente estructura genérica comó agentes analgésicos.
Ashwell et al. (2009) [WO 2009/026446] describen los siguientes compuestos como inhibidores de histona-desacetilasas : Los siguientes compuestos se listan en la Ambinter Stock Screening Collection del 20 de Febrero del 2009: Fitzmaurice et al (2007) describen las propiedades de los siguientes compuestos en solventes polares [Organic & Biomolecular Chemistry (2007) 5(11) 1706-1714] Morio et al (1998) [solicitud de patente Europea EP283040] describen el siguiente compuesto para el uso en material fotográfico: Inoue et al (1998) [EP 283041] describen el siguiente compuesto para el uso del material fotográfico: Schoue et al (1998) [ O 1998/54144] describen el siguiente compuesto como un inhibidor potencial de proliferación celular: Breve Descripción de la Invención Se cree que los nuevos compuestos de la invención están actuando en la enzima nicotinamida-fosforibosiltransferasa (NAMPRT) , y que la inhibición de NF-kB en etapas posteriores es el resultado de la disminución de concentraciones celulares de nicotinamida-adenina-dinucleótido (NAD) .
Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo a la reivindicación 1, y la utilización de estos compuestos en medicina, comparar reivindicaciones.18 , 19, 21 y 22.
Se pueden usar inhibidores de la enzima NAMPRT en el tratamiento de cáncer (WO 97/48696) , para provocar inmunosupresión (WO 97/48397) , para el tratamiento de enfermedades que comprenden angiogénesis (WO 2003/80054), para el tratamiento de artritis reumatoide o choque séptico (WO 2008/025857) , o para la profilaxis y el tratamiento de isquemia (EP 08102310.3 (solicitud no publicada)).
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 ilustra la ruta de la biosíntesis de NAD (de Biedermann E. et al, WO 00/50399) .
Descripción Detallada de la Invención Compuestos de la Invención La presente invención se refiere inter alia a derivados particulares de urea y tiourea que son útiles para la inhibición de la enzima nicotinamida-fosforibosiltransferasa (NAMPRT) .
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde X se selecciona de =0, =S, =NH, =NOH y =NO-Me; A se selecciona de -C(=0)-, -S(=0)2-/ -C(=S)- y -P(=0)(R5)-, en donde R5 se selecciona de Ci-6-alquilo, Cx-g-alcoxi e hidroxi ; B se selecciona de un enlace individual, -(CH2)3-6-, -O-, y -O- (CH2 ) 2-5 - D se selecciona de un enlace individual, -O-, CR7R8- y -NR9, en donde R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, d-12- lquilo, opcionalmente sustituido Ci-i2-alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; ra es un número entero de 0-12 y n es un número entero de 0-12, en donde la suma m+n es 1-20; p es un número entero de 0-4; R1 se selecciona de heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de hidrógeno, Ci-i2-alquilo opcionalmente sustituido, C3-i2-cicloalquilo opcionalmente sustituido, - [CH2CH20] x-io- (C!-s-alquilo opcionalmente sustituido) , Ci-12-alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R3 se selecciona de Ci-12-alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido C3-n-cicloalquilo opcionalmente sustituido, - .CH2CH20] i-io- (Ci-6-alquilo opcionalmente sustituido) , Ci-i2-alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido ; o R2 y R3 conjuntamente con los átomos de intervención (es decir, -N-B-) forman un anillo heterocíclico o heteroaromático que contiene N opcionalmente sustituido; cada uno de R4 y R4* se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci-i2-alquilo opcionalmente sustituido y Ci-12-alquenilo opcionalmente sustituido; con la condición de que R1 no sea tiazol-2-ilo opcionalmente sustituido cuando p es 0; y con la condición de que el compuesto no sea fenilo 1-NH-C(=0) - (CH2) s-NH-C(-S) -NH- (4-piridilo) ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y profármaco de los mismos.
En particular, cuando X es =0 y A es -S02-, entonces B es -0- o -(CH2)3-6- o -0- (CH2) 2-s- ; y cuando X es =0, A es -C(=0)-, y p=0, entonces B es -O- o -(CH2)3-6- o -O- (CH2) 2-5- ; y cuando X es =0, A es -C(=0)-, y p=0, entonces R1 no es cuando X es =0, A és -C(=0)-, y p=l-4, entonces ; y cuando X es =S, A es -C(=0)-, y p=l-4, entonces bencilo ni Definiciones En el presente contexto, los términos "Ci-12-alquilo" y "Ci-6-alquilo" se proponen para querer decir un grupo de hidrocarburo lineal, cíclico o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y 1 a 6 átomos de carbono, respectivamente, tal como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, ciclopropilo, butilo, iso-butilo, tert-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, y ciclohexilo.
Aunque el término "C3-i2-cicloalquilo" se abarca por el término "Ci-i2-alquilo" , se refiere específicamente a las contrapartes mono- y bicíclicas, incluyendo grupos alquilo que tienen átomos exo-cíclicos , por ejemplo, ciclohexil-metilo .
De manera similar, los términos "C2-i2-alquenilo" y "C2-6-alquenilo" se proponen para cubrir grupos de hidrocarburo lineales, cíclicos o ramificados que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y de 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente, y que comprenden (al menos) un enlace insaturado. Los ejemplos de grupos alquenilo son vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, heptadecaenilo . Los ejemplos preferidos de alquenilo son vinilo, alilo, butenilo, especialmente alilo.
Aunque el término "C3-i2-cicloalquenilo" se abarca por el término "C2-i2-alquenilo" , se refiere específicamente a las contrapartes mono- y bicíclicas, incluyendo grupos alquenilo que tienen átomos exo-cíclicos , por ejemplo, ciclohexenilo-metilo y ciclohexilo-alilo.
En el presente contexto, es decir con respecto a los términos "alquilo", "cicloalquilo" , "alcoxi", "alquenilo", "cicloalquenilo" y similares, el término "opcionalmente sustituido" se propone que signifique que el grupo en cuestión puede estar sustituido una o varias veces, de manera preferente 1-3 veces, grupos seleccionados de hidroxi (que cuando se unen a un átomo de carbono insaturado pueden estar presentes en la forma ceto tautomérica) , Ci-6-alcoxi (es decir Ci-6-alquilo-oxi) , C2-6-alqueniloxi , carboxi, oxo (que forman una funcionalidad ceto o aldehido) , Ci-6-alcoxicarbonilo, Ci-6-alquilcarbonilo, formilo, arilo, ariloxi, arilamino, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, arilcarboniloxi , arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, heteroarilo, heteroariloxi , heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroarilcarboniloxi , heteroarilaminocarbonilo, heteroarilcarboniloamino, heterociclilo, heterocicliloxi , heterociclilamino, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilcarboniloxi , heterociclilaminocarbonilo, heterociclilcarbonilamino, amino, mono- y di (Ci-6-alquil) amino, -N (Ci-4-alquilo) 3+, carbamoilo, mono- y di (Ci-s-alquilo) aminocarbonilo, Ci-6-alquilo-carboniloamino, ciano, guanidino, carbamido, Ci-6-alquilo-sulfonil-amino, ariil-sulfonilo-amino, heteroarilo-sulfonil-amino, Ci-6-alcanoiloxi, C1-6-alquilo-sulfonilo, Ci-6-alquilo-sulfinilo, Ci-6-alquilsulfoniloxi, nitro, Ci-s-alquiltio, y halógeno, en donde cualquier arilo, heteroarilo y heterciclilo puede estar sustituido como se describe más específicamente más adelanté para arilo, heteroarilo y heterociclilo, y cualquier alquilo, alcoxi, y similares, que representan sustituyentes que pueden estar sustituidos con hidroxi, Ci-6-alcoxi, amino, mono- y di (Ci-6-alquilo) amino, carboxi, C1-6-alquilcarbonilamino, Ci-6-alquilaminocarbonilo, o halógeno ( s ) .
Típicamente, los sustituyentes se seleccionan de hidroxi (que cuando se une a un átomo de carbono insaturado puede estar presente en la forma ceto tautomérica) , Ci-6-alcoxi (es decir Ci-5-alquilo-oxi) , C2-6-alqueniloxi , carboxi, oxo (que forma una funcionalidad ceto o aldehido) , Ci-6-alquilcarbonilo, formilo, arilo, ariloxi, arilamino, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroariloxi , heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heterociclilo, heterocicliloxi , heterociclilamino, heterociclilcarbonilo, amino, mono- y di (Ci-s-alquilo) amino; carbamoilo, mono- y di(d-6- alquilo) aminocarbonilo, amino-Ci-6-alquilo-aminocarbonilo, mono- y di (Ci-6-alquilo) amino-C1-e-alquilo-aminocarbonilo , Ci-6-alquilcarbonilamino, guanidino, carbamido, Ci-6-alquilo-sulfonil-amino, Ci-6-alquilo-sulfonilo, Ci-6-alquilo- sulfinilo , Ci-6-alquiltio, halógeno, donde cualquier arilo, heteroarilo y heterociclilo puede estar sustituido como se describe específicamente más adelante para arilo, heteroarilo y heterociclilo .
En algunas modalidades, se seleccionan sustituyentes de hidroxi, C;i._6-alcoxi, amino, mono- y di(C1-6-alquilo) amino, carboxi, Ci-6-alquilcarboniloamino, Ci-6-alquilaminocarbonilo, o halógeno.
El término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo .
En el presente contexto, el término "arilo" se propone que signifique un sistema de anillo o anillo carbocíclico completamente o parcialmente aromático, tal como fenilo, naftilo, 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidronaftilo , antracilo, fenantracilo, pirenilo, benzopirenilo, fluorenilo y xantenilo, entre los cuales fenilo es un ejemplo preferido.
El término "heteroarilo" se propone que signifique un sistema de anillo o anillo carbocíclico, completamente o parcialmente aromático donde se han reemplazado uno o más de los átomos de carbono con heteroátomos , por ejemplo átomos de nitrógeno (=N- o -NH-), azufre, y/o oxígeno. Los ejemplos de estos grupos heteroarilo son oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, coumarilo, furanilo, tienilo, quinolilo, benzo-tiazolilo, benzotriazolilo , benzodiazolilo, benzooxozolilo, ftalazinilo, ftalanilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, acridinilo, carbazolilo, dibenzazepinilo , indolilo, benzopirazolilo , fenoxazonilo . Los grupos heteroarilo particularmente interesantes son bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furilo, tienilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, indolilo en particular benzimidazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, quinolilo, tetrazolilo, e isoquinolilo .
El término "heterociclilo" se propone que signifique un sistema de anillo o anillo carbocíclico no aromático donde se ha reemplazado uno o más de los átomos de carbono con heteroátomos , por ejemplo, átomos de nitrógeno (=N- o -NH-), azufre, y/o oxígeno. Los ejemplos de estos grupos heterociclilo (nombrados de acuerdo a los anillos) son imidazolidina, piperazina, hexahidropiridazina, hexahidro-pirimidina, diazepan, diazocano, pirrolidina, piperidina, azepan, azocano, aziridina, azirina, azetidina, piroline, tropano, oxazinano (morfolina) , azepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, y hexahidroazepina, oxazolano, oxazepano, oxazocan, tiazolano, tiazinano, tiazepan, tiazocano, oxazetano, diazetano, tiazetano, tetrahidrofurano, tetrahidropiran, oxepano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, ditiano, ditiepano, dioxano, dioxepano, oxatiano, oxatiepano. Los ejemplos más interesantes son tetrahidrofurano, imidazolidina, piperazina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, diazepano, diazocano, pirrolidina, piperidina, azepano, azocana, azetidina, tropano, oxazinano (morfolina) , oxazolana, oxazepana, tiazolano, tiazinano, y tiazepano, en particular tetrahidrofurano, imidazolidina, piperazina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, diazepano, pirrolidina, piperidina, azepano, oxazinano (morfolina) , y tiazinano.
El término "anillo heterocíclico o heteroaromático que contiene N" se propone que abarque aquellos mencionados bajo "heterociclilo" y "heteroarilo" , respectivamente, que incluyen uno o más heteroátomos , al menos uno de los cuales empieza con un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de estos son piperazina, isoxazol, isoxazolidina, y morfolina, etc.
El término "anillo heterocíclico o heteroaromático que contiene N,0" se propone ,que abarque aquellos mencionados bajo "heterociclilo" y "heteroarilo", respectivamente, que incluyen dos o más heteroátomos, dos de los cuales que son átomos de nitrógeno y oxígeno vecinos . Los ejemplos de estos son isoxazol, isoxazolidina, morfolina, etc.
En el presente contexto, es decir, en unión con los términos "arilo" , "heteroarilo" , "heterociclilo" , "anillo heterocíclico o heteroaromático que N,0" y similares (por ejemplo "ariloxi", "heteroarilcarbonilo" , etc.), el término "opcionalmente sustituido" se propone que signifique que el grupo en cuestión puede estar sustituido una o varias veces, de menara preferente 1-5 veces, en particular 1-3 veces, con grupos seleccionados de hidroxi (que cuando está presente en un sistema enol se puede representar en la forma ceto tautomérica) , C1-6-alquilo, Cx-6-alcoxi, C2-6-alquenilooxi , oxo (que puede estar presente en la forma enol tautomérica) , óxido (solo pertinente como el N-óxido) , carboxi, C1-6-alcoxicarbonilo, Ci-6-alquilcarbonilo, formilo, arilo, ariloxi, arilamino, ariloxicarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilamino, amino, mono- y di(C1-6-alquilo) amino; carbamoilo, mono- y di(C1-6-alquilo) aminocarbonilo, amino-Ci-6-alquilo-aminocarbonilo, mono- y di (Ci-6-alquilo) amino-Ci-6-alquilo-aminocarbonilo, Ci-6-alquilcarbonilamino , ciano, guanidino, carbamido, C1-6-alcanoiloxi, Ci-6-alquilo-sulfonil-amino, aril-sulfonil-amino, heteroarilo-sulfonil-amino, Ci-6-alquil-sulfonilo, Ci-6-alquil-sulinilo, Ci_6-alquilsulfoniloxi, nitro, sulfanil, amino, amino-sulfonilo, mono- y di (C1-6-alquilo) amino-sulfonilo, dihalógeno- Ci-4-alquilo, trihalógeno-C1-4-alquilo, halógeno, donde arilo y heteroarilo que representan sustituyente pueden estar sustituido 1 - 3 veces con Ci-4-alquilo, Ci-4-alcoxi, nitro, ciano, amino o halógeno, y cualquier alquilo, alcoxi, y similares, que representan sustituyentes pueden estar sustituidos con hidroxi , Ci-6-alcoxi, C2-<;-alqueniloxi, amino, mono- y di ( Ci-6-alquilo) amino, carboxi, Ci- S -alquilcarboniloamino, halógeno, C1-6-alquiltio, C1-6-alquilo-sulfonilo-amino, o guanidino. , Típicamente, los sustituyentes se seleccionan de hidroxi, Ci-s-alquilo, C1-6-alcoxi, oxo (que puede estar presente en la forma enol tautomérica) , carboxi, Ci-6-alquilcarbonilo, formilo, amino, mono- y di( Ci- 6 -alquilo) amino ; carbamoilo, mono- y di(d-6-alquil) aminocarbonilo, amino- Ci-6-alquilo-aminocarbonilo, C1 - 6 -alquilcarbonilamino, guanidino, carbámido, Ci-6-alquilo-sulfonil-amino, aril-sulfonil-amino, heteroaril-sulfonil-amino, C. i-6-alquil-sufonil , C1-6-alquil-sulfinilo, Ci- S -alquilsulfoniloxi , sulfanilo, amino, amino-sulfonilo, mono- y di (Ci-6-alquil) amino-sulfonilo o halógeno, donde cualquier alquilo, alcoxi y similares, que representan sustituyentes puede estar sustituido con hidroxi, Ci-6-alcoxi, C2-6-alqueniloxi, amino, mono- y di ( Ca-6-alquilo) amino, carboxi, Ci-s-alquilcarbonilamino, halógeno, d-6-alquiltio, Ci-6-alquilo- sulfonil-amino , o guanidino. En algunas modalidades, los sustituyentes se seleccionan de Ci-6-alquilo, Ci-6-alcoxi, amino, mono- y di ( d-6-alquilo) amino, sulfanilo, carboxi o halógeno, donde cualquier alquilo, alcoxi y similares, que representan sustituyentes, puede estar sustituido con hidroxi, Ci-6-alcoxi, C2-6-alqueniloxi , amino, mono- y di(Ci-6-alquil) amino, carboxi, Ci-6-alqúilcarbonilamino , halógeno, Gi-g-alquiltio, C1-s-alquilo- sulfonil-amino , o guanidino.
Los grupos (por ejemplo R2 y R3) incluyendo C3-12-cicloalquilo, C3-i2-cicloalquenilo y/o arilo como al menos una parte del sustituyente se dice que incluyen "un anillo carbocíclico" .
Los grupos (por ejemplo R2 y R3) que incluyen heterociclilo o heteroarilo como al menos una parte del sustituyente se dice que incluyen "un anillo heterocíclico" y "un anillo heteroaromático" , respectivamente.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se propone que incluya sales de adición de acido y sales básicas. Los ejemplos ilustrativos de sales de adición de ácido son sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácido no tóxico. Los ejemplos de estas sales orgánicas son aquellas con ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicilico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, benzensulfónico, y teofilina acético, así como 8 -haloteofilinas , por ejemplo 8-bromoteofilina . Los ejemplos de estas sales inorgánicas son aquellas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Los ejemplos de sales básicas son sales donde el contraión (restante) se selecciona de metales alcalinos, tal como sodio y potasio, metales alcalinotérreos , tal como calcio, y iones de amonio (+N(R)3R', donde R y R' designan independientemente C1-6-alquilo opcionalmente sustituido, C2-6-alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido) . Las sales farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, aquellas descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S. A., 1985 y ediciones más recientes y en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. De esta manera, el término "una sal de adición de ácido o una sal básica del mismo" usando en la presente se propone que comprenda estas sales. Además, los compuestos así como los compuestos intermedios o materiales de inicio también pueden estar presentes en la forma de hidrato.
El término "profármaco" usado en la presente se propone que signifique un compuesto que, en la exposición a condiciones fisiológicas, liberará un compuesto derivado que entonces será capaz de exhibir la acción biológica deseada. Los ejemplos típicos son ésteres lábiles (es decir, un grupo hidroxilo latente o un grupo ácido latente) .
Además, se debe entender que los compuestos pueden estar presentes como mezclas racémicas o los estereoisómeros individuales tal como enantiómeros o diastereómeros . La presente invención abarca todos y cada uno de estos posibles estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros y diastereómeros) así como racematos y mezclas enriquecidas con respecto a uno de los estereoisómeros posibles.
Modalidades En una modalidad primaria, X se selecciona de =0 y =S .
En una modalidad de la presente, X es =0 y B es -0-. Dentro una variante importante de esta modalidad, A es -S(=0)2~. Dentro de otra variante importante dé esta modalidad, A es -C(=0)-.
En otra modalidad, X es =S y B es -O- . Dentro de una variante importante de esta modalidad, A es -S(=0)2--Dentro de otra variante importante de esta modalidad, A es -C(=0) - .
En otra modalidad, X se selecciona de =0 y =S y B es un enlace individual . Dentro de una variante importante de esta modalidad, A es -S(=0)2-- Dentro de otra variante importante de esta modalidad, A es -C(=0)-.
En otra modalidad, B se selecciona a partir de - (CH2)3-6- y -0- (CH2) 2-5- , de manera preferente de -(CH2)3-4- y -0-(CH2)i.3- . Dentro de esta modalidad, X se selecciona de manera preferente de =0 y =S.
En las modalidades anteriores, D se selecciona de manera preferente de un enlace individual, -O-, y -NR9. Más particular, D es un enlace individual.
Con respecto a R1, este sustituyente se selecciona de manera preferente de piridin-4-ilo opcionalmente sustituido, piorimidin-4 -ilo opcionalmente sustituido, 1,2,4-triazin-3 -ilo, opcionalmente sustituido, isoxazol-4 -ilo opcionalmente sustituido, pirazin-2- ilo opcionalmente sustituido, y picolilo opcionalmente sustituido; en particular de piridin-4-ilo, . irimidin-4-ilo, 1 , 2 , 4 - triazin-3-ilo, 3 , 5-isoxazol-4-ilo, pirazin-2-ilo, y picolilo.
La distancia entre R1 y la porción de urea se determina por p. p es un número entero de 0-4, pero de manera preferente es 0-2, en particular 0.
En una modalidad actualmente interesante de forma particular, p es 0 y R1 es piridin-4 - ilo .
En otra modalidad particularmente interesante, p es 1.
La longitud del elemento separador se define por m y n. De manera preferente, m es un número entero de 0-10 y n es un número entero de 0-10, en donde la suma de m+n es 1-12; en particular m es un número entero de 1-8 y n es un número entero de 0-3, en donde la suma de m+n es 3-8. En una variante más actualmente preferida, m es un número entero de 2-8 y n es 0.
Parece que, además de D, A y B - R2 y R3 (y en parte también R4 y R4*) juegan un papel importante para la eficiencia de los compuestos de la invención. Por lo tanto, en una modalidad particularmente interesante, al menos de uno de R2 y R3 incluye un anillo carbocíclico , anillo heterocíclico o un anillo heteroaromático, o R2 y R3 conjuntamente con los átomos de intervención forman un anillo heterocíclico o heteroaromático que contiene N opcionalmente sustituido. En una variante particularmente interesante de esta modalidad, R2 es carbocíclico, en particular es ciclohexilo. En modalidades alternativas interesantes, R2 no es hidrógeno.
En una variante de la misma, R2 y R3 conjuntamente con los átomos de intervención forman un anillo heterocíclico o heteroaromático, que contiene N,0, opcionalmente sustituido.
Además, R4 se selecciona de manera preferente de hidrógeno, Ci-6-alquilo y bencilo opcionalmente sustituido y R4* es hidrógeno. Más particular, R4 y R4* son de manera preferente ambos hidrógeno.
En una modalidad actualmente pertinente de manera particular, X se selecciona de =0 y =S; A se selecciona de -C(=0)- y -S(=0)2-; B es -0-; D se selecciona de un enlace individual, -O-, y - NR9; m es un número entero de 2-8 y n es 0; p es un número entero de 0-2; R2 se selecciona de hidrógeno, C3-i2-cicloalquilo opcionalmente sustituido, - [CH2CH20] i-i0 (Ci-6-alquilo opcionalmente sustituido), -(CH2)0-2-(arilo opcionalmente sustituido), - (CH2) 0-2- (heteroarilo opcionalmente sustituido) y - (CH2) 0-2- (heterociclilo opcionalmente sustituido ); R3 se selecciona de C3-i2-cicloalquilo opcionalmente sustituido, - [CH2CH20] x-io- (Ci-6-alquilo opcionalmente sustituido) , Ci-i2-alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 se selecciona de hidrógeno, C3-i2-cicloalquilo opcionalmente sustituido, - (CH2) 0-2- (arilo opcionalmente sustituido), - (CH2) 0-2- (heteroarilo opcionalmente sustituido) y - (CH2) 0-2" (heterociclilo opcionalmente sustituido); y R4* es hidrógeno.
En otra modalidad particularmente pertinente, X se selecciona de =0 y =S; A se selecciona de -C(=0)- y -S(=0)2-; B se selecciona de -(CH2)3-6- y -O- (CH2) 2-5- - de preferente de -(CH2) 3-4- Y -0- (CH2) i-3- ; D se selecciona de un enlace individual, -0-, y - NR9; m es un número entero de 2-8 y n es 0 ; p es un número entero de 0-2; R2 se selecciona de hidrógeno, C3-i2-cicloalquilo opcionalmente sustituido, - [CH2CH20] 1-10- (Ci-6-alquilo opcionalmente sustituido), - (CH2) 0_2- (arilo opcionalmente sustituido), - (CH2) 0-2- (heteroarilo opcionalmente sustituido) y - (CH2) 0-2- (heterociclilo opcionalmente sustituido); R3 se selecciona de C3-i2-cicloalquilo opcionalmente sustituido, - [CH2CH20] i-io- (Ci-e-alquilo opcionalmente sustituido) , C1-12-alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 se selecciona de hidrógeno, C3-i2-cicloalquilo opcionalmente sustituido, - (CH2) 0-2- (arilo opcionalmente sustituido), - (CH2) 0-2- (heteroarilo opcionalmente sustituido) y - (CH2) 0-2- (heterociclilo opcionalmente sustituido); y R4* es hidrógeno.
Es decir, los compuestos más actualmente interesantes son aquellos seleccionados de los compuestos 1001-1101 descritos en la siguiente: ?? ?? ?? Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos resumidos más adelante, conjuntamente con métodos conocidos en la técnica de química de síntesis orgánica, o variaciones de los mismos como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos posteriormente .
Los nuevos compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en solventes apropiados a los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se efectúan. También, en los métodos de síntesis descritos más adelante, se va a entender que todas las condiciones propuestas de reacción, incluyendo elección de solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración de experimento y procedimientos de tratamiento, se eligen para que sean condiciones de norma para esa reacción, que se reconocerá fácilmente por un experto en la técnica. Se entiende por un experto en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en varias porciones de cada molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. No todas las moléculas de la fórmula (I) que caen en una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Estas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para el experto en la técnica y se pueden usar métodos alternativos.
Los compuestos (I) de acuerdo a la presente invención que son ureas (la) se pueden preparar de varias maneras, por ejemplo, por reacción de aminas de la fórmula general (II) con 1 , 1 ' -carbonilodiimidazol (CDI) o cloroformiato de -nitrofenilo seguido por reacción con aminas de la fórmula general (III) .
Los compuestos (I) de acuerdo a la presente invención que son tioureas (Ib) se pueden preparar de varias maneras, por ejemplo, por reacción de aminas (III) con isotiocianatos de la fórmula general (IV) . Los isotiocianatos (IV) ya sea están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de aminas de la fórmula general (II) por reacción con di (2-piridil) -tionocarbonato (DPT).
Los compuestos (I) de acuerdo a la presente invención que son alcoxiguanidinas (Ic) se pueden preparar por conversión de tioureas (Ib) en la correspondiente carbodiimida (V) , por ejemplo por reacción con una carbodiimida (por ejemplo, EDC o DCCI) o HgO, seguido por reacción con O-alcoxihidroxilamina. De una manera similar, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la presente invención que son hidroxiguanidinas (Id) o guanidinas (le) se pueden preparar, sustituyendo O-alcoxihidroxilamina con hidroxilamina o una hidroxilamina protegida, o amoniaco o un equivalente de amoniaco, respectivamente. Si se emplea una hidroxilamina protegida o equivalente de amoniaco, es necesario un paso de desprotección. El grupo protector puede ser por ejemplo tetrahidropiranilo (THP) , t-butilo, bencilo o un grupo protector basado en sililo.
HONH2o PgONH2 De manera alternativa, las tioureas de la fórmula general (Ib) se pueden metilar y permitir subsiguientemente que reaccionen con O-metoxihidroxilamina, idroxilamina o una hidroxilamina protegida, o amoniaco o un equivalente de amónico, respectivamente. Si se emplea una hidroxilamina protegida o equivalente de amoniaco, es necesario un paso de desprotección.
Los compuestos (I) de acuerdo a la presente invención que son metoxiguanidinas (Ic), hidroxiguanidinas (Id) o guanidinas (le) se pueden preparar también por ejemplo a partir de N-arilsulfonil -S -metilisotioureas , cianamidad, pirazol-1-carboximidamidas , triflato-guanidinas , y reactivos que contienen benzotriazol e imidazol (ver, por ejemplo, Katritzky et al.: J.Org.Chem. (2006) 71, 6753-6778 y referencias citadas en la misma) .
Las aminas de la fórmula general (III) , que son ásteres de ácido hidroxámico, N-alquil- o N-aril-hidrazidas , N, ' -dialquil- o ?,?' -diarilhidrazidas (Illa) se pueden preparar de aminoácidos protegidos de la fórmula general (VII) (grupo protector Pg, por ejemplo Boc o ftalimido) por acoplamiento con hidroxilaminas o hidrazinas de la fórmula general (VIII) usando un reactivo acoplador de péptido (por ejemplo EDC o HATU) , y la remoción subsiguiente del grupo protector. (llla) B = O. NR« En el caso especial donde las aminas de la fórmula general (Illa) contengan un sustituyente alfa al grupo carbonilo, se pueden preparar a partir de aminoácidos de la fórmula general (X) o sus enantiómeros (obtenidos como se describe en la literatura, por ejemplo, K.S. Orwig et al.: Tet.Lett. (2005) 46 7007-7009), seguido por protección del grupo amino (por ejemplo, con Boc, ftalimido u otro) y el acoplamiento subsiguiente con hidroxilaminas o hidrazinas seguido por desprotección como se describe anteriormente.
(X) (Vlla) Las hidroxilaminas (VIII, B = O) ) están ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de N-hidroxiftalimida (o de manera alternativa ter-butilhidroxicarbamato) por alquilación con un halogenuro y una base (por ejemplo, DBU) o una reacción de Mitsunobu con un alcohol (por ejemplo, usando DEAD) , seguido por desprotección con hidrazina o metilhidrazina, que da por resultado hidroxilamina (Villa) . Cuando R2 no es hidrógeno, la hidroxilamina resultante (Villa) se puede someter a aminación reductiva con un aldehido o cetona seguido por reducción con por ejemplo cianoborohidruro de sodio como se describe en la literatura (por ejemplo B.J". Mavunkel et al.: Eur.J.Med.Chem. (1994) 29, 659-666; T. Ishikawa et.al.: J.Antibiotics (2000), 53 (10) , 1071-1085; J.Ishwara Bhat et al.: J.Chem.Soc. , Perkin Trans. 2 (2000) , 1435-1446) . De manera alternativa, se puede lograr la alquilación de la hidroxilamina (Villa) mediante una reacción de Mitsunobu o alquilación después de la protección con por ejemplo 2-nitrofenilsulfonilcloruro y la remoción subsiguiente del grupo protector (usando, por ejemplo, tiofenol y carbonato de cesio) .
(Villa) (VIII) Las hidrazinas (VII, B=0) están ya sea comercialmente disponibles o en el caso donde R2 es H se pueden preparar a partir de hidrato de hidrazina por alquilación en la presencia de una base de acuerdo a los procedimientos de literatura (por ejemplo D.J.Drain et al.: J.Med.Chem. (1963) 663-9; G.B. Marini-Bettolo et al.: Rend. Ist . Super. Sanita (1960) 23 1110-27). Se pueden obtener hidrazinas N, N' -disustituidas de hidrazinas monosustituidas (Villa) por reacción con un aldehido o cetona seguido por reducción con por ejemplo hidrógeno, LiAIH4, o borano de acuerdo a los procedimientos de la literatura (por ejemplo, H.Dorn et.al.: Zeitschrift für Chemie (1972) 12(4) 129-30; R.L. Hinman: JACS (1957) 79 414-417; J.A.Blair: JCS (Section) C: Organic (1970) (12) 1714-17) o de manera alternativa por protección Boc de hidrato de hidrazina, alquilación con un alquilhalogenuro en la presencia de hidruro de sodio, seguido por una segunda alquilación con otro alquilhalogenuro en 1 presencia de hidruro de sodio y finalmente remoción de lo grupos Boc-protectores (L.Ling et al .:Bioorg. Med. Chem. Lett (2001) (11) 2715-2717) .
(Villa) N2H, H20 BocNHNHBoc BocNR2NHBoc N_f^3-X B JH. R 3 (VIII) Las aminas de la fórmula general (III) , que son N-alcoxi-o N-ariloxi- ioamidas , o tiohidrazidas (Illb) se pueden preparar de los correspondientes compuestos de carbonilo (Illa) por tratamiento con reactivo de Lawesson de acuerdo a los procedimientos de la literatura (por ejemplo, Thomsen et al.: Org. Synth. (1984) 62, 158, R.A. Chérkasov et al.: Tet. (1985) 41, 2567; M.P. Cava, M.J. Levinson Tet. (1985) 41, 5061) . (|||a) B = 0, NR6 (Illb) B = O, NR6 De manera alternativa, se pueden convertir los aminoácidos protegidos de la fórmula general (VII) (grupo protector, por ejemplo, Boc o ftalimido) en una especie activada de la fórmula general (XI) de acuerdo a los : procedimientos de la literatura (M.A: Shalaby et al.: J.Org.Chem. (1996) 61 9045-48) y se deja subsiguientemente reaccionar con hidroxilaminas o hidrazinas de la fórmula general (VIII) seguido por desprotección para producir aminas de la fórmula general (Illb) .
Las aminas de la fórmula general (III) , que son N- alcoxi- o N-ariloxi-sulfonamidas , sulfonamidas o sulfonilhidrazidas (lile) se pueden obtener por reacción de ftalimidoalcanosulfonilcloruros (XII) (preparados como se describe en la literatura, por ejemplo G.J. Atwell et al.: J.Med.Chem. (1977) 20(9) 1128-134; J. Humljan et al. i: Tet.Letters, 46 4069-4072) con hidroxilaminas, aminas o hidrazinas (VIII) , respectivamente, en la presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o N-metilmorfolina) seguido por desprotección con hidrato de hidrazina. Se pueden usar otros grupos protectores diferentes de ftalimido.
Las aminas de la fórmula general (III) que son N-alcoxi-P-alquilfosfonamidatos o N-ariloxi-P-alquilfosfonamidatos , P-alguilfosfonamidatos o P-alguilfosfonohidrazidatos (Illd) se pueden obtener por reacción de los fosfonocloridatos ftalimido-protegidos (XIII) (preparados como se describe en la literatura, por ejemplo, S.Gobecet al.: Tet.Lett. (2002) 43 167-170; U.Urleb et al.: Lett. In Peptide Science (1995) 2 193-197) con hidroxilaminas , aminas o hidrazinas (VIII), respectivamente, en la presencia de una base seguido por desprotección con hidrato de hidrazina. Se pueden usar otros grupos protectores diferentes de ftalimido.
Las aminas de la fórmula general (III) que son amidas N-alcoxi-P-alquilfosfínicas o aminas N-ariloxi-P-alquilfosfínicas , amidas P-alquilfosfínicas o hidrazinas P-alquilfosfínicas (lile) se pueden obtener por reacción de los cloruros alquilfosfínicos ftalimido-protegidos (XIV) (por ejemplo, S. Gobec et al. : Lett . In Peptide Science (1998) 5 109-114) con hidroxilaminas , aminas o hidrazinas (VIII) , respectivamente, en la presencia de una base seguido por desprotección con hidrato de hidrazina. Se pueden emplear otros grupos protectores diferentes de ftalimido.
Las aminas de la fórmula general (III) que son sulfonilureas (Illf) se pueden preparar de procedimientos conocidos en la literatura (por ejemplo B. Hókfelt et al. : J. Med . &Phar . Chem. (1962) 5 231-9; R.Tull et al. JCS Section C:Organic (1967) (8) 701-2;B. Loev: J. Med. Chem. (1963) 6(5) 506-8; D.R.Cassady et al.: J.Org.Chem. (1958) 23 923-6; D. Freitag : Tetrahedron (2005) 61 5615-21; Y. Kanbe et.al..- Bioorg. Med. Chem. Lett . (2006) 16 4090-94; I. Ubarretxena-Belandia et.al. : Eur. J. Biochem. (1999) 260 794-800; B.D.Roth et al.: Bioorg. Med. Chem. Lett . (1995) 5(20) 2367-70) , por ejemplo por reacción de aminoalcanosulfonilcloruros (XII) adecuadamente protegidos con un equivalente de amoniaco o amina, seguido por reacción con un cloroformiato de alquilo en la presencia de una base para producir carbamatos de la fórmula general (XVI) , que se dejan subsiguientemente reaccionar con las aminas R3R6NH2 para producir sulfoniiureas de la fórmula general (XVII) . De manera alternativa, las sulfonilamidas de la fórmula general (XV) pueden reaccionar directamente con isocianatos para producir sulfoniiureas (XVIIa) protegidas. El grupo protector (por ejemplo, ftalimido, Boc u otro) se remueve de manera subsiguiente.
R2 . R2 R4 6 H R4 O O R4 O O (XV) (XVIIa) (l llf) Las aminas de la fórmula general (III) que son N-alcoxi- o N-ariloxi-carbamatos o alquil- o aril-hidrazinacarboxilatos (Ig) se pueden obtener por reacción de aminoalquil-4-nitrofenil-carbonatos (XVIII) protegidos (grupo protector, por ejemplo, Boc o ftalimido) con hidroxilaminas o hidrazinas (VIII) segud por desprotección como representa a continuación.
Las aminas de la fórmula general (III) que son N-alcoxi- o N-ariloxi-ureas o alquil- o aril-hidrazinacarboxamidas (Illh) se pueden preparar por métodos conocidos por el experto en la técnica para preparar ureas. Este método es la reacción de 4-nitrofenil-aminoalquil-carbamatos (XX) protegidos (grupo protector, por ejemplo, Boc o ftalimido) con hidroxilaminas o hidrazinas (VIII) seguido por desprotección como se representa a continuación.
(XXI) (Illh) Como una alternativa a los 4 -nitrofenil-aminoalquil-carbamatos (XX) , se pueden emplear N-(aminoalquil) -lH-imidazol-l-carboxamidas (XXII) .
(XXII) Usos Médicos Se cree que los compuestos de la invención son particularmente útiles para reducir la expresión de NAD mediante la inhibición de NAMPRT, y estos compuestos por lo tanto son particularmente útiles para tratar enfermedades en las cuales está implicada la activación de BF-??. Estos métodos son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen trastornos inflamatorios y de reparación de tejido; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y CPOD (enfermedad pulmonar, obstructiva, crónica) , osteoartritis , enfermedades osteoporoticas y fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño a piel inducido por luz ultravioleta; enfermedades autoinmunitarias incluyendo lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, rechazo de tejido y órganos, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, aterosclerosis , restenosis, diabetes, glomerulonefritis , cáncer, particularmente en donde el cáncer se selecciona de mama, de próstata, de pulmón, de colon, de cérvix, de ovario, de piel, del CNS, de vejiga, de páncreas, de leucemia, de linfoma o enfermedad de Hodgkin, caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida (SIDA) , síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos, ataxia telengiectasia .
Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) para el uso como un medicamento; más particular para el uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o una condición provocada por un nivel elevado de nicotinamida-fosforibosiltransferasa (NAMPRT) , especialmente para el tratamiento de las enfermedades y condiciones mencionadas anteriormente.
Además, la invención también proporciona un método para inhibir la actividad enzimática de nicotinamida-fosforibosiltransferasa (NAMPRT) en un mamífero, el método que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente pertinente de un compuesto de la fórmula general (I) .
Además, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o condición (en particular, las enfermedades y condiciones mencionadas anteriormente) provocadas por un nivel elevado de nicotinamida-fosforibosiltransferasa (NAMPRT) en un mamífero, el método que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente pertinente de un compuesto de la fórmula general (I) .
En estos métodos, el compuesto se puede administrar en combinación con un agente que daña el ADN.
Formulación de Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de la fórmula general (I) se formulan de manera adecuada en una composición farmacéutica para adecuarse a la ruta deseable de administración.
La ruta de administración de los compuestos puede ser cualquier ruta adecuada que conduzca a una concentración en la sangre o tejido que corresponda a una concentración terapéutica, efectiva. De esta manera, por ejemplo, las siguientes rutas de administración pueden ser aplicables aunque la invención no se limita a esto: la ruta oral, la ruta parenteral, la ruta subcutánea, la ruta nasal, la ruta rectal, la ruta vaginal y la ruta ocular. Debe ser claro para una persona experta en la técnica que la ruta de administración es dependiente del compuesto particular en cuestión; particularmente la elección de la ruta de administración depende de las propiedades fisicoquímicas del compuesto junto con la edad y peso del paciente y de la enfermedad o condición particular y de la severidad de la misma.
Los compuestos pueden estas contenidos en cualquier cantidad apropiada en una composición farmacéutica, y en general están contenidos en una cantidad de aproximadamente 1-95 %, por ejemplo, 1-10 %/ en peso del peso total de la composición. La composición puede estar presente en una forma de dosis que es adecuada para la ruta de administración oral, parenteral, rectal, cutánea, nasal, vaginal y/u ocular. De esta manera, la composición puede estar en la forma de, por ejemplo tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles incluyendo hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, emplastos, remojos, dispositivos de administración, supositorios, enemas, inyectables, implantes, aspersiones, aerosoles y en otra forma adecuada.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de acuerdo a la práctica farmacéutica convencional, ver por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences" y "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology" , editado por Swarbrick, J. & J. C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1988. Típicamente, los compuestos definidos en la presente se formulan con (al menos) un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables son aquellos conocidos por la persona experta en la técnica. La formación de sales adecuadas de los compuestos de la fórmula (I) también será evidente en vista de lo mencionado anteriormente.
De esta manera, la presente invención proporciona en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de , la fórmula general (I) en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención se pueden formular para liberar el compuesto activo de manera sustancialmente inmediata en la administración o en cualquier momento sustancialmente predeterminado o periodo de tiempo después de la administración. Este último tipo de composiciones se conoce en general como formulaciones de liberación controlada.
En el presente contexto, el término "formulación de liberación controlada" abarca i) formulaciones que crean una concentración sustancialmente constante del fármaco dentro del cuerpo durante un periodo prolongado de tiempo, ii) formulaciones que después de un tiempo . predeterminado de retraso crean una concentración sustancialmente constante del fármaco dentro del cuerpo durante un periodo prolongado de tiempo, iii) formulaciones que sostienen la acción del fármaco durante un periodo predeterminado de tiempo al mantener un nivel relativamente constante, efectivo del fármaco en el cuerpo con reducción concomitante al mínimo de los efectos secundarios indeseables asociados con las fluctuaciones en el nivel en plasma de la sustancia fármaco activa (patrón cinético tipo dientes de sierra) , y iv) formulaciones que intentan colocar la acción del fármaco por, por ejemplo, colocación espacial de una composición de liberación controlada adyacente a o en el tejido u órgano enfermo, v) formulaciones que intentan dirigir la acción del fármaco al usar portadores o derivados químicos para administrar el fármaco a un tipo particular de célula obj etivo .
Las formulaciones de liberación controlada también se pueden denotar formulaciones "de liberación sostenida", "de liberación prolongada", "de liberación programada", "de liberación en tiempo" , "controladas en velocidad" y/o "de liberación dirigida" .
Las composiciones f rmacéuticas de liberación controlada pueden estar presentes en cualquier forma adecuada de dosis, especialmente en forma de dosis propuestas para administración oral, parenteral, cutánea, nasal, rectal, vaginal y/u ocular. Los ejemplos incluyen composiciones individuales o múltiples de tabletas o cápsulas unitarias, soluciones de aceite, suspensiones, emulsiones, microcápsulas , microesferas , nanopartículas , liposomas, dispositivos de administración tal como aquellos propuestos para uso oral, parenteral, cutáneo, nasal, vaginal u ocular.
La preparación de las formas sólidas de dosis parea uso oral, formas de dosis oral de liberación controlada, composiciones líquidas de fluido, composiciones parenterales , composiciones parenterales de liberación controlada, composiciones rectales, composiciones nasales, composiciones percutáneas y tópicas, composiciones tópicas y percutáneas de liberación controlada, y composiciones para administración al ojo serán bien conocidas por el experto en la técnica de formulación farmacéutica. Las formulaciones específicas se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences".
Las cápsulas, tabletas y pildoras, etc., pueden contener por ejemplo los siguientes compuestos: celulosa microcristalina, goma o gelatina como aglutinantes; almidón o lactosa como excipientes; estearatos como lubricantes; varios agentes edulcorantes o saborizantes . Para cápsulas, la unidad de dosis puede contener un portador líquido tal como aceites grasos. Igualmente los revestimientos de azúcar o agentes entéricos pueden ser parte de la unidad de dosis . Las composiciones farmacéuticas también pueden ser emulsiones de los compuestos y un lípido que forma una emulsión micelar..
Para administración parenteral, subcutánea, intradérmica o tópica, la composición farmacéutica puede incluir un diluyente estéril, amortiguadores, reguladores de tonicidad y antibacterianos. El compuesto activo se puede preparar con portadores que protegen contra degradación o eliminación inmediata del cuerpo, incluyendo implantes o microcápsulas con propiedades de liberación controlada. Para administración intravenosa, los portadores preferidos son solución salina fisiológica o solución salina amortiguada con fosfato.
Dosis En una modalidad, la composición farmacéutica está en una forma de dosis unitaria. En estas modalidades, cada forma de dosis unitaria comprende típicamente de 0.1-500 mg, tal como 0.1-200 mg, por ejemplo, 0.1-100 mg del compuesto.
De manera más general, el compuesto se administra de manera preferente en una cantidad de aproximadamente 0.1- 250 mg por kg de peso corporal por día, tal como aproximadamente 0.5-100 mg por kg de peso corporal por día.
Para composiciones adaptadas para administración oral para uso sistémico, la dosis es normalmente 0.5 mg a 1 g por dosis administrada 1-4 veces diariamente durante 1 semana a 12 meses dependiendo de la enfermedad que se va a tratar.
La dosis para administración oral de la composición a fin de impedir enfermedades o condiciones es normalmente de 1 mg a 100 mg por kg de peso corporal por día. La dosis se puede administrar una vez o dos veces por día durante un periodo iniciando de una semana antes de la exposición a la enfermedad hasta 4 semanas después de la exposición.
Para composiciones adaptadas para uso rectal para prevenir enfermedades, una cantidad algo mayor del compuesto usualmente se prefiere, es decir, de aproximadamente 1 mg a 100 mg por kg de peso corporal por día.
Para administración parenteral, es conveniente una dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día. Para administración intravenosa, es conveniente una dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal por día administrada durante 1 día a 3 meses. Para administración intraarticular, usualmente ! se prefiere una dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal por día. Para administración parenteral en general, se puede emplear una solución en un medio acuoso de 0.5-2 % o más de los ingredientes activos.
Para administración tópica en la piel, usualmente se prefiere una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 g administrada 1-10 veces por día duranre 1 semana a 12 meses.
Parte Experimental Procedimientos Generales, Preparaciones y Ejemplos Para los espectros de MR XH (300 MHz) y de R N 13C (75.6) de resonancia magnética nuclear, se señalan los valores de cambio químico (d) (en ppm) , a menos que se especifique de otro modo, para soluciones de deuteriocloroformo con relación a normas de tetrametilxilano (d= 0.0) o cloroformo (d = 7.25) o deuteriocloroformo (d = 76.81 para RMN 13C) . El valor de un multiplete, ya sea definido (doblete (d) , triplete (t) , doble doblete (dd) , doble triplete (dt) , cuartete (c) ) o no (m) en el punto medio aproximado se da a menos que se señale un intervalo, (bs) indica un singlete amplio.
Se realizó MS usando una LC-MS usando una Bruker Esquire 3000+ ESI lontrap con un sistema de HPLC Agilent 1200.
Se realizaron purificaciones por HPLC usando una columna de 19x150 mm X-Bridge Prep C18 OBD, usando gradientes de amortiguador A (TFA al 0.1 % en H20) y amortiguador B (TFA al 0.1 % en acetonitrilo) .
Los solventes orgánicos usados fueron anhidros .
A todo lo largo se han usado las siguientes abreviaciones : CDI 1 , 1 ' -carbonildiimidazol DCCI diciclohexilcarbodiimida DCM diclororaetano DCE 1, 2-dicloroetano DIEA diisopropiletilamina DMF N, -dimetilformamida DMAP N,N diraetilaminopriridina DPT di (2-piridil) -tionocarbonato EDC clorhidrato de N- (dimetilaminopropil) -N- etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo HATU hexafluorofosf to de O- (7-Azabenzotriazol-l-il) - ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio HOBt 1-hidroxibenzotriazol MS espectroscopia de masa NMM N-metilmorfolina RMN resonancia magnética nuclear ta temperatura ambiente THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada Procedimiento General 1: Reacción de aminas de la fórmula general (II) con CDI seguido por reacción con aminas de la fórmula general (III) para producir ureas de la fórmula general (la) A una solución de CDI (1.1 eq) en THF se adicionó amina de la fórmula general (II) (1.0 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se adicionó amina de la fórmula general (III) (1.0 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía ( cloroformo : metanol : H3 (25 % acuoso) 96:4:0.4 o con MeCN-H20-AcOH 3:1:1) para producir urea de la fórmula general (la) .
La sal de ácido oxálico de la urea de la fórmula general (la) se puede obtener al disolver el compuesto de la fórmula general (la) (1 eq. ) en MeCN y al adicionar una solución de ácido oxálico (2 eq.) en MeCN. El precipitado se filtró y se secó para dar la sal de ácido oxálico de la urea de la fórmula general (la) .
La sal de HC1 de la urea de la fórmula general (la) se puede obtener al disolver el compuesto de la fórmula general (la) (1 eq) en HC1 lN/MeOH (2 eq) , el solvente se evaporó, el residuo se lavó con DCM seguido por Et20 y se secó para dar la sal de HCl de la urea de la fórmula general (la) .
Procedimiento General 2: Reacción de aminas de la fórmula general (II) con cloroformiato de 4 -nitrofenilo seguido por reacción con aminas de la fórmula general (III) para producir ureas de la fórmula general (la) La amina de la fórmula general (II) (1.0 eq) se disolvió en EtOAc, se adicionó DIEA (1.2 eq) , la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se adicionó con agitación cloroformiato de 4 -nitrofenilo (1.1 eq) . Después de 4 horas (o del consumo de la amina (II)), la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con Na2C03 al 5 % (dos veces), H20, salmuera, se secó sobre Mg2S04, se filtró y se concentró. El carbamato de 4 -nitrofenilo resultante (1.0 eq) se disolvió en DMF, se adicionó amina de la fórmula general (III) (1.0 eq) seguido por HOBT (2.0 eq) y DIEA (0.5 eq) y se calentó a 40°C durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (cloroformo : metanol :NH3 (acuoso al 25 %) 98:2:0.2 a 96:4:0.4) para dar urea de la fórmula general (la) .
La sal de ácido oxálico de la urea de la fórmula general (la) se puede obtener al disolver el compuesto de la fórmula general (la) (1 eq) en MeCN y al adicionar una solución de ácido oxálico (2 eq) en MeCN. El precipitado se filtró y se secó para dar la sal de ácido oxálico de la urea de la fórmula general (la) .
Procedimiento General 3 : Reacción de aminas de la fórmula general (II) con DPT seguido por reacción con aminas de la fórmula general (III) para producir tioureas de la fórmula general (Ib) La amina de la fórmula general (II) (1.0 eq) se disolvió en THF, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se adicionó NaH (1.1 eq) con agitación. Después de 2 horas, se adicionó DPT (1.0 eq) y la mezcla se dejó gradualmente alcanzar a temperatura ambiente. Después de 3 horas adicionales (o del consumo de los materiales de inicio) , el isotiocianato resultante ya sea se purificó por cromatografía (mezclas de éter de petróleo y EtOAc) o se usó directamente.
A una solución en THF del isotiocianato (1.0 eq) se adicionó amina de la fórmula general (III) (1.0 eq) y DIEA (1.1 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y se purificó por cromatografía (metanol al 1-5 % en DCM) para dar tiourea de la fórmula general (Ib) .
La sal de ácido oxálico de la tiourea de la fórmula general (Ib) se puede obtener al disolver el compuesto de la fórmula general (Ib) (1 eq) en MeCN y al adicionar una solución de ácido oxálico (2 eq) en MeCN. El precipitado se filtró y se secó para dar la sal de ácido oxálico de urea de la fórmula general (Ib) .
Procedimiento General 4: Reacción de 4 -nitrofenoxicarbamatos de la fórmula general (XX) con hidroxilaminas o hidrazinas (VIII) y desprotección subsiguiente Se disolvió 4 -nitroxifenilcarbamato de la fórmula general (XX) (1.0 eq) en DMF, se adicionaron la hidroxilamina o hidrazina (2.0 eq) , HOBt (2 eq) y DIEA (0.5 eq, o 1.5 eq, si la hidroxilamina o hidrazina es una sal) , y la mezcla se calentó a 50 °C con agitación durante 4 horas o hasta el consumo del carbamato . La mezcla se concentró y purificó por cromatografía (MeOH al 1-5 % en DCM) . El compuesto Boc-protegido resultante de la fórmula general (XXIa) se disolvió en MeOH y se adicionó HCl 3N ; en MeOH con agitación. Después de 2 horas, la mezcla se concentró y el compuesto se usó directamente como la sal de HCl o se purificó por cromatografía (cloroformo : metanol :NH3 (acuoso al 25 %) 95:5:1) para dar compuestos de la fórmula general (Illh) .
Procedimiento General 5 : Preparación de aminas de la fórmula general (lile) por reacción de ftalimidoalcanosulfonilcloruros , (XII) con hidroxilaminas, iminas o hidrazinas (VIII) y desprotección subsiguiente Se adicionó ftalimidoalcanosulfonilcloruro (XII) (1.0 eq) (preparado como se describe en la literatura, por ejemplo, G.J. Atwell et al.: J.Med.Chem. (1977) 20(9) 1128-134; J. Humljan et el.t: Tet.Letters, 46 4069-4072) en pequeñas porciones a una solución de hidroxilamina, amina o hidrazina (VIII) (1.02 eq) y trietilamina o N-metilmorfolina (1.1 eq, o 2.2 eq si la hidroxilamina o amina es una sal) en DCM a -20°C con agitación. La mezcla se dejó gradualmente alcanzar temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se concentró, se purificó por cromatografía (metanol al 1 % en DCM o mezclas de éter de petróleo y EtOAc) para producir los compuestos intermedios protegidos con ftalimido.
Desprotección : compuesto intermedio protegido con ftalimido (1.0 eq) se disolvió en etanol, se adicionó hidrato de hidrazina (2.9 eq) y la mezcla se calentó en un horno de microondas a 120°C hasta el consumo del material de inicio (típicamente 10-30 min) . La mezcla se filtró, la torta de filtro se lavó con etanol, el filtrado se concentró y purificó por cromatografía (cloroformo :metanol : H3 (acuoso al 25 %) 98:2:02 o 90:10:1) para dar las aminas de la fórmula general (lile) .
Preparación lj 5- ( (4 -nitrofenoxi ) -carbonilamino) pentilcarbamato de ter-butilo (compuesto 1) Se disolvió 5-aminopentilcarbamato de ter-butilo (2.02 g, 10 mmol) en EtOAc, se adicionó carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (2.22 g, 11 mmol), la mezcla se enfrió en un baño de hielo, se adicionó DIEA (2.05 mL, 12 mmol) con agitación y la mezcla se dejó gradualmente alcanzar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se transfirió a un embudo de separación con EtOAc y H20, y se agitó. La fase orgánica se extrajo con HCl 1N, a2C03 al 5 %, H20 (tres veces), salmuera, se secó sobre Mg2S04, se filtró y concentró para producir el compuesto 9.
M ¾ (CDC13) : d 8.24 (ra, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 5.32 (bs, 1H) , 4.56 (bs, 1H) , 3.29 (q, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 1.7-1.3 (m, 6H) , 1.44 (s, 9H) . Preparación 2: clorhidrato de N- (5-aminopentil) morfolin-2-carboxamida (compuesto 2) Procedimiento General 4. Materiales de inicio: compuesto 1 y tetrahidro-1 , 2-oxazinio (J.Chem.Soc, Pekín Trans 2 (2000) , 1435-144) .
RMN XH (CD3OD) : d 3.94 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 3.17 (t, 2H) , 2.90 (t, 2H) , 1.75-1.60 (m, 6H) , 1.54 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H) . Preparación 3: diclorhidrato de 3- (5-aminopentil) -1-ciclohexil-1- (2-morfolinoetoxi) urea (compuesto 3) Procedimiento General 4. Materiales de inicio: compuesto 1 y N-ciclohexil-O- (2-morfolinoetilhidroxilamina) (ver, por ejemplo, O 2009/086835) .
RMN XH (DMSO-d6) : d 11.44 (bs, 1H) , 7.97 (bs, 3H) , 4.22 (t, 2H) , 4.09 (t, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 3.83 (m, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 3.40 (m, 4H) , 3.14 (m, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 1.8-1.0 (m, 16).
Preparación 4: diclorhidrato de 3- (5-aminopentil) -1-isopropil-1- (2-morfolinoetoxi) urea (compuesto 4) Procedimiento General 4. Materiales de inicio: compuesto 1 y N-isopropil-O- (2-morfolinoetilhidroxilamina) (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 4.28 (t, 2H) , 4.20 (m, 1H) , 4.09 (m, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 3.26 (m, 4H) , 2.95 (t, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.23 (d, 6H) .
Ej emplos Ejemplo 1: N- (ciclohexilmetoxi) -6- ( 3 -piridin-4 - ilureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1001) Procedimiento General 1. Materiales de inicio: 4- aminopiridina y 6-amino-N- (ciclohexilmetoxi) hexano-1- sulfonamida (ver, ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.28 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 3.75 (d, 2H) , 3.22 (m, 4H) , 1.9-1.15 (m, 17 H) , 0.99 (m, 2H) ..
Ejemplo 2: N-Ciclohexil-N- (2 -morfolinoetoxi) -7- (3 -piridin-4 - ilureido) heptanamida (compuesto 1002) Procedimiento General 1. Materiales de inicio: 4- aminopiridina y 7-amino-N-ciclohexil-N- (2- morfolinoetoxi) heptanamida : (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
MS [M+H]+ = 476.3, [M+H] "= 574.3.3, [M-H+HCOOH] "= 520.5.
Ejemplo 3j N- (ciclohexilmetoxi) -6- (3-pirimidin-4- iltioureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1003) Procedimiento General 3. Materiales de inicio: 4- aminopiridina y 6-amino-N- (ciclohexilmetoxi) hexano-1- sulfonamida (ver, por ejemplo, O 2009/086835) .
MS [M+H]+ = 430.2, [M+H] "= 528.3.
Ejemplo 4: N- (ciclohexilmetoxi) -6- (3- (piridin-4-ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1004) Procedimiento General 2. Materiales de inicio: 4-picolilamina y 6-amino-N- (ciclohexilmetoxi) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : 8.47 (m, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 4.39 (a, 2H) , 3.75 (d, 2H) , 3.16 (m, 4H) , 1.9-1.15 (m, 17 H) , 1.00 (m, 2H) .
Ejemplo 5: oxalato de N-ciclohexil-N- (2-morfolinetoxi) -6- (3-piridin-4 -iltioureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1005) Procedimiento General 3. Materiales de inicio: 4-aminopiridina y 6-amino-N-ciclohexil-N- (2-morfolinoetoxi) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (200 MHz) (DMSO-d6) : 10.99 (bs, 1H) , 9.21 (t, 1H) , 8.44 (d, 2H) , 7.88 (d, 2H) , 4.11 (t, 2H) , 3.74-3.60 (m, 4H) , 3.58- 3.39 (m, 3H) , 3.42 (t, 2H) , 2.90 (t, 2H) , 2.83-2.67 (m, 4H) , 1.96-1.65 (m, 5H) , 1.90-1.65 (13 H) .
Ejemplo 6: N-Ciclohexil-N- (2-morfolinetoxi) -7- (3-pirimidin-4 -iltioureido) heptanamida (compuesto 1006) .
Procedimiento General 3. Materiales de inicio: 4-aminopiridina y 7 -amino-N-ciclohexil-N- (2-morfolinoetoxi) heptanamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN E (CD3OD) : d 8.79 (bs, 1H) , 8.48 (m, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 4.08 (t, 2H) , 3.71 (m, 6H) , 2.67 (t, 2H) , 2.56 (m, 4H) , 2.51 (t, 2H) , 1.95-1.05 (m, 18H) .
Ejemplo 7: clorhidrato de 1- (6- (morfolinosulfonil ) exil) -3-(piridin-4-il) urea (compuesto 1007) Procedimiento General 1. Materiales de inicio: 4-aminopiridina y 6- (morfolinosulfonil) hexano-l-amina (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (200 MHz) (DMSO-d6) : d 14.36 (bs, 1H) , 10.85 (bs, 1H) , 8.51 (d, 2H) , 7.84 (d, 2H) , 7.22 (bs, 1H) , 4.03 (t, 2H) , 3.02-3.44 (m, 6H) , 1.90-1.54 (ra, 6H) , 1.54-1.21 (m, 6H) .
Ejemplo 8: oxalato de N-Ciclohexil-N- (2-morfolinoetoxi) -6- (3-piridin-4 - ilureido) hexano- 1 -sulfonamida (compuesto 1008) Procedimiento General 1. Materiales de inicio: 4-aminopiridina y 6-amino-N-ciclohexil-N- (2-morfolinoetoxi) hexano- 1-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (200 MHz) (DMSO-d6) : 10.25-9.50 (bs, 1H) , 8.36 bs , 2H) , 7.56 (bs, 2H) , 7.23-6.78 (m, 1H) , 4.40-3.92 (m, 6H) , 3.40-3.70 (m, 3H) , 3.35-2.97 (m, 4H) , 2.80-2.59 (m, 4H) , 2.00-1.64 (m, 5H) , 1.64-0.91 (m, 13H) .
Ejemplo 9: N-ciclohexil-N- (2-morfolinoetoxi) -7- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) heptanamida (compuesto 1009) Procedimiento General 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 7-amino-N-ciclohexil-N- (2- morfolinoetoxi) heptanamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) . RMN iH (CD3OD) : d 8.50 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.80 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.14 (bs, 1H) , 4.08 (t, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 3.15 (t, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 2.56 (m, 4H) , 2.49 (t, 2H) , 1.95-1.1 (18 H) .
Ejemplo 10: N-ciclohexil-N- (2 -morfolinoetoxi) -7- (3- (piridin-4 -ilmetil) ureido) heptanamida (compuesto 1010) Procedimiento General 2. Materiales de inicio : 4-picolilamina y 7-amino-N-ciclohexil-N- (2-morfolinoetoxi) eptanamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XE (CD3OD) ) : d 8.47 (m, 2H) , 7.36 (m, mH) , 4.379 (s, 2H) , 4.14 (bs, 1H) , 4.08 t, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 3.16 (t, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 2.56 (m, 4H) , 2.50 (t, 2H) , 1.95-1.05 (18 H) .
Ejemplo llj 6- (3-1,2, 4-triazin-3-iltioureido) -N- (ciclohexilmetoxi) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1011) Procedimiento General 3. Materiales de inicio: 1 , 2 , 4 - triazin- 3 -amina y 6-amino-N- ( ciclohexilmetoxi ) hexano- 1-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XU (DMSO-de) : d 11.12 (bs, 1H) , 10.96 (t, 1H) , 9.97 (bs, 1H) , 9.08 (d, 1H) , 8.72 (d, 1H) , 3.65 (m, 4H) , 3.12 (m, 2H) , 1.65 (m, 10 H) , Í.41 (m, 4H) , 1.16 (m, 3H) , 0.90 (m, 2H) .
Ej emplo 12 : 7- (3-1,2, 4 - tri z in- 3 - iltioureido ) -N-ciclohexil ) -N- ( 2 -morfolinoetoxi ) heptanamida ( compuesto 1012) Procedimiento General 3. Materiales de inicio: 1 , 2 , 4 - triazin- 3 -amina y 7-amino-N-ciclohexil-N- (2-morfolinoetoxi ) heptanamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.98 (d, 2H) , 8.63 (d, 2H) , 4.14 (bs, 1H) , 3.76 (t, 2) , 3.72 (m, 4H) , 2.68 (t, 2H) , 2.57 (m, 4H) , 2.51 (m, 2H) , 1.9-1.25 (m, 17H) , 1.20 (m, 1H) .
Ejemplo 13j N- (cioclohexilmetoxi) -N- (2- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) etil) 6- (3- (pjridin-3-ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1013) Procedimiento General 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6-amino-N- (ciclohexilmetoxi) -N- (2- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) etil) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 13C (CD3OD) : d 160.99, 148.94, 148.38, 137.47, 125.26, 83.80, 73.00, 71.59, 71.42, 71.38, 68.74, 59.14, 53.53, 46.11, 42.18, 40.92, 38.37, 31.04, 29.29, 27.56, 27.39, 26.88, 23.53.
Ejemplo 14: N- (ciclohexilmetoxi) -6- (3- (piridin-3 -ilmetil) ureido) hexano- 1- sulfonamida (compuesto 1014) Procedimiento General 2. Materiales de inicio: 3- picolilamina y 6-amirio-N- (ciclohexilmetoxi) hexano-1-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.49 (bs, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.75 (d, 2H) , 3.16 (m, 4H) , 1.85-1.1 (m, 17) , 1.00 (m, 2H) .
Ejemplo 15: N-ciclohexil-iV- (2-morfolinetoxi) -7- (3- (piridin-3-ilmetilo) tioureido) heptanamida (compuesto 1015).
Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 7-amino-N-ciclohexil-N- (2^ morfolinetoxi ) heptanamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835). RMN XH (CD3OD) : d 8.52 (bs, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.13 (bs, 1H) , 4.08 (t, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 3.46 (m, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 2.56 (m, 4H) , 2.49 (t, 2H) , 1.95-1.1 (m, 18 H) .
Ejemplo 16: N- (ciclohexilmetoxi)-6-(3 -(3 , 5-dimetilisoxazol-4 -il) tioureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1016).
Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 3,5- dimetilisoxazol-4 -amina y 6-amino-N- (ciclohexilmetoxi)hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN-^ (DMS0-d5) : d 9.96 (s, 1H) , 8.67 (bs, 1H) , 7.74 (bs, 1H) , 3.66 (d, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 1.80-0.8 (m, 19) .
Ejemplo 17j N-Ciclohexil-7- (3- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) tioureido) -JV- (2-morfolinoetoxi) heptanamida (compuesto 1017).
Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 3,5-dimetilisoxazol-4 -amina y 7-amino-lV-ciclohexil-N- (2-morfolinoetoxi) heptanamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) . RMN ¾ (DMSO-de) : d 8.65 (bs, 1H) , 7.73 (bs, 1H) , 4.03 (bs, 1H) , 3.95 (t, 2H) , 3.57 (m, 4H) , 3.40 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 2.43 (m, 4H) , 2.39 (t, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 1.8-1.1 (m, 18 H) . Ejemplo 18: clorhidrato de 1- (6-morfolinsulfonil) hexil) -3-(piridin-3-ilmetil) urea (compuesto 1018).
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6- (morfolinsulfonil) hexano-1 -amina (ver, por ejemplo, O 2009/086835) .
RMN ?? (DMSO-ds) : d 8.75-8.67 (m, 2H) , 8.27 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 6.59 (bs, 1H) , 6.22 (bs, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.98 (t, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.44-1.31 (m, 4H) , 1.20-1.31 (m, 2H) .
Ejemplo 19j N- (ciclohexilmetoxi) - 6- (3-pirazin-2-iltioureido) hexano-1 -sulfonamida (compuesto 1019) .
Procedimiento general 3. Materiales de inicio: pirazin-2-amina y 6-amino-JV- (ciclohexilmetoxi) hexano-1-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.38 (d, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 3.74 (m, 4H) , 3.20 (m, 2H) , 1.9-1.4 (m, 13) , 1.26 (m, 4H) , 0.99 (m, 2H) .
Ejemplo 20: iV-ciclohexil -N- { 2 -morfolinetoxi) - 7 - ( 3 - ( 2 -piridin-3 -il) etil) ureido) heptanamida (compuesto 1020) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 2-(piridin-3-il) etanamina y 7-amino-iV-ciclohexil-iV- (2- morfolinoetoxi) heptanamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835). RMN ¾ (CD3OD) : d 8.42 (d, 1H) , 8.40 (dd, 1H) , 7.75 (dt, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 4.15 (bs, 1H) , 4.08 (t, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 3.39 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.83 (t, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.56 (m, 4H) , 2.49 (t, 2H) , 1.95-1.05 (ra, 18 H) .
Ejemplo 21: -V-ciclohexilo-iV- (2-morfolinetoxi) -7- (3- (2-piridin-4- il) etil) ureido) heptanamida (compuesto 1021).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 2- (piridin-4-il) etanamina y 7-amino-iV-ciclohexil-iV- (2- morfolinetoxi) heptanamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN ¾ (CD3OD) : 5 8.44 (m, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 4.15 (bs, 1H) , 4.08 (t, 2H) , 3.72 (m, 4H), 3.42 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.56 (m, 4H) , 2.49 (t, 2H) , 1.95-1.25 (m, 17 H) , 1.10 (m, 1H) .
Ej emplo 22 : N- isopropilo-N- ( 2 -morfol inetoxi ) -6- (3- (piridin-3 - ilmet il ) ureido) hexano- 1 - sulfonamida (compuesto 1022) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3 -picolilamina y 6 -amino-N- isopropil -N- (2 - morfolinetoxi ) hexano- 1 - sulfonamida (ver, por ejemplo, O 2009/086835) . RMN XH (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.18 (t, 2H), 3.98 (m, 1H) , 3.71 (m, 4H) , 3.22 (m, 2H) , 3.16 (t, 2H), 2.66 (m, 2H) , 2.55 (m, 4H) , 1.87 (m, 2H), 1.51 (m, 4H) , 1.41 (m, 2H) , 1.29 (d, 6 H) .
Ej emplo 23j N- (5- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) pentil) morfolin-2-carboxamida (compuesto 1023).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y compuesto 2.
RMN XH (CD3OD) : d 8.50 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 6.98 (t, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.16 (m, 4H) , 1.73 (m, 4H) , 1.53 (m, 4H) , 1.37 (m, 2H) .
Ejemplo 24: N- ( 5- (3 -piridin-4 -ilureido) pentil) morfolin-2 -carboxamida (compuesto 1024).
Procedimiento general 1. Materiales de inicio 4-aminopiridina y compuesto 2.
*" XK (CD3OD) : d 8.28 (m, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 3.96 (t, 2H) , 3.55 (t, 2H) , 3.22 (m, 4H) , 1.72 (m, 4H) , 1.57 (m, 4H) , (m, 2H) .
Ejemplo 25: N-Ciclohexil-N- (3-morfolinpropil) -6- (3 - (piridin-3 -ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1025).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6-amino-N-ciclohexilo-N- (3- morfolinpropil) hexano-1-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) . mN XU (CD3OD) : d 8.50 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 3.52 (m, 1H) , 3.24 (m, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 3.02 (m, 2H) , 2.49 (m, 4H) , 2.40 (t, 2H) , 1.9-1.25 (m, 19H) , 1.18 (m, 1H) .
Ej emplo 26 : N- Ciclohexilo-N- ( 3 -morfolinpropil ) -6- (3-piridin-4 - ilureido) hexano- 1- sulfonamida (compuesto 1026) .
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: aminopiridina y 6-amino-W-ciclohexil-iV- (3- morfolinpropil) hexano- sulfonamida (ver, por ejemplo, O 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.28 (ra, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 3.70 (m, 4H) , 3.51 (m, 1H) , 3.23 (m, 4H) , 3.03 (m, 2H) , 2.47 (m, 4H) , 2.37 (t, 2H) , 1.82 (m, 8H) , 1.7-1.25 (m, 11H) , 1.17 (m, 1H) .
Ejemplo 27: iV-ciclohexilo-N- (2-morfolinetoxi) -7- (3-pirazin-2-iltioureido) heptanamida (compuesto 10127) .
Procedimiento general 3. Materiales de inicio: pirazin-2-amina y 7-amino-N-ciclohexil-iV- (2-morfolinetoxi) heptanamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) . RMN 1H (CD3OD) : 5 8.38 (d, 1H) , 8.23 (dd, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 4.14 (bs, 1H) , 4.07 (t, 2H) , 3.71 (m, 6H) , 2.67 (t, 2H) , 2.55 (m, 4H) , 2.51 (t, 2H) , 1.9-1.25 (m, 17 H) , 1.20 (m, 1H) .
Ejemplo 28: N- (ciclohexilmetoxi) -N- (2- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) etil) -6- (3- (piridin-3-ilmetil) tioureido) hexano-1-sulfonamida (compuesto 1028) .
Procedimiento general 3. Matériales de inicio: 3-picolilamina y 6-amino-iV- (ciclohexilmetoxi) -N- (2- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) eti) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, O 2009/086835) .
RMN JH (CD3OD) : d 8.53 (d, 1H) , 8.44 (dd, 1H) , 7.85 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 3.87 (d, 2H) , 3.72 (t, 2H) , 3.66 (m, 6H) , 3.6-3.4 (m, 6H) , 3.37 (s, 3H) , 3.18 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.85-1.15 (m, 15H) , 1.05 (m, 2H) .
Ejemplo 29j N- (ciclohexilometoxi ) -N- (2- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) etil) -6- (3-piridin-4-ilureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1029) .
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: 4 - amiopiridina y 6 -amino-W- ( ciclohexilmetoxi ) -N- ( 2 -( 2 -( 2 -metoxietoxi ) etoxi ) etil) hexano - 1 - sulfonannida ( ver , por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.28 (m, '2?) , 7.46 (m, 2H) , 3.87 (d, 2H) , 3.72 (t, 2H),) , 3.66 (m, 6H), 3.55 (m, 2H) , 3.44 (t, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.21 (ra, 4H) , 1.89 (m, 2H) , 1.8-1.1 (m, 15H) , 1.04 (m, 2H) .
Ejemplo 30: N- (ciclohexilometoxi) -N- ( 2 -morfolinoetilo) -6- ( 3 -piridin- 4 - ilureido) hexano- 1 - sulfonamida (compuesto 1030) .
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: 4 - aminopiridina y 6 -amino-W- (ciclohexilmetoxi ) -N- (2 -morf olinoetil) hexano- 1 - sul fonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : 6 8.28 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 3.89 (d, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 3.42 (t , 2H) , 3.22 (m, 4H) , 2.67 (t, 2H) , 2.53 (m, 4H) , 1.95-1.15 (m, 17) , 1.05 (m, 2H) .
Ejemplo 31: N- (ciclohexilmetoxi) -N- ( 2 -morfolinet il ) -6-(3- (piridin-3 -ilmetil) ureido) hexano- 1- sulfonamida (compuesto 1031) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3- picolilamina y 6-amino-iV- (ciclohexilometoxi) -N- (2-morfolinoetilo) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : 6 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H), '3.90 (d, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 3.42 (t, 2H) , 3.16 (m, 4H) , 2.68 (t, 2H) , 2.54 (m, 4H) , 1.87 (m, 2H) , 1.83-1.58 (m, 6H) , 1.52 (m, 4H) , 1.39 (m, 2H) , 1.26 (m, 3H) , 1.06 (m, 2H) .
Ejemplo 32: N- (ciclohexilmetoxi) -N- ( 2 -morfolinetil ) -6- (3- (2-(piridin-3-il) etil) ureido) hexano-l-sulfonannida (compuesto 1032) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 2-(piridin-3-il) etanamina y 6-amino-i^- (ciclohexilmetoxi) -N- (2-morfolinetil) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN ? (CD3OD) : d 8.42 (d, 1H) , 8.40 (dd, 1H) , 7.75 (dt, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 3.90 (d, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 3.39 (m, 4H) , 3.19 (m, 2H) , 3.11 (t, 2H) , 2.84 (t, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 2.53 (m, 4H) , 1.87 (m, 2H) , 1.85-1.1 (m, 15H) , 1.05 (m, 2H) .
Ejemplo 33: N- (ciclohexilmetoxi) -6- (3- (2- (piridin-3-il) etil) ureido) hexano- 1- sulfonamida (compuesto 1033) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 2-(piridin-3-il) etanamina y 6-amino-N- ( ciclohexilmetoxi) hexano- 1- sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN ¾ (CD3OD) : d 8.41 (m, 2H) , 7.75 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 3.75 (d, 2H) , 3.39 (t, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.84 (t, 2H) , 1.85-1.1 (m, 17 H) , 1.0 (m, 2H) .
Ejemplo 34: iV-ciclohexilo-iV- (2-morfolinoetoxi) -5- (3-piridin-4-ilureido) pentano-l-sulfonamida (compuesto 1034).
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: 4-aminopiridina y 5-amino-N-ciclohexilo-iV- (2-morfolinetoxi) pentano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.28 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 4.16 (m, 2H) , 3.70 (m, 4H) , 3.56 (m, 1H) , 3.24 (m, 4H) , 2.64 (t, 2H) , 2.54 (m, 4H) , 2.00-1.05 (m, 16H) .
Ejemplo 35: -V-ciclohexil-N- (2^morfolinoetoxi) -7- (3-piridin-4-ilureido) heptano-l-sulfonamid (compuesto 1035).
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: 4-aminopiridina y 7-amino-N-ciclohexilo-N- (2-morfolinetoxi) heptano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD30D) : d 8.28 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 4.16 (m, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 3.58 (ra, 1H) , 3.19 (ra, 4H) , 2.65 (t, 2H) , 2.55 (m, 4H) , 2.00-1.05 (m, 20H) .
Ejemplo 36 : N- (ciclohexilometoxi) -6- (3-pirimidin-4-ilureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1036) .
Se disolvió el Compuesto 1003 (225 mg, 0.52 ramol) en DCM, se adicionó EDC (301 mg, 1.56 mmol) y la mezcla se calentó con agitación a 45°C durante la noche. Se adicionó un poco de agua, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (metanol al 1-5 % en DCM) para producir el compuesto 1036.
RMN ¾ (CDCI3) : d 9.55 (bs, 1H) , 9.04 (t, 1H) , 8.75 (m, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 6.89 (m, 1H) , 3.79 (d, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 1.75-1.05 (m, 15 H) , 0.93 (m, 2H) .
Ejemplo 37 : 1-ciclohexilo-l- (2-morfolinetoxi) -3- (5- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) entil) urea (compuesto 1037) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y compuesto 3.
RMN XH (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) ( 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.98 (t, 2H) , 3.82 (m, 1H) , 3.76 (m, 4H) , 3.22 (t, 2H) , 3.14 (t, 2H) , 2.83 (t; 2H) , 2.77 (m, 4H) , 1.9-1.45 (m, 11), 1.36 (m, 4H) , 1.15 (m, 1H) .
Ejemplo 38: 1-ciclohexil - 1 - ( 2 -morfolinetoxi ) -3 - ( 5 - ( 3 - ( 2 -(piridin-3-il)etil)ureido)pentil)urea (compuesto 1038).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 2-(piridin-3 -il) etanamina y compuesto 3.
RMN 1 U (CD3OD) : 5 8.42 (d, 1H) , 8.40 (dd, 1H) , 7.76 (dt, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 3.96 (t, 2H) , 3.85 (m, 1H) , 3.74 (m, 4H) , 3.39 (t, 2H) , 3.23 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.84 (t, 2H) , 2.62 (t, 2H) , 2.58 (m, 4H) , 1.9-1.05 (m, 16 ) .
Ejemplo 39: N-Ciclohexil-N- ( 2 -morfolinetoxi ) - 7 - ( 3 -pirimidin-4 -ilureido) heptanamida (compuesto 1039) .
Se disolvió el compuesto 1006 (39 mg, 0.08 mmol) en DCM, se adicionó EDC (46 mg, 0.24 mmol) y la mezcla se calentó con agitación a 45°C durante la noche. Se adicionó un poco de agua, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (metanol al 1-5 % en DCM) para producir el compuesto 1039.
RMN 1H (CD3OD) : d 8.73 (bs, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , " 3.71 (m, 6H) , 2.67 (t, 2H) , 2.56 (m, 4H) , 2.50 (t, 2H) , 1.95-0.75 (m, 18H) .
Ejemplo 40 : N- (Ciclohexilmetoxi) -N- (2-morfolinetilo) -6- (3- (2-(piridin-2-il) etiPureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1040).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 2- (piridin-2-il) etanamina y 6-amino-N- (ciclohexilmetoxi) -N- (2-morfolinetil ) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, O 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.48 (dd, 1H) , 7.78 (dt, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 3.90 (d, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 3.49 (t, 2H) , 3.42 (t, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 3.11 (t, 2H) , 2.96 (t, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 2.53 (m, 4H) , 1.95-1.1 (m, 17), 1.05 (m, 2H) .
Ejemplo 41j N-Ciclohexilo-N- ( 2 -morfolinetoxi) -7- (3- (2- (piridin-2- il) etil) ureido) heptanamida (compuesto 1041).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 2-(piridin-2-il) etanamina y 7-amino-W-ciclohexilo-N- (2-morfolinoetoxi) heptanamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.48 (dd, 1H) , 7.78 (dt, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 4.08 (t, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 3.49 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.96 (t, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 2.56 (m, 4H) , 2.49 (m, 2H) , 1.95-1.05 (m, 18H) .
Ejemplo 42: N- Cic lohexi 1 - - ( 2 -morfolinetoxi ) -5- (3-(piridin-3-il) me til) ureido) pentano -1- sulf onamida (compuesto 1042) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3- picolilamina y 5-amino-iV-ciclohexil-N- (2- morfolinetoxi)pentano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, O 2009/086835) .
RMN 1H (CD30D) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.80 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.16 (t,, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 3.59 (m, 1H) , 3.19 (m, 4H) , 2.65 (t, 2H) , 2.55 (m, 4H) , 1.90 (m, 6H) , 1.75-1.25 (m, 9) , 1.19 (m, 1H) .
Ejemplo 43 : iV-Ciclohexilo-N- (2-morfolinetoxi) -7- (3- (piridin-3-ipmetil) ureido) heptano-l-sulfonamida (compuesto 1043) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 7-amino-N-ciclohexilo-N- (2- morfolinetoxi) hept 1-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.80 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.16 (t, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 3.58 (m, 1H) , 3.17 (m, 4H) , 2.65 (t, 2H) , 2.55 (m, 4H) , 2.0-1.1 (m, 20H) .
Ejemplo 44: 1-Isopropil-l- (2-morfolinetoxi) -3- (5- (3- (piridin-3-ilmetil)ureido)pentil)urea (compuesto 1044).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y compuesto 4.
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (ra, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.22 (m, 1H) , 3.99 (t, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 3.22 (t, 2H) , 3.13 (t, 2H) , 2.63 (t, 2H) , 2.58 (m, 4H) , 1.52 (ra, 4), 1.38 (m, 2H) , 1.18 (d, 6H) .
Ejemplo .45: 1-Isopropil-l- (2-morfolinetoxi) -3- (5- (3- (piridin-3-iletil)ureido)pentil)urea (compuesto 1045).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 2-(piridin-3-il) etanamina y compuesto 4.
RMN 1H (CD3OD) : d 8.41 (m, 2H) , 7.77 (dt, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 3.98 (t, 2H) , 3.74 (m, 4H) , 3.39 (t, 2H) , 3.23 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.83 (t, 2H) , 2.63 (t, 2H) , 2.57 (m, 4H) , 1.53 (m, 4), 1.36 (m, 2H) , 1.17 (d, 6H) .
Ej emplo 46 : 1-Isopropilo-l- (2-morfolinetoxi) -3- (5- (3- (piridin-4-il) ureido) pentil) urea (compuesto 1046).
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: 4-piridilamina y compuesto 4.
RMN ? (CD3OD) : d 8.29 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 4.25 (m, 1H) , 3.97 (t, 2H) , 3.73 (m, 4H) , 3.24 (m, 4H) , 2.60 (t, 2H) , 2.55 (m, 4H) , 1.60 (m, 4), 1.42 (m, 2H) , 1.16 (d, 6H) .
Ejemplo 47: N-Isopropil-N- (3-morfolinpropil) -6- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1047) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6 -amino-iV- isopropil-N- (3-morfolinpropil) hexano-l-sulfoñamida (ver, por ejemplo, O 2009/086835) .
RMN lH (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.22 (m, 1H) , 3.99 (t, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 3.22 (t, 2H) , 3.13 (t, 2H) , 2.63 (t, 2H) , 2.58 (m, 4H) , 1.52 (m, 4H) , 1.38 (m, 2H) , 1.18 (d, 6H) .
Ejemplo 48: N- Isopropi 1-N- ( 3 -morfolinopropil - 6 - ( 3 - ( 2 -(piridin-3-il)etil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1048) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 2-(piridin-3-il) etanamina y 6-amino-N-isopropil-N- (3-morfolinpropil) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN JH (CD3OD) : d 8.41 (m, 2H) , 7.75 (dt, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 3.99 (ra, 1H) , 3.70 (m, 4H) , 3.39 (t, 2H) , 3.21 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 3.02 (m, 2H) , 2.84 (t, 2H) , 2.47 (m, 4H) , 2.39 (t, 2H) , 1.82 (m( 4H) , 1.47 (m, 4H) , 1.37 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H) . Ejemplo 49: iV-Isopropil-N- (3-morfolinpropil) -6- (3-piridin-4-ilureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1049).
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: 4-piridilamina y 6-amino-W-isopropil-N- (3-morfolinpropil) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XK (CD3OD) : d 8.28 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 3.99 (m, 1H) , 3.71 (m, 4H) , 3.22 (m, 4H) , 3.02 (m, 2H) , 2.47 (m, 4H) , 2.39 (t, 2H) , 1.82 (m, 4H) , 1.49 (m, 6H) , 1.25 (d, 6H) .
Ejemplo 50: -Ciclopentil- - (3-morfolinpropil) -6- (3 - (piridin-3 - ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1050).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6-amino-iV-ciclopentilo--V- (3-morfolinpropil) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.07 (m, 1H) , 3.70 (m, 4H) , 3.17 (m, 4H) , 3.03 (m, 2H) , 2.48 (m, 4H) , 2.39 (t, 2H) , 1.95- 1.30 (m, 18H) .
Ej emplo 51 : N- (Ciclohexilometoxi) -5- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) pentano-l-sulfonannida (compuesto 1051).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 5 -amino-iV- (ciclohexilmetoxi) pentano-1 -sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.75 (d, 2H) , 3.17 (m, 4H) , 1.75 (m, 8H) , 1.51 (m, 4H) , 1.26 (m, 3H) , 0.99 (m, 2H) .
Ejemplo 52: 1- (5- (morfolinsulfonil ) entil) -3- (3- (piridin-3-ilmetil)urea (compuesto 1052),.
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 5- (morfolinsulfonil) pentano-1-amina (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.10 (t, 2H) , 3.36 (t, 2H) , 3.19 (m, 4H) , 1.87 (m, 4H) , 1.71 (m, 2H) , 1.51 (m, 4H) .
Ejemplo 53: N- (Ciclohexilmetoxi) - 7 - (3 - (piridin- 3 - ilmetil ) ureido) heptano- 1-sulfonamida (compuesto 1053) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3 -picolilamina y 7-amino-iV- (ciclohexilmetoxi) heptano-l-sulf onamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.75 (d, 2H) , 3.16 (m, 4H) , 1.76 (m, 8H) , 1.6-1.1 (m, 11H) , 0.99 (m, 2H) .
Ejemplo 54: 1- (7- (morfolinsulfonil) heptil) -3- (3- (piridin-3-ilmetil)urea (compuesto 1054) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 7- (morfolinsulfonil) heptano-1 -amina (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.11 (t, 2H) , 3.36 (t, 2H) , 3.17 (m, 4H) , 1.86 (m, 4H) , 1.71 (m, 2H) , 1.49 (ra, 4H) , 1.37 (m, 4H) .
Ejemplo 55: N-Ciclohexil-iV- (2-morfolinetoxi) -7- (3- (piridin-2-ilraetil) ureido) heptanamida (compuesto 1055).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 2-picolilamina y 7-amino-iV-ciclohexil-W- (2-morfolinetoxi) heptanamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835). RMN ¾ (CD3OD) : d 8.48 (d, 1H) , 7.82 (t, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 4.17 (m, 1H) , 4.10 (t, 2H) , 3.73 (m, 4H) , 3.16 (t, 2H) , 2.8-2.4 (m, 8H) , 1.9-1.25 (m, 17H) , 1.21 (m, 1H) .
Ejemplo 56: -Y-Ciclopentil-iV- (2-morfolinoetoxi) -6- (3- (piridin-3 -ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1056).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6-amino-iV-ciclopentilo-iV- (2-morfolinetoxi) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 1 7.41 (ra, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.20 (bs, 2H) , 4.04 (m, 1H) , 3.70 (t, 4H) , 3.21 (bs, 2H) , 3.16 (t, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 2.54 (t, 4H) , 2.0-1.3 (m, 16H) .
Ejemplo 57: N-cicloheptil-N- (3-morfolinopropil) -6- (3- (piridin- 3 -ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1057) Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6-amino-iV-cicloheptil-N- (3-raorfolinpropil) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 3.65 (m, 1H) , 3.23 (m, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 3.01 (m, 2H) , 2.47 (m, 4H) , 2.38 (t, 4H) , 2.0-1.3 (m, 22H) .
Ejemplo 58: iV-Cicloheptil - - (2 -morfolinetoxi) - 6 - (3 - (piridin-3 -ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1058).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6-amino-iV-cicloheptil-N- (2- morfolinetoxi) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
MS [M + H] + = 540.3, [~M-H + HCOOH] "= 584.5.
Ejemplo 59: iV-Ciclobutil--V- (2-morfolinoetoxi) -6- (3 - (piridin-3 -ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1059).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6-amino-N-ciclobutil-N- (2-morfolinetoxi) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.24 (m, 1H) , 4.20 (m, 2H) , 3.71 (t, 4H) , 3.15 (t, 2H) , 3.07 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.57 (t, 4H) , 2.41 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 1.50 (m, 4H) , 1.39 (m, 2H) .
Ejemplo 60: N-Ciclobutil-N- (3-morfolinpropil) -6- (3- (piridin-3 -ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1060).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6 -amino-N-ciclobutil-N- ( 3 - morfolinpropil) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.21 (m, 1H) , 3.71 (m, 4H) , 3.29 (m, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 2.97 (m, 2H) , 2.48 (m, 4H) , 2.41 (t, 2H) , 2.21 (m, 4H) , 1.74 (m, 6H) , 1.43 (m, 6H) .
Ej emplo 6Jj N-Ciclohexil-iV- (3- (dimetilamino) propil) -6- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1061) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6-amino-iV-ciclohexilo-iV- (3 -dimetilamino) propilo) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.37 (S, 2H) , 3.51 (m, 1H) , 3.17 (m, 4H) , 3.02 (m, 2H) , 2.35 (t, 2H) , 2.26 (s, 6H) , 1.9-1.25 (m, 19H) , 1.18 (m, 1H) , Ejemplo 62: N-Ciclohexil-N- (2-morfolinetoxi) -7- (3-piridin-3-iltioureido) heptanamida (compuesto 1062).
Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 3- piridilamina y 7-amino-N-ciclohexil-N- (2-morfolinetoxi) heptanamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) . RMN 1H (CD3OD) : d 8.59 (d, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 8.04 (bd, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 4.10 (t, 2H) , 3.73 (m, 4H) , 3.60 (m; 2H) , 2.8-2.4 (m, 8H) , 1.9-1.25 (m, 17H) , 1.20 (m, 1H) . Ejemplo 63: N-Ciclohexil-N- (2-morfolinetil) -6- (3 - (piridin-3 -ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1063) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6-amino-iV-ciclohexilo-iV- (2-morfolinetil) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.70 (m, 4H) , 3.51 (m, 1H) , 3.34 (t, 2H) , 3.14 (m, 4H) , 2.54 (m, 6H) , 1.9-1.25 (m, 17H) , 1.18 (m, 1H) .
Ejemplo 64: iV-Ciclopentil -N- (3 -morfolinpropil ) - 6 - ( 3 -piridin-4 -iltioureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1064).
Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 4- piridilamina y 6-amino-N-ciclopentilo-N- (3 -morfolinpropil) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN ?? (CD3OD) : d 8.35 (m, 2H) , 7.74 (m, 2H) , 4.07 (m, 1H) , 3.70 (m, 4H) , 3.62 (t, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 2.47 (m, 4H) , 2.38 (t, 2H) , 1.95-1.35 (m, 18H) .
Ejemplo 65: N-Ciclohexil-N- (2-morfolinetoxi) -7- (3-piridin-3-ilureido) heptanamida (compuesto 1065).
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: 3-piridilamina y 7-amino-iV-ciclohexilo-N- (2-morfolinetoxi) heptanamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835). RMN 1H' (CD3OD) : d 8.55 (d, 1H) , 8.14 (dd, 1H) , 7.96 (dt, 1H),' 7.35 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 4.09 (t, 2H) , 3.72 (t, 4H) , 3.23 (t, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 2.56 (t, 4H) , 2.51 (t, 2H) , 1.9-1.1 (m, 18H) .
Ejemplo 66: iV-Ciclopentil-N- (3 -morfolinpropil)- 6 -(3 -piridin-4 -ilureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1066).
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: 4- piridilamina y 6-amino-N-ciclopentil-iV- (3- morfolinpropil) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, O 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.28 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 4.07 (m, 1H) , 3.70 (m, 4H) , 3.23 (t, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 3.04 (m, 2H) , 2.47 (m, 4H) , 2.38 (t, 2H) , 1.95-1.15 (m, 18H) .
Ej emplo 67 : iV-ciclohexil-P- (6- (3-piridin-3-ilmetil) ureido) fosfonamidato de etilo ; (compuesto 1067) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y P-aminohexil-iV-ciclohexilfosfonamidato (ver, por e emplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.99 (m, 2H) , 3.14 (t, 2H) , 2.97 (m, 1H) , 1.89 (m, 2H) , 1.8-1.05 (m, 21H) .
Ejemplo 68: 1 - ( 6 - ( 3 , 4 -dihidroisoquinolin- 2 ( 1H) - ilsulfonil ) hexil) -3- (piridin-3-ilmetil) urea (compuesto 1068) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) - ilsulfonil) hexan-l-amina (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (DMSO-d^) : d 8.45 (d, 1H) , 8.42 (dd, 1H) , 7.63 (dt, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.17 (m, 4H) , 6.37 (t, 1H) , 5.98 (t, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 4.19 (d, 2H) , 3.47 (t, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 2.97 (m, 2H) , 2.87 (t, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.34 (m, 4H) , 1.25 (m, 2H) .
Ejemplo 69: N-ciclopentil-N- (3-morfolinpropil) -5- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) pentano-l-sulfonamida (compuesto 1069) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 5-amino-iV-ciclopentil-N- (3-morfolinpropil) pentano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
- RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.07 (m, 1H) , 3.70 (m, 4H) , 3.17 (m, 4H) , 3.03 (m, 2H) , 2.47 (m, 4H) , 2.38 (t, 2H) , 1.95- 1.40 (m, 16H) .
Ejemplo 70: N-ciclobutil -N- ( 3 -morfolinpropil )- 5 -( 3 - (piridin- 3 -ilmetil) ureido) entano-l-sulfonamida (compuesto 1070) .
Procedimiento general 2. Materiales de ini picolilamina y 5-amino-iV-ciclobutilo-N- (3-morfolinpropil) pentano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.21 (m, 1H) , 3.71 (t, 4H) , 3.29 (m, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 2.97 (m, 2H) , 2.48 (t, 4H) , 2.41 (t, 2H) , 2.20 (m, 4H) , 1.9-1.35 (m, 10H) .
Ejemplo 71: N-ciclobutilo-N- (2-morfolinetoxi) -5- (3- (piridin-3 -ilmetil) ureido) pentano-l-sulfonamida (compuesto 1071).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 5-amino--V-ciclobutil-iV- (2- morfolinetoxi) pentano-1-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN ¾ (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.25 (m 1H) , 4.20 (m, 2H) , 3.72 (t, 4H) , 3.16 (t, 2H) , 3.07 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.57 (t, 4H) , 2.41 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 2.87 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.52 (m, 4H) .
Ejemplo 7_2j morfolin (6 - ( 3 -piridin- 3 -ilmetil) ureido) hexil) fosfinato de etilo (compuesto 1072) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6-aminohexil (morfolin) fosfinato de etilo (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 3.97 (t, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 1.95-1.25 (m, 17H) .
Ejemplo 73: 1- (6- (4-acetilpiperazin-l-ilsulfonil) hexil) -3-(piridin-3-ilmetil) urea (compuesto 1073).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 1- (4- (6-aminohexilsulfonil) piperazin-1-il)etanona (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.64 (m, 4H) , 3.32 (m, 2H) , 3.26 (t, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 3.04 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.79 (m, 2H) , 1.89 (m, 4H) , 1.39 (m, 2H) Ejemplo 74: iV-Ciclopentil-N- (2 -morfolinetoxi) -5- (3- (piridin-3-ilmetil)ureido)pentano-l-sulfonamida (compuesto 1074) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3- picolilamina y S-amino-N-ciclopentil-N- (2-morfolinetoxi) entano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.80 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.20 (bs, 2H) , 4.04 (m, 1H) , 3.70 (t, 4H) , 3.17 (m, 4H) , 2.65 (t, 2H) , 2.54 (t, 4H) , 2.0-1.45 (m, 14H) .
Ej emplo 75 : N- Ciclohexil -N- ( 2 -morfolinetoxi ) -6- (3- (piridin-3- ilmetil ) ureido) hexano- 1 - sulfonamida-oxalato (compuesto 1075) .
(COOHk Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6-amino-iv-ciclohexil-N- (2-morfolinetoxi) hexano- 1- sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) . ; RMN XH (DMSO-d : d 8.46 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.63 (dt, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 6.36 (t, 1H) , 5.99 (t, 1H) , 4.21 (d, 2H) , 4.09 (t, 2H) , 3.69-3.61 (m, 4H) , 3.50 (m, 1H) , 3.22 (t, 2H) , 2.99 (m, 2H) , 2.88-2.78 (m, 2H) , 2.76-2.64 (m, 4H) , 1.92-1.81 (m, 2H) , 1.80-1.65 (m, 4H) , 1.63- 1.32 (m, 7H) , 1.32-1.19 (m, 4H) , 1.16- 1.00 (m, 1H) .
Ejemplo 76: N-fenil-6- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1076) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6-amino-N-fenilhexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.48 (d, 1H) , 8.42 (dd, 1H) , 7.78 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 4.36 (s, 2H) , 3.08 (m, 4H) , 1.77 (m, 2H) , 1.5-1.2 (m, 6H) .
Ejemplo 77: N- (Benciloxi) -N-metil-6- (3- (piridin-3 -ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1077).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3 -picolilamina y 6 -amino-N- (benciloxi ) -N-met ilhexano - 1 -sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.42 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.40 (m, 6H) , 4.94 (s, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 3.15 (m, 4H) , 2.92 (s, 3H) , 1.86 (m, 2H), 1.49 (m, 4H) , 1.37 (m, 2H) .
Ej emplo 7_8_j N- (Benciloxi) -N- ( 2 -morfolinetil ) -6- (3 (piridin-3 - ilmetil ) ureldo) hexano- 1 -sulfonamida (compuesto 1078 ) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3 -picolilamina y 6 -amino-N- (benciloxi ) -N- ( 2 -morfolinetil ) hexano- 1 - sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN ""? (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.42 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.40 (m, 6H) , 5.06 (s, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 3.68 (m, 4H) , 3.40 (t, 2H) , 3.22 (t, 2H) , 3.14 (t, 2H) , 2.53 (t, 2H) , 2.46 (t, 4H) , 1.88 (m, 2H) , 1.51 (m, 4H) , 1.39 (m, 2H) .
Ejemplo 79: N- ( 4 - Cloroféni1 ) -iV-meti1 - 6 - ( 3 - (piridin- 3 -ilmetil ) ureido) hexano- 1 - sulfonamida (compuesto 1079) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: picolilamina y 6-amino-N- (4-clorofenil) -N-metilhexano-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
R N XH (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.42 (dd, 1H) , 7.78 (dt, 1H) , 7.42 (m, 5H) , 4.36 (s, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.11 (m, 4H) , 1.76 (m, 2H) , 1.46 (m, 4H) , 1.35 (m, 2H) .
Ejemplo 80j N- (4-Clorofenil) -N- (2-morfolinetil) -6- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1080) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 6-amino-iV- (4-clorofenil) -N- (2-morfolinetil) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.44 (m, 5H) , 4.36 (s, 2H) , 3.85 (ra, 2H) , 3.63 (m, 4H) , 3.14 (m, 4H) , 2.44 (m, 6H) , 1.79 (m, 2H) , 1.47 (m, 4H) , 1.36 (m, 2H) .
Ejemplo 81: N-Ciclohexil-N- (3-morfolinpropil) -6- (3- (piridin-4-iltioureido) hexano-l-sulfonamida-oxalato (compuesto 1081).
(COOHfe Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 4-piridilamina y 6-amino-iV-ciclohexilo-iV- (3- morfolinpropil) hexano- 1- sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 2H (DMSO-de) : d 10.16 (bs, 1H) , 8.53 (bs, 1H) , 8.38 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 3.70 (bs, 4H) , 3.51-3.36 (m, 3H) , 3.13 (t, 2H) , 3.02 (t, 2H) , 2.85 (bs, 4H) , 2.73 (t, 2H) , 1.86-1.20 (m, 19H) , 1.15-1.00 (m, 1H) .
Ejemplo 82: N-Ciclopentil-iV- (2-morfolinetoxi) -6- (3- (piridin-4 -iltioureido) hexano- 1- sulfonamida (compuesto 1082) .
Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 4-piridilamina y 6-amino-iV-ciclopentil-iV- (2- morfolinetoxi) hexano- 1- sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN ?? (DMSO-d5) : d 10.29 (bs, 1H) , 8.63 (bs, 1H) , 8.41 (d, 2H) , 7.75-7.70 (m, 2H) , 4.12 |(t, 2H) , 3.94 (m, 1H) , 3.66-3.60 (m, 4H) , 3.48 (m, 2H) , 3.19 (t, 2H) , 2.78 (t, 2H) , 2.65 (bs, 4H) , 1.91-1.80 (m, 2H) , 1.80-1.68 (m, 4H) , 1.68-1.61 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.52-1.40 (m, 4H) , 1.40-1.29 (m, 2H) .
Ejemplo 83: lV-Ciclopentil-N- (2-morfolinoetoxi) -5- (3 - (piridin-4-iltioureido)pentano-l-sulfohamida-oxalato (compuesto 1083) .
(COOH)2 Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 4-piridilamina y 5-amino-iV-ciclopentil-iV- (2- morfolinetoxi)pentano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN ¾ (DMSO-de) : d 10.52 (bs, 1H) , 8.81 (bs, 1H) , 8.44-8.38 (m, 2H) , 7.76 (d, 2H) , 4.13 (t, 2H) , 3.94 (m, 1H) , 3.66-3.60 (m, 4H) , 3.49 (m, 2H) , 3.21 (t, 2H) , 2.80 (t, 2H) , 2.71-2.62 (m, 4H) , 1.92-1.69 (m, 6H) , 1.69-1.55 (m, 4H) , 1.55-1.40 (m, 4H) .
Ejemplo 84 : N-Ciclopentil-N- (2-morfolinoetoxi) -5- (3- (piridin-4-ilureido)pentano-l-sulfonamida (compuesto 1084) .
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: 4-piridilamina y 5-amino-N-ciclopentil-iV- (2- morfolinetoxi)pentano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN ¾ (CDCI3) : 68.37 (d, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.34 (d, 2H) , 5.33 (t, 1H) , 4.19 (bs, 2H) , 4.01 (m, 1H) , 3.71 (t, 4H) , 3.28 (m, 2H) , 3.09 (bs, 2H) , 2.63 (t, 2H) , 2.52 (t, 4H) , 1.99-1.63 (m, 8H) , 1.63-1.46 (m, 6H) .
Ej emplo 85 : Morfolin(6- (3- (piridin-4 - iltioureido) hexilfosfinato-oxalato de etilo (compuesto 1085) .
(COOHk Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 4- piridilamina y 6-aminohexil (morfolin) rosfinato de etilo (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (DMSO-dff) : d 10.32 (bs, 1H) , 8.65 (bs, 1H) , 8.41 (d, 2H) , 7.77-7.72 (m, 2H) , 3.81-4.05 (m, 4H) , 3.47 (m, 2H) , 3.29-3.19 (m, 2H) , 1.82-1.43 (m, 10H) , 1.43-1.27 (m, 4H) , 1.22 (t, 3H) .
Ej emplo 86j Morfolin (6- (3- (piridin-4-ilureido) hexil) fosfinato de etilo (compuesto 1086) .
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: 4- piridilamina y 6-aminohexil (morfolin) fosfinato de etilo (ver, por ejemplo, WO 2009/086835).
RMN 1H (DMSO-d5) : 6 9.76 (bs, 1H) , 8.36 (d, 2H) , 7.57 (d, 2H) , 6.93 (t, 1H) , 4.04-3.88 (m, 2H) , 3.88-3.81 (m, 2H) , 3.29-3.16 (m, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 1.81-1.16 (m, 14H) , 1.21 (t, 3H) .
Ejemplo 87j N- (ciclohexilmetoxi) -N- (2-fluoroetil) -6- (3- piridin-4 -iltioureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1087) .
Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 4-piridilamina y 6-amino-iV- (ciclohexilmetoxi) -N- (2-fluoroetil) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : 6 8.35 (ra, 2H) , 7.72 (m, 2H) , 4.62 (dt, 2H) , 3.88 (d, 2H) , 3.60 (m, 3H) , 3.51 (t, 1H) , 3.21 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 1.8-1.1 (m, 15H) , 1.05 (m, 2H) .
Ej emplo 88 : N- (ciclohexilmetoxi) -N- (2-fluoroetil) -6- (3-piridin-4 -ilureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1088) .
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: 4-piridilamina y 6-amino-iV- (ciclohexilmetoxi) -N- (2-fluoroetil) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.27 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 4.61 (dt, 2H) , 3.88 (d, 2H) , 3.55 (dt, 2H) , 3.21 (m, 4H) , 1.89 (m, 2H) , 1.8-1.1 (m, 15H) , 1.03 (m, 2H) .
Ejemplo 89: N- (ciclohexilmetoxi) -N- (2-fluoroetil) -6- (3- (piridin-3-ilmetil) reido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1089). picolilamina y 6-amino-N- (ciclohexilmetoxi) -N- (2-fluoroetil)hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
R N 1H (CD3OD) : 68.49 (d, 1H) , 8.42 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.62 (dt, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 3.88 (d, 2H) , 3.55 (dt, 2H) , 3.17 (ra, 4H) , 1.95-1.05 (m, 19H) .
Ejemplo 90: N-Ciclopentil-iV- (2-morfolinetoxi) -6- (3- (piridin-4-ilureido) hexano-l-sulfonamida (compuesto 1090) .
Procedimiento general 1. Materiales de inicio: 4-piridilamina y 6-amino-íí-ciclopentil--Y- (2- morfolinetoxi) hexano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (400 MHz CDCI3) : 68.38 (m, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 5.11 (t, 1H) , 4.19 (bs, 2H) , 4.01 (ra, 1H) , 3.71 (t, 4H) , 3.28 (m, 2H) , 3.09 (bs, 2H) , 2.62 (t, 2H) , 2.51 (t, 4H) , 1.96-1.66 (m, 8H) , 1.60-1.46 (m, 6H) , 1.39 (m, 2H) .
Ejemplo 91: N-Ciclopentil-N- (3-raorfolinpropil) -4- (3- (piridin-3-ilraetil)ureido)butano-l-sulfonaraida (compuesto 1091).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3- picolilamina y 4-amino-iV-ciclopentil-N- (3- morfolinpropil) utano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN ¾ (CD3OD) : 68.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H), 7.42 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.06 (m,, 1H) , 3.70 (t, 4H) , 3.19 (m, .4H) , 3.06 (m, 2H) , 2.47 (t, 4H) , 2.38 (t, 2H) , 2.0-1.5 (m, 14H) .
Ejemplo 92 : -V-Ciclobutil-iV- ( -morfolinpropil) -4- (3- (piridin-3-ilmetil) ureido) butano-l-sulfonamida (compuesto 1092) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3-picolilamina y 4-amino-iV-ciclobutil-iV- (3- morfolinpropil) butano-l-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : 58.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.19 (m, 1H) , 3.71 (t, 4H) , 3.28 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 2.48 (t, 4H) , 2.40 (t, 2H) , 2.19 (m, 4H) , 1.9-1.5 (m, 8H) .
Ejemplo 93: N-Ciclopentil-J- (3-morfolinpropil) -4- (3-piridin-4 -iltioureido) butano- 1-aulfonamida (compuesto 1093) .
Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 4- aminopiridina y 4-amino-N-ciclopentil-N- (3-morfolinpropil) utano- 1-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.37 (m, 2H) , 7.73 (m, 2H) , 4.08 (m, 1H) , 3.70 (m, 6H) , 3.17 (m, 4H) , 2.47 (t, 4H) , 2.39 (t, 2H) , 2.0-1.5 (m, 14H) .
Ejemplo 94: N-Ciclobutil-N- (3-morfolinopropil) -4 - (3 -piridin-4 - iltioureido) butano- 1-sulfonamida (compuesto 1094).
Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 4-aminopiridina y 4 -amino-iV-ciclobutil-JV- (3 -morfolinpropil) butano-l-sulfoñamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.36 (m, 2H) , 7.72 (m, 2H) , 4.21 (m, 1H) , 3.70 (m, 6H) , 3.30 (t, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 2.48 (t, 4H) , 2.40 (t, 2H) , 2.20 (m, 4H) , 1.82 (m, 6H) , 1.66 (m, 2H) .
Ejemplo 95: _V-Ciclopentil-.V- (3-morfolinpropil) -4- (3- (2- (piridin-3-il) etilureido) butano-l-sulfonamida (compuesto 1095).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 2- (piridin-3-il) etanamina y 4-amino-iV-ciclopentil-iV- (3-morfolinpropil) butano- 1- sul f onamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : 5 8.43 (d, 1H) , 8.40 (dd, 1H) , 7.75 (dt, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 4.07 (m, 1H) , 3.69 (m, 4H) , 3.39 (t, 2H) , 3.17 (m, 4H) , 3.06 (m, 2H) , 2.84 (t, 2H) , 2.46 (t, 4H) , 2.38 (t, 2H) , 2.0-1.5 (m, 14H) .
Ejemplo 96: N-Ciclobutil-N- (3-morfolinopropil) -4- (3- (2- (piridin-3 -il) etilureido) butano- 1-sulf onamida (compuesto 1096) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 2- (piridin-3 -il) etanamina y 4-amino-iV-ciclobutil-N- (2-morfolinpropil) butano-1-sulfonamida (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : 5 8.43 (d, 1H) , 8.40 (dd, 1H) , 7.76 (dt, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 3.70 (m, 4H) , 3.40 (t, 2H) , 3.30 (t, 2H) , 3.14 (t, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 2.84 (t, 2H) , 2.47 (t, 4H) , 2.41 (t, 2H) , 2.21 (m, 4H) , 1.9-1.5 (m, 8H) .
Ej emplo 97 : 1- (6- (morf olinsulf onil) hexil) -3- (piridin-3-ilmetil)urea (compuesto 1097) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3 -picolilamina y 6 - (morfolinsulfonil ) hexan- 1 -amina (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN 1H (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.73 (t, 4H) , 3.25 (t, 4H) , 3.15 (t, 2H) , 3.03 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 1.55-1.25 (m, 6H) .
Ejemplo 98: 1 -( 6 -( azepan- 1 - ilsulfonil ) hexi 1 )- 3 - (piridin-3 - ilmetil ) urea (compuesto 1098) .
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3 -picolilamina y 6- (azepan-1-ilsulfonil) hexan- 1 - amina (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.37 (m, 4H) , 3.15 (t, 4H) , 3.03 (m, 2H) , 1.76 (m, 6H) , 1.66 (m, 4H), 1.6-1.25 (m, 6H) .
Ejemplo 99: 1 - (piridin- 3 - ilmetil ) - 3 - ( 6- (pirrolidin- 1 -ilsulfonil ) hexil ) urea (compuesto 1099).
Procedimiento general 2. Materiales de inicio: 3 -picolilamina y 6 - (pirrolidin- 1 - ilsulfonil ) hexan- 1 - amina (ver, por ejemplo, WO 2009/086835) .
RMN XH (CD3OD) : d 8.49 (d, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 7.79 (dt, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 4.37 (s,' 2H) , 3.34 (m, 4H) , 3.15 ( t , 4H) , 3.06 (m, 2H) , 1.95 (m, 4H) , 1.79 (m, 2H) , 1.6-1.25 (m, 6H) .
Ejemplo 100: 1- (6- (piperidin-l-ilsulfonil) hexil) -3- (piridin- 4- il)tiourea (compuesto 1100).
Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 4-aminopiridina y 6- (piperidin-l-ilsulfonil) hexan-l-amina (ver, por ejemplo, WO 2009/086835).
RMN 1H (CD3OD) : 6 8.35 (m, 2H) , 7.73 (m, 2H) , 3.62 (t, 2H) , 3.24 (m, 4H) , 3.01 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 1.8-1.35 (m, 12H) .
Ejemplo 101: 1- (6- (morfolinsulfonil) hexil) -3- (piridin-4-il)tiourea (compuesto 1101).
Procedimiento general 3. Materiales de inicio: 4 - aminopiridina y 6 - (morfolinsulfonil ) hexan- 1 -amina (ver, por ejemplo, WO 2009/086835).
RMN lH (CD3OD) : d 8.35 (m, 2H) , 7.72 (m, 2H) , 4.11 (t, 2H) , 3.62 (t, 2H) , 3.37 (t, 2H) , 3.22 (m, 2H), 1.88 (m, 4H) , 1.71 (m, 4H) , 1.52 (m, 4H) .
Ejemplo 102: Ensayo de proliferación celular in vitro (ensayo WST-1) Se sembraron células A2780 en placas de 96 concavidades a 3 x 103 células/concavidad en 100 pL de medio de cultivo, 8 concavidades se dejaron vacías para medios solo de control .
Después de 24 horas, se realizaron las titulaciones de los compuestos, en una placa separada de dilución, al diluir en serie los compuestos de la fórmula general (I) en el medio de cultivo. Se adicionaron 100 µ?_ de cada dilución a las células colocadas en placa, esto se realizó en triplicado, y se incluyeron los controles (por ejemplo DMSO y los que están en blanco) . Las placas se incubaron durante 24 horas a 37°C en una incubadora de C02. Las titulaciones de los compuestos se repitieron en una placa separada de dilución después de 24 horas. Los medios más el compuesto de las placas de ensayo entonces se aspiraron. Entonces se adicionaron 100 uL de los medios a todas las concavidades, seguido por 100 L de cada dilución de compuesto. Las placas se incubaron durante 48 horas adicionales a 37°C en una incubadora de C02 (tiempo total de incubación 72 h) . El número de células viable entonces se valoró usando el Reactivo de Proliferación celular WST-1. Se adicionaron 10 µ?? del reactivo WST-1 a cada concavidad y se incubó durante una a cuatro horas a 37°C en una incubadora de C02. Se midió la absorbancia (450 nm/690 nm) .
La actividad de los compuestos de la fórmula general (I) en la reducción del número de células viables se calculó como: % de actividad = [ (Sc-B) / (S° -B) ] xlOO Sc denota la señal medida en la presencia del compuesto de prueba, S° denota la señal detectadas en la usencia del compuesto, y B denota la señal de fondo, medida en concavidades en blanco que contienen solo medio. Los datos se analizaron usando GraphPad Prism.
Los resultados se pueden ver en la Tabla 1. Tabla 1.- Ensayo de proliferación celular in vitro (ensayo WST-1 como se describe en el Ejemplo 102) Compuesto No. IC50 (nM) para A2780 FK866: (AP0866, ( E) - N- ( 5 - ( 1 - 0.1 benzoil-piperidin-4-il)pentil) - 3 - (piridin- 3 - i 1 ) - acri lamida ) (WO 97/48695) Compuesto No. IC50 (nM) para A2780 Compuesto 1001 13.5 Compuesto 1002 1.49 Compuesto 1005 0.34 Compuesto 1007 0.98 Compuesto 1008 0.23 Compuesto 1009 0.33 Compuesto 1013 0.11 Compuesto 1015 0.89 Compuesto 1018 14.0 Compuesto 1020 1.34 Compuesto 1022 2.23 Compuesto 1026 0.23 Compuesto 1031 0.13 Compuesto 1032 14.14 Compuesto 1042 6.64 Compuesto 1043 0.37 Compuesto 1049 0.60 Compuesto 1056 0.58 Compuesto 1058 0.63 Compuesto 1063 1.55 Compuesto 1064 0.55 Compuesto 1065 0.22 Compuesto 1066 0.27 Compuesto 1067 0.79 Compuesto 1069 3.04 Compuesto 1072 2.40 Compuesto 1075 1.64 Compuesto 1076 5.40 Compuesto 1078 0.46 Compuesto 1081 0.83 Compuesto 1082 0.053 Compuesto No. IC50 (nM) para A2780 Compuesto 1083 3.92 Compuesto 1085 6.18 Compuesto 1087 1.36 Compuesto 1088 0.13 Compuesto 1089 2.04 Compuesto 1090 0.15 Se hace constar que con relación a esta fecha, mejor método conocido por la solicitante para llevar a práctica la citada invención, es el que resulta claro de presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque X se selecciona de =0, =S, =NH, =N0H y =N0-Me; A se selecciona de -C(=0)-, -S(=0)2-, -C(=S)- y -P(=0)(R5)-, en donde R5 se selecciona de C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi e hidroxi ; B se selecciona de un enlace individual, -(CH2) 3-6-, -O-, y -O- (CH2) 2 - 5 - ; D se selecciona de un enlace individual, -0-, -CR7R8- y -NR9, en donde R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci-i2-alquilo opcionalmente sustituido, Ci-12-alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; m es un número entero de 0-12 y n es un número entero de 0-12, en donde la suma m+n es 1-20; p es un número entero de 0-4; R1 se selecciona de heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de hidrógeno, opcionalmente sustituido, C3-12-cicloalquilo opcionalmente sustituido, - [CH2CH20] i-io- (C1-6-alquilo opcionalmente sustituido) , Ci-12-alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R3 se selecciona de Ci-i2-alquilo opcionalmente sustituido, C3-i2-cicloalquilo opcionalmente sustituido, - [CH2CH20] i-io- (Ci-6-alquilo opcionalmente sustituido) , Ci-i2-alquenilo opcionalmente sustituido, arilo . opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R2 y R3 conjuntamente con los átomos de intervención (es decir -N-B-) forman un anillo heterocíclico o heteroaromático que contiene N opcionalmente sustituido; cada uno de R4 y R4* se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci-i2-alquilo opcionalmente sustituido y Ci_i2-alquenilo opcionalmente sustituido; con la condición de que R1 no sea tiazol-2-ilo opcionalmente sustituido cuando p es 0; y con la condición de que el compuesto no sea fenil-NH-C(=0) - (CH2) 5-NH-C (=S) -NH- (4-piridilo) ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y profármacos del mismo .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X se selecciona de =0 y =S.
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque B es -0- .
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque A se selecciona de -S(=0)2- y -C(=0).
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, caracterizado porque D es un enlace individual .
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B se selecciona a partir de -(CH2)3-6- y -O- (CH2)2-5-.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque A es -S(=0)2-.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque D se selecciona de un enlace individual, -0-, y -NR9.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 se selecciona de piridin-4 -ilo opcionalmente sustituido, pirimidin-4 -ilo opcionalmente sustituido, 1, 2, 4-triazin-3-ilo opcionalmente sustituido, isoxazol-4-ilo opcionalmente sustituido, pirazin-2-ílo opcionalmente sustituido, y picolilo opcionalmente sustituido.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque p es 0- 2, en particular 0 o 1.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque p es 0 y R1 es piridina-4-ilo.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque m es un número entero de 0-10 y n es un número entero de 0-10, en donde la suma m+n es 1-12.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque m es un número entero de 2-8 y n es 0.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos uno de R2 y R3 incluye un anillo carbocíclico , anillo heterocíclico o un anillo heteroaromático , o R2 y R3 conjuntamente con los átomos de intervención forman un anillo heterocíclico o heteroaromático que contiene N opcionalmente sustituido.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2 y R3 conjuntamente con los átomos de intervención forman un anillo heterocíclico o heteroaromático que contiene N,0 opcionalmente sustituido.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X se selecciona de =0 y =S; A se selecciona de -C(=0)- y -S(=0)2-; B se selecciona de -O-, -(CH2) 3-6- y -O- (CH2) 2-5- ; D se selecciona de un enlace individual, -O-, y - NR9; m es un número entero de 2-8 y n es 0 ; p es un número entero de 0-2; R2 se selecciona de hidrógeno, C3-i2-cicloalquilo opcionalmente sustituido, - [CH2CH20] 1-10- (Ci-6-alquilo opcionalmente sustituido) , - (CH2) 0-2- (arilo opcionalmente sustituido) , - (CH2) 0-2- (heteroarilo opcionalmente sustituido) y - (CH2) 0-2- (heterociclilo opcionalmente sustituido); R3 se selecciona de C3-i2-cicloalquilo opcionalmente sustituido, - [CH2CH20] 1-10- (Ci-G-alquilo opcionalmente sustituido) , C1-i2-alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido ,- R4 se selecciona de hidrógeno, C3_i2-cicloalquilo opcionalmente sustituido, - (CH2) 0-2- (arilo opcionalmente sustituido) , - (CH2) 0-2- (heteroarilo opcionalmente sustituido) y - (CH2) 0-2- (heterociclilo opcionalmente sustituido) ; y 4* es hidrógeno.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de compuestos 1001-1101 descritos en la presente.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque es para el uso como un medicamento.
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque es para el uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición provocada por un nivel elevado de nicotinamida-fosforibosiltransferasa (NAMPRT) .
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad o condición es una o más seleccionadas del grupo que consiste de trastornos inflamatorios y de reparación de tejido, particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y CPOD (enfermedad pulmonar obstructiva, crónica) , osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño a piel inducido por luz ultravioleta; enfermedades autoinmunitarias que incluyen lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, rechazo de tejidos y órganos, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, aterosclerosis , restenosis, diabetes, glomerulonefritis , cáncer, particularmente en donde el cáncer se selecciona de mama, de próstata, de pulmón, de colon, de cérvix, de ovario, de piel, de CNS, de vejiga, de páncreas, de leucemia, linfoma, o enfermedad de Hodgkin, caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos, ataxia telengiectasia .
21. Un método para inhibir la actividad enzimática de nicotinamida-fosforibosiltransferasa (NAMPRT) en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente pertinente de un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17.
22. Un método para tratar una enfermedad o condición provocada por un nivel elevado de nicotinamida-fosforibosiltransferasa (NAMPRT) en un mamífero, está caracterizado porque comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente pertinente de un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra en combinación con un agente que daña el ADN.
24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-23, caracterizado porque la enfermedad o condición es una o más seleccionadas del grupo que consiste de trastornos inflamatorios y de reparación de tejido, particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y CPOD (enfermedad pulmonar obstructiva, crónica), osteoartritis , osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño a piel inducido por luz ultravioleta; enfermedades autoinmunitarias que incluyen lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, rechazo de tejidos y órganos, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, aterosclerosis , restenosis, diabetes, glomerulonefritis , cáncer, particularmente en donde el cáncer se selecciona de mama, de próstata, de pulmón, de colon, de cérvix, de ovario, de piel, de CNS, de vejiga, de páncreas, de leucemia, linfoma, o enfermedad de Hodgkin, caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos, ataxia telengiectasia .
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