JP2014088325A - グリシントランスポーター阻害物質 - Google Patents

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Abstract

【課題】本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【解決手段】式［Ｉ］
Figure 2014088325

で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。
グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。
ＧｌｙＴ１阻害作用を有し、イミダゾリジン−２−オン構造をもつ化合物は以下の文献において報告がされている（特許文献１，２）。
WO2008092878 WO2009034062
Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997 Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044 Neuropsychopharmacology (2005), 1-23 Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式［Ｉ］
Figure 2014088325
（式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、又はハロＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良いフェニル基で置換されても良い）、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、又はピリジル基（該ピリジル基は、ハロゲン原子、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）を示し、
ｎは、０〜３の整数を示し、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、同一又は異なって、式ＣＨ、又は窒素原子を示し、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の１又は２個は窒素原子を示す。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
（２）Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、又はハロＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ2が、水素原子であり、
ｎが、１〜３の整数である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。
本明細書において用いる「Ｃx-y（ｘ、及びｙは自然数を示す）」とは、炭素原子の数が、ｘ個からｙ個であることを示す。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ハロゲン（ハロ）」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１個の原子を環内に有する単環のヘテロアリール基を意味する。窒素原子を環内に有する場合、その窒素原子はＮオキシドであってもよい。
ヘテロアリール基は、好ましくは５，又は６員のヘテロアリール基であり、例えばピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基を挙げることができる。
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、又はハロＣ1-6アルキル基である化合物が好ましい。Ｒ1はパラ位に結合している化合物が好ましい。
Ｒ2が、水素原子である化合物が好ましい。
ｎが１〜３の整数である化合物が好ましい。
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
また、本発明の化合物を１以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬（antipsychotics）、抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬（psychoactive drug）と共に使用してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）（登録商標）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与されればよい。
本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
式[Ｉ]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
一般的製造法中、Ｘ1はハロゲン原子又は水酸基を示し、Ｘ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｐ1はメチル基、ベンジル基などのエステルの保護基（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」；Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）を示し、Ｐ2はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの窒素原子の保護基（同上資料参照）を示し、その他は前記と同義である。
一般的製造法１
Figure 2014088325
工程１：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１）とＸ1がハロゲン原子である化合物（２）を反応させることで化合物（３）を得ることができる。又は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１）とＸ1が水酸基である化合物（２）を、有機リン化合物とアゾ化合物もしくはリンイリド試薬を用いた光延反応により、化合物（３）を得ることができる。ここで有機リン化合物としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が、アゾ化合物としてはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等が、リンイリド試薬としてはシアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。
工程２：Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護反応により、化合物（４）を得ることができる。
工程３：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（４）に対して化合物（５）を用いてアミド化反応を行うことにより本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。ここでアミド化反応とは当業者に公知である多くの標準的な手順により実施することができ、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、ピバロイルクロリド等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、又は塩化オキサリル、塩化チオニル等を用いた酸塩化物経由のアミド化、或いは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、1，3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、又はベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）等の縮合剤を用いたアミド化を挙げることができる。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加剤を使用することができる。
一般的製造法２
Figure 2014088325
工程４：一般的製造法１中の工程１と同様の方法により、化合物（１）と化合物（６）から本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。
前述の化合物（１）は以下の方法に従って製造することができる。
一般的製造法３
Figure 2014088325
工程５：不活性溶媒中、酸化剤を用いたアルコールからアルデヒドへの一般的な酸化反応により、化合物（８）を得ることができる。ここで酸化反応とはＩＢＸ、ＴＥＭＰＯ、ＰＣＣ、ＰＤＣなどの酸化剤を用いた方法やスワーン酸化などが挙げられる。
工程６：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて化合物（８）と化合物（９）を還元的アミノ化反応に供することで、化合物（１０）を得ることができる。ここで還元剤として水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
工程７：Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護反応により、化合物（１１）を得ることができる。
工程８：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１１）をトリホスゲン、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール等の試薬を用いて環化し、化合物（１）を得ることができる。
前述の化合物（１）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法４
Figure 2014088325
工程９：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１２）とアンモニウムカーボネート、及びシアン化カリウムやシアン化トリメチルケイ素などシアノ化試薬を、必要に応じて加熱して、反応させることで化合物（１３）を得ることができる。
工程１０：不活性溶媒中、化合物（１３）を還元剤と反応させることで化合物（１４）を得ることができる。ここで還元剤とは水素化アルミニウムリチウムや水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどが挙げられ、また必要に応じて加熱撹拌や三塩化アルミニウムの使用が好ましい。
工程１１：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒もしくは銅触媒および必要に応じて金属触媒の配位子を使用することで、化合物（１４）と化合物（１５）を反応させ、化合物（１）を得ることができる。ここでパラジウム触媒としてはＰｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4等が挙げられ、銅触媒としてはＣｕＩ、ＣｕＢｒ等が挙げられる。パラジウム触媒の配位子としては、トリフェニルホスフィン、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ等が挙げられ、また銅触媒の配位子としては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、フェナントロリン、プロリン等が挙げられる。
前述の化合物（１）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法５
Figure 2014088325
工程１２：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、例えば化合物（１７）のようなイソシアネートを化合物（１６）に反応させることでウレア構造を形成し、化合物（１８）を得ることができる。
工程１３：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１８）を加熱撹拌することで、化合物（１９）を得ることができる。
工程１４：一般的製造法４中の工程１０と同様の方法により、化合物（１９）から化合物（１）を得ることができる。
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の製造例および実施例において、使用したマイクロウエーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒである。
以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＳｉｌもしくはＨＰ−Ｓｉｌを使用した。
以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際の「ＮＨシリカゲル」には和光、ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレート−ワコー ２０ｃｍ×２０ｃｍ、「シリカゲル」にはメルク、シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。
以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社 ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂 Ｃａｐｃｅｌｐａｋ Ｃ１８ ＭＧII ５μｍ ２０×１５０ｍｍ又はＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント条件１：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件２：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件３：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件４：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
以下の製造例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は、以下の条件により測定した。
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ、又は島津ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
以下の製造例および実施例において、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の条件により測定した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．）
以下の製造例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ １２．０１， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。
製造例１ ３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014088325
（１）［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（１．２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。水、酢酸エチルを加え、不溶物をセライト（登録商標）でろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶かし、２−トリフルオロメチル−５−アミノピリジン（０．７ｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．１ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、［１−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.17 - 2.11 (m, 19 H), 3.66 (s, 1 H), 4.28 - 4.64 (m, 2 H), 6.86 - 6.95 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=3.2 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 396（［Ｍ+Na］+）
（２）［１−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に４Ｍ塩酸／酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。Ｎ−［（１−アミノシクロヘキシル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（３００ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+H］+）
（３）Ｎ−［（１−アミノシクロヘキシル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（３００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）を加え、氷冷し、トリホスゲン（１３０ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.50 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 3 H), 1.67 - 1.79 (m, 5 H), 3.69 (s, 2 H), 5.52 (br. s., 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.8 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 300（［Ｍ+H］+）
(ESI neg.) m/z : 298（［Ｍ-H］-）
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 262（［Ｍ+H］+）
３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 266（［Ｍ+H］+）
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 250（［Ｍ+H］+）
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 266（［Ｍ+H］+）
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 248（［Ｍ+H］+）
３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 310（［Ｍ+H］+）
製造例２ ３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014088325
窒素雰囲気下、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１００ｍｇ）、５−クロロ−２−ヨードピリミジン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３４ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３８ｍｇ）、およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（９４ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、ＮＨシリカゲルを加え、減圧下濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール）で精製し、標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.37 - 1.76 (m, 10 H), 3.85 (s, 2 H), 5.13 (br. s., 1 H), 8.55 (s, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 267（［Ｍ+H］+）
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 301（［Ｍ+H］+）
製造例３ ［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸
Figure 2014088325
（１）３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１．４５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（２６６ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。ブロモ酢酸エチル（０．７４ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５〜６０：４０）で精製し、［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸エチル（１．０５ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.01 - 1.92 (m, 10 H), 1.24 - 1.37 (m, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.97 (s, 2 H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 6.64 - 6.82 (m, 1 H), 8.06 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 8.15 - 8.26 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 348（［Ｍ+H］+）
（２）［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸エチル（１．００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に水（５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１４０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｍ塩酸で中性にした後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（０．９９ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 - 1.20 (m, 1 H), 1.30 - 1.41 (m, 2 H), 1.47 - 1.60 (m, 2 H), 1.66 - 1.90 (m, 5 H), 3.68 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.97 (s, 2 H), 6.74 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 8.02 - 8.17 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 320（［Ｍ+H］+）
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
｛２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 358（［Ｍ+H］+）
［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 325（［Ｍ+H］+）
｛２−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 359（［Ｍ+H］+）
［３−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 324（［Ｍ+H］+）
［３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 368（［Ｍ+H］+）
実施例１ Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］アセトアミド
Figure 2014088325
［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸（９０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍL）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ）、および３，５−ジフルオロアニリン（４０ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜１：１、およびNHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜２：１）で精製し、標題化合物（６９ｍｇ）を得た。
実施例２ ２−｛２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2014088325
３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。２−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（６０ｍｇ）を加え、２日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
実施例３ ２−｛２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル｝−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
Figure 2014088325
｛２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル｝酢酸（１００ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（０．０５ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をクロロホルム（２ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（６０ｍｇ）および2−アミノ−６−トリフルオロメチルピリジン（７０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
実施例４ ２−［３−（６−エチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
Figure 2014088325
（１）実施例１と同様の操作により、［３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸（１．２９ｍｍｏｌ）より２−［３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（８２５ｍｇ）を得た。
（２）２−［３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１２５ｍｇ）およびトリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）（１０３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．２ｍＬ）溶液に臭化エチルマグネシウム（３Ｍ／ジエチルエーテル、０．３９ｍＬ）を滴下し、室温で2時間撹拌した。トリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）（１０３ｍｇ）および臭化エチルマグネシウム（０．３９ｍＬ）を追加し、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびＰＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチルのみ）で精製し、標題化合物（３．０ｍｇ）を得た。
実施例５ ２−｛３−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミドおよび２−｛３−［６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
Figure 2014088325
２−［３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１８８ｍｇ）、４−メチルイミダゾール（１１９ｍｇ）、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（１７ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ）、および炭酸セシウム（２８６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を、封管中、１２０℃で２時間撹拌した。４−メチルイミダゾール（１１９ｍｇ）、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（１７ｍｇ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ）を追加し、さらに１２０℃で３時間撹拌した。セライトろ過の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびＰＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１９：１）で精製し、２−｛３−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（３１ｍｇ）および２−｛３−［６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（２．７ｍｇ）を得た。
実施例１から５で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表１−１から１−３に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から５の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
Figure 2014088325
Figure 2014088325
Figure 2014088325
試験例１ [グリシン取り込み阻害実験]
グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，８，９２７−９３５，１９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を１０分間前処置した。その後、被検物質および［3Ｈ］グリシン（最終濃度 ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9〜１０-5Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。
なおＡＬＸ５４０７はＮ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩である。
本発明における実施例化合物のＩＣ50値はすべて１０μＭ未満であった。具体的に例示すると、化合物１のＩＣ50値は０．０２０μＭ、化合物３のＩＣ50値は２．２μＭ、化合物１１のＩＣ50値は０．０５５μＭ、化合物１２のＩＣ50値は０．０２０μＭ、また化合物１８のＩＣ50値は０．２０μＭであった。
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の予防又は治療に有効である。

Claims (3)

  1. 式［Ｉ］
    Figure 2014088325
     （式中、
    Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、又はハロＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良いフェニル基で置換されても良い）、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、又はピリジル基（該ピリジル基は、ハロゲン原子、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）を示し、
    ｎは、０〜３の整数を示し、
    Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、同一又は異なって、式ＣＨ、又は窒素原子を示し、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の１又は２個は窒素原子を示す。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、又はハロＣ1-6アルキル基であり、
    Ｒ2が、水素原子であり、
    ｎが、１〜３の整数である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
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